TW201502120A - Ｃ型肝炎病毒抑制劑 - Google Patents

Abstract

本發明一般係關於抗病毒化合物，且更特定言之係關於可抑制C型肝炎病毒(Hepatitis C virus；HCV)所編碼之NS5A蛋白質功能的化合物組合、包含該等組合之組合物及抑制NS5A蛋白質功能之方法。

Description

C型肝炎病毒抑制劑

本發明一般係有關抗病毒化合物，且更特定言之係有關可抑制C型肝炎病毒(HCV)所編碼之NS5A蛋白質之功能的化合物組合、包含該等組合之組合物及抑制NS5A蛋白質功能之方法。

HCV為一種主要人類病原體，全世界約感染1.7億人，約為1型人類免疫缺乏病毒感染人數的5倍。大部分此等HCV感染個體會顯現嚴重的進行性肝病，包括肝硬化及肝細胞癌。

在過去十年中，慢性HCV治療之照護標準採用聚乙二醇化干擾素與病毒唑(ribavirin)之組合。該治療在達成針對六種主要HCV基因型之持續病毒反應(SVR)方面具有非最佳成功率，其中針對基因型1之成功率尤其低，且引起眾多副作用。最近批准之靶向HCV NS3/4A蛋白酶之藥物(PI)(Victrelis ®及Incivek ®)與聚乙二醇化干擾素及病毒唑一起投與且在經歷SVR之患者百分比及達成SVR所需之治療持續時間方面提供主要改良。然而，明確且迫切地需要開發其他療法來對抗蛋白酶抑制劑抗性，改良在所有HCV基因型中之功效，及使抗病毒療法向無干擾素治癒之最終目標推進。

HCV為長度為約9500個核苷酸之正股RNA病毒且具有編碼約3000個胺基酸之單一大多肽的單一開放閱讀框架(ORF)。在受感染細胞中，此聚合蛋白質在多個位點處由細胞蛋白酶及病毒蛋白酶裂解，產生結構蛋白質及非結構(NS)蛋白質。在HCV之狀況下，成熟非結構蛋白質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)之產生係由兩種病 毒蛋白酶實現。第一者據信為金屬蛋白酶，且使NS2-NS3接合點處裂解；第二者為NS3之N末端區域內所含之絲胺酸蛋白酶(本文中亦稱作NS3蛋白酶)，且介導NS3下游所有後續裂解：在NS3-NS4A裂解位點處之順式裂解與在其餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點處之反式裂解。NS4A蛋白質為NS3蛋白酶之輔因子。NS3-NS4A複合物的形成為適當蛋白酶活性所必需。NS3蛋白質亦展現核苷三磷酸酶及RNA解螺旋酶活性。NS5A為病毒RNA複製及病毒粒子組裝所需之多功能蛋白質。NS5B(本文中亦稱作HCV聚合酶)為負責病毒RNA合成之RNA依賴性RNA聚合酶。

由於所編碼之缺乏校正能力(proof-reading capability)之RNA依賴性RNA聚合酶的錯誤率較高，因此在整個HCV基因組中，在核苷酸及所編碼之胺基酸序列中發現相當大的異質性。HCV遺傳異質性之臨床意義在於在單一療法治療期間發生突變的傾向，由此需要使用具有泛基因型覆蓋範圍且經由獨立機制起作用之HCV抑制劑的組合療法。

需要選擇性抑制HCV病毒複製且適用於治療HCV感染患者之化合物。詳言之，需要有效抑制NS5A蛋白質功能之化合物。NS5A蛋白質對HCV複製之功能及基本作用描述於例如以下參考文獻中：S.L.Tan等人，Virology,284：1-12(2001)；K.-J.Park等人，J.Biol.Chem.,30711-30718(2003)；T.L.Tellinghuisen等人，Nature,435,374(2005)；R.A.Love等人，J.Virol,83,4395(2009)；N.Appel等人，J.Biol.Chem.,281,9833(2006)；L.Huang,J.Biol.Chem.,280,36417(2005)；M.Gao等人，Nature(2010)；C.Rice等人，WO2006093867。

已描述一種鑑別當與HCV NS5A抑制劑(諸如BMS-790052)組合時對HCV複製子活性展示協同抑制之化合物的方法(PCT/US2011/043785，2011年7月13日申請)。簡言之，各化合物當個別地針對一些NS5A抗性變異體測試時基本上無活性或活性極小，且 僅當與NS5A靶向化合物組合測試時方具有協同抑制活性。在固定濃度之HCV NS5A抑制劑(諸如BMS-790052)存在下使用測試化合物之滴定來鑑別協同化合物。

在第一態樣中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性。在第一態樣之第一實施例中，該組合包含兩種或兩種以上醫藥學上可接受之載劑。在第二實施例中，NS5A靶向化合物及NS5A增效劑係經組併在相同醫藥學上可接受之載劑中。

在第三實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A增效劑為式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中L不存在或選自C₂烷基、C₂烯基、C₂炔基、C₄炔基及C₃環烷基；A不存在或選自異喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；B係選自蒽基、苯并呋喃基、雙環烷基、二氫茚基、吲哚基、萘基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、四氫萘基、噻吩基及 各X係獨立地選自O及NR^q'，其中R^q'係選自氫、烷基、羥基及-NH₂；各R¹係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R^1a係獨立地選自氫及烷基；或R¹及R^1a與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各R^f係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH₂(R^z)，其中R^z為烷基；各R^p係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各R^q係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)₂，其中各R為相同或不同烷基；且各R²係獨立地選自氫、烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NR^cR^d)烷基羰基、(NR^cR^d)羰基、(NR^cR^d)羰基烷基羰基、(NR^cR^d)羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R²及R^f與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基(oxo)之基團取代之五或六員環；或R²及R^f與其所連接之氮原子一起形成

在第四實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A增效劑為式(II)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：Y係選自O、O(CR^z)₂及(C(R^z)₂)_n，其中n為1或2，且各R^z係獨立地選自氫、烷基及鹵基；各R¹係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R^1a係獨立地選自氫及烷基；或R¹及R^1a與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其 中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各R^f係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH₂(R^z)，其中R^z為烷基；各R^p係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各R^q係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)₂，其中各R為相同或不同烷基；且各R²係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NR^cR^d)烷基羰基、(NR^cR^d)羰基、(NR^cR^d)羰基烷基羰基、(NR^cR^d)羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R²及R^f與其所連接之氮原子一起形成

在第五實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A 增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A增效劑為式(III)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A及B係獨立地選自異喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；各R^p係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各R^q係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)₂，其中各R為相同或不同烷基；各R¹係獨立地選自： 其中m為0、1、2或3；且n為0、1、2或3；其限制條件為至少一個R¹不為 各R²係獨立地選自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、炔基、炔氧基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基硫基烷基、羧基、羧基烷基、氰基 烷基、(環烯基)烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷基羰基、環烷氧基、鹵烯基、鹵烷氧基烷基、鹵烷基、雜環基、(雜環基)烷基、雜環基羰基烷基、雜環基羰基、羥基烯基、羥基烷基、-NR^cR^d、(NR^cR^d)烷基、(NR^cR^d)羰基烷基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；各R³係獨立地選自烷基、鹵基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基、烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；各R⁶為-N(R')-N(R")(R''')；其中各R'及R"係獨立地選自氫、烷基、環烷基及鹵烷基；各R'''係獨立地選自烷氧基羰基、烷基及芳基；或R"及R'''與其所連接之氮原子一起形成選自咔唑、嗎啉、N-甲基哌嗪、哌啶及吡咯啶之環；各R⁷係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R^7a係獨立地選自氫及烷基；或R⁷及R^7a與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各R^f係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH₂(R^z)，其中R^z為烷基；且各R⁸係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、 烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NR^cR^d)烷基羰基、(NR^cR^d)羰基、(NR^cR^d)羰基烷基羰基、(NR^cR^d)羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R⁸及R^f與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基之基團取代之五或六員環；或R²及R^f與其所連接之氮原子一起形成

在第六實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A增效劑為式(IV)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A不存在或選自異喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基及喹啉基；各R¹係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R^1a係獨立地選自氫及烷基；或R¹及R^1a與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各R^f係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH₂(R^z)，其中R^z為烷基；各R^p係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各R^q係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)₂，其中各R為相同或不同烷基；各R²係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基 羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NR^cR^d)烷基羰基、(NR^cR^d)羰基、(NR^cR^d)羰基烷基羰基、(NR^cR^d)羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R²及R^f與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基之基團取代之五或六員環；或R²及R^f與其所連接之氮原子一起形成

在第七實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A增效劑為式(V)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L不存在或選自C₂烯基、C₂炔基、C₄炔基及苯基；A及B係獨立地選自氮雜苯并咪唑、氮雜萘并咪唑、 各R¹係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R^1a係獨立地選自氫及烷基；或R¹及R^1a與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各R^f係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH₂(R^z)，其中R^z為烷基；各R^p係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；各R^q係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)₂，其中各R為相同或不同烷基；且各R²係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NR^cR^d)烷基羰基、(NR^cR^d)羰基、(NR^cR^d)羰基烷基羰基、(NR^cR^d)羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況 含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R²及R^f與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基之基團取代之五或六員環；或R²及R^f與其所連接之氮原子一起形成

在第八實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A增效劑為式(VI)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A係選自異喹啉基、萘基、苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹 啉基、及 各R¹係獨立地選自烷氧基烷基、烷基、芳基、芳基烷基、環烷基、鹵烷基、雜環基及羥基烷基；各R^1a係獨立地選自氫及烷基；或R¹及R^1a與其所連接之碳原子一起形成飽和或不飽和3至6員螺環，其中該螺環當介於4員與6員之間時可視情況稠合於苯基環，且其中各環系統視情況經一或兩個獨立地選自烷基及鹵基之基團取代；各R^f係獨立地選自氫、甲基、羥基及-NH₂(R^z)，其中R^z為烷基；各R^q係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)₂，其中各R為相 同或不同烷基；各R^p係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；且各R²係獨立地選自烯基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基烷基羰基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基羰基、烷氧基羰基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基羰基、烷基羰基羰基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、炔基羰基、芳基羰基、芳基羰基羰基、芳基烯基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基羰基、芳氧基烷基羰基、芳基硫基烷基羰基、芳基亞磺醯基、芳基磺醯基、雙環烷基羰基、羧基烷基羰基、羧基羰基、氰基烷基羰基、(環烯基)烷基羰基、(環烷基)烷基、(環烷基)烷基羰基、環烷基羰基、環烷基羰基羰基、環烷氧基羰基、鹵烯基羰基、鹵烷氧基烷基羰基、鹵烷基羰基、鹵烷基羰基羰基、雜環基、(雜環基)烷基羰基、雜環基羰基、雜環基羰基烷基羰基、雜環基羰基羰基、羥基烯基羰基、羥基烷基羰基、(NR^cR^d)烷基羰基、(NR^cR^d)羰基、(NR^cR^d)羰基烷基羰基、(NR^cR^d)羰基羰基，及 其中R及R'各自為烷基，或與其所連接之碳原子一起形成視情況含有一個氧或氮原子之五或六員環；或R²及R^f與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基羰基胺基及側氧基之基團取代之五或六員環；或R²及R^f與其所連接之氮原子一起形成

在第九實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A 增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶向化合物為式(VII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L不存在或選自-O-、-CH₂-O-CH₂-、-OCH₂-、C₂烷基、C₂炔基、環丙基、乙炔基苯甲基、苯基、吡嗪基及吡啶基；A係選自芳基、環烯基及雜芳基；B係選自芳基、雙環烷基、環烯基及雜芳基；各R¹係獨立地選自 各m獨立地為0、1或2；各X係獨立地選自CH₂、NH及NR^a；其中R^a為烷基；各R²係獨立地選自烷基、鹵基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；或R²與其所連接之碳原子一起形成C₂烯烴；各R³係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NR^cR^d)烯基及 (NR^cR^d)烷基；各R⁴係獨立地選自氫、烷基、環烷基及鹵烷基；各R⁵係獨立地選自氫及烷基；各R^p係獨立地選自氫、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基及鹵烷基；且各R^q係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)₂，其中各R為相同或不同烷基。

在第十實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶向化合物為式(VIII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：m及n獨立地為0、1或2；L不存在或選自C₂炔基、萘基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，及 X及Y係各自獨立地選自 其中表示與L之連接點且表示與吡咯啶環之連接點；各R^q係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)₂，其中各R為相同或不同烷基； R¹及R²係各自獨立地選自烷氧基、烷基、鹵基、鹵烷基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；或R²與其所連接之碳原子一起形成C₂烯烴；且R³及R⁴係各自獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NR^cR^d)烯基及(NR^cR^d)烷基。

在第十一實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶向化合物為式(IX)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L不存在或選自C₂烷基、-C(O)-、異喹啉基、萘基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、喹啉基、 其中Q係選自O、O(CR^z)₂及(C(R^z)₂)_n，其中n為1或2，且各R^z係獨立地選自氫、烷基及鹵基；X及Y係各自獨立地選自 其中表示與L之連接點且表示與吡咯啶環之連接點；各R^q係獨立地選自氫、烷基、鹵基及-P(O)-(OR)₂，其中各R為相同或不同烷基； 其限制條件為當L為或時， X及Y之一不為 m及n各自為0、1或2；R¹及R²係各自獨立地選自烷基、鹵基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；或R²與其所連接之碳原子一起形成C₂烯烴；且R³及R⁴係各自獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NR^cR^d)烯基及(NR^cR^d)烷基。

在第十二實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶 向化合物為式(X)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A係選自二氫茚基、苯基及吡啶基； L不存在或選自C₂烯基、C₂炔基、 R¹係選自 其中表示與L之連接點； R²係選自及 各m獨立地為0、1或2；各R³係獨立地選自烷基、鹵基及羥基；或R³與其所連接之碳原子一起形成C₂烯烴；且各R⁴係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NR^cR^d)烯基及(NR^cR^d)烷基； 各R⁵及R⁶係獨立地選自氫及甲基；R^x係選自氫及烷基；且X係選自CH₂、CH₂CH₂、CHR³、C(R³)₂及O。

在第十三實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶向化合物為式(XI)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L係選自C₂烯基及

在第十四實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶向化合物為式(XII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為 R¹係選自及 各R²係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NR^cR^d)烯基及(NR^cR^d)烷基；n為0、1或2； 各R³係選自氫、羥基、-NR^aR^b及；且 各R⁴係獨立地選自烷基、鹵基及羥基；其中該烷基可視情況與相鄰碳形成稠合三至六員環，與環上之另一碳原子形成橋連四或五員環，或與其所連接之碳原子形成螺環三至六員環；其中各環視情況經一或兩個獨立地選自烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代；或 兩個R⁴基團一起形成伸乙基。

在第十五實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶向化合物為式(XIII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：各R¹係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NR^cR^d)烯基及(NR^cR^d)烷基。

在第十六實施例中，本發明提供一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性，其中該NS5A靶 向化合物為式(XIV)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為C₂烷基；且各R¹係獨立地選自烷氧基、烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷氧基、雜環基、雜環基烷基、(NR^cR^d)烯基及(NR^cR^d)烷基。

在第十六實施例中，NS5A靶向化合物係選自

在第二態樣中，本發明提供一種組合，其包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。在第二態樣之第一實施例中，組合物另外包含一或兩種具有抗HCV活性之額外化合物。在第二態樣之第二實施例中，額外化合物中之至少一者為干擾素或病毒唑。在第二態樣之第三實施例中，干擾素係選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾素、干擾素α2A、聚乙二醇化干擾素λ及淋巴母細胞樣干擾素τ。

在第二態樣之第四實施例中，本發明提供一種組合，其包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之載劑，及至少一種具有抗HCV活性之額外化合物，其中該等額外化合物中之至少一者係選自介白素2、介白素6、介白素12、增強1型輔助T細胞反應產生之化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、病毒唑、肌苷5'-單磷酸去氫酶抑制劑、金剛胺(amantadine)及金剛乙胺(rimantadine)。

在第五實施例中，本發明提供一種組合，其包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之載劑，及至少一種具有抗HCV活性之額外化合物，其中該等額外化合物中之至少一者有效抑制選自以下之標靶的功能，以治療HCV感染：HCV蛋白醇、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV入口體、HCV組裝體、HCV出口體、HCV NS5A蛋白質及IMPDH。

在第三態樣中，本發明提供一種治療患者之HCV感染之方法，其包含投與該患者治療有效量之包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑 或其醫藥學上可接受之鹽的組合。在第三態樣之第一實施例中，該方法另外包含在該組合之前、之後或同時投與一或兩種具有抗HCV活性之額外化合物。在第三態樣之第二實施例中，額外化合物中之至少一者為干擾素或病毒唑。在第三態樣之第三實施例中，干擾素係選自干擾素α2B、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾素、干擾素α2A、聚乙二醇化干擾素λ及淋巴母細胞樣干擾素τ。

在第三態樣之第四實施例中，本發明提供一種治療患者之HCV感染之方法，其包含投與該患者治療有效量之包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合(當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性)及在該組合之前、之後或同時投與至少一種具有抗HCV活性之額外化合物，其中該等額外化合物中之至少一者係選自介白素2、介白素6、介白素12、增強1型輔助T細胞反應產生之化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫特、病毒唑、肌苷5'-單磷酸去氫酶抑制劑、金剛胺及金剛乙胺。

在第三態樣之第五實施例中，本發明提供一種治療患者之HCV感染之方法，其包含投與該患者治療有效量之包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合(當投與時，其可提供對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體之協同抗HCV活性)及在該組合之前、之後或同時投與一或兩種具有抗HCV活性之額外化合物，其中該等額外化合物中之至少一者有效抑制選自以下之標靶的功能，以治療HCV感染：HCV蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV入口體、HCV組裝體、HCV出口體、HCV NS5A蛋白質及IMPDH。

本發明之其他態樣可包括本文所揭示之實施例的適合組合。

其他態樣及實施例可見於本文所提供之描述中。

在本文中，本發明之描述應依照化學鍵結之規律及原理加以解釋。在一些情況下，可能需要移除氫原子以在任何既定位置處容納取代基。

在一些情況下，在任何特定基團之敍述之前示出該基團中之碳原子數。舉例而言，術語「C_2-6烯基」表示含有二至六個碳原子之烯基。當此等指定名稱存在時，其取代本文所含之所有其他定義。

應瞭解，本發明所涵蓋之化合物為適合穩定地用作醫藥劑之化合物。

規定在分子中之特定位置處之任何取代基或變數的定義與其在彼分子中之其他位置處之定義無關。舉例而言，當n為2時，兩個R²基團可相同或不同。

本說明書中所引用之所有專利、專利申請案及參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。在不一致之情況下，以本發明(包括定義)為準。

如本說明書中所用之以下術語具有所指示之含義： 除非上下文另有明確指示，否則如本文所用之單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。

除非另有規定，否則本發明之所有芳基、環烷基及雜環基均可如其各別定義中之每一者所述經取代。舉例而言，芳基烷基之芳基部分可如術語「芳基」之定義中所述經取代。

如本文所用之術語「NS5A增效劑」係指如下分子：其針對野生型HCV單獨所展示之活性弱於NS5A靶向化合物，但當與NS5A靶向化合物組合時所展示之EC₅₀效能增至單獨NS5A靶向化合物之效能的三倍以上。

如本文所用之術語「協同抗HCV活性」係指EC₅₀效能增至單獨NS5A靶向化合物之效能的三倍以上。

如本文所用之術語「NS5A靶向化合物」係指抑制HCV複製之分析，針對該複製之至少一個抗性取代定位於NS5A蛋白質且最通常(但不限於)NS5A之最初100個殘基內。

如本文所用之術語「烯基」係指具有二至六個碳原子且含有至少一個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈基團。

如本文所用之術語「烯基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烯基。

如本文所用之術語「烯氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之烯基。

如本文所用之術語「烯氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烯氧基。

如本文所用之術語「烷氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之烷基。

如本文所用之術語「烷氧基烷氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之烷氧基烷基。

如本文所用之術語「烷氧基烷氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烷氧基烷氧基。

如本文所用之術語「烷氧基烷基」係指經一個、兩個或三個烷氧基取代之烷基。

如本文所用之術語「烷氧基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烷氧基烷基。

如本文所用之術語「烷氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烷氧基。

如本文所用之術語「烷氧基羰基烷基」係指經一或兩個烷氧基羰基取代之烷基。

如本文所用之術語「烷氧基羰基烷基羰基」係指經羰基連接於 母分子部分之烷氧基羰基烷基。

如本文所用之術語「烷氧基羰基羰基」係指經第二羰基連接於母分子部分之烷氧基羰基。

如本文所用之術語「烷氧基羰基胺基」係指R"O-C(O)-N(H)-，其中R"為烷基。

如本文所用之術語「烷基」係指自含有一至七個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴衍生之基團。

如本文所用之術語「烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烷基。

如本文所用之術語「烷基羰基烷基」係指經一個、兩個或三個烷基羰基取代之烷基。

如本文所用之術語「烷基羰基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之烷基羰基烷基。

如本文所用之術語「烷基羰基羰基」係指經第二羰基連接於母分子部分之烷基羰基。

如本文所用之術語「烷基羰氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之烷基羰基。

如本文所用之術語「烷基硫基」係指經硫原子連接於母分子部分之烷基。

如本文所用之術語「烷基亞磺醯基」係指經亞磺醯基連接於母分子部分之烷基。

如本文所用之術語「烷基磺醯基」係指經磺醯基連接於母分子部分之烷基。

如本文所用之術語「炔基」係指具有二至六個碳原子且含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴。

如本文所用之術語「炔氧基」係指經氧原子連接於母分子部分 之炔基。

如本文所用之術語「炔氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之炔氧基。

如本文所用之術語「芳基」係指苯基，或其中至少一個環為苯基之雙環或三環稠合環系統。雙環稠合環系統由苯基稠合於四至六員芳族或非芳族碳環組成。三環稠合環系統由雙環稠合環系統稠合於四至六員芳族或非芳族碳環組成。本發明之芳基可經基團中之任何可取代碳原子連接於母分子部分。芳基之代表性實例包括(但不限於)二氫茚基、茚基、萘基、苯基及四氫萘基。本發明之芳基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自以下之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二芳基、芳氧基、烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、氰基、環烷基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^xR^y、(NR^xR^y)烷基、側氧基及-P(O)OR₂，其中各R係獨立地選自氫及烷基；且其中芳基烷基及雜環基烷基之烷基部分未經取代，且其中第二芳基、芳基烷基之芳基部分、芳基羰基之芳基部分、芳氧基之芳基部分、環烷基、雜環基以及雜環基烷基及雜環基羰基之雜環基部分進一步視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及硝基之取代基取代。

如本文所用之術語「芳基烯基」係指經一個、兩個或三個芳基取代之烯基。

如本文所用之術語「芳基烯基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之芳基烯基。

如本文所用之術語「芳基烷氧基」係指經烷氧基連接於母分子部分之芳基。

如本文所用之術語「芳基烷氧基羰基」係指經羰基連接於母分 子部分之芳基烷氧基。

如本文所用之術語「芳基烷基」係指經一個、兩個或三個芳基取代之烷基。芳基烷基之烷基部分進一步視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之其他基團取代：烷氧基、烷基羰氧基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基及-NR^cR^d，其中該雜環基進一步視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷氧基、未經取代之芳基烷氧基羰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基、-NR^xR^y及側氧基。

如本文所用之術語「芳基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之芳基烷基。

如本文所用之術語「芳基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之芳基。

如本文所用之術語「芳基羰基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之芳基羰基。

如本文所用之術語「芳氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之芳基。

如本文所用之術語「芳氧基烷基」係指經一個、兩個或三個芳氧基取代之烷基。

如本文所用之術語「芳氧基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之芳氧基烷基。

如本文所用之術語「芳氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之芳氧基。

如本文所用之術語「芳基硫基」係指經硫原子連接於母分子部分之芳基。

如本文所用之術語「芳基硫基烷基」係指經一個、兩個或三個芳基硫基取代之烷基。芳基硫基烷基之烷基部分可進一步視情況經一 或兩個鹵基取代。

如本文所用之術語「芳基硫基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之芳基硫基烷基。

如本文所用之術語「芳基磺醯基」係指經磺醯基連接於母分子部分之芳基。

如本文所用之術語「雙環烷基」係指具有六至十二個碳原子及零個雜原子之飽和、稠合、橋連或螺環雙環烴環系統。本發明之雙環烷基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷基、鹵基及鹵烷基之基團取代。

如本文所用之術語「雙環烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之雙環烷基。

如本文所用之術語「羰基」係指-C(O)-。

如本文所用之術語「羧基」係指-CO₂H。

如本文所用之術語「羧基烷基」係指經一個、兩個或三個羧基取代之烷基。

如本文所用之術語「羧基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之羧基烷基。

如本文所用之術語「羧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之羧基。

如本文所用之術語「氰基」係指-CN。

如本文所用之術語「氰基烷基」係指經一個、兩個或三個氰基取代之烷基。

如本文所用之術語「氰基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之氰基烷基。

如本文所用之術語「環烯基」係指具有三至十四個碳原子及零個雜原子之非芳族、部分不飽和單環、雙環或三環系統。環烯基之代 表性實例包括(但不限於)環己烯基、八氫萘基及降烯基。本發明之環烯基視情況經一個、兩個或三個烷基取代。

如本文所用之術語「(環烯基)烷基」係指經一個、兩個或三個環烯基取代之烷基。(環烯基)烷基之烷基部分可進一步視情況經烷氧基羰基取代。

如本文所用之術語「環烷基」係指具有三至十四個碳原子及零個雜原子之飽和單環、雙環或三環烴環系統。雙環及三環系統可為稠合、橋連或螺環系統或其任何組合。環烷基之代表性實例包括(但不限於)環丙基、環戊基、雙環[3.1.1]庚基及金剛烷基。本發明之環烷基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自以下之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、芳基、芳基烷基、氰基、環烯基、第二環烷基、視情況經一或兩個鹵基取代之環外雙鍵、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜環基、雜環基羰基、雜環基羰氧基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^xR^y、(NR^xR^y)烷基、(NR^xR^y)羰氧基及側氧基；其中芳基、芳基烷基之芳基部分、環烯基、第二環烷基及雜環基進一步視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及羥基之取代基取代。

如本文所用之術語「(環烷基)烷基」係指經一個、兩個或三個環烷基取代之烷基。(環烷基)烷基之烷基部分可進一步視情況經一或兩個獨立地選自烷氧基、烷氧基羰基、鹵基及羥基之基團取代。

如本文所用之術語「(環烷基)烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之(環烷基)烷基。

如本文所用之術語「環烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之環烷基。

如本文所用之術語「環烷基羰基羰基」係指經羰基連接於母分 子部分之環烷基羰基。

如本文所用之術語「環烷氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之環烷基。

如本文所用之術語「環烷氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之環烷氧基。

如本文所用之術語「環烷基磺醯基」係指經磺醯基連接於母分子部分之環烷基。

如本文所用之術語「甲醯基」係指-CHO。

如本文所用之術語「鹵基」係指Cl、Br、F或I。

如本文所用之術語「鹵烯基」係指經一個、兩個、三個或四個鹵素原子取代之烯基。

如本文所用之術語「鹵烷氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之鹵烷基。

如本文所用之術語「鹵烷氧基烷基」係指經一個、兩個或三個鹵烷氧基取代之烷基。

如本文所用之術語「鹵烷氧基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之鹵烷氧基烷基。

如本文所用之術語「鹵烷氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之鹵烷氧基。

如本文所用之術語「鹵烷基」係指經一個、兩個、三個或四個鹵素原子取代之烷基。

如本文所用之術語「鹵烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之鹵烷基。

如本文所用之術語「鹵烷基羰基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之鹵烷基羰基。

如本文所用之術語「雜芳基」係指其中至少一個原子係選自N、 O及S且其餘原子為碳之芳族五或六員環。術語「雜芳基」亦包括其中雜芳基環稠合於含有零個、一個或兩個選自N、O及S之其他雜原子之四至六員芳族或非芳族環的雙環系統。雜芳基經基團中之任何可取代碳或氮原子連接於母分子部分。雜芳基之代表性實例包括(但不限於)苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、啶基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、三唑基、噻二唑基及三嗪基。

如本文所用之術語「雜環基」係指含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的單環四員、五員、六員或七員環。四員環具有零個雙鍵，五員環具有零至二個雙鍵，且六員及七員環具有零至三個雙鍵。術語「雜環基」亦包括其中至少一個環為雜環之雙環及三環系統。雙環及三環系統可為稠合、螺環、橋連系統或其組合。本發明之雜環基可經基團中之任何碳原子或氮原子連接於母分子部分。雜環基之實例包括(但不限於)苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻唑基、噻吩基及硫代嗎啉基。本發明之雜環基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自以下之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、環烷基羰基、環烷氧基羰基、視情況經一或兩個鹵基取代之環外雙鍵、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷氧基羰基、鹵烷基、第二雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^xR^y、 (NR^xR^y)烷基及側氧基，其中芳基烷基及雜環基烷基之烷基部分未經取代，且其中芳基、芳基烷基之芳基部分、芳基羰基之芳基部分、環烷基、第二雜環基以及雜環基烷基及雜環基羰基之雜環基部分進一步視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基及硝基之取代基取代。

如本文所用之術語「雜環基烷氧基」係指經烷氧基連接於母分子部分之雜環基。

如本文所用之術語「雜環基烷氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之雜環基烷氧基。

如本文所用之術語「雜環基烷基」係指經一個、兩個或三個雜環基取代之烷基。雜環基烷基之烷基部分進一步視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之其他基團取代：烷氧基、烷基羰氧基、芳基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基及-NR^cR^d，其中該芳基進一步視情況經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：烷氧基、烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷氧基、未經取代之芳基烷氧基羰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基及-NR^xR^y。

如本文所用之術語「雜環基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之雜環基烷基。

如本文所用之術語「雜環基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之雜環基。

如本文所用之術語「雜環基羰基烷基」係指經一個、兩個或三個雜環基羰基取代之烷基。

如本文所用之術語「雜環基羰基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之雜環基羰基烷基。

如本文所用之術語「雜環基羰基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之雜環基羰基。

如本文所用之術語「雜環基氧基」係指經氧原子連接於母分子部分之雜環基。

如本文所用之術語「雜環基氧基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之雜環基氧基。

如本文所用之術語「羥基」係指-OH。

如本文所用之術語「羥基烯基」係指經一個、兩個或三個羥基取代之烯基。

如本文所用之術語「羥基烷基」係指經一個、兩個或三個羥基取代之烷基。羥基烷基之烷基部分進一步視情況經一個、兩個或三個鹵基取代。

如本文所用之術語「羥基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之羥基烷基。

如本文所用之術語「硝基」係指-NO₂。

如本文所用之術語「-NR^cR^d」係指經氮原子連接於母分子部分之兩個基團R^c及R^d。R^c及R^d係獨立地選自氫、烯氧基羰基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、炔基、炔氧基羰基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳基磺醯基、氰基烷基、環烷基、環烷氧基、環烷氧基羰基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵烷氧基羰基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^eR^f)烷基、(NR^eR^f)烷基羰基、(NR^eR^f)羰基、(NR^eR^f)磺醯基、-C(NCN)OR'及-C(NGN)NR^xR^y，其中R'係選自烷基及未經取代之苯基，且其中芳基烷基、芳基烷基羰基、雜環基烷基及雜環基烷基羰基之烷基部分進一步視情況經一個-NR^eR^f基團取代；且其中芳基，芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基及芳基磺醯基之芳基部 分，雜環基，及雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基及雜環基氧基羰基之雜環基部分進一步視情況經一個、兩個或三個獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及硝基之取代基取代。

如本文所用之術語「(NR^cR^d)烯基」係指

其中R^c及R^d如本文所定義且各R^q獨立地為氫或C_1-3烷基。

如本文所用之術語「(NR^cR^d)烷基」係指經一個、兩個或三個-NR^cR^d基團取代之烷基。(NR^cR^d)烷基之烷基部分進一步視情況經一或兩個選自以下之其他基團取代：烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基烷氧基羰基、羧基、環烷基、雜環基、雜環基羰基、羥基及(NR^eR^f)羰基；其中該雜環基進一步視情況經一個、兩個、三個、四個或五個獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及硝基之取代基取代。

如本文所用之術語「(NR^cR^d)烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之(NR^cR^d)烷基。(NR^cR^d)烷基羰基之烷基部分可視情況經一或兩個獨立地選自芳基及環烷基之基團取代。

如本文所用之術語「(NR^cR^d)羰基」係指經羰基連接於母分子部分之-NR^cR^d基團。

如本文所用之術語「(NR^cR^d)羰基烷基」係指經一個、兩個或三個(NR^cR^d)羰基取代之烷基。

如本文所用之術語「(NR^cR^d)羰基烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之(NR^cR^d)羰基烷基。

如本文所用之術語「(NR^cR^d)羰基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之(NR^cR^d)羰基。

如本文所用之術語「-NR^eR^f」係指經氮原子連接於母分子部分之兩個基團R^e及R^f。R^e及R^f係獨立地選自氫、烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷基、未經取代之環烷基、未經取代之(環烷基)烷基、未經取代之雜環基、未經取代之雜環基烷基、(NR^xR^y)烷基及(NR^xR^y)羰基。

如本文所用之術語「(NR^eR^f)烷基」係指經一個、兩個或三個-NR^eR^f基團取代之烷基。

如本文所用之術語「(NR^eR^f)烷基羰基」係指經羰基連接於母分子部分之(NR^eR^f)烷基。

如本文所用之術語「(NR^eR^f)羰基」係指經羰基連接於母分子部分之-NR^eR^f基團。

如本文所用之術語「(NR^eR^f)磺醯基」係指經磺醯基連接於母分子部分之-NR^eR^f基團。

如本文所用之術語「-NR^xR^y」係指經氮原子連接於母分子部分之兩個基團R^x及R^y。R^x及R^y係獨立地選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷氧基羰基、未經取代之芳基烷基、未經取代之環烷基、鹵烷氧基羰基、鹵烷基、未經取代之雜環基、未經取代之雜環基羰氧基及(NR^x'R^y')羰基，其中R^x'及R^y'係獨立地選自氫及烷基。

如本文所用之術語「NR^x'R^y'」係指經氮原子連接於母分子部分之兩個基團R^x'及R^y'。R^x'及R^y'係獨立地選自氫及烷基。

如本文所用之術語「(NR^xR^y)烷基」係指經一個、兩個或三個-NR^xR^y基團取代之烷基。

如本文所用之術語「(NR^xR^y)羰基」係指經羰基連接於母分子部 分之-NR^xR^y基團。

如本文所用之術語「(NR^x'R^y')羰基」係指經羰基連接於母分子部分之-NR^x'R^y'基團。

如本文所用之術語「側氧基」係指=O。

如本文所用之術語「亞磺醯基」係指-S(O)-。

如本文所用之術語「磺醯基」係指-SO₂-。

本發明化合物中存在不對稱中心。視對掌性碳原子周圍之取代基的組態而定，此等中心由符號「R」或「S」命名。應瞭解，本發明涵蓋具有抑制NS5A之能力的所有立體化學異構形式或其混合物。化合物之個別立體異構體可自含有對掌性中心之市售起始物質以合成方式製備；或藉由製備對映異構產物之混合物、繼而進行分離，諸如轉化成非對映異構體之混合物，隨後進行分離或再結晶、層析技術、或在對掌性層析管柱上直接分離對映異構體來製備。具有特定立體化學之起始化合物可購得或可由此項技術中已知之技術製備及解析。

某些本發明化合物亦可以可分離之不同穩定構形形式存在。因關於不對稱單鍵之旋轉受限制(例如由於位阻或環應力)而產生之扭轉不對稱可允許分離不同構象異構體。本發明包括此等化合物之各構形異構體及其混合物。

本發明化合物亦以互變異構體形式存在；因此，本發明亦涵蓋所有互變異構形式。

術語「本發明化合物」及等效表述欲涵蓋構成本發明組合之化合物及其醫藥學上可接受之對映異構體、非對映異構體及鹽。類似地，若上下文許可，則提及中間物欲涵蓋其鹽。

本發明欲包括本發明化合物中所存在之原子的所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。作為一般實例且並非限制，氫同位素包括氘及氚。碳同位素包括¹³C及¹⁴C。經同位素標記 之本發明化合物一般可由熟習此項技術者已知之習知技術或由類似於本文所述之製程，使用適當的經同位素標記之試劑替代另外採用之未經標記之試劑來製備。該等化合物可具有多種潛在用途，例如在測定生物活性時作為標準物及試劑。在穩定同位素之狀況下，該等化合物可具有有利改善生物學、藥理學或藥物動力學特性之潛力。

本發明化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式存在。如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」表示本發明化合物之可溶於或可分散於水或油中之鹽或兩性離子形式，其在合理醫學判斷之範疇內適於與患者組織接觸使用，而不具有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相匹配且有效用於其預期用途。鹽可在最終分離及純化化合物期間製備，或藉由使適合氮原子與適合酸反應而各別地製備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。可用於形成醫藥學上可接受之加成鹽之酸的實例包括無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草酸、順丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸。

鹼加成鹽可在最終分離及純化化合物期間藉由使羧基與適合鹼(諸如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級胺、二級胺或三級胺反應來製備。醫藥學上可接受之鹽的陽離子包括 鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁；以及無毒胺陽離子，諸如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環己胺、普魯卡因(procaine)、二苯甲胺、N,N-二苯甲基苯乙胺及N,N'-二苯甲基乙二胺。適用於形成鹼加成鹽之其他代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。

對於在療法中使用，當治療有效量之組合之各化合物以及其醫藥學上可接受之鹽可能以化學原料形式投與時，有可能使活性成分以醫藥組合物形式呈現。因此，本發明另外提供醫藥組合物，其包括治療有效量之構成組合之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。如本文所用之術語「治療有效量」係指足以顯示有意義之患者效益(例如病毒負荷持續降低)的各活性組分之總量。當應用於單獨投與之個別活性成分時，該術語係指彼單獨成分。當應用於組合時，該術語係指產生治療作用之活性成分的組合量，無論其係組合、連續或同時投與。組合之化合物及其醫藥學上可接受之鹽如上文所述。載劑、稀釋劑或賦形劑在與調配物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上必須為可接受的。根據本發明之另一態樣，亦提供一種製備醫藥調配物之製程，其包括將組合之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。如本文所用之術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範疇內適於與患者組織接觸使用，而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相匹配且有效用於其預期用途的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。

醫藥調配物可呈每單位劑量含有預定量之活性成分的單位劑型。在用於預防及治療HCV介導之疾病的單一療法中，通常使用劑量介於每天每公斤體重約0.01毫克與約250毫克(「mg/kg」)之間、較佳 介於每天每公斤體重約0.05毫克與約100毫克之間的本發明化合物。通常，本發明之醫藥組合物將每天投與約1次至約5次，或者以連續輸注形式投與。該投藥可用作慢性療法或急性療法。可與載劑物質組合產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之病狀、病狀嚴重程度、投藥時間、投藥途徑、所採用化合物之排泄速率、治療持續時間以及患者之年齡、性別、體重及狀況而變化。較佳單位劑量調配物為含有如上文所述之每日劑量或子劑量或其適當部分之活性成分的調配物。一般而言，治療以實質上小於化合物最佳劑量之小劑量起始。此後，劑量以小增量增加直至達到在該等情況下最佳之效果為止。一般而言，化合物最理想地以一般將得到有效抗病毒結果而不會導致任何有害或不利副作用之濃度水準投與。

當本發明組合物包含本發明化合物與一或多種其他治療劑或預防劑之組合時，該化合物與其他藥劑之劑量通常為在單一療法方案中通常投與之劑量的約10%至150%且更佳約10%至80%。

醫藥調配物可適於由任何適當途徑投與，例如經口(包括經頰或舌下)、經直腸、經鼻、局部(包括經頰、舌下或經皮)、經陰道或非經腸(包括皮下、皮內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或真皮內注射或輸注)途徑。該等調配物可由製藥技術中已知之任何方法製備，例如藉由使活性成分與載劑或賦形劑結合。 經口投藥或注射投藥較佳。

適於經口投與之醫藥調配物可呈個別單元，諸如膠囊或錠劑；散劑或顆粒；於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用發泡體或發泡劑；或水包油液體乳液或油包水乳液。

舉例而言，對於以錠劑或膠囊形式經口投藥，活性藥物組分可與醫藥學上可接受之口服無毒惰性載劑(諸如乙醇、甘油、水及其類似物)組合。藉由將化合物粉碎至適合之精細尺寸且與以類似方式粉 碎之醫藥載劑(諸如可食用碳水化合物，例如澱粉或甘露糖醇)混合來製備散劑。亦可存在調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。

藉由如上文所述製備散劑混合物且填充已成形之明膠外殼來製備膠囊。在填充操作之前可向散劑混合物中添加滑動劑及潤滑劑，諸如膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態聚乙二醇。亦可添加諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉之崩解劑或增溶劑以在攝取膠囊時改良藥物可用性。

此外，需要或必要時，亦可將適合之黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適合之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠)或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及其類似物。此等劑型中所用之潤滑劑包括油酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠(xanthan gum)及其類似物。藉由例如製備散劑混合物，粒化或乾壓(slugging)，添加潤滑劑及崩解劑且壓成錠劑來調配錠劑。藉由將適當粉碎之化合物與以下物質混合來製備散劑混合物：如上文所述之稀釋劑或鹼；及視情況選用之黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、膠化劑或聚乙烯吡咯啶酮；溶解延遲劑(solution retardant)，諸如石蠟；再吸收促進劑，諸如四級鹽；及/或吸收劑，諸如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣。可藉由用黏合劑(諸如糖漿、澱粉糊、阿卡迪亞膠漿(acadia mucilage)，或纖維素物質或聚合物質之溶液)潤濕且迫使通過篩子來粒化散劑混合物。作為粒化之替代方案，可使散劑混合物通過壓錠機，且結果使得未完全成形之乾壓物(slug)破碎成顆粒。可藉助於添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油對顆粒進行潤滑以防止黏著於錠劑成形模具。接著將經潤滑之混合物壓製成錠劑。亦可將本發明化合物與自由流動之惰性載劑組合，且在未進行粒化或乾壓步驟下直接壓製成錠劑。可提 供由蟲膠之密封包衣、糖或聚合物質之包衣及蠟之拋光包衣組成之透明或不透明保護包衣。可向此等包衣中添加染料以區分不同單位劑量。

可將諸如溶液、糖漿及酏劑之口服液製備成單位劑型，使得既定量含有預定量之化合物。可藉由將化合物溶解於經適當調味之水溶液中來製備糖漿，而經由使用無毒媒劑來製備酏劑。亦可添加增溶劑及乳化劑，諸如乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚；防腐劑；調味添加劑，諸如薄荷油或天然甜味劑，或糖精或其他人工甜味劑；及其類似物。

適當時，可對供經口投與之劑量單位調配物進行微囊封。亦可例如藉由將顆粒物質包覆或包埋於聚合物、蠟或其類似物上/中來製備調配物以延長或持續釋放。

式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦可以諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒之脂質體傳遞系統之形式投與。脂質體可由諸如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼之多種磷脂形成。

組合之化合物及其醫藥學上可接受之鹽亦可藉由使用與化合物分子偶合之單株抗體作為個別載劑來傳遞。化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括經十六醯基殘基取代之聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺酚、聚羥基乙基天冬醯胺酚或聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，化合物可與一類適用於達成藥物控制釋放之生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚(ε-己內酯)(polepsilon caprolactone)、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯，及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。

適於經皮投與之醫藥調配物可呈欲與接受者之表皮長期保持密切接觸之個別貼片形式。舉例而言，活性成分可藉由如 Pharmaceutical Research 1986,3(6),318中一般描述之離子導入療法(iontophoresis)自貼片傳遞。

適於局部投與之醫藥調配物可調配成軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、散劑、溶液、糊劑、凝膠、噴霧、氣霧劑或油劑。

對於治療眼睛或其他外部組織(例如口及皮膚)，調配物較佳以局部軟膏或乳膏形式施用。當調配成軟膏時，活性成分可與石蠟基劑或水可混溶性軟膏基劑一起採用。或者，活性成分可與水包油乳膏基劑或油包水基劑一起調配成乳膏。

適於局部投與眼睛之醫藥調配物包括活性成分溶解或懸浮於適合載劑、尤其水性溶劑中之滴眼劑。

適於局部投與口中之醫藥調配物包括口含錠、片劑及漱口劑。

適於直腸投與之醫藥調配物可呈栓劑或灌腸劑形式。

載劑為固體的適於經鼻投與之醫藥調配物包括粒度例如在20至500微米範圍內之粗散劑，該粗散劑以用鼻吸氣之方式投與，亦即自保持貼近鼻子之散劑容器經鼻孔迅速吸入。載劑為液體的適於以鼻用噴霧或滴鼻劑形式投與之調配物包括活性成分之水性或油性溶液。

適於藉由吸入投與之醫藥調配物包括可藉助於各種類型之定劑量加壓氣霧劑、噴霧器或吹入器產生之細粒粉劑或霧劑。

適於陰道投與之醫藥調配物可呈子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧調配物形式。

適於非經腸投與之醫藥調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及促使調配物與預期接受者之血液等張的溶質；以及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可存在於單位劑量容器或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，僅需要在臨用前添加無菌液體載劑(例如注射用水)。可由無菌散劑、顆粒及錠劑製備即 用型注射溶液及懸浮液。

應瞭解，除上文特定提及之成分以外，慮及所述調配物之類型，調配物亦可包括此項技術中習用之其他試劑，例如適於經口投與之調配物可包括調味劑。

術語「患者」包括人類與其他哺乳動物。

術語「治療」係指：(i)預防疾病、病症或病狀在可能易患該疾病、病症及/或病狀，但尚未診斷出患上該疾病、病症及/或病狀之患者中出現；(ii)抑制疾病、病症或病狀，亦即遏止其發展；及(iii)減輕疾病、病症或病狀，亦即使疾病、病症及/或病狀減退。

本發明化合物亦可與環孢素(cyclosporin)(例如環孢素A)一起投與。在臨床試驗中，環孢素A已顯示對HCV具活性(Hepatology 2003,38,1282；Biochem.Biophys.Res.Commun.2004,313,42；J.Gastroenterol.2003,38,567)。

下表A列出可與本發明化合物一起投與之化合物的一些說明性實例。本發明化合物可與其他抗HCV活性化合物在組合療法中共同或各別地投與，或藉由將該等化合物組合成組合物來投與。

本發明化合物亦可用作實驗室試劑。化合物可有助於提供用於設計病毒複製分析、驗證動物分析系統及結構生物學研究之研究工具以進一步增進HCV疾病機制之認知。此外，本發明化合物適用於建立或確定其他抗病毒化合物之結合位點，例如藉由競爭性抑制。

本發明化合物亦可用於治療或預防材料之病毒污染，且由此降低與該等材料(例如血液、組織、手術器具及服裝、實驗室器具及服裝，及血液收集或輸血裝置及材料)接觸之實驗室或醫務人員或患者的病毒感染風險。

本發明欲涵蓋由合成製程或由代謝過程(包括在人類或動物體內(活體內)進行之代謝過程或活體外進行之過程)製備之式(I)化合物。

熟習此項技術者熟知本申請案(尤其包括下文之說明性流程及實例)中所用之縮寫。一些所用縮寫如下：min或mins表示分鐘；TFA表示三氟乙酸；ACN或MeCN表示乙腈；MeOH表示甲醇；OAc表示乙酸酯；Bn表示苯甲基；DCM表示二氯甲烷；DIEA或DiPEA或DIPEA表示二異丙基乙胺；HATU表示六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基；EtOAc表示乙酸乙酯；RT或rt表示室溫或滯留時間(上下文有指示)；h或hr或hrs表示小時；DMSO表示二甲亞碸；DME表示二甲氧基乙烷；DMF表示N,N-二甲基甲醯胺；Boc或BOC表示第三丁氧基羰基；Hex表示己烷；Et表示乙基；AcOH表示乙酸；THF表示四氫呋喃；n-BuLi表示正丁基鋰；NBS表示N-溴代丁二醯亞胺；Ph表示苯基；TBTU表示四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；TEA或Et₃N表示三乙胺；DMAP表示4-N,N-二甲基胺基吡啶；Cbz表示苯甲氧羰基；HBTU表示六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基；EtOH表示乙醇；Ph表示苯基；Me表示甲基；TMSCN表示氰化三甲基矽烷；PCC表示氯鉻酸吡錠；DCC表示二環己基碳化二亞胺；DMA表示N,N-二甲基乙醯胺；DEA表示二乙胺；Et₂O表示乙醚；BuOH表示丁醇；EtO表示乙醇鹽；Bu₂O表示二丁基醚；AcCl表示乙醯氯；TPP表示內消旋-四苯基卟啉；TBAF表示氟化四丁基銨；dppf表示二苯基膦基二茂鐵；DDQ表示2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；LDA表示二異丙基胺化鋰；PCC表示氯鉻酸吡錠；OMe表示甲醇鹽；CDI表示1,1-羰基二咪唑；DCE表示1,2-二氯乙烷；且HMPA表示六甲基磷醯三胺。

現將結合某些實施例來描述本發明，該等實施例不欲限制本發明之範疇。相反，本發明涵蓋可包括於申請專利範圍之範疇內的所有替代物、修改及等效物。因此，包括特定實施例之以下實例將說明本發明之一種實施方式，應瞭解，該等實例係用於說明某些實施例之目的，且呈現該等實例以提供據信為本發明之程序及概念性態樣之最適用且最容易理解之描述者。

起始物質可自商業來源獲得或由一般技術者已知之公認文獻方法製備。

LC-MS方法

條件N-1：

管柱=Phenomenex,2.0×50mm,3μm

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=4min；停止時間=5min

流動速率=0.8mL/min；波長=220nm

溶劑A=含0.1% TFA之10%甲醇/90%水

溶劑B=含0.1% TFA之90%甲醇/10%水

烘箱溫度=40℃

條件N-2：

管柱=Sunfire,C18,3.0×150mm,3.5μm

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=15min；停止時間=18min

流動速率：1mL/min

波長1=220nm；波長2=254nm

溶劑A=含0.1% TFA之5% MeCN/95%水

溶劑B=含0.1% TFA之95% MeCN/5%水

LC-MS方法YT-1

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=3min；停止時間=4min

流動速率=0.8mL/min；波長=220nm

溶劑對=MeOH：H₂O：TFA

溶劑A=10% MeOH-90% H₂O-0.1% TFA

溶劑B=90% MeOH-10% H₂O-0.1% TFA

管柱：Phenomenex 2.0×30mm 3μm

LC-MS方法YT-2

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=4min；停止時間=5min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

溶劑對=MeOH：H₂O：TFA

溶劑A=10% MeOH-90% H₂O-0.1% TFA

溶劑B=90% MeOH-10% H₂O-0.1% TFA

管柱：Phenomenex 2.0×30mm 3μm

LC-MS方法YT-3

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=2min；停止時間=3min

流動速率=0.8mL/min；波長=220nm

溶劑對=MeOH：H₂O：TFA

溶劑A=10% MeOH-90% H₂O-0.1% TFA

溶劑B=90% MeOH-10% H₂O-0.1% TFA

管柱：Phenomenex 2.0×30mm 3μm

LC-MS方法P-1

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=3min；停止時間=4min

流動速率=0.8mL/min；波長=220nm

溶劑A=10% MeOH-90% H₂O-0.1% TFA

溶劑B=90% MeOH-10% H₂O-0.1% TFA

管柱：Phenomenex 2.0×50mm 3μm

LC-MS方法P-2

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=2min；停止時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

溶劑A=10% MeOH-90% H₂O-0.1% TFA

溶劑B=90% MeOH-10% H₂O-0.1% TFA

管柱：Phenomenex 2.0×30mm 3μm

LC-MS方法P-3

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=4min；停止時間=5min

流動速率=0.8mL/min；波長=220nm

溶劑A=10% MeOH-90% H₂O-0.1% TFA

溶劑B=90% MeOH-10% H₂O-0.1% TFA

管柱：Phenomenex 2.0×50mm

LC-MS方法PS-1

波長=220nm

移動相：A=5：95 ACN：水；B=95：5 ACN：水

改質劑=10mM NH₄OAc

梯度：經8分鐘0%-100% B，接著在100% B下保持1分鐘

流動速率=2.0mL/min

管柱：Supelco Ascentis Express 4.5×50mm 3μm C18

LC-MS方法PS-2

移動相A：5：95乙腈：水與10mM乙酸銨

移動相B：95：5乙腈：水與10mM乙酸銨

梯度：在0% B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.5分鐘；流動速率=1mL/min。管柱：Waters BEH C18,2.0×50mm,1.7μm粒子

LC-MS方法PS-3

移動相A：5：95甲醇：水與10mM乙酸銨

移動相B：95：5甲醇：水與10mM乙酸銨

梯度：在0% B下保持0.5分鐘，經4分鐘0-100% B，接著在100% B下保持0.5分鐘；流動速率=0.5mL/min；管柱：Waters BEH C18

條件L-1：

管柱=Phenomenex,2.0×50mm,3μm

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=4min；停止時間=5min

流動速率=0.8mL/min；波長=220nm

溶劑A=含0.1% TFA之10% MeCN/90%水

溶劑B=含0.1% TFA之90% MeCN/10%水

烘箱溫度=40℃

條件L-2：

管柱=Phenomenex,3.0×2mm,3μm

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=2min；停止時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

溶劑A=含0.1% TFA之10% MeCN/90%水

溶劑B=含0.1% TFA之90% MeCN/10%水

烘箱溫度=40℃

條件W-1：

管柱=Phenomenex,2.0×30mm,3μm

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=2min；停止時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

溶劑A=含0.1% TFA之10% MeOH/90%水

溶劑B=含0.1% TFA之90% MeOH/10%水

烘箱溫度=40℃

條件W-2：

管柱=Phenomenex Luna C18,2.0×30mm,3μm

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=2min；停止時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

溶劑A=含0.1% TFA之10% CH₃CN/90%水

溶劑B=含0.1% TFA之90% CH₃CN/10%水

烘箱溫度=40℃

條件W-3：

管柱=Phenomenex Luna C18,2.0×30mm,3μm

起始B%=30；最終B%=100

梯度時間=4min；停止時間=5min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

溶劑A=含10mM NH₄OAc之5% CH₃OH/95%水

溶劑B=含10mM NH₄OAc之95% CH₃OH/5%水

烘箱溫度=40℃

條件B-1：

管柱=Xbridge phenyl,4.6×150mm,3.5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=含0.05% TFA之H₂O(pH 2.5，經稀氨水調整)

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=12min；停止時間=23min

等濃度沖提時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220及254nm

條件B-2：

管柱=Sunfire C18,4.6×150mm,3.5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=含0.05% TFA之H₂O(pH 2.5，經稀氨水調整)

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=12min；停止時間=23min

等濃度沖提時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220及254nm

條件B-3：

管柱=YMC triart,4.6×150mm,5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=含0.05% TFA之H₂O(pH 2.5，經稀氨水調整)

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=12min；停止時間=23min

等濃度沖提時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220及254nm

條件B-4：

管柱=Sunfire C18,4.6×150mm,3.5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=含0.05% TFA之H₂O(pH 2.5，經稀氨水調整)

起始B%=0；最終B%=50

梯度時間-1=15min

最終B%=100

梯度時間-2=3min

等濃度沖提時間=5min

停止時間=28min

流動速率=1mL/min；波長=220及254nm

條件B-5：

管柱=Sunfire C18,4.6×150mm,3.5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=含0.05% TFA之H₂O(pH 2.5，經稀氨水調整)

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=25min；停止時間=36min

等濃度沖提時間=5min

流動速率=1mL/min；波長=220及254nm

條件B-6：

管柱=Xbridge phenyl,4.6×150mm,3.5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=含0.05% TFA之H₂O(pH 2.5，經稀氨水調整)

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=25min；停止時間=36min

等濃度沖提時間=5min

流動速率=1mL/min；波長=220及254nm

條件B-7：

管柱=Eclipse XDB C18,4.6×150mm,3.5μm

溶劑A=含20mM NH₄OAc之H₂O

溶劑B=CH₃CN

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=25min；停止時間=36min

等濃度沖提時間=5min

流動速率=1mL/min；波長=220及254nm

條件B-8：

管柱=Eclipse XDB C18,4.6×150mm,3.5μm

溶劑A=含20mM NH₄OAc之H₂O

溶劑B=CH₃CN

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=12min；停止時間=26min

等濃度沖提時間=8min

流動速率=1mL/min；波長=220及254nm

條件B-9：

管柱=Zorbax SB C18,4.6×50mm,5μm

溶劑A=MeOH(10%)+含0.1% TFA之H₂O(90%)

溶劑B=MeOH(90%)+含0.1% TFA之H₂O(10%)

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=2min；停止時間=3min

流動速率=5mL/min；波長=220nm

條件B-10：

管柱=Purospher@star RP-18,4.0×55mm,3μm

溶劑A=ACN(10%)+含20mM NH₄OAc之H₂O(90%)

溶劑B=ACN(90%)+含20mM NH₄OAc之H₂O(10%)

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=2min；停止時間=3min

等濃度沖提時間=0.5min

流動速率=2.5mL/min；波長=220nm

條件B-11：

管柱=Purospher@star RP-18,4.0×55mm,3μm

溶劑A=ACN(10%)+含20mM NH₄OAc之H₂O(90%)

溶劑B=ACN(90%)+含20mM NH₄OAc之H₂O(10%)

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=1.8min；停止時間=4min

等濃度沖提時間=1.5min

流動速率=2.5mL/min；波長=220nm

條件B-12：

管柱=Ascentis Express C18,2.1×50mm,2.7μm

溶劑A=CH₃CN(2%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(2%)

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=1.4min；停止時間=4min

停止時間=4min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件B-13：

管柱=Ascentis Express C8,2.1×50mm,2.7μm

溶劑A=CH₃CN(2%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(2%)

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=1.5min；停止時間=4min

等濃度沖提時間=1.7min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件B-14：

管柱=Ascentis Express C8,2.1×50mm,2.7μm

溶劑A=CH₃CN(10%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(90%)

溶劑B=CH₃CN(90%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(10%)

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=1.6min；停止時間=4min

等濃度沖提時間=1.6min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件B-15：

管柱=Ascentis Express C18 2.1×50mm,2.7μm

溶劑A=CH₃CN(2%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(2%)

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=1.5min；停止時間=4min

等濃度沖提時間=1.7min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件B-16：

管柱=Acquity BEH C18,2.1×50mm,3μm

溶劑A=ACN(5%)+含5mM NH₄OAc之H₂O(95%)

溶劑B=ACN(95%)+含5mM NH₄OAc之H₂O(5%)

起始B%=5；最終B%=95

梯度時間=1.1min；停止時間=2.4min

等濃度沖提時間=0.6min

流動速率=0.8mL/min；波長=220nm

條件B-17：

管柱=ACE Excel 2 C18,3.0×50mm,2.0μm

溶劑A=CH₃CN(2%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(2%)

起始B%=5；最終B%=100

梯度時間=1.8min；停止時間=4min

等濃度沖提時間=0.8min

流動速率=1.2mL/min；波長=220nm

條件B-18：

管柱=BEH C18,3.0×50mm,5.0μm

溶劑A=CH₃CN(5%)+含10mM NH₄OAc之H₂O(95%)

溶劑B=CH₃CN(95%)+含10mM NH₄OAc之H₂O(5%)

起始B%=5；最終B%=100

梯度時間=1.8min；停止時間=4min

等濃度沖提時間=1.4min

流動速率=1.2mL/min；波長=220nm

條件B-19：

管柱=Xbridge C18,2.1×50mm,2.5μm

溶劑A=CH₃CN(5%)+含10mM NH₄HCO₃之H₂O(95%)

溶劑B=CH₃CN(95%)+含10mM NH₄HCO₃之H₂O(5%)

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=1.7min；停止時間=4min

等濃度沖提時間=1.5min

流動速率=1.0mL/min；波長=220nm

條件B-20：

管柱=Zorbax SB-Aq,4.6×50mm,3.5μm

溶劑A=CH₃CN(5%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(95%)

溶劑B=CH₃CN(95%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(5%)

起始B%=5；最終B%=95

梯度時間=1.7min；停止時間=4min

等濃度沖提時間=1.5min

流動速率=1.0mL/min；波長=220nm

條件B-21：

管柱=Ascentis Express C18,2.1×50mm,2.7μm

溶劑A=CH₃CN(2%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(2%)

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=1.6min；停止時間=4min

等濃度沖提時間=1.6min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件B-22：

管柱=Ascentis Express C8,2.1×50mm,2.7μm

溶劑A=CH₃CN(2%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(2%)

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=1.5min；停止時間=4min

等濃度沖提時間=1.7min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件B-23：

管柱=Zorbax SB C18,4.6×50mm,3.5μm

溶劑A=ACN(10%)+含20mM NH₄OAc之H₂O(90%)

溶劑B=ACN(90%)+含20mM NH₄OAc之H₂O(10%)

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=2.5min；停止時間=3min

流動速率=2.5mL/min；波長=220nm

條件B-24：

管柱=Zorbax SB C18,2.1×30mm,3.5μm

溶劑A=CH₃CN(2%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(2%)

起始B%=6；最終B%=100

梯度時間=1.5min；停止時間=3min

等濃度沖提時間=1.7min

流動速率=2.5mL/min；波長=220nm

條件B-25：

管柱=Zorbax SB-Aq,4.6×50mm,3.5μm

溶劑A=ACN(10%)+含0.1% HCOOH之H₂O(90%)

溶劑B=ACN(90%)+含0.1% HCOOH之H₂O(10%)

起始B%=0；最終B%=20

梯度時間-1=1.5min

最終B%=95

梯度時間-2=2.5min；停止時間=4min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件B-26：

管柱=Xbridge BEH C18,2.1×50mm,2.5μm

溶劑A=含0.1% HCOOH之H₂O

溶劑B=含0.07% HCOOH之ACN

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=2.0min；停止時間=4.0min

等濃度沖提時間=1min

流動速率=1.2mL/min；波長=220nm

條件B-27：

管柱=Zorbax SB C18,2.1×30mm,3.5μm

溶劑A=CH₃CN(2%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(98%)

溶劑B=CH₃CN(98%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(2%)

起始B%=6；最終B%=100

梯度時間=1.5min；停止時間=3min

等濃度沖提時間=0.7min

流動速率=1.5mL/min；波長=220nm

條件B-28：

管柱=Ascentis Express C18,4.6×50mm,2.7μm

溶劑A=CH₃CN(5%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(95%)

溶劑B=CH₃CN(95%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(5%)

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=4min；停止時間=5min

流動速率=4.0mL/min；波長=220nm

條件B-29：

管柱=Xbridge C18,2.1×50mm,2.5μm

溶劑A=10mM NH₄HCO₃

溶劑B=CH₃CN

起始A%=100；最終B%=100

梯度時間=1.7min；停止時間=4min

等濃度沖提時間=1.5min

流動速率=1.0mL/min；波長=220nm

條件B-30：

管柱=Sunfire C18,4.6×150mm,3.5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=含0.05% TFA之H₂O(pH 2.5，經稀氨水調整)

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=12min；停止時間=18min

等濃度沖提時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220及254nm

條件B-31：

管柱=XBridge,4.6×150mm,3.5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=含0.05% TFA之H₂O(pH 2.5，經稀氨水調整)

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=12min；停止時間=18min

等濃度沖提時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220及254nm

條件B-32：

管柱=Sunfire C18,4.6×150mm,3.5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=含0.05% TFA之H₂O(pH 2.5，經稀氨水調整)

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=12min；停止時間=20min

等濃度沖提時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220及254nm

條件B-33：

管柱=Zorbax-SB-CN,4.6×150mm,5.0μm

溶劑A=CH₃CN(10%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(90%)

溶劑B=CH₃CN(90%)+含10mM NH₄COOH之H₂O(10%)

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=20min；停止時間=27min

等濃度沖提時間=5min

流動速率=1mL/min；波長=220及254nm

條件B-34：

管柱=Kinetex C-18,2.1×50mm,2.6μm

溶劑A=ACN(2%)+含0.1% NH₄COOH之H₂O(98%)

溶劑B=ACN(98%)+含0.1% NH₄COOH之H₂O(2%)

起始B%=0；最終B%=100

梯度時間=1.7min；停止時間=4min

等濃度沖提時間=1.5min

流動速率=1mL/min；波長=220nm

條件B-35：

管柱=Xbridge phenyl,4.6×150mm,3.5μm

溶劑A=緩衝液：CH₃CN(95：5)

溶劑B=緩衝液：CH₃CN(5：95)

緩衝液=含0.05% TFA之H₂O(pH 2.5，經稀氨水調整)

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=12min；停止時間=18min

等濃度沖提時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220及254nm

條件B-36：

管柱=Eclipse XDB C18,4.6×150mm,3.5μm

溶劑A=含10mM NH₄OAc之H₂O

溶劑B=CH₃CN

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=12min；停止時間=17min

等濃度沖提時間=3min

流動速率=1mL/min；波長=220及254nm

條件B-37：

管柱=Zorbax SB C18,4.6×50mm,3.5μm

溶劑A=ACN(10%)+含20mM NH₄OAc之H₂O(90%)

溶劑B=ACN(90%)+含20mM NH₄OAc之H₂O(10%)

起始B%=10；最終B%=100

梯度時間=2.0min；停止時間=3min

流動速率=2.5mL/min；波長=220nm

實例N-1

實例N-1，步驟a

向2-胺基-1-(4-溴苯基)乙酮鹽酸鹽(1g，3.99mmol)於DCM中之懸浮液中添加(S)-2-(苯甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(1.003g，3.99mmol)、DIPEA(1.534mL，8.78mmol)及HATU(1.518g，3.99mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO₃、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之產物(S)-1-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸苯甲酯。該產物未經進一步純化即使用。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 447.12,R_t=3.766min。

實例N-1，步驟b

在室溫下，向(S)-1-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸苯甲酯(1.9g，4.25mmol)於吡啶(6mL)中之溶液中添加POCl₃(3mL，32.2mmol)。在75℃下加熱反應混合物3小時。用EtOAc稀釋反應混合物，在0℃下緩慢傾倒至冷飽和NaHCO₃溶液中。用水、飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。將殘餘物饋入以含0-100% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之80g矽膠筒中。收集呈黃色油狀之產物(S)-1-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸苯甲酯(0.71g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 429.17,R_t=4.193min。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 8.06(1 H,d,J=8.78Hz),7.59-7.75(5 H,m),7.16-7.41(5 H,m),5.07(2 H,s),4.58(1 H,t,J=8.16Hz),2.20(1 H,dq,J=13.90,6.91Hz),0.97(3 H,d,J=6.78Hz),0.86(3 H,d,J=6.78Hz)。

實例N-1，步驟c

向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(0.461g，1.817mmol)及(S)-1-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸苯甲酯(0.39g，0.908mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液中添加乙酸鉀(0.223g，2.271mmol)。將反應混合物脫氣5分鐘，繼而添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.052g，0.045mmol)。在85℃下加熱反應混合物6小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO₃、水、飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。將粗產物饋入以含0-100% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40g矽膠筒中。收集呈黃色油 狀之產物(S)-2-甲基-1-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)噁唑-2-基)丙基胺基甲酸苯甲酯(0.35g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 477.31,R_t=4.353min。

實例N-1，步驟d

向(S)-2-甲基-1-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)噁唑-2-基)丙基胺基甲酸苯甲酯(0.35g，0.735mmol)及(S)-1-(5-(4-溴苯基)噁唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸苯甲酯(0.35g，0.815mmol)於DME(1mL)及水(0.25mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.309g，3.67mmol)。將反應混合物脫氣5分鐘，繼而添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.042g，0.037mmol)。在80℃下加熱反應混合物6小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO₃、水、飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到固體。將粗產物饋入以含0-100% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之80g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之產物(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(噁唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸苯甲酯(0.32g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 699.37,R_t=4.53min。

實例N-1，步驟e

在N₂下，向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(噁唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸苯甲酯(0.1g，0.143mmol)於乙醇(2mL)中之混合物中添加Pd/C(0.015g，0.014mmol)，繼而添加6N HCl/二噁烷(0.1mL)。在室溫下於H₂下攪拌反應混合物4天。過濾反應 混合物且用EtOAc洗滌固體。濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(噁唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)(0.06g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]⁺ 453.25,R_t=3.05min。

實例N-1

向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(噁唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)(0.03g)、(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.024g，0.139mmol)及HATU(0.058g，0.153mmol)於DMF(1mL)中之混合物中添加DIEA(0.049mL，0.279mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之實例N-1(0.015g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 745.49,R_t=4.183min。¹H NMR(400MHz,MeOD)ppm 7.74-7.87(8 H,m),7.50(2 H,s),4.92-5.01(4 H,m),3.63(6 H,s),2.30-2.44(2 H,m),2.10(2 H,d,J=6.78Hz),1.04-1.12(6 H,m),0.99(16 H,dd,J=9.41,6.90Hz),0.96(2 H,s)。

實例N-2

向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(噁唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)(0.03g)、特戊酸(0.014g，0.139mmol)及HATU(0.058g，0.153mmol)於DMF(1mL)中之混合物中添加DIEA(0.049mL，0.279mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之實例N-2(0.010g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 599.45,R_t=4.408min。¹H NMR(400MHz,MeOD)ppm 7.74-7.82(8 H,m),7.50(2 H,s),4.97-4.99(1 H,m),4.96(1 H,s),2.29-2.47(2 H,m),1.21-1.30(18 H,m),1.04-1.10(6 H,m),0.95(6 H,d,J=6.53Hz)。

實例N-3

實例N-3，步驟a

向2-胺基-1-(4-溴苯基)乙酮鹽酸鹽(4.0g，15.97mmol)於DCM(50.0mL)中之懸浮液中添加碳酸氫鈉(4.02g，47.9mmol)。接著將Boc-酸酐(3.89mL，16.77mmol)及DIEA(3mL，17.18mmol)添加至溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物，用5%檸檬酸、水及飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯(5.0g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。¹H NMR(400MHz,MeOD)ppm 7.89(2 H,m),7.68(2 H,m,J=8.53Hz),4.52(2 H,s),1.38-1.51(9 H,m)。LC/MS(條件N-1)：R_t=3.56min。LC/MS：[M+Na]⁺ C₁₃H₁₆BrNaNO₃分析計算值：336.03；實驗值：335.97。

實例N-3，步驟b

向2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯(2.0g，6.37mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加1,2-雙(三甲基錫烷基)乙炔(1.119g，3.18mmol)。將反應混合物脫氣，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.184g，0.159mmol)，且在90℃下加熱混合物4小時。將粗反應混合物饋入以含0-60% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之90g矽膠筒中。收集 呈黃色固體狀之2,2'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(2-側氧基乙-2,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.83g)。LC/MS(條件N-1)：R_t=4.1min。LC/MS：[M+Na]⁺ C₂₈H₃₂NaN₂O₆分析計算值：515.23；實驗值：515.10。

實例N-3，步驟c

向2,2'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(2-側氧基乙-2,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(1.13g，2.294mmol)於1,4-二噁烷(5mL)中之溶液中添加含4M HCl之二噁烷(4mL，16.00mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物至乾燥，得到黃色固體。用己烷及EtOAc洗滌該固體，接著乾燥，得到1,1'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(2-胺基乙酮)二鹽酸鹽(0.508g)。¹H NMR(400MHz,MeOD)ppm 8.10(4 H,d,J=8.53Hz),7.78(4 H,d,J=8.53Hz),4.64(4 H,s)。LC/MS(條件N-1)：R_t=1.94min。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₈H₁₇N₂O₂分析計算值：293.12；實驗值：293.07。

實例N-3，步驟d

向(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸(0.190g，0.821mmol)、1,1'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(2-胺基乙酮)二鹽酸鹽(0.15g，0.411mmol)、HATU(0.312g，0.821mmol)於DCM(2mL)中之混合物中添加DIEA(0.359mL，2.053mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物饋入以含0-100% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之(2S,2'S)-1,1'- (2,2'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(2-側氧基乙-2,1-二基))雙(氮二基)雙(3,3-二甲基-1-側氧基丁-2,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.3g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]⁺ 741.70,R_t=4.39min。

實例N-3，步驟e

在密封管中，將(2S,2'S)-1,1'-(2,2'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(2-側氧基乙-2,1-二基))雙(氮二基)雙(3,3-二甲基-1-側氧基丁-2,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.3g，0.417mmol)及乙酸銨(0.322g，4.17mmol)於二甲苯(5mL)中之混合物在130℃下加熱3小時。由EtOAc及水稀釋反應混合物，用飽和NaHCO₃及飽和NaCl洗滌有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物饋入以0-100% EtOAc/己烷之15分鐘梯度溶離之40g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之產物(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.12g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 681.52,R_t=3.418min。

實例N-3，步驟f

向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.12g，0.176mmol)於DCM(3mL)中之反應混合物中添加含4M氯化氫之二噁烷(2ml，8.00mmol)及少許MeOH。在室溫下攪拌反應物4小時，接著濃縮至乾燥，得到呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(乙炔- 1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.1g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 481.32,R_t=3.228min。

實例N-3

向3-甲基丁酸(0.018g，0.176mmol)、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(4,4'-(乙炔-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.05g，0.080mmol)及HATU(0.067g，0.176mmol)於DMF(1mL)中之混合物中添加DIEA(0.084mL，0.479mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之實例N-3之三氟乙酸鹽(0.008g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 649.54,R_t=3.456min。¹H NMR(400MHz,MeOD)ppm 7.92(2 H,s),7.77-7.82(4 H,m),7.68-7.73(4 H,m),4.95(2 H,s),2.17-2.35(4 H,m),1.98-2.14(2 H,m),1.09-1.17(18 H,m),0.91-1.00(12 H,m)。

實例N-4至N-6

藉由採用針對合成實例N-3所述之程序，以胺基酮N-3c及獲自商業來源之適當起始物質起始來製備實例N-4至N-6(雙三氟乙酸鹽)。

實例N-7至N-9及P-1至P-2

藉由採用針對合成實例N-3所述之程序，以2-溴-1-(4-(6-(2-溴乙醯基)萘-2-基)苯基)乙酮及獲自商業來源之適當起始物質起始來製備實例N-7至N-9及P-1至P-2(雙三氟乙酸鹽)。

實例N-10

實例N-10，步驟a

向1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.25g，0.631mmol)及Boc-1-胺基-1-環丁烷甲酸(0.285g，1.326mmol)於DCM中之溶液中添加DIEA(0.243mL，1.389mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。將反應混合物饋入以含0-100% EtOAc之己烷之15分鐘梯度溶離之40g矽膠筒中。收集呈白色固體狀之產物雙(1-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷甲酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.25g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]⁺ 687.47,R_t=4.37min。

實例N-10，步驟b

在密封管中，將雙(1-(第三丁氧基羰基胺基)環丁烷甲酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.25g，0.376mmol)及乙酸銨(0.290g，3.76mmol)於二甲苯中之混合物在130℃下加熱4小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物，用飽和NaHCO₃及飽和NaCl洗滌有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物饋入以0-100% EtOAc/己烷之15分鐘梯度溶離之40g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之產物1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(環丁-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.1g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 625.23,R_t=3.201min。

實例N-10，步驟c

向1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(環丁-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.1g，0.160mmol)於DCM中之反應混合物中添加含4M氯化氫之二噁烷(2ml，8.00mmol)及MeOH(0.1mL)。在 室溫下攪拌反應物4小時。濃縮反應混合物至乾燥，得到呈黃色固體狀之1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))二環丁胺四鹽酸鹽(0.08g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 425.22,R_t=2.502min。

實例N-10

向1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))二環丁胺四鹽酸鹽(0.034g，0.08mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.014g，0.080mmol)及HATU(0.067g，0.176mmol)於DMF(1mL)中之混合物中添加DIEA(0.056mL，0.320mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之實例N-10之三氟乙酸鹽(0.035g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 739.51,R_t=3.033min。¹H NMR(400MHz,MeOD)ppm 7.80-7.96(10 H,m),3.89(2 H,d,J=7.28Hz),3.64(6 H,s),2.90-3.00(2 H,m),2.77-2.89(2 H,m),2.64(4 H,ddd,J=13.74,8.60,5.52Hz),2.20-2.36(2 H,m),2.00-2.19(4 H,m),1.02(12 H,t,J=7.03Hz)。

實例N-11至N-27

藉由採用針對合成實例N-10所述之程序，自1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)及獲自商業來源之適當起始物質製備實例N-11至N-27(雙三氟乙酸鹽)。

實例N-28

實例N-28，步驟a

向1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.85g，2.146mmol)及(S)- 2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸(1.042g，4.51mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加DIEA(0.825mL，4.72mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO₃、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之產物(2S,2'S)-雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(1.5g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 697.41,R_t=4.488min。

實例N-28，步驟b

在密封管中，將(2S,2'S)-雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(1.5g，2.153mmol)及乙酸銨(1.659g，21.53mmol)於二甲苯中之混合物在130℃下加熱3小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物，用飽和NaHCO₃及飽和NaCl洗滌有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物饋入以0-100% EtOAc/己烷之15分鐘梯度溶離之80g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之產物(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.86g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 657.55,R_t=3.295min。

實例N-28，步驟c

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.86g，1.309mmol)於DCM(3mL)中之反應混合物中添加含4M氯化氫之二噁烷(2ml，8.00 mmol)及少許MeOH。在室溫下攪拌反應物4小時。濃縮反應混合物至乾燥，得到呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.8g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 457.35,R_t=2.988min。

實例N-28

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.07g，0.116mmol)、(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.041g，0.232mmol)及HATU(0.097g，0.256mmol)於DMF(1mL)中之混合物中添加DIEA(0.081mL，0.465mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到呈白色固體狀之實例N-28之三氟乙酸鹽(0.06g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 771.71,R_t=3.29min。¹H NMR(400MHz,MeOD)ppm 7.79-8.02(10 H,m),4.95(2 H,s),4.06(2 H,d,J=7.53Hz),3.58-3.72(6 H,m),2.03(2 H,dq,J=13.87,6.84Hz),1.10-1.25(18 H,m),0.89-1.08(12 H,m)。

實例N-29至N-44及P-3至P-10

藉由採用針對合成實例N-28所述之程序，以1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)及獲自商業來源之適當起始物質起始來製備實例N-29至N-44及P-3至P-10(雙三氟乙酸鹽)。

實例N-45a、N-45b、N-45c

藉由採用針對合成實例N-28所述之程序，使(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽 與2,2-二氟環丙烷甲酸偶合。藉由採用以下條件分離所得三種非對映異構體(三氟乙酸鹽)：管柱=Phenomenex AXIA 5μ 30×100mm管柱，起始B%=0；最終B%=65；梯度時間=20min；停止時間=22min；流動速率=40mL/min；波長=220nm；溶劑A=含0.1% TFA之10% MeOH/90%水；溶劑B=含0.1% TFA之90% MeOH/10%水。實例N-45a：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 665.43,R_t=3.051min。¹H NMR(400MHz,MeOD)ppm 7.82-7.93(10 H,m),4.92-4.96(2 H,m),2.89(2 H,ddd,J=13.05,10.79,7.78Hz),1.93-2.08(2 H,m),1.75-1.91(2 H,m),1.03-1.23(18 H,m)。實例N-45b：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 665.43,R_t=3.111min。¹H NMR(400MHz,MeOD)ppm 7.92(2 H,d,J=6.78Hz),7.83-7.90(8 H,m),4.94-4.96(1 H,s),4.93(1 H,s),2.78-2.98(2 H,m),1.89-2.08(2 H,m),1.73-1.89(2 H,m),1.10-1.20(18 H,m)。實例N-45c：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 665.43,R_t=3.15min。¹H NMR(400MHz,MeOD)ppm 7.92(2 H,s),7.84-7.92(8 H,m),4.94(2 H,s),2.83(2 H,ddd,J=13.05,10.79,7.78Hz),1.90-2.03(2 H,m),1.73-1.86(2 H,m),1.09-1.21(18 H,m)。

實例N-46至N-66、N-111至N-117、P-11至P-47、Y-1至Y-10

藉由採用針對合成實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及獲自商業來源或室內製備之適當起始酸起始來製備實例N-46至N-66、N-111至N-117、P-11至P-47、Y-1至Y-10(雙三氟乙酸鹽)。

實例N-67

藉由採用針對合成實例N-28所述之程序，以1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)及獲自商業來源之適當起始物質起始來製備實例N-67(雙三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 625.44,R_t=3.37min。¹H NMR(400MHz,MeOD)ppm 7.92(2 H,s),7.83-7.90(8 H,m),4.98(2 H,s),2.17-2.37(4 H,m),1.99-2.15(2 H,m),1.09-1.20(18 H,m),0.91-1.00(12 H,m)。

實例N-68

實例N-68，步驟a

向1,1'-(9H-茀-2,7-二基)二乙酮(0.5g，1.998mmol)於AcOH中之溶液中逐滴添加Br₂(0.226mL，4.39mmol)於AcOH(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和Na₂SO₃、水及飽和NaCl洗滌。過濾固體，用DCM洗滌且乾燥，得到1,1'-(9H-茀-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(0.57g)。

實例N-68，步驟b

向1,1'-(9H-茀-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(0.57g)及(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.637g，2.93mmol)於DCM及DMF中之溶液中添加DIEA(0.537mL，3.07mmol)。在室溫下攪拌反應混合物6小 時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO₃、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到淺黃色固體。將粗產物溶解於少量二氯甲烷中且饋入以含0-80% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40g矽膠筒中。收集呈淺黃色固體狀之(2S,2'S)-雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸)2,2'-(9H-茀-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.75g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]⁺ 703.40,R_t=4.393min。

實例N-68，步驟c

在密封管中，將(2S,2'S)-雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸)2,2'-(9H-茀-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.75g，1.102mmol)及乙酸銨(0.849g，11.02mmol)於二甲苯中之混合物在130℃下加熱3小時。由EtOAc及水稀釋反應混合物，用飽和NaHCO₃及飽和NaCl洗滌有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且饋入以0-100% EtOAc/己烷之15分鐘梯度及100% EtOAc保持10分鐘而溶離之40g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.28g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 641.2,R_t=3.38min。

實例N-68，步驟d

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.28g，0.437mmol)於DCM中之反應混合物中添加含4M氯化氫之二噁烷(2ml)及MeOH(0.1mL)。 在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮反應混合物至乾燥。收集呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.26g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 441.13,R_t=2.756min。

實例N-68

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9H-茀-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.042g)、特戊酸(0.015g，0.143mmol)及HATU(0.060g，0.158mmol)於DMF(體積：1mL)中之混合物中添加DIEA(0.075mL，0.430mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到實例N-68之三氟乙酸鹽(0.033g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 609.15,R_t=3.305min。¹H NMR(400MHz,MeOD)ppm 8.01(1 H,s),7.98(3 H,d,J=5.0Hz),7.88(2 H,s),7.78(2 H,dd,J=8.0,1.5Hz),4.89(2 H,dt,J=9.8,3.5Hz),4.06(2 H,s),2.36-2.50(2 H,m,J=9.7,6.6,6.6,6.6,6.6Hz),1.21-1.27(18 H,m),1.16(6 H,d,J=6.5Hz),0.92(6 H,d,J=6.8Hz)。

實例N-69至N-73

藉由採用針對合成實例68所述之程序，以二胺68d及適當酸起始來製備實例N-69至N-73(三氟乙酸鹽)。

實例N-74

實例N-74，步驟a

向冷卻至0℃之氯化鋁(0.925g，6.94mmol)及乙醯氯(4.93mL，69.4mmol)之懸浮液中逐滴添加含9,10-二氫菲(0.5g，2.77mmol)之DCM(5mL)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。使所得混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2小時。藉由傾倒至冰上淬滅反應混合物。用EtOAc萃取水相。用1N NaOH、飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。將粗產物溶解於二氯甲烷中且饋入以含0-100% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之1,1'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)二乙酮(0.64g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 265.08,R_t=3.641min。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ ppm 7.73-7.90(6 H,m),2.90(4 H,d,J=2.26Hz),2.55-2.64(6 H,m)。

實例N-74，步驟b

向1,1'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)二乙酮(0.64g)於AcOH(4mL)中之溶液中逐滴添加Br₂(0.274mL)於AcOH(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和Na₂SO₃、水及飽和NaCl洗滌。過濾有機相中沈澱之固體，用DCM洗滌且乾燥，得到1,1'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(0.5g)。

實例N-74，步驟c

向1,1'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(0.5g)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸(0.540g，2.487mmol)於DCM中之溶液中添加DIEA(0.455mL)。在室溫下攪拌反應混合物6小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO₃、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到淺黃色固體。將粗產物溶解於二氯甲烷中且饋入以含0-80% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40g矽膠筒中。收集呈淺黃色固體狀之(2S,2'S)-雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸)2,2'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.68g)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 717.46,R_t=4.436min。

實例N-74，步驟d

在密封管中，將(2S,2'S)-雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸)2,2'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.68g)及乙酸銨(0.754g)於二甲苯中之混合物在130℃下加熱6小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物，用飽和NaHCO₃及飽和NaCl洗滌有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且饋入40g 矽膠筒中並在18分鐘梯度下以含0-100% EtOAc之己烷溶離。收集呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.25g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 655.55,R_t=3.381min。

實例N-74，步驟e

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.25g)於DCM(2mL)中之反應混合物中添加含4M氯化氫之二噁烷(2ml)及MeOH(0.1mL)。在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮反應混合物至乾燥，收集得到呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.24g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 443.23,R_t=2.706min。

實例N-74

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(9,10-二氫菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.038g)、特戊酸(0.013g)及HATU(0.053g)於DMF(1mL)中之混合物中添加DIEA(0.066mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化反應混合物，得到實例N-74之三氟乙酸鹽(0.032g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 623.55,R_t=3.355min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)ppm 8.01(2 H,d,J=8.03Hz),7.91(2 H,s),7.73-7.71(4 H,m),4.84-4.88(2 H,m),3.01(4 H,s),2.41(2 H,dt,J=9.54,6.65Hz),1.22-1.28(18 H,m),1.16(6 H,d,J=6.53Hz),0.92(6 H,d,J=6.78Hz)。

實例N-75至N-76

藉由採用針對合成實例N-74所述之程序，以二胺N74e及適當酸起始來製備實例N-75至N-76(三氟乙酸鹽)。

實例N-77

實例N-77，步驟a

向1-(4-溴-2-甲基苯基)乙酮(0.525g，2.464mmol)於THF中之溶液中添加三溴化苯基三甲基銨(0.926g，2.464mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。經矽藻土(Celite^®)栓塞過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到呈白色固體狀之2-溴-1-(4-溴-2-甲基苯基)-乙酮(0.61g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 290.84,R_t=3.88min。

實例N-77，步驟b

向2-溴-1-(4-溴-2-甲基苯基)乙酮(0.61g，2.089mmol)及(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.454g，2.089mmol)於DCM中之溶 液中添加DIEA(0.474mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。將粗產物溶解於少量二氯甲烷中且饋入以含0-45% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之80g矽膠筒中。收集呈淺黃色油狀之(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酯(0.9g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 451.92,R_t=4.145min。

實例N-77，步驟c

在密封管中，將(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸2-(4-溴-2-甲基苯基)-2-側氧基乙酯(1.0g，2.335mmol)及乙酸銨(1.8g，23.35mmol)於二甲苯中之混合物在130℃下加熱3小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO₃、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且饋入以0-80% EtOAc/己烷之20分鐘梯度溶離之80g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之(S)-1-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(0.52g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 408.98,R_t=3.296min。

實例N-77，步驟d

向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(0.747g)及(S)-1-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(0.58g，藉由採用步驟b-c中所述之程序自2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮製備)於二噁烷中之溶液中添加乙酸鉀(0.361g)，將其脫氣5分鐘，且添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.085g)。在85℃下加熱反應混合物14小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO₃、水、飽和NaCl洗滌，經無 水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。將粗產物溶解於二氯甲烷中且饋入以含0-100% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之(S)-2-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(0.62g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 442.19,R_t=3.53min。

實例N-77，步驟e

向(S)-2-甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(0.562g)及(S)-1-(4-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(0.52g)於DME及水中之溶液中添加NaHCO₃(0.535g)，將其脫氣5分鐘，且添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.074g)。在80℃下加熱反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO₃、水、飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到固體。將粗產物溶解於二氯甲烷中且饋入以含0-100% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之80g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-甲基聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.2g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 643.31,R_t=3.036min。

實例N-77，步驟f

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-甲基聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.2g，0.311mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加含4M氯化氫之二噁烷(2ml)及MeOH(0.1 mL)。在室溫下攪拌反應物3小時且濃縮至乾燥。收集呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-甲基聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.2g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 443.23,R_t=2.706min。

實例N-77

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(3-甲基聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.05g)、特戊酸(0.017g)及HATU(0.071g)於DMF中之混合物中添加DIEA(0.089mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由逆相HPLC純化化合物，得到實例N-77之三氟乙酸鹽(0.028g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 611.29,R_t=2.98min。¹H NMR(400MHz,MeOD)ppm 8.04(1 H,dd,J=18.9,6.7Hz),7.91(1 H,s),7.85-7.89(3 H,m),7.75(1 H,s),7.68-7.72(1 H,m),7.66(1 H,s),7.57-7.62(1 H,m),4.83-4.90(2 H,m),2.50(3 H,s),2.35-2.48(2 H,m),1.21-1.26(18 H,m),1.13-1.19(6 H,m),0.93(6 H,t,J=6.9Hz)。

實例N-78至N-84

藉由採用針對合成實例N-77所述之程序，以二胺N-77f及適當酸起始來製備實例N-78至N-84(三氟乙酸鹽)。

實例N-85至N-100

藉由採用針對合成實例N-77所述之程序，以適當起始物質起始來製備實例N-85至N-100(三氟乙酸鹽)。

實例N-101

N-((S)-2-甲基-1-(4-(4-(6-(2-((S)-2-甲基-1-特戊醯胺基丙基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)特戊醯胺 實例N-101，步驟a

在-78℃下，向2,5-二溴吡啶(6g，25.3mmol)於甲苯中之混合物中逐滴添加n-BuLi(11.95mL，29.9mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。接著添加(2-(甲氧基(甲基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.77g，12.69mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，接著由飽和NH₄Cl淬滅，用EtOAc稀釋。用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。將粗產物溶解於二氯甲烷中且饋入以含0-30% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40g矽膠筒中。收集呈黃色固體狀之2-(5-溴吡啶-2-基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯(0.7g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]⁺ 337.14,RT=3.64min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)ppm 8.80(1 H,dd,J=2.26,0.75Hz),8.19(1 H,dd,J=8.28,2.26Hz),7.96(1 H,d,J=8.28Hz),4.71(2 H,s),1.49(9 H,s)。

實例N-101，步驟b

向2-(5-溴吡啶-2-基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯(0.36g，1.142mmol)於DCM中之反應混合物中添加含4M氯化氫之二噁烷(2ml，8.00mmol)及少許MeOH。在室溫下攪拌反應物3小時。濃縮反應混合物至乾燥，得到呈黃色固體狀之(5-溴吡啶-2-基)乙酮之2-胺基-1-鹽酸鹽(0.32g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 215.13,RT=0.945min。

實例N-101，步驟c

向(5-溴吡啶-2-基)乙酮(0.16g)、(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸(0.133g)及HATU(0.232g)於DCM中之混合物中添加DIEA(0.340mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由矽膠層析純化反應混合物。收集呈黃色固體狀之(S)-1-(2-(5-溴吡啶-2-基)-2-側氧基乙基胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(0.1g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]⁺ 436.07,RT=3.365min。

實例N-101，步驟d

在密封管中，將(S)-1-(2-(5-溴吡啶-2-基)-2-側氧基乙基胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸第三丁酯(0.1g)及乙酸銨(0.186g)於二甲苯中之混合物在130℃下加熱3小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO₃、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之(S)-1-(4-(5-溴吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基 丙基胺基甲酸第三丁酯(0.06g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 395.17,RT=3.06min。

實例N-101

藉由採用針對合成實例N-77所述之程序，以N-101d、N-77d及適當起始物質起始來製備實例N-101(三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 598.42,RT=3.218min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)d ppm 9.03(1 H,dd,J=2.26,0.75Hz),8.29(1 H,dd,J=8.41,2.38Hz),8.16(1 H,s),8.00-8.07(1 H,m),7.90-7.97(5 H,m),4.84-4.92(2 H,m),2.31-2.52(2 H,m),1.24(18 H,d,J=0.75Hz),1.16(6 H,dd,J=6.65,3.14Hz),0.92(6 H,dd,J=6.78,2.01Hz)。

實例N-102至N-103

藉由採用針對合成實例N-101所述之程序，以適當起始物質起始來製備實例N-102至N-103(三氟乙酸鹽)。

實例N-104

實例N-104，步驟a

向2,5-二溴吡嗪(1g，4.20mmol)於DMF中之溶液中添加1-乙氧基 乙烯基三正丁基錫(1.420mL，4.20mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.148g，0.210mmol)。在100℃下加熱反應混合物4小時。用EtOAc及KF水溶液稀釋反應混合物。在室溫下攪拌兩相混合物20分鐘，隨後經矽藻土(Celite^®)過濾。用飽和NaHCO₃、飽和NaCl洗滌濾液，經無水Na₂SO₄乾燥，濃縮。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到2-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)吡嗪(0.65g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 229.05,RT=3.799min。

實例N-104，步驟b

在0℃下，向2-溴-5-(1-乙氧基乙烯基)吡嗪(0.65g，2.84mmol)於THF及水中之溶液中添加NBS(0.505g，2.84mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著用EtOAc及KF水溶液稀釋。在室溫下攪拌兩相混合物20分鐘，隨後經矽藻土(Celite^®)過濾。用飽和NaHCO₃、飽和NaCl洗滌濾液，經無水Na₂SO₄乾燥，濃縮。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈黃色油狀之2-溴-1-(5-溴吡嗪-2-基)乙酮(0.38g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 280.91,RT=2.945min。

實例N-104

藉由採用針對合成實例N-77所述之程序，以二溴代N-104b及適當起始物質起始來製備實例N-104(三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 751.63,RT=3.461min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)ppm 9.30(1 H,d,J=1.51Hz),9.22(1 H,d,J=1.51Hz),8.33-8.39(2 H,m),8.30(1 H,s),7.99(1 H,s),7.91-7.97(2 H,m),4.99(2 H,d,J=14.81Hz),2.54-2.69(2 H,m),2.04-2.21(4 H,m),1.67-1.97(12 H,m),1.14(18 H,d,J=2.76Hz)。

藉由採用針對合成實例N-104所述之程序，以適當起始物質起始 來製備實例N-105(三氟乙酸鹽)。

實例Y-11至Y-12

將1-(4-溴-2-羥基苯基)乙酮(1.1g，5.12mmol)、氯二氟乙酸鈉(1.96g，12.89mmol)及Cs₂CO₃(3.33g，10.23mmol)於DMF(8mL)中之反應混合物在100-110℃下加熱1.5小時。使反應混合物冷卻降溫，用EtOAc稀釋。用水、鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑，且在25g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至50%)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之指定化合物(1.2g)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.69(d,J=8.3Hz,1 H),7.47(dd,J=8.3,1.8Hz,1 H),7.40-7.36(m,1 H),6.63(t,72.78Hz,1 H),2.63(s,3 H)。

向1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酮(1.2g，4.53mmol)於AcOH(5mL)中之溶液中逐滴添加Br₂(0.257mL，4.98mmol)於AcOH(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物24小時且用EtOAc稀釋。用飽和 Na₂SO₃、水、鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO₄)，且移除溶劑，得到呈棕色黏性油狀之指定化合物，其用於下一步驟中。

向2-溴-1-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)乙酮(0.53g，1.541mmol)及(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.402g，1.849mmol)於乙腈(5mL)中之反應混合物中添加DIPEA(0.3ml，1.718mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時，且添加另一份含(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.2g)及DIPEA(0.3ml，1.718mmol)之乙腈(5mL)。攪拌反應混合物24小時且濃縮。在40g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至50%)純化殘餘物，得到呈棕色塊狀之指定化合物。

在密封管中，將乙酸銨(3g，38.9mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸2-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-2-側氧基乙酯(0.6g，1.249mmol)於二甲苯(3mL)中之反應混合物在138℃下加熱3小時。冷卻反應混合物，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)。移除溶劑，且在40g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之指定化合物(0.21g)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.09(br.s.,1 H),7.42(s,1 H),7.38(d,J=7.8Hz,1 H),7.28(br.s.,1 H),6.51(t,J=74.0Hz,1 H),5.46(br.s.,1 H),4.49-4.33(m,1 H),2.39(d,J=16.1Hz,1 H),1.45(s,9 H),1.04(d,J=6.3Hz,3 H),0.91(d,J=6.5Hz,3 H)。LC/MS(方法YT-3)：[M+H]⁺ 461.9,R_t=2.233min。

