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ES2674401T3 - Inhibidores del virus de la hepatitis C - Google Patents

Inhibidores del virus de la hepatitis C Download PDF

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ES2674401T3
ES2674401T3 ES13701178.9T ES13701178T ES2674401T3 ES 2674401 T3 ES2674401 T3 ES 2674401T3 ES 13701178 T ES13701178 T ES 13701178T ES 2674401 T3 ES2674401 T3 ES 2674401T3
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ES
Spain
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alkyl
cond
term
refers
ns5a
Prior art date
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Active
Application number
ES13701178.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Piyasena Hewawasam
John F. Kadow
Omar D. Lopez
Nicholas A. Meanwell
Yong Tu
Alan Xiangdong Wang
Ningning Xu
Makonen Belema
Robert A. Fridell
Min Gao
Julie A. Lemm
Donald R. O'boyle Ii
Jin-Hua Sun
Chunfu Wang
Ying-Kai Wang
Samayamunthula Venkata Satya Arun Kumar Gupta
Pothukanuri Srinivasu
Indasi Gopi Kumar
Ponugupati Suresh KUMAR
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti-VHC contra variantes que contienen mutación/mutaciones que confiere(n) resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo, que es un incremento tres veces mayor de la potencia de EC50 que la potencia del compuesto dirigido a NS5A solo; en donde el compuesto dirigido a NS5A es **Fórmula** y en donde el sinergista NS5A se selecciona de entre: **Fórmula** en donde R se selecciona entre **Fórmula** en donde R se selecciona entre**Fórmula** en donde R es **Fórmula** en donde R se selecciona entre **Fórmula** en donde R se selecciona entre **Fórmula** en donde R se selecciona entre**Fórmula** en donde R se selecciona entre **Fórmula** en donde R se selecciona entre **Fórmula** en donde R se selecciona entre **Fórmula** en donde R se selecciona entre **Fórmula**

Description

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farmacéuticamente aceptable.
En una tercera realización, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti-VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo, en la que el sinergista NS5A es un compuesto de fórmula (I):
imagen1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
L está ausente o se selecciona entre alquilo C2, alquenilo C2, alquinilo C2, alquinilo C4 y cicloalquilo C3 A está ausente o se selecciona entre isoquinolinilo, naftilo, fenilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo;
B se selecciona entre antracenilo, benzofuranilo, bicicloalquilo, indanilo, indolilo, naftilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrahidronaftilo, tienilo y
imagen2
cada X se selecciona independientemente entre O y NRq', en donde Rq' se selecciona entre hidrógeno, alquilo, hidroxi y -NH2;
cada R1 se selecciona independientemente entre alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo e hidroxialquilo;
cada R1a se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo; o
R1 y R1a, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocíclico saturado o insaturado de 3 a 6 miembros, en donde el anillo espirocíclico, cuando tiene de 4 a 6 miembros, puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo y en donde cada sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo y halo;
cada Rf se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, hidroxi y - NH2(Rz), donde Rz es alquilo; cada Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi y haloalquilo; cada Rq se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, halo y -P(O)-(OR)2, en donde cada R es el mismo grupo alquilo o uno diferente; y
cada R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquenilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilcarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilcarbonilo, alquilcarbonilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, alquiniloxicarbonilo, alquinilcarbonilo, arilcarbonilo, arilcarbonilcarbonilo, arilalquenilcarbonilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquilcarbonilo, arilsulfanilalquilcarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, bicicloalquilcarbonilo, carboxialquilcarbonilo, carboxicarbonilo, cianoalquilcarbonilo, (cicloalquenil)alquilcarbonilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilcarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, haloalquenilcarbonilo, haloalcoxialquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilcarbonilo, heterociclilo, (heterociclil)alquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilcarbonilo, hidroxialquenilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, (NRcRd)alquilcarbonilo, (NRcRd)carbonilo,
(NRcRd)carbonilalquilcarbonilo, (NRcRd)carbonilcarbonilo y
O
imagen3
en donde cada uno de R y R' es alquilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o de nitrógeno; o R2 y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alcoxicarbonilamino y
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oxo; o
R2 y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
imagen4
En una cuarta realización la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto que actúa de manera selectiva sobre NS5A y un sinergista de NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti VHC contra las variantes que contienen mutaciones que confieren resistencia al compuesto que actúa de manera selectiva sobre NS5A por sí solo, en donde el sinergista de NS5A es un compuesto de fórmula (II)
imagen5
Y se selecciona entre O, O(CRz)2 y (C(Rz)2)n, en donde n es 1 o 2 y cada Rz se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo y halo;
cada R1 se selecciona independientemente entre alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo e hidroxialquilo;
cada R1a se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo; o
R1 y R1a, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocíclico saturado o insaturado de 3 a 6 miembros, en donde el anillo espirocíclico, cuando tiene de 4 a 6 miembros, puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo y en donde cada sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo y halo;
cada Rf se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, hidroxi y - NH2(Rz), donde Rz es alquilo; cada Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi y haloalquilo; cada Rq se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, halo y -P(O)-(OR)2, en donde cada R es el mismo grupo alquilo o uno diferente; y
cada R2 se selecciona independientemente entre alquenilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilcarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilcarbonilo, alquilcarbonilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, alquiniloxicarbonilo, alquinilcarbonilo, arilcarbonilo, arilcarbonilcarbonilo, arilalquenilcarbonilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquilcarbonilo, arilsulfanilalquilcarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, bicicloalquilcarbonilo, carboxialquilcarbonilo, carboxicarbonilo, cianoalquilcarbonilo, (cicloalquenil)alquilcarbonilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilcarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, haloalquenilcarbonilo, haloalcoxialquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilcarbonilo, heterociclilo, (heterociclil)alquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilcarbonilo, hidroxialquenilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, (NRcRd)alquilcarbonilo, (NRcRd)carbonilo,
(NRcRd)carbonilalquilcarbonilo, (NRcRd)carbonilcarbonilo y
imagen6
en donde cada uno de R y R’ es alquilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o de nitrógeno; o R2 y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
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imagen7
En una quinta realización, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti-VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo, en la que el sinergista NS5A es un compuesto de fórmula (III)
imagen8
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A y B se seleccionan independientemente entre isoquinolinilo, naftilo, fenilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo;
cada Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi y haloalquilo;
cada Rq se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, halo y -P(O)-(OR)2, en donde cada R es el
mismo grupo alquilo o uno diferente;
cada R1 se selecciona independientemente entre:
imagen9
n es 0, 1, 2 o 3;
con la condición de que al menos un R1 sea distinto de
imagen10
imagen11
cada R2 se selecciona independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquinilo, alquiniloxi, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilsulfanilalquilo, carboxi, carboxialquilo, cianoalquilo, (cicloalquenil)alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquiloxi, haloalquenilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heterociclilo, (heterociclil)alquilo, heterociclilcarbonilalquilo, heterociclilcarbonilo, hidroxialquenilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, (NRcRd)carbonilalquilo; y
imagen12
en donde cada uno de R y R’ es alquilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o de nitrógeno; cada R3 se selecciona independientemente entre alquilo, halo e hidroxi; en donde el alquilo puede formar opcionalmente un anillo condensado de tres a seis miembros con un carbono adyacente, un anillo puenteado de cuatro o cinco miembros con otro átomo de carbono en el anillo o un anillo espirocíclico de tres a seis miembros
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con el átomo de carbono al cual está unido; en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, halo y haloalquilo;
cada R6 es -N(R’)-N(R")(R’’’); donde cada R’ y R" se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y haloalquilo; cada R’’’ se selecciona independientemente entre alcoxicarbonilo, alquilo y arilo; o R" y R’’’, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre carbazol, morfolina, N-metilpiperazina, piperidina y pirrolidina;
cada R7 se selecciona independientemente entre alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo e hidroxialquilo;
cada R7a se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo; o
R7 y R7a, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocíclico saturado o insaturado de 3 a 6 miembros, en donde el anillo espirocíclico, cuando tiene de 4 a 6 miembros, puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo y en donde cada sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo y halo;
cada Rf se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, hidroxi y - NH2(Rz), donde Rz es alquilo; y cada R8 se selecciona independientemente entre alquenilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilo,
alcoxialquilcarbonilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilcarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilcarbonilo, alquilcarbonilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, alquiniloxicarbonilo, alquinilcarbonilo, arilcarbonilo, arilcarbonilcarbonilo, arilalquenilcarbonilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquilcarbonilo, arilsulfanilalquilcarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, bicicloalquilcarbonilo, carboxialquilcarbonilo, carboxicarbonilo, cianoalquilcarbonilo, (cicloalquenil)alquilcarbonilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilcarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, haloalquenilcarbonilo, haloalcoxialquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilcarbonilo, heterociclilo, (heterociclil)alquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilcarbonilo, hidroxialquenilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, (NRcRd)alquilcarbonilo, (NRcRd)carbonilo,
(NRcRd)carbonilalquilcarbonilo, (NRcRd)carbonilcarbonilo y
O
imagen13
en donde cada uno de R y R’ es alquilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o de nitrógeno; o R8 y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alcoxicarbonilamino y oxo; o
R2 y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
imagen14
En una sexta realización, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti-VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo, en la que el sinergista NS5A es un compuesto de fórmula (IV)
imagen15
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A está ausente o se selecciona entre isoquinolinilo, naftilo, fenilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo y quinolinilo; cada R1 se selecciona independientemente entre alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo e hidroxialquilo;
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cada R1a se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo; o
R1 y R1a, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocíclico saturado o insaturado de 3 a 6 miembros, en donde el anillo espirocíclico, cuando tiene de 4 a 6 miembros, puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo y en donde cada sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo y halo;
cada Rf se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, hidroxi y - NH2(Rz), donde Rz es alquilo; cada Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi y haloalquilo; cada Rq se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, halo y -P(O)-(OR)2, en donde cada R es el mismo grupo alquilo o uno diferente;
cada R2 se selecciona independientemente entre alquenilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilo,
alcoxialquilcarbonilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilcarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilcarbonilo, alquilcarbonilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, alquiniloxicarbonilo, alquinilcarbonilo, arilcarbonilo, arilcarbonilcarbonilo, arilalquenilcarbonilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquilcarbonilo, arilsulfanilalquilcarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, bicicloalquilcarbonilo, carboxialquilcarbonilo, carboxicarbonilo, cianoalquilcarbonilo, (cicloalquenil)alquilcarbonilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilcarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, haloalquenilcarbonilo, haloalcoxialquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilcarbonilo, heterociclilo, (heterociclil)alquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilcarbonilo,
(NRcRd)alquilcarbonilo, (NRcRd)carbonilo,
hidroxialquenilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo,
(NRcRd)carbonilalquilcarbonilo, (NRcRd)carbonilcarbonilo y
O
imagen16
en donde cada uno de R y R’ es alquilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o de nitrógeno; o R2 y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alcoxicarbonilamino y oxo; o
R2 y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
V
\ /
imagen17
En una séptima realización, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti-VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo, en la que el sinergista NS5A es un compuesto de fórmula (V)
imagen18
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L está ausente o se selecciona entre alquenilo C2, alquinilo C2, alquinilo C4 y fenilo; A y B se seleccionan independientemente entre azabencimidazol; azanaftoimidazol;
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imagen19
y;
cada R1 se selecciona independientemente entre alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo e hidroxialquilo;
cada R1a se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo; o
R1 y R1a, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocíclico saturado o insaturado de 3 a 6 miembros, en donde el anillo espirocíclico, cuando tiene de 4 a 6 miembros, puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo y en donde cada sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo y halo;
cada Rf se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, hidroxi y - NH2(Rz), donde Rz es alquilo; cada Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi y haloalquilo; cada Rq se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, halo y -P(O)-(OR)2, en donde cada R es el mismo grupo alquilo o uno diferente; y
cada R2 se selecciona independientemente entre alquenilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilcarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilcarbonilo, alquilcarbonilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, alquiniloxicarbonilo, alquinilcarbonilo, arilcarbonilo, arilcarbonilcarbonilo, arilalquenilcarbonilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquilcarbonilo, arilsulfanilalquilcarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, bicicloalquilcarbonilo, carboxialquilcarbonilo, carboxicarbonilo, cianoalquilcarbonilo, (cicloalquenil)alquilcarbonilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilcarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, haloalquenilcarbonilo, haloalcoxialquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilcarbonilo, heterociclilo, (heterociclil)alquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilcarbonilo, hidroxialquenilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, (NRcRd)alquilcarbonilo, (NRcRd)carbonilo,
(NRcRd)carbonilalquilcarbonilo, (NRcRd)carbonilcarbonilo y
O
imagen20
en donde cada uno de R y R’ es alquilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o de nitrógeno; o R2 y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alcoxicarbonilamino y oxo; o
R2 y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
imagen21
En una octava realización, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti-VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo, en la que el sinergista NS5A es un compuesto de fórmula (VI)
imagen22
5
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15
20
25
30
35
40
45
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A se selecciona entre isoquinolinilo, naftilo, fenilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo,
imagen23
cada R1 se selecciona independientemente entre alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heterociclilo e hidroxialquilo;
cada R1a se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo; o
R1 y R1a, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocíclico saturado o insaturado de 3 a 6 miembros, en donde el anillo espirocíclico, cuando tiene de 4 a 6 miembros, puede estar opcionalmente condensado con un anillo de fenilo y en donde cada sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo y halo;
cada Rf se selecciona independientemente entre hidrógeno, metilo, hidroxi y - NH2(Rz), donde Rz es alquilo; cada Rq se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, halo y -P(O)-(OR)2, en donde cada R es el mismo grupo alquilo o uno diferente;
cada Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi y haloalquilo; y cada R2 se selecciona independientemente entre alquenilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilcarbonilo, alcoxicarbonilcarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilcarbonilo, alquilcarbonilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, alquiniloxicarbonilo, alquinilcarbonilo, arilcarbonilo, arilcarbonilcarbonilo, arilalquenilcarbonilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, ariloxialquilcarbonilo, arilsulfanilalquilcarbonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, bicicloalquilcarbonilo, carboxialquilcarbonilo, carboxicarbonilo, cianoalquilcarbonilo, (cicloalquenil)alquilcarbonilo, (cicloalquil)alquilo, (cicloalquil)alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilcarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, haloalquenilcarbonilo, haloalcoxialquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilcarbonilo, heterociclilo, (heterociclil)alquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilcarbonilo, hidroxialquenilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, (NRcRd)alquilcarbonilo, (NRcRd)carbonilo,
(NRcRd)carbonilalquilcarbonilo, (NRcRd)carbonilcarbonilo y
O
imagen24
en donde cada uno de R y R' es alquilo o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno o de nitrógeno; o R2 y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alcoxicarbonilamino y oxo; o
R2 y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
imagen25
En una novena realización, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti-VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo, en la que el compuesto dirigido a NS5A es un compuesto de fórmula (VII):
imagen26
5
10
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20
25
30
35
40
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L está ausente o se selecciona entre -O-, -CH2-O-CH2-, -OCH2-, alquilo C2, alquinilo C2, ciclopropilo, etinilbencilo, fenilo, pirazinilo y piridinilo;
A se selecciona entre arilo, cicloalquenilo y heteroarilo;
B se selecciona entre arilo, bicicloalquilo, cicloalquenilo y heteroarilo; cada R1 se selecciona independientemente entre
imagen27
cada m es independientemente 0, 1 o 2;
cada X se selecciona independientemente entre CH2, NH y NRa; en donde Ra es alquilo;
cada R2 se selecciona independientemente entre alquilo, halo e hidroxi; en donde el alquilo puede formar opcionalmente un anillo condensado de tres a seis miembros con un carbono adyacente, un anillo puenteado de cuatro o cinco miembros con otro átomo de carbono en el anillo o un anillo espirocíclico de tres a seis miembros con el átomo de carbono al cual está unido; en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo; o R2, junto con el átomo de carbono al cual está unido, forma una olefina C2
cada R3 se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo, arilalcoxi, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, (NRcRd)alquenilo y (NRcRd)alquilo; cada R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y haloalquilo; cada R5 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo;
cada Rp se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi y haloalquilo; y cada Rq se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, halo y -P(O)-(OR)2, donde cada R es el mismo grupo alquilo o uno difererente.
