[go: up one dir, main page]

TW201307392A - 包含專一性辨識ｃｄ３８之抗體及硼替佐米（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）之抗腫瘤組合 - Google Patents

包含專一性辨識ｃｄ３８之抗體及硼替佐米（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）之抗腫瘤組合 Download PDF

Info

Publication number
TW201307392A
TW201307392A TW100145632A TW100145632A TW201307392A TW 201307392 A TW201307392 A TW 201307392A TW 100145632 A TW100145632 A TW 100145632A TW 100145632 A TW100145632 A TW 100145632A TW 201307392 A TW201307392 A TW 201307392A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
antibody
combination
seq
amino acid
acid sequence
Prior art date
Application number
TW100145632A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI596116B (zh
Inventor
Jutta Deckert
Pascale Lejeune
Michele F Mayo
Peter U Park
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44168449&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201307392(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of TW201307392A publication Critical patent/TW201307392A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI596116B publication Critical patent/TWI596116B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於包含專一性辨識CD38之抗體及硼替佐米(bortezomib)之醫藥組合物。

Description

包含專一性辨識CD38之抗體及硼替佐米(BORTEZOMIB)之抗腫瘤組合
本發明係關於針對CD38之單株抗體與硼替佐米之組合，其在療法上適用於治療贅生性疾病。
CD38為具有長C端胞外域及短N端細胞質域的45 kD II型跨膜醣蛋白。CD38蛋白為可催化NAD+轉化為環狀ADP-核糖(cADPR)且亦可使cADPR水解為ADP-核糖之雙功能胞外酶。CD38受到上調且已與許多造血惡性腫瘤有關聯。
專一性辨識CD38之單株抗體38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及38SB39描述於PCT申請案WO 2008/047242中，該申請案以全文引用的方式併入本文中。該等抗CD38抗體能夠藉由三種不同細胞毒性機制殺死CD38+細胞：誘導細胞凋亡、抗體依賴性細胞介導型細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)。另外，即使在基質細胞或來源於基質之細胞激素不存在的情況下，此等抗體仍能夠直接誘導CD38+細胞發生細胞凋亡。
術語「抗體」在本文中以最廣泛含義使用且尤其涵蓋任何同型(諸如IgG、IgM、IgA、IgD及IgE)之單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體、嵌合抗體及抗體片段。典型IgG抗體包含由二硫鍵連接之兩條相同重鏈及兩條相同輕鏈。各重鏈及輕鏈含有恆定區及可變區。各可變區含有三個稱為「互補決定區」(「CDR」)或「高變區」之區段，其主要負責結合抗原之抗原決定基。其通常稱為CDR1、CDR2及CDR3(自N端依序編號)。CDR外部可變區之較高度保守部分稱為「構架區」。
如本文所用，「VH」或「VH」係指抗體免疫球蛋白重鏈之可變區，包括Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab'或F(ab')2片段之重鏈。提及「VL」或「VL」係指抗體免疫球蛋白輕鏈之可變區，包括Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab'或F(ab')2片段之輕鏈。
38SB13抗體包含至少一個具有由SEQ ID NO: 50組成之胺基酸序列的重鏈及至少一個具有由SEQ ID NO: 38組成之胺基酸序列的輕鏈，該重鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 1、2及3組成的三個連續CDR，且該輕鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 4、5及6組成的三個連續CDR。
38SB18抗體包含至少一個具有由SEQ ID NO: 52組成之胺基酸序列的重鏈及至少一個具有由SEQ ID NO: 40組成之胺基酸序列的輕鏈，該重鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 7、8及9組成的三個連續CDR，且該輕鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 10、11及12組成的三個連續CDR。
