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TW202535873A - 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物 - Google Patents

抗病毒吡唑并吡啶酮化合物

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TW202535873A
TW202535873A TW113144830A TW113144830A TW202535873A TW 202535873 A TW202535873 A TW 202535873A TW 113144830 A TW113144830 A TW 113144830A TW 113144830 A TW113144830 A TW 113144830A TW 202535873 A TW202535873 A TW 202535873A
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methyl
cyclopropyl
pyrazolo
sideoxy
tetrahydro
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TW113144830A
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English (en)
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賽夫 康斯特
意平 盧
羅伯 約瑟夫 摩洛
納歐蜜 莎瑪黛拉 拉賈帕克沙
南斯 蓋倫 希恩
大衛 查爾斯 度利
麥可 羅伯特 圖納
約瑟夫 麥可 楊
千 趙
布列頓 Ｋ 寇爾基
塞繆爾 Ｅ 麥透保
Original Assignee
瑞士商諾華公司
美商基利科學股份有限公司
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Publication date
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Abstract

本發明提供如本文所述之式(I)化合物

Description

抗病毒吡唑并吡啶酮化合物
本發明係關於新穎的雙環吡唑并吡啶酮化合物，該等化合物為疱疹病毒複製抑制劑且從而適用於治療疱疹病毒感染。該等化合物抑制多種疱疹病毒(包括細胞巨大病毒(CMV)、單純性疱疹病毒及其他)之病毒DNA聚合酶。本發明提供如本文所揭示之新穎雙環吡唑并吡啶酮化合物、含有此類化合物之醫藥組合物，以及使用此等化合物及組合物治療及預防疱疹病毒疾病之方法。
人類CMV，亦稱為人類疱疹病毒5 (HHV-5)，係一種β-疱疹病毒，其影響全世界所有群體，包括免疫系統正常或功能不全之成人及兒童。CMV雖然在健康個體中通常無症狀，但在免疫功能不全之個體中則會變得危及生命。在妊娠期間，CMV亦引發擔憂，原因在於其可自母親傳播至胎兒且引起重度出生缺陷。尚無療法獲准預防或治療先天CMV感染。在移植背景下，當前的抗CMV療法包括核苷類似物纈更昔洛韋(Valganciclovir，valGCV)、更昔洛韋(Ganciclovir，GCV)及西多福韋(Cidofovir，CDV)，以及焦磷酸類似物膦甲酸(Foscarnet，FOS)。此等治療劑中之每一者抑制CMV DNA聚合酶(一種由UL54基因編碼之蛋白質)，該聚合酶係病毒複製必需的酶(PNAS 2003, 100(24), 14223-14228；WO2013/152063；WO 2005/012545)。在實體器官移植接受者中，第一線療法由GCV之預防或先發療法或口服生物可用之前藥valGCV組成。GCV顯著降低疾病風險，且可有效地治療主動CMV感染。然而，藥物耐受性不佳。GCV及valGCV可導致重度骨髓抑制，在幹細胞移植接受者中，此使得患者面臨移植失敗之風險。第二線療法，諸如CDV及FOS，與重度腎毒性相關。另外，對當前抗CMV核苷類似物之抗性係治療失敗之重要原因。因此需要新穎類別之CMV治療劑，特定言之，非核苷化合物，以提供更安全的CMV療法及抗擊對已知類別之抗病毒劑具有抗性之疱疹病毒。
除CMV之外，引起廣泛人類病毒感染之疱疹病毒包括埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus；EBV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)以及單純疱疹病毒HSV-1及HSV-2。引起人類疾病之其他疱疹病毒包括人類疱疹病毒6、人類疱疹病毒7及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)相關疱疹病毒。
疱疹病毒感染不僅廣泛，而且其在宿主中之潛伏期終身保持。根據一項評估，逾90%成人經至少一種疱疹病毒潛伏地感染，該疱疹病毒在隨後數年可能再活化。舉例而言，當水痘帶狀疱疹病毒(varicella zoster virus；VZV)自潛伏期再活化時，典型地在初始感染(水痘)已控制之後的多年，產生帶狀疱疹(Zoster)(帶狀疱疹(Shingles))。帶狀疱疹係一種疼痛性病狀，其主要影響老年人及免疫功能異常之個體。併發症包括疱疹後神經痛，一種潛在虛弱及慢性疼痛症候群，抗VZV抑制劑(核苷)對其僅具有邊際影響。
免疫功能不全之個體(諸如移植患者)面臨疱疹病毒再活化(諸如CMV、HSV或VZV)之高風險。因此，具有廣泛疱疹病毒活性之安全且強效病毒抑制劑將極具價值。本發明提供具有針對若干種疱疹病毒(包括CMV、HSV、VZV及EBV)之活性的新穎化合物。
本發明提供具有活體外強效抗病毒活性之抑制疱疹病毒DNA聚合酶的新穎非核苷化合物。化合物具有針對若干種疱疹病毒(包括CMV、HSV、VZV及EBV)之活性。強效非核苷聚合酶抑制劑具有優於當前抗CMV藥劑之顯著優勢。首先，不同於核苷類似物，化合物並非藉由人類聚合酶併入且因此預期具有比當前抗CMV藥物更佳之安全概況。其次，本文所述之化合物對GCV抗性病毒具有活性，因此在對核苷類似物具有交叉抗性之患者中具有補救療法之潛能。最後，該等化合物對若干種人類疱疹病毒具有活性，從而為廣泛的臨床使用提供機會。本發明亦提供含有新穎化合物之醫藥組合物，以及使用該等化合物及組合物抑制疱疹病毒複製或再活化以及治療與疱疹病毒相關或由疱疹病毒引起之疾病病狀的方法。本發明之其他目標描述於以下描述及實例中。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物： 其中： X為 、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有1至4個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環烷基或含有1至4個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環基； Y為一鍵、 ，其中Y之*指示與X之附接點且Y之**指示與R B之附接點； q為0或1； 當q為1時，L MC為*-((CR 11R 12) nO) m(CR 11R 12) p-**、*-C(=O)NR 15((CR 11R 12) nO) m(CR 11R 12) p-**、*-(CR 11R 12) nNR 15((CR 11R 12) nO) m(CR 11R 12) p-**、*-(CR 11R 12) n-**、*-((CR 11R 12) nNR 15) m(CR 11R 12) p-**、*-(CR 11R 12)C(=O)NR 15(CR 11R 12) n-**、*-C(=O)NR 15(CR 11R 12) n-**、*-O(CR 11R 12) n-**或*-NR 15(CR 11R 12) n-**，其中L MC之*指示與Z之附接點且L MC之**指示與A之附接點； 當q為1時，L MC存在，A為一鍵且Z為 ，其中Z之*指示與L MC之附接點且Z之**指示與L之附接點； m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 各n獨立地選自1、2、3、4、5、7、8、9及10； p為1、2、3、4、5或6； 當q為0時，L MC不存在，且Z為W，且A為R 4； R B為H、C 1-C 6烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基或5-8員環烷基，其中R B視情況經1至3個R 5基團取代； R 1係選自H、C 1-C 3烷基及經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； R 2係選自H、C 1-C 3烷基及經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； 或R 1及R 2連同其所附接之碳一起可形成3-6員環烷基環； t為0、1或2； 各R 3在存在時為-L-Z直接附接之環上的取代基，其中各R 3獨立地選自鹵基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C(=O)OR 10及C(=O)NR 13R 14； R 4為H、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、-(CH 2) 2O(CH 2) 2Br或經1至2個獨立地選自-OH、-C(=O)R 15及R 10之基團取代之C 1-C 3烷基； 各R 5獨立地選自鹵基、-CN、羥基、-NR 13R 14、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基及視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 3烷基，其中當R B經兩個R 5取代且各R 5為視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 3烷基時，當直接附接至同一碳原子時，可連同兩者直接附接之碳一起形成視情況經1至3個R 6基團取代之3-5員環烷基環； 各R 6獨立地選自鹵基、羥基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及C 3-C 5環烷基， 或兩個R 6基團連同兩者直接附接之碳原子一起可形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員且視情況經1至2個獨立地選自側氧基及C 1-C 3烷基之基團取代的4-6員雜環； L為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團，或當W為視情況經取代之環時，L可為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團或一鍵； W為H、-OH、-OR 10、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)OR 13、-NR 13R 14、-NR 13C(=O)OR 10、-NR 13C(=O)R 10、-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-P(=O)(OR 13) 2、-S(=O)R 10、-S(=O)(=NR 13)R 10、-CR 11R 12C(=O)NR 13R 14、-CR 11R 12C(=O)OR 13、-CR 11R 12NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13C(=O)OR 10、-CR 11R 12NR 13C(=O)R 10、-CR 11R 12SO 2R 10、-CR 11R 12SO 2NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13SO 2R 10、-CR 11R 12P(=O)(OR 13) 2、-CR 11R 12S(=O)R 10、-CR 11R 12S(=O)(=NR 13)R 10、3-6員環烷基、苯基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環烷基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環基或具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員之視情況與苯基稠合的5員雜芳基， 其中W之該3-6員環烷基、苯基、5-6員雜環烷基、5-6員雜環基及5員雜芳基各視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 3烷基、側氧基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、-L 2OH、-L 2OR 10、-L 2OC(=O)NR 13R 14、-L 2SO 2R 10、-L 2SO 2NR 14R 10、-L 2SO 2NR 13R 14、-L 2SO 2N=CR 13NR 13R 14、-L 2SO 2NR 13C(=O)R 10、-L 2C(=O)NR 13SO 2R 10、-L 2S(=O)R 10、-L 2S(=O) (=NR 13)R 10、-L 2NR 13SO 2NR 13R 14、-L 2NR 13SO 2R 10、-L 2NR 13R 14、-L 2NR 13C(=O)R 13、-L 2NR 13C(=O)OR 10、-L 2C(=O)NR 13R 14及-L 2C(=O) OR 13； R 10係選自C 1-C 5烷基、C 1-C 3鹵烷基、3-6員環烷基、苯基、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環烷基及含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環基， 其中各R 10視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、氘、C 1-C 4鹵烷氧基、-L 3OH、-L 3CN、-L 3OC(=O)R 14、-L 3OR 13、C 1-C 3鹵烷基、側氧基、-L 3鹵基、-L 3C 1-C 3烷氧基、-L 3OC(=O)NR 13R 14、-L 3SO 2R 13、-L 3SO 2NR 13R 14、-L 3SO 2NR 13C(=O)R 13、-L 3C(=O)NR 13SO 2R 13、-L 3S(=O)R 13、-L 3S(=O)(=NR 14)R 13、-L 3NR 13SO 2NR 13R 14、-L 3NR 13SO 2R 13、-L 3NR 13R 14、-L 3NR 14C(=O)R 13、-L 3NR 14C(=O)OR 13、-L 3C(=O)NR 13R 14、-L 3C(=O)OR 13、-L 3-(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基)、-L 3-(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基)、-L 3-C 3-C 5環烷基及-L 3-(具有包含1-4個氮原子、0或1個氧原子及0或1個硫原子之1至4個雜原子作為環成員的5-6員雜芳基環)，其中該C 1-C 4烷基、4-7員雜環烷基、4-7員雜環基、C 3-C 5環烷基及5-6員雜芳基環各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-L 4OR 13、-L 4CN及-L 4NR 13R 14； R 11及R 12各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 各R 13獨立地選自H、C 1-C 4烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基、雜環烷基、雜環基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、-C(=O)OR 15、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； R 14係選自H、C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； 或R 13及R 14連同兩者直接附接之氮原子一起可形成視情況含有額外N、O或S作為環成員且視情況經一至三個選自C 1-C 2烷基、C 1-C 2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代的4-6員環； R 15及R 16各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 各R 17獨立地選自H、C 1-C 4烷基及C 3-C 8環烷基； 或R 17為C 1-C 4烷基，其連同其直接附接之氮原子及來自吡唑環之氮原子一起可形成與吡唑環稠合之5-8員環； 各L 2及L 3及L 4獨立地為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基； 且 『 』表示單鍵或雙鍵。
本發明之另一態樣為一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。在此態樣之一實施例中，根據本發明之醫藥組合物進一步包含治療有效量之至少一種其他抗病毒劑。
本發明之另一態樣涉及一種治療或預防人類之肝炎病毒疾病及/或感染之方法，其係藉由單獨或與至少一種其他抗病毒劑組合向人類投與抗病毒有效量之本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或如上文所述之組合物，一起或分開投與。
本發明之另一態樣涉及一種治療或預防人類之疱疹病毒疾病及/或感染之方法，其係藉由單獨或與至少一種其他抗病毒劑組合向人類投與本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或如上文所述之組合物，一起或分開投與。
本發明之另一態樣係關於一種抑制CMV或另一疱疹病毒複製之方法，該方法包含在抑制病毒複製之條件下將病毒暴露於有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。此方法可在活體外或活體內實施。
本發明之另一態樣為本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療或預防人類之包括CMV之疱疹病毒疾病及/或感染用的藥物。
本發明之另一實施例提供如上文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其作為藥物。
本發明之另一態樣為如上文所述之醫藥組合物的用途，其用於治療具有CMV感染或其他疱疹病毒或處於具有該感染風險下之人類的CMV感染或其他疱疹病毒。
本發明之另一態樣為如上文所述之醫藥組合物的用途，其用於治療患有CMV疾病或其他疱疹病毒感染或處於患有該疾病風險下之人類的CMV疾病或其他疱疹病毒感染。
本發明之另一態樣涉及一種治療人類之病毒性疾病及/或感染之方法，該方法包含單獨或與至少一種其他抗病毒劑組合向人類投與抗病毒有效量的本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或如上文所述之組合物，一起或分開投與，其中該病毒性疾病或感染係選自免疫功能不全之患者(例如移植接受者)中的CMV感染、先天性CMV、生殖器疱疹、口腔疱疹(唇疱疹)、疱疹性角膜炎、新生兒疱疹、疱疹性腦炎、水痘(varicella)(水痘(chickenpox))、帶狀疱疹(herpes zoster)(帶狀疱疹(shingles))、傳染性單核白血球增多症、移植後淋巴增生性疾病(PTLD)、卡斯特曼氏病(Castelman's disease)及噬血細胞性淋巴組織細胞增生症。
本發明之另一態樣涉及一種治療人類之可由疱疹病毒感染誘發/加重/加速之病症的方法，該方法包含單獨或與至少一種其他抗病毒劑組合向該人類投與有效量的本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或如上所述之組合物，一起或分開投與，其中該病症係選自阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、乳糜瀉及1型糖尿病。
本發明之另一態樣涉及一種治療人類之可由疱疹病毒感染誘發/加重/加速之病症的方法，該方法包含單獨或與至少一種其他抗病毒劑組合向該人類投與有效量的本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或如上所述之組合物，一起或分開投與，其中該病症係選自阿爾茨海默氏病、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、動脈粥樣硬化(AS)、乳糜瀉及1型糖尿病。
本發明之另一態樣為本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療或預防可由疱疹病毒感染誘發/加重/加速之病症用之藥物，其中該病症係選自阿爾茨海默氏病、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、乳糜瀉及1型糖尿病。
本發明之另一態樣為本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療或預防可由疱疹病毒感染誘發/加重/加速之病症用之藥物，其中該病症係選自阿爾茨海默氏病、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、動脈粥樣硬化(AS)、乳糜瀉及1型糖尿病。
本發明之另一態樣為如本文所述之醫藥組合物的用途，其用於治療人類之病毒性疾病及/或感染，其中該病毒性疾病或感染係選自免疫功能不全之患者(例如移植接受者)中的CMV感染、先天性CMV、生殖器疱疹、口腔疱疹(唇疱疹)、疱疹性角膜炎、新生兒疱疹、疱疹性腦炎、水痘(varicella)(水痘(chickenpox))、帶狀疱疹(herpes zoster)(帶狀疱疹(shingles))、傳染性單核白血球增多症、移植後淋巴增生性疾病(PTLD)、卡斯特曼氏病及噬血細胞性淋巴組織細胞增生症。
本發明之另一態樣為如本文所述之醫藥組合物的用途，其用於治療可由疱疹病毒感染誘發/加重/加速之病症，其中該病症係選自阿爾茨海默氏病、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、乳糜瀉及1型糖尿病。
本發明之另一態樣為如本文所述之醫藥組合物的用途，其用於治療可由疱疹病毒感染誘發/加重/加速之病症，其中該病症係選自阿爾茨海默氏病、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、動脈粥樣硬化(AS)、乳糜瀉及1型糖尿病。
相關申請案
本申請案主張2019年9月26日申請之美國臨時申請案第62/906,664號的優先權，該臨時申請案之內容以引用之方式併入本文中。
本文描述本發明之各種所列舉之實施例。應認識到在各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供本發明之其他實施例。 定義
出於解釋本說明書之目的，將應用以下定義，且在適當時以單數使用之術語亦將包括複數。除非上下文另外清楚地指示，否則本說明書中所用之術語具有以下含義。
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和分支鏈或直鏈烴。在某些實施例中，烷基為「C 1-C 2烷基」、「C 1-C 3烷基」、「C 1-C 4烷基」、「C 1-C 5烷基」、「C 1-C 6烷基」、「C 1-C 7烷基」、「C 1-C 8烷基」、「C 1-C 9烷基」或「C 1-C 10烷基」，其中如本文所用，該等術語「C 1-C 2烷基」、「C 1-C 3烷基」、「C 1-C 4烷基」、「C 1-C 5烷基」、「C 1-C 6烷基」、「C 1-C 7烷基」、「C 1-C 8烷基」、「C 1-C 9烷基」及「C 1-C 10烷基」分別係指含有至少1個及至多2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之烷基。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指-O-烷基或-烷基-O-，其中烷基如本文中所定義。在某些實施例中，烷氧基為「C 1-C 2烷氧基」、「C 1-C 3烷氧基」、「C 1-C 4烷氧基」、「C 1-C 5烷氧基」、「C 1-C 6烷氧基」、「C 1-C 7烷氧基」、「C 1-C 8烷氧基」、「C 1-C 9烷氧基」或「C 1-C 10烷氧基」，其中如本文所用，該等術語「C 1-C 2烷氧基」、「C 1-C 3烷氧基」、「C 1-C 4烷氧基」、「C 1-C 5烷氧基」、「C 1-C 6烷氧基」、「C 1-C 7烷氧基」、「C 1-C 8烷氧基」、「C 1-C 9烷氧基」及「C 1-C 10烷氧基」分別係指-O-C 1-C 2烷基、-O-C 1-C 3烷基、-O-C 1-C 4烷基、-O-C 1-C 5烷基、-O-C 1-C 6烷基、-O-C 1-C 7烷基、-O-C 1-C 8烷基、-O-C 1-C 9烷基或-O-C 1-C 10烷基。「烷氧基」之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其類似基團。
如本文所用，術語「伸烷基」係指衍生自如本文所定義之烷基的飽和分支鏈或直鏈二價烴基。在某些實施例中，伸烷基為「C 1-C 3伸烷基」、「C 1-C 4伸烷基」、「C 1-C 5伸烷基」、「C 1-C 6伸烷基」、「C 1-C 7伸烷基」、「C 1-C 8伸烷基」、「C 1-C 9伸烷基」或「C 1-C 10伸烷基」，其中如本文所用，該等術語「C 1-C 3伸烷基」、「C 1-C 4伸烷基」、「C 1-C 5伸烷基」、「C 1-C 6伸烷基」、「C 1-C 7伸烷基」及「C 1-C 8伸烷基」分別係指含有至少1個且至多3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之伸烷基。如本文所用，伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸異丁基、伸第二丁基、伸第三丁基、伸正戊基、伸異戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基、伸壬基、伸癸基及其類似基團。
在某些實施例中，伸烷基為「C 1-C 2伸烷基」，分別係指含有至少1個且至多2個碳原子之伸烷基。
如本文所用，術語「C 3-C 8環烷基」係指具有3至8個碳原子作為環成員之完全飽和之單環烴環系統。此類「C 3-C 8環烷基」之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文所用，術語「C 3-C 6環烷基」係指具有3至6個碳原子作為環成員之完全飽和之單環烴環系統。此類「C 3-C 6環烷基」之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文所用，術語「C 5-C 8環烷基」係指具有5至8個碳原子作為環成員之完全飽和之單環烴環系統。此類「C 5-C 8環烷基」之非限制性實例包括環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指如本文所定義之烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者經如本文所定義之鹵基置換。鹵烷基可為一鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。一鹵烷基可在烷基內具有一個碘基、溴基、氯基或氟基。二鹵烷基可在烷基內具有兩個且多鹵烷基可在烷基內具有兩個或更多個相同鹵原子或不同鹵基之組合。通常，多鹵烷基含有至多6個、或4個、或3個、或2個鹵基。鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。全鹵烷基係指所有氫原子皆由鹵原子置換之烷基，例如三氟甲基。除非另外規定，否則代表性鹵烷基包括至少一個氫經鹵素取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基，諸如其中鹵素為氟：CF 3CF 2-、(CF 3) 2CH-、CH 3-CF 2-、CF 3CF 2-、CF 3、CF 2H-、CF 3CF 2CH(CF 3)-或CF 3CF 2CF 2CF 2-。
如本文所用，術語「C 1-C 3鹵烷基」係指如本文所定義之對應「C 1-C 3烷基」，其中「C 1-C 3烷基」之氫原子中之至少一者經鹵原子置換。C 1-C 3鹵烷基可為一C 1-C 3鹵烷基，其中此類C 1-C 3鹵烷基具有一個碘基、一個溴基、一個氯基或一個氟基。另外，C 1-C 3鹵烷基可為二C 1-C 3鹵烷基，其中此類C 1-C 3鹵烷基可具有兩個獨立地選自碘基、溴基、氯基或氟基之鹵原子。此外，C 1-C 3鹵烷基可為多C 1-C 3鹵烷基，其中此類C 1-C 3鹵烷基可具有兩個或更多個相同鹵原子或兩個或更多個不同鹵原子之組合。此類多C 1-C 3鹵烷基可為全鹵C 1-C 3鹵烷基，其中對應C 1-C 3烷基之所有氫原子皆經鹵原子置換且鹵原子可為相同鹵原子或不同鹵原子之組合。「C 1-C 3鹵烷基」之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。
如本文所用，術語「鹵烷氧基」係指基團-O-烷基，其中「烷基」如本文所定義且其中烷基之氫原子中之至少一者經如本文針對「鹵烷基」定義之鹵基置換。鹵烷氧基可為一鹵烷氧基、二鹵烷氧基、三鹵烷氧基或多鹵烷氧基，包括全鹵烷氧基。一鹵烷氧基可在烷基內具有一個碘基、溴基、氯基或氟基。二鹵烷氧基可在烷基內具有兩個且多鹵烷氧基可在烷基內具有兩個或更多個相同鹵原子或不同鹵基之組合。通常，多鹵烷氧基含有至多6個、或4個、或3個、或2個鹵基。鹵烷氧基之非限制性實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、二氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基及二氯丙氧基。全鹵烷氧基係指所有氫原子皆由鹵原子置換之烷氧基，例如三氟甲氧基。除非另外規定，否則代表性鹵烷氧基包括經一氟、二氟及三氟取代之甲氧基及乙氧基，例如-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CHF 2及-OCH 2CF 3。
如本文所用，術語「C 1-C 4鹵烷氧基」係指基團-O-C 1-C 4烷基，其中「烷基」如本文所定義且其中「C 1-C 4烷基」之氫原子中之至少一者經如本文針對「鹵烷基」定義之鹵原子置換。C 1-C 4鹵烷氧基可為一C 1-C 4鹵烷氧基，其中此類C 1-C 4鹵烷氧基具有一個碘基、一個溴基、一個氯基或一個氟基。另外，C 1-C 4鹵烷氧基可為二C 1-C 4鹵烷氧基，其中此類C 1-C 4鹵烷氧基可具有兩個獨立地選自碘基、溴基、氯基或氟基之鹵原子。此外，C 1-C 4鹵烷氧基可為多C 1-C 4鹵烷氧基，其中此類C 1-C 4鹵烷氧基可具有兩個或更多個相同鹵原子或兩個或更多個不同鹵原子之組合。此類多C 1-C 4鹵烷氧基可為全鹵C 1-C 4鹵烷氧基，其中對應C 1-C 4烷氧基之所有氫原子皆經鹵原子置換且鹵原子可為相同鹵原子或不同鹵原子之組合。「C 1-C 4鹵烷氧基」之非限制性實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、二氟氯甲氧基、二氯氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、二氟丙氧基、二氯乙氧基及二氯丙氧基。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基(F)、氯基(Cl)、溴基(Br)或碘基(I)。
如本文所用，術語「雜芳基」係指 i) 具有1至4個獨立地選自雜原子N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，其係指具有1至4個獨立地選自雜原子N、O及S之雜原子作為環成員的芳族5-6員單環環系統，不過雜芳環常在環中含有至多一個二價O或S， ii) 具有1至3個獨立地選自雜原子N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，其係指具有1至3個獨立地選自雜原子N、O及S之雜原子作為環成員的芳族5-6員單環環系統， iii) 具有1至2個獨立地選自雜原子N、O及S之雜原子作為環成員的5-6員雜芳基，其係指具有1至2個獨立地選自雜原子N、O及S之雜原子作為環成員的芳族5-6員單環環系統， iv) 具有1至4個獨立地選自雜原子N、O及S之雜原子作為環成員的5員雜芳基，其係指具有1至4個獨立地選自雜原子N、O及S之雜原子作為環成員的芳族5員單環環系統， v) 具有1至4個獨立地選自雜原子N、O及S之雜原子作為環成員的6員雜芳基，其係指具有1至4個獨立地選自雜原子N、O及S之雜原子作為環成員的芳族6員單環環系統， vi) 具有1至4個氮原子作為環成員的5-6員雜芳基，其係指具有1至4個氮原子作為環成員的芳族5-6員單環環系統， vii)具有1至2個獨立地選自雜原子N、O及S之雜原子作為環成員的9-10員雙環雜芳基，其係指具有1至2個獨立地選自雜原子N、O及S之雜原子作為環成員的芳族9-10員稠合雙環環系統， 及 viii)具有1至3個獨立地選自雜原子N、O及S之雜原子作為環成員的9-10員雙環雜芳基，其係指具有1至3個獨立地選自雜原子N、O及S之雜原子作為環成員的芳族9-10員稠合雙環環系統。
如本文所用，雜芳基之非限制性實例包括苯并呋喃基、苯并[c]噻吩基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、㖕啉基、呋呫基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲哚𠯤基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁唑基、㗁吲哚基(oxaindolyl)、㗁二唑基、吡唑基、吡咯基、酞𠯤基、吡啶基、噠𠯤基、吡𠯤基、嘧啶基、喹喏啉基、喹啉基、喹唑啉基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、三𠯤基及三唑基。
如本文所用，術語「雜原子(heteroatoms)」或「雜原子(hetero atoms)」係指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。
如本文所用，術語「雜環烷基」係指環結構中之一至兩個碳原子經一至兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或-S-之基團置換的如本文所定義之環烷基，其中R 17為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 8環烷基。雜環烷基尤其可為 i) 含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或-S-之環成員的4至6員雜環烷基，其係指為具有4至6個環成員之完全飽和之單環烴環結構的4至6個環成員雜環烷基，其中環成員中之一至兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或-S-，其中R 17為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 8環烷基， ii) 含有一至兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或-S-之環成員的5至6員雜環烷基，其係指為具有5至6個環成員之完全飽和之單環烴環結構的5至6個環成員雜環烷基，其中環成員中之一至兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或-S-，其中R 17為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 8環烷基， 及 iii) 含有一至兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或-S-之環成員的8至10員雜環烷基，其係指為具有8至10個環成員之完全飽和之稠合雙環環結構的8至10員雜環烷基，其中環成員中之一至兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或-S-，其中R 17為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 8環烷基。
如本文所用，雜環烷基之非限制性實例包括氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-4-基、硫雜環丁烷基、硫雜環丁烷-2-基、硫雜環丁烷-3-基、硫雜環丁烷-4-基、吡咯啶基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-4-基、吡咯啶-5-基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-4-基、四氫呋喃-5-基、四氫噻吩基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、四氫噻吩-4-基、四氫噻吩-5-基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基、哌啶-6-基、四氫哌喃基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-5-基、四氫哌喃-6-基、四氫硫哌喃基、四氫硫哌喃-2-基、四氫硫哌喃-3-基、四氫硫哌喃-4-基、四氫硫哌喃-5-基、四氫硫哌喃-6-基、哌𠯤基、哌𠯤-1-基、哌𠯤-2-基、哌𠯤-3-基、哌𠯤-4-基、哌𠯤-5-基、哌𠯤-6-基、嗎啉基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、嗎啉-4-基、嗎啉-5-基、嗎啉-6-基、硫嗎啉基、硫嗎啉-2-基、硫嗎啉-3-基、硫嗎啉-4-基、硫嗎啉-5-基、硫嗎啉-6-基、氧硫雜環己烷基、氧硫雜環己烷-2-基、氧硫雜環己烷-3-基、氧硫雜環己烷-5-基、氧硫雜環己烷-6-基、二噻烷基、二噻烷-2-基、二噻烷-3-基、二噻烷-5-基、二噻烷-6-基、二氧雜環戊烷基、二氧雜環戊烷-2-基、二氧雜環戊烷-4-基、二氧雜環戊烷-5-基、硫氧雜環己烷基、硫氧雜環己烷-2-基、硫氧雜環己烷-3-基、硫氧雜環己烷-4-基、硫氧雜環己烷-5-基、二硫雜環戊烷基、二硫雜環戊烷-2-基、二硫雜環戊烷-4-基、二硫雜環戊烷-5-基、吡唑啶基、吡唑啶-1-基、吡唑啶-2-基、吡唑啶-3-基、吡唑啶-4-基、吡唑啶-5-基、2-氮雜雙環[4.2.0]辛烷基、八氫-1H-環戊并[b]吡啶及十氫喹琳。
術語「羥基(hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」係指基團-OH。
如本文所用，術語「側氧基」係指「=O」基團。
如本文所用，術語「雜環基」係指具有1至7個、1至5、1至3個或1至2個獨立地選自N、NH、NR 36、O或S之環成員的4至14員飽和或部分飽和烴環結構，其中R 36為C 1-C 6烷基或C 3-C 8環烷基。術語「雜環基」包括單環基團、雙環基團、稠環基團、螺環基團及橋連環基團。雜環基可在氮或碳原子處附接至另一基團。雜環基尤其可為 i) 含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員的4-6員雜環基，其中R 17為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 8環烷基， ii) 含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員的4-7員雜環基，其中R 17為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 8環烷基， iii) 含有1至4個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員的5-6員雜環基，其中R 17為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 8環烷基， iv) 含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員的5-6員雜環基，其中R 17為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 8環烷基， v) 含有1至3個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員的8-10員稠合雙環雜環基，其中R 17為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 8環烷基， 及 vi) 含有1至4個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員的8-10員稠合三環雜環基，其中R 17為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 8環烷基。
如本文所用，雜環烷基之非限制性實例包括二氫苯并呋喃基、二氫苯并[c]噻吩基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并㗁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并咪唑基、二氫㖕啉基、二氫呋呫基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫吲哚𠯤基、二氫吲唑基、二氫異吲哚基、二氫異喹啉基、二氫異㗁唑基、二氫異噻唑基、二氫㗁唑基、二氫㗁吲哚基、二氫㗁二唑基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫酞𠯤基、二氫吡啶基、二氫噠𠯤基、二氫吡𠯤基、二氫嘧啶基、二氫喹喏啉基、二氫喹啉基、二氫喹唑啉基、二氫四唑基、二氫噻唑基、二氫噻二唑基、二氫噻吩基、二氫三𠯤基、二氫三唑基、四氫苯并呋喃基、四氫苯并[c]噻吩基、四氫苯并噻吩基、四氫苯并㗁唑基、四氫苯并噻唑基、四氫苯并咪唑基、四氫㖕啉基、四氫吲哚基、四氫吲哚𠯤基、四氫吲唑基、四氫異吲哚基、四氫異喹啉基、四氫㗁吲哚基、四氫酞𠯤基、四氫吡啶基、四氫噠𠯤基、四氫吡𠯤基、四氫嘧啶基、四氫喹喏啉基、四氫喹啉基、四氫喹唑啉基、四氫三𠯤基、六氫苯并呋喃基、六氫苯并[c]噻吩基、六氫苯并噻吩基、六氫苯并㗁唑基、六氫苯并噻唑基、六氫苯并咪唑基、六氫㖕啉基、六氫吲哚基、六氫吲哚𠯤基、六氫吲唑基、六氫異吲哚基、六氫異喹啉基、六氫㗁吲哚基、六氫酞𠯤基、六氫喹喏啉基、六氫喹啉基、六氫喹唑啉基、八氫㖕啉基、八氫異喹啉基、八氫酞𠯤基、八氫喹喏啉基、八氫喹啉基及八氫喹唑啉基。
如本文所用，術語「個體」係指動物。在某些態樣中，動物為哺乳動物。個體亦指例如靈長類動物(例如，人類)、奶牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔子、大鼠、小鼠、魚、鳥及其類似物。在某些實施例中，個體為人類。如本文所用之「患者」係指人類個體。
如本文所用，術語「鍵聯基團」係指能夠將兩個間隔開之化學部分共價鍵聯在一起的二價化學部分。
如本文所用，術語「抑制(inhibition)」或「(inhibiting)」係指減輕或抑制既定病狀、症狀、或病症、或疾病，或生物活性或過程之基線活性的顯著降低。
術語「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明之給定化合物可能存在之各種立體異構組態中之任一者，且包括幾何異構體。應瞭解，取代基可附接在碳原子之對掌性中心處。術語「對掌性」係指與鏡像搭配物不可重疊之特性之分子，而術語「非對掌性」係指可與鏡像搭配物重疊之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。該術語用於在適當時指代外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可用R或S指定。絕對組態未知之解析化合物可視其在鈉D線之波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而命名為(+)或(-)。本文所描述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且因此可產生對映異構體、非對映異構體及就絕對立體化學而言可定義為(R)-或(S)-之其他立體異構形式。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善疾病或病症(亦即，減緩或停滯或減少疾病或其至少一種臨床症狀之發展)。在另一實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指緩解或改善至少一個生理參數，包括患者可能無法辨別之生理參數。在又另一個實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指在身體上(例如可辯別之症狀穩定)、生理上(例如身體參數穩定)或兩方面上調節疾病或病症。在又一實施例中，「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指預防或延緩疾病或病症之起始或發展或進展。
本文所提供之化合物名稱係使用ChemDraw Ultra第12.0版(CambridgeSoft®)或JChem第5.3.1版(ChemAxon)獲得。
除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法均可以任何適合之次序進行。使用本文提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更佳地闡明本發明，而不對以其他方式主張的本發明之範疇造成限制。
「視情況經取代」意謂所提及之基團可在一或多個位置處經其後所列之基團之任一者或任何組合取代。應瞭解取代基之數量、位置及選擇僅涵蓋熟練化學家將預期為相當穩定之彼等取代；因此，『側氧基』將不為例如芳基或雜芳基環上的取代基，且單個碳原子將不具有三個羥基或胺基取代基。
基團可在其與所定義分子之其餘部分接合的相同位置處經取代。舉例而言，基團可經環丙基取代，且環丙基又可在其接合至分子之其餘部分的相同碳處經另一基團取代。
除非另外規定，否則術語「本發明之化合物(compounds of the present invention)」、「本發明之化合物(compounds of the invention)」或「本文所提供之化合物」係指式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(VI)、式(VII)及式(VIII)之化合物，及醫藥學上可接受之鹽、立體異構體(包括非對映異構體及對映異構體)、旋轉異構體、互變異構體及經同位素標記之化合物(包括氘取代)以及內在形成之部分。
如本文所用，除非本文中另外指示或與上下文明顯矛盾，否則本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)所用的術語「一(a/an)」、「該」及類似術語應解釋為涵蓋單數及複數兩者。
除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法均可以任何適合之次序進行。使用本文提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更佳地闡明本發明，而不對以其他方式主張的本發明之範疇造成限制。 本發明之化合物
本發明提供具有式(I)之結構之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： X為 、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有1至4個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環烷基或含有1至4個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環基； Y為一鍵、 ，其中Y之*指示與X之附接點且Y之**指示與R B之附接點； q為0或1； 當q為1時，L MC為*-((CR 11R 12) nO) m(CR 11R 12) p-**、*-C(=O)NR 15((CR 11R 12) nO) m(CR 11R 12) p-**、*-(CR 11R 12) nNR 15((CR 11R 12) nO) m(CR 11R 12) p-**、*-(CR 11R 12) n-**、*-((CR 11R 12) nNR 15) m(CR 11R 12) p-**、*-(CR 11R 12) C(=O)NR 15(CR 11R 12) n-**、*-C(=O)NR 15(CR 11R 12) n-**、*-O(CR 11R 12) n-**或*-NR 15(CR 11R 12) n-**，其中L MC之*指示與Z之附接點且L MC之**指示與A之附接點； 當q為1時，L MC存在，A為一鍵且Z為 ，其中Z之*指示與L MC之附接點且Z之**指示與L之附接點； m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 各n獨立地選自1、2、3、4、5、7、8、9及10； p為1、2、3、4、5或6； 當q為0時，L MC不存在，且Z為W，且A為R 4； R B為H、C 1-C 6烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基或5-8員環烷基，其中R B視情況經1至3個R 5基團取代； R 1係選自H、C 1-C 3烷基及經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； R 2係選自H、C 1-C 3烷基及經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； 或R 1及R 2連同其所附接之碳一起可形成3-6員環烷基環； t為0、1或2； 各R 3在存在時為-L-Z直接附接之環上的取代基，其中各R 3獨立地選自鹵基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C(=O)OR 10及C(=O)NR 13R 14； R 4為H、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、-(CH 2) 2O(CH 2) 2Br或經1至2個獨立地選自-OH、-C(=O)R 15及R 10之基團取代之C 1-C 3烷基； 各R 5獨立地選自鹵基、-CN、羥基、-NR 13R 14、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基及視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 3烷基，其中當R B經兩個R 5取代且各R 5為視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 3烷基時，當直接附接至同一碳原子時，可連同兩者直接附接之碳一起形成視情況經1至3個R 6基團取代之3-5員環烷基環； 各R 6獨立地選自鹵基、羥基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及C 3-C 5環烷基， 或兩個R 6基團連同兩者直接附接之碳原子一起可形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員且視情況經1至2個獨立地選自側氧基及C 1-C 3烷基之基團取代的4-6員雜環； L為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團，或當W為視情況經取代之環時L可為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團或一鍵； W為H、-OH、-OR 10、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)OR 13、-NR 13R 14、-NR 13C(=O)OR 10、-NR 13C(=O)R 10、-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-P(=O)(OR 13) 2、-S(=O)R 10、-S(=O)(=NR 13)R 10、-CR 11R 12C(=O)NR 13R 14、-CR 11R 12C(=O)OR 13、-CR 11R 12NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13C(=O)OR 10、-CR 11R 12NR 13C(=O)R 10、-CR 11R 12SO 2R 10、-CR 11R 12SO 2NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13SO 2R 10、-CR 11R 12P(=O)(OR 13) 2、-CR 11R 12S(=O)R 10、-CR 11R 12S(=O)(=NR 13)R 10、3-6員環烷基、苯基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環烷基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環基或具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員之視情況與苯基稠合的5員雜芳基， 其中W之該3-6員環烷基、苯基、5-6員雜環烷基、5-6員雜環基及5員雜芳基各視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 3烷基、側氧基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、-L 2OH、-L 2OR 10、-L 2OC(=O)NR 13R 14、-L 2SO 2R 10、-L 2SO 2NR 14R 10、-L 2SO 2NR 13R 14、-L 2SO 2N=CR 13NR 13R 14、-L 2SO 2NR 13C(=O)R 10、-L 2C(=O)NR 13SO 2R 10、-L 2S(=O)R 10、-L 2S(=O) (=NR 13)R 10、-L 2NR 13SO 2NR 13R 14、-L 2NR 13SO 2R 10、-L 2NR 13R 14、-L 2NR 13C(=O)R 13、-L 2NR 13C(=O)OR 10、-L 2C(=O)NR 13R 14及-L 2C(=O)OR 13； R 10係選自C 1-C 5烷基、C 1-C 3鹵烷基、3-6員環烷基、苯基、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環烷基及含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環基， 其中各R 10視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、氘、C 1-C 4鹵烷氧基、-L 3OH、-L 3CN、-L 3OC(=O)R 14、-L 3OR 13、C 1-C 2鹵烷基、側氧基、-L 3鹵基、-L 3C 1-C 3烷氧基、-L 3OC(=O)NR 13R 14、-L 3SO 2R 13、-L 3SO 2NR 13R 14、-L 3SO 2NR 13C(=O)R 13、-L 3C(=O)NR 13SO 2R 13、-L 3S(=O)R 13、-L 3S(=O)(=NR 14)R 13、-L 3NR 13SO 2NR 13R 14、-L 3NR 13SO 2R 13、-L 3NR 13R 14、-L 3NR 14C(=O)R 13、-L 3NR 14C(=O)OR 13、-L 3C(=O)NR 13R 14、-L 3C(=O)OR 13、-L 3-(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基)、-L 3-(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基))、-L 3-C 3-C 5環烷基及-L 3-(具有包含1-4個氮原子、0或1個氧原子及0或1個硫原子之1至4個雜原子作為環成員的5-6員雜芳基環)，其中該C 1-C 4烷基、4-7員雜環烷基、4-7員雜環基、C 3-C 5環烷基及5-6員雜芳基環各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-L 4OR 13、-L 4CN及-L 4NR 13R 14； R 11及R 12各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 各R 13獨立地選自H、C 1-C 4烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基、雜環烷基、雜環基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、-C(=O)OR 15、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； R 14係選自H、C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； 或R 13及R 14連同兩者直接附接之氮原子一起可形成視情況含有額外N、O或S作為環成員且視情況經一至三個選自C 1-C 2烷基、C 1-C 2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代的4-6員環； R 15及R 16各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 各L 2及L 3及L 4獨立地為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基； 且 『 』表示單鍵或雙鍵。
本文描述本發明化合物之各種實施例。應認識到各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。以下列舉之實施例代表本發明之式(I)化合物： 實施例 1.式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為 。 實施例 2.式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為 。 實施例 3.式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為 。 實施例 4.式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為 。 實施例 5.式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基。 實施例 6.式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為含有1至4個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環烷基。 實施例 7.式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為含有1至4個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環基。 實施例 8.式(I)化合物，或實施例1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 。 實施例 9.式(I)化合物，或實施例1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 ，其中Y之*指示與X之附接點且Y之**指示與R B之附接點。 實施例 10.式(I)化合物，或實施例1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為-O-。 實施例 11.式(I)化合物，或實施例1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 ，其中Y之*指示與X之附接點且Y之**指示與R B之附接點。 實施例 12.式(I)化合物，或實施例1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為一鍵。 實施例 13.式(I)化合物，或實施例1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1，L MC存在且A為一鍵。 實施例 14.式(I)化合物，或實施例1至13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1，A為一鍵且L MC為*-((CR 11R 12) nO) m(CR 11R 12) p-**、*-C(=O)NR 15((CR 11R 12) nO) m(CR 11R 12) p-**或*-(CR 11R 12) nNR 15((CR 11R 12) nO) m(CR 11R 12) p-**，其中L MC之*指示與Z之附接點且L MC之**指示與A之附接點。 實施例 15.式(I)化合物，或實施例1至14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1，A為一鍵且L MC為 ，其中L MC之*指示與Z之附接點且L MC之**指示與A之附接點。 實施例 16.式(I)化合物，或實施例1至14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1，A為一鍵且L MC為 ，其中L MC之*指示與Z之附接點且L MC之**指示與A之附接點。 實施例 17.式(I)化合物，或實施例1至14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1，A為一鍵且L MC為 ，其中L MC之*指示與Z之附接點且L MC之**指示與A之附接點。 實施例 18.式(I)化合物，或實施例1至17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1且Z為 ，其中Z之*指示與L MC之附接點且Z之**指示與L之附接點。 實施例 19.式(I)化合物，或實施例1至17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為1且Z為 ，其中Z之*指示與L MC之附接點且Z之**指示與L之附接點。 實施例 20.式(I)化合物，或實施例1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中q為0，L MC不存在且Z為W。 實施例 21.式(I)化合物，其具有式(II)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽， ， 其中W、L、t、R 1、R 2、R 3、R 4及R B如針對式(I)所定義。 實施例 22.實施例1至21中任一項之式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R B為苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基或5-8員環烷基，其中R B視情況經1至3個R 5基團取代； R 1係選自H、C 1-C 3烷基及經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； R 2係選自H、C 1-C 3烷基及經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； 或R 1及R 2連同其所附接之碳一起可形成3-6員環烷基環； t為0、1或2； 各R 3在存在時為-L-W直接附接之環上的取代基，其中各R 3獨立地選自鹵基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C(=O)OR 10及C(=O)NR 13R 14； R 4為H、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、-(CH 2) 2O(CH 2) 2Br或經1至2個獨立地選自-OH、-C(=O)R 15及R 10之基團取代之C 1-C 3烷基； 各R 5獨立地選自鹵基、-CN、羥基、-NR 13R 14、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基及視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 3烷基，其中當R B經兩個R 5取代且各R 5為視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 3烷基時，當直接附接至同一碳原子時，可連同兩者直接附接之碳一起形成視情況經1至3個R 6基團取代之3-5員環烷基環； 各R 6每次出現時各獨立地選自鹵基、羥基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及C 3-C 5環烷基， 或兩個R 6基團連同兩者直接附接之碳原子一起可形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員且視情況經1至2個獨立地選自側氧基及C 1-C 3烷基之基團取代的4-6員雜環； L為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團，或當W為視情況經取代之環時L可為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團或一鍵； W為H、-OH、-OR 10、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)O R 13、-NR 13R 14、-NR 13C(=O)OR 10、-NR 13C(=O)R 10、-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-P(=O)(OR 13) 2、-S(=O)R 10、-S(=O)(=NR 13)R 10、-CR 11R 12C(=O)NR 13R 14、-CR 11R 12C(=O)OR 13、-CR 11R 12NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13C(=O)OR 10、-CR 11R 12NR 13C(=O)R 10、-CR 11R 12SO 2R 10、-CR 11R 12SO 2NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13SO 2R 10、-CR 11R 12P(=O)(OR 13) 2、-CR 11R 12S(=O)R 10、-CR 11R 12S(=O)(=NR 13)R 10、3-6員環烷基、苯基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環烷基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環基或具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員之視情況與苯基稠合的5員雜芳基， 其中W之該3-6員環烷基、苯基、5-6員雜環烷基、5-6員雜環基及5員雜芳基各視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 3烷基、側氧基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、-OH、-OR 10、-OC(=O)NR 13R 14、-SO 2R 10、-SO 2NR 14R 10、-SO 2NR 13R 14、-SO 2N=CR 13NR 13R 14、-SO 2NR 13C(=O)R 10、-C(=O)NR 13SO 2R 10、-S(=O)R 10、-S(=O)(=NR 13)R 10、-NR 13SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-NR 13R 14、-NR 13C(=O)R 13、-NR 13C(=O)OR 10、-C(=O) NR 13R 14及-C(=O)OR 13； R 10係選自C 1-C 5烷基、C 1-C 3鹵烷基、3-6員環烷基、苯基、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環烷基及含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環基， 其中各R 10視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、氘、C 1-C 4鹵烷氧基、-OH、-CN、-OC(=O)R 14、-L 3OR 13、C 1-C 2鹵烷基、側氧基、-鹵基、-C 1-C 3烷氧基、-OC(=O)NR 13R 14、-SO 2R 13、-SO 2NR 13R 14、-SO 2NR 13C(=O)R 13、-C(=O)NR 13SO 2R 13、-S(=O)R 13、-S(=O)(=NR 14)R 13、-NR 13SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 13、-NR 13R 14、-NR 14C(=O)R 13、-NR 14C(=O)OR 13、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)OR 13、-(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基)、-(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基)、-C 3-C 5環烷基及-(具有包含1-4個氮原子、0或1個氧原子及0或1個硫原子之1至4個雜原子作為環成員的5-6員雜芳基環)，其中該C 1-C 4烷基、4-7員雜環烷基、4-7員雜環基、C 3-C 5環烷基及5-6員雜芳基環各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-OR 13、-CN及-NR 13R 14； R 11及R 12各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 各R 13獨立地選自H、C 1-C 4烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基,雜環基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、-C(=O)OR 15、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； R 14係選自H、C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； 或R 13及R 14連同兩者直接附接之氮原子一起可形成視情況含有額外N、O或S作為環成員且視情況經一至三個選自C 1-C 2烷基、C 1-C 2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代的4-6員環； R 15及R 16各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； L 3為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基； 且 『 』表示單鍵或雙鍵。 實施例 23.實施例1至22中任一項之式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R B為苯基、吡啶基、噻吩基或5-8員環烷基，其中R B視情況經1至3個R 5基團取代； R 1係選自H、C 1-C 3烷基及經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； R 2為H； t為0、1或2； 各R 3在存在時為-L-W直接附接之環上的取代基，其中各R 3獨立地選自C 1-C 3烷基； R 4為H、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、-(CH 2) 2O(CH 2) 2Br或經1至2個獨立地選自-OH、-C(=O)R 15及R 10之基團取代之C 1-C 3烷基； 各R 5獨立地選自鹵基、-CN、C 1-C 3烷氧基及C 1-C 3烷基； L為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團，或當W為視情況經取代之環時L可為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團或一鍵； W為3-6員環烷基，其中該3-6員環烷基經1至3個獨立地選自以下之基團取代：-SO 2R 10、-SO 2NR 14R 10、-SO 2NR 13R 14及-SO 2N=CR 13NR 13R 14； R 10係選自C 1-C 5烷基、C 1-C 3鹵烷基、3-6員環烷基、苯基、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環烷基及含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環基， 其中各R 10視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、氘、C 1-C 4鹵烷氧基、-OH、-CN、-OC(=O)R 14、-L 3OR 13、-NR 13R 14、-NR 14C(=O)R 13、-NR 14C(=O)OR 13、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O) OR 13、(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基)、(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基)及-C 3-C 5環烷基，其中該C 1-C 4烷基、4-7員雜環烷基、4-7員雜環基及C 3-C 5環烷基各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、-OR 13及-NR 13R 14； R 11及R 12各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 各R 13獨立地選自H、C 1-C 4烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基、雜環基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、-C(=O)OR 15及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； R 14係選自H及C 1-C 4烷基； R 15及R 16各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； L 3為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基； 且 『 』表示單鍵或雙鍵。 實施例 24.式(I)或式(II)之化合物，其具有式(IIIa)、式(IIIb)或式(IIIc)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽： ， 其中： W、L、t、R 1、R 3及R 5如針對式(I)所定義； 或W、L、t、R 1、R 3及R 5如實施例22中所定義， 或W、L、t、R 1、R 3及R 5如實施例23中所定義。 實施例 25.式(I)或式(II)之化合物，其具有式(IIIa)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： W、L、t、R 1、R 3及R 5如針對式(I)所定義； 或W、L、t、R 1、R 3及R 5如實施例22中所定義， 或W、L、t、R 1、R 3及R 5如實施例23中所定義。 實施例 26.實施例1至25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1係選自H、C 1-C 3烷基及經一個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； t為0、1或2； 各R 3在存在時為-L-W直接附接之環上的取代基，其中各R 3獨立地選自鹵基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C(=O)OR 10及C(=O)NR 13R 14； 各R 5獨立地選自鹵基、CN、C 1-C 3烷基及C 1-C 3烷氧基； L為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團； W為-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14、-NR 14SO 2R 10、-CR 11R 12SO 2R 10、-CR 11R 12SO 2NR 13R 14、-CR 11R 12NR 14SO 2R 10或視情況經取代之3-6員環烷基； 其中該視情況經取代之環烷基的該等視情況存在之取代基為1至3個獨立地選自以下之基團：C 1-C 3烷基、側氧基、鹵基、-OH、-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14、-SO 2NR 14R 10、-NR 13SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-NR 13R 14、-OR 10、-NR 13C(=O)OR 10、-C(=O)NR 13R 14及C(=O)OR 13， R 10係選自C 1-C 5烷基、3-6員環烷基、苯基、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環烷基及含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環基， 其中各R 10視情況經1至4個選自以下之基團取代：C 1-C 3烷基、側氧基、CN、鹵基、C 1-C 3烷氧基、OH及C 3-C 5環烷基； R 11及R 12各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 各R 13獨立地選自H及視情況經鹵基、-OH或C 1-C 2烷氧基取代之C 1-C 4烷基； R 14係選自H及C 1-C 4烷基； 或R 13及R 14連同兩者直接附接之氮原子一起可形成視情況含有額外N、O或S作為環成員且視情況經一至兩個選自C 1-C 2烷基、C 1-C 2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代的4-6員環。 實施例 27.實施例1至25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H、甲基或經一個-OH基團取代之甲基； t為0、1或2； 各R 3在存在時為-L-W直接附接之環上的取代基，其中各R 3獨立地選自甲基； 各R 5獨立地選自Cl、F、-CN、甲基及-OCH 3； L為-CH 2-或-CH 2CH 2-； W為環丙基經取代-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14或-SO 2NR 14R 10； R 10係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、環丙基、環丁基、吡啶基、吡唑基、異㗁唑基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基及氮雜環丁烷基， 其中各R 10視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：甲基、乙基、氘、-OCH 3、-OH、-OCHF 2、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHR 13、-NHCH(=O)、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-NHC(=O)CH 2NH 2、-NHC(=O)CH 2N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH(CH 3)NH 2、-NHC(=O)C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH(CH 3)OH、-OCH 2CH(CH 3) 2OH、-OCH(F)CH 2OH、-OCF 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2、-OCH 2CH(CH 3)NH 2、-OCH 2C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2NHCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH(F)CH 2NH 2、-OCF 2CH 2NH 2、-CH 2OCH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2OH、-CH 2NH 2、-O-氮雜環丁烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-OC(=O)CH 3、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基， 其中該甲基、乙基、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、-OH、-OCH 3、-NH 2及甲基； R 13係選自H、甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、異丁基、戊基 含有1至2個獨立地選自N、O或S之雜原子為環成員之-7員雜環基及C 3-C 6環烷基， 其中該甲基、乙基、異丙基、丙基、丁基、異丁基、戊基 雜環基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、F、-OH、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C(=O)OH、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基， 且 R 14係選自H及甲基。 實施例 28.式(I)或式(II)之化合物，其具有式(IVa)、式(IVb)或式(IVc)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： L、R 1、R 5、R 10、R 11及R 12如針對式(I)所定義； 或L、R 1、R 5、R 10、R 11及R 12如實施例22中所定義； 或L、R 1、R 5、R 10、R 11及R 12如實施例23中所定義； 或L、R 1、R 5、R 10、R 11及R 12如實施例26中所定義， 或L、R 1、R 5、R 10、R 11及R 12如實施例27中所定義。 實施例 29.式(I)或式(II)之化合物，其具有式(IVa)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： L、R 1、R 5、R 10、R 11及R 12如針對式(I)所定義； 或L、R 1、R 5、R 10、R 11及R 12如實施例22中所定義； 或L、R 1、R 5、R 10、R 11及R 12如實施例23中所定義； 或L、R 1、R 5、R 10、R 11及R 12如實施例26中所定義， 或L、R 1、R 5、R 10、R 11及R 12如實施例27中所定義。 實施例 30.式(I)或式(II)之化合物，其具有式(Va)、式(Vb)或式(Vc)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： L、R 1、R 5及R 10如針對式(I)所定義； 或L、R 1、R 5及R 10如實施例22中所定義； 或L、R 1、R 5及R 10如實施例23中所定義； 或L、R 1、R 5及R 10如實施例26中所定義， 或L、R 1、R 5及R 10如實施例27中所定義。 實施例 31.式(I)或式(II)之化合物，其具有式(Va)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽： 其中： L、R 1、R 5及R 10如針對式(I)所定義； 或L、R 1、R 5及R 10如實施例22中所定義； 或L、R 1、R 5及R 10如實施例23中所定義； 或L、R 1、R 5及R 10如實施例26中所定義， 或L、R 1、R 5及R 10如實施例27中所定義。 實施例 32.實施例1至31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H、甲基或經一個-OH基團取代之甲基； 各R 5獨立地選自Cl、F及-CN； L為一鍵或CH 2或CH 2CH 2； R 10係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、環丙基、環丁基、吡啶基、吡唑基、異㗁唑基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基及氮雜環丁烷基， 其中各R 10視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：甲基、乙基、氘、-OCH 3、-OH、-OCHF 2、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHR 13、-NHCH(=O)、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-NHC(=O)CH 2NH 2、-NHC(=O)CH 2N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH(CH 3)NH 2、-NHC(=O)C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH(CH 3)OH、-OCH 2CH(CH 3) 2OH、-OCH(F)CH 2OH、-OCF 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2、-OCH 2CH(CH 3)NH 2、-OCH 2C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2NHCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH(F)CH 2NH 2、-OCF 2CH 2NH 2、-CH 2OCH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2OH、-CH 2NH 2、-O-氮雜環丁烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-OC(=O)CH 3、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基， 其中該甲基、乙基、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、-OH、-OCH 3、-NH 2及 且 R 11及R 12各獨立地表示H或甲基。 實施例 33.實施例1至32中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H、甲基或經一個-OH基團取代之甲基； 各R 5獨立地選自Cl、F及-CN； L為一鍵或CH 2或CH 2CH 2； 且 R 10係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、環丙基、環丁基、吡啶基、吡唑基、異㗁唑基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基及氮雜環丁烷基， 其中各R 10視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：甲基、乙基、氘、-OCH 3、-OH、-OCHF 2、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHR 13、-NHCH(=O)、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-NHC(=O)CH 2NH 2、-NHC(=O)CH 2N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH(CH 3)NH 2、-NHC(=O)C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH(CH 3)OH、-OCH 2CH(CH 3) 2OH、-OCH(F)CH 2OH、-OCF 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2、-OCH 2CH(CH 3)NH 2、-OCH 2C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2NHCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH(F)CH 2NH 2、-OCF 2CH 2NH 2、-CH 2OCH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2OH、-CH 2NH 2、-O-氮雜環丁烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-OC(=O)CH 3、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基， 其中該甲基、乙基、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、-OH、-OCH 3、-NH 2。 實施例 34.式(I)化合物，其有式(VI)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： W、L、t、R 3、R 4及R B如針對式(I)所定義。 實施例 35.一種式(VII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R C為H或視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 6烷基； t為0、1或2； 各R 3在存在時為-L-W直接附接之環上的取代基，其中各R 3獨立地選自鹵基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C(=O)OR 10及C(=O)NR 13R 14； R 4為H、鹵基或C 1-3烷基； L為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團或一鍵； W為H、-OH、-OR 10、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)O R 13、-NR 13R 14、-NR 13C(=O)OR 10、-NR 13C(=O)R 10、-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-P(=O)(OR 13) 2、-S(=O)R 10、-S(=O)(=NR 13)R 10、-CR 11R 12C(=O)NR 13R 14、-CR 11R 12C(=O)OR 13、-CR 11R 12NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13C(=O)OR 10、-CR 11R 12NR 13C(=O)R 10、-CR 11R 12SO 2R 10、-CR 11R 12SO 2NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13SO 2R 10、-CR 11R 12P(=O)(OR 13) 2、-CR 11R 12S(=O)R 10、-CR 11R 12S(=O)(=NR 13)R 10、3-6員環烷基、苯基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環烷基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環基或具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員之視情況與苯基稠合的5員雜芳基， 其中W之該3-6員環烷基、苯基、5-6員雜環烷基、5-6員雜環基及5員雜芳基各視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 3烷基、側氧基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、-OH、-OR 10、-OC(=O)NR 13R 14、-SO 2R 10、-SO 2NR 14R 10、-SO 2NR 13R 14、-SO 2N=CR 13NR 13R 14、-SO 2NR 13C(=O)R 10、-C(=O)NR 13SO 2R 10、-S(=O)R 10、-S(=O)(=NR 13)R 10、-NR 13SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-NR 13R 14、-NR 13C(=O)R 13、-NR 13C(=O)OR 10、-C(=O)NR 13R 14及-C(=O)OR 13； R 10係選自C 1-C 5烷基、C 1-C 3鹵烷基、3-6員環烷基、苯基、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環烷基及含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環基， 其中各R 10視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、氘、C 1-C 4鹵烷氧基、-OH、-CN、-OC(=O)R 14、-L 3OR 13、C 1-C 2鹵烷基、側氧基、-鹵基、-C 1-C 3烷氧基、-OC(=O)NR 13R 14、-SO 2R 13、-SO 2NR 13R 14、-SO 2NR 13C(=O)R 13、-C(=O)NR 13SO 2R 13、-S(=O)R 13、-S(=O)(=NR 14)R 13、-NR 13SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 13、-NR 13R 14、-NR 14C(=O)R 13、-NR 14C(=O)OR 13、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)OR 13、(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基)、(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基)、-C 3-C 5環烷基及-(具有包含1-4個氮原子、0或1個氧原子及0或1個硫原子之1至4個雜原子作為環成員的5-6員雜芳基環)，其中該C 1-C 4烷基、4-7員雜環烷基、4-7員雜環基、C 3-C 5環烷基及5-6員雜芳基環各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-OR 13、-CN及-NR 13R 14； R 11及R 12各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 各R 13獨立地選自H、視情況經鹵基、-OH、胺基或C 1-2烷氧基取代之C 1-4烷基及視情況經鹵基、-OH、胺基或C 1-2烷氧基取代之 3-6烷基； R 14獨立地選自H、視情況經鹵基、-OH、胺基或C 1-2烷氧基取代之C 1-4烷基及視情況經鹵基、-OH、胺基或C 1-2烷氧基取代之 3-6烷基； 或R 13及R 14連同兩者直接附接之氮原子一起可形成視情況含有額外N、O或S作為環成員且視情況經一至三個選自C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代的4-6員環； L 3為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-3伸烷基； 各R 6每次出現時各獨立地選自鹵基、羥基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及C 3-C 5環烷基， 或 兩個R 6基團連同兩者直接附接之碳原子一起可形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員且視情況經1至2個獨立地選自側氧基及C 1-C 3烷基之基團取代的4-6員雜環。 實施例 36.實施例35之式(VII)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R C為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基或正丁基。 實施例 37.實施例34至36中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團； W為-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14、-NR 14SO 2R 10、-CR 11R 12SO 2R 10、-CR 11R 12SO 2NR 13R 14、-CR 11R 12NR 14SO 2R 10或視情況經取代之C 1-C 3烷基或視情況經取代之3-6員環烷基； 其中該視情況經取代之C 1-C 3烷基及視情況經取代之環烷基的該等視情況存在之取代基為1至3個獨立地選自以下之基團：C 1-C 3烷基、側氧基、鹵基、-OH、-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14、-SO 2NR 14R 10、-NR 13SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-NR 13R 14、-OR 10、-NR 13C(=O)OR 10、-C(=O)NR 13R 14及C(=O)OR 13； R 10係選自C 1-C 5烷基、3-6員環烷基、苯基、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環烷基及含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環基， 其中各R 10視情況經1至4個選自以下之基團取代C 1-C 3烷基、側氧基、CN、鹵基、C 1-C 3烷氧基、OH及C 3-C 5環烷基； R 11及R 12各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 各R 13獨立地選自H及視情況經鹵基、-OH或C 1-C 2烷氧基取代之C 1-C 4烷基； R 14係選自H及C 1-C 4烷基； 或R 13及R 14連同兩者直接附接之氮原子一起可形成視情況含有額外N、O或S作為環成員且視情況經一至兩個選自C 1-C 2烷基、C 1-C 2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代的4-6員環。 實施例 38.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B係選自苯基、吡啶基、噻吩基及環己基，各視情況經1至3個R 5基團取代。 實施例 39.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5基團取代之吡啶基。 實施例 40.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5基團取代之吡啶-3-基。 實施例 41.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5基團取代之吡啶-2-基。 實施例 42.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5基團取代之噻吩基。 實施例 43.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5基團取代之噻吩-2-基。 實施例 44.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5基團取代之環己基。 實施例 45.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5基團取代之苯基。 實施例 46.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B係選自苯基、吡啶基、噻吩基及環己基，各視情況經1至3個R 5獨立地選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及-CN之基團取代。 實施例 47.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5基團取代之吡啶-3-基。 實施例 48.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5獨立地選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及-CN之基團取代的吡啶-2-基。 實施例 49.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5獨立地選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及-CN之基團取代的噻吩基。 實施例 50.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5獨立地選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及-CN之基團取代的噻吩-2-基。 實施例 51.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5獨立地選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及-CN之基團取代的環己基。 實施例 52.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5獨立地選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及-CN之基團取代的苯基。 實施例 53.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B係選自苯基、吡啶基、噻吩基及環己基，各視情況經1至3個R 5獨立地選自Cl、F、-OCH 3、甲基及-CN之基團取代。 實施例 54.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5獨立地選自Cl、F、-OCH 3、甲基及-CN之基團取代的吡啶-2-基。 實施例 55.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5獨立地選自Cl、F、-OCH 3、甲基及-CN之基團取代的噻吩基。 實施例 56.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5獨立地選自Cl、F、-OCH 3、甲基及-CN之基團取代的噻吩-2-基。 實施例 57.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5獨立地選自Cl、F、-OCH 3、甲基及-CN之基團取代的環己基。 實施例 58.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至3個R 5獨立地選自Cl、F、-OCH 3、甲基及-CN之基團取代的苯基。 實施例 59.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B係選自苯基、吡啶基、噻吩基及環己基，各視情況經1至2個R 5獨立地選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及-CN之基團取代。 實施例 60.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至2個R 5基團取代之吡啶-3-基。 實施例 61.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至2個R 5獨立地選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及-CN之基團取代的吡啶-2-基。 實施例 62.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至2個R 5獨立地選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及-CN之基團取代的噻吩基。 實施例 63.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至2個R 5獨立地選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及-CN之基團取代的噻吩-2-基。 實施例 64.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至2個R 5獨立地選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及-CN之基團取代的環己基。 實施例 65.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至2個R 5獨立地選自鹵基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及-CN之基團取代的苯基。 實施例 66.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至2個R 5獨立地選自Cl、F、-OCH 3、甲基及-CN之基團取代的吡啶-2-基。 實施例 67.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至2個R 5獨立地選自Cl、F、-OCH 3、甲基及-CN之基團取代的噻吩基。 實施例 68.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至2個R 5獨立地選自Cl、F、-OCH 3、甲基及-CN之基團取代的噻吩-2-基。 實施例 69.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至2個R 5獨立地選自Cl、F、-OCH 3、甲基及-CN之基團取代的環己基。 實施例 70.式(I)化合物，或根據實施例1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B為視情況經1至2個R 5獨立地選自Cl、F、-OCH 3、甲基及-CN之基團取代的苯基。 實施例 71.實施例38、45、46、52、53、58、59、65或70中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中苯基環R B上之該等取代基在苯基環之間位及/或對位。 實施例 72.實施例1-34、38、45、46、52、53、58、59、65或70中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B係選自： 。 實施例 73.實施例1-34、38、45、46、52、53、58、59、65或70中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B係選自： 。 實施例 74.式(I)化合物，或根據實施例1至73中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為H。 實施例 75.式(I)化合物，或根據實施例1至73中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為C 1-C 3烷基。 實施例 76.式(I)化合物，或根據實施例1至73中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為甲基。 實施例 77.式(I)化合物，或根據實施例1至73中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基。 實施例 78.式(I)化合物，或根據實施例1至73中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為-CH 2OH。 實施例 79.式(I)化合物或根據實施例1至78中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為H。 實施例 80.式(I)化合物，或根據實施例1至78中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為C 1-C 3烷基。 實施例 81.式(I)化合物，或根據實施例1至78中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為甲基。 實施例 82.式(I)化合物，或根據實施例1至78中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基。 實施例 83.式(I)化合物，或根據實施例1至78中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為-CH 2OH。 實施例 84.式(I)化合物，或根據實施例1至83中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3獨立地選自鹵基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C(=O)OR 10及C(=O)NR 13R 14。 實施例 85.式(I)化合物，或根據實施例1至83中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3獨立地選自鹵基、CN、C 1-C 3烷氧基及C 1-C 3烷基。 實施例 86.式(I)化合物，或根據實施例1至83中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 3獨立地選自Cl、F、CN、-OCH 3及甲基。 實施例 87.式(I)化合物，或根據實施例1至83中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3為甲基。 實施例 88.式(I)化合物，或根據實施例1至83中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3不存在。 實施例 89.式(I)化合物，或根據實施例1至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基或經1至2個獨立地選自-OH、-C(=O)R 15及R 10之基團取代之C 1-C 3烷基。 實施例 90.式(I)化合物，或根據實施例1至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H、甲基、環丙基、 。 實施例 91.式(I)化合物，或根據實施例1至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H或C 1-C 3烷基。 實施例 92.式(I)化合物，或根據實施例1至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H或甲基 實施例 93.式(I)化合物或根據實施例1至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為H。 實施例 94.式(I)化合物或根據實施例1至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為甲基。 實施例 95.式(I)化合物，或根據實施例1至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為經1至2個獨立地選自-OH、-C(=O)R 15及R 10之基團取代之C 1-C 3烷基。 實施例 96.式(I)化合物，或根據實施例1至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為 。 實施例 97.式(I)化合物，或根據實施例1至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為C 3-C 6環烷基。 實施例 98.式(I)化合物，或根據實施例1至87中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為環丙基。 實施例 99.式(I)化合物，或根據實施例1至98中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 5獨立地選自鹵基、-CN、羥基、-NR 13R 14、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基及視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 3烷基，其中該等視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 3烷基中的兩個當直接附接至同一碳原子時可連同兩者附接之碳一起形成視情況經1至3個R 6基團取代之3-5員環烷基環。 實施例 100.式(I)化合物，或根據實施例1至98中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 5獨立地選自鹵基、-CN、C 1-C 3烷氧基及C 1-C 3烷基。 實施例 101.式(I)化合物，或根據實施例1至98中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 5獨立地選自Cl、F、-CN、-OCH 3及甲基。 實施例 102.式(I)化合物，或根據實施例1至98中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 5獨立地選自Cl及-CN。 實施例 103.式(I)化合物，或根據實施例1至102中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6每次出現時各獨立地選自鹵基、羥基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及C 3-C 5環烷基。 實施例 104.式(I)化合物，或根據實施例1至102中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 6為羥基。 實施例 105.式(I)化合物或根據實施例1至104中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為H、-OH、-OR、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)OR 13、-NR 13R 14、-NR 13C(=O)OR 10、-NR 13C(=O)R 10、-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-P(=O)(OR 13) 2、-S(=O)R 10、-S(=O)(=NR 13)R 10、-CR 11R 12C(=O)NR 13R 14、-CR 11R 12C(=O)OR 13、-CR 11R 12NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13C(=O)OR 10、-CR 11R 12NR 13C(=O)R 10、-CR 11R 12SO 2R 10、-CR 11R 12SO 2NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13SO 2R 10、-CR 11R 12P(=O)(OR 13) 2、-CR 11R 12S(=O)R 10、-CR 11R 12S(=O)(=NR 13)R 10、3-6員環烷基、苯基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環烷基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環基或具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員之視情況與苯基稠合的5員雜芳基， 其中W之該3-6員環烷基、苯基、5-6員雜環烷基、5-6員雜環基及5員雜芳基各視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 3烷基、側氧基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、-L 2OH、-L 2OR 10、-L 2OC(=O)NR 13R 14、-L 2SO 2R 10、-L 2SO 2NR 14R 10、-L 2SO 2NR 13R 14、-L 2SO 2N=CR 13NR 13R 14、-L 2SO 2NR 13C(=O)R 10、-L 2C(=O)NR 13SO 2R 10、-L 2S(=O)R 10、-L 2S(=O)(=NR 13)R 10、-L 2NR 13SO 2NR 13R 14、-L 2NR 13SO 2R 10、-L 2NR 13R 14、-L 2NR 13C(=O)R 13、-L 2NR 13C(=O)OR 10、-L 2C(=O)NR 13R 14及-L 2C(=O)OR 13。 實施例 106.式(I)化合物或根據實施例1至104中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為H、-OH、-OR、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)OR 13、-NR 13R 14、-NR 13C(=O)OR 10、-NR 13C(=O)R 10、-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-P(=O)(OR 13) 2、-S(=O)R 10、-S(=O)(=NR 13)R 10、-CR 11R 12C(=O)NR 13R 14、-CR 11R 12C(=O)OR 13、-CR 11R 12NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13C(=O)OR 10、-CR 11R 12NR 13C(=O)R 10、-CR 11R 12SO 2R 10、-CR 11R 12SO 2NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13SO 2R 10、-CR 11R 12P(=O)(OR 13) 2、-CR 11R 12S(=O)R 10或-CR 11R 12S(=O)(=NR 13)R 10。 實施例 107.式(I)化合物或根據實施例1至104中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為3-6員環烷基、苯基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環烷基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環基或具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員之視情況與苯基稠合的5員雜芳基， 其中W之該3-6員環烷基、苯基、5-6員雜環烷基、5-6員雜環基及5員雜芳基各視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 3烷基、側氧基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、-L 2OH、-L 2OR 10、-L 2OC(=O)NR 13R 14、-L 2SO 2R 10、-L 2SO 2NR 14R 10、-L 2SO 2NR 13R 14、-L 2SO 2N=CR 13NR 13R 14、-L 2SO 2NR 13C(=O)R 10、-L 2C(=O)NR 13SO 2R 10、-L 2S(=O)R 10、-L 2S(=O)(=NR 13)R 10、-L 2NR 13SO 2NR 13R 14、-L 2NR 13SO 2R 10、-L 2NR 13R 14、-L 2NR 13C(=O)R 13、-L 2NR 13C(=O)OR 10、-L 2C(=O)NR 13R 14及-L 2C(=O)OR 13。 