ES2624984T3 - Derivados de ácido 2-(pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(t-butoxi)-acético como inhibidores de la replicación del VIH para el tratamiento del SIDA - Google Patents
Derivados de ácido 2-(pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(t-butoxi)-acético como inhibidores de la replicación del VIH para el tratamiento del SIDA Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que comprende la estructura de Fórmula (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: L se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(O)NH-, -SO2-, metileno, etileno, y en la que los grupos R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden opcionalmente unirse juntos para formar un anillo ciclopropilo; R1 se selecciona entre alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7); R2 es carboxilo; R3 es terc-butoxi; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrooxazina, naftalenilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, dihidrobenzodioxepinilo, quinolinilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidroindenilo, benzotiazolilo, ciclohexenilo, furanilo, pirazolilo y tetrahidropiridoquinolinilo, y está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre metilo, etilo, oxo, metoxi, etoxi, propoxi, metoximetilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometoxi, trifluorometilo, metilsulfonilo, dimetilamida, ciclohexiloxi, acetilo y fluorometilo; R5, R6, y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, butilo, hidroxilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, metoxietoxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fluorofenilmetoxi, difluorofenilmetoxi, piridinilmetoxi, trifluorofenilmetoxi, fluoropiridinilmetoxi, metilpiridinilmetoxi, fenilo, dimetiloxazolilmetoxi, tiofenilmetoxi, fluoroetoxi, clorotiofenilmetoxi, metiltiofenilmetoxi, hidroxietoxi, dimetilaminoetoxi, difluorometoxi, pirrolidiniletoxi, morfoliniletoxi, carboxilmetoxi, dimetilsulfamoiloxi, trifluorometilo, metilsulfonilfenilmetoxi, clorofenilmetoxi, pirimidinilmetoxi, trifluorometoxifenilmetoxi, clorobromofenilamino, piperidinilo, piperidinilmetilo, dioxotiomorfolinilo, morfolinilo, morfolinilcarbonilo, etilamida, fluorofenilo, metoxifenilmetilo, metilpiridinilo, fenilmetilo, feniletilo, nitrilo, aminocarbonilo, aminometilo, morfolinilmetilo, bis(piridinilmetil)aminometilo, pentilpirazolilo, piridinilmetilaminometilo, acetamidometilo, etilureidometilo, piridinilo, carboxiformamidometilo, metilsulfonamidometilo, dimetilaminofenilo, dimetilaminosulfonilaminometilo, metilpirrolilo, metilpirazolilo, metilfuranilo, furanilo, dimetilpirazolilo, pirazolilo metoxipiridinilo y dimetilisoxazolilo, y en la que R7 está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, triazolilo y butoxicarbonilo; R9 se selecciona independientemente entre -H y alquilo (C1-C6); y R10 es alquilo (C1-C6).
Description
el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicarbonilo" se refiere al grupo (aril)-(alquil)-O-C(O)-. En un término, tal como "-C(Rx)2", debe entenderse que los dos grupos Rx pueden ser iguales, o pueden ser diferentes si Rx se define como que tienen más de una identidad posible. Además, se dibujan determinados sustituyentes como -RxRy, en el que "-" indica un enlace adyacente a la molécula parental y Ry es la porción terminal de la funcionalidad. De forma análoga, se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos flúor). Tales patrones de sustitución no admisibles son bien conocidos por los expertos en la materia.
De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I:
10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: L se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, -C(O)NH-, -SO2-, metileno, etileno, y
en la que los grupos R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden opcionalmente unirse juntos para formar un anillo ciclopropilo;
15 R1 se selecciona entre alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7); R2 es carboxilo; R3 es terc-butoxi; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, dihidrobenzopiranilo, dihidrooxazina, naftalenilo, piridinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, dihidrobenzodioxepinilo, quinolinilo,
20 dihidrobenzofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidroindenilo, benzotiazolilo, ciclohexenilo, furanilo, pirazolilo y tetrahidropiridoquinolinilo, y está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados entre metilo, etilo, oxo, metoxi, etoxi, propoxi, metoximetilo, flúor, cloro, bromo, trifluorometoxi, trifluorometilo, metilsulfonilo, dimetilamida, ciclohexiloxi, acetilo y fluorometilo; R5, R6, y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, butilo,
25 hidroxilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, metoxietoxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fluorofenilmetoxi, difluorofenilmetoxi, piridinilmetoxi, trifluorofenilmetoxi, fluoropiridinilmetoxi, metilpiridinilmetoxi, fenilo, dimetiloxazolilmetoxi, tiofenilmetoxi, fluoroetoxi, clorotiofenilmetoxi, metiltiofenilmetoxi, hidroxietoxi, dimetilaminoetoxi, difluorometoxi, pirrolidiniletoxi, morfoliniletoxi, carboxilmetoxi, dimetilsulfamoiloxi, trifluorometilo, metilsulfonilfenilmetoxi, clorofenilmetoxi, pirimidinilmetoxi, trifluorometoxifenilmetoxi,
30 clorobromofenilamino, piperidinilo, piperidinilmetilo, dioxotiomorfolinilo, morfolinilo, morfolinilcarbonilo, etilamida, fluorofenilo, metoxifenilmetilo, metilpiridinilo, fenilmetilo, feniletilo, nitrilo, aminocarbonilo, aminometilo, morfolinilmetilo, bis(piridinilmetil)aminometilo, pentilpirazolilo, piridinilmetilaminometilo, acetamidometilo, etilureidometilo, piridinilo, carboxiformamidometilo, metilsulfonamidometilo, dimetilaminofenilo, dimetilaminosulfonilaminometilo, metilpirrolilo, metilpirazolilo, metilfuranilo, furanilo, dimetilpirazolilo, pirazolilo
35 metoxipiridinilo y dimetilisoxazolilo, y en la que R7 está sustituido con cero a cuatro sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, triazolilo y butoxicarbonilo; R9 se selecciona independientemente entre -H y alquilo (C1-C6); y R10 es alquilo (C1-C6).