38SB19抗體包含至少一個具有由SEQ ID NO: 54組成之胺基酸序列的重鏈及至少一個具有由SEQ ID NO: 42組成之胺基酸序列的輕鏈，該重鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 13、14(或81)及15組成的三個連續CDR，且該輕鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 16、17及18組成的三個連續CDR。
38SB30抗體包含至少一個具有由SEQ ID NO: 56組成之胺基酸序列的重鏈及至少一個具有由SEQ ID NO: 44組成之胺基酸序列的輕鏈，該重鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 19、20及21組成的三個連續CDR，且該輕鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 22、23及24組成的三個連續CDR。
38SB31抗體包含至少一個具有由SEQ ID NO: 58組成之胺基酸序列的重鏈及至少一個具有由SEQ ID NO: 46組成之胺基酸序列的輕鏈，該重鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 25、26及27組成的三個連續CDR，且該輕鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 28、29及30組成的三個連續CDR。
38SB39抗體包含至少一個具有由SEQ ID NO: 60組成之胺基酸序列的重鏈及至少一個具有由SEQ ID NO: 48組成之胺基酸序列的輕鏈，該重鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 31、32及33組成的三個連續CDR，且該輕鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 34、35及36組成的三個連續CDR。
產生38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及38SB39鼠類抗CD38抗體之融合瘤細胞株已於2006年6月21分別以寄存編號PTA-7667、PTA-7669、PTA-7670、PTA-7666、PTA-7668及PTA-7671寄存於美國菌種保存中心(American Type Culture Collection；10801 University Bld,Manassas,VA,20110-2209,USA)(如WO 2008/047242中所述，其以全文引用的方式併入本文中)。
如本文所用，術語「人類化抗體」係指含有來源於非人類免疫球蛋白之最小序列的嵌合抗體。人類化的目的為減小異種抗體(諸如鼠類抗體)之免疫原性以引入人類，同時保留該抗體之完全抗原結合親和力及專一性。人類化抗體或經改造不被其他哺乳動物排斥之抗體可使用幾種技術製造，諸如表面重塑及CDR移植。如本文所用，表面重塑技術使用分子模擬、統計分析及突變誘發之組合以改變抗體可變區之非CDR表面以相似於目標宿主已知抗體之表面。CDR移植技術涉及例如小鼠抗體之互補決定區代入人類構架域中，例如參見WO 92/22653，其以全文引用的方式併入本文中。人類化嵌合抗體可具有()實質上或專門來源於相應人類抗體區之恆定區及除互補決定區(CDRs)以外之可變區及實質上或專門來源於人類以外之哺乳動物的CDRs。
用於抗體表面重塑之策略及方法，及用於減小不同宿主內抗體免疫原性之其他方法揭示於美國專利5,639,641中，其以全文引用的方式併入本文中。可使用多種其他技術使抗體人類化，包括CDR移植(EP 0 239 400；WO 91/09967；美國專利第5,530,101號；及第5,585,089號)、鑲飾或表面重塑(EP 0 592 106；EP 0 519 596；Padlan E. A.,1991,Molecular Immunology 28(4/5): 489-498；Studnicka G. M.等人，1994,Protein Engineering,7(6): 805-814；Roguska M.A.等人，1994,PNAS,91: 969-973，其以全文引用的方式併入本文中)、鏈改組(美國專利第5,565,332號，其以全文引用的方式併入本文中)及鑑別柔性殘基(PCT/US2008/074381，其以全文引用的方式併入本文中)。人類抗體可藉由此項技術中已知的多種方法製備，包括噬菌體呈現法。亦參見美國專利第4,444,887號、第4,716,111號、第5,545,806號及第5,814,318號；及國際專利申請公開案號WO 98/46645、WO 98/50433、WO 98/24893、WO 98/16654、WO 96/34096、WO 96/33735及WO 91/10741(該等參考文獻以全文引用的方式併入)。
本發明醫藥組合中之抗CD38抗體為辨識CD38且藉由細胞凋亡、ADCC及CDC殺死CD38+細胞之人類化抗體。在另一實施例中，本發明之人類化抗體能夠甚至在不存在基質細胞或來源於基質之細胞激素的情況下藉由細胞凋亡殺死該等CD38+細胞。
該人類化抗體之實施例為人類化38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31或38SB39抗體、或其抗原決定基結合片段。