實施例 108.式(I)化合物或根據實施例1至104中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代的3-6員環烷基：C 1-C 3烷基、側氧基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、-L 2OH、-L 2OR 10、-L 2OC(=O)NR 13R 14、-L 2SO 2R 10、-L 2SO 2NR 14R 10、-L 2SO 2NR 13R 14、-L 2SO 2N=CR 13NR 13R 14、-L 2SO 2NR 13C(=O)R 10、-L 2C(=O)NR 13SO 2R 10、-L 2S(=O)R 10、-L 2S(=O)(=NR 13)R 10、-L 2NR 13SO 2NR 13R 14、-L 2NR 13SO 2R 10、-L 2NR 13R 14、-L 2NR 13C(=O)R 13、-L 2NR 13C(=O)OR 10、-L 2C(=O)NR 13R 14及-L 2C(=O)OR 13。 實施例 109.式(I)化合物或根據實施例1至104中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為經-O 2R 10、-SO 2NR 14R 10、-SO 2NR 13R 14或-SO 2N=CR 13NR 13R 14取代之環丙基、-SO 2NR 13C(=O)R 10、-C(=O)NR 13SO 2R 10、-S(=O)R 10、-S(=O)(=NR 13)R 10、-NR 13SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-NR 13R 14、-NR 13C(=O)R 13、-NR 13C(=O)OR 10、-C(=O)NR 13R 14及-C(=O)OR 13。 實施例 110.式(I)化合物或根據實施例1至104中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為經-SO 2R 10、-SO 2NR 14R 10、-SO 2NR 13R 14或-SO 2N=CR 13NR 13R 14取代之環丙基。 實施例 111.式(I)化合物或根據實施例1至104中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該部分W—L--係選自： 。 實施例 112.式(I)化合物或根據實施例1至104中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W係選自 。 實施例 113.式(I)化合物，或根據實施例1至112中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10係選自C 1-C 4烷基、C 1-C 3鹵烷基、3-6員環烷基、苯基、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環烷基及含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環基， 其中各R 10視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、氘、C 1-C 4鹵烷氧基、-OH、-CN、-OC(=O)R 14、-L 3OR 13、C 1-C 2鹵烷基、側氧基、-鹵基、-C 1-C 3烷氧基、-OC(=O)NR 13R 14、-SO 2R 13、-SO 2NR 13R 14、-SO 2NR 13C(=O)R 13、-C(=O)NR 13SO 2R 13、-S(=O)R 13、-S(=O)(=NR 14)R 13、-NR 13SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 13、-NR 13R 14、-NR 14C(=O)R 13、-NR 14C(=O)OR 13、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)OR 13、-(含有一至兩個獨立地選自N、O或S之雜原子作為環成員的4-7員雜環基)、-C 3-C 5環烷基及-(具有包含1-4個氮原子、0或1個氧原子及0或1個硫原子之1至4個雜原子作為環成員的5-6員雜芳基環)，其中該C 1-C 4烷基、4-7員雜環烷基、4-7員雜環基、C 3-C 5環烷基及5-6員雜芳基環各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-L 4OR 13、-L 4CN及-L 4NR 13R 14。 實施例 114.式(I)化合物，或根據實施例1至112中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10係選自C 1-C 4烷基、C 1-C 3鹵烷基、3-6員環烷基、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環烷基及含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環基， 其中各R 10視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、氘、C 1-C 4鹵烷氧基、-OH、-CN、-OC(=O)R 14、-L 3OR 13、-NR 13R 14、-NR 14C(=O)R 13、-NR 14C(=O)OR 13、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)OR 13、(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基)、-(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基)及-C 3-C 5環烷基，其中該C 1-C 4烷基、4-7員雜環烷基、4-7員雜環基及C 3-C 5環烷基各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、-OR 13、-CN及-NR 13R 14。 實施例 115.式(I)化合物，或根據實施例1至110中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 10係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、環丙基、環丁基、吡啶基、吡唑基、異㗁唑基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基及氮雜環丁烷基， 其中各R 10視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：甲基、乙基、氘、-OCH 3、-OH、-OCHF 2、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHR 13、-NHCH(=O)、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-NHC(=O)CH 2NH 2、-NHC(=O)CH 2N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH(CH 3)NH 2、-NHC(=O)C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH(CH 3)OH、-OCH 2CH(CH 3) 2OH、-OCH(F)CH 2OH、-OCF 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2、-OCH 2CH(CH 3)NH 2、-OCH 2C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2NHCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH(F)CH 2NH 2、-OCF 2CH 2NH 2、-CH 2OCH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2OH、-CH 2NH 2、-O-氮雜環丁烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-OC(=O)CH 3、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基， 其中該甲基、乙基、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、-OH、-OCH 3、-NH 2及甲基。 實施例 116.式(I)化合物，或根據實施例1至112中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 10係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及戊基， 其中各R 10視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：甲基、乙基、氘、-OCH 3、-OH、-OCHF 2、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHR 13、-NHCH(=O)、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-NHC(=O)CH 2NH 2、-NHC(=O)CH 2N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH(CH 3)NH 2、-NHC(=O)C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH(CH 3)OH、-OCH 2CH(CH 3) 2OH、-OCH(F)CH 2OH、-OCF 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2、-OCH 2CH(CH 3)NH 2、-OCH 2C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2NHCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH(F)CH 2NH 2、-OCF 2CH 2NH 2、-CH 2OCH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2OH、-CH 2NH 2、-O-氮雜環丁烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-OC(=O)CH 3、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基， 其中該甲基、乙基、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、-OH、-OCH 3、-NH 2及甲基。 實施例 117.式(I)化合物，或根據實施例1至112中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 10係選自環丙基及環丁基， 其中各R 10視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：甲基、乙基、氘、-OCH 3、-OH、-OCHF 2、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHR 13、-NHCH(=O)、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-NHC(=O)CH 2NH 2、-NHC(=O)CH 2N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH(CH 3)NH 2、-NHC(=O)C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH(CH 3)OH、-OCH 2CH(CH 3) 2OH、-OCH(F)CH 2OH、-OCF 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2、-OCH 2CH(CH 3)NH 2、-OCH 2C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2NHCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH(F)CH 2NH 2、-OCF 2CH 2NH 2、-CH 2OCH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2OH、-CH 2NH 2、-O-氮雜環丁烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-OC(=O)CH 3、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基， 其中該甲基、乙基、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、-OH、-OCH 3、-NH 2及甲基。 實施例 118.式(I)化合物，或根據實施例1至112中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 10係選自吡啶基、吡唑基及異㗁唑基； 其中各R 10視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：甲基、乙基、氘、-OCH 3、-OH、-OCHF 2、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHR 13、-NHCH(=O)、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-NHC(=O)CH 2NH 2、-NHC(=O)CH 2N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH(CH 3)NH 2、-NHC(=O)C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH(CH 3)OH、-OCH 2CH(CH 3) 2OH、-OCH(F)CH 2OH、-OCF 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2、-OCH 2CH(CH 3)NH 2、-OCH 2C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2NHCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH(F)CH 2NH 2、-OCF 2CH 2NH 2、-CH 2OCH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2OH、-CH 2NH 2、-O-氮雜環丁烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-OC(=O)CH 3、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基， 其中該甲基、乙基、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、-OH、-OCH 3、-NH 2及甲基。 實施例 119.式(I)化合物，或根據實施例1至112中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 10係選自氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基及氮雜環丁烷基， 其中各R 10視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：甲基、乙基、氘、-OCH 3、-OH、-OCHF 2、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHR 13、-NHCH(=O)、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-NHC(=O)CH 2NH 2、-NHC(=O)CH 2N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH(CH 3)NH 2、-NHC(=O)C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH(CH 3)OH、-OCH 2CH(CH 3) 2OH、-OCH(F)CH 2OH、-OCF 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2、-OCH 2CH(CH 3)NH 2、-OCH 2C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2NHCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH(F)CH 2NH 2、-OCF 2CH 2NH 2、-CH 2OCH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2OH、-CH 2NH 2、-O-氮雜環丁烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-OC(=O)CH 3、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基， 其中該甲基、乙基、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、-OH、-OCH 3、-NH 2及甲基。 實施例 120.式(I)化合物，或根據實施例1至112中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10係選自 。 實施例 121.式(I)化合物，或根據實施例1至120中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 11及R 12各獨立地選自H及甲基。 實施例 122.式(I)化合物，或根據實施例1至121中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 13獨立地選自H、C 1-C 4烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基、雜環基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、-C(=O)OR 15、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基。 實施例 123.式(I)化合物，或根據實施例1至121中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 13獨立地選自H、C 1-C 4烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基、雜環基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、-C(=O)OR 15及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基。 實施例 124.式(I)化合物，或根據實施例1至121中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 13獨立地選自H或C 1-C 4烷基，其中該C 1-C 4烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、-C(=O)OR 15及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基。 實施例 125.式(I)化合物，或根據實施例1至121中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 13獨立地選自含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基及C 3-C 6環烷基，其中該雜環基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、-C(=O)OR 15及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基。 實施例 126.式(I)化合物，或根據實施例1至121中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 13獨立地選自H、甲基、-CHF 2、 。 實施例 127.式(I)化合物，或根據實施例1至126中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 14係選自H、C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基。 實施例 128.式(I)化合物，或根據實施例1至126中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 14係選自H及C 1-C 4烷基。 實施例 129.式(I)化合物，或根據實施例1至126中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 14為H或甲基。 實施例 130.式(I)化合物，或根據實施例1至130中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 15係選自H及C 1-C 4烷基。 實施例 131.式(I)化合物，或根據實施例1至130中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 15為H或甲基。 實施例 132.式(I)化合物，或根據實施例1至131中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 16係選自H及C 1-C 4烷基。 實施例 133.式(I)化合物，或根據實施例1至131中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 16為H或甲基。 實施例 134.式(I)化合物，或根據實施例1至133中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基。 實施例 135.式(I)化合物，或根據實施例1至133中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2為一鍵、-CH 2-或-CH 2CH 2-。 實施例 136.式(I)化合物，或根據實施例1至133中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2為一鍵。 實施例 137.式(I)化合物，或根據實施例1至136中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基。 實施例 138.式(I)化合物，或根據實施例1至136中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3為一鍵、-CH 2-或-CH 2CH 2-。 實施例 139.式(I)化合物，或根據實施例1至136中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3為一鍵。 實施例 140.式(I)化合物，或根據實施例1至139中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基。 實施例 141.式(I)化合物，或根據實施例1至139中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4為一鍵、-CH 2-或-CH 2CH 2-。 實施例 142.式(I)化合物，或根據實施例1至139中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4為一鍵。 實施例 143.式(I)化合物，或根據實施例1至142中任一項，其中當W為視情況經取代之環時L可為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團或一鍵。 實施例 144.式(I)化合物，或根據實施例1至142中任一項，其中L為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團。 實施例 145.式(I)化合物，或根據實施例1至142中任一項，其中L為-CH 2-或-CH 2CH 2-。 實施例 146.式(I)化合物，或根據實施例1至142中任一項，其中L為-CH 2-。 實施例 147.式(I)化合物，或根據實施例1至111中任一項，其中當W為視情況經取代之環時L為一鍵。 實施例 148.式(I)化合物，其具有式(II)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽， ， 其中 W為經-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14或-SO 2NR 14R 10取代之環丙基； R 10係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、環丙基及吡啶基；其中該R 10視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：甲基、乙基、-OH、-NH 2、-CH 2OH及-CH 2NH 2； L為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團； R 1係選自H及C 1-C 3烷基； R 2為H； t為0及R 3不存在； R 4為H、C 1-C 3烷基或經1至2個獨立地選自-OH及甲基之基團取代的C 1-C 3烷基； 各R 13及R 14獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 且R B為視情況經1至3個R 5基團取代之苯基；且各R 5獨立地為鹵基、-CN、C 1-C 3烷氧基或C 1-C 3烷基。 實施例 149.式(I)化合物，其具有式(II)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽， ， 其中 W為經-SO 2R 10或-SO 2NR 14R 10取代之環丙基； R 10係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、環丙基及吡啶基；其中該R 10視情況經1至2個獨立地選自甲基、-OH、-NH 2、-CH 2OH及-CH 2NH 2之基團取代； L為-CH 2-或-CH 2CH 2； R 1係選自H及C 1-C 3烷基； R 2為H； t為0且R 3不存在； R 4為H、C 1-C 3烷基或經1至2個獨立地選自-OH及甲基之基團取代的C 1-C 3烷基； R 14為H； 且R B為視情況經1個R 5基團取代之苯基；且R 5為鹵基或-CN。 實施例 150.式(I)化合物，其具有式(II)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽， ， 其中 W為經-SO 2R 10或-SO 2NR 14R 10取代之環丙基； R 10係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、環丙基及吡啶基；其中該R 10視情況經1至2個獨立地選自甲基、-OH、-NH 2、-CH 2OH及-CH 2NH 2之基團取代； L為-CH 2-； R 1、R 2及R 14各為H； t為0且R 3不存在； R 4為H、C 1-C 3烷基或經1至2個獨立地選自-OH及甲基之基團取代之C 1-C 3烷基； 且R B為視情況經1個R 5基團取代之苯基；且R 5為鹵基或-CN。 實施例 151.式(I)化合物，其選自實例1-242中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。此實施例包括本文所提供之生物活性資料表中闡述之各實施例。 實施例 152.式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，選自： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)- N,1-二甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基- N-(4-甲基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基-3-氟苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基-3-甲基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基-2-甲基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基-2-氟苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基-3-甲氧基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(乙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基-3-氟苯甲基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸4-氰基苯甲酯； 4-(2-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲腈； 4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯甲腈； 4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲基)苯甲腈； 4-((3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)苯甲腈； 4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-2 H-四唑-2-基)甲基)苯甲腈； 4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-四唑-1-基)甲基)苯甲腈； 4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈； ( R) -4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈； ( S)-4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫 -1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈； 4-((3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲基)苯甲腈； 4-((4-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈； 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)-1-甲基-5,6-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-7(4 H)-酮； N-(4-氯苯氧基)-1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-環丙基-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-1,7-二側氧基-3,4,7,8,9,10-六氫吡啶并[3',4':3,4]吡唑并[1,5- a]吡𠯤-2(1 H)-基)甲基)苯甲腈； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氟苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基-1,1- d 2)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 乙酸2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酯； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(二氟甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((2-氰基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(N-嗎啉基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-甲醯胺基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-乙醯胺基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； (2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯； 6-((1-((1-(2-胺基乙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((1-(2-胺基丙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((1-(2-胺基丙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基-2-甲基丙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((1-(2-胺基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((1-(2-胺基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,1-二氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基-1,1-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-((2-胺基乙氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-((2-胺基乙氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((1-(2-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((1-(2-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((1-(2-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((1-(2-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(2-(甲基胺基)乙氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 4-((4-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈； 4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈； ( R)-4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈； ( S)-4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈； 6-((1-((1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((2-羥基-2-甲基丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(((1 s,3 s)-3-羥基環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(((1 r,3 r)-3-羥基環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-胺磺醯基環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( E)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-((二甲基胺基)伸甲基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(N-嗎啉基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基哌啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-環丙基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(哌𠯤-1-基磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-( N-(3-胺基丙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-( N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((4-甲基哌𠯤-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-( N-(哌啶-4-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-(((3 R,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-(((3 S,4 S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((3-胺基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((3-胺基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基乙基)- N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基乙基)- N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(1,3-二羥基丙烷-2-基)- N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基-2-甲基丙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)- N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-( N-(吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(6-甲基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-( N-(吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(3-甲氧基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(2-甲基吡啶-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(2-甲氧基吡啶-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(6-甲氧基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(3-甲基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(5-甲基異㗁唑-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(5-甲基異㗁唑-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(5-環丙基異㗁唑-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((四氫呋喃-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((四氫呋喃-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1,3-二甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基-2-甲基-4-(甲基胺基)丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基-2-甲基-4-(甲基胺基)丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3-羥基-2-甲基-4-(甲基胺基)丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3-羥基-2-甲基-4-(甲基胺基)丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((4-(二甲基胺基)-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((4-(二甲基胺基)-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基-1-羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基-1-羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； (R)-6-((1-((3-胺基-4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((3-胺基-4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽； ((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)- D-纈胺酸； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 1-(2-(2-胺基乙氧基)乙基)-N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； (R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-1-(2-側氧基丁基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-羥基環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(乙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-((1-((1-(羥基甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 乙二醇大環 N-(4-氰基苯甲基)甲醯胺； 乙二醇大環 N-(4-氯苯甲基)甲醯胺； 內醯胺大環 N-(4-氰基苯甲基)甲醯胺，及 胺大環 N-(4-氰基苯甲基)甲醯胺。 實施例 153.式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其選自： N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-((1-((1-(羥基甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 及 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-( N-(吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺。 實施例 154.實施例21至23中任一項之式(II)化合物，其具有式(IIa)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽： 其中L、R 1、R 2、R B、R 4、R 10、R 11及R 12如針對式(I)所定義； 或L、R 1、R 2、R B、R 4、R 10、R 11及R 12如實施例21中所定義； 或L、R 1、R 2、R B、R 4、R 10、R 11及R 12如實施例22中所定義； 或L、R 1、R 2、R B、R 4、R 10、R 11及R 12如實施例23中所定義。 實施例 155.實施例21至23中任一項之式(II)化合物，其具有式(IIb)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽： 其中L、R 1、R 4、R 5、R 10、R 11及R 12如針對式(I)所定義； 或L、R 1、R 4、R 5、R 10、R 11及R 12如實施例21中所定義； 或L、R 1、R 4、R 5、R 10、R 11及R 12如實施例22中所定義； 或L、R 1、R 4、R 5、R 10、R 11及R 12如實施例23中所定義。 實施例 156.實施例155之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為-CN或鹵基。 實施例 157.實施例154-156中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為甲基。 實施例 158.一種式(IVa)化合物，其具有式(IVd)之結構 其中L、R 1、R 5及R 10如針對式(I)所定義； 或L、R 1、R 5及R 10如實施例22中所定義； 或L、R 1、R 4、R 5、R 10、R 11及R 12如實施例23中所定義。 實施例 159.實施例158之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為-CN或鹵基。 實施例 160.實施例30之式(Vc)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 5為鹵基，且R 10為經兩個-L 3OH取代之C 1-C 5烷基，其中L 3如式(I)中所定義。 實施例 161.實施例30之式(Va)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為鹵基，且R 10為經兩個-L 3OH取代之C 1-C 5烷基，其中L 3如式(I)中所定義。 實施例 162.實施例30之式(Va)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為-CN，且R 10為經兩個-L 3OH取代之C 1-C 5烷基，其中L 3如式(I)中所定義。 實施例 163.一種式(I)化合物，其具有式(VIII)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R 10係選自： 苯基，未經取代或經一個-CN取代； 未經取代或經一個選自-L 3鹵基、-L 3OH或-L 3NHC(=O)R 13之基團取代的具有1-2個雜原子之6員雜芳基，各雜原子為N，其中L 3為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基，且R 13為C 1-C 4烷基；且 經一個-L 3C(=O)NR13R14或2或3個-L 3OH取代之C 1-C 5烷基，其中L 3為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基，R 13為H或C 1-C 4烷基，且R 14為H或C 1-C 4烷基。 實施例 164.實施例163之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3為一鍵。 實施例 165.實施例163或164之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10為未經取代之具有1-2個雜原子之6員雜芳基，各雜原子為N。 實施例 166.實施例163-165中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自：N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(6-(羥基甲基)吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-(N-(6-乙醯胺基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(吡𠯤-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-苯基胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(3-氟吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(2-氰基苯基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯-3-氟苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-N-(4-氯-3-氟苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-N-(4-氯-3-氟苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-(N-(4-胺基-2-甲基-4-側氧基丁烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(((3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(1-(噠𠯤-3-基)環丙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(嘧啶-2-基甲基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(1-(吡𠯤-2-基)乙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(吡𠯤-2-基甲基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺；及 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-胺磺醯基環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。 實施例 167.實施例1-150中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為經1至2個獨立地選自-OH及R 10之基團取代之C 2-C 3烷基。 實施例 168.如請求項1-150及167中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4經-OH取代，且視情況經甲基取代。 實施例 169.如請求項1-150及167-168中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為L 2SO2R 10。 實施例 170.如請求項1-150及167-169中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2為一鍵且R 10為經1-3個選自C 1-C 4烷基及-OH之基團取代的C 1-C 4烷基。
式(VII)化合物為新穎的且適用作製備本文所述之式(I)-(VI)化合物的中間物。
式(VII)化合物為新穎的且適用作製備本文所述之式(VIII)化合物的中間物。 通用合成程序
本發明之化合物可藉由一般技術者已知之有機合成方法參照以下反應通用合成流程及更詳細地在實例中產生。
用於合成本發明化合物之所有起始物質、構建基塊、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均可購得或可藉由一般技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, 第21卷)來產生。
在此本文之範疇內，除非上下文另外指示，否則僅不為本發明化合物之特定所需最終產物之成分的可容易移除基團稱為「保護基」。官能基藉由此類保護基保護、保護基本身及其裂解反應例如描述於諸如以下之標準參考著作中：Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627頁(URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48卷))；J. F. W. McOmie, 「Protective Groups in Organic Chemistry」, Plenum Press, London及New York 1973；T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第三版, Wiley, New York 1999；「The Peptides」, 第3卷 (編輯: E. Gross及J. Meienhofer), Academic Press, London及New York 1981；「Methoden der Organischen Chemie」 (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 第4版, 第15/I卷, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974；H.-D. Jakubke及H. Jeschkeit, 「Aminosäuren, Peptide, Proteine」 (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, 及Basel 1982；及Jochen Lehmann, 「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」 (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。保護基之特徵為其可容易例如藉由溶劑分解、還原、光解或者在生理條件下(例如，藉由酶促裂解)移除(亦即不發生非所需的副反應)。
下文在流程I-VI中提供用於合成式(I)化合物之通用方法。尤其流程I至III展示用於合成式(I)化合物之通用方法1至14，其中Z為W且LMC不存在，且其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 15、R B、t、L及W如本文針對式(I)化合物所定義。 流程I
流程I展示用於合成式(I)化合物之通用方法1至7，其中X為 ，且Y為一鍵、 。雙環中間物(例如中間物I-1)可在N上進行烷基化以附接所關注的W-L-部分，例如其中L經由-CH 2-附接。W-L-X 1表示適用於此類反應之烷基化劑，其中X 1為離去基，諸如鹵基(例如Br或I)或磺酸酯離去基，諸如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。W-L-部分當然可含有可在式(I)之產物中進一步改質之官能基，諸如羥基或胺基，較佳呈經保護之形式，其可脫除保護基且進一步衍生。
R C可為簡單烷基酯，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基或正丁基；且若W-L-含有酯，則R C可為不同酯，諸如可與W-L-中之苯甲基容易區分的苯甲基，因此R C可選擇性地水解以便在流程I中發生偶合反應。在一些實例中，R C為可能歸因於外來水分或氫氧化物之存在，在烷基化反應條件下水解之酯；在其他實例中，使用獨立水解步驟，諸如添加氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀及水。接著使用標準醯胺鍵形成條件及適合試劑，所得游離羧酸酯化合物容易與含有所需R B基團之合適胺偶合。此可為羧酸酯之直接醯胺化(方法1及方法2)，或其可藉由將羧酸轉化成活化中間物(醯基氯化物、醯酐等)(方法4)來實現，如此項技術中已知及隨附實例說明。方法1、2、4及5中使用之醯胺偶合劑之實例包括(但不限於) EDCI、HATU、HBTU、TBTU及T3P。另外，羧酸可轉化成活化中間物(方法5)，隨後進行醚化。典型醚化使用烷基鹵化物(Cl、Br、I)在諸如KCO 3或KOH之鹼存在下進行。
或者，使用路易斯酸(Lewis acid)或布朗斯特酸(Brønstedt acid)催化的羧酸與醇之酯化，使羧酸進行酯化(方法6)，然而，其他酯化試劑之實例包括偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二第三丁酯(DTBAD)、二環己基碳化二亞胺(DCC)/4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)及2,4,6-三氯苯甲醯氯/4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)。
最終，對於R 4為H且R 15包含烷基鹵部分之式(I)化合物，吡唑環上之二級胺可烷基化(方法7)，因而形成第三稠環。或者，當R 15包含適當反應性基團時，可使用利用醇之氫胺化及胺烷基化。 流程II
流程II展示用於合成式(I)化合物之通用方法，其中X為5-6員雜芳基，且Y為 。利用流程(I)中所述之羧酸中間物，容易獲得含有㗁二唑之式(I)化合物。在方法8中，藉由與羧酸縮合，接著所得到之二醯基醯肼中間物進行脫水環化，合成㗁二唑。或者，在方法9中，藉由羧酸及醯胺肟進行縮合，接著環化，合成㗁二唑。最終，在方法10中，羧酸中間物轉化成醯胺，接著形成腈，隨後用於形成胺肟中間物。接著藉由羧酸及醯胺肟進行縮合，接著環化，形成㗁二唑。此類方法中使用之試劑係此項技術中已知的且由隨附實例說明。 流程III
流程III展示用於合成式(I)化合物之通用方法，其中X為5-6員雜芳基或5-6員雜環基，且Y為一鍵或 。利用流程(I)中所述之羧酸中間物或相應酯中間物，獲得含有三唑、四唑、異㗁唑或二氫異㗁唑之式(I)化合物。在方法11中，自酯形成之醛中間物用於形成腈中間物。隨後利用腈中間物及疊氮化物中間物，進行銅催化之「點擊」化學，形成三唑。另外，在方法12中，自酯形成之醛中間物用於形成肟中間物，隨後轉化成甲醯亞胺氯衍生物。甲醯亞胺氯衍生物與烯烴反應，產生二氫異㗁唑。或者，甲醯亞胺氯衍生物與腈中間物反應(方法13)得到異㗁唑。最終，在方法14中，羧酸中間物轉化成醯胺，接著形成腈，隨後形成四唑中間物，接著使用烷基鹵在N上進行烷基化。
流程IV展示用於合成式(I)化合物之通用方法，其中LMC存在，且其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 15、R B、t及L如本文針對式(I)化合物所定義。 流程IV
在流程(IV)中，流程(I)中所述之胺經保護之雙環中間物(例如中間物I-1)用以獲得式(I)之大環化合物。此處雙環中間物可如流程I中所述在N上進行烷基化以附接所關注的OH-Z-L-部分，例如其中L經由-CH 2-附接。OH-Z-L基團之羥基進行烷基化，因而附接鍵聯部分，該鍵聯部分在胺脫除保護基之後藉由脫除保護基之胺在N上進行烷基化而進一步附接。酯轉化成相應羧酸，隨後利用期望胺中間物進行醯胺化。
流程V展示用於合成式(I)化合物之通用方法，其中LMC存在，且其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 15、R B、t及L如本文針對式(I)化合物所定義。 流程V
在流程(V)中，流程(I)中所述之胺經保護之雙環中間物(例如中間物I-1)用以獲得式(I)之大環化合物。此處雙環中間物可如流程I中所述在N上進行烷基化以附接所關注的OH-Z-L-部分，尤其其中L經由-CH 2-附接。接著酯轉化成相應羧酸，隨後利用期望胺中間物進行醯胺化。在脫除保護基之後，將胺烷基化以附接鍵聯基團，隨後鍵聯基團用疊氮化物部分活化。OH-Z-L基團之羥基轉化成羧酸，接著經由疊氮化物部分醯胺化，因而附接鍵聯基團且使大環形成。
流程VI展示用於合成式(I)化合物之通用方法，其中LMC存在，且其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 15、R B、t及L如本文針對式(I)化合物所定義。 流程VI
在流程(VI)中，流程(I)中所述之胺經保護之雙環中間物(例如中間物I-1)用以獲得式(I)之大環化合物。此處雙環中間物可如流程I中所述在N上進行烷基化以附接所關注的OH-Z-L-部分，例如其中L經由-CH 2-附接。接著酯轉化成相應羧酸，隨後利用期望胺中間物進行醯胺化。在脫除保護基之後，將胺烷基化以附接鍵聯基團，隨後鍵聯基團用疊氮化物部分活化。OH-Z-L基團之羥基轉化成醛，接著經由疊氮化物部分醯胺化，因而附接鍵聯基團且使大環形成。
雖然流程IV-VI展示用於合成其中X為 且Y為一鍵、 之式(I)之大環化合物的通用方法，但此類方法可用於其中X為 、 、5-6員雜芳基或5-6員雜環烷基或5-6員雜環基且Y為一鍵、 之的實施例。
熟習此項技術者使用上述此等方法以及由以下實例說明的其他擴展、改質及變化形式，可容易製備多種式(I)-(VI)化合物。
中間物及最終產物可根據適合方法進行處理及/或純化，例如使用層析法、分配法、(再)結晶及其類似方法。
視起始物質及程序之選擇而定，化合物可以可能異構體之一的形式或以其混合物形式存在，例如以純光學異構體形式或以異構體混合物形式存在，諸如外消旋體及非對映異構體混合物，視不對稱碳原子之數目而定。本發明意欲包括所有此類可能立體異構體，包括外消旋混合物、非對映異構混合物及光學純形式。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑製備，或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
任何所得異構體混合物可基於成分之物理化學差異例如藉由層析及/或分步結晶而分離成純的或實質上純的幾何或光學異構體或非對映異構體。
可根據本發明獲得之異構體之混合物可以本身已知之方式分離成個別異構體；非對映異構體可例如藉由在多相溶劑混合物之間分配、再結晶及/或層析分離(例如經由矽膠)或藉由例如經由逆相管柱之中壓液相層析分離；且外消旋體可例如藉由用光學純成鹽試劑形成鹽且例如藉助於分步結晶或藉由經由光學活性管柱材料之層析分離可如此獲得之非對映異構體混合物來分離。
任何所得最終產物或中間物之外消旋體可藉由已知方法解析成光學對映體，例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構體鹽且釋放光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之，鹼性部分可因此用於將本發明之化合物解析為其光學對映體，例如藉由使由光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽分步結晶。外消旋產物亦可藉由對掌性層析法，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析法(HPLC)來解析。
本發明之多種化合物含有一或多個對掌性中心。此等化合物可製成及用作單一異構體或異構體混合物。分離異構體(包括非對映異構體及對映異構體)之方法在此項技術中已知，且本文描述適合方法之實例。在某些實施例中，本發明之化合物作為實質上純的單一異構體使用，意謂化合物樣品中至少90%為指定的異構體且樣品中小於10%為任何其他異構體或異構體混合物。例如至少95%樣品為單一異構體。考慮到本揭示案，適合異構體之選擇在正常技能水準內。舉例而言，一種異構體在本文所述之疱疹病毒DNA聚合酶活體外分析中更有活性。在異構體之間的活體外活性差異相對較小，例如小於約4倍之情況下，可基於在細胞培養物中針對病毒複製之活性程度，使用諸如本文所述之方法的方法選擇單一異構體：例如可選擇具有較低IC 50或EC 50之異構體。
此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明之化合物可固有地或經設計與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲涵蓋溶劑化及非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子的分子複合物。此等溶劑分子為通常用於醫藥技術中之已知對接受者無害的彼等溶劑分子，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。
本發明之化合物，包括其鹽、共晶體、水合物及溶劑合物可固有地或經設計以形成多晶型物。
如本文所用，術語「鹽」係指本發明化合物之酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」包括尤其「醫藥學上可接受之鹽」。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留本發明之化合物的生物學效用及特性且通常在生物學上或其他方面非所需要的鹽。在許多情況下，本發明之化合物能夠憑藉胺基及/或羧基或其類似基團之存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/氫氯酸鹽、氯茶鹼鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可衍生出鹽之無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物。
可衍生出鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸及其類似物。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可用無機鹼及有機鹼形成。
可衍生出鹽之無機鹼包括例如銨鹽及元素週期表之第I行至第XII行之金屬。在某些實施例中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；特別適合之鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可衍生出鹽之有機鹼包括例如一級胺、二級胺及三級胺；包括天然存在之經取代胺的經取代胺；環胺；鹼離子交換樹脂及類似物。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽酸鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤及緩血酸胺。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自鹼性或酸性部分合成。一般地，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計算量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或其類似物)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。此類反應通常於水中或有機溶劑中，或於兩者之混合物中進行。通常，在可實行時，需要使用如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質。其他適合鹽之清單可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」 第20版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」, Stahl及Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
具有至少一個成鹽基團之本發明化合物之鹽可以本身已知之方式製備。舉例而言，具有酸基之本發明化合物之鹽可例如藉由用金屬化合物，諸如適合有機羧酸之鹼金屬鹽，例如2-乙基己酸之鈉鹽，用有機鹼金屬或鹼土金屬化合物，諸如相應氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如鈉或鉀之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，用相應鈣化合物或用氨或適合有機胺處理化合物來形成，可使用化學計算量或僅僅少量過量之成鹽劑。本發明化合物之酸加成鹽以習用方式獲得，例如藉由用酸或適合陰離子交換試劑處理化合物。含有酸及鹼式鹽形成基團(例如游離羧基及游離胺基)之本發明化合物之內鹽可例如藉由將鹽(諸如酸加成鹽)例如用弱鹼中和至等電點，或藉由用離子交換劑處理來形成。
鹽可以習用方式轉化成游離化合物；金屬及銨鹽可例如藉由用適合酸處理來轉化，且酸加成鹽例如藉由用適合鹼性試劑處理來轉化。
本文給出之任何式意欲表示本發明化合物之未標記形式以及具有至多三個具有非天然同位素分佈之原子，例如富含氘或 13C或 15N之位點的本發明化合物之同位素標記形式。除一或多個原子經具有天然豐度質量分佈除外的選定原子質量或質量數之原子置換以外，同位素標記化合物具有由本文所給出之化學式描繪的結構。可有益地過度併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、 125I。本發明包括各種同位素標記之本發明化合物，例如放射性同位素(諸如 3H及 14C)或非放射性同位素(諸如 2H及 13C)以實質上高於正常同位素分佈之水準存在的同位素標記之本發明化合物。此類同位素標記化合物適用於代謝研究(使用例如 14C)；反應動力學研究(使用例如 2H或 3H)；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。特定言之，經 18F標記之本發明化合物可尤其為PET或SPECT研究所需。同位素標記之本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與隨附實例及製備中所描述之方法類似的方法，使用適當的經同位素標記之試劑替代通常所用的未經標記之試劑來製備。標記之樣品可適用於非常低之同位素併入，諸如當放射性標記用於偵測化合物之痕量時。
此外，更廣泛地用較重同位素(尤其氘(亦即， 2H或D))取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求或治療指數改善。應瞭解，氘在此情形下視為本發明化合物之取代基，且具有氘作為取代基之化合物之樣品通常在標記位置具有至少50%氘併入。此類較重同位素、尤其氘之濃度可由同位素增濃因素定義。如本文所用，術語「同位素增濃因素」意謂在指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。若本發明之化合物中的取代基標示為氘，則該化合物所具有的各指定氘原子之同位素增濃因素分別為至少3500 (在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)。
根據本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶溶劑可經同位素取代之彼等物，例如D 2O、d 6-丙酮、d 6-DMSO。
含有能夠充當氫鍵之供體及/或受體之基團的本發明化合物能夠與適合之共晶形成劑形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶形成程序由本發明化合物製備。該等程序包括在溶液中將本發明化合物與共晶形成劑在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或接觸，及分離由此形成之共晶體。適合之共晶形成劑包括描述於WO 2004/078163中之共晶形成劑。因此本發明進一步提供包含本發明化合物之共晶體。
除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法均可以任何適合之次序進行。使用本文提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更佳地闡明本發明，而不對以其他方式主張的本發明之範疇造成限制。
本發明亦提供製備如本文所述之式I化合物的方法及適用於製備式(I)化合物的中間物。因此本發明亦包括製備式(I)化合物之方法，其包含： 使式(A)化合物 其中： X 1表示-OH或離去基； t為0、1或2； 各R 3在存在時為-L-W直接附接之環上的取代基，其中各R 3獨立地選自鹵基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C(=O)OR 10及C(=O)NR 13R 14； R 4為H、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基或經1至2個獨立地選自-OH、-C(=O)R 15及R 10之基團取代之C 1-C 3烷基； L為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團或一鍵； W為H、-OH、-OR 10、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)OR 13、-NR 13R 14、-NR 13C(=O)OR 10、-NR 13C(=O)R 10、-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-P(=O)(OR 13) 2、-S(=O)R 10、-S(=O)(=NR 13)R 10、-CR 11R 12C(=O)NR 13R 14、-CR 11R 12C(=O)OR 13、-CR 11R 12NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13C(=O)OR 10、-CR 11R 12NR 13C(=O)R 10、-CR 11R 12SO 2R 10、-CR 11R 12SO 2NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13SO 2R 10、-CR 11R 12P(=O)(OR 13) 2、-CR 11R 12S(=O)R 10、-CR 11R 12S(=O)(=NR 13)R 10、3-6員環烷基、苯基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環烷基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環基或具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員之視情況與苯基稠合的5員雜芳基， 其中W之該3-6員環烷基、苯基、5-6員雜環烷基、5-6員雜環基及5員雜芳基各視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 3烷基、側氧基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、-L 2OH、-L 2OR 10、-L 2OC(=O)NR 13R 14、-L 2SO 2R 10、-L 2SO 2NR 14R 10、-L 2SO 2NR 13R 14、-L 2SO 2N=CR 13NR 13R 14、-L 2SO 2NR 13C(=O)R 10、-L 2C(=O)NR 13SO 2R 10、-L 2S(=O)R 10、-L 2S(=O)(=NR 13)R 10、-L 2NR 13SO 2NR 13R 14、-L 2NR 13SO 2R 10、-L 2NR 13R 14、-L 2NR 13C(=O)R 13、-L 2NR 13C(=O)OR 10、-L 2C(=O)NR 13R 14及-L 2C(=O)OR 13； R 10在每次出現時獨立地選自C 1-C 4烷基、C 1-C 3鹵烷基、3-6員環烷基、苯基、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環烷基及含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環基， 其中各R 10視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、氘、C 1-C 4鹵烷氧基、-L 3OH、-L 3CN、-L 3OC(=O)R 14、-L 3OR 13、C 1-C 2鹵烷基、側氧基、-L 3鹵基、-L 3C 1-C 3烷氧基、-L 3OC(=O)NR 13R 14、-L 3SO 2R 13、-L 3SO 2NR 13R 14、-L 3SO 2NR 13C(=O)R 13、-L 3C(=O)NR 13SO 2R 13、-L 3S(=O)R 13、-L 3S(=O)(=NR 14)R 13、-L 3NR 13SO 2NR 13R 14、-L 3NR 13SO 2R 13、-L 3NR 13R 14、-L 3NR 14C(=O)R 13、-L 3NR 14C(=O)OR 13、-L 3C(=O)NR 13R 14、-L 3C(=O)OR 13、-L 3-(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基)、-L 3-(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基)、-L 3-C 3-C 5環烷基及-L 3-(具有包含1-4個氮原子、0或1個氧原子及0或1個硫原子之1至4個雜原子作為環成員的5-6員雜芳基環)，其中該C 1-C 4烷基、4-7員雜環烷基、4-7員雜環基、C 3-C 5環烷基及5-6員雜芳基環各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-L 4OR 13、-L 4CN及-L 4NR 13R 14； R 11及R 12各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 各R 13獨立地選自H、C 1-C 4烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基、雜環基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、-C(=O)OR 15、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； R 14係選自H、C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； 或R 13及R 14連同兩者直接附接之氮原子一起可形成視情況含有額外N、O或S作為環成員且視情況經一至三個選自C 1-C 2烷基、C 1-C 2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代的4-6員環； 各L 2及L 3及L 4獨立地為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基， 且 『 』表示單鍵或雙鍵； 與式(I-2)化合物： 其中： R B為苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基或5-8員環烷基，其中R B視情況經1至3個R 5基團取代； R 1係選自H、C 1-C 3烷基及經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； R 2係選自H、C 1-C 3烷基及經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； 或R 1及R 2連同其所附接之碳一起可形成3-6員環烷基環； 各R 5獨立地選自鹵基、-CN、羥基、-NR 13R 14、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基及視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 3烷基，其中當R B經兩個R 5取代且各R 5為視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 3烷基時，當直接附接至同一碳原子時，可連同兩者直接附接之碳一起形成視情況經1至3個R 6基團取代之3-5員環烷基環； 各R 6獨立地選自鹵基、羥基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及C 3-C 5環烷基， 或兩個R 6基團連同兩者直接附接之碳原子一起可形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員且視情況經1至2個獨立地選自側氧基及C 1-C 3烷基之基團取代的4-6員雜環； 各R 13獨立地選自H、C 1-C 4烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基、雜環基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、-C(=O)OR 15、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； R 14係選自H、C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； 或R 13及R 14連同兩者直接附接之氮原子一起可形成視情況含有額外N、O或S作為環成員且視情況經一至三個選自C 1-C 2烷基、C 1-C 2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代的4-6員環； R 15及R 16各獨立地選自H及C 1-C 4烷基， 且 各R 17獨立地選自H、C 1-C 4烷基及C 3-C 8環烷基。 典型地，對於此等方法而言，使式(A)及式(I-2)化合物在惰性溶劑存在下在適於形成醯胺鍵的條件(包括已知用於肽合成之方法)下結合或混合在一起。舉例而言，在X表示-OH之情況下，可使用適於自胺及羧酸形成醯胺鍵之寬範圍脫水劑中之任一者。此等脫水劑中之一些藉由本文中之實例說明，且包括碳化二亞胺(例如二環己基碳化二亞胺；二異丙基碳化二亞胺；EDC；及其類似物)。視情況，與碳化二亞胺之反應可藉由活化劑(諸如HOBt、HOAt、N-羥基丁二醯亞胺或其類似物)之存在來促進。或者，式(A)之酸或其鹽可藉由視情況在諸如三乙胺、DIPEA、DMAP、吡啶及其類似物之鹼存在下與活化劑(諸如HATU、HBTU、BOP、PyBOP、PyBrOP、TBTU、COMU或TFFH)反應來活化，隨後與式(I-2)之胺化合物接觸。在X表示離去基之情況下，其可為鹵基(例如Cl)，或醯基，諸如-OC(O)-O-R*，其中R*表示C 1-C 6烷基，視情況經至多三個鹵基或C 1-3烷氧基取代。
在某些實施例中，式(A)化合物為式(VII)化合物： 其中R C為H；L為-CH 2-；且W為經-SO 2R 10、-SO 2NR 14R 10或-SO 2NR 13R 14取代之環丙基，其中t、R 10、R 13及R 14如針對式(A)所定義
如上所述之式(A)及(I-2)化合物及使用其製備本發明之化合物的方法亦為本發明之態樣。
本發明進一步包括本發明之方法的任何變型，其中可在其任何階段獲得之中間產物用作起始物質且進行剩餘步驟，或其中在反應條件下原位形成起始物質，或其中反應組分以其鹽或光學純材料之形式使用。
本發明亦關於其中使用可在方法之任何階段以中間物形式獲得之化合物作為起始物質且進行剩餘方法步驟，或其中起始物質係在反應條件下形成或以衍生物形式使用(例如以經保護形式或以鹽形式使用)，或在方法條件下產生可藉由根據本發明之方法獲得的化合物且原位進一步處理的方法之彼等形式。 醫藥組合物及投與途徑
包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物包括在本發明之範疇內。
根據此實施例之另一態樣，根據本發明之醫藥組合物進一步包含治療有效量之至少一種其他抗病毒劑。
本發明之化合物可藉由已知方法投與，包括口服、非經腸、吸入及其類似方式。在某些實施例中，本發明之化合物以丸劑、口含錠、糖衣錠、膠囊、溶液或懸浮液之形式經口投與。在其他實施例中，本發明之化合物藉由注射或輸注投與。輸注通常經靜脈內進行，通常歷經約15分鐘與4小時之間的時間段。在其他實施例中，本發明之化合物經鼻內或藉由吸入投與；吸入方法尤其適用於治療呼吸道感染。本發明之化合物展現口服生物可用性，且可藉由口服來投與。
語言「醫藥組合物」包括適合於投與哺乳動物(例如人類)之製劑。當本發明之化合物作為藥劑投與哺乳動物，例如人類時，其可自身提供或作為含有例如0.1至99.5% (例如0.5至90%)至少一種式(I)化合物或其任何亞屬作為活性成分以及醫藥學上可接受之載劑，或視情況兩種或更多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物提供。
片語「醫藥學上可接受之載劑」為此項技術公認的且包括適合於向哺乳動物投與本發明化合物之醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑。載劑包括參與將個體製劑自身體之一個器官或部分攜帶或輸送至身體之另一器官或部分之液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑之材料的一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂(cocoa butter)及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥調配物中所用之其他無毒相容物質。通常，醫藥學上可接受之載劑為滅菌及/或實質上無熱原質的。
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；以及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。
本發明之調配物包括適合於口服、經鼻、吸入、局部、經皮、經頰、舌下、經直腸、經陰道及/或非經腸投與之調配物。調配物宜呈現為單位劑型且可藉由適合方法製備。可與載劑材料組合以製造單一劑型的活性成分之量一般將為產生治療作用之化合物的量。一般而言，在100%中，此量將在約1%至約99%、例如約5%至約70%或約10%至約30%之活性成分範圍內。
製備此等調配物或組合物之方法包括使本發明化合物與載劑及視情況選用之一或多種附屬成分結合之步驟。一般而言，藉由使本發明之化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或二者均勻且緊密地結合且必要時接著使產物成形來製備調配物。
適合於口服之本發明調配物可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基質，例如通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、散劑、顆粒劑之形式，或呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液形式，或呈水包油或油包水之液體乳液形式，或呈酏劑或糖漿形式，或呈片劑(使用惰性基質，諸如明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或呈漱口劑形式及其類似形式，各含有預定量之本發明化合物作為活性成分。本發明之化合物亦可以大丸劑、舐劑或糊劑形式投與。
在本發明之用於口服的固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑及其類似物)中，活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下任一者混合：填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；溶液延遲劑，諸如石蠟；吸收促進劑，諸如四級銨化合物；潤濕劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。可使用黏合劑(例如明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。模製錠劑可藉由在適合機器中模製用惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造。
本發明之醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型，諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑，可視情況刻痕或製備成具有包衣及殼層，諸如腸溶衣及其他包衣。其亦可使用例如比例變化以提供所要釋放特徵之羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可視情況含有遮光劑且可為視情況以延遲方式，在胃腸道某一部分中僅僅或優先釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可呈適當時與一或多種上述賦形劑一起之微囊封形式。
用於口服之本發明化合物之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑(諸如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍及其混合物。
用於直腸或陰道投與之本發明醫藥組合物之調配物可以栓劑形式呈現，其可藉由將一或多種本發明之化合物與一或多種包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯之適合之無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物。
適用於經陰道投與之本發明調配物亦包括含有諸如此項技術中已知為適當之載劑之子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑調配物。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除本發明之活性化合物以外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠可含有諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物的賦形劑。
除本發明之化合物外，散劑及噴霧劑可含有諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物的賦形劑。噴霧可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
經皮貼片具有提供控制本發明化合物向身體之遞送的額外優勢。可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製備該等劑型。亦可使用吸收增強劑來增強化合物穿越皮膚之流動。該流動之速率可藉由提供速率控制膜或將活性化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼膏、散劑、溶液及其類似物。
適合於非經腸投與之本發明醫藥組合物可包含一或多種本發明之化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在臨用前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑，該等組合物可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使得調配物與預期接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可用於本發明醫藥組合物中之適合水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、二醇醚、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)，在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。微生物作用之預防可藉由包括各種抗細菌及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來確保。亦可能需要在組合物中包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。另外，可注射醫藥形式之延長吸收可藉由包括延遲吸收之試劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為延長藥物之效果，需要減緩藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。藥物吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形態而定。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之藥物形式的延遲吸收。
可注射積存形式藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之可生物降解聚合物中形成本發明化合物之微膠囊基質來製備。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備可注射積存調配物。
本發明之製劑可經口、非經腸、局部或經直腸給與。其當然以適合於各投與途徑之形式給與。舉例而言，其係以錠劑或膠囊形式、藉由注射、吸入、眼部洗劑、軟膏、栓劑等形式投與，藉由注射、輸注或吸入投與，藉由洗劑或軟膏局部投與，及藉由栓劑經直腸投與。
如本文所用之片語「非經腸投藥」及「非經腸投與」意謂通常藉由注射進行之除經腸及局部投藥以外的投藥模式，且包括(不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。在一些實施例中，本發明之化合物利用靜脈內輸注來投與。輸注可用於遞送單個日劑量或多個劑量。在一些實施例中，本發明之化合物以15分鐘與4小時之間、通常在0.5與3小時之間的時間間隔藉由輸注來投與。該輸注可每天一次、每天兩次或每天至多三次使用。
如本文所用，片語「全身投與」、「全身性投與」、「周邊投與」及「周邊性投與」意謂化合物、藥物或其他材料除直接投與至中樞神經系統外的投與，使得其進入患者之系統且因此進行代謝及其他類似過程，例如皮下投與。
此等化合物可藉由任何適合投與途徑向人類及其他動物投與以供治療，投與途徑包括經口、經鼻(如藉由例如噴霧劑)、經直腸、陰道內、非經腸、腦池內及局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑，包括經頰及舌下)。
不論所選擇之投藥途徑，可以適合水合形式使用之本發明化合物及/或本發明之醫藥組合物係藉由熟習此項技術者已知之習知方法調配成醫藥學上可接受之劑型。
可改變本發明之醫藥組合物中活性成分之實際劑量水準以便獲得對於特定患者、組合物及投藥模式有效地達成所需治療反應而對患者無毒之量的活性成分。
所選劑量水準將視多種因素而定，包括所用本發明特定化合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投藥途徑、投藥時間、所用特定化合物之排泄速率、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或物質、所治療患者之年齡、性別、體重、狀況、總體健康及先前病史，及類似因素。
一般技術之醫師或獸醫可確定及規定所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫開始可以低於達成所要治療作用所需之水準給與醫藥組合物中所用之本發明化合物，且逐漸增加劑量直至達成所需作用。
一般而言，本發明化合物之適合日劑量為有效產生治療效果之最低劑量的化合物量。此有效劑量一般將視上文所描述之因素而定。一般而言，用於患者之本發明化合物之靜脈內及皮下劑量在用於指定效果時範圍將係約0.0001至約100 mg/公斤體重/天，更佳例如約0.01至約50 mg/kg/天，或約0.1至約20 mg/kg/天。有效量為預防或治療諸如CMV或另一種疱疹病毒之病毒感染的量。
必要時，活性化合物之有效日劑量可以單劑量每天投與，或視情況呈單位劑型在一天內以適當間隔以兩次、三次、四次、五次、六次或更多次子劑量分開投與。經口或藉由吸入遞送之化合物通常以每天一至四次劑量投與。藉由注射遞送之化合物通常每天一次或每隔一天一次投與。藉由輸注遞送之化合物通常以每天一至三次劑量投與。當一天內投與多次劑量時，劑量可在約4小時、約6小時、約8小時或約12小時間隔內投與。
雖然本發明之化合物可單獨投與，但其一般呈醫藥組合物，諸如本文所述之醫藥組合物投與。因此使用本發明化合物之方法包括以醫藥組合物投與該化合物，其中至少一種本發明化合物在投與之前與醫藥學上可接受之載劑摻合。
本文描述本發明之醫藥組合物之各種實施例。應認識到各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。以下列舉之實施例代表本發明之醫藥組合物。 實施例 171.一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或根據實施例1至153中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。 實施例 172.實施例154之醫藥組合物，其進一步包含至少一種其他抗病毒劑。 實施例 173.實施例155之醫藥組合物，其中該至少一種其他抗病毒劑係選自：疱疹病毒進入抑制劑；疱疹病毒早期轉錄事件抑制劑；疱疹病毒解螺旋酶-引子酶抑制劑；疱疹病毒DNA聚合酶抑制劑，諸如更昔洛韋(Cytovene®)、纈更昔洛韋(Valcyte®；Cymeval®)、西多福韋(Vistide®)、膦甲酸(Foscavir®)、CMX001、環丙帕韋(cyclopropavir，MBX-400)及伐昔洛韋(Valaciclovir，Valtrex®；Zelitrex®)；UL97激酶抑制劑，諸如馬立巴韋(Maribavir)；疱疹病毒蛋白酶抑制劑；疱疹病毒末端酶抑制劑，諸如AIC246 (萊特目韋(Letermovir))；疱疹病毒成熟抑制劑；其他抑制劑，諸如青蒿琥酯(Artesunate)；CMV疫苗，諸如TransVax，及疱疹病毒生物劑，諸如希妥甘(Cytogam)(Cytotect®)。 實施例 174.一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物或根據實施例154至170中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。 實施例 175.實施例174之醫藥組合物，其進一步包含至少一種其他抗病毒劑。 實施例 176.實施例175之醫藥組合物，其中該至少一種其他抗病毒劑係選自：疱疹病毒進入抑制劑；疱疹病毒早期轉錄事件抑制劑；疱疹病毒解螺旋酶-引子酶抑制劑；疱疹病毒DNA聚合酶抑制劑，諸如更昔洛韋(Cytovene®)、纈更昔洛韋(Valcyte®；Cymeval®)、西多福韋(Vistide®)、膦甲酸(Foscavir®)、CMX001、環丙帕韋(MBX-400)及伐昔洛韋(Valtrex®；Zelitrex®)；UL97激酶抑制劑，諸如馬立巴韋；疱疹病毒蛋白酶抑制劑；疱疹病毒末端酶抑制劑，諸如AIC246 (萊特目韋)；疱疹病毒成熟抑制劑；其他抑制劑，諸如青蒿琥酯；CMV疫苗，諸如TransVax，及疱疹病毒生物劑，諸如希妥甘(Cytotect®)。 藥理學及效用
本發明之另一態樣涉及涉及一種治療或預防人類之疱疹病毒疾病及/或感染之方法，其係藉由單獨或與至少一種其他抗病毒劑組合向人類投與抗病毒有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或如上文所述之組合物，一起或分開投與。
本發明之另一態樣係關於一種抑制CMV或另一種疱疹病毒複製的方法，其包含在抑制病毒複製之條件下將病毒暴露於有效量之式(I)化合物或其鹽。此方法可在活體外或活體內實施。
式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造供治療或預防人類之疱疹病毒疾病及/或感染(包括CMV)用之藥劑的用途亦屬於本發明之範疇內。
本發明之另一實施例提供如上文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其作為藥物。
本發明亦提供如本文所述之醫藥組合物的用途，其用於治療患有CMV感染或其他疱疹病毒或處於患有該感染風險下之人類的CMV感染或其他疱疹病毒。
本發明亦提供如本文所述之醫藥組合物的用途，其用於治療患有CMV疾病或其他疱疹病毒感染或處於患有該疾病風險下之人類的CMV疾病或其他疱疹感染。
本發明之另一態樣係指一種製品，其包含有效治療疱疹病毒疾病及/或感染之組合物；及包含標籤之包裝材料，該標籤指示該組合物可用於治療諸如CMV之疱疹病毒引起的疾病及/或感染；其中該組合物包含根據本發明之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之範疇中進一步包括式(I)化合物或其鹽用於抑制CMV複製之用途。
本發明之化合物每天可適用之劑量範圍係通常0.01至100 mg/kg體重，例如0.1至50 mg/kg體重。各劑量單元宜含有5%至95%活性化合物(w/w)。舉例而言，此類製劑含有20%至80%活性化合物。
當然實際醫藥學上之有效量或治療劑量將視熟習此項技術者已知之因素，諸如患者之年齡及體重、投與途徑及疾病之嚴重性而定。在任何情況下，組合將以根據患者之特有狀況允許遞送醫藥學上之有效量之劑量及方式投與。
化合物之「有效量」為治療或預防病毒感染及/或本文所述之疾病或病狀所需或足以治療或預防病毒感染及/或本文所述之疾病或病狀的量。在一實例中，式I之疱疹病毒或CMV DNA聚合酶抑制劑之有效量係足以治療個體之病毒感染之量。在另一實例中，DNA聚合酶抑制劑之有效量為足以治療需要此類治療之個體之病毒感染(諸如(但不限於) CMV、VZV或EBV)的量。有效量可視諸如個體之體型及體重、疾病類型或本發明之特定化合物之因素而變化。舉例而言，本發明化合物之選擇可影響構成「有效量」之要素。一般技術者將能夠在不需過度實驗的情況下研究本文所含之因素且進行關於本發明化合物之有效量的測定。
投與方案可影響構成有效量之要素。本發明之化合物可在病毒感染發作之前或之後投與個體。此外，幾個分劑量以及交錯劑量可每日或依次投與，或劑量可連續輸注，或可推注注射。此外，本發明化合物之劑量可如由治療或預防情況之緊急狀態所指示按比例增加或減少。
本發明之化合物可用於治療如本文所述之病況、病症或疾病，或用於製造供治療此等疾病用之醫藥組合物。本發明提供使用本發明化合物治療此等疾病或製備用於治療此等疾病之具有本發明化合物之醫藥組合物的方法。
本發明之另一態樣涉及一種治療人類之病毒性疾病及/或感染之方法，該方法包含單獨或與至少一種其他抗病毒劑組合向人類投與抗病毒有效量的本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或如上文所述之組合物，一起或分開投與，其中該病毒性疾病或感染係選自免疫功能不全之患者(例如移植接受者)中的CMV感染、先天性CMV、生殖器疱疹、口腔疱疹(唇疱疹)、疱疹性角膜炎、新生兒疱疹、疱疹性腦炎、水痘(varicella)(水痘(chickenpox))、帶狀疱疹(herpes zoster)(帶狀疱疹(shingles))、傳染性單核白血球增多症、移植後淋巴增生性疾病(PTLD)、卡斯特曼氏病及噬血細胞性淋巴組織細胞增生症。
本發明之另一態樣涉及一種治療人類之可由疱疹病毒感染誘發/加重/加速之病症的方法，該方法包含單獨或與至少一種其他抗病毒劑組合向該人類投與有效量的本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或如上所述之組合物，一起或分開投與，其中該病症係選自阿爾茨海默氏病、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、乳糜瀉及1型糖尿病。
本發明之另一態樣涉及一種治療人類之可由疱疹病毒感染誘發/加重/加速之病症的方法，該方法包含單獨或與至少一種其他抗病毒劑組合向該人類投與有效量的本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或如上所述之組合物，一起或分開投與，其中該病症係選自阿爾茨海默氏病、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、動脈粥樣硬化(AS)、乳糜瀉及1型糖尿病。
本發明之另一態樣為本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療或預防可由疱疹病毒感染誘發/加重/加速之病症用之藥物，其中該病症係選自阿爾茨海默氏病、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、乳糜瀉及1型糖尿病。
本發明之另一態樣為本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療或預防可由疱疹病毒感染誘發/加重/加速之病症用之藥物，其中該病症係選自阿爾茨海默氏病、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、動脈粥樣硬化(AS)、乳糜瀉及1型糖尿病。
本發明之另一態樣為如本文所述之醫藥組合物的用途，其用於治療人類之病毒性疾病及/或感染，其中該病毒性疾病或感染係選自免疫功能不全之患者(例如移植接受者)中的CMV感染、先天性CMV、生殖器疱疹、口腔疱疹(唇疱疹)、疱疹性角膜炎、新生兒疱疹、疱疹性腦炎、水痘(varicella)(水痘(chickenpox))、帶狀疱疹(herpes zoster)(帶狀疱疹(shingles))、傳染性單核白血球增多症、移植後淋巴增生性疾病(PTLD)、卡斯特曼氏病及噬血細胞性淋巴組織細胞增生症。
本發明之另一態樣為如本文所述之醫藥組合物的用途，其用於治療可由疱疹病毒感染誘發/加重/加速之病症，其中該病症係選自阿爾茨海默氏病、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、乳糜瀉及1型糖尿病。
本發明之另一態樣為如本文所述之醫藥組合物的用途，其用於治療可由疱疹病毒感染誘發/加重/加速之病症，其中該病症係選自阿爾茨海默氏病、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、動脈粥樣硬化(AS)、乳糜瀉及1型糖尿病。
本文描述本發明化合物之治療及使用方法的各種實施例。應認識到各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。以下列舉之實施例代表本發明化合物之治療及使用方法。 實施例 177.一種治療疱疹病毒感染之方法，其包含向患有疱疹病毒感染之患者投與實施例1-153中任一項之式(I)化合物或包含式(I)化合物或實施例1-153中任一項之化合物的醫藥組合物。 實施例 178.實施例177之方法，其中該疱疹病毒係選自細胞巨大病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、單純疱疹病毒(包括HSV-1及HSV-2)、疱疹病毒6、人類疱疹病毒7及卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒。 實施例 179.一種治療疱疹病毒感染之方法，其包含向患有疱疹病毒感染之患者投與實施例154-170中任一項之式(I)化合物或包含式(I)化合物或實施例154-170中任一項之化合物的醫藥組合物。 實施例 180.實施例179之方法，其中該疱疹病毒係選自細胞巨大病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、單純疱疹病毒(包括HSV-1及HSV-2)、疱疹病毒6、人類疱疹病毒7及卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒。 實施例 181.實施例1-170中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療病毒感染之藥劑。 實施例 182.一種用於治療有需要之患者之病毒感染的化合物，其包含實施例1-170中任一項之化合物。 實施例 183.一種化合物，其如實例1-262中所揭示。 實施例 184.實施例1-170及183中任一項之化合物的用途，其用於治療病毒感染。 組合治療
在一些實施例中，式(I)化合物與至少一種選自以下之其他藥劑共投與：疱疹病毒進入抑制劑、疱疹病毒早期轉錄事件抑制劑、疱疹病毒解螺旋酶-引子酶抑制劑、另一種疱疹病毒DNA聚合酶抑制劑、UL97激酶抑制劑、疱疹病毒蛋白酶抑制劑、疱疹病毒末端酶抑制劑、疱疹病毒成熟抑制劑、疱疹病毒壽命週期中之另一標靶之抑制劑、疱疹病毒疫苗及疱疹病毒生物劑。在一些實施例中，疱疹病毒為CMV。
此等其他藥劑可與本發明之化合物組合以產生單個醫藥劑型。或者此等其他藥劑可作為多劑型之部分，例如使用套組分別投與患者。此類其他藥劑可在投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之前、同時或之後投與患者。
當本發明之組合物包含本發明之化合物與一或多種其他治療劑或預防劑的組合時，化合物與其他藥劑皆應以單一療法方案中通常投與之劑量的約10%至100%之間、例如約10%與80%之間的劑量水準存在。
考慮用於此類組合治療中之抗病毒劑包括有效抑制人類中病毒形成及/或複製之藥劑(化合物或生物製劑)，包括(但不限於)干擾病毒在人類中形成及/或複製所必需之宿主或病毒機制的藥劑。此類藥劑可選自：疱疹病毒進入抑制劑；疱疹病毒早期轉錄事件抑制劑；疱疹病毒解螺旋酶-引子酶抑制劑；疱疹病毒DNA聚合酶抑制劑，諸如更昔洛韋(Cytovene®)、纈更昔洛韋(Valcyte®；Cymeval®)、西多福韋(Vistide®)、膦甲酸(Foscavir®)、CMX001、環丙帕韋(MBX-400)及伐昔洛韋(Valtrex®；Zelitrex®)；UL97激酶抑制劑，諸如馬立巴韋；疱疹病毒蛋白酶抑制劑；疱疹病毒末端酶抑制劑，諸如AIC246 (萊特目韋)；疱疹病毒成熟抑制劑；其他抑制劑，諸如青蒿琥酯；CMV疫苗，諸如TransVax，及疱疹病毒生物劑，諸如希妥甘(Cytotect®)。
本發明之化合物亦可與其他藥劑(組合搭配物)，例如式I或非式I之其他抗病毒劑組合使用，以治療個體之病毒感染。
術語「組合」意謂一種單位劑型中之固定組合，適合於同時或依次一起使用之獨立劑型，或用於組合投與之分裝部分之套組，其中本發明之化合物及組合搭配物可獨立地同時投與或在尤其允許組合搭配物展示合作(例如協同)效應的時間間隔內分開投與，或其任何組合。
在本發明之某些實施例中，本發明之化合物與第二抗病毒劑，諸如本文提出之彼等抗病毒劑組合使用。
第二抗病毒劑可與本發明之化合物組合投與，其中第二抗病毒劑在本發明化合物之前、同時或之後投與。當需要同時投與本發明之化合物與第二藥劑且投與途徑相同時，則本發明之化合物可與第二藥劑一起調配成相同劑型。含有本發明化合物及第二藥劑之劑型之實例為錠劑或膠囊。
在一些實施例中，本發明化合物與第二抗病毒劑之組合可提供協同活性。本發明化合物及第二抗病毒劑可一起、獨立但同時或依次投與。 本發明之化合物與免疫調節劑組合使用
本文所述之化合物及組合物可與充當免疫調節劑(例如共刺激分子之活化劑或免疫抑制性分子抑制劑)或疫苗之一或多種治療劑組合使用或投與。計劃性死亡1 (PD-1)蛋白為T細胞調節因子之擴展型CD28/CTLA4家族之抑制成員(Okazaki等人 (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82；Bennett等人 (2003) J. Immunol. 170:711-8)。PD-1在活化B細胞、T細胞及單核球上表現。PD-1為負調節TCR信號之免疫抑制蛋白(Ishida, Y.等人 (1992) EMBO J. 11:3887-3895；Blank, C.等人 (Epub 2006年12月29日) Immunol. Immunother. 56(5):739-745)，且在慢性感染時上調。PD-1與PD-L1之間的相互作用可充當免疫檢查點，其可引起例如浸潤淋巴球減少，T細胞受體介導之增殖減少，及/或癌變或感染細胞發生免疫逃避(Dong等人 (2003) J. Mol. Med. 81:281-7；Blank等人 (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314；Konishi等人 (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100)。免疫抑制可藉由抑制PD-1與PD-L1或PD-L2之局部相互作用而逆轉；當PD-1與PD-L2之相互作用亦受到阻斷時，效應具累加性(Iwai等人 (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7；Brown等人 (2003) J. Immunol. 170:1257-66)。免疫調節可藉由結合於免疫抑制蛋白(例如PD-1)或調節抑制蛋白之結合蛋白(例如PD-L1、PD-L2)來達成。
在一個實施例中，本發明之組合療法包括免疫調節劑，其為免疫檢查點分子之抑制性分子的抑制劑或拮抗劑。在另一實施例中，免疫調節劑結合於天然抑制免疫抑制性檢查點分子之蛋白質。當與抗病毒化合物組合使用時，此等免疫調節劑可增強抗病毒反應，且因此相對於用單獨抗病毒化合物治療，增強功效。
術語「免疫檢查點」係指CD4及CD8 T細胞之細胞表面上之一組分子。此等分子可有效充當「煞車」以下調或抑制適應性免疫反應。免疫檢查點分子包括(但不限於)計劃性死亡1 (PD-1)、細胞毒性T-淋巴球抗原4 (CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40及LAG3，其直接抑制免疫細胞。可充當適用於本發明方法之免疫檢查點抑制劑之免疫治療劑包括(但不限於) PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及/或TGFR β之抑制劑。抑制分子之抑制可藉由在DNA、RNA或蛋白質水準下抑制來進行。在一些實施例中，可使用抑制性核酸(例如dsRNA、siRNA或shRNA)抑制抑制性分子之表現。在其他實施例中，抑制信號之抑制劑為結合於抑制性分子之多肽，例如可溶配位體，或抗體或其抗原結合片段。
「與……組合」不欲意謂療法或治療劑必須同時投與及/或調配成一起遞送，但此等遞送方法屬於本文所述之範疇內。免疫調節劑可與一或多種本發明化合物及視情況一或多種其他療法或治療劑同時、在其之前或之後投與。組合中之治療劑可以任何次序投與。一般而言，各藥劑將以根據彼試劑所確定之劑量及/或時程來投與。另外應瞭解，此組合中所用之治療劑可在單一組合物中一起投與或在不同組合物中分開投與。通常，預期組合中所用之每一種治療劑的用量不超過其單獨使用時的量。在一些實施例中，組合用量將低於個別使用量。
在某些實施例中，本文所述之抗病毒化合物與一或多種免疫調節劑組合投與，該一或多種免疫調節劑係PD-1、PD-L1及/或PD-L2之抑制劑。此類抑制劑每一者可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白或寡肽。該等免疫調節劑之實例為此項技術中已知。
在一些實施例中，免疫調節劑為選自MDX-1106、Merck 3475或CT-011之抗PD-1抗體。
在一些實施例中，免疫調節劑為免疫黏附素(例如，包含與恆定區(例如免疫球蛋白序列之Fc區)融合之PD-Ll或PD-L2之胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素。
在一些實施例中，免疫調節劑係PD-1抑制劑，諸如AMP-224。
在一些實施例中，免疫調節劑係PD-Ll抑制劑，諸如抗PD-Ll抗體。
在一些實施例中，免疫調節劑為選自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105之抗PD-Ll結合拮抗劑。MDX-1105 (亦稱為BMS-936559)為WO2007/005874中所描述之抗PD-Ll抗體。抗體YW243.55.S70係WO 2010/077634中所描述之抗PD-Ll。
在一些實施例中，免疫調節劑係尼沃單抗(nivolumab) (CAS登記號：946414-94-4)。尼沃單抗之替代名稱包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。尼沃單抗為特異性阻斷PD-1之完全人類IgG4單株抗體。尼沃單抗(純系5C4)及特異性結合於PD-1之其他人類單株抗體揭示於US 8,008,449、EP2161336及WO2006/121168中。
在一些實施例中，免疫調節劑為抗PD-1抗體派立珠單抗(Pembrolizumab)。派立珠單抗(亦稱為拉立珠單抗(lambrolizumab)、MK-3475、MK03475、SCH-900475或KEYTRUDA®；Merck)為結合於PD-1之人類化IgG4單株抗體。派立珠單抗及其他人類化抗PD-1抗體揭示於Hamid, O.等人(2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44；US 8,354,509；WO2009/114335；及WO2013/079174中。
在一些實施例中，免疫調節劑為皮立珠單抗(Pidilizumab) (CT-011；Cure Tech)，其為結合於PD1之人類化IgG1k單株抗體。皮立珠單抗及其他人類化抗PD-1單株抗體揭示於WO2009/101611中。
適用作用於本文所揭示之方法中之免疫調節劑的其他抗PD1抗體包括AMP 514 (Amplimmune)及US 8,609,089、US 2010028330及/或US 20120114649中所揭示之抗PD1抗體。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係MSB0010718C。MSB0010718C (亦稱為A09-246-2；Merck Serono)係結合於PD-L1之單株抗體。
在一些實施例中，免疫調節劑係MDPL3280A (Genentech/Roche)，一種結合於PD-L1之人類Fc最佳化IgG1單株抗體。MDPL3280A及其他針對PD-L1之人類單株抗體揭示於美國專利第7,943,743號及美國公開案第20120039906號中。適用作本發明方法之免疫調節劑之其他抗PD-L1結合劑包括YW243.55.S70 (參見WO2010/077634)、MDX-1105 (亦稱作BMS-936559)及WO2007/005874中所揭示之抗PD-L1結合劑。
在一些實施例中，免疫調節劑係AMP-224 (B7-DCIg；Amplimmune；例如揭示於WO2010/027827及WO2011/066342中)，其為阻斷PD1與B7-H1之間的相互相用的PD-L2 Fc融合可溶性受體。
在一些實施例中，免疫調節劑為抗LAG-3抗體，諸如BMS-986016。BMS-986016 (亦稱為BMS986016)為結合於LAG-3之單株抗體。BMS-986016及其他人類化抗LAG-3抗體揭示於US 2011/0150892、WO2010/019570及WO2014/008218中。
在某些實施例中，本文所揭示之組合療法包括共刺激分子或抑制性分子(例如共抑制性配位體或受體)之調節劑。
在一個實施例中，共刺激分子之共刺激調節劑(例如，促效劑)係選自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1 (CD11a/CD18)、ICOS (CD278)、4-1BB (CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配位體之促效劑(例如，促效抗體或其抗原結合片段或可溶性融合體)。
在另一實施例中，本文所揭示之組合療法包括免疫調節劑，其為共刺激分子，例如與包括CD28、CD27、ICOS及/或GITR之共刺激域的正信號相關的促效劑。
