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TW201317237A - 氮雜吲哚化合物及ｈｉｖ之治療方法 - Google Patents

氮雜吲哚化合物及ｈｉｖ之治療方法 Download PDF

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TW201317237A
TW201317237A TW101125458A TW101125458A TW201317237A TW 201317237 A TW201317237 A TW 201317237A TW 101125458 A TW101125458 A TW 101125458A TW 101125458 A TW101125458 A TW 101125458A TW 201317237 A TW201317237 A TW 201317237A
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TW
Taiwan
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methyl
pyrrolo
acetic acid
pyridin
butoxy
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Application number
TW101125458A
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English (en)
Inventor
La Rosa Martha Alicia De
Brian Alvin Johns
Emile Johann Velthuisen
Jason Weatherhead
Vicente Samano
Original Assignee
Glaxosmithkline Llc
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Abstract

本發明提供用於治療由諸如人類免疫缺乏病毒(HIV)之反轉錄病毒(retrovirus)家族成員介導之病毒感染的化合物及其醫藥學上可接受之鹽、其醫藥組合物、其製備方法及其用途。

Description

氮雜吲哚化合物及HIV之治療方法
本發明係關於經取代之氮雜吲哚化合物、醫藥組合物及其使用方法，該等方法藉由投與該等化合物用於(i)抑制感染HIV之個體之HIV複製；或(ii)治療感染HIV之個體。
相關專利案與專利申請案之交叉參考
本案為專利合作條約申請案，且主張2011年7月15日申請之美國臨時申請案第61/508,197號的權益，該案以全文引用的方式併入本文中。
1型人類免疫缺乏病毒(HIV-1)會導致感染後天性免疫缺乏疾病(AIDS)。HIV之病例數持續增長，且當前全世界有超過兩千五百萬個體受此病毒影響。目前，長期利用抗反轉錄病毒藥物抑制病毒複製為治療HIV-1感染之唯一選擇。事實上，美國食品與藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)已經批准了超過6種不同抑制劑類別的25種藥物，該等藥物已顯示明顯增加患者存活率及生活品質。然而，由於存在不合需要之藥物-藥物相互作用、藥物-食物相互作用、對療法之不依從性及因酶標靶突變引起之抗藥性，使得仍需要其他療法。
當前，幾乎所有的HIV陽性患者皆用稱為高活性抗反轉錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy，「HAART」)之抗反轉錄病毒藥物組合治療方案進行治療。然而，HAART療法通常很複雜，因為常常必須每天投 與患者不同藥物之組合來避免迅速出現抗藥性HIV-1變體。儘管HAART對患者之存活具有積極影響，但仍可出現抗藥性。多重藥物抗性HIV-1分離株之出現具有嚴重之臨床後果，且必須用新的藥物方案(稱為挽救療法)加以抑制。
當前的指導方針推薦，挽救療法包括至少兩種且較佳三種全活性藥物。通常，第一線療法組合了3至4種靶向病毒酶反轉錄酶及蛋白酶之藥物。挽救療法之一個選擇係投與來自同一機制類別且保持針對抗性分離株之活性的不同藥物組合。然而，此方法之選擇通常有限，因為抗性突變常常會賦予針對同一類別的不同藥物之廣譜交叉抗性。隨著融合、進入及整合酶抑制劑之開發，替代性治療策略現已變得可用。然而，實驗室及患者中均已報導對全部三種新型藥物類別之抗性。因此，利用抗反轉錄病毒藥物持續成功地治療感染HIV-1之患者將需要繼續開發具有新的標靶及作用機制之新型改良藥物。
舉例而言，在過去十年中，曾報導HIV抑制劑靶向HIV-1整合酶與晶狀體上皮源性生長因子/p75(「LEDGF」)之間的蛋白質-蛋白質相互作用。LEDGF為HIV-1整合酶之細胞轉錄輔因子，其藉由將預整合複合物繫栓於染色質來促進將反轉錄病毒cDNA病毒整合至宿主細胞之基因組中。由於LEDGF在HIV複製之早期步驟中起到關鍵作用，故LEDGF與整合酶之間的相互作用代表HIV藥物療法之另一值得關注的標靶。
根據本發明一個實施例，提供一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為選自由以下組成之群之連接基：直接鍵、分支鏈或直鏈(C1-C6)伸烷基、-SO2-、-C(O)NH-及，其中R9及R10基團連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C3-C7)環烷基；R1係選自(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基；R2係選自由以下組成之群：-CO2R9、-C(O)R15、 R3係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、-OR10、-R10(R14)q、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基、呋喃基、二氧戊環基、哌喃基、二氧雜環己烷基、二氧雜環己烯基、-O- (C3-C7)環烷基及-(C3-C7)環烷基(R10)；R4係選自由以下組成之群：(C5-C14)芳基、(C3-C7)環烷基、(C2-C9)雜環及(C2-C9)雜芳基，其中雜環及雜芳基各自包含1至3個選自S、N或O之雜原子，且其中各R4基團視情況經1至4個選自R11之取代基取代；R5、R6及R7獨立地選自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基、腈、(C3-C7)環烷基、-OR10(C5-C14)芳基、-OR10R14、-OR10(C5-C14)芳基、-OR10(C5-C14)芳基(R11)m、-OR9、-R10(Y)(R12)n、-OR10R17、-R10R17、-R17R15、-OR10(R14)q、-OR10(Y)、-OR10R18、-OSO2R15、-R15、-(C5-C14)芳基、-(Y)、-(Y)(R12)n、-C(O)(Y)、-C(O)R15、-R10(C5-C14)芳基、-R10R15及-(C5-C14)芳基R12，其中R5與R6連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C4-C7)環烷基、(C2-C9)雜環或(C5-C14)芳基環，或者當L為一鍵時，R6與R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C3-C7)雜環或(C3-C7)環烷基環；R9獨立地選自-H及(C1-C6)烷基；R10為(C1-C6)烷基；R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、丁氧羰基、側氧基(oxo)、-R10OR10、鹵基、-R15、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-SO2R10、-C(O)R10、-C(O)R15及-R10R17；R14為鹵基；R15為-N(R16)2； R16獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、羥基、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)NHR10、-C(O)R18及-(C5-C14)芳基(R11)；R17為-OR9；R18為-CO2R9；Y獨立地選自(C2-C9)雜環或(C2-C9)雜芳基，各自具有1至3個選自S、N或O之雜原子；m為0或者選自1、2、3或4之整數；n為0或者選自1、2或3之整數；p為0或者選自1、2或3之整數；且q為選自1、2或3之整數。
亦提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及治療有效量之式I、II或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供用於製備式I、II或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之合成中間體及方法，以及其組合物及其治療用途。
在一些實施例中，提供一種用於治療患者至少部分由反轉錄病毒家族中的病毒介導之病毒感染的方法，其包含對該患者投與包含式I、II或III中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物。在一些實施例中，病毒感染係由HIV病毒介導。
在另一態樣中，本發明之一特定實施例提供一種治療感染HIV之個體的方法，其包含對該個體投與治療有效量之 式I、II或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在又一態樣中，本發明之一特定實施例提供一種抑制具有感染HIV風險之個體之HIV感染進展的方法，其包含對該個體投與治療有效量之式I、II或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽。該等及其他實施例將於下文中進一步描述
在本申請案中，提及與化合物、組合物及方法有關之各種實施例。所述各種實施例均意欲提供多個說明性實例，且不應解釋為對替代性種類的描述。更確切地，應注意，本文提供的對於各種實施例之描述的範疇可能重疊。本文所論述之實施例僅為說明性的，且不意欲限制本發明之範疇。
應瞭解，本文中使用的術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲限制本發明之範疇。在本說明書以及隨附申請專利範圍中，所提及的多種術語應定義為具有以下含義。
除非另作規定，否則本文中所使用之「烷基」係指具有1至14個碳原子且在一些實施例中具有1至6個碳原子之單價飽和脂族烴基。「(Cx-Cy)烷基」係指具有x至y個碳原子之烷基。術語「烷基」例如包括直鏈及分支鏈烴基，諸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、第二丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、第三丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基 ((CH3)3CCH2-)。
「亞烷基」或「伸烷基」係指具有1至10個碳原子且在一些實施例中具有1至6個碳原子之二價飽和脂族烴基。「(Cu-v)伸烷基」係指具有u至v個碳原子之伸烷基。亞烷基及伸烷基包括分支鏈及直鏈烴基。舉例而言，術語「分支鏈或直鏈(C1-6)伸烷基」意欲包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、甲基亞甲基、伸戊基及其類似基團。
「烯基」係指具有2至10個碳原子且在一些實施例中具有2至6個碳原子或2至4個碳原子，並具有至少一個乙烯基不飽和位點(>C=C<)之直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，(Cx-Cy)烯基係指具有x至y個碳原子之烯基，且意欲包括例如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。
「炔基」係指含有至少一個參鍵之直鏈單價烴基或分支鏈單價烴基。術語「炔基」亦意欲包括具有一個參鍵及一個雙鍵之烴基。舉例而言，(C2-C6)炔基意欲包括乙炔基、丙炔基及其類似基團。
「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基如本文中定義。烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基及正戊氧基。
「醯基」係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-及雜環基-C(O)-。醯基包括「乙醯基」CH3C(O)-。
「醯基胺基」係指基團-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)環烷基、-NR20C(O)烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)雜芳基、及-NR20C(O)雜環基，其中R20是氫或烷基。
「醯氧基」係指基團烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、環烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-及雜環基-C(O)O-。
「胺基」係指基團-NR21R22，其中R21及R22獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-環烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基及-SO2-雜環，且其中R21及R22視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環基團。當R21為氫且R22為烷基時，胺基在本文中有時稱為烷基胺基。當R21及R22均為烷基時，胺基在本文中有時稱為二烷基胺基。當提及單取代胺基時，其意謂R21或R22為氫，但不同時為氫。當提及雙取代胺基時，其意謂R21及R22均不為氫。
「羥基胺基」係指基團-NHOH。
「烷氧基胺基」係指基團-NHO-烷基，其中烷基如本文中定義。
「胺基羰基」係指基團-C(O)NR26R27，其中R26及R27獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環、羥基、烷氧基、胺基及醯基胺基，且其中R26及R27視情況與其所結合之氮連接在一起形成雜環基團。
「芳基」係指具有6至14個碳原子且無環雜原子並且具有單一環(例如苯基)或多個縮合(稠合)環(例如萘基或蒽基) 的芳族基團。對於多環系統，包括具有不含環雜原子之芳族及非芳族環的稠合環、橋聯環及螺環系統，術語「芳基」或「Ar」適用於連接點在芳族碳原子處之情形(例如5,6,7,8四氫萘-2-基為一種芳基，因為其連接點在芳族苯基環之2位)。
「氰基」或「腈」係指基團-CN。
「環烷基」係指具有3至14個碳原子且無環雜原子並且具有單一環或多個環(包括稠合環、橋聯環及螺環系統)之飽和或部分飽和環狀基團。對於具有不含環雜原子之芳族及非芳族環的多環系統，術語「環烷基」適用於連接點在非芳族碳原子處之情形(例如5,6,7,8，-四氫萘-5-基)。術語「環烷基」包括環烯基，諸如環己烯基。環烷基之實例包括例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環己基、環戊基、環戊烯基及環己烯基。包括多個雙環烷基環系統之環烷基的實例為雙環己基、雙環戊基、雙環辛基及其類似基團。兩個此類雙環烷基多環結構如下所說明：雙環己基及雙環己基。
「(Cu-Cv)環烷基」係指具有u至v個碳原子之環烷基。
「螺環烷基」係指由環結構中或具有2至9個碳原子之伸烷基中之共用碳原子處的兩個氫原子經置換所形成的3員至10員環狀取代基，如以下結構舉例說明，其中此處顯示的連接至標記有波形線之鍵的基團經螺環烷基取代：
「稠合環烷基」係指由環烷基環結構中不同碳原子處之兩個氫原子經置換所形成的3員至10員環狀取代基，如以下結構舉例說明，其中此處所示之環烷基含有標記有波形線之鍵，該等鍵鍵結至經稠合環烷基取代之碳原子：
「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
「鹵烷氧基」係指烷氧基經1至5個(例如當烷氧基具有至少2個碳原子時)或在一些實施例中經1至3個鹵基取代(例如三氟甲氧基)。
「羥基(Hydroxy)」或「羥基(Hydroxyl)」係指基團-OH。
「雜芳基」係指具有1至14個碳原子及1至6個選自氧、氮及硫之雜原子的芳族基團，且其包括單環(例如咪唑基)及多環系統(例如苯并咪唑-2-基及苯并咪唑-6-基)。對於多環系統，包括具有芳族及非芳族環之稠合環、橋聯環及螺環系統，術語「雜芳基」適用於存在至少一個環雜原子且連接點在芳族環原子處之情形(例如1,2,3,4-四氫喹啉-6-基及5,6,7,8-四氫喹啉-3-基)。在一些實施例中，雜芳基之氮及/或硫環原子視情況經氧化以提供N-氧化物(N→O)、亞 磺醯基或磺醯基部分。更特定言之，術語雜芳基包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、咪唑啉基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、嘌呤基、酞嗪基、萘基吡啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、二氫吲哚基、吲唑基、吲哚琳基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基(quianazolyl)、喹喏啉基(quinoxalyl)、四氫喹啉基、異喹啉基、喹唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噠嗪基、喋啶基、咔唑基、咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噁嗪基、啡噻嗪基及鄰苯二甲醯亞胺基。
「雜環(Heterocyclic)」或「雜環(heterocycle)」或「雜環烷基」或「雜環基」係指具有1至14個碳原子及1至6個選自氮、硫、磷或氧之雜原子的飽和或部分飽和環狀基團，且包括單環及多環系統，包括稠合環、橋聯環及螺環系統。對於具有芳族及/或非芳族環之多環系統，術語「雜環」、「雜環」、「雜環烷基」或「雜環基」適用於存在至少一個環雜原子且連接點在非芳族環之原子處的情形(例如1,2,3,4-四氫喹啉-3-基、5,6,7,8-四氫喹啉-6-基及十氫喹啉-6-基)。在一個實施例中，雜環基之氮、磷及/或硫原子視情況經氧化以提供N-氧化物、磷雜環己烷氧化物、亞磺醯基、磺醯基部分。更特定言之，雜環基包括(但不限於)四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、2-吡咯啶基、2-吡咯 啶酮-1-基、嗎啉基及吡咯啶基。指示碳原子數之字首(例如C3-C10)係指除雜原子數外雜環基部分中之碳原子總數。
雜環及雜芳基之實例包括(但不限於)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡啶酮、吲哚嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、異噻唑、啡嗪、異噁唑、啡噁嗪、啡噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲醯亞胺、1,2,3,4-四氫異喹啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑啶、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉、硫嗎啉(亦稱為噻嗎啉)、哌啶、吡咯啶及四氫呋喃基。
「稠合雜環」係指由環烷基環結構中不同碳原子處之兩個氫原子經置換所形成的3員至10員環狀取代基，如以下結構舉例說明，其中此處所示之環烷基含有標記有波形線之鍵，該等鍵鍵結至經稠合雜環基取代之碳原子：
如本文所使用之「化合物(Compound)」、「化合物(compounds)」、「化學實體(chemical entity)」及「化學實體(chemical entities)」係指本文中揭示之通式、該等通式之任何亞屬所涵蓋的化合物，以及通式及子通式內化合物之任何形式，包括化合物之外消旋物、立體異構體及互變 異構體。
術語「雜原子」意謂氮、氧或硫且包括氮之任何經氧化形式(諸如N(O){N+-O-})及硫之任何經氧化形式(諸如S(O)及S(O)2)，以及任何鹼性氮之四級銨化形式。
「噁唑啶酮」係指含有1個氮及1個氧作為雜原子且亦含有碳之5員雜環，且該雜環在兩個碳中之一者處經羰基取代，如以下結構中任一者舉例說明，其中此處所示噁唑啶酮基團鍵結至母分子，其由至母分子之鍵中的波浪線指示：
「外消旋物」係指對映異構體之混合物。在本發明之一實施例中，一些式I、II或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽對映異構性增濃一種對映異構體，其中提及的所有對掌性碳均呈一種組態。一般而言，提及的對映異構性增濃之化合物或鹽意欲指示，指定對映異構體將佔該化合物或鹽之所有對映異構體的總重量之超過50重量%。在描繪之式I、II或III或表1-2之化合物指示其立體異構體鍵結或某一特定對映異構體時，熟習此項技術者應瞭解，該圖亦隱含地教示不含該化合物之結構圖中所指示之立體異構體鍵結的化合物外消旋形式及結構。
「立體異構體(Stereoisomer)」或「立體異構體(stereoisomers)」係指一或多個立體中心之對掌性不同的 化合物。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體。
化合物之「溶劑合物(Solvate)」或「溶劑合物(solvates)」係指結合至化學計量或非化學計量之量之溶劑的如上文所定義之化合物。化合物之溶劑合物包括該化合物之所有形式之溶劑合物。在某些實施例中，溶劑具有揮發性、無毒，及/或以微量投與人類為可接受的。合適溶劑包括水。
「互變異構體」係指質子位置不同之化合物交替形式，諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構體，或含有與環-NH-部分及環=N-部分連接之環原子的雜芳基(諸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑)的互變異構體形式。
術語『滯轉異構體』係指由不對稱軸產生之立體異構體。其可由於圍繞單鍵受限式旋轉而產生，其中旋轉勢壘足夠高以允許異構物質分異，直至且包括穩定的非相互轉化性非對映異構體或對映異構體物質之完全分離。熟習此項技術者將認識到，在將非對稱Rx安裝至核心時，有可能形成滯轉異構體。此外，一旦在含有滯轉異構體之既定分子中安裝另一對掌性中心，則兩個對掌性元素一起可產生非對映異構及對映異構立體化學物質。視圍繞Cx軸之取代情況而定，滯轉異構體之間之相互轉化可能發生或可能不發生，且可能取決於溫度。在一些情形中，滯轉異構體可在室溫下迅速相互轉化，且可能在環境條件下不解析。其他情形可能允許解析及分離，但相互轉化可在數秒至數小時或者甚至數天或數月時間內發生，以致光學純度隨時間 明顯降級。其他物質在環境溫度及/或高溫下之相互轉化可能完全受限，以致可能發生解析及分離且得到穩定物質。已知解析的滯轉異構體係使用螺旋式命名法(helical nomenclature)命名。對於此名稱，僅考慮軸前面及後面最高優先級之兩個配位基。當轉動優先由前面的配位基1順時針轉至後面的配位基1時，組態為P，若逆時針轉動則為M。
「醫藥學上可接受之鹽」係指由此項技術中熟知之多種有機及無機相對離子得到的醫藥學上可接受之鹽，且包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基銨鹽，且當該分子含有鹼性官能基時，該鹽為有機或無機酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽及草酸鹽。合適之鹽包括P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(編)，Handbook of Pharmaceutical Salts Properties,Selection,and Use；2002中所述的鹽。
「患者」或「個體」係指哺乳動物，且包括人類及非人類哺乳動物。
患者疾病之「治療(Treating)」或「治療(treatment)」係指1)預防易患疾病或尚未展現疾病症狀之患者發生疾病；2)抑制疾病或停滯其發展；或3)改善疾病或使疾病消退。
在由實線指示之單鍵的相鄰處出現虛線時，則該虛線表示在該位置處視情況存在雙鍵。同樣，在由實線或實線圓指示之環結構內出現虛線圓時，則虛線圓表示根據其適當價態配置有1至3個視情況存在之雙鍵，如熟習此項技術者 所知，需考慮該環在環周圍是否具有任何視情況存在之取代。舉例而言，以下結構中之虛線可在該位置處指示雙鍵或在該位置處指示單鍵：
類似地，以下環A可為不含任何雙鍵之環己基環，或其亦可為在任何位置配置有三個雙鍵(仍描繪苯基環之適當價態)之苯基環。同樣，在以下環B中，X1-X5中任一者可選自：C、CH或CH2、N或NH，且虛線圓意謂，環B可為環己基或苯基環，或者不含雙鍵之含N雜環，或在任何位置配置有1至3個雙鍵(仍描繪適當價態)之含N雜芳基環：
在所描繪之特定化合物或通式具有芳族環，諸如芳基或雜芳基環的情況下，則熟習此項技術者應瞭解，特定芳族中任何雙鍵之位置均為相當位置的過渡部分，即使其係繪製於各化合物或各式之不同位置。舉例而言，在以下兩個吡啶環(A及B)中，雙鍵係繪製於不同位置，然而，已知其為相同結構及化合物：
除非另作指示，否則本文未明確定義之取代基的命名係藉由命名官能基之末端部分，接著朝向連接點命名相鄰官能基來達成。舉例而言，取代基「芳基烷氧基羰基」係指基團(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。在諸如「-C(Rx)2」之術語中，應瞭解，若Rx定義為具有一種以上可能的身分，則兩個Rx基團可相同，或其可不同。此外，某些取代基係繪製為-RxRy，其中「-」指示與母分子相鄰之鍵，且Ry為官能基之末端部分。類似地，應瞭解，上述定義不意欲包括不允許的取代模式(例如，經5個氟基取代的甲基)。此類不允許之取代模式為熟練技術人員所熟知。
根據本發明一個實施例，提供一種式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為選自由以下組成之群之連接基：直接鍵、分支鏈或直鏈(C1-C6)伸烷基、-SO2-、-C(O)NH-及，其中R9及R10基團連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C3-C7)環烷基；R1係選自(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基； R2係選自由以下組成之群：-CO2R9、-C(O)R15、 R3係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、-OR10、-R10(R14)q、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基、呋喃基、二氧戊環基、哌喃基、二氧雜環己烷基、二氧雜環己烯基、-O-(C3-C7)環烷基及-(C3-C7)環烷基(R10)；R4係選自由以下組成之群：(C5-C14)芳基、(C3-C7)環烷基、(C2-C9)雜環及(C2-C9)雜芳基，其中雜環及雜芳基各自包含1至3個選自S、N或O之雜原子，且其中各R4基團視情況經1至4個選自R11之取代基取代；R5、R6及R7獨立地選自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基、腈、(C3-C7)環烷基、-OR10(C5-C14)芳基、-OR10R14、-OR10(C5-C14)芳基、-OR10(C5-C14)芳基(R11)m、-OR9、-R10(Y)(R12)n、-OR10R17、-R10R17、-R17R15、-OR10(R14)q、-OR10(Y)、-OR10R18、-OSO2R15、-R15、-(C5-C14)芳基、-(Y)、-(Y)(R12)n、-C(O)(Y)、-C(O)R15、-R10(C5-C14)芳基、-R10R15及-(C5-C14)芳基R12，其中R5與R6連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C4-C7)環烷基、(C2-C9)雜環或(C5-C14)芳基環，或者當L為一鍵時，R6與R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形 成(C3-C7)雜環或(C3-C7)環烷基環；R9獨立地選自-H及(C1-C6)烷基；R10為(C1-C6)烷基；R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、丁氧羰基、側氧基、-R10OR10、鹵基、-R15、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-SO2R10、-C(O)R10、-C(O)R15及-R10R17；R14為鹵基；R15為-N(R16)2；R16獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、羥基、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)NHR10、-C(O)R18及-(C5-C14)芳基(R11)；R17為-OR9；R18為-CO2R9；Y獨立地選自(C2-C9)雜環或(C2-C9)雜芳基，各自具有1至3個選自S、N或O之雜原子；m為0或者選自1、2、3或4之整數；n為0或者選自1、2或3之整數；P為0或者選自1、2或3之整數；且q為選自1、2或3之整數。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中L係選自由以下組成之群：一鍵、-C(O)NH-、-SO2-、亞甲基、伸乙基及，其中R9及R10基團連同其所鍵結之 碳原子可視情況連接在一起形成環丙基環。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中L係選自由一鍵、亞甲基及伸乙基組成之群。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中L為一鍵。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中L為亞甲基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R1係選自由甲基、乙基及環丙基組成之群。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R1為甲基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R2係選自由組成之群：羧基、羥基醯胺、羥基甲基醯胺、甲基磺醯基醯胺、
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R2為羧基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R3係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、四氫呋喃基、氧 雜環丁烷基、呋喃基、二氧戊環基、哌喃基、二氧雜環己烷基、二氧雜環己烯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及甲基環丁氧基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R3為丁氧基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R3為第三丁氧基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R4係選自由以下組成之群：(C5-C14)芳基、(C3-C7)環烷基、(C2-C9)雜環及(C2-C9)雜芳基，其中雜環及雜芳基各自包含1至3個選自S、N或O之雜原子。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R4係選自由以下組成之群：苯基、二氫苯并哌喃基、二氫噁嗪、萘基、吡啶基、吡咯基、吡咯啶基、吡咯啉基、哌啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、二氫苯并二氧呯基、喹啉基、二氫苯并呋喃基、四氫異喹啉基、二氫苯并噁嗪基、二氫茚基、苯并噻唑基、環己烯基、呋喃基、吡唑基及四氫吡啶并喹啉基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R4係選自苯基及二氫噁嗪。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R4為二氫噁嗪。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R4為苯基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R4視情況經1至3個選自以下之基團取代：甲基、乙基、側氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、氟、氯、溴、三氟甲氧基、三氟甲基、甲磺醯基、二甲基醯胺、環己氧基、乙醯基及氟甲基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R4視情況經1至3個選自以下之基團取代：甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲氧基、三氟甲基及乙醯基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R4視情況經1至2個選自以下之基團取代：甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲氧基、三氟甲基及乙醯基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R4經1至2個選自甲基及氟之基團取代。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R4經1至2個甲基取代。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R4經1個甲基取代。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R4經1或2個氟基取代。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R4經1至2個氯基取代。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R4經1至2個甲氧基取代。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中 R5、R6及R7獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基乙氧基、環丙基、環己基、氟苯基甲氧基、二氟苯基甲氧基、吡啶基甲氧基、三氟苯基甲氧基、氟吡啶基甲氧基、甲基吡啶基甲氧基、苯基、二甲基噁唑基甲氧基、噻吩基甲氧基、氟乙氧基、氯噻吩基甲氧基、甲基噻吩基甲氧基、羥基乙氧基、二甲基胺基乙氧基、二氟甲氧基、吡咯啶基乙氧基、嗎啉基乙氧基、羧基甲氧基、二甲基胺磺醯基氧基、三氟甲基、甲磺醯基苯基甲氧基、氯苯基甲氧基、嘧啶基甲氧基、三氟甲氧基苯基甲氧基、氯溴苯基胺基、哌啶基、哌啶基甲基、二側氧基硫嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基羰基、乙基醯胺、氟苯基、甲氧基苯基甲基、甲基吡啶基、苯基甲基、苯基乙基、腈、胺基羰基、胺基甲基、嗎啉基甲基、雙(吡啶基甲基)胺基甲基、戊基吡唑基、吡啶基甲基胺基甲基、乙醯胺基甲基、乙基脲基甲基、吡啶基、羧基甲醯胺基甲基、甲基磺醯胺基甲基、二甲基胺基苯基、二甲基胺基磺醯基胺基甲基、甲基吡咯基、甲基吡唑基、甲基呋喃基、呋喃基、二甲基吡唑基、吡唑基、甲氧基吡啶基及二甲基異噁唑基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R7係選自由以下組成之群：-H、甲基、丁基、苯基、吡啶基、呋喃基、環丁基、環己基、哌啶基、四氫哌喃基、-OR9、-O(C5-C14)芳基及苯并間二氧雜環戊烯基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R7 經0至4個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基、三唑基及丁氧羰基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R7經0至4個選自由以下組成之群之取代基取代：氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R7為苯基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R7經1至3個氟基取代。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R7經2個氟基取代。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子連接在一起形成(C4-C7)環烷基、(C2-C9)雜環或(C5-C14)芳基環。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子連接在一起形成(C5-C14)芳基環。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子連接在一起形成苯基環。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子連接在一起形成(C4-C7)環烷基環。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R5 及R6連同其所鍵結之碳原子連接在一起形成環己基環。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子連接在一起形成(C2-C9)雜環。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子連接在一起形成(C2-C9)雜環，其中該雜環包含1至3個選自S、N或O之雜原子。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C3-C7)雜環。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C3-C7)雜環，其中該雜環包含1個氮雜原子。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成吡咯啶基環。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R9獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及庚基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R9獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及庚基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R9為甲基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R9 為-H。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R10獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及庚基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R10係選自由甲基組成之群。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、側氧基、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺醯基、-C(O)甲基、-C(O)R15及甲基甲氧基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、甲氧基、氯及氟。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R11、R12及R13獨立地為-H或甲基。
根據本發明另一實施例，提供一種式I化合物，其中R16獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、羥基、甲磺醯基、-SO2N(甲基)2、-C(O)NH甲基及-C(O)R18。
根據本發明另一實施例，提供一種包含式(I)結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為選自由以下組成之群之連接基：直接鍵、分支鏈或直鏈(C1-C6)伸烷基、-SO2-及-C(O)NH-；R1係選自(C1-C6)烷基或(C3-C14)環烷基；R2係選自由以下組成之群：-CO2R9、-C(O)R15、 R3係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、-OR10及-(C3-C7)環烷基(R10)；R4係選自由以下組成之群：(C5-C14)芳基、(C3-C7)環烷基、(C2-C9)雜環及(C2-C9)雜芳基，其中雜環及雜芳基各自包含1至3個選自S、N及O之雜原子，且其中各R4基團視情況經1至4個選自R11之取代基取代； R5、R6及R7獨立地選自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基、腈、(C3-C7)環烷基、-OR10(C5-C14)芳基、-OR10R14、-OR10(C5-C14)芳基(R11)m、-R10(Y)(R12)n、-OR10R17、-R10R17、-R17R15、-OR10(R14)q、-OR10(Y)、-OR10R18、-OSO2R15、-R15、-(C5-C14)芳基、-(Y)、-(Y)(R12)n、-C(O)(Y)、-C(O)R15、-R10(C5-C14)芳基、-R10R15及-(C5-C14)芳基R15，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C5-C14)芳基，或者當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C3-C7)雜環；R9獨立地選自-H及(C1-C6)烷基；R10為(C1-C6)烷基；R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、側氧基、鹵基、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-SO2R10、-C(O)R10、-C(O)R15及-R10R17；R14為鹵基；R15為-N(R16)2；R16獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、羥基、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)NHR10、-C(O)R18及-(C5-C14)芳基(R11)；R17為-OR9；R18為-CO2R9；Y獨立地選自(C2-C9)雜環或(C2-C9)雜芳基，各自具有1至3個選自S、N及O之雜原子； m為0或者選自1、2、3或4之整數；n為0或者選自1、2或3之整數；p為0或者選自1、2或3之整數；且q為選自1、2或3之整數。
根據本發明另一實施例，提供一種包含式(I)結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為選自由以下組成之群之連接基：直接鍵、分支鏈或直鏈(C1-C6)伸烷基、-SO2-及-C(O)NH-；R1係選自(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基；R2係選自由以下組成之群：-CO2R9、-C(O)R15、 R3係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、-OR10及 -(Z)R10；R4係選自由以下組成之群：-NR9(X)、四氫吡啶并喹啉基、 中以虛線圓指示之X、Y、Z、XY、XZ及ZZ環如下文所定義，且其中XY、XZ、ZZ環各自一起形成包含所指示環之雙環稠合環系統，且其中X、Y及Z個別環各自形成包含所指示環之單環；R5、R6及R7獨立地選自由以下組成之群：-H、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基、腈、(C3-C7)環烷基、-OR10(X)、-OR10R14、-OR10(X)(R11)m、-R10(Y)(R12)n、-OR10R17、-R10R17、-R17R15、-OR10(R14)q、-OR10(Y)、-OR10R18、-OSO2R15、-R15、-(X)、-(Y)、-(Y)(R12)n、-C(O)(Y)、-C(O)R15、-R10(X)、-R10R15及-(X)R15；其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C5-C14)芳基，或者當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C3-C7)雜環；R9獨立地選自由H及(C1-C6)烷基組成之群； R10為(C1-C6)烷基；R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、側氧基、鹵基、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-SO2R10、-C(O)R10、-C(O)R15及-R10R17；R14為鹵基；R15為-N(R16)2；R16獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、羥基、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)NHR10、-C(O)R18及-(X)(R11)；R17為-OR9；R18為-CO2R9；X為(C5-C14)芳基；Y獨立地選自(C2-C9)雜環或(C2-C9)雜芳基，各自具有1至3個選自S、N及O之雜原子；Z為(C3-C7)環烷基；m為0或者選自1、2、3或4之整數；n為0或者選自1、2或3之整數；p為0或者選自1、2或3之整數；且q為選自1、2或3之整數。
根據本發明另一實施例，提供一種包含式(I)結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為選自由以下組成之群之連接基：直接鍵、分支鏈或直鏈(C1-C6)伸烷基、-SO2-及-C(O)NH-；R1係選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基；R2係選自由以下組成之群：-CO2R9、-C(O)R15、 R3係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、-OR10及-(C3-C7)環烷基R10；R4係選自由以下各基團組成之群： R5、R6及R7獨立地選自-H、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基、腈、(C3-C7)環烷基、-OR10(X)、-OR10R14、-OR10(X)(R11)m、-R10(Y)(R12)n、-OR10R17、-R10R17、-R17R15、-OR10(R14)q、-OR10(Y)、-OR10R18、-OSO2R15、-R15、-(X)、-(Y)、-(Y)(R12)n、-C(O)(Y)、-C(O)R15、-R10(X)、-R10R15及-(X)R15；其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C5-C14)芳基或(C3-C7)環烷基，或者當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子 可視情況連接在一起形成(C5-C14)芳基或(C3-C7)環烷基；R9獨立地選自由-H及(C1-C6)烷基組成之群；R10為(C1-C6)烷基；R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、側氧基、鹵基、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-SO2R10、-C(O)R10、-C(O)R15及-R10R17；R14為鹵基；R15為-N(R16)2；R16獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、羥基、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)NHR10、-C(O)R18及-(X)(R11)；R17為-OR9；R18為-CO2R9；X為(C5-C14)芳基；Y獨立地選自(C2-C9)雜環或(C2-C9)雜芳基，各自具有1至3個選自S、N及O之雜原子；m為0或者選自1、2、3或4之整數；n為0或者選自1、2或3之整數；且q為選自1、2或3之整數。
根據本發明另一實施例，提供一種包含式(II)結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為選自由以下組成之群之連接基：直接鍵、亞甲基、-SO2-及-C(O)NH-；X為苯基；R4係選自由以下組成之群：苯基、二氫苯并哌喃基、二氫噁嗪基、萘基、吡啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、二氫苯并二氧呯基、喹啉基、二氫苯并呋喃基、四氫異喹啉基、二氫苯并噁嗪基、二氫茚基、苯并噻唑基、呋喃基、吡唑基及四氫吡啶并喹啉基；R5、R6及R7獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基乙氧基、氟苯基甲氧基、二氟苯基甲氧基、吡啶基甲氧基、三氟苯基甲氧基、氟吡啶基甲氧基、甲基吡啶基甲氧基、苯基、二甲基噁唑基甲氧基、噻吩基甲氧基、氟乙氧基、氯噻吩基甲氧基、甲基噻吩基甲氧基、羥基乙氧基、二甲基胺基乙氧基、二氟甲氧基、吡咯啶基乙氧基、嗎啉基乙 氧基、羧基甲氧基、二甲基胺磺醯基氧基、三氟甲基、甲磺醯基苯基甲氧基、氯苯基甲氧基、嘧啶基甲氧基、三氟甲氧基苯基甲氧基、氯溴苯基胺基、哌啶基、哌啶基甲基、二側氧基硫嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基羰基、乙基醯胺、氟苯基、二氟苯基、甲氧基苯基甲基、甲基吡啶基、苯基甲基、苯基乙基、腈、胺基羰基、胺基甲基、嗎啉基甲基、雙(吡啶基甲基)胺基甲基、戊基吡唑基、吡啶基甲基胺基甲基、乙醯胺基甲基、乙基脲基甲基、吡啶基、羧基甲醯胺基甲基、甲基磺醯胺基甲基、二甲基胺基苯基、二甲基胺基磺醯基胺基甲基、甲基吡咯基、甲基吡唑基、甲基呋喃基、呋喃基、二甲基吡唑基、吡唑基、甲氧基吡啶基及二甲基異噁唑基；其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成苯基環或環己基環，或者當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成苯基或環己基環；R9獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及庚基；R10係選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及庚基；R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、側氧基、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺醯基、-C(O)甲基、-C(O)R15及甲基甲氧基；R14係選自由以下組成之群：氯、氟及溴； R15為-N(R16)2；R16獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、羥基、甲磺醯基、-SO2N(甲基)2、-C(O)NH甲基、-C(O)R18及-(X)(R11)；R17為-OR9；且R18為-CO2R9。
根據本發明另一實施例，提供一種包含式(III)結構之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為選自由以下組成之群之連接基：直接鍵、分支鏈或直鏈(C1-C6)伸烷基、-SO2-及-C(O)NH-；R1係選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基；R2係選自由以下組成之群：-CO2R9、-C(O)R15、 R3係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、-OR10及-(C3-C7)環烷基R10；R4係選自由以下各基團組成之群： R5、R6及R7獨立地選自-H、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基、腈、(C3-C7)環烷基、-OR10(X)、-OR10R14、-OR10(X)(R11)m、-R10(Y)(R12)n、-OR10R17、-R10R17、 -R17R15、-OR10(R14)q、-OR10(Y)、-OR10R18、-OSO2R15、-R15、-(X)、-(Y)、-(Y)(R12)n、-C(O)(Y)、-C(O)R15、-R10(X)、-R10R15、-(X)(R14)q及-(X)R15，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成具有以下結構之環基團：，或其中當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成具有以下結構之環基團：； R9獨立地選自由-H及(C1-C6)烷基組成之群；R10為(C1-C6)烷基；R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、側氧基、鹵基、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-SO2R10、-C(O)R10、-C(O)R15及-R10R17；R14為鹵基；R15為-N(R16)2；R16獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、羥基、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)NHR10、-C(O)R18及-(X)(R11)；R17為-OR9；R18為-CO2R9；X為(C5-C14)芳基；Y獨立地選自(C2-C9)雜環或(C2-C9)雜芳基，各自具有1至3個選自S、N及O之雜原子； m為0或者選自1、2、3或4之整數；n為0或者選自1、2或3之整數；q為選自1、2或3之整數；且r為0或者選自1、2或3之整數。
