[go: up one dir, main page]

RS57108B1 - Derivati izoindolina za upotrebu u lečenju virusne infekcije - Google Patents

Derivati izoindolina za upotrebu u lečenju virusne infekcije

Info

Publication number
RS57108B1
RS57108B1 RS20180469A RSP20180469A RS57108B1 RS 57108 B1 RS57108 B1 RS 57108B1 RS 20180469 A RS20180469 A RS 20180469A RS P20180469 A RSP20180469 A RS P20180469A RS 57108 B1 RS57108 B1 RS 57108B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
tert
butoxy
lcms
nmr
acetic acid
Prior art date
Application number
RS20180469A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Alvin Johns
Emile Johann Velthuisen
Jason Gordon Weatherhead
Lita Suwandi
David Temelkoff
Original Assignee
Viiv Healthcare Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viiv Healthcare Uk Ltd filed Critical Viiv Healthcare Uk Ltd
Publication of RS57108B1 publication Critical patent/RS57108B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na supstituisana jedinjenja izoindolina, farmaceutske kompozicije i njihove upotrebe za (i) inhibiciju replikacije HIV-a u subjektu inficiranom sa HIV-om, ili (ii) lečenje subjekta inficiranog sa HIV-om, primenom takvih jedinjenja.
OSNOVA PRONALASKA
[0002] Virus humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) dovodi do sticanje bolesti stečene imunodeficijencije (AIDS). Broj slučajeva HIV-a nastavlja da raste, i trenutno preko dvadeset i pet miliona individua širom sveta pati od tog virusa. Trenutno, dugotrajna supresija virusne replikacije sa antiretrovirusnim lekovima je jedina opcija za lečenje infekcije HIV-1. Zaista, Administracija za hranu i lekove SAD-a odobrila je dvadeset i pet lekova u šest različitih klasa inhibitora, za koje je pokazano da dosta povećavaju preživljavanje i kvalitet života pacijenata. Međutim, dodatne terapije su još uvek potrebne zbog neželjenih interakcija leklek; interakcija lek-hrana; nepoštovanja terapije; i otpornosti na lek zbog mutacije ciljnog mesta enzima.
[0003] Trenutno, skoro svi HIV pozitivni pacijenti su tretirani sa terapeutskim režimima kombinacija antiretrovirusnih lekova označenih terminom visoko aktivna antiretrovirusna terapija ("HAART"). Međutim, HAART terapije su često složene zbog toga što kombinacija različitih lekova mora biti primenjivana često svaki dan na pacijenta da bi se izbegla brza pojava varijanti HIV-1 otpornih na lek. Uprkos pozitivnom uticaju HAART na preživljanje pacijenta, otpornost na lek može još uvek da se javi. Pojava izolata HIV-1 otpornih na višestruke lekove ima ozbiljne kliničke posledice i mora biti supresirana sa novim režimom leka, poznatim kao terapija spasavanja.
[0004] Sadašnji vodiči preporučuju da terapija spasavanja obuhvata najmanje dva, i poželjno tri, potpuno aktivna leka. Tipično, terapije prve linije kombinuju tri do četiri leka koja ciljno deluju na virusne enzime reverznu transkriptazu i proteazu. Jedna opcija za terapiju spasavanja je primenjivati različite kombinacije lekova iz iste mehanističke klase koja ostaje aktivna protiv rezistentnih izolata. Međutim, opcije za ovaj pristup su često ograničene, kao rezistente mutacije koje često pružaju široku unakrsnu-rezistenciju na različite lekove u istoj klasi. Alternativne terapeutske strategije su nedavno postale dostupne sa razvojem inhibitora fuzije, ulaska i integraze. Međutim, rezistencija na sve tri nove klase lekova već je objavljena u laboratoriji i kod pacijenata. Produženi uspešni tretman pacijenata inficiranih sa HIV-1 antiretrovirusnim lekovima prema tome zahtevaće kontinuirani razvoj novih i poboljšanih lekova sa novim ciljnim mestima i mehanizmima delovanja.
[0005] Na primer, tokom poslednje decenije objavljeno je da inhibitori HIV-a ciljno deluju na interakciju protein-protein između HIV-1 integraze i faktora rasta poreklom iz epitela sočiva/p75 ("LEDGF"). LEDGF je ćelijski transkripcioni kofaktor HIV-1 integraze koji stimuliše virusnu ugradnju reverzno transkribovane virusne cDNK u genom ćelije domaćina vezivanjem preintegracionog kompleksa za hromatin. Zbog njene krucijalne uloge u ranim koracima replikacije HIV-a, interakcija između LEDGF i integraze predstavlja drugo privlačno ciljno mesto za terapiju lekom za HIV. Inhibitori replikacije HIV-a su otkriveni, na primer, u WO 2014/009794 i WO 2013/134142.
REZIME PRONALASKA
[0006] Ukratko, u jednom aspektu, predmetni pronalazak opisuje jedinjenja formule I:
gde:
R<1>je C1-6alkil;
R<2>je C5-14aril, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C2-9heterociklus ili C2-9heteroaril, pri čemu je svaka R<2>grupa izborno supstituisana sa jednim do četiri supstituenta izabranih od halo, C1-
6alkil, C1-6hetereoalkil ili C1-6alkilen ili C1-6hetereoalkilen pri čemu su navedeni C1-6alkilen ili C1-6hetereoalkilen vezani za susedne atome ugljenika na navedenom C5-14arilu, C3-7cikloalkilu, C3-7cikloalkenilu, C3-9heterociklusu ili C5-9heteroarilu tako da se formira fuzioni prsten;
L je veza, -CH2(CO)-, -C1-3alkilen-, -SO2-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)N-, -C(O)OCH2-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-, -SO2-NH- ili -CH2C(O)-;
R<3>je H, CN, C1-6alkil, C5-14aril, CH2C5-14aril, CH2C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil, C3-
7spirocikloalkil, C3-7cikloalkenil, C2-9heterociklus ili C2-9heteroaril, pri čemu je svaka R<3>grupa izborno supstituisana sa jednim do četiri supstituenta izabranih od halo, C1-6alkila, C2-
8premošćenog heterociklusa, C3-7cikloalkila, C1-3fluoroalkila, -OC1-6alkila, -C(O)R<4>, -C(O)NR<4>, -C(O)NHR<4>, C5-14arila, C1-6hetereoalkila, -B(OH)2, C2-9heterociklusa, C1-
6heteroarila, -C(O)OC1-6alkila ili dva supstituenta vezana za susedne atome mogu da se vežu zajedno tako da se formira fuzioni prsten i taj fuzioni prsten može izborno biti supstituisan sa R<4>;
R<4>je CN, halo, -OC1-6alkil, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C2-9heterociklus ili C5-14aril;
i pri čemu svaki heterociklus, heteroaril, heteroalkil i heteroalkilen sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana od S, N, B ili O.
[0007] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak opisuje farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I.
[0008] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak opisuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0009] U sledećem aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za lečenje virusne infekcije kod pacijenta posredovane najmanje delimično virusom u retrovirusnoj familiji virusa, koji sadrži primenu na navedenog pacijenta kompozicije koja sadrži jedinjenje formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima izvođenja, virusna infekcija je posredovana preko HIV virusa.
[0010] U sledećem aspektu, određeni primer izvođenja predmetnog pronalaska daje postupak za lečenje subjekta inficiranog sa HIV koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0011] U sledećem aspektu, određeni primer izvođenja predmetnog pronalaska daje postupak za inhibiciju napredovanja HIV infekcije kod subjekta koji je u riziku od infekcije sa HIV koji sadrži primenu na subjekta terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Ti i drugi primeri izvođenja su dalje opisani u tekstu koji sledi.
[0012] U skaldu sa drugim primerom izvođenja predmetnog pronalaska obezbeđen je postupak za prevenciju ili lečenje virusne infekcije kod sisara posredovane najmanje delimično preko virusa u retrovirusnoj familiji virusa, pri čemu taj postupak sadrži primenu na sisara, kome je postavljena dijagnoza navedene virusne infekcije ili koji je u riziku od razvoja navedene virusne infekcije, jedinjenja kao što je definisano u formuli I, pri čemu navedeni virus je HIV virus i dodatno sadrži primenu terapeutski efikasne količine jednog ili više sredstava aktivnih protiv HIV virusa, pri čemu je navedeno sredstvo aktivno protiv HIV virusa izabrano iz grupe koja se sastoji od nukleotidnih inhibitora reverzne transkriptaze; nenukleotidnih inhibitora reverzne transkriptaze; inhibitora proteaze; inhibitora ulaska, vezivanja i fuzije; inhibitora integraze; inhibitora sazrevanja; inhibitora CXCR4; i inhibitora CCR5.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0013] Poželjno R<1>je C1-6alkil. Najpoželjnije, R<1>je t-butil.
[0014] Poželjno R<2>je izborno supstituisani fenil. Najpoželjnije, R<2>je fenil supstituisan sa jednim do četiri supstituenata izabranih od fluora, metila, -CH2CH2CH2O- pri čemu je navedeni - CH2CH2CH2O- vezan za susedne atome ugljenika na navedenom fenilu tako da se formira bicikličan prsten ili - NHCH2CH2O- pri čemu navedeni -NHCH2CH2O- je vezan za susedne atome ugljenika na navedenom fenilu tako da se formira bicikličan prsten.
[0015] Poželjno R<3>je C1-6alkil, fenil, naftil, ciklopentil, cikloheksil, piridil ili tetrahidropiranil, od kojih je svaki izborno susptituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od halogena, C1-6alkila, -OC1-6alkila, C1-3fluoroalkila ili fenila.
[0016] Poželjno stereohemija na ugljeniku za koji je vezan OR<1>je kao što je prikazana u daljem tekstu.
[0017] "Farmaeutski prihvatljiva so" označava farmaceutski prihvatljive soli poreklom od različitih organskih i neorganskih protiv-jona koji su dobro poznati u stanju tehnike i obuhvataju, kao primer samo, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum i tetraalkilamonijum, i kada molekul sadrži baznu funkcionalnu grupu, soli organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, tartrat, mezilat, acetat, maleat i oksalat. Pogodne soli obuhvataju one opisane u P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002.
PRIMERI
[0018] Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti pripremljena pomoću različitih postupaka, uključujući dobro poznate standardne sintetičke postupke. Ilustrativni opšti sintetički postupci su navedeni u daljem tekstu i zatim su specifična jedinjenja prema pronalasku pripremljena u radnim primerima.
[0019] Sledeći primeri služe za potpunije opisivanje načina pripreme i upotrebe gore opisanog pronalaska. Razume se da ovi primeri ni na koji način ne služe za ograničenje pravog obima pronalaska, već radije su predstavljeni za ilustrativne svrhe. U primerima u daljem tekstu i sintetičkim šemama u daljem tekstu, sledeće skraćenice imaju sledeća značenja. Ako skraćenica nije definisana, ona ima svoje generalno prihvaćeno značenje.
aq. = vodeni
μL = mikrolitri
μM = mikromolarni
NMR = nuklearna magnetna rezonanca
boc = terc-butoksikarbonil
br = široki
Cbz = benziloksikarbonil
d = dublet
δ = hemijsko pomeranje
°C = stepeni celzijusa
DCM = dihlorometan
dd = dublet dubleta
DMEM = Dulbeco-ov modifikovani Eagle-ov medijum
DMF = N,N-dimetilformamid
DMSO = dimetilsulfoksid
EtOAc = etil acetat
g = gram
h ili hr = časovi
HCV = virus hepatitusa C
HPLC = tečna hromatografija visokog učinka
Hz = herc
IU = međunarodne jedinice
IC50= inhibitorna koncentracija na 50% inhibicije
J = kuplujuća konstanta (data u Hz osim ukoliko je drugačije naznačeno) m = multiplet
M = molarni
M+H<+>= pik matičnog masenog spektra plus H<+>
mg = miligram
min = minuti
mL = mililitar
mM = milimolarni
mmol = milimol
MS = maseni spektar
nm = nanomolarni
ppm = delovi na milion
q.s. = dovoljna količina
s = singlet
RT = sobna temperatura
sat. = zasićen
t = triplet
TFA = trifluorosirćetna kiselina
Z = benziloksikarbonil
Primer 1: 2-(terc-Butoksi)-2-(2-(4-fluorobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0020]
Korak 1: Metil 2-okso -4-(p-tolil)but-3-inoat
[0021]
[0022] Suspenzija Cul (0.1 ekv., 1.722 mmol, 0.328 g) u THF (40 mL) je tretirana sa Et3N (3 ekv., 51.7 mmol, 7.20 mL) i mešana je sve dok se nije formirao bezbojni rastvor. Zatim, dodati su 1-etinil-4-metilbenzen (1.0 ekv., 17.22 mmol, 2.183 mL) i metil-2-hloro-2-okso acetat (2.0 ekv., 34.4 mmol, 3.17 mL) i žuta reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine. Posle 18 časova, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (x3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo do braon čvrste supstance. Sirovi materijal je prečišćen preko hromatografije na koloni silika gela (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (2.32 g, 67% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.56 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). LCMS (ES+)(m/z): 203.15 (M+H).
Korak 2: Etil 2-hidroksi-4-(p-tolil)but-3-inoat
[0023]
[0024] Rastvor metil-2-okso -4-(p-tolil)but-3-inoata (1.0 ekv., 200 mg, 0.989 mmol) u etanolu (5 mL) tretiran je sa CeCl3·7H2O (1.25 ekv., 0.461 g, 1.23 mmol) i zatim je u porcijama dodavan NaBH4(0.5 ekv., 0.47945 mmol, 19 mg). Posle 15 min, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, ostatak je ugašen sa razblaženom HCl i ekstrahovan sa DCM (x3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen preko hromatografije na koloni (0-100% EtOAcheksani) da bi se dobilo narandžasto ulje. (122 mg, 57% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.32 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 5.03 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.07 (d, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.32 (t, 3H). LCMS (ES+)(m/z): 219.81 (M+H).
Korak 3: Benzil di(but-2-in-1-il)karbamat
[0025]
[0026] U suspenziju NaH (27.8 mmol, 1.11 g, 60% disperzija) u DMF (100 mL) dodat je 1-bromobut-2-in (27.1 mmol, 2.375 mL). Reakciona smeša je hlađena u ledenom kupatilu i rastvor benzil karbamata (13.23 mmol, 2.0 g) u DMF (10 mL) je dodavan ukapavanjem tokom 25 min. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine. Posle 15 min, reakciona smeša je sipana lagano prek leda. Smeša je ekstrahovana sa etrom (3x100 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O (4 x 100 mL), fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen preko hromatografije na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (1.94 g, 58% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.30 (m, 4H), 5.17 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 1.81 (s, 6H). LCMS (ES+)(m/z): 256.8 (M+H).
Korak 4: Benzil 5-(2-etoksi-1-hidroksi-2-oksoetil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-2-karboksilat
[0027]
U posudu osušenu pod N2dodat je racemski BINAP (342 mg, 0.550 mmol) i Rh[(COD)2]BF4(223 mg, 0.550 mmol) u suvom DCM (5 mL) i reakciona smeša je mešana u trajanju od 5 minuta na sobnoj temperaturi. H2gas je barbotiran kroz rastvor i reakciona smeša je mešana pod atmosferom H2. Posle 1 časa, dodat je rastvor etil 2-hidroksi-4-(p-tolil)but-3-inoata (400 mg, 1.833 mmol) u DCM (1 mL), a zatim je ukapavanjem dodavan rastvor benzil di(but-2-in-1-il)karbamata (515 mg, 2.016 mmol) u DCM (3 mL) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa. Posle 18 časova, reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (555 mg, 64% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400 MHz,
1
CDCl3) δ 7.41-7.32 (m, 5H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 4H), 4.25-4.08 (m, 2H), 3.04-3.03 (d, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.175 (d, 3H), 1.85 (d, 3H), 1.27-1.18 (m, 3H). LCMS (ES+)(m/z): 474.21 (M+H).
Korak 5: Benzil 5-(1-(terc-butoksi)-2-etoksi-2-oksoetil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-2-karboksilat
[0028]
[0029] U rastvor benzil 5-(1-(terc-butoksi)-2-etoksi-2-oksoetil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-2-karboksilata (76 mg, 0.1603 mmol) u terc-butil acetatu (40 mL) dodata je perhlorna kiselina (0.4809 mL, 70%). Posle 45 min, reakciona smeša je hlađena do 0°C i pH je podešena do 8 sa 1N NaOH. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (x3) i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (H:EA) da bi se dobilo bistro ulje (50 mg, 59% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.34 (m, 5H), 7.22-7.21 (m, 3H), 7.06-7.05 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 4H), 4.22-4.08 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.315 (d, 3H), 1.3545 (d, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 530.18 (M+1).
Korak 6: Etil 2-(terc-butoksi)-2-(4.7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetat
[0030]
[0031] Rastvor benzil 5-(1-(terc-butoksi)-2-etoksi-2-oksoetil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-2-karboksilata (352 mg, 0.665 mmol) u MeOH (15 mL) je degaziran sa N2u trajanju od 15 min i tretiran sa Pd/C (70 mg). Balon H2je barbotiran kroz reakcionu smešu kada je LCMS pokazala poptunu potrošnju početnog materijala. Reakciona smeša je zatim barbotirana sa N2u trajanju od 15 min i filtrirana kroz čep od Celita, ispiranjem sa MeOH i DCM. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ljubičasta čvrsta supstanca (277 mg, 100%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.19 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.26-4.24 (m, 4H), 4.20-4.05 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 396.35 (M+1).
Korak 7: Etil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-fluorobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetat
[0032]
[0033] U rastvor etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (427 mg, 1.080 mmol) u DCE (10 mL) dodat je 4-fluorobenzaldehid (1.5 ekv., 1.619 mmol, 0.171 mL). Reakciona smeša je mešana nekoliko minuta na temperaturi sredine i dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (1.5 ekv., 1.619 mmol, 343 mg). Posle 30 minuta, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekesztrahovana sa DCM (x3). Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen preko „flash“ hromatografije na koloni (H:EA) da bi se proizvelo ljubičasto ulje (377 mg, 70% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.38 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.07-7.03 (m, 3H), 4.95 (s, 1H), 4.21-4.00 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.93-3.92 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.95 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 504.38 (M+1).
Korak 8: 2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-fluorobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0034]
[0035] U rastvor etil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-fluorobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (15 mg, 0.030 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodat je LiOH (0.596 mL, 0.596 mmol, 1 M) i reakciona smeša je mešana na refluksu. Posle 18 časova, reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana in vacuo. Beli ostatak je rastvoren u minimalnoj količini vode, zakišeljen upotrebom 1 N HCl, i ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se proizvela bela čvrsta supstanca (8 mg, 57% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.95 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z):476.04 (M+1).
Primer 2: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-fluorobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0036]
[0037] Uzorak 2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-fluorobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetne kiseline je prečišćen upotrebom CC4 (250x30 mm i.d., 5 µm; ES Industries, West Berlin, NJ) pod superkritičnim uslovima održavanim na 40°C, 140 bara, sa metanolom/dietilaminom modifikovanim CO2(10% MeOH+0.1% DEA, 90% CO2) isporučenom pri kombinovanoj stopi protoka od 90ml/min na PIC prep SFC sistemu (PIC Solution; Avignon, France). Pokrenuta sakupljanja su izvedena upotrebom Knauer selektabilnog detektora talasne dužine UV-Vis na 220 nm.
1
[0038] Hiralna čistoća je određena pomoću hiralne analitičke HPLC na CC4 koloni (250x4.6 mm i.d., 5 µm; ES Industries, West Berlin, NJ) pod superkritičnim uslovima održavanim na 40°C, 140 bara, sa metanolom/dietilaminom modifikovanim CO2(10% MeOH+0.1% DEA, 90% CO2) isporučenom pri kombinovanoj stopi protokom od 2 ml/min na Aurora Fusion A5 Evolution SFC sistemu (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) opremljenom sa DAD detektorom i praćenim na 220 nm. Vreme zadržavanja jedinjenja iz naslova pod ovim uslovima bilo je 8.6 min.
Primer 3: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2,3-difluorobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0039]
[0040] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom u Primeru 1 osim što je intermedijer iz Koraka 5 prečišćen pomoću hiralne HPLC upotrebom sledećih uslova:
Benzil 5-(1-(terc-butoksi)-2-etoksi-2-oksoetil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-2-karboksilat je prečišćen upotrebom RegisCell kolone (250x30 mm i.d., 10 µm; Regis Technologies, Morton Grove, Illinois) pod superkritičnim uslovima održavanim na 40°C, 140 bara, sa metanolom modifikovanim CO2(15% MeOH, 85% CO2) isporučenim pri kombinovanoj stopi protoka od 90 ml/min na PIC prep SFC sistemu (PIC Solution; Avignon, France). Pokrenuta sakupljanja su napravljena upotrebom Knauer selektabilnog detektora talasne dužine UV-Vis na 220 nm.
[0041] Hiralna čistoća je određena pomoću hiralne analitičke SFC na RegisCell koloni (250x4.6 mm i.d., 5 µm; Regis-Technologies, Morton Grove, IL) pod superkritičnim uslovima održavanim na 40°C, 140 bara, sa metanolom modifikovanim CO2(15% MeOH, 85% CO2) isporučenim na kombinovanoj stopi protoka od 2 ml/min na PIC Solution Analytical SFC sistemu (Avignon, France) opremljenom sa DAD detektorom i praćenim na 220 nm. Vreme zadržavanja jedinjenja iz naslova pod ovim uslovima bilo je 6.17 minuta.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.42 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z):494.57 (M+1).
Primer 4: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(cikloheksilkarbamoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0042]
Korak 1: (S)-Etil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(cikloheksilkarbamoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)acetat
[0043]
[0044] Rastvor (S)-Etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (13 mg, 0.033 mmol) u DCM (1 mL) dodat je Et3N (0.013 mL, 0.099 mmol) i cikloheksilizocijanat (0.008 mL, 0.493 mmol). Posle 5 min, dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i slojevi su podeljeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3x) i kombinovani ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13.3 mg, 79%).<1>H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 7.22-7.21 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.65 (s, 4H), 4.20-4.09 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.19-1.12(m, 4H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z):521.48 (M+1).
1
Korak 2: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(cikloheksilkarbamoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0045]
[0046] U rastvor (S)-Etil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(cikloheksilkarbamoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)acetata (13.3 mg, 0.026 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodat je LiOH (0.511 mL, 0.511 mmol, 1 M) i reakciona smeša je mešana na refluksu. Posle 18 časova, reakcioan smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana in vacuo. Beli ostatak je rastvoren u minimalnoj količini vode, zakišeljen upotrebom 1 N HCl, i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se proizvela bela čvrsta supstanca (5 mg, 40% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.36 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.72-4.60 (m, 4H), 3.74-3.71 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03-2.01 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.76-1.63 (m, 3H), 1.46-1.36 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 3H), 0.99 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 493.42 (M+1).
Primer 5: 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(naftalen-1-ilsulfonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0047]
Korak 1: Etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(naftalen-1-ilsulfonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetat
[0048]
1
[0049] U rastvor etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (40 mg, 0.101 mmol) u DCM (3 mL) dodat je Et3N (0.042 mL, 0.30 mmol) i naftalen-1-sulfonil hlorid (34 mg, 0.152 mmol). Posle 5 min, dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i slojevi su podeljeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3x) i spojeni ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak jeprečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 68%) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92-8.90 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 3H),6.98-6.96 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.71 (s, 4H), 4.15-4.02 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.19 (t, 3H), 0.91 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 586.40 (M+1).
Korak 2: (2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(naftalen-1-ilsulfonil)-6-p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0050]
[0051] U rastvor etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(naftalen-1-ilsulfonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)acetata (40 mg, 0.068 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodat je LiOH (0.511 mL, 0.511 mmol, 1 M) i reakciona smeša je mešana na refluksu. Posle 2 časa, reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana in vacuo. Beli ostatak je rastvoren u minimalnoj količini vode, zakišeljen upotrebom 1 N HCl, i ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobila
1
bela čvrsta supstanca (27 mg, 71% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92-8.90 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.84-4.79 (m, 2H), 4.70-4.63 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 558.32 (M+1).
Primer 6: 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2,6-di-p-tolilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina [0052]
Korak 1: Etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2,6-di-p-tolilizoindolin-5-il)acetat
[0053]
[0054] U rastvor etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (25 mg, 0.063 mmol) u THF (2 mL) ukapavanjem je dodat 4-jodotoluen (41 mg, 0.19 mmol), rufos paladaciklus (5.2 mg, 6.3 µmol) i konačno LiHMDS (0.158 mL, 0.158 mmol). Posle 15 min, reakciona smeša je hlađena do 0°C i ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (vodeni), ekstrahovana sa EtOAc, i spojeni ekstrakti su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.3 mg, 24%) kao narandžasto ulje. LCMS (ES+)(m/z): 486.42 (M+1).
