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TW201311692A - 三唑並嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

三唑並嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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TW201311692A
TW201311692A TW101127416A TW101127416A TW201311692A TW 201311692 A TW201311692 A TW 201311692A TW 101127416 A TW101127416 A TW 101127416A TW 101127416 A TW101127416 A TW 101127416A TW 201311692 A TW201311692 A TW 201311692A
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TW101127416A
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Wang-Yang Tu
Jiang Fan
hai-tang Zhang
Guo-Ji Xu
zhi-wei Liu
Jian Qu
fang-long Yang
Qing Dong
piao-yang Sun
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Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Jiangsu Hengrui Medicine Co
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Abstract

本發明涉及三唑並嘧啶類衍生物、其製備方法及其用途。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示的三唑並嘧啶類衍生物，以及它們作為治療劑特別是作為P2Y12受體拮抗劑的用途，其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。□

Description

三唑並嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明涉及一種新型三唑並嘧啶類衍生物、含有該衍生物的醫藥組成物、其製備方法及其作為治療劑特別是作為P2Y12受體拮抗劑的用途。
信號傳導是將細胞外的資訊傳遞到細胞內的過程，參與細胞的各種生物調控過程，將獲得的資訊增強、分化、整合並傳遞給下游感應器，從而實現各種生物學效應過程。信號轉導是藉由膜表面受體來傳遞的，G蛋白偶聯受體是目前最大的膜表面受體家族，參與了眾多的信號傳遞過程。
G蛋白偶聯受體(GPCRs)按照下游偶聯的G蛋白種類分為三類：Gs蛋白、Gi蛋白、Gq蛋白和G12/13蛋白四種G蛋白亞型來介導信號傳遞。目前，只在真核生物中發現G蛋白偶聯受體存在。能夠結合G蛋白偶聯受體的配體包括資訊激素、神經遞質、多肽類、小分子化合物等。G蛋白偶聯受體參與了眾多疾病的形成，因此是重要的藥物靶標，現在市場上約30%藥物都是以G蛋白偶聯受體作為靶標。
Gq/Gi偶聯受體有眾多的亞家族，這其中就包括了：(1)嘌呤受體家族(Purinergic receptor)，成員包括P1、P2；(2)腺苷受體家族(Adenosine receptor)，成員包括A1、A2A、A2B、A3，它們是嘌呤受體家族P1亞族中的一類。 嘌呤受體家族在調節心肌氧消耗、冠狀動脈血流、抗炎、血管反應性、細胞調亡、細胞因子分泌等方面起著關鍵作用。
P2亞族根據藥理學特徵和組織分佈又可以分為五個顯型：P2X、P2Y、P2Z、P2U和P2T。其中P2X和P2Z屬於離子通道型受體，P2Y、P2U和P2T屬於G蛋白偶聯受體。
已發現的偶聯G蛋白的P2Y受體家族包括9種(P2Y1、2、4、6、11-14)亞型，廣泛分佈於多種細胞和組織中，亞型之間同源性很低，所以不同的亞型對配體的選擇性很高。其中P2Y1、2、6、14結合Gq並啟動PLC途徑；P2Y12、13結合Gi抑制腺苷酸環化酶活性；P2Y4偶聯Gq/Gi兩種G蛋白；P2Y11偶聯Gq/Gs兩種G蛋白。P2Y受體介導一系列生物學效應包括血小板聚集、免疫調節、平滑肌細胞增殖等。
血栓是在凝血過程中藉由血小板聚集形成的，在非損傷情況下形成的血栓能夠降低血流速度甚至堵塞末端血管從而引起組織壞死、粥樣動脈硬化、心肌梗死等疾病。血小板的啟動有多種途徑和機制例如血管中暴露的膠原、組織因子、內源性刺激因子ADP等。
P2Y1和P2Y12受體共同啟動在血小板凝集過程中是缺一不可的。P2Y1受體藉由啟動PI3K途徑釋放Ca2+從而引起血小板形變發生聚集。P2Y1基因剔除型小鼠對於ADP引發的血小板聚集和形變不會發生反應[Fabre JE等人，Nat Med 5：1199-1202(1999)]。
P2Y12受體在2001年首次被克隆[Hollopeter G等人，Nature 409：202-207(2001)]。研究表明P2Y12受體參與纖維蛋白原受體啟動、血栓形成、血栓素A2生成、外傷引發的血小板聚集等過程。人類的P2Y12受體由342個胺基酸組成，主要分佈於血小板和腦組織中，是抗血栓噻吩吡啶類化合物的靶標。內源性刺激因子如ADP等結合P2Y12受體會啟動PI3K等通路進而啟動Rap1b、Akt、ERK通路共同引起纖維蛋白原受體的啟動結合纖維蛋白原從而引發血栓形成或血小板聚集。這一過程必須在P2Y1受體同時啟動的情況下才可以實現。值得注意的是由PAR-1受體(PAR-1受體屬於G蛋白偶聯受體家族，結構上胞外N端部分被絲氨酸蛋白酶類例如凝血酶切除而被自身啟動，進而發揮凝血作用)啟動引發的Akt通路啟動也必須依靠P2Y12受體的啟動並藉由G12/13通路將信號放大。阻斷P2Y12受體可以顯著抑制由ADP和其他刺激因子例如PAR-1啟動肽SFLLRN、膠原等引發的血小板聚集和血栓形成。
目前公開了系列的P2Y12受體拮抗劑的專利申請，其中包括WO1999005143、WO2000034283和WO200103642。
儘管目前已公開了一系列的血小板聚集和血栓等疾病的P2Y12受體拮抗劑，但仍需要開發新的具有更好的藥效的化合物，經過不斷努力，本發明設計具有通式(I)所示的結構的化合物，並發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的新型三唑並嘧啶類衍生物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽， 其中：為單鍵或雙鍵；R1選自環烷基或雜芳基；當R1選自環烷基時，該環烷基視需要進一步被一個或多個各自獨立的R6所取代，或者R1選自與芳基或雜芳基稠合的環烷基，其中該與芳基或雜芳基稠合的環烷基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、烷氧基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；當R1選自雜芳基時，該雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氰基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；R2選自烷基，該烷基視需要進一步被一個或多個選自環烷基的取代基所取代； 當為單鍵時，R3選自鹵素、烷基、烷氧基或羥基，其中該烷基、烷氧基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、環烷基、OR7或雜環基的取代基所取代；或者R3和R4一起形成=O或烯基；當為雙鍵時，R3不存在，且符合價鍵理論；當為單鍵時，R4選自氫原子或烷基，或者R3和R4一起形成=O或烯基，其中該烯基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基、硝基或氰基的取代基所取代；或者R4與R5視需要成環烷基，且成環符合價鍵理論；當為雙鍵時，R4選自氫原子；R5選自氫原子、烷基、羥基或鹵素；當為單鍵時，R5與R4視需要成環烷基，且成環符合價鍵理論；條件是，當R2選自未取代的烷基，R3選自烷氧基或羥基，其中烷氧基被一個羥基所取代，R4選自氫原子，R5選自氫原子時，R1不是被苯基取代的C3至C8環烷基；R6選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、烷氧基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；R7、R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、羥烷基、雜環基、芳基或雜芳基；m是0、1或2。
在本發明的一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所 述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其為一種通式(II)所示的化合物或其可藥用鹽：
其中：R1至R5的定義如上對通式(I)的定義中所述。
在本發明的一個較佳的實施方案中，一種通式(I)所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其為一種通式(III)所示的化合物或其可藥用鹽：
其中：R1至R5的定義如上對通式(I)的定義中所述。
在本發明的另一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中R1選自環烷基，該環烷基視需要進一步被一個或多個各自獨立的R6所取代；R6的定義如上對通式(I)的定義中所述。
在本發明的另一較佳的實施方案中，一種通式(I)所 示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中R1選自，R6選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基或鹵素的取代基所取代。
在本發明的另一較佳的實施方案中，一種通式(I)所式的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中R3選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基，所述烷基、烷氧基各自獨立地視需要進一步被一個或多個羥基、OR7或鹵素所取代。
在本發明的另一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中：R1選自環烷基或雜芳基；當R1選自環烷基時，該環烷基視需要進一步被一個或多個各自獨立的R6所取代，或者R1選自與芳基或雜芳基稠合的環烷基，其中該與芳基或雜芳基稠合的環烷基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、烷氧基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代； 當R1選自雜芳基時，該雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氰基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；R2選自烷基，該烷基視需要進一步被一個或多個環烷基所取代；當為單鍵，R5選自烷基、羥基或鹵素，或者和R4視需要成環烷基，且成環符合價鍵理論時：R3選自鹵素、烷基、烷氧基或羥基，其中該烷基、烷氧基各自獨立地進一步被至少兩個選自羥基、鹵素、環烷基、OR7或雜環基的取代基所取代；R4選自氫原子，或者和R5視需要成環烷基，且成環符合價鍵理論；當為單鍵，R5為氫原子時：R3為烷氧基，其中該烷氧基進一步被至少兩個各自獨立地選自羥基、鹵素、環烷基、羥烷基或雜環基的取代基所取代；R4為氫原子；當為雙鍵時：R3不存在，且符合價鍵理論；R4、R5選自氫原子；R6選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、烷氧基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代 基所取代；R7、R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；m是0、1或2。
在本發明的另一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其為一種通式(IV)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：R3選自鹵素、烷基、烷氧基或羥基，其中該烷基、烷氧基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、環烷基、OR7或雜環基的取代基所取代；R4選自烷基、氫原子，或者和R5視需要成環烷基，且成環符合價鍵理論；R5選自烷基、羥基或鹵素，或者和R4視需要成環烷基，且成環符合價鍵理論；R7選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R1、R2的定義如上對通式(I)的定義中所述。
在本發明的另一較佳的實施方案中，一種通式(I)所 示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其為一種通式(v)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：R3選自鹵素、烷基、烷氧基或羥基，其中該烷基、烷氧基各自獨立地進一步被至少兩個選自羥基、鹵素、環烷基、OR7或雜環基的取代基所取代；R7選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R1、R2的定義如上對通式(I)的定義中所述。
在本發明的另一較佳的實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其為一種通式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽：
其中：R1至R2的定義如上對通式(I)的定義中所述。
在本發明的另一較佳的實施方案中，一種通式(I)所 示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其為一種通式(Ⅶ)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：R2選自烷基，該烷基進一步被一個或多個環烷基所取代；R3選自鹵素、烷基、烷氧基或羥基，其中所述烷基、烷氧基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、環烷基、OR7或雜環基的取代基所取代；R7選自氫原子、烷基、環烷基、羥烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R1定義如上對通式(I)的定義中所述。
在本發明的另一實施方案中，一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中進一步，較佳地：R1為環烷基，該環烷基視需要進一步被一個或多個各自獨立的R6所取代；R2選自烷基，該烷基進一步被一個或多個環烷基所取代，所述環烷基較佳為環丙基； R3選自烷氧基或羥基，其中該烷氧基視需要進一步被一個或多個選自羥基或鹵素的取代基所取代；R6選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、烷氧基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；較佳為鹵代苯基。
本發明的典型化合物包括，但不限於： 或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽。
本發明涉及一種通式(I)所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽的製備方法，其包括以下步驟：
通式(IA)化合物與R1NH2反應，視需要進一步脫去羥基的保護基P和P’，得到通式(I)化合物；其中：L為離去基團，較佳為鹵素；P和P’為羥基的保護基或氫原子，羥基的保護基選自烷基、苄基、矽烷基或乙醯基，或者P和P’與它們所連接的原子一起形成5至6員雜環基，該5至6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基或烷氧基的取代基所取代；R1、R2至R5的定義如上對通式(I)的定義中所述。
本發明進一步涉及一種通式(II)所示的化合物或其 互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽的製備方法，其包括以下步驟：
通式(IIA)化合物與R1NH2反應，視需要進一步脫去羥基的保護基P和P’，得到通式(II)化合物；其中：L為離去基團，較佳為鹵素；P和P’為羥基的保護基或氫原子，羥基的保護基選自烷基、苄基、矽烷基或乙醯基，或者P和P’與它們所連接的原子一起形成5至6員雜環基，該5至6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基或烷氧基的取代基所取代；R1、R2-R5的定義如上對通式(I)的定義中所述。
本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽以及藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物 在製備P2Y12受體拮抗劑的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療或預防心肌梗塞、栓塞性發作、短暫性腦缺血性發作、外周血管病或心絞痛的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備治療或預防血小板聚集紊亂的疾病的藥物中的用途。
發明詳述
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
“烷基”指飽和的脂肪烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、 2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等；更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上，較佳被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴 取代基，其包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳的環烷基環包含3至10個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等。多環環烷基的非限制性實例包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員稠環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯並環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，較佳被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9、-S(O)mNR8R9、-C(O)R10、-C(O)OR10或-S(O)mR10。
“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，較佳被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳一碳三鍵組成的如上所定義的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，較佳被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3至20個環原子，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包括3至12個環原子，其中1至4個是雜原子，更佳的雜環基環包含3至10個環原子。單環雜環基的非限制性實例包 括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基的非限制性實例包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，非限制性實例包括： 等。雜環基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，較佳被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥 基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“芳基”指6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，具有共軛的π電子體系的多環(即其帶有相鄰對碳原子的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。所述芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，較佳被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“雜芳基”指包含1至4個雜原子，5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。較佳為5至10員，更佳為5員或6員，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、 吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，較佳被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。烷氧基可以是視需要取代的或未取代的，當被取代時，較佳被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、 -NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9。
“鹵代烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代。
“羥基”指-OH基團。
“羥烷基”指烷基被羥基取代，其中烷基的定義如上所述。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“胺基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“側氧基”指=O。
“羧酸基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基的定義如上所述。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游 離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
R7至R9的定義如通式(I)化合物中所述，m是0，1或2。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下合成技術方案：一種通式(I)所述的化合物或其可藥用鹽的製備方法，其包括：
通式化合物(IB)與通式化合物(IC)在溶劑中進行芳香親核取代反應，得到通式化合物(ID)；通式化合物(ID)溶於溶劑中，加入亞硝酸鈉，在冰浴條件下反應，得到通式化合物(IA)；通式化合物(IA)與R1NH2，在鹼性條件下進行反應，得到通式化合物(IE)；通式化合物(IE)進一步脫去羥基的保護基P和P’，得到通式化合物(I)。反應溶劑包括但不限於乙二醇、乙醇、甲醇、醋酸、水、乙腈、甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或其混合溶劑；還原試劑包括但不限於鐵粉；提供鹼性條件的試劑包括但不限於有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫；反應溫度調控在-80℃到200℃，較佳為0℃到100℃；反應時間一般調控在1分鐘至72小時，較佳為15分鐘至24小時；其中：R1至R5的定義如通式(I)中所述；L和L’為離去基團，較佳為鹵素；P和P’為羥基的保護基或氫原子，羥基的保護基選自烷基、苄基、矽烷基或乙醯基，或者P和P’與它們所連接的原子一起形成5至6員雜環基，該5至6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基或烷氧 基的取代基所取代。其中該5至6員雜環基視需要在酸性條件下反應，脫去保護基，得到通式化合物(I)。
一種通式(VI)所述的化合物或其可藥用鹽的製備方法，其包括：
通式化合物(IB)與通式化合物(VIA)在溶劑中進行芳香親核取代反應，得到通式化合物(VIB)；通式化合物(VIB)溶於溶劑中，加入亞硝酸鈉，在冰浴條件下反應，得到通式化合物(VIC)；通式化合物(VIC)與R1NH2，在鹼性條件下進行反應，得到通式化合物(VID)；通式化合物(VID)在三苯基膦和偶氮二甲酸二酯(較佳為偶氮二甲酸二異丙酯)存在下反應，得到通式化合物(VIE)；通式化合物(VIE)進一步脫去羥基的保護基P和P’，得到通式化合物(VI)。
反應溶劑包括但不限於乙二醇、乙醇、甲醇、醋酸、水、乙腈、甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或其混合溶劑；還原試劑包括但不限於氫氣、鐵粉或鋅粉；提供鹼性條件的試劑包括但不限於有機鹼和無機鹼 類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸銫；反應溫度調控在-80℃到200℃，較佳為0℃到100℃；反應時間一般調控在1分鐘至72小時，較佳為15分鐘至24小時；其中：R1至R2的定義如通式(I)中所述；L和L’為離去基團，較佳為鹵素；P和P’為羥基的保護基或氫原子，羥基的保護基選自烷基、苄基、矽烷基或乙醯基，或者P和P’與它們所連接的原子一起形成5至6員雜環基，該5至6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基或烷氧基的取代基所取代。
一種通式(IV)所述的化合物或其可藥用鹽的製備方法，其包括：
通式化合物(IVB)與通式化合物(IVC)在溶劑中進行 芳香親核取代反應，得到通式化合物(IVD)；通式化合物(IVD)溶於溶劑中，在酸性條件下還原硝基，得到通式化合物(IVF)；通式化合物(IVF)溶於溶劑中，加入亞硝酸鈉，在冰浴條件下反應，得到通式化合物(IVA)；通式化合物(IVA)與R1NH2，在鹼性條件下進行反應，得到通式化合物(IVE)；通式化合物(IVE)進一步脫去羥基的保護基P和P’，得到通式化合物(IV)。
反應溶劑包括但不限於乙二醇、乙醇、甲醇、醋酸、水、乙腈、甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或其混合溶劑；還原試劑包括但不限於鐵粉；提供鹼性條件的試劑包括但不限於有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或碳酸飽；反應溫度調控在-80℃到200℃，較佳為0℃到100℃；反應時間一般調控在1分鐘至72小時，較佳為15分鐘至24小時；其中：R1至R5的定義如通式(I)中所述；L和L’為離去基團，較佳為鹵素；P和P’為羥基的保護基或氫原子，羥基的保護基選自烷基、苄基、矽烷基或乙醯基，或者P和P’與它們所連接的原子一起形成5至6員雜環基，該5至6員雜環基 視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基或烷氧基的取代基所取代。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未注明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(1H NMR)和/或質譜(MS)來確定的。1HNMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。1H NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
薄層色譜矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm至0.2 mm，薄層色譜分離純化產品採用的矽膠板規格是0.4 mm至0.5 mm。
矽膠管柱一般使用煙臺黃海矽膠200至300目矽膠為 載體。
鹼性氧化鋁管柱一般使用國藥色譜用FCP200至300目鹼性氧化鋁為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可以於ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)和達瑞化學品等公司購買。
實施例中無特殊說明，反應均在氮氣或氬氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1 L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1 L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，較佳為20℃至30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：二氯甲烷和甲醇體系，正己烷和乙酸乙酯體系，石油醚和乙酸乙酯體系，丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱色譜的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B： 正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，D：甲醇體系，E：石油醚和乙酸乙酯體系，F：乙酸乙酯和甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺等鹼性或醋酸等酸性試劑進行調節。
實施例1 (1S,2S,3S,4S)-5-{7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}環戊基-1,2,3,4-四醇
第一步 2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮
將三氯化鋁(26.3 g，197 mmol)加入至1,2-二氟苯(25 g，219 mmol)中，加熱至50℃，緩慢滴加氯乙醯氯(17.5 mL，219 mmol)，在50℃攪拌1小時。將反應液緩慢加入至100 g冰，25 mL水和38 mL濃鹽酸的混合溶液中，保持溫度低於60℃，滴加完畢後，混合液加熱至60℃，分層， 有機相用飽和氯化鈉溶液(25 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到標題產物2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮1a(37 g，黃色固體)，產率：88.7%。
GC-MS m/z：190.0[M+]
第二步 (1S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇
將(S)-二苯基-吡咯烷-2-基-甲醇(1.8 g，6.8 mmol)溶解於45 mL甲苯中，加入硼酸三甲酯(1 g，9.6 mmol)，在40℃反應1.5小時，保持溫度在35℃至45℃加入二甲硫醚硼烷，在40℃反應1小時，保持溫度在35℃至45℃加入75 mL 2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮1a(26 g，136 mmol)的甲苯溶液，繼續在40℃反應1小時。將反應液冷卻至10℃，保持溫度低於35℃，加入25 mL甲醇，將反應液冷卻至20℃，攪拌30分鐘。減壓濃縮反應液，殘餘物用10%醋酸洗滌(100 mL×4)，用甲苯(50 mL)萃取，合併有機相，用水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓部分濃縮，得到粗品標題產物60 mL(1S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇1b(26.3g)的甲苯溶液，直接進行下一步反應。
GC-MS m/z：192.0[M+]
第三步 (1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲酸乙酯
將60%的氫化鈉(10.9 g，273 mmol)懸浮於100 mL甲苯中，加熱至40℃，滴加60 mL(二乙氧基-磷酸酯)-乙酸乙酯(33.7 g，150 mmol)的甲苯溶液，40℃反應1小時， 低於60℃加入60 mL(1S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇1b(26.3 g，137 mmol)的甲苯溶液，60℃攪拌12小時。向反應液中加入150 mL水，分層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲酸乙酯1c(13.8 g，淡黃色固體)，產率：44.7%。
MS m/z(ESI)：227.0[M+1]
第四步 (1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲酸
將(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲酸乙酯1c(13.8 g，61 mmol)溶解於90 mL甲醇中，加入30%氫氧化鈉(4.39g，109 mmol)溶液，65℃反應2小時。減壓濃縮，加入100 mL甲苯和100 mL水，分層，用35%鹽酸調節pH7，分層，用甲苯(500 mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗品標題產物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲酸1d(12.1 g，黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：197.0[M-1]
第五步 (1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲醯胺
將(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲酸1d(12.1 g，61 mmol)溶解於100 mL甲苯中，加入二氯亞碸(5.4 mL，73.9 mmol)，35℃反應6小時，減壓濃縮，低於10℃向殘餘物中加入28%氨水(14.9 g，244 mmol)、35 mL水和100 mL乙酸乙酯，反應1小時。用35%鹽酸調節pH7，分層，用乙酸乙酯(100 mL)萃取，合併有機相，用水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，加入300 mL正己烷，打漿，過濾，固體真空乾燥，得到標題產物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲醯胺1e(9.8 g，白色固體)，產率：81.7%。
MS m/z(ESI)：198.0[M+1]
第六步 (1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺
將(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲醯胺1e(9 g，45.64 mmol)加入至30%氫氧化鈉(16.43 g，411 mmol)溶液中，加熱至20至25℃，滴加13%次氯酸鈉(8.49 g，114 mmol)溶液，在60℃左右攪拌1小時。冷卻反應液至5℃，用37%鹽酸調節pH至8.5至9.5，加入55 mL乙酸異丙酯和30 mL甲醇，攪拌，分層，用乙酸異丙酯(30 mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，得到粗品標題產物(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺1f(7.29 g，暗紅色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：170.1[M+1]
第七步 (1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺L-(+)-酒石酸鹽
將(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺1f(7.29 g，43.1 mmol)溶解於100 mL乙酸乙酯和甲醇(V/V=7：3)的混合溶劑中，攪拌下加入L-(+)-酒石酸(3.88 g，25.9 mmol)， 攪拌12小時，有固體析出。過濾，固體用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系D分離純化，得到標題產物(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺L-(+)-酒石酸鹽1g(3.70 g，黃色固體)，產率：44.8%。
MS m/z(ESI)：170.1[M+1]
1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 7.29(dd,1H),7.19(dd,1H),6.91-7.08(m,1H),4.00(s,2H),2.65-2.78(m,1H),2.21-2.37(m,1H),1.27-1.43(m,1H),1.07-1.21(m,1H).