根據本發明另一實施例，提供選自由以下組成之群之化合物：2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,5-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,5-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(3,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(3,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， (R)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(3,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氯-3-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(1-苯甲基-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸2-(第三丁氧基)-2-(1-(5-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， 2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-3-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(2,4,6-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(4-氟-3-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1-(3,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， 2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2,5-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(4-氟苯乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(1-苯甲基-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1-(2,4,6-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， 2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟-6-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(6-氯-2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2,6-二氯苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2,6-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-6-氟-3-甲基苯甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(5-氟-2-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-6-氟苯甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， (S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2,5-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(環己基甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(環丁基甲基)-6-甲 基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-2-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-[1-環己基-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-1-((1R,4R)-4-甲基環己基)-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-1-新戊基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,5-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，2-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-甲基-4-(對 甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)環丙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-(4-氯苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-4-(2-氟苯基)-6-甲基 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(2-氟-4-甲基苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S(M))-2-(第三丁氧基)-2-(4-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(P)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(2,4-二甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(7-氟烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1,6-二甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(2M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(2M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-((R)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， (S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(環己-1-烯-1-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-2-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-((M)-2,3-二氫哌喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-2-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-(4,5-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(2,9-二甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(9-環丙基-2-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸，(2S)(P)-2-(第三丁氧基)-2-(2,9-二甲基-4-(5-甲基-3,4-二 氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(2,9-二甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-環丙基-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-環丙基-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-甲基-4-(對甲苯基)-7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡-3-基)乙酸，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-3,6-二甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(9-(4-氟苯甲基)-2-甲基-4-(對甲苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(9-(4-氟苯甲基)-2-甲基-4-(對甲苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-氯-9-(4-氟苯甲基)-2-甲基-4- (對甲苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(第三丁基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1,6-二甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，及(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-((R)-8-氟-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，及其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明另一實施例，提供如表1或表2中所定義之化合物，其中該化合物呈其外消旋形式且不呈個別異構體形式。
根據本發明另一實施例，提供如式I、II或III中任一者或者表1或2中任一者所定義之化合物，其中該化合物呈鹽形式。
根據本發明另一實施例，提供如式I、II或III中任一者或者表1或2中任一者所定義之化合物，其中該化合物呈三氟乙酸鹽形式。
根據本發明另一實施例，提供具有以下結構之化合物： ，及其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明另一實施例，提供具有以下結構之化合物： ，其中該化合物呈三氟乙酸鹽形式。
根據本發明另一實施例，提供具有以下結構之化合物： ，及其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明另一實施例，提供具有以下結構之化合物： ，其中該化合物呈三氟乙酸鹽形式。
根據本發明另一實施例，提供如式I、II或III中任一者或者表1或2中任一者所定義之化合物，其中使用化合物或其鹽製造用於治療人類病毒感染之藥物。
根據本發明另一實施例，提供治療有效量的如式I、II或III中任一者或者表1或2中任一者所定義之化合物，其中該化合物呈包含醫藥學上可接受之稀釋劑之醫藥組合物形式。
根據本發明另一實施例，提供一種用於預防或治療哺乳動物至少部分由反轉錄病毒家族中的病毒介導之病毒感染的方法，該方法包含對已診斷患有該病毒感染或具有發展該病毒感染風險之哺乳動物投與如式I、II或III中任一者或者表1或2中任一者所定義之化合物。
根據本發明另一實施例，提供一種用於預防或治療哺乳動物至少部分由反轉錄病毒家族中的病毒介導之病毒感染的方法，該方法包含對已診斷患有該病毒感染或具有發展該病毒感染風險之哺乳動物投與如式I、II或III中任一者或者表1或2中任一者所定義之化合物，其中該病毒為HIV病毒。
根據本發明另一實施例，提供一種用於預防或治療哺乳 動物至少部分由反轉錄病毒家族中的病毒介導之病毒感染的方法，該方法包含對已診斷患有該病毒感染或具有發展該病毒感染風險之哺乳動物投與如式I、II或III中任一者或者表1或2中任一者所定義之化合物，其中該病毒為HIV病毒，且該方法進一步包含投與治療有效量之一或多種針對HIV病毒之活性劑。
根據本發明另一實施例，提供一種用於預防或治療哺乳動物至少部分由反轉錄病毒家族中的病毒介導之病毒感染的方法，該方法包含對已診斷患有該病毒感染或具有發展該病毒感染風險之哺乳動物投與如式I、II或III中任一者或者表1或2中任一者所定義之化合物，其中該病毒為HIV病毒，且該方法進一步包含投與治療有效量之一或多種針對HIV病毒之活性劑，其中該針對HIV病毒之活性劑係選自由以下組成之群：核苷酸反轉錄酶抑制劑；非核苷酸反轉錄酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；進入、附著及融合抑制劑；整合酶抑制劑；成熟抑制劑；CXCR4抑制劑；及CCR5抑制劑。
該等本發明化合物可呈特定幾何或立體異構體形式存在。本發明涵蓋所有該等化合物，包括順式及反式異構體、(-)-及(+)-對映異構體、(R)-及(S)-對映異構體、(P)-及(M)-滯轉異構體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體、其外消旋混合物，及其他混合物，諸如對映異構性或非對映異構性增濃之混合物，均在本發明之範疇內。其他不對稱碳原子可以諸如烷基之取代基形式存在。意欲所有 該等異構體以及其混合物及其外消旋形式均包括在本發明中。
光學活性(R)-與(S)-異構體及d與l異構體均可使用對掌性合成子(synthon)或對掌性試劑製備，或者使用習知技術解析。舉例而言，若需要本發明化合物之某一特定對映異構體，則其可藉由不對稱合成法來製備，或藉由用對掌性助劑衍生化來製備，其中分離所得非對映異構體混合物且分裂輔助基團以提供純的所需對映異構體。或者，當分子含有諸如胺基之鹼性官能基或諸如羧基之酸性官能基時，可與適當光學活性酸或鹼形成非對映異構性鹽，隨後藉由此項技術中已知之分步結晶或層析手段解析由此形成的非對映異構體，且接著回收純對映異構體。此外，對映異構體及非對映異構體之分離常常使用藉助於對掌性、固定相之層析法，視情況組合化學衍生化(例如由胺形成胺基甲酸酯)實現。
在本發明另一實施例中，提供式I、II或III之化合物，其中該化合物或該化合物之鹽係用於製造用於治療人類病毒感染之藥物。
在本發明另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之如式I、II或III中所定義之化合物。
在一個實施例中，含有式I、II或III化合物或其鹽之醫藥調配物係一種適於非經腸投藥之調配物。在另一實施例中，該調配物為長效非經腸調配物。在又一實施例中，該 調配物為一種奈米粒子調配物。
本發明化合物及其鹽、溶劑合物或其他醫藥學上可接受之衍生物可單獨使用或與其他治療劑組合使用。本發明化合物及任何其他醫藥活性劑可一起投與或分開投與，且當分開投與時，投藥可同時發生或按任何次序依序發生。所選本發明化合物及其他醫藥活性劑之量及相關投藥時程將達成所需之組合治療效果。投與本發明化合物及其鹽、溶劑合物或其他醫藥學上可接受之衍生物與其他治療劑之組合可藉由同時投與以下物質而組合：(1)包括兩種化合物之單一醫藥組合物；或(2)各自包括一種化合物之獨立醫藥組合物。或者，該組合可按依序方式分開投藥，其中一種治療劑首先投與且另一種隨後投與，或反之亦然。該依序投藥可為時間上接近的或間隔較長時間。所選式I、II或III化合物或其鹽及其他醫藥活性劑之量以及相關投藥時程將達成所需之組合治療效果。
因此，本發明化合物可與一或多種適用於預防或治療HIV之藥劑組合使用。
該等藥劑之實例包括：核苷酸反轉錄酶抑制劑：諸如齊多夫定(zidovudine)、去羥肌苷(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)、紮西他濱(zalcitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、司他維丁(stavidine)、阿德福韋(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、福齊夫定(fozivudine)、托德西(todoxil)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)、安多賀韋 (amdoxovir)、艾維他濱(elvucitabine)及類似藥劑；非核苷酸反轉錄酶抑制劑(包括具有抗氧化活性之藥劑，諸如怡妙康(immunocal)、奧替普拉(oltipraz)等)，諸如奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、依發韋侖(efavirenz)、洛韋胺(loviride)、怡妙康、奧替普拉、卡普拉維林(capravirine)、樂斯維林(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、異他維林(etravirine)及類似藥劑；蛋白酶抑制劑：諸如沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、佛沙普那韋(fosamprenavir)、貝肯那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、阿紮那韋(atazanavir)、替拉那韋(tipranavir)、帕利那韋(palinavir)、拉辛那韋(lasinavir)及類似藥劑；進入、附著及融合抑制劑：諸如恩福韋地(enfuvirtide)(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及BMS-626529、5-Helix及類似藥劑；整合酶抑制劑：諸如雷特格維(raltegravir)、艾維雷韋(elvitegravir)、GSK1349572、GSK1265744及類似藥劑；成熟抑制劑：諸如PA-344及PA-457，及類似藥劑；及CXCR4及/或CCR5抑制劑：諸如維克雷羅(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、馬拉維羅(maraviroc)(UK 427,857)、TAK449以及WO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、 PCT/US03/39740及PCT/US03/39732中所揭示之抑制劑，及類似藥劑。
本發明化合物與HIV藥劑之組合的範疇不限於上文所提及者，但原則上包括與可用於治療HIV之任何醫藥組合物之任何組合。如上所述，在此等組合中，本發明化合物及其他HIV藥劑可分開或聯合投與。此外，一種藥劑可在投與其他藥劑之前、同時或之後投與。
本發明可與一或多種適用作藥理增強劑之藥劑組合在存在或不存在用於預防或治療HIV之其他化合物的情況下使用。該等藥理增強劑(或藥物動力學輔助劑)之實例包括(但不限於)利托那韋、GS-9350及SPI-452。
利托那韋為10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-1[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二側氧基-8,11-雙(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮雜十三烷-13-酸，5-噻唑基甲酯，[5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]且可自Abbott park(Illinois)之Abbott Laboratories作為Norvir獲得。利托那韋為一種經指示與其他用於治療HIV感染之抗反轉錄病毒劑一起使用之HIV蛋白酶抑制劑。利托那韋亦抑制P450介導之藥物代謝以及P-醣蛋白(Pgp)細胞轉運系統，由此使生物體內活性化合物之濃度增加。
GS-9350係由Gilead Sciences(Foster City,California)開發作為藥理增強劑的化合物。
SPI-452係由Sequoia Pharmaceuticals(Gaithersburg,Maryland)開發作為藥理增強劑之化合物。
在本發明一個實施例中，式I、II或III化合物係與利托那韋組合使用。在一個實施例中，該組合為口服固定劑量之組合。在另一實施例中，式I、II或III化合物經調配為長效非經腸注射液，且利托那韋經調配為口服組合物。在一個實施例中，一個套組含有經調配為長效非經腸注射液之式I、II或III化合物及經調配為口服組合物之利托那韋。在另一實施例中，式I、II或III化合物經調配為長效非經腸注射液，且利托那韋經調配為可注射組合物。在一個實施例中，一個套組含有經調配為長效非經腸注射液之式I、II或III化合物及經調配為可注射組合物之利托那韋。
在本發明另一實施例中，式I、II或III化合物係與GS-9350組合使用。在一個實施例中，該組合為口服固定劑量之組合。在另一實施例中，式I、II或III化合物經調配為長效非經腸注射液，且GS-9350經調配為口服組合物。在一個實施例中，一個套組含有經調配為長效非經腸注射液之式I、II或III化合物及經調配為口服組合物之GS-9350。在另一實施例中，式I、II或III化合物經調配為長效非經腸注射液，且GS-9350經調配為可注射組合物。在一個實施例中，一個套組含有經調配為長效非經腸注射液之式I、II或III化合物及經調配為可注射組合物之GS-9350。
在本發明一個實施例中，式I、II或III化合物係與SPI-452組合使用。在一個實施例中，該組合為口服固定劑量之組合。在另一實施例中，式I、II或III化合物經調配為長效非經腸注射液，且SPI-452經調配為口服組合物。在一 個實施例中，一個套組含有經調配為長效非經腸注射液之式I、II或III化合物及經調配為口服組合物之SPI-452。在另一實施例中，式I、II或III化合物經調配為長效非經腸注射液，且SPI-452經調配為可注射組合物。在一個實施例中，一個套組含有經調配為長效非經腸注射液之式I、II或III化合物及經調配為可注射組合物之SPI-452。
上述其他治療劑當與本文所述之化學實體組合使用時，可例如依醫師桌上手冊(Physicians' Desk Reference，PDR)中所指示或者一般熟習此項技術者以其他方式測定之量使用。
在本發明另一實施例中，提供一種用於治療哺乳動物至少部分由反轉錄病毒家族中的病毒介導之病毒感染的方法，該方法包含對已診斷患有該病毒感染或具有發展該病毒感染風險之哺乳動物投與式I、II或III化合物。
在本發明另一實施例中，提供一種用於治療哺乳動物至少部分由反轉錄病毒家族中的病毒介導之病毒感染的方法，該方法包含對已診斷患有該病毒感染或具有發展該病毒感染風險之哺乳動物投與式I、II或III化合物，其中該病毒為HIV病毒。
在本發明另一實施例中，提供一種用於治療哺乳動物至少部分由反轉錄病毒家族中的病毒介導之病毒感染的方法，該方法包含對已診斷患有該病毒感染或具有發展該病毒感染風險之哺乳動物投與式I、II或III化合物，進一步包含投與治療有效量之一或多種針對HIV病毒之活性劑。
在本發明另一實施例中，提供一種用於治療哺乳動物至少部分由反轉錄病毒家族中的病毒介導之病毒感染的方法，該方法包含對已診斷患有該病毒感染或具有發展該病毒感染風險之哺乳動物投與式I、II或III化合物，進一步包含投與治療有效量之一或多種針對HIV病毒之活性劑，其中該針對HIV病毒之活性劑係選自核苷酸反轉錄酶抑制劑；非核苷酸反轉錄酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；進入、附著及融合抑制劑；整合酶抑制劑；成熟抑制劑；CXCR4抑制劑；及CCR5抑制劑。
在其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自表1中陳述之化合物。
表1化合物係根據下文所述之合成方法、一般流程及實例合成。
在其他實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自下表2中陳述之化合物。
表2化合物可根據下文所述之合成方法、一般流程及實例合成。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自表1及/或表2中陳述之化合物。
合成方法
提供之化學實體的合成方法使用了容易獲得的起始物質，使用以下一般方法及程序。應瞭解，若給出典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)；則除非另外說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所使用的特定反應物或溶劑變 化，但該等條件可由熟習此項技術者根據常規優化程序確定。
此外，本發明方法可使用保護基，該等保護基防止某些官能基發生不合需要之反應。適用於各種官能基之保護基以及適用於保護特定官能基及脫除特定官能基之保護基之條件在此項技術中為熟知的。舉例而言，眾多保護基描述於T.W.Greene及G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley,New York,1999及其中所引用之參考文獻中。
此外，所提供之化學實體可含有一或多個對掌性中心，且該等化合物可製備或分離為純立體異構體，亦即個別對映異構體或非對映異構體，或為立體異構體增濃之混合物。除非另作說明，否則所有該等立體異構體(或增濃混合物)均包括在本說明書之範疇內。純立體異構體(或增濃混合物)可使用例如此項技術中熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑製備。或者，該等化合物之外消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析法、對掌性解析劑及其類似方法進行分離。
用於以下反應之起始物質為一般已知之化合物，或可藉由已知程序或其顯而易見修改來製備。舉例而言，多種起始物質可購自諸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Ernka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)之商業供應商。其他起始物質可藉由描述於諸如以下之標準參考文 獻文本中之程序或其顯而易見修改來製備：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)；March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons，第四版)；及Larock之Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
除非作相反規定，否則本文所述之反應在大氣壓下，一般在-78℃至200℃之溫度範圍內發生。此外，除了實例中所使用或以其他方式規定者外，反應時間及條件意欲為近似值，例如在約大氣壓下於約-78℃至約110℃之溫度範圍內發生，持續約1小時至約24小時時間；使反應進行隔夜，平均為約16小時時間。
術語「溶劑」、「有機溶劑」及「惰性溶劑」各自意謂在相結合描述之反應條件下呈惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(「THF」)、二甲基甲醯胺(「DMF」)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯啶酮(「NMP」)、吡啶及其類似物。
必要時，可藉由任何適合的分離或純化程序，諸如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析或厚層層析，或該等程序之組合，實現本文所述化學實體及中間體之單離及純化。適合分離及單離程序之具體說明可參考下文之實 例。然而，亦可使用其他相當之分離或單離程序。
必要時，可藉由熟習此項技術者已知之方法，例如藉由形成可例如用結晶法分離之非對映異構體鹽或錯合物；經由形成可例如藉由結晶法、氣-液或液相層析法分離之非對映異構體衍生物；一種對映異構體與對映異構體特異性試劑之選擇性反應(例如酶促氧化反應或還原反應)，隨後分離改質與未改質之對映異構體；或在對掌性環境中，例如在對掌性支撐物(諸如帶有經結合對掌性配位體之二氧化矽)上或在對掌性溶劑存在下進行氣-液或液相層析，來解析(R)-及(S)-異構體。或者，可藉由不對稱合成法，使用光學活性試劑、基質、催化劑或溶劑；或藉由用不對稱轉化法將一種對映異構體轉化成另一對映異構體，來合成特定對映異構體。
實例
以下實例用於更完整地描述製備及使用上述發明的方式。應理解，此等實例不以任何方式用於限制本發明之真實範疇，而是出於說明性目的呈現。在下文之實例及上文之合成流程中，以下縮寫具有以下含義。若未對縮寫加以定義，則其具有其通常可接受之含義。
aq.=水性
μL=微升
μM=微莫耳濃度
NMR=核磁共振
boc=第三丁氧羰基
br=寬峰
Cbz=苯甲氧基羰基
d=雙重峰
δ=化學位移
℃=攝氏度
DCM=二氯甲烷
dd=兩個雙重峰
DMEM=杜貝卡氏改良型伊格氏培養基(Dulbeco's Modified Eagle's Medium)
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲亞碸
EtOAc=乙酸乙酯
g=公克
h或hr=小時
HCV=C型肝炎病毒
HPLC=高效液相層析
Hz=赫茲
IU=國際單位
IC50=50%抑制時之抑制濃度
J=耦合常數(除非另作指示，否則以Hz為單位給出)
m=多重峰
M=莫耳濃度
M+H+=母質譜峰加H+
mg=毫克
min=分鐘
mL=毫升
mM=毫莫耳濃度
mmol=毫莫耳
MS=質譜
nm=奈莫耳濃度
ppm=百萬分率
q.s.=足量
s=單峰
RT=室溫
sat.=飽和
t=三重峰
TFA=三氟乙酸
實例
實例1 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A 2-(4-甲基苯亞甲基)-3-側氧基丁酸甲酯
利用迪恩斯脫克儀器(Dean Stark apparatus)使4-甲基苯甲醛(0.981 ml，8.32 mmol)、乙醯乙酸甲酯(0.898 ml，8.32 mmol)、哌啶(0.041 ml，0.416 mmol)及乙酸(0.024 ml，0.416 mmol)於苯(12.5 ml)中之溶液回流1天。濃縮反應物；將殘餘物溶解於EtOAc中，用水、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。用管柱層析法純化，得到呈黃色油狀之2-(4-甲基苯亞甲基)-3-側氧基丁酸甲酯E/Z異構體之2：3混合物(1539.1 mg，7.05 mmol，84.7%產率)：E=1H NMR(400 MHz，氯仿-d)d=7.67(s,1 H),7.29(d,J=8.2 Hz,2 H),7.18(d,J=8.1 Hz,2 H),3.83 (s,3 H),2.37(s,3 H),2.36(s,3 H)LCMS(m/z)ES+=219(M+1)。Z=1H NMR(400 MHz，氯仿-d)d=7.55(s,1 H),7.33(d,J=8.2 Hz,2 H),7.20(d,J=8.1 Hz,2 H),3.86(s,3 H),2.42(s,3 H),2.38(s,3 H)；LCMS(m/z)ES+=219(M+1)。
步驟B 2-胺基-6-甲基-4-(對甲苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯
使(E及Z)2-(4-甲基苯亞甲基)-3-側氧基丁酸甲酯(887 mg，4.06 mmol)、3,3-二胺基丙烯酸乙酯鹽酸鹽(677 mg，4.06 mmol)及N-甲基嗎啉(447 μl，4.06 mmol)於異丙醇(7682 μl)中之混合物回流隔夜。隨後濃縮反應物且用管柱層析法(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色固體狀之2-胺基-6-甲基-4-(對甲苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯(1.1349 g，3.44 mmol，85%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.15(d,J=8.0 Hz,2 H),7.01(d,J=7.8 Hz,2 H),5.90(br.s.,2 H),5.64(s,1 H),4.86(s,1 H),4.07(q,J=7.1 Hz,2 H),3.64(s,3 H),2.32(s,3 H),2.27(s,3 H),1.23(t,3 H)；LCMS(m/z)ES+=331(M+1)。
步驟C 2-胺基-6-甲基-4-(對甲苯基)吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯
用DDQ(1.374 g，6.05 mmol)處理2-胺基-6-甲基-4-(對甲苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯(2 g，6.05 mmol)於二氯甲烷(DCM)(30 ml)中之溶液且在室溫下攪拌1.5小時。反應物經由矽藻土墊過濾且用DCM洗滌。濾液用飽和NaHCO3稀釋，用DCM萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈褐色固體狀之2-胺基-6-甲基-4-(對甲苯基)吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯(1.9145 g，5.83 mmol，96%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.14(d,J=7.8 Hz,2 H),7.08-7.00(m,2 H),6.05(br.s.,2 H),3.86(q,J=7.2 Hz,2 H),3.45(s,3 H),2.43(s,3 H),2.37(s,3 H),0.69(t,J=7.2 Hz,3 H)；LCMS(m/z)ES+=329(M+1)。
步驟D 6-胺基-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-(對甲苯基)菸鹼酸甲酯
逐滴用2-胺基-6-甲基-4-(對甲苯基)吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯(1.91 g，5.82 mmol)於四氫呋喃(THF)(23 ml)中之溶液處理Red-Al(65%於甲苯中)(3.55 ml，11.63 mmol)於四氫呋喃(THF)(3.3 ml)中之冰冷溶液。在0℃下攪拌1小時後，用水緩慢淬滅反應，隨後用EtOAc(10 mL)及20% NaOH水溶液(2 mL)稀釋。混合物在室溫下攪拌20分鐘，過濾，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈褐色固體狀之6-胺基-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-(對甲苯基)菸鹼酸甲酯粗品(1.4679 g，5.13 mmol，88%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.19(d,J=7.8 Hz,2 H),7.03(d,J=8.0 Hz,2 H),5.25(s,2 H),4.42(s,2 H),3.43(s,3 H),2.42(s,3 H),2.38(s,3 H)；LCMS(m/z)ES+=287(M+1)。
步驟E 6-胺基-5-甲醯基-2-甲基-4-(對甲苯基)菸鹼酸甲酯
用PCC(2.84 g，13.16 mmol)處理6-胺基-5-(羥基甲基)-2-甲基-4-(對甲苯基)菸鹼酸甲酯(3.14 g，10.97 mmol)於二氯甲烷(DCM)(100 ml)中之懸浮液且在室溫下攪拌1天。混合物經由CeliteTM過濾，用DCM洗滌且濃縮。用管柱層 析法(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之6-胺基-5-甲醯基-2-甲基-4-(對甲苯基)菸鹼酸甲酯(2.45 g，8.62 mmol，79%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 9.60(s,1 H),7.26-7.21(m,2 H),7.19-7.13(m,2 H),3.48(s,3 H),2.49(s,3 H),2.41(s,3 H)；LCMS(m/z)ES+=285(M+1)。
步驟F 6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在60℃下，逐滴用TMS-重氮甲烷(2M己烷溶液)(17.23 ml，34.5 mmol)處理6-胺基-5-甲醯基-2-甲基-4-(對甲苯基)菸鹼酸甲酯(2.45 g，8.62 mmol)及Cs2CO3(5.62 g，17.23 mmol)於甲醇(70 ml)中之溶液。混合物在60℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，用飽和NH4Cl淬滅，用EtOAc萃取，用水及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(2.15 g，7.67 mmol，89%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 9.86(br.s.,1 H),7.40(d,J=8.1 Hz,2 H),7.31-7.26(m,3 H),6.43(dd,J=2.0,3.5 Hz,1 H),3.64(s,3 H),2.71(s,3 H),2.43(s,3 H)；LCMS(m/z)ES+=281(M+1)。
步驟G 1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯
用Cs2CO3(7.5 g，23.02 mmol)及4-氟苯甲基溴(1.434 ml，11.505 mmol)處理6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(2.15 g，7.67 mmol，89%產率)於乙腈(70.0 ml)中之懸浮液，隨後在70℃下攪拌1.5小時。反應冷卻至室溫，用水及1N HCl稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。用管柱層析法(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色固體狀之1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(2.22 g，5.72 mmol，74.6%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.38(d,J=8.1 Hz,2 H),7.29-7.24(m,2 H),7.24-7.18(m,2 H),7.09(d,J=3.6 Hz,1 H),7.03-6.95(m,2 H),6.37(d,J=3.5 Hz,1 H),5.47(s,2 H),3.63(s,3 H),2.70(s,3 H),2.42(s,3 H)；LCMS(m/z)ES+=389(M+1)。
步驟H 1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛
用LAH(1M THF溶液)(17.17 ml，17.17 mmol)緩慢處理1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(2.2236 g，5.72 mmol)於四氫呋喃(THF)(48.7 ml)中之冰冷溶液，隨後升溫至室溫隔夜。反應冷卻至0℃，用652 μL H2O緩慢處理，隨後用652 μL 20% NaOH水溶液及3×652 μL H2O處理。混合物在室溫下攪拌1小時，過濾，用Et2O及EtOAc洗滌，隨後濃縮，得到呈淡黃色固體狀之(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇粗品(2.1421 g)。將中間體懸浮於二氯甲烷(DCM)(48.7 ml)中，用PCC(1.851 g，8.59 mmol)處理且在室溫下攪拌18小時。混合物經由CeliteTM過濾，用DCM及EtOAc洗滌，隨後濃縮。用管柱層析法(0-40% EtOAc/己烷)純化，得到呈灰白色固體狀之1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(1.68 g，4.70 mmol，82%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.08(s,1 H),7.38-7.29(m,4 H),7.30-7.23(m,2 H),7.10(d,J=3.6 Hz,1 H),7.04-6.97(m,2 H),6.35(d,J=3.6 Hz,1 H),5.49(s,2 H),2.96(s,3 H),2.46(s,3 H)；LCMS(m/z)ES+=359(M+1)。
步驟I 2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯
依序用碘化鋅(2.67 g，8.36 mmol)及TMSCN(5.60 mL，41.8 mmol)處理1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(1.4982 g，4.18 mmol)於二氯甲烷(DCM)(41.8 mL)中之冰冷溶液。室溫下攪拌1小時後，混合物用DCM稀釋，用水及鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色泡沫狀之2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-((三甲基矽烷基)氧基)乙腈(1.91 g)。將中間體溶解於甲醇(24 mL)中，在冰浴中冷卻且用H2SO4(8 mL，150 mmol)處理。使反應物回流18小時，隨後在真空下部分濃縮。殘餘物用水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈淡褐色固體狀之2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯粗品(1.68 g，4.01 mmol，96%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 43-7.34(m,2 H),7.32-7.20(m,4 H),7.07-6.92(m,3 H),6.16(d,J=3.4 Hz,1 H),5.52-5.40(m,3 H),3.71(s,3 H),3.29(br.s.,1 H),2.66(br.s.,3 H),2.44(s,3 H)；LCMS(m/z)ES+=419(M+1)。
步驟J 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
用過氯酸(0.4 mL，6.65 mmol)處理2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯(54.6 mg，0.130 mmol，50.6%產率)於乙酸第三丁酯(30 mL，222 mmol)中之溶液且在室溫下攪拌40分鐘。反應冷卻至0℃，用1N NaOH稀釋直至呈中性，且50% NaOH水溶液進一步鹼化直至呈鹼性。混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。用管柱層析法(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈澄清油狀之2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(45.7 mg，0.096 mmol，73.8%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50-7.43(m,1 H),7.39-7.32(m,1 H),7.29(dt,J=2.9,6.1 Hz,4 H),7.04-6.93(m,3 H),6.14(d,J=3.5 Hz,1 H),5.43(s,2 H),5.40(s,1 H),3.76(s,3 H),2.72(s,3 H),2.45(s,3 H), 0.91(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=475(M+1)。
步驟K 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
用LiOH(0.278 mL，0.556 mmol)處理2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(44 mg，0.093 mmol)於甲醇(0.5 mL)及四氫呋喃(THF)(0.500 mL)中之溶液且在60℃下攪拌18小時。濃縮反應物且用逆相HPLC(20-100% MeCN/H2O-0.1% TFA)純化，得到呈白色固體狀之2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(30.8 mg，0.066 mmol，71.4%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.69-7.56(m,1 H),7.43-7.30(m,3 H),7.29-7.25(m,2 H),7.08-6.91(m,3 H),6.24(d,J=3.6 Hz,1 H),5.65-5.38(m,3 H),2.77(s,3 H),2.46(s,3 H),0.94(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=461(M+1)。
實例2 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
藉由製備型HPLC，使用來自Regis Technologies(Morton Grove,Il,USA)之(R,R)Whelk-O1管柱(250 mm×30 mm I.D.；5 μm)在Agilent 1100系列(Santa Clara,CA,USA)製備單元上純化外消旋實例1，由此分離標題化合物。移動相包含：95%含0.1%甲酸(v/v)之己烷及5%異丙醇，以42.5 ml/min操作，且在236 nm下起始收集；Rt=10.7 min；1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.69-7.56(m,1 H),7.43-7.30(m,3 H),7.29-7.25(m,2 H),7.08-6.91(m,3 H),6.24(d,J=3.6 Hz,1 H),5.65-5.38(m,3 H),2.77(s,3 H),2.46(s,3 H),0.94(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=461(M+1)。
實例3 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1類似之方式製備標題化合物，但以4-氯苯甲醛為起始物質且在步驟1-8中使用3,4-氟苯甲基溴。在步驟1-10中使用Daicel OJH管柱(250×30 mm i.d.,5 μm；ChiralTechnologies,(West Chester,PA)，在維持40℃、120巴之超臨界條件下，用甲醇改質之CO2(20% MeOH,80% CO2)分離對映異構體，該異構體進行步驟1-11及1-12，得到呈白色固體狀之標題化合物(11 mg)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.78-7.69(m,1 H),7.53(d,J=8.8 Hz,3 H),7.08(s,3 H),7.05-6.98(m,1 H),6.24-6.16(m,1 H),5.43(s,3 H),2.75(s,3 H),0.99(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=499(M+1)。
實例4 2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽
依與實例1類似之方式製備標題化合物，但使用2-(溴甲基)吡啶且藉由逆相HPLC(20-100% MeCN/H2O-0.1% TFA)純化，得到白色固體：1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)：δ ppm 0.90(s,9H),2.50(s,3H),2.70(s,3H),5.70-5.75(m,3H),6.35(d,1H),7.20-7.65(m,8H)；LCMS(m/z) ES+=444(M+1)。
實例5 2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1中所述類似之方式，由6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯及4-(溴甲基)-1,2-二氟苯製備標題化合物且在逆相HPLC後呈白色固體(28.2 mg，23%)分離：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.68-7.59(m,1 H),7.39(d,J=1.8 Hz,1 H),7.36-7.29(m,2 H),7.16-6.95(m,4 H),6.24(d,J=3.5 Hz,1 H),5.55(s,1 H),5.54-5.46(m,1 H),5.44-5.36(m,1 H),2.73(s,3 H),2.46(s,3 H),0.95(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=479(M+1)。
實例6 2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,5-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1類似之方式製備標題化合物，但使用2-(溴甲基)-1,4-二氟苯且藉由逆相HPLC(20-100% MeCN/H2O-0.1% TFA)純化，得到白色固體：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.64(s,1 H),7.43-7.37(m,1 H),7.36-7.30(m,2 H),7.15-7.11(m,1 H),7.09-7.00(m,1 H),6.99-6.90(m,2 H),6.27-6.23(m,1 H),5.55(s,3 H),2.75(s,3 H),2.46(s,3 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=479(M+1)。
實例7 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,5-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
藉由製備型HPLC，使用來自Regis Technologies(Morton Grove,Il,USA)之(R,R)Whelk-Ol管柱(250 mm×30 mm I.D.；5 μm)在Agilent 1100系列(Santa Clara,CA,USA)製備單元上純化外消旋實例6，由此分離標題化合物。移動相包含：95%含0.1%甲酸(v/v)之己烷及5%異丙醇，以42.5 ml/min操作，且在236 nm下起始收集；Rt=8.9 min；1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.64(s,1 H),7.43-7.37(m,1 H),7.36-7.30(m,2 H),7.15-7.11(m,1 H),7.09-7.00(m,1 H),6.99-6.90(m,2 H),6.27-6.23(m,1 H),5.55(s,3 H),2.75(s,3 H),2.46(s,3 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=479(M+1)。
實例8 2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(3,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1類似之方式製備標題化合物，但在步驟G中使用3,4,5-三氟苯甲基溴且藉由逆相HPLC(20-100% MeCN/H2O-0.1% TFA)純化，得到白色固體：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.69-7.58(m,1 H),7.44-7.37(m,1 H),7.37-7.29(m,2 H),7.03(d,J=3.5 Hz,1 H),6.94-6.81(m,2 H),6.25(d,J=3.6 Hz,1 H),5.54(s,1 H),5.51-5.33(m,2 H),2.71(s,3 H),2.46(s,3 H),0.94(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=497(M+1)。
實例9 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(3,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
藉由製備型SFC，使用來自Daicel Chemical Industries,LTD(Asai,Japan)之IC(250 mm×30 mm I.D.；5 μm)在NovaSePTM C20-30(Pompey,Fra.)製備單元上純化外消旋實例8，由此分離出呈白色固體狀之標題化合物。移動相包含：85% CO2及15%異丙醇，以90 gr/min操作，Rt=5.5 min；1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.03(br.s.,1 H),7.69-7.59(m,1 H),7.46-7.37(m,1 H),7.33(d,J=7.8 Hz,2 H),7.03(d,J=3.6 Hz,1 H),6.96-6.83(m,2 H),6.24(d,J=3.5 Hz,1 H),5.55(s,1 H),5.49-5.31(m,2 H),2.70(s,3 H),2.46(s,3 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=497(M+1)。
實例10 (R)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(3,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
藉由製備型SFC，使用來自Daicel Chemical Industries,LTD(Asai,Japan)之IC(250 mm×30 mm I.D.；5 μm)在NovaSePTM C20-30(Pompey,Fra.)製備單元上純化外消旋實例8，由此分離出呈白色固體狀之標題化合物。移動相包含：85% CO2及15%異丙醇，以90 gr/min操作，Rt=4.0 min；1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 9.99(br.s.,1 H),7.68-7.58(m,1 H),7.46-7.37(m,1 H),7.33(d,J=7.8 Hz,2 H),7.03(d,J=3.5 Hz,1 H),6.96-6.83(m,2 H),6.24(d,J=3.6 Hz,1 H),5.55(s,1 H),5.49-5.31(m,2 H),2.70(s,3 H),2.46(s,3 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=497(M+1)。