Korak 2: 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2,6-di-p-tolilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina [0055]
1
[0056] U rastvor etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2,6-di-p-tolilizoindolin-5-il)acetata (7.3 mg, 0.015 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodat je LiOH (0.30 mL, 0.30 mmol, 1 M) i reakciona smeša je zračena u mikrotalasnoj na 120°C u trajanju od 20 min. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio beli ostatak koji je rastvoren u minimalnoj količini vode, zakišeljen upotrebom 1 N HCl, i ekstrahovan sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se proizvela bela čvrsta supstanca (1.1 mg, 16% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.38 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 4H), 6.64-6.62 (m, 3H), 5.18 (s, 1H), 4.66-4.52 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). LCMS (ES+)(m/z): 458.14 (M+1).
Primer 7: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0057]
Korak 1: Etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2,6-di-p-tolilizoindolin-5-il)acetat
[0058]
1
[0059] Ledeno hladan rastvor fozgena (0.1516 mmol, 0.08 mL, 20% u toluenu) tretiran je ukapavanjem rastvora etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (25 mg, 0.0632 mmol) u THF (1.25 mL). Posle 10 min, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je rastvoren u THF (1.25 mL) i hlađen do 0°C. Piridin (1.05 ekv., 0.0663 mmol) je dodat ukapavanjem, a zatim je usledilo dodavanje ukpavanjem piperidina (1.05 ekv., 0.0663 mmol). Posle 10 min, reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je ispran sa 1 M HCl, vodom, fiziološkim rastvorom, sušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću ISCO (0-100% EtOAc-heksana) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19 mg, 61%) kao braon ulje.<1>H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.20 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.75 (s, 4H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.29 (br.s., 4H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.23 (t, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 507.55 (M+1).
Korak 2: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0060]
[0061] U rastvor etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2,6-di-p-tolilizoindolin-5-il)acetata (19 mg, 0.037 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) dodat je LiOH (0.76 mL, 0.76 mmol, 1 M) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa. Posle 18 časova, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio beli ostatak koji je rastvoren u minimalnoj količini vode, zakišeljen upotrebom 1 N HCl i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani
2
fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo. Ostatak jeprečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se proizvela bela čvrsta supstanca (11.1 mg, 61% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.36 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.86-4.80 (m, 2H), 4.72-4.65 (m, 2H), 3.30 (br.s., 4H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 479.5 (M+1).
Primer 8: (2S)(M)-2-(terc-butoksi)-2-(-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-fluorobenzil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0062]
(S)-But-3-in-1,2-diol
[0063]
[0064] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz poznatog postupka kao što je opisan u WO2010/130034.
Korak 1: (S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)but-3-in-2-ol
[0065]
[0066] Ledeno hladan rastvor (S)-but-3-in-1,2-diola (220 mg, 2.56 mmol) u DCM (10 mL) je tretiran imidazolom (209 mg, 3.067 mmol) i TBDPSCI (0.730 mL, 2.812 mmol). Posle 18 časova, reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i slojevi su podeljeni. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (425 mg, 51 %) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 1.07 (s, 9 H), 2.41 (d, 1H), 2.64 (d, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.80 (dd, 1H), 4.45 (m, 1H), 7.41 (m, 6 H), 7.67 (m, 4 H). LCMS (m/z ES+): 347 (M+23).
Korak 2: (S)-((2-(terc-butoksi)but-3-in-1-il)oksi)(terc-butil)difenilsilan
[0067]
[0068] Rastvor (S)-1-((terc-butildifenilsilil)oksi)but-3-in-2-ola (425 mg, 1.311 mmol) u tercbutil acetatu (70 mL) je tretiran sa HClO4(3.93 mL, 1.311 mmol). Posle 10 min, reakciona smeša je hlađena do 0°C i tretiran sa 1 N NaOH sve dok pH nije bila = 7. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i slojevi su podeljeni. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (470 mg, 95%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 1.04 (s, 9 H), 1.24 (s, 9 H), 2.31 (d, 1H), 3.70 (m, 2 H), 4.24 (m, 1 H), 7.37 (m, 6 H), 7.70 (m, 4 H). LCMS (m/z ES+): 403 (M+23).
6-Bromo-8-fluoro-5-metilhroman
[0069]
[0070] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno iz poznatog postupka kao što je opisan u WO2010/130842
Korak 3: (S)-((2-(terc-butoksi)-4-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)but-3-in-1-il)oksi)(tercbutil)difenilsilan
[0071]
[0072] Rastvor 6-bromo-8-fluoro-5-metilhromana (409 mg, 1.68 mmol), (S)-((2-(tercbutoksi)but-3-in-1-il)oksi)(terc-butil)difenilsilana (956 mg, 2.516 mmol) i diizopropil amina (3.59 mL, 252 mmol) u DMF (10 mL) degaziran je sa N2u trajanju od 10 min i tretiran sa Cul
2
(64 mg, 0.336 mmol) i Pd(PPh3)4(388 mg, 0.336 mmol) i zatim zagrevan do 80°C. Posle 18 časova, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4Cl i slojevi su podeljeni. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušena (MgSO4) filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (762 mg, 83%) kao crveno ulje.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 1.07 (s, 9 H), 1.29 (s, 9 H), 2.05 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.63 (t, 2 H), 3.78 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.51 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.39 (m, 6 H), 7.73 (m, 4 H). LCMS (m/z ES+): 567 (M+23).
Korak 4: (S)-2-(terc-butoksi)-4-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)but-3-in-1-ol
[0073]
[0074] Rastvor (S)-((2-(terc-butoksi)-4-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)but-3-in-1-il)oksi)(tercbutil)difenilsilana (760 mg, 1.4 mmol) u THF (2 mL) je tretiran sa TBAF (14 mL, 14 mmol, 1.0 M in THF). Posle 15 min, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (402 mg, 94%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 1.34 (s, 9 H), 2.06 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.65 (t, 2 H), 3.70 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.48 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H). LCMS (m/z ES+): 329 (M+23).
Korak 5: (S)-2-(terc-butoksi)-4-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)but-3-inoinska kiselina [0075]
[0076] Suspenzija (S)-((2-(terc-butoksi)-4-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)but-3-in-1-il)oksi)(terc-butil)difenilsilana (108 mg, 0.353 mmol) u DCM (5 mL) je tretirana sa Dess Martin perjodinanom (300 mg, 0.706 mmol). Posle 18 časova, reakciona smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3i slojevi su podeljeni. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (312 mg) koje je korišćeno neposredno bez dodatnog prečišćavanja. LCMS (m/z ES+): 343 (M+23).
Korak 6: (S)-metil 2-(terc-butoksi)-4-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)but-3-inoat
[0077]
[0078] Rastvor (S)-2-(terc-butoksi)-4-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)but-3-inoinske kiseline (312 mg) i Cs2CO3(171 mg, 0.525 mmol) je tretiran sa MeI (0.110 mL, 1.75 mmol). Posle 2 časa, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodom. Slojevi su podeljeni i organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen (MgSO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 32% od 2 koraka) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 1.32 (s, 9 H), 2.06 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.63 (t, 2 H), 3.83 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 7.00 (d, 1H). LCMS (m/z ES+): 335 (M+1)
Korak 7: (2S)(M)(benzil 5-(-1-(terc-Butoksi)-2-metoksi-2-oksoetil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-2-karboksilat
[0079]
[0080] Posuda osušena u peći je naunjena sa (R)-BINAP (12.2 mg, 0.020 mmol) i [Rh(cod)2]BF4(8 mg, 0.020 mmol) u DCM (1 mL). Posle 5 min, reakciona smeša je zasićena sa H2i postavljena pod atmosferu H2. Posle 1 časa, rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-4-(8-
2
fluoro-5-metilhroman-6-il)but-3-inoata (22 mg, 0.066 mmol) u DCM (0.5 mL) i benzil di(but-2-in-1-il)karbamata (51 mg, 0.197 mmol) u DCM (1.5 mL). Posle 18 časova, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobila 8:1 smeša diastereomera koji su prečišćeni hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heks.) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24 mg, 62%).<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 1.09 (s, 9 H), 1.74 (d, 3H), 1.78 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.37 (d, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.57 (d, 3H), 4.28 (m, 2H), 4.73 (m, 4H), 4.97 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.64 (d, 1H), 7.41 (m, 5H). LCMS (m/z ES+): 590 (M+1).
Korak 8: (2S)(M)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetat
[0081]
[0082] Rastvor (2S)(M)(benzil 5-(-1-(terc-butoksi)-2-metoksi-2-oksoetil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-2-karboksilata (14 mg, 0.024 mmol) u MeOH (2 mL) je degaziran sa N2i tretiran sa Pd/C (7.5 mg). Reakciona smeša je zasićena sa H2i zatim postavljena pod atmosferu H2. Posle 10 min, reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (12 mg, 100%) kao crveno ulje. LCMS(ES+)(m/z): 456 (M+1).
Korak 9: (2S)(M)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-fluorobenzil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetat
[0083]
2
[0084] Rastvor (2S)(M)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (12 mg, 0.026 mmol) u DCE (1.5 mL) je tretirana sa dodatim 3-fluorobenzaldehidom (0.004 mL 0.036 mmol) i Na(OAc3)BH (7.5 mg, 0.036 mmol). Posle 15 min, reakciona smeša je razblažena sa DCM i sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3. slojevi su podeljeni i organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušena (Na2SO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4 mg, 30%) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d): δ 1.12 (s, 9 H), 1.76 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.31 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.99 (m, 3 H), 6.62 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.50 (m, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 564 (M+1).
Korak 10: (2S)(M)-2-(terc-butoksi)-2-(-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-fluorobenzil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0085]
[0086] Rastvor (2S)(M)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-fluorobenzil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (4 mg, 0.007 mmol) u 1,4-dioksanu (2 mL) je tretiran sa LiOH (0.142 mL, 0.142 mmol, 1.0 M) i zagrevan do 105°C. Posle 18 časova, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organska faza je isprana vodom, sušena (MgSO4), filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 mg, 33%) kao bezboljno ulje.<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4): δ 1.05 (s, 9 H), 1.76 (m, 6 H), 2.07 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.69 (t, 2 H), 4.20 (t, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 4.71 (m, 4 H), 4.95 (s, 1H), 6.53 (d, 1 H), 7.25 (m, 1H), 7.39 (m, 2 H), 7.53 (m, 1H). LCMS (m/z ES+): 550 (M+1);
[0087] Sledeća jedinjenja su pripremljena na način sličan postupcima opisanim u prethodnom tekstu za Primere 1 - 8.
2
Primer 9: 2-(2-benzil-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina [0088]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54-7.47 (m, 5H), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.93 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 0.94, (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 458.31 (M+1)
Primer 10: 2-(terc-butoksi)-2-(2-(cikloheksilmetil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0089]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.32 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.175 (d, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.33-1.06 (m, 7H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z):464.45 (M+1).
Primer 11: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(piridin-4-ilmetil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0090]
2
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.86 (m, 2H), 7.83-7.82 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.86-4.79 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.42-4.34 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 459.40 (M+1).
Primer 12: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0091]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.18 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.20-4.14(m, 2H), 4.03-3.98 (m, 4H), 3.95-3.93 (m, 4H), 3.44 (t, 1H), 2.64 (d, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 0.95 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 494.14 (M+1).
Primer 13: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(naftalen-1-ilmetil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0092]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.95 (m, 3H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.29-7.258 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 3H), 5.15 (s, 1H), 4.98-4.88 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.47-4.40 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 508.09 (M+1).
2
Primer 14: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(naftalen-1-ilmetil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0093]
(S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4,4-dimetilcikloheksil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.32 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.11-5.06 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 3H), 0.98 (s, 6H), 0.95 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 478.16 (M+1),
Primer 15: 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(metilsulfonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0094]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.33 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.78-4.73 (m, 2H), 4.68-4.60 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 0.99 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 446.22 (M+1).
Primer 16: 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(naftalen-1-ilsulfonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0095]
8.92-8.90 (m, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.84-4.79 (m, 2H), 4.70-4.63 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 558.32 (M+1).
Primer 17: 2-(2-((benziloksi)karbonil)-4,7-dimetil-6-(D-tolil)izoindolin-5-il)-2-(tercbutoksi)sirćetna kiselina
[0096]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 5H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.25-5.20 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.82-4.65 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.245 (d, 3H), 1.875 (d, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 502.24 (M+1).
Primer 18: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-hlorobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0097]
1
<1>H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 7.49-7.45 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.06-7.05 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.98-4.89 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.24-4.19 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 492.45 (M+1).
Primer 19: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-metoksibenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0098]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.38 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.93-4.85 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.28-4.21 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 0.94 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 488.50 (M+1).
Primer 20: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(4-metilbenzil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0099]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.32 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.97-4.89 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.32-4.25 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 472.16 (M+1).
Primer 21: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2-fluorobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
2
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.58 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.02-4.94 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.38-4.30 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 0.94 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 476.79 (M+1).
Primer 22: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0101]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.44 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 3H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.01-4.92 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.31-4.23 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 476.48 (M+1).
Primer 23: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-((4-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0102]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.34 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.29-5.28 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.74-4.63 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 462.44 (M+1).
Primer 24: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-metoksibenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0103]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.38-7.32 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 5.00-4.91 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 488.50 (M+1).
Primer 25: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-isobutil-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0104]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.32 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.09-7.08 (m, 1H), 5.22-5.14 (m, 3H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.20 (d, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.1 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 423.58 (M+1).
Primer 26: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,4-dihlorobenzil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0105]
4
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.95-3.79 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 526.42 (M+1).
Primer 27: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)-2-(4-(trifluorometil)benzil) izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0106]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.74 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.06-7.04 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 526.48 (M+1).
Primer 28: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)-2-(3-(trifluorometil)benzil) izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0107]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.63-7.47 (m, 3H), 7.73-7.35 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.15-3.85 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 526.03 (M+1).
Primer 29: (S)-2-(2-([1,1’-bifenil]-3-ilmetil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)-2-(tercbutoksi)sirćetna kiselina
[0108]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.71 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.08-7.07 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.05-4.97 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.39-4.31 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 534.4 (M+1).
Primer 30: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(cikloheksilmetil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0109]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.32 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.175 (d, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.33-1.06 (m, 7H), 0.97 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z):464.16 (M+1).
Primer 31: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(3-fenilcikloheksil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.30 (m, 5H), 7.24-7.22 (m, 3H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.34-5.16 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.33-2.30(m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 526.47 (M+1).
Primer 32: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-((3R)-3-metilcikloheksil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0111]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.32 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.44 (br.s., 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.80-1.17 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.43-1.42 (m, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.95 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 464.49 (M+1).
Primer 33: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(((1r.4S)-4-metilcikloheksil)karbamoil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0112]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.35 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.72-4.59 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.22-1.07 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.91 (d, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 507.52 (M+1).
Primer 34: (S)-2-(2-(benzilkarbamoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)-2-(tercbutoksi)sirćetna kiselina
[0113]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.29 (m, 5H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.01-7.00 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.65-4.61 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 0.92 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 501.49 (M+1).
Primer 35: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(pirolidin-1-karbonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0114]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.36 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.87-4.70 (m, 4H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 465.43 (M+1).
Primer 36: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(cikloheksilsulfonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0115]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.36-7.34 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.07-7.06 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.86-4.81 (m, 2H), 4.73-4.66 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 2H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 3H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 514.43 (M+1).
Primer 37: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-{4,7-dimetil-2-[(1R,3R)-3-metilcikloheksil]-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}sirćetna kiselina
[0116]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.32 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 5.15-5.06 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.44 (br.s., 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.80-1.17 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.43-1.42 (m, 1H), 1.02 (d, 3H), 0.95 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 464.49 (M+1).
Primer 38: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-{2-[3-(3-fluorofenil)propil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}sirćetna kiselina
[0117]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.25 (m, 4H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.99-6.89 (m, 3H), 5.15-5.07 (m, 3H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504.11 (M+1).
Primer 39: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-(2-feniletil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0118]
4
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0.86 (s, 9 H) 1.85 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 3.02 (t, J=7.81 Hz, 2 H) 3.28-3.34 (m, 2 H) 4.17 - 4.41 (m, 4 H) 4.90 (s, 1H) 7.03 (d, J=7.62 Hz, 1H) 7.15 - 7.35 (m, 7 H) 7.45 (d, J=7.62 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 472.47 (M+1)
Primer 40: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[2-({1-[(terc-butoksi)karbonil]pirolidin-2-il}metil)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0119]
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0.90 (s, 9 H) 1.48 (s, 9 H) 1.86 - 1.98 (m, 5 H) 2.34 (br. s., 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.23 - 3.68 (m, 11 H) 4.99 - 5.06 (m, 1 H) 7.06 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.19 - 7.34 (m, 3 H). LCMS(ES+)(m/z): 551.55 (M+1).
Primer 41: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0120]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83-8.77 (m, 2H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.82-4.73 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.49-4.42 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 459.42 (M+1).
Primer 42: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-{2-[3,5-difluorofenil)metil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}sirćetna kiselina
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 7.28-7.02 (m, 7H), 5.00 (s, 1H), 4.73-4.71 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.89 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 494.14 (M+1).
Primer 43: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-{[3-metilkarbamoil)fenil]metil}-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)sirćetna kiselina
[0122]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.89 - 1.08 (m, 9 H) 1.86 (s, 3 H) 2.22 (br. s., 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.01 (d, J=2.54 Hz, 3 H) 3.71 (s, 1H) 4.17 - 4.34 (m, 2 H) 4.47 (s., 1H) 4.91-4.99 (m, 2 H) 5.14 (s, 1H) 7.05 (d, J=6.05 Hz, 2 H) 7.18 - 7.39 (m, 3 H) 7.42 - 7.64 (m, 2 H) 8.02 (d, J=7.62 Hz, 1H) 8.15 (s, 1H); LCMS(ES+)(m/z): 515.50 (M+1).
Primer 44: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-{[3-(piperidin-1-karbonil)fenil]metil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0123]
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 0.83 - 0.94 (m, 9 H) 1.69 (br. s., 6 H) 1.86 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.37 (br. s., 2 H) 3.71 (br. s., 2 H) 4.68 (s, 6 H) 5.01 (s, 1 H) 6.94 - 7.40 (m, 4 H) 7.48 - 7.76 (m, 4 H). LCMS(ES-)(m/z): 569.49 (M+1).
Primer 45: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-{2-[(3-hlorolfenil)metil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil) 2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}sirćetna kiselina
[0124]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s., 9 H), 1.87 (s, 3 H), 2.23 (bs., 3 H), 2.42 (s, 3 H), 4.27 (br. s., 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.96 (br. s., 2 H), 5.13 (s, 1 H), 7.06 (br. s., 1 H), 7.19 - 7.37 (m, 4 H), 7.40 - 7.57 (m, 4 H). LCMS(ES+)(m/z): 492.42 (M+1).
Primer 46: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-{[3-(morfolin-4-il)fenil]metil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0125]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.91 - 0.99 (m, 9 H) 1.83 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.4 (s, 3 H) 3.30 (d, J=3.66 Hz, 4 H) 3.87 (d, J=3.48 Hz, 4 H) 4.16 - 4.30 (m, 2 H) 4.36 (br. s., 2 H) 4.95 (d, J=114.47 Hz, 2 H) 5.11 (s, 1 H) 6.85 - 7.09 (m, 3 H) 7.29 (d, J=7.14 Hz, 4 H) 7.66 (br. s., 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 543.44 (M+1).
4
Primer 47: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-{2-[(3-fluoro-2-metilfenil)metil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}sirćetna kiselina
[0126]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 8 H), 1.88 (s, 3 H), 2.17 - 2.35 (m, 6 H), 2.42 (s, 3 H), 4.14 - 4.40 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 4.84 - 5.08 (m, 2 H), 5.14 (s, 1 H), 7.02 -7.19 (m, 2 H), 7.22 - 7.41 (m, 5 H). LCMS(ES+)(m/z): 490.49 (M+1).
Primer 48: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[2-(metoksikarbonil)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2.3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0127]
Korak 1: (S)-metil 5-(1-(terc-butoksi)-2-etoksi-2-oksoetil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-2-karboksilat
[0128]
[0129] Ledeno hladan rastvor (2S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (30 mg, 0.076 mmol) u dihlorometanu i trietilaminu (1.5 ekv., 0.114 mmol, 0.015 mL) tretiran je ukapavanjem metil hloroformata (1.1 ekv., 0.083 mmol, 0.01 mL dodato) i ostavljen da se zagreva do temperature sredine. Posle 10 min, reakciona smeša je razblažena vodom i faze su odvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (x3), i spojene organske materije su ispran fiziološkim rastvorom, sušeni, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24 mg, 70%) kao svetlo crveno ulje.<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (s, 9 H), 1.19 - 1.24 (m, 3 H), 1.84 (d, J=5.86 Hz, 3 H), 2.31 (d, J=5.67 Hz, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 3.79 (d, J=2.54 Hz, 3 H), 4.02 - 4.23 (m, 2 H), 4.60 - 4.76 (m, 4 H), 4.97 (s, 1 H), 7.04 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 3 H). LCMS(ES+)(m/z): 454.39 (M+1).
Korak 2: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[2-(metoksikarbonil)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0130]
[0131] Rastvor (2S)-metil 5-(1-(terc-butoksi)-2-etoksi-2-oksoetil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-2-karboksilata (24 mg, 0.053 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) je tretiran sa 1M LiOH (20 ekv., 1.058 mmol, 1.058 mL) i zagrevan do 90°C. Posle 18 časova, reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana in vacuo. Beli ostatak je rastvoren u vodi, zakišeljen sa 1N HCl i ekstrahovan sa etil acetatom (x3). Spojene organske materije su
4
isprane fiziološkim rastvorom, sušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (13 mg, 57.7% prinos).<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.99 (s, 9 H), 1.89 (d, J=6.84 Hz, 3 H), 2.25 (d, J=7.42 Hz, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.81 (d, J=2.54 Hz, 3 H), 4.57 - 4.87 (m, 4 H), 5.16 (s, 1 H), 7.07 (d, J=6.83 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.36 (d, J=6.44 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 426.31 (M+1).
Primer 49: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[2-(4-fluorobenzensulfonil)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0132]
<1>H NMR (400 Mz, CDCl3) δ 7.95-7.91 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.03-7.01 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.74-4.69 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z):526.34 (M+1).
Primer 50: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-(piperidin-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0133]
Korak 1: (2S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(piperidin-1-ilsulfonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)acetat
[0134]
4
[0135] Rastvor (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (45 mg, 0.114 mmol) i trietilamina (1.5 ekv., 0.341 mmol, 0.048 mL) tretiran je ukapavanjem piperidin-1-sulfonil hlorida (1.5 ekv., 0.171 mmol, 0.024 mL dodat). Posle 1 časa, reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i faze su odvojene. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (x3), i spojene organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane i koncentrovane in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24 mg, 51%) kao svetlo crveno ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.18 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.66 (s, 4H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.66-1.56 (m, 6H), 1.23 (t, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 543.42 (M+1).
Korak 2: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-(piperidin-1-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0136]
[0137] Rastvor (2S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(piperidin-1-ilsulfonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)acetata (24 mg, 0.044 mmol) u MeOH (3 mL) je tretiran sa 1M LiOH (20 ekv., 1.058 mmol, 1.058 mL) i zagrevan do 80°C. Posle 6 časova, reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana in vacuo. Beli ostatak je rastvoren u vodi, zakišeljen sa 1N HCl i ekstrahovan sa etil acetatom (x3). Spojene organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene, filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21 mg, 93% prinos) kao žuto-mrko ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.34
4
(m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.75-4.59 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.66-1.56 (m, 6H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 515.43 (M+1).
Primer 51: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-[(propan-2-il)sulfamoil]-2.3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan Primeru 50.
[0138]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.99 (s, 9 H) 1.19 - 1.31 (m, 6 H) 1.87 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.54 - 3.74 (m, 1 H) 4.08 - 4.25 (m, 1 H) 4.57 - 4.76 (m, 4 H) 5.15 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.16 - 7.28 (m, 2 H) 7.35 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 489.40 (M+1).
Primer 52: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-(morfolin-4-sulfonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan Primeru 50.
[0139]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) d ppm 0.98 (s, 9 H) 1.85 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.24 - 3.32 (m, 4 H) 3.72 - 3.80 (m, 4 H) 4.56 - 4.79 (m, 4 H) 5.14 (s, 1 H) 7.05 (d,
4
J=7.04 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 517.41 (M+1).
Primer 53: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-{2-[(3,4-difluorofenil)metil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}sirćetna kiselina
[0140]
<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.58-7.54 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.71-4.69 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 0.89 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 494.43 (M+1).