38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及38SB39抗體之CDRs藉由模型化加以鑑別，且已預測其分子結構。因此，在一個實施例中，本發明提供人類化抗體或其抗原決定基結合片段，其包含一或多個CDR具有選自由以下組成之群之胺基酸序列：SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36及81。在一個實施例中，提供一種人類化型38SB13，其包含至少一個重鏈及至少一個輕鏈，其中該重鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 1、2及3表示的三個連續互補決定區，且其中該輕鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 4、5及6表示的三個連續互補決定區。在另一實施例中，提供一種人類化型38SB 18，其包含至少一個重鏈及至少一個輕鏈，其中該重鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 7、8及9表示的三個連續互補決定區，且其中該輕鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 10、11及12表示的三個連續互補決定區。在另一實施例中，提供一種人類化型38SB19，其包含至少一個重鏈及至少一個輕鏈，其中該重鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 13、14(或81)及15表示的三個連續互補決定區，且其中該輕鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 16、17及18表示的三個連續互補決定區。在另一實施例中，提供一種人類化型38SB30，其包含至少一個重鏈及至少一個輕鏈，其中該重鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 19、20及21表示的三個連續互補決定區，且其中該輕鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 22、23及24表示的三個連續互補決定區。在另一實施例中，提供一種人類化型38SB31，其包含至少一個重鏈及至少一個輕鏈，其中該重鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 25、26及27表示的三個連續互補決定區，且其中該輕鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 28、29及30表示的三個連續互補決定區。在另一實施例中，提供一種人類化型38SB39，其包含至少一個重鏈及至少一個輕鏈，其中該重鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 31、32及33表示的三個連續互補決定區，且其中該輕鏈包含胺基酸序列由SEQ ID NO: 34、35及36表示的三個連續互補決定區。
在一個實施例中，本發明提供人類化抗體或其片段，其包含具有選自SEQ ID NO: 66及72之群之胺基酸序列的VH。在一實施例中，提供一種人類化38SB19抗體，其包含具有由SEQ ID NO: 66表示之胺基酸序列的VH。在另一實施例中，提供一種人類化38SB31抗體，其包含具有由SEQ ID NO: 72表示之胺基酸序列的VH。
在另一實施例中，本發明提供人類化抗體或其片段，其包含具有選自SEQ ID NO: 62、64、68及70之群之胺基酸序列的VL。在一實施例中，提供一種人類化38SB19抗體，其包含具有選自SEQ ID NO: 62及64之群之胺基酸序列的VL。在另一實施例中，提供一種人類化38SB31抗體，其包含具有選自SEQ ID NO: 68及70之群之胺基酸序列的VL。
已展示各種人類化型38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及38SB39抗體作為抗癌劑尤其有利。其製備、物理性質及有利藥理學性質描述於WO 2008/047242中，其係以全文引用的方式併入本文中。用於治療人類之劑量視待治療個體的特殊因素而定，一般為經口投與1 mg/kg至150 mg/kg、10 mg/kg至100 mg/kg或50 mg/kg至100 mg/kg，或靜脈內投與1 mg/kg至150 mg/kg、10 mg/kg至100 mg/kg或50 mg/kg至100 mg/kg。
硼替佐米為一種具有抗腫瘤活性之酸二肽((1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)胺基]丙醯基}胺基)丁基]酸；商標：VelcadeTM)(Richardson等人，N. Engl. J. Med.,352: 2487-2498,2005)。硼替佐米為26 S蛋白酶體的高度專一性、可逆抑制劑。在正常細胞中，蛋白酶體藉由降解泛素化蛋白調控蛋白表現及功能；另外，其涉及消除錯誤摺疊的蛋白質。硼替佐米之作用機制涉及穩定NF-κB、p21、p27、p53、Bid及Bax；抑制凹陷蛋白-1(caveolin-1)活化；及活化JNK以及內質網應力反應(Boccadoro等人，Cancer Cell Int.,5(1): 18,2005)。儘管可能涉及多種機制，但蛋白酶體抑制可因此允許活化贅生性細胞的漸進式細胞死亡，此與抑制促凋亡路徑有關。特定言之，該藥劑抑制核因子(NF)-κB，由此干擾NF-κB所介導之細胞存活、腫瘤生長及血管生成。硼替佐米因此用於治療多發性骨髓瘤及套細胞淋巴瘤。硼替佐米通常靜脈內投與。
現已發現，對於本發明而言，當人類化抗CD38抗體與至少一種療法上適用於抗癌治療的物質組合投與時，可顯著改良其功效，該物質具有與人類化抗CD38抗體之一相同或不同之機制並在本發明中限定為硼替佐米。