例示性GITR促效劑包括例如GITR融合蛋白及抗GITR抗體(例如，二價抗GITR抗體)，諸如描述於美國專利第6,111,090號、歐洲專利第090505B1號、美國專利第8,586,023號、PCT公開案第WO 2010/003118及2011/090754號中之GITR融合蛋白，或描述於例如美國專利第7,025,962號、歐洲專利第1947183B1號、美國專利第7,812,135號、美國專利第8,388,967號、美國專利第8,591,886號、歐洲專利第EP 1866339號、PCT公開案第WO 2011/028683號、PCT公開案第WO 2013/039954號、PCT公開案第WO2005/007190號、PCT公開案第WO 2007/133822號、PCT公開案第WO2005/055808號、PCT公開案第WO 99/40196號、PCT公開案第WO 2001/03720號、PCT公開案第WO99/20758號、PCT公開案第WO2006/083289號、PCT公開案第WO 2005/115451號、美國專利第7,618,632號及PCT公開案第WO 2011/051726號中之抗GITR抗體。
在一個實施例中，所用之免疫調節劑係可溶性配位體(例如CTLA-4-Ig)，或結合於PD-L1、PD-L2或CTLA4之抗體或其抗體片段。舉例而言，抗PD-1抗體分子可與抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗(ipilimumab))組合投與。例示性抗CTLA4抗體包括曲美單抗(Tremelimumab) (購自Pfizer之IgG2單株抗體，先前稱為替西單抗(ticilimumab)，CP-675,206)；及伊匹單抗(CTLA-4抗體，亦稱為MDX-010，CAS號477202-00-9)。
在一個實施例中，抗PD-1抗體分子在用如本文所述之本發明化合物治療後投與。
在另一實施例中，抗PD-1或PD-L1抗體分子與抗LAG-3抗體或其抗原結合片段組合投與。在另一實施例中，抗PD-1或PD-L1抗體分子與抗TIM-3抗體或其抗原結合片段組合投與。在又其他實施例中，抗PD-1或PD-L1抗體分子與抗LAG-3抗體及抗TIM-3抗體或其抗原結合片段組合投與。本文中所述之抗體之組合可例如以單獨抗體形式分開投與，或例如以雙特異性或三特異性抗體分子形式連接。在一個實施例中，投與包括抗PD-1或PD-L1抗體分子及抗TIM-3或抗LAG-3抗體或其抗原結合片段之雙特異性抗體。在某些實施例中，本文中所述之抗體之組合用於治療癌症，例如如本文所述之癌症(例如實體腫瘤)。可在此項技術中已知之動物模型中測試前述組合之功效。舉例而言，測試抗PD-1及抗LAG-3之協同效應之動物模型描述於例如Woo等人 (2012) Cancer Res. 72(4):917-27中。
可用於組合療法之例示性免疫調節劑包括(但不限於)例如阿托珠單抗(afutuzumab) (可購自Roche®)；派非格司亭(pegfilgrastim) (Neulasta®)；來那度胺(lenalidomide) (CC-5013，Revlimid®)；沙立度胺(thalidomide) (Thalomid®)；艾可米得(actimid) (CC4047)；及細胞介素，例如IL-21或IRX-2 (包括介白素1、介白素2及干擾素γ之人類細胞介素的混合物，CAS 951209-71-5，可購自IRX Therapeutics)。
可與本發明之抗病毒化合物組合使用之該等免疫調節劑之例示性劑量包括約1至10 mg/kg (例如3 mg/kg)之抗PD-1抗體分子的劑量，及約3 mg/kg之抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)的劑量。
使用本發明之抗病毒化合物與免疫調節劑組合之方法之實施例的實例包括此等可與本文揭示之式I化合物或其任何亞屬或種類一起使用的實施例： i. 一種治療個體之病毒感染的方法，其包含向個體投與如本文所述之式(I)化合物及免疫調節劑。 ii.  實施例i之方法，其中該免疫調節劑係共刺激分子之活化劑或免疫檢查點分子之抑制劑。 iii.  實施例i及ii中任一項之方法，其中該共刺激分子之活化劑為OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1 (CD11a/CD18)、ICOS (CD278)、4-1BB (CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3及CD83配位體中之一或多者的促效劑。 iv.  上述實施例i-iii中任一項之方法，其中該免疫檢查點分子抑制劑係選自PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及TGFR β。 v.  如實施例i-iii中任一項之方法，其中該免疫檢查點分子抑制劑係選自PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4之抑制劑或其任何組合。 vi.  實施例i-v中任一項之方法，其中該免疫檢查點分子抑制劑係結合於免疫檢查點分子之可溶性配位體或抗體或其抗原結合片段。 vii.  實施例i-vi中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段來自IgG1或IgG4 (例如人類IgG1或IgG4)。 viii.  實施例i-vii中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段經改變，例如經突變，以提高或降低以下各項中之一或多者：Fc受體結合、抗體糖基化、半胱胺酸殘基之數目、效應細胞功能或補體功能。 ix.  實施例i-viii中任一項之方法，其中抗體分子為對PD-1或PD-L1具有第一結合特異性及對TIM-3、LAG-3或PD-L2具有第二結合特異性之雙特異性或多特異性抗體分子。 x. 實施例i-ix中任一項之方法，其中該免疫調節劑為選自尼沃單抗、派立珠單抗或皮立珠單抗之抗PD-1抗體。 xi.  實施例i-x中任一項之方法，其中該免疫調節劑為選自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105之抗PD-L1抗體。 xii.  實施例i-x中任一項之方法，其中該免疫調節劑係抗LAG-3抗體分子。 xiii.  實施例xii之方法，其中該抗LAG-3抗體分子為BMS-986016。 xiv.  實施例i-x中任一項之方法，其中該免疫調節劑係藉由注射(例如皮下或經靜脈內)以約1至30 mg/kg，例如約5至25 mg/kg、約10至20 mg/kg、約1至5 mg/kg或約3 mg/kg之劑量，例如一週一次至每2、3或4週一次投與的抗PD-1抗體分子。 xv.  實施例xiv之方法，其中該抗PD-1抗體分子以約10至20 mg/kg之劑量每隔一週投與。 xvi.  實施例xv之方法，其中該抗PD-1抗體分子，例如尼沃單抗經靜脈內以約1 mg/kg至3 mg/kg、例如約1 mg/kg、2 mg/kg或3 mg/kg之劑量每兩週投與。 xvii.  實施例xv之方法，其中該抗PD-1抗體分子(例如尼沃單抗)以約2 mg/kg之劑量以3週間隔經靜脈內投與。 實例
藉由以下實例進一步說明本發明，該等實例不應解釋為限制。在整個實例中所用之分析為此項技術中沿用已久的：此等分析中功效之論證一般視為個體中功效之預測。 縮寫之清單 Ac                       乙醯基 ACN或MeCN        乙腈 AcOEt / EtOAc      乙酸乙酯 AcOH                  乙酸 aq                        水溶液 Bn                       苯甲基 Bu                       丁基(nBu = 正丁基，tBu = 第三丁基) CDI                     羰基二咪唑 CH 3CN                 乙腈 DBU                    1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯 Boc 2O                  二碳酸二第三丁酯 DCE                    1,2-二氯乙烷 DCM                    二氯甲烷 DIAD                   偶氮二甲酸二異丙酯 DiBAl-H              氫化二異丁基鋁 DIPEA或DIEA      N-乙基二異丙胺 DMA                   N,N-二甲基乙醯胺 DMAP                  二甲基胺基吡啶 DMF                    N,N-二甲基甲醯胺 DMSO                  二甲亞碸 EDC                    1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 ESI                      電噴霧電離 Et 2O                    乙醚 Et 3N                    三乙胺 Ether                   乙醚 EtOAc                  乙酸乙酯 EtOH                   乙醇 FC                       急驟層析法 h                         小時 HATU                 六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲HBTU                  六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲 HCl                     鹽酸 HMPA                  六甲基磷醯胺 HOBt                   1-羥基苯并三唑 HPLC                   高效液相層析法 H 2O                     水 IPA                     異丙醇 L                         公升 LC-MS                 液相層析質譜分析 LiHMDS               雙(三甲基矽烷基)胺基鋰 MgSO 4硫酸鎂 Me                       甲基 MeI                     碘甲烷 MeOH                  甲醇 mg                       毫克 min                      分鐘 mL                      毫升 MS                      質譜分析 MsCl                    甲磺醯氯 NaHCO 3碳酸氫鈉 Na 2SO 4硫酸鈉 NBS                     N-溴代丁二醯亞胺 NCS                     N-氯代丁二醯亞胺 NH 2OH                羥胺 NMO                   4-甲基嗎啉 N-氧化物 Pd/C                    鈀/木炭 Pd(OH) 2氫氧化鈀 PG                       保護基 Ph                       苯基 Ph 3P                    三苯基膦 Prep                     製備型 Rf                        鋒面比 RP                       逆相 Rt                        滯留時間 RT                       室溫 SFC                     超臨界流體層析 SiO 2矽膠 SOCl 2亞硫醯氯 T3P®                   丙基膦酸酐 TBAF                   氟化四丁銨 TBDMS                第三丁基二甲基矽烷基 TBDPS                 第三丁基二苯基矽烷基 TBTU                  四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基TEA                     三乙胺 TFA                     三氟乙酸 THF                     四氫呋喃 TIPS                    三異丙基矽烷基 TLC                     薄層層析法 TPAP                   過釕酸四丙銨 TsCl                    甲苯磺醯氯 TsOH                   甲苯磺酸 製備關鍵中間物 中間物1 1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)
步驟1：向環丙烷亞磺酸鈉(5.79 g，45.2 mmol，1.2當量)於DMF (30 mL)中之漿液中添加2-溴乙酸苯甲酯(5.97 mL，37.7 mmol，1.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，接著將其用H 2O及Et 2O稀釋。分離各層，接著將水層用萃取Et 2O。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到2-(環丙基磺醯基)乙酸苯甲酯(i1-a)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44-7.34 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 1H), 1.31-1.24 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 2H)。
步驟2：向2-(環丙基磺醯基)乙酸苯甲酯(i1-a) (9.37 g，36.8 mmol，2.0當量)於DMF (350 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(10.18 g，73.7 mmol，1.0當量)及1,2-二溴乙烷(3.81 mL，44.2 mmol，1.2當量)。將所得混合物在60℃下攪拌12小時，接著其冷卻至室溫且用Et 2O稀釋。藉由過濾來移除固體，將濾液用水洗滌，且將水層用Et 2O萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。油狀物藉由管柱層析法(SiO 2，0-100% DCM/庚烷)來純化，得到1-(環丙基磺醯基)環丙烷甲酸苯甲酯(i1-b)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41-7.32 (m, 5H), 5.26-5.22 (m, 2H), 3.00 (tt, J = 8.09, 4.90 Hz, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H), 1.01-0.95 (m, 2H)。
步驟3：向1-(環丙基磺醯基)環丙烷甲酸苯甲酯(i1-b) (6.53 g，23.29 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加LiBH 4(2.0 M於THF中，11.65 mL，23.29 mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，接著反應混合物添加至2 M HCl/冰混合物中。將兩相混合物用DCM萃取，接著合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。油狀物藉由管柱層析法(SiO 2，0-100% EtOAc/庚烷)來純化，得到(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c)。TLC R f= 0.2 (1:3 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.92 (d, J = 6.11 Hz, 2H), 2.59-2.50 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.10-1.01 (m, 4H)。MS (ESI): m/z 177.1 [M+H]+。
步驟4：使(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c) (10.0 g，56.7 mmol，1.0當量)及DPPE (16.0 g，39.7 mmol，0.7當量)於THF (100 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著經0.5小時添加CBr4 (38.0 g，113.5 mmol，2.0當量)於THF (20 mL)中之溶液。在25℃下90分鐘後，藉由過濾來移除固體且濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，10-25% EtOAc/石油醚)來純化，得到1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)。TLC R f= 0.5 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 2H), 2.66 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 2H)。 中間物2 1-(溴甲基)-1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙烷(int-2)
步驟1：使(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(30 g，170 mmol，1.0當量)於DMF (300 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著逐份添加NaH (礦物油中60%，13.6 g，341 mmol，2.0當量)(氣體放出)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，接著在0℃下添加NaI (1.7 g，17.0 mmol，0.1當量)及BnBr (29 g，170 mmol，1.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時，接著將其傾倒至飽和NH 4Cl (300 mL)中且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。物質藉由自EtOAc/石油醚濕磨來純化，得到(((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-a)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38-7.32 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 4H)。
步驟2：在-60℃下將 n-BuLi (2.5 M於己烷中，2.16 mL，5.40 mmol，1.2當量)逐滴添加至(((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-a) (1.2 g，4.50 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之溶液中。將反應在0℃下攪拌30分鐘，接著在0℃下添加MeI (0.84 mL，13.5 mmol，3.0當量)。將反應在25℃下攪拌1小時，接著將其用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到(((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)。TLC R f= 0.4 (1:5 EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/z281.0 [M+H] +。
步驟3：將(((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b) (900 mg，2.71 mmol，1.0當量)及Pd/C (200 mg)於MeOH (10 mL)及AcOH (10 mL)中之混合物在氫氣氛圍下在20℃下攪拌12小時。藉由過濾來移除固體且濃縮濾液。將殘餘物用水(10 mL)稀釋，用飽和Na 2CO 3中和，且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到(1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲醇(i2-c)。TLC R f= 0.1 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 3.78 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.30-1.29 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 2H), 1.00-0.98 (m, 2H), 0.78-0.76 (m, 2H)。
步驟4：使(1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲醇) (i2-c) (220 mg，1.16 mmol，1.0當量)於THF (4 mL)中之溶液冷卻至-40℃，接著添加Et 3N (234 mg，2.32 mmol，2.0當量)及MsCl (199 mg，1.73 mmol，1.5當量)。將混合物在-40℃下攪拌1小時，接著將其置於冰浴中且一次性添加LiBr (502 mg，5.78 mmol，5.0當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，接著將其用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，10-25% EtOAc/石油醚)來純化，得到1-(溴甲基)-1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙烷(int-2)。TLC R f= 0.8 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 3.95 (s, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 3H), 1.01-0.95 (m, 2H)。 中間物3 1-(溴甲基)-1-(乙基磺醯基)環丙烷(int-3)
步驟1：1-(乙基磺醯基)環丙烷甲酸乙酯(i3-a)係使用針對合成中間物(i1-b)所述之方法獲得，其中例外為2-(環丙基磺醯基)乙酸苯甲酯(i1-a)替換成2-(乙基磺醯基)乙酸乙酯。TLC R f= 0.5 (33% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.23 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.45 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.38 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟2：使1-(乙基磺醯基)環丙烷甲酸乙酯(i3-a) (15 g，72.7 mmol，1.0當量)於THF (150 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著逐份添加LiAlH 4(3.3 g，87.2 mmol，1.2當量)。使混合物升溫至室溫且在該溫度下攪拌3小時，接著將其用氫氧化鈉(3.3 g)於水(10 mL)中之溶液淬滅。藉由過濾來移除固體且將濾液在減壓下濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，15-50% EtOAc/石油醚)來純化，得到(1-(乙基磺醯基)環丙基)甲醇(i3-b)。TLC R f= 0.1 (33% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.82 (s, 2H), 3.15 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 1H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.34 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.97-0.93 (m, 2H)。
步驟3：1-(溴甲基)-1-(乙基磺醯基)環丙烷(int-3)係使用合成中間物(int-1)之步驟4中所述之方法獲得，其中例外為(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c)替換成(1-(乙基磺醯基)環丙基)甲醇(i3-b)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.79 (s, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.36 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.16-1.08 (m, 2H)。 中間物4 1-(溴甲基)-1-(甲基磺醯基)環丙烷(int-4)
步驟1：1-(甲基磺醯基)環丙烷甲酸甲酯(i4-a)係使用針對合成中間物(i1-b)所述之方法獲得，其中例外為2-(環丙基磺醯基)乙酸苯甲酯(i1-a)替換成2-(甲基磺醯基)乙酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.81 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 2H)。
步驟2：(1-(甲基磺醯基)環丙基)甲醇(i4-b)係使用針對合成中間物(i1-c)所述之方法獲得，其中例外為1-(環丙基磺醯基)環丙烷甲酸苯甲酯(i1-b)替換成1-(甲基磺醯基)環丙烷甲酸甲酯(i4-a)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.92 (d, J= 5.53 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.48 (t, J= 5.45 Hz, 1H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 2H)。
步驟3：1-(溴甲基)-1-(甲基磺醯基)環丙烷(int-4)係使用合成中間物(int-1)之步驟4中所述之方法獲得，其中例外為(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c)替換成(1-(甲基磺醯基)環丙基)甲醇(i4-b)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.86 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H)。 中間物5 1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)
步驟1：在0℃下向3-碘-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶(7.2 g，29.4 mmol，1.0當量)於DMF (160 mL)中之溶液中逐份添加NaH (礦物油中60%，2.4 g，58.8 mmol，2.0當量) (氣體放出)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加CH 3I (8.7 g，61.3 mmol，2.1當量)。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且在15℃下攪拌1小時後，將混合物用H 2O (300 mL)稀釋且用1 M HCl中和至pH 7。將水層用EtOAc (3 × 200 mL)萃取且合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。粗固體藉由RP-HPLC來純化，得到3-碘-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(i5-a)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (s, 1H), 8.31 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J =5.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H)。MS (ESI): m/z260.1 [M+H] +。
步驟2：向3-碘-1-甲基-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶(i5-a) (4.0 g，15.4 mmol，1.0當量)於EtOH (150 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(3.95 g，5.41 mmol，0.35當量)及Et 3N (6.44 mL，46.3 mmol，3.0當量)。將混合物在CO氛圍(50 psi)下在40℃下攪拌24小時，接著將其濃縮。將殘餘物乾式負載至矽膠上且藉由管柱層析法(SiO 2，20-75% EtOAc/石油醚)來純化，得到1-甲基-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(i5-b)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.97 (d, J =1.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J =5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J =1.2, 5.6 Hz, 1H), 4.46 (q, J =7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.42 (t, J =7.2 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z206.3 [M+H] +。
步驟3：在20℃下向 N-氧化物 × (221 mg，1.0 mmol，1.0當量)於DMF (3 mL)中之溶液中逐滴 添加TFAA (1.5 mL)。將反應混合物攪拌18小時，接著將其用冰水(10 mL)稀釋。將混合物用10% Na 2CO 3中和且用EtOAc (4 × 3 mL)萃取。合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，50% EtOAc/石油醚)來純化，得到1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.08 (d, J =7.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J =7.1 Hz, 1H), 4.45 (q, J =7.1 Hz, 2H), 4.41 (s, 3H), 1.45 (t, J =7.2 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z222.1 [M+H] +。 中間物6 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-6)
將1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5) (80 mg，0.37 mmol，1.0當量)、Cs 2CO 3(620 mg，1.9 mmol，5.0當量)及1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1) (177 mg，0.74 mmol，2.0當量)於DMF (2 mL)中之混合物在50℃下攪拌12小時，接著將其用水(2 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(4 mL)及鹽水(2 × 4 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，67% EtOAc/石油醚)來純化，得到6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-6)。TLC R f= 0.4 (67% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.39 (br d, J =7.2 Hz, 1H), 6.93 (br d, J =7.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.39 (s, 3H), 1.43-1.39 (m, 3H), 1.15-1.02 (m, 8H)。 中間物7 1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-7)
1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-6,7-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-7)係使用針對合成中間物(int-6)所述之方法獲得，其中例外為1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成1-(溴甲基)-1-(甲基磺醯基)環丙烷(int-4)。TLC R f= 0.2 (33% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.38 (d, J =7.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J =7.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.44 (q, J =7.2 Hz, 2H), 4.40 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.49-1.46 (m, 2H), 1.43 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.31-1.27 (m, 2H)。 中間物8 ( Z)-2-氯-2-(2-環丙基亞肼基)乙酸乙酯(int-8)
步驟1：在0℃下向2-側氧基乙酸乙酯(2.7 g，13.2 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(6.1 g，44.0 mmol)及環丙基肼二鹽酸鹽(2.0 g，13.8 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，50% EtOAc/石油醚)來純化，得到( E)-2-(2-環丙基亞肼基)乙酸乙酯。TLC R f= 0.5 (50% EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/ z157.1 [M+H] +。 步驟2：在50℃下向( E)-2-(2-環丙基亞肼基)乙酸乙酯(500 mg，3.2 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NCS (470 mg，3.52 mmol)。將反應在50℃下攪拌30分鐘，接著將其用水稀釋且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0-50% EtOAc/石油醚)來純化，得到( Z)-2-氯-2-(2-環丙基亞肼基)乙酸乙酯(int-8)。TLC R f= 0.5 (25% EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/ z191.0 [M+H] +。 中間物9 ( Z)-2-溴-2-(2-甲基亞肼基)乙酸乙酯(int-9)
( Z)-2-溴-2-(2-甲基亞肼基)乙酸乙酯(int-9)係使用針對合成( Z)-2-氯-2-(2-環丙基亞肼基)乙酸乙酯(int-8)所述之程序獲得，其中例外為在步驟1中環丙基肼二鹽酸鹽替換成甲基肼且在步驟2中NCS替換成NBS。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 6.50 (s, 1H), 4.34 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.35 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI): m/ z209.1 [M+H] +。 中間物10 1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)
使( Z)-2-溴-2-(2-甲基亞肼基)乙酸乙酯(int-9) (9.78 g，30.2 mmol，1.1當量，93%純)溶於EtOAc (91 mL，0.3 M)中，冷卻至0℃，且一次性添加3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1 H)-酮(5.00 g，27.4 mmol，1.0當量)。添加三乙胺(11.5 mL，82 mmol 3.0當量)且自冰浴移除反應容器且在室溫下攪拌20分鐘。接著將反應混合物在77℃下加熱5小時，在此期間溶液變成米色懸浮液。使反應容器在冰浴中冷卻且逐滴添加5 mL 4 N HCl。在攪拌45分鐘後，自冰浴移除反應混合物且分配於CH 2Cl 2(50 mL)與H 2O (50 mL)之間。收集有機層且將水層用CH 2Cl 2(2 × 50 mL)萃取，接著乾燥合併之有機萃取物(MgSO 4)，過濾，且濃縮直至固體開始自溶液中墜落。經由過濾收集固體(3.48 g)且濃縮母液且藉由管柱層析法(SiO 2，50-100% EtOAc/庚烷)來純化，得到額外1.1 g產物。合併固體，得到1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.76 (br s, 1H), 4.42 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.60 (dt, J= 2.7, 7.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。MS (ESI): m/ z288.0 [M+H] +。 中間物11 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)
在25℃下向1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10) (1.0 g，4.5 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (礦物油中60%，360 mg，9.0 mmol，2.0當量)及1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1) (2.2 g，9.0 mmol，2.0當量) (氣體放出)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時，接著將其用水(2 mL)淬滅且用1 N HCl調至pH 2，接著將其用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)。TLC R f= 0.2 (1:10 MeOH/DCM)。MS (ESI): m/ z354.1 [M+H] +。 中間物12 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-12)
6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-12)係使用針對中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為中間物(int-5)替換成1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)。MS (ESI): m/z382.1 [M+H] +。 中間物13 1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)
1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)係使用針對中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成1-(溴甲基)-1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙烷(int-2)。TLC R f= 0.5 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.44 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.14-3.09 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 3H), 1.53-1.52 (m, 2H), 1.47-1.46 (m, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.88-0.87 (m, 2H)。MS (ESI): m/z396.1 [M+H] +。 中間物14 1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-14)
向1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13) (470 mg，1.23 mmol，1.0當量)於THF (3 mL)中之溶液中添加NaOH (99 mg，2.46 mmol，2.0當量)於H 2O (1 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，接著將其用1 N HCl酸化至pH 3-4，接著將混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(2 × 10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸(int-14)。TLC R f= 0.1 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.87 (br s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.25-1.22 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.92 (m, 2H)。MS (ESI): m/z368.1 [M+H] +。 中間物15 1-(溴甲基)-1-((二氟甲基)磺醯基)環丙烷(int-15)
步驟1：(((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i15-a)係使用針對中間物(i2-a)所述之程序獲得，其中例外為(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇替換為(1-(甲基磺醯基)環丙基)甲醇(i4-b)。TLC R f= 0.7 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.42-7.24 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.11-1.03 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z263.1 [M+Na] +。
步驟2：( Z)-1-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-2-醇(i15-b).  使LiHMDS (1.0 M於THF中，12 mL，12.5 mmol，1.2當量)於THF (30 mL)中之溶液冷卻至-65℃，接著逐滴添加(((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i15-a) (2.5 g，10.4 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液。將混合物在-65℃下攪拌1小時，接著逐滴添加2,2,2-三氟乙酸2,2,2-三氟乙酯(3.05 g，15.6 mmol，1.5當量)。在-65℃下30分鐘後將反應混合物用1 M H 2SO 4(40 mL)淬滅且在25℃下攪拌16小時。將混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取，接著合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到(Z)-1-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-2-醇(i15-b)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.39-7.22 (m, 5H), 4.62 (s, 1H), 4.57-4.43 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.26-1.21 (m, 1H), 1.10-1.06 (m, 1H), 0.81-0.77 (m, 1H)。MS (ESI): m/ z353.9 [M+H] +。
步驟3：1-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-1,1,3,3,3-五氟丙-2,2-二醇(i15-c).  在八個一致反應中之每一者中，將(Z)-1-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-2-醇(i15-b) (100 mg，0.29 mmol，1.0當量)於MeCN (2 mL)中之溶液用Selectfluor ®(263 mg，0.74 mmol，2.6當量)處理。將各混合物在40℃下攪拌24小時，接著將其用MeCN (3 mL)稀釋且藉由RP-HPLC來純化。合併純物質，得到1-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-1,1,3,3,3-五氟丙-2,2-二醇(i15-c)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.41-7.21 (m, 5H), 4.55-4.45 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 2H)。
步驟4：(((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i15-d).  將1-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-1,1,3,3,3-五氟丙-2,2-二醇(i15-c) (300 mg，0.768 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液用Et 3N (311 mg，3.07 mmol，4.0當量)處理且在30℃下攪拌0.5小時。反應溶液藉由RP-HPLC來純化，得到(((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i15-d)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.44-7.27 (m, 5H), 7.18-6.86 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z294.0 [M+NH 4] +。
步驟5. (1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲醇(i15-e)係使用合成中間物(int-2)之步驟2中所述之程序獲得，其中例外為(((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)替換成(((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i15-d)。TLC R f= 0.2 (25% EtOAc/石油醚)。
步驟6：1-(溴甲基)-1-((二氟甲基)磺醯基)環丙烷(int-15)係使用合成中間物(int-1)之步驟4中所述之程序獲得，其中例外為(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c)替換成(1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲醇(i15-e)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.70-6.36 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H)。 中間物16 6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-16)
6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-16)係使用針對中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成1-(溴甲基)-1-((二氟甲基)磺醯基)環丙烷(int-15)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.61-6.27 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.41 (m, 3H), 1.37-1.32 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z392.0 [M+H] +。 中間物17 6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-17)
6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸(int-17)係使用合成中間物(int-14)中所述之程序獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-17)。MS (ESI): m/ z364.0 [M+H] +。 中間物18 (Z)-2-氯-2-(2-甲基亞肼基)乙酸乙酯(int-18)
(Z)-2-氯-2-(2-甲基亞肼基)乙酸乙酯(int-18)係使用針對合成( Z)-2-氯-2-(2-環丙基亞肼基)乙酸乙酯(int-8)所述之程序獲得，其中例外為在步驟1中環丙基肼二鹽酸鹽替換成甲基肼。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 6.43 (s, 1H), 4.36 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.36 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI): m/ z165.1 [M+H] +。 中間物19 1,5-二甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-19)
將6-甲基-3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(5 g，25.48 mmol，粗，1.0當量)於甲苯(50 mL)中之溶液用Et 3N (7.73 g，76.43 mmol，3.0當量)及(Z)-2-氯-2-(2-甲基亞肼基)乙酸乙酯(int-18) (5.03 g，30.57 mmol，1.2當量)處理。將所得混合物在120℃下攪拌5小時，接著將其濃縮且殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到1,5-二甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-19)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ  5.43 (br s, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.26 (dd, J= 4.8, 16.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J= 11.2, 16.4 Hz, 1H), 1.44-1.44 (m, 1H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.37 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI): m/ z238.1 [M+H] +。 中間物20 1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-20)
1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-20)係使用合成(int-11)中所述之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)替換成1,5-二甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-19)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成1-(溴甲基)-1-(甲基磺醯基)環丙烷(int-4)。MS (ESI): m/ z342.2 [M+H] +中間物21 1-環丙基-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-21)
步驟1：1-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1 H)-酮. 使3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(2.2 g，12.1 mmol，1.0當量)於DMF (22 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著逐份添加NaH (礦物油中60%，590 mg，14.5 mmol，1.2當量)(氣體放出)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時，接著使其冷卻至0℃，接著添加1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1) (4.4 g，18.1 mmol，1.2當量)。在25℃下攪拌12小時後，將混合物傾倒至水(30 mL)中且用EtOAc (4 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，30-50% EtOAc/石油醚)來純化，得到1-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1 H)-酮。MS (ESI): m/ z341.1 [M+H] +。
步驟2：1-環丙基-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-21)係使用針對合成中間物(int-19)所述之程序獲得，其中例外為6-甲基-3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮替換成1-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1 H)-酮且(Z)-2-氯-2-(2-甲基亞肼基)乙酸乙酯(int-18)替換成( Z)-2-氯-2-(2-環丙基亞肼基)乙酸乙酯(int-8)。TLC R f= 0.3 (50% EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/ z408.2 [M+H] +。 中間物22 ( Z)-2-溴-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)亞肼基)乙酸乙酯(int-22)
( Z)-2-溴-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)亞肼基)乙酸乙酯(int-22)係使用針對合成( Z)-2-氯-2-(2-環丙基亞肼基)乙酸乙酯(int-8)所述之程序獲得，其中例外為在步驟1中環丙基肼二鹽酸鹽替換成(4-甲氧基苯甲基)肼且在步驟2中NCS替換成NBS。TLC R f= 0.4 (1:10 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.53 (s, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 4.50-4.49 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.24-1.20 (m, 3H)。 中間物23 1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-23)
1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-23)係使用針對中間物(int-10)所述之方法獲得，其中例外為( Z)-2-溴-2-(2-甲基亞肼基)乙酸乙酯(int-9)替換成(( Z)-2-溴-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)亞肼基)乙酸乙酯(int-22)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.84-6.81 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.45-4.39 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 3H)。MS (ESI): m/ z330.2 [M+H] +。 中間物24 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸(int-24)
6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸(int-24)係使用針對合成(int-11)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)替換成1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-23)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 13.04-12.42 (m, 1H), 7.24 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.72 (s, 7H), 1.90 (s, 1H), 1.31-1.20 (m, 4H), 1.00-0.93 (m, 4H)。MS (ESI): m/ z460.2 [M+H] +。 中間物25 4-(((2-溴乙基)胺基)甲基)苯甲腈(int-25)
使4-甲醯基苯甲腈(4.8 g，36.6 mmol，1.0當量)於DCM (96 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加2-溴乙胺氫溴酸鹽(11.6 g，56.6 mmol，1.55當量)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，接著添加NaBH(OAc) 3(23 g，110 mmol，3.0當量)及AcOH (231 mg，3.7 mmol，0.1當量)且將混合物在25℃下攪拌12小時。將混合物用水(2 × 100 mL)洗滌，接著有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗4-(((2-溴乙基)胺基)甲基)苯甲腈(int-25)。MS (ESI): m/ z239.2 [M+H] +。 中間物26 (Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)亞肼基)乙酸乙酯(int-26)
(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)亞肼基)乙酸乙酯(int-26)係使用針對合成( Z)-2-氯-2-(2-環丙基亞肼基)乙酸乙酯(int-8)所述之程序獲得，其中例外為在步驟1中環丙基肼二鹽酸鹽替換成(4-甲氧基苯甲基)肼。TLC R f= 0.5 (1:5 EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/ z271.0 [M+H] +。 中間物27 1-(4-甲氧基苯甲基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-27)
步驟1：1-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1 H)-酮係使用針對在合成中間物(int-21)之步驟1中合成1-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1 H)-酮所述之方法獲得，其中例外為1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成1-(溴甲基)-1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙烷(int-2)。TLC R f= 0.5 (67% EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/ z315.3 [M+H] +。
步驟2：1-(4-甲氧基苯甲基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-27)係使用針對合成中間物(int-19)所述之程序獲得，其中例外為6-甲基-3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮替換成1-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1 H)-酮且(Z)-2-氯-2-(2-甲基亞肼基)乙酸乙酯(int-18)替換成(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)亞肼基)乙酸乙酯(int-26)。TLC R f= 0.5 (EtOAc)。MS (ESI): m/ z462.1 [M+H] +。 中間物28 1-(溴甲基)-1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙烷(int-28)
步驟1：將環丙烷亞磺酸鈉(1.112 g，8.68 mmol，1.05當量)及溴化四丁基銨(0.133 g，0.413 mmol，0.05當量)於水(4 mL)中之溶液用烯丙基溴(1 g，8.27 mmol，1.0當量)處理且將所得兩相溶液在室溫下攪拌24小時。將混合物用Et 2O (10 mL)稀釋，移除水層且用Et 2O (5 mL)反萃取，接著將合併之有機萃取物用鹽水洗滌一次，用MgSO 4乾燥，過濾且蒸發，得到(烯丙基磺醯基)環丙烷。產物足夠純以未經純化即採用，但其可藉由管柱層析法(SiO 2，0-50% EtOAc/庚烷)來純化。TLC R f= 0.3 (2:3 EtOAc/庚烷)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 5.97 (ddt, J= 14.9, 10.2, 7.4 Hz, 1H), 5.51-5.43 (m, 2H), 3.76 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 2.41 (tt, J= 8.0, 4.9 Hz, 1H), 1.24 (dt, J= 6.3, 3.2 Hz, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z147.1 [M+H] +。
步驟2：使LiHMDS溶液(1.0 M THF溶液) (30.0 mL，30.0 mmol，2.25當量)冷卻至-78℃，接著經10-15分鐘逐滴添加(烯丙基磺醯基)環丙烷(1.95 g，13.34 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液，接著用THF (5 mL)清洗。將所得溶液在-78℃下攪拌15分鐘，接著經5分鐘逐滴添加MeI (1.835 mL，29.3 mmol，2.2當量)。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘。自冷卻浴移除燒瓶且將反應用60 mL飽和NH 4Cl淬滅。使所得混合物升溫至室溫，接著添加幾毫升水以溶解鹽。分離有機層且將水層用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌一次，用MgSO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗產物。物質藉由管柱層析法(SiO 2，0-50% EtOAc/庚烷)來純化，得到((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙烷。TLC R f= 0.45 (2:3 EtOAc/庚烷)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 6.13 (ddd, J= 15.2, 10.7, 4.1 Hz, 1H), 5.43-5.35 (m, 2H), 2.34 (dt, J= 7.7, 4.5 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.18 (s, 2H), 0.98 (d, J= 7.7 Hz, 2H)。MS (ESI): m/ z175.2 [M+H] +。
步驟3：使((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙烷(175 mg，1.00 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液冷卻至-78℃，接著經5分鐘沿小瓶內壁逐滴添加LDA溶液(2.0 M於THF/庚烷/乙基苯中，1.00 mL，2.00 mmol，2.0當量)。將所得混合物在-78℃下充分攪拌45分鐘，接著自移除冷卻浴小瓶且立即一次性添加三聚甲醛(151 mg，5.02 mmol，5.0當量)。蓋上小瓶且在高效攪拌下使之升溫至室溫。TLC顯示起始物質在15分鐘內完全轉變。將反應用3 mL飽和NH 4Cl淬滅，得到含有不溶白色沈澱之兩相溶液。分離有機層且將水層用EtOAc (2 × 2 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌一次，用MgSO 4乾燥，過濾且蒸發，得到(1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲醇。此物質未經純化即採用，但其可藉由管柱層析法(SiO 2，0-60% EtOAc/庚烷)來純化。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 6.28 (dd, J= 17.5, 10.7 Hz, 1H), 5.44-5.36 (m, 2H), 3.81 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 1.55 (d, J= 7.9 Hz, 8H), 1.05-0.99 (m, 2H)。
步驟4：1-(溴甲基)-1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙烷(int-28)係使用合成中間物(int-1)之步驟4中所述的方法獲得，其中例外為(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c)替換成(1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲醇。TLC R f= 0.6 (1:1 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.29-6.22 (m, 1H), 5.44-5.38 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.24-1.21 (m, 2H)。 中間物29 6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-29)
步驟1：1-(4-甲氧基苯甲基)-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用合成中間物(int-6)中所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-23)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成1-(溴甲基)-1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙烷(int-28)。TLC R f= 0.5 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34-7.30 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.26-6.16 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.46-5.39 (m, 2H), 4.46-4.37 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.54-1.52 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 3H), 1.01-0.98 (m, 2H)。
步驟2：使1-(4-甲氧基苯甲基)-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2.4 g，4.65 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)及EtOH (30 mL)中之溶液冷卻至-70℃，接著氧氣中之臭氧流鼓泡(20分鐘)。藉由氧氣鼓泡10分鐘來移除過量臭氧，接著溶液使升溫至0℃且添加NaBH 4(1.06 g，27.90 mmol，6.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，接著將其用飽和NH 4Cl (20 mL)淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-29)。TLC R f= 0.3 (EtOAc)。MS (ESI): m/ z520.2 [M+H] +。 中間物30 6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-30)
6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-30)係使用合成中間物(int-14)中所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-29)。MS (ESI): m/ z492.1 [M+H] +。 中間物31 (2-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(int-31)
步驟1：在25℃下經30分鐘將三乙胺(122 g，1.2 mol，1.2當量)逐滴添加至2-巰基-2-甲基丙-1-醇(106 g，1 mol，1.0當量)及2-溴乙酸第三丁酯(195 g，1 mol，1.0當量)於MeOH (400 mL)中之溶液。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，接著將其濃縮。使殘餘物溶於EtOAc (20 mL)中且藉由過濾來移除固體，接著濃縮濾液且減壓蒸餾，得到2-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)硫基)乙酸第三丁酯。TLC R f= 0.4 (1:5 EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/ z243.2 [M+Na] +。
步驟2：將Oxone ®(280 g，0.46 mol，2.0當量)添加至2-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)硫基)乙酸第三丁酯(50 g，0.23 mol，1.0當量)於丙酮(0.4 L)及H 2O (1 L)中之溶液中且將混合物在25℃下攪拌12小時。在固體藉由過濾移除後，將濾液用10% Na 2SO 3(1 L)及EtOAc (1 L)稀釋，接著分離各層。將水層用EtOAc (3 × 30 mL)萃取，接著將合併之有機萃取物用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析法(SiO 2，5-15% EtOAc/石油醚)來純化，接著溶離液濃縮至乾，用石油醚(20 mL)洗滌且乾燥，得到2-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)乙酸第三丁酯。TLC R f= 0.3 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.06 (s, 2H), 3.84 (br d, J= 4.5 Hz, 2H), 3.23 (br s, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.43 (s, 6H)。
步驟3：將2-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)乙酸第三丁酯(25 g，99 mmol，1.0當量)、DMAP (1.2 g，10 mmol , 0.1當量)及咪唑(13.5 g，198 mmol，2.0當量)於DCM (250 mL)中之溶液在25℃下攪拌0.5小時，接著添加TBDPSCl (55 g，198 mmol，2.0當量)。在25℃下攪拌反應1.5小時後，將混合物用水(3 × 150 mL)洗滌。將有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析法(SiO 2，0-5% EtOAc/石油醚)來純化，溶離液濃縮至乾，用石油醚(20 mL)洗滌且乾燥，得到2-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)乙酸第三丁酯。TLC R f= 0.3 (1:10 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.71-7.65 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 6H), 4.25 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 1.10 (s, 9H)。MS (ESI): m/ z513.2 [M+Na] +。
步驟4：1-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙烷甲酸第三丁酯係以類似於1-(環丙基磺醯基)環丙烷甲酸苯甲酯之方式獲得。TLC R f= 0.2 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.70-7.62 (m, 4H), 7.42-7.38 (m, 6H), 3.91 (s, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.39 (s, 8H), 1.10 (s, 9H)。
步驟5：使1-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙烷甲酸第三丁酯(3 g，5.8 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著逐份添加LiAlH 4(0.44 g，11.6 mmol，2.0當量)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時，接著其藉由依序添加水(0.5 mL) (氣體放出)、10% NaOH (1.5 mL)及水(0.5 mL)來淬滅。在混合物升溫至室溫後，藉由過濾來移除固體且將濾餅用EtOAc清洗。濃縮濾液且粗物質藉由管柱層析法(SiO 2，0-15% EtOAc/石油醚)來純化，接著溶離液濃縮至乾，用石油醚(20 mL)洗滌且乾燥，得到(1-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲醇。TLC R f= 0.2 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68-7.63 (m, 4H), 7.49-7.37 (m, 6H), 3.89 (s, 2H), 3.79 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 2.77 (br t, J= 5.6 Hz, 1H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.10 (s, 9H), 0.97 (d, J= 1.9 Hz, 2H)。
步驟6：(2-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(int-31)係使用合成中間物(int-1)中之步驟4中所述的方法獲得，其中例外為(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c)替換成(1-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲醇。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.63-7.61 (m, 4H), 7.49-7.45 (m, 6H), 4.04 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.24-1.21 (m, 2H), 1.03 (s, 9H)。MS (ESI): m/ z531.1 [M+Na] +。 中間物32 6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-32)
步驟1：6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用合成中間物(int-6)中所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成(2-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(int-31)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.41 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 3H), 4.17 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.40 (m, 3H), 1.13-1.01 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z414.2 [M+H] +。
步驟2：6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸(int-32)係使用合成中間物(int-14)中所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。TLC R f= 0.2 (1:10 MeOH/EtOAc)。MS (ESI): m/ z386.1 [M+H] +。 中間物33 2-甲基-2-((1-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環丙基)磺醯基)丙酸第三丁酯(int-33)
步驟1：將2-巰基乙酸甲酯(44.06 g，415 mmol，1.03當量)於MeOH (1350 mL)中之溶液用KOH小粒(23 g，403 mmol，1.0當量)處理，接著用2-溴-2-甲基丙酸第三丁酯(90 g，403 mmol，1.0當量)處理。將反應在65℃下加熱18小時且接著冷卻至室溫，接著藉由過濾移除沈澱。將濾餅用MeOH (540 mL)清洗且在減壓下濃縮濾液。使殘餘物溶於DCM (1350 mL)中且將有機層用水(2 × 540 mL)洗滌。將合併之水性洗滌物用DCM (2 × 250 mL)反萃取且將合併之有機萃取物用鹽水(2 × 750 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0-5% EtOAc/石油醚)來純化，接著溶離液濃縮至乾，用石油醚(300 mL)洗滌且乾燥，得到2-((2-甲氧基-2-側氧基乙基)硫基)-2-甲基丙酸第三丁酯。TLC R f= 0.3 (1:10 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.72 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.46 (s, 9H)。MS (ESI): m/ z271.0 [M+Na] +。
步驟2：2-((2-甲氧基-2-側氧基乙基)磺醯基)-2-甲基丙酸第三丁酯係使用合成中間物(int-31)之步驟2中所述的方法獲得，其中例外為2-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)硫基)乙酸第三丁酯替換為2-((2-甲氧基-2-側氧基乙基)硫基)-2-甲基丙酸第三丁酯。TLC R f= 0.3 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.49 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.45 (s, 9H)。MS (ESI): m/ z225.0 [M+H- t Bu] +。
步驟3：1-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙烷甲酸甲酯係使用合成中間物(int-1)之步驟1中所述的方法獲得，其中例外為2-(環丙基磺醯基)乙酸苯甲酯替換為2-((2-甲氧基-2-側氧基乙基)磺醯基)-2-甲基丙酸第三丁酯。TLC R f= 0.5 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 3.69 (s, 3H), 1.67 (t, J= 2.8 Hz, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.42 (s, 9H)。
步驟4：在20℃下將三-第三丁氧基鋁氫化鋰(1.0 M於THF中，105 mL，105 mmol，2.0當量)添加至1-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙烷甲酸甲酯(16 g，52.2 mmol，1.0當量)於THF (240 mL)中之溶液中，接著將反應混合物在50℃下加熱4小時。將反應混合物傾倒至10% KHSO 4(500 mL)中且將所得混合物用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(2 × 150 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析法(SiO 2，5-25% EtOAc/石油醚)來純化，接著溶離液濃縮至乾，用EtOAc (20 mL)洗滌且乾燥，得到2-((1-(羥基甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酸第三丁酯。TLC R f= 0.5 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 5.23 (br s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (br s, 35H), 1.56 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.14-1.08 (m, 2H)。 步驟5：在0℃下向2-((1-(羥基甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酸第三丁酯(1 g，3.6 mmol，1.0當量)及Et 3N (1.1 g，11 mmol，3.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加MsCl (0.71 g，6.2 mmol，1.7當量)。在將反應混合物在0℃下攪拌1小時後，其升溫至室溫且攪拌2小時。將反應混合物傾倒至飽和NaHCO 3(10 mL)中，接著分離有機層且用鹽水(2 × 5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到2-甲基-2-((1-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環丙基)磺醯基)丙酸第三丁酯(int-33)。TLC R f= 0.5 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.57 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.32 (m, 2H)。 中間物34 6-((1-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-34)
6-((1-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-34)係使用合成中間物(int-6)中所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成2-甲基-2-((1-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環丙基)磺醯基)丙酸第三丁酯(int-33)。MS (ESI): m/ z484.0 [M+H] +。 中間物35 (2-(1-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)乙氧基)三異丙基矽烷(int-35)
步驟1：在-60℃下在N 2下將 n-BuLi (2.5 M於己烷中，38 mL，95 mmol，1.2當量)逐滴添加至(((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-a) (21.00 g，78.84 mmol，1.0當量)於THF (200 mL)中之溶液。將反應在-60℃下攪拌30分鐘，接著在-60℃下將烯丙基溴(28.61 g，236 mmol，3.0當量)添加至混合物。在添加後，將所得混合物在25℃下攪拌1小時，接著將其用飽和NH 4Cl (100 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到(((1-((1-烯丙基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯。TLC R f= 0.6 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.43-7.30 (m, 5H), 5.64-5.55 (m, 1H), 5.09-4.94 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.76 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.12-1.03 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 2H)。
步驟2：2-(1-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)乙醇係使用合成中間物(int-29)中之步驟2中所述的方法獲得，其中例外為1-(4-甲氧基苯甲基)-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯替換為(((1-((1-烯丙基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯。TLC R f= 0.4 (50% EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/ z311.3 [M+H] +。
步驟3：(2-(1-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)乙氧基)三異丙基矽烷係使用實例105之步驟5中所述的方法獲得，其中例外為4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈替換成2-(1-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)乙醇。TLC R f= 0.8 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 8.09-8.03 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 4.73-4.47 (m, 2H), 3.87-3.74 (m, 3H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.44-1.29 (m, 4H), 1.15-0.98 (m, 23H)。
步驟4：(1-((1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲醇係使用合成中間物(int-2)之步驟3中所述的方法獲得，其中例外為(((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)替換成(2-(1-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)乙氧基)三異丙基矽烷。TLC R f= 0.6 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 3.94-3.86 (m, 4H), 2.21 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.44-1.32 (m, 4H), 1.18-1.04 (m, 25H)。
步驟5：(2-(1-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)乙氧基)三異丙基矽烷(int-35)係使用合成中間物(int-1)之步驟4中所述之方法獲得，其中例外為(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c)替換成(1-((1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲醇。TLC R f= 0.8 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 3.98-3.87 (m, 4H), 2.23 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.51-1.44 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 2H), 1.16-1.06 (m, 21H)。 中間物36 ((1-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(int-36)
步驟1：在-78℃下經10-15分鐘向-78℃下環丙烷磺酸正丁酯(5 g，28.1 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加 n-BuLi (2.5 M於己烷中，13.46 mL，33.7 mmol，1.2當量)。將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘，接著一次性添加BOMCl (7.80 mL，33.7 mmol，1.2當量)。使所得溶液緩慢升溫至室溫且在室溫下攪拌隔夜，接著將燒瓶置於冰浴中且將反應用鹽水(100 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL)稀釋。分離各層後，將水層用EtOAc (30 mL)萃取，接著合併之有機萃取物用MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0-30% EtOAc/庚烷)來純化，得到1-((苯甲氧基)甲基)環丙烷-1-磺酸丁酯。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.34 (dt, J= 12.7, 7.2 Hz, 5H), 4.55 (s, 2H), 4.23 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.66 (p, J= 6.9 Hz, 2H), 1.48 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 1.37 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.10 (s, 2H), 0.90 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。MS (ESI): m/ z299.2 [M+H] +。
步驟2：將1-((苯甲氧基)甲基)環丙烷-1-磺酸丁酯(6.4 g，21.5 mmol，1.0當量)及硫氰酸鉀(2.189 g，22.5 mmol，1.05當量)於DME (100 mL)及水(100 mL)中之混合物在90℃下攪拌隔夜。在溶液冷卻後，將其用Et 2O (200 mL)稀釋且移除水層，接著將有機層用水(50 mL)萃取。將合併之水性萃取物濃縮且在高真空下乾燥，得到1-((苯甲氧基)甲基)環丙烷-1-磺酸鉀。 1H NMR (500 MHz, D 2O) δ 7.48-7.36 (m, 5H), 4.63 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 0.94-0.88 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z260.1 [M+H 2O] +。
步驟3：向1-((苯甲氧基)甲基)環丙烷-1-磺酸鉀(5.7 g，20.26 mmol，1.0當量)於DMF (5.5 mL)中之混合物中添加SOCl 2(55 mL) (放熱)。將所得混合物在77℃下攪拌1小時，接著將其濃縮。使殘餘物溶解於EtOAc (250 mL)中且用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，接著有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到1-((苯甲氧基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40-7.27 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.43-1.37 (m, 2H)。
步驟4：向Na 2SO 3(3.48 g，27.6 mmol，1.0當量)於水(15 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(4.64 g，55.2 mmol，2.0當量)。將所得混合物在50℃下攪拌45分鐘後，添加1-((苯甲氧基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯(7.2 g，27.6 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌隔夜，接著將其濃縮。使殘餘物懸浮於MeOH (150 mL)中，藉由過濾來移除固體，且濾餅用MeOH (3 × 50 mL)洗滌。濃縮濾液，得到1-((苯甲氧基)甲基)環丙烷-1-亞磺酸鈉。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.29 (d, J= 1.9 Hz, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 0.62 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 0.22 (d, J= 2.5 Hz, 2H)。MS (ESI): m/ z227.1 [M+H] +。
步驟5：將1-((苯甲氧基)甲基)環丙烷-1-亞磺酸鈉(1 g，4.03 mmol，1.0當量)、氧化異丁烯(436 mg，6.04 mmol，1.5當量)及Bu 4NBr (649 mg，2.01 mmol，0.5當量)於CHCl 3(30 mL)及H 2O (30 mL)中之兩相溶液在100℃下攪拌12小時，接著將混合物用CH 2Cl 2(3 × 20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到1-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙-2-醇。TLC R f= 0.2 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.42-7.30 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.44 (s, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.03-0.96 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z299.3 [M+H] +。
步驟6：向1-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙-2-醇(220 mg，0.74 mmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TBSOTf (390 mg，1.47 mmol，2.0當量)及2,6-二甲基吡啶(316 mg，2.95 mmol，4.0當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時，接著將反應用水(20 mL)稀釋且用DCM (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，10-25% EtOAc/石油醚)來純化，得到((1-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷。TLC R f= 0.8 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41-7.30 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.52-1.46 (m, 8H), 0.99-0.92 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。
步驟7：(1-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺醯基)環丙基)甲醇係使用合成中間物(int-2)之步驟3中所述的方法獲得，其中例外為(((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)替換成((1-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷。TLC R f= 0.5 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.89 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.89-0.88 (m, 9H), 0.14 (s, 6H)。
步驟8：((1-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(int-36)係使用合成中間物(int-1)之步驟4中所述之方法獲得，其中例外為(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c)替換成(1-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺醯基)環丙基)甲醇。TLC R f= 0.8 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.89 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.21-1.15 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.14 (s, 6H)。 中間物37 ((1 s,3 s)-3-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)環丁氧基)三異丙基矽烷(int-37)
步驟1：在-60℃下在N 2氛圍下向(((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(7 g，29.1 mmol，1.0當量)於THF (90 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (2.5 M於己烷中，11.7 mL，29.1 mmol，1.0當量)。在-60℃下30分鐘後，在-60℃下將此溶液逐滴添加至表氯醇(2.6 g，29.1 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液，且將混合物在20℃下攪拌16小時。在10℃下將反應用飽和NH 4Cl (50 mL)稀釋，且將混合物用EtOAc (50 mL)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到(1 s,3 s)-3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丁-1-醇。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41-7.28 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 2H)。MS (ESI): m/z297.1 [M+H] +。
步驟2：向(1 s,3 s)-3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丁-1-醇(250 mg，0.84 mmol，1.0當量)於CH 2Cl 2(2 mL)中之溶液中添加咪唑(172 mg，2.53 mmol，3.0當量)及DMAP (51 mg，0.42 mmol，0.5當量)。將反應混合物在25℃下攪拌1小時，接著添加TIPSCl (487 mg，2.53 mmol，3.0當量)。在15小時後，將殘餘物濃縮且藉由RP-HPLC來純化，得到((1 s,3 s)-3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丁氧基)三異丙基矽烷。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39-7.28 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.51-1.46 (m, 6H), 1.12-0.95 (m, 23H), MS (ESI): m/z453.1 [M+H] +。
步驟3：(1-(((1 s,3 s)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲醇係使用合成中間物(int-2)之步驟3中所述的方法獲得，其中例外為(((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)替換成((1 s,3 s)-3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丁氧基)三異丙基矽烷。TLC R f= 0.5 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.18 (s, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.47-3.36 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.05-0.91 (m, 31H), 0.90-0.84 (m, 2H)。
步驟4：((1 s,3 s)-3-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)環丁氧基)三異丙基矽烷(int-37)係使用合成中間物(int-1)之步驟4中所述之方法獲得，其中例外為(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c)替換成1-(((1 s,3 s)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲醇。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.31-4.23 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.53-2.42 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.17-1.11 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 22H)。 中間物38 ((1 r,3 r)-3-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)環丁氧基)三異丙基矽烷(int-38)
步驟1：向(1s,3s)-3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丁-1-醇(1.5 g，5.06 mmol，1.0當量)於THF (20 mL)中之懸浮液中添加4-硝基-苯甲酸(845 mg，5.06 mmol，1.0當量)及PPh 3(1.3 g，5.06 mmol，1.0當量)。使反應冷卻至0℃且在0℃下逐滴添加DIAD (1.0 g，5.06 mmol，1.0當量)。將反應在30℃下攪拌16小時，接著在10℃下添加飽和NaHCO 3(50 mL)。將混合物用EtOAc (3 × 30 mL)萃取，合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。藉由RP-HPLC來純化，得到4-硝基苯甲酸(1 r,3 r)-3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丁酯。TLC R f= 0.5 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.32-8.27 (m, 2H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 5.45-5.36 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.66-2.55 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 2H)。MS (ESI): m/z463.1 [M+H] +。
步驟2：向4-硝基苯甲酸(1 r,3 r)-3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丁酯(1.0 g，2.24 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加含NaOH (450 mg，11.2 mmol，5.0當量)之H 2O (5 mL)。將反應在25℃下攪拌16小時，接著濃縮。藉由RP-HPLC來純化，得到(1r,3r)-3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丁-1-醇。TLC R f= 0.3 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.53-7.29 (m, 7H), 4.66-4.56 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 3H), 0.98-0.93 (m, 2H)。
步驟3：((1 r,3 r)-3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丁氧基)三異丙基矽烷係使用合成中間物(int-37)之步驟2中所述的方法獲得，其中例外為(1 s,3 s)-3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丁-1-醇替換成(1r,3r)-3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丁-1-醇。TLC R f= 0.8 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41-7.28 (m, 7H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.84 (ddd, J =4.5, 7.2, 14.3 Hz, 2H), 2.35-2.27 (m, 1H), 1.53-1.44 (m, 3H), 1.06-1.00 (m, 27H), 0.97-0.92 (m, 2H)。
步驟4：(1-(((1 r,3 r)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲醇係使用合成中間物(int-37)之步驟3中所述的方法獲得，其中例外為((1 s,3 s)-3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丁氧基)三異丙基矽烷替換成((1 r,3 r)-3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丁氧基)三異丙基矽烷。TLC R f= 0.3 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.66-4.49 (m, 1H), 4.16-3.96 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.07-1.02 (m, 22H), 1.01-0.98 (m, 2H)。
步驟5：((1 r,3 r)-3-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)環丁氧基)三異丙基矽烷(int-38)係使用合成中間物(int-37)之步驟4中所述的方法獲得，其中例外為1-(((1 s,3 s)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲醇替換為(1-(((1 r,3 r)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲醇。TLC R f= 0.7 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.66-4.50 (m, 1H), 4.24-4.07 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.54-2.39 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 2H), 1.05 (d, J =8.2 Hz, 19H)。 中間物39 苯甲基(1-(溴甲基)環丙基)硫烷(int-39)
步驟1：向2,4-二溴丁酸甲酯(11.50 g，35.39 mmol，1.0當量)、K 2CO 3(14.68 g，106.18 mmol，3.0當量)及 n-Bu 4NHSO 4(2.40 g，7.07 mmol，0.2當量)於甲苯(50 mL)中之混合物中添加苯甲基硫醇(3.96 g，31.86 mmol，0.9當量)。將混合物在120℃下攪拌3小時，接著將其濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0-25% EtOAc/石油醚)來純化，得到1-(苯甲基硫基)環丙烷甲酸甲酯。TLC R f= 0.6 (1:10 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.35-7.20 (m, 6H), 3.92 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.53 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 1.10-1.05 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z223.1 [M+H] +。
步驟2：在0℃下在N 2下向1-(苯甲基硫基)環丙烷甲酸甲酯(3 g，13.50 mmol，1.0當量)於THF (30 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(2.05 g，53.98 mmol，4.0當量) (氣體放出)。將混合物在25℃下攪拌2小時，接著使其冷卻至0℃且藉由小心逐滴添加水(2 mL) (氣體放出)及15% NaOH (2 mL)來淬滅反應。藉由過濾來移除固體，接著將濾餅用EtOAc (2 × 30 mL)洗滌且濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0-50% EtOAc/石油醚)來純化，得到1-(苯甲基硫基)環丙基)甲醇。TLC R f= 0.3 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33 (s, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.38 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 0.86 (s, 2H), 0.82-0.76 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z177.0 [M+H-H 2O] +。
步驟3：使1-(苯甲基硫基)環丙基)甲醇(2.20 g，11.32 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著將其用PBr 3(3.37 g，12.46 mmol，1.1當量)處理。將混合物在25℃下攪拌2小時，接著將其傾倒至冰水(100 mL)且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，濃縮且殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0-25% EtOAc/石油醚)來純化，得到苯甲基(1-(溴甲基)環丙基)硫烷(int-39)。TLC R f= 0.7 (1:10 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38-7.28 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.12-1.05 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 2H)。 中間物40 3-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)-3-甲基氧雜環丁烷(int-40)。
步驟1：將1-((苯甲氧基)甲基)環丙烷-1-亞磺酸鈉(10.00 g，40.28 mmol，1.0當量)及3-碘氧雜環丁烷(9.63 g，52.36 mmol，1.3當量)於DMF (50 mL)中之溶液用Cs 2CO 3(19.69 g，60.42 mmol，1.5當量)處理且將所得混合物在110℃下攪拌12小時。將反應用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取，接著將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36-7.17 (m, 5H), 4.93-4.86 (m, 2H), 4.69-4.54 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H), 0.93-0.86。MS (ESI): m/ z300.3 [M+H 2O] +。
步驟2：使3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷(300 mg，1.06 mmol，1.0當量)於THF (3 mL)中之溶液冷卻至-70℃，接著逐滴添加LiHMDS (1.6 mL，1.6 mmol，1.5當量)。將混合物在-70℃下攪拌1小時，接著添加MeI (0.13 mL，2.12 mmol，2.0當量)且將混合物在25℃下攪拌1小時。將混合物用飽和NH 4Cl (10 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，10-25% EtOAc/石油醚)來純化，得到3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-3-甲基氧雜環丁烷。TLC R f= 0.6 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33-7.19 (m, 5H), 5.05 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.20 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.47-1.41 (m, 2H), 0.94-0.85 (m, 2H)。
