[go: up one dir, main page]

ES2625744T3 - Imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas con 3-arilo y su uso - Google Patents

Imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas con 3-arilo y su uso Download PDF

Info

Publication number
ES2625744T3
ES2625744T3 ES14727828.7T ES14727828T ES2625744T3 ES 2625744 T3 ES2625744 T3 ES 2625744T3 ES 14727828 T ES14727828 T ES 14727828T ES 2625744 T3 ES2625744 T3 ES 2625744T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
formula
substituted
compound
espos
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14727828.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Alexandros Vakalopoulos
Markus Follmann
Ingo Hartung
Philipp BUCHGRABER
Alexey Gromov
Niels Lindner
Frank Wunder
Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Volkhart Min-Jian Li
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2625744T3 publication Critical patent/ES2625744T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que A representa CH2, CD2 o CH(CH3), R1 representa cicloalquilo (C3-C7), fenilo o piridilo, pudiendo estar sustituido cicloalquilo (C3-C7) con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, trifluorometilo y alquilo (C1-C4), estando sustituido fenilo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4) y difluorometoxi, y estando sustituido piridilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano y alquilo (C1-C4), R2 representa alquilo (C1-C4), ciclopropilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, R3 representa fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, pudiendo estar sustituido fenilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, alquilo (C1-C6), alquil-(C1-C4)-carbonilo, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, -(C>=O)NR7R8, alquil-(C1-C4)-sulfonilo, cicloalquil-(C3-C6)-sulfonilo, alquiltio-(C1-C4), alcoxi (C1- C4), trifluorometoxi, difluorometoxi, fenoxi, hidroxi y cicloalquilo (C3-C7), en donde alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, trifluorometoxi, alquil-(C1-C4)-carbonilo, - (C>=O)NR7R8, alcoxi (C1-C4), cicloalquil (C3-C6), morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, hidroxi y amino, pudiendo estar sustituido amino con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de alquilo (C1-C6), alquil-(C1-C4)-carbonilo, cicloalquil-(C3-C6)-sulfonilo, alquil-(C1-C4)-sulfonilo y metoxi-alquilo (C1-C4), y en donde cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido con amino o hidroxi, en la que R7 y R8 representan en cada caso independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), pudiendo estar sustituido heteroarilo de 5 a 10 miembros con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C4), amino, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, -(C>=O)NR7R8, fenilo, piridilo, pirimidilo, 1,3-tiazol-5-ilo y cicloalquilo (C3-C7), en la que alquilo (C1-C6) puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, ciano, hidroxi, amino, trifluorometilo, difluorometilo, alquil-(C1-C4)-sulfonilo, alquil-(C1-C4)-carbonilo, alcoxi-(C1- C4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, -(C>=O)NR7R8, -O(C>=O)NR7R8, alquiltio (C1-C4), alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, difluorometoxi, fenoxi, fenilo, piridilo, pirimidilo, heteroarilo de 5 miembros, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofenilo, cicloalquilo (C3-C7), morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, piperazinilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofenilo, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo y azetidina, en la que heteroarilo de 5 miembros puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que piperidinilo puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes flúor, en la que fenilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4), en la que azetidina puede estar sustituida con hidroxi, y en la que piperazinilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) y trifluorometilo, en la que cicloalquilo (C3-C7) puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo de halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi-(C1-C4)-carbonilo e hidroxi-carbonilo, en la que amino puede estar sustituido con alquilo (C1-C4),

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
R7 y R8 se refieren en cada caso independientemente entre sí a hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), R4 se refiere a hidrógeno, R5 se refiere a hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), metoxi, etoxi, cicloalquilo (C3-C5) o difluorometilo, R6 se refiere a hidrógeno o flúor,
5 así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales. En el marco de la presente invención se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que A se refiere a CH2,
R1 se refiere a ciclohexilo o fenilo, estando sustituido fenilo con 1 a 3 sustituyentes flúor, 10 o se refiere a un grupo piridilo de fórmula
imagen6
en la que # se refiere al punto de enlace a A 15 y
R10
se refiere a flúor, R2 se refiere a metilo o etilo R3 se refiere a fenilo,
pudiendo estar sustituido fenilo con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo flúor, bromo, cloro, ciano, 20 trifluorometilo, difluorometilo, metilo, etilo, -(C=O)NR7R8, amino, hidroxicarbonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
metoxi, etoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi y ciclobutilo, en la que metilo y etilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo trifluorometoxi, (C=O)NR7R8, metoxi, etoxi, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, hidroxi y amino,
en la que amino puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí 25 del grupo alquilo (C1-C4), metilcarbonilo, etilcarbonilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo y metoxietilo,
en la que ciclobutilo puede estar sustituido con amino o hidroxi, en la que amino puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de metilo, etilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, metilsulfonilo o etilsulfonilo,
y en la que 30 R7 y R8 se refieren independientemente entre sí a hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo o se refieren a un grupo de fórmula
imagen7
7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente,
[A] y se hacen reaccionar los mismos a continuación en presencia de un ácido adecuado hasta dar una imidazo[1,2-a]-piridina de fórmula (IV)
imagen16
en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y después este se convierte con un equivalente de halógeno en un compuesto de fórmula (V)
imagen17
en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y X1 se refiere a cloro, bromo o yodo y el mismo se hace reaccionar a continuación en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de metal de
transición adecuado con un compuesto de fórmula (VI),
imagen18
en la que R3A
tiene los significados que se han indicado anteriormente para R3 y T2 se refiere a hidrógeno o alquilo (C1-C4) o los dos restos T2 forman juntos un puente -C(CH3)2-C(CH3)2
hasta dar un compuesto de fórmula (I-A)
15
imagen19
y a continuación en el caso de que R3A se refiera a
imagen20
estos compuestos se hacen reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un 5 compuesto de fórmula (VIII)
R14-X1 (VIII),
en la que
X1 se refiere a un grupo saliente adecuado, en particular, cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato
y
R14
10 se refiere a alquilo (C1-C6)
pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo flúor, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, alquil-(C1-C4)-carbonilo, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, -(C=O)NR7R8, -O(C=O)NR7R8, alquil-(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, difluorometoxi, fenilo, 1H-pirazolilo, 1H1,2,4-triazolilo, 1H-tetrazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofenilo, hidroxi, amino, cicloalquilo (C3
15 C7), morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, piperazinilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofenilo, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo y azetidina
en la que 1H-pirazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, 1H-tetrazolilo y 1,2-oxazolilo pueden estar sustituidos con 1 o 2 sustituyentes metilo o etilo, en la que piperidinilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor,
20 en la que fenilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor, en la que piperazinilo puede estar sustituido con metilo, y en la que R7 y R8 se refieren en cada caso independientemente entre sí a hidrógeno, metilo o ciclopropilo o R7 y R8 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un carbociclo de 3 a 5 miembros
25 hasta dar un compuesto de fórmula (I-B)
16
imagen21
imagen22
imagen23
[a): hidróxido de litio, THF/metanol/H2O, TA; b): ácido clorhídrico 6 N, 100 ºC; c): N-bromosuccinimida, etanol, TA; d): ácido 1H-pirazol-4-ilborónico o ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol-4-il]borónico, bis(tri-terc-butilfosfin)paladio(0), K3PO4, etanol/agua/tolueno, 120 ºC; e): carbonato de cesio, yoduro de potasio, yodoetanol, DMF, 70 ºC].