實例11 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1中所述類似之方式製備標題化合物，但使用烷-6-甲醛及4-(溴甲基)-1,2-二氟苯且在逆相HPLC純化後呈白色固體(16 mg，51%)分離：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.50-7.41(m,1 H),7.24-7.17(m,1 H),7.16-6.97 (m,4 H),6.96-6.89(m,1 H),6.33-6.24(m,1 H),5.62-5.38(m,3 H),4.28(br.s.,2 H),2.95-2.80(m,2 H),2.75(s,3 H),2.13-2.03(m,2 H),0.97(s,9 H)LC/MS(m/z)ES+=521(M+1)。
實例12 2-(第三丁氧基)-2-(1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A 2-(第三丁氧基)-2-(1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
將1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(依與實例1步驟A-H中所述類似之方式製備)(140 mg，0.376 mmol)溶解於DCM(5 mL)中且冷 卻至0℃。添加碘化鋅(100 mg)及TMSCN(1 mL)且在環境溫度下攪拌反應30分鐘。添加水且混合物用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將濃縮物溶解於10 mL飽和HCl之MeOH溶液(藉由在0℃下使HCl(g)鼓泡穿過MeOH持續約15分鐘來製備)中，且在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。在來自水浴之熱不存在下，小心減壓濃縮反應物。將濃縮物懸浮於1 N HCl(20 mL)中並浸入90℃油浴中。加熱35分鐘後，略微冷卻溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將此分離物溶解於乙酸第三丁酯(24 mL)中且添加70%過氯酸(0.9 mL)。在環境溫度下攪拌反應30分鐘，隨後冷卻至0℃，並用50%的1 N NaOH溶液鹼化。混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且藉由矽膠層析法(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離)純化，得到白色固體(79 mg，3個步驟為43%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.58-7.42(m,1 H),7.45-7.34(m,1 H),7.34-7.29(m,2 H),7.20-7.09(m,1 H),7.01(d,J=3.4 Hz,3 H),6.24-6.08(m,1 H),5.44(s,3 H),3.77(s,3 H),2.73(s,3 H),2.47(s,3 H),2.33-2.17(m,3 H),0.93(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=489.42(M+1)。
步驟B 2-(第三丁氧基)-2-(1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1步驟K中所述類似的方式，由2-(第三丁氧基)-2-(1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(79 mg，0.162 mmol)製備標題化合物，藉由逆相HPLC純化後得到呈白色固體狀之標題化合物(39 mg，41%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.79-7.55(m,1 H),7.50-7.29(m,3 H),7.19-6.72(m,4 H),6.35-6.02(m,1 H),5.69-5.28(m,3 H),2.75(s,3 H),2.55-2.39(m,3 H),2.31-2.13(m,3 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=475.37(M+1)。
實例13 2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1中所述類似之方式，由6-甲基-4-(對甲苯基) -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯及1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯製備標題化合物，且在逆相HPLC後呈白色固體(70 mg)分離：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.69-7.59(m,1 H),7.43-7.37(m,1 H),7.37-7.30(m,2 H),7.17(dd,J=2.5,8.4 Hz,1 H),7.14-7.06(m,2 H),6.92(td,J=2.5,8.3 Hz,1 H),6.26(d,J=3.5 Hz,1 H),5.65(s,1 H),5.61-5.49(m,2 H),2.75(s,3 H),2.47(s,3 H),0.95(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=495(M+1)。
實例14、14.5及15 2-(第三丁氧基)-2-(1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A (R)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯
在N2下，用(S)-1-(4-氟苯基)乙醇(84 μl，0.668 mmol)處理6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(117 mg，0.417 mmol)(實例1，步驟F)及三苯基膦(175 mg，0.668 mmol)於四氫呋喃(THF)(3960 μl)中之懸浮液，加熱至65℃且用DIAD(130 μl，0.668 mmol)處理。攪拌30分鐘後，反應物冷卻至室溫，隨後濃縮。用管柱層析法(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色油狀之(R)-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(18.6 mg，0.046 mmol，11.07%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.37(d,J=8.1 Hz,2 H),7.32-7.18(m,4 H),7.14(d,J=3.7 Hz,1 H),7.03-6.94(m,2 H),6.40-6.28(m,2 H),3.62(s,3 H),2.68(s,3 H),2.41(s,3 H),1.88(d,J=7.2 Hz,3 H)；LCMS(m/z)ES+=403(M+1)。
步驟B 2-(第三丁氧基)-2-(1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1步驟H-K類似之方式製備標題化合物。藉由逆相HPLC(30-100% MeCN/H2O-0.1% TFA，12分鐘)純化，得到R及S對映異構體。
(R)-2-(第三丁氧基)-2-(1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(1.6 mg，3.17 μmol，10.32%產率)呈灰白色固體狀。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.61(d,J=7.6 Hz,1 H),7.41-7.30(m,5 H),7.10(d,J=3.6 Hz,1 H),7.08-7.01(m,2 H),6.46(q,J=7.0 Hz,1 H),6.26(d,J=3.6 Hz,1 H),5.52(s,1 H),2.81(s,3 H),2.46(s,3 H),1.85(d,J=7.0 Hz,3 H),0.94(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=475(M+1)。
(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(2.4 mg，4.65 μmol，15.16%產率)呈灰白色固體狀。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.65-7.56(m,1 H),7.41-7.20(m,5 H),7.14(d,J=3.6 Hz,1 H),7.03-6.94(m,2 H),6.43(q,J=7.0 Hz,1 H),6.26(d,J=3.6 Hz,1 H),5.52(s,1 H),2.78(s,3 H),2.46(s,3 H),1.91(d,J=7.0 Hz,3 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=475(M+1)。
實例16 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氯-3-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1類似之方式製備標題化合物，但在步驟G中使用3-氟-4-氯苯甲基溴且藉由逆相HPLC(20-100% MeCN/H2O-0.1% TFA)純化，得到白色固體：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.68-7.59(m,1 H),7.42-7.31(m,4 H),7.10-6.99(m,3 H),6.30(d,J=3.5 Hz,1 H),5.65-5.44(m,3 H),2.78(s,3 H),2.47(s,3 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=495(M+1)。
實例17 (R)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
藉由用對掌性製備型HPLC純化外消旋物實例5來分離標題化合物，得到白色固體(17.8 mg，23%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.61(d,J=7.2 Hz,1 H),7.44-7.31(m,3 H),7.21-7.06(m,3 H),7.06-6.92(m,1 H),6.32(d,J=3.5 Hz,1 H),5.70-5.57(m,1 H),5.57-5.43(m,2 H),2.82(s,3 H),2.48(s,3 H),0.95(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=479(M+1)。
實例18 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
藉由用對掌性製備型HPLC純化外消旋物實例5來分離標題化合物，得到白色固體(16 mg，20%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.61(d,J=7.8 Hz,1 H),7.37(s,3 H),7.20-7.00(m,4 H),6.37(d,J=3.5 Hz,1 H),5.73-5.62(m,1 H),5.62-5.49(m,2 H),2.86(s,3 H),2.49(s,3 H),0.96(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=479(M+1)。
實例19 2-(1-苯甲基-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
依與實例1中所述類似之方式，由6-甲基-4-(對甲苯基) -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯及苯甲基溴製備標題化合物，且在逆相HPLC後呈白色固體(40 mg，19%)分離：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.68-7.62(m,1 H),7.44-7.39(m,1 H),7.38-7.29(m,7 H),7.08-7.04(m,1 H),6.26-6.20(m,1 H),5.63-5.57(m,1 H),5.56(s,1 H),5.50-5.44(m,1 H),3.51(s,3 H),2.76(s,3 H),2.47(s,3 H),0.96(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=443(M+1)。
實例20 2-(第三丁氧基)-2-(1-(5-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟F-H類似之方式製備標題化合物，但在步驟F中使用6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(實例1步驟F)且在步驟H中在70℃下使用含5-氯-2-氟苯甲基溴及Cs2CO3之MeCN。用逆相HPLC(20-100% MeCN/H2O-0.1% TFA)進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.64(d,J=7.0 Hz,1 H),7.40(d,J=7.2 Hz,1 H),7.33(d,J=7.8 Hz,2 H),7.24(dd,J=2.8,5.9 Hz,2 H),7.12(d,J=3.4 Hz,1 H), 7.09-6.98(m,1 H),6.26(d,J=3.4 Hz,1 H),5.62-5.48(m,3 H),2.76(s,3 H),2.46(s,3 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=495(M+1)。
實例21 2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟F-H類似之方式製備標題化合物，但在步驟F中使用6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(實例1步驟F)且在步驟H中在70℃下使用含2,3-二氟苯甲基溴及Cs2CO3之MeCN。用逆相HPLC(20-100% MeCN/H2O-0.1% TFA)進行純化，得到呈米色固體狀之標題化合物：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.62(d,J=7.2 Hz,1 H),7.43-7.31(m,3 H),7.19-6.99(m,4 H),6.29(d,J=3.4 Hz,1 H),5.76-5.66(m,1 H),5.67-5.58(m,1 H),5.52(s,1 H),2.80(s,3 H),2.47(s,3 H),0.94(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=479(M+1)。
實例22 2-(第三丁氧基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1中所述類似之方式，由6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯及1-(溴甲基)-2-氟-3-氯苯製備標題化合物，且在逆相HPLC純化後呈白色固體(35 mg)分離：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.67-7.61(m,1 H),7.37(m,4 H),7.14(s,2 H),7.07-7.00(m,1 H),6.28-6.24(m,1 H),5.55(s,3 H),2.76(s,3 H),2.47(s,3 H),0.95(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=495(M+1).
實例23 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-d-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A 1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯
將6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(300 mg，1.070 mmol)(實例1步驟F)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10.700 ml)中。將碳酸銫(418 mg，1.284 mmol)及4-氯-2-氟苯甲基溴(263 mg，1.177 mmol)添加至溶液中。反應在65℃下攪拌隔夜。藉由依序添加NH4Cl飽和水溶液及EtOAc來處理反應物。分離各層且有機部分用水及鹽水洗滌。反應物經硫酸鈉乾燥且濃縮。使粗油狀物通過二氧化矽(0-60% AcOEt/己烷)且回收得到呈黃色油狀之1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(250 mg，0.591 mmol，55.2%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.46-7.39(m,J=8.0 Hz,2 H),7.35-7.26(m,J=7.9 Hz,2 H),7.18(d,J=3.5 Hz,1 H),7.15-7.08(m,2 H),7.07-7.00(m,1 H),6.43(d,J=3.5 Hz,1 H),5.53(s,2 H),3.67(s,3 H),2.75(s,3 H),2.44(s,3 H)LCMS(m/z)ES+=423.2(M+1)。
步驟B (1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇及(1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇
將1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(250 mg，0.591 mmol)溶解於THF(2 ml)中。在0℃下將LiAlH4(2.53 ml，2.53 mmol)添加至混合物中，且使其升溫至室溫。在室溫下攪拌反應18小時。藉由添加0.1 mL水隨後等待10分鐘，接著添加15% NaOH溶液(0.1 mL)隨後等待10分鐘，且最後添加0.3 mL水隨後等待10分鐘，來終止反應。此時，形成細粉，在玻璃料上使用CeliteTM濾出細粉。真空濃縮溶液。藉由還原部分地移除氯基，且兩種化合物之混合物用於下一步驟。一起分離出呈黃色油狀之(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇及1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(202 mg，0.512 mmol，47.8%產率)。粗混合物用於下一步驟。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.44-7.33(m,2 H),7.32-7.19(m,3 H),7.19-6.91(m,4 H),6.28-6.15(m,1 H),5.55(s,1 H),5.49(s,1 H),4.68(s,2 H),2.81(d,J=4.0 Hz,3 H),2.44(s,3 H)LCMS(m/z)ES+=361(M+1)及LCMS(m/z)ES+=395(M+1)。
步驟C 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯依類似於實例1步驟H-J之方式製備，且在二氧化矽上與2-氟類似物分離。依與實例1步驟K相同之方式水解酯中間體，得到呈白色固體狀之標題化合物：1H NMR(400 MHz,氯仿-d)d=7.69-7.57(m,1 H),7.43-7.25(m,5 H),7.19-7.04(m,3 H),6.29(d,J=3.5 Hz,1 H),5.71-5.54(m,2 H),5.51(s,1 H),2.81(s,3 H),2.48(s,3 H),0.94(s,9 H)。ES+ MS 495.4(M+1)
實例24 2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1中所述類似之方式，由6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯及1-(溴甲基)-2,4-二氟苯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm7.62(d,J=7.4 Hz,1 H),7.42-7.27(m,4 H),7.11(d,J=3.3 Hz,1 H),6.94-6.76(m,2 H),6.23(d,J=3.5 Hz,1 H),5.64-5.56(m,1 H),5.55-5.44(m,2 H),2.77(s,3 H),2.46(s,3 H),1.16-0.78(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=479.4(M+1)。
實例25 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-3-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A 2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
依與實例11步驟A(除實例1步驟G之烷基化步驟外)中所 述類似之方式，製備出呈黃色泡沫狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=9.44-9.32(m,1 H),7.56-7.43(m,1 H),7.42-7.34(m,1 H),7.35-7.29(m,2 H),7.22-7.17(m,1 H),6.39-6.02(m,1 H),5.49-5.24(m,1 H),3.76(s,3 H),2.71(s,3 H),2.55-2.35(m,3 H),0.92(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=367.34(M+1)。
步驟B 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-3-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
將2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(15 mg，0.036 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且冷卻至0℃。添加氫化鈉(0.175 mmol，7 mg，60%於油中之分散液)，隨後逐滴添加4-(溴甲基)-1-氟-2-甲基苯。在環境溫度下攪拌反應15分鐘，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥並藉由矽膠層析法(0-50%乙酸乙酯/己烷梯度溶離)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(17 mg，85%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.52-7.46(m,1 H),7.42-7.35(m,1 H),7.34-7.26(m,2 H),7.16(d,J=7.2 Hz,1 H),7.11(td,J=2.3,5.3 Hz,1 H), 7.02-6.92(m,2 H),6.15(d,J=3.5 Hz,1 H),5.44-5.39(m,2 H),3.77(s,3 H),2.74(s,3 H),2.47(s,3 H),2.26(d,J=1.4 Hz,3 H),1.67(s,1 H),0.93(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=489(M+1)。
步驟C 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-3-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1步驟K中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-3-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.63(d,J=8.0 Hz,1 H),7.41-7.33(m,3 H),7.17(d,J=6.8 Hz,1 H),7.14-7.05(m,2 H),7.02-6.94(m,1 H),6.32(d,J=3.5 Hz,1 H),5.69-5.60(m,1 H),5.54-5.47(m,2 H),2.86(s,3 H),2.49(s,3 H),2.26(s,3 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=475(M+1)。
實例26 2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(2,4,6-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例25中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2-(溴甲基)-1,3,5-三氟苯製備出呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.63(d,J=7.6 Hz,1 H),7.40-7.30(m,3 H),7.07(d,J=3.5 Hz,1 H),6.78-6.69(m,2 H),6.25(d,J=3.5 Hz,1 H),5.71-5.56(m,2 H),5.53(s,1 H),2.84(s,3 H),2.47(s,3 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=497(M+1)。
實例27 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A 6-碘 烷
將烷-4-酮(10 g，67.5 mmol)於乙酸(20 mL)中之溶液添加至鋅粉(110 g，1687 mmol)於乙酸(150 mL)中之懸浮 液中。在機械攪拌下，將混合物加熱至100℃隔夜。1H NMR指示完全轉化成所需產物。隨後將反應混合物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM墊過濾且用200 mL乙酸乙酯與600 mL甲苯之混合物洗滌。濃縮濾液且真空乾燥，得到烷粗品，不經進一步純化即使用。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 6.82(d,J=12.3 Hz,4 H),4.29-4.09(m,2 H),2.80(t,J=6.5Hz,2 H),2.08-1.94(m,2 H),2.08-1.94(m,2 H)。用AgNO3(12.84 g，76 mmol)及I2(15.42 g，60.7 mmol)處理烷粗品於MeOH(200 mL)中之溶液。1小時後，經由CeliteTM過濾反應混合物且真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc(200 mL)中且用Na2S2O3飽和水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。在矽膠上(0%~30% EA-己烷)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-碘烷(13.8 g，53.1 mmol，79%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.52-7.30(m,2 H),6.65-6.51(m,1 H),4.20-4.16(m,2 H),2.76(t,J=6.5 Hz,2 H),2.02-1.97(m,2 H)。
步驟B 2-( 烷-6-基亞甲基)-3-側氧基丁酸甲酯
在乾冰/丙酮浴中，將6-碘烷(13.8 g，53.1 mmol)於四 氫呋喃(THF)(143 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且隨後用n-BuLi之2.5 M己烷溶液(23.35 mL，58.4 mmol)處理。攪拌混合物10分鐘，之後用N,N-二甲基甲醯胺(6.16 mL，80 mmol)處理，且使所得物升溫至環境溫度並攪拌10分鐘。用飽和NH4Cl淬滅混合物並用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色固體狀之烷-6-甲醛粗品，不經進一步純化即使用。LC/MS(m/z)ES+=163.22(M+1)。使烷-6-甲醛粗品、3-側氧基丁酸甲酯、哌啶(0.263 mL，2.66 mmol)及AcOH(0.152 mL，2.66 mmol)於苯(113 mL)中之溶液回流(DS-trap)隔夜。濃縮混合物且用酸乙酯稀釋。稀釋液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在矽膠上(0-30%己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到呈黏稠淡黃色油狀之2-(烷-6-基亞甲基)-3-側氧基丁酸甲酯(E與Z異構體之混合物，8.352 g，32.08 mmol，60.47%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d，主要異構體)δ ppm 7.48(s,1 H),7.22-7.12(m,2 H),6.78(d,J=8.6 Hz,1 H),4.27-4.18(m,2 H),3.92-3.81(m,3 H),2.77(t,J=6.3 Hz,2 H),2.39(s,3 H),2.06-1.99(m,2 H)；1H NMR(400 MHz，氯仿-d，次要異構體)δ ppm 7.58(s,1 H),7.16-7.08(m,2 H),6.79-6.71(m,1 H),4.23-4.18(m,2 H),3.84-3.78(m,3 H),2.76(t,J=6.4 Hz,2 H),2.38(s,3 H),2.03-1.96(m,2 H)；LC/MS(m/z)ES+=261.2(M+1)。
步驟C 2-胺基-4-( 烷-6-基)-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯
將2-(烷-6-基亞甲基)-3-側氧基丁酸甲酯(8.27g，31.8 mmol)、3,3-二胺基丙烯酸乙酯鹽酸鹽(5.29 g，31.8 mmol)及4-甲基嗎啉(3.49 mL，31.8 mmol)於異丙醇(76.0 mL)中之混合物加熱至90℃隔夜。濃縮混合物，將其溶解於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到2-胺基-4-(烷-6-基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯粗品，不經進一步純化即使用。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.00-6.87(m,3 H),6.64-6.58(m,1 H),6.20(br.s.,2 H),4.83-4.77(m,1 H),4.15-4.05(m,4 H),3.71-3.63(m,3 H),2.71(t,J=6.3 Hz,2 H),2.27-2.16(m,3 H),1.99-1.93(m,2 H),1.27-1.22(m,3 H)；LC/MS(m/z)ES+=373.3(M+1)。用DDQ(7.22 g，31.8 mmol)處理2-胺基-4-(烷-6-基)-6-甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯粗品於二氯甲烷(DCM)中之溶液(216 mL)，隨後在環境溫度下攪拌(混合物在1分鐘內變成深色)。混合物經由CeliteTM過濾。濾液用飽和碳酸氫鈉稀釋且分離各層。水相用DCM萃取。合併之萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在矽膠上(0-100%己烷/EA)純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之2-胺基-4-(烷-6-基)-6-甲基吡 啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯(7.64 g，20.63 mmol，64.9%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 6.86(d,1 H),6.81(s,1 H),6.73(d,J=8.4 Hz,1 H),6.23-6.02(m,2 H),4.17(t,J=4.7 Hz,2 H),3.99-3.77(m,2 H),3.52-3.43(m,3 H),2.73(br.s.,2 H),2.45-2.35(m,3 H),1.98(br.s.,2 H),0.83-0.67(m,3 H)；LC/MS(m/z)ES+=371.3(M+1)。
步驟D 6-胺基-4-( 烷-6-基)-5-甲醯基-2-甲基菸鹼酸甲酯
用2-胺基-4-(烷-6-基)-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯(7.64 g，20.63 mmol)於四氫呋喃(THF)(31.4 mL)中之溶液處理Red-Al之65 wt%甲苯溶液(12.58 mL，41.3 mmol)於四氫呋喃(THF)(188 mL)中之冰冷溶液，且混合物在0℃下攪拌5分鐘。用水(32 mL)淬滅混合物，隨後添加15% NaOH(16 mL)。使混合物升溫至環境溫度並攪拌20分鐘(形成固體)。過濾混合物，隨後濃縮濾液。殘餘物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，隨後濃縮，得到呈淡褐色固體狀之6-胺基-4-(烷-6-基)-5-(羥基甲基)-2-甲基菸鹼酸甲酯粗品，不經進一步純化即使用。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 6.87-6.72(m,3 H), 5.35-5.19(m,2 H),4.50-4.41(m,2 H),4.25-4.18(m,2 H),3.50-3.45(m,3 H),2.78(t,J=6.4 Hz,2 H),2.38(s,3 H),2.06-2.00(m,2 H)；LC/MS(m/z)ES+=329.26(M+1)。
用PCC(5.78 g，26.8 mmol)處理6-胺基-4-(烷-6-基)-5-(羥基甲基)-2-甲基菸鹼酸甲酯粗品於二氯甲烷(DCM)(264 mL)中之混合物，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。混合物經由CeliteTM過濾且濃縮濾液，並在矽膠上純化，得到呈黃色固體狀之6-胺基-4-(烷-6-基)-5-甲醯基-2-甲基菸鹼酸甲酯(4.5 g，13.79 mmol，66.8%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 9.66(s,1 H),7.00(dd,J=2.0,8.3 Hz,1 H),6.95(s,1 H),6.84(d,J=8.4 Hz,1 H),4.26-4.23(m,2 H),3.54(s,3 H),2.81(t,J=6.4 Hz,2 H),2.48(s,3 H),2.08-2.02(m,2 H)；LC/MS(m/z)ES+=327.25(M+1)。
步驟E 4-( 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯
將6-胺基-4-(烷-6-基)-5-甲醯基-2-甲基菸鹼酸甲酯(4.5 g，13.79 mmol)及碳酸銫(8.99 g，27.6 mmol)於甲醇(180 mL)中之混合物加熱至55℃，隨後用TMSCHN2之2.0 M己烷溶液(27.6 mL，55.2 mmol)處理。混合物加熱至60℃， 保持數分鐘，直至LCMS及TLC顯示反應完成。在冰浴中冷卻混合物，隨後用飽和氯化銨淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺黃色固體狀之粗產物(4.3 g，13.34 mmol，97%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.34(br.s.,1 H),7.28-7.21(m,2 H),6.93-6.87(m,1 H),6.48(d,J=2.9 Hz,1 H),4.30-4.25(m,2 H),3.72-3.68(m,3 H),2.90-2.83(m,2 H),2.74(s,3 H),2.12-2.05(m,2 H)；LC/MS(m/z)ES+=323.24(M+1)。
步驟F 4-( 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛
用LAH(4.35 mL，4.35 mmol)(2：00 pm)處理4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(519 mg，90%，1.449 mmol)於四氫呋喃(THF)(10 mL)中之冰冷混合物，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將反應混合物冷卻至0℃。添加水(160 μL)，隨後攪拌數分鐘。接著添加15% NaOH(160 μL)並攪拌數分鐘。最後，添加水(480 μL)並攪拌5分鐘。混合物用EtOAc稀釋，經由CeliteTM過濾並濃縮濾液，得到(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 5-基)甲醇粗品，不經進一步純化即使用：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 9.51(br.s.,1 H),7.26-7.15(m,3 H),6.92(d,J=8.4 Hz,1 H),6.29(d,J=2.3 Hz,1 H),4.75(s,2 H),4.31-4.26(m,2 H),2.91-2.83(m,5 H),2.13-2.07(m,2 H)；LC/MS(m/z)ES+=295.26(M+1)。
用PCC(469 mg，2.174 mmol)處理(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇於二氯甲烷(DCM)(10 mL)中之混合物，且在環境溫度下攪拌90分鐘。藉由LCMS判斷反應完成。混合物經由Celite過濾，且濃縮濾液。在短矽膠管柱上(7.5 g，0-100% hex/EtOAc)純化一半的殘餘物，得到呈黃色固體狀之所需產物(159 mg，0.544 mmol，37.5%)。剩餘212 mg粗醛不經進一步純化即使用。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.12(s,1 H),7.38-7.31(m,1 H),7.25(d,J=8.6 Hz,1 H),7.16(s,1 H),6.96(d,J=8.0 Hz,1 H),6.49(s,1 H),4.33-4.27(m,2 H),2.99(br.s.,3 H),2.88(t,2 H),2.10(quin,J=5.7 Hz,2 H)；LC/MS(m/z)ES+=293.24(M+1)。
步驟G 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
依序用碘化鋅(347 mg，1.088 mmol)及氰化三甲基矽烷(0.73 mL，5.44 mmol)處理4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(159 mg，0.544 mmol)於二氯甲烷(DCM)(5 mL)中之冰冷的混合物。攪拌混合物10分鐘，用DCM稀釋，依序用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色殘餘物形式之粗TMS-氰醇產物，以原樣使用。
將粗TMS-氰醇產物於甲醇(2.5 mL)中之混合物冷卻至0℃，隨後用硫酸(1.28 mL，23.99 mmol)處理。使混合物升溫至環境溫度，隨後加熱至回流(80℃)隔夜。濃縮混合物且添加水。藉由飽和NaHCO3中和混合物，隨後用EtOAc萃取。萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色殘餘物形式之2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯粗品。LC/MS(m/z)ES+=353.26(M+1)。
用過氯酸(0.131 mL，2.176 mmol)處理2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯粗品於t-BuOAc中之溶液(22 mL)，且在環境溫度下攪拌30-60分鐘，直至LCMS指示反應大致完成(70-90%轉化成所需產物)。接著在冰浴中冷卻混合物，用飽和碳酸氫鈉淬滅，隨後用EtOAc萃取。萃取液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上(0-50% hex/EtOAc)純化殘餘物，得到所需產物(75 mg，0.184 mmol，33.8%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 11.10(d,1 H),7.29-7.16(m,3 H), 6.92(d,J=8.4 Hz,1 H),6.24(d,J=9.4 Hz,1 H),5.46(s,1 H),4.36-4.23(m,2 H),3.81-3.73(m,3 H),2.96-2.79(m,2 H),2.78-2.72(m,3 H),2.17-2.00(m,2 H),0.95(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=409.37(M+1)。
步驟H 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依序用碳酸銫(32 mg，0.098 mmol)及1-(溴甲基)-4-氟苯(13.88 mg，0.073 mmol)處理2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(20 mg，0.049 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(0.5 mL)中之混合物，且將混合物加熱至80℃，保持80分鐘，之後藉由LCMS及TLC判斷反應完成。濃縮混合物且不經進一步純化即用於下一步驟。LC/MS(m/z)ES+=517.41(M+1)。用LiOH(18 mg，0.735 mmol)處理粗甲基酯於MeOH/THF/水中之溶液(2：2：1，0.5 mL)，並在70℃下加熱混合物，直至判斷反應完成。濃縮混合物，添加水，隨後用1N HCl調至pH 2。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，經 Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC純化，得到經純化之所需產物(22.5 mg，0.045 mmol，91%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50-7.44(m,1 H),7.29-7.25(m,2 H),7.23-7.16(m,1 H),7.08-6.98(m,3 H),6.94(dd,J=5.8,8.3 Hz,1 H),6.30(dd,J=3.5,10.7 Hz,1 H),5.66-5.54(m,2 H),5.53-5.44(m,1 H),4.29(t,J=4.9 Hz,2 H),2.97-2.80(m,2 H),2.79(s,3 H),2.15-2.03(m,2 H),1.05-0.87(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=503.32(M+1)。
實例28 (R)-2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A 4-( 烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯
依序用碳酸銫(1.906 g，5.85 mmol)及4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(0.561 mL，4.39 mmol)處理4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(0.943 g，2.93 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(6.0 mL)中之混合物，並將混合物加熱至80℃，保持75分鐘。將混合物冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯稀釋，隨後用水及鹽水洗滌。用於洗滌之水用乙酸乙酯反萃取。合併之萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上(0-70%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到淺黃色殘餘物：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.25-7.17 (m,2 H),7.14-6.99(m,3 H),6.96(ddd,J=2.0,4.1,6.2 Hz,1 H),6.88(d,J=8.4 Hz,1 H),6.44(d,J=3.7 Hz,1 H),5.45(s,2 H),4.30-4.20(m,2 H),3.69(s,3 H),2.84(t,J=6.4 Hz,2 H),2.68(s,3 H),2.14-1.96(m,2 H)；LC/MS(m/z)ES+=449(M+1)。
步驟B (4-( 烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇
用氫化鋰鋁(1.0 M四氫呋喃溶液)(6.82 mL，6.82 mmol)處理4-(烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯(1.019 g，2.272 mmol)於四氫呋喃(THF)(10 mL)中之冰冷的溶液，且在環境溫度下攪拌混合物3小時。將混合物冷卻至0℃，添加水(259 μL)且攪拌混合物5分鐘。隨後添加15% NaOH(259 μL)並攪拌混合物5分鐘。最後，添加水(777 μL)，混合物用乙酸乙酯稀釋，隨後攪拌10分鐘。混合物經由CeliteTM過濾並濃縮濾液，得到灰白色殘餘物：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.24-7.15(m,2 H),7.14-7.01(m,3 H),6.98(dt,J=2.0,4.0 Hz,1 H),6.91(d,J=8.2 Hz,1 H),6.26(d,J=3.5 Hz,1 H),5.45(s,2 H),4.74(d,J=3.9 Hz,2 H),4.35-4.21(m,2 H),2.93-2.74(m,5 H),2.18-1.96(m,2 H)；LC/MS(m/z)ES+=421(M+1)。
步驟C 4-( 烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛
用PCC(644 mg，2.99 mmol)處理(4-(烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(967 mg，2.300 mmol)於二氯甲烷(DCM)(24 mL)中之混合物，且在環境溫度下攪拌混合物90分鐘。混合物用二氯甲烷稀釋，經由CeliteTM過濾並濃縮濾液。在矽膠上(0-70%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫狀之所需產物：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.11(s,1 H),7.22(dd,J=2.1,8.4 Hz,1 H),7.16-7.04(m,4 H),7.04-6.97(m,1 H),6.93(d,J=8.4 Hz,1 H),6.44(d,J=3.5 Hz,1 H),5.47(s,2 H),4.37-4.20(m,2 H),2.95(s,3 H),2.86(t, J=6.4 Hz,2 H),2.20-1.96(m,2 H)；LC/MS(m/z)ES+=419(M+1)。
步驟D 2-(4-( 烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯
依序用碘化鋅(1028 mg，3.22 mmol)及TMSCN(2.159 mL，16.11 mmol)處理4-(烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(674 mg，1.611 mmol)於二氯甲烷(DCM)(16 mL)中之冰冷混合物，且在冰浴溫度攪拌下混合物40分鐘。混合物用二氯甲烷稀釋，依序用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色殘餘物形式之TMS-氰醇粗品，不經進一步純化即用於下一步驟中。將TMS-氰醇粗品之甲醇溶液(6.0 mL)冷卻至0℃，隨後用硫酸(2.0 mL)處理。將混合物加熱至85℃隔夜。濃縮混合物，用乙酸乙酯稀釋，隨後依序用水及鹽水洗滌。萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到深色殘餘物，以粗品形式用於下一步驟中。LC/MS(m/z)ES+=479 (M+1)。
步驟E 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
用過氯酸(0.394 mL，6.55 mmol)處理2-(4-(烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯(784 mg，1.638 mmol)於乙酸第三丁酯(36 mL)中之混合物，隨後在環境溫度下攪拌40分鐘。藉由添加15% NaOH淬滅混合物，隨後攪拌10分鐘。混合物用乙酸乙酯萃取。合併之萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到淺黃色殘餘物：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.30(dd,J=2.0,8.4 Hz,1 H),7.23-7.06(m,3 H),7.06-6.95(m,2 H),6.90(dd,J=5.3,8.4 Hz,1 H),6.20(dd,J=3.5,10.0 Hz,1 H),5.52-5.34(m,3 H),4.28(t,J=5.2 Hz,2 H),3.76(d,J=5.5 Hz,3 H),2.93-2.74(m,2 H),2.71(d,J=2.7 Hz,3 H),2.15-1.96(m,2 H),0.94(d,J=2.1 Hz,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=535(M+1)。
步驟F (R)-2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
將2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(598 mg，1.119 mmol)及氫氧化鋰(268 mg，11.19 mmol)於甲醇(6.0 mL)、四氫呋喃(THF)(6.00 mL)及水(3.0 mL)中之混合物加熱至70℃隔夜。濃縮混合物，隨後用1N HCl調至pH 2。混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺黃色泡沫狀之外消旋產物。將該物質進一步純化，在使用來自Regis Technologies(Morton Grove,Il,USA)之Whelk-O管柱(250 mm×20 mmI.D.；5 μm)進行製備型HPLC後得到淺黃色固體(278 mg)。移動相包含：80%含0.1%甲酸(v/v)之己烷及20%異丙醇，以20 ml/min操作，且在290 nm下(Rt=6.46分鐘)起始收集：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.04(br.s.,1 H),7.44(s,1 H),7.26-7.18(m,1 H),7.17-7.05(m,2 H),7.05-6.96(m,2 H),6.93(dd,J=5.7,8.4 Hz,1 H),6.31-6.18 (m,1 H),5.64-5.55(m,1 H),5.53-5.29(m,2 H),4.35-4.15(m,2 H),3.00-2.77(m,2 H),2.71(s,3 H),2.17-1.93(m,2 H),0.97(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=521(M+1)。
實例29 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例28中所述類似之方式製備標題化合物，在使用來自Regis Technologies(Morton Grove,Il,USA)之Whelk-O管柱(250 mm×20 mm I.D.；5 μm)進行製備型HPLC後得到無色殘餘物(292 mg)。移動相包含：80%含0.1%甲酸(v/v)之己烷及20%異丙醇，以20 ml/min操作，且在290 nm下(Rt=8.24分鐘)起始收集：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.05(br.s.,1 H),7.44(s,1 H),7.26-7.19(m,1 H),7.17-7.06(m,2 H),7.06-6.96(m,2 H),6.93(dd,J=5.5,8.2 Hz,1 H),6.30-6.16(m,1 H),5.64-5.55(m,1 H),5.55-5.31(m,2 H),4.39-4.19(m,2 H),2.86(dd,J=5.7,14.2 Hz,2 H),2.71(s,3 H),2.24-1.96(m,2 H),0.97(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=521(M+1)。
實例30 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(4-氟-3-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及4-(溴甲基)-1-氟-2-甲基苯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50-7.43(m,1 H),7.23-7.17(m,1 H),7.17-7.03(m,3 H),7.00-6.90(m,2 H),6.30(dd,J=3.3,10.1 Hz,1 H),5.63-5.53(m,2 H),5.49-5.38(m,1 H),4.29(t,J=4.9 Hz,2 H),2.97-2.82(m,2 H),2.80(s,3 H),2.25(s,3 H),2.14-2.04(m,2 H),1.03-0.91(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=517.38(M+1)。