40 De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, en la que L se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, metileno y etileno.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, en la que L es un enlace.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, en el que R9 es metilo.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, en la que R9 es -H.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I, en la que R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en metilo.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:
ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,5-difluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,5-difluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-4-(p-tolil)-1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-4-(p-tolil)-1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-4-(p-tolil)-1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(3-fluoro-4-metilbencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-cloro-4-fluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(1-(4-fluorofenil)etil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-6-metil-4-(p-tolil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-cloro-3-fluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(1-bencil-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(terc-butoxi)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(5-cloro-2-fluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,3-difluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(3-cloro-2-fluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-cloro-2-fluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,4-difluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluoro-3-metilbencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-4-(p-tolil)-1-(2,4,6-trifluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(4-fluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(4-fluoro-3-metilbencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-cloro-4-fluorobencil)-4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1-(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2,5-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2,3-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(3-fluoro-4-metilbencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,4-difluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,4-difluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(4-metoxibencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2-fluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(3-cloro-2-fluorobencil)-4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(4-fluorofenetil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(1-bencil-4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(terc-butoxi)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1-(2,4,6-trifluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,3-difluoro-6-metoxibencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-cloro-4-fluorobencil)-4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-cloro-4-fluorobencil)-4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(6-cloro-2,3-difluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2,6-diclorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2,6-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(4-metoxi-3-(trifluorometil)bencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-cloro-6-fluoro-3-metilbencil)-4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il}acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(5-fluoro-2-metilbencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2-fluoro-6-metoxibencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-cloro-6-fluorobencil)-4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2,3-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2,5-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1-(3-(trifluorometoxi)bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(3-metoxibencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(tercbutoxi)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-4-(p-tolil)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(ciclohexilmetil)-6-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)metil)-4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluoro-2-metilbencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(1-(3,4-difluorofenil)etil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(1-(3,4-difluorofenil)etil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-[1-ciclohexil-6-metil-4-(4-metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-1-((1R,4R)-4-metilciclohexil)-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-metoxietil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-1-neopentil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-clorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,5-difluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(1-(4-fluorofenil)ciclopropil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2,3-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-fluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-cloro-4-fluorobencil)-4-(4-clorofenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(4-fluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-4-(2-fluorofenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-4-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(2-fluoro-4-metilfenil)-1-(4-fluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(4-fluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(8-cloro-5-metilcroman-6-il)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-4-(5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (2S(M))-2-(terc-butoxi)-2-(4-(8-cloro-5-metilcroman-6-il)-1-(2,3-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,3-difluorobencil)-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido (2S)(P)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-4-(5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4-(2,4-dimetilfenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]iridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4-(4-metoxi-3-metilfenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,3-difluorobencil)-6-metil-4-(5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4-(7-fluorocroman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1,6-dimetil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4-(4-metoxi-2-metilfenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido (2S)(2M)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(5-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4-(2-fluoro-4-metilfenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido (2S)(2M)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(5-cloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1-(3,4-difluorobencil)6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(4-(benzo[d]thiazol-6-il)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(tercbutoxi)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,3-difluorobencil)-6-metil-4-(5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-1-(2,3-difluorobencil)-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(ciclohex-1-en-1-il)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-fluoro-6-metoxibencil)-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluoro-2-metilbencil)-6-metil-4-(5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-metil-1 H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluoro-2-metilbencil)-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,3-difluorobencil)-4-(4,5-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-6metil-2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-cydopropil-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-ciclopropil-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(2-metil-4-(p-tolil)-7,8-dihidro-6H-pirido[3,2-b]pirrolizin-3-il)acético, ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(1-(4-fluorofenil)etil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-3,6-dimetil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-(4-fluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-4-(4-fluorofenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(2-(terc-butil)-1-(4-fluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(1,6-dimetil-4-(5-metilcroman-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-1,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético y ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,3-difluorobencil)-4-((R)-8-fluoro-5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético,
y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto como se define en la Tabla 1 o la Tabla 2, en la que el compuesto está en su forma racémica y no como isómero individual.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto como se define en la Fórmula I, o cualquiera de las Tablas 1 o 2, en la que el compuesto está en la forma de una sal.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto como se define en la Fórmula I, o cualquiera de las Tablas 1 o 2, en la que el compuesto está en la forma de una sal del ácido trifluoroacético.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, se proporciona un compuesto que tiene la estructura:
farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en la Fórmula I.