Esquema 2
19
imagen24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico o sus mezclas dado el caso con adición de agua. Se prefieren cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroacético en el caso de los ésteres de terc-butilo y ácido clorhídrico en el caso de los ésteres de metilo.
La escisión de éster se realiza en general en un intervalo de temperaturas de 0 ºC a +100 ºC, preferentemente a +0 ºC a +50ºC.
Las reacciones mencionadas se pueden llevar a cabo a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja en cada caso a presión normal.
Un disolvente adecuado para la etapa de procedimiento (III) → (IV) es agua.
Son ácidos adecuados para la etapa de procedimiento (III) → (IV) cloruro de hidrógeno/ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno/ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, … o sus mezclas dado el caso con adición de agua. Preferentemente se usa ácido clorhídrico.
La descarboxilación (III) → (IV) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de +20 ºC a +100 ºC, preferentemente a 75 ºC a +100 ºC. La reacción se puede realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presión normal.
Como disolventes son adecuados para la etapa de procedimiento (IV) → (V) alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol o éteres tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano, 2metiltetrahidrofurano, dioxano o dimetiléter de glicol u otros disolventes tales como acetona, diclorometano, dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Así mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Preferentemente se emplean metanol y/o etanol.
Como fuente de halógeno en la reacción (IV) → (V) son adecuados por ejemplo, N-bromosuccinimida, Nclorosuccinimida, N-yodo-succinimida, cloro, bromo o yodo. Preferentemente se usa N-bromosuccinimida.
La reacción (IV) → (V) se realiza en general en un intervalo de temperaturas de + 20 ºC a +100 ºC, preferentemente en el intervalo de +20 ºC a +80 ºC. La reacción se puede llevar a cabo a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presión normal.
La etapa de procedimiento (V) + (VI) → (I-A) se realiza en un disolvente inerte en las condiciones de reacción. Son disolventes adecuados por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o tercbutanol, éteres tales como éter de dietilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de dietilenglicol u otros disolventes tales como 1,2-dimetoxietano (DME), dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N’dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina, acetonitrilo, tolueno o incluso agua. Así mismo es posible emplear mezclas de los disolventes mencionados. Se prefiere metanol, etanol, tolueno y agua.
Dado el caso se puede realizar la reacción (V) + (VI) → (I-A) en presencia de un catalizador de paladio y/o cobre adecuado. Como catalizador de paladio es adecuado por ejemplo acetato de paladio(II), tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0), bis(tri-terc-butil-fosina)paladio(0), cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II), cloruro de bis-(acetonitrilo)paladio(II), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) y complejos correspondientes de diclorometano, dado el caso junto con ligandos de fosfano adicionales tales como por ejemplo (2-bifenil)di-terc-butilfosfina, 2diciclohexilfosfino-2’, 6’-dimetoxibifenil(SPHOS), diciclohexil[2’,4’,6’-tris(1-metiletil)bifenil-2-il]fosfano (XPHOS), éter de bis(2-fenil-fosfinofenil) (DPEphos) o 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) [compárese por ejemplo con Hassan J. y col., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
La reacción (V) + (VI) → (I-A) se realiza dado el caso en presencia de una base adecuada. Son bases adecuadas para esta reacción las bases inorgánicas u orgánicas habituales. A estas pertenecen preferentemente hidróxidos de metal alcalino tales como por ejemplo hidróxido de litio, sodio o potasio, carbonatos de metal alcalino o alcalinotérreo tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, alcoholatos de metal alcalino tales como metanolato de sodio o potasio, metanolato de sodio o potasio o terc-butilato de sodio o potasio, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio o potasio, amidas tales como amida de sodio, bis(trimetilsilil)amina de litio, sodio o potasio o diisopropilamida de litio o aminas orgánicas tales como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,Ndiisopropiletilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,4diazabiciclo[ 2.2.2]octano (DABCO®) o fosfato de potasio. Preferentemente se usa fosfato de potasio.
La reacción (V) + (VI) → (I-A) se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de 0 ºC a +200 ºC, preferentemente a +100 ºC a +150 ºC. La reacción se puede realizar a presión normal, aumentada o reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar). En general se trabaja a presión normal.
Son disolventes inertes para la etapa de procedimiento (IA) + (VIII) → (IB) por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetileno o clorobenceno, éteres tales como éter de dietilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetiléter de glicol o dimetiléter de dietilenglicol, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo u otros disolventes tales como acetona, metiletilcetona, éster de etilo de ácido acético, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
21
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
imagen37
imagen38
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
imagen55
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
imagen71
imagen72
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
Se mezclaron 28 mg de 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,1 mmoles, 1 equivalente) en 0,6 ml de 1,4-dioxano con 35 mg de 3-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo
5 28A), 5,8 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,005 mmoles, 0,05 equivalentes), 21 mg de carbonato de sodio (0,2 mmoles, 2 equivalentes) y 0,2 ml de agua y se agitó a 85 ºC durante una noche. Después de finalizar el tiempo de reacción, la solución de reacción se filtró, se retiró 1,4-dioxano al vacío, el residuo se disolvió en algo de DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa (Procedimiento 11). Se obtuvieron 0,6 mg (1,4% del valor teórico) del compuesto del título.
10 CL-EM (método 12): Rt = 0,90 min EM (ESpos): m/z = 431 (M+H)+
En analogía al Ejemplo 1 se prepararon los compuesto de ejemplo mostrados en la Tabla 1 al hacerse reaccionar 3bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (Ejemplo 28A) con los correspondientes ácidos borónicos o ésteres de ácidos borónicos.
