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TW201311685A - 咪唑並吡啶化合物 - Google Patents

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TW201311685A
TW201311685A TW101119128A TW101119128A TW201311685A TW 201311685 A TW201311685 A TW 201311685A TW 101119128 A TW101119128 A TW 101119128A TW 101119128 A TW101119128 A TW 101119128A TW 201311685 A TW201311685 A TW 201311685A
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TW
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methylimidazo
pyridine
salt
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TW101119128A
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English (en)
Inventor
Yuji Koga
Kyoichi Maeno
Ippei Sato
Yoshimasa Imamura
Takeshi Hanazawa
Maiko Iida
Kazuhiko Ohne
Kenichiro Imamura
Tsubasa Watanabe
Eisuke Nozawa
Hiroshi Shibata
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Abstract

本發明係關於提供一種依據藉由可溶性胍裂解環化酶活化作用之cGMP產生增強作用之優良心血管疾病的治療或預防藥。本發明為發現具有咪唑並[1,2-a]吡啶骨架的第3位上介著胺基甲醯基及第8位介著氧原子而結合之取代基之咪唑並吡啶化合物，其顯示強力藉由可溶性胍裂解環化酶活化作用之cGMP產生增強作用，可成為與可溶性胍裂解環化酶相關的種種心血管疾病之優良治療或預防藥，而完成本發明。

Description

咪唑並吡啶化合物
本發明係關於一種醫藥組成物，例如具有可溶性胍裂解環化酶(sGC)活化作用，依據cGMP信號的改善可作為種種心血管疾病之治療或預防用醫藥組成物的有效成分為有用之咪唑並吡啶化合物。
cGMP(cyclic guanosine monophosphate)為重要之細胞內傳訊者，介著cGMP依賴性蛋白激酶、磷酸二酯酶及離子通道之調節，與平滑肌細胞之弛緩及增殖、血小板凝集及接著、以及神經細胞之信號傳達等種種生理現像之控制有關。該cGMP作為對種種細胞外及細胞內刺激之應答，藉由鳥苷三磷酸(GTP)可由胍裂解環化酶形成觸媒。胍裂解環化酶在現今為止僅有二種群組被報告。即，藉由肽性傳訊者(例如，心房鈉利尿肽或腦鈉利尿肽等)被刺激之粒狀胍裂解環化酶、及藉由一氧化氮(NO)被刺激之可溶性胍裂解環化酶(sGC)。
sGC(soluble guanylate cyclase)係為於活體的恆常性維持上扮演者非常重要角色之情報傳達物質之NO的最重要標的分子之一，形成NO/sGC/cGMP系。已有報告記載本酵素係由2種亞單位所成，含有1個雜二聚物及1個原血紅素，原血紅素對於活化機制而言扮演著中心角色。NO因結合於原血紅素之鐵原子，酵素可變化成活性結構。因 此，不含原血紅素之酵素調製物中，無法藉由NO受到刺激。一氧化碳(CO)雖亦可結合於原血紅素之中心鐵原子，但藉由CO之刺激比藉由NO之刺激更顯著低。
sGC係由α及β亞單位所成。在配列、組織專一性分布、及相異成長段階之表現上彼此相異，已有幾項亞單位之亞型被報告。各亞單位之分布已在包含人類之哺乳類中被研究，其中α1及β1亞單位幾乎於臟器中表現，這些α1β1之形式係為發揮功能之異型二量體的圖型已廣為人知。已有報告指出若與α1β1做比較雖在少數臟器，但已確認出α2亞單位對於腦、肺、大腸、心臟、脾臟、子宮、胎盤，比α1表現更多。被稱為α3及β3之亞單位雖由人類腦分離出，但與α1及β1相同。且由最近研究得知，顯示含有插入於觸媒性域中之α2i亞單位。所有亞單位在觸媒性域區域中顯示高同源性。
對於病性條件化，有報告因為自由基之產生增加等原因，引起NO等sGC活化因子之生成抑制，或者分解之促進。隨著活化因子之減少，NO/sGC/cGMP信號會減弱，例如與血壓上昇、血小板活化，或細胞增殖及細胞接著之增加相關。作為結果，引起種種心血管疾病，即高血壓症(含有肺高血壓症)、粥狀動脈硬化血栓、腰椎管狹窄症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、肢體危急性缺血症狀、穩定或者不穩定型心絞痛、心臟衰竭、血栓症、腦中風、性功能障礙。因此，將本酵素之選擇性活化作為機制之新穎性藥劑，可能可使cGMP產生成正常化，而可對相關疾 病做治療或預防。
作為sGC活化劑，例如已知有依賴於後述NO供給體等原血紅素基，活化sGC的「原血紅素依賴性刺激劑」與未依賴原血紅素基之「原血紅素非依賴性活化劑」(非專利文獻2)。
欲使sGC活化，至今廣泛使用如有機硝酸鹽等稱為NO供給體的一群化合物。這些化合物係為可在體內藉由被代謝而產生NO，該NO因結合於原血紅素之中心鐵原子而使sGC活化的原血紅素依賴性刺激劑。然而，NO供給體不僅有副作用，亦表現耐性，且效果減少等重大缺點，故可望得到不具有這些缺點之新穎sGC活化劑。
作為具有sGC活化作用之化合物，例如有報告指出以下式(a)~(c)之化合物(專利文獻1)。
(式(a)的化合物為吡唑並[3,4]縮合二環性化合物，式(b)及(c)的化合物為咪唑並[1,5]縮合二環性化合物。又，式(a)~(c)中任一中Q表示取代雜環。詳細參照該文獻)
該文獻中並未揭示且無記載有關具有咪唑並[1,2-a]吡 啶骨架之化合物。
作為其他活化sGC之化合物，吡唑衍生物或吡唑並[3,4-b]吡啶衍生物已揭示於國際公報WO2000/06569、WO2000/21954、WO2001/83490、WO2003/004503、WO2003/095451、WO2003/086407、WO2003/097063、WO2007/124854、WO2007/128454、WO2008/031513、WO2008/061657、WO2010/078900及WO2010/079120。然而，這些文獻並未揭示且無記載有關具有咪唑並[1,2-a]吡啶骨架之化合物。
且作為sGC活化劑，已有報告指出下述式(d)之化合物(專利文獻2)。
(式中，Z為O、S或N(R7)，R7為H或烷基，R6為芳基、芳基烯基、雜環、-(烯基)-(雜環)，或雜環烷基)
然而該文獻並無揭示且無記載有關具有咪唑並[1,2-a]吡啶骨架之化合物。
其他作為sGC活化劑，已有報告指出1H-吡唑-5-羧酸衍生物(專利文獻3)、二芳基衍生物(專利文獻4)、及苯甲基吲唑衍生物(非專利文獻1)。
又作為具有咪唑並吡啶骨架之化合物，例如可報告指出作為H+/K+-ATPase酵素阻礙劑之對消化管潰瘍的治療有用之下述式(e)的化合物(非專利文獻3)。
(式中，R為取代烷氧基，R’為H或苯乙，R2為H或低級烷基，R3為取代烷基等。詳細參照該文獻)
該文獻並無揭示亦無記載sGC活化劑，且後述本發明之式(I)的化合物為該第3位具有胺基羰基，故與式(e)之化合物為相異結構。
又，作為緩激肽拮抗劑，有報告指出對過敏、發炎、疼痛等治療為有用之下述式(f)的化合物(專利文獻5)。
(式中，R1~R3各為氫或低級烷基等，R4為可具有適當取代基之芳基等，Q為O或NH等，X1為N或C-R5，Y1及Y2各為單鍵或低級伸烷基，環A為6員環性之種種含氮雜環。詳 細參照該文獻)
該文獻中並未揭示亦無記載有關sGC活化劑，又如後述的本發明之式(I)的化合物為該第3位具有胺基羰基，故與式(f)之化合物為結構相異。
又，已有報告指出具有H+/K+-ATPase酵素阻礙活性之對胃酸分泌抑制有用之下述式(g)的化合物(專利文獻6)。
(式中，R1為CH3或CH2OH，R2及R3各為低級烷基，R4為H或鹵素，R5為H、鹵素或低級烷基，X為NH或O。詳細參照該文獻)
該文獻中並未揭示且無記載有關sGC活化劑，且後後本發明之式(I)的化合物為於該第3位具有胺基羰基，故與式(g)之化合物為結構相異。
又作為心臟離子通道調整劑及抗不整脈劑，已有報告指出下述式(h)之化合物(專利文獻7)。
(式中，R2、R15、R16及R18為Br、Cl、F、羧基、H、-OH、羥基甲基等，R1為H、C1-6烷基、芳基、苯甲基等。詳細參照該文獻)
該文獻中並無揭示且無記載有關sGC活化劑，且後述本發明的式(I)之化合物為於該第3位具有胺基羰基，故與式(h)之化合物為相異結構。
又，有報告指出對細菌感染症，特別對結核治療藥為有用之下述式(i)的化合物(專利文獻8)。
(式中，X、Y及Z為CH等，n為0等，m為1等，R1為-C(O)N(R4)2等，R2為C1-10烷基等，R3為-OR6等，R6為可被取代之C1-10烷基等。詳細情形參照該文獻)
該文獻中具體揭示X、Y及Z為CH，n為0，R1為-C(O)N(R4)2，R2為C1-10烷基，m為1，R3為-OR6，且R6為 H、甲基或二氟甲基之化合物。然而，該文獻中並無揭示且無記載有關sGC活化劑，且後述本發明之式(I)所示化合物中該取代基A1為低級烷基，故與該文獻所揭示的具體化合物無相異結構。
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1] 國際公開第2008/031513號手冊
[專利文獻2] 國際公開第2003/076408號手冊
[專利文獻3] 國際公開第2000/027394號手冊
[專利文獻4] 國際公開第2001/032604號手冊
[專利文獻5] 特開平7-242666號公報
[專利文獻6] 國際公開第1998/37080號手冊
[專利文獻7] 國際公開第2001/096335號手冊
[專利文獻8] 國際公開第2011/113606號手冊
[非專利文獻1] Blood誌、1994年、84卷、4226頁
[非專利文獻2] Journal of cardiovascular pharmacology、2010年、56卷、229頁
[非專利文獻3] Journal of Medicinal Chemistry、1985年、28卷、876頁
本發明提供一種醫藥組成物，例如具有sGC活化作 用，作為依據cGMP信號之改善的種種心血管疾病之治療或預防用醫藥組成物的有效成分為有用之咪唑並吡啶化合物。
本發明者們對於具有sGC活化作用之化合物進行詳細檢討結果，發現於第3位具有胺基甲醯基，具有於第8位介著氧原子所結合之取代基的咪唑並[1,2-a]吡啶化合物之式(I)的化合物及其鹽，具有sGC活化作用，可作為與sGC相關的種種心血管疾病，特別為末梢動脈疾病、間歇性跛行、肢體危急性缺血症狀及高血壓症(含有肺高血壓症)之治療或預防用醫藥組成物的有效成分有用，而完成本發明。
即，本發明係關於式(I)的化合物或其鹽、以及含有式(I)的化合物或其鹽及製藥學上可被許可的賦形劑之醫藥組成物。
(式中之符號如以下意思。
A1：R0、-R00-(芳基)、鹵化低級烷基、可被取代之環烷基、可被取代之雜環烷基、可被取代之芳基或可被取代之雜芳基、R0：相同或彼此相異的低級烷基、R00：相同或彼此相異的低級伸烷基、R1：H、R0、鹵素、-CN、-CO2H、-CO2R0，或-R00-OH、R2：H、R0、C3-6環烷基或鹵化低級烷基、R3：H、R0、-R00-CO2H或-R00-CO2R0、R4：-Y-A2或A3，或者與R3與R4所結合之N原子共同成為一體，可形成可由選自-OH、-R00-OH、-CO2H、-CO2R0及苯基所成群之至少1以上之基所取代之含氮飽和雜環、Y：可由選自G2群之1以上的基所取代之C1-10伸烷基、可由選自G2群之1以上的基所取代之C2-10伸烯基或-SO2-(可由選自G2群之1以上的基所取代之低級伸烷基)-、G2群：-CO2H、-CO2R0、-OH、-OR0、-O-CO-R0、-OSi(R0)3、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-NH-CO-R0、-SR0、-CO-NH-SO2-R0、可被取代之芳基及可被取代之雜芳基、A2：H、-OH、-O-CO-R0、-O-(芳基)、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2-R00-(芳基)、-CO-NH2、-CO-NHR0、-CO-N(R0)2、可被取代之環烷基、可被取代之雜環烷基、可被取代之芳基或可被取代之雜芳基、A3：H、可由選自G1群之1以上的基所取代之環烷基、 可由選自G1群之1以上的基所取代之雜環烷基、可由選自G1群之1以上的基所取代之芳基或可由選自G1群之1以上的基所取代之雜芳基、G1群：R0、鹵化低級烷基、-R00-OH、鹵素、側氧、-NO2、-OH、-OR0、-O-R00-N(R0)2、-NH2、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO-NH2、-CO-NHR0、-CO-N(R0)2、-CO2-R00-(苯基)、-SO2-R0、-SO2-NH2、-SO2-NHR0、-SO2-N(R0)2、-SO2-R00-CO2H、-SO2-R00-CO2R0、-SO2-(苯基)、-SO2-R00-(苯基)、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、-R00-CO-NH2、-R00-CO-NHR0、-R00-CO-N(R0)2、-R00-NH2、-R00-NHR0、-R00-N(R0)2、-R00-(苯基)、-R00-(伸苯基)-R0、-R00-(環烷基)、-R00-(雜環烷基)、-R00-(單環式含氮雜芳基)、環烷基、苯基、-(伸苯基)-R0、-(伸苯基)-CO2H、-(伸苯基)-CO2R0、-(吡啶二基)-CO2H、-(吡啶二基)-CO2R0、-(哌啶二基)-R0、-(伸苯基)-R00-CO2H、-R00-(伸苯基)-CO2H、-R00-(伸苯基)-CO2R0、單環式含氮雜芳基及雜環烷基、R5：相同或彼此相異的H或R0、但，式(I)之化合物並非8-(苯甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺及8-(苯甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基](哌嗪-1-基)甲酮。)
且若無特別記載，本說明書中之化學式中的記號使用於其他化學式時，表示相同記號或意思。
又，本發明係關於含有式(I)的化合物或其鹽之與 sGC相關的心血管疾病治療用醫藥組成物。且，該醫藥組成物亦包含含有式(I)的化合物或其鹽之與sGC相關的心血管疾病治療劑。
又，本發明係關於使用於與sGC相關的心血管疾病的治療或預防用醫藥組成物之製造的式(I)的化合物或其鹽之使用、使用於與sGC相關的心血管疾病治療或預防的式(I)的化合物或其鹽之使用、使用於與sGC相關的心血管疾病治療或預防時的式(I)的化合物或其鹽、及將式(I)的化合物或其鹽之有效量投與於對象所成的與sGC相關的心血管疾病之治療或預防方法。且所謂「對象」表示必須進行該治療或預防之人類或其他動物，作為該態樣為必須進行該治療或預防之人類。
式(I)的化合物具有sGC活化作用，可作為與sGC相關之心血管疾病，例如高血壓症、粥狀動脈硬化血栓、腰椎管狹窄症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、肢體危急性缺血症狀、穩定或者不穩定型心絞痛、心臟衰竭、血栓症、腦中風、性功能障礙、肺高血壓症等、治療或預防用醫藥組成物之有效成分使用。
[實施發明之形態]
以下詳細說明本發明。
本說明書中所謂「心血管疾病」為以心臟及血管等循 環器官病變為基礎之疾病。彼等中所謂「與sGC相關的心血管疾病」已知為與NO/sGC/cGMP系統相關者，藉由sGC活化得到治療或預防之心血管疾病，例如有高血壓症(含肺高血壓症)、粥狀動脈硬化血栓、腰椎管狹窄症、末梢動脈疾病、間歇性跛行、肢體危急性缺血症狀、穩定或者不穩定型心絞痛、心臟衰竭、血栓症、腦中風、性功能障礙等。作為「與sGC相關的心血管疾病」之其他態樣，有末梢動脈疾病所引起的間歇性跛行及肢體危急性缺血症狀，作為另外其他態樣，有末梢動脈疾病所引起的間歇性跛行，又再另外的其他態樣，末梢動脈疾病所引起的肢體危急性缺血症狀。
其中作為末梢動脈疾病，可舉出閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞症、雷諾氏病或雷諾氏症候群。
「末梢動脈疾病」為因動脈硬化、血栓形成等原因所造成的動脈狹窄．閉塞，末梢特別為下肢陷入阻血狀態，呈現冷感、間歇性跛行、疼痛、肢體危急性缺血症狀(下肢潰爛．壞死)等症狀之疾病。對於末梢動脈疾病之診斷與治療的指標，可參照下述文獻。
Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg, 2007, 33(1), S1
作為「間歇性跛行」之態樣，有末梢動脈疾病所引起的間歇性跛行，作為另外態樣有末梢動脈閉塞症所引起的間歇性跛行。
作為「肢體危急性缺血症狀」之態樣，有末梢動脈疾病所引起的肢體危急性缺血症狀，作為另外態樣，有末梢 動脈閉塞症所引起的肢體危急性缺血症狀。
又，作為「與sGC相關之心血管疾病」之另外態樣，有高血壓症或肺高血壓症。
作為上述「高血壓症」之態樣，有本態性高血壓症、血壓日內變動異常、腎實質性高血壓症、腎血管性高血壓症、原發性醛固酮症、庫興氏症候群、褐色脂肪腫瘤，或內分泌疾病所引起的高血壓症。
作為上述「肺高血壓症」之態樣，有肺動脈性肺高血壓症、心疾病所引起的肺高血壓症、慢性閉塞性肺疾病或者間質性肺疾病等肺疾病所引起的肺高血壓症、慢性血栓性或者閉塞性疾病所引起的肺高血壓症。
所謂「低級烷基」為直鏈或分支狀的碳數為1至6(以後簡稱為C1-6)的飽和烴中除去1個任意氫原子的一價基，具體為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基等。作為另一態樣為C1-4烷基，作為另一態樣為甲基、乙基、n-丙基或異丙基。
所謂「C1-10伸烷基」為直鏈或分支狀的碳數為1至10的飽和烴中除去2個任意氫原子之二價基，例如有伸甲基、伸乙基、三伸甲基、四伸甲基、五伸甲基、六伸甲基、吡啶、甲基伸甲基、乙基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1,1,2,2-四甲基伸乙基等。作為另一其他態樣，有伸甲基或伸乙基，又另一其他態樣有伸甲基。
所謂「低級伸烷基」表示上述「C1-10伸烷基」中之 「C1-6伸烷基」，作為其中一態樣有伸甲基、伸乙基、三伸甲基等，作為另一其他態樣有伸甲基或伸乙基。
所謂「C2-10伸烯基」為具有雙鍵之直鏈或分支狀的碳數為2至10的烴中除去2個任意氫原子之二價基。作為該態樣有亞乙基、亞丙基，或亞丁基，作為另外態樣有亞乙基，又作為另外其他態樣有trans-1,2-亞乙基。
所謂「環烷基」為C3-10之飽和烴環基，可具有交聯，與另一環烷基可形成螺環，一部份可具有不飽和鍵，可與選自苯環、呋喃環、噻吩環及吡咯環的環進行縮環。作為「環烷基」之例子，有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基、二氫化茚基、四氫萘基、二氫化茚基、茚基、環己烯基、螺[3.5]壬基、二氫環五噻吩基、二氫環五呋喃基、二氫環五吡咯基等，作為該態樣有單環之C3-8環烷基，作為其他態樣有環己基，進一步作為其他態樣有二氫化茚基。其中與上述吡咯環進行縮合時，在吡咯環之碳-碳鍵上進行縮合。
所謂「鹵素」為F、Cl、Br，或I，作為該態樣有F或Cl。
所謂「鹵化低級烷基」為由1個以上之鹵素所取代之C1-6烷基，作為該態樣有由1~5個鹵素所取代之C1-6烷基，作為其他態樣有二氟甲基或三氟甲基。
所謂「芳基」有由C6-14之單環至三環的芳香族烴環基，作為該態樣有苯基或萘基，作為其他態樣有苯基。
所謂「雜芳基」，表示作為環之構成原子，具有選自 N、O及S之1~6個雜原子，單環至三環的5~14員環之芳香族性環基。作為「雜芳基」之該態樣有單環之雜芳基，例如有吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基等。作為其他態樣有二環式雜芳基，例如有吲哚基、喹啉基、喹喔啉基等。進一步作為其他態樣有吡啶基、噻吩基或吲哚基。
所謂「含氮飽和雜環」為，作為環之構成原子具有1個氮原子，進一步可含有N、O及S所成的雜原子之1~2個的5~8員飽和雜環，可與苯環進行縮環。作為含氮飽和雜環基，例如可舉出氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡啶基，或於這些環基將苯環經縮環者。作為其他態樣有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吲哚啉-1-基，進一步作為其他態樣有吡咯烷基或吲哚啉-1-基。
所謂「單環式含氮雜芳基」表示上述「雜芳基」中，作為環之構成原子，含有氮原子之單環者。作為該態樣有吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基，或噁二唑基，作為其他態樣有吡啶基。
所謂「雜環烷基」為作為構成環之原子，具有選自N、O及S之1~6個雜原子的單環至三環的飽和或一部份不飽和之3~14員環的雜環基，亦可經交聯或縮環。作為「雜環烷基」之該態樣有氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑 烷基、哌啶基、吡唑基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噁唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、吲哚啉基、二氫苯並基或奎寧環基，作為其他態樣有吡咯烷基、哌啶基或吲哚啉基。
所謂「可被取代」表示無取代，或者具有1~5個取代基。作為該態樣有無取代、1、2或3取代，作為其他態樣有無取代、1或2取代，作為進一步其他態樣有無取代或1取代，作為進一步其他態樣有2取代，作為進一步其他態樣有1取代，作為進一步其他態樣有無取代。具有複數個取代基時，彼等之取代基可為相同或彼此相異。
作為A1中「可被取代的環烷基」、「可被取代的雜環烷基」、「可被取代的芳基」或「可被取代的雜芳基」之取代基的態樣，可舉出選自鹵素、-CN、低級烷基及鹵化低級烷基所成群之基。作為A1之該態樣有環烷基、可由1個以上之F所取代之雜環烷基、可由1個以上之F所取代之芳基或可由1個以上之F所取代之雜芳基。又，作為A1之進一步其他態樣有無取代的環烷基、無取代的雜環烷基、無取代的芳基或無取代的雜芳基。