En una realización, la formulación farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I o una sal del mismo es una formulación adaptada para administración parenteral. En otra realización, la formulación es una formulación parenteral de acción prolongada. En una realización adicional, la formulación es una formulación de nano partículas.
Los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos, u otros derivados farmacéuticamente aceptables, pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Los compuestos de la presente invención y cualquier otro agente o agentes farmacéuticamente activos pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administración puede suceder de manera simultánea o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades de los compuestos de la presente invención y el otro u otros agentes farmacéuticamente activos y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de la presente invención y las sales, solvatos u otros derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos con otros agentes de tratamiento pueden estar en combinación por administración concomitantemente en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas separadas que incluyen cada uno de los compuestos. Como alternativa, la combinación puede administrarse por separado de una manera secuencial en la que se administra primero un agente de tratamiento y el otro segundo o viceversa. Dicha administración secuencial puede ser próxima temporalmente o remota temporalmente. Las cantidades del compuesto o compuestos de la Fórmula I o sales de los mismos y el otro u otros agentes farmacéuticamente activos y los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el fin de conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Como tal, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más agentes útiles en la prevención o tratamiento del VIH.
Ejemplos de tales agentes incluyen:
Inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa tales como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxilo, fozivudina, todoxilo, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, y agentes similares; inhibidores no nucleótidos de la transcriptasa inversa (que incluyen un agente que tiene actividad antioxidación, tal como immunocal, oltipraz, etc.) tal como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, y agentes similares; inhibidores de la proteasa tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, y agentes similares; entrada, res de unión y de fusión, tales como enfuvirtida (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS806, BMS-663068 y BMS-626529, 5-Helix y agentes similares; inhibidores de la integrasa, tales como raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744 y agentes similares; inhibidores de la maduración, tales como PA-344 y PA-457, y agentes similares; y inhibidores de CXCR4 y/o CCR5, tales como vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc (UK 427.857), TAK449, así como los divulgados en los documentos WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740 y PCT/US03/39732, y agentes similares.
El ámbito de las combinaciones de compuestos de esta invención con agentes VIH no se limita a los mencionados anteriormente, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento del VIH. Tal como se observa, en tales combinaciones los compuestos de la presente invención y otros agentes del VIH pueden administrarse por separado o conjuntamente. Además, un agente puede ser anterior, concurrente o posterior a la administración de otro agente o agentes.
La presente invención puede usarse en combinación con uno o más agentes útiles como potenciadores farmacológicos así como con o sin compuestos adicionales para la prevención o tratamiento del VIH. Ejemplos de tales potenciadores farmacológicos (o refuerzos farmacocinéticos) incluyen, pero sin limitación, ritonavir, GS-9350 y SPI-452.
Ritonavir es ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-methyetil)-1-1[2-(1-metiletil)-4-thiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)2,4,7,12-tetraazatridecan-13-óico, 5-tiazolilmetil éster, [5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)] y está disponible de Abbott Laboratories de Abbott park, Illinois, como Norvir. Ritonavir es un inhibidor de la proteasa del VIH indicado con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH. El ritonavir también inhibe el metabolismo del fármaco mediado por P450, así como el sistema de transporte de células de la P-glicoproteína (Pgp), dando lugar de este modo a concentraciones aumentadas de compuesto activo dentro del organismo.
GS-9350 es un compuesto que está siendo desarrollado por Gilead Sciences de Foster City California como un potenciador farmacológico.
SPI-452 es un compuesto que está siendo desarrollado por Sequoia Pharmaceuticals de Gaithersburg, Maryland,
Tabla 1
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 1
-
imagen13 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-6-metil-4(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 2
-
imagen14 ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-6-metil4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 3
-
imagen15 ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-(3,4difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 4
-
imagen16 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-4(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 5
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-6-metil4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 6
-
imagen17 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,5-difluorobencil)-6-metil4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 7
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,5-difluorobencil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 8
-
imagen18 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-4-(p-tolil)-1-(3,4,5- trifluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 9
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-4-(p-tolil)-1-(3,4,5trifluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 10
-
imagen19 ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-4-(p-tolil)-1-(3,4,5trifluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 11
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(3,4difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 12
-
imagen20 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(3-fluoro-4-metilbencil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 13
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-cloro-4-fluorobencil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 14
-
imagen21 ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(1-((R)-1-(4fluorofenil)etil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético
- 14.5
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(1-(4-fluorofenil)etil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 15
-
imagen22 ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-((R)-1-(4fluorofenil)etil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético
- 16
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-cloro-3-fluorobencil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 17
- ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 18
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 19
-
imagen23 ácido 2-(1-bencil-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)-2-(terc-butoxi)acético
- 20
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(5-cloro-2-fluorobencil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 21
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,3-difluorobencil)-6-metil4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 22
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(3-cloro-2-fluorobencil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 23
-
imagen24 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-cloro-2-fluorobencil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 24
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,4-difluorobencil)-6-metil4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 25
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluoro-3-metilbencil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 26
-
imagen25 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-4-(p-tolil)-1-(2,4,6- trifluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 27
-
imagen26 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(4fluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 28
- ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(3,4difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 29
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(3,4difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 30
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(4-fluoro-3metilbencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 31
-
imagen27 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-cloro-4-fluorobencil)-4(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 32
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1(3,4,5-trifluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 33
-
imagen28 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2,5difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 34
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2,3difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 35
-
imagen29 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(3-fluoro-4metilbencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 36
- ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,4-difluorobencil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 37
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,4-difluorobencil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 38
-
imagen30 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(4metoxibencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 39
-
imagen31 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2fluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 40
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(3-cloro-2-fluorobencil)-4(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 41
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1-((5(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 42
-
imagen32 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(4fluorofenetil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 43
- ácido 2-(1-bencil-4-(croman-6-il)-6-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(terc-butoxi)acético
- 44
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1(2,4,6-trifluorobencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 45
-
imagen33 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(3-fluoro-4metoxibencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 46
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,3-difluoro-6metoxibencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético
- 47
- ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-cloro-4-fluorobencil)4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 48