15 Tabla 1:
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
2
1-(3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin3-il}fenil)etanona (35% del valor teórico, pureza del 82%) CL-EM (método 12): Rt = (ESpos): m/z = 393,2 (M+H)+ 0,87 min EM
74 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
3
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(2-metilpiridin4il)imidazo[1,2-a]piridina (21% del valor teórico, pureza del 77%) CL-EM (método 12): Rt = 0,77 min EM (ESpos): m/z = 366,1 (M+H)+
4
N-(3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin3-il}fenil)acetamida (5% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,83 min EM (ESpos): m/z = 408,1 (M+H)+
5
N-(3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin3-ilbencil)-N-metiletanamina (31% del valor teórico) [1] CL-EM (método 12): Rt = 0,64 min EM (ESpos): m/z = 422,3 (M+H)+
6
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-[3-(etilsulfonil)fenil]-2metilimidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,85 min EM (ESpos): m/z = 443,1 (M+H)+
75 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(32% del valor teórico, pureza del 83%)
3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3il}benzamida Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (27% del valor teórico)
CL-EM (método 12): Rt = 0,78 min EM (ESpos): m/z = 394,1 (M+H)+
8
3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3il}fenol (33% del valor teórico, pureza del 89%) CL-EM (método 12): Rt = 0,83 min EM (ESpos): m/z = 367,1 (M+H)+
9
N-ciclopropil-4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin3-il}benzamida CL-EM (método 12): Rt = 0,84 min EM (ESpos): m/z = 434,2 (M+H)+
76 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(12% del valor teórico)
10
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(4-etoxifenil)-2-metilimidazo[1,2a]piridina (45% del valor teórico, pureza del 80%) CL-EM (método 12): Rt = 0,93 min EM (ESpos): m/z = 395,2 (M+H)+
11
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(1-metil-1H-pirazol-5il)imidazo[1,2-a]piridina (18% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,94 min EM (ESpos): m/z = 355,0 (M+H)+
12
3-(6-cloro-5-metilpiridin-3-il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,94 min EM (ESpos): m/z = 400,1 (M+H)+
77 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(4% del valor teórico, pureza del 84%)
13
3-(3-bromofenil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridina (12% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,86 min EM (ESpos): m/z = 430,0 (M+H)+
14
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(3-tienil)imidazo [1,2a]piridina Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (26% del valor teórico, pureza del 80%) CL-EM (método 12): Rt = 0,87 min EM (ESpos): m/z = 357,0 (M+H)+
15
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[3-(pirrolidin-1ilmetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,65 min EM (ESpos): m/z = 434,3 (M+H)+
78 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(11% del valor teórico) [2]
16
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(4-fluorofenil)-2metilimidazo[1,2-a]piridina (31% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,89 min EM (ESpos): m/z = 369,1 (M+H)+
17
4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}benzonitrilo Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (6% del valor teórico, pureza del 87%) CL-EM (método 12): Rt = 0,89 min EM (ESpos): m/z = 376,1 (M+H)+
18
Etil-3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il}benzoato CL-EM (método 12): Rt = 0,93 min EM (ESpos): m/z = 423,2 (M+H)+
79 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(39% del valor teórico, pureza del 82%)
19
3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}quinolina (16% del valor teórico, pureza del 77%) CL-EM (método 12): Rt = 0,93 min EM (ESpos): m/z = 423,2 (M+H)+
20
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(5-metil-2furil)imidazo[1,2-a]piridina (26% del valor teórico, pureza del 84%) [3] CL-EM (método 12): Rt = 0,94 min EM (ESpos): m/z = 353,0/356,0 (M+H)+
21
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[3-(morfolin-4ilmetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,96 min EM (ESpos): m/z = 419,1 (M+H)+
80 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(32% del valor teórico)
22
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(6-propoxipiridin-3il)imidazo[1,2-a]piridina (4% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,94 min EM (ESpos): m/z = 410,1(M+H)+
23
5-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3il}-2-benzofuran-1(3H)-ona Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (8% del valor teórico) [4] CL-EM (método 12): Rt = 0,85 min EM (ESpos): m/z = 407,0 (M+H)+
24
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[3(trifluorometoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,97 min EM (ESpos): m/z = 435,0 (M+H)+
81 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(20% del valor teórico, pureza del 78%)
25
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(4-metoxifenil)-2metilimidazo[1,2-a]piridina (4% del valor teórico, pureza del 84%) CL-EM (método 12): Rt = 0,89 min EM (ESpos): m/z = 400,1 (M+H)+
26
1-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il}fenil)-N,N-dimetilmetanamina (39% del valor teórico, pureza del 82%) [5] CL-EM (método 12): Rt = 0,90 min EM (ESpos): m/z = 381,2 (M+H)+
27
N-(5-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il}-2-metoxibencil)-2-metoxi-N-metiletanamina CL-EM (método 12): Rt = 0,67 min EM (ESpos): m/z = 482,3(M+H)+
82 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(33% del valor teórico) [6]
28
N-(3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il}-4-metoxibencil)-N-metiletanamina (25% del valor teórico) [7] CL-EM (método 12): Rt = 0,65 min EM (ESpos): m/z = 452,2 (M+H)+
29
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2a]piridina (13% del valor teórico, pureza del 81%) CL-EM (método 12): Rt = 0,79 min EM (ESpos): m/z = 352,2 (M+H)+
30
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(4-metilfenil)imidazo[1,2a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,92 min EM (ESpos): m/z = 365,1 (M+H)+
83 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(27% del valor teórico)
31
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(4fenoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina (7% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,01 min EM (ESpos): m/z = 443,2 (M+H)+
32
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(4-vinilfenil)imidazo[1,2a]piridina (3% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,95 min EM (ESpos): m/z = 377,1 (M+H)+
33
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[3-(metilsulfanil)fenil] imidazo [1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,93 min EM (ESpos): m/z = 397,1 (M+H)+
84 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(45% del valor teórico)
34
3-(3-clorofenil)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridina (29% del valor teórico, pureza del 77%) CL-EM (método 12): Rt = 0,93 min EM (ESpos): m/z = 385,1 (M+H)+
35
3-(1-benzotiofen-3-il)-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo [1,2-a]piridina (10% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,94 min EM (ESpos): m/z = 407,1 (M+H)+
36
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(1-metil-1H-indol-5il)imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,94 min EM (ESpos): m/z = 404,1 (M+H)+
85 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (30% del valor teórico)
37
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (28% del valor teórico, pureza del 86%) CL-EM (método 12): Rt = 0,90 min EM (ESpos): m/z = 409,1 (M+H)+
38
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[3-(piperidin-1il)fenil]imidazo[1,2-a]piridina (31% del valor teórico, pureza del 93%) [8] CL-EM (método 12): Rt = 0,92 min EM (ESpos): m/z = 434,2 (M+H)+
39
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-[3-fluoro-4-(morfolin-4ilmetil)fenil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,65 min EM (ESpos): m/z = 468,2 (M+H)+
86 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(42% del valor teórico) [9]
40
4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3il}benzamida (35% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 0,77 min EM (ESpos): m/z = 394,2 (M+H)+
41
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-[4-metoxi-3-(morfolin-4ilmetil)fenil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (39% del valor teórico) [10] CL-EM (método 12): Rt = 0,66 min EM (ESpos): m/z = 480,4 (M+H)+
42
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[3-(piperidin-1ilmetil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 0,69 min EM (ESpos): m/z = 448,2 (M+H)+
87 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(18% del valor teórico)
43
N-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin3-il}-2-fluorobencil)-N-etiletanamina (23% del valor teórico) [11] CL-EM (método 12): Rt = 0,66 min EM (ESpos): m/z = 454,3 (M+H)+
44
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-[4-fluoro-3-(morfolin-4ilmetil)fenil]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (50% del valor teórico) [12] CL-EM (método 12): Rt = 0,65 min EM (ESpos): m/z = 468,2 (M+H)+
Se pueden preparar ácidos borónicos y ésteres de ácidos borónicos no disponibles en el mercado según las siguientes instrucciones de la bibliografía:
88
imagen78
Tabla 2:
Ejemplo
Nombre IUPAC Datos Analíticos
n.º
Estructura (Rendimiento)
46
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[3(metilsulfonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 2): Rt = 0,86 min EM (ESpos): m/z = 429,0 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,35 (s, 3 H), 5,33 (s, 2 H), 6,83 -6,89 (m, 1 H), 6,91 -6,96 (m, 1 H), 7,21 -7,29 (m, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,80 7,92 (m, 2 H), 7,93 -8,04 (m, 3 H) [otra señal oculta bajo picos de disolvente].
