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CN107814692A - 一种替格瑞洛关键中间体及其制备方法 - Google Patents

一种替格瑞洛关键中间体及其制备方法 Download PDF

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CN107814692A CN201711126333.9A CN201711126333A CN107814692A CN 107814692 A CN107814692 A CN 107814692A CN 201711126333 A CN201711126333 A CN 201711126333A CN 107814692 A CN107814692 A CN 107814692A
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胡志刚
何大荣
杜小鹏
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Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛关键中间体1‑TK‑酸，具有如(D)所示的结构：

Description

一种替格瑞洛关键中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及中间体技术领域，更具体涉及一种替格瑞洛关键中间体及其制备方法。
背景技术
替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，其临床疗效和安全性已得到血小板抑制和患者后果结局研究(PLATO研究)及其多项亚组研究的验证和支持。PLATO研究也显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，所以被国内外多个指南列于一线推荐，且欧洲指南更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。由于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物(氯吡格雷)是一种不同化学分类的药物，因此将之前的中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。
替格瑞洛是英国AstraZeneca公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。于2011年6月被美国FDA批准上市。主要用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。
该产品规范市场需求量已增至数百吨。2020年化合物专利到期，国内仿制药上市。现在主要市场在印度，中国市场预计207年开始增量做工艺验证，然后2020年开始商业化批次，原研欧美市场可能于2019年开始从中国采购中间体。具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势，且与血小板可逆结合(噻吩并吡啶类药物是与血小板不可逆结合)，停药后迅速恢复血小板功能。PLATO研究也显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，所以被国内外多个指南列于一线推荐，且欧洲指南更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷(目前市场容量大于500吨)，市场需求量逐年增加。而目前该产品国内的工艺技术尚不完善。替格瑞洛中间体均是专利保护到期的品种，国内的工艺技术尚不完善。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替格瑞洛关键中间体及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种替格瑞洛关键中间体1-TK-酸，其特征在于，具有如(D)所示的结构：
为实现上述目的，本发明还提供如下技术方案：一种替格瑞洛关键中间体1-TK-酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的制备：
(2)2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液的制备：
(3)瑞洛关键中间体1-TK-酸的制备：
作为本发明的优选方式之一，步骤(1)中的具体制备方法为：将三氯化铝加入1，2－二氟苯中，将得到的浆体加热至50-60℃，然后经50-60分钟加入氯乙酰氯，将反应混合物额外搅拌60-65分钟，然后缓慢加入水和35-37％重量的盐酸的混合物中，在添加过程中保持温度低于60℃，再加入甲苯添加完成后，分层，用水将有机层清洗两次，将有机层进行真空浓缩，得到油状物2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮；
作为本发明的优选方式之一，步骤(2)中的具体制备方法为：氮气保护下，加入甲苯、硼氢化钠，加三甲氧基硼烷，加入S－二苯基脯氨醇，将该混合物于38-40℃搅拌88-92分钟后，然后将温度保持于35-45℃，加入2氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的甲苯溶液，在添加完成后，于38-40℃将反应混合物再搅拌58-62分钟，然后冷却至10℃以下，加入水和醋酸的混合溶液，控制气体形成注意排空，并控制温度不超过35℃，在添加完成后，将混合物冷却至18-20℃，然后搅拌25-35分钟，静止分层，水洗，然后，在不超过45℃的溫度下将得到的溶液进行减压浓缩，残留物加甲苯得到2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液。
作为本发明的优选方式之一，步骤(3)中的具体制备方法为：再将叔丁醇钠悬浮于甲苯中，并将得到的浆体加热至38-42℃，然后保持温度于40-45℃之间，加入膦酰乙酸三乙酯的甲苯溶液，当添加完成后，将反应混合物于38-42℃额外搅拌58-60分钟，然后加入2－氯－1－S(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液，可允许温度升高到不超过60℃，一旦添加完成，立即将得到的混合物于55-65℃额外搅拌13-15小时，降温至15-25℃，加入水，相分离，有机相加25-35％NaOH水溶液，加热至48-50℃反应1.5-2.5h，分层，弃有机相，水相加甲苯，加35-37％盐酸调pH值1-2，分液，浓缩有机相，加石油醚，过滤得到瑞洛关键中间体1-TK-酸。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：工艺成熟稳定，产品质量稳定，生产工艺安全可靠，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种替格瑞洛关键中间体1-TK-酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