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-cloro-4-fluorobencil)4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 49
-
imagen34 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(6-cloro-2,3-difluorobencil)6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 50
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2,6diclorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 51
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2,6difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 52
-
imagen35 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(4-metoxi3-(trifluorometil)bencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 53
-
imagen36 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-chbro-6-fluoro-3metilbencil)-4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético
- 54
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(5-fluoro-2metilbencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 55
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2-fluoro-6metoxibencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 56
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-cloro-6-fluorobencil)-4(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 57
-
imagen37 ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2,3difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 58
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2,5difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 59
-
imagen38 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2-fluoro-4(trifluorometil)bencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-il)acético
- 60
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1-(3(trifluorometoxi)bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 61
-
imagen39 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(3metoxibencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 62
- ácido 2-(1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-4-(croman6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-(tercbutoxi)acético
- 63
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-4-(p-tolil)-1-(4(trifluorometil)bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 64
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1-(4(trifluorometoxi)bencil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 65
-
imagen40 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1(ciclohexilmetil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 66
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-((1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)metil)-4-(croman-6-il)-6metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 67
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluoro-3(trifluorometil)bencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético
- 68
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluoro-2-metilbencil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 69
-
imagen41 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(1-(3,4difluorofenil)etil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 70
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(1-(3,4difluorofenil)etil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 71
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-[1-ciclohexil-6-metil-4-(4- metilfenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]acético
- 72
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-1-((1R, 4R)-4metilciclohexil)-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 73
-
imagen42 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-metoxietil)-6-metil-4-(ptolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 74
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-1-neopentil-4-(p-tolil)1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 75
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-clorobencil)-6-metil-4-(ptolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 76
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,5-difluorobencil)-6-metil4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 77
-
imagen43 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-((R)-1-(4fluorofenil)etil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 78
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(1-(4fluorofenil)ciclopropil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-il)acético
- 79
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-((S)-1-(4fluorofenil)etil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 80
-
imagen44 ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-((S)-1(4-fluorofenil)etil)-6-metil-1H-pirrob[2,3-b]piridin-5il)acético
- 81
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-((S)-1(4-fluorofenil)etil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 82
-
imagen45 ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(2,3difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 83
-
imagen46 ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4difluorobencil)-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 84
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-fluorobencil)-6-metil4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 85
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-cloro-4-fluorobencil)4-(4-clorofenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 86
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(4fluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 87
-
imagen47 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-4-(2fluorofenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético,
- 88
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-4-(4metoxi-3,5-dimetilfenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético
- 89
-
imagen48 ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(2-fluoro-4-metilfenil)-1-(4fluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 90
- ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-cloro-2-metilfenil)-1-(4fluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 91
-
imagen49 ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(8-cloro-5metilcroman-6-il)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 92
- ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4difluorobencil)-4-(8-fluoro-5-metilcroman-6-il)-6-metil1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 93
- ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4difluorobencil)-6-metil-4-(5-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 94
-
imagen50 ácido (2S(M))-2-(terc-butoxi)-2-(4-(8-cloro-5metilcroman-6-il)-1-(2,3-difluorobencil)-6-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 95
- ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,3difluorobencil)-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 96
- ácido (2S)(P)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)6-metil-4-(5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 97
-
imagen51 ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4difluorobencil)-4-(2,4-dimetilfenil)-6-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 98
-
imagen52 ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4(4-fluorofenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]iridin-5il)acético
- 99
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4(4-metoxi-3-metilfenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-il)acético
- 100(A) y 100(B)
- ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,3difluorobencil)-6-metil-4-(5-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 101
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1(3,4-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 102
-
imagen53 ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-cloro-3-fluorofenil)-1(3,4-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 103
- ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4difluorobencil)-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 104
- ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-4-(5metilcroman-6-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-il)acético
- 105
- ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4difluorobencil)-4-(7-fluorocroman-6-il)-6-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 106
-
imagen54 ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1,6-dimetil-4-(p-tolil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 107
-
imagen55 ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4difluorobencil)-4-(4-metoxi-2-metilfenil)-6-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 108
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético
- 109
-
imagen56 ácido (2S)(2M)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(5-cloro-3,4dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1-(3,4difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 110
-
imagen57 ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético
- 111
- ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4(2-fluoro-4-metilfenil)-6-metil-1H-pirrob[2,3-b]piridin5-il)acético
- 112
- ácido (2S)(2M)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(5-cloro-4-metil3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1-(3,4difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 113
- ácido (S)-2-(4-(benzo[d]thiazol-6-il)-1-(3,4difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2(terc-butoxi)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 114
-
imagen58 ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,3difluorobencil)-6-metil-4-(5-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético
- 115
- ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-((R)-1-(2,3difluorobencil)-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 116
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(ciclohex-1-en-1-il)-1(3,4-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 117
- ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2-fluoro-6metoxibencil)-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 118
-
imagen59 ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluoro-2metilbencil)-6-metil-4-(5-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 119
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-4(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-metil-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 120
- ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluoro-2metilbencil)-6-metil-4-(5-metilcroman-6-il)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 121
- ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,3difluorobencil)-4-(4,5-dimetil-3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il)-6-metil-2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 122
-
imagen60 ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(8-fluoro-5metilcroman-6-il)-1,6-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-il)acético
- 123
- ácido (2S)(M)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,3difluorobencil)-4-((R)-8-fluoro-5-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-il)acético
Los compuestos de la Tabla 1 se sintetizaron de acuerdo con los Procedimientos Sintéticos, Esquemas Generales y los Ejemplos descritos a continuación.