Primer 54: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-{[(1r,4r)-4-metilcikloheksil]karbamoil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0141]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.35 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.72-4.59 (m, 4H), 3.70-3.65 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.75-1.72 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.22-1.07 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.91 (d, 3H). LCMS(ES+)(m/z): 507.52 (M+1).
4
Primer 55: (2S)-2-[2-(benzilkarbamoil)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0142]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.29 (m, 5H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.01-7.00 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.65-4.61 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 0.92(s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 501.49 (M+1).
Primer 56: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-(pirolidin-1-karbonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0143]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.36 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.87-4.70 (m, 4H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 465.43 (M+1).
Primer 57: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-(morfolin-4-karbonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0144]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9H) 1.89 (s, 3H) 2.26 (s, 3H) 2.41 (s, 3H) 3.32 - 3.44 (m, 4H) 3.73 - 3.83 (m, 4H) 4.63 - 4.76 (m, 2H) 4.79 - 4.89 (m, 2H) 5.15 (s, 1H) 7.06 (d, J=7.03 Hz, 1H) 7.18 - 7.25 (m, 2H) 7.36 (d, J=7.23 Hz, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 481.44 (M+1).
Primer 58: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-{2-[(cikloheksilmetil)karbamoil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}sirćetna kiselina
[0145]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.99 (s, 9 H) 1.09 - 1.33 (m, 4 H) 1.46 - 1.83 (m, 7 H) 1.90 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.17 (t, J=6.35 Hz, 2 H) 4.41 (t, J=5.66 Hz, 1 H) 4.59 - 4.76 (m, 4 H) 5.16 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J=7.03 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 507.44 (M+1).
Primer 59: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[2-(dimetilkarbamoil)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0146]
1
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.88 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.94 (s, 6 H) 4.65 - 4.88 (m, 4 H) 5.15 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J=7.03 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 439.42 (M+1).
Primer 60: (2S)-2-[2-(azepan-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0147]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (m, 9 H) 1.63 (d, J=2.73 Hz, 4 H) 1.81 (br. s., 4 H) 1.88 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.40 - 3.53 (m, 4 H) 4.62 - 4.88 (m, 4 H) 5.15 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 2 H) 7.36 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 493.53 (M+1).
Primer 61: (2S)-2-[2-(azetidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0148]
2
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.88 (s, 3 H) 2.20 - 2.34 (m, 5 H) 2.41 (s, 3 H) 4.13 (t, 4 H) 4.59 - 4.79 (m, 4 H) 5.15 (s, 1 H) 7.00 - 7.12 (m, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.35 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 451.43 (M+1).
Primer 62: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-{2-[(2-metoksietil)(metil)karbamoil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}sirćetna kiselina
[0149]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 9 H) 1.87 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H) 3.43 (t, 2 H) 3.60 (t, 2 H) 4.60 - 4.88 (m, 4 H) 5.14 (s, 1 H) 6.98 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 7.35 (d, J=7.04 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 483.55 (M+1).
Primer 63: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-{2-[(2-metoksietil)(metil)karbamoil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}sirćetna kiselina
[0150]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.43 (s, 9 H) 1.89 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 4.22 (s, 1 H) 4.55 - 4.72 (m, 4 H) 5.16 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 467.46 (M+1).
Primer 64: (2S)-2-(terc-Butoksi)-2-[2-(1,1-diokso-1λ<6>,4-tiomorofolin-4-karbonil)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0151]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.89 - 1.02 (m, 9 H) 1.88 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.15 (br. s., 4 H) 3.86 (br. s., 4 H) 4.64 - 4.90 (m, 4 H) 5.14 (s, 1 H) 7.04 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 7.16 - 7.29 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 529.40 (M+1).
Primer 65: (2S)-2-[2-(azokan-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0152]
4
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 9 H) 1.62 (d, J=7.82 Hz, 6 H) 1.75 (d, J=3.32 Hz, 4 H) 1.87 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.46 (d, J=5.08 Hz, 4 H) 4.61 - 4.91 (m, 4 H) 5.13 (s, 1 H) 6.97 - 7.10 (m, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.35 (d, J=6.84 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 507.50 (M+1)
Primer 66: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[2-(3,3-difluoropiperidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0153]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.89 (s, 3 H) 1.98 - 2.12 (m, 4 H) 2.26 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.22 - 3.39 (m, 2 H) 3.53 (t, J=11.33 Hz, 2 H) 4.61 - 4.93 (m, 4 H) 5.15 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J=7.03 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 515.48 (M+1).
Primer 67: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-{2-[cikloheksil(metil)karbamoil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}sirćetna kiselina
[0154]
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0.87 (s, 9 H) 1.06 - 1.27 (m, 2 H) 1.30 - 1.46 (m, 2 H) 1.50 - 1.69 (m, 2 H) 1.73 - 1.89 (m, 4H) 1.84 (s, 3H) 2.30 (s, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.84 (s, 3 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 4.63 - 4.78 (m, 4 H) 4.92 (s, 1 H) 6.99 - 7.09 (m, 1 H) 7.21 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 507.48 (M+1).
Primer 68: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0155]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.99 (s, 9 H) 1.89 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.32 -2.41 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 3.75 (t, J=7.32 Hz, 2 H) 3.84 (t, J=13.08 Hz, 2 H) 4.64 - 4.87 (m, 4 H) 5.16 (s, 1 H) 6.98 - 7.12 (m, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J=7.42 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 501.43 (M+1).
Primer 69: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-[(2R)-2-metilpiperidin-1-karbonil]-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0156]
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0.88 (s, 9 H) 1.27 (d, J=6.64 Hz, 3 H) 1.49 - 1.79 (m, 6 H) 1.85 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.52 (d, J=13.67 Hz, 1 H) 4.08 (br. s., 1 H) 4.62 - 4.78 (m, 4 H) 4.96 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=7.42 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=7.03 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 493.51 (M+1).
Primer 70: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[2-(ciklobutilkarbamoil)-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0157]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.95 - 1.02 (m, 9 H) 1.63 - 1.77 (m, 2 H) 1.80 -1.95 (m, 2 H) 1.89 (s, 3H) 2.26 (s, 3 H) 2.38 - 2.42 (m, 2H) 2.42 (s, 3H) 4.33 - 4.53 (m, 1 H) 4.57 - 4.76 (m, 4 H) 5.16 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 3 H) 7.36 (d, J=7.62 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 465.40 (M+1).
Primer 71: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-(4-metilpilperazin-1 karbonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0158]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 9 H) 1.87 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.84 (s, 3 H) 2.93 - 3.01 (m, 2 H) 3.50 - 3.65 (m, 4 H) 3.93 (d, J=14.47 Hz, 2 H) 4.60 -4.74 (m, 2 H) 4.76 - 4.89 (m, 2 H) 5.14 (s, 1 H) 7.04 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.61 Hz, 2 H) 7.32 (br. s., 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 494.33 (M+1).
Primer 72: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-karbonil]-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)sirćetna kiselina
[0159]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (s, 9 H) 1.34 (d, J=6.59 Hz, 3 H) 1.88 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.37 (d, J=4.94 Hz, 2 H) 3.56 - 3.92 (m, 5 H) 4.55 - 4.80 (m, 3 H) 4.87 (d, J=14.28 Hz, 1 H) 5.14 (s, 1 H) 7.05 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.35 (d, J=6.59 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 495.52 (M+1).
Primer 73: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-{2-[(2S,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-karbonil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}sirćetna kiselina
[0160]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 9 H) 1.26 (s, 3H) 1.28 (s, 3H) 1.87 (s, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.09 (dd, J=12.82, 6.23 Hz, 2 H) 3.43 (dd, J=12.82, 2.93 Hz, 2 H) 4.04 - 4.14 (m, 2 H) 4.62 - 4.89 (m, 4 H) 5.14 (s, 1 H) 7.05 (d, J=6.96 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 7.35 (d, J=6.78 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 509.50 (M+1).
Primer 74: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-{2-[(2,2-dimetilpropil)karbamoil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}sirćetna kiselina
[0161]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (s, 9 H) 0.99 (s, 9 H) 1.90 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.16 (d, J=6.05 Hz, 2 H) 4.42 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 4.59 - 4.78 (m, 4 H) 5.16 (s, 1 H) 7.08 (d, J=7.23 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 2 H) 7.37 (d, J=7.23 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 481.41 (M+1),
Primer 75: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-{8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-karbonil}-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0162]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.88 (s, 3 H) 1.97 (br. s., 4 H) 2.25 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.29 (d, J=11.72 Hz, 2 H) 3.59 (d, J=12.50 Hz, 2 H) 4.37 (br. s., 2 H) 4.61 - 4.87 (m, 5 H) 5.15 (s, 1 H) 7.06 (d, J=6.83 Hz, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J=6.44 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 507.44 (M+1).
Primer 76: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-[4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2-(1,4-oksazepan-4-karbonil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]sirćetna kiselina
[0163]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.89 (s, 3 H) 1.99 - 2.07 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.53 - 3.65 (m, 4 H) 3.80 - 3.89 (m, 4 H) 4.63 - 4.90 (m, 4 H) 5.15 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 2 H) 7.36 (d, J=7.03 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 495.49 (M+1).
Primer 77: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-{2-[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-karbonil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}sirćetna kiselina
[0164]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 9 H) 1.88 (s, 3 H) 1.95 - 2.07 (m, 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.46 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 3.53 - 3.63 (m, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 4.48 - 4.96 (m, 5 H) 5.14 (s, 1 H) 7.06 (d, J=7.14 Hz, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 7.35 (d, J=7.33 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 481.37 (M+1).
Primer 78: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-{2-[(cikloheksilmetil)(metil)karbamoil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}sirćetna kiselina
[0165]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (br. s., 1 H) 0.99 (s, 9 H) 1.11 - 1.30 (m, 4 H) 1.60 - 1.78 (m, 6 H) 1.89 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.96 (s, 3 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 4.63 - 4.88 (m, 4 H) 5.16 (s, 1 H) 7.07 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.37 (d, J=6.83 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 521.49 (M+1)
Primer 79: (2S)-2-(2-{[2-(benziloksi)etil]karbamoil}-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0166]
1
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 9 H) 1.87 (s, 3 H) 2.25 (s., 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.42 - 3.73 (m, 4 H) 4.55 (s, 2 H) 4.60 - 4.86 (m, 4 H) 5.14 (s, 1 H) 7.06 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.17 - 7.40 (m, 8 H). LCMS(ES+)(m/z): 545.43 (M+1).
Primer 80: (2S)-2-{2-[(8aR)-oktahidropirolo[1,2-a]piperazin-2-karbonil]-4,7-dimetil-6-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il}-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0167]
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 0.87 (s, 9 H) 1.27 - 1.52 (m, 2 H) 1.85 - 1.90 (m, 5 H) 2.27 - 2.34 (m, 5 H) 2.35 - 2.40 (m, 4 H) 2.78 (dd, J=12.69, 10.35 Hz, 1 H) 3.03 - 3.16 (m, 3 H) 3.79 - 3.99 (m, 2 H) 4.66 - 4.80 (m, 4 H) 4.92 (s, 1 H) 7.05 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=8.20 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=7.81 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 520.48 (M+1).
Primer 81: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(4-metilpiperidin-1-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0168]
2
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 - 1.08 (m, 12 H), 1.29 (m, 1 H), 1.72 (d, J=12.30 Hz, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.86 (t, J=12.05 Hz, 2 H), 3.83 (d, J=13.05 Hz, 2 H), 4.63 - 4.78 (m, 2 H), 4.78 - 4.92 (m, 2 H), 5.17 (s, 1 H), 7.09 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.21 -7.27 (m, 2 H) 7.39 (d, J=7.03 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 493.47 (M+1).
Primer 82: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(oktahidrociklopenta[c]pirol-2-karbonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0169]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (s, 9 H), 1.48 - 1.60 (m, 2 H), 1.60 - 1.71 (m, 1 H), 1.77 -1.89 (m, 3 H), 1.91 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.64 - 2.74 (m, 2 H), 3.29 (dd, J=10.67, 4.14 Hz, 2 H), 3.72 (dd, J=10.67, 7.91 Hz, 2 H), 4.68 - 4.80 (m, 2 H), 4.80 - 4.91 (m, 2 H), 5.18 (s, 1 H), 7.09 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.39 (d, J=7.53 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 505.54 (M+1).
Primer 83: (S)-2-(2-((1R,4R)-7-azabiciklo[2.2.1]heptan-7-karbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0170]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (s, 9 H), 1.45 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 1.80 - 1.95 (m, 8 H), 2.26 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 4.24 (br. s., 2H), 4.66 - 4.80 (m, 2 H), 4.80 - 4.92 (m, 2 H), 5.15 (s, 1 H), 7.07 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 2 H), 7.37 (d, J=7.28 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 491.44 (M+1), 513.31 (M+23), 981.90 (2M+1).
Primer 84: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4,4-dimetilpiperidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0171]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.04 (m, 4H) (pod CHCl3), 5..14 (s, 1H), 4.73 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.41 (m, 4H), 1.01-0.94 (m, 15H). LCMS(ES+)(m/z): 507.55 (M+1); 1113.97 (2M+1).
Primer 85: (S)-2-(2-(4-acetilpiperazin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0172]
4
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 5.14 (s, 1H) 4.77 (m, 4H), 3.72 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 522.54 (M+1); 1043.95 (2M+1).
Primer 86: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(piperazin-1-karbonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0173]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 5.13 (s, 1H) 4.76 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 3.29 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 480.5 (M+1); 959.98 (2M+1).
Primer 87: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-((S)-2-metilpirolidin-1-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0174]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.09-4.88 (m, 2H), 4.63-4.45 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 479.51 (M+1); 1041.91 (2M+1).
Primer 88: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-((2S,5R)-2,5-dimetilmorfolin-4-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0175]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.91-4.58 (m, 4H), 4.0-3.4 (m, 5H), 2.98 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.38 (m, 3H), 1.22 (m, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 509.46 (M+1); 1017.92 (2M+1).
Primer 89: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0176]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (s, 9 H), 1.87 - 2.00 (m, 5 H) 2.00 - 2.10 (m, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.32 -3.43 (m, 2H), 3.48 - 3.59 (m, 2 H), 4.66 - 4.79 (m, 2 H), 4.79 - 4.91 (m, 3 H), 5.18 (s, 1 H) 7.09 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.39(d, J=7.03 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 497.52 (M+1), 519.49 (M+23), 993.94 (2M+1).
Primer 90: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(4-metil-3-oksopiperazin-1-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0177]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.75 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 0.96 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 508.44 (M+1); 1015.81 (2M+1).
Primer 91: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0178]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (s, 9 H), 1.39 (d, J=6.78 Hz, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 3.58 - 3.73 (m, 2 H), 3.73 - 3.82 (m, 1 H), 3.84 - 3.97 (m, 2 H), 4.66 (d, J=14.56 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 2 H), 4.89 (d, J=14.56 Hz, 1 H), 5.18 (s, 1 H), 7.09 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.38 (br. s., 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 495.53 (M+1), 517.47 (M+23), 989.77 (2M+1).
Primer 92: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (s, 9 H), 1.89 (s, 3 H), 1.98 - 2.15 (m, 4 H), 2.25 (s, 3 H), 2.41 (s, 4 H), 3.48 (t, J=5.52 Hz, 5 H), 4.63 - 4.77 (m, 2 H), 4.77 - 4.89 (m, 2 H), 5.15 (s, 1 H), 7.07 (br. s., 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 2 H), 7.35 (br. s., 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 515.51 (M+1), 537.43 (M+23).
Primer 93: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-dimetilpiperidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0180]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.01 (m, 4H), 5.14 (s, 1 H), 4.77 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 3.0 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.39 (m, 2H), 0.96 (m, 17H). LCMS(ES+)(m/z): 507.52 (M+1); 1013.91 (2M+1).
Primer 94: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)-2-((2,2,2-trifluoroetil)karbamoil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0181]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.70 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 493.41 (M+1); 985.68 (2M+1).
Primer 95: (S)-2-(2-(4-benzilpiperidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0182]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.32-7.11 (m, 7H), 7.04 (m, 1H), 5.13 (s, 1H) 4.86-4.59 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.85 (m, 1H). LCMS(ES+)(m/z): 569.50 (M+1); 1137.87 (2M+1).
Primer 96: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-((R)-3-fluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il) sirćetna kiselina
[0183]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.38-5.19 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.04-4.80 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 3.91-3.60 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (m, 2H). LCMS(ES+)(m/z): 483.43 (M+1); 965.75 (2M+1).
Primer 97: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-((2-fenilpropan-2-il)karbamoil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0184]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (s, 9 H), 1.78 (s, 6 H), 1.88 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 4.60 - 4.75 (m, 5 H), 5.16 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.03 Hz, 1H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.34 (t, J=7.65 Hz, 4 H), 7.46 (d, J=7.78 Hz, 2 H). LCMS (ES+)(m/z): 529.53 (M+1), 1079.95 (2M+23).
Primer 98: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(4-morfolinopiperidin-1-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il) sirćetna kiselina
[0185]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (s, 9 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.83 - 1.97 (m, 5 H) 2.14 (d, J=11.04 Hz, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.94 (t, J=12.67 Hz, 2 H) 3.04 (d, J=9.03 Hz, 2 H) 3.52 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 3.97 - 4.12 (m, 6 H) 4.67 - 4.78 (m, 2 H) 4.78 - 4.90 (m, 2 H) 5.18 (s, 1 H) 7.08 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 2 H) 7.37 (d, J=7.28 Hz, 1 H).
Primer 99: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(((S)-1-cikloheksiletil)karbamoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il) sirćetna kiselina
[0186]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.66 (m, 4H), 4.12 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.83-1.62 (m, 3H),1.61-1.30 (m, 2H), 1.28-1.09 (m, 5H), 1.08-0.93 (m, 12H). LCMS(ES+)(m/z): 521.50 (M+1); 1041.91 (2M+1).
Primer 100: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-6-(M)-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0187]
Korak 1: (2S)-Metil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetat
[0188]
1
[0189] Ledeno hladan rastvor fozgena (0.129 mL, 0.243 mmol, 20% u PhMe) u THF (1 mL) tretiran je ukapavanjem rastvora (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (45.7 mg, 0.10 mmol) u THF (2.0 mL). Posle 40 min, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i rastvorena u THF (2.0 mL) i hlađena do 0°C. Reakciona smeša je tretirana sa piridinom (0.01 mL, 0.124 mmol), trietilaminom (0.04 mL, 0.287 mmol) i 3,3-difluoropirolidinom, HCl (22 mg, 0.15 mmol). Posle 18 časova, reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organske materije su sušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 mg, 49%). LCMS(ES+)(m/z): 589.49 (M+1).
Korak 2: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-6-(M)-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0190] Rastvor (2S)-metil 2-(terc-Butoksi)-2-((M)-2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (29 mg, 0.049 mmol) u EtOH (3 mL) i 1,4-dioksanu (3 mL) tretiran je sa LiOH (1.0 mL, 1.0 mmol) i zagrevan do 70°C. Posle 18 časova, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i razblažena vodom. pH je podešena do 3 sa 1N HCl i zatim ekstrahovana sa EtOAc. Organske materije su isprane sa Na2SO4, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 53%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.67 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.77 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 3.87-3.71 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 575.45 (M+1).
Primer 101: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(M)-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
2
[0191] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 100.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.77 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 3.31 (br. s., 4H), 2.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3 H), 2.12 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.64 (br.s., 6H), 1.13 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 553.49 (M+1).
Primer 102: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((R)-2-(3,3-difluoropiperidin-1-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0192] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 100.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 (m, 1H), 5.06 (br.s, 1H), 4.78 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14-1.98 (m, 4H), 1.90-1.82 (m, 5H), 1.76 (S, 3H), 1.12 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z):589.49 (M+1).
Primer 103: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0193]
Korak 1. (S)-Metil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetat
[0194]
[0195] Rastvor (S)-metil 2-(terc-Butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (70 mg, 0.154 mmol) i 3-fluorobenzoeve kiseline (43 mg, 0.307 mmol) u EtOAc (3 mL) je tretiran sa Et3N (0.064 mL, 0.461 mmol) i T3P (0.23 mL, 0.387 mmol, 50% u EtOAc). Posle 3 časa, reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organske materije su sušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (39 mg, 44%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS(ES+)(m/z): 578.35 (M+1).
Korak 2. (2S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0196] Rastvor (S)-Metil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (39 mg, 0.068 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) je tretiran sa 1 M LiOH (1 mL, 1.00 mmol) i zagrevan do 70°C. Posle 8 časova, reakciona smeša je zagrevana do temperature sredine i mešanje je nastavljeno dodatnih 12 časova. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, rastvorena u vodi i zakišeljena upotrebom 6N HCl. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa EtOAc i organski sloj je koncentrovan in vacuo, i prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21 mg, 24%)
4
kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.26 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.06 (br.s., 1H), 4.99 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.42-2.01 (m, 5H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 564.41 (M+1).
Primer 104: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3,3-dimetilbutanoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0197] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 103.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 (m, 1H), 5.08 (br.s., 1H), 4.80 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 5H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.16-1.08 (m, 18H). LCMS(ES+)(m/z):540.58 (M+1).
Primer 105: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-5-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0198]
Korak 1: (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-5-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetat
[0199]
[0200] Rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (40 mg, 0.105 mmol) u etil acetatu (2 mL) je tretiran sa 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-5-karboksilnom kiselinom (37.8 mg, 0.210 mmol), Et3N (0.044 mL, 0.315 mmol) i anhidridom propilfosfonske kiseline (~50 tež.% u EtOAc) (0.156 mL, 0.262 mmol) na temperaturi sredine. Posle 1 časa, reakciona smeša je razblažena zasićenim NaHCO3i slojevi su podeljeni. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55 mg, 97%) kao ljubičasta čvrsta supstanca. LCMS (m/z) ES+ = 544 (M+1).
Korak 2: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-5-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0201] Rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-5-karbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)acetata (55.3 mg, 0.102 mmol) u tetrahidrofuranu (3 mL) i metanolu (3 mL) je tretiran sa 2M LiOH (0.524 mL, 1.048 mmol) i mešan na 70°C. Posle 10 časova, reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27.2 mg, 0.049 mmol, 46.5 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 5.07 - 4.89 (m, 2H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 4H), 2.42 (d, J=5.5 Hz, 3H), 2.35 - 2.07 (m, 3H), 2.00 - 1.72 (m, 3H), 0.99 (d, J=8.0 Hz, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 530 (M+1).
[0202] Primeri 106-123 su pripremljeni na sličan način kao Primer 105.
Primer 106: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-(piperidin-1-il)acetil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0203]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.92 - 4.59 (m, 4H), 4.37 - 4.19 (m, 1H), 4.01 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.56 (m, 2H), 3.37 (br. s., 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (d, J=9.7 Hz, 3H), 2.12 - 1.91 (m, 5H), 1.88 (d, J=7.4 Hz, 3H), 1.52 (br. s., 1H), 0.99 (d, J=1.8 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 493 (M+1).
Primer 107: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(cikloheksankarbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0204]
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 7.36 - 7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 2H), 4.72 (br. s., 2H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (d, J=10.1 Hz, 3H), 1.94 - 1.80 (m, 7H), 1.75 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.22 (m, 5H), 0.93 (d, J=1.2 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 478 (M+1).
Primer 108: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0205]
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 7.08 (dd, J=8.0, 14.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.96 (br. s., 2H), 4.81 (d, J=3.2 Hz, 2H), 2.42 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.38 - 2.11 (m, 3H), 1.99 -1.68 (m, 3H), 0.93 (d, J=7.6 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 490 (M+1).
Primer 109: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-pivaloil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0206]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.10 - 4.70 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.00 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 452 (M+1).
Primer 110: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-dimetilbutanoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0207]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 7.08 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.65 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (dd, J=2.3, 5.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.14 (d, J=3.3 Hz, 9H), 1.00 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 466 (M+1).
Primer 111: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4,4-difluorocikloheksankarbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0208]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.69 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 5H), 2.11 - 1.70 (m, 9H), 1.00 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 514 (M+1).
Primer 112: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(ciklopentankarbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0209]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (s, 9 H), 1.63 (d, J=5.52 Hz, 2 H), 1.82 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 1.90 (s, 7 H), 2.27 (br. s., 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.93 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 4.70 - 4.91 (m, 4 H), 5.16 (d, J=4.52 Hz, 1 H), 7.08 (br. s., 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 2 H), 7.36 (br. s., 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 464.49 (M+1), 486.40 (M+23), 927.84 (2M+1).
Primer 113: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-difluorociklopentankarbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0210]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.99 (s, 9 H), 1.90 (s, 3 H), 2.12 (d, J=8.03 Hz, 4 H), 2.27 (s, 3 H), 2.34 (br. s., 2 H), 2.39 - 2.46 (m, 3 H), 2.56 (d, J=12.55 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 4.71 - 4.91 (m, 4 H), 5.16 (d, J=3.26 Hz, 1 H), 7.07 (br. s., 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 2 H), 7.30 - 7.41 (m, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 500.49 (M+1), 522.42 (M+23), 1021.78 (2M+23).