作為A2中「可被取代的環烷基」、「可被取代的雜環烷基」、「可被取代的芳基」及「可被取代的雜芳基」之取代基的態樣可舉出選自-OH、側氧、-OR0、-O-R00-CO2R0、-O-R00-CO2H、-CO-R0、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-NH-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-SO2-R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、鹵素、苯基、嗎啉基、(可由羧 基或烷氧基羰基所取代之哌啶基)、R0及鹵化低級烷基所成群的基。作為該取代基之其他態樣有R0、鹵素或-CO2H，作為進一步其他態樣有-CO2H。
作為G2群中「可被取代的芳基」及「可被取代的雜芳基」中之取代基的該態樣有選自R0、-OH、鹵素、側氧、-CO2H及-OR0所成群之基。作為該取代基之其他態樣有甲基、F、Cl及甲氧基。
且作為G2群之態樣有無取代之芳基及無取代之雜芳基。
本發明的態樣如以下所示。
(1)A1為環烷基，或可由1個以上之鹵素所取代之苯基的式(I)的化合物或其鹽。作為其他態樣有A1為環己基，或可由1個以上之F所取代之苯基的式(I)的化合物或其鹽。進一步作為其他態樣有A1為環己基之式(I)的化合物或其鹽。進一步作為其他態樣有A1為可由1個以上之F所取代之苯基的式(I)的化合物或其鹽。進一步作為其他態樣有A1為環己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或2,3,6-三氟苯基之式(I)的化合物或其鹽。
(2)R1為H之式(I)的化合物或其鹽。
(3)R2為甲基之式(I)的化合物或其鹽。
(4)R3為H之式(I)的化合物或其鹽。
(5)R4為-Y-A2之式(I)的化合物或其鹽。作為其他態樣有R4為A3之式(I)的化合物或其鹽。
(5-1)R4為-Y-A2，A2為H、-OH或-CONH2，或可由 選自-OH、側氧、-OR0、-O-R00-CO2R0、-O-R00-CO2H、-CO-R0、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-NH-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-SO2-R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、鹵素、苯基、嗎啉基、(可由羧基或烷氧基羰基所取代之哌啶基)、R0及鹵化低級烷基所成群之1個以上基各所取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噁二唑基、四唑基、喹喔唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫噻吡喃基、奎寧基或單環之C3-8環烷基的式(I)的化合物或其鹽。作為其他態樣有R4為-Y-A2，A2為H、吡啶基，或可由選自R0、鹵素及-CO2H所成群之1個以上基所取代之苯基的式(I)的化合物或其鹽。進一步作為其他態樣有R4為-Y-A2，A2為H、吡啶基，或可由-CO2H所取代之苯基的式(I)的化合物或其鹽。
(5-2)R4為-Y-A2，Y為可由選自G2群之1個以上的基所取代之C1-10伸烷基、可由選自G2群的1個以上的基所取代之C2-10伸烯基或-SO2-(可由選自G2群的1個以上之基所取代之低級伸烷基)-之式(I)的化合物或其鹽。作為其他態樣有R4為-Y-A2，Y為可由選自G2群之1個以上的基所取代之C1-10伸烷基或可由選自G2群的1個以上的基所取代之C2-10伸烯基的式(I)的化合物或其鹽。進一步作為其他態樣有R4為-Y-A2，Y為可由選自G2群的1個以上之基各所取代之C1-6伸烷基的式(I)的化合物或其鹽。其中作為G2群之該態樣有可由選自鹵素、 -OR0及R0所成群的1個以上之基所取代之苯基、吡啶基、噻吩基、環戊基、環己基、-CO2H、-CO2R0、-OH及-OR0，作為G2群之其他態樣有吡啶基、苯基及環己基，進一步作為其他態樣有-CO2H、-CO2R0、-OH及-OR0，進一步作為其他態樣有-CO2H、-CO2R0及-OH。
(5-3)R4為A3，A3為環烷基或雜環烷基之式(I)的化合物或其鹽。作為其他態樣有R4為A3，A3為雜環烷基之式(I)的化合物或其鹽。進一步作為其他態樣有R4為A3，A3為環烷基之式(I)的化合物或其鹽。進一步作為其他態樣有R4為A3，A3為可由選自G1群的1個以上之基所取代的吡咯烷基、可由選自G1群的1個以上之基所取代之哌啶基或可由選自G1群的1個以上之基所取代的哌嗪基之式(I)的化合物或其鹽。進一步作為其他態樣有R4為A3，A3為可由選自G1群的1個以上之基所取代之單環的C3-8環烷基或可由選自G1群的1個以上之基所取代之二氫化茚基的式(I)的化合物或其鹽。進一步作為其他態樣有R4為A3，A3為可由選自G1群的1個以上之基所取代的哌啶基或可由選自G1群的1個以上之基所取代的吡咯烷基之式(I)的化合物或其鹽。進一步作為其他態樣有R4為A3，A3可由選自G1群的1個以上之基所取代之二氫化茚基的式(I)的化合物或其鹽。其中， 作為G1群之態樣有R0、-R00-OH、鹵素、側氧、-OH、-OR0、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO-NH2、-CO2-R00-(苯基)、-SO2-R0、-SO2-NH2、 -SO2-NHR0、-SO2-R00-CO2H、-SO2-R00-CO2R0、-SO2-(苯基)、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、-R00-(苯基)、環烷基、苯基、-(伸苯基)-CO2R0、-(哌啶二基)-R0、-R00-(伸苯基)-CO2H及-R00-(伸苯基)-CO2R0，作為G1群之其他態樣有鹵素、-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO2-R00-(苯基)、-SO2-R00-CO2R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、及苯基，進一步作為其他態樣有R0，進一步作為其他態樣有鹵素、R0、-CO2H及-OH，進一步作為其他態樣有鹵素、R0、-CO2H及-OH，進一步作為其他態樣有-OH、苯基及-SO2-NH2之式(I)的化合物或其鹽。
(5-4)選自由下述(5-5)及(5-6)所成的化合物群之式(I)的化合物或其鹽。
(5-5)R4為A3，A3為雜環烷基，G1群為R0、-R00-OH、鹵素、側氧、-OH、-OR0、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO-NH2、-CO2-R00-(苯基)、-SO2-R0、-SO2-NH2、-SO2-NHR0、-SO2-R00-CO2H、-SO2-R00-CO2R0、-SO2-(苯基)、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、-R00-(苯基)、環烷基、苯基、-(伸苯基)-CO2R0、-(哌啶二基)-R0、-R00-(伸苯基)-CO2H及-R00-(伸苯基)-CO2R0之式(I)的化合物或其鹽。
(5-6)R4為A3，A3為環烷基，G1群為R0、鹵素、-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO2-R00-(苯基)、-SO2-R00-CO2R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0及苯基之式(I)的化合物或其鹽。
(5-7)R4為A3，A3為環烷基，G1群為鹵素及R0之式(I)的化合物或其鹽。
(5-8)R4為-Y-A2，Y為C1-10伸烷基、C2-10伸烯基或-SO2-R00-，G2群為-CO2H、-CO2R0、-OH及-OR0，A2為H、-OH或-CONH2，或可由選自-OH、側氧、-OR0、-O-R00-CO2R0、-O-R00-CO2H、-CO-R0、-NH2、-CO2H、-CO2R0、-SO2-R0、-R00-CO2H、鹵素、苯基、嗎啉基、4-羧基哌啶基、4-烷氧基羰基哌啶基、3-烷氧基羰基哌啶基、3-羧基哌啶基、R0及鹵化低級烷基所成群之1個以上之基各所取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、異噁二唑基、四唑基、喹喔唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基、四氫噻吡喃基、奎寧基或單環之C3-8環烷基的式(I)的化合物或其鹽。
(5-9)由選自下述(5-10)、(5-11)及(5-13)所成的化合物群之式(I)的化合物或其鹽。
(5-10)R4為A3，A3為可由選自G1群的1個以上之基所取代的吡咯烷基、可由選自G1群的1個以上之基所取代的哌啶基或可由選自G1群的1個以上之基所取代之哌嗪基，G1群為R0之式(I)的化合物或其鹽。
(5-11)R4為A3，A3為可由選自G1群的1個以上之基所取代的單環之C3-8環烷基或可由選自G1群之1個以上的基所取代之二氫化茚基，G1群為鹵素、-CO2H及-OH之式(I)的化合物或其鹽。
(5-12-1)R4為A3，A3為可由選自G1群的1個以上之基各所取代之單環的C3-8環烷基或二氫化茚基，G1群為-CO2H、-OH、鹵素及R0之式(I)的化合物或其鹽。
(5-12-2)R4為A3，A3為可由選自G1群的1個以上之基各所取代之二氫化茚基，G1群為鹵素、-CO2H、-CO2R0、-R00-OH及-OH之式(I)的化合物或其鹽。
(5-12-3)R4為A3，A3為可由選自G1群的1個以上之基所取代之四氫萘基，G1群為-CO2H及-CO2R0之式(I)的化合物或其鹽。
(5-12-4)R4為A3，A3為可由選自G1群的1個以上的基所取代之二氫苯並基，G1群為-CO2H及-CO2R0之式(I)的化合物或其鹽。
(5-13)R4為-Y-A2，Y為可由選自G2群的1個以上的基所取代之C1-10伸烷基或可由選自G2群的1個以上的基所取代之C2-10伸烯基，G2群為-CO2H、-CO2R0及-OH，A2為H，或可由選自R0、鹵素及-CO2H所成群之1個以上的基所取代之苯基的式(I)的化合物或其鹽。
(5-14)R4為A3，A3為下述式(A)或(B)所示基，
R6為H、鹵素或低級烷基，R7為-CO2H、-CO2R0、 -CN、-NO2、-SO3H或-SO3R0，X為NH、NR0、O、S或-HC=CH-，n為1或2之式(I)的化合物或其鹽。
(5-14-1)R4為A3，A3為式(A)所示基的上述(5-14)的化合物或其鹽。
(5-14-2)R4為A3，A3為式(B)所示基之上述(5-14)的化合物或其鹽。
(5-14-3)R4為A3，A3為式(A)或式(B)所示基，X為-HC=CH-之上述(5-14)的化合物或其鹽。
(5-14-4)R4為A3，A3為式(A)所示基，X為S之上述(5-14)的化合物或其鹽。
(5-14-5)R4為A3，A3為式(B)所示基，X為S之上述(5-14)的化合物或其鹽。
(5-14-6)R4為A3，A3為式(A)或式(B)所示基，X為-HC=CH-，n為1之上述(5-14)的化合物或其鹽。
(5-14-7)R4為A3，A3為式(A)或式(B)所示基，X為-HC=CH-，n為2之上述(5-14)的化合物或其鹽。
(5-14-8)R4為A3，A3為式(A)或式(B)所示基，X為-HC=CH-，R6為H、F或甲基，又作為其他態樣有F或甲基，又作為其他態樣有H，又作為其他態樣有F，又作為其他態樣有甲基之上述(5-14)的化合物或其鹽。
(5-14-9)R4為A3，A3為式(A)或式(B)所示基，X為-HC=CH-，R7為-CO2H或-CO2R0，又作為其他態樣有-CO2H，又作為其他態樣有-CO2R0之上述(5-14)的化合物或其鹽。
(5-14-10)X為S或-HC=CH-之上述(5-14)的化合物或其鹽。
(5-15)R4為-Y-A2，-Y-A2為下述式(C)或(D)所示基，
R8為H或低級烷基，環Z為無取代之吡啶基的式(I)的化合物或其鹽。
(5-16)R4為A3，A3為可由選自G1群的1個以上的基所取代之1,3-二噁烷，G1群可由R0所取代之苯基、R0及吡啶基之式(I)的化合物或其鹽。
(5-17)R4為-Y-A2，-Y-A2為下述式(E)所示基，
R9為苯基或低級烷基之式(I)的化合物或其鹽。
(5-18)R4為A3，A3為下述式(F)所示基，
R10為H或-OH，R11為H或-OH之式(I)的化合物或其鹽。
(5-19)R4為-Y-A2，-Y-A2為下述式(G)所示基，
R12為低級烷基、環烷基或苯基之式(I)的化合物或其鹽。
(6)R5各為H之式(I)的化合物或其鹽。作為其他態樣有R5的一方為H，另一方為R0之式(I)的化合物或其鹽。
(7)上述(1)~(4)、(5)~(5-5)、(5-9)~(5-12)、(5-13)及(6)所記載之基中，組合二個以上所成的化合物或其鹽。
(7-1)上述(1)~(4)、(5-6)、(5-7)、(5-12-1)、(5-14)、及(5-14-1)~(5-14-9)所記載之基中，二個以上組合所成的化合物或其鹽。
(7-2)上述(1)~(4)、(5-12-2)~(5-12- 4)、(5-15-1)及(5-16)~(5-18)所記載之基中，二個以上組合所成的化合物或其鹽。
作為上述(1)~(6)所記載之基的二個以上之組合的化合物，例如可舉出以下化合物或其鹽。
(8)R3為H，R5各為H之式(I)的化合物或其鹽。
(9)R2為甲基，R1為H之上述(8)的化合物或其鹽。
(10)A1為環己基或可由1個以上之F所取代之苯基的上述(9)的化合物或其鹽。
(11a)選自由下述(11-1)、(11-2)及(11-3)所成的化合物群之化合物或其鹽。
(11-1)R4為A3，A3為可由選自G1群的1個以上的基所取代之吡咯烷基或可由選自G1群的1個以上的基所取代之哌啶基，G1群為R0之上述(10)的化合物或其鹽。
(11-2)R4為A3，A3為可由選自G1群的1個以上的基所取代之二氫化茚基，G1群為鹵素、-CO2H及-OH之上述(10)的化合物或其鹽。
(11-3)R4為-Y-A2，Y為可由選自G2群的1個以上的基所取代之C1-10伸烷基，G2群為-CO2H及-OH，A2為H，或可由-CO2H取代之苯基的上述(10)的化合物或其鹽。
(11b)選自上述(11-1)、下述(11-4)及(11-5)所成的化合物群之化合物或其鹽。
(11-4)R4為A3，A3為可由選自G1群的1個以上的基所取代之二氫化茚基，G1群為鹵素、R0、-CO2H及-OH之 上述(10)的化合物或其鹽。
(11-5)R4為-Y-A2，Y為可由選自G2群的1個以上的基所取代之C1-10伸烷基，G2群為-CO2H及-OH，A2為H，或可由選自R0、鹵素及-CO2H所成群之1個以上的基所取代的苯基之上述(10)的化合物或其鹽。
(11-6)R4為-Y-A2，-Y-A2為式(C)所示基，R8為H之上述(10)的化合物或其鹽。
(11-7)R4為A3，A3為可由選自G1的1個以上之基各所取代之環戊基或哌啶基，G1群為-OH、苯基及-SO2-NH2之上述(10)的化合物或其鹽。
(11-8)R4為A3，A3為可由選自G1的1個以上之基各所取代之二氫化茚基，G1為-CO2H及-OH之上述(10)的化合物或其鹽。
(11-9)A1為環己基，或可由1個以上之F所取代之苯基，R1為H，R2為R0，R3為H，R5為H，R4為-Y-A2或A3，Y為可由選自G2群的1個以上的基所取代之C1-10伸烷基，G2群為-CO2H及-OH，A2為H、環烷基、吡啶基，或可由選自低級烷基及-CO2H的基所取代之苯基，A3為選自可由選自G1群的1個以上的基所取代之環戊基、二氫化茚基、二氫環五噻吩基、二氫環五呋喃基及二氫環五吡咯基之環烷基，或可由選自G1群的1個以上的基所取代之哌啶基或吡咯烷基，且G1群為R0、鹵素、-CO2H、-OH、-CO2R0、-CN、-NO2、苯基、-SO2-NH2、 -SO3H及-SO3R0之式(I)的化合物或其鹽。
(12)A1為可被取代之環烷基或可被取代之芳基，R1為H、R0、鹵素、-CN、-CO2H、-CO2R0或-R00-OH，R2為H、R0或鹵化低級烷基，R3為H、R0、-R00-CO2H或-R00-CO2R0，R4為A3，A3為式(A)或(B)所示基，R6為H、鹵素或低級烷基，R7為-CO2H、-CO2R0、-CN、-NO2、-SO3H或-SO3R0，X為NH、NR0、O、S或-HC=CH-，n為1或2之式(I)的化合物或其鹽。
(12-1)A1為環己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或2,3,6-三氟苯基，R4為下述式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)或(G)中任一所示基，
其中，R6為H、鹵素或R0，R7為-CO2H、-CO2R0、-CN、-NO2、-SO3H或-SO3R0，X為NH、NR0、O、S或-HC=CH-，n為1或2，R8為H或低級烷基，Z為吡啶基，R9為苯基或低級烷基，R10為H或-OH，R11為H或-OH，R12為低級烷基、環烷基或苯基之上述(11-9)所記載的化合物 或其鹽。
(12-2)A1為環己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或2,3,6-三氟苯基，R1為H，R2為R0，R3為H，R4為-Y-A2，Y為可由選自G2群的1個以上的基所取代之C1-10伸烷基，G2群為-CO2H及-OH，A2為H，或可由-CO2H取代的苯基之式(I)的化合物或其鹽。
(12-2-1)R2為甲基，R4為式(C)或(D)所示基之上述(12-1)所記載的化合物或其鹽。
(12-2-2)R2為甲基，R4為式(E)所示基之上述(12-1)所記載的化合物或其鹽。
(12-3)A1為環己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或2,3,6-三氟苯基，R1為H，R2為R0，R3為H，R4為A3，A3為可由選自G1群的1個以上的基所取代之二氫化茚基，G1群為鹵素、-CO2H及-OH之式(I)的化合物或其鹽。
(12-4)A1為環己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或2,3,6-三氟苯基，R1為H，R2為R0，R3為H，R4為A3，A3為環戊基或哌啶基，G1群為-OH、苯基及-SO2-NH2之式(I)的化合物或其鹽。
(12-5)A1為環己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或2,3,6-三氟苯基，R1為H，R2為R0，R3為H，R4為A3，R5為H，A3為可由選自G1群之1個以上的基所取代之二氫化茚基，G1群為-CO2H及-OH之式(I)的化合物或其鹽。
(13)A1為2,6-二氟苯基，R2為甲基，R4為A3，A3為式(A)或式(B)所示基，X為-HC=CH-，n為1，R5各為H，R6為F或甲基，R7為-CO2H之上述(12-1)所記載的化合物或其鹽。
(14)R6為F之上述(13)所記載的化合物或其鹽。
(15)R6為甲基之上述(13)所記載的化合物或其鹽。
(16)A1為環烷基，R1為H，R2為甲基，R3為H，X為-HC=CH-，n為1，R5各為H，R6為F或甲基，R7為-CO2H之上述(12)所記載的化合物或其鹽。
(17)R6為F之上述(16)所記載的化合物或其鹽。
(17-1)A1為環己基或2,6-二氟苯基，R2為甲基，R4為A3，A3為式(A)或式(B)所示基，X為-HC=CH-，n為1，R5各為H，R6為H，R7為-CO2H之上述(12-1)所記載的化合物或其鹽。
(18)R6為甲基之上述(16)所記載的化合物或其鹽。
(19)A1為2,3,6-三氟苯基，R1為H，R2為甲基，R3為H，R4為A3，A3為式(A)或式(B)所示基，X為-HC=CH-，n為1，R5各為H，R6為H，R7為-CO2H之式(I)的化合物或其鹽。
(20)A1為環烷基，R1為H，R2為甲基，R3為H，R4為A3，A3為式(A)或式(B)所示基，X為-HC=CH-，n為1，R5各為H，R6為H，R7為-CO2H之式(I)的化合物或其鹽。
(21)A1為2,6-二氟苯基，R1為H，R2為甲基，R3為 H，R4為A3，A3為式(A)或式(B)所示基，X為-HC=CH-，n為1，R5各為H，R6為H，R7為-CO2H之式(I)的化合物或其鹽。
(22)R2為甲基，R4為式(F)所示基之上述(12-1)所記載的化合物或其鹽。
(23)R2為甲基，R4為式(G)所示基之上述(12-1)所記載的化合物或其鹽。
作為包含於本發明之具體化合物的例子，可舉出以下化合物。
選自(3S)-3-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-3-苯基丙烷酸、(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]茚滿-2-羧酸、(1S,2R)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)茚滿-2-羧酸、(1R,2S)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)茚滿-2-羧酸、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-(1,3-二羥基-2-苯基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-7-氟茚滿-2-羧酸、(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4-甲基茚滿-2-羧 酸、(1S,2R)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-5-氟茚滿-2-羧酸、(1S,2R)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-7-氟茚滿-2-羧酸、(1R,2S)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-7-氟茚滿-2-羧酸、(1S,2R)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-4-甲基茚滿-2-羧酸、(1S,2R)-1-[({2-甲基-8-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]茚滿-2-羧酸、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基-N-[(1R,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,3-二氟苯甲基)氧基]-N-(1,3-二羥基-2-苯基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[1,3-二羥基-2-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-(環己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(2R)-1-羥基丙烷- 2-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(2R)-1-羥基-3-甲基丁烷-2-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、及N-(1,3-二羥基-2-苯基丙烷-2-基)-8-[(2-氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺所成群之化合物或其鹽。