En una décima realización, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti-VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo, en la que el compuesto dirigido a NS5A es un compuesto de fórmula (VIII):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: m y n son independientemente 0, 1 o 2;
L está ausente o se selecciona entre alquinilo C2, naftilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo y
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cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre
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en donde
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representa el punto de unión a L y
**
£
representa el punto de unión al anillo de pirrolidina;
cada Rq se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, halo y -P(O)-(OR)2, en donde cada R es el mismo grupo alquilo o uno diferente;
cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo, halo, haloalquilo e hidroxi; en donde el alquilo puede formar opcionalmente un anillo condensado de tres a seis miembros con un carbono adyacente, un anillo puenteado de cuatro o cinco miembros con otro átomo de carbono en el anillo o un anillo espirocíclico de tres a seis miembros con el átomo de carbono al cual está unido; en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo; o R2, junto con el átomo de carbono al cual está unido, forma una olefina C2; y
cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo, arilalcoxi, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, (NRcRd)alquenilo y (NRcRd)alquilo.
En una undécima realización, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti-VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo, en la que el compuesto dirigido a NS5A es un compuesto de fórmula (IX):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L está ausente o se selecciona entre alquilo C2, -C(O)-, isoquinolinilo, naftilo, fenilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, quinolinilo,
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en donde Q se selecciona entre O, O(CRz)2, y (C(Rz)2)n, en donde n es 1 o 2 y cada Rz se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo y halo;
cada uno de X e Y se selecciona independientemente entre
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en donde
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representa el punto de unión a L y
**
representa el punto de unión al anillo de pirrolidina;
cada Rq se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, halo y -P(O)-(OR)2, en donde cada R es el mismo grupo alquilo o uno diferente; con la condición de que cuando L es
o
uno de X e Y es distinto de
Rq
alquilo, halo e hidroxi; en donde el alquilo puede miembros con un carbono adyacente, un anillo puenteado de cuatro o cinco miembros con otro átomo de carbono en el anillo o un anillo espirocíclico de tres a seis miembros con el átomo de carbono al cual está unido; en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo; o R2, junto con el átomo de carbono al cual está unido, forma una olefina C2; y
cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo, arilalcoxi, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, (NRcRd)alquenilo y (NRcRd)alquilo.
* JL ^
■N
H
cada uno de m y n es 0, 1 o 2;
cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre formar opcionalmente un anillo condensado de tres a seis
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En una duodécima realización, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti-VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo, en la que el compuesto dirigido a NS5A es un compuesto de fórmula (X):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
A se selecciona entre indanilo, fenilo y piridinilo;
L está ausente o se selecciona entre alquenilo C2, alquinilo C2,
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R1 se selecciona entre
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5 en donde
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representa el punto de unión a L; R2 se selecciona entre
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cada m es independientemente 0, 1 o 2;
cada R3 se selecciona independientemente entre alquilo, halo e hidroxi; o R3, junto con el átomo de carbono al cual está unido, forma una olefina C2; y 15 cada R4 se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo, arilalcoxi, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, (NRcRd)alquenilo y (NRcRd)alquilo; cada R5 y R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno y metilo;
Rx se selecciona entre hidrógeno y alquilo; y X se selecciona entre CH2, CH2CH2, CHR3, C(R3)2 y O.
20
En una decimotercera realización, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti- VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo, en la que el compuesto dirigido a NS5A es un compuesto de fórmula (XI):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: 30 L se selecciona entre alquenilo C2 y
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En una decimocuarta realización, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un 35 compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti-
VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo, en la que el compuesto dirigido a NS5A es un compuesto de fórmula (XII):
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L es
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R1 se selecciona entre
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15 cada R2 se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo, arilalcoxi, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, (NRcRd)alquenilo y (NRcRd)alquilo; n es 0, 1 o 2;
cada R3 se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, -NRaRb, y
20
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y
cada R4 se selecciona independientemente entre alquilo, halo e hidroxi; en donde el alquilo puede formar opcionalmente un anillo condensado de tres a seis miembros con un carbono adyacente, un anillo puenteado de 25 cuatro o cinco miembros con otro átomo de carbono en el anillo o un anillo espirocíclico de tres a seis miembros con el átomo de carbono al cual está unido; en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo; o dos grupos R4 juntos forman un grupo etileno.
30 En una decimoquinta realización, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti- VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo, en la que el compuesto dirigido a NS5A es un compuesto de fórmula (XIII):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
40 cada R1 se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo, arilalcoxi, arilalquilo, cicloalquilo,
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(ddoalquN)alquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, (NRcRd)alquenilo y (NRcRd)alquilo.
En una decimosexta realización, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti- VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo, en la que el compuesto dirigido a NS5A es un compuesto de fórmula (XIV):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L es alquilo C2; y
cada R1 se selecciona independientemente entre alcoxi, alquilo, arilalcoxi, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquiloxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, (NRcRd)alquenilo y (NRcRd)alquilo.
En una decimosexta realización, el compuesto dirigido a NS5A se selecciona de entre
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y
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En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una primera realización del segundo aspecto, la composición comprende además uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-VHC. En una segunda realización del segundo aspecto, al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina. En una tercera realización del segundo aspecto, el interferón se selecciona de entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, interferón lambda pegilado e interferón tau linfoblastoide.
En una cuarta realización del segundo aspecto, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-VHC, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de entre interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de linfocitos T auxiliares de tipo 1, ARN interferente, ARN de sentido contrario, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de la inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.
En una quinta realización, la presente divulgación proporciona una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-VHC, en la que al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de entre proteasa de VHC, polimerasa de VHC, helicasa de VHC, proteína NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamblaje de VHC, salida de VHC, proteína NS5A de VHC, e IMPDH para el tratamiento de una infección por VHC.
En un tercer aspecto, la presente divulgación proporciona un método para tratar una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5a y un sinergista NS5A, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una primera realización del tercer aspecto, el método comprende además administrar uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-VHC antes, después o simultáneamente con la combinación. En una segunda realización del tercer aspecto, al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina. En una tercera realización del tercer aspecto, el interferón se selecciona de entre interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A, interferón lambda pegilado e interferón tau linfoblastoide.
En una cuarta realización del tercer aspecto, la presente divulgación proporciona un método para tratar una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti-VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y administrar al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-VHC antes, después o simultáneamente con la combinación, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de entre interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de linfocitos T auxiliares de tipo 1, ARN interferente, ARN de sentido contrario, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de la inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina, y rimantadina.
En una quinta realización del tercer aspecto, la presente divulgación proporciona un método para tratar una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación que comprende un compuesto dirigido a NS5A y un sinergista NS5A, que, cuando se administra, proporciona actividad sinérgica anti-VHC contra variantes que contienen mutación(es) que confiere resistencia al compuesto dirigido a NS5A solo o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y administrar uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-VHC antes, después, o simultáneamente con la combinación, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de entre proteasa de VHC, polimerasa de VHC, helicasa de VHC, proteína NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamblaje de VHC, salida de VHC, proteína NS5A de VHC, e IMPDH para el tratamiento de una infección por VHC.
Otros aspectos de la presente divulgación pueden incluir combinaciones adecuadas de las realizaciones divulgadas
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en el presente documento.
Otros aspectos y realizaciones adicionales pueden encontrarse en la descripción proporcionada en el presente documento.
La descripción de la presente divulgación en el presente documento debe interpretarse de acuerdo con las leyes y principios de los enlaces químicos. En algunos casos puede ser necesario eliminar un átomo de hidrógeno para acomodar un sustituyente en una posición dada.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en cualquier grupo concreto se indica después de la mención del grupo. Por ejemplo, el término "alquenilo C2-6" representa un grupo alquenilo que contiene de dos a seis átomos de carbono. En los casos donde existen estas denominaciones, estas sustituyen todas las demás definiciones contenidas en el presente documento.
Debe entenderse que los compuestos abarcados por la presente divulgación son aquellos que son estables de forma adecuada para su uso como agente farmacéutico.
Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización concreta en una molécula sea independiente de sus definiciones en cualquier otra parte en esta molécula. Por ejemplo, cuando n es 2, los dos grupos R2 pueden ser iguales o diferentes.
Todas las patentes, solicitudes de patente y referencias bibliográficas citadas en la memoria descriptiva se han incorporado al presente documento por referencia en su totalidad. En caso de que haya inconsistencias, prevalecerá la presente divulgación, incluyendo las definiciones.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados:
Tal como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "una", "el" o "la" incluyen la referencia plural salvo que el contexto indique claramente lo contrario.
A menos que se indique otra cosa, todos los grupos arilo, cicloalquilo y heterociclilo de la presente divulgación pueden sustituirse como se describe en cada una de sus respectivas definiciones. Por ejemplo, la parte arilo de un grupo arilalquilo puede sustituirse como se describe en la definición del término "arilo".
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sinergista de NS5A" se refiere a una molécula que por sí sola muestra una actividad más débil contra el VHC de tipo silvestre que el compuesto que actúa de manera selectiva sobre NS5A, pero que cuando se combina con un compuesto que actúa de manera selectiva sobre NS5A, muestra un incremento de más de tres veces en la potencia CE50 con respecto a la potencia del compuesto que actúa de manera selectiva sobre NS5A por sí solo.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "actividad sinérgica anti-VHC" se refiere a un incremento de más de tres veces en la potencia CE50 con respecto a la potencia del compuesto que actúa de manera selectiva sobre NS5A por sí solo.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "compuesto que actúa de manera selectiva sobre NS5A", se refiere a una molécula que inhibe la replicación del VHC para la cual al menos una sustitución resistente se mapea en la proteína NS5A y más comúnmente dentro de, pero sin limitación, los 100 primeros restos de NS5A.