使氮氣鼓泡通過(S)-(2-甲基-1-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.242g，0.547mmol)、(S)-(1-(5-(4-溴-2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.21g，0.456mmol)及碳酸氫鈉(0.192g，2.281mmol)於DME(4mL)及水(2mL)中之混合物，持續5分鐘，添加Pd(PPh₃)₄(0.026g，0.023mmol)，且再繼續氮氣鼓泡3分鐘。在78℃ 下攪拌反應混合物18小時。接著使其冷卻且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，且在25g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)純化殘餘物，得到產物(0.27g)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ 8.04(br.s.,1 H),7.81(d,J=8.3Hz,2 H),7.72(d,J=8.5Hz,2 H),7.62(dd,J=8.0,1.8Hz,1 H),7.49(s,2 H),7.39(s,1 H),7.20-6.77(m,1 H),4.56(t,J=7.9Hz,2 H),2.25-2.09(m,2 H),1.47(s,9 H),1.22(s,9 H),1.02(d,J=6.8Hz,6 H),0.92-0.88(m,6 H)。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]⁺ 695.49,R_t=2.66min。

向((1S,1'S)-(5,5'-(3-(二氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基))二胺基甲酸二第三丁酯(0.27g，0.387mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加4N HCl/二噁烷(2.5mL，10.00mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。將其用5ml甲苯稀釋，且在真空中移除揮發性組分，得到呈棕色固體狀之產物(0.248g)。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]⁺ 495.4,R_t=2.28min。

藉由遵循一般醯胺偶合程序使用TBTU製備呈雙三氟乙酸鹽形式之實例Y-11及Y-12。

實例Y-11

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.93(s,1 H),7.91-7.86(m,5 H),7.81(s,1 H),7.76(d,J=8.0Hz,1 H),7.68(s,1 H),7.14(t,J=73.0Hz,1 H),2.41(br.S.,2 H),1.24(s,18 H),1.15(d,J=6.3Hz,6 H),0.93(d,J=6.8Hz,6 H)。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]⁺ 663.57,R_t=2.65min。

實例Y-12

LC/MS(方法YT-1)：[M+H]⁺ 743.59,R_t=2.87min。

實例N-106

實例N-106，步驟a

向1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.073g，0.185mmol)及2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氟-3-甲基丁酸(0.087g，0.370mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加DIEA(0.071mL，0.407mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時並蒸發至乾燥，且藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氟-3-甲基丁酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.1g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 727.52,RT=4.26min。

實例N-106，步驟b

在密封管中，將雙(2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-氟-3-甲基丁酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.1g)及乙酸銨(0.109g，1.419mmol)於二甲苯(2ml)中之混合物在130℃下加熱3小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO₃、水及飽和NaCl洗滌，經無水 Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-氟-2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 665.53,RT=3.325min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)ppm 7.78(4 H,d,J=8.28Hz),7.69(4 H,d,J=8.53Hz),7.43(2 H,s),4.98(2 H,m),1.44-1.55(21 H,m),1.41(3 H,br.s.),1.35(3 H,s),1.30(3 H,s)。藉由對掌性SFC(ChiralPak IC-H，30×250mm，5μm，移動相：20% MeOH w/0.1% DEA/80% CO₂，壓力：120巴，溫度35℃，流動速率：70mL/min)分離三種非對映異構體。非對映異構體1：RT=8.58min；非對映異構體2：RT=9.78min；非對映異構體3：RT=11.34min。

實例N-106A至N-106C

藉由使用適當起始物質及針對合成實例N-28所述之程序，以各別胺基甲酸酯起始來製備實例N-106A至N-106C(三氟乙酸鹽)。

實例N-106A(立體異構體-1)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 757.45,RT=3.368min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)ppm 7.96(2 H,s),7.85-7.91(8 H,m),5.40(1 H,s),5.34(1 H,s),2.52-2.63(2 H,m),2.05-2.19(4 H,m),1.92-2.00(2 H,m),1.70-1.91(10 H,m),1.62(3 H,s),1.57(3 H,s),1.46(3 H,s),1.41(3 H,s)。

實例N-106B(立體異構體-2)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 757.63,RT=3.37min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)ppm 7.98(2 H,s),7.85-7.93(8 H,m),5.38(1 H,s),5.33(1 H,s),2.51-2.63(2 H,m),2.04-2.20(4 H,m),1.97(2 H,d,J=9.79Hz),1.68-1.91(10 H,m),1.63(3 H,s),1.58(3 H,s),1.46(3 H,s),1.41(3 H,s)。

實例N-106C(立體異構體-3)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 757.5,RT=3.38min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)ppm 7.96(2 H,s),7.85- 7.92(8 H,m),5.41(1 H,s),5.35(1 H,s),2.51-2.64(2 H,m),2.04-2.20(4 H,m),1.92-2.02(2 H,m),1.66-1.92(10 H,m),1.62(3 H,s),1.57(3 H,s),1.46(3 H,s),1.41(3 H,s)。

實例N-107

實例N-107，步驟a

藉由採用針對合成實例N-77所述之程序，以適當起始物質起始來製備(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)(1-(三氟甲基)環丙基)甲基胺基甲酸第三丁酯。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 460.12,RT=3.286min。藉由對掌性SFC(Chiralpak AD-H，30×250mm，5μm，移動相：15% MeOH(0.1% DEA)，於CO₂中，在150巴下，溫度：35℃，流動速率：70mL/min)分離兩種對映異構體。對映異構體1：RT=4.52min；對映異構體2：RT=8.31min。

實例N-107A至N-107B

藉由採用針對合成實例N-77所述之程序，以溴化物N-107a之個別對映異構體及適當物質起始來製備實例N-107A至N-107B(三氟乙酸鹽)。

實例N-107A：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 729.39,RT=3.458min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)ppm 7.89-7.92(2 H,m),7.86(8 H,s),5.71-5.82(2 H,m),1.17-1.32(24 H,m),0.97(2 H,d,J=7.03Hz)。

實例N-107B：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 729.39,RT=3.386min。 ¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)ppm 7.89-7.92(2 H,m),7.83-7.89(8 H,m),5.75-5.79(2 H,m),1.15-1.34(24 H,m),0.90-1.03(2 H,m)。

藉由採用針對合成實例N-107所述之程序，以適當起始物質起始來製備實例N-108至N-109(三氟乙酸鹽)。

實例N-110

實例N-110，步驟a

向(R)-3-羥基-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(5g)於DCM(5mL)中之溶液中添加吡啶(3.73mL)。冷卻反應混合物至-78℃，且逐滴添加三氟甲磺酸酐(7.07mL，41.9mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，且升溫至室溫並攪拌1小時。用EtOAc稀釋反應物，用水、飽和NaHCO₃、水、檸檬酸、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈透明油狀之三氟甲烷磺酸(R)-4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基酯(10g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 263.17,RT=3.235 min。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 5.09(1 H,s),4.04-4.20(2 H,m),1.32(3 H,s),1.23(3 H,s)。

實例N-110，步驟b

向三氟甲烷磺酸(R)-4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基酯(10g)於DCM(10mL)中之溶液中添加疊氮化四正丁基銨(11.1g)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應物，用水、飽和NaHCO₃、檸檬酸、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(S)-3-疊氮基-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 3.87-4.02(3 H,m),1.17(3 H,s),1.02(3 H,s)。

實例N-110，步驟c

在N₂下，向(S)-3-疊氮基-4,4-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(5.52g)於MeOH(910mL)中之溶液中添加10% Pd/C(0.379g，0.356mmol)。在室溫下於H₂下攪拌反應混合物16小時。經矽藻土(Celite^®)過濾反應物，用EtOAc洗滌，且濃縮濾液，得到透明油狀物。向含上述油狀物之DCM(10mL)中添加BOC₂O(9.09mL)及TEA(13.88mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO₃、檸檬酸、水、飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(S)-4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基胺基甲酸第三丁酯(3.8g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]⁺ 252.06,RT=2.75 min。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 4.81-4.95(1 H,m),4.38(1 H,d,J=7.78Hz),3.97-4.07(2 H,m),1.47(9 H,s),1.25(3 H,s),1.01(3 H,s)。

實例N-110，步驟d

在室溫下，向(S)-4,4-二甲基-2-側氧基四氫呋喃-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.3g)於THF(3mL)中之溶液中添加KOH(0.088g)於水(1mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物至乾燥，得到白色固體，將其溶解於DMF(3mL)中且用苯甲基溴(0.156mL)處理。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃、水、飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-羥基-3,3-二甲基丁酸苯甲酯(0.13g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]⁺ 360.21,RT=3.59min。

實例N-110，步驟c

向(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-羥基-3,3-二甲基丁酸苯甲酯(0.3g)於DCM(3mL)中之溶液中添加DMAP(0.109g，0.889mmol)及乙酸酐(0.084mL，0.889mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃、水、飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到(S)-4-乙醯氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸苯甲酯(0.31g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]⁺ 402.22,RT=3.821min。

實例N-110，步驟d

在N₂下，向(S)-4-乙醯氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸苯甲酯(0.26g)於MeOH(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(0.020g)。在室溫下於H₂下攪拌反應混合物16小時。經矽藻土(Celite^®)過濾反應物，用EtOAc洗滌且濃縮，得到(S)-4-乙醯氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸(0.18g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]⁺ 312.21,RT=3.12min。

實例N-110，步驟e

向1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.123g)及(S)-4-乙醯氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸(0.18g)於DCM(3mL)中之溶液中添加DIEA(0.120mL)。在室溫下攪拌反應混合物6小時，接著用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到淺黃色油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之(2S,2'S)-雙(4-乙醯氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.18g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]⁺ 835.43,RT=4.173min。

實例N-110，步驟f

在密封管中，將(2S,2'S)-雙(4-乙醯氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.18g)及乙酸銨(0.171g)於二甲苯中之混合物在130℃下加熱3小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO₃、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之二乙酸(3S,3'S)-3,3'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(3-(第三丁氧基羰基胺基)-2,2-二甲基丙-3,1-二基)酯(0.1g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 773.56,RT=3.246min。

實例N-110，步驟g

將二乙酸(3S,3'S)-3,3'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(3-(第三丁氧基羰基胺基)-2,2-二甲基丙-3,1-二基)酯(0.1g)、THF(2mL)及1N NaOH(0.388mL，0.388mmol)之反應混合物在室溫下攪拌3小時。用EtOAc稀釋反應物，用飽和NaHCO₃、水及飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈淺黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(3-羥基-2,2-二甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.066g)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 689.50,RT=3.211min。

實例N-110

藉由採用針對合成實例N-28所述之程序，以胺基甲酸酯N-110g起始且使用適當物質來製備實例N-110(三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 657.43,RT=2.98min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)ppm 7.92(2 H,s),7.82-7.91(8 H,m),5.07-5.12(2 H,m),3.45-3.60(4 H,m),1.24(18 H,s),1.19(6 H,s),0.99(6 H,s)。

實例Y-13

將(S)-2-甲基-1-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基胺基甲酸第三丁酯(藉由採用美國專利申請公開案2008299075(2008年12月4日)中所述之程序製備)(1.47g，3.33mmol)、(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(1.704g，4.00mmol)及碳酸氫鈉(1.399g，16.65mmol)於DME(15mL)及水(8mL)中之反應混合物用N₂淨化5分鐘，且添加Pd(PPh₃)₄(0.192g，0.167mmol)，且再用N₂淨化3分鐘。在78℃下攪拌反應混合物18小時，冷卻，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，且在80g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)純化，得到化合物3(0.58g)。LC-MS(滯留時間：2.610min，方法P-1),m/z 661(M+H)⁺。

在室溫下，向(S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基胺基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯 (0.33g，0.499mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加含4N HCl之二噁烷(4ml，16.00mmol)。在室溫下攪拌2小時後，蒸發反應混合物至乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物4(三鹽酸鹽)(335mg)。LC-MS(滯留時間：2.478min，方法P-1),m/z 561(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,甲醇-d ₄)δ ppm 7.73-8.12(11 H,m),7.31-7.45(2 H,m),7.04-7.20(2 H,m),5.11-5.30(2 H,m),4.53(1 H,d,J=8.53Hz),3.60-3.88(4 H,m),2.46-2.69(2 H,m),1.99-2.27(3 H,m),1.25(3 H,d,J=6.53Hz),1.01(3 H,d,J=6.78Hz)。

向(S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-胺基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯三鹽酸鹽(0.2g，0.298mmol)及特戊酸(0.034g，0.328mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.309g，2.388mmol)及HBTU(0.136g，0.358mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在12g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)純化粗反應混合物，得到化合物5(145mg)。LC-MS(滯留時間：2.641min，方法P-1),m/z 645(M+H)⁺。

在氮氣下，將10% Pd-C(11.97mg，0.011mmol)添加至(S)-2-(5-(4'-(2-((S)-2-甲基-1-特戊醯胺基丙基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(145mg，0.225mmol)於含有含HCl之二噁烷(0.5ml，2.000mmol)之EtOH的溶液中。在室溫下於氫氣球壓力下攪拌懸浮液2天。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物6(三鹽酸鹽)(124mg)。LC-MS(滯留時間：2.420min，方法P-1),m/z 511(M+H)⁺。

向N-((S)-2-甲基-1-(5-(4'-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)特戊醯胺三鹽酸鹽(40mg，0.065mmol)及3-甲氧基異喹啉-1-甲酸(15.73mg，0.077mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(41.7mg，0.323mmol)及HBTU (29.4mg，0.077mmol)。在室溫下攪拌1.5小時後，用MeOH(1mL)稀釋反應混合物且濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈雙三氟乙酸鹽形式之化合物Y-13(9mg)。LC-MS(滯留時間：2.658，方法P-1),m/z 696.51(M+H)⁺。由¹H NMR觀測到旋轉異構體混合物(比率1：2)。主要旋轉異構體之¹H NMR(400MHz,MeOD)數據：δ ppm 0.92(d,J=6.78Hz,3 H),1.16(d,J=6.53Hz,3 H),1.24(s,9 H),2.09-2.49(m,4 H),2.66-2.79(m,1 H),3.50-3.60(m,1 H),3.81-3.90(m,1 H),4.10(s,3 H),4.85-4.88(m,1 H),5.66(dd,J=8.16,6.65Hz,1 H),7.34-7.42(m,1 H),7.48-7.60(m,2 H),7.66-7.75(m,1 H),7.84-7.98(m,9 H)8.00(s,1 H),8.03-8.10(m,1 H)。

實例Y-14至Y-16(表2)

藉由採用流程2中針對合成實例Y-13所述之方法製備實例Y-14至Y-16(雙三氟乙酸鹽)。

實例Y-17至Y-18

如流程3所示製備化合物Y-17及Y-18。

向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(0.45g，0.716mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加K₂CO₃(0.218g，1.574mmol)，且冷卻至-10℃。攪拌反應混合物5分鐘，接著添加碘甲烷(0.098mL，1.574mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾且蒸發至乾燥。在25g矽膠管柱上(MeOH/DCM：0%至10%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之化合物2(0.17g)。LC-MS(滯留時間：2.705min，方法P-1),m/z 657.48(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 7.80(4 H,d,J=8.3Hz),7.63(4 H,d,J=8.5Hz),7.10(2 H,s),5.39(2 H,d,J=9.3Hz),4.59(2 H,t,J=8.7Hz),3.71(6 H,s),2.19-2.33(2 H,m),1.45(18 H,s),1.06(6 H,d,J=6.8Hz),0.92(6 H,d,J=6.5Hz)。

如流程2所述使用含4N HCl之二噁烷移除Boc基團，得到呈米色固體狀之化合物3(四鹽酸鹽)。LC-MS(滯留時間：2.503min，方法P-1),MS m/z 457.35(M+1)⁺。

藉由使用如流程3所示之標準醯胺偶合方法製備實例Y-17及Y-18且藉由逆相HPLC純化並以雙三氟乙酸鹽形式分離。

實例Y-17：LC-MS(滯留時間：2.616min，方法P-1),MS m/z 771.57(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)δ ppm 0.94(d,J=6.78Hz,6 H),0.98-1.03(m,12 H),1.23(d,J=6.53Hz,6 H),1.93-2.08(m,J=14.24,7.03,6.81,6.81Hz,2 H),2.38-2.53(m,2 H),3.53(s,6 H),3.87(d,J=8.03Hz,2 H),4.05(s,6 H),4.85(d,J=10.29Hz,2 H),7.87(s,8 H),7.88(s,2 H)。

實例Y-18：LC-MS(滯留時間：1.812min，方法P-2),MS m/z 625.56(M+H)⁺。

實例P-48

將純1-氯吡咯啶-2,5-二酮(60.5mg,0.444mmol)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(133mg，0.212mmol)於DMF(2mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由矽膠FCC(含3% MeOH之DCM)純化粗產物，得到呈米色固體狀之化合物2(131mg)。

將4N HCl(1.878mL，7.51mmol)於二噁烷中之溶液添加至化合物2(131mg，0.188mmol)於DCM(2mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜，且向所得懸浮液中添加甲苯(5mL)並蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之化合物3(四鹽酸鹽)。

將HATU(78mg，0.205mmol)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(5-氯-1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(60mg，0.093mmol)、3-甲基丁酸(20.96mg，0.205mmol)及DIPEA (0.104mL，0.597mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物2小時。蒸發反應混合物至乾燥，接著藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈米色固體狀之實例P-48之雙三氟乙酸鹽：LC-MS(滯留時間：4.48min，方法P-3),MS m/z 665.49(M+H)⁺。

實例P-49

將HATU(56.3mg，0.148mmol)添加至4,4'-雙(2-((1R,3S,5R)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯四鹽酸鹽(40mg，0.067mmol)、3-氯-5-甲氧基異喹啉-1-甲酸(32.0mg，0.135mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.070mL，0.404mmol)於DMF(1.0mL)及DCM(1.0mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在高真空下蒸發反應混合物至乾燥，接著藉由製備型HPLC純化，得到呈米色固體狀之實例P-49之三氟乙酸鹽(25mg)：LC-MS(滯留時間：1.948min，方法P-2),m/z 887.46(M+H)⁺。

實例P-50

藉由針對製備實例P-49所述之標準醯胺偶合程序製備實例P-50，且藉由製備型HPLC純化並以雙三氟乙酸鹽形式分離：LC-MS(滯留時間：1.682min，方法P-2),m/z 887.46(M+H)⁺。

實例P-51

將HATU(76mg，0.200mmol)添加至化合物1(65.3mg，0.1mmol)、3-甲基丁酸(22.47mg，0.220mmol)及DIPEA(0.105mL，0.600mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時，蒸發至乾燥且藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之實例P-51(38mg，43%)。LC-MS(滯留時間：1.780min，方法P-2),m/z 621.61(M+H)⁺。

實例P-52

將5-氯戊醯氯(533mg，3.30mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加至含(S)-2-胺基-3-甲基丁酸苯甲酯鹽酸鹽(731mg，3mmol)之DCM(10mL)及含碳酸氫鈉(554mg，6.60mmol)之水(5.00mL)之經攪拌冷(0-5℃)兩相溶液中。在室溫下攪拌混合物2-3小時，接著分離有機層，用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到呈無色油狀之化合物3(996mg，95%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

將雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(1.459mL，1.459mmol)於THF(5mL)中之溶液逐滴添加至(S)-2-(5-氯戊醯胺基)-3-甲基丁酸苯甲酯(490mg，1.459mmol)於THF(10mL)中之經攪拌冷(-78℃)溶液中，且使混合物升溫至室溫並攪拌2-3小時。用飽和NH₄Cl淬滅反應物且用乙醚稀釋。用水、鹽水洗滌有機層且乾燥(Na₂SO₄)。蒸發溶劑，得到淡棕色油狀物，藉由矽膠FCC(含3% MeOH之DCM)純化該油狀物，得到4 (333mg)。在氣球壓力下於EtOAC中用10% Pd-C氫化中間物4，持續16小時，得到脫苯甲基產物5(157mg，54%)。

將DIPEA(0.220mL，1.259mmol)添加至1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(227mg，0.572mmol)及(S)-3-甲基-2-(2-側氧基哌啶-1-基)丁酸(228mg，1.144mmol)於乙腈(3mL)及氯仿(3mL)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著蒸發至乾燥且藉由矽膠FCC(含0-3% MeOH之DCM)純化，得到呈白色固體狀之7(322mg，95%)。LC-MS(滯留時間：2.238min，方法P-2),m/z 633.5(M+H)⁺。

將(2S,2'S)-雙(3-甲基-2-(2-側氧基哌啶-1-基)丁酸)2,2'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(322mg，0.509mmol)及乙酸銨(785mg，10.18mmol)於二甲苯(6mL)中之經攪拌懸浮液在140℃下加熱2.5小時。冷卻反應混合物至室溫且用EtOAc(20mL)稀釋。用飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌有機相且乾燥(Na₂SO₄)，得到棕色固體，藉由矽膠FCC(含5-10% MeOH之DCM)純化該固體，得到實例P-52。LC-MS(滯留時間：2.192min，方法P-2),m/z 593.5(M+H)⁺。

實例P-53

將HATU(760mg，2.000mmol)添加至(S)-2-胺基-3-甲基丁酸苯甲酯鹽酸鹽(487mg，2mmol)、(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(甲硫 基)丁酸(499mg，2.000mmol)及DIPEA(0.768mL，4.40mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由矽膠FCC(含3% MeOH之DCM)純化粗產物，得到呈黏性油狀之化合物3(854mg，97%)。將化合物3(0.850g，1.938mmol)及碘甲烷(4mL，64.1mmol)之混合物在室溫下攪拌2天。藉由蒸發至乾燥移除過量MeI，得到呈米色泡沫狀之化合物4。LC-MS(滯留時間：1.895min，方法P-2),m/z 453.34(M+H)⁺。

將LiHMDS(1.000mL，1.000mmol)於THF中之溶液添加至化合物4(581mg，1mmol)於THF(20mL)中之冷(0℃)經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌混合物2小時。用飽和NH₄Cl淬滅反應混合物，且用乙醚稀釋。用水、鹽水洗滌有機層且乾燥(Na₂SO₄)。藉由矽膠FCC(含3% MeOH之DCM)純化粗產物，得到呈油狀之化合物5(282mg，72%)。 在50psi下於帕爾震盪瓶(Parr shaker bottle)中氫化化合物5(142mg，0.364mmol)及10% Pd-C(38.7mg，0.036mmol)於MeOH(10mL)中之經攪拌懸浮液，持續2小時。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到化合物6(105mg，96%)。LC-MS(滯留時間：2.252min，方法P-2),m/z 299.3(M-H)^-。

將1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(69.2mg，0.175mmol)、化合物6(105mg，0.350mmol)及DIPEA(0.067mL，0.385mmol)於乙腈(2mL)及CHCl₃(1mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發反應混合物至乾燥，接著藉由矽膠FCC(含3-4% MeOH之DCM)純化，得到呈米色泡沫狀之化合物8(126mg，87%)。在封蓋小瓶中，將化合物8(126mg，0.151mmol)及乙酸銨(233mg，3.02mmol)於二甲苯(4mL)中之經攪拌懸浮液在140℃下加熱2.5小時。冷卻反應混合物至室溫且用DCM(20ml)稀釋。用飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌有機相且乾燥(Na₂SO₄)，得到棕色固體，藉由矽膠FCC(含5-10% MeOH之DCM)純 化該固體，得到(3S,3'S)-1,1'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基))雙(2-側氧基吡咯啶-3,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(64mg，54%)。將含4N HCl(0.201mL，0.805mmol)之二噁烷添加至含上述產物(32mg，0.040mmol)之DCM(0.5mL)中。攪拌混合物2小時，接著蒸發至乾燥，得到呈四鹽酸鹽形式之脫除保護基中間物，將其懸浮於DCM(0.5mL)中且與碳酸氫鈉(67.6mg，0.805mmol)於水(1mL)中之溶液混合，接著用氯甲酸甲酯(0.031mL，0.403mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液處理。在室溫下攪拌混合物1-2小時，分離有機層，且用1N NaOH(2mL)、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色泡沫狀之實例P-53(17mg，44%)且以雙三氟乙酸鹽形式分離。LC-MS(滯留時間：1.623min，方法P-2),m/z 711.59(M+H)⁺。

實例P-54

將DIPEA(0.123mL，0.705mmol)添加至1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(127mg，0.321mmol)及(S)-2-(第三丁氧基羰基(甲基)胺基)-3-甲基丁酸(74.2mg，0.321mmol)於乙腈(2mL)及氯仿(2mL)中之經攪拌懸浮液中。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著蒸發至乾燥，且藉由矽膠FCC(含0-5% MeOH之DCM)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之化合物3(218mg)。

將3(218mg，0.313mmol)及乙酸銨(482mg，6.26mmol)於二甲苯(5mL)中之經攪拌懸浮液在140℃下加熱2小時。冷卻反應混合物至室溫且用EtOAc(20ml)稀釋。用飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌有機相且乾燥(Na₂SO₄)，得到棕色固體，藉由矽膠FCC(含5-10% MeOH之DCM)純化該固體，得到化合物4。

將4N HCl於二噁烷中之溶液(1mL，4mmol)添加至4(70mg，0.106mmol)於DCM(1mL)中之溶液中。攪拌混合物3小時，接著蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(N,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(61mg)，將其懸浮於DCM(3ml)中，且添加3-甲基丁酸(23mg，0.225mmol)、DIPEA(0.106mL，0.607mmol)及HATU(85mg，0.223mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著蒸發至乾燥，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之實例P-54之雙三氟乙酸鹽。LC-MS(滯留時間：1.885min，方法P-2),m/z 625.62(M+H)⁺。

實例P-54.1

藉由使用標準醯胺偶合方法、中間物1-3(見下文)及異丁酸製備實例P-54.1且以雙三氟乙酸鹽形式分離：

LC-MS(滯留時間：2.288min，方法P-2),m/z 597.5(M+H)+。

實例V-1

實例V-1，步驟a

根據以下參考文獻製備：J.Org.Chem.2000,65，第6984頁。

實例V-1，步驟b

根據Tetrahedron：Asymmetry 2006,17，第620頁中所述之程序自酯V-1a製備。

實例V-1，步驟c

向2-胺基-4'-溴苯乙酮鹽酸鹽(6.676g，0.031mol)、酯V-1b(5.37g，0.031mol)及N,N-二異丙基乙胺(11mL，0.063mol)於DMF(100mL)中之溶液中添加HATU(13g，0.034mol)。在室溫下於N₂下攪拌反應混合物2小時。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(100mL)中並用水洗滌。用乙酸乙酯(2×100ml)反萃取水層。經MgSO₄乾燥經合併之有機層，過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於CH₂Cl₂(10mL)中，且加載於Biotage矽膠管柱上並用75%乙酸乙酯/己烷溶離，得到呈淡黃色固體狀之醯胺V-1c(10.5g)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ ppm 8.27(t,J=5.49,1 H),7.91(d,J=8.55,2 H),7.76(d,J=8.55,2 H),4.65-4.46(m,2 H),3.60(s,3 H),3.11-2.91(m,2 H),2.03-1.88(m,2 H),1.77-1.68(m,1 H),1.68-1.60(m,3 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₆H₁₉ ⁷⁹BrNO₄分析計算值：368.05；實驗值：368.11。

實例V-1，步驟d

在密封反應容器中，將醯胺V-1c(7.3g，0.020mol)及NH₄OAc(9.17g，0.119mol)於二甲苯(130mL)中之混合物在140℃下加熱5小時。冷卻反應物至室溫。在真空中移除所有溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300mL)中且用水(100mL)及飽和NaHCO₃(100mL水溶液)小心分配。分離各層，且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於CH₂Cl₂中且加載於以25%乙酸乙酯/CH₂Cl₂溶離之Biotage矽膠筒上，得到呈淡黃色固體狀之咪唑V-1d(3.63g)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ ppm 12.17/11.93(兩個寬單峰，1 H),7.69(d,J=8.24,2 H),7.54(d,J=1.83,1 H),7.50(d,J=8.55,2 H),3.59(s,3 H),3.44-3.34(m,1 H),3.28-3.15(m,1 H),2.17-2.02(m,2 H),1.86-1.66(m,4 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₆H₁₈ ⁷⁹BrN₂O₂分析計算值：349.06；實驗值：349.13。

實例V-1，步驟e

在密封反應容器中，向溴化物V-1d(1.8g，5.15mmol)、二硼頻哪醇酯(2.61g，10.3mmol)及乙酸鉀(1.29g，13.1mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.18g，0.16mmol)。用氮氣充分吹洗反應容器，密封且在80℃下加熱18小時。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物溶解於CH₂Cl₂(100mL)及水(25mL)中。分離各層，且用CH₂Cl₂(2×100mL)萃取水層。用飽和NaHCO₃(水溶液)洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，且在真空中濃縮。 將殘餘物加載於Biotage矽膠筒上且用25%乙酸乙酯/CH₂Cl₂溶離，得到呈白色泡沫狀之酸酯V-1e(1.9g)。LC/MS[M+H]⁺ C₂₂H₃₀BN₂O₄分析計算值：397.23；實驗值：397.33。

實例V-1，步驟f

在密封反應容器中，向溴化物V-1d(1.2g，3.4mmol)、酸酯V-1e(1.86g，4.7mmol)及NaHCO₃(0.862g，10.3mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(30mL)及水(10mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.12g，0.10mmol)。用氮氣充分淨化反應物，密封，且在80℃下加熱24小時。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物溶解於20% MeOH/CHCl₃中且用水洗滌。分離各層，且用20% MeOH/CHCl₃(2×100mL)萃取水層。用飽和NaHCO₃溶液(水溶液)洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於極少量5% MeOH/CHCl₃中，且加載於Biotage矽膠筒上並用25%乙酸乙酯/CH₂Cl₂溶離，得到呈淡黃色固體狀之V-1f(1.3g)。LC/MS[M+H]⁺ C₃₂H₃₅N₄O₄分析計算值：539.27；實驗值：539.40。

實例V-1，步驟g

向V-1f(1.2g，2.2mmol)於MeOH/H₂O中之溶液中添加1N NaOH(水溶液，4.5mL，4.5mmol)，且在約25℃下攪拌混合物19小時。在冰/水浴中冷卻反應物且用1N HCl(水溶液，6mL，6mmol)使其呈酸性。過濾所形成之沈澱物且用水洗滌，得到呈褐色固體狀之酸V-1g之鹽酸鹽(838.2mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ ppm 12.31(bs,4 H),7.80(d,J=8.24,4 H),7.69(d,J=8.24,4 H),7.51(s,2 H),3.40(表觀四重峰，J=8.24,2 H),3.16(表觀四重峰，J=8.44,2 H),2.19-2.01(m,4 H),1.89-1.69(m,8 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₀H₃₁N₄O₄分析計算值：511.23；實驗值：511.15。

實例V-1，步驟h

將肼基甲酸甲酯(2.0g，22.2mmol)及丙酮(1.63mL，22.2mmol)於MeOH(33mL)中之溶液在70℃下於氮氣下加熱19小時。冷卻反應物至約25℃，且添加NaBH₃CN(1.4g，22.3mmol)，繼而逐滴添加乙酸(1mL，17.5mmol)。在約25℃下於氮氣下攪拌1小時後，在真空中移除所有揮發性組分。將水添加至殘餘物中，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取產物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之肼基甲酸酯V-1h，其靜置時凝固成白色固體(2.6g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 6.44(br s,1 H),4.23(br s,1 H),3.69(br s,3 H),3.15(表觀寬單峰，1 H),1.01(d,J=6.41,6 H)。

實例V-1

向酸V-1g(0.100g，0.196mmol)、肼基甲酸酯V-1h(0.155g，1.175mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.150mL，0.859mmol)於DMF(3mL)中之混合物中添加HATU(0.164g，0.431mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著在45℃下加熱15小時。使其冷卻至周圍條件後，用MeOH(5mL)稀釋混合物且藉由逆相製備型HPLC(MeOH/水/TFA)純化，得到白色固體。藉由不同逆相製備型HPLC(乙腈/水/TFA)再純化該固體，得到呈白色固體狀之實例V-1之三氟乙酸鹽(26.6 mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ ppm 14.38(表觀寬單峰，約3 H),9.78/9.46(兩個寬單峰，2 H),8.13(br s,2 H),8.03-7.83(m,8 H),4.66-4.46(m,2 H),3.91-3.72(m,2 H),3.68(s,2 H),3.58(s,4 H),3.51-1.48(四個重疊多重峰，12 H),1.10-0.91(m,12 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₅₁N₈O₆分析計算值：739.39；實驗值：739.45。

中間物1-1：藉由採用美國專利申請公開案2008299075(2008年12月4日)中所述之程序製備((1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯)。

中間物1-2：(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽

將含4N HCl(16mL，64.0mmol)之二噁烷添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(1.42g，2.258mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌部分溶液中，且在室溫下攪拌所得懸浮液1.5小時，接著蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之中間物1-2且以四鹽酸鹽形式分離(1.2g，93%)。LC-MS：(滯留時間：2.348min，方法P-1),MS m/z 429(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 8.11(2 H,br.s.),7.95-8.03(4 H,m),7.90(4 H,d,J=7.0Hz),4.56(2 H,br.s.),2.64(2 H,br.s.),1.27(6 H,d,J=5.8Hz),1.01(6 H,d,J=6.8Hz)。

中間物1-3：藉由遵循美國專利申請公開案2008299075(2008年12月4日)中所述之程序製備(1R,1'R)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)。

中間物1-4：藉由遵循PCT國際申請案2009020825(2009年2月12日)中所述之程序製備4-(2-((R)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-4'-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯。

中間物1-5：藉由遵循美國專利申請公開案2008299075(2008年12月4日)中所述之程序製備(S)-2-甲基-1-(5-(4'-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙-1-胺。

醯胺偶合之一般方法：方法1：以下程序闡述使用HATU作為試劑進行醯胺偶合。

實例Y-19

向3-甲氧基異喹啉-1-甲酸(19.46mg，0.096mmol)於DCM(1.5mL)中之混合物中添加DIPEA(0.053mL，0.305mmol)、(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(25mg，0.044mmol)及HATU(36.4mg，0.096mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時且用1mL MeOH稀釋，濃縮且藉由製備型HPLC純 化，得到呈黃色玻璃狀之化合物Y-19。分離得到呈雙三氟乙酸鹽形式之產物(10.5mg)。LC-MS(滯留時間：2.908min，方法P-1),m/z 799.52(M+H)⁺。

方法2：以下程序闡述使用HBTU作為試劑進行醯胺偶合。

實例Y-20

向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(80mg，0.139mmol)及5-甲基噻吩-2-甲酸(43.6mg，0.306mmol)於DCM(2mL)中之混合物中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.2mL，1.145mmol)及HBTU(116mg，0.306mmol)。在室溫下攪拌1小時後，用MeOH(1mL)稀釋反應混合物且濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈雙三氟乙酸鹽形式之化合物Y-20(23.9mg)。LC-MS：滯留時間：1.933(方法P-2)；m/z 677(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.91(2 H,s),7.86(8 H,s),7.73(2 H,d,J=3.76Hz),6.87(2 H,dd,J=3.76,1.00Hz),5.04(2 H,d,J=8.78Hz),2.42-2.55(6 H,m),1.20(6 H,d,J=6.53Hz),0.99(6 H,d,J=6.78Hz)。

方法3：如下平行地合成醯胺類似物：

製備(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(660mg，1.15mmol)及DIPEA(1.61ml，9.2mmol)於DMF(11.5ml)中之儲備溶液及HATU(1.09g，2.87mmol)於DMF(11.5ml)中之儲備溶液且分配至各反應小瓶中。在16×100mm惠頓小瓶(Wheaton vial)中，向羧酸溶液(0.125mmol)中添加0.5ml HATU溶液。使封蓋小瓶在室溫下震盪10分鐘，隨後將0.5ml(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)/DIPEA溶液添加至各小瓶中。使封蓋小瓶在室溫下震盪18小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到相應醯胺類似物。

方法4：如下平行地合成胺基甲酸酯類似物：

製備(2R,2'R)-N,N'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基))雙(2-胺基-3-甲基丁醯胺)四鹽酸鹽(460mg，600μmol)及DIPEA(828μL，4.80mmol)於DMF(12mL)中之儲備溶液且如下分配至各反應小瓶中：向稱重加入帶螺紋16×100mm惠頓管(Wheaton tube)中之各氯甲酸酯(0.112mmol)中添加1.0mL(2R,2'R)-N,N'-((1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基))雙(2-胺基-3-甲基丁醯胺)/DIPEA儲備溶液。使封蓋小瓶在室溫下震盪18小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物，得到相應胺基甲酸酯類似物(表8中之實例S-245至S-253)。

方法5：如下平行地合成脲類似物：

製備(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(304mg，531μmol)及DIPEA(558μL，3.2mmol)於DMF(9mL)中之儲備溶液且分配至各反應小瓶中。向稱重加入帶螺紋16×100mm惠頓管中之各胺甲醯氯(0.129mmol)中添加1.0mL(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)/DIPEA溶液。使封蓋小瓶在室溫下震盪18小時。藉由製備型 HPLC純化反應混合物，得到相應脲類似物。

實例P-130

在0℃下，將光氣(3.17mL，6.00mmol)於甲苯中之溶液添加至4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(315mg，2mmol)及TEA(0.669mL，4.80mmol)於THF(6mL)中之經攪拌溶液中。使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜。添加乙醚，且經矽藻土(Celite^®)栓塞過濾反應混合物並用乙醚洗滌。蒸發濾液至乾燥，得到呈淡黃色油狀之4,4-二氟哌啶-1-羰基氯。

將DIPEA(0.039mL，0.225mmol)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(47mg，0.082mmol)及4,4-二氟哌啶-1-羰基氯(33.0mg，0.180mmol)於DCM(3mL)及DMF(1mL)中之經攪拌混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈米色固體狀之實例P-130且以雙三氟乙酸鹽形式分離。LCMS(方法P-3)：R_t=3.24min,723.05[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.91(s,2 H),7.90-7.86(m,8 H),4.80(d,J=8.5Hz,2 H),3.71-3.54(m,J=6.5,5.0Hz,8 H),2.45-2.31(m,2 H),2.09-1.89(m,8 H),1.18(d,J=6.5Hz,6 H),0.96(d,J=6.8Hz,6 H)。

實例P-131

LCMS(方法P-3)：R_t=3.03min,719.32[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.89(s,2H),7.89-7.84(m,8H),5.35-5.25(m,2H),3.88-3.79(m,2H),3.69-3.60(m,J=7.8,7.8Hz,2H),3.58-3.45(m,8H),2.63-2.50(m,2H),2.29-2.16(m,J=6.0,1.8Hz,2H),2.15-2.03(m,8H),2.02-1.88(m,4H)。

實例Y-34至Y-37及P-132至P-134

在0℃下，於30分鐘內，向含(1-甲基環丙基)甲醇(1.9g，22.06mmol)之DCM(30mL)及粉末狀分子篩4A(5g)之混合物中逐份添加 PCC(6.18g，28.7mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用60mL乙醚稀釋反應混合物，攪拌10分鐘，且經矽藻土(Celite^®)/矽膠過濾並用DCM/乙醚(1：2)溶離。小心濃縮濾液，得到淺棕色油狀物，其直接用於下一步驟中。

在室溫下，於N₂下，向1-甲基環丙烷甲醛於MeOH(20mL)中之溶液中分3份添加(R)-2-胺基-2-苯基乙醇(3.23g，23.54mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著用冰-水浴冷卻降溫，且經5分鐘逐滴添加氰化三甲基矽烷(5.74mL，42.8mmol)。攪拌混合物10分鐘，移除冰浴，且在室溫下攪拌反應物隔夜。濃縮反應混合物且在40g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)純化，得到(S)-2-((R)-2-羥基-1-苯基乙基胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙腈。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.40-7.30(m,5 H),4.08(dd,J=9.2,4.1Hz,1 H),3.82(dd,J=10.8,4.0Hz,1 H),3.64(t,J=10.0Hz,1 H),2.97(s,1 H),1.26(s,3 H),0.63-0.53(m,2 H),0.51-0.42(m,2 H)。

向(S)-2-((R)-2-羥基-1-苯基乙基胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙腈(1.1g，4.78mmol)於MeOH(20mL)及DCM(20mL)中之冷(0-5℃)經攪拌溶液中分5份添加四乙酸鉛(2.75g，6.21mmol)。在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，接著在室溫下攪拌50分鐘。藉由添加20ml飽和NaHCO₃淬滅反應物，且過濾固體。用DCM(4×)萃取濾液。用NaHCO₃、鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(MgSO₄)，且移除溶劑，得到油狀物，使其於20ml濃鹽酸中回流20小時且冷卻降溫。將澄清上部溶液傾析至另一燒瓶中且濃縮至乾燥，得到白色固體，將其溶解於20ml MeOH中且用TEA(1.997mL，14.33mmol)處理。在冰水中冷卻混合物，且分5份添加BOC₂O(2.085g，9.55mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜(20小時)。移除溶劑，且用10ml 1N NaOH及EtOAc/己烷(約1：5)分配殘餘物。用冰冷2N HCl酸化水相以調整至pH值約為2，接著用 EtOAc(3×)萃取。用鹽水(2×)洗滌經合併之萃取物，乾燥(MgSO₄)。移除溶劑，得到呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙酸。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.18(br.S.,1 H),3.76(br.S.,1 H),1.47(s,9 H),1.09(s,3 H),0.91-0.77(m,1 H),0.75-0.67(m,1 H),0.52-0.44(m,1 H),0.44-0.35(m,1 H)；[α]_D=80.95。

向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙酸(0.81g，3.53mmol)及DIPEA(0.679mL，3.89mmol)於乙腈(10mL)中之冷(0-5℃)經攪拌溶液中分3份添加1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.700g，1.766mmol)。在冰浴中攪拌懸浮液0.5小時，接著在室溫下攪拌18小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用NH₄Cl、鹽水洗滌。移除溶劑，得到指定化合物。LC/MS(條件YT-1)：[M+Na]⁺ 715.37,R_t=3.16min。

在密封管中，將(2S,2'S)-雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙酸)[1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(1.22g，1.761mmol)及乙酸銨(4.07g，52.8mmol)於二甲苯(5mL)中之混合物在135℃下加熱3小時。冷卻反應混合物，用EtOAc稀釋，用NaHCO₃、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮，且在25g矽膠管柱上(EtOAc/己烷50%至100%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物。LC/MS(YT-1)：[M+H]⁺ 653.49,R_t=2.33min。

在冰浴中，向((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙((1-甲基環丙基)亞甲基))二胺基甲酸二第三丁酯(0.64g，0.980mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加含4M氯化氫之二噁烷(5mL，20.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，且移除溶劑，得到呈黃色固體狀之產物。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]⁺ 453.3,R_t=1.58min。

藉由採用標準醯胺偶合程序製備實例Y-34至Y-37及P-132至P-134 (表9)。

* Y-34之¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄ )：δ ppm 7.91(2 H,s),7.87-7.90(4 H,m),7.83-7.87(4 H,m),4.46(2 H,s),2.56(2 H,t,J=10.29Hz),2.06-2.20(4 H,m),1.67-2.01(12 H,m),1.19(6 H,s),0.84-0.94(2 H,m),0.65-0.77(4 H,m),0.50-0.64(2 H,m)。

實例P-135

將DIPEA(0.044mL，0.250mmol)添加至(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯 苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽(54.5mg，0.091mmol)及4,4-二氟哌啶-1-羰基氯(36.8mg，0.200mmol)於DCM(2mL)及DMF(1mL)中之經攪拌部分溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發反應混合物至乾燥，且藉由製備型HPLC純化，得到呈米色固體狀之實例P-135且以雙三氟乙酸鹽形式分離。LCMS(方法P-3)：R_t=3.186min,747.55[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ 7.89(s,2 H),7.89-7.86(m,8 H),3.65(d,J=2.7Hz,8 H),2.08-1.96(m,8 H),1.19(s,6 H),0.93-0.87(m,2 H),0.79-0.73(m,2 H),0.73-0.67(m,2 H),0.60-0.53(m,2 H)。

實例Y-38至Y-39

在室溫下，於N₂下，向1-甲基環丁烷甲醛(1g，10.19mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中分3份添加(R)-2-胺基-2-苯基乙醇(1.538g，11.21mmol)。在室溫下攪拌所得溶液1小時，接著冷卻至-20℃，且經5分鐘逐滴添加氰化三甲基矽烷(2.73mL，20.38mmol)。接著使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌18小時。移除溶劑，且在25g矽膠管柱上(MeOH/DCM：0%至24%)純化殘餘物，得到指定產物(0.64g)。

向(S)-2-(((R)-2-羥基-1-苯基乙基)胺基)-2-(1-甲基環丁基)乙腈 (0.64g，2.62mmol)於MeOH(20mL)及DCM(20mL)中之冷(0-5℃)經攪拌溶液中分5份添加四乙酸鉛(1.510g，3.41mmol)。在0-5℃下攪拌反應混合物5分鐘，且升溫至室溫並攪拌3.5小時。用20ml飽和NaHCO₃淬滅反應混合物。過濾固體，且用DCM(4×)萃取濾液。用NaHCO₃、鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(MgSO₄)，且移除溶劑，得到油狀物，使其於濃鹽酸(20mL，240mmol)中回流17小時。使反應混合物冷卻降溫，且傾析澄清溶液並濃縮至乾燥，得到棕色固體，將其溶解於20mL MeOH中，在冰浴中分5份添加TEA(1.095mL，7.86mmol)及Boc₂O(0.858g，3.93mmol)，接著使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌24小時。移除溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc中並用冰冷卻之1N HCl(2×)、鹽水(2×)洗滌，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑，得到指定化合物(0.61g)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.97(d,J=8.5Hz,1 H),4.40(d,J=9.3Hz,1 H),2.43-2.22(m,1 H),2.20-2.06(m,1 H),2.04-1.90(m,1 H),1.91-1.79(m,1 H),1.80-1.60(m,2 H),1.46(d,J=1.0Hz,9 H),1.15(s,3 H)；[α]_D=27.11。

在冰浴中，向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(1-甲基環丁基)乙酸(0.61g，2.507mmol)及DIPEA(0.482mL，2.76mmol)於乙腈(10mL)中之冷(0-5℃)經攪拌溶液中分3份添加1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.497g，1.254mmol)。在冰浴中攪拌懸浮液0.5小時，接著在室溫下攪拌3天。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物直接加載於25g矽膠管柱上並溶離(EtOAc/己烷：0%至100%)，得到呈黃色固體狀之產物(0.802g)。LC/MS(方法YT-1)：[M+H]⁺ 743.50,R_t=3.34min。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.02(d,J=8.3Hz,4 H),7.75(d,J=8.5Hz,4 H),5.56(d,J=16.3Hz,2 H),5.29(d,J=16.3Hz,2 H),5.05(d,J=9.0Hz,2 H),4.54(d,J=9.3Hz,2 H),2.44-2.32(m,2 H),2.24-2.13(m,2 H),2.05-1.82(m,6 H),1.75-1.65(m,2 H),1.51-1.44 (m,18 H),1.27(s,6 H)。

在密封管中，將(2S,2'S)-雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(1-甲基環丁基)乙酸)[1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.802g，1.113mmol)及乙酸銨(2.57g，33.4mmol)於二甲苯(5ml)中之混合物在138℃下加熱3小時，且冷卻至室溫。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO₃、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)。移除溶劑，且在40g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：50%至100%)純化殘餘物，得到黃色泡沫狀物(0.53g)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.83-7.74(m,4 H),7.71-7.63(m,4 H),7.37(s,2 H),4.83(s,2 H),2.29(q,J=9.0Hz,2 H),2.14(五重峰，J=9.5Hz,2 H),2.01-1.87(m,2 H),1.86-1.74(m,2 H),1.77-1.54(m,4 H),1.51-1.39(m,18 H),1.24-1.11(m,6 H)。LC/MS(YT-1)：[M+H]⁺ 681.45,R_t=2.44min。

向((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙((1-甲基環丁基)亞甲基))二胺基甲酸二第三丁酯(0.12g，0.176mmol)於DCM(3mL)中之冷(0-5℃)經攪拌懸浮液中添加含4N氯化氫之二噁烷(2mL，8.00mmol)。在室溫下攪拌反應混合物40分鐘，且移除溶劑，得到黃色固體。LC/MS(YT-1)：[M+H]⁺ 481.45,R_t=2.30min。藉由採用標準醯胺偶合程序將此產物精製成實例Y-38至Y-39。

實例Y-38

LC/MS(方法YT-1)：[M+H]⁺ 773.49,R_t=2.528min；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.91(s,2 H),7.90-7.83(m,8 H),5.12(s,2 H),2.68-2.53(m,2 H),2.38-2.21(m,2 H),2.22-2.01(m,8 H),2.01-1.82(m,10 H),1.84-1.65(m,8H),1.31(s,6H)。

實例Y-39

LC/MS(方法YT-1)：[M+H]⁺ 649.44,R_t=2.493min；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.93(s,2 H),7.91-7.84(m,8 H),5.34-5.30(m,2 H),2.23(dt,J=11.0,8.1Hz,2 H),2.18-2.02(m,4 H),1.97-1.85(m,4 H),1.80-1.69(m,2 H),1.30(s,6 H),1.27(s,18 H)。

實例Y-40至Y-48

在15分鐘內，向1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(5g，12.6mmol)及(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(2.74g，12.62mmol)於MeCN(40mL)、THF(100mL)及DMF(100mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(2.315mL，13.26mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時，且用EtOAc稀釋，用冰冷飽和檸檬酸(2×)、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，且在160g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)純化殘餘物，得到產物(2.8g)。LC-MS：滯留時間：2.873min(方法YT-1)；m/z 556.03[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 8.07-8.19 (4 H,m),7.98(4 H,d,J=8.78Hz),7.26(1 H,d,J=8.53Hz),5.62-5.69(1 H,m),5.51-5.57(1 H,m),5.01(2 H,s),4.01-4.10(1 H,m),2.09-2.25(1 H,m),1.41(9 H,s),0.95-1.06(6 H,m)。

經15分鐘，向(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸2-(4'-(2-溴乙醯基)聯苯-4-基)-2-側氧基乙酯(1.0g，1.878mmol)及(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸(0.5g，2.162mmol)於MeCN(5mL)及DMF(5mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(0.361mL，2.066mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，接著用EtOAc稀釋，用冰冷飽和檸檬酸(2×)、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，且在25g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：20-100%)純化，得到呈白色固體狀之產物(1.1g)。LC-MS：滯留時間=2.173min(方法YT-3)；m/z 683.20[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.03(4 H,dd,J=8.53,2.01Hz),7.76(4 H,d,J=8.28Hz),5.50-5.64(2 H,m),5.27-5.39(2 H,m),5.15(1 H,d,J=9.54Hz),5.06(1 H,d,J=9.54Hz),4.43(1 H,dd,J=9.16,4.39Hz),4.28(1 H,d,J=9.79Hz),2.30-2.46(1 H,m),1.47(18 H,s),1.13(9 H,s),1.09(3 H,d,J=6.78Hz),1.05(3 H,d,J=6.78Hz)。

在密封管中，將(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3,3-二甲基丁酸2-(4'-(2-((S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯氧基)乙醯基)聯苯-4-基)-2-側氧基乙酯(1.1g，1.611mmol)及乙酸銨(2.5g，32.4mmol)之混合物在135℃下加熱5小時。使反應混合物冷卻降溫，且用EtOAc稀釋，用冰冷NaHCO₃、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)。移除溶劑，且在40g管柱上(EtOAc/己烷：20%至100%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之實例Y-40(0.63g)。LC-MS：滯留時間=2.413min(方法YT-1)；m/z 643.34(M+H)⁺。

向實例Y-40(0.62g，0.96mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加含HCl之二噁烷(5.00mL，20mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時且 蒸發至乾燥，得到產物(0.568g)，將其以四鹽酸鹽形式分離。LC-MS：滯留時間=2.338min(方法YT-1)；m/z 443.16(M+H)⁺。

向(S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-胺基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺四鹽酸鹽(50mg，0.085mmol)及適當酸(2.2當量)於DCM(2mL)中之混合物中添加DIPEA(0.2mL，1.145mmol)及HBTU(71mg，0.187mmol)。在室溫下攪拌反應混合物50分鐘，接著用MeOH(1mL)淬滅，蒸發至乾燥，且藉由製備型HPLC純化粗產物，得到所要雙醯胺產物。

實例Y-49及Y-50

向1,1'-(聯苯-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(2.207g，5.57mmol)及(S)-2-(苯甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(1.4g，5.57mmol)於MeCN(20mL)及DMF(60mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(1.022mL，5.85mmol)歷時20分鐘。在室溫下攪拌反應混合物20小時，且用EtOAc稀釋並用冰冷檸檬酸(2×)、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，且在80g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至100%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(1.6g)。LC-MS：滯留時間：2.988min(方法YT-1)；m/z 590.01(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.09-8.15(2 H,m),8.03(2 H,d,J=8.28Hz),7.72-7.82(4 H,m),7.31-7.41(5 H,m),5.56(1 H,d,J=16.31Hz),5.34(1 H,d,J=16.06Hz),5.15(2 H,s),4.50(2 H,s),4.46-4.57(1 H,m),2.32-2.48(1 H,m,J=11.39,6.79,6.79,6.65Hz),1.10(3 H,d,J=6.78Hz),1.05(3 H,d,J=7.03Hz)。

向(S)-2-(苯甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸2-(4'-(2-溴乙醯基)聯苯-4-基)-2-側氧基乙酯(0.98g，1.730mmol)及(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸(0.5g，2.323mmol)於MeCN(10mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(0.332mL，1.903mmol)歷時15分鐘。在室溫下攪拌反應混 合物18小時，移除溶劑，且在25g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：20-100%)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之產物(1.05g)。LC-MS：滯留時間：2.966min(方法YT-1)；m/z 723.19(M+Na)⁺。

在密封管中，將(S)-吡咯啶-1,2-二甲酸2-(2-(4'-(2-((S)-2-(苯甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯氧基)乙醯基)聯苯-4-基)-2-側氧基乙基)酯1-第三丁酯(1.05g，1.498mmol)及乙酸銨(2.5g，32.4mmol)之混合物在135℃下加熱5小時。使反應混合物冷卻降溫至周圍溫度，用EtOAc稀釋，且用冰冷NaHCO₃、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)。移除溶劑，且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷：20%至100%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之產物(0.643g)。LC-MS：滯留時間=2.373min(方法YT-1)；m/z 661.30(M+H)⁺。

向(S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1-(苯甲氧基羰基胺基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.63g，0.953mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加含HCl之二噁烷(5mL，20.00mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時且蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之產物(0.639g)。LC-MS：滯留時間：2.265min(方法YT-1)；m/z 561.21(M+H)⁺。

向(S)-2-甲基-1-(4-(4'-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基胺基甲酸苯甲酯三鹽酸鹽(0.4g，0.597mmol)及(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.125g，0.716mmol)於DCM(5mL)中之混合物中添加DIPEA(0.5mL，2.86mmol)及HBTU(0.272g，0.716mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且在40g矽膠管柱上(MeOH/DCM：0%至15%)直接純化，得到呈黃色固體狀之偶合產物(0.29g)。

用N₂淨化偶合產物(0.29g，0.404mmol)及10% Pd-C(0.1g，0.94mmol)於EtOH(5mL)中之混合物。添加含4N HCl之二噁烷(2ml， 8.00mmol)，且在H₂氣球下攪拌反應混合物隔夜。過濾懸浮液，且蒸發濾液，得到脫除保護基產物(0.28g)。LC-MS：滯留時間：2.250min(方法YT-1)；m/z 584.14(M+H)⁺。

實例Y-49及Y-50：向(S)-1-((S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1-胺基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基胺基甲酸甲酯三鹽酸鹽(60mg，0.087mmol)及4,4-二氟環己烷甲酸(28.4mg，0.173mmol)於DCM(2mL)中之混合物中添加DIPEA(0.15mL，0.859mmol)及HBTU(40mg，0.105mmol)。在室溫下攪拌反應混合物40分鐘，用MeOH(1mL)稀釋。移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈雙三氟乙酸鹽形式之實例Y-49(46.9mg)。使用相同方法製備實例Y-50。

實例Y-51至Y-54

向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2- 甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(1.6g，2.79mmol)於DCM(40mL)及MeOH(40mL)中之混合物中添加DIPEA(2.92ml，16.71mmol)。攪拌混合物5分鐘直至固體溶解。逐份添加Boc₂O(0.608g，2.79mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時且用EtOAc/DCM稀釋。用水、鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，且在80g矽膠管柱上(MeOH/DCM：0%至25%)純化殘餘物，得到呈米色固體狀之產物(0.8g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆ )δ ppm 7.78(4 H,d,J=8.03Hz),7.68(4 H,d,J=8.28Hz),7.51(1 H,s),7.46(1 H,s),6.84-6.98(1 H,m),3.67(1 H,d,J=6.78Hz),1.88-2.11(2 H,m),1.35(9 H,s),0.88(6 H,d,J=6.78Hz),0.76(3 H,d,J=6.78Hz),0.72(3 H,d,J=6.78Hz)。LC/MS(YT 1)：[M+H]⁺ 529.23,R_t=2.363min。

向(S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-胺基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基胺基甲酸第三丁酯(0.46g，0.870mmol)及特戊酸(0.107g，1.044mmol)於DCM(6mL)中之混合物中添加HBTU(0.396g，1.044mmol)及DIPEA(0.304mL，1.740mmol)。 在室溫下攪拌反應混合物60分鐘，且用MeOH(0.5mL)稀釋。在真空中移除揮發性組分，且在25g矽膠管柱上(MeOH/DCM 0%至15%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之實例Y-51(0.4g)。LC/MS(YT-1)：[M+H]⁺ 613.29,R_t=2.547min。

向實例Y-51(0.4g，0.653mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(5mL，20.00mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時且蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之產物(0.335g)。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.77-7.97(10 H,m),4.84(1 H,d,J=9.03Hz),4.32(1 H,d,J=8.28Hz),2.34-2.54(2 H,m),1.23(9 H,s),1.18(3H,d,J=6.53Hz),1.15(3 H,d,J=6.53Hz),0.98(3 H,s),0.93(3 H,d,J=6.78Hz)。 LC/MS(YT-1)：[M+H]⁺ 513.27,R_t=2.278min。

向N-((S)-1-(5-(4'-(2-((S)-1-胺基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)聯苯-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)特戊醯胺三鹽酸鹽(50mg，0.080mmol)及4,4-二氟環己烷甲酸(15mg，0.088mmol)於DCM(2mL)中之混合物中添加DIPEA(0.1mL，0.573mmol)及HBTU(36.6mg，0.096mmol)。在室溫下攪拌反應混合物80分鐘，且用MeOH(1mL)稀釋，移除揮發性組分，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到實例Y-52：¹H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.91(2 H,s),7.83-7.90(8 H,m),4.88(1 H,s),4.86(1 H,d,J=2.01Hz),2.46-2.57(1 H,m),2.30-2.46(2 H,m),2.04-2.17(2 H,m),1.83-1.97(3 H,m),1.70-1.82(3 H,m),1.24(9 H,s),1.16(6H,d,J=6.53Hz),0.97(3H,d,J=6.78Hz),0.92(3 H,d,J=6.78Hz)。

藉由使用實例Y-52中所述之方法自適當酸製備實例Y-53及Y-54。

實例Y-55至Y-57

向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(100mg，0.174mmol)於DCM(2mL)及四氫-2H-哌喃-2-甲酸(55mg，0.423mmol)中之混合物中添加DIPEA(0.2mL，1.145mmol)及HBTU(141mg，0.372mmol)。在室溫下攪拌反應混合物90分鐘且用MeOH(1mL)淬滅。移除溶劑，且藉由製備型 HPLC純化殘餘物，得到三種立體異構產物，指定為溶離物1-3。溶離物-1(實例Y-55)及溶離物-3(實例Y-57)未指派絕對立體化學。第二溶離物為不對稱立體異構體(實例Y-56)。

實例Y-58

向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(80mg，0.139mmol)於DCM(3mL)中之懸浮液中添加DIPEA(0.261mL，1.494mmol)及4-甲基苯-1-磺醯氯(58.4mg，0.306mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，且藉由添加1mL NH₄Cl淬滅並攪拌20分鐘。移除溶劑，且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到實例Y-58(53.3mg)。LCMS(方法YT-1)：[M+H]⁺ 737.07,R_t=2.453min。¹H NMR(400MHz,MeOD)δ ppm 7.85-7.92(4 H,m),7.70-7.81(6 H,m),7.68(4 H,d,J=8.28Hz),7.22-7.38(4 H,m),4.19-4.41(2 H,m),2.25(6 H,s),2.06-2.24(2 H,m,J=13.99,6.93,6.93,6.78Hz),1.03(6 H,d,J=6.53Hz),0.81(6 H,d,J=6.78Hz)。

實例Y-59至Y-61

向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(200mg，0.348mmol)及DIPEA(0.486mL，2.79mmol)於DCM(3mL)中之冷(0-5℃)經攪拌懸浮液中添加2-甲基丙烷-2-亞磺醯氯(0.095mL，0.766mmol)。使反應混合物升溫至室溫，攪拌1小時，且用MeOH(1mL)淬滅並蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到下表中所列之三種立體異構產物(實例Y-59、Y-60及Y-61)：

實例L-1

將(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(50mg，0.083mmol)、特戊醛(0.020 mL，0.183mmol)及AcOH(10.45μl，0.183mmol)於CH₂Cl₂(3mL)中組合，且攪拌所得混合物5分鐘，繼而添加NaCNBH₄(20.86mg，0.332mmol)。添加MeOH以溶解固體物質。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著藉由添加飽和NaHCO₃淬滅，且分離有機層。接著用DCM萃取水層，且乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾並濃縮。將殘餘物再溶解於甲醇中且藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化，得到呈白色固體狀之實例L-1(30mg，三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 597.6,R_t=2.438min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)ppm 8.12(br.s.,2 H),7.92(s,8 H),3.83(br.s.,2 H),2.37-2.24(m,4 H),1.02(br.s.,18 H),0.89(s,18 H)。

藉由採用針對合成實例L-1所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及獲自商業來源之適當起始物質製備實例L-2(三氟乙酸鹽)。

實例W-16A及W-16B

將(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(60mg，0.100mmol)、5-溴-2-氟嘧啶(42.3mg，0.239mmol)及DIEA(0.122mL，0.697mmol)於乙腈(1mL)中之淡黃色混濁溶液在微波系統中於65℃下加熱2小時。藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化反應混合物，得到呈白色固體狀之實例W-16B(11mg，三氟乙酸鹽)，LC/MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 615.5,R_t=1.23min；及呈白色固體狀之實例W-16A(36mg，三氟乙酸鹽),LC/MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 771.4,R_t=1.512min。¹H NMR(400MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 8.40(4 H,s),7.79-7.93(10 H,m),4.99-5.06(2 H,m),1.21(18 H,s)。

實例W-17

在30psi H₂下，將含有實例W-16A(20mg)、10% Pd/C(3.41mg)及MeOH(1mL)之小瓶置於帕爾震盪器(Parr shaker)中3小時。經矽藻土(Celite^®)栓塞過濾反應混合物。藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化濾液，得到呈白色固體狀之實例W-17之三氟乙酸鹽(12mg)。LC/MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 621.4,R_t=1.105min。¹H NMR(400MHz,MEOD-d ₄)δ ppm 7.90-7.98(6 H,m),7.82-7.90(4 H,m),3.36-3.48(8 H,m),1.96(4 H，五重峰，J=5.71Hz),1.13(18 H,s)。

實例W-31

將含有實例W-16A(20mg，0.026mmol)、環己-1-烯-1-基酸(7.85mg，0.062mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(6.00mg，5.19μmol)及DMA(1mL)之小瓶在微波系統中於100℃下加熱2小時。過濾反應混合物，且濃縮濾液，接著藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化，得到實例W-31。LC/MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 691.6,R_t=1.6min。¹H NMR(500MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 8.32(2 H,s),8.28(2 H,d,J=4.88Hz),7.77(4 H,dd,J=8.39,1.98Hz),7.68(4 H,d,J=8.54Hz),7.36(2 H,d,J=1.83Hz),6.62(1 H,t,J=4.88Hz),5.25(1 H,s),5.18(1 H,s),1.08(18 H,d,J=4.58Hz)。

實例L-3

將(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(50mg，0.083mmol)、2-((第三丁氧 基羰基)胺基)-2-甲基丙酸(33.7mg，0.166mmol)及DIEA(0.101mL，0.581mmol)於DMF(2mL)中組合，且攪拌所得混合物5分鐘，繼而添加HATU(66.3mg，0.174mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。接著藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化黃色溶液，得到白色固體，對應於實例L-3之三氟乙酸鹽(40mg)。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 827.0,R_t=3.74min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)ppm 8.19(br.s.,2 H),8.01-7.83(m,8 H),5.22(br.s.,2 H),1.46-1.21(m,30 H),0.96(s,18 H)。

藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA或CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。對於實例W-1、W-3、W-4、W-13、W-14、W-15，帽合成揭示於專利申請案WO2009146347中；對於實例W-67、W-68、W-69，帽合成揭示於專利申請案WO2011075439中。

* ¹H NMR數據：實例L-8 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 12.44-11.94(m,3H),7.84-7.63(m,8H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),7.31(br.s.,1H),7.16-7.02(m,2H),4.99-4.85(m,2H),2.96-2.84(m,6H),1.41(s,6H),1.26(s,6H),1.06(br.s.,18H),0.90(s,18H)

實例L-19 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.43-12.01(m,2H),7.88-7.81(m,3H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.73-7.67(m,4H),7.65-7.58(m,1H),7.39-7.25(m,2H),5.03-4.83(m,2H),3.74-3.54(m,5H),3.31(s,8H),3.01-2.91(m,6H),1.48-1.25(m,4H),1.16(br.s.,4H),0.89(s,18H)

實例L-22 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.50-11.90(m,2H),7.80(d,J=7.3Hz,4H),7.76-7.63(m,6H),7.60-7.48(m,3H),7.21-7.06(m,2H),5.03-4.80(m,2H),3.58(br.s.,2H),3.43(br.s.,3H),2.31-2.09(m,2H),1.99-1.71(m,8H),1.51-1.24(m,15H),1.04-0.88(m,36H)

實例L-32 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.50-12.10(m,2H),8.62-8.51(m,2H),7.84(d,J=8.2Hz,3H),7.78-7.63(m,5H),7.62-7.56(m,2H),7.43-7.27(m,2H),5.39-5.19(m,2H),4.93-4.82(m,2H),1.47-1.36(m,6H),1.13(d,J=9.8Hz,2H),1.03(br.s.,2H),0.90(s,18H)

藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以游離鹼形式獲得。

*實例W-71 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 12.28-11.89(2 H,m),8.16-8.10(2 H,m),7.86-7.35(10 H,m),4.72-4.62(2 H,m),4.28-4.27(2 H,m),3.66-3.65(2 H,m),2.85-2.84-3.40(2 H,m),2.37-2.14(4 H,m),1.41-1.31(19 H,m),1.10-0.97(13 H,m),0.76-0.30(8 H,m)。

藉由採用針對合成實例30所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以游離鹼形式獲得，但實例W-11除外，其係藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化且以其相應三氟乙酸鹽形式獲得。

*實例W-24 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 12.48,12.18(2 H,s),9.10,9.07,9.05(2 H,b),7.87-7.41(10 H,m),5.01,4.99,4.93,4.91(2 H,s),3.80-3.70(2 H,m),3.51-3.47(6 H,m),2.1-1.98(8 H,m),1.03-0.99(18 H,m)。

藉由採用針對合成實例W-30所述之程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例(雙三氟乙酸鹽)。藉由製備型HPLC (CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以游離鹼形式獲得，但實例W-39除外，其係藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化且以其相應三氟乙酸鹽形式獲得。

*實例W-39 ¹H NMR(500MHz,MeOH-d ₄)δ ppm 7.96-7.88(10 H, m),4.70-4.15(2 H,s),3.82-3.80(4 H,m),3.75-3.73(4 H,m),2.16-2.07(8 H,m),1.20(6 H,s),0.98(2 H,m),0.81(2 H,m),0.70-0.67(4 H,m)。

實例W-13(非對映異構體1) 實例W-14(非對映異構體2) 實例W-15(非對映異構體3)

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(40mg，0.066mmol)、1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,2-二氟環丙烷甲酸(15.75mg，0.066mmol)、HATU(63.1mg，0.166mmol)於DCM(1mL)中之漿液中添加DIEA(0.081mL，0.465mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化反應混合物，得到呈非對映異構體混合物形式之產物。LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 896.0,R_t=1.96min。藉由對掌性SFC Kromasil DMB,21.2×250mm,5μm(15% IPA(w/0.1% DEA)/85% CO₂)分離非對映異構體，按溶離次序得到實例W-13、實例W-14及實例W-15。

實例W-23A(非對映異構體1) 實例W-23B(非對映異構體2) 實例W-23C(非對映異構體3)

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(500mg，0.830mmol)、順-2-((第三丁氧基羰基)胺基)環己烷甲酸(414mg，1.701mmol)、HATU(663mg，1.743mmol)於DCM(15mL)中之漿液中添加DIEA(1.015mL，5.81mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化反應混合物，得到非對映異構體混合物。LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 908.0,R_t=1.832min。藉由ChiralPak IC,30×250mm,5μm(30% EtOH(w/0.1% DEA)/70% CO₂)分離非對映異構體，按溶離次序得到實例W-23A、實例W-23B及實例W-23C。

實例W-40A(非對映異構體1) 實例W-40B(非對映異構體2) 實例W-40C(非對映異構體3)

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(35mg，0.058mmol)、2-(反-2,6-二甲 基(N-嗎啉基))-2-側氧基乙酸(23.47mg，0.119mmol)、HATU(46.4mg，0.122mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加DIEA(0.071mL，0.407mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化反應混合物，得到呈非對映異構體混合物形式之產物(30mg)。LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 795.7,R_t=1.427min。藉由ChiralCel SFC OD-H(30% MeOH(w/0.1% DEA)/70% CO₂)分離三種非對映異構體，按溶離次序得到實例W-40A、實例W-40B及實例W-40C。

實例W-30

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(150mg，0.249mmol)、2-乙氧基-2-側氧基乙酸(61.5mg，0.510mmol)、HATU(199mg，0.523mmol)於DCM(5mL)中之漿液中添加DIEA(0.304mL，1.743mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。移除溶劑，且藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化殘餘物，得到實例W-30：LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 657.6,R_t=1.447min。¹H NMR(500MHz,MEOD-d ₄)δ ppm 7.95(2 H,s),7.85-7.92(8 H,m),5.19(2 H,s),4.40(4 H,q,J=7.09Hz),1.39(6 H,t,J=7.17Hz),1.15(18 H,s)。

實例W-11

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(100mg，0.166mmol)、2-側氧基-2-(哌啶-1-基)乙酸(56.3mg，0.340mmol)、HATU(133mg，0.349mmol)於DCM(3mL)中之漿液中添加DIEA(0.203mL，1.162mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。移除溶劑，且藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化殘餘物，得到實例W-11(95mg，三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 735.8,R_t=1.518min。¹H NMR(500MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 7.94-7.97(2 H,m),7.86-7.93(8 H,m),5.04(2 H,s),3.44-3.68(8 H,m),1.59-1.78(12 H,m),1.10-1.24(18 H,m)。

實例W-41

向實例W-2(100mg，0.103mmol)於DCM(1mL)及MeOH(0.5mL)中之溶液中添加含4M HCl之1,4-二噁烷(1.025mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著濃縮，得到實例W-41(94mg，鹽酸鹽)。LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 775.8,R_t=1.508min。

實例W-41A-B

在4℃下，向實例W-41(50mg，0.054mmol)於CH₂Cl₂(5mL)中之混合物中添加DIPEA(0.095mL)及氯甲酸甲酯(0.034mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加2M氨於MeOH(2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著濃縮，且藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之實例W-41A(44mg，三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 891.9,R_t=1.8min。¹H NMR(500MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 7.98(2 H,s),7.86-7.96(8 H,m),7.24-7.35(5 H,m),7.15-7.22(5 H,m),5.19(2 H,br.s.),3.54(6 H,br.s.),2.89-3.05(2 H,m),1.98(2 H,dd,J=9.62,5.83Hz),1.78(2 H,dd,J=7.96,5.91Hz),1.16-1.12(18 H,s)；及實例W-41B。LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 833.8,R_t=1.67min。

實例W-42

在4℃下，向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(50mg，0.083mmol)及DIEA(0.145mL，0.830mmol)於DCM(5mL)中之淡黃色漿液中逐滴添加氯甲酸甲酯(0.040mL，0.415mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。添加2M氨於MeOH(2mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著濃縮，且藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化殘餘物，得到實例W-42(24mg)。LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 599.5,R_t=1.208min。

實例W-43A

實例W-43B

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(702mg，1.166mmol)、2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙酸(358mg，2.45mmol)、HATU(953mg，2.507mmol) 於DCM(20mL)中之溶液中添加DIEA(1.426mL，8.16mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3.5小時。移除溶劑，且藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化殘餘物，得到實例W-43A(619mg)，LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 713.7,R_t=1.665min，¹H NMR(500MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 7.83(3 H,br.s.),7.63-7.76(5 H,m),7.45(1 H,br.s.),7.40(1 H,br.s.),5.06(2 H,s),1.59(18 H,s),0.97-1.11(18 H,m)；及實例W-43B(45mg)，LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 683.6,R_t=1.425min。

實例W-44

在冰浴中，向實例W-43A(35.5mg)於DCM(5mL)中之溶液中添加TFA(0.038mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。在真空中移除揮發物，得到呈白色固體狀之實例W-44(40mg，三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 601.4,R_t=1.162min。

實例W-45

向實例W-44(30mg，0.036mmol)、順-2,6-二甲基嗎啉(8.76 mg，0.076mmol)、HATU(28.9mg，0.076mmol)於DCM(1mL)中之溶液中添加DIEA(0.044mL，0.253mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。在真空中移除揮發物，且藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)系統純化殘餘物，得到W-45。LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 795.9,R_t=1.43min。

實例W-46A

向實例W-44(50mg，0.060mmol)、3,3-二氟哌啶/HCl(39.0mg，0.247mmol)、HATU(71.1mg，0.187mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加DIEA(0.105mL，0.603mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著添加含2M氨之MeOH(2mL)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。在真空中移除揮發性組分，且藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)系統純化殘餘物，得到實例W-46A(14mg)，LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 807.6,R_t=1.535min。

藉由採用實例W-45中所述之方法且使用市售胺製備實例W-47至W-50。

*實例W-47：¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 12.48-12.14(2 H,m),9.25-8.96(2 H,m),7.87-7.41(10 H,m),5.01-4.91(2 H,m),4.70-4.15(4 H,m),3.80-3.70(2 H,m),3.51-3.40(4 H,m),1.17-1.15(6 H,m),0.99-0.96(18 H,m)。

實例W-49：¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 12.50-12.26(2 H,m),9.06-8.90(2 H,m),7.85-7.40(10 H,m),5.01-4.93(2 H,m),4.23-4.21(2 H,m),1.24-1.23(12 H,m),1.00-0.99(18 H,m),0.77-0.47(10 H,m)。

實例L-18

實例L-18步驟a

將HCl(4N，於二噁烷中)(0.292mL，1.169mmol)添加至實例L-8(100mg，0.117mmol)於DCM(5mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得懸浮液3小時。在減壓下移除溶劑且分離米色固體，對應於實例L-18步驟a(90mg)。LC/MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 655.65,R_t=1.576min。

向實例L-18步驟a於CH₂Cl₂(1.5mL)中之混合物中添加DIPEA(0.061mL，0.350mmol)及氯甲酸甲酯(3.9μL，0.050mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加氨(2mL，4.0mmol，2M，於MeOH中)，且在室溫下攪拌混合物3小時。在真空下濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化殘餘物，得到白色固體，對應於實例L-18(40mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.01(br.s.,2H),7.81(br.s.,4H),7.69(br.s.,4H),7.57(br.s.,1H),7.13(d,J=9.2Hz,2H),4.85(d,J=8.2Hz,2H),3.25(br.s.,6H),2.95(s,6H),1.40(s,6H),1.29(s,6H),0.91(s,18H)。LC-MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 771.7,R_t=2.01min。

實例L-20

藉由採用針對合成實例L-18所述之程序製備實例L-20(雙三氟乙酸鹽)。LC-MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 835.7,R_t=2.14min。

實例L-41

藉由採用針對合成實例L-18所述之程序，自實例L-40及獲自商業來源之適當起始物質製備實例L-41(雙三氟乙酸鹽)。LC-MS(條件L-2)：[M+H]⁺ 795.65,R_t=1.268min。

實例Q-1

實例Q-1步驟a

向實例L1(320mg，0.387mmol)於CH₂Cl₂(4mL)中之懸浮液中添加HCl(3mL，12.00mmol)(4N，於二噁烷中)。在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物。將殘餘物溶解於MeOH中且用Et₂O濕磨，得 到呈淡黃色固體狀之實例Q-1步驟a。LC/MS(條件P-2)：[M+H]⁺ 627.63,R_t=1.64min。¹H NMR(500MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 7.99-8.06(6 H,m),7.90(4 H,d,J=8.51Hz),5.38(2 H,s),1.81(6 H,s),1.75(6 H,s),1.16(18 H,s)。

向實例Q-1步驟a(40mg，0.052mmol)於CH₂Cl₂(2mL)中之混合物中添加DIPEA(0.063mL，0.362mmol)及氯甲酸甲酯(0.012mL，0.155mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。

接著添加氨(2mL)(2M，於MeOH中)，且在室溫下攪拌混合物3小時。接著濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化，得到呈白色固體狀之實例Q-1(0.03g)。LC/MS(條件P-2)：[M+H]⁺ 743.58,R_t=1.767min。¹H NMR(400MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 7.93(2 H,s),7.89(8 H,s),5.10(2 H,s),3.66(6 H,s),1.50(6 H,s),1.44(6 H,s),1.11(18 H,s)。

藉由採用針對合成實例Q-1所述之程序，自N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基))雙(2-胺基-2-甲基丙醯胺)四鹽酸鹽及獲自商業來源之適當起始物質製備實例Q-2至Q-6(雙三氟乙酸鹽)。

實例Q-7

向嗎啉(1.2mL，13.77mmol)於BuOH(3mL)中之溶液中添加2-溴-2-甲基丙酸(1g，5.99mmol)及TEA(1.085mL，7.78mmol)。在80℃下攪拌所得混合物24小時。冷卻混合物至室溫，添加NaOH(0.240g，5.99mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。接著蒸發混合物至乾燥，且產物2-甲基-2-(N-嗎啉基)丙酸鈉未經進一步純化即使用。

將(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(50mg)、2-甲基-2-(N-嗎啉基)丙酸鈉(64.8mg)及DIEA(0.101mL)於DMF(10mL)中組合，且攪拌所得混合物5分鐘，繼而添加HATU(66.3mg，0.174mmol)。在室溫下攪拌所得溶液2小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化，得到呈白色固體狀之實例Q-7(18mg)。LC/MS(條件P-2)：[M+H]⁺ 767.57,R_t=1.657min。

實例P-137

將純DIPEA(0.384mL)添加至1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(396mg)及1-(乙氧基羰基)環丁烷甲酸(362mg)於乙腈(4mL)及CHCl₃(4mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌懸浮液隔夜，且蒸發至乾燥，接著藉由矽膠FCC(含0-1% MeOH之DCM)純化，得到呈米色固體狀之雙(環丁烷-1,1-二甲酸)O'1,O1-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基))酯1-二乙酯(0.576g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)ppm 8.01-8.06(4 H,m),7.74-7.79(4 H,m),5.43(4 H,s),4.27(4 H,q,J=7.12Hz),2.71-2.81(4 H,m),2.60-2.70(4 H,m),1.93-2.17(4 H,m),1.26-1.38(6 H,m)。在密封管中，將雙(環丁烷-1,1-二甲酸)O'1,O1-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基))酯1-二乙酯(0.576g)及乙酸銨(1.535g)於二甲苯(5mL)中之經攪拌懸浮液加熱至135℃，維持3小時。用DCM稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO₃、水、飽和NaCl洗滌，且經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮，得到橙色固體，藉由矽膠 FCC(含3-5% MeOH之DCM)純化該固體，得到呈黃色-橙色固體狀之1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))二環丁烷甲酸二乙酯(0.217g)。

將1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))二環丁烷甲酸二乙酯(217mg，0.403mmol)及HCl(4.03mL，24.17mmol)於二噁烷(5mL)中之經攪拌懸浮液加熱至回流，維持3小時。將所得黃色溶液蒸發至乾燥，得到呈黃色固體狀之1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))二環丁烷甲酸二鹽酸鹽(55.5mg)。LC/MS(條件P-2)：[M+H]⁺ 483.3,R_t=1.73min。

將純DIPEA(0.112mL，0.640mmol)添加至1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))二環丁烷甲酸二鹽酸鹽(55.5mg，0.1mmol)及4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(34.7mg，0.220mmol)於DCM(1mL)及乙腈(1mL)中之經攪拌部分溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發粗反應混合物且藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化，得到呈白色固體狀之實例P-137(雙三氟乙酸鹽)。LC/MS(條件P-3)：[M+H]⁺ 689.43,R_t=3.173min。

實例P-138

將純DIPEA(0.040mL)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(50.2mg)及氯甲酸4,4-二氟環己酯(0.40mL，0.20mmol)於DCM(1mL)、乙腈(1mL)及DMF(0.5mL)中之經攪拌部分溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發粗混合物至乾燥，接著藉由製備型HPLC (MeOH/H₂O/TFA)純化，得到呈米色固體狀之實例P-138且以雙三氟乙酸鹽形式分離(26mg)。¹H NMR(400MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 7.95(2 H,s),7.84-7.93(8 H,m),4.73-4.85(2 H,m),4.00(2 H,s),2.09-1.78(16 H,m),1.14(18 H,s)。

實例Y-84

在冰浴中，向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(1.8g，7.78mmol)及DIPEA(1.4mL，8.02mmol)於乙腈(25mL)中之溶液中添加(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(1.8g，7.78 mmol)。在室溫下攪拌懸浮液2小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO₃水溶液、NH₄Cl、鹽水、水洗滌，乾燥(MgSO₄)並濃縮，得到(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸2-(2-氯嘧啶-5-基)-2-側氧基乙酯。粗產物未經純化即用於下一步驟中。

將(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸2-(2-氯嘧啶-5-基)-2-側氧基乙酯(2.5g，6.48mmol)及乙酸氨鹽(5g，64.9mmol)於二甲苯(20mL)中之混合物饋入密封小瓶中，且在138℃浴中加熱5小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO₃、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到(S)-(1-(4-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.25g，6.5%)。LC/MS(條件Y-1)：[M+H]⁺ 366.2,R_t=2.596min。

向(S)-(1-(4-(2-氯嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.25g，0.683mmol)及(S)-(2,2-二甲基-1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.622g，1.367mmol)於DME(10mL)及水(4mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.3g，3.57mmol)。將反應混合物脫氣，用N₂再填充，且添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.04g，0.035mmol)，脫氣且用N₂再填充。在N₂下加熱反應混合物至80℃，維持16小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用NaHCO₃(2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且藉由矽膠急驟層析純化，得到產物Y-84a(0.16g，35%)。LC/MS(條件Y-1)：[M+H]⁺ 659.45,R_t=2.95min。

在冰浴中，向Y-84a(0.16g，0.243mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加氯化氫/二噁烷(2mL，8.00mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，移除溶劑，得到呈黃色固體狀之(S)-1-(4-(2-(4-(2-((S)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺四鹽酸鹽。LC/MS(條件Y-1)：[M+H]⁺ 459,R_t=2.625 min。

在0℃下，向(S)-1-(5-(2-(4-(2-((S)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺四鹽酸鹽(0.040g，0.066mmol)及(R)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(0.030g，0.165mmol)於DCM(1mL)中之懸浮液中添加DIPEA(0.12mL，0.687mmol)及HBTU(0.06g，0.158mmol)。攪拌反應混合物1小時，用MeOH(1mL)稀釋，移除溶劑且藉由HPLC純化，得到(R)-N-((S)-1-(5-(2-(4-(2-((S)-1-((R)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)苯基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺(雙三氟乙酸鹽)作為實例Y-84。LC/MS(條件Y-1)：[M+H]⁺ 783.45,R_t=2.889min。

實例N-124

根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及帽N-9起始，以類似方式製備實例N-124A至N-124C(三氟乙酸鹽)。藉由製備型HPLC(Water Sunfire 30×100mm管柱，0-55% B之20分鐘梯度，A=H₂O/CH₃CN/TFA 90：10：0.1，B=CH₃CN/H₂O/TFA 90：10：0.1)分離三種非對映異構體。

實例N-124A(立體異構體-1)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 845.65,RT=3.648min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 7.94(s,2H),7.93-7.85(m,8H),7.45(td,J=7.5,1.5Hz,2H),7.34-7.23(m,2H),7.16-7.08(m,2H),7.03(dd,J=9.9,8.9Hz,2H),5.24-5.15(m,4H),1.20(s,6H), 1.15(s,18H),1.13-1.05(m,6H)。

實例N-124B(立體異構體-2)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 845.65,RT=3.648min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 7.96(s,1H),7.94(s,1H),7.92-7.82(m,8H),7.47(dt,J=15.1,7.5Hz,1H),7.47(dt,J=15.1,7.6Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),7.22-6.98(m,4H),5.24-5.16(m,3H),5.04-4.99(m,1H),1.27-1.06(m,30H)。

實例N-124C(立體異構體-3)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 845.65,RT=3.648min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 7.95-7.83(m,10H),7.49(td,J=7.5,1.8Hz,2H),7.37-7.28(m,2H),7.19(td,J=7.5,1.0Hz,2H),7.07(dd,J=10.0,9.0Hz,1H),7.07(dd,J=11.2,7.7Hz,1H),5.21(s,2H),4.98(s,2H),1.25(s,6H),1.22-1.13(m,18H),1.09(s,6H)。

實例N-125

根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及帽N-10起始，以類似方式製備實例N-125A至N-125C(三氟乙酸鹽)。藉由製備型HPLC(Water Sunfire 30×100mm管柱，0-52% B之20分鐘梯度，A=H₂O/CH₃CN/TFA 90：10：0.1，B=CH₃CN/H₂O/TFA 90：10：0.1)分離三種非對映異構體。

實例N-125A(立體異構體-1)：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 8.02-7.83(m,10H),7.33(dd,J=7.7,1.6Hz,2H),7.30-7.18(m,2H),7.01-6.82(m,4H),5.36(s,2H),5.18-5.08(m,2H),3.88-3.70(m,6H),1.22--1.05(m,30H)。

實例N-125B(立體異構體-2)：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 8.00-7.83(m,10H),7.34(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.38(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.03-6.79(m,4H),5.37(d,J=3.5Hz,2H),5.15(s,1H),4.98(s,1H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),1.27-1.12(m,24H),1.10-1.00(m,6H)。

實例N-125C(立體異構體-3)：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 7.97-7.81(m,10H),7.38(dd,J=7.7,1.6Hz,2H),7.31-7.19(m,2H),7.04-6.90(m,4H),5.37(s,2H),5.01-4.93(m,2H),3.89-3.73(m,6H),1.23(s,6H),1.20-1.12(m,18H),1.09-1.00(m,6H)。

實例N-126

根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及帽N-11起始，以類似方式製備實例N-126A至N-126C(三氟乙酸鹽)。藉由製備型HPLC(Water Sunfire 30×100mm管柱，5-45% B之20分鐘梯度，A=H₂O/CH₃CN/TFA 90：10：0.1，B=CH₃CN/H₂O/TFA 90：10：0.1)分離三種非對映異構體。

實例N-126A(立體異構體-1)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 805.6,RT=3.538min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 7.93-7.80(m,10 H),7.42(d,J=7.3Hz,4 H),7.34-7.21(m,6 H),5.07-5.04(m,2 H),4.94(s,2 H),1.17-1.08(m,22 H),0.95-0.86(m,2 H),0.74-0.67(m,2 H)。

實例N-126B(立體異構體-2)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 805.6,RT=3.604min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)7.95-7.79(m,10 H),7.58 (d,J=8.0Hz,2 H),7.46-7.34(m,4 H),7.34-7.20(m,4 H),5.06(s,1 H),4.97-4.92(m,1 H),4.76-4.71(m,1 H),4.59(s,1 H),1.58-1.48(m,1 H),1.14-1.05(m,11 H),1.00-0.82(m,13 H),0.75-0.65(m,1 H)。

實例N-126B(立體異構體-3)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 805.6,RT=3.638min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 7.94-7.81(m,10 H),7.58(d,J=7.8Hz,4 H),7.44-7.35(m,4 H),7.33-7.25(m,2 H),4.75-4.70(m,2 H),4.58(s,2 H),1.60-1.50(m,2 H),1.01-0.84(m,24 H)。

實例N-127

根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及3-羥基-2,2-二甲基-3-苯基丙酸起始，以類似方式製備實例N-127A至N-127C(三氟乙酸鹽)。藉由製備型HPLC(Water Sunfire 30×100mm管柱，10-50% B之20分鐘梯度，A=H₂O/CH₃CN/TFA 90：10：0.1，B=CH₃CN/H₂O/TFA 90：10：0.1)分離三種非對映異構體。

實例N-127A(立體異構體-1)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 809.7,RT=3.576min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 8.01-7.83(m,10H),7.37-7.20(m,10H),5.25-5.17(m,2H),4.82(s,2H),1.21(s,6H),1.18-1.01(m,24H)。

實例N-127B(立體異構體-2)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 809.7,RT=3.365min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 7.98-7.81(m,10H),7.40-7.15(m,10H),5.22-5.16(m,1H),5.00-4.92(m,1H),4.79(d,J=7.3Hz,2H),1.29-1.01(m,30H)。

實例N-127C(立體異構體-3)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 809.7,RT=3.656min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 8.00-7.83(m,10H),7.42-7.18(m,10H),4.99(t,J=2.5Hz,2H),4.79(s,2H),1.32-1.02(m,30H)。

實例N-128

根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及帽N-12A或N-12B起始，以類似方式製備實例N-128A及N-128B。

實例N-128A(立體異構體-1)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 811.53,RT=2.995min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 8.39(br.s.,2 H),7.84(br.s.,4 H),7.72(br.s.,6 H),7.54(br.s.,2 H),7.47(br.s.,2 H),7.39(br.s.,2 H),7.18(br.s.,2 H),5.08-4.99(m,3H),4.79(s,2H),1.31(s,7H),1.12(s,7H),1.06(s,20H)。

實例N-128B(立體異構體-2)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 811.53,RT=2.975min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 8.53-8.38(m,2 H),7.84-7.64(m,10 H),7.47-7.36(m,4 H),7.27(ddd,J=7.5,5.0,1.0Hz,2 H),5.04(s,2 H),4.90(br.s.,2 H),1.18(d,J=3.5Hz,12 H),1.10-0.95(m,18 H)。

實例N-129

根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及帽N-13起始，以類似方式製備實例N-129。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 818.3,RT=3.256min。

實例N-130

根據針對製備實例N-104所述之程序來製備實例N-130。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 783.45,RT=3.591min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 9.10(br.s.,1H),9.05(br.s.,1H),8.12(d,J=8.5Hz,2H),7.86(br.s.,2H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),5.16-5.00(m,2H),3.86(td,J=12.7,6.5Hz,2H),3.80-3.59(m,2H),2.32-2.17(m,2H),2.17-2.02(m,2H),1.98-1.74(m,4H),1.58-1.47(m,6H),1.04-0.92(m,18H)。

實例N-131

根據針對製備實例N-74所述之程序來製備實例N-131。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 779.4,RT=3.563min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 8.01(d,J=8.0Hz,2 H),7.95-7.87(m,2 H),7.76-7.63(m,4 H),4.99-4.94(m,2 H),3.97-3.81(m,2 H),3.70(td,J=13.9,7.0Hz,2 H),3.01(s,4 H),2.41(雙五重峰，J=9.8,6.6Hz,2 H),2.24-2.06(m,4 H),2.02-1.76(m,4 H),1.50(s,6 H),1.21-1.08(m,6 H),0.98-0.86(m,6 H)。

實例N-132

根據針對製備實例N-77所述之程序來製備實例N-132。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 771.4,RT=3.508min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ ppm 7.97(t,J=8.2Hz,1 H),7.84-7.76(m,J=8.5Hz,2 H),7.75-7.65(m,J=8.5Hz,2 H),7.60-7.39(m,4 H),4.90-4.81(m,2 H),3.93-3.79(m,2 H),3.78-3.60(m,2 H),2.34-2.19(m,4 H),2.16-2.01(m,2 H),1.91-1.71(m,4 H),1.55-1.46(m,6 H),1.04(d,J=6.5Hz,6 H),0.93-0.80(m,6 H)。

實例N-133

根據針對製備實例N-77所述之程序來製備實例N-133。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 771.4,RT=3.493。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ ppm 8.01-7.91(m,2 H),7.91-7.83(m,2 H),7.82-7.76(m,2 H),7.76-7.64(m,3 H),5.01-4.93(m,2 H),3.95-3.79(m,2 H),3.77-3.61(m,2 H),2.49-2.35(m,2 H),2.25-2.05(m,4 H),2.02-1.77(m,4 H),1.57-1.39(m,6 H),1.22-1.07(m,6 H),1.01-0.83(m,6 H)。

實例N-134

根據針對製備實例N-101所述之程序來製備實例N-134。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 754.4,RT=3.3.84 min。¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)ppm 9.07(dd,J=2.4,0.6Hz,1 H),8.34-8.24(m,3 H),8.17-8.11(m, 1 H),8.05-7.98(m,2 H),7.94-7.89(m,2 H),5.00-4.94(m,2 H),3.96-3.81(m,2 H),3.80-3.64(m,2 H),2.49-2.34(m,2 H),2.26-2.07(m,4 H),2.04-1.78(m,4 H),1.50(s,6 H),1.21-1.11(m,6 H),0.99-0.87(m,6 H)。

藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例(雙三氟乙酸鹽)。

* ¹H NMR：實例P-149：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δ 7.93(s,2 H),7.92-7.84(m,8 H),4.96-4.92(m,2 H),2.27-2.08(m,4 H),2.00-1.88(m,4 H),1.87-1.73(m,6 H),1.64(d,J=12.4Hz,2 H),1.33-1.27(m,6 H),1.18(s,6 H),1.15(s,18 H)。

實例P-150：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δ 7.95(s,2 H),7.92-7.87(m,8 H),5.19(t,J=3.8Hz,2 H),2.06(d,J=3.7Hz,4 H),1.91-1.81(m,2 H),1.81-1.67(m,4 H),1.62(t,J=14.0Hz,4 H),1.37(t,J=12.9Hz,4 H),1.24(s,6 H),1.22-1.19(m,6 H),1.13(s,18 H)。

實例P-154：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δ 7.98(s,2 H),7.93-7.86(m,8 H),5.33(s,2 H),3.67-3.60(m,2 H),3.58-3.50(m,4 H),3.42(d,J=11.3Hz,2 H),1.51(s,6 H),1.17(s,6 H),1.15-1.08(m,18 H),0.79(s,6 H)。

實例P-155：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δ 7.96(s,2 H),7.93-7.83(m,8 H),5.19(d,J=7.3Hz,1 H),5.12(d,J=6.9Hz,1 H),4.14-4.03(m,1 H),4.03-3.92(m,1 H),3.78-3.54(m,4 H),2.33-2.16(m,2 H),2.16-1.85(m,4 H),1.80-1.59(m,2 H),1.33(s,3 H),1.25(d,J=6.9Hz,6 H),1.19-1.09(m,21 H)。

實例Y-67A：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 8.01-7.75(m,10 H),5.19(s,2 H),4.04-3.81(m,4 H),2.27-2.13(m,4 H),2.10-1.87(m,4 H),1.46(s,6 H),1.11(s,18 H)。

實例Y-67B：¹H NMR(400MHz，甲醇-d₄)δ 7.98(s,2 H),7.94-7.85(m,8 H),5.30-5.21(m,2 H),4.02-3.90(m,2 H),3.89-3.78(m,2 H),2.28-1.98(m,6 H),1.97-1.85(m,2 H),1.56(s,6 H),1.11(s,18 H)。

藉由採用標準醯胺偶合程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。

藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例(雙三氟乙酸鹽)。

* ¹H NMR：實例P-142：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δ 7.92(s,2 H),7.91-7.84(m,8 H),4.99-4.94(m,2 H),4.65-4.58(m,2 H),4.52(s,2 H),2.31(dd,J=12.9,4.8Hz,4 H),2.09-1.85(m,8 H),1.79-1.63(m,4 H),1.25-1.17(m,6 H),0.85(dt,J=9.9,5.1Hz,2 H),0.75-0.52(m,6 H)。