又進一步作為包含於本發明之具體化合物的例子，可舉出以下化合物。
選自8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1R,2S,3S)-2,3-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,3-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1R,2S,3S)-2,3-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、及N-[(1R,2S,3S)-2,3-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-8-[(2-氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺所成群之化合物或其鹽。
又進一步作為包含於本發明的具體化合物之例子，可舉出以下化合物。
選自8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,3-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧 醯胺、及N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-8-[(2-氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺所成群之化合物或其鹽。
又進一步作為包含於本發明的具體化合物之例子，可舉出以下化合物。
選自8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1r,3R,4S)-3,4-二羥基-1-苯基環戊基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、及8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1s,3R,4S)-3,4-二羥基-1-苯基環戊基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺所成群之化合物或其製藥學上可被許可的鹽。
又進一步作為包含於本發明的具體化合物之例子，可舉出以下化合物。
選自8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、(3R)-3-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-5-甲基己烷酸、8-(環己基甲氧基)-N-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、3-[(1S)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)乙基]安息香酸、 8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1R,2S)-2,3-二羥基-1-苯基丙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、(3R)-4-環丁基-3-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)丁烷酸、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基-N-[(3S)-1-胺磺醯基哌啶-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、及8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺所成群之化合物或其鹽。
式(I)之化合物中，依據取代基之種類而存在互變異構物或幾何異構物。本說明書中，有時僅記載式(I)的化合物的一異構物型態，但本發明亦包含此以外之異構物，亦包含異構物經分離者或彼等混合物。
又，式(I)的化合物具有不對稱碳原子或軸不對稱之情況，基於此存在光學異構物。本發明中包含式(I)之化合物的光學異構物之分離者，或彼等混合物。
且，本發明中亦包含式(I)之化合物的製藥學上可被許可的前體藥物。所謂製藥學上可被許可的前體藥物，係藉由加溶劑分解或生理學的條件下，具有變換為胺基、羥基、羧基等之基的化合物。作為形成前體藥物之基，例如可舉出Prog.Med.,5,2157-2161(1985)或「醫藥品之開發」(廣川書店、1990年)第7卷分子設計163-198所 記載之基。
又，所謂式(I)的化合物之鹽係為式(I)的化合物之製藥學上可被許可的鹽，藉由取代基之種類有時形成酸加成鹽或與鹼形成鹽。具體而言可舉出與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸，或與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯油酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽、與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等有機鹼之鹽、與乙醯亮胺酸等各種胺基酸及胺基酸衍生物之鹽或銨鹽等。
且，本發明亦包含式(I)之化合物及其鹽的各種水合物或溶劑合物、及結晶多形之物質。又，本發明亦包含以種種放射性或非放射性同位素經標識之化合物。
(製造法)
式(I)的化合物及其鹽為可利用依據該基本骨架或取代基種類的特徴，使用種種公知合成法而製造。此時，依據官能基之種類，將該官能基在原料至中間體之段階取代為保護基(可容易轉換為該官能基之基)時，具有製造技術上之效果。作為如此官能基，例如可舉出P.G.M.Wuts及T.W.Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」所記載之保護基 等，將這些配合反應條件做適宜選擇使用即可。在如此方法中，將該保護基導入後進行反應後，視必要除去保護基而可得到所望化合物。
又，式(I)的化合物之前體藥物與上述保護基同樣地，在由原料往中間體之段階中導入特定基，或使用所得之式(I)的化合物，進一步進行反應而製造。反應可使用一般酯化、醯胺化、脫水等斯業者使用的公知方法而進行。
以下說明式(I)之化合物的代表性製造法。各製法可參照該說明中附加的參考文獻而進行。且，本發明的製造法並未限定於以下所示例子。
(一般製法) (第一製法)
式(I)的化合物可藉由化合物(II)與化合物(III)之反應而製造。
本製法中，使用等量或一方過剩量的化合物(II)與 化合物(III)，將彼等混合物在縮合劑之存在下，對反應為惰性之溶劑中，自冷卻下至加熱下，較佳為-20℃~60℃中，一般進行0.1小時~5天攪拌。作為於此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出苯、甲苯或者二甲苯等芳香族烴類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或者氯仿等鹵化烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水、及這些混合物。作為縮合劑之例子，可舉出1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(WSC)、二環己基碳二亞胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、氧基氯化磷，但並未限定於此等。使用添加劑(例如1-羥基苯並三唑)(HOBt)時對於反應較佳。在三乙基胺(TEA)、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)或者N-甲基嗎啉(NMM)等有機鹼，或碳酸鉀、碳酸鈉或者氫氧化鉀等無機鹼之存在下進行反應時，可圓滑地進行反應，故較為有利。
又，亦可使用將化合物(II)變換為反應性衍生物後與化合物(III)進行反應之方法。作為化合物(II)之反應性衍生物的例子，可舉出與氧氯化磷、氯化亞碸等鹵化劑進行反應而得之酸鹵化物、與氯甲酸異丁酯等進行反應而得之混合酸酐、與1-羥基苯並三唑等進行縮合而得之活性酯等。這些反應性衍生物與化合物(III)之反應為在鹵化烴類、芳香族烴類、醚類等對反應為惰性之溶劑中，冷卻下~加熱下，較佳為-20℃~60℃下進行。作為本反應之 參考文獻，例如可參照以下。
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」16卷(2005年)(丸善)
又，將在本製法所製造之式(I)的化合物作為原料，可製造出式(I)之化合物(詳細參照後述實施例)。
(第2製法)
(式中，L表示脫離基，例如為鹵素。)
又，式(I)的化合物可藉由與化合物(IV)、及化合物(Va)或化合物(Vb)之反應而製造。
在使用化合物(Va)之製造法中，同時使用公知之重氮羧酸酯類或重氮羧酸醯胺類與公知之膦類的方法，或使用(三丁基膦烯)乙腈(角田試藥)等之所謂光延反應或 其變法，這些皆為斯業者所熟知的反應。
本反應中，使用等量或一方過剩量的化合物(IV)與化合物(V)，將這些混合物在對反應為惰性之溶劑中，於冷卻下至加熱迴流下，較佳為0℃至150℃中，一般進行0.1小時~5天攪拌。作為於此所使用的溶劑的例子，並無特別限定，可舉出芳香族烴類、醚類、鹵化烴類、DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈及這些混合物。
作為本反應之參考文獻，例如可參照以下。
Mitsunobu, O.；Synthesis (1981), 1
Tsunoda, T. et al., Tetrahedron Letters (1995) 36, 2529, ibid, (1996) 37, 2463
另一方面，使用化合物(Vb)之製法中，使用等量或一方過剩量的化合物(IV)與化合物(Vb)，將這些混合物在鹼之存在下，在對反應為惰性之溶劑中，在冷卻下至加熱迴流下，較佳為0℃至80℃中，一般進行0.1小時~5天攪拌。作為於此所使用的溶劑之例子，並無特別限定，可舉出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等醚類、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙酸乙酯、乙腈及這些混合物。鹼之例子中，含有三乙基胺、二異丙基乙基胺、1,8-二氮雜聯環[5.4.0]-7-十一碳烯、n-丁基鋰等有機鹼、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、第三丁氧化鉀等無機鹼。在氯化四-n-丁基銨等相間移動觸媒的存在下進行反應較為有利。
作為本反應之參考文獻，例如可參照以下。
S. R. Sandler及W. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1卷、Academic Press Inc.、1991年
日本化學會編「實驗化學講座(第5版)」14卷(2005年)(丸善)
(原料合成)
(式中，R為低級烷基等，例如為甲基或乙基)
原料化合物(II)為，可藉由化合物(VI)與化合物(VII)之反應製造化合物(VIII)，其次經水解而製造。
製造化合物(VIII)之反應為可在上述第一製法之反應溶劑及溫度下進行(詳細參照後述之實施例)。
(式中，P為保護基，例如為苯甲基)
原料化合物(IV)為可藉由化合物(IX)及化合物(III)之反應製造化合物(X)，其次進行脫保護而製造。化合物(IX)及化合物(III)之反應可與前述第一製法之同樣方式進行。又，脫保護可藉由公知或斯業者瞭解的方法進行。
式(I)的化合物係由游離化合物、其鹽、水合物、溶劑合物，或結晶多形的物質經分離或純化者。式(I)之化合物的鹽可依據常法之造鹽反應而製造。
分離、純化可使用萃取、分別結晶化、部分層析法等一般化學操作而進行。
各種異構物可藉由選擇適當原料化合物而製造，或利用異構物間之物理化學性質的差異進行分離。例如光學異構物可藉由外消旋異構物之一般光學分割法(例如使用導入與光學活性鹼或酸之非對映異構物鹽的分別結晶化或異構物管柱等的層析法等)而得，又亦可由適當光學活性原料化合物而製造。
(試驗例)
式(I)之化合物的藥理活性可藉由以下試驗得到確認。
試驗例1：sGC活化試驗(酵素)
將sGC的活性藉由測定純化人類sGC所產生之環狀鳥苷一磷酸(cGMP)量而評估。
將被驗化合物溶解於DMSO，以超純水稀釋至20倍。將經稀釋之被驗化合物溶液(最大100μM濃度)2μL、基質溶液[0.5μM TEBA,0.03μM dithiothreitol,0.01μM GTP,0.04μM MgCl2,0.03μM硝普鈉(SNP)]2 μL及人類酵素懸浮液6 μL添加於384格子盤(Greiner bio-one公司製)，在室溫下進行1小時恆溫培養。cGMP量的決定為依據檢測對於標識螢光色素分子的cGMP與該專一性抗體之競合的HTRF而進行。
本發明的式(I)之化合物的幾項實施例化合物之試驗結果如以下所示。被驗化合物的sGC活性係將化合物非添加時的活性作為100%時所算出。與化合物非添加時之活性相比較，sGC活性比300%大之化合物被認定具有sGC活性。且，表中，Ex表示被檢化合物被記載之實施例號碼，sGCactivation[%]表示sGC活性(%)。
又，作為表示sGC活性之其他參數，將實施例102添加時之最大活性作為100%，算出該賦予50%活性之被驗化合物濃度所示EC50[μM]值。且依據上述試驗例1進行評估的公知sGC活化劑YC-1(lificiguat,[5-(1-benzyl-1H- indazol-3-yl)-2-furyl]methanol)添加時的最大活性為實施例102添加時之最大活性的52%。且「-」表示未評估。
試驗例2：in vivo血流增加作用
戊巴比妥麻醉小白鼠中之後肢血流增加作用可藉由以下試驗方法得到確認。
使用Wistar系雄性小白鼠。於被驗化合物將N,N-二甲基甲醯胺、聚乙二醇400、TWEEN80、0.5%甲基纖維素水溶液、0.5M碳酸氫鈉水溶液、0.1M鹽酸配合化合物適宜地添加並溶解後調製出投與液。將經調製之投與液進行經口投與，經2小時後將戊巴比妥60 mg/kg進行腹腔內投與而施予麻醉後，進行後肢血流增加作用之評估。後肢血流為使用雷射血流影像化裝置(PIM II；Integral)進行測定。
本發明的實施例244、259及341之化合物在30 mg/kg 之用量時顯示血流增加作用。又，實施例12、102、119、179、247、251、321、424、430、693、698、699、702、704、706、759、760、767及834的化合物在10 mg/kg之用量時顯示血流增加作用。
試驗例3：在活體內(in vivo)之降壓作用的測定
動物為使用Wistar系雄性小白鼠。於藥物投與3天前在戊巴比妥60 mg/kg i.p.麻醉下由總頸動脈插入填充肝素生理食鹽水(200 U/mL，味之素法爾馬股份有限公司)之套管(PE-50，日本Becton Dickinson股份有限公司)並留置。套管他端通入皮下，露出頸背部。回復期間後將留置套管連接於壓力傳感器(Life kit DTS DX-100，日本光電股份有限公司)，介著Polygraph(AP-641G，日本光電股份有限公司)，PowerLab(ML870 Power Lab8/30,AD Instruments Japan)，紀錄血壓波形。心拍數為使用心拍計(AT-601G，日本光電)算出。血壓穩定後，將藥物以單次經口投與，將血壓及心拍數做經時性地測定。被驗化合物為將N,N-二甲基甲醯胺、聚乙二醇400、TWEEN80、0.5%甲基纖維素水溶液、0.5M碳酸氫鈉水溶液、0.1M鹽酸配合化合物做適宜溶解後投與。
以下為依據試驗例3進行評估之結果，藉由平均血壓降低之最大值以以下基準表示。A：<20mmHg、B：20-40mmHg、C：>40mmHg
對於上述試驗例1及2，本發明的複數實施例化合物具有sGC活化作用及血流改善作用已被確認。因次，式(I)的化合物可使用於與sGC相關的心血管疾病，特別為末梢動脈疾病以及此所引起的間歇性跛行及肢體危急性缺血症狀之治療等上。
又，上述試驗例3中確認到本發明的複數實施例化合物具有降壓作用。因此，式(I)的化合物可使用於高血壓症之治療等。
含有式(I)的化合物或其鹽的1種或2種以上作為有效成分之醫藥組成物，可使用該領域中一般使用的賦形劑，即使用藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，可藉由一般使用的方法調製。
投與可為藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投與，或可藉由關節內、靜脈內、肌肉內等注射劑、塞劑、點眼劑、眼軟膏、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼劑、經黏膜液劑、經黏膜貼劑、吸入劑等之非經口投與中任一形態。
作為使用於經口投與之固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。對於如此固體組成物，可將1種或2種以上 之有效成分與至少1種惰性賦形劑進行混合。組成物可依據常法，含有惰性添加劑，例如滑潤劑或崩壞劑、穩定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑若必要可以如糖衣或胃溶性或者腸溶性物質之薄膜進行包覆。
使用於經口投與之液體組成物含有藥劑上可被許可的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，含有一般使用的惰性稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組成物可含有惰性稀釋劑以外’亦可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸浮劑之補助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
使用於非經口投與之注射劑為含有無菌水性或非水性溶液劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性溶劑，例如含有注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水溶性溶劑，例如有如乙醇之醇類。如此組成物可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑，或溶解補助劑。這些例如可通過細菌保留過濾器進行過濾、殺菌劑之添加或藉由照射而使其無菌化。又，這些為製造無菌固體組成物，於使用前溶解或懸浮於無菌水或無菌之注射用溶劑中後使用。
作為外用劑，包含軟膏劑、硬膏劑、乳霜劑、凝膠劑、貼劑、噴霧劑、乳液劑、點眼劑、眼軟膏等。含有一般使用的軟膏基劑、乳液基劑、水性或非水性之液劑、懸浮劑、乳劑等。
吸入劑或經鼻劑等經黏膜劑為使用固體、液體或半固體狀者，可依據過公知方法製造。例如可適宜地添加公知 賦形劑或，進一步可添加pH調整劑、防腐劑、界面活性劑、滑潤劑、穩定劑或增黏劑等。投與為可使用可適當吸入或吹送之裝置。例如使用計量投與吸入裝置等公知裝置或噴霧器，將化合物以單獨或作為處方混合物之粉末，或者與醫藥上可被許可的載體組合後作為溶液或懸浮液進行投與。乾燥粉末吸入器等可為單次或多數次投與用者，可利用乾燥粉末或含有粉末之膠囊。或使用適當驅出劑，例如使用氯氟烷烴、氫氟烷烴或二氧化碳等適當氣體的加壓氣膠噴霧等形態亦可。
通常經口投與的情況為，1天投與量以體重計量時約0.001~100 mg/kg，較佳為0.1~30 mg/kg，更佳為0.1~10 mg/kg為適當，將此可分為1次或2~4次進行投與。進行靜脈內投與之情況時，1天的投與量以體重計量時約0.0001~10 mg/kg為適當，分為1天1次~複數次進行投與。又，作為經黏膜劑，以體重計量時約0.001~100 mg/kg分為1天1次至複數次進行投與。投與量為考慮到症狀、年齡、性別等配合各情況作適宜決定。
雖依投與途徑、劑形、投與部位、賦形劑或添加劑之種類而不同，本發明之醫藥組成物為0.01~100重量%，作為該態樣為含有0.01~50重量%之有效成分的1種或此以上之式(I)的化合物或其鹽。
式(I)的化合物為前述式(I)的化合物可與顯示有效性之疾病的種種治療劑或預防劑併用。該併用可同時投與，或各別連續，或者以所望時間間隔進行投與。同時投 與製劑可為添加劑或各別製劑化者。
[實施例]
以下依據實施例，進一步說明式(I)之化合物的製造法。且本發明並未限定於下述實施例所記載之化合物。又，原料化合物之製法表示於製造例。式(I)之化合物可使用以下所示實施例記載之製法以外，亦可組合這些製造法，或斯業者公知的方法製造。
對於實施例、製造例及後述表中，有時使用以下之簡稱。
PEx：製造例號碼、Ex：實施例號碼、Str：結構式、Dat：物理學的數據(ESI+：ESI-MS[M+H]+或ESI-MS[M]+；ESI-：ESI-MS[M-H]-；FAB+：FAB-MS[M+H]+或FAB-MS[M]+；EI+：EI[M]+；APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+或APCI/ESI-MS[M]+(APCI/ESI表示同時測定APCI與ESI)；A/E-：APCI/ESI-MS[M-H]-(APCI/ESI表示同時測定APCI與ESI)；NMR：1HNMR中之吸收峰δ(ppm)若無特別記載時表示400 MHz)、Me：甲基、Et：乙基、nPr：n-丙基、iPr：異丙基、nBu：n-丁基、iBu：異丁基、tBu：tert-丁基、cBu：環丁基、cPr：環丙基、neoPen：新戊基、cPen：環戊基、nHex：n-己基、cHex：環己基、cHep：環庚基、cOct：環辛基、Ph：苯基、Bn：苯甲基、Ac：乙醯基、Boc：tert-丁氧基羰基、 Z：苯甲基氧基羰基、TBS：tert-丁基二甲基矽基、Syn：製造方法(Syn欄之號碼表示該化合物表示與將該號碼作為製造例化合物號碼或實施例化合物號碼之化合物藉由同樣方法使用對應原料而製造。例如Syn欄為Ex2之化合物由與實施例2之化合物的同樣方法製造，Syn欄為PEx2之化合物由與製造例2之化合物的同樣方法製造，Syn欄為PEx1,16之化合物由與製造例1之化合物的同樣製造方法，再與製造例16之化合物的同樣製造方法製造)、(cis)：表示化合物之相對配置為順式異構物，其為外消旋異構物，(trans)：表示化合物的相對配置為反式異構物，其為外消旋異構物，(rac)：表示化合物為外消旋異構物，所謂外消旋異構物為光學活性體及其鏡像異構物(Enantiomer)的1：1之混合物，表示光學惰性之化合物。