将三氯化铝加入1，2－二氟苯中，将得到的浆体加热至50℃，然后经50分钟加入氯乙酰氯，将反应混合物额外搅拌60分钟，然后缓慢加入水和35％重量的盐酸的混合物中，在添加过程中保持温度59℃，再加入甲苯添加完成后，分层，用水将有机层清洗两次，将有机层进行真空浓缩，得到油状物2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮；
(2)2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
氮气保护下，加入甲苯、硼氢化钠，加三甲氧基硼烷，加入S－二苯基脯氨醇，将该混合物于38℃搅拌88分钟后，然后将温度保持于35℃，加入2氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的甲苯溶液，在添加完成后，于38℃将反应混合物再搅拌58分钟，然后冷却至9℃以下，加入水和醋酸的混合溶液，控制气体形成注意排空，并控制温度30℃，在添加完成后，将混合物冷却至18℃，然后搅拌25分钟，静止分层，水洗，然后，在35℃的溫度下将得到的溶液进行减压浓缩，残留物加甲苯得到2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液。
(3)瑞洛关键中间体1-TK-酸的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
再将叔丁醇钠悬浮于甲苯中，并将得到的浆体加热至38℃，然后保持温度于40℃之间，加入膦酰乙酸三乙酯的甲苯溶液，当添加完成后，将反应混合物于38℃额外搅拌58分钟，然后加入2－氯－1－S(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液，可允许温度升高到58℃，一旦添加完成，立即将得到的混合物于55℃额外搅拌13小时，降温至15℃，加入水，相分离，有机相加25％NaOH水溶液，加热至48℃反应1.5h，分层，弃有机相，水相加甲苯，加35％盐酸调pH值1，分液，浓缩有机相，加石油醚，过滤得到瑞洛关键中间体1-TK-酸。
实施例2
一种替格瑞洛关键中间体1-TK-酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
将三氯化铝加入1，2－二氟苯中，将得到的浆体加热至55℃，然后经55分钟加入氯乙酰氯，将反应混合物额外搅拌55分钟，然后缓慢加入水和36％重量的盐酸的混合物中，在添加过程中保持温度55℃，再加入甲苯添加完成后，分层，用水将有机层清洗两次，将有机层进行真空浓缩，得到油状物2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮。
(2)2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
氮气保护下，加入甲苯、硼氢化钠，加三甲氧基硼烷，加入S－二苯基脯氨醇，将该混合物于39℃搅拌90分钟后，然后将温度保持于40℃，加入2氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的甲苯溶液，在添加完成后，于39℃将反应混合物再搅拌60分钟，然后冷却至5℃，加入水和醋酸的混合溶液，控制气体形成注意排空，并控制温度33℃，在添加完成后，将混合物冷却至19℃，然后搅拌30分钟，静止分层，水洗，然后，在40℃的溫度下将得到的溶液进行减压浓缩，残留物加甲苯得到2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液。
(3)瑞洛关键中间体1-TK-酸的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
再将叔丁醇钠悬浮于甲苯中，并将得到的浆体加热至40℃，然后保持温度于43℃之间，加入膦酰乙酸三乙酯的甲苯溶液，当添加完成后，将反应混合物于40℃额外搅拌58分钟，然后加入2－氯－1－S(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液，可允许温度升高到55℃，一旦添加完成，立即将得到的混合物于60℃额外搅拌14小时，降温至20℃，加入水，相分离，有机相加30％NaOH水溶液，加热至49℃反应2h，分层，弃有机相，水相加甲苯，加36％盐酸调pH值1.5，分液，浓缩有机相，加石油醚，过滤得到瑞洛关键中间体1-TK-酸。
实施例3
一种替格瑞洛关键中间体1-TK-酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
将三氯化铝加入1，2－二氟苯中，将得到的浆体加热至60℃，然后经60分钟加入氯乙酰氯，将反应混合物额外搅拌60分钟，然后缓慢加入水和37％重量的盐酸的混合物中，在添加过程中保持温度53℃，再加入甲苯添加完成后，分层，用水将有机层清洗两次，将有机层进行真空浓缩，得到油状物2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮。
(2)2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
氮气保护下，加入甲苯、硼氢化钠，加三甲氧基硼烷，加入S－二苯基脯氨醇，将该混合物于40℃搅拌92分钟后，然后将温度保持于45℃，加入2氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的甲苯溶液，在添加完成后，于40℃将反应混合物再搅拌62分钟，然后冷却至3℃以下，加入水和醋酸的混合溶液，控制气体形成注意排空，并控制温度25℃，在添加完成后，将混合物冷却至20℃，然后搅拌35分钟，静止分层，水洗，然后，在35℃的溫度下将得到的溶液进行减压浓缩，残留物加甲苯得到2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液。
(3)瑞洛关键中间体1-TK-酸的制备：
合成流程如下：
制备步骤：
再将叔丁醇钠悬浮于甲苯中，并将得到的浆体加热至42℃，然后保持温度于45℃，加入膦酰乙酸三乙酯的甲苯溶液，当添加完成后，将反应混合物于42℃额外搅拌60分钟，然后加入2－氯－1－S(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液，可允许温度升高到40℃，一旦添加完成，立即将得到的混合物于65℃额外搅拌15小时，降温至25℃，加入水，相分离，有机相加25％NaOH水溶液，加热至50℃反应2.5h，分层，弃有机相，水相加甲苯，加37％盐酸调pH值2，分液，浓缩有机相，加石油醚，过滤得到瑞洛关键中间体1-TK-酸。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。