實例31 2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-( 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50-7.43(m,1 H),7.25-7.15(m,2 H),7.13-7.06(m,2 H),6.97-6.88(m,2 H),6.29(dd,J=3.5,11.7 Hz,1 H),5.70-5.63(m,1 H),5.61-5.51(m,2 H),4.32-4.26(m,2 H),2.96-2.80(m,2 H),2.74(s,3 H),2.16-2.04(m,2 H),1.02-0.91(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=537.33(M+1)。
實例32 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-6-甲基-1-(3,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及3,4,5-三氟苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50-7.43(m,1 H),7.24-7.17(m,1 H),7.07(t,J=3.0 Hz,1 H),6.97-6.87(m,3 H),6.35(dd,J=3.3,11.3 Hz,1 H),5.60-5.42(m,3 H),4.29(t,J=4.8 Hz,2 H),2.92-2.80(m,2 H),2.76(s,3 H),2.15-2.07(m,2 H),1.01-0.91(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=539.34(M+1)。
實例33 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(2,5-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2,5-二氟苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50-7.41(m,1 H),7.23-7.17(m,1 H),7.14(t,J=3.4 Hz,1 H),7.06(td,J=4.5,9.3 Hz,1 H),7.01-6.92(m,3 H),6.32(dd,J=3.5,11.3 Hz,1 H), 5.64-5.53(m,3 H),4.29(t,J=4.6 Hz,2 H),2.96-2.80(m,2 H),2.79(s,3 H),2.09(d,J=5.3 Hz,2 H),1.03-0.90(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=521.36(M+1)。
實例34 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2,3-二氟苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.43(m,1 H),7.20-7.04(m,5 H),6.94(dd,J=4.9,8.4 Hz,1 H),6.32(dd,J=3.5,11.1 Hz,1 H),5.75-5.53(m,3 H),4.33-4.26(m,2 H),3.00-2.81(m,2 H),2.79(s,3 H),2.17-2.07(m,2 H),0.97(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=521.33(M+1)。
實例35 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及3-氟-4-甲基苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50-7.42(m,1 H),7.21(dd,J=1.9,10.8 Hz,1 H),7.14(t,J=7.7 Hz,1 H),7.05(t,J=3.4 Hz,1 H),6.99-6.89(m,3 H),6.28(dd,J=3.5,11.5 Hz,1 H),5.60-5.56(m,1 H),5.56-5.39(m,2 H),4.28(t,J=4.5 Hz,2 H),2.95-2.80(m,2 H),2.76(s,3 H),2.25(s,3 H),2.09(d,2 H),1.03-0.88(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=517.38(M+1)。
實例36 (R)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1中所述類似之方式，由6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯及1-(溴甲基)-2,4-二氟苯製備標題化合物，但最後藉由製備型HPLC使用來自Chiral Technologies(West Chester,PA,USA)之IC管柱(250 mm×30 mm I.D.；5 μm)進行分離。移動相包含：95%含0.1%甲酸(v/v)之己烷及5%異丙醇，以42.5 ml/min操作，且在300 nm下(Rt=6.44分鐘)起始收集：1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ ppm 7.65-7.60(m,1 H),7.42-7.37(m,1 H),7.35-7.28(m,3 H),7.11(d,J=3.5 Hz,1 H),6.89-6.79(m,2 H),6.23(d,J=3.5 Hz,1 H),5.61-5.55(m,1 H),5.54(s,1 H),5.52-5.45(m,1 H),2.76(s,3 H),2.47(s,3 H),0.95(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=479.35(M+1)。
實例37 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1中所述類似之方式，由6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯及1-(溴甲基)-2,4-二氟苯製備標題化合物，但最後藉由製備型HPLC使用來自 Chiral Technologies(West Chester,PA,USA)之IC管柱(250 mm×30 mm I.D.；5 μm)進行分離。移動相包含：95%含0.1%甲酸(v/v)之己烷及5%異丙醇，以42.5 ml/min操作，且在300 nm下(Rt=7.33分鐘)起始收集：1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ ppm 7.61(d,J=7.0 Hz,1 H),7.42-7.36(m,1 H),7.36-7.28(m,3 H),7.12(d,J=3.5 Hz,1 H),6.89-6.77(m,2 H),6.23(d,J=3.5 Hz,1 H),5.63-5.56(m,1 H),5.53(s,1 H),5.52-5.45(m,1 H),2.77(s,3 H),2.46(s,3 H),0.99-0.89(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=479.38(M+1)。
實例38 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及4-甲氧基苯甲基氯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50-7.42(m,1 H),7.27-7.16(m,3 H),7.03(t,J=3.2 Hz,1 H),6.93(dd,J=6.1,8.3 Hz,1 H),6.88(d,J=8.6 Hz,2 H),6.25(dd,J=3.5,11.3 Hz,1 H), 5.60-5.49(m,2 H),5.47-5.38(m,1 H),4.28(t,J=4.9 Hz,2 H),3.80(s,3 H),2.95-2.79(m,2 H),2.78(s,3 H),2.10-2.04(m,2 H),1.01-0.91(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=515.38(M+1)。
實例39 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2-氟苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50-7.42(m,1 H),7.28-7.17(m,3 H),7.15-7.06(m,3 H),6.93(dd,J=5.1,8.4 Hz,1 H),6.27(dd,J=3.5,11.7 Hz,1 H),5.67-5.51(m,3 H),4.32-4.25(m,2 H),2.98-2.81(m,2 H),2.76(s,3 H),2.13-2.06(m,2 H),1.02-0.91(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=503.51(M+1)。
實例40 2-(第三丁氧基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-( 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及3-氯-2-氟苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.42(m,1 H),7.38-7.31(m,1 H),7.24-7.11(m,3 H),7.06-7.00(m,1 H),6.94(dd,J=4.5,8.4 Hz,1 H),6.30(dd,J=3.5,11.5 Hz,1 H),5.71-5.52(m,3 H),4.33-4.26(m,2 H),2.95-2.81(m,2 H),2.76(s,3 H),2.14-2.03(m,2 H),1.01-0.91(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=537.4(M+1)。
實例41 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-6-甲基-1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及5-(三氟甲基)呋喃-2-基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.40(m,1 H),7.24-7.17(m,2 H),6.94(dd,J=4.0,8.3 Hz,1 H),6.76-6.71(m,1 H),6.46(t,J=4.3 Hz,1 H),6.32(dd,J=3.5,12.3 Hz,1 H),5.63-5.51(m,3 H),4.32-4.26(m,2 H),2.95-2.80(m,2 H),2.76(s,3 H),2.15-2.02(m,2 H),1.01-0.91(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=543.38(M+1)。
實例42 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(4-氟苯乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及1-(2-溴乙基)-4-氟苯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.46(d,J=1.6 Hz,1 H),7.18-7.07(m,3 H),6.99-6.89(m,4 H),6.31(dd,J=3.5,7.6 Hz, 1 H),5.52(d,J=6.0 Hz,1 H),4.82-4.73(m,1 H),4.68-4.58(m,1 H),4.30(t,J=5.1 Hz,2 H),3.16(tq,J=7.0,14.3 Hz,2 H),2.94-2.77(m,5 H),2.15-2.04(m,2 H),0.99-0.89(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=517.4(M+1)。
實例43 2-(1-苯甲基-4-( 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ ppm 7.51-7.43(m,1 H),7.39-7.28(m,5 H),7.24-7.17(m,1 H),7.06(t,J=3.3 Hz,1 H),6.94(dd,J=6.0,8.2 Hz,1 H),6.29(dd,J=3.4,11.6 Hz,1 H),5.66-5.48(m,3 H),4.32-4.23(m,2 H),2.97-2.81(m,2 H),2.79(s,3 H),2.15-2.06(m,2 H),0.97(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=485.37(M+1)。
實例44 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-6-甲基-1-(2,4,6-三氟 苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2,4,6-三氟苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.41(s,1 H),7.20(d,J=10.0 Hz,1 H),7.08(t,J=4.0 Hz,1 H),6.91(dd,J=5.6,8.3 Hz,1 H),6.71(t,J=8.1 Hz,2 H),6.23-6.16(m,1 H),5.61-5.42(m,3 H),4.31-4.24(m,2 H),2.94-2.76(m,2 H),2.72(s,3 H),2.13-2.05(m,2 H),0.96(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=539.33(M+1)。
實例45 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及3-氟-4-甲氧基苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.51-7.41(m,1 H),7.25-7.18(m,1 H),7.07-6.99(m,3 H),6.97-6.88(m,2 H),6.31-6.23(m,1 H),5.63-5.56(m,1 H),5.53-5.36(m,2 H),4.32-4.26(m,2 H),3.90-3.86(m,3 H),2.96-2.80(m,2 H),2.75(s,3 H),2.14-2.04(m,2 H),0.97(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=533.28(M+1)。
實例46 2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟-6-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例25中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2-(溴甲基)-3,4-二氟-1-甲氧基苯，製備出呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.64(d,J=7.0 Hz,1 H),7.43-7.38(m,1 H),7.34(d,J=7.4 Hz,2 H),7.12(d,J=3.5 Hz,1 H),7.00(dd,J=9.2,10.1 Hz,1 H), 6.73(dd,J=6.4,11.9 Hz,1 H),6.24(d,J=3.5 Hz,1 H),5.54(s,1 H),5.48(d,J=6.0 Hz,2 H),3.86(s,3 H),2.78(s,3 H),2.47(s,3 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=509(M+1)。
實例47 (R)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-( 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由(R)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯製備標題化合物，但最後在ChiralPak ADH管柱(250×30 mm i.d.，5 μm；ChiralTechnologies,West Chester,PA)上，在維持40℃、140巴之超臨界條件下，用在PIC Preplab 200 SFC系統(Avignon,France)上以90 g/min之組合流速遞送之MeOH改質之CO2(25%異丙醇，75% CO2)進行純化。使用Knauer可選波長UV-Vis偵測器在230 nm(Rt=3.67分鐘)下起始收集：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.42(m,1 H),7.25-7.15(m,2 H),7.13-7.06(m,2 H),6.96-6.88(m,2 H), 6.30(dd,J=3.5,11.9 Hz,1 H),5.70-5.63(m,1 H),5.61-5.51(m,2 H),4.32-4.25(m,2 H),2.95-2.79(m,2 H),2.76(d,J=1.6 Hz,3 H),2.15-2.04(m,2 H),1.07-0.87(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=537.31(M+1)。
實例48 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-( 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1步驟H中所述類似之方式，由(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯製備標題化合物，但在ChiralPak ADH管柱(250×30 mm i.d.,5 μm；Chiral Technologies,West Chester,PA)上，在維持40℃、140巴之超臨界條件下，用在PIC Preplab 200 SFC系統(Avignon,France)上以90 g/min之組合流速遞送之MeOH改質之CO2(25%異丙醇，75% CO2)進行純化。使用Knauer可選波長UV-Vis偵測器在230 nm(Rt=5.52分鐘)下起始收集：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50-7.42(m,1 H),7.25-7.16(m,2 H),7.14-7.05(m,2 H),6.97-6.88(m,2 H),6.30 (dd,J=3.5,11.7 Hz,1 H),5.71-5.63(m,1 H),5.61-5.52(m,2 H),4.32-4.26(m,2 H),2.96-2.79(m,2 H),2.76(s,3 H),2.08(dd,J=5.0,9.5 Hz,2 H),1.03-0.90(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=537.30(M+1)。
實例49 2-(第三丁氧基)-2-(1-(6-氯-2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例25中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2-(溴甲基)-1-氯-3,4-二氟苯製備出呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.68-7.62(m,1 H),7.44-7.39(m,1 H),7.35(d,J=7.8 Hz,2 H),7.31-7.25(m,1 H),7.12(d,J=3.5 Hz,1 H),6.96(dd,J=8.4,10.5 Hz,1 H),6.29(d,J=3.5 Hz,1 H),5.64-5.52(m,3 H),2.75(s,3 H),2.48(s,3 H),0.96(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=513(M+1)。
實例50 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(2,6-二氯苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2,6-二氯苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.37(m,3 H),7.28-7.21(m,2 H),6.91(t,J=8.3 Hz,1 H),6.83-6.78(m,1 H),6.19-6.13(m,1 H),5.83-5.68(m,2 H),5.62-5.56(m,1 H),4.27(t,J=5.2 Hz,2 H),2.94-2.77(m,2 H),2.75(s,3 H),2.12-2.06(m,2 H),0.97(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=553.30(M+1)。
實例51 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(2,6-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2,6-二氟苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.48-7.39(m,1 H),7.34-7.28(m,1 H),7.23-7.16(m,1 H),7.11-7.06(m,1 H),6.98-6.87(m,3 H),6.22-6.16(m,1 H),5.62-5.49(m,3 H),4.31-4.24(m,2 H),2.93-2.77(m,2 H),2.73(s,3 H),2.09-2.06(m,2 H),1.00-0.93(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=521.36(M+1)。
實例52 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.58(s,1 H),7.50-7.37(m,2 H),7.26-7.19(m,1 H),7.04-7.00(m,1 H),6.98-6.89(m,2 H),6.27-6.20(m,1 H),5.62-5.56(m,1 H),5.53-5.44(m,1 H),5.43-5.34(m,1 H),4.32-4.24(m,2 H),3.89 (s,3 H),2.96-2.79(m,2 H),2.72(s,3 H),2.15-2.06(m,2 H),1.00-0.92(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=583.38(M+1)。
實例53 2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-6-氟-3-甲基苯甲基)-4-( 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2-氯-6-氟-3-甲基苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.40(m,1 H),7.26-7.17(m,2 H),7.02-6.88(m,3 H),6.20-6.12(m,1 H),5.73-5.66(m,1 H),5.66-5.55(m,2 H),4.30-4.24(m,2 H),2.92-2.78(m,2 H),2.74(s,3 H),2.38(s,3 H),2.12-2.06(m,2 H),1.01-0.92(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=551.36(M+1)。
實例54 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(5-氟-2-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及5-氟-2-甲基苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.51-7.42(m,1 H),7.26-7.21(m,1 H),7.18-7.12(m,1 H),6.98-6.85(m,3 H),6.66(dt,J=3.3,9.5 Hz,1 H),6.25(dd,J=3.5,12.3 Hz,1 H),5.62-5.56(m,1 H),5.47-5.34(m,2 H),4.27(t,J=5.0 Hz,2 H),2.94-2.77(m,2 H),2.73-2.66(m,3 H),2.31(d,J=3.3 Hz,3 H),2.14-2.06(m,2 H),1.01-0.91(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=517.31(M+1)。
實例55 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2-氟-6-甲氧基苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.48-7.40(m,1 H),7.32-7.28(m,1 H),7.26-7.17(m,1 H),7.04-6.99(m,1 H),6.90(dd,J=6.3,8.3 Hz,1 H),6.78-6.69(m,2 H),6.16-6.09(m,1 H),5.62-5.55(m,2 H),5.50-5.42(m,1 H),4.30-4.24(m,2 H),3.83(d,J=1.8 Hz,3 H),2.94-2.78(m,2 H),2.78-2.71(m,3 H),2.07-2.03(m,2 H),1.01-0.93(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=533.37(M+1)。
實例56 2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-6-氟苯甲基)-4-( 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2-氯-6-氟苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.48-7.40(m,1 H),7.33-7.27(m,2 H),7.23-7.17(m,1 H),7.10-7.03(m,1 H),7.00-6.95 (m,1 H),6.91(t,J=7.7 Hz,1 H),6.21-6.14(m,1 H),5.72-5.55(m,3 H),4.31-4.24(m,2 H),2.92-2.77(m,2 H),2.74(s,3 H),2.06(s,2 H),1.02-0.92(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=537.38(M+1)。
實例57 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27中所述類似之方式，由(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及1-(溴甲基)-2,3-二氟苯製備標題化合物，但藉由製備型HPLC，使用來自Chiral Technologies(West Chester,PA,USA)之IC管柱(250 mm×30 mm I.D.；5 μm)純化步驟G中得到的外消旋混合物。移動相包含：80%含0.1%甲酸(v/v)之己烷及20%異丙醇，以42.5 ml/min操作，且在280 nm(Rt=6.80分鐘)下起始收集，得到(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸。隨後如實例27步驟H中一般，使用(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， 得到標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm7.49-7.40(m,1 H),7.25-7.17(m,1 H),7.15-7.06(m,2 H),7.05-6.97(m,2 H),6.96-6.90(m,1 H),6.28(dd,J=3.6,12.4 Hz,1 H),5.69-5.62(m,1 H),5.61-5.51(m,2 H),4.32-4.25(m,2 H),2.95-2.79(m,2 H),2.78-2.72(m,3 H),2.14-2.04(m,2 H),1.01-0.92(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=521.39(M+1)。
實例58 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(2,5-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27中所述類似之方式，由(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2-(溴甲基)-1,4-二氟苯製備標題化合物，但藉由製備型HPLC，使用來自Chiral Technologies(West Chester,PA,USA)之IC管柱(250 mm×30 mm I.D.；5 μm)純化步驟G中得到的外消旋混合物。移動相包含：80%含0.1%甲酸(v/v)之己烷及20%異丙醇，以42.5 ml/min操作，且在280 nm(Rt=6.80分鐘)下起始收集，得到(S)-2-(第三丁氧基)-2- (4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸。隨後如實例27步驟H中一般，使用(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)d=7.50-7.41(m,1 H),7.23-7.17(m,1 H),7.14(t,J=3.4 Hz,1 H),7.06(td,J=4.5,9.3 Hz,1 H),7.01-6.92(m,3 H),6.32(dd,J=3.5,11.3 Hz,1 H),5.64-5.53(m,3 H),4.29(t,J=4.6 Hz,2 H),2.96-2.80(m,2 H),2.79(s,3 H),2.09(d,J=5.3 Hz,2 H),1.03-0.90(s,9 H)。
實例59 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.41(m,1 H),7.39-7.28(m,3 H),7.25-7.18(m,1 H),7.14-7.10(m,1 H),6.93(dd,J=3.9,8.4 Hz,1 H),6.29(dd,J=3.5,12.1 Hz,1 H),5.70-5.62(m,1 H),5.62-5.52(m,2 H),4.33-4.25(m,2 H),2.96-2.77(m,2 H),2.73(s,3 H),2.16-2.03(m,2 H),1.01-0.92(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=571(M+1)。
實例60 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-6-甲基-1-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及3-(三氟甲氧基)苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.52-7.42(m,1 H),7.35(t,J=8.2 Hz,1 H),7.26-7.12(m,4 H),7.06(t,J=3.2 Hz,1 H),6.97-6.91(m,1 H),6.30(dd,J=3.5,11.3 Hz,1 H),5.63-5.46(m,3 H),4.33-4.25(m,2 H),2.97-2.79(m,2 H),2.78-2.70(m,3 H),2.15-2.03(m,2 H),1.03-0.88(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=569.35(M+1)。
實例61 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及3-甲氧基苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.51-7.43(m,1 H),7.27-7.17(m,2 H),7.09-7.04(m,1 H),6.96-6.91(m,1 H),6.89-6.81(m,3 H),6.28(dd,J=3.5,10.9 Hz,1 H),5.62-5.43(m,3 H),4.33-4.25(m,2 H),3.78(d,J=1.2 Hz,3 H),2.96-2.80(m,2 H),2.78(s,3 H),2.15-2.03(m,2 H),1.02-0.91(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=515.38(M+1)。
實例62 2-(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)-4-( 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧 基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.61(br.s.,1 H),8.13(br.s.,1 H),7.67(d,J=8.4 Hz,2 H),7.52-7.39(m,3 H),7.24-7.17(m,1 H),7.12(t,J=3.1 Hz,1 H),6.95(dd,J=4.7,8.4 Hz,1 H),6.37(dd,J=3.5,11.3 Hz,1 H),5.80-5.70(m,1 H),5.64-5.52(m,2 H),4.30(t,J=4.2 Hz,2 H),2.96-2.77(m,5 H),2.16-2.05(m,2 H),1.05-0.91(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=552.39(M+1)。
實例63 2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例25中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯製備出呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.69-7.63(m,1 H),7.60(d,J=8.0 Hz,2 H),7,44-7.32(m,5 H),7.06(d,J=3.5 Hz,1 H),6.28(d,J=3.5 Hz,1 H),5.71-5.51(m,3 H), 2.76(s,3 H),2.48(s,3 H),0.96(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=511(M+1)。
實例64 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-6-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及4-(三氟甲氧基)苯甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.51-7.43(m,1 H),7.33-7.28(m,2 H),7.26-7.15(m,3 H),7.06(t,J=3.3 Hz,1 H),6.94(dd,J=5.3,8.4 Hz,1 H),6.29(dd,J=3.5,11.7 Hz,1 H),5.65-5.55(m,2 H),5.53-5.43(m,1 H),4.32-4.26(m,2 H),2.95-2.81(m,2 H),2.78-2.73(m,3 H),2.14-2.05(m,2 H),0.97(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=569.19(M+1)。
實例65 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(環己基甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及環己基甲基溴製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.51-7.43(m,1 H),7.21-7.12(m,2 H),7.00-6.93(m,1 H),6.37(dd,J=3.4,7.3 Hz,1 H),5.52(br.s.,1 H),4.39-4.27(m,3 H),4.25-4.14(m,1 H),2.98-2.77(m,5 H),2.17-2.04(m,2 H),1.96(td,J=3.7,7.2 Hz,1 H),1.78-1.56(m,5 H),1.31-1.15(m,3 H),0.95(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=491.47(M+1)。
實例66 2-(第三丁氧基)-2-(1-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-4-( 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧 基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.48-7.42(m,1 H),7.21-7.14(m,1 H),7.12-7.08(m,1 H),6.95(dd,J=4.9,8.4 Hz,1 H),6.33(dd,1 H),5.53(d,J=3.7 Hz,1 H),4.30(t,J=5.2 Hz,2 H),4.13(dd,J=7.0,14.2 Hz,3 H),3.50(s,1 H),2.98-2.77(m,5 H),2.67(br.s.,2 H),2.25-2.14(m,1 H),2.14-2.02(m,2 H),1.64(d,J=12.7 Hz,1 H),1.56(br.s.,1 H),1.50-1.42(m,10 H),1.31-1.13(m,2 H),0.99-0.89(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=592.32(M+1)。
實例67 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-6-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.43(m,1 H),7.20-7.11(m,2 H),6.98(t,J=8.3 Hz,1 H),6.45-6.39(m,1 H), 5.53(d,J=4.3 Hz,1 H),4.51-4.41(m,1 H),4.32(t,J=5.2 Hz,2 H),4.24(dd,J=7.9,14.5 Hz,1 H),4.03-3.93(m,2 H),3.45-3.33(m,2 H),2.97-2.82(m,5 H),2.29(br.s.,1 H),2.17-2.07(m,2 H),1.64-1.55(m,1 H),1.54-1.33(m,3 H),1.00-0.90(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=493.38(M+1)。
實例68 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(環丁基甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例27步驟H中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及(溴甲基)環丁烷製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.43(m,1 H),7.21-7.13(m,2 H),6.99-6.93(m,1 H),6.34(dd,J=3.5,7.8 Hz,1 H),5.51(d,J=3.9 Hz,1 H),4.54-4.37(m,2 H),4.30(t,J=5.2 Hz,2 H),2.96-2.80(m,6 H),2.17-2.05(m,4 H),1.99-1.79(m,4 H),0.99-0.90(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=463.37(M+1)。
實例69 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例25中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及4-(溴甲基)-1-氟-2-(三氟甲基)苯製備出呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.67-7.58(m,2 H),7.48-7.38(m,2 H),7.34(d,J=7.8 Hz,2 H),7.16(t,J=9.3 Hz,1 H),7.05(d,J=3.5 Hz,1 H),6.26(d,J=3.5 Hz,1 H),5.60-5.45(m,3 H),2.75(s,3 H),2.47(s,3 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=529(M+1)。
實例70 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-2-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例25中所述類似之方式，由2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及1-(溴甲基)-4-氟-2-甲基苯製備出呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)d=7.65(d,J=7.0 Hz,1 H),7.41(d,J=7.0 Hz,1 H),7.37-7.30(m,2 H),7.03(dd,J=6.0,8.3 Hz,1H),6.96-6.83(m,3 H),6.22(d,J=3.5 Hz,1 H),5.58-5.49(m,2 H),5.44-5.37(m,1 H),2.76(s,3 H),2.47(s,3 H),2.32(s,3 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=475(M+1)。
實例71及72 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A 4-(1-溴乙基)-1,2-二氟苯
用(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(316 mg，2 mmol)處理冰冷 的HBr(48 wt%水溶液)(2 mL，14.73 mmol)，且在室溫下用力攪拌2小時。反應物用己烷萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈無色液體狀之4-(1-溴乙基)-1,2-二氟苯(255 mg，1.154 mmol，57.7%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.32-7.22(m,1 H),7.20-7.07(m,2 H),5.14(q,J=6.9 Hz,1 H),2.02(d,J=6.9 Hz,3 H)。
步驟B
依與實例27步驟H類似之方式製備標題化合物，但在第一步驟中使用乙腈作為溶劑，得到兩對非對映異構體，該等非對映異構體在第二步驟中單獨水解。藉由逆相HPLC(20-100% MeCN/H2O-0.1% TFA，12 min)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
非對映異構體混合物1(實例71)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.38(m,1 H),7.19(dd,J=1.9,8.4 Hz,1 H),7.14(d,J=3.6 Hz,1 H),7.12-7.03(m,2 H),6.98(br.s.,1 H),6.95-6.89(m,1 H),6.39(d,J=7.0 Hz,1 H),6.34- 6.24(m,1 H),5.61-5.51(m,1 H),4.34-4.20(m,2 H),2.94-2.78(m,2 H),2.74(s,3 H),2.13-2.02(m,2 H),1.90(d,J=7.1 Hz,3 H),0.96(d,J=2.1 Hz,9 H)；LCMS(m/z)ES+=535(M+1)。
非對映異構體混合物2(實例72)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.41(s,1 H),7.23-7.06(m,5 H),6.92(dd,1 H),6.45-6.34(m,1 H),6.29(dd,J=3.6,13.0 Hz,1 H),5.57(d,J=9.9 Hz,1 H),4.33-4.20(m,2 H),2.93-2.77(m,2 H),2.75(s,3 H),2.08(br.s.,2 H),1.84(dd,J=1.8,7.1 Hz,3 H),0.96(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=535(M+1)。
實例73 2-(第三丁氧基)-2-[1-環己基-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙酸
步驟A 2-氟-6-甲基-4-(對甲苯基)吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯
將2-胺基-6-甲基-4-(對甲苯基)吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯(5.0 g，15.23 mmol)(實例1步驟C)溶解於四氫呋喃(50 mL)中且冷卻至0℃。依序添加亞硝酸鈉(5.25 g，76.15 mmol)及HF-吡啶(4.0 mL，160 mmol)。在環境溫度下攪拌反應，直至LCMS發現反應完成。添加乙酸乙酯及碳酸氫鈉溶液，過濾沈澱之固體，且濾液用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，且藉由矽膠層析法(0-30%己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(2.91 g，58%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.18-7.24(m,2 H)7.12-7.18(m,2 H)4.11(q,J=7.22 Hz,2 H)3.55-3.60(m,3 H)2.55-2.59(m,3 H)2.39(s,3 H)1.03(t,J=7.12 Hz,3 H)；LCMS(m/z)ES+=332(M+1)。
步驟B 2-(環己基胺基)-6-甲基-4-(對甲苯基)吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯
將2-氟-6-甲基-4-(對甲苯基)吡啶-3,5-二甲酸乙酯5-甲酯(14 mg，0.042 mmol)溶解於DCE(1 mL)中。添加環己胺(9.67 μL，0.085 mmol)及三乙胺(5.89 μL，0.042 mmol)且在回流下加熱反應18小時。濃縮混合物，用乙酸乙酯及鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，並濃縮，得到標題化合物(20 mg)，不經進一步純化即使用：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.08-7.15(m,2 H)6.97-7.07(m,2 H)4.04-4.19(m,1 H)3.75-3.88(m,2 H)3.41(s,3 H)2.43(s,3 H)2.35(s,3 H)1.96-2.17(m,2 H)1.55-1.93(m,4 H)1.36-1.53(m,2 H)1.17-1.37(m,2 H)0.56-0.71(m,3 H)；LCMS(m/z)ES+=411(M+1)。
步驟C 2-(第三丁氧基)-2-(1-環己基-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1步驟D-F、H及實例11中所述類似之方式，由2-(環己基胺基)-6-甲基-4-(對甲苯基)吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯製備標題化合物，藉由逆相HPLC(10-100% MeCN/H2O-0.1% TFA)純化後得到呈白色固體狀之標題化合物之三氟乙酸鹽：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.64(d,J=8.00 Hz,1 H)7.31-7.44(m,4 H)6.41(d,J=3.71 Hz,1 H)5.49(br.s.,1 H)4.93-5.07(m,1 H)4.38-4.48(m,1 H)2.88-2.94(m,3 H)2.50(s,3 H)2.13-2.27(m,2 H)1.76-1.98(m,3 H)1.50-1.75(m,4 H)1.16-1.33(m,1 H)0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=435(M+1)。
實例74 2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-1-((1R,4R)-4-甲基環己基)-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例73中所述類似之方式，由(1R,4R)-4-甲基環己胺及2-氟-6-甲基-4-(對甲苯基)吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.63(d,J=7.0 Hz,1 H),7.44-7.30(m,4 H),6.41(d,J=3.7 Hz,1 H),5.47(s,1 H),5.02-4.89(m,1 H),2.91(s,3 H),2.50(s,3 H),2.18(t,J=13.9 Hz,2 H),1.87(t,J=12.8 Hz,2 H),1.80-1.58(m,2 H),1.54-1.39(m,1 H),1.38-1.21(m,2 H),0.98(d,J=6.4 Hz,3 H),0.94(s,9H)；LCMS(m/z)ES+=449(M+1)。
實例75 2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A 2-((2-甲氧基乙基)胺基)-6-甲基-4-(對甲苯基)吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯
將2-氟-6-甲基-4-(對甲苯基)吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯(500 mg，1.51 mmol)(實例73步驟A)、2-甲氧基乙胺(5 eq.，7.55 mmol，0.65 mL)、DIPEA(2 eq.，3.02 mmol，0.53 mL)與DCE(5 mL)組合，並在設定為140℃之微波反應器中加熱1小時。混合物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥且藉由矽膠層析法純化，得到步驟A之標題化合物(285 mg，49%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.49(m,1 H),7.12(m,2 H),7.03(m,2 H),3.85(m,2 H),3.74(m,2 H),3.60(m,2 H),3.44-3.40(m,6 H),2.44(s,3 H),2.35(s,3 H),0.67(m,3 H)；LCMS(m/z)ES+=387.33(M+1)。
步驟B 2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例73步驟C中所述類似之方式，由2-((2-甲氧基乙基)胺基)-6-甲基-4-(對甲苯基)吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯製備出呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.66-7.00(m,5H),6.16(m,1 H),5.54(m,1 H),4.46(m,2 H),3.78(m,2 H),3.38(s,3 H),2.71(s,3 H),2.46(s,3 H),1.60(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=411.47(M+1)。
實例76 2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-1-新戊基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例75中所述類似之方式，由2,2-二甲基丙-1-胺及2-氟-6-甲基-4-(對甲苯基)吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=8.32(br.s.,1 H),7.63(d,J=7.0 Hz,1 H),7.42-7.32(m,3 H),7.18(d,J=3.5 Hz,1 H),6.35(d,J=3.5 Hz,1 H),5.45(s,1 H),4.38(d,1 H),4.25(d,1 H),2.91(s,3 H),2.49(s,3 H),1.03(s,9 H),0.92(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=423(M+1)。
實例77 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1類似之方式製備標題化合物，但使用1-(溴甲基)-4-氯苯且藉由逆相HPLC純化，得到白色固體：1H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 )：δ ppm 0.90(s,9H),2.50(s,3H),2.80(s,3H),5.47(s,1H),5.57(br s,2H),6.30(d,J=3.52 Hz,1H),7.20(d,2H),7.30-7.45(m,6H),7.60(d,1H)；LCMS(m/z)ES+=477(M+1)。