第八步 [(3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]甲醇
將1 M鹽酸甲醇溶液(90 mL，90 mmol)和原甲酸三甲酯(90 mL，0.82 mol)溶解於70 mL丙酮中，加入30 mL(3R,4S,5R)-5-(羥甲基)四氫呋喃-2,3,4-三醇1h(22.5g，150 mmol)的丙酮溶液，70℃反應5小時。加入6 mL吡啶淬滅反應，減壓濃縮，將殘餘物溶解於500 mL乙酸乙酯，依次用飽和硫酸酮溶液(60 mL×3)、水(60 mL)和飽和氯化鈉溶液(60 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物[(3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]甲醇1i(15.5 g，淺棕色油狀物)，產率：50.6%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 4.09(s,1H),4.81(d,1H), 4.56(d,1H),4.38-4.42(m,1H),3.67(dd,1H),3.59(dd,1H),3.41(s,3H),1.46(s,3H),1.30(s,3H).
第九步 (3aS,4S,6R,6aR)-4-(碘甲基)-6-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯
將[(3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]甲醇1i(15.5 g，76 mmol)溶解於300 mL甲苯和乙腈(V/V=1：1)的混合溶劑中，依次加入三苯基膦(24 g，91 mmol)和咪唑(7.75 g，114 mmol)，攪拌下分批加入碘(23 g，91 mmol)，回流反應5分鐘。冷卻至室溫，減壓濃縮，加入400 mL乙醚，依次用飽和硫代硫酸鈉溶液(60 mL×2)、水(60 mL)和飽和氯化鈉溶液(60 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4S,6R,6aR)-4-(碘甲基)-6-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯1j(22.2 g，黃色油狀物)，產率：93.3%。
第十步 (4R,5R)-2,2-甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醛
將(3aS,4S,6R,6aR)-4-(碘甲基)-6-甲氧基-2,2-二甲基-3a,4,6,6a-四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯1j(83 g，264 mmol)溶解於500 mL異丙醇中，加入鋅粉(25.7 g，396 mmol)，冰浴下加入醋酸(26.4 g，462 mmol)， 30℃反應4小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液，調節pH7，減壓濃縮，加入400 mL乙酸乙酯，過濾，濾餅用乙酸乙酯(100 mL×2)洗滌，合併有機相，依次用水(60 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(60 mL)和飽和氯化鈉溶液(60 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(4R,5R)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醛1k(31 g，無色油狀物)，產率：75.3%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.54(d,1H),5.70-5.79(m,1H),5.43-5.48(m,1H),5.29-5.32(m,1H),4.82-4.86(m,1H),4.40(dd,1H),1.61(s,3H),1.43(s,3H).
第十一步 1-[(4S,5R)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]丙-2-烯-1-醇
將(4R,5R)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醛1k(30 g，192 mmol)溶解於50 mL四氫呋喃中，-78℃快速加入1 M乙烯基溴化鎂的四氫呋喃溶液(550 mL，384 mmol)，保持-78℃反應1小時，升至室溫，繼續反應30分鐘。加入120 mL飽和氯化銨溶液，加入矽膠，過濾，濾餅用乙酸乙酯(200 mL×4)洗滌，合併有機相，依次用水(60 mL)和飽和氯化鈉溶液(60 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-[(4S,5R)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]丙-2-烯 -1-醇1m(20 g，無色油狀物)，產率：56.7%。
第十二步 (3aS,4R,6aR)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將二(三環己基膦)亞苄基二氯化釕(444 mg，0.54 mmol)加入反應瓶中，針筒加入100 mL 1-[(4S,5R)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]丙-2-烯-1-醇1m(10 g，54 mmol)的氯仿溶液，反應2小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4R,6aR)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇1n(4.5 g，淺棕色油狀物)，產率：53.2%。
第十三步 2-((3aR,4R,6aS)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮
將(3aS,4R,6aR)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇1n(936 mg，6 mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(1.32 g，9 mmol)和三苯基膦(2.36 g，9 mmol)溶解於四氫呋喃中，加入10 mL偶氮二甲酸二異丙酯(1.9 mL，9 mmol)的四氫呋喃溶液，20℃反應24小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-((3aR,4R,6aS)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮1o(1.4 g，白色固體)，產率：82.3%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.85-7.87(m,2H),7.75-7.77(m,2H),6.18(d,1H),5.69(d,1H),5.62(d,1H),5.36(br,1H),4.90(d,1H),1.50(s,3H),1.40(s,3H).
第十四步 2-((3aR,4S,5S,6S,6aS)-4,5-二羥基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基)異吲哚啉-1,3-二酮
將2-((3aR,4R,6aS)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)異吲哚啉-1,3-二酮1o(500 mg,1.75 mmol)溶於10 mL四氫呋喃中，加入1顆催化量的四氧化鋨，室溫反應24小時。將反應液中加入10 mL水，分液，水相用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過夜，減壓下濃縮，得到粗品標題產物2-((3aR,4S,5S,6S,6aS)-4,5-二羥基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基)異吲哚啉-1,3-二酮1p(558 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第十五步 2-((3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯)-7-基)異吲哚啉-1,3-二酮
將2-((3aR,4S,5S,6S,6aS)-4,5-二羥基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基)異吲哚啉-1,3-二酮1p(558 mg，1.75 mmol)溶解於10 mL丙酮 中，加入一水合對甲基苯磺酸(4 mg，0.02 mmol)，加熱至50℃反應24小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-((3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯)-7-基)異吲哚啉-1,3-二酮1q(230 mg，白色固體)，產率：36.6%。
第十六步 (3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯)-7-胺
將2-((3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯)-7-基)異吲哚啉-1,3-二酮1q(220 mg，0.61 mmol)溶解於10 mL乙醇中，加入水合肼(0.36 mL，6.12 mmol)，加熱至70℃反應2.5小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，將濃縮的殘餘物用二氯甲烷溶解，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯)-7-胺1r(130 mg，淡黃色液體)，產率：93.1%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 4.61-4.59(m,1H),4.59-4.51(m,1H),4.41-4.36(m,1H),4.36-4.31(m,1H),3.26-3.21(m,1H),1.47(s,3H),1.45(s,3H),1.31(s,3H),1.30(s,3H).
第十七步 6-氯-2-(丙基巰基)-N4-[(3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯)-7-基]嘧啶-4,5-二胺
將4,6-二氯-2-丙基巰基-嘧啶-5-胺1s(162 mg，0.68 mmol，採用公知的方法“專利WO2001092263”製備而得)和(3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯)-7-胺1r(130 mg，0.57 mmol)溶解於5 mL乙二醇中，加熱至100℃反應24小時。反應液中加入30 mL乙酸乙酯，依次用水(10 mL×3)和飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6-氯-2-(丙基巰基)-N4-((3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯)-7-基)嘧啶-4,5-二胺1t(80 mg，黃色固體)，產率：32.6%。
MS m/z(ESI)：431.0[M+1]
第十八步 7-氯-5-(丙基巰基)-3-[(3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯)-7-基]-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶
冰浴下，將6-氯-2-(丙基巰基)-N4-((3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯)-7-基)嘧啶-4,5-二胺1t(80 mg，0.19 mmol)溶解於1.5 mL醋酸和水(V/V=2：1)的混合溶 劑中，加入亞硝酸鈉(12 mg，0.20 mmol)，0℃反應5分鐘。向反應液中加入15 mL乙酸乙酯和10 mL飽和碳酸鈉溶液，攪拌10分鐘，分液，用乙酸乙酯萃取(10 mL×2)，合併有機相，依次用飽和碳酸鈉(10 mL)、飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物7-氯-5-(丙基巰基)-3-((3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯)-7-基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶1u(82 mg，褐色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：442.1[M+1]
第十九步 N-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]-5-(丙基巰基)-3-[(3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯]-7-基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺
將7-氯-5-(丙基巰基)-3-((3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯)-7-基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶1u(82 mg，0.19 mmol)和(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺L-(+)-酒石酸鹽1g(83 mg，0.26 mmol)溶解於10 mL乙腈中，加入三乙胺(0.09 mL，0.67 mmol)，反應24小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物N-{[(1R,2S)-2-(3,4- 二氟苯基)環丙基]-5-(丙基巰基)-3-[(3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯]-7-基}-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺1v(80 mg，黃色油狀物)，產率：73.4%。
MS m/z(ESI)：575.1[M+1]
第二十步 (1S,2S,3S,4S)-5-{7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}環戊基-1,2,3,4-四醇
將N-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]-5-(丙基巰基)-3-[(3aS,3bS,6aS,7aS)-2,2,5,5-四甲基四氫-3aH-環戊烯並[1,2-d：3,4-d’]聯([1,3]二氧雜環戊烯)-7-基]-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺1v(80 mg，0.14 mmol)溶解於3 mL甲醇中，加入5 M鹽酸(0.3 mL，1.5 mmol)，反應48小時。加入飽和碳酸鈉溶液，調節pH=8，攪拌5分鐘，減壓濃縮，用乙酸乙酯(10 mL×5)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相製備色譜法純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4S)-5-{7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}環戊基-1,2,3,4-四醇1(18 mg，白色固體)，產率：25.7%。
MS m/z(ESI)：495.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.26-7.05(m,3H),5.31-5.26(m,1H),5.12-5.08(m,1H),4.55-4.50(m,1H), 4.15-4.09(m,2H),3.16-3.10(m,1H),3.10-2.92(m,2H),2.20-2.10(m,1H),1.65-1.39(m,4H),0.92(t,3H).
實施例2和實施例3 (1R,2R,3S,5R)-3-{5-(環丙基甲基巰基)-7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇2 (1S,2S,3R,5S)-3-{5-(環丙基甲基巰基)-7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇3
第一步 N-羥基胺基甲酸苄酯
將羥胺(7.65 g，0.11 mol)和碳酸氫鈉(58.8 g，0.70 mol)溶解於630 mL四氫呋喃和水(V/V=1：1)的混合溶劑中，緩慢滴加氯甲酸苄酯(33.8 mL，0.10 mol)，室溫反應12小時。減壓濃縮大部分四氫呋喃，加入500 mL水，用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(300 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，殘餘物於45℃溶解於270 mL二氯甲烷和正己烷(V/V=5.5：8)的混合溶劑中，靜置冷卻析晶，得到標題產物N-羥基胺基甲酸苄酯2a(15.48 g，白色固體)，產率：92.6%。
MS m/z(ESI)：168.1[M+1]
第二步 (1R,4S/1S,4R)-2-氧雜-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-烯-3-甲酸苄酯
將N-羥基胺基甲酸苄酯2a(20.4 g，0.12 mol)溶解於800 mL甲醇和水(V/V=3：1)的混合溶劑中，冰浴下加入環戊二烯(22.98 g，0.35 mol)和高碘酸鈉(25.3 g，0.12 mol)，保持在0℃至5℃間反應10分鐘，室溫反應2小時。冷卻至0℃至5℃，加入環戊二烯(16.5 g，0.25 mol)和高碘酸鈉(14.9 g，0.07 mol)，室溫反應12小時。減壓濃縮大部分甲醇，加入500 mL水，用乙酸乙酯(300 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(300 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗品標題產物(1R,4S/1S,4R)-2-氧雜-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-烯-3-甲酸苄酯2b(32.39 g，黑色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：232.0[M+1]
第三步 (1S,4R,6S/1R,4S,6R)-5,6-二羥基-2-氧雜-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸苄酯
將粗品(1R,4S/1S,4R)-2-氧雜-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-烯-3-甲酸苄酯2b(32.39 g，0.12 mol)溶解於600 mL四氫呋喃中，加入N-甲基氧化嗎啉(57.2 g，0.24 mol)和四氧化鋨(100 mg，0.39 mmol)，反應1.5小時，加入連二亞硫酸鈉(63.7 g，0.37 mol)，反應30分鐘。減壓濃縮 部分四氫呋喃，加入500 mL水，用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(400 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，烘乾，得到粗品標題產物(1S,4R,6S/1R,4S,6R)-5,6-二羥基-2-氧雜-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸苄酯2c(31.73 g，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.44-7.28(m,5H),5.25-5.11(m,2H),4.49-4.47(m,1H),4.47-4.44(m,1H),4.05(br,2H),2.14(d,1H),1.86-1.69(m,1H).
第四步 (3aS,4S,7R,7aS/3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基二氫-3aH-4,7-亞甲基[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-d][1,2]噁嗪-6(4H)-甲酸苄酯
將粗品(1S,4R,6S/1R,4S,6R)-5,6-二羥基-2-氧雜-3-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-3-甲酸苄酯2c(31.73 g，0.12 mol)溶解於150 mL丙酮中，加入一水合對甲基苯磺酸(300 mg，1.58 mmol)，30℃反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4S,7R,7aS/3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基二氫-3aH-4,7-亞甲基[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-d][1,2]噁嗪-6(4H)-甲酸苄酯2d(27.8 g，白色固體)，產率：76.1%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.42-7.28(m,5H),5.23(d,1H),5.18(d,1H),4.64-4.59(m,2H),4.35-4.29(m,2H),2.19(d,1H),1.77-1.66(m,1H),1.43(s,3H), 1.28(s,3H).
第五步 (3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3aS,4S,7R,7aS/3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基二氫-3aH-4,7-亞甲基[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-d][1,2]噁嗪-6(4H)-甲酸苄酯2d(27.8 g，91.06 mmol)溶解於400 mL甲醇中，加入鈀/碳(10%，1.4 g)，氫氣置換三次，於50℃反應40小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇2e(16.8 g，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：174.1[M+1]
第六步 N-[(3aS,4R,6S,6aR/3aR,4S,6R,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯
將粗品(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-胺基-2,2-二甲基4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇2e(16.8 g，91.06 mmol)溶解於195 mL 4-甲基-2-戊酮和水(V/V=3：1)的混合溶劑中，加入碳酸鉀(22.65 g，163.9 mmol)，滴加苄基醯氯(27 mL，0,87 mol)，室溫反應12小時。分液，水相用4-甲基-2-戊酮(50 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100 mL×2)洗滌， 無水硫酸鎂乾燥，濾液減壓濃縮，殘餘物中加入200 mL正己烷和二氯甲烷(V/V=20：1)的混合溶劑，打漿，過濾，真空乾燥，得到標題產物N-[(3aS,4R,6S,6aR/3aR,4S,6R,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯2f(18.82 g，類白色固體)，產率：77.3%。
MS m/z(ESI)：308.1[M+1]
第七步 2-((3aS,4R,6S,6aR/3aR,4S,6R,6aS-6-(苄氧羰基胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)氧基乙酸乙酯
將N-[(3aS,4R,6S,6aR/3aR,4S,6R,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯2f(2 g，6.51 mmol)溶解於100 mL四氫呋喃中，乾冰浴冷卻至-22℃以下(內溫)，保溫30分鐘，加入10 mL第三丁醇鉀(3.65 g，9.76 mmol)的四氫呋喃溶液，於-22℃以下保溫30分鐘(內溫)，於-10℃以下，攪拌30分鐘，滴加溴代乙酸乙酯(1.09 mL，9.76 mmol)的四氫呋喃溶液(10 mL)，在-22℃以下保溫1小時後，升高至室溫反應12小時。反應液在減壓下濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-((3aS,4R,6S,6aR/3aR,4S,6R,6aS)-6-(苄氧羰基胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)氧基乙酸乙酯2g(2.16 g，淡黃色油狀物)， 產率：84.4%。
MS m/z(ESI)：394.3[M+1]
第八步 (3aS,4R,6S,6aR/3aR,4S,6R,6aS)-6-(2-羥乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯
將2-((3aS,4R,6S,6aR/3aR,4S,6R,6aS)-6-(苄氧羰基胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)氧基乙酸乙酯2g(8 g，20.34 mmol)溶解於60 mL四氫呋喃中，加入四氫硼鋰(887 mg，40.7 mmol)，室溫攪拌過夜。將反應液倒入150 mL水中，用乙酸乙酯(60 mL×3)萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(100 mL)和飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，濾液減壓濃縮，得到標題產物N-[(3aS,4R,6S,6aR/3aR,4S,6R,6aS)-6-(2-羥乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯2h(6.82 g，無色稠狀物)，產率49.7%。
MS m/z(ESI)：352.1[M+1]
第九步 2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇
將N-[(3aS,4R,6S,6aR/3aR,4S,6R,6aS)-6-(2-羥乙氧基)-2,2-二甲基4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3] 二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯2h(6.8 g，19.35 mmol)溶解於150 mL甲醇中，加入鈀/碳(10%，600 mg)，氫氣置換三次，室溫攪拌12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇2i(4.43 g，淡黃色液體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：218.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 4.68(d,1H),4.46(d,1H),3.92(d,1H),3.73-3.68(m,2H),3.67-3.62(m,1H),3.63-3.57(m,1H),3.39(d,1H),2.35(br,3H),2.16(ddd,1H),1.84(d,1H),1.44(s,3H),1.31(s,3H).