步驟3：(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲醇係使用合成中間物(int-2)之步驟3中所述的方法獲得，其中例外為(((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)替換成3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-3-甲基氧雜環丁烷。TLC R f= 0.1 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.23 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.55-1.49 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 2H)。
步驟4：3-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)-3-甲基氧雜環丁烷(int-40)係使用合成中間物(int-1)之步驟4中所述之方法獲得，其中例外為(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c)替換成(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲醇。TLC R f= 0.8 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.27 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 4.55 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H)。 中間物41 ((3-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)三異丙基矽烷(int-41)
步驟1：在-70℃下向3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷(5.00 g，17.7 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1.0 M於THF中，53.1 mL，53.1 mmol，3.0當量)。將混合物在-70℃下攪拌1小時，接著添加氯甲酸甲酯(3.35 g，35.42 mmol，2.0當量)，接著將混合物在25℃下攪拌1小時。將反應用水(100 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷-3-甲酸酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41-7.29 (m, 5H), 5.18 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.86 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z358.3 [M+H 2O] +。
步驟2：使3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷-3-甲酸酯(3.50 g，10.28 mmol，1.0當量)於THF (40 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著逐份添加LiAlH 4(737 mg，20.56 mmol，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，接著其藉由依序添加水(1 mL) (氣體放出)、2 N NaOH (2 mL)及水(1 mL)來淬滅。混合物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，10-25% EtOAc/石油醚)來純化，得到(3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇。TLC R f= 0.4 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.43-7.25 (m, 6H), 5.05 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.48-4.40 (m, 4H), 4.29 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.80 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H)。
步驟3：在25℃下向攪拌之(3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇(1.00 g，3.20 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加咪唑(1.09 g，16.01 mmol，5.0當量)及TIPSCl (1.23 g，6.40 mmol，2.0當量)，接著將混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物用水(30 mL)淬滅，且接著用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到((3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)三異丙基矽烷。TLC R f= 0.5 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39-7.26 (m, 5H), 5.01 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.82 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.16-1.04 (m, 18H), 0.95-0.89 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z486.4 [M+H 2O] +。
步驟4：(1-((3-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲醇係使用合成中間物(int-2)之步驟3中所述的方法獲得，其中例外為(((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)替換成((3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)三異丙基矽烷。TLC R f= 0.1 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.13 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.76 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.83 (d, J= 4.4 Hz,2H), 2.59 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.23-1.05 (m, 25H), 1.04-0.99 (m, 2H)。
步驟5：((3-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)三異丙基矽烷(int-41)係使用合成中間物(int-2)之步驟4中所述之方法獲得，其中例外為(1-((3-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲醇。TLC R f= 0.8 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.13 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.95 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.23-1.10 (m, 26H)。 中間物42 5-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)-2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷(int-42)
步驟1：(3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇.  在25℃下向攪拌之3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷-3-甲酸酯(16.00 g，47.0 mmol，1.0當量)於THF (160 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(8.92 g，235.0 mmol，5.0當量)。在將混合物在25℃下攪拌12小時後,將其用水(100 mL)淬滅 (氣體放出)且用1 N HCl調至pH 1-2。將混合物用EtOAc (3 × 100 mL)萃取，接著將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，15-50% EtOAc/石油醚)來純化，得到2-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙-1,3-二醇。TLC R f= 0.3 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.41-7.26 (m, 5H), 4.55 (s, 2H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 4H), 1.60-1.52 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 3H), 1.17-1.09 (m, 2H)。
步驟2：在25℃下向攪拌之2-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙-1,3-二醇(14.00 g，44.5 mmol，1.0當量)於THF (140 mL)中之溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(46.38 g，445.3 mmol，10.0當量)及 p-TsOH·H 2O (1.69 g，8.9 mmol，0.2當量)。將混合物在25℃下攪拌6小時，接著將其用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，10-35% EtOAc/石油醚)來純化，得到5-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷。TLC R f= 0.8 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.45-7.24 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.41 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.38 (d, J= 12.6 Hz, 6H), 1.20-1.14 (m, 2H)。
步驟3：(1-((2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)磺醯基)環丙基)甲醇係使用合成中間物(int-2)之步驟3中所述的方法獲得，其中例外為(((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)替換成5-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷。TLC R f= 0.2 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 4.46 (d, J= 12.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.87 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.49-1.45 (m, 5H), 1.40 (s, 3H), 1.17-1.11 (m, 2H)。
步驟4：5-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)-2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷(int-42)係使用合成中間物(int-1)之步驟4中所述之方法獲得，其中例外為(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c)替換成(1-((2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)磺醯基)環丙基)甲醇。TLC R f= 0.8 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 4.33 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.97 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.38-1.34 (m, 2H)。 中間物43 4-(2-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(int-43)
步驟1：向1-((苯甲氧基)甲基)環丙烷-1-亞磺酸鈉(19 g，76.5 mmol，1.0當量)於DMF (100 mL)中之溶液中逐滴添加烯丙基溴(14 g，115 mmol，1.5當量)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，接著將其用水(150 mL)稀釋且用TMBE (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(100 mL)及鹽水洗滌，接著用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析法(SiO 2，5-10% EtOAc/石油醚)來純化，接著溶離液濃縮至乾，用石油醚(20 mL)洗滌且乾燥，得到(((1-(烯丙基磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯。TLC R f= 0.3 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.44-7.29 (m, 5H), 5.99-5.84 (m, 1H), 5.46-5.35 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.97 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.01-0.89 (m, 2H)。
步驟2：(((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯係使用合成中間物(int-26)之步驟2中所述的方法獲得，其中例外為(烯丙基磺醯基)環丙烷替換為(((1-(烯丙基磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯。TLC R f= 0.4 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.43-7.28 (m, 5H), 6.20 (dd, J= 10.7, 17.5 Hz, 1H), 5.37-5.23 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.55 (s, 8H), 1.17-1.02 (m, 2H)。
步驟3：將(((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(11 g，37.4 mmol，1.0當量)於丙酮(570 mL)及H 2O (63 mL)中之溶液用NMO (13.2 g，112 mmol，3.0當量)及OsO 4( t-BuOH中1%，24 mL，1.9 mmol，0.05當量)處理。在25℃下12小時後，將反應用飽和Na 2SO 3水溶液淬滅，藉由過濾來移除固體且將濾液用EtOAc (3×250 mL)萃取。將合併之有機萃取物用水(200 mL)及鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析法(SiO 2，0-10% EtOAc/石油醚)來純化，接著溶離液濃縮至乾，用石油醚(20 mL)洗滌且乾燥，得到3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-3-甲基丁-1,2-二醇。TLC R f= 0.6 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41-7.28 (m, 5H), 4.56-4.46 (m, 2H), 4.27 (td, J= 3.4, 7.2 Hz, 1H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.75-3.57 (m, 3H), 2.31 (br s, 1H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.18-1.02 (m, 2H)。
步驟4：4-(2-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷係使用合成中間物(int-42)之步驟2中所述的方法獲得，其中例外為2-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙-1,3-二醇替換成3-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-3-甲基丁-1,2-二醇。TLC R f= 0.5 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.40-7.28 (m, 5H), 4.60 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02 (dd, J= 6.5, 8.9 Hz,1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.82-3.73 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.15-1.05 (m, 2H)。
步驟5：(1-((2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲醇係使用合成中間物(int-2)之步驟3中所述的方法獲得，其中例外為(((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)替換成4-(2-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷。TLC R f= 0.2 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.56 (dd, J= 6.5, 7.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 6.5, 8.6 Hz, 1H), 3.91 (dd, J= 6.0, 14.8 Hz, 2H), 3.79 (dd, J= 7.9, 8.5 Hz, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.12-1.05 (m, 2H)。
步驟6：4-(2-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(int-43)係使用合成中間物(int-1)之步驟4中所述之方法獲得，其中例外為(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c)替換成(1-((2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲醇。TLC R f= 0.6 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.54 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 3H), 3.80 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.27 (br d, J= 15.3 Hz, 2H)。 中間物44 4-(1-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(int-44)
步驟1：將2,2'-磺醯基二乙酸二甲酯(13 g，61.84 mmol，1.0當量)、1,2-二溴乙烷(34.85 g，185 mmol，3.0當量)及K 2CO 3(34.19 g，247 mmol，4.0當量)於DMF (100 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時，接著藉由過濾來移除固體。濃縮濾液且藉由管柱層析法(SiO 2，10-15% EtOAc/石油醚)來純化，接著溶離液濃縮至乾，用石油醚(500 mL)洗滌且乾燥，得到1,1'-磺醯基二環丙烷甲酸二甲酯。TLC R f= 0.7 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.82-3.72 (m, 6H), 2.09-2.00 (m, 4H), 1.85-1.77 (m, 4H)。
步驟2：向1,1'-磺醯基二環丙烷甲酸二甲酯(5.0 g，19.06 mmol，1.0當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(2.89 g，76.25 mmol，4.0當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，接著使其冷卻至0℃且反應藉由小心逐滴添加水(3 mL) (氣體放出)及15% NaOH (3 mL)來淬滅。藉由過濾來移除固體且濃縮濾液，得到(磺醯基雙(環丙烷-1,1-二基))二甲醇。TLC R f= 0.2 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.88-3.81 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 4H), 1.07-0.97 (m, 4H)。
步驟3：在0℃下向攪拌之(磺醯基雙(環丙烷-1,1-二基))二甲醇(3 g，14.54 mmol，1.0當量)及NaH (礦物油中60%，581 mg，14.54 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液中添加TBDPSCl (4 g，14.54 mmol，1.0當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，接著藉由過濾來移除固體。濾液藉由RP-HPLC來純化，得到(1-((1-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲醇。TLC R f= 0.4 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (dd, J= 1.4, 7.9 Hz, 4H), 7.55-7.35 (m, 6H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.93 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 1.53-1.46 (m, 4H), 1.09 (s, 9H), 1.04-0.97 (m, 4H)。
步驟4：將(1-((1-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲醇(3.5 g，7.87 mmol，1.0當量)及IBX (6.6 g，23.61 mmol，3.0當量)於EtOAc (100 mL)中之混合物在50℃下攪拌16小時，接著藉由過濾來移除固體。濃縮濾液，得到1-((1-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙烷甲醛。TLC R f= 0.6 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.96 (s, 1H), 7.59-7.46 (m, 5H), 7.45-7.28 (m, 7H), 3.94-3.84 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 3H), 1.63-1.56 (m, 3H), 1.46-1.38 (m, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.84-0.77 (m, 2H)。
步驟5：使溴化甲基三苯基鏻(5.04 g，14.12 mmol，2.4當量)於無水THF (50 mL)中之混合物冷卻至0℃，接著經10分鐘逐份添加 t-BuOK (2.22 g，19.8 mmol，3.4當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著使其冷卻至0℃，接著經5分鐘逐滴添加1-((1-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙烷甲醛(2.5 g，5.85 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液。1小時後，將反應用飽和NH 4Cl (100 mL)淬滅，接著分離各層且將水層用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。粗產物藉由RP-HPLC來純化，得到第三丁基二苯基((1-((1-乙烯基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)矽烷。TLC R f= 0.5 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.67-7.61 (m, 4H), 7.50-7.38 (m, 6H), 6.27 (m, 1H), 5.20 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 10H), 1.02-0.94 (m, 2H)。
步驟6：向第三丁基二苯基((1-((1-乙烯基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)矽烷(2 g，4.54 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)及水(3 mL)中之兩相溶液中添加NMO (0.9 g，7.72 mmol，1.7當量)及K 2OsO 4·2H 2O (133 mg，0.45 mmol，0.1當量)。將混合物在25℃下用力攪拌1小時。混合物濃縮且藉由RP-HPLC來純化，得到1-(1-((1-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)乙-1,2-二醇。TLC R f= 0.3 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.72-7.60 (m, 4H), 7.55-7.38 (m, 6H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.08-3.93 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.56 (dd, J= 6.4, 11.5 Hz, 1H), 1.62-1.39 (m, 4H), 1.23-1.15 (m, 1H), 1.10-1.01 (m, 3H)。
步驟7：第三丁基((1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)二苯基矽烷係使用合成中間物(int-42)之步驟2中所述的方法獲得，其中例外為2-((1-((苯甲氧基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙-1,3-二醇替換成1-(1-((1-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)乙-1,2-二醇。TLC R f= 0.5 (1:10 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.73-7.59 (m, 4H), 7.55-7.36 (m, 6H), 4.83 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 4.26-4.10 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.33-1.22 (m, 2H), 1.02-0.88 (m, 2H)。
步驟8：(1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲醇係使用實例105之步驟5中所述的方法獲得，其中例外為4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈替換成第三丁基((1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)二苯基矽烷。TLC R f= 0.3 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.87-4.74 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.39-1.37 (m, 3H), 1.37-1.32 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.09-0.92 (m, 2H)。
步驟9：4-(1-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(int-44)係使用合成中間物(int-1)之步驟4中所述之方法獲得，其中例外為(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c)替換成(1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲醇。TLC R f= 0.5 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.89-4.76 (m, 1H), 4.17 (dd, J= 6.2, 8.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.39-1.37 (m, 3H), 1.36-1.30 (m, 1H), 1.23-1.13 (m, 1H), 1.04 (ddd, J= 4.4, 7.0, 9.0 Hz, 1H)。 中間物45 (R)-4-(2-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯(int-45)
步驟1：將(R)-2-胺基-3-巰基-3-甲基丁酸(L-青黴胺) (1.492 g，10 mmol，1.0當量)於NaOH (1 M, 20 mL，20 mmol，2.0當量)中之溶液用Boc 2O (2.182 g，10 mmol，1.0當量)及二㗁烷(10 mL)處理，接著將兩相溶液在室溫下攪拌90分鐘。向混濁溶液中添加溴乙酸第三丁酯(1.951 g，10 mmol，1.0當量)，且將所得兩相溶液在室溫下充分攪拌隔夜。將混合物用水(150 mL)稀釋，用1 N HCl (11 mL)中和，接著用EtOAc (5 × 40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用水及鹽水各洗滌一次，用MgSO 4乾燥，過濾且蒸發，得到(R)-3-((2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)硫基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 5.58 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 3.47 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J= 17.0 Hz, 1H), 1.51-1.39 (m, 24H)。MS (ESI): m/ z364.3 [M+H] +。
步驟2：使粗(R)-3-((2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)硫基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲基丁酸(3.8 g，10.45 mmol，1.0當量)於THF (50 mL)中之溶液冷卻至-10℃，接著添加Et 3N (1.594 mL，11.50 mmol，1.1當量)及氯甲酸異丁酯(1.510 mL，11.50 mmol，1.1當量)。將所得漿狀物在-10℃下攪拌30分鐘，接著藉由過濾來移除固體且將濾餅用THF (2 × 5 mL)清洗。在-10℃與0℃之間經10-15分鐘將濾液逐滴添加至攪拌之NaBH 4(1.187 g，31.4 mmol，3.0當量)於水(10 mL)中之溶液中(氣體放出)。5分鐘後，將反應用1 N HCl (30 mL)淬滅(氣體放出)，接著將混合物用EtOAc (150 mL)稀釋且分離各層。有機層用飽和NaHCO 3及鹽水各洗滌一次，接著用MgSO 4乾燥，過濾且蒸發，得到粗(R)-2-((3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)硫基)乙酸第三丁酯。MS (ESI): m/ z350.3 [M+H] +。
步驟3：將粗(R)-2-((3-((第三丁氧基羰基)胺基)-4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)硫基)乙酸第三丁酯(3.8 g，10.45 mmol，1.0當量)之溶液與甲苯(25 mL)共沸一次，接著使殘餘物再溶於甲苯(25 mL)中且用2,2-二甲氧基丙烷(6.43 mL，52.3 mmol，5.0當量)及 p-TsOH·H 2O (0.099 g，0.523 mmol，0.05當量)處理。將反應在室溫下攪拌隔夜，接著將其濃縮且在高真空下乾燥，得到粗(R)-4-(2-((2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)硫基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯。MS (ESI): m/ z390.3 [M+H] +。
步驟4：使粗(R)-4-(2-((2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)硫基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯(4.4 g，10.45 mmol，1.0當量)及NaHCO 3(7.03 g，84 mmol，8.0當量)於丙酮(30 mL)中之混合物冷卻至0℃，接著添加Oxone ®(14.46 g，23.52 mmol，2.25當量)及水(10 mL) (氣體放出)。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著在室溫下攪拌1小時，接著使其冷卻至0℃且用10% Na 2SO 3(15 mL)淬滅。在室溫下15分鐘後，使混合物回至冰浴且用1 N HCl (15 mL)中和，接著將其用水(75 mL)及EtOAc (50 mL)稀釋。分離各層，接著將水層用EtOAc (4 × 25 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，用MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，得到(R)-4-(2-((2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 4.59 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J= 30.2, 10.3 Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.94 (dd, J= 10.3, 5.7 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.47 (dd, J= 24.1, 7.1 Hz, 28H)。MS (ESI): m/ z422.2 [M+H] +。
步驟5：將(R)-4-(2-((2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯(3.1 g，7.35 mmol，1.0當量)於DMF (15 mL)中之溶液用K 2CO 3(3.05 g，22.06 mmol，3.0當量)及1,2-二溴乙烷(1.267 mL，14.71 mmol，2.0當量)處理且將所得混合物在100℃下攪拌隔夜。將反應用水(150 mL)稀釋且用EtOAc (4 × 40 mL)萃取，接著將合併之有機萃取物用1:1 水-鹽水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，用MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗(R)-4-(2-((1-(第三丁氧基羰基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 4.48 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 10.3, 6.0 Hz, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.59 (d, J= 7.3 Hz, 6H), 1.51 (s, 6H), 1.48 (s, 18H), 1.44 (d, J= 4.5 Hz, 2H)。MS (ESI): m/ z448.2 [M+H] +。
步驟6：使粗(R)-4-(2-((1-(第三丁氧基羰基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯(3.31 g，7.35 mmol，1.0當量)於THF (29 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著經10-15分鐘逐滴添加LiAlH 4(1.0 M於THF中，14.71 mL，14.71 mmol，2.0當量)(氣體放出)。將所得溶液在0℃下攪拌3小時，接著其藉由依序添加0.6 mL 水(氣體放出)、1.2 mL 2 N NaOH及1.8 mL水來淬滅。將漿狀物在室溫下攪拌15分鐘，接著添加MgSO 4且藉由經Celite ®過濾來移除固體。將濾餅用EtOAc清洗且濃縮濾液，得到粗(R)-4-(2-((1-(羥基甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 4.73 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J= 13.9, 6.5 Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.81 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 1.52-1.47 (m, 23H), 1.18 (dd, J= 10.0, 5.2 Hz, 1H), 1.13-1.08 (m, 1H)。MS (ESI): m/ z378.3 [M+H] +。
步驟7：(R)-4-(2-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯(int-45)係使用合成中間物(int-1)之步驟4中所述之方法獲得，其中例外為(1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲醇(i1-c)替換成(R)-4-(2-((1-(羥基甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯。MS (ESI): m/ z440.3 [M+H] +。 中間物46 7-側氧基-1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-46)
步驟1：使2-側氧基乙酸乙酯(200 g，980 mmol，1.0當量)於THF (500 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加2-肼基乙醇(75 g，980 mmol，1.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，接著將其濃縮。將混合物用EtOAc (300 mL)稀釋且用水(2×100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，75-100% EtOAc/石油醚)來純化，得到(E)-2-(2-(2-羥基乙基)亞肼基)乙酸乙酯。TLC R f= 0.3 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.35 (br s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.29-4.21 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.39 (br s, 2H), 1.33-1.30 (m, 3H)。MS (ESI): m/ z187.1 [M+H] +。
步驟2：向(E)-2-(2-(2-羥基乙基)亞肼基)乙酸乙酯(50 g，312 mmol，1.0當量)於DCM (500 mL)中之溶液中添加咪唑(85 g，1248 mmol，4.0當量)、DMAP (19 g，156 mmol，0.5當量)及TIPSCl (120 g，624 mmol，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時，接著將其用水(100 mL)洗滌。有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，接著殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，50-100% EtOAc/石油醚)來純化，得到(E)-2-(2-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)亞肼基)乙酸乙酯。TLC R f= 0.6 (75% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81-8.79 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 1.21-1.17 (m, 3H), 1.03-0.98 (m, 21H)。
步驟3：使(E)-2-(2-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)亞肼基)乙酸乙酯(35 g，110.58mmol, 1.0當量)於EtOAc (350 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著逐份添加NBS (21g, 116.11mmol, 1.05當量)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時，接著藉由過濾來移除固體。將濾液用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2×250 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚)來純化，得到(Z)-2-溴-2-(2-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)亞肼基) 乙酸乙酯。TLC R f= 0.6 (1:10 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.07-8.05 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 1.24-1.20 (m, 3H), 1.06-0.99 (m, 21H)。
步驟4：使3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(14.66 g，80.47 mmol，1.0當量)及(Z)-2-溴-2-(2-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)亞肼基)乙酸乙酯(35 g，88.52 mmol，1.1當量)於EtOAc (150 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加Et 3N (20.82 g，205.80 mmol，2.6當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時，接著在80℃下攪拌1.5小時，接著沈澱藉由過濾來移除。將濾液用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2×150 mL)萃取，接著合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。使殘餘物懸浮於25% EtOAc/石油醚(30 mL)中且在25℃下攪拌0.5小時，接著藉由過濾收集固體。濾餅藉由RP-HPLC來純化，得到7-側氧基-1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-46)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.71 (br s, 1H), 4.83-4.80 (m, 2H), 4.45-4.40 (m, 2H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 1.42-1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.07-0.95 (m, 21H)。MS (ESI): m/ z410.4 [M+H] +。 中間物47 1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-47)
步驟1：使2-側氧基乙酸乙酯(甲苯中50%，48 g，233 mmol，1.0當量)於THF (210 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加1-肼基丙-2-醇(21 g，233 mmol，1.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，接著將其濃縮。將殘餘物用EtOAc (300 mL)稀釋且用水(2 × 100 mL)洗滌，接著經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，75-100% EtOAc/石油醚)來純化，得到(E)-2-(2-(2-羥基丙基)亞肼基)乙酸乙酯。TLC R f= 0.3 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.16-7.11 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 3H)。
步驟2：使(E)-2-(2-(2-羥基丙基)亞肼基)乙酸乙酯(6.3 g，36.17 mmol，1.0當量)於EtOAc (60 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著逐份添加NBS (6.76 g，37.99 mmol，1.05當量)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時，接著沈澱藉由過濾來移除。將濾液用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 50 mL)萃取，接著合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚)來純化，得到(Z)-2-溴-2-(2-(2-羥基丙基)亞肼基)乙酸乙酯。TLC R f= 0.6 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.09-6.91 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 3H), 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
步驟3 使3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(1.91 g，10.47 mmol，1.0當量)及(Z)-2-溴-2-(2-(2-羥基丙基)亞肼基)乙酸乙酯(5.30 g，20.94 mmol，2.0當量)於EtOAc (20 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加Et 3N (2.65 g，26.18 mmol，2.5當量)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時，接著在80℃下攪拌1.5小時。沈澱藉由過濾來移除，接著將濾液用水(8 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-47)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.78 (s, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 3H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。MS (ESI): m/ z268.1 [M+H] +。 中間物48 (Z)-2-氯-2-(2-((1-羥基環丙基)甲基)亞肼基)乙酸乙酯(int-48)
步驟1：將1-羥基環丙烷甲酸甲酯(8 g，68.9 mmol，1.0當量)及單水合肼(17 g，344.4 mmol，5.0當量)於MeOH (40 mL)中之溶液在60℃下攪拌16小時，接著將其濃縮，得到固體。將所得8 g粗物質用EtOAc (10 mL)洗滌且真空乾燥，得到1-羥基環丙烷甲醯肼。TLC R f= 0.4 (1:10 MeOH/EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.04-8.78 (m, 1H), 6.09 (br s, 1H), 4.22 (br s, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.85-0.78 (m, 2H)。
步驟2：使1-羥基環丙烷甲醯肼(4 g，34.4 mmol，1.0當量)於THF (40 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著逐滴添加BH 3·SMe 2(34.4 mL，344 mmol，10.0當量)。將反應在60℃下攪拌16小時，接著使其冷卻至0℃且藉由緩慢添加MeOH (50 mL) (氣體放出)來淬滅。藉由過濾來移除固體，接著濃縮濾液，得到油狀物。使此物質溶於MeOH (50 mL)中且在80℃下加熱5小時。濃縮溶液，得到粗1-(肼基甲基)環丙醇。TLC R f= 0.8 (1:10 MeOH/EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 2.91 (s, 2H), 0.83 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 0.55-0.50 (m, 2H)。
步驟3：使乙基-2-側氧基乙酸酯(8 g，39.1 mmol，1.0當量)、Et 3N (4 g，39.1 mmol，1.0當量)及MgSO 4(9.4 g，78.3 mmol，2.0當量)於THF (40 mL)中之混合物冷卻至0℃，接著添加1-(肼基甲基)環丙醇(4 g，39.1 mmol，1.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌16小時，接著藉由過濾來移除固體且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，15-50% EtOAc/石油醚)來純化，得到(E)-2-(2-((1-羥基環丙基)甲基)亞肼基)乙酸乙酯。TLC R f= 0.7 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (br t, J= 4.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.26 (d, J= 4.3 Hz, 2H), 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.51-0.45 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z187.1 [M+H] +。
步驟4：將(E)-2-(2-((1-羥基環丙基)甲基)亞肼基)乙酸乙酯(300 mg，1.6 mmol，1.0當量)於DMF (3 mL)中之溶液用NCS (236 mg，1.77 mmol，1.1當量)處理且將所得混合物在50℃下攪拌1小時。將反應溶液用水稀釋且用EtOAc (5 mL)萃取，接著水層用EtOAc (2 × 5 mL)反萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，10-15% EtOAc/石油醚)來純化，得到(Z)-2-氯-2-(2-((1-羥基環丙基)甲基)亞肼基)乙酸乙酯(int-48)。TLC R f= 0.7 (75% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.84 (br s, 1H), 4.34 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.62 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 2.88-2.32 (m, 1H), 1.36 (m, 3H), 0.91-0.86 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z221.0 [M+H] +。 中間物49 1-((1-羥基環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-49)
將3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(100 mg，0.548 mmol，1.0當量)及Et 3N (166 mg，1.64 mmol，3.0當量)於甲苯(1 mL)中之溶液用(Z)-2-氯-2-(2-((1-羥基環丙基)甲基)亞肼基)乙酸乙酯(int-48) (130 mg，0.589 mmol，1.1當量)處理且將混合物在110℃下攪拌12小時。反應濃縮且殘餘物藉由RP-HPLC (NH3.H2O)來純化，得到1-((1-羥基環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-49)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.76 (br s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.37 (br s, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.89-0.76 (m, 4H)。MS (ESI): m/ z280.0 [M+H] +。 中間物50 (Z)-2-氯-2-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)亞肼基)乙酸乙酯(int-50)
步驟1：將氫氧化鈉(1 N，12滴)及單水合肼(34.8 g，695 mmol，5.0當量)之混合物用2,2-二甲基環氧乙烷(10 g，139 mmol，1.0當量)處理，接著將反應在95℃下攪拌16小時。將單水合肼減壓移除，接著使殘餘物懸浮於THF (16 mL)及MTBE (16 mL)中且藉由過濾來移除沈澱。濃縮濾液，得到1-肼基-2-甲基丙-2-醇。TLC R f= 0.3 (33% MeOH/CH 2Cl 2)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.81 (br s, 1H), 3.22 (br s, 3H), 2.70 (s, 2H), 1.18 (s, 6H)。
步驟2：( E)-2-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)亞肼基)乙酸乙酯.  使2-側氧基乙酸乙酯(5.88 g，28.8 mmol，1.0當量)及MgSO 4(6.9 g，57.6 mmol，2.0當量)於THF (30 ml)中之混合物冷卻至0℃，接著添加1-肼基-2-甲基丙-2-醇(3 g，28.8 mmol，1.0當量)及Et 3N (3.2 g，31.7 mmol，1.1當量)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，接著將其用EtOAc (50 mL)稀釋且用水(3×20 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，30-100% EtOAc/石油醚)來純化，得到(E)-2-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)亞肼基)乙酸乙酯。TLC R f= 0.5 (75% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.24 (br s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.23 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 1.30-1.28 (m, 3H), 1.27 (s, 6H)。
步驟3：( Z)-2-氯-2-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)亞肼基)乙酸乙酯.  在50℃下將(E)-2-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)亞肼基)乙酸乙酯(3.2 g，17 mmol，1.0當量)於DMF (20 mL)中之溶液用NCS (2.5 g，18.7 mmol，1.1當量)處理且在50℃下攪拌0.5小時。將混合物用水稀釋且用EtOAc (2×30 mL)萃取，接著合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，10-60% EtOAc/石油醚)來純化，得到(Z)-2-氯-2-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)亞肼基)乙酸乙酯(int-50)。TLC R f= 0.5 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.91 (br s, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.47 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H)。 中間物51 1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-51)
向3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(1 g，5.5 mmol，1.0當量)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加Et 3N (1.67 g，16.5 mmol，3.0當量)及(Z)-2-氯-2-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)亞肼基)乙酸乙酯(int-50) (1.5 g，6.6 mmol，1.2當量)。將混合物在120℃下攪拌6小時，接著其在減壓下濃縮。將混合物用水稀釋且用EtOAc (2×30 mL)萃取，接著合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC (FA)來純化，得到1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-51)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.01 (br s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.14 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.24-1.22 (m, 6H)。MS (ESI): m/ z282.2 [M+H] +。 中間物52 (Z)-2-溴-2-(2-(3-羥基丙基)亞肼基)乙酸乙酯(int-52)
步驟1：使2-側氧基乙酸乙酯(11.32 g，55.5 mmol，1當量)溶於THF (50 ml)中，且在0℃下向溶液中添加3-肼基丙-1-醇(5.00 g，55.5 mmol，1當量)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時。反應混合物真空濃縮且使殘餘物溶於乙酸乙酯(80 mL)中,用水(2 × 30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由矽膠層析法來純化，得到(E)-2-(2-(3-羥基丙基)亞肼基)乙酸乙酯。TLC R f= 0.3 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.19 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.30-4.23 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟2：( Z)-2-溴-2-(2-(3-羥基丙基)亞肼基)乙酸乙酯.  使(E)-2-(2-(3-羥基丙基)亞肼基)乙酸乙酯(3.5 g，20.09 mmol，1.0當量)於EtOAc (35 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著緩慢添加NBS (3.75 g，21.09 mmol，1.04當量)。將反應混合物在25℃下攪拌0.5小時。過濾混合物，且將濾液用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚)來純化，得到(Z)-2-溴-2-(2-(3-羥基丙基)亞肼基)乙酸乙酯(int-52)。TLC R f= 0.4 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.94 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 3H)。 中間物53 1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-53)
1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-53)係使用針對中間物(int-51)合成所述之方法獲得，其中例外為(Z)-2-氯-2-(2-(2-羥基-2-甲基丙基)亞肼基)乙酸乙酯(int-50)替換成(Z)-2-溴-2-(2-(3-羥基丙基)亞肼基)乙酸乙酯(int-52)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.17 (s, 1H), 4.78-4.74 (m, 2H), 4.43-4.40 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 3H)。MS (ESI): m/ z268.1 [M+H] +。 示例性化合物之合成 實例1 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(1)
使4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽(81 mg，0.48 mmol，3.0當量)於甲苯(1.2 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著逐滴添加AlMe 3(1.0 M於甲苯中，0.48 mL，0.48 mmol，3.0當量)，接著一次性添加6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-6) (50 mg，0.16 mmol，1.0當量)。將反應在60℃下攪拌2小時後，使其冷卻至0℃且用水(1 mL)淬滅。將混合物用EtOAc (3 × 1 mL)萃取，接著合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由RP-HPLC來純化，得到N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(1)。TLC R f= 0.3 (67% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.74-7.59 (m, J =8.3 Hz, 2H), 7.53-7.43 (m, J =8.2 Hz, 2H), 7.35 (br t, J =6.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J =7.3 Hz, 1H), 4.72 (d, J =6.2 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.38 (s, 3H), 2.39 (ddd, J =3.1, 4.9, 8.0 Hz, 1H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.25-1.14 (m, 4H), 1.04-0.95 (m, 2H)。MS (ESI): m/z466.2 [M+H] +。 實例2 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-6,7-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(2)
N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-6,7-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(2)係使用實例1中所述之程序獲得，其中例外為中間物(int-6)替換成中間物(int-7)。TLC R f= 0.2 (67% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69-7.62 (m, J =8.3 Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, J =8.3 Hz, 2H), 7.35 (br t, J =6.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J =7.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J =6.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.39 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 2H)。MS (ESI): m/z440.2 [M+H] +。 實例3 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(3)
向6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11) (45 mg，0.13 mmol，1.0當量)及4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽(27 mg，0.16 mmol，1.2當量)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加T3P (248 mg，0.39 mmol，3.0當量)及DIPEA (84 mg，0.65 mmol，5.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，接著將其用水(2 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 5 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(3)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.65 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.77-2.73 (m, 1H), 1.52-1.51 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 2H), 1.08-1.04 (m, 4H)。MS (ESI): m/ z468.1 [M+H] +。
下表1中給出之化合物係根據與實例3中針對化合物(3)所述之程序類似的程序來製備。 表1
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
4 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z477.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 4.37 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.66 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 1.29-1.26 (m, 2H), 1.10-0.98 (m, 6H)。
5 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z461.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82-8.79 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 4.37 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.66 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 6H)。
6 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)- N,1-二甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z482.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.83 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.47-7.46 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.03-4.00 (m, 3H), 3.67-3.66 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.93-2.92 (m, 2H), 2.90-2.89 (m, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.09-1.01(m, 6H)。
7 N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z478.0 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.40 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J= 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 4.61 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.77 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.21 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.80-2.73 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H), 1.10 (dt, J= 7.8, 3.3 Hz, 2H), 1.08-1.05 (m, 2H)。
8 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基- N-(4-甲基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z457.0 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.70 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 4.34 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.66 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.94 (ddd, J= 12.8, 7.9, 5.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.27 (q, J= 4.8 Hz, 2H), 1.12-0.97 (m, 6H)。
9 N-(4-氰基-3-氟苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z486.0 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.40 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.67 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.11-1.07 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 4H)。
10 N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z483.0 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.67 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.94 (ddd, J= 12.7, 7.8, 5.0 Hz, 1H), 1.27 (q, J= 4.8 Hz, 2H), 1.11-1.07 (m, 2H), 1.02 (ddd, J= 15.9, 6.6, 3.4 Hz, 4H)。
11 N-(4-氰基-3-甲基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z482.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.67 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.03-2.91 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.12-0.98 (m, 6H)。
12 N-(4-氰基-2-甲基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z482.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) 8.87 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.68 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.03-2.93 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.13-0.98 (m, 6H)。
13 N-(4-氰基-2-氟苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z486.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.50 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.02-2.91 (m, 3H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 4H)。
14 N-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z469.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.99-8.88 (m, 2H), 8.26 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.68 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.03-2.91 (m, 3H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.14-0.98 (m, 6H)。
15 N-(4-氰基-3-甲氧基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z498.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.63 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 2H), 1.13-1.00 (m, 4H)。
16 ( S)- N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z482.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68-7.61 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 1H), 1.59 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H)。對掌性SFC分離條件: OD-3_5CM_ETOH (DEA)_5_40_3ML_T35管柱：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.，3um移動相：CO2中5%至40%乙醇(0.05% DEA)，流速: 3 mL/min波長: 220 nm。SFC (C-07336-144-P2A_2, OD-3_5CM_ETOH(DEA)_5_40_3ML_T35.M): Rt=2.255, ee%=93.27
17 ( R)- N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z482.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68-7.60 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.12 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.59 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.27-1.21 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H)。SFC (OD-3_5CM_ETOH(DEA)_5_40_ 3ML_T35.M): Rt=1.729, ee%=100.00
18 ( R)- N-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z507.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 4H), 5.02-4.94 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.74-3.62 (m, 4H), 2.98-2.89 (m, 3H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 4H)。對掌性HPLC分離條件: 管柱：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.，3um移動相：CO2中5%至40%乙醇(0.05% DEA) 流速：3 mL/min 波長：220 nm。SFC: Rt = 1.836, 91% ee, OJ-3_5CM_ETOH(DEA)_5_40_3ML_T35.M;
19 ( S)- N-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z507.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (m, 4H), 5.01-4.94 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.69-3.63 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 3H), 1.27-1.26 (m, 2H), 1.08-1.06 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 4H)。 SFC: Rt = 1.683, 100% ee, OJ-3_5CM_ETOH(DEA)_5_40_3ML_T35.M;
20 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(乙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z456.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.75 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.27 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.42 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.08-1.02 (m, 2H)。
21 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z442.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (t, J  = 6.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.66 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H),  2.98 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.30-1.27 (m, 2H), 1.11-1.10 (m, 2H)。
22 N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z451.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 4.37 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.66 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 3 H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 1.30-1.27 (m, 2 H), 1.11-1.08 (m, 2 H)。
23 N-(4-氰基-3-氟苯甲基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z460.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.62-7.58 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.10-1.07 (m, 2H)。
實例24 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸4-氰基苯甲酯(24)
使6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11) (100 mg，0.283 mmol，1.0當量)、4-(羥基甲基)苯甲腈(57 mg，0.424 mmol，1.5當量)及PBu 3(86 mg，0.424 mmol，1.5當量)於THF (1 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加偶氮二甲酸二第三丁酯(DTBAD) (98 mg，0.424 mmol，1.5當量)。在25℃下1小時後，濃縮反應混合物且殘餘物藉由RP-HPLC來純化。將所得物質用MTBE濕磨，得到6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸4-氰基苯甲酯(24)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3,) δ 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.82-2.61 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H), 1.14-0.99 (m, 4H)。MS (ESI): m/ z469.4 [M+H] +。 實例25 4-(2-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲腈(25)
步驟1：3-(2-氯乙醯基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫-7 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-7-酮.  在室溫下向6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11) (235 mg，0.665 mmol，1.0當量)於乙二醯氯(1.1 mL，13.3 mmol，20當量)中之混合物中添加DMF (10.3 µL，0.132 mmol，0.2當量)。在3小時後，濃縮反應且使粗殘餘物溶於1:1 THF-MeCN (2 mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加TMSCHN 2(2.0 M於己烷中，665 µL，1.33 mmol，2.0當量)及Et 3N (184 µL，1.33 mmol，2.0當量)之溶液。將混合物在0℃下攪拌2小時，接著添加HCl (4.0 M於Et 2O中，8.7 mL，34.8 mmol，52當量)。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著其分配於飽和NaHCO 3(100 mL)與CH 2Cl 2(200 mL)之間。分離各層且將水層用CH 2Cl 2(100 mL)萃取，接著合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0 -100% EtOAc/庚烷)來純化，得到3-(2-氯乙醯基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 4.79 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.76 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.17 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.81 -2.69 (m, 1H), 1.53 -1.50 (m, 2H), 1.29 -1.20 (m, 2H), 1.11 -1.06 (m, 2H), 1.06 -1.00 (m, 2H), 0.88 (t, J= 6.7 Hz, 1H)。MS (ESI): m/z386.1 [M+H] +。
步驟2：4-(2-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲腈(25).  將3-(2-氯乙醯基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-1,4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(12 mg，31 µmol，1.0當量)、K 2CO 3(6.45 mg，47 µmol，1.5當量)及4-羥基苯甲腈(5.56 mg，47 µmol，1.5當量)於MeCN (311 µL)中之混合物在60℃下加熱14小時，接著將其濃縮。殘餘物分配於EtOAc (2 mL)與H 2O (2 mL)之間，分離各層，且接著將水層用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。合併之有機萃取物用MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0 -100% EtOAc/庚烷)來純化，得到4-(2-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲腈(25)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.76 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.78 (tt, J= 8.3, 4.8 Hz, 1H), 1.54 -1.50 (m, 2H), 1.26 -1.21 (m, 3H), 1.11 -1.06 (m, 2H), 1.05 -1.02 (m, 2H)。MS (ESI): m/z469.2 [M+H] +。 實例26 4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯甲腈(26)
步驟1：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯肼.  在25℃下向6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11) (300 mg，0.849 mmol，1.0當量)、HOBt (345 mg，2.55 mmol，3.0當量)、EDCI (489 mg，2.55 mmol，3.0當量)於DMF (2 mL)中之溶液中逐滴添加NH 2NH 2·H 2O (425 mg，8.49 mmol，10當量)於DMF (1 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌2小時，接著將其過濾且藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯肼。
步驟2： N'-(2-(4-氰基苯基)乙醯基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯肼係使用步驟1中詳述之程序獲得，其中例外為(int-11)替換成2-(4-氰基苯基)乙酸且肼替換成6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯肼。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.02-8.85 (m, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.53-7.43 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.80-2.67 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 2H), 1.12-1.01 (m, 4H)。MS (ESI): m/z511.2 [M+H] +。
步驟3：4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯甲腈(26). 在室溫下向 N'-(2-(4-氰基苯基)乙醯基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯肼(140 mg，0.27 mmol，1.0當量)及吡啶(100 µL，1.1 mmol，4.0當量)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加Tf 2O (140 µL，0.82 mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌2小時後，濃縮混合物且藉由RP-HPLC來純化，得到4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯甲腈(26)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.69-7.61 (m, 2H), 7.48 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 4H)。MS (ESI): m/z493.2 [M+H] +。 實例27 4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲基)苯甲腈(27)
步驟1：( Z)-2-(4-溴苯基)- N'-((6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-羰基)氧基)乙脒係使用實例26步驟1中詳述之程序獲得，其中例外為肼替換成(Z)-2-(4-溴苯基)-N'-羥基乙脒。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.49 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.97-4.73 (m, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 1.54-1.52 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 4H)。MS (ESI): m/z564.2 [M+H] +。
步驟2：3-(3-(4-溴苯甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-5,6-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-7(4 H)-酮.  將( Z)-2-(4-溴苯基)- N'-((6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-羰基)氧基)乙脒(244 mg，446 µmol，1.0當量)及Et 3N (223 µL，2.23 mmol，5.0當量)於二㗁烷(5 mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時，接著將其用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由RP-HPLC來純化，得到3-(3-(4-溴苯甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-5,6-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-7(4 H)-酮。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.45 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.25 (s, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.13-4.06 (m, 4H), 3.82 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.79-2.68 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.29-1.22 (m, 3H), 1.12-1.04 (m, 4H)。MS (ESI): m/z546.0 [M+H] +。
步驟3：4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲基)苯甲腈(27). 向3-(3-(4-溴苯甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-5,6-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮(50 mg，0.092 mmol，1.0當量)於二㗁烷(1 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物中添加XPhos (15 mg，0.036 mmol，0.4當量)、K 4Fe(CN) 6(101 mg，0.275 mmol，3.0當量)、K 2CO 3(40 mg，0.275 mmol，3.0當量)及Pd(OAc) 2(4 mg，0.018 mmol，0.2當量)。使反應混合物脫氣且置於N 2下，接著將其在120℃下攪拌12小時。將混合物過濾且藉由RP-HPLC來純化，得到4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲基)苯甲腈(27)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.63 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J =8.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.28-1.22 (m, 2H), 1.13-1.05 (m, 4H)。MS (ESI): m/z493.2 [M+H] +。 實例28 4-((3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)苯甲腈(28)
步驟1：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺. 向6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11) (300 mg，0.85 mmol，1.0當量)及HATU (970 mg，2.55 mmol，3.0當量)、DIEA (1097 mg，8.49 mmol，10.0當量)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NH 4Cl (227 mg，4.24 mmol，5.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，接著將其過濾且藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.71 (br s, 1H), 5.42 (br s, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 2H), 1.12-1.02 (m, 4H)。MS (ESI): m/z353.1 [M+H] +。
步驟2：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲腈. 向6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(220 mg，0.62 mmol，1.0當量)於THF (2.5 mL)中之溶液中添加吡啶(0.13 mL，1.56 mmol，2.5當量)及TFAA (0.1 mL，1.56 mmol，2.5當量)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，接著將其濃縮。藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲腈。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.22 (s, 3H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 2H), 1.13-1.01 (m, 4H)。MS (ESI): m/z335.1 [M+H] +。
步驟3：( Z)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)- N'-羥基-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲脒. 向6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲腈(90 mg，0.27 mmol，1.0當量)於EtOH (1.5 mL)中之溶液中添加NH 2OH·HCl (28 mg，0.32 mmol，1.2當量)及Et 3N (82 mg，0.81 mmol，3.0當量)。將反應混合物在80℃下加熱2小時，接著將其濃縮且藉由RP-HPLC來純化，得到(Z)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-N'-羥基-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲脒。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.52 (br s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 2H), 1.11-1.04 (m, 4H)。MS (ESI): m/z368.1 [M+H] +。
步驟4：4-((3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)苯甲腈(28). 向( Z)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)- N'-羥基-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲脒(60 mg，0.163 mmol，1.0當量)、CDI (79 mg，0.490 mmol，3.0當量)及Et 3N (66 mg，0.653 mmol，4.0當量)於DCE (0.6 mL)中之溶液中添加2-(4-氰基苯基)乙酸(53 mg，0.327 mmol，2.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，接著其在80℃下加熱4小時。將混合物用H 2O (5 mL)稀釋且用CH 2Cl 2(4 × 5 mL)萃取，接著合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到4-((3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)苯甲腈(28)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 1H), 1.54-1.52 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.13-1.06 (m, 4H)。MS (ESI): m/z493.2 [M+H] +。 實例29及實例30 4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-2 H-四唑-2-基)甲基)苯甲腈(29)及 4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-四唑-1-基)甲基)苯甲腈(30)
步驟1：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-3-(2 H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氫-7 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-7-酮.  將6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲腈(參見實例28步驟2) (140 mg，0.42 mmol，1.0當量)、NaN 3(90 mg，1.38 mmol，3.3當量)及NH 4Cl (82 mg，1.26 mmol，3.0當量)於DMF (2 mL)中之混合物在100℃下加熱3小時。將反應混合物濃縮，殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-3-(2H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 3.92 (s, 3H), 3.87 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 1.37-1.21 (m, 2H), 1.16-1.06 (m, 2H), 1.00 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 0.88 (br s, 2H)。MS (ESI): m/z378.1 [M+H] +。
步驟2：4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-2 H-四唑-2-基)甲基)苯甲腈(29)及4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-四唑-1-基)甲基)苯甲腈(30).  將6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-3-(2H-四唑-5-基)-1,4,5,6-四氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(120 mg，0.32 mmol，1.0當量)、4-(溴甲基)苯甲腈(125 mg，0.64 mmol，2.0當量)及K 2CO 3(132 mg，0.96 mmol，3.0當量)於DMF (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物過濾且藉由RP-HPLC及SFC來純化，得到： 4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-2 H-四唑-2-基)甲基)苯甲腈(29)： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.13 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.73 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.06 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.94 (s, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.11 (s, 2H), 1.08-1.00 (m, 4H)。MS (ESI): m/z493.1 [M+H] +。 及 4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-四唑-1-基)甲基)苯甲腈(30)： 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.83 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.76 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.95 (ddd, J= 12.7, 7.8, 4.9 Hz, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H), 1.15-1.09 (m, 2H), 1.09-0.98 (m, 4H)。MS (ESI): m/z493.2 [M+H] +。 實例31 4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(31)
步驟1：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醛.  使6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-12) (600 mg，1.57 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液冷卻至-70℃，接著逐滴添加DIBAL-H (1.0 M於THF中，4.72 mL，4.72 mmol，3.0當量)。在-70℃下2小時後，添加MeOH (10 mL)且使反應混合物升溫至室溫。將溶液用H 2O (20 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到粗4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈。MS (ESI): m/z338.3 [M+H] +。
步驟2：( E)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醛肟. 向NH 2OH·HCl (151 mg，1.42 mmol，1.2當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(302 mg，2.85 mmol，2.4當量)，接著添加6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛(400 mg，1.19 mmol，1.0當量)於MeOH (10 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌3小時，接著將其傾倒至H 2O (5 mL)中且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到粗( E)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醛肟。MS (ESI): m/z353.3 [M+H] +。
步驟3：( Z)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)- N-羥基-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-碳醯亞胺醯氯 .向( E)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醛肟(400 mg，1.14 mmol，1.0當量)於DMF (8 mL)中之溶液中逐份添加NCS (159 mg，1.19 mmol，1.0當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時，接著將其傾倒至H 2O (8 mL)中且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到( Z)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)- N-羥基-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-碳醯亞胺醯氯。MS (ESI): m/z387.0 [M+H] +。
步驟4：4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(31). 向( Z)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)- N-羥基-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-碳醯亞胺醯氯(400 mg，1.03 mmol，1.0當量)及4-乙烯基苯甲腈(200 mg，1.55 mmol，1.5當量)於THF (6 mL)中之溶液中添加Et 3N (136 mg，1.34 mmol，1.3當量)。將混合物在60℃下攪拌4小時，接著添加飽和NH 4Cl (5 mL)且將混合物用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，10 -100% EtOAc/石油醚)來純化，得到4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(31)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77-7.60 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H), 5.74-5.70 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.90 (dd, J =11.1, 17.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.75-2.73 (m, 1H), 1.55 (s, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 3H), 1.12 (br s, 1H), 1.12-1.01 (m, 3H)。MS (ESI): m/z480.1 [M+H] +。 實例32及實例33 ( R) -4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(32)及 ( S)-4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫 -1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(33)
( R) -4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(32)及( S)-4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫 -1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(33)係藉由4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(31)之對掌性SFC獲得。(OJ-3_MeOH+ACN(DEA)_40_3mL-35T 管柱：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.，3um移動相：CO 2中40%甲醇+ACN(0.05% DEA) 流速：3mL/min 波長：220nm)。 (R)-4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(32)：Rt = 1.31 min, ＞99% ee , 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68 (d, J =8.4, 2H), 7.50 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.75-5.71 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.78 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.43-3.90 (m, 1H), 3.12 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.76-2.73 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 4H)。MS (ESI): m/z480.1 [M+H] +。
(S)-4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫 -1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(33)：Rt = 0.993 min, 99% ee, 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J =8.2 Hz, 2H), 5.75-5.70 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.78 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.48-3.33 (m, 1H), 3.12 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.81-2.70 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.12-1.00 (m, 4H)。MS (ESI): m/z480.1 [M+H] +。 實例34 4-((3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲基)苯甲腈(34)
步驟1：3-(5-(4-溴苯甲基)異㗁唑-3-基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-5,6-二氫-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4 H)-酮.  將(Z)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-N-羥基-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-碳醯亞胺醯氯(參見實例31步驟3) (500 mg，1.29 mmol，1.0當量)、1-溴-4-(丙-2-炔-1-基)苯(378 mg，1.94 mmol，1.5當量)及 i-Pr 2NEt (0.28 mL，1.68 mmol，1.3當量)於THF (6 mL)中之混合物在60℃下攪拌4小時。將混合物用飽和NH 4Cl (5 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取，接著合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，10 -100% EtOAc/石油醚)來純化，得到3-(5-(4-溴苯甲基)異㗁唑-3-基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-5,6-二氫-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4 H)-酮。MS (ESI): m/z547.1 [M+H] +。