El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término "alquenilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alqueniloxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "alqueniloxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alqueniloxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxialquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
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El término "alcoxialcoxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxialcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxialquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos alcoxi.
El término "alcoxialquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxialquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o dos grupos alcoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxicarbonilalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxicarbonilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo unido al resto molecular parental a través de un segundo grupo carbonilo.
El término "alcoxicarbonilamino", tal como se usa en el presente documento, se refiere a R"O-C(O)-N(H)-, en donde R" es un grupo alquilo.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo derivado a partir de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a siete átomos de carbono.
El término "alquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilcarbonilalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos alquilcarbonilo.
El término "alquilcarbonilalquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilcarbonilalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilcarbonilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilcarbonilo unido al resto molecular parental a través de un segundo grupo carbonilo.
El término "alquilcarboniloxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilcarbonilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "alquilsulfanilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de azufre.
El término "alquilsulfinilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfinilo.
El término "alquilsulfonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "alquinilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término "alquiniloxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquinilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "alquiniloxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquiniloxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo o a un sistema de anillo condensado bicíclico o tricíclico donde al menos un anillo es un grupo fenilo. Los sistemas de anillo bicíclico condensados consisten en un grupo fenilo condensado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático de cuatro a seis miembros. Los sistemas de anillo tricíclico condensados consisten en un sistema de anillo bicíclico condensado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático de cuatro a seis miembros. Los grupos arilo de la presente divulgación pueden unirse al resto molecular parental a través de cualquier átomo de carbono sustituible dentro del
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grupo. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente divulgación están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, ariloxi, alcoxi, arilalquilo, arilcarbonilo, ariloxi, ciano, cicloalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRxRy, (NRxRy)alquilo, oxo y -P(O)OR2, en donde cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo; y en donde la parte alquilo del arilalquilo y del heterociclilalquilo está sin sustituir y donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo, la parte arilo del arilcarbonilo, la parte arilo del ariloxi, la parte cicloalquilo, la heterociclilo y la heterociclilo del heterociclilalquilo y del heterociclilcarbonilo están opcionalmente sustituidas de manera adicional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo y nitro.
El término "arilalquenilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno, dos o tres grupos arilo.
El término "arilalquenilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilalquenilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "arilalcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi.
El término "arilalcoxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilalcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "arilalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos arilo. De forma adicional, la parte alquilo del arilalquilo está opcionalmente sustituida con uno, dos o tres grupos adicionales seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilcarboniloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi y - NRcRd, donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido de manera adicional con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alcoxi, alquilo, arilo sin sustituir, arilalcoxi sin sustituir, arilalcoxicarbonilo sin sustituir, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, -NRxRy y oxo.
El término "arilalquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "arilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "arilcarbonilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilcarbonilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "ariloxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "ariloxialquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos ariloxi.
El término "ariloxialquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo ariloxialquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "ariloxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo ariloxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "arilsulfanilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de azufre.
El término "arilsulfanilalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos arilsulfanilo. La parte alquilo del grupo arilsulfanilalquilo puede estar opcionalmente sustituida de manera adicional con uno o dos grupos halo.
El término "arilsulfanilalquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilsulfanilalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "arilsulfonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "bicicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo
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bicíclico saturado, condensado, puenteado o espirocíclico que tiene de seis a doce átomos de carbono y cero heteroátomos. Los grupos bicicloalquilo de la presente divulgación están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo, halo y haloalquilo.
El término "bicicloalquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo bicicloalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "carbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)-.
El término "carboxi", tal como se usa en el presente documento, se refieren a -CO2H.
El término "carboxialquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos carboxi.
El término "carboxialquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo carboxialquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "carboxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo carboxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "ciano", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.
El término "cianoalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos ciano.
El término "cianoalquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cianoalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "cicloalquenilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico no aromático, parcialmente insaturado que tiene de tres a catorce átomos de carbono y cero heteroátomos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo y norbornilenilo. Los grupos cicloalquenilo de la presente divulgación están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos alquilo.
El término "(cicloalquenil)alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos cicloalquenilo. La parte alquilo del (cicloalquenil)alquilo puede estar opcionalmente sustituida de manera adicional con un grupo alcoxicarbonilo.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado que tiene de tres a catorce átomos de carbono y cero átomos. Los sistemas bicíclicos y tricíclicos pueden ser condensados, puenteados o espirocíclicos o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo, biciclo[3.1.1]heptilo y adamantilo. Los grupos cicloalquilo de la presente divulgación están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, arilo, arilalquilo, ciano, cicloalquenilo, un segundo grupo cicloalquilo, un doble enlace exocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarboniloxi, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRxRy, (NRxRy)alquilo, (NRxRy)carboniloxi y oxo; en donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo, el cicloalquenilo, el segundo grupo cicloalquilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera adicional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo y hidroxi.
El término "(cicloalquil)alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos cicloalquilo. La parte alquilo del (cicloalquil)alquilo puede estar opcionalmente sustituida de manera adicional con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxicarbonilo, halo e hidroxi.
El término "(cicloalquil)alquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (cicloalquil)alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "cicloalquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "cicloalquilcarbonilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilcarbonilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "cicloalquiloxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto
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molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "cidoalquiloxicarbomlo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquiloxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "cicloalquilsulfonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "formilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -CHO.
El término "halo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a Cl, Br, F o I.
El término "haloalquenilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno.
El término "haloalcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalcoxialquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos haloalcoxi.
El término "haloalcoxialquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalcoxialquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "haloalcoxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "haloalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno.
El término "haloalquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "haloalquilcarbonilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilcarbonilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromático de cinco o seis miembros donde al menos un átomo se selecciona entre N, O y S y los átomos restantes son carbono. El término "heteroarilo" también incluye sistemas bicíclicos donde un anillo heteroarilo está condensado a un anillo aromático o no aromático de cuatro a seis miembros que contiene cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S. Los grupos heteroarilo están unidos al resto molecular parental a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible en el grupo. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo y triazinilo.
El término "heterociclilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo monocíclico de cuatro, cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de cuatro miembros tiene cero dobles enlaces, el anillo de cinco miembros tiene de cero a dos dobles enlaces y los anillos de seis y siete miembros tienen de cero a tres dobles enlaces. El término "heterociclilo" también incluye sistemas bicíclicos y tricíclicos en donde al menos uno de los anillos es un heterociclo. Los sistemas bicíclicos y tricíclicos pueden ser condensados, espirocíclicos, puenteados o una combinación de los mismos. Los grupos heterociclilo de la presente divulgación pueden estar unidos al resto molecular parental a través de cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno en el grupo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, benzotienilo, furilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, tienilo y tiomorfolinilo. Los grupos heterociclilo de la presente divulgación están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, cicloalquilcarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, un doble enlace exocíclico opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halo, halo, haloalcoxi, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRxRy, (NRxRy)alquilo y oxo, donde la parte alquilo del arilalquilo y el heterociclilalquilo están sin sustituir y donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo, la parte arilo del arilcarbonilo, el cicloalquilo, el segundo grupo heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclilcarbonilo están opcionalmente sustituidos de manera adicional con uno, dos o tres sustituyentes
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seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y nitro.
El término "heterocidilalcoxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi.
El término "heterociclilalcoxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilalcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "heterociclilalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos heterociclilo. La parte alquilo del heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida de manera adicional con uno, dos o tres grupos adicionales seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilcarboniloxi, arilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y -NRcRd, en donde el arilo está opcionalmente sustituido de manera adicional con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo sin sustituir, arilalcoxi sin sustituir, arilalcoxicarbonilo sin sustituir, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y -NRxRy.
El término "heterociclilalquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "heterociclilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "heterociclilcarbonilalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos heterociclilcarbonilo.
El término "heterociclilcarbonilalquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilcarbonilalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "heterociclilcarbonilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilcarbonilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "heterocicliloxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "heterocicliloxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterocicliloxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "hidroxi", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquenilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi.
El término "hidroxialquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi. La parte alquilo del hidroxialquilo está opcionalmente sustituida de manera adicional con uno, dos o tres grupos halo.
El término "hidroxialquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidroxialquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "nitro", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -NO2.
El término "-NRcRd", tal como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Rc y Rd, que están unidos al resto molecular parental a través de un átomo de nitrógeno. Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alqueniloxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, alquiniloxicarbonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, arilsulfonilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiloxicarbonilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxicarbonilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, (NReRf)alquilo,
(NReRf)alquilcarbonilo, (NReRf)carbonilo, (NReRf)sulfonilo, -C(NCN)OR' y -C(NCN)NRxRy, en donde R' se selecciona entre alquilo y fenilo sin sustituir y donde la parte alquilo del arilalquilo, el arilalquilcarbonilo, el heterociclilalquilo y el heterociclilalquilcarbonilo están opcionalmente sustituidos de manera adicional con un grupo -NReRf; y en donde el arilo, la parte arilo del arilalcoxicarbonilo, el arilalquilo, el arilalquilcarbonilo, el arilcarbonilo, el ariloxicarbonilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalcoxicarbonilo, el heterociclilalquilo, el heterociclilalquilcarbonilo, el heterociclilcarbonilo y el heterocicliloxicarbonilo están opcionalmente sustituidos de manera adicional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo y nitro.
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El término "(NRcRd)alquenilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a
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donde Rc y Rd son como se definen en el presente documento y cada Rq es independientemente hidrógeno o alquilo
Cl-3.
El término "(NRcRd)alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos -NRcRd. La parte alquilo del (NRcRd)alquilo está opcionalmente sustituida de manera adicional con uno o dos grupos adicionales seleccionados entre alcoxi, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfanilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi y (NReRf)carbonilo; en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido de manera adicional con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo y nitro.
El término "(NRcRd)alquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (NRcRd)alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo. La parte alquilo del (NRcRd)alquilcarbonilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre arilo y cicloalquilo.
El término "(NRcRd)carbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRcRd unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "(NRcRd)carbonilalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos (NRcRd)carbonilo.
El término "(NRcRd)carbonilalquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (NRcRd)carbonilalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "(NRcRd)carbonilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (NRcRd)carbonilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "-NReRf", tal como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Re y Rf que están unidos al resto molecular parental a través de un átomo de nitrógeno. Re y Rf se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo sin sustituir, arilalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, (ciclolalquil)alquilo sin sustituir, heterociclilo sin sustituir, heterociclilalquilo sin sustituir, (NRxRy)alquilo y (NRxRy)carbonilo.
El término "(NReRf)alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos -NReRf.
El término "(NReRf)alquilcarbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (NReRf)alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "(NReRf)carbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NReRf unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "(NReRf)sulfonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NReRf unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "-NRxRy", tal como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Rx y Ry, que están unidos al resto molecular parental a través de un átomo de nitrógeno. Rx y Ry se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo sin sustituir, arilalcoxicarbonilo sin sustituir, arilalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, heterociclilo sin sustituir, heterociclilcarboniloxi sin sustituir y (NRx'Ry')carbonilo, donde Rx' y Ry' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo.
El término "NRx'Ry", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Rx' y Ry', que están unidos al resto molecular parental a través de un átomo de nitrógeno. Rx' y Ry' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo.
El término "(NkxRy)alquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos -NRxRy.
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El término "(NRxRy)carbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRxRy unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "(NRx'Ry')carbonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRx'Ry' unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "oxo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a =O.
El término "sulfinilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -S(O)-.
El término "sulfonilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a -SO2-.
Existen centros asimétricos en los compuestos de la presente divulgación. Estos centros se designan con los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debe entenderse que la divulgación abarca todas las formas estereoquímicas isoméricas o sus mezclas, que poseen la capacidad de inhibir a NS5A. Los estereoisómeros individuales de los compuestos se pueden preparar de forma sintética a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros quirales o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos, seguido de separación, tal como conversión a una mezcla de diastereómeros, seguida de separación o recristalización, técnicas cromatográficas o separación directa de enantiómeros en columnas de cromatografía quiral. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están disponibles comercialmente o se pueden producir y separar por técnicas conocidas en la técnica.
Determinados compuestos de la presente divulgación pueden existir también en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a la rotación restringida alrededor de un enlace simple asimétrico, debida por ejemplo al impedimento estérico o a tensiones en el anillo, puede permitir la separación de los diferentes confórmeros. La presente divulgación incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y sus mezclas.
Los compuestos de la presente divulgación también pueden existir en forma de tautómeros; por lo tanto, la presente divulgación también abarca todas las formas tautoméricas.