此外，由於產品活性取決於使用劑量，故可使用較低劑量且增加活性，同時減少毒性現象。本發明組合之改良功效可藉由確定治療協同作用來證明。若組合在療法上優於研究中以在動物物種中不能產生毒性的最大耐受劑量或最高測試劑量單獨使用的最佳藥劑，則其表現治療協同作用。
此功效可例如藉由log10細胞殺死數來定量，其係根據下式確定：
log10細胞殺死數=T-C(天數)/3.32×Td
其中T-C表示腫瘤生長延緩時間，其為治療組(T)腫瘤及對照組(C)腫瘤達到預定值(例如1 g)之中值時間(天數)，且Td表示對照動物中腫瘤體積加倍所需時間(天數)[T.H. Corbett等人，Cancer,40: 2660-2680(1977)；F.M. Schabel等人，Cancer Drug Development,Part B,Methods in Cancer Research,17: 3-51,New York,Academic Press Inc.(1979)]。若log10細胞殺死數大於或等於0.7，則產品視為具有活性。若log10細胞殺死數大於或等於2.8，則產品視為具有高度活性。
當log10細胞殺死數大於以最大耐受劑量或最高測試劑量單獨投與之最佳成分的log10細胞殺死數之值時，組合將表現治療協同作用。
組合對於實體腫瘤之功效可以如下方式實驗測定：在第0天，經受實驗之動物(一般為小鼠)單側或雙側皮下移植腫瘤細胞或片段。經受各種治療及控制之前，攜帶腫瘤之動物基於其腫瘤尺寸隨機分組。當腫瘤在移植之後已達到預定尺寸時，視腫瘤類型而定開始化學療法，且每天觀察動物。在治療期間，每日稱重不同動物組，直至達到最大重量減輕且隨後出現完全體重恢復。接著每週稱重各組一次或兩次直至試驗結束。
視腫瘤倍增時間而定，一週量測腫瘤1至5次，直至腫瘤達到約750 mg或直至動物死亡(若此種情況發生在腫瘤達到750 mg之前)。動物安樂死或死亡後即刻屍檢。
根據所記錄之不同參數確定抗腫瘤活性。
hu38SB19與硼替佐米以其最佳劑量組合使用所獲得之結果在下文實例中指示。
本發明因此亦關於含有本發明之組合的醫藥組合物。
組成該組合之成分可同時、半同時、分別或隔一段時間投與以便獲得該組合之最大功效；每次投與之持續時間可不同(快速投與直至連續灌注)。
專一性辨識CD38之抗體的至少一次投藥與硼替佐米之至少一次投藥之間隔時間為約1個月或1個月以下、或約2週或2週以下、或約1天或1天以下。
因此，出於本發明之目的，組合並未完全侷限於由成分之物理性結合所獲得之組合，且亦包括允許各別投藥之組合，其可同時或隔一段時間投與。
本發明之組合物較佳為可非經腸投與之組合物。然而，在局部區域性療法的情況下，此等組合物可經口、皮下或腹膜內投與。
用於非經腸投藥之組合物一般為醫藥學上可接受之無菌溶液或懸浮液，其可視情況在使用時視需要製備。可使用天然植物油(諸如橄欖油、芝麻油)或液體石油或可注射有機酯(諸如油酸乙酯)製備非水溶液或懸浮液。無菌水溶液可由產物之水溶液組成。只要適當調節pH值且使溶液具有等張性(例如用足量氯化鈉或葡萄糖)，則水溶液適於靜脈內投藥。可藉由加熱或藉由不有害影響組合物之任何其他方式進行滅菌。組合亦可採用脂質體形式或與如環糊精或聚乙二醇之載劑結合的形式。
用於經口、皮下或腹膜內投藥之組合物較佳可為水性懸浮液或溶液。
在本發明之組合中，其成分可同時、各別或間隔一段時間施用，人類化抗CD38抗體之量佔該組合之10 wt%至90 wt%尤其有利，此含量可根據相關物質之性質、所尋求之功效及待治療癌症之性質而變化。
本發明之組合尤其適用於治療包括(但不限於)以下幾種類型之癌症：癌瘤及腺癌，包括膀胱癌、乳癌、結腸癌、頭頸癌、前列腺癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌及皮膚癌，且包括鱗狀細胞癌；淋巴系造血性腫瘤，包括多發性骨髓瘤、白血病、急性及慢性淋巴細胞(或淋巴)白血病、急性及慢性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)(例如伯基特氏(Burkitt's))；骨髓系造血性腫瘤，包括急性及慢性骨髓性(骨髓或髓細胞)白血病及前髓細胞白血病；間質源之腫瘤，包括纖維肉瘤、骨肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞及外周神經系統之腫瘤，包括星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及其他腫瘤，包括黑色素瘤、畸胎癌、著色性乾皮病、角化棘皮瘤及精原細胞瘤，及有待確定之表現CD38之其他癌症。其主要適用於治療白血病、淋巴瘤及對常用抗癌劑具有抗性之癌症，因為本發明之抗CD38抗體具有獨特作用機制。
在一實施例中，該組合之抗腫瘤功效為約11-42% T/C。T/C(%)為治療組之中值腫瘤體積/對照組之中值腫瘤體積×100之比率。
在另一實施例中，該組合之抗腫瘤功效為約0-10%T/C。
因此，本發明之一態樣為上述用於治療癌症之組合。在另一態樣中，本發明亦涵蓋上述組合用於製造供治療癌症用之藥物的用途。
本發明之另一實施例為一種製品，其包含：
a)包裝材料
b)專一性辨識CD38之抗體與至少硼替佐米之組合，其中該抗體能夠藉由細胞凋亡、抗體依賴性細胞介導型細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞，及
c)該包裝材料內所含的標籤或包裝插頁，其指示該組合有效治療癌症。
 實例：
在此實例中，證明本發明之抗CD38抗體/硼替佐米組合活體內抑制腫瘤生長之有效性。
測試品投與：
在細胞接種後34天開始Hu38SB19及硼替佐米治療，且基於給藥前進行的最後一次量測所測定之個別動物體重來計算劑量。使用裝備有27號、吋針頭之1.0 mL注射器，經由腹膜內(IP)注射投與PBS及hu38SB19抗體且經由尾靜脈(tail vein)靜脈內(IV)注射投與硼替佐米。
