[go: up one dir, main page]

CN105899510A - 取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪羧酰胺及其用途 - Google Patents

取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪羧酰胺及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105899510A
CN105899510A CN201480055682.4A CN201480055682A CN105899510A CN 105899510 A CN105899510 A CN 105899510A CN 201480055682 A CN201480055682 A CN 201480055682A CN 105899510 A CN105899510 A CN 105899510A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
fluorine
group
substituent group
yuan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480055682.4A
Other languages
English (en)
Inventor
A.瓦卡洛波洛斯
M.福尔曼
I.哈通
P.布赫格拉贝尔
R.尧泰拉特
N.林德纳
F.万德
J-P.斯塔施
G.雷德利希
L.迪茨
李民坚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of CN105899510A publication Critical patent/CN105899510A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本申请涉及新型的被取代的咪唑并[1,2‑a]吡嗪羧酰胺，涉及它们的制备方法，涉及它们单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及它们用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。

Description

取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪羧酰胺及其用途
本申请涉及新型的取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪羧酰胺，涉及它们的制备方法，涉及它们单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及涉及它们用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管疾病。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的该类的代表可以按照结构特征和按照配体的类型分为两组：可以由钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶，以及可以由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且最大可能每个异二聚体含有一个血红素，其是调节中心的一部分。后者是活化机理的中心环节。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳(CO)也能够结合血红素的中心铁原子，其中由CO带来的激发作用明显地小于NO。
通过形成cGMP以及由此产生磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中起到关键作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增生、血小板凝集和-粘连、神经元的信号传送中，以及在由上述过程的紊乱所引起的病症中。在病理生理学条件下会抑制NO/cGMP系统，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。
在生物体中影响cGMP信号通道的、目的在于不依赖于NO治疗此类疾病的可能性因为其可预期的高效率和小的副作用是一种大有希望的方法。
迄今仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐用于治疗性激发可溶性鸟苷酸环化酶。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的铁-中心原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，耐受性的发展也是该治疗方法的关键缺点之一。
近年来已经描述了几种直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，即没有预先释放NO的物质，例如，3-(5'-羟基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑 [YC-1; Wu等人，Blood 84 (1994)，4226; Mülsch等人，Brit. J. Pharmacol. 120 (1997)，681]、脂肪酸[Goldberg等人，J.Biol. Chem. 252 (1977)，1279]、二苯基碘鎓六氟磷酸盐 [Pettibone等人，Eur. J.Pharmacol. 116 (1985)，307]、异甘草素[Yu等人，Brit. J. Pharmacol. 114 (1995)，1587]以及多种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。
尤其在WO 89/03833 A1和WO 96/34866 A1中记载了多种可用于治疗疾病的咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物。
本发明的目的是提供新颖的物质，其作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂起作用，并且因此适合用于治疗和/或用于预防疾病。
本发明的主题是通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，
其中
A代表 CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表 (C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
其中吡啶基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基和(C1-C4)-烷基，
和
其中苯基可以被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环丙基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者在苯基的两个相邻碳原子上可以被二氟代亚甲二氧基桥取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基甲基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
L1代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
其中甲烷二基和1,2-乙烷二基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L2代表键或(C1-C4)-链烷二基（Alkandiyl），
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L3代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
其中甲烷二基或1,2-乙烷二基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R6代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R7代表氢或(C1-C6)-烷基，
或者
R6和R7与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
R8代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苄氧基、苯氧基和苯基，
其中苄氧基、苯氧基和苯基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个氟或(C1-C4)-烷基取代，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R9代表氢或(C1-C6)-烷基，
或者
R8和R9 与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
或者
R6和R8与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或4至7元杂环，
条件是，基团对R6和R7、R8和R9、和R6和R8不多于一个同时形成碳环或杂环，
条件是，基团R6和R8两者不同时代表苯基或5-或6-元杂芳基，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R11代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
和
其中苯基和苄基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素和三氟甲基，
或者
R10和R11与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环(Azaheterocyclus)，
R12代表经由一个环上的碳原子连接的5至9元氮杂环基（Azaheterocyclyl），
其中5至9元氮杂环基可以被1-5个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和苄基，
和
其中5至9元氮杂环基可以与苯基环稠和，所述苯基环本身可以被1或2个选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，
R13代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-(C=O)NR23R24、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中R23 代表氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、芳基或萘基，
其中R24 代表氢或甲基，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R14代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或者
R13和R14与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
R15代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R16代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或者
R15和R16与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
条件是，基团R13和R15 两者不同时代表苯基或5-或6-元杂芳基，
或者
R13和R15与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或4至7元杂环，
条件是，基团对R13和R14、R15和R16、和R13和R15不多于一个同时形成碳环或杂环，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
m代表0、1或2，
n代表0或1，
R18代表氢、氰基或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R19代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R20代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R21代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基氟取代，
或者
R18和R19与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
或者
R20和R21与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
或者
R18和R20与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
条件是，基团对R18和R19、R20和R21、和R18和R20不多于一个同时形成碳环或杂环，
R22代表(C1-C6)-烷基、经由一个环上的碳原子连接的5至9元杂环基、5至9元碳环基、苯基、茚满基或5至10元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和氰基，
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR25R26、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基、5至10元杂芳基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR25R26、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、苯基、羟基和氨基，
其中苯基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中氨基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代： (C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基，
其中(C3-C6)-环烷基可以被氨基或羟基取代，
并且其中
R25和R26各自彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中茚满基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和羟基，
其中5至10元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR25R26、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5-元杂芳基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂丁环，
其中5-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中哌啶基可以被1-4个取代基氟取代，
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中氮杂丁环可以被羟基取代，
其中哌嗪基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和三氟甲基，
并且其中
R25和R26各自彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中经由一个环上的碳原子连接的5至9元杂环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氧代、氟、羟基和(C1-C4)-烷基，
和
其中5至9元碳环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、氟、羟基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷基氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4至7元杂环基或5-或6-元杂芳基。
本发明提供通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，
其中吡啶基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基和(C1-C4)-烷基，
和
其中苯基可以被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者可在苯基的两个相邻的碳原子上被二氟代亚甲二氧基桥取代，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基甲基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
L1代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
其中甲烷二基和1,2-乙烷二基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L2代表键或(C1-C4)-链烷二基，
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L3代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
其中甲烷二基或1,2-乙烷二基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R6代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基,苯基、苯氧基和苄氧基、以及可以被氟取代最多六次，
其中苯基、苯氧基和苄氧基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R7代表氢或(C1-C6)-烷基，
或者
R6和R7与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
R8代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、5-或6-元杂芳基或者苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苄氧基、苯氧基和苯基，以及可以被氟取代最多六次，
其中苄氧基、苯氧基和苯基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个取代基氟或(C1-C4)-烷基取代，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R9代表氢或(C1-C6)-烷基，
或者
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
或者
R6和R8与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
条件是，基团对R6和R7、R8和R9、和R6和R8不多于一个同时形成碳环或杂环，
条件是，基团R6和R8 两者不同时代表苯基或5-或6-元杂芳基，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R11代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
和
其中苯基和苄基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素和三氟甲基，
或者
R10和R11与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，
R12代表经由一个环上的碳原子连接的5至10元氮杂环基，
其中经由一个环上的碳原子连接的5至10元氮杂环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、氧代和苄基、以及被(C1-C4)-烷基最多取代四次和被氟最多取代二次，
和
其中经由一个环上的碳原子连接的5至10元氮杂环基可以与苯基环稠和，所述苯基环本身可以被1或2个选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，
或者
在L2 为键时，可以代表氨基，
其中氨基可以被下述取代基取代：(C1-C10)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-碳环基、4至7元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C4)-烷基羰基可以被下述取代基取代：单烷基氨基或二烷基氨基，
其中(C3-C6)-碳环基和4至7元杂环基可以被羟基取代，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，
R13代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-(C=O)NR23R24、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基,苯基、苯氧基和苄氧基，以及可以被氟取代最多六次，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中R23 代表氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、芳基或萘基，
其中R24 代表氢或甲基，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R14代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或者
R13和R14与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
R15代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基,苯基、苯氧基和苄氧基，以及可以被氟取代最多六次，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R16代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或者
R15和R16与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
条件是，基团R13和R15两者不同时代表苯基或5-或6-元杂芳基，
或者
R13和R15与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
条件是，基团对R13和R14、R15和R16、和R13和R15不多于一个同时形成碳环或杂环，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
m代表0、1或2，
n代表0或1，
R18代表氢、氰基或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R19代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R20代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R21代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基氟取代，
或者
R18和R19与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
或者
R20和R21与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
或者
R18和R20与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
条件是，基团对R18和R19、R20和R21、和R18和R20不多于一个同时形成碳环或杂环，
R22代表(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基、经由一个环上的碳原子连接的5至9元杂环基、5至9元碳环基、苯基、茚满基或5至10元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氰基取代，以及被氟取代最多六次，
其中(C1-C6)-烷氧基可以被羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环丙基、苯基或(C2-C4)-烯基取代，
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR25R26、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基、5至10元杂芳基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR25R26、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、苯基、羟基和氨基，
其中苯基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中氨基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基，
其中(C3-C6)-环烷基可以被氨基或羟基取代，
并且其中
R25和R26各自彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中茚满基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和羟基，
其中5至10元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR25R26、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5-元杂芳基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂丁环，
其中5-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中哌啶基可以被1-4个取代基氟取代，
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中氮杂丁环可以被羟基取代，
其中哌嗪基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和三氟甲基，
并且其中
R25和R26各自彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中经由一个环上的碳原子连接的5至9元杂环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氧代、氟、羟基和(C1-C4)-烷基，
和
其中5至9元碳环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、氟、氰基、羟基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷基氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4至7元杂环基或5-或6-元杂芳基。
根据本发明的化合物是式(I)化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，在下文中提到的式的被式(I)包括的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，以及被式(I)包括的在下文中作为实施方式实施例提到的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，只要被式(I)包括的在下文中提到的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
作为盐，在本发明范围中优选的是根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐。也包括尽管自身不适合药学应用，但是仍可以例如用于分离或纯化根据本发明的化合物的盐。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐也包括常规碱的盐，例如且优选地，碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）和铵盐，该铵盐衍生自氨或具有1-16个C-原子的有机胺，例如且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
在本发明范围内，作为溶剂合物是指根据本发明的化合物的这样的形式：其以固体或液体状态通过与溶剂分子配位形成配合物。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中所述配位与水进行。在本发明范围内优选水合物作为溶剂化物。
取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式存在，或者也可能作为构象异构体（对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些）存在。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体和它们各自的混合物。以已知的方式，可以从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构一致的组分；为此优选使用色谱法，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱法。
如果根据本发明的化合物能够以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在这里理解为是指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是所述另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量。可以掺入根据本发明的化合物中的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如2H（氘）、3H（氚）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根据本发明的化合物的某些同位素变体（如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能是有用的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性物质在体内的分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用3H-或14C-同位素标记的特殊化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更大代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以导致一定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或必需的活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方式。通过本领域技术人员已知的通用方法，例如根据在下面描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过使用各自的反应试剂和/或起始化合物的相应的同位素改性，可以制备根据本发明的化合物的同位素变体。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”在这里表示这样的化合物：其本身可以是生物学上有活性的或无活性的，但是在它们在身体内的停留时间期间，其被转化成根据本发明的化合物（经例如代谢或水解途径）。
在本发明范围内，除非另外指出，所述取代基具有下述含义：
烷基在本发明范围内代表具有各自给定的碳原子数的直链或支链烷基。示例性并优选地可提及：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。
环烷基或碳环或碳环基在本发明范围内代表具有各自给定的环上的碳原子数的单环饱和烷基。示例性并优选地可提及：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烯基在本发明范围内代表具有2-6个碳原子和1或2个双键的直链或支链烯基。优选的是具有2-4个碳原子和1个双键的直链或支链烯基。示例性并优选地可提及：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
炔基在本发明范围内代表具有2-6个碳原子和1个三键的直链或支链炔基。示例性并优选地可提及：乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。
链烷二基在本发明范围内代表具有1-4个碳原子的直链或支链的二价烷基。示例性并优选地可提及：亚甲基、1,2-亚乙基、乙烷-1,1-二基、1,3-亚丙基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-2,2-二基、1,4-亚丁基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基和丁烷-2,3-二基。
烷氧基在本发明范围内代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。示例性并优选地可提及：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
烷氧基羰基在本发明范围内代表具有1-4个碳原子和与氧原子连接的羰基的直链或支链烷氧基。示例性并优选地可提及：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
烷基磺酰基在本发明范围内代表具有1-4个碳原子和经由磺酰基连接的直链或支链烷基。示例性且优选地可提及：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
4至7元杂环在本发明范围内代表具有总共4-7个环原子的单环饱和杂环，其包含1个或2个选自N、O、S、SO和SO2的环上的杂原子并经由一个环上的碳原子或任选一个环上的氮原子相连。示例性可提及：氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂环庚三烯基和六氢-1,4-二氮杂环庚三烯基。优选的是氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。