La expresión "compuestos de la presente divulgación" y expresiones equivalentes, pretenden abarcar los compuestos que componen la combinación de la presente descripción y enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. De forma análoga, las referencias a intermedios pretenden abarcar sus sales donde el contexto así lo permita.
La presente divulgación pretende incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero números másicos diferentes. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo adecuado marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado que de otro modo se emplea. Dichos compuestos pueden tener diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, dichos compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, representa sales o formas de zwitterión de los compuestos de la presente divulgación que son solubles en agua o aceite o dispersables, que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación acorde con una relación beneficio/riesgo razonable y son eficaces para su uso previsto. Pueden prepararse las sales durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o por separado haciendo reaccionar un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato; digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2- hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2- naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluensulfonato y undecanoato. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, maleico, succínico y cítrico.
Pueden prepararse sales de adición de bases durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un
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catión metálico o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de aminas no tóxicas tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina y N,N'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Cuando es posible que, para su uso en terapia, se puedan administrar cantidades terapéuticamente eficaces de cada compuesto de la combinación, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, como el producto químico sin procesar, es posible presentar el principio activo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos que comprenden la combinación o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio significativo para el paciente, p. ej., una reducción sostenida en la carga viral. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado en solitario, la expresión se refiere a un ingrediente en solitario. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto terapéutico, ya sea que se administren en combinación, en serie de manera simultánea. Los compuestos de la combinación y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son como se ha descrito anteriormente. El(los) vehículo(es), diluyente(s) o excipiente(s) deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial(es) para sus receptores. De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar los compuestos de la combinación, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión "farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso previsto.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Los niveles de dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 250 miligramos por kilogramo ("mg/kg") de peso corporal por día, preferentemente entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día de los compuestos de la presente divulgación son típicos en una monoterapia para la prevención y el tratamiento de la enfermedad mediada por VHC. Normalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces al día o, de forma alternativa, como una infusión continua. Dicha administración puede usarse como tratamiento crónico o agudo. La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales vehículos para producir una forma farmacéutica unitaria variará dependiendo de la afección que se está tratando, de la gravedad de la afección, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción del compuesto empleado, la duración del tratamiento, y la edad, el género, el peso y la afección del paciente. Las formulaciones farmacéuticas unitarias preferentes son las que contienen una dosis o una subdosis diaria, como se ha relatado anteriormente en el presente documento, o una fracción adecuada de las misma de un principio activo. En general, el tratamiento se inicia con pequeñas dosificaciones sustancialmente inferiores a la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias dadas. En general, el compuesto se administra lo más deseablemente a un nivel de concentración que generalmente proporcionará resultados antivirales eficaces sin causar ningún efecto secundario perjudicial o nocivo.
Cuando las composiciones de la presente divulgación comprenden una combinación de un compuesto de la presente divulgación y uno o más agentes terapéuticos y/o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional están generalmente presentes a niveles de dosificación de entre aproximadamente 10 y 150 %, y más preferentemente entre aproximadamente el 10 y 80 % de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para su administración mediante cualquier vía adecuada, por ejemplo, mediante la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual, o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intracutánea, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intravenosa, o inyecciones o infusiones intradérmicas). Dichas formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, asociando el principio activo con el(los) vehículo(es) o excipiente(s). Se prefiere la administración oral o la administración por inyección.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o
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no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se prepararan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico triturado de forma similar tal como un hidrato de carbono comestible, tal como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes, y colorantes.
Las cápsulas se preparan preparando una mezcla de polvos, como se ha descrito anteriormente, y rellenando las vainas de gelatina formadas. Se pueden añadir deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido a la mezcla de polvos antes de la operación de relleno. También se puede añadir un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvos, granulando o suspendiendo, añadiendo un lubricante y disgregante, y presionando en comprimidos. Se prepara una mezcla de polvos mezclando el compuesto, triturado adecuadamente, con un diluyente o una base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como una carboximetilcelulosa, un alginato, gelificante, o polivinilpirrolidona, un retardante de la solución tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla de polvos puede granularse humedeciéndola con un aglutinante tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándola a pasar a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvos se puede procesar a través de la empastilladora y el resultado son lingotes formados de manera imperfecta rotos en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para evitar que se peguen a los troqueles que conforman el comprimido mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. A continuación la mezcla lubricada se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente divulgación también pueden combinarse con un vehículo inerte fluido y comprimirse en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o precompresión. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento sellador de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico, y un recubrimiento de cera pulida. Se pueden añadir colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Se pueden preparar fluidos orales tales como soluciones, jarabes, y elixires en formas farmacéuticas unitarias de manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente aromatizada, a la vez que se preparan elixires mediante el uso de un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de menta o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea adecuado, las formulaciones farmacéuticas unitarias para la administración oral se pueden microencapsular. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación, como por ejemplo, recubriendo o incrustando el material particulado en polímeros, cera, o similares.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden administrar en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la combinación y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármacos direccionables. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con restos palmitoílo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden presentar como parches
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discretos previstos para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo prolongado de tiempo. Por ejemplo, el principio activo se puede administrar desde el parche mediante iontoforesis como se describe generalmente en Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica se pueden formular como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles, o aceites.
Para los tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como una pomada o crema tópica. Cuando se formula en una pomada, el principio activo se puede emplear con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, el principio activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o como una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para las administraciones tópicas en el ojo, incluyen gotas oculares, en las que el principio activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar, pastillas, y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micrómetros que se administra de la manera en que se toma el tabaco, es decir, por inhalación rápida a través de los conductos nasales a partir de un recipiente del polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para la administración como una pulverización nasal o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del principio activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación incluyen polvos o nieblas de partículas finas, que se pueden generar mediante diversos tipos de aerosoles nebulizadores, o insufladores presurizados a dosis medidas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de pulverización.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en estado criodesecado (liofilizado) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones de inyección improvisadas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
El término "paciente" incluye tanto a seres humanos como a otros mamíferos.
El término "tratar" se refiere a: (i) prevenir que una enfermedad, trastorno o afección que se produce en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección pero que todavía no se ha diagnosticado que la padece; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o afección, es decir, causar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o afección.
Los compuestos de la presente divulgación también se pueden administrar con una ciclosporina, por ejemplo, ciclosporina A. Se ha demostrado que la ciclosporina A es activa contra el VHC en ensayos clínicos (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567).
A continuación, la Tabla A enumera algunos ejemplos ilustrativos de compuestos que se pueden administrar con los compuestos de la presente divulgación. Los compuestos de la divulgación se pueden administrar con otros compuestos de actividad anti-VHC en terapia de combinación, conjuntamente o por separado, o combinando los compuestos en una composición.
Tabla A
Marca comercial
Clase fisiológica Tipo de inhibidor o diana Empresa de origen
NIM811
Inhibidor de la ciclofilina Novartis
Zadaxin
inmunomodulador Esciclona
Suvus
Azul de metileno Bioenvision
Actilon (CPG10101)
Agonistas de TLR9 Coley
Batabulina (T67)
Anticancerígeno Inhibidor de la p-tubulina Tularik Inc., San Francisco del sur, CA
ISIS 14803
Antiviral de sentido contrario ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA/Elan Phamaceuticals Inc., Nueva York, NY
Summetrel
Antiviral antiviral Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA
GS-9132 (ACH-806)
Antiviral Inhibidor de VHC Achillion/Gilead
Compuestos de pirazolopirimidina y sales del documento WO-2005047288 26 de mayo de 2005
Antiviral Inhibidores de VHC Arrow Therapeutics Ltd.
Levovirina
Antiviral Inhibidor de IMPDH Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA
Merimepodib (VX-497)
Antiviral Inhibidor de IMPDH Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA
XTL-6865 (XTL-002)
Antiviral anticuerpo monoclonal XTL Biopharmaceutica ls Ltd., Rehovot, Israel
Telaprevir (VX-950, LY- 570310)
Antiviral Inhibidor de la serina proteasa NS3 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/ Eli Lilly y Co. Inc., Indianapolis, IN
HCV-796
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Wyeth/Viropharma
NM-283
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Idenix/Novartis
GL-59728
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Gene Labs/Novartis
GL-60667
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Gene Labs/Novartis
2'C MeA
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Gilead
PSI 6130
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Roche
R1626
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Roche
2'C metil adenosina
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Merck
JTK-003
Antiviral Inhibidor de rdRp Japan Tobacco Inc., Tokio, Japón
Levovirina
Antiviral ribavirina ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA
Ribavirina
Antiviral ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Viramidina
Antiviral Profármaco de ribavirina Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA
Heptazima
Antiviral ribozima Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO
BILN-2061
Antiviral Inhibidor de la serina proteasa Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania
SCH 503034
Antiviral Inhibidor de la serina proteasa Schering Plough
Zadazim
Inmunomodulador Inmunomodulador SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA
Ceplene
Inmunomodulador inmunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
CelICept
Inmunosupresor Inmunosupresor IgG de VHC F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
Civacir
Inmunosupresor Inmunosupresor IgG de VHC Nabi Biopharmaceutica ls Inc., Boca Ratón, FL
Albuferon-a
Interferón IFN-a 2b de albúmina Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD
Infergen A
Interferón IFN alfacon-1 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA
Omega IFN
Interferón IFN-w Intarcia Therapeutics
IFN-p y EMZ701
Interferón IFN-p y EMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá
Rebif
Interferón IFN-p1a Serono, Ginebra, Suiza
Roferon A
Interferón IFN-a2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
Intrón A
Interferón IFN-a2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Intrón A y Zadaxin
Interferón IFN-a 2b/a 1-timosina RegeneRx Biopharma. Inc., Bethesda, MD/SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA
Rebetron
Interferón IFN-a2b/ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Actimmune
Interferón INF-y InterMune Inc., Brisbane, CA
interferón-p
Interferón Interferon-a-1a Serono
Multiferon
Interferón IFN a largo plazo Viragen/Valentis
Wellferon
Interferón Interferón-a n1 linfoblastoide GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, Reino Unido
Omniferon
Interferón IFN-a natural Viragen Inc., Plantation, FL
Pegasys
Interferón IFN-a 2a PEGilado F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
Pegasys y Ceplene
Interferón inmunomodulador de IFN-a 2a PEGilado Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
Pegasys y Ribavirina
Interferón IFN-a 2a PEGilado/ribavirina F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza
PEG-Intrón
Interferón IFN-a 2b PEGilado Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
PEG-Intrón/Ribavirina
Interferón IFN-a 2b PEGilado/ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
IP-501
Protección del hígado antifibrótico Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA
IDN-6556
Protección del hígado inhibidor de la caspasa Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
ITMN-191 (R-7227)
Antiviral Inhibidor de la serina proteasa InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA
GL-59728
Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Genelabs
ANA-971
Antiviral Agonistas de TLR-7 Anadys
Boceprevir
Antiviral Inhibidor de la serina proteasa Schering Plough
TMS-435
Antiviral Inhibidor de la serina proteasa Tibotec BVBA, Malinas, Bélgica
BI-201335
Antiviral Inhibidor de la serina proteasa Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania
MK-7009
Antiviral Inhibidor de la serina proteasa Merck
PF-00868554
Antiviral Inhibidor de la replicasa Pfizer
ANA598
Antiviral Inhibidor no nucleósido de la polimerasa NS5B Anadys Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA, EE.UU.
IDX375
Antiviral Inhibidor no nucleósido de la replicasa Idenix Pharmaceuticals, Cambridge, MA, EE.UU.
BILB 1941
Antiviral Inhibidor de la polimerasa NS5B Boehringer Ingelheim Canada Ltd R&D, Laval, QC, Canadá
PSI-7851
Antiviral Inhibidor nucleósido de la polimerasa Pharmasset, Princeton, NJ, EE.UU.
PSI-7977
Antiviral Inhibidor de nucleótido de la polimerasa NS5B Pharmasset, Princeton, NJ, EE.UU.
VCH-759
Antiviral Inhibidor de la polimerasa NS5B ViroChem Pharma
VCH-916
Antiviral Inhibidor de la polimerasa NS5B ViroChem Pharma
GS-9190
Antiviral Inhibidor de la polimerasa NS5B Gilead
Interferón lamda peg
Antiviral Interferón ZymoGenetics/Br istol-Myers Squibb
daclatasvir
Antiviral Inhibidor de NS5A Bristol-Myers Squibb
BMS-791325
Antiviral Inhibidor de la polimerasa NS5B Bristol-Myers Squibb
ACH-3102
Antiviral Inhibidor de NS5A Bristol-Myers Squibb
asunaprevir
Antiviral Inhibidor de la serina proteasa Bristol-Myers Squibb
Los compuestos de la presente divulgación también pueden usarse como reactivos de laboratorio. Los compuestos pueden contribuir decisivamente para proporcionar herramientas de investigación para el diseño de ensayos de replicación viral, la validación de sistemas de ensayo con animales y los estudios de biología estructural para 5 potenciar aún más el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad por VHC. Además, los compuestos de la presente divulgación son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos antivirales, por ejemplo, mediante inhibición competitiva.