實例78 2-(第三丁氧基)-2-(1-(3，5-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1類似之方式製備標題化合物，但使用1-(溴甲基)-3,5-二氟苯且藉由逆相HPLC純化，得到白色固體：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.90(s,9 H),2.47(s,3 H),2.72(s,3 H),5.46(s,1 H),5.55(s,2 H),6.25(d,J=3.52 Hz,1 H),6.75-6.88(m,3 H),7.32(d,J=3.52 Hz,1 H),7.36-7.45(m,3 H),7.57-7.63(m,1 H)；LCMS(m/z)ES+=479(M+1)。
實例79 2-(1-(2-(苯甲基氧基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
依與實例75中所述類似之方式，由2,2-2-(苯甲基氧基)乙胺及2-氟-6-甲基-4-(對甲苯基)吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.65(d,J=7.0 Hz,1 H),7.42-7.34(m,4 H),7.32(d,J=3.3 Hz,2 H),7.25-7.20(m,2 H),6.27(d,J=3.5 Hz,1 H),5.54(s,1 H),4.74-4.64(m,1 H),4.63-4.53(m,1 H),4.51(s,2 H),3.94-3.84(m,2 H),2.80(s,3 H),2.48(s,4 H),1.29-1.25(m,1 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=487(M+1)。
實例80 2-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸
依與實例1類似之方式製備標題化合物，但使用5-(溴甲基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯且藉由逆相HPLC純化，得到白色固體：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.91-1.00(m,9 H),2.48(s,3 H),2.84-2.94(m,3 H),5.46-5.65(m,3 H),5.96(s,2 H),6.34(d,J=3.52 Hz,1 H),6.74-6.87(m,3 H),7.10(d,J=3.52 Hz,1 H),7.30-7.43(m,3 H),7.58-7.70(m,1 H)；LCMS(m/z)ES+=487(M+1)。
實例81 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例73類似之方式製備標題化合物，但在步驟A中使用2-胺基-4-(烷-6-基)-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯(實例27步驟C)且在步驟B中(R)-1-(4-氟苯基)乙胺在微波中於140℃下保持110分鐘。依步驟C純化，得到呈白色固體狀之標題化合物：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.50-7.34(m,2 H),7.33-7.26(m,1 H),7.23-7.10(m,2 H),7.10-6.89(m,3 H),6.55-6.44(m,1 H),6.38-6.28(m,1 H),5.60-5.51(m,1 H),4.29(t,J=4.7 Hz,2 H),2.98-2.72(m,5 H),2.16-1.99(m,2 H),1.98-1.80(m,3 H),0.96(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=517(M+1)。
實例82 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)環丙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例74中所述類似之方式，由4-(烷-6-基)-2-氟-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯及1-(4-氟苯基)環丙胺製備標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.48-7.40(m,1 H),7.26-7.17(m,2 H),7.11-7.04(m,2 H),6.96-6.89(m,3 H),6.27-6.20(m,1 H),5.59-5.54(m,1 H),4.32-4.26(m,2 H),2.94-2.80(m,2 H),2.71(s,3 H),2.13-2.04(m,2 H),1.80-1.73(m,2 H),1.61-1.54(m,2 H),1.00-0.92(s,9 H)；LC/MS ES+=529.40(M+1)。
實例83 2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例74中所述類似之方式，由4-(烷-6-基)-2-氟-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯及(S)-1-(4-氟苯基)乙胺鹽酸鹽製備標題化合物。LC/MS ES+=517.41(M+1)。
實例84 (R)-2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例74中所述類似之方式，由4-(烷-6-基)-2-氟-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯及(S)-1-(4-氟苯基)乙胺鹽酸鹽製備標題化合物，但最後藉由逆相HPLC分離。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.45-7.36(m,3 H),7.19-7.12(m,2 H),7.11-7.04(m,2 H),6.98-6.93(m,1 H),6.56 (q,J=6.2 Hz,1 H),6.39(dd,J=3.7,8.2 Hz,1 H),5.55-5.51(m,1 H),4.30(t,J=5.2 Hz,2 H),2.92(s,3 H),2.90-2.76(m,2 H),2.16-2.02(m,2 H),1.88(dd,J=2.7,6.8 Hz,3 H),1.01-0.90(s,9 H)；LC/MS ES+=517.41(M+1)。
實例85 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例74中所述類似之方式，由4-(烷-6-基)-2-氟-6-甲基吡啶-3,5-二甲酸3-乙基5-甲酯及(S)-1-(4-氟苯基)乙胺鹽酸鹽製備標題化合物，但最後藉由逆相HPLC分離。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.47-7.40(m,1 H),7.28-7.17(m,3 H),7.13(d,J=3.5 Hz,1 H),7.03-6.96(m,2 H),6.95-6.90(m,1 H),6.46-6.37(m,1 H),6.28(dd,J=3.6,11.4 Hz,1 H),5.57(d,J=4.1 Hz,1 H),4.32-4.25(m,2 H),2.95-2.80(m,2 H),2.79-2.74(m,3 H),2.14-2.03(m,2 H),1.92(d,J=7.0 Hz,3 H),1.01-0.91(s,9 H)；LC/MS ES+=517.38(M+1)。
實例86 (R)-2-(第三丁氧基)-2-(4-( 烷-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例28中所述類似之方式，由4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯及1-(溴甲基)-2,3-二氟苯製備標題化合物，但最後藉由製備型HPLC使用來自Regis Technologies(Morton Grove,Il,USA)之(R,R)Whelk-O1管柱(250 mm×20 mm I.D.；5 μm)進行分離。移動相包含：80%含0.1%甲酸(v/v)之己烷及20%乙醇，以20 ml/min操作，且在290 nm(Rt=6.89分鐘)下起始收集：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.48-7.40(m,1 H),7.24-7.18(m,1 H),7.13-7.03(m,2 H),7.03-6.88(m,3 H),6.24(dd,J=3.5,12.5 Hz,1 H),5.65-5.55(m,2 H),5.54-5.45(m,1 H),4.27(t,J=5.0 Hz,2 H),2.93-2.75(m,2 H),2.70(s,3 H),2.12-2.01(m,2 H),0.96(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=521.28(M+1)。
實例87 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A 2-胺基-1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-吡咯-3-甲腈
使用迪恩斯脫克收集器將3,4-二氟苯甲醛(38.8 mL，352 mmol)及2,2-二甲氧基乙胺(38.3 mL，352 mmol)於苯(450 mL)中之溶液加熱至回流(130℃)，保持3小時，以分離水。濃縮混合物且將殘餘物溶解於EtOH(450 mL)中，冷卻至0℃並分數份添加硼氫化鈉(26.6 g，704 mmol)。在室溫下持續攪拌18小時。濃縮混合物且使殘餘物在EtOAc與水之間分配。有機相用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物溶解於DCM(1000 mL)中且添加丙二腈(46.5 g，704 mmol)及4-甲基苯磺酸(242 g，1407 mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時。緩慢添加三乙胺(146 mL，1056 mmol)且在70℃下攪拌混合物2小時，隨後濃縮。添加水且混合物用EtOAc萃取。有機層用水、飽和NaHCO3/水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。用管柱層析法純化，得到呈黃色固體狀之2-胺基-1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-吡咯-3-甲腈(70 g，273 mmol，78%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)：δ ppm 3.66-3.83(br s,2 H),4.87-4.95(s,2 H),6.11-6.28(m,2 H),6.75-7.00(m,2 H),7.00-7.35(m,1 H)； LCMS(m/z)ES+=234(M+1)。
步驟B 4-胺基-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
使用迪恩斯脫克收集器將2-胺基-1-(3,4-二氟苯甲基)-1H-吡咯-3-甲腈(20 g，86 mmol)及甲苯(700 mL)之混合物加熱至回流，去除30 mL甲苯，隨後添加3-乙氧基丁-2-烯酸(E)-乙基酯(14.9 g，94 mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(1.6 g，8.56 mmol)。使用迪恩斯脫克收集器將混合物加熱至155℃，保持1小時，以去除350 mL溶劑。將混合物冷卻至0℃且逐滴添加乙醇鈉(41.6 mL，111 mmol，21% wt/EtOH)並使用迪恩斯脫克收集器將混合物加熱至回流(145℃)，保持1小時，以去除100 mL溶劑。依序添加水及1M HCl/水，從而調至pH~9。混合物用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)有機相，濃縮且藉由管柱層析法純化，得到4-胺基-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(23.1 g，66.8 mmol，78%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.43(t,J=7 Hz,3 H),2.78(s,3 H),4.40(q,J=7 Hz,2 H),5.36(s,2 H),6.3(br s,2H),6.5(m,2 H),6.6-7.2(m,4 H)；LCMS(m/z)ES+=346(M+1)。
步驟C 1-(3,4-二氟苯甲基)-4-羥基-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
在0℃下，向4-胺基-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(6 g，14.8 mmol)於1,4-二噁烷(16 mL)中之溶液中逐滴添加硫酸(16 mL，300 mmol)於水(24 mL)中之冷溶液，隨後逐滴添加亞硝酸鈉(4.2 g，60.5 mmol)於水(12 mL)中之溶液，歷時10分鐘。在0℃下攪拌1小時且在室溫下攪拌3小時後，將混合物冷卻至0℃且再添加含亞硝酸鈉(1.3 g)之水(3 mL)。室溫下2小時後，添加冷水且過濾混合物，用水洗滌。將固體溶解於MeOH中並添加NaHCO3。攪拌混合物10分鐘，隨後過濾且濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中並用飽和NaHCO3/水洗滌，且乾燥(Na2SO4)有機相，濃縮且真空乾燥，得到呈褐色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-4-羥基-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(5.02 g，13.8 mmol，93%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.48(t,J=7 Hz,3 H),2.86(s,3 H)4.49(q,J=7 Hz,2 H),5.40(br s,2 H),6.66(d,J=3.51 Hz,1 H),6.91-7.15(m,4 H),12.82(br s,1 H)；LCMS(m/z)ES+=347(M+1)。
步驟D 1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
向1-(3,4-二氟苯甲基)-4-羥基-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(5.0 g，13.7 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液中添加吡啶(1.3 mL，15.77 mmol)且將混合物冷卻至0℃，並在約10分鐘內逐滴添加三氟甲磺酸酐(2.55 mL，15.09 mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，隨後一次性裝入碘化鈉(10.28 g，68.6 mmol)，接著逐滴添加鹽酸(7.54 mL，15.09 mmol)(2 M/水)。混合物在60℃下攪拌2小時。小心添加飽和NaHCO3/水且濃縮混合物，隨後使其在EtOAc與水之間分配。有機相用飽和Na2S2O3/水、飽和NaHCO3/水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮，得到呈深色油狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(6.5 g，12.68 mmol，92%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.46(t,J=7 Hz,3 H),2.65(s,3 H),4.48(q,J=7 Hz,2 H),5.39(s,2 H),6.39(d, J=3.71 Hz,1 H),6.86-7.14(m,3 H),7.17(d,J=3.71 Hz,1 H)；LCMS(m/z)ES+=457(M+1)。
步驟E (1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇
將1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(6.5 g，11.40 mmol)於無水DCM(110 mL)中之溶液冷卻至-55℃，隨後在約20分鐘內逐滴添加DIBAL-H(22.80 mL，22.80 mmol)(1M/甲苯)，並使混合物在1小時內升溫至0℃並在0℃下保持1小時。再添加DIBAL-H(12 mL，12 mmol)並在0℃下持續攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃並緩慢添加水(1.4 mL)，隨後添加15% NaOH/水(1.4 mL)及水(3.5 mL)。混合物在室溫下攪拌15分鐘，接著經由矽藻土路徑過濾，用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液並與MeCN共蒸發，真空中乾燥，得到呈橙色固體狀之(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(5.0 g，9.66 mmol，85%產率)。1H NMR及LCMS與提出之結構一致。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.80(br s,1H),2.83(s,3 H),5.02(d,J=2.15 Hz,2 H),5.40(s,2 H),6.35(d,J=3.51 Hz,1 H),6.92-7.12(m,3 H),7.13(d, J=3.51 Hz,1 H)；LCMS(m/z)ES+=415(M+1)。
步驟F 1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛
在0℃下，向(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(5.0 g，8.45 mmol)於DCM(85 mL)中之溶液中添加PCC(3.64 g，16.90 mmol)且混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物吸附於矽膠上且藉由管柱層析法純化，得到呈灰白色固體狀之1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(3.0 g，6.19 mmol，73.2%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.91(s,3 H),5.45(s,2 H),6.56(d,J=3.71 Hz,1 H),6.91-7.19(m,3 H),7.22(d,J=3.51 Hz,1 H),m10.40(s,1H)；LCMS(m/z)ES+=413(M+1)。
步驟G 2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯
在0℃下，向1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(3.05 g，6.29 mmol)於DCM(85 mL)中之溶液中依序添加碘化鋅(4.02 g，12.58 mmol)及TMSCN(3.37 mL，25.2 mmol)且混合物在0℃下攪拌5分鐘，隨後在室溫下攪拌30分鐘。混合物用DCM稀釋並用冷水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物冷卻至0℃且添加MeOH(85 mL)，隨後逐滴添加硫酸(16.09 mL，302 mmol)。混合物在80℃下攪拌26小時，冷卻至0℃並緩慢添加飽和NaHCO3/水，隨後添加固態NaHCO3。混合物用EtOAc萃取且用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮，真空乾燥，得到呈黏稠淡黃色油狀之2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯(3.68 g，6.23 mmol，99%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.70(s,3 H),3.47(br s,1 H),3.81(s,3 H),5.42-5.59(m,2H),5.91(s,1 H),6.41(d,J=3.52 Hz,1H),6.93-7.22(m,3 H)；LCMS(m/z)ES+=473(M+1)。
步驟H 2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯
在0℃下向2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯(3.68 g，6.23 mmol)於DCM(60 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(3.17 g，7.48 mmol)且混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物用DCM稀釋且用飽和Na2S2O3/水、飽和NaHCO3/水(2X)洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且藉由管柱層析法純化，得到呈黃色固體狀之2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯(3.0 g，6.06 mmol，97%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.63(s,3 H),3.98(s,3 H),5.45(s,2 H),6.44(d,J=3.71 Hz,1 H),6.92-7.19(m,3 H),7.23(d,J=3.71 Hz,1 H)；LCMS(m/z)ES+=471(M+1)。
步驟I (S)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯
在氮氣氛圍下，向2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯(845 mg，1.528 mmol)於無水甲苯(13 mL)中之溶液中添加(R)-CBS(0.382 mL，0.382 mmol)(1M/甲苯)且將混合物冷卻 至-35℃(EtOH/乾冰)；經1小時15分鐘緩慢逐滴添加兒茶酚硼烷(4.74 mL，4.74 mmol)(1M/THF)，隨後在約30分鐘內使之升溫至-10℃，且在此溫度下攪拌1小時。添加2M Na2CO3/水及EtOAc，且混合物在室溫下攪拌5分鐘，用EtOAc及水稀釋。有機相用2M Na2CO3、1M NaOH/水、飽和NH4Cl、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且藉由管柱層析法純化，得到呈淡黃色泡沫狀之(S)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯(663 mg，1.334 mmol，87%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.69(s,3 H),3.46(d,J=2.35 Hz,1 H),3.81(s,3 H),5.40-5.62(m,2 H),5.91(d,J=2.15 Hz,1 H),6.41(d,J=3.52 Hz,1 H),6.93-7.20(m,4 H)；LCMS(m/z)ES+=473(M+1)。對掌性HPLC(Whelk O SS4.6×250 mm管柱，利用含25% IPA之己烷。在215、254及280 nm下進行UV監測)：94% ee。
步驟J (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
在約5分鐘內向(S)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯(660 mg，1.328 mmol)於乙酸第三丁酯(15 mL，111 mmol)中之溶液中逐滴添加過氯酸(0.456 mL，5.31 mmol)(70%試劑)且混合物在室溫下攪拌1小時。用飽和NaHCO3/水小心地淬滅混合物並用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)有機相，濃縮且藉由管柱層析法純化，得到呈澄清油狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(551 mg，1.032 mmol，78%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.27(s,9 H),2.74(s,3 H),3.70(s,3 H),5.40(d,J=2.15 Hz,2 H),5.76(s,1 H),6.36(d,J=3.51 Hz,1 H),6.92-7.17(m,4 H)；LCMS(m/z)ES+=529(M+1)。
步驟K (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(8-氯-5-甲基 烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(550 mg，1.041 mmol)於無水DMF(9 mL)中之溶液中添加2-(8-氯-5-甲基 烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(353 mg，1.145 mmol)、碳酸鉀(432 mg，3.12 mmol)及水(1 mL)。使混合物脫氣5分鐘，隨後添加肆(Tetrakis)(150 mg，0.130 mmol)並在氮氣氛圍下將混合物加熱至70℃，保持1小時。使混合物冷卻至室溫，並添加水。攪拌5分鐘後，混合物用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)有機相且藉由管柱純化，得到呈泡沫狀之(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(465 mg，0.718 mmol，68.9%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.15(s,9 H),1.57(s,3 H),1.86(s,3 H),2.12-2.23(m,2 H),2.66-2.97(m,2 H),3.61(s,3 H),4.36(t,J=5.17 Hz,2 H),5.17(s,1 H),5.26-5.70(m,2 H),5.94(br.s.,1 H),6.92-7.21(m,5 H)；LCMS(m/z)ES+=584(M+1)。
步驟L (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
向(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(8-氯-5-甲基烷-6-基) -1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(460 mg，0.789 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.550 mL，3.94 mmol)及氫氧化鉀/碳[20 wt.%，100 mg，0.142 mmol]且將混合物加熱至60℃；在5分鐘內逐滴添加甲酸(0.151 mL，3.94 mmol)，並在60℃下持續攪拌30分鐘。濃縮混合物且將殘餘物溶解於EtOAc中，並經由CeliteTM過濾。濾液用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮並乾燥，得到呈泡沫狀之(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(433 mg，0.710 mmol，90%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.13(s,9 H),1.50-1.70(br m,3 H),1.78-1.96(m,3 H),2.09-2.23(m,2 H),2.61-2.98(m,2 H),3.62(s,3 H),4.24(t,J=5.27 Hz,2 H),5.21(s,1 H),5.25-5.66(m,2 H),5.94(br.s.,1 H),6.67-7.24(m,6 H)；LCMS(m/z)ES+=549(M+1)。
步驟M (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
向(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(430 mg，0.784 mmol)於四氫呋喃(4 mL)/MeOH(4 mL)/水(2 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(329 mg，7.84 mmol)且混合物在50℃下攪拌15小時。用乙酸將混合物酸化至pH為約3-4，隨後濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且在ChiralPak ADH管柱(250×30 mm i.d.,5 μm；ChiralTechnologies,West Chester,PA)上，在維持40℃、140 bar巴之超臨界條件下，用在PIC Preplab 200 SFC系統(Avignon,France)上以90 g/min之組合流速遞送之MeOH改質之CO2(25%異丙醇，75% CO2)純化。使用Knauer可選波長UV-Vis偵測器在230 nm下起始收集，得到呈灰白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-((R)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(252 mg，59.8%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.11(s,9 H),1.56(br s,3 H),1.95(s,3 H),2.03-2.18(m,2 H),2.58-2.92(m,2 H),4.21(t,J=5.08 Hz,2 H),5.19-5.65(m,3 H),5.97(br s,1 H),6.74(d,J=8.40 Hz,1 H),6.87-7.20(m,5 H)；LCMS(m/z)ES+=535(M+1)。對掌性HPLC：99% ee。
實例88 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例23相同之方式製備標題化合物。在二氧化矽上將2-(1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯與4-氯、2-氟類似物分離(實例23步驟C)。水解酯中間體且藉由製備型HPLC，使用來自Chiral Technologies(West Chester,PA,USA)之Daicel IC對掌性管柱(250 mm×30 mm I.D.；5 μm)在Agilent 1100系列(Santa Clara,CA,USA)製備單元上分離對映異構體混合物。移動相包含：95%含0.1%甲酸(v/v)之己烷及5%異丙醇。分離出呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(9.4 mg，0.020 mmol，13%產率)。Rt=9.97 min；1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.63(d,J=6.8 Hz,1.05 H),7.42-7.26(m,5.78 H),7.16-7.06(m,3 H),6.26(d,J=3.4 Hz,0.97 H),5.62(q,J=15.4 Hz,2.02 H),5.53(s,1 H),2.79(s,3.01 H),2.47(s,3 H),1.27-1.22(m,2.64 H),0.95(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=461(M+1)。
實例89 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-(4-氯苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例87相同之方式製備標題化合物，但如實例2中所述，使用1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯製備1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-(4-氯苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯。藉由逆相HPLC純化後，分離出呈白色固體狀之產物(179 mg)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.77-7.69(m,1 H),7.52(d,J=8.8 Hz,3 H),7.14(d,J=3.5 Hz,3 H),6.96-6.87(m,1 H),6.21-6.14(m,1 H),5.68-5.47(m,2 H),5.44(s,1 H),2.72(s,3 H),0.98(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=516(M+1)。
實例90、實例91 2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-4-(2-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A 4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
在0℃下向如流程5 I步驟A、B及C中所述以4-氟苯甲醛為起始物質製備的1-(4-氟苯甲基)-4-羥基-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(192 mg，0.56 mmol)於DCM(6 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.17 mL，1.22 mmol)，隨後逐滴添加三氟甲磺酸酐(0.103 mL，0.61 mmol)且在0℃下持 續攪拌1小時。混合物用二氯甲烷稀釋且用冷的飽和NaHCO3/水、水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮，真空乾燥，得到呈深色油狀之三氟甲磺酸酯。將此殘餘物溶解於1,4-二噁烷(10 mL)中且添加(4-氯-2-氟苯基)酸(107 mg，0.611 mmol)、肆(64.2 mg，0.056 mmol)及碳酸鈉(0.833 mL，1.667 mmol)(2M/水)，且在氮氣下，於110℃下攪拌混合物2小時。混合物用EtOAc稀釋並用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且藉由管柱層析法純化，得到呈黏稠淡黃色油狀之4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(216 mg，0.465 mmol，84%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)：δ ppm 1.07(t,J=7.0 Hz,3 H),2.80(s,3H),4.14,(q,J=7.0 Hz,2 H),5.48-5.58(m,2H),6.24(d,J=3.51 Hz,1 H),6.95-7.06(m,2 H),7.14(d,1 H),7.24-7.35(m,5 H)；LCMS(m/z)ES+=441(M+1)。
步驟B (4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇
向4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(216 mg，0.490 mmol)於無水四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁(33.8 mg，0.891 mmol)且混合物在室溫下攪拌18小時。再添加氫化鋰鋁(33.8 mg，0.891 mmol)且將混合物加熱至50℃，保持1.5小時。小心添加水(0.2 mL)，隨後添加15% NaOH/水(0.2 mL)及水(0.6 mL)並攪拌混合物5分鐘。經由CeliteTM過濾混合物，用EtOAc洗滌。濃縮濾液且真空乾燥，得到所需(4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇與相應脫氯產物(1-(4-氟苯甲基)-4-(2-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇之2：1混合物(205 mg)。此混合物不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS(m/z)ES+=401(M+1,69%),365(M+1,26%)。
步驟C 2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-4-(2-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
使前一步驟B中得到的(4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇與(1-(4-氟苯甲基)-4-(2-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇之2：1混合物(205 mg)經歷流程5中所述之步驟F、G、J及M，隨後進行HPLC純化(RP C18 150×21.2 mm管柱，20 mL/min，MeCN/水10-90，0.05% TFA)，得到2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(31 mg，35%)及2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-4-(2-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(9 mg，11%)。
有關於2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽之資料：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)：δ ppm 1.05(s,9 H),2.85(s,3 H),5.32(s,1 H),5.50-5.70(m,2 H),6.17(dd,J=3.5,2.1 Hz,1 H),7.0-7.05(m,2 H),7.10(d,J=3.5 Hz,1 H),7.25-7.35(m,4H),7.7(t,J=8 Hz,1H)；LCMS(m/z)ES+=499(M+1)。
有關於2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-4-(2-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽之資料：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)：δ ppm 1.00(s,9 H),2.90(s,3 H),5.39(s,1 H),5.54-5.70(m,2 H),6.30(dd,J=3.5,2.0 Hz,1 H),7.03-7.08(m,2 H),7.12(d,J=3.5 Hz,1 H),7.25-7.35(m,4 H),7.55-7.60(m,1 H),7.65-7.75(m,1 H)；LCMS(m/z)ES+=465(M+1)。
實例92 2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
如實例90中所述由(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)酸獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.92-1.02(m,9 H),2.37(d,J=2.35 Hz,6 H),2.95(s,3 H),3.83(s,3 H),5.53(s,1 H),5.74(br.s.,2 H),6.40(d,J=3.52 Hz,1 H),6.98-7.16(m,4 H),7.29-7.45(m,3 H)；LCMS(m/z)ES+=505(M+1)。
實例93 2-(第三丁氧基)-2-(4-(2-氟-4-甲基苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
如實例90中所述由(2-氟-4-甲基苯基)酸獲得標題化合 物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.94-1.12(m,9 H),2.41-2.51(m,3 H),2.74-2.96(m,3 H),5.53-5.75(m,3 H),6.03-6.22(m,1 H),6.97-7.17(m,5 H),7.21-7.37(m,3 H)；LCMS(m/z)ES+=479(M+1)。
實例94 2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽
如實例90中所述由(4-氯-2-甲基苯基)酸獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.95-1.20(m,9 H),1.96-2.16(m,3 H),2.78-3.00(m,3 H),5.12-5.32(m,1 H),5.45-5.79(m,2 H),5.98-6.12(m,1 H),6.97-7.13(m,3 H),7.27-7.61(m,5 H)；LCMS(m/z)ES+=495(M+1)。
實例95 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(8-氯-5-甲基 烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例87中所述類似之方式，由(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼製備標題化合物，得到白色固體(17.1 mg，67%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.08(s,3 H),7.02(d,J=3.5 Hz,2 H),5.98(d,J=3.5 Hz,1 H),5.53-5.45(m,1 H),5.45-5.37(m,1 H),5.23(s,1 H),4.42-4.25(m,2 H),2.85-2.65(m,5 H),2.23-2.05(m,2 H),1.94(s,3 H),1.15(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=569(M+1)。
實例96 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(8-氟-5-甲基 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例87中所述類似之方式，由(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼製備標題化合物，得到白色固體(8.9 mg，62%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.19-7.08(m,2 H),7.07-6.96(m,2 H),6.80(d,J=11.1 Hz,1 H),6.01(d,J=3.5 Hz,1 H),5.60-5.41(m,2 H),5.25(s,1 H),4.30(t,J=5.2 Hz,2 H),2.81(s,3 H),2.72(q,J=6.3 Hz,2 H),2.15(dd,J=4.1,6.3 Hz,2 H),1.90(s,3 H),1.14(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=553(M+1)。
實例97 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽
步驟A 4-溴-3-甲基-2-硝基苯酚
使用注射泵，經10分鐘用溴(1.895 mL，36.8 mmol)於乙酸(5.0 mL)中之溶液處理3-甲基-2-硝基苯酚(6.26 g，40.9 mmol)於乙酸(20 mL)中之冰冷的懸浮液。混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物傾入冰水中，隨後用乙酸乙酯萃取。萃取液用5%碳酸氫鈉(2×50 mL)洗滌，經由MgSO4乾燥，過濾，隨後濃縮。在矽膠上(己烷/二氯甲烷0-70%梯度)純化殘餘物，得到亮黃色固體(6.66 g，70%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 9.32(s,1 H),7.67(d,J=9.0 Hz,1 H),6.93(d,J=9.0 Hz,1 H),2.64(s,3 H)；LC/MS(m/z)ES+=230(M-1)。
步驟B 2-胺基-4-溴-3-甲基苯酚
將4-溴-3-甲基-2-硝基苯酚(10 g，43.1 mmol)溶解於甲醇(254 ml)中，用氮氣吹掃且裝載Pt/C(1.013 g，10.13 mmol)。在60 psi氫氣下攪拌反應5小時。完成時，小心地在CeliteTM上過濾反應物。再用CeliteTM覆蓋頂部，用乙酸乙酯及二氯甲烷沖洗，並使其略微乾燥，之後再次添加。濃縮有機物且分離出呈褐色固體狀之2-胺基-4-溴-3-甲基苯酚(8.6 g，99%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.67(d,J=9.0 Hz,1 H),6.93(d,J=9.0 Hz,1 H),2.63(s,3 H)；LC/MS(m/z)ES+=202(M+1)。
步驟C 6-溴-5-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
藉由逐滴添加溴乙醯基溴(1.971 mL，22.63 mmol)來處理2-胺基-4-溴-3-甲基苯酚(3.81 g，18.86 mmol)及碳酸鉀(10.42 g，75 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(25 mL)中之冰冷的懸浮液。使混合物升溫至環境溫度並攪拌1小時。添加水且混合物用乙酸乙酯稀釋。存在不溶性固體，因此使整個混合物通過精細玻璃料，得到呈灰白色固體狀 之6-溴-5-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(1.20 g，26%)。濾液用乙酸乙酯萃取。萃取液依序用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到呈淺紅褐色固體狀之略帶雜質之6-溴-5-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(3.05 g，67%)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.40(br.s.,1 H),7.15(d,J=8.6 Hz,1 H),6.79(d,J=8.6 Hz,1 H),4.50(s,2 H),2.30(s,3 H)；LC/MS(m/z)ES+=242(M+1)。
步驟D 6-溴-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
用甲硼烷四氫呋喃複合物(1.0 M之四氫呋喃溶液(18.88 mL，18.88 mmol)處理6-溴-5-甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(3.05 g，12.59 mmol)於四氫呋喃(THF)(40 mL)中之冰冷混合物且在環境溫度下攪拌混合物150分鐘。將混合物冷卻至0℃，隨後緩慢用1N NaOH(30 mL)淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取，隨後用1N NaOH洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾隨後濃縮，得到黏稠深褐色油狀物。在矽膠上(95：4：1二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨梯度)純化該物質，得到灰白色固體：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 6.87(d,J=8.6 Hz,1 H),6.57(d,J=8.8 Hz,1 H),4.31-4.15(m,2 H), 3.56-3.38(m,2 H),2.22(s,3 H)；LC/MS(m/z)ES+=228(M+1)。
步驟E 5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
用氮氣使6-溴-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(2.276 g，9.98 mmol)、乙酸鉀(2.94 g，29.9 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(3.80 g，14.97 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之混合物脫氣。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.630 g，1.996 mmol)，隨後將燒瓶浸入90℃油浴中並加熱1小時。將混合物冷卻至環境溫度且使其靜置數天。混合物經由CeliteTM過濾以移除固體，且濾餅用乙酸乙酯洗滌。用水洗滌濾液兩次。用乙酸乙酯反萃取水。合併之萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上(0-100%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到灰白色固體：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.19(d,J=8.2 Hz,1 H),6.69(d,J=8.0 Hz,1 H),4.29-4.16(m,2 H),3.59(br.s.,1 H),3.53-3.39(m,2 H),2.35(s,3 H),1.33(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=276(M+1)。
步驟F (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽
依與實例87中所述類似之方式，由(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪製備標題化合物，得到黃色固體(232 mg)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23-7.03(m,4 H),6.80(d,J=8.2 Hz,1 H),6.48(d,J=8.2 Hz,1 H),6.22(d,J=3.5 Hz,1 H),5.77-5.55(m,2 H),5.30(s,1 H),4.34(t,J=4.4 Hz,2 H),3.59(d,J=4.9 Hz,2 H),2.94(s,3 H),1.12(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=536(M+1)。
實例98 (2S(M))-2-(第三丁氧基)-2-(4-(8-氯-5-甲基 烷-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例87中所述類似之方式，由(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼製備標題化合物，得到白色固體(32 mg，58%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.17-6.98(m,5 H),5.99(s,1 H),5.66-5.51(m,4 H),5.23(s,1 H),4.40-4.28(m,2 H),2.79(s,5 H),2.19-2.09(m,2 H),1.94(s,3 H),1.15(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=570(M+1)。
實例99 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例87中所述類似之方式，由(S)-2-(第三丁氧基) -2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼製備標題化合物，得到白色固體(33 mg，59%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.16-6.99(m,4 H),6.96-6.87(m,1 H),6.78-6.71(m,1 H),6.01-5.96(m,1 H),5.65-5.55(m,2 H),5.28(s,1 H),4.24-4.19(m,2 H),2.80(s,3 H),2.74-2.66(m,2 H),2.15-2.07(m,2 H),1.94(s,3 H),1.11(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=535(M+1)。
實例100 (2S)(P)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽
由實例97之鈴木偶合反應(Suzuki coupling)分離出作為次要產物的呈淺黃色殘餘物之標題化合物(2 mg，3%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.21-7.07(m,2 H),7.08-6.99(m,2 H),6.93(d,J=8.4 Hz,1 H),6.81(d,J=8.4 Hz,1 H),6.13(d,J=3.5 Hz,1 H),5.62(s,1 H),5.59(s,1 H), 5.52-5.41(m,1 H),4.33(t,J=4.4 Hz,2 H),3.58(q,J=3.6 Hz,2 H),2.83(s,3 H),1.79(s,3 H),1.03(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=536(M+1)。
實例101 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(2,4-二甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