Primer 114: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-metoksibenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0211]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (d, J=8.03 Hz, 9 H), 1.78 (br. s., 1.5 H), 1.86 - 2.00 (m, 1.5 H), 2.14 (br. s., 1.5 H), 2.22 - 2.36 (m, 1.5 H), 2.41 (br. s., 3 H), 3.86 (br. s., 3 H), 4.73 (d, J=12.55 Hz, 3 H), 4.88 - 5.10 (m, 2 H), 5.15 (br. s., 1 H), 7.01 (br. s., 2 H), 7.05 - 7.18 (m, 3 H), 7.26 (br. s., 3 H), 7.36 (br. s., 2 H). LCMS(ES+)(m/z): 502.37 (M+1, 524.36 (M+23), 1003.69 (2M+1), 1025.53 (2M+23).
Primer 115: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluoro-4-metilbenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0212]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98 (d, J=8.53 Hz, 9 H), 1.79 (s, 1.5 H), 1.94 (s, 1.5 H), 2.15 (s, 1.5 H), 2.31 (s, 1.5 H), 2.33 - 2.38 (m, 4 H), 2.41 (d, J=5.27 Hz, 3 H), 4.74 (d, J=13.80 Hz, 2 H), 4.88-5.09 (m, 2 H), 5.15 (s, 1 H), 7.19-7.30 (m, 9 H), 7.35 (d, J=7.28 Hz, 1 H). LCMS(ES+)(m/z): 504.38 (M+1), 1007.78 (2M+1), 1029.73 (2M+23).
Primer 116: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-metoksicikloheksankarbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il) sirćetna kiselina
[0213]
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02 (s, 9 H) 1.23 - 1.42 (m, 2 H) 1.72 (d, J=11.29 Hz, 2 H) 1.94 (d, J=8.03 Hz, 6 H) 2.24 (d, J=12.55 Hz, 2 H) 2.30 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 2.47 - 2.59 (m, 1 H) 3.24 (br. s., 1 H) 3.42 (d, J=3.01 Hz, 3 H) 4.71 - 4.94 (m, 4 H) 5.19 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 7.22 - 7.34 (m, 2 H) 7.38 (d, J=5.77 Hz, 1 H). LCMS (ES+)(m/z): 508.54 (M+1), 1015.78 (2M+1), 1037.62 (2M+23).
Primer 117: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2-cikloheksilacetil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0214]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.69 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 5H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.83 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 3H), 1.42 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.09 (m, 1H), 1.09 - 0.91 (m, 11H). LCMS(ES+)(m/z): 492 (M+1).
Primer 118: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(spiro[3.3]heptan-2-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0215]
2
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 6.97 (m, 1H), 5.17 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.57 (m, 4H), 3.25 - 3.08 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 5H), 2.31 -2.18 (m, 5H), 2.11 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 5H), 1.00 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 490.51 (M+1).
Primer 119: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,5-difluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0216]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 3H), 6.94 (tdt, J=2.3, 6.5, 8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.10 - 4.87 (m, 2H), 4.81 - 4.63 (m, 2H), 2.42 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.36 - 2.12 (m, 3H), 2.00 - 1.76 (m, 3H), 0.99 (d, J=7.6 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 508 (M+1).
Primer 120: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2,3-difluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0217]
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 7.52 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 7.09 (dd, J=8.0, 14.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J=4.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 2H), 2.42 (d, J=7.4 Hz, 3H), 2.39 - 2.13 (m, 3H), 1.99 - 1.71 (m, 3H), 0.93 (d, J=8.3 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 508 (M+1).
Primer 121: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(5-fluoro-2-metilbenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0218]
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 7.36 (td, J=5.7, 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.03 (m, 3H), 5.04 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 2H), 4.55 (d, J=3.2 Hz, 2H), 2.41 (d, J=8.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 1.5H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 1.5H), 1.97 - 1.69 (m, 3H), 0.93 (d, J=8.9 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504 (M+1).
Primer 122: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluoro-5-metoksibenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0219]
4
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.08 (dd, J=8.0, 13.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 5.04 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 2H), 4.80 (d, J=4.1 Hz, 2H), 3.86 (d, J=5.7 Hz, 3H), 2.42 (d, J=6.3 Hz, 3H), 2.38 - 2.17 (m, 3H), 1.96 -1.75 (m, 3H), 0.93 (d, J=6.9 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 520 (M+1).
Primer 123: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluoro-5-metilbenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0220]
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.21 - 7.02 (m, 3H), 5.04 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 2H), 4.80 (d, J=3.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 6H), 2.38 - 2.16 (m, 3H), 1.97 - 1.74 (m, 3H), 0.93 (d, J=7.3 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504 (M+1).
Primer 124: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0221] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 1.
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 7.41 - 7.24 (m, 3H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.66 (d, J=5.0 Hz, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 0.95 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 368 (M+1).
Primer 125: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-5-il)metil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0222] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 1.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.84 (m, 3H), 5.14 (s, 1H), 5.00 (t, J=14.0 Hz, 2H), 4.48 - 4.19 (m, 8H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 516 (M+1).
Primer 126: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(terc-butoksikarbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0223] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 48.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (br. s., 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.79 - 4.49 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.54 (d, J=3.1 Hz, 9H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES-)(m/z): 466 (M-1).
Primer 127: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-okso-2-(piperidin-1-il)etil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0224]
Korak 1: (S)-Metil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-okso-2-(piperidin-1-il)etil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)acetat.
[0225]
[0226] Ledeno hladna suspenzija (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (20 mg, 0.051 mmol) u DCM (0.5 mL) je tretirana sa 2-hloro-1-(piperidin-1-il)etanonom (9.81 mg, 0.061 mmol), i sa Et3N (10.57 ml, 0.076 mmol). Posle 18 časova reakciona smeša je razblažena zasićenim NaHCO3i slojevi su podeljeni. Organska faza je isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31.5 mg, 120 % prinos) kao braon ulje. LCMS(ES+)(m/z): 521.56 (M+1).
Korak 2: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-okso-2-(piperidin-1-il)etil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0227] Ledeno hladan rastvor sirovog (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-okso-2-(piperidin-1-il)acetil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (44.3 mg, 0.083 mmol) u THF (3 mL) i etanolu (3 mL) je tretiran sa 2M LiOH (0.208 mL, 0.415 mmol) i mešan na 70°C. Posle 18 časova, reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 34.6 % prinos) kao bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.08 (br. s., 1H), 5.17 (s, 1H), 5.02 - 4.68 (m, 4H), 3.72 -3.59 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.16 (m, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.54 (m, 6H), 1.00 (d, J=3.1 Hz, 9H); LCMS (m/z) ES- = 505 (M-1).
Primer 128: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(imino(piperidin-1-il)metil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0228]
Korak 1: (S)-Etil 2-(terc-butoksi)-2-(2-cijano-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetat [0229]
[0230] Rastvor (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (30 mg, 0.076 mmol) i Et3N (0.014 mL, 0.099 mmol) u THF (0.5 mL) je tretiran rastvorom cijanogen bromida (9.24 mg, 0.087 mmol) u THF (0.5 mL) i mešan na temperaturi sredine. Posle 18 časova, smeša je filtrirana kroz acrodisc ptfe filter i podeljena između EtOAc i zasićenog NaHCO3. Organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36.9 mg, 115 % prinos) kao braon ulje. LCMS (m/z) ES+ = 443 (M+Na).
Korak 2: (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(imino(piperidin-1-il)metil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)acetat
[0231]
[0232] Rastvor (S)-Etil 2-(terc-butoksi)-2-(2-cijano-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (17.3 mg, 0.041 mmol) u DCM (0.5 mL) je tretiran piperidinom (0.3 mL) i zagrevan na 60°C. Posle 18 časova, dodata je nova količina piperidina (400 uL) i piridina (20 uL) i mešanje je nastavljeno dodatnih 6 časova. Dodata je nova količina piperidina (400 uL) i Et3N (0.014 mL, 0.099 mmol), i temperatura reakcione smeše je povišena do 70°C. Posle 18 časova, reakciona smeša je razblažena vodom i slojevi su podeljeni. Organski sloj je ispran sa 1 N HCl, fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (m/z) ES+ = 506 (M+1).
Korak 3: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(imino(piperidin-1-il)metil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0233] Rastvor (20 mg, 0.041 mmol) u THF (0.5 mL) i EtOH (0.5 mL) je tretiran sa 2M LiOH (205 uL) i mešan na 70°C. Posle 18 časova, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ostatak je pečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 mg, 2.073 mmol, 3.91 % prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.98 - 4.87 (m, 2H), 4.80 (t, J=14.7 Hz, 2H), 3.43 (br. s., 4H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.77 (br. s., 6H), 0.99 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 478 (M+1).
Primer 129: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(imino(piperidin-1-il)metil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0234]
2-okso -2-(piperidin-1-il)acetil hlorid
[0235]
[0236] Ledeno hladan rastvor 2-okso-2-(piperidin-1-il)sirćetne kiseline (70 mg, 0.445 mmol) u DCM (1.8 mL) tretiran je oksalil hloridom (0.058 mL, 0.668 mmol) i DMF (2 kapi). Posle 1 časa, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (100.3 mg, 0.571 mmol, 128 % prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 6H); LCMS (m/z) ES+= 172 (M+1, metil estar).
Korak 1: (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-okso-2-(piperidin-1-il)acetil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)acetat
[0237]
[0238] Ledeno hladna suspenzija 2-okso-2-(piperidin-1-il)acetil hlorida (17.76 mg, 0.101 mmol) u DCM (0.5 mL) je tretirana ukapavanjem rastvora (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (40 mg, 0.101 mmol) u DCM (0.5 mL), Et3N (0.014 mL, 0.101 mmol) i zatim je zagrevana do temperature sredine. Posle 18 časova, reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovana sa DCM, isprana vodom, fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc/heksan) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (44.3 mg, 0.083 mmol, 82 % prinos) kao braon ulje. LCMS (m/z) ES+ = 1070 (2M+1).
Korak 2: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(imino(piperidin-1-il)metil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0239] Ledeno hladan rastvor (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-okso-2-(piperidin-1-il)acetil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (44.3 mg, 0.083 mmol) u THF (3 mL) i etanolu (3 mL) je tretiran sa 2M LiOH (0.208 mL, 0.415 mmol) i mešan na 70°C. Posle 18 časova, reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 34.6 % prinos) kao bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.08 (br. s., 1H), 5.17 (s, 1H), 5.02 - 4.68 (m, 4H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.16 (m, 3H), 1.97 - 1.82 (m, 3H), 1.79 -1.54 (m, 6H), 1.00 (d, J=3.1 Hz, 9H); LCMS (m/z) ES- = 505 (M-1).
Primer 130: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-((R)-3-metilmorfolino)-2-oksoacetil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0240] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao Primer 129.
<1>H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.97 - 4.75 (m, 4H), 4.52 (dt, J=2.8, 6.8 Hz, 0.5H), 4.25 - 4.15 (m, 0.5H), 4.03 - 3.94
1
(m, 0.5H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 0.5H), 3.73 - 3.48 (m, 3H), 3.45 (d, J=12.0 Hz, 0.5H), 3.28 - 3.18 (m, 0.5H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (d, J=18.1 Hz, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 3H), 1.49 -1.34 (m, 3H), 1.00 - 0.86 (m, 9H). LCMS(ES-)(m/z): 521 (M-1).
Primer 131: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonotioil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0241]
Korak 1. (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonotioil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)acetat
[0242]
[0243] Ledeno hladna suspenzija 1,1’-tiokarbonildiimidazola (18.92 mg, 0.106 mmol) u DCM (1 mL) tretirana je ukapavanjem rastvora (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)acetata (40 mg, 0.101 mmol) u DCM (1 mL). Posle 25 min, reakciona smeša je tretirana piperidinom (0.011 mL, 0.111 mmol) i mešanje je nastavljeno na 0°C. Posle 1 časa, dodata je nova količina piperidina (9 uL) i piridina (9 uL, 0.111 mmol) i mešanje je nastavljeno na 0°C. Posle 1 časa, reakciona smeša je zagrevana do 40°C. Posle 18 časova, reakciona smeša je zagrevana do 60°C. Posle 18 časova, dodata je nova količina DCM (0.5 mL) i piperidina (200 uL) i reakciona smeša je zagrevana do 80°C. Posle 18 časova, reakciona smeša je hlađena do temperature sredine, razblažena vodom, ekstrahovana sa DCM, i isprana sa 1N HCl, fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana
2
in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38.7 mg, 0.074 mmol, 73.2 % prinos) kao braon pena. LCMS (m/z) ES+ = 523 (M+1).
Korak 2. (S)-2-(terc-butoksi-2-(4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonotioil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0244] Rastvor sirovog (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonotioil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (38.7 mg, 0.074 mmol) u THF (1.5 mL) i etanolu (1.5 mL) tretiran sa 2M LiOH (0.37 mL, 0.74 mmol) zagrevan je do 65°C. Posle 18 časova, reakcija je hlađena do temperature sredine i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16.6 mg, 0.032 mmol, 31.9 % prinos) kao rozikasto bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 7.33 -7.22 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.11 - 4.92 (m, 5H), 3.47 (br. s., 4H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.71 (br. s., 6H), 0.94 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 495 (M+1).
Primer 132: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hlorofenil)-4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0245]
(S)-metil 2-(terc-butoksi)-4-(4-hlorofenil)but-3-inoat
[0246]
[0247] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način sličan koraku 6 u Primeru 8 osim upotrebe 1-hloro-4-jodobenzena u Koraku 3.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
Korak 1: (S)-benzil 5-(1-(terc-butoksi)-2-metoksi-2-oksoetil)-6-(4-hlorofenil)-4,7-dimetilizoindolin-2-karboksilat
[0248]
[0249] U posudu osušenu u peći pod N2dodat je racemski BINAP (18 mg, 0.029 mmol) i [Rh(cod)2]BF4(11.5 mg, 0.029 mmol) u suvom DCM (5 mL). Posle 5 min, H2gas je barbotiran kroz rastvor i reakciona smeša je mešana pod atosferom H2. Posle 1 časa, dodat je rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-4-(4-hlorofenil)but-3-inoata (80 mg, 0.285 mmol) u DCM (1 mL), a zatim je ukapavanjem dodavan rastvor benzil di(but-2-in-1-il)karbamata (109 mg, 0.427mmol) u DCM (1 mL) i reakciona smeša je zagrevana do refluksa. Posle 3 časa, u reakcionu smešu je sipan dodatni benzil di(but-2-in-1-il)karbamat (109 mg, 0.427mmol) u DCM (1 mL) i mešanje je nastavljeno. Posle 1 časa, reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-40% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (85 mg, 0.159 mmol, 55.6 % prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 7.50 - 7.27 (m, 8H), 7.14 (ddd, J=2.1, 3.7, 8.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J=2.8 Hz, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.76 (dd, J=10.0, 14.6 Hz, 4H), 3.70 (d, J=2.0 Hz, 3H), 2.33 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.86 (d, J=11.8 Hz, 2H), 1.00 (d, J=1.5 Hz, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 558.4 (M+Na).
Korak 2: (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hlorofenil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetat [0250]
[0251] Rastvor (S)-benzil 5-(1-(terc-butoksi)-2-metoksi-2-oksoetil)-6-(4-hlorofenil)-4,7-dimetilizoindolin-2-karboksilata (70 mg, 0.131 mmol) u MeOH (1.5 mL) je tretiran sa Pd/C (14.0 mg, 0.131 mmol) i zatim postavljen pod atmosferu H2. Posle 1 časa, reakciona smeša je
4
filtrirana kroz čep od celita i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (64 mg, 56%).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.29 -7.21 (m, 1H), 7.10 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.36 - 2.26 (m, 3H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.02 - 0.92 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 402.9 (M+H).
Korak 3: (S)-Metil 2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hlorofenil)-4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)acetat.
[0252]
[0253] Ledeno hladan rastvor fozgena (20% u toluenu) (0.079 mL, 0.149 mmol) tretiran je ukapavanjem rastvora (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hlorofenil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (20 mg, 0.050 mmol) u THF (1.25 mL). Posle 30 min, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i ponovo rastvorena u THF (1.2 mL). Reakciona smeša je hlađena do 0°C i dodat je piridin (4.23 µl, 0.052 mmol), a zatim piperidin (5.16 µl, 0.052 mmol). Posle 30 min, reakciona smeša je zagrevana do temperature sredine. Posle 1 časa, reakciona smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Organske materije su isprane sa 1M HCl, H2O, fiziološkim rastvorom, sušene (Na2SO4), filtrirane i koncentrovane in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 0.039 mmol, 78 % prinos). LCMS (ES+)(m/z): 513.44 (M+H).
Korak 4: (S)-Metil 2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hlorofenil)-4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)acetat
[0254] Rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hlorofenil)-4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)acetata (20 mg, 0.039 mmol) u 1,4-dioksanu (1.2 mL) je tretiran sa 2M LiOH (0.373 mL, 0.746 mmol) i zagrevan do 70°C. Posle 72 časa, reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.0 mg, 24%).<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM d) δ ppm 0.99 (s, 10 H) 1.64 (br. s., 6 H) 1.87 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 3.30 (br. s., 4 H) 4.69 (t, J=14.38 Hz, 2 H) 4.75 - 4.88 (m, 2 H) 5.04 (br. s., 1H) 7.12 (d, J=7.50 Hz, 1H) 7.38 - 7.50 (m, 3 H). LCMS (ES+)(m/z): 499.44 (M+H).
Primer 133: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hlorofenil)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0255]
Korak 1: (S)-Metil 2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hlorofenil)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetat
[0256]
[0257] U rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hlorofenil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (19.5 mg, 0.049 mmol) u EtOAc (0.5 mL) dodata je 3-fluorobenzoeva kiselina (13.60 mg, 0.097 mmol), trietilamin (0.020 mL, 0.146 mmol) i T3P (50 težinskih %) (0.072 mL, 0.121 mmol). Posle 1.5 časa, reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na siliki (0-40% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (13 mg, 0.025 mmol, 51.1 % prinos). LCMS (ES+)(m/z): 524.42 (M+H).
Korak 2: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hlorofenil)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0258] Rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hlorofenil)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (13 mg, 0.025 mmol) u 1,4-dioksanu (0.5 mL) je tretirana sa 2 M LiOH (0.125 mL, 0.25 mmol) i zagrevan do 70°C. Posle 16 časova, reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u DCM i ispran sa 1 M HCl. Organski sloj je sušen (Na2SO4), filtriran i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.5 mg, 0.015 mmol, 30.3 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 - 7.29 (m, 5H), 7.23 -6.98 (m, 3H), 5.05 (br. s., 1H), 5.05 - 4.64 (m, 4H), 2.36 - 2.13 (d, 3H), 1.94 - 1.74 (d, 3H), 1.00 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 510.41/512.39 (M+1).
Primer 134: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hlorofenil)-2-(cikloheksankarbonil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0259] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao Primer 133.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.89-4.71 (m, 4H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.28 (d, 3H), 1.89 (d, 3H), 1.82 (d, 4H), 1.76 - 1.29 (m, 6H), 1.01 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 498.48/500.51 (M+1).
Primer 135: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hlorofenil)-2-(3,3-dimetilbutanoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0260] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao Primer 133.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 - 7.39 (m, 3 H), 7.13 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.88 - 4.72 (m, 4 H), 2.36 - 2.30 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.13 (d, 9 H), 1.01 (s, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 486.46/488.39 (M+1).
Primer 136: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((R)-2-(5-fluoro-2-metilbenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0261] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način kao Primer 103.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 1H) (pod CHCl3), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.13-4.95 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.19-2.16 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 5H), 1.68-1.51 (m, 2H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 578.47 (M+1)
[0262] Primeri 137-162 su pripremljeni na sličan način kao Primer 103.
Primer 137: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(cikloheksankarbonil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0263]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (smeša rotamera) 6.69 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.82 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 2.70 (m ,2H), 2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.90-1.54 (m, 13H), 1.33 (m, 3H), 1.14 (m, 9H); LCMS(ES+)(m/z): 552.62 (M+1)
Primer 138: (S)-2-((M)-2-(benzo[d][1,3]dioksol-4-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-Butoksi)sirćetna kiselina
[0264]
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ (smeša rotamera) 7.04-6.87 (m, 3H), 6.67 (m, 1H) 6.04 (m, 2H), 5.09-4.95 (m, 3H), 4.85-4.71 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.36-2.14 (m, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.89-1.64 (m, 6H), 1.11 (m, 9H); ES+MS:590.47 (M+1)
Primer 139: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-metoksi-2-metilbenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0265]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 7.25 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.35-2.14 (m, 8H), 1.87-1.63 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 590.57 (M+1).
Primer 140: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3-fluoro-5-metoksibenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0266]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 6.88 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 5.06-4.98 (m, 3H), 4.74 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 594.55 (M+1).
Primer 141: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3-fluoro-2-metilbenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0267]
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 7.28 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.49 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.36-2.12 (m, 8H), 1.87-1.65 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 578.55 (M+1).
Primer 142: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-(2-metilnikotinoil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0268]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 8.91 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.06 (m, 3H), 4.54 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.85 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.27 (m, 5H), 1.76 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 561.55 (M+1).
Primer 143: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(5-metoksinikotinoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0269]
1 1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 8.51 (m, 2H), 7.54 (bs, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.07-4.99 (m, 3H), 4.86-4.74 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.95 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.37-2.21 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 577.56 (M+1).
Primer 144: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3-fluoro-4-metilbenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0270]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 7.32-7.23 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.76 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35-2.19 (m, 6H), 2.13 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 578.51 (M+1).
Primer 145: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(4-fluoro-3-metilbenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0271]
1 2
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 7.45-7.39 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.76 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35-2.12 (m, 8H), 1.86-1.69 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 578.50 (M+1).
Primer 146: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-(2-metilbenzoil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0272]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 7.36-7.27 (m, 4H), 6.67 (m, 1H), 5.06-5.00 (m, 3H), 4.49 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.39-2.12 (m, 8H), 1.87-1.63 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 560.53 (M+1).
Primer 147: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3-hlorobenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0273]
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 7.57 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.68 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35-2.12 (m, 5H), 1.86-1.69 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 580.48 (M+1).
Primer 148: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(2-fluoro-3-metoksibenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0274]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 7.20-6.99 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.67 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.95 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.35-2.12 (m, 5H), 1.88-1.66 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 594.55 (M+1).
Primer 149: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-(3-metilbenzoil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0275]
1 4
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 7.39-7.27 (m, 4H), 6.68 (m, 1H), 5.07-5.00 (m, 3H), 4.75 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.35-2.11 (m, 5H), 1.87-1.68 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 560.55 (M+1).
Primer 150: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(5-fluoro-2-metoksibenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0276]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 7.12-7.07 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.62-4.57 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.34-2.12 (m, 5H), 1.88-1.66 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 594.55 (M+1).
Primer 151: (S)-2-((M)-2-(benzo[b]tiofen-4-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0277]
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 7.99 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 5.14-5.06 (m, 3H), 4.67-4.59 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.70 (m, 2H), 2.38-2.08 (m, 5H), 1.89-1.59 (m, 6), 1.13 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 602.49 (M+1).
Primer 152: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(2,3-dihidrobenzofuran-7-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0278]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 7.31-7.27 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.07-4.99 (m, 3H), 4.82-4.74 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.34-2.12 (m, 5H), 1.87-1.68 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 588.48 (M+1).
Primer 153: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-5-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0279]
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 6.98-6.90 (m, 3H), 6.68 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.33-4.25 (m, 6H), 2.70 (m, 2H), 2.34-2.12 (m, 5H), 1.87-1.67 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 604.51 (M+1).
Primer 154: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-(1-metil-1H-indazol-5-karbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0280]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera: 8.09 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.08-5.05 (m, 3H), 4.81 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.14 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.37-2.12 (m, 5H), 1.88-1.66 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 600.5 (M+1).
Primer 155: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2-(terc-butil)benzoil)-6-((M)-8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0281]
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.59-7.11 (m, 4H), 6.66 (m, 1H), 5.10-4.34 (m, 5H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.37-2.07 (m, 6 H), 1.91-1.21 (m, 17H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 602.48 (M+1).
Primer 156: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-((M)-8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-metoksi-4-metilbenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0282]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.77 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.37-2.14 (m, 6 H), 2.10 (m, 2H), 1.90-1.63 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 590.40 (M+1); 1179.88 (2M+1).
Primer 157: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2,5-dimetilbenzoil)-6-((M)-8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0283]
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.19-7.04 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.0-2.05 (m, 11H), 1.89-1.59 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 574.40 (M+1); 1147.97 (2M+1).