又，本說明書中，對於具有不對稱點的化合物，有關結合於該不對稱點之取代基的立體配置若無任何說明時，該取代基的立體配置表示未決定。
又，對於後述的化合物表之結構式，結合於不對稱點之取代基被描繪於平面結構上，且若對該取代基之立體配置無任何說明表記時，表示該取代基之立體配置為未決定。
又，為了方便將濃度mol/l以M表示。例如1M氫氧化鈉水溶液表示1mol/l的氫氧化鈉水溶液。
且，製造例29~100、103、108、118~128、132~134、138、141~164、及202~279的化合物因與後述製造 例1~28、101~102、104~107、109~117、129~131、135~137、139~140及165~201所記載的方法同樣下製造，故僅記載於後述表中。各製造例化合物的結構表示於後述表2~20，物理化學的數據及製造方法各表示於後述表21~31。
製造例1
將5-甲基-2-硝基吡啶-3-醇1 g、(溴甲基)環己烷1.35 ml、及碳酸鉀1.79 g的DMF 10 ml懸浮液在78℃下進行12小時攪拌。於室溫冷卻後，於反應液中加入水及己烷/乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾去溶劑，得到3-(環己基甲氧基)-5-甲基-2-硝基吡啶1.8 g。
製造例2
於3-(環己基甲氧基)-5-甲基-2-硝基吡啶1.8 g的THF 16 ml溶液中，加入10%鈀-碳(含水)325 mg，氫環境下進行3小時攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，減壓下將溶劑餾去後得到3-(環己基甲氧基)-5-甲基吡啶-2-胺1.38 g。
製造例3
於3-(環己基甲氧基)吡啶-2-胺2 g的乙酸10 ml溶液，冰冷下將N-溴琥珀醯亞胺1.90 g分30分鐘以上加入，冰冷下進行30分鐘攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯並 進行分液操作。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到5-溴-3-(環己基甲氧基)吡啶-2-胺2.25 g。
製造例4
於3-(環己基甲氧基)-5-甲基吡啶-2-胺1.38 g的甲苯24 ml溶液中加入2-氯-3-側氧丁烷酸乙基1.21 ml及三乙基胺1.23 ml，在110℃進行3天攪拌。在室溫冷卻後，加入水及二異丙基醚後進行分液操作。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到8-(環己基甲氧基)-2,6-二甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙基1.52 g。
製造例5
於8-[(2-氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸乙基2.16 g中加入THF 20 ml、乙醇40 ml、及1M氫氧化鈉水溶液20 ml，並進行4天攪拌。減壓下將溶劑餾去，加入水及1M鹽酸，將不溶物濾取後乾燥，得到8-[(2-氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸1.99 g。
製造例6
於8-(苯甲基氧基)-N-[(1R)-2-{[tert-丁基(二 甲基)矽基]氧基}-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺5.2 g的乙醇70 ml溶液中加入10%鈀-碳(含水)1.0 g，氫環境下進行3小時攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。於所得之純化物中加入己烷及二異丙基醚並攪拌，將所生成的固體經過濾取出並乾燥後，得到N-[(1R)-2-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-苯基乙基]-8-羥基-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺3.5 g。
製造例7
於3-環丙基-3-側氧丙烷酸甲基2 g的二氯甲烷20 ml溶液中，冰冷下滴入硫醯氯1.24 ml，在室溫下進行5小時攪拌。冰冷下於反應液中加入水，再加入氯仿，並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥，減壓下將溶劑餾去得到2-氯-3-環丙基-3-側氧丙烷酸甲基2.48 g。
製造例8
於{4-胺基-1-[(苯甲氧基)羰基]哌啶-4-基}乙酸300 mg的甲醇6 ml懸浮物中加入氯化亞碸150 μl，進行2天攪拌。將反應液減壓下濃縮後加入醚，將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到4-胺基-4-(2-甲氧基-2-側氧乙基)哌啶-1-羧酸苯甲基鹽酸鹽350 mg。
製造例9
於(二乙氧基磷醯基)乙酸tert-丁基1.07 g的THF 50 ml溶液中，加入1.12M溴化甲基鎂/THF溶液3.8 ml，進行30分鐘攪拌。於所得之反應液中加入n-戊醛500 μl的THF 5 ml溶液，進行3小時加熱迴流。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液及醚並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去，得到(2E)-庚-2-烯酸tert-丁基726 mg。
製造例10
於(1R)-N-苯甲基-1-苯基乙烷胺1.3 ml的THF 15 ml溶液，在-78℃滴入1.65M n-丁基鋰/己烷溶液3.7 ml，在同溫進行1小時攪拌。其次在同溫下，慢慢滴入(2E)-庚-2-烯酸tert-丁基710 mg的THF 5 ml溶液，，在同溫下進行3小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液後，升溫至室溫，加入乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到(3R)-3-{苯甲基[(1R)-1-苯基乙基]胺基}庚烷酸tert-丁基1.27 g。且，生成物之結構參考S.G.Davis們的文獻(Tetrahedron Asymmetry,17(2006)1793-1811等)決定。
製造例11
於(3R)-3-{苯甲基[(1R)-1-苯基乙基]胺基}庚 烷酸tert-丁基1.15 g的甲醇30 ml溶液中加入10%鈀-碳450 mg，在4氣壓氫環境下，進行一整夜攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到(3R)-3-胺基庚烷酸tert-丁基460 mg。
製造例12
於8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸510 mg的二氯甲烷懸浮液中，冰冷下加入乙二醯氯0.30 ml及DMF 1滴，在室溫下進行30分鐘攪拌。減壓下將溶劑餾去，得到8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸氯化物鹽酸鹽603 mg。
製造例13
於5-羥基-6-硝基煙酸甲酯2 g、(2-氟苯基)甲醇1.62 ml、及三丁基膦3.99 ml的THF 40 ml溶液中，冰冷下加入偶氮二羧酸二乙基2.54 ml，冰冷下進行1小時，在室溫下進行2小時攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到5-[(2-氟苯甲基)氧基]-6-硝基煙酸甲酯2.58 g。
製造例14
於5-[(2-氟苯甲基)氧基]-6-硝基煙酸甲酯2.5 g的THF 25 ml溶液中加入乙醇50 ml、水25 ml、氯化銨218 mg、及鐵1.37 g，進行2小時加熱迴流。室溫放冷後，將反應液以矽藻石過濾，於濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿並進行分液操作。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥並減壓下將溶劑餾去，得到6-胺基-5-[(2-氟苯甲基)氧基]煙酸甲酯2.25 g。
製造例15
於6-胺基-5-[(2-氟苯甲基)氧基]煙酸甲酯2.15 g的乙醇43 ml懸浮液中加入溴丙酮1.09 ml，在80℃下進行4小時攪拌。於反應液中加入溴丙酮1.09 ml，在80℃下進行4小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，在減壓下將溶劑餾去，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後過濾，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到甲基8-[(2-氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯1.39 g。
製造例16
於8-[(2-氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-羧酸350 mg中加入乙醇18 ml及硫酸200 μl，進行一整夜加熱迴流。減壓下將溶劑餾去至1/3程度後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿，並進行分液操作。將有機層以無水硫酸鈉進行乾燥，在減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以 矽膠管柱層析法純化，得到乙基8-[(2-氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-羧酸酯330 mg。
製造例17
將N-甲基-2-硝基苯碸醯胺1 g、tert-丁基[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基甲酸酯2.3 g、三苯基膦2.5 g、偶氮二羧酸二乙基4.2 ml、及甲苯40 ml的混合物在80℃下進行2小時攪拌，減壓下將溶劑餾去。於所得之殘渣的氯仿溶液中加入矽膠並過濾，將濾液在減壓下濃縮。於所得之殘渣的二氯甲烷3 ml溶液中加入三氟乙酸3 ml，進行1小時攪拌。減壓下將溶劑餾去後，加入碳酸鈉水溶液及氯仿進行分液操作。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾去溶劑。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到N-[(2R)-2-胺基-2-苯基乙基]-N-甲基-2-硝基苯碸醯胺890 mg。
製造例18
於8-(環己基甲氧基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺200 mg的二噁烷2 mL溶液中加入6M鹽酸，進行7小時攪拌。於反應液中加入飽和食鹽水及乙酸乙酯，進行分液操作。於所得之水層中加入1M氫氧化鈉水溶液，將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-(2-側氧乙基)咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺165 mg。
製造例19
於乙基1-{(2R)-2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-2-苯基乙基}哌啶-4-羧酸酯160 mg的二氯甲烷1.5 mL溶液中加入三氟乙酸0.7 mL，並進行1小時攪拌。減壓下將溶劑餾去後，以飽和碳酸鈉水溶液及氯仿-甲醇混合溶液之順序加入，進行分液操作。以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去，得到乙基1-[(2R)-2-胺基-2-苯基乙基]哌啶-4-羧酸酯120 mg。
製造例20
於(2R)-2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-2-苯基乙基甲烷磺酸酯1 g的THF 5 mL溶液中加入乙基哌啶-4-羧酸酯0.4 mL及二異丙基乙基胺1 mL，在70℃進行14小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到乙基1-{(2R)-2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]-2-苯基乙基}哌啶-4-羧酸酯160 mg。
製造例21
於tert-丁基(2E)-3-(4-氰苯基)丙烯酸酯223 mg中以甲醇12 mL、THF 5 ml、乙酸1 ml溶液及10%鈀-碳90 mg的順序加入，在3氣壓之氫氣下進行3小時攪拌。過濾除去觸媒，將濾液減壓下濃縮。於殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以無水硫酸 鈉乾燥，並將減壓下餾去溶劑，得到tert-丁基3-[4-(胺基甲基)苯基]丙酸酯177 mg。
製造例22
於乙基2-(4-氰苯基)-2-甲基丙酸酯280 mg的乙醇10 ml溶液中以1M鹽酸及10%鈀-碳120 mg的順序加入，在3氣壓之氫環境下進行3小時攪拌。將觸媒過濾除去，將濾液在減壓下濃縮並乾燥，得到乙基2-[4-(胺基甲基)苯基]-2-甲基丙酸酯鹽酸鹽345 mg。
製造例23
將tert-丁基(2-溴苯甲基)胺基甲酸酯1 g、乙基(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)丙烯酸酯1.12 g、乙酸鈀16 mg、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯基-2-基)膦72 mg、磷酸鉀1.5 g及甲苯20 mL的混合液在100℃進行5天攪拌。於反應液加入醚，通過矽膠進行過濾。將濾液在減壓下濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到乙基(2E)-3-(2-{[(tert-丁氧基羰基)胺基]甲基}苯基)丙烯酸酯412 mg。
製造例24
於60%氫化鈉320 mg的DMF 4 mL懸浮液中，冰冷下加入乙基(4-氰苯基)乙酸酯500 mg及碘化甲基0.41 mL的DME 2 mL溶液，在室溫下進行1天攪拌。於反應液中加入 水及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以水、及飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到乙基2-(4-氰苯基)-2-甲基丙酸酯280 mg。
製造例25
於(3S)-3-胺基-2-羥基己烷酸鹽酸鹽1 g的甲醇10 mL溶液中加入4M氯化氫/二噁烷溶液10 mL，進行一整夜攪拌。減壓下將溶劑餾去，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿，進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下將溶劑餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到甲基(2R,3S)-3-胺基-2-羥基己酸酯425 mg及甲基(2S,3S)-3-胺基-2-羥基己酸酯130 mg。
製造例26
於tert-丁基(3S)-哌啶-3-基胺基甲酸酯500 mg及[3-(甲氧基羰基)苯基]硼酸900 mg的二氯甲烷10 mL溶液以分子篩4A、乙酸銅(II)460 mg、及三乙基胺0.70 mL的順序加入，進行一整夜攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，於濾液加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基3-{(3S)-3-[(tert-丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}苯甲酸酯380 mg。
製造例27
於tert-丁基(3S)-哌啶-3-基胺基甲酸酯300 mg的N-甲基-2-吡咯烷酮6 mL溶液中加入甲基6-氯吡啶-2-羧酸酯310 mg及二異丙基乙基胺0.55 mL，在130℃進行一整夜攪拌。冷卻後，於反應液加入水及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基6-{(3S)-3-[(tert-丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}吡啶-2-羧酸酯215 mg。
製造例28
於tert-丁基(3S)-哌啶-3-基胺基甲酸酯2.02 g加入硫醯胺4.86 g及二噁烷30 mL，在95℃進行一整夜攪拌。冷卻後，減壓下將溶劑餾去後，加入水及氯仿，進行分液操作。將有機層以檸檬酸水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去。於所得之殘渣加入4M氯化氫-乙酸乙酯溶液30 mL，進行40分鐘攪拌。將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到(3S)-3-胺基哌啶-1-硫醯胺鹽酸鹽1.51 g。
製造例101
於2a,3,4,8b-四氫萘並[1,2-b]氮雜環丁二烯-2(1H)-酮2.36 g中加入10%氯化氫/甲醇溶液50 ml，在90℃進行6 小時攪拌。冷卻後，將溶劑於減壓下餾去。於所得之殘渣中加入甲醇及二乙基醚，將不溶物過濾取出後乾燥，得到甲基rac-(1S,2S)-1-胺基-1,2,3,4-四氫萘-2-羧酸酯鹽酸鹽3.08 g。
製造例102
於rac-(1R,2R)-1-[(tert-丁氧基羰基)胺基]茚滿-2-羧酸750 mg的甲醇15 ml懸浮液中加入氯化亞碸0.40 ml，進行一整夜攪拌。減壓下餾去至約半量的溶劑，於所得之殘渣中加入二乙基醚，將不溶物過濾取出後乾燥，得到甲基rac-(1R,2R)-1-胺基茚滿-2-羧酸酯鹽酸鹽512 mg。
製造例104
將(2-溴-5-甲基苯基)甲醇2.64 g、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀246 mg、tert-丁基丙烯酸酯2.95 ml、參(2-甲基苯基)膦442 mg、三乙基胺2.5 ml及DMF 24 ml的混合物於100℃進行24小時攪拌。在室溫冷卻後，加入水及乙酸乙酯後進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到tert-丁基(2E)-3-[2-(羥基甲基)-4-甲基苯基]丙烯酸酯2.32 g。
製造例105
於tert-丁基(2E)-3-[2-(羥基甲基)-4-甲基苯基]丙烯酸酯2.32 g的THF 46 ml溶液中，冰冷下加入四溴化碳4.64 g及三苯基膦3.67 g，在同溫下進行2.5小時攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以水及飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑於減壓下餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到tert-丁基(2E)-3-[2-(溴甲基)-4-甲基苯基]丙烯酸酯2.73 g。
製造例106
於(1R)-N-苯甲基-1-苯基乙烷胺1.5 ml的THF 40 ml溶液中在-78℃加入n-丁基鋰(1.62M己烷溶液)4.35 ml，進行30分鐘攪拌。同溫下加入tert-丁基(2E)-3-[2-(溴甲基)-4-甲基苯基]丙烯酸酯1.00 g的THF 5 ml溶液，進行1.5小時攪拌。於反應液中加入水，並升溫至室溫。減壓下將溶劑餾去後，加入乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以1M檸檬酸水溶液、水及飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到tert-丁基(1S,2R)-1-{苯甲基[(1R)-1-苯基乙基]胺基}-5-甲基茚滿-2-羧酸酯1.17 g。且，本製造例係依據D.A.Price的文獻(Synlett,1999,No.12,1919-1920)所記載之方法。
製造例107
於tert-丁基(1S,2R)-1-{苯甲基[(1R)-1-苯基乙基]胺基}-5-甲基茚滿-2-羧酸酯1.10 g中加入10%氯化氫/甲醇溶液30 ml，在60℃進行5小時攪拌。冷卻後，減壓下將溶劑餾去，加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯後進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。在減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基(1S,2R)-1-{苯甲基[(1R)-1-苯基乙基]胺基}-5-甲基茚滿-2-羧酸酯828 mg。
製造例109
於甲基(1S,2R)-1-{苯甲基[(1R)-1-苯基乙基]胺基}-6-甲基茚滿-2-羧酸酯1.67 g的乙酸27 ml溶液中加入10%鈀-碳(含水)500 mg，在4氣壓氫環境下進行18小時攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，減壓下將溶劑餾去。於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、氯仿及甲醇並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。於所得之純化物的甲醇溶液中加入10%氯化氫/甲醇溶液3 ml。減壓下將溶劑餾去，得到甲基(1S,2R)-1-胺基-6-甲基茚滿-2-羧酸酯鹽酸鹽803 mg。
製造例110
於tert-丁基(2E)-3-[2-(羥基甲基)-3-甲基苯基]丙烯酸酯789 mg的甲醇16 ml溶液中加入氯化鎳(II)82 mg。其次在冰冷下加入氫化硼鈉240 mg，冰冷下進行4小時攪拌。於反應液中加入水、及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，得到tert-丁基3-[2-(羥基甲基)-3-甲基苯基]丙酸酯790 mg。
製造例111
於tert-丁基3-[2-(羥基甲基)-3-甲基苯基]丙酸酯770 mg的二甲基亞碸16 ml溶液中加入三乙基胺4 ml及三氧化硫黃吡啶錯體1.24g，在室溫下進行5小時攪拌。於反應液中加入稀鹽酸及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水之順序加入，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到tert-丁基3-(2-甲醯基-3-甲基苯基)丙酸酯707 mg。