步驟2：4-((3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲基)苯甲腈(34)係使用實例27步驟3中所述之程序獲得，其中例外為3-(3-(4-溴苯甲基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-5,6-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮替換成3-(5-(4-溴苯甲基)異㗁唑-3-基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-5,6-二氫-1 H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4 H)-酮。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J =8.2 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.20 (s, 5H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.15 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.29-1.17 (m, 2H), 1.14-1.02 (m, 4H)。MS (ESI): m/z492.4 [M+H] +。 實例35 4-((4-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈(35)
步驟1：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-乙炔基-1-甲基-5,6-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-7(4 H)-酮. 在20℃下向6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛(參見實例31步驟1) (450 mg，1.33 mmol，1.0當量)及(1-重氮基-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(384 mg，2.00 mmol，1.5當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(369 mg，2.67 mmol)。將混合物在20℃下攪拌12小時，接著將其傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-乙炔基-1-甲基-5,6-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7(4H)-酮。TLC R f= 0.5 (50% EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/z334 [M+H] +。
步驟2：4-((4-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈(35). 將6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-乙炔基-1-甲基-5,6-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-7(4 H)-酮(350 mg，1.05 mmol，1.0當量)、4-(疊氮基甲基)苯甲腈(332 mg，2.10 mmol，2.0當量)、CuSO 4·5H 2O (39 mg，0.13 mmol，0.12當量)及抗壞血酸鈉(42 mg，0.21 mmol，0.2當量)於DMF (6 mL)及H 2O (3 mL)中之混合物在80℃下攪拌5小時。冷卻反應混合物且用水(10 mL)稀釋，接著將水層用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(5 mL)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到4-((4-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈(35)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.56 (s, 1H), 7.87 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J =8.2 Hz, 2H), 5.82-5.71 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 3.73 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.01-2.90 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.15-1.09 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 4H)。MS (ESI): m/z492.2 [M+H] +。 實例36 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)-1-甲基-5,6-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-7(4 H)-酮(36)
6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)-1-甲基-5,6-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-7(4 H)-酮(36)係使用實例35步驟2中所述之程序獲得，其中例外為4-(疊氮基甲基)苯甲腈替換成4-(疊氮基甲基)-1,1-二氟環己烷。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.86 (s, 1H), 4.30 (d, J =7.2 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.80 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.28 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 3H), 1.83-1.70 (m, 3H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H), 1.15-1.04 (m, 4H)。MS (ESI): m/z509.4 [M+H] +。 實例37 N-(4-氯苯氧基)-1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(37)
N-(4-氯苯氧基)-1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(37)係使用實例28步驟1中所述之程序獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-14)且NH 4Cl替換成O-(4-氯苯基)羥基胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.57 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H),4.20 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 3.72 (m, 2H),3.17 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.05-1.03 (m, 2H),0.88-0.86 (m, 2H)。MS (ESI): m/z493.1 [M+H] +。 實例38 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(38)
N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(38)係使用實例3中所述之程序獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸(int-17)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.66-6.34 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.21 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z478.1 [M+H] +。 實例39 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(39)
N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(39)係使用實例3中所述之程序獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸(int-17)且4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽替換成(4-氯苯基)甲胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34-7.28 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 6.64-6.35 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.22 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.34-1.28 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z487.2 [M+H] +。 實例40 N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(40)
N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(40)係使用實例28步驟1中所述之程序獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-20)。MS (ESI): m/z 456.3 [M+H] +實例41及實例42 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(41)及 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(42)
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(41)及(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(42)係藉由N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(40)之SFC分離獲得。除非另外指示，否則實例指示相對立體化學。
SFC：Chiralpak AD-3，5-40% (MeOH+0.05% Et 2NH)，3 mL/min
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(41)：峰1：SFC R t= 3.033 min, AD-3S_3_5_40_3ML_T35。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.45 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H), 1.23 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.03-0.97 (m, 1H)。MS (ESI): m/ z456.3 [M+H] +。
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(42)：峰2：SFC R t= 4.134 min, AD-3S_3_5_40_3ML_T35。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.45 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H), 1.23 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.01-0.97 (m, 1H)。MS (ESI): m/ z456.4 [M+H] +。 實例43 N-(4-氰基苯甲基)-1-環丙基-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(43)
N-(4-氰基苯甲基)-1-環丙基-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(43)係使用實例1中所述之程序獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-6)替換成1-環丙基-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-21)。TLC R f= 0.2 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.64 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 1H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.28-1.22 (m, 6H), 1.10-1.03 (m, 6H)。MS (ESI): m/ z494.2 [M+H] +。 實例44 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(44)
步驟1： N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例28步驟1中所述之程序獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸(int-24)且NH 4Cl替換成(4-氯苯基)甲胺。MS (ESI): m/ z583.0 [M+H] +。
步驟2：將N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(110 mg，0.19 mmol，1.0當量)於TFA (2 mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時，接著將其濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(44)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (br s, 1H), 7.41-7.24 (m, 4H), 4.38 (br d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.63 (br t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.06-2.86 (m, 3H), 1.29-1.22 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H), 1.05-0.94 (m, 4H)。MS (ESI): m/ z463.2 [M+H] +。 實例45 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(45)
N-(4- 氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(45)係使用針對N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(44)所述之方法獲得，其中例外為(4-氯苯基)甲胺替換成4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽。TLC R f= 0.4 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.76 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.47 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.60-3.58 (m, 2H), 2.97-2.93 (m, 3H), 1.25-1.24 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 6H)。MS (ESI): m/ z454.2 [M+H] +。 實例46 4-((8-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-1,7-二側氧基-3,4,7,8,9,10-六氫吡啶并[3',4':3,4]吡唑并[1,5- a]吡𠯤-2(1 H)-基)甲基)苯甲腈(46)
步驟1：6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用實例44步驟2中所述之PMB保護基脫除方法獲得，其中例外為N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺替換成1-(4-甲氧基苯甲基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-27)。TLC R f= 0.3 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 12.04 (s, 1H), 4.44-4.39 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.59-1.57 (m, 3H), 1.41 (t, 2H), 1.13-1.10 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z342.2 [M+H] +。
步驟2：6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。TLC R f= 0.2 (1:10 MeOH/EtOAc)。MS (ESI): m/ z313.9 [M+H] +。
步驟3：4-((8-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-1,7-二側氧基-3,4,7,8,9,10-六氫吡啶并[3',4':3,4]吡唑并[1,5- a]吡𠯤-2(1 H)-基)甲基)苯甲腈(46)係使用實例28步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸且NH 4Cl替換成4-(((2-溴乙基)胺基)甲基)苯甲腈(int-25)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.44-4.41 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.55-1.54 (m, 2H), 1.10-1.07 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z454.4 [M+H] +。 實例47 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(47)
步驟1：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用針對中間物(int-16)所述之方法獲得，其中例外為6-甲基-3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮替換成1-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(參見合成中間物(int-19)中之步驟1且(Z)-2-氯-2-(2-甲基亞肼基)乙酸乙酯(int-18)替換成(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯甲基)亞肼基)乙酸乙酯(int-26)。TLC R f= 0.5 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.27 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.77-6.72 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.33 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.66 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.04 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.62 (tt, J= 4.9, 8.0 Hz, 1H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.11 (m, 2H), 1.01-0.90 (m, 4H)。
步驟2：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用實例44步驟2中所述之PMB保護基脫除方法獲得，其中例外為N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺替換成6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。TLC R f= 0.3 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.42 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.83 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.17 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.78 (tt, J= 4.9, 8.0 Hz, 1H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.26-1.20 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 2H)。
步驟3：在0℃下向6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(150 mg，0.41 mmol，1.0當量)、 n-Bu 3P (124 mg，0.62 mmol，1.5當量)及1,1-雙(羥基甲基)環丙烷(125 mg，1.23 mmol，3.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加DIAD (124 mg，0.62 mmol，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌6小時，接著將其用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z452.0 [M+H] +。
步驟4： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(47)係使用實例1中所述之程序獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-6)替換成6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 12 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.67 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.23 (d, J= 4.0Hz, 3H), 2.92-2.84 (m, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.24 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 1.10 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 2H), 0.59-0.53 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z538.0 [M+H] +。 實例48 N-(4-氰基苯甲基)-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(48)
N-(4-氰基苯甲基)-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(48)係使用針對合成 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(47)所述之方法獲得，其中例外為在步驟1中1-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮替換成1-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(N-嗎啉基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.89-8.86 (m, 1H), 7.80 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.00-2.97 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 2H), 1.10-1.09 (m, 2H), 0.60-0.57 (m, 2H), 0.42-0.40 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z512.4 [M+H] +。 實例49 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(49)
步驟1： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例26步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-30)且肼替換成4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽。TLC R f= 0.3 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91-8.88 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.88-6.85 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 5.32 (br s, 1H), 4.46 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 4H), 3.00-2.96 (m, 2H), 1.32-1.30 (m, 8H), 0.99-0.96 (m, 2H)。
步驟2： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(49)係使用實例44步驟2中所述之PMB保護基脫除方法獲得，其中例外為N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺替換成 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93-8.92 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.31 (br s, 1H), 4.48 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.65-3.60 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 2H), 1.34 (m, 8H), 1.04-0.98 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z486.3 [M+H] +。 實例50 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(50)
N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(50)係使用實例26步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸(int-32)且肼替換成(4-氯苯基)甲胺。 MS (ESI): m/ z509.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34-7.28 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 4.57 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.86 (br d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.13 (br s, 1H), 1.60 (br s, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.27 (s, 1H), 1.11-1.05 (m, 2H)。
下表2中給出之化合物係根據與實例50中針對化合物(50)所述之程序類似的程序使用適當胺代替(4-氯苯基)甲胺來製備。 表2
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
51 N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z510.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.38 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.59 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.86 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.72 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.14-3.05 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.12-1.00 (m, 2H)。
52 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z500.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.29 (br s, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.86 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.72 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.14 (s, 1H), 1.60 (d, J= 2.3 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.12-1.03 (m, 2H)。
53 N-(4-氟苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z493.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36-7.29 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 4.57 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.71 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.20 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.11-1.02 (m, 2H)。
54 ( S)- N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z514.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.74-7.59 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 5H), 3.86 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 3H), 1.61-1.58 (m, 5H), 1.51 (s, 6H), 1.12-1.00 (m, 2H)。SFC：C-07508-092-P2A_1, Rt=1.960, ee=100%, OD-3_5CM_MEOH(DEA)_5_40_3ML_AT35.M
55 ( R)- N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z514.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (m, 2H), 7.49 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.11 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.17 (s, 5H), 3.86 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.14 (m, 3H), 1.59 (d, J= 6.6 Hz, 5H), 1.51 (s, 7H), 1.06 (br s, 2H)。SFC：C-07508-092-P1A_1, Rt=1.724, ee=100%, OD-3_5CM_MEOH(DEA)_5_40_3ML_AT35.M
實例56 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基-1,1- d 2)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(56)
步驟1：使N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(52) (50 mg，0.100 mmol，1.0當量)、NMO (117 mg，1.001 mmol，10當量)及水(18.03 µl，1.001 mmol，10當量)溶於MeCN (1 mL)中，接著添加TPAP (3.52 mg，10.01 µmol，0.1當量)。將溶液在室溫下攪拌15分鐘，接著將反應混合物用 i-PrOH (5 mL)淬滅。將溶液用水(1 mL)稀釋且用1 N KHSO 4酸化至約pH 3。將水層用EtOAc (2 × 25 mL)萃取，接著合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，得到48 mg粗物質。在用乙醚濕磨後，固體藉由過濾來收集，得到2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酸。MS (ESI): m/ z514.5 [M+H] +。
步驟2：使2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酸(40 mg，0.0785 mmol，1.0當量)及NMM (11.55 µL，0.105 mmol，1.34當量)於THF (1 mL)中之混合物冷卻至-5℃，接著添加氯甲酸異丁酯(13.80 µL，0.105 mmol，1.34當量)。在-5℃下10分鐘後，藉由過濾來移除固體且將濾餅用少量冷THF洗滌。使濾液冷卻至0℃，接著將其用NaBD 4(6.70 mg，0.160 mmol，2.04當量)於D 2O (26 µL)中之溶液處理。在0℃下15分鐘後，反應混合物分配於EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間且分離各層。將水層用EtOAc (3 × 10 mL)萃取，接著將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基-1,1- d 2)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(56)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.46 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.09 (d, J= 9.3 Hz, 5H), 3.61 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.36-1.29 (m, 8H), 1.02-0.95 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z502.1 [M+H] +。 實例57 乙酸2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酯(57)
向N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(52) (110 mg，0.22 mmol，1.0當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加乙酸酐(112 mg，1.10 mmol，5.0當量)及吡啶(87 mg，1.10 mmol，5.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，接著將其用水(3 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。在合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮後，殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到乙酸2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酯(57)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.10-1.07 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z542.2 [M+H] +。 實例58 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(二氟甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(58)
將N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(52) (50 mg，0.100 mmol，1.0當量)及CuI (3.81 mg，0.020 mmol，0.2當量)於MeCN (1.0 mL)中之混合物加熱至50℃，接著經10分鐘逐滴添加FSO 2CF 2CO 2H (26.7 mg，0.150 mmol，1.5當量)於300 µL MeCN中之溶液。將反應混合物在50℃下再加熱30分鐘，接著將其濃縮。將殘餘物用EtOAc (5 mL)稀釋且藉由過濾來移除固體。濃縮濾液，得到粗油狀物，其藉由RP-HPLC來純化，得到 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(二氟甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(58)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.84 -7.77 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.80 (t, J= 75.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.63 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.40 -1.34 (m, 2H), 1.09 -1.03 (m, 2H)。MS (ESI): m/z550.1 [M+H] +。 實例59 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((2-氰基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(59)
步驟1：將戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) (50.8 mg，0.110 mmol，1.1當量)於CH 2Cl 2(2.0 mL)中之懸浮液用N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(52) (50 mg，0.100 mmol，1.0當量)處理。在23℃下2小時後，添加飽和Na 2SO 3(1.0 mL)及飽和NaHCO 3(1.0 mL)，且接著將兩相混合物攪拌30分鐘。將混合物用CH 2Cl 2(3 mL)稀釋，分離各層，且接著將水層用CH 2Cl 2(2 × 4 mL)萃取。合併之有機萃取物用MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 9.78 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.65 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.67 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.51 -1.48 (m, 2H), 1.14 -1.08 (m, 2H)。MS (ESI): m/z498.5 [M+H] +。Šiška, P., Fodran, P., Szolcsányi, P. Tetrahedron2014, 70, 6420-6427。
步驟2：將N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(40 mg，0.080 mmol，1.0當量)於THF (804 µL)及NH 4OH (347 µL)中之溶液在23℃下攪拌5分鐘，接著添加I 2(61.2 mg，0.241 mmol，3.0當量)且將反應混合物加熱至50℃，保持5小時。添加飽和Na 2S 2O 3(20 mL)且將水層用CH 2Cl 2(3 × 15 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，40-90% EtOAc/庚烷)來純化，得到 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((2-氰基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(59)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.66 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.76 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.73 -1.64 (m, 2H), 1.32 -1.24 (m, 3H)。MS (ESI): m/z495.5 [M+H] +。 實例60 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(60)
將N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(52) (20 mg，0.04 mmol，1.0當量)及3-氟氮雜環丁烷(16.4 mg，0.147 mmol，3.67當量)於DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌45分鐘，接著添加NaBH(OAc) 3(200 mg，0.944 mmol，23當量)。在室溫下1小時後，添加飽和NaHCO 3(2 mL)且將兩相混合物攪拌30分鐘。將有機層移除，且將水層用DCM (2 mL)萃取，接著合併之有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(60)。MS (ESI): m/ z557.3 [M+H] +。
下表3中給出之化合物係根據與實例56-60中所述之程序類似的程序來製備。 表3
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
61 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(N-嗎啉基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z569.4 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J= 6.3 Hz, 5H), 2.98 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 9H)。
62 ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z583.3 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.55 (s, 5H), 4.48 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.12 (d, J= 9.4 Hz, 5H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 4H), 1.40 (s, 2H), 1.25 (s, 1H), 1.09 (s, 2H)。
63 6-((1-((1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z581.3 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO -d6) δ 8.96 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.48 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.18-4.10 (m, 5H), 3.16 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.06-2.94 (m, 4H), 1.77 (s, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.35 (s, 2H), 1.04 (s, 2H)。
64 6-((1-((1-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z581.3 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.48 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 5H), 3.64 (s, 6H), 3.00 (s, 1H), 1.77 (s, 2H), 1.37 (m, 6H)。
65 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z555.2 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.97 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.48 (d, J= 6.2 Hz, 4H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.64 (t, J= 6.8 Hz, 5H), 3.01 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.42 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 1.14 (s, 2H)。
66 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z569.4 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.56 (s, 2H), 4.48 (d, J= 6.4 Hz, 8H), 4.13 (s, 11H), 1.51 (s, 3H), 1.41 (s, 1H), 1.13 (s, 1H)。
67 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z581.3 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.97 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.48 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.73 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 3.00 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.53 (s, 5H), 1.42 (q, J= 5.1 Hz, 2H), 1.17-1.11 (m, 2H)。
68 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z569.3 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 8.98 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.55 (s, 4H), 4.48 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.12 (d, J= 10.2 Hz, 5H), 3.81 (s, 2H), 3.64 (s, 4H), 3.00 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.15 (s, 2H)。
69 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z543.5 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.63 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.65 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.70 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.17 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.26 (s, 2H), 1.04 (s, 2H)。
實例70 6-((1-((1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(70)
步驟1：在0℃下向N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(52) (500 mg，1.0 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加吡啶(237 mg，3.0 mmol，3.0當量)及Tf 2O (564 mg，2.0 mmol，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時，接著將其濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，25-75% EtOAc/石油醚)來純化，得到三氟甲烷磺酸2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.61-1.59 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z632.0 [M+H] +。
步驟2：將三氟甲烷磺酸2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酯(530 mg，0.84 mmol，1.0當量)及NaN 3(300 mg，4.61 mmol，5.5當量)於DMF (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。在將混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 30 mL)萃取後，合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到6-((1-((1-疊氮基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.20-3.16 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.11-1.08 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z525.1 [M+H] +。
步驟3：將6-((1-((1-疊氮基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(300 mg，0.57 mmol，1.0當量)及10% Pd/C (30 mg，0.028 mmol，0.05當量)於EtOAc (12 mL)中之混合物置於H 2氛圍(15 psi)下，接著將混合物在25℃下攪拌30分鐘。混合物過濾且濃縮濾液，得到6-((1-((1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(70)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.0Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 1.58-1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.07-1.04 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z499.3 [M+H] +。
下表4中給出之化合物藉由直接用適當醯化劑(例如參見實例3)衍生6-((1-((1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(70)或經由EDC介導之與N-Boc胺基酸之醯胺偶合(例如參見實例26)，接著Boc保護基脫除來製備。 表4
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
71 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-甲醯胺基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z527.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.16 (s, 5H), 3.76 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 1.58-1.57 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.11-1.08 (m, 2H)。
72 6-((1-((1-乙醯胺基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z541.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.29 (m, 1H), 6.46-6.43 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 5H), 3.72-3.69 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.57-1.56 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.11-1.07 (m, 2H)。
73 (2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯 MS (ESI): m/ z557.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.67-4.66 (m, 2H), 4.16-4.14 (m, 5H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.64-3.63 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.09-1.08 (m, 2H)。
74 6-((1-((1-(2-胺基乙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺. MS (ESI): m/ z556.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.11 (br s, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.17-4.15 (m, 5H), 3.75-3.69 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.11-1.08 (m, 2H)。
75 ( R)-6-((1-((1-(2-胺基丙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺. MS (ESI): m/ z570.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.17-4.15 (m, 5H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.36 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.11-1.09 (m, 2H)。SFC (C-06637-140-P1B_1, AD-3-IPA(DEA)-40-3mL-35T) Rt=1.155 min, EE值：100%
76 ( S)-6-((1-((1-(2-胺基丙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z570.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.07 (s, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.17-4.12 (m, 5H), 3.73-3.69 (m, 4H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.11-1.08 (m, 2H)。SFC (C-06637-141-P1B_1, AD-3-IPA(DEA)-40-3mL-35T)  Rt=1.506 min, EE值：100%
77 6-((1-((1-(2-胺基-2-甲基丙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z584.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.30 (br s, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.28 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.17-4.15 (m, 5H), 3.73-3.67 (m, 4H), 3.20-3.13 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 1.11-1.08 (m, 2H)。
78 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z584.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97-8.94 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.57-3.55 (m 2H), 3.00-2.98 (m, 2 H), 2.89 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.36-1.34 (m 1H), 1.07-1.04 (m, 2 H)。
實例79 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(79)
步驟1：使N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(52) (500 mg，1.0 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加NaH (礦物油中60%，80 mg，2.0 mmol，2.0當量)(氣體放出)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，接著添加2-溴-2-氟乙酸乙酯(370 mg，2.0 mmol，2.0當量)且將混合物在60℃下攪拌4.5小時。將反應用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取，接著合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)-2-氟乙酸乙酯。TLC R f= 0.5 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.66-5.48 (m, 1H), 4.67 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.35 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.14-4.11 (m, 2H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.37 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.14-1.05 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z604.3 [M+H] +。
步驟2：使2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)-2-氟乙酸乙酯(500 mg，0.83 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液冷卻至-30℃，接著緩慢添加NaBH 4(157 mg，4.14 mmol，5.0當量)於H 2O (5 mL)中之溶液(氣體放出)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時，接著將其傾倒至水(5 mL)中且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(79)。TLC R f= 0.3 (EtOAc)。MS (ESI): m/ z562.4 [M+H] +。 實例80及實例81 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(80) 及 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(81)
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(80)及(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(81)係藉由 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(79)之對掌性SFC分離獲得。
除非另外指示，否則實例指示相對立體化學。
SFC：CHIRALCEL OJ-3，5-40% MeOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min
實例(80)  SFC：Rt = 1.923 min, ee 100%, 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 5.49-5.23 (m, 1H), 4.67 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.33-4.23 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.02 (t, J= 5.6 Hz, 2H)。MS (ESI): m/ z562.4 [M+H] +。
實例(81) SFC：Rt = 2.001 min, ee 88 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 5.47-5.23 (m, 1H), 4.67 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.31-4.23 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J= 1.6, 11.2 Hz, 1H), 3.80 (br dd, J= 4.3, 8.7 Hz, 2H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.47 (br s, 1H), 3.19 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.58 (br d, J= 1.3 Hz, 2H), 1.55 (d, J= 2.4 Hz, 6H), 1.02 (t, J= 5.6 Hz, 2H)。MS (ESI): m/ z562.4 [M+H] +。 實例82及實例83 (R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-胺基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(82) 及 (R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-胺基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(83)
步驟1：使N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(79) (550 mg，0.98 mmol，1.0當量)及Et 3N (0.21 mL，1.47 mmol，1.5當量)於DCM (10 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著逐滴添加Tf 2O (0.18 mL，1.08 mmol，1.1當量)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時 ，接著將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且由DCM (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，50% EtOAc/石油醚)來純化，得到三氟甲烷磺酸2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)-2-氟乙酯。TLC R f= 0.3 (50% EtOAc/石油醚)。
步驟2：將三氟甲烷磺酸2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)-2-氟乙酯(350 mg，0.50 mmol，1.0當量)及NaN 3(66 mg，1.01 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取，接著合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，EtOAc)來純化，得到(6-((1-((1-(2-疊氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。TLC R f= 0.5 (EtOAc)。MS (ESI): m/ z587.3 [M+H] +。
步驟3：(6-((1-((1-(2-疊氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(250 mg，0.43 mmol)進行對掌性SFC分離，得到(R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-疊氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(82-a)及(R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-疊氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(82-b)。 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學。
SFC：AmyCoat，60% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min
(82-a)：(R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-疊氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。對掌性SFC峰1: Rt = 1.100 min, ee 100%。MS (ESI): m/ z587.2 [M+H] +。
(82-b)：(R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-疊氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺 對掌性SFC峰2:  Rt = 1.496 min, ee 100%。MS (ESI): m/ z587.3 [M+H] +。
步驟4a：將(R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-疊氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(82-a) (100 mg，0.17 mmol)及Pd/C (50 mg)於EtOAc (10 mL)中之混合物在20℃下在氫氣氛圍下攪拌2小時，接著懸浮液經Celite ®墊過濾。將濾餅用EtOAc (10 mL)洗滌且合併之濾液濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到(R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-胺基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(82)。TLC R f= 0.3 (1:10 MeOH/EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.21 (br s, 1H), 5.29-5.05 (m, 1H), 4.58 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 3H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.64 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 6H), 1.02-0.97 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z561.3 [M+H] +。SFC R t= 2.814 min, 100% ee [CHIRALPAK IC-3，40% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。除非另外指示，否則實例指示相對立體化學。
步驟4b：(R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-胺基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(83)係使用用於獲得(R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-胺基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(82)之方法獲得，其中例外為(R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-疊氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(82-a)替換成(R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-疊氮基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(82-b)。TLC R f= 0.3 (1:10 MeOH/EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 5.34-5.13 (m, 1H), 4.58 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.03 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.09 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.47 (br s, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.46 (d, J= 8.2 Hz, 6H), 1.03-0.94 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z561.3 [M+H] +。SFC R t= 3.214 min, 68% ee [CHIRALPAK IC-3，40% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。除非另外指示，否則實例指示相對立體化學。 實例84： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,1-二氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(84)
步驟1：2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)-2,2-二氟乙酸係使用實例79步驟1中所述之方法獲得，其中例外為2-溴-2-氟乙酸乙酯替換為2-溴-2,2-二氟乙酸鉀。MS (ESI): m/ z594.2 [M+H] +。
步驟2：在25℃下向2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)-2,2-二氟乙酸(400 mg，0.67 mmol，1.0當量)於甲苯(4 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物中添加TMS重氮甲烷(2.0 M於己烷中，1.3 mL，2.6 mmol，3.9當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時，接著將其用AcOH (0.2 mL)淬滅且濃縮，得到2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)-2,2-二氟乙酸甲酯。MS (ESI): m/ z608.3 [M+H] +。
步驟3： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,1-二氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(84)係使用實例79步驟2中所述的方法獲得，其中例外為2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)-2-氟乙酸乙酯替換為2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)-2,2-二氟乙酸甲酯。50 mg部分的產物藉由RP-HPLC來純化。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 1.56 (br s, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.02-0.95 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z580.2 [M+H] +。 實例85 6-((1-((1-(2-胺基-1,1-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(85)
步驟1：三氟甲烷磺酸2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)-2,2-二氟乙酯係使用實例82步驟1中所述之方法獲得，其中例外為N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(79)替換成 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,1-二氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(84)。MS (ESI): m/ z712.0 [M+H] +。
步驟2：6-((1-((1-(2-疊氮基-1,1-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例82步驟2中所述的方法獲得，其中例外為三氟甲烷磺酸2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)-2-氟乙酯替換成三氟甲烷磺酸2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)-2,2-二氟乙酯。MS (ESI): m/ z605.1 [M+H] +。
步驟3：6-((1-((1-(2-胺基-1,1-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(85)係使用實例82步驟4a中所述的方法獲得，其中例外為( R)-6-((1-((1-(2-胺基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺替換成6-((1-((1-(2-疊氮基-1,1-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66-7.62 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.29 (br s, 1H), 4.66 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.19-4.10 (m, 7H), 3.71 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 4H), 1.61-1.57 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.10-1.04 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z579.2 [M+H] +。 實例86 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(86)
步驟1：使6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(參見中間物(int-32)合成步驟1) (200 mg，0.48 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加NaH (礦物油中60%，39 mg，0.97 mmol，2.0當量)(氣體放出)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時，接著添加2,2-二甲基環氧乙烷(70 mg，0.97 mmol，2.0當量)且將混合物在密封管中在100℃下攪拌12小時。將反應用H 2O (3 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取，接著合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-((1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸。MS (ESI): m/ z458.2 [M+H] +。
步驟2： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(86)係使用實例26步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸且肼替換成4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.74-7.68 (m, 2H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 3H), 3.81-3.70 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.10 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 8H), 1.25 (s, 6H), 1.17-1.09 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z572.5 [M+H] +。 實例87 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(87)
步驟1：在25℃下向6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(參見中間物(int-32)合成步驟1) (1.5 g，3.63 mmol，1.0當量)及3-溴丙-1-烯(877 mg，7.26 mmol，2.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (礦物油中60%，290 mg，7.26 mmol，2.0當量) (氣體放出)。將混合物在20℃下攪拌16小時，接著將其傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/z454.2 [M+H] +。
步驟2：6-((1-((1-(2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用中間物(int-29)合成步驟2中所述的方法獲得，其中例外為1-(4-甲氧基苯甲基)-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯替換為6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。TLC R f= 0.4 (EtOAc)。MS (ESI): m/ z458.4 [M+H] +。
步驟3：6-((1-((1-(2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸係使用合成中間物(int-14)中所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z430.2 [M+H] +。
步驟4： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(87)係使用實例26步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((1-(2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸且肼替換成4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.65 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.16 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.03-0.96 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z544.3 [M+H] +。 實例88 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(88)
步驟1：6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用合成中間物(int-14)中所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 14.53-11.01 (m, 1H), 5.93 (br s, 1H), 5.32 (br d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.19 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.08 (br s, 3H), 4.05 (br s, 4H), 3.61 (br s, 4H), 2.95 (br s, 2H), 1.38 (br s, 6H), 1.34 (br s, 2H), 1.00 (br s, 2H)。MS (ESI): m/ z426.2 [M+H] +。
步驟2：6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例26步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸且肼替換成(4-氯苯基)甲胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34-7.27 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 6.03-5.83 (m, 1H), 5.36-5.29 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.57 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.17 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.11-1.03 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z549.2 [M+H] +。
步驟3. N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(88)係使用合成中間物(int-29)中之步驟2中所述的方法獲得，其中例外為1-(4-甲氧基苯甲基)-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯替換為6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38-7.28 (m, 4H), 7.21-7.13 (m, 1H), 4.56 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.22-4.16 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 3H), 3.88-3.78 (m, 2H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 2H), 1.60-1.46 (m, 8H), 1.08-0.97 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z553.3 [M+H] +。 實例89 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(89)
步驟1：6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例26步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸且肼替換成4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽。MS (ESI): m/ z540.2 [M+H] +。
步驟2：使6-((1-((1-(烯丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(300 mg，0.56 mmol，1.0當量)於THF (5 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加Hg(OAc) 2(354 mg，1.11 mmol，2.0當量)於H 2O (2 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌4小時，接著緩慢添加NaBH 4(53 mg，1.39 mmol，2.5當量)於H 2O (3 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌1小時，接著將其傾倒至水(10 mL)中且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，EtOAc)來純化，得到 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(89)。TLC R f= 0.3 (EtOAc)。MS (ESI): m/ z558.1 [M+H] +。 實例90及實例91 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(90) 及 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(91)
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(90)及(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(91)係藉由 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(89)之對掌性SFC分離獲得。除非另外指示，否則實例指示相對立體化學。
SFC：CHIRALPAK IC-3，40% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min。
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(90) SFC：Rt = 4.943 min, ee 100%, 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68-7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 4.67 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.26 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.07 (br t, J= 6.2 Hz, 1H), 3.75-3.63 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.30 (br s, 1H), 3.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.53 (d, J= 7.8 Hz, 6H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.07-0.98 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z558.4 [M+H] +。
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(91)。SFC：Rt = 6.035 min. ee 97 %, 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 4.67 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 6H), 1.20 (d, J= 6.54 Hz, 3H), 1.07-0.97 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z558.4 [M+H] +。 實例92 6-((1-((1-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(92)
步驟1：6-((1-((1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用合成(int-11)中所述之程序獲得，其中例外為1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成1,2,3-㗁噻唑啶-3-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物。MS (ESI): m/ z457.4 [M-Boc+H] +。
步驟2：6-((1-((1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用合成中間物(int-14)中所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-((1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z429.2 [M-Boc+H] +。
步驟3：(2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.40 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.73 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.10 (br t, J= 6.7 Hz, 2H), 1.58 (br s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.50 (s, 9H), 1.44-1.34 (m, 4H), 1.14-1.05 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z543.2 [M-Boc+H] +。
步驟4：將HCl於MeOH中之溶液(0.05 mL，0.187 mmol，3.0當量)緩慢添加至(2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(40 mg，0.062 mmol，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液。在25℃下2小時後，反應混合物用飽和NaHCO 3調至pH 8，接著將混合物過濾且藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-((1-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(92)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.72-7.67 (m, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.75-3.68 (m, 4H), 3.57 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 1.49-1.48 (m, 2H), 1.53-1.46 (m, 8H), 1.12-1.06 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z543.4 [M+H] +。
下表5中給出之化合物5係使用與實例92中所述之方法類似的方法製備。 表5
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
93 6-((1-((1-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺. MS (ESI): m/ z552.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.33-7.25 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.55 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.06 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 1.50-1.43 (m, 8H), 1.09-1.03 (m, 2H)。
94 6-((1-((1-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z536.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.11 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 1.58-1.44 (m, 8H), 1.15-1.02 (m, 2H)。
95 6-((1-((1-((2-胺基乙氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z550.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.34 (s, 4H), 4.52 (s, 2H), 4.17 (s, 5H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J= 5.4Hz, 2H), 3.11 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 1.52-1.46 (m, 4H), 1.21-1.16 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 2H),
96 6-((1-((1-((2-胺基乙氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z541.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.4Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.47 (d, J= 6.0Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.62 (br t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.42 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.98 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.32 (br s, 4H), 1.16-1.11 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H)。
97 (R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z566.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36-7.26 (m, 4H), 7.19 (br t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.28-3.13 (m, 4H), 1.72 (br s, 2H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.11-1.02 (m, 5H)。SFC R t= 1.278 min, 100% ee [CHIRALPAK AS-3, 20% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
98 (R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z566.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.38-7.24 (m, 5H), 7.18 (br t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.79-3.67 (m, 3H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 1H), 3.29-3.14 (m, 4H), 1.63 (br s, 2H), 1.60-1.57 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.12-1.02 (m, 5H)。SFC R t= 1.523 min, 96% ee [CHIRALPAK AS-3, 20% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
99 (R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z557.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.70-3.50 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.18-3.06 (m, 1H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 5H), 1.05-0.95 (m, 5H)。SFC R t= 2.874 min, 100% ee [CHIRALPAK AS-3, 10-40% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
100 (R)-或(S)- 6-((1-((1-(2-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z557.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.64-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.13-4.01 (m, 5H), 3.70-3.53 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.41-1.36 (m, 5H), 1.05-0.98 (m, 5H)。SFC R t= 3.054 min, 93% ee [CHIRALPAK AS-3, 10-40% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
實例101 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(2-(甲基胺基)乙氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(101)
步驟1：使NaH (礦物油中60%，91 mg，2.27 mmol，3.0當量)於DMF (5 mL)中之混合物冷卻至0℃，接著添加6-((1-((1-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(400 mg，0.76 mmol，1.0當量)(氣體放出)。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著在25℃下攪拌30分鐘。使溶液冷卻至0℃，接著添加MeI (0.22 mL，3.78 mmol，5.0當量)。將混合物在室溫下攪拌10小時，接著將其用H 2O (2 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 2 mL)萃取。合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗6-((1-((1-(2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸。MS (ESI): m/ z443.2 [M-Boc+H] +。
步驟2：(2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)乙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((1-(2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸。MS (ESI): m/ z557.2 [M-Boc+H] +。
步驟3：N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(2-(甲基胺基)乙氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(101)係使用實例92步驟4中所述的方法獲得，其中例外為(2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯替換為6-((1-((1-(2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.70 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.68 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.51 (d, J= 1.4 Hz, 3H), 1.51 (s, 8H), 1.13-1.07 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z557.0 [M+H] +。 實例102 6-((1-((1-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(102)
步驟1：將6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(100 mg，0.24 mmol，1.0當量)、CsOH·H 2O (244 mg，1.45 mmol，6.0當量)及3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(205 mg，0.73 mmol，3.0當量)於DMSO (1.5 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時，接著將其用飽和NH 4Cl (1 mL)稀釋，過濾且藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-((1-((1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸)。MS (ESI): m/ z441.2 [M-Boc+H] +。
步驟2：3-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((1-((1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸)。MS (ESI): m/ z555.5 [M-Boc+H] +。
步驟3：6-((1-((1-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(102)係使用實例92步驟4中所述的方法獲得，其中例外為(2-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯替換為3-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 8.41 (br s, 1H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.58 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.06 (s, 4H), 3.93 (br s, 3H), 3.62 (br t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.10 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.43 (s, 5H), 1.01-0.91 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z555.2 [M+H] +。 實例103 6-((1-((1-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(103)
步驟1：將6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.00 g，2.42 mmol，1.0當量)、Ag 2O (0.84 g，3.63 mmol，1.5當量)及3-溴-2-甲基丙-1-烯(1.31 g，9.67 mmol，4.0當量)於DMF (10 mL)中之混合物在25℃下攪拌12小時，接著將其用H 2O (10 mL)稀釋。將水性混合物用EtOAc (3 × 15 mL)萃取，接著合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，1:5 EtOAc/石油醚)來純化，得到1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((2-甲基烯丙基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。TLC R f= 0.6 (1:5 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.02-4.90 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.75 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.10 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.01 (m, 2H)。
步驟2：在20℃下在N 2下使Co(BF 4) 2·6H 2O (17 mg，0.051 mmol，0.06當量)及(E)-2-((3,5-二第三丁基-2-羥基亞苄基)胺基)-2-甲基丙酸鉀(19 mg，0.051 mmol，0.06當量)溶於EtOH (5 mL)中。在10分鐘後，添加1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((2-甲基烯丙基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(400 mg，0.855 mmol，1.0當量)，接著對甲苯磺醯疊氮(506 mg，2.566 mmol，3.0當量)及 t-BuOOH (5.5 M於癸烷中，0.05 mL，0.257 mmol，0.3當量)。在5分鐘後，逐滴添加1,1,3,3-四甲基二矽氧烷(TMDSO) (345 mg，2.566 mmol，3.0當量)。將所得溶液在20℃下攪拌6小時，接著將其用H 2O (5 mL)淬滅。添加飽和NaHCO 3(4 mL)及鹽水(5 mL)且將反應混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0-75% EtOAc/石油醚)來純化，得到6-((1-((1-(2-疊氮基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z511.1 [M+H] +。
注意：(E)-2-((3,5-二第三丁基-2-羥基亞苄基)胺基)-2-甲基丙酸鉀係使用與以下中所述之方法類似的方法獲得：Waser, J.; Nambu, H.; Carreira, E. M. Cobalt-catalyzed hydroazidation of olefins: convenient access to alkyl azides. J. Am. Chem. Soc.2005, 127, 8294-8295及Waser, J.; Gaspar, B.; Nambu, H.; Carreira, E. M. Hydrazines and azides via the metal-catalyzed hydrohydrazination and hydroazidation of olefins J. Am. Chem. Soc.2006, 128, 11693-11712。
具體而言，在23℃下在氬氣下將氫氧化鉀(0.5 M於EtOH中，9.3 mL，4.6 mmol，1.1當量)添加至2-胺基-2-甲基丙酸(0.45 g，4.4 mmol，1.1當量)於乙醇(50 mL)中之懸浮液中。30分鐘後，添加3,5-二第三丁基-水楊醛(197) (1.0 g，4.4 mmol，1.0當量)且將反應混合物在23℃下攪拌10小時且減壓移除溶劑。經分離之固體進一步在高真空中乾燥8小時，得到43，其未經進一步純化即使用。
步驟3：6-((1-((1-(2-疊氮基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-((1-(2-疊氮基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z483.3 [M+H] +。
步驟4：6-((1-((1-(2-疊氮基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((1-(2-疊氮基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸。MS (ESI): m/ z597.2 [M+H] +。
步驟5：6-((1-((1-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(103)係使用實例70步驟3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-((1-疊氮基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺替換成6-((1-((1-(2-疊氮基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.29 (s, 2H), 3.17 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.97 (br s, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.17 (s, 6H), 1.08-1.03 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z571.3 [M+H] +。 實例104 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(104)
步驟1：6-((1-((1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸.  在25℃下向6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(500 mg，1.2 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (礦物油中60%，60 mg，1.44 mmol，1.2當量) (氣體放出)。將溶液在25℃下攪拌0.5小時，接著添加2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(210 mg，1.44 mmol，1.2當量)且將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應物用水稀釋且用EtOAc (3 × 3 mL)洗滌。留下有機洗滌物且濃縮水層。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-((1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸。MS (ESI): m/ z457.2 [M+H] +。