如實例87中所述由(2,4-二甲基苯基)酸獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.08-1.19(m,9 H),2.02-2.16(s,3 H),2.40(s,3 H),2.79(s,3 H),5.17-5.62(m,3 H),5.93(d,J=3.32 Hz,1 H),6.93-7.21(m,7 H)；LCMS(m/z)ES+=493(M+1)。
實例102 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
如實例87中所述由(4-氟苯基)酸獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.85-1.05(s,9 H),2.73(s,3 H),5.23-5.63(m,3 H),6.18(d,J=3.52 Hz,1 H),6.73-7.26(m,6 H),7.43-7.55(m,1 H),7.77(d,J=4.10 Hz,1 H)；LCMS(m/z)ES+=483(M+1)。
實例103 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
如實例87中所述(流程5)由(4-甲氧基-3-甲基苯基)酸獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.80-1.08(s,9 H),2.29(d,J=6.06 Hz,3 H),2.70(s,3 H),3.92(d,J=1.37 Hz,3 H),5.28-5.73(m,3 H),6.24(m,1 H),6.88-7.19(m,5 H),7.28-7.36(m,1 H),7.49-7.61(m,1 H)；LCMS(m/z)ES+=509(M+1)。
實例104 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽
依與實例87中所述類似之方式，由(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪製備標題化合物，得到淺褐色固體(213 mg，26%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.19-7.09(m,3 H),7.09-7.01(m,1 H),6.76(d,J=8.4 Hz,1 H),6.48(d,J=8.4 Hz,1 H),6.09(d,J=3.5 Hz,1 H),5.75-5.60(m,2 H),5.28(s,1 H),4.33(t,J=4.4 Hz,2 H),3.62-3.53(m,2 H),2.88(s,3 H),1.77(s,3 H),1.11(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=536(M+1)。
實例104(B) (實例104之替代性合成方法) (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A 2-(1-胺基亞乙基)丙二酸二乙酯
在氮氣氛圍下，在30分鐘內向丙二酸二乙酯(19.05 mL，124 mmol)及乙腈(6.46 mL，124 mmol)於1,2-二氯乙烷(DCE)(80 mL)中之溶液中緩慢添加氯化錫(IV)(31.9 mL，272 mmol)，隨後將混合物加熱至125℃，保持2.5小時。將混合物濃縮成糊狀物，隨後溶解於丙酮(350 mL)中，轉移至燒杯中，用力攪拌且逐滴添加飽和Na2CO3/水(250 mL)直至pH為約9-10。漿液經由矽藻土床過濾，同時攪拌CeliteTM之表面以幫助過濾。濾餅用二氯甲烷(4×200 mL)洗滌。自濾液分離水相且乾燥(Na2SO4)有機相，濃縮且真空乾燥，得到呈淺琥珀色油狀之2-(1-胺基亞乙基)丙二酸二乙酯(25.51 g，120 mmol，97%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.29(m,6 H),2.15(s,3 H),4.06-4.32(m,4 H),4.81-5.20(m,1 H),8.72-9.18(m,1 H)；LCMS(m/z)ES+=202(M+1)。
步驟B 1-(2,3-二氟苯甲基)吡咯啶-2-酮
在10分鐘內向吡咯啶-2-酮(9.38 mL，121 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(200 mL)中之溶液中分數份添加氫化鈉(6.04 g，151 mmol)(60%/礦物油)，並在氮氣氛圍下在環境溫度下攪拌混合物2小時，隨後經15分鐘逐滴添加1-(溴甲基)-2,3-二氟苯(15.37 mL，121 mmol)，且在環境溫度下攪拌混合物2.5小時。添加水(600 mL)且在環境溫度下攪拌混合物30分鐘，隨後用EtOAc萃取。有機相用水(3×)及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮，將其溶解於乙腈中並用己烷(2×)洗滌。濃縮乙腈相，真空乾燥，得到呈淺黃色油狀之1-(2,3-二氟苯甲基)吡咯啶-2-酮(19.14 g，86 mmol，71.2%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.03(五重峰，J=7.61 Hz,2 H),2.43(t,J=8.10 Hz,2 H),3.34(t,J=7.02 Hz,2 H),4.54(s,2 H),6.99-7.17(m,3 H)；LCMS(m/z)ES+=212(M+1)。
步驟C-D-E 1-(2,3-二氟苯甲基)-4-羥基-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯
步驟C：在氮氣氛圍下，在15分鐘內向1-(2,3-二氟苯甲基)吡咯啶-2-酮(17.05 mL，89 mmol)於1,2-二氯乙烷(DCE) (240 mL)中之溶液中逐滴添加POCl3(12.39 mL，133 mmol)，且在環境溫度下攪拌混合物1小時。隨後添加2-(1-胺基亞乙基)丙二酸二乙酯(19.62 g，97 mmol)，且在氮氣氛圍下將混合物加熱至40℃，保持22小時。小心添加飽和NaHCO3/水(400 mL)且在環境溫度下攪拌混合物1小時，接著用二氯甲烷萃取。水相用二氯甲烷萃取，且合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮，真空乾燥，得到呈黃色油狀之(E)-2-(1-((1-(2,3-二氟苯甲基)吡咯啶-2-亞基)胺基)亞乙基)丙二酸二乙酯(36.48 g，70.3 mmol，79%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.07-1.36(m,6 H),1.88-2.10(m,2 H),2.18-2.27(m,3 H),2.35-2.61(m,2 H),3.13-3.43(m,2 H),3.98-4.30(m,4 H),4.45-4.64(m,2 H),6.94-7.20(m,3 H)；LCMS(m/z)ES+=395(M+1)。
步驟D：向(E)-2-(1-((1-(2,3-二氟苯甲基)吡咯啶-2-亞基)胺基)亞乙基)丙二酸二乙酯(36.3 g，69.9 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(140 mL)中之溶液中添加乙醇鈉(78 mL，210 mmol)(21% wt./EtOH)且將混合物置入預先加熱之100℃油浴中並攪拌1小時。將混合物冷卻至環境溫度，隨後緩慢傾入冷的1N HCl/水(約150 mL)中，隨後再添加1N HCl/水直至pH 8-9。在0℃下攪拌30分鐘後，過濾固體，用水洗滌且真空乾燥18小時，得到呈淡棕色固體狀之1-(2,3-二氟苯甲基)-4-羥基-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(10 g，27.3 mmol，39.0%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.42(t,J=7.12 Hz,3 H),2.66(s,3 H),2.95(t,J=8.68 Hz,2 H),3.53(t,J=8.78 Hz,2 H),4.39(q,J=7.02 Hz,2 H),4.72(s,2 H),6.90-7.20(m,3 H),11.94(s,1 H)；LCMS(m/z)ES+=349(M+1)。
步驟E：向1-(2,3-二氟苯甲基)-4-羥基-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(9.9 g，27.0 mmol)於苯(150 mL)中之溶液中添加二氧化錳(13.81 g，135 mmol)(活性，85%，5微米)且在氮氣氛圍下將混合物加熱至80℃，保持3.5小時。經由矽藻土趁熱過濾混合物，同時用EtOAc(250 mL)洗滌，且濃縮濾液，真空乾燥，得到呈淡灰色固體狀之1-(2,3-二氟苯甲基)-4-羥基-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(9.0 g，23.39 mmol，87%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.47(t,J=7.12 Hz,3 H),2.84(s,3 H),4.47(q,J=7.02 Hz,2 H),5.51(s,2 H),6.64(d,J=3.32 Hz,1 H),6.79-6.90(m,1 H),6.92-7.03(m,2 H),7.08(q,J=8.32 Hz,1 H),12.78(s,1H)；LCMS(m/z)ES+=347(M+1)。
步驟F-G-H 1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛
步驟F：向1-(2,3-二氟苯甲基)-4-羥基-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(9.0 g，24.69 mmol)於乙腈(120 mL)中之溶液中添加吡啶(2.60 mL，32.1 mmol)且將混合物冷卻至0℃，隨後在約15分鐘內逐滴添加三氟甲磺酸酐(5.42 mL，32.1 mmol)。在環境溫度下攪拌1.5小時後，混合物中裝入碘化鈉(18.50 g，123 mmol)及鹽酸(10.70 mL，32.1 mmol)(3M/水)且加熱至70℃，保持1.5小時。使混合物冷卻至環境溫度，隨後依序添加20% Na.2S2O3/水(350 mL)及冰水，且攪拌混合物30分鐘，隨後過濾。固體用水洗滌且真空乾燥18小時，得到呈黃色固體狀之1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(10 g，19.73 mmol，80%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.45(t,J=7.12 Hz,3 H),2.66(s,3 H),4.48(q,J=7.22 Hz,2 H),5.53(s,2 H),6.39(d,J=3.71 Hz,1 H),6.75-6.89(m,1 H),6.97(m,J=8.02,8.02,4.93,1.66 Hz,1 H),7.03-7.16(m,1 H),7.22(d,J=3.71 Hz,1 H)；LCMS(m/z)ES+=457(M+1)。
步驟G：在氮氣氛圍下，在-55℃下於約20分鐘內向1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯(10 g，21.92 mmol)於二氯甲烷(DCM)(160 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(129 mL，129 mmol)(1M/甲苯)，隨後使混合物在1小時內升溫至0℃，並在0℃下攪拌1.5小時。將混合物冷卻至-20℃且逐滴添加水(5.2 mL)，隨後添加15% NaOH/水(5.2 mL)及水(12.9 ml)，且在環境溫 度下持續攪拌30分鐘。經由矽藻土過濾混合物，同時用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(8.76 g，19.67 mmol，90%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.70(t,J=6.05 Hz,1 H),2.82(s,3 H),4.99(d,J=6.05 Hz,2 H),5.51(s,2 H),6.32(d,J=3.52 Hz,1 H),6.81-6.89(m,1 H),6.90-7.00(m,1 H),7.07(dd,J=9.67,1.86 Hz,1 H),7.19(d,J=3.52 Hz,1 H)；LCMS(m/z)ES+=415(M+1)。
步驟H：在0℃下向(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲醇(8.75 g，21.13 mmol)於二氯甲烷(DCM)(200 mL)中之溶液中添加PCC(9.11 g，42.3 mmol)及矽膠(6.4 g，PCC之量的70 wt.%)且在環境溫度下攪拌混合物3小時。經由矽膠過濾混合物，同時用二氯甲烷(1 L)洗滌。濃縮濾液，得到呈淺褐色固體狀之1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(9.44 g，19.93 mmol，94%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.90(s,3 H),5.56(s,2 H),6.54(d,J=3.71 Hz,1 H),6.88-7.05(m,2 H),7.05-7.19(m,1 H),7.30(d,J=3.51 Hz,1 H),10.38(s,1 H)；LCMS(m/z)ES+=412(M+1)。
步驟I-J 2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯
步驟I-J：在0℃下向1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(9.40 g，19.84 mmol)於二氯甲烷(DCM)(250 mL)中之溶液中添加TMSCN(10.64 mL，79 mmol)，隨後添加碘化鋅(12.67 g，39.7 mmol)，且在0℃下攪拌混合物5分鐘，隨後在環境溫度下攪拌1小時。混合物用二氯甲烷稀釋且用冷水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮且真空乾燥。將殘餘物冷卻至0℃且添加甲醇(250 mL)，隨後逐滴添加硫酸(50.8 mL，952 mmol)，且在75℃下攪拌混合物24小時。混合物用EtOAc稀釋並用水洗滌。水相用EtOAc萃取(2×)且合併之有機層用飽和NaHCO3/水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮，得到呈黃色泡沫狀之2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯(7.95 g，14.65 mmol，73.8%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.62(s,3 H),3.34-3.57(m,1 H),3.78(s,3 H),5.38-5.57(m,2 H),5.88(s,1 H),6.34(d,J=3.52 Hz,1 H),6.81-6.90(m,1 H),6.90-7.00(m,1 H),7.01-7.13(m,1 H),7.20(d,J=3.52 Hz,1 H)；LCMS(m/z)ES+=473(M+1)。
步驟K-L (S)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯
步驟K：在0℃下向2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯(7.95 g，14.65 mmol)於二氯甲烷(DCM)(130 mL)中之溶液中分兩份添加戴斯-馬丁高碘烷(6.83 g，16.11 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物30分鐘，隨後添加20% Na2S2O3/水且在環境溫度下持續攪拌20分鐘。混合物用二氯甲烷稀釋且有機相用NaHCO3/水(2X)洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮，藉由層析法(矽膠，EtOAc/己烷0-20%，隨後100%，在20-60%下溶離出產物)純化，得到呈黃色固體狀之2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯(5.8 g，11.10 mmol，76%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.54-2.64(m,3 H),3.94(s,3 H),5.53(s,2 H),6.39(d,J=3.71 Hz,1 H),6.84-6.95(m,1 H),6.99(m,1 H)7.10(m,1 H),7.28(d,J=3.52 Hz,1 H)；LCMS(m/z)ES+=471(M+1)。
步驟L：在氮氣氛圍下，向2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘 -6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-側氧基乙酸甲酯(5.8 g，12.33 mmol)於甲苯(120 mL)中之溶液中添加(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁氮硼雜環戊烯[(R)-CBS，0.855 g，3.08 mmol)(1M/甲苯)，且將混合物冷卻至-35℃(EtOH/乾冰)；隨後在約30分鐘內緩慢添加兒茶酚硼烷(38.2 mL，38.2 mmol)(1M/THF)。混合物在-35℃下保持30分鐘，隨後使其在約2小時內升溫至0℃。依序添加2M Na2CO3/水及EtOAc且在環境溫度下攪拌混合物5分鐘。添加水且有機相用1M NaOH/水(2X洗滌)，乾燥(Na2SO4)，濃縮，真空乾燥，得到呈淺黃色固體狀之(S)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯(6.84 g，12.31 mmol，100%產率)。對掌性HPLC顯示約97：3選擇性。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.62(s,3 H),3.78(s,3 H),5.49(d,J=15.24 Hz,1 H),5.52(d,J=15.24,1 H),5.92(s,1 H),6.34(d,J=3.52 Hz,1 H),6.81-6.90(m,1 H),6.91-7.01(m,1 H),7.02-7.12(m,1 H),7.20(d,J=3.52 Hz,1 H)；LCMS(m/z)ES+=473(M+1)。
步驟M-N (S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
步驟M：在5分鐘內向(S)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸甲酯(6.8 g，12.24 mmol)於乙酸第三丁酯(132 mL，979 mmol)中之溶液中逐滴添加過氯酸(4.21 mL，49.0 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物1小時。緩慢添加飽和NaHCO3/水，隨後使其在EtOAc與飽和NaHCO3/水之間分配。有機相用鹽水洗滌，乾燥，濃縮，藉由層析法(二氯甲烷100%，隨後100% EtOAc)純化，得到呈黏稠泡沫狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(5 g，9.27 mmol，76%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.24(s,9 H),2.77(br.s.,3 H),3.67(s,3 H),5.58(br.s.,2 H),5.73(s,1 H),6.36(d,J=3.52 Hz,1 H),6.92-7.15(m,3 H),7.20(d,J=3.52 Hz,1 H)；LCMS(m/z)ES+=529(M+1)。
步驟N：用氮氣流使(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(5.0 g，9.46 mmol)、5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(2.86 g，10.41 mmol)、碳酸鉀(3.92 g，28.4 mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(85 mL)與水(8.50 mL)之混合物脫氣5分鐘，隨後添加Pd(PPh3)4(2.73 g，2.366 mmol)且在氮氣氛圍下，將混合物加熱至70℃，保持1.5小時，隨後使其冷卻至環境溫度。緩慢添加水(約200 mL)且攪拌混合物30分鐘。過濾固體，用水洗滌，乾燥，溶解於二氯甲烷中且藉由層析法EtOAc/己烷0-60%)純化，得到呈黃色泡沫狀之(2S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-(1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(4.82 g，8.33 mmol，88%產率)。藉由HPLC確定非對映選擇性：24：1；1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.03-1.16(m,9 H),1.73(s,3 H),2.78(br.s.,3 H),3.48-3.71(m,5 H),4.31(d,J=3.32 Hz,2 H),5.20(s,1 H),5.45(d,J=15 Hz,1 H),5.55(d,J=15 Hz,1 H),5.83-6.04(m,1 H),6.41-6.54(m,1 H),6.71(d,J=8.21 Hz,1 H),7.00(br.s.,4 H)；LCMS(m/z)ES+=550(M+1)。
步驟O (S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
向(S)-2-(第三丁氧基)-2-((M)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(4.80 g，8.73 mmol)於四氫呋喃(THF)(40 mL)/甲醇(40 mL)/水(10 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(3.66 g，87 mmol)且在53℃下攪拌混合物18小時。將混合物冷卻至0℃，隨後緩慢添加1N HCl/水(約82 mL)至pH為約4-5，並使混合物在EtOAc與水之間分配。乾燥(Mg2SO4)有機相，濃縮，真空乾燥，藉由對掌性層析法(SFC，25% IPA/CO2 140巴、40℃，90 ml/min AD-H管柱)純化，由乙醚/己烷得到呈棕色固體狀之標題化合物(3.4 g，70%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.11(s,9 H),1.84(s,3 H),2.74(br.s.,3 H),3.51-3.62(m,2 H),4.32(t,J=4.19 Hz,2 H),5.29(s,1 H),5.56(br.s.,2 H),6.00(d,J=2.34 Hz,1 H),6.53(d,J=8.19 Hz,1 H),6.74(d,J=8.19 Hz,1 H),6.91-7.18(m,4 H)；LCMS(m/z)ES+=536(M+1)。
實例105 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,4-二氟苯 甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
如實例87中所述，由(3-氯-4-氟苯基)酸獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.91-1.08(s,9 H),2.64-2.84(m,3 H),5.28-5.61(m,3 H),6.10-6.25(m,1 H),6.94-7.18(m,4 H),7.28-7.38(m,1 H),7.52-7.92(m,2 H)；LCMS(m/z)ES+=517(M+1)。
實例106 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
如實例87中所述，由(4-氯-3-氟苯基)酸獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.82-1.11(s,9 H),2.71-2.72(m,3 H),5.31-5.57(m,3 H),6.07-6.28(m,1 H),6.95-7.26(m,4 H),7.30-7.71(m,3 H)；LCMS(m/z) ES+=517(M+1)。
實例107、實例108 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
向(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(800 mg，1.49 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加乙酸(3 mL，52.4 mmol)及皮爾曼氏催化劑(Pearlman's catalyst)(400 mg，2.85 mmol)且在60 psi氫氣氛圍下攪拌混合物30小時。再添加皮爾曼氏催化劑(200 mg)且在氫氣氛圍(60 psi)下持續攪拌18小時。經由矽藻土過濾混合物，濃縮且藉由HPLC(RP C18 150×21.2 mm管柱，20 mL/min，MeCN/水10-90，0.05% TFA)純化，用己烷濕磨後得到呈淺黃色固體狀之(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽(588 mg，0.886 mmol，59.2%產率)，且用己烷濕磨後得到呈灰白色固體狀之(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽(74 mg，0.134 mmol，8.96%產率)。
有關於(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽之資料：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.10(s,9 H),1.98(s,3 H),2.02-2.14(m,2 H),2.50-2.76(m,7 H),3.51-3.66(m,2 H),4.17(s,2 H),4.87(s,1 H),4.93(s,2 H),6.72(s,2 H),7.05-7.30(m,3 H)；LCMS(m/z)ES+=537(M+1)。
有關於(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸之資料：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.11(s,9 H),2.00(s,3 H),2.02-2.13(m,2 H),2.54(s,3 H),2.60-2.80(m,4 H),3.83(t,J=8.40 Hz,2 H)4.18(t,J=5.18 Hz,2 H),4.85(s,1 H),6.74(s,1 H),9.61-9.86(m,1 H)；LCMS(m/z)ES+=411(M+1)。
實例109 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(7-氟 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A 1-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯
將3-氟苯酚(5.10 g，45.5 mmol)溶解於DMF(10 mL)中且添加碳酸鉀(7.55 g,54.6 mmol)，並在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。添加溴丙-1-炔(5.05 mL，45.5 mmol)且在 環境溫度下攪拌反應隔夜。混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到黃色油狀物(7.27 g)，不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.30-7.23(m,1 H),6.81-6.69(m,3 H),4.70(d,J=2.3 Hz,2 H),2.56(t,1 H)；LCMS(m/z)ES+=151(M+1)。
步驟B 7-氟-2H- 烯
將(乙腈)[2-聯苯)二第三丁基膦]金(I)六氟銻酸鹽(0.211 g，0.273 mmol)添加至1-氟-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(7.27 g，48.4 mmol)於1,2-二氯乙烷(DCE)(10.00 mL)中之溶液中且將混合物加熱至100℃，保持24小時。將混合物直接裝載至管柱上且藉由矽膠層析法(0-5%乙酸乙酯/己烷梯度溶離)純化，得到黃色油狀物(4.17 g)。7-氟-2H-烯為區位異構體之3：1混合物中的主要產物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=6.92-6.87(m,1 H),6.60-6.55(m,1 H),6.53-6.48(m,1 H),6.39(d,J=9.8 Hz,1 H),5.74-5.68(m,1 H),4.84-4.81(m,3 H)；LCMS(m/z)ES+=150(M+)。
步驟C 7-氟 烷
在60 psi氫氣下，將7-氟-2H-烯(4.17 g，27.8 mmol)及Pd/C(500 mg，10 wt%)於乙酸乙酯(70 mL)中攪拌6小時。經由CeliteTM墊過濾反應物且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之所需產物，其為區位異構體之3：1混合物中之主要區位異構體。該物質不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=6.97(t,J=7.5 Hz,1 H),6.57-6.49(m,1 H),4.21-4.16(m,2 H),2.76(t,J=6.4 Hz,2 H),2.05-1.98(m,2 H)；LCMS(m/z)ES+=152(M+)。
步驟D 6-溴-7-氟 烷
在0℃下用NBS(5.16 g，29 mmol)處理7-氟烷(4.42 g，29.0 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液且在環境溫度下攪拌混合物2小時。反應物用水稀釋，攪拌1小時，隨後用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈無色油狀之6-溴-7-氟烷(4.05 g)，其為區位異構體之3：1混合物中之主要產物。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.19(d,J=7.8 Hz,1 H), 6.59(d,J=10.0 Hz,1 H),4.19-4.16(m,2 H),2.74(t,J=6.5 Hz,2 H),2.04-1.95(m,2 H)；LCMS(m/z)ES+=230(M-1)。
步驟E 2-(7-氟 烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
將6-溴-7-氟烷(4.05 g，17.53 mmol)、乙酸鉀(5.99 g，61 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(6.60 g，26 mmol)溶解於DMF(40 mL)中且使混合物脫氣。添加PdCl2(dppf)(1：1 DCM錯合物)且使混合物脫氣10分鐘。將反應物加熱至95℃，保持5小時，冷卻至環境溫度，用乙酸乙酯稀釋，且經由CeliteTM墊過濾。濾液用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且藉由矽膠層析法(0-20%乙酸乙酯/己烷梯度溶離)純化，得到呈無色油狀之標題化合物，其為區位異構體之3：1混合物中的主要產物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.50-7.41(m,1 H),6.63-6.45(m,1 H),4.20(t,2 H),2.75(t,J=6.3 Hz,2 H),2.04-1.96(m,2 H),1.36(s,12 H)；LCMS(m/z)ES+=279(M+1)。
步驟F (2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(7-氟 烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例87中所述類似之方式，由2-(7-氟烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯製備標題化合物。粗酸由異丙醇/水混合物再結晶，得到呈單一異構體形式之標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=7.36(d,J=8.2 Hz,1 H),7.16-6.96(m,4 H),6.68(d,J=11.1 Hz,1 H),6.16(s.,1 H),5.57-5.45(m,2 H),5.30(d,J=15.2 Hz,1 H),4.26(t,J=5.1 Hz,2 H),2.87-2.75(m,2 H),2.71(s,3 H),2.05(d,J=4.9 Hz,2 H),1.02(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=539(M+1)。
實例110 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1,6-二甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A 1,6-二甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸甲酯
依與實例1步驟G類似之方式製備標題化合物，但使用碘甲烷之DMF溶液，得到黃色油狀物：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)d=7.39(d,J=8.0 Hz,2 H),7.27(d,J=7.9 Hz,2 H),7.13(d,J=3.5 Hz,1 H),6.36(d,J=3.5 Hz,1 H),3.90(s,3 H),3.64(s,3 H),2.72(s,3 H),2.43(s,3 H)。
步驟B (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1,6-二甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例87步驟E-J及M類似之方式製備標題化合物，但在步驟M中藉由微波在120℃下照射10分鐘。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.68-7.60(m,1 H),7.41(d,J=8.0 Hz,1 H),7.32(d,J=8.0 Hz,2 H),7.08(d,J=3.5 Hz,1 H),6.19 (d,J=3.4 Hz,1 H),5.55(s,1 H),3.91(s,3 H),2.74(s,3 H),2.47(s,3 H),0.94(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=367(M+1)。
實例111 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
如實例87中所述，由(4-甲氧基-3-甲基苯基)酸獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.12(s,9 H),2.04(s,3 H),2.93(s,3 H),3.86(s,3 H),5.18-5.73(m,3 H),6.02(d,J=3.52 Hz,1 H),6.71-7.21(m,7 H)；LCMS(m/z)ES+=509(M+1)。
實例112 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(6-氯苯并呋喃-5-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(370 mg，0.700 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(4.5 mL)中之溶液中添加2-(6-氯苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(215 mg，0.770 mmol)(參見WO2009/062285)、碳酸鉀(290 mg，2.101 mmol)及水(0.5 mL)。使混合物脫氣5分鐘，隨後添加Pd(PPh3)4(101 mg，0.088 mmol)且在氮氣氛圍下，將混合物加熱至70℃，保持1小時。使混合物冷卻至環境溫度且添加水，且在環境溫度下攪拌5分鐘後，用EtOAc萃取混合物。乾燥(硫酸鈉)有機相，在矽膠上(EtOAc/己烷0-20%，隨後40%，在40%下溶離出產物)純化，得到呈泡沫狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-((R)-6-氯苯并呋喃-5-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(349 mg，0.631 mmol，90%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.73(s,1 H),7.70(d, J=2.1 Hz,1 H),7.45(s,1 H),7.16-7.07(m,2 H),7.05(d,J=2.9 Hz,1 H),7.00(d,J=3.5 Hz,1 H),6.76(d,J=1.4 Hz,1 H),5.92(d,J=3.5 Hz,1 H),5.56(d,J=15.4 Hz,1 H),5.34-5.28(m,1 H),5.18(s,1 H),3.61(s,3 H),2.89(s,3 H),1.09(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=553.32(M+1)。
步驟B (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
將(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-((R)-6-氯苯并呋喃-5-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(180 mg，0.325 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中，隨後添加三乙胺(0.227 mL，1.627 mmol)及甲酸(0.062 mL，1.627 mmol)於1 mL甲醇中之混合物。接著向燒瓶中裝入二羥基鈀/碳(45.7 mg，0.065 mmol)[20 wt.% Pd(乾重)/碳，潮濕[Degusa型E101 NE/W]。將混合物加熱至60℃並攪拌30分鐘。LCMS指示完全轉化成所需產物。濃縮混合物，將其溶解於EtOAc中且經由CeliteTM過濾。濾液用水及鹽水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，濃縮且在矽膠上(0~20%至40% EtOAc/ 己烷)純化，得到呈黏性泡沫狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(126 mg，0.242 mmol，74.4%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.41-7.31(m,1 H),7.19(d,J=7.6 Hz,1 H),7.14-7.05(m,2 H),7.05-6.96(m,2 H),6.89(dd,J=6.2,7.9 Hz,1 H),6.17(dd,J=3.5,14.9 Hz,1 H),5.47-5.39(m,3 H),4.66(t,J=8.7 Hz,2 H),3.75(d,J=3.9 Hz,3 H),3.34-3.24(m,2 H),2.69(s,3 H),0.93(d,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=521.35(M+1)。
步驟C (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
用LiOH(110 mg，4.59 mmol)處理(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(126 mg，0.242 mmol)於MeOH/THF/水=2/2/1(10 mL)中之溶液，且在70℃下加熱混合物，直至判斷反應完成。濃縮混合物，添加水，隨後用1N HCl調至pH 2。混合物用乙酸乙酯萃 取。萃取液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(105 mg，0.207 mmol，86%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.62-7.47(m,1 H),7.39-7.27(m,1 H),7.16-7.05(m,2 H),7.05-6.96(m,2 H),6.92(dd,J=4.7,8.2 Hz,1 H),6.30-6.16(m,1 H),5.64-5.54(m,1 H),5.51-5.43(m,1 H),5.43-5.33(m,1 H),4.67(td,J=4.2,8.7 Hz,2 H),3.41-3.20(m,2 H),2.70(s,3 H),0.99-0.89(s,9 H)；LC/MS ES+=507.35(M+1)。
實例113 (2S)(2M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽
如實例87中所述，由5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.12(s,9 H),2.94(s,3 H),3.56(m,2 H),4.32(m,2 H),5.28-5.34(m,1 H), 5.46(m,1 H),5.58-5.71(m,1 H),6.09-6.18(m,1 H),6.34-6.52(m,1 H),6.70-6.84(m,1 H),6.95-7.20(m,4 H)；LCMS(m/z)ES+=556(M+1)。
實例114 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例87步驟A-K及M類似之方式製備標題化合物，但在步驟K中使用2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼，且在步驟M中在120℃下使用微波照射20分鐘。藉由逆相HPLC(20-100% MeCN/H2O-0.1% TFA，12 min)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.16-6.91(m,4 H),6.44-6.28(m,1 H),6.10(br.s.,0.4 H),5.89(s,0.4 H),5.64(br.s.,0.6 H),5.54-5.33(m,2.6 H),2.89-2.63(m,3.4 H),2.63-2.44(m,0.6 H),2.46-2.15(m,1 H),2.15-1.94(m,2 H),1.71-1.58(m,0.4 H),1.58-1.46(m,1.6 H),1.28-1.16(m,9 H),1.16-0.99(m,6 H)；LCMS(m/z)ES+=497(M+1)。
實例115 (2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
如實例87中所述(流程5)，由(2-氟-4-甲基苯基)酸獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98-1.09(m,9 H),2.48(s,3 H),2.80(s,3 H),5.29-5.68(m,3 H),6.09-6.26(m,1 H),6.98-7.19(m,6 H),7.52-7.63(m,1 H)；LCMS(m/z)ES+=497(M+1)。
實例116 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽
向(S)-2-(第三丁氧基)-2-((R)-4-(5-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(30 mg，0.053 mmol)及甲醛(5.09 μL,0.068 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加氰基硼氫化鈉(6.6 mg，0.106 mmol)，隨後添加乙酸(0.036 mL，0.316 mmol)且在室溫下攪拌混合物3.5小時。混合物用EtOAc稀釋且有機層依序用NaOH水溶液及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，得到酯產物。將粗酯產物及氫氧化鋰(6.30 mg，0.263 mmol)於MeOH(4 mL)、THF(4 mL)及水(2 mL)中之混合物加熱至70℃隔夜。濃縮混合物，隨後用1N HCl調至pH 2。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由HPLC純化，得到呈白色固體狀之(S)-2-(第三丁氧基)-2-((R)-4-(5-氯-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽(19 mg，0.028 mmol，52.8%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.11(s,9 H),2.83-2.95(m,3 H),3.02(s,3 H),3.17-3.23(m,2 H),4.22-4.29(m,2 H),5.25-5.38(m,1 H),5.44-5.85(m,2 H),6.14(d,J=3.52 Hz,1 H),6.65-6.94(m,2 H),6.97-7.21(m,4 H)；LCMS(m/z)ES+=570(M+1)。
實例117 (S)-2-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸三氟乙酸鹽
如實例87中所述(一般流程I)，由6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并[d]噻唑獲得標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.94(s,9 H),2.93(s,3 H),5.37-5.48(m,1 H),5.53-5.88(m,2 H),6.20-6.34(m,1 H),7.03-7.21(m,4 H),7.58-8.48(m,3 H),9.17-9.25(m,1 H)；LCMS(m/z)ES+=522(M+1)。
實例118 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽
依與實例107中所述類似之方式製備標題化合物，得到棕色固體(16.7 mg，22%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.27-7.10(m,3 H),6.77(d,J=8.2 Hz,1 H),6.40(d,J=8.2 Hz,1 H),5.13-4.98(m,1 H),4.98-4.81(m,2 H),4.31(br.s.,2 H),3.81-3.36(m,4 H),2.83-2.47(m,5 H),1.91(s,3 H),1.12(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=538(M+1)。
實例119 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-((R)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例107中所述類似之方式製備標題化合物，得到白色固體(24 mg，22%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.33(s,1 H),7.15(dt,J=5.1,7.5 Hz,2 H),6.74(s,2 H),5.15-4.96(m,2 H),4.90(s,1 H),4.19(t,J=5.1 Hz,2 H),3.72-3.60(m,2 H),2.78-2.53(m,8 H),2.14-2.04(m,2 H),2.00(s,3 H),1.13(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=537(M+1)。
實例120 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(環己-1-烯-1-基)-1-(3,4-二氟苯 甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例87步驟A-K及M類似之方式製備標題化合物，但在步驟K中使用環己-1-烯-1-基酸，且在步驟M中在120℃下使用微波照射20分鐘。藉由逆相HPLC(20-100% MeCN/H2O-0.1% TFA，12 min)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.16-7.03(m,2 H),7.04-6.92(m,2 H),6.50-6.28(m,1 H),6.17(br.s.,0.4 H),5.95(br.s.,0.4 H),5.71(br.s.,0.6 H),5.60-5.32(m,2.6 H),2.83-2.60(m,3.4 H),2.58-2.40(m,0.6 H),2.39-2.07(m,3 H),2.01-1.64(m,4 H),1.32-1.10(m,9 H)；LCMS(m/z)ES+=469(M+1)。
實例121 (2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依類似於實例87之方式製備標題化合物，但以2-氟-6-甲氧基苯甲醛為起始物質。分離出呈白色固體狀之(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(33 mg，0.060 mmol，56.4%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.38-7.29(m,1 H),7.00(d,J=3.5 Hz,1 H),6.88(d,J=8.4 Hz,1 H),6.83-6.68(m,3 H),6.01(d,J=3.5 Hz,1 H),5.86-5.58(m,2 H),5.27(s,1 H),4.23(t,J=5.1 Hz,2H),3.82(s,3 H),3.02(s,3 H),2.80-2.56(m,2 H),2.12(d,J=5.1 Hz,2 H),1.88(s,3 H),1.17-1.09(m,9H)LC-MS ESI M+1 548.4。
實例122 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-2-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例87中所述類似之方式，由5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(實例97)及(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-2-甲基苯甲基) -4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(取代入2-(4-氟-2-甲基苯基)乙醛)製得呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=8.08(br.s.,1 H),7.01-6.82(m,5 H),6.67(d,J=8.2 Hz,1 H),6.17(d,J=3.3 Hz,1 H),5.64-5.52(m,2 H),5.23(s,1 H),4.38(s.,2 H),3.99(s,1 H),3.65(d,J=3.7 Hz,2 H),2.96(s,3 H),2.25(s,3 H),1.81(s,3 H),1.10(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=532(M+1)。
實例123 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(3，3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例87中所述類似之方式，由(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及2-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(WO2009/062285)製備標題化合物，在藉由逆相HPLC純化後得到標題化合物(76 mg，84%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,VT)δ ppm 7.49- 7.19(m,5 H),7,16(d,J=2.0 Hz,1 H),6.92(d,J=8.2 Hz,1 H),6.10(br.s.,1 H),5.42(d,J=2.7 Hz,2 H),5.31(s,1 H),4.32(s,2 H),2.66-2.59(s,3 H),1.42-1.32(br.s.,3 H),1.27(br.s.,3 H),0.84(s,9 H)；LC/MS ES+=535.52(M+1)。
實例124 (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-((M)-2,3-二氫哌喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-((R)-2,3-二氫哌喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