製造例112
於tert-丁基3-(2-甲醯基-3-甲基苯基)丙酸酯305 mg的THF 3 ml溶液中，加入(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺298 mg及原鈦酸四乙基0.62 ml，在室溫進行16小時攪拌。將反應液注入於冰水中，將不溶物以矽藻石過濾。於濾液中加入氯仿，進行分液操作。將有機層以水及飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到tert-丁基3-{2- [(E)-{[(S)-tert-丁基亞磺醯基]亞胺}甲基]-3-甲基苯基}丙酸酯336 mg。
製造例113
於tert-丁基3-{2-[(E)-{[(S)-tert-丁基亞磺醯基]亞胺}甲基]-3-氟苯基}丙酸酯(製造例129的化合物)1.122 g的THF 26.7 ml溶液中在-78℃下加入鋰雙(三甲基矽基)醯胺(1M THF溶液)9.5 ml，在同溫度下進行8.5小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到tert-丁基(1S,2R)-1-{[(S)-tert-丁基亞磺醯基]胺基}-7-氟茚滿-2-羧酸酯390 mg(製造例113a)、tert-丁基(1R,2R)-1-{[(S)-tert-丁基亞磺醯基]胺基}-7-氟茚滿-2-羧酸酯及tert-丁基(1S,2S)-1-{[(S)-tert-丁基亞磺醯基]胺基}-7-氟茚滿-2-羧酸酯各130 mg(製造例113b、製造例113c)。
製造例114
於tert-丁基(1S,2R)-1-{[(S)-tert-丁基亞磺醯基]胺基}-7-甲基茚滿-2-羧酸酯140 mg的乙酸乙酯9.1 ml溶液中加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液0.88 ml，在室溫中進行2小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，進行分液操作。將有機 層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，得到tert-丁基(1S,2R)-1-胺基-7-甲基茚滿-2-羧酸酯88 mg。
製造例115
於tert-丁基(1S,2R)-1-{[(S)-tert-丁基亞磺醯基]胺基}-7-氟茚滿-2-羧酸酯(製造例113a的化合物)12 mg中加入10%氯化氫/甲醇溶液0.4 ml，冰冷下進行1小時攪拌。於反應液加入10%氯化氫/甲醇溶液1 ml，在50℃進行6小時攪拌。冷卻後，減壓下將溶劑餾去後，於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，得到甲基(1S,2R)-1-胺基-7-氟茚滿-2-羧酸酯6 mg。
製造例116
將2-溴噻吩-3-甲醛1 g、tert-丁基丙烯酸酯3.8 ml、乙酸鈀120 mg、溴化四-n-丁基銨420 mg、碳酸鉀610 mg的DMF 10 ml懸浮液於100℃進行整夜攪拌。冷卻後，將不溶物以矽藻石過濾，於濾液加入水、乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到tert-丁基(2E)-3-(3-甲醯基-2-噻吩基)丙烯酸酯660 mg。
製造例117
於tert-丁基(2E)-3-(3-甲醯基-2-噻吩基)丙烯酸酯650 mg的甲醇15 ml溶液中加入10%鈀-碳150 mg，氫環境下進行5小時攪拌。以矽藻石過濾後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到tert-丁基3-(3-甲醯基-2-噻吩基)丙酸酯530 mg。
製造例129
以與上述製造例112之同樣方法，使用(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺，製造出tert-丁基3-{2-[(E)-{[(S)-tert-丁基亞磺醯基]亞胺}甲基]-3-氟苯基}丙酸酯。
製造例130
以與上述製造例112之同樣方法，使用外消旋異構物的2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺，製造出外消旋異構物的tert-丁基3-(2-{(E)-[(tert-丁基亞磺醯基)亞胺]甲基}-3-氟苯基)丙酸酯。
製造例131
以與上述製造例112之同樣方法，使用(R)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺，製造tert-丁基3-{2-[(E)-{[(R)-tert-丁基亞磺醯基]亞胺}甲基]-3-氟苯基}丙酸酯。
製造例135
以與上述製造例113之同樣方法，使用外消旋異構物的tert-丁基3-(2-{(E)-[(tert-丁基亞磺醯基)亞胺]甲基}-3-氟苯基)丙烷酸(製造例130的化合物)，製造tert-丁基rac-(1R,2R)-1-[(tert-丁基亞磺醯基)胺基]-7-氟茚滿-2-羧酸。
製造例136
以與上述製造例113之同樣方法，使用tert-丁基3-{2-[(E)-{[(R)-tert-丁基亞磺醯基]亞胺}甲基]-3-氟苯基}丙烷酸(製造例131的化合物)，製造tert-丁基(1R,2S)-1-{[(R)-tert-丁基亞磺醯基]胺基}-7-氟茚滿-2-羧酸。且製造例136的化合物與製造例113a的化合物為相互鏡像異構物。
製造例137
於tert-丁基(4S,5R)-4-{[(S)-tert-丁基亞磺醯基]胺基}-5,6-二氫-4H-環五[b]噻吩-5-羧酸酯(製造例133的化合物)120 mg的乙酸乙酯7 ml溶液中加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液0.7 ml，進行2小時攪拌。減壓下將溶劑餾去後，於所得之殘渣中加入二異丙基醚，將不溶物濾取並乾燥後，得到tert-丁基(4S,5R)-4-胺基-5,6-二氫-4H-環五[b]噻吩-5-羧酸酯鹽酸鹽95 mg。
製造例139
使用製造例135的化合物，以與上述製造例115之同樣方法製造。
製造例140
使用製造例136的化合物，以與上述製造例115之同樣方法製造。且，製造例140的化合物與製造例115的化合物相互為鏡像異構物。
製造例165
於tert-丁基[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]胺基甲酸酯820 mg中加入1,3-雙(二苯基膦)丙烷113 mg、乙酸鈀62 mg、三乙基胺0.84 ml、DMF 8 ml、甲醇12 ml，於室溫進行1小時攪拌。於室溫中一邊攪拌一邊吹入一氧化碳10分鐘後，在一氧化碳環境下80℃中進行整夜攪拌。加入1,3-雙(二苯基膦)丙烷113 mg、乙酸鈀62 mg，在80℃進行一整夜攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基3-{(1S)-1-[(tert-丁氧基羰基)胺基]乙基}苯甲酸酯577 mg。
製造例166
於tert-丁基[(1R,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基] 胺基甲酸酯1 g的THF 10 ml溶液中，於-78℃下加入0.5M六甲基二矽氮烷鉀/甲苯溶液16.9 ml，進行30分鐘攪拌。於-78℃加入氯二甲基醚0.92ml，經3小時升溫至室溫。於-78℃中加入0.5M六甲基二矽氮烷鉀/甲苯溶液4 ml及氯二甲基醚0.31 ml，在室溫下進行2小時攪拌。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到tert-丁基[(1R,2R)-2-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基](甲氧基甲基)胺基甲酸酯311 mg。
製造例167
將tert-丁基[(1R,2R)-2-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基](甲氧基甲基)胺基甲酸酯2.75 g的四氯化碳55 ml溶液在外溫100℃下加熱，將N-溴琥珀醯亞胺1.53 g及2,2'-偶氮二異丁腈95 mg之混合物隔5分鐘分徐徐少量地經30分鐘加入，在外溫100℃下進行1小時攪拌。將不溶物過濾後，加入硫代硫酸鈉水溶液、氯仿，進行分液操作。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到tert-丁基[(1R,2S)-3-溴-2-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基](甲氧基甲基)胺基甲酸酯984 mg。
製造例168
於tert-丁基[(1R,2S)-3-溴-2-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基](甲氧基甲基)胺基甲酸酯983 mg中加入乙酸鉀1.39 g、N-甲基-2-吡咯烷酮15 ml，在70℃進行15小時攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以水、飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到將(2S,3R)-3-[(tert-丁氧基羰基)(甲氧基甲基)胺基]-2-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基乙酸酯作為茚滿環第1位立體配置未決定之2種單一異構物436mg(製造例168a)及106 mg(製造例168b)。
製造例169
於tert-丁基(3aR,8aR)-8-乙醯氧基-2-側氧-8,8a-二氫-2H-茚並[1,2-d][1,3]噁唑-3(3aH)-羧酸酯235 mg中加入THF 2.4 ml、水0.24 ml、及氫氧化鈉229 mg，進行4小時攪拌。於反應液中加入水及氯仿並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到將tert-丁基[(1R,2R)-2,3-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸酯作為茚滿環第3位立體配置未決定的2種單一異構物各66 mg(製造例169a)及28 mg(製造例169b)。
製造例170
於tert-丁基[(1R,2R)-3-{[tert-丁基(二甲基)氧 基]氧基}-2-羥基-1-苯基丙基]胺基甲酸酯700 mg的THF 35 ml溶液中，冰冷下加入三苯基膦1.2 g、4-硝基安息香酸766 mg、1.9M偶氮二羧酸二異丙基/甲苯溶液2.4 ml，在室溫下進行5小時攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到(6S,7R)-2,2,3,3,11,11-六甲基-9-側氧-7-苯基-4,10-二噁-8-氮雜-3-矽雜十二烷-6-基4-硝基苯甲酸酯638 mg。
製造例171
於製造例168b的化合物106 mg的甲醇6 ml溶液中加入碳酸鉀117 mg，進行2小時攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯並進行分液操作，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到將tert-丁基[(1R,2S)-3-羥基-2-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基](甲氧基甲基)胺基甲酸酯作為茚滿環第3位立體配置未決定之單一異構物82 mg。
製造例172
於製造例171的化合物190 mg的甲醇3 ml溶液中加入4M氯化氫/二噁烷溶液3 ml，在室溫下進行20小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，得到將(2S,3R)-3-胺基茚滿-1,2-二醇鹽酸鹽作為茚滿環第1位立體配置未決定的化合物110 mg。該物質無純化下直接使用於下反應。
製造例173
於甲基3-側氧茚滿-1-羧酸酯1 g的甲苯10 ml溶液中加入(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙烷胺0.78 ml、及p-甲苯磺酸一水合物100 mg，使用Dean-Stark型迴流裝置進行5小時加熱迴流。其次加入硫酸鎂634 mg，使用Dean-Stark型迴流裝置進行5小時加熱迴流。再加入硫酸鎂634 mg，使用Dean-Stark型迴流裝置，進行5小時加熱迴流。過濾去除不溶物後，減壓下將溶劑餾去，得到中間生成物。於所得之中間生成物的乙醇17 ml溶液中，冰冷下加入氫化硼鈉209 mg，冰冷下進行1小時攪拌。在減壓下將溶劑餾去，於所得之殘渣中加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基(3S)-3-{[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]胺基}茚滿-1-羧酸酯1.195 g。
製造例174
於甲基1-側氧茚滿-5-羧酸酯713 mg中加入(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙烷胺612 mg、乙酸0.23 ml、分子篩4A 600mg、及甲苯12 ml，使用Dean-Stark型迴流裝置，減壓下(213mbar)進行4小時加熱迴流。其次，加入乙酸0.23 ml、及分子篩4A 300mg，再度使用Dean-Stark型迴流裝 置，減壓下(213mbar)進行4小時加熱迴流。將不溶物過濾去除後，減壓下將溶劑餾去，得到中間生成物。於所得之中間生成物的乙醇13 ml溶液中，冰冷下加入氫化硼鈉161 mg，冰冷下進行1小時攪拌。在減壓下將溶劑餾去，於所得之殘渣中加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以水、及飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基(1S)-1-{[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]胺基}茚滿-5-羧酸酯452 mg。
製造例175
於tert-丁基[2-(3-溴苯基)丙烷-2-基]胺基甲酸酯850 mg的THF 8.5ml溶液中，於-78℃中加入1.65M n-丁基鋰/己烷溶液4.1 ml，同溫下進行30分鐘攪拌。其次在-78℃下滴入氯甲酸甲基0.85 ml，在同溫下進行1小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基3-{2-[(tert-丁氧基羰基)胺基]丙烷-2-基}苯甲酸酯199 mg。
製造例176
於甲基(1S)-1-{[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基] 胺基}茚滿-5-羧酸酯452 mg加入三氟乙酸34 ml及五甲基苯1.03 g，在70℃進行4天攪拌。減壓下將溶劑餾去，於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿，進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基(1S)-1-胺基茚滿-5-羧酸酯165 mg。
製造例178
於1-甲基-3-(硝基甲基)苯1.55 g的乙醇15ml及二噁烷6 ml之混合溶液中加入1M氫氧化鈉水溶液0.05 ml、37%福馬林水溶液1.89 ml，進行15小時攪拌。加入1M氫氧化鈉水溶液0.05 ml、37%福馬林水溶液0.83 ml，在50℃進行2小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，於所得之殘渣中加入乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到2-(3-甲基苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇1.91 g。
製造例179
於乙基吡啶-3-基乙酸酯2 g的DMF 40 ml溶液中，加入對甲醛1.09 g、乙氧化鈉165 mg，進行19小時攪拌。冰冷下加入乙酸，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到乙基3-羥基-2-(羥基甲基)-2-(吡啶-3-基)丙酸酯1.29 g。
製造例180
於乙基3-羥基-2-(羥基甲基)-2-(吡啶-3-基)丙酸酯1.25g之丙酮13ml混合液中加入2,2-二甲氧基丙烷0.75 ml、及p-甲苯磺酸一水合物105 mg，進行12小時攪拌。其次加入p-甲苯磺酸一水合物1.06 g，進行6小時攪拌。再加入2,2-二甲氧基丙烷0.75 ml，在50℃進行30分鐘攪拌。減壓下將溶劑餾去，於所得之殘渣中，於室溫加入丙酮13 ml、及2-甲氧基-1-丙烯0.78 ml，進行30分鐘攪拌。於所得之反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到乙基2,2-二甲基5-(吡啶-3-基)-1,3-二噁烷-5-羧酸酯1.16 g。
製造例181
於tert-丁基(1-苯基環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸酯0.86 g、4-甲基嗎啉N-氧化物0.47 g的THF 22 ml及水8.7 ml之混合溶液中，加入2.5%四氧化鋨/tert-丁醇溶液0.42 ml，進行2小時攪拌，放置4天。於反應液中加入硫代硫酸鈉水溶液及乙酸乙酯，並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到將tert-丁基[(3R,4S)-3,4-二羥基-1-苯基環戊基]胺基甲酸酯作為第1位立體配置未決定之2種單一異構物各512 mg(製造例 181a)及126 mg(製造例181b)。
製造例182
將tert-丁基[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-苯基丙基]胺基甲酸酯620 mg、tert-丁基二甲基氯矽烷0.37 g、咪唑0.19 g、及二氯甲烷9.3 ml之混合液進行2小時攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到tert-丁基[(1R,2R)-3-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-羥基-1-苯基丙基]胺基甲酸酯705 mg。
製造例183
於甲基6,6a-二氫-1aH-茚並[1,2-b]環氧乙烯-1a-羧酸酯500 mg中加入疊氮化鈉860 mg、氯化銨309 mg、甲醇4 ml、及水0.5 ml，在80℃進行2小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、水及乙酸乙酯，進行分液操作，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。於所得之中間生成物的乙酸乙酯-甲醇溶液中加入10%鈀-碳(含水)61 mg，氫環境下進行6小時攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，減壓下將溶劑餾去，得到甲基rac-(1R,2R)-1-胺基-2-羥基茚滿-1-羧酸酯0.51 g。
製造例184
於2,2-二甲基5-(吡啶-3-基)-1,3-二噁烷-5-羧酸1.09 g中加入甲苯20 ml、三乙基胺0.9 ml、苯甲基醇2.4 ml、二苯基磷醯基疊氮化物1.3 ml，於100℃進行17小時攪拌。冷卻後，於反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到苯甲基[2,2-二甲基5-(吡啶-3-基)-1,3-二噁烷-5-基]胺基甲酸酯1.01 g。
製造例185
於鈉2,2-二甲基5-(吡啶-2-基)-1,3-二噁烷-5-羧酸酯340 mg的二噁烷5 ml及水1ml之溶液中，冰冷下加入氯甲酸異丁酯0.21 ml，進行1小時攪拌。加入疊氮化鈉850 mg之水3 ml溶液，冰冷下進行10分鐘攪拌。於反應液中加入水及二乙基醚並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，於所得之殘渣中，加入甲苯5ml，在100℃進行5分鐘攪拌。放冷後於室溫加入苯甲基醇0.7 ml，於100℃進行19小時攪拌。冷卻後，減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到苯甲基[2,2-二甲基5-(吡啶-2-基)-1,3-二噁烷-5-基]胺基甲酸酯223 mg。
製造例186
於2,2-二甲基5-(3-甲基苯基)-5-硝基-1,3-二噁烷1.6 g的乙醇24 ml混合液中加入雷尼鎳(將Aldrich公司製1ml水懸浮液以水及乙醇洗淨者)的乙醇9 ml懸浮液，在4氣壓之氫環境下進行22小時攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到2,2-二甲基5-(3-甲基苯基)-1,3-二噁烷-5-胺1.55 g。
製造例187
將甲基3-甲醯基苯甲酸酯3.0 g、(R)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺2.25 g、及硫酸銅(II)6.0g的二氯甲烷50 ml懸浮液進行一整夜攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基3-[(E)-{[(R)-tert-丁基亞磺醯基]亞胺}甲基]苯甲酸酯700 mg。
製造例188
將甲基3-甲醯基苯甲酸酯3.0 g、(S)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺2.5 g、吡啶鎓對-甲苯磺酸酯250 mg、及硫酸鎂11 g的二氯甲烷50 ml懸浮液進行一整夜攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基3-[(E)-{[(S)-tert-丁基亞磺醯基]亞胺}甲基]苯甲酸酯3.0 g。
製造例189
於甲基3-[(E)-{[(R)-tert-丁基亞磺醯基]亞胺}甲基]苯甲酸酯170 mg的THF 4 ml溶液，於-50℃加入1M二乙基鋅/己烷溶液0.16 ml，同溫下進行10分鐘攪拌。於-50℃下加入3M乙基鎂溴化物/二乙基醚溶液0.28 ml，於同溫下進行2小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基3-[(1R)-1-{[(R)-tert-丁基亞磺醯基]胺基}丙基]苯甲酸酯137 mg。