步驟2：6-((1-((1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-羰基氯.  將6-((1-((1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(110 mg，0.241 mmol，1.0當量)於SOCl 2(1.5 mL)中之溶液在60℃下攪拌14小時，接著濃縮反應，得到粗6-((1-((1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羰基氯。MS (ESI): m/ z471.3 [M+H] +。
步驟3：將6-((1-((1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羰基氯(200 mg，0.092 mmol，1.0當量)及4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽(47 mg，0.276 mmol，3.0當量)於DMF (0.5 mL)中之混合物在40℃下攪拌12小時。將反應用水(6 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 3 mL)萃取，接著濃縮合併之有機萃取物。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(104)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.69 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 5H), 3.78-3.64 (m, 7H), 3.35 (s, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.54-1.46 (m, 8H), 1.13-1.08 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z571.5 [M+H] +。 實例105 4-((4-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈(105)
步驟1：使6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.2 g，2.90 mmol，1.0當量)及DMAP (709 mg，5.80 mmol，2.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著逐滴添加TIPSOTf (1.16 g，3.77 mmol，1.3當量)。在將反應在80℃下攪拌2小時後，將混合物傾倒至H 2O (10 mL)中且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取，接著合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，10 -100% EtOAc/石油醚)來純化，得到1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.42 (q, J =7.2 Hz, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.75 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J =6.8 Hz, 2H), 1.62-1.57 (m, 3H), 1.52 (s, 7H), 1.41 (t, J =7.2 Hz, 3H), 1.13-1.02 (m, 21H)。MS (ESI): m/z570.3 [M+H] +。
步驟2：1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醛係使用實例31步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-12)替換成1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/z526.5 [M+H] +。
步驟3. 3-乙炔基-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-5,6-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-7(4 H)-酮係使用實例35步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛替換成1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醛。MS (ESI): m/z522.3 [M+H] +。
步驟4：4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈係使用實例35步驟2中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-乙炔基-1-甲基-5,6-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-7(4 H)-酮替換成3-乙炔基-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-5,6-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-7(4 H)-酮。TLC R f= 0.4 (50% EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/z680.3 [M+H] +。
步驟5：向4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈(150 mg，0.22 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加Bu 4NF (1.0 M於THF中，0.22 mL，0.22 mmol，1.0當量)。將反應在25℃下攪拌2小時，接著將其傾倒至H 2O (5 mL)中且用EtOAc (2 × 5 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0-50% EtOAc/石油醚)來純化，得到4-((4-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈(105)。TLC R f= 0.2 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.86 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.39 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.67-5.60 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.21-3.07 (m, 1H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.13-1.07 (m, 2H)。MS (ESI): m/z524.4 [M+H 實例106 4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(106)
步驟1：( E)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醛肟係使用實例31步驟2中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛替換成1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醛。MS (ESI): m/z541.3 [M+H] +。
步驟2：(Z)-N-羥基-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-碳醯亞胺醯氯係使用實例31步驟3中所述的方法獲得，其中例外為( E)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醛肟替換成( E)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醛肟。MS (ESI): m/z575.3 [M+H] +。
步驟3：4-(3-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈係使用實例31步驟4中所述的方法獲得，其中例外為( Z)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)- N-羥基-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-碳醯亞胺醯氯替換成( Z)- N-羥基-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-碳醯亞胺醯氯。MS (ESI): m/z668.4 [M+H] +。
步驟4：4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(106)係使用實例105之步驟5中所述的方法獲得，其中例外為4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈替換成4-(3-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈。MS (ESI): m/z512.1 [M+H] +。 實例107及實例108 ( R)-4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(107) 及 ( S)-4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(108)
( R)-4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(107)及( S)-4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(108)係藉由4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈之對掌性分離獲得。
SFC：CHIRALCEL OJ-3，60% MeOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min
( R)-4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(107)。SCF: ＞99% ee, Rt = 1.252； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.70-7.64 (m, 2H), 7.50 (d, J =8.2 Hz, 2H), 5.74 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.10-1.04 (m, 2H)。MS (ESI): m/z512.1 [M+H] +。
( S)-4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈(108)。SCF: ＞99% ee, Rt = 1.777)； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J =8.2 Hz, 2H), 5.74 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.74 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.10 (t, J =6.8 Hz, 2H), 1.62-1.57 (m, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.11-1.05 (m, 2H)。MS (ESI): m/z512.1 [M+H] +。 實例109 6-((1-((1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(109)
步驟1：2-((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酸第三丁酯係使用實例1中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-6)替換成6-((1-((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-34)且4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽替換成(4-氯苯基)甲胺。TLC R f= 0.2 (50% EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/ z579.0 [M+H] +。
步驟2：將2-((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酸第三丁酯(250 mg，0.43 mmol，1.0當量)於4 M HCl之二㗁烷溶液(5 mL)中之溶液在60℃下攪拌12小時。將混合物濃縮，得到粗2-((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酸。TLC R f= 0.2 (1:10 MeOH/EtOAc)。MS (ESI): m/ z523.1 [M+H] +。
步驟3：在25℃下將2-((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酸於MeOH (2 mL)中之溶液用SOCl 2(0.12 mL，1.65 mmol，3.8當量)處理。將混合物在70℃下攪拌6小時，接著將其用水(2 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，50% EtOAc/石油醚)來純化，得到2-((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酸甲酯。TLC R f= 0.5 (50% EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/ z537.1 [M+H] +。
步驟4：將2-((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酸甲酯(50 mg，0.09 mmol，1.0當量)於4 M NH 3之MeOH溶液(5 mL)中之溶液在密封管中在80℃下攪拌12小時，接著將其濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-((1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(109)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32-7.28 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.56 (d, J= 14 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.14-1.12 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z522.0 [M+H] +。 實例110 N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(110)
N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(110)係使用實例109中針對合成化合物(109)所述之方法獲得，其中例外為在步驟4中NH 3替換成甲胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32-7.28 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.76-6.75 (m, 1H), 4.56 (d, J= 6 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.86 (d, J= 4 Hz, 3H), 1.70 (s, 6H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.13-1.10 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z536.1 [M+H] +。 實例111及實例112 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(111) 及 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(112)
步驟1：1-甲基-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成1-(溴甲基)-1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙烷(int-28)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 6.24 (dd, J= 17.5, 10.7 Hz, 1H), 5.52-5.43 (m, 2H), 4.43 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.73 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.54 (s, 1H), 1.43 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J= 2.1 Hz, 2H)。MS (ESI): m/ z410.3 [M+H] +。
步驟2：向NCS (82 mg，0.611 mmol，5.0當量)於DCE (2.2 ml)中之溶液中添加吡啶(0.593 µL，7.33 µmol，0.06當量)，接著乙醛肟(37 µL，0.608 mmol，5.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加1-甲基-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(50 mg，0.122 mmol，1.0當量)。溫度升至65℃，接著添加Et 3N (20.42 µL，0.147 mmol，1.2當量)且將混合物在65℃下攪拌3小時。將反應用水(2 mL)稀釋且分離各層。將水層用DCM (2 × 2 mL)萃取且合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 4.43 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.81-3.68 (m, 3H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.67-1.55 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 3H), 1.09-1.00 (m, 1H)。MS (ESI): m/ z467.8 [M+H] +。
步驟3：1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用中間物(int-14)之程序獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 4.30-4.08 (m, 3H), 3.83-3.65 (m, 1H), 3.16-3.01 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.31-1.16 (m, 6H), 1.12 (s, 2H), 0.88 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z439.2 [M+H] +。
步驟4. 外消旋產物( N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸。
步驟5：(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(111)及(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(112)係藉由外消旋( N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺之對掌性SFC分離獲得。除非另外指示，否則實例指示相對立體化學。
SFC：CHIRALPAK AD, 60% EtOH，5 mL/min
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(111)。100% ee。Rt = 3.24 min。MS (ESI): m/ z553.2 [M+H] +。
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(112)。83% ee。Rt = 4.09 min。MS (ESI): m/z 553.2 [M+H]+。 實例113 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(113)
步驟1：使1-甲基-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(參見實例112) (500 mg，1.22 mmol，1.0當量)於THF (5.0 mL)中之溶液冷卻至-10℃，接著添加BH 3(1.0 M於THF中，1.83 mL，1.83 mmol，1.5當量)，接著將混合物在25℃下攪拌16小時。使溶液再冷卻至-10℃，接著逐滴添加NaOH溶液(3.0 M, 0.40 mL，1.22 mmol，1.0當量)，接著添加H 2O 2(30%，166 mg，1.47 mmol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌3小時以使氧化完成。反應混合物藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-((4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.45-4.39 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.56 (s, 5H), 1.43-1.39 (m, 4H), 1.10-1.05 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z428.2 [M+H] +。
步驟2：6-((1-((4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-((4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z400.2 [M+H] +。
步驟3： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(113)係使用實例26步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸及肼替換成4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽。TLC R f= 0.4 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.87 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.16 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.09-1.03 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z514.2 [M+H] +。 實例114 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(114)
步驟1：在0℃下向N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(113) (200 mg，0.389 mmol，1.0當量)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodane) (198 mg，0.467 mmol，1.2當量)。將混合物在15℃下攪拌1小時，接著將其過濾且濃縮，得到粗N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-4-側氧基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。TLC R f= 0.7 (EtOAc)。
步驟2：在-78℃下向CeCl 3(216 mg，0.879 mmol，3.0當量)於THF (5 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3.0 M於Et 2O中，0.2 mL，0.6 mmol，2.0當量)，接著將反應混合物在-78℃下攪拌15分鐘，接著添加N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-4-側氧基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(150 mg，0.293 mmol，1.0當量)於THF (0.2 mL)中之溶液。在將反應在-78℃下攪拌15分鐘後，將其用飽和NH 4Cl (30 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，EtOAc)來純化，得到N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。TLC R f= 0.4 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 3H), 1.11-1.02 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z528.1 [M+H] +。 實例115及實例116 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(115) 及 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(116)
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(115)及(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(116)係藉由N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺之對掌性SFC分離獲得。
除非另外指示，否則實例指示相對立體化學。SFC：AmyCoat, 40% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(115)。Rt=1.584 min, ee值=100%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 4.66 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.24-4.12 (m, 6H), 3.72 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.18 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.27 (br d, J= 6.0 Hz, 4H), 1.09-1.04 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z528.3 [M+H] +。
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(116)。SFC (C-07330-076-P2A1_2, Amycoat-EtOH(DEA)-40-3mL-35T.lcm) Rt=2.000 min, ee值=100%。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (br d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.46 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.66 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.28-4.10 (m, 6H), 3.72 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.28-3.15 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.59 (br s, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.27 (br d, J= 6.0 Hz, 4H), 1.07 (br s, 2H)。MS (ESI): m/ z528.2 [M+H] +。 實例117 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(117)
步驟1：1-甲基-7-側氧基-6-((1-((1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成((2-(1-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)乙氧基)三異丙基矽烷(int-35)。MS (ESI): m/ z582.5 [M+H] +。
步驟2：6-((1-((1-(2-羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用實例105之步驟5中所述的方法獲得，其中例外為4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈替換成1-甲基-7-側氧基-6-((1-((1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z426.0 [M+H] +。
步驟3：6-((1-((1-(2-羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-((1-(2-羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 12.93 (br s, 1H), 4.60 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.63 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.96 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.10 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.30-1.19 (m, 4H), 1.13-1.02 (m, 4H)。MS (ESI): m/ z398.2 [M+H] +。
步驟4：N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(117)係使用實例26步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((1-(2-羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸且肼替換成4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.61 (br s, 1H), 4.47 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.10 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.30-1.18 (m, 4H), 1.13-1.02 (m, 4H)。MS (ESI): m/ z512.4 [M+H] +。 實例118 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((2-羥基-2-甲基丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(118)
步驟1：6-((1-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成((1-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(int-36)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.44-4.39 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.78 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.15 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 8H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。MS (ESI): m/ z528.4 [M+H] +。
步驟2：6-((1-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例1中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-6)替換成6-((1-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.76 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.20 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 8H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。MS (ESI): m/ z636.4 [M+Na] +。
步驟3： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((2-羥基-2-甲基丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(118)係使用實例105之步驟5中所述的方法獲得，其中例外為4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈替換成6-((1-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-甲基丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.76 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.13-3.09 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 6H), 1.15-1.12 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z500.4 [M+H] +。 實例119 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(((1 s,3 s)-3-羥基環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(119)
步驟1：1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 s,3 s)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成((1 s,3 s)-3-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)環丁氧基)三異丙基矽烷(int-37)。MS (ESI): m/z568.4 [M+H] +。
步驟2：1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 s,3 s)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 s,3 s)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.35-4.27 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.76 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.14 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.54-2.42 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.10-1.01 (m, 22H), 1.00-0.97 (m, 3H)。MS (ESI): m/z540.2 [M+H] +。
步驟3： N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 s,3 s)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 s,3 s)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸。MS (ESI): m/z654.2 [M+H] +。
步驟4： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(((1 s,3 s)-3-羥基環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(119)係使用實例105步驟5中所述之方法獲得，其中例外為4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈替換成 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 s,3 s)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.66 (d, J =6.4 Hz, 2H), 4.34-4.23 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.03-0.97 (m, 2H)。MS (ESI): m/z498.2 [M+H] +。 實例120 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(((1 r,3 r)-3-羥基環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(120)
步驟1：1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 r,3 r)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用實例119步驟1中所述之方法獲得，其中例外為((1 s,3 s)-3-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)環丁氧基)三異丙基矽烷(int-37)替換成((1 r,3 r)-3-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)環丁氧基)三異丙基矽烷(int-38)。TLC R f= 0.4 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.54 (br s, 1H), 4.41 ( J =7.2 Hz, 2H), 4.31-4.18 (m, 3H), 3.84-3.53 (m, 3H), 3.34-3.17 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.56 (s, 6H), 1.49 (s, 8H), 1.43-1.39 (m, 3H), 1.38 (s, 2H), 1.09 (s, 2H)。
步驟2：1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 r,3 r)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用實例119步驟2中所述的方法獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 s,3 s)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯替換為1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 r,3 r)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。TLC R f= 0.2 (1:10 MeOH/EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.58 ( J =6.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.10 (t, J =3.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.80 -3.72 (m, 2H), 3.15 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.84 ( m, 2H), 2.49-2.38 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.16-0.95 (m, 27H)。
步驟3： N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 r,3 r)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例119步驟3中所述的方法獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 s,3 s)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸替換成1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 r,3 r)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸。TLC R f= 0.4 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.66 (d, J =6.2 Hz, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.15-4.06 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.36 (s, 4H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.10-0.99 (m, 23H)。
步驟4： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(((1 r,3 r)-3-羥基環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(120)係使用實例119步驟3中所述的方法獲得，其中例外為 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 s,3 s)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺替換成 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(((1 r,3 r)-3-((三異丙基矽烷基)氧基)環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺。TLC R f= 0.3 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J =8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 4.66 (d, J =6.4 Hz, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.55-1.47 (m, 3H), 1.08-1.01 (m, 2H)。MS (ESI): m/z498.4 [M+H] +。 實例121 N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-胺磺醯基環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(121)
步驟1：6-((1-(苯甲基硫基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成苯甲基(1-(溴甲基)環丙基)硫烷(int-39)。TLC R f= 0.3 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33 (s, 5H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 1.42 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。MS (ESI): m/ z400.3 [M+H] +。
步驟2：6-((1-(苯甲基硫基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例1中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-6)替換成6-((1-(苯甲基硫基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯且4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽替換成(4-氯苯基)甲胺。TLC R f= 0.25 (1:10 EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.35-7.29 (m, 7H), 7.25-7.16 (m, 2H), 4.58 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.63 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.19 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 0.86 (s, 4H)。MS (ESI): m/ z495.3 [M+H] +。
步驟3：向2打蘭小瓶饋入冷卻至0℃的6-((1-(苯甲基硫基)環丙基)甲基)-N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(300 mg，0.606 mmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之混合物。向第二個2打蘭小瓶饋入含NCS (404 mg，3.03 mmol，5.0當量)之DCM (3 mL)，接著經幾分鐘逐滴添加濃HCl (368 mg，3.636 mmol，6.0當量)。5分鐘後，在0℃下將NCS/HCl溶液逐滴添加至第一個小瓶中。小瓶自浴中移除且在室溫下攪拌1小時。將反應傾倒至水(20 mL)中，且接著用DCM (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到粗1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯。MS (ESI): m/ z471.0 [M+H] +。
步驟4：使NH 3之THF溶液(0.5 M，20.0 mL，10.0 mmol，11.5當量)冷卻至-25℃，接著一次性添加1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯(410 mg，0.869 mmol，1.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時，接著濃縮反應混合物且殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-胺磺醯基環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(121)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 4H), 6.95-6.87 (m, 2H), 4.37 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.67 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.23-1.14 (m, 2H), 1.04-0.93 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z452.2 [M+H] +。 實例122 ( E)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-((二甲基胺基)伸甲基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(122)
將N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-胺磺醯基環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(121) (80 mg，0.177 mmol，1.0當量)於DMF-DMA (1 mL)中之溶液在90℃下攪拌2 h。混合物藉由RP-HPLC來純化，得到(E)-N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(N-((二甲基胺基)伸甲基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(122)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 4H), 4.38 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.69 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.25-1.16 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z507.0 [M+H] +。 實例123 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(123)
步驟1：6-((1-(苯甲基硫基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-(苯甲基硫基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z372.0 [M+H] +。
步驟2：6-((1-(苯甲基硫基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例3中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-(苯甲基硫基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.33 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.26-7.19 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.17 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.94-1.55 (m, 2H), 1.43-1.25 (m, 2H), 0.86 (s, 4H)。MS (ESI): m/ z486.0 [M+H] +。
步驟3：1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯係使用實例121步驟3中所述的方法獲得，其中例外為(6-((1-(苯甲基硫基)環丙基)甲基)-N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺)替換成6-((1-(苯甲基硫基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺。TLC R f= 0.4 (50% EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/ z461.9 [M+H] +。
步驟4：在25℃下在N 2下將1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯(150 mg，0.32 mmol，1.0當量)逐份添加至甲胺(2.0 M於THF中，0.49 mL，0.98 mmol，3.0當量)及DIEA (126 mg，0.97 mmol，3.0當量)於DCM (1.5 mL)中之溶液，將所得混合物在25℃下攪拌12小時。反應過濾且濃縮，接著殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(123)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (m, 1H), 7.79 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 3H), 1.21-1.13 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z457.2 [M+H] +。
下表6中之其他化合物係根據與實例123中針對化合物(123)所述之程序類似的程序製備。對於自二胺構建基塊衍生之類似物，在磺醯胺形成中使用對應單Boc二胺且最終化合物藉由用含HCl之二㗁烷脫除保護基來顯露。 表6
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR，及/或 19F NMR
124 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(N-嗎啉基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z513.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ  8.96 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.11(s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.63 (m, 6H), 3.28-3.21 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 2H)。
125 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基哌啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z527.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ  7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.73 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 2H)。
126 ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z513.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.50 (br s, 1H), 4.29 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 2H), 1.07-0.93 (m, 2H)。SFC R t= 3.671 min, 100% ee, [CHIRALPAK AD-3，5-40% i-PrOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
127 ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z513.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.49 (br s, 1H), 4.29 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.06-0.95 (m, 2H)。SFC R t= 3.594 min, 100% ee, [CHIRALPAK AD-3，5-40% i-PrOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]
128 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z499.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4Hz, 2H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.93-3.89 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.77 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.20 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.59 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.17-1.05 (m, 2H)。
129 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-環丙基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z483.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.19 (m 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 1.60 (br s, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.85-0.78 (m, 2H), 0.75-0.69 (m, 2H)。
130 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z527.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.46 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.64 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.97 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.22-1.15 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 2H)。SFC R t= 2.398 min, 100% ee, [CHIRALPAK AS-3, 5-40% MeOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
131 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z527.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.46 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.64 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.52-3.37 (m, 2H), 3.27-3.13 (m, 2H), 2.97 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24-1.16 (m, 2H), 1.07-0.99 (m, 2H)。SFC R t= 2.518 min, 100% ee, [CHIRALPAK AS-3, 5-40% MeOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]
132 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z499.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.80 (d, J= 8.4Hz, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.80-4.76 (m, 2H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.67 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H), 0.93-0.90 (m, 2H)。
133 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(哌𠯤-1-基磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z512.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 4.46 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 3H), 2.97 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.75-2.69 (m, 3H), 1.27-1.17 (m, 2H), 1.08-0.99 (m, 2H)。
134 6-((1-( N-(3-胺基丙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z500.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (br s, 1H), 7.78 (br d, J= 8.0Hz, 2H), 7.47 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.46 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.62 (br s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.98 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.17 (br s, 2H), 1.01 (br s, 2H)。
135 6-((1-( N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z486.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (m, 2H), 4.46 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.04 (m, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.17 (br s, 2H), 1.02 (br s, 2H)。
136 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((4-甲基哌𠯤-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z526.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94-8.92 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.46 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.25 (s, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.25-1.17 (m, 2H), 1.04 (s, 2H)。
137 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-( N-(哌啶-4-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z526.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.14 (br s, 1H), 4.46 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.66 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.15 (br s, 1H), 2.97 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.89 (br d, J= 12.2 Hz, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.79 (br d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.21-1.13 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H)。
138 6-((1-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z526.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (br t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.46 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 1.74 (br d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.31-1.21 (m, 2H), 1.20 (br s, 2H), 1.02 (br s, 2H)。
139 6-((1-(((3 R,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z528.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.17 (br s, 1H), 4.46 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.84 (br s, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.20 (br d, J= 2.2 Hz, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.20 (br s, 2H), 1.02 (br s, 2H SFC R t= 2.434 min, 100% ee, [CHIRALPAK AD-3，5-40% i-PrOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
140 6-((1-(((3 S,4 S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z528.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (m, 1H), 7.78 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.18 (br s, 1H), 4.46 (br d, J= 6.0Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.02-3.87 (m, 2H), 3.84 (br s, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.20 (br s, 1H), 3.15 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.07 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H), 1.20 (br s, 2H), 1.02 (br s, 2H)。SFC R t= 2.543 min, 95.8% ee, [CHIRALPAK AD-3，5-40% i-PrOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
141 ( R)-6-((1-((3-胺基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z512.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.46 (br d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 5H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.26-1.13 (m, 2H), 1.10-0.96 (m, 2H)。SFC R t= 3.778 min, 100% ee, [CHIRALPAK AD-3，3-40% MeOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
142 ( S)-6-((1-((3-胺基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z512.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.46 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 5H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.24-1.16 (m, 2H), 1.08-1.00 (m, 2H)。SFC R t= 5.826 min, 100% ee, [CHIRALPAK AD-3，3-40% MeOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
143 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z496.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.37 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 2H)。
144 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基乙基)- N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z510.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.37 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.31-1.15 (m, 2H), 1.07-0.93 (m, 2H)。
145 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z487.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.07 (br s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.46 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H), 1.07-0.96 (m, 2H)。
146 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基乙基)- N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z501.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12-8.87 (m, 1H), 7.78 (br d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.00-4.74 (m, 1H), 4.46 (br d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.11 (br s, 3H), 3.90 (br s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.55 (br d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.89 (br s, 3H), 1.22 (br s, 2H), 1.02 (br s, 2H)。
147 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(1,3-二羥基丙烷-2-基)- N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z531.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.30 (br t, J= 6.2 Hz, 1H), 6.12 (br d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.81 (br d, J= 3.6 Hz, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.19 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 2H)。
148 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z523.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (br s, 1H), 7.34 (br d, J= 14.8 Hz, 4H), 6.56 (br s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.11 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.21 (m, 8H), 1.04 (m, 2H)。
149 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z515.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (m, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.47 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.67 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.97 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.24-1.16 (m, 8H), 1.08-1.02 (m, 2H)。
150 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z508.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34-7.31 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.64-4.57 (m, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.00-2.81 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.14-1.07 (m, 2H)。
151 N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z465.9 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 4.37 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.19-1.12 (m, 2H), 1.05-0.96 (m, 2H)。
152 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基-2-甲基丙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z524.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.37 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.91 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 1H), 1.10 (s, 6H), 1.05-0.97 (m, 2H)。
153 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z540.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (m, 1H), 7.40-7.27 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 5H), 1.05 (m, 2H)。
253 6-((1-(N-(4-胺基-2-甲基-4-側氧基丁烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺 LCMS (ESI): m/z 542.2  [M+H] +
254 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.57 - 7.31 (m, 2H), 7.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.18 (q, J = 4.7, 4.3 Hz, 1H), 1.15 - 0.83 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.15。LCMS (ESI): m/z 542.2  [M+H] +
255 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(((3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.35 (m, 2H), 7.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 14.1 Hz, 5H), 2.81 (s, 3H), 1.18 (q, J = 4.7, 4.3 Hz, 2H), 1.10 - 0.80 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.15。LCMS (ESI): m/z 529.2  [M+H] +
256 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(1-(噠𠯤-3-基)環丙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.72 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 19.9, 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.34 (m, 5H), 4.15 - 4.05 (m, 11H), 4.00 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.34 - 1.15 (m, 2H), 1.10 - 0.86 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.51 (d, J = 16.4 Hz), -75.22. 19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -77.70 - -77.90 (m)。LCMS (ESI): m/z 561.2  [M+H] +
257 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.92 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (dt, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.62 - 7.50 (m, 3H), 4.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.16 (d, J = 28.4 Hz, 5H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 (tt, J = 8.2, 2.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H), 1.33 - 1.18 (m, 2H), 0.98 - 0.88 (m, 2H)。LCMS (ESI): m/z 530.6  [M+H] +
258 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(嘧啶-2-基甲基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 7.40 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 21.5 Hz, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.30 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 1.09 - 0.81 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -77.99。LCMS (ESI): m/z 532.2  [M+H] +
259 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(1-(吡𠯤-2-基)乙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.63 - 8.54 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 11H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.27 - 1.16 (m, 1H), 1.10 - 0.97 (m, 2H), 0.80 - 0.70 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.09。LCMS (ESI): m/z 549.6  [M+H] +
260 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(吡𠯤-2-基甲基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 2H), 7.88 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 22.9, 6.2 Hz, 4H), 4.12 (s, 4H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -32.26, -75.28, -75.29, -75.30, -75.70, -188.83。LCMS (ESI): m/z 535.1  [M+H] +
261 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98 - 8.90 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.14 (s, 0H), 6.21 (s, 1H), 4.47 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J= 2.6 Hz, 3H), 4.07 - 3.92 (m, 4H), 3.69 (td, J= 6.8, 3.6 Hz, 5H), 3.61 (s, 5H), 2.97 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.76 (s, 0H), 1.21 (q, J= 4.9, 4.2 Hz, 2H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.08 (s, 0H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.59 (d, J = 3.5 Hz), -74.91。LCMS (ESI): m/z 547.2  [M+H] +
實例154 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)- N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(154)
步驟1：在25℃下向6-((1-(苯甲基硫基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(450 mg，1.21 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(0.11 mL，1.45 mmol，1.2當量)，接著將所得溶液在80℃下攪拌1小時。濃縮混合物，得到6-((1-(苯甲基硫基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯。TLC R f= 0.5 (50% EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/ z386.1 [M+H] +。
步驟2：6-((1-(氯磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸甲酯係使用實例121步驟3中所述的方法獲得，其中例外為(6-((1-(苯甲基硫基)環丙基)甲基)-N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺)替換成6-((1-(苯甲基硫基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯。立即用於步驟3中。TLC R f= 0.5 (25% EtOAc/石油醚。
步驟3 6-((1-( N-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸甲酯係使用實例123步驟4中所述的方法獲得，其中例外為1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯替換成6-((1-(氯磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸甲酯且甲胺替換成2-胺基-2-甲基丙-1,3-二醇。MS (ESI): m/ z431.1 [M+H] +。
步驟4：在25℃下將6-((1-(N-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，0.38 mmol，1.0當量)及2,2-二甲氧基丙烷(198 mg，1.90 mmol，5.0當量)於THF (2 mL)中之溶液用 p-TsOH·H 2O (11 mg，0.06 mmol，0.16當量)處理。將混合物在25℃下攪拌2小時，接著將其用NaHCO 3淬滅，接著將其過濾且藉由RP-HPLC來純化，得到1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯。TLC R f= 0.6 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.26 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.14 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.04-0.99 (m, 2H)。
步驟5：在25℃下向1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯(50 mg，0.11 mmol，1.0當量)於THF (0.5 mL)中之溶液中添加NaH (礦物油中60%，21 mg，0.53 mmol，4.8當量) (氣體放出)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時，接著添加碘甲烷(301 mg，2.13 mmol，19.4當量)，接著將混合物在60℃下攪拌12小時。將反應用水(1 mL)淬滅，用1 M HCl調至pH 4-5，接著將其濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到1-甲基-6-((1-(N-甲基-N-(2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸。MS (ESI): m/ z471.1 [M+H] +。
步驟6： N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-甲基- N-(2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成1-甲基-6-((1-(N-甲基-N-(2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸且4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽替換成(4-氯苯基)甲胺。TLC R f= 0.6 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.35-7.28 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.57 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.29 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.75 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.69 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.44 (d, J= 7.6 Hz, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.14-1.07 (m, 2H)。
步驟7：向N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-(N-甲基-N-(2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(25 mg，0.038 mmol，1.0當量)於MeOH (0.3 mL)中之溶液中添加 p-TsOH·H 2O (15 mg，0.076 mmol，2.0當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時，接著將其用NaHCO 3淬滅且藉由RP-HPLC來純化，得到N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(N-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)-N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(154)。TLC R f= 0.2 (EtOAc)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37-7.27 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 4.56 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.11-1.04 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z554.2 [M+H] +。 實例155 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-( N-(吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(155)
步驟1： N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-胺磺醯基環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(155a)係使用實例123步驟4中所述的方法獲得，其中例外為甲胺替換成NH 3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.98-8.88 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 4.46 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.71-3.56 (m, 2H), 3.02-2.91 (m, 2H), 1.25-1.12 (m, 2H), 1.05-0.94 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z443.1 [M+H] +。
步驟2：向N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-胺磺醯基環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(1.0 g，2.26 mmol，1.0當量)於DMF (10 mL)中之溶液中添加2-溴吡啶(393 mg，2.49 mmol，1.1當量)、 N, N'-二甲基乙二胺(100 mg，1.14 mmol，0.5當量)、K 2CO 3(937 mg，6.78 mmol，3.0當量)及CuF 2(106 mg，1.04 mmol，0.46當量)。將混合物在N 2下攪拌且在130℃下加熱2小時，接著將其用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-( N-(吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(155)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (m, 1H), 8.01 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.20 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.86 (br s, 1H), 4.46 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.02 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z519.9 [M+H] +。
下表7中之化合物係根據與實例155中針對化合物(155)所述之程序類似的程序製備。 表7
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
156 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z523.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.01-8.86 (m, 1H), 7.78 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.47 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.98 (br s, 1H), 4.46 (br d, J= 5.76Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.95 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.14 (br s, 2H), 0.97 (br s, 2H)。
157 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(6-甲基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z534.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (m, 1H), 7.90-7.74 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.20-6.99 (m, 1H), 6.83-6.49 (m, 1H), 4.46 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.29 (br s, 2H), 1.09-0.93 (m, 2H)。
158 N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-( N-(吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z529.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (m, 1H), 8.11-7.93 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.20 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.81 (m, 1H), 4.37 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.07-0.95 (m, 2H)。
159 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(3-甲氧基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z550.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.29 (br s, 1H), 8.93 (m, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.15-6.49 (m, 1H), 4.46 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.08 (br s, 3H), 3.99 (br s, 2H), 3.74 (br s, 3H), 3.67 (br s, 2H), 2.85 (br s, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.10 (m, 2H)。
160 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z564.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (m, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.06 (m, 1H), 6.87-6.68 (m, 1H), 4.46 (d, J= 6.0Hz, 2H), 4.17-4.05 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.16-1.05 (m, 2H)。
161 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(2-甲基吡啶-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z534.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.18 (m, 1H), 4.46 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.54 (br s, 3H), 1.11-1.05 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H)。
162 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(2-甲氧基吡啶-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z550.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (m, 1H), 7.96 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.47 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.97 (br d, J= 4.4 Hz, 2H)。
163 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(6-甲氧基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z550.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.23 (br s, 1H), 8.92 (m, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 2H)。
164 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(3-甲基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z534.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.90 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.76-7.67 (m, 1H), 7.59 (br d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.69 (m, 1H), 4.46 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.17-2.01 (m, 3H), 1.27 (m, 2H), 0.98 (m, 2H)。
實例165 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(5-甲基異㗁唑-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(165)
使5-甲基異㗁唑-3-胺(54 mg，0.55 mmol，5.0當量)於THF (1.0 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著逐滴添加LiHMDS (1.0 M於THF中，0.55 mL，0.55 mmol，5.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌30分鐘，接著添加1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯(90 mg，0.11 mmol，55.21%純，1.0當量)。將所得混合物在25℃下攪拌1.5小時，接著將其真空濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(N-(5-甲基異㗁唑-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(165)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.01 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z524.0 [M+H] +。
下表8中之化合物係根據與實例165中針對化合物(165)所述之程序類似的程序製備。 表8
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
166 N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(5-甲基異㗁唑-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z533.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 (br s, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.34-7.20 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.37 (br d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.88 (br s, 2H), 3.68 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.22 (m, 2H), 0.97 (m, 2H)。
167 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(5-環丙基異㗁唑-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z550.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92 (m, 1H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.46 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.10 (m, 2H), 0.96-0.87 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 2H), 0.76-0.67 (m, 2H)。
實例168 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(168)
步驟1：向Na 2SO 3(180 mg，1.43 mmol，1.0當量)於水(2 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(240 mg，2.86 mmol，2.0當量)。將所得混合物在50℃下攪拌1小時，接著添加1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙烷-1-磺醯氯(660 mg，1.43 mmol，1.0當量)。將所得深色混合物在50℃下攪拌12小時，接著將其濃縮。將殘餘物用MeOH (20 mL)稀釋，藉由過濾來移除固體，且將濾餅用MeOH (3 × 20 mL)清洗。濃縮濾液且懸浮於THF (20 mL)中。藉由過濾來移除固體且將濾餅用THF (3 × 20 mL)清洗，接著濃縮濾液，得到1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙烷-1-亞磺酸鈉。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.92-8.88 (m, 1H), 7.79 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.31-7.18 (m, 1H), 4.47 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 0.66-0.56 (m, 2H), 0.32 (d, J= 2.4 Hz, 2H)。
步驟2：將1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙烷-1-亞磺酸鈉(50 mg，0.11 mmol，1.0當量)及3-溴氧雜環丁烷(23 mg，0.17 mmol，1.55當量)於DMF (1 mL)中之混合物在100℃下攪拌12小時。將反應混合物濃縮且殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(168)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.71 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 5.29-5.18 (m, 1H), 4.95 (d, J= 7.2Hz,4H), 4.62 (s, 2H), 4.21-4.17 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z484.4 [M+H] +。
下表9中之化合物係根據與實例168中針對化合物(168)所述之程序類似的程序製備。 表9
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
169 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z512.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.05-3.93 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.64 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.00 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.93 (br d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 2H), 1.19 (br d, J= 3.8 Hz, 3H), 1.06-0.99 (m, 2H)。
170 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((四氫呋喃-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z498.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 4.68 (d, J= 6.4 Hz,2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 5H), 3.96-3.90 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.35-2.33 (m,1H), 1.57 (s, 2H), 1.06 (s, 2H)。SFC R t= 5.756 min, 100% ee, [CHIRALPAK IC-3，5-40% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
171 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((四氫呋喃-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z498.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.68 (d, J= 6.4 Hz,2H), 4.38 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 5H), 4.02-3.90 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.34-2.31(m, 1H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 2H)。SFC R t= 9.621 min, 96% ee, [CHIRALPAK IC-3，5-40% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
實例172 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(172)
步驟1：1-甲基-6-((1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用合成(int-11)中所述之程序獲得，其中例外為1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成3-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)-3-甲基氧雜環丁烷(int-40)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.23 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.49 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.72 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.14 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.07-1.01 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z384.1 [M+H] +。
步驟2： N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(172)係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成1-甲基-6-((1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.23 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.49 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.69 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z498.4 [M+H] +。 實例173 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(173)
步驟1：1-甲基-7-側氧基-6-((1-((3-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成((3-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷-3-基)甲氧基)三異丙基矽烷(int-41)。TLC R f= 0.5 (25% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.14-5.11 (m, 2H), 4.86 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.73 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.10 (m, 24H), 1.08-1.03 (m, 3H)。
步驟2： N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((3-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例1中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-6)替換成1-甲基-7-側氧基-6-((1-((3-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z670.1 [M+H] +。
步驟3： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(173)係使用實例105之步驟5中所述的方法獲得，其中例外為4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈替換成 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((3-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.83 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 4.46 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.05 (br d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.60 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.97 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z514.4 [M+H] +。 實例174 6-((1-((3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(174)