4至7元氮杂环在本发明范围内代表具有总共4-7个环原子的单环饱和杂环，其包含1个氮原子并且此外可包含另一个选自N、O、S、SO和SO2的环上的杂原子并经由一个环上的氮原子相连。示例性可提及：氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、六氢氮杂环庚三烯基和六氢-1,4-二氮杂环庚三烯基。
5至9元氮杂环基在本发明范围内代表具有总共5-9个环原子的单环或双环的饱和或部分不饱和的杂环，其包含一个氮原子并且此外可包含1或2个选自N、O、S、SO和SO2的另外的环上的杂原子并经由一个环上的氮原子相连。示例性可提及：吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、六氢氮杂环庚三烯基、六氢-1,4-二氮杂环庚三烯基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢吲哚基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、9-氮杂双环[3.3.1]壬基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基和奎宁环基。
杂芳基在本发明范围内代表具有总共5或6个环原子的单环芳族杂环（杂芳族化合物），其包含最多3个相同或不同的选自N、O和/或S的环上的杂原子并经由一个环上的碳原子或任选经由一个环上的氮原子连接。示例性并优选地可提及：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。
卤素在本发明范围内包括氟、氯、溴和碘。优选的是氯或氟。
在可代表R3或R1的基团的式中，在标记为符号*和 #的线的端点并非代表碳原子或CH2 基团，而是键接各自指明的连接在R3或R1上的原子的键的一部分。
如果本发明的化合物中的基团被取代，除非另行规定，该基团可以被单-或多取代。在本发明范围内，对于所有出现多次的基团，其含义彼此独立。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
在本发明范围内，术语“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、逆转或治愈疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤和健康紊乱，此类状态和/或此类状态的症状的发展、过程或进行。在此，术语“疗法”被理解为与术语“治疗”同义。
在本发明范围内，术语“防止”、“预防”或“预防措施”同义使用并且是指避免或降低患上、感染、罹患或具有疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康紊乱、此类状态和/或此类状态的症状的发展或进行的危险。
疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康紊乱的治疗或预防可以部分或完全实现。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2或CD2，
R1代表(C3-C6)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1至2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、甲基和乙基，
其中吡啶基被1或2个取代基氟取代，
和
其中苯基可以被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C5)-环丙基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
L1代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
L2代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
L3代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
R6代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
R7代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R6和R7 与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
R8代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-环烷基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
其中(C1-C6)-烷基可以被下述取代基取代：(C1-C4)-烷氧基、苄氧基或苯氧基，
其中苄氧基和苯氧基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯和溴，
其中(C3-C5)-环烷基可以被1或2个下述取代基取代：氟或(C1-C4)-烷基，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
R9代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R8和R9 与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
或者
R6和R8与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环或4至7元杂环，
其中所述3至6元碳环和所述4至7元杂环可以被1或2个下述取代基取代：氟或(C1-C4)-烷基，
条件是，基团对R6和R7、R8和R9、和R6和R8不多于一个同时形成碳环或杂环，
和
条件是，基团R6和R8两者不同时代表苯基或5-或6-元杂芳基，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R11代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
或者
R10和R11与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，
R12代表经由一个环上的碳原子连接的5至9元氮杂环基，
其中5至9元氮杂环基可以被1-5个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基和乙基，
R13代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-环烷基、-(C=O)NR23R24、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
其中R23代表氢、(C1-C4)-烷基、芳基或萘基，
其中R24 代表氢，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、溴、三氟甲基、甲基和乙基，
R14代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R13和R14与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
R15代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C5)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
和
其中(C3-C5)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基，
R16代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R15和R16与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环，
其中所述3至6元碳环可被1或2个下述取代基取代：氟或(C1-C4)-烷基，
或者
R13和R15与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环或4至7元杂环，
其中所述3至6元碳环和所述4至7元杂环可以被1或2个下述取代基取代：氟或(C1-C4)-烷基，
条件是，基团R13和R15两者不同时代表苯基，
和
条件是，基团对R13和R14、R15和R16、和R13和R15不多于一个同时形成碳环或杂环，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
m 代表0或1，
n 代表0或1，
R18代表氢、氰基或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R19代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R20代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R21代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
或者
R18和R19与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
其中所述3至5元碳环可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基和乙基，
或者
R20和R21与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
其中所述3至5元碳环可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基和乙基，
或者
R18和R20与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
其中所述3至5元碳环可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基和乙基，
条件是，基团对R18和R19、R20和R21、和R18和R20不多于一个同时形成碳环或杂环，
R22代表(C1-C6)-烷基、经由一个环上的碳原子连接的5至9元杂环基、5至9元碳环基、苯基、 茚满基或5至10元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氰基取代或被氟取代最多3次，
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和5至10元杂芳基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、羟基和氨基，
其中茚满基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和羟基，
其中5至10元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基和羟基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和苯基，
其中苯基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中经由一个环上的碳原子连接的5至9元杂环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氧代、氟、羟基和(C1-C4)-烷基，
和
其中5至9元碳环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、氟、羟基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-炔基或(C3-C5)-环烷基。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2或CD2，
R1代表(C3-C6)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1至2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、甲基和乙基，
其中吡啶基被1或2个取代基氟取代，
和
其中苯基可以被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C5)-环丙基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
L1代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
L2代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
L3代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
R6代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
R7代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R6和R7 与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
R8代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-环烷基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被下述取代基取代：(C1-C4)-烷氧基、苄氧基或苯氧基，以及可以被氟取代最多5次，
其中苄氧基和苯氧基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯和溴，
其中(C3-C5)-环烷基可以被1或2个下述取代基取代：氟或(C1-C4)-烷基，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
R9代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R8和R9 与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
或者
R6和R8与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环或4至7元杂环，
其中所述3至6元碳环和所述4至7元杂环可以被1或2个下述取代基取代：氟或(C1-C4)-烷基，
条件是，基团对R6和R7、R8和R9、和R6和R8不多于一个同时形成碳环或杂环，
和
条件是，基团R6和R8两者不同时代表苯基或5-或6-元杂芳基，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被氟取代最多5次，
R11代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
或者
R10和R11与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，
R12代表经由一个环上的碳原子连接的5至10元氮杂环基，
其中5至10元氮杂环基可以被1-5个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基和乙基，
或者
在L2代表键时，可以代表氨基，
其中氨基可以被下述取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-碳环基、4至7元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C4)-烷基羰基可以被下述取代基取代：单烷基氨基或二烷基氨基，
其中(C3-C6)-碳环基和4至7元杂环基可以被羟基取代，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、甲基和三氟甲基，
R13代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-环烷基、-(C=O)NR23R24、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，以及可以被氟取代最多六次，
其中R23代表氢、(C1-C4)-烷基、芳基或萘基，
其中R24代表氢，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、溴、三氟甲基、甲基和乙基，
R14代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R13和R14与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
R15代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C5)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
和
其中(C3-C5)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基，
R16代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R15和R16与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环，
其中所述3至6元碳环可被1或2个下述取代基取代：氟或(C1-C4)-烷基，
或者
R13和R15与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环或4至7元杂环，
其中所述3至6元碳环和所述4至7元杂环可以被1或2个下述取代基取代：氟或(C1-C4)-烷基，
条件是，基团R13和R15两者不同时代表苯基，
和
条件是，基团对R13和R14、R15和R16、和R13和R15不多于一个同时形成碳环或杂环，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
m 代表0或1，
n 代表0或1，
R18代表氢、氰基或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R19代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R20代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R21代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
或者
R18和R19与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
其中所述3至5元碳环可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基和乙基，
或者
R20和R21与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
其中所述3至5元碳环可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基和乙基，
或者
R18和R20与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
其中所述3至5元碳环可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基和乙基，
条件是，基团对R18和R19、R20和R21、和R18和R20不多于一个同时形成碳环或杂环，
R22代表(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基、经由一个环上的碳原子连接的5至9元杂环基、5至9元碳环基、苯基、茚满基或5至10元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氰基取代或被氟取代最多五次，
其中(C1-C6)-烷氧基可以被下述取代基取代：羟基或(C2-C4)-烯基，
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和5至10元杂芳基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、羟基和氨基，
其中茚满基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和羟基，
其中5至10元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基和羟基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和苯基，
其中苯基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中经由一个环上的碳原子连接的5至9元杂环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氧代、氟、羟基和(C1-C4)-烷基，
和
其中5至9元碳环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、氟、羟基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-炔基或(C3-C5)-环烷基。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表环己基、吡啶基或苯基，
其中环己基可以被1至2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和甲基，
其中吡啶基被1或2个取代基氟取代，
和
其中苯基可以被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、甲基、甲氧基和环丙基，
R2代表甲基、环丙基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
L1代表键，
L2代表键，
L3代表键，
R6代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
和
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、三氟甲基、甲基或甲氧基，
R7代表氢、甲基或乙基，
R8代表氢、(C1-C6)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C6)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R9代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R8和R9 与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环，
R10代表氢、甲基或乙基，
其中乙基可以被1-3个取代基氟取代，
R11代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-环烷基，
或者
R10和R11与它们连接的氮原子一起形成吗啉基环或哌啶基环，
R12代表9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基或哌啶-4-基，
其中9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基被甲基取代，
其中哌啶-4-基被1-5个甲基取代基取代，
R13代表氢、(C1-C6)-烷基、-(C=O)NR23R24或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被一个基团羟基或甲氧基取代或者被氟取代最多五次，
其中R23代表芳基或萘基，
其中R24代表氢，
和
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、三氟甲基和甲基，
R14代表氢或(C1-C4)-烷基，
R15代表氢、(C1-C6)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C6)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
其中环丙基和环丁基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟或甲基，
R16代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R15和R16与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环，
其中所述3至6元碳环可以被1或2个取代基氟或甲基取代，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
m代表0或1，
n代表0或1，
R18代表氢、氰基或甲基，
其中甲基可以被1-3个取代基氟取代，
R19代表氢或甲基，
其中甲基可以被1-3个取代基氟取代，
R20代表氢或甲基，
其中甲基可以被1-3个取代基氟取代，
R21代表氢或甲基，
其中甲基可以被1-3个取代基氟取代，
或
R18和R19与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
或
R18和R20与它们连接的碳原子一起形成环丙基环，
条件是，基团对R18和R19、和R18和R20不多于一个同时形成碳环，
R22代表(C1-C6)-烷基、2-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代四氢呋喃-3-基、环戊基、环己基、苯基、茚满基、1,2,4-噁二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，
其中(C1-C6)-烷基可以被一个氰基取代或被氟取代最多3次，
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基和吡啶基，
其中茚满基可以被羟基取代，
其中1,2,4-噁二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C3)-烷基、氨基和羟基，
其中(C1-C3)-烷基可以被下述取代基取代：氟、羟基、氨基或三氟甲基，
其中环戊基和环己基被甲氧基羰基或乙氧基羰基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、甲基或乙基。
在本发明范围内，优选的是式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表环己基、吡啶基或苯基，
其中环己基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和甲基，
其中吡啶基被1或2个取代基氟取代，
和
其中苯基可以被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、甲基、甲氧基和环丙基，
R2代表甲基、环丙基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
L1代表键，
L2代表键，
L3代表键，
R6代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
和
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、三氟甲基、甲基或甲氧基，
R7代表氢、甲基或乙基，
R8代表氢、(C1-C6)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
R9代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R8和R9 与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环，
R10代表氢、甲基或乙基，
其中乙基可以被氟取代最多3次，
R11代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-环烷基，
或者
R10和R11与它们连接的氮原子一起形成吗啉基环或哌啶基环，
R12代表9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基或哌啶-4-基，
其中9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基被甲基取代，
其中哌啶-4-基可以被1-5个甲基取代基取代，
R13代表氢、(C1-C6)-烷基，-(C=O)NR23R24或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被一个基团羟基或甲氧基取代或者被氟取代最多五次，
其中R23代表芳基或萘基，
其中R24代表氢，
和
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、三氟甲基和甲基，
R14代表氢或(C1-C4)-烷基，
R15代表氢、(C1-C6)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
其中环丙基和环丁基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟或甲基，
R16代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R15和R16与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环，
其中所述3至6元碳环可以被1或2个取代基氟或甲基取代，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
m代表0或1，
n代表0或1，
R18代表氢、氰基或甲基，
其中甲基可以被1-3个取代基氟取代，
R19代表氢或甲基，
其中甲基可以被1-3个取代基氟取代，
R20代表氢或甲基，
其中甲基可以被1-3个取代基氟取代，
R21代表氢或甲基，
其中甲基可以被1-3个取代基氟取代，
或者
R18和R19与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
或者
R18和R20与它们连接的碳原子一起形成环丙基环，
条件是，基团对R18和R19、和R18和R20不多于一个同时形成碳环，
R22代表(C1-C6)-烷基、氰基、2-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代四氢呋喃-3-基、环戊基、环己基、苯基、茚满基、1,2,4-噁二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，
其中(C1-C6)-烷基可以被一个氰基取代或被氟取代最多3次，
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基和吡啶基，
其中茚满基可以被羟基取代，
其中1,2,4-噁二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C3)-烷基、氨基和羟基，
其中(C1-C3)-烷基可以被下述取代基取代：氟、羟基、氨基或三氟甲基，
其中环戊基和环己基被氰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、甲基或乙基。
在本发明范围内特别优选的是式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基基团
其中
#代表与A的连接位点，
和
R27代表氢或氟，
R28代表氟，
R29代表氟，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
L1代表键，
L3代表键，
R6代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
和
其中苯基可以被1-2个取代基氯或氟取代，
R7代表氢、甲基或乙基，
R8代表氢、(C1-C6)-烷基、三氟甲基或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个取代基氟取代，
R9代表氢、甲基或乙基，
R10代表氢，
R11代表氢，
R13代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被一个羟基取代或被氟取代最多五次，
和
其中苯基可以被1或2个取代基氟取代，
R14代表氢、甲基或乙基，
R15代表氢或(C1-C6)-烷基，
R16代表氢、甲基或乙基，
或者
R15和R16与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环，
R17代表氢，
R4代表氢，
R5代表氢或甲基。
在本发明范围内特别优选的是式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基基团
其中
#代表与A的连接位点，
或
R27代表氢或氟，
R28代表氟，
R29代表氟，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
L1代表键，
L3代表键，
R6代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
和
其中苯基可以被1-2个取代基氯或氟取代，
R7代表氢、甲基或乙基，
R8代表氢、(C1-C6)-烷基、三氟甲基或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多3次，
R9代表氢、甲基或乙基，
R10代表氢，
R11代表氢，
R13代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被一个羟基取代或被氟取代最多五次，
和
其中苯基可以被1或2个取代基氟取代，
R14代表氢、甲基或乙基，
R15代表氢或(C1-C6)-烷基，
R16代表氢、甲基或乙基，
或者
R15和R16与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环，
R17代表氢，
R4代表氢，
R5代表氢或甲基。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R1代表下式的苯基基团
其中
#代表与A的连接位点，
或
R27代表氢或氟，
R28代表氟，
R29代表氟。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R2代表甲基。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
L1代表键。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
R6代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
和
其中苯基可以被1-2个取代基氯或氟取代。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
R7代表氢。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