實例P-145：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δ 7.95-7.92(m,2 H),7.91-7.84(m,8 H),4.78(t,J=2.8Hz,2 H),3.78(d,J=11.3Hz,2 H),3.70(d,J=11.3Hz,2 H),2.32-2.19(m,4 H),2.08-1.86(m,8 H),1.70(ddd,J=14.3,10.8,4.0Hz,2 H),1.64-1.54(m,2 H),1.24-1.16(m,6 H),0.97-0.87(m,2 H),0.79-0.72(m,2 H),0.69-0.56(m,4 H)。

實例P-151：¹H NMR(500MHz，甲醇-d₄)δ 7.96-7.92(m,2 H),7.91-7.83(m,8 H),4.83-4.78(m,2 H),2.21-1.97(m,12 H),1.88-1.76(m,4 H),1.26-1.14(m,6 H),0.88(dt,J=9.8,4.9Hz,2 H),0.74(dt,J=10.0,5.0Hz,2 H),0.69-0.57(m,4 H)。

藉由採用標準醯胺偶合程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽及適當 起始物質製備以下實例(雙三氟乙酸鹽)。

藉由採用標準醯胺偶合程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例(雙三氟乙酸鹽)。

藉由採用標準醯胺偶合程序，自4,4'-雙(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例(雙三氟乙酸鹽)。

實例Y-68

在密封小瓶中，將3-甲基丁-2-酮(20g，232mmol)、三聚甲醛(6.97g，232mmol)於TFA(20mL)中之反應混合物在90℃下加熱8小時。使反應混合物冷卻降溫，且移除揮發性溶劑。將殘餘物小心傾倒至飽和NaHCO₃中，且用EtOAc萃取。用水、飽和NaCl洗滌有機相，乾燥(MgSO₄)，過濾且濃縮，得到油狀物。將粗產物溶解於MeOH(60mL)中且在冰浴中冷卻，接著添加1N NaOH(180mL)，且在冰浴中攪拌混合物1.5小時。移除MeOH，且用DCM萃取水相。用水、飽和NaCl洗滌有機相，乾燥(MgSO₄)，過濾且濃縮，得到4-羥基-3,3-二甲基丁-2-酮(9.7g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 3.57(2 H,s),2.18 (3 H,s),1.18(6 H,s)。

向冷卻至0℃之4-羥基-3,3-二甲基丁-2-酮(9.7g，84mmol)及DIPEA(16.04mL，92mmol)於DCM(50mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(7.16mL，92mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO₃、飽和NaCl洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾且濃縮，得到甲烷磺酸2,2-二甲基-3-側氧基丁酯(14.6g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 4.21(2 H,s),3.04(3 H,s),2.21(3 H,s),1.25(6 H,s)。

在減壓下，將KF(8.73g，150mmol)於四乙二醇(80mL)中之懸浮液饋入配備有蒸餾裝置之三頸燒瓶中。加熱反應混合物至160℃，且經80分鐘緩慢添加含甲烷磺酸2,2-二甲基-3-側氧基丁酯(14.6g，75mmol)之四乙二醇(80mL)。收集呈固體狀之產物4-氟-3,3-二甲基丁-2-酮(4.1g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 4.47(1 H,s),4.35(1 H,s),2.21(3 H,d,J=0.50Hz),1.19(6 H,d,J=1.76Hz)。

向在冰-丙酮浴中冷卻之含4-氟-3,3-二甲基丁-2-酮(4.1g，34.7mmol)之水(50mL)及NaOH(7mL，70.0mmol)之劇烈攪拌混合物中逐份添加高錳酸鉀(9.87g，62.5mmol)。在添加過程中將內部溫度控制在-3℃至2℃之間。添加完成後，在冰-丙酮浴中攪拌反應混合物6小時，接著使其升溫。添加EtOH(5mL)，且再攪拌反應混合物15分鐘。過濾反應混合物，且用水(約80mL)洗滌固體。用6N HCl酸化濾液，且用EtOAc萃取。用1N HCl、飽和NaCl洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na₂SO₄)，過濾且濃縮，得到4-氟-3,3-二甲基-2-側氧基丁酸(2.3g)。

向4-氟-3,3-二甲基-2-側氧基丁酸(2.3g，15.53mmol)於DMF(30mL)中之溶液中添加碘乙烷(1.880mL，23.29mmol)及K₂CO₃(5.36g，38.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。用EtOAc稀釋反應混 合物且攪拌10分鐘。過濾固體。將濾液分配於EtOAc與水之間。用水、飽和NaCl洗滌有機相，且濃縮。用己烷(約100mL)稀釋殘餘物，且用水(2×30mL)洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並濃縮，得到4-氟-3,3-二甲基-2-側氧基丁酸乙酯(2.3g)。

向4-氟-3,3-二甲基-2-側氧基丁酸乙酯(2.3g，13.05mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.899g，15.67mmol)及四乙氧基鈦(5.91mL，26.1mmol)。在65℃下加熱反應混合物6小時。使反應混合物冷卻降溫，用EtOAc及飽和NaCl(40mL)稀釋，且在室溫下攪拌0.5小時。過濾固體且用水及EtOAc洗滌。分離濾液，且用水、飽和NaCl洗滌有機層，乾燥(MgSO₄)且藉由急驟層析(EtOAc/己烷)純化，得到(S)-2-(第三丁基亞磺醯亞胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯(1.1g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 4.46-4.53(1 H,m),4.28-4.42(3 H,m),1.59(3 H,s),1.21-1.31(15 H,m)。

在-78℃下，經由注射泵以6mL/h之速率，向(S)-2-(第三丁基亞磺醯亞胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯(1.1g，3.94mmol)於THF(8mL)中之溶液中添加三異丁基硼氫化鋰(L-Selectride)/THF(5.12mL，5.12mmol)。添加完成後，在-78℃下攪拌反應混合物4小時。藉由在-78℃下添加NH₄Cl水溶液淬滅反應物，用EtOAc稀釋，且用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)純化，得到(S)-2-((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯(0.38g)。¹H NMR(400MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 4.20-4.44(4 H,m),3.99(1 H,s),1.35(3 H,t,J=7.15Hz),1.13(6 H,dd,J=15.81,2.01Hz)。

向(S)-2-((S)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯(0.38g，1.350mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加HCl/二噁烷(1.350mL，5.40mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且濃縮，得到呈白色固體狀之(S)-2-胺基-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯/HCl(0.29 g)。

向(S)-2-胺基-4-氟-3,3-二甲基丁酸乙酯/HCl(0.29g，1.357mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加TEA(0.4mL，2.87mmol)及Boc₂O(0.58g，2.66mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且濃縮。將殘餘物再溶解於THF(10mL)中，且用NaOH(8mL，16.00mmol)、MeOH(20mL)處理並攪拌1小時。用水(4mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc/己烷(1/2)萃取。用冷1N HCl酸化水層且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO₄)且濃縮，得到(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸(0.3g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 12.06(1 H,br.s.),4.06-4.36(3 H,m),1.38-1.46(15 H,m)。

向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸(0.3g，1.203mmol)及DIPEA(0.230mL，1.318mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.23g，0.581mmol)。在室溫下攪拌懸浮液18小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO₃、鹽水、水洗滌，乾燥(MgSO₄)並濃縮，得到淺白色固體。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)純化產物，得到(2S,2'S)-雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸)[1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.3g)。LC/MS(條件YT-1)：[M+Na]⁺ 755.35,R_t=3.384min。

將(2S,2'S)-雙(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-氟-3,3-二甲基丁酸)[1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(0.31g，0.423mmol)、乙酸銨(0.8g，10.38mmol)及1H-咪唑(0.1g，1.469mmol)於甲苯(5mL)中之混合物加熱至110℃，維持6小時。使反應混合物冷卻降溫，且用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO₃、鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO₄)且濃縮。藉由矽膠層析純化產物，得到(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(3-氟-2,2-二甲基丙-1,1-二基) 二胺基甲酸第三丁酯(0.21g)。LC/MS(條件YT-1)：[M+H]⁺ 693.4,R_t=2.486min。

向((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(3-氟-2,2-二甲基丙-1,1-二基))二胺基甲酸二第三丁酯(0.21g，0.303mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加氯化氫/二噁烷(2.0mL，8.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且濃縮，得到呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(3-氟-2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.04g)。LC/MS(條件YT-1)：[M+H]⁺ 493.4,R_t=1.84min。

向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(3-氟-2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.04g，0.063mmol)於DCM(1mL)及乙腈(1mL)中之混合物中添加特戊酸(20mg)、DIPEA(0.1mL，0.573mmol)及HBTU(0.052g，0.138mmol)。在室溫下攪拌反應混合物0.5小時，接著濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化，得到實例Y-68之三氟乙酸鹽(10mg)。LC/MS(條件YT-1)：[M+H]⁺ 661.4,R_t=2.238min。¹H NMR(400MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 7.94(2 H,s),7.83-7.91(8 H,m),5.35-5.44(2 H,m),4.44-4.52(1 H,m),4.33-4.43(2 H,m),4.15-4.31(1 H,m),1.26(18 H,s),1.08-1.18(12 H,m)。

實例Y-69

藉由採用實例Y-68中所述之方法，自適當前驅物合成實例Y-69。LC/MS(條件YT-1)：[M+H]⁺ 785.35,R_t=2.428min。¹H NMR(400MHz, MeOD-d ₄)δ ppm 7.75-7.96(10 H,m),5.23(2 H,br.s.),4.45(1 H,br.s.),4.29-4.42(2 H,m),4.25(1 H,br.s.),2.49-2.65(2 H,m),2.09(4 H,br.s.),1.91(2 H,br.s.),1.83(4 H,br.s.),1.72(3 H,s),1.75(3 H,s),1.14(12 H,d,J=8.03Hz)。

實例L-34

實例L-34步驟a

藉由遵循實例Y-68中所述之方法，以市售(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-環丙基乙酸起始，合成實例L-34步驟a之鹽酸鹽。用HATU(56.0mg，0.147mmol)處理1-((甲氧基羰基)(甲基)胺基)環丙烷甲酸(24.89mg，0.144mmol)、實例L-34步驟a(40mg，0.070mmol)及DIEA(0.086mL，0.491mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液，在室溫下攪拌所得溶液3小時，接著藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化，得到實例L-34(32mg)。LC/MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 735.55,R_t=1.63min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 11.96(2 H,br.s.),8.01-7.63(12 H,m),4.56(2 H,br.s.),3.62(3 H,s),3.65(3 H,s),2.84-3.03(6 H,m),1.28-1.51(6 H,m),1.15(4 H,br.s.),0.48(4 H,d,J=8.24Hz),0.35(4 H,d,J=17.09Hz)。

藉由遵循實例L-34中所述之方法合成實例L-35至L-37。

藉由遵循實例L-34中所述之方法合成實例W-51至W-56、W-64及W-65。

藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質(帽)製備以下實例。藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA或CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。

藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質(帽)製備以下實例。藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA或CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。藉由各別描述之方法製備實例W-80、W-102及W-103。

*藉由製備型HPLC自非對映異構體混合物分離實例W-76、W-77及W-78。

**藉由採用與針對合成實例W-80所述相同之程序製備實例W-92。

***在純化W-115期間作為次要產物分離實例W-114。

****藉由採用與針對合成實例W-109及W-107所述相同之程序製備實例W-117及W-118，但其中使用實例W-92作為起始物質。

#由質子NMR表徵以下實例：實例W-82 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.53-11.93(m,1H),8.36-7.21(m,6H),5.51-5.08(m,1H),5.02-4.78(m,1H),4.63-4.35(m,1H),3.83-3.40(m,2H),2.44-1.82(m,2H),1.54-1.20(m,9H),1.11-0.85(m,9H)

實例W-116 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.52-11.81(m,1H),8.22-7.14(m,5H),5.58-5.13(m,1H),5.03-4.76(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.31-3.16(m,1H),2.36-1.68(m,2H),1.54-1.10(m,12H),1.05-0.87(m,9H)

實例W-184 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.04(br.s.,1H),8.08-7.09(m,5H),5.29-4.70(m,2H),3.95-3.54(m,3H),2.23-1.82(m,2H),1.72-1.28(m,12H),0.92(br.s.,9H)

實例W-185 ¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.88-7.65(m,4H),7.47-7.31(m,1H),5.44-5.16(m,1H),5.14-4.98(m,1H),4.13-3.73(m,2H),2.63-2.24(m,2H),1.80-1.58(m,3H),1.39(s,3H),1.13(s,9H),1.07-0.98(m,9H)

實例L-66a ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.46(br.s.,2H),8.02-7.81(m,9H),7.61(br.s.,2H),5.20(br.s.,2H),1.57(s,6H),1.28-1.21(m,2H),0.97(s,19H)；¹⁹F NMR(471MHz,DMSO-d₆)δ -74.09(s,3F),-78.19(br.s.,3F)

實例L-66b ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.43(br.s.,2H),8.12(br.s.,2H),8.02-7.81(m,8H),7.62(br.s.,1H),7.51(br.s.,1H),5.20(br.s.,2H),1.57(s,3H),1.48(s,3H),1.29-1.20(m,2H),0.97(br.s.，9H),0.95(br.s.,9H)；¹⁹F NMR(471MHz,DMSO-d₆)δ -74.10(br.s.,6F),-78.19(br.s.,3F),-78.34(br.s.,3F)

實例L-66c ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.43(d,J=19.2Hz,2H),7.87(br.s.,9H),7.49(br.s.,2H),5.19(br.s.,2H),1.47(s,6H),1.39(br.s.,2H),0.94(br.s.,18H)；¹⁹F NMR(471MHz,DMSO-d₆)δ -74.02(br.s.,3F),-78.36(br.s.,3F)

實例L-96 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.45-12.08(m,2H),8.29-8.19(m,2H),7.85(d,J=8.2Hz,3H),7.78-7.65(m,5H),7.59-7.36 (m,2H),4.94-4.75(m,2H),3.49-3.42(m,2H),3.37(d,J=4.3Hz,2H),3.24-3.12(m,2H),1.17-1.08(m,2H),1.05-0.98(m,4H),0.94(s,18H)

藉由採用針對合成實例L-34所述之程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(環丙基甲胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA或CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。

藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽及適當起始物質(帽)製備以下實例。藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA或CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。

實例L-93(非對映異構體1) 實例L-93(非對映異構體2) 實例L-93(非對映異構體3)

實例L-93步驟a

將1-(1-甲基環丙基)乙酮(5g，50.9mmol)、NaOH(10.19mL，102mmol)及H₂O(150mL)饋入500ml Erlenmyer燒瓶中，且在丙酮-冰浴中冷卻。在內部溫度達到-4℃之後，在劇烈攪拌下逐份添加KMnO₄(14.49g，92mmol)。在添加過程中使內部溫度保持於-3℃至1℃，持續60分鐘。接著在浴中攪拌反應混合物6小時，且在該過程中升溫(內部溫度達到16℃)。添加EtOH(10ml)且再繼續攪拌15分鐘。過濾反應混合物以移除固體，且用水(約100ml)洗滌。在冰冷浴中用冷6N HCl將濾液酸化至pH<2。用EtOAc(4×100ml及3×50ml)萃取混合物，且用1N HCl(10ml)、鹽水(3×15ml)洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na₂SO₄)且濃縮，得到透明油狀物，其在真空下靜置時凝固且對應於實例L-93步驟a(3.71g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.21(br.s.,1H),1.84-1.78(m,2H),1.36(s,3H),1.09-1.04(m,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 197.0,162.1(br.s.,1C),26.8,20.5(s,2C),19.2。

實例L-93步驟b(外消旋體)

在0℃下，將MeMgCl(3M，於THF中)(21.23mL，63.7mmol)逐滴添加至實例L-92步驟a(3.71g，29.0mmol)於THF(40mL)中之溶液中。接著在室溫下攪拌所得溶液24小時。接著冷卻反應混合物至0℃且用6N HCl(約15mL)小心淬滅。在減壓下移除有機溶劑，且用Et₂O(4×50mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO₄)，過濾且在真空下濃縮，得到白色固體。接著使殘餘物自熱正庚烷中再結晶，得到呈灰白色晶體狀之實例L-93步驟b(3.15g)。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ 1.39(s,3H),1.16(s,3H),0.83-0.73(m,2H),0.37-0.31(m,1H),0.31-0.25(m,1H)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ 180.6,75.9,21.9,21.9,20.7,10.7,9.4。

實例L-93步驟c(外消旋體)

在室溫下，將N-甲基哌啶(0.843mL，6.94mmol)添加至實例L-92步驟b(0.5g，3.47mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中。10分鐘後，在0℃下逐滴添加CCl₃OCOCl(0.502mL，4.16mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物12小時。形成白色沈澱物。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於己烷中。濾除固體且用己烷洗滌。接著在減壓下濃縮己烷溶液，得到微黃色油狀物，其對應於實例L-93步驟c(0.47g)且未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 1.67(s,3H),1.25(s,3H),0.88-0.80(m,1H),0.75(dt,J=9.6,4.6Hz,1H),0.59-0.47(m,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 168.6,147.7,89.2,20.2,19.7,19.2,10.9,9.5。

將實例L-93步驟c(116mg，0.681mmol)(於0.5mL DCM中)添加至(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(200mg，0.332mmol)及DIEA(0.348mL，1.992mmol)於DCM(2.0mL)及乙腈(2.0mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮樣品，且藉由製備型HPLC(溶劑A：5% MeCN/95%水/10mM NH₄Ac；溶劑B：95% MeCN/5%水/10mM NH₄Ac；管柱：Sunfire Prep MS C18 30×100mmS10；波長：220nM；流動速率：30ml/min；梯度：經15分鐘0% B至80% B，保持時間5分鐘)純化殘餘物，得到下表中所列之三種非對映異構產物(實例L-93a、實例L-93b及實例L-93c)：

*實例L-93a ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.46-12.03(m,2H),7.83(d,J=8.2Hz,3H),7.78-7.64(m,6H),7.60-7.53(m,1H),7.61-7.31(m,1H),5.44(s,2H),4.92-4.79(m,2H),3.32(s,7H),1.23(s,6H),0.92(br.s.,18H),0.65(d,J=5.2Hz,2H),0.61-0.54(m,2H),0.09-0.02(m,2H),-0.05(s,2H)。

*實例L-93b ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.49-12.05(m,2H),7.83(d,J=7.3Hz,3H),7.78-7.62(m,6H),7.60-7.29(m,2H),5.56-5.33(m,2H),4.84(t,J=10.8Hz,2H),3.32(br.s.,6H),1.22(d,J=9.6Hz,6H),0.96-0.85(m,18H),0.81(br.s.,1H),0.74(d,J=4.6Hz,1H),0.65(d,J=3.6Hz,1H),0.58(d,J=3.8Hz,1H),0.20-0.09(m,2H),0.08-0.02(m,1H),-0.05(dd,J=8.7,4.7Hz,1H)。

實例L-94

將純1,1'-羰基二咪唑(50.3mg，0.301mmol)添加至(R)-2-羥基-2-苯基丙酸(50.0mg，0.301mmol)於THF(2mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於DMF(1.5mL)中。接著用DIPEA(0.074mL，0.421mmol)及(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(59.8mg，0.099mmol)處理所得溶液，且在室溫下攪拌混合物2小時。經由製備型LC/MS(管柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm；移動相A：水與20mM乙酸銨；移動相B：95：5乙腈：水與20mM乙酸銨；梯度：經20分鐘35-75% B，接著在100% B下保持5分鐘：流速：20mL/min)純化粗物質。合併含有所要產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到固體，對應於實例L-94(1.5mg)。LC/MS(條件PS-2)：[M+H]⁺ 753.41,R_t=2.99min。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.81(br.s.,3H),7.69(br.s.,5H),7.57-7.47(m,6H),7.29-7.10(m,6H),6.44(s,2H),4.79(br.s.,2H),1.70(s,6H),0.94(s,18H)。

實例L-95

藉由採用針對合成實例L-94所述之程序，以(S)-2-羥基-2-苯基丙酸起始來製備實例L-95。LC/MS(條件PS-2)：[M+H]⁺ 756.41,R_t=3.18min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 7.98-7.82(m,5H),7.77-7.66(m,5H),7.59(br.s.,5H),7.40-7.22(m,7H),6.41(br.s.,2H),4.86-4.73(m,2H),1.61(br.s.,6H),0.73(br.s.,18H)。

實例W-80

向W-77於MeOH(0.25mL)中之溶液中添加含4M HCl之1,4-二噁烷(0.126mL，0.505mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。在真空中移除揮發物。用乙醚濕磨殘餘物，過濾，用乙醚洗滌且在真空下乾燥，得到呈淡黃色固體狀之W-80(四鹽酸鹽)(22mg)。

實例W-101

根據針對合成實例W-80所述之程序，自實例W-181製備呈四鹽酸鹽形式之實例W-101。

實例W-102(方法W-A)

在4℃下，向(2S,2'S,4R,4'R)-N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基))雙(4-氟吡咯啶-2-甲醯胺)四鹽酸鹽(實例W-101，50mg，0.060mmol)於CH₂Cl₂(1mL)中之混合物中添加DIPEA(0.105mL，0.600mmol)及乙酸酐(0.045mL，0.480mmol)。將所形成之混合物(其在10分鐘內變成澄清溶液)在室溫下攪拌1小時。添加含2M氨之MeOH(1.000mL，2mmol)且在室溫下攪拌3小時。藉由N₂吹拂蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於1mLMeOH中且藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化，得到呈游離鹼形式之所要產物實例W-102(30mg白色固體，62%產率)。

實例W-103(方法W-B)

在4℃下，向(2S,2'S,4R,4'R)-N,N'-((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基))雙(4-氟吡咯啶-2-甲醯胺)四鹽酸鹽(50mg，0.060mmol)於DMF(1mL)中之混合物中添加DIPEA(0.105mL，0.600mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(47.9mg，0.126mmol)及2-乙氧基乙酸(0.012mL，0.126mmol)。在室溫下攪拌所形成之溶液2小時且藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化，得到呈游離鹼形式之所要產物實例W-103(28mg白色固體，54%產率)。

藉由採用與實例W-102(方法W-A)中或實例W-103(方法W-B)中所述相同之方法製備下表中之實例，但實例W-101除外，其係藉由與實例W-80中所述相同之方法製備。

實例W-112及實例W-113

向(3R,3'R,5S,5'S)-5,5'-((((1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基))雙(氮二基))雙(羰基))雙(3-氟吡咯啶-1-甲酸)二第三丁酯(50mg，0.056mmol)於四氫呋喃中之冰冷卻溶液中添加DIPEA(24.61μl，0.141mmol)及氯磷酸二異丙酯(23.74mg，0.118mmol)。將所形成之混合物(其在10分鐘內變成澄清溶液)在室溫下攪拌1小時。將內含物轉移至小瓶中，將其密封，且在微波系統中加熱至80℃，維持2小時。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化，得到兩種溶離份，對應於呈白色固體狀之實例W-112(4.4mg)及呈白色固體狀之實例W-113(5.4mg)。

實例W-112：LC/MS(條件W-3)：1/2[M+H]+ 526.5,R_t=3.25min。

實例W-113：LC/MS(條件W-3)：1/2[M+H]+ 608.6,R_t=3.39min。

實例W-135

實例W-135步驟A

向實例W-126雙三氟乙酸鹽(1.27g，1.311mmol)、水(12.00mL)於MeOH(12mL)及THF(12.00mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.275g，6.55mmol)於水(12.00mL)中之預製溶液。將所形成之濃稠糊狀物加熱至緩緩回流，維持2小時。獲取等分試樣且藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化以供表徵，得到實例W-133步驟A。在真空中蒸發剩餘混合物，用DMF(10mL)稀釋，在攪拌下由2ml 2M HCl酸化。在高真空下移除揮發物。將殘餘膠狀物溶解於15.8mL DMA中。所形成之0.083M儲備溶液用於將要進行之偶合。

向含有嗎啉(15.21mg，0.175mmol)及HATU(66.4mg，0.175mmol)之小瓶中添加實例W-135步驟A二鹽酸鹽(1.002mL，0.083mmol)於DMA中之0.083儲備溶液及DIEA(0.145mL，0.831mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液3小時。接著藉由製備型HPLC(CH₃CN-H₂O-NH₄OAc)純化混合物，得到呈白色固體狀之實例W-135(41mg，59%產率)。

藉由採用針對合成實例W-135所述之程序製備下表中之實例W-136至W-158。藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA或CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。

*在純化實例W-141期間作為次要產物分離W-146。

**在純化實例W-142期間作為次要產物分離W-147。

實例W-179

將含有(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(50mg，0.083mmol)、4,5-二氯-2-氟噻唑(57.1mg，0.332mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.110mL，0.664mmol)及DMA(1mL)之小瓶在微波系統中於65℃下加熱4小時。藉由製備型HPLC(CH₃CN-H₂O-NH₄OAc)純化，得到呈白色固體狀之所要產物。LC/MS(條件W-2)：[M+H]+ 761.2,R_t=2.25min。

藉由與實例W-179中所述相同之方法製備表中之以下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以其相應游離鹼形式獲得。

實例W-186

向4,4'-雙(2-((2S,3S)-3-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽(15mg，0.025mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸(10.17mg，0.053mmol)、HATU(20.01mg，0.053mmol)於DMA(0.5mL)中之混合物中添加DIEA(0.031mL，0.175mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)系統直接純化反應混合物，得到實例W-186。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 803.4,R_t=1.66min。

實例W-187

在純化實例W-186期間分離實例W-187且鑑別為實例W-186之滯轉異構體。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 803.4,R_t=1.66min。

實例W-188

藉由與合成實例W-186中所述相同之方法製備實例W-188，但其中替代地使用4,4-二氟環己烷甲酸。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 745.5,R_t=1.54min。

實例W-189

向4,4'-雙(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽(30mg，0.053mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸(21.33mg，0.110mmol)、HATU(42.0mg，0.110mmol)於DMA(1mL)中之混合物中添加DIEA(0.064mL，0.368mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)系統直接純化反應混合物，得到實例W-189。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 775.3,R_t=1.46min。

藉由採用針對合成實例N-28所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四 鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。

*實例P-198： ¹H NMR(500MHz，甲醇-d ₄)δ ppm -0.03-0.06(m,4 H)0.29-0.37(m,2 H)0.41-0.49(m,2 H)0.67-0.77(m,2 H)1.13(s,18 H)1.73(s,6 H)1.78(dd,J=14.19,7.32Hz,2 H)1.89(dd,J=14.27,6.48Hz,2 H)2.31(五重峰，J=7.71Hz,4 H)4.00(br.s.,4 H)4.19(br.s.,4 H)7.87-7.92(m,8 H)7.93(s,2 H)。

藉由採用針對合成實例N-28所述之程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽及適當起始物質(帽)製備以下實例。

實例Y-85：

在冰浴中，向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(3.2g，13.84mmol)及DIPEA(2.4mL，13.74mmol)於乙腈(25mL)中之溶液中添加2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(3.5g，12.59mmol)。在室溫下攪拌懸浮液2小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO₃水溶液、NH₄Cl、鹽水、水洗滌，乾燥(MgSO₄)並濃縮，得到(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙酯(5.39g，100%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.82-7.76(m,2H),7.69-7.61(m,2H),5.44(s,1H),5.25(d,J=16.3Hz,1H),5.13(d,J=9.5Hz,1H),4.25(d,J=9.5Hz,1H),1.46(s,9H),1.11(s,9H)。

將(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸2-(4-溴苯基)-2- 側氧基乙酯(5.39g，12.59mmol)及NH₄OAc(9.70g，126mmol)之混合物饋入密封小瓶中，且加熱至135℃，維持18小時。冷卻反應混合物，用EtOAc稀釋，用NaHCO₃、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到(S)-(1-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(2.8g，54%)。LC/MS(條件YT-1)：R_t=2.804min；LC/MS：C₁₉H₂₇BrN₃O₂分析計算值：408.13；實驗值：408.2[M+H]⁺。

將(S)-(1-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(2.8g，6.86mmol)、KOAc(1.7g，17.32mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(3.5g，13.78mmol)於二噁烷(30mL)中之混合物用N₂淨化15分鐘，繼而添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.4g，0.346mmol)，且再用N₂淨化5分鐘。在80℃下攪拌反應混合物18小時。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於DCM及水中，且由飽和NaHCO₃洗滌有機層，乾燥(Na₂SO₄)，濃縮且在Biotage 80g管柱上(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈棕色泡沫狀之(S)-(2,2-二甲基-1-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(3.0g，96%)。

向(S)-2-(4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(1.2g，2.81mmol)及(2,2-二甲基-1-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)胺基甲酸酯(1.8g，3.95mmol)於DME(20mL)及水(10mL)中之溶液中添加NaHCO₃(1g，11.90mmol)。將反應混合物脫氣5分鐘，用N₂再填充，且添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.05g，0.043mmol)，脫氣且用N₂再填充。在N₂下加熱反應混合物至80℃，維持16小時，接著將其用EtOAc稀釋，且用NaHCO₃(2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且藉由矽膠FCC(80g，EtOAc/己烷：20%至100%)純化，得到(S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰 基)胺基)-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(1.6g，84%)。LC/MS(條件YT-1)：R_t=2.636min；C₄₀H₄₇N₆O₄分析計算值：675.37；實驗值：675.45[M+H]⁺。

在冰浴中，向(S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(1.6g，2.371mmol)於DCM(20ml)中之溶液中添加HCl(10mL，40.0mmol，4N，於二噁烷中)。在室溫下攪拌反應混合物2小時且濃縮，得到呈黃色固體狀之(S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯三鹽酸鹽。LC/MS(條件YT-1)：R_t=2.477min；C₃₅H₃₉N₆O₂分析計算值：575.31；實驗值：575.34[M+H]⁺。

向(S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯三鹽酸鹽(0.34g，0.497mmol)及(R)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(0.1g，0.555mmol)於DCM(2mL)及乙腈(2mL)中之混合物中添加DIPEA(0.8mL，4.58mmol)及HBTU(0.2g，0.527mmol)。在室溫下攪拌反應混合物45分鐘，且用MeOH(1mL)稀釋並濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物，且用NaHCO₃水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且在25g矽膠筒上(EtOAc/己烷：20%至100%)純化，得到(S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1-((R)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(0.21g，57%)。LC/MS(條件YT-1)：R_t=2.661min；C₄₂H₄₇F₂N₆O₄分析計算值：737.36；實驗值：737.4[M+H]⁺。

將(S)-2-(4-(4'-(2-((S)-1-((R)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(0.21g，0.285mmol)及K₂CO₃(0.05g， 0.362mmol)於MeOH(5mL)中之混合物脫氣且用N₂再填充。添加Pd/C(0.06g，0.056mmol)及2滴水，且在H₂(氣球壓力)下攪拌反應混合物2小時。濾除固體，且濃縮濾液至乾燥。將4M HCl/二噁烷(0.5ml，4M)及甲苯(2ml)添加至殘餘物中，且濃縮混合物至乾燥，得到呈黃色固體狀之(R)-N-((S)-2,2-二甲基-1-(4-(4'-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺三鹽酸鹽(0.2g，100%)。LC/MS(條件YT-1)：R_t=2.445min；C₃₄H₄₁F₂N₆O₂分析計算值：603.33；實驗值：603.3[M+H]⁺。

在冰浴中，向(R)-N-((S)-2,2-二甲基-1-(4-(4'-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺三鹽酸鹽(33mg，0.046mmol)及5-氯異喹啉-1-甲酸(10.8mg，0.052mmol)於DCM(1mL)中之混合物中添加DIPEA(0.15mL，0.859mmol)及HBTU(20mg，0.053mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且稍後將其用MeOH(1mL)稀釋。移除揮發物且藉由HPLC純化殘餘物，得到(R)-N-((S)-1-(4-(4'-(2-((S)-1-(5-氯異喹啉-1-羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺(0.014g，38%)；化合物Y-85。

類似於實例Y-85，藉由利用適當帽前驅物來製備下表中所述之實例。

實例Y-97

在冰浴中，向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(80mg，0.133mmol)及DIPEA(0.2mL，1.145mmol)於DCM(2mL)中之混合物中添加外消旋體順-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸(60mg，0.379mmol，外消旋體)及四氟硼酸2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異(95mg，0.296mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用MeOH(1mL)稀釋，移除溶劑且藉由HPLC純化，得到呈非對映異構體混合物形式之 產物且假定比率為1：2：1。分析數據展示於下表中。

根據針對實例Y-97所述之程序，自適當前驅物製備下表中所述之實例。

根據針對實例Y-97所述之程序，自適當前驅物製備下表中所述之實例。

實例Y-104、Y-105及Y-106

在冰浴中，向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(40mg，0.066mmol)、外消旋體反-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸(25mg，0.158mmol)於DCM(2mL)中之混合物中添加四氟硼酸2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異(43mg，0.134mmol)及DIPEA(0.1mL，0.573mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用MeOH(2mL)稀釋，移除溶劑且藉由逆相製備型HPLC純化，得到三種產物。分析數據展示於下表中。

根據上文針對實例Y-104所述之程序，自適當前驅物製備下表中所述之實例。

根據上文針對實例Y-104所述之程序，自適當前驅物製備下表中所述之實例。

根據上文針對實例Y-104所述之程序，自適當前驅物製備下表中所述之實例。

實例Y-116

根據針對合成實例Y-89所述之程序製備實例Y-116。

實例N-135

根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及帽N-14為起始物，以類似方式製備實例N-135A至N-135C(三氟乙酸鹽)。藉由製備型HPLC(Water Sunfire 30×100mm管柱，5-45% B之20分鐘梯度。A=H₂O/CH₃CN/TFA 90：10：0.1，B=CH₃CN/H₂O/TFA 90：10：0.1)分離三種非對映異構體。

實例N-135A(立體異構體-1)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 865.6,RT=3.628min。¹H NMR(400MHz,CDCL₃)δ ppm 7.95-7.79(m,10H),7.39(dd,J=7.7,1.4Hz,2H),7.33-7.22(m,2H),7.03-6.87(m,4H),5.63(s,2H),5.00(s,2H),3.85(s,6H),1.23-1.04(m,20H),0.87- 0.70(m,4H),0.31(ddd,J=9.3,6.9,4.4Hz,2H)。

實例N-135B(立體異構體-2)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 865.6,RT=3.616min。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm 7.97-7.78(m,10H),7.50-7.36(m,2H),7.31(qd,J=7.8,1.6Hz,2H),7.07-6.85(m,4H),5.63(s,1H),5.33(s,1H),5.01(s,1H),4.91(s,1H),3.86(s,6H),1.21-1.06(m,20H),1.05-0.97(m,1H),0.85-0.72(m,3H),0.63-0.54(m,1H),0.31(ddd,J=9.5,6.9,4.4Hz,1H)。

實例N-135C(立體異構體-3)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 865.6,RT=3.659min。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm 7.95-7.82(m,10H),7.43(dd,J=7.7,1.4Hz,2H),7.35-7.28(m,2H),7.05-6.93(m,4H),5.32(s,2H),4.90(s,2H),3.86(s,6H),1.15-1.07(m,20H),1.05-0.98(m,2H),0.81-0.71(m,2H),0.65-0.54(m,2H)。

實例N-137

根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及帽N-16為起始物，以類似方式製備實例N-137A至N-137C(三氟乙酸鹽)。藉由製備型HPLC(Water Sunfire 30×100mm管柱，5-45% B之20分鐘梯度。A=H₂O/CH₃CN/TFA 90：10：0.1，B=CH₃CN/H₂O/TFA 90：10：0.1)分離三種非對映異構體。

實例N-137A(立體異構體-1)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 833.46,RT=3.643min。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm 7.98-7.79(m,10H),7.39-7.22(m,10H),5.09(s,2H),4.74(s,2H),3.48(s,6H), 1.22-1.07(m,19H),1.03-0.85(m,5H),0.59(ddd,J=9.5,6.7,4.4Hz,2H)。

實例N-137B(立體異構體-2)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 833.46,RT=3.67min。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm 8.02-7.77(m,10H),7.51-7.23(m,10H),5.09(s,1H),4.84(s,1H),4.73(s,1H),4.46(s,1H),3.61(s,3H),3.47(s,3H),1.35-1.24(m,1H),1.20-1.09(m,10H),1.07-0.81(m,14H),0.60(ddd,J=9.3,6.8,4.4Hz,1H)。

實例N-137C(立體異構體-3)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 833.46,RT=3.69min。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm 7.96-7.79(m,10H),7.48-7.30(m,10H),4.82(s,2H),4.44(s,2H),3.61(s,6H),1.38-1.27(m,2H),1.05-0.93(m,20H),0.93-0.80(m,4H)。

實例N-139

根據針對製備實例N-28所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-(聯苯-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及帽N-17為起始物，以類似方式製備實例N-139A至N-139C(三氟乙酸鹽)。藉由製備型HPLC(Water Sunfire 30×100mm管柱，0-25% B之25分鐘梯度。A=H₂O/CH₃CN/TFA 90：10：0.1，B=CH₃CN/H₂O/TFA 90：10：0.1)分離三種非對映異構體。

實例N-139A(立體異構體-1)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 665.35,RT=3.064min。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm 7.94(s,2H),7.92-7.79(m,8H),5.17(s,2H),4.60(d,J=9.5Hz,1H),4.48(d,J=9.3Hz,1H),4.37(d,J=9.5Hz,1H),4.25(d,J=9.3Hz,1H),1.39(d, J=2.0Hz,6H),1.17-1.07(m,18H)。

實例N-139B(立體異構體-2)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 665.45,RT=3.005min。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm 7.95(d,J=6.3Hz,2H),7.92-7.79(m,8H),5.18(d,J=3.3Hz,2H),4.67(d,J=9.3Hz,0.5H),4.58(dd,J=15.6,9.5Hz,1H),4.48(d,J=9.3Hz,0.5H),4.38(dd,J=9.5,7.5Hz,1H),4.26(dd,J=9.4,7.4Hz,1H),1.39(d,J=2.0Hz,3H),1.31(d,J=2.0Hz,3H),1.11(d,J=7.8Hz,18H)。

實例N-139C(立體異構體-3)：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 665.45,RT=3.018min。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm 7.96(s,2H),7.92-7.84(m,8H),5.20-5.17(m,2H),4.67(d,J=9.3Hz,1H),4.56(d,J=9.5Hz,1H),4.39(d,J=9.5Hz,1H),4.27(d,J=9.3Hz,1H),1.31(d,J=2.0Hz,6H),1.14-1.06(m,18H)。

自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例，且根據針對製備實例N-135所述之程序純化。

實例N-147

向實例N-146(0.125g)於THF(2mL)及MeOH(0.5mL)中之反應混合物中添加1N NaOH(0.533mL)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。濃縮反應物，接著用EtOAc稀釋，用1N HCl及飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥且濃縮，得到實例N-147。實例N-147：LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 765.5,RT=3.486min。

自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例，且根據針 對製備實例N-135所述之程序純化。

自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例，且根據針對製備實例N-135所述之程序純化。

實例L-97

實例L-97步驟a

藉由遵循實例Y-68中所述之方法，以市售二環己胺(S)-3-第三丁氧基-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸酯為起始物來合成實例L-97步驟a之鹽酸鹽。用HATU(75mg，0.197mmol)處理帽Y-8b(34.7mg，0.193mmol)、實例L-90步驟a(57mg，0.094mmol)及DIEA(0.115mL，0.658mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得溶液3小時，接著藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化，得到 實例-97(33.6mg)。LC/MS(條件PS-3)：[M+H]⁺ 785.36,R_t=4.07min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.04(br.s.,2H),7.79(d,J=7.9Hz,6H),7.67(br.s.,6H),5.02(dd,J=8.5,4.6Hz,2H),4.09(br.s.,2H),3.91(br.s.,2H)，3.84(br.s.,2H),3.22(s,6H),2.30(br.s.,2H),2.10(br.s.,2H),1.88-1.75(m,2H),1.73-1.60(m,2H),1.41(s,6H),1.04(d,J=6.1Hz,6H)。

藉由遵循實例L-97中所述之方法合成實例L-91至L-93。

藉由採用針對合成實例L-97所述之程序，自(1R,1'R)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲氧基乙胺)四鹽酸鹽及適當起始物質(帽)製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以游離鹼形式獲得。

實例L-106

實例L-106步驟a

在0℃下，將純DIEA(0.662mL，3.79mmol)添加至1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.683g，1.724mmol)及(1R,2S)-2-((第 三丁氧基羰基)胺基)環戊烷甲酸(0.83g，3.62mmol)於CH₃CN(15mL)及CHCl₃(10mL)中之經攪拌懸浮液中。在室溫下攪拌懸浮液隔夜，且在此期間其變成米色懸浮液。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於CH₂Cl₂(100mL)中，且用水(50mL)、10% H₃PO₄及鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並濃縮，得到灰白色固體。經由Biotage(30%至100% EtOAc/己烷；25g管柱)純化殘餘物，且在減壓下濃縮所收集之溶離份，得到對應於實例L-106步驟a之白色固體(69.5%產率)。LC/MS(條件L-1)：[M+Na]⁺ 715.50,R_t=4.03min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.07(d,J=8.5Hz,4H),7.96(d,J=8.5Hz,4H),6.72(d,J=8.2Hz,2H),5.50(d,J=16.4Hz,2H),5.38(d,J=17.0Hz,2H),4.19-4.08(m,2H),3.02(q,J=7.3Hz,2H),2.00-1.91(m,1H),1.90-1.74(m,6H),1.65-1.48(m,4H),1.38(s,18H)。¹³C NMR(126MHz,DMSO-d₆)δ 192.7(s,2C),172.4(s,2C),155.0(br.s.,2C),143.6(s,2C),133.5(s,2C),128.5(s,4C),127.5(s,4C),77.6(s,2C),66.3(s,2C),53.8(br.s.,2C),47.1(s,2C),30.8(s,2C),28.2(s,6C),26.4(br.s.,2C),21.5(s,2C)。

實例L-106步驟b

在110℃下，將實例L-106步驟a(0.83g，1.198mmol)、NH₄OAc(1.847g，23.96mmol)及咪唑(0.489g，7.19mmol)於二甲苯(30mL)中之混合物攪拌20小時。冷卻至室溫後，用EtOAc(25mL)稀釋樣品，且用NaHCO₃及鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並濃縮，得到微棕色油狀固體。經由Biotage(75%至100% EtOAc/己烷；80管柱)純化殘餘物，且所收集之溶離份得到對應於實例L-106步驟b之黃色固體(38.4% 產率)。LC/MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 653.50,R_t=2.15min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.06-11.72(m,2H),7.85-7.78(m,4H),7.66(d,J=7.9Hz,6H),7.53(br.s.,2H),6.63(d,J=6.5Hz,2H),4.05(d,J=9.9Hz,2H),3.26(d,J=6.5Hz,2H),2.14-2.03(m,3H),2.01-1.87(m,6H),1.86-1.78(m,J=6.9Hz,3H),1.77-1.67(m,4H),1.64-1.53(m,3H),1.27(s,18H)。

實例L-106步驟c

將HCl(4N，於二噁烷中)(1ml，32.9mmol)添加至實例L-106步驟b(0.3g，0.460mmol)於DCM(10mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得懸浮液3小時。在減壓下移除溶劑，且用Et₂O(15mL)濕磨剩餘殘餘物。過濾微黃色固體且用Et₂O洗滌，得到實例L-106步驟c四鹽酸鹽(72.7%產率)。其未經進一步純化即使用。LC/MS(條件L-2)：[M+H]⁺ 453.30,R_t=0.96min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 8.48(br.s.,4H),8.19(br.s.,2H),8.09(d,J=8.0Hz,4H),7.94(d,J=8.2Hz,4H),4.09(br.s.,2H),3.84(br.s.,2H),2.44(br.s.,2H),2.29-2.11(m,4H),2.07-1.96(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.82-1.69(m,2H)。

用HATU(53mg，0.140mmol)處理4,4-二氟環己烷甲酸(22.5mg，0.137mmol)、實例L-90步驟c(40mg，0.067mmol)及DIEA(0.082mL，0.140mmol)於DMF(1.5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得溶液3小時。接著藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化溶液，得到實例L-106(34.4mg)。LC/MS(條件PS-3)：[M+H]⁺ 745.40,R_t=2.68min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.06-11.67(m,2H),7.81(br.s.,3H),7.67(br.s.,6H),7.49(br.s.,1H),4.34(br.s.,2H),3.31-3.25(m,2H),2.16(s,4H),2.04-1.94(m,4H),1.94-1.85 (m,5H),1.82-1.69(m,5H),1.67-1.44(m,10H),1.31(d,J=11.9Hz,2H)。

實例L-107

根據製備實例L-106所述之方法，使用特戊酸製備實例L-107。 LC/MS(條件PS-3)：[M+H]⁺ 621.38,R_t=2.97min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.21-11.88(m,2H),7.95(s,1H),7.84(br.s.,4H),7.68(d,J=5.8Hz,4H),7.56(br.s.,3H),4.23(br.s.,2H),2.17-2.07(m,2H),2.05-1.89(m,4H),1.85-1.69(m,4H),1.60(dd,J=11.6,7.9Hz,2H),0.96(br.s.,18H)。

藉由遵循實例L-106中所述之方法及適當合成前驅物來合成實例L-108至L-109。

藉由遵循實例L-106中所述之方法及適當合成前驅物來合成實例L-110至L-111。

藉由遵循實例L-106中所述之方法及適當合成前驅物來合成實例L-112至L-115。

實例L-116

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)(50mg，0.109mmol)於DCM(3mL)及DMF(1 mL)中之懸浮液中添加DIEA(0.153mL，0.876mmol)及二甲基胺磺醯氯(0.026mL，0.241mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時，繼而用含2N NH₃之MeOH(1mL)處理，且在室溫下再攪拌16小時。接著藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化混合物，得到實例-166(9.7mg)。LC/MS(條件PS-3)：[M+H]⁺ 671.31,R_t=2.97min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.30-11.91(m,2H),7.86(br.s.,3H),7.68(br.s.,5H),7.60(br.s.,2H),7.41-7.23(m,2H),4.12(br.s.,2H),2.39(br.s.,12H),0.95(br.s.,18H)。

藉由採用針對合成實例L-116所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物。

藉由採用針對合成實例L-97所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC (CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物。

藉由採用針對合成實例L-97所述之程序，自4,4'-雙(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物。

藉由採用針對合成實例L-97所述之程序，自4,4'-雙(2-((2S,3S)-3-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物。

藉由採用針對合成實例L-97所述之程序，自4,4'-雙(2-((2S,3R)-3-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物。

藉由採用針對合成實例L-97所述之程序，自4,4'-雙(2-((1R,3S,4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物。

實例L-141a、L-141b及L-141c

實例L-141步驟a(順式外消旋體)

將三正丁基膦(2.465mL，9.99mmol)添加至(順)-六氫異苯并呋喃-1,3-二酮(1.54g，9.99mmol)及苯基甲醇(1.551mL，14.98mmol)於CH₃CN(30mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液24小時。經矽膠栓塞過濾反應混合物，且用含20% EtOAC之己烷洗滌以移除膦及氧化膦雜質。接著用EtOAc溶離混合物，且在減壓下濃縮此溶離物。將剩餘殘餘物溶解於CH₂Cl₂中，且用5% NaHCO₃(2×100mL)萃取。用Et₂O(2×50mL)洗滌碳酸氫鈉萃取物，且在劇烈攪拌下用濃鹽酸酸化至pH=3以除去析出之CO₂。接著用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取水層，且乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾並濃縮，得到對應於實例L-141步驟a之透明油狀物(0.58g)，其未經進一步純化即使用。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.21(s,1H),7.39-7.29(m,5H),5.10(d,J=12.8Hz,1H),5.05(d,J=12.8Hz,1H),2.87-2.74(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.45-1.29(m,4H)。¹³C NMR(126MHz,DMSO-d₆)δ 174.6,173.0,136.4,128.3(s,2C),127.8,127.5(s,2C),65.2,41.6(s,2C),26.0,25.7,23.3,23.2。

實例L-141步驟b(順式外消旋體)

在氮氣下，用BH₃.THF(1M)(2.211mL，2.211mmol)逐滴處理實例L-141步驟a(0.58g，2.211mmol)於THF(10mL)中之溶液，同時在間歇冷卻下將溫度維持於20-30℃。添加完成後，在室溫下攪拌混合物16小時。逐滴添加水(3mL)以分解任何過量甲硼烷，且在真空中移除溶劑。用水(10mL)稀釋殘餘物，且將產物萃取至乙醚中。 乾燥(MgSO₄)有機層，過濾且濃縮，得到對應於實例L-141步驟b之 油狀物(0.4g)，其未經進一步純化即使用。LC/MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 249.15,R_t=2.65min。¹H NMR(500MHz,CDCL₃)δ 7.43-7.31(m,5H),5.16(d,J=12.1Hz,1H),5.13(d,J=12.5Hz,1H),3.70-3.63(m,1H),3.62-3.56(m,1H),2.07(ddd,J=10.0,7.9,3.8Hz,1H),1.96-1.85(m,1H),1.73-1.57(m,4H),1.50-1.38(m,2H)。

實例L-141步驟c(順式外消旋體)

將TBDMS-Cl(0.267g，1.772mmol)添加至實例L-141步驟b(0.4g，1.611mmol)及Et₃N(0.269mL，1.933mmol)於CH₂Cl₂(10mL)中之溶液中，繼而添加催化DMAP(0.039g，0.322mmol)。在室溫下攪拌所得溶液48小時，接著將其用10% KHSO₄洗滌。乾燥(MgSO₄)有機層，過濾，在真空下濃縮，且經由Biotage(10% EtOAc/己烷；25g管柱)純化殘餘物。回收對應於實例L-141步驟c之透明油狀物(37.7%)。¹H NMR(500MHz,CD₃Cl)δ 7.40-7.29(m,5H),5.13(d,J=12.3Hz,1H),5.08(d,J=12.5Hz,1H),3.62-3.54(m,2H),2.79(dt,J=6.5,4.2Hz,1H),1.99(qt,J=7.8,4.1Hz,1H),1.92-1.83(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.67-1.53(m,4H),1.51-1.39(m,2H),1.39-1.29(m,1H),0.88(s,9H),0.01(s,3H),0.00(s,3H)。¹³C NMR(126MHz,CD₃Cl)δ 174.4,136.3,128.5(s,2C),128.1(s,2C),128.0,65.7,64.0,41.9,40.6,26.9,25.9(s,3C),25.4,23.6,23.5,18.3,-5.4,-5.5。

實例L-141步驟d(順式外消旋體)

將Pd/C(0.032g，0.030mmol)添加至實例L-141步驟c(0.22g，0.607mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中，且用N₂吹洗所得懸浮液(3次)。接著將混合物置於1atm H₂(氣球)下，且在室溫下攪拌24小時。經矽藻土襯墊過濾懸浮液，且在真空下移除溶劑。回收對應於實例L-141步驟d之黏性油狀物(74.4%)，且其未經進一步純化即使用。¹H NMR(500MHz,CD₃Cl)δ 3.65(qd,J=10.2,7.5Hz,2H),2.80-2.74(m,1H),2.01(qt,J=7.8,4.1Hz,1H),1.96-1.88(m,1H),1.71-1.57(m,5H),1.51-1.43(m,2H),1.38-1.29(m,1H),0.89(s,9H),0.05(s,3H),0.05(s,3H)。¹³C NMR(126MHz,CD₃Cl)δ 179.9(br.s.,1C),64.3(br.s.,1C),41.9,40.4,26.8(br.s.,1C),25.9(s,3C),25.6,23.8(br.s.,1C),23.4,18.3,-5.5(s,2C)。

實例L-141步驟e(順式帽，非對映異構體混合物)

用HATU(172mg，0.451mmol)處理實例L-141步驟d(120mg，0.440mmol)、(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(129mg，0.215mmol)及DIEA(0.263mL，1.504mmol)於DMF(5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得溶液3小時。用EtOAc(15mL)稀釋樣品，且用H₂O(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。接著乾燥(MgSO₄)有機層，過濾且在減壓下濃縮。以非對映異構體混合物形式回收對應於實例L-141步驟e之黏性固體(100%)，且其未經進一步純化即用於下一反應。

將實例L-141步驟e(0.1g，0.104mmol)溶解於THF(3mL)中，且用三氫氟化三乙胺(0.067mL，0.414mmol)處理。在室溫下攪拌所得溶液4小時，接著在真空下移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH(2mL)中且藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化，得到實例L-141a、L-141b及L-141c(按溶離次序)。

實例L-141a(對稱帽，非對映異構體-1)：LC/MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 737.47,R_t=3.05min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.31-11.87(m,2H),7.94(s,1H),7.87-7.76(m,5H),7.68(br.s.,4H),7.53(br.s.,2H),4.87(d,J=9.5Hz,2H),4.45(br.s.,2H),2.64(br.s.,2H),1.86(br.s.,2H),1.82-1.65(m,4H),1.61-1.45(m,4H),1.36(br.s.,4H),1.26(br.s.,4H),0.93(br.s.,18H)。

實例L-141b(對稱帽，非對映異構體-2)：LC/MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 737.47,R_t=3.14min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.31-11.86(m,2H),7.94(s,1H),7.88-7.77(m,5H),7.68(br.s.,4H),7.56-7.29(m,2H),4.88(d,J=7.9Hz,2H),4.45(br.s.,2H),3.27(br.s.,3H),2.65(br.s.,1H),2.54(s,1H),1.86(br.s.,1H),1.74(br.s.,6H),1.55(br.s.,4H),1.41-1.31(m,4H),1.26(br.s.,3H),0.93(br.s.,18H)。

實例L-141c(對稱帽，非對映異構體-3)：LC/MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 737.47,R_t=3.28min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.31-11.83(m,2H),7.94(s,1H),7.89-7.76(m,5H),7.68(br.s.,4H),7.53(br.s.,2H),4.96-4.83(m,2H),4.46(br.s.,2H),3.26(br.s.,4H),1.81-1.62(m,8H),1.59-1.42(m,4H),1.33(d,J=6.1Hz,4H),1.25(br.s.,2H),0.92(s,18H)。

實例L-142

藉由採用針對合成實例L-97所述之程序，自(3R,3'R,5S,5'S)-5,5'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(吡咯啶-3-醇)四鹽酸鹽及適當起始物質製備實例L-142。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物。LC/MS(條件PS-2)：[M+H]⁺ 807.32,R_t=2.21min。

實例L-143

藉由採用針對合成實例L-97所述之程序，自4,4'-雙(2-((2S,4S)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽及適當起始物質製備實例L-143。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物。LC/MS(條件PS-2)：[M+H]⁺ 803.36,R_t=2.67min。

實例L-144

實例L-144，步驟a

將實例L-3(0.27g，0.326mmol)懸浮於DCM(5mL)中，且用HCl(4M，於二噁烷中)(1ml，4.00mmol)處理。在室溫下攪拌所得溶液3小時，屆時其再次沈澱形成白色懸浮液。在減壓下移除溶劑，且用Et₂O濕磨剩餘殘餘物。過濾所得固體，用Et₂O洗滌，且在真空下乾燥。回收對應於實例L-144步驟a四鹽酸鹽之白色固體(99%)。 其未經進一步純化即使用。LC/MS(條件P-3)：[M+H]⁺ 627.55,R_t=2.79min。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 9.27(br.s.,2H),8.32(br.s.,6H),8.10(br.s.,4H),7.94(br.s.,4H),5.42(br.s.,2H),3.51(br.s.,4H),1.77-1.53(m,12H),1.02(br.s.,18H)。

將3,3,3-三氟丙醯氯(0.020mL，0.194mmol)添加至實例L-144步驟a四鹽酸鹽(30mg，0.039mmol)及DIEA(0.054mL，0.311mmol)於DCM(1mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時。添加NH₃(2M，於MeOH中)(0.5mL，1.000mmol)之後，在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下蒸發溶劑，且將所得殘餘物溶解於MeOH中並藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化，得到呈白色固體狀之實例L-144(44.1%)。LC/MS(條件PS-2)：[M+H]⁺ 847.40,R_t=3.17min。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.35-11.81(m,2H),8.49(s,2H),7.83(d,J=6.7Hz,3H),7.68(br.s.,5H),7.56(br.s.,1H),7.34(br.s.,2H),4.83(d,J=9.2Hz,2H),3.34-3.26(m,4H),1.42(s,6H),1.33(s,6H),0.90(s,18H)。

藉由遵循實例L-144中所述之方法及適當合成前驅物來合成實例L-145至L-146。

藉由採用針對合成實例L-144所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物。

*實例L-149¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ 12.39-11.94(m,2H),8.21(s,2H),7.83(d,J=7.3Hz,3H),7.69(br.s.,5H),7.55(br.s.,2H),7.49-7.31(m,2H),4.78(d,J=8.9Hz,2H),2.10(br.s.,2H),1.95 (br.s.,4H),1.91-1.87(m,6H),1.84-1.77(m,2H),1.60(d,J=6.7Hz,8H),0.88(s,18H)。

*實例L-150 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)：δ 12.30-11.97(m,2H),8.45(s,2H),7.84(d,J=7.9Hz,3H),7.76-7.63(m,5H),7.55(br.s.,2H),7.40(d,J=9.5Hz,2H),7.34(br.s.,1H),4.87-4.75(m,2H),2.15(dd,J=12.8,6.4Hz,2H),1.99-1.92(m,2H),1.84(d,J=12.2Hz,2H),1.70(br.s.,2H),1.61(d,J=6.1Hz,8H),0.88(s,18H),0.71-0.55(m,8H)。

藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物。

*實例W-215 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.45-11.78(m,1H),8.39-7.28(m,6H),4.74(br.s.,1H),4.02-3.77(m,1H),2.19(br.s.,1H),1.97-1.63(m,2H),1.58-1.18(m,13H),1.13-0.67(m,16H)。

藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽及適當起始物質(帽)製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物。

*實例W-208 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.02(br.s.,1H),8.05-7.24(m,7H),5.51-5.18(m,1H),4.97-4.48(m,1H),4.10-3.63(m,2H),2.44-2.13(m,2H),1.91(s,1H),1.67-0.51(m,23H),0.26(br.s.,3H)。

藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當起始物質製備以下實例。藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA或CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。

*實例W-269 ¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.88(s,10H),5.23-5.08(m,2H),2.22(d,J=3.6Hz,4H),2.07-1.82(m,4H),1.79-1.29(m,12H),1.10(s,18H)；¹⁹F NMR(471MHz,CD₃OD)δ -76.12,77.62。

實例W-209

向實例W-185(79mg，0.086mmol)於MeOH(1mL)中之溶液中逐滴添加含4N氯化氫之1,4-二噁烷(1.079mL，4.32mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液1小時且藉由製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之所要產物實例W-209。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 715.6,Rt=1.34min。

實例W-210

在4℃下，向實例W-209(15mg，0.013mmol)於CH₂Cl₂(0.5mL)中之混合物中添加DIPEA(0.022mL，0.128mmol)及氯甲酸甲酯(7.89μl，0.102mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時(其在10分鐘內變成澄清溶液)。添加含2M NH₃之MeOH(1.0mL，2mmol)，且在室溫下繼續攪拌2小時。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於1mL MeOH中並藉由製備型HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之所要產物實例W-210。 LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 831.7,Rt=1.70min。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.89-7.60(m,4H),7.38(d,J=5.0Hz,1H),5.40-4.95(m,2H),4.02-3.74(m,2H),3.62(s,2H),3.44(s,2H),2.54-2.31(m,3H),2.06-1.92(m,2H),1.76(d,J=16.3Hz,7H),1.16-0.90(m,9H)。

實例W-234

將實例W-231(30mg)、皮爾曼氏催化劑(Pearlman's Catalyst)(38.1mg，0.054mmol)、1滴1M HCl水溶液及MeOH(5mL)之混合物在50psi H₂下置於帕爾震盪器上16小時。接著經矽藻土床過濾懸浮液，用MeOH洗滌，且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DMF中且藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化，得到呈白色固體狀之所要產物實例W-234。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 689.6,Rt=1.38min。

實例W-235

將實例W-232(30mg)、皮爾曼氏催化劑(31.4mg，0.045mmol)、1滴1M HCl水溶液及MeOH(5mL)之混合物在50psi H₂下置於帕爾震盪器上16小時。接著經矽藻土床過濾懸浮液，用MeOH洗滌，且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DMF中且藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化，得到呈白色固體狀之所要產物實例W-235。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 689.6,Rt=1.29min。

實例W-237

將實例W-230(30mg)、皮爾曼氏催化劑(31.4mg，0.045mmol)、1滴1M HCl水溶液及MeOH(5mL)之混合物在50psi H₂下置於帕爾震盪器上16小時。接著經矽藻土床過濾懸浮液，用MeOH洗滌，且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DMF中且藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化，得到呈白色固體狀之所要產物實例W-237。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 689.6,Rt=1.34min。

實例W-256a、256b及256c

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(132mg，0.220mmol)、4-(苯甲氧基)-2-甲氧基-2-甲基丁酸(110mg，0.462mmol)、HATU(176mg，0.462mmol)於DMA(5mL)中之漿液中添加DIEA(0.269mL，1.539mmol)。 在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC(MeOH-H₂O-TFA)純化，分離出3個主要峰。

實例W-256a：LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 897.8,Rt=1.82min(對稱帽，非對映異構體1)。實例W-256b：LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 897.8,Rt=1.92min(不對稱帽，非對映異構體2)。實例W-256c：LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 897.8,Rt=1.99min(對稱帽，非對映異構體3)。

實例W-257

將實例W-256a(40mg)、皮爾曼氏催化劑(12.48mg，0.018mmol)、1滴1M HCl水溶液及MeOH(3mL)之混合物在50psi H₂下置於帕爾震盪器上16小時。經矽藻土床過濾，將其用MeOH洗滌，在真 空中蒸發。將殘餘物溶解於DMF中且藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化，得到所要產物實例W-257。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 717.6,Rt=1.33min(對稱帽，非對映異構體1)。

實例W-258

在製備實例W-257(非對映異構體2)期間分離出實例W-258作為次要副產物。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 717.6,Rt=1.39min(不對稱帽，非對映異構體2)。

實例W-259

將實例W-256c(30mg)、皮爾曼氏催化劑(12.48mg，0.018mmol)、1滴1M HCl水溶液及MeOH(3mL)之混合物在40psi H₂下置於帕爾震盪器上隔夜。經矽藻土床過濾，將其用MeOH洗滌，在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DMF中且藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA)純化，得到所要產物實例W-259。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 717.6,Rt=1.40min(對稱帽，非對映異構體3)

實例W-261a、261b及261c

向(1S,1'S)-1,1'-(4,4'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(151mg，0.251mmol)、3-(苯甲氧基)-2-(2-氟乙氧基)-2-甲基丙酸(150mg，0.527mmol)、HATU(200mg，0.527mmol)於DMA(5mL)中之漿液中添加DIEA(0.307mL，1.756mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。用MeOH稀釋且藉由製備型HPLC(MeOH-H₂O-TFA)純化，分離出3個主要峰。實例W-261a：LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 933.5,Rt=1.85min(對稱帽，非對映異構體1)。實例W-261b：LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 933.5,Rt=1.92min(不對稱帽，非對映異構體2)。實例W-261c：LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 933.5,Rt=1.99min(對稱帽，非對映異構體3)。

實例W-270

將實例W-261c(47mg)、皮爾曼氏催化劑(16.93mg，0.024mmol)、1滴1M HCl水溶液及甲醇(5mL)之混合物在40psi H₂下置於 帕爾震盪器上隔夜。經矽藻土床過濾，將其用MeOH洗滌，且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DMF中且藉由製備型HPLC(MeOH-H₂O-TFA)純化，得到呈白色固體狀之實例270。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 753.6,Rt=1.38min(對稱帽，非對映異構體3)。

實例W-271

將47mg自實例W-261a分離之產物、皮爾曼氏催化劑(16.93mg，0.024mmol)、1滴1M HCl水溶液及甲醇(5mL)之混合物在40psi H₂下置於帕爾震盪器上隔夜。經矽藻土床過濾，將其用MeOH洗滌且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DMF中且藉由製備型HPLC(MeOH-H₂O-TFA)純化，得到呈白色固體狀之實例271。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 753.6,Rt=1.50min(對稱帽，非對映異構體1)。

實例W-217

實例W-217，步驟1

經加料漏斗，向(R)-1-(第三丁氧基羰基)-3,3-二甲基吡咯啶-2-甲酸(129mg，0.530mmol)及1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(100mg，0.252mmol)於乙腈(2mL)中之冰冷卻漿液中逐滴添加DIPEA(0.097mL，0.555mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色漿液隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物，且用水、5%檸檬酸及鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(24g矽膠筒)，以20%-50% EtOAc/己烷(200ml)之梯度溶離來純化殘餘油狀物，得到呈白色泡沫狀之實例W-217步驟1(165mg，0.227mmol，90%產率)。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 721.8,Rt=3.13min。

實例W-217，步驟2

將容納實例W-217步驟1(276mg，0.383mmol)、NH₄OAc(590mg，7.66mmol)、咪唑(91mg，1.340mmol)及鄰二甲苯(4mL)之密封管在140℃油浴中加熱4小時。冷卻反應混合物至室溫，且在真空中濃縮。將殘餘物分配於水(50mL)與CHCl₃/MeOH(50/10mL)之間。用Na₂CO₃水溶液及鹽水洗滌分離之有機層，乾燥(MgSO₄)，且在真空中濃縮。將殘餘固體(300mg)溶解於DMF中，且藉由製備型HPLC(MeOH-H₂O-TFA)純化，獲得呈淡黃色泡沫狀之實例W-217步驟2(65mg，0.095mmol，24.93%產率)。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 681.5,Rt=1.59min。

實例W-217，步驟3

向實例W-217步驟2(65mg，0.095mmol)於甲醇(1mL)中之溶液中添加含4M HCl之1,4-二噁烷(0.955mL，3.82mmol)。在室溫下攪拌所形成之黃色溶液1小時，接著在真空中蒸發。用乙醚濕磨殘餘物，過濾，用乙醚洗滌，且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之實例W-217步驟3(54mg，0.086mmol，90%產率)。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 481.4,Rt=1.23min。

向實例W-217步驟3(10mg，0.016mmol)、4,4-二氟環己烷甲酸(5.50mg，0.034mmol)、HATU(12.75mg，0.034mmol)於DMA(0.5mL)中之混合物中添加DIEA(0.020mL，0.112mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時且藉由製備型HPLC(MeOH-H₂O-TFA)純化，得到實例W-217。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 773.6,Rt=1.65mm。

實例W-218

根據針對製備實例W-217所述之程序來製備實例W-218。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 831.6,Rt=1.62min。

藉由採用針對合成實例W-217所述之程序，自4,4'-雙(2-((S)-3,3-二甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽及適當起始物質(帽)製備以下實例。藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA或 CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。

*實例W-239 ¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.10-7.79(m,5H),4.98(s,1H),4.20-3.94(m,1H),3.79(dt,J=10.7,7.4Hz,1H),2.87-2.67(m,2H),2.24-1.85(m,2H),1.46-1.26(m,3H),1.08-0.51(m,10H)。

實例W-241

向4,4'-雙(2-((2S,3R)-3-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽(20mg，0.033mmol)、2-(二環丙基胺基)-2-側氧基乙酸(11.87mg，0.070mmol)、HATU(26.7mg，0.070mmol)於DMA(0.5mL)中之混合物中添加DIEA(0.041mL，0.234mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。接著藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化混合物，得到呈白色固體狀之實例W-241(游離鹼)。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 755.7,Rt=1.20min。

實例W-242

向(S,S)-4,4'-(2-甲基-[1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-((2S,5S)-5-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑)四鹽酸鹽(25mg，0.041mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸(16.56mg，0.086mmol)、HATU(32.6mg，0.086mmol)於DMA(0.5mL)中之混合物中添加DIEA(0.050mL，0.286mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。接著藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化混合物，得到呈白色固體狀之實例W-242(游離鹼)。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 817.6,Rt=1.55min。

實例W-243

向4,4'-雙(2-((1S,3S,5S)-2-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽(25mg，0.042mmol)、2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸(17.06mg，0.088mmol)、HATU(33.6mg，0.088mmol)於DMA(0.5mL)中之混合物中添加DIEA(0.051mL，0.294mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。接著藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化混合物，得到呈白色固體狀之實例W-243(游離鹼)。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 799.5,Rt=1.46min。

實例W-244

向4,4'-雙(2-((2S,3S)-3-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽(20mg，0.033mmol)、2-(二環丙基胺基)-2-側氧基乙酸(11.87mg，0.070mmol)、HATU(26.7mg，0.070mmol)於DMA(0.5mL)中之混合物中添加DIEA(0.041mL，0.234mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。接著藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化混合物，得到呈白色固體狀之實例W-244(游離鹼)。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 755.6,Rt=1.19min。

實例W-249

向4,4'-雙(2-((2S,3S)-3-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)-1,1'-聯苯四鹽酸鹽(20mg，0.033mmol)、2-側氧基-2-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)乙酸(14.97mg，0.070mmol)、HATU(26.7mg，0.070mmol)於DMA(0.5mL)中之混合物中添加DIEA(0.041mL，0.234mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。接著藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化混合物，得到呈白色固體狀之實例W-249(游離鹼)。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 843.8,Rt=1.95min。

實例W-250

實例W-250，步驟1

向實例L-7(390mg，0.430mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中逐滴添加含4M氯化氫之二噁烷(2.149mL，8.60mmol)。在室溫下攪拌所形成之溶液隔夜。在真空中移除揮發物，得到呈灰白色固體狀之實例W-250步驟1四鹽酸鹽(354mg，0.415mmol，97%產率)。1H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.16-7.99(m,6H),7.90(d,J=8.5Hz,4H),5.42(s,2H),2.72-2.41(m,4H),2.02-1.53(m,16H),1.16(s,18 H)。 LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 707.7,Rt=1.28min。

向含實例W-250步驟1四鹽酸鹽(20mg，0.023mmol)及DIPEA(0.033mL，0.188mmol)之DCM(0.25mL)中添加氯甲酸乙酯(0.011mL，0.117mmol)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘。添加含2M NH₃之MeOH(0.469mL，0.938mmol)，且在室溫下繼續攪拌2小時。接著藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化混合物，得到呈白色固體狀之實例W-250(游離鹼)。LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 851.8,Rt=1.81min。

藉由採用針對合成實例W-250所述之程序，自實例W-250步驟1及適當起始物質，同時與相應酸氯化物、酸酐或異氰酸酯反應來製備以 下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以其相應游離鹼形式獲得。

*實例W-252 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.40-11.89(m,2H),8.06-7.18(m,14H),4.97-4.68(m,2H),2.16(d,J=10.7Hz,2H),2.03-1.85(m,8H),1.72-1.33(m,14H),1.19(br.s.,2H),0.90(br.s.,18H)。

*實例W-264 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.39-11.87(m,2H),8.34-7.26(m,14H),5.05-4.48(m,2H),2.21(d,J=12.2Hz,2H),2.05-1.34(m,2H),1.20(br.s.,2H),0.90(br.s.,18H),0.76-0.49(m,8H)1H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.29-8.03(m,2H),7.99-7.85(m,10H),4.99-4.97(m,2H),2.15(dd,J=19.4,15.3Hz,4H),1.96-1.74(m,6H),1.72-1.47(m,10H),1.41-1.29(m,2H),1.11(s,18H),0.97-0.73(m,8H)。

*實例W-266 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.42-11.79(m,2H),8.00-6.95(m,14H),4.98-4.62(m,2H),2.62(dt,J=13.4,6.6Hz,2H),2.23(d,J=12.8Hz,2H),2.00(d,J=11.9Hz,2H),1.75-1.30(m,14H),1.27-0.79(m,32H)。

藉由採用針對合成實例L-3所述之程序，自實例W-250步驟1四鹽酸鹽及適當起始物質酸製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物，且以其相應游離鹼形式獲得。

*實例W-268 ¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 12.45-11.86(m,1H),8.75-8.47(m,1H),7.98-7.16(m,6H),5.05-4.54(m,1H),3.05-2.73(m,6H),2.36-1.94(m,2H),1.80-1.12(m,8H),0.92(s,9H)。

實例B1

實例B1，步驟a

在10℃下，向2-溴萘(25g，121mmol)及AlCl₃(19.32g，145mmol)於硝基苯(227mL)中之溶液中添加AcCl(10.78mL，152mmol)。加熱反應混合物至40℃，維持18小時。接著冷卻反應混合物至室溫，且傾倒至含有濃鹽酸(400mL)之冰中。用EtOAc萃取反應混合物，且用1.5N HCl溶液、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，3-5% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得呈淡棕色固體狀之溴化物B-1a(11g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 8.43(s,1 H),8.08-8.04(m,2 H),7.84(d,J=8.8,1 H),7.81(d,J=8.8,1 H),7.64(dd,J=8.8,2.0,1 H),2.72(s,3 H)。

實例B1，步驟b

在10℃下，向溴化物B-1a(5.0g，20.07mmol)於DCM(150mL)中之溶液中添加含Br₂(0.827mL，16.06mmol)之二噁烷(50mL)歷時10分鐘，且在10℃下攪拌反應混合物2小時。用10% NaHCO₃淬滅反應 混合物，且用DCM萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層且濃縮，獲得呈黃色固體狀之粗二溴化物B-1b(7.0g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 8.48(s,1 H),8.07-8.04(m,2 H),7.85(d,J=8.8,1 H),7.84(d,J=8.8,1 H),7.66(dd,J=8.8,2.0,1 H),4.55(s,2 H)。

實例B1，步驟c

在0℃下，向二溴化物B-1b(7.0g，21.34mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(4.94g，21.34mmol)於ACN中之溶液中逐滴添加DIPEA(7.45mL，42.7mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。接著濃縮反應混合物，且用EtOAc稀釋粗物質。用10% NaHCO₃、鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，120g，Redisep，EtOAc：石油醚，20：80)純化粗物質，獲得呈黃色固體狀之酮酯B-1c(9.2g)。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.43min。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 8.40(s,1 H),8.06(d,J=1.6,1 H),7.99(dd,J=8.8,1.6,1 H),7.83(d,J=8.8,2 H),7.65(dd,J=8.8,1.6,1 H),5.60(d,J=16.0,1 H),5.4(d,J=16.0,1 H),5.13(d,J=9.2,1 H),4.27(d,J=9.6,1 H),1.46(s,9 H),1.12(s,9 H)。LC/MS：[M-H]^- C₂₃H₂₇BrNO₅分析計算值：477.38；實驗值：478.0。

實例B1，步驟d

將酮酯B-1c(9.2g，19.23mmol)及NH₄OAc(14.82g，192mmol)於二甲苯(75mL)中之反應混合物在130℃下加熱18小時。接著冷卻反 應混合物至室溫，且蒸發揮發性組分。接著用DCM稀釋殘餘物，且用10% NaHCO₃洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，120g，Redisep，MeOH：CHCl₃，2：98)純化粗物質，獲得呈黃色固體狀之溴化物B-1d(6g)。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.34min。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 10.05(br s,1 H),8.15(br s,1 H),7.94(br s,1 H),7.86-7.40(m,4 H),7.16(br s,1 H),5.68(d,J=7.6,1 H),4.65(br s,1 H),1.44(s,9 H),1.08(s,9 H)。 LC/MS：[M+H]⁺ C₂₃H₂₈BrN₃O₂分析計算值：458.14；實驗值：458.2。

實例B1，步驟e

在N₂下，向溴化物B-1d(2.0g，4.36mmol)及DIPEA(5.33mL，30.5mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加三甲基矽烷基乙炔(6.12mL，43.6mmol)、CuI(0.415g，2.182mmol)及Pd(TPP)₂Cl₂(1.102g，1.571mmol)。在室溫下攪拌10分鐘後，在90℃下加熱反應混合物12小時。接著用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NH₄Cl、水及鹽水洗滌。經矽藻土(Celite^®)過濾有機層，且經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。 藉由Combiflash Isco(矽膠，40g，Redisep，EtOAc：石油醚，20：80)純化粗物質，獲得呈黃色固體狀之三甲基矽烷基炔烴B-1e(850mg)。 LC/MS(條件B-10)：R_t=2.72min。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 9.28(br s,1 H),8.22(br s,1 H),7.95(br s,1 H),7.78-7.00(m,5 H),5.52(br s,1 H),4.53(br s,1 H),1.43(s,9 H),1.07(s,9 H),0.28/0.25(s,9 H)。LC/MS：[M-Boc]^- C₂₃H₂₈N₃Si分析計算值：374.21；實驗值：374.2。

實例B1，步驟f

在0℃下，向(S)-(1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(10g，46.0mmol)於DCM(50mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(39.0g，92mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用10% NaHCO₃淬滅反應混合物，用DCM稀釋。分離有機層，且用10% NaHCO₃洗滌。接著經矽藻土(Celite^®)過濾有機層，用DCM洗滌。經Na₂SO₄乾燥經合併之濾液且濃縮。將粗物質溶解於乙醚中，且經矽藻土(Celite^®)再次過濾，用乙醚洗滌。濃縮經合併之濾液且乾燥，獲得呈白色固體狀之醛B-1f(10g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 9.82(s,1 H),5.13(br s,1 H),4.17(d,J=8.4,1 H),1.44(s,9 H),1.04(s,9 H)。

實例B1，步驟g

向醛B-1f(10g，46.4mmol)於MeOH(150mL)中之溶液中添加水合乙二醛(4mL，46.4mmol)，且在10℃下攪拌反應混合物10分鐘。接著添加NH₄OH(6mL，154mmol)，且在10℃下攪拌反應混合物24小時。蒸發揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中。用水、鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，120g，Redisep，MeOH：CHCl₃，2：98)純化粗物質，獲得呈白色固體狀之咪唑B-1g(9.5g)。LC/MS(條件B-10)：R_t=1.36min。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 10.21(br s,1 H),7.00-6.86(m,2 H),5.64(d,J=10.0,1 H),4.62(d,J=10.0,1 H),1.42(s,9 H),0.99(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₃H₂₄N₃O₂分析計算值：254.18；實驗值： 254.2。

實例B1，步驟h

在0℃下，向咪唑B-1g(7.6g，30.0mmol)於DCM(250mL)中之溶液中添加NIS(13.50g，60.0mmol)，且攪拌2小時，同時升溫至室溫。用10% NaHCO₃、鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，120g，Redisep，EtOAc/石油醚，10：90)純化粗物質，獲得呈白色固體狀之二碘化物B-1h(13g)。 LC/MS(條件B-10)：R_t=1.89min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 4.51(br s,1 H),1.45(s,9 H),0.94(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₃H₂₂I₂N₃O₂分析計算值：506.13；實驗值：506.0。

實例B1，步驟i

向二碘化物B-1h(13g，25.7mmol)於EtOH(62mL)及水(62mL)中之溶液中添加Na₂SO₃(64.9g，515mmol)，且使反應混合物回流17小時。接著蒸發揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中。用水、鹽水洗滌有機層，且經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，120g，Redisep，EtOAc/石油醚，10：90)純化粗物質，獲得呈白色固體狀之碘化物B-1i(6g)。LC/MS(條件B-10)：R_t=1.71min。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 10.57(br s,1 H),6.89(s,1 H),5.70(d,J=9.6,1 H),4.57(d,J=9.6,1 H),1.42(s,9 H),0.98(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₃H₂₃IN₃O₂分析計算值：380.08； 實驗值：380.0。

實例B1，步驟j-1及j-2

向三甲基矽烷基炔烴B-1e(700mg，1.472mmol)及碘化物B-1i(614mg，1.619mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加TEA(0.615mL，4.41mmol)、CuI(28.0mg，0.147mmol)及Pd(TPP)₂Cl₂(103mg，0.147mmol)。接著加熱反應混合物至70℃，緩慢添加含1M TBAF之THF(1.472mL，1.472mmol)，且在70℃下攪拌10小時。濃縮反應混合物，且用EtOAc稀釋，用10%飽和NH₄Cl及鹽水洗滌。經矽藻土(Celite^®)過濾有機層，經Na₂SO₄乾燥濾液，過濾且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化殘餘物，獲得呈淡棕色固體狀之胺基甲酸酯B-1j-1(380mg)。LC/MS(條件B-9)：R_t=2.21min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.18(br s,1 H),8.01(s,1 H),7.89-7.87(m,3 H),7.55(dd,J=8.8,1.6,1 H),7.52(br s,1 H),7.34(br s,1 H),4.67(s,1 H),4.58(s,1 H),1.47(s,18 H),1.02/0.99(s,18 H)。 LC/MS：[M-H]^- C₃₈H₄₉N₆O₄分析計算值：653.39；實驗值：653.3。亦 分離得到呈淡棕色固體狀之對稱二聚體B-1j-2(130mg)。LC/MS(條件B-9)：R_t=2.10min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.21(br s,2 H),8.11(s,2 H),7.94-7.87(m,6 H),7.57(dd,J=8.4,1.2,2 H),7.55(br s,2 H),4.68(s,2 H),1.47(s,18 H),1.03(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₅₀H₅₇N₆O₄分析計算值：805.44；實驗值：805.4。

實例B1，步驟k

在0℃下，向胺基甲酸酯B-1j-1(200mg，0.305mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加含4N HCl之MeOH(20mL)，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。接著濃縮反應混合物且乾燥，獲得呈淺黃色固體狀之B-1k之鹽酸鹽(210mg)。LC/MS(條件B-10)：R_t=1.44min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.47(br s,1 H),8.16-8.14(m,2 H),8.04-8.01(m,3 H),7.67-7.66(m,2 H),4.73(s,1 H),4.36(s,1 H),1.23(s,9 H),1.14(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₈H₃₅N₆分析計算值：455.28；實驗值：455.3。

實例B1

在0℃下，向胺B-1k(4HCl)(80mg，0.152mmol)及4,4-二氟環己烷甲酸(52.3mg，0.318mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.106mL，0.607mmol)，繼而添加HATU(118mg，0.311mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著移除揮發性組分。將所得殘餘物溶解於DCM中，用飽和NH₄Cl、10% NaHCO₃、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到呈白色固體狀之實例B1之三氟乙酸鹽(80mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>97% 均質性指數。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.06min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.29(br s,1 H),8.17(br s,1 H),8.06(d,J=8.8,1 H),8.01(d,J=8.8,1 H),7.99(s,1 H),7.89(dd,J=8.8,2.0,1 H),7.68(dd,J=8.4,1.6,1 H),7.64(s,1 H),4.99-4.80(經遮蔽，2 H),2.63-2.55(m,2 H),2.19-2.08(m,4 H),2.00-1.72(m,12 H),1.17(s,9 H),1.09(s,9 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₂H₄₉N₆O₂分析計算值：745.39；實驗值：745.4。

實例B2-5A

根據針對實例B1所述之程序，自B-1k之鹽酸鹽及特戊酸/3-氯苯甲酸/2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-側氧基乙酸/1-((甲氧基羰基)(甲基)胺基)環丙烷甲酸/2-(4,4-二氟-1-羥基環己基)-2-甲基丙酸，以類似方式製備實例B2-5A(三氟乙酸鹽)。

實例B5B

在0℃下，向胺B-1k(4HCl)(20mg，0.033mmol)及1-(4,4-二氟-1-羥基環己基)環丙烷甲酸(15.40mg，0.070mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加DIPEA(0.023mL，0.133mmol)，繼而添加BOP(30.2mg，0.068mmol)。在室溫下攪拌2小時後，在減壓下移除揮發性組分。將所得殘餘物溶解於DCM(50mL)中，用飽和NH₄Cl溶液(50mL)、10% NaHCO₃溶液(50mL)、鹽水(25mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到呈白色固體狀之B5B之三氟乙酸鹽(5.2mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-18)：R_t=2.31min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₈H₅₉F₄N₆O₄分析計算值：859.45；實驗值：859.4。

實例B6

向實例B1(25mg，0.033mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加Pd/C(17.81mg，0.017mmol)，且在室溫下於H₂下攪拌反應混合物2小時。經矽藻土(Celite^®)過濾反應混合物，且用MeOH洗滌。濃縮濾 液，且藉由逆相HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之實例B6之三氟乙酸鹽(20mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.00min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.20(br s,1 H),7.92(d,J=8.4,1 H),7.89(d,J=8.4,1 H),7.84(br s,1 H),7.79(dd,J=8.4,1.6,1 H),7.64(br s,1 H),7.44(dd,J=8.4,1.6,1 H),7.14(s,1 H),4.94(s,1 H),4.72(s,1 H),3.21-3.12(m,4 H),2.61-2.50(m,2 H),2.15-2.00(m,4 H),1.90-1.62(m,12 H),1.13(s,9 H),1.00(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₂H₅₅F₄N₆O₂分析計算值：751.42；實驗值：751.4。

實例B7-9

實例B7-9，步驟a

根據針對製備溴化物B-1d所述之程序，自二溴化物B-1b及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸，以類似方式製備溴化物B7-9a。LC/MS(條件B-9)：R_t=1.83min。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₂H₂₇BrN₃O₂分析計算值：444.12；實驗值：444.0。

實例B7-9，步驟b

根據針對製備三甲基矽烷基炔烴B-1e所述之程序，自溴化物R7- 9a，以類似方式製備三甲基矽烷基炔烴B7-9b。LC/MS(條件B-9)：R_t=2.19min。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₇H₃₆N₃O₂Si分析計算值：462.25；實驗值：462.2。

實例B7-9，步驟c

根據針對製備碘化物B-1i所述之程序，以(S)-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯起始，以類似方式製備碘化物B7-9c。LC/MS(條件B-13)：R_t=1.84min。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 10.29(br s,1 H),6.97(s,1 H),5.34(br s,1 H),4.28(br s,1 H),2.38-2.32(m,1 H),1.42(s,9 H),0.99(d,J=6.8,3 H),0.85(d,J=6.4,3 H)。 LC/MS：[M+H]⁺ C₁₂H₂₁IN₃O₂分析計算值：366.06；實驗值：366.2。

實例B7-9

根據針對製備實例B1-3所述之程序，以三甲基矽烷基炔烴B7-9b及碘化物B7-9c起始，以類似方式製備實例B7-9(三氟乙酸鹽)。

實例B10

實例B10，步驟a

在0℃下，向6-溴-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(2.0g，8.89mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加HBr(0.048mL，0.400mmol)，繼而經10分鐘添加含Br₂(0.494mL，9.60mmol)之5mL DCM。在室溫下攪拌2小時後，用10% NaHCO₃淬滅反應混合物，且用DCM萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾，濃縮且乾燥，獲得呈棕色固體狀之二溴化物B-10a(2.7g)。LC/MS(條件B-10)：Rt=2.05min。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₀H₈Br₂O分析計算值：304.98；實驗值：305.0。

實例B10，步驟b

在0℃下，向二溴化物B-10a(2.7g，8.88mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2.054g，8.88mmol)於ACN(50mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(3.10mL，17.76mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物10分鐘，接著加熱至50℃，維持10小時，移除揮發性組分。將所得殘餘物溶解於EtOAc中，且用10% NaHCO₃、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，120g，Redisep，EtOAc/石油醚，25：75)純化粗物質，獲得呈兩種非對映異構體之混合物形式之酮酯B-10b(1.9g)。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.37min。LC/MS：[M-H₂O]^- C₂₁H₂₇BrNO₅分析計算值：453.35；實驗值： 454.0。

實例B10，步驟c

將酮酯B-10b(3.8g，8.36mmol)、NH₄OAc(3.22g，41.8mmol)及TEA(1.749mL，12.55mmol)於二甲苯(50mL)中之混合物在130℃下加熱18小時。冷卻至室溫後，移除揮發性組分。接著用DCM稀釋殘餘物，用10% NaHCO₃溶液洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，120g，Redisep，MeOH/CHCl₃，2：95)純化粗物質，獲得呈棕色固體狀之溴化物B-10c(3.4g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 10.51/9.45(br s,1 H),7.54-6.53(m,3 H),5.65-5.57(m,1 H),4.60-4.48(m,1 H),2.90-2.42(m,4 H),1.44(s,9 H),1.01(s,9 H)。

實例B10，步驟d

在0℃下，向2-胺基-1-(4-溴苯基)乙酮鹽酸鹽(10g，39.9mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(10.16g，43.9mmol)於DMF(150mL)中之溶液中依序添加HATU(16.70g，43.9mmol)、DIPEA(20.91mL，120mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。 添加水(500mL)，且用EtOAc萃取反應混合物。用飽和NH₄Cl、10% NaHCO₃、水及鹽水洗滌有機層。經Na₂SO₄乾燥有機層且濃縮。藉由急驟層析(矽膠60-120，含0.6% MeOH之DCM)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之酮醯胺B-10d(18g)。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.09min。 ¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.89-7.82(m,2 H),7.67- 7.63(m,2 H),6.65(m,1 H),5.57(br s,1 H),4.86-4.60(m,2 H),3.97(d,J=9.2,1 H),1.44(s,9 H),1.03(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₉H₂₈BrN₂O₄分析計算值：428.33；實驗值：428.1。

實例B10，步驟e

將NH₄OAc(16.23g，211mmol)及酮醯胺B-10d(18g，42.1mmol)於二甲苯(125mL)中之混合物在130℃下加熱隔夜。蒸發揮發性組分。用EtOAc稀釋所得殘餘物，用10% NaHCO₃、水及鹽水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠60-120，含1% MeOH之CHCl₃)純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之溴化物B-10e(10.5g)。LC/MS(條件B-14)：R_t=2.09min。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 10.23(br s,1 H),7.59(d,J=8.4,2 H),7.45(d,J=8.4,2 H),7.03(s,1 H),5.67(d,J=9.2,1 H),4.61(d,J=9.2,1 H),1.43(s,9 H),1.03(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₉H₂₇BrN₃O₂分析計算值：408.12；實驗值：408.2。

實例B10，步驟f

將溴化物B-10e(3.0g，7.35mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.99g，11.76mmol)及KOAc(2.163g，22.04mmol)於1,4-二噁烷(30mL)中之混合物用N₂淨化10分鐘。接著添加PdCl₂(dppf)(0.269g，0.367mmol)，且在100℃下加熱反應混合物隔夜。經矽藻土(Celite^®)過濾反應混合物且洗滌。濃縮濾液，且用EtOAc稀釋所得殘餘物。用水、鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮，得到呈暗棕色固體狀之酸酯 B-10f(3.5g)。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.14min。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₅H₃₉BN₃O₄分析計算值：456.3；實驗值：456.4。

實例B10，步驟g-1及g-2

向溴化物B-10c(1.7g，3.91mmol)於MeOH(40mL)中之溶液中添加酸酯B-10f(1.782g，3.91mmol)，繼而添加K₂CO₃(1.082g，7.83mmol)及Pd(Ph₃P)₄(0.226g，0.196mmol)。在65℃下加熱反應混合物12小時。移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之胺基甲酸酯B-10g-1(1.0g)。HPLC(條件B-1及B-2)：>93%均質性指數。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.22min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.76(m,2 H),7.70-7.68(m,2 H),7.55-7.54(m,3 H),7.39(br s,1 H),4.66(s,1 H),4.62(s,1 H),3.15(t,J=8.0,2 H),2.90(t,J=8.0,2 H),1.47(s,18 H),1.01(s,18 H)。 LC/MS：[M-H]^- C₄₀H₅₃N₆O₄分析計算值：681.42；實驗值：681.4。亦分離得到呈棕色固體狀之對稱二聚體B-10g-2(600mg)。HPLC(條件B-5及B-6)：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.26min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.51(br s,6 H),4.61(s,2 H),3.13(t,J=8.0,4 H),2.88(t,J=8.0,4 H),1.47(s,18 H),1.01(s,18 H)。 LC/MS：[M-H]^- C₄₂H₅₅N₆O₄分析計算值：707.44；實驗值：707.4。

實例B10，步驟h

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-10h之鹽酸鹽(40mg)。 LC/MS(條件B-11)：R_t=1.44min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.98-7.91(m,3 H),7.83-7.76(m,3 H),7.70-7.64(m,2 H),4.63(s,1 H),4.61(s,1 H),3.35-3.20(經遮蔽，2 H),3.09(br s,2 H),1.19(s,9 H),1.18(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₀H₃₉N₆分析計算值：483.32；實驗值：483.4。

實例B10

根據實例B1中所述之程序製備實例B10之三氟乙酸鹽(26.6mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.16min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.89-7.83(m,5 H),7.72-6.99(m,3 H),4.94(s,1 H),4.89(s,1 H),3.31-3.27(m,2 H),3.08-3.04(m,2 H),2.64-2.57(m,2 H),2.18-2.04(m,4 H),1.98-1.75(m,12 H),1.16(s,9 H),1.15(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₄H₅₅F₄N₆O₂分析計算值：775.42；實驗值：775.4。

根據針對實例B10所述之程序，自胺B-10h之鹽酸鹽及適當酸，以類似方式製備實例B11-13A(三氟乙酸鹽)。

實例B13B

根據針對實例B5B所述之程序，自胺B-10h之鹽酸鹽及1-(4,4-二氟-1-羥基環己基)環丙烷甲酸，以類似方式製備實例B13B(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-18)：R_t=2.33min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.86-7.81(m,5 H),7.71-7.65(m,3 H),4.91(s,2 H),3.32-3.28(m,2 H),3.07-3.02(m,2 H),2.28-2.17(m,4 H),1.99-1.86(m,8 H),1.65-1.54(m,4 H),1.16(s,9 H),1.15(s,9 H),1.09-1.02(m,2 H),0.98-0.90(m,6 H)。 LC/MS：[M+H]⁺ C₅₀H₆₃F₄N₆O₄分析計算值：887.48；實驗值：887.4。

實例B14-16

實例B14-16，步驟a

根據針對製備溴化物B-10c所述之程序，自二溴化物B-10a及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸，以類似方式製備溴化物B14-16a。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.05min。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₀H₂₇BN₃O₂分析計算值：420.12；實驗值：420.2。

實例B14-16，步驟b

根據針對製備溴化物B-10e所述之程序，自2-胺基-1-(4-溴苯基)乙酮鹽酸鹽及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸，以類似方式製備溴化物B14-16b。LC/MS(條件B-9)：R_t=1.62min。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₈H₂₅BrN₃O₂分析計算值：394.11；實驗值：394.2。

實例B14-16，步驟c

根據針對製備酸酯B-10f所述之程序，自溴化物B14-16b，以類似方式製備酸酯B14-16c。LC/MS(條件B-9)：R_t=1.83min。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₄H₃₇BN₃O₄分析計算值：442.28；實驗值：442.2。

實例B14-16，步驟d

根據針對製備胺基甲酸酯B-10g所述之程序，以溴化物B14-16a及酸酯B14-16c起始，以類似方式製備胺基甲酸酯B14-16d。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.02min。LC/MS：[M-H]^- C₃₈H₄₉N₆O₄分析計算值：653.39；實驗值：653.4。

實例B14-16

根據針對製備實例B10-12所述之程序，以胺基甲酸酯B14-16d起始，以類似方式製備實例B14-16(三氟乙酸鹽)。

實例B17

實例B17，步驟a

向胺基甲酸酯B-10g-1(400mg，0.586mmol)於THF(75mL)中之溶液中添加含DDQ(266mg，1.171mmol)之THF(10mL)，且在70℃下攪拌反應混合物2小時。冷卻反應混合物至室溫，接著用EtOAc稀釋。用水、飽和Na₂CO₃洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之胺基甲酸酯B-17a(280mg)。HPLC(條件B-2)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.24min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.47(m,1 H),8.28(d,J=1.2,1 H),7.96(dd,J=8.4,2.0,1 H),7.88-7.81(m,5 H),7.72(d,J=8.8,1 H),7.49(s,1 H),4.90-4.80(經遮蔽，1 H),4.68(s,1 H),1.47(s,18 H),1.09(s,9 H),1.04(s,9 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₀H₅₁N₆O₄分析計算值：679.4；實驗值：679.4。

實例B17，步驟b

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-17b之鹽酸鹽(230mg)。 LC/MS(條件B-10)：R_t=1.49min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.64(d,J=8.4,1 H),8.43(br s,1 H),8.12-8.01(m,7 H),7.87(d,J=8.8,1 H),4.77(s,1 H),4.70(s,1 H),1.26(s,9 H),1.24(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₀H₃₇N₆分析計算值：481.65；實驗值：481.3。

實例B17

根據實例B1中所述之程序製備實例B17之三氟乙酸鹽(64mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.61min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.56(d,J=8.0,1 H),8.46(br s,1 H),8.14(dd,J=8.8,2.0,1 H),8.10(d,J=8.8,1 H),8.02(d, J=8.8,2 H),7.93(s,1 H),7.91(d,J=8.8,2 H),7.84(d,J=8.8,1 H),5.13(s,1 H),4.95(s,1 H),2.68-2.55(m,2 H),2.20-2.02(m,4 H),2.00-1.70(m,12 H),1.21(s,9 H),1.17(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₄H₅₃F₄N₆O₂分析計算值：773.41；實驗值：773.8。