第十步 2-(環丙基甲基巰基)嘧啶-4,6-二醇
將2-巰基嘧啶-4,6-二醇2j(10.0 g，69.3 mmol)溶於30 mL水中，加入氫氧化鈉(6.4 g，160 mmol)，攪拌40 min，加入20 mL水，依次加入1-甲基吡咯-2-酮(20.6 g，207.9 mmol)、溴代甲基環丙烷(9.6 g，71.4 mmol)，20℃攪拌12小時，加入30 mL 1 M鹽酸然後加入15 mL 6 M鹽酸，攪拌12小時，過濾，依次經水(10 mL×4)-乙醇(10 mL)-水洗滌(10 mL×2)，乾燥，得到標題產物2-(環丙基甲基巰基)嘧啶-4,6-二醇2k(12.0 g，白色固體)，產率：87.6%。
MS m/z(ESI)：199.0[M+1]
第十一步 2-(環丙基甲基巰基)-5-(p-甲苯疊氮)嘧啶-4,6-二醇
將4-甲基苯胺(6.7 g，62 mmol)和36%鹽酸(18.7 mL，224 mmol)溶解於20 mL水中，冰浴下滴加20 mL亞硝酸鈉溶液(4.5 g，65 mmol)，滴加完畢，保持在冰浴條件下，溶液備用。
將2-(環丙基甲基巰基)嘧啶-4,6-二醇2k(10 g，50 mmol)溶解於100 mL水和乙醇(V/V=1：1)的混合溶劑中，依次加入氫氧化鈉(1.92 g，48 mmol)和醋酸鈉(20.83 g，254 mmol)，冰浴下將上述製備的溶液滴加至反應液中，室溫反應24小時。加入15 mL濃鹽酸，調節pH=1，有固體析出，過濾，濾餅用水(100 mL)洗滌，真空乾燥，得到標題產物2-(環丙基甲基巰基)-5-(p-甲苯疊氮)嘧啶-4,6-二醇2m(14.1 g，黃色固體)，產率：78.4%。
MS m/z(ESI)：305.1[M+1]
第十二步 (E)-[4,6-二氯-2-(環丙基甲基巰基)嘧啶-5-基]-(p-甲苯)肼
將2-(環丙基甲基巰基)-5-(p-甲苯疊氮)嘧啶-4,6-二醇2m(12.2 g，39 mmol)懸浮於40 mL甲苯中，70℃加入吡啶(6 mL，77 mmol)，保持低於94℃滴加三氯氧磷(44 mL，482 mmol)，反應4.5小時。反應液冷卻至室溫，將其緩慢倒入400 mL冰水中，室溫攪拌1小時，用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相，依次用飽和氯化鈉溶液(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-[4,6-二氯-2-(環丙基甲基巰基)嘧啶-5-基]-(p-甲苯)肼2n(9.5 g，紅色固體)，產率：69.9%。
MS m/z(ESI)：353.0[M+1]
第十三步 4,6-二氯-2-(環丙基甲基巰基)嘧啶-5-胺
將(E)-[4,6-二氯-2-(環丙基甲基巰基)嘧啶-5-基]-(p-甲苯)肼2n(9.5 g，27 mmol)溶解於190 mL乙酸乙酯中，加入鈀/碳(10%，2.56 g)，氫氣置換三次，在3atm壓力下，室溫反應9小時。過濾反應液，40℃濃縮至34 mL，用3 M鹽酸(30 mL×2)洗滌，用3 M鹽酸調節pH=1.5至2，濾液減壓濃縮，得到的粗品標題產物4,6-二氯-2-(環丙基甲基巰基)嘧啶-5-胺2p(6.5 g，暗紅色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：251.9[M+1]
第十四步 2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-[[5-胺基-6-氯-2-(環丙基甲基巰基)嘧啶-4-基]胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇
將4,6-二氯-2-(環丙基甲基巰基)嘧啶-5-胺2p(700 mg，2.8 mmol)和2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3] 二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇2i(500 mg，2.3 mmol)溶解於15 mL乙二醇中，100℃反應7小時。反應液中加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，依次用水(10 mL×3)和飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-{[3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR]-6-[[5-胺基-6-氯-2-(環丙基甲基巰基)嘧啶-4-基]胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇2q(250 mg，暗紅色油狀物)，產率：25.2%。
MS m/z(ESI)：431.1[M+1]
第十五步 2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-[7-氯-5-(環丙基甲基巰基)三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇
冰浴下，將2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-[[5-胺基-6-氯-2-(環丙基甲基巰基)嘧啶-4-基]胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇2q(250 mg，0.58 mmol)溶解於1 mL醋酸中，加入亞硝酸鈉(42 mg，0.61 mmol)，0℃反應20分鐘。反應液中加入10 mL乙酸乙酯和50 mL飽和碳酸鈉溶液，分液，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸鈉(50 mL)和飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得固體，得到粗品標題產物2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-[7-氯-5-(環丙基甲基巰基)三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇2r(212 mg，淡黃色油狀物)，產率：82.8%。
MS m/z(ESI)：442.1[M+1]
第十六步 2-{[((3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-[5-(環丙基甲基巰基)-7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基)乙醇
將2-{[(3aS,4S,6R/3aR,4S,6R)-6-[7-氯-5-(環丙基甲基巰基)三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇2r(212 mg，0.48 mmol)和(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺L-(+)-酒石酸鹽1g(207 mg，0.65 mmol)溶解於15 mL乙腈中，加入三乙胺(170 mg，1.68 mmol)，反應24小時。反應液減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯和50 mL水，加入2.5 M鹽酸調節pH4，分液，水相用乙酸乙酯(300 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(50 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得固體，得到標題產物2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-[5-(環 丙基甲基巰基)-7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇2s(225 mg，淡黃色固體)，產率：81.5%。
MS m/z(ESI)：575.3[M+1]
第十七步 (1R,2R,3S,5R/1S,2S,3R,5S)-3-{5-(環丙基甲基巰基)-7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇
將2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-[5-(環丙基甲基巰基)-7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇2s(225 mg，0.39 mmol)溶解於15 mL甲醇中，加入2.5 M鹽酸(4.5 mL，11.25 mmol)，反應24小時。加入飽和氫氧化鈉溶液，調節pH7，加入60 mL乙酸乙酯和20 mL水，攪拌15分鐘，分液，水相用乙酸乙酯(300 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(50 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用4.7 mL氯仿重結晶，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得固體，得到的消旋體產物(1R,2R,3S,5R/1S,2S,3R,5S)-3-{5-(環丙基甲基巰基)-7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇2s(149 mg，無色油狀物)，產率：71.5%。
MS m/z(ESI)：535.3[M+1]
1H NMR(400 MHz，DMSO-d 6 )δ 9.37(d,1H),7.21-7.38(m,2H),7.00-7.10(m,1H),5.10(dd,1H),5.05(d,1H),4.96(q,1H),4.56-4.62(m,1H),4.49-4.56(m,1H)3.90-3.97(m,1H),3.70-3.82(m,1H),3.41-3.57(m,4H),3.11-3.21(m,1H),2.84-2.95(m,1H),2.71-2.81(m,1H),2.56-2.69(m,1H),2.07-2.14(m,1H),1.94-2.07(m,1H),1.50-1.61(m,1H),1.31-1.42(m,1H),1.20-1.26(m,1H),1.08-1.20(m,1H),0.95-1.06(m,1H),0.35-0.59(m,1H),0.03-0.14(m,1H).
第十八步 (1R,2R,3S,5R)-3-{5-(環丙基甲基巰基)-7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇2 (1S,2S,3R,5S)-3-{5-(環丙基甲基巰基)-7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇3
將非對映異構體混合物(1R,2R,3S,5R/1S,2S,3R,5S)-3-{5-(環丙基甲基巰基)-7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇2s(149 mg，無色油狀物)，藉由採用HPLC法，用手性管柱對手性異構體進行分離，得到標題產物(1R,2R,3S,5R)-3-{5-(環丙基甲基巰基)-7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]三唑並[4,5-d] 嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇2(61.8 mg，無色油狀物)，產率：41.5%；(1S,2S,3R,5S)-3-{5-(環丙基甲基巰基)-7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇3(61.5 mg，無色油狀物)，產率：41.3%。
2：MS m/z(ESI)：535.3[M+1]
3：MS m/z(ESI)：535.3[M+1]
實施例4 (1S,2S,3R,5S)-3-{7-[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇
第一步 2-氯-1-(5-氯-2-噻吩基)乙酮
將2-氯乙醯氯(22.5 g，0.2 mol)溶解於100 mL二氯甲烷中，加入三氯化鋁(24 g，0.18 mol)，室溫攪拌，滴加150 mL 2-氯噻吩(23.72 g，0.2 mol)的二氯甲烷溶液，反應3.5小時。反應液中加入125 mL冰水和35 mL濃鹽酸混合液，攪拌30分鐘，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液(150 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品標題產物2-氯-1-(5-氯-2-噻吩基)乙酮4a(32 g，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.58(d,J=4.12 Hz,1H),7.00(d,J=4.12 Hz,1H),4.52(s,2H).
第二步 (1S)-2-氯-1-(5-氯-2-噻吩基)乙醇
將(S)-二苯基-吡咯烷-2-基-甲醇(2.08 g，8.2 mmol)溶解於45 mL甲苯中，加入硼酸三甲酯(1.1 g，11.5 mmol)，於40℃反應1.5小時，保持35℃至45℃滴加二甲基硫醚硼烷(65.5 mL，131 mmol)，於40℃反應1小時，保持35℃至45℃，在1.5小時內滴加150 mL 2-氯-1-(5-氯-2-噻吩基)乙酮4a(32 g，0.16 mol)的甲苯溶液，反應12小時。反應液保持35℃以下，滴加30 mL甲醇，冷卻至20℃，攪拌30分鐘，反應液減壓濃縮，除去甲醇和硼酸三甲酯，用10%醋酸(100 mL×4)洗滌，合併水相，用甲苯(60 mL)萃取，飽和氯化鈉溶液(150 mL)洗滌，濃縮，得到粗品標題產物(1S)-2-氯-1-(5-氯-2-噻吩基)乙醇4b(32.3 g，黃色油狀物)。
MS m/z(ESI)：196.0[M-1]
第三步 (1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基甲酸乙酯
將60%的氫化鈉(13.12 g，0.33 mol)懸浮於50 mL甲苯中，加熱至40℃，滴加2-二乙氧基磷醯乙酸乙酯(40.5 g，0.18 mol)的甲苯溶液，於40℃反應1小時，滴加(1S)-2-氯-1-(5-氯-2-噻吩基)乙醇4b(32.3 g，0.16 mol)溶液，60℃攪拌12小時，加入150 mL水，分液，有機相加入無 水硫酸鈉乾燥，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基甲酸乙酯4c(10.9 g，黃色液體)，產率：28.8%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 6.69(d,J=3.76 Hz,1H),6.58(dd,J=0.72,3.76 Hz,1H),4.19-4.14(m,2H),2.60-2.56(m,1H),1.91-1.86(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.28(t,J=7.14 Hz,3H),1.28-1.23(m,1H).
第四步 (1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基甲酸
將(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基甲酸乙酯4c(10.9 g，0.047 mol)溶解於80 mL乙醇中，加入30%氫氧化鈉溶液(3.4 g，0.085 mol)，攪拌4.5小時，減壓濃縮大部分乙醇，加入100 mL水和100 mL甲苯，滴加濃鹽酸，調節pH7，分層，水相用甲苯(100 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(150 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，得到標題產物(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基甲酸4d(7.8 g，黃色液體)，產率：81.6%。
MS m/z(ESI)：201.0[M-1]
第五步 (1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基甲醯氯
將(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基甲酸4d(3.24 g，16 mmol)溶解於10 mL甲苯中，滴加二氯亞碸(3.04 g，25.6 mmol)，於25℃以下攪拌24小時，反應液減壓濃縮，除去二氯亞碸，得到粗品標題產物5 mL(1R,2R)-2-(5-氯 -2-噻吩基)環丙基甲醯氯4e(3.53 g)的甲苯溶液，產物不經純化直接進行下一步反應。
第六步 (1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙甲醯疊氮
將疊氮化鈉(1.0 g，16.8 mmol)、碳酸鈉(0.76 g，7.2 mmol)和正丁基溴化銨(0.16 g，0.48 mmol)溶解於10 mL水中，冷卻至0℃，滴加粗品15 mL(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基甲醯氯4e(3.53 g，16 mmol)的甲苯溶液，0℃以下攪拌反應3小時，向反應液中加入10 mL冰水，分層，水相用甲苯(20 mL)萃取，合併有機相，依次用冰水(25 mL)和飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，得到粗品標題產物35 mL(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙甲醯疊氮4f的甲苯溶液，產物不經純化直接進行下一步反應。
第七步 (1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙胺
將20 mL甲苯置於250 mL三頸瓶中，加熱至100℃，滴加35 mL上述步驟的粗品(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙甲醯疊氮4f的甲苯溶液，於100℃反應1小時，冷卻至室溫，溶液備用。
將2.5 M鹽酸(19.2 mL，48 mmol)加熱至80℃，保持80℃滴加入上述備用溶液中，混合溶液於80℃反應1.5小時，加入45 mL水，冷卻至室溫，分液，棄去甲苯層，水相用飽和氫氧化鈉溶液調節pH12，用乙酸乙酯(35mL×2) 萃取，有機相用水(45mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，得到標題產物(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙胺4g(715 mg，黃色油狀物)，產率：25.8%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 6.66(d,J=3.76 Hz,1H),6.46(d,J=3.72 Hz,1H),2.54-2.51(m,1H),1.96-1.92(m,1H),1.71(br,2H),1.07-1.02(m,1H),0.96-0.91(m,1H).
第八步 2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧}乙醇
將2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇2i(1.95 g，9 mmol)溶解於30 mL乙二醇中，加入4,6-二氯-2-丙基巰基-嘧啶-5-胺1s(2.6 g，10.8 mmol)和三乙胺(4.5 g，45 mmol)，於100℃反應12小時，冷卻至室溫，加入150 mL乙酸乙酯和150 mL飽和氯化鈉溶液，攪拌20分鐘，分液，水相用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(200 mL)，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧}乙醇 4h(1.8 g，棕黃色油狀物)，產率：47.6%。
MS m/z(ESI)：419.2[M+1]
第九步 2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-(7-氯-5-丙基巰基-3H-[1,2,3]-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇
冰浴下，將2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧}乙醇4h(1.8 g，4.3 mmol)溶解於7.2 mL乙酸中，將亞硝酸鈉(310 mg，4.5 mmol)溶解於3 mL水中，分批滴加至上述溶液中，攪拌30分鐘後加入60 mL乙酸乙酯，然後加入30 mL飽和碳酸鉀溶液，淬滅反應，分液，水相用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸鉀溶液(80 mL)和飽和氯化鈉溶液(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-(7-氯-5-丙基巰基-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇4j(1.27 g，淡黃色固體)，產率：69.0%。
MS m/z(ESI)：430.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 5.54-5.52(m,1H),5.22-5.19 (m,1H),4.89-4.87(d,J=6.36 Hz,1H),4.06-4.03(m,1H),3.64-3.54(m,3H),3.52-3.48(m,1H),3.21(t,J=7.08 Hz,2H),2.73-2.66(m,1H),2.56-2.50(m,1H),1.97(br s,1H),1.87-1.79(m,2H),1.55(s,3H),1.37(s,3H),1.09(t,J=7.36 Hz,3H).
第十步 2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-[7-[[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基]胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧}乙醇
將2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇4j(215 mg，0.5 mmol)溶解於15 mL乙腈中，加入(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙胺4g(117 g，0.68 mmol)，於25℃以下攪拌，滴加三乙胺(177.1 mg，1.75 mmol)，於25℃攪拌12小時，減壓濃縮大部分乙腈，加入30 mL水和30 mL乙酸乙酯，用2.5 M鹽酸調節pH4，分液，水相用乙酸乙酯(20 mL)萃取，合併有機相，用水(40mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-[7-[[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基]胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環 戊烯[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧}乙醇4k(245 mg，淡黃色固體)，產率：86.6%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 6.74-6.71(m,1H),6.37-6.36(m,1H),5.53-5.51(m,1H),5.17-5.16(m,1H),4.87(d,J=5.96 Hz,1H),4.01-4.00(m,1H),3.62-3.51(m,4H),3.16-3.12(m,3H),2.66-2.62(m,1H),2.46-2.45(m,1H),2.23-2.21(m,1H),1.78-1.73(m,2H),1.54(s,3H),1.42-1.31(m,1H),1.29-1.20(m,1H),1.36(s,3H),1.02(t,J=7.28 Hz,3H).
第十一步 (1S,2S,3R,5S/1R,2R,3S,5R)-3-{7-[[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基]胺基]-5-丙基巰基-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇
將2-{[(3aR,4S,6R,6aS/3aS,4R,6S,6aR)-6-[7-[[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基]胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧}乙醇4k(245 mg，0.43 mmol)溶解於15 mL甲醇中，20℃滴加5 mL2.5 M鹽酸，於20℃攪拌12小時，反應液用飽和氫氧化鈉溶液調節pH7，用乙酸乙酯萃取(35mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(40mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，粗品中加入1.5 mL乙酸乙酯，於57℃攪拌10分鐘，再加入2 mL正己烷，於57℃攪拌1小時，冷卻至室溫，過濾，得標題產物(1S,2S,3R,5S/1R,2R,3S,5R) -3-{7-[[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基]胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇4m(190 mg，淡黃色固體)，產率：83.7%。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 9.33(d,J=6.36 Hz,1H),6.95(d,J=3.76 Hz,1H),6.78(d,J=3.72 Hz,1H),5.11(d,J=6.40 Hz,1H),5.05(d,J=4.08 Hz,1H),5.01-4.94(m,1H),4.62-4.53(m,2H),3.96-3.93(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.53-3.47(m,4H),3.13-2.99(m,3H),2.68-2.60(m,1H),2.38-2.21(m,1H),2.09-2.03(m,1H),1.70-1.54(m,3H),1.37-1.32(m,1H),0.92(t,J=7.32 Hz,3H).
第十二步 (1S,2S,3R,5S)-3-{7-[[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基]胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇
將(1S,2S,3R,5S/1R,2R,3S,5R)-3-{7-[[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基]胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇4m(190 mg，0.36 mol)，藉由採用HPLC法，用手性管柱對手性異構體進行分離，得到標題產物(1S,2S,3R,5S)-3-{7-[[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基]胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇4(52 mg，黃色固體)，產率：27.3%。
MS m/z(ESI)：527.1[M+]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 9.33(d,J=6.36 Hz,1H),6.95(d,J=3.76 Hz,1H),6.78(d,J=3.72 Hz,1H),5.11(d,J=6.40 Hz,1H),5.05(d,J=4.08 Hz,1H),5.01-4.94(m,1H),4.62-4.53(m,2H),3.96-3.93(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.53-3.47(m,4H),3.13-2.99(m,3H),2.68-2.60(m,1H),2.38-2.21(m,1H),2.09-2.03(m,1H),1.70-1.54(m,3H),1.37-1.32(m,1H),0.92(t,J=7.32 Hz,3H).
實施例5 (1S,2S,3S,5R)-3-(2-羥基乙氧基)-5-{7-(茚滿基-2-基胺基)-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}環戊基-1,2-二醇
第一步 (3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫 -3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇L-(-)-二苯甲醯酒石酸鹽
將(3aS,4S,7R,7aS/3aR,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基二氫-3aH-4,7-亞甲基[1,3]二氧雜環戊烯並[4,5-d][1,2]噁嗪-6(4H)-甲酸苄酯2d(20 g，65.5 mmol)加入到400 mL甲醇中，加入鈀/碳(1 g，5%)，氫氣置換三次，於50℃反應24小時，過濾，加入L-(-)-二苯甲醯酒石酸(23.4 g，65.5 mmol)，減壓濃縮，粗品中加入262 mL乙腈和43.7 mL水，於60℃攪拌1小時，自然冷卻至室溫，緩慢析出固體，室溫攪拌12小時，得到標題產物(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇L-(-)-二苯甲醯酒石酸鹽5a(11.8 g，類白色固體)，產率：33.9%。
MS m/z(ESI)：174.1[M+1]
第二步 N-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯
將(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇L-(-)-二苯甲醯酒石酸鹽5a(11.8 g，22.2 mmol)溶解於195 mL四氫呋喃和水(V/V=10：3)的混合溶劑中，加入碳酸鉀，緩慢滴加氯甲酸苄酯(7.57 g，22.2 mmol)，室溫反應12小時，反應液減壓濃縮除去大部分四氫呋喃，乙酸乙酯萃取 (50 mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，濾液減壓濃縮，殘餘物用63 mL正己烷和二氯甲烷(V/V=20：1)的混合溶劑打漿，過濾，濾餅真空乾燥，得到標題產物N-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯5b(6.51 g，白色固體)，產率：95.4%。
MS m/z(ESI)：308.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.46-7.27(m,5H),5.63(br,1H),5.10(s,2H),4.58(d,1H),4.47(d,1H),4.27(d,1H),4.19(t,1H),2.23(m,1H),1.97(br,1H),1.70(d,1H),1.41(s,3H),1.26(s,3H).
第三步 2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-苄氧基羰基胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基]乙酸乙酯
將N-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯5b(2 g，6.51 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃中，乾冰浴下滴加第三丁醇鉀(3.65 g，9.76 mmol)，滴畢，-20℃以下反應1小時，於-20℃以下滴加溴乙酸乙酯(1.63 g，9.76 mmol)，-20℃以下反應1小時，自然升溫至室溫，攪拌12小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物 2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-苄氧基羰基胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基]乙酸乙酯5c(2.16 g，淡黃色油狀物)，產率：84.2%。
MS m/z(ESI)：394.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.47-7.27(m,5H),5.93(d,1H),5.10(s,2H),4.57(s,2H),4.27-4.01(m,5H),3.91(d,1H),2.29-2.15(m,1H),1.82(d,1H),1.40(s,3H),1.26(s,3H),1.23(t,3H).
第四步 N-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯
將2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-苄氧基醯胺-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙酸乙酯5c(8 g，20.34 mmol)溶解於60 mL四氫呋喃中，加入硼氫化鋰(887 mg，40.67 mmol)，攪拌12小時，反應液倒入150 mL水中，用乙酸乙酯(60 mL×3)萃取，飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物N-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯5d(7.04 g，淡黃色稠狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：352.1[M+1]
第五步 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇
將N-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯5d(7.04 g，20.03 mmol)溶解於100 mL甲醇中，加入鈀/碳(350 mg，5%)，氫氣置換三次，攪拌12小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇5e(4.54 g，淡黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：218.1[M+1]
第六步 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇
將粗品2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇5e(1.5 g，6.9 mmol)溶解於25 mL乙二醇中，加入三乙胺(3.49 g，34.5 mmol)和4,6-二氯-2-丙基巰基-嘧啶-5-胺1s(1.98 g，8.28 mmol)，100℃反應12小時，冷卻至室溫，加入100 mL乙酸乙酯和100 mL飽和 氯化鈉溶液，攪拌20分鐘，分液，水相用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇5f(1.6 g，黃色油狀物)，產率：55.4%。
MS m/z(ESI)：419.1[M+1]
第七步 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇
冰浴下，將2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇5f(1.6 g，3.8 mmol)溶解於6.5 mL乙酸中，攪拌，滴加3 mL亞硝酸鈉(277 mg，4 mmol)溶液，冰浴下繼續攪拌30分鐘，加入50 mL乙酸乙酯和30 mL飽和碳酸鉀溶液，淬滅，分液，水相用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，依次經飽和碳酸鉀溶液(80 mL)和飽和氯化鈉溶液(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並 [4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇5g(1.18 g，淡黃色稠狀物)，產率：72.4%。
MS m/z(ESI)：430.1[M+1]
第八步 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-(茚滿基-2-基胺基)-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇
將2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇5g(100 mg，0.23 mmol)溶解於8 mL乙腈中，加入2-胺基茚滿(418 mg，0.31 mmol)，攪拌，滴加三乙胺(82.2 mg，0.81 mmol)，室溫攪拌24小時，反應液中加入15 mL水，用2.5 M鹽酸調節pH4，乙酸乙酯(25 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(25 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-(茚滿基-2-基胺基)-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇5h(100 mg，淡黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：527.2[M+1]
第九步 (1S,2S,3S,5R)-3-(2-羥基乙氧基)-5-[7-(茚滿基-2-基胺基)-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]環戊基-1,2-二醇
將粗品2-{[(3aS,4R,6S,6aR)-6-[7-(茚滿基-2-基胺基)-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧}乙醇5h(100 mg，0.19 mmol)溶解於5 mL甲醇中，滴加鹽酸(4 mL，2.5 M)，攪拌12小時，反應液中加入飽和氫氧化鈉溶液，調節pH9，乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(25 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系F純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,5R)-3-(2-羥基乙氧基)-5-[7-(茚滿基-2-基胺基)-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]環戊基-1,2-二醇5(75 mg，白色固體)，產率：81.2%。
MS m/z(ESI)：487.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.25(m,2H),7.18(m,2H),5.12-5.11(m,1H),5.05-5.04(m,1H),5.00-4.94(m,2H),4.60-4.57(m,3H),3.95(m,1H),3.77(m,1H),3.52-3.50(m,3H),3.29-3.27(m,1H),3.11-3.06(m,3H),2.68-2.60(m,2H),2.34(s,1H),2.05-2.00(m,1H),1.75-1.70(m,2H),1.24(s,1H),0.98(t,J=7.18 Hz,3H).