製造例190
於二異丙基胺1 ml的THF 5 ml溶液，冰冷下加入1.6M n-丁基鋰/己烷溶液4.4 ml，於同溫下進行15分鐘攪拌。在-78℃加入乙酸甲酯0.6 ml，於同溫下進行20分鐘攪拌。加入氯鈦(IV)三異丙氧化物3.6 g的THF 7 ml溶液，於同溫下進行20分鐘攪拌。於-78℃加入N-[(E)-(2,3-二甲基苯基)伸甲基]-2-甲基丙烷-2-(R)-亞磺醯胺500 mg的THF 5 ml溶液，於同溫下進行4小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基(3S)-3-{[(R)-tert-丁基亞磺醯基]胺基}-3-(2,3-二甲基苯基)丙酸酯592 mg。
製造例191
將2,2-二甲基螺[1,3-二噁烷-5,2'-茚]-1'(3'H)-酮1 g、羥基胺鹽酸鹽329 mg、及乙酸鈉388 mg的乙醇5 ml懸浮液進行12小時攪拌。其次加入三乙基胺1.2 ml，在室溫下進行3天，再於50℃下進行1小時攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到N-羥基-2,2-二甲基螺[1,3-二噁烷-5,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺1.0 g。
製造例192
於氫化鋰鋁384 mg之二乙基醚22 ml懸浮液中，冰冷下加入N-羥基-2,2-二甲基螺[1,3-二噁烷-5,2'-茚]-1'(3'H)-亞胺0.5 g、及THF 5 ml，於40℃進行8小時攪拌。冰冷下加入水0.55 ml、15%氫氧化鈉水溶液0.55 ml、及水1.65 ml。矽藻石濾去後、減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到2,2-二甲基-1',3'-二氫螺[1,3-二噁烷-5,2'-茚]-1'-胺146 mg。
製造例193
將tert-丁基[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]胺基甲酸酯1g、雙(三-tert-丁基膦)鈀(0)18 mg、氟化鋅180 mg、[(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基](三甲基)矽烷1 ml、及DMF 10 ml之混合液在80℃進行一整夜攪 拌，且在100℃下進行5小時攪拌。加入雙(三-tert-丁基膦)鈀(0)25 mg、[(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基](三甲基)矽烷0.34 ml，在80℃進行3天攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以水洗淨後以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基2-(3-{(1S)-1-[(tert-丁氧基羰基)胺基]乙基}苯基)-2-甲基丙酸酯281 mg。
製造例194
於2-(三甲基矽基)乙基rac-[(2R,3S)-2,3-二羥基-1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸酯130 mg的THF 4 ml溶液中，冰冷下加入55%氫化鈉70 mg，同溫下進行1小時攪拌。於反應液加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯並進行分液操作，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到2-(三甲基矽基)乙基rac-[(1R,2S,3R)-2,3-二羥基-1-甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸酯70 mg及rac-(3aR,8S,8aR)-8-羥基-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氫-2H-茚並[1,2-d][1,3]噁唑-2-酮45 mg。
製造例195
於1-甲基-1H-茚3.4 g之醚136 ml溶液中，於-78℃中加入1.62M n-丁基鋰/己烷溶液16.2 ml，在室溫下進行30 分鐘攪拌。於所得之反應液中，在-78℃中加入鈦酸四-iso-丙基15.5 ml及氯甲酸甲基2.41 ml，在-78℃進行2小時攪拌。於反應液中加入1M鹽酸及乙酸乙酯，進行分液操作，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基1-甲基-1H-茚-1-羧酸酯1.57 g。
製造例196
於tert-丁基(3S)-哌啶-3-基胺基甲酸酯1.0 g的DMF 20 ml溶液中加入甲基2-氟苯甲酸酯0.77 ml及碳酸鉀1.4 g，在130℃進行一整夜攪拌。冷卻後，於反應液中加入水及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基2-{(3S)-3-[(tert-丁氧基羰基)胺基]哌啶-1-基}苯甲酸酯590 mg。
製造例197
於甲基3-[(2S)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]胺基}丙基]苯甲酸酯280 mg的乙醇6.8 ml溶液中加入20%氫氧化鈀-碳(含水)30 mg、及甲酸銨320 mg，在80℃下進行4小時攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，減壓下將溶劑餾去，於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿並進行分液操作，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，得到甲基3-[(2S)-2-胺基丙基]苯甲酸酯180 mg。
製造例198
於tert-丁基[(1R,2S)-3-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-羥基-1-苯基丙基]胺基甲酸酯300 mg的甲醇5 ml溶液中加入4M氯化氫/二噁烷溶液5 ml，並進行2小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，得到(2S,3R)-3-胺基-3-苯基丙烷-1,2-二醇鹽酸鹽171 mg。
製造例199
於(2R,3R)-3-胺基-3-苯基丙烷-1,2-二醇鹽酸鹽448 mg中加入二氯甲烷18 ml、三乙基胺0.77 ml及二第三丁基二碳酸酯0.53 g，進行3小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到tert-丁基[(1R,2R)-2,3-二羥基-1-苯基丙基]胺基甲酸酯620 mg。
製造例200
於N-[(2E)-1-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}丙烷-2-亞基]-2-甲基丙烷-2-(S)-亞磺醯胺300 mg的甲苯2 ml溶液中，於-78℃下加入2.0M三甲基鋁/甲苯溶液0.62 ml，進行30分鐘攪拌。再於-78℃下加入0.5M乙基鋰/苯-環己烷溶液3.2 ml，進行1小時攪拌。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到N-[(2R)-1- {[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-甲基丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-(S)-亞磺醯胺160 mg。
製造例201
於N-[(2R)-1-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-甲基丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-(S)-亞磺醯胺97 mg的甲醇1 ml溶液中加入4M氯化氫/二噁烷溶液1.3 ml，進行2小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，得到(2R)-2-胺基-2-甲基丁烷-1-醇鹽酸鹽63 mg。
製造例239
使用製造例168a的化合物，以與上述製造例171之同樣方法製造。
製造例240
使用製造例239的化合物，以與上述製造例172之同樣方法製造。
製造例278
使用製造例181a的化合物，以與後述實施例5之同樣方法製造。
製造例279
使用製造例181b的化合物，以與後述實施例5之同樣 方法製造。
以下，將本發明的式(I)之化合物的製造例作為實施例表示。且，各實施例化合物之結構如表32~99所示，物理化學的數據及製造法各如表100~131所示。實施例36~660、662、664~668、670~672、674~682、686~692、694、696~697、700~701、706~708、及715~885的化合物因以與實施例1~35、661、663及709~714所記載之方法同樣下製造，故僅記載於後述表中。
實施例1
於8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸600 mg的DMF 10ml溶液中加入tert-丁基(3S)-3-胺基哌啶-1-羧酸酯500 mg、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽518 mg、及1-羥基苯並三唑366 mg，進行一整夜攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到tert-丁基(3S)-3-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸酯808 mg。
實施例2
將N-[(1R)-2-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-苯基乙基]-8-羥基-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺 120 mg、環戊基甲醇60 μl、(三丁基膦烯)乙腈156 μl及甲苯2.4 ml之混合物在110℃下進行16小時攪拌。藉由矽膠管柱層析法進行純化後，得到N-[(1R)-2-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-苯基乙基]-8-(環戊基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺100 mg。
實施例3
於3-{[(1R)-2-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-苯基乙基]胺基甲醯基}-8-[(2-氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙基370 mg的THF 12 ml溶液中加入1M氟化四丁基銨/THF溶液1.22 ml，進行30分鐘攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到8-[(2-氟苯甲基)氧基]-3-{[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基甲醯基}-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙基20 mg。
實施例4
於6-溴-8-(環己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺90 mg的N-甲基-2-吡咯烷酮1.8 ml溶液中加入氰化鋅54 mg、及[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)27 mg，微波照射條件下180℃中進行30分鐘攪拌。於反應液中加入氰化鋅46 mg，再度微波照射條件下180℃中進行30分鐘攪拌。於反 應液中加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，以矽藻石過濾。進行所得之濾液的分液操作，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到6-氰-8-(環己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羥基-1.苯基乙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺7 mg。
實施例5
於tert-丁基4-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)哌啶-1-羧酸酯1.44 g的乙酸乙酯15 ml溶液中加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液3.8 ml，進行1天攪拌。將反應液在減壓下濃縮，於所得之殘渣中加入乙酸乙酯及乙醇。將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-哌啶-4-基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽1.29 g。
實施例6
於8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽400 mg、三乙基胺0.26 ml、及37%甲醛水溶液0.23 ml之二氯乙烷11 ml懸浮液中，冰冷下加入三乙醯氧基氫化硼鈉592 mg，在室溫進行1小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿並進行分液操作。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化， 得到8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺249 mg。
實施例7
於8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽307 mg、碳酸鉀335 mg、乙腈5 ml、及DMF 5 ml之懸浮液中，在冰冷下加入溴乙酸乙酯92 μl，冰冷下進行3小時攪拌。於反應液中加入水及氯仿，並進行分液操作。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到乙基[(3S)-3-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)哌啶-1-基]乙酸酯299 mg。
實施例8
於甲基4-[({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)甲基]哌啶-4-羧酸酯二鹽酸鹽150 mg、三乙基胺150 μl、及二氯甲烷5 ml之混合液中，冰冷下，加入氯化乙醯基25 μl，在室溫進行2小時攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基1-乙醯基-4-[({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)甲基]哌啶-4-羧酸酯135 mg。
實施例9
於甲基4-[({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)甲基]哌啶-4-羧酸酯二鹽酸鹽150 mg、三乙基胺150 μl、及二氯甲烷5 ml之混合液中，冰冷下加入氯化甲烷磺酸基35 μl，在室溫下進行2小時攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到甲基4-[({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)甲基]-1-(甲基磺酸基)哌啶-4-羧酸酯85 mg。
實施例10
於8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽200 mg之異丙基醇5 ml溶液中，加入三乙基胺220 μl及(三甲基矽基)異氰酸酯72 μl，並進行6小時攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水的順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。將所得之固體懸浮於乙酸乙酯，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液120 μl並攪拌。將所生成的固體經過濾取出後乾 燥，得到N-[(3S)-1-胺基甲醯基哌啶-3-基]-8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽170 mg。
實施例11
於8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽200 mg中加入吡啶5 ml及硫醯胺217 mg，進行4小時加熱迴流。在室溫冷卻後，於反應液中加入水及氯仿，進行分液操作。將有機層以無水硫酸鈉並在減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。將所得之固體懸浮於乙酸乙酯中，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液120 μl。將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到N-[(3S)-1-(胺基磺酸基)哌啶-3-基]-8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽151 mg。
實施例12
於tert-丁基(3R)-3-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-5-甲基己酸酯216 mg的二氯甲烷2 ml溶液中加入三氟乙酸2 ml，進行一整夜攪拌。在減壓下將溶劑餾去，加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液、1M鹽酸、及氯仿並進行分液操作。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。於所得之純化物中加入乙酸乙 酯、及二異丙基醚，將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到(3R)-3-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-5-甲基己烷酸147 mg。
實施例13
於8-(環己基甲氧基)-N-[(1S)-1-(2-氟苯基)-3-羥基丙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺290 mg的二氯甲烷溶液中，加入1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮300 mg，進行一整夜攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉、硫代硫酸鈉水溶液、及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以飽和碳酸氫鈉洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去。於所得之殘渣及2-甲基-2-丁烯230μl的二噁烷6.5 ml溶液中，水浴下加入亞氯酸鈉93 mg及磷酸二氫鈉315 mg之1.7 ml水溶液，水浴下進行30分鐘攪拌。於反應液中加入水、1M鹽酸及氯仿，並進行分液操作。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。於所得之純化物中加入二異丙基醚，過濾所生成的固體並乾燥後得到(3S)-3-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-3-(2-氟苯基)丙烷酸80 mg。
實施例14
於氫化鋰鋁20 mg的THF 5 ml懸浮液中，冰冷下加入(2R)-2-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a] 吡啶-3-基]羰基}胺基)-3-(2-甲基苯基)丙烷酸甲基220 mg的THF 2 ml溶液，冰冷下進行7小時攪拌。於反應液中加入硫酸鈉十水合物160 mg，暫時先攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。將所得之純化物溶解於乙酸乙酯中，加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液。減壓下將溶劑餾去後，加入二異丙基醚並攪拌。將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到8-(環己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羥基-1-(2-甲基苯甲基)乙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽72 mg。
實施例15
於甲基(2E,4S)-4-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-4-苯基丁-2-酸酯185 mg的乙酸乙酯3.7 ml溶液中加入10%鈀-碳20 mg，氫環境下進行8小時攪拌。將反應液以矽藻石過濾後在減壓下將溶劑餾去，得到(4S)-4-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-4-苯基丁烷酸甲基165 mg。
實施例16
於8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺245 mg中加入乙酸乙酯12 ml、及4M氯化氫/乙酸乙酯溶液364 μl並攪拌。將所 生成的固體經過濾取出後乾燥，得到8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺鹽酸鹽258 mg。
實施例17