實例B18-19

根據針對實例B17所述之程序，自胺B-17b之鹽酸鹽及適當酸製備實例B18-19(三氟乙酸鹽)。

實例B20-22

根據針對製備實例B17-19所述之程序，以胺基甲酸酯B14-16d起始，以類似方式製備實例B20-22(三氟乙酸鹽)。

實例B23

實例B23，步驟a

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-23a之鹽酸鹽(70mg)。 LC/MS(條件B-10)：R_t=1.47min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.78(d,J=8.0,2 H),7.68(br s,2 H),7.67(d,J=8.0,2 H),4.59(s,1 H),3.37-3.25(經遮蔽，4 H),3.10-3.05(m,4 H),1.21(s,9 H)。 LC/MS：[M+H]⁺ C₃₂H₄₁N₆分析計算值：509.33；實驗值：509.4。

實例B23

根據實例B1中所述之程序製備實例B23(45.7mg)。HPLC(條件B-1及B-3)：>95%均質性指數。LC/MS(條件B-13)：R_t=2.13min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.69(br s,6 H),4.97-4.80(經遮蔽，2 H),3.28(t,J=8.0,4 H),3.05(t,J=8.4,4 H),2.65-2.57(m,2 H),2.19-2.08(m,4 H),1.99-1.68(m,12 H),1.16(s,18 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₆H₅₅F₄N₆O₂分析計算值：799.44；實驗值：799.4。

實例B24

實例B24，步驟a-1及a-2

將胺基甲酸酯B-10g-2(300mg，0.423mmol)及DDQ(96mg，0.423mmol)於THF中之反應混合物在70℃下加熱2小時。冷卻反應混合物至室溫且用EtOAc稀釋。用水、飽和Na₂CO₃洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之胺基甲酸酯B-24a-1之游離鹼(73mg)。HPLC(條件B-2及B-7)：>94%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.62min。 ¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.58(br s,1 H),8.24(s,1 H),7.93(dd,J=8.8,1.6,1 H),7.79(d,J=8.8,2 H),7.75-7.52(m,3 H),4.90-4.80(經遮蔽，1 H),4.63(s,1 H),3.19(t,J=8.0,2 H),2.92(t,J=8.0,2 H),1.47(s,18 H),1.09(s,9 H),1.03(s,9 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₂H₅₃N₆O₄分析計算值：705.42；實驗值：705.9。亦分離得到呈灰白色固體狀之對稱二聚體B-24a-2(79mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.23min。¹H NMR(MeOD, δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.52(br s,2 H),8.40(s,2 H),8.10(dd,J=8.8,2.0,2 H),7.87(d,J=8.8,2 H),7.75(d,J=8.8,2 H),4.90-4.80(經遮蔽，2 H),1.47(br s,18 H),1.10(br s,18 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₂H₅₁N₆O₄分析計算值：703.41；實驗值：703.9。

實例B24，步驟b

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-24b之鹽酸鹽(60mg)。 LC/MS(條件B-10)：R_t=1.52min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.59(br d,1 H),8.36(br s,1 H),8.04(br d,1 H),7.97(d,J=8.4,1 H),7.87-7.79(m,4 H),4.69(s,1 H),4.61(s,1 H),3.52-3.32(經遮蔽，2 H),3.14(br s,2 H),1.23(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₂H₃₉N₆分析計算值：506.68；實驗值：507.4。

實例B24

根據實例B1中所述之程序製備實例B24(51.2mg)。HPLC(條件B-2)：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.14min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.55(d,J=8.8,1 H),8.43(d,J=1.2,1 H),8.12(dd,J=8.8,1.6,1 H),8.08(d,J=8.8,1 H),7.85-7.20(m,3 H),7.75(d,J=8.0,1 H),5.13(s,1 H),4.92-4.85(經遮蔽，1 H),3.35-3.29(經遮蔽，2 H),3.10-3.06(m,2 H),2.67-2.58(m,2 H),2.20-2.11(m,4 H),1.98-1.73(m,12 H),1.17(s,9 H),1.15(s,9 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₆H₅₃F₄N₆O₂分析計算值：797.95；實驗值：798.1。

實例B25

實例B25，步驟a

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-25a之鹽酸鹽(60mg)。 LC/MS(條件B-10)：R_t=1.61min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.69(d,J=8.0,2 H),8.55(s,2 H),8.25(d,J=8.0,2 H),8.11(d,J=8.4,2 H),7.89(d,J=8.4,2 H),4.75(s,2 H),1.27(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₂H₃₆N₆分析計算值：505.3；實驗值：505.4。

實例B25

根據實例B1中所述之程序製備實例B25(53mg)。HPLC(條件B-1及B-8)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-11)：R_t=2.09min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.60(d,J=8.8,2 H),8.58(d,J=1.6,2 H),8.29(dd,J=8.8,1.6,2 H),8.15(d,J=8.8,2 H),7.86(d,J=8.8,2 H),5.14(s,2 H),2.72-2.61(m,2 H),2.19-2.05(m,4 H),2.04-1.64(m,12 H),1.22(s,18 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₆H₅₁F₄N₆O₂分析計算值：795.41；實驗值：795.7。

實例B26

實例B26，步驟a

在N₂下，向2,6-二溴蒽(1.2g，3.57mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中添加1-乙氧基乙烯基三正丁基錫(3.65mL，10.71mmol)。接著添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.251g，0.357mmol)。在100℃下加熱反應混合物16小時，接著冷卻至室溫，且用DCM及1.5N HCl稀釋。分離有機層，且用DCM萃取水層。經Na₂SO₄乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，12g，Redisep，含0.5% MeOH之CHCl₃)純化粗物質，且用石油醚洗滌所得產物，得到呈黃色固體狀之1,1'-(蒽-2,6-二基)二乙酮(600mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 8.67(s,2 H),8.61(s,2 H),8.44-8.04(m,4 H),2.78(s,6 H)。

實例B26，步驟b

向1,1'-(蒽-2,6-二基)二乙酮(500mg，1.906mmol)於1,4-二噁烷中之溶液中添加Br₂(0.187mL，3.62mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。接著向反應混合物中添加水且用DCM萃取。經Na₂SO₄乾燥經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之二溴化物B-26b(800mg)。

實例B26，步驟c-1及c-2

B26 c-1

在0℃下，向二溴化物B-26b(700mg，1.666mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(848mg，3.67mmol)於ACN(25mL)中之溶液中添加DIPEA(1.164mL，6.67mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。接著向反應混合物中添加水且用EtOAc萃取。用10% NaHCO₃及鹽水洗滌有機層。經Na₂SO₄乾燥有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，24g，Redisep，含22% EtOAc之石油醯)純化粗物質，得到二酮酯B-26c-1(53%)與單酮酯B-26c-2(20%)之混合物(650mg)。B-26c-1：LC/MS(條件B-10)：R_t=2.55min。LC/MS：[M-H]^- C₄₀H₅₁N₂O₁₀分析計算值：719.36；實驗值：719.2。B-26c-2：R_t=2.31min。LC/MS：[M-H]^- C₂₉H₃₂NO₆分析計算值：490.23；實驗值：490.2。

實例B26，步驟d-1及d-2

將二酮酯B-26c-1與單酮酯B-26c-2(650mg，0.902mmol)及NH₄OAc(1.39g，18.03mmol)於二甲苯中之反應混合物在130℃下加熱18小時。接著移除揮發性組分。將殘餘物溶解於DCM中且用水洗滌。用DCM萃取水層。經Na₂SO₄乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由逆相HPLC純化(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之胺基甲酸酯B26d-1(100mg)。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.29min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.44(s,2 H),8.32(br s,2 H)8.05(d,J=8.8,2 H),7.83(d,J=8,2 H),7.53(s,2 H),4.70(s,2 H),1.48(s,18 H),1.04(s,18 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₀H₅₁N₆O₄分析計算值：679.41；實驗值：679.4。亦分離得到呈黃色固體狀之胺基甲酸酯B26d-2(54mg)。LC/MS(條件B-13)：R_t=2.13min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.82(s,1 H),8.68(s,1 H),4.51(s,1 H),8.41(br s,1 H),8.13(d,J=8.8,1 H),8.09(d,J=9.2,1 H),7.98(dd,J=8.8,1.6,1 H),7.96-7.88(m,1 H),7.59(br s,1 H),4.70(s,1 H),2.78(s,3 H),1.47(s,9 H),1.04(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₉H₃₄N₃O₃分析計算值：472.25；實驗值：472.2。

實例B26，步驟e

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-26e之鹽酸鹽(100mg)。 LC/MS(條件B-13)：R_t=1.85min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.60(s,4 H),8.19(d,J=8.8,2 H),8.03(s,2 H),7.95(dd,J=8.8,1.6,2 H),4.58(s,2 H),1.23(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₀H₃₇N₆分析計算值：481.3；實驗值：481.2。

實例B26

根據實例B1中所述之程序製備實例B26(32mg)。HPLC(條件B-6及B-8)：>93%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.71min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.64(s,2 H),8.50(d,J=0.4,2 H),8.24(d,J=9.2,2 H),8.03(s,2 H),7.86(dd,J=9.03,1.6,2 H),5.01(s,2 H),2.68-2.57(m,2 H),2.21-2.07(m,4 H),2.02-1.71(m,12 H),1.17(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₄H₅₃F₄N₆O₂分析計算值：773.41；實驗值：773.5。

實例B27

根據針對實例B26所述之程序，自胺B-26e之鹽酸鹽及特戊酸，以類似方式製備實例B27(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2)：>92% 均質性指數。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.18min。LC/MS：[M-H]^- C₄₀H₅₁N₆O₂分析計算值：647.42；實驗值：647.4。

實例B28

實例B28，步驟a

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-28a之鹽酸鹽(60mg)。 LC/MS(條件B-13)：R_t=1.93min。¹H NMR(D₂O,δ=4.79ppm,400MHz)：δ 7.73-7.34(m,7 H),7.18-7.15(m,2 H),4.90-4.40(經遮蔽，1 H),2.29(s,3 H),1.13(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₄H₂₆N₃O分析計算值：372.2；實驗值：372.2。

實例B28

根據實例B1中所述之程序製備實例B28(36mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=3.22min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.85(s,1 H),8.77(s,1 H),8.61(s,1 H),8.47(s,1 H),8.27(d,J=8.8,1 H),8.15(d,J=8.8,1 H),8.05(s,1 H),8.02(dd,J=8.8,1.6,1 H),7.84(dd,J=8.8,2.0,1 H),4.99(s,1 H),2.79(s,3 H),2.68-2.56(m,1 H),2.21-2.04(m,2 H),1.99-1.69(m,6 H),1.18(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₁H₃₄F₂N₃O₂分析計算值：518.25；實驗值：518.1。

實例B29-31

根據針對製備實例B26所述之程序，以二溴化物B-26b及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸起始，以類似方式製備實例B29-31(三氟乙酸鹽)。

實例B32

實例B32，步驟a

在0℃下，將HATU(16.25g，42.7mmol)添加至4-碘苯-1,2-二胺 (10g，42.7mmol)、(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(9.88g，42.7mmol)及DIPEA(14.93mL，85mmol)於DMF(120mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。用水及EtOAc稀釋反應混合物。用水、10% NaHCO₃溶液、鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮，得到(S)-(1-((2-胺基-5-碘苯基)胺基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(20g)。LC/MS(條件B-10)：R_t=1.94min。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₇H₂₇IN₃O₃分析計算值：448.10；實驗值：448.2。

將AcOH(150mL)添加至粗胺基甲酸酯混合物(20g，44.7mmol)中，且在65℃下加熱反應混合物12小時。移除揮發性組分；將所得殘餘物溶解於EtOAc中且用10% NaOH中和。分離有機層，且用水、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。藉由急驟層析(矽膠60-120，含15% EtOAc之石油醚)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之碘化物B-32a(16g)。LC/MS(條件B-10)：R_t=1.97min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.91(s,1 H),7.54(d,J=8.4,1.6,1 H),7.37(d,J=8.4,1 H),4.69(br s,1 H),1.47(s,9 H),1.03(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₇H₂₅IN₃O₂分析計算值：430.09；實驗值：430.0。

實例B32，步驟b-1及b-2及b-3

B32 b-2 B 32 b-3

向碘化物B-32a(2g，4.66mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中添加1,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯(3.08g，9.32mmol)，且用N₂淨化反應混合物10分鐘。接著依序添加K₂CO₃(2.58g，18.64mmol)、Pd(Ph₃P)₄(0.538g，0.466mmol)，且再用N₂淨化反應混合物10分鐘。接著在微波條件下加熱反應混合物至85℃，維持2小時。移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中。用水洗滌有機層，且用EtOAc反萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之胺基甲酸酯B32b-1(325mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.19min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.85(s,2 H),7.79(s,4 H),7.69-7.60(m,4 H),4.76(br s,2 H),1.47(br s,18 H),1.07(s,18 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₀H₅₁N₆O₄分析計算值：680.88；實驗值：679.8。亦分離得到呈混合物形式之酸酯B32b-2與酸B32b-3(500mg)。B32b-2：LC/MS(條件B-10)：R_t=2.25min。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₉H₄₁BN₃O₄分析計算值：506.31；實驗值：506.4；B32b-3：R_t=1.66min。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₃H₃₁BN₃O₄分析計算值：424.23；實驗值：424.2。

實例B32，步驟c

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-32c之鹽酸鹽(225mg)。 LC/MS(條件B-10)：R_t=1.44min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400 MHz)：δ 8.12(s,2 H),7.94(s,4 H),7.89(s,4 H),4.78(s,2 H),1.25(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₀H₃₇N₆分析計算值：481.3；實驗值：481.4。

實例B32

根據實例B1中所述之程序製備實例B32(53.9mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.10min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.35-8.20(m,2 H),7.93(dd,J=8.4,1.6,2 H),7.88(br s,4 H),7.86(d,J=8.4,2 H),4.99(s,2 H),2.68-2.60(m,2 H),2.19-2.06(m,4 H),2.02-1.63(m,12 H),1.20(s,18 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₄H₅₁F₄N₆O₂分析計算值：771.41；實驗值：771.9。

實例B33-34

根據針對實例B32所述之程序，以胺B-32c及適當酸起始，以類似方式製備實例B33-34(三氟乙酸鹽)。

實例B35-37

實例B35-37，步驟a

根據針對碘化物B-32a所述之程序，以4-碘苯-1,2-二胺及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸起始，以類似方式製備碘化物B35-37a。

實例B35-37，步驟b

在N₂下，向B35-37a(1g，2.408mmol)及1,4-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯(0.397g，1.204mmol)於甲苯/EtOH/H₂O(15mL，1：1：1)中之經攪拌溶液中添加Cs₂CO₃(3.14g，9.63mmol)。接著添加PdCl₂(dppf)-DCM加合物(0.197g，0.241mmol)，且在105℃下加熱所得混合物16小時。冷卻至室溫後，過濾固體，且藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化該固體，得到呈灰白色固體狀之胺基甲酸酯B35-37b(80mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.81min。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₈H₄₉N₆O₄分析計算值：653.27；實驗值：653.4。

實例B35-37

根據針對實例B32所述之程序，以胺基甲酸酯B35-37b及適當酸 起始，以類似方式製備實例B35-37(三氟乙酸鹽)。

實例B38

實例B38，步驟a

在N₂下，向碘化物B32a(1g，2.329mmol)及Pd(TPP)₄(0.269g，0.233mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加雙(三甲基錫烷基)乙炔(0.410g，1.165mmol)，且在90℃下加熱反應混合物12小時。經矽藻土(Celite^®)過濾反應混合物，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc中，用水及鹽水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層且濃縮。藉由combiflash Isco(矽膠，40g，含3% MeOH之CHCl₃)純化粗物質，得到呈白色固體狀之胺基甲酸酯B38a(320mg)。LC(條件B-2及B-8)：>98%均質性 指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.40min。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 12.38/12.34(s,2 H),7.61/7.52(d,J=8.4,2 H),7.40-7.30(m,2 H),7.03(d,J=9.6,2 H),4.68(d,J=8.8,2 H),1.39(s,18 H),0.96(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₆H₄₉N₆O₄分析計算值：629.37；實驗值：629.3。

實例B38，步驟b

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-38b之鹽酸鹽(230mg)。 ¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.91(s,2 H),7.74(d,J=8.4,2 H),7.61(dd,J=8.4,1.1,2 H),4.57(s,2 H),1.18(s,18 H)。

實例B38

根據實例B1中所述之程序製備實例B38(72mg)。LC(條件B-1及B-2)：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-13)：R_t=2.03min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.94(s,2 H),7.77(d,J=8.8,2 H),7.72(dd,J=8.8,1.2,2 H),4.97(s,2 H),2.65-2.58(m,2 H),2.18-2.03(m,4 H),1.97-1.67(m,12 H),1.16(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₄₉F₄N₆O₂分析計算值：721.38；實驗值：721.4。

實例B39-41B

根據針對實例B38所述之程序，以碘化物B-38b及適當酸起始，以類似方式製備實例B39-41B(三氟乙酸鹽)。

實例B42-44

根據針對實例B38-40所述之程序，以碘化物B35-37a及雙(三甲基錫烷基)乙炔起始，以類似方式製備實例B42-44(三氟乙酸鹽)。

實例B45-46 實例B45

實例B46

實例B45-46，步驟a

在N₂下，向碘化物B-32a(2g，4.66mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加DIPEA(5.70mL，32.6mmol)，繼而添加三甲基矽烷基乙炔(6.54mL，46.6mmol)、CuI(0.444g，2.329mmol)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.177g，1.677mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，且在90℃下加熱12小時。接著經矽藻土(Celite^®)過濾反應混合物。用EtOAc稀釋濾液，用水、飽和NH₄Cl及鹽水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，12g，Redisep，含3% MeOH之CHCl₃)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之三甲基矽烷基炔烴B45-46a(860mg)。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.26min。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₂H₃₄N₃O₂Si分析計算值：400.23；實驗值：400.2。

實例B45-46，步驟b

向三甲基矽烷基炔烴B45-46a(944mg，2.312mmol)及溴化物B-10e(840mg，2.102mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加TEA(0.879mL，6.31mmol)、CuI(40.0mg，0.210mmol)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(148mg，0.210mmol)，且在70℃下加熱反應混合物。接著添加TBAF(1M，於THF中)(2.102mL，2.102mmol)，且在70℃下加熱反應混合物14小時。接著經矽藻土(Celite^®)過濾反應混合物，且濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc中，且用水、飽和NH₄Cl及鹽水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，24g，Redisep，3% MeOH/CHCl₃)純化粗物質，得到胺基甲酸酯B-45b與B-46b(對應地，70：30)之混合物。

實例B45-46，步驟c

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-45c及B-46c之鹽酸鹽。

實例B45-46

根據實例B1中所述之程序製備實例B45及B46且藉由製備型HPLC分離。實例B45：LC(條件B-1及B-2)：>95%均質性指數。LC/MS(條件15)：R_t=2.15min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.92(s,1 H),7.90-7.89(m,1 H),7.82-7.78(m,2 H),7.76-7.70(m,3 H),7.68/7.65(d,J=1.6,1 H),4.99(s,1 H),4.93(s,1 H),2.65-2.56(m,2 H),2.18-2.04(m,4 H),1.96-1.68(m,12 H),1.15(s,9 H),1.14(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₂H₅₁F₄N₆O₂分析計算值：747.39；實驗值：747.4。實例B46：LC(條件B-1及B-5)：>91%均質性指數。LC/MS(條件B-13)：R_t=2.13min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.91(s,2 H),7.73(d,J=8.4,2 H),7.64(dd,J=8.4,1.2,2 H),4.97(s,2 H),2.66-2.56(m,2 H),2.18-2.06(m,4 H),1.99-1.65(m,12 H),1.15(s,18 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₂H₄₇F₄N₆O₂分析計算值：743.38；實驗值：743.4。

實例B47-50

實例B47-48

實例B49-50

根據針對實例B45-46所述之程序，以胺B-45c與胺B-46c之混合物起始，以類似方式製備實例B47-50(三氟乙酸鹽)。

實例B48A

根據針對實例B45-46所述之程序，以純胺B-45c及適當酸起始，以類似方式製備實例B48A(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-15)：R_t=2.25min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.89(s,1 H),7.87(s,1 H),7.78(d,J=8.4,2 H),7.72(d,J=8.4,2 H),7.71(d,J=8.8,1 H),7.64(d,J=8.8,1 H),4.95(s,1 H),4.91(s,1 H),2.28-2.05(m,4 H),1.97-1.60(m,12 H),1.29(s,3 H),1.27(s,3 H),1.20(s,3 H),1.18(s,3 H),1.14(s,18 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₈H₆₁F₄N₆O₄分析計算值：861.48；實驗值：861.4。

實例B48B

根據針對實例B5B所述之程序，以純胺B-45c、適當酸起始，以類似方式製備實例B48B(三氟乙酸鹽)。(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-18)：R_t=2.12min。LC/MS：[M-H]^- C₄₈H₅₇F₄N₆O₄分析計算值：857.45；實驗值：857.2。

實例B51

實例B51，步驟a

在N₂下，向碘化物B35-37a(500mg，1.29mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA(2.94mL，16.86mmol)及CuI(0.092g，0.482mmol)。接著依序添加三甲基矽烷基乙炔(1.689mL，12.04mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.5g，0.71mmol)，且在90℃下攪拌反應混合 物12小時。接著用EtOAc稀釋反應物，且用飽和NH₄Cl、鹽水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，24g，Redisep，30% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之三甲基矽烷基炔烴B-51a(0.7g)。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.12min。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₁H₃₂N₃O₂Si分析計算值：386.22；實驗值：386.2。

實例B51，步驟b-1及b-2

在N₂下，向三甲基矽烷基炔烴B-51a(0.7g，1.815mmol)及溴化物B14-16b(0.716g，1.815mmol)於DMF(15mL)中之經攪拌溶液中添加TEA(0.759mL，5.45mmol)，繼而添加CuI(0.035g，0.182mmol)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.127g，0.182mmol)。在70℃下緩慢添加TBAF(1M，於THF中)(0.475g，1.815mmol)，且在70C下攪拌反應混合物12小時。接著用EtOAc稀釋反應物，且用飽和NH₄Cl、鹽水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之胺基甲酸酯B51b-1(0.17g)。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.17min。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₆H₄₇N₆O₄分析計算值：627.36；實驗值：627.3。亦分離得到呈灰白色固體狀之胺基甲酸酯B51b-2(50mg，0.083mmol)。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.15min。 LC/MS：[M+H]⁺ C₃₆H₄₅N₆O₄分析計算值：625.34；實驗值：625.3。

實例B51

根據針對實例B45-46所述之程序，以胺基甲酸酯B51b-1起始，以類似方式製備實例B51(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2)：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.04min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₄₇F₄N₆O₂分析計算值：719.36；實驗值：719.3。

實例B52

根據針對實例B45-46所述之程序，以胺基甲酸酯B51b-2起始，以類似方式製備實例B52(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-14)：R_t=2.17min。LC/MS：[M-H]^- C₄₀H₄₃F₄N₆O₂分析計算值：715.35；實驗值：715.2。

實例B53

實例B53，步驟a

在N₂下，向溴化物B-1d(2.0g，4.36mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.773g，6.98mmol)及KOAc (1.285g，13.09mmol)，繼而添加PdCl₂(dppf)(0.160g，0.218mmol)，且在微波條件下加熱反應混合物至100℃，維持3小時。移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。用5% EtOAc/石油醚洗滌殘餘物，獲得呈棕色固體狀之酸酯B-53a(2.2g)。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.39min。[M+H]⁺ C₂₉H₄₁BN₃O₄分析計算值：506.31；實驗值：506.4。

實例B53，步驟b

在N₂下，向碘化物B-32a(1g，2.329mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加酸酯B-53a(1.177g，2.329mmol)及K₂CO₃(0.966g，6.99mmol)，繼而添加Pd(Ph₃P)₄(0.135g，0.116mmol)，且在80℃下加熱反應混合物14小時。移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之胺基甲酸酯B-53b(170mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>95%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.21min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.21(br s,1 H),8.12(br s,1 H),8.02-7.83(m,5 H),7.74-7.46(m,3 H),4.76(s,1 H),4.68(s,1 H),1.47(s,18 H),1.07(s,9 H),1.03(s,9 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₀H₅₁N₆O₄分析計算值：679.88；實驗值：680.8。

實例B53，步驟c

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-53c之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-10)：R_t=1.56min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.52(s,1 H),8.29(s,1 H),8.19-8.13(m,4 H),8.02-7.88(m,4 H),4.78(s,1 H),4.65(s,1 H),1.26(s,9 H),1.24(s,9 H)。LC/MS：[M-H]^- C₃₀H₃₅N₆分析計算值：479.3；實驗值：479.2。

實例B53

根據實例B1中所述之程序製備實例B53。HPLC(條件B-1)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.02min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.34(br s,1 H),8.29(br s,1 H),8.16(d,J=8.8,1 H),8.13(d,J=8.8,1 H),8.10(br s,1 H),8.01-7.97(m,3 H),7.91-7.86(m,2 H),5.01(s,1 H),4.98(s,1 H),2.64-2.57(m,2 H),2.18-2.05(m,4 H),1.99-1.70(m,12 H),1.20(s,9 H),1.18(s,9 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₄H₅₁F₄N₆O₂分析計算值：771.41；實驗值：771.4。

實例B54

根據針對實例B53所述之程序，以胺B-53c之鹽酸鹽及特戊酸起始，以類似方式製備實例B54(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.08min。LC/MS：[M-H]^- C₄₀H₅₁N₆O₂分析計算值：647.42；實驗值：647.4。

實例B55

根據針對實例B53所述之程序，以溴化物B7-9a及碘化物B35-37a起始，以類似方式製備實例B55(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2)：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.02min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₂H₄₉F₄N₆O₂分析計算值：745.38；實驗值：745.2。

實例B56

實例B56，步驟a

在N₂下，向溴化物B-10e(285mg，0.698mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加酸酯B32b-2與32b-3(353mg，0.698mmol)及K₂CO₃(193mg，1.396mmol)，繼而添加Pd(Ph₃P)₄(40.3mg，0.035mmol)。 在80℃下加熱反應混合物14小時。移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之胺基甲酸酯B- 56a(245mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>95%均質性指數。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.18min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.87-7.72(m,9 H),7.69-7.58(m,2 H),7.40(s,1 H),4.76(s,1 H),4.67(s,1 H),1.47(br s,18 H),1.07(s,9 H),1.01(s,9 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₂H₅₃N₆O₄分析計算值：705.42；實驗值：705.4。

實例B56，步驟c

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-56b之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-10)：R_t=1.62min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.10(s,1 H),8.04(br s,1 H),8.01(d,J=8.4,2 H),7.91(d,J=8.4,2 H),7.87-7.82(m,6 H),4.74(s,1 H),4.64(s,1 H),1.24(s,9 H),1.23(s,9 H)。LC/MS：[M-H]^- C₃₂H₃₇N₆分析計算值：505.32；實驗值：505.3。

實例B56

根據實例B1中所述之程序製備實例B56。HPLC(條件B-1及B-2)：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.19min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.00(s,1 H),7.92-7.82(m,11 H),5.00(s,1 H),4.94(s,1 H),2.64-2.55(m,2 H),2.19-2.04(m,4 H),2.00-1.65(m,12 H),1.19(s,9 H),1.16(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₆H₅₅F₄N₆O₂分析計算值：799.42；實驗值：799.4。

實例B57

實例B57，步驟a

在N₂下，向酸酯B-10f(2g，4.39mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加2,5-二溴噻吩(1.063g，4.39mmol)及K₂CO₃(1.821g，13.18mmol)，繼而添加Pd(Ph₃P)₄(0.254g，0.220mmol)，且在80℃下加熱反應混合物14小時。移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，24g，Redisep，EtOAc/石油醚，25：75)純化粗物質，獲得呈黃色固體狀之胺基甲酸酯B-57a(750mg)。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.33min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.79-7.62(m,2 H),7.61(d,J=8.4,2 H),7.43-7.37(m,1 H),7.22(d,J=4.0,1 H),7.12(d,J=4.0,1 H),4.64(s,1 H),1.47(s,9 H),1.00(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₃H₂₉BrN₃O₂S分析計算值：491.46；實驗值：492.2。

實例B57，步驟b-1及b-2

在N₂下，向胺基甲酸酯B-57a(600mg，1.223mmol)於1,4-二噁烷 (20mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(652mg，2.57mmol)及K₂CO₃(516mg，5.26mmol)，繼而添加Pd(Ph₃P)₄(70.7mg，0.061mmol)。在微波條件下加熱反應混合物至90℃，維持12小時。移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。用5% EtOAc/石油醚洗滌殘餘物，獲得酸酯B57b-1(21%)與酸B57b-2之混合物(840mg)。B57b-1：LC/MS(條件B-10)：R_t=2.32min。[M+H]⁺ C₂₉H₄₁BN₃O₄S分析計算值：538.28；實驗值：538.3。B57b-2：R_t=1.67min。[M+H]⁺ C₂₃H₃₁BN₃O₄S分析計算值：456.21；實驗值：456.2。

實例B57，步驟c

在N₂下，向酸酯B57b-1與酸B57b-2之混合物(850mg，1.581mmol)於MeOH(15mL)中之溶液中添加碘化物B-1i(600mg，1.581mmol)及K₂CO₃(437mg，3.16mmol)，繼而添加Pd(Ph₃P)₄(91mg，0.079mmol)。在80℃下加熱反應混合物14小時。接著移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc中並用水洗滌。分離有機層，且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之B-57c(120mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>95%均質性指數。 LC/MS(條件B-12)：R_t=2.22min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.75-7.71(m,2 H),7.68(d,J=8.4,2 H),7.39(br s,1 H),7.37(d,J=3.6,1 H),7.9(br s,1 H),7.7(d,J=3.6,1 H),4.65(s,1 H),4.63(s, 1 H),1.47(s,18 H),1.01(s,9 H),1.00(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₆H₅₁N₆O₄S分析計算值：663.36；實驗值：663.2。

實例B57，步驟d

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-57d之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-10)：R_t=1.50min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.04(br s,1 H),7.93(d,J=8.0,2 H),7.83(d,J=8.0,2 H),7.70(s,1 H),7.53(s,1 H),7.49(s,1 H),4.68(s,1 H),4.42(s,1 H),1.21(s,9 H),1.17(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₆H₃₅N₆S分析計算值：463.26；實驗值：463.2。

實例B57

根據實例B1中所述之程序製備實例B57。HPLC(條件B-1及B-2)：>99%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.12min。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 14.40(m,2 H),8.32(br s,1 H),8.19-8.02(m,2 H),7.85-7.77(m,4 H),7.60(br s,2 H),7.38(br s,1 H),4.91-4.82(m,2 H),2.60-2.45(經遮蔽，2 H),2.10-1.99(m,2 H),1.95-1.67(m,8 H),1.61-1.49(m,4 H),1.02(s,9 H),0.97(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₅₁F₄N₆O₂S分析計算值：755.37；實驗值：755.4。

實例B58

實例B58，步驟a

在N₂下，向酸酯B-10f(2g，4.39mmol)、碘化物B-32a(1.885g，4.39mmol)及K₂CO₃(1.821g，13.18mmol)於MeOH(25mL)中之溶液中添加Pd(PPh₃)₄(0.254g，0.220mmol)。在80℃下加熱反應混合物隔夜。經矽藻土(Celite^®)過濾反應混合物，且用EtOAc洗滌。濃縮濾液，且將殘餘物再溶解於EtOAc中，用水及鹽水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，40g，2.5% MeOH/CHCl₃)及逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之胺基甲酸酯B-58a(225mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.20min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.81(s,1 H),7.79(d,J=8.4,2 H),7.72(d,J=8.4,2 H),7.64(d,J=8.4,1 H),7.58(dd,J=8.4,1.2,1 H),7.41(s,1 H),4.75(s,1 H),4.67(s,1 H),1.47(br s,18 H),1.07(s,9 H),1.02(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₆H₅₁N₆O₄分析計算值：631.39；實驗值：631.4。

實例B58，步驟b

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-58b之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-13)：R_t=1.81min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.07(s,1 H),8.01(s,1 H),8.00(d,J=8.0,2 H),7.89(d,J=8.0,2 H),7.83(d,J=8.4,1 H),7.78(d,J=8.4,1 H),4.72(s,1 H),4.57(s,1 H),1.23(s,9 H),1.21(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₆H₃₅N₆分析計算值：431.28；實驗值：431.2。

實例B58

根據實例B1中所述之程序製備實例B58。HPLC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-14)：R_t=2.04min。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 7.23(s,1 H),7.13-7.04(m,7 H),4.21(s,1 H),4.16(s,1 H),1.88-1.76(m,2 H),1.38-1.22(m,4 H),1.19-0.86(m,12 H),0.38(s,9 H),0.35(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₅₁F₄N₆O₂分析計算值：723.39；實驗值：723.4。

實例B58A

根據實例B1中所述之程序製備實例B58A(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2)：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-17)：R_t=2.40min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₆H₆₃F₄N₆O₄分析計算值：839.48；實驗值：839.4。

實例B58B

根據實例B5B中所述之程序製備實例B58B(三氟乙酸鹽)。HPLC (條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-18)：R_t=2.06min。LC/MS：[M-H]^- C₄₆H₅₇F₄N₆O₄分析計算值：833.45；實驗值：833.2。

實例B59

實例B59，步驟a

在N₂下，向碘化物B-1i(1g，2.64mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加DIPEA(3.22mL，18.46mmol)，繼而添加三甲基矽烷基乙炔(3.70mL，26.4mmol)、CuI(0.100g，0.527mmol)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.555g，0.791mmol)。在室溫下攪拌反應混合物10分鐘，且在90℃下加熱12小時。接著濃縮反應混合物。用EtOAc稀釋殘餘物且經矽藻土(Celite^®)過濾。用水、飽和NH₄Cl及鹽水洗滌濾液。經Na₂SO₄乾燥有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，40g，Redisep，含20% EtOAc之石油醚)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之三甲基矽烷基炔烴B-59a(720mg)。LC/MS(條件B-13)：R_t=2.16min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.23(br s,1 H),4.52(s,1 H),1.44(s,9 H),0.94(s,9 H),0.23(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₈H₃₂N₃O₂Si分析計算值：350.22；實驗值：350.2。

實例B59，步驟b

將三甲基矽烷基炔烴B-59a(660mg，1.888mmol)及2,5-二碘苯-1,4-二醇(342mg，0.944mmol)於DMF(20mL)中之溶液用N₂淨化5分鐘。接著添加TEA(0.790mL，5.66mmol)、CuI(36.0mg，0.189mmol)及Pd(PPh₃)₂Cl₂(133mg，0.189mmol)，且加熱反應混合物至70℃，繼而添加TBAF(1M，於THF中)(1.888mL，1.888mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物隔夜。移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中，且經矽藻土(Celite^®)過濾。用水、10% NaHCO₃及鹽水洗滌濾液。經Na₂SO₄乾燥有機層且濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，24g，Redisep，2% MeOH/CHCl₃)及逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之胺基甲酸酯B-59b(190mg)。HPLC(條件B-7)：>92%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.18min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7,62(s,2 H),7.49(s,2 H),7.05(s,2 H),4.66(s,2 H),1.47(s,18 H),1.01(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₆H₄₉N₆O₆分析計算值：661.36；實驗值：661.3。

實例B59，步驟c

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-59c之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-14)：R_t=1.98min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.96(s,2 H),7.79(s,2 H),7.39(s,2 H),4.56(s,2 H),1.19(s,18 H)。 LC/MS：[M+H]⁺ C₂₆H₃₃N₆O₂分析計算值：461.26；實驗值：461.4。

實例B59

根據實例B1中所述之程序製備實例B59。HPLC(條件B-1及B-2)：>92%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.07min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.92(s,2 H),7.82(s,2 H),7.38(s,2 H),4.98(s,2 H),2.64-2.55(m,2 H),2.18-2.07(m,4 H),1.97-1.70(m,12 H),1.13(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₄₉F₄N₆O₄分析計算值：753.37；實驗值：753.3。

實例B60

實例B60，步驟a

向三甲基矽烷基炔烴B-59a(0.5g，1.430mmol)及1,4-二碘苯(0.236g，0.715mmol)於DMF(15mL)中之經攪拌溶液中添加TEA(0.598mL，4.29mmol)及CuI(0.027g，0.143mmol)。用N₂淨化反應混合物30分鐘，且添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.100g，0.143mmol)。接著加熱反應混合物至70℃，繼而添加TBAF(1M，於THF中)(0.374g，1.430mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物12小時。用EtOAc稀釋殘餘物且經矽藻土(Celite^®)過濾。用水、飽和NH₄Cl及鹽水洗滌濾液。經Na₂SO₄乾燥有機層且濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之胺基甲酸酯B-60a(0.12g)。HPLC(條件B-1及B-2)：>95%均質性指數。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.06min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.50(s,4 H),7.35(s,2 H),4.56(s,2 H),1.46(br s,18 H),0.97(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₆H₄₉N₆O₄分析計算值：629.8；實驗值：630.5。

實例B60，步驟b

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-60b之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-10)：R_t=1.47min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.74(s,2 H),7.59(br s,4 H),4.43(s,2 H),1.12(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₆H₃₃N₆分析計算值：429.27；實驗值：429.3。

實例B60

根據實例B1中所述之程序製備實例B60。HPLC(條件B-1及B-2)：>95%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.09min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.69(s,2 H),7.62(br s,4 H),4.81(s,2 H),2.61-2.52(m,2 H),2.18-2.07(m,4 H),1.95-1.70(m,12 H),1.09(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₄₉F₄N₆O₂分析計算值：721.38；實驗值：721.3。

實例B61

實例B61，步驟a

向溴化物B-10e(1.5g，3.67mmol)於DMF(10mL)中之溶液中依序添加CuI(0.140g，0.735mmol)、DIPEA(4.49mL，25.7mmol)。用N₂淨化反應混合物20分鐘。接著依序添加三甲基矽烷基乙炔(5.15mL，36.7mmol)、PdCl₂(TPP)₂(770mg，1.09mmol)。在90℃下加熱反應混合物12小時。用EtOAc稀釋反應物，且用飽和NH₄Cl及鹽水洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且蒸發。藉由急驟層析(矽膠，60-120，20% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之三甲基矽烷基炔烴B-61a(0.7g)。LC/MS(條件B-14)：R_t=2.25min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.67(d,J=8.4,2 H),7.45-7.40(m,3 H),4.63(s,1 H),1.45(s,9 H),0.98(s,9 H),0.25(s,9 H)。LC/MS：[M-H]^- C₂₄H₃₄N₃O₂Si分析計算值：424.25；實驗值：424.2。

實例B61，步驟b

向5-溴-2-碘苯酚(0.48g，1.64mmol)及三甲基矽烷基炔烴B-61a(0.7g，1.64mmol)於乙酸異丙酯(10mL)中之溶液中添加Pd(OAc)₂(7.63mg，0.03mmol)及TPP(0.029g，0.060mmol)，繼而添加CuI(1.24mg，0.060mmol)。用N₂淨化反應混合物20分鐘，接著添加DIPEA(1.51mL，8.2mmol)。接著加熱反應混合物至60℃，繼而添加TBAF(1M，於THF中)(1.64mL，1.64mmol)，且在60℃下攪拌反應混合物8小時。接著用水淬滅反應物且用EtOAc稀釋。用飽和NH₄Cl洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且蒸發。藉由Combiflash Isco(矽膠，40g，Redisep，40% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈淺黃色 固體狀之溴化物B-61b(0.5g)。LC/MS(條件B-14)：R_t=2.30min。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 11.90(br s,1 H),7.94-7.75(m,5 H),7.66-7.58(m,2 H),7.48-7.39(m,2 H),6.77(d,J=10.0,1 H),4.56(d,J=10.0,1 H),1.40(s,9 H),0.93(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₇H₃₁BrN₃O₃分析計算值：524.15；實驗值：524.2。

實例B61，步驟c

向溴化物B-61b(0.5g，1.907mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(0.7363g，1.43mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中添加KOAc(0.28g，2.86mmol)，且用N₂淨化反應混合物20分鐘。添加PdCl₂(dppf)(0.035g，0.045mmol)，且在100℃下加熱反應混合物12小時。冷卻至室溫後，使反應混合物通過矽藻土(Celite^®)且蒸發。將所得殘餘物溶解於EtOAc中，且用水及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並蒸發。藉由Combiflash Isco(中性Al₂O₃，40g，Redisep，15% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之酸酯B-61c(0.38g)。LC/MS(條件B-16)：R_t=1.44min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.97(d,J=8.8,2 H),7.90(d,J=0.4,1 H),7.83(d,J=8.8,2 H),7.66-7.59(m,2 H),7.45(s,1 H),7.22(d,J=0.8,1 H),4.66(s,1 H),1.47(s,9 H),1.22(s,12 H),1.01(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₃H₄₃BN₃O₅分析計算值：572.32；實驗值：572.5。

實例B61，步驟d

在N₂下，向酸酯B-61c(0.38g，0.66mmol)及碘化物B-1i(0.22g，0.66mmol)於甲苯(5mL)及EtOH(5mL)及水(5mL)中之經攪拌溶液中添加Na₂CO₃(0.17g，1.75mmol)。接著添加PdCl₂(dppf)-DCM加合物(0.0480g，0.058mmol)，且在85℃下加熱反應混合物12小時。接著用EtOAc稀釋反應物，且用鹽水洗滌，經矽藻土(Celite^®)過濾並用EtOAc洗滌。蒸發經合併之濾液。藉由Combiflash Isco(矽膠，40g，Redisep，40% EtOAc/石油醚)純化所得粗物質，得到呈棕色固體狀之胺基甲酸酯B-61d(0.4g)。HPLC(條件B-1及B-2)：>97%均質性指數。 LC/MS(條件B-14)：R_t=2.18min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.96-7.78(m,5 H),7.61(br s,2 H),7.45(br s,1 H),7.41(br s,1 H),7.21(s,1 H),4.66(br s,2 H),1.47(s,18 H),1.01(s,18 H)。 LC/MS：[M-H]^- 696.878C₄₀H₅₁N₆O₅分析計算值：695.4；實驗值：695.3。

實例B61，步驟e

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-61e之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-16)：R_t=0.88min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.19-7.92(m,7 H),7.84-7.70(m,2 H),7.44(br s,1 H),4.77(s,1 H),4.73(s,1 H),1.22(s,9 H),1.21(s,9 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₀H₃₇N₆O分析計算值：497.3；實驗值：497.47。

實例B61

根據實例B1中所述之程序製備實例B61。HPLC(條件B-1及B-2)：>94%均質性指數。LC/MS(條件B-14)：R_t=2.10min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.95(d,J=8.4,2 H),7.89-7.77(m,3 H)7.62(br s,2 H),7.45(s,1 H),7.41(s,1 H),7.22(s,1 H),5.02(s,1 H),5.01(s,1 H),2.52-2.48(m,2H),2.18-2.04(m,4 H),2.00-1.70(m,12 H),1.05(s,9 H),1.04(s,9 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₄H₅₁F₄N₆O₃分析計算值：787.40；實驗值：787.3。

實例B62-63

根據針對實例B61所述之程序，自胺B-61e及適當酸，以類似方式製備實例B62-63(三氟乙酸鹽)。

實例B64

實例B64，步驟a

將溴化物B7-9a(1g，2.250mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中之溶液用N₂淨化5分鐘。接著添加雙(頻哪醇根基)二硼(0.571g，2.250mmol)，繼而添加KOAc(0.663g，6.75mmol)及PdCl₂(dppf)(0.082g，0.113mmol)。接著在100℃下加熱反應混合物24小時。移除揮發性組分，且將所得粗物質溶解於EtOAc及水中，且經矽藻土(Celite^®)過濾。收集濾液，且分離水層。用鹽水洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。用石油醚洗滌所得殘餘物，獲得酸酯B-64a(443mg)。LC/MS(條件B-10)：R_t=2.19min。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₈H₃₉BN₃O₄分析計算值：492.3；實驗值：492.2。

實例B64，步驟b

將碘化物B7-9c(300mg，0.675mmol)及酸酯B-64a(398mg，0.810mmol)於MeOH(25mL)中之溶液用N₂淨化10分鐘。接著依序添加K₂CO₃(280mg，2.025mmol)、Pd(Ph₃P)₄(78mg，0.068mmol)。在85℃下攪拌反應混合物隔夜。移除揮發性組分，且將所得粗物質溶解於EtOAc、水中，且經矽藻土(Celite^®)過濾。用鹽水洗滌濾液，經Na₂SO₄乾燥且濃縮。藉由急驟層析(矽膠60-120，3-5% MeOH/DCM)及逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之胺基甲酸酯B-64b(42mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>91%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.27min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm, 400MHz)：δ 8.22(br s,4 H),8.03-7.93(m,6 H),7.87(dd,J=8.4,1.2,2 H),7.50(s,2 H),4.60(s,1 H),4.58(s,1 H),2.22-2.17(m,2 H),1.48(s,18 H),1.05(d,J=6.4,6 H),0.92(d,J=6.8,6 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₄H₅₃N₆O₄分析計算值：729.41；實驗值：729.5。

實例B64，步驟c

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺64c之鹽酸鹽。LC/MS(條件B-12)：R_t=1.84min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.51(s,2 H),8.39(s,2 H),8.25-7.99(m,10H),4.67(s,1 H),4.65(s,1 H),2.74-2.68(m,2 H),1.31(d,J=6.4,6 H),1.05(d,J=6.0,6 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₄H₃₆N₆分析計算值：529.30；實驗值：529.2。

實例B64

根據實例B1中所述之程序製備實例B64(16mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>95%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.13min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.38(s,2 H),8.34(s,2 H),8.17(d,J=8.4,2 H),8.13(d,J=8.4,2 H),8.09(dd,J=8.4,1.6,2 H),7.99(s,2 H),7.89(dd,J=8.8,1.6,2 H),4.93(s,1 H),4.91(s,1 H),2.58-2.50(m,2 H),2.45-2.34(m,2 H),2.20-1.98(m,4 H),2.00-1.72(m,12 H),1.19(d,J=6.4,6 H),1.01(d,J=6.8,6 H)。[M+H]⁺ C₄₈H₅₃F₄N₆O₂計算值：821.41；實驗值：821.4。

實例B65

實例B65，步驟a-1及a-2

在N₂下，向三甲基矽烷基炔烴B-59a(0.5g，1.430mmol)及2,6-二溴萘(0.409g，1.430mmol)於DMF(10mL)中之經攪拌溶液中添加CuI(0.054g，0.286mmol)、TEA(0.598mL，4.29mmol)。接著添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.301g，0.429mmol)，且加熱反應混合物至70℃。接著添加TBAF(1M，於THF中)(0.374g，1.430mmol)，且在70℃下攪拌反應混合物12小時。接著用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NH₄Cl、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且蒸發。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之胺基甲酸酯B65a-1之游離鹼(0.08g)。HPLC(條件B-1及B-2)：>96%均質性指數。 LC/MS(條件B-14)：R_t=2.16min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.02(s,2 H),7.85(m,2 H),7.57(m,2 H),7.34(br s,2 H),4.56(s,2 H),1.45(s,18 H),0.96(s,18 H)。LC/MS：[M-H]^- C₄₀H₄₉N₆O₄分析計算值：677.39；實驗值：677.2。亦分離得到呈淺黃色固體狀之胺基甲酸酯B65a-2(0.02g，0.036mmol，2.53%)。LC/MS(條件B-14)：R_t=2.16min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.42(s,2 H),4.53(s,2 H),1.45(s,18 H),0.95(s,18 H)。LC/MS：[M-H]^- C₃₀H₄₃N₆O₄分析計算值：551.34；實驗值：551.3。

實例B65，步驟b

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-65b之鹽酸鹽(0.07g)。 LC/MS(條件B-14)：R_t=1.99min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.09(s,2 H),7.91(d,J=8.4,2 H),7.67(s,2 H),7.61(d,J=8.4,2 H),4.36(s,2 H),1.12(s,18 H)。LC/MS：[M-H]^- C₃₀H₃₃N₆分析計算值：477.28；實驗值：477.2。

實例B65

根據實例B1中所述之程序製備實例B65(0.038g)。HPLC(條件B-1及B-2)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.13min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.17(br s,2H),7.97(d,J=8.8,2H),7.76(s,2H),7.67(d,J=8.8,2H),4.86(s,2H),2.64-2.54(m,2H),2.19-2.05(m,4H),1.98-1.70(m,12H),1.11(s,18H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₄H₅₁F₄N₆O₂分析計算值：771.39；實驗值：771.8。

實例B66

實例B66，步驟a

根據實例B1步驟k中所述之程序製備胺B-66a之鹽酸鹽(0.017g)。 LC/MS(條件16)：R_t=0.71min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.55(s,2 H),4.20(s,2 H),1.08(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₀H₂₉N₆分析計算值：353.24；實驗值：353.35。

實例B66

根據實例B1中所述之程序製備實例B66(0.010g)。HPLC(條件B-1及B-5)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=1.94min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.67(s,2 H),4.82(s,2 H),2.57-2.48(m,2 H),2.18-2.04(m,4 H),1.96-1.68(m,12 H),1.04(s,18 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₄H₄₅F₄N₆O₂分析計算值：645.35；實驗值：645.7。

實例B67

實例B67，步驟a

在0℃下，將HATU(1.658g，4.36mmol)添加至4-碘苯-1,2-二胺(1.021g，4.36mmol)、(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(1-甲基環丙基)乙酸(1g，4.36mmol)及DIPEA(1.524mL，8.72mmol)於DMF(20mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌隔夜。將水(50mL)添加至反應混合物中且用EtOAc(50mL)萃取。用水(50mL)、10% NaHCO₃溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌有機層。經Na₂SO₄乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之(S)-(2-((2-胺基-4-碘苯基)胺基)-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.9g，4.27mmol)與(S)-(2-((2-胺基-5-碘苯基)胺基)-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗混合物。LC/MS(條件B-13)：R_t=2.03min。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₇H₂₅IN₃O₃分析計算值：446.09；實驗值：446.0。將(S)-(2-((2-胺基-4-碘苯基)胺基)-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(1.9g，4.27mmol)與(s)-(2-((2-胺基-5-碘苯基)胺基)-1-(1-甲基環丙基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯之粗混合物溶解於AcOH(20mL)中，且在65℃下加熱隔夜。在減壓下移除AcOH；用EtOAc(100mL)溶解所得粗殘餘物，且用10% NaOH溶液中和。分離有機層，且再次用EtOAc(100mL)萃取水層。用水(200mL)及鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，40g，Redisep，25% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之胺基甲酸酯B-67a(1.25g)。LC/MS(條件B-13)：R_t=2.03min。¹H NMR(DMSO-d ₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 12.28/12.19(s,1 H),7.94/7.83(s,1 H),7.47-7.26(m,3 H),4.42/4.39(s,1 H),1.40(br s,9 H),0.98(s,3 H),0.78-0.76(m,1 H),0.60-0.58(m,1 H),0.34-0.30 (m,2 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₇H₂₃IN₃O₂分析計算值：428.08；實驗值：428.0。

實例B67，步驟b

使氮氣淨化通過胺基甲酸酯B-67a(900mg，2.106mmol)及Pd(TPP)₄(243mg，0.211mmol)之溶液，持續5分鐘。添加雙(三甲基錫烷基)乙炔(370mg，1.053mmol)，接著在90℃下於密封管中加熱反應混合物隔夜。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAc(100mL)洗滌濾餅。用水(2×100mL)及鹽水(50mL)洗滌濾液。經Na₂SO₄乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，40g，Redisep，3.5% MeOH/CHCl₃)、繼而藉由對掌性SFC(CO₂/含0.5%二乙胺之MeOH)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之胺基甲酸酯B-67b(230mg)。LC/MS(條件B-17)：R_t=2.14min。¹H NMR(DMSO-d ₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 12.30/12.28(s,2 H),7.77-7.52(m,4 H),7.39-7.24(m,4 H),4.43(br s,2 H),1.46(br s,18 H),1.01(s,6 H),0.82-0.78(m,2 H),0.62-0.58(m,2 H),0.39-0.22(m,4 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₆H₄₅N₆O₄分析計算值：625.34；實驗值：625.4。

實例B67，步驟c

在0℃下，將HCl/MeOH(4N)(5mL，0.128mmol)添加至胺基甲酸酯B-67b(80mg，0.128mmol)於MeOH(2mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且與DCM(3×10mL)一起共蒸發，得到呈棕色固體狀之胺B-67c之鹽酸鹽(73.0mg)。LC/MS(條件B-17)：R_t=1.64min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,300MHz)：δ 7.82(br s,2 H),7.65(d,J=8.0,2 H),7.49(d,J=8.0,2 H),4.14(br s,2 H),1.15-1.08(m,2 H),1.06(s,6 H),0.88-0.81(m,2 H),0.78-0.67(m,4 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₆H₂₉N₆分析計算值：425.24；實驗值：425.2。

實例B67

在0℃下，將HATU(100mg，0.262mmol)添加至胺B-67c(4HCl)(73mg，0.128mmol)、4,4-二氟環己烷甲酸(44.1mg，0.269mmol)及DIPEA(0.089mL，0.512mmol)於DMF(3mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌2小時。用EtOAc(2×20mL)稀釋反應混合物，用飽和NH₄Cl溶液(20mL)、10% NaHCO₃溶液(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到呈白色固體狀之實例B-67之三氟乙酸鹽(50mg)。HPLC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-17)：R_t=2.14min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.92(s,2 H),7.75(d，J=8.8,2 H),7.69(dd,J=8.8,1.6,2 H),4.61(s,2 H),2.66-2.54(m,2 H),2.20-2.08(m,4 H),2.06-1.93(m,4 H),1.91-1.70(m,8 H),1.17(s,6 H),0.99-0.94(m,2 H),0.78-0.74(m,2 H),0.67-0.58(m,4 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₄₅F₄N₆O₂分析計算值：717.35；實驗值：717.2。

實例B68

根據實例B-67中所述之程序製備實例B-68(三氟乙酸鹽)。HPLC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-19)：R_t=2.00min。 LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₅₃N₆O₄分析計算值：681.41；實驗值：681.1。

實例B69

在0℃下，向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(75mg，0.124mmol)中添加含3-羥基-2,2,3-三甲基丁酸(38.2mg，0.261mmol)之DMF(3mL)，繼而添加DIPEA(0.174mL，0.996mmol)。接著添加HATU(97mg，0.255mmol)，且自0℃至室溫攪拌6小時。將粗物質溶解於EtOAc(50mL)中，用飽和NH₄Cl(25mL)、10% NaHCO₃(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到呈白色固體狀之實例B-69之三氟乙酸鹽(30mg)。 HPLC(條件B-1及B-2)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.13min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.92-7.85(m,10 H),4.94(s,2 H),1.28(s,18 H),1.16(s,12 H),1.15(s,12 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₂H₆₁N₆O₄分析計算值：713.47；實驗值：713.3。

實例B70-72

實例B70(非對映異構體-1)

實例B71(非對映異構體-2)

實例B72(非對映異構體-3)

根據實例B-69中所述之程序製備實例B-70-72。藉由逆相HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到實例B-70之三氟乙酸鹽(15.3mg，白色固體，非對映異構體-1)及實例B-72(19.6mg，白色固體，非對映異構體-3)。藉由SFC(CO₂/含0.3%二乙胺之MeOH)再純化不純實例B-71(84mg，三氟乙酸鹽，非對映異構體-2)，得到實例B-71之游離鹼(32.88mg，白色固體)。實例B-70(非對映異構體-1)：LC(條件B-1及B-2)：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-15)：R_t=1.90min。LC/MS：[M-H]^- C₄₄H₅₅N₆O₄分析計算值：731.44；實驗值：731.2。實例B-71(非對映異構體-2)：LC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-15)：R_t=1.92min。LC/MS：[M-H]^- C₄₄H₅₅N₆O₄分析計算值：731.44；實驗值：731.2。實例B-72(非對映異構體-3)：LC(條件B-1及B-2)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-15)：R_t=1.91min。LC/MS：[M-H]^- C₄₄H₅₅N₆O₄分析計算值：731.44；實驗值：731.2。

實例B73-75

實例B73(非對映異構體-1)

實例B74(非對映異構體-2)

實例B75(非對映異構體-3)

根據實例B-69中所述之程序製備實例B-73-75。藉由逆相HPLC(NH₄OAc/乙腈/水)純化粗物質，得到三種非對映異構體之混合物。藉由SFC(CO₂/含0.3%二乙胺之MeOH)再純化此三種非對映異構體，得到實例B-73(非對映異構體-1，15mg，灰白色固體，游離鹼)、實例B-74(非對映異構體-2，25mg，灰白色固體，游離鹼)及實例B-75(非對映異構體-3，10mg，灰白色固體，游離鹼)。實例B-73(非對映異構體-1)：LC(條件B-1及B-2)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-19)：R_t=1.97min。LC/MS：[M-H]^- C₄₀H₅₁N₆O₄分析計算值：679.41；實驗值：678.9。實例B-74(非對映異構體-2)：LC(條件B-1及B-2)：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-19)：R_t=1.95min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₅₃N₆O₄分析計算值：681.41；實驗值：680.9。實例B-75(非對映 異構體-3)：LC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-24)：R_t=1.33min。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.92-7.69(m,8 H),7.37(s,2 H),5.03(s,2 H),3.50-3.42(m,2 H),1.35(d,J=6.0,6 H),1.26-1.21(m,2 H),1.0(s,18 H),0.99-0.94(m,2 H),0.92-0.87(m,2 H),0.60-0.53(m,2 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₅₃N₆O₄分析計算值：681.41；實驗值：681.4。

實例B76-78

實例B76(非對映異構體-1)

實例B77(非對映異構體-2)

實例B78(非對映異構體-3)

根據實例B-69中所述之程序製備實例B-76-78。藉由逆相HPLC(NH₄OAc/乙腈/水)純化粗物質，得到三種非對映異構體之混合物。藉由正相對掌性HPLC再純化此三種非對映異構體，得到實例B-76(非對映異構體-1，25mg，淺黃色固體，游離鹼)、實例B-77(非對映異構體-2，30mg，白色固體，乙酸鹽)及實例B-78(非對映異構體-3， 40mg，淺黃色固體，乙酸鹽)。實例B-76(非對映異構體-1)：LC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-19)：R_t=2.03min。 LC/MS：[M-H]^- C₄₀H₅₅N₆O₄分析計算值：683.44；實驗值：682.9。實例B-77(非對映異構體-2)：LC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。 LC/MS(條件B-24)：R_t=1.40min。LC/MS：[M-H]^- C₄₀H₅₅N₆O₄分析計算值：683.44；實驗值：683.4。實例B-78(非對映異構體-3)：LC(條件B-1及B-2)：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-19)：R_t=2.03min。 LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₅₇N₆O₄分析計算值：685.44；實驗值：685.0。

實例B79-81

實例B79(非對映異構體-1)

實例B80(非對映異構體-2)

實例B81(非對映異構體-3)

根據實例B-69中所述之程序製備實例B79-81。藉由逆相HPLC(TFA/乙腈/水)純化粗物質，得到三種非對映異構體之混合物。藉由SFC(CO₂/含0.3%二乙胺之MeOH)再純化此三種非對映異構體，得到 實例B-79(22mg，非對映異構體-1，三氟乙酸鹽)、實例B-80(42mg，非對映異構體-2，三氟乙酸鹽)及含有二乙胺之不純實例B-81(67mg，非對映異構體-3，三氟乙酸鹽)。因此，將不純實例B-81(非對映異構體-3)溶解於EtOAc(50mL)中，且用10% NaHCO₃(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥並在減壓下濃縮。使粗物質凍乾(乙腈及水)，得到實例B-81(15mg，非對映異構體-3，游離鹼)。實例B-79(非對映異構體-1)：LC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=1.95min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₅₃N₆O₂分析計算值：649.42；實驗值：649.1。實例B-80(非對映異構體-2)：LC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=1.99min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₅₃N₆O₂分析計算值：649.42；實驗值：649.1。實例B-81(非對映異構體-3)：LC(條件B-1及B-2)：>94%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.10min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₅₃N₆O₂分析計算值：649.42；實驗值：649.1。

實例B82-83

實例B82

實例B83

向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(90mg，0.149mmol)中添加含2-環戊 基-2-甲基丙酸(49.0mg，0.314mmol)之DCM：DMF(1：1，4mL)。接著在0℃下添加DIPEA(0.209mL，1.195mmol)，繼而添加HATU(116mg，0.306mmol)。自0℃至室溫攪拌反應混合物7小時。用飽和NH₄Cl(25mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc(50mL)萃取粗物質。分離有機層，且用10% NaHCO₃(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到實例B-82之三氟乙酸鹽(38mg)及實例B-83之三氟乙酸鹽(17mg)。實例B-82：LC(條件B-1及B-2)：>93%均質性指數。LC/MS(條件B-18)：R_t=2.61min。LC/MS：[M-H]^- C₄₆H₆₃N₆O₂分析計算值：731.51；實驗值：731.4。實例B-83：LC(條件B-1及B-2)：>95%均質性指數。 LC/MS(條件B-18)：R_t=2.24min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₂H₆₁N₈O分析計算值：693.49；實驗值：693.4。

實例B84-85

實例B84

實例B85

根據實例B-82-83中所述之程序製備實例B-84(12mg，三氟乙酸鹽)及實例B-85(6mg，三氟乙酸鹽)。實例B-84：LC(條件B-1及B-2)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=1.84min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₈H₆₅N₆O₆分析計算值：821.49；實驗值：821.2。實例B-85：LC(條 件B-1及B-2)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=1.74min。 LC/MS：[M+H]⁺ C₄₃H₆₁N₈O₃分析計算值：737.47；實驗值：737.1。

實例B86-87

實例B86

實例B87

根據實例B-82-83中所述之程序製備實例B-86(30mg，三氟乙酸鹽)及實例B-87(5mg，三氟乙酸鹽)。實例B-86：LC(條件B-1及B-2)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-13)：R_t=2.40min。LC/MS：[M-H]^- C₄₈H₆₃N₆O₂分析計算值：755.51；實驗值：755.4。實例B-87：LC(條件B-2)：>92%均質性指數。LC/MS(條件B-13)：R_t=2.06min。LC/MS：[M]⁺ C₄₃H₆₁N₈O分析計算值：705.50；實驗值：705.4。

實例B88-89

實例B88

實例B89

根據實例B-82-83中所述之程序製備實例B-88(18mg，游離鹼)及實例B-89(2mg，游離鹼)。實例B-88：LC(條件B-1及B-2)：>96%均質性指數。LC/MS(條件B-27)：R_t=1.80min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₂H₆₁N₆O₂分析計算值：681.48；實驗值：681.6。實例B-89：LC(條件B-1及B-2)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-27)：R_t=1.56min。 LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₅₉N₈O分析計算值：667.94；實驗值：668.4。

實例B90-147

根據針對實例B-69所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當酸起始，以類似方式製備實例B-90-147。

*B90：¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.92-7.86(m, 10 H),4.96(s,2 H),2.45-2.32(m,4 H),2.17-2.08(m,4 H),1.98-1.92(m,2 H),1.66-1.62(m,2 H),1.28(s,6 H),1.25(s,6 H),1.12(s,18 H)。

*B97：¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.91-7.88(m,10 H),5.87(br s,2 H),5.15(s,2 H),4.25(dd,J=5.2,2.4,4 H),3.87-3.81(m,2 H),3.77-3.71(m,2 H),2.17-2.11(m,2 H),2.06-1.99(m,2 H),1.37(s,6 H),1.36(s,6 H),1.09(s,18 H)。

*B110：¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.78(d,J=8.4,4 H),7.70(d,J=8.4,4 H),7.36(s,2 H),4.95(s,2 H),1.34(s,6 H),1.23(s,6 H),1.07(s,18 H),1.06-1.02(m,2 H),0.93-0.84(m,6 H)。

實例B148

在0℃下，將HATU(61.3mg，0.161mmol)添加至(1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙((1-甲基環丙基)甲胺)四鹽酸鹽(48mg，0.080mmol)、3-羥基-2,2,3-三甲基丁酸(29.3mg，0.201mmol)及DIPEA(0.056mL，0.321mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用EtOAc(40mL)稀釋反應混合物，用飽和NH₄Cl溶液(20mL)、10% NaHCO₃溶液(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層且在減壓下濃縮。 藉由製備型HPLC(ACN/水/TFA)純化粗物質，得到呈白色固體狀之實例B-148之三氟乙酸鹽(17.5mg)。LC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-19)：R_t=2.06min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₂H₅₇N₆O₄分析計算值：709.44；實驗值：708.9。

實例B149

根據實例B-148中所述之程序製備實例B-149(23mg，三氟乙酸鹽)。LC(條件B-1及B-2)：>93%均質性指數。LC/MS(條件B-26)：R_t=1.54min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₂H₅₃N₆O₄分析計算值：705.41；實驗值：704.9。

根據針對實例B-69所述之程序，以(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽及適當酸為起始物，以類似方式製備實例B-150至實例B-183。

*實例B-150a ¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.75-7.66(m,8 H),7.40(br.s.,2 H),4.96(s,2 H),3.65(q,J=7.1Hz,4 H),3.55(ddd,J=2.1,4.2,6.4Hz,2 H),1.96-1.88(m,2 H),1.23(t,J=7.0Hz,6 H),1.19-1.09(m,4 H),1.05(s,18 H)。

*實例B-158 ¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.82-7.71(m,8 H),7.40(br.s.,2 H),5.01(s,2 H),1.77-1.72(m,2 H),1.54-1.36(m,10 H),1.08-1.07(m,2 H),1.03(s,18 H),0.81(t,J=7.2Hz,6 H)。

*實例B-162 ¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.77-7.69(m,8H),7.38(br.s.,2H),5.05(s,1H),4.95(s,1H)1.78-1.60(m,3H),1.41(s,3H),1.34(s,3H),1.05(s,18H),0.99-0.70(m,3H),0.49-0.41(m,3H),0,14-0.10(m,2H),0.15-0.05(m,3H)。

*實例B-171 ¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.89-7.66(m,8 H),7.39(d,J=4.0Hz,2 H),5.12-4.94(m,2 H),4.01(br.s.,2 H),3.84(dd,J=6.5,9.0Hz,2 H),3.79-3.72(m,2 H),1.94-1.71(m, 6 H),1.54-1.46(m,2 H),1.31(s,6 H),1.14(s,6 H),1.04(s,18 H)。

實例B-186

實例B-186步驟a

向雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二甲酯(6.35g，28.1mmol)於MeOH(60mL)及水(12mL)中之經攪拌溶液中添加八水合氫氧化鋇(4.43g，14.03mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。用水(150mL)稀釋反應混合物，且用己烷(2×100mL)萃取。用1.5N HCl酸化水層，且用EtOAc(2×200mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層，且在減壓下濃縮。將殘餘物與甲苯(100mL)一起攪拌且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體狀之4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(3.5g，16.49mmol，58.8%產率)。

實例B-186步驟b

向4-(甲氧基羰基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸化合物(3.5g，16.49mmol)及紅色氧化汞(6.07g，28.0mmol)於DCM(60mL)中之回流懸浮液中逐滴添加溴(1.274mL，24.74mmol)於DCM(25mL)中之溶液，且再繼續回流3.5小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用水(2×100mL)洗滌濾液。經Na₂SO₄乾燥有機層，且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(Redisep，40g二氧化矽，含6% EtOAc之石油醚)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之4-溴雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2.9g，11.73mmol，71.2%產率)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400 MHz)：δ 3.56(s,3 H),2.24-2.16(m,6 H),1.92-1.85(m,6 H)。

實例B-186步驟c

在-12℃下，向氯化鋁(7.04g，52.8mmol)於苯(180mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加4-溴雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2.9g，11.73mmol)於苯(60mL)中之溶液。使反應混合物逐漸達到室溫且攪拌12小時，且在回流下攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM(50mL)中且傾倒至冰上。分離各層，且用DCM(2×100mL)萃取水層。用10%飽和NaHCO₃溶液(100mL)洗滌經合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(Redisep，40g二氧化矽，含3-5% EtOAc之石油醚)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之4-苯基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(1.4g，5.73mmol，48.8%產率)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 7.35-7.20(m,4 H),7.19-7.12(m,1 H),3.59(s,3 H),1.81(dd,J=0.2,2.7Hz,12 H)。

實例B-186步驟d

向4-苯基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2.3g，9.41mmol)及三氟乙酸銀(2.391g，10.83mmol)於CHCl₃(30mL)中之攪拌溶液中逐滴添加溴(0.509mL，9.88mmol)於CHCl₃(10mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用CHCl₃(2×25mL)洗滌床。在減壓下濃縮經合併之濾液。藉由Combiflash Isco(Redisep，40g二氧化矽，含5-6% EtOAc之石油醚)純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之4-(4-溴苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2.6g，8.04mmol，85%產率)。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.937min；LC/MS： [M+H]⁺ C₁₆H₂₀BrO₂分析計算值：323.06；實驗值：325.0(M+2,⁸¹Br)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,300MHz)：δ 7.50-7.43(m,2 H),7.32-7.25(m,2 H),3.60(s,3 H),1.81(dd,J=0.2,2.7Hz,12 H)。

實例B-186步驟e

在-78℃下，向4-(4-溴苯基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(1.3g，4.02mmol)及氯碘甲烷(1.168mL，16.09mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加LDA(8.04mL，16.09mmol)，且在相同溫度下攪拌反應混合物2小時。將乙酸(5mL)於THF(15mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中，且在-78℃下攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc(75mL)中，且用10% NaHCO₃溶液(2×100mL)及10% Na₂S₂O₃溶液(100ml)洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層，且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(Redisep，40g二氧化矽，含45-65%氯仿之石油醚)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之1-(4-(4-溴苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-氯乙酮(550mg，1.610mmol，40.0%產率)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 7.46(d,J=8.5Hz,2 H),7.29(d,J=8.7Hz,2 H),4.77(s,1 H),4.28(s,1 H),1.81(dd,J=0.2,2.7Hz,12 H)。

實例B-186步驟f

向1-(4-(4-溴苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-氯乙酮(1g，2.93mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加二甲醯亞胺鈉鹽(0.668g，7.02mmol)及KI(0.146g，0.878mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時。過濾反應混合物，且用DCM(50mL)洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，且將所得殘餘物溶解於MeOH(40mL)中，添加水(20mL)及濃鹽酸(2.5 mL)，且在60℃下加熱異質混合物23小時。在減壓下濃縮反應混合物至乾燥，得到呈棕色固體狀之2-胺基-1-(4-(4-溴苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙酮鹽酸鹽(1.05g，2.93mmol，100%產率)。LC/MS(條件OA LC MS)：R_t=0.95min；LC/MS：[M+H]⁺ C₁₆H₂₁BrNO分析計算值：322.08；實驗值：324.0(M+2,⁸¹Br)。¹H NMR(DMSO-d₆,(D₂O)δ=2.50ppm,400MHz)：δ 7.46-7.43(m,2 H),7.29-7.26(m,2 H),4.00(s,2 H),1.78-1.73(d,J=20Hz,12 H)。

實例B-186步驟g

在0℃下，向2-胺基-1-(4-(4-溴苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙酮鹽酸鹽(1.05g，2.93mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(0.880g，3.81mmol)於DMF(15mL)中之溶液中依序添加DIPEA(1.278mL，7.32mmol)、HATU(1.336g，3.51mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用水(100mL)稀釋反應混合物，且用EtOAc(2×50mL)萃取。用10% NaHCO₃溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(Redisep，40g二氧化矽，含3% MeOH之CHCl₃)純化粗物質，得到呈白色固體狀之(S)-(1-((2-(4-(4-溴苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.1g，2.054mmol，70.2%產率)。LC/MS(條件)：Rt=1.27min。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₇H₄₀BrN₂O₄分析計算值：535.22；實驗值：537.4(M+2,⁸¹Br)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 7.97(br s,1 H),7.47(dd,J=2.0,6.8Hz,2 H),7.30(dd,J=2.0,6.8Hz,2 H),6.41(d,J=9.2Hz,1 H),4.20-4.08(m,2 H),3.91(d,J=9.6Hz,1 H),1.83-1.76(m,12 H),1.39(s,9 H),0.92(s,9 H)。

實例B-186步驟h

在密封管中，向(S)-(1-((2-(4-(4-溴苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-側氧基乙基)胺基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(1.1g，2.054mmol)於二甲苯(12mL)中之溶液中添加NH₄Ac(4.534g，58.8mmol)，且用N₂淨化反應混合物10分鐘。將管密封，且在140℃下加熱反應混合物隔夜。在減壓下蒸發反應混合物至乾燥，用EtOAc(100mL)稀釋，且添加10% NaHCO₃溶液並攪拌30分鐘。分離各層，且用EtOAc(2×50mL)萃取水層。經Na₂SO₄乾燥經合併之有機層，且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(Redisep，40g二氧化矽，含20% EtOAc之氯仿)純化粗物質，獲得呈白色固體狀之(S)-(1-(5-(4-(4-溴苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(250mg，0.484mmol，23.56%產率)。LC/MS(條件)：Rt=1.27min。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₇H₃₉BrN₃O₂分析計算值：516.22；實驗值：518.4(M+2,^81Br)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 11.24(d,J=22.4Hz,1 H),7.49-7.45(m,2 H),7.34-7.30(m,2 H),6.64(s,1 H),4.46-4.43(m,1 H),1.86-1.83(m,12 H),1.39(s,9 H),0.82(s,9 H)。

實例B-186步驟i

向(S)-(1-(5-(4-(4-溴苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(225mg，0.436mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(221mg，0.871mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加乙 酸鉀(107mg，1.089mmol)。由N₂淨化溶液5分鐘。接著將肆(三苯基膦)鈀(0)(25.2mg，0.022mmol)添加至反應混合物中，且再用N₂淨化5分鐘。在微波下於100℃下加熱反應混合物2小時。經針筒過濾器過濾反應混合物，且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(20mL)中，且用EtOAc(2×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(Redisep，8g Alumina Neutral，含10-12% EtOAc之石油醚)純化粗物質，得到呈白色固體狀之(S)-(2,2-二甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.266mmol，61.1%產率)。LC/MS(條件)：Rt=1.31min。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₃H₅₁BN₃O₄分析計算值：564.40；實驗值：564.5。

實例B-186步驟j

向(S)-(2,2-二甲基-1-(5-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(150mg，0.266mmol)及(S)-(1-(5-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(136mg，0.266mmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之溶液中添加K₂CO₃(110mg，0.798mmol)及水(0.1mL)。由N₂淨化經攪拌溶液10分鐘。接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(15.38mg，0.013mmol)，且再用N₂淨化5分鐘。在微波下於80℃下加熱反應混合物2.5小時。經矽藻土過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc(25mL)中，用水(25mL)、鹽水(15mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮。藉由製備型 HPLC(H₂O/NH₄OAc/ACN)純化粗物質，得到呈白色固體狀之實例B-186步驟j(22mg，0.025mmol，9.28%產率)。LC/MS(條件)：Rt=3.03min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₆H₇₅N₆O₅Si分析計算值：819.56；實驗值：820.6。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.49(d,J=8.0Hz,2 H),7.43(d,J=8.0Hz,2 H),7.00(s,1 H),6.66(s,1 H),5.51(d,J=10.8Hz,1 H),5.31(d,J=10.8Hz,1 H),3.43(t,J=8.0Hz,2 H),2.00-1.94(m,12 H),1.46(s,18 H),1.04(s,9 H),0.92(s,9 H),0.87-0.81(m,2 H)，-0.03(s,9 H)。

實例B-186步驟k

在0℃下，向實例B-186步驟j(12mg，0.015mmol)於MeOH(0.5mL)中之溶液中添加HCl/MeOH(4M)(1mL，0.015mmol)，且在室溫下攪拌20小時。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物與DCM(3×5mL)一起共蒸發，獲得呈棕色固體狀之(S)-1-(5-(4-(4-(2-((S)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺四鹽酸鹽(9.30mg，0.015mmol，100%產率)。 LC/MS(條件)：Rt=1.51min。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₀H₄₅N₆分析計算值：489.37；實驗值：489.8。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.02(br s,1 H),7.82(br.s.,2 H),7.57(m,3 H),4.74-4.65(m,2 H),2.15-2.03(m,12 H),1.36-1.06(m,18 H)。

在0℃下，向(S)-1-(5-(4-(4-(2-((S)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺四鹽酸鹽(17mg，0.027mmol)及(R)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲 酸(10.14mg，0.056mmol)於DMF(2mL)中之溶液中依序添加DIPEA(0.019mL，0.107mmol)、HATU(20.88mg，0.055mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用EtOAc(40mL)稀釋反應混合物，用飽和NH₄Cl溶液(20mL)、10% NaHCO₃溶液(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之(R)-N-((S)-1-(5-(4-(4-(2-((S)-1-((R)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺基)-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲醯胺(9.7mg，0.012mmol，43.4%產率)。LC/MS(條件)：Rt=2.16min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₄H₆₁F₄N₆O₄分析計算值：813.47；實驗值：813.4。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.62(d,J=8.0Hz,2 H),7.41(d,J=8.0Hz,2 H),7.30(s,1 H),6.68(s,1 H),5.07(s,1 H),5.00(s,1 H),3.92-3.78(m,2 H),3.73-3.53(m,2 H),2.31-2.20(m,2 H),2.18-1.81(m,6 H),1.52(d,J=5.6Hz,6 H),1.01(s,12 H),1.05(s,9 H),0.95(s,9 H)。

實例B-187

實例B-187步驟a

向(1S,2S)-1,2-雙(4-溴苯基)環丙烷(100mg，0.284mmol)於1,4-二 噁烷(2mL)中之溶液中添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(19.94mg，0.028mmol)及1-乙氧基乙烯基三正丁基錫(0.290mL，0.852mmol)。由N₂淨化經攪拌溶液10分鐘。將管密封，且在80℃下加熱15小時。用1.5N HCl(2mL)酸化反應混合物，且在室溫下再攪拌5小時。接著用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物，且用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層，且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(Redisep，4g二氧化矽，含18% EtOAc之石油醚)純化粗物質，得到呈白色固體狀之實例B-187步驟a(35mg，0.126mmol，44.3%產率)。LC/MS(條件)：Rt=0.97min。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.90(d,J=8.0Hz,4 H),7.21(d,J=8.0Hz,4 H),2.59(s,6 H),2.28(t,J=7.2Hz,2 H),1.63(d,J=7.2Hz,2 H)。LC/MS：[M+H]⁺ C₁₉H₁₉O₂分析計算值：279.1；實驗值：279.1。

實例B-187步驟b

在0℃下，向實例B-187步驟a(0.4g，1.437mmol)於THF(8mL)中之溶液中添加三溴化苯基-三甲基銨(1.03g，2.73mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM(50mL)中，且用水(50mL)洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層，且在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體狀之實例B-187步驟b(625mg，1.433mmol)。粗物質未經進一步純化即用於下一步驟。

實例B-187步驟c

在0℃下，向實例B-187步驟b及(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(994mg，4.30mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加 DIPEA(0.751mL，4.30mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5小時。 接著將水(50mL)添加至反應混合物中，且用EtOAc(2×50mL)萃取。 用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(Redisep，4g二氧化矽，含22-28% EtOAc之石油醚)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之實例B-187步驟c(620mg，0.606mmol，42.3%產率)。LC/MS(條件)：Rt=0.97min。LC/MS：[M-H]^- C₄₁H₅₅N₂O₁₀分析計算值：735.4；實驗值：735.7。

實例B-187步驟d

向實例B-187步驟c(620mg，0.841mmol)於二甲苯(10mL)中之溶液中添加NH₄OAc(1297mg，16.83mmol)，且用N₂淨化溶液10分鐘。將管密封，且在130℃下加熱15小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中，且與10% NaHCO₃溶液一起攪拌30分鐘。分離有機層，且用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(Redisep，12g二氧化矽，含2.2% MeOH之氯仿)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之實例B-187步驟d(170mg，0.220mmol，26.1%產率)。LC/MS(條件)：Rt=2.41min。 LC/MS：[M+H]+ C₄₁H₅₇N₆O₄分析計算值：697.44；實驗值：697.4。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.61(d,J=6.8Hz,4 H),7.28(s,2 H),7.22-7.20(m,4 H),4.63(s,2 H),2.21(t,J=7.2Hz,2 H),1.45(s,20 H),1.00(d,J=9.6Hz,18 H)。

實例B-187步驟e

在0℃下，向實例B-187步驟d(170mg，0.244mmol)於MeOH(1mL)中之溶液中添加HCl/MeOH(4N)(5mL，0.244mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物與DCM(3×5mL)一起共蒸發，得到呈棕色固體狀之實例B-187步驟e(165mg，0.223mmol，92%產率)。LC/MS(條件)：Rt=1.90min。 LC/MS：[M+H]+ C₃₁H₄₁N₆分析計算值：497.34；實驗值：497.0。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,300MHz)：δ 7.86(s,2 H),7.68(d,J=7.5Hz,4 H),7.25(d,J=8.4Hz,4 H),4.57(s,2 H),2.23(t,J=5.7Hz,2 H),1.51(t,J=7.2Hz,2 H),1.09(s,18 H)。

在0℃下，向實例B-187步驟e(55mg，0.086mmol)及(R)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(38.6mg，0.214mmol)於DMF(2mL)中之溶液中依序添加DIPEA(0.060mL，0.342mmol)、HATU(66.7mg，0.175mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。用EtOAc(40mL)稀釋反應混合物，用飽和NH₄Cl溶液(20mL)、10% NaHCO₃溶液(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之實例B-187(16mg，0.019mmol，22.47%產率)。LC/MS(條件)：Rt=2.37min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₅H₅₇F₄N₆O₄分析計算值：821.44；實驗值：821.4。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.62(d,J=8.0Hz,4 H),7.31(s,2 H),7.22(d,J=8.0Hz,4 H),5.06(s,2 H),3.93-3.81(m,2 H),3.73-3.61(m,2 H),2.29-2.18(m,4 H),2.00-1.94(m,2 H),1.88 -1.76(m,4 H),1.54-1.51(m,8 H),1.02(s,18 H)。

根據針對製備實例B-187所述之方法製備以下實例。

實例B-190

根據針對製備實例B-187所述之程序，自(1R,2R)-1,2-雙(4-溴苯基)環丙烷製備實例B-189。LC(條件B-39及B-3)：>96%均質性指數。 LC/MS(條件B-26：RT=2.26min)。LC/MS：[M+H]C₄₅H₅₇F₄N₆O₂分析計算值：789.54；實驗值：789.4。

實例B-191

實例B-191步驟a

向(S)-1-((苯甲氧基)羰基)吡咯啶-2-甲酸(3g，12.04mmol)於DCM(50mL)中之溶液中依序添加2-胺基-1-(4-溴苯基)乙酮鹽酸鹽(3.02g，12.04mmol)、DIPEA(4.20mL，24.07mmol)及HATU(4.58g，12.04mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用水稀釋反應混合物，且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮。藉由Combiflash ISCO(80g Redi-sep管柱及CHCl₃/MeOH作為溶離劑)純化粗物質且濃縮，得到(S)-2-((2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(4.5g，9.70mmol，81%產率)。 ¹H NMR(DMSO-d6,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 8.38-8.24(m,1 H),7.97-7.87(m,2 H),7.80-7.70(m,2 H),7.42-7.21(m,5 H),5.14-4.98(m,2 H),4.62-4.46(m,2 H),4.37-4.22(m,1 H),3.54-3.36(m,2 H),2.26-2.06(m,1 H),1.97-1.76(m,3 H)。

實例B-191步驟b

向(S)-2-((2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(4.5g，10.11mmol)於二甲苯(80mL)中之溶液中添加乙酸銨(10.13g，131mmol)，且加熱反應混合物至130℃，維持18小時。藉由TLC監測反應完成。在減壓下移除二甲苯，且用10% NaHCO₃溶液 稀釋反應混合物並用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(3.3g，7.71mmol，76%產率)。LC/MS(條件B-45)：R_t=7.417min。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₁H₂₁BrN₃O₂分析計算值：426.08；實驗值：428.0(M+2,⁸¹Br)。¹H NMR(DMSO-d6,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 12.12-11.90(m,1 H),7.71(t,J=8.3Hz,2 H),7.63-7.45(m,3 H),7.43-6.94(m,5 H),5.16-4.86(m,3 H),3.62(br.s.,1 H),3.46(br.s.,1 H),2.38-2.13(m,1 H),2.09-1.83(m,3 H)。

實例B-191步驟c

向(S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(3.3g，7.74mmol)於二噁烷(50mL)及DMF(5mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(4.91g，19.35mmol)、乙酸鉀(2.28g，23.22mmol)，且將反應混合物用氬氣淨化15分鐘。接著將PdCl₂(dppf)(0.283g，0.387mmol)添加至上述反應混合物中，且在微波中加熱至110℃，維持1小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮。藉由Combiflash ISCO(80g Redisep管柱，己烷/乙酸乙酯作為溶離劑)純化粗物質且濃縮，得到(S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(3.45g，6.56mmol，85%產率)。LC/MS(條件B-16)：R_t=1.08min。LC/MS：[M+H]⁺ C₂₇H₃₃BN₃O₄分析計算值：474.26；實驗值：474.4。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.81-7.64(m,4 H),7.47-7.31(m,3 H),7.19-7.06(m,2 H),6.99(d,J=7.0Hz,1 H),5.20-4.98(m,3 H),3.82-3.70(m,1 H),3.59(td,J=7.1,10.4Hz,1 H),2.41(br.s.,1 H),2.19-1.91(m,3 H),1.38(s,12 H)。

實例B-191步驟d

向(S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(3.45g，7.29mmol)於二噁烷(40mL)及水(10mL)中之溶液中添加(S)-(1-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(2.98g，7.29mmol)及Cs₂CO₃(7.12g，21.86mmol)。將反應混合物用氬氣淨化15分鐘。接著將PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂(0.298g，0.364mmol)添加至上述反應混合物中，且再用氬氣淨化5分鐘。加熱反應混合物至90℃隔夜。在減壓下蒸發揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中，用水、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到(S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(1.38g，2.022mmol，27.8%產率)。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.316min。 LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₄₇N₆O₄分析計算值：675.37；實驗值：675.0。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.82-7.62(m,8 H),7.44-7.29(m,4 H),7.19-6.97(m,3 H),5.20-5.02(m,2 H),4.93(br.s.,1 H),4.66(s,1 H),3.78(ddd,J=5.3,7.5,10.3Hz,1 H),3.60(td,J=7.1,10.4Hz,1 H),2.40(d,J=8.0Hz,1 H),2.18-1.94(m,4 H),1.47(s,9 H),1.01(s,9 H)。

實例B-191步驟e

在氮氣氛圍下，向(S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(0.55g，0.815mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加Pd/C(100mg，0.940mmol)及K₂CO₃(100mg，0.724mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，在氫氣球下維持6小時。經矽藻土床過濾反應混合物，用甲醇洗滌，且在減壓下濃縮，得到((S)-2,2-二甲基-1-(5-(4'-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.47g，0.774mmol，95%產率)。粗物質未經純化即用於下一步驟。LC/MS(條件B-12)：R_t=1.993min。 LC/MS：[M-H]^- C₃₂H₃₉N₆O₂分析計算值：539.29；實驗值：539.2。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.84-7.66(m,8 H),7.43-7.34(m,2 H),4.66(s,1 H),4.36-4.24(m,1 H),3.22-3.11(m,1 H),3.05-2.94(m,1 H),2.34-2.22(m,1 H),2.07-1.88(m,4 H),1.47(s,9 H),1.08-0.92(m,9 H)。

實例B-191步驟f

在0℃下，向((S)-2,2-二甲基-1-(5-(4'-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.47g，0.869mmol)於DCM(5mL)中之溶液中依序添加(S)-2-((甲氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸(0.152g，0.869mmol)、DIPEA(0.228mL，1.304mmol)及HATU(0.661g，1.738mmol)。在室溫下攪拌反應混合 物1小時。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到實例B-190步驟f(0.08g，0.110mmol，12.66%產率)。 LC/MS(條件B-12)：R_t=2.202min。LC/MS：[M-H]^- C₃₉H₅₀N₇O₅分析計算值：696.4；實驗值：696.2。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.87-7.62(m,8 H),7.44-7.28(m,2 H),5.40-5.14(m,1 H),4.70-4.55(m,1 H),4.25(d,J=7.5Hz,1 H),4.16-3.97(m,1 H),3.92-3.81(m,1 H),3.73-3.59(m,3 H),2.47-2.15(m,3 H),2.13-2.01(m,2 H),1.43(d,J=5.5Hz,9 H),1.05-0.88(m,15 H)。

實例B-191步驟g

將含HCl之甲醇(4M)(4mL，0.115mmol)添加至實例B-191步驟f(0.08g，0.115mmol)中，且在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物。所得殘餘物為所得漿液，用乙醚洗滌且在真空中乾燥，得到((S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸甲酯三鹽酸鹽(0.08g，0.110mmol，96%產率)。LC/MS(條件B-12)：R_t=1.961min。LC/MS：[M+H]⁺ C₃₄H₄₄N₇O₃分析計算值：598.35；實驗值：598.2。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.04-7.98(m,3 H),7.96-7.83(m,8 H),5.28(t,J=7.8Hz,1 H),4.65(s,1 H),4.26(d,J=7.0Hz,1 H),4.14(br.s.,1 H),3.97-3.86(m,1 H),3.68(s,3 H),3.57-3.47(m,1 H),2.68-2.53(m,1 H),2.35-2.17(m,3 H),2.14-2.01(m,1 H),1.25-1.18(m,9 H),1.01-0.88(m,6 H)。

向((S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-胺基-2,2-二甲基丙基)-1H-咪唑-5- 基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸甲酯三鹽酸鹽(0.03g，0.042mmol)於DCM(3mL)及DMF(1mL)中之溶液中添加DIPEA(0.030mL，0.170mmol)、boc-L-脯胺酸(9.13mg，0.042mmol)及HATU(0.016g，0.042mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用水稀釋反應混合物，且用DCM萃取。 用鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到實例B-191，將其藉由逆相製備型HPLC純化。LC(條件B-40及B-41)：>97%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.196min。LC/MS：[M-H]^- C₄₄H₅₇N₈O₆分析計算值：793.44；實驗值；793.2。

藉由採用針對合成實例B-190所述之程序，自實例B-191步驟g及適當起始物質(帽)製備以下實例。藉由製備型HPLC(MeOH/H₂O/TFA或CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物且以其相應三氟乙酸鹽形式或以游離鹼形式獲得。

實例B-200

實例B-200步驟a

在室溫下，向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸(30g，138mmol)於DMF(100mL)中之溶液中依序添加K₂CO₃(38.2g，276mmol)、CH₃I(12.95mL，207mmol)，且攪拌隔夜。由水淬滅反應混合物，且用EtOAC(2×200 mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由ISCO，使用120g Redisep二氧化矽管柱(EtOAc：石油醚，10：90)純化粗物質，獲得呈無色油狀之(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸甲酯(18g，78mmol，85%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 5.01(d,J=8.03Hz,1 H)4.16-4.28(m,1 H)3.73(s,3 H)2.12(d,J=5.52Hz,1 H)1.40-1.48(m,9 H)0.96(d,J=7.03Hz,3 H)0.89(d,J=7.03Hz,3 H)。

實例B-200步驟b

在0℃下，向LAH(4.10g，108mmol)於THF(120mL)中之懸浮 液中逐滴添加(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸甲酯(25g，108mmol)於THF(50mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。用水(10mL)淬滅反應混合物，且經矽藻土床過濾。用EtOAc(2×100mL)萃取濾液，且用鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由ISCO，使用120g Redisep二氧化矽管柱(EtOAc：石油醚，40：60)純化粗物質，獲得呈無色油狀之(S)-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(18g，89mmol，82%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 4.62(br.s.,1 H),3.57-3.75(m,2 H),3.39-3.47(m,1 H),2.25(br.s.,1 H),1.76-1.89(m,1 H),1.45(s,9 H),0.95(d,J=7.78Hz,6 H)。

實例B-200步驟c

在室溫下，向(S)-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(18g，89mmol)於DCM(100mL)中之溶液中添加重鉻酸吡錠(66.6g，177mmol)，且攪拌隔夜。用DCM(100mL)稀釋反應混合物且經矽藻土床過濾。用鹽水洗滌濾液，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由ISCO，使用120g Redisep二氧化矽管柱(EtOAc：石油醚，15：85)純化粗物質，獲得呈無色油狀之(S)-(3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(6g，29.8mmol，33.7%)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 9.65(s,1H),5.07(br.s.,1 H),4.25(br.s.,1 H),2.26-2.30(m,1 H),1.45(s,9 H),1.03(d,J=8Hz,3H),0.95(d,J=7.2Hz,3 H)。

實例B-200步驟d

在室溫下，向(S)-(3-甲基-1-側氧基丁-2-基)胺基甲酸第三丁酯(6g，29.8mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中依序添加2M氨於甲醇中之溶液(67.1mL，134mmol)、六氫-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-b][1,4]二氧雜環己烯-2,3,6,7-四醇(2.87g，13.66mmol)，且攪拌隔夜。在真空中移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於水(30mL)中，且用EtoAC(100mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由ISCO，使用120g Redisep二氧化矽管柱(EtOAc：石油醚，40：60)純化粗物質，獲得呈淺黃色固體狀之(S)-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(5g，20.89mmol，70.1%產率)。 ¹H NMR(DMSO-d6,δ=2.50ppm,300MHz)：δ 11.51-11.67(m,1 H),6.82-6.89(m,3 H),4.30-4.46(m,1 H),1.94-2.08(m,1 H),1.37(s,9 H),0.84(d,J=6.80Hz,3 H),0.71(d,J=6.80Hz,3 H)。

實例B-200步驟e

在0℃下，向NaH(0.877g，21.94mmol)於THF(20mL)中之懸浮液中逐滴添加(S)-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(5g，20.89mmol)於THF(10mL)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫，歷時30分鐘。接著添加碘甲烷(8.11mL，130mmol)，且在室溫下攪拌8小時。用飽和NH₄Cl溶液(10mL)淬滅反應混合物，且用EtOAC(2×100mL)萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由ISCO，使用120g Redisep二氧化矽管柱(EtOAc：石油醚，30：70)純化粗物質，獲得呈淺黃色固體狀之(S)-(2-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(4g，15.79mmol，76%產率)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,300MHz)：δ 6.98-7.09(m,2 H),6.79(s,1 H),4.35(s,1 H),3.61(s,3 H),2.13-2.25(m,1 H),1.35(s,9 H),0.95(d,J=7.03Hz,3 H),0.73(d,J=6.53Hz,3 H)。

實例B-200步驟f

在0℃下，向(S)-(2-甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(4g，15.79mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加NBS(2.81g，15.79mmol)，且在相同溫度下攪拌2小時。用水(20mL)淬滅反應混合物，且用DCM(100mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由ISCO，使用40g Redisep二氧化矽管柱(EtOAc：石油醚，15：85)純化粗物質，獲得呈淺黃色固體狀之(S)-(1-(1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(5g，20.89mmol，70%產率)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,300MHz)：δ 7.19(d,J=9.04Hz,1 H),6.94(s,1 H),4.38(t,J=8.78Hz,1 H),3.55(s,3 H),2.14-2.27(m,1 H),1.37(s,9 H),0.95(d,J=7.03Hz,3H),0.73(d,J=6.53Hz,3H)。

實例B-200步驟g

在-78℃下，向4,4'-二溴-1,1'-聯苯(5.00g，16.03mmol)於無水THF(100mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.0M溶液，於己烷中，40.1mL，64.1mmol)，且攪拌1小時。使反應混合物升溫至-30℃，且逐滴添加硼酸三甲酯(4.83mL，43.3mmol)，且在室溫下攪拌1小時。 接著由1.5N HCl將反應混合物酸化至pH=2。過濾沈澱物，獲得呈灰白色固體狀之[1,1'-聯苯]-4,4'-二基二酸(2.5g，10.34mmol，64.5% 產率)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 8.06(br.s.,4 H),7.88(d,J=8.53Hz,4 H),7.65(d,J=8.4Hz,4 H)。

實例B-200步驟h

向[1,1'-聯苯]-4,4'-二基二酸(0.65g，2.419mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加(S)-(1-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(1.688g，5.08mmol)、磷酸三鉀(2.054g，9.68mmol)及PdCl₂(dppf)(0.177g，0.242mmol)。將反應混合物脫氣，且加熱至90℃隔夜。在真空中移除揮發性組分。將所得殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中，且經矽藻土床過濾。用鹽水洗滌濾液，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由ISCO，使用40g Redisep二氧化矽管柱(MeOH：CHCl₃，3：97)純化粗物質，且藉由逆相製備型HPLC進一步純化，獲得呈灰白色固體狀之((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1-甲基-1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基))二胺基甲酸二第三丁酯(0.2g，0.304mmol，12.59%產率)。¹H NMR(DMSO-d6,δ=2.50ppm,300MHz)：δ 7.81(d,J=8.31Hz,4 H),7.56(d,J=8.1Hz,4 H),7.18(s,2 H),7.04(s,2 H),4.42-4.51(m,2 H),3.83(s,6 H),2.21-2.33(m,2 H),1.39(s,18 H),0.99(d,J=6.52Hz,6 H),0.84(d,J=6.61Hz,6H)。LCMS：(條件B12)R_t：2.45。