實施例6 (1S,2S,3S,4S)-5-{7-[[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基]胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}環戊基-1,2,3,4-四醇
第一步 5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4,6-二醇
冰水浴下，將2-丙基巰基-嘧啶-4,6-二醇6a(採用公知的方法“專利WO2001092263”製備而得)(8.0 g，43 mmol)溶解於35 mL發煙硝酸中，0℃反應1.5小時。將反應液倒入冰塊中，室溫攪拌1小時，有少量固體析出，加入碳酸鉀至反應液pH=1至2，有大量固體析出，過濾，濾 餅用水(50 mL×2)洗滌，烘乾，得到粗品標題產物5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4,6-二醇6b(11.1 g，黃色粉狀固體)，產率：100%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 3.27-3.17(t,2H),1.90-1.74(m,2H),1.11(t,3H).
第二步 4,6-二氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶
將粗品5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4,6-二醇6b(1.0 g,4.3 mmol)溶解於三氯氧磷(8.4 g,85.64 mmol)中，加入N,N-二乙基苯胺(1.12 g,7.5 mmol)。回流反應1.5小時。將反應液倒入冰塊中，攪拌20分鐘，用乙醚(40 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液濃縮，得到標題產物4,6-二氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶6c(0.45 g，橙色油狀物)，產率：39%。
第三步 (3aR,6S)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-醇
將二(三環己基膦)亞苄基二氯化釕6d(177 mg，0.216 mmol)加入反應瓶中，針筒加入40 mL 1-[(4S,5R)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基]丙-2-烯-1-醇1m(2 g，10.8 mmol)的氯仿溶液，反應2小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,6S)-2,2-二甲基-6,6a-二氫 -3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-醇6e(450 mg，棕黑色油狀物)，產率：26.7%。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 6.01-6.02(m,1H),5.88-5.90(m,1H),5.25-5.28(m,1H),4.78(m,1H),4.50-4.51(d,1H),2.23(br,1H),1.39(s,3H),1.34(s,3H).
第四步 (4R,6aR)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-胺
將三苯基膦(3.26 g，12.43 mmol)溶解於30 mL四氫呋喃中，-20℃滴加偶氮二甲酸二異丙酯(2.5 mL，12.43 mmol)，於-20℃反應10分鐘，滴加20mL(3aR,6S)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-醇6e(1.77 g，11.3 mmol)的四氫呋喃溶液，於-20℃反應30分鐘，升溫至0℃，滴加疊氮磷酸二苯酯(3.73 g，13.56 mmol)，於0℃反應7小時，加入三苯基膦(3.26 g，12.43 mmol)，於0℃反應12小時，加入5 mL水，反應8小時，室溫反應5小時，反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物(4R,6aR)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-胺6f(1.7 g，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 6.15(m,1H),5.87-5.89(m,1H),5.22-5.26(m,1H),4.58-4.60(m,1H),4.39(m,1H),1.41(s,3H),1.35(s,3H).
第五步 N-[(3aR,6R)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯
將(4R,6aR)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-胺6f(1.7 g，11 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃，加入10 mL水和碳酸鉀(3.04 g，22 mmol)，滴加氯甲酸苄酯(4.5 mL，13.2 mmol)，反應12小時，用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(3aR,6R)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯6g(570 mg，白色固體)，產率：17.9%。
MS m/z(ESI)：288.3[M-1]
第六步 ((3aS,4R,5S,6S,6aR)-5,6-二羥基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)胺基甲酸苄酯
將N-[(3aR,6R)-2,2-二甲基-6,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯6g(570 mg，1.97 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，加入N-甲基氧化嗎啉(0.94 mL，4 mmol)和四氧化鋨(102 mg，0.4 mmol)，反應12小時，加入30 mL水，乙酸乙酯(60 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物((3aS,4R,5S,6S,6aR) -5,6-二羥基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)胺基甲酸苄酯6h(500 mg，無色油狀物)，產率：78.0%。
MS m/z(ESI)：324.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.31-7.36(m,5H),5.42(d,1H),5.29(s,2H),5.11(br,2H),4.54(d,1H),4.48(d,1H),4.30-4.40(m,1H),4.17-4.21(m,1H),4.05-4.09(m,1H),1.43(s,3H),1.25(s,3H).
第七步 (3aR,4S,5S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇
將((3aS,4R,5S,6S,6aR)-5,6-二羥基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)胺基甲酸苄酯6h(500 mg，1.54 mmol)溶解於15 mL甲醇中，加入鈀/碳(150 mg，10%)，氫氣置換三次，攪拌12小時，加入矽藻土，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(3aR,4S,5S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇6j(270 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：190.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 4.63(d,1H),4.45(d,1H),4.25-4.27(m,1H),3.97(d,1H),3.46(d,1H),2.67(m,4H),2.67(br,4H),1.41(s,3H),1.28(s,3H).
第八步 (3aR,4S,5S,6R)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇
將(3aR,4S,5S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇6j(270 mg，1.42 mmol)溶解於15 mL乙醇中，加入三乙胺(0.4 mL，2.84 mmol)和4,6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶6b(419 mg，1.57 mmol)，反應12小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4S,5S,6R)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇6k(390 mg，黃色固體)，產率：65.4%。
MS m/z(ESI)：421.1[M+1]
第九步 (3aR,4S,5S,6R,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇
將(3aR,4S,5S,6R)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇6k(390 mg，0.93 mmol)溶解於10 mL乙酸中，加入鐵粉(260 mg，4.64 mmol)，反應12小時，加入50 mL乙酸乙酯，攪拌，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(40 mL×2)，合併有機相，用水洗滌(50 mL×2)，合併水相，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)，有機相減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4S,5S,6R,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇6m(200 mg，棕色固體)，產率：55%。
MS m/z(ESI)：391.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 4.51-4.54(m,1H),4.38-4.40(m,1H),4.21-4.23(m,1H),4.13-4.15(m,1H),3.86-3.87(m,1H),2.94(t,2H),1.60-1.65(m,2H),1.38(s,3H),1.20(s,3H),0.93-0.99(m,3H).
第十步 (3aR,4S,5S,6R)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇
將(3aR,4S,5S,6R,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇6m(200 mg，0.51 mmol)溶解於4 mL乙酸中，加入0.5 mL水，滴加0.5 mL亞硝酸鈉(38.9 mL，0.56 mmol)的冰水溶液，攪拌5分鐘，加入60 mL乙酸乙酯，依次經飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)，水(20 mL)和飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品標題產物(3aR,4S,5S,6R)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基 -4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇6n(220 mg)，棕色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：402.1[M+1]
第十一步 (3aR,4S,5S,6R)-6-{7-[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇
將(3aR,4S,5S,6R)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇6n(80 mg，0.2 mmol)溶解於10 mL乙腈中，加入(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺L-(+)-酒石酸鹽1g(58.8 mg，0.28 mmol)，攪拌，滴加三乙胺(0.1 mL，0.7 mmol)，反應12小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4S,5S,6R)-6-{7-[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇6p(107 mg，淡黃色油狀物)，產率100%。
MS m/z(ESI)：540.1[M+1]
第十二步 (1S,2S,3S,4S)-5-{7-[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙 基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}環戊基-1,2,3,4-四醇
將(3aR,4S,5S,6R)-6-{7-[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇6p(107 mg，0.2 mmol)溶解於8 mL甲醇中，加入2 mL 2 M鹽酸中，攪拌12小時，用飽和碳酸鈉溶液調節pH8，減壓濃縮除去甲醇，用乙酸乙酯萃取(60 mL×3)，無水硫酸鎂乾燥，濾液減壓濃縮，藉由HPLC製備色譜法進一步分離，得到標題產物(1S,2S,3S,4S)-5-{7-[(1R,2R)-2-(5-氯-2-噻吩基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}環戊基-1,2,3,4-四醇6(45 mg，白色固體)，產率：45.2%。
MS m/z(ESI)：499.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 6.74-6.79(m,2H),5.22-5.23(m,1H),5.09(m,1H),4.50-4.51(m,1H),4.09-4.13(m,2H),3.15-3.16(m,2H),3.05-3.09(m,1H),2.21-2.22(m,1H),1.71-1.73(m,2H),1.50-1.51(m,1H),1.32-1.35(m,1H),1.02-1.10(m,1H),0.97(t,3H),0.85-0.92(m,1H).
實施例7 (1S,2S,3S,4R)-5-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}環戊基-1,2,3,4-四醇
第一步 (3aR,6R,6aR)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3R,4S,5R)-5-(羥甲基)四氫呋喃-2,3,4-三醇1h(20 g，133 mmol)溶於250 mL丙酮中，加入0.6 mL濃硫酸，室溫反應4小時。在反應液中加入碳酸氫鈉固體直至pH=7，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,6R,6aR)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二氧雜環 戊烯-4-醇7a(17.8 g，無色油狀物)，產率70.4%。
第二步 (R)-1-((4R,5S)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)乙烷-1,2-二醇
將甲基三苯基溴化膦(94.6 g，265 mmol)懸浮於600 mL四氫呋喃中，將溶液冷卻至0℃，加入第三丁醇鉀(32.9 g，293 mmol)，在0℃反應20分鐘，升至室溫反應1小時，滴加200 mL(3aR,6R,6aR)-6-(羥甲基)-2,2-二甲基四氫呋喃並[3,4-d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇7a(18 g，95 mmol)的四氫呋喃溶液，室溫攪拌12小時。將反應液中加入150 mL水，固體溶解，分液，用乙酸乙酯萃取(100 mL×4)，合併的有機相用飽和氯化鈉溶液(100 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓下濃縮，得到粗品(R)-1-((4R,5S)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)乙烷-1,2-二醇7b(17.8 g，棕紅色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 (4S,5S)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醛
將(R)-1-((4R,5S)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)乙烷-1,2-二醇7b(17 g，90 mmol)溶於300 mL四氫呋喃中，滴加200 mL高碘酸鈉(29 g，135 mmol)溶液，30分鐘滴加完畢，繼續反應30分鐘。將反應液中加入200 mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(200 mL×2)， 合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓下濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(4S,5S)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜戊環-4-甲醛7c(7.5 g，無色油狀物)，產率53.4%。
第四步 1-((4R,5S)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)丙-2-烯-1-醇
將(4S,5S)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷4-甲醛7c(25 g，160 mmol)溶於300 mL四氫呋喃中，將溶液冷卻至-78℃，滴加1M乙烯基溴化鎂(320 mL，320 mmol)，滴加完畢後在-78℃反應1小時，升至0℃反應30分鐘。反應液中加入200 mL飽和氯化銨溶液，攪拌10分鐘後分液，水相用乙酸乙酯萃取(200 mL×2)，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓下濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1-((4R,5S)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜戊環-4-基)丙-2-烯-1-醇7d(18 g，無色油狀物)，產率61%。
第五步 (3aR,4R,6aS)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將二(三環己基膦)亞苄基二氯化釕(0.5 g,0.63 mmol)加入1000 mL單口瓶中，針筒加入450 mL 1-((4R,5S)-2,2-二甲基-5-乙烯基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)丙-2-烯-1-醇7d(11.5 g,62.5 mmol)的氯仿溶液，室溫反應3.5小時， 反應液減壓濃縮，用矽膠色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4R,6aS)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇7e(3.2 g，淺棕黑色油狀物)，產率50%。
第六步 (3aR,4S,6aS)-4-苄氧基-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯
將(3aR,4R,6aS)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇7e(2.5 g，16 mmol)溶解於30 mL DMF中，0℃分批加入60%的氫化鈉(1.28 g，32 mmol)，室溫反應30分鐘，加入苄基溴(2.85 mL，24 mmol)，反應12小時，加甲醇淬滅反應，反應液減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯，水洗(20 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4S,6aS)-4-苄氧基-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯7f(3.9 g，無色油狀物)，產率：100%。
第七步 (1S,2S,5S)-5-苄氧基環戊烯-3-烯-1,2-二醇
將(3aR,4S,6aS)-4-苄氧基-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯7f(3.9 g，16 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入Dowex 50陽離子樹脂(3 g)，攪拌12小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,5S)-5- 苄氧基環戊烯-3-烯-1,2-二醇7g(2.2 g，淡黃色油狀物)，產率：66.6%。
第八步 (1R,2R,3S,4R,5R)-4-苄氧基-6-氧雜二環並[3.1.0]己烷-2,3-二醇
將(1S,2S,5S)-5-苄氧基環戊烯-3-烯-1,2-二醇7g(2.2 g，10.67 mmol)溶解於50mL二氯甲烷，加入間氯過氧苯甲酸(4.74 g，19.2 mmol)，反應24小時，反應液減壓濃縮，矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(1R,2R,3S,4R,5R)-4-苄氧基-6-氧雜二環並[3.1.0]己烷-2,3-二醇7h(2.14 g，淡黃色油狀物)，產率：90.3%。
第九步 (1S,2S,3S,4R,5S)-3-疊氮基-5-苄氧基-環戊基-1,2,4-三醇
將(1R,2R,3S,4R,5R)-4-苄氧基-6-氧雜二環並[3.1.0]己烷-2,3-二醇7h(2.14 g，9.63 mmol)溶解於30 mL的N,N-二甲基甲醯胺和水(V/V=5：1)的混合溶劑中，加入疊氮化鈉(940 mg，14.5 mmol)，於80℃反應16小時，反應液減壓濃縮，用乙酸乙酯溶解殘餘物，水洗(20 mL×2)，用乙酸乙酯萃取(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，有機相減壓濃縮，得到粗品標題產物(1S,2S,3S,4R,5S)-3-疊氮基-5-苄氧基-環戊基-1,2,4-三醇7j(2.55 g，淡黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第十步 (3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-疊氮基-6-苄氧基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇
將(1S,2S,3S,4R,5S)-3-疊氮基-5-苄氧基-環戊基-1,2,4-三醇7j(2.55 g，9.63 mmol)溶解於20 mL丙酮中，加入2,2-二甲氧基丙烷(2.36 mL，19.3 mmol)和對甲基苯磺酸(750 mg，4.4 mmol)，反應4小時，反應液減壓濃縮，矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-疊氮基-6-苄氧基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇7k(1.78 g，白色固體)，產率：60.5%。
第十一步 (3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-胺基-6-苄氧基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇
將(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-疊氮基-6-苄氧基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇7k(400 mg，1.31 mmol)和三苯基膦(490 mg，1.86 mmol)溶解於6 mL四氫呋喃，加入1.2 mL水，於30℃反應12小時，反應液減壓濃縮，矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-胺基-6-苄氧基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇7m(340 mg，白色固體)，產率：93%。
MS m/z(ESI)：280.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.45-7.30(m,5H),4.77(d,1H),4.64(d,1H),4.52(br,1H),4.35-4.25(m,1H),3.90-3.79(m,2H),3.20(br,1H),1.53(s,3H),1.34(s,3H).
第十二步 (3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇
將(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-胺基-6-苄氧基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇7m(340 mg，1.22 mmol)溶解於8 mL甲醇中，加入氫氧化鈀(600 mg，4.27 mmol)，1 atm下反應12小時，反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物(3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇7n(230 mg，白色粘稠狀固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：190.2[M+1]
第十三步 (3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇
將(3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇7n(230 mg，1.22 mmol)和4,6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶6b(423.5 mg，1.6 mmol)溶解於15 mL乙 醇中，滴加三乙胺(0.34 mL，2.44 mmol)，反應4小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇7p(310 mg，淡黃色固體)，產率：60.5%。
MS m/z(ESI)：421.1[M+1]
第十四步 (3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇
將(3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇7p(310 mg，0.74 mmol)溶解於10 mL乙酸中，加入鐵粉(207 mg，3.7 mmol)，反應3小時，加入20 mL乙酸乙酯，攪拌5分鐘，過濾，用大量乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液依次經水(20 mL×2)和飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL×2)洗滌，合併水相，用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，得到標題產物(3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇7q(210 mg，黃色固體)，產率93%。
MS m/z(ESI)：391.1[M+1]
第十五步 (3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇
將(3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇7q(270 mg，0.7 mmol)溶解於4.5 mL乙酸和水(V/V=2：1)的混合溶劑中，冰浴下，加入亞硝酸鈉(53.2 mg，0.77 mL)，於0℃反應5分鐘，加入20 mL乙酸乙酯和20 mL飽和碳酸鈉溶液，攪拌5分鐘，分液，有機相依次用飽和碳酸鈉溶液(10 mL)和飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，合併水相，用乙酸乙酯萃取(10 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇7r(281 mg，棕色油狀物)。
MS m/z(ESI)：402.2[M+1]
第十六步 (3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇
將(3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑 並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇7r(281.3 mg，0.7mmol)，(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺L-(+)-酒石酸鹽1g(312.9 mg，0.98 mmol)溶解於10 mL乙腈中，滴加三乙胺(0.34 mL，2.45mmol)，反應16小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基}-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇7s(310 mg，白色固體)，產率：83%。
MS m/z(ESI)：535.3[M+1]
第十七步 (1S,2S,3S,4R)-5-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]環戊基-1,2,3,4-四醇
將(3aR,4S,5R,6R,6aS)-6-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑[4,5-d]嘧啶-3-基}-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4,5-二醇7s(310 mg，0.58 mmol)溶解於10 mL甲醇和水(V/V=9：1)的混合溶劑中，加入Dowex50(300 mg)，反應16小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4R)-5-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基 胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}環戊基-1,2,3,4-四醇7(260 mg，白色固體)，產率：91%。
MS m/z(ESI)：495.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.25-7.07(m,3H),5.00-4.93(m,1H),4.62-4.58(m,1H),4.48-4.41(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.15-2.91(m,3H),2.20-2.10(m,1H),1.70-1.30(m,4H),0.93(t,3H).
實施例8 (1R,2S,3S,4S,5S)-4-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-氟-環戊基-1,2,3-三醇
第一步 (3aS,4S,5R,6R,6aS)-4-疊氮基-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基三氟甲磺酸酯
將(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-疊氮基-6-苄氧基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇7k(0.10 g，0.33 mmol)溶解於5 mL二氯甲烷中，依次加入吡啶(39 mg，0.50 mmol)和三氟甲磺酸酐(113 mg，0.40 mmol)，反應1小時。加入5 mL飽和碳酸氫鈉溶液和10 mL二氯甲烷，分液，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)和飽和硫酸銅溶液(10 mL×2)洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(3aS,4S,5R,6R,6aS)-4-疊氮基-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基三氟甲磺酸酯8a(145 mg，淡黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 (3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-疊氮基-4-苄氧基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯
將(3aS,4S,5R,6R,6aS)-4-疊氮基-6-(苄氧基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基三氟甲磺酸酯8a(136 mg，0.33 mmol)溶解於5 mL四氫呋喃中，加入0.5 mL 1M四丁基氟化銨三水化合物的四氫呋喃溶液，反應3小時。加入10 mL水和10 mL乙酸乙酯，分 液，水相用乙酸乙酯(10 mL×2)洗滌，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-疊氮基-4-苄氧基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯8b(0.10 g，無色油狀物)，產率：99.0%。
MS m/z(ESI)：308.1[M+1]
第三步 (3aS,4R,5S,6S,6aS)-4-苄氧基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-胺
將(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-疊氮基-4-苄氧基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯8b(0.60 g，1.96 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，依次加入三苯基膦(0.66 g，2.54 mmol)和2 mL水，反應48小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到粗品標題產物(3aS,4R,5S,6S,6aS)-4-苄氧基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-胺8c(0.60 g，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：282.2[M+1]
第四步 N-[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-4-苄氧基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯
將粗品(3aS,4R,5S,6S,6aS)-4-苄氧基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-胺8c(550 mg，1.90 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃和3 mL水中，加入碳酸鉀(525 mg，3.80 mmol)，滴加氯甲酸苄酯(0.5 mL，3 mmol)，反應1小時。分液，水相用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-4-苄氧基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯8d(590 mg，無色油狀物)，產率：75.0%。
MS m/z(ESI)：416.1[M+1]
第五步 (3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將N-[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-4-苄氧基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯8d(788 mg，1.90 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入氫氧化鈀/碳(1.20 g，7.83 mmol)，氫氣置換三次，反應16小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題 產物(3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇8e(270 mg，無色油狀物)，產率：72.0%。
MS m/z(ESI)：192.35[M+1]
第六步 (3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇8e(0.08 g，0.42 mmol)和4,6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶6b(0.20 g，0.75 mmol)溶解於10 mL乙醇中，加入三乙胺(88 mg，0.84 mmol)，反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇8f(0.10 g，黃色固體)，產率：56.5%。
MS m/z(ESI)：423.1[M+1]
第七步 (3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰 基-嘧啶-4-基)胺基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇8f(0.10 g，0.24 mmol)溶解於5 mL乙酸中，加入鐵粉(66 mg，1.20 mmol)，反應1.5小時。加入20 mL乙酸乙酯，過濾，濾液用水(10 mL×3)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇8g(93 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：393.41[M+1]
第八步 (3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇8g(93 mg，0.43 mmol)溶解於4 mL乙酸和水(V/V=1：1)的混合溶劑中，於0℃加入亞硝酸鈉(18 mg，0.47 mnol)，反應10分鐘。加入15 mL乙酸乙酯，然後加入10 mL飽和碳酸鈉溶液至反應液pH=7，分液，有機相依次用飽和碳酸鈉溶液(10 mL)和飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，合併水相，用乙酸乙酯(10 mL)萃取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾， 濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇8h(96 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：404.1[M+1]
第九步 (3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將粗品(3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇8h(96 mg，0.24 mmol)和(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺L-(+)-酒石酸鹽1g(106 mg，0.33 mmol)溶解於5 mL乙腈中，滴加三乙胺(86 mg，0.85 mmol)，反應48小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇8i(0.10 g，白色固體)，產率：78.7%。
MS m/z(ESI)：537.2[M+1]
第十步 (1R,2S,3S,4S,5S)-4-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-氟-環戊基-1,2,3-三醇
將(3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇8i(0.10 g，0.19 mmol)溶解於6 mL甲醇和水(V/V=5：1)的混合溶劑中，加入Dowex 50陽離子樹脂(0.15 g)，反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(1R,2S,3S,4S,5S)-4-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-氟-環戊基-1,2,3-三醇8(0.07 g，白色固體)，產率：76.0%。
MS m/z(ESI)：497.44[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.25-7.00(m,3H),5.33-5.27(m,1H),5.20-5.14(m,1H),5.13-5.02(m,1H),4.26-4.16(m,2H),3.18-3.12(m,1H),3.08-3.00(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.18-2.12(m,1H),1.65-1.35(4H,m),0.90(t,3H).