於8-[(2-氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙基280 mg、4-(二甲基胺基)吡啶208 mg、及氯仿5 ml之溶液中，冰冷下加入氯化三氯乙醯基191 μl，在室溫下進行1小時，在65℃下進行一整夜攪拌。在室溫冷卻後，減壓下將溶劑餾去，於所得之殘渣中加入乙腈、及(1R)-2-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-苯基乙烷胺429 mg，進行一整夜攪拌。於反應液中加入水及氯仿，並進行分液操作。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到3-{[(1R)-2-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-苯基乙基]胺基甲醯基}-8-[(2-氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-羧酸乙基370 mg。
實施例18
在8-[(2-氟苯甲基)氧基]-3-{[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]胺基甲醯基}-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-6-羧酸100 mg、4-甲基嗎啉28 μl及二甲氧基乙烷0.7 ml之混合液中，冰冷下加入氯甲酸異丁酯34 μl，室溫進行一整夜攪拌。將不溶物經過濾除去後，於濾液，冰冷下加入氫化硼 鈉16 mg、及甲醇210μl，冰冷下進行30分鐘攪拌。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液及氯仿並進行分液操作。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到8-[(2-氟苯甲基)氧基]-6-(羥基甲基)-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺21 mg。
實施例19
於8-(環己基甲氧基)-N-[(1R)-2-(1,3-二側氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺300 mg的乙醇6 ml懸浮液中加入聯胺一水合物0.13 ml，在85℃中進行1小時攪拌。在減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後，得到N-[(1R)-2-胺基-1-苯基乙基]-8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺200 mg。
實施例20
於4-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-4-(2-甲氧基-2-側氧乙基)哌啶-1-羧酸苯甲基1.2 g的甲醇30 ml溶液中加入10%鈀-碳300 mg，氫環境下，進行一整夜攪拌。將反應液以矽藻石過濾後，減壓下將溶劑餾去，得到[4-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)哌啶-4-基]乙酸甲酯900 mg。
實施例21
於8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸300 mg的THF 5 ml懸浮液中，加入1,1’-羰基二咪唑253 mg，在60℃進行1小時攪拌。其次冰冷下，加入乙酸3-(胺基磺酸基)丙基283 mg及1,8-二氮雜聯環[5.4.0]-7-十一碳烯389 μl，在室溫下進行整夜攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。因反應未完成，故再次於所得之純化物中加入乙酸3-(胺基磺酸基)丙基57 mg、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽60 mg、4-(二甲基胺基)吡啶38 mg及DMF 2 ml，在室溫下進行一整夜攪拌。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液及氯仿並進行分液操作。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。於所得之生成物中加入乙酸乙酯及乙醇並攪拌。將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到乙酸3-[({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)磺酸基]丙基149 mg。
實施例22
於乙酸3-[({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)磺酸基]丙基130 mg中，加 入甲醇2 ml、THF 2 ml及1M氫氧化鈉水溶液1 ml，進行8.5小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，於所得之殘渣中加入水及1M鹽酸。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。於所得之純化物中加入乙酸乙酯及己烷並攪拌。將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到8-(環己基甲氧基)-N-[(3-羥基丙基)磺酸基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺41 mg。
實施例23
於8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸8.7 mg、環丙基胺5.1 mg、1-羥基苯並三唑4.1 mg、DMF 1 ml及二異丙基乙基胺28μl之混合物中加入聚苯乙烯．N-環己基碳二亞胺-N'-丙基氧基甲基(Biotage公司製PS-Carbodiimide)50 mg，在室溫下進行16小時攪拌。其次加入DMF 1 ml及微多孔質三乙基銨甲基聚苯乙烯碳酸鹽(Biotage公司製MP-Carbonate)50 mg及聚苯乙烯．異氰酸甲酯(Biotage公司製PS-Isocyanate)50 mg，在室溫下進行3小時攪拌。將反應液之樹脂過濾除去後，將濾液減壓下濃縮。將所得之殘渣以分取HPLC(高速液體層析法)進行純化，得到8-(環己基甲氧基)-N-環丙基-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺8.7 mg。
實施例24
於8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3- 羧酸5.8 mg、(S)-(+)-2-苯基甘胺酸酸甲基酯鹽酸鹽6.1 mg、1-羥基苯並三唑2.7 mg、DMF 700μl及二異丙基乙基胺19 μl之混合物中，加入聚苯乙烯．N-環己基碳二亞胺-N'-丙基氧基甲基(Biotage公司製PS-Carbodiimide)50 mg，在室溫中進行20小時攪拌。其次，加入微多孔質三乙基銨甲基聚苯乙烯碳酸鹽(Biotage公司製MP-Carbonate)50 mg及聚苯乙烯．異氰酸甲酯(Biotage公司製PS-Isocyanate)50 mg，在室溫下進行2小時攪拌。將樹脂過濾除去後，將濾液在減壓下濃縮，於所得之殘渣中加入THF 100 μl、甲醇200 μl及1M氫氧化鈉水溶液50 μl，在50℃中進行20小時攪拌。於冷卻至室溫之反應混合物中加入水0.5ml及1M鹽酸50 μl，減壓下濃縮。將所得之殘渣以分取HPLC進行純化，得到(2S)-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)(苯基)乙酸6.7 mg。
實施例25
於8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸5.8 mg、(3R)-3-胺基-4-苯基丁烷酸tert-丁基7.1 mg、1-羥基苯並三唑2.7 mg、DMF 700 μl及二異丙基乙基胺19 μl之混合物中，加入聚苯乙烯．N-環己基碳二亞胺-N'-丙基氧基甲基(Biotage公司製PS-Carbodiimide)50 mg，在室溫下進行20小時攪拌。於反應混合物中加入微多孔質三乙基銨甲基聚苯乙烯碳酸鹽(Biotage公司製MP- Carbonate)50 mg及聚苯乙烯.異氰酸甲酯(Biotage公司製PS-Isocyanate)50 mg，在室溫下進行2小時攪拌。將樹脂過濾除去，將濾液在減壓下濃縮，於所得之殘渣中加入1,4-二噁烷100 μl及4M氯化氫/1,4-二噁烷溶液200 μl，在室溫進行20小時攪拌。將反應混合物在減壓下濃縮，將所得之殘渣藉由分取HPLC進行純化，得到(3R)-3-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-4-苯基丁烷酸5.6 mg。
實施例26
將N-[(1R)-2-{[tert-丁基(二甲基)矽基]氧基}-1-苯基乙基]-8-羥基-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺8.5 mg、α-溴-2,5-二氟甲苯5.6 mg、碳酸鉀5.0 mg及DMF 700 μl之混合物在30℃進行28小時攪拌。於反應混合物加入水1 ml、飽和食鹽水0.5 ml及氯仿4ml，進行分液操作。將有機層在減壓下濃縮，於殘渣中加入THF 300 μl及1M鹽酸300 μl，在室溫下進行6小時攪拌。於反應混合物中加入1M氫氧化鈉水溶液300 μl及飽和碳酸氫鈉100 μl，以氯仿3 ml進行萃取。在減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以分取HPLC進行純化後，得到8-[(2,5-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺6.3 mg。
實施例27
於8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽250 mg的甲醇10 ml溶液中，冰冷下加入三乙基胺157 μl、分子篩3A 300 mg、乙酸323 μl、[(1-乙氧基環丙基)氧基](三甲基)矽烷1.53 ml、氰氫化硼鈉146 mg，在加熱迴流下進行6小時攪拌。將不溶物過濾除去，將濾液減壓下濃縮。於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉及氯仿並進行分液操作。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並在減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。於所得之純化物、乙酸乙酯、及甲醇之混合物中，冰冷下加入4M氯化氫/乙酸乙酯溶液，在減壓下將溶劑餾去。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯及己烷並攪拌。將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到8-(環己基甲氧基)-N-[(3S)-1-環丙基哌啶-3-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽136 mg。
實施例28
於8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(1R)-2-{甲基[(2-硝基苯基)磺酸基]胺基}-1-苯基乙基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺200 mg的DMF 3 ml溶液中加入碳酸鉀140 mg及4-甲基苯巰50 mg，進行3小時攪拌。於反應液中加入水及氯仿/甲醇(9/1)並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥並在減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(1R)-2-(甲基胺基)-1-苯基乙 基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺80 mg。
實施例29
於(2S,4S)-4-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-1-甲基吡咯烷-2-羧酸甲基150 mg的二氯甲烷4 ml溶液中，冰冷下滴入1M氫化二異丁基鋁/甲苯溶液1.5 ml，於冰冷下進行2小時攪拌。其次加入1M鹽酸，將反應液以矽藻石過濾，於濾液中加入乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。於所得之純化物的乙酸乙酯溶液中加入氯化氫/乙酸乙酯溶液，將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到8-(環己基甲氧基)-N-[(3S,5S)-5-(羥基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺二鹽酸鹽25 mg。
實施例30
於N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺32 mg的N-甲基-2-吡咯烷酮0.6 ml溶液中，加入乙基哌啶-4-羧酸酯0.05 ml，微波照射下在150℃進行30分鐘，再於200℃下進行30分鐘反應。加入碳酸鉀24 mg，在微波照射下240℃中進行2小時反應。於所得之反應液中加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，並進行分液操作。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。於所得之純化物中加入己烷及異丙基醚，將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到1-{5-[({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)甲基]吡啶-2-基}哌啶-4-羧酸14 mg。
實施例31
於N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺70 mg的N-甲基-2-吡咯烷酮1 mL溶液中，加入乙基哌啶-3-羧酸酯0.12 mL，在微波照射下240℃中進行50分鐘反應。於反應液加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑在減壓下餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到乙基1-{5-[({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)甲基]吡啶-2-基}哌啶-3-羧酸酯43 mg。
實施例32
於甲基N-{[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}絲胺酸酯270 mg的甲醇7 mL溶液中，加入雙胍210 mg及鈉甲氧化物115 mg，在65℃中進行8小時攪拌。冷卻後，將不溶物過濾取出，以甲醇、水、及己烷之順序洗淨，得到8-(環己基甲氧基)-N-[1-(4,6-二胺基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-羥基乙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a] 吡啶-3-羧醯胺75 mg。
實施例33
將8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧酸860 mg、1-苯甲基-4-甲基哌啶-4-胺二鹽酸鹽992 mg、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N',-四甲基脲六氟磷酸鹽170 mg、二異丙基乙基胺3 mL、DMF 10 mL之混合液進行1天攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以水、及飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到N-(1-苯甲基-4-甲基哌啶-4-基)-8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺1.25 g。
實施例34
將N-(1-苯甲基-4-甲基哌啶-4-基)-8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺1.15 g、氯甲酸1-氯乙基0.4 mL、及二氯乙烷15 mL之混合液進行一整夜加熱迴流。在室溫冷卻後，將溶劑在減壓下餾去，於殘渣中加入甲醇15 mL，進行6小時加熱迴流。在室溫冷卻後，將溶劑在減壓下餾去，於殘渣加入飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿，進行分液操作。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，將溶劑減壓下餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-(4-甲基哌啶-4-基)咪唑並 [1,2-a]吡啶-3-羧醯胺426 mg。
實施例35
於(3S)-3-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-3-苯基丙烷酸100 mg的DMF 1 mL溶液中加入1,1’-羰基二咪唑43 mg，進行30分鐘攪拌。於反應溶液中加入甲烷碸醯胺24 mg及1,8-二氮雜聯環[5.4.0]-7-十一碳烯0.039 mL，進行5小時攪拌。於反應液中加入1M鹽酸及乙酸乙酯，進行分液操作。將所得之有機層以水、及飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑在減壓下餾去，將殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。於純化物中加入乙酸乙酯及己烷，將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-{(1S)-3-[(甲基磺酸基)胺基]-3-側氧-1-苯基丙基}咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺41 mg。
實施例661
於甲基(1R,2R)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-5-甲基茚滿-2-羧酸酯149 mg的二噁烷6 ml懸浮液中加入3M鹽酸6 ml，在80℃下進行4小時攪拌。冷卻後，減壓下將溶劑餾去後，於所得之殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、檸檬酸水溶液、氯仿，進行分液操作。將有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去。於所得之殘渣中加入二異丙基醚，將 不溶物濾取並乾燥，得到(1R,2R)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-5-甲基茚滿-2-羧酸126 mg。
實施例663
於甲醇6 ml加入鈉4.5 mg，並使其溶解。加入甲基rac-(1R,2R)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-羧酸酯300 mg，在90℃進行5小時攪拌。冷卻後，減壓下將溶劑餾去後，於所得之殘渣中加入10%檸檬酸水溶液、乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，以乙酸乙酯-己烷進行洗淨，得到甲基rac-(1R,2S)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-1,2,3,4-四氫萘-2-羧酸酯139 mg。
實施例669
以與上述實施例1之同樣方法下，使用製造例123的化合物，製造甲基(1S,2R)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-4-甲基茚滿-2-羧酸。
實施例673
以與上述實施例1之同樣方法下，使用製造例123的化合物，製造甲基(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4-甲基茚滿-2-羧酸。
實施例674
以與上述實施例1之同樣方法下，使用製造例115的化合物，製造甲基(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-7-氟茚滿-2-羧酸。
實施例683
以與上述實施例1之同樣方法下，使用製造例139的化合物，製造順式異構物之外消旋異構物的甲基rac-(1R,2R)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-7-氟茚滿-2-羧酸。
實施例684
以與上述實施例1之同樣方法下，使用製造例115的化合物，製造甲基(1S,2R)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-7-氟茚滿-2-羧酸。
實施例685
以與上述實施例1之同樣方法下，使用製造例140的化合物，製造甲基(1R,2S)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-7-氟茚滿-2-羧酸。且上述實施例684的化合物與本實施例685的化合物相互為鏡像異構物。
實施例693
使用實施例669的化合物，以與上述實施例661之同樣方法製造。
實施例695
使用實施例663的化合物，以與上述實施例661之同樣方法製造。
實施例698
使用實施例673的化合物，以與上述實施例661之同樣方法製造。
實施例699
使用實施例674的化合物，以與上述實施例661之同樣方法製造。
實施例702
使用實施例678的化合物，以與上述實施例661之同樣 方法製造。
實施例703
使用實施例683的化合物，以與上述實施例661之同樣方法製造。
實施例704
使用實施例684的化合物，以與上述實施例661之同樣方法製造。
實施例705
使用實施例685的化合物，以與上述實施例661之同樣方法製造。
實施例709
於8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[2,2-二甲基5-(3-甲基苯基)-1,3-二噁烷-5-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺301 mg中，加入二噁烷3 ml、甲醇3 ml、及1M鹽酸6 ml，進行14小時攪拌。於冰冷下反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、水、乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水的順序進行洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。於所得之純化物中加入己烷及乙酸乙酯，將不溶物濾取後乾燥，得到8-[(2,6-二氟苯甲基) 氧基]-N-[1,3-二羥基-2-(3-甲基苯基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺172 mg。