En otras realizaciones adicionales, el compuesto o compuestos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se escoge entre los compuestos mostrados en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 124
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-ciclopropil-6-metil-4-(ptolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
(continuación) (continuación)
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 125
- ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-ciclopropil-6-metil-4-(5metilcroman-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 126
- ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(1-(4-fluorofenil)etil)-6metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 127
-
imagen61 ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-3,6-dimetil4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 128
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(4-clorofenil)-1-(4fluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- Compuesto n.º Ejemplo n.º
- Estructura Nombre
- 129
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluorobencil)-4-(4fluorofenil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 130
-
imagen62 ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(2-(terc-butil)-1-(4fluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
- 131
- ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-(1,6-dimetil-4-(5metilcroman-6-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
- 132
- ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-4(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
Los compuestos de la Tabla 2 pueden sintetizarse de acuerdo con los Procedimientos sintéticos, Esquemas Generales y los Ejemplos descritos a continuación. En determinadas realizaciones, el compuesto o compuestos de la presente invención, o una sal farmacéuticamente
Una solución de 4-metilbenzaldehído (0,981 ml, 8,32 mmol), acetoacetato de metilo (0,898 ml, 8,32 mmol), piperidina (0,041 ml, 0,416 mmol) y ácido acético (0,024 ml, 0,416 mmol) en benceno (12,5 ml) se sometió a reflujo con un aparato Dean Stark durante 1 día. La reacción se concentró; el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, 5 NaHCO3 sat., salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentraron. La purificación con cromatografía en columna proporcionó una mezcla 2:3 de isómeros E/Z de 2-(4-metilbencilideno)-3-oxobutanoato de metilo (1539,1 mg, 7,05 mmol, rendimiento del 84,7 %) en forma de un aceite de color amarillo: E = RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 7,67 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H) CLEM (m/z) ES+= 219 (M+1). Z = RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) d = 7,55 (s, 1 H), 7,33 (d, J =
10 8,2 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H); CLEM (m/z) ES+= 219 (M+1).
Etapa B
5-metil 2-amino-6-metil-4-(p-tolil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-etilo
Una mezcla de (E y Z) 2-(4-metilbencilideno)-3-oxobutanoato de metilo (887 mg, 4,06 mmol) 3,3-diaminoacrilato de
15 etilo, clorhidrato (677 mg, 4,06 mmol) y N-metilmorfolina (447 μl, 4,06 mmol) en Isopropanol (7682 µl) se sometió a reflujo durante toda una noche. Después, la reacción se concentró y se purificó con cromatografía en columna (EtOAc al 0-100 %/Hexano) para proporcionar 5-metil 2-amino-6-metil-4-(p-tolil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-etilo (1,1349 g, 3,44 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,90 (s a, 2 H), 5,64 (s, 1 H), 4,86
20 (s, 1 H), 4,07 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 1,23 (t, 3 H); CLEM (m/z) ES+= 331 (M+1).
Etapa C
5-metil 2-amino-6-metil-4-(p-tolil)piridin-3,5-dicarboxilato de 3-etilo
25 Una solución de 5-metil2-amino-6-metil-4-(p-tolil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato de 3-etilo (2 g, 6,05 mmol) en diclorometano (DCM) (30 ml) se trató con DDQ (1,374 g, 6,05 mmol) y se agitó a ta durante 1,5 horas. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con DCM. El filtrado se diluyó con NaHCO3 sat., se extrajo con DCM, se lavaron con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 5-metil 2-amino-6-metil-4(p-tolil)piridin-3,5-dicarboxilato de 3-etilo (1,9145 g, 5,83 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color
30 pardo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,08 - 7,00 (m, 2 H), 6,05 (s a, 2 H), 3,86 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,45 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 0,69 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); CLEM (m/z) ES+= 329 (M+1).
Etapa D
6-amino-5-(hidroximetil)-2-metil-4-(p-tolil)nicotinato de metilo
de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ = 7,78 - 7,69 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 3 H), 7,08 (s, 3 H), 7,05 - 6,98 (m, 1 H), 6,24 - 6,16 (m, 1 H), 5,43 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 0,99 (s, 9 H); CLEM (m/z) ES+= 499 (M+1).