實施例9 (1S,2S,3S,4S,5R)-3-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-4-氟 -5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇
第一步 N-[(3aS,4S,5S,6R,6aR)-5-氟-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯
將(3aR,4R,5S,6S,6aS)-6-胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇8e(0.19 g，1 mmol)溶解於10 mL甲醇和3 mL水中，加入碳酸鉀(276 mg，2 mmol)，於0℃滴加氯甲酸苄酯(0.24 g，1.40 mmol)，室溫反應1小時。分液，水相用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所 得殘餘物，得到標題產物N-[(3aS,4S,5S,6R,6aR)-5-氟-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯9a(0.28 g，無色油狀物)，產率：86.0%。
MS m/z(ESI)：282.2[M-43]
第二步 2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-苄氧羰基胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙酸乙酯
將N-[(3aS,4S,5S,6R,6aR)-5-氟-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯9a(0.28 g，0.86 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，於0℃滴加入20%第三丁醇鉀的四氫呋喃溶液(0.7 mL,1.30 mmol)，反應30分鐘。滴加2-溴乙酸乙酯(217 mg，1.30 mmol)，反應30分鐘。升至室溫，反應16小時。反應液中加入10 mL水，分液，水相用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-苄氧羰基胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙酸乙酯9b(0.36 g，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 N-[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-5-氟-4-(2-羥基乙氧基)-2,2-二 甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯
將2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-苄氧羰基胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙酸乙酯9b(354 mg，0.86 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，加入硼氫化鋰(38 mg，1.72 mmol)，反應3小時。反應液中加入5 mL水，分液，水相用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-5-氟-4-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯9c(0.29 g，無色油狀物)，產率：91.3%。
MS m/z(ESI)：326.2[M-43]
第四步 2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇
將N-[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-5-氟-4-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯9c(0.29 g，0.79 mmol)溶解於10 mL甲醇中，加入鈀/碳(10%，0.30 g)，氫氣置換三次，反應16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到 粗品標題產物2-[[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基]乙醇9d(185 mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：236.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 5.06-5.04(m,0.5H),4.93-4.91(m,0.5H),4.65-4.62(m,1H),4.48-4.45(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.76-3.69(m,4H),3.40-3.30(m,1H),2.08(s,2H),1.46(s,3H),1.28(s,3H).
第五步 2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇
將2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇9d(185 mg，0.79 mmol)和4,6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶6b(315 mg，1.18 mmol)溶解於10 mL乙醇中，加入三乙胺(0.16 g，1.58 mmol)，反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇9e(0.20 g，黃色油狀物)，產率：54.3%。
MS m/z(ESI)：467.42[M+1]
第六步 2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇
將2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇9e(0.20 g，0.43 mmol)溶解於6 mL乙酸中，加入鐵粉(123 mg，2.20 mmol)，反應2小時。加入20 mL乙酸乙酯，過濾，濾液用水(10 mL×3)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇9f(188 mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：437.1[M+1]
第七步 2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇
將2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇 9f(188 mg，0.43 mmol)溶解於4.5mL乙酸和水(V/V=2：1)的混合溶劑中。於0℃加入亞硝酸鈉(33 mg，0.47 mmol)，反應10分鐘。反應液中加入20 mL乙酸乙酯，加入飽和碳酸鈉溶液至反應液pH=7，分液，有機相依次用飽和碳酸鈉溶液(10 mL)和飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇9g(0.20 g，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：448.41[M+1]
第八步 2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇
將2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇9g(193 mg，0.43 mmol)和(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺L-(+)-酒石酸鹽1g(0.19 g，0.60 mmol)溶解於10 mL乙腈中，滴加三乙胺(0.15 g，1.50 mmol)，反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系 E純化所得殘餘物，得到標題產物2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇9h(0.17 g，無色油狀物)，產率：68.0%。
MS m/z(ESI)：581.2[M+1]
第九步 (1S,2S,3S,4S,5R)-3-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-4-氟-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇
將2-{[(3aS,4R,5S,6S,6aS)-6-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇9h(0.17 g，0.29 mmol)溶解於11mL甲醇和水(V/V=10：1)的混合溶劑中，加入Dowex 50陽離子樹脂(0.2 g)，反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4S,5R)-3-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-4-氟-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2-二醇9(0.13 g，白色固體)，產率：81.2%。
MS m/z(ESI)：541.46[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.23-7.00(m,3H),5.35-5.32(m,0.5H),5.30(t,1H),5.22-5.18(0.5H,m),5.16- 5.05(m,1H),4.37-4.33(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.77-3.70(m,4H),3.13(br,1H),3.07-3.00(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.15-2.10(m,1H),1.70-1.33(m,4H),0.91(t,3H).
實施例10 (1S,2S,3S,5R)-3-(2-羥基乙氧基)-5{7-[(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}環戊基-1,2-二醇
(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙烷甲酸乙酯
將4-甲基-5-乙烯基-噻唑10a(5 g，40 mmol)加熱至135℃，滴加重氮乙酸乙酯(2.28 g，20 mmol)，2小時內滴畢。冷卻至室溫，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙烷甲酸乙酯10b(2.01 g，淺黃色油狀物)，產率：47.6%。
MS m/z(ESI)：212.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),4.19-4.14(q,J=7.16 Hz,2H),2.55-2.51(m,1H),2.50(s,3H),1.87-1.82(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.27(t,J=7.12 Hz,3H),1.23-1.17(m,1H).
第二步 (1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙烷甲酸
將(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙烷甲酸乙酯10b(2.01 g，9.50 mmol)溶解於30 mL甲醇中，滴加2.5 mL 30%氫氧化鈉溶液，反應12小時。減壓濃縮，加入40 mL乙酸乙酯和30 mL水，滴加37%鹽酸至反應液pH=4。分液，水相用乙酸乙酯(60 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙烷甲酸10c(1.54 g，淺黃色固體)，產率：88.5%。
第三步 N-[(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙烷基]胺基甲酸第三丁酯
將(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙烷甲酸10c(732 mg，4 mmol)溶解於20 mL第三丁醇中，依次加入疊氮磷酸二苯酯(1.10 g，4 mmol)和三乙胺(485.70 mg，4.80 mmol)。83℃反應12小時。反應液減壓濃縮，加入40 mL二氯甲烷，依次用碳酸氫鈉溶液(20 mL)和飽和氯 化鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙烷基]胺基甲酸第三丁酯10d(390 mg，白色固體)，產率：38.6%。
MS m/z(ESI)：255.1[M+1]
第四步 (1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙胺鹽酸鹽
將N-[(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙烷基]胺基甲酸第三丁酯10d(254 mg，1 mmol)溶解於5 mL乙酸乙酯中，加入3 mL 6.8 M氯化氫乙酸乙酯溶液，反應3.5小時。減壓濃縮，得到粗品標題產物(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙胺鹽酸鹽10e(180 mg，白色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：155.1[M+1]
第五步 2-{[(3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-4-[7-[(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]氧基}乙醇
將2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇5g(254 mg，1 mmol)溶解於5 mL乙腈中，加入5 mL(1R,2R/1S,2S) -2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙胺鹽酸鹽10e(100 mg，0.65 mmol)的乙腈溶液，滴加三乙胺(51.70 mg，0.51 mmol)，反應12小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物2-{[(3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-4-[7-[(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]氧基}乙醇10f(140 mg，淺黃色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：548.56[M+1]
第六步 (1S,2S,3S,5R)-3-(2-羥基乙氧基)-5-{7-[(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}環戊基-1,2-二醇
將2-{[(3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-4-[7-[(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]氧基}乙醇10f(140 mg，0.26 mmol)溶解於8 mL甲醇中，加入3 mL 2.5 M鹽酸，反應12小時。滴加4 M氫氧化鈉溶液至反應液pH=8，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系F純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,5R)-3-(2-羥基乙氧基)-5-{7-[(1R,2R/1S,2S)-2-(4-甲基噻唑-5-基)環丙基 胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}環戊基-1,2-二醇10(100 mg，白色固體)，產率：76.9%。
MS m/z(ESI)：508.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 9.40(d,J=3.96 Hz,1H),8.78(s,1H),5.25-4.90(br,1H),5.02-4.95(m,1H),4.60-4.55(m,1H),3.95-3.94(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.52-3.48(m,3H),3.34(br,2H),3.14-3.02(m,3H),2.68-2.61(m,1H),2.41(s,3H),2.32-2.25(m,1H),2.08-2.01(m,1H),1.69-1.51(m,2H),1.25-1.15(m,2H),1.02-0.95(m,1H),0.69(t,J=7.36 Hz,3H).
實施例11 (1S,2S,3R,5S)-3-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2,3-二羥基丙氧基)環戊基-1,2-二醇
第一步 N-[(3aR,4S,6R,6aS)-4-烯丙氧基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯
將N-[(3aR,4S,6R,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯5b(1 g，3.20 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃中，加入第三丁醇鉀(0.73 g，6.50 mmol)，攪拌20分鐘，滴加3-溴丙烯(1.1 mL，13 mmol)，反應16小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(3aR,4S,6R,6aS)-4-烯丙氧基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲 酸苄酯11a(0.40 g，無色油狀物)，產率：35.0%。
第二步 N-[(3aR,4S,6R,6aS)-4-(2,3-二羥基丙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯
將N-[(3aR,4S,6R,6aS)-4-烯丙氧基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯11a(0.40 g，1.15 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.54 g，2.30 mmol)和四氧化鋨(59 mg，0.23 mmol)，反應5小時。加入10 mL飽和硫代硫酸鈉溶液，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物N-[(3aR,4S,6R,6aS)-4-(2,3-二羥基丙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯11b(0.45 g，淺黃色油狀物)，產率：99.0%。
第三步 N-{(3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基}胺基甲酸苄酯
將N-[(3aR,4S,6R,6aS)-4-(2,3-二羥基丙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯11b(0.45 g，1.20 mmol)溶解於10 mL 2,2-二甲氧基丙烷中，加入一水合對甲苯磺 酸(13 mg，0.068 mmol)，反應30分鐘。加入10 mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基]胺基甲酸苄酯11c(0.41 g，淺黃色油狀物)，產率：82.0%。
MS m/z(ESI)：422.2[M+1]
第四步 (3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-胺
將N-{(3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基}胺基甲酸苄酯11c(0.41 g，1 mmol)溶解於10 mL乙醇中，加入鈀/碳(10%，0.10 g)，氫氣置換三次，反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-胺11d(0.22 g，淺黃色油狀物)，產率：81.0%。
第五步 N-{(3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷 -4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基}-6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-胺
將(3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-胺11d(0.11 g，0.38 mmol)溶解於8 mL四氫呋喃中，加入4,6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶6b(0.11 g，0.42 mmol)，滴加三乙胺(0.2 mL，1.15 mmol)，反應1小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物N-{(3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基}-6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-胺11e(134 mg，黃色油狀物)，產率：38.0%。
MS m/z(ESI)：519.1[M+1]
第六步 N4-{(3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基}-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4,5-二胺
將N-{(3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基}-6-氯-5-硝 基-2-丙基巰基-嘧啶-4-胺11e(134 mg，0.26 mmol)溶解於5 mL乙酸中，加入鐵粉(116 mg，2.10 mmol)，反應2.5小時。加入10 mL水，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物N4-{(3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基}-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4,5-二胺11f(134 mg，棕色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：490.52[M+1]
第七步 3-{(3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基}-7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶
將N4-{(3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基}-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4,5-二胺11f(0.25 g，0.50 mmol)溶解於2 mL乙酸中。於0℃加入0.4 mL亞硝酸鈉(36 mg，0.53 mnol)的水溶液，反應10分鐘。加入15 mL乙酸乙酯和10 mL飽和碳酸鉀溶液，分液，水相用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉 乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物3-{(3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基}-7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶11g(0.25 g，棕色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：500.1[M+1]
第八步 N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯
將(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲酸1d(12 g，60.55 mmol)溶解於600 mL第三丁醇中，依次加入疊氮磷酸二苯酯(16.70 g，60.55 mmol)和三乙胺(6.20 g，60.55 mmol)。80℃反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯11h(1.90 g，白色固體)，產率：11.7%。
MS m/z(ESI)：214.35[M-55]
第九步 (1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺鹽酸鹽
將N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯11h(1.90 g，7.05 mmol)溶解於38 mL乙酸乙酯中，滴加38 mL 5M氯化氫乙酸乙酯溶液，反應16小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺鹽酸鹽11i(1.40 g，黃色固體)，產物不經 純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：170.1[M+1]
第十步 3-{(3aR,4S,6R,6a)-6-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基}-N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺
將3-{(3aR,4S,6R,6aS)-4-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-6-基}-7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶11g(126 mg，0.25 mmol)和(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺鹽酸鹽11i(67 mg，0.33 mmol)溶解於5 mL乙腈中，滴加三乙胺(0.2 mL，0.88 mmol)，反應12小時。反應液減壓濃縮，加入10 m水，滴加2.5 M鹽酸至反應液pH<4，水相用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物3-{(3aR,4S,6R,6a)-6-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基}-N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺11j(75 mg，黃色油狀物)，產率：47.0%。
MS m/z(ESI)：633.63[M+1]
第十一步 (1S,2S,3R,5S)-3-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2,3-二羥基丙氧基)環戊基-1,2-二醇
將3-{(3aR,4S,6R,6a)-6-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基]-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基}-N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺11j(0.15 g，0.24 mmol)溶解於8 mL甲醇中，滴加2 mL 2.5 M鹽酸，反應16小時。反應液減壓濃縮，加入10 mL水。加入飽和碳酸鈉溶液至反應液pH=7，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3R,5S)-3-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2,3-二羥基丙氧基)環戊基-1,2-二醇11(134 mg，黃色固體)，產率：99.0%。
MS m/z(ESI)：553.55[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.68(s,1H),7.05-6.93(m,2H),6.84(s,1H),5.06(br s,1H),4.78(br s,1H),4.36(br s,1H),4.06-3.90(m,3H),3.73-3.65(m,5H),3.28-3.08(m,2H),3.06-2.94(m,1H),2.85-2.70(m,2H),2.22-2.11(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.45-1.21 (m,4H),0.79(t,3H).
實施例12 (1S,2S,3S,4R,5S)-3-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2,4-三醇
第一步 2-{[(3aR,4S,6aS)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙酸乙酯
將(3aS,4R,6aR)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊 烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇1n(1.22 g，7.82 mmol)溶解於50 mL四氫呋喃中。於0℃滴加20%第三丁醇鉀四氫呋喃溶液(7.2 mL，11.73 mmol)，反應30分鐘。滴加溴乙酸乙酯(1.3 mL,11.73 mmol)，反應30分鐘後，升至室溫反應12小時。加入10 mL水，分液，水相用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-{[(3aR,4S,6aS)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙酸乙酯12a(1.90 g，褐色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 2-{[(3aR,4S,6aS)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇
將2-{[(3aR,4S,6aS)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙酸乙酯12a(1.90 g，7.82 mmol)溶解於40 mL四氫呋喃中，加入硼氫化鋰(341 mg，15.64 mmol)，反應2小時。加入10 mL水，分液，水相用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物2-{[(3aR,4S,6aS)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇12b(1.56 g，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第三步 (3aR,4S,6aS)-4-(2-苄氧基乙氧基)-2,2-二氫-4,6a-二氫 -3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯
將2-{[(3aR,4S,6aS)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇12b(1.56 g，7.82 mmol)溶解於30 mL N,N-二甲基甲醯胺中，於0℃加入60%的氫化鈉(626 mg，15.64 mmol)，室溫反應30分鐘。於0℃加入苄溴(1.4 mL，11.73 mmol)，室溫反應16小時。加入10 mL甲醇，減壓濃縮，加入50 mL乙酸乙酯和15 mL水，分液，水相用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合併有機相，用水(20 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4S,6aS)-4-(2-苄氧基乙氧基)-2,2-二氫-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯12c(1.60 g，無色油狀物)，產率：70.0%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.35-7.28(m,5H),6.05-6.02(m,1H),5.95-5.92(m,1H),5.26-5.24(m,1H),4.60-4.58(m,1H),4.58(2H,s),4.51-4.48(m,1H),3.84-3.78(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.65(2H,t),1.41(s,3H),1.26(s,3H).
第四步 (1S,2S,5S)-5-(2-苄氧基乙氧基)環戊-3-烯-1,2-二醇
將(3aR,4S,6aS)-4-(2-苄氧基乙氧基)-2,2-二氫-4,6a-二氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯12c(1.60 g，5.50 mmol)溶解於22 mL甲醇和水(V/V=1：1)的混合溶劑中，加入Dowex 50陽離子樹脂(3.50 g)，反應 72小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,5S)-5-(2-苄氧基乙氧基)環戊-3-烯-1,2-二醇12d(1.37 g，無色油狀物)，產率：100%。
第五步 (1R,2R,3S,4R,5R)-4-(2-苄氧基乙氧基)-6-氧雜二環[3.1.0]己烷-2,3-二醇
將(1S,2S,5S)-5-(2-苄氧基乙氧基)環戊-3-烯-1,2-二醇12d(1.35 g，5.40 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中，加入70%間氯過氧苯甲酸(2.40 g，9.72 mmol)，反應24小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物(1R,2R,3S,4R,5R)-4-(2-苄氧基乙氧基)-6-氧雜二環[3.1.0]己烷-2,3-二醇12e(630 mg，黃色油狀物)，產率：44%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.40-7.30(m,5H),4.60(2H,s),4.42-4.40(d,1H),4.02(br,1H),3.89-3.77(m,3H),3.73-3.68(m,2H),3.65(t,2H).
第六步 (1S,2S,3S,4R,5S)-3-疊氮基-5-(2-苄氧基乙氧基)環戊烷-1,2,4-三醇
將(1R,2R,3S,4R,5R)-4-(2-苄氧基乙氧基)-6-氧雜二環[3.1.0]己烷-2,3-二醇12e(630 mg，2.36 mmol)溶解於12 mL N,N-二甲基甲醯胺和水(V/V=5：1)的混合溶劑中，加入疊氮化鈉(230 mg，3.54 mmol)。於80℃反應16 小時。減壓濃縮，加入30 mL乙酸乙酯，用水(10 mL×2)洗滌，合併水相，用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物(1S,2S,3S,4R,5S)-3-疊氮基-5-(2-苄氧基乙氧基)環戊烷-1,2,4-三醇12f(730 mg，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第七步 (3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-疊氮基-6-(2-苄氧基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇
將(1S,2S,3S,4R,5S)-3-疊氮基-5-(2-苄氧基乙氧基)環戊烷-1,2,4-三醇12f(730 mg，2.36 mmol)溶解於10 mL丙酮中，依次加入2,2-二甲氧基丙烷(0.6 mL,4.72 mmol)和一水合對甲苯磺酸(180 mg，0.94 mmol)，反應3小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-疊氮基-6-(2-苄氧基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇12g(470 mg，無色油狀物)，產率：57.0%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.37-7.31(m,5H),4.61-4.58(m,2H),4.38-4.33(m,1H),4.32-4.27(m,1H),3.96-3.90(m,2H),3.77-3.60(m,5H),1.51(s,3H),1.28(s,3H).