Claims (5)

1.一种替格瑞洛关键中间体1-TK-酸，其特征在于，具有如(D)所示的结构：
。
2.一种权利要求1所述的一种替格瑞洛关键中间体1-TK-酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的制备：
(2)2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液的制备：
(3)瑞洛关键中间体1-TK-酸的制备：
。
3.根据权利要求2所述的一种替格瑞洛关键中间体1-TK-酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的具体制备方法为：将三氯化铝加入1，2－二氟苯中，将得到的浆体加热至50-60℃，然后经50-60分钟加入氯乙酰氯，将反应混合物额外搅拌60-65分钟，然后缓慢加入水和35-37％重量的盐酸的混合物中，在添加过程中保持温度低于60℃，再加入甲苯添加完成后，分层，用水将有机层清洗两次，将有机层进行真空浓缩，得到油状物2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮。
4.根据权利要求2所述的一种替格瑞洛关键中间体1-TK-酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的具体制备方法为：氮气保护下，加入甲苯、硼氢化钠，加三甲氧基硼烷，加入S－二苯基脯氨醇，将该混合物于38-40℃搅拌88-92分钟后，然后将温度保持于35-45℃，加入2氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的甲苯溶液，在添加完成后，于38-40℃将反应混合物再搅拌58-62分钟，然后冷却至10℃以下，加入水和醋酸的混合溶液，控制气体形成注意排空，并控制温度不超过35℃，在添加完成后，将混合物冷却至18-20℃，然后搅拌25-35分钟，静止分层，水洗，然后，在不超过45℃的溫度下将得到的溶液进行减压浓缩，残留物加甲苯得到2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液。
5.根据权利要求2所述的一种替格瑞洛关键中间体1-TK-酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的具体制备方法为：再将叔丁醇钠悬浮于甲苯中，并将得到的浆体加热至38-42℃，然后保持温度于40-45℃之间，加入膦酰乙酸三乙酯的甲苯溶液，当添加完成后，将反应混合物于38-42℃额外搅拌58-60分钟，然后加入2－氯－1－S(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液，可允许温度升高到不超过60℃，一旦添加完成，立即将得到的混合物于55-65℃额外搅拌13-15小时，降温至15-25℃，加入水，相分离，有机相加25-35％NaOH水溶液，加热至48-50℃反应1.5-2.5h，分层，弃有机相，水相加甲苯，加35-37％盐酸调pH值1-2，分液，浓缩有机相，加石油醚，过滤得到瑞洛关键中间体1-TK-酸。
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