和
R8代表氢、(C1-C6)-烷基、三氟甲基或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多3次。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
和
R9代表氢或甲基。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
和
R10代表氢，
R11代表氢。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
L3代表键。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
R13代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基,
其中(C1-C6)-烷基可以被一个羟基取代或被氟取代最多五次，
和
其中苯基可以被1或2个取代基氟取代。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
R14代表氢。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
和
R15代表氢或(C1-C6)-烷基。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
和
R16代表氢或甲基。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
和
R17代表氢。
在本发明范围内，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
R5代表氢或甲基。
独立于所述残基的各自给出的组合，在残基各自的组合或优选组合中给出的具体残基定义也任意被其它组合的残基定义替换。
特别优选的是上述优选范围中的两个或更多个的组合。
本发明的另一主题是制备根据本发明的式(I)的化合物的方法，其特征在于，
[A]使式(II)的化合物
其中A、R1、R2、R4和R5 各自具有前述给出的含义和
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下转化成式(III)的羧酸
其中A、R1、R2、R4和R5各自具有前述给出的含义，
随后其在惰性溶剂中，在酰胺偶联条件下，与式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的胺反应
其中L1、L2、L3、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22各自具有前述给出的含义，
且
R10A和R11A其具有上文针对R10和R11给出的含义，或者代表氨基保护基团，例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基，
随后解离可能存在的保护基团，并将产生的式(I)化合物任选用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
所描述的制备方法可通过下述合成方案（方案1）来示例性说明：
方案1:
[a)1 N 水性氢氧化钠，1,4-二噁烷，RT;b) HATU，N,N-二异丙基乙胺，DMF,室温]。
式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)和(IV-D)的化合物是商购可得的、由文献已知的或者可以以文献已知的方法制备。
用于方法步骤(III) + (IV) → (I)的惰性溶剂是，例如，醚如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分、卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或者其它的溶剂，如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N'-二甲基丙烯基脲(DMPU)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可以使用提到的溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或者这些溶剂的混合物。
适合于方法步骤(III) + (IV) → (I)中的酰胺形成的缩合剂是例如碳二亚胺类诸如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二异丙基-、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基异丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，光气衍生物诸如N,N'-羰二咪唑(CDI)、1,2-噁唑鎓化合物诸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，酰氨基化合物诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，或氯甲酸异丁酯、丙烷膦酸酐(T3P)、1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺、氰基膦酸二乙酯、双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基（pyrrolidino）)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TCTU)，任选地与其它助剂组合，所述助剂如1-羟基苯并三唑(HOBt) 或N-羟基琥珀酰亚胺 (HOSu)，以及作为碱，合适的是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或N,N-二异丙基乙胺。优选使用与N-甲基吗啉组合的TBTU、与N,N-二异丙基乙胺或1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺组合的HATU。
缩合(III) + (IV) → (I)通常在-20℃至 +100℃的温度范围内，优选在0℃至 +60℃下进行。该反应可以在常压下、在升压下或者在减压下(例如在0.5到5巴的范围)进行。通常在常压下进行。
或者，也可以将式(III)的羧酸首先转化成相应的羧酰氯，然后将其直接或在单独的反应中与式(IV)的胺反应生成根据本发明的化合物。由羧酸形成羧酰氯按照本领域技术人员已知的方法，例如通过在合适的碱存在下，例如在吡啶存在下以及任选添加二甲基甲酰胺，任选在合适的惰性溶剂中，用亚硫酰氯、磺酰氯或草酰氯处理来进行。
式(II)化合物的酯基团T1 的水解按照常用的方法通过在惰性溶剂中用酸或碱处理该酯来进行，其中在后者的情况中，通过用酸处理将首先产生的盐转化成游离的羧酸。在叔丁基酯的情况中，优选用酸进行酯裂解。在苄基酯的情况中，酯裂解优选用活性炭载钯或者雷尼镍氢解进行。适合于该反应的惰性溶剂是水或通常用于酯裂解的有机溶剂。这优选包括醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或者醚例如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，或其它溶剂例如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。同样可以使用所提及的溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况中，优选使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。
适合用于碱性水解的碱是常用的无机碱。这些优选包括碱金属-或者碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或者氢氧化钡，或者碱金属-或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或者碳酸钙。特别优选氢氧化钠或者氢氧化锂。
对于酯裂解合适的酸通常是硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或者三氟甲磺酸或者其混合物，任选地添加水。在叔丁酯的情况中优选氯化氢或者三氟乙酸，而在甲酯的情况中优选盐酸。
所述酯裂解通常在0℃至 +100℃、优选在+0℃至 +50℃的温度范围进行。
所提及的反应可以在常压下、在升压下或者在减压下(例如在0.5到5巴的范围)进行。在每种情况中通常在常压下进行。
作为氨基保护基团优选使用叔丁氧基羰基 (Boc)或苄氧基羰基 (Z)。作为羟基官能团或羧基官能团的保护基团优选使用叔丁基或苄基。这些保护基团的裂解按照常用的方法，优选通过在惰性溶剂如二噁烷、乙醚、二氯甲烷或乙酸中与强酸如氯化氢、溴化氢或三氟乙酸的反应进行；该裂解任选也可在没有额外的惰性溶剂的情况下进行。在苄基或苄氧基羰基作为保护基团的情况中，也可通过在钯催化剂存在下的氢解将它们除去。所述保护基团的裂解任选可以在一锅反应中同时进行或者在不同的反应步骤中进行。
式(II)的化合物是文献已知的或者可以如下制备：
使式(V)的化合物
其中R4和R5各自具有前述给出的含义，
在惰性溶剂中，在合适的碱存在下，与式(VI)的化合物
其中A和R1 各自具有前述给出的含义和
X1代表羟基
反应生成式(VII)的化合物
其中A、R1、R4和R5各自具有前述给出的含义，
随后使其在惰性溶剂中与式(VIII)的化合物反应，
其中R2和T1各自具有前述给出的含义。
所描述的方法通过下面的方案(方案2)示例性说明：
方案2:
[(a) 叔丁醇钾，1,2-二甲氧基乙烷，80℃; (b) 乙醇，分子筛，回流]。
所示出的合成顺序可以如下修改，即各自的反应步骤以改变的顺序进行。方案3中示出这样修改的合成顺序的一个实例。
方案3:
[a): EtOH，分子筛，回流; b): 叔丁醇钾，1,2-二甲氧基乙烷，80℃]。
用于方法步骤(V) + (VI) → (VII)或(X) + (VI) → (II)的惰性溶剂是例如醚，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基甲烷、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或者其它溶剂如丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N,N'-二甲基丙烯基脲 (DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。同样可以使用所提及的溶剂的混合物。优选使用二甲氧基乙烷。
合适于在方法步骤(V) + (VI) → (VII)或(X) + (VI) → (II)的碱是常用的无机或有机碱。优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，任选添加碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾，碱金属醇盐例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾，氨化物，如氨化钠、双-(三甲基甲硅烷基)氨化锂或双-(三甲基甲硅烷基) 氨化钾或二异丙基氨化锂，或有机胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶 (DMAP)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 (DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU)或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 (DABCO®)。优选使用叔丁醇钠或叔丁醇钾。
该反应通常在0℃至 +120℃、优选在+20℃至 +80℃的温度范围内，任选在微波中进行。该反应可以在常压下、在升压下或者在减压下(例如0.5至5巴)进行。
适合于生成咪唑并[1,2-a]吡嗪基础骨架的闭环 (VII) + (VIII) → (II)或(VIII) + (IX) → (X)的惰性溶剂是常用的有机溶剂。优选包括醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇，或者醚如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，或其它溶剂例如丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。同样可以使用所提及的溶剂的混合物。优选使用乙醇。
所述闭环通常在+50℃至 +150℃，优选在+50℃至 +100℃的温度范围内，任选在微波中进行。
所述闭环(VII) + (VIII) → (II)或(VIII) + (IX) → (X)任选在吸水反应添加剂存在下，例如在分子筛 (孔径3Å或4Å)存在下或者借助水分离器（Wasserabscheider）进行。反应 (VII) + (VIII) → (II)或(VIII) + (IX) → (X)使用过量的式(VIII)的试剂，例如用1 -20当量的式(VIII)的试剂进行，任选添加碱 (例如碳酸氢钠)，其中这些试剂的添加可以一次性进行或者以多份进行。
其它的根据本发明的化合物任选也可通过由按照上述方法获得的式(I)的化合物起始转化各取代基的官能团，尤其是在R3下列举的那些来进行。所述转化按照常用的、本领域技术人员已知的方法进行，包括例如下述反应：如亲核和亲电取代、氧化、还原、氢化、过渡金属催化的偶联反应、消除、烷基化、胺化、酯化、酯裂解、醚化、醚裂解、形成碳酰胺以及引入和除去临时的保护基团。
根据本发明的化合物具有有价值的药理学性质，并且能够用于预防和治疗人类和动物的疾病。根据本发明的化合物提供了另外的治疗选择并因此扩展了药学。
本发明的化合物起到血管舒张和抑制血小板聚集的作用，并导致血压降低和冠脉血流量上升。这些作用经由可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激和细胞内cGMP-上升介导。另外，本发明的化合物增强提高cGMP水平的物质的作用，例如EDRF（内皮衍生舒张因子）、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物。
本发明的化合物适于治疗和/或预防心血管疾病、肺病、血栓栓塞性疾病和纤维化疾病。
因此，根据本发明的化合物可以在药物中使用，所述药物用于治疗和/或预防下述疾病：心血管病症，例如高血压(血压升高)、顽固性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、外周和心血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常及传导紊乱，例如，I-III度房室性传导阻滞（AB-阻滞I-III）、室上性快速型心律失常、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV-交界区性期外收缩、病态窦房结综合征、晕厥、AV-结节折返性心动过速、沃-帕-怀综合征、急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣膜炎(Valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、休克如心源性休克、脓毒性休克和过敏性休克、动脉瘤、拳击者心肌病（心室早发性收缩（PVC）），用于治疗和/或预防下述疾病：血栓栓塞疾病和缺血症如心肌缺血、心肌梗塞、脑中风、心脏肥大、暂时性和缺血性发作、先兆子痫、炎症性心血管病症、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭引起的水肿、周围循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微白蛋白尿、心肌衰弱、内皮功能障碍，用于防止再狭窄，例如在血栓溶解疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植和旁路手术以后，以及微血管和大血管损伤(脉管炎)、提高的纤维蛋白原水平和低密度脂蛋白（LDL）水平以及提高的纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的浓度，以及用于治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍。
在本发明的范围内，术语心力衰竭包括急性和慢性的心力衰竭表现形式也包括特殊或相关的疾病形式，如急性代偿失调性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整体衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、心脏瓣膜缺损伴随的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、组合性心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心脏贮积性疾病（kardiale Speichererkrankungen）、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭和现有慢性心力衰竭的恶化急性期 (恶化的心力衰竭)。
此外，根据本发明的化合物也可以用于治疗和/或预防动脉硬化、脂质代谢紊乱、低脂蛋白血症(Hypolipoproteinämie)、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症（Abetelipoproteinämie）、谷固醇血症、黄瘤病、丹吉尔病、肥胖（Fettsucht）（肥胖（Adipositas））、肥胖症（Fettleibigkeit）（肥胖症（Obesitas））和组合的高脂血症和代谢综合征。
此外，根据本发明的化合物可以用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环紊乱、跛行、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、四肢糖尿病性溃疡、坏疽、CREST-综合征、红斑病(Erythematose)、甲癣、风湿病以及用于促进伤口愈合。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗泌尿系统疾病，例如良性前列腺综合征（BPS），良性前列腺增生（BPH），良性前列腺肿大（BPE），膀胱出口梗阻（BOO），下泌尿道综合征（LUTS，包括猫泌尿综合症（FUS）），泌尿生殖系统的疾病，包括神经性膀胱过度活动症（OAB）和（IC），失禁（UI）例如混合性失禁，急迫性失禁、压力性失禁或溢流性失禁（MUI，UUI，SUI，OUI），盆腔疼痛，男性和女性的泌尿生殖系统的器官的良性和恶性疾病。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防肾疾病，特别是急性和慢性的肾机能不全，以及急性和慢性的肾衰竭。在本发明范围内，术语肾机能不全包括肾机能不全的急性和慢性表现形式，和潜在的或者相关的肾疾病，如肾灌注不足、透析时低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、小管间质性疾病、肾病诸如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫学肾疾病，例如肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾病、毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，所述疾病在诊断上例如可具有如下特征：异常减少的肌酸酐和/或水排泄，异常增高的尿、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度、改变的肾酶活性，例如谷氨酰合成酶、改变的尿渗透性或尿量、增加的微白蛋白尿、大蛋白尿、肾小球和微动脉上的损伤、肾小管扩张、高磷酸酯酶血症和/或透析需要。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全后遗症的用途，例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钙血症、低钠血症)以及骨-和碳水化合物-代谢中的紊乱。
另外，本发明的化合物也适用于治疗和/或预防哮喘疾病、肺动脉高血压(PAH)和其它形式的肺性高血压(PH)，包括与左心疾病、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞（CTEPH）、结节病、COPD或肺纤维化-相关的肺性高血压，慢性阻塞性肺疾病（COPD），急性呼吸道综合征（ARDS），急性肺损伤（ALI），α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），肺纤维化，肺气肿（例如吸烟诱导的肺气肿）和囊性纤维化（CF）。
本发明描述的化合物还为用于控制特征在于NO/cGMP系统紊乱的中枢神经系统疾病的活性物质。它们特别适合在认知缺损后用于改善知觉、注意力、学习能力或记忆力，所述认知缺损如特别是伴随着状况/疾病/综合征发生的那些，如“轻度认知缺损”、伴随年老而来的学习-和记忆力减退、伴随年老而来的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(“中风后痴呆”)、创伤后颅脑创伤、一般性注意集中障碍、儿童学习和记忆力问题方面的注意集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶退化痴呆包括皮克斯综合症、帕金森病、渐进性核麻痹、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、亨廷顿舞蹈病、脱髓鞘作用、多发性硬化症、丘脑退化、克-雅病痴呆、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂或柯萨可夫精神病。它们也适合用于治疗和/或预防中枢神经系统的疾病如焦虑状态、紧张状态和抑郁状态、中枢神经引起的性功能障碍和睡眠紊乱以及用于调节食物、兴奋剂和上瘾性物质摄取的病理紊乱。
根据本发明的化合物另外还适合用于调节脑血流量并且是用于防治偏头疼的非常有效的药剂。它们也适合用于预防和防治大脑梗死 (大脑中风) 后遗症如中风、大脑缺血和颅脑创伤。根据本发明的化合物同样可用于防治疼痛状态和耳鸣。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用，因此可以用作抗炎剂用于治疗和/或预防败血症（SIRS）、多器官功能衰竭（MODS、MOF）、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎（IBD、克罗恩病、UC）、胰腺炎、腹膜炎、类风湿疾病、炎性皮肤病和炎性眼病。
此外，本发明的化合物同样可以用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。
根据本发明的化合物还适合用于治疗和/或预防内脏器官例如肺、心、肾、骨髓并特别是肝的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明的范围内，术语纤维化疾病特别包括下面的术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损害、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚型疤痕形成（也在外科手术后）、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病(例如结节病)。
此外，根据本发明的化合物适合用于防治术后疤痕形成，例如在青光眼手术后。
根据本发明的化合物同样可以在美容上用于老化和角质化的皮肤。
此外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防肝炎、赘生物、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。
本发明另外涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的用途。
本发明的另一主题是根据本发明的化合物在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化中的用途。
本发明的另一主题是用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中的根据本发明的化合物。
本发明的另一主题是根据本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的药物中的用途。
本发明的另一主题是根据本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的药物中的用途。
本发明的另一主题是使用有效量的至少一种根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。
本发明的另一主题是使用有效量的至少一种根据本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法。
根据本发明的化合物可单独使用，或者在需要时与其它活性物质结合使用。本发明进一步提供尤其是用于治疗和/或预防上述疾病的药物，所述药物包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种另外的活性物质。作为适合的组合活性物质示例性并优选地可提及：
·有机硝酸盐/酯和NO-供体，例如硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1、和吸入性NO；
·抑制环磷酸鸟苷(cGMP)分裂的化合物，例如，磷酸二酯酶(PDE)1，2和/或5抑制剂，特别是PDE 5抑制剂如西地那非，伐地那非和他达拉非；
·起抗血栓形成作用的试剂，例如并优选选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶（profibrinolytischen）致纤溶物质；
·降低血压的活性物质，例如并优选选自：钙拮抗剂、血管紧张素AII-拮抗剂、ACE-抑制剂、内皮素-拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体-阻滞剂、盐皮质激素-受体-拮抗剂和利尿剂；和/或
·改变脂类代谢的活性物质，例如并优选选自甲状腺受体-激动剂，胆固醇合成-抑制剂例如并优选HMG-CoA-还原酶-抑制剂或角鲨烯合成-抑制剂，ACAT-抑制剂、CETP-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂、多聚胆汁酸-吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂和脂蛋白（a）拮抗剂。
起抗血栓形成作用的试剂优选指的是选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶物质的化合物。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与血小板凝集抑制剂联合施用，所述凝血细胞聚集抑制剂例如且优选是阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合施用，所述凝血酶抑制剂例如且优选是希美加群、达比加群、美拉加群、比伐卢定或克赛。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa-拮抗剂联合施用，所述GPIIb/IIIa-拮抗剂例如且优选是替罗非班或阿昔单抗。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与因子Xa-抑制剂联合施用，所述因子Xa-抑制剂例如且优选是利伐沙班(BAY 59-7939)、DU-176b、阿派沙班、奥米沙班、非德沙班（Fidexaban）、雷扎沙班、磺达肝素、依达肝素（Idra­pa­rinux）、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肝素或低分子量（LMW）-肝素-衍生物联合施用。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与维生素K-拮抗剂联合施用，所述维生素K-拮抗剂例如且优选是香豆素。
降低血压的活性物质优选地理解为是指选自下述的化合物：钙-拮抗剂、血管紧张素AII-拮抗剂、ACE-抑制剂、内皮素-拮抗剂、肾素-抑制剂、α-受体-阻滞剂、β-受体-阻滞剂、盐皮质激素-受体-拮抗剂和利尿剂。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与钙-拮抗剂联合施用，所述钙-拮抗剂例如且优选是硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与α-1-受体-阻滞剂联合施用，所述α-1-受体阻滞剂例如且优选是哌唑嗪。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与β-受体-阻滞剂联合施用，所述β-受体-阻滞剂例如且优选是普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔（Alprenolol）、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔(Carazalol)、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII-拮抗剂联合施用，所述血管紧张素AII-拮抗剂例如且优选是氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与ACE-抑制剂联合施用，所述ACE-抑制剂例如且优选是依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利（Quinopril）、培哚普利或川多普利（Trandopril）。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与内皮素-拮抗剂联合施用，所述内皮素-拮抗剂例如且优选是波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦（Sitaxsentan）。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肾素-抑制剂联合施用，所述肾素-抑制剂例如且优选是阿利吉仑、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与盐皮质激素-受体-拮抗剂联合施用，所述盐皮质激素-受体-拮抗剂例如且优选是螺内酯或依普利酮。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与袢利尿剂联合施用，所述袢利尿剂例如是呋塞米、托拉塞米、布美他尼和 吡咯他尼，与保钾利尿剂例如阿米洛利和氨苯蝶啶联合施用，与醛固酮拮抗剂例如螺内酯、坎利酸钾和依普利酮联合施用，以及噻嗪类利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻嗪、希帕胺和吲达帕胺。
改变脂类代谢的药剂优选理解为是指选自下述的化合物：CETP-抑制剂、甲状腺受体-激动剂、胆固醇合成-抑制剂如HMG-CoA-还原酶-或角鲨烯合成-抑制剂、ACAT-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、聚合的胆汁酸吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与CETP-抑制剂联合施用，所述CETP-抑制剂例如且优选是达塞曲匹、BAY 60-5521、Anacetrapib或CETP-疫苗(CETi-1)。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与甲状腺受体-激动剂联合施用，所述甲状腺受体-激动剂例如且优选是D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA-还原酶-抑制剂联合施用，所述HMG-CoA-还原酶-抑制剂例如且优选是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀或匹伐他汀。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成-抑制剂联合施用，所述角鲨烯合成-抑制剂例如且优选是BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与ACAT-抑制剂联合施用，所述ACAT-抑制剂例如且优选是阿伐麦布、甲亚油脂酰胺、帕替麦布、Eflucimibe或SMP-797。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与MTP-抑制剂联合施用，所述MTP-抑制剂例如且优选是英普他派（Implitapide）、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与PPAR-γ-激动剂联合施用，所述PPAR-γ-激动剂例如且优选是吡格列酮或罗格列酮。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与PPAR-δ-激动剂联合施用，所述PPAR-δ-激动剂例如且优选是GW-501516或BAY 68-5042。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与胆固醇-吸收抑制剂联合施用，所述胆固醇-吸收抑制剂例如且优选是依折麦布、替奎安或帕马苷。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与脂肪酶-抑制剂联合施用，所述脂肪酶-抑制剂例如且优选是奥利司他。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与聚合的胆汁酸吸附剂联合施用，所述吸附剂例如且优选是考来烯胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或Colestimide。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与胆汁酸-重吸收抑制剂联合施用，所述胆汁酸-重吸收抑制剂例如且优选是ASBT (= IBAT)-抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)-拮抗剂联合施用，所述脂蛋白(a)-拮抗剂例如且优选是吉卡宾（Gemcabene）钙(CI-1027)或烟酸。
本发明进一步的主题是包含至少一种根据本发明的化合物、通常连同一种或多种惰性、无毒、药物上适合的赋形剂的药物，及其用于上面所述目的用途。
根据本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以适合的方式给药，例如口服给药、肠胃外给药、经肺给药、经鼻给药、舌下给药、经舌给药、经颊给药、直肠给药、真皮给药、经皮给药、结膜给药、耳道给药或作为植入物或支架给药。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以适合的给药方式给药。