依與實例87中所述類似之方式，由(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及(2,3-二氫哌喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)酸製備標題化合物。藉由逆相HPLC分離滯轉異構體。所需滯轉異構體藉由矽膠層析法(10-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離)進一步純化，得到標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=8.94(d,J=3.9 Hz,1 H),7.42-7.03(m,6 H),7.01(d,J=3.5 Hz,1 H),5.93(d,J=3.3 Hz,1 H),5.64-5.52(m,2 H),5.09(s,1 H),4.60(t,J=5.9 Hz,2 H),3.56(s,3 H),3.44-3.39(m,2 H),3.03(s,3 H),0.88(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=572(M+1)。
步驟B (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-((M)-2,3-二氫哌喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例1步驟K中所述類似之方式，由(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-((R)-2,3-二氫哌喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲 酯製備出呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=9.84(br.s.,1 H),8.81(d,J=4.5 Hz,1 H),7.77(d,J=8.2 Hz,1 H),7.70-7.58(m,1 H),7.53-7.46(m,1 H),7.32(d,J=8.0 Hz,1 H),7.18-7.04(m,3 H),5.95(d,J=3.5 Hz,1 H),5.67-5.54(m,2 H),5.11-5.05(m,1 H),4.67(td,J=2.5,5.8 Hz,2 H),3.49(t,J=5.8 Hz,2 H),3.00(s,3 H),0.94(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=558(M+1)。
實例125 (2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-2-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
依與實例87中所述類似之方式，由(S)-甲基2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-2-甲基苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)製備標題化合物，但以2-(4-氟-2-甲基苯基)乙醛)為起始物質，得到呈白色固體狀之標題產物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm=6.99(m,1 H),6.94-6.77(m,4 H),6.72(d,J=8.4 Hz,1 H),5.96(d,J=3.5 Hz,1H),5.54-5.42(m,2 H),5.23(s,1 H),4.19(t,J=5.0 Hz,2 H),2.83(s,3 H),2.72-2.62(m,2 H),2.26(s,3 H),2.08(d,J=3.3 Hz,2 H),1.85(s,3H),1.08(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=531(M+1)。
實例126 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-(4,5-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽
步驟A 4,5-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
用碘甲烷(0.044 mL，0.709 mmol)處理5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(65.0 mg，0.236 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(0.5 mL)中之冰冷混合物且在環境溫度下攪拌混合 物隔夜。混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在矽膠上(己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到淺黃色殘餘物(40 mg，59%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.39(d,J=8.2 Hz,1 H),6.69(d,J=8.2 Hz,1 H),4.20-4.14(m,2 H),3.12-3.03(m,2 H),2.66(s,3 H),2.49(s,3 H),1.31(s,12 H)；LC/MS(m/z)ES+=290(M+1)。
步驟B (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-(4,5-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽
依與實例87中所述類似之方式，由(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯及4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪製備標題化合物，得到淺黃色殘餘物(6.1 mg，16%)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.23-7.13(m,3 H),7.13-7.05(m,1 H),6.92-6.86(m,1 H),6.85-6.78(m,1 H),6.12(d,J=3.7 Hz,1 H), 5.76(s,1 H),5.71(s,1 H),5.23(s,1 H),4.35(t,J=4.5 Hz,2 H),3.34(d,J=4.7 Hz,2 H),2.99(s,3 H),2.88(s,3 H),2.00(s,3 H),1.13(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=550(M+1)。
實例127 2-(第三丁氧基)-2-(2,9-二甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸
步驟A 1H-吲哚-2,3-二甲酸二甲酯
用O2使苯胺(3.91 ml，43.0 mmol)及丁-2-炔二酸二甲酯(5.28 ml，43.0 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(DMA)(194 ml)/乙酸(64.8 ml)中之溶液脫氣5分鐘，且用Pd(OAc)2(0.964 g，4.30 mmol)處理。將反應混合物加熱至115℃且置於O2氛圍下。18小時後，將反應物冷卻至環境溫度，經由CeliteTM墊過濾，用EtOAc稀釋且用H2O洗滌。有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由ISCO(0-50% EtOAc-己烷：220 g SiO2)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1H-吲哚-2,3-二甲酸二甲酯(5.5 g，23.58 mmol，54.9%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=9.32(br.s.,1 H),8.08(d,J=8.2 Hz,1 H),7.48-7.44(m,1 H),7.42-7.37(m,1 H),7.29(s,1 H),4.01(d,J=2.0 Hz,6 H)；LCMS(m/z)ES+=234(M+1)。
步驟B 3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
用NaH(0.617 g，15.44 mmol)及碘甲烷(0.881 ml，14.15 mmol)處理1H-吲哚-2,3-二甲酸二甲酯(3 g，12.86 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(31.5 ml)中之冰冷的溶液且升溫至75℃。8小時後，使反應混合物在EtOAc與飽和NH4Cl水溶液之間分配。合併之有機物用水(3×)及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。用KOH(8.66 g，154 mmol)於EtOH(200 mL)中之溶液處理殘餘物且加熱至回流(95℃浴溫)。8小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度，用EtOAc稀釋且分配各層。水層用EtOAc(2×)萃取且用1 M HCl酸化至pH 3。隨後用EtOAc萃取水層且有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到呈白色固體狀之1-甲基-1H-吲哚-2,3-二甲酸(2.82 g，12.87 mmol，100%產率)。將酸懸浮於DCM(30 mL)中且用TFAA(4.39 ml，32.2 mmol)逐滴處理。2小時後，真空濃縮反應混合物，得到呈紫色固體狀之4-甲基-1H-呋喃并[3,4-b]吲哚-1,3(4H)-二酮。將酐懸浮於MeOH(100 mL)中且在環境溫度下攪拌。18小時後，真空濃縮反應混合物，得到呈褐色固體狀之3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(2.95 g，12.65 mmol，98%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=8.00(s,1 H),7.64(d,J=8.4 Hz,1 H),7.40-7.33(m,1 H),7.28(s,1 H),3.82(d,J=5.7 Hz,6 H)；LCMS(m/z)ES+=234(M+1)。
步驟C 2-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
用疊氮磷酸二苯酯(DPPA)(1.016 ml，4.72 mmol)及Et3N(0.654 ml，4.72 mmol)處理3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1.0 g，4.29 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(40.5 ml)中之冰冷的溶液，隨後升溫至環境溫度。2小時後，用苯甲醇(0.713 ml，6.86 mmol)處理反應混合物且升溫至80℃。3小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度且在1 M HCl與EtOAc之間分配。有機層用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。藉由ISCO(0-50% EtOAc-己烷)純化殘餘物，得到2-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(1.15 g，3.40 mmol，79%產率)及黃色油狀物。將殘餘物溶解於MeOH(20 mL)中，用Pd/C(0.362 g，0.34 mmol)處理，隨後用N2吹掃/回填3次且用H2加壓至50 psi。18小時後，過濾反應混合物並真空濃縮，得到呈黃色固體狀之2-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(426 mg，2.086 mmol，48.6%產率)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=6.98(m,4 H),3.77(s,3 H),3.34(s,3 H)；LCMS(m/z)ES+=205(M+1)。
步驟D 4-羥基-2,9-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯
用pTsOH(39.7 mg，0.209 mmol)處理2-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(426 mg，2.1 mmol)於甲苯(9039 μl)中之溶液且用迪恩斯脫克收集器加熱至回流。4小時後，將反應混合物冷卻至0℃且用乙醇鈉(1012 μl，2.71 mmol)處理，隨後加熱至回流(135℃浴溫)。18小時後，將反應混合物冷卻至環境溫度且使其在EtOAc與1M HCl之間分配。有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。藉由ISCO(0-35% EtOAc-己烷)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-羥基-2,9-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(220 mg，0.774 mmol，37.1%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=12.94(s,1 H),8.27(d,J=7.8 Hz,1 H),7.53-7.46(m,1 H),7.45(s,1 H),7.35(s,1 H),4.51(d,J=7.0 Hz,2 H),3.95(s,3 H),2.93(s,3 H),1.50(s,3 H)；LCMS(m/z)ES+=285(M+1)。
步驟E 2,9-二甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯
用Et3N(0.154 mL，1.108 mmol)及Tf2O(0.137 mL，0.812 mmol)處理4-羥基-2,9-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(210 mg，0.739 mmol)於二氯甲烷(DCM)(3.5 mL)中之冰冷混合物，隨後在0℃下攪拌90分鐘。濃縮混合物且用管柱層析法(0-100% DCM/己烷)純化，得到呈白色固體狀之2,9-二甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(286.8 mg，0.689 mmol，93%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 8.23(d,J=7.9 Hz,1 H),7.65-7.57(m,1 H),7.49(d,J=8.2 Hz,1 H),7.42-7.34(m,1 H),4.46(q,J=7.1 Hz,2 H),3.98(s,3 H),2.88(s,3 H),1.45(t,3 H)；LCMS(m/z)ES+=417(M+1)。
步驟F 4-(8-氯-5-甲基 烷-6-基)-2,9-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯
用N2使2,9-二甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(286.8 mg，0.689 mmol，93%產率)、2-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(274 mg，0.886 mmol)及Na2CO3(235 mg，2.216 mmol)於1,4-二噁烷(5.5 mL)及水(1.4 mL)中之混合物脫氣5 分鐘，用Pd(Ph3P)4(85 mg，0.074 mmol)處理，用N2脫氣5分鐘，隨後加熱至90℃，保持2.5小時。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc萃取2次，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。用管柱層析法(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之4-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-2,9-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(266.5 mg，0.594 mmol，80%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.49-7.39(m,2 H),7.10(s,1 H),7.04(ddd,J=1.7,6.5,8.0 Hz,1 H),6.90(d,J=7.9 Hz,1 H),4.45-4.26(m,2 H),4.10(q,J=7.1 Hz,2 H),3.99(s,3 H),2.87-2.70(m,5 H),2.26-2.06(m,2 H),1.88(s,3 H),1.03(t,J=7.1 Hz,3 H)；LCMS(m/z)ES+=449(M+1)。
步驟G 2,9-二甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲醛
用LAH(1M THF溶液)(1.751 mL，1.751 mmol)緩慢處理4-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-2,9-二甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(262 mg，0.584 mmol)於四氫呋喃(THF)(5 mL)中之冰冷的溶液，隨後在室溫下攪拌18小時。再用 LAH(2×1 mL，每兩小時一次)處理反應物，冷卻至0℃，依序用163 μL H2O、163 μL 15% NaOH水溶液及3×163 μL H2O緩慢淬滅。在室溫下攪拌混合物2小時，過濾，用EtOAc洗滌，隨後濃縮，得到氯化及脫氯之醇的混合物。將中間體溶解於甲醇(5.8 mL)中，用Et3N(0.325 mL，2.334 mmol)、甲酸(0.090 mL，2.334 mmol)、Pd/C(62.1 mg，0.058 mmol)處理，且在60℃下攪拌1小時。再用Pd/C(用小勺)處理反應物且在60℃下加熱隔夜。添加MeOH(2 mL)、Et3N(330uL)、Pd/C(69 mg)、甲酸(100 μL)，攪拌1小時，添加Pd/C(70 mg)且再攪拌1小時，直至無起始物質殘留。經由CeliteTM過濾混合物，用EtOAc、DCM及MeOH洗滌，隨後濃縮。用管柱層析法(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色油狀之(2,9-二甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)甲醇(170 mg，0.456 mmol，78%產率)。將中間體懸浮於二氯甲烷(DCM)(5.00 mL)中，用PCC(189 mg，0.875 mmol)處理且在室溫下攪拌2小時。混合物用DCM稀釋，經由CeliteTM過濾，用EtOAc洗滌，隨後濃縮。藉由管柱層析法(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色固體狀之2,9-二甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲醛(122.5 mg，0.331 mmol，56.7%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 10.01(s,1 H),7.50-7.40(m,2 H),7.06(ddd,J=2.2,6.0, 8.0 Hz,1 H),7.01(d,J=8.3 Hz,1 H),6.85(t,J=8.4 Hz,2 H),4.36-4.21(m,2 H),4.01(s,3 H),3.05(s,3 H),2.81-2.69(m,2 H),2.27-2.07(m,2 H),1.89(s,3 H)；LCMS(m/z)ES+=371(M+1)。
步驟H 2-(第三丁氧基)-2-(2,9-二甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸
依與實例1步驟I-K類似之方式製備標題化合物，得到淺米色固體(非對映異構體之1：1混合物)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.59-7.51(m,1 H),7.51-7.45(m,1 H),7.31-7.23(m,0.5 H),7.17-7.08(m,1 H),6.94-6.84(m,1.5 H),6.75(d,J=7.9 Hz,0.5 H),6.58(d,J=7.9 Hz,0.5 H),5.39-5.24(m,1 H),4.37-4.25(m,2 H),4.21-4.09(m,3 H),2.93-2.82(m,3 H),2.81-2.60(m,2 H),2.27-2.10(m,2 H),1.78(s,3 H),1.11(s,5 H),1.03(s,4 H)；LCMS(m/z)ES+=473(M+1)。
實例128 2-(第三丁氧基)-2-(9-環丙基-2-甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸
步驟A 2-胺基-1-環丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-甲腈
用迪恩斯脫克收集器使2-羥基環己酮二聚體(3 g，13.14 mmol)及環丙胺(1.821 mL，26.3 mmol)於甲苯(27 mL)中之 懸浮液回流(120-130℃)2.5小時。將反應物冷卻至室溫，並在100℃下逐滴添加至丙二腈(1.736 g，26.3 mmol)於甲苯(18 mL)中之溶液中。將反應物加熱至135℃，保持2.5小時，冷卻至室溫並濃縮。用管柱層析法(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈褐色固體狀之2-胺基-1-環丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-甲腈(3.39 g，16.84 mmol，64.1%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 4.23-4.07(m,2 H),2.78-2.66(m,1 H),2.53-2.45(m,2 H),2.45-2.36(m,2 H),1.84-1.64(m,4 H),1.06-0.98(m,2 H),0.94-0.84(m,2 H)；LCMS(m/z)ES+=202(M+1)。
步驟B 2-胺基-1-環丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
在室溫下，將2-胺基-1-環丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-甲腈(3 g，14.91 mmol)於乙酸酐(24 ml，254 mmol)中之溶液攪拌2.5小時。過濾沈澱物，用Ac2O洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氰基-1-環丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-2-基)乙醯胺(2.5948 g，10.66 mmol，71.5%產率)。濃縮濾液，用Et2O懸浮，攪拌並過濾，又得到呈淡褐色固體狀之產物(690 mg，2.84 mmol，19.03%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=7.22(br.s.,2 H),2.98-2.86(m,1 H),2.56(t,J=5.9 Hz,2 H),2.49(t,J=5.9 Hz,2 H),2.22(s,3 H),1.88-1.65(m,4 H),1.01-0.89(m,2 H),0.88-0.76(m,2 H)。
用H2SO4(13 ml，244 mmol)處理中間體(2.5948 g，10.66 mmol)於甲醇(39 mL)中之冰冷的懸浮液且在90℃下回流4小時。部分濃縮混合物，用水稀釋且用EtOAc萃取。丟棄有機層；依序用1N KOH及20% KOH水溶液鹼化水層直至pH 10，隨後用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈灰白色固體狀之2-胺基-1-環丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(2.2947 g，9.79 mmol，92%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ=5.24(br.s.,2 H),3.74(s,3 H),2.76-2.65(m,1 H),2.64-2.53(m,2 H),2.54-2.46(m,2 H),1.82-1.63(m,4 H),1.04-0.95(m,2 H),0.95-0.84(m,2 H)。
步驟C 9-環丙基-4-羥基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯
用3-乙氧基丁-2-烯酸乙酯(3.09 g，19.55 mmol)及pTsOH(0.093 g，0.489 mmol)處理2-胺基-1-環丙基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(2.29 g，9.77 mmol)於甲苯(46 mL)中之懸浮液，隨後使用迪恩斯脫克收集器加熱至回流 (135℃)，保持2.5小時。將混合物冷卻至室溫，用乙醇鈉(21 wt%之EtOH溶液)(4.38 mL，11.73 mmol)緩慢處理，且用迪恩斯脫克收集器在135℃下回流4小時。將反應物冷卻至室溫且濃縮。褐色殘餘物用水及1N HCl稀釋直至呈中性(pH為約6)，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到2.9568 g粗產物。水層仍含有一些產物。用1N HCl對其進行酸化，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到203 mg粗產物。合併兩份產物且用管柱層析法(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之9-環丙基-4-羥基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(1.3474 g，4.29 mmol，43.8%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 12.48(s,1 H),4.43(q,J=7.1 Hz,2 H),3.06(quin,J=5.4 Hz,1 H),2.94-2.85(m,2 H),2.85-2.70(m,5 H),1.96-1.75(m,4 H),1.45(t,J=7.1 Hz,3 H),1.11(d,4 H)；LCMS(m/z)ES+=315(M+1)。
步驟D 4-(8-氯-5-甲基 烷-6-基)-9-環丙基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯
用Et3N(0.906 ml，6.50 mmol)及Tf2O(0.805 ml，4.77 mmol)處理9-環丙基-4-羥基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(1.362 g，4.33 mmol)於二氯甲烷(DCM)(20 ml)中之冰冷混合物，隨後在0℃下攪拌90分鐘。濃縮混合物且用管柱層析法(0-50% EtOAc/己烷，120 g矽膠)純化，得到呈白色固體狀之9-環丙基-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(1.8341 g，4.11 mmol，95%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 4.39(q,J=7.2 Hz,2 H),3.17-2.98(m,1 H),2.90-2.78(m,4 H),2.75(s,3 H),1.99-1.88(m,2 H),1.88-1.76(m,2 H),1.40(t,J=7.2 Hz,3 H),1.22-1.07(m,4 H)；LCMS(m/z)ES+=447(M+1)。
用N2使9-環丙基-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(500 mg，1.120 mmol)、2-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.415 g，1.344 mmol)及Na2CO3(0.356 g，3.36 mmol)於1,4-二噁烷(8.8 ml)及水(2.2 ml)中之混合物脫氣5分鐘，用Pd(Ph3P)4(0.129 g，0.112 mmol)處理，用N2脫氣5分鐘，隨後加熱至90℃，保持2小時。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc萃取2次，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。用管柱層析法(0-40% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之4-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-9-環丙基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(510.8 mg，1.066 mmol，95%產率)。1H NMR (400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.00(s,1 H),4.33-4.23(m,2 H),4.03(q,J=7.1 Hz,2 H),3.17-3.06(m,1 H),2.80(t,J=5.9 Hz,2 H),2.74-2.61(m,5 H),2.17-2.06(m,2 H),1.91-1.70(m,7 H),1.65-1.57(m,2 H),1.20-1.06(m,4 H),0.98(t,J=7.1 Hz,3 H)；LCMS(m/z)ES+=479(M+1)。
步驟E 9-環丙基-2-甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲醛
用LAH(1M THF溶液)(2.179 mL，2.179 mmol)緩慢處理4-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-9-環丙基-2-甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(348 mg，0.726 mmol)於四氫呋喃(THF)(7 mL)中之冰冷的溶液，隨後在室溫下攪拌18小時。LCMS指示氯化及脫氯產物之混合物。繼續添加LAH(在1天內總計11 mL)直至所有氯均減少。將反應物冷卻至0℃，依序用501 μL H2O、501 μL 15% NaOH水溶液及3×501 μL H2O緩慢處理。在室溫下攪拌混合物1小時，過濾，用EtOAc洗滌，隨後濃縮，得到呈米色固體狀之粗醇。將中間體懸浮於二氯甲烷(DCM)(7.00 mL)中，用PCC(235 mg，1.090 mmol)處理且在室溫下攪拌4.5小 時。再用PCC(108 mg)、CeliteTM(350 mg)、DCM(3 mL)處理混合物，且攪拌過週末。經由短CeliteTM墊過濾混合物，用大量EtOAc洗滌，隨後濃縮。用管柱層析法(0-70% EtOAc/己烷)純化，得到呈灰白色粉末狀之9-環丙基-2-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲醛(112.5 mg，0.281 mmol，38.7%產率)，LCMS(m/z)ES+=401(M+1)，NMR混合。
步驟F 2-(第三丁氧基)-2-(9-環丙基-2-甲基-4-(5-甲基 烷-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸
依與實例1步驟I-K類似之方式製備標題化合物，但在步驟J中2-(第三丁氧基)-2-(9-環丙基-2-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸甲酯不經純化即使用。在步驟K中純化，得到呈白色固體狀之2-(第三丁氧基)-2-(9-環丙基-2-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸(22 mg，0.043 mmol，63.1%產率)。HPLC指示為非對映異構體之約2：3的混合物。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.21(d,J=8.4 Hz,0.5 H),6.89-6.68(m,1.5 H),5.28-5.13(m,1 H), 4.32-4.14(m,2 H),3.45-3.27(m,1 H),2.88(br.s.,3 H),2.83-2.56(m,4 H),2.23-2.02(m,2 H),2.00-1.15(m,13 H),1.09(s,5 H),1.01(s,4 H)；LCMS(m/z)ES+=503(M+1)。
實例129及130 (2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2,9-二甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸
步驟A 4-羥基-2,9-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯
依與實例128步驟A-C類似之方式製備標題化合物，但在步驟A中使用甲胺(2M於THF中)，且在步驟B中使用3當量Ac2O之THF溶液。在步驟C中純化，得到呈黃色固體狀之4-羥基-2,9-二甲基-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-甲酸乙酯(1.86 g，6.45 mmol，44.8%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 12.55(s,1 H),4.44(q,J=7.2 Hz,2 H),3.65(s,3 H),2.90(t,J=6.0 Hz,2 H),2.80(s,3 H),2.65(t,J=6.0 Hz,2 H),1.97-1.88(m,2 H),1.88-1.78(m,2 H),1.45(t,3 H)；LCMS(m/z)ES+=289(M+1)。
步驟B (2S)-2-(第三丁氧基)-2-(2,9-二甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸
依與實例87步驟D-K及M類似之方式製備標題化合物，但在步驟K中使用5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪，在用管柱層析法(EtOAc/己烷梯度)純化後得到P及M滯轉異構體。在微波中於120℃下水解酯中間體40分鐘且藉由逆相HPLC(20-100% MeCN/H2O-0.1% TFA)純化，得到標題化合物之TFA鹽。
實例129
米色固體狀之(2S)(P)-2-(第三丁氧基)-2-(2,9-二甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸三氟乙酸鹽(9.8 mg，0.016 mmol，82%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 6.93-6.86(m,1 H),6.86-6.79(m,1 H),5.36(s,1 H),4.35(t,J=4.1 Hz,2 H),3.87(s,3 H),3.60(d,J=3.0 Hz,2 H),2.87(s,3 H),2.78-2.53(m,2 H),2.04-1.59(m,8 H),1.44(d,J=8.2 Hz,1 H),1.04(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=478(M+1)。
實例130
米色固體狀之(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(2,9-二甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸三氟乙酸鹽(40.7 mg，0.067 mmol，61.4%產率)：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 6.78(d,J=8.2 Hz,1 H),6.49(d,J=8.3 Hz,1 H),5.21(s,1 H),4.35(t,J=4.3 Hz,2 H),3.88(s,3 H),3.67-3.51(m,2 H),2.88(s,3 H),2.72-2.58(m,2 H),1.89-1.77(m,2 H),1.78-1.67(m,5 H),1.66-1.48(m,2 H),1.16-1.03(m,9 H)；LCMS(m/z)ES+=478(M+1)。
實例131 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基 烷-6-基)-1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸三氟乙酸鹽
依與實例104類似之方式製備標題化合物，但在步驟C中 以N-甲基吡咯啶酮為起始物質，且在步驟N中使用2-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼。藉由逆相HPLC純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物：1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 7.13(d,J=3.5 Hz,1 H),6.71(d,J=10.7 Hz,1 H),6.11(d,J=3.4 Hz,1 H),5.19(s,1 H),4.32(t,J=5.1 Hz,2 H),4.07(s,3 H),2.97(s,3 H),2.82-2.60(m,2 H),2.26-2.06(m,2 H),1.75(s,3 H),1.13(s,9 H)；LCMS(m/z)ES+=441(M+1)。
實例132 (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-((R)-8-氟-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
步驟A 4-溴-6-氟-3-甲基-2-硝基苯酚
在-10℃下向4-溴-2-氟-5-甲基苯酚(1.26 g，6.15 mmol) 於乙酸(4 mL)及氯仿(2 mL)中之溶液中添加濃硝酸(0.392 mL，6.15 mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時，隨後在50℃下攪拌20分鐘(約50%所需產物)。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，隨後用水及飽和鹽水洗滌。分離有機層，經無水硫酸鎂乾燥，濃縮且在矽膠上(0-15%乙酸乙酯/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之4-溴-6-氟-3-甲基-2-硝基苯酚(0.69 g，2.76 mmol，44.9%產率)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)d=7.57(d,1 H),2.54(d,J=1.2 Hz,3 H)；LC/MS(m/z)ES-：247.96(M-1)。
步驟B 2-胺基-4-溴-6-氟-3-甲基苯酚
用氮氣吹掃4-溴-6-氟-3-甲基-2-硝基苯酚(0.69 g，2.76 mmol)於甲醇(10 mL)中之混合物，用10%鉑/碳(0.027 g，0.014 mmol)處理，隨後在氫氣(50 psi)下攪拌隔夜。經由Celite過濾混合物(用甲醇及二氯甲烷洗滌)且濃縮濾液，得到呈淡褐色固體狀之2-胺基-4-溴-6-氟-3-甲基苯酚(647 mg)，不經進一步純化即直接使用。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)d=6.68(d,J=10.0 Hz,1 H),2.11(s,3 H)；LC/MS(m/z)ES+=219.98(M+1)。
步驟C 6-溴-8-氟-5-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
藉由逐滴添加2-溴乙醯溴(0.320 mL，3.67 mmol)來處理2-胺基-4-溴-6-氟-3-甲基苯酚(647 mg)及碳酸鉀(1.526 g，11.04 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(10 mL)中之冰冷的懸浮液。在環境溫度下攪拌混合物2小時。用水(10 mL+10 mL)緩慢處理混合物，隨後傾入水(50 mL)中且攪拌，形成懸浮液，使其通過精細玻璃料且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之粗產物。用冷異丙醇洗滌固體且真空乾燥，得到呈淡褐色固體狀之6-溴-8-氟-5-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(510 mg)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)d=7.83(br.s.,1 H),7.10(d,J=9.6 Hz,1 H),4.65(s,2 H),2.30(s,3 H)。LC/MS(m/z)ES+=259.99(M+1)。
步驟D 6-溴-8-氟-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
用甲硼烷之1M THF溶液(2.94 mL，2.94 mmol)(1.5 eq)處理6-溴-8-氟-5-甲基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(510 mg，1.961 mmol)於四氫呋喃(THF)(8 mL)中之冰冷混合物，隨後在環境溫度下攪拌150分鐘。將混合物冷卻至0℃，隨後用1N NaOH(5 mL×10)緩慢淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取，用1N NaOH洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且隨後濃縮，得到呈淡褐色固體狀之6-溴-8-氟-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(450 mg)，不經進一步純化即使用。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)d=6.77(d,J=10.1 Hz,1 H),4.28-4.25(m,2 H),3.77(br.s.,1 H),3.52(m,2 H),2.16(s,3 H)；LC/MS(m/z)ES+=245.99(M+1)。
步驟E 8-氟-5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
用氮氣使6-溴-8-氟-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(450 mg，1.829 mmol)、乙酸鉀(0.542 g，5.52 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(0.701 g，2.76 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(5 mL)中之混合物脫氣。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.068 g，0.083 mmol)，隨後將燒瓶浸入90℃油浴中且加熱1小時。將混合物冷卻至環境溫度，用水稀釋，隨後用乙酸乙酯萃取。合 併之萃取液用水洗滌2次，隨後鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。在矽膠上(0-50%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之8-氟-5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(304 mg，1.037 mmol，經4個步驟之產率為37.6%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)d=6.98(d,J=11.5 Hz,1 H),4.32-4.29(m,2 H),3.67(br.s.,1 H),3.52-3.49(m,2 H),2.29(s,3 H),1.33(s,12 H)；LC/MS(m/z)ES+=294.17(M+1)。
步驟F (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-((R)-8-氟-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
向(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-碘-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(97.8 mg，0.185 mmol)於DMF(2.7 mL)中之溶液中添加8-氟-5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(59.7 mg，0.204 mmol)、碳酸鉀(77 mg，0.555 mmol)及水(0.3 mL)。使混合物脫氣5分鐘，隨後添 加Pd(PPh3)4(32.1 mg，0.028 mmol)且在氮氣氛圍下將混合物加熱至70℃，保持1小時。使混合物冷卻至環境溫度且添加水。在環境溫度下攪拌5分鐘後，用乙酸乙酯萃取混合物。乾燥(硫酸鈉)有機相，過濾並濃縮，且在矽膠上(ISCO EtOAc/己烷0-20%，隨後40%，在40%下溶離出產物)純化殘餘物，得到呈泡沫狀之標題化合物(93.9 mg，0.165 mmol)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)d=7.12-6.98(m,4 H),6.36(d,J=11.1 Hz,1 H),5.93(d,J=3.5 Hz,1 H),5.63-5.56(m,1 H),5.49-5.43(m,1 H),5.18(s,1 H),4.42-4.35(m,2 H),3.78(br.s.,1 H),3.62-3.57(m,5 H),2.79(s,3 H),1.70(s,3 H),1.13(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=568.42(M+1)。
步驟G (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-((R)-8-氟-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸
用氫氧化鋰(120 mg，5.01 mmol)處理(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-((R)-8-氟-5-甲基-3,4-二 氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(93.9 mg，0.165 mmol)於四氫呋喃/甲醇/水2：2：1(5 mL)中之溶液，且在70℃下加熱混合物，直至判斷反應完成。濃縮混合物；添加水，隨後用1N HCl調至pH 2。混合物用乙酸乙酯萃取且合併之萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由逆相HPLC純化殘餘物，得到呈褐色固體狀之標題化合物(78 mg，0.141 mmol，2個步驟之產率為76%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)d=7.12-7.05(m,2 H),7.04-6.96(m,2 H),6.41(d,J=11.1 Hz,1 H),5.98(d,J=3.1 Hz,1 H),5.54(s,2 H),5.25(s,1 H),4.37(t,J=4.1 Hz,2 H),3.58(d,J=3.5 Hz,2 H),2.72(s,3 H),1.79(s,3 H),1.12(s,9 H)；LC/MS(m/z)ES+=554.09(M+1)。
投藥及調配
在另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之式I、II或III化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式提供。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無機及有機酸及鹼製備之鹽。因此，在「化合物或其醫藥學上可接受之鹽」之上下文中「或」一詞應理解為指化合物或其醫藥學上可接受之鹽(二中選一)，或化合物及其醫藥學上可接受之鹽(組合)。
如本文中所用，術語「醫藥學上可接受」係指處於合理 醫學判斷之範疇內、適於與人類及動物之組織接觸使用而無過多毒性、刺激或其他問題或併發症的化合物、物質、組合物及劑型。熟練技術人員應瞭解，可製備式I、II或III化合物之醫藥學上可接受之鹽。該等醫藥學上可接受之鹽可在化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使純化之化合物以其游離酸或游離鹼形式分別單獨與適合的鹼或酸反應來製備。
本發明化合物之說明性醫藥學上可接受之鹽可由以下酸製備，包括(不限於)甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、硝酸(nitic)、抗壞血酸、葡糖醛酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、異檸檬酸、三氟乙酸、雙羥萘酸、丙酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸、草乙酸、油酸、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、菸鹼酸、苯乙酸、杏仁酸、恩波酸(雙羥萘酸)、甲烷磺酸、磷酸、膦酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羥基乙烷磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、水楊酸、環己基胺基磺酸、褐藻酸(algenic)、β-羥基丁酸、半乳糖二酸及半乳糖醛酸。較佳醫藥學上可接受之鹽包括鹽酸鹽及三氟乙酸鹽。
本發明化合物之說明性醫藥學上可接受之無機鹼鹽包括金屬離子。更佳金屬離子包括(但不限於)適宜鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及其他生理學上可接受之金屬離子。衍生自無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、 鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽且呈其常用價態。示範性鹼鹽包括鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。其他示範性鹼鹽包括銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。其他示範性鹼鹽包括例如氫氧化物、碳酸鹽、氫化物及烷醇鹽，包括NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH及第三丁醇鉀。
衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下各物之鹽：一級、二級及三級胺，部分地包括三甲基胺、二乙基胺、N,N'-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)(N-甲基還原葡糖胺)及普魯卡因；經取代胺，包括天然存在之經取代胺；環狀胺；四級銨陽離子；及鹼性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N-二苯甲基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺(hydrabamine)、異丙基胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可豆鹼、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺、緩血酸胺及其類似物。
所有上述鹽均可由熟習此項技術者利用習知方式由相應本發明化合物製備。舉例而言，本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或 鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水或有機溶劑或兩者之混合物中反應來製備；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為較佳的。鹽可自溶液沈澱且藉由過濾收集，或可藉由蒸發溶劑加以回收。鹽中之離子化程度可在完全離子化至幾乎非離子化間變化。適合鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418頁，其中僅關於適合鹽之清單的揭示內容以引用之方式併入本文中。
本發明化合物可呈未溶劑化形式及溶劑化形式存在。術語『溶劑合物』在本文中用於描述包含本發明化合物及一或多個醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。當該溶劑為水時，使用術語『水合物』。醫藥學上可接受之溶劑合物包括水合物及其他溶劑合物，其中結晶化之溶劑可經同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有一或多個不對稱碳原子之式I、II或III化合物可呈兩種或兩種以上立體異構體形式存在。在式I、II或III化合物含有烯基或伸烯基或環烷基之情形中，幾何順式/反式(或Z/E)異構體為可能的。在化合物含有例如酮基或肟基或芳族部分之情形中，可存在互變異構現象(tautomeric isomerism)(『互變異構現象(tautomerism)』)。其結果為單一化合物可展現一種以上類型之異構現象。
本發明主張之化合物的範疇內包括式I、II或III化合物之所有立體異構體、幾何異構體及互變異構形式，包括展現 一種以上類型異構現象之化合物，及其一或多者之混合物。亦包括酸加成鹽或鹼鹽，其中相對離子具有光學活性，例如D-乳酸鹽或L-離胺酸，或呈外消旋形式，例如DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。
順式/反式異構體可藉由熟習此項技術者所熟知之習知技術(例如層析法及分步結晶法)來分離。
用於個別對映異構體之製備/分離的習知技術包括自合適光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析法(HPLC)對外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)進行解析。