專一性研究設計：
藉由每隻小鼠皮下注射懸浮於0.1 ml無血清培養基中之1×107個細胞，在雌性CB.17 SCID小鼠中創立NCI-H929多發性骨髓瘤皮下異種移植模型。
在腫瘤細胞接種後33天，依據腫瘤體積將64隻小鼠隨機分為8組(n=8)。腫瘤體積範圍為86.7至355.2(189.0±74.3，中值±SD)mm3。小鼠體重範圍為17.2至22.4(19.4±1.1,中值±SD)公克。各組小鼠藉由在耳中刺孔來辨認。
治療組包括PBS對照(200微升/小鼠/治療)、hu38SB19抗體(5.0毫克/公斤/治療)、硼替佐米(1.0、0.6及0.4毫克/公斤/治療)及hu38SB19(5.0毫克/公斤/治療)與硼替佐米(1.0、0.6及0.4毫克/公斤/治療)組合之三個組。每週投與PBS、hu38SB19及硼替佐米兩次，歷時一週(第34天及第37天總共2次治療)。在腫瘤細胞接種後34天開始治療。
使用測徑規每週量測三維腫瘤體積一至兩次。腫瘤體積(mm3(或mg))使用下式表示：
V=長度×寬度×高度×。
每週量測體重兩次作為測試藥劑毒性之粗略指標。藉由Labcat軟體測定及記錄腫瘤體積及體重。
結果：
評估hu38SB19抗體與硼替佐米單獨及組合在攜帶皮下NCI-H929腫瘤異種移植物之雌性SCID小鼠(人類多發性骨髓瘤模型)中的抗腫瘤活性。
使用以下端點：
誘導20%體重損失或10%藥物死亡的劑量表明毒性，
藉由計算確定抗腫瘤功效：
T/C(%)=治療組之中值腫瘤體積/對照組之中值腫瘤體積×100，
其中T/C42%為抗腫瘤活性之最低水準。T/C<10%視為高抗腫瘤活性水準；
log10細胞殺死數=(以天數為單位之T-C值)/(3.32×以天數為單位之Td)]
其中T、C及Td係如上文所定義。log細胞殺死數<0.7表明無抗腫瘤活性。
無腫瘤存活者(TFS)：相當於在整個研究期間(最後一次治療後>100天)完全消退而低於觸診限度(63 mg)。
治療性協同作用：若組合比該研究之最佳單一藥劑更有效，則具有治療性協同作用。
5.0毫克/公斤/注射的單獨Hu38SB19抗體具有邊緣抗腫瘤活性，%T/C為41%且log10細胞殺死數為0.5(參見表1)。
同樣，劑量為0.4及0.6毫克/公斤/注射之單獨硼替佐米無活性，其中T/C分別為45%及75%，且log10細胞殺死數分別為0.1及0.3。對於0.6毫克/公斤/注射未觀察到TFS，而對於0.4毫克/公斤/注射則獲得單個TFS。最高劑量測試之硼替佐米(1.0毫克/公斤/注射)僅稍微有些活性，其中% T/C為15%且獲得2個TFS；然而log10細胞殺死數僅為0.6。
另一方面，hu38SB19抗體(5.0 mg/kg/注射)與硼替佐米之組合甚至在最低劑量下亦具有活性。實際上，當以0.4及0.6毫克/公斤/注射投與huSB3819時，% T/C分別為8.7%及11%。在兩種情況中，log10細胞殺死數為約1(分別為0.9及1.5)，且在8隻小鼠中，使用組合獲得3個TFS。
因此，hu38SB19抗體(5毫克/公斤/注射)與硼替佐米(0.4、0.6及1.0毫克/公斤/注射)之組合證明活性大於該研究之最佳單一藥劑(硼替佐米)。
本發明人推斷hu38SB19抗體與硼替佐米之組合顯示治療性協同作用。
表I：hu38SB19與硼替佐米之組合針對植入SCID小鼠中之多發性骨髓瘤NCI-H929
每隻小鼠皮下植入1.0×107個NCI-H929腫瘤細胞。腫瘤倍增時間=19.5天。在療法開始時之中值腫瘤尺寸=153-201 mg，T-C=腫瘤生長延緩時間，TFS=無腫瘤倖存者。調配物：hu38SB19=無Ca2+及Mg2+之磷酸鹽緩衝鹽水，pH 7.4，硼替佐米=5%葡萄糖之水溶液。
<110>　法商賽諾菲公司
<120>　包含專一性辨識CD38之抗體及硼替佐米(BORTEZOMIB)之抗腫瘤組合
<130>　FR2010-069 PCT
<140>　100145632
<141>　2011-12-09
<150>　10306395.4
<151>　2010-12-10
<160>　81
<170>　PatentIn version 3.3
<210>　1
<211>　5
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　1
<210>　2
<211>　17
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　2
<210>　3
<211>　5
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　3
<210>　4
<211>　15
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　4
<210>　5
<211>　7
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　5
<210>　6
<211>　9
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　6
<210>　7
<211>　5
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　7
<210>　8
<211>　17
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　8
<210>　9
<211>　5
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　9
<210>　10
<211>　15
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　10
<210>　11
<211>　7