Primer 158: (S)-2-(2-benzoil-6-((M)-8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0284]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 6.68 (m, 1H), 5.04 (m, 3H), 4.75 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.40-2.04 (m, 5H), 1.91-1.63 (m, 6H) 1.13 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 546.52 (M+1); 1091.89 (2M+1).
Primer 159: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-((M)-8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-metoksibenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0285]
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.36 (m, 1H), 7.17-6.95 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.38-2.01 (m, 5H), 1.88-1.59 (m, 6H) 1.10 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 576.54 (M+1); 1152.00 (2M+1).
Primer 160: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-((M)-8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(5-metoksi-2-metilbenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0286]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.20 (m, 1H), 6.95-6.79 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 5.03 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.82 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.41-2.04 (m, 8H), 1.93-1.59 (m, 6H) 1.13 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 590.58 (M+1); 1180.00 (2M+1).
Primer 161: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2,3-dihidro-1H-inden-4-karbonil)-6-((M)-8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0287]
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.68 (t, J=12.8Hz, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 5.01 (d, J=15.7 Hz, 2H), 4.60 (d, J=14.7 Hz, 2H), 4.34 -4.18 (m, 2H), 3.07 - 2.88 (m, 4H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.35 (s, 1.5H), 2.21 - 2.04 (m, 5.5H), 1.91-1.79 (m, 4.5H), 1.65 (s, 1.5H), 1.19 - 1.07 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 586.59 (M+1).
Primer 162: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-4-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
11
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.68 (t, J=10.6 Hz, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 5.03 (d, J=15.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J=15.5 Hz, 2H), 4.35 -4.21 (m, 2H), 2.84 - 2.58 (m, 2H), 2.44 - 2.05 (m, 5H), 1.93 - 1.62 (m, 6H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 626.50 (M+1).
[0289] Primeri 163-167 su pripremljeni na sličan način kao Primer 105.
Primer 163: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2-metoksibenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0290]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.34 (td, J=1.9, 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.03 (m, 3H), 5.04 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.91 (br. s., 2H), 4.60 (br. s, 2H), 3.89 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.41 (d, J=8.3 Hz, 3H), 2.38 - 2.10 (m, 3H), 1.97 - 1.68 (m, 3H), 0.93 (d, J=9.2 Hz, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 502.52 (M+1).
Primer 164: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2,3-dihidrobenzofuran-7-karbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0291]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 7.36 (t, J=7.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 4H), 7.09 (dd, J=7.7, 12.5 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=5.7, 7.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.91 (br. s., 2H), 4.77 (br. s., 2H), 4.66 (q, J=8.5 Hz, 2H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 2.42 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.38 - 2.13 (m, 3H), 1.97 - 1.71 (m, 3H), 0.93 (d, J=7.1 Hz, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 514.54 (M+1).
Primer 165: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(1-metil-1H-indol-4-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0292]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 7.55 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 6H), 7.16-6.98 (m, 1H), 6.48 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 3H), 4.67 (d, J=3.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J=7.4 Hz, 3H), 2.49 - 2.32 (m, 4.5H), 2.06 (s, 1.5H), 1.96 (s, 1.5H), 1.63 (s, 1.5H), 0.94 (s, 4.5H), 0.90 (s, 4.5H); LCMS (m/z) ES+ = 525.57 (M+1).
Primer 166: (S)-2-(2-(benzo[b]tiofen-4-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0293]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 8.08 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.61-7.40 (m, 3H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 6.98 (m, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 3H), 4.63 (d, J=3.5 Hz, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 4.5H), 2.08 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.65 (s, 1.5H), 0.94 (s, 4.5H), 0.90 (s, 4.5H); LCMS (m/z) ES+ = 528.50 (M+1).
Primer 167: (S)-2-(2-(benzofuran-7-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)-2-(tercbutoksi)sirćetna kiselina
[0294]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 7.87 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 7.02 (m, 1H), 7.02 -6.93 (m, 1H), 5.12 - 4.98 (m, 3H), 4.75 - 4.63 (m, 2H), 2.49 - 2.33 (m, 4.5H), 2.09 (s, 1.5H), 1.96 (s, 1.5H), 1.66 (s, 1.5H), 0.93 (d, J=13.5 Hz, 9H) LCMS (m/z) ES+ = 512.51 (M+1).
[0295] Primeri 168 - 200 su pripremljeni na sličan način kao Primer 103.
Primer 168: (S)-2-((M)-2-(1-naftoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0296]
11
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.92 (m, 3H), 7.54 (m, 4H), 6.65 (m, 1H), 5.21-4.99 (m, 3H), 4.57-4.41 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.42-1.95 (m, 5H), 1.90-1.46 (m, 6H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 596.55 (M+1); 1192.95 (2M+1).
Primer 169: (S)-2-((M)-2-(benzofuran-7-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0297]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.69 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.07 (m, 3H), 4.69 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.40-2.00 (m, 5H), 1.92-1.53 (m, 6H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 586.38 (M+1); 1172.50 (2M+1).
Primer 170: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3,5-difluorobenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0298]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.10 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.10-4.91 (m, 3H), 4.72 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.37-2.05 (m, 5H), 1.89-1.65 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 582.51 (M+1); 1163.80 (2M+1).
Primer 171: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3-hloro-4-fluorobenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0299]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.66 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.37-2.04 (m, 5H), 1.89-1.64 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 598.34 (M+1); 1197.48 (2M+1).
Primer 172: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3-hloro-2-metilbenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0300]
11
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.43 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.46 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.43-2.04 (m, 8H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 598.35 (M+1); 1189.84 (2M+1).
Primer 173: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-(3,4,5-trifluorobenzoil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0301]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.25 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.12-4.91 (m, 3H), 4.74 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 5H), 1.89-1.65 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 600.52 (M+1).
Primer 174: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(4-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0302]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.59 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.03 (m, 3H), 4.74 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.04 (m, 5H), 1.90-1.62 (m, 6H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 564.53 (M+1); 1127.26 (2M+1).
Primer 175: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(4-hloro-3,5-difluorobenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0303]
11
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.22 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.03 (m, 3H), 4.72 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.05 (m, 5H), 1.90-1.66 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 616.31 (M+1).
Primer 176: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(2,3-difluorobenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0304]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.23 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.66 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.39-2.03 (m, 5H), 1.90-1.63 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 582.35 (M+1); 1163.74 (2M+1).
Primer 177: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(5-fluoro-2-metilbenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0305]
11
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.26 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.04 (m, 8H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 578.38 (M+1); 1156.42 (2M+1).
Primer 178: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3-fluoro-5-metilbenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0306]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.15 (m,1H), 7.10-6.93 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.71 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.45-2.04 (m, 8H), 1.91-1.63 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 578.45 (M+1); 1155.76 (2M+1).
Primer 179: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(2-fluoro-5-metoksibenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0307]
11
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.08 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.68 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.81 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.03 (m, 5H), 1.91-1.63 (m, 6H), 1.12 (m, 9H).LCMS (ES+)(m/z): 594.49 (M+1); 1187.73 (2M+1).
Primer 180: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(4-fluoro-3-metoksibenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0308]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.21 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.75 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.92 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.38-2.02 (m, 5H), 1.92-1.64 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 594.48 (M+1); 1178.78 (2M+1).
Primer 181: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3-hloro-5-fluorobenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0309]
11
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.36 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.71 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.37-2.04 (m, 5H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 598.35 (M+1); 1197.65 (2M+1).
Primer 182: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-(S-metilnikotinoil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0310]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 8.92 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.04 (m, 3H), 4.81 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.76-2.53 (m, 5H), 2.39-2.04 (m, 5H), 1.92-1.64 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 561.37 (M+1); 1121.84 (2M+1).
Primer 183: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(2-metoksi-5-metilbenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0311]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.19 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 4.59 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.04 (m, 8H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 590.40 (M+1); 1179.86 (2M+1).
12
Primer 184: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-pikolinoilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0312]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 8.69 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 5.15 (m, 5H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.05 (m, 5H), 1.89-1.70 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 547.34 (M+1); 1116.34 (2M+23).
Primer 185: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(5-hloro-2-metilbenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0313]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.26 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 5.00 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.39-2.04 (m, 8H), 1.91-1.60 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 594.34 (M+1); 1187.87 (2M+1).
Primer 186: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3,4-difluorobenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0314]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.49-7.20 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.74 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.04 (m, 5H), 1.91-1.64 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 582.35 (M+1); 1185.63 (2M+23).
Primer 187: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3-fluoro-4-metoksibenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0315]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.37 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.78 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.94 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 5H), 1.88-1.65 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 594.39 (M+1), 1187.75 (M+23).
Primer 188: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3,5-dihloro-4-fluorobenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0316]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.55 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36-2.04 (m, 5H), 1.89-1.66 (m, 6H) 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 632.33 (M+1).
Primer 189: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(2,4-dimetilbenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0317]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.17 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.48 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.71-2.05 (m, 13H), 1.90-1.58 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 574.58 (M+1), 1147.92 (2M+1).
Primer 190: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-(4-metilbenzoil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0318]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.48 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.75 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.46-2.04 (m, 8H), 1.88-1.62 (m, 6H) 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 560.35 (M+1), 1119.78 (2M+1).
Primer 191: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3,5-dimetilbenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0319]
12
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.15 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.71 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.40-2.05 (m, 11H), 1.89-1.62 (m, 6H) 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 574.38 (M+1), 1148.62 (2M+1).
Primer 192: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(4-metoksi-3-metilbenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0320]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.42 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.79 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.87 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 8H), 1.89-1.64 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 590.53 (M+1), 1179.89 (2M+1).
Primer 193: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(2,3-dimetilbenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0321]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.23-7.09 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.38-2.04 (m, 11H), 1.90-1.58 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 574.54 (M+1), 1147.86 (2M+1).
Primer 194: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3-hloro-4,5-difluorobenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0322]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.48-7.31 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.73 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 5H), 1.88-1.65 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 616.46 (M+1).
Primer 195: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3-fluoro-2-metoksibenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0323]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.22-7.06 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 5.10-4.93 (m, 3H), 4.58 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.37-2.04 (m, 5H), 1.89-1.60 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 594.60 (M+1), 1187.90 (2M+1).
Primer 196: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(4-metoksibenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
12
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)∂ (smeša rotamera) 7.57 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.67 (m, 1H), 5.03 (m, 3H), 4.79 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.37-2.05 (m, 5H), 1.89-1.64 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 576.34 (M+1), 1152.61 (2M+1).
Primer 197: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(2-fluoro-6-metilbenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0325]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.29 (m, 1H), 7.11-6.94 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.63 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.40-2.05 (m, 8H), 1.90-1.60 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 578.36 (M+1), 1155.65 (2M+1).
Primer 198: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(4-hlorobenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0326]
12
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.72 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.36-2.05 (m, 5H), 1.89-1.63 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 580.32 (M+1).
Primer 199: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-metoksibenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0327]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.41 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.57 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.38-2.05 (m, 5H), 1.90-1.58 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 576.36 (M+1), 1173.75 (2M+23).
Primer 200: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(2-metoksi-4-metilbenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0328]
<1>H NMR (CDCl3) ∂ : 7.20 (m, 1H), 6.89-6.74 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 5.01 (m, 3H), 4.59 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.84 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.45-2.02 (m, 8H), 1.90-1.59 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS ES+ (m/z): 590.52 (M+1); 1179.82 (2M+1).
12
Primer 201: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(5-(3-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0329]
Korak 1: (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(2-(3-fluorobenzoil)hidrazinkarbonil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetat
[0330]
[0331] Rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (20 mg, 0.044 mmol) u 2 mL THF dodat ukapavanjem je dodat u fozgen (0.058 mL, 0.110 mmol) u 1 mL THF na 0°C. Reakcija je zagrevana lagano do sobne temperature i mešana u trajanju od 1 časa, zatim je koncentrovana do braon ulja i ponovo rastvorena u 2 mL THF. Rastvor je hlađen do 0°C i ukapavanjem je dodat piridin (3.91 µl, 0.048 mmol), a zatim rastvor 3-fluorobenzohidrazida (33.8 mg, 0.220 mmol) rastvorenog u 2 mL THF. Rastvor je zagrevan lagano do sobne temperature i mešan u trajanju od 2 časa. Rastvarač je uklonjen da bi ostalo braon ulje. Ulje je rastvoreno u EtOAc, isprano sa 1 M HCl, fiziološkim rastvorom i sušeno preko Na2SO4. Ulje je prečišćeno pomoću HPLC da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (9.6 mg, 0.015 mmol, 34.4 % prinos). LCMS (ES+)(m/z): 636.41 (M+1).
Korak 2: (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(5-(3-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetat
12
[0333] Rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(2-(3-fluorobenzoil)hidrazinkarbonil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (9.6 mg, 0.015 mmol) i burgess reagensa (10.80 mg, 0.045 mmol) u 2 mL DCM zagrevan je u hermetički zatvorenoj bočici za mikrotalasni reaktor na 70°C u trajanju od 30 minuta. Rastvor je razblažen sa DCM i ispran vodom. Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluiranje gradijentom 0-100% etil acetata/heksana) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ljubičasto ulje (9.33 mg). LCMS (ES+)(m/z): 618.53 (M+1).
Korak 3: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(5-(3-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0334] U rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(5-(3-fluorofenil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (9.33 mg, 0.015 mmol) u 2 mL dioksana dodat je LiOH (0.227 mL, 0.227 mmol). Rastvor je zagrevan do 70°C i mešan preko noći. Početni materijal ostaje, što je utvrđeno pomoću LCMS, dodato je još 10 ekvi. LiOH i zagrevano do 80°C u trajanju od 1 časa. Rastvor je koncentrovan i ponovo rastvoren u EtoAC, ispran sa 1 M HCl, fiziološkim rastvorom i rastvarač je uklonjen. Dobijeno ulje je prečišćeno pomoću HPLC da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao beli prah (1.8 mg, 2.98 mmol, 19.74 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.78 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.96 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 1.13 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 604.39 (M+1).
Primer 202: (S)-2-((M)-2-(benzo[d]oksazol-2-il)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0335]
12
Korak 1 (S)-metil 2-((M)-2-(benzo[d]oksazol-2-il)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)acetat.
[0336]
[0337] Rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (10 mg, 0.022 mmol), 2-hlorobenzo[d]oksazola (5.01 ml, 0.044 mmol) i K2CO3(6.07 mg, 0.044 mmol) u 2 mL DMF zagrevani su u hermetički zatvorenoj bočici za mikrotalasni reraktor u trajanju od 30 minuta na 150°C. Rastvor je razblažen dietil etrom i ispran vodom x2, fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranje gradijentom 0-100% etil acetata/heksana) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (10 mg). LCMS (ES+)(m/z): 573.42
Korak 2 (S)-2-((M)-2-(benzo[d]oksazol-2-il)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina.
[0338] U rastvor (S)-metil 2-((M)-2-(benzo[d]oksazol-2-il)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)acetata (10 mg, 0.017 mmol) u 2 mL dioksana dodat je LiOH (0.262 mL, 0.262 mmol). Rastvor je zagrevan do 70°C i mešan preko noći. Početni materijal ostaje, što je utvrđeno pomoću LCMS, dodato je još 10 ekv. LiOH i zagrevano do 80°C u trajanju od 1 časa. Rastvor je koncentrovan i ponovo rastvoren u EtoAC, ispran sa 1 M HCl, fiziološkim rastvorom i rastvarač je uklonjen. Dobijeno ulje je prečišćeno
1
pomoću HPLC da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao beli prah (2.5 mg, 4.48 mmol, 25.6 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.51 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.06 (m, 5H), 4.26 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 559.36 (M+1); 581.37 (M+23).
Primer 203: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(5-(3,4-difluorobenzil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0339]
[0340] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način onome koji je opisan u Primeru 201.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.20-7.01 (m, 3H), 6.67 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.82 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 4.07 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.29 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 6H) 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 636.54 (M+1), 658.54 (M+23).
Primer 204: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(5-fluorobenzo[d]oksazol-2-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0341]
[0342] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način onome koji je opisan u Primeru 202.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.21 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 5.13-4.93 (m, 5H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.34 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.85 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 577.34 (M+1); 600.42 (2M+1).
1 1
Primer 205: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-((M)-2-metilpiperidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0343] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 100.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 6.67 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.74 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.26 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.88-1.46 (m, 9H), 1.30-1.07 (m, 16H). LCMS (ES+)(m/z): 667.43 (M+1); 1134.06 (2M+1).
Primer 206: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(4,4-dimetilazepan-1-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0344] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 100.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 6.67 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.75 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.32-2.04 (m, 5H), 1.90-1.70 (m, 8H), 1.64 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.11 (m, 9H), 0.96 (m, 6H). LCMS (ES+)(m/z): 595.46 (M+1); 1189.97 (2M+1).
Primer 207: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-(neopentilkarbamoil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0345] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 100.
1 2
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 6.67 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.69 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.28 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.78 (m, 3H), 1.12 (m, 9H), 0.94 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 555.41 (M+1); 1109.97 (2M+1).
Primer 208: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-(pirolidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0346] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 100.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 6.68 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.77 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.68 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.96-1.72 (m, 10H), 1.11 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 539.37 (M+1); 1077.80 (2M+1).
Primer 209: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-((S)-3-metilmorfolin-4-karbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0347] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 100.
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 6.67 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.76 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 3.93-3.56 (m, 5H), 3.38 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (m, 3H), 1.77 (m, 3H), 1.35 (m, 3H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 569.38 (M+1); 1137.83 (2M+1).
Primer 210: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-((3-fluorofenil)karbamoil)-4,7-dimethlizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0348]
Korak 1: (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-((3-fluorofenil)karbamoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetat
[0349]
[0350] U rastvor fozgena (0.464 mL, 0.878 mmol) u 2 mL THF na 0°C ukapavanjem je dodat rastvor 3-fluoroanilina (0.042 mL, 0.439 mmol) u 3 mL THF. Rastvor je mešan u trajanju od 30 minuta, zatim zagrevan lagano do sobne temperature i rastvarač je uklonjen. Ulje je
1 4
ponovo rastvoreno u 2 mL THF i hlađeno do 0°C. Ukapavanjem je dodat rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (40 mg, 0.088 mmol) u 3 mL THF. Rastvor je mešan u trajanju od 30 minuta, zatim je zagrevan do sobne temperature i rastvarč je uklonjen. Ljubičasto ulje rastvoreno u EtOAc je isprano sa 1M HCl, fiziološkim rastvorom, sušeno preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen. Ulje je prečišćeno pomoću HPLC da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (6.9 mg). LCMS (ES+)(m/z): 593.43 (M+1); 1185.77 (2M+1).
Korak 2: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-((3-fluorofenil)karbamoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0351] U rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-((3-fluorofenil)karbamoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (6.9 mg, 0.012 mmol) u 2 mL dioksana dodat je LiOH (0.175 mL, 0.175 mmol). Rastvor je zagrevan do 70°C i mešan preko noći. Rastvor je koncentrovan i rastvoren u EtoAc, ispran sa 1 M HCl, fiziološkim rastvorom i rastvarač je uklonjen. Dobijeno ulje je prečišćeno pomoću HPLC da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao beli prah (1.2 mg, 2.074 µmol, 17.81 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.45 (m, 1H), 7.30-7.09 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.81 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 6H) 1.13 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 579.55 (M+1), 1180.53 (2M+23).
Primer 211: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(4,4-dimetilpiperidin-1-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0352] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 100.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 6.66 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.75 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.42 (m, 4H), 1.11 (s, 9H), 0.99 (s, 6H). LCMS (ES+)(m/z): 581.59 (M+1); 1161.98 (2M+1).
1
Primer 212: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-((S)-2-metilpirolidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0353] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 100.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 6.67 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.54 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.98-1.71 (m, 8H), 1.49 (m, 1H), 1.21 (m, 3H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 553.41 (M+1); 1105.94 (2M+1).
Primer 213: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0354] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 100.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 6.66 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.78 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 6H), 1.85 (3, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.12 (s, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 589.42 (M+1); 1177.87 (2M+1).
Primer 214: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3,3-dimetilpirolidin-1-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0355] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 100.
1
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 6.67 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.77 (m, 4H), 4.26 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.27 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 8H), 1.11 (m, 15H).LCMS (ES+)(m/z): 567.60 (M+1); 1134.06 (2M+1).
Primer 215: ((S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-(2-okso -2-(piperidin-1-i)acetil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0356] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 129 osim upotrebe (2S)(M)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata u Koraku 1.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (smeša rotamera) 6.69 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.86 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.28 (m, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.74-1.59 (br. m, 9H), 1.14 (m, 9H); LCMS(ES+)(m/z): 525.52
Primer 216: (S)-2-((M)-2-(benzo[d][1,3]dioksol-4-ilmetil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0357]
1
[0358] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 8.
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 6.94-6.87 (m, 3H), 6.65 (m, 1H), 5.97 (m, 2H), 5.05-4.90 (m, 3H), 4.53-4.08 (m, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.37-2.01 (m, 5H), 1.75 (m, 6H), 1.10 (s, 9H); LCMS(ES+)(m/z): 576.4 (M+1).
Primer 217: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-(fenoksikarbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0359]
Korak 1
Fenil 5-((S)-1-(terc-butoksi)-2-metoksi-2-oksoetil)-6-((M)-8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-2-karboksilat
[0360]
1
[0361] U rastvor fenil karbonohloridata (0.022 mL, 0.176 mmol) u 2 mL THF na 0°C dodat je rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(6-((M)-8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (40 mg, 0.088 mmol) u 2 mL THF. Rastvor je lagano zagrevan do sobne temperature i mešan u trajanju od 2 časa. Rastvor je koncentrovan in vacuo, rastvoren u EtOAc, ispran sa 1M HCl, fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata i rastvarač je uklonjen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao zeleno ulje (50.5 mg). LCMS (ES+)(m/z): 598.42 (M+23).
Korak 2
(S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetil-2-(fenoksikarbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0362]
[0363] U rastvor fenil (M)-fenil 5-((S)-1-(terc-butoksi)-2-metoksi-2-okso etil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-2-karboksilata (50.5 mg, 0.088 mmol) u 6 mL dioksana dodat je LiOH (1.316 mL, 1.316 mmol). Rastvor je zagrevan do 70°C i mešan preko noći. Početni materijal ostaje, što je utvrđeno pomoću LCMS, dodato je još 10 ekv. LiOH i zagrevano do 80°C u trajanju od 1 časa. Rastvor je koncentrovan i ponovo rastvoren u EtoAC, ispran sa 1 M HCl, fiziološkim rastvorom i rastvarač je uklonjen. Dobijeno ulje je prečišćeno pomoću HPLC da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao beli prah (5.5 mg, 9.79 mmol, 11.16 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.38 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.69 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.97-4.76 (m, 4H), 4.27 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.30 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 6H), 1.14 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 562.33 (M+1); 1145.74 (2M+23).
Primer 218: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-((3-fluorofenil)sulfonil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
1
[0364] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 5 osim upotrebe (2S)(M)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata u Koraku 1.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.71 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.63 (m, 4H), 4.25 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 6H), 1.10 (s, 9H).LCMS (ES+)(m/z): 600.49 (M+1).
[0365] Sledeća jedinjenja su pripremljena na način upotrebom postupaka navedenih u prethodnom tekstu, osim ukoliko je drugačije naznačeno.
Primer 219: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-metilbenzoil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0366]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.41 (m, 3H), 7.31 (d, 3H), 7.24 (d,1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.99-5.10 (m, 2H), 4.43-4.55 (m, 2H), 2.44 (d, 3H), 2.40 (d, 3H), 2.34 (s, 1.5H), 2.13 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.76 (s, 1.5H), 1.00 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 486.48 (M+1), 508.40 (M+23), 971.69 (2M+1), 993.71 (2M+23).
Primer 220: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-hlorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0367]
14
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (br. s., 1H), 7.41 - 7.52 (m, 3H), 7.33 - 7.40 (m, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.01 - 7.12 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.72 (d, 2H), 2.42 (d, 3H), 2.32 (s, 1.5H), 2.16 (s, 1.5H), 1.95 (s, 1.5H), 1.80 (s, 1.5H), 0.99 (d, J=8.53 Hz, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 506.50 (M+1), 528.45 (M+23), 1011.75(2M+1), 1033.69(2M+23).
Primer 221: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluoro-2-metilbenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0368]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (br. s, 1H), 7.25 (br. S, 4H), 7.04-7.15 (m, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.97-5.11 (m, 2H), 4.46-4.56 (m, 2H), 2.44 (d, 3H), 2.25-2.37 (m, 4.5H), 2.14 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.78 (s, 1.5H), 1.00-1.03 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504.45 (M+1), 526.47 (M+23), 1007.75 (2M+1), 1029.72 (2M+23).