第八步 (3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-胺基-6-(2-苄氧基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇
將(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-疊氮基-6-(2-苄氧基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇12g(460 mg，1.32 mmol)溶解於15mL四氫呋喃中，加入三苯基膦(450 mg，1.71 mmol)，滴加3 mL水，反應16小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-胺基-6-(2-苄氧基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇12h(427 mg，黃色油狀物)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：324.50[M+1]
第九步 (3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-胺基-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇
將(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-胺基-6-(2-苄氧基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇12h(427 mg，1.32 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入氫氧化鈀/碳(0.80 g，5.69 mmol)，氫氣置換三次，反應16小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-胺基-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環 戊烯-5-醇12i(250 mg，無色油狀物)，產率：81.2%。
MS m/z(ESI)：234.44[M+1]
第十步 (3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇
將(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-胺基-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇12i(250 mg，1.07 mmol)和4,6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶6b(430 mg，1.60 mmol)溶解於20 mL乙醇中，加入三乙胺(0.3 mL，2.14 mmol)，反應16小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇12j(320 mg，黃色油狀物)，產率：64.3%。
MS m/z(ESI)：465.1[M+1]
第十一步 (3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇
將(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-[(6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基 -4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇12j(320 mg，0.69 mmol)溶解於10 mL乙酸中，加入鐵粉(200 mg，3.50 mmol)，反應4小時。加入20 mL乙酸乙酯，過濾，濾液用水(20 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇12k(200 mg，黃色油狀物)，產率：66.6%。
MS m/z(ESI)：435.45[M+1]
第十二步 (3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇
將(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-[(5-胺基-6-氯-2-丙基巰基-嘧啶-4-基)胺基]-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇12k(200 mg，0.46 mmol)溶解於3 mL乙酸和1.5 mL水中，於0℃加入亞硝酸鈉(35 mg，0.51 mnol)，反應10分鐘。加入20 mL乙酸乙酯，然後加入10 mL飽和碳酸鈉溶液至反應液pH=7，分液，有機相用飽和碳酸鈉溶液(10 mL)洗滌，水相用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物 (3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇12m(205 mg，黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：446.43[M+1]
第十三步 (3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇
將(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇12m(205 mg，0.46 mmol)和(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺鹽酸鹽11i(132 mg，0.64 mmol)溶解於10 mL乙腈中，滴加三乙胺(0.2 mL，1.60 mmol)，反應16小時。減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇12n(230 mg，黃色油狀物)，產率：86.5%。
MS m/z(ESI)：577.2[M-1]
第十四步 (1S,2S,3S,4R,5S)-3-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2,4-三醇
將(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇12n(230 mg，0.40 mmol)溶解於10 mL甲醇和1 mL水中，加入Dowex 50陽離子樹脂(500 mg)，反應16小時。過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備色譜法純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,4R,5S)-3-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基]-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羥基乙氧基)環戊基-1,2,4-三醇12(130 mg，白色固體)，產率：60.0%。
MS m/z(ESI)：539.1[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.22-7.07(m,3H),5.02-4.95(m,1H),4.65-4.55(m,2H),4.15-4.11(m,1H),3.80-3.71(m,5H),3.15-2.90(m,3H),2.20-2.07(m,1H),1.66-1.60(m,2H),1.50-1.35(m,2H),0.94(t,3H).
實施例13 (1S,2S,3S,5R)-3-(2-羥基乙氧基)-5-{5-丙基巰基-7-[(1R,2S/1S,2R)-2-(3-吡啶基)環丙基胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}環戊烷-1,2-二醇
第一步 (E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯
將60%的氫化鈉(2.40 g，60 mmol)懸浮於30 mL四氫呋喃中，於0℃滴加(二乙氧基-磷酸酯)-乙酸乙酯(11.9 mL，60 mmol)，室溫反應1小時。於0℃滴加10 mL吡啶-3-甲醛13a(3.8 mL，50 mmol)的四氫呋喃溶液，反應3小時。室溫繼續反應12小時。加入100 mL水，用乙酸乙酯(50 mL×4)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物(E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯13b(6.90 g，無色油狀物)，產率：80.0%。
MS m/z(ESI)：178.1[M+1]
第二步 (E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸
將(E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯13b(6.90 g，38.90 mmol)溶解於50 mL甲醇中，加入10 mL氫氧化鈉(3.40 g，85 mmol)溶液，反應1.5小時。減壓濃縮，加入30 mL水，滴加2 M鹽酸至反應液pH=6，用乙酸乙酯(200 mL×4)萃取，合併有機相，減壓濃縮得白色固體，水相調pH=4，過濾，濾餅真空乾燥，與上述固體合併，得到標題產物(E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸13c(5.80 g，白色固體)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：150.1[M+1]
第三步 [(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己基](E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸酯
將(E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸13c(5.80 g，38.90 mmol)溶解於100 mL二氯甲烷中，依次加入L-薄荷醇(6.68 g，42.80 mmol)，N,N’-二環己基碳二亞胺(12.03 g，58.30 mmol)和4-二甲胺基吡啶(5.22 g，42.80 mmol)，反應12小時。用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物[(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己基](E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸酯13d(5 g，無色油狀物)，產率：50.0%。
MS m/z(ESI)：288.2[M+1]
第四步 [(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己基](1R,2R/1S,2S)-2-(3-吡啶基)環丙烷甲酸酯
將三甲基碘化亞碸(9.57 g，43.5 mmol)和第三丁醇鉀(4.88 g，43.50 mmol)溶解於40 mL二甲基亞碸中，加入20 mL[(2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己基](E)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酸酯13d(5 g，17.40 mmol)的二甲基亞碸溶液。50℃反應30分鐘。滴加2 M鹽酸至反應液pH=7，加入500 mL乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液(100 mL×2)洗滌，水相用乙酸乙酯(150 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系E純化所得殘餘物，得到標題產物[(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己基](1R,2R/1S,2S)-2-(3-吡啶基)環丙烷甲酸酯13e(3.58 g，無色油狀物)，產率：68.0%。
MS m/z(ESI)：302.2[M+1]
第五步 (1R,2R/1S,2S)-2-(3-吡啶基)環丙烷甲酸
將[(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基-環己基](1R,2R/1S,2S)-2-(3-吡啶基)環丙烷甲酸酯13e(3.58 g，11.90 mmol)溶解於100 mL甲醇中，加入10 mL氫氧化鈉(3.80 g，95 mmol)溶液，反應20分鐘。40℃反應1.5小時。減壓濃縮，加入40 mL水，於0℃滴加2 M鹽酸至反應液pH=5，過濾，水相用乙酸乙酯(150 mL×7)萃取，合併 有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(1R,2R/1S,2S)-2-(3-吡啶基)環丙烷甲酸13f(1.80 g，淺黃色油狀物)，產率：92.0%。
MS m/z(ESI)：164.1[M+1]
第六步 N-[(1R,2S/1S,2R)-2-(3-吡啶基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯
將(1R,2R/1S,2S)-2-(3-吡啶基)環丙烷甲酸13f(407 mg，2.50 mmol)溶解於15 mL第三丁醇中，依次加入疊氮磷酸二苯酯(0.8 mL,3.75 mmol)，三乙胺(0.5 mL,3.75 mmol)。於80℃反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物N-[(1R,2S/1S,2R)-2-(3-吡啶基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯13g(335 mg，淺黃色油狀物)，產率：57.0%。
MS m/z(ESI)：235.1[M+1]
第七步 (1R,2S/1S,2R)-2-(3-吡啶基)環丙胺
將N-[(1R,2S/1S,2R)-2-(3-吡啶基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯13g(300 mg，1.28 mmol)溶解於2 mL乙酸乙酯中，滴加6 mL 5 M氯化氫乙酸乙酯溶液，反應2小時。滴加飽和碳酸鈉溶液至反應液pH=9，加入50 mL乙酸乙酯，分液，水相用乙酸乙酯(50 mL×4)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物 (1R,2S/1S,2R)-2-(3-吡啶基)環丙胺13h(60 mg，無色油狀物)，產率：35%。
MS m/z(ESI)：135.1[M+1]
第八步 2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-[5-丙基巰基-7-[[(1R,2S)-2-(3-吡啶基)環丙基]胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基]乙醇
將2-{[(3aS,4R,6S,6aR)-6-(7-氯-5-丙基巰基-三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇5g(80 mg，0.19 mmol)溶解於4 mL四氫呋喃中，依次加入三乙胺(0.3 mL，0.67 mmol)和2 mL(1R,2S/1S,2R)-2-(3-吡啶基)環丙胺13h(30 mg，0.22 mmol)的四氫呋喃溶液，反應12小時。減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-[5-丙基巰基-7-[[(1R,2S/1S,2R)-2-(3-吡啶基)環丙基]胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基]乙醇13i(45 mg，無色油狀物)，產率：45.8%。
MS m/z(ESI)：528.54[M+1]
第九步 (1S,2S,3S,5R)-3-(2-羥基乙氧基)-5-{5-丙基巰基-7-[[(1R,2S/1S,2R)-2-(3-吡啶基)環丙基]胺基]三唑並 [4,5-d]嘧啶-3-基}環戊烷-1,2-二醇
將2-{[(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-[5-丙基巰基-7-[(1R,2S/1S,2R)-2-(3-吡啶基)環丙基胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基]-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]氧基}乙醇13i(45 mg，0.085 mmol)溶解於4 mL甲醇中，加入1 mL 2 M鹽酸，反應4小時。滴加飽和碳酸鈉溶液至反應液pH=8，減壓濃縮，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(1S,2S,3S,5R)-3-(2-羥基乙氧基)-5-{5-丙基巰基-7-[(1R,2S/1S,2R)-2-(3-吡啶基)環丙基胺基]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基}環戊烷-1,2-二醇13(27 mg，白色固體)，產率：65.0%。
MS m/z(ESI)：488.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 8.56(br,1H),8.38(br,1H),7.70(d,1H),7.39(m,1H),5.05-5.20(m,1H),4.74-4.80(m,1H),4.15-4.19(m,1H),3.89-3.95(m,1H),3.67-3.72(m,2H),3.60-3.67(m,2H),3.19(br,1H),2.88-3.10(m,1H),2.70-2.85(m,1H),2.15-2.30(m,2H),1.50-1.65(m,2H),1.40-1.50(m,1H),1.26-1.35(m,2H),0.89(t,3H).
實施例14 (1S,2S,3S,4R,5R)-3-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-氟-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇
第一步 4-硝基苯甲酸((3aS,4S,5S,6S,6aS)-4-疊氮基-6-(苄氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)酯
將(3aS,4R,5R,6S,6aS)-4-疊氮基-6-苄氧基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇7e(1.20 g，4 mmol)，對硝基苯甲酸(1.34 g，8 mmol)和三苯基膦(2.15 g，8 mmol)溶解於60 mL四氫呋喃，加入偶氮二甲酸二異丙酯(1.6 mL，8 mmol)，55℃攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4-硝基苯甲酸 ((3aS,4S,5S,6S,6aS)-4-疊氮基-6-(苄氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)酯14a(1.32 g，黃色油狀物)，產率：73.0%。
第二步 (3aS,4R,5S,6S,6aS)-4-疊氮基-6-苄氧基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇
將4-硝基苯甲酸((3aS,4S,5S,6S,6aS)-4-疊氮基-6-(苄氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)酯14a(1.32 g，3 mmol)溶解於24 mL甲醇和水(V/V=5：1)的混合溶液中，加入氫氧化鉀(337 mg，6 mmol)，攪拌反應1小時。減壓濃縮，加入10 mL水，用二氯甲烷(20 mL×4)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aS,4R,5S,6S,6aS)-4-疊氮基-6-苄氧基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇14b(870 mg，淡黃色油狀物)，產率：95.0%。
MS m/z(ESI)：323.3[M+18]
第三步 (3aS,4S,5R,6R,6aS)-4-疊氮基-6-(苄氧基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯
將(3aS,4R,5S,6S,6aS)-4-疊氮基-6-苄氧基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇14b(750 mg，2.50 mmol)溶解於40 mL二氯甲烷中， 滴加二乙胺基三氟化硫(0.5 mL，3.70 mmol)，攪拌反應3小時。反應液用飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4S,5R,6R,6aS)-4-疊氮基-6-(苄氧基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯14c(380 mg，無色油狀物)，產率：50%。
第四步 (3aS,4S,5R,6R,6aS)-6-(苄氧基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-胺
將(3aS,4S,5R,6R,6aS)-4-疊氮基-6-(苄氧基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯14c(480 mg，1.56 mmol)溶解於30 mL甲醇中，加入5%的Pd/CaCO3(900 mg)，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aS,4S,5R,6R,6aS)-6-(苄氧基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-胺14d(430 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：282.2[M+1]
第五步 (3aR,4R,5R,6S,6aS)-6-胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3aS,4S,5R,6R,6aS)-6-(苄氧基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4- 胺14d(430 mg，1.56 mmol)溶解於15 mL甲醇中，加入20%Pd/C(900 mg)，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aR,4R,5R,6S,6aS)-6-胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇14e(300 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：192.1[M+1]
第六步 (3aS,4S,5R,6R,6aR)-5-氟-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯
將(3aR,4R,5R,6S,6aS)-6-胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇14e(200 mg，1.05 mmol)溶解於13 mL四氫呋喃和水(V/V=3.33：1)的混合溶液中，加入碳酸鉀(290 mg，2.10 mmol)，滴加氯甲酸苄酯(215 mg，1.26 mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中依次加入乙酸乙酯(10 mL)和水(10 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10 mL)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4S,5R,6R,6aR)-5-氟-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯14f(260 mg，白色固體)，產率：76.2%。
MS m/z(ESI)：326.3[M+1]
第七步 2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-(苄氧醯胺基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙酸乙酯
將(3aS,4S,5R,6R,6aR)-5-氟-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯14f(260 mg，0.80 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，0℃滴加20%的第三丁醇鉀溶液(0.7 mL，1.20 mmol)，0℃攪拌反應30分鐘，滴加溴乙酸乙酯(0.1 mL，1.20 mmol)，室溫攪拌反應12小時。向反應液中加入飽和氯化銨溶液(10 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-(苄氧醯胺基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙酸乙酯14g(328 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第八步 (3aS,4S,5R,6R,6aS)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯
將2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-(苄氧醯胺基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙酸乙酯14g(328 mg，0.80 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，加入硼氫化鋰(35 mg，1.60 mmol)， 攪拌反應2小時。向反應液中加入水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4S,5R,6R,6aS)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯14h(170 mg，無色油狀物)，產率：57.6%。
MS m/z(ESI)：370.3[M+1]
第九步 2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙醇
將(3aS,4S,5R,6R,6aS)-5-氟-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯14h(170 mg，0.46 mmol)溶解於8 mL甲醇中，加入10%的Pd/C(170 mg)，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙醇14i(108 mg，無色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：236.1[M+1]
第十步 2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-(5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧 啶-4-胺基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙醇
將2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙醇14i(108 mg，0.46 mmol)，4,6-二氯-2-丙基巰基-嘧啶-5-胺1s(220 mg，0.92 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.24 mL，1.38 mmol)溶解於5 mL的N,N-二甲基甲醯胺中，100℃攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-(5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙醇14j(65 mg，棕色油狀物)，產率：36.0%。
MS m/z(ESI)：437.3[M+1]
第十一步 2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙醇
將2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-(5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙醇14j(65 mg，0.15 mmol)溶解於3 mL乙酸和水(V/V=2：1)的混合溶液中，0℃加入亞硝酸鈉(12 mg，0.17 mmol)，0℃攪拌反應10分鐘。向反應液中加入乙酸乙酯(15 mL)，滴加飽和 碳酸鈉溶液至反應液pH為7，分液，有機相用飽和碳酸鈉溶液(15 mL)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙醇14k(67 mg，紅棕色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：448.2[M+1]
第十二步 2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙醇
將2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙醇14k(67 mg，0.15 mmol)和(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺鹽酸鹽11i(40.10 mg，0.20 mmol)溶解於5 mL乙腈中，加入三乙胺(53.13 mg，0.53 mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二 甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙醇14l(43 mg，淡黃色油狀物)，產率：50%。
MS m/z(ESI)：581.4[M+1]
第十三步 (1S,2S,3S,4R,5R)-3-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-氟-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇
將2-((3aS,4R,5R,6S,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)乙醇14l(43 mg，0.07 mmol)溶解於5.5 mL甲醇和水(V/V=10：1)的混合溶液中，加入dowex 50離子交換樹脂(50 mg)，攪拌反應60小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(1S,2S,3S,4R,5R)-3-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-4-氟-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1,2-二醇14(35 mg，淡黃色固體)，產率：87.5%。
MS m/z(ESI)：581.4[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.23-7.09(m,3H),5.50-5.47(m,0.5H),5.36-5.31(m,1.5H),4.71-4.65(m,1H),4.20-4.18(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.77-3.74(m,4H),3.13-2.90(m 3H),2.20-2.12(m,1H),1.70-1.30(m,4H),0.93(t,3H)
實施例15 (1R,2S,3S,4S,5R)-4-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟環戊烷-1,2,3-三醇
第一步 (3aR,4R,5R,6S,6aS)-6-(5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3aR,4R,5R,6S,6aS)-6-胺基-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇14e(100 mg，0.52 mmol)溶解於3 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入4,6-二氯-2-丙基硫基-嘧啶-5-胺1s(250 mg，1.05 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.3 mL，1.57 mmol)，100℃攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4R,5R,6S,6aS)-6-(5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶 -4-胺基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇15a(100 mg，棕紅色油狀物)，產率：50%。
MS m/z(ESI)：393.1[M+1]
第二步 (3aR,4R,5R,6S,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3aR,4R,5R,6S,6aS)-6-(5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇15a(200 mg，0.51 mmol)溶解於4.5 mL乙酸和水(V/V=2：1)的混合溶液中，0℃加入亞硝酸鈉(43 mg，0.62 mmol)，0℃攪拌反應10分鐘。向反應液中加入乙酸乙酯(10 mL)，飽和碳酸鈉溶液(15 mL)，分液，有機相用飽和碳酸鈉溶液(10 mL)洗滌，分液，水相用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aR,4R,5R,6S,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇15b(180 mg，紅棕色油狀物)，產率：87.5%。
MS m/z(ESI)：404.2[M+1]
第三步 (3aR,4R,5R,6S,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基) 環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3aR,4R,5R,6S,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇15b(180 mg，0.45 mmol)和(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺鹽酸鹽11i(120 mg，0.58 mmol)溶解於8 mL乙腈中，加入三乙胺(159 mg，1.58 mmol)，攪拌反應48小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4R,5R,6S,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇15c(160 mg，淡黃色油狀物)，產率：66.3%。
MS m/z(ESI)：537.1[M+1]
第四步 (1R,2S,3S,4S,5R)-4-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟環戊烷-1,2,3-三醇
將(3aR,4R,5R,6S,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇15c(160 mg，0.30 mmol) 溶解於5.5 mL甲醇和水(V/V=10：1)的混合溶液中，加入dowex 50離子交換樹脂(200 mg)，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(1R,2S,3S,4S,5R)-4-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟環戊烷-1,2,3-三醇15(100 mg，白色固體)，產率：67%。
MS m/z(ESI)：497.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.26-7.09(m,3H),5.35-5.15(m,2H),4.75-4.65(m,1H),4.25-4.16(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.13-3.05(m,2H),2.96-2.85(m,1H),2.20-2.09(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.39-1.24(m,3H),0.95-0.90(t,3H)
實施例16 (1S,2S,3R,5S)-3-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-氟-3-羥基丙氧基)環戊烷-1,2-二醇
第一步 (3aS,4R,6S,6aR)-6-(烯丙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯
將N-[(3aS,4R,6S,6aR)-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基]胺基甲酸苄酯5b(4 g，13 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃中，依次加入第三丁醇鉀(2.20 g，19.50 mmol)，溴丙烯(2.2 mL，26 mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入水(20 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4R,6S,6aR)-6-(烯丙氧基)-2,2-二甲 基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯16a(2.10 g，無色油狀物)，產率：48.0%。
MS m/z(ESI)：348.1[M+1]
第二步 (3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-(環氧乙烷-2-甲氧基)-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯
將(3aS,4R,6S,6aR)-6-(烯丙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯16a(2.10 g，6 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷中，0℃加入間氯過氧苯甲酸(2.10 g，12.17 mmol)，攪拌反應12小時。過濾，濾液依次用飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)和飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-(環氧乙烷-2-甲氧基)-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯16b(2.16 g，淡黃色油狀物)，產率：98.0%。
MS m/z(ESI)：364.1[M+1]
第三步 (3aS,4R,6S,6aR)-6-(3-(苄氧基)-2-羥基丙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯
將苯甲醇(0.7 mL，6.90 mmol)溶解於5 mL四氫呋喃 中，0℃依次加入60%的鈉氫(60 mg，1.50 mmol)，(3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-(環氧乙烷-2-甲氧基)-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯16b(0.50 g，1.40 mmol)，攪拌反應12小時。向反應液中加入乙酸乙酯(10 mL)，加入5%鹽酸(10 mL)，滴加5%的碳酸氫鈉溶液至反應液pH為7，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4R,6S,6aR)-6-(3-(苄氧基)-2-羥基丙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯16c(0.35 g，無色油狀物)，產率：57.0%。
MS m/z(ESI)：472.2[M+1]
第四步 (3aS,4R,6S,6aR)-6-(3-(苄氧基)-2-氟丙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯
將(3aS,4R,6S,6aR)-6-(3-(苄氧基)-2-羥基丙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯16c(330 mg，0.70 mmol)溶解於10 mL二氯甲烷中，-78℃滴加二乙胺基三氟化硫(0.2 mL，1.67 mmol)，升室溫攪拌反應6小時。向反應液中加入水(15 mL)，用二氯甲烷(15 mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾， 濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4R,6S,6aR)-6-(3-(苄氧基)-2-氟丙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯16d(260 mg，棕紅色油狀物)，產率：79.0%。
MS m/z(ESI)：474.2[M+1]
第五步 3-((3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇
將(3aS,4R,6S,6aR)-6-(3-(苄氧基)-2-氟丙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯16d(260 mg，0.55 mmol)溶解於10 mL甲醇中，加入10%的Pd/C(100 mg)，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物3-((3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16e(100 mg，棕色油狀物)，產率：74.0%。
MS m/z(ESI)：250.3[M+1]
第六步 3-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇
將3-((3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基- 4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16e(100 mg，0.40 mmol)，4,6-二氯-2-丙基硫基-嘧啶-5-胺1s(143 mg，0.60 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1.20 mmol)溶解於5 mL的N,N-二甲基甲醯胺中，100℃攪拌反應12小時。向反應液中加入水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16f(45 mg，棕色油狀物)，產率：25.1%。
MS m/z(ESI)：451.1[M+1]
第七步 3-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇
將3-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-胺基-6-氯2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-5-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16f(45 mg，0.10 mmol)溶解於2 mL乙酸中，0℃加入0.1 mL亞硝酸鈉(7.2 mg，0.10 mmol)，0℃攪拌反應20分鐘。 向反應液中加入乙酸乙酯(15 mL)，滴加飽和碳酸鉀溶液(10 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物3-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16g(50 mg，紅棕色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：462.3[M+1]
第八步 3-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇
將3-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16g(50 mg，0.11 mmol)和(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺鹽酸鹽11i(29 mg，0.14 mmol)溶解於5 mL乙腈中，加入三乙胺(38 mg，0.38 mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入水(10 mL)，滴加2.5 M鹽酸至反應液pH為4，用乙酸乙酯(10 mL)萃取，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B 純化所得殘餘物，得到標題產物3-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16h(24 mg，橙紅色油狀物)，產率：38.0%。
MS m/z(ESI)：595.2[M+1]
第九步 (1S,2S,3R,5S)-3-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-氟-3-羥基丙氧基)環戊烷-1,2-二醇
將3-((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-氧基)-2-氟丙烷-1-醇16h(24 mg，0.04 mmol)溶解於8 mL甲醇中，滴加2 mL 2.5 M鹽酸，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入水(10 mL)滴加飽和碳酸鈉溶液至反應液pH為7，用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3R,5S)-3-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-氟-3-羥基丙氧基)環戊烷-1,2-二醇16(10 mg，淡 黃色固體)，產率：45.0%。
MS m/z(ESI)：555.2[M+1]
實施例17 (1S,2R,5R)-5-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)環戊-3-烯-1,2-二醇
第一步 (3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將((3aS,4R,6S,6aR)-6-羥基-2,2-二甲基-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基胺基甲酸苄酯5b(3 g，9.80 mmol)溶解於100 mL甲醇中，加入10%的Pd/C(600 mg)，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜 環戊烯-4-醇17a(1.60 g，淡黃色油狀物)，產率：94.0%。
第二步 (3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇17a(1.60 g，9.20 mmol)，4,6-二氯-2-丙基硫基-嘧啶-5-胺1s(2.60 g，11 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.60 g，27.60 mmol)溶解於20 mL的N,N-二甲基甲醯胺中，100℃攪拌反應5小時。向反應液中加入水(100 mL)和乙酸乙酯(100 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(50 mL)和飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇17b(1.85 g，橙色固體)，產率：55.0%。
MS m/z(ESI)：375.1[M+1]
第三步 (3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧 啶-4-胺基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇17b(1.85 g，4.90 mmol)溶解於30 mL乙酸和水(V/V=1：1)混合溶液中，滴加1 mL亞硝酸鈉(0.38 g，5.40 mmol)的冰水溶液，0℃攪拌反應30分鐘。向反應液中加入乙酸乙酯(50 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL×2)和飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇17c(1.90 g，褐色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：386.1[M+1]
第四步 (3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇17c(1.90 g，4.90 mmol)溶解於50 mL乙腈中，依次加入(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺鹽酸鹽11i(1.30 g，6.40 mmol)和三乙胺(1.70 g，17 mmol)，攪拌反應12小 時。反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯(80 mL)和水(80 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇17d(2 g，橙色固體)，產率：80%。
MS m/z(ESI)：519.2[M+1]
第五步 N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-3-((3aS,4R,6aR)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺
將(3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇17d(130 mg，0.25 mmol)和三苯基膦(263 mg，1 mmol)溶解於2 mL甲苯中，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(200 mg，1 mmol)，80℃攪拌反應2.5小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-3-((3aS,4R,6aR)-2,2-二甲基-4,6a-二氫 -3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺17e(125 mg，無色油狀物)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：501.2[M+1]
第六步 (1S,2R,5R)-5-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)環戊-3-烯-1,2-二醇
將N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-3-((3aS,4R,6aR)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺17e(120 mg，0.24 mmol)溶解於14 mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：1.33)的混合溶液中，滴加4 mL 2.5 M鹽酸，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入水(15 mL)，滴加飽和氫氧化鈉溶液至反應液pH為6，用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2R,5R)-5-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)環戊-3-烯-1,2-二醇17(30 mg，白色固體)，產率：27.3%。
MS m/z(ESI)：461.3[M+1]
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 9.26(d,1H),7.17-7.26(m,2H),6.95-6.97(m,1H),6.06-6.08(m,1H),5.87-5.89(m, 1H),5.53-5.54(m,1H),5.06(d,1H),4.90(d,1H),4.45-4.47(m,1H),4.32-4.36(m,1H),3.03-3.06(m,1H),2.70-2.85(m,2H),2.00-2.04(m,1H),1.35-1.50(m,3H),1.20-1.30(m,1H),0.71(t,3H)
實施例18 (1S,2S,3S,5R)-3-(2,2-二氟乙氧基)-5-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)環戊烷-1,2-二醇
第一步 (3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-(2-氧代乙氧基)-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基-胺基甲酸苄酯
將(3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-羥基乙氧基)-2,2-二甲基 -4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基-胺基甲酸苄酯5d(2 g，5.69 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷中，0℃加入戴斯-馬丁氧化劑(2.90 g，6.83 mmol)，0℃攪拌反應5分鐘，升室溫攪拌反應12小時。向反應液中依次加入二氯甲烷(50 mL)，飽和碳酸氫鈉(20 mL)，飽和硫代硫酸鈉溶液(20 mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-(2-氧代乙氧基)-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基-胺基甲酸苄酯18a(1.46 g，黃色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第二步 (3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基-胺基甲酸苄酯
將(3aS,4R,6S,6aR)-2,2-二甲基-6-(2-氧代乙氧基)-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基-胺基甲酸苄酯18a(1.46 g，4.18 mmol)溶解於15 mL二氯甲烷中，加入二乙胺基三氟化硫(1.01 g，6.27 mmol)，室溫攪拌反應1.5小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基-胺基甲酸苄酯18b(925 mg，淡黃色油狀物)，產率：59.7%。 MS m/z(ESI)：372.45[M+1]
第三步 (3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-胺
將(3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基-胺基甲酸苄酯18b(925 mg，2.50 mmol)溶解於20 mL甲醇中，加入10%的Pd/C(100 mg)，氫氣置換三次，攪拌反應3小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-胺18c(565 mg，無色油狀物)，產率：95.3%。
MS m/z(ESI)：238.2[M+1]
第四步 6-氯-N 4-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺
將(3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-胺18c(365 mg，1.54 mmol)溶解於乙二醇中，依次加入4,6-二氯-2-丙基硫基-嘧啶-5-胺1s(550 mg，2.31 mmol)和三乙胺(778 mg，7.69 mmol)，100℃攪拌反應12小時。向反應液中加入水(50 mL)和乙酸乙酯(50 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(25 mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾 燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物6-氯-N 4-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺18d(250 mg，暗紅色油狀物)，產率：37.6%。
MS m/z(ESI)：439.1[M+1]
第五步 7-氯-3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶
將6-氯-N4-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺18d(250 mg，0.57 mmol)溶解於1 mL乙酸中，依次加入0.4 mL水，亞硝酸鈉(42 mg，0.60 mmol)，攪拌反應20分鐘。向反應液中加入乙酸乙酯(10 mL)，滴加飽和碳酸鉀溶液(45 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(45 mL×2)萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸鉀溶液(45 mL)，飽和氯化鈉溶液(45 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物7-氯-3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶18e(128 mg，淡黃色油狀物)，產率：50.0%。
MS m/z(ESI)：450.1[M+1]
第六步 3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺
將7-氯-3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶18e(128 mg，0.29 mmol)溶解於15 mL四氫呋喃中，加入(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺鹽酸鹽11i(79 mg，0.38 mmol)，滴加三乙胺(101 mg，1 mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺18f(108 mg，無色油狀物)，產率：65.0%。
MS m/z(ESI)：583.2[M+1]
第七步 (1S,2S,3S,5R)-3-(2,2-二氟乙氧基)-5-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑 並[4,5-d]嘧啶-3-基)環戊烷-1,2-二醇
將3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烷-4-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺18f(108 mg，0.19 mmol)溶解於3.2 mL甲醇中，滴加2.2 mL 2.5 M鹽酸，攪拌反應12小時。向反應液滴加4 M氫氧化鈉溶液至反應液pH為8，用乙酸乙酯(25 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3S,5R)-3-(2,2-二氟乙氧基)-5-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)環戊烷-1,2-二醇18(99 mg，淡白色固體)，產率：99.0%。
MS m/z(ESI)：543.51[M+1]
1H NMR(400Hz,CDCl3)δ 7.06-7.17(m,1H),6.96-7.04(m,1H),6.57-6.67(m,1H),5.85(ddt,1H),4.83-4.95(m,1H),4.60-4.65(m,1H),4.26(d,1H),4.02-4.06(m,1H),3.78(td,2H),3.00-3.19(m,3H),2.88-3.00(m,1H),2.50-2.67(m,1H),2.10-2.22(m,1H),1.20-1.70(m,6H),0.97(t,3H)
實施例19 (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3- 基)-1-(羥甲基)二環並[3.1.0]已烷-2,3-二醇
第一步 (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(1,3-吲哚醌-2-基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯
將(3aR,3bS,4aS,5S,5aS)-5-羥基-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯19a(370 mg，1.53 mmol，採用公知的方法“Nucleosides,Nucleotides & Nucleic Acids(2008),27(3),279-291”製備而得)溶解於20 mL四氫呋喃中，依次加入三苯基膦(400 mg，1.53 mmol)和鄰苯二甲醯亞胺(225 mg，1.53 mmol)，滴加10 mL偶氮二甲酸二異丙酯(309 mg，1.53 mmol)的四氫呋喃溶液，攪拌反應12小時。用矽 膠管柱色譜法以展開劑體系B純化反應液，得到標題產物(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(1,3-吲哚醌-2-基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯19b(420 mg，微粉色固體)，產率：74.0%。
第二步 (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-胺基-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯
將(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(1,3-吲哚醌-2-基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯19b(420 mg，1.11 mmol)溶解於8 mL乙醇中，加入85%的水合肼一水合物(653 mg，11.10 mmol)，70℃攪拌反應2小時。將反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-胺基-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯19c(220 mg，白色油狀物)，產率：82.0%。
第三步 (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯
將(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-胺基-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯19c(140 mg，0.58 mmol)溶解於15 mL乙醇中，依次加入4,6-氯-5-硝基-2-丙基巰基-嘧啶6b(170 mg，0.64 mmol)和三乙胺(117 mg，1.16 mmol)，室溫攪拌12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯19d(160 mg，褐色油狀物)，產率：58.6%。
第四步 (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯
將(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯19d(200 mg，0.42 mmol)溶解於3 mL乙酸中，加入鐵粉(190 mg，3.40 mmol)，攪拌反應2小時。矽藻土過濾，向濾液中加入飽和碳酸氫鈉(30 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20 mL×2)洗滌，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯19e(300 mg，褐色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：441.1[M+1]
第五步 (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯
將(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-胺基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯19e(300 mg，0.42 mmol)溶解於2 mL乙酸中，加入0.5 mL水，0℃滴加1 mL亞硝酸鈉(30 mg，0.44 mmol)的水溶液，升至室溫攪拌反應5分鐘。向反應液中加入乙酸乙酯(6 mL)，滴加飽和碳酸鈉溶液(25 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸鈉溶液(25 mL)，飽和氯化鈉溶液(25 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯19f(190 mg，深褐色油狀物)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：454.1[M+1]
第六步 (3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯
將(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(7-氯-5-(丙硫基)-3H- [1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯19f(190 mg，0.42 mmol)溶解於20 mL乙腈中，加入(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺L-(+)-酒石酸鹽1g(181 mg，0.57 mmol)，滴加三乙胺(148 mg，1.47 mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯(20 mL)和水(20 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，得到標題產物(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯19g(215 mg，灰白色固體)，產率：87.3%。
MS m/z(ESI)：587.2[M+1]
第七步 ((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-基)甲醇
將(3aR,3bS,4aS,5R,5aS)-5-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-甲酸乙酯19g(215 mg，0.37 mmol)溶解於10 mL四氫呋喃中，加入1.5 mL 1 M氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液，攪拌反應12小時。向反應液中 加入飽和酒石酸鈉鉀溶液(3 mL)，攪拌反應1小時。過濾，濾液減壓濃縮，加入乙酸乙酯(25 mL)和水(20 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(15 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-基)甲醇19h(260 mg，淺黃色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
第八步 (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-1-(羥甲基)二環並[3.1.0]已烷-2,3-二醇
將((3aR,3bR,4aS,5R,5aS)-5-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-六氫環丙並[3,4]環戊並[1,2-d][1,3]二氧雜環戊烯-3b-基)甲醇19h(260 mg，0.37 mmol)溶解於15 mL甲醇中，滴加4 mL2.5 M鹽酸，攪拌反應12小時。向反應液滴加1 M氫氧化鈉溶液至反應液pH為7，加入乙酸乙酯(20 mL)和水(10 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(15 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經HPLC製備色譜法分離得到標題產物(1R,2R,3S,4R,5S) -4-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-1-(羥甲基)二環並[3.1.0]已烷-2,3-二醇19(40 mg，白色固體)，產率：22.0%。
MS m/z(ESI)：505.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.39(br,1H),7.15-7.02(m,2H),6.94(d,1H),5.24(s,1H),5.14(d,1H),4.16(d,2H),3.79-3.74(m,1H),3.54-3.51(d,1H),3.14-3.13(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.20-2.12(m,1H),1.70-1.65(m,1H),1.60-1.55(m,2H),1.50-1.45(m,1H),1.40-1.30(m,1H),1.30-1.26(t,1H),0.88(m,3H),0.85-0.80(m,1H).
實施例20 (1S,2S,3R,5S)-3-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟環戊烷-1,2-二醇
第一步 ((3aS,4R,6aS)-2,2-二甲基-6-氧代-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲酸苄酯
將((3aS,4R,6S,6aR)-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)胺基甲酸苄酯5b(5 g，16.3 mmol)溶解於150 mL二氯甲烷中，加入4A分子篩(5 g)，緩慢加入氯鉻酸吡啶鹽(10.50 g，48.80 mmol)，攪拌反應60小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物((3aS,4R,6aS)-2,2-二甲基-6-氧代-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲酸苄酯20a(3.10 g，灰色油狀物)，產率：62.0%。
第二步 ((3aS,4R,6R,6aR)-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)胺基甲酸苄酯
將((3aS,4R,6aS)-2,2-二甲基-6-氧代-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)甲酸苄酯20a(1 g，3.30 mmol)溶解於30 mL四氫呋喃中，-78℃加入硼氫化鈉(495 mg，13.10 mmol)，-78℃攪拌反應1小時。用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化反應液，得到標題產物((3aS,4R,6R,6aR)-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)胺基甲酸苄酯20b(510 mg，白色固體)，產率：51.0%。
第三步 (3aR,4R,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將((3aS,4R,6R,6aR)-6-羥基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)胺基甲酸苄酯20b(800 mg，2.60 mmol)溶解於50 mL甲醇中，加入10%的Pd/C(80 mg)，氫氣置換三次，攪拌反應12小時。過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aR,4R,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇20c(410 mg，橙色固體)，產率：91.0%。
第四步 (3aR,4R,6R,6aS)-6-((5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4- 基)胺基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3aR,4R,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇20c(410 mg，2.36 mmol)溶解於30 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入4,6-二氯-2-丙基硫基-嘧啶-5-胺1s(676 mg，2.84 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(915 mg，7.08 mmol)，100℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，向反應液中加入水(60 mL)和乙酸乙酯(60 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(60 mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(50 mL)和飽和氯化鈉溶液(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(3aR,4R,6R,6aS)-6-((5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇20d(390 mg，橙色固體)，產率：44.0%。
MS m/z(ESI)：375.1[M+1]
第五步 (3aR,4R,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3aR,4R,6R,6aS)-6-((5-胺基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇20d(390 mg，1.04 mmol) 溶解於10 mL乙酸和水(V/V=1：1)混合溶液中，冰水浴下滴加1 mL亞硝酸鈉(79 mg，1.15 mmol)的冰水溶液，0℃攪拌反應30分鐘。向反應液中加入乙酸乙酯(20 mL)和水(20 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL×2)和飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aR,4R,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇20e(340 mg，橙色固體)，產率：86.0%。
MS m/z(ESI)：386.2[M+1]
第六步 (3aR,4R,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇
將(3aR,4R,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇20e(340 mg，0.88 mmol)溶解於30 mL乙腈中，依次加入(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺鹽酸鹽11i(235 mg，1.15 mmol)和三乙胺(311 mg，3.10 mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯(60 mL)和水(60 mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取，合併有機相， 用飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aR,4R,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇20f(480 mg，褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：519.4[M+1]
第七步 三氟甲磺酸((3aS,4R,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)酯
將(3aR,4R,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇20f(320 mg，0.62 mmol)溶解於20 mL二氯甲烷，-78℃加入吡啶(198 mg，2.48 mmol)，滴加三氟甲磺酸酐(350 mg，1.24 mmol)，升至室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物三氟甲磺酸((3aS,4R,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二 氧雜環戊烯-4-基)酯20g(320 mg，無色油狀物)，產率：79.0%。
第八步 N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-3-((3aS,4R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺
將三氟甲磺酸((3aS,4R,6R,6aS)-6-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)酯20g(320 mg，0.49 mmol)溶解於20 mL四氫呋喃中，-40℃加入三(二甲胺基)鋶二氟(三甲基)矽酸鹽(165 mg，0.60 mmol,)，-40℃攪拌反應1.5小時，升室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-3-((3aS,4R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺20h(190 mg，白色固體)，產率：44.7%。
MS m/z(ESI)：521.3[M+1]
第九步 (1S,2S,3R,5S)-3-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3- 基)-5-氟環戊烷-1,2-二醇
將N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-3-((3aS,4R,6S,6aS)-6-氟-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺20h(190 mg，0.37 mmol)溶解於5 mL甲醇中，加入10 mL 2 M鹽酸，40℃攪拌反應30分鐘。反應液減壓濃縮，經HPLC製備色譜法分離所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3R,5S)-3-(7-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-氟環戊烷-1,2-二醇20(70 mg，白色固體)，產率：40.0%。
MS m/z(ESI)：481.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.05-7.15(m,2H),6.92-7.02(m,1H),5.12-5.18(m,0.5H),5.08-4.95(m,1.5H),4.72-4.82(m,1H),4.38-4.45(m,1H),3.14-3.20(m,2H),3.04-3.01(m,1H),2.94-2.91(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.60-1.70(m,3H),1.30-1.47(m,2H),1.20-1.30(m,1H),0.95(t,3H).
實施例21 (1S,2R,5R)-5-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)-3-環戊烯-1,2-二醇
第一步 2-((3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)異吲哚-1,3-二酮
將(3aS,4S,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇21a(240 mg，0.76 mmol，採用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2005(48),5043-5046”製備而得)溶解於10 mL四氫呋喃中，依次加入苯二甲醯亞胺(168 mg，1.14 mmol)、三苯基膦(300 mg，1.14 mmol)和偶氮二甲酸二異丙酯(231 mg，1.14 mmol)，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體 系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-((3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)異吲哚-1,3-二酮21b(210 mg，淡黃色油狀物)，產率：61.9%。
MS m/z(ESI)：444.4[M+1]
第二步 (3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-胺
將2-((3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)異吲哚-1,3-二酮21b(210 mg，0.47 mmol)溶解於5 mL乙醇中，加入水合肼(118 mg，2.37 mmol)，70℃攪拌反應3小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-胺21c(142 mg，黃色油狀物)，產率：95.9%。
MS m/z(ESI)：314.1[M+1]
第三步 N 4-((3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺
將(3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙 基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-胺21c(140 mg，0.45 mmol)溶解於5 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入4,6-二氯-2-(丙硫基)嘧啶-5-胺1v(159 mg，0.67 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(173 mg，1.34 mmol)，100℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，向反應液中加入飽和氯化銨溶液(40 mL)，用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物N 4-((3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺21d(93 mg，紅褐色固體)，產率：40.4%。
MS m/z(ESI)：513.4[M+1]
第四步 3-((3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺
將N 4-((3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺21d(85 mg，0.17 mmol)溶解於3.3 mL乙酸和水(V/V=10：1)混合溶液中，冰水浴下加入亞硝酸鈉(12 mg，0.17 mmol)，冰水 浴攪拌反應30分鐘。向反應液中加入水(40 mL)，用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(40 mL)和飽和氯化鈉溶液(40 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物3-((3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺21e(70 mg，無色油狀物)，產率：80.5%。
第五步 3-((3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺
將3-((3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺21e(65 mg，0.12 mmol)溶解於5 mL乙腈中，依次加入(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺鹽酸鹽11i(33 mg，0.16 mmol)和三乙胺(37 mg，0.37 mmol)，攪拌反應6小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物3-((3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-5-(丙硫基)- 3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺21f(60 mg，無色油狀物)。
第六步 (1S,2R,5R)-5-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)-3-環戊烯-1,2-二醇
將3-((3aS,4R,6aR)-6-(2-((第三丁基二甲基矽氧基)乙基)-2,2-二甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)-N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-7-胺21f(55 mg，0.08 mmol)溶解於5 mL甲醇中，加入0.5 mL3 M鹽酸，攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2R,5R)-5-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-3-(2-羥基乙基)-3-環戊烯-1,2-二醇21(25 mg，無色油狀物)，產率：40.0%。
MS m/z(ESI)：505.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 6.91-7.13(m,3H),6.08(s,1H),5.69(s,1H),4.74(d,1H),4.57(t,1H),4.02-3.90(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.18-3.08(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.57-2.44(m,1H),2.19-2.09(m,1H),1.71-1.56(m,2H),1.46-1.25(m,2H),0.93(t,3H).