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　11
<210>　12
<211>　9
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　12
<210>　13
<211>　5
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　13
<210>　14
<211>　17
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　14
<210>　15
<211>　11
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　15
<210>　16
<211>　11
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　16
<210>　17
<211>　7
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　17
<210>　18
<211>　9
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　18
<210>　19
<211>　5
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　19
<210>　20
<211>　17
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　20
<210>　21
<211>　10
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　21
<210>　22
<211>　11
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　22
<210>　23
<211>　7
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　23
<210>　24
<211>　9
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　24
<210>　25
<211>　5
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　25
<210>　26
<211>　17
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　26
<210>　27
<211>　8
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　27
<210>　28
<211>　11
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　28
<210>　29
<211>　7
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　29
<210>　30
<211>　9
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　30
<210>　31
<211>　5
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　31
<210>　32
<211>　17
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　32
<210>　33
<211>　11
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　33
<210>　34
<211>　11
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　34
<210>　35
<211>　7
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　35
<210>　36
<211>　9
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　36
<210>　37
<211>　336
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(336)
<400>　37
<210>　38
<211>　112
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　38
<210>　39
<211>　336
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(336)
<400>　39
<210>　40
<211>　112
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　40
<210>　41
<211>　324
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(324)
<400>　41
<210>　42
<211>　108
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　42
<210>　43
<211>　324
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(324)
<400>　43
<210>　44
<211>　108