El producto en bruto obtenido se agitó después de la cromatografía en gel de sílice con acetonitrilo, se filtró y se secó al vacío. (66% del valor teórico)
47
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(1H-pirazol5-il)imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 1): Rt = 0,69 min EM (ESpos): m/z = 341,1 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5,32 (s, 2 H), 6,63 (s, 1 H), 6,81 -6,96 (m, 2 H), 7,24 (t, 2 H), 7,50 -7,69 (m, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,85 (dd, 2,13 Hz, 1 H), 13,17 (s a., 1 H) [otra señal oculta bajo picos de disolvente].
El producto en bruto obtenido se agitó después de la cromatografía en gel de sílice con acetonitrilo, se filtró y se secó al vacío. (66% del valor teórico)
90 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
48
N-(3-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2metilimidazo[1,2-a]piridin3il}fenil)metanosulfonamida CL-EM (método 1): Rt = 0,76 min EM (ESpos): m/z = 444,2 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,33 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 5,32 (s, 2 H), 6,79 -6,86 (m, 1 H), 6,87 -6,92 (m, 1 H), 7,20 -7,35 (m, 5 H), 7,49 -7,64 (m, 2 H), 7,93 (d, 1 H), 9,92 (s, 1 H).
Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. El producto en bruto se purificó posteriormente después de la cromatografía en gel de sílice mediante isolera a través de HPLC preparativa (procedimiento 10). (49% del valor teórico)
49
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(1-etil-1H-pirazol-4il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 2): Rt = 0,85 min
EM (ESpos): m/z = 369,1 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,45 (t, 3 H), 2,32
(s, 3 H), 4,23 (m, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,74 -6,89 (m,
2 H), 7,24 (s, 2 H), 7,50 -7,66 (m, 1 H), 7,76 (d, 1
H), 7,89 -7,97 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H).
(43% del valor teórico) Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico.
50
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-(1-metil-1Hpirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 1): Rt = 0,63 min EM (ESpos): m/z = 355,1 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,31 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,73 -6,89 (m, 2 H), 7,14 -7,29 (m, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,87 -7,97 (m, 1 H), 8,10 (s, 1 H).
91 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC Datos Analíticos
n.º
Estructura (Rendimiento)
Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (22% del valor teórico)
51
6-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2- CL-EM (método 1): Rt = 0,72 min
a]piridin3-il}-1H-indazol
EM (ESpos): m/z = 391,1 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,35 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,74 -6,97 (m, 2 H), 7,14 -7,36 (m, 3 H), 7,53 -7,69 (m, 2 H), 7,86 -8,03 (m, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 13,18 (s, 1 H).
(22% del valor teórico)
52
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(1-isopropil-1Hpirazol-4-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,49 (d, 6 H), 2,33 (s, 3 H), 4,54 -4,65 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 6,78 -6,86 (m, 2 H), 7,19 -7,28 (m, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,91 -7,96 (m, 1 H), 8,18 (s, 1 H).
92 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC Datos Analíticos
n.º
Estructura (Rendimiento)
El producto en bruto se purificó posteriormente después de la cromatografía en gel de sílice mediante isolera a través de HPLC preparativa (procedimiento 10). (41% del valor teórico)
53
4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin3-il}-1H-indazol CL-EM (método 1): Rt = 0,72 min EM (ESpos): m/z = 391,1 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,29 (s, 3 H), 5,32 (s, 2 H) 6,73 -6,83 (m, 1 H), 6,88 -6,96 (m, 1 H), 7,21 -7,35 (m, 3 H), 7,47 -7,75 (m, 5 H), 13,34 (s, 1 H).
El producto en bruto se purificó posteriormente después de la cromatografía en gel de sílice mediante isolera a través de HPLC preparativa (procedimiento 10). (9% del valor teórico)
54
5-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2a]piridin3-il}-1H-indazol CL-EM (método 2): Rt = 0,87 min EM (ESpos): m/z = 391,0 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,31 (s, 3 H), 5,32 (s, 2 H), 6,78 (t, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 7,21 -7,29 (m, 2 H), 7,41 -7,46 (m, 1 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 7,89 -7,92 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 13,24 (s, 1 H).
El producto en bruto se purificó posteriormente después de la cromatografía en gel de sílice mediante isolera a través de HPLC preparativa (procedimiento 10). (30% del valor teórico)
55
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(1,3-dimetil-1H- CL-EM (método 1): Rt = 0,70 min
pirazol-4-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
EM (ESpos): m/z = 369,1 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1,98 (s, 3 H),
93 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC Datos Analíticos
n.º
Estructura (Rendimiento)
2,19 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 5,28 (s, 2 H), 6,70 -6,88
(m, 2 H), 7,18 -7,29 (m, 2 H), 7,51 -7,66 (m, 2 H),
Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (25% del valor teórico)
7,87 (s, 1 H).
56
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-(1,5-dimetil-1Hpirazol-4-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 1): Rt = 0,71 min EM (ESpos): m/z = 369,2 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,10 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 5,29 (s, 2 H), 6,73 -6,78 (m, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 7,17 -7,31 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,55 -7,64 (m, 2 H).
Se empleó el éster de pinakol de ácido borónico. (13% del valor teórico)
Ejemplo 57
5-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il}-N-etil-1,3,4-oxadiazol-2-amina
94
imagen79
imagen80
imagen81
de piridina (0,6 mmoles, 6 equivalentes)y 0,112 mg de ácido trifluorometanosulfónico (0,4 mmoles, 4 equivalentes) y se agitó en primer lugar durante 1 h a 0 ºC y después durante una noche a TA. El producto producido se purificó a través de la HPLC preparativa (procedimiento 11). Se obtuvieron 13 mg (30% del valor teórico; pureza del 92%) del compuesto del título.
5 CL-EM (método 12): Rt = 1,15 min EM (ESpos): m/z = 391,2 (M+H)+
En analogía al Ejemplo 62 se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 3 al hacerse reaccionar cloruro de 8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-carbonilo (Ejemplo 26A) con las correspondientes hidrazidas.