Ejemplo 4
ácido 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético, Sal del ácido trifluoroacético
El compuesto del título se hizo de una manera similar como el Ejemplo 1 excepto que usó 2-(bromometil)piridina y se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN al 20-100 %/H2O-TFA al 0,1 %) para proporcionar un sólido de color 10 blanco: RMN 1 H (400 MHz, METANOL-d4): δ ppm 0,90 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 5,70-5,75 (m, 3H), 6,35 (d, 1 H), 7,20-7,65 (m, 8H); CLEM (m/z) ES+= 444 (M+1).
Ejemplo 5
ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
15 El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 1 a partir de 6-metil-4(p-tolil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de metilo y 4-(bromometil)-1,2-difluorobenceno y se aisló como un sólido de color blanco (28,2 mg, 23 %) después de HPLC de fase inversa: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,68 - 7,59 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,36 - 7,29 (m, 2 H), 7,16 - 6,95 (m, 4 H), 6,24 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 5,54 - 5,46 (m, 1 H), 5,44 - 5,36 (m, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 0,95 (s, 9 H); CL/EM (m/z) ES+
Ejemplo 6
ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(2,5-difluorobencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
Una suspensión de 6-metil-4-(p-tolil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de metilo (117 mg, 0,417 mmol) (Ejemplo 1, Etapa F) y trifenilfosfina (175 mg, 0,668 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (3960 µl) en N2 se trató con (S)-1-(4fluorofenil)etanol (84 µl, 0,668 mmol), se calentó a 65 ºC y se trató con DIAD (130 µl, 0,668 mmol). Después de 5 agitar durante 30 min, la reacción se enfrió a ta, después se concentró. La purificación con cromatografía en columna (EtOAc al 0-100 %/Hexano) proporcionó (1-(1-(4-fluorofenil)etil)-6-metil-4-(p-tolil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5carboxilato de R)-metilo (18,6 mg, 0,046 mmol, rendimiento del 11,07 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ = 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,32 - 7,18 (m, 4 H), 7,14 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,03 - 6,94 (m, 2 H), 6,40 - 6,28 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,88 (d, J = 7,2 Hz, 3 H);
10 CLEM (m/z) ES+= 403 (M+1).
Etapa B
ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
El compuesto del título se hizo de una manera similar como el Ejemplo 1, etapas H - K. La purificación por HPLC de
15 fase inversa (MeCN al 30-100 %/H2O-TFA al 0,1%, 12 min) proporcionó ambos enantiómeros, el R y el S. ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético (1,6 mg, 3,17 µmol, rendimiento del 10,32 %) en forma de sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ = 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,41 - 7,30 (m, 5 H), 7,10 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,08 - 7,01 (m, 2 H), 6,46 (c, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 2,81 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 1,85 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,94 (s, 9 H); CLEM
20 (m/z) ES+= 475 (M+1).
Ácido (S)-2-(terc-butoxi)-2-(1-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-6-metil-4-(p-tolil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético (2,4 mg, 4,65 μmol, rendimiento del 15,16 %) en forma de sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ = 7,65 - 7,56 (m, 1 H), 7,41 - 7,20 (m, 5 H), 7,14 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,03 - 6,94 (m, 2 H), 6,43 (c, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 2,78 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 1,91 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,95 (s, 9 H); CLEM (m/z)
Ejemplo 16
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 1 a partir del 6-metil-4(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de metilo y 1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,42 - 7,27 (m, 4 H), 7,11 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 6,94 - 6,76 (m, 2 H), 6,23 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 5,64 - 5,56 (m, 1 H), 5,55 - 5,44 (m, 2 H), 2,77 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 1,16 - 0,78 (s, 9 H); CL/EM (m/z) ES+ = 479,4 (M+1).
Ejemplo 25
ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluoro-3-metilbencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
Etapa A 10 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 11, Etapa A (que excluye la etapa de alquilación del Ejemplo 1, Etapa G) en forma de una espuma de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm = 9,44 - 9,32 (m, 1 H), 7,56 - 7,43 (m, 1 H), 7,42 - 7,34 (m, 1 H), 7,35 - 7,29 (m, 2 H),
15 7,22 - 7,17 (m, 1 H), 6,39 - 6,02 (m, 1 H), 5,49 - 5,24 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 2,71 (s, 3 H), 2,55 - 2,35 (m, 3 H), 0,92 (s, 9 H); CLEM (m/z) ES+= 367,34 (M+1).
Etapa B
2-(terc-butoxi)-2-(1-(4-fluoro-3-metilbencil)-6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato de metilo
20 Se disolvió 2-(terc-butoxi)-2-(6-metil-4-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato de metilo (15 mg, 0,036 mmol) en DMF (2 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió hidruro sódico (0,175 mmol, 7 mg, dispersión al 60 % en aceite) seguido de la adición gota a gota de 4-(bromometil)-1-fluoro-2-metilbenceno. La reacción se agitó a temperatura ambiente 15 minutos, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución en gradiente de acetato de etilo al 0-50 %/hexanos) para dar el compuesto
25 del título en forma de un aceite incoloro (17 mg, 85 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm = 7,52 - 7,46 (m, 1 H), 7,42 - 7,35 (m, 1 H), 7,34 - 7,26 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,11 (td, J = 2,3, 5,3 Hz, 1 H), 7,02 6,92 (m, 2 H), 6,15 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 5,44 - 5,39 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,74 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,26 (d, J = 1,4 Hz, 3 H), 1,67 (s, 1 H), 0,93 (s, 9 H); CLEM (m/z) ES+= 489 (M+1).