實例B-200步驟i

向((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1-甲基-1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1,1-二基))二胺基甲酸二第三丁酯(0.2g，0.304mmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加含4M HCl之二噁烷(10mL，40.0mmol)，且在室溫下攪拌1小時。在真空中移除揮發性組分，獲得呈灰白色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1-甲基-1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)二鹽酸鹽(0.15g，0.283mmol，93%產率)。¹H NMR(DMSO-d6,δ=2.50ppm,300MHz)：δ 7.93(d,J=8.31Hz,4H)7.68(d,J=8.21Hz,6H)4.62-4.65(m,2H),3.83(s,6H)3.46-3.51(m,2H)1.12(d,J=6.61Hz,6H)0.91(d,J=6.70Hz,6H)。

向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1-甲基-1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基丙-1-胺)二鹽酸鹽(30mg，0.057mmol)於DMF(2mL)中之溶液中依序添加4,4-二氟環己烷甲酸(20.46mg，0.125mmol)、DIPEA(0.040mL，0.227mmol)及HATU(47.4mg，0.125mmol)。在室溫下攪拌2小時後，在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物溶解於DCM(10mL)中，用飽和NH₄Cl溶液、10% NaHCO₃溶液、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由逆相HPLC純化(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到實例B-200。LC(條件B4)：>99%均質性指數。LC/MS(條件12)：R_t=2.22min。LC/MS：[M+H]⁺ C₄₂H₅₃F₄N₆O₂分析計算值：749.42；實驗值：749.4。

藉由採用針對合成實例B-199所述之程序，自實例B-200步驟i及適當起始物質(帽)製備以下實例。藉由製備型HPLC(CH₃CN/H₂O/NH₄OAc)純化所得產物。

實例B-206

實例B-206步驟a

在0℃下，於氮氣氛圍下，向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(3g，12.97mmol)於無水DMF(20mL)中之溶液中添加NaH(2.59g，64.9mmol)，且使反應混合物歷時30分鐘升溫至室溫。 接著添加碘甲烷(8.11mL，130mmol)，且在室溫下攪拌8小時。用冰冷水(30mL)淬滅反應混合物，用乙醚(2×100mL)萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到(3g，89%產率)呈無色液體狀之(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基丁酸 甲酯，其未經進一步純化即進行下一步驟。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 4.75(s,1 H),3.70(s,3 H),2.93(s,3 H),1.47(s,9 H),1.07(s,9 H)。

實例B-206步驟b

向(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基丁酸甲酯(1.5g，5.78mmol)於THF/MeOH/水之混合物(1：1：1，30mL)中之溶液中添加LiOH(0.693g，28.9mmol)，且在室溫下攪拌8小時。在真空下移除溶劑，且使用乙酸酸化水層直至pH=5，且用EtOAc(3×100mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈無色膠黏液體狀之(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(1.1g，78%)，其未經進一步純化即進行下一步驟。 ¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 4.48(s,1H),2.96(s,3 H),1.48(s,9 H),1.11(s,9 H)。

實例B-206步驟d

在0℃下，於N₂氛圍下，向1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(0.8g，2.02mmol)及(S)-2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(1.14g，4.65mmol)於無水DMF(30mL)中之溶液中添加DIPEA(1.411mL，8.08mmol)，且在室溫下攪拌反應物4小時。在真空中移除揮發物，且將殘餘物溶解於EtOAc(200mL)中。用10% NaHCO₃溶液、鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。 藉由Combi flash(24g二氧化矽，Redisep 20%至30% EtOAc/石油醚) 純化粗物質，得到呈無色液體狀之非對映異構體混合物(1g)。藉由SFC進一步分離非對映異構體混合物，獲得呈棕色固體狀之(2S,2'S)-雙(2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基丁酸)[1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(812mg，54%產率)。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.10(d,J=8.5Hz,4 H),7.89(d,J=8.5Hz,4 H),5.52(s,4 H),4.84(br.s.,2 H),3.01(s,6 H),1.48(s,18 H),1.14(s,18 H)。

實例B-206步驟e

向(2S,2'S)-雙(2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-3,3-二甲基丁酸)[1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(812mg，1.120mmol)於無水二甲苯(5mL)中之溶液中添加乙酸銨(1295mg，16.80mmol)，且用氬氣淨化反應混合物30分鐘。在密封管中於130℃下加熱反應混合物8小時。在真空中移除揮發物，且將殘餘物溶解於EtOAc(200mL)中。用10% NaHCO₃溶液、鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈棕色固體狀之((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基))雙(甲基胺基甲酸)二第三丁酯(183mg，24%產率)。 ¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.95-7.62(m,8 H),7.45-7.32(m,2 H),5.22(br.s,2 H),3.08-2.98(m,6 H),1.56(s,18 H),1.14(s,18 H)。

實例B-206步驟f

向((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基))雙(甲基胺基甲酸)二第三丁酯(40mg，0.058mmol)於無水MeOH(10mL)中之溶液中添加HCl之甲醇溶液(20mL，60.0mmol)。在室溫下攪拌反應物8小時。在真空中移除揮發性組分。在真空下乾燥所得固體，得到呈棕色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(N,2,2-三甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(50mg，91%產率)。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,300MHz)：δ 7.99-7.95(m,4 H),7.91(s,2 H),7.83(d,J=8.7Hz,4 H),4.48(s,2 H),2.73(s,6 H),1.21(s,18 H)。

在0℃下，向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(N,2,2-三甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(60mg，0.095mmol)於無水DMF(2mL)中之溶液中依序添加4,4-二氟環己烷甲酸(62.5mg，0.381mmol)、DIPEA(0.083mL，0.476mmol)及HATU(90mg，0.238mmol)。在室溫下攪拌2小時後，在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物溶解於DCM(100mL)中，用飽和NH₄Cl溶液(30mL)、10% NaHCO₃溶液(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。對粗物質進行逆相HPLC純化(ACN/水/NH₄OAc)，獲得呈淺黃色固體狀之實例B-206(50mg)。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.759min。 LC/MS：[M+H]⁺ C₄₄H₅₇F₄N₆O₂分析計算值：777.45；實驗值：777.0。 LC(條件B-1及B-2)：R_t=8.879(B-1)及R_t=7.962(B-2)。

實例B-207

根據針對製備實例B-206所述之方法製備實例B-207。LC(條件B-1及B-2)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.985min。 LC/MS：[M+H]⁺ C₄₀H₅₇N₆O₂分析計算值：653.45；實驗值：653.0。LC(條件B-1及B-2)R_t=8.591(B-1)及R_t=7.289(條件B-2)。

實例B-209

實例B-209步驟a

在0℃下，於N₂氛圍下，向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2g，8.65mmol)於無水甲醇(20mL)中之溶液中逐滴添加SOCl₂(6.31mL，86mmol)。添加後，加熱反應物至80℃，維持8小時。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物與無水乙醚(3×5mL)一起共蒸發。使所得鹽暴露於高真空，得到呈棕色固體狀之(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸甲酯鹽酸鹽(1.2g，76%)，其未經純化即進行下一步驟。¹H NMR(DMSO-D₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 8.75(br.s.,2 H),3.83(s,3 H),3.18(br.s.,1H),1.02(s,9 H)。

實例B-209步驟b

在N₂氛圍下，向(S)-2-胺基-3,3-二甲基丁酸甲酯鹽酸鹽(2g，11.01mmol)於無水DMF(10mL)中之溶液中依序添加K₂CO₃(6.09g，44.0mmol)、((2-碘乙氧基)甲基)苯(3.46g，13.21mmol)。在70℃下加熱反應物8小時。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(250mL)中，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾，在真空中濃縮。藉由急驟層析(ISCO，12g二氧化矽，10% EtOAc：石油醚)純化粗物質，得到呈綠色液體狀之(S)-2-((2-(苯甲氧基)乙基)胺基)-3,3-二甲基丁酸甲酯(1.6g，52%)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 7.36-7.34(m,5 H),4.53(d,J=2.3Hz,2 H),3.70(s,3 H),3.59-3.53(m,2 H),2.94(s,1 H),2.84(ddd,J=5.1,6.9,12.2Hz,1 H),2.63-2.55(m,1 H),0.97(s,9 H)。

實例B-209步驟c

在N₂氛圍下，向(S)-2-((2-(苯甲氧基)乙基)胺基)-3,3-二甲基丁酸甲酯(1g，3.58mmol)於無水二噁烷(10mL)中之溶液中添加(BOC)₂O(4.16mL，17.90mmol)。加熱反應物至130℃，維持8小時。在真空中移除揮發性組分，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(500mL)中，用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾，在真空中濃縮。藉由急驟層析(ISCO，24g二氧化矽，ELSD偵測器，10% EtOAc：石油醚)純化粗物質，得到呈無色液體狀之(S)-2-((2-(苯甲氧基)乙基)(第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸甲酯(980mg，72%)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 7.37-7.32(m,5 H),4.53(d,J=1.9Hz,3 H),3.69-3.61(m,6 H),3.58(br.s.,1 H),1.49-1.42(m,9 H),1.07(s,9 H)。

實例B-209步驟d

將含LiOH(1.893g，79mmol)之水(7.5mL)添加至(S)-2-((2-(苯甲氧基)乙基)(第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸甲酯(3g，7.91mmol)於THF(15mL)與MeOH(15mL)之混合物中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由LCMS監測反應完成。僅完成50%。將LiOH(0.947g，39.5mmol)添加至上述反應混合物中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。

LCMS顯示僅完成85%。將LiOH(0.379g，15.81mmol)再次添加至反應混合物中且攪拌隔夜。藉由LCMS監測反應完成。在真空下移除溶劑，用乙酸酸化，且用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，經Na₂SO₄乾燥並濃縮。對粗物質進行SFC對掌性層析，得到呈灰白色固體狀之(S)-2-((2-(苯甲氧基)乙基)(第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(2.2g，5.89mmol，74.5%)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 7.28(br.s.,4 H),7.22-7.18(m,1 H),4.48(br.s.,2 H),3.72(td,J=7.0,12.2Hz,4 H),2.01(br.s.,2 H),1.37(br.s.,9 H),1.02(bs,9 H)。

實例B-209步驟e

在0℃下，於N₂氛圍下，向1,1'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(2-溴乙酮)(340mg，0.858mmol)及(S)-2-((2-(苯甲氧基)乙基)(第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸(784mg，2.146mmol)於無水DMF中之溶液中添加DIPEA(0.600mL，3.43mmol)，且在室溫下攪拌反應物8小 時。在真空中移除揮發物，且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(500mL)中，用10%碳酸氫鈉溶液(150ml)、鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，在真空中濃縮。藉由combi flash(24g二氧化矽，Redisep 24%乙酸乙酯：石油醚)純化粗物質，得到呈無色膠黏液體狀之(2S,2'S)-雙(2-((2-(苯甲氧基)乙基)(第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸)[1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(364mg，39%)。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.03(d,J=8.0Hz,4 H),7.91-7.80(m,4 H),7.37-7.22(m,10 H),5.49(s,2 H),5.23(d,J=16.6Hz,2 H),4.64-4.38(m,6 H),3.81-3.56(m,6 H),3.52-3.37(m,2 H),1.53-1.37(m,18 H),1.19-1.01(m,18 H)。

實例B-209步驟f

在密封管中，向(2S,2'S)-雙(2-((2-(苯甲氧基)乙基)(第三丁氧基羰基)胺基)-3,3-二甲基丁酸)[1,1'-聯苯]-4,4'-二基雙(2-側氧基乙-2,1-二基)酯(364mg，0.377mmol)於無水二甲苯(5mL)中之溶液中添加乙酸銨(436mg，5.66mmol)，且加熱反應物至130℃隔夜。在減壓下蒸發揮發性組分，且將殘餘物溶解於DCM(500mL)中，且用水(100mL)、10%飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾，在真空中濃縮。對粗物質進行逆相HPLC純化(ACN/水/乙酸銨)，得到呈淺黃色固體狀之實例B-209步驟f(60mg，17%產率)。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 8.03(d,J=8.0Hz,4 H),7.91-7.80(m,6 H),7.37-7.22(m,10 H),5.49(s,2 H),4.64-4.38(m,4 H),3.8l-3.56(m,6 H),3.52-3.37(m,2 H),1.53-1.37(m,18 H),1.19-1.01(m,18 H)。

實例B-209步驟g

將含HCl之甲醇(10mL，0.540mmol)添加至((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基))雙((2-(苯甲氧基)乙基)胺基甲酸)二第三丁酯(0.5g，0.540mmol)中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由LCMS監測反應完成。在真空下移除溶劑，用DCM、乙醚洗滌且乾燥，得到呈黃色固體狀之(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(N-(2-(苯甲氧基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺)三鹽酸鹽(0.41g，0.491mmol，91%產率)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 9.07-8.38(m,1 H),8.28-8.11(m,2 H),8.09-7.73(m,8 H),7.47-7.12(m,11 H),4.81(br.s.,2 H),4.69-4.45(m,4 H),3.94-3.66(m,4 H),3.38(d,J=7.2Hz,2 H),3.08-2.97(m,2 H),1.16-1.00(m,18 H)。

實例B-209步驟h

向(1S,1'S)-1,1'-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(N-(2-(苯甲氧基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺)四鹽酸鹽(0.09g，0.103mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加DIPEA(0.181mL，1.034mmol)、4,4-二氟環己烷甲酸(0.170g，1.034mmol)及HATU(0.196g，0.517mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。藉由LCMS監測反 應完成。用水稀釋反應混合物且用DCM(2×10ml)萃取。經NaSO₄乾燥經合併之有機層且濃縮。藉由ISCO，使用24g Redisep管柱，CHCl₃/MeOH作為溶離劑來純化粗物質，得到N,N'-((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基))雙(N-(2-(苯甲氧基)乙基)-4,4-二氟環己烷甲醯胺)(0.07g，0.065mmol，62.6%產率)。LC/MS(條件B-25)：R_t=3.206min；LC/MS：[M+H]⁺ C₆₀H₇₃F₄N₆O₄分析計算值：1017.56；實驗值：1017.0。

向N,N'-((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基))雙(N-(2-(苯甲氧基)乙基)-4,4-二氟環己烷甲醯胺)(60mg，0.059mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(30mg，0.282mmol)，且在室溫下於H₂壓力下攪拌反應混合物隔夜。藉由LCMS監測反應完成。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用甲醇洗滌。濃縮經合併之濾液，且藉由ISCO，使用4g Redisep二氧化矽管柱，己烷/乙酸乙酯作為溶離劑來純化粗物質，繼而進行製備型HPLC，得到呈白色固體狀之N,N'-((1S,1'S)-(5,5'-([1,1'-聯苯]-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2,2-二甲基丙-1,1-二基))雙(4,4-二氟-N-(2-羥基乙基)環己烷甲醯胺)(7.89mg，9.43μmol，15.98%產率)。LC(條件B-30)：>98%均質性指數。LC/MS(條件B-12)：R_t=2.360min。 LC/MS：[M+H]⁺ C₄₆H₆₁F₄N₆O₄分析計算值：837.47；實驗值：837.4。 ¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.97-7.63(m,8 H),7.49(br.s.,2 H),5.79(br.s.,2 H),4.32-3.92(m,2 H),3.85-3.56(m,2 H),3.13-2.79(m,6 H),2.27-1.70(m,16 H),1.25-1.04(m,18 H)。

製備中間物酸： 帽-1：1-甲氧基環丁烷甲酸

藉由遵循Organometallics,6(10),2079-85；1987中所述之程序製備帽-1。

帽-2：4-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸

藉由遵循Journal of Organic Chemistry,57(10),2850-5,1992中所述之程序製備帽-2。

帽-3：1-(氟甲基)環丙烷甲酸

將純三氟化(二乙基胺基)硫(419mg，2.60mmol)添加至1-(羥基甲基)環丙烷甲酸乙酯(288mg，2mmol)於DCM中之冷(-78℃)經攪拌溶液中，且使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌隔夜。冷卻反應混合物且用冰冷飽和NaHCO₃淬滅。分離有機層，且用1N HCl、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。蒸發DCM，得到淡棕色油狀物(258mg)，將其溶解於THF及MeOH中且用含水合氫氧化鋰(126mg，3.00mmol)之水處理。在室溫下攪拌均質混合物隔夜，接著酸化且用乙醚萃取，得到呈淡棕色油狀之帽-3。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.53(d,J=46.9Hz,2 H),1.51-1.45(m,2 H),1.13-1.07(m,2 H)。

帽-4：3-氟-2,2-二甲基丙酸

在封蓋小瓶中，將3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.264g，2mmol)及三氟化[雙(2-甲氧基乙基)胺基]硫(0.531g，2.400mmol)之純的經攪 拌混合物在70℃下加熱18小時。冷卻反應混合物並用冰淬滅，且添加DCM。用1N HCl、水、鹽水洗滌有機層且乾燥(MgSO₄)。蒸發DCM，得到淡棕色油狀物(258mg)，將其溶解於THF及MeOH中且用含水合氫氧化鋰(0.126g，3.00mmol)之水處理。在室溫下攪拌均質混合物隔夜，且用1N HCl酸化並用EtOAc萃取，用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到呈淡棕色油狀之帽-4：¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.43(d,J=47.1Hz,2 H),1.28(d,J=1.0Hz,6 H)。

帽-5：4,4-二氟-1-甲基環己烷甲酸

在氮氣下，將正丁基鋰溶液(1.250mL，2.000mmol)添加至二異丙胺(0.283mL，2.000mmol)於THF中之冷(-78℃)溶液中，且在-78℃下攪拌混合物1小時。在-78℃下添加4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(192mg，1mmol)於THF(1mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，接著經2小時逐漸升溫至-20℃。接在在-78℃下添加純碘甲烷(0.138mL，2.200mmol)，且使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌隔夜。用飽和NH₄Cl淬滅反應物並用EtOAc萃取，且用水、鹽水洗滌洗滌有機相，乾燥(Na₂SO₄)。蒸發溶劑，得到呈淡棕色油狀之4,4-二氟-1-甲基環己烷甲酸乙酯(222mg)，將其溶解於EtOH中且添加KOH(112mg，2.000mmol)於水(2.00mL)中之溶液。加熱反應混合物至回流隔夜，接著冷卻且酸化並用EtOAc萃取，得到呈淡棕色固體狀之帽-5。 ¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 2.26-2.17(m,2 H),2.07-1.95(m,2 H),1.94-1.83(m,2 H),1.63-1.54(m,2 H),1.31(s,3 H)。

帽-6：4,4-二氟-1-(羥基甲基)環己烷甲酸

在N₂下，將丁基鋰溶液(2.000mL，2.80mmol)添加至二異丙胺(0.396mL，2.80mmol)於THF(5mL)中之冷(-78℃)溶液中，且在-78℃下攪拌混合物1小時。在-78℃下添加4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(384mg，2mmol)於THF(2mL)中之溶液，且攪拌混合物1小時，接著經2小時逐漸升溫至-20℃，接著再冷卻至-78℃。添加純((氯甲氧基)甲基)苯(0.226mL，2.200mmol)，且使混合物經2小時升溫至室溫。用飽和NH₄Cl淬滅反應物，且用EtOAc萃取並用水、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)。蒸發溶劑，得到淡黃色油狀物，藉由矽膠FCC(1：1 DCM-己烷)純化該油狀物，得到呈無色油狀之1-((苯甲氧基)甲基)-4,4-二氟環己烷甲酸酯。

將純甲烷磺酸(1.102mL，16.97mmol)添加至1-((苯甲氧基)甲基)-4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(106mg，0.339mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物2小時。用水、飽和NaHCO₃、鹽水洗滌反應混合物且乾燥(MgSO₄)，得到呈油狀之4,4-二氟-1-(羥基甲基)環己烷甲酸乙酯。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.25(q,J=7.3Hz,2H),3.67(s,2 H),2.28-2.17(m,2 H),2.08-1.93(m,2 H),1.86-1.80(m,2 H),1.67-1.56(m,2 H),1.31(t,J=1.0Hz,3 H)。

將1N NaOH(0.994mL，0.994mmol)添加至4,4-二氟-1-(羥基甲基)環己烷甲酸乙酯(73.6mg，0.331mmol)於THF(1mL)及MeOH(1mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物3-4小時。酸化反應混合物，且用EtOAC萃取，用鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到呈米色固體狀之帽-6。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.74(s,2 H),2.30-2.20(m,J=13.3Hz,2 H),2.13-1.85(m,4 H),1.71-1.60(m,2 H)。

帽-7：4,4-二氟-1-(氟甲基)環己烷甲酸

將Deoxo-Fluor®(196mg，0.887mmol)及4,4-二氟-1-(羥基甲基)環己烷甲酸乙酯(98.6mg，0.444mmol)之純的經攪拌混合物在70℃下加熱隔夜。冷卻反應物至室溫並用冰淬滅，且用DCM萃取，用飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO₄)。蒸發DCM，得到淡棕色油狀物，藉由矽膠FCC(1：3己烷：DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之4,4-二氟-1-(氟甲基)環己烷甲酸乙酯。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.42(d,J=47.2Hz,2 H),4.25(q,J=7.0Hz,2 H),2.33-2.19(m,2 H),2.15-2.01(m,2 H),2.01-1.81(m,2 H),1.69-1.56(m,2 H),1.31(t,J=7.0Hz,3 H)。

將1N NaOH(0.994mL，0.994mmol)添加至4,4-二氟-1-(氟甲基)環己烷甲酸乙酯(73.6mg，0.331mmol)於THF(1mL)及MeOH(1ml)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物3-4小時。酸化反應混合物，且用EtOAC萃取，用鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到呈米色固體狀之帽-7。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.38(d,J=47.1Hz,2 H),2.30-2.16(m,2 H),2.11-1.98(m,2 H),1.96-1.76(m,2 H),1.65-1.51(m,2 H)。

帽-8：4,4-二氟-1-(甲氧基甲基)環己烷甲酸

將NaH(60%，29.4mg，0.736mmol)添加至4,4-二氟-1-(羥基甲基)環己烷甲酸乙酯(109mg，0.490mmol)於THF(2mL)中之冷(0℃)溶 液中，且使混合物經30分鐘升溫至室溫。接著添加純硫酸二甲酯(0.070mL，0.736mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用TEA淬滅過量Me₂SO₄，用1N HCl酸化且用EtOAc萃取，得到淡棕色油狀物，藉由矽膠FCC(DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之4,4-二氟-1-(甲氧基甲基)環己烷甲酸乙酯(47mg)。如針對帽-7合成所述使乙酯皂化(1N NaOH，MeOH-THF)，得到呈白色固體狀之帽-8：¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.47(s,2 H),3.39(s,3 H),2.25(br.d,J=13.1Hz,2 H),2.10-1.95(m,3 H),1.69-1.55(m,3 H)。

帽-9：4,4-二氟-1-羥基環己烷甲酸 帽-10：4,4-二氟-1-甲氧基環己烷甲酸

在氮氣下，將丁基鋰溶液(1.600mL，4.00mmol)添加至二異丙胺(0.565mL，4.00mmol)於THF(5mL)中之冷(-78℃)溶液中，且在-78℃下攪拌混合物1小時。在-78℃下添加4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(384mg，2mmol)於THF(2mL)中之溶液，且攪拌混合物1小時。使混合物經2小時逐漸升溫至-20℃，接著再冷卻至-78℃，且連接至氧氣球並在-78℃下攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和NaHSO₃溶液(5mL)，且使其升溫至室溫並在室溫下攪拌隔夜。用乙醚稀釋反應混合物，且分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)。蒸發溶劑，得到淡黃色油狀物，藉由矽膠FCC(DCM)純化該油狀物，得到呈無色油狀之4,4-二氟-1-羥基-環己烷甲酸乙酯(143mg)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.28(q,J=7.3Hz,2 H),2.23(br.s,1 H),2.19-1.99(m,6 H),1.83-1.73(m,2 H),1.33(t,J=1.0Hz,3 H)。

將1N NaOH(0.382mL，0.382mmol)添加至4,4-二氟-1-羥基環己 烷甲酸乙酯(26.5mg，0.127mmol)於THF(0.5mL)及甲醇(0.5mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用2N HCl酸化反應混合物，且用EtOAc萃取，用鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之帽-9。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 2.21-2.01(m,5 H),1.92-1.87(m,J=6.8,3.2,3.2Hz,2 H),1.86-1.79(m,J=6.7,3.1Hz,2 H)。

將NaH(60%，2.2當量)添加至4,4-二氟-1-羥基環己烷甲酸(1當量)於THF(2mL)中之冷(0℃)經攪拌溶液中，且使混合物升溫至室溫(30分鐘)。接著在0℃下添加純硫酸二甲酯(2.4當量)，且使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌隔夜。用TEA淬滅過量Me₂SO₄，且用1N HCl酸化反應混合物，用乙醚萃取，得到4,4-二氟-1-甲氧基環己烷甲酸甲酯，使其皂化(1N NaOH，THF-MeOH)，得到呈米色半固體狀之帽-10。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.36(s,3 H),2.17-1.98(m,8 H)。

帽-11：3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸

將PCC(808mg，3.75mmol)添加至含有粉末狀4Å分子篩(約0.5g)之3-羥基-2,2-二甲基丙酸苯甲酯(521mg，2.5mmol)於DCM(5mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。經矽膠栓塞過濾反應混合物且用DCM溶離，得到呈油狀之2,2-二甲基-3-側氧基丙酸苯甲酯。

將Deoxo-Fluor®(0.789ml，4.28mmol)添加至2,2-二甲基-3-側氧基丙酸苯甲酯(401mg，1.944mmol)於DCM(5mL)中之溶液中，繼而添加催化量之EtOH(0.034mL，0.583mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用飽和NaHCO₃淬滅反應物，且用DCM(2×)萃取混合物。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO₄)，過濾並乾燥，得到黃 色-橙色油狀物，藉由矽膠FCC(2：1己烷-DCM)純化該油狀物，得到呈無色油狀之3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸苯甲酯(340mg)。

將3,3-二氟-2,2-二甲基丙酸苯甲酯(340mg，1.49mmol)及10% Pd-C(42mg，0.04mmol)於EtOAc(20mL)中之經攪拌懸浮液在氣球壓力下氫化隔夜。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到呈白色固體狀之帽-11(205mg)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 6.01(t,J=1.0Hz,1 H),2.07(br.s,1 H),1.34(t,J=1.0Hz,6 H)。

帽-12：5,5-二氟八氫并環戊二烯-2-甲酸

將NaH(60%，0.480g)添加至2-烯丙基丙二酸二乙酯(2.002g)於DMF(10mL)中之冷(0℃)溶液中，且使混合物經30分鐘升溫至室溫。 接著在0℃下逐滴添加3-溴丙-1-炔(1.487g)於DMF(3mL)中之溶液，且使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌隔夜。用乙醚稀釋反應混合物，接著用飽和NH₄Cl淬滅，用水、鹽水洗滌且乾燥(Na₂SO₄)。藉由矽膠FCC(1：1 DCM-己烷)純化粗產物，得到呈透明油狀之2-烯丙基-2-(丙-2-炔基)丙二酸二乙酯。

在N₂下，將純八羰基二鈷(718mg，2.100mmol)添加至2-烯丙基-2-(丙-2-炔-1-基)丙二酸二乙酯(477mg，2mmol)於DCM(25mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物1小時。用DCM(25mL)稀釋就地形成之烯炔-Co₂(CO)₆複合物，且在-78℃下於O₂氣球下一次性添 加純三甲胺N-氧化物(451mg)。使反應混合物升溫至室溫，且在室溫下攪拌隔夜。蒸發反應混合物至乾燥，接著藉由矽膠FCC(含0-3% MeOH之DCM)純化，得到呈淡棕色油狀之5-側氧基-3,3a,4,5-四氫并環戊二烯-2,2(1H)-二甲酸二乙酯。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.95(br.s.,1 H),4.35-4.15(m,4 H),3.44-3.32(m,1 H),3.32-3.21(m,1 H),3.12(br.s.,1 H),2.81(dd,J=12.7,7.7Hz,1 H),2.65(dd,J=17.8,6.3Hz,1 H),2.15(d,J=17.6Hz,1 H),1.75(t,J=12.8Hz,1 H),1.37-1.18(m,6 H)。

將5-側氧基-3,3a,4,5-四氫并環戊二烯-2,2(1H)-二甲酸二乙酯(322mg，1.209mmol)及10% Pd-C(129mg，0.121mmol)於EtOH(40mL)中之經攪拌懸浮液在氣球壓力下氫化隔夜。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到呈透明油狀之5-側氧基六氫并環戊二烯-2,2(1H)-二甲酸二乙酯。

將5-側氧基六氫并環戊二烯-2,2(1H)-二甲酸二乙酯(0.651g，2.426mmol)及6N HCl(10ml，60.0mmol)之經攪拌混合物加熱至回流，維持3-4小時，接著蒸發至乾燥，得到呈黏性油狀之5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸之內型/外型混合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。

將純(溴甲基)苯(531mg)添加至5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸(435mg)及DIPEA(0.542mL)於乙腈(2.5mL)及CHCl₃(2.5mL)中之經攪拌混合物中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發反應混合物至乾燥且藉由矽膠FCC(含0-1% MeOH之DCM)純化，得到5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸苯甲酯，其以內型/外型異構體混合物形式分離。

將純Deoxo-Fluor®(0.771mL)添加至5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸苯甲酯(450mg)於DCM(6mL)中之冷(0℃)溶液中，繼而添加EtOH(0.031mL)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液隔夜。用飽和 NaHCO₃淬滅反應物，且用DCM(2×)萃取混合物。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO₄)，過濾並乾燥，得到黃色-橙色油狀物。藉由矽膠FCC(1：1己烷-DCM)純化殘餘物，得到呈無色油狀之5,5-二氟八氫并環戊二烯-2-甲酸苯甲酯之內型/外型混合物(262mg)。

將10% Pd-C(12.53mg)於5,5-二氟八氫并環戊二烯-2-甲酸苯甲酯(33mg)於EtOAc(5mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液在氣球壓力下氫化2-3小時。過濾懸浮液且蒸發至乾燥，得到呈白色半固體狀之帽-12之內型/外型異構體混合物。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.04-2.93(m,1 H),2.88-2.76(m,2 H),2.40-2.26(m,2 H),2.15-2.04(m,2 H),1.87-1.71(m,4 H)。

帽-13：6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸

將(溴甲基)苯(564mg)於CHCl₃(1mL)中之溶液添加至6-側氧基螺[3.3]庚烷-2-甲酸(462mg)及DIPEA(0.576mL)於乙腈(2mL)及CHCl₃(2mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發反應混合物至乾燥，接著藉由矽膠FCC(1：1 DCM：己烷)純化，得到呈透明油狀之6-側氧基螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯。

將Deoxo-Fluor®(1.456g)添加至6-側氧基螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯(0.670g)於DCM(6mL)中之冷(0℃)溶液中，繼而添加EtOH(0.048mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用飽和NaHCO₃淬滅反應物且用DCM(2×)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO₄)，過濾並蒸發，得到黃色-橙色油狀物，藉由矽膠FCC(1：1己烷-DCM)純化該油狀物，得到呈無色油狀之6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲 酸苯甲酯(619mg)。

將10% Pd-C(40.6mg)於6,6-二氟螺[3.3]庚烷-2-甲酸苯甲酯(203mg)之EtOAc(10mL)溶液中的經攪拌懸浮液在氣球壓力下氫化2小時。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到呈透明黏性油狀之帽-13。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.18-3.08(m,1 H),2.69-2.55(m,4 H),2.52-2.37(m,4 H)。

帽-14：8,8-二氟雙環[3.2.1]辛烷-3-內型-甲酸

將2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(531mg)於乙腈(3mL)中之溶液逐滴添加至1-(環戊-1-烯-1-基)吡咯啶(407mg)於乙腈(3mL)中之經攪拌溶液中，繼而添加數滴TEA，接著加熱混合物至回流，維持5小時。藉由添加5% AcOH水溶液(2mL)，繼而使混合物回流0.5小時來實現亞銨離子中間物的水解。蒸發溶劑，且用乙醚萃取殘餘物，用1N HCl、飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌，接著乾燥(Na₂SO₄)。蒸發乙醚，得到油狀物，藉由矽膠FCC(含0-2% MeOH之DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之8-側氧基雙環[3.2.1]辛烷-3-內型-甲酸甲酯。

將Deoxo-Fluor®(411mg)添加至8-側氧基雙環[3.2.1]辛烷-3-內型-甲酸甲酯(141mg)於DCM(2mL)中之冷(0℃)溶液中，繼而添加EtOH(0.014mL)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用飽和NaHCO₃淬滅反應物，且用DCM(2×)萃取混合物。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO₄)，過濾並乾燥，得到油狀物，藉由矽膠FCC(1：1己烷-DCM)純化該油狀物，得到呈無色油狀之8,8-二氟雙環[3.2.1]辛烷-3-內型-甲酸酯(98mg)。

將8,8-二氟雙環[3.2.1]辛烷-3-內型-甲酸甲酯(98mg)及單水合氫 氧化鋰(60.4mg)於THF(1mL)、MeOH(1mL)及水(1mL)中之經攪拌溶液音波處理2小時。蒸發揮發性組分，且用2N HCl酸化水性殘餘物並用EtOAc萃取，得到呈白色固體狀之帽-14。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 2.65-2.76(1 H,m),2.32(2 H,dd,J=6.26,3.66Hz),2.09(2 H,t,J=12.74Hz),1.95-2.03(2 H,m),1.83-1.92(2 H,m),1.52-1.62(2 H,m)。

帽-15：8,8-二氟雙環[3.2.1]辛烷-3-外-甲酸

將甲醇鈉(0.5ml,0.250mmol)於MeOH中之溶液添加至8,8-二氟雙環[3.2.1]辛烷-3-內型-甲酸甲酯(67.7mg)於MeOH(4mL)中之經攪拌溶液中，且在70℃下加熱混合物1小時。冷卻反應物，且用5% AcOH水溶液酸化並用乙醚萃取，得到8,8-二氟雙環[3.2.1]辛烷-3-外-甲酸甲酯，如針對帽-14合成所述使其皂化(1N NaOH，THF-MeOH)，得到呈白色固體狀之帽-15。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 2.77-2.64(m,J=11.9,6.1,6.1Hz,1H),2.32(dd,J=6.3,3.5Hz,2 H),2.15-2.04(m,2 H),2.03-1.95(m,2 H),1.94-1.84(m,2 H),1.62-1.54(m,2 H)。

帽Y-1：(1R,5S,6r)-3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸

經由注射泵以0.8mL/h之速率，向苯甲酸環戊-3-烯-1-基酯(1.6g)及乙酸銠(II)二聚體(0.225g)於DCM(20mL)中之溶液中添加2-重氮乙酸乙酯(3.53mL)於20mL DCM中之溶液。經由注射泵以0.2mL/h之速 率添加另一份純2-重氮乙酸乙酯(4.0mL)。添加後，濃縮反應混合物且在80g矽膠管柱上(EtOAc/己烷0%至25%)純化，獲取產物之異構體混合物。

將上述產物溶解於5mL THF、20mL MeOH及30mL 2N NaOH中。攪拌混合物一天且部分濃縮。酸化殘餘物，用EtOAc(2×)萃取。 用水、鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(MgSO₄)且蒸發至乾燥。在冰浴中，將殘餘物溶解於EtOH(30mL)中且添加SOCl₂(1mL，13.70mmol)。在室溫下攪拌所得澄清溶液2天，移除溶劑，且在25g矽膠管柱上(MeOH/DCM 0%至25%)純化殘餘物，得到產物。

向(1R,5S,6r)-3-羥基雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.59g)於DCM(20mL)中之溶液中添加分子篩(1.5g，粉末狀)，接著分三份添加PCC(0.971g)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，經矽膠(以矽藻土(Celite^®)封頂且用5%至100% EtOAc/己烷溶離)過濾，且濃縮，得到呈黏性油狀之產物(0.5g)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.16(q,J=7.3Hz,2 H),2.73-2.59(m,2 H),2.34-2.24(m,2 H),2.19(td,J=3.5,1.6Hz,2 H),1.33-1.19(m,4 H)。

向(1R,5S,6r)-3-側氧基雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.5g)於DCM(5mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(1.206mL)，繼而添加EtOH(0.052mL)。在室溫下攪拌所得溶液16小時。添加另一份Deoxo-Fluor®(0.3mL)，且再攪拌反應混合物一天，且添加另一份Deoxo-Fluor®(0.5mL)，且在室溫下攪拌反應混合物7小時。將反應混合物分配於飽和NaHCO₃與乙醚之間。用飽和NaHCO₃、水、飽和NaCl洗滌有機相，且經無水MgSO₄乾燥，過濾且移除溶劑，得到黃色油狀物(0.5g)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.13(q,J=7.0Hz,2 H),2.54-2.37(m,2 H),2.35-2.21(m,2 H),1.96(五重峰，J=3.3Hz,2 H),1.66(q,J=3.0Hz,1 H),1.30-1.24(m,3 H)。

向3,3-二氟雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.5g)於THF(10mL)及MeOH(10mL)中之溶液中添加1N氫氧化鈉(7.89mL)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，濃縮且用EtOAc稀釋，用1N HCl、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)。移除溶劑，得到呈棕色固體狀之帽Y-1(0.43g)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 2.57-2.40(m,2 H),2.39-2.25(m,2 H),2.07-2.02(m,J=3.2,3.2,3.2,3.2Hz,2 H),1.69(q,J=3.0Hz,1 H)。

帽Y-2：(1R,3s,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸 帽Y-3：(1R,3r,5S)-6,6-二氟雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸

在180℃浴中，經由注射泵以0.5mL/h，向環戊-3-烯甲酸甲酯(0.41g)於二乙二醇二甲醚(6mL)中之溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(2.5g，16.40mmol)於15mL二乙二醇二甲醚中之溶液。接著以1.0mL/h之速率添加另一份含2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(2.5g)之18mL二乙二醇二甲醚。添加後，使溶液冷卻降溫，且用乙醚稀釋反應混合物，用水(3×)、鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)，且移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH(5mL)中，且添加1N NaOH(15mL)，且攪拌混合物24小時。 用乙醚(2×)萃取反應混合物，且用6N HCl酸化水層並用EtOAc(2×)萃取。用1N HCl、水(2×)、鹽水洗滌經合併之EtOAc萃取物，乾燥(MgSO₄)。藉由矽膠層析分離反式及順式異構體。

帽Y-2：¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.08-2.78(m,1 H),2.47-2.19(m,4 H),2.05(d,J=13.8Hz,2 H)。

帽-Y-3：¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.31-3.16(m,1 H),2.50-2.40(m,2 H),2.40-2.28(m,2 H),2.10-1.98(m,2 H)。

帽Y-4：2-(2-氟乙氧基)-2-甲基丙酸

向2-氟乙醇(2g)於丙酮(60mL)中之冷(0-5℃)經攪拌溶液中添加NaOH(5.0g)，繼而經10分鐘逐滴添加氯仿(10mL)。在冰浴中攪拌反應混合物1小時，接著在室溫下攪拌16小時。過濾固體且用MeOH洗滌。濃縮濾液，且用EtOAc稀釋殘餘物，用冰冷1N HCl、鹽水洗滌且乾燥(MgSO₄)。將粗產物溶解於硫酸(30mL)中，且在60℃下加熱4小時並冷卻降溫。用EtOAc萃取反應混合物，且用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)。移除溶劑，且在25g矽膠管柱上(MeOH/DCM)純化殘餘物，得到帽Y-4：¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 4.73-4.59(m,1 H),4.59-4.45(m,1 H),3.81-3.68(m,2 H),1.51(s,6 H)。

根據針對合成帽Y-4所述之程序製備帽Y-5至帽Y-7。

帽Y-5：2-(2,2-二氟乙氧基)-2-甲基丙酸

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.75-6.15(1 H,m),3.74(2 H,td,J=13.49,4.14Hz),1.53(6 H,s)。

帽Y-6：2-甲基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 3.94(q,J=8.4Hz,2 H),1.54(s,6 H)。

帽Y-7：2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸

¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.18-7.00(m,4 H),1.59(s,6 H)。

帽N-1：2-(4,4-二氟環己基)乙酸

向2-(4-側氧基環己基)乙酸乙酯(0.4g)於DCM(5mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(0.881mL)及EtOH(0.038mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著用飽和NaHCO₃及EtOAc稀釋。用水、飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並乾燥，得到2-(4,4-二氟環己基)乙酸乙酯(0.4g)。向2-(4,4-二氟環己基)乙酸乙酯於THF/MeOH(2mL)中之溶液中添加1N NaOH(1mL)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物，接著用EtOAc稀釋，且用1N HCl酸化。用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之2-(4,4-二氟環己基)乙酸。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 12.13(1 H,br.s.),2.06-2.28(3 H,m),1.92-2.03(1 H,m),1.72-1.91(4 H,m),1.31-1.48(1 H,m),1.10-1.31(2 H,m)。

帽N-2：3,3-二氟環戊烷甲酸

在0℃下，向外消旋3-側氧基環戊烷甲酸(1.28g)於DCM(5mL)中之溶液中緩慢添加含(S)-1-苯基乙醇(1.281g)、DCC(2.061g)及DMAP(0.122g)之DCM(5mL)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。接著用EtOAc稀釋反應混合物，濾除固體，且用飽和NaHCO₃、水、檸檬酸、水、飽和NaCl洗滌濾液，且經無水Na₂SO₄乾燥，濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析純化粗產物，得到3-側氧基環戊烷甲酸(S)-1-苯基乙酯之非對映異構體混合物(1g)。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]⁺ 255.15,RT=3.245min。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.27-7.40(5 H,m),5.91(1 H,qd,J=6.61,2.26Hz),3.06-3.24(1 H,m),2.43-2.52(2 H,m),2.27-2.41(2 H,m),2.13-2.25(2 H,m),1.56(3 H,dd,J=6.53,1.00Hz)。

向3-側氧基環戊烷甲酸(S)-1-苯基乙酯(1g)於DCM中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(1.746mL)及EtOH(0.075mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著用飽和NaHCO₃及EtOAc稀釋。用水、飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並乾燥，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析純化粗產物，得到3,3-二氟環戊烷甲酸(S)-1-苯基乙酯。 LC/MS(條件N-1)：[M+Na]⁺ 277.16,RT=3.8min。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.29-7.41(5 H,m),5.91(1 H,q,J=6.69Hz),2.97-3.12(1 H,m),2.30-2.51(2 H,m),1.96-2.26(4 H,m),1.53-1.58(3 H,m)。藉由對掌性管柱層析(ChiralCel OJ-H，4.6×100mm，5μm，移動相：90%庚烷/0.1% DEA/10% EtOH，流動速率：1.0mL/min)分離兩種非對映異構體：非對映異構體-1：R_t=3.58min；非對映異構體-2：R_t=4.06min。

向3,3-二氟環戊烷甲酸(S)-1-苯基乙酯(非對映異構體-1或非對映異構體-2，0.15g)於乙醇(5mL)中之溶液中添加10% Pd-C。在室溫下於H₂下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到3,3-二氟環戊烷甲酸之相應對映異構體。¹H NMR(400MHz，甲醇-d ₄)ppm 2.97-3.08(1 H,m),2.28-2.41(2 H,m),1.93-2.23(4 H,m)。

帽W-1

帽W-1步驟a

在0℃下，向N-乙基-2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(211mg，1.290mmol) 及N,N-二乙丙基乙胺(0.674mL，3.87mmol)於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加甲基乙二醯氯(0.124mL，1.290mmol)於DCM(5mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時，接著添加水(50mL)。分離有機層，且用1N HCl及鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，在真空中蒸發，得到呈無色油狀之帽W-1步驟a(239mg)。

向此油狀物於MeOH(4mL)及THF(4mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(94mg)於水(4mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。接著用2M HCl(2mL)酸化溶液。移除揮發物。用NaCl飽和剩餘水層，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，蒸發，得到帽W-1(219mg)。¹H NMR(500MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 4.18(2 H,q,J=9.14Hz),3.51-3.61(2 H,m),1.24-1.31(3 H,m)。

帽W-2

藉由採用針對合成帽W-1所述之程序，使用適當起始物質製備帽W-2。

帽W-3

藉由採用針對合成帽W-1所述之程序，以N-異丙基環丙胺起始來製備帽W-3。LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 172.1,R_t=0.76min。

帽W-4

藉由採用針對合成帽W-1所述之程序，以4,4-二氟哌啶/鹽酸鹽起始來製備帽W-4。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 7.99(1 H,br.s.),3.97-4.11(2 H,m),3.72-3.90(2 H,m),2.12(4 H,dtt,J=18.69,12.57,12.57,6.23,6.23Hz)。

帽W-5

向2-側氧基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(1.00g，4.18mmol)於MeOH及THF中之溶液中添加LiOH(8.36mmol)於水中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著用2M HCl酸化。在真空中移除揮發物。用NaCl飽和剩餘水層，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且蒸發，得到帽W-5(806mg)。 LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 226.1,R_t=0.743min。

帽W-6

帽W-6步驟a

向氧雜環丁-3-酮(290mg，4.02mmol)及4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(1268mg，8.05mmol)於乙酸(4mL)中之溶液中添加氰化三甲基矽烷(1.073mL，8.05mmol)。在60℃下加熱反應混合物5小時，用DCM (20mL)稀釋，且傾倒至飽和Na₂CO₃(40mL)中。用1M NaOH及鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，在真空中蒸發。藉由急驟矽膠層析純化殘餘油狀物，得到所要產物帽W-6步驟a(410mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 4.84(2 H,d,J=6.53Hz),4.67(2 H,d,J=6.53Hz),2.54(4 H,t,J=5.65Hz),2.02-2.22(4 H,m)。

將帽W-6步驟a(481mg，2.379mmol)及含氫氧化鈉之水(19.0ml，95mmol)之反應混合物在100℃下加熱12小時，冷卻降溫，且用水(20mL)稀釋，用乙醚(20mL)萃取。用冰冷卻分離之水層，且用濃鹽酸酸化至pH=4，接著用NaCl飽和，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，蒸發，得到呈白色固體狀之帽W-6(167mg)。¹H NMR(400MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 4.79(2 H,d,J=6.53Hz),4.61(2 H,d,J=6.53Hz),2.64(4 H,t,J=5.65Hz),1.93-2.14(4 H,m)。

帽W-7

藉由採用針對合成帽W-1所述之程序，以N-(2,2,2-三氟乙基)丙-2-胺鹽酸鹽起始來製備帽W-7。LC/MS(條件W-1)：[M+H]⁺ 214.1,R_t=0.645min。

帽W-8

藉由採用針對合成帽W-1所述之程序，以順-2,6-二甲基嗎啉起始來製備帽W-8。¹H NMR(500MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 4.23-4.33(1 H,m),3.54-3.71(3 H,m),2.89-2.98(1 H,m),2.51(1 H,dd,J=13.08, 10.72Hz),1.22(3 H,d,J=6.15Hz),1.15-1.20(3 H,m)。

帽W-9

帽W-9步驟a

在冰浴中，向2,6-二甲基嗎啉(順式與反式之混合物，5.08mL，40mmol)及N,N-二異丙基乙胺(15.33mL，88mmol)於DCM(50mL)中之溶液中逐滴添加甲基乙二醯氯(3.84mL，40.0mmol)於DCM(50mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著用水淬滅。用1N HCl及鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，蒸發。藉由Biotage系統(240g矽膠筒)，以30%-60%丙酮-己烷之梯度溶離來純化殘餘油狀物，得到帽W-9步驟a(順式)作為第一溶離峰(主要)產物，及帽W-9步驟a(反式)作為第二溶離(次要)產物。帽W-9步驟a(順式)：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 4.34-4.38(1 H,m),3.90(3 H,s),3.61-3.64(2 H,m),3.50-3.54(1 H,m),2.87-2.92(1 H,m),2.46-2.51(1 H,m),1.20-1.24(6 H,m)。

帽W-9步驟a(反式)：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 4.02-4.12(2 H,m),3.90(3 H,s),3.77(1 H,dd,J=13.08,3.47Hz),3.52(1 H,dd,J=13.24,3.31Hz),3.30(1 H,dd,J=13.24,6.46Hz),3.19(1 H,dd,J=13.24,5.67Hz),1.20-1.30(6 H,m)。

向帽W-9步驟a(反式)(1.49g)於MeOH及THF中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.621g)於水中之預製溶液。在室溫下攪拌反應混合物 1.5小時。濃縮溶液，接著用2M HCl酸化。用NaCl飽和水層，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，蒸發，得到帽W-9(反式)(1.43g)。¹H NMR(500MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 4.00-4.09(2 H,m),3.70(1 H,dd,J=13.16,3.39Hz),3.60(1 H,dd,J=13.32,3.39Hz),3.22-3.32(2 H,m),1.21(6 H,d,J=6.46Hz)。

帽W-10

帽W-10步驟a

將含有2-(苯甲氧基羰基胺基)丙烯酸甲酯(6.80g，28.9mmol)、氟化鈉(0.121g，2.89mmol)及甲苯(150mL)之三頸燒瓶加熱至緩緩回流。經4小時逐滴添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸三甲基矽烷酯(14.24mL，72.3mmol)於甲苯(150mL)中之溶液。再加熱反應混合物3小時，接著冷卻至室溫，在0℃下用飽和Na₂CO₃淬滅。用EtOAc萃取分離之水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到帽W-10步驟a(7.95g)。 ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 7.32-7.47(5 H,m),5.54(1 H,br.s.),5.17(2 H,s),3.68-3.89(3 H,m),2.56-2.84(1 H,m),1.98(1 H,br.s.)。

帽W-10步驟b

將帽W-10步驟a(7.12g，24.96mmol)、二碳酸二第三丁酯(6.54g，30.0mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.610g，4.99mmol)於THF中之溶液在室溫下攪拌18小時。用水淬滅反應混合物，在室溫下攪拌30分鐘，且用EtOAc萃取。用NaCl飽和分離之水層，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈黏性油狀之帽W-10步驟b(9.44g)。LC/MS(條件W-1)：[M+Na]⁺ 408.12,R_t=2.077min。

將帽W-10步驟b(9.44g，24.50mmol)、3M氫氧化鈉(40.8mL，122mmol)於MeOH及THF中之混合物在室溫下攪拌18小時，接著在真空中濃縮。用水(50mL)稀釋剩餘溶液，過濾，接著用乙醚萃取濾液。在攪拌下用2N HCl將水層酸化至pH 2，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，且濃縮，得到帽W-10(5.43g)。¹H NMR(400MHz,MEOD-d ₄)δ ppm 2.39-2.59(1 H,m),1.73-1.93(1 H,m),1.43-1.52(9 H,m)。

帽W-11

帽W-11步驟a

在0℃下，向3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.775g，5.98mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加三乙胺(0.834mL，5.98mmol)，繼而逐 滴添加含2-氯-2-側氧基乙酸甲酯(0.806g，6.58mmol)之DCM(5mL)。在室溫下攪拌反應物18小時。用1N HCl(2×25mL)、飽和NaHCO₃(2×25mL)洗滌反應溶液，接著乾燥(MgSO₄)，過濾，且濃縮，得到呈白色結晶固體狀之帽W-11步驟a(1.015g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 4.84(2 H,td,J=11.67,1.98Hz),4.46(2 H,td,J=11.83,1.98Hz),3.88(3 H,s)。

在0℃下，向帽W-11步驟a(0.850g，4.75mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中添加22.5% KOH水溶液(1.183mL，4.75mmol)。攪拌反應物1小時，接著用濃鹽酸酸化。濃縮所得混合物，且用DCM洗滌固體。 濃縮濾液，得到帽W-11(0.205g)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 14.08(1 H,br.s.),4.82(2 H,td,J=12.44,0.76Hz),4.41(2 H,td,J=12.44,0.76Hz)。

帽W-12

藉由採用針對合成帽W-10所述之程序，以(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽起始來製備帽W-12(S)-2-(3-氟吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙酸。¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 14.08(1 H,br.s.),5.36(1 H,d,J=53.10Hz),3.46-3.93(4 H,m),2.12-2.22(2 H,m)。

帽W-13

藉由採用針對合成帽W-10所述之程序，以4-氟哌啶鹽酸鹽起始來製備帽W-13。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 7.62(1 H,br.s.),4.93(1 H,d,J=47.90Hz),4.36-4.46(1 H,m),4.02-4.11(1 H,m),3.79-3.89(1 H,m),3.45-3.53(1 H,m),1.78-2.09(4 H,m)。

帽W-14

藉由採用針對合成帽W-10所述之程序，以2,5-二氫-1H-吡咯起始來製備帽W-14。¹H NMR(400MHz,MeOD-d ₄)δ ppm 5.77-6.00(2 H,m),4.50-4.60(2 H,m),4.18-4.36(2 H,m)。

帽W-15

藉由採用針對合成帽W-10所述之程序，以2,2-二甲基嗎啉起始來製備帽W-15。¹H NMR(500MHz,MEOD-d ₄)δ ppm 3.70-3.84(2 H,m),3.56-3.63(1 H,m),3.47-3.54(1 H,m),3.45(1 H,s),3.36(1 H,s),1.20-1.30(6 H,m)。

帽L-1

帽L-1步驟a

將氯甲酸甲酯(0.127mL，1.644mmol)添加至1-(甲基胺基)環丙烷甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(0.35g，1.096mmol)及DIEA(0.574mL，3.29mmol)於CH₂Cl₂(5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液2小時。用CH₂Cl₂(15mL)稀釋混合物，接著用NaHCO₃及鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)且濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到帽L-1步驟a(180mg)。LC/MS(條件L-1)：[M+H]⁺ 264.2,R_t=2.58min。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)ppm 7.43-7.28(m,5 H),5.15(s,2 H),3.75-3.56(m,3 H),3.00-2.87(m,3 H),1.76-1.56(m,2 H),1.26(br.s.,2 H)。

將帽L-1步驟a(180mg)溶解於MeOH(5mL)中且饋入10% Pd/C(36.4mg)。用N₂吹洗懸浮液，且在室溫下於H₂下攪拌16小時。過濾反應混合物，且在減壓下移除溶劑，得到帽L-1(100mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)10.65(br.s.,1 H),3.70(s,3 H),2.93(d,J=5.2Hz,3 H),1.85-1.41(m,2 H),1.40-1.09(m,2 H)。

帽L-2

帽L-2步驟a

將Deoxo-Fluor®(0.473mL，2.57mmol)添加至(S)-4-側氧基哌啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(300mg，1.166mmol)於DCM(5mL)中之溶液中，繼而添加EtOH(0.020mL)，且在室溫下攪拌所得溶液16小時。

用DCM(10mL)稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO₃(20mL)、水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO₄)並濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到帽L-2步驟a(201mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 5.15-4.81(m,1H),4.24-4.01(m,1H),3.76(br.s.,3H),3.38-3.12(m,1H),2.72(br.s.,1H),2.27-1.97(m,2H),1.97-1.77(m,1H),1.54-1.39(m,9H)。

將LiOH(34.3mg，1.432mmol)於水(3.00mL)中之溶液添加至(S)-4,4-二氟哌啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(200mg)於THF(3mL) 中之溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。用水稀釋反應混合物且用EtOAc洗滌。接著用1N HCl酸化水層且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO₄)，過濾且濃縮，得到帽L-2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ ppm 13.00(br.s.,1 H),4.90-4.69(m,1 H),4.19-3.91(m,1 H),3.22-2.98(m,1 H),2.49-2.14(m,2 H),1.98(dd,J=12.2,3.5Hz,1 H),1.48-1.33(m,9 H)。

帽L-3

將(S)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(0.5g，3.87mmol)及Na₂CO₃(0.240g)溶解於1N NaOH(3.87mL，3.87mmol)中，且冷卻溶液至0℃。逐滴添加氯甲酸甲酯(0.315mL)，且在室溫下攪拌溶液2小時。用水稀釋反應混合物且用Et₂O洗滌。用1N HCl酸化有機層，且用CH₂Cl₂萃取。乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到帽L-3(0.41g)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ ppm 12.43(s,1 H),3.55(s,3 H),3.48-3.37(m,2 H),2.16-1.99(m,1 H),1.96-1.80(m,3 H),1.43(m,3 H)。

帽L-4

向(S)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(0.42g，3.25mmol)及BOC₂O(0.906mL，3.90mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加Et₃N(0.680mL，4.88mmol)，且在室溫下攪拌所得懸浮液16小時。將反應物分配於水與EtOAc之間。移除有機層。將水層與EtOAc(10mL)混合，且用 10% KHSO₄酸化兩相混合物之pH值。分離各層，且用EtOAc萃取水層。乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，且濃縮得到呈白色固體狀之帽L-4(0.57g)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)ppm 12.36(s,1 H),3.45-3.28(m,2 H),2.13-1.98(m,1 H),1.91-1.74(m,3 H),1.40(s,3 H),1.39-1.29(m,9 H)。

帽L-5

將1-((2-羥基乙基)胺基)環丙烷甲酸乙酯(0.180g，1.039mmol)及CDI(0.177g，1.091mmol)於THF(5mL)中之混合物在室溫下攪拌15小時，接著加熱至回流，維持15小時。移除溶劑，且使用矽膠層析純化殘餘物，得到1-(2-側氧基噁唑啶-3-基)環丙烷甲酸乙酯(0.2g)。將LiOH(0.048g)於水(3mL)中之溶液添加至1-(2-側氧基噁唑啶-3-基)環丙烷甲酸乙酯(0.2g，1.004mmol)於THF(5mL)中之溶液中，且在室溫下劇烈攪拌所得混合物16小時。接著用水稀釋反應混合物且用EtOAc洗滌。接著用1N HCl酸化水層且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到帽L-5(60mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)ppm 12.83(br.s.,1 H),4.30-4.20(m,2 H),3.65-3.56(m,2 H),1.41-1.33(m,2 H),1.25-1.19(m,2 H)。

帽L-6

帽L-6步驟a

向NaH(0.200g，5.00mmol)於THF(5mL)中之懸浮液中添加碳 酸1,3-二氟-2-甲基丙-2-基酯吡啶-2-基酯(0.5g，4.54mmol)。攪拌1小時後，經套管將溶液轉移至碳酸二吡啶-2-基酯(0.982g，4.54mmol)於THF(5mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所形成之漿液隔夜。將其用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，濃縮，得到呈油性殘餘物形式之帽L-6步驟a。

將1-胺基環丙烷甲酸苯甲酯鹽酸鹽(118mg)及帽L-6步驟a(180mg)在DIEA(0.136mL)存在下於DCM(5mL)中組合，且在室溫下攪拌所得溶液16小時。在減壓下移除溶劑，且使用矽膠純化殘餘物，得到帽L-6步驟b(150mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 7.43-7.28(m,5H),5.58(br.s.,1H),5.13(s,2H),4.72-4.42(m,4H),1.56(br.s.,2H),1.46(br.s.,3H),1.19(d,J=1.7Hz,2H)。

帽L-6步驟b

將帽L-6步驟b(150mg)溶解於MeOH(5mL)中且饋入10% Pd/C(24.4mg)。在室溫下於H₂下攪拌反應混合物16小時。過濾催化劑且移除揮發物，得到帽L-6(105mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ ppm 12.28(br.s.,1 H),7.84(br.s.,1 H),4.73-4.49(m,4 H),1.39(br.s.,3 H),1.27(d,J=2.8Hz,2 H),0.96(br.s.,2 H)。

帽L-7

帽L-7步驟a

將哌啶-1-羰基氯(1.599mL)添加至1-羥基環丙烷甲酸甲酯(1mL) 及DIEA(3.04mL)於DCM(15mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著用DCM稀釋，且用1N HCl、水及鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO₄)，過濾且濃縮。使用矽膠純化殘餘物，得到帽L-7步驟a(0.75g)。

將LiOH(0.158g，6.60mmol)於水(5mL)中之溶液添加至哌啶-1-甲酸1-(甲氧基羰基)環丙酯(0.75g)於THF(10mL)中之溶液中，且在室溫下劇烈攪拌所得兩相混合物16小時。接著用水稀釋反應混合物且用EtOAc洗滌。用1N HCl酸化水層且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到帽L-7(0.65g)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ ppm 12.58(br.s.,1 H),3.31(br.s.,4 H),1.58-1.50(m,2 H),1.48-1.40(m,4 H),1.34-1.28(m,2 H),1.15-1.10(m,2 H)。

帽L-8

藉由採用針對合成帽L-7所述之程序，以二甲基胺甲醯氯起始來製備帽L-8。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)ppm 12.48(br.s.,1 H),2.82(d,J=9.0Hz,6 H),1.34-1.29(m,2 H),1.15-1.10(m,2 H)。

帽L-9

帽L-9步驟a

向1-羥基環丙烷甲酸甲酯溶液(0.741mL，8.61mmol)中添加含二異丙基胺甲醯氯(1.550g，9.47mmol)及DIEA(2.256mL，12.92mmol)之DCM(15mL)。在室溫下攪拌所得溶液2小時，接著用DCM稀 釋，且用1N HCl、水及鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO₄)，過濾且濃縮。經由Biotage(15%至30% EtOAc/己烷；25g管柱)純化殘餘物，得到帽L-9步驟a(0.66g)。

將LiOH(0.130g，5.43mmol)於水(3mL)中之溶液添加至帽L-9步驟a(0.66g，2.71mmol)於THF(15mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得微黃色混合物3小時，接著用EtOAc及水稀釋。用1N HCl將水層酸化至pH值約為2，接著用EtOAc(3×)萃取。乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到帽L-9(0.12g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ ppm 12.49(br.s.,1 H),3.90(br.s.,1 H),3.77(br.s.,1 H),1.36-1.27(m,2 H),1.18-1.08(m,14 H)。

帽L-10

在N₂下，向1-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)環丙烷甲酸(0.5g，2.323mmol)於THF(10mL)中之經攪拌且冷卻(冰浴)之溶液中添加NaH(60%油懸浮液)(0.465g，11.61mmol)，接著添加MeI(1.16mL，18.58mmol)，且在室溫下於N₂下攪拌混合物3天。用水(20mL)稀釋混合物且用EtOAc(20mL)洗滌。用檸檬酸酸化水相且用EtOAc萃取。用1M Na₂S₂O₃、鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(Na₂SO₄)，過濾且濃縮得到帽L-10(0.37g)。¹H NMR(400MHz,DMF)ppm 11.84(s,1 H),3.02(s,2 H),2.34(d,J=16.6Hz,3 H),0.92(s,9 H),0.63(br.s.,2 H),0.39(br.s.,2 H)。

帽L-11

藉由採用針對合成帽L-6所述之程序，以(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇起 始來製備帽L-11。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ ppm 12.49(s,1 H),8.25-7.89(m,1 H),5.26(七重峰，J=6.7Hz,1 H),1.35-1.27(m,5 H),1.08-0.95(m,2 H)。

帽L-12

帽L-12步驟a

向帽L-2步驟a(0.3g，1.074mmol)於DCM(10mL)中之混合物中添加HCl(4N，於二噁烷中，2mL，8.00mmol)。在室溫下攪拌所得懸浮液2小時。移除揮發物，得到帽L-12步驟a(0.23g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ ppm 10.11(br.s.,2 H),4.44(dd,J=11.2,3.9Hz,1 H),3.85-3.75(m,3 H),3.50-3.38(m,1 H),3.17-3.00(m,1 H),2.68-2.51(m,2 H),2.48-2.25(m,2 H)。

帽L-12步驟b

向帽L-12步驟a(75mg，0.348mmol)及DIEA(0.152mL，0.870mmol)於DCM(2mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(0.030mL，0.383mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液16小時。用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物，且用H₂O及鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾並濃縮，得到帽L-12步驟b(80mg)。

向帽L-12步驟b(80mg，0.337mmol)於THF(3mL)中之溶液中添 加LiOH(16.15mg，0.675mmol)於水(0.5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。用H₂O(10mL)稀釋反應混合物且用Et₂O(15mL)洗滌。接著用1N HCl將水層酸化至pH值約為2，且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到帽L-12(48mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ ppm 13.09(1 H,br.s.),4.75-4.93(1 H,m),3.95-4.14(1 H,m),3.55-3.70(3 H,m),3.20-3.10(1 H,t,J=12.17Hz),2.52-2.36(2 H,d,J=12.55Hz),2.29(1 H,br.s.),2.03(1 H,d,J=14.05Hz)。

帽L-13

向1-(第三丁氧基羰基胺基)環丙烷甲酸(1.01g，5.02mmol)於THF(20mL)中之經攪拌且冷卻之溶液中添加60%氫化鈉(1.004g，25.10mmol)及碘甲烷(5.70g，40.2mmol)，且在室溫下於N₂下攪拌混合物3天。用水及EtOAc稀釋混合物。用檸檬酸酸化水相且用EtOAc萃取。用1M Na₂S₂O₃、鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(Na₂SO₄)，過濾且濃縮，得到呈白色結晶固體狀之帽L-13。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 2.79-2.94(3 H,m),1.70(2 H,br.s.),1.36-1.50(9 H,m),1.11-1.34(2 H,m)。

帽L-14

帽L-14步驟a

將帽L-13(1.05g，4.88mmol)、K₂CO₃(1.348g，9.76mmol)及(溴甲基)苯(0.876g，5.12mmol)於DMF(5mL)中之反應混合物在室溫 下攪拌18小時。將混合物分配於EtOAc與水之間，且用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(Na₂SO₄)並濃縮，得到帽L-14步驟a(1.44g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 7.26-7.40(5 H,m),5.05-5.23(2 H,m),2.82-2.90(3 H,m),1.49-1.82(2 H,m),1.32-1.46(9 H,m),1.06-1.28(2 H,m)。

帽L-14步驟b

向帽L-14步驟a(1.40g，4.58mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加TFA(1mL)，且在室溫下攪拌混合物2小時，接著濃縮至乾燥，得到帽L-14步驟b(1.96g)。

帽L-14步驟c

向帽L-14步驟b(0.93g)及TEA(1.502mL)於DCM(5mL)中之冷卻且經攪拌之溶液中添加乙醯氯(0.508g，6.47mmol)，且在室溫下攪拌混合物2.5小時。用DCM稀釋混合物，且用水、1N HCl、飽和NaHCO₃、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並濃縮，得到帽L-14步驟c(0.89g)。

向苯甲基帽L-14步驟c(440mg，1.050mmol)於EtOH(10mL)及EtOAc(10.00mL)中之溶液中添加10% Pd-C(80mg，0.075mmol)，且在1 atm H₂下氫化混合物72小時。過濾混合物且用EtOH洗滌。濃縮經合併之濾液至乾燥，得到呈灰白色結晶粉末狀之帽L-14(277mg)。 ¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 10.29(1 H,br.s.),2.95(3 H,s),2.04-2.19(3 H,m),1.85-1.93(1 H,m),1.56-1.68(1 H,m),1.33-1.43(1 H,m),1.26-1.33(1 H,m)。

帽L-15

藉由採用針對合成帽L-13所述之程序，自適當起始物質製備帽L-15。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ ppm 12.50(br.s.,1 H),2.83-2.65(m,3 H),2.42-2.20(m,4 H),2.02-1.89(m,1 H),1.71(d,J=8.8Hz,1 H),1.42-1.23(m,9 H)。

帽L-16

藉由採用針對合成帽L-14所述之程序，自適當起始物質製備帽L-16。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 7.02(1 H,br.s.),2.92(3 H,s),2.55-2.67(2 H,m),2.21-2.32(2 H,m),2.07-2.10(3 H,m),2.00-2.07(1 H,m),1.67-1.82(1 H,m)。

帽L-17

帽L-17步驟a

在0℃下，於N₂下，向2,4-二溴丁酸甲酯(2.60g，10.00mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加1,2,4-三唑-1-基鈉(1.012g，10.00mmol)。在0-5℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著在室溫下攪拌18小時。濃縮反應混合物，且用EtOAc稀釋殘餘物，用水、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)且濃縮。藉由矽膠層析純化粗油狀物，得到呈無色油狀之帽L-17步驟a(279mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 1.46-1.61 (2H,m,3a,4a-CH₂),1.71-1.82(2H,m,3b,4b-CH₂),3.57(3H,s,7-OCH₃),7.80(1H,s,6-CH),8.13(1H,s,5-CH)。

向帽L-17步驟a(174mg)於MeOH(2mL)中之溶液中添加1N NaOH(1.041mL)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮混合物，且用EtOH處理殘餘物並濃縮至乾燥，得到帽L-17。¹H NMR(500MHz,MEOD-d₄)δ ppm 8.54(s,1 H),7.92(s,1 H),1.77-1.67(m,2 H),1.47-1.36(m,2 H)。

帽N-3

向4-亞甲基環己烷甲酸乙酯(0.05g)於THF(2mL)及MeOH(0.5mL)中之溶液中添加1N NaOH(1mL)。在室溫下攪拌所得溶液16小時。用1N HCl及EtOAc稀釋反應混合物。用飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並乾燥，得到呈黃色油狀之帽N-3(0.042g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 4.62-4.73(2 H,m),2.50(1 H,tt,J=11.01,3.54Hz),2.30-2.41(2 H,m),1.98-2.14(4 H,m),1.54-1.69(2 H,m)。

帽N-4

在N₂下向乙醚(10mL)中添加LiAlH₄(0.369g，9.73mmol)，接著在0℃下於N₂下逐滴添加含環己-1-烯甲酸乙酯(1g，6.48mmol)之乙醚(4mL)。添加後，在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在室溫下攪拌18小時。藉由在0℃下依序添加6mL EtOAc及3mL水小心淬滅反應混合物。過濾固體且用DCM洗滌。濃縮濾液，得到油狀物。將粗產物 饋入以含0-80% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40g矽膠筒中，得到呈透明油狀之環己-1-烯-1-基甲醇(0.66g)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)ppm 5.57(1 H,tt,J=3.51,1.63Hz),4.60(1 H,t,J=5.65Hz),3.70-3.81(2 H,m),1.97(2 H,dtt,J=7.84,3.86,3.86,1.88,1.88Hz),1.87-1.94(2 H,m),1.46-1.64(4 H,m)。

在0℃下，向環己-1-烯-1-基甲醇(0.6g，5.35mmol)於DCE(5mL)中之溶液中添加含1N二乙基鋅之己烷(8.56mL)，攪拌反應混合物10分鐘，接著添加氯碘甲烷(1.242ml，17.12mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時，接著在室溫下攪拌16小時。用EtOAc及1N HCl稀釋反應物，用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。將粗產物饋入以含0-40% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之25g矽膠筒中，得到雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇(0.12g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 3.27-3.38(2 H,m),1.81-1.92(2 H,m),1.54-1.78(2 H,m),1.11-1.37(4 H,m),0.81(1 H,dddd,J=9.16,7.22,5.46,1.51Hz),0.46(1 H,dd,J=9.29,4.52Hz),0.24(1 H,t,J=5.02Hz)。

向雙環[4.1.0]庚-1-基甲醇(0.12g)於乙腈(3mL)及CCl₄(3mL)中之溶液中添加含過碘酸鈉(0.610g，2.85mmol)之水(4mL)，接著添加呈固體狀之氯化釕(III)(4.14mg，0.020mmol)。在室溫下劇烈攪拌反應混合物16小時。用水稀釋反應物且用DCM(3×)萃取。經矽藻土(Celite^®)過濾有機相，接著用飽和NaCl洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到油狀物。將殘餘物饋入以含0-15% MeOH之二氯甲烷之20分鐘梯度溶離之12g矽膠筒中，得到帽N-4(0.06g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 2.46-2.58(1 H,m),1.86-2.00(1 H,m),1.69-1.77(1 H,m),1.59-1.69(1 H,m),1.45(1 H,dd,J=9.79,4.02Hz),1.24-1.37(3 H,m),1.13-1.24(1 H,m),0.86-0.94(1 H,m),0.73(1 H,dd, J=7.03,4.02Hz)。

帽N-5

在室溫下，於N₂下，向丁-3-烯酸甲酯(1.0g，10mmol)及鋅-銅偶合劑(zinc-copper couple)(2.0g，15.5mmol)於DME(5mL)及乙醚(30mL)中之反應混合物中添加三氯乙醯氯(2.98mL，26.7mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2.5天。經矽藻土(Celite^®)過濾反應混合物，且用DCM洗滌。濃縮濾液且藉由以含0-60% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之80g矽膠筒純化，得到2-(2,2-二氯-3-側氧基環丁基)乙酸甲酯(1.0g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 3.66-3.70(3 H,m),3.42-3.55(1 H,m),3.23-3.39(1 H,m),3.05(1 H,dd,J=17.82,8.78Hz),2.90(1 H,dd,J=16.94,6.65Hz),2.67(1 H,dd,J=16.94,8.16Hz)。

向2-(2,2-二氯-3-側氧基環丁基)乙酸甲酯(0.6g)於AcOH(5mL)中之反應混合物中添加鋅粉(0.929g)。在100℃下攪拌反應混合物15小時。

冷卻反應混合物至室溫，接著用EtOAc稀釋，在0℃下由冰冷飽和NaHCO₃小心中和。用EtOAc萃取水相，且用飽和NaCl洗滌經合併之有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。藉由以含0-90% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40g矽膠筒純化粗物質，得到2-(3-側氧基環丁基)乙酸甲酯(0.27g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 3.63(3 H, s),3.12-3.27(2 H,m),2.68-2.81(3 H,m),2.56-2.64(2 H,m)。

向2-(3-側氧基環丁基)乙酸甲酯(0.17g)於CH₂Cl₂(3.6mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(0.485mL，2.63mmol)及EtOH(0.021mL)。 在室溫下攪拌所得溶液16小時。

用飽和NaHCO₃及DCM稀釋反應混合物。用水、飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並乾燥，得到2-(3,3-二氟環丁基)乙酸甲酯(0.19g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 3.69(3 H,s),2.70-2.85(2 H,m),2.47-2.58(3 H,m),2.17-2.35(2 H,m)。

向2-(3,3-二氟環丁基)乙酸甲酯(0.19g)於THF(2mL)及MeOH(0.5mL)中之溶液中添加10N NaOH(1mL)。在室溫下攪拌所得溶液13小時。用1N HCl及EtOAc稀釋反應混合物。用飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並乾燥，得到帽N-5(0.17g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 10.28(1 H,br.s.),2.69-2.86(2 H,m),2.56-2.60(2 H,m),2.44-2.56(1 H,m),2.19-2.35(2 H,m)。

帽N-6

在0℃下，於N₂下，向4-側氧基環己烷甲酸乙酯(0.47mL，2.94mmol)及二溴二氟甲烷(0.54mL，5.88mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(3.5mL)中之溶液中逐滴添加含三苯基膦(1.54g，5.88mmol)之N,N-二甲基乙醯胺(3.5mL)歷時15分鐘。在周圍溫度下攪拌反應混合物1小時，接著經1分鐘添加鋅(0.384g，5.88mmol)。在室溫下攪拌混合物20分鐘，接著在70℃下加熱16小時。用DCM稀釋反應物，經矽藻土(Celite^®)過濾，且用飽和NaHCO₃、水及飽和NaCl洗滌濾液，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮成油狀物。將粗產物饋入以含0-20% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40g矽膠筒中，得到4-(二氟亞甲基)環己 烷甲酸乙酯(0.015g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 4.10-4.20(2 H,m),2.35-2.52(3 H,m),1.95-2.05(2 H,m),1.79-1.93(2 H,m),1.48-1.63(3 H,m),1.25-1.31(3 H,m)。

向4-(二氟亞甲基)環己烷甲酸乙酯(0.015g)於THF(2mL)及MeOH(0.5mL)中之溶液中添加1N NaOH(0.735mL)。在室溫下攪拌所得溶液16小時。用1N HCl及EtOAc稀釋反應混合物。用飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並乾燥，得到呈白色固體狀之帽N-6(0.013g)。

帽N-7

在150℃下，經由注射泵以0.5ml/h，向4-亞甲基環己烷甲酸乙酯(0.15g，0.892mmol)於二乙二醇二甲醚(3mL)中之溶液中添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(0.544g，3.57mmol)於5ml二乙二醇二甲醚中之溶液。冷卻反應物至室溫，接著用DCM稀釋，且用水、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物饋入以含0-20% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之40g矽膠筒中，得到1,1-二氟螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 4.09-4.19(2 H,m),2.29-2.45(1 H,m),1.89-2.03(2 H,m),1.55-1.72(5 H,m),1.45-1.54(1 H,m),1.31-1.39(1 H,m),1.21-1.30(3 H,m),0.84-0.94(1 H,m)。

向1,1-二氟螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(0.015g，0.069mmol)於THF(2mL)及MeOH(0.5mL)中之溶液中添加1N NaOH(0.687mL)。在室溫下攪拌所得溶液16小時。用1N HCl及EtOAc稀釋反應混合物。用飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並乾燥，得到呈白色固體狀之帽N-7(0.015g)。

帽N-8

在0℃下，向4-亞甲基環己烷甲酸乙酯(0.08g)於DCE(1mL)中之溶液中添加氯碘甲烷(0.110mL，1.522mmol)，繼而添加含1N二乙基鋅之己烷(0.761mL，0.761mmol)。在0℃下攪拌反應物1小時，接著在室溫下攪拌18小時。用EtOAc及1N HCl稀釋反應混合物，用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮。將粗產物饋入以含0-6% EtOAc之己烷之20分鐘梯度溶離之25g矽膠筒中，得到螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 4.08-4.18(2 H,m),2.32(1 H,tq,J=11.01,3.53Hz),1.85-1.93(2 H,m),1.53-1.74(4 H,m),1.28-1.35(2 H,m),1.22-1.28(3 H,m),0.28(2 H,ddd,J=8.53,5.52,1.51Hz),0.17-0.25(2 H,m)。

向螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯(0.03g，0.165mmol)於THF(3mL)及MeOH(1mL)中之溶液中添加1N氫氧化鈉(0.165mL)。在室溫下攪拌反應物18小時。用1N HCl及EtOAc稀釋反應混合物。用飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並乾燥，得到帽N-8(0.02g)。

帽P-16

將純4,4-二氟環己醇(136mg，0.999mmol)添加至光氣(2.0mL，3.80mmol)於甲苯中之冷(-20℃)溶液中，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。小心移除過量光氣，得到呈甲苯溶液形式之帽P-16且未經進一步純化即使用。

帽P-17

在封蓋小瓶中，將4,4-二氟哌啶/HCl(158mg)、2-溴-2-甲基丙酸苯甲酯(257mg)及TEA(0.279mL)於乙腈(1.5mL)中之經攪拌混合物在85℃下加熱隔夜。蒸發反應混合物至乾燥，且將殘餘物溶解於乙醚中，用飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。藉由矽膠FCC(含0-1% MeOH之DCM)純化粗產物，得到呈黏性油狀之2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙酸苯甲酯(33.7mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 7.31-7.46(5 H,m),5.18(2 H,s),2.66(4 H,t,J=5.40Hz),1.86-2.08(4 H,m),1.36(6 H,s)。藉由氫化(10% Pd/C，EtOAc)使2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙酸苯甲酯脫除苯甲基，得到呈米色固體狀之帽P-16。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 3.00(4 H,br.s.),2.18-2.43(4 H,m),1.45(6 H,s)。

帽P-18

將純BF₃．OEt₂(1.014mL，8.00mmol)逐滴添加至4,4-二氟環己酮(0.671g，5mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.937g，10.00mmol)於DCM(10mL)中之冷(-78℃)經攪拌溶液中，且使混合物逐漸升溫至室溫並在室溫下攪拌5小時。用飽和NaHCO₃(10mL)淬滅反應混合物，且用DCM(20mL)稀釋。分離有機層，且用0.25M HF水溶液、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到透明油狀物(1.34g)，藉由矽膠FCC(含0-2% EtOAc之DCM)純化該油狀物，得到呈無色油狀之2-(4,4-二氟-1-羥基環己基)-2-甲基丙酸甲酯(1.14g)。

將2-(4,4-二氟-1-羥基環己基)-2-甲基丙酸甲酯(1.137g，4.81mmol)於THF(4mL)、MeOH(3mL)及水(3mL)中之經攪拌溶液在 60℃下加熱隔夜。蒸發MeOH及THF，且酸化水性殘餘物並用EtOAc萃取，用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑得到

呈白色固體狀之帽P-18(0.997g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 2.12-2.30(2 H,m),1.92-2.03(2 H,m),1.78-1.87(2 H,m),1.66-1.75(2 H,m),1.32(6 H,s)。

帽P-19

將自二異丙胺(304mg，3.00mmol)及丁基鋰(1.20mL，3.00mmol)製備之LDA於THF中之溶液添加至環丙烷甲酸第三丁酯(427mg，3.00mmol)於THF(2mL)中之冷(-78℃)溶液中，且在-78℃下攪拌混合物1小時。逐滴添加4,4-二氟環己酮(268mg，2mmol)於THF(0.5mL)中之溶液，且在-78℃下攪拌混合物2小時，且使其升溫至室溫隔夜。藉由矽膠FCC(DCM)純化粗產物，得到呈透明油狀之1-(4,4-二氟-1-羥基環己基)環丙烷甲酸第三丁酯(0.273g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 2.12-2.30(2 H,m),1.79-1.96(4 H,m),1.48-1.53(2 H,m),1.41-1.47(9 H,m),1.21-1.34(1 H,m),1.11-1.17(2 H,m),0.90-0.97(2 H,m)。

將純TFA(0.446mL，5.79mmol)添加至1-(4,4-二氟-1-羥基環己基)環丙烷甲酸第三丁酯(80mg，0.290mmol)於DCM(1mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物1-2小時。蒸發反應物至乾燥，得到帽P-19(64mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 2.09-2.29(2 H,m),1.84-2.00(4 H,m),1.57(2 H,td,J=13.85,3.43Hz),1.34-1.40(2 H,m),1.10-1.15(2 H,m)。

帽P-20

向1-(甲氧基羰基)環丙烷甲酸溶液(144mg，1mmol)中添加含2M乙二醯二氯(1.0mL，2.0mmol)之DCM，繼而添加數滴DMF。攪拌反應混合物直至氣體停止釋出(約1小時)。蒸發過量乙二醯氯及DCM，得到1-(氯羰基)環丙烷甲酸甲酯。在0℃下，向1-(氯羰基)環丙烷甲酸甲酯於DCM(2mL)中之溶液中添加4,4-二氟哌啶/HCl(173mg)及DIPEA(0.384mL)，接著使反應混合物升溫至室溫。藉由矽膠FCC純化反應混合物，得到帽P-20。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 3.77-3.82(2 H,m),3.75(3 H,s),3.64(2 H,t,J=5.42Hz),1.96-2.09(4 H,m),1.51-1.57(2 H,m),1.33-1.39(2 H,m)。(由2mL 1N NaOH、1mL THF及1mL MeOH)水解1-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)環丙烷甲酸甲酯，得到呈白色固體狀之帽P-20(194mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 3.78-3.73(4 H,m),1.97-2.10(4 H,m),1.59-1.65(2 H,m),1.42-1.48(2 H,m)。

帽P-21

向2-甲基-2-(4-側氧基環己基)丙酸(0.184g，1mmol)及DIPEA(0.192mL，1.100mmol)於乙腈(1mL)及CHCl₃(1mL)中之溶液中添加苯甲基溴(0.131mL，1.100mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發反應混合物至乾燥且藉由矽膠FCC(含0-5% EtOAC之DCM)純化，得到呈透明油狀之2-甲基-2-(4-側氧基環己基)丙酸苯甲酯(184mg)，將其溶解於CH₂Cl₂(2mL)中，用Deoxo-Fluor®(0.442mL，2.40mmol)處理，繼而添加EtOH(5.8μL)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液 隔夜。用飽和NaHCO₃及EtOAc稀釋反應混合物。分離有機相，且用水、飽和NaCl洗滌，經無水MgSO₄乾燥，過濾並乾燥，得到黃色油狀物。藉由矽膠FCC(1：1己烷-DCM)純化粗產物，得到呈透明油狀之2-(4,4-二氟環己基)-2-甲基丙酸苯甲酯(143mg)，在氣球壓力下使其氫化(0.053g 10% Pd-C，EtOAc)4小時。過濾懸浮液且蒸發至乾燥，得到帽P-21。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 2.08-2.23(2 H,m),1.64-1.85(5 H,m),1.36-1.54(2 H,m),1.12-1.29(6 H,m)。

帽P-22

向5-側氧基六氫并環戊二烯-2,2(1H)-二甲酸2-第三丁酯2-乙酯(0.8g，2.70mmol)於DCM(4mL)中之溶液中添加TFA(2.080mL)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。蒸發反應混合物至乾燥，且將殘餘物溶解於吡啶(5mL)中，且加熱至回流，維持4小時，直至脫除羧基 完成。蒸發吡啶，且藉由矽膠層析(含10% EtOAC之DCM)純化殘餘物，得到呈透明油狀之5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸乙酯(內型/外型異構體之混合物)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 4.10-4.18(2 H,m),2.85-3.02(2 H,m),2.69-2.80(1 H,m),2.44-2.56(2 H,m),2.20-2.36(2 H,m),2.10-2.20(1 H,m),2.04(1 H,dd,J=19.45,4.65Hz),1.66-1.80(2 H,m),1.22-1.31(3 H,m)。

在氮氣下，向冷卻至-78℃之5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸乙酯(210mg)於DCM(5mL)中之溶液中緩慢添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(11.89mg，0.054mmol)及2,2,7,7-四甲基-3,6-二氧雜-2,7-二矽雜辛烷(287mg，1.391mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘後，使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌16小時。在-78℃下用無水吡啶淬滅反應物，繼而用飽和NaHCO₃淬滅，接著用EtOAc萃取。經無水MgSO₄乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈透明油狀之六氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2'-并環戊二烯]-5'-甲酸乙酯(內型/外型異構體之混合物)。

在-78℃下，向自二異丙胺(0.176mL，1.248mmol)及丁基鋰(0.499mL，1.248mmol)製備之LDA、HMPA(0.217mL，1.248mmol)之溶液中添加六氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2'-并環戊二烯]-5'-甲酸乙酯(200mg，0.832mmol)於THF(1ml)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，接著添加碘甲烷(0.104mL，1.665mmol)於THF(1mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物2小時，接著使其經3小時升溫至0℃。用飽和NH₄Cl淬滅反應混合物，且用乙醚萃取。乾燥經合併之有機層且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物。分離之主要異構體產物為(3a'R,5's,6a'S)-5'-甲基六氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2'-并環戊二烯]-5'-甲酸乙酯(89mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 4.10-4.18(2 H,m),3.86-3.95(4 H,m),2.62- 2.74(2 H,m),1.97-2.05(2 H,m),1.83-1.96(4 H,m),1.60-1.69(2 H,m),1.25-1.29(3 H,m),1.21(3 H,s)。

將(3a'R,5's,6a'S)-5'-甲基六氫-1'H-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2'-并環戊二烯]-5'-甲酸乙酯(89mg，0.350mmol)及PPTS(22mg，0.088mmol)於丙酮(3mL)及水(1mL)中之經攪拌溶液加熱至回流，維持4小時。蒸發丙酮，且用飽和NaHCO₃稀釋殘餘物並用EtOAc萃取。用飽和NaCl洗滌有機相，且經MgSO₄乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠急驟層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈透明油狀之(2s,3aR,6aS)-2-甲基-5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸乙酯。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 4.13(2 H,q,J=7.12Hz),2.82-2.93(2 H,m),2.44-2.54(2 H,m),2.11-2.19(2 H,m),1.90-2.02(4 H,m),1.28-1.31(3 H,m),1.23-1.28(3 H,m)。

向(2s,3aR,6aS)-2-甲基-5-側氧基八氫并環戊二烯-2-甲酸乙酯(63mg，0.300mmol)於DCM(2mL)中之冷(0℃)溶液中添加Deoxo-Fluor®(133μL)，繼而添加EtOH(3μL)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液18小時。用飽和NaHCO₃淬滅反應物且用DCM萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO₄)，過濾並蒸發，得到黃色-橙色油狀物，藉由矽膠急驟層析(EtOAc/己烷)純化該油狀物，得到(2s,3aR,6aS)-5,5-二氟-2-甲基八氫并環戊二烯-2-甲酸乙酯(58mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 4.11-4.20(2 H,m),2.71-2.84(2 H,m),2.28(2 H,qd,J=13.58,9.31Hz),1.86-1.99(6 H,m),1.26-1.31(3 H,m),1.17-1.25(3 H,m)。

向(2s,3aR,6aS)-5,5-二氟-2-甲基八氫并環戊二烯-2-甲酸乙酯於THF(1mL)及MeOH(1mL)中之溶液中添加LiOH(25.1mg)於水(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物2小時。標準酸性處理及藉由萃取分離得到呈灰白色固體狀之帽P-22(42mg)。¹H NMR(500MHz, CDCl₃)δ ppm 2.72-2.85(2 H,m),2.21-2.36(2 H,m),1.88-2.01(6 H,m),1.25-1.27(3 H,m)。

帽P-23

將2-溴-2-甲基丙酸苯甲酯(0.748g，2.91mmol)、四氫-2H-哌喃-2-酮(0.260g，2.60mmol)及銦(0.341g，2.97mmol)於THF(3mL)中之經攪拌懸浮液音波處理6小時。用飽和NaHCO₃淬滅反應物且用乙醚萃取，接著濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到2-(2-羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 7.30-7.43(5 H,m),5.18(2 H,s),3.51-3.61(2 H,m),2.41(2 H,t,J=7.10Hz),1.56-1.66(2 H,m),1.35-1.47(8 H,m)。將2-(2-羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸苯甲酯溶解於三乙基矽烷(0.415mL，2.60mmol)中，且用TFA(0.200mL，2.60mmol)處理，且在室溫下攪拌反應混合物16小時，接著蒸發至乾燥，得到2-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸苯甲酯。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 7.30-7.41(5 H,m),5.22(1 H,d,J=12.66Hz),5.10(1 H,d,J=12.51Hz),3.91-4.01(1 H,m),3.53(1 H,dd,J=11.22,1.75Hz),3.39(1 H,td,J=11.56,2.37Hz),1.82-1.92(1 H,m),1.44-1.59(4 H,m),1.30-1.41(1 H,m),1.19-1.25(3 H,m),1.11-1.19(3 H,m)。將10% Pd-C(16.63mg)及2-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸苯甲酯(82mg，0.313mmol)於EtOAc(5mL)中之經攪拌懸浮液在H₂下攪拌6小時，接著過濾且濃縮，得到帽P-23(54mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 4.09-4.19(1 H,m),3.48-3.57(1 H,m),3.33-3.42(1 H,m),1.88-1.97(1 H,m),1.71(1 H,d,J=13.12Hz),1.47-1.65(3 H,m),1.29-1.40(1 H,m),1.23-1.27(3 H,m),1.14- 1.20(3 H,m)。

帽P-24

向冷卻至0℃之2-側氧基丙酸乙酯(0.581g，5mmol)及2,2-二甲基丙-1,3-二醇(0.521g，5.00mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加BF₃．OEt₂(0.063mL，0.500mmol)，且使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌18小時。用飽和NaHCO₃(5mL)淬滅反應混合物，且用乙醚/己烷(1：1，20mL)稀釋。用水、鹽水洗滌有機層且乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到呈透明油狀之2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸乙酯(681mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 4.31(2 H,q,J=7.07Hz),3.48-3.58(4 H,m),1.55(3 H,s),1.35(3 H,t,J=7.17Hz),1.22(3 H,s),0.69-0.75(3 H,m)。使2,5,5-三甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸乙酯(90mg)皂化(1N NaOH，MeOH-THF)，得到帽P-24(69mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 3.53-3.64(4 H,m),1.63(3 H,s),1.23(3 H,s),0.78(3 H,s)。

帽P-25

在0℃下，向6-甲氧基四氫-2H-哌喃-3-醇(222mg，1.680mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加60% NaH(81mg，2.02mmol)，且使混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌30分鐘。添加(溴甲基)苯(345mg，2.016mmol)於DMF(1ml)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物18小時。 用乙醚稀釋反應混合物且用水淬滅。藉由矽膠FCC(含20% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到5-(苯甲氧基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 7.29-7.41(5 H,m),4.53-4.64(3 H,m),3.90(1 H,dd,J=12.05,2.51Hz),3.56-3.65(1 H,m),3.46-3.53(1 H,m),3.43(3 H,s),1.97-2.14(2 H,m),1.69-1.81(1 H,m),1.48-1.60(1 H,m)。

將5-(苯甲氧基)-2-甲氧基四氫-2H-哌喃(317mg，1.426mmol)於AcOH(10mL)及水(5mL)中之溶液在55℃下加熱12小時，接著蒸發至乾燥，得到5-苯甲氧基氧基四氫哌喃-2-醇(300mg)。將5-苯甲氧基氧基四氫哌喃-2-醇溶解於DCM(3mL)中，且用DIPEA(0.374mL，2.139mmol)及乙酸酐(218mg，2.139mmol)處理。在室溫下攪拌混合 物4小時，用飽和NaHCO₃淬滅，且用DCM萃取。用水、鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO₄)且濃縮，得到呈透明油狀之乙酸5-(苯甲氧基)四氫-2H-哌喃-2-基酯(281mg)。

在-78℃下，向乙酸5-(苯甲氧基)四氫-2H-哌喃-2-基酯(281mg，1.123mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(783mg，4.49mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加BF₃．OEt₂(0.228mL，1.796mmol)。使反應混合物逐漸升溫至室溫，且在室溫下攪拌18小時。用飽和NaHCO₃(5mL)淬滅反應混合物，且用DCM(20mL)稀釋。分離有機層，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)且濃縮。藉由矽膠FCC(含10-20% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到呈無色油狀之2-(5-(苯甲氧基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(253mg)。向2-(5-(苯甲氧基)四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(250mg)於MeOH(20mL)中之溶液中添加10% Pd-C(59.7mg)，且在40psi下氫化反應混合物隔夜。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到呈透明油狀之2-(5-羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(188mg)。

向含有4Å分子篩(約250mg)之2-(5-羥基四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(187mg，0.925mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中添加PCC(259mg，1.202mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著加載於矽膠管柱上且用含10-20% EtOAc之DCM溶離，得到呈透明油狀之2-甲基-2-(5-側氧基四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸甲酯(105mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 4.18(1 H,dd,J=16.56,1.76Hz),3.87-4.01(2 H,m),3.73(3 H,s),2.59-2.69(1 H,m),2.48(1 H,dt,J=17.13,8.63Hz),1.93-2.04(2 H,m),1.27(3 H,s),1.15-1.24(3 H,m)。

向2-甲基-2-(5-側氧基四氫-2H-哌喃-2-基)丙酸甲酯(98.5mg，0.492mmol)於DCM(2mL)中之冷溶液中添加Deoxo-Fluor®(261mg，1.181mmol)及EtOH(4.31μl，0.074mmol)。使反應混合物升溫至室 溫且攪拌隔夜。用飽和NaHCO₃淬滅反應物且用DCM(2×)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO₄)，過濾並濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-(5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(58mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 3.92-4.01(1 H,m),3.69-3.72(3 H,m),3.61(1 H,dd,J=10.30,2.21Hz),3.44-3.56(1 H,m),2.21-2.32(1 H,m),1.83-2.02(1 H,m),1.65-1.78(2 H,m),1.22-1.26(3 H,m),1.14-1.19(3 H,m)。使2-(5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-基)-2-甲基丙酸甲酯皂化(LiOH．H₂O，MeOH/THF/H₂O)，得到帽P-25(48mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 3.94-4.07(1 H,m),3.44-3.67(2 H,m),2.21-2.35(1 H,m),1.83-2.01(1 H,m),1.71-1.83(2 H,m),1.17-1.27(6 H,m)。

帽Y-8a及Y-8b

在密封管中，將氫醌(150mg)、丙烯醛(3.225mL)及2-甲基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(2.5g)之反應混合物在180℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻降溫且在矽膠管柱上直接純化，得到2-甲基- 3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(1g)(Thomson 80g管柱，EtOAc/己烷：0%至10%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 7.30-7.44(5 H,m),6.41(1 H,dt,J=6.27,1.88Hz),5.12-5.27(2 H,m),4.67-4.81(1 H,m),2.27(1 H,dt,J=13.11,4.49Hz),1.87-2.03(2 H,m),1.72-1.83(1 H,m),1.51(3 H,s)。

在冰/丙酮浴中，於10分鐘內，向2-甲基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(1.0g，3.44mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加BH₃．THF(2.07mL，2.07mmol)。在浴中攪拌反應混合物4小時。藉由添加乙酸鈉(0.283g，3.44mmol)於水(3mL)中之溶液淬滅反應混合物。攪拌10分鐘後，添加H₂O₂(0.3mL，4.89mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NH₄Cl、鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。在真空中移除溶劑，得到5-羥基-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯。