10 Tabla 3:
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
63
{5-[8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il]1,3,4-oxadiazol-2-il}(fenil)metanol (3% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,16 min EM (ESpos): m/z = 319,2 (M+H)+
64
8-(ciclohexilmetoxi)-2-metil-3-[5-(piridin3-il)-1,3,4oxadiazol-2-il]imidazo[1,2-a]piridina (23% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,25 min EM (ESpos): m/z = 390,2 (M+H)+
98 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
65
1-{5-[8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il]1,3,4-oxadiazol-2-il}etanol (4% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,03 min EM (ESpos): m/z = 357,2 (M+H)+
66
8-(ciclohexilmetoxi)-3-[5-(etoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridina (18% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,18 min EM (ESpos): m/z = 371,2 (M+H)+
67
8-(ciclohexilmetoxi)-3-[5-(metoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridina (23% del valor teórico; pureza del 91%) CL-EM (método 12): Rt = 1,14 min EM (ESpos): m/z = 357,2 (M+H)+
68
8-(ciclohexilmetoxi)-3-[5-(2-metoxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2- CL-EM (método 12): Rt = 1,12 min
99 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
metilimidazo[1,2-a]piridina (25% del valor teórico)
EM (ESpos): m/z = 371,2 (M+H)+
69
8-(ciclohexilmetoxi)-3-[5-(2-metoxietil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2metilimidazo[1,2-a]piridina (13% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,23 min EM (ESpos): m/z = 410,2 (M+H)+
70
3-(5-sec-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-8-(ciclohexilmetoxi)-2metilimidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 1,25 min EM (ESpos): m/z = 369,2 (M+H)+
100 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(32% del valor teórico)
71
1-({5-[8-(ciclohexilmetoxi)-2-metilimidazo[1,2-a]piridin3-il]1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)pirrolidin-2-ona (12% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,07 min EM (ESpos): m/z = 410,2 (M+H)+
72
8-(ciclohexilmetoxi)-3-{5-[(3,5-dimetil-1H-1,2,4-triazol-1il)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (1% del valor teórico) CL-EM (método 12): Rt = 1,12 min EM (ESpos): m/z = 422,2 (M+H)+
73
rac-8-(ciclohexilmetoxi)-3-[5-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)1,3,4-oxadiazol-2-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina CL-EM (método 12): Rt = 1,08 min EM (ESpos): m/z = 431,2 (M+H)+
101 (continuación)
Ejemplo n.º
Nombre IUPAC Estructura (Rendimiento) Datos Analíticos
(21% del valor teórico)
74
8-(ciclohexilmetoxi)-3-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2metilimidazo [1,2-a]piridina (36% del valor teórico; pureza del 90%) CL-EM (método 12): Rt = 1,18 min EM (ESpos): m/z = 353,2 (M+H)+
Ejemplo 75
Trifluoroacetato de 5-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin3-il}nicotinato de etilo
imagen82
Se mezclaron 200 mg (0,55 mmoles) de 3-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridina del Ejemplo 30A, 166 mg (0,60 mmoles) de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinato de etilo y 33 mg
102
imagen83
imagen84
imagen85
imagen86
imagen87
imagen88
imagen89
imagen90
imagen91
imagen92
imagen93
imagen94
imagen95
imagen96
imagen97
imagen98
Tabla 4:
Ejemplo
Nombre IUPAC/estructura (rendimiento) Datos analíticos
(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1il)acetato de metilo
CL-EM (método 1): Rt = 0,70 min EM (ESpos): m/z = 427 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,26 -2,32 (m, 6 H), 3,27 (s, 3 H), 5,18 (s, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H).
103
(46 % del valor teórico)
2-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1il)propanoato de rac-metilo
CL-EM (método 1): Rt = 0,77 min EM (ESpos): m/z = 441 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,74 (d, 3 H), 2,25 -2,32 (m, 6 H), 3,70 (s, 3 H), 5,28 (s, 2 H), 5,38 (c, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,557,65 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H).
104
(42 % del valor teórico)
119 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC/estructura (rendimiento) Datos analíticos
105
3-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1il)butanoato de rac-metilo CL-EM (método 1): Rt = 0,80 min EM (ESpos): m/z = 455 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,52 (d, 3 H), 2,25 -2,32 (m, 6 H), 2,88 -2,97 (m, 1 H), 2,98 -3,08 (m, 1 H), 3,58 (s, 3 H), 4,80 -4,92 (m, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H).
(47 % del valor teórico)
106
2-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1il)ciclopropanocarboxilato de rac-metilo CL-EM (método 1): Rt = 0,77 min EM (ESpos): m/z = 453 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,57 -1,63 (m, 1 H), 1,95 -2,02 (m, 1 H), 2,26 -2,32 (m, 6 H), 2,33 -2,40 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 4,23 -4,30 (m, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,55 7,65 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H).
(% del valor teórico)
Ejemplo 107
Ácido 3-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-il)propanoico
120
imagen99
Se mezclaron 50 mg (0,11 mmoles) de 3-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1Hpirazol-1-il)propanoato de metilo del Ejemplo 102 en 2,45 ml de THF/metanol (5/1) con 0,23 ml (0,23 mmoles) de solución acuosa 1 N de hidróxido de litio y se agitaron 2 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se llevó
5 a pH=2 con solución clorhídrica acuosa 1 N, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1). El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Las fracciones que contienen producto se concentraron y el residuo se concentró tres veces con diclorometano/ácido fórmico (10/1) y después tres veces con diclorometano. Se obtuvieron 30,5 mg del compuesto del título (63 % del valor teórico).
10 CL-EM (método 1): Rt = 0,72 min EM (ESpos): m/z = 427 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,23 -2,32 (m, 6 H), 2,88 (t, 2 H), 4,40 (t, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,56 -7,65 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 12,48 (s a., 1 H).
Los ejemplos mostrados en la Tabla 5 se prepararon en analogía al Ejemplo 107 al hacerse reaccionar los
15 correspondientes éster de ácido carboxílico con hidróxido de litio (2-5 equivalentes) en las condiciones de reacción descritas (tiempo de reacción: 2 -5 h; temperatura: TA).
Tratamiento ilustrativo de la mezcla de reacción:
La solución de reacción se ajustó con ácido clorhídrico acuoso (1 N a 6 N) o TFA a pH=2-4, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1). El producto en
20 bruto se purificó adicionalmente o como alternativa mediante HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Las fracciones que contenían producto se concentraron y el residuo se concentró tres veces con diclorometano/ácido fórmico (10/1) y después tres veces con diclorometano.
Tabla 5:
Ejemplo
Nombre IUPAC/estructura (rendimiento) Datos analíticos
108
Ácido (4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1il)acético (29 % del valor teórico) CL-EM (método 1): Rt = 0,70 min EM (ESpos): m/z = 413 (M+H)+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,33 -2,46 (m, 6 H), 5,12 (s, 2 H), 5,46 (s, 2 H), 7,27 (t, 2 H), 7,44 -7,68 (m, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 8,02 (s a., 1 H), 8,31 (s, 1 H), 13,28 (s a., 1 H).
121 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC/estructura (rendimiento) Datos analíticos
Ácido rac-2-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-
CL-EM (método 1): Rt = 0,72 min
il)propanoico
EM (ESpos): m/z = 427 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,73 (d, 3 H), 2,25
-2,32 (m, 6 H), 5,22 (c, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,74 (s, 1
H), 7,23 (t, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H),
7,80 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 13,12 (s a., 1 H).
109
(98 % del valor teórico)
Ácido rac-3-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-
CL-EM (método 1): Rt = 0,78 min
il)butanoico
EM (ESpos): m/z = 441 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,50 (d, 3 H), 2,25
-2,32 (m, 6 H), 2,78 -2,37 (m, 1 H), 2,89 -2,99 (m, 1
H), 4,78 -4,88 (m, 1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H),
7,23 (t, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,78
(s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 12,40 (s a., 1 H).
110
(87 % del valor teórico)
Ácido rac-2-(4-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-pirazol-1-
CL-EM (método 1): Rt = 0,76 min
il)ciclopropanoico
EM (ESpos): m/z = 439 (M+H)+
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,53 -1,60 (m, 1
H), 1,87 -1,94 (m, 1 H), 2,20 -2,39 (m, 7 H), 4,20
4,28 (m, 1 H), 5,33 (s, 2 H), 7,04 (s a., 1 H), 7,22 (t, 2
H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,88 (s a., 1 H),
8,37 (s, 1 H), 12,70 (s a., 1 H).
111
122
imagen100
imagen101
imagen102
imagen103
CL-EM (método 1): Rt = 0,60 min EM (ESpos): m/z = 468 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,26 -2,32 (m, 6 H), 2,38 -2,50 (m, 4 H), 2,78 (t, 2 H), 3,48-3,60 (m, 4 H), 4,32 (t, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 7,23 (t, 2 H), 7,54 -7,65 (m, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H).