就口服给药而言，这样的给药形式是合适的：所述给药形式根据现有技术起作用的，快速地和/或以受限制地释放根据本发明的化合物，其含有结晶形式和/或无定形化形式和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂（无包衣的或包衣的片剂，例如具有胃液抗性的或延迟溶解的或不溶性的包衣，所述包衣剂控制根据本发明的化合物的释放）、在口腔中快速崩解的片剂或膜/淀粉纸、膜/冻干粉剂、胶囊剂（例如硬或软明胶胶囊剂）、糖衣药丸、颗粒、丸剂、散剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。
绕开吸收步骤（例如静脉内的、动脉内的、心内的、脊柱内或腰内的给药），或包括吸收（例如肌肉内的、皮下的、皮内的、经皮的或腹膜内的给药），可以实现肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式包括以溶液、混悬液、乳剂、冻干粉剂或无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。
就其它给药途径而言，合适的是，例如吸入药形式（尤其是粉末吸入器和喷雾器）、滴鼻剂、-溶液或-喷剂、用于舌、舌下或经颊给药的片剂、膜剂/淀粉纸剂或胶囊剂、栓剂、耳-或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬液（洗剂、振摇混合物）、亲脂混悬液、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗体系（例如膏药）、乳状液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。
优选口服或肠胃外给药，尤其是口服和静脉内给药。
可以将根据本发明的化合物转化成所述的给药形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂相混合来实现。这些赋形剂尤其包括载体物质（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨醇酐油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成的和天然的聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料例如铁氧化物）以及口味-和/或气味矫正剂。
一般而言，已经证实有利的是，在肠胃外给药时施用约0.001-1mg/kg、优选大约0.01-0.5 mg/kg体重的量实现了有效的结果。在口服给药的情况下，所述剂量为大约0.001-2 mg/kg，优选大约0.001- 1 mg/kg体重。
尽管如此，有时可能会需要偏离所述量，即取决于体重、给药途径、个体对活性物质的应答、制剂的类型和进行给药的时间或间隔。因而，在有些情况下，少于前述最少量可能足以应付，而在另一些情况下，必须超过所述上限。在施用更大量的情况下，可能适当的是，将这些量分成在一天中多次的单独给药。
下面的工作实施例说明了本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另有说明，在下述的实验和实施例中所述的百分比数据是重量百分比，份数是重量份数。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各基于体积计。
A.实施例
缩写和首字母简略词：
abs. 绝对的(= 干燥的)
aq. 水溶液
br. 宽信号 (NMR耦合模式)
CAS登记号 化学文摘登记号
δ 在NMR谱中的位移 (以ppm给出)
d 双峰 (NMR 耦合模式)
TLC 薄层色谱法
DCI 直接化学电离 (在 MS中)
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
d. Th. 理论值的（收率）
eq. 当量
ESI 电喷雾电离 (在 MS中)
Et 乙基
h 小时
HATU N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]-吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐
HPLC 高压高效液相色谱
HRMS 高分辨率质谱
konz. 浓缩的
LC-MS 液相色谱-质谱法联用
LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂
m 多重峰 (NMR 耦合模式)
Me 甲基
min 分钟
MS 质谱法
NMR 核磁共振谱法
Ph 苯基
q 四重峰(NMR 耦合模式)
quint. 五重峰(NMR 耦合模式)
RF 保留因子(在薄层色谱法中)
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
s 单峰(NMR 耦合模式)
t 三重峰(NMR 耦合模式)
THF 四氢呋喃
TBTU (苯并三唑-1-基氧基)双-二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐
UV 紫外光谱法
v/v (溶液的)体积与体积比
LC-MS和HPLC方法：
方法 1 (LC-MS):
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：ThermoHypersil GOLD 1.9 µ 50 x 1 mm; 洗脱液 A: 1 l水+ 0.5 ml 50%甲酸，洗脱液 B: 1 l乙腈 + 0.5 ml 50%甲酸; 梯度：0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A→ 2.2 min 10% A; 烘箱：50℃; 流速：0.33 ml/min; 紫外检测： 210 nm。
方法 2 (LC-MS):
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System; 柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ50 x 1 mm; 洗脱液 A: 1 l水+ 0.25 ml 99%甲酸，洗脱液 B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml 99%甲酸; 梯度：0.0 min 90% A→ 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 烘箱：50℃; 流速：0.40ml/min;紫外检测： 210-400 nm。
方法 3 (LC-MS):
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：ThermoHypersil GOLD 1.9 µ 50 x 1 mm; 洗脱液 A: 1 l水+ 0.5 ml 50%甲酸，洗脱液 B: 1 l乙腈 + 0.5 ml 50%甲酸; 梯度：0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A → 3.2 min 5% A →4.0 min 5% A; 烘箱：50℃;流速：0.3 ml/min;紫外检测： 210 nm。
方法 4 (制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18 10 µ 250 x 20 mm 梯度：A =水+ 0.5%甲酸，B = 乙腈，0 min =5% B，3 min = 5% B没有物质的预冲洗，然后注射，5 min = 5% B，25 min = 30% B，38 min= 30% B，38.1 min = 95% B，43 min = 95% B，43.01 min = 5% B，48.0 min= 5% B 流速20 ml/min，波长210 nm。
方法 5 (制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18 10 µ 250 x 20 mm 梯度：A =水+ 0.5%甲酸，B = 乙腈，0 min =5% B，3 min = 5% B没有物质的预冲洗，然后注射，5 min = 5% B，25 min = 50% B，38 min= 50% B，38.1 min = 95% B，43 min = 95% B，43.01 min = 5% B，48.0 min= 5% B 流速20 ml/min，波长210 nm。
方法 6 (制备型HPLC):
柱：XBridge Prep. C18 5µ 50 x 19 mm; 梯度：A =水+ 0.5% 氢氧化铵，B = 乙腈，0min = 5% B，3 min = 5% B没有物质的预冲洗，然后注射，5 min = 5% B，25 min = 50% B，38 min = 50% B，38.1 min = 95% B，43 min = 95% B，43.01min = 5% B，48.0 min= 5% B流速15 ml/min，波长210 nm。
方法 7 (MS):
仪器：Thermo Fisher-Scientific DSQ; 化学电离; 反应物气体氨; 源温度: 200℃;电离能 70eV。
方法 8 (LC-MS):
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System; 柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ30 x 2 mm; 洗脱液 A: 1 l水+ 0.25 ml 99%甲酸，洗脱液 B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml 99%甲酸; 梯度：0.0 min 90% A→ 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 烘箱：50℃; 流速：0.60ml/min;紫外检测： 208-400 nm。
方法 9 (制备型HPLC):
MS 仪器：Waters; HPLC 仪器：Waters; Waters X-Bridge C18 柱，18 mm x 50 mm，5µm，洗脱液 A:水+ 0.05% 三乙胺，洗脱液 B: 乙腈 (ULC) + 0.05% 三乙胺，有梯度; 流速：40 ml/min; 紫外检测： DAD; 210-400 nm。
或者:
MS 仪器：Waters; HPLC 仪器：Waters; Phenomenex Luna 5µ C18 100A 柱，AXIATech. 50 x 21.2 mm，洗脱液A:水+ 0.05%甲酸，洗脱液 B: 乙腈 (ULC) + 0.05%甲酸，有梯度; 流速：40 ml/min; 紫外检测： DAD; 210-400 nm。
或者:
MS 仪器：Waters; HPLC 仪器：Waters; Waters X-Bridge C18 柱，19 mm x 50 mm，5µm，洗脱液 A:水+ 0.05%氨，洗脱液 B: 乙腈 (ULC)，有梯度; 流速：40 ml/min; 紫外检测： DAD; 210-400 nm。
方法 10 (LC-MS):
MS 仪器：Waters SQD; HPLC 仪器：Waters UPLC; 柱：Zorbax SB-Aq (Agilent)，50mm x 2.1 mm，1.8 µm; 洗脱液 A:水+ 0.025%甲酸，洗脱液 B: 乙腈 (ULC) + 0.025%甲酸; 梯度：0.0 min 98% A - 0.9 min 25% A – 1.0 min 5% A - 1.4 min 5% A – 1.41min 98% A – 1.5 min 98% A; 烘箱：40℃; 流速：0.600 ml/min; 紫外检测： DAD; 210nm。
方法 11 (MS):
仪器：Waters ZQ 2000; 电喷雾电离; 洗脱液 A: 1 l水+ 0.25 ml 99%甲酸，洗脱液B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml 99%甲酸; 25% A，75% B; 流速：0.25 ml/min。
方法 12 (GC-MS):
仪器：Thermo Scientific DSQII，Thermo Scientific Trace GC Ultra; 柱：RestekRTX-35MS，15 m x 200 µm x 0.33 µm; 氦的恒定流速：1.20 ml/min; 烘箱：60℃;入口:220℃; 梯度：60℃，30℃/min → 300℃ 保持 3.33 min)。
方法 13 (LC-MS):
MS仪器类型: Waters Synapt G2S; UPLC仪器类型: Waters Acquity I-CLASS; 柱：Waters，HSST3，2.1 x 50 mm，C18 1.8 µm; 洗脱液 A: 1 l水+ 0.01%甲酸; 洗脱液 B: 1l 乙腈 + 0.01%甲酸; 梯度：0.0 min 10% B → 0.3 min 10% B → 1.7 min 95% B →2.5 min 95% B; 烘箱：50℃; 流速：1.20 ml/min; 紫外检测： 210 nm。
方法 14 (LC-MS):
仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System; 柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 µ50 x 1 mm; 洗脱液 A: 1 l水+ 0.25 ml 99%甲酸，洗脱液 B: 1 l 乙腈 + 0.25 ml 99%甲酸; 梯度：0.0 min 95% A→ 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A; 烘箱：50℃; 流速：0.35ml/min;紫外检测： 210-400 nm。
方法 15 (LC-MS):
MS 仪器：Waters (Micromass) QM; HPLC 仪器：Agilent 1100 series; 柱：AgilentZORBAX Extend-C18 3.0 x 50mm 3.5 micron; 洗脱液 A: 1 l水+ 0.01 mol 碳酸铵，洗脱液 B: 1 l 乙腈; 梯度：0.0 min 98% A → 0.2 min 98% A → 3.0 min 5% A→ 4.5min 5% A; 烘箱：40℃; 流速：1.75 ml/min; 紫外检测： 210 nm。
方法 16 (LC-MS):
MS仪器类型: Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC仪器类型: Agilent 1100Series; 柱：Thermo Hypersil GOLD 3 µ20 x 4 mm; 洗脱液 A: 1 l水+ 0.5 ml 50%甲酸，洗脱液 B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50%甲酸; 梯度：0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A→ 4.0 min 10% A; 烘箱：50℃; 流速：2 ml/min; 紫外检测： 210 nm。
在根据上述洗脱剂包含添加剂例如三氟乙酸、甲酸或氨的方法借助制备型HPLC提纯本发明的化合物时，根据本发明的化合物可以以盐形式，例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐制得，只要根据本发明的化合物包含足够的碱性或酸性官能。这样的盐可通过多种本领域技术人员已知的方法转化成相应的游离碱或酸。
盐可以以低于化学计量或超化学计量的形式存在，尤其是在胺或羧酸存在时。另外，对于存在的咪唑并吡嗪，在酸性条件下，盐可以始终存在，甚至在化学计量不足的情况下，而不会在1H-NMR中被识别，并且在各自的IUPAC命名和结构式中没有特别说明和告知。
在以下段落中给出的1H-NMR 谱中的质子信号的多重峰反映了在每种情况下观察到的信号形式，并未考虑高阶的信号现象。
起始化合物和中间体:
实施例 1A
3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡嗪-2-胺
向2.71 g (2,6-二氟苯基)甲醇 [CAS登记号: 19064-18-7] (18.8 mmol，1.3当量)在120 ml 1,2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入4.86 g 叔丁醇钾 (43.3 mmol，3.0当量)并将该混合物在室温下搅拌60 min。随后，加入2.60 g 2-氨基-3-氯-5-甲基吡嗪盐酸盐[CAS登记号: 89182-14-9] (14.4 mmol，1.0当量)，并将该混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷萃取水相3次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物借助Biotage Isolera (340 g硅胶筒，环己烷/乙酸乙酯 梯度，10% ->72% 乙酸乙酯) 纯化。得到1.77 g标题化合物(理论值的39%；85%纯度)。
实施例 2A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
向得自实施例 1A 的1.77 g 3-[(2,6-二氟苄基)氧基]-5-甲基吡嗪-2-胺 (7.05mmol，1.0当量)在50 ml 乙醇中的溶液中加入4A 分子筛和11.1 g 2-氯乙酰乙酸乙酯[CAS登记号: 609-15-4] (70.5 mmol，10当量)，并将该混合物加热至回流过夜。随后，加入11.1 g 2-氯乙酰乙酸乙酯 (70.5 mmol，10.0 当量)并将该混合物加热至回流过夜。然后过滤，浓缩滤液，得到的残余物用乙醚搅拌、过滤并浓缩滤液。残余物用Biotage Isolera(120 g硅胶筒，环己烷/乙酸乙酯 梯度) 提纯2次。分离出0.81 g标题化合物(理论值的16%; 52% 纯度)。
实施例 3A
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸
向得自实施例 2A 的800 mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯 (52% 纯度，1.15 mmol，1.0当量)在10 ml 二噁烷中的溶液加入5.8 ml 1N 氢氧化钠水溶液(5.8 mmol，5当量)并将该混合物在室温下搅拌2 h。随后，浓缩该混合物，将残余物溶于水中，过滤未溶解的固体。用1N水性盐酸酸化滤液，过滤并干燥形成的固体。分离出354 mg标题化合物(理论值的83%; 90% 纯度)。
实施例 4A
rac-(2-氰基丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯
将5.00 g (50.94 mmol) 2-氨基-2-甲基丁腈 [合成记载于：Lonza AG，US 5698704(1997); Deng，S. L.等人 Synthesis 2001，2445; Hjorringgaard，C. U.等人 J. Org.Chem. 2009，74，1329; Ogrel，A.等人 Eur. J. Org. Chem. 2000，857]预先置于50 mlTHF和6.5 ml水中，加入21.83 g (157.92 mmol) 碳酸钾，并在0℃缓慢加入7.9 ml (56.04mmol)氯甲酸苄基酯 (氯甲酸苄酯)。在加入8 ml THF和3 ml水之后，将反应混合物缓慢升至室温，搅拌过夜。然后加入水，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于乙醚中并用石油醚沉淀。过滤出产物，并用少许石油醚洗涤固体，并在高真空中干燥。得到11.35 g目标化合物(理论值的93%)。
实施例 5A
ent-(2-氰基丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
将得自实施例 4A的8 g rac-(2-氰基丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体 [柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5 µm，250 x 20 mm，洗脱液:50% 异己烷，50% 异丙醇，流速：20 ml/min; 40℃，检测: 220 nm]。
对映异构体A: 收率： 3.23 g (> 99% ee)
Rt = 6.69 min [Daicel Chiralcel OJ-H，5 µm，250 x 4.6 mm; 洗脱液: 50% 异己烷，50% 异丙醇; 流速1.0 ml/min; 30℃; 检测: 220 nm]。
实施例 6A
ent-(2-氰基丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)
将得自实施例 4A的8 g rac-(2-氰基丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体 [柱：Daicel Chiralcel OJ-H，5 µm，250 x 20 mm，洗脱液:50% 异己烷，50% 异丙醇，流速：20 ml/min; 40℃，检测: 220 nm]。
对映异构体B: 收率： 3.18 g (> 99% ee)
Rt = 8.29 min [Daicel Chiralcel OJ-H，5 µm，250 x 4.6 mm; 洗脱液: 50% 异己烷，50% 异丙醇; 流速1.0 ml/min; 30℃; 检测: 220 nm]。
实施例 7A
ent-(1-氨基-2-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
将得自实施例 5A的4.00 g (17.22 mmol) ent-(2-氰基丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯溶解在50 ml 7 N的氨的甲醇溶液中，加入5.33 g 雷尼镍，并在大约25 bar下在室温下氢化24h。用Celite过滤，用甲醇洗涤并浓缩。粗产物借助硅胶色谱法 (洗脱液: 二氯甲烷/2N在甲醇中的氨 = 10/0.5) 提纯。得到2.20 g目标化合物(理论值的54%)。
实施例 8A
ent-(1-氨基-2-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)
将得自实施例 6A 的4.00 g (17.22 mmol) ent-(2-氰基丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯溶解在50 ml 7 N氨的甲醇溶液中，加入5.33 g 雷尼镍，并在大约25 bar下在室温下氢化24h。用Celite过滤反应混合物，用甲醇充分洗涤并浓缩。粗产物借助硅胶色谱法 (洗脱液:二氯甲烷/2N在甲醇中的氨 = 10/0.5) 提纯。得到3.56 g目标化合物(理论值的87%)。
实施例 9A
ent-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁烷-2-基}氨基甲酸苄基酯(对映异构体A)
向100 mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸 (0.30mmol，1.0当量)、106 mg ent-(1-氨基-2-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A，实施例 7A) (0.450 mmol，1.5当量)和0.26 ml N,N-二异丙基乙胺 (1.50 mmol，5.0当量)在1.0 ml DMF中的混合物中加入148 mg HATU (0.39 mmol，1.3 当量)，并将该混合物在室温下搅拌1 h。然后添加70 ml水，滤出粗产物。随后，借助Biotage Isolera (10 g硅胶筒，环己烷/乙酸乙酯 梯度) 提纯粗产物，由此分离出74 mg标题化合物 (理论值的41%，92%纯度)。
实施例 10A
rac-N-[(苄氧基)羰基]正亮氨酸甲酯
将12 g (66.05 mmol) rac-正亮氨酸甲酯盐酸盐预先置于974 ml水/THF (8:1)中，加入28.3 g (204.77 mmol)碳酸钾。将反应混合物冷却至0℃。缓慢滴加12.3 ml (72.66mmol)氯甲酸苄酯，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用480 ml水稀释该混合物，并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 = 4:1) 提纯。得到18 g (理论值的97%)的目标化合物。
实施例 11A
rac-(2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄基酯
将得自实施例 10A的16.9 g (60.39 mmol) rac-N-[(苄氧基)羰基]正亮氨酸甲酯在氩气下预先置于584 ml THF中。将该反应混合物冷却至0℃，缓慢滴加70.5 ml (211.38mmol) 3 M 在乙醚中的溴化甲基镁，并在0℃继续搅拌15 min。然后缓慢温热至室温，并在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用1N的盐酸水溶液小心地酸化，将Celite加入反应溶液中并过滤固体。将其用THF充分洗涤并浓缩滤液。残余物在二氯甲烷和水之间分配，用水洗涤有机相2次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 =9:1至 7:3) 提纯，浓缩产物级分。得到15.8 g (理论值的94%)的目标化合物。
实施例 12A
ent-(2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
将15.8 g得自实施例 11A的化合物通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 x 20 mm，洗脱液: 80% 异己烷，20% 乙醇，流速：20 ml/min; 35℃，检测: 210 nm]。
对映异构体A:
收率： 5.4 g (97% ee)
Rt = 5.93 min [Daicel Chiralpak AD-H，5 µm，250 x 4.6 mm; 洗脱液: 80% 异己烷，20% 乙醇; 流速1.0 ml/min; 40℃; 检测: 220 nm]。
实施例 13A
ent-3-氨基-2-甲基庚-2-醇盐酸盐(对映异构体A)
在氩气下，将得自实施例 12A 的1 g (3.58 mmol) ent-(2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)预先置入乙醇 (25 ml)中，加入381 mg (0.36 mmol) 10%的活性炭载钯和10.9 ml (107.38 mmol) 环己烯，将该反应混合物在回流下搅拌3 h。用Millipore®过滤器过滤该混合物，并用乙醇洗涤。向滤液中掺入3.6 ml (7.16 mmol) 2 N在乙醚中的水性盐酸，然后浓缩并在高真空中干燥。得到801 mg (理论值的123%)的目标化合物。将产物不经进一步提纯用于下一反应中。
实施例 14A
rac-6,6,6-三氟正亮氨酸甲酯盐酸盐
将2.7 g (14.58 mmol) rac-6,6,6-三氟正亮氨酸预先置于27.6 ml 在甲醇中的饱和盐酸中，并在回流下搅拌4 h。然后再次向该反应混合物加入10 ml 在甲醇中的饱和盐酸，并将该混合物在回流下搅拌另外4 h。浓缩反应溶液并在高真空下干燥残余物。得到3.8 g目标化合物(理论值的99%，90% 纯度)。
实施例 15A
rac-N-[(苄氧基)羰基]-6,6,6-三氟正亮氨酸甲酯
将得自实施例 14A 的3.8 g (14.39 mmol，90% 纯度) rac-6,6,6-三氟正亮氨酸甲酯盐酸盐预先置于212 ml水/THF (8:1)中，加入6.2 g (44.64 mmol)碳酸钾。将反应混合物冷却至0℃，缓慢滴加2.7 ml (15.84 mmol)氯甲酸苄酯，然后在室温下搅拌过夜。用100ml水稀释该混合物，并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 梯度 4:1) 提纯。得到3.6 g (理论值的76%)的目标化合物。
实施例 16A
rac-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄基酯
在氩气下，将得自实施例 15A的3.2 g (9.70 mmol) rac-N-[(苄氧基)羰基]-6,6,6-三氟正亮氨酸甲酯预先置于94 ml THF中。将该反应混合物冷却至0℃，滴加11.3 ml(33.96 mmol) 3 M 在乙醚中的溴化甲基镁，并在0℃继续搅拌15 min。缓慢温热至室温，并在室温下搅拌过夜。小心地将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，然后加入Celite。过滤固体并用THF充分洗涤，浓缩滤液。将含水残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相再用水洗涤2次，用硫酸钠干燥并过滤，浓缩滤液。残余物借助硅胶色谱法 (环己烷/乙酸乙酯7:3) 提纯，浓缩产物级分。得到3 g (理论值的90%)的目标化合物。
实施例 17A
ent-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
将得自实施例 16A 的1.9 g化合物通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AY-H，5 µm，250 x 20 mm，洗脱液: 90% 异己烷，10% 乙醇，流速：15 ml/min; 35℃，检测: 220 nm]。
对映异构体A:
收率： 766 mg (99% ee)
Rt = 5.12 min [Daicel Chiralpak AY-H，5 µm，250 x 4.6 mm; 洗脱液: 90% 异己烷，10% 乙醇; 流速1.0 ml/min; 30℃; 检测: 220 nm]。
实施例 18A
rac-3-氨基-7,7,7-三氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐
在氩气下，将得自实施例 16A的1 g (3.00 mmol) rac-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄基酯预先置入乙醇 (21 ml)中，加入319 mg (0.30 mmol) 10%活性炭载钯和9.1 ml (89.99 mmol)环己烯，将该反应混合物在回流下搅拌过夜。用Millipore过滤器®过滤该混合物并用乙醇洗涤。向滤液中掺入3 ml (6.00 mmol) 2 N在乙醚中的水性盐酸，浓缩并在高真空中干燥。得到785 mg (理论值的111%)的目标化合物。将产物不经进一步提纯用于下一反应中。
实施例 19A
ent-3-氨基-7,7,7-三氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐(对映异构体A)
在氩气下，将得自实施例 17A 的765 mg (2.29 mmol) ent-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)预先置入乙醇 (16.1 ml)中，加入244 mg(0.23 mmol) 10%活性炭载钯7.0 ml (68.85 mmol)环己烯，将该反应混合物在回流下搅拌3 h。用Millipore®过滤剂过滤该混合物并用乙醇洗涤。向滤液中掺入2.3 ml (4.59 mmol)2 N在乙醚中的水性盐酸，浓缩并在高真空中干燥。得到559 mg (理论值的99%)的目标化合物。
实施例 20A
三氟甲磺酸-3,3,4,4,4-五氟丁基酯
在氩气下预先置入198.49 g (703.51 mmol) 三氟甲磺酸酐。将反应烧瓶浸入70℃的热油浴中，并加热至56℃的内部温度。在35 min 内将88.2 ml (738.68 mmol) 3,3,4,4,4-五氟丁醇滴加至反应混合物中，并将该混合物在浴温70-73℃和内部温度69℃下搅拌2小时。在旋蒸仪上浓缩反应混合物，将残余物溶解在1500 ml 二氯甲烷中。将其用300 ml冷水洗涤1次，用300 ml冷的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次并用300 ml冷水洗涤1次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到192.86 g (理论值的92.6%)的目标化合物。
实施例 21A
rac-5,5,6,6,6-五氟正亮氨酸甲酯盐酸盐(外消旋体)
在氩气下，将132 g (521.0 mmol) N-(二苯基亚甲基)甘氨酸甲酯 [描述于：WO2010/123792 A1，2010;第11-13页]预先置于1000 ml THF (无水的) 中并冷却至-40℃。在30min内滴加 625.2 ml (625.20 mmol)双-(三甲基甲硅烷基)氨基锂 (1 M在THF中)。在-40℃ 10 min后，使内部温度在35 min内升至0℃。将得自实施例 20A的192.86 g (651.25mmol) 三氟甲磺酸-3,3,4,4,4-五氟丁基酯，溶解在400 ml THF中，在0℃滴加至反应溶液中。10 min后，移除冷浴并将该混合物在室温下搅拌3天。随后，将反应混合物冷却至0℃，并滴加410 ml (1.33 mol) 3 N 盐酸水溶液。移除冷浴并将该混合物在室温下搅拌2小时。随后浓缩混合物。得到141.5 g 作为粗混合物的目标化合物(纯度未知)，其不经进一步提纯用于后续步骤中。
实施例 22A
rac-N-[(苄氧基)羰基]-5,5,6,6,6-五氟正亮氨酸甲酯 (外消旋体)
在氩气下，将得自实施例 21A 的141.5 g (520.99 mmol) rac-5,5,6,6,6-五氟正亮氨酸甲酯盐酸盐溶于850 ml THF和850 ml水中，在室温下小心加入223.2 g (1.62 mol)碳酸钾。随后，滴加82 ml (573.09 mmol)氯甲酸苄酯，并将该悬浮液在室温下搅拌过夜。用500 ml 乙酸乙酯萃取反应混合物2次，用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩。用50 ml 二氯甲烷稀释残余物，并借助硅胶色谱法 (洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 9/1- 4/1) 提纯。分离的产物级分借助制备型HPLC [柱：Daiso C18 10µm Bio 300 x 100mm，中性; 洗脱液: 乙腈/水 梯度; 流速：250 ml/min; 温度：RT; 波长：210 nm]再次提纯。得到27.4 g (理论值的14%，97% 纯度)的目标化合物。
实施例 23A
rac-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄基酯 (外消旋体)