步驟1：將 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(173) (13 mg，0.03 mmol，1.0當量)、Et 3N (39 mg，0.15 mmol，5.0當量)、DMAP (2 mg，0.015 mmol，0.5當量)及 p-TsCl (17 mg，0.09 mmol，3.0當量)於DCM (0.2 mL)中之溶液在25℃下攪拌12小時。將混合物用水(2 mL)稀釋且用DCM (3 × 2 mL)萃取，接著將合併之有機萃取物用鹽水(2 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到4-甲基苯磺酸(3-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷-3-基)甲酯。MS (ESI): m/ z668.3 [M+H] +。
步驟2：將4-甲基苯磺酸(3-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷-3-基)甲酯(18 mg，0.027 mmol，1.0當量)及NaN 3(4 mg，0.054 mmol，2.0當量)於DMF (0.5 mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物用水(2 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 2 mL)萃取，接著將合併之有機萃取物用鹽水(2 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-((3-(疊氮基甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。MS (ESI): m/ z539.3 [M+H] +。
步驟3：將6-((1-((3-(疊氮基甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(12 mg，0.26 mmol，1.0當量)及PPh 3(10 mg，0.40 mmol，1.5當量)於THF (0.5 mL)及H 2O (0.1 mL)中之溶液在25℃下攪拌5小時。將混合物用水(3 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 3 mL)萃取，接著將合併之有機萃取物用鹽水(3 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-((3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(174)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.85 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 4.73 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.47 (br d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.61 (br t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.02-2.93 (m, 2H), 1.30-1.21 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z513.3 [M+H] +。 實例175 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(175)
步驟1：1-甲基-7-側氧基-6-((1-((2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用合成(int-11)中所述之程序獲得，其中例外為1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成5-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)-2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷(int-42)。MS (ESI): m/ z441.9 [M+H] +。
步驟2： N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-9)替換成1-甲基-7-側氧基-6-((1-((2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸。MS (ESI): m/ z565.4 [M+H] +。
步驟3：在25℃下向攪拌之 N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(70 mg，0.124 mmol，1.0當量)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加濃HCl (12 M，22 mg，0.62 mmol，5.0當量)。將混合物在25℃下攪拌12小時，接著其藉由RP-HPLC來純化，得到 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(175)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.38-7.31 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.77 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.17-1.08 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z525.4 [M+H] +。
下表10中之化合物係根據與實例175中針對化合物(175)所述之程序類似的程序製備。 表10
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
176 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z516.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.77 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.16-1.10 (m, 2H)。
177 ( S)- N-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z539.4 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, MeOH- d 4) δ 8.43 (d, J = 8.1 Hz, NH), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.16 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.95 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58-1.49 (m, 5H), 1.40 (s, 3H), 1.13-1.05 (m, 2H)。SFC R t= 2.35 min, 96% ee, (CHIRALCEL OJ-H，20% EtOH，5 mL/min)。
178 ( R)- N-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z539.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.95 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.60-1.47 (m, 5H), 1.40 (s, 3H), 1.13-1.05 (m, 2H)。SFC R t= 1.86 min, 98% ee, (CHIRALCEL OJ-H，20% EtOH，5 mL/min)。
實例179 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1,3-二甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(179)
步驟1：6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用實例175步驟3中所述的方法獲得，其中例外為N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺替換成1-甲基-7-側氧基-6-((1-((2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸。MS (ESI): m/ z402.1 [M+H] +。
步驟2：在25℃下向攪拌之6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(300 mg，0.75 mmol，1.0當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加SOCl 2(267 mg，2.25 mmol，3.0當量)。將混合物在80℃下攪拌12小時，接著濃縮混合物且事先溶於DMF (5 mL)中且藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.23 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.14-1.07 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z416.1 [M+H] +。
步驟3：在25℃下向攪拌之6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯(250 mg，0.6 mmol，1.0當量)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (礦物油中60%，48 mg，1.2 mmol，2.0當量)。在25℃下1小時後，添加MeI (85 mg，0.6 mmol，1.0當量)且將混合物再攪拌1小時。將混合物用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯(MS (ESI): m/ z430.3 [M+H] +)及6-((1-((1,3-二甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯(MS (ESI): m/ z444.1 [M+H] +)。
步驟4： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1,3-二甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(179)係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((1,3-二甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.16 (s, 5H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.41 (s, 6H), 3.17 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.55-1.59 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.11-1.05 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z544.4 [M+H] +。 實例180 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(180)
步驟1：6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸甲酯。
步驟2：N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(180)係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸。MS (ESI): m/ z530.1 [M+H] +。 實例181及實例182 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(181) 及 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(182)
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(181)及(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(182)係藉由 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(180)之對掌性SFC分離獲得。
除非另外指示，否則實例指示相對立體化學。SFC：CHIRALPAK IC-3，5-40% MeOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(181)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.20-4.13 (m, 5H), 3.99 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.77-3.66 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.08 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.13-1.08 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z530.4 [M+H] +。SFC：ee % = 99 %, Rt = 5.932 min。
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(182)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.21-4.13 (m, 5H), 3.99 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.77-3.65 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.08 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.13-1.08 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z530.4 [M+H] +。SFC：ee % = 98 %, Rt = 7.943 min。 實例183 6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(183)
步驟1：向6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(3.40 g，7.92 mmol，1.0當量)於DCM (40 mL)中之溶液中添加SOCl 2(1.7 mL，23.75 mmol，3.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌3小時，接著將其用水(10 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3調至to pH 8-9。將混合物用EtOAc (3 × 50 mL)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。粗物質藉由管柱層析法(SiO 2，10-50% EtOAc/石油醚)來純化，得到1-甲基-6-((1-((5-甲基-2-氧離子基-1,3,2-二氧硫雜環己烷-5-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.32 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J= 13.76 Hz, 2H), 4.51-4.39 (m, 5H), 4.26-4.22 (m, 6H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.80 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.19-3.11 (m, 3H), 1.79 (br d, J= 2.0 Hz, 2H), 1.46-1.40 (m, 5H), 1.37 (s, 3H), 1.29-1.23 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z476.2 [M+H] +。
步驟2：向1-甲基-6-((1-((5-甲基-2-氧離子基-1,3,2-二氧硫雜環己烷-5-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2.40 g，5.26 mmol，1.0當量)於DCM (20 mL)、MeCN (20 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加NaIO 4(1.57 g，7.36 mmol，1.4當量)及RuCl 3(109 mg，0.526 mmol，0.1當量)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，接著將其用水(40 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 40 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到1-甲基-6-((1-((5-甲基-2,2-二氧離子基-1,3,2-二氧硫雜環己烷-5-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z492.0 [M+H] +。
步驟3：6-((1-((1-疊氮基-2-甲基-3-(硫氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用實例174步驟2中所述的方法獲得，其中例外為4-甲基苯磺酸(3-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)氧雜環丁烷-3-基)甲酯替換成1-甲基-6-((1-((5-甲基-2,2-二氧離子基-1,3,2-二氧硫雜環己烷-5-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z535.1 [M+H] +。
步驟4：6-((1-((1-疊氮基-2-甲基-3-(硫氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-((1-疊氮基-2-甲基-3-(硫氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z507.2 [M+H] +。
步驟5：氫硫酸3-疊氮基-2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酯係使用實例26步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-((1-疊氮基-2-甲基-3-(硫氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸且肼替換成4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽。MS (ESI): m/ z612.4 [M+H] +。
步驟6：在25℃下將氫硫酸3-疊氮基-2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酯(1.40 g，2.26 mmol，1.0當量)於MeOH (15 mL)中之溶液用H 2SO 4(17 mg，0.18 mmol，0.08當量)處理且將反應混合物在60℃下攪拌2小時。將混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，10-50% EtOAc/石油醚)來純化，得到6-((1-((1-疊氮基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.96 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.53 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.17-4.04 (m, 5H), 3.91-3.67 (m, 6H), 3.63 (br t, J= 6.8 Hz, 3H), 2.98 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.39 (br s, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.04 (br d, J= 1.8 Hz, 2H)。MS (ESI): m/ z541.4 [M+H] +。
步驟7：6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(183)係使用合成中間物(int-2)之步驟3中所述的方法獲得，其中例外為(((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲氧基)甲基)苯(i2-b)替換成6-((1-((1-疊氮基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.47 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.15-4.09 (m, 5H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.18 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 2.97 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.87 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.06-0.96 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z515.4 [M+H] +。
下表11中之化合物係根據與實例183中針對化合物(183)所述之程序類似的程序製備。 表11
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
184 (R)-或(S)- 6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z515.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.47 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.17-4.07 (m, 5H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.08 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.97 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.85 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.36-1.31 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.02-0.95 (m, 2H)。SFC R t= 3.634 min, 96.3% ee [AmyCoat, 50% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
185 (R)-或(S)- 6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z515.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.47 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.17-4.05 (m, 5H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.62 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.08 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.97 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.85 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.99 (br d, J= 2.0 Hz, 2H)。SFC R t= 2.501 min, 100% ee [AmyCoat, 50% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
186 6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z524.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.84 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 4H), 4.38 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.16-4.06 (m, 5H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.07 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.97 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.85 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 1.36-1.31 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.00-0.95 (m, 2H)。
187 (R)-或(S)- 6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z524.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.83 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 4H), 5.29 (br s, 1H), 4.38 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.15-4.08 (m, 5H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.08 (br d, J= 13.8 Hz, 1H), 2.98 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.85 (br d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.36-1.25 (m, 5H), 1.01-0.95 (m, 2H)。SFC R t= 2.506 min, 100% ee [CHIRALPAK AD-3，5-40% i-PrOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
188 (R)-或(S)- 6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z524.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.83 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 4H), 5.29 (br s, 1H), 4.38 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.16-4.07 (m, 5H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.08 (br d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.98 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.86 (br d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.59 (br s, 2H), 1.36-1.31 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.02-0.96 (m, 2H)。SFC R t= 2.424 min, 100% ee [CHIRALPAK AD-3，5-40% i-PrOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
實例189 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(189)
步驟1：6-((1-((2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成4-(2-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(int-43)。TLC R f= 0.5 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.57-4.45 (m, 1H), 4.40 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.27-4.17 (m, 4H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.87-3.62 (m, 3H), 3.16-3.02 (m, 2H), 1.60 (td, J= 2.2, 4.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.43-1.33 (m, 9H), 1.13-1.02 (m, 2H)。
步驟2：N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例1中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-6)替換成6-((1-((2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯且4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽替換成4-氯苯基)甲胺。
步驟3：N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例175步驟3中所述的方法獲得，其中例外為N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺替換成N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((2-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。 實例190及實例191 ( S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(190) 及 ( R)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(191)
( S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(190)及( R)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(191)係藉由N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(189)之對掌性SFC分離獲得。
立體化學藉由根據具有如藉由X射線結晶學所確定之已知立體化學之類似化合物類推來指派。
SFC CHIRALPAK AD-3，40% i-PrOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min。
( S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(190)。MS (ESI): m/ z539.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34-7.27 (m, 4H), 7.18 (br t, J= 6.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.19 (td, J= 3.6, 7.4 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 4H), 3.89 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 3.81 (br dd, J= 3.8, 7.2 Hz, 1H), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.19 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 1.61 (td, J= 2.5, 5.1 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.09 (td, J= 2.5, 4.7 Hz, 2H)。SFC：Rt =1.667 min, 99% ee。
(R)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(191)。MS (ESI): m/ z539.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.17 (br t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.19 (td, J= 3.6, 7.4 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 4H), 3.88 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.70 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 3.19 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.27 (br s, 1H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.09 (td, J= 2.5, 4.7 Hz, 2H)。SFC：Rt =2.095 min, 98% ee。
下表12中之醯胺類似物係根據與實例189-191中針對化合物189-191所述之程序類似的程序來製備。立體化學藉由根據具有如藉由X射線結晶學所確定之已知立體化學之類似化合物類推來指派。 表12
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
192 ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z530.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66-7.62 (m, J= 8.3 Hz, 2H), 7.48-7.43 (m, J= 8.2 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.28-4.21 (m, 1H), 4.19 (td, J= 3.4, 7.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.88 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.18 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.30 (br s, 1H), 1.61 (td, J= 2.6, 5.3 Hz, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.09 (td, J= 2.3, 7.3 Hz, 2H)。SFC R t= 3.787 min, 100% ee [CHIRALCEL OD-3，5-40% i-PrOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]
193 ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z530.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.68-7.60 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, J= 8.2 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.19 (dd, J= 3.3, 7.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.82 (dd, J= 3.3, 11.3 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 3H), 3.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.62 (td, J= 2.6, 5.1 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.13-1.05 (m, 2H)。SFC R t= 4.074 min, 93% ee [CHIRALCEL OD-3，5-40% i-PrOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]
實例194及實例195 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(194) 及 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(195)
步驟1：6-((1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成4-(1-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷(int-44)。TLC R f= 0.3 (75% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.86 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.49-4.34 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.20-4.13 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 3H), 3.21-3.02 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.44-1.41 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.20-1.11 (m, 2H), 1.08-0.94 (m, 2H)。
步驟2：N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-6)替換成6-((1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。
步驟3：N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例154中之步驟7中所述的方法獲得，其中例外為N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-(N-甲基-N-(2,2,5-三甲基-1,3-二㗁烷-5-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺替換成N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。
步驟4：(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(194)及(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(195)係藉由N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺之對掌性SFC分離獲得。
除非另外指示，否則實例指示相對立體化學。SFC：CHIRALCEL OD-3，5-40% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(194)。MS (ESI): m/ z528.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 4H),  3.17 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 1H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 2H)。SFC：Rt=3.380 min, ee=100%，
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(195)。MS (ESI): m/ z528.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.66 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 3.17 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.50 (s, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H), 1.32 (s, 2H), 1.05-0.96 (m, 2H)。SFC：Rt=3.492 min, ee=96%，
下表13中之醯胺類似物係根據與實例194-195中針對化合物(194)及(195)所述之程序類似的程序來製備。 表13
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
196 (R)-或(S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z537.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37-7.29 (m, 4H), 7.20 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.39-4.30 (m,1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 4H), 3.93 (br s, 1H), 3.77-3.59 (m, 4H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 1.60-1.49(m, 4H), 1.39-1.28 (m, 2H), 1.08-0.94 (m, 2H)。SFC R t= 3.455 min, 100% ee [CHIRALCEL OD-3，5-40% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
197 (R)-或(S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z537.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37-7.29 (m, 4H), 7.19 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.40-4.31 (m,1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.16 (s, 4H), 3.91 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.77-3.58 (m, 4H), 3.24-3.10 (m, 2H), 2.58-2.36 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 4H), 1.33 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 1.07-0.94 (m, 2H)。SFC R t= 3.559 min, 93% ee [CHIRALCEL OD-3，5-40% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
實例198 (R)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(198)
將Et 3N (4.0當量)添加至(R)-N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(193) (1.0當量)於CH 2Cl 2中之溶液，接著在室溫下一次性添加TsCl (2.0當量)。在5小時後，將溶液濃縮，再溶於MeOH中，且一次性添加K 2CO 3(6.0當量)。將所得懸浮液用力攪拌90分鐘，接著濃縮。粗反應混合物分配於CH 2Cl 2與H 2O (各5 mL)之間且萃取水層(2 × 5 mL CH 2Cl 2)。合併之有機萃取物經乾燥(MgSO 4)，過濾，且濃縮，得到所需粗環氧化物。將NH 3之甲醇溶液(7.0當量)添加至粗環氧化物且將溶液蓋上蓋子且加熱至60℃，保持2小時。反應混合物濃縮至乾且粗固體藉由RP-HPLC來純化，得到(R)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(198)。MS (ESI): m/ z529.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.66 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.14-1.03 (m, 2H)。SFC：Rt=10.121 min, ee=100%, [CHIRALPAK IC-3，5-35% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
下表14中之化合物係根據與實例198中針對化合物(198)所述之方法類似之程序使用適當二醇及胺來製備。 表14
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
199 (R)-或(S)- 6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z529.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.66 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.29-4.17 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.11-1.02 (m, 2H)。SFC R t= 8.827 min, 100% ee [CHIRALPAK IC-3，5-35% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min].
200 (R)-或(S)- 6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z538.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37-7.29 (m, 4H), 7.19 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.32-4.18 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.98 (m, 1H), 3.80-3.66 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.14-1.05 (m, 2H)。SFC R t= 3.467 min, 100% ee [CHIRALPAK IC-3，40% MeOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
201 (R)-或(S)- 6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z538.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.35-7.28 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 4.57 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.52 (s, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.13-0.99 (m, 2H)。SFC R t= 3.959 min, 100% ee [CHIRALPAK IC-3，40% MeOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
202 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基-2-甲基-4-(甲基胺基)丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z543.2 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87-7.72 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.46 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.10 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 3.25 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.06-2.94 (m, 3H), 2.60 (t, J= 5.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 5H), 1.12-0.99 (m, 2H)。
203 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基-2-甲基-4-(甲基胺基)丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z543.2 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.97 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.48 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.12 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 3.25 (s, 2H), 3.01 (q, J= 7.6, 6.9 Hz, 3H), 2.62 (t, J= 5.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 5H), 1.13-1.02 (m, 2H)。
204 (R)-或(S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3-羥基-2-甲基-4-(甲基胺基)丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z552.4 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.48-7.25 (m, 4H), 4.37 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 5H), 3.74-3.55 (m, 2H), 3.23 (s, 1H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.60 (t, J= 5.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 5H), 1.18-0.86 (m, 2H)。
205 (R)-或(S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3-羥基-2-甲基-4-(甲基胺基)丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z552.2 [M+H] +。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 4.37 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 6H), 3.61 (dq, J= 10.0, 5.9 Hz, 2H), 3.30-3.16 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 3H), 2.60 (t, J= 5.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.37 (s, 5H), 1.14-0.97 (m, 2H)。
206 (R)-或(S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((4-(二甲基胺基)-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z566.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.26-7.20 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 4.49 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.26-4.11 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.01 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.19 (s, 2H), 0.99 (s, 2H)。SFC R t= 5.728 min, 85% ee [CHIRALPAK IC-3，40% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
207 (R)-或(S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((4-(二甲基胺基)-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 除非另外指示，否則實例指示相對立體化學 MS (ESI): m/ z566.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.34-7.28 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 4.57 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.37-4.18 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 3H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.52 (s, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 1.08 (d, J= 2.2 Hz, 2H)。SFC R t= 4.907 min, 100% ee [CHIRALPAK IC-3，40% EtOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min]。
208 6-((1-((1-(2-胺基-1-羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z527.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.27 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.96 (dd, J= 3.6, 12.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J= 9.2, 12.6 Hz, 1H), 1.61-1.38 (m, 4H), 1.31-1.11 (m, 3H), 1.10-0.94 (m, 2H)。
209 6-((1-((1-(2-胺基-1-羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z536.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.36-7.28 (m, 4H), 7.18 (br t, J= 6.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.28 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.30-3.08 (m, 2H), 2.93 (dd, J= 4.0, 12.7 Hz, 1H), 2.67 (dd, J= 8.8, 12.6 Hz, 1H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.30-0.96 (m, 4H)。
實例210 6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(210)
步驟1：在25℃下向N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(1.0 g，2.01 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加溴化丙-1-烯-2-基鎂(584 mg，4.02 mmol，2.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，接著將溶液用飽和NH 4Cl (20 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到(N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基-2,4-二甲基戊-4-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.61 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 4.47 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 4H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.98 (t, J= 5.4 Hz, 2H)。MS (ESI): m/ z540.0 [M+H] +。
步驟2：在25℃下向N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基-2,4-二甲基戊-4-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(650 mg，1.20 mmol，1.0當量)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加鈷催化劑(22 mg，0.06 mmol，0.05當量)及偶氮二甲酸二第三丁酯(416 mg，1.81 mmol，1.5當量)。將反應混合物在25℃下攪拌10分鐘，接著添加PhSiH 3(130 mg，1.20 mmol，1.0當量)且將混合物在25℃下再攪拌2小時。將反應用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。混合物藉由RP-HPLC來純化，得到1-(4-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)肼-1,2-二甲酸二第三丁酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.95 (br t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.47 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.63 (br d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.98 (br s, 2H), 1.55-1.22 (m, 35H)。MS (ESI): m/ z572.5 [M-2Boc+H] +。
注意：鈷催化劑係使用以下中所述之方法獲得：Waser, J.; Gaspar, B.; Nambu, H.; Carreira, E. M. Hydrazines and azides via the metal-catalyzed hydrohydrazination and hydroazidation of olefins J. Am. Chem. Soc.2006, 128, 11693-11712)
步驟3：在25℃下向1-(4-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)肼-1,2-二甲酸二第三丁酯(500 mg，0.65 mmol，1.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌12小時，接著將其用水(10 mL)稀釋且用飽和Na 2CO 3將pH調至8-9。將兩相混合物濃縮，接著殘餘物在DMF (10 mL)中稀釋且藉由過濾來移除固體。濾液相藉由RP-HPLC來純化，得到(N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-肼基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.93 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.73 (br s, 1H), 4.47 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.11 (s, 4H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 2H), 2.98 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.53-1.45 (m, 3H), 1.42-1.31 (m, 5H), 1.14 (s, 3H), 1.03-0.90 (m, 5H)。MS (ESI): m/ z572.5 [M+H] +。
步驟4：Zn粉(30 g)藉由與5% HCl (40 mL)一起攪拌3分鐘來活化，接著固體藉由過濾來分離且用水(3 × 40 mL)、丙酮(2 × 30 mL)及Et 2O (2 × 30 mL)洗滌，接著使其在高真空下乾燥2小時。在25℃下將此活化之Zn粉(114 mg，1.75 mmol，10.0當量)的一部分添加至N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-肼基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(100 mg，0.175 mmol，1.0當量)於AcOH (5 mL)中之溶液中，10分鐘後添加丙酮(0.1 mL)。將反應在25℃下攪拌1小時，接著在60℃下攪拌11小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3(10 mL)淬滅且將混合物用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(210)。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 3H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.91 (s, 1H), 3.76 (dt, J= 3.1, 6.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.11 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.62 (d, J= 16.0 Hz, 6H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.17-1.05 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z557.5 [M+H] +。 實例211及實例212 (R)-或(S)- 6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(211) 及 (R)-或(S)- 6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(212)
(R)-或(S)- 6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(211)及(R)-或(S)- 6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(212)係藉由6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(210)之對掌性SFC分離獲得。
除非另外指示，否則實例指示相對立體化學。SFC：CHIRALPAK IC-3，60% MeOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min。
(R)-或(S)- 6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(211)。MS (ESI): m/ z557.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.29-4.11 (m, 5H), 3.90 (s, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.09 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.12-1.06 (m, 2H)。SFC：Rt = 1.071 min, 98% ee。
(R)-或(S)- 6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(212)。MS (ESI): m/ z557.5 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.20-4.02 (m, 5H), 3.80 (s, 1H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.45-1.40 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.03-0.95 (m, 2H)。SFC：Rt = 1.754 min, 96% ee。 實例213 (R)-6-((1-((3-胺基-4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(213)
步驟1：( R)-4-(2-((1-((3-(乙氧基羰基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成(R)-4-(2-((1-(溴甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯(int-45)。MS (ESI): m/ z583.7 [M+H] +。
步驟2：( R)-6-((1-((2-(3-(第三丁氧基羰基)-2,2-二甲基㗁唑啶-4-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成( R)-4-(2-((1-((3-(乙氧基羰基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯。MS (ESI): m/ z555.6 [M+H] +。
步驟3：( R)-4-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成( R)-6-((1-((2-(3-(第三丁氧基羰基)-2,2-二甲基㗁唑啶-4-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸。MS (ESI): m/ z669.6 [M+H] +。
步驟4：將( R)-4-(2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯(55 mg，0.082 mmol，1.0當量)於TFA (2.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌5分鐘，接著將其濃縮。使殘餘物溶於MeOH (2 mL)中，過濾且藉由RP-HPLC來純化，得到( R)-6-((1-((3-胺基-4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(213)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.46 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.11 (s, 5H), 3.67 (s, 1H), 3.61 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 2.97 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z529.1 [M+H] +。 實例214 ( R)-6-((1-((3-胺基-4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(214)
步驟1：(R)-4-(2-((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成(R)-6-((1-((2-(3-(第三丁氧基羰基)-2,2-二甲基㗁唑啶-4-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸及4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽替換成(4-氯苯基)甲胺。MS (ESI): m/ z678.6 [M+H] +。
步驟2：使((R)-4-(2-((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)丙烷-2-基)-2,2-二甲基㗁唑啶-3-甲酸第三丁酯(55 mg，0.081 mmol，1.0當量)於MeOH (1.5 mL)中之懸浮液冷卻至0℃，接著在有效攪拌下經幾分鐘將其用AcCl (150 µL，2.110 mmol，26.0當量)逐滴處理。將所得懸浮液在室溫下攪拌1小時，接著將其濃縮。使殘餘物懸浮於EtOAc (2 mL)中，接著固體產物藉由過濾來收集，用EtOAc (2 × 2 mL)清洗且乾燥，得到( R)-6-((1-((3-胺基-4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(214)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 3H), 7.37 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.37 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.88 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 3.70-3.58 (m, 3H), 2.98 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.40 (s, 2H), 1.12 (s, 2H)。MS (ESI): m/ z538.5 [M+H] +。 實例215 ((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)- D-纈胺酸(215)
步驟1：將(R)-6-((1-((3-胺基-4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(214) (42 mg，0.073 mmol，1.0當量)及DIEA (0.128 mL，0.731 mmol，10.0當量)於CH 2Cl 2(1.5 mL)中之溶液用Boc 2O (0.026 mL，0.110 mmol，1.5當量)處理，在室溫下攪拌隔夜，接著其乾負載至SiO 2上且藉由管柱層析法(SiO 2，0-100% EtOAc/庚烷)來純化，得到(R)-(3-((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.34-7.28 (m, 4H), 7.15 (d, J= 11.9 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.56 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.22 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 3H), 3.68 (h, J= 6.2, 5.8 Hz, 2H), 3.18 (q, J= 7.6, 7.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.64 (d, J= 3.7 Hz, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.34-1.27 (m, 2H), 1.13-1.02 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z538.5 [M+H] +。
步驟2：向(R)-(3-((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-1-羥基-3-甲基丁烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯(38 mg，0.0595 mmol，1.0當量)、NMO (86 mg，0.731 mmol，12.3當量)及水(0.013 mL，0.731 mmol，12.3當量)於MeCN (1 mL)中之溶液中添加TPAP (2.57 mg，7.31 µmol，0.123當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，接著將其用 i-PrOH (0.1 mL)淬滅，用水(5 mL)稀釋且用飽和KHSO 4酸化。將混合物用EtOAc (5 × 3 mL)萃取，接著將合併之有機萃取物用鹽水洗滌兩次，用MgSO 4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物乾負載至SiO 2上且藉由管柱層析法[SiO 2，0-100% (3:1 EtOAc-EtOH + 1% AcOH)/庚烷]來純化，得到(第三丁氧基羰基)((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-D-纈胺酸。MS (ESI): m/ z652.6 [M+H] +。
步驟3：將(第三丁氧基羰基)((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-D-纈胺酸(16 mg，0.0245 mmol，1.0當量)於TFA (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，接著將其濃縮。使殘餘物溶於1:1 MeOH-DMSO (1.6 mL)中，過濾且藉由RP-HPLC來純化，得到((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)- D-纈胺酸(215)三氟乙酸鹽。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.37 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 4.14 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.04 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 3.62 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.43 (q, J= 8.3, 6.5 Hz, 2H), 1.16 (td, J= 11.0, 6.3 Hz, 2H)。MS (ESI): m/ z552.1 [M+H] +。 實例216 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(216)
步驟1：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成7-側氧基-1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-46)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.86-4.76 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 4H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.27-1.24 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 4H), 0.99-0.90 (m, 21H)。MS (ESI): m/ z568.1 [M+H] +。
步驟2： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例1中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-6)替換成6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.31 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.67 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.06 (m, 21H)。MS (ESI): m/ z654.3 [M+H] +。
步驟3：在25℃下向N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(140 mg，0.21 mmol，1.0當量)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (1.0 M於THF中，1.1 mL，1.1 mmol，5.0當量)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，接著將其用EtOAc (10 mL)稀釋且真空濃縮。殘餘物藉由RP-HPLC來純化，得到 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(216)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 1.05 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z498.1 [M+H] +。
下表15中之化合物係根據與實例216中針對化合物(216)所述之程序類似的程序製備。 表15
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
217 N-(4-氰基苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z512.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, MeOH- d 4) δ 7.71 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.73 (m, 2H), 4.62 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.73-3.72 (m, 2H), 3.13 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.44-1.42 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.15-1.13 (m, 2H), 0.95-0.93 (m, 2H)。
218 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z507.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85-8.82 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 2H), 4.38 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 3H), 1.27-1.25 (m, 2H), 1.09-1.08 (m, 2H), 1.02-1.00 (m, 4H)。
219 N-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z481.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.85-8.82 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 4.87-4.85 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.38 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.00-2.97 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 2H), 1.10-1.07 (m, 2H)。
220 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z530.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.08 (m, 2H)。
221 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z539.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.57 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.12 (m, 2H)。
實例222 N-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(222)
步驟1：6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成7-側氧基-1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-46)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成1-(溴甲基)-1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙烷(int-2)。TLC R f= 0.6 (50% EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/ z582.4 [M+H] +。
步驟2：1-(2-羥基乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為反應在40℃下且例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。TLC R f= 0.4 (50% EtOAc/石油醚)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 4.84 (br s, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.30-1.22 (m, 4H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.95-0.90 (m, 2H)。
步驟3：1-(2-(烯丙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用實例87步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯替換為1-(2-羥基乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸。MS (ESI): m/ z438.3 [M+H] +。
步驟4：1-(2-(烯丙氧基)乙基)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成1-(2-(烯丙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸且4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽替換成(4-氯苯基)甲胺。MS (ESI): m/ z561.4 [M+H] +。
步驟5： N-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(222)係使用合成中間物(int-29)中之步驟2中所述的方法獲得，其中例外為1-(4-甲氧基苯甲基)-6-((1-((2-甲基丁-3-烯-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯替換為1-(2-(烯丙氧基)乙基)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.37-7.27 (m, 5H), 4.75 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 4.56 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.89 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.19 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.91-0.83 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z565.1 [M+H] +。 實例223 1-(2-(2-胺基乙氧基)乙基)-N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(223)
步驟1：1-(2-羥基乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用實例105之步驟5中所述的方法獲得，其中例外為4-((4-(1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-((三異丙基矽烷基)氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈替換成6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-1-(2-((三異丙基矽烷基)氧基)乙基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。TLC R f= 0.3 (50% EtOAc/石油醚)。MS (ESI): m/ z426.3 [M+H] +。
步驟2：1-(2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用合成(int-11)中所述之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-10)替換成1-(2-羥基乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成1,2,3-㗁噻唑啶-3-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物。MS (ESI): m/ z469.4 [M-Boc+H] +。
步驟3：1-(2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成1-(2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z441.4 [M-Boc+H] +。
步驟4：(2-(2-(3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成1-(2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸且4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽替換成(4-氯苯基)甲胺。MS (ESI): m/ z564.1 [M-Boc+H] +。
步驟5：1-(2-(2-胺基乙氧基)乙基)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(223)係使用實例215步驟3中所述之方法獲得，其中例外為(第三丁氧基羰基)((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-D-纈胺酸替換成(2-(2-(3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.41 (br t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 4H), 4.75 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 4.58 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.86 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.58-1.45 (m, 4H), 1.08-1.00 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z564.2 [M+H] +。 實例224 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(224)
步驟1：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-47)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.70-4.61 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.72-2.70 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 3H), 1.27-1.24 (m, 5H), 1.06-1.03 (m, 4H)。MS (ESI): m/ z426.1 [M+H] +。
步驟2：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z398.1 [M+H] +。
步驟3： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(224)係使用實例26步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸且肼替換成4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽。MS (ESI): m/ z512.2 [M+H] +。 實例225及實例226 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(225) 及 (R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(226)
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(225)及(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(226)係藉由N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺之對掌性SFC分離獲得。
除非另外指示，否則實例指示相對立體化學。SFC：CHIRALPAK AD-3，5-40% i-PrOH(0.05% Et 2NH)，3 mL/min
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(225)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.35-3.34 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 5H), 1.13-1.04 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z512.3 [M+H] +。SFC：Rt=1.965 min, 100% ee
(R)-或(S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(226)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.29 (m, 1 H), 4.67-4.65 (m, 2H), 4.63-4.62 (m, 1H), 4.53-4.51 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.35-3.34 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 1H), 1.54-1.51 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 5H), 1.13-1.04 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z512.3 [M+H] +。SFC：Rt=2.140 min, 98% ee 實例227 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-1-(2-側氧基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(227)
步驟1：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-羥基環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-((1-羥基環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-49)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.77 (s, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.74 (tt, J= 4.8, 8.0 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.40 (m, 3H), 1.31-1.18 (m, 6H), 1.16-1.01 (m, 7H), 0.87-0.72 (m, 4H)。MS (ESI): m/ z438.0 [M+H] +。
步驟2：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-羥基環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-羥基環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯。MS (ESI): m/ z410.2 [M+H] +。
步驟3： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-1-(2-側氧基丁基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(227)係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-羥基環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.65 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.79 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.24 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.52 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.27-1.18 (m, 2H), 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.09-0.99 (m, 4H)。MS (ESI): m/ z524.3 [M+H] +。 實例228 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-羥基環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(228)
N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-羥基環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(228)係使用實例1中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-6)替換成6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-羥基環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.67 (m, 2H),4.09 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 2H), 1.06-1.01(m, 2H), 0.88-0.81 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z524.2 [M+H] +。 實例229 N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(229)
步驟1：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-51)。MS (ESI): m/ z440.1 [M+H] +。
步驟2： N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(229)係使用實例1中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-6)替換成6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯且4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽替換成(4-氯苯基)甲胺。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.33-7.28 (m, 4 H), 7.16-7.13 (m, 1 H), 4.58-4.54 (m, 4 H), 4.07 (s, 2H), 3.87 (s, 1H),  3.79-3.75 (m, 2 H), 3.25-3.22 (m, 2 H), 2.74-2.69 (m, 1 H), 1.52-1.49 (m, 2 H), 1.25-1.17 (m, 8 H), 1.10-1.02 (m, 4 H)。MS (ESI): m/ z535.2 [M+H] +。
下表16中之化合物係根據與實例229中針對化合物(229)所述之程序類似的程序製備。 表16
實例/化合物編號 化合物結構及名稱 物理資料 MS ( m/z)， 1H NMR
230 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z526.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64-7.63 (m, 2H), 7.44 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 4.66 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 1H),1.54-1.50 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 8H), 1.10-1.02 (m, 4H)。
231 N-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z509.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.81 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.45-7.27 (m, 4H), 4.62 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.41 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.14-1.02 (m, 8H)。
232 N-(4-氰基苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z500.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.64 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.68 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.04-2.94 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.17-1.01 (m, 8H)。
233 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(乙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z514.4 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65-7.63 (m, 2H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J= 6.0 Hz, 2 H), 4.55 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 4H), 1.54-1.53 (m, 2H), 1.40 (t, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.05-1.01 (m, 2H)。
234 N-(4-氰基苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-((1-((1-(羥基甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z556.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.67 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.89 (br s, 1H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.16-1.10 (m, 2H), 1.07-1.00 (m, 2H)。
235 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺 MS (ESI): m/ z558.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.30 (m, 1H), 4.68 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.10-1.06 (m, 2H)。
實例236 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(236)
步驟1：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(單體)及6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(乙氧基羰基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-基)丙酯(二聚體)係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-53) 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(單體)。MS (ESI): m/ z426.1 [M+H] +。 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(乙氧基羰基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-基)丙酯(二聚體)。MS (ESI): m/ z805.2 [M+H] +。
步驟2：6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(單體)或6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(乙氧基羰基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-基)丙酯(二聚體)。MS (ESI): m/ z398.1 [M+H] +。
步驟3： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(236)係使用實例26步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸且肼替換成4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 4.73-4.67 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 3H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.55-1.54 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 2H), 1.12-1.10 (m, 2H), 1.06-1.04 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z512.2 [M+H] +。 實例237 N-(4-氰基苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(237)
步驟1：1-(3-羥基丙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(單體)及1-(3-羥基丙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸3-(3-(乙氧基羰基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-基)丙酯(二聚體)係使用中間物(int-6)之程序獲得，其中例外為1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-5)替換成1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-53)且1-(溴甲基)-1-(環丙基磺醯基)環丙烷(int-1)替換成1-(溴甲基)-1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙烷(int-2) 1-(3-羥基丙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(單體)。MS (ESI): m/ z440.1 [M+H] +。 1-(3-羥基丙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸3-(3-(乙氧基羰基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-基)丙酯(二聚體)。MS (ESI): m/ z833.3 [M+H] +。
步驟2：1-(3-羥基丙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成1-(3-羥基丙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(單體)或1-(3-羥基丙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸3-(3-(乙氧基羰基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-1-基)丙酯(二聚體)。MS (ESI): m/ z412.1 [M+H] +。
步驟3： N-(4-氰基苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(237)係使用實例26步驟1中所述之方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成1-(3-羥基丙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸且肼替換成4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.47-1.46 (m, 2H), 1.04-1.03 (m, 2H), 0.89-0.88 (m, 2H)。MS (ESI): m/ z526.2 [M+H] +。 實例238 1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(238)
步驟1：將 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(49) (100 mg，0.206 mmol，1.0當量)及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(47.8 mg，0.206 mmol，1.0當量)於DMF (1 mL)中之溶液用Cs 2CO 3(134 mg，0.412 mmol，2.0當量)處理。在室溫下2小時後，將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液及EtOAc稀釋，接著分離各層。將水層用EtOAc (3 × 5 mL)萃取且合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到油狀物。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0-100%, EtOAc/庚烷)來純化，得到1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(238)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.63 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 4.75 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 4.65 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.90 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.85 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 3.72 (dt, J= 10.8, 6.3 Hz, 4H), 3.38 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.14 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.31-1.21 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, 2H)。MS (ESI): m/z636.2 [M+H] +。 實例239 乙二醇大環 N-(4-氰基苯甲基)甲醯胺(239)
步驟1：使6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-29) (750 mg，1.44 mmol，1.0當量)及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.51 g，6.50 mmol，4.5當量)溶於DMF (7.2 mL)中且在23℃下添加NaH (礦物油中60%，144 mg，3.61 mmol，2.5當量) (氣體放出)。混合物進行音波處理20分鐘，接著攪拌20分鐘。將反應混合物用飽和NH 4Cl及EtOAc稀釋，且接著將水層用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。合併之有機萃取物用MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0-100% EtOAc/庚烷)來純化，得到6-((1-((1-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.33 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.40 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.81 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.73 -3.61 (m, 8H), 3.46 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.07 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.59 (d, J= 1.3 Hz, 2H), 1.55 (t, J= 3.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.09 -0.99 (m, 2H)。MS (ESI): m/z670.5 [M+H] +。
步驟2：將6-((1-((1-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(510 mg，0.760 mmol，1.0當量)於TFA (3.5 mL)中之溶液在30℃下攪拌3小時。將混合物用CH 2Cl 2(5 mL)及水(5 mL)稀釋且用固體Na 2CO 3鹼化至pH 10 (氣體放出)。將水層用EtOAc (3 × 4 mL)萃取，且接著合併之有機萃取物用MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到6-((1-((1-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 4.41 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.87 -3.62 (m, 16H), 3.48 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.12 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.61 -1.57 (m, 3H), 1.49 (s, 7H), 1.41 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.16 -1.06 (m, 2H)。MS (ESI): m/z550.4 [M+H] +。