在0℃下，向5-羥基-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(1.1g，3.52mmol)及分子篩(4Å，2g，粉末狀)於DCM(20mL)中之混合物中分兩份添加PCC(1.137g，5.27mmol)。在室溫下攪拌反應混合物17小時。在40g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至40%)直接加載並純化反應混合物，得到2-甲基-5-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(0.47g)。 ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 7.45-7.31(m,5 H),5.25(s,2 H),4.27(d,J=17.6Hz,1 H),4.07(d,J=17.3Hz,1 H),2.59-2.34(m,3 H),2.14-2.04(m,1 H),1.56(s,3 H)。

向2-甲基-5-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(0.47g，1.893mmol)於CH₂Cl₂(5mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(0.838mL，4.55mmol)，繼而添加EtOH(5μL)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液18小時，接著分配於飽和NaHCO₃與EtOAc之間。用飽和NaHCO₃、水、飽和NaCl洗滌有機相，且經無水MgSO₄乾燥，過濾並乾燥，得到黃色油 狀物。如由¹HNMR判斷，粗產物含有乙烯基副產物。將混合物溶解於丙酮(2mL)、THF(8mL)中，接著添加水(2mL)、NMO(0.444g，3.79mmol)、四氧化鋨(0.238ml，0.019mmol)。移除冰浴，且在室溫下攪拌反應混合物40小時，接著用EtOAc稀釋，且用水、NH₄Cl、鹽水洗滌，且乾燥(MgSO₄)。在12g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至20%)純化粗物質，得到5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯。 ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)ppm 7.35-7.43(5 H,m),5.25(2 H,s),3.68-3.90(2 H,m),2.36-2.45(1 H,m),2.07-2.18(1 H,m),1.72-1.89(2 H,m),1.43-1.51(3 H,m)。

向5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(0.22g，0.814mmol)於MeOH(5mL)中之懸浮液中添加10% Pd/C(0.12g)。在H₂下攪拌反應混合物1小時。過濾反應物且濃縮至乾燥，得到5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(100mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 3.79-3.91(2 H,m),2.29-2.42(1 H,m),2.12-2.26(1 H,m),1.85-2.08(2 H,m),1.54(3 H,s)。

將吡啶-2-基甲醇(91mg，0.833mmol)、5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(100mg，0.555mmol)、HBTU(274mg，0.722mmol)及DIEA(0.2ml，1.145mmol)於DCM(2mL)中之混合物在室溫下攪拌4小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用NaHCO₃、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮，且藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈外消旋體形式之5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸吡啶-2-基甲酯。藉由對掌性SFC(Chiralpak AD-H製備型管柱，20×250mm，5μm，移動相：10% 2：1庚烷：EtOH，於CO₂中，150巴；溫度：35℃；流動速率：45mL/min，UV：258nm)分離兩種對映異構體(溶離物-1：4.04分鐘，及溶離物-2：4.61分鐘)。

將溶離物-1(在4.04分鐘時收集)(25mg，0.092mmol)、氫氧化鈉 (1N，1mL，1mmol)、THF(3mL)及MeOH(2mL)之混合物在室溫下攪拌20小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用HCl(1N，2×5mL)、鹽水(2×)洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾且移除溶劑，得到(R)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(14mg)。

將溶離物-2(在4.61分鐘時收集)(21mg，0.077mmol)、氫氧化鈉(1N，1mL，1mmol)、THF(3mL)及MeOH(2mL)之混合物在室溫下攪拌20小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用HCl(1N，2×5mL)、鹽水(2×)洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾且移除溶劑，得到(S)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(13mg)。

帽Y-8b

在0℃下，向苯基甲醇(15mL，144mmol)於THF(100mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(51.0mL，128mmol)。攪拌所產生之溶液20分鐘，隨後在0℃下逐滴添加含(2S,5R)-5-烯丙基-2-(第三丁基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊-4-酮(25.3g，128mmol，藉由HELVETICA CHIMICA ACTA-第70卷(1987)，第1194頁中所述之方法製備)之THF(80mL)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，且由冷NH₄Cl水溶液淬 滅。用EtOAc(2×)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機溶液，乾燥(MgSO₄)且藉由矽膠急驟層析純化，得到產物(21.1g，75%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.43-7.33(m,5H),5.74(ddt,J=17.2,10.2,7.3Hz,1H),5.20(s,2H),5.13-4.99(m,2H),2.57-2.48(m,1H),2.45-2.36(m,1H),1.45(s,3H)。

在-78℃下，於0.5小時內，向(R)-2-羥基-2-甲基戊-4-烯酸苯甲酯(11g，49.9mmol)於THF(100mL)中之溶液中逐滴添加六甲基二矽烷胺化鉀/甲苯溶液(120mL，60mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘，且添加烯丙基溴(5.5mL，63.6mmol)。在浴中攪拌反應混合物18小時，且在該過程中使其升溫至室溫。由冷1N HCl淬滅反應混合物，且用EtOAc(2×)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機溶液，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑且藉由矽膠急驟層析純化，得到產物(9.4g，72.3%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.40-7.34(m,5H),6.06-5.87(m,1H),5.87-5.69(m,1H),5.36-5.27(m,1H),5.26-5.03(m,5H),4.00-3.89(m,2H),2.63-2.48(m,2H),1.44(s,3H)。

將(R)-2-(烯丙氧基)-2-甲基戊-4-烯酸苯甲酯(4.3g，16.52mmol)於甲苯(150mL)中之溶液用N₂淨化5分鐘，隨後添加GrubbsI(0.26g，0.311mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。用N₂淨化反應混合物，且添加CuCl(20mg，0.202mmol)，在室溫下攪拌10分鐘。添加GrubbsI(0.26g，0.311mmol)及三甲基矽烷(2.2mL，13.77mmol)。 在110℃浴中於密封管中加熱反應混合物隔夜且濃縮至乾燥，在80g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至30%)純化，得到呈油狀之產物(3.5g，91%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.42-7.32(m,5H),6.41(dt,J=6.3,1.9Hz,1H),5.21(s,2H),4.75-4.69(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.82-1.72(m,1H),1.52(s,3H)。

在冰水浴中，於10分鐘內，向(R)-2-甲基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲 酸苯甲酯(3.5g，15.07mmol)於THF(30ml)中之溶液中逐滴添加BH₃．THF(10.55ml，10.55mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。在冰-水浴中再冷卻反應混合物，且藉由添加乙酸鈉(1.3g，15.85mmol)於水(15ml)中之溶液淬滅。在該溫度下攪拌反應混合物10分鐘，添加過氧化氫(3mL，48.9mmol)，且在室溫下攪拌1小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用NH₄Cl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑，得到粗產物(3.4g，90%)。粗產物未經純化即用於下一反應中。

在冰浴中，向(2R)-5-羥基-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(3.4g，13.58mmol)及MS(4Å，15g，粉末狀)於DCM(30mL)中之混合物中分兩份添加PCC(4g，18.56mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時，且用20mL己烷稀釋，在矽膠襯墊上(20% EtOAc/己烷至100%)直接純化，得到產物(2.3g，68%)。

在0℃下，向Deoxo-Fluor®(4.27mL，23.16mmol)於DCM(15mL)中之溶液中逐滴添加醚合三氟化硼(2.93mL，23.16mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。在0℃浴中，逐滴添加(R)-2-甲基-5-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(2.3g，9.26mmol)於DCM(5mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在0℃下逐滴添加另一份Deoxo-Fluor®(3.6mL，19.53mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物小心傾倒至攪拌之冰冷NaHCO₃水溶液中，且用EtOAc(2×)萃取。用NaHCO₃、鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO₄)。在冰浴中，將粗產物溶解於丙酮(4mL)、THF(16ml)中，且添加水(4mL)、NMO(1.5g，12.80mmol)及四氧化鋨(0.4mL，0.032mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3天。用EtOAc稀釋反應混合物，且用水、NH₄Cl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)且藉由矽膠急驟層析純化，得到產物(1.5g，59.9%)。

將(R)-5,5-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(0.51g，1.887 mmol)及Pd/C(0.05g，0.047mmol)於MeOH(20mL)中之混合物脫氣且再填充H₂。在室溫下於H₂氣球壓力下攪拌反應混合物1天。過濾反應混合物，且濃縮濾液至乾燥，得到帽Y-8b(0.33g，96%)。

帽Y-9

使KO-tBu(7.4g，65.9mmol)及溴(甲基)三苯基膦(21.6g，60.5mmol)於乙醚(100mL)中之混合物回流0.5小時。接著在1.5小時內逐滴添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(6.24g，40.0mmol)於乙醚(100mL)中之溶液。攪拌反應混合物2小時，冷卻至室溫，過濾且濃縮濾液。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈透明油狀之8-亞甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(1.5g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 4.62-4.74(2 H,m),3.98(4 H,s),2.30(4 H,dd,J=7.03,6.02Hz),1.66-1.77(4 H,m)。

將二乙醯氧基銠(0.14g，0.317mmol)及8-亞甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(1.5g，9.73mmol)於DCM(20mL)中之溶液加熱至回流，且經由注射泵以3.0mL/h向其中添加2-重氮乙酸乙酯(2.018mL，19.45mmol)於DCM(6mL)中之溶液。添加完成後，攪拌反應混合物2小時，冷卻至室溫且濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到(1S)-6-側氧基螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.9g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 4.08-4.18(2 H,m),3.94-3.99(4 H,m),1.83(4 H,m),1.59-1.67(2 H,m),1.49-1.58(2 H,m),1.35-1.46(1 H,m),1.23-1.30(3 H,m),1.15(1 H,t,J=4.89Hz),0.90(1 H,dd,J=7.91,4.39Hz)。

向(1S)-6-側氧基螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.9g，7.91mmol)於丙酮(20mL)及水(5mL)中之溶液中添加PPTS(0.1g，0.398mmol)。在60℃下加熱反應混合物5小時，接著在室溫下攪拌45小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)且濃縮，得到呈油狀之6-側氧基螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.32g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 4.13-4.21(2 H,m),2.35-2.51(3 H,m),2.19-2.30(1 H,m),2.00-2.09(3 H,m),1.86(1 H,ddd,J=13.68,8.16,5.27Hz),1.64-1.77(2 H,m),1.23-1.35(3 H,m),1.08(1 H,dd,J=8.16,4.64Hz)。

向6-側氧基螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(1.32g，6.73mmol)於CH₂Cl₂(5mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(2.7mL，14.64mmol)及EtOH(5μL)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液18小時。將反應混合物分配於飽和NaHCO₃與EtOAc之間。用飽和NaHCO₃、水、飽和NaCl洗滌有機相，且經無水MgSO₄乾燥，過濾並乾燥，得到6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(0.72g)。

向6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸乙酯(0.72g，3.30mmol)於THF(5mL)及MeOH(2.5mL)中之溶液中添加水(2.500mL)及水合氫氧化鋰(1.108g，26.4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物32小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用1N HCl(30mL)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並濃縮至乾燥，得到帽Y-9(0.627g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 2.37-2.19(m,1 H),2.08-1.77(m,4 H),1.61(s,2 H),1.57-1.36(m,1 H),1.35-1.19(m,2 H),1.11-1.00(m,1 H)。

帽Y-10

向乾燥燒瓶中添加Pd₂(dba)₃CHCl₃加合物(0.1g，0.097mmol)、N,N'-((1S,2S)-環己-1,2-二基)雙(2-(二苯基膦基)苯甲醯胺)(0.2g，0.290mmol)。將燒瓶脫氣且用N₂淨化。添加DCM(200mL)，接著脫氣且用N₂淨化。添加烯丙醇(3mL，44.1mmol)，且脫氣，再填充N₂。在室溫下攪拌混合物20分鐘，且顏色變成橙色。添加三乙基硼烷/己烷(0.4mL，0.400mmol)且攪拌2分鐘，隨後添加2-甲基-2-乙烯基環氧乙烷(4mL，40.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物17小時且濃縮至乾燥，得到產物(5.8g，100%)。粗產物未經純化即用於下一步驟中。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 5.98-5.77(m,2H),5.35-5.22(m,3H),5.15(dq,J=10.4,1.5Hz,1H),3.90(dt,J=5.3,1.5Hz,2H),3.57-3.42(m,2H),1.32(s,3H)。

在冰浴中，向(R)-2-(烯丙氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇(5.8g，40.8mmol)於DCM(100mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(8.6ml，49.2mmol)及苯甲醯氯(5.2mL，44.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。添加乙醚(100mL)及TEA(5mL，35.9mmol)，且再攪拌20小時。用EtOAc及己烷稀釋反應混合物，用HCl(1N，2×)、NaOH(1N，2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑且藉由矽膠急驟層析純 化，得到產物(5.4g，54%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.11-8.02(m,2H),7.62-7.55(m,1H),7.49-7.41(m,2H),5.99-5.86(m,2H),5.39-5.28(m,3H),5.14(dq,J=10.5,1.6Hz,1H),4.38-4.30(m,2H),4.01-3.96(m,2H),1.43(s,3H)。

將苯甲酸(R)-2-(烯丙氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(5.4g，21.92mmol)於DCM(200mL)中之溶液脫氣且用N₂淨化5分鐘。添加Grubbs II(0.16g，0.188mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析(EtOAc/己烷：0%至20%)純化，得到產物(3.7g，77%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.08-8.01(m,2H),7.63-7.53(m,1H),7.49-7.36(m,2H),5.96(dt,J=6.2,1.5Hz,1H),5.77(dt,J=6.3,2.5Hz,1H),4.75-4.68(m,2H),4.40(d,J=11.3Hz,1H),4.26(d,J=11.3Hz,1H),1.42(s,3H)。

在冰浴中，向苯甲酸(R)-(2-甲基-2,5-二氫呋喃-2-基)甲酯(3.6g，16.49mmol)於THF(40mL)中之溶液中逐滴添加甲硼烷-甲基硫複合物(6mL，12.00mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。在冰浴中冷卻反應混合物，且將乙酸鈉(1.353g，16.49mmol)於水(15mL)中之溶液小心添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物25分鐘，隨後添加過氧化氫(1.516mL，24.74mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加另一份過氧化氫(1.516mL，24.74mmol)且在室溫下攪拌2小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑，得到產物(3.9g，100%)。粗產物未經純化即用於下一反應中。

在冰浴溫度下，向(5R)-5-((苯甲氧基)甲基)-5-甲基四氫呋喃-3-醇(3.9g，17.55mmol)及MS(4Å，6g，粉末狀)之混合物中分兩份添加PCC(5.29g，24.56mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時且用20mL己烷稀釋，在矽膠管柱上(10% EtOAc/己烷至80%)直接純化，得到 產物(1.6g，39%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.02-7.94(m,2H),7.62-7.54(m,1H),7.50-7.38(m,2H),4.42-4.32(m,2H),4.21(d,J=17.1Hz,1H),4.13(d,J=17.1Hz,1H),2.69(d,J=18.1Hz,1H),2.45(d,J=17.8Hz,1H),1.52(s,3H)。

在0℃下，向Deoxo-Fluor®(3.8mL，20.61mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加醚合三氟化硼(2.60mL，20.49mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。冷卻反應混合物至0℃，且添加三氫氟化三乙胺(0.2mL，1.228mmol)、含苯甲酸(R)-(2-甲基-4-側氧基四氫呋喃-2-基)甲酯(1.6g，6.83mmol)之DCM(5mL)。在室溫下攪拌反應混合物20小時，且小心傾倒至攪拌之冰冷NaHCO₃水溶液中，用EtOAc萃取。用NaHCO₃、鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO₄)，濃縮且在25g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至30%)純化，得到產物(1.1g，63%)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)ppm 8.12-8.03(m,2H),7.61(tt,J=7.4,1.3Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),4.40-4.27(m,2H),4.20-4.04(m,2H),2.63(dt,J=16.1,14.1Hz,1H),2.33(dddd,J=17.4,14.3,9.6,0.9Hz,1H),1.48(s,3H)。

將苯甲酸(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(1.1g，4.29mmol)於THF(10mL)、MeOH(10.00mL)及氫氧化鈉(1N，25.00mmol)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。部分濃縮反應混合物，且將殘餘物分配於1N NaOH與乙醚之間。用乙醚(2×)萃取水層。用1N NaOH、水、鹽水洗滌經合併之有機溶液，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑，得到產物(0.65g，100%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 4.13-4.00(m,2H),3.66-3.42(m,2H),2.73-2.49(m,1H),2.25-2.08(m,1H),1.32(s,3H)。

在0℃下，向(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)甲醇(0.65g，4.27mmol)於丙酮(10mL)中之溶液中添加瓊斯試劑(Jones' Reagent) (2.5M，3.4mL，8mmol)。在浴中攪拌反應混合物18小時，且在該過程中使其升溫至室溫。用EtOAc稀釋反應混合物，且用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑且在25g矽膠筒上(MeOH/DCM：0%至20%)純化，得到帽Y-10(0.16g，23%)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)ppm 4.21-4.08(m,2H),3.01-2.90(m,1H),2.46-2.36(m,1H),1.64(s,3H)。

帽Y-11

向乾燥燒瓶中添加Pd₂(dba)₃CHCl₃加合物(0.15g，0.145mmol)、N,N'-((1S,2S)-環己-1,2-二基)雙(2-(二苯基膦基)苯甲醯胺)(0.3g，0.434mmol)。將燒瓶在真空下脫氣且用N₂淨化。重複該程序2次。添加DCM(200mL)，接著在真空下脫氣且用N₂淨化。添加丁-3-烯-1-醇(4.4mL，51.9mmol)，且脫氣，再填充N₂。在室溫下攪拌混合物20分鐘。顏色變成橙色。添加三乙基硼烷/己烷(0.8mL，0.800mmol)。攪拌2分鐘後，在室溫下添加2-甲基-2-乙烯基環氧乙烷(4mL，40.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物19小時。濃縮反應混合物至乾燥， 得到產物。粗產物未經純化即用於下一反應中(6.37g，100%)。

在冰浴中，向(R)-2-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇(6.4g，41.0mmol)於DCM(80ml)中之溶液中逐滴添加DIPEA(9.30mL，53.3mmol)及苯甲醯氯(6mL，51.7mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1天。將乙醚(150mL)及TEA(8mL，57.4mmol)、苯甲醯氯(6mL，51.7mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物3小時。 用EtOAc及己烷稀釋反應混合物，用NaOH(1N，2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑且插塞通過(plugged through)矽膠襯墊，且在160矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至15%)純化，得到產物(10.5g，79%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.14-8.00(m,2H),7.61-7.52(m,1H),7.51-7.38(m,2H),6.00-5.79(m,2H),5.38-5.27(m,2H),5.11-4.96(m,2H),4.31(d,J=4.0Hz,2H),3.46(td,J=6.9,4.5Hz,2H),2.32(dt,J=6.8,1.4Hz,2H),1.45-1.37(m,3H)。

將苯甲酸(R)-2-(丁-3-烯-1-基氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(10.5g，32.3mmol)於DCM(600mL)中之溶液脫氣且用N₂淨化5分鐘。添加GrubbsII(0.18g，0.212mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3天。濃縮反應混合物且在160g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至18%)純化，得到呈液體狀之產物(5.9g，79%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.11-8.05(m,2H),7.61-7.54(m,1H),7.50-7.41(m,2H),6.05-5.96(m,1H),5.69(dt,J=10.3,2.0Hz,1H),4.42(d,J=11.3Hz,1H),4.18(d,J=11.3Hz,1H),3.92(dd,J=11.3,5.5Hz,1H),3.84(dd,J=11.2,5.6Hz,1H),2.16-2.08(m,2H),1.36(s,3H)。

在冰水浴中，於10分鐘內，向苯甲酸(R)-(2-甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(5.9g，25.4mmol)於THF(60mL)中之溶液中逐滴添加BH₃．THF(15.3mL，15.30mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。 在0℃下添加另一份BH₃．THF(15.3ml，15.30mmol)，且在室溫下攪 拌反應混合物0.5小時。在冰-水浴中再冷卻反應混合物，且藉由小心添加乙酸鈉(2g，24mmol)於水(15ml)中之溶液淬滅。攪拌10分鐘後，添加過氧化氫(4.67mL，76mmol)，且在室溫下攪拌1小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用NH₄Cl、飽和Na₂S₂O₃(2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑且在160g矽膠管柱上純化，得到產物(1.6g，25%)。

在冰浴中，向苯甲酸((2R)-4-羥基-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(1.6g，6.39mmol)及MS(4Å，3g，粉末狀)之混合物中分兩份添加PCC(2g，9.28mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。經矽膠襯墊過濾反應混合物，濃縮且藉由急驟層析(EtOAc/己烷)純化，得到產物(0.7g，44%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.08-8.01(m,2H),7.63-7.57(m,1H),7.51-7.43(m,2H),4.34(s,2H),4.25-4.14(m,1H),4.13-4.00(m,1H),2.67(d,J=14.3Hz,1H),2.62-2.53(m,1H),2.51-2.40(m,2H),1.38(s,3H)。

在0℃下，向Deoxo-Fluor®(1.5mL，8.14mmol)於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加醚合三氟化硼(1mL，7.89mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。在0℃下逐滴添加苯甲酸(R)-(2-甲基-4-側氧基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(0.7g，2.82mmol)於DCM(5mL)中之溶液及三氫氟化三乙胺(0.1mL，0.614mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，且在冰浴中再冷卻反應混合物，逐滴添加另一份Deoxo-Fluor®(1mL，5.42mmol)。在室溫下再攪拌反應混合物2小時。將反應混合物小心傾倒至經攪拌之冰冷NaHCO₃水溶液中，且用EtOAc(2×)萃取。用NaHCO₃、鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑且在25g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至20%)純化，得到受乙烯基副產物污染之產物。在冰浴中，將該產物溶解於丙酮(4mL)、THF(16mL)中，且添加水(4mL)、NMO(0.330g，2.82mmol)及四氧化鋨(0.4 mL，0.032mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3天，且用EtOAc稀釋，用水、NH₄Cl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)且藉由矽膠急驟層析純化，得到苯甲酸(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(0.48g，63%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.13-8.04(m,2H),7.60(tt,J=7.4,1.3Hz,1H),7.52-7.39(m,2H),4.42-4.34(m,1H),4.24(d,J=11.5Hz,1H),4.00-3.84(m,2H),2.21-1.93(m,4H),1.46-1.36(m,3H)。

將苯甲酸(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(0.45g，1.665mmol)於THF(5mL)、MeOH(4mL)及氫氧化鈉(4mL，4.00mmol)中之混合物在室溫下攪拌5小時。用乙醚稀釋反應混合物，且用1N NaOH、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑，得到呈液體狀之產物(0.22g，80%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 3.92-3.84(m,2H),3.50-3.37(m,2H),2.27-2.09(m,1H),2.08-1.78(m,3H),1.27-1.21(m,3H)。

在0℃下，向(R)-(4,4-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇(0.22g，1.324mmol)於丙酮(10mL)中之溶液中添加瓊斯試劑(1.1mL，2.75mmol)。在浴中攪拌反應混合物18小時，且在該過程中使其升溫至室溫。用EtOAc稀釋混合物，且用水、鹽水洗滌，且在4g矽膠管柱上(MeOH/DCM：0%至12%)純化，得到帽Y-11(0.16g，67%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 4.15-3.91(m,2H),2.78-2.64(m,1H),2.11-1.88(m,3H),1.56(s,3H)。

帽Y-12

在-78℃下，於10分鐘內，向DIPEA(1.220mL，8.56mmol)於10ml THF中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.9mL，7.25mmol)，接著在冰浴中攪拌20分鐘。在-78℃浴中再冷卻反應混合物，且在-78℃下逐滴添加4-亞甲基環己烷甲酸乙酯(1.2g，7.13mmol)於THF(5mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所產生之溶液0.5小時。在5分鐘內逐滴添加N-氟苯磺醯亞胺(2.249g，7.13mmol)於THF(15mL)中之溶液。在浴中攪拌反應混合物18小時，且在該過程中使其升溫至室溫。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NH₄Cl水溶液(2×)、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑且在25g矽膠筒上純化，得到產物(0.8g，60%)。 ¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 4.75(t,J=1.5Hz,2H),4.26(q,J=7.3Hz,2H),2.49-2.37(m,2H),2.32-2.23(m,2H),2.16-2.06(m,2H),2.05-1.82(m,2H),1.37-1.30(m,3H)。

將1-氟-4-亞甲基環己烷甲酸乙酯(0.2g，1.074mmol)於THF(5mL)、MeOH(4mL)及氫氧化鈉(3mL，3.00mmol)中之混合物在室溫下攪拌5小時，且用2N HCl酸化至pH<2，用EtOAc(2×)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機溶劑，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑，得到帽Y-12(0.17g，100%)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)ppm 4.77(t,J=1.5Hz,2H),2.49-2.35(m,2H),2.35-2.27(m,2H),2.22-2.13(m,2H),2.09-1.88(m,2H)。

帽Y-13

在N₂下，向4-亞甲基環己烷甲酸乙酯(2g，11.89mmol)於乙醚(40mL)中之溶液中逐份添加LAH(0.5g，13.17mmol)。使反應混合物回流1小時，且藉由添加1mL EtOAc小心淬滅並回流10分鐘。使反應混合物冷卻降溫，且添加3mL 1N NaOH並攪拌5分鐘，濾除固體且用乙醚洗滌。用水、鹽水洗滌濾液，乾燥(MgSO₄)，且移除溶劑，得到(4-亞甲基環己基)甲醇。

在0℃下，向(4-亞甲基環己基)甲醇(1.1g，8.72mmol)於乙腈(40mL)中之溶液中添加碘(3.32g，13.07mmol)於乙腈(120mL)中之混合物。在0℃下攪拌反應混合物3小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用Na₂S₂O₃水溶液、1N NaOH、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)且在40g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至20%)純化，得到產物(0.53g，24%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 3.94(s,2H),3.14(s,2H),2.01-1.93(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.75-1.66(m,5H)。

向1-(碘甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷(0.53g，2.102mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加乙酸鉀(1.5g，15.28mmol)。在110℃浴中攪拌反應混合物63小時且在125℃下攪拌46小時。用乙醚稀釋反應混合物，且用水(3×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，移除溶劑，得到粗產物(0.3g，80%)。粗產物直接用於下一反應中。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 3.96-3.92(m,2H),3.90(s,2H),2.11(s,3H),2.00-1.77(m,4H),1.75-1.49(m,5H)。

向乙酸2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基甲酯(0.3g，1.628mmol)於THF(4mL)中之溶液中添加1N NaOH(4mL，4.00mmol)。在室溫下攪拌 反應混合物4小時。濃縮反應混合物且分配於乙醚與水之間。用水、鹽水洗滌有機溶液，乾燥(MgSO₄)，且移除溶劑，得到產物(0.23g，79%)。粗產物用於下一反應中。

在0℃下，向2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基甲醇(0.23g，1.617mmol)於丙酮(4mL)中之溶液中添加瓊斯試劑(1.5mL，3.75mmol)。在浴中攪拌反應混合物，且在該過程中使其升溫至室溫。攪拌反應混合物18小時，且用EtOAc稀釋，且用水、鹽水洗滌，且在25g矽膠管柱上(MeOH/DCM：0%至20%)純化，得到帽Y-13(0.24g，產物含有雜質)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 4.07-4.00(m,2H),2.52(dt,J=14.7,5.6Hz,2H),2.47-2.33(m,2H),2.34-2.19(m,2H),2.20-1.65(m,3H)。

帽Y-14

向4-甲醯基環己烷甲酸甲酯(0.37g，2.174mmol)於DCM(5mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(1.0ml，5.42mmol)，繼而添加催化量之乙醇(5μl，0.086mmol)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液18小時。 將反應混合物分配於飽和NaHCO₃與EtOAc之間。用飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌有機相，經無水MgSO₄乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到黃色油狀物，在25g矽膠管柱上(EtOAc/己烷：0%至50%)純化，得到呈同式與反式之混合物形式之產物。

向4-(二氟甲基)環己烷甲酸甲酯(0.18g，0.937mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加MeOH(2mL)及1N氫氧化鈉(2mL，2.000mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，移除溶劑，且將殘餘物分 配於1N NaOH與EtOAc之間。將水層酸化至pH<2且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO₄)萃取物且濃縮至乾燥，得到帽Y-14(0.12g，72%)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)ppm 5.96-5.40(m,1H)。

帽N-9

在-78℃下，向二異丙胺(3.31mL，23.22mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi/己烷(9.29mL，23.22mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物5分鐘，接著在冰浴中攪拌20分鐘。在0℃下，向反應混合物中逐滴添加異丁酸(1.055mL，11.61mmol)於THF(5mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘且在60℃下攪拌2小時。將燒瓶再冷卻至0℃，且逐滴添加2-氟苯甲醛(1.441g，11.61mmol)於THF(5mL)中之溶液。接著使溶液升溫至室溫且攪拌16小時。用1N HCl淬滅反應物直至pH值約為3，且用EtOAc萃取。用1N NaOH洗滌經合併之有機層。用HCl酸化經合併之鹼性洗滌液，且用EtOAc萃取。接著用飽和NaCl洗滌有機相，經無水MgSO₄乾燥且濃縮，得到3-(2-氟苯基)-3-羥基-2,2-二甲基丙酸(1.5g，60.9%產率)作為帽N-9。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)ppm 7.50(td,J=7.5,1.8Hz,1H),7.32(tdd,J=7.7,5.4,1.8Hz,1H),7.22(td,J=7.5,1.0Hz,1H),7.14(ddd,J=10.5,8.3,1.3Hz,1H),5.28-5.11(m,1H),3.33(br.s.,1H),1.06-0.97(m,3H),0.93(d,J=2.8Hz,3H)。

帽N-10

根據針對製備帽N-9所述之程序，以2-甲氧基苯甲醛異丁酸起始，以類似方式製備帽N-10。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)ppm 7.40 (dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.28-7.18(m,1H),7.00-6.89(m,2H),5.47-5.35(m,1H),3.80(d,J=5.5Hz,3H),1.00-0.94(m,3H),0.92-0.79(m,3H)。

帽N-11

在-78℃下，向二異丙胺(1.203mL，8.44mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi/己烷(3.38mL，8.44mmol)。在浴中攪拌反應混合物5分鐘，接著在冰浴中攪拌30分鐘。在-78℃下，向反應混合物中逐滴添加環丙烷甲酸第三丁酯(1g，7.03mmol)於THF(5mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。在-78℃下逐滴添加苯甲醛(0.746g，7.03mmol)於THF(2mL)中之溶液。接著使溶液升溫至室溫且攪拌1小時。用NH₄Cl淬滅反應物，接著用EtOAc稀釋。接著用飽和NaHCO₃、水、飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮，得到油狀物。藉由用0-50% EtOAc/己烷進行矽膠層析來純化粗物質，得到呈透明油狀之1-(羥基(苯基)甲基)環丙烷甲酸第三丁酯(1.01g，57.8%產率)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.48-7.40(m,2 H),7.38-7.23(m,3 H),4.70(d,J=7.5Hz,1 H),3.55(d,J=7.8Hz,1 H),1.43-1.33(m,10 H),1.17(ddd,J=9.6,6.6,3.9Hz,1 H),0.99-0.79(m,2 H)。

向1-(羥基(苯基)甲基)環丙烷甲酸第三丁酯(0.56g，2.255mmol)於THF(4mL)及MeOH(1mL)中之溶液中添加10N氫氧化鈉(3mL，30.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12小時。用1N HCl稀釋反應物，用2×EtOAc萃取，且用飽和NaCl洗滌經合併之有機相，乾燥(無水Na₂SO₄)，過濾並濃縮，得到1-(羥基(苯基)甲基)環丙烷甲酸(0.35g，81%產率)作為帽N-11。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 7.48-7.26(m,5 H),4.94(s,1 H),1.46(ddd,J=9.8,7.0,4.3Hz,1 H),1.38-1.30 (m,1 H),1.08(ddd,J=9.5,7.1,4.3Hz,1 H),0.93-0.84(m,1 H)。

帽N-12

在-78℃下，向二異丙胺(1.675mL，11.75mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi/己烷(4.70mL，11.75mmol)。在浴中攪拌反應混合物5分鐘，接著在冰浴中攪拌30分鐘。在-78℃下，向反應混合物中逐滴添加異丁酸甲酯(1g，9.79mmol)於THF(5mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。在-78℃下逐滴添加吡啶甲醛(1.258g，11.75mmol)於THF(2mL)中之溶液。接著使溶液升溫至室溫且攪拌1小時。用NH₄Cl淬滅反應物，接著用EtOAc稀釋。接著用飽和NaHCO₃、水、飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，且濃縮，得到油狀物。藉由用0-100% EtOAc/己烷進行矽膠層析來純化粗物質，得到呈透明油狀之3-羥基-2,2-二甲基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(1.0g)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)ppm 8.61-8.44(m,1 H),7.66(td,J=7.7,1.8Hz,1 H),7.26-7.12(m,2 H),4.96(d,J=7.5Hz,1 H),4.67(d,J=7.5Hz,1 H),3.74(s,3 H),1.18(s,3 H),1.10(s,3 H)。

藉由對掌性HPLC(chiralpak AD，21×250mm，10μ，UV=254nm，流動速率=15mL/min，30% B等濃度沖提17分鐘，溶劑A：0.1%二乙胺/庚烷，溶劑B：100%乙醇)分離3-羥基-2,2-二甲基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯(0.42g)，得到兩種對映異構體。對映異構體1：RT=6.071min，對映異構體2：RT=9.356min。對各對映異構體進行NaOH水解，分別得到帽N-12A及N-12B。

帽N-13

根據針對製備帽N-11所述之程序，以2-甲氧基苯甲醛異丁酸及1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛起始，以類似方式製備帽N-13。

帽P-26

在-78℃下，於氮氣下，將2-甲氧基丙酸甲酯(177mg，1.5mmol)於THF(1mL)中之溶液添加至自二異丙胺(0.212mL，1.50mmol)及丁基鋰(0.60mL，1.50mmol)製備之LDA於THF(2mL)中之溶液中。使混合物經1小時逐漸升溫至-20℃，再冷卻至-78℃，接著添加第三丁基氯二甲基矽烷(233mg，1.50mmol)於THF(1mL)中之溶液。使混合物經2小時升溫至室溫且攪拌隔夜。用飽和NaHCO₃(5mL)淬滅反應物，用DCM(10mL)稀釋。分離有機層，用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到呈透明油狀之第三丁基((1,2-二甲氧基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基矽烷且未經進一步純化即用於下一步驟中。

將純BF₃．OEt₂(0.152mL，1.200mmol)逐滴添加至4,4-二氟環己酮(0.134g，1mmol)及第三丁基((1,2-二甲氧基丙-1-烯-1-基)氧基)二甲基矽烷(0.311g，1.338mmol)於無水DCM(2mL)中之冷(-40℃)經攪拌溶液中，且使混合物逐漸升溫至室溫隔夜。用飽和NaHCO₃淬滅反應物，用DCM(10mL)稀釋。分離有機層，用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到淡棕色油狀物(238mg)，藉由矽膠FCC(含5% EtOAC之DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之2-(4,4-二氟-1-羥基環己基)-2-甲氧基丙酸甲酯(177mg)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 3.79(s,3H),3.34(s,3H),2.89(br.s.,1H),2.26-2.03(m,2H), 2.00-1.91(m,2H),1.87-1.60(m,4H),1.45(s,3H)。

使甲酯之小樣品(約37mg)皂化(LiOH.H₂O，MeOH-THF-水)，得到呈灰白色半固體狀之帽P-26(35mg)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 3.40(s,3H),2.25-2.06(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.94-1.67(m,4H),1.47(s,3H)。

帽P-27

將Deoxo-Fluor®(0.737mL，4.00mmol)於DCM(4ml)中之溶液添加至(3as,6as)-四氫并環戊二烯-2,5(1H,3H)-二酮(276mg，2mmol)於DCM(20mL)中之冷(0℃)溶液中，繼而添加催化量之EtOH(0.035mL，0.600mmol)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液隔夜。用飽和NaHCO₃水溶液淬滅反應物，且用DCM(2×)萃取混合物。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO₄)，過濾並乾燥，得到黃色-橙色油狀物。藉由矽膠FCC(DCM)分離得到呈無色油狀之所要二氟化一元酮(3aR,6aS)-5,5-二氟六氫并環戊二烯-2(1H)-酮。

將純BF₃．OEt₂(0.104ml，0.819mmol)逐滴添加至(3aR,6aS)-5,5-二氟六氫并環戊二烯-2(1H)-酮(82mg，0.512mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(198mg，1.024mmol)於無水DCM(1mL)中之冷(-78℃)經攪拌溶液中，且使混合物逐漸升溫至室溫並攪拌隔夜。用飽和NaHCO₃(5mL)淬滅反應物，用DCM(10mL)稀釋，接著分離有機層，且用0.25M HF水溶液、水、鹽水洗滌並乾燥 (MgSO₄)。蒸發溶劑，得到透明油狀物，藉由矽膠FCC(含0-2% EtOAc之DCM)純化該油狀物。分離得到呈無色油狀之主要異構體2-((2s,3aR,6aS)-5,5-二氟-2-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-2-甲基丙酸甲酯。

將2-((3aR,6aS)-5,5-二氟-2-羥基八氫并環戊二烯-2-基)-2-甲基丙酸甲酯(58mg，0.221mmol)及單水合氫氧化鋰(27.8mg，0.663mmol)於THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及水(0.5mL)中之經攪拌溶液在60℃下加熱隔夜。酸性處理及EtOAc萃取得到呈灰白色固體狀之帽P-27。

帽P-28及P-29

將鋅(0.981g，15.01mmol)於環己酮(0.491g，5.0mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(2.031g，10.01mmol)於無水THF(5mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液音波處理4-5小時，接著加熱至回流，維持1-2小時。冷卻反應混合物且用乙醚稀釋，且用1N HCl、飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到油狀物，藉由矽膠FCC(含5-10% EtOAc之DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之2,2-二氟-2-(1-羥基環己基)乙酸乙酯(770mg，約70%)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 4.37(q,J=7.2Hz,2H),2.10-2.01(m,J=3.4Hz,1H),1.82-1.69(m,3H),1.68-1.54(m,6H),1.38(t,J=7.2Hz,3H),1.20(br.s,1H)。

使乙酯皂化(1N NaOH，THF-MeOH，室溫)，得到呈白色固體狀 之帽P-28。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 4.34(br.s.,2H),1.89-1.53(m,8H),1.32-1.17(m,1H)。

將60% NaH(88mg，2.204mmol)添加至帽P-28(194.5mg，1.002mmol)於THF(2mL)中之冷(0℃)溶液中，且攪拌混合物約30分鐘，接著添加硫酸二甲酯(0.227mL，2.404mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。藉由矽膠FCC(DCM)純化粗產物，得到呈透明油狀之2,2-二氟-2-(1-甲氧基環己基)乙酸甲酯。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 3.90(s,3H),3.39(t,J=1.7Hz,3H),2.04-1.97(m,2H),1.73-1.66(m,J=13.0,1.5,1.5Hz,1H),1.66-1.59(m,J=8.5,2.7Hz,2H),1.54-1.44(m,4H),1.27-1.17(m,J=12.8Hz,1H)。

使甲酯中間物皂化(1N NaOH，THF-MeOH，室溫)，得到呈白色固體狀之帽P-29。

帽P-30

帽P-31

帽P-32

藉由使用帽P-28中所述之方法製備帽P-30、P-31及P-32。

帽P-33

在氮氣下，於帕爾震盪瓶中，將10% Pd-C(80mg，0.753mmol)添加至2-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(377mg，1.506mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中，且在30psi下氫化隔夜。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到呈透明油狀之2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(0.43g，97.5%)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 4.10-3.98(m,2H),3.85(d,J=11.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.69(d,J=11.4Hz,1H),2.19-2.12(m,1H),2.09-2.02(m,1H),2.01-1.93(m,2H)。

將Deoxo-Fluor®(800mg，1.808mmol)及4,4-二氟-1-(羥基甲基)環己烷甲酸乙酯(224mg)之純的經攪拌混合物在70℃下加熱隔夜。冷卻反應物至室溫，且用冰淬滅並用DCM萃取，用飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO₄)。蒸發DCM，得到淡棕色油狀物，藉由矽膠FCC(1：2己烷-DCM)純化該油狀物，得到呈無色油狀之2-(氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(184mg，82%)。

將LiOH．H₂O(42mg，1mmol)於水(0.5mL)中之溶液添加至4,4-二氟-1-(氟甲基)環己烷甲酸乙酯(180mg，0.80mmol)於THF(1mL)及MeOH(1mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。酸性處理後，用EtOAc萃取產物，用鹽水洗滌且乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之帽P-33。

帽P-34

將鋅(294mg，4.50mmol)於2-側氧基丙酸乙酯(348mg，3mmol)及3-溴-3,3-二氟丙-1-烯(565mg，3.60mmol)於無水THF(3mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液音波處理約30分鐘，接著在40℃下加熱隔夜。在冰浴中冷卻反應混合物，且用乙醚(20mL)稀釋並與1N HCl(10mL)一起攪拌。分離各層，且用水、飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌有機相並乾燥(Na₂SO₄)。藉由矽膠FCC(DCM)純化粗產物，得到呈透明油狀之3,3-二氟-2-羥基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯。

將60% NaH(48.5mg，1.212mmol)添加至3,3-二氟-2-羥基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(214mg，1.102mmol)於DMF(2mL)中之冷(-20℃)溶液中，且使混合物升溫至室溫(約30分鐘)，接著添加3-溴丙-1-烯(0.113mL，1.323mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用乙醚(20mL)稀釋，且用水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。藉由矽膠FCC(2：1 DCM-己烷)純化粗產物，得到呈透明油狀之2-(烯丙氧基)-3,3-二氟-2-甲基戊-4-烯酸乙酯。

將2-(烯丙氧基)-3,3-二氟-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(165mg，0.704mmol)及Grubbs II(29.9mg，0.035mmol)於DCM(20mL)中之經攪拌脫氣溶液在室溫下攪拌隔夜。蒸發反應混合物至乾燥且藉由矽膠FCC(含2% EtOAc之己烷)純化，得到呈透明油狀之3,3-二氟-2-甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(約138mg，95%)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 6.26-6.20(m,J=10.5,2.4,2.4Hz,1H),5.96-5.87(m,1H),4.57-4.48(m,1H),4.36-4.26(m,3H),1.60(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz, 3H)。

將10% Pd-C(37.5mg，0.035mmol)於3,3-二氟-2-甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯於EtOAc(10mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液在氣球壓力下氫化1小時。過濾懸浮液且蒸發至乾燥，得到呈透明油狀之3,3-二氟-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(136mg，96%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.35-4.24(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.78-3.69(m,1H),2.34-2.09(m,2H),2.03-1.90(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.57-1.51(m,J=1.5,0.5Hz,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)。

將乙酯中間物溶解於THF(2mL)及MeOH(1.5mL)中，且用單水合氫氧化鋰(59.1mg，1.409mmol)於水(1.5mL)中之溶液處理，且將混合物音波處理2小時。蒸發反應混合物，酸化且用EtOAc萃取，得到呈透明黏性油狀之帽P-34。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 3.96-3.89(m,1H),3.88-3.80(m,1H),2.29-2.18(m,1H),2.17-2.07(m,1H),2.00-1.87(m,2H),1.64(t,J=1.2Hz,3H)。

帽P-35

將純1,2-二溴乙烷(0.094g，0.500mmol)添加至鋅(1.308g，20.00mmol)於THF(7mL)中之懸浮液中。將反應混合物音波處理3小時並冷卻至室溫，且添加二氯化二茂鈦(0.062g，0.250mmol)並攪拌10-15分鐘。添加四氫-2H-哌喃-2-酮(0.501g，5mmol)於THF(3ml)中之溶液，繼而添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.218g，6.0mmol)於THF(3mL)中之溶液，且在室溫下攪拌混合物隔夜。冷卻(0℃)反應物且用乙醚稀釋，且用1N HCl、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到油狀物，藉由矽膠FCC(含5-10% EtOAc之DCM)純化該油狀物，得 到呈透明油狀之2,2-二氟-2-(2-羥基四氫-2H-哌喃-2-基)乙酸乙酯(365mg，32.5%)。將2,2-二氟-2-(2-羥基四氫-2H-哌喃-2-基)乙酸乙酯(約200mg)、三乙基矽烷(0.799mL，5.00mmol)及TFA(0.385mL，5.00mmol)之純混合物在60℃下加熱3小時且蒸發至乾燥，得到油狀物，藉由矽膠FCC(DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之2,2-二氟-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)乙酸乙酯(145mg，78%)，使其皂化(1N NaOH，THF-MeOH，室溫)，得到呈白色固體狀之帽P-35(75mg，83%)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.35-7.13(m,1H),4.14-4.05(m,J=11.2,4.3Hz,1H),3.95-3.82(m,1H),3.57-3.47(m,J=11.7,11.7,2.3Hz,1H),2.05-1.94(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.73-1.50(m,4H)。

帽P-36

將鋅(0.981g，15.00mmol)於苯甲醛(0.531g，5mmol)及2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.522g，7.50mmol)於無水THF(10mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液音波處理4-5小時，接著在室溫下攪拌隔夜。冷卻反應物且用乙醚稀釋，且用1N HCl、水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到透明油狀物，藉由矽膠FCC(含0-10% EtOAc之DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之2,2-二氟-3-羥基-3-苯基丙酸乙酯(619mg，約54%)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.44(m,2H),7.43-7.39(m,3H),5.23-5.12(m,J=15.3,8.0,5.5Hz,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.87-2.76(m,1H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。

使乙酯中間物皂化(LiOH．H₂O，THF-MeOH-水)，得到呈白色固體狀之帽P-36。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 7.52-7.47(m,2H),7.46-7.41(m,3H),5.22(dd,J=16.0,7.2Hz,1H)。

帽P-37

將60% NaH(0.233g，5.81mmol)添加至硫酚(0.566mL，5.54mmol)於DMSO(6mL)中之冷(0℃)溶液中，且使反應混合物經30分鐘升溫至室溫。接著添加純2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(1.236g，6.09mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用飽和NH₄Cl淬滅反應物，且用乙醚萃取，用水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。藉由矽膠FCC(1：1 DCM-己烷)純化粗分離物，得到呈透明油狀之2,2-二氟-2-(苯硫基)乙酸乙酯(1.076g，84%)：¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.67-7.62(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.45-7.39(m,2H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H)。

使乙酯中間物皂化(1N NaOH，MeOH-THF)，得到呈褐色固體狀之帽P-37。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.43(br.s.,1H),7.72-7.61(m,2H),7.55-7.47(m,1H),7.46-7.40(m,2H)。

帽P-38

在100℃下，將純二溴(16.78g，105mmol)逐滴添加至ε-己內酯(11.41g，100mmol)及三溴膦(0.05ml，100μmol)之經攪拌混合物中，同時藉由Br₂添加速率保持釜溫低於120℃。繼續加熱直至HBr停止釋出。在冰浴中冷卻粗混合物，用MeOH(100mL)稀釋，用HCl飽 和，且在室溫下攪拌隔夜。蒸發過量MeOH，且用1：1乙醚-己烷萃取殘餘物，且經MgSO₄乾燥，濃縮且在減壓下蒸餾，得到呈透明油狀之2,6-二溴己酸甲酯(在約1托下，沸點75-80℃)。

將純硫代乙酸鉀(571mg，5mmol)添加至2,6-二溴己酸甲酯(1440mg，5mmol)於DMSO(5mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用水淬滅反應物，且用乙醚萃取，用水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。藉由矽膠FCC(DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之2-(乙醯基硫基)-6-溴己酸甲酯。

將純甲醇鉀(133mg，1.893mmol)添加至2-(乙醯基硫基)-6-溴己酸甲酯(536mg，1.893mmol)於無水THF(18mL)中之溶液中，且在室溫下於氮氣下攪拌混合物2天。藉由矽膠FCC(DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之四氫-2H-硫代哌喃-2-甲酸甲酯，使其皂化(1N NaOH，MeOH-THF)，得到帽P-38。

帽P-39

將2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.975g，5mmol)、環己胺(0.496g，5.00mmol)、碳酸鉀(1.382g，10.00mmol)及碘化鈉(0.600g，4.00mmol)於乙腈(10ml)中之經攪拌懸浮液在90℃下於氮氣下加熱隔夜。 冷卻反應混合物，過濾且蒸發至乾燥，接著藉由矽膠FCC(含5% EtOAc之DCM)純化，得到呈透明油狀之2-(環己基胺基)-2-甲基丙酸乙酯(215mg，約20%)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 4.16(q,J=7.2Hz,2H),2.38-2.29(m,1H),1.86-1.78(m,2H),1.74-1.67(m,J=13.5,3.4,3.4Hz,2H),1.66-1.55(m,2H),1.31(s,6H),1.30-1.27(m,3H),1.27-1.19(m,2H),1.15-1.04(m,2H)。

藉由在濃鹽酸中回流3小時來水解乙酯中間物，接著蒸發至乾燥，得到帽P-39。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 3.02(br.s.,1H),2.27-2.17(m,2H),1.89-1.83(m,2H),1.83-1.78(m,1H),1.76(s,6H),1.73-1.63(m,2H),1.34-1.16(m,4H)。

帽P-40

將第三丁醇鉀(3.00mL，3.00mmol)於THF中之1M溶液添加至2-溴-N-(第三丁基)-2-甲基丙醯胺(0.666g，3mmol)於無水乙醚(30mL)中之冷(0℃)經攪拌溶液中，且在0℃下攪拌混合物2-3小時。接著添加第2當量之第三丁醇鉀(3.00mL，3.00mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。用飽和NH₄Cl淬滅反應物，分離有機層且用水、鹽水洗滌並乾燥(Na₂SO₄)。藉由矽膠FCC(含3% MeOH之DCM)純化粗分離物，得到呈淡棕色油狀之2-(第三丁基胺基)-2-甲基丙酸第三丁酯(365mg)。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.93(br.s,7H),1.46(s,9H),1.14(s,9H)。

將第三丁酯中間物溶解於DCM中且用TFA處理1小時，接著蒸發至乾燥，得到帽P-40。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 1.98-1.92(寬單峰，6H),1.50(s,9H)。

帽P-41

在帕爾震盪瓶中，將10% Pd-C(45.8mg，0.043mmol)於(R)-2-甲基-3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(200mg，0.861mmol)於EtOAc(10mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液在50psi下氫化隔夜。過濾懸浮液且 蒸發至乾燥，得到呈透明油狀之帽P-41。

帽P-42

在不鏽鋼Hoke圓筒中，藉由鼓泡通過2-側氧基丙二酸二乙酯(5g，28.7mmol)及少許BHT晶體於乙腈(50mL)中之冷(-60℃)經攪拌溶液而使丁-1,3-二烯(9.68g，179mmol)氣體冷凝。將圓筒封蓋並密封，且在140℃下加熱24小時。冷卻反應混合物至室溫且濃縮至一半體積，接著添加25ml乙醇。濾除沈澱之固體，且蒸發濾液至乾燥，得到淡黃色黏性油狀物(5.89g)，藉由矽膠FCC(DCM)純化該油狀物，得到呈透明油狀之2H-哌喃-2,2(3H,6H)-二甲酸二乙酯。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 5.85(ddt,J=10.3,4.0,2.0Hz,1H),5.77-5.67(m,1H),4.45-4.37(m,2H),4.35-4.23(m,4H),2.76-2.67(m,2H),1.33-1.28(m,6H)。

將10% Pd-C(0.511g，0.480mmol)於2H-哌喃-2,2(3H,6H)-二甲酸二乙酯(2.74g，12.00mmol)於EtOAc(50mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液在氣球壓力下氫化3小時。過濾懸浮液，且蒸發濾液至乾燥，得到呈透明油狀之四氫-2H-哌喃-2,2-二甲酸二乙酯。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.33-4.24(m,4H),3.88-3.81(m,2H),2.15-2.08(m,2H),1.79-1.69(m,2H),1.67-1.57(m,2H),1.33-1.28(m,6H)。

將1M氫化三第三丁氧基鋁鋰溶液(8.79mL，8.79mmol)逐滴添加至四氫-2H-哌喃-2,2-二甲酸二乙酯(0.810g，3.52mmol)於無水THF (9mL)中之冷(0℃)經攪拌溶液中。添加完成後，使混合物升溫至室溫，且加熱至回流，維持4-5小時。冷卻反應混合物，用乙醚稀釋，且在劇烈攪拌下用20% NaHSO₄溶液淬滅。分離有機層，用鹽水洗滌且經MgSO₄乾燥。藉由矽膠FCC(含5% MeOH之DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之2-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.29(q,J=7.0Hz,2H),3.95-3.87(m,2H),3.71(dd,J=11.2,8.2Hz,1H),3.62(dd,J=11.2,5.1Hz,1H),2.24-2.16(m,J=8.0,5.3Hz,1H),2.14-2.06(m,1H),1.84-1.72(m,1H),1.64-1.50(m,4H),1.37-1.29(m,3H)。

將2-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(52mg，0.276mmol)及單水合氫氧化鋰(39mg，0.929mmol)於THF(1mL)、MeOH(0.5mL)及水(0.5mL)中之經攪拌溶液音波處理1-2小時。蒸發溶劑，且用6N HCl(0.5mL)酸化水性殘餘物並用EtOAc萃取，用鹽水洗滌且乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到呈黏性油狀之帽P-42。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.98-3.83(m,2H),3.83-3.69(m,2H),2.38(s,1H),2.16-2.05(m,1H),1.79(br.s.,1H),1.66-1.47(m,4H)。

帽P-43

將純Deoxo-Fluor®(342mg，1.546mmol)添加至冷的(0℃)經攪拌之2-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(194mg，1.031mmol)中，且在70℃下加熱混合物隔夜。用冰淬滅反應物，且用飽和NaHCO₃水溶液中和並用DCM(2×)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO₄)，過濾並乾燥，得到黃色-橙色油狀物，藉由矽膠FCC(含0-5% EtOAc之DCM)純化該油狀物，得到呈無色油狀之2-(氟甲基)四 氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(125mg，63%)，使其皂化(LiOH．H₂O，MeOH-THF-H₂O，音波處理)，得到呈黏性油狀之帽P-43(82mg，77%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.66-4.54(m,1H),4.54-4.41(m,1H),4.02-3.84(m,2H),1.98-1.84(m,1H),1.84-1.72(m,2H),1.69-1.52(m,4H)。

帽P-44

將純PCC添加至粉末狀4Å分子篩(約0.5g)於2-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(165mg，0.877mmol)於DCM(6mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液中，且在室溫下攪拌混合物5小時。經矽膠栓塞過濾懸浮液且用(含0-2% EtOAc之DCM)溶離，得到2-甲醯基四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 9.53(s,1H),4.35-4.20(m,2H),3.97-3.77(m,2H),2.23-2.12(m,1H),1.90-1.77(m,1H),1.77-1.69(m,1H),1.64-1.56(m,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。

將純Deoxo-Fluor®(196mg，0.886mmol)添加至2-甲醯基四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(55mg，0.295mmol)於DCM(1mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用冰冷飽和NaHCO₃淬滅反應物，且用DCM萃取，用水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。藉由矽膠FCC(DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之2-(二氟甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯。¹H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 5.70(t,J=1.0Hz,1H),4.33(q,J=7.2Hz,2H),4.03-3.93(m,1H),3.73(td,J=12.1,2.7Hz,1H),2.26-2.17(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.73-1.62(m,2H),1.59-1.47(m,2H),1.38-1.30(m,3H)。

使乙酯中間物皂化(LiOH．H₂O，MeOH-THF-H₂O，音波處理)，得 到呈黏性油狀之帽P-44。

帽P-45

將60% NaH(40.3mg，1.007mmol)添加至2-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(158mg，0.839mmol)於THF(3mL)中之冷(-20℃)溶液中，且使混合物經約30分鐘升溫至室溫。在0℃下添加純硫酸二甲酯(127mg，1.007mmol)，且使其升溫至室溫並攪拌隔夜。用TEA淬滅過量硫酸二甲酯，接著用1N HCl酸化，用乙醚萃取產物，用水、鹽水洗滌且乾燥(MgSO₄)。藉由矽膠FCC(含0-2% MeOH之DCM)純化粗分離物，得到2-(甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 4.34-4.22(m,J=7.2,7.2,7.2,4.1Hz,2H),3.96-3.87(m,1H),3.86-3.77(m,1H),3.55-3.43(m,2H),3.36(s,3H),2.17-2.07(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.69-1.56(m,2H),1.55-1.42(m,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。

使乙酯中間物皂化(LiOH．H₂O，THF-MeOH-H₂O)，得到呈黏性油狀之帽P-45(59mg，40%)。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 3.99-3.88(m,1H),3.87-3.76(m,1H),3.69-3.58(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.41(s,3H),2.16-2.02(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.67-1.47(m,4H)。

帽L-18

帽L-18步驟a

向1-((第三丁氧基羰基)胺基)環丙烷甲酸(2，9.94mmol)及Et₃N(3.32mL，23.85mmol)於DMF(40mL)中之溶液中逐滴添加苯甲基溴(2.84mL，23.85mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物16小時。用EtOAc(40mL)及水(75mL)稀釋後，分離水層且用EtOAc(50mL)反萃取。用飽和NH₄Cl、水及鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO₄)，過濾且濃縮，得到灰白色固體。藉由急驟層析(10% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到白色固體，對應於帽L-18步驟a(1.81g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.45-7.28(m,5H),5.14(s,2H),1.56(br.s.,2H),1.42(br.s.,9H),1.19(br.s.,2H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 172.9,155.9,135.7,128.5(3C),128.1,127.9,80.0,67.0,34.4,28.2(3C),17.9(2C)。

帽L-18步驟b

將HCl(7.77mL，31.1mmol，2N，於二噁烷中)添加至帽L-18步驟a(1.81g，6.21mmol)於DCM(25mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液2小時。在減壓下移除揮發物，且用Et₂O濕磨剩餘殘餘物。分離得到灰白色固體，對應於帽L-18步驟b鹽酸鹽(1.39g)，且未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 9.11(br.s.,3H),7.47-7.30(m,5H),5.20(s,2H),1.54-1.47(m,2H),1.46-1.39(m,2H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ 169.5,135.3,128.5(2C),128.3,127.9(2C),67.1,33.6,13.4(2C)。

帽L-18步驟c

將1-乙氧基-2,2,2-三氟乙醇(0.172mL，1.318mmol)添加至帽L-18步驟b鹽酸鹽(300mg，1.318mmol)及MgSO₄(1063mg，8.83mmol)於DCM(10mL)中之懸浮液中，繼而添加TFA(0.531mL，6.89mmol)。接著在室溫下攪拌白色懸浮液16小時。接著添加NaCNBH₃(166mg，2.64mmol)且再繼續攪拌3小時。過濾反應物，且用EtOAc(50mL)稀釋濾液，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾，且在真空中濃縮。回收透明油狀物。藉由急驟層析(10% EtOAc/己烷)純化殘餘物且分離得到透明油狀物，對應於帽L-18步驟c(100mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.45-7.30(m,5H),5.15(s,2H),3.44-3.30(m,2H),2.45(br.s.,1H),1.40-1.34(m,2H),1.16-1.10(m,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ -73.13(s,3F)；¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ 174.8,128.6(2C),128.3,128.0(2C),125.0(q,J=278.2Hz,1C),66.8,49.5(q,J=32.4Hz,1C),41.3,18.1(2C)。

向苯甲基帽L-18步驟c(100mg，0.366mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中添加10% Pd-C(20mg，0.019mmol)，且在1 atm H₂下氫化混合物16小時。過濾混合物且用MeOH洗滌。濃縮經合併之濾液至乾燥，得到呈白色固體狀之帽L-18(63mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.38(q,J=10.5Hz,2H),1.16-1.10(m,2H),0.91(q,J=3.8Hz,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ -71.30(br.s.,3F)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ 176.2,125.7(q,J=276.7Hz,1C),48.5(q,J=30.8Hz,1C),40.4,17.0(2C)。

帽L-19

帽L-19步驟a

藉由採用針對合成帽L-6步驟a所述之程序，以(R)-1,1,1-三氟丙-2-醇及1-胺基環丙烷甲酸乙酯鹽酸鹽起始來製備帽L-19步驟a。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 5.46(br.s.,1H),5.29-5.18(m,1H),4.16(q,J=6.9Hz,2H),1.57(br.s.,2H),1.41(d,J=6.6Hz,3H),1.30-1.12(m,5H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ -79.02(br.s.,3F)；¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ 172.3,154.7,123.6(q,J=280.4Hz,1C),67.6(q,J=34.3Hz,1C),61.6,34.6,17.6(br.s.,2C),14.0,13.7。

帽L-19步驟b

將KOtBu(0.173g，1.538mmol)添加至帽L-19步驟a(0.36g，1.337mmol)於DMF(10mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得溶液45分鐘。用飽和NaCO₃(10mL)淬滅反應物，接著用Et₂O(3×)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO₄)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(10% EtOAc/己烷)純化殘餘物且分離得到透明油狀物，對應於帽L-19步驟b(0.21g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 5.31-5.18(m,1H),4.20-4.11(m,2H),2.96(s,3H),1.59(br.s.,1H),1.45-1.32(m,4H),1.24(t,J=7.0Hz,3H),1.31-1.13(m,5H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ -79.13(br.s.,3F)次要旋轉異構體：-78.96；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 172.2(s,2C),155.6,124.2(q,J=267.4Hz,1C),68.67-67.71(m,1C),61.4,41.3,35.3,21.2,17.3(br.s.,1C),14.0,13.8(br.s., 1C)次要旋轉異構體：172.0,155.3,67.9,42.2。

向帽L-19步驟b(0.21g，0.741mmol)於THF(7mL)中之溶液中添加LiOH(36mg，1.483mmol)於水(3mL)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物72小時。用H₂O(7mL)稀釋反應混合物，且用Et₂O(10mL)洗滌。接著用1N HCl將水層酸化至pH值約為2，且用EtOAc萃取。乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到帽L-19(0.18g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 5.27-5.20(m,1H),2.97(s,3H),1.45-1.35(m,7H)。

帽L-20

藉由採用針對合成帽L-6所述之程序，以1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇起始來製備帽L-20。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 7.92(br.s.,1H),1.60(s,6H),1.26(br.s.,2H),0.97(br.s.,2H)。

帽L-21

帽L-21步驟a

將Deoxo-Fluor^®(0.449mL，2.433mmol)添加至1-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基環己烷甲酸甲酯(300mg，1.106mmol)於DCM(15mL)中之溶液中，繼而添加催化量之EtOH(0.032mL，0.553mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液16小時。用飽和NaHCO₃淬滅反應 物且用DCM(2×)萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層且乾燥(MgSO₄)，過濾並蒸發，得到黃色-橙色油狀物，藉由急驟層析(20% EtOAc/己烷)純化該油狀物，得到呈無色油狀之帽L-21步驟a(619mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.72(s,3H),2.18-2.07(m,4H),2.07-1.88(m,4H),1.41(s,9H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ -94.27(d,J=227.3Hz,1F),-101.43(d,J=227.1Hz,1F)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 174.0,155.2(s,2C),122.2(t,J=242.0Hz,2C),80.4(br.s.,1C),57.6,52.4,29.75-29.47(m,2C),29.4,29.1,28.2(s,3C)。

將LiOH(22.86mg，0.955mmol)於水(3mL)中之溶液添加至帽L-21步驟a(140mg，0.477mmol)於THF(5mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。用H₂O(10mL)稀釋混合物，且用E₂O(10mL)洗滌。接著用1N HCl將水層酸化至pH值約為2，且用EtOAc(3×10mL)萃取。乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到白色固體，對應於帽L-21(50mg)，其未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 12.48(br.s.,1H),7.45-7.21(m,1H),2.10(br.s.,2H),1.98-1.78(m,6H),1.38(s,9H)。

帽L-22

藉由採用針對合成帽L-18所述之程序，以(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-甲基丙酸起始來製備帽L-22。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 7.41(br.s.,1H),3.18(q,J=10.1Hz,2H),1.19(s,6H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ -71.13(s,3F)。

帽L-23

帽L-23步驟a

將(S)-哌啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.5g，2.78mmol)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.802mL，5.57mmol)及DIEA(1.458mL，8.35mmol)於DMF(20mL)中之溶液加熱至50℃，維持24小時。在減壓下移除揮發物，且藉由急驟層析(15% EtOAc/己烷)純化殘餘物。分離得到透明油狀物，對應於帽L-23步驟a(0.385g)。¹H NM R(400MHz,CDCl₃)δ 3.71(s,3H),3.55(t,J=4.8Hz,1H),3.22-3.03(m,3H),2.71(dt,J=11.2,4.4Hz,1H),1.98(dq,J=13.3,4.4Hz,1H),1.87-1.77(m,1H),1.64-1.48(m,3H),1.33-1.23(m,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ -71.28(s,3F)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 173.5,125.7(q,J=279.7Hz,1C),62.8,57.0(q,J=30.8Hz,1C),51.5,50.3,28.8,25.5,20.9。

在0℃下，將含LiOH(0.082g，3.42mmol)之水(3mL)添加至帽L-23步驟a(0.385g，1.710mmol)於THF(10mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。接著用H₂O(10mL)稀釋混合物，且用Et₂O(10mL)洗滌。接著用10%檸檬酸水溶液酸化水層，且用EtOAc(3×10ml)萃取。乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到白色固體，對應於帽L-23(0.35g)，其未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 12.51(br.s.,1H),3.50(t,J=4.3Hz,1H),3.44-3.16(m,3H),3.00(t,J=10.7Hz,1H),2.63(d,J=11.3Hz,1H),2.00-1.83(m,1H),1.73-1.59(m,1H),1.57-1.40(m,3H),1.24-1.07(m,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ -70.03(s,3F)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ 174.0,129.59-117.32(m,J=234.3,234.3,234.3Hz,1C),61.8,56.0(q,J=29.3Hz,1C),49.4,28.3,25.2,20.6。

帽L-24

藉由採用針對合成帽L-22所述之程序，以(S)-吡咯啶-2-甲酸苯甲酯鹽酸鹽起始來製備帽L-24。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.37(br.s.,1H),3.54(dd,J=9.4,3.6Hz,1H),3.43-3.18(m,3H),2.83-2.68(m,1H),2.31-2.17(m,1H),2.14-2.01(m,1H),1.99-1.77(m,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ -70.35(s,3F)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 175.7,124.8(q,J=276.7Hz,1C),66.7,55.8(q,J=31.6Hz,1C),55.2,30.2,24.5。

帽L-25

將LiOH(0.046g，1.928mmol)於水(2mL)中之溶液添加至(S)-2,2-二甲基噁唑啶-3,4-二甲酸3-第三丁酯4-甲酯(0.5g，1.928mmol)於THF(6mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物48小時，用1N鹽酸水溶液酸化至pH 4，且用乙酸乙酯萃取三次。乾燥(MgSO₄)經合併之有機相，過濾且在真空下濃縮，得到呈黃色油狀之帽L-25(0.2g)。未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆，旋轉異構體混合物)δ 12.72(br.s.,1H),4.33-4.23(m,1H),4.18-4.09(m,1H),3.93(dt,J=9.0,3.3Hz,1H),1.56-1.51(m,3H),1.42(s,7H),1.39-1.33(m,6H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆，旋轉異構體混合物)δ 172.32-171.83(m),150.7,93.76-93.42(m),79.66-79.01(m),65.94-65.54(m),58.79-58.57(m),28.05-27.74(m,3C),24.93-24.75(m),24.16-23.99(m)。

帽L-26

藉由採用針對合成帽L-3所述之程序，以3-胺基氧雜環丁烷-3-甲酸起始來製備帽L-26。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 5.04(d,J=6.5Hz,2H),4.81(d,J=8.0Hz,2H),3.73(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 174.1,152.8,76.6,58.2,54.5。

帽L-27

藉由採用針對合成帽L-18所述之程序，以2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)-2-甲基丙酸起始來製備帽L-27。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 3.30-3.22(m,2H),2.42(s,3H),1.26(s,6H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ -70.48(s,3F)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ 176.9,126.0(q,J=268.2Hz,1C),62.1,53.0(d,J=30.1Hz,1C),39.00-38.91(m,1C),24.8(s,2C)。

帽L-28

帽L-28步驟a

將TMS-重氮甲烷(2M，於Et₂O中)(2.011mL，4.02mmol)逐滴添加至(S)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-甲酸(0.93g，4.02mmol)於苯(20mL)及MeOH(15mL)中之溶液中，直至溶液保持呈黃色且不再觀測到氣體釋出。在減壓下移除溶劑且分離得到透明油狀物，對應於帽L-28 步驟a(0.96g)。未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,旋轉異構體混合物)δ 4.60-4.21(m,2H),3.89(d,J=10.5Hz,1H),3.77(s,3H),3.74-3.66(m,1H),3.63(dd,J=11.8,3.8Hz,1H),3.53-3.41(m,1H),3.36-3.13(m,1H),1.46(d,J=15.1Hz,9H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃，旋轉異構體混合物)δ 170.98-170.37(m,1C),155.7(br.s.,1C),80.6,68.09-66.99(m,1C),66.81-66.19(m,1C),55.71-53.50(m,1C),52.3,42.46-39.94(m,1C),28.2(br.s.,3C)。

帽L-28步驟b

將HCl(5.10mL，20.39mmol)逐滴添加至帽L-28步驟a(1g，4.08mmol)於DCM(30mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓下移除溶劑且分離得到白色固體，對應於帽L-28步驟b鹽酸鹽(0.73g)。未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 4.37(dd,J=7.5,3.5Hz,1H),4.08(dd,J=12.4,3.9Hz,1H),3.94-3.84(m,2H),3.82-3.75(m,4H),3.28-3.20(m,1H),3.15-3.03(m,1H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)d 166.6,64.5,62.9,53.7,53.0,41.6。

接著藉由採用針對合成帽L-23所述之程序製備帽L-28。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 12.75(br.s.,1H),4.03(d,J=11.3Hz,1H),3.71(d,J=10.8Hz,1H),3.66-3.57(m,1H),3.54-3.27(m,4H),3.23-3.09(m,1H),2.56(d,J=9.8Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ -70.22(br.s.,3F)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ 172.3,132.72-118.59(q,J=277.4,Hz,1C),68.5,66.5,61.2,56.22-55.26(t,J=30.1Hz,1C),48.3。

帽L-29

在迪恩-斯達克裝置(Dean-Stark apparatus)中，將2-側氧基丙酸(1.200mL，17.03mmol)、丙-1,3-二醇(1.834mL，25.6mmol)及Amberlite 15(2g，17.03mmol)於苯(50mL)中之混合物在回流下加熱16小時。冷卻後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮。將殘餘物再溶解於2M NaOH水溶液(10mL)中，且加熱至回流，維持2小時。接著用冰冷6M H₃PO₄水溶液將反應混合物酸化至pH=1，且用EtOAc(3×)快速萃取。乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾且在真空下濃縮，得到微黃色油狀物，對應於帽L-29，其靜置時凝固。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.08-3.98(m,2H),3.97-3.88(m,2H),2.18-2.07(m,1H),1.57(s,2H),1.41(dd,J=13.6,1.5Hz,1H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 175.2,98.1,63.2(s,2C),26.0,24.4。

帽L-30

藉由採用針對合成帽L-29所述之程序，以環丙-1,1-二基二甲醇起始來製備帽L-30。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.10(br.s.,1H),4.06(d,J=11.8Hz,2H),3.07(d,J=12.0Hz,2H),1.38(s,3H),0.62-0.51(m，2H),0.33-0.27(m,2H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ 171.4,97.7,69.0(s,2C),25.6,16.5,12.8,4.4。

帽L-31

帽L-31步驟a

向2-側氧基丙酸甲酯(0.867mL，9.60mmol)及(2S,4S)-戊-2,4-二醇(0.5g，4.80mmol)於MeCN(15mL)中之溶液中逐滴添加BF₃.OEt₂(1.217mL，9.60mmol)，且在室溫下攪拌混合物24小時。用飽和NaHCO₃水溶液小心淬滅反應物，且在室溫下攪拌30分鐘。在真空下將反應混合物之體積縮減至其原始體積之三分之一，接著用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取，且乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾且在真空下濃縮。回收黃色油狀物，且藉由急驟層析(10% EtOAc/己烷)純化。回收透明油狀物，對應於帽L-31步驟a(0.32g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.20-4.03(m,2H),3.76(s,3H),1.73-1.64(m,1H),1.59-1.50(m,1H),1.48(s,3H),1.23(dd,J=6.3,2.0Hz,6H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 172.0,97.1,65.6,64.7,52.3,38.4,25.0,21.6,20.2。

將帽L-31步驟a(0.27g，1.434mmol)及NaOH(0.258g，6.46mmol)於THF(10mL)及H₂O(5mL)中之溶液在室溫下攪拌3小時。在真空下濃縮反應混合物，且用冷6N H₃PO₄將剩餘水層酸化至pH=2，且用EtOAc(3×)快速萃取。乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到黃色油狀物，對應於帽L-31(0.22g)。未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 4.17-4.00(m,2H),1.63-1.53(m,1H),1.53-1.45(m,1H),1.32(s,3H),1.16(d,J=6.8Hz,3H),1.11(d,J=6.3Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ 172.7,96.1,65.1,63.8,37.7,25.0,21.6,20.2。

帽L-32

帽L-32步驟a

將DBU(1.021mL，6.77mmol)添加至(R)-2-羥基-3-甲基丁酸(0.8g，6.77mmol)及苯甲基溴(1.390g，8.13mmol)於DMF(10mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得微黃色溶液16小時。接著將混合物溶解於EtOAc(50mL)及水(30ml)中，且分離有機層。用EtOAc萃取水層，且用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO₄)，過濾並濃縮，得到透明油狀物。藉由急驟層析(10% EtOAc/己烷)純化殘餘物。回收透明油狀物，對應於帽L-32步驟a(1.3g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.44-7.31(m,5H),5.30-5.17(m,2H),4.10(dd,J=6.1,3.4Hz,1H),2.73(dd,J=6.1,1.9Hz,1H),2.11(dtd,J=13.8,6.9,3.5Hz,1H),1.02(d,J=7.0Hz,3H),0.84(d,J=7.0Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 174.8,135.2,128.6(s,2C),128.5,128.4(s,2C),75.0,67.3,32.2,18.8,15.9。

帽L-32步驟b

將氧化銀(I)(1.113g，4.80mmol)添加至帽L-32步驟a(0.5g，2.401mmol)及MeI(0.751mL，12.00mmol)於E₂O(10mL)中之溶液中，且在40℃下攪拌懸浮液72小時。經玻璃纖維過濾器過濾懸浮液以移除銀鹽，且在減壓下濃縮。回收透明油狀物，且藉由急驟層析(2% EtOAc/己烷)純化此殘餘物。回收透明油狀物，對應於帽L-32步驟b(0.14g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.42-7.30(m,5H),5.26-5.16 (m,2H),3.56(d,J=5.5Hz,1H),3.38(s,3H),2.07(雙五重峰，J=6.8,5.5Hz,1H),0.95(d,J=4.5Hz,3H),0.93(d,J=4.3Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 172.1,135.7,128.5(s,2C),128.3(s,2C),128.3,85.9,66.3,58.5,31.5,18.6,17.5。

將Pd/C(0.029g，0.027mmol)添加至帽L-32步驟b(0.12g，0.540mmol)於EtOAc(5mL)中之溶液中，且將混合物置於1 atm H₂(1.088mg，0.540mmol)(氣球)下，且在室溫下攪拌3小時。經矽藻土襯墊過濾催化劑，且在真空下濃縮。回收透明油狀物，對應於帽L-32(0.07g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.78(br.s.,1H),3.56(d,J=4.8Hz,1H),3.41(s,3H),2.09(dq,J=11.8,6.8Hz,1H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),0.95(d,J=6.8Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 177.3,85.4,58.8,31.3,18.6,17.2。

帽L-33

帽L-33步驟a

向乙醇(15mL)及NaOEt(21%，於乙醇中，1.619mL，4.34mmol)之混合物中添加固體(1s,4s)-1-甲基-2,5,7-三氧雜雙環[2.2.2]辛-6-酮(2.5g，17.35mmol，根據Gellas及Thiallier,Carbohydrate Research,1973,20,21之方法，自丙酮酸甲酯及甘油獲得)，形成澄清溶液。在室溫下攪拌混合物16小時。在室溫下，向此乙醇溶液中添加2.5mL濕體積之酸性形式之陶氏樹脂(dowex resin)(50W 8X-200)，且 繼續攪拌30分鐘，隨後藉由過濾將其移除。在高真空下乾燥濾液，得到黃色漿狀物，對應於帽L-33步驟a(2.5g)，其未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.79-4.76(m,1H),4.29(q,J=7.3Hz,2H),4.12-4.10(m,1H),4.07-4.01(m,2H),3.93-3.84(m,1H),3.52-3.43(m,2H),1.50(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 170.0,97.8,67.5(s,2C),61.9,61.1,24.3,14.1。

帽L-33步驟b

在-78℃下，將乙二醯二氯(1.376mL，15.77mmol)添加至含有DCM(25mL)之250ml RBF中。再冷卻混合物至-78℃，且以足夠緩慢以允許釋出氣體適當排去之速率逐滴添加DMSO(1.213mL，17.09mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，繼而添加含帽L-33步驟a(2.5g，13.14mmol)之DCM(10mL)。在-78℃下繼續攪拌45分鐘，隨後用Et₃N(4.40mL，31.5mmol)處理反應混合物。在-78℃下攪拌所得白色懸浮液30分鐘，接著在0℃下再攪拌30分鐘。用50ml飽和NaHCO₃水溶液淬滅反應物，且用DCM(4×20mL)萃取水層。乾燥(MgSO₄)經合併之有機層且在減壓下濃縮，得到透明黃色油狀物。藉由急驟層析(15% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈透明油狀之帽L-33步驟b(0.54g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.42-4.34(m,2H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),4.29-4.23(m,J=1.0Hz,2H),1.62(s,3H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)。

帽L-33步驟c

用Deoxo-Fluor^®(0.882mL，4.78mmol)處理含帽L-33步驟b(0.36g，1.913mmol)之DCM(10mL)，且在室溫下攪拌黃色溶液2小時。冷卻反應混合物至0℃，用CH₂Cl₂(5mL)稀釋，且用飽和NaHCO₃水溶液小心淬滅。攪拌混合物15分鐘直至氣體停止釋出，且用CH₂Cl₂(2×)萃取水層。乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾且濃縮。回收黃色油狀物，對應於粗帽L-33步驟c(0.1g)，且未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.31(q,J=7.0Hz,2H),4.06-3.88(m,4H),1.58(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ -112.09(d,J=251.4Hz,1F),-116.34(d,J=251.4Hz,1F)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 168.6,113.3(t,J=243.5Hz,1C),98.3,65.7(d,J=27.7Hz,1C),65.2(d,J=28.5Hz,1C),62.2,24.2,14.1。

將LiOH.H₂O(23.96mg，0.571mmol)於H₂O(1.5mL)中之溶液添加至帽L-33步驟c(60mg，0.285mmol)於THF(5mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。接著用6M H₃PO₄酸化反應混合物直至pH值約為2，且用EtOAc(3×)萃取水層。乾燥(MgSO₄)經合併之有機層，過濾且濃縮，得到呈棕色油狀之帽L-33(50mg)。未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.31(br.s.,1H),4.14-3.95(m,4H),1.66(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ -111.89(d,J=250.4Hz,1F),-116.17(d,J=250.4Hz,1F)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 173.4,114.6(d,J=242.8Hz,1C),112.1(d,J=243.5Hz,1C),98.1,65.8(d,J=28.5Hz,1C),65.4(d,J=28.5Hz,1C),24.0。

帽L-34

藉由採用針對合成帽L-31所述之程序，以(2R,4R)-戊-2,4-二醇起 始來製備帽L-34。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 10.08(br.s.,1H),4.15(dq,J=13.2,6.4Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),1.75-1.59(m,2H),1.55(s,3H),1.29(d,J=6.5Hz,3H),1.25(d,J=6.3Hz,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ 175.5(br.s.,1C),97.5,65.5(s,2C),38.8,24.2,21.6,20.7。

帽W-16

向N,N-二異丙基乙胺(6.11mL，35.1mmol)於DCM(50mL)中之冰冷卻溶液中添加呈固體狀之(1R,2S,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-甲酸(3.715g，29.2mmol)。經加料漏斗，向此混合物中逐滴添加二碳酸二第三丁酯(8.29g，38.0mmol)於DCM(25.00mL)中之溶液。在室溫下攪拌最終混合物隔夜。用5%檸檬酸水溶液、飽和NaCl水溶液洗滌有機相，經MgSO₄乾燥且蒸發，得到7.6g黏性油狀物，其在冷凍器中靜置時未能凝固。將殘餘物再溶解於EtOAc(100mL)中，用0.2M NaOH(100mL)洗滌，且在0℃下用1M HCl將分離之水層酸化至pH 2，用固體NaCl飽和且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到呈泡沫狀之帽W-16(3.90g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.53-4.27(m,1H),3.72-3.52(m,2H),2.00-1.83(m,1H),1.67(dd,J=6.7,3.4Hz,1H),1.56-1.34(m,9H),0.90-0.64(m,2H)。

帽W-17

帽W-17步驟A

在-78℃下，經由注射器，向(S)-4,4-二氟吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(1.552g，5.68mmol)於THF(50mL)中之溶液中逐滴添加含2M二異丙基胺化鋰之THF(3.12mL，6.24mmol)。在-78℃下攪拌淡黃色溶液30分鐘(在此期間其變成淡棕色溶液)後，經由注射器逐滴添加碘甲烷(0.389mL，6.24mmol)。在-78℃下攪拌2小時後，在0℃下攪拌反應混合物2小時，且用飽和氯化銨水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(硫酸鎂)，過濾，且在真空中濃縮。藉由FCC(90g矽膠筒)，以0-30%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘油狀物，得到呈無色油狀之帽W-17步驟A(526mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.98-3.81(m,2H),3.80-3.74(m,3H),2.81-2.57(m,1H),2.48-2.26(m,1H),1.75-1.60(m,3H),1.53-1.40(m,9H)。

將含有4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(118mg，0.423mmol)、THF(4mL)及1M氫氧化鈉(4.23mL，4.23mmol)之小瓶密封，且在微波系統中於80℃下加熱2小時。在真空中移除揮發物。用乙醚萃取剩餘水層，用5%檸檬酸將分離之水層酸化至pH 3，且用NaCl飽和，用EtOAc(10ml，3×)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，在真空中蒸發，得到呈無色黏性油狀之帽W-17(100mg，0.377mmol，89%產率)，其在工作台上靜置時凝固。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 3.93-3.77(m,2H),2.86-2.61(m,1H),2.60-2.42(m,1H),1.71-1.59(m,3H),1.54-1.42(m,9H)。

帽W-18

帽W-18步驟A

向1-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-側氧基環己烷甲酸(988mg，3.72mmol)於甲醇(15mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加含2M三甲基矽烷基重氮甲烷之己烷(7.45mL，14.90mmol)，直至溶液變成淡黃色。在室溫下將其攪拌隔夜。在真空中移除揮發物。藉由FCC(90g矽膠筒)，以20%-50% EtOAc-己烷之梯度溶離來純化殘餘物(1.2g)，得到呈白色固體狀之帽W-18步驟A(1.01g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.93(s,1H),3.84-3.73(m,3H),2.59-2.19(m,8H),1.56-1.39(m,9H)。

帽W-18步驟B

向100ml三頸RBF中饋入帽W-18步驟A(1.00g，3.69mmol)及THF(20mL)，用乾冰-丙酮浴冷卻。經加料漏斗，向此溶液中逐滴添加含1M三異丁基硼氫化鋰之THF(4.43mL，4.43mmol)(費時5分鐘完成)。在-78℃下攪拌3小時，接著藉由在-78℃下添加飽和NH₄Cl水溶液(20mL)淬滅反應物，接著用EtOAc(20mL)及水(20mL)稀釋，且在室溫下將其攪拌1小時。用鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO₄乾 燥，過濾，在真空中移除溶劑。藉由急驟層析(30%至70%丙酮-己烷)純化殘餘油狀物。在真空中濃縮經合併之溶離份，得到呈白色泡沫狀之所要產物帽W-18步驟B(910mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.74(br.s.,1H),3.96(d,J=2.8Hz,1H),3.81-3.67(m,4H),2.38-2.09(m,2H),1.96-1.63(m,6H),1.62-1.39(m,9H)。

帽W-18步驟C

經由注射器，向帽W-18步驟B(890mg，3.26mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.851mL，4.88mmol)於DCM(20mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(0.302mL，3.91mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時。用飽和NaHCO₃淬滅。用5%檸檬酸及鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，在真空中蒸發。藉由FCC(90g矽膠筒)，以30%-60% EtOAc-己烷之梯度溶離來純化殘餘固體，得到呈白色泡沫狀之所要產物帽W-18步驟C(893mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.96(br.s.,1H),4.81-4.57(m,1H),3.82-3.70(m,3H),3.12-2.99(m,3H),2.32-1.76(m,8H),1.61(s,1H),1.46(s,8H)。

帽W-18步驟D

經由注射器，向帽W-18步驟C(883mg，2.51mmol)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加含1M第三丁醇鉀之THF(3.27mL，3.27mmol)。在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液隔夜(1小時後其變混濁)。 用水(100ml)淬滅反應物，且用EtOAc(20mL)萃取。用NaCl飽和分離 之水層，且用EtOAc(20mL)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由急驟層析(10%至40% EtOAc-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色油狀之帽W-18步驟C(324mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 4.33(t,J=4.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.28-2.11(m,2H),2.05-1.88(m,2H),1.77(ddd,J=11.5,9.2,4.5Hz,2H),1.58-1.39(m,9H)。

將含有帽W-18步驟C(128mg，0.5mmol)、THF(5mL)及1M氫氧化鈉(5.00mL，5mmol)之小瓶密封，且在微波系統中於100℃下加熱2小時。在真空中移除揮發物，且用水(5mL)稀釋剩餘水層，且用乙醚(10mL)萃取。用2M HCl將分離之水層酸化至pH 3，用NaCl飽和，且用EtOAc(5mL，×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，在真空中蒸發，得到呈白色固體狀之帽W-18(85mg)。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 4.28(t,J=4.8Hz,1H),2.21-2.09(m,2H),1.97-1.85(m,2H),1.79(ddd,J=11.4,9.2,4.5Hz,2H),1.57(ddd,J=11.5,9.1,4.3Hz,2H),1.50-1.42(m,9H)。

帽W-19

帽W-19步驟A

向氫化鈉(228mg，5.71mmol)(用己烷預洗滌)及DMF(10mL)之冰冷卻混合物中一次性添加呈固體狀之(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)- 4-羥基吡咯啶-2-甲酸(600mg，2.59mmol)。在此溫度下攪拌所形成之漿液30分鐘，隨後逐滴添加碘甲烷(0.485mL，7.78mmol)。在室溫下攪拌最終反應混合物經週末。傾倒至水(100mL)中，用EtOAc(20mL，×2)萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，在真空中蒸發。藉由FCC(0%至50% EtOAc-己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之帽W-19步驟A(550mg)。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 4.38(td,J=8.6,3.2Hz,1H),3.99(dt,J=5.1,2.4Hz,1H),3.81-3.68(m,3H),3.64-3.53(m,1H),3.50-3.40(m,1H),2.45-2.21(m,2H),1.55-1.40(m,9H)。

向帽W-19步驟A(140mg，0.540mmol)於MeOH(2mL)及THF(2.0mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(45.3mg，1.080mmol)於水(2.0mL)中之預製溶液。在室溫下攪拌所形成之混濁溶液隔夜。在真空中移除揮發物。用水(10mL)稀釋剩餘水層，且用乙醚(10mL)萃取。用冰冷卻分離之水相，且用2M HCl酸化至pH 2，且用NaCl飽和，用EtOAc(10mL，×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，在真空中蒸發，得到呈無色油狀之帽W-19(123mg)，其靜置時凝固。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 4.42-4.22(m,1H),4.05-3.93(m,1H),3.69-3.56(m,1H),3.45(dd,J=11.5,2.5Hz,1H),3.31-3.24(m,3H),2.47-2.17(m,2H),1.56-1.37(m,9H)。

帽W-20

在-42℃下，向(S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-側氧基吡咯啶-2-甲酸(229mg，0.999mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂於乙醚中之3M溶液(0.832mL，2.497mmol)。在此溫度下攪拌混合物 1小時，且用冰浴冷卻並攪拌隔夜。接著將混合物傾倒至冰冷1M HCl中，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到白色固體，將其用4：1己烷-EtOAc(5mK)濕磨，得到呈白色粉末狀之所要產物帽W-20(156mg)。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 4.43-4.25(m,1H),3.52-3.35(m,2H),2.38-2.07(m,2H),1.59-1.42(m,11H),1.40-1.30(m,3H)。

中間物W-1

在4℃下，將(用己烷)預洗滌之氫化鈉(183mg，4.58mmol)懸浮於THF(20mL)中，繼而緩慢添加1-甲基環丙醇(300mg，4.16mmol)。在此溫度下攪拌所形成之淡黃色混濁溶液30分鐘，接著添加碳酸二(吡啶-2-基)酯(899mg，4.16mmol)。在室溫下攪拌最終混合物隔夜，傾倒至冰冷水中，且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經MgSO₄乾燥，過濾，在真空中蒸發。藉由FCC(0%至50% EtOAc-己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之中間物W-1(264mg，1.298mmol，31.2%產率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.50-8.38(m,1H),7.92-7.76(m,1H),7.36-7.22(m,1H),7.19-7.08(m,1H),1.82-1.63(m,3H),1.19-1.04(m,2H),0.83-0.68(m,2H)。

帽W-21

在密封管中，將4-溴雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(183mg，0.741mmol)及0.25M氫氧化鈉(15mL，3.75mmol)之混合物在100℃下於油浴中加熱24小時。用乙醚萃取混合物，且用冰浴冷卻分離之水相，用2M HCl酸化至pH 3，且用EtOAc(20mL，×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且蒸發，得到呈白色固體狀之帽 W-21(110mg)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ 11.97(br.s.,1H),4.29(s,1H),1.98-1.65(m,6H),1.61-1.36(m,6H)。

帽W-22

帽W-22步驟A

將四氫-2H-哌喃-4-甲酸(1.36g，10.45mmol)及亞硫醯氯(7.63mL，105mmol)之混合物加熱至緩緩回流，維持2.5小時。接著冷卻混合物至室溫且在真空中蒸發。向此四氫-2H-哌喃-4-羰基氯於DCM(15mL)中之溶液中逐滴添加Et₃N(4.36mL，31.4mmol)及苯甲醇(1.622mL，15.68mmol)，同時用冰浴冷卻。在冷卻下攪拌所形成之漿液30分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘。接著依次用水、5%檸檬酸及飽和氯化鈉水溶液洗滌混合物。經MgSO₄乾燥有機溶液，接著在減壓下濃縮。藉由管柱層析(5%至30% EtOAc-己烷)純化所得殘餘物，得到呈無色油狀之帽W-22步驟A(1.83g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.52-7.31(m,5H),5.16(s,2H),3.99(dt,J=11.5,3.6Hz,2H),3.45(td,J=11.2,2.9Hz,2H),2.69-2.49(m,1H),2.03-1.73(m,4H)。

帽W-22步驟B

在-78℃下，經由注射器，向雙(異丙基)胺(0.308mL，2.197mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加含1.6M丁基鋰之己烷(1.373mL，2.197mmol)。在-78℃下攪拌所形成之溶液30分鐘後，添加帽W-22步驟A(440mg，1.998mmol)，且再攪拌所得黃色溶液30分 鐘。此後，經由注射器逐滴添加碘甲烷(0.149mL，2.397mmol)。 在-78℃下攪拌30分鐘後，在0℃下攪拌反應混合物2小時，用飽和氯化銨水溶液淬滅，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO₄)，過濾，且在真空中濃縮。藉由FCC(5%-30% EtOAc-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色油狀之帽W-22步驟B。LC/MS(條件W-2)：[M+H]+ 235.2,R_t=1.95min。

在H₂(40psi)下，將帽W-22步驟B(100mg，0.427mmol)及Pd/C(45.4mg，0.043mmol)於MeOH(2mL)中之混合物置於帕爾震盪器中4小時。經矽藻土過濾混合物且在真空中蒸發。用己烷濕磨殘餘物，用己烷洗滌，且在真空下乾燥濾液，得到呈白色粉末狀之帽W-22(25mg)。藉由N₂吹拂緩慢蒸發己烷洗滌溶液，得到另一份28mg呈白色固體狀之產物。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 3.80(dt,J=11.9,4.2Hz,2H),3.53(ddd,J=11.8,10.4,2.5Hz,2H),2.13-1.95(m,2H),1.50(ddd,J=14.0,10.2,4.3Hz,2H),1.25(s,3H)。

帽W-23

帽W-23步驟A

在封蓋小瓶中，將順-2,6-二甲基嗎啉(460mg，4.00mmol)、2-溴-2-甲基丙酸苯甲酯(514mg，1.999mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.393mL，8.00mmol)於乙腈(10mL)中之混合物在微波系統中於105℃下加熱8小時。在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc中。用水及鹽水洗滌混合物，經MgSO₄乾燥，過濾在真空中蒸發。藉 由製備型HPLC(MeOH-H₂O-TFA)純化殘餘物。濃縮所收集之溶離份，得到呈膠黏固體狀之產物之三氟乙酸鹽。將此殘餘物溶解於MeOH中，傾倒至飽和NaHCO₃中，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且蒸發，得到呈灰白色油狀之帽W-23步驟A(286mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.54-7.32(m,5H),5.27(s,2H),4.08(ddd,J=10.7,6.3,1.9Hz,2H),3.40(d,J=11.3Hz,2H),2.74(t,J=11.2Hz,2H),1.72(s,6H),1.19(d,J=6.3Hz,6H)。

在50psi H₂下，將含有10% Pd/C(53.3mg，0.050mmol)、帽W-23步驟A(286mg，0.932mmol)及MeOH(4mL)之容器置於帕爾震盪器上隔夜。經矽藻土過濾懸浮液且在真空中蒸發，得到呈白色固體狀之帽W-23(90mg)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 4.10-3.86(m,2H),3.35-3.30(m,2H),2.71(t,J=11.4Hz,2H),1.49(s,6H),1.25(d,J=6.5Hz,6H)。

帽W-24

帽W-24步驟A

在-78℃下，經加料漏斗，向6-甲基庚-5-烯-2-酮(5.05g，40mmol)於THF(100mL)中之溶液中逐滴添加含0.5M溴化乙炔基鎂之THF(96mL，48.0mmol)。使所形成之白色漿液升溫至室溫且攪拌2小時。用飽和NH₄Cl淬滅，用乙醚萃取。用鹽水洗滌分離之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾，在真空中蒸發。藉由FCC(0%至35% EtOAc-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色油狀之所要產物帽W-24步驟A(5.87g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 5.28-5.12(m,1H),2.48(s,1H),2.39- 2.26(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.09(br.s.,1H),1.79-1.65(m,8H),1.56-1.50(m,3H)。

帽W-24步驟B

將帽W-24步驟A(3.87g，25.4mmol)及Amberlyst(R)15(1.00g，25.4mmol)於DCM(50mL)中之混合物加熱至緩緩回流，維持6小時。 冷卻混合物至室溫，過濾，且用DCM洗滌樹脂。用飽和NaHCO₃及鹽水洗滌濾液，經MgSO₄乾燥，過濾且在不加熱下於真空中蒸發。藉由在室內真空(house vacuum)下蒸餾來純化殘餘油狀物，收集在90℃至95℃之間蒸餾的餾份，得到呈無色油狀之帽W-24步驟B(3.50g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 2.37(s,1H),2.03(qt,J=13.5,3.4Hz,1H),1.91-1.82(m,1H),1.70-1.54(m,2H),1.53-1.47(m,6H),1.45-1.31(m,2H),1.23-1.18(m,3H)。

帽W-24步驟C

在4℃下，經加料漏斗，向帽W-24步驟B(228mg，1.5mmol)於丙酮(8mL)中之溶液中逐滴添加高錳酸鉀(711mg，4.50mmol)於水(8mL)中之預製溶液。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，且用異丙醇(2ml)淬滅，攪拌1小時，經矽藻土床過濾，且在真空中蒸發。用1M HCl稀釋剩餘水層，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到呈無色油狀之所要產物帽W-24(265mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 2.06-1.98(m,1H),1.73(五重峰，J=6.1Hz,2H),1.63-1.44(m,6H),1.29(d,J=16.6Hz,6H)。