在氩气下，将得自实施例 22A的1.7 g (3.68 mmol，80%纯度) rac-N-[(苄氧基)羰基]-5,5,6,6,6-五氟正亮氨酸甲酯 (外消旋体)预先置于THF中，将反应混合物冷却至0℃。滴加4.3 ml (12.89 mmol) 3M 在乙醚中的溴化甲基镁，并在0℃继续搅拌15 min。然后缓慢温热至室温，并在室温下搅拌过夜。小心地将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，然后浓缩反应溶液至其体积的一半。残余物在二氯甲烷和水之间分配，用水洗涤有机相2次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (环己烷/乙酸乙酯 10:1-7:3) 提纯。得到1.31 g (理论值的96%)的目标化合物。
实施例 24A
ent-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
1.31 g 实施例 23A通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体 [柱：DaicelChiralpak AY-H，5 µm，250 x 20 mm，洗脱液: 90% 异己烷，10% 乙醇，流速：15 ml/min;35℃，检测: 220 nm]。
对映异构体A:
收率： 459 mg (99% ee)
Rt = 4.31 min [Daicel Chiralpak AY-H，5 µm，250 x 4.6 mm; 洗脱液: 90% 异己烷，10% 乙醇; 流速1.0 ml/min; 30℃; 检测: 220 nm]。
实施例 25A
ent-3-氨基-6,6,7,7,7-五氟-2-甲基庚-2-醇盐酸盐(对映异构体A)
将得自实施例 24A 的455 mg (1.23 mmol) ent-(6,6,7,7,7-五氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)预先置入8.6 ml 乙醇中，加入131 mg碳载钯(10%的)和3.74 ml (36.96 mmol)环己烯，并将该混合物在回流下搅拌3 h。反应混合物用Millipore过滤器过滤，并用乙醇洗涤。向滤液中掺入1.23 ml氯化氢 (2 N在乙醚中)，浓缩并在高真空中干燥。得到335 mg (理论值的98%)目标化合物。
实施例 26A
rac-2-氨基-3-氟-2-甲基丙腈
标题化合物是文献已知的：
1)McConathy，J.等人，Journal of Medicinal Chemistry 2002，45，2240-2249。
2)Bergmann，E.D.等人，Journal of the Chemical Society 1963，3462-3463。
其它方法:
将1.0 g (0.94 ml; 13.15 mmol)氟代丙酮预先置于11 ml 2 N在甲醇中的氨中。在室温下，依次加入721 mg (14.72 mmol)氰化钠和788 mg (14.72 mmol)氯化铵，并将该混合物在回流下搅拌2 小时。冷却该反应溶液，过滤并用二氯甲烷洗涤。由母液沉淀出固体，将其滤出。在常压下由母液中蒸馏出二氯甲烷和甲醇。得到1.32 g 目标化合物 (理论值的89%，大约90% 纯度)。将产物不经进一步提纯用于下一反应中。
实施例 27A
rac-(2-氰基-1-氟代丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯
向在29 ml THF/水 (9/1)中的得自实施例 26A的1.34 g (11.83 mmol，大约90%)rac-2-氨基-3-氟-2-甲基丙腈加入5.07 g (36.67 mmol)碳酸钾。在0℃，缓慢滴加1.69 ml(11.83 mmol)氯甲酸苄酯，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。滗去溶剂，水相用THF振摇2次，然后滗去THF。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物借助硅胶色谱法(洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 梯度) 分离，产物级分在旋蒸仪上蒸发浓缩。得到1.89 g目标化合物(理论值的66%，97% 纯度)。
实施例 28A
ent-(2-氰基-1-氟代丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
得自实施例 27A 的3.0 g (12.69 mmol) rac-(2-氰基-1-氟代丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体 [柱：Daicel Chiralpak AY-H，5µm，250 x 20 mm，洗脱液: 80% 异己烷，20% 异丙醇，流速：15 ml/min; 40℃，检测: 220nm]。
对映异构体A: 收率： 1.18 g (> 99% ee)
Rt = 5.37 min [Daicel Chiralcel AY-H，5 µm，250 x 4.6 mm; 洗脱液: 70% 异己烷，30% 2-丙醇; 流速1.0 ml/min; 40℃; 检测: 220 nm]。
实施例 29A
ent-(2-氰基-1-氟代丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)
得自实施例 27A 的3.0 g (12.69 mmol) rac-(2-氰基-1-氟代丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体 [柱：Daicel Chiralpak AY-H，5µm，250 x 20 mm，洗脱液: 80% 异己烷，20% 异丙醇，流速：15 ml/min; 40℃，检测: 220nm]。
对映异构体B: 收率： 1.18 g (> 99% ee)
Rt = 6.25 min [Daicel Chiralcel AY-H，5 µm，250 x 4.6 mm; 洗脱液: 70% 异己烷，30% 2-丙醇; 流速1.0 ml/min; 40℃; 检测: 220 nm]。
实施例 30A
rac-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯
在氩气下，向在14.9 ml 7 N在甲醇中的氨中的得自实施例 27A的1.2 g (5.08 mmol)rac-(2-氰基-1-氟代丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯中掺入1.55 g 雷尼镍 (水浆体)，并在大约25 bar氢压和RT下氢化24 小时。用硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤并浓缩。得到1.2g目标化合物(理论值的98%)。
实施例 31A
ent-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
在氩气下，向在14.9 ml 7 N在甲醇中的氨中的得自实施例 28A 的1.2 g (5.08mmol) ent-(2-氰基-1-氟代丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)中掺入1.55 g 雷尼镍 (水浆体)，并在大约25 bar氢压和RT下氢化24 小时。用硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤并浓缩。得到700 mg目标化合物(理论值的57%，大约85% 纯度)。
实施例 32A
ent-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)
在氩气下，向在14.9 ml 7 N在甲醇中的氨中的得自实施例 29A 的1.2 g (5.08mmol) ent-(2-氰基-1-氟代丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)中掺入1.55 g 雷尼镍 (水浆体)，并在大约25 bar氢压和RT下氢化24 小时。用硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤并浓缩。得到1.2 g 目标化合物 (理论值的98%，大约85% 纯度)。
实施例 33A
rac-2-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊腈
将8.0 g (57.1 mmol) 5,5,5-三氟戊-2-酮 [CAS登记号: 1341078-97-4; 商购可得，或者甲基酮可按照本领域技术人员已知的文献已知的方法来制备，例如经由a)两阶段由4,4,4-三氟丁醛根据Y. Bai等人 Angewandte Chemie 2012，51，4112-4116; K. Hiroi等人Synlett 2001，263-265; K. Mikami等人 1982 Chemistry Letters，1349-1352; b)或者由4,4,4-三氟丁酸根据A. A. Wube等人 Bioorganic and Medicinal Chemistry 2011，19，567-579; G. M. Rubottom等人 Journal of Organic Chemistry 1983，48，1550-1552; T. Chen等人 Journal of Organic Chemistry 1996，61，4716-4719。产物的分离可通过蒸馏或色谱法进行。]预先置于47.8 ml 2 N在甲醇中的氨中，在室温下加入3.69 g(75.4 mmol)氰化钠和4.03 g (75.4 mmol)氯化铵，并在回流下搅拌4 小时。冷却反应混合物，加入乙醚并过滤得到的固体。在常压下蒸馏除去滤液中的溶剂。得到作为残余物的8.7g标题化合物 (理论值的92%)，其不经进一步提纯用于后续步骤中。
实施例 34A
rac-(2-氰基-5,5,5-三氟戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯
将得自实施例 33A的8.7 g (52.36 mmol) rac-2-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊腈预先置入128 ml 四氢呋喃/水 = 9/1中，加入22.43 g (162.3 mmol)碳酸钾。在0℃，缓慢滴加8.93 g (52.36 mmol)氯甲酸苄酯。然后使其在搅拌下缓慢温热至室温，并在室温下搅拌过夜。滗去浮在上面的溶剂，残余物用每次100 ml四氢呋喃搅拌2次，然后滗去浮在上面的溶剂。浓缩合并的有机相，粗产物借助硅胶色谱法 (洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 梯度 9/1-4/1) 提纯。得到11.14 g标题化合物 (理论值的68%)。
实施例 35A
ent-(2-氰基-5,5,5-三氟戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
得自实施例 34A 的11.14 g rac-(2-氰基-5,5,5-三氟戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体 [柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5 µm，SFC，250 x 50 mm，洗脱液: 94% 二氧化碳，6%甲醇，流速：200 ml/min，温度：38℃，压力：135bar; 检测: 210 nm]。
对映异构体A: 4.12 g (大约79% ee)
Rt = 1.60 min [SFC，Daicel Chiralpak AZ-H，250 x 4.6 mm，5 µm，洗脱液: 90% 二氧化碳，10%甲醇，流速：3 ml/min，温度：30℃，检测: 220 nm]。
实施例 36A
ent-(2-氰基-5,5,5-三氟戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)
得自实施例 34A 的11.14 g rac-(2-氰基-5,5,5-三氟戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体 [柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5 µm，SFC，250 x 50 mm，洗脱液: 94% 二氧化碳，6%甲醇，流速：200 ml/min，温度：38℃，压力：135bar; 检测: 210 nm]。
对映异构体B: 4.54 g (大约70% ee，纯度大约89%)
Rt = 1.91 min [SFC，Daicel Chiralpak AZ-H，250 x 4.6 mm，5 µm，洗脱液: 90% 二氧化碳，10%甲醇，流速：3 ml/min，温度：30℃，检测: 220 nm]。
实施例 37A
ent-(1-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
将得自实施例 35A 的4.12 g (13.17 mmol) ent-(2-氰基-5,5,5-三氟戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A) 溶解在39 ml 7 N在甲醇中的氨溶液中，在氩气下加入4 g雷尼镍 (50%的水浆体)。反应混合物在高压釜中在20-30 bar下氢化过夜。再次加入1 g 雷尼镍 (50%的水浆体)，反应混合物在高压釜中在20-30 bar下氢化5 h。用硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤并浓缩。得到3.35 g (理论值的56%; 纯度大约67%)的目标化合物，其不经进一步提纯用于后续步骤中。
实施例 38A
ent-(1-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)
将得自实施例 36A 的4.54 g (13.45 mmol; 纯度大约89%) ent-(2-氰基-5,5,5-三氟戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)溶解在39 ml 7 N在甲醇中的氨溶液中，在氩气下加入5 g 雷尼镍 (50%的水浆体)。反应混合物在高压釜中在20-30 bar下氢化3 h。用硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤并浓缩。得到4.20 g (理论值的97%; 纯度大约95%)的目标化合物，其不经进一步提纯用于后续步骤中。
实施例 39A
rac-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯
将20 g (178.3 mmol) rac-2-氨基-2-甲基戊腈 (描述于：Deng，S L.等人，Synthesis2001，2445-2449; Freifelder，M.等人，J. Am. Chem. Soc. 1960，696-698)预先置于2.63l THF/水 (8/1) 中，加入76.4 g (552.7 mmol)碳酸钾。然后，在0℃缓慢滴加27.6 ml(196.1 mmol)氯甲酸苄酯，并将该混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将水加入残余物中，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 = 4/1) 提纯。得到43.84 g目标化合物(理论值的76%，76% 纯度)。
实施例 40A
ent-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
得自实施例 39A的43.8 g (135.3 mmol) rac-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体 [柱：SFC Chiralpak AZ-H，5 µm，250 x 50mm，洗脱液: 85% CO2，15%甲醇，流速：250 ml/min; 温度：28℃，反压（backpressure）：100bar，检测: 220 nm]。
对映异构体A: 收率： 13.13 g (> 99% ee)
Rt = 2.76 min [SFC Chiralpak AZ-H，5 µm，250 x 4.6 mm; 洗脱液: 90% CO2，10%甲醇; 流速：3 ml/min; 检测: 220 nm]。
实施例 41A
ent-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)
得自实施例 39A 的43.8 g (135.3 mmol) rac-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体 [柱：SFC Chiralpak AZ-H，5 µm，250 x50 mm，洗脱液: 85% CO2，15%甲醇，流速：250 ml/min; 温度：28℃，反压：100 bar，检测:220 nm]。
对映异构体B: 收率： 13.48 g (大约90.4% ee)
Rt = 3.93 min [SFC Chiralpak AZ-H，5 µm，250 x 4.6 mm; 洗脱液: 90% CO2，10%甲醇; 流速：3 ml/min; 检测: 220 nm]。
实施例 42A
ent-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
将得自实施例的13.1 g (53.31 mmol) ent-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A) 溶解在155 ml 7 N在甲醇中的氨溶液中，在氩气下加入16.5 g 雷尼镍 (50%的水浆体)。反应混合物在高压釜中在20-30 bar下氢化过夜。用Celite过滤反应混合物，用甲醇、二氯甲烷/2 N在甲醇中的氨 (20/1)洗涤并浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (洗脱液:二氯甲烷/甲醇 40/1-20/1) 提纯。得到9.85 g目标化合物(理论值的63%，86% 纯度)。
实施例 43A
ent-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)
将得自实施例 41A 的13.5 g (54.73 mmol) ent-(2-氰基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)溶解在159 ml 7 N在甲醇中的氨溶液中，在氩气下加入16.95 g 雷尼镍(50%的水浆体)。反应混合物在高压釜中在20-30 bar下氢化过夜。用Celite过滤反应混合物，用甲醇、二氯甲烷/2 N在甲醇中的氨 (10/1)洗涤并浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (洗脱液: 二氯甲烷/甲醇 40/1-20/1) 提纯。得到9.46 g目标化合物(理论值的61%，88% 纯度)。
实施例 44A
rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4-氟代丁腈
将16.5 g (74.91 mmol) [(二苯基亚甲基)氨基]乙腈预先置入495 ml绝对THF中，在-78℃，在氩气下，加入35.96 ml (89.89 mmol)正丁基锂 (2.5 N在己烷中)，并将该混合物在 -78℃搅拌15 min。随后，反应溶液温热至0℃。将13.03 g (74.91 mmol) 1-碘-2-氟代乙烷滴加至反应溶液中，在0℃继续搅拌15 min。在0℃用水猝灭该反应溶液，加入乙酸乙酯并用饱和氯化钠水溶液洗涤。水相用乙酸乙酯反萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并用旋蒸仪浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (洗脱液: 二氯甲烷/环己烷 = 1/1-2/1) 提纯。得到18.7 g目标化合物(理论值的80%，85% 纯度)。
实施例 45A
rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4,4-二氟丁腈
将18 g (81.72 mmol) [(二苯基亚甲基)氨基]乙腈预先置入500 ml绝对THF中，在-78℃，在氩气下加入39.22 ml (98.06 mmol) 正丁基锂 (2.5 N在己烷中)，并将该混合物在-78℃搅拌另外15 min。随后，反应溶液温热至0℃。将17.25 g (89.89 mmol) 1,1-二氟-2-碘乙烷滴加至反应溶液中，在0℃继续搅拌15 min。在0℃用水猝灭该反应溶液，加入乙酸乙酯并用半饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物3次。合并的水相用乙酸乙酯反萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并用旋蒸仪浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (洗脱液: 二氯甲烷/环己烷 1/1) 提纯。得到13.57 g目标化合物(理论值的49%，84% 纯度)。
实施例 46A
rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-5-氟代戊腈
将18 g (81.72 mmol) [(二苯基亚甲基)氨基]乙腈预先置入500 ml绝对THF中，在-78℃在氩气下加入39.22 ml (98.06 mmol) 正丁基锂 (2.5 N在己烷中)，并将该混合物在 -78℃搅拌另外15 min。随后，该反应溶液温热至0℃，将16.9 g (89.89 mmol) 1-氟-3-碘丙烷滴加至反应溶液中，在0℃继续搅拌15 min。在0℃用水猝灭该反应溶液，加入乙酸乙酯并用饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物。水相用乙酸乙酯反萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并用旋蒸仪浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (洗脱液: 100% 甲苯，用二氯甲烷/环己烷 = 1/1-2/1后提纯) 提纯。得到总计16.73 g 目标化合物 (理论值的73%)。
实施例 47A
rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4-氟-2-甲基丁腈
将得自实施例 44A的19.94 g (63.64 mmol，85% 纯度) rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4-氟代丁腈预先置入421 ml绝对THF中，在-78℃在氩气下加入25.71 ml (64.28mmol) 正丁基锂 (2.5 N在己烷中)，并将该混合物在 -78℃搅拌另外10 min。随后，将36.1g (254.57 mmol) 碘甲烷在-78℃加入到反应溶液中。将该反应混合物经4.5 h缓慢温热至0℃。在起始原料完全反应完后，在0℃用水猝灭该反应溶液，加入乙酸乙酯并用饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物2次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并用旋蒸仪浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 = 15/1) 提纯。得到17.2 g目标化合物(理论值的78%，81% 纯度)。
实施例 48A
rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁腈
将得自实施例 45A的13.07 g (38.62 mmol) rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4,4-二氟丁腈预先置入255 ml绝对THF中，在-78℃在氩气下加入15.6 ml (39.0 mmol) 正丁基锂(2.5 N在己烷中)，并将该混合物在 -78℃搅拌另外10 min。随后，将22.6 g (154.46mmol) 碘甲烷在-78℃加入到反应溶液中。将该反应混合物经3.5 h缓慢温热至0℃。在起始原料完全反应完后，在0℃用水猝灭该反应溶液，加入乙酸乙酯并用饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物2次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并用旋蒸仪浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 = 15/1) 提纯。得到11.4 g目标化合物(理论值的91%，92% 纯度)。
实施例 49A
rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-5-氟-2-甲基戊腈
将得自实施例 46A的16.73 g (59.68 mmol) rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-5-氟代戊腈预先置入394 ml绝对THF中，在-78℃在氩气下加入24.11 ml (60.27 mmol) 正丁基锂(2.5 N在己烷中)，并将该混合物在 -78℃搅拌另外10 min。随后，将34.93 g (238.70mmol) 碘甲烷在-78℃加入到反应溶液中。将该反应混合物经4.5 h缓慢温热至0℃。在0℃用水猝灭该反应溶液，加入乙酸乙酯并用饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物2次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并用旋蒸仪浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 =15/1) 提纯。得到18.94 g目标化合物(理论值的95%，88% 纯度)。
实施例 50A
rac-2-氨基-4-氟-2-甲基丁腈盐酸盐
将得自实施例 47A 的17.45 g (50.45 mmol; 81% 纯度) rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4-氟-2-甲基丁腈溶解在235.6 ml 四氢呋喃和9.1 ml水中，加入111 ml (55.46mmol)氯化氢溶液(0.5 N在乙醚中)并将该混合物在室温下搅拌过夜。将25.21 ml (50.42mmol)氯化氢溶液 (2 N在乙醚中) 加入到略微浑浊的反应溶液中并用旋蒸仪浓缩。分离出的粗产物不经进一步的提纯直接继续转化。
实施例 51A
rac-(2-氰基-4-氟代丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯
将得自实施例 50A的粗制rac-2-氨基-4-氟-2-甲基丁腈盐酸盐产物预先置入165 ml四氢呋喃/水 (1:1)中，加入28.57 g (206.71 mmol)碳酸钾和9.46 g (55.46 mmol)氯甲酸苄酯。反应混合物 (两相混合物)在室温下搅拌过夜。向该反应中重新加入1.72 g (10.1mmol)氯甲酸苄酯，并将该混合物在室温下搅拌另外2 h。随后，将该两相体系彼此分离，用乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，然后用硫酸钠干燥，过滤并用旋蒸仪浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 梯度 = 20/1-5/1) 提纯。得到5.04 g目标化合物(理论值的38%，经2个阶段，96% 纯度)。
实施例 52A
rac-2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁腈盐酸盐
将得自实施例 48A 的10.84 g (33.43 mmol; 92% 纯度) rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁腈溶解在156 ml 四氢呋喃和6 ml水中，加入73.5 ml (36.77mmol)氯化氢溶液 (0.5 N在乙醚中)并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应溶液中掺入16.71 ml (33.43 mmol)氯化氢溶液 (2 N在乙醚中) 并用旋蒸仪浓缩。分离出的粗产物不经进一步的提纯直接继续转化。
实施例 53A
rac-(2-氰基-4,4-二氟丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯
将得自实施例 52A的粗制rac-2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁腈盐酸盐产物预先置入109ml 四氢呋喃/水 (1:1)中，加入18.94 g (137.06 mmol)碳酸钾和6.27 g (36.77 mmol)氯甲酸苄酯。反应混合物 (两相混合物)在室温下搅拌过夜。向该反应中重新加入1.14 g(6.69 mmol)氯甲酸苄酯，并将该混合物在室温下搅拌另外2 h。随后，将该两相体系彼此分离，用乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，然后用硫酸钠干燥，过滤并用旋蒸仪浓缩。残余物借助硅胶色谱法 (洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 梯度 =20/1-5/1) 提纯。得到7.68 g目标化合物(理论值的61%，经2个阶段，71% 纯度)。
实施例 54A
rac-2-氨基-5-氟-2-甲基戊腈盐酸盐
将得自实施例 49A 的18.94 g (56.62 mmol; 88% 纯度) rac-2-[(二苯基亚甲基)氨基]-5-氟-2-甲基戊腈溶解在264.6 ml 四氢呋喃和10.2 ml水中，加入124.6 ml (62.28mmol)氯化氢溶液 (0.5 N在乙醚中)并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应溶液中掺入28.3 ml (56.62 mmol)氯化氢溶液 (2 N在乙醚中) 并用旋蒸仪浓缩。分离出的粗产物不经进一步的提纯直接继续转化。
实施例 55A
rac-(2-氰基-5-氟代戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯
将得自实施例 54A的粗制rac-2-氨基-5-氟-2-甲基戊腈盐酸盐产物预先置入185 ml四氢呋喃/水 (1/1)中，加入32.09 g (232.18 mmol)碳酸钾和10.63 g (62.29 mmol)氯甲酸苄酯。反应混合物 (两相混合物)在室温下搅拌过夜。向该反应中重新加入1.93 g(11.33 mmol)氯甲酸苄酯，并将该混合物在室温下搅拌另外2 h。随后，将该两相体系彼此分离，用乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，然后用硫酸钠干燥，过滤并用旋蒸仪浓缩。残余物借助硅胶色谱法提纯(洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 梯度= 20/1-5/1)。得到11.77 g目标化合物(理论值的72%，经2个阶段，92% 纯度)。
实施例 56A
ent-(2-氰基-4,4-二氟丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
得自实施例 53A 的7.68 g (20.33 mmol，71% 纯度) rac-(2-氰基-4,4-二氟丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体 [柱：DaicelChiralpak AY-H，5 µm，250 x 20 mm，洗脱液: 80% 异己烷，20% 异丙醇，流速：25 ml/min;温度：22℃，检测: 210 nm]。
对映异构体A: 收率： 2.64 g (> 99% ee)
Rt = 6.67 min [Chiralpak AY-H，5 µm，250 x 4.6 mm; 洗脱液: 80% 异己烷，20%异丙醇; 流速：3 ml/min; 检测: 220 nm]。
实施例 57A
ent-(2-氰基-4,4-二氟丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)
得自实施例 53A 的7.68 g (20.33 mmol，71% 纯度) rac-(2-氰基-4,4-二氟丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体 [柱：DaicelChiralpak AY-H，5 µm，250 x 20 mm，洗脱液: 80% 异己烷，20% 异丙醇，流速：25 ml/min;温度：22℃，检测: 210 nm]。
对映异构体B: 收率： 2.76 g (93% ee)
Rt = 7.66 min [Chiralpak AY-H，5 µm，250 x 4.6 mm; 洗脱液: 80% 异己烷，20%异丙醇; 流速：3 ml/min; 检测: 220 nm]。
实施例 58A
ent-(2-氰基-5-氟代戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
得自实施例 55A 的11.77 g (40.97 mmol，92% 纯度) rac-(2-氰基-5-氟代戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体 [柱：SFC DaicelChiralpak AZ-H，5 µm，250 x 30 mm，洗脱液: 90% CO2，10%甲醇，流速：100 ml/min; 温度：40℃，检测: 210 nm]。
对映异构体A: 收率： 5.7 g (> 99% ee)
Rt = 1.76 min [SFC Chiralpak AZ-3，3 µm，50 x 4.6 mm; 洗脱液: CO2/甲醇 梯度(5%-60%甲醇); 流速：3 ml/min; 检测: 220 nm]。
实施例 59A
ent-(2-氰基-5-氟代戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)
得自实施例 55A 的11.77 g (40.97 mmol，92% 纯度) rac-(2-氰基-5-氟代戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯通过在手性相上的制备型分离分离成对映异构体 [柱：SFC DaicelChiralpak AZ-H，5 µm，250 x 30 mm，洗脱液: 90% CO2，10%甲醇，流速：100 ml/min; 温度：40℃，检测: 210 nm]。
对映异构体B: 收率： 5.0 g (> 99% ee)
Rt = 1.97 min [SFC Chiralpak AZ-3，3 µm，50 x 4.6 mm; 洗脱液: CO2/甲醇 梯度(5%-60%甲醇); 流速：3 ml/min; 检测: 220 nm]。
实施例 60A
ent-(1-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