步驟3：將6-((1-((1-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(400 mg，0.690 mmol，1.0當量)及Cs 2CO 3(743 mg，2.281 mmol，3.0當量)於DMF (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時，接著將其用EtOAc (100 mL)及H 2O (50 mL)稀釋。將水層用EtOAc (3 × 50 mL)萃取且合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。所得產物藉由管柱層析法(SiO 2，50 →100% EtOAc/庚烷)來純化，得到乙二醇大環乙酯。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 4.41 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.58 (d, J= 4.5 Hz, 5H), 3.18 (s, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.17 (s, 1H)。MS (ESI): m/z470.2 [M+H] +。
步驟4：乙二醇大環甲酸係使用針對合成中間物(int-14)所述之方法獲得，其中例外為1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(int-13)替換成乙二醇大環乙酯。MS (ESI): m/ z442.4 [M+H] +。
步驟5：乙二醇大環 N-(4-氰基苯甲基)甲醯胺(239)係使用實例3中所述的方法獲得，其中例外為6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸(int-11)替換成乙二醇大環甲酸。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.91 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 4.47 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.71 (dd, J= 13.9, 6.4 Hz, 4H), 3.54 (s, 6H), 3.01 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.21 (s, 2H)。MS (ESI): m/z556.5 [M+H] +。 實例240 乙二醇大環 N-(4-氯苯甲基)甲醯胺(240)
乙二醇大環 N-(4-氯苯甲基)甲醯胺(240)係使用實240例中所述之程序獲得，其中例外為在步驟5中4-(胺基甲基)苯甲腈替換成(4-氯苯基)甲胺。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.82 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.38 (d, J= 6.3 Hz, 2H), 3.76-3.64 (m, 4H), 3.53 (s, 6H), 3.37 (s, 4H), 3.00 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.22 (d, J= 9.6 Hz, 3H)。MS (ESI): m/z565.5 [M+H] +。 實例241 內醯胺大環 N-(4-氰基苯甲基)甲醯胺(241)
步驟1：在室溫下將 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(49) (100 mg，0.206 mmol，1.0當量)及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(47.8 mg，0.206 mmol，1.0當量)於DMF (500 µL)中之溶液用Cs 2CO 3(134 mg，0.412 mmol，2.0當量)處理。在2小時後，一次性添加NaN 3(26.8 mg，0.412 mmol，2.0當量)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在40℃下攪拌12小時。添加額外NaN 3(26.8 mg，0.412 mmol，2.0當量)且將混合物加熱至60℃，保持1小時，接著將其用H 2O (5 mL)及EtOAc (5 mL)稀釋。將水相用EtOAc (3 × 5 mL)萃取且合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0-100%, EtOAc/庚烷)來純化，得到1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙基)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺。MS (ESI): m/z599.5 [M+H] +。
步驟2：使1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(80 mg，0.134 mmol，1.0當量)及NMO單水合物(181 mg，1.34 mmol，10當量)溶於MeCN (700 µL)中，接著在室溫下添加TPAP (3.76 mg，10.69 µmol，0.08當量)。在2小時後，添加額外TPAP (3.76 mg，10.69 µmol，0.08當量)。在攪拌1小時後，將反應混合物用 i-PrOH (100 µL)淬滅且濃縮。殘餘物用2 M NaHSO 4酸化至pH 3且用Et 2O (6 × 5 mL)萃取。合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到油狀物，其含有2-((1-((1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙基)-3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酸及1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺之約5:1混合物。
步驟3：在室溫下向來自步驟2之粗物質、2,3,4,5,6-五氟苯酚(24.6 mg，0.134 mmol，1.0當量)及DMAP (1.6 mg，0.013 mmol，0.1當量)於CH2Cl2 (1 mL)中之溶液中一次性添加EDC (38.4 mg，0.200 mmol，1.5當量)。1小時後，將反應混合物用H 2O (3 mL)稀釋且用CH 2Cl 2(3 × 5 mL)萃取。合併之有機萃取物用MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0-100%, EtOAc/庚烷)來純化，得到2-((1-((1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙基)-3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酸全氟苯酯。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.70 -7.56 (m, 2H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.75 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.88 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.71 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 3.66 -3.56 (m, 2H), 3.28 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 1.91 (d, J= 3.7 Hz, 6H), 1.64 (s, 2H), 1.19 (s, 2H)。MS (ESI): m/z779.6 [M+H] +。此外，在純化期間回收醛。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 9.77 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 7.66 -7.58 (m, 2H), 7.45 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.74 (q, J= 4.7 Hz, 2H), 4.64 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.95 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 3.88 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 3.63 (dt, J= 26.7, 5.8 Hz, 4H), 3.28 (t, J= 4.6 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 1.61 (d, J= 3.7 Hz, 9H), 1.49 (s, 2H), 1.10 (s, 2H)。MS (ESI): m/z597.4 [M+H] +。
步驟4：將2-((1-((1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙基)-3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酸全氟苯酯(36 mg，0.046 mmol，1.0當量)及Ph 3P (36.4 mg，0.139 mmol，3.0當量)於甲苯(10 mL)中之溶液加熱至110℃，保持4小時。混合物冷卻且濃縮，接著使殘餘物溶於4:1 MeCN/H 2O (1 mL)中且在60℃下加熱14小時。將混合物濃縮且藉由製備型TLC [R f= 0.3，70% (3:1 EtOAc-EtOH)/庚烷]來純化。將二氧化矽在10% MeOH/DCM中攪拌，過濾，且濃縮，得到半純物質。藉由RP-HPLC進一步純化，得到內醯胺大環 N-(4-氰基苯甲基)甲醯胺(241)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 8.94 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 4.47 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.62-3.58 (m, 6H), 3.24 (s, 2H), 2.96 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.95-1.70 (m, 6H), 1.24 (s, 2H), 0.99 (s, 2H)。MS (ESI): m/z569.5 [M+H] +。 實例242 胺大環 N-(4-氰基苯甲基)甲醯胺(242)
步驟1：在室溫下將 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(49) (100 mg，0.206 mmol，1.0當量)及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(47.8 mg，0.206 mmol，1.0當量)於DMF (500 µL)中之溶液用Cs 2CO 3(134 mg，0.412 mmol，2.0當量)處理。在2小時後，一次性添加NaN 3(26.8 mg，0.412 mmol，2.0當量)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在40℃下攪拌12小時。添加額外NaN 3(26.8 mg，0.412 mmol，2.0當量)且將混合物加熱至60℃，保持1小時，接著將其用H 2O (5 mL)及EtOAc (5 mL)稀釋。將水相用EtOAc (3 × 5 mL)萃取且合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO 2，0-100%, EtOAc/庚烷)來純化，得到1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙基)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺。MS (ESI): m/z599.5 [M+H] +。
步驟2：使1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙基)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺(80 mg，0.134 mmol，1.0當量)及NMO單水合物 (181 mg，1.34 mmol，10當量)溶於MeCN (700 µL)中，接著在室溫下添加TPAP (3.76 mg，10.69 µmol，0.08當量)。在2小時後，添加額外TPAP (3.76 mg，10.69 µmol，0.08當量)。在攪拌1小時後，將反應混合物用 i-PrOH (100 µL)淬滅且濃縮。殘餘物用2 M NaHSO 4酸化至pH 3且用Et 2O (6 × 5 mL)萃取。合併之有機萃取物用Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到2-((1-((1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙基)-3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酸及1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺之約5:1 混合物。
步驟3：將自實例241中步驟獲得的1-(2-(2-疊氮基乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(15 mg，0.025 mmol，1.0當量)及Ph 3P (19 mg，0.075 mmol，3.0當量)於甲苯(3 mL)中之溶液加熱至110℃，保持16小時。使混合物冷卻至室溫且一次性添加NaBH 4(2.8 mg，0.075 mmol，3.0當量)。在10分鐘後，添加MeOH (100 µL) (氣體放出) ，接著將混合物用H 2O (5 mL)及CH 2Cl 2(5 mL)稀釋。將水相用CH 2Cl 2(3 × 5 mL)萃取且合併之有機萃取物用MgSO 4乾燥，過濾，且濃縮。粗物質藉由RP-HPLC來純化，得到胺大環 N-(4-氰基苯甲基)甲醯胺(242)。 1H NMR (500 MHz, MeOH- d 4) δ 8.93 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.61 (br s, 2 H), 4.63 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.71-3.87 (m, 6H), 3.42 (s, 2H), 3.14 (br s, 2H), 2.05 (br s, 2H), 1.24-1.77 (d, J= 75.6 Hz, 4H)。MS (ESI): m/z555.7 [M+H] +。 實例243 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(6-(羥基甲基)吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(243)
N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(6-(羥基甲基)吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(243)係使用針對實例155所提供之程序合成(亦參見 Wang等人, Tet. Lett.,第7-10, 53頁, 2012)，其中例外為2-溴吡啶替換成(6-溴-2-吡啶基)甲醇。中間物155a係使用實例123步驟4中所述的方法獲得，其中例外為甲胺替換成NH 3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.93 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.24 (s, 2H), 1.16 (q, J = 5.3 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.86。LCMS (ESI): m/z 550.2 [M+H] +。 實例244 6-((1-(N-(6-乙醯胺基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(244)
6-((1-(N-(6-乙醯胺基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(244)係使用針對實例155所提供之程序合成，其中例外為2-溴吡啶替換成N-(6-胺基吡啶-2-基)乙醯胺。中間物155a係使用實例123步驟4中所述的方法獲得，其中例外為甲胺替換成NH 3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 8.93 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 3H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 0H), 2.11 (s, 3H),  1.49 (q, J = 5.0 Hz, 2H),  1.13 - 1.05 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.07。LCMS (ESI): m/z 577.2 [M+H] +。 實例245 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(吡𠯤-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(245)
N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(吡𠯤-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(245)係使用針對實例155所提供之程序合成，其中例外為2-溴吡啶替換成2-溴吡𠯤。中間物(155a)係使用實例123步驟4中所述的方法獲得，其中例外為甲胺替換成NH 3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.93 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.24 (s, 2H), 1.16 (q, J = 5.3 Hz, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.86。LCMS (ESI): m/z 521.2 [M+H] +。 實例246 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-苯基胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(246)
N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-苯基胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(246)係使用針對實例155所提供之程序合成，其中例外為2-溴吡啶替換成溴苯。中間物(155a)係使用實例123步驟4中所述的方法獲得，其中例外為甲胺替換成NH 3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 2H), 8.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 8.08 - 7.69 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.18 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 4.11 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.14 (q, J = 4.9, 4.5 Hz, 2H), 1.10 - 0.89 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.76。LCMS (ESI): m/z 519.2 [M+H] +。 實例247 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(3-氟吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(247)
N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(3-氟吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(247)係使用針對實例155所提供之程序合成，其中例外為2-溴吡啶替換成3-氟吡啶-2-胺。中間物(155a)係使用實例123步驟4中所述的方法獲得，其中例外為甲胺替換成NH 3。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 27.1, 8.7 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 4.12 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.13 (s, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.17。LCMS (ESI): m/z 538.2 [M+H] +。 實例248 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(2-氰基苯基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(248)
N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(2-氰基苯基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(248)係使用針對實例155所提供之程序合成，其中例外為2-溴吡啶替換成溴苯。中間物(155a)係使用實例123步驟4中所述的方法獲得，其中例外為甲胺替換成NH 3。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.16 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.41 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.26 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, 甲醇-d4) δ -77.96。LCMS (ESI): m/z 545.2 [M+H] +。 實例249-251 N-(4-氯-3-氟苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
N-(4-氯-3-氟苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(249)係使用針對實例189所提供之程序合成，其中例外為(4-氯苯基)-甲胺替換成(4-氯-3-氟苯基)-甲胺。對映異構體(250、251)係藉由對掌性SFC分離以如實例190及191中所述之方式獲得。 N-(4-氯-3-氟苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(249)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 5H), 3.86 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 5H), 1.50 - 1.24 (m, 8H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.61 (d, J = 83.6 Hz), -116.87 - -117.83 (m)。LCMS (ESI): m/z 557.2 [M+H] + 。
( R)-N-(4-氯-3-氟苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(250)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 5H), 3.86 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 5H), 1.50 - 1.24 (m, 8H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.61 (d, J = 83.6 Hz), -116.87 - -117.83 (m)。LCMS (ESI): m/z 557.2 [M+H] +。SFC：Rt = 4.87 min, 99% ee。
( S)-N-(4-氯-3-氟苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(251)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 5H), 3.86 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 5H), 1.50 - 1.24 (m, 8H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.92 (m, 1H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.61 (d, J = 83.6 Hz), -116.87 - -117.83 (m)。LCMS (ESI): m/z 557.2 [M+H] +。SFC：Rt = 6.47 min, 99% ee。 實例252 N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(252)係使用針對實例189所提供之程序合成，其中例外為(4-氯苯基)甲胺替換成4-(胺基甲基)苯甲腈。對映異構體(192)及(193)係藉由對掌性SFC分離以如實例190及191中所述之方式獲得。
N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(252)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 4.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.19 - 4.00 (m, 5H), 3.86 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (d, J = 18.3 Hz, 5H), 1.08 - 0.92 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.33, -83.92, -84.58。LCMS (ESI): m/z 530.1  [M+H] + 。
(S)-N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(192)：19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.33, -83.92, -84.58。
(R)-N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(193)：19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -75.33, -83.92, -84.58。 實例262 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-胺磺醯基環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-胺磺醯基環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺(262) 係使用針對實例129所提供之程序合成，其中例外為NH 3替換成對應胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.68 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (s, 2H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.20 (dd, J = 6.8, 4.5 Hz, 2H), 1.14 - 0.89 (m, 2H)。LCMS (ESI): m/z 443.2  [M+H] + 。
本發明之化合物亦可用作本發明範疇內之其他化合物之合成中的中間物。作為一個實例，參考實例155，其中本發明之實例262充當最終產物實例155之中間物(標記為155a)。 本發明化合物之生物活性使用以下方法測定。 CMV及HSV聚合酶蛋白質產生
人類CMV DNA聚合酶UL54與人類HSV DNA聚合酶UL30均以全長野生型重組蛋白之N末端MBP融合物形式產生，以增強昆蟲細胞表現系統中之可溶性表現。蛋白質經由桿狀病毒轉導在sf9昆蟲細胞中表現且48小時之後收穫細胞。可溶性蛋白質係利用標準Ni-IMAC純化策略經由N末端六組胺酸標籤、隨後進行肝素親和層析來純化。兩種最終MBP融合蛋白的純度均超過90%，且UL54產量至多為每公升培養物1.8 mg，而UL30產量高達每公升培養物15 mg。所有純化步驟均在冰上進行，其中緩衝液在冰上冷卻且FPLC溶離份收集器設定為6℃。濃縮最終UL54蛋白質且在-20℃下在含有35 mM Tris pH 7.5、375 mM NaCl、42.5%甘油及1 mM TCEP之緩衝液中儲存。UL30蛋白質係在-80℃下在含有20 mM HEPES pH 7.0、420 mM NaCl、20%甘油、6 mM咪唑及0.8 mM DTT之緩衝液中儲存。 CMV及HSV聚合酶生物化學分析
使用基於分子信標之分析(如Ma等人中所述)來量測DNA聚合酶活性。將100 pM CMV聚合酶或625 pM HSV聚合酶添加至含有20 mM Tris pH=7.5、100 mM NaCl、10 mM MgCl 2、0.01% Tween-20、0.5 mM EDTA、10%蔗糖及1 mM DTT之緩衝液中。將抑制劑與聚合酶一起在室溫下預培育30分鐘。藉由添加含有以下之混合物來起始反應：1.25 uM dATP、1.25 uM dCTP、1.25 uM dTTP、1.25 uM dGTP、200 nM引子B (5'-GAC GGG AAG-3'5'-GAC GGG AAG-3')及100 nM分子信標(5'-5,6-FAM-CCT CTC CGT GTC TTG TAC TTC CCG TCA GAG AGG-BHQ1-3')。對於人類CMV聚合酶而言，在室溫下培育反應物60分鐘。對於HSV聚合酶而言，在室溫下培育反應物20分鐘。接著在Perkin-Elmer EnVision 2101讀取器(螢光)上使用480 nm激發及535 nm發射來讀取反應。使用內部Novartis軟體(Helios)測定IC50。參考：Ma等人 (2006)。Real-time monitoring of DNA polymerase activity using molecular beacon. Analytical Biochemistry, 353 (1): 141-143 CMV 聚合酶及 HSV 聚合酶分析方案
將100 pM CMV聚合酶或625 pM HSV聚合酶添加至含有20 mM Tris pH=7.5、100 mM NaCl、10 mM MgCl2、0.01% Tween-20、0.5 mM EDTA、10%蔗糖及1 mM DTT之緩衝液中。將抑制劑與聚合酶一起在室溫下預培育30分鐘。藉由添加含有以下之混合物來起始反應：1.25 uM dATP、1.25 uM dCTP、1.25 uM dTTP、1.25 uM dGTP、200 nM引子B (5'-GAC GGG AAG-3'5'-GAC GGG AAG-3')及100 nM分子信標(5'-5,6-FAM-CCT CTC CGT GTC TTG TAC TTC CCG TCA GAG AGG-BHQ1-3')。對於人類CMV聚合酶而言，在室溫下培育反應物60分鐘。對於HSV聚合酶而言，在室溫下培育反應物20分鐘。接著在Perkin-Elmer EnVision 2101讀取器(螢光)上使用480 nm激發及535 nm發射來讀取反應。 細胞疱疹病毒複製分析 化合物稀釋：
對於所有病毒分析而言，將10 mM DMSO儲備化合物溶液在96孔透明圓底培養盤中在DMSO中以3.16倍稀釋度連續稀釋。接著將化合物在分析培養基中以1:20稀釋且隨後將10 µL此等稀釋液添加至細胞中，在0.5% DMSO/分析培養基中達成0.0159 µM至50 µM範圍的最終化合物濃度，或在0.5% DMSO/分析培養基中達成0.00318至10 µM範圍的最終化合物濃度。 CMV 螢光素酶分析：
該分析使用編碼螢光素酶之HCMV。螢光素酶在AD169病毒株中在晚期病毒基因(pp28)啟動子的控制下表現，因此報導基因之表現依賴於病毒DNA複製。影響病毒進入至DNA複製之任一階段的化合物引起螢光素酶含量變化。
針對化合物1-242，根據以下程序，藉由螢光素酶活性，量測在化合物存在或不存在下之病毒複製：新生兒正常人類真皮纖維母細胞(NN-NHDF，得自ATCC目錄號201-010)於80微升/孔之分析培養基中以9,000個細胞/孔接種於96孔白色實心底培養盤中，該分析培養基為含有2% FBS、4 mM GlutaMax® (Invitrogen目錄號35050)之DMEM/高葡萄糖/無麩醯胺酸/無酚紅培養基(Invitrogen目錄號31053)。在37℃下2小時之後，添加10 uL於分析培養基或5% DMSO (最終0.5% DMSO/孔)中稀釋的化合物，且使培養盤恢復至37℃。一小時後，在分析培養基中稀釋之10 uL病毒以1之最終感染倍率(MOI)添加。將培養盤在37℃下培育72小時。在感染後72小時(hpi)，使培養盤平衡至室溫。在25分鐘之後，將100 uL Renilla-Glo®螢光素酶分析試劑(Promega目錄號E2750)添加至各孔且培育10分鐘。將培養盤蓋住以避光。在PHERAstarFS®上量測發光。
資料分析中包括以下對照：無病毒、無化合物(0.5% DMSO) = IC (最大抑制對照)；病毒、無化合物(0.5% DMSO) = NC (中性對照)。使用內部Novartis軟體(Helios)分析資料。使用下式，利用對照組(NC、IC)平均值將結果相對於標度%標準化： 對照% = 100 - (100×(樣品值- NC)/(IC-NC))。
對於各種化合物而言，軟體使用4參數邏輯模型推導出EC 50。 化合物 243-262 之 CMV 螢光素酶分析
如下在發光分析中測試化合物243-262。
將ARPE-19細胞維持在生長培養基(DMEM/F12 Glutamax + 10胎牛血清(FBS) + 青黴素鏈黴素(PenStrep))中，且在到達完全匯合之前，轉移至離心管且在1000 rpm下旋轉5分鐘。使細胞再懸浮於分析培養基(DMEM/F12 Glutamax + 2% FBS + 青黴素鏈黴素)中且計數。將細胞密度調節至一百萬個細胞/毫升且在50 ml錐形管中在震盪的同時用HCMV-Rluc病毒(AD169 pp28-hRluc rUL131；MOI 0.6)感染2小時。在稀釋感染懸浮液十倍之後(至100,000個細胞/毫升)，將8000個細胞直接塗鋪在預先用待測試之化合物點樣的384孔盤中。將細胞在37℃下培育72小時。接著將細胞置放於室溫下且使其平衡20分鐘，接著添加Renilla-Glo (Promega)試劑。在室溫下培育10分鐘之後，在微定量盤式讀數器上量測發光。
HSV-1 qPCR分析：該分析使用HSV-1病毒之KOS病毒株(ATCC目錄號VR-1493)。根據以下程序，藉由qPCR量測在化合物存在或不存在下之病毒複製：將NN-NHDF細胞於80微升/孔之分析培養基(與CMV相同)中以9,000個細胞/孔接種於96孔白壁透明底培養盤中且在層流罩中在室溫下擱置20分鐘，隨後在37℃下培育。一小時後，向各孔中添加10 µL稀釋化合物或10 µL作為對照之5% DMSO(最終0.5% DMSO)。一小時後，病毒於10微升/孔之分析培養基中以0.01之最終MOI添加。接著在37℃下培育細胞。24小時之後，移除培養基，細胞用100 µL DPBS (Invitrogen，目錄號21-031-CV)洗滌一次，且使用prepGEM®組織套組(ZyGEM，目錄號PTI0500K)藉由添加100 µL prepGEM®預混液(89 µL H 2O、10 µL 10x prepGEM®緩衝液、1 µL prepGEM®酶/孔)至各孔中加以溶解。培養盤用鋁箔密封件密封，且在75℃加熱塊上溶解15分鐘。接著允許培養盤在輕輕振盪下冷卻至室溫，隨後傳送至qPCR裝置。
VZV qPCR分析：該分析利用VZV Ellen病毒株感染之MRC-5細胞(ATCC目錄號VR-1367)共感染。根據以下程序，藉由qPCR量測在化合物存在或不存在下之病毒複製：在96孔白壁透明底培養盤中，在90微升/孔之分析培養基(含4% FBS之EMEM (ATCC目錄號30-2003))中，將12,000個未感染之MRC-5細胞與VZV感染之MRC-5細胞混合，感染之細胞相對於未感染之細胞的比率為1比10。在37℃下1小時後，向各孔中添加10 µL稀釋化合物或10 µL作為對照之5% DMSO (最終0.5% DMSO)。接著在37℃下培育細胞。共培養後第6小時，感染之細胞相對於未感染之細胞的所選比率得到約3% VZV陽性細胞，如藉由對VZV即刻早期62基因進行免疫螢光染色所偵測。兩天之後，移除培養基，細胞用100 µL DPBS洗滌一次且使用prepGEM組織套組溶解，如上文所述。
EBV qPCR分析：該分析使用經EBV潛在感染之SNU-719胃癌細胞株。用化學試劑再活化後，藉由qPCR量測EBV DNA複本數。根據以下程序，量測在化合物存在或不存在下之病毒複製：將SNU-719細胞於80微升/孔之分析培養基(含有2% FBS之RPMI 1640 (ATCC目錄號30-2001))中以2×10 4個細胞/孔接種於96孔透明底黑色培養盤中。在37℃下1小時後，向各孔中添加10 µL稀釋化合物或10 µL作為對照之5% DMSO (最終0.5% DMSO)。接著藉由添加20 ng/ml十四烷醯基佛波醇乙酸酯(TPA)與3 mM丁酸鈉(NaB)之10 μL混合物來活化病毒之溶解複製。在18 hpi，移除培養基，添加具有化合物或DMSO之新鮮分析培養基，且使細胞恢復至37℃。在72小時溶解複製之後，移除培養基，細胞用100 μL DPBS洗滌且使用prepGEM組織套組溶解，如前所述。 HSV 、 VZV 及 EBV 之 qPCR 程序及資料分析：
使用QuantiFast®多重PCR套組(Qiagen目錄號204656)，以20 µL之總反應體積執行qPCR反應。將18 µL qPCR主混合物(10 µL之2x QuantiFast®多重PCR主混合物、1 µL 20x特異性針對管家基因之引子/探針混合物、1 µL 20x特異性針對病毒基因之引子/探針混合物、6 µL之H 2O)分配至384孔盤之各孔中。向各孔中添加2 µL細胞溶解物。各細胞溶解物一式兩份地操作。培養盤用透明密封件密封，短暫離心，且在ABI 7900HT儀器中使用以下條件執行qPCR反應：95℃歷時5分鐘，接著40個循環：95℃歷時30秒、60℃歷時30秒。
利用ΔΔC T方法計算相對定量，且接著換算成抑制百分比。使用病毒 + DMSO樣品(無藥物)確定校準值。使用XLFit劑量反應單點模型205計算EC 50值。 qPCR引子及探針
引子/探針特異性 序列(5'-3')
HSV-1 qPCR：
HSV-1 gpJ基因，正向引子 TAGTCGGTGGGCTGTGT (SEQ ID NO:1)
HSV-1 gpJ基因，反向引子 AACTGGGTCCATGTAGGGAT (SEQ ID NO:2)
HSV-1 gpJ基因，探針 TGCTTGAGCTCCTGCGTCGTAC (SEQ ID NO:3)
VZV qPCR：
VZV IE62基因，正向引子 CCTCCGTATCGGGACTTCAA (SEQ ID NO:4)
VZV IE62基因，反向引子 TGACCGTCCTCGCATACGTA (SEQ ID NO:5)
VZV IE62基因，探針 TTGGCGAAGAGCTAAC (SEQ ID NO:6)
用於HSV及VZV分析之管家基因：
正向MT-ATP6引子 ACACCCCTTATCCCCATACTAG (SEQ ID NO:7)
反向MT-ATP6引子 ATGGTTGATATTGCTAGGGTGG (SEQ ID NO:8)
MT-ATP6探針 ACCGCTAACATTACTGCAGGCCA (SEQ ID NO:9)
EBV qPCR：
EBV BNRF1正向引子 CGGCCGTGATGGAGGCTATG (SEQ ID NO:10)
EBV BNRF1反向引子 AGACAGAGGCCACCACGG (SEQ ID NO:11)
EBV BNRF1探針 TGACCTTTGGCTCGGCCTCCTGC (SEQ ID NO:12)
用於EBV分析之管家基因：
HuALB正向引子 GCTGTCATCTCTTGTGGGCTGT (SEQ ID NO:13)
HuALB反向引子 AAACTCATGGGAGCTGCTGGTT (SEQ ID NO:14)
HuALB探針 CCTGTCATGCCCACACAAATCTCTCC (SEQ ID NO:15)
表17：生物活性資料
實例編號 CMV-聚合酶生物化學IC 50(uM) CMV-Luc細胞EC 50(uM) HSV-聚合酶生物化學IC 50(uM)
1 0.010 0.124 0.269
2 0.027 0.536 1.876
3 0.002 0.039 0.055
4 0.002 0.023 0.048
5 0.030 0.284 0.416
6 0.030 0.770 0.959
7 0.056 0.534 0.861
8 0.035 0.339 1.632
9 0.001 0.031 0.045
10 0.026 0.259 0.641
11 0.017 0.214 2.229
12 0.002 0.087 0.346
13 0.006 0.102 0.311
14 0.095 0.585 1.611
15 0.011 0.162 0.385
16 0.013 0.170 0.239
17 16.924 ＞10 ＞25
18 0.022 0.301 1.055
19 0.055 ＞10 8.183
20 0.006 0.106 0.259
21 0.009 0.147 0.517
22 0.012 0.113 0.436
23 0.007 0.086 0.345
24 0.018 0.197 0.467
25 0.002 0.030 0.053
26 0.052 0.761 3.956
27 0.007 0.211 nd
28 0.001 0.024 0.029
29 0.001 0.080 0.086
30 0.940 ＞10 6.238
31 0.012 0.101 0.293
32 0.003 0.041 0.161
33 1.185 9.935 ＞25
34 0.001 0.010 0.010
35 0.003 0.038 0.141
36 0.005 0.571 nd
37 0.007 0.105 nd
38 0.014 0.607 0.784
39 0.025 0.376 0.625
41 9.770 ＞10 nd
42 0.149 1.184 1.999
43 0.002 0.066 0.101
44 0.004 0.076 0.137
45 0.006 0.146 0.169
46 0.041 0.746 1.777
47 0.002 0.042 0.059
48 0.011 0.331 0.801
49 0.004 0.058 0.037
50 0.001 0.020 0.016
51 0.006 0.172 0.089
52 0.001 0.019 0.019
53 0.007 0.141 0.070
54 0.002 0.053 0.103
55 0.601 ＞10 ＞25
56 0.001 0.021 0.017
57 0.001 0.022 0.035
58 0.001 0.025 0.024
59 0.001 0.033 0.023
60 0.002 0.062 0.045
61 0.006 0.145 0.075
62 0.004 0.136 0.139
63 0.006 0.220 0.100
64 0.004 0.106 0.060
65 0.002 0.050 0.052
66 0.002 0.088 0.050
67 0.002 0.082 0.048
68 0.001 0.115 0.021
69 0.001 0.057 0.040
70 0.003 0.061 0.037
71 0.001 0.095 0.033
72 0.002 0.083 0.051
73 0.002 0.053 0.040
74 0.003 0.148 0.065
75 0.007 0.047 0.133
76 0.010 0.084 0.123
77 0.012 0.115 0.142
78 0.026 0.112 0.206
80 0.006 0.036 0.067
81 0.003 0.042 0.046
82 0.002 0.029 0.082
83 0.001 0.133 0.071
84 0.004 0.051 0.045
85 0.003 0.050 0.049
86 0.018 0.145 0.159
87 0.001 0.044 0.032
88 0.002 0.036 0.039
90 0.007 0.058 0.097
91 0.005 0.076 0.069
92 0.001 0.012 0.030
93 0.001 0.005 0.025
94 0.009 0.022 0.054
95 0.002 0.011 0.025
96 0.001 0.026 0.020
97 0.001 0.008 0.023
98 0.001 0.008 0.026
99 0.004 0.014 0.063
100 0.004 0.013 0.060
101 0.001 0.009 0.032
102 0.005 0.026 0.042
103 0.009 0.041 0.117
104 0.003 0.021 0.108
105 0.001 0.042 0.032
107 0.872 ＞10 ＞25
108 0.001 0.032 0.047
109 0.003 0.078 0.076
110 0.005 0.218 0.166
111 0.005 0.159 0.148
112 0.002 0.064 0.089
113 0.003 0.036 0.038
115 0.003 0.059 0.071
116 0.002 0.039 0.048
117 0.004 0.035 0.059
118 0.019 0.327 0.412
119 0.004 0.156 0.153
120 0.003 0.151 0.091
121 0.008 0.156 0.671
122 0.007 0.298 0.324
123 0.009 0.157 0.196
124 0.006 0.156 0.121
125 0.003 0.196 0.136
126 0.004 0.118 0.084
127 0.004 0.122 0.067
128 0.005 0.094 0.137
129 0.016 0.247 0.213
130 0.007 0.163 0.122
131 0.016 0.223 0.162
132 0.020 0.289 0.451
133 0.020 0.097 0.258
134 0.031 0.443 0.282
135 0.062 0.536 1.086
136 0.018 0.199 0.243
137 0.044 0.636 0.691
138 0.021 0.127 0.326
139 0.008 0.533 0.143
140 0.011 0.418 0.147
141 0.013 0.051 0.192
142 0.018 0.066 0.268
143 0.019 0.138 0.344
144 0.004 0.044 0.067
145 0.014 0.303 0.237
146 0.003 0.061 0.074
147 0.030 0.604 0.644
148 0.015 0.139 0.155
149 0.012 0.166 0.161
150 0.006 0.067 0.081
151 0.008 0.064 0.118
152 0.030 0.834 0.827
153 0.020 0.305 0.292
154 0.002 0.083 0.038
155 0.002 0.057 0.078
156 0.003 0.100 0.062
157 0.002 0.058 0.046
158 0.003 0.037 0.058
159 0.013 0.298 0.423
160 0.006 0.118 0.301
161 0.002 0.061 0.040
162 0.001 0.030 0.018
163 0.002 0.067 0.036
164 0.006 0.157 0.185
165 0.001 0.136 0.014
166 0.001 0.088 0.012
167 0.004 0.517 0.104
168 0.004 0.072 0.097
169 0.014 0.201 0.238
170 0.004 0.124 0.122
171 0.003 0.104 0.078
172 0.005 0.069 0.063
173 0.003 0.074 0.062
174 0.006 0.212 0.092
175 0.003 0.026 0.027
176 0.002 0.052 0.039
177 0.004 0.168 0.122
178 0.240 9.723 8.059
179 0.002 0.049 0.061
181 0.004 0.077 0.069
182 0.002 0.050 0.046
183 0.005 0.220 0.065
184 0.004 0.165 0.052
185 0.004 0.275 0.059
186 0.008 0.090 0.037
187 0.013 0.071 0.086
188 0.022 0.160 0.108
190 0.001 0.019 0.020
191 0.001 0.005 0.011
192 0.001 0.035 0.030
193 0.001 0.022 0.011
194 0.001 0.050 0.020
195 0.001 0.053 0.023
196 0.001 0.019 0.019
197 0.001 0.020 0.019
198 0.001 0.018 0.023
199 0.001 0.019 0.028
200 0.001 0.005 0.014
201 0.001 0.006 0.015
202 0.002 0.030 0.030
203 0.002 0.019 0.038
204 0.003 0.011 0.037
205 0.002 0.009 0.029
206 0.021 0.071 0.074
207 0.023 0.050 0.088
208 0.001 0.051 0.022
209 0.001 0.010 0.016
211 0.009 0.028 0.077
212 0.003 0.007 0.039
213 0.002 0.081 0.048
214 0.003 0.042 0.032
215 0.001 1.900 0.028
216 0.002 0.067 0.069
217 0.001 0.029 0.026
218 0.006 0.042 0.050
219 0.030 0.207 0.401
220 0.001 0.049 0.023
221 0.001 0.017 0.013
222 0.003 0.033 0.043
223 0.005 0.049 0.035
225 0.004 0.063 0.090
226 0.002 0.044 0.101
227 0.001 0.028 0.031
228 0.002 0.051 0.056
229 0.001 0.020 0.031
230 0.001 0.031 0.034
231 0.007 0.088 0.278
232 0.006 0.160 0.339
233 0.002 0.096 0.150
234 0.001 0.049 0.019
235 0.001 0.031 0.016
236 0.004 0.077 0.091
237 0.002 0.038 0.041
238 0.001 0.016 0.016
239 0.001 0.023 0.020
240 0.001 0.043 0.034
241 0.013 0.467 0.393
242 0.006 0.101 0.319
注意：nd指示未測定 表18：針對多種人類疱疹病毒之細胞活性(EC 50，μM)
實例編號 CMV HSV-1 VZV EBV
3 0.039 0.033 0.011 nd
4 0.023 0.064 0.008 nd
92 0.012 0.03 nd nd
175 0.026 0.058 0.034 0.008
176 0.052 0.095 0.074 0.014
193 0.026 0.058 0.034 0.008
198 0.022 0.05 0.039 0.004
199 0.018 0.03 0.127 0.011
200 0.005 0.016 nd nd
201 0.006 0.018 nd nd
216 0.067 0.112 0.109 0.028
217 0.029 0.036 nd nd
221 0.017 0.01 nd nd
234 0.049 0.083 0.115 0.011
注意：nd指示未測定 表19：生物活性資料
實例編號 ARPE-19中CMV-Luc細胞EC 50(nM)
243 115.42
244 116.31
245 181.13
246 74.461
247 387.64
248 10000
249 8.244
250 26.72
251 9.83
252 21.86
253 386.03
254 1000
255 312.51
256 10000
257 357.64
258 687.79
259 713.61
260 277.87
261 2576
262 251.82 
<![CDATA[<110>  瑞士商諾華公司(Novartis AG)]]>
                 美商基利科學股份有限公司(Gilead Sciences, Inc.)
          <![CDATA[<120>  抗病毒吡唑并吡啶酮化合物]]>
          <![CDATA[<140>  ]]>
          <![CDATA[<141>  ]]>
          <![CDATA[<150>  US 62/906,664]]>
          <![CDATA[<151>  2019-09-26]]>
          <![CDATA[<160>  16    ]]>
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          tagtcggtgg gctgtgt                                                      17
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          aactgggtcc atgtagggat                                                   20
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          <br/><![CDATA[tgcttgagct cctgcgtcgt ac                                                22
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          cctccgtatc gggacttcaa                                                   20
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          tgaccgtcct cgcatacgta                                                   20
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          ttggcgaaga gctaac                                                       16
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          acacccctta tccccatact ag                                                22
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          accgctaaca ttactgcagg cca                                               23
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          cggccgtgat ggaggctatg                                                   20
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          agacagaggc caccacgg                                                     18
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          tgacctttgg ctcggcctcc tgc                                               23
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          gctgtcatct cttgtgggct gt                                                22
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          aaactcatgg gagctgctgg tt                                                22
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          <![CDATA[<211>  26]]>
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          cctgtcatgc ccacacaaat ctctcc                                            26
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          CCTCTCCGTG TCTTGTACTT CCCGTCAGAG AGG                                    33

Claims (44)

  1. 一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： X為 、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有1至4個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環烷基或含有1至4個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環基； Y為一鍵、 ，其中Y之*指示與X之附接點且Y之**指示與R B之附接點； q為0或1； 當q為1時，L MC為*-((CR 11R 12) nO) m(CR 11R 12) p-**、*-C(=O)NR 15((CR 11R 12) nO) m(CR 11R 12) p-**、*-(CR 11R 12) nNR 15((CR 11R 12) nO) m(CR 11R 12) p-**、*-(CR 11R 12) n-**、*-((CR 11R 12) nNR 15) m(CR 11R 12) p-**、*-(CR 11R 12)C(=O)NR 15(CR 11R 12) n-**、*-C(=O)NR 15(CR 11R 12) n-**、*-O(CR 11R 12) n-**或*-NR 15(CR 11R 12) n-**，其中L MC之*指示與Z之附接點且L MC之**指示與A之附接點； 當q為1時，L MC存在，A為一鍵且Z為 ，其中Z之*指示與L MC之附接點且Z之**指示與L之附接點； m為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 各n獨立地選自1、2、3、4、5、7、8、9及10； p為1、2、3、4、5或6； 當q為0時，L MC不存在，且Z為W，且A為R 4； R B為H、C 1-C 6烷基、苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基或5-8員環烷基，其中R B視情況經1至3個R 5基團取代； R 1係選自H、C 1-C 3烷基及經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； R 2係選自H、C 1-C 3烷基及經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； 或R 1及R 2連同其所附接之碳一起可形成3-6員環烷基環； t為0、1或2； 各R 3在存在時為-L-Z直接附接之環上的取代基，其中各R 3獨立地選自鹵基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C(=O)OR 10及C(=O)NR 13R 14； R 4為H、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、-(CH 2) 2O(CH 2) 2Br或經1至2個獨立地選自-OH、-C(=O)R 15及R 10之基團取代之C 1-C 3烷基； 各R 5獨立地選自鹵基、-CN、羥基、-NR 13R 14、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基及視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 3烷基，其中當R B經兩個R 5取代且各R 5為視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 3烷基時，當直接附接至同一碳原子時，可連同兩者直接附接之碳一起形成視情況經1至3個R 6基團取代之3-5員環烷基環； 各R 6獨立地選自鹵基、羥基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及C 3-C 5環烷基， 或兩個R 6基團連同兩者直接附接之碳原子一起可形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員且視情況經1至2個獨立地選自側氧基及C 1-C 3烷基之基團取代的4-6員雜環； L為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團，或當W為視情況經取代之環時L可為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團或一鍵； W為H、-OH、-OR 10、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)OR 13、-NR 13R 14、-NR 13C(=O)OR 10、-NR 13C(=O)R 10、-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-P(=O)(OR 13) 2、-S(=O)R 10、-S(=O)(=NR 13)R 10、-CR 11R 12C(=O)NR 13R 14、-CR 11R 12C(=O)OR 13、-CR 11R 12NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13C(=O)OR 10、-CR 11R 12NR 13C(=O)R 10、-CR 11R 12SO 2R 10、-CR 11R 12SO 2NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13SO 2R 10、-CR 11R 12P(=O)(OR 13) 2、-CR 11R 12S(=O)R 10、-CR 11R 12S(=O)(=NR 13)R 10、3-6員環烷基、苯基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環烷基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環基或具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員之視情況與苯基稠合的5員雜芳基， 其中W之該3-6員環烷基、苯基、5-6員雜環烷基、5-6員雜環基及5員雜芳基各視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 3烷基、側氧基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、-L 2OH、-L 2OR 10、-L 2OC(=O)NR 13R 14、-L 2SO 2R 10、-L 2SO 2NR 14R 10、-L 2SO 2NR 13R 14、-L 2SO 2N=CR 13NR 13R 14、-L 2SO 2NR 13C(=O)R 10、-L 2C(=O)NR 13SO 2R 10、-L 2S(=O)R 10、-L 2S(=O)(=NR 13)R 10、-L 2NR 13SO 2NR 13R 14、-L 2NR 13SO 2R 10、-L 2NR 13R 14、-L 2NR 13C(=O)R 13、-L 2NR 13C(=O)OR 10、-L 2C(=O)NR 13R 14及-L 2C(=O)OR 13； R 10係選自C 1-C 5烷基、C 1-C 3鹵烷基、3-6員環烷基、苯基、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環烷基及含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環基， 其中各R 10視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、氘、C 1-C 4鹵烷氧基、-L 3OH、-L 3CN、-L 3OC(=O)R 14、-L 3OR 13、C 1-C 2鹵烷基、側氧基、-L 3鹵基、-L 3C 1-C 3烷氧基、-L 3OC(=O)NR 13R 14、-L 3SO 2R 13、-L 3SO 2NR 13R 14、-L 3SO 2NR 13C(=O)R 13、-L 3C(=O)NR 13SO 2R 13、-L 3S(=O)R 13、-L 3S(=O)(=NR 14)R 13、-L 3NR 13SO 2NR 13R 14、-L 3NR 13SO 2R 13、-L 3NR 13R 14、-L 3NR 14C(=O)R 13、-L 3NR 14C(=O)OR 13、-L 3C(=O)NR 13R 14、-L 3C(=O)OR 13、-L 3-(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基)、-L 3-(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基)、-L 3-C 3-C 5環烷基及-L 3-(具有包含1-4個氮原子、0或1個氧原子及0或1個硫原子之1至4個雜原子作為環成員的5-6員雜芳基環)，其中該C 1-C 4烷基、4-7員雜環烷基、4-7員雜環基、C 3-C 5環烷基及5-6員雜芳基環各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-L 4OR 13、-L 4CN及-L 4NR 13R 14； R 11及R 12各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 各R 13獨立地選自H、C 1-C 4烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基、雜環基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、-C(=O)OR 15、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； R 14係選自H、C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； 或R 13及R 14連同兩者直接附接之氮原子一起可形成視情況含有額外N、O或S作為環成員且視情況經一至三個選自C 1-C 2烷基、C 1-C 2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代的4-6員環； R 15及R 16各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 各R 17獨立地選自H、C 1-C 4烷基及C 3-C 8環烷基， 或R 17為C 1-C 4烷基，其連同其直接附接之氮原子及來自吡唑環之氮原子一起可形成與該吡唑環稠合之5-8員環； 各L 2及L 3及L 4獨立地為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基； 且 『 』表示單鍵或雙鍵。
  2. 如請求項1之化合物，其具有式(II)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽， ， 其中W、L、R 1、R 2、R 3、R 4及R B如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中， R B為苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基或5-8員環烷基，其中R B視情況經1至3個R 5基團取代； R 1係選自H、C 1-C 3烷基及經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； R 2係選自H、C 1-C 3烷基及經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； 或R 1及R 2連同其所附接之碳一起可形成3-6員環烷基環； t為0、1或2； 各R 3在存在時為-L-W直接附接之環上的取代基，其中各R 3獨立地選自鹵基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基、C(=O)OR 10及C(=O)NR 13R 14； R 4為H、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、-(CH 2) 2O(CH 2) 2Br或經1至2個獨立地選自-OH、-C(=O)R 15及R 10之基團取代之C 1-C 3烷基； 各R 5獨立地選自鹵基、-CN、羥基、-NR 13R 14、C 3-C 6環烷基、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3鹵烷基及視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 3烷基，其中當R B經兩個R 5取代且各R 5為視情況經1至3個R 6基團取代之C 1-C 3烷基時，當直接附接至同一碳原子時，可連同兩者直接附接之碳一起形成視情況經1至3個R 6基團取代之3-5員環烷基環； 各R 6在每次出現時獨立地選自鹵基、羥基、CN、C 1-C 3烷氧基、C 1-C 3烷基及C 3-C 5環烷基， 或兩個R 6基團連同兩者直接附接之碳原子一起可形成3-5員環烷基環或含有O、N或S作為環成員且視情況經1至2個獨立地選自側氧基及C 1-C 3烷基之基團取代的4-6員雜環； L為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團，或當W為視情況經取代之環時L可為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團或一鍵； W為H、-OH、-OR 10、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)O R 13、-NR 13R 14、-NR 13C(=O)OR 10、-NR 13C(=O)R 10、-SO 2R 10、-SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-P(=O)(OR 13) 2、-S(=O)R 10、-S(=O)(=NR 13)R 10、-CR 11R 12C(=O)NR 13R 14、-CR 11R 12C(=O)OR 13、-CR 11R 12NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13C(=O)OR 10、-CR 11R 12NR 13C(=O)R 10、-CR 11R 12SO 2R 10、-CR 11R 12SO 2NR 13R 14、-CR 11R 12NR 13SO 2R 10、-CR 11R 12P(=O)(OR 13) 2、-CR 11R 12S(=O)R 10、-CR 11R 12S(=O)(=NR 13)R 10、3-6員環烷基、苯基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環烷基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之5-6員雜環基或具有1至4個選自N、O及S之雜原子作為環成員之視情況與苯基稠合的5員雜芳基， 其中W之該3-6員環烷基、苯基、5-6員雜環烷基、5-6員雜環基及5員雜芳基各視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 3烷基、側氧基、鹵基、C 1-C 3鹵烷基、-OH、-OR 10、-OC(=O)NR 13R 14、-SO 2R 10、-SO 2NR 14R 10、-SO 2NR 13R 14、-SO 2N=CR 13NR 13R 14、-SO 2NR 13C(=O)R 10、-C(=O)NR 13SO 2R 10、-S(=O)R 10、-S(=O)(=NR 13)R 10、-NR 13SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 10、-NR 13R 14、-NR 13C(=O)R 13、-NR 13C(=O)OR 10、-C(=O)NR 13R 14及-C(=O)OR 13； R 10係選自C 1-C 5烷基、C 1-C 3鹵烷基、3-6員環烷基、苯基、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環烷基及含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環基， 其中各R 10視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、氘、C 1-C 4鹵烷氧基、-OH、-CN、-OC(=O)R 14、-L 3OR 13、C 1-C 2鹵烷基、側氧基、-鹵基、-C 1-C 3烷氧基、-OC(=O)NR 13R 14、-SO 2R 13、-SO 2NR 13R 14、-SO 2NR 13C(=O)R 13、-C(=O)NR 13SO 2R 13、-S(=O)R 13、-S(=O)(=NR 14)R 13、-NR 13SO 2NR 13R 14、-NR 13SO 2R 13、-NR 13R 14、-NR 14C(=O)R 13、-NR 14C(=O)OR 13、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)OR 13、(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基)、(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基)、-C 3-C 5環烷基及--(具有包含1-4個氮原子、0或1個氧原子及0或1個硫原子之1至4個雜原子作為環成員的5-6員雜芳基環)，其中該C 1-C 4烷基、4-7員雜環烷基、4-7員雜環基、C 3-C 5環烷基及5-6員雜芳基環各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-OR 13、-CN及-NR 13R 14； R 11及R 12各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 各R 13獨立地選自H、C 1-C 4烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基、雜環基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、-C(=O)OR 15、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； R 14係選自H、C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； 或R 13及R 14連同兩者直接附接之氮原子一起可形成視情況含有額外N、O或S作為環成員且視情況經一至三個選自C 1-C 2烷基、C 1-C 2烷氧基、側氧基及羥基之基團取代的4-6員環； R 15及R 16各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； L 3為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基； 且 『 』表示單鍵或雙鍵。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中， R B為苯基、吡啶基、噻吩基或5-8員環烷基，其中R B視情況經1至3個R 5基團取代； R 1係選自H、C 1-C 3烷基及經1至3個-OH基團取代之C 1-C 3烷基； R 2為H； t為0、1或2； 各R 3在存在時為-L-W直接附接之環上的取代基，其中各R 3獨立地選自C 1-C 3烷基； R 4為H、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、-(CH 2) 2O(CH 2) 2Br或經1至2個獨立地選自-OH、-C(=O)R 15及R 10之基團取代之C 1-C 3烷基； 各R 5獨立地選自鹵基、-CN、C 1-C 3烷氧基及C 1-C 3烷基； L為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團，或當W為視情況經取代之環時L可為C 1-C 4直鏈或分支鏈伸烷基鍵聯基團或一鍵； W為3-6員環烷基，其中該3-6員環烷基經1至3個獨立地選自以下之基團取代：-SO 2R 10、-SO 2NR 14R 10、-SO 2NR 13R 14及-SO 2N=CR 13NR 13R 14； R 10係選自C 1-C 5烷基、C 1-C 3鹵烷基、3-6員環烷基、具有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子作為環成員之5-6員雜芳基、含有一個或兩個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環烷基及含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-6員雜環基， 其中各R 10視情況經1至5個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、氘、C 1-C 4鹵烷氧基、-OH、-CN、-OC(=O)R 14、-L 3OR 13、-NR 13R 14、-NR 14C(=O)R 13、-NR 14C(=O)OR 13、-C(=O)NR 13R 14、-C(=O)OR 13、(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基)、(含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基)及-C 3-C 5環烷基，其中該C 1-C 4烷基、4-7員雜環烷基、4-7員雜環基及C 3-C 5環烷基各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、-OR 13及-NR 13R 14； R 11及R 12各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； 各R 13獨立地選自H、C 1-C 4烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環烷基、含有1至2個獨立地選自N、NH、NR 17、O或S之環成員之4-7員雜環基及C 3-C 6環烷基，其中該C 1-C 4烷基、雜環烷基、雜環基及C 3-C 6環烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之基團取代：C 1-C 4烷基、鹵基、-OH、-NR 15R 16、-C(=O)OR 15、C 1-C 2烷氧基及經1至2個羥基取代之C 1-C 4烷基； R 14係選自H及C 1-C 4烷基； R 15及R 16各獨立地選自H及C 1-C 4烷基； L 3為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基； 且 『 』表示單鍵或雙鍵。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其具有式(IIIa)、式(IIIb)或式(IIIc)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽： 。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中該部分W—L--係選自： 。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其具有式(Va)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽： 。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1為H、甲基或經一個-OH基團取代之甲基； 各R 5獨立地選自Cl、F及-CN； L為一鍵或CH 2或CH 2CH 2； 且 R 10係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、環丙基、環丁基、吡啶基、吡唑基、異㗁唑基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基及氮雜環丁烷基， 其中各R 10視情況經1至4個獨立地選自以下之基團取代：甲基、乙基、氘、-OCH 3、-OH、-OCHF 2、-CN、-NH 2、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHR 13、-NHCH(=O)、-NHC(=O)CH 3、-NHC(=O)OCH 3、-NHC(=O)CH 2NH 2、-NHC(=O)CH 2N(CH 3) 2、-NHC(=O)CH(CH 3)NH 2、-NHC(=O)C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2OH、-OCH 2CH(CH 3)OH、-OCH 2CH(CH 3) 2OH、-OCH(F)CH 2OH、-OCF 2CH 2OH、-OCH 2CH 2NH 2、-OCH 2CH(CH 3)NH 2、-OCH 2C(CH 3) 2NH 2、-OCH 2CH 2NHCH 3、-OCH 2CH 2N(CH 3) 2、-OCH(F)CH 2NH 2、-OCF 2CH 2NH 2、-CH 2OCH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2OH、-CH 2NH 2、-O-氮雜環丁烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NHCH 3、-OC(=O)CH 3、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基， 其中該甲基、乙基、環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基及4,5-二氫異㗁唑基各視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之基團取代：F、-OH、-OCH 3、-NH 2。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10係選自： 。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1為H。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 5獨立地選自Cl、F、-CN、-OCH 3及甲基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 5獨立地選自Cl及-CN。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH 2-或-CH 2CH 2-。
  14. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH 2-。
  15. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自以下： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)- N,1-二甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基- N-(4-甲基苯甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基-3-氟苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基-3-甲基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基-2-甲基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基-2-氟苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基-3-甲氧基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(乙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基-3-氟苯甲基)-1-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲酸4-氰基苯甲酯； 4-(2-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)-2-側氧基乙氧基)苯甲腈； 4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1,3,4-㗁二唑-2-基)甲基)苯甲腈； 4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)甲基)苯甲腈； 4-((3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)苯甲腈； 4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-2 H-四唑-2-基)甲基)苯甲腈； 4-((5-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-四唑-1-基)甲基)苯甲腈； 4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈； ( R) -4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈； ( S)-4-(3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫 -1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈； 4-((3-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)異㗁唑-5-基)甲基)苯甲腈； 4-((4-(6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈； 6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-3-(1-((4,4-二氟環己基)甲基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)-1-甲基-5,6-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-7(4 H)-酮； N-(4-氯苯氧基)-1-甲基-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((二氟甲基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； (R)-N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； (S)-N-(4-氰基苯甲基)-1,5-二甲基-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-環丙基-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 4-((8-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-1,7-二側氧基-3,4,7,8,9,10-六氫吡啶并[3',4':3,4]吡唑并[1,5- a]吡𠯤-2(1 H)-基)甲基)苯甲腈； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氟苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(1-(4-氰基苯基)乙基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基-1,1- d 2)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 乙酸2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-4,5-二氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6(7 H)-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙酯； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(二氟甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((2-氰基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(N-嗎啉基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-((2-羥基乙基)胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-胺基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-甲醯胺基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-乙醯胺基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； (2-((1-((3-((4-氰基苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯； 6-((1-((1-(2-胺基乙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((1-(2-胺基丙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((1-(2-胺基丙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基-2-甲基丙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-(二甲基胺基)乙醯胺基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1-氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((1-(2-胺基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((1-(2-胺基-1-氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,1-二氟-2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基-1,1-二氟乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氟苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-((2-胺基乙氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-((2-胺基乙氧基)甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((1-(2-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((1-(2-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((1-(2-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((1-(2-胺基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(2-(甲基胺基)乙氧基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基-2-甲基丙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 4-((4-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯甲腈； 4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈； ( R)-4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈； ( S)-4-(3-(6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-基)-4,5-二氫異㗁唑-5-基)苯甲腈； 6-((1-((1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-甲基-1-(甲基胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((2-(3-甲基-4,5-二氫異㗁唑-5-基)丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基-2-甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(2-羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((2-羥基-2-甲基丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(((1 s,3 s)-3-羥基環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(((1 r,3 r)-3-羥基環丁基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-胺磺醯基環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( E)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-((二甲基胺基)伸甲基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(N-嗎啉基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((4-羥基哌啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-環丙基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(氧雜環丁烷-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(哌𠯤-1-基磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-( N-(3-胺基丙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-( N-(2-胺基乙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((4-甲基哌𠯤-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-( N-(哌啶-4-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((4-胺基哌啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-(((3 R,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-(((3 S,4 S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((3-胺基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((3-胺基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基乙基)- N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基乙基)- N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(1,3-二羥基丙烷-2-基)- N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3-羥基氮雜環丁烷-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(2-羥基-2-甲基丙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-( N-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)- N-甲基胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-( N-(吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(1-甲基-1 H-吡唑-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(6-甲基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-( N-(吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(3-甲氧基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(2-甲基吡啶-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(2-甲氧基吡啶-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(6-甲氧基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(3-甲基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(5-甲基異㗁唑-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-6-((1-( N-(5-甲基異㗁唑-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-( N-(5-環丙基異㗁唑-3-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-(氧雜環丁烷-3-基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((四氫-2 H-哌喃-4-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((四氫呋喃-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-((四氫呋喃-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-6-((1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((3-(胺基甲基)氧雜環丁烷-3-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1,3-二甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-3-甲氧基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((1-胺基-3-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-(1,2-二羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基-2-甲基-4-(甲基胺基)丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3-羥基-2-甲基-4-(甲基胺基)丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3-羥基-2-甲基-4-(甲基胺基)丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((3-羥基-2-甲基-4-(甲基胺基)丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((4-(二甲基胺基)-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((4-(二甲基胺基)-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基-1-羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((1-(2-胺基-1-羥基乙基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2,4-二甲基戊烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； (R)-6-((1-((3-胺基-4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((3-胺基-4-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氯苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽； ((1-((3-((4-氯苯甲基)胺甲醯基)-1-甲基-7-側氧基-1,4,5,7-四氫-6 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-6-基)甲基)環丙基)磺醯基)- D-纈胺酸； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 1-(2-(2-胺基乙氧基)乙基)-N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； (R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-1-(2-側氧基丁基)-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-((1-羥基環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-((1-(甲基磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(乙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-((1-((1-(羥基甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(3-羥基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-(3-羥基丙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 乙二醇大環 N-(4-氰基苯甲基)甲醯胺； 乙二醇大環 N-(4-氯苯甲基)甲醯胺； 內醯胺大環 N-(4-氰基苯甲基)甲醯胺；及 胺大環 N-(4-氰基苯甲基)甲醯胺。
  16. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自以下： N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-6-((1-((4-胺基-3-羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)- N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-(2-羥基乙基)-6-((1-((1-甲基環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(環丙基磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-(2-羥基乙基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)- N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-((1-((1-(羥基甲基)環丙基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1 H-吡唑并[3,4- c]吡啶-3-甲醯胺； 及 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  18. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或包含如請求項1至16中任一項之化合物的醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療疱疹病毒感染。
  19. 如請求項18之用途，其中該疱疹病毒係選自細胞巨大病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、包括HSV-1及HSV-2之單純疱疹病毒、疱疹病毒6、人類疱疹病毒7及卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒(Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus)。
  20. 如請求項18之用途，其中該藥劑係用於治療由該疱疹病毒感染誘發、加重或加速之病症，其中該病症係選自由以下組成之群：阿爾茨海默氏病(Alzheimer's disease)、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、乳糜瀉及1型糖尿病。
  21. 如請求項18之用途，其中該藥劑係用於治療動脈粥樣硬化(AS)，其中AS由該疱疹病毒感染誘發、加重或加速。
  22. 如請求項1之化合物，其為： 1-(2-(2-溴乙氧基)乙基)-N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  23. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療病毒感染用之藥劑。
  24. 一種用於治療有需要之患者之病毒感染的化合物，其包含如請求項1至16中任一項之化合物。
  25. 一種化合物，其如實例1-242中所揭示。
  26. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4為經1至2個獨立地選自-OH及R 10之基團取代之C 2-C 3烷基。
  27. 如請求項1至4及26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 4經-OH取代，且視情況經甲基取代。
  28. 如請求項1至4、26及27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為L 2SO2R 10。
  29. 如請求項1至4及26至28中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 2為一鍵且R 10為經1-3個選自C 1-C 4烷基及-OH之基團取代的C 1-C 4烷基。
  30. 如請求項7之式(Va)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為鹵基，且R 10為經兩個-L 3OH取代之C 1-C 5烷基，其中L 3如式(I)中所定義。
  31. 如請求項7之式(Va)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 5為-CN，且R 10為經兩個-L 3OH取代之C 1-C 5烷基，其中L 3如式(I)中所定義。
  32. 如請求項1至6中任一項之化合物，其具有式(Vc)之結構， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項32之式(Vc)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 5為鹵基，且R 10為經兩個-L 3OH取代之C 1-C 5烷基，其中L 3如式(I)中所定義。
  34. 如請求項1至9中任一項之化合物，其具有式(VIII)之結構，或其醫藥學上可接受之鹽， 其中R 10係選自： 未經取代或經一個-CN取代之苯基； 未經取代或經一個選自-L 3鹵基、-L 3OH或-L 3NHC(=O)R 13之基團取代的具有1-2個雜原子之6員雜芳基，各雜原子為N，其中L 3為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基，且R 13為C 1-C 4烷基；且 經一個-L 3C(=O)NR 13R 14或2或3個-L 3OH取代之C 1-C 5烷基，其中L 3為一鍵或直鏈或分支鏈C 1-C 3伸烷基，R 13為H或C 1-C 4烷基，且R 14為H或C 1-C 4烷基。
  35. 如請求項34之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3為一鍵。
  36. 如請求項34或35之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 10為未經取代之具有1-2個雜原子之6員雜芳基，各雜原子為N。
  37. 如請求項34至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群： N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(6-(羥基甲基)吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-(N-(6-乙醯胺基吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(吡𠯤-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-苯基胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(3-氟吡啶-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(2-氰基苯基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氯-3-氟苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( R)-N-(4-氯-3-氟苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； ( S)-N-(4-氯-3-氟苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-((3,4-二羥基-2-甲基丁烷-2-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； 6-((1-(N-(4-胺基-2-甲基-4-側氧基丁烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(3-(二甲基胺基)-3-側氧基丙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(((3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(1-(噠𠯤-3-基)環丙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(1,3-二羥基-2-甲基丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(嘧啶-2-基甲基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(1-(吡𠯤-2-基)乙基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-(N-(吡𠯤-2-基甲基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺； N-(4-氰基苯甲基)-6-((1-(N-(1,3-二羥基-2-(羥基甲基)丙烷-2-基)胺磺醯基)環丙基)甲基)-1-甲基-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺；及 N-(4-氰基苯甲基)-1-甲基-7-側氧基-6-((1-胺磺醯基環丙基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺。
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項34至37中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  39. 一種如請求項34至37中任一項之化合物或包含如請求項34至37中任一項之化合物的醫藥組合物用於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療疱疹病毒感染。
  40. 如請求項39之用途，其中該疱疹病毒係選自細胞巨大病毒(CMV)、埃-巴二氏病毒(EBV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、包括HSV-1及HSV-2之單純疱疹病毒、疱疹病毒6、人類疱疹病毒7及卡波西氏肉瘤相關疱疹病毒。
  41. 如請求項39之用途，其中該藥劑係用於治療由該疱疹病毒感染誘發、加重或加速之病症，其中該病症係選自由以下組成之群：阿爾茨海默氏病、慢性疲勞症候群(CFS)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、多發性硬化症(MS)、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎(JIA)、發炎性腸病(IBD)、動脈粥樣硬化(AS)、乳糜瀉及1型糖尿病。
  42. 一種如請求項34至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療病毒感染用之藥劑。
  43. 一種用於治療有需要之患者之病毒感染的化合物，其包含如請求項34至37中任一項之化合物。
  44. 一種化合物，其如實例243-262中所揭示。
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