Los compuestos de la presente divulgación también pueden usarse para tratar o evitar la contaminación viral de 10 materiales y por lo tanto reducen el riesgo de infección viral del laboratorio o del personal médico o pacientes que entran en contacto con dichos materiales, p. ej., sangre, tejido, instrumentos y prendas quirúrgicas, instrumentos y prendas de laboratorio, y aparatos y materiales de recogida o transfusión de sangre.
15 Se pretende que la presente divulgación abarque los compuestos que tienen fórmula (I) cuando se preparan por procesos sintéticos o por procesos metabólicos incluyendo aquellos que ocurren en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procesos que ocurren in vitro.
Las abreviaturas usadas en la presente solicitud, incluyendo en particular en los esquemas y ejemplos ilustrativos 20 que siguen, son bien conocidas por los expertos en la materia. Algunas de las abreviaturas utilizadas son las siguientes: min o mins para minutos; TFA para ácido trifluoroacético; ACN o MeCN para acetonitrilo; MeOH para metanol; OAc para acetato; Bn para bencilo; DCM para diclorometano; DIEA o DiPEA o DIPEA para diisopropiletilamina; HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio; EtOAc para acetato de etilo; TA o ta y TR o tr para temperatura ambiente o tiempo de retención, respectivamente; h para
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horas; DMSO para dimetilsulfóxido; DME para dimetoxietano; DMF para N,N-dimetilformamida; Boc o BOC para ferc-butioxicarbonilo; Hex para hexanos; Et para etilo; AcOH para ácido acético; THF para tetrahidrofurano; n-BuLi para n-butilitio; NBS para N-bromosuccinimida; Ph para fenilo; TBTU para tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)- N,N,N',N'-tetrametiluronio; TEA o Et3N para trietilamina; DMAP para 4-N,N-dimetilaminopiridina; Cbz para carbobenciloxi; HBTU para hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio; EtOH para etanol; Ph para fenilo; Me para metilo; TMSCN para trimetilsililcianuro; PCC para clorocromato de piridinio; DCC para diciclohexilcarbodiimida; DMA para N,N-dimetilacetamida; DEA para dietilamina; Et2O para éter dietílico; BuOH para butanol; EtO para etóxido; Bu2O para éter dibutílico; AcCl para cloruro de acetilo; TPP para meso-tetrafenilporfirina; TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio; dppf para difenilfosfinoferroceno; DDQ para 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4- benzoquinona; LDA para diisopropilamida de litio; PCC para clorocromato de piridinio; OMe para metóxido; CDI para 1,1-carbonildiimidazol; DCE para 1,2-dicloroetano; y HMPA para triamida hexametilfosfórica.
Ahora se describirá la presente divulgación en relación con determinadas realizaciones que no pretenden limitar su alcance. Por el contrario, la presente divulgación cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones. Por lo tanto, los ejemplos siguientes, que incluyen realizaciones específicas, ilustrarán una práctica de la presente divulgación, entendiéndose que los ejemplos son para el propósito de ilustración de determinadas realizaciones y se presentan para proporcionar la que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Los materiales de partida pueden obtenerse de proveedores comerciales o prepararse por métodos conocidos por los expertos habituales en la técnica bien establecidos en la bibliografía.
Métodos CL-EM condición N-1:
Columna = Phenomenex, 2,0 X 50 mm, 3 |jm % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 4 min; Tiempo de parada = 5 min Caudal = 0,8 ml/min; Longitud de nm Disolvente A = TFA al 0,1 % en metanol al 10 %/agua al 90 %
Disolvente B = TFA al 0,1 % en metanol al 90 %/agua al 10 %
Temperatura del horno = 40 °C
Condición N-2:
Columna = Sunfire, C18, 3,0 X 150 mm, 3,5 jm % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 15 min; Tiempo de parada = 18 min Caudal = 1 ml/min
Longitud de onda 1 = 220 nm; Longitud de onda 2 = 254 nm Disolvente A = TFA al 0,1 % en MeCN al 5 %/agua al 95 %
Disolvente B = TFA al 0,1 % en MeCN al 95 %/agua al 5 %
Método CL-EM YT-1
% inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 3 min; Tiempo de parada = 4 min Caudal = 0,8 ml/min; Longitud de nm Par de disolvente = MeOH:H2O:TFA Disolvente A = MeOH al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 %
Disolvente B = MeOH al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 %
Columna: Phenomenex 2,0 X 30 mm 3 um
Método CL-EM YT-2
% inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 4 min; Tiempo de parada = 5 min Caudal = 1 ml/min; Longitud de nm Par de disolvente = MeOH: H2O:TFA Disolvente A = MeOH al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 %
Disolvente B = MeOH al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 %
Columna: Phenomenex 2,0 X 30 mm 3 jm
Método CL-EM YT-3
% inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 2 min; Tiempo de parada = 3 min
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Caudal = 0,8 ml/min; Longitud de nm
Par de disolvente = MeOH:H2O:TFA
Disolvente A = MeOH al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 %
Disolvente B = MeOH al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 %
Columna: Phenomenex 2,0 X 30 mm 3 um
Método CL-EM P-1
% inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 3 min; Tiempo de parada = 4 min Caudal = 0,8 ml/min; Longitud de nm Disolvente A = MeOH al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 % Disolvente B = MeOH al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 % Columna: Phenomenex 2,0 X 50 mm 3 um
Método CL-EM P-2
% inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 2 min; Tiempo de parada = 3 min Caudal = 1 ml/min; Longitud de nm Disolvente A = MeOH al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 % Disolvente B = MeOH al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 % Columna: Phenomenex 2,0 X 30 mm 3 um
Método CL-EM P-3
% inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 4 min; Tiempo de parada = 5 min Caudal = 0,8 ml/min; Longitud de nm Disolvente A = MeOH al 10 % - H2O al 90 % - TFA al 0,1 % Disolvente B = MeOH al 90 % - H2O al 10 % - TFA al 0,1 % Columna: Phenomenex 2,0 X 50 mm
Método CL-EM PS-1
Longitud de nm
Fase móvil: A = 5:95 de ACN:agua; B = 95:5 de ACN:agua;
Modificador = NH4OAc 10 mM
Gradiente: 0 % - 100 % de B durante 8 minutos, con retención de 1 minuto al 100 % de B, Caudal = 2,0 ml/min
Columna: Supelco Ascentis Express 4,5 x 50 mm 3 um C18 Método CL-EM PS-2
Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM;
Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM;
Gradiente: retención de 0,5 min al 0 % de B, 0-100 % de B durante 4 minutos, después retención de 0,5 minutos al 100 % de B;
Caudal = 1 ml/min.
Columna: Waters BEH C18, 2,0 x 50 mm, partículas de 1,7 |jm Método CL-EM PS-3
Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM;
Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM;
Gradiente: retención de 0,5 min al 0 % de B, 0-100 % de B durante 4 minutos, después una retención de 0,5 minutos al 100 % de B;
Caudal = 0,5 ml/min; Columna: Waters BEH C18 Condición L-1:
Columna = Phenomenex, 2,0 X 50 mm, 3 um % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 4 min; Tiempo de parada = 5 min Caudal = 0,8 ml/min; Longitud de nm Disolvente A = TFA al 0,1 % en MeCN al 10 % /agua al 90 %
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Disolvente B = TFA al 0,1 % en MeCN al 90 %/agua al 10 %
Temperatura del horno = 40 °C
Condición L-2:
Columna = Phenomenex, 3,0 X 2 mm, 3 um % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 2 min; Tiempo de parada = 3 min Caudal = 1 ml/min; Longitud de nm Disolvente A = TFA al 0,1 % en MeCN al 10 % /agua al 90 %
Disolvente B = TFA al 0,1 % en MeCN al 90 %/agua al 10 %
Temperatura del horno = 40 °C
Condición W-1:
Columna = Phenomenex, 2,0 X 30 mm, 3 um % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 2 min; Tiempo de parada = 3 min Caudal = 1 ml/min; Longitud de nm Disolvente A = TFA al 0,1 % en MeOH al 10 %/agua al 90 %
Disolvente B = TFA al 0,1 % en MeOH al 90 %/agua al 10 %
Temperatura del horno = 40 °C
Condición W-2:
Columna = Phenomenex Luna C18, 2,0 X 30 mm, 3 um % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 2 min; Tiempo de parada = 3 min Caudal = 1 ml/min; Longitud de nm Disolvente A = TFA al 0,1 % en CH3CN al 10 %/agua al 90 %
Disolvente B = TFA al 0,1 % en CH3CN al 90 %/agua al 10 %
Temperatura del horno = 40 °C
Condición W-3:
Columna = Phenomenex Luna C18, 2,0 X 30 mm, 3 um % inicial de B = 30; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 4 min; Tiempo de parada = 5 min Caudal = 1 ml/min; Longitud de nm Disolvente A = NH4OAc 10 mM en CH3OH al 5 %/agua al 95 %
Disolvente B = NH4OAc 10 mM en CH3OH al 95 %/agua al 5 % Temperatura del horno = 40 °C
Condición B-1:
Columna = Xbridge fenilo, 4,6 X 150 mm, 3,5 um Disolvente A = tampón: CH3CN (95:5)
Disolvente B = tampón: CH3CN (5:95)
Tampón = TFA al 0,05 % en H2O (pH 2,5, ajustado con amoniaco diluido) % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 12 min; Tiempo de parada = 23 min Tiempo isocrático = 3 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de y 254 nm Condición B-2:
Columna = Sunfire C18, 4,6 X 150 mm, 3,5 um Disolvente A = tampón: CH3CN (95:5)
Disolvente B = tampón: CH3CN (5:95)
Tampón = TFA al 0,05 % en H2O (pH 2,5, ajustado con amoniaco diluido) % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 12 min; Tiempo de parada = 23 min Tiempo isocrático = 3 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de y 254 nm
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Columna = YMC triart, 4,6 X 150 mm, 5 um Disolvente A = tampón: CH3CN (95:5)
Disolvente B = tampón: CH3CN (5:95)
Tampón = TFA al 0,05 % en H2O (pH 2,5, ajustado con amoniaco diluido) % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 12 min; Tiempo de parada = 23 min Tiempo isocrático = 3 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de y 254 nm Condición B-4:
Columna = Sunfire C18, 4,6 X 150 mm, 3,5 um Disolvente A = tampón: CH3CN (95:5)
Disolvente B = tampón: CH3CN (5:95)
Tampón = TFA al 0,05 % en H2O (pH 2,5, ajustado con amoniaco diluido) % inicial de B = 0; % final de B = 50 Tiempo de gradiente-1 = 15 min % final de B = 100 Tiempo de gradiente-2 = 3 min Tiempo isocrático = 5 min Tiempo de parada = 28 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de y 254 nm Condición B-5:
Columna = Sunfire C18, 4,6 X 150 mm, 3,5 um Disolvente A = tampón: CH3CN (95:5)
Disolvente B = tampón: CH3CN (5:95)
Tampón = TFA al 0,05 % en H2O (pH 2,5, ajustado con amoniaco diluido) % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 25 min; Tiempo de parada = 36 min Tiempo isocrático = 5 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de y 254 nm Condición B-6:
Columna = Xbridge fenilo, 4,6 X 150 mm, 3,5 um Disolvente A = tampón: CH3CN (95:5)
Disolvente B = tampón: CH3CN (5:95)
Tampón = TFA al 0,05 % en H2O (pH 2,5, ajustado con amoniaco diluido) % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 25 min; Tiempo de parada = 36 min Tiempo isocrático = 5 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de y 254 nm Condición B-7:
Columna = Eclipse XDB C18, 4,6 X 150 mm, 3,5 um Disolvente A = NH4OAc 20 mM en H2O Disolvente B = CH3CN % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 25 min; Tiempo de parada = 36 min Tiempo isocrático = 5 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de y 254 nm Condición B-8:
Columna = Eclipse XDB C18, 4,6 X 150 mm, 3,5 um Disolvente A = NH4OAc 20 mM en H2O Disolvente B = CH3CN % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 12 min; Tiempo de parada = 26 min Tiempo isocrático = 8 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de y 254 nm
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Columna = Zorbax SB C18, 4,6 X 50 mm, 5 um Disolvente A = MeOH (10 %) + TFA al 0,1 % en H2O (90 %) Disolvente B = MeOH (90 %) + TFA al 0,1 % en H2O (10 %)
% inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 2 min; Tiempo de parada = 3 min Caudal = 5 ml/min; Longitud de nm
Condición B-10:
Columna = Purospher@star RP-18, 4,0 X 55 mm, 3 um Disolvente A = ACN (10 %) + NH4OAc 20 mM en H2O (90 %) Disolvente B = ACN (90 %) + NH4OAc 20 mM en H2O (10 %)
% inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 2 min; Tiempo de parada = 3 min Tiempo isocrático = 0,5 min Caudal = 2,5 ml/min; Longitud de nm
Condición B-11:
Columna = Purospher@star RP-18, 4,0 X 55 mm, 3 um Disolvente A = ACN (10 %) + NH4OAc 20 mM en H2O (90 %) Disolvente B = ACN (90 %) + NH4OAc 20 mM en H2O (10 %)
% inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 1,8 min; Tiempo de parada = 4 min Tiempo isocrático = 1,5 min Caudal = 2,5 ml/min; Longitud de nm
Condición B-12:
Columna = Ascentis Express C18, 2,1 X 50 mm, 2,7 um Disolvente A = CH3CN (2 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (98 %) Disolvente B = CH3CN (98 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (2 %) % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 1,4 min; Tiempo de parada = 4 min Tiempo de parada = 4 min Caudal = 1 ml/min; Longitud de nm
Condición B-13:
Columna = Ascentis Express C8, 2,1 X 50 mm, 2,7 um Disolvente A = CH3CN (2 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (98 %) Disolvente B = CH3CN (98 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (2 %) % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 1,5 min; Tiempo de parada = 4 min Tiempo isocrático = 1,7 min Caudal = 1 ml/min; Longitud de nm
Condición B-14:
Columna = Ascentis Express C8, 2,1 X 50 mm, 2,7 um Disolvente A = CH3CN (10 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (90 %) Disolvente B = CH3CN (90 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (10 %) % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 1,6 min; Tiempo de parada = 4 min Tiempo isocrático = 1,6 min Caudal = 1 ml/min; Longitud de nm
Condición B-15:
Columna = Ascentis Express C18 2,1 X 50 mm, 2,7 um Disolvente A = CH3CN (2 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (98 %) Disolvente B = CH3CN (98 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (2 %) % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 1,5 min; Tiempo de parada = 4 min
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Tiempo isocrático = 1,7 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de nm
Condición B-16:
Columna = Acquity BEH C18, 2,1 X 50 mm, 3 um Disolvente A = ACN (5 %) + NH4OAc 5 mM en H2O (95 %) Disolvente B = ACN (95 %) + NH4OAc 5 mM en H2O (5 %)
% inicial de B = 5; % final de B = 95
Tiempo de gradiente = 1,1 min; Tiempo de parada = 2,4 min
Tiempo isocrático = 0,6 min
Caudal = 0,8 ml/min; Longitud de nm
Condición B-17:
Columna = ACE Excel 2 C18, 3,0 X 50 mm, 2,0 um Disolvente A = CH3CN (2 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (98 %) Disolvente B = CH3CN (98 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (2 %) % inicial de B = 5; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 1,8 min; Tiempo de parada = 4 min Tiempo isocrático = 0,8 min Caudal = 1,2 ml/min; Longitud de nm
Condición B-18:
Columna = BEH C18, 3,0 X 50 mm, 5,0 um
Disolvente A = CH3CN (5 %) + NH4OAc 10 mM en H2O (95 %)
Disolvente B = CH3CN (95 %) + NH4OAc 10 mM en H2O (5 %)
% inicial de B = 5; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 1,8 min; Tiempo de parada = 4 min Tiempo isocrático = 1,4 min Caudal = 1,2 ml/min; Longitud de nm
Condición B-19:
Columna = Xbridge C18, 2,1 X 50 mm, 2,5 um Disolvente A = CH3CN (5 %) + NH4HCO3 10 mM en H2O (95 %) Disolvente B = CH3CN (95 %) + NH4HCO3 10 mM en H2O (5 %) % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 1,7 min; Tiempo de parada = 4 min Tiempo isocrático = 1,5 min Caudal = 1,0 ml/min; Longitud de nm
Condición B-20:
Columna = Zorbax SB-Aq, 4,6 X 50 mm, 3,5 um Disolvente A = CH3CN (5 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (95 %) Disolvente B = CH3CN (95 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (5 %) % inicial de B = 5; % final de B = 95 Tiempo de gradiente = 1,7 min; Tiempo de parada = 4 min Tiempo isocrático = 1,5 min Caudal = 1,0 ml/min; Longitud de nm
Condición B-21:
Columna = Ascentis Express C18, 2,1 X 50 mm, 2,7 um Disolvente A = CH3CN (2 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (98 %) Disolvente B = CH3CN (98 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (2 %) % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 1,6 min; Tiempo de parada = 4 min Tiempo isocrático = 1,6 min Caudal = 1 ml/min; Longitud de nm
Condición B-22:
Columna = Ascentis Express C8, 2,1 X 50 mm, 2,7 um
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Disolvente A = CH3CN (2 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (98 %) Disolvente B = CH3CN (98 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (2 %) % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 1,5 min; Tiempo de parada = 4 min Tiempo isocrático = 1,7 min Caudal = 1 ml/min; Longitud de nm
Condición B-23:
Columna = Zorbax SB C18, 4,6 X 50 mm, 3,5 um Disolvente A = ACN (10 %) + NH4OAc 20 mM en H2O (90 %) Disolvente B = ACN (90 %) + NH4OAc 20 mM en H2O (10 %)
% inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 2,5 min; Tiempo de parada = 3 min Caudal = 2,5 ml/min; Longitud de nm
Condición B-24:
Columna = Zorbax SB C18, 2,1 X 30 mm, 3,5 um Disolvente A = CH3CN (2 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (98 %) Disolvente B = CH3CN (98 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (2 %) % inicial de B = 6; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 1,5 min; Tiempo de parada = 3 min Tiempo isocrático = 1,7 min Caudal = 2,5 ml/min; Longitud de nm
Condición B-25:
Columna = Zorbax SB-Aq, 4,6 X 50 mm, 3,5 um Disolvente A = ACN (10 %) + HCOOH al 0,1 % en H2O (90 %) Disolvente B = ACN (90 %) + HCOOH al 0,1 % en H2O (10 %)
% inicial de B = 0; % final de B = 20 Tiempo de gradiente-1 = 1,5 min;
% final de B = 95
Tiempo de gradiente-2 = 2,5 min; Tiempo de parada = 4 min Caudal = 1 ml/min; Longitud de nm
Condición B-26:
Columna = Xbridge BEH C18, 2,1 X 50 mm, 2,5 um Disolvente A = HCOOH al 0,1 % en H2O Disolvente B = HCOOH al 0,07 % en ACN % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 2,0 min; Tiempo de parada = 4,0 min Tiempo isocrático = 1 min Caudal = 1,2 ml/min; Longitud de nm
Condición B-27:
Columna = Zorbax SB C18, 2,1 X 30 mm, 3,5 um Disolvente A = CH3CN (2 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (98 %) Disolvente B = CH3CN (98 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (2 %) % inicial de B = 6; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 1,5 min; Tiempo de parada = 3 min Tiempo isocrático = 0,7 min Caudal = 1,5 ml/min; Longitud de nm
Condición B-28:
Columna = Ascentis Express C18, 4,6 X 50 mm, 2,7 um Disolvente A = CH3CN (5 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (95 %) Disolvente B = CH3CN (95 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (5 %) % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 4 min; Tiempo de parada = 5 min Caudal = 4,0 ml/min; Longitud de nm
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Columna = Xbridge C18, 2,1 X 50 mm, 2,5 um Disolvente A = NH4HCO3 10 mM Disolvente B = CH3CN % inicial de A = 100; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 1,7 min; Tiempo de parada = 4 min Tiempo isocrático = 1,5 min Caudal = 1,0 ml/min; Longitud de nm
Condición B-30:
Columna = Sunfire C18, 4,6 X 150 mm, 3,5 um Disolvente A = tampón: CH3CN (95:5)
Disolvente B = tampón: CH3CN (5:95)
Tampón = TFA al 0,05 % en H2O (pH 2,5, ajustado con amoniaco diluido) % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 12 min; Tiempo de parada = 18 min Tiempo isocrático = 3 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de y 254 nm Condición B-31:
Columna = XBridge, 4,6 X 150 mm, 3,5 um Disolvente A = tampón: CH3CN (95:5)
Disolvente B = tampón: CH3CN (5:95)
Tampón = TFA al 0,05 % en H2O (pH 2,5, ajustado con amoniaco diluido) % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 12 min; Tiempo de parada = 18 min Tiempo isocrático = 3 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de y 254 nm Condición B-32:
Columna = Sunfire C18, 4,6 X 150 mm, 3,5 um Disolvente A = tampón: CH3CN (95:5)
Disolvente B = tampón: CH3CN (5:95)
Tampón = TFA al 0,05 % en H2O (pH 2,5, ajustado con amoniaco diluido) % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 12 min; Tiempo de parada = 20 min Tiempo isocrático = 3 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de y 254 nm Condición B-33:
Columna = Zorbax-SB-CN, 4,6 X 150 mm, 5,0 um Disolvente A = CH3CN (10 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (90 %) Disolvente B = CH3CN (90 %) + NH4COOH 10 mM en H2O (10 %) % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 20 min; Tiempo de parada = 27 min Tiempo isocrático = 5 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de y 254 nm Condición B-34:
Columna = Kinetex C-18, 2,1 X 50 mm, 2,6 um Disolvente A = ACN (2 %) + NH4COOH 0,1 % en H2O (98 %) Disolvente B = ACN (98 %) + NH4COOH 0,1 % en H2O (2 %) % inicial de B = 0; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 1,7 min; Tiempo de parada = 4 min Tiempo isocrático = 1,5 min Caudal = 1 ml/min; Longitud de nm
Condición B-35:
Columna = Xbridge fenilo, 4,6 X 150 mm, 3,5 um
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Disolvente A = tampón: CH3CN (95:5)
Disolvente B = tampón: CH3CN (5:95)
Tampón = TFA al 0,05 % en H2O (pH 2,5, ajustado con amoniaco diluido) % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 12 min; Tiempo de parada = 18 min Tiempo isocrático = 3 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de y 254 nm Condición B-36:
Columna = Eclipse XDB C18, 4,6 X 150 mm, 3,5 um Disolvente A = NH4OAc 10 mM en H2O Disolvente B = CH3CN % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 12 min; Tiempo de parada = 17 min Tiempo isocrático = 3 min
Caudal = 1 ml/min; Longitud de y 254 nm Condición B-37:
Columna = Zorbax SB C18, 4,6 X 50 mm, 3,5 um Disolvente A = ACN (10 %) + NH4OAc 20 mM en H2O (90 %) Disolvente B = ACN (90 %) + NH4OAc 20 mM en H2O (10 %) % inicial de B = 10; % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 2,0 min; Tiempo de parada = 3 min Caudal = 2,5 ml/min; Longitud de nm
Ejemplo N-1
Ejemplo N-1
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A una suspensión de 2-amino-1-(4-bromofenil)etanona, HCl (1 g, 3,99 mmol) en DCM se le añadió ácido (S)-2- (benciloxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (1,003 g, 3,99 mmol), DIPEA (1,534 ml, 8,78 mmol) y HATU (1,518 g, 3,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., agua y NaCl sat., se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir el producto 1- (2-(4-bromofenil)-2-oxoetilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-bencilo en forma de un sólido de color amarillo claro. El producto se utilizó sin purificación adicional. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 447,12, Tr = 3,766 min.
Ejemplo N-1, etapa b
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A una solución de 1-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (S)-bencilo (1,9 g, 4,25 mmol) en piridina (6 ml) se le añadió POCh (3 ml, 32,2 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se vertió lentamente en una solución fría sat. de NaHCO3 a 0 °C. La fase orgánica se lavó con agua, NaCl sat., se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir un aceite. El residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice de 80 g que se eluyó con un gradiente de 20 min al 0-100 % de EtOAc en hexano. El producto, 1-(5-(4-bromofenil)oxazol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de (S)-bencilo (0,71 g) se
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recogió en forma de un aceite de color amarillo. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 429,17, Tr = 4,193 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) ppm 8,06 (1 H, d, J=8,78 Hz), 7,59 - 7,75 (5 H, m), 7,16 - 7,41 (5 H, m), 5,07 (2 H, s), 4,58 (1 H, t, J=8,16 Hz), 2,20 (1 H, cd, J=13,90, 6,91 Hz), 0,97 (3 H, d, J=6,78 Hz), 0,86 (3 H, d, J=6,78 Hz).
Ejemplo N-1, etapa c
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A una solución de 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,461 g, 1,817 mmol) y 1-(5-(4- bromofenil)oxazol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de (S)-bencilo (0,39 g, 0,908 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió acetato potásico (0,223 g, 2,271 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,052 g, 0,045 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., agua, NaCl sat., se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir un aceite. El producto en bruto se cargó en un cartucho de gel de sílice de 40 g que se eluyó con un gradiente de 20 min de EtOAc en hexano al 0-100 %. El producto 2-metil-1-(5-(4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxazol-2-il)propilcarbamato de (S)-bencilo (0,35 g) se recogió en forma de un aceite de color amarillo. CL/Em (cond. N-1): [M+H]+ 477,31, Tr = 4,353 min.