将得自实施例 56A 的2.3 g (8.57 mmol) ent-(2-氰基-4,4-二氟丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)溶解在75 ml 7 N在甲醇中的氨溶液中，在氩气下加入2.66 g 雷尼镍 (50%的水浆体)。反应混合物在高压釜中在20-30 bar下氢化1.5 h。用Celite过滤反应混合物，用甲醇和2 N在甲醇中的氨洗涤，并浓缩。得到2.23 g目标化合物(理论值的94%，98% 纯度)。
实施例 61A
ent-(1-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)
将得自实施例 57A 的2.76 g (10.29 mmol) ent-(2-氰基-4,4-二氟丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)溶解在90 ml 7 N在甲醇中的氨溶液中，在氩气下加入3.19 g雷尼镍 (50%的水浆体)。反应混合物在高压釜中在20-30 bar下氢化1.5 h。用Celite过滤反应混合物，用甲醇和2 N在甲醇中的氨洗涤，并浓缩。得到2.64 g目标化合物(理论值的88%，93% 纯度)。
实施例 62A
ent-(1-氨基-5-氟-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)
将得自实施例 58A 的5.7 g (21.57 mmol) ent-(2-氰基-5-氟代戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)溶解在125 ml 7 N在甲醇中的氨溶液中，在氩气下加入6.68 g雷尼镍 (50%的水浆体)。反应混合物在高压釜中在20-30 bar下氢化4.5 h。用Celite过滤反应混合物，用甲醇和2 N在甲醇中的氨洗涤，并浓缩。得到5.22 g目标化合物(理论值的77%，85% 纯度)。
实施例 63A
ent-(1-氨基-5-氟-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)
将得自实施例 59A 的5.0 g (18.92 mmol) ent-(2-氰基-5-氟代戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)溶解在110 ml 7 N在甲醇中的氨溶液中，在氩气下加入5.86 g雷尼镍 (50%的水浆体)。反应混合物在高压釜中在20-30 bar下氢化4.5 h。用Celite过滤反应混合物，用甲醇和2 N在甲醇中的氨洗涤，并浓缩。得到4.6 g目标化合物(理论值的84%，93% 纯度)。
实施例 64A
rac-4-氟-2-甲基丁烷-1,2-二胺二盐酸盐
将得自实施例 51A 的1.00 g (4.00 mmol) rac-(2-氰基-4-氟代丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯溶解在114 ml 乙醇/冰醋酸 (1/1) 中，加入0.85 g活性炭载钯(10%)。反应混合物在高压釜中在30-50 bar下氢化3 h。反应混合物用折叠滤纸过滤，以乙醇洗涤，然后在通过Millipore过滤器再过滤一次。向滤液中掺入10 ml氯化氢溶液(2 N在乙醚中)，然后蒸发浓缩。得到1.04 g 目标化合物，其不经进一步提纯用于后续步骤中。
实施例 65A
ent-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
将得自实施例 3A的50 mg (0.15 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与74 mg (0.20 mmol) HATU和0.13 ml (0.75 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先放置在0.5 ml DMF中，并在室温下搅拌20 min。随后，将得自实施例 43A 的49mg (0.17 mmol; 88% 纯度) ent-(1-氨基-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)加入到反应溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后用乙腈和水稀释该混合物，掺入TFA，借助制备型HPLC (RP18 柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1% TFA) 提纯。合并产物级分，浓缩并冻干。得到66 mg 目标化合物 (理论值的65%)。
实施例 66A
ent-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)
将得自实施例 3A的60 mg (0.18 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与75 mg (0.20 mmol) HATU和0.094 ml (0.54 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先置入0.53 ml DMF中，预搅拌10 min，然后加入得自实施例 32A的55 mg (0.19mmol，85%) ent-(1-氨基-3-氟-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)，并将该混合物在室温下搅拌2.5 h。向该反应溶液中掺入乙腈、水和TFA，借助制备型HPLC (RP18柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1% TFA) 提纯。合并产物级分并浓缩。随后，残余物溶解在二氯甲烷和少许甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。用二氯甲烷萃取水相2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。得到62 mg 目标化合物 (理论值的62%)。
实施例 67A
ent-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)
将得自实施例 3A的60 mg (0.18 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与75 mg (0.20 mmol) HATU和0.094 ml (0.54 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先置入0.53 ml DMF中并搅拌15 min。随后，加入得自实施例 38A的69 mg (0.22mmol; 大约95% 纯度) ent-(1-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)，并将该混合物在室温下搅拌2.5 h。向该反应溶液中掺入乙腈、水和TFA，借助制备型HPLC (RP18 柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1% TFA) 提纯。合并产物级分并浓缩。随后，残余物溶解在二氯甲烷和少许甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。用二氯甲烷萃取水相2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。得到86 mg 目标化合物(理论值的77%)。
实施例 68A
ent-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]-5-氟-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐(对映异构体B)
将得自实施例 3A的80 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与119 mg (0.31 mmol) HATU和0.21 ml (1.20 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先置入0.80 ml DMF中，并搅拌20 min。随后，加入得自实施例 63A的91 mg (0.31mmol; 93% 纯度) ent-(1-氨基-5-氟-2-甲基戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)，并将该混合物在室温下搅拌0.5 h。向该反应溶液中掺入乙腈、水和TFA，借助制备型HPLC (RP18 柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1% TFA) 提纯。得到109 mg目标化合物(理论值的56%，大约86% 纯度)。
实施例 69A
ent- {1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基}氨基甲酸苄酯 (对映异构体A)
将得自实施例 3A的80 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与119 mg (0.31 mmol) HATU和0.21 ml (1.20 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先置入0.80 ml DMF中，并搅拌20 min。随后，加入得自实施例 60A的85 mg (0.30mmol; 98% 纯度) ent-(1-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体A)，并将该混合物在室温下搅拌0.5 h。向反应溶液中掺入水，在室温下搅拌30 min。过滤得到的固体，用水洗涤并干燥。得到127 mg 目标化合物 (理论值的90%)。
实施例 70A
ent- {1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基}氨基甲酸苄酯 (对映异构体B)
将得自实施例 3A的80 mg (0.24 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与119 mg (0.31 mmol) HATU和0.21 ml (1.20 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先置入0.80 ml DMF中，并搅拌20 min。随后，加入得自实施例 61A的85 mg (0.29mmol; 93% 纯度) ent-(1-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B)，并将该混合物在室温下搅拌0.5 h。将水掺入该反应溶液中，在室温下搅拌30 min。过滤得到的固体，用水洗涤，借助制备型HPLC (RP18 柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%TFA) 提纯。得到93 mg 目标化合物 (理论值的55%)。
实施例 71A
8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
在氩气下，将1 g (7.72 mmol) 3-氯吡嗪-2-胺溶解在35 ml 乙醇中，加入6.35 g(38.6 mmol) 2-氯-3-氧代丁酸乙酯。反应混合物在回流下搅拌大约40 h。冷却并蒸发浓缩该混合物 (干冰冷却; 油泵在大约0.4 mbar;水浴温60℃)。向残余物中掺入乙腈并搅拌。滤液蒸发浓缩并借助硅胶色谱法 (洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 梯度) 提纯。得到140 mg目标化合物 (理论值的6%)。
实施例 72A
8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸
将得自实施例 71A 的140 mg (0.47 mmol) 8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯溶解在1.9 ml 1,4-二噁烷中，加入1.9 ml 2 N 氢氧化钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用6N盐酸酸化反应混合物并蒸发浓缩该混合物。向残余物中加入少许水，短时搅拌，随后过滤产生的沉淀。得到68 mg 目标化合物 (理论值的68%)。
实施例 73A
8-氯-N-(3,4-二氟苄基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
向得自实施例 72A的65 mg (0.31 mmol) 8-氯-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸在3.5 ml 二氯甲烷和0.1 ml DMF中的溶液中加入99 mg (0.31 mmol) (苯并三唑-1-基氧基)双-二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐 (TBTU)、44 mg (0.31 mmol) 1-(3,4-二氟苯基)甲胺和0.17 ml (1.54 mmol) 4-甲基吗啉，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该混合物中加入2 ml水，短时搅拌，然后用Extrelut筒过滤。用二氯甲烷/乙酸乙酯充分洗涤，蒸发浓缩滤液，借助制备型HPLC (Macherey-Nagel，VP50/21 Nucleodur C18 Gravity，5 µm，21 x 50mm，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%浓氨水溶液)提纯残余物。得到50 mg 目标化合物(理论值的49%)。
实施例 74A
3-(环丁基甲氧基)吡嗪-2-胺
向1.05 g (26.25 mmol; 60% 纯度) 氢化钠在15 ml DMF中的混合物中加入1.33 g(15.44 mmol) 环丁基甲醇，并将该混合物在室温下搅拌1 h。随后，加入1.0 g (7.72mmol) 3-氯吡嗪-2-胺在10 ml DMF中的混合物，并将该反应混合物加热至100℃。20 h后，将水加入该混合物中，并用乙酸乙酯多次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发浓缩。得到的残余物借助硅胶色谱法 (洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯梯度)提纯。得到1.25 g标题化合物(理论值的89%; 98% 纯度)。
实施例 75A
8-(环丁基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯
在氩气下，将得自实施例 74A 的150 mg (0.84 mmol) 3-(环丁基甲氧基)吡嗪-2-胺溶解在6 ml 乙醇中，加入689 mg (38.6 mmol) 2-氯-3-氧代丁酸乙酯。将反应混合物在回流下搅拌大约48 h。使混合物冷却并蒸发浓缩 (干冰冷却; 油泵在大约0.4 mbar;水浴温60℃)。残余物溶解在少许乙酸乙酯中，并借助硅胶色谱法 (洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯 梯度) 提纯。得到75 mg 目标化合物 (理论值的30%)。
实施例 76A
8-(环丁基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸
将得自实施例的72 mg (0.25 mmol) 8-(环丁基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸乙酯溶解在1.5 ml 1,4-二噁烷中，加入1 ml 2 N 氢氧化钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌3 h。用6N盐酸酸化反应混合物，加入二氯甲烷，并用Extrelut筒过滤。用二氯甲烷/乙酸乙酯充分洗涤。蒸发浓缩滤液，并在高真空下干燥。得到55 mg 目标化合物 (理论值的85%)。
工作实施例
实施例 1
ent-N-[(2S)-2-氨基-2-甲基丁基]-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
将74.0 mg得自实施例 9A 的ent-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]-2-甲基丁烷-2-基}氨基甲酸苄基酯(0.134 mmol，1.0当量)和9.4 mg 在炭上的氢氧化钯20% (0.01 mmol，0.1 当量)在乙醇中的混合物在标准压力下氢化2 h。随后，用硅藻土过滤该混合物，洗涤，并浓缩滤液。粗产物借助制备型HPLC(方法 6) 提纯，由此得到39 mg标题化合物 (理论值的66%)。
实施例 2
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2S)-己烷-2-基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
向60.0 mg得自实施例 3A 的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸 (0.180 mmol，1.0当量)、27.0 mg (2S)-己烷-2-胺 [CAS登记号: 70492-67-0](0.270 mmol，1.5当量)和0.16 ml N,N-二异丙基乙胺 (0.90 mmol，5当量)在0.60 ml DMF中的混合物中加入89.0 mg HATU (0.234 mmol，1.3 当量)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。随后用水搅拌，过滤出固体，用水洗涤并在高真空下干燥。得到46 mg标题化合物(理论值的58%)。
实施例 3
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基己烷-2-基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
向60.0 mg得自实施例 3A 的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸 (0.180 mmol，1.0当量)、31.6 mg (2R)-2-氨基己烷-1-醇[CAS登记号: 80696-28-2] (0.27 mmol，1.5当量)和0.16 ml N,N-二异丙基乙胺 (0.90 mmol，5当量)在0.60ml DMF中的混合物中加入89.0 mg HATU (0.234 mmol，1.3 当量)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。随后用水搅拌，过滤出固体，用水洗涤并在高真空下干燥。得到59.0 mg标题化合物(理论值的72%)。
实施例 4
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-(3,4-二氟苯基)环丙基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
向得自实施例 3A的60.0mg 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸 (0.180 mmol，1.0当量)、 45.7 mg 1-(3,4-二氟苯基)环丙胺 [CAS登记号:474709-85-8] (0.27 mmol，1.5当量)和0.16 ml N,N-二异丙基乙胺 (0.90 mmol，5当量)在0.60 ml DMF中的混合物中加入89.0 mg HATU (0.234 mmol，1.3 当量)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。随后用水搅拌，过滤出固体，用水洗涤并在高真空下干燥。得到61.0 mg标题化合物(理论值的69%)。
实施例 5
rac-N-(2-氨基-2,4-二甲基戊基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
将70 mg (0.21 mmol) 得自实施例 3A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与96 mg (0.25 mmol) HATU和0.18 ml (1.05 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先置入2.1 ml DMF中，搅拌10 min，然后在室温下加入33 mg (0.25 mmol) rac-2,4-二甲基戊烷-1,2-二胺，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷萃取反应混合物，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物借助制备型HPLC (RP18 柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1% TFA) 来提纯。产物级分用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷来洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。得到69 mg 目标化合物 (理论值的72%)。
实施例 6
ent-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-N-(7,7,7-三氟-2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
将得自实施例 3A的70 mg (0.21 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与96 mg (0.25 mmol) HATU和0.18 ml (1.05 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先置入2.1 ml DMF中，搅拌10 min，然后在室温下加入得自实施例 19A的50 mg(0.25 mmol) ent-3-氨基-7,7,7-三氟-2-甲基庚-2-醇，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷萃取反应混合物，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物借助制备型HPLC(RP18 柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1% TFA) 来提纯。产物级分用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。得到98 mg 目标化合物 (理论值的86%)。
实施例 7
ent-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(2-羟基-2-甲基庚烷-3-基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
将得自实施例 3A的70 mg (0.21 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与96 mg (0.25 mmol) HATU和0.18 ml (1.05 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先置入2.1 ml DMF中，搅拌10 min，然后在室温下加入得自实施例 13A的36.6 mg(0.25 mmol) ent-3-氨基-2-甲基庚-2-醇，并将该混合物在室温下搅拌过夜。再次加入24mg (0.06 mmol) HATU并将该混合物在室温下搅拌1.5 小时。将水和二氯甲烷加入反应溶液中。分离相，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物借助制备型HPLC (RP18 柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1% TFA) 来提纯。产物级分用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。得到59 mg 目标化合物 (理论值的59%)。
实施例 8
反式-4-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]甲基}环己烷甲酸甲酯
将得自实施例 3A的50 mg (0.15 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与68.4 mg (0.18 mmol) HATU和0.13 ml (0.75 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先置入2 ml DMF中，在室温下搅拌10 min。随后，将46.7 mg (0.23 mmol) 反式-4-氨基甲基环己烷甲酸甲酯盐酸盐加入该反应溶液中，在室温下搅拌过夜。反应混合物借助制备型HPLC (RP18 柱; 洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.05%甲酸) 来提纯。得到50 mg目标化合物 (理论值的73%)。
实施例 9
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基-N-[(3S)-2-氧代吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
将得自实施例 3A的50 mg (0.15 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与68.4 mg (0.18 mmol) HATU和0.13 ml (0.75 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先置入2 ml DMF中，在室温下搅拌10 min。随后，将22.5 mg (0.22 mmol) (S)-3-氨基吡咯烷-2-酮加入该反应溶液中，在室温下搅拌过夜。反应混合物借助制备型HPLC(RP18 柱; 洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.05%甲酸) 来提纯。得到50 mg 目标化合物 (理论值的80%)。
实施例 10
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(6-氟代喹啉-4-基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
将得自实施例 3A的50 mg (0.15 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与74 mg (0.20 mmol) HATU和0.03 ml (0.30 mmol) 4-甲基吗啉预先置入2 ml DMF中，在室温下搅拌30 min。随后，将36.5 mg (0.23 mmol) 6-氟代喹啉-4-胺加入该反应溶液中，在室温下搅拌1 小时。反应混合物借助制备型HPLC (RP18 柱; 洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.05%甲酸) 来提纯。得到22 mg 目标化合物 (理论值的31%)。
实施例 11
反式-4-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]甲基}环己烷甲酸盐酸盐
将得自实施例 8 的43 mg (0.088 mmol) 反式-4-{[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]甲基}环己烷甲酸甲酯溶解在3 ml THF/甲醇 (5/1) 中，加入0.44 ml (0.44 mmol) 1 N氢氧化锂水溶液，并将该混合物在室温下搅拌6 h。加入0.44 ml (0.44 mmol) 1 N氢氧化锂水溶液，并将该混合物在室温下搅拌4 h。然后，加入0.44 ml (0.44 mmol) 1 N氢氧化锂水溶液，并重新在室温下搅拌4 h。然后，再次加入0.44 ml (0.44 mmol) 1 N氢氧化锂水溶液，并将该混合物在室温下搅拌4 h。反应溶液用1 N水性盐酸酸化，蒸馏除去有机溶剂。过滤产生的沉淀，用水洗涤并在高真空下干燥。随后，冻干残余物。得到31 mg 目标化合物 (理论值的65%)。
实施例 12
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[2-(1-羟基环戊基)乙基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
将12.9 mg (0.1 mmol) 1-(2-氨基乙基)环戊醇预先置于96孔深孔多滴定板中。依次加入33.3 mg (0.1 mmol) 得自实施例 3A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸在0.3 ml DMF中的溶液和45.6 mg (0.12 mol) HATU在0.3 ml DMF中的溶液。在添加20.2 mg (0.2 mmol) 4-甲基吗啉后，将该混合物在室温下振摇过夜。然后，过滤该混合物，通过制备型LC-MS (方法 9)由滤液分离出目标化合物。含产物的级分借助离心干燥器在真空中浓缩。每个产物级分的残余物溶解在0.6 ml DMSO中。将它们合并，最终在离心干燥器中除去溶剂。得到10.5 mg (理论值的21.5%; 91% 纯度)。
类似于实施例 12，通过得自实施例 3A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与合适的商购可得的或前述胺在所述条件下反应制备表1中示出的实施例化合物：
实施例 37
ent-N-(2-氨基-3-氟-2-甲基丙基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺 (对映异构体B)
在氩气下，将得自实施例 66A 的62 mg (0.11 mmol) ent- {1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]-3-氟-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸苄基酯 (对映异构体B) 溶解在2.9 ml 乙醇中，加入6 mg活性炭载钯(10%)，并将该反应混合物在标准压力下在室温下氢化45 min。用Celite过滤反应混合物，并用乙醇充分洗涤，并浓缩滤液。残余物 借助厚层色谱法(洗脱液: 二氯甲烷/2 M在甲醇中的氨溶液 =20/1)提纯。得到34 mg 目标化合物 (理论值的47%，纯度 98%)。
实施例 38
ent-N-(2-氨基-5,5,5-三氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺 (对映异构体B)
将得自实施例 67A 的86 mg (0.14 mmol) ent-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]-5,5,5-三氟-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄基酯(对映异构体B)和7 mg活性炭载钯(10%)在3.2 ml 乙醇中的混合物在室温和标准压力下氢化1.5 h。随后，用Millipore过滤器过滤该混合物，用乙醇洗涤并浓缩滤液。向粗产物中掺入乙腈/水和TFA，借助制备型HPLC (RP-C18，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%TFA) 提纯。将产物级分溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。合并的水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和蒸发浓缩。得到10 mg标题化合物(理论值的15%; 98% 纯度)。
实施例 39
ent-N-(2-氨基-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺 (对映异构体B)
将得自实施例 65A 的66 mg (0.10 mmol) ent-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐(对映异构体B)溶解在2.5 ml 乙醇中，加入3.1 mg 活性炭载钯（10%的），并在标准压力下氢化总计100 min。借助Millipore过滤器过滤反应溶液，并在旋蒸仪上浓缩滤液。残余物借助制备型HPLC (RP18 柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1% TFA) 来提纯。合并产物级分并浓缩。合并所有产物级分并浓缩。随后，残余物溶解在二氯甲烷和少许甲醇中，用少许饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷反萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。得到31 mg 目标化合物 (理论值的73%)。
实施例 40
ent-N-(2-氨基-5-氟-2-甲基戊基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺 (对映异构体B)
将得自实施例 68A 的109 mg (0.13 mmol，86% 纯度) ent-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]-5-氟-2-甲基戊烷-2-基}氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐(对映异构体B)溶解在3.4 ml 乙醇中，加入4.3 mg 活性炭载钯（10%的），并在标准压力下氢化总计2.5 小时。借助Millipore过滤器过滤反应溶液，并在旋蒸仪上浓缩滤液。残余物借助制备型HPLC (RP18 柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%TFA) 来提纯。合并所有产物级分并浓缩。随后，残余物溶解在二氯甲烷和少许甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。水相用二氯甲烷反萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。得到42 mg 目标化合物 (理论值的68%)。
实施例 41
ent-N-(2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺 (对映异构体A)
将得自实施例 69A 的127 mg (0.22 mmol) ent-苄基 {1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基}氨基甲酸酯 (对映异构体A)溶解在5.5 ml 乙醇中，加入33 µl TFA和7 mg 活性炭载钯（10%的），并在标准压力下氢化2.5 小时。借助Millipore过滤器过滤反应溶液，并在旋蒸仪上浓缩滤液。残余物借助制备型HPLC (RP18 柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1% TFA) 来提纯。合并产物级分并浓缩。合并所有产物级分并浓缩。随后，残余物溶解在二氯甲烷和少许甲醇中，用少许饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷反萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。得到75 mg 目标化合物 (理论值的75%)。
实施例 42
ent-N-(2-氨基-4,4-二氟-2-甲基丁基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺 (对映异构体B)
将得自实施例 70A 的93 mg (0.13 mmol) ent-{1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基}羰基)氨基]-4,4-二氟-2-甲基丁烷-2-基}氨基甲酸苄基酯三氟乙酸盐(对映异构体B)溶解在3.4 ml 乙醇中，加入4.2 mg 活性炭载钯（10%的），并在标准压力下氢化70 min。借助Millipore过滤器过滤反应溶液，并蒸发浓缩滤液。残余物借助制备型HPLC (RP18 柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1% TFA) 来提纯。合并产物级分并浓缩。随后，残余物溶解在二氯甲烷和少许甲醇中，用少许饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。水相用二氯甲烷反萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发浓缩并冻干。得到47 mg 目标化合物 (理论值的78%)。
实施例 43
rac-N-(2-氨基-氟-2-甲基丁基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
将得自实施例 3A的100 mg (0.30 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与137 mg (0.36 mmol) HATU和0.21 ml (1.20 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先置入1.4 ml DMF中，搅拌20 min。将得自实施例 64A的 164 mg (0.63 mmol 估计纯度大约75%) rac-4-氟-2-甲基丁烷-1,2-二胺二盐酸盐在0.7 ml DMF和0.31 ml(1.80 mmol) N,N-二异丙基乙胺中的溶液首先加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌0.5 h。向该反应溶液中掺入乙腈、水和TFA，借助制备型HPLC (RP18 柱，洗脱液:乙腈/水 梯度，添加0.1% TFA) 提纯。合并产物级分并浓缩。随后，残余物溶解在二氯甲烷和少许甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。用二氯甲烷萃取水相2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。得到65 mg 目标化合物 (理论值的49%)。
实施例 44
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(2-羟基乙氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
将得自实施例 3A的33 mg (0.10 mmol)8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸预先置于96孔深孔多滴定板中。依次加入8 mg (0.10 mmol) 2-(氨基氧基)乙醇在0.4 ml DMF中的溶液和45.6 mg (0.12 mol) HATU在0.4 ml DMF中的溶液。添加20.2 mg (0.20 mmol) 4-甲基吗啉后，将该混合物在室温下振摇过夜。然后，过滤该混合物，借助制备型LC-MS由滤液分离目标化合物(方法 9)。含产物的级分借助离心干燥器在真空中浓缩。每个产物级分的残余物溶解在各0.6 ml DMSO中。将它们合并，最终在离心干燥器中除去溶剂。得到0.4 mg (理论值的1%)。
类似于实施例 44，通过合适的羧酸与合适的商购可得的或前述的胺[肼]在所述条件下反应制备表2中示出的实施例化合物：
实施例 47
8-(环己基甲氧基)-N-(3,4-二氟苄基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
向3.3 mg (0.08 mmol; 60% 纯度)氢化钠在0.25 ml DMF中的混合物中加入8.5 mg(0.74 mmol) 环己基甲醇，并将该混合物在室温下搅拌1 h。随后，加入得自实施例 73A的25 mg (0.074 mmol) 8-氯-N-(3,4-二氟苄基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺在0.25 ml DMF中的混合物，将反应混合物加热至100℃。1.5 h后，向该混合物中掺入水并蒸发浓缩，借助制备型HPLC (RP-C18，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%甲酸) 提纯。得到7mg标题化合物(理论值的22%; 95% 纯度)。
实施例 48
8-(环丁基甲氧基)-N-(3,4-二氟苄基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
向得自实施例 76A 的27 mg (0.10 mmol) 8-(环丁基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸在1.4 ml 二氯甲烷和0.1 ml DMF中的溶液中加入37 mg (0.12 mmol) (苯并三唑-1-基氧基)双-二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐 (TBTU)、17 mg (0.12 mmol) 1-(3,4-二氟苯基)甲胺和0.057 ml (0.52 mmol) 4-甲基吗啉，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将2ml 10%的柠檬酸加入到该混合物中，短时搅拌，然后用Extrelut筒过滤。用二氯甲烷/乙酸乙酯充分洗涤该筒，蒸发浓缩滤液，残余物借助制备型HPLC (Macherey-Nagel，VP50/21Nucleosil 100-5 C18 Nautilus，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1%甲酸) 来提纯。得到26mg 目标化合物 (理论值的66%)。
实施例 49
N-(5-氰基戊基)-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酰胺
将得自实施例 3A的30 mg (0.09 mmol) 8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与44 mg (0.12 mmol) HATU和0.05 ml (0.27 mmol) N,N-二异丙基乙胺预先置入0.3 ml DMF中，在室温下搅拌20 min。随后，将13 mg (0.12 mmol) 6-氨基己腈加入到该反应溶液中，并将该混合物在室温下搅拌30 min。向反应混合物中掺入水，并在室温下搅拌30 min。过滤所得到的固体，用水洗涤，然后干燥。得到34 mg 目标化合物(理论值的87%)。
类似于实施例 49，通过得自实施例 3A的8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲酸与合适的商购可得的或前述的胺[肼、酰肼、羟胺] (1.1 - 5当量)、HATU (1.1 - 4.5 当量)和N,N-二异丙基乙胺 (3 - 12 当量)在所述反应条件(反应时间：0.5 - 48 h; 温度：0℃ - RT，-20℃，RT或60℃)下反应制备表3中示出的实施例化合物。
反应混合物的示例性后处理：
将水掺入该反应溶液中，将产生的固体在室温下搅拌大约30 min。随后，过滤固体，用水洗涤并在高真空下干燥。
或者，为此将反应混合物用水/TFA稀释，借助制备型HPLC (RP18 柱，洗脱液: 乙腈/水 梯度，添加0.1% TFA或0.05%甲酸) 提纯。粗产物任选额外地或替代地借助硅胶色谱法 (洗脱液: 二氯甲烷/甲醇或环己烷/乙酸乙酯)和/或厚层色谱法(洗脱液: 二氯甲烷/甲醇)来提纯。
制备型HPLC的含产物的级分任选被蒸发浓缩，残余物溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取2次，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。
B. 药理学活性的评价
使用下列缩略语：
ATP 三磷酸腺苷
Brij35 聚氧乙烯(23)月桂基醚
BSA 牛血清白蛋白
DTT 二硫苏糖醇
TEA 三乙醇胺。
可以在下列检测中显示本发明的化合物的药理作用：
B-1.借助PPi检测测量sGC酶活性
可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）在刺激下将GTP转化成cGMP和焦磷酸盐（PPi）。借助WO2008/061626中描述的方法检测PPi。该检测中产生的信号随反应进行提高并充当sGC酶活性的度量。借助PPi参考曲线，该酶可以以已知方式表征，例如在转化速率、可刺激性或米氏常数方面。
该试验的实施
为了进行该检测，将29微升酶溶液（0-10 nM可溶性鸟苷酸环化酶（根据Hönicka等人,Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23制备），在50 mM TEA、2 mM氯化镁、0.1%BSA (级分V)、0.005% Brij 35中，pH 7.5）预先置入微板中，并加入1微升刺激物溶液（0-10µM 3-吗啉代-斯德酮亚胺（Morpholinosydnonimine）, SIN-1, Merck在DMSO中）。在室温下培养10分钟。随后加入20微升检测混合物（1.2 nM荧火虫荧光素酶（Photinus pyralisLuziferase, Promega）、29 µM脱氢荧光素（根据Bitler & McElroy, Arch. Biochem.Biophys. 72 (1957) 358制备）、122 μM荧光素(Promega)、153 μM ATP (Sigma)和0.4 mMDTT (Sigma)在50 mM TEA、2 mM氯化镁、0.1% BSA (级分 V)、0.005% Brij 35中，pH 7.5）。通过添加20微升底物溶液（1.25 mM 5'-三磷酸鸟苷(Sigma)，在50 mM TEA、2 mM氯化镁、0.1% BSA (级分V)、0.005% Brij 35中，pH 7.5），启动酶反应并在光度计中连续测量。
B-2.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用
如F. Wunder等人, Anal. Biochem.339, 104-112 (2005)中所述在重组鸟苷酸环化酶报告细胞系上测定本发明的化合物的细胞作用。
根据本发明的化合物的代表性MEC值(MEC = 最低有效浓度)示于下表中(在某些情况中作为各测量的平均值)：
B-3.体外血管舒张作用
将兔子在颈背上敲昏并放血。取出主动脉，除去粘附的组织，分成1.5毫米宽的环，并在预应力下单独置于5毫升器官浴中，该器官浴含有具有下列组成（在每种情况下为mM）的37℃的 Carbogen加气的克雷布斯-汉斯莱特(Krebs-Henseleit)-溶液：氯化钠: 119；氯化钾: 4.8；二水合氯化钙: 1；七水合硫酸镁: 1.4；磷酸二氢钾: 1.2；碳酸氢钠: 25；葡萄糖: 10。用Statham UC2-细胞记录收缩力，经由A/D转换器（DAS-1802 HC, KeithleyInstruments 慕尼黑）增强并数字化，并行记录在线记录器上。为了产生收缩，将苯肾上腺素以递增浓度累积添加到该浴中。在几个控制周期后，在各后继流程中以递增剂量加入待检测的物质并将收缩水平与在前一个流程中实现的收缩水平比较。由此计算将控制值降低50%的高度所需的浓度（IC50值）。标准施加体积为5微升，浴溶液中的DMSO的比例相当于0.1%。
B-4.麻醉大鼠的血压测量
用戊硫代巴比妥（100 mg/kg i.p.）将体重300-350克的雄性Wistar大鼠麻醉。在气管切开术后，在股动脉中插入用于测量血压的导管。受试物质作为溶液借助管饲法经口给药或经股静脉在静脉内给药（Stasch等人Br. J. Pharmacol. 2002；135：344-355）。
B-5.清醒的自发性高血压大鼠的无线电遥测血压测量
对下述清醒大鼠的血压测量使用来自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI，USA公司的市售遥测系统。
该系统由3个主要部件构成：
可植入发射器（Physiotel®遥测发射器）
接收器（Physiotel®接收器），其经多路转换器（DSI Data Exchange Matrix）连向
数据采集计算机。
该遥测装置能够实现清醒动物在它们的常见生活空间中的血压、心率和身体活动的连续采集。
动物材料
对体重>200克的成年雌性、自发性高血压大鼠（SHR Okamoto）进行研究。来自OkamotoKyoto School of Medicine，1963的SHR/NCrl由血压极大提高的雄性Wistar Kyoto大鼠和血压略微提高的雌性大鼠杂交而得，并在F13中运送至U.S. National Institutes ofHealth。
在发射器植入后，将实验动物单独饲养在Type 3 Macrolon笼子中。它们可随意获得标准饲料和水。
在早晨6:00点和在夜晚19:00点通过室内照明轮换实验室中的日夜节律。
发射器植入
在初次试验前的至少14天，在实验动物中在无菌条件下手术植入所用TA11 PA – C40遥测发射器。在伤口愈合和植入物并入后，带有这种仪器的动物可以再使用。
为了植入，用戊巴比妥（Nembutal，Sanofi：50 mg/kg i.p.）将禁食动物麻醉并在腹部的宽面积上刮毛和消毒。在沿白线打开腹腔后，在分叉点上方沿颅骨方向将该系统的充满液体的测量导管插入降主动脉中并用组织粘合剂（VetBonD TM，3M）固定。将发射器外壳在腹膜内固定到腹壁肌肉系统上并逐层闭合伤口。
手术后，施加抗生素以防止感染（Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s.c.）。
物质和溶液
除非另行描述，受试物质在每种情况下通过胃管经口给予一组动物（n = 6）。对应于5毫升/千克体重的用量，将受试物质溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮在0.5% Tylose中。
用溶剂处理的一组动物用作对照。
试验程序
为24个动物构造该遥测装置。各试验记录在试验号下（V年月日）。
生活在该装置中的带有仪器的大鼠各自配备它们专有的接收天线（1010Receiver，DSI）。
植入的发射器可通过内置磁开关从外激活。在试验开始时，将它们切换至发射。可通过数据采集系统（Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS，DSI）在线记录发射的信号并适当加工。数据在每种情况下储存在为此打开的文件夹中，并带有试验号。
在标准程序中，下列这些在每种情况下测量10秒：
收缩血压（SBP）
舒张血压（DBP）
平均动脉压（MAP）
心率（HR）
活动力（ACT）。
在计算机控制下以5分钟为间隔重复记录测量值。在图表中用当前测得的气压（Ambient Pressure Reference Monitor；APR-1）校正作为绝对值记录的源数据并储存为独立数据。可以在制造商（DSI）的大量文件中找到进一步技术细节。
除非另行描述，在试验日在9:00点施用受试物质。在施用后，测量上述参数24小时。
评测
在试验结束后，所记录的各独立数据用分析软件（DATAQUEST TM A.R.T. TMANALYSIS）分类。在此取施用前两小时作为空白值，以使所选数据集包含从试验日的7:00点到第二天的9:00点的时期。
通过平均值测定（15分钟平均值）对可预设的时间平滑数据并作为文本文件转移到储存介质中。将预分类和压缩的测量值转移到Excel模板中并以表格形式呈现。每个试验日将记录的数据储存在带有试验号的专用文件夹中。结果和试验程序归档在文件夹中，以纸件形式凭数字分类。
B-6. 静脉和口服给药后的药代动力学参数的测定
在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性比格犬中测定本发明的化合物的药代动力学参数。在小鼠和大鼠的情况中借助物种特异性的血浆/DMSO制剂，在狗的情况中借助水/PEG400/乙醇制剂进行静脉给药。在所有物种中，基于水/PEG400/乙醇制剂，通过管饲法进行溶解物质的口服给药。为简化采血，在物质给药前将有机硅导管插入大鼠右颈外静脉中。在实验前至少一天用异氟烷麻醉进行手术并给予止痛剂（阿托品/Rimadyl (3/1) 0.1 mls.c.）。在包括物质给药后至少24至最多72小时的终端时间点的时间范围内采血（通常大于10个时间点）。在采样时，将其送入肝素化的管中。然后通过离心获得血浆并任选储存在-20℃下直至进一步加工。
将内标（其也可以是化学无关的物质）添加到本发明的化合物的样品、校准样品和限定物（Qualifier）中，然后借助过量乙腈沉淀蛋白质。在添加与LC条件匹配的缓冲液和随后涡旋后，以1000 g离心。使用C18反相柱和可变-流动相-混合物借助LC-MS/MS测量上清液。通过来自特定选择的离子监测实验的提取离子色谱图的峰高度和-面积量化物质。
由测得的血浆浓度/时间曲线图，借助核准的药代动力学计算程序计算药代动力学参数，如AUC、Cmax、t1/2（终末半衰期）、F（生物利用度）、MRT（平均停留时间）和CL（清除率）。
由于在血浆中进行物质量化，必须测定该物质的血液/血浆分布，以能相应地调节药代动力学参数。为此，在翻滚混合机（Taumelrollenmischer）中将指定量的物质在相应物种的肝素化全血中培养20分钟。在以1000 g离心后，测量（借助LC-MS/MS；见上文）和通过计算C血液/C血浆值的比率来测定血浆浓度。
B-7.代谢研究
为了测定本发明的化合物的代谢状况，用来自各种动物物种（例如大鼠、狗）以及人类来源的重组人细胞色素P450（CYP）酶、肝微粒体或用原发性新鲜肝细胞培养它们，以获得和比较关于尽可能完整的肝期I-和肝期II-代谢和关于参与代谢的酶的信息。
以大约0.1-10 µM的浓度培养本发明的化合物。为此，制备具有0.01-1 mM浓度的本发明的化合物在乙腈中的原液，然后以1:100稀释度吸移到培养混合物中。肝微粒体和重组酶在37℃下在含和不含由1 mM NADP+、10 mM 6-磷酸葡萄糖和1单位6-磷酸葡萄糖脱氢酶构成的NADPH生成体系的50 mM磷酸钾缓冲液pH 7.4中培养。原发性肝细胞同样在37℃下悬浮在Williams E培养基中培养。在0-4小时培养时间后，用乙腈（最终浓度大约30%）终止该培养混合物，并以大约15 000 x g离心出蛋白质。由此终止的样品直接分析或储存在-20℃直至分析。
借助在紫外线和质谱检测下的高效液相色谱法（HPLC-UV-MS/MS）进行分析。为此，培养样品的上清液用合适的C18反相柱和由乙腈与10 mM甲酸铵水溶液或0.05%甲酸构成的可变流动相混合物色谱分离。与质谱数据联合的UV色谱图用于代谢物的识别、结构解析和定量估测以及用于本发明的化合物在培养混合物中的定量代谢评估。
B-8.Caco-2渗透性试验
借助Caco-2细胞系——已建立的胃肠屏障渗透性预测的体外模型（Artursson，P.和Karlsson，J. (1991) Correlation between oral drug absorption in humans andapparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys.175 (3)，880-885）测定受试物质的渗透性。将CaCo-2细胞（ACC No. 169，DSMZ，Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，Braunschweig，德国）播种在带有插件的24孔板中并培养14至16天。对于渗透性研究，将受试物质溶解在DMSO中并用转移缓冲液（Hanks Buffered Salt Solution，Gibco/Invitrogen，含19.9 mM葡萄糖和9.8 mM HEPES）稀释至最终试验浓度。为了测定受试物质从顶端到基底外侧的渗透性（PappA-B），将包含受试物质的溶液置于Caco-2细胞单层的顶面上，并将转移缓冲液置于基底外侧面上。为了测定受试物质从基底外侧到顶端的渗透性（PappB-A），将带有受试物质的溶液置于Caco-2细胞单层的基底外侧面上，并将转移缓冲液置于顶面上。在实验开始时，从各自的供体隔室中取样以确保质量平衡。在37℃下培养2小时后，从两个隔室中取样。通过LC-MS/MS分析样品并计算表观渗透系数（Papp）。对于各细胞单层，测定荧光黄的渗透性以确保细胞层完整性。在各试验流程中，也测定阿替洛尔（低渗透性的标记物）和柳氮磺胺吡啶（主动外排的标记物）的渗透性作为定性对照。
B-9.hERG钾电流实验
所谓的hERG（人类ether-A-go-go相关基因）钾电流对人心脏动作电位的复极有显著贡献(Scheel等人，2011)。在极少数情况下，通过药物抑制此电流可以导致潜在的致命的心律失常，并因此在该药物开发期间的早期阶段进行研究。
此处所用的功能性hERG实验基于稳定表达KCNH2（HERG）基因(Zhou等人，1998)的重组HEK293细胞系。借助“全细胞-电压钳”技术(Hamill等人，1981)在自动化体系(PatchlinerTM; Nanion，慕尼黑，德国)中研究这些细胞，其控制膜电压并在室温下测量hERG钾电流。软件PatchControlHTTM（Nanion）控制Patchliner系统、数据采集和数据分析。电压控制通过2 EPC-10 quadro放大器在PatchMasterProTM软件的控制下进行(两者：HEKAElektronik，Lambrecht，德国)。具有中等电阻的NPC-16芯片(~2 MΩ; Nanion)充当用于电压钳实验的平面基底。
NPC-16芯片被填充以细胞内-和细胞外溶液（参见Himmel，2007）以及细胞悬浮液。在形成千兆欧姆密封和建立全细胞模式（包括多种自动品质控制步骤）之后，将细胞膜夹紧在-80mV保持电位上。随后的电压钳协议改变指令电压到+20mV（1000ms）、-120mV（500 ms），并返回到-80mV保持电位；这每12秒重复一次。在初始稳定阶段（大约5-6分钟）之后，将受试物质溶液通过移液管移至升高的浓度（例如0.1、1和10µmol/l）（曝露大约5-6分钟每个浓度），随后多个洗涤步骤。
通过将电位从+20 mV改变至-120mV所产生的向上的“尾”电流的振幅用于hERG钾电流的定量，并被描述为时间的函数（IgorProTM 软件）。在不同的时间段结束时的电流振幅（例如测试物质的稳定阶段，测试物质的第一/第二/第三浓度）用于完成浓度-效应-曲线，从该曲线计算试验物质的半最大抑制浓度IC50。
C. 药物组合物的示例性实施方案
本发明的化合物可以以下列方式转化成药物制品：
片剂:
组成:
100 mg根据本发明的化合物，50 mg乳糖(一水合物)，50 mg玉米淀粉(天然的)，10 mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25) (得自BASF，Ludwigshafen，德国)，和2 mg硬脂酸镁。
片剂重量212毫克，直径8毫米，曲率半径12毫米。
生产:
使用5%的PVPs在水中的溶液(m/m)，将根据本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后将该颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(关于片剂的形式，参见上面)。用于压制的标准值使用15 kN的压力。
可口服的混悬剂:
组成:
1000 mg根据本发明的化合物，1000 mg乙醇(96%)，400 mg Rhodigel®(黄原胶，得自FMC，Pennsylvania，USA)，和99 g水。
10 ml口服混悬液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产:
将Rhodigel悬浮于乙醇中，将根据本发明的化合物加入所述悬浮液中。在搅拌下，加入水。将所述混合物搅拌约6 h，直到Rhodigel溶胀结束。
可口服的溶液:
组成:
500 mg根据本发明的化合物，2.5 g聚山梨酯和97 g聚乙二醇400。20 g口服液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。
生产:
在搅拌下，将根据本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。搅拌过程持续至根据本发明的化合物已经完全溶解。
i.v.溶液:
以低于在生理上耐受的溶剂(例如等渗盐水、5% 葡萄糖溶液和/或30% PEG 400溶液)中的饱和溶解度的浓度，溶解根据本发明的化合物。将所述溶液无菌过滤，并填充于无菌的且无热原的注射容器中。

Claims (11)

1.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物
其中
A代表CH2、CD2或CH(CH3)，
R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C4-C6)-烷基可以被氟取代最多六次，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1至4个彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的取代基取代，
其中吡啶基被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基和(C1-C4)-烷基,
和
其中苯基可以被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-炔基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C5)-环丙基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者可在苯基的两个相邻的碳原子上被二氟代亚甲二氧基桥取代，
R2 代表氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基甲基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，
R3 代表下式的基团
其中
* 代表与羰基的连接位点，
L1 代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
其中甲烷二基和1,2-乙烷二基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L2 代表键或(C1-C4)-链烷二基，
其中(C1-C4)-链烷二基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
L3 代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
其中甲烷二基或1,2-乙烷二基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R6 代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，以及被氟取代最多六次，
其中苯基、苯氧基和苄氧基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R7 代表氢或(C1-C6)-烷基，
或者
R6和R7 与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
R8 代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、苄氧基、苯氧基和苯基，以及被氟取代最多六次，
其中苄氧基、苯氧基和苯基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个下述取代基取代：氟或(C1-C4)-烷基，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R9 代表氢或(C1-C6)-烷基，
或者
R8和R9 与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环,
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
或者
R6和R8 与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
条件是，基团对R6和R7、R8和R9、和R6和R8 不多于一个同时形成碳环或杂环,
条件是，基团R6和R8两者不同时代表苯基或5-或6-元杂芳基，
R10 代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，
R11 代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或苄基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和苯氧基，
和
其中苯基和苄基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素和三氟甲基，
或者
R10和R11 与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，
R12 代表经由一个环上的碳原子连接的5至10元氮杂环基，
其中经由一个环上的碳原子连接的5至10元氮杂环基，可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、氧代和苄基，以及被(C1-C4)-烷基最多取代四次和被氟最多取代二次，
和
其中经由一个环上的碳原子连接的5至10元氮杂环基，可以与苯基环稠和，所述苯基环本身可以被1或2个选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，
或者
在L2 代表键时，可以代表氨基，
其中氨基可以被下述取代基取代：(C1-C10)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-碳环基、4至7元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C4)-烷基羰基可以被下述取代基取代：单烷基氨基或二烷基氨基,
其中(C3-C6)-碳环基和4至7元杂环基可以被羟基取代，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，
R13 代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-(C=O)NR23R24、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、苯基、苯氧基和苄氧基，以及被氟取代最多六次，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中R23 代表氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、芳基或萘基，
其中R24 代表氢或甲基，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R14代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或者
R13和R14与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
R15代表氢、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基,苯基、苯氧基和苄氧基，以及被氟取代最多六次，
其中苯基、苯氧基和苄氧基本身可以被1-3个卤素取代基取代，
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，
R16代表氢或(C1-C6)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被羟基取代，
或者
R15和R16与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
条件是，基团R13和R15两者不同时代表苯基或5-或6-元杂芳基，
或者
R13和R15与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
条件是，基团对 R13和R14、R15和R16，和R13和R15 不多于一个同时形成碳环或杂环，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
m代表0、1或2，
n代表0或1，
R18代表氢、氰基或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R19代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R20代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R21代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个取代基氟取代，
或者
R18和R19与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
或者
R20和R21与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
或者
R18和R20与它们连接的碳原子一起形成3至7元碳环或者4至7元杂环，
其中所述3至7元碳环和4至7元杂环本身可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
条件是，基团对R18和R19、R20和R21，和R18和R20 不多于一个同时形成碳环或杂环，
R22代表(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基、经由一个环上的碳原子连接的5至9元杂环基、5至9元碳环基、苯基、茚满基或5至10元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氰基取代，以及被氟取代最多六次，
其中(C1-C6)-烷氧基可以被羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、环丙基、苯基或(C2-C4)-烯基取代，