帽W-25及帽W-26

帽W-25/帽W-26步驟A

將3-側氧基環丁烷甲酸(2.15g，18.84mmol)、苯甲醇(2.145mL，20.73mmol)及N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(5.42g，28.3mmol)於DCM(100mL)中之混合物在室溫下攪拌18小時。用水(3×)洗滌反應混合物，且用DCM萃取經合併之水層。 用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水MgSO₄乾燥，且在真空中濃縮。 藉由FCC(0%至35% EtOAc-己烷)純化粗產物，得到呈無色油狀之所要產物帽W-25/帽W-26步驟A(3.15g)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.39(m,5H),5.21(s,2H),3.49-3.41(m,2H),3.36-3.28(m,3H)。

帽W-25/帽W-26步驟B

在0℃下，向帽W-25/帽W-26步驟A(613mg，3mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂於乙醚中之3.18M溶液(1.321mL，4.2mmol)。在此溫度下攪拌所形成之褐色溶液4小時，且傾倒至冰冷1M HCl中。接著用NaCl飽和混合物，用EtOAc萃取，且用鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由製備 型HPLC(CH₃CN-H₂O-NH₄OAc)純化殘餘油狀物，得到呈無色油狀之主要產物，其對應於帽W-25步驟B(160mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.50-7.32(m,5H),5.15(s,2H),2.90-2.67(m,1H),2.48-2.27(m,4H),2.24-2.09(m,2H),1.40(s,3H)。亦分離得到較大極性且次要之產物且其對應於帽W-26步驟B(60mg)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.50-7.30(m,5H),5.16(s,2H),3.23(tt,J=9.7,6.8Hz,1H),2.50-2.30(m,4H),1.48-1.36(m,3H)。

在30psi H₂下，將含有帽W-25步驟B(80mg，0.363mmol)、Pd/(38.7mg，0.036mmol)及MeOH(5mL)之容器置於帕爾震盪器上5小時。經矽藻土床過濾懸浮液且在真空中蒸發，得到呈白色固體狀之帽W-25(25mg)。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 3.69(s,1H),2.84-2.60(m,1H),2.41-2.21(m,4H),1.48-1.29(m,3H)。

藉由與上文針對帽W-25所述相同之程序製備帽W-26。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 3.20-2.99(m,1H),2.41-2.21(m,4H),1.43-1.27(m,3H)。

帽W-27

藉由與帽W-25中所述相同之程序製備帽W-27。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 2.44-2.28(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.75-1.58(m,4H),1.57-1.45(m,2H),1.22(s,3H)。

帽W-28

帽W-28步驟A

向配備有迪恩-斯脫克阱(Dean-Stork trap)之250ml RBF中饋入帽W-25/帽W-26步驟A(2g，9.79mmol)、聚乙二醇(1.638mL，29.4mmol)、單水合對甲苯磺酸(0.186g，0.979mmol)及甲苯(50mL)。加熱混合物至緩緩回流，維持2小時，且分離所形成之水。在真空中移除溶劑，且將剩餘殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中，用飽和NaHCO₃及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由FCC(0%至50% EtOAc-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色油狀之帽W-28步驟A(1.90g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.49-7.31(m,5H),5.16(s,2H),4.01-3.85(m,4H),3.08-2.91(m,1H),2.79-2.65(m,2H),2.63-2.51(m,2H)。

藉由與帽W-25中所述相同之程序氫化帽W-28。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 3.98-3.82(m,4H),2.87(t,J=8.7Hz,1H),2.65-2.46(m,4H)。

帽W-29及帽W30

帽W-29/帽W-30步驟A

將(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(5.22g， 22.57mmol)、碳酸銫(16.18g，49.7mmol)及苯甲基溴(3.22mL，27.1mmol)於DMF(70mL)中之混合物在65℃下於油浴中加熱3小時。接著將混合物傾倒至冰冷水(500ml)中，且用EtOAc(100mL，×2)萃取。 用水、0.2M NaOH及鹽水洗滌有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由FCC(20%至60%丙酮-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色黏性油狀之帽W-29/帽W-30步驟A(2.98g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.54-7.31(m,5H),5.42-5.27(m,1H),5.27-5.11(m,2H),4.40-4.26(m,1H),3.80-3.51(m,2H),2.36(dtd,J=14.4,9.8,4.6Hz,1H),2.22-2.03(m,1H),1.57-1.41(m,5H),1.37(s,5H)。

帽W-29/帽W-30步驟B

向帽W-29/帽W-30步驟A(2.98g，9.27mmol)、咪唑(3.16g，46.4mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.113g，0.927mmol)於DMF(20mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加氯化第三丁基二甲基矽烷(2.59mL，20.40mmol)於DMF(10.00mL)中之溶液。在室溫下攪拌所形成之溶液隔夜，傾倒至冰冷水(300mL)中，且用EtOAc(50mL，×2)萃取。用水及鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由FCC(0%至30% EtOAc-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色黏性油狀之帽W-29/帽W-30步驟B(3.64g)，其靜置時凝固。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.49-7.31(m,5H),5.36-5.00(m,2H),4.56-4.23(m,2H),3.79-3.52(m,1H),3.48-3.24(m,1H),2.49-2.25(m,1H),2.14(dt,J=12.9,4.7Hz,1H),1.48(s,3H),1.41-1.30(m,6H),0.98-0.79(m,9H),0(s,6H)。

帽W-29/帽W-30步驟C

在-78℃下，經加料漏斗，向雙(異丙基)胺(1.281mL，9.14mmol)於THF(40mL)中之溶液中逐滴添加含1.6M丁基鋰之己烷(5.45mL，8.73mmol)。在-78℃下攪拌所形成之溶液30分鐘後，添加帽W-29/帽W-30步驟B(3.62g，8.31mmol)於THF(10.00mL)中之溶液，且再攪拌30分鐘。接著經由注射器逐滴添加碘甲烷(0.673mL，10.80mmol)。在-78℃下攪拌2小時後，在0℃下攪拌反應混合物2小時，用飽和氯化銨水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO₄)，過濾，且在真空中濃縮。藉由FCC(0%至30% EtOAc-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色黏性油狀之帽W-29/帽W-30步驟C(1.05g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.49-7.32(m,5H),5.38-4.93(m,2H),4.54-4.25(m,1H),3.92-3.57(m,1H),3.52-3.20(m,1H),2.41-1.84(m,2H),1.81-1.54(m,5H),1.52-1.30(m,10H),1.03-0.68(m,9H),0.20- -0.01(m,6H)。

帽W-29步驟D

向帽W-29/帽W-30步驟C(950mg，2.113mmol)於THF(10mL)中之冰冷卻溶液中逐滴添加含1M氟化四丁基銨之THF(4.23mL，4.23mmol)。在此溫度下攪拌所形成之溶液2小時後，將其用水(50ml)淬滅且用乙酸乙酯(20mL，×2)萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥 (MgSO₄)，過濾，且在真空中濃縮。藉由FCC(0%至50%丙酮-己烷)純化殘餘油狀物，得到呈無色黏性油狀之帽W-29/帽W-30步驟D(590mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.50-7.31(m,5H),5.38-4.96(m,2H),4.48(d,J=2.3Hz,1H),3.88-3.65(m,1H),3.62-3.42(m,1H),2.98-2.97(m,1H),2.47-2.29(m,1H),2.16-1.96(m,1H),1.87-1.61(m,5H),1.55-1.30(m,9H)。

帽W-29/帽W-30步驟E

在0℃下，向帽W-29/帽W-30步驟D(540mg，1.610mmol)於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加三氟化二乙基胺基硫(0.642mL，4.83mmol)。在室溫下攪拌所形成之溶液3天。用冰浴將其冷卻且用DCM稀釋後，用飽和Na₂HPO₄水溶液淬滅反應物。分離有機層且用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由FCC(0%至30% EtOAc-己烷)純化殘餘物。自管柱收集呈油狀之第一溶離化合物作為非對映異構純之帽W-29步驟E(124mg，α碳之絕對立體化學指派為2-(S))。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.44-7.27(m,5H),5.31-5.02(m,3H),3.88-3.56(m,2H),2.53-2.19(m,2H),1.64(s,3H),1.43-1.32(m,9H)。

自管柱收集呈淺黃色油狀之第二溶離化合物作為非對映異構純之帽W-30步驟E(280mg，α碳之絕對立體化學指派為2-(R))，其靜置時凝固。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.42-7.27(m,5H),5.25-5.03(m,3H),3.92-3.62(m,2H),2.67-2.50(m,1H),2.39-2.15(m,1H),1.65 (d,J=18.1Hz,3H),1.43-1.31(m,9H)。

在30psi H₂下，將含有帽W-29步驟E(100mg，0.296mmol)、10% Pd/C(63mg，0.059mmol)及MeOH(5mL)之容器置於帕爾震盪器上24小時。經矽藻土床過濾懸浮液，且在真空中蒸發。用己烷濕磨殘餘物，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之帽W-29(61mg)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 5.40-5.12(m,1H),3.90-3.55(m,2H),2.64-2.13(m,2H),1.72-1.57(m,3H),1.54-1.39(m,9H)。(由NOE研究確認絕對立體化學。)帽W-30

藉由根據合成帽W-29所用之程序進行氫化來獲得帽W-30。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 5.29-5.04(m,1H),3.93-3.59(m,2H),2.72-2.53(m,1H),2.41-2.12(m,1H),1.73-1.57(m,3H),1.54-1.41(m,9H)。(由NOE研究確認絕對立體化學。)

帽B-1

帽B-1，步驟a

在-78℃下，向環丁酮(500mg，7.13mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(2487mg，14.27mmol)於DCM(10mL)中之溶液中逐滴添加純BF₃．OEt₂(1.446mL，11.41mmol)，且攪拌反應混合物5小時，同時升溫至室溫。用飽和NaHCO₃(50mL)淬滅反應混合物，用DCM(50mL)稀釋。分離有機層，且用10% NaHCO₃溶液 (50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 藉由管柱層析(矽膠60-120，5-10% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得呈無色液體狀之羥基酯B-1a(220mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.67(s,3 H),3.22(s,1 H),2.34-2.20(m,2 H),2.02-1.89(m,3 H),1.63-1.48(m,1 H),1.24(s,6 H)。

帽B-1

在0℃下，向羥基酯B-1a(50mg，0.290mmol)於THF(3mL)、MeOH(1.5mL)及水(1.5mL)中之溶液中添加LiOH(69.5mg，2.90mmol)，且在室溫下攪拌12小時。接著冷卻反應混合物至0℃，且用1.5N HCl溶液將反應混合物之pH值調整至(約3)。接著用DCM(2×50mL)萃取反應混合物，且用鹽水(25mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得帽B-1(22mg)。¹H NMR(DMSO-d ₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 2.40-2.29(m,2 H),1.87-1.75(m,3 H),1.47-1.38(m,1 H),1.05(s,6 H)。

帽B-2

帽B-2，步驟a

在-78℃下，向環己酮(10.0g，102mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(35.5g，204mmol)於DCM(100mL)中之溶液中逐滴添加純BF₃.OEt₂(20.66mL，163mmol)，且攪拌反應混合物5小時，同時升溫至室溫。用飽和NaHCO₃(50mL)淬滅反應混合物，用DCM(250mL)稀釋。分離有機層，且用10% NaHCO₃溶液 (3×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，5-10% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得呈無色液體狀之羥基酯B-2a(10.2g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.69(s,3 H),3.14(s,1 H),1.75-1.59(m,3 H),1.56-1.32(m,7 H),1.21(s,6 H)。

帽B-2，步驟b

在0℃下，向羥基酯B-2a(2g，9.99mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加DAST(1.319mL，9.99mmol)，且在室溫下攪拌11小時。將反應混合物傾倒至10% NaHCO₃(50mL)中，且用DCM(50mL)萃取。 用鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 藉由管柱層析純化殘餘物，得到呈無色液體狀之酯B-2b(750mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 5.59-5.54(m,1 H),3.65(s,3 H),2.09-2.03(m,2 H),1.94-1.87(m,2 H),1.63-1.52(m,4 H),1.28(s,6 H)。

帽B-2，步驟c

向酯B-2b(650mg，3.57mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加Pt/C(5%，69.6mg，0.178mmol)。接著添加AcOH(0.204mL，3.57mmol)，且用氮氣淨化反應混合物2分鐘。接著在周圍溫度下氫化反應混合物2小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用MeOH(10mL)洗滌。接著在減壓下濃縮濾液，獲得呈無色液體狀之酯帽B-2b(220 mg)，其未經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.65(s,3 H),2.00-1.50(m,6 H),1.28-1.14(m,3 H),1.12(s,6 H),1.10-0.90(m,2 H)。

帽B-2

在0℃下，向酯B-2b(50mg，0.271mmol)於THF(3mL)、MeOH(1.5mL)及水(1.5mL)中之溶液中添加LiOH(65.0mg，2.71mmol)，且在70℃下加熱12小時。接著冷卻反應混合物至0℃，且用1.5N HCl溶液將反應混合物之pH值調整至(約3)。接著用EtOAc(2×50mL)萃取反應混合物，且用鹽水(25mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體狀之帽B-2(20mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 1.82-1.57(m,6 H),1.30-1.15(m,3 H),1.13(s,6 H),1.11-0.95(m,2 H)。

帽B-3及B-4

帽B-3及B-4，步驟a

在-78℃下，向(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(500mg，2.87mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.163mL，5.74mmol)於DCM(10mL)中之溶液中逐滴添加純BF₃.OEt₂(0.582mL，4.59mmol)，且攪拌反應混合物5小時，同時升溫至室溫。用飽和NaHCO₃(50mL)淬滅反應混合物，用DCM(50mL)稀釋。分離有機層，且用10% NaHCO₃溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，5-10% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得呈無色液體狀之羥基酯B-3a(120 mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.73(s,3 H),3.20(s,1 H),1.16(s,6 H),0.74-0.68(m,4 H)。

帽B-3及B-4

在0℃下，向羥基酯B-3a(50mg，0.316mmol)於THF(3mL)、MeOH(1.5mL)及水(1.5mL)中之溶液中添加LiOH(76mg，3.16mmol)，且在室溫下攪拌12小時。接著冷卻反應混合物至0℃，且用1.5N HCl溶液將反應混合物之pH值調整至(約3)。接著用DCM(2×50mL)萃取反應混合物，且用鹽水(25mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得呈黃色液體狀之帽B-3與B-4之混合物(40mg)。帽B-4：¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 2.58(q,J=7.2,2 H),1.20(s,6 H),1.08(t,J=7.2,3 H)。

帽B-5

帽B-5，步驟a

將二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(1.887mL，19.98mmol)及2-(三苯基亞膦基)乙酸乙酯(13.92g，40.0mmol)於甲苯(50mL)中之溶液在90℃下加熱12小時。冷卻反應混合物至室溫且在真空下濃縮。藉由Combi-flash(矽膠，40g，Redisep，5-10% EtOAc/石油醚)純化所得粗物質，獲得呈無色液體狀之酯B-5a(3.7g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 5.68-5.67(m,1 H),4.15(q,J=7.2,3 H),3.75(dt,J=13.6,5.6,4 H),3.00(dt,J=6.0,1.2,2 H),2.32(dt,J=6.0,1.2,2 H),1.27(t, J=7.2,3 H)。

帽B-5

在0℃下，向酯B-5a(500mg，2.94mmol)於THF(3mL)、MeOH(1.5mL)及水(1.5mL)中之溶液中添加LiOH(704mg，29.4mmol)，且在室溫下攪拌12小時。接著冷卻反應混合物至0℃，且用1.5N HCl溶液將反應混合物之pH值調整至(約3)。接著用DCM(2×50mL)萃取反應混合物，且用鹽水(25mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得呈無色液體狀之帽B-5(300mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 5.73(s,1 H),3.86-3.72(m,4 H),3.05-2.99(m,2 H),2.41-2.36(m,2 H)。

帽B-6

帽B-6，步驟a

將碘化三甲基氧化鋶(800mg，3.63mmol)及NaH(60%，於礦物油中，153mg，6.37mmol)於DMSO(10mL)中之溶液在0℃至室溫下攪拌20分鐘。接著冷卻反應混合物至0℃，且添加含酯B-5a(500mg，2.94mmol)之DMSO(5mL)，且在室溫下攪拌18小時。用水(20mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc(2×50mL)萃取。用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，10-15% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得呈無色液體狀之酯B-6a(280mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 4.13(q,J=7.2,2 H),3.74-3.56(m,4 H),1.77-1.73(m,2 H),1.56-1.42(m,3 H),1.27(t,J=7.2,3H),1.17-1.15(m,1 H),0.93-0.88(m,1 H)。

帽B-6

在0℃下，向酯B-6a(50mg，0.271mmol)於(2：1：1)THF(3mL)、MeOH(1.5mL)及水(1.5mL)中之溶液中添加LiOH(65.0mg，2.71mmol)，且在室溫下攪拌12小時。接著冷卻反應混合物至0℃，且用1.5N HCl溶液將反應混合物之pH值調整至(約3)。接著用DCM(2×50mL)萃取反應混合物，且用鹽水(25mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得呈無色液體狀之帽B-6(35mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 3.83-3.68(m,4 H),1.85-1.81(m,2 H),1.62-1.42(m,3 H)1.21(t,J=6.4,1 H),1.07-1.01(m,1 H)。

帽B-7

向帽B-5(100mg，0.703mmol)於MeOH(5mL)中之溶液中添加Pd/C(374mg，0.352mmol)，且用氮氣淨化反應混合物2分鐘。接著在周圍溫度下氫化反應混合物12小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用MeOH(2×10mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，獲得呈無色液體狀之帽B-7(82mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.98-3.94(m,2 H),3.45-3.41(m,2 H),2.30(d,J=6.8,2 H),2.05-1.95(m,1 H),1.71-1.66(m,2 H),1.43-1.28(m,2 H)。

帽B-8

帽B-8，步驟a

在-78℃下，向環丁烷甲酸甲酯(250mg，2.190mmol)於THF(3mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA(1.095mL，2.190mmol)(2M，於THF中)，且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。將環己酮(150mg，1.533mmol)於THF(2mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中，且在-78℃下繼續攪拌2小時並在室溫下攪拌隔夜。將冰冷飽和NH₄Cl溶液(10mL)添加至反應混合物中，且用EtOAc(2×10mL)萃取。用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠230-400，3% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈無色油狀之羥基酯B-8a(145mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.75(s,3 H),2.76(s,1 H),2.41-2.23(m,4 H),1.87-1.73(m,2 H),1.71-1.55(m,8 H),1.45-1.33(m,2 H)。

帽B-8

在0℃下，將LiOH(56.4mg，2.355mmol)添加至羥基酯B-8a(50mg，0.236mmol)於THF(0.5mL)及水(0.5mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。將水(10mL)添加至殘餘物中，且用10% EtOAc/石油醚(10mL)萃取。用1.5N HCl酸化水層且用DCM(2×10mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之帽B-8(16mg)。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 2.41-2.25(m,4 H),1.89-1.51(m,9 H),1.49-1.37(m,2 H),1.18-1.11(m,1 H)。

帽B-9

帽B-9，步驟a

在-78℃下，向環丁烷甲酸甲酯(200mg，1.752mmol)於THF(2mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA(0.876mL，1.752mmol)(2M，於THF中)，且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。將4,4-二氟環己酮(165mg，1.227mmol)於THF(2mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中；在-78℃下繼續攪拌2小時且在室溫下攪拌隔夜。將冰冷飽和NH₄Cl溶液(10mL)添加至反應混合物中，且用EtOAc(2×10mL)萃取。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠230-400，3% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之羥基酯B-9a(220mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.79(s,3 H),3.26(s,1 H),2.46-2.35(m,2 H),2.28-2.10(m,4 H),2.01-1.63(m,8 H)。

帽B-9

在0℃下，將LiOH(48.2mg，2.014mmol)添加至羥基酯B-9a(50mg，0.201mmol)於THF(0.5mL)及水(0.5mL)中之經攪拌溶液中，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將LiOH(48.2mg，2.014mmol)再次添加至反應混合物中，且再繼續攪拌24小時。在減壓下移除揮發性組分。將水(10mL)添加至殘餘物中，且用10% EtOAc/石油醚(10mL)萃取。用1.5N HCl酸化水層且用DCM(2×10mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有 機層且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之帽B-9(32mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 2.53-2.42(m,2 H),2.32-2.09(m,4 H),2.05-1.92(m,3 H),1.89-1.72(m,5 H)。

帽B-10

帽B-10，步驟a

在-78℃下，向環丁烷甲酸甲酯(200mg，1.752mmol)於THF(2mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA(0.876mL，1.752mmol)(2M，於THF中)，且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。將二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(123mg，1.227mmol)於THF(1mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中；在-78℃下繼續攪拌2小時且在室溫下攪拌隔夜。將冰冷飽和NH₄Cl溶液(10mL)添加至反應混合物中，且用EtOAc(2×10mL)萃取。用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠230-400，18% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈無色油狀之羥基酯B-10a(150mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.85-3.79(m,4 H),3.77(s,3 H),3.20(s,1 H),2.44-2.34(m,2 H),2.31-2.20(m,2 H),1.96-1.77(m,4 H),1.45-1.38(m,2 H)。

帽B-10

在0℃下，將LiOH(168mg，7.00mmol)添加至羥基酯B-10a(150mg，0.700mmol)於THF(1mL)及水(1mL)中之經攪拌溶液中，且在 室溫下攪拌反應混合物48小時。在減壓下濃縮反應混合物。將水(10mL)添加至殘餘物中，且用10% EtOAc/石油醚(10mL)萃取。用1.5N HCl酸化水層且用DCM(2×10mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之帽B-10(28mg)。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 3.79-3.75(m,4 H),2.39-2.32(m,4 H),1.93-1.74(m,4 H),1.53-1.47(m,2 H)。

帽B-11

帽B-11，步驟a

在-78℃下，向二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2g，19.98mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(6.96g，40.0mmol)於DCM(20mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BF₃.OEt₂(4.05mL，32.0mmol)，且使反應混合物逐漸升溫至室溫。將冰冷飽和NH₄Cl溶液(100mL)添加至反應混合物中，且用EtOAc(2×100mL)萃取。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，15% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈無色油狀之羥基酯B-11a(4g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.87-3.75(m,4 H),3.72(s,3 H),3.51-3.50(m,1 H),1.88-1.75(m,2 H),1.37-1.31(m,2 H),1.24(s,6 H)。

帽B-11，步驟b

在-78℃下，向羥基酯B-11a(1g，4.94mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加DAST(1.307mL，9.89mmol)，且使反應混合物逐漸達到室溫並攪拌12小時。冷卻反應混合物至0℃且用冷的10% NaHCO₃溶液(50mL)淬滅。用DCM(2×50mL)萃取反應混合物，且用水(100mL)洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，5% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈黃色油狀之酯帽B-11b(600mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 5.59-5.57(m,1 H),4.19(dd,J=2.8,2.4,2 H),3.76(t,J=5.4,2 H),3.65-3.67(s,3 H),2.08-2.02(m,2 H),1.31(s,6 H)。

帽B-11

向酯帽B-11b(100mg，0.543mmol)於水(1mL)及THF(1mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(195mg，8.14mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物24小時。在減壓下移除揮發性組分。將水(10mL)添加至殘餘物中，且用10% EtOAc/石油醚(10mL)萃取。用1.5N HCl酸化水層且用DCM(2×10mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之帽B-11(80mg)。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 5.67-5.65(m,1 H),4.19(dd,J=2.8,2.4,2 H),3.78(t,J=5.4,2 H),2.17-2.01(m,2 H),1.32(s,6 H)。

帽B-12

向帽B-11(25mg，0.147mmol)於MeOH(1.5mL)中之經攪拌溶液 中依序添加AcOH(0.05mL)、Pd/C(15.63mg，0.015mmol)，且在微量型壓力反應釜(tinyclave)中於氫氣氛圍(5kg/cm²)下攪拌反應混合物隔夜。經矽藻土過濾反應混合物，且用MeOH(2×5mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮經合併之濾液，得到呈灰白色固體狀之帽B-12(17mg)。 ¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 3.99(dd,J=11.2,4.4,2 H),3.41(dt,J=11.6,2.4,2 H),1.90-1.81(m,1 H),1.56-1.41(m,4 H),1.14(s,6 H)。

帽B-13

帽B-13，步驟a

在-78℃下，向環丙烷甲酸第三丁酯(350mg，2.461mmol)於THF(2mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA(1.600mL，3.20mmol)(2M，於THF中)，且在-78℃下攪拌反應混合物1小時。接著逐滴添加含二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(172mg，1.723mmol)之THF(1mL)；在-78℃下繼續攪拌1小時且在室溫下攪拌隔夜。將冰冷飽和NH₄Cl溶液(10mL)添加至反應混合物中，且用EtOAc(2×20mL)萃取。用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，4g，Redisep，18% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈無色油狀之羥基酯B-13a(350mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 4.51-4.48(m,1 H),3.84(dt,J=11.6,2.4,2 H),3.78-3.72(m,2 H),1.62-1.48(m,4 H),1.42(s,9 H),1.12- 1.08(m,2 H),0.95-0.91(m,2 H)。

帽B-13

在0℃下，向羥基酯B-13a(100mg，0.413mmol)於DCM(0.5mL)中之經攪拌溶液中添加含TFA(0.6mL，7.79mmol)之DCM(1.2mL)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物至乾燥。將殘餘物與DCM(3×5mL)一起共蒸發，得到呈灰白色固體狀之帽B-13(85mg)。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 3.81-3.75(m,4 H),2.20-2.11(m,2 H),1.49-1.45(m,2 H),1.14-1.11(m,2 H),1.08-1.05(m,2 H)。

帽B-14

帽B-14，步驟a

在-78℃下，向羥基酯B-13a(100mg，0.413mmol)於DCM(2mL)中之經攪拌溶液中添加DAST(0.109mL，0.825mmol)，且使反應混合物逐漸達到室溫並攪拌12小時。冷卻反應混合物至0℃且用冰冷10% NaHCO₃溶液(10mL)淬滅。用DCM(2×20mL)萃取反應混合物，且用水(30mL)洗滌。經Na₂SO₄乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠60-120，5% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得呈黃色油狀之酯B-14a(35mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.86(dd,J=11.6,6.0,2 H),3.66(dt,J=11.2,2.0,2 H),2.62-2.43(m,2 H),1.65-1.56(m,2 H),1.46(s,9 H),1.10-1.01(m,4 H)。

帽B-14

在0℃下，向酯B-14a(200mg，0.819mmol)於DCM(0.5mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(0.378mL，4.91mmol)於DCM(0.3mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物至乾燥。將殘餘物與DCM(3×5mL)一起共蒸發，得到呈灰白色固體狀之帽B-14(150mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.92(dd,J=11.6,5.6,2 H),3.69(dt,J=11.2,2.0,2 H),2.67-2.46(m,2 H),1.65-1.53(m,2 H),1.34-1.20(m,4 H)。

帽B-15

在0℃下，向帽B-14(330mg，1.753mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BF₃.OEt₂(1.111mL，8.77mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物1小時並在室溫下攪拌12小時。在減壓下於室溫下濃縮反應混合物。將水(15mL)添加至殘餘物中，繼而添加10% NaHCO₃溶液(25mL)，且用10% EtOAc/石油醚(50mL)萃取。用1.5N HCl酸化水層且用EtOAc(2×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之帽B-15(200mg)。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 5.67-5.64(m,1 H),4.14-4.11(m,2 H),3.82-3.77(m,2 H),2.31-2.26(m,2 H),1.32-1.28(m,2 H),1.02-0.95(m,2 H)。

帽B-16

向帽B-15(85mg，0.505mmol)於MeOH(2mL)中之經攪拌溶液中依序添加AcOH(0.01mL)、Pd/C(26.9mg，0.025mmol)，且在室溫下於微量型壓力反應釜中在氫氣氛圍(5kg/cm²)下攪拌反應混合物12小時。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液。將10% NaHCO₃溶液(20mL)添加至殘餘物中，且用含10% EtOAc之石油醚(20mL)萃取。 用1.5N HCl酸化水層且用EtOAc(2×20mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色膠黏固體狀之帽B-16(65mg)。¹H NMR(DMSO-d ₆,δ=2.50ppm,300MHz)：δ 3.89-3.80(m,2 H),3.30-3.12(m,2 H),1.59-1.38(m,5 H),0.95-0.70(m,4 H)。

帽B-17

帽B-17，步驟a

在-78℃下，向環丙烷甲酸第三丁酯(0.5g，3.52mmol)於THF(4mL)中之經攪拌溶液中添加LDA(0.452g，4.22mmol)，且攪拌2小時。接著在-78℃下逐滴添加環己酮(0.207g，2.110mmol)並在相同溫度下攪拌2小時，且使反應混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌12小時。 用水(50mL)淬滅反應物，且用EtOAc(250mL)萃取，用鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠230-400，5-10% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈淺黃色固體狀之羥基酯B-17a(0.3g)。¹H NMR(DMSO-d ₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 3.82(s,1 H),2.03(dt,J=13.2,4.4,2 H),1.65-1.49(m,3 H),1.46-1.32(m,4 H), 1.37(s,9 H),1.13-1.10(m,1 H),0.97-0.94(m,2 H),0.80-0.77(m,2 H)。

帽B-17

在周圍溫度下，向羥基酯B-17a(0.1g，0.416mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加TFA(0.5mL，6.49mmol)，且攪拌反應混合物2小時。在減壓下蒸發揮發性組分，得到呈灰白色固體狀之帽B-17(0.08g)。¹H NMR(DMSO-d ₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 12.08(s,1 H),5.55-5.53(m,1 H),2.07-2.05(m,2 H),1.97-1.95(m,2 H),1.58-1.48(m,4 H),1.13-1.08(m,2 H),0.84-0.80(m,2 H)。

帽B-18

帽B-18，步驟a

在-20℃下，向1-(4,4-二氟-1-羥基環己基)環丙烷甲酸第三丁酯(0.2g，0.724mmol)於DCM(4mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DAST(0.096mL，0.724mmol)，且使反應混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌1小時。接著用NaHCO₃(25mL)飽和反應混合物，且用DCM(200mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠230-400，4% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到酯B-18a(0.07g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 2.70-2.49(m,2 H),2.10-1.92(m,4 H),1.87-1.78(m,2 H),1.43(s,9 H),1.12-1.09(m,2 H),1.06-1.03(m,2 H)。

帽B-18

在0℃下，向酯B-18a(0.06g，0.216mmol)於DCM(1mL)中之經攪拌溶液中添加TFA(0.083mL，1.078mmol)，且在相同溫度下攪拌1小時。在減壓下蒸發反應混合物，且使所得粗物質與DCM(3×5mL)一起共蒸發，在高真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之帽B-18(0.045g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 2.75-2.50(m,2 H),2.09-1.97(m,4 H),1.85-1.78(m,2 H),1.24-1.21(m,2 H),1.12-1.05(m,2 H)。

帽B-19

帽B-19，步驟a

在-78℃下，向環丁烷甲酸甲酯(0.44g，3.85mmol)於THF(2mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加LDA(0.496g，4.63mmol)，且在相同溫度下攪拌所得混合物2小時。接著在-78℃下逐滴添加無水丙酮(0.198mL，2.70mmol)；使反應混合物緩慢達到周圍溫度且攪拌12小時。用碎冰淬滅反應混合物，且用EtOAc(100mL)萃取，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由(矽膠230-400，8% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈淺黃色液體狀之羥基酯B-19a(0.25g)。¹H NMR(DMSO-d ₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 4.63(s,1 H),3.62(s,3 H),2.40-2.34(m,2 H),2.18-2.12(m,2 H),1.67-1.63(m,2 H),1.01(s,6 H)。

帽B-19

向羥基酯B-19a(0.12g，0.697mmol)於THF(2mL)、MeOH(2 mL)及水(2mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.083g，3.48mmol)，且在室溫下攪拌所得反應混合物12小時。接著在減壓下蒸發揮發性組分。將所得殘餘物溶解於水(50mL)中，且用0.5N HCl溶液將pH值調整至4-5。用DCM(250mL)萃取水溶液，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下蒸發，得到呈無色液體狀之帽B-19(0.065g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 2.55-2.44(m,2 H),2.28-2.17(m,2 H),2.05-1.84(m,2 H),1.37(s,6 H)。

帽B-20

帽B-20，步驟a

在室溫下，向3-側氧基丁酸乙酯(1g，7.68mmol)於DMSO(10mL)中之經攪拌溶液中添加K₂CO₃(3.19g，23.05mmol)，繼而逐滴添加1,2-二溴乙烷(3.61g，19.2mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物48小時，且用水(50mL)淬滅。用EtOAc(200mL)萃取反應混合物，用鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠230-400，2% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到酮酯B-20a(0.6g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：4.20(q,d=7.2,2 H),2.46(s,3 H),1.46(s,4 H),1.28(t,J=7.2,3 H)。

帽B-20

向酮酯B-20a(0.3g，1.921mmol)於MeOH(4mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.460g，19.21mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物12小時。在減壓下蒸發揮發性組分，且用水(50mL)稀釋。用1N HCl將反應混合物之pH值調整至3-4，且用DCM(250mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發，得到帽B-20(0.07g)。¹H NMR (CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 2.12(s,3 H),2.01-1.98(m,2 H),1.76-1.73(m,2 H)。

帽B-21

帽B-21，步驟a

在室溫下，向3-(((3-側氧基丁醯基)氧基)甲基)苯-1-基鎓(1g，5.23mmol)於DMSO(10mL)中之經攪拌溶液中添加K₂CO₃(2.168g，15.69mmol)，繼而逐滴添加1,2-二溴乙烷(2.456g，13.08mmol)。在周圍溫度下攪拌反應混合物24小時，接著加熱至80℃，維持24小時。 用水(100mL)淬滅反應物，且用EtOAc(200mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到酮酯B-21a(0.3g)。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 7.39-7.33(m,5 H),5.20(s,2 H),2.40(s,3 H),1.50-1.42(m,4 H)。

帽B-21，步驟b

在0℃下，向酮酯B-21a(0.5g，2.291mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中添加MeMgBr(0.273g，2.291mmol)，且使所得混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌12小時。用水淬滅反應物且用EtOAc(200mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠230-400，12% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到羥基酯B-21b(0.3g)。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400 MHz)：δ 7.38-7.33(m,5 H),5.08(s,2 H),1.39(s,6 H),1.10-1.09(m,4 H)。

帽B-21

向羥基酯B-21b(0.1g，0.427mmol)於EtOAc(5mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.018g，0.017mmol)，且在氣球壓力下使所得混合物氫化12小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用EtOAc(3×5mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到呈白色固體狀之帽B-21(0.06g)。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 1.37(s,6 H),1.09-1.05(m,4 H)。

帽B-22

帽B-22，步驟a

在-20℃下，向羥基酯B-21b(0.2g，0.854mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DAST(0.135mL，1.024mmol)，且使反應混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌2小時。冷卻反應物至0℃，且用飽和NaHCO₃(50mL)淬滅並用DCM(200mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發，得到呈棕色液體狀之酯帽B-22a(0.15g)。 ¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.36-7.28(m,5 H),5.07(s,2H),1.58(d,J=23.6,6 H),1.22-1.19(m,2 H),1.15-1.13(m,2 H)。

帽B-22

向酯B-22a(0.1g，0.423mmol)於EtOAc(5mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.018g，0.017mmol)，且在氣球壓力下使所得混合物氫化12小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAc(3×5mL)洗滌 濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到呈白色固體狀之帽B-22(0.04g)。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 1.58(d,J=23.6,6 H),1.17-1.15(m,2 H),1.10-1.08(m,2 H)。

帽B-23

帽B-23，步驟a

在0℃下，向酮酯帽B-21a(0.4g，1.833mmol)於MeOH(10mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NaBH₄(0.069g，1.833mmol)，且在相同溫度下攪拌所得混合物1小時。在減壓下蒸發溶劑，且將所得粗物質溶解於水(20mL)中。用1.5N HCl將反應混合物之pH值調整至5-6。用DCM(200mL)萃取水層，且經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發，得到羥基酯B-23a(0.3g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.38-7.25(m,5 H),5.12(ABq,J=12.4,2 H),3.63(q,J=6.4,1 H),1.32-1.22(m,2 H),1.26(d,J=6.4,3 H),0.97-0.92(m,1 H),0.86-0.82(m,1 H)。

帽B-23

向羥基酯B-23a(0.2g，0.908mmol)於EtOAc(5mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.966g，0.908mmol)，且在氣球壓力下使所得混合物氫化12小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAc(3×5mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到呈淺黃色液體狀之帽B-23(0.09g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.61-3.57(m,1 H),1.37-1.21(m,2 H),1.28(d,J=6.4,3 H),1.00-0.95(m,1 H),0.87-0.81(m,1 H)。

帽B-24

帽B-24，步驟a

在-20℃下，向羥基酯B-23a(0.2g，0.908mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DAST(0.144mL，1.090mmol)，且使反應混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌2小時。冷卻反應物至0℃，且用飽和NaHCO₃(50mL)淬滅。用DCM(200mL)萃取反應混合物，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下蒸發，得到呈淺黃色液體狀之酯帽B-24a(0.15g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.38-7.28(m,5 H),5.12(dq,J=47.2,6.4,1 H),5.11(s,2 H),1.37(dd,J=27.6,6.4,3 H),1.31-1.20(m,2 H),1.14-1.08(m,1 H),0.98-0.92(m,1 H)。

帽B-24

向酯B-24a(0.15g，0.675mmol)於EtOAc(5mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.718g，0.675mmol)，且在氣球壓力下使所得混合物氫化12小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAc(3×5mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到帽B-24(0.06g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 7.53(br s,1 H),5.55(dq,J=47.2,6.4,1 H),1.38(dd,J=24.4,6.4,3 H),1.36-1.24(m,2 H),1.17-1.12(m,1 H),1.02-0.98(m,1 H)。

帽B-25

帽B-25，步驟a

在室溫下，向3-側氧基丁酸苯甲酯(3g，15.61mmol)於DMSO(30mL)中之經攪拌溶液中添加K₂CO₃(6.47g，46.8mmol)，繼而逐滴添加MeI(2.93mL，46.8mmol)。接著在周圍溫度下攪拌反應混合物24小時。用水(100mL)淬滅反應物，且用EtOAc(200mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下蒸發。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化粗物質，得到酮酯B-25a(3g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：7.36-7.31(m,5 H),5.17(s,2 H),2.08(s,3 H),1.38(s,6H)。

帽B-25，步驟b

在0℃下，向酮酯B-25a(0.5g，2.270mmol)於THF(10mL)中之經攪拌溶液中添加MeMgBr(0.271g，2.270mmol)，且使所得混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌12小時。用水淬滅反應物且用EtOAc(200mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠230-400，15% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到羥基酯B-25b(0.3g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.38-7.33(m,5 H),5.16(s,2 H),3.59(s,1H),1.26(s,6 H),1.17(s,6 H)。

帽B-25，步驟c

在-20℃下，向羥基酯B-25b(0.2g，0.846mmol)於DCM(5mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DAST(0.134mL，1.016mmol)，且使反應 混合物緩慢達到周圍溫度並攪拌2小時。冷卻反應物至0℃，且用飽和NaHCO₃(50mL)淬滅並用DCM(200mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下蒸發，得到呈棕色液體狀之酯B-25c(0.12g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：7.37-7.30(m,5 H),5.12(s,2 H),1.33(s,6 H),1.31-1.10(m,6 H)。

帽B-25

向酯B-25c(0.1g，0.420mmol)於EtOAc(5mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.018g，0.017mmol)，且在氣球壓力下使所得混合物氫化12小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAc(3×5mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到帽B-25(0.04g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 1.43(d,J=22.4,6 H),1.27(s,6 H)。

帽B-26

帽B-26，步驟a

在0℃下，向酮酯B-25a(0.8g，3.63mmol)於MeOH(10mL)中之經攪拌溶液中逐份添加NaBH₄(0.137g，3.63mmol)，且在相同溫度下攪拌所得混合物1小時。在減壓下蒸發溶劑，且將所得粗物質溶解於水(20mL)中。用1.5N HCl將反應混合物之pH值調整至5-6。用DCM(200mL)萃取水層，且經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淺黃色液體狀之羥基酯B-26a(0.7g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：7.39-7.31(m,5 H),5.15(s,2 H),3.90-3.87(m,1 H),2.54(br s,1 H),1.20(s,6 H),1.13(d,J=6.4,3 H)。

帽B-26

向羥基酯B-26a(0.5g，2.249mmol)於EtOAc(5mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(2.394g，2.249mmol)，且在氣球壓力下使所得混合物氫化12小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAc(3×5mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到呈無色液體狀之帽B-26(0.2g)。 ¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：3.92-3.87(m,1 H),1.24(s,6 H),1.21(d,J=6.4,3 H)。

帽B-27

帽B-27，步驟a

在室溫下，向酮酯B-21a(0.5g，2.291mmol)於Et₂O(5mL)中之經攪拌溶液中逐份添加亞甲基三苯基膦(0.760g，2.75mmol)，且攪拌4小時。用水(50mL)淬滅反應物且用EtOAc(200mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠230-400，5% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈淺黃色液體狀之酯B-27a(0.5g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.38-7.29(m,5 H),5.12(s,2 H),4.94-4.89(m,2 H),1.88(dd,J=1.2,0.8,3 H),1.37-1.35(m,2 H),0.97-0.94(m,2 H)。

帽B-27

向酯B-27a(0.2g，0.925mmol)於MeOH(5mL)及水(3mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.111g，4.62mmol)，且在周圍溫度下攪拌所得混合物14小時。在減壓下蒸發揮發性組分，且用水(25mL)稀釋所得殘餘物。用1N HCl將反應混合物之pH值調整至3-4，且用DCM(200mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發，得到呈 棕色固體狀之帽B-27(0.045g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 4.98-4.91(m,2 H),1.90(dd,J=1.2,0.8,3 H),1.42-1.39(m,2 H),1.03-1.00(m,2 H)。

帽B-28

帽B-28，步驟a

在室溫下，向酮酯B-25a(0.5g，2.270mmol)於Et₂O(5mL)中之經攪拌溶液中逐份添加亞甲基三苯基膦(0.753g，2.72mmol)，且攪拌4小時。用水(50mL)淬滅反應物且用EtOAc(200mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠230-400，5% EtOAc/石油醚)純化粗物質，得到呈淺黃色液體狀之酯帽B-28a(0.5g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.35-7.29(m,5 H),5.12(s,2 H),4.88-4.86(m,2 H),1.70(dd,J=1.2,0.8,3 H),1.35(s,6 H)。

帽B-28

向酯B-28a(0.2g，0.916mmol)於MeOH(5mL)及水(3mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.110g，4.58mmol)，且在周圍溫度下攪拌所得混合物14小時。在減壓下蒸發揮發性組分，且用水(25mL)稀釋所得殘餘物。用1N HCl將反應混合物之pH值調整至3-4，且用DCM(200mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淺黃色液體狀之帽B-28(0.035g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 4.95-4.92(m,2 H),1.80(dd,J=1.2,0.8,3 H),1.35(s,6 H)。

帽B-29

向酯B-28a(0.12g，0.550mmol)於MeOH(5mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.059g，0.550mmol)，且在微量型壓力反應釜中使所得混合物氫化(40psi)12小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAc(3×5mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到呈白色固體狀之帽B-29(0.03g)。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ ppm 2.02-1.95(m,1 H),1.10(s,6 H),0.90(d,J=8.0,6 H)。

帽B-30

帽B-30，步驟a

在-78℃下，向丙-2-酮(0.5g，8.61mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(3.00g，17.22mmol)於DCM(15mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BF₃.OEt₂(1.745mL，13.77mmol)。攪拌反應混合物6小時，同時升溫至周圍溫度。用10% NaHCO₃(50mL)淬滅反應混合物，且將反應混合物溶解於EtOAc(50mL)中。分離有機層且用鹽水(25mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠230-400，16% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得呈無色油狀之羥基酯B-30a(910mg)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 4.33(s,1 H),3.58(s,3 H),1.12(s,6 H),1.11(s,6 H)。

帽B-30

在室溫下，向羥基酯B-30a(800mg，4.99mmol)於THF(10mL)及水(10mL)中之溶液中添加LiOH(598mg，24.97mmol)，且攪拌隔夜。用乙醚(25mL)萃取粗物質，且分離有機層。用1.5N HCl將水層 酸化至pH值達到3-4。接著用5% MeOH/DCM(3×25mL)萃取水相，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之帽B-30(496mg)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 1.15(s,6 H),1.10(s,6 H)。

帽B-31

帽B-31，步驟a-1及a-2

在-78℃下，向環戊酮(5g，59.4mmol)及((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(20.72g，119mmol)於DCM(150mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加BF₃．OEt₂(12.05mL，95mmol)。攪拌反應混合物6小時，同時升溫至周圍溫度。用10% NaHCO₃(300mL)淬滅反應混合物，且分離有機層，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠230-400，20% EtOAc/石油醚)純化粗物質，獲得羥基酯B-31a-1(6.3g，無色油狀物)及酯B-31a-2(2.92g，無色油狀物)。B-31a-1：¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,300MHz)：δ 4.18(s,1 H),3.56(s,3 H),1.72-1.65(m,4 H),1.51-1.44(m,4 H),1.14(s,6 H)。B-31a-2：¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,300MHz)：δ 5.48(t,J=2.1,1 H),3.59(s,3 H),2.30-2.18(m,4 H),1.85-1.71(m,2 H),1.24(s,6 H)。

帽B-31

在室溫下，向羥基酯B-31a-1(320mg，1.718mmol)於THF(3mL)及水(3mL)中之溶液中添加LiOH(411mg，17.18mmol)，且攪拌 隔夜。用乙醚(25mL)萃取粗物質，且分離有機層。用1.5N HCl將水層酸化至pH值達到3-4。接著用5% MeOH/DCM(2×25mL)萃取水相，用水(25mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之帽B-31(261mg)。粗物質未經進一步純化即按原樣用於下一步驟中。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 1.77-1.67(m,4 H),1.56-1.42(m,4 H),1.12(s,6 H)。

帽B-32

在室溫下，向酯B-31a-2(110mg，0.654mmol)於THF(3mL)及水(3mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(157mg，6.54mmol)。攪拌反應混合物3天。用乙醚(25mL)萃取粗物質，且分離有機層。用1.5N HCl將水層酸化至pH值達到3-4。接著用5% MeOH/DCM(3×25mL)萃取水相，用水(25mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈膠黏物質狀之帽B-32(67mg)。此物質未經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 5.56(dd,J=4.0,2.0,1 H),2.36-2.31(m,4 H),1.92-1.85(m,2 H),1.33(s,6 H)。

帽B-33

將帽B-32(70mg，0.454mmol)於MeOH(3mL)中之溶液用氮氣淨化5分鐘。接著添加Pd/C(50mg，0.047mmol)，且施加真空以移除氮氣。接著在周圍溫度下於氫氣氛圍(氣球壓力)下攪拌反應混合物隔夜。經針筒過濾器過濾催化劑，且用MeOH(4×10mL)洗滌。在減壓 下濃縮濾液，獲得呈膠黏物質狀之帽B-33(58mg)。粗物質未經進一步純化即按原樣用於下一步驟中。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 2.20-2.15(m,1 H),1.69-1.53(m,6 H),1.38-1.29(m,2 H),1.14(s,6 H)。

帽B-34

帽B-34，步驟a

在0℃下，將1-(2-羥基丙-2-基)環丙烷甲酸苯甲酯(750mg，3.20mmol)於THF(15mL)中之攪拌溶液置於密封管中，添加NaH(192mg，4.80mmol)，且在室溫下攪拌30分鐘。接著在相同溫度下將MeI(4.00mL，64.0mmol)逐滴添加至反應混合物中，且加熱至50℃並維持12小時。反應混合物反應完成後，將其傾倒至冰冷水(100mL)中，且用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，且在減壓下移除溶劑。藉由Combiflash(Redisep，24g二氧化矽，含3% EtOAc之石油醚)純化粗物質，得到呈無色油狀之酯B-34a(275mg，1.107mmol，34.6%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.35-7.29(m,5H),5.07(s,2H),3.14(s,3H),1.35(s,6H),1.10-1.06(m,4H)。

帽B-34

將1-(2-甲氧基丙-2-基)環丙烷甲酸苯甲酯(215mg，0.866mmol)溶解於MeOH(8mL)中，置於微量型壓力反應釜中，向其中添加10% Pd/C(46.1mg，0.043mmol)。在室溫下於H₂氛圍(2.5kg/cm²)下攪拌混合物2.5小時。經矽藻土床濾除催化劑；用MeOH(15mL)洗滌床。 在減壓下濃縮經合併之濾液，得到呈白色固體狀之帽B-34(113mg，0.714mmol，83%產率)。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 3.22(s,3H)；1.36(s,6H)；1.08(s,4H)。

帽B-35

帽B-35，步驟a

在-20℃下，向二乙基鋅(5.50mL，5.50mmol)於甲苯(2mL)中之經攪拌懸浮液中緩慢逐滴添加氯碘甲烷(0.798mL，10.99mmol)，且攪拌1小時。在-20℃下，將2,2,3-三甲基丁-3-烯酸苯甲酯(0.4g，1.832mmol)於甲苯(2mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中，且在相同溫度下繼續攪拌6小時，接著使其達到25℃。反應完成後，將其冷卻至0℃且用飽和NH₄Cl水溶液(25mL)淬滅。將產物萃取至EtOAc(3×50mL)中，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下蒸發有機部分。藉由管柱層析(二氧化矽，230-400，2% EtoAc/石油醚)純化由此獲得之粗殘餘物，獲得呈淺黃色液體狀之B-35a(0.2g，0.861mmol，47.0%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 7.40-7.31(m,5H),5.15(s,2H),1.11(s,6H),0.99(s,3H),0.68-0.64(m,2H),0.23-0.21(m,2H)。

帽B-35

在0℃下，向2-甲基-2-(1-甲基環丙基)丙酸苯甲酯(150mg，0.646mmol)於MeOH(3mL)中之經攪拌溶液中添加15% NaOH水溶液(51.6mg，1.291mmol)，且將其攪拌48小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於水(20mL)中，且用乙醚(50mL)洗滌。用1.5N HCl將水層之 pH值調整至3-4，且用DCM(3×50mL)萃取。在減壓下蒸發溶劑後，獲得呈灰白色固體狀之帽B-35(0.02g，0.141mmol，21.78%產率)。 ¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 1.08(s,6H),1.06(s,3H),0.69-0.67(m,2H),0.23-0.20(m,2H)。

帽B-36

帽B-36，步驟a

在-20℃下，向二乙基鋅(5.55mL，5.55mmol)於甲苯(2mL)中之經攪拌懸浮液中緩慢逐滴添加氯碘甲烷(0.805mL，11.10mmol)，且將其攪拌1小時。在-20℃下，向此混合物中逐滴添加1-(丙-1-烯-2-基)環丙烷甲酸苯甲酯(0.4g，1.849mol)於甲苯(2mL)中之溶液，且在相同溫度下將其攪拌6小時，且使其達到25℃。反應完成後，將其再次冷卻至0℃且用飽和NH₄Cl水溶液(20mL)淬滅，且用EtOAc(2×50mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由管柱層析(二氧化矽，230-400，2% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，獲得呈淺黃色液體狀之二環丙基苯甲酯B-36a(0.15g，0.651mmol，35.2%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.37-7.30(m,5 H),5.14(s,2 H),1.20(s,3 H),1.11(表觀四重峰，J 3.6Hz,2 H),0.70(表觀四重峰，J 3.6Hz,2 H),0.39-0.31(m,4 H)。

帽B-36

向二環丙基苯甲酯B-36a(200mg，0.868mmol)於MeOH(5mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(83mg，3.47mmol)，且在10-15℃下攪拌12小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於水(20mL)中並用 乙醚(50mL)洗滌。使用1.5N HCl將水層之pH值調整至3-4，且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。在減壓下蒸發有機層，得到呈白色固體狀之二環丙基甲酸B-36(0.03mg，0.214μmol，0.025%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ ppm=7.26,400MHz)：δ 1.22(s,3 H),1.19(表觀四重峰，J 3.6Hz,2 H),0.70(表觀四重峰，J 3.6Hz,2 H),0.33(s,4 H)。

帽B-37

帽B-37，步驟a

將2-側氧基丙酸乙酯(1g，8.61mmol)溶解於DCM(5M)中，且冷卻至-78℃。向其中添加含四氯化鈦(8.61mL，8.61mmol)之二氯己烷(5mL)，且在此溫度下攪拌反應混合物30分鐘。在-78℃下向此反應混合物中逐滴添加烯丙基三甲基矽烷(1.279g，11.20mmol)，且繼續攪拌2小時。接著使其達到0℃，且用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並攪拌15分鐘，且經矽藻土床過濾，且在減壓下蒸發濾液，得到無色油狀物。藉由急驟層析(二氧化矽，230-400，10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，獲得呈黃色液體狀之2-羥基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯B-37a(0.8g，5.06mmol，58.7%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 5.84-5.72(m,1 H),5.15-5.09(m,2 H),4.29-4.19(m,2 H),2.56-2.37(m,2 H),1.43(s,3 H),1.31(t,J=9.6Hz,3 H)。

帽B-37

向2-羥基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(0.5g，3.16mmol)於MeOH(3mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.378g，15.80mmol)，且將其攪拌12小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於水(20ml)中。用乙醚(50mL)處理水性部分。接著用HCl(1.5N)將水層之pH值調整至6，且萃取至二氯甲烷(250mL)中。經硫酸鈉乾燥所獲得之有機層，且在減壓下蒸發溶劑，得到呈棕色半固體狀之帽B-37(0.2g，1.537mmol，48.6%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 5.91-5.81(m,1 H),5.14-5.08(m,2 H),2.51(dd,J=14,7.2Hz,1H),2.40(dd,J=14,7.2Hz,1H),1.39(s,3 H)。

帽B-38

帽B-38，步驟a

在0℃下，於惰性氛圍下，向含有酮酯B-25a(200mg，0.908mmol)之10mL圓底燒瓶中添加Deoxo-Fluor(837μl，4.54mmol)及催化量之乙醇(1.060μl，0.018mmol)。在50℃下加熱反應混合物隔夜。

將其冷卻至0℃，且添加飽和NaHCO₃溶液(10mL)。用(3×15mL)二氯甲烷萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑，得到暗棕色液體，藉由管柱層析(60-120矽膠，含8-10%乙酸乙酯之石油醚)純化該液體，得到呈淺黃色液體狀之二氟酯B-38a(135mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.40-7.29(m,5H),5.2(s,2H),1.64(t,J _H-F=19.2Hz,3H),1.35(s,6 H)；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)：δ=-97.5(s,2 F)

帽B-38

向3,3-二氟-2,2-二甲基丁酸苯甲酯(130mg，0.537mmol)於乙酸 乙酯(5mL)中之經攪拌溶液中添加Pd-C(10%)(57.1mg，0.537mmol)，且在室溫下使所得混合物(在氣囊壓力下)氫化4小時。經矽藻土襯墊過濾反應混合物，且用EtOAC(3×5mL)洗滌濾餅。在減壓下蒸發濾液，得到呈無色濃稠液體狀之帽B-38(80mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 1.72(t,J _H-F=19.2Hz,3H),1.36(s,6H)；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)：δ=-97.6(s,2 F)。

帽B-39

帽B-39，步驟a

在0℃下，向環丙基酮酯B-21a(250mg，1.145mmol)於Deoxo-Fluor(2mL，11.45mmol)中之溶液中添加乙醇(3.34μl，0.057mmol)。使混合物升溫至室溫，且在50℃下加熱36小時。在0℃下將其冷卻，且用25mL DCM稀釋並用飽和NaHCO₃水溶液(10mL)淬滅。用DCM(2×50mL)萃取水層。用鹽水洗滌經合併之有機層，經Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮。藉由Combiflash(矽膠，12g，Redisep，EtOAc/石油醚，10：90)純化粗物質，得到呈無色液體狀之B-39a(220mg，0.916mmol，80%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.38-7.30(m,5 H),5.14(s,2 H),1.89(t,J _H-F=18.4Hz,3 H),1.34-1.29(m,2 H),1.27-1.23(m,2 H)；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)：δ=-93.8(s,2 F)。

帽B-39

向B-39a(200mg，0.832mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(20.00mg，0.019mmol)，且在周圍溫度下於氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌混合物3小時。經矽藻土床過濾反應混合物，且用 EtOAc(2×20mL)洗滌該床，在減壓下濃縮經合併之有機層，獲得呈白色固體狀之相應酸帽B-39(150mg，0.999mmol，95%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 1.95(t,J=37.0Hz,3 H),1.40-1.36(m,2 H),1.33-1.30(m,2 H)；¹⁹F NMR(CDCl₃,376MHz)：δ 94.14(s,2 F)。

帽B-40

帽B-40，步驟a

在-5℃至0℃之溫度下，向羥基酮酯23a(500mg，2.270mmol)於苯(10mL)中之溶液中依序添加吡啶(0.459mL，5.67mmol)、PBr₃(0.535mL，5.67mmol)，且攪拌1小時。使反應混合物升溫至25℃且繼續攪拌12小時。反應完成後，用10mL飽和Na₂CO₃水溶液將其淬滅，且用DCM(3×50mL)萃取水性部分。用10% NaHCO₃水溶液(50mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑，得到粗物質。將此粗物質溶解於DBU(1.711mL，11.35mmol)中，且加熱至100℃，維持4小時。冷卻反應混合物，用DCM(25mL)稀釋，用1.5N HCl水溶液(5×100mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。將其過濾且在減壓下移除溶劑，得到粗物質，藉由Combiflash(矽膠，24g，Redisep，EtOAc/石油醚，10：90)純化該粗物質，獲得呈無色液體狀之環丙基乙烯基酯B-40a(110mg，0.544mmol，23.96%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 7.39-7.31(m,5 H),6.56(dd,J=17.4,10.8Hz,1 H),5.16(s,2 H),4.99(dd,J=10.8,0.9Hz,1H),4.93(dd,J=17.4,0.9Hz,1H),1.51(表觀四重峰，J 3.7Hz,2 H),1.10(表觀四重峰，J 3.7Hz,2 H)。

帽B-40

將1-乙烯基環丙烷甲酸苯甲酯40a(50mg，0.247mmol)溶解於甲醇(2.5mL)-水(0.5mL)混合物中，接著在0℃下添加NaOH(1N)(1mL，0.247mmol)。攪拌混合物10分鐘並升溫至25℃，且再繼續攪拌12小時。反應完成後，完全移除溶劑，且添加5mL水。用乙醚(2×10mL)萃取此混合物。用1.5N HCl酸化水層(pH值約為2)，且用DCM(3×10mL)萃取。用鹽水溶液(10mL)洗滌經合併之有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下移除有機溶劑，獲得呈無色液體狀之帽B-40(42mg，0.375mmol，152%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 6.51(dd,J=17.4,10.8Hz,1 H),5.01(dd,J=10.8,0.9Hz,1 H),4.94(dd,J=17.4,0.9Hz,1 H),1.56(表觀四重峰，J 4.1Hz,2 H),1.16(表觀四重峰，J 4.0Hz,2 H)。

帽B-41

帽B-41，步驟a

將含15%二乙基鋅之甲苯(4.49mL，4.94mmol)及含氯碘甲烷(0.538mL，7.42mmol)之甲苯(5mL)置於25mL單頸圓底燒瓶中，且在-20℃下攪拌30分鐘。向此混合物中添加含1-乙烯基環丙烷甲酸苯甲酯40a(250mg，1.236mmol)之甲苯(2mL)，且在-20℃下攪拌6小時。用10% NaHCO₃(10mL)淬滅反應物，且用DCM(25mL)稀釋。用10% NaHCO₃水溶液(50mL)、鹽水溶液(50mL)洗滌有機層，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由Combiflash(矽膠，12g，Redisep，EtOAc/石油醚，10：90)純化粗物質，獲得呈無色液體狀之二環丙基苯甲酯B-41a(220mg，1.017mmol，82%產率)，¹H NMR (CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.36-7.30(m,5 H),5.14(s,2 H),1.56-1.49(m,1 H),1.10(表觀四重峰J=3.6Hz,2 H),0.57(表觀四重峰，J 3.6Hz,2 H),0.48-0.44(m,2 H),0.03- -0.01(m,2 H)。

帽B-41

在0℃下，向酯B-41a(100mg，0.462mmol)於甲醇(2.5mL)與水(0.5mL)之混合物中之溶液中添加NaOH水溶液(1N)(1mL，0.247mmol)，且在0℃下攪拌10分鐘，升溫至25℃且攪拌12小時。在減壓下完全移除揮發性組分。添加水(5mL)且用乙醚(2×10mL)萃取。用1.5N HCl酸化水層(pH值約為2)且用10% MeOH/DCM混合物(3×10mL)萃取。用鹽水溶液(10mL)洗滌經合併之有機層且經無水Na₂SO₄乾燥。 在減壓下移除溶劑，獲得呈灰白色固體狀之帽B-41(60mg，0.476mmol，93%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 1.49-1.46(m,1 H),1.15(表觀四重峰J=3.6Hz,2 H),0.62(表觀四重峰J=3.6Hz,2 H),0.49-0.44(m,2 H),0.04- -0.008(m,2 H)。

帽B-42

帽B-42，步驟a

向1-乙烯基環丙烷甲酸苯甲酯B-40a(100mg，0.494mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之溶液中添加氧化鉑(IV)(28.1mg，0.124mmol)。在25℃下於氫氣氛圍(氣囊壓力)下攪拌反應混合物1小時。反應完成後，經矽藻土床將其過濾，且用EtOAc(2×20mL)洗滌該床。在減壓下移除溶劑，獲得呈無色液體狀之1-乙基-環丙烷甲酸苯甲酯B-42a(70mg，0.343mmol，69.3%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.36-7.30(m,5 H),5.10(s,2 H),1.59(q,J=7.2Hz,2 H),1.21 (表觀四重峰，J 3.6Hz,2 H),0.99(t,J=7.2Hz,3 H),0.69(表觀四重峰，J 3.6Hz,2 H)。

帽B-42

在0℃下，向酯42a(200mg，0.979mmol)於甲醇(2.5mL)與水(0.5mL)之混合物中之溶液中添加NaOH水溶液(1N)(1mL，0.247mmol)，且在0℃下攪拌10分鐘。使其升溫至室溫且攪拌12小時。在減壓下移除揮發性組分。將水添加至殘餘物中且用乙醚(2×10mL)萃取。用1.5N HCl酸化水層(直至pH值約為2)且用DCM(3×10mL)萃取。用鹽水溶液(10mL)洗滌經合併之有機部分，經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下移除有機溶劑，得到呈無色液體狀之帽B-42(53mg，0.464mmol，47.4%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ=1.56(q,J=7.2Hz,2 H),1.26(表觀四重峰，J 3.6Hz,2 H),1.01(t,J=7.2Hz,3 H),0.75(表觀四重峰，J 3.6Hz,2 H)。

帽B-43

帽B-43，步驟a

將第三丁醇鉀(15.93g，142mmol)及2-側氧基丙酸(5g，56.8mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液在-70℃下攪拌10分鐘。將含HMPA(19.76mL，114mmol)之四氫呋喃(10mL)添加至反應混合物中，且在-70℃下攪拌20分鐘。向此混合物中添加正丁基鋰(89mL，142mmol)且在-70℃下攪拌1小時，繼而添加硫酸二乙酯(26.3g，170mmol)。在-70℃下將其攪拌10分鐘，且緩慢升溫至25℃並繼續攪拌12小時。用水(20mL)淬滅反應混合物。用水(2×20mL)洗滌有機層，且用CHCl₃(2×100mL)萃取經合併之水層。用1.5N HCl酸化水層(pH值 約為2)且用乙醚(2×100mL)萃取。經無水Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈無色液體狀之2-乙氧基丙烯酸B-43a(3.8g，32.7mmol，及57.6%產率)。此粗物質未經純化即用於下一步驟。 ¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 5.49(d,J=2.7Hz,1 H),4.71(d,J=2.7Hz,1 H),3.87(q,J=7.0Hz,2 H),1.41(t,J=7.0Hz,3 H)。

帽B-43，步驟b

在氮氣氛圍下，向2-乙氧基丙烯酸B-43a(1g，8.61mmol)於DMF(10mL)中之溶液中依序添加(溴甲基)苯(1.620g，9.47mmol)、碳酸鉀(1.309g，9.47mmol)，且在25℃下攪拌12小時。用水(25mL)淬滅反應混合物，且用DCM(3×100mL)萃取。依序用水(3×50mL)、鹽水溶液(50mL)洗滌經合併之有機層且經無水Na₂SO₄乾燥。將其過濾且在減壓下濃縮。藉由Combiflash(矽膠，12g，Redisep，EtOAc/石油醚，10：90)純化粗物質，獲得呈無色液體狀之2-乙氧基丙烯酸苯甲酯B-43b(550mg，2.67mmol，31.0%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.39-7.31(m,5 H),5.36(d,J=2.8Hz,1 H),5.25(s,2 H),4.61(d,J=2.4Hz,1 H),3.82(q,J=7.0Hz,2 H),1.39(t,J=7.0Hz,3 H)。

帽B-43，步驟c

向15%二乙基鋅於甲苯中之溶液(9.70mL，10.67mmol)中添加含氯碘甲烷(1.161mL，16.00mmol)之甲苯(5mL)，且在-20℃下攪拌30分鐘。向此混合物中添加含2-乙氧基丙烯酸苯甲酯B-43b(550mg，2.67mmol)之甲苯(2mL)，且在-20℃下再攪拌6小時。使反應混合物 升溫至周圍溫度，且繼續攪拌12小時。用10% NaHCO₃水溶液(10mL)淬滅混合物，且用DCM(30mL)稀釋。依序用10% NaHCO₃水溶液(50mL)、鹽水溶液(50mL)洗滌有機部分，且經無水Na₂SO₄乾燥。將其過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(ACN/水/NH₄OAc)純化殘餘物，獲得呈無色液體狀之苯甲酯B-43c(55mg，0.250mmol，9.36%產率)(游離鹼)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 7.37-7.31(m,5 H),5.17(s,2 H),3.64(q,J=7.0Hz,2 H),1.33-1.30(m,2 H),1.25-1.15(m,5 H)。

帽B-43

向甲醇(2.5mL)及水(0.5mL)之溶液中添加1-乙氧基環丙烷甲酸苯甲酯B-43c(55mg，0.250mmol)，且在0℃下攪拌10分鐘。接著添加NaOH水溶液(1N)(1mL，0.247mmol)且攪拌10分鐘。使反應混合物升溫至室溫，且繼續攪拌12小時。在減壓下移除揮發性組分，且將水添加至殘餘物中並用乙醚(2×10mL)萃取。用1.5N HCl酸化水層(直至pH值約為2)且用DCM(3×10mL)萃取。用鹽水溶液(10mL)洗滌經合併之有機層且經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈無色液體狀之帽B-43(25mg，0.192mmol，77%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.65(q,J=7.0Hz,2 H),1.38-1.35(m,2 H),1.27-1.18(m,5 H)。

帽B-44

向2-乙氧基丙烯酸苯甲酯B-43a(100mg，0.485mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之溶液中添加10% Pd/C(5.00mg，4.70μmol)，且用氮氣淨化反應混合物2分鐘。接著在周圍溫度下使其氫化1小時。經矽藻土過濾反應混合物，且用EtOAc(2×20mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液， 獲得呈無色液體狀之帽B-44(55mg，0.466mmol，96%產率)，其未經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 4.03(q,J=6.9Hz,1 H),3.68-3.55(m,2 H),1.48-1.46(d,J=6.9Hz,3 H),1.28(t,J=6.9Hz,3 H)。

帽B-45

在氫氣氛圍下，將1-苯基環丙烷甲酸(100mg，0.617mmol)及PtO₂(7.00mg，0.031mmol)於EtOH(5mL)及AcOH(0.035mL，0.617mmol)中之溶液攪拌2小時。經矽藻土床過濾反應混合物，且用EtOH(2×10mL)洗滌該床。在減壓下濃縮濾液，獲得呈白色固體狀之帽B-45(90mg)。¹H NMR(MeOD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 1.77-1.66(m,5 H),1.14-1.18(m,6 H),1.10-1.08(m,2 H),0.76-0.74(m,2 H)。

帽B-46

在0℃下，向酯B-2b(100mg，0.549mmol)於MeOH(1mL)、THF(2mL)及水(1mL)中之溶液中添加LiOH(12.3mg，0.514mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物12小時。接著冷卻反應混合物至0℃，且用1.5N HCl溶液將反應混合物之pH值調整至(約3)。接著用EtOAc(2×100mL)萃取反應混合物，且用鹽水(25mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，獲得呈無色液體狀之帽B-46(10mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：5.63-5.60(m,1 H),2.10-2.03(m,2 H),2.00-1.94(m,2 H),1.64-1.52(m,4 H),1.31(s,6 H)。

帽P-43

將三氟甲烷磺酸酐(3.60g，12.75mmol)添加至2-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(1.6g，8.50mmol)及2,6-二甲基吡啶(1.980mL，17.00mmol)於DCM(16mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物2-3天。用DCM稀釋反應混合物，用2N HCl、水、鹽水洗滌，且乾燥(MgSO₄)。藉由矽膠FCC(含2-3% EtOAc之DCM)純化粗分離物，得到呈黏性油狀之2-((((三氟甲基)磺醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(1.79g)。

將純疊氮化鈉(1.035g，15.92mmol)添加至2-((((三氟甲基)磺醯基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(1.7g，5.31mmol)於無水DMF(12mL)中之冷(0℃)溶液中，且使混合物升溫至室溫並攪拌2小時，接著在60℃下加熱2小時。冷卻反應混合物且添加水，且用乙醚(2×30ml)萃取產物，用水、鹽水洗滌並乾燥(MgSO₄)。藉由矽膠FCC(DCM)純化粗分離物，得到呈淡黃色油狀之2-(疊氮基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(786mg，70%)。

將三甲基膦(1782μl，1.782mmol)於THF中之溶液添加至2-(疊氮基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(190mg，0.891mmol)及H₂O(150μl，8.33mmol)於EtOAc(6mL)中之冰冷溶液中，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。蒸發反應混合物至乾燥，得到2-(胺基甲基)-四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯，將其溶解於DCM(5mL)中且冷卻(0℃)，接著 用DIPEA(265μl，1.515mmol)及氯甲酸甲酯(103μl，1.337mmol)處理。使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜，且藉由矽膠FCC(含5-10% EtOAc之DCM)純化粗分離物，得到2-(((甲氧基羰基)胺基)-甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(133mg)，使其皂化(LiOH.H₂O，THF-MeOH-H₂O)，得到呈黏性油狀之2-(((甲氧基羰基)胺基)甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸(帽P-43)(94.5mg)：¹H NMR(400MHz,CDCL₃)δ ppm 1.50-1.70(m,4 H)1.72-1.86(m,1 H)2.09-2.20(m,1 H)3.44(dd,J=13.80,5.27Hz,1 H)3.62(dd,J=13.80,7.03Hz,1 H)3.69(s,3 H)3.76-3.87(m,1 H)3.87-3.97(m,1 H)。

帽P-44

將純甲烷磺醯氯(0.084mL，1.083mmol)添加至2-(胺基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(156mg，0.833mmol)及DIPEA(0.218mL，1.250mmol)於DCM(2mL)中之冷(0℃)溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由矽膠FCC(含10-20% EtOAC之DCM)純化粗分離物，得到呈透明黏性油狀之2-(甲基磺醯胺基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(93mg)，使其皂化(LiOH.H₂O，THF-MeOH-H₂O)，得到呈黏性油狀之2-(甲基磺醯胺基甲基)-四氫-2H-哌喃-2-甲酸(帽P-44)(86mg)：¹H NMR(400MHz,CDCL₃)δ ppm 1.51-1.68(m,4 H)1.74-1.86(m,1 H)2.08-2.16(m,1 H)3.01(s,3 H)3.44(dd,J=6.15,1.38Hz,2 H)3.90(dd,J=5.90,4.64Hz,2 H)5.11(t,J=6.15Hz,1 H)。

帽P-45

將純乙酸酐(0.111mL，1.178mmol)添加至2-(胺基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(147mg，0.785mmol)及DIPEA(0.233mL，1.335mmol)於DCM(3mL)中之冷(0℃)溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由矽膠FCC(含20-30% EtOAC之DCM)純化粗分離物，得到呈透明黏性油狀之2-(乙醯胺基甲基)-四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯，使其皂化(LiOH.H₂O，THF-MeOH-H₂O)，得到呈黏性油狀之2-(乙醯胺基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸(帽P-45)(65mg)。

帽P-46

將氯碘甲烷(5.29g，30.0mmol)於甲苯(12mL)中之溶液逐滴添加至二乙基鋅(13.64mL，15.00mmol)於甲苯中之冷(-25℃)經攪拌溶液中，歷時10分鐘。在-20℃下攪拌所得混合物1小時，接著逐滴添加(R)-2-羥基-2-甲基戊-4-烯酸苯甲酯(1.101g，5mmol)於甲苯(6mL)中之溶液，歷時15分鐘。在-20℃下攪拌反應混合物2-3小時，接著使其升溫至室溫且攪拌隔夜。冷卻(0℃)反應混合物且用飽和NH₄Cl淬滅，且用EtOAc萃取產物並藉由矽膠FCC(含2-3% EtOAc之DCM)純化，得到呈透明油狀之(R)-3-環丙基-2-羥基-2-甲基丙酸苯甲酯(1.018g，87%)：¹H NMR(500MHz,CDCL₃)δ ppm -0.05(m,J=9.50,4.80,4.80,4.80Hz,1 H)0.06-0.15(m,1 H)0.31-0.40(m,1 H)0.42-0.51(m,1 H)0.70-0.82(m,1 H)1.46(s,3 H)1.56-1.64(m,1 H)1.74(dd,J=14.11,6.18Hz,1 H)3.28(s,1 H)5.18(d,J=12.36Hz,1 H)5.27(d,J=12.36Hz,1 H)7.31-7.46(m,5 H)。

將10% Pd-C(21.80mg，0.020mmol)於(R)-3-環丙基-2-羥基-2-甲基丙酸苯甲酯(160mg，0.683mmol)於EtOAc(8mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液在氣球壓力下氫化30分鐘。過濾懸浮液且蒸發至乾燥，得到呈白色固體狀之(R)-3-環丙基-2-羥基-2-甲基丙酸(98mg，100%)。 將NaH(60%，於礦物油中，82mg，2.049mmol)添加至(R)-3-環丙基-2-羥基-2-甲基丙酸(98mg)於無水THF(2mL)中之冷(-20℃)溶液中，且使混合物升溫至室溫(約30分鐘)。添加純碘甲烷，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用水(1ml)淬滅反應物且旋轉蒸發THF，且用己烷洗滌水性殘餘物以移除礦物油，接著用6N HCl(1ml)酸化，用NaCl飽和，用EtOAC萃取，得到呈透明黏性油狀之(R)-3-環丙基-2-甲氧基-2-甲基丙酸(帽P-46)(96mg)。

帽P-47

將氫化鈉(60%，192mg，4.80mmol)添加至2-甲氧基丙二酸二甲酯(649mg，4mmol)於DMF(6mL)中之冷(0℃)溶液中，且使混合物升溫至室溫(約30分鐘)。添加純(溴甲基)環丙烷(648mg，4.80mmol)及碘化鈉(120mg，0.800mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由水性處理分離粗產物且藉由矽膠FCC(含10% EA之DCM)純化，得到呈透明油狀之2-(環丙基甲基)-2-甲氧基丙二酸二甲酯(468mg)。

將1M氫化三第三丁氧基鋁鋰溶液(5.32mL，5.32mmol)逐滴添加至2-(環丙基甲基)-2-甲氧基丙二酸二甲酯(460mg，2.127mmol)於無水THF(9mL)中之冷(0℃)經攪拌溶液中。添加完成後，使混合物升溫至室溫，且加熱至回流隔夜。冷卻反應混合物，用乙醚稀釋，且在劇烈攪拌下用20% NaHSO₄溶液淬滅。用鹽水洗滌有機層且經MgSO₄ 乾燥。藉由矽膠FCC(含3-5% MeOH之DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之3-環丙基-2-(羥基甲基)-2-甲氧基丙酸甲酯(244mg，61%)，使其皂化(LiOH.H₂O，MeOH-THF-水)，得到呈透明黏性油狀之3-環丙基-2-(羥基甲基)-2-甲氧基丙酸(帽P-47)(211mg，57%)：¹H NMR(400MHz,CDCL₃)δ ppm 0.07-0.23(m,2 H)0.47-0.56(m,2 H)0.75(ddd,J=7.91,5.27,2.64Hz,1 H)1.59(dd,J=14.81,7.78Hz,1 H)1.88(dd,J=14.81,5.77Hz,1 H)2.07(s,1 H)3.48(s,3 H)3.92(s,2 H)。

帽P-48

將2-溴乙酸苯甲酯(5.50g，24.00mmol)、二氫呋喃-2(3H)-酮(1.722g，20mmol)及銦(2.76g，24.00mmol)於無水THF(12mL)中之經攪拌懸浮液在65-70℃下加熱隔夜。用飽和NaHCO₃淬滅反應物且用乙醚萃取，得到透明油狀物，將其藉由矽膠FCC(含10-20% EtOAc之DCM)純化，得到呈酮-乳醇混合物形式之所要產物(1.09g)。

將純TEA(1.711mL，12.28mmol)添加至上述酮-乳醇混合物(0.967g，4.09mmol)及2,4,6-三異丙基苯-磺醯疊氮(1.393g，4.50mmol)於THF(15mL)中之冰冷溶液中，且使混合物升溫至室溫並攪拌隔夜。蒸發反應混合物至乾燥且藉由矽膠FCC(含20-30% EtOAc之DCM)純化，得到呈淡黃色油狀之2-重氮基-6-羥基-3-側氧基己酸苯甲酯(0.95g，79%)：¹H NMR(400MHz,CDCL₃)δ ppm 1.83(br.t, J=5.40,5.40Hz,1 H)1.89-2.00(m,2 H)3.01(t,J=7.03Hz,2 H)3.70(m,J=5.90,5.90,5.90Hz,2 H)5.29(s,2 H)7.34-7.47(m,5 H)。

在回流下，將2-重氮基-6-羥基-3-側氧基己酸苯甲酯(0.934g，3.56mmol)於無水苯(35mL)中之溶液添加至乙酸銠(ii)二聚體(0.079g，0.178mmol)於苯(35mL)中之經攪拌懸浮液中，歷時30-35分鐘。 接著在回流下維持經攪拌混合物1小時且蒸發至乾燥，得到3-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(774mg，93%)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。

將NaH(60%，148mg，3.71mmol)添加至3-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(724mg，3.09mmol)於無水DMF(3mL)中之冷(-20℃)經攪拌溶液中，且使混合物升溫至室溫(15分鐘)。在0℃下添加純碘甲烷(0.290mL，4.64mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。向反應混合物中添加乙醚及水，且分離乙醚層，且用鹽水洗滌並乾燥(Na₂SO₄)。藉由矽膠FCC(含5-10% EtOAc之DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之2-甲基-3-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(323mg，42%)：¹H NMR(500MHz,CDCL₃)δ ppm 1.52(s,3 H)1.98-2.06(m,1 H)2.10-2.22(m,1 H)2.42-2.51(m,1 H)2.54-2.61(m,1 H)3.88-4.01(m,2 H)5.19-5.32(m,2 H)7.32-7.43(m,5 H)。

將純硼氫化鈉(50.0mg，1.321mmol)添加至2-甲基-3-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(164mg，0.661mmol)於無水甲醇(5mL)中之冷(-20℃)溶液中，且使混合物升溫至室溫並攪拌1-2小時。用稀AcOH淬滅反應物，且用EtOAc萃取產物，用飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌，且乾燥(Na₂SO₄)。藉由矽膠FCC(含5% EtOAc之DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之3-羥基-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(128mg)：¹H NMR(500MHz,CDCL₃)δ ppm 1.56(s,3 H)1.66-1.76(m,2 H)2.00-2.10(m,1 H)3.32(d,J=11.44Hz,1 H)3.40(m, J=12.10,9.70,4.20Hz,1 H)3.48(m,J=11.00,11.00,4.00Hz,1 H)3.72-3.82(m,1 H)5.28(s,2 H)7.32-7.45(m,5 H)。

將10% Pd-C(16mg，0.015mmol)於3-羥基-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸苯甲酯(123mg，0.491mmol)於EtOAc(10mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液在氣球壓力下氫化30-45分鐘。過濾懸浮液且蒸發至乾燥，得到呈白色半固體狀之3-羥基-2-甲基四氫-2H-哌喃-2-甲酸(帽P-48)(79mg，100%)：¹H NMR(500MHz,CDCL₃)δ ppm 1.57(s,3 H)1.61-1.74(m,2 H)1.84(m,J=13.00,6.00,3.40Hz,1 H)2.01-2.08(m,1 H)3.65-3.74(m,2 H)3.83(m,J=11.90,5.90,4.20Hz,1 H)。

帽P-49

將氫化三第三丁氧基鋁鋰(25.03mL，25.03mmol)逐滴添加至2H-哌喃-2,2(3H,6H)-二甲酸二乙酯(2.285g，10.01mmol)於無水THF(24mL)中之冷(0℃)經攪拌溶液中。添加完成後，使混合物升溫至室溫，且加熱至回流，維持4-5小時。冷卻反應混合物，用乙醚稀釋，且在劇烈攪拌下用20% NaHSO₄溶液淬滅。分離有機層，用鹽水洗滌且經MgSO₄乾燥。藉由矽膠FCC(含5-10% MeOH之DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之2-(羥基甲基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(0.892g，48%)。

將純苯甲醯氯(0.770g，5.48mmol)添加至2-(羥基甲基)-3,6-二 氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(0.85g，4.56mmol)及TEA(0.954mL，6.85mmol)於DCM(12mL)中之冰冷溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由水性處理萃取粗產物且藉由矽膠FCC(DCM)純化，得到呈透明油狀之2-((苯甲醯氧基)甲基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(1.3g，98%)。

將2-((苯甲醯氧基)甲基)-3,6-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(1.3g，4.48mmol)於甲苯(50mL)中之溶液用N₂淨化5分鐘，隨後添加三乙基矽烷(1.073mL，6.72mmol)、氯化銅(I)(0.016g，0.157mmol)及Grubbs-I催化劑(0.075g，0.090mmol)。將反應容器封蓋且在110℃下加熱72小時。蒸發混合物至乾燥且藉由矽膠FCC(DCM)純化，得到呈透明油狀之2-((苯甲醯氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(0.89g，69%)。

向2-((苯甲醯氧基)甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(0.85g，2.93mmol)於THF(12ml)中之冷(0℃)溶液中逐滴添加BH₃.THF(2.050ml，2.050mmol)，歷時10分鐘。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3-4小時。再冷卻(0℃)反應混合物，且藉由添加乙酸鈉(0.252g，3.07mmol)於水(5ml)中之溶液淬滅。約10分鐘後，添加過氧化氫(0.583ml，9.52mmol)，且在室溫下攪拌1小時。用乙醚稀釋反應混合物，且用NH₄Cl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)。藉由矽膠FCC(含5% MeOH之DCM)純化粗分離物，得到呈透明黏性油狀之2-((苯甲醯氧基)甲基)-5-羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(724mg，80%)。

將純PCC(0.319g，1.479mmol)添加至4Å分子篩(約1g)於2-((苯甲醯氧基)甲基)-5-羥基四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(0.304g，0.986mmol)於DCM(10mL)中之溶液中的經攪拌懸浮液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。使反應混合物通過矽膠栓塞且用含0-5% EtOAc之DCM溶離。蒸發溶離物至乾燥，得到呈透明油狀之2-((苯甲醯氧基)甲 基)-5-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(237mg)。

將醚合三氟化硼(0.194mL，1.528mmol)添加至Deoxofluo(R)(439mg，1.986mmol)於DCM(4mL)中之冷(0℃)溶液中，且使混合物升溫至室溫並攪拌1小時，且再冷卻至0℃。添加2-((苯甲醯氧基)甲基)-5-側氧基四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(234mg，0.764mmol)於DCM(4mL)中之溶液，繼而添加三氫氟化三乙胺(0.041mL，0.252mmol)，且在室溫下攪拌混合物18小時。用冰淬滅反應物且用飽和NaHCO₃小心中和，且用DCM萃取產物。將粗分離物溶解於丙酮(4mL)、t-BuOH(2mL)及水(2mL)中，且用4-甲基嗎啉4-氧化物(179mg，1.528mmol)及氧化鋨(VIII)(48.6mg，7.64μmol)處理，且在室溫下攪拌混合物2天。蒸發反應混合物至乾燥，且用EtOAc萃取產物，用水、鹽水洗滌，且乾燥(Na₂SO₄)。藉由矽膠FCC(DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之純2-((苯甲醯氧基)甲基)-5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(195mg)：¹H NMR(500MHz,CDCL₃)δ ppm 1.30(t,J=7.10Hz,3 H)1.86-2.10(m,2 H)2.19-2.31(m,1 H)2.38-2.49(m,1 H)3.92-4.05(m,2 H)4.25-4.35(m,2 H)4.46-4.54(m,2 H)7.42-7.52(m,2 H)7.59(tt,J=7.44,1.34Hz,1 H)7.99-8.08(m,2 H)。

在室溫下，將2-((苯甲醯氧基)甲基)-5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-甲酸乙酯(192mg，0.496mmol)及單水合氫氧化鋰(128mg，3.06mmol)於THF(2mL)、MeOH(2mL)及水(2mL)中之混合物攪拌隔夜。藉由矽膠FCC(含10-20% MeOH之DCM)純化粗分離物，得到呈白色固體狀之5,5-二氟-2-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-2-甲酸(帽P-49)(96.7mg，65%)。

帽P-50

用於製備胺基甲酸酯帽酸之一般程序由以下針對製備帽P-50所述 之程序表示：

將純三光氣(26.7mg，0.090mmol)添加至4,4-二氟-1-羥基環己烷甲酸乙酯(50mg，0.240mmol)及DMAP(95mg，0.780mmol)於DCM(2mL)中之冷(-20℃)溶液中，且使混合物逐漸升溫至室溫(約30分鐘)並攪拌30分鐘。冷卻(-20℃)所得白色懸浮液，且用二甲胺(0.750mL，1.500mmol)處理，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用DCM稀釋反應物，用2N HCl、水、鹽水洗滌，且乾燥(MgSO₄)。藉由矽膠FCC(含5% EtOAc之DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之1-((二甲基胺甲醯基)氧基)-4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(63mg)：¹H NMR(500MHz,CDCL₃)δ ppm 1.24-1.34(m,3 H)1.92-2.16(m,6 H)2.31-2.42(m,2 H)2.92(br.s.,3 H)2.99(br.s.,3 H)4.16-4.29(m,2 H)。

使1-((二甲基胺甲醯基)氧基)-4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(63mg)皂化(LiOH.H₂O，THF-MeOH-H₂O，23℃)，得到呈白色固體狀之1-((二甲基胺甲醯基)氧基)-4,4-二氟環己烷甲酸(帽P-50)(50mg)。

帽P-51

將氧化鋨(VIII)(4重量%溶液，於t-BuOH中，0.826g，0.130mmol)添加至甲基丙烯酸苯甲酯(1.762g，10mmol)及4-甲基嗎啉4-氧化物(2.401g，20.50mmol)於丙酮(16mL)、t-BuOH(4mL)及水(4mL)中之溶液中，且攪拌混合物2天。用10% NaHSO₃淬滅反應混合物，且用EtOAC萃取，用飽和鹽水洗滌。藉由矽膠FCC(含5% MeOH之DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之2,3-二羥基-2-甲基丙酸苯甲酯(1.83g，87%)。

將純第三丁基氯二甲基矽烷(1.640g，10.88mmol)添加至2,3-二羥基-2-甲基丙酸苯甲酯(1.83g，8.70mmol)及咪唑(0.770g，11.32mmol)於無水DMF(12mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用甲醇淬滅過量TBDMSCl(約30分鐘)，用乙醚稀釋，添加水。 用水、鹽水洗滌有機層，且乾燥(MgSO₄)。蒸發溶劑，得到呈透明油狀之3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-羥基-2-甲基丙酸苯甲酯(2.72g，96%)。

將三光氣(55.6mg，0.187mmol)添加至3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-羥基-2-甲基丙酸苯甲酯(162.2mg，0.500mmol)及DMAP(198mg，1.625mmol)於DCM(3mL)中之冷(-20℃)溶液中，且使混合物逐漸升溫至室溫(30分鐘)並攪拌30分鐘。冷卻(-20℃)所得白色懸浮液，且用二甲胺(2M，於THF中，0.750mL，1.500mmol)處理，且在室溫下攪拌混合物隔夜。用DCM稀釋反應物，用水、鹽水洗滌，且乾燥(MgSO₄)。藉由矽膠FCC(含5% EtOAc之DCM)純化粗分離物，得到3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酸苯甲酯(162mg，82%)。在氣球壓力下脫除苯甲基(10% Pd-C，H₂，EtOAc)，得到呈透明油狀之3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-2-甲基丙酸(帽P-51)(141mg，92%)。

帽P-52

將純(溴甲基)苯(262mg，1.532mmol)添加至(+/-)-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸(202mg，1.277mmol)及DMAP(507mg，4.15mmol)於DCM(2mL)及乙腈(2mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物3小時。蒸發溶劑，且用乙醚萃取殘餘物，用1N HCl、飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌，且乾燥(MgSO₄)。蒸發乙醚，得到(+/-)-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸苯甲酯(219mg)。向粗苯甲酯(219mg)及DMAP(507mg，4.15mmol)於DCM(6ml)中之冷(-20℃)溶液中添加三光氣(142mg，0.479mmol)，且使混合物歷時30分鐘升溫至室溫並攪拌30分鐘。 在-20℃下添加二甲胺溶液(2M，於THF中，1.915mL，3.83mmol)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由矽膠FCC(含5% EtOAc之DCM)純化粗分離物，得到呈透明油狀之(+/-)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-1-甲基環己烷甲酸苯甲酯(207mg)。在氣球壓力下脫除苯甲基(10% Pd-C，H₂，EtOAc)，得到呈白色固體狀之(+/-)-2-((二甲基胺甲醯基)氧基)-1-甲基環己烷甲酸(帽P-52)(148mg，51%)。

帽Y-15

向乾燥燒瓶中添加Pd₂(dba)₃ CHCl₃加合物(0.1g，0.097mmol)、N,N'-((1R,2S)-環己-1,2-二基)雙(2-(二苯基膦基)苯甲醯胺)(0.2g， 0.290mmol)。將燒瓶在真空下脫氣且用N₂淨化。將該程序重複2次。 添加DCM(150ml)，接著在真空下脫氣且用N₂淨化。添加烯丙醇(3mL，44.1mmol)，且將混合物脫氣並用N₂淨化。在室溫下攪拌混合物20分鐘。顏色變成橙色。添加三乙基硼烷/己烷(0.4mL，0.400mmol)且攪拌2分鐘。添加2-甲基-2-乙烯基環氧乙烷(4mL，40.8mmol)。攪拌反應混合物隔夜且濃縮，得到呈液體狀之(S)-2-(烯丙氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇(5.2g，90%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 6.00-5.76(m,2H),5.34-5.22(m,3H),5.18-5.10(m,1H),3.90(dt,J=5.3,1.6Hz,2H),3.62-3.38(m,2H),2.05(dd,J=7.2,5.9Hz,1H),1.32(s,3H)。

向(S)-2-(烯丙氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇(5.2g，36.6mmol)於DCM(30ml)及ACN(60mL)中之溶液中添加DIPEA(8ml，45.8mmol)，繼而逐滴添加苯甲醯氯(5.2ml，44.8mmol)，同時將燒瓶保持於冰浴中。在室溫下攪拌反應混合物18小時，繼而添加TEA(5mL，35.9mmol)及苯甲醯氯(2.6ml，22mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4小時，且用EtOAc及己烷稀釋，用HCl(1N，2×)、NaOH(1N，2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且藉由矽膠FCC純化，得到苯甲酸(S)-2-(烯丙氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(5.4g，60%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.08-8.04(m,2H),7.62-7.54(m,1H),7.49-7.41(m,2H),5.99-5.87(m,2H),5.38-5.27(m,3H),5.14(dd,J=10.5,1.8Hz,1H),4.38-4.29(m,2H),3.98(dt,J=5.3,1.3Hz,2H),1.43(s,3H)。

將苯甲酸(S)-2-(烯丙氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(6.7g，27.2mmol)於DCM(200mL)中之溶液脫氣，且用N₂淨化5分鐘。添加Grubbs II催化劑(0.01g，0.012mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時，濃縮且藉由矽膠FCC(EtOAc/己烷：0%至20%)純化，得到呈液體狀之苯甲酸(S)-(2-甲基-2,5-二氫呋喃-2-基)甲酯(4.7g，79%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.07-8.02(m,2H),7.60-7.54(m,1H),7.49-7.39(m,2H),5.97(dt,J=6.2,1.5Hz,1H),5.77(dt,J=6.1,2.5Hz,1H),4.75-4.70(m,2H),4.40(d,J=11.3Hz,1H),4.26(d,J=11.3Hz,1H),1.42(s,3H)。

向苯甲酸(S)-(2-甲基-2,5-二氫呋喃-2-基)甲酯(4.7g，21.54mmol)於THF(40mL)中之溶液中逐滴添加BH₃.SMe₂(7mL，14.00mmol)，且在室溫下攪拌2小時。在冰浴中冷卻反應混合物，且小心添加乙酸鈉(1.8g，21.94mmol)於水(15ml)中之溶液(添加最初數滴時氣體析出)。在室溫下攪拌反應混合物25分鐘，隨後添加H₂O₂(4mL，65.3mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並濃縮，得到苯用酸((2S)-4-羥基-2-甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(5g，98%)。粗產物直接用於下一反應中。

在冰浴中，向苯甲酸((2S)-4-羥基-2-甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(5g，21.16mmol)及MS(4Å，10g，粉末狀)於DCM(100mL)中之混合物中分兩份添加PCC(5.47g，25.4mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時並用20ml己烷稀釋，且藉由FCC(20% EtOAc/己烷至100%，頂部覆蓋矽藻土)純化，得到苯甲酸(S)-(2-甲基-4-側氧基四氫呋喃-2-基)甲酯(2.2g，44%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.01-7.94(m,2H),7.64-7.56(m,1H),7.51-7.42(m,2H),4.41(d,J=11.7Hz,1H),4.37(d,J=11.7Hz,1H),4.23(d,J=17.0Hz,1H),4.14(d,J=17.0Hz,1H),2.70(d,J=17.8Hz,1H),2.46(d,J=17.8Hz,1H),1.53(s,3H)。

在冰浴中，向BF₃.Et₂O(1，7.89mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(1.6mL，8.68mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時且在冰浴中再冷卻。逐滴添加苯甲酸(S)-(2-甲基-4-側氧基四氫呋喃-2-基)甲酯(0.8g，3.42mmol)於DCM(8ml)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。此後，將混合物小心傾倒至攪拌之飽和 NaHCO₃溶液中，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機溶液，乾燥(MgSO₄)，濃縮且在矽膠筒上純化，得到苯甲酸(S)-(4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(0.26g，30%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.08-8.04(m,2H),7.62-7.57(m,1H),7.50-7.43(m,2H),4.37-4.33(m,1H),4.33-4.28(m,1H),4.19-4.04(m,2H),2.69-2.53(m,1H),2.32(dddd,J=17.5,14.3,9.6,0.8Hz,1H),1.46(s,3H)。

在室溫下，將苯甲酸(S)-(4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)甲酯(0.26g，1.015mmol)於THF(5mL)、MeOH(5mL)及氫氧化鈉(4ml，4.00mmol)中之混合物攪拌3小時。部分濃縮反應混合物，且用乙醚萃取(2次)。用鹽水洗滌經合併之萃取物，乾燥(MgSO₄)且濃縮，得到(S)-(4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)甲醇(0.15g，97%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.06(t,J=12.7Hz,2H),3.61-3.46(m,2H),2.69-2.51(m,J=17.1,14.7,14.7Hz,1H),2.16(ddd,J=16.9,14.1,8.7Hz,1H),1.32(s,3H)。

在0℃下，向(S)-(4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-基)甲醇(0.15g，0.986mmol)於丙酮(5mL)中之溶液中添加瓊斯試劑(1mL，2.500mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用水、鹽水洗滌，乾燥並濃縮，得到(S)-4,4-二氟-2-甲基四氫呋喃-2-甲酸(0.093g，56%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.24-4.04(m,2H),3.02-2.87(m,1H),2.50-2.34(m,1H),1.65(s,3H)。