Ejemplo N-1, etapa d
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A una solución de 2-metil-1-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxazol-2-il)propilcarbamato de (S)- bencilo (0,35 g, 0,735 mmol) y 1-(5-(4-bromofenil)oxazol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de (S)-bencilo (0,35 g, 0,815 mmol) en DME (1 ml) y agua (0,25 ml) se le añadió bicarbonato sódico (0,309 g, 3,67 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,042 g, 0,037 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., agua, NaCl sat.,se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir un sólido. El producto en bruto se cargó en un cartucho de gel de sílice de 80 g que se eluyó con un gradiente de 20 min de EtOAc en hexano al 0-100 %. El producto, (1S,1’S)-1,1’-(5,5’-(bifenil-4,4’-diil)bis(oxazol-5,2-diil))bis(2-metilpropan-
1,1-diil)dicarbamato de bencilo (0,32 g) se recogió en forma de un sólido de color amarillo. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 699,37, Tr = 4,53 min.
Ejemplo N-1, etapa e
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A una mezcla de (1S,1’S)-1,1’-(5,5’-(bifenil-4,4’-diil)bis(oxazol-5,2-diil))bis(2-metilpropan-1,1-diil)dicarbamato de bencilo (0,1 g, 0,143 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió Pd/C (0,015 g, 0,014 mmol) seguido de la adición de HCl 6 N/dioxano (0,1 ml) en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a ta en atmósfera de H2 durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró para producir (1S,1’S)-1,1’-(5,5’- (bifenil-4,4’-diil)bis(oxazol-5,2-diil))bis(2-metilpropan-1-amina) (0,06 g) en forma de un sólido de color amarillo claro. CL/EM (cond. N-1): [M+Na]+ 453,25, Tr = 3,05 min.
Ejemplo N-1
A una mezcla de (1S,1’S)-1,1’-(5,5’-(bifenil-4,4’-diil)bis(oxazol-5,2-diil))bis(2-metilpropan-1-amina) (0,03 g), ácido (R)- 2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,024 g, 0,139 mmol) y hAtU (0,058 g, 0,153 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIEA (0,049 ml, 0,279 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa para producir el ejemplo N-1 (0,015 g) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 745,49, Tr = 4,183 min. RMN 1H (400 MHz, MeOD) ppm 7,74 - 7,87 (8 H, m), 7,50 (2 H, s), 4,92 - 5,01 (4 H, m), 3,63 (6 H, s), 2,30 - 2,44 (2 H, m), 2,10 (2 H, d, J=6,78 Hz), 1,04 - 1,12 (6 H, m), 0,99 (16 H, dd, J=9,41,6,90 Hz), 0,96 (2 H, s).
Ejemplo N-2
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5 A una mezcla de (1S,1’S)-1,1’-(5,5’-(bifenil-4,4’-diil)bis(oxazol-5,2-diil))bis(2-metilpropan-1-amina) (0,03 g), ácido piválico (0,014 g, 0,139 mmol) y HAtU (0,058 g, 0,153 mmol) en DmF (1 ml) se le añadió DIEA (0,049 ml, 0,279 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa para producir el ejemplo N-2 (0,010 g) en forma de un sólido de color blanco. CL/eM (cond. N-1): [M+H]+ 599,45, Tr = 4,408 min. RMN 1H (400 MHz, MeOD) ppm 7,74 - 7,82 (8 H, m), 7,50 (2 H, s), 4,97 - 4,99 (1 H, m), 4,96 (1 H, s), 10 2,29 - 2,47 (2 H, m), 1,21 - 1,30 (18 H, m), 1,04 - 1,10 (6 H, m), 0,95 (6 H, d, J=6,53 Hz).
Ejemplo N-3
15
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20 A una suspensión de 2-amino-1-(4-bromofenil)etanona, HCl (4,0 g, 15,97 mmol) en DCM (50,0 ml) se le añadió bicarbonato sódico (4,02 g, 47,9 mmol). Después, se añadió boc-anhídrido (3,89 ml, 16,77 mmol) y DIEA (3 ml, 17,18 mmol) a la solución y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, la fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 5 %, agua y NaCl sat., se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para producir 2-(4-bromofenil)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (5,0 g) en forma de un sólido de 25 color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, MeOD) ppm 7,89 (2 H, m), 7,68 (2 H, m, J=8,53 Hz), 4,52 (2 H, s), 1,38 - 1,51 (9 H, m). CL/EM (cond. N-1): Tr = 3,56 min. CL/EM: Anal. calc. para [M+Na]+ Ci3Hi6BrNaNO3: 336,03; observado: 335,97.
Ejemplo N-3, etapa b 30
A una solución de 2-(4-bromofenil)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (2,0 g, 6,37 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió
1,2-bis(trimetilestanil)etino (1,119 g, 3,18 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó, se añadió 35 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,184 g, 0,159 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 4 h. La mezcla de reacción en bruto se cargó en un cartucho de gel de sílice de 90 g que se eluyó con un gradiente de 20 min al 0-60 % de EtOAc en hexano. Se recogió 2,2’-(4,4’-(etin-1,2-diil)bis(4,1-fenileno))bis(2-oxoetan-2,1-diil)dicarbamato de terc-butilo (0,83 g) en forma de un sólido de color amarillo. CL/eM (cond. N-1): Tr = 4,1 min. CL/EM: Anal. calc. para [M+Na]+ C28H32NaN2O6: 515,23; observado: 515,10.
40
Ejemplo N-3, etapa c
imagen69
imagen70
45 A una solución de 2,2’-(4,4’-(etin-1,2-diil)bis(4,1-fenileno))bis(2-oxoetan-2,1-diil)dicarbamato de terc-butilo (1,13 g,
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45
2,294 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4 ml, 16,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para producir un sólido de color amarillo. El sólido se lavó con hexano y EtOAc, después se secó para producir 1,1’-(4,4’-(etin-1,2-diil)bis(4,1-fenileno))bis(2- aminoetanona), 2 HCl (0,508 g). RMN 1H (400 MHz, MeOD) ppm 8,10 (4 H, d, J=8,53 Hz), 7,78 (4 H, d, J=8,53 Hz), 4,64 (4 H, s). CL/EM (cond. N-1): Tr = 1,94 min. CL/EM: Anal. calc. para [M+H]+ C18H17N2O2: 293,12; observado: 293,07.
Ejemplo N-3, etapa d
imagen71
A una mezcla de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (0,190 g, 0,821 mmol), 1,1’-(4,4’-(etin-
1,2-diil)bis(4,1-fenileno))bis(2-aminoetanona), 2 HCl (0,15 g, 0,411 mmol), HATU (0,312 g, 0,821 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió DIEA (0,359 ml, 2,053 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se cargó en un cartucho de gel de sílice de 40 g que se eluyó con un gradiente de 20 min de EtOAc en hexano al 0-100 %. Se recogió (2S,2’S)-1,1’-(2,2’-(4,4’-(etin-1,2-diil)bis(4,1-fenileno))bis(2-oxoetan-2,1-
diil))bis(azanediil)bis(3,3-dimetil-1-oxobutan-2,1-diil)dicarbamato de terc-butilo (0,3 g) en forma de un sólido de color amarillo. CL/EM (cond. N-1): [M+Na]+ 741,70, Tr = 4,39 min.
Ejemplo N-3, etapa e
imagen72
En un tubo cerrado herméticamente, se calentó a 130 °C una mezcla de (2S,2’S)-1,1’-(2,2’-(4,4’-(etin-1,2-diil)bis(4,1- fenileno))bis(2-oxoetan-2,1-diil))bis(azanediil)bis(3,3-dimetil-1-oxobutan-2,1-diil)dicarbamato de terc-butilo (0,3 g, 0,417 mmol) y acetato amónico (0,322 g, 4,17 mmol) en xileno (5 ml) durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. y NaCl sat., se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice de 40 g que se eluyó con un gradiente de 15 min de EtOAc/Hex al 0-100 %. Se recogió el producto (1S,1’S)-1,1’-(5,5’-(4,4’-(etin-1,2-diil)bis(4,1-fenileno))bis(1H- imidazol-5,2-diil))bis(2,2-dimetilpropan-1,1-diil)dicarbamato de terc-butilo (0,12 g) en forma de un sólido de color amarillo. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 681,52, Tr = 3,418 min.
Ejemplo N-3, etapa f
imagen73
A la mezcla de reacción de (1S,1’S)-1,1’-(5,5’-(4,4’-(etin-1,2-diil)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(2,2- dimetilpropan-1,1-diil)dicarbamato de terc-butilo (0,12 g, 0,176 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (2 ml, 8,00 mmol) y algo de MeOH. La reacción se agitó a ta durante 4 h, después se concentró a sequedad para producir (1S,1’S)-1,1’-(5,5’-(4,4’-(etin-1,2-diil)bis(4,1-fenileno))bis(1H-imidazol-5,2- diil))bis(2,2-dimetilpropan-1-amina), 4 HCl (0,1 g) en forma de un sólido de color amarillo. CL/eM (cond. N-1): [M+H]+ 481,32, Tr = 3,228 min.
Ejemplo N-3
A una mezcla de ácido 3-metilbutanoico (0,018 g, 0,176 mmol), (1S,1’S)-1,1’-(5,5’-(4,4’-(etin-1,2-diil)bis(4,1- fenileno))bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(2,2-dimetilpropan-1-amina), 4 HCl (0,05 g, 0,080 mmol) y hAtU (0,067 g, 0,176
5
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25
mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIEA (0,084 ml, 0,479 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa para producir sal de TFA del ejemplo N-3 (0,008 g) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 649,54, Tr = 3,456 min. RMN 1H (400 MHz, MeOD) ppm 7,92 (2 H, s), 7,77 - 7,82 (4 H, m), 7,68 - 7,73 (4 H, m), 4,95 (2 H, s), 2,17 - 2,35 (4 H, m), 1,98 - 2,14 (2 H, m), 1,09 - 1,17 (18 H, m), 0,91 - 1,00 (12 H, m).
Ejemplos N-4 a N-6
Se prepararon los ejemplos N-4 a N-6 (sal de bis-TFA) a partir de aminocetona N-3c y materiales de partida apropiados, obtenidos de proveedores comerciales, empleando los procedimientos descritos para la síntesis del ejemplo N-3.
imagen74
Ejemplo
R Condiciones analíticas
N-4
4" H °íjrNT0'' CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad del 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 875,02, Tr = 3,306 min.
N-5
»/>"< 4; o / CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 767,56, Tr = 3,343 min.
N-6
V^NH 4 CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 621,61, Tr = 3,466 min.
Ejemplos N-7 a N-9 y P-1 a P-2
Los ejemplos N-7 a N-9 y P-1 a P-2 (sal de bis-TFA) se prepararon a partir de 2-bromo-1-(4-(6-(2- bromoacetil)naftalen-2-il)fenil)etanona y materiales de partida apropiados, obtenidos de proveedores comerciales, empleando los procedimientos descritos para la síntesis del ejemplo N-3.
imagen75
Ejemplo
R Condiciones analíticas
N-7
V>"f >-£ o / CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad del 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 821,56, Tr = 3,316 min.
N-8
V^NH H o^nY°- 0 CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 821,55, Tr = 3,348 min.
N-9
V^NH 4 CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 675,51, Tr = 3,488 min.
P-1
H CL (Cond. 2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. 3): [M+H]+ 793,60, Tr = 2,25 min.
P-2
\Ynh 4 CL (Cond. 2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. 3): [M+H]+ 647,60, Tr = 2,38 min.
Ejemplo N-10
imagen76
5
Ejemplo N-10, etapa a
imagen77
10 A una solución de 1,1’-(bifenil-4,4’-diil)bis(2-bromoetanona) (0,25 g, 0,631 mmol) y ácido Boc-1-amino-1- cidobutanocarboxílico (0,285 g, 1,326 mmol) en DCM se le añadió DIEA (0,243 ml, 1,389 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se cargó en un cartucho de gel de sílice de 40 g que se eluyó con un gradiente de 15 min de EtOAc en hexano al 0-100 %. El producto bis(1-(íerc-butoxi- carbonilamino)ciclobutanocarboxilato) de 2,2’-(bifenil-4,4’-diil)bis(2-oxoetan-2,1-diilo) (0,25 g) se recogió en forma de 15 un sólido de color blanco. CL/EM (cond. N-1): [M+Na]+ 687,47, Tr = 4,37 min.