(8,99 g, 27,6 mmol) en metanol (180 ml) se calentó a 55 ºC y después se trató con TMSCHN2, solución 2,0 M en hexanos (27,6 ml, 55,2 mmol). La mezcla se calentó a 60 ºC durante varios minutos hasta que la CLEM y la TLC mostraron que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y después se inactivó con cloruro de amonio saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se
5 secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto en bruto (4,3 g, 13,34 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,34 (s a, 1 H), 7,28 - 7,21 (m, 2 H), 6,93 - 6,87 (m, 1 H), 6,48 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 4,30 - 4,25 (m, 2 H), 3,72 3,68 (m, 3 H), 2,90 - 2,83 (m, 2 H), 2,74 (s, 3 H), 2,12 - 2,05 (m, 2 H); CL/EM (m/z) ES+ = 323,24 (M+1).
Etapa F
10 4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído
Una mezcla enfriada con hielo de 4-(croman-6-il)-6-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carboxilato de metilo (519 mg, 90 %, 1,449 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (10 ml) se trató con LAH (4,35ml, 4,35 mmol) (2:00 pm) y la mezcla se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió agua (160 15 µl), después se agitó varios minutos. Después, se añadió NaOH al 15 % (160 µl) y se agitó varios minutos. Finalmente, se añadió agua (480 µl) y se agitó 5 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc, se filtró sobre Celite™ y el filtrado se concentró para proporcionar el (4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metanol en bruto que se usó sin purificación adicional: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 9,51 (s a, 1 H), 7,26 - 7,15 (m, 3 H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 4,31 - 4,26 (m, 2 H), 2,91 - 2,83 (m, 5 H), 2,13 - 2,07
20 (m, 2 H); CL/EM (m/z) ES+ = 295,26 (M+1).
Una mezcla de (4-(croman-6-il)-6-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)metanol en diclorometano (DCM) (10 ml) se trató con PCC (469 mg, 2,174 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se estimó completa mediante CLEM. La mezcla se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró. Se purificó la mitad del residuo sobre una columna corta de gel de sílice (7,5 gramos, hex al 0-100 %/EtOAc) para proporcionar el producto deseado
25 (159 mg, 0,544 mmol, 37,5 %) en forma de un sólido de color amarillo. El resto, 212 mg de aldehído en bruto, se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 10,12 (s, 1 H), 7,38 - 7,31 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 4,33 - 4,27 (m, 2 H), 2,99 (s a, 3 H), 2,88 (t, 2 H), 2,10 (quint., J = 5,7 Hz, 2 H); CL/EM (m/z) ES+ = 293,24 (M+1).
Etapa G
30 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato de metilo
Una mezcla enfriada con hielo de 4-(croman-6-il)-6-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-carbaldehído (159 mg, 0,544 mmol) en diclorometano (DCM) (5 ml) se trató con yoduro de cinc (347 mg, 1,088 mmol) y después cianuro de trimetilsililo (0,73 ml, 5,44 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos, se diluyó con DCM, se lavó con agua, y
35 después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar el producto de TMScianohidrina en bruto en forma de un residuo de color amarillo que se uso como tal.
Una mezcla del producto de TMS-cianohidrina en bruto en metanol (2,5 ml) se enfrió a 0 ºC y después se trató con ácido sulfúrico (1,28 ml, 23,99 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo (80 ºC) durante toda una noche. La mezcla se concentró y se añadió agua. La mezcla se neutralizó mediante 40 NaHCO3 saturado y después se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato
Una mezcla de 2-(4-(croman-6-il)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-hidroxiacetato de metilo (784 mg, 1,638 mmol) en acetato de t-butilo (36 ml) se trató con ácido perclórico (0,394 ml, 6,55 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se inactivó añadiendo NaOH al 15 % y después se 5 agitó durante 10 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo de color amarillo pálido: RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,30 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 7,23 - 7,06 (m, 3 H), 7,06 - 6,95 (m, 2 H), 6,90 (dd, 5,3, 8,4 Hz, 1 H), 6,20 (dd, J = 3,5, 10,0 Hz, 1 H), 5,52 - 5,34 (m, 3 H), 4,28 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,76 (d, J = 5,5 Hz, 3 H), 2,93 - 2,74 (m, 2 H), 2,71 (d, J = 2,7 Hz, 3 H), 2,15 - 1,96 (m, 2 H), 0,94 (d, J =
10 2,1 Hz, 9 H); CL/EM (m/z) ES+ = 535 (M+1).