帽Y-16

在0℃下，於N₂下，向DIPEA(0.6mL，4.21mmol)於THF(6mL)中之溶液中添加nBuLi(0.35mL，3.50mmol)，且在0℃下攪拌15分 鐘。冷卻反應混合物至-78℃，添加HMPA(0.4mL，2.299mmol)，接著逐滴添加四氫呋喃-2-甲酸甲酯(0.4g，3.07mmol)於THF(6ml)中之溶液。攪拌混合物0.5小時，隨後逐滴添加(氯甲氧基)甲基)苯(0.5mL，3.51mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，且在室溫下攪拌1小時。用EtOAc稀釋反應混合物，用NH₄Cl(2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且在12g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至40%)純化，得到2-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(0.42g，55%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.41-7.28(m,5H),4.72(d,J=6.0Hz,1H),4.61(q,J=12.3Hz,2H),4.06-3.97(m,2H),3.76(s,3H),3.62(d,J=10.0Hz,1H),2.22(dd,J=7.2,6.4Hz,1H),2.00-1.88(m,3H)。

在室溫下，將2-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(0.42g，1.678mmol)於THF(5mL)、MeOH(5mL)及氫氧化鈉(3ml，3.00mmol)中之混合物攪拌隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物，且用1N HCl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮至乾燥，得到2-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-甲酸(0.25g，63%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.40-7.29(m,5H),4.61(s,2H),4.16-4.07(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.81(d,J=10.0Hz,1H),3.59(d,J=10.0Hz,1H),2.37-2.25(m,1H),2.03-1.82(m,3H)。

將2-((苯甲氧基)甲基)四氫呋喃-2-甲酸(0.25g，1.058mmol)於MeOH(10mL)中之溶液脫氣，且再填充N₂。添加Pd/C(0.1g，0.094mmol)，且將混合物脫氣。在50psi H₂下攪拌反應混合物隔夜，且濾除固體。濃縮剩餘溶液至乾燥，得到2-(羥基甲基)四氫呋喃-2-甲酸(0.15g，100%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.15-4.07(m,1H),4.07-3.98(m,1H),3.91(d,J=11.5Hz,1H),3.69(d,J=11.5Hz,1H),2.34-2.23(m,1H),2.10-1.89(m,3H)。

帽Y-17

向乾燥燒瓶中添加Pd₂(dba)₃ CHCl₃加合物(0.06g，0.058mmol)及N,N'-((1S,2S)-環己-1,2-二基)雙(2-(二苯基膦基)苯甲醯胺)(0.12g，0.174mmol)。將燒瓶在真空下脫氣且用N₂淨化。將該程序重複2次。 添加DCM(100ml)，接著在真空下脫氣且用N₂淨化。添加戊-4-烯-1-醇(2.4mL，23.24mmol)，脫氣且用N₂淨化。在室溫下攪拌混合物20分鐘，在此期間顏色變成橙色。添加三乙基硼烷/己烷(0.3mL，0.300mmol)，且攪拌混合物2分鐘，繼而添加2-甲基-2-乙烯基環氧乙烷(2.3mL，23.43mmol)。在室溫下攪拌反應混合物19小時。濃縮反應混合物至乾燥，得到粗(R)-2-甲基-2-(戊-4-烯-1-基氧基)丁-3-烯-1-醇(3.7g，94%)，其未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 5.89-5.77(m,2H),5.33-5.20(m,2H),5.08-4.95(m,2H),3.53-3.40(m,2H),3.39-3.29(m,2H),2.21-2.10(m,2H),2.04(dd,J=6.8,6.0Hz,1H),1.73-1.61(m,2H),1.28(s,3H)。

在0℃下，向(R)-2-甲基-2-(戊-4-烯-1-基氧基)丁-3-烯-1-醇(3.7g，26.0mmol)於DCM(30mL)中之溶液中緩慢添加TEA(4.5mL，32.3mmol)及苯甲醯氯(3.5mL，30.2mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。用己烷稀釋反應混合物，且用1N HCl、NaHCO₃、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，且在矽膠筒上純化，得到苯甲酸(R)-2-甲基-2-(戊-4-烯-1-基氧基)丁-3-烯-1-基酯(2.2g，31%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.10-8.00(m,2H),7.62-7.54(m,1H),7.50-7.42(m,2H),6.00-5.71(m,2H),5.36-5.25(m,2H),5.05-4.90(m,2H),4.34-4.25(m,2H),3.47-3.31(m,2H),2.38-2.02(m,2H),1.71-1.58(m,2H), 1.41(s,3H)。

將苯甲酸(R)-2-甲基-2-(戊-4-烯-1-基氧基)丁-3-烯-1-基酯(2.2g，8.02mmol)於DCM(150mL)中之溶液脫氣，且用N₂淨化5分鐘。添加Grubbs II催化劑(0.1g，0.118mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠FCC(EtOAc/己烷：0%至20%)純化，得到呈液體狀之苯甲酸(R)-(2-甲基-2,5,6,7-四氫氧呯-2-基)甲酯(0.9g，46%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.12-8.03(m,2H),7.57(tt,J=7.4,1.3Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),5.85-5.75(m,1H),5.44(dt,J=11.7,1.4Hz,1H),4.42(d,J=11.3Hz,1H),4.21(d,J=11.3Hz,1H),3.96-3.77(m,2H),2.44-2.22(m,2H),1.92-1.84(m,2H),1.40(s,3H)。

在室溫下，將苯甲酸(R)-(2-甲基-2,5,6,7-四氫氧呯-2-基)甲酯(0.9g，3.65mmol)於THF(4mL)、MeOH(5mL)及氫氧化鈉(15mL，15.00mmol)中之混合物攪拌隔夜。部分濃縮反應混合物，且用乙醚稀釋，用1N NaOH、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並濃縮，得到呈液體狀之(R)-(2-甲基-2,5,6,7-四氫氧呯-2-基)甲醇(0.52g，100%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 5.76(dt,J=11.7,5.8Hz,1H),5.32(dt,J=11.7,1.5Hz,1H),3.89-3.77(m,2H),3.58(dd,J=11.0,4.4Hz,1H),3.40(dd,J=10.8,7.3Hz,1H),2.43-2.33(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.13-2.07(m,1H),1.91-1.79(m,2H),1.29(s,3H)。

將(R)-(2-甲基-2,5,6,7-四氫氧呯-2-基)甲醇(0.3g，2.110mmol)於MeOH(15mL)中之溶液脫氣且用N₂淨化。添加Pd/C(0.090g，0.084mmol)，且將懸浮液脫氣並用H₂再填充。在H₂(氣球壓力)下攪拌反應混合物3小時。濾除固體，且濃縮剩餘溶液至乾燥，得到產物(0.3g，99%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.71-3.46(m,4H),1.74-1.41(m,9H),1.24-1.14(m,3H)。

在0℃下，向(R)-(2-甲基氧雜環庚烷-2-基)甲醇(0.28g，1.942mmol)於丙酮(10mL)中之溶液中添加瓊斯試劑(1.5mL，3.75mmol)。 在冰浴中攪拌反應混合物，且使其在18小時內升溫至室溫。用EtOAc稀釋反應混合物，且用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並濃縮至乾燥，得到(R)-2-甲基氧雜環庚烷-2-甲酸(0.2g，65%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.89-3.78(m,1H),3.64-3.53(m,1H),2.43-2.30(m,1H),1.85-1.49(m,7H),1.41(s,3H)。

帽Y-18

在0℃下，向2-羥基戊-4-烯酸乙酯(3g，20.81mmol，參考：Org.Lett.,2009,11,2019-2022)於THF(20mL)中之溶液中添加60%氫化鈉(0.92g，23.00mmol)及苯甲基溴(2.72mL，22.89mmol)，且攪拌反應混合物2小時，用己烷稀釋，用NHCl₄、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且在120g矽膠筒上純化，得到2-(苯甲氧基)戊-4-烯酸乙酯(1.4g，29%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.45-7.30(m,5H),5.85(ddt,J=17.1,10.2,7.0Hz,1H),5.19-5.08(m,2H),4.73(d,J=11.8Hz,1H),4.46(d,J=11.8Hz,1H),4.23(dtt,J=10.8,7.2,3.7Hz,2H),4.01(t,J=6.3Hz,1H),2.59-2.50(m,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。

在0℃下，於10分鐘內，向LiAlH₄(0.5g，13.17mmol)於乙醚(30mL)中之懸浮液中逐滴添加2-(苯甲氧基)戊-4-烯酸乙酯(1.4g，5.98 mmol)之乙醚溶液(20ml)，且使反應混合物在該溫度下維持90分鐘。 藉由小心添加EtOAc/乙醚溶液(20ml，2/10)，接著小心添加1N NaOH(3ml)淬滅反應物。攪拌混合物0.5小時且過濾，同時用EtOAc洗滌固體並濃縮至乾燥，得到呈液體狀之2-(苯甲氧基)戊-4-烯-1-醇(0.92g，80%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.45-7.29(m,5H),5.84(ddt,J=17.1,10.1,7.2Hz,1H),5.20-5.06(m,2H),4.69(d,J=11.5Hz,1H),4.56(d,J=11.5Hz,1H),3.70(d,J=10.0Hz,1H),3.65-3.50(m,2H),2.50-2.39(m,1H),2.39-2.29(m,1H)。

向乾燥燒瓶中添加2-(苯甲氧基)戊-4-烯-1-醇(1.3g，6.76mmol)、Pd₂(dba)₃ CHCl₃加合物(0.07g，0.068mmol)及N,N'-((1S,2S)-環己-1,2-二基)雙(2-(二苯基膦基)苯甲醯胺)(0.15g，0.217mmol)。將燒瓶在真空下脫氣且用N₂淨化。將該程序重複2次。添加DCM(100ml)，接著在真空下脫氣且用N₂淨化。在室溫下攪拌混合物20分鐘，在此期間顏色變成橙色。添加三乙基硼烷/己烷(0.3mL，0.300mmol)，且攪拌2分鐘後，在室溫下添加2-甲基-2-乙烯基環氧乙烷(0.7mL，7.13mmol)。在室溫下攪拌混合物3天，接著濃縮且在80g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至60%)純化，得到呈液體狀之(2R)-2-((2-(苯甲氧基)戊-4-烯-1-基)氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇(1.4g，75%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.42-7.29(m,5H),5.97-5.76(m,2H),5.38-5.18(m,2H),5.18-4.99(m,2H),4.69-4.60(m,2H),3.65-3.36(m,5H),2.48-2.23(m,2H),1.30-1.26(m,3H)。

在0℃下，向(2R)-2-((1-(苯甲氧基)戊-4-烯-1-基)氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-醇(1.4g，5.07mmol)於DCM(10mL)中之溶液中緩慢添加TEA(1mL，7.17mmol)及苯甲醯氯(0.8mL，6.89mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。用己烷稀釋反應混合物，且用1N HCl、NaHCO₃、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，且在40g矽膠筒上(EtOAc/己 烷：0%至50%)純化，得到苯甲酸(2R)-2-((2-(苯甲氧基)戊-4-烯-1-基)氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(1.63g，85%)。

將苯甲酸(2R)-2-((2-(苯甲氧基)戊-4-烯-1-基)氧基)-2-甲基丁-3-烯-1-基酯(1.63g，4.28mmol)於DCM(200mL)中之溶液脫氣且用N₂淨化5分鐘。添加Grubbs II催化劑(0.1g，0.118mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1天。濃縮反應混合物，且在80g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至30%)純化，得到呈液體狀之苯甲酸((2R)-6-(苯甲氧基)-2-甲基-2,5,6,7-四氫氧呯-2-基)甲酯(1.2g，79%)。

將苯甲酸((2R)-6-(苯甲氧基)-2-甲基-2,5,6,7-四氫氧呯-2-基)甲酯(1.2g，3.40mmol)於MeOH(15mL)中之溶液脫氣且用N₂淨化。添加Pd/C(0.2g，0.188mmol)，且脫氣並用H₂再填充。在50PSI H₂下攪拌反應混合物20小時，接著濾除固體且濃縮濾液，得到苯甲酸((2R)-6-羥基-2-甲基氧雜環庚烷-2-基)甲酯(0.9g，100%)。

向苯甲酸((2R)-6-羥基-2-甲基氧雜環庚烷-2-基)甲酯(0.9g，3.41mmol)及MS(4Å，2g，粉末狀)於DCM(30mL)中之混合物中分兩份添加PCC(1.1g，5.10mmol)，同時將反應物保持於冰浴溫度下。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著將其用30ml己烷稀釋且經矽膠管柱(30% EtOAc/己烷：0%至80%)純化，得到苯甲酸(R)-(2-甲基-6-側氧基氧雜環庚烷-2-基)甲酯(0.82g，72%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.13-8.01(m,2H),7.66-7.55(m,1H),7.50-7.42(m,2H),4.37(d,J=11.3Hz,1H),4.27(d,J=11.5Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),4.10-4.03(m,1H),2.82-2.66(m,2H),1.97-1.72(m,4H),1.37(s,3H)。

在0℃下，向BF₃.Et₂O(1mL，7.89mmol)於CH₂Cl₂(10mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(1.6mL，8.68mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，在冰浴中再冷卻，且在該溫度下逐滴添加苯甲酸(R)-(2-甲基-6-側氧基氧雜環庚烷-2-基)甲酯(0.82g，3.13mmol)於DCM(5 ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物18小時，接著將其小心傾倒至攪拌之NaHCO₃溶液中。用EtOAc萃取水層，且用鹽水洗滌有機溶液，乾燥(MgSO₄)並濃縮，得到粗產物苯甲酸(R)-(6,6-二氟-2-甲基氧雜環庚烷-2-基)甲酯(0.8g，90%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.09-8.03(m,2H),7.59(tt,J=7.4,1.3Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),4.36(d,J=11.5Hz,1H),4.18(d,J=11.5Hz,1H),3.90-3.69(m,2H),2.13-1.84(m,3H),1.79-1.68(m,3H),1.34(s,3H)。

在室溫下，將苯甲酸(R)-(6,6-二氟-2-甲基氧雜環庚烷-2-基)甲酯(0.8g，2.81mmol)於THF(10mL)、MeOH(10mL)及氫氧化鈉(5mL，5.00mmol)中之混合物攪拌隔夜。部分濃縮反應混合物，且用EtOAc萃取(2次)。用1N NaOH、鹽水洗滌經合併之有機溶液，乾燥(MgSO₄)且濃縮，得到(R)-(6,6-二氟-2-甲基氧雜環庚烷-2-基)甲醇(0.42g，83%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.78-3.70(m,2H),3.59(d,J=11.3Hz,1H),3.38-3.31(m,J=11.2,6.4Hz,1H),2.12-1.85(m,3H),1.81-1.58(m,3H),1.23(s,3H)。

在0℃下，向(R)-(6,6-二氟-2-甲基氧雜環庚烷-2-基)甲醇(0.42g，2.331mmol)於丙酮(10mL)中之溶液中添加瓊斯試劑(2mL，5.00mmol)。在浴中攪拌反應混合物，且使其升溫至室溫，維持18小時。 在冰浴中再冷卻混合物，且添加另一份瓊斯試劑(2 mL，5.00mmol)，且在室溫下攪拌混合物一天。用EtOAc稀釋反應混合物，且用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並濃縮，得到(R)-6,6-二氟-2-甲基氧雜環庚烷-2-甲酸(0.3g，66%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.90-3.78(m,2H),2.37(dd,J=15.6,9.3Hz,1H),2.23-2.02(m,1H),1.99-1.69(m,3H),1.67-1.50(m,1H),1.48(s,3H)。

帽Y-19、Y-20

在室溫下，將化合物A(合成帽Y-9之前驅物；11.2g，46.6mmol)及水合氫氧化鋰(4.2g，100mmol)於THF(50mL)、MeOH(50mL)及水(50mL)中之混合物攪拌3天。在冰浴中冷卻反應混合物，用HCl(1N)酸化至pH值約為2，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO₄)且濃縮，得到產物(8.2g，83%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.97(s,4H),1.86-1.81(m,2H),1.79-1.55(m,6H),1.52-1.42(m,1H),1.20(t,J=4.9Hz,1H),1.00(dd,J=7.8,4.5Hz,1H)。

在室溫下，將上述產物(6g，28.3mmol)、吡啶-2-基甲醇(4.1g，37.6mmol)、DCC(7.6g，36.8mmol)及DMAP(0.345g，2.83mmol)於DCM(100mL)中之混合物攪拌20小時且用EtOAc稀釋，濾除固體，且濃縮濾液並藉由FCC純化，得到產物(6.9g，80%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.61(d,J=4.5Hz,1H),7.72(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.24(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),5.30-5.25(m,1H),5.24-5.18(m,1H),3.97(s,4H),1.90-1.64(m,6H),1.59-1.51(m,1H),1.51-1.40(m,J=6.3Hz,1H),1.29-1.24(m,1H),1.21(t,J=5.0Hz,1H),0.98(dd,J=7.9,4.4Hz,1H)。

向上述產物(6.9g，22.75mmol)於丙酮(50mL)及水(10mL)中之溶液中添加PPTS(0.7g，2.79mmol)。在65℃浴中加熱反應混合物4天。冷卻反應混合物，且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥 (MgSO₄)，濃縮且藉由矽膠FCC純化，得到呈外消旋體形式之6-側氧基螺[2.5]辛烷-1-甲酸吡啶-2-基甲酯(2.85g，48%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.65-8.56(m,1H),7.72(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.25(ddd,J=6.9,5.5,1.1Hz,1H),5.32-5.18(m,2H),2.56-2.41(m,2H),2.40-2.30(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.92-1.81(m,2H),1.75-1.66(m,2H),1.38(t,J=5.0Hz,1H),1.14(dd,J=8.0,4.8Hz,1H)。

在ChiralPak IC上(20% ACN/80% CO₂)進一步純化外消旋體產物，得到兩種溶離物。溶離物-1之旋光度對應於(-)-6-側氧基螺[2.5]辛烷-1-甲酸吡啶-2-基甲酯且溶離物-2之旋光度對應於(+)-6-側氧基螺[2.5]辛烷-1-甲酸吡啶-2-基甲酯。

在冰浴中，向BF₃.Et₂O(0.880mL，6.94mmol)於CH₂Cl₂(10mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(1.6mL，8.68mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時且再冷卻至0℃。逐滴添加(+)-6-側氧基螺[2.5]辛烷-1-甲酸吡啶-2-基甲酯(溶離物-2，0.9g，3.47mmol)於DCM(8ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物20小時，且小心傾倒至冷NaHCO₃溶液中，且用EtOAc萃取(2次)。用NaHCO₃、鹽水洗滌經合併之有機溶液，乾燥(MgSO₄)且濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於丙酮(3mL)、THF(6mL)、水(3mL)中，且添加NMO(0.813g，6.94mmol)及OsO₄(0.436mL，0.035mmol)，且攪拌混合物2天。移除溶劑，且將殘餘物分配於稀NH₄Cl與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機溶液，乾燥(MgSO₄)，濃縮且在40g矽膠筒上純化，得到6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸吡啶-2-基甲酯(0.41g，42%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.65-8.58(m,1H),7.72(td,J=7.7,1.9Hz,1H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),5.26(s,2H),2.05-1.78(m,5H),1.77-1.63(m,3H),1.53-1.43(m,1H),1.25(t,J=5.0Hz,1H),1.01(dd,J=8.0,4.8 Hz,1H)。

在室溫下，將6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸吡啶-2-基甲酯(0.41g，1.458mmol)於THF(5mL)、MeOH(5mL)及氫氧化鈉(4ml，4.00mmol)中之混合物攪拌5小時。部分濃縮反應混合物，酸化至pH<2，且用EtOAc萃取(2次)。用1H HCl、鹽水洗滌經合併之有機萃取物溶液，乾燥(MgSO₄)且濃縮，得到(+)-6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸(0.25g，90%)。

以類似方法，自溶離物-1(-)-6-側氧基螺[2.5]辛烷-1-甲酸吡啶-2-基甲酯製備(-)-6,6-二氟螺[2.5]辛烷-1-甲酸。

帽Y-21

在冰-水浴溫度下，向2-側氧基環己烷甲酸乙酯(4g，23.50mmol)於乙醇(30mL)中之溶液中添加NaOEt(9.6ml，25.7mmol)及MeI(1.7ml，27.2mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。部分濃縮反應混合物，且用EtOAc稀釋殘餘物，用5N NaOH、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)且濃縮，得到1-甲基-2-側氧基環己烷甲酸乙酯(4.0g，92%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 4.32-4.10(m,2H),2.57-2.43(m,3H),2.08-1.98(m,1H),1.82-1.64(m,3H),1.51-1.42(m,J=13.7,11.9,4.4Hz,1H),1.30(s,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。

帽Y-22

在0℃下，向1-甲基-2-側氧基環己烷甲酸乙酯(0.8g，4.34mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中分3份添加NaBH₄(0.16g，4.23mmol)。 在0℃下攪拌反應混合物2.5小時，用EtOAc稀釋，且用NH₄Cl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，在40g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至40%)純化，得到順-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸乙酯(0.46g，57%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.26-4.12(m,2H),3.48(d,J=10.0Hz,1H),3.39-3.29(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.58-1.46(m,2H),1.32(s,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。

向(1R,2S)-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸乙酯(0.2g，1.074mmol)於THF(4mL)、MeOH(4mL)、水(4mL)中之混合物中添加水合氫氧化鋰(0.3g，7.15mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著將其用EtOAc稀釋，用稀鹽酸、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)且濃縮，得到順-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸(0.14g，82%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.48(dd,J=10.5,3.8Hz,1H),2.30-2.18(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.76(td,J=4.5,3.1Hz,1H),1.66-1.50(m,2H),1.38(s,3H),1.35-1.12(m,3H)。

帽Y-23、Y-24

使用如合成化合物Y-22所述之類似程序，使用(R)-1-甲基-2-側氧基環己烷甲酸乙酯作為起始物質來製備(-)帽Y-23(Tetrahedron 1993,49,1579-1588)，得到(-)-(1R,2S)-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸((-)-帽Y-23)。

在0℃下，向1-甲基-2-側氧基環己烷甲酸(0.7g，4.48mmol)及2-(甲基(吡啶-2-基)胺基)乙醇(0.819g，5.38mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.695g，5.38mmol)及四氟硼酸2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異(1.583g，4.93mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，且用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且在40g矽膠筒上純化，得到呈油狀之1-甲基-2-側氧基環己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)胺基)乙酯(1.1g，85%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.14(ddd,J=4.9,1.9,0.8Hz,1H),7.47(ddd,J=8.7,6.9,2.0Hz,1H),6.57(ddd,J=7.2,4.9,0.8Hz,1H),6.51(d,J=8.5Hz,1H),4.35(td,J=5.6,1.8Hz,2H),3.91-3.83(m,2H),3.05(s,3H),2.52-2.44(m,1H),2.44-2.36(m,2H),2.00-1.90(m,1H),1.75-1.60(m,3H),1.49-1.37(m,1H),1.27(s,3H)。

在-78℃下，向1-甲基-2-側氧基環己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)胺基)乙酯(1.1g，3.79mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加NaBH₄(0.4g，10.57mmol)。在浴中攪拌反應混合物0.5小時，接著在0℃下攪拌2小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NH₄Cl水溶液、水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，且在80g矽膠筒上(EtOAc/己烷：5%至100%)純化，得到順-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)胺基)乙酯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.16(ddd,J=5.0,1.9,0.9Hz,1H),7.47(ddd,J=8.8,7.0,2.0Hz,1H),6.58(ddd,J=7.0,5.0,0.8Hz,1H),6.53(d,J=8.5Hz,1H),4.43-4.25(m,2H),3.90(t,J=5.5Hz,3H),3.08(s,3H),1.80-1.67(m,3H),1.51-1.33(m,4H),1.30-1.21(m,1H),1.17(s,3H)。

在Chiralpak AD(乙醇/庚烷：17%，35分鐘)管柱上進一步純化外消旋體順-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)胺基)乙酯，得 到兩種溶離份。溶離物-1(1S,2R)-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)胺基)乙酯及溶離物-2(1R,2S)-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)胺基)乙酯。

在室溫下，將溶離物-1(1S,2R)-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)胺基)乙酯(0.2g，0.684mmol)於THF(5mL)、MeOH(5mL)及水合氫氧化鋰(0.2g，4.77mmol)中之混合物攪拌5小時。在0℃下用3N HCl將反應混合物酸化至pH值約為2，且用EtOAc萃取(4次)。 用鹽水洗滌經合併之有機溶液，乾燥(MgSO₄)且濃縮，得到(+)-(1S,2R)-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸(0.08g，74%)。

使用相同方法水解溶離物-2(1R,2S)-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)胺基)乙酯，得到(-)-(1R,2S)-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸。

帽Y-25

在N₂下，向SmI₂(2.8g，6.93mmol)於THF(120mL)中之溶液中添加含1-甲基-2-側氧基環己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)胺基)乙酯(0.8g，2.76mmol)之THF(120mL)及MeOH(0.6mL，14.83mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，且用EtOAc稀釋，用水、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且在24g矽膠筒上(EtOAc/己烷：2%至80%)純化，得到反-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)胺基)乙酯(0.25g，31%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.16(ddd,J=4.9,2.0,0.9Hz,1H),7.47(ddd,J=8.7,6.9,2.0Hz,1H),6.58(ddd,J=7.2,5.0,0.9Hz,1H),6.53(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),4.45-4.26(m,2H),3.95-3.82(m,3H),3.11-3.04(m,3H),1.78-1.63(m,3H),1.52-1.35(m,3H),1.31- 1.22(m,2H),1.17(s,3H)。

向反-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸2-(甲基(吡啶-2-基)胺基)乙酯(0.25g，0.855mmol)於THF(5mL)、MeOH(5mL)中之混合物中添加NaOH(2mL，2.000mmol)，且在室溫下攪拌18小時。在0℃下將反應混合物酸化至pH值約為2，且用EtOAc萃取(4次)。用1N HCl、鹽水洗滌經合併之有機溶液，乾燥(MgSO₄)且濃縮，得到反-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸(0.135g，100%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.98(dd,J=10.8,4.3Hz,1H),1.91-1.68(m,3H),1.68-1.31(m,5H),1.27(s,3H)。

帽Y-26(外消旋體)

在-15℃(冰/甲醇浴)下，向7-甲基-8-側氧基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(1.1g，4.54mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中分3份添加NaBH₄(0.08g，2.115mmol)。在該溫度下攪拌反應混合物2小時，且用EtOAc稀釋反應混合物，用NH₄Cl(2×)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)且濃縮至乾燥，得到(7S,8R)-8-羥基-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(1.1g，99%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 4.28-4.11(m,2H),4.02-3.84(m,4H),3.49-3.39(m,2H),2.36(dd,J=13.9,2.9Hz,1H),2.04-1.91(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.73-1.62(m,J=12.5,12.5,4.7Hz,1H),1.46(d,J=14.0Hz,1H),1.35(s,3H),1.32-1.29(m,3H)。

在0℃下，於N₂下，向(7S,8R)-8-羥基-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(1.1g，4.50mmol)於DMF(6mL)中之溶液中分四份添加NaH(0.26g，6.50mmol)。添加苯甲基溴(0.81mL，6.81mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著用EtOAc稀釋反應混合物，且用NH₄Cl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且藉由矽膠FCC純化，得到(7S,8R)-8-(苯甲氧基)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(1.2g，80%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.35-7.20(m,5H),4.58(d,J=11.5Hz,1H),4.41(d,J=11.8Hz,1H),4.21-4.04(m,2H),4.01-3.87(m,4H),3.78-3.71(m,1H),2.35(d,J=14.1Hz,1H),2.00-1.86(m,2H),1.85-1.77(m,1H),1.74-1.67(m,1H),1.55-1.47(m,1H),1.32(s,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)。

向(7S,8R)-8-(苯甲氧基)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸乙酯(1.2g，3.59mmol)於丙酮(20mL)及水(5mL)中之溶液中添加PPTS(0.1g，0.398mmol)。在60℃浴中加熱反應混合物5小時，且在室溫下攪拌18小時。用EtOAc稀釋反應混合物，且用NaHCO₃、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且在40g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至40%)純化，得到呈無色油脂狀之(1S,2R)-2-(苯甲氧基)-1-甲基-5-側氧基環己烷甲酸乙酯(0.8g，77%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.43-7.28(m,5H),4.68(d,J=11.8Hz,1H),4.54(d,J=11.5Hz,1H),4.24-4.06(m,2H),3.97(br.S.,1H),3.15(d,J=14.3Hz,1H),2.63(td,J=13.8,6.5Hz,1H),2.38-2.31(m,1H),2.29-2.15(m,2H),1.97-1.87(m,1H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),1.16(s,3H)。

在冰浴中，向(1S,2R)-2-(苯甲氧基)-1-甲基-5-側氧基環己烷甲酸乙酯(0.34g，1.171mmol)於CH₂Cl₂(1mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(1mL，5.42mmol)及BF₃.Et₂O(0.2mL，1.578mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3天，接著將其小心傾倒至攪拌之NaHCO₃溶液中， 且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機溶液，乾燥(MgSO₄)，濃縮且由25g矽膠筒(EtOAc/己烷：0%至35%)純化，得到(1S,2R)-2-(苯甲氧基)-5,5-二氟-1-甲基環己烷甲酸乙酯(0.28g，77%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.37-7.20(m,5H),4.57(d,J=11.8Hz,1H),4.43(d,J=11.5Hz,1H),4.22-4.03(m,2H),3.82(br.S.,1H),2.62-2.44(m,1H),2.17-1.95(m,3H),1.95-1.84(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.28(d,J=1.8Hz,3H),1.22(t,J=7.0Hz,3H)。

將(1S,2R)-2-(苯甲氧基)-5,5-二氟-1-甲基環己烷甲酸乙酯(0.28g，0.896mmol)及水合氫氧化鋰(0.5g，11.92mmol)於THF(5mL)、MeOH(5mL)及水(5mL)中之混合物在回流溫度下加熱1天。將反應混合物酸化至pH<2，且用EtOAc萃取。用水、鹽水洗滌有機溶液，乾燥(MgSO₄)且濃縮，得到(1S,2R)-2-(苯甲氧基)-5,5-二氟-1-甲基環己烷甲酸(0.14g，55%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.37-7.14(m,5H),4.61-4.56(m,1H),4.51-4.45(m,1H),3.81(br.S.,1H),2.65-2.46(m,1H),2.12-1.97(m,3H),1.96-1.87(m,1H),1.87-1.75(m,1H),1.36-1.31(m,3H)。

在50PSI H₂下，將(1S,2R)-2-(苯甲氧基)-5,5-二氟-1-甲基環己烷甲酸(0.14g，0.492mmol)及Pd(OH)₂/C(0.04g，0.057mmol)於MeOH(15mL)中之混合物攪拌隔夜。過濾混合物，且濃縮濾液至乾燥，得到(1S,2R)-5,5-二氟-2-羥基-1-甲基環己烷甲酸(0.080g，84%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.80(t,J=4.8Hz,1H),2.65-2.48(m,1H),2.26-2.09(m,1H),2.03-1.78(m,4H),1.40(s,3H)。

帽Y-27

在0℃下，向5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸(1g，7.80mmol)於DCM (10mL)中之溶液中添加DIPEA(1.5mL，8.59mmol)及苯甲基溴(1.1mL，9.25mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，接著將其用EtOAc稀釋，且用NH₄Cl水溶液及鹽水洗滌，濃縮且在40g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至60%)純化，得到5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸苯甲酯(1.6g，94%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.42-7.33(m,5H),7.13(tt,J=4.1,1.9Hz,1H),5.21(s,2H),4.40-4.32(m,2H),3.77(t,J=5.5Hz,2H),2.39-2.25(m,J=5.5,5.5,4.1,2.8,2.8Hz,2H)。

在0℃下，於N₂下，向DIPEA(0.31ml，2.175mmol)於THF(4mL)中之溶液中添加BuLi(1.3ml，2.080mmol)。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時且冷卻至-78℃。添加HMPA(0.26ml，1.494mmol)且攪拌15分鐘，隨後添加5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸苯甲酯(0.3g，1.375mmol)之THF溶液(3ml)。在-78℃下攪拌混合物1小時，繼而添加MeI(0.12ml，1.919mmol)。攪拌反應混合物2小時，且在該過程中使其升溫至室溫。用EtOAc稀釋反應混合物，且用1N HCl、鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且藉由矽膠FCC純化，得到3-甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸苯甲酯(0.19g，60%)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.47-7.31(m,5H),6.00-5.89(m,1H),5.86-5.79(m,1H),5.24-5.11(m,2H),4.20(d,J=11.1Hz,1H),4.19-4.08(m,2H),3.56-3.46(m,1H),1.30(s,3H)。

將3-甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸苯甲酯(0.19g，0.818mmol)於MeOH(15mL)中之溶液脫氣且用N₂淨化。添加Pd/C(0.08g，0.075mmol)，且將混合物脫氣並用H₂再填充。在40PSI H₂壓力下攪拌反應混合物3天，接著將其過濾。濃縮濾液至乾燥，得到3-甲基四氫-2H-哌喃-3-甲酸(0.09g，76%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.12(d,J=11.3Hz,1H),3.87-3.77(m,1H),3.56-3.44(m,1H),3.28(d,J=11.3Hz,1H),2.28-2.11(m,1H),1.84-1.67(m,1H),1.60(td, J=9.0,4.0Hz,1H),1.51-1.38(m,1H),1.18(s,3H)。

帽Y-28

在0℃下，於N₂下，向DIPEA(0.55mL，3.86mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加BuLi(0.35mL，3.50mmol)。在該溫度下攪拌反應混合物15分鐘。在-78℃浴中冷卻反應混合物，且逐滴添加HMPA(0.47mL，2.70mmol)，繼而逐滴添加5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸苯甲酯(0.6g，2.75mmol)於THF(6mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物0.5小時，隨後逐滴添加((氯甲氧基)甲基)苯(0.5mL，3.51mmol)。 在-78℃下攪拌反應混合物1小時，且在室溫下攪拌1小時，隨後將其用EtOAc稀釋，且用NH₄Cl(2×)及鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且在40g矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至40%)純化，得到3-((苯甲氧基)甲基)-3,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸苯甲酯(0.63g，68%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.37-7.20(m,10H),5.96-5.87(m,2H),5.23-5.19(m,1H),5.19-5.14(m,1H),4.53-4.49(m,1H),4.49-4.44(m,1H),4.16-4.06(m,3H),3.94(d,J=11.3Hz,1H),3.68-3.65(m,1H),3.65-3.62(m,1H)。

將3-((苯甲氧基)甲基)-3,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸苯甲酯(0.63g，1.862mmol)於MeOH(10mL)中之溶液脫氣且再填充N₂。添加Pd/C(0.1g，0.094mmol)，且將懸浮液脫氣。在50psi H₂下攪拌反應混合物3天，且濾除固體。濃縮濾液至乾燥，得到3-(羥基甲基)四氫-2H-哌喃-3-甲酸(0.22g，74%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.05(d,J=11.5Hz,1H),3.77-3.66(m,2H),3.64(d,J=11.5Hz,1H),3.83-3.60(m,2H),2.11-1.97(m,1H),1.77-1.62(m,3H)。

帽Y-29

向5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸苯甲酯(1g，4.58mmol)於DCE(15mL)中之溶液中添加mCPBA(2，8.11mmol)。在65℃下攪拌反應混合物4小時。冷卻反應混合物，用DCM稀釋，用1N NaOH(3×)、鹽水(2×)洗滌，乾燥(MgSO₄)，濃縮且在矽膠筒上(EtOAc/己烷：0%至50%)純化，得到3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚烷-1-甲酸苯甲酯(0.62g，58%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.43-7.31(m,5H),5.25(d,J=12.3Hz,1H),5.18(d,J=12.3Hz,1H),4.62(d,J=13.6Hz,1H),3.96(d,J=13.6Hz,1H),3.71-3.63(m,1H),3.59-3.44(m,2H),2.15-1.98(m,2H)。

向3,7-二氧雜雙環[4.1.0]庚烷-1-甲酸苯甲酯(0.24g，1.025mmol)於乙醚(10mL)中之溶液中分三份添加MgI₂(0.4g，1.438mmol)。在室溫下攪拌反應混合物0.5小時且用EtOAc稀釋，且用1N HCl(2×)、鹽水(2×)洗滌，乾燥(MgSO₄)並濃縮，得到3-羥基-4-碘四氫-2H-哌喃-3-甲酸苯甲酯(0.37g，100%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.49-7.35(m,5H),5.39-5.34(m,1H),5.33-5.26(m,1H),4.27(dd,J=11.3,5.3Hz,1H),4.12-4.04(m,1H),3.83(dt,J=11.4,3.6Hz,1H),3.53-3.41(m,2H),2.80-2.65(m,1H),2.35-2.25(m,1H)。

將3-羥基-4-碘四氫-2H-哌喃-3-甲酸苯甲酯(0.21g，0.580mmol)及Pd/C(0.08g，0.075mmol)之混合物脫氣，且在H₂(50PSI壓力)下攪拌3小時。添加另一份Pd/C(0.5g)，且在55PSI下攪拌反應混合物3天。濾除固體，且濃縮濾液至乾燥，得到3-羥基四氫-2H-哌喃-3-甲酸。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 3.91-3.76(m,2H),3.62-3.44(m,2H),2.15-2.05(m,1H),2.03-1.87(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.59- 1.46(m,1H)。

帽N-14

根據針對製備帽N-11所述之程序，以2-甲氧基苯甲醛及環丙烷甲酸第三丁酯為起始物，以類似方式製備帽N-14。LC/MS(條件N-1)：[M-OH]⁺ 205.1,RT=2.994min。

帽N-15

在-78℃下，於5分鐘內，向3-羥基-2,2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(0.2g，0.960mmol)於THF(4mL)中之溶液中逐滴添加含六甲基二矽烷胺化鉀之THF(1.152mL，1.0M)。在-78℃下攪拌反應混合物15分鐘，繼而添加碘甲烷(0.273g)。在-78℃下攪拌反應混合物0.5小時，且使其歷時1小時緩慢升溫至室溫，接著在室溫下攪拌18小時。將反應混合物傾倒至飽和NH₄Cl中，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機溶液，乾燥(Na₂SO₄)且濃縮，得到呈淺黃色液體狀之3-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(0.19g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 7.44-7.24(m,5H),4.51(s,1H),3.73(s,3H),3.22(s,3H),1.14(s,3H),1.04(s,3H)。

向3-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基丙酸甲酯(0.19g，0.855mmol)於THF(4mL)/MeOH(1mL)中之溶液中添加1N NaOH(2.6mL)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水及EtOAc稀釋反應物。接著用1N NaOH萃取有機相，隨後用1N HCl酸化水相，接著用EtOAc萃取(2次)。用水及飽和NaCl洗滌經合併之有機相，乾燥(Na₂SO₄)，過濾且濃縮，得到帽N-15。LC/MS(條件N-1)：[M+Na]⁺ 231.1,RT=3.59 min。

帽N-16

根據針對製備帽N-15所述之程序製備帽N-16。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 7.43-7.28(m,5H),4.94(s,1H),3.37-3.32(m,3H),1.35-1.30(m,1H),1.21-1.14(m,1H),1.05(ddd,J=9.5,7.1,4.0Hz,1H),0.60(ddd,J=9.5,7.1,4.0Hz,1H)。

帽N-17

在0℃下，向氯化銨(0.891g)於水(2.5mL)中之經攪拌溶液中添加1-氟丙-2-酮(1g，13.15mmol)於乙醚(3mL)中之溶液。接著，向所得乳液中添加氰化鈉(0.723g，14.76mmol)於水(2.5mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。用水及乙醚稀釋反應物。用水及鹽水洗滌經合併之有機相，乾燥(Na₂SO₄)，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之3-氟-2-羥基-2-甲基丙腈(0.56g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 4.53-4.40(m,1H),4.37-4.31(m,1H),1.48(d,J=2.3Hz,3H)。

將3-氟-2-羥基-2-甲基丙腈(0.56g)於濃鹽酸水溶液(8mL)中之經攪拌溶液加熱至回流，維持16小時。接著冷卻反應物至室溫，且用水及EtOAc稀釋。由2×EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌經合併之有機相，乾燥(Na₂SO₄)，過濾且濃縮，得到帽N-17(0.08g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 4.71-4.60(d,J=9.3Hz,d,J=9.3Hz,1H),4.47-4.35(d,J=9.3Hz,d,J=9.3Hz,1H),1.47(d,J=2.3Hz,3H)。

帽N-18

向3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸(2g，14.91mmol)於DCM(15mL)及乙腈(15mL)中之溶液中添加DIPEA(3.13mL，17.89mmol)、苯甲基溴(1.862mL，15.66mmol)及DMAP(0.100g，0.820mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。濃縮反應混合物，接著用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO₃、檸檬酸、水、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，且藉由矽膠層析(含0-100% EtOAc之己烷)純化，得到3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸苯甲酯(2.02g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.44-7.31(m,5H),5.23(s,2H),3.95(dd,J=10.9,6.4Hz,2H),3.75(dd,J=11.3,6.3Hz,2H),2.83(t,J=6.7Hz,2H),1.10(s,3H)。

向3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸苯甲酯(0.45g，2.007mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(0.370mL，2.007mmol)，繼而添加EtOH(0.035mL)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液16小時。用飽和NaHCO₃及EtOAc稀釋反應混合物。用水、飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並乾燥，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(含0-60% EtOAc之己烷)純化粗產物，得到3-氟-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸苯甲酯(0.09g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 7.44-7.32(m,5H),5.21(s,2H),4.75(d,J=9.0Hz,0.5H),4.69-4.51(m,1H),4.45(d,J=9.0Hz,0.5H),3.85(ddd,J=11.3,6.5,0.8Hz,1H),3.76(ddd,J=11.3,6.8,1.8Hz,1H),1.27-1.19(m,3H)。

向3-氟-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸苯甲酯(0.09g)於THF(5mL)及MeOH(1.250mL)中之溶液中添加1N NaOH(1.193mL)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。濃縮反應物，接著用水稀釋，用乙醚洗滌。接著用1N HCl酸化水相，用EtOAc萃取。用飽和NaCl洗滌有機相，乾 燥(Na₂SO₄)，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之帽N-18。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.81-4.52(m,2H),3.95-3.72(m,2H),1.37-1.25(m,3H)。

帽N-19

根據針對製備帽N-17所述之程序製備帽N-19。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 4.85-4.74(m,1H),4.72-4.62(m,2H),4.61-4.52(m,1H)。

帽N-20

根據針對製備帽N-11所述之程序，以4,4-二氟環己烷甲醛及異丁酸甲酯為起始物，以類似方式製備帽N-20。

帽N-21

在室溫下，向3,3-二氟環丁烷甲酸甲酯(1.2g，7.99mmol)、碘化銦(III)(0.198g，0.400mmol)、((1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基)三甲基矽烷(1.811g，10.39mmol)於DCM(10mL)中之經攪拌溶液中添加二甲基(苯基)矽烷(1.593mL，10.39mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用乙醚稀釋反應物，用TBAF(7.99mL，7.99mmol)及1N HCl淬滅。用乙醚萃取水相2次。用水及鹽水洗滌有機相，乾燥(Na₂SO₄)，過濾且濃縮，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-2,2-二甲基 丙酸甲酯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 3.74-3.68(m,3H),3.64(t,J=5.9Hz,1H),2.91(d,J=6.5Hz,1H),2.67-2.40(m,4H),2.37-2.24(m,1H),1.22-1.18(m,3H),1.16(s,3H)。

向3-(3,3-二氟環丁基)-3-羥基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.16g)於THF(4mL)及MeOH(1mL)中之溶液中添加1N NaOH(2.160mL)。接著在室溫下攪拌溶液16小時。濃縮反應物，用1N HCl酸化，用EtOAc萃取(2次)。用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到帽N-21。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm 3.73(d,J=5.8Hz,1H),2.66-2.54(m,1H),2.54-2.39(m,3H),2.37-2.24(m,1H),1.22-1.15(m,3H),1.11(s,3H)。

帽N-22

向環己烷-1,1-二甲酸二乙酯(1g，4.38mmol)於THF(5mL)及MeOH(1.25mL)中之溶液中添加含NaOH(0.175g，4.38mmol)之水(1mL)。在室溫下攪拌反應混合物5小時。濃縮反應混合物，接著用水稀釋，用乙醚洗滌(2次)。接著用1N HCl酸化水相，用EtOAc萃取。 用飽和NaCl洗滌有機相，乾燥(Na₂SO₄)，過濾且濃縮，得到帽N-22。 ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.22(q,J=7.2Hz,2H),2.09-1.93(m,4H),1.64-1.40(m,6H),1.32-1.23(m,3H)。

帽N-23

根據針對製備帽N-21所述之程序製備帽N-23。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 3.03(d,J=9.0Hz,1H),1.34-1.26(m,6H),1.05-0.93(m,1H),0.69-0.61(m,1H),0.58-0.49(m,1H),0.43-0.29(m, 2H)。

帽N-24

根據針對製備帽N-21所述之程序製備帽N-24。

帽N-25

在-78℃下，向二異丙胺(0.548mL)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加1.6M BuLi/己烷(2.405mL)。在-78℃下攪拌反應混合物5分鐘，接著在冰浴中攪拌30分鐘。在-78℃下，向反應混合物中逐滴添加環己烷甲酸苯甲酯(0.7g，3.21mmol)於THF(5mL)中之溶液。 在-78℃下攪拌反應混合物2小時。在-78℃下，逐滴添加乙醛(0.283g，6.41mmol)於THF(2mL)中之溶液。接著使溶液升溫至室溫，且在室溫下攪拌16小時。用NH₄Cl淬滅反應物，接著用EtOAc稀釋。接著用飽和NaHCO₃、水、飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na₂SO₄乾燥且濃縮，得到油狀物。藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈透明油狀之1-(1-羥基乙基)環己烷甲酸苯甲酯。LC/MS(條件N-1)：[M+H]⁺ 263.15,RT=3.774min。

向1-(1-羥基乙基)環己烷甲酸苯甲酯(0.07g)於MeOH(5mL)中之溶液中添加Pd/C(0.028g)。接著在室溫下於H₂下攪拌溶液16小時。經矽藻土栓塞過濾反應物，接著用EtOAc洗滌且濃縮，得到呈白色固體狀之帽N-25。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 3.78(q,J=6.5Hz,1H),2.26-2.17(m,1H),2.11-2.01(m,1H),1.75-1.61(m,3H),1.61-1.50(m,1H),1.47-1.33(m,2H),1.30-1.20(m,5H)。

帽N-26

向容納含3,3-二甲氧基環丁烷-1,1-二甲酸二異丙酯(1.5g，5.20mmol)之DCM(20mL)之燒瓶中添加TFA(2mL，26.0mmol)。在室溫下攪拌混合物。在室溫下攪拌2.5小時後，用乙酸乙酯稀釋混合物。 依序用水、飽和NaHCO₃、鹽水洗滌有機相，且經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮，得到3-側氧基環丁烷-1,1-二甲酸二異丙酯(1.2g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 5.13(dt,J=12.5,6.3Hz,2H),3.64-3.53(m,4H),1.32-1.24(m,12H)。

向3-側氧基環丁烷-1,1-二甲酸二異丙酯(1.2g)於DCM(15mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(1.370mL，7.43mmol)，繼而添加EtOH(0.087mL)。在室溫下攪拌所得微黃色溶液16小時。用飽和NaHCO₃及EtOAc稀釋反應混合物。用水、飽和NaCl洗滌有機相，且經無水Na₂SO₄乾燥，過濾並乾燥，得到黃色油狀物。藉由矽膠層析(0-50% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到3,3-二氟環丁烷-1,1-二甲酸二異丙酯(1.04g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 5.10(dt,J=12.5,6.3Hz,2H),3.11(t,J=11.9Hz,4H),1.32-1.20(m,12H)。

在0℃下，向3,3-二氟環丁烷-1,1-二甲酸二異丙酯(0.4g，1.514mmol)於THF(6mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加1M氫化三第三丁氧基鋁鋰溶液(3.78mL，3.78mmol)。接著使反應混合物升溫至室溫，且加熱至70℃，維持15小時。冷卻反應混合物至室溫，用乙醚稀釋且用NH₄Cl水溶液淬滅。分離有機層，且用水、飽和NaHCO₃、水、檸檬酸、鹽水洗滌，且經Na₂SO₄乾燥，得到3,3-二氟-1-(羥基甲基)環丁烷甲酸異丙酯(0.3g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 5.15-5.04(m,1H),3.85(d,J=1.5Hz,2H),3.02-2.88(m,2H),2.86-2.75(m, 1H),2.67-2.53(m,2H),1.32-1.30(m,3H),1.29(s,3H)。

向3,3-二氟-1-(羥基甲基)環丁烷甲酸異丙酯(0.2g)於THF(4mL)及MeOH(1mL)中之溶液中添加1N NaOH(2.88mL)。接著在室溫下攪拌溶液16小時。濃縮反應物，用水及乙醚稀釋。接著用1N HCl酸化水相，用EtOAc萃取(2次)，用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到帽N-26。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.94(d,J=1.5Hz,2H),3.15-2.99(m,2H),2.75-2.61(m,2H)。

帽N-27

向2-甲氧基丙二酸二甲酯(0.902mL，6.56mmol)於DMF(10mL)中之冷(0℃)溶液中添加60%氫化鈉(0.315g)，且使反應混合物升溫至室溫，維持30分鐘。接著添加1-溴-2-氟乙烷(0.587mL)及碘化鈉(0.197g)，且在室溫下攪拌混合物16小時。用EtOAc及飽和NaHCO₃稀釋反應物，用飽和NaCl洗滌有機相，經無水NaSO₄乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到2-(2-氟乙基)-2-甲氧基丙二酸二甲酯(0.73g)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ ppm 4.64(t,J=5.8Hz,1H),4.55(t,J=5.8Hz,1H),3.83(s,6H),3.43(s,3H),2.56(t,J=5.9Hz,1H),2.51(t,J=5.8Hz,1H)。

在0℃下，向2-(2-氟乙基)-2-甲氧基丙二酸二甲酯(0.73g)於THF(6mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加1M氫化三第三丁氧基鋁鋰溶液(8.77mL，8.77mmol)。添加完成後，使混合物升溫至室溫，且加熱至77℃，維持6小時。冷卻反應混合物，在劇烈攪拌下用EtOAc及NH₄Cl溶液稀釋。分離有機層，用水、飽和NaHCO₃、水、檸檬酸、鹽水洗滌，且經無水Na₂SO₄乾燥，得到4-氟-2-(羥基甲基)-2-甲氧基丁酸甲酯(0.16g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 4.02-3.88(m,4H), 3.81-3.76(m,3H),3.34-3.25(m,3H),2.37(dt,J=13.2,7.9Hz,1H),2.26-2.16(m,1H)。

向4-氟-2-(羥基甲基)-2-甲氧基丁酸甲酯(0.16g)於THF(4mL)及MeOH(1mL)中之溶液中添加1N NaOH(2.66mL)。接著在室溫下攪拌溶液16小時。濃縮反應物，用EtOAc及1N HCl稀釋，用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到帽N-27。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 4.00-3.87(m,4H),2.43-2.33(m,1H),2.28-2.16(m,1H)。

帽N-28

向2-甲氧基丙二酸二甲酯(0.737mL)於DMF(10mL)中之冷(0℃)溶液中添加60%氫化鈉(0.257g)，且使反應混合物升溫至室溫，維持30分鐘。接著添加1-溴-2-甲基丙烷(0.7mL)及碘化鈉(0.161g)，且在室溫下攪拌混合物16小時。用EtOAc及飽和NaHCO₃稀釋反應物，用飽和NaCl洗滌有機相，經無水NaSO₄乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠層析(0-30% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到呈透明油狀之2-異丁基-2-甲氧基丙二酸二甲酯(0.52g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 3.79-3.67(m,6H),3.28(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.66(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),0.85(d,J=6.5Hz,6H)。

在0℃下，向2-異丁基-2-甲氧基丙二酸二甲酯(0.52g，2.383mmol)於THF(6mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加1M氫化三第三丁氧基鋁鋰溶液(5.96mL，5.96mmol)。添加完成後，使混合物升溫至室溫，且加熱至70℃，維持15小時。冷卻反應混合物，用EtOAc稀釋，且在劇烈攪拌下用NH₄Cl溶液淬滅。分離有機層，且用水、飽和 NaHCO₃、水、檸檬酸、鹽水洗滌，且經無水Na₂SO₄乾燥，得到2-(羥基甲基)-2-甲氧基-4-甲基戊酸甲酯(0.4g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ ppm 3.84(s,2H),3.80(s,3H),3.38(s,3H),1.83-1.76(m,1H),1.76-1.64(m,2H),0.96(d,J=6.5Hz,3H),0.94-0.90(m,3H)。

向2-(羥基甲基)-2-甲氧基-4-甲基戊酸甲酯(0.21g)於THF(4 mL)及MeOH(1mL)中之溶液中添加1N NaOH(3.31mL)。接著在室溫下攪拌溶液16小時。濃縮反應物，用EtOAc及1N HCl稀釋，用飽和NaCl洗滌有機相，經無水Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，得到帽N-28(0.15g)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm 3.80-3.74(m,2H),3.34(s,3H),1.82-1.66(m,2H),1.63-1.55(m,1H),0.98-0.88(m,6H)。

帽W-31

帽W-31，步驟1

將(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-甲酸(2.68g，20.13mmol)、單水合對甲苯磺酸(3.91g，20.53mmol)、苯甲醇(20.93mL，201mmol)於甲苯(20mL)中之混合物加熱至緩緩回流。藉助於迪恩-斯達克裝置移除水，歷時4小時(分離約1ml水)。使微紅色溶液冷卻至室溫，且在真空中移除甲苯。接著用200mL無水Et₂O稀釋剩餘溶液，且將其置於室溫下4小時。過濾所形成之沈澱物，且用Et₂O充分洗滌並在真空中乾燥，得到呈灰白色細粉狀之帽W-31步驟1 pTSA(6.856g，17.34mmol，86%產率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.51-7.34(m,2H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),5.58-5.23(m,1H), 4.73(dd,J=9.9,4.1Hz,1H),3.87-3.47(m,2H),2.87-2.54(m,2H),2.39(s,3H)。

帽W-31，步驟2

向DIPEA(9.06mL，52.0mmol)及DMAP(0.106g，0.867mmol)於DCM(25mL)中之冰冷卻溶液中添加呈固體狀之帽W-31步驟1 pTSA(6.856g，17.34mmol)。經加料漏斗，向所得溶液中逐滴添加二碳酸二第三丁酯(7.57g，34.7mmol)於DCM(25.00mL)中之溶液。在室溫下攪拌最終混合物隔夜。用水、5%檸檬酸水溶液及飽和Na₂CO₃水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌有機相，經MgSO₄乾燥且蒸發，得到7.1g黏性油狀物，藉由FCC(300g矽膠筒，10%至50% EtOAc-己烷)純化，得到呈黏性油狀之帽W-31步驟2(4.70g，14.53mmol，84%產率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.54-7.20(m,5H),5.36-5.05(m,2H),4.65-4.38(m,1H),3.87-3.49(m,2H),2.71-2.26(m,2H),1.63-1.23(m,9H)。

帽W-31，步驟3a/步驟3b

在-78℃下，向帽W-31步驟2(1.675g，5.18mmol)於THF(20mL)中之溶液中逐滴添加含1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之THF(5.70mL，5.70mmol)。在此溫度下攪拌所得溶液30分鐘，繼而添加MeI(0.645mL，10.36mmol)。在此溫度下攪拌最終溶液2小時，接著在 0℃下攪拌2小時。用飽和NH₄Cl水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。用5%檸檬酸及鹽水洗滌分離之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由FCC(100g矽膠筒，0-40% EtOAc-己烷)純化殘餘物，得到兩種產物。第一溶離峰(次要)指派為帽W-31步驟3a(300mg，0.889mmol，17.17%產率)；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.53-7.22(m,5H),5.34-5.02(m,3H),3.92-3.49(m,2H),2.31(br.s.,2H),1.66(s,3H),1.49-1.27(m,9H)。

第二溶離峰(主要)指派為帽W-31步驟3b(1.25g，3.70mmol，71.5%產率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.50-7.28(m,5H),5.32-5.02(m,3H),3.95-3.59(m,2H),2.75-2.49(m,1H),2.44-2.14(m,1H),1.67(d,J=17.6Hz,3H),1.50-1.26(m,9H)。

將容納帽W-31步驟3b(500mg，1.482mmol)、10% Pd/C(315mg，0.296mmol)及MeOH(10mL)之容器在H₂(50psi)下置於帕爾震盪器上24小時。接著經矽藻土床過濾懸浮液，且在真空中蒸發。用4：1己烷：EtOAc(10ml)濕磨殘餘物，過濾且在真空中乾燥，得到呈白色固體狀之帽W-31(275mg，1.112mmol，75%產率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 5.30-5.01(m,1H),3.79(dd,J=6.3,4.5Hz,2H),2.62(d,J=2.0Hz,1H),2.29(s,1H),1.73-1.58(m,3H),1.55-1.41(m,9H)。

帽W-32

根據針對帽W-31所述之程序，自帽W-31a獲得帽W-32。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 5.39-5.11(m,1H),3.87-3.56(m,2H),2.31(br.s.,2H),1.70-1.59(m,3H),1.55-1.39(m,9H)。

帽W-35

向(R)-3,3-二甲基吡咯啶-2-甲酸鹽酸鹽(根據已知文獻程序：J.Org.Chem. 2008,73,3946-3949製備)(1.50g，7.59mmol)於水(25mL)及二噁烷(12.50mL)中之冰浴冷卻溶液中添加1M NaOH水溶液(15.94mL，15.94mmol)，且經加料漏斗逐滴添加二碳酸二第三丁酯(1.822g，8.35mmol)於二噁烷(25.00mL)中之預製溶液。在此溫度下攪拌所形成之混合物30分鐘，接著在室溫下攪拌隔夜。接著藉由添加Et₂O(20mL)分配混合物。分離有機層並棄去。在冰浴中冷卻水層，且用1M HCl(8ml)酸化，用NaCl飽和且用EtOAc(30mL×2)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(MgSO₄)且濃縮，得到呈白色固體狀之帽W-35(1.36g，5.53mmol，72.9%產率)，其未經進一步純化即使用。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 4.87(br.s.,1H),3.89-3.76(m,1H),3.63-3.39(m,2H),3.33(dt,J=3.3,1.6Hz,1H),2.00-1.78(m,1H),1.68(ddd,J=12.2,7.4,3.8Hz,1H),1.56-1.38(m,9H),1.25-1.16(m,3H),1.14-1.07(m,3H)。

帽W-36

根據針對帽W-35所述之程序獲得帽W-36。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ 4.87(br.s.,1H),3.91-3.75(m,1H),3.63-3.38(m,2H),3.33(dt,J=3.3,1.6Hz,1H),1.98-1.80(m,1H),1.68(ddd,J=12.0,7.3,3.8Hz,1H),1.57-1.39(m,9H),1.26-1.16(m,3H),1.13-1.05(m,3H)。

帽W-37

帽W-37，步驟1

在-78℃下，向(1R,2S)-2-羥基環戊烷甲酸乙酯(1.00g，6.32mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加含1M雙(三甲基矽烷基)胺化鋰之THF(13.91mL，13.91mmol)。在此溫度下攪拌所得溶液10分鐘，接著在冰浴中升溫30分鐘。冷卻返回至-78℃之後，添加MeI(0.590mL，9.48mmol)，且在此溫度下攪拌最終溶液1小時，接著在室溫下攪拌3小時。用飽和NH₄Cl水溶液淬滅，且用EtOAc萃取。用5%檸檬酸及鹽水洗滌分離之有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由FCC(220g矽膠筒，0-50% EtOAc-己烷)純化殘餘物，得到呈無色油狀之帽W-37步驟1(345mg，1.983mmol，31.4%產率)。4H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 4.21(q,J=7.2Hz,2H),4.01(dd,J=5.8,3.2Hz,1H),2.24(ddd,J=13.0,9.8,7.0Hz,1H),2.10-1.96(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.77-1.65(m,2H),1.63-1.56(m,1H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.21(s,3H)。

將帽W-37步驟1(210mg，1.219mmol)、1M氫氧化鈉(9.75mL，9.75mmol)、THF(10mL)及H₂O₂(0.125mL，1.341mmol)之混合物加熱至緩緩回流，維持3小時。在真空中移除揮發物，且用乙醚萃取剩餘水層。用2M HCl將分離之水層酸化至pH 3，且用NaCl飽和並用EtOAc(10ml，×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到呈無色黏性油狀之帽W-37(140mg，0.961mmol，79%產率)，其未經進一步純化即使用。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)δ 3.97(dd,J=5.6,3.4Hz,1H),2.31(ddd,J=13.0,9.9,7.5Hz,1H),2.12-1.97(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.77-1.61(m,2H),1.57-1.45(m,1H),1.25-1.15(m,3H)。

帽W-38

帽W-38，步驟1

在氮氣下，向1-(苯甲氧基)丙-2-酮(4.11g，22.53mmol)及CHCl₃(3.63ml，45.1mmol)之混合物中逐滴添加DBU(4.07ml，27.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，接著用CHCl₃(50mL)稀釋，且用1N HCl(3×20mL)洗滌以移除催化劑。接著乾燥(Na₂SO₄)有機相且蒸發。藉由FCC(330g矽膠筒，0-40% EtOAc-己烷)純化殘餘油狀物(4.8g)，得到帽W-38步驟1(2.10g，7.33mmol，32.5%產率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.50-7.31(m,5H),4.82-4.55(m,2H),3.99(d,J=9.9Hz,1H),3.77(d,J=9.9Hz,1H),3.53-3.19(m,1H),1.68(s,3H)。

在冰浴冷卻下於氮氣下攪拌KOH(1.599g，28.5mmol)於水(1.750mL)及MeOH(7mL)中之溶液，同時小心地逐滴添加帽W-38步驟1(2.02g，7.12mmol)。15分鐘後移除冰浴，且在室溫下攪拌所形成之淡黃色溶液2小時，接著將內含物轉移至密封小瓶中，且在微波系統中於85℃下加熱4小時。冷卻反應物至室溫，且藉由過濾移除固體並用甲醇沖洗。在真空下濃縮濾液，且用0.5M NaOH(50ml)稀釋剩餘水層並用乙醚萃取。藉由添加濃鹽酸水溶液使分離之水相達到pH=0，接著用乙酸乙酯(30×2mL)萃取。乾燥(Na₂SO₄)經合併之萃取 物且在真空中濃縮，得到1.80g帽W-38，其未經進一步純化即用於下一反應。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.48-7.25(m,5H),4.69-4.52(m,2H),3.76-3.58(m,2H),3.40(s,3H),1.53-1.35(m,3H)。

帽W-39

帽W-39，步驟1

經加料漏斗，向用冰浴冷卻之二環丙胺鹽酸鹽(300mg，2.245mmol)及DIPEA(1.173mL，6.74mmol)於DCM(5mL)中之溶液中逐滴添加甲基乙二醯氯(4.49mL，2.245mmol)於DCM(5mL)中之預製溶液。在室溫下攪拌所得淡黃色溶液3小時，接著用水(50mL)淬滅。用1M HCl及鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發，得到呈褐色油狀之帽W-39步驟1(364mg，1.987mmol，88%產率)。此物質未經進一步純化即使用。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 3.96-3.82(m,3H),2.75-2.52(m,2H),0.99-0.74(m,8H)。

向帽W-39步驟1(364mg，1.987mmol)於MeOH(4mL)及THF(4.00mL)中之溶液中添加LiOH.H₂O(167mg，3.97mmol)於水(4.00mL)中之預製溶液。在室溫下攪拌所得混濁溶液隔夜。用冰浴冷卻溶液，接著用1M HCl(5ml)酸化，用NaCl飽和，且用EtOAc(10ml，×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發。獲得呈灰白色固體狀之帽W-39(258mg，1.510mmol，76%產率)，其未經進一步純化即使用。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.64(br.s.,1H),2.87(tt,J=7.1,3.7Hz,1H),2.74-2.53(m,1H),1.07- 0.75(m,8H)。

帽W-40

根據針對帽W-39所述之程序，自2,2,6,6-四甲基哌啶獲得帽W-40。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 9.19(br.s.,1H),1.89-1.39(m,18H)。

帽W-41

根據針對帽W-39所述之程序，自2-甲基丁-2-胺獲得帽W-41。 LC/MS(條件W-2)：[M+H]⁺ 161.1,Rt=0.42min。

帽W-42

根據針對帽W-38所述之程序，自4-(苯甲氧基)丁-2-酮獲得帽W-42。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.45-7.22(m,5H),4.50(s,2H),3.69-3.48(m,2H),3.35(s,3H),2.26(dt,J=14.5,7.2Hz,1H),2.08(dt,J=14.6,6.0Hz,1H),1.49(s,3H)。

帽W-43

根據用於製備帽W-38之方法，自2-氟乙醇及帽W-38步驟1製備帽W-43。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.46-7.30(m,5H),4.75-4.45 (m,4H),3.95-3.62(m,4H),1.47(s,3H)。

帽W-44

在0℃下，向1-胺基環己烷甲酸(300mg，2.095mmol)於TFA(2mL)中之0℃溶液中逐滴添加TFAA(0.592mL，4.19mmol)。在此溫度下攪拌所形成之溶液1小時，接著在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除所有揮發物，且用溫水濕磨殘餘物並過濾。用水洗滌濾餅且在真空中乾燥，得到呈白色粉末狀之帽W-44(330mg，1.380mmol，65.8%產率)。此物質未經進一步純化即使用。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.95(br.s.,1H),2.32-0.74(m,11H)；¹⁹F NMR(471MHz,CD₃OD)δ-76.97。

帽W-45

在0℃下，向容納1-胺基環己烷甲酸(500mg，3.49mmol)及無水THF(50mL)之壓力容器中添加3,3,3-三氟丙醯氯(767mg，5.24mmol)，且密封所得混合物並在70℃油浴中加熱2小時。冷卻反應混合物至室溫且過濾。在減壓下移除揮發物，且用溫水(40ml)濕磨殘餘固體(700mg)並過濾。用1M HCl及水(10mL)洗滌濾餅且乾燥，得到呈白色粉末狀之帽W-45(265mg)。此物質未經進一步純化即用於下一步偶合。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 8.32(br.s.,1H),3.23(q,J=10.8Hz,2H),2.10(d,J=13.7Hz,2H),1.95-1.77(m,2H),1.74-1.23(m,6H)；¹⁹F NMR(471MHz,CD₃OD)δ-64.56(t,J=11.0Hz)。

帽W-46

帽W-46，步驟1

將1-胺基環己烷甲酸(7.00g，48.9mmol)、單水合對甲苯磺酸(10.23g，53.8mmol)及苯甲醇(50.8mL，489mmol)於甲苯(50mL)中之混合物加熱至緩緩回流。藉助於迪恩-斯達克裝置移除水，歷時6小時(分離約2ml水)。使淡黃色溶液冷卻至室溫，且在真空中移除甲苯。接著用400mL TBME稀釋剩餘溶液，且將其置於室溫下隔夜。過濾所形成之白色濃稠糊狀物，用TBME充分洗滌且在真空中乾燥。在攪拌下將所獲得之白色細粉狀帽W-46步驟1 pTSA(18.11g，44.7mmol，91%產率)懸浮於CHCl₃(400ml)中，且添加MeOH直至其變成澄清溶液(20ml MeOH)。添加400ml飽和NaHCO₃，且用0.1M NaOH及鹽水洗滌分離之有機層，經MgSO₄乾燥，過濾且在真空中蒸發。回收呈油狀之帽W-46步驟1(10.4g，44.6mmol，91%產率)，且其未經進一步純化即使用。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.47-7.31(m,5H),5.18(s,2H),2.08-1.29(m,12H)。

帽W-46，步驟2

向帽W-46步驟1(500mg，2.143mmol)及吡啶(0.381mL，4.71mmol)於DCM(10mL)中之冰浴冷卻溶液中添加氯甲酸苯酯(0.268mL，2.143mmol)。在室溫下攪拌所形成之溶液1小時，接著將其傾倒至冰-水中，且進行分配。由DCM萃取水相(2次)，且用5%檸檬酸及鹽 水洗滌經合併之有機相，乾燥並濃縮，獲得帽W-46步驟2(475mg)，其未經進一步純化即使用。

帽W-46，步驟3

將容納帽W-46步驟2(220mg，0.623mmol)及含2M Me₂NH之MeOH(2801μl，5.60mmol)之小瓶在微波照射下加熱至80℃，維持2小時。接著冷卻反應混合物至室溫，傾倒至水上，且用EtOAc萃取。 用5%檸檬酸、0.5M NaOH及鹽水洗滌有機層，經MgSO₄乾燥，且在真空中蒸發。藉由FCC(24g矽膠筒，40-100% EtOAc-己烷)純化剩餘殘餘物，得到呈白色固體狀之帽W-46步驟3(110mg，0.361mmol，58.1%產率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.51-7.30(m,5H),5.18(s,2H),4.51(s,1H),2.98-2.88(m,6H),2.18-2.02(m,2H),1.90(td,J=12.9,3.7Hz,2H),1.78-1.59(m,4H),1.56-1.40(m,1H),1.37-1.24(m,1H)。

將帽W-46步驟3(110mg，0.361mmol)、皮爾曼氏催化劑(10.15mg，0.072mmol)、1滴1M HCl水溶液及MeOH(5mL)之混合物在H₂(40psi)下置於帕爾震盪器上2小時。經矽藻土床過濾懸浮液，將其用MeOH洗滌，且在真空中蒸發。用己烷濕磨所回收之殘餘物且乾燥，得到呈白色固體狀之帽W-46。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 3.37(s,1H),3.03-2.86(m,6H),2.08(d,J=13.7Hz,2H),1.85(d,J=3.2Hz,2H),1.71-1.50(m,5H),1.44-1.32(m,1H)。

帽B-47及帽B-48

帽B-47及帽B-48，步驟a

在室溫下，於氬氣氛圍下，經注射泵向乙氧基乙烯(7.01mL，69.3mmol)及乙酸銠(II)二聚體(0.153g，0.347mmol)於乙醚(5mL)中之懸浮液中緩慢添加2-重氮基乙酸乙酯(3.65mL，34.7mmol)，歷時6小時。在相同溫度下攪拌所得混合物隔夜。接著經矽藻土過濾混合物，且在真空下移除溶劑。藉由Combiflash(矽膠，40g，Redisep，EtOAc：石油醚90：10)純化粗物質(棕色液體，5.2g，1：1順式：反式混合物)，分離出呈無色液體狀之(溶離份1，UV活性)2-乙氧基環丙烷甲酸乙酯(1.1g，6.95mmol，10.03%產率)及呈無色液體狀之溶離份2(UV非活性，KMnO₄活性)2-乙氧基環丙烷甲酸乙酯(1.4g，8.85mmol，12.76%產率)。

N.B.在此階段未確定 溶離份1 及 溶離份II 之確切立體化學。

溶離份1 ：¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 4.15-4.07(m,2 H),3.63-3.54(m,3 H),1.74(ddd,J=2.1,6.1,9.5Hz,1 H),1.29-1.16(m,8 H)

溶離份II ：¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 4.17(q,J=7.1Hz,2 H),3.63-3.52(m,2 H),3.44(dq,J=7.1,9.5Hz,1 H),1.69(td,J=6.6,8.6Hz,1 H),1.58-1.52(m,1 H),1.27(t,J=7.1Hz,3 H),1.18(t,J=7.1Hz,3 H),1.11-1.02(m,1 H)。

在0℃下，向2-乙氧基環丙烷甲酸乙酯(500mg，3.16mmol)(異構體1)於MeOH(5mL)及水(1.6mL)中之溶液中添加LiOH(757mg，31.6mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。在真空下移除MeOH，且添加水(10mL)並用DCM(10mL)萃取。用1.5N HCl(pH 2-3)酸化水性部分且用(3×15mL)DCM萃取。用鹽水洗滌所收集之DCM層，且經無水Na₂SO₄乾燥並在真空下蒸發至乾燥，得到2-乙氧基環丙烷甲酸(250 mg，1.921mmol，60.8%產率)。

自溶離份I獲得之帽B-47 ：¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.71-3.52(m,3 H),1.81-1.67(m,1 H),1.36-1.29(m,2 H),1.21(t,J=7.0Hz,3 H)。遵循上文所述之類似程序得到2-乙氧基環丙烷甲酸。

自溶離份II獲得之帽B-48 ：¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 3.70-3.61(m,2 H),3.56(dq,J=7.1,9.5Hz,1 H),1.73(td,J=6.5,8.9Hz,1 H),1.56(dt,J=4.8,6.5Hz,1 H),1.22(t,J=7.1Hz,3 H),1.22-1.17(m,1 H)。

帽B-49

帽B-49，步驟a

在-5℃下，向1-(羥基甲基)環丙烷甲酸乙酯(2.0g，13.87mmol)於DCM(25mL)中之溶液中依序添加三氯異三聚氰酸(3.26g，14.01mmol)及TEMPO(0.217g，1.387mmol)。在-5℃下攪拌反應混合物1小時。經矽藻土過濾混合物，且用DCM(50mL)稀釋。用飽和Na₂CO₃(50mL)、1N HCl(50mL)、鹽水(50mL)及飽和NH₄Cl(3×50mL)洗滌溶液。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾，且在減壓下濃縮，獲得呈無色液體狀之1-甲醯基環丙烷甲酸乙酯(1.5g，10.55mmol，76%產率)；產物未經純化即用於下一步驟。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 10.40(s,1 H),4.28(q,J=7.1Hz,2 H),1.72-1.56(m,4 H),1.32(t,J=7.1Hz,3 H)。

帽B-49，步驟b

在0℃下，向1-甲醯基環丙烷甲酸乙酯(1.8g，12.66mmol)於DCM(25mL)中之溶液中添加DAST(3.35mL，25.3mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。接著用水(50mL)淬滅反應混合物，且用EtOAc(2×50mL)萃取。用10% NaHCO₃溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾且濃縮，獲得呈棕色液體狀之1-(二氟甲基)環丙烷甲酸乙酯(800mg，4.87mmol，38.5%產率)。粗物質未經純化即用於下一步驟。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 6.43(t,J=57.2Hz,1 H),4.20(q,J=7.1Hz,2 H),1.33-1.20(m,7 H)；F19 NMR(CDCl₃,δ 7.26ppm,400MHz)：δ-123.09(s,2 F)。

在0℃下，向1-(二氟甲基)環丙烷甲酸乙酯(1g，6.09mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加KOH(0.684g，12.18mmol)。攪拌10分鐘後，使反應混合物升溫至室溫且攪拌12小時。濃縮反應混合物，且將所得殘餘物溶解於水(5mL)中，用乙醚(2×10mL)洗滌。在0℃下用1N HCl酸化水層，且用10%甲醇/二氯甲烷(3×10mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層，過濾且濃縮，獲得呈棕色液體狀之1-(二氟甲基)環丙烷甲酸(250mg，1.837mmol，30.2%產率)。粗物質未經進一步純化即使用。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 6.42(t,J=57.2Hz,1 H),1.43-1.36(m,2 H),1.35-1.28(m,2 H)；¹⁹F NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ-123.24(s,2 F)。

帽B-50

帽B50步驟a

在氮氣下，向2-羥基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(0.25g，1.580mmol)於乙酸乙酯(5 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(0.025g，0.237mmol)，且在氣球壓力下對所得混合物進行氫化，持續12小時。接著經矽藻土過濾反應物，且在減壓下蒸發，得到2-羥基-2-甲基戊酸乙酯(0.15g，0.936mmol，59.2%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 4.28-4.21(m,2 H),3.17(s,1 H),2.10-1.11(m,2 H),1.51(s,3 H),1.50-1.48(m,4 H)1.46-1.45(m,1 H),1.44-1.41(t,J=4Hz,3 H)。

在單頸RB燒瓶中，向2-羥基-2-甲基戊酸乙酯(0.15g，0.936mmol)於MeOH(3mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.112g，4.68mmol)，且攪拌反應物12小時。接著在減壓下蒸發去溶劑，且將殘餘物溶解於水(20ml)中，且用乙醚(50mL)洗滌。接著用HCL(1.5N)將水層之pH值調整至6，且用二氯甲烷(2×100mL)萃取，且經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，得到2-羥基-2-甲基戊酸(0.03g，0.227mmol，24.25%產率)。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 1.76-1.72(m,1 H),1,60-1.47(m,2 H),1.37(s,3 H),1.32-1.26(m,1 H),0.95-0.91(t,J=8Hz,3 H)。

帽B51

帽B51步驟a

在-20℃下，在裝備有氮氣入口之單頸RB燒瓶中，向二乙基鋅(5.69mL，5.69mmol)於甲苯(2mL)中之經攪拌懸浮液中緩慢逐滴添 加氯碘甲烷(0.826mL，11.38mmol)，且攪拌所得混合物1小時，且在相同溫度下逐滴添加2-羥基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(0.3g，1.89mol)於甲苯(2mL)中之溶液。在相同溫度下攪拌所得混合物12小時。冷卻反應物至0℃，且用飽和NH₄Cl溶液(25mL)淬滅並用EtOAc(2×100mL)萃取，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。粗物質按原樣繼續用於下一步驟。

向3-環丙基-2-羥基-2-甲基丙酸乙酯(0.3g，1.742mmol)於MeOH(3mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.209g，8.71mmol)，且攪拌反應物12小時。接著在減壓下蒸發去溶劑，且將殘餘物溶解於水(20ml)中，且用乙醚(50mL)洗滌。用HCL(1.5N)將水層之pH值調整至6，且用二氯甲烷(2×100mL)萃取，且經硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發，得到3-環丙基-2-羥基-2-甲基丙酸(0.1g，0.694mmol，39.8%產率)。¹H NMR(CD₃OD,δ=3.34ppm,400MHz)：δ 1.74-1.69(m,1 H),1.59-1.54(m,1 H),1.42(s,3 H),0.89-0.81(m,1 H),0.54-0.39(m,2 H),0.14-0.10(m,2 H)。

帽B52

帽B52，步驟a

在25℃下，在裝備有氮氣入口之單頸RB燒瓶中，用注射泵向2,3-二氫呋喃(0.2g，2.85mmol)及乙酸銠(II)二聚體(1.261mg，2.85μmol)於Et₂O(10mL)中之經攪拌溶液中緩慢逐滴添加乙基(0.592mL，5.71mmol)於Et₂O(10mL)中之溶液，歷時5小時之時段，且攪拌12小時。經矽藻土過濾反應混合物，且在減壓下蒸發，獲得粗物質。 粗物質未經純化即繼續用於下一步驟。

向2-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(0.4g，2.56mmol)於MeOH/THF/H₂O(2mL/2mL/2mL)中之經攪拌溶液中添加LiOH(0.307g，12.81mmol)，且在25℃下攪拌所得混合物12小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於水(20mL)中，且用1N HCl溶液將pH值調整至6。用二氯甲烷(3×50mL)萃取水層，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下蒸發，得到2-氧雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(0.2g，1.561mmol，60.9%產率)。

帽B53

帽B53，步驟a

在-78℃下，於氮氣氛圍下，向二乙胺(6.26mL，59.9mmol)於無水THF(30mL)中之溶液中添加丁基鋰(41.2mL，65.9mmol)。在0℃下攪拌溶液30分鐘。冷卻反應混合物至-78℃，且逐滴添加(E)-2-甲基丁-2-烯酸(3g，30.0mmol)於無水THF(10mL)中之溶液，且在0℃下攪拌30分鐘。再次冷卻反應混合物至-78℃，且逐滴添加硫酸二甲酯(2.86mL，30.0mmol)於無水THF(10mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，且在室溫下攪拌1小時。用水(200mL)淬滅反應混合物，且用乙醚(3×500mL)洗滌。在0℃下用濃鹽酸酸化水層，且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，獲得呈無色液體狀之2,2-二甲基丁-3-烯酸(2.5g)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 6.05(dd,J=10.6,17.4Hz,1 H),5.21-5.01(m,2 H),1.33(s,6 H)。

帽B53步驟b

在N₂氛圍下，向2,2-二甲基丁-3-烯酸(0.5g，4.38mmol)於無水DMF(10mL)中之經攪拌溶液中添加K₂CO₃(1.211g，8.76mmol)，且在室溫下攪拌5分鐘。接著將(溴甲基)苯(0.574mL，4.82mmol)添加至上述反應混合物中，且在室溫下攪拌隔夜。在減壓下蒸發揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於EtOAc(100mL)中。用水(20mL)、鹽水(30mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮，獲得棕色液體(700mg，78%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.35-7.33(m,5 H),6.09-6.01(m,1 H),5.13-5.05(m,4 H),1.33(s,6 H)。

帽B53步驟c

在-20℃下，於氮氣氛圍下，向2,2-二甲基丁-3-烯酸苯甲酯(0.1g，0.490mmol)於無水乙醚(50mL)中之溶液中添加新製備之重氮甲烷，繼而添加Pd(OAc)₂(10.99mg，0.049mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物通過矽藻土床，且在減壓下濃縮。藉由Combiflash Isco(矽膠，4g，Redisep，EtOAc：石油醚，10：90)純化粗物質，獲得呈無色液體狀之2-環丙基-2-甲基丙酸苯甲酯(53mg，49.6%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 7.37-7.33(m,5 H),5.13(s,2 H),1.09(s,7 H),0.39-0.27(m,4 H)。

向2-環丙基-2-甲基丙酸苯甲酯(53mg，0.243mmol)於無水MeOH(10mL)中之溶液中添加Pd/C(25.8mg，0.243mmol)，且在室溫下於氫氣氛圍下攪拌8小時。使反應混合物通過矽藻土床，且在減壓下濃縮，乾燥且其未經進一步純化即用於下一步驟。¹H NMR(CDCl₃, δ=7.26ppm,300MHz)：δ 5.81-5.22(bs,1 H),1.21-0.94(m,7 H),0.49-0.25(m,4 H)。

帽B54

帽B54步驟a

在氮氣氛圍下，向二異丙胺(0.736mL，5.17mmol)於無水THF(30mL)中之溶液中添加正丁基鋰(3.23mL，5.17mmol)，且在0℃下攪拌30分鐘。冷卻反應混合物至-78℃，且逐滴添加異丁酸乙酯(0.5mg，4.30mmol)於無水THF(30mL)中之溶液，且在相同溫度下攪拌30分鐘。接著逐滴添加3-碘四氫呋喃(1.28g，6.46mmol)於THF(30mL)中之溶液，且使反應混合物升溫至室溫並攪拌8小時。用10%氯化銨溶液(100mL)淬滅反應混合物，且用乙酸乙酯(250mL)萃取。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由真空蒸餾純化粗物質。在10托下於130℃下收集呈黃色液體狀之餾份(68mg，8.48%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 4.17-4.08(m,2 H),3.88-3.80(m,2 H),3.77-3.70(m,1 H),3.69-3.55(m,1 H),2.61-2.52(m,1 H),1.97-1.84(m,1 H),1.74-1.66(m,1 H),1.29-1.22(m,3 H),1.17(s,6 H)。

向2-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)丙酸乙酯(68mg，0.365mmol)於THF(5mL)/水(5mL)中之溶液中添加LiOH(87mg，3.65mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物8小時。在減壓下移除溶劑，且用乙酸乙酯(50mL)洗滌水層。用檸檬酸酸化水層，且用乙酸乙酯(100mL)萃取。在減壓下移除溶劑，得到呈無色液體狀之2-甲基-2-(四氫呋喃-3-基)丙酸 (21mg，36.4%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 3.91-3.60(m,4 H),2.64-2.53(m,1 H),2.01-1.90(m,1 H),1.80-1.67(m,1 H),1.21(d,J=0.8Hz,6 H)。

帽B55

帽B55步驟a

向1-甲氧基-1-三甲基矽烷氧基-2-甲基-1-丙烯(1.914mL，9.42mmol)於DCM(10mL)中之溶液中添加氯化鋁(1.256g，9.42mmol)，且在-35℃下攪拌30分鐘。接著添加2-(苯基磺醯基)四氫呋喃(1g，4.71mmol)，且在相同溫度下攪拌4小時。用1.5N HCl溶液(100mL)淬滅反應混合物，且用DCM(250mL)萃取。分離有機層，且用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑且藉由蒸餾純化。在6托(120℃)下收集之溶離份為產物，117mg，呈無色液體狀。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 4.08-4.03(m,1 H),3.85-3.70(m,3 H),3.68(s,3 H),1.88-1.84(m,3 H),1.83(d,J=1.5Hz,1 H),1.37(s,1 H),1.19(s,3H),1.13(s,3 H)。

向2-甲基-2-(四氫呋喃-2-基)丙酸甲酯(117mg，0.679mmol)於THF(5mL)/水(2mL)中之溶液中添加LiOH(48.8mg，2.038mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物8小時。在減壓下移除溶劑，且用乙酸乙酯(50mL)洗滌水層。用5%檸檬酸酸化水層，且用乙酸乙酯(100mL)萃取。在減壓下移除溶劑，得到呈無色液體狀之2-甲基-2-(四氫呋喃-2-基)丙酸(76mg)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 4.04-3.97(m,1 H),3.91-3.84(m,2 H),2.04-1.94(m,4 H),1.65-1.56(m, 1 H),1.30(s,3 H),1.19(s,3 H)。

帽B56

向四氫呋喃-3-醇(0.1g，1.135mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(0.436g，1.703mmol)及TEA(0.237mL，1.703mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。移除溶劑，且用DCM稀釋反應混合物，用10% NaHCO₃、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮，得到碳酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(四氫呋喃-3-基)酯(0.08g，0.349mmol，30.8%產率)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 5.44-5.38(m,1 H),3.88-3.65(m,5 H),2.82(s,3 H),2.31-2.21(m,1 H),2.07-1.98(m,1 H)。

帽B57

向氧雜環丁-3-醇(0.1g，1.350mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(0.519g，2.025mmol)及TEA(0.282mL，2.025mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。在減壓下移除溶劑，且用DCM稀釋反應混合物，用10% NaHCO₃、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且濃縮，得到碳酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯氧雜環丁烷-3-基酯(0.18g，0.837mmol，62.0%產率)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 5.69-5.61(m,1 H),4.86(ddd,J=1.0,6.0,8.0Hz,2 H),4.63-4.56(m,2 H),2.78(s,4 H)。

帽B58

向四氫-2H-哌喃-4-醇(0.15g，1.469mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(0.376g，1.469mmol)及TEA(0.205mL，1.469mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。 在減壓下移除溶劑，且用DCM稀釋反應混合物，用10% NaHCO₃、鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥並濃縮，得到實例-23：碳酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(四氫-2H-哌喃-4-基)酯(0.26g，1.069mmol，72.8%產率)。 ¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 4.98(dd,J=4.5,8.8Hz,1 H),3.86-3.73(m,2 H),3.48(ddd,J=3.0,9.3,11.8Hz,2 H),2.82(s,4 H),2.03-1.93(m,2 H),1.75-1.62(m,2 H)。

帽B59

帽B59步驟a

向乙-1,2-二醇(0.5g，8.06mmol)及(E)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(1.9g，13.18mmol)之溶液中添加硫酸氫鈉(0.001g，8.33μmol)，且加熱反應混合物至200℃，維持1小時。接著冷卻反應混合物至室溫，添加水，且用EtOAC(100mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(ISCO，EtOAc：石油醚，20：80)純化粗物質，獲得呈無色油狀之2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙酸乙酯(600mg，28%產率)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 5.29(t,J=5.21Hz,1 H),4.18(q,J=7.15Hz,2 H),3.79-4.04(m,4 H),2.68(d,J=5.21Hz,2 H),1.17-1.37(m,3 H)。

向2-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)乙酸乙酯(0.3g，1.873mmol)於THF(5mL)及水(5mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.236g，5.62mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著在真空中濃縮反應混合 物，添加水，且用乙酸乙酯(50mL×2)洗滌。由檸檬酸溶液將水層酸化至pH=3，且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,400MHz)：δ 5.28(t,J=5.15Hz,1 H),3.83-4.02(m,4 H),2.64-2.80(m,2 H)。

帽B60

帽B60步驟a

在-20℃下，由注射泵向亞甲基環丁烷(1g，14.68mmol)於DCM(6mL)中之溶液中添加乙酸銠(II)二聚體(1.298mg，2.94μmol)，繼而添加2-重氮基乙酸乙酯(0.463mL，4.40mmol)於DCM(6mL)中之溶液，歷時5小時之時段。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌隔夜。接著用DCM(200mL)稀釋反應混合物，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮。藉由ISCO，使用12g Redisep二氧化矽管柱(EtOAc：石油醚，10：90)純化粗物質，獲得呈無色油狀之螺[2.3]己烷-1-甲酸乙酯(0.4g，2.59mmol，17.67%)。¹H NMR(CDCl₃,δ=7.26ppm,300MHz)：δ 4.04-4.26(m,2 H),2.13-2.33(m,3 H),1.93-2.12(m,3 H),1.53-1.61(m,1 H),1.23-1.34(m,3 H),1.19(t,J=4.91Hz,1 H),1.02(dd,J=8.31,4.53Hz,1 H)。

向螺[2.3]己烷-1-甲酸乙酯(0.4g，2.59mmol)於THF/水(1：1，10mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(0.544g，12.97mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。在真空中移除揮發性組分，且將所得殘餘物溶解於水(30mL)中，且用EtOAC(30mL)洗滌。由檸檬酸溶液將水層酸化至 pH=3，且用EtOAC(2×100mL)萃取。用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機層，經Na₂SO₄乾燥，且在真空中濃縮，獲得呈灰白色固體狀之螺[2.3]己烷-1-甲酸(0.2g，1.585mmol，61.1%產率)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,300MHz)：δ 1.81-2.27(m,6 H),1.40-1.53(m,1 H),0.98(d,J=0.76Hz,2 H)。

帽B61

向2-甲基-2-(甲基磺醯基)丙酸乙酯(500mg，2.57mmol)於THF(4mL)及水(1mL)中之溶液中添加LiOH(270mg，11.27mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物18小時。用水(20mL)進一步稀釋反應物，接著用DCM(2×，15mL)洗滌。在冰浴中冷卻鹼性水層，且用1M HCl水溶液酸化至pH 2。用異丙醇/氯仿(1/1，3×，20mL)萃取酸性水層。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經Na₂SO₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-甲基-2-(甲基磺醯基)丙酸(390mg，2.347mmol，91%產率)。¹H NMR(DMSO-d₆,δ=2.50ppm,400MHz)：δ 1.48(s,6 H),3.09(s,3 H)。

生物活性

可在滴定相關第二化合物下，使用多種量之NS5A靶向化合物來測定測試化合物之NS5A協同抑制作用。據瞭解，NS5A靶向化合物與相關第二化合物當針對HCV變異體個別地測試時，基本上無活性或活性較弱，且僅當針對HCV變異體以組合形式測試時方恢復3倍或3倍以上抑制之協同抑制效能。在一個實施例中，可保持作為NS5A靶向化合物之化合物BMS-790052恆定處於200nM之固定濃度下，隨後針對HCV變異體滴定測試化合物。在一個實施例中，HCV基因型株系可為基因型1a，其在NS5A蛋白質之胺基酸30處含有由麩醯胺酸至麩胺酸 組成之變化。測試化合物可選自上文所列之化合物或選自文獻中所呈現之額外化合物。熟習此項技術者可容易地在如此項技術中先前已展示之基於HCV複製子細胞之分析中測試化合物，且吾人可容易地測定特定化合物之50%抑制之有效濃度(EC₅₀)。

為作說明，可在由NS5A蛋白質中麩醯胺酸30變為麩胺酸之基因型-1a變異體組成的基於HCV複製子細胞之分析中滴定化合物P-55。 單獨滴定BMS-790052將得到約200nM之EC₅₀值，而單獨滴定P-55將得到>200nM之EC₅₀值。在固定量之200nM BMS-790052存在下滴定P-55所得到的P-55之EC₅₀值為約2nM，展示組合之協同抑制作用>100倍。類似地，在固定量之200nM P-55存在下滴定BMS-790052所得到的BMS-790052之EC₅₀值為約2nM，展示組合之相互協同抑制作用為約100倍(PCT/US2011/043785，2011年7月13日申請，表3)。可以類似方式測試額外化合物且確定增效劑活性之等級；下表中展示所選化合物針對基因型1a Q→E變異體之此等等級。

應瞭解，基因型並不限於基因型1a變異體，而可涵蓋HCV之所有基因型變異體，包括(但不限於)如PCT/US2011/043785(2011年7月13日申請)中所展示之1b、2a、3a、4a、5a、6a之HCV變異體。亦應瞭解，協同作用並不限於BMS-790052或P-55組合，而可來源於本身對HCV變異體具有較低效能或無效能之NS5A靶向化合物的其他組合。

已描述一種方法來鑑別當與NS5A靶向化合物(諸如BMS-790052)組合時展示HCV複製子活性之協同抑制的化合物(PCT/US2011/043785，2011年7月13日申請)。簡言之，使用在固定濃度之BMS-790052存在下對測試化合物進行的滴定來鑑別NS5A增效劑。隨後使用增效劑化合物來鑑別與其組合時具有協同活性之其他NS5A靶向抑制劑(展示於下表中)。

據瞭解，各化合物當針對一些HCV變異體個別地測試時，基本上無活性或活性小得多，且當以組合形式測試時，僅具有3倍或3倍以上之協同抑制效能。可使用多種假定NS5A靶向化合物及多種測試化合物來檢查該組合之協同活性。在一個實施例中，化合物N47(係一種對基因型1a野生型、Y93H及L31V變異體實際上無活性(EC₅₀值>1,000nM)之已知NS5A增效劑)可保持恆定處於200nM之固定濃度下，隨後針對HCV變異體滴定測試化合物。測試化合物可選自下文所例示之化合物(其係藉由此項技術中已知之方法製備)或選自文獻中所揭示之其他化合物。熟習此項技術者很容易在相關技術中先前已證實之基於HCV複製子細胞之分析中測試化合物，且吾人很容易測定特定化合物達50%抑制性時之有效濃度(EC₅₀)。

為作說明，可在由NS5A蛋白質中白胺酸31變為纈胺酸之基因型1a L31V變異體組成的基於HCV複製子細胞之分析中，單獨滴定及與固定量之化合物N47組合滴定化合物BMS-790052。單獨滴定BMS-790052將得到約56nM之EC₅₀值；類似地，單獨滴定化合物N47將得到>1,000nM之值。與固定量之200nM化合物N47組合滴定BMS-790052所得到的BMS-790052之EC₅₀值<0.5nM，證實該組合之協同抑制作用>100倍。類似地，可在由NS5A蛋白質中酪胺酸93變為組胺酸之基因型1a Y93H變異體組成的基於HCV複製子細胞之分析中，單獨測試及與固定量之化合物N47組合測試BMS-790052。單獨滴定BMS-790052將得到約69nM之EC₅₀；類似地，單獨滴定化合物N47將得到>1,000nM之EC₅₀。與固定量之200nM化合物N47組合滴定BMS-790052所得到的BMS-790052之EC₅₀值<0.5nM，證實該組合之協同抑制作用>100倍。可與保持處於200nM下之化合物N47組合滴定其他化合物，且依協同活性進行分級；下表中展示所選化合物針對基因型1a L31V與Y93H兩種變異體之倍數變化。

應瞭解，基因型並不限於基因型1a變異體，而可涵蓋HCV之所有基因型變異體，包括(但不限於)如PCT/US2011/043785(2011年7月13日申請)中所證實之1b、2a、3a、4a、5a、6a之HCV變異體。亦應瞭解，協同作用並不限於化合物N47或BMS-790052組合，而可來源於本身對特異性HCV變異體具有較低效能或無效能之化合物的其他組合。

熟習此項技術者顯而易知，本發明並不限於前述說明性實例，且其可在不脫離其基本屬性之情況下以其他特定形式實施。因此，需要在所有態樣中將實例視為說明性而非限制性的，應參考隨附申請專利範圍而非前述實例，且因此，在申請專利範圍之等效物之含義及範圍內的所有變化均欲包含於其中。

Claims (7)

1. 一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其所提供之協同抗HCV活性可對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向化合物之突變的變異體，其中該NS5A增效劑係選自： 或其醫藥學上可接受之鹽。
2. 一種包含NS5A靶向化合物及NS5A增效劑之組合，當投與時，其所提供之協同抗HCV活性可對抗含有會賦予抵抗單獨NS5A靶向 化合物之突變的變異體，其中該NS5A靶向化合物係選自： 或其醫藥學上可接受之鹽。
3. 一種組合物，其包含如請求項1或2之組合或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
4. 如請求項3之組合物，其另外包含一或兩種具有抗HCV活性之額 外化合物。
5. 如請求項4之組合物，其中該等額外化合物中之至少一者為干擾素或病毒唑(ribavirin)。
6. 一種如請求項1或2之組合或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療患者之HCV感染之藥物。
7. 如請求項6之用途，其中該藥物另外包含一或兩種具有抗HCV活性之額外化合物，或係用於在一或兩種具有抗HCV活性之額外化合物之前、之後或同時使用。