5 En analogía al Ejemplo 118 se prepararon los compuestos de ejemplo mostrados en la Tabla 6 al hacerse reaccionar 3-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina del Ejemplo 28A o 3-bromo-8-[(2,6difluorobencil)oxi]-2,6-dimetilimidazo[1,2-a]piridina del Ejemplo 30A con los correspondientes ácidos borónicos de pinacol disponibles en el mercado, hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio (4 equivalentes) y complejo de cloruro de bis-(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)-diclorometano (0,02 -0,1 equivalentes) en 1,2
10 dimetoxietano/agua (3/1) o acetonitrilo en las condiciones de reacción descritas (tiempo de reacción: 12 -24 h; temperatura: 80 ºC).
Tratamiento ilustrativo de la mezcla de reacción:
La mezcla de reacción se diluyó con agua/TFA y se purificó mediante HPLC preparativa (columna RP18, eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). El producto en bruto se purificó adicionalmente o como
15 alternativa mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1 bis 10/1). Las fracciones que contenían producto se concentraron como el residuo se recogió en diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, concentraron y liofilizaron.
Tabla 6:
Ejemplo
Nombre IUPAC/estructura (rendimiento) Datos analíticos
119
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-{1-[2(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-4-il}imidazo[1,2a]piridina (33 % del valor teórico) CL-EM (método 1): Rt = 0,53 min EM (ESpos): m/z = 454 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,32 (s, 3 H), 2,39 2,50 (m, 4 H), 2,78 (t, 2 H), 3,54 -3,60 (m, 4 H), 4,32 (t, 2 H), 5,30 (s, 2 H), 6,79 -6,85 (m, 2 H), 7,22 (t, 2 H), 7,54 -7,64 (m, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H).
127 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC/estructura (rendimiento) Datos analíticos
120
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2,6-dimetil-3-{3-[(4- CL-EM (método 1): Rt = 0,61 min
metilpiperazin-1-il)metil]fenil}imidazo[1,2-a]piridina
EM (ESpos): m/z = 477 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,18 (s, 3 H), 2,22 -2,55 (m, 14 H), 3,57 (s, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 7,24 (t, 2 H), 7,32-7,43 (m, 3 H), 7,52 (t, 1 H), 7,55 -7,65 (m, 1 H), 7,69 (s, 1 H).
(10 % del valor teórico)
121
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metil-3-[1-(piridin-3-il)-1H- CL-EM (método 1): Rt = 0,70 min
pirazol-4-il] imidazo [1,2-a]piridina
EM (ESpos): m/z = 418 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,40 (s, 3 H),
5,32 (s, 2 H), 6,83 -6,91 (m, 2 H), 7,23 (t, 2 H),
7,55 -7,64 (m, 2 H), 8,11 (d, 1 H), 8,20 (s, 1 H),
8,32 -8,38 (m, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 9,01 (s, 1 H),
9,24 (d, 1 H).
(13 % del valor teórico)
122
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-[1-(5-fluoropiridin-3-il)- CL-EM (método 1): Rt = 0,77 min
1H-pirazol-4-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
EM (ESpos): m/z = 436 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,42 (s, 3 H),
5,33 (s, 2 H), 6,84 -6,91 (m, 2 H), 7,23 (t, 2 H),
7,55 -7,64 (m, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 8,23 (s, 1 H),
8,33 -8,39 (m, 1 H), 8,60 (d, 1 H), 9,06 (s, 1 H),
9,18 (s, 1 H).
128 (continuación)
Ejemplo
Nombre IUPAC/estructura (rendimiento) Datos analíticos
(23 % del valor teórico)
Ejemplo 123
8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-3-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina
imagen104
5 Se mezclaron 100 mg (0,28 mmoles) de 3-bromo-8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridina del Ejemplo 28A en la mezcla de disolventes tolueno/etanol/agua (1 ml/2 ml/1 ml) con argón con 175 mg (6,81 mmoles) de ácido [1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]borónico, 180 mg (0,85 mmoles) de fosfato de potasio y 14,5 mg (0,03 mmoles) de bis(tri-terc-butil-fosfin)paladio(0) y se agitaron durante 15 min en un baño de aceite precalentado a 120 ºC. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna RP18,
10 eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adición del 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se agitaron con acetonitrilo y se filtraron del sólido presente. Se obtuvieron 62 mg del compuesto del título (50 % del valor teórico). CL-EM (método 1): Rt = 0,92 min EM (ESpos): m/z = 435 (M+H)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2,39 (s, 3 H), 5,32 (s, 2 H), 6,81 -6,89 (m, 2 H), 7,23 (t, 2 H), 7,40 (t, 2 H), 7,55
15 7,64 (m, 1 H), 7,96 -8,05 (m, 2 H), 8,08 -8,13 (m, 2 H), 8,88 (s, 1 H).
Ejemplo 124
5-{8-[(2,6-difluorobencil)oxi]-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-1H-1,2,4-triazol-3-amina
129
imagen105
imagen106
imagen107
imagen108
imagen109
imagen110
imagen111
imagen112
imagen113
imagen114
imagen115
imagen116
imagen117
Ejemplo n.º
CEM [μM]
29
1,0
30
3,0
31
3,0
32
3,0
33
3,0
34
3,0
35
3,0
36
3,0
37
3,0
38
3,0
39
3,0
40
3,0
41
3,0
42
3,0
43
3,0
44
3,0
45
0,1
46
0,2
47
0,3
48
0,2
49
0,3
Ejemplo n.º
CEM [μM]
50
0,3
51
0,3
52
0,3
53
1,0
54
1,0
55
1,0
56
3,0
57
1,0
58
3,0
59
1,0
60
3,0
61
3,0
62
3,0
63
3,0
64
3,0
65
3,0
66
3,0
67
3,0
68
3,0
69
3,0
70
3,0
143 144
Ejemplo n.º
CEM [μM]
71
3,0
72
3,0
73
3,0
74
3,0
75
-
76
3,0
77
0,1
78
0,1
79
-
80
0,3
81
3,0
82
0,1
83
0,3
84
1,0
85
3,0
86
0,03
87
0,1
88
0,01
89
0,03
90
0,3
91
0,1
Ejemplo n.º
CEM [μM]
92
0,03
93
0,1
94
0,3
95
0,3
96
0,065
97
0,3
98
0,03
99
0,03
100
0,03
98
3,0
99
0,1
100
0,03
101
0,1
102
0,1
103
0,03
104
0,3
105
0,01
106
0,3
107
0,065
108
0,3
109
0,3
imagen118
imagen119
imagen120
imagen121
imagen122
imagen123

Claims (5)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y T1 representa alquilo (C1-C4) o bencilo,
    en un disolvente inerte en presencia de una base o un ácido adecuados hasta dar un ácido carboxílico de fórmula (III)
    imagen8
    en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente,
    [A] y se hacen reaccionar los mismos a continuación en presencia de un ácido adecuado hasta dar una imidazo[1,2-a]-piridina de fórmula (IV)
    imagen9
    en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente, y después este se convierte con un equivalente de halógeno en un compuesto de fórmula (V)
    imagen10
    en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y X1 representa cloro, bromo o yodo
    y el mismo se hace reaccionar a continuación en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado con un compuesto de fórmula (VI),
    imagen11
    en la que R3A
    tiene los significados que se han indicado anteriormente para R3 y T2 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) o los dos restos T2 forman juntos un puente -C(CH3)2-C(CH3)2hasta dar un compuesto de fórmula (I-A)
    imagen12
    y a continuación en el caso de que R3A represente
    imagen13
    10
    estos compuestos se hacen reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de fórmula (VIII)
    R14-X1 (VIII),
    en la que
    15 X1 representa un grupo saliente adecuado, en particular, cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato, y
    R14
    representa alquilo (C1-C6), pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de flúor, ciano, trifluorometilo, difluorometilo, alquil-(C1-C4)-carbonilo, alcoxi-(C1-C4)-carbonilo, hidroxicarbonilo, -(C=O)NR7R8,