或者，外消旋物(或外消旋前驅體)可與適合的光學活性化合物(例如醇，或者在式I、II或III化合物含有酸性或鹼性部分之情形中諸如酒石酸或1-苯基乙胺之酸或鹼)反應。所得非對映異構體混合物可藉由層析法及/或分步結晶法來分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之方法使非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應純對映異構體。
可使用層析(通常HPLC)在樹脂上利用不對稱固定相且利用由含有0至50%異丙醇(通常2%至20%)及0至5%烷基胺(通常0.1%二乙胺)之烴(通常為庚烷或己烷)組成之移動相獲得呈對映異構性增濃形式之本發明之對掌性化合物(及其對掌性前驅體)。濃縮溶離液提供增濃之混合物。
可藉由熟習此項技術者已知之習知技術來分離立體異構體之混合物。[參見例如，「Stereochemistry of Organic Compounds」,E L Eliel(Wiley,New York,1994)。]
本發明包括所有醫藥學上可接受之經同位素標記之式I、II或III化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數但原子質量或質量數不同於自然界通常所見之原子質量或質量數的原子置換。
適於包括在本發明化合物中之同位素的實例包含氫的同位素，諸如2H及3H；碳的同位素，諸如11C、13C及14C；氯的同位素，諸如36Cl；氟的同位素，諸如18F；碘的同位素，諸如123I及125I；氮的同位素，諸如13N及15N；氧的同位素，諸如15O、17O及18O；磷的同位素，諸如32P；及硫的同位素，諸如35S。
某些經同位素標記之式I、II或III化合物，例如併入放射性同位素者，適用於藥物及/或受質組織分佈研究中。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)由於易於併入性及現成偵測手段而特別適用於此目的。
經諸如氘(亦即，2H)之較重同位素取代可能提供由較大代謝穩定性引起之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，且因此可能在一些情況下為較佳的。
一般可利用熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例及製備中所述類似的方法，使用適宜的經同位素標記之試劑替代先前所用的未經標記之試劑，來製備經同位素標記之式I、II或III化合物。
本發明化合物可作為前藥投與。因此，本身可具有極少或不具有藥理學活性的式I、II或III化合物之某些衍生物當投與至身體中或投與至身體上時，可例如藉由水解裂解而 轉化成具有所需活性之式I、II或III化合物。該等衍生物稱為『前藥』。
本文所述化學實體之投藥可經由用於類似效用之藥劑之任何接受的投藥模式實現，包括(但不限於)經口、舌下、皮下、靜脈內、鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌肉內、肺內、陰道內、直腸或眼內投與。在一些實施例中，使用經口或非經腸投藥。
醫藥組合物或調配物包括固體、半固體、液體及氣霧劑劑型，諸如錠劑、膠囊、散劑、液體、懸浮液、栓劑、氣霧劑或其類似劑型。投與之化學實體亦可為持續或控制釋放劑型，包括積存式注射液、滲透泵、丸劑、經皮(包括電輸送)貼片及其類似物，用於以預定速率長期及/或定時、脈衝投藥。在某些實施例中，組合物以適於單次投與精確劑量之單位劑型提供。
本文所述之化學實體可單獨投與，或更通常地與習知醫藥載劑、賦形劑或其類似物(例如甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂及其類似物)組合投與。必要時，醫藥組合物亦可含有微量無毒輔助性物質，諸如潤濕劑、乳化劑、增溶劑、pH緩衝劑及其類似物(例如乙酸鈉、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯及其類似物)。一般而言，視所欲投藥模式而定，醫藥組合物將含有以重量計約0.005%至95%，在某些實施例中約0.5%至 50%之化學實體。製備該等劑型之實際方法為熟習此項技術者已知的，或將為熟習此項技術者顯而易知；例如參見Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania。
在某些實施例中，該等組合物將呈丸劑或錠劑形式，且因此該組合物除活性成分外，亦將含有稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸氫鈣或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在另一固體劑型中，粉末、丸粒(marume)、溶液或懸浮液(例如於碳酸丙二酯、植物油或三酸甘油酯中)經囊封於明膠膠囊中。
醫藥學上可投與之液體組合物可例如藉由將至少一種化學實體及視情況選用之醫藥佐劑溶解、分散(等)於載劑(例如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇或其類似物)中形成溶液或懸浮液來製備。可注射物可以習知形式製備，呈液體溶液或懸浮液形式、乳液形式，或呈適於在注射前溶解或懸浮於液體中之固體形式。該等非經腸組合物中所含化學實體之百分比尤其取決於其特定性質，以及化學實體之活性及個體需求。然而，溶液中可採用0.01%至10%之活性成分百分比，且若組合物為隨後將經稀釋至上述百分比之固體，則該百分比將更高。在某些實施例中，組合物將在溶液中包含約0.2%至2%之活性劑。
本文所述化學實體之醫藥組合物亦可藉助於噴霧器以氣霧劑或溶液形式或藉助於吸入以微細粉末形式單獨或與惰性載劑(諸如乳糖)組合投與呼吸道。在此類情形中，醫藥組合物顆粒之直徑小於50微米，在某些實施例中小於10微米。
一般而言，所提供之化學實體將藉由投與用於類似效用之藥劑之任何接受的模式以治療有效量投與。化學實體(亦即，活性成分)之實際量將取決於多種因素，諸如欲治療之疾病的嚴重程度、個體之年齡及相關健康狀況、所用化學實體之效力、投藥途徑及形式以及其他因素。藥物可每天投與超過1次，諸如每天1次或2次。
本文所述化學實體之治療有效量可在每天每千克接受者體重約0.01至200 mg，諸如約0.01至100毫克/千克/天，例如約0.1至50毫克/千克/天的範圍內。因此，就對70 kg的人投藥而言，劑量範圍可為每天約7至3500 mg。
一般而言，化學實體將藉由以下任一種途徑呈醫藥組合物形式投與：經口、全身(例如，經皮、鼻內或藉由栓劑)或非經腸(例如，肌肉內、靜脈內或皮下)投藥。在某些實施例中，可使用依可根據病痛程度調整之習知每日劑量方案進行經口投藥。組合物可呈錠劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或任何其他適當組合物之形式。用於投與所提供之化學實體的另一方式為吸入。
調配物的選擇取決於各種因素，諸如藥物投與模式及藥 物之生物可用性。對於經吸入遞送，可將化學實體調配為液體溶液、懸浮液、氣霧劑推進劑或乾粉的形式，並裝載於適合的分配器中以便投藥。存在若干類型之醫藥吸入裝置-噴霧器吸入器、定劑量吸入器(MDI)及乾粉吸入器(DPI)。噴霧器裝置產生高速空氣流，其使得治療劑(以液體形式調配)呈霧狀噴射，該霧經載運至患者之呼吸道中。MDI通常為封裝有壓縮氣體之調配物。在致動時，該裝置利用壓縮氣體排出經量測量之治療劑，由此獲得投與設定量之藥劑的可靠方法。DPI分配呈易流動粉末形式的治療劑，該粉末可藉由該裝置分散於患者呼吸過程中的吸氣氣流中。為達成自由流動粉末，將治療劑與諸如乳糖之賦形劑一起調配。經量測量之治療劑係以膠囊形式儲存且利用各次致動進行分配。
近來，基於可藉由增加表面積(亦即，降低粒度)來增加生物可用性的原理，已開發出顯示不良生物可用性之藥物的醫藥組合物。舉例而言，美國專利第4,107,288號描述具有粒度在10 nm至1,000 nm範圍內之顆粒的醫藥調配物，其中活性材料支撐於大分子交聯基質上。美國專利第5,145,684號描述醫藥調配物之製造，其中在表面改質劑存在下，將原料藥粉碎成奈米顆粒(平均粒度400 nm)，隨後將其分散於液體介質中以得到顯示極高生物可用性的醫藥調配物。
該等組合物一般包含至少一種本文所述之化學實體與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的組合。可接受之賦形劑 為無毒的，有助於投藥，並且對該至少一種本文所述之化學實體的治療益處無不利影響。此類賦形劑可為任何固體、液體、半固體，或在氣霧劑組合物之情況下，可為熟習此項技術者通常可用的氣態賦形劑。
固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉及其類似物。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇，及各種油，包括石油、動物油、植物油或合成來源之油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。用於可注射溶液之液體載劑包括水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及二醇類。
可使用壓縮氣體分散呈氣霧劑形式的本文所述化學實體。適於此目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。其他適合之醫藥賦形劑及其調配物描述於Remington's Pharmaceutical Sciences,E.W.Martin編輯(Mack Publishing Company，第18版，1990)中。
組合物中化學實體之量可在熟習此項技術者所使用之全範圍內變化。通常，該組合物將含有以重量百分比(wt%)計佔總組合物之約0.01 wt%至99.99 wt%的至少一種本文所述化學實體，其餘為一或多種適合之醫藥賦形劑。在某些實施例中，該至少一種本文所述化學實體之含量為約1 wt%至80 wt%。下文描述含有至少一種本文所述化學實體之代表性醫藥組合物。
以下實例用於更完整地描述製備及使用上述發明之方式。應理解，此等實例不以任何方式用於限制本發明之真實範疇，而是出於說明性目的呈現。
生物實例 實例147 抗HIV活性 MT4分析
根據先前所述之方法，在HTLV-1轉型之細胞株MT-4中平行量測表1中本發明化合物之抗病毒HIV活性及細胞毒性值(Hazen等人，2007,In vitro antiviral activity of the novel,tyrosyl-based human immunodeficiency virus(HIV)type 1 protease inhibitor brecanavir(GW640385)in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV(Hazen等人，「In vitro antiviral activity of the novel,tyrosyl-based human immunodeficiency virus(HIV)type 1 protease inhibitor brecanavir(GW640385)in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV」,Antimicrob.Agents Chemother.2007,51：3147-3154；及Pauwels等人，「Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS virus」,J.of Virological Methods 1987,16：171-185)。
96小時後，藉由添加cell titer glo(Promega,Madison, Wis.)量測螢光素酶活性。相對於無化合物對照組繪製細胞保護資料之抑制百分比。在相同條件下，使用cell titer GloTM(Promega,Madison,Wis)測定化合物的細胞毒性。使用每一化合物之3-4倍連續稀釋液(濃度範圍橫跨>1000倍)，由10點劑量反應曲線測定IC50。
使用標準四參數邏輯斯蒂等式，將該等值針對化合物之莫耳濃度作圖：y=((Vmax*x^n)/(K^n+x^n))+Y2
其中：Y2=y最小值 n=斜率因子
Vmax=y最大值 x=化合物濃度[M]
K=EC50
當在MT4分析中進行測試時，發現表1中之某些化合物具有表2中所列之IC50值。
調配物實例
以下為含有式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的代表性醫藥調配物。
實例148 錠劑調配物
將以下成分充分混合並壓製成單刻痕錠劑。
實例149 膠囊調配物
將以下成分充分混合，並裝載於硬殼明膠膠囊中。
實例150 懸浮液調配物
混合以下成分以形成用於經口投與之懸浮液。
實例151 可注射調配物
混合以下成分以形成可注射調配物。
實例152 栓劑調配物
藉由混合化合物與Witepsol® H-15(飽和植物脂肪酸之三酸甘油酯；Riches-Nelson,Inc.,New York)來製備總重量為2.5 g的栓劑，且其具有以下組成：
儘管上文已參照一些實施例顯示並描述本發明，但熟習 此項技術者將容易瞭解，詳述之特定實驗僅為對本發明之說明。應瞭解，在不偏離本發明精神之情況下可進行各種修改。
舉例而言，出於構造申請專利範圍之目的，意欲下文陳述之請求項不應被視為在任何方面窄於其文字語言，且因此意欲本說明書中之示範性實施例不被曲解為請求項。因此，應瞭解，已藉助於說明而非對申請專利範圍範疇之限制來描述本發明。因此，本發明僅受以下申請專利範圍限制。本申請案中引用之所有出版物、公佈之專利、專利申請案、書本及雜誌文章各自以全文引用之方式併入本文中。

Claims (72)

  1. 一種包含式(I)結構之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為選自由以下組成之群之連接基：直接鍵、分支鏈或直鏈(C1-C6)伸烷基、-SO2-、-C(O)NH-及，其中該R9及該R10基團連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C3-C7)環烷基；R1係選自(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基；R2係選自由以下組成之群：-CO2R9、-C(O)R15、 R3係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、-OR10、-R10(R14)q、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基、呋喃基、二氧 戊環基、哌喃基、二氧雜環己烷基、二氧雜環己烯基、-O-(C3-C7)環烷基及-(C3-C7)環烷基(R10)；R4係選自由以下組成之群：(C5-C14)芳基、(C3-C7)環烷基、(C2-C9)雜環及(C2-C9)雜芳基，其中該雜環及該雜芳基各自包含1至3個選自S、N或O之雜原子，且其中各R4基團視情況經1至4個選自R11之取代基取代；R5、R6及R7獨立地選自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基、腈、(C3-C7)環烷基、-OR10(C5-C14)芳基、-OR10R14、-OR10(C5-C14)芳基、-OR10(C5-C14)芳基(R11)m、-OR9、-R10(Y)(R12)n、-OR10R17、-R10R17、-R17R15、-OR10(R14)q、-OR10(Y)、-OR10R18、-OSO2R15、-R15、-(C5-C14)芳基、-(Y)、-(Y)(R12)n、-C(O)(Y)、-C(O)R15、-R10(C5-C14)芳基、-R10R15及-(C5-C14)芳基R12，其中R5與R6連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C4-C7)環烷基、(C2-C9)雜環或(C5-C14)芳基環，或者當L為一鍵時，R6與R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C3-C7)雜環或(C3-C7)環烷基環；R9獨立地選自-H及(C1-C6)烷基；R10為(C1-C6)烷基；R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、丁氧羰基、側氧基、-R10OR10、鹵基、-R15、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-SO2R10、-C(O)R10、-C(O)R15及-R10R17； R14為鹵基；R15為-N(R16)2；R16獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、羥基、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)NHR10、-C(O)R18及-(C5-C14)芳基(R11)；R17為-OR9；R18為-CO2R9；Y獨立地選自(C2-C9)雜環或(C2-C9)雜芳基，各自具有1至3個選自S、N或O之雜原子；m為0或者選自1、2、3或4之整數；n為0或者選自1、2或3之整數；p為0或者選自1、2或3之整數；且q為選自1、2或3之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中L係選自由以下組成之群：一鍵、-C(O)NH-、-SO2-、亞甲基、伸乙基及，其中該R9及該R10基團連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成環丙基環。
  3. 如請求項1之化合物，其中L係選自由一鍵、亞甲基及伸乙基組成之群。
  4. 如請求項1之化合物，其中L為一鍵。
  5. 如請求項1之化合物，其中L為亞甲基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R1係選自由甲基、乙基及環丙基組成之群。
  7. 如請求項1之化合物，其中R1為甲基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R2係選自由以下組成之群：羧基、羥基醯胺、羥基甲基醯胺、甲磺醯基醯胺、
  9. 如請求項1之化合物，其中R2為羧基。
  10. 如請求項1之化合物，其中R3係選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、四氫呋喃基、氧雜環丁烷基、呋喃基、二氧戊環基、哌喃基、二氧雜環己烷基、二氧雜環己烯基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及甲基環丁氧基。
  11. 如請求項1之化合物，其中R3為丁氧基。
  12. 如請求項1之化合物，其中R3為第三丁氧基。
  13. 如請求項1之化合物，其中R4係選自由以下組成之群：(C5-C14)芳基、(C3-C7)環烷基、(C2-C9)雜環及(C2-C9)雜芳基，其中該雜環及該雜芳基各自包含1至3個選自S、N或O之雜原子。
  14. 如請求項1之化合物，其中R4係選自由以下組成之群： 苯基、二氫苯并哌喃基、二氫噁嗪基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡咯啶基、吡咯啉基、哌啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、二氫苯并二氧呯基、喹啉基、二氫苯并呋喃基、四氫異喹啉基、二氫苯并噁嗪基、二氫茚基、苯并噻唑基、環己烯基、呋喃基、吡唑基及四氫吡啶并喹啉基。
  15. 如請求項1之化合物，其中R4係選自苯基或二氫噁嗪。
  16. 如請求項1之化合物，其中R4為二氫噁嗪。
  17. 如請求項1之化合物，其中R4為苯基。
  18. 如請求項1之化合物，其中R4視情況經1至3個選自以下之基團取代：甲基、乙基、側氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、氟、氯、溴、三氟甲氧基、三氟甲基、甲磺醯基、二甲基醯胺、環己氧基、乙醯基及氟甲基。
  19. 如請求項1之化合物，其中R4視情況經1至3個選自以下之基團取代：甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲氧基、三氟甲基及乙醯基。
  20. 如請求項1之化合物，其中R4經1至2個選自甲基、氟、氯之基團取代。
  21. 如請求項1之化合物，其中R4經1至2個選自甲基及氟之基團取代。
  22. 如請求項1之化合物，其中R4經1至2個甲基取代。
  23. 如請求項1之化合物，其中R4經1個甲基取代。
  24. 如請求項1之化合物，其中R4經1或2個氟基取代。
  25. 如請求項1之化合物，其中R4經1至2個氯基取代。
  26. 如請求項1之化合物，其中R4經1至2個甲氧基取代。
  27. 如請求項1之化合物，其中R5、R6及R7獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基乙氧基、環丙基、環己基、氟苯基甲氧基、二氟苯基甲氧基、吡啶基甲氧基、三氟苯基甲氧基、氟吡啶基甲氧基、甲基吡啶基甲氧基、苯基、二甲基噁唑基甲氧基、噻吩基甲氧基、氟乙氧基、氯噻吩基甲氧基、甲基噻吩基甲氧基、羥基乙氧基、二甲基胺基乙氧基、二氟甲氧基、吡咯啶基乙氧基、嗎啉基乙氧基、羧基甲氧基、二甲基胺磺醯基氧基、三氟甲基、甲磺醯基苯基甲氧基、氯苯基甲氧基、嘧啶基甲氧基、三氟甲氧基苯基甲氧基、氯溴苯基胺基、哌啶基、哌啶基甲基、二側氧基硫嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基羰基、乙基醯胺、氟苯基、甲氧基苯基甲基、甲基吡啶基、苯基甲基、苯基乙基、腈、胺基羰基、胺基甲基、嗎啉基甲基、雙(吡啶基甲基)胺基甲基、戊基吡唑基、吡啶基甲基胺基甲基、乙醯胺基甲基、乙基脲基甲基、吡啶基、羧基甲醯胺基甲基、甲基磺醯胺基甲基、二甲基胺基苯基、二甲基胺基磺醯基胺基甲基、甲基吡咯基、甲基吡唑基、甲基呋喃基、呋喃基、二甲基吡唑基、吡唑基、甲氧基吡啶基及二甲基異噁唑基。
  28. 如請求項1之化合物，其中R7係選自由以下組成之群： -H、甲基、丁基、苯基、吡啶基、呋喃基、環丁基、環己基、哌啶基、四氫哌喃基、-OR9、-O(C5-C14)芳基及苯并間二氧雜環戊烯基。
  29. 如請求項1之化合物，其中R7經0至4個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、三氟烷基、三氟烷氧基、三唑基及丁氧羰基。
  30. 如請求項29之化合物，其中R7經0至4個選自由以下組成之群之取代基取代：氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基。
  31. 如請求項1之化合物，其中R7為苯基。
  32. 如請求項31之化合物，其中R7經1至3個氟基取代。
  33. 如請求項31之化合物，其中R7經2個氟基取代。
  34. 如請求項1之化合物，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子連接在一起形成(C4-C7)環烷基、(C2-C9)雜環或(C5-C14)芳基環。
  35. 如請求項1之化合物，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子連接在一起形成(C5-C14)芳基環。
  36. 如請求項1之化合物，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子連接在一起形成苯基環。
  37. 如請求項1之化合物，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子連接在一起形成(C4-C7)環烷基環。
  38. 如請求項1之化合物，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子連接在一起形成環己基環。
  39. 如請求項1之化合物，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原 子連接在一起形成(C2-C9)雜環。
  40. 如請求項1之化合物，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子連接在一起形成(C2-C9)雜環，其中該雜環包含1至3個選自S、N或O之雜原子。
  41. 如請求項1之化合物，其中當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C3-C7)雜環。
  42. 如請求項1之化合物，其中當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C3-C7)雜環，其中該雜環包含1個氮雜原子。
  43. 如請求項1之化合物，其中當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成吡咯啶基環。
  44. 如請求項1之化合物，其中R9獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及庚基。
  45. 如請求項1之化合物，其中R9獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及庚基。
  46. 如請求項1之化合物，其中R9為甲基。
  47. 如請求項1之化合物，其中R9為-H。
  48. 如請求項1之化合物，其中R10獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及庚基。
  49. 如請求項1之化合物，其中R10獨立地選自由甲基組成之群。
  50. 如請求項1之化合物，其中R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、側氧基、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺醯基、-C(O)甲基、-C(O)R15及甲基甲氧基。
  51. 如請求項1之化合物，其中R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、甲氧基、氯及氟。
  52. 如請求項1之化合物，其中R11、R12及R13獨立地為-H或甲基。
  53. 如請求項1之化合物，其中R16獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、羥基、甲磺醯基、-SO2N(甲基)2、-C(O)NH甲基及-C(O)R18。
  54. 一種包含式(I)結構之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為選自由以下組成之群之連接基：直接鍵、分支鏈或直鏈(C1-C6)伸烷基、-SO2-及-C(O)NH-；R1係選自(C1-C6)烷基或(C3-C14)環烷基；R2係選自由以下組成之群：-CO2R9、-C(O)R15、 R3係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、-OR10及-(C3-C7)環烷基(R10)；R4係選自由以下組成之群：(C5-C14)芳基、(C3-C7)環烷基、(C2-C9)雜環及(C2-C9)雜芳基，其中該雜環及該雜芳基各自包含1至3個選自S、N及O之雜原子，且其中各R4基團視情況經1至4個選自R11之取代基取代；R5、R6及R7獨立地選自-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基、腈、(C3-C7)環烷基、-OR10(C5-C14)芳基、-OR10R14、-OR10(C5-C14)芳基(R11)m、-R10(Y)(R12)n、-OR10R17、-R10R17、-R17R15、-OR10(R14)q、-OR10(Y)、-OR10R18、-OSO2R15、-R15、-(C5-C14)芳基、-(Y)、-(Y)(R12)n、-C(O)(Y)、-C(O)R15、-R10(C5-C14)芳基、-R10R15及-(C5-C14)芳基R15，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C5-C14)芳基，或者當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C3-C7)雜環；R9獨立地選自-H及(C1-C6)烷基；R10為(C1-C6)烷基； R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、側氧基、鹵基、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-SO2R10、-C(O)R10、-C(O)R15及-R10R17；R14為鹵基；R15為-N(R16)2；R16獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、羥基、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)NHR10、-C(O)R18及-(C5-C14)芳基(R11)；R17為-OR9；R18為-CO2R9；Y獨立地選自(C2-C9)雜環或(C2-C9)雜芳基，各自具有1至3個選自S、N及O之雜原子；m為0或者選自1、2、3或4之整數；n為0或者選自1、2或3之整數；p為0或者選自1、2或3之整數；且q為選自1、2或3之整數。
  55. 一種包含式(I)結構之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L為選自由以下組成之群之連接基：直接鍵、分支鏈或直鏈(C1-C6)伸烷基、-SO2-及-C(O)NH-；R1係選自(C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基；R2係選自由以下組成之群：-CO2R9、-C(O)R15、 R3係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、-OR10及-(Z)R10；R4係選自由以下組成之群：-NR9(X)、四氫吡啶并喹啉基、 其中以虛線圓指示之X、Y、Z、XY、XZ及ZZ環如下文所定義，且其中該等XY、XZ、ZZ環各自一起形成包含 所指示環之雙環稠合環系統，且其中該等X、Y及Z個別環各自形成包含所指示環之單環；R5、R6及R7獨立地選自由以下組成之群：-H、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基、腈、(C3-C7)環烷基、-OR10(X)、-OR10R14、-OR10(X)(R11)m、-R10(Y)(R12)n、-OR10R17、-R10R17、-R17R15、-OR10(R14)q、-OR10(Y)、-OR10R18、-OSO2R15、-R15、-(X)、-(Y)、-(Y)(R12)n、-C(O)(Y)、-C(O)R15、-R10(X)、-R10R15及-(X)R15；其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C5-C14)芳基，或者當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C3-C7)雜環；R9獨立地選自由H及(C1-C6)烷基組成之群；R10為(C1-C6)烷基；R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、側氧基、鹵基、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-SO2R10、-C(O)R10、-C(O)R15及-R10R17；R14為鹵基；R15為-N(R16)2；R16獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、羥基、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)NHR10、-C(O)R18及-(X)(R11)；R17為-OR9；R18為-CO2R9； X為(C5-C14)芳基；Y獨立地選自(C2-C9)雜環或(C2-C9)雜芳基，各自具有1至3個選自S、N及O之雜原子；Z為(C3-C7)環烷基；m為0或者選自1、2、3或4之整數；n為0或者選自1、2或3之整數；p為0或者選自1、2或3之整數；且q為選自1、2或3之整數。
  56. 一種包含式(I)結構之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為選自由以下組成之群之連接基：直接鍵、分支鏈或直鏈(C1-C6)伸烷基、-SO2-及-C(O)NH-；R1係選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基；R2係選自由以下組成之群：-CO2R9、-C(O)R15、 R3係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、-OR10及-(C3-C7)環烷基R10；R4係選自由以下組成之群： R5、R6及R7獨立地選自-H、-OH、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、鹵基、腈、(C3-C7)環烷基、-OR10(X)、-OR10R14、-OR10(X)(R11)m、-R10(Y)(R12)n、-OR10R17、-R10R17、-R17R15、-OR10(R14)q、-OR10(Y)、-OR10R18、-OSO2R15、-R15、-(X)、-(Y)、-(Y)(R12)n、-C(O)(Y)、-C(O)R15、-R10(X)、-R10R15及-(X)R15；其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C5-C14)芳基或(C3-C7)環烷基，或者當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成(C5-C14)芳基或(C3-C7)環烷基；R9獨立地選自由-H及(C1-C6)烷基組成之群；R10為(C1-C6)烷基；R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、側氧基、鹵基、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-SO2R10、-C(O)R10、-C(O)R15及-R10R17；R14為鹵基；R15為-N(R16)2；R16獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、羥基、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)NHR10、-C(O)R18及-(X)(R11)；R17為-OR9；R18為-CO2R9；X為(C5-C14)芳基；Y獨立地選自(C2-C9)雜環或(C2-C9)雜芳基，各自具有1 至3個選自S、N及O之雜原子；m為0或者選自1、2、3或4之整數；n為0或者選自1、2或3之整數；且q為選自1、2或3之整數。
  57. 一種包含式(II)結構之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為選自由以下組成之群之連接基：直接鍵、亞甲基、-SO2-及-C(O)NH-；X為苯基；R4係選自由以下組成之群：苯基、二氫苯并哌喃基、二氫噁嗪基、萘基、吡啶基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、二氫苯并二氧呯基、喹啉基、二氫苯并呋喃基、四氫異喹啉基、二氫苯并噁嗪基、二氫茚基、苯并噻唑基、呋喃基、吡唑基及四氫吡啶并喹啉基；R5、R6及R7獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲 氧基乙氧基、氟苯基甲氧基、二氟苯基甲氧基、吡啶基甲氧基、三氟苯基甲氧基、氟吡啶基甲氧基、甲基吡啶基甲氧基、苯基、二甲基噁唑基甲氧基、噻吩基甲氧基、氟乙氧基、氯噻吩基甲氧基、甲基噻吩基甲氧基、羥基乙氧基、二甲基胺基乙氧基、二氟甲氧基、吡咯啶基乙氧基、嗎啉基乙氧基、羧基甲氧基、二甲基胺磺醯基氧基、三氟甲基、甲磺醯基苯基甲氧基、氯苯基甲氧基、嘧啶基甲氧基、三氟甲氧基苯基甲氧基、氯溴苯基胺基、哌啶基、哌啶基甲基、二側氧基硫嗎啉基、嗎啉基、嗎啉基羰基、乙基醯胺、氟苯基、二氟苯基、甲氧基苯基甲基、甲基吡啶基、苯基甲基、苯基乙基、腈、胺基羰基、胺基甲基、嗎啉基甲基、雙(吡啶基甲基)胺基甲基、戊基吡唑基、吡啶基甲基胺基甲基、乙醯胺基甲基、乙基脲基甲基、吡啶基、羧基甲醯胺基甲基、甲基磺醯胺基甲基、二甲基胺基苯基、二甲基胺基磺醯基胺基甲基、甲基吡咯基、甲基吡唑基、甲基呋喃基、呋喃基、二甲基吡唑基、吡唑基、甲氧基吡啶基及二甲基異噁唑基；其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成苯基環或環己基環，或者當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成苯基或環己基環；R9獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及庚基；R10係選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、丙基、 異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及庚基；R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、側氧基、氯、氟、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺醯基、-C(O)甲基、-C(O)R15及甲基甲氧基；R14係選自由以下組成之群：氯、氟及溴；R15為-N(R16)2；R16獨立地選自由以下組成之群：-H、甲基、乙基、羥基、甲磺醯基、-SO2N(甲基)2、-C(O)NH甲基、-C(O)R18及-(X)(R11)；R17為-OR9；且R18為-CO2R9。
  58. 一種包含式(III)結構之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：L為選自由以下組成之群之連接基：直接鍵、分支鏈或直鏈(C1-C6)伸烷基、-SO2-及-C(O)NH-；R1係選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基及(C3-C7)環烷基； R2係選自由以下組成之群：-CO2R9、-C(O)R15、 R3係選自由以下組成之群：(C1-C6)烷基、-OR10及-(C3-C7)環烷基R10；R4係選自由以下組成之群： R5、R6及R7獨立地選自-H、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基、腈、(C3-C7)環烷基、-OR10(X)、-OR10R14、-OR10(X)(R11)m、-R10(Y)(R12)n、-OR10R17、-R10R17、-R17R15、-OR10(R14)q、-OR10(Y)、-OR10R18、-OSO2R15、-R15、-(X)、-(Y)、-(Y)(R12)n、-C(O)(Y)、-C(O)R15、-R10(X)、-R10R15、-(X)(R14)q及-(X)R15，其中R5及R6連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成具有以下結構之環基團：，或其中當L為一鍵時，R6及R7連同其所鍵結之碳原子可視情況連接在一起形成具有以下結構之環基團：；R9獨立地選自由-H及(C1-C6)烷基組成之群；R10為(C1-C6)烷基；R11、R12及R13獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、側氧基、鹵基、-R10(R14)q、-OR10(R14)q、-SO2R10、-C(O)R10、-C(O)R15及-R10R17；R14為鹵基；R15為-N(R16)2；R16獨立地選自由以下組成之群：-H、(C1-C6)烷基、 羥基、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-C(O)NHR10、-C(O)R18及-(X)(R11)；R17為-OR9；R18為-CO2R9；X為(C5-C14)芳基；Y獨立地選自(C2-C9)雜環或(C2-C9)雜芳基，各自具有1至3個選自S、N及O之雜原子；m為0或者選自1、2、3或4之整數；n為0或者選自1、2或3之整數；q為選自1、2或3之整數；且r為0或者選自1、2或3之整數。
  59. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,5-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,5-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(3,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(3,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(3,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氯-3-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， (S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(1-苯甲基-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(5-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-3-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(2,4,6-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， 2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(4-氟-3-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1-(3,4,5-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2,5-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， 2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(4-氟苯乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(1-苯甲基-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1-(2,4,6-三氟苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(3-氟-4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟-6-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(6-氯-2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2,6-二氯苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2,6-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-6-氟-3-甲基苯甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， 2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(5-氟-2-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-6-氟苯甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2,5-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1-(3-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(3-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(對甲苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(環己基甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， 2-(第三丁氧基)-2-(1-((1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)-4-(烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-6-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(環丁基甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-2-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-[1-環己基-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-1-((1R,4R)-4-甲基環己基)-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-1-新戊基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氯苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,5-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(1-(2-(苯甲氧基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，2-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-((R)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(1-(4-氟苯基)環丙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-((S)-1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(R)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(烷-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲 苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氯-4-氟苯甲基)-4-(4-氯苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-4-(2-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-4-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(2-氟-4-甲基苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯-2-甲基苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S(M))-2-(第三丁氧基)-2-(4-(8-氯-5-甲基烷-6-基)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基) 乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(P)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(2,4-二甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(7-氟烷-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1,6-二甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(2M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(2-氟-4-甲基苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(2M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(5-氯-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲 基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(第三丁氧基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-((R)-1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(環己-1-烯-1-基)-1-(3,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2-氟-6-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-2-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-(3,3-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(3,4-二氟苯甲基)-4-((M)-2,3-二氫哌喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟-2-甲基苯甲基)-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸， (2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-(4,5-二甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(2,9-二甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸，2-(第三丁氧基)-2-(9-環丙基-2-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸，(2S)(P)-2-(第三丁氧基)-2-(2,9-二甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(2,9-二甲基-4-(5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-環丙基-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-環丙基-6-甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-甲基-4-(對甲苯基)-7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡-3-基)乙酸，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-3,6-二甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(9-(4-氟苯甲基)-2-甲基-4-(對甲 苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(9-(4-氟苯甲基)-2-甲基-4-(對甲苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(4-氟苯甲基)-4-(4-氟苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-氯-9-(4-氟苯甲基)-2-甲基-4-(對甲苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(2-(第三丁基)-1-(4-氟苯甲基)-6-甲基-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)-2-(第三丁氧基)-2-(1,6-二甲基-4-(5-甲基烷-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(S)-2-(第三丁氧基)-2-(6-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-4-(對甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(4-(8-氟-5-甲基烷-6-基)-1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，及(2S)(M)-2-(第三丁氧基)-2-(1-(2,3-二氟苯甲基)-4-((R)-8-氟-5-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸，及其醫藥學上可接受之鹽。
  60. 如請求項59之化合物，其中該化合物係呈其外消旋形式且未呈個別異構體形式。
  61. 如請求項1至60中任一項之化合物，其中該化合物呈鹽形式。
  62. 如請求項61之化合物，其中該化合物呈三氟乙酸鹽形式。
  63. 一種具有以下結構之化合物， ，及其醫藥學上可接受之鹽。
  64. 如請求項63之化合物，其中該化合物呈三氟乙酸鹽形式。
  65. 一種具有以下結構之化合物， ，及其醫藥學上可接受之鹽。
  66. 如請求項65之化合物，其中該化合物呈三氟乙酸鹽形式。
  67. 一種如請求項1至66中任一項之化合物或鹽的用途，其 用於製造用於治療人類病毒感染之藥物。
  68. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之如請求項1至66中任一項之化合物。
  69. 一種如請求項1至66中任一項之化合物的用途，其用於製造供預防或治療哺乳動物至少部分由反轉錄病毒家族中的病毒介導之病毒感染之藥物，其中該哺乳動物已經診斷患有該病毒感染或具有發展該病毒感染之風險。
  70. 如請求項69之用途，其中該病毒為HIV病毒。
  71. 如請求項70之用途，其中該藥物係與治療有效量之一或多種針對HIV病毒的活性劑組合使用，或進一步包含治療有效量之一或多種針對HIV病毒的活性劑。
  72. 如請求項71之用途，其中該針對該HIV病毒之活性劑係選自由以下組成之群：核苷酸反轉錄酶抑制劑；非核苷酸反轉錄酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；進入、附著及融合抑制劑；整合酶抑制劑；成熟抑制劑；CXCR4抑制劑；及CCR5抑制劑。
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