實施例710
於二乙基[({8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]丙二酸酯252 mg中加入乙醇4 ml、20%乙氧化鈉/乙醇溶液0.23 ml、及1-碘丁烷0.31 ml，在70℃進行3小時攪拌。其次加入乙氧化鈉11mg，在70℃下進行1小時攪拌。於反應液中加入檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及氯仿並進行分液操作。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到二乙基丁基[({8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]丙二酸酯69 mg。
實施例711
於二乙基丁基[({8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]丙二酸酯68 mg的乙醇1.4 ml混合液中，加入氯化鈣35 mg之水0.34ml溶液。其次在冰冷下加入氫化硼鈉24 mg，冰冷下進行1小時攪拌，在室溫下進行4小時攪拌。進一步加入乙醇2ml、氯化鈣35 mg之水0.34ml溶液、及氫化硼鈉24 mg，在室溫進行15小時攪拌。再加入氯化鈣35 mg之水0.34ml溶液、氫化硼鈉24 mg，在室溫進行15小時攪拌。於所得之反應液中 加入1M鹽酸、及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水進行洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[1-羥基-2-(羥基甲基)己烷-2-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺32 mg。
實施例712
於甲基rac-(1R,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-2-羥基茚滿-1-羧酸酯229 mg的乙醇3.4 ml及THF 0.68 ml之溶液中，冰冷下加入氫化硼鈉68 mg，在室溫下進行4小時攪拌。於反應液中加入1M鹽酸及乙酸乙酯，進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。於所得之純化物中加入二異丙基醚，將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到rac-8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1R,2S)-2-羥基-1-(羥基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺74 mg。
實施例713
於1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氧基)-1H-苯並三唑100 mg中，加入二氯甲烷1.7 ml、(S)-(-)-1-苯基乙基胺0.065ml、及三乙基胺0.07ml，進行一整夜攪拌。於反應液中加入水及氯 仿，並進行分液操作，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。於所得之純化物中加入二異丙基醚，將所生成的固體經過濾取出後乾燥，得到8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺80 mg。
實施例714
於實施例766的化合物100 mg的THF 3.3 ml及水1.7 ml之混合物中，在冰冷下加入過碘酸鈉，在室溫進行2小時攪拌，在50℃下進行3小時攪拌。於反應液中加入水及乙酸乙酯並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥，減壓下將溶劑餾去。於所得之殘渣的THF 2 ml及甲醇2 ml混合物中，冰冷下加入氫化硼鈉39 mg，冰冷下進行1小時攪拌，在室溫下進行1小時攪拌。於反應液中加入飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯、水並進行分液操作。將有機層以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鎂乾燥。減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。將所得之純化物以乙酸乙酯及己烷洗淨後，得到8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-(1,5-二羥基-3-苯基戊烷-3-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺33 mg。
實施例758
使用製造例240的化合物，以與上述實施例1之同樣方法製造。
實施例759
使用製造例172的化合物，以與上述實施例1之同樣方法製造。
實施例766
使用製造例278的化合物，以與上述實施例1之同樣方法製造。
實施例767
使用製造例279的化合物，以與上述實施例1之同樣方法製造。
實施例797
使用製造例172的化合物，以與上述實施例1之同樣方法製造。
實施例798
使用製造例172的化合物，以與上述實施例1之同樣方法製造。
產業上可利用性
式(I)的化合物具有sGC活化作用，可作為與sGC相關之心血管疾病，例如可作為高血壓症、粥狀動脈硬化血栓、腰椎管狹窄症、末梢動脈疾病以及此所引起的間歇性跛行及肢體危急性缺血症狀、穩定或者不穩定型心絞痛、心臟衰竭、血栓症、腦中風、性功能障礙或肺高血壓症之預防或治療用醫藥組成物的有效成分使用。

Claims (22)

  1. 一種式(I)的化合物或其鹽， (式中之符號如以下意思；A1：R0、-R00-(芳基)、鹵化低級烷基、可被取代之環烷基、可被取代之雜環烷基、可被取代之芳基或可被取代之雜芳基、R0：相同或彼此相異的低級烷基、R00：相同或彼此相異的低級伸烷基、R1：H、R0、鹵素、-CN、-CO2H、-CO2R0，或-R00-OH、R2：H、R0、C3-6環烷基或鹵化低級烷基、R3：H、R0、-R00-CO2H或-R00-CO2R0、R4：-Y-A2或A3，或R3與R4所結合之N原子共同成為一體，可形成可由選自-OH、-R00-OH、-CO2H、-CO2R0及苯基所成群之1個以上的基所取代的含氮飽和雜環、Y：可由選自G2群的1個以上的基所取代之C1-10伸烷基、可由選自G2群之1個以上的基所取代的C2-10伸烯基或 -SO2-(可由選自G2群之1個以上的基所取代之低級伸烷基)-、G2群：-CO2H、-CO2R0、-OH、-OR0、-O-CO-R0、-OSi(R0)3、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-NH-CO-R0、-SR0、-CO-NH-SO2-R0、可被取代之芳基及可被取代之雜芳基、A2：H、-OH、-O-CO-R0、-O-(芳基)、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2-R00-(芳基)、-CO-NH2、-CO-NHR0、-CO-N(R0)2、可被取代之環烷基、可被取代之雜環烷基、可被取代之芳基或可被取代之雜芳基、A3：H、可由選自G1群之1個以上的基所取代之環烷基、可由選自G1群之1個以上的基所取代之雜環烷基、可由選自G1群的1個以上的基所取代之芳基或可由選自G1群之1個以上的基所取代之雜芳基、G1群：R0、鹵化低級烷基、-R00-OH、鹵素、側氧、-NO2、-OH、-OR0、-O-R00-N(R0)2、-NH2、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO-NH2、-CO-NHR0、-CO-N(R0)2、-CO2-R00-(苯基)、-SO2-R0、-SO2-NH2、-SO2-NHR0、-SO2-N(R0)2、-SO2-R00-CO2H、-SO2-R00-CO2R0、-SO2-(苯基)、-SO2-R00-(苯基)、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、-R00-CO-NH2、-R00-CO-NHR0、-R00-CO-N(R0)2、-R00-NH2、-R00-NHR0、-R00-N(R0)2、-R00-(苯基)、-R00-(伸苯基)-R0、-R00-(環烷基)、-R00-(雜環烷基)、-R00-(單環式含氮雜芳基)、環烷基、苯基、-(伸苯基)-R0、-(伸苯基)-CO2H、-(伸苯基)-CO2R0、-(吡啶二基)- CO2H、-(吡啶二基)-CO2R0、-(哌啶二基)-R0、-(伸苯基)-R00-CO2H、-R00-(伸苯基)-CO2H、-R00-(伸苯基)-CO2R0、單環式含氮雜芳基及雜環烷基、R5：相同或彼此相異的H或R0、但，式(I)的化合物非為8-(苯甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺及8-(苯甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基](哌嗪-1-基)甲酮)。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中A1為環己基，或可由1個以上之F所取代的苯基，R1為H，R2為R0，R3為H，R5為H，R4為-Y-A2或A3，Y為可由選自G2群之1個以上的基所取代之C1-10伸烷基，G2群為-CO2H及-OH，A2為H、環烷基、吡啶基，或可由選自低級烷基及-CO2H的基所取代之苯基、A3為可由選自G1群之1個以上的基所取代之可由選自環戊基、二氫化茚基、二氫環五噻吩基、二氫環五呋喃基及二氫環五吡咯基之環烷基，或可由選自G1群的1個以上的基所取代之哌啶基或吡咯烷基，且G1群為R0、鹵素、-CO2H、-OH、-CO2R0、-CN、-NO2、苯基、-SO2-NH2、-SO3H及-SO3R0。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中A1為環己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或2,3,6- 三氟苯基，R4為下述式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)或(G)中任一所示基， 其中，R6為H、鹵素或R0，R7為-CO2H、-CO2R0、-CN、-NO2、-SO3H或-SO3R0，X為NH、NR0、O、S或-HC=CH-，n為1或2，R8為H或低級烷基，Z為吡啶基，R9為苯基或低級烷基，R10為H或-OH，R11為H或-OH，R12為低級烷基、環烷基或苯基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中A1為2,6-二氟苯基，R2為甲基，R4為式(A)或式(B)所示基，X為-HC=CH-，n為1，R6為F，且R7為-CO2H。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中A1為環烷基，R1為H，R2為甲基，R3為H，R4為A3，A3為下述式(A)或(B)所示基， 其中，X為-HC=CH-，n為1，R5各為H，R6為F，R7為-CO2H。
  6. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中R2為甲基，R4為式(C)或(D)所示基。
  7. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中A1為環己基或2,6-二氟苯基，R2為甲基，R4為A3，A3為式(A)或式(B)所示基，X為-HC=CH-，n為1，R5各為H，R6為H，R7為-CO2H。
  8. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中R2為甲基，R4為式(E)所示基。
  9. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中R2為甲基，R4為式(F)所示基。
  10. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中R2為甲基，R4為式(G)所示基。
  11. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其為選自下述群的化合物；(3S)-3-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-3-苯基丙烷酸、(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]茚滿-2-羧酸、 (1S,2R)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)茚滿-2-羧酸、(1R,2S)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)茚滿-2-羧酸、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-(1,3-二羥基-2-苯基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-7-氟茚滿-2-羧酸、(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]-4-甲基茚滿-2-羧酸、(1S,2R)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-5-氟茚滿-2-羧酸、(1S,2R)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-7-氟茚滿-2-羧酸、(1R,2S)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-7-氟茚滿-2-羧酸、(1S,2R)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-4-甲基茚滿-2-羧酸、(1S,2R)-1-[({2-甲基-8-[(2,3,6-三氟苯甲基)氧基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)胺基]茚滿-2-羧酸、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、 8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基-N-[(1R,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,3-二氟苯甲基)氧基]-N-(1,3-二羥基-2-苯基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[1,3-二羥基-2-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-(環己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羥基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(2R)-1-羥基丙烷-2-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(2R)-1-羥基-3-甲基丁烷-2-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、及N-(1,3-二羥基-2-苯基丙烷-2-基)-8-[(2-氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺。
  12. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其為選自下述群的化合物；8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1R,2S,3S)-2,3-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,3-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1R,2S,3S)-2,3-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、及 N-[(1R,2S,3S)-2,3-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-8-[(2-氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺。
  13. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其為選自下述群的化合物；8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,3-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、及N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-8-[(2-氟苯甲基)氧基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺。
  14. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其為選自下述群的化合物；8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1r,3R,4S)-3,4-二羥基-1-苯基環戊基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、及8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1s,3R,4S)-3,4-二羥基-1-苯基環戊基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺。
  15. 如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其為選自下述群的化合物；8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、 (3R)-3-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)-5-甲基己烷酸、8-(環己基甲氧基)-N-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-(環己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、3-[(1S)-1-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)乙基]安息香酸、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-N-[(1R,2S)-2,3-二羥基-1-苯基丙基]-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、(3R)-4-環丁基-3-({[8-(環己基甲氧基)-2-甲基咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}胺基)丁烷酸、8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基-N-[(3S)-1-胺磺醯基哌啶-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺、及8-[(2,6-二氟苯甲基)氧基]-2-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑並[1,2-a]吡啶-3-羧醯胺。
  16. 一種醫藥組成物，其特徵為含有如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽、及製藥上可被許可的賦形劑。
  17. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其為可溶性胍裂解環化酶活化劑。
  18. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其為閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、肢體危 急性缺血症狀、雷諾氏病、雷諾氏症候群、高血壓症或肺高血壓症的預防用或者治療用醫藥組成物。
  19. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之使用，其特徵為使用於製造閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、肢體危急性缺血症狀、雷諾氏病、雷諾氏症候群、高血壓症或肺高血壓症的預防或者治療用醫藥組成物。
  20. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之使用，其特徵為使用於製造閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、肢體危急性缺血症狀、雷諾氏病、雷諾氏症候群、高血壓症或肺高血壓症之預防或者治療。
  21. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其特徵為使用於閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、肢體危急性缺血症狀、雷諾氏病、雷諾氏症候群、高血壓症或肺高血壓症之預防或者治療。
  22. 一種預防或治療方法，其特徵為將如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽之有效量投與於對象所成的閉塞性血栓性血管炎、末梢動脈閉塞症、間歇性跛行、肢體危急性缺血症狀、雷諾氏病、雷諾氏症候群、高血壓症或肺高血壓症之預防或者治療方法。
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