    20 O(C=O)NR7R8, alquil-(C1-C4)-sulfonilo, alcoxi (C1-C4), trifluorometoxi, difluorometoxi, fenilo, 1H-pirazolilo, 1H1,2,4-triazolilo, 1H-tetrazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofenilo, hidroxi, amino, cicloalquilo (C3-C7), morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, piperazinilo, 1,1-dióxido de tetrahidrotiofenilo, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo y azetidina,
    en la que 1H-pirazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo, 1H-tetrazolilo y 1,2-oxazolilo pueden estar sustituidos con 1 o 2
    25 sustituyentes metilo o etilo, en la que piperidinilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor, en la que fenilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes flúor,
    en la que piperazinilo puede estar sustituido con metilo, y en la que R7 y R8 representan en cada caso independientemente entre sí a hidrógeno, metilo o ciclopropilo,
    o R7 y R8 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un carbociclo de 3 a 5 miembros, hasta dar un compuesto de fórmula (I-B)
    imagen14
    en la que A, R1, R2, R4, R5, R6 y R14 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente y a continuación se escinden los grupos protectores dado el caso presentes y los compuestos resultantes de la fórmula (I) dado el caso se convierten con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales, o
    [B] un compuesto de fórmula (II) en presencia de hidrazina hidrato se convierte en un compuesto de fórmula (IX)
    imagen15
    15 en la que A, R1, R2, R4, R5 y R6 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente, y el mismo a continuación se convierte en un disolvente inerte en condiciones de acoplamiento de amida con un ácido carboxílico de fórmula (X)
    imagen16
    en la que R15 representa alquilo (C1-C6),
    20 pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C6) con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de trifluorometilo, difluorometilo, hidroxi y amino, hasta dar un compuesto de fórmula (XI), en la que A, R1, R2, R4, R5, R6 y R15 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente, y este compuesto se convierte a continuación con 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano [reactivo de Lawesson] en un compuesto de fórmula (I-C)
    imagen17
    imagen18
    5
    en la que A, R1, R2, R4, R5, R6 y R15 tienen en cada caso los significados que se han indicado anteriormente, a continuación se escinden los grupos protectores dado el caso presentes y los compuestos resultantes de fórmula
    (I) se convierten dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) ácidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
    10 6. Compuesto de fórmula (I) como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
  2. 7. Uso de un compuesto de fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas y
    15 arteriosclerosis.
  3. 8.
    Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un coadyuvante farmacéuticamente adecuado, no tóxico, inerte.
  4. 9.
    Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I), tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con otro principio activo seleccionado del grupo compuesto por nitratos orgánicos, donadores de
    20 NO, inhibidores de GMPc-PDE, agentes de efecto antitrombótico, agentes reductores de la tensión arterial así como agentes que cambian el metabolismo lipídico.
  5. 10. Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, insuficiencia renal, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.
ES14727828.7T 2013-06-04 2014-06-04 Imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas con 3-arilo y su uso Active ES2625744T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13170371 2013-06-04
EP13170371 2013-06-04
PCT/EP2014/061523 WO2014195333A1 (de) 2013-06-04 2014-06-04 3-aryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridine und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2625744T3 true ES2625744T3 (es) 2017-07-20

Family

ID=48536750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14727828.7T Active ES2625744T3 (es) 2013-06-04 2014-06-04 Imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas con 3-arilo y su uso

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9776997B2 (es)
EP (1) EP3004094B1 (es)
JP (1) JP2016522214A (es)
CN (1) CN105339368B (es)
CA (1) CA2914100A1 (es)
ES (1) ES2625744T3 (es)
HK (1) HK1221469A1 (es)
WO (1) WO2014195333A1 (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
WO2015140199A1 (de) 2014-03-21 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyano-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
HK1225723A1 (zh) * 2014-03-21 2017-09-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 取代的咪唑并[1，2-a]吡啶甲酰胺及其用途
JP2017514899A (ja) * 2014-05-02 2017-06-08 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ヘテロシクリル−およびヘテロアリール−置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびその使用
WO2015165933A2 (de) * 2014-05-02 2015-11-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
EP3227287B1 (de) 2014-12-02 2019-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte imidazo[1,2-a]pyridine und ihre verwendung
US10616219B2 (en) * 2014-12-11 2020-04-07 FlowJo, LLC Single cell data management and analysis systems and methods
BR112017023855A2 (pt) 2015-05-06 2018-07-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft o uso de estimulantes de sgc, ativadores de scg, em separado e combinações com inibidores de pde5 para o tratamento de úlceras digitais (du) concomitantes à esclerose múltipla (ssc)
ES2839248T5 (es) 2015-07-23 2024-02-22 Bayer Pharma AG Estimuladores y/o activadores de la guanilatociclasa soluble (sGC) en combinación con un inhibidor de la endopeptidasa neutra (inhibidor de NEP) y/o un antagonista de angiotensina AII y su uso
WO2017106175A2 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL SPHINCTER DYSFUNCTION
EP3525778A1 (de) 2016-10-11 2019-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
CN110022871A (zh) 2016-10-11 2019-07-16 拜耳制药股份公司 包含sGC刺激物和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
EP3554488A2 (en) 2016-12-13 2019-10-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
US12300357B2 (en) 2016-12-14 2025-05-13 FlowJo, LLC Applied computer technology for management, synthesis, visualization, and exploration of parameters in large multi-parameter data sets
WO2018184976A1 (de) 2017-04-05 2018-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
US11573182B2 (en) 2017-05-25 2023-02-07 FlowJo, LLC Visualization, comparative analysis, and automated difference detection for large multi-parameter data sets
PE20210124A1 (es) 2018-03-07 2021-01-19 Cyclerion Therapeutics Inc FORMAS CRISTALINAS DE UN ESTIMULANTE DE LA GUANILIL CICLASA SOLUBLE (sGC)
BR112020022340A2 (pt) 2018-05-15 2021-02-02 Bayer Aktiengesellschaft benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas
CA3103304A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
MX2021000363A (es) 2018-07-11 2021-04-29 Cyclerion Therapeutics Inc Uso de estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sgc) para el tratamiento de trastornos mitocondriales.