實施例22 (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-5-((丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)環戊烷-1,2-二醇
第一步 2-(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯
將2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊並[d][1,3] 二氧雜環戊烯-4-基)氧基)乙醇22a(562 mg，1 mmol，採用公知的方法專利“WO2011017108”製備而得)溶解於10 mL四氫呋喃中，降溫至0℃，加入第三丁醇鉀(180 mg，1.60 mmol)，攪拌反應15分鐘，滴加2 mL溴乙酸乙酯(200 mg，1.20 mmol)的四氫呋喃溶液，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2-(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯22b(60 mg，淡黃色油狀物)，產率：9.2%。
MS m/z(ESI)：649.3[M+1]
第二步 2-(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-5-((丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)氧基)乙氧基)乙醇
將2-(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)氧基)乙氧基)乙酸乙酯22b(60 mg，0.09 mmol)溶解於2 mL四氫呋喃中，加入硼氫化鋰(11 mg，0.50 mmol)，攪拌反應0.5小時。向反應液加入1 mL水，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物2-(2- (((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-5-((丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)氧基)乙氧基)乙醇22c(54 mg，無色油狀物)，產率：99%。
MS m/z(ESI)：607.3[M+1]
第三步 (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-5-((丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)環戊烷-1,2-二醇
將2-(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-5-((丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基)氧基)乙氧基)乙醇22c(50 mg，0.08 mmol)溶解於1.5 mL四氫呋喃中，滴加1 mL 2.5 M鹽酸，攪拌反應12小時。向反應液滴加4 M飽和碳酸鈉溶液至反應液pH為7，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(20 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用HPLC製備所得殘餘物，得到標題產物(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-5-((丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)環戊烷-1,2-二醇22(20 mg，白色固體)，產率：13.5%。
MS m/z(ESI)：567.5[M+1] 1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.17-7.22(m,2H),7.10(s,1H),5.13-5.20(m,1H),4.82-4.85(m,1H),4.30-4.34(m,1H),4.14-4.16(m,1H),4.03-4.05(m,1H),3.81-3.83(m,2H),3.58-3.60(m,2H),3.51-3.54(m,2H),3.09-3.20(m,2H),2.76-2.84(m,1H),2.23-2.28(m,1H),2.10-2.21(m,1H),1.80-1.25(m,6H),1.01(m,3H)
實施例23 (1S,2R,3S,4R)-4-(5-((環丙基甲基)硫基)-7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)環戊烷-1,2,3-三醇
第一步 (1S,2R,3S,4R)-4-胺基環戊烷-1,2,3-三醇鹽酸鹽
將(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基-4,5,6,6a-四氫-3aH-環戊烯並[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇L-(-)-二苯甲醯酒石酸鹽5a(6.10 g，11.50 mmol)加入10 mL甲醇中，加入20 mL 12 M鹽酸，40℃攪拌反應12小時，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(1S,2R,3S,4R)-4-胺基環戊烷-1,2,3-三醇鹽酸鹽23a(1.53 g，黃色油狀物)，產率：100%。
MS m/z(ESI)：134.2[M+1]
第二步 (1S,2R,3S,4R)-4-((5-胺基-6-氯-2-((環丙基甲基)硫基)嘧啶-4-基)胺基)環戊烷-1,2,3-三醇
將(1S,2R,3S,4R)-4-胺基環丙烷-1,2,3-三醇23a(1.53 g，11.50 mmol)溶解於15 mL N,N-二甲基甲醯胺中，依次加入4,6-二氯-2-(環丙基甲基硫基)嘧啶-5-胺2p(3.45 g，13.80 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(10.40 g，80.50 mmol)，100℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2R,3S,4R)-4-((5-胺基-6-氯-2-((環丙基甲基)硫基)嘧啶-4-基)胺基)環戊烷-1,2,3-三醇23b(3.01 g，黃色油狀物)，產率：77.2%。
MS m/z(ESI)：345.1[M-1]
第三步 (1S,2R,3S,4R)-4-(7-氯-5-((環丙基甲基)硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)環戊烷-1,2,3-三醇
將(1S,2R,3S,4R)-4-((5-胺基-6-氯-2-((環丙基甲基)硫基)嘧啶-4-基)胺基)環戊烷-1,2,3-三醇23b(3.01 g，8.68 mmol)溶解於30 mL乙酸和水(V/V=2：1)混合溶液中，冰水浴下加入亞硝酸鈉(898 mg，13.02 mmol)，0℃攪拌反應35分鐘。滴加80 mL飽和碳酸鉀溶液至反應液pH8，用乙酸乙酯(30 mL×4)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(40 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物(1S,2R,3S,4R)-4-(7-氯-5-((環丙基甲基)硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)環戊烷-1,2,3-三醇23c(2.20 g，黃色固體)，產率：70.8%。
MS m/z(ESI)：356.1[M-1]
第四步 (1S,2R,3S,4R)-4-(5-((環丙基甲基)硫基)-7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)環戊烷-1,2,3-三醇
將(1S,2R,3S,4R)-4-(7-氯-5-((環丙基甲基)硫基)-3H-[1,2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基)環戊烷-1,2,3-三醇23c(2.20 g，6.15 mmol)溶解於25 mL乙腈中，冰水浴下依次加入(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺鹽酸鹽11i(2.23 g，9.22 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.18 g，24.60 mmol)，室溫攪拌反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物(1S,2R,3S,4R)-4-(5-((環丙基甲基)硫基)-7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基)胺基)-3H-[1,2,3]三唑並 [4,5-d]嘧啶-3-基)環戊烷-1,2,3-三醇23(1.24 g，白色固體)，產率41.3%。
MS m/z(ESI)：491.2[M+1]
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.13-7.20(m,2H),7.04(s,1H),5.13(m,1H),4.79(m,1H),4.15(m,1H),4.03(m,1H),3.31(m,1H),3.13(m,1H),2.80(m,2H),2.13(m,2H),1.49(m,1H),1.35(m,3H),1.03(m,1H),0.46(d,2H),0.12(d,2H).
測試例： 生物學評價 測試例1
以下方法用來測定本發明化合物對ADP誘導大鼠和人血小板凝集的抑制作用。
實驗方法簡述如下：大鼠麻醉後經腹主動脈取血，將全血用200 g轉速離心10分鐘後(22℃)取出上層的富血小板血漿(PRP)。PRP再經緩衝液(台氏緩衝溶液)(NaCl 129 mM、KCl 2.8 mM、KH2PO4 0.8 mM、MgCl2 0.8 mM、NaHCO3 8.9 mM、HEPEs 10 mM、葡萄糖5.5 mM)洗滌後重新懸浮，得到富血小板緩衝液。用96孔板法酶標儀檢測血小板的聚集率：每孔加入188μL製備好的富血小板緩衝液、4μL CaCl2、2μL溶於DMSO的化合物或者2μL的DMSO(空白對照)，37度培育2分鐘，檢測0分鐘吸光度後，加入10μL ADP(終濃度20μM)，震盪2至3分鐘後檢測T5分鐘時的OD450 nm的數值。
ADP誘導的血小板凝聚率以Aggregation%(凝集率%)表示：Aggregation%=(AT0-AT5)/AT0*100%。
以加入ADP的時間點記為T0，AT0代表T0時的OD450 nm讀數，AT5代表加入ADP誘導5分鐘時的OD450 nm讀數。
化合物對血小板凝集的抑制作用表示為：抑制率(%)=100%-凝集率%
化合物的IC50值可藉由各濃度下的抑制率計算得出。
ADP誘導人血小板凝集的抑制作用實驗方法與上相同，人血小板取自健康志願者的靜脈血。
受試化合物的IC50值如下表1所示： 結論：本發明測試化合物對ADP誘導大鼠和人血小板凝集 的具有明顯的抑制作用。
測試例2
以下方法用來測定本發明化合物與P2Y12受體結合作用。
實驗方法簡述如下：用本領域技術人員常用的逆轉錄病毒轉染方法構建表達P2Y12的CHO-K1細胞系(CHO-K1/P2Y12)。CHO-K1購自中國科學院典型培養物保藏委員會細胞庫，Cat.GNHa 7。P2Y12購自origene，Cat.SC319680。
將構建的CHO-K1/P2Y12細胞用細胞刮刀收集並重懸於勻漿緩衝液(10 mM Hepes、10 mM NaCl、1mM EDTA pH 7.4)中，並在冰上培育15分鐘。將細胞置於冰上勻漿3次，每次10秒，間隔10秒。將勻漿液於4℃，2000 g離心15分鐘；收集上清，並於30000 rpm離心1小時。棄掉上清液，將沉澱重懸於反應緩衝液(10mM Hepes,138mM NaCl,pH 7.4)中，用Bradford方法測定膜蛋白濃度，分裝，保存於-80℃。
P2Y12膜蛋白用反應緩衝液稀釋至1μg/μL，並按照下表配製反應體系：
將反應體系在室溫培育2小時，並用96孔細胞收集器將膜蛋白收集於Perkin Elmer GF/B膜上。用冰冷的反應緩衝液將GF/B膜洗5次後，將GF/B膜在70℃環境中乾燥一小時。將膜封於尼龍袋中，加10 mL閃爍液，在Perkin Elmer計數器中讀數。所讀取資料用Graphpad軟體進行IC50分析。
受試化合物的IC50值如下表2所示： 結論：本發明化合物對P2Y12受體具有明顯的抑制作用。
藥物代謝動力學評價 測試例3、本發明化合物的藥物代謝動力學測試
1、摘要
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例2化合物、實施例8化合物、實施例9化合物、實施例12化合物、實施例17化合物、實施例20化合 物和實施例23化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明的化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案
2.1試驗藥品
實施例2化合物、實施例8化合物、實施例9化合物、實施例12化合物、實施例17化合物、實施例20化合物和實施例23化合物。
2.2試驗動物
健康成年SD大鼠28隻，雌雄各半，平均分成7組，每組4隻，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2008-0016。
2.3藥物配製
稱取適量樣品，加入0.5% CMC-Na，超聲波製成0.5 mg/ml混懸液。
2.4給藥
SD大鼠28隻，雌雄各半，平均分成7組，禁食一夜後分別灌胃給藥，劑量為10.0 mg/kg，給藥體積10 ml/kg。
3、操作
大鼠灌胃給藥實施例2化合物、實施例8化合物、實施例9化合物、實施例12化合物、實施例17化合物、實施例20化合物和實施例23化合物，於給藥前及給藥後0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,6.0,8.0,11.0,24.0小時採血0.1 ml，置於肝素化試管中，3500 rpm離心5 min分離血 漿，於20℃保存。給藥後2小時進食。
用LC/MS/MS法測定不同化合物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量。方法的線性範圍均為1.00至2000 ng/ml；血漿樣品經甲醇沉澱蛋白處理後進行分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下： 結論：本發明化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

Claims (20)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽， 其中：為單鍵或雙鍵；R1選自環烷基或雜芳基；當R1選自環烷基時，該環烷基視需要進一步被一個或多個各自獨立的R6所取代，或者R1選自與芳基或雜芳基稠合的環烷基，其中該與芳基或雜芳基稠合的環烷基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、烷氧基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；當R1選自雜芳基時，該雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氰基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；R2選自烷基，該烷基視需要進一步被一個或多個環烷基所取代； 當為單鍵時，R3選自鹵素、烷基、烷氧基或羥基，其中該烷基、烷氧基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、環烷基、OR7或雜環基的取代基所取代；或者R3和R4一起形成=O或烯基；當為雙鍵時，R3不存在，且符合價鍵理論；當為單鍵時，R4選自氫原子或烷基，或者R3和R4一起形成=O或烯基，其中該烯基視需要進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷氧基、硝基或氰基的取代基所取代；或者R4與R5視需要成環烷基，且成環符合價鍵理論；當為雙鍵時，R4選自氫原子；R5選自氫原子、烷基、羥基或鹵素；當為單鍵時，R5與R4視需要成環烷基，且成環符合價鍵理論；條件是，當R2選自未取代的烷基，R3選自烷氧基或羥基，其中烷氧基被一個羥基所取代，R4選自氫原子，R5選自氫原子時，R1不是被苯基取代的C3至C8環烷基；R6選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、烷氧基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；R7、R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、羥烷基、雜環基、芳基或雜芳基；m是0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其為一種通式(II)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：R1至R5的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其為一種通式(III)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：R1至R5的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中R1為環烷基，該環烷基視需要進一步被 一個或多個各自獨立的R6所取代；R6的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中R1選自，R6選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自烷基或鹵素的取代基所取代。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中R3選自鹵素、羥基、烷基或烷氧基，該烷基、烷氧基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自羥基、OR7或鹵素的取代基所取代。
  7. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中：R1選自環烷基或雜芳基；當R1選自環烷基時，該環烷基視需要進一步被一個或多個各自獨立的R6所取代，或者R1選自與芳基或雜芳基稠合的環烷基，其中該與芳基或雜芳基稠合的環烷基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、烷氧基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、-C(O)R7、-C(O)OR7、 -S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；當R1選自雜芳基時，該雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、烷氧基、硝基、氰基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；R2選自烷基，該烷基視需要進一步被一個或多個環烷基所取代；當為單鍵，R5選自烷基、羥基或鹵素，或者和R4視需要成環烷基，且成環符合價鍵理論時：R3選自鹵素、烷基、烷氧基或羥基，其中該烷基、烷氧基各自獨立地進一步被至少兩個選自羥基、鹵素、環烷基、OR7或雜環基的取代基所取代；R4選自氫原子，或者和R5視需要成環烷基，且成環符合價鍵理論；當為單鍵，R5為氫原子時：R3為烷氧基，其中該烷氧基進一步被至少兩個各自獨立地選自羥基、鹵素、環烷基、羥烷基或雜環基的取代基所取代；R4為氫原子；當為雙鍵時：R3不存在，且符合價鍵理論；R4、R5選自氫原子；R6選自芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、烷氧基、硝基、 氰基、環烷基、雜環基、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)mR7、-NR8R9、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)mR9或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；R7、R8和R9各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；m是0、1或2。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其為一種通式(IV)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：R3選自鹵素、烷基、烷氧基或羥基，其中該烷基、烷氧基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、環烷基、OR7或雜環基的取代基所取代；R4選自烷基、氫原子，或者和R5視需要成環烷基，且成環符合價鍵理論；R5選自烷基、羥基或鹵素，或者和R4視需要成環烷基，且成環符合價鍵理論；R7選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基； R1、R2的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其為一種通式(V)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：R3選自鹵素、烷基、烷氧基或羥基，其中該烷基、烷氧基各自獨立地進一步被至少兩個選自羥基、鹵素、環烷基、OR7或雜環基的取代基所取代；R7選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R1、R2的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其為一種通式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：R1、R2的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其為一種通式(Ⅶ)所示的化合物或其可藥用鹽： 其中：R2選自烷基，該烷基進一步被一個或多個環烷基所取代；R3選自鹵素、烷基、烷氧基或羥基，其中該烷基、烷氧基各自獨立地視需要進一步被一個或多個選自羥基、鹵素、環烷基、OR7或雜環基的取代基所取代；R7選自氫原子、烷基、環烷基、羥烷基、雜環基、芳基或雜芳基；R1定義如申請專利範圍第1項中所述。
  12. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，其中該化合物選自：
  13. 一種申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽的製備方法，其包括以下步驟： 通式(IA)化合物與R1NH2反應，視需要進一步脫去羥基的保護基P和P’，得到通式(I)化合物；其中：L為離去基團；P和P’為羥基的保護基或氫原子，羥基的保護基選自烷基、苄基、矽烷基或乙醯基，或者P和P’與它們所連接的原子一起形成5至6員雜環基，該5至6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基或烷氧基的取代基所取代；R1、R2至R5的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的製備方法，其中，L為鹵素。
  15. 一種申請專利範圍第2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽的製備方法，其包括以下步驟： 通式(IIA)化合物與R1NH2反應，視需要進一步脫去羥基的保護基P和P’，得到通式(II)化合物；其中：L為離去基團；P和P’為羥基的保護基或氫原子，羥基的保護基選自烷基、苄基、矽烷基或乙醯基，或者P和P’與它們所連接的原子一起形成5至6員雜環基，該5至6員雜環基視需要進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基或烷氧基的取代基所取代；R1、R2至R5的定義如申請專利範圍第1項中所述。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的製備方法，其中，L為鹵素。
  17. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有治療有效量的申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
  18. 一種申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或如申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備P2Y12受體拮抗劑的藥物。
  19. 一種申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或如申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療或預防心肌梗塞、栓塞性發作、短暫性腦缺血性發作、外周血管病或心絞痛的藥物。
  20. 一種申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、及其混合物形式、及其可藥用鹽，或申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備治療或預防血小板聚集紊亂的疾病的藥物。
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20130487A1 (it) 2013-03-29 2014-09-30 Chemo Res S L Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli
CN103288748A (zh) * 2013-06-21 2013-09-11 四川铂瑞生物医药有限公司 一种4.6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法
CN103304535B (zh) * 2013-06-24 2015-03-11 苏州明锐医药科技有限公司 叠氮化合物及其制备方法
WO2014206187A1 (zh) * 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103275087A (zh) * 2013-06-28 2013-09-04 南京工业大学 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法
CN103408399B (zh) * 2013-08-21 2015-09-16 南京欧信医药技术有限公司 一种具有光学活性的醇的合成方法
CN103508899B (zh) * 2013-10-23 2015-05-27 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备替格瑞洛关键中间体及其消旋体的方法和实施该方法的专用中间体
CN104744266B (zh) * 2013-12-31 2017-06-27 上虞京新药业有限公司 替格瑞洛中间体的制备方法
CN104974017B (zh) * 2014-04-09 2017-11-17 上海医药工业研究院 (1r,2s)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙胺·d‑扁桃酸盐的制备方法
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds
CN106279095A (zh) * 2015-06-01 2017-01-04 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种替格瑞洛关键中间体的制备方法
CN105481823B (zh) * 2015-12-08 2017-02-01 济宁医学院 一种替格瑞洛中间体的合成方法
CA3206921A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag [1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives with affinity for the type-2 cannabinoid receptor
CN106478587A (zh) * 2016-08-30 2017-03-08 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成方法
CN106496179A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛云天生物技术有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成工艺
CN106496180A (zh) * 2016-10-19 2017-03-15 青岛云天生物技术有限公司 一种替格瑞洛中间体的制备方法
CN107814692A (zh) * 2017-11-14 2018-03-20 安徽诺全药业有限公司 一种替格瑞洛关键中间体及其制备方法
CN107892693A (zh) * 2017-11-14 2018-04-10 安徽诺全药业有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
CN107936040B (zh) * 2017-12-08 2019-04-09 珠海联邦制药股份有限公司 一种替格瑞洛中间体的合成工艺
MX2021011606A (es) 2019-04-02 2021-12-10 Aligos Therapeutics Inc Compuestos dirigidos a prmt5.
CN111848625B (zh) * 2019-04-24 2022-07-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种杂芳基并[4,3-c]嘧啶-5-胺类化合物的制备方法及中间体
CN112079836B (zh) 2019-06-13 2022-12-13 中国科学院上海药物研究所 三唑并嘧啶类化合物及其盐、组合物和应用
CN112876485A (zh) * 2021-01-25 2021-06-01 郭丽伟 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
CN112915063B (zh) * 2021-01-25 2022-12-20 刘红枚 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
CN115368245B (zh) * 2021-05-20 2024-03-22 上海医药工业研究院 (1r,2s)-(3,4-二氟苯基)环丙胺的盐酸盐晶型的制备方法
WO2023108363A1 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 Beijing Honghui Meditech Co., Ltd Pyrimidine-annulated triazole derivatives and their use in platelet aggregation inhibition
CN117003756A (zh) * 2022-05-04 2023-11-07 华东师范大学 芳香稠环化合物作为trek-1激活剂的用途、包含其的药物组合物、镇痛剂
CN115894430B (zh) * 2022-11-24 2025-04-01 四川青木制药有限公司 替格瑞洛关键中间体的制备方法
CN119080782A (zh) * 2024-10-10 2024-12-06 重庆普佑生物医药有限公司 替卡格雷的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9702772D0 (sv) * 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
TW530058B (en) * 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
CA2668180A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists
UA100864C2 (uk) * 2007-12-03 2013-02-11 Астразенека Аб Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти
WO2011058478A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Pfizer Inc. Substituted triazolopyrimidines as pde8 inhibitors

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