Primer 222: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-metoksi-4-metilbenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0369]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 6.97-7.11 (m, 3H), 5.15 (s, 1H), 4.89-5.10 (m, 2H), 4.76 (d, 2H), 3.87 (d, 3H), 2.41 (d, 3H), 2.31 (s, 1.5H), 2.27 (d, 3H), 2.14 (s, 1.5H), 1.94 (s, 1.5H), 1.78 (s, 1.5H), 0.98 (d, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 516.49 (M+1), 538.52 (M+23), 1031.81 (2M+1).
Primer 223: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(1-metil-1H-pirazol-5-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0370]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.86-5.12 (m, 4H), 4.09-4.19 (m, 3H), 2.39-2.52 (m, 3H), 2.34 (s, 1.5H), 2.25 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 0.94-1.10 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 476.45 (M+1), 973.94 (2M+23).
Primer 224: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-(terc-butil)benzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0371]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.61 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.08 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.08 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.82 (d, 2H), 2.44 (d, 3H), 2.34 (s, 1.5H), 2.19 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.83 (s, 1.5H), 1.38 (d, 9 H), 1.00 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 528.52 (M+1), 1055.74 (2M+1), 1077.86 (2M+23).
Primer 225: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(3-metilbenzoil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0372]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.47 (m, 4H), 7.21 - 7.32 (m, 3H), 7.08 (dd, H), 5.18 (s, 1H), 4.91-5.13 (m, 2H), 4.75 (d, 2H), 2.38-2.50 (m, 6H), 2.34 (s, 1.5H), 2.17 (s, 1.5H), 1.97 (s, 1.5H), 1.80 (s, 1.5H), 1.01 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 486.50 (M+1), 508.51 (M+23), 971.67 (2M+1), 993.73 (2M+23).
Primer 226: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-hloro-5-fluorobenzoil)-4.7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0373]
14
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (br. s., 2H), 7.16 - 7.34 (m, 4H), 6.99 - 7.16 (m, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.90 - 5.13 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.39 - 2.62 (m, 3H), 1.5H), 2.20 (br. s.,1.5H), 1.97 (br. s.,1.5H), 1.83 (br. s., 1.5H), 1.01 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 524.39 (M+1), 546.33 (M+23), 1046.69 (2M+1), 1069.35 (2M+23).
Primer 227: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)-2-(4-(trifluorometil)benzoil) izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0374]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66-7.90 (m, 4H), 7.18 - 7.32 (m, 3 H), 7.06 (d, 1H), 5.18 (br. s.,1 H), 4.90-5.14 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.71 (s,1H), 2.44 (d, 3H), 2.35 (br. s., 1.5H), 2.17 (br. s, 1.5H), 1.98 (s, 1.5H), 1.81 (s, 1.5H), 1.01 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 540.44 (M+1), 562.39 (M+23), 1079.60 (2M+1).
Primer 228: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(ciklobutanekarbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0375]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d,1H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (br. s, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.65-4.88 (m, 4H), 3.31-3.43 (m, 1H), 2.39-2.53 (m, 6H), 2.22-2.35 (m, 5H), 2.02-2.12 (m,2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 1.02 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 450.55 (M+1), 472.56 (M+23), 899.84 (2M+1), 921.82 (2M+23).
Primer 229: (S)-2-(2-benzoil-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0376]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.46 - 7.57 (m, 3 H), 7.38 (d, J=7.03 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 2 H), 7.08 (dd, J=19.70, 7.15 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.92 - 5.14 (m, 2 H), 4.92 - 5.14 (m, 2 H), 4.76 (d, J=13.30 Hz, 2 H), 2.44 (d, J=6.27 Hz,3 H), 2.35 (s,1.5 H), 2.17 (s, 1.5 H), 1.98 (s, 1.5 H), 1.80 (s, 1.5 H), 1.00 (s, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 472.55 (M+1), 943.92 (2M+1), 965.62 (2M+23).
Primer 230: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-(terc-butil)benzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0377]
14
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.62 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.31-7.44 (m, 3H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.04 (br. s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.91-5.12 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 2.41 (d, 3H), 2.32 (s, 1.5H), 2.13 (s, 1.5H), 1.95 (s, 1.5H), 1.77 (s, 1.5H), 1.35 (d, 9H), 0.98 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 528.61 (M+1), 550.55 (M+23), 1055.95 (2M+1), 1078.00 (2M+23).
Primer 231: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-((S)-tetrahidrofuran-3-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0378]
[0379] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (m, 3H), 7.1 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.9 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.8 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 0.9 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 466.48 (M+1); 931.80 (2M+1).
Primer 232: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-etoksipropanoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0380]
14
[0381] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.90-4.67 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.19 (m, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 468.45 (M+1); 957.84 (2M+23).
Primer 233: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2-(3-fluorolfenil)acetil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0382]
[0383] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-6.91 (m, 8H), 5.14 (s, 1H), 4.90-4.70 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (d, 3H), 1.87 (d, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 504.42 (M+1); 1007.97 (2M+1).
Primer 234: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-isopropoksibenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0384]
14
[0385] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-6.93 (m, 8H), 5.14 (s, 1H), 5.09-4.52 (m, 5H), 2.40 (d, 3H), 2.33-2.09 (m, 3H), 1.96-1.73 (m, 3H), 1.34 (m, 6H), 0.97 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 530.40 (M+1); 1059.85 (2M+1).
Primer 235: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(5-metoksinikotinoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0386]
[0387] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (mix of rotamers) 8.61 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.11-4.67 (m, 4H), 4.00 (d, 3H), 2.42 (d, 3H), 2.36-2.12 (m, 3H), 2.00-1.77 (m, 3H), 0.99 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 503.43 (M+1); 1005.73 (2M+1).
Primer 236: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(5-metilnikotinoil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0388]
14
[0389] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (smeša rotamera) 8.92 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.11-4.67 (m, 4H), 2.60 (d, 3H), 2.42 (d, 3H), 2.36-2.12 (m, 3H), 2.00-1.77 (m, 3H), 1.00 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 487.45 (M+1); 973.72 (2M+1).
Primer 237: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4.7-dimetil-2-(1-metil-1H-imidazol-4-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0390]
[0391] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.38-4.84 (m, 5H), 3.86 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (m, 3H), 0.97 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 476.42 (M+1); 951.88 (2M+1).
Primer 238: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(1-metil-1H-imidazole-2-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0392]
14
[0393] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.98 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (m, 3H), 1.92 (m, 3H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 476.42 (M+1); 951.82 (2M+1).
Primer 239: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(1-metil-1H-imidazol-2-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0394]
[0395] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.02 (m, 6H), 5.22-4.89 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 2.40 (m, 3H), 2.34-2.18 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 3H), 0.98 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 476.49 (M+1); 951.68 (2M+1).
Primer 240: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0396]
1
[0397] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-6.85 (m, 6H), 5.40-4.86 (m, 5H), 3.98 (m, 3H), 2.40 (m, 3H), 2.30 (m, 3H), 1.93 (m, 3H), 0.98 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 476.41 (M+1); 951.80 (2M+1).
Primer 241: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)-2-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0398]
[0399] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.02 (m, 4H), 5.40-4.86 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 506.40 (M+1); 1033.82 (2M+23).
Primer 242: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2-(terc-butil)benzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0400]
1 1
[0401] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-6.96 (m, 8H), 5.15 (s, 1H), 5.06-4.32 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.14-1.87 (m, 3H), 1.42 (m, 9H), 1.24 (m, 3H), 0.95 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 528.49 (M+1); 1056.01 (2M+1).
Primer 243: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(1-metilcikloheksankarbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0402]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.10 -4.94 (m, 3H), 4.93 - 4.71 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 - 2.22 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.73 - 1.25 (m, 11H), 0.99 - 0.84 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 492 (M+1).
Primer 244: (2S)-2-(terc-Butoksi)-2-(2-(3-metoksicikloheksankarbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il) sirćetna kiselina – diastereomerna smeša 1
[0403]
1 2
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7.36 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.17 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.96 - 4.68 (m, 4H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.37 (d, J=7.7 Hz, 3H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.88 (m, 5H), 1.87 -1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.00 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 508 (M+1).
Primer 245: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-metoksicikloheksankarbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il) sirćetna kiselina – diastereomerna smeša 2
[0404]
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 7.35 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 7.07 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.72 (m, 4H), 3.68 (br. s., 0.4H), 3.46 -3.35 (m, 3H), 3.34 - 3.22 (m, 0.6H), 2.96 (br. s., 0.4H), 2.65 - 2.52 (m, 0.6H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (d, J=2.9 Hz, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 4H), 1.80 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.71 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.19 (m, 3H), 1.09 - 0.93 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 508 (M+1).
Primer 246: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-fluoro-3-metilbenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0405]
1
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) (smeša rotamera) δ ppm 7.49 - 7.32 (m, 3H), 7.30 -7.19 (m, 2H), 7.15 - 6.98 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 5.10 - 4.88 (m, 2H), 4.80 - 4.67 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.37 - 2.12 (m, 6H), 1.99 - 1.74 (m, 3H), 1.06 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 504 (M+1).
Primer 247: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2,4-difluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0406]
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) (smeša rotamera) δ ppm 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.13 - 6.89 (m, 3H), 5.16 (s, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 2H), 4.73 - 4.57 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 3H), 2.36 - 2.09 (m, 3H), 1.99 - 1.74 (m, 3H), 1.06 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 508 (M+1).
Primer 248: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2-fluoro-5-metoksibenzoil)-4,7-dimetil-6-(p tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0407]
1 4
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm (smeša rotamera) 7.36 - 7.15 (m, 4H), 7.13 - 6.98 (m, 3H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.94 (br. s., 2H), 4.70 (br. s., 2H), 3.89 - 3.74 (m, 3H), 2.47 -2.11 (m, 6H), 2.01 - 1.67 (m, 3H), 1.02 - 0.80 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 520 (M+1).
Primer 249: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(5-metoksi-2-metilbenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0408]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm (smeša rotamera) 7.32 - 7.18 (m, 4H), 7.14 - 7.03 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.37 (s, 1.5H), 2.26 (s, 3H), 2.15 (s, 1.5H), 1.98 -1.66 (m, 3H), 0.99 - 0.86 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 516 (M+1).
Primer 250: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2-metoksi-5-metilbenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0409]
1
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm (smeša rotamera) 7.34 - 7.22 (m, 4H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.92 - 4.88 (m, 2H), 4.60 (br. s, 2H), 3.89 -3.81 (m, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 4.5H), 2.15 (s, 1.5H), 1.93 (s, 1.5H), 1.72 (s, 1.5H), 0.98 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 516 (M+1).
Primer 251: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-fluoro-3-metoksibenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0410]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm (smeša rotamera) 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 5H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.85 - 4.80 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 3H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 2.39 - 2.17 (m, 3H), 1.97 - 1.73 (m, 3H), 0.98 - 0.86 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 520 (M+1).
Primer 252: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-hloro-4-fluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0411]
1
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.13 - 7.01 (m, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 3H), 0.97 - 0.88 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 524 (M+1).
Primer 253: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2-fluoro-3-metoksibenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0412]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.37 - 7.21 (m, 5H), 7.17 - 6.99 (m, 2H), 5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.96 (br. s., 2H), 4.69 (br. s., 2H), 4.02 - 3.89 (m, 3H), 2.50 -2.12 (m, 6H), 2.02 - 1.69 (m, 3H), 1.02 - 0.84 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 520 (M+1).
Primer 254: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-fluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0413]
1
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.79 - 7.64 (m, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 7.18 - 7.01 (m, 1H), 5.09 - 5.04 (m, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 2H), 4.86 - 4.81 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 2.40 - 2.17 (m, 3H), 1.99 - 1.74 (m, 3H), 0.99 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 490 (M+1).
Primer 255: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0414]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.23 - 7.05 (m, 3H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 2H), 4.92 - 4.84 (m, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 4H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 2.40 - 2.20 (m, 3H), 1.99 - 1.76 (m, 3H), 1.02 - 0.88 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 530.44 (M+1).
Primer 256: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(1-hidroksi-1,3-dihidrobenzo[c][1,2]oksaborol-6-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0415]
1
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.94 (br. s., 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.19 - 7.02 (m, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 2H), 5.10 -5.05 (m, 1H), 5.04 - 4.97 (m, 2H), 4.84 - 4.76 (m, 2H), 2.49 - 2.16 (m, 6H), 2.00 - 1.72 (m, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 528 (M+1).
Primer 257: (S)-2-(2-(3-boronobenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)-2-(tercbutoksi)sirćetna kiselina
[0416]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 8.15 - 7.43 (m, 4H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.16 - 7.02 (m, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 2H), 2.48 - 2.19 (m, 6H), 2.00 - 1.73 (m, 3H), 1.01 - 0.90 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 516 (M+1).
Primer 258: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-metoksi-2-metilbenzoil)-4.7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0417]
1
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.40 - 7.21 (m, 4H), 7.17 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.88 (m, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 2H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 3.95 - 3.85 (m, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 5H), 2.24 - 2.19 (m, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.99 - 1.69 (m, 3H), 1.01 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 516.48 (M+1).
Primer 259: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-metilnikotinoil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0418]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 8.78 (br. s., 1H), 8.60 - 8.38 (m, 1H), 7.98 - 7.77 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 7.20 - 6.99 (m, 1H), 5.15 - 5.00 (m, 3H), 4.77 -4.62 (m, 2H), 2.77 (br. s., 3H), 2.55 - 2.14 (m, 6H), 2.06 - 1.74 (m, 3H), 1.02 - 0.82 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 487 (M+1).
Primer 260: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(4-metilnikotinoil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0419]
1
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 8.85 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.70 (dd, J=5.9, 8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=5.8, 9.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.14 - 7.00 (m, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 3H), 4.72 - 4.57 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 3H), 2.47 - 2.13 (m, 6H), 2.00 -1.70 (m, 3H), 1.00 - 0.85 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 487 (M+1).
Primer 261: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,4-difluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0420]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 7.14 - 7.02 (m, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.99 - 4.93 (m, 2H), 4.85 - 4.79 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 1.96 - 1.75 (m, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 508 (M+1).
Primer 262: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2,5-difluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0421]
1 1
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.39 - 7.21 (m, 6H), 7.15 - 7.03 (m, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 1H), 4.97 - 4.91 (m, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.15 (m, 3H), 1.98 - 1.74 (m, 3H), 0.97 - 0.88 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 508 (M+1).
Primer 263: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(5-hloro-2-metilbenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0422]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.48 - 7.18 (m, 6H), 7.15 - 7.00 (m, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.95 (br. s., 2H), 4.55 (br. s., 2H), 2.48 - 2.35 (m, 4.5H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (s, 1.5H), 1.98 - 1.69 (m, 3H), 0.99 - 0.84 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 520 (M+1).
Primer 264: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-hloro-3-fluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0423]
1 2
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.71 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 3H), 7.14 - 7.01 (m, 1H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.98 - 4.93 (m, 2H), 4.85 - 4.80 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.18 (m, 3H), 1.98 - 1.75 (m, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 524 (M+1).
Primer 265: (S)-2-(2-(benzo[d][1,3]diokso le-5-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il) 2-(terc-btoksi)sirćetna kiselina
[0424]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.14 (br. s, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 6.12 - 5.96 (m, 2H), 5.09 -5.02 (m, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 2H), 4.91 - 4.79 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 3H), 2.39 - 2.17 (m, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 3H), 1.01 - 0.86 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 516.47 (M+1).
Primer 266: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-karbamoil-5-fluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0425]
1
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 7.01 (m, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 2H), 4.85 - 4.81 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 3H), 2.39 - 2.19 (m, 3H), 1.98 - 1.75 (m, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 533.49 (M+1).
Primer 267: (S)-3-(5-(terc-butoksi(karboksi)metil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-2-karbonil)-5-fluorobenzoeva kiselina
[0426]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 7.15 - 7.00 (m, 1H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 2H), 4.84 - 4.81 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 3H), 2.38 - 2.17 (m, 3H), 1.97 - 1.72 (m, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 534.51 (M+1).
Primer 268: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-nikotinoil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0427]
1 4
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 8.99 - 8.87 (m, 1H), 8.82 - 8.70 (m, 1H), 8.31 (tt, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dt, J=5.3, 8.2 Hz, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 3H), 7.08 (dd, J=7.9, 15.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 5.01 - 4.96 (m, 2H), 4.94 - 4.74 (m, 2H), 2.48 -2.39 (m, 3H), 2.39 - 2.17 (m, 3H), 1.99 - 1.74 (m, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 473.51 (M+1).
Primer 269: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(tiazol-5-karbonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0428]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 9.23 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 3H), 7.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.24 (br. s., 2H), 5.09 (s, 1H), 5.00 (br. s., 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.96 (d, J=1.8 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 479.45 (M+1).
Primer 270: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-hlorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0429]
1
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 7.18 - 7.01 (m, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 2.40 - 2.17 (m, 3H), 2.01 - 1.74 (m, 3H), 1.02 - 0.85 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 506.44 (M+1).
Primer 271: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,5-dihlorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0430]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.65 (br. s., 3H), 7.42 - 7.21 (m, 3H), 7.18 - 6.97 (m, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.96 (br. s., 2H), 4.82 (br. s., 2H), 2.56 - 2.20 (m, 6H), 2.03 - 1.74 (m, 3H), 1.08 - 0.83 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 540.42 (M+1).
Primer 272: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(oksazole-4-karbonil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0431]
1
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 8.61 - 8.51 (m, 1H), 8.37 - 8.24 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 7.20 - 7.04 (m, 1H), 5.39 - 5.25 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 5.02 -4.94 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 0.96 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 463.49 (M+1).
Primer 273: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-pikolinoil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0432]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 8.71 (br. s., 1H), 8.11 - 7.99 (m, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 7.20 - 7.03 (m, 1H), 5.17 -5.10 (m, 2H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 2H), 2.52 - 2.21 (m, 6H), 2.02 - 1.78 (m, 3H), 1.06 - 0.82 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 473.53 (M+1).
Primer 274: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(2-feniloksazol-5-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0433]
1
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 8.26 - 8.12 (m, 2H), 8.02 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.50 (m, 3H), 7.42 - 7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.41 - 5.23 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 5.05 - 4.95 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 6H), 2.06 - 1.91 (m, 3H), 0.97 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 539.52 (M+1).
Primer 275: (S)-2-(2-(benzo[d][1,3]dioksol-4-karbonil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0434]
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) (smeša rotamera) δ ppm 7.45 - 7.32 (m, 1H), 7.31 -7.18 (m, 2H), 7.15 - 6.86 (m, 4H), 6.15 - 5.97 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.10 - 4.86 (m, 2H), 4.85 - 4.69 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 3H), 2.35 - 2.10 (m, 3H), 1.98 - 1.76 (m, 3H), 1.08 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 516.50 (M+1).
Primer 276: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,4-dihlorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0435]
1
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) (smeša rotamera) δ ppm 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.63 -7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.317.18 (m, 2H), 7.13 - 6.95 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.10 - 4.87 (m, 2H), 4.79 - 4.64 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 3H), 2.37 - 2.11 (m, 3H), 1.99 - 1.76 (m, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 540.43 (M+1).
Primer 277: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,4-dihloro-5-fluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0436]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 3H), 7.16 - 7.03 (m, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 2H), 4.87 - 4.83 (m, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 3H), 2.40 - 2.21 (m, 3H), 1.99 - 1.77 (m, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 558.43 (M+1).
Primer 278: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,4-difluoro-5-metilbenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0437]
1
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) (smeša rotamera) δ ppm 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.31 -7.17 (m, 4H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.09 - 4.88 (m, 2H), 4.80 - 4.65 (m, 2H), 2.45 - 2.40 (m, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 3H), 2.34 - 2.14 (m, 3H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 522.51 (M+1).
Primer 279: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)-2-(3,4,5-trifluorobenzoil) izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0438]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4(smeša rotamera) δ ppm 7.67 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.00 (m, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 5.01 - 4.68 (m, 4H), 2.49 - 2.19 (m, 6H), 2.05 -1.69 (m, 3H), 1.06 - 0.83 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 526.36 (M+1).
Primer 280: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-hloro-4,5-difluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0439]
1
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) (smeša rotamera) δ ppm 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.40 -7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 7.12 - 6.97 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.10 - 4.85 (m, 2H), 4.82 - 4.63 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 3H), 2.36 - 2.12 (m, 3H), 2.01 - 1.76 (m, 3H), 1.12 - 0.93 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 542.44 (M+1).
Primer 281: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,5-dihloro-4-fluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0440]
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) (smeša rotamera) δ ppm 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.41 -7.31 (m, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.14 - 6.99 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.10 - 4.87 (m, 2H), 4.82 - 4.63 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 3H), 2.36 - 2.15 (m, 3H), 1.98 - 1.78 (m, 3H), 1.07 - 0.94 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 558.37 (M+1).
Primer 282: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(4-hloro-3,5-difluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0441]
1 1
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) (smeša rotamera) δ ppm 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.30 -7.18 (m, 4H), 7.13 - 6.97 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.09 - 4.88 (m, 2H), 4.82 - 4.61 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 3H), 2.37 - 2.11 (m, 3H), 1.99 - 1.76 (m, 3H), 1.07 - 0.90 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 542.43 (M+1).
Primer 283: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-(6-metilnikotinoil)-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0442]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 9.09 - 8.91 (m, 1H), 8.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 7.19 - 7.00 (m, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 2H), 4.98 - 4.80 (m, 2H), 2.91 - 2.75 (m, 3H), 2.53 - 2.17 (m, 6H), 2.03 - 1.76 (m, 3H), 1.04 - 0.85 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 487.49 (M+1).
Primer 284: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(2,3-dimetoksibenzoil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0443]
1 2
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) (smeša rotamera) δ ppm 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.26 -7.11 (m, 3H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 5.09 - 4.89 (m, 2H), 4.74 - 4.49 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.36 - 2.06 (m, 3H), 1.99 - 1.69 (m, 3H), 1.06 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 532.54 (M+1).
Primer 285: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(2,5-difluorobenzoil)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0444]
[0445] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) (smeša rotamera) 7.14 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.66 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.37-2.05 (m, 5H), 1.89-1.63 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 582.35 (M+1); 1163.63 (2M+1).
Primer 286: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-fluoro-5-metilhroman-6-il)-2-(4-metoksi-2-metilbenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0446]
1
[0447] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ (smeša rotamera) 7.21 (m, 1H), 6.79 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 5.02 (m, 3H), 4.50 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.83 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.41-2.02 (m, 8H), 1.91 - 1.60 (m, 6H), 1.12 (m, 9H). LCMS (ES+)(m/z): 590.49 (M+1); 1179.86 (2M+1).
Primer 287: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-((neopentiloksi)karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0448]
[0449] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.71 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 0.99 (m, 18H). LCMS(ES+)(m/z): 482.49 (M+1); 963.88 (2M+1).
Primer 288: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorofenilcarbonotionil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0450]
1 4
Korak 1
[0451] (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorofenilkarbonotioil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)acetat. Smeša 3-fluorobenzaldehida (12.55 mg, 0.101 mmol), (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (40 mg, 0.101 mmol) i sumpora (3.89 mg, 0.121 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1 mL) zagrevana je na 100°C u trajanju od 1 časa. Reakcija je hlađena do temperature sredine, razblažena ledenom vodom, ekstrahovana sa EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (0-50% EtOAc/Heksan) dalo je jedinjenje iz naslova (12.3 mg, 0.023 mmol, 22.79 % prinos) kao žuto ulje. LCMS (m/z) ES+ = 534.51 (M+1).
Korak 2
[0452] (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorofenilkarbonotioil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina. Rastvor (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorofenilkarbonotioil)-4,7-dimetil-6-(p-tolil)izoindolin-5-il)acetata (12.3 mg, 0.023 mmol) u etanolu (0.5 mL) i tetrahidrofuranu (THF) (0.5 mL) je tretiran sa 2M LiOH (0.115 mL, 0.23 mmol) i mešan na 70°C u trajanju od 5 časova. Reakcija je hlađena do temperature sredine i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (35-95% MeCN/H2O-0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.2 mg, 4.26 mmol, 18.54 % prinos) kao prljavo bela čvrsta supstanca. NMR je pokazala rotamere.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) d ppm 7.52 - 7.39 (m, 1H), 7.33 - 6.99 (m, 7H), 5.31 - 5.14 (m, 2H), 5.03 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J=3.8 Hz, 2H), 2.45 - 2.10 (m, 6H), 1.98 - 1.67 (m, 3H), 0.91 (d, J=9.9 Hz, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 506.49 (M+1).
Primer 289: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-((3,3-difluoropirolidin-1-il)sulfonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
1
[0454] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.78-4.56 (m, 4H), 3.77-3.52 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 0.99 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 537.51 (M+1).
Primer 290: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-((pirimidin-2-ilmetil)karbamoil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0455]
[0456] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.75 (m, 5H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.25 (s,1H), 0.95 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 503.45 (M+1); 1005.85 (2M+1).
Primer 291: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-dimetilpirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0457]
1
[0458] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.90-4.64 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.11 (s, 6H), 0.96 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 493.53 (M+1); 985.89 (2M+1).