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2021125345A1 (ja) * 2019-12-18 2021-06-24 株式会社バイオラジカル研究所 血管拡張剤およびその用途

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63500031A (ja) * 1985-05-25 1988-01-07 ウェルファイド株式会社 オキソジアジン化合物
EP0266890A1 (en) 1986-10-07 1988-05-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them
SE8704248D0 (sv) 1987-10-30 1987-10-30 Haessle Ab Medical use
JP2643274B2 (ja) 1988-04-08 1997-08-20 三菱化学株式会社 イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン誘導体
US5593993A (en) 1991-08-02 1997-01-14 Medivir Ab Method for inhibition of HIV related viruses
IL112778A0 (en) 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1996034866A1 (en) 1995-05-01 1996-11-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivatives and their use as bone resorption inhibitors
CA2196263C (en) 1996-02-09 2004-10-26 Barry Jackson Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts
DE19642255A1 (de) * 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
US6403588B1 (en) * 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
ES2244613T3 (es) 2000-04-27 2005-12-16 Astellas Pharma Inc. Derivados de imidazopiridina.
CA2311483A1 (en) 2000-06-12 2001-12-12 Gregory N Beatch IMIDAZO [1,2-A] PYRIDINIC ETHERS AND USES THEREOF
PL366827A1 (en) * 2001-06-21 2005-02-07 Smithkline Beecham Corporation Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives for the prophylaxis and treatment of herpes viral infections
WO2003000682A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-03 Merck & Co., Inc. (pyrimidyl)(phenyl)substituted fused heteroaryl p38 inhibiting and pkg kinase inhibiting compounds
JP2003313126A (ja) * 2002-04-23 2003-11-06 Sankyo Co Ltd イミダゾピリジン誘導体を有効成分とする医薬
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
UA80296C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Imidazolopyridines and methods of making and using the same
AR046941A1 (es) 2003-12-19 2006-01-04 Altana Pharma Ag Imidazopiridinas triciclicas y su uso como inhibidores de secrecion de acido gastrico
WO2005073205A1 (en) 2004-01-22 2005-08-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
KR20070009614A (ko) 2004-03-17 2007-01-18 알타나 파마 아게 7ｈ-8,9-디히드로-피라노(2,3-ｃ)이미다조(1,2-ａ)피리딘유도체 및 이의 위산 분비 억제제로서의 용도
KR20070045254A (ko) 2004-08-02 2007-05-02 슈바르츠 파르마 악티엔게젤샤프트 인돌리진 카르복사미드 및 그 아자 및 디아자유도체
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
BRPI0611705A2 (pt) 2005-06-24 2016-11-16 Lilly Co Eli composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de composto
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
CN101511802A (zh) 2006-09-13 2009-08-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 螺唑烷酮化合物及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途
CA2666489C (en) 2006-10-19 2012-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazolone and imidazolidinone derivatives as 11b-hsd1 inhibitors for diabetes
DE102006054562A1 (de) 2006-11-20 2008-05-21 Bayer Healthcare Ag Verfahren zum Nachweis von Pyrophosphat mit Biolumineszenz Detektion
US20100298314A1 (en) 2006-12-20 2010-11-25 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
AR066879A1 (es) 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
US20110212053A1 (en) 2008-06-19 2011-09-01 Dapeng Qian Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
US8198449B2 (en) 2008-09-11 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
AU2009322836B2 (en) 2008-11-25 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
CA2749236A1 (en) * 2009-02-24 2010-09-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazo [1,2-a] pyridines as jnk modulators
WO2010101949A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. 8-substituted quinolines and related analogs as sirtuin modulators
WO2010125102A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Glaxo Group Limited 5,6,7,8-TETRAHYDRO[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINE DERIVATIVES AS P2X7 MODULATORS
AU2010252641B2 (en) 2009-05-27 2015-09-17 Wockhardt Research Centre Ketolide compounds having antimicrobial activity
WO2011088045A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 Ambit Biosciences Corporation Aurora kinase compounds and methods of their use
AU2011229423B2 (en) 2010-03-18 2015-12-10 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Anti-infective compounds
DE102010020553A1 (de) * 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
KR20140019004A (ko) 2010-05-27 2014-02-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제
KR20130132392A (ko) 2010-07-09 2013-12-04 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서의 고리-융합된 4-아미노피리미딘 및 그의 용도
CN103097387B (zh) 2010-07-09 2016-11-02 拜耳知识产权有限责任公司 环稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治疗和/或预防心血管疾病的用途
WO2012006760A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
US20140171434A1 (en) 2011-01-11 2014-06-19 Bayer Pharma Aktiengessellschaft Substituted imidazopyridines and imidazopyridazines and the use thereof
CN103619845B (zh) 2011-04-21 2016-08-17 拜耳知识产权有限责任公司 氟烷基取代的吡唑并吡啶及其用途
US9029389B2 (en) 2011-04-21 2015-05-12 Institut Pasteur Korea Anti-inflammation compounds
EA201391769A1 (ru) 2011-05-30 2014-04-30 Астеллас Фарма Инк. Имидазопиридиновые соединения
JP6054967B2 (ja) 2011-09-02 2016-12-27 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換アネレート化ピリミジンおよびその使用
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
US9624214B2 (en) * 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
CA2939793A1 (en) * 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidine-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
US20160122341A1 (en) 2016-05-05
CN105339368B (zh) 2017-08-15
US9776997B2 (en) 2017-10-03
CA2914100A1 (en) 2014-12-11
WO2014195333A1 (de) 2014-12-11
JP2016522214A (ja) 2016-07-28
EP3004094B1 (de) 2017-03-01
CN105339368A (zh) 2016-02-17
HK1221469A1 (zh) 2017-06-02
EP3004094A1 (de) 2016-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2625744T3 (es) Imidazo[1,2-a]piridinas sustituidas con 3-arilo y su uso
AU2022200478B2 (en) Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction
CA2985542C (en) Triazole agonists of the apj receptor
JP7305196B2 (ja) ハロアリルアミン類のｓｓａｏ／ｖａｐ－１阻害剤とその用途
ES2678073T3 (es) Compuestos moduladores de receptores de andrógenos
ES2694829T3 (es) Derivados de benzotriazol trisustituido como inhibidores de dihidroorotato oxigenasa
AU2014369153A1 (en) Nrf2 regulators
AU2018266911C1 (en) Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors and methods of use thereof
AU2017201076A1 (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
EP2922841A1 (en) Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn alpha responses
EA012119B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛОПИРИДИНСУЛЬФАНИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ p38 MAP КИНАЗЫ
ES2598830T3 (es) Compuestos bicíclicos o sales de los mismos para el uso en el tratamiento del cáncer
EP3080125A1 (en) Novel azaindole derivatives as selective histone deacetylase (hdac) inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
AU2017289021B2 (en) Novel pyrazole derivative as ALK5 inhibitor and uses thereof
AU2012250059A1 (en) Aldosterone synthase inhibitors
JP2023539275A (ja) 新規なｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤の調製方法およびその調製方法における中間体
KR20200081436A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 화합물
AU2023371859A1 (en) Nlrp3 inflammasome inhibitor and use thereof
CN112625036A (zh) 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
BR112016027691B1 (pt) Composto de tetra-hidropiridopirimidina e seus usos
JP2023542845A (ja) Ｒｎａヘリカーゼｄｈｘ３３を阻害する多環式化合物及びその応用
JP2010515728A (ja) ピリジン化合物及びｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのその使用（新規なピリジン類似体ｉｘ５１９）
JP7168245B2 (ja) 三環式化合物
DK2980085T3 (en) pyrazole
CA3229293A1 (en) 6-aza-quinoline derivatives and related uses