Ejemplo N-10, etapa b
20
imagen78
En un tubo cerrado herméticamente, se calentó a 130 °C una mezcla de bis(1-(terc-
butoxicarbonilamino)ciclobutanocarboxilato) de 2,2’-(bifenil-4,4’-diil)bis(2-oxoetan-2,1-diilo)(0,25 g, 0,376 mmol) y
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acetato amónico (0,290 g, 3,76 mmol) en xileno durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. y NaCl sat., se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice de 40 g que se eluyó con un gradiente de 15 min de EtOAc/Hex al 0-100 %. Se recogió el producto 1,1’-(4,4’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(ciclobutan-1,1-diil)dicarbamato de terc-butilo (0,1 g) en forma de un sólido de color amarillo. Cl/EM (cond. N-1): [M+H]+ 625,23, Tr = 3,201 min.
Ejemplo N-10, etapa c
imagen79
A una mezcla de reacción de 1,1’-(4,4’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(ciclobutan-1,1-diil)dicarbamato de terc-butilo (0,1 g, 0,160 mmol) en DCM se le añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (2 ml, 8,00 mmol) y MeOH (0,1 ml). La reacción se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para producir 1,1’- (4,4’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-4,2-diil))diciclobutanamina, 4 HCl (0,08 g) en forma de un sólido de color amarillo. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 425,22, T = 2,502 min.
Ejemplo N-10
A una mezcla de 1,1’-(4,4’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-4,2-diil))diciclobutanamina, 4 HCl (0,034 g, 0,08 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,014 g, 0,080 mmol) y HATU (0,067 g, 0,176 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIEA (0,056 ml, 0,320 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa para producir sal de TFA del ejemplo N-10 (0,035 g) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 739,51, T = 3,033 min. RMN 1H (400 MHz, MeOD) ppm 7,80 - 7,96 (10 H, m), 3,89 (2 H, d, J=7,28 Hz), 3,64 (6 H, s), 2,90 - 3,00 (2 H, m), 2,77 - 2,89 (2 H, m), 2,64 (4 H, ddd, J=13,74, 8,60, 5,52 Hz), 2,20 - 2,36 (2 H, m), 2,00 - 2,19 (4 H, m), 1,02 (12 H, t, J=7,03 Hz).
Ejemplos N-11 a N-27
Se prepararon los ejemplos N-11 a N-27 (bis-TFA) a partir de 1,1’-(bifenil-4,4’-diil)bis(2-bromoetanona) y materiales de partida apropiados, obtenidos de proveedores comerciales, empleando los procedimientos descritos para la síntesis del ejemplo N-10.
imagen80
Ejemplo
R
Condiciones analíticas
N-11
imagen81
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95
%.
CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 593,48, T = 3,143 min.
N-12
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95
%.
CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 621,54, T = 3,191 min.
N-13
imagen82
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95
%.
CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 767,56, T = 3,095 min.
N-14
9 \-XnH h o^tnY°x o CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 763,46, Tr = 2,951 min.
N-15
& °K o / CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 763,46, Tr = 2,948 min.
N-16
Q Y%H oJx CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 617,48, Tr = 3,085 min.
N-17
>:Yo / ZI O / CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 863,49, Tr = 3,291 min.
N-18
vSH H CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 863,43, Tr = 3,415 min.
N-19
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 717,52, Tr = 3,523 min.
N-20
x9nh h °vY^ CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 711,51, Tr = 2,79 min.
N-21
V^NH 0\ CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 565,46, Tr = 2,848 min.
N-22
imagen83
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %.
CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 795,58, T = 3,07 min.
N-23
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %.
CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 795,58, T = 3,07 min.
N-24
imagen84
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %.
CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 649,54, T = 3,211 min.
N-25
imagen85
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %.
CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 715,51, T = 2,798 min.
N-26
imagen86
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %.
CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 569,47, T = 2,891 min.
N-27
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. 3): [M+H]+ 767,40, T = 2,17 min.
Ejemplo N-28
imagen87
5
Ejemplo N-28, etapa a
imagen88
10 A una solución de 1,1’-(bifenil-4,4’-diil)bis(2-bromoetanona) (0,85 g, 2,146 mmol) y ácido (S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico (1,042 g, 4,51 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió DIEA (0,825 ml, 4,72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., agua y NaCl sat., se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto bis(2-(terc- butoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoato) de (2S,2’S)-2,2’-(bifenil-4,4’-diil)bis(2-oxoetan-2,1 -diilo) (1,5 g) en forma
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de un sólido de color amarillo claro. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 697,41, Tr = 4,488 min. Ejemplo N-28, etapa b
imagen89
En un tubo cerrado herméticamente, se calentó a 130 °C una mezcla de bis(2-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3- dimetilbutanoato) de (2S,2’S)-2,2’-(bifenil-4,4’-diil)bis(2-oxoetan-2,1-diilo) (1,5 g, 2,153 mmol) y acetato amónico (1,659 g, 21,53 mmol) en xileno durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua, la capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. y NaCl sat., se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice de 80 g que se eluyó con un gradiente de 15 min al 0-100 % de EtOAc/Hex. Se recogió el producto (1S,1’S)-1,1’-(4,4’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(2,2-dimetilpropan-1,1-diil)dicarbamato de terc-butilo (0,86 g) en forma de un sólido de color amarillo. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 657,55, Tr = 3,295 min.
Ejemplo N-28, etapa c
imagen90
A una mezcla de reacción de (1S,1’S)-1,1’-(4,4’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(2,2-dimetilpropan-1,1- diil)dicarbamato de terc-butilo (0,86 g, 1,309 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (2 ml, 8,00 mmol) y algo de MeOH. La reacción se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para producir (1S,1’S)-1,1’-(4,4’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(2,2-dimetilpropan-1-amina), 4 HCl (0,8 g) en forma de un sólido de color amarillo. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 457,35, Tr = 2,988 min.
Ejemplo N-28
A una mezcla de (1S,1’S)-1,1’-(4,4’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(2,2-dimetilpropan-1-amina), 4 HCl (0,07 g, 0,116 mmol), ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,041 g, 0,232 mmol) y HATU (0,097 g, 0,256 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIEA (0,081 ml, 0,465 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC de fase inversa para producir sal de TFA del ejemplo N-28 (0,06 g) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 771,71, Tr = 3,29 min. RMN 1H (400 MHz, MeOD) ppm 7,79 - 8,02 (10 H, m), 4,95 (2 H, s), 4,06 (2 H, d, J=7,53 Hz), 3,58 - 3,72 (6 H, m), 2,03 (2 H, cd, J=13,87, 6,84 Hz), 1,10 - 1,25 (18 H, m), 0,89 - 1,08 (12 H, m).
Ejemplos N-29 a N-44 y P-3 a P-10
Se prepararon los ejemplos N-29 a N-44 y P-3 a P-10 (sal de bis-TFA) a partir de 1,1’-(bifenil-4,4’-diil)bis(2- bromoetanona) y materiales de partida apropiados, obtenidos de proveedores comerciales, empleando los procedimientos descritos para la síntesis del ejemplo N-28.
imagen91
Ejemplo
R Condiciones analíticas
N-29
X vS» h 0^ynY0\ ° CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 771,71, Tr = 3,35 min.
N-30
imagen92
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 771,71, T = 3,35 min.
N-31
imagen93
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 625,69, T = 3,498 min.
N-32
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 771,71, T = 3,348 min.
N-33
imagen94
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 771,71, T = 3,35 min.
N-34
imagen95
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 625,45, T = 3,411 min.
N-35
imagen96
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 771,71, T = 3,43 min.
N-36
imagen97
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 625,69, T = 3,366 min.
N-37
CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 687,45, T = 2,873 min.
N-38
V^nh h CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 687,45, Tr = 2,896 min.
N-39
.... CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 541,42, Tr = 3,071 min.
N-40
\ y> H o CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 715,51, Tr = 2,945 min.
N-41
\ vSH H 0¿Y>ro^ CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 715,44, Tr = 3,023 min.
N-42
V^NH CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 569,47, Tr = 3,133 min.
N-43
Q V> H ° CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 795,58, T = 3,236 min.
N-44
O V^NH o^C CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 649,54, Tr = 3,42 min.
P-3
V V^N" H o^Yo. CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. P-1): [M+H]+ 739,6, Tr = 2,103 min.
P-4
A V^NH CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. P-3): [M+H]+ 653,54, Tr = 3,485 min.
P-5
0 V^NH CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. P-3): [M+H]+ 665,49, Tr = 3,220 min.
P-6
.X) y-NH °a CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. P-3): [M+H]+ 693,42, Tr = 3,431 min.
P-7
V^NH CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. P-3): [M+H]+ 793,8, Tr = 3,483 min.
P-8
VXjH CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. P-3): [M+H]+ 793,7, Tr = 3,446 min.
P-9
-4'0Me y/ NH CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. P-3): [M+H]+ 657,40, Tr = 3,158 min.
P-10
X/0Me CL (Cond. N-2): índice de homogeneidad de > 95 %. CL/EM (cond. P-3): [M+H]+ 693,38, Tr = 3,071 min.
5
10
15
20
25
Ejemplos N-45a; N-45b; N-45c
imagen98
Se acopló (1S,1’S)-1,1’-(4,4’-(bifenil-4,4’-dNl)bis(1H-imidazol-4,2-dNl))bis(2,2-dimetilpropan-1-amina), 4 HCl con ácido 2,2-difluorocidopropanocarboxílico empleando el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo N-28. Se separaron los tres diastereómeros resultantes (sales de TFA) empleando las condiciones siguientes: Columna = columna Phenomenex AXIA 5 u 30 x 100 mm, % inicial de B = 0; % final de B = 65; Tiempo de gradiente = 20 min; Tiempo de parada = 22 min; Caudal = 40 ml/min; Longitud de nm; Disolvente A = TFA al 0,1 % en MeOH al 10 %/agua al 90 %; Disolvente B = TFA al 0,1 % en MeOH al 90 %/agua al 10 %. Ejemplo N-45a: CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 665,43, Tr = 3,051 min. RMN 1H (400 MHz, MeOD) ppm 7,82 - 7,93 (10 H, m), 4,92 - 4,96 (2 H, m), 2,89 (2 H, ddd, J=13,05, 10,79, 7,78 Hz), 1,93 - 2,08 (2 H, m), 1,75 - 1,91 (2 H, m), 1,03 - 1,23 (18 H, m). Ejemplo N-45b: CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 665,43, Tr = 3,111 min. RMN 1H (400 MHz, MeOD) ppm 7,92 (2 H, d, J=6,78 Hz), 7,83 - 7,90 (8 H, m), 4,94 - 4,96 (1 H, s), 4,93 (1 H, s), 2,78 - 2,98 (2 H, m), 1,89 - 2,08 (2 H, m), 1,73 - 1,89 (2 H, m), 1,10 - 1,20 (18 H, m). Ejemplo N-45c: CL/EM (cond. N-1): [M+H]+ 665,43, Tr = 3,15 min. RMN 1H (400 MHz, MeOD) ppm 7,92 (2 H, s), 7,84 - 7,92 (8 H, m), 4,94 (2 H, s), 2,83 (2 H, ddd, J=13,05, 10,79, 7,78 Hz), 1,90 - 2,03 (2 H, m), 1,73 - 1,86 (2 H, m), 1,09 - 1,21 (18 H, m).
Ejemplos N-46 a N-66, N-111 a N-117, P-11 a P-47, Y-1 a Y-10
Ejemplos N-46 a N-66, N-111 a N-117, P-11 a P-47, Se prepararon Y-1 a Y-10 (sal de bis-TFA) a partir de (1S,1’S)- 1,1’-(4,4’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-4,2-diil))bis(2,2-dimetilpropan-1-amina), 4 HCl y un ácido de partida apropiado obtenido de proveedores comerciales o preparado en nuestras instalaciones, empleando los procedimientos descritos para la síntesis del ejemplo N-28.
Tabla 1: Diamidas de N,N’-(1S,1’S)-1,1’-(4,4’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H imidazol-4,2-diil))bis(2, 2-dimetilpropan-1,1-diilo)
Y- -V _ R'NWv^Ns /=\ H í /)--------(/ y--------/)---------------------1 H HN-^y \—/ NS // \u-NH
Ejemplo
R Método CL-EM Tiempo de retención (min) Masa iónica obs. (M+H)+
N-46
O vjy N-1 3,393 625,48
N-47
O F N-1 3,513 749,5
N-48
F N-1 3,386 729,44
N-49
vtxr’ N-1 3,495 729,44
N-50
° n N-1 3,701 705,63
N-51
o F N-1 3,575 737,41
N-52
O N-1 3,685 785,56
N-53
0 N^c, N-1 3,431 735,41
N-54
o 'tKo^ N-1 3,345 725,46
N-55
0 "Y N-1 3,77 705,56
N-56
N-1 3,788 813,38
N-57
N-1 4,02 841,39
N-58
O N-1 3,683 681,59
N-59
Y o \ N-1 3,295 709,57
N-60
N-1 3,581 721,46
N-61
N-1 3,625 721,46
N-62
o N-1 4,025 781,65
N-63
0 N-1 4,091 809,67
N-64
o A!r N-1 3,533 705,36
N-65
o x\Yci N-1 3,69 745,02
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