Etapa F
ácido (R)-2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6il)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
Una mezcla de 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-1-(3,4-difluorobencil)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato de
15 metilo (598 mg, 1,119 mmol) e hidróxido de litio (268 mg, 11,19 mmol) en metanol (6,0 ml), tetrahidrofurano (THF) (6,00 ml) y agua (3,0 ml) se calentó a 70 ºC durante toda una noche. La mezcla se concentró y después se ajustó a pH 2 con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el producto racémico en forma de una espuma de color amarillo pálido. Además, el material se purificó para proporcionar un sólido de color amarillo pálido (278 mg)
20 después de HPLC preparativa usando una columna Whelk-O (250 mm x 20 mm D.I.; 5 µm) de Regis Technologies (Morton Grove, II, Estados Unidos). La fase móvil estaba compuesta de hexanos al 80 % que contenían ácido fórmico al 0,1 % (v/v) e isopropanol al 20 %, que funcionó a 20 ml/min, con colecciones activadas a 290 nm (Tr = 6,46 minutos): RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 10,04 (s a, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,26 - 7,18 (m, 1 H), 7,17 - 7,05 (m, 2 H), 7,05 - 6,96 (m, 2 H), 6,93 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz, 1 H), 6,31 - 6,18 (m, 1 H), 5,64 - 5,55 (m, 1 H), 5,53
25 5,29 (m, 2 H), 4,35 - 4,15 (m, 2 H), 3,00 - 2,77 (m, 2 H), 2,71 (s, 3 H), 2,17 - 1,93 (m, 2 H), 0,97 (s, 9 H); CL/EM (m/z) ES+ = 521 (M+1).
Ejemplo 29
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 27, Etapa H a partir de 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato de metilo y bromuro de 2-fluorobencilo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,50 - 7,42 (m, 1 H), 7,28 - 7,17 (m, 3 H), 7,15 - 7,06 (m, 3 H), 6,93 (dd, J = 5,1, 8,4 Hz, 1 H), 6,27 (dd, J = 3,5, 11,7 Hz, 1 H), 5,67 - 5,51 (m, 3 H), 4,32 - 4,25 (m, 2 H), 2,98 - 2,81 (m, 2 H), 2,76 (s, 3 H), 2,13 - 2,06 (m, 2 H), 1,02 - 0,91 (s, 9 H);CL/EM (m/z) ES+ =503,51 (M+1).
Ejemplo 40
ácido 2-(terc-butoxi)-2-(1-(3-cloro-2-fluorobencil)-4-(croman-6-il)-6-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acético
10 El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 27, Etapa H a partir de 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato de metilo y bromuro de 3-cloro-2fluorobencilo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,49 - 7,42 (m, 1 H), 7,38 - 7,31 (m, 1 H), 7,24 - 7,11 (m, 3 H), 7,06 - 7,00 (m, 1 H), 6,94 (dd, J = 4,5, 8,4 Hz, 1 H), 6,30 (dd, J = 3,5, 11,5 Hz, 1 H), 5,71 - 5,52 (m, 3 H), 4,33 4,26 (m, 2 H), 2,95 - 2,81 (m, 2 H), 2,76 (s, 3 H), 2,14 - 2,03 (m, 2 H), 1,01 - 0,91 (s, 9 H); CL/EM (m/z) ES+ = 537,4
Ejemplo 41
ácido 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5il)acético
20 El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el Ejemplo 27, Etapa H a partir de 2-(terc-butoxi)-2-(4-(croman-6-il)-6-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)acetato de metilo y bromuro de 5(trifluorometil)furan-2-ilo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 7,49 - 7,40 (m, 1 H), 7,24 - 7,17 (m, 2 H),
Estos valores se representan frente a las concentraciones de los compuestos molares utilizando la ecuación logística de cuatro parámetros estándar:
y = ((Vmax * x^n) / (K^n + x^n)) + Y2
en la que:
5 Y2 = mínimo y n = factor de pendiente Vmáx= máximo y x = concentración del compuesto [M] K = CE50
Cuando se probó en el ensayo MT4, se encontraron determinados compuestos de la Tabla 1 que ternían los valores de CI50 listados en la Tabla 2.
10 Tabla 2
- Compuesto número (de la Tabla 1)
- Ensayo VIH de MT4 CI50 (µM)
- 1
- 0,18
- 2
- 0,08
- 3
- 0,09
- 4
- 1,05
- 5
- 0,2
- 6
- 0,182
- 7
- 0,106
- 8
- 0,16
- 9
- 0,04
- 10
- 10
- 11
- 0,09
- 12
- 2,1
- 13
- 0,43
- 14
- 0,71
- 15
- 0,1
- 16
- 0,36
- 17
- 10
- 18
- 0,1
- 19
- 0,17
- 20
- 0,23
- 21
- 0,1
- 22
- 0,86
- 23
- 0,27
- 24
- 0,125
- 25
- 0,14
- 26
- 0,12
- 27
- 0,08
- 28
- 6,56
- 29
- 0,024
- 30
- 0,07
- 31
- 0,04
- 32
- 0,1
- 33
- 0,096
- 34
- 0,06
- 35
- 0,42
- 36
- 50
- 37
- 0,07
- 38
- 0,12
- 39
- 0,068
- 40
- 0,125
- 41
- 0,1
- 42
- 0,58
- 43
- 0,084
- 44
- 0,053
- 45
- 0,055
- 46
- 0,1
- 47
- 50
(continuación)
- Compuesto número (de la Tabla 1)
- Ensayo VIH de MT4 CI50 (µM)
- 48
- 0,03
- 49
- 0,123
- 50
- 0,035
- 51
- 0,09
- 52
- 0,37
- 53
- 0,055
- 54
- 0,045
- 55
- 0,021
- 56
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