Primer 292: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-((R)-2-metilpirolidin-1-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0459]
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.48-4.60 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 3.39-3.59 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.13 (td, 1H), 1.92 (dt, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.81 (br. s, 1H), 1.50 (br. s, 1H), 1.21 (d, 3H), 0.98 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 479.61 (M+1), 501.60 (M+23), 957.93 (2M+1), 979.85 (2M+23).
Primer 293: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-2-((S)-2-metilpiperidin-1-karbonil)-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0460]
1
<1>H NMR (Hloroform-d) δ: 7.36 (d, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.74-4.89 (m, 2H), 4.60-4.74 (m, 2H), 4.08 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.50-1.80 (m, 6H), 1.22-1.30 (m, 3H), 0.97 (s, 9H).). LCMS(ES+)(m/z): 493.6 (M+1).
Primer 294: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-((S)-3-fluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(ptolil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0461]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.40 -5.18 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 2H), 4.75 - 4.61 (m, 2H), 3.91 - 3.61 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.35 - 1.95 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 0.93 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 483.56 (M+1).
1
Primer 295: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-hloro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0462]
N,N-di(but-2-in-1-il)-3-fluorobenzamid
[0463]
[0464] U ledeno hladan rastvor 1-bromobut-2-ina (7.15 g, 53.8 mmol) u anhidrovanom DMF (45 mL) dodat je NaH (60%, 2.44 g, 61.1 mmol). Posle mešanja na 0°C u trajanju od 15 min, rastvor 3-fluorobenzamida (3.4 g, 24.4 mmol) u anhidrovanom DMF (5 mL) dodavan je ukapavanjem tokom 1 časa. Rezultujuća smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od 1 časa pre gašenja sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa etrom (2x200 mL).
1
Spojeni etarski rastvori su ispirani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 0-15% EtOAc/petroletar) da bi se dobio N,N di(but-2-in-1-il)-3-fluorobenzamid (4.78 g, 80% prinos) kao žuto ulje.
Korak 1
Etil 2-hidroksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoat.
[0465]
[0466] U rastvor TMS-acetilena (250 g, 2.55 mol) u anhidrovanom THF (2.5 L) na 0ºC dodat je 3M EtMgBr/etar (933 mL, 2.80 mol) ukapavanjem pod atmosferom N2uz zadržavanje unutrašnje temperature ispod 5°C. Posle mešanja na 0°C u trrajanju od 30 min, suspenzija je dodata u ledenoh ladan rastvor 50% etil glioksilata/toluena (624 g, 3.05 mol) u anhidrovanom THF (5 L) preko kanile. Posle mešanja na 0°C u trajanju od 1 časa, smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (3 L) i ekstrahovana sa EtOAc (2x1 L). Spojeni EtOAc rastvori su koncentrovani na sniženom pritisku. Ostatak je razblažen sa EtOAc (3 L). Rastvor je ispran vodom (2x1 L) i fiziološkim rastvorom (2x1 L), sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (silika gel, 0-10% EtOAc/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (285 g, 56%) kao žuto ulje.
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 4.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.34 (qq, J=7.2, 10.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.22 - 0.16 (m, 9H).
Korak 2
Etil 2-acetoksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoat
[0467]
[0468] U 10 L posudu dodat je EtOAc (7.5 L), a zatim Ac2O (400 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta smeša je hlađena do 0ºC i tretirana sa još jednom porcijom Ac2O (2.1 L). Posle 1 časa na 0ºC, rastvor je ostavljen da se zagreva do sobne
1
temperature. U rastvor je dodat etil 2-hidroksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoat (520 g, 2.60 mol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 časa, rastvor je ispran sa 1N vodenim rastvorom NaOH (3x, 20 L ukupno). Rastvor je zatim ispran fiziološkim rastvorom (5 L), sušen preko Na2SO4i koncentrovan do sušenja na sniženom pritisku. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (silika gel, 0-5% EtOAc/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (590 g, 94%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 5.69 (s, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.25 - 0.15 (m, 9H).
Korak 3
(S)-Etil 2-hidroksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoat
[0469]
[0470] U rastvor etil 2-acetoksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoata (150 g, 0.620 mol) u acetonu (1.88 L) i rastvoru fosfatnog pufera (pH 7.2, 7.5 L) dodat je Amano Lipase PS (75 g). Posle mešanja na 20°C preko noći, reakciona smeša je razblažena vodom (2.5 L) i ekstrahovana sa EtOAc (3 L). Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom (3x, 10 L ukupna zapremina), sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj materijal je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (silika gel, 0-10% EtOAc/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (55 g, 44%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 4.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.34 (qq, J=7.2, 10.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.22 - 0.16 (m, 9H).
Korak 4
(S)-Etil 2-(terc-butoksi)-4-(trimetilsilil)but-3-inoat
[0471]
[0472] U rastvor (S)-etil 2-hidroksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoata (100 g, 0.500 mol) u t-BuOAc (2.5 L) ukapavanjem je dodat HClO4(41 mL, 0.500 mol) na sobnoj temperaturi. Posle mešanja u trajanju od 40 minuta, smeša je ugašena sa NaHCO3prahom, razblažena vodom (2
1 1
L) i ekstrahovana sa EtOAc (2L). EtOAc rastvor je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj materijal je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (silika gel, 0-5% EtOAc/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (103 g, 81%) kao žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 4.72 (s, 1H), 4.33 - 4.20 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.17 (s, 9H).
Korak 5
(S)-Etil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)acetat
[0473]
[0474] Suspenzija [Rh(cod)2]BF4(0.317 g, 0.780 mmol) i (+/-)-BINAP (0.486 g, 0.780 mmol) u anhidrovanom DCM (26 mL) je prečišćena sa H2u trajanju od 5 minuta i mešana pod 1 atm (balonom) H2. Posle 1 časa rastvor je koncentrovan na sniženom pritisku. Rastvor je ponovo rastvoren u 10 mL DCM i rastvor je dodat u posudu koja sadrži rastvor (S)-etil 2-(tercbutoksi)-4-(trimetilsilil)but-3-inoat (1.00 g, 3.90 mmol) u 10 mL DCM. Ovaj rastvor je zagrevan do 40°C i tretiran rastvorom N,N di(but-2-in-1-il)-3-fluorobenzamida (2.85 g, 11.7 mmol, 3.00 ekviv.) u 28 mL DCM (špric pumpa) tokom 3 časa. TLC (silika gel, 7:3 heksani/EtOAc) u ovoj tački je pokazala delimičnu konverziju (S)-etil 2-(terc-butoksi)-4-(trimetilsilil)but-3-inoata u željeni proizvod (naspram autentičnog TLC standarda). Rastvor je zatim tretiran dodatnom porcijom od 0.10 ekviv. Rastvora katalizatora u 10 mL DCM, nakon čega je usledilo sporo dodavanje 2.00 ekviv. N,N-di(but-2-in-1-il)-3-fluorobenzamida u 12 mL DCM tokom 3 časa. Rastvor je zatim hlađen do sobne temperature i mešan preko noći. TLC je u ovoj tački pokazala oko 85% konverziju. Rastvor je koncentrovan do sušenja na sniženom pritisku i ostatak je podvrgnut „flash“ hromatografiji (silika gel, 0-50% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.53 g, 79%) kao žuto-mrka pena.
Korak 6
1 2
(S)-Etil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorobenzoil)-6-jodo-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetat [0475]
[0476] U mešani rastvor (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)acetata (3.15 g, 6.30 mmol) u anhidrovanom DCM (52 mL) na 0°C dodat je NaHCO3(10.6 g, 126 mmol). Smeša je zatim tretirana sa 1M ICI/DCM (6.93 mL, 6.93 mmol) putem dodavanja ukapavanjem. Posle 12 minuta LCMS je pokazala da je reakcija završena. Rastvor je podeljen između EtOAc i 5% vodenog rastvora natrijum tiosulfata i faze su odvojene. Vodena faza je ekstrahovana jednom sa EtOAc. Spojeni EtOAc rastvori su isprani vodom (1 x), fiziološkim rastvorom (1 x), sušeni preko Na2SO4i koncentrovani na sniženom pritisku da bi se dobilo 3.67 g svetlo žute pene. Ovaj materijal je podvrgnut „flash“ hromatografiji (silika gel, 0-100% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.20 g, 92%) kao bela pena.
Korak 7
(S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-hloro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetat
[0477]
[0478] U bočici koja se može hermetički zatvarati, degazirana smeša (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorobenzoil)-6-iodo-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (73.0 mg, 0.132 mmol), 2-(8-
1
hloro-5-metilhroman-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (65.1 mg, 0.211 mmol), K3PO4(84 mg, 0.396 mmol) i MePhos (9.62 mg, 0.026 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1.0 mL) je tretirana sa Pd(dba)2(24.16 mg, 0.026 mmol) i posuda koja sadrži smešu je hermetički zatvorena, zatim potopljena u 80°C uljano kupatilo i mešana u trajanju od 50 minuta. Smeša je hlađena, razblažena sa EtOAc, isprana vodom, zatim fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na silika gelu (4 g zlatna kolona, 0-20% heksani/EtOAc) da bi se dobio prljavo beli ostatak (38 mg, 48%). LC/MS (m/z) ES+ = 608 (M+1).
Korak 8
[0479] (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-hloro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina. Smeša (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-6-(8-hloro-5-metilhroman-6-il)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (38.0 mg, 0.062 mmol) u 1,4-dioksanu (1.5 mL) je tretirana sa 2M LiOH (0.312 mL, 0.625 mmol) i smeša je zagrevana do 60°C i mešana u trajanju od 3 časa. Temperatura je povišena do 70°C i mešanje je nastavljeno preko noći. Dodato je još 2M LiOH (0.312 mL, 0.625 mmol) i mešanje na 70°C je nastavljeno preko noći. Smeša je koncentrovana, dodata je 1N HCl i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC da bi se dobio bezbojni ostatak (7.4 mg, 20%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) ∂ ppm 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 6.95 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J=15.3 Hz, 3H), 4.74 (d, J=15.3 Hz, 2H), 4.31 (q, J=5.3 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.35 (s, 1.5H), 2.19 (s, 1.5H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.66 (m, 6H), 1.19 - 1.07 (m, 9H); LC/MS (m/z) ES+ = 580 (M+1). LC/MS (m/z) ES+ = 580 (M+1).
[0480] Jedinjenja 296-306 su pripremljena na način sličan postupcima opisanim za Primer 295.
Primer 296: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hloro-2-metilfenil)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0481]
1 4
<1>H NMR (HLOROFORM-d) δ: 7.41-7.52 (m, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.29 (br. s., 2H), 7.14-7.25 (m, 2H), 6.96 (br. s., 1H), 4.90-5.14 (m, 3H), 4.67-4.81 (m, 2H), 2.18-2.44 (m, 3H), 2.01-2.11 (m, 3H), 1.63-1.88 (m, 3H), 0.99-1.16 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 524.3 (M+1).
Primer 297: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorobenzoil)-6-(2-hidroksi-4-metilfenil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0482]
<1>H NMR (HLOROFORM-d) δ: 7.45-7.53 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.81-6.99 (m, 3H), 5.28 (d, 1H), 4.95-5.14 (m, 2H), 4.77 (d, 2H), 2.39 (d, 3H), 2.16-2.37 (m, 3H), 1.74-1.90 (m, 3H), 1.13 (d, 9H) LCMS(ES+)(m/z): 506.38 (M+1).
Primer 298: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorobenzoil)-6-(4-metoksi-2-metilfenil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0483]
1
[0484] Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca posle reverzno fazne hplc.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ smeša rotamera, 4:1 smeša atropizomera: 7.50-7.42 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.84-6.75 (m, 2H), 5.17-4.91 (m, 3H), 4.76-4.72 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 3H), 2.38-2.20 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 3H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.13-1.00 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 520.39 (M+1).
Primer 299: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(2,3-dihidropirano[4,3,2-de]hinolin-7-il)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0485]
<1>H NMR (HLOROFORM-d) δ: 8.95-9.12 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.62-7.80 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.35-7.42 (m, 3H), 7.16-7.27 (m, 2H),4.62-5.15 (m, 7H), 3.58 (br. s., 2H), 2.28-2.52 (m, 3H), 1.57-1.78 (m, 3H), 0.90-1.05 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 569.3 (M+1).
Primer 300: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(5-hlorohinolin-8-il)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0486]
1
<1>H NMR (HLOROFORM-d) δ: 8.93 (m, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 7.41 - 7.52 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 1H), 4.65-5.12 (m, 5H), 2.91-3.02 (m, 2H), 2.19-2.42 (m, 3H), 1.52-1.74 (m, 3H), 0.84 (br. s., 9H). LCMS(ES+)(m/z): 561.2/563.2 (M+1).
Primer 301: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-((M)-8-fluoro-5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina [0487]
<1>H NMR (HLOROFORM-d) δ: 7.42-7.53 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.74 (d, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 2.13-2.35 (m, 3H), 1.69-1.87 (m, 6H), 1.13 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 565.3 (M+1).
Primer 302: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0488]
1
<1>H NMR (HLOROFORM-d) δ: 7.41-7.49 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.18 (m, 1H), 5.44 (br. s., 1H), 4.63-5.05 (m, 4H), 2.25-2.52 (m, 3H), 2.11-2.19 (m, 3H), 1.93-2.04 (m, 4H), 1.49 (m, 2H), 1.17-1.26 (m, 9H), 0.99-1.07 (m, 6H). LCMS(ES+)(m/z): 508.9 (M+1).
Primer 303: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0489]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera) δ ppm 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 6.58 - 6.45 (m, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 2H), 4.85 - 4.79 (m, 2H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.51 - 2.25 (m, 3H), 1.89 - 1.65 (m, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 547.48 (M+1).
Primer 304: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(hroman-6-il)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0490]
1
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera i atropizomera) δ ppm 7.64 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 2H), 5.17 - 5.08 (m, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 2H), 4.85 - 4.76 (m, 2H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 2.94 - 2.67 (m, 2H), 2.44 - 2.15 (m, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.79 (m, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 532.48 (M+1).
Primer 305: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(5-metilhroman-6-il)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0491]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša rotamera and atropisomers) δ ppm 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 6.61 (m, 2H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 2H), 4.83 - 4.77 (m, 2H), 4.28 - 4.02 (m, 2H), 2.82 - 2.57 (m, 2H), 2.51 - 2.18 (m, 3H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.59 (m, 6H), 1.14 - 0.90 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 546.53 (M+1).
Primer 306: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(2-hloro-4-metilfenil)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0492]
1
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) (smeša rotamera) δ ppm 7.56 - 7.42 (m, 1H), 7.40 -7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 6.98 - 6.80 (m, 1H), 5.35 - 5.19 (m, 1H), 5.18 - 4.90 (m, 2H), 4.85 - 4.67 (m, 2H), 2.50 - 2.28 (m, 6H), 1.92 -1.67 (m, 3H), 1.22 - 1.09 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 524 (M+1).
Primer 307: (S)-2-(2-(benzo[d][1,3]dioksol-4-karbonil)-6-(4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0493]
1
Korak 1
[0494] (S)-Benzil 5-(1-(terc-butoksi)-2-etoksi-2-oksoetil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-2-karboksilat. Smeša [Rh(cod)2]BF4(5.00 g, 12.3 mmol) i (R)-BINAP (7.67 g, 12.3 mmol) u DCM (50 mL) mešana je na sobnoj temperaturi pod H2(1 atm) sve dok rastvor nije dobio tamno crvenu boju (4 časa). Dobijena smeša je postavljena pod N2i tretirana rastvorom (S)-etil 2-(terc-butoksi)-4-(trimetilsilil)but-3-inoata (50.0 g, 195 mmol) u DCM (100 mL). Posle zagrevanja do 40°C, rastvor benzil di(but-2-in-1-il)karbamata (99.6 g, 390 mmol) u DCM (400 mL) je dodavan ukapavanjem tokom 2.5 časa i reakciona smeša je mešana na 40°C dodatnih 30 minuta. Dobijena smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, 0-10% EtOAc/petroletar) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (84 g, 84%) kao žuto ulje.
Korak 2
[0495] (S)-Etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)acetat. U rastvor benzil 5-(1-(terc-butoksi)-2-etoksi-2-oksoetil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-2-karboksilata (280 mg, 0.547 mmol) u metanolu (4.885 mL) sipan je Pd/C (58.2 mg, 0.055 mmol) i rastvor je mešan pod atmosferom H2. Posle 1 časa, reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, i filter kolač je ispran sa DCM. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)acetat (207 mg, 0.547 mmol, 100 % prinos). LC/MS (m/z) ES+ = 378.5 (M+1).
Korak 3
[0496] (S)-Etil 2-(2-(benzo[d][1,3]dioksol-4-karbonil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)acetat. Rastvor sirovog (S)-etil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)acetata (207 mg, 0.547 mmol, 100 % prinos) je rastvoren u EtOAc (5 mL) i tretiran benzo[d][1,3]dioksol-4-karoksilnom kiselinom (182 mg, 1.094
1 1
mmol), a zatim sa NEt3(0.229 mL, 1.642 mmol), i zatim T3P (0.977 mL, 1.642 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 1.5 časa, sipana preko zasićenog NaHCO3, i ekstrahovana sa EtOAc. Organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani in vacuo da bi se dobio (S)-etil 2-(2-(benzo[d][1,3]diokso le-4-karbonil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)acetat (288 mg, 0.547 mmol, 100 % prinos). LC/MS (m/z) ES+ = 526.3 (M+1).
Korak 4
[0497] (S)-Etil 2-(2-(benzo[d][1,3]dioksol-4-karbonil)-6-jodo-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)acetat. Rastvor (S)-etil 2-(2-(benzo[d][1,3]dioksol-4-karbonil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)acetata (288 mg, 0.547 mmol, 100 % prinos) je rastvoren u DCM (5 mL) i hlađen do 0°C i tretiran ukapavanjem jod hlorida (1M u DCM) (0.657 mL, 0.657 mmol). Posle 20 min, reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana sa 50% zasićenim rastvorom Na2S2O4. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, zatim koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (24 g SiO2, 0-60% EtOAc-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (245 mg, 0.423 mmol, 77%).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 6.06 (d, J=2.5 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 2H), 4.82 - 4.70 (m, 2H), 4.25-4.08 (m, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 12H). LC/MS (m/z) ES+ = 580.4 (M+1).
Korak 5
[0498] (S)-etil 2-(2-(benzo[d][1,3]dioksol-4-karbonil)-6-(4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)acetat. Rastvor (S)-etil 2-(2-(benzo[d][1,3]dioksol-4-karbonil)-6-jodo-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)acetata (76 mg, 0.131 mmol), 2-(4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (46.5 mg, 0.197 mmol) i Na2CO3(2.0 M) (0.202 mL, 0.403 mmol) u DMF degazirani su sa N2u trajanju od 10 min. Dodat je Pd(PPh3)4(15.16 mg, 0.013 mmol) i reakcija je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 20 min. Smeša je zatim sipana preko zasićenog vodenog rastvora NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc. Organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni prekoNa2SO4, filtrirani i koncentrovani in vacuo. LC/MS (m/z) ES+ = 562.3 (M+1).
Korak 6
1 2
[0499] (S)-2-(2-(benzo[d][1,3]dioksol-4-karbonil)-6-(4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina. Rastvor (S)-etil 2-(2-(benzo[d][1,3]dioksol-4-karbonil)-6-(4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)acetata (73.7 mg, 0.131 mmol, 100% prinos) u 1,4-dioksanu (1.312 mL) je tretiran litijum hidroksidom (0.650 mL, 1.3 mmol) i zagrevan do 80°C. Posle 18 časova, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, apsorbovana u DCM, isprana sa 1 M HCl, fiziološkim rastvorom i sušena preko Na2SO4. Rastvarač je uklonjen in vacuo, i sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne HPLC (30-100% ACN-H2O) da bi se dobila (S)-2-(2-(benzo[d][1,3]dioksol-4-karbonil)-6-(4,4-dimetilcikloheks-1-en-1-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina (26 mg, 0.049 mmol, 37.1 % prinos).
<1>H NMR (HLOROFORM-d) δ: 6.87-7.11 (m, 3H), 6.06 (s, 2H), 5.35-5.89 (m, 2H), 4.68-5.04 (m, 4H), 1.89-2.58 (m, 11H), 1.52 (d, 2H), 1.24 (d, 9H), 1.05 (br. s., 6H). LCMS(ES+)(m/z): 534.4 (M+1).
[0500] Primeri 308 - 311 su pripremljeni na način sličan postupcima opisanim u prethodnom tekstu za Primer 307.
Primer 308: (S)-2-(2-(benzo[d][1,3]dioksol-4-karbonil)-6-(4-hlorofenil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0501]
<1>H NMR (HLOROFORM-d) δ: 7.44 (br. s., 3H), 7.07-7.18 (m, 1H), 6.97-7.04 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.04 (d, 2H), 4.77 (s, 5H), 2.14-2.36 (m, 3H), 1.78-1.94 (m, 3H), 1.01 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 536.3/538.3 (M+1).
Primer 309: (2S)-2-(2-(benzo[d]1,3]dioksol-4-karbonil)-6-(2-hloro-4-metilfenil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-terc-butoksi)sirćetna kiselina
[0502]
1
<1>H NMR (HLOROFORM-d) δ: 7.26-7.50 (m, 2H), 7.04-7.18 (m, 1H), 6.81-7.03 (m, 3H), 5.99-6.10 (m, 2H), 4.72-5.27 (m, 5H), 1.99-2.47 (m, 7H), 1.70-1.97 (m, 3H), 0.96-1.18 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 550.3/552.3 (M+1).
Primer 310: (2S)-2-(2-(benzo[d]1,3]dioksol-4-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b]1,4]oksazin-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)-2-(terc-butoksi)sirćetna kiselina [0503]
<1>H NMR (HLOROFORM-d) δ: 6.20-7.08 (m, 4H), 6.05 (d, 2H), 4.72-5.16 (m, 5H), 4.34 (br. s., 2H), 3.57 (br. s., 2H), 2.16-2.34 (m, 3H), 1.69-1.89 (m, 6H), 1.13 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 591.52 (M+1).
Primer 311: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetil-6-(5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0504]
1 4
<1>H NMR (HLOROFORM-d) δ: 7.42-7.53 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.74 (d, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 2.13-2.35 (m, 3H), 1.69-1.87 (m, 6H), 1.13 (d, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 565.3 (M+1).
Primer 312: (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina.
[0505]
1
rac-Metil 2-(terc-butoksi)-4-(trimetilsilil)but-3-inoat
[0506]
[0507] Metil 2-hidroksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoat. Rastvor metil 2-okso-4-(trimetilsilil)but-3-inoata (485 mg, 2.63 mmol) u metanolu (20 mL) je tretiran cerijum (III) hlorid heptahidratom (1226 mg, 3.29 mmol), a zatim je u porcijama dodavan natrijum borohidrid (49.8 mg, 1.316 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 30 minuta. Dodato je još NaBH4(25 mg) (3:05 časova posle podne) i zatim sledeća porcija (20 mg, 3:25 posle podne). Posle 10-15 minuta mešanja na temperaturi sredine, smeša je koncentrovana. Dodata je 1N HCl i smeša je ekstrahovana sa DCM. Ekstrakti su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na siliki (24 g kolona, 0-20% heksani/EtOAc) da bi se dolbilo bledo žuto ulje.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 4.86 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.00 (d, J=7.3 Hz, 1H), 0.19 (s, 9H).
[0508] Metil 2-(terc-butoksi)-4-(trimetilsilil)but-3-inoat. Rastvor metil 2-hidroksi-4-(trimetilsilil)but-3-inoata (92 mg, 0.494 mmol) u t-butil acetatu (15 mL) je tretiran perhlornom kiselinom (0.119 mL, 1.976 mmol). Zatvarač od brušenog stakla je postavljen na posudu i smeša je mešana na temperatri sredine u trajanju od 30 minuta. Smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa 1N NaOH, zatim fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo do ulja roze boje. Ostatak je korišćen sirov u sledećem koraku.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 4.75 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.17 (s, 9H).