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR25R26、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、羟基、5至10元杂芳基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基羰基、-(C=O)NR25R26、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、苯基、羟基和氨基，
其中苯基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中氨基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基和甲氧基-(C1-C4)-烷基，
其中(C3-C6)-环烷基可以被氨基或羟基取代，
并且其中
R25和R26 各自彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中茚满基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和羟基，
其中5至10元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、-(C=O)NR25R26、苯基、吡啶基、嘧啶基、1,3-噻唑-5-基和(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苯氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、5-元杂芳基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、(C3-C7)-环烷基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌嗪基、四氢噻吩基-1,1-二氧化物、硫代吗啉基-1,1-二氧化物和氮杂丁环，
其中5-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中哌啶基可以被1-4个取代基氟取代，
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，
其中氮杂丁环可以被羟基取代，
其中哌嗪基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和三氟甲基，
并且其中
R25和R26 各自彼此独立地代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中经由一个环上的碳原子连接的5至9元杂环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氧代、氟、羟基和(C1-C4)-烷基，
和
其中5至9元碳环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、氟、氰基、羟基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-炔基、(C1-C4)-烷基氨基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4至7元杂环基或5-或6-元杂芳基。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2或CD2，
R1代表(C3-C6)-环烷基、吡啶基或苯基，
其中(C3-C6)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、甲基和乙基，
其中吡啶基被1或2个取代基氟取代，
和
其中苯基可以被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和(C3-C5)-环丙基，
R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、二氟甲基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
L1代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
L2代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
L3代表键、甲烷二基或1,2-乙烷二基，
R6代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基或5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
R7代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R6和R7 与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
R8代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-环烷基、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被下述取代基取代：(C1-C4)-烷氧基、苄氧基或苯氧基，以及被氟取代最多五次，
其中苄氧基和苯氧基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯和溴，
其中(C3-C5)-环烷基可以被1或2个下述取代基取代：氟或(C1-C4)-烷基，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
R9代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R8和R9 与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
或者
R6和R8 与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环或4至7元杂环、
其中所述3至6元碳环和所述4至7元杂环可以被1或2个下述取代基取代：氟或(C1-C4)-烷基，
条件是，基团对 R6和R7、R8和R9，和R6和R8 不多于一个同时形成碳环或杂环，
和
条件是，基团R6和R8两者不同时代表苯基或5-或6-元杂芳基，
R10代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可以被氟取代最多5次，
R11代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
或者
R10和R11与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，
R12代表经由一个环上的碳原子连接的5至10元氮杂环基，
其中5至10元氮杂环基可以被1-5个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基和乙基，
或者
在L2 代表键时，可以代表氨基，
其中氨基可以被下述取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-碳环基、4至7元杂环基、苯基或5-或6-元杂芳基，
其中(C1-C4)-烷基羰基可以被下述取代基取代：单烷基氨基或二烷基氨基，
其中(C3-C6)-碳环基和4至7元杂环基可以被羟基取代，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、甲基和三氟甲基，
R13代表氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C5)-环烷基、-(C=O)NR23R24、5-或6-元杂芳基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基和(C1-C4)-烷氧基，以及被氟取代最多六次，
其中R23 代表氢、(C1-C4)-烷基、芳基或萘基，
其中R24 代表氢，
和
其中苯基和5-或6-元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、溴、三氟甲基、甲基和乙基，
R14代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R13和R14 与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
R15代表氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C5)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
和
其中(C3-C5)-环烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基、羟基和(C1-C4)-烷基，
R16代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R15和R16 与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环，
其中所述3至6元碳环可被1或2个下述取代基取代：氟或(C1-C4)-烷基，
或者
R13和R15与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环或4至7元杂环、
其中所述3至6元碳环和所述4至7元杂环可以被1或2个下述取代基取代：氟或(C1-C4)-烷基，
条件是，基团R13和R15 两者不同时代表苯基，
和
条件是，基团对 R13和R14、R15和R16，和R13和R15 不多于一个同时形成碳环或杂环，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
m 代表0或1，
n 代表0或1，
R18代表氢、氰基或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R19代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R20代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
R21代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
或者
R18和R19 与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
其中所述3至5元碳环可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基和乙基，
或者
R20和R21 与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
其中所述3至5元碳环可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基和乙基，
或者
R18和R20 与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
其中所述3至5元碳环可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、甲基和乙基，
条件是，基团对R18和R19、R20和R21，和R18和R20不多于一个同时形成碳环或杂环，
R22代表(C1-C6)-烷基、氰基、(C1-C6)-烷氧基、经由一个环上的碳原子连接的5至9元杂环基、5至9元碳环基、苯基、茚满基或5至10元杂芳基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氰基取代或被氟取代最多五次，
其中(C1-C6)-烷氧基可以被下述取代基取代：羟基或(C2-C4)-烯基，
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和5至10元杂芳基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、羟基和氨基，
其中茚满基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、三氟甲基和羟基，
其中5至10元杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、氨基和羟基，
其中(C1-C4)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基和苯基，
其中苯基可以被1-3个卤素取代基取代，
其中经由一个环上的碳原子连接的5至9元杂环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氧代、氟、羟基和(C1-C4)-烷基，
和
其中5至9元碳环基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：三氟甲基、氟、羟基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基和(C1-C4)-烷基，
R4代表氢，
R5代表氢、氟、氯、溴、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-炔基或(C3-C5)-环烷基。
3.根据权利要求1或2 的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表环己基、吡啶基或苯基，
其中环己基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟和甲基，
其中吡啶基被1或2个取代基氟取代，
和
其中苯基可以被1-4个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、甲基、甲氧基和环丙基，
R2代表甲基、环丙基或三氟甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
L1代表键，
L2代表键，
L3代表键，
R6代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
和
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、三氟甲基、甲基或甲氧基，
R7代表氢、甲基或乙基，
R8代表氢、(C1-C6)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
R9代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R8和R9 与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环，
R10代表氢、甲基或乙基，
其中乙基可以被氟取代最多3次，
R11代表氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C5)-环烷基，
或者
R10和R11与它们连接的氮原子一起形成吗啉基环或哌啶基环，
R12代表9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基或哌啶-4-基，
其中9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基被甲基取代，
其中哌啶-4-基 被1 – 5个 甲基取代基取代，
R13代表氢、(C1-C6)-烷基、-(C=O)NR23R24或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被一个基团羟基或甲氧基取代或者被氟取代最多五次，
其中R23 代表芳基或萘基，
其中R24代表氢，
和
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、三氟甲基和甲基，
R14代表氢或(C1-C4)-烷基，
R15代表氢、(C1-C6)-烷基、环丙基或环丁基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
其中环丙基和环丁基可以被1或2个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟或甲基，
R16代表氢或(C1-C4)-烷基，
或者
R15和R16 与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环，
其中所述3至6元碳环可以被1或2个取代基氟或甲基取代，
R17代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可被1-5个取代基氟取代，
m代表0或1，
n代表0或1，
R18代表氢、氰基或甲基，
其中甲基可以被1-3个取代基氟取代，
R19代表氢或甲基，
其中甲基可以被1-3个取代基氟取代，
R20代表氢或甲基，
其中甲基可以被1-3个取代基氟取代，
R21代表氢或甲基，
其中甲基可以被1-3个取代基氟取代，
或者
R18和R19 与它们连接的碳原子一起形成3-5元碳环，
或者
R18和R20与它们连接的碳原子一起形成环丙基环，
条件是，基团对R18和R19，和R18和R20 不多于一个同时形成碳环，
R22代表(C1-C6)-烷基、氰基、2-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代四氢呋喃-3-基、环戊基、环己基、苯基、茚满基、1,2,4-噁二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基，
其中(C1-C6)-烷基可以被一个氰基取代或被氟取代最多3次，
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基和吡啶基，
其中茚满基可以被羟基取代，
其中1,2,4-噁二唑-5-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、喹啉-4-基或吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基可以被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C3)-烷基、氨基和羟基，
其中(C1-C3)-烷基可以被下述取代基取代：氟、羟基、氨基或三氟甲基，
其中环戊基和环己基被氰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代，
R4代表氢，
R5代表氢、甲基或乙基。
4.根据权利要求1、2或3的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和所述N-氧化物和盐的溶剂合物，其中
A代表CH2，
R1代表下式的苯基基团
其中
#代表与A的连接位点，
和
R27代表氢或氟，
R28代表氟，
R29代表氟，
R2代表甲基，
R3代表下式的基团
其中
*代表与羰基的连接位点，
L1代表键，
L3代表键，
R6代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多5次，
和
其中苯基可以被1-2个取代基氯或氟取代，
R7代表氢、甲基或乙基，
R8代表氢、(C1-C6)-烷基、三氟甲基或环丙基，
其中(C1-C6)-烷基可以被氟取代最多3次，
R9代表氢、甲基或乙基，
R10代表氢，
R11代表氢，
R13代表氢、(C1-C6)-烷基或苯基，
其中(C1-C6)-烷基可以被一个羟基取代或被氟取代最多五次，
和
其中苯基可以被1或2个取代基氟取代，
R14代表氢、甲基或乙基，
R15代表氢或(C1-C6)-烷基，
R16代表氢、甲基或乙基，
或者
R15和R16 与它们连接的碳原子一起形成3至6元碳环，
R17代表氢，
R4代表氢，
R5代表氢或甲基。
5.制备如权利要求1至4中定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于，
[A] 使式(II)的化合物
其中A、R1、R2、R4和R5 各自具有前述给出的含义和
T1代表(C1-C4)-烷基或苄基，
在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下转化成式(III)的羧酸
其中A、R1、R2、R4和R5各自具有前述给出的含义，
随后其在惰性溶剂中在酰胺偶联条件下与式(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(IV-D)的胺反应
其中L1、L2、L3、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22各自具有前述给出的含义，
和
R10A和R11A各自具有前述针对R10和R11 给出的含义，或者代表氨基保护基团，例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或苄基，
随后解离可能存在的保护基团，并将产生的式(I)化合物任选用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化成它们的溶剂合物、盐和/或所述盐的溶剂合物。
6.如权利要求1至4任一项中所定义的式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
7.如权利要求1至4任一项中所定义的式(I)的化合物用于制造药剂的用途，所述药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞病和动脉硬化用的。
8.药剂，其包含如权利要求1至4任一项中所定义的式(I)的化合物，与惰性、无毒、适合药用的助剂组合。
9.药剂，其包含如权利要求1至4任一项中所定义的式(I)的化合物，与选自有机硝酸酯、NO-供体、cGMP-PDE-抑制剂、具有抗血栓形成活性的药剂、降血压剂和改变脂质代谢的药剂的另外的活性物质组合。
10.根据权利要求8或9的药剂，其用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞病和动脉硬化。
11.治疗和/或预防人类和动物的心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压症、缺血、血管疾病、肾衰竭、血栓栓塞病和动脉硬化的方法，其使用有效量的至少一种如权利要求1至4任一项中所定义的式(I)的化合物或如权利要求8至10任一项中所定义的药剂。
CN201480055682.4A 2013-08-08 2014-08-05 取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪羧酰胺及其用途 Pending CN105899510A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13179783 2013-08-08
EP13179783.9 2013-08-08
EP14166913.5 2014-05-02
EP14166913 2014-05-02
PCT/EP2014/066758 WO2015018808A1 (de) 2013-08-08 2014-08-05 Substituierte imidazo[1,2-a]pyrazincarboxamide und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105899510A true CN105899510A (zh) 2016-08-24

Family

ID=51298755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480055682.4A Pending CN105899510A (zh) 2013-08-08 2014-08-05 取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪羧酰胺及其用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20160176880A1 (zh)
EP (1) EP3030564A1 (zh)
JP (1) JP2016527295A (zh)
CN (1) CN105899510A (zh)
CA (1) CA2920559A1 (zh)
WO (1) WO2015018808A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
MX2016000258A (es) 2013-07-10 2016-04-28 Bayer Pharma AG Bencil-1h-pirazolo[3,4-b]piridinas y su uso.
JP2018505886A (ja) 2015-02-05 2018-03-01 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 心血管疾患を治療するための可溶性グアニル酸シクラーゼ（ＳＧＣ）の刺激物質としてのＮ−置換８−［（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−２，６−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボキサミド誘導体
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2016202898A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
SI3325013T2 (sl) 2015-07-23 2023-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatorji/aktivatorji topne gvanilat ciklaze v kombinaciji z zaviralcem NEP in/ali antagonistom angiotenzina II in njihova uporaba
EP3525779B1 (de) 2016-10-11 2024-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend den sgc stimulator vericuguat und den mineralcorticoid-rezeptor-antagonist finerenone
EP3525778A1 (de) 2016-10-11 2019-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
MX2020012230A (es) 2018-05-15 2021-01-29 Bayer Ag Uso de benzamidas sustituidas con 1,3-tiazol-2-ilo para el tratamiento de enfermedades asociadas con la sensibilizacion de las fibras nerviosas.
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
CN114570430B (zh) * 2020-11-30 2023-12-05 浙江工业大学 一种单位点金负载共价有机框架催化剂及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1462193A (zh) * 2000-09-06 2003-12-17 田边制药株式会社 口服制剂
US20040220189A1 (en) * 2003-02-20 2004-11-04 Sugen, Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhbitors
WO2008031513A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyridin, indazol, imidazopyridin, imidazopyrimidin, pyrazolopyrazin und pyrazolopyridin derivate als stimulatoren der guanylatcyclase zur herz-kreislauferkrankungen
TW201311685A (zh) * 2011-05-30 2013-03-16 Astellas Pharma Inc 咪唑並吡啶化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8601208A1 (es) * 1984-11-26 1985-11-01 Fordonal Sa Procedimiento de preparacion de un derivado de piracina.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1462193A (zh) * 2000-09-06 2003-12-17 田边制药株式会社 口服制剂
US20040220189A1 (en) * 2003-02-20 2004-11-04 Sugen, Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhbitors
WO2008031513A1 (de) * 2006-09-15 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyridin, indazol, imidazopyridin, imidazopyrimidin, pyrazolopyrazin und pyrazolopyridin derivate als stimulatoren der guanylatcyclase zur herz-kreislauferkrankungen
TW201311685A (zh) * 2011-05-30 2013-03-16 Astellas Pharma Inc 咪唑並吡啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015018808A1 (de) 2015-02-12
US20160176880A1 (en) 2016-06-23
EP3030564A1 (de) 2016-06-15
CA2920559A1 (en) 2015-02-12
JP2016527295A (ja) 2016-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10662185B2 (en) Amino-substituted imidazo[1,2-A] pyridinecarboxamides and their use
CN104781258B (zh) 羟基取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的用途
CN105899510A (zh) 取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪羧酰胺及其用途
CN106414440A (zh) 芳基和杂芳基取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羧酰胺及其用途
US9771360B2 (en) Cyano-substituted imidazo[1,2-A]pyridinecarboxamides and their use
CA2920565A1 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxamides and use thereof
US10174021B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-A]pyridines and their use
CA2939793A1 (en) 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines
CA2943051A1 (en) Substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
CN106459047A (zh) 咪唑并[1,2‑a]吡啶作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物用于治疗心血管疾病
CN107074772A (zh) 取代的喹啉‑4‑甲酰胺及其用途
CN106507673A (zh) 6‑氯取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的用途
CA2947387A1 (en) Imidazo[1,2-a]pyridines as soluble guanylate cyclase stimulators for the treatment of cardiovascular diseases
US10292970B2 (en) Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
CN106459037A (zh) 用于治疗心血管疾病的N‑(2‑氨基‑5‑氟‑2‑甲基戊基)‑8‑[(2,6‑二氟苄基)氧基]‑2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺的对映异构体及其二‑和三氟衍生物的对映异构体
HK1227876A1 (zh) 取代的咪唑并[1，2-a]吡嗪羧酰胺及其用途
CN107567451A (zh) 作为用于治疗心血管疾病的可溶性鸟苷酸环化酶（sgc）刺激物的n‑取代的8‑[(2,6‑二氟苄基)氧基]‑2,6‑二甲基咪唑并[1,2‑a]吡嗪‑3‑甲酰胺衍生物
US10214526B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]-pyridine-3-carboxamides and use thereof
HK1234060A1 (zh) 芳基和杂芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酰胺及其用途
HK1229810A1 (zh) 用於治疗心血管疾病的n-(2-氨基-5-氟-2-甲基戊基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺的对映异构体及其二-和三氟衍生物的对映异构体
HK1231058A1 (zh) 6-氯取代的咪唑并[1，2-a]吡啶甲酰胺及其作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的用途
HK1234399A1 (zh) 3-(嘧啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1227876

Country of ref document: HK

AD01 Patent right deemed abandoned
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20181019

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1227876

Country of ref document: HK