Korak 1
[0509] (S)-Benzil 5-(1-(terc-butoksi)-2-metoksi-2-oksoetil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-2-karboksilat. [Rh(cod)2]BF3(0.335 g, 0.825 mmol) i (+/-) BINAP (0.514 g, 0.825 mmol) su suspendovani u dihlorometanu (36 ml) i mešani u trajanju od 5 min. Smeša je zatim prečišćena sa H2u trajanju od 1 min, i mešana pod 1 atm H2. Posle 1 časa, dodat je metil 2-(terc-butoksi)-4-(trimetilsilil)but-3-inoat (1 g, 4.13 mmol) u DCM (2 mL), a zatim je ukapavanjem dodavano 2 ekv. diina tokom 90 min. Reakcija je mešana 90 min na temperaturi sredine, nakon čega je usledilo ukapavanje dodatna 2 ekv. diina tokom perioda od 90 min. Posle 30 min, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, io prečišćena pomoću hromatografije na silika gelu (80 g SiO2, 0-30% EtOAc-cikloheksan) da bi se dobilo
1
jedinjenje iz naslova (4.2 g, 79%). Racemska smeša je prečišćena pomoću preparativne HPLC hromatografije (20% MeOH modifiovani CO2na Cell2 ili CC4, 140 bar, 40C, 2 ml/min. Materijal je rastvoren u 3:1 smeši MeOH/CHCl3na 75 mg/ml i pripremljen (15 mg/200 ul injekcija na 21.20x150 mm CC4) da bi se dobio (S)-benzil 5-(1-(terc-butoksi)-2-metoksi-2-oksoetil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-2-karboksilat (>99% ee).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ = 7.49 - 7.32 (m, 5H), 5.66 (br. s., 1H), 5.33 - 5.19 (m, 2H), 4.80 - 4.62 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 2.37 (d, J=113.1 Hz, 3H), 2.23 (d, J=10.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 0.50 (br. s., 9H). LCMS(ES+)(m/z): 498.4 (M+1).
[0510] (S)-Metil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)acetat. Rastvor (S)-benzil 5-(1-(terc-butoksi)-2-metoksi-2-oksoetil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-2-karboksilata (150 mg, 0.301 mmol) u metanolu (3 mL) je tretiran sa Pd/C (32.1 mg, 0.030 mmol). Suspenzija je mešana pod atmosferom H2u trajanju od 40 min, zatim filtrirana kroz celit. Filter kolač je ispran sa DCM, i filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (110 mg, 0.303 mmol, 100 % prinos).<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 5.65 (br. s., 1H), 4.21 (d, J=5.1 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.48 (br. s., 9H); LCMS (m/z) ES+ = 364 (M+1).
Korak 2
[0511] (S)-metil2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)acetat. Ledeno hladan rastvor fozgena (20% u toluenu) (1.353 mL, 2.5575 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) tretiran je ukapavanjem rastvora (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)acetata (372 mg, 1.023 mmol) u tetrahidrofuranu (7.5 mL). Dobijeni ljubičasti rastvor je mešan u ledenom kupatilu u trajanju od 20 min, i zatim zagrevan do temperature sredine. Posle 50 min, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio karbamoil hlorid kao zeleno ulje. Ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (10 mL), hlađen do 0°C, i tretiran piridinom (0.091 mL, 1.125 mmol), Et3N (1.069 mL, 7.6725 mmol) i 3,3-difluoropirolidinom, hidrohloridom (0.734 g, 5.115 mmol). Reakcija je mešana na 0°C u trajanju od 45 min, i zatim na temperaturi sredine. Posle 18 časova reakcija je razblažena ledenom vodom, ekstrahovana sa EtOAc, isprana sa 1M HCl, fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)acetat (479.6 mg, 0.966 mmol, 94 % prinos) kao braon pena.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 5.64 (br. s., 1H), 4.83 - 4.60 (m, 4H), 3.83 (t,
1
J=13.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 5H), 2.46 - 2.30 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.49 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 497.52 (M+1)
Korak 3
[0512] (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-6-jodo-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetat. Ledeno hladna smeša (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(trimetilsilil)izoindolin-5-il)acetata (479.6 mg, 0.966 mmol, 94 % prinos) i natrijum bikarbonata (0.859 g, 10.23 mmol) u dihlorometanu (10 mL) tretirana je ukapavanjem ICI (1M u DCM) (1.030 mL, 1.03 mmol) tokom 20 min, i mešana na 0°C. Posle 1 časa, reakcija je ugašena vodenim rastvorom Na2S2O3, ekstrahovana sa EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (0-70% EtOAc/Heksan) dalo je (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-6-jodo-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetat (413.1 mg, 0.751 mmol, 73.4% prinos) (N35491-7-3) kao braon čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) d ppm 5.91 (s, 1H), 4.87 - 4.58 (m, 4H), 3.83 (t, J=13.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 5H), 2.47 - 2.33 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 551.37 (M+1).
Korak 4
[0513] (S)-Metil 2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)izoindolin-5-il)acetat Rastvor (S)-metil 2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-6-jodo-4,7-dimetilizoindolin-5-il)acetata (70 mg, 0.127 mmol) i 5-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazina (52.5 mg, 0.191 mmol) u N,N-dimetilformamidu (DMF) (1.3 mL) je degaziran sa N2u trajanju od 10 min, tretiran sa 2M Na2CO3(0.191 mL, 0.382 mmol), Pd(Ph3P)4(14.70 mg, 0.013 mmol), i zračen u mikrotalasnom reaktoru na 120°C u trajanju od 20 min. Reakcija je sipana u vodeni zasićeni rastvor NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc, isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanje hromatografijom na koloni (0-100% EtOAc/Heksan) dalo je jedinjenje iz naslova (38.9 mg, 0.068 mmol, 53.5 % prinos) kao svetlo braon ulje. LCMS (m/z) ES+ = 594.47 (M+Na).
Korak 5
[0514] (S)-2-(terc-butoksi)-2-((M)-2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina. (S)-metil 2-(terc-
1
butoksi)-2-((M)-2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)izoindolin-5-il)acetat (38.9 mg, 0.068 mmol, 53.5 % prinos) (N35491-10-2) u 1,4-dioksanu (1 mL) je tretiran sa 2M LiOH (0.340 mL, 0.68 mmol), mešan na 70°C u trajanju od 9 časova, i zatim koncentrovan. Prečišćavanje reverzno faznom HPLC (20-85% MeCN/H2O-0.1 % TFA) dalo je (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)izoindolin-5-il)sirćetnu kiselinu (25 mg, 0.044 mmol, 65.3 % prinos) kao belu čvrstu supstancu.<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 6.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.83 (d, J=5.5 Hz, 4H), 4.33 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.92 (t, J=13.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 5H), 1.87 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.11 (s, 9H); LCMS (m/z) ES- = 556.52 (M-1).
[0515] Primeri 313 - 322 su pripremljeni na sličan način kao Primer 312.
Primer 313: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(hroman-6-il)-2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0516]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša atropizomera) δ ppm 7.16 - 7.05 (m, 1H), 6.95-6.76 (m, 2H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 4H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.92 (t, J=113.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 3H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 1085.88 (2M+1).
Primer 314: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(2-hloro-4-metilfenil)-2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0517]
1
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 4H), 3.92 (t, J=13.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.02 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 535.47 (M+1).
Primer 315: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-6-(8-fluoro-5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-6-il)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina [0518]
<1>H NMR (HLOROFORM-d) δ: 6.29 (d, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.78 (d, 4H), 4.35 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 576.3 (M+1).
Primer 316: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(2-hloro-4-metilfenil)-4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0519]
2
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 7.36 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.81 (d, J=11.5 Hz, 4H), 3.42 - 3.36 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.76 - 1.62 (m, 6H), 1.11 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 513.50 (M+1).
Primer 317: (S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(hroman-6-il)-4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0520]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (smeša atropizomera) δ ppm 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.94-6.77 (m, 2H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.84 - 4.71 (m, 4H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 4H), 2.96 - 2.70 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.78 - 1.58 (m, 6H), 1.03 - 0.93 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 521.56 (M+1).
Primer 318: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(8-fluoro-5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4] oksazin-6-il)-4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0521]
2 1
<1>H NMR (HLOROFORM-d) δ: 6.28 (d, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.69-4.83 (m, 4H), 4.34 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.31 (br. s., 4H), 2.26 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.64 (br. s., 6H), 1.12 (s, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 554.3 (M+1).
Primer 319: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(5-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b]1,4]oksazin-6-il)-2-(piperidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina [0522]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.77 (d, J=4.6 Hz, 4H), 4.30 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.67 (br. s., 6H), 1.08 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+= 536.56 (M+1).
Primer 320: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetil-6-(5-metilhroman-6-il)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0523]
2 2
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (3:1 smeša atropizomera) δ ppm 7.15 - 6.76 (m, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 5.08 (s, 0.25H), 5.04 (s, 0.75H), 4.86 - 4.75 (m, 4H), 4.19 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.92 (t, J=13.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.54 - 2.29 (m, 5H), 2.20-2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 6H), 1.15 - 0.93 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 557.53 (M+1).
Primer 321: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(4,7-dimetil-6-(5-metilhroman-6-il)-2-(piperidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0524]
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) (3:1 smeša atropizomera) δ ppm 7.13 - 6.76 (m, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 4H), 4.28 - 4.09 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 4H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 6H), 1.75 - 1.62 (m, 6H), 1.15 - 0.94 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+ = 535.55 (M+1).
Primer 322: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(2-hloro-4-metilfenil)-4,7-dimetil-2-(piperidin-1-karbonil)izoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0525]
2
<1>H NMR (400MHz, METANOL-d4) δ ppm 7.47 - 7.32 (m, 1.4H), 7.30 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 0.6H), 5.12 - 4.96 (m, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 4H), 3.37 (br. s., 4H), 2.50 - 2.32 (m, 6H), 1.90 (s, 1H), 1.84 (s, 2H), 1.69 (br.s., 6H), 1.11 (s, 6H), 1.02 (s, 3H); LCMS (m/z) ES+ = 513.48 (M+1).
Primer 323: 2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hloro-2-metilfenil)-2-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0526] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 100.
<1>H NMR (HLOROFORM-d) δ: 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 4.95-5.17 (m, 1H), 4.78 (d, 4H), 3.84 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.28-2.45 (m, 5H), 1.96-2.10 (m, 3H), 1.70-1.83 (m, 3H), 1.02-1.15 (m, 9H). LCMS(ES+)(m/z): 557.64/559.38 (M+23).
Primer 324: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hloro-2-metilfenil)-2-(cikloheksankarbonil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0527] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 103.
2 4
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-d) δ 7.38 - 7.52 (m, 3 H), 7.13 (d, J=7.18 Hz, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 2.43 - 2.57 (m, 1H), 4.68 - 4.91 (m, 4 H), 2.28 (d, 3 H), 1.89 (d, 3 H), 1.82 (d, 4 H), 1.73 (br. s., 1H), 1.61 (d, 2 H), 1.30 - 1.46 (m, 3 H), 1.01 (s, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 498.5 (M+1).
Primer 325: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(4-hloro-2-metilfenil)-2-(3,3-dimetilbutanoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0528] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 103.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 - 7.39 (m, 3 H), 7.13 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.88 - 4.72 (m, 4 H), 2.36 - 2.30 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 1.13 (d, 9 H), 1.01 (s, 9 H). LCMS(ES+)(m/z): 486.46/488.39 (M+1)
Primer 326: (2S)-2-(terc-butoksi)-2-(6-(2-hloro-4-metilfenil)-2-(3-fluorobenzoil)-4,7-dimetilizoindolin-5-il)sirćetna kiselina
[0529] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na sličan način Primeru 103.
2
<1>H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) (smeša rotamera i atropizomera) δ ppm 7.54 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.96-6.80 (m, 1H), 5.35 - 4.88 (m, 3H), 4.84 - 4.65 (m, 2H), 2.53 - 2.26 (m, 6H), 2.00 - 1.67 (m, 3H), 1.20 - 1.03 (m, 9H); LCMS (m/z) ES+= 524 (M+1).
ANTI-HIV AKTIVNOST
Analiza MT4
[0530] Antivirusna HIV aktivnost i vrednosti citotoksičnosti za jedinjenja prema pronalasku iz Tabele 1 mereni su paralelno u HTLV-1 transformisanoj ćelijskoj linini MT-4 na bazi postupka koji je prethodno opisan (Hazen et al., 2007, In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV (Hazen et al., "In vitro antiviral activity of the novel, tyrosyl-based human immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor brecanavir (GW640385) in combination with other antiretrovirals and against a panel of protease inhibitor-resistant HIV", Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51: 3147-3154; i Pauwels et al., "Sensitive and rapid assay on MT-4 cells for the detection of antiviral compounds against the AIDS virus", J. of Virological Methods 1987, 16: 171-185).
[0531] Aktivnost luciferaze je merena 96 časova kasnije dodavanjem „cell titer glo“ (Promega, Madison, Wis.). Podaci o procentu inhibicije ćelijske zaštite su prikazani na grafikonu u odnosuna jedinjenje kontrolu. Pod istim uslovima, citotoksičnost jedinjenja je određivana upotrebom „cell titer Glo™“ (Promega, Madison, Wis). IC50vrednosti su određivane iz krive doze i odgovora od 10 tačaka upotrebom 3-4-strukog serijskog razblaženja za svako jedinjenje, koja se proteže u opsegu koncentracija > 1000 puta.
[0532] Ove vrednosti su prikazane na grafikonu prema molarnim koncentracijama jedinjenja upotrebom standardne četvoro-parametarske logističke jedinačine:
2
gde:
Y2 = minimalan y n = faktor nagiba
Vmax= maksimalan y x = koncentracija jedinjenja [M]
K = EC50
[0533] Kada su testirana u analizi MT4, nađeno je da jedinjenja imaju IC50vrednosti navedene u Tabeli 1.
Tabela 1
2
2
2
21
21
21
21
21

Claims (16)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I:
    gde: R<1>je C1-6alkil; R<2>je C5-14aril, C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkenil, C2-9heterociklus ili C2-9heteroaril, pri čemu je svaka R<2>grupa izborno supstituisana sa jednim do četiri supstituenta izabranih od halo, C1- 6alkila, C1-6hetereoalkila ili C1-6alkilena ili C1-6hetereoalkilena, pri čemu su navedeni C1- 6alkilen ili C1-6hetereoalkilen vezani za susedne atome ugljenika na navedenom C5-14arilu, C3- 7cikloalkilu, C3-7cikloalkenilu, C3-9heterociklusu ili C5-9heteroarilu tako da se formira fuzioni prsten; L je veza, -CH2(CO)-, -C1-3alkilen-, -SO2-, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -C(O)NH-, -C(O)NHCH2-, -C(O)N-, -C(O)OCH2-, -C(O)O-, -C(O)C(O)-, -SO2-NH- ili -CH2C(O)-; R<3>je H, CN, C1-6alkil, C5-14aril, CH2C5-14aril, CH2C3-7cikloalkil, C3-7cikloalkil, C3- 7spirocikloalkil, C3-7cikloalkenil, C2-9heterociklus ili C2-9heteroaril, pri čemu je svaka R<3>grupa izborno supstituisana sa jednim do četiri supstituenta izabrana od halo, C1-6alkila, C2- 8premošćenog heterociklusa, C3-7cikloalkila, C1-3fluoroalkila, -OC1-6alkila, -C(O)R<4>, -C(O)NR<4>, -C(O)NHR<4>, C5-14arila, C1-6hetereoalkila, -B(OH)2, C2-9heterociklusa, C1- 6heteroarila, -C(O)OC1-6alkila ili dva supstituenta vezana za susedne atome mogu da se vežu zajedno tako da formiraju fuzionisani prsten i taj fuzioni prsten može izborno biti supstituisan sa R<4>; R<4>je CN, halo, -OC1-6alkil, C1-6alkil, C3-7cikloalkil, C2-9heterociklus ili C5-14aril; i pri čemu svaki heterociklus, heteroaril, heteroalkil i heteroalkilen sadrži jedan do tri heteroatoma izabrana od S, N, B ili O.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je t-butil.
  3. 3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, naznačeno time što R<2>je izborno supstituisani fenil.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što R<2>je fenil supstituisana sa jednim do četiri supstituenta izabranih od fluora, metila, -CH2CH2CH2O-, pri čemu je navedeni -CH2CH2CH2O- vezan za susedne atome ugljenika na navedenom fenilu da bi se formirao bicikličan prsten, ili -NHCH2CH2O-, pri čemu je navedeni -NHCH2CH2O- vezan za susedne atome ugljenika na navedenom fenilu tako da se formira bicikličan prsten.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačen time što R<3>je C1-6alkil, fenil, naftil, ciklopentil, cikloheksil, piridil ili tetrahidropiranil, od kojih je svaki izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta izabrana od halogena, C1-6alkila, -OC1-6alkila, C1-3fluoroalkila ili fenila.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačeno time što je stereohemija na ugljeniku za koji je vezan OR<1>kao što je prikazana u daljem tekstu
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je
  10. 10. Farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1-9.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11, za upotrebu u lečenju virusne infekcije kod pacijenta posredovane najmanje delimično virusom iz retrovirusne familije virusa.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačena time što navedena virusna infekcija je posredovana preko HIV virusa.
  14. 14. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10 za upotrebu u medicinskoj terapiji.
  15. 15. Jedinjenje ili so prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10 za upotrebu u lečenju virusne infekcije kod čoveka. 22
  16. 16. Upotreba jedinjenja ili soli prema bilo kom od patentnih zahteva 1-10 u proizvodnji leka za upotrebu u lečenju virusne infekcije kod čoveka. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20180469A 2014-07-08 2015-07-06 Derivati izoindolina za upotrebu u lečenju virusne infekcije RS57108B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462021844P 2014-07-08 2014-07-08
US201462064615P 2014-10-16 2014-10-16
US201562134616P 2015-03-18 2015-03-18
PCT/IB2015/055095 WO2016005878A1 (en) 2014-07-08 2015-07-06 Isoindoline derivatives for use in the treatment of a viral infection
EP15742106.6A EP3166925B1 (en) 2014-07-08 2015-07-06 Isoindoline derivatives for use in the treatment of a viral infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57108B1 true RS57108B1 (sr) 2018-06-29

Family

ID=53724405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180469A RS57108B1 (sr) 2014-07-08 2015-07-06 Derivati izoindolina za upotrebu u lečenju virusne infekcije

Country Status (37)

Country Link
US (1) US10112899B2 (sr)
EP (1) EP3166925B1 (sr)
JP (1) JP2017521428A (sr)
KR (1) KR20170024115A (sr)
CN (1) CN106795141A (sr)
AU (1) AU2015287334B2 (sr)
BR (1) BR112017000246A2 (sr)
CA (1) CA2954603A1 (sr)
CL (1) CL2017000014A1 (sr)
CR (1) CR20170005A (sr)
CY (1) CY1120607T1 (sr)
DK (1) DK3166925T3 (sr)
DO (1) DOP2016000336A (sr)
EA (1) EA030204B8 (sr)
ES (1) ES2667793T3 (sr)
HK (1) HK1231466A1 (sr)
HR (1) HRP20180639T1 (sr)
HU (1) HUE037884T2 (sr)
IL (1) IL249520A0 (sr)
LT (1) LT3166925T (sr)
MA (1) MA40221A (sr)
ME (1) ME03066B (sr)
MX (1) MX2017000312A (sr)
PE (1) PE20170440A1 (sr)
PH (1) PH12016502559A1 (sr)
PL (1) PL3166925T3 (sr)
PT (1) PT3166925T (sr)
RS (1) RS57108B1 (sr)
RU (1) RU2016150326A (sr)
SG (1) SG11201610746SA (sr)
SI (1) SI3166925T1 (sr)
SM (1) SMT201800276T1 (sr)
TR (1) TR201807217T4 (sr)
TW (1) TW201617331A (sr)
UY (1) UY36204A (sr)
WO (1) WO2016005878A1 (sr)
ZA (1) ZA201608554B (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015174511A1 (ja) 2014-05-16 2015-11-19 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖ複製阻害作用を有する３環性複素環誘導体
TWI700284B (zh) 2015-05-29 2020-08-01 日商塩野義製藥股份有限公司 具有ｈｉｖ複製抑制作用之含氮３環性衍生物
TW201720798A (zh) * 2015-09-17 2017-06-16 Ｖｉｉｖ醫療保健英國有限公司 苯并氮呯衍生物
EP3383862A1 (en) * 2015-12-04 2018-10-10 ViiV Healthcare UK Limited Isoindoline derivatives
JP2018536001A (ja) * 2015-12-04 2018-12-06 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド イソインドリン誘導体
WO2017093930A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Viiv Healthcare Uk Limited Isoindoline derivatives
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2018002848A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Azadecalin derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
JP2019522014A (ja) 2016-07-25 2019-08-08 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー リミテッド インドリン誘導体
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
WO2022078796A1 (en) * 2020-10-12 2022-04-21 Basf Se PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-ALKYL-2-(TRIFLUOROMETHYL)-BENZYL ALCOHOLS
JP2025534061A (ja) * 2022-10-28 2025-10-09 紐欧申医薬（上海）有限公司 窒素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩及びその調製方法と使用
WO2025089372A1 (ja) * 2023-10-26 2025-05-01 国立研究開発法人理化学研究所 イソインドリン誘導体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7405237B2 (en) * 2004-07-28 2008-07-29 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of their use
DE102007028521A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh Indazolamidderivate
DE102007041116A1 (de) * 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh 1,3-Dihydro-isoindolderivate
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0908394D0 (en) 2009-05-15 2009-06-24 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
EP2731436B1 (en) * 2011-07-15 2017-03-08 VIIV Healthcare UK Limited 2-(pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-yl)-2-(t-butoxy)-acetic acid derivatives as hiv replication inhibitors for the treatment of aids
CN102491932A (zh) * 2011-12-26 2012-06-13 天津科技大学 一种3-吲哚啉酮类衍生物及其制备方法及其应用
US9284323B2 (en) * 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
US9006235B2 (en) * 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8987250B2 (en) * 2012-04-20 2015-03-24 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
ES2647437T3 (es) * 2012-07-12 2017-12-21 Viiv Healthcare Uk Limited Compuestos y procedimientos para tratar el VIH

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201800276T1 (it) 2018-07-17
ES2667793T3 (es) 2018-05-14
WO2016005878A1 (en) 2016-01-14
PT3166925T (pt) 2018-05-24
HRP20180639T1 (hr) 2018-06-29
EP3166925B1 (en) 2018-03-14
JP2017521428A (ja) 2017-08-03
AU2015287334B2 (en) 2017-08-31
AU2015287334A1 (en) 2017-01-12
DOP2016000336A (es) 2017-02-28
MA40221A (fr) 2018-03-14
SG11201610746SA (en) 2017-01-27
LT3166925T (lt) 2018-06-11
RU2016150326A (ru) 2018-08-08
TR201807217T4 (tr) 2018-06-21
US10112899B2 (en) 2018-10-30
EA201692358A1 (ru) 2017-06-30
PE20170440A1 (es) 2017-05-09
ME03066B (me) 2019-01-20
CL2017000014A1 (es) 2017-06-23
SI3166925T1 (en) 2018-06-29
CN106795141A (zh) 2017-05-31
ZA201608554B (en) 2018-11-28
US20180244617A1 (en) 2018-08-30
CY1120607T1 (el) 2019-12-11
PH12016502559A1 (en) 2017-04-17
MX2017000312A (es) 2017-04-27
BR112017000246A2 (pt) 2018-03-27
PL3166925T3 (pl) 2018-08-31
IL249520A0 (en) 2017-02-28
CR20170005A (es) 2017-05-08
KR20170024115A (ko) 2017-03-06
HK1231466A1 (zh) 2017-12-22
HUE037884T2 (hu) 2018-09-28
EA030204B1 (ru) 2018-07-31
UY36204A (es) 2016-01-29
EA030204B8 (ru) 2018-08-31
EP3166925A1 (en) 2017-05-17
TW201617331A (zh) 2016-05-16
CA2954603A1 (en) 2016-01-14
DK3166925T3 (en) 2018-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS57108B1 (sr) Derivati izoindolina za upotrebu u lečenju virusne infekcije
ES2935352T3 (es) Moduladores de receptores NMDA de espiro-lactama y sus usos
JP6531042B2 (ja) スピロラクタム系ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
CA3069544A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
KR20150110784A (ko) 스피로-락탐 nmda 수용체 조절인자 및 그의 용도
AU2018291688B2 (en) Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
EA013475B1 (ru) Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
WO2012121939A2 (en) Aminopyrazine compounds
EA015752B1 (ru) Новые макроциклические ингибиторы репликации вируса гепатита с
US20220048884A1 (en) Nrf2 activator
AU2015293578B2 (en) Phenyl and tertbutylacetic acid substituted pyridinones having anti-HIV effects
ES2996923T3 (en) Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
ES2381686T3 (es) Derivados de alfa-aminocarboxamida cuaternarios como moduladores de canales de sodio con apertura por voltaje
JP2021523160A (ja) ジヒドロピリミジン誘導体及びｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の治療におけるその使用
CA3195014A1 (en) Preparation of benzimidazolone derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
KR20170038884A (ko) 결정질 (2s)-3-[(3s,4s)-3-[(1r)-1-히드록시에틸]-4-(4-메톡시-3-｛[1-(5-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일]옥시｝페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일]-3-옥소프로판-1,2-디올
EA048951B1 (ru) Оксаламидозамещенные трициклические ингибиторы вируса гепатита в