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　44
<210>　45
<211>　324
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(324)
<400>　45
<210>　46
<211>　108
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　46
<210>　47
<211>　324
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(324)
<400>　47
<210>　48
<211>　108
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　48
<210>　49
<211>　342
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(342)
<400>　49
<210>　50
<211>　114
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　50
<210>　51
<211>　342
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(342)
<400>　51
<210>　52
<211>　114
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　52
<210>　53
<211>　360
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(360)
<400>　53
<210>　54
<211>　120
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　54
<210>　55
<211>　357
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(357)
<400>　55
<210>　56
<211>　119
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　56
<210>　57
<211>　351
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(351)
<400>　57
<210>　58
<211>　117
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　58
<210>　59
<211>　360
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(360)
<400>　59
<210>　60
<211>　120
<212>　PRT
<213>　小鼠屬
<400>　60
<210>　61
<211>　324
<212>　DNA
<213>　智人
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(324)
<400>　61
<210>　62
<211>　108
<212>　PRT
<213>　智人
<400>　62
<210>　63
<211>　324
<212>　DNA
<213>　智人
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(324)
<400>　63
<210>　64
<211>　108
<212>　PRT
<213>　智人
<400>　64
<210>　65
<211>　360
<212>　DNA
<213>　智人
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(360)
<400>　65
<210>　66
<211>　120
<212>　PRT
<213>　智人
<400>　66
<210>　67
<211>　324
<212>　DNA
<213>　智人
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(324)
<400>　67
<210>　68
<211>　108
<212>　PRT
<213>　智人
<400>　68
<210>　69
<211>　324
<212>　DNA
<213>　智人
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(324)
<400>　69
<210>　70
<211>　108
<212>　PRT
<213>　智人
<400>　70
<210>　71
<211>　351
<212>　DNA
<213>　智人
<220>
<221>　CDS
<222>　(1)..(351)
<400>　71
<210>　72
<211>　117
<212>　PRT
<213>　智人
<400>　72
<210>　73
<211>　36
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<400>　73
<210>　74
<211>　32
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<400>　74
<210>　75
<211>　32
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　misc_feature
<222>　(1)..(32)
<223>　混合鹼基定義如下：H=A+T+C,S=G+C,Y=C+T,K=G+T,M=A+C,R=A+G,W=A+T,V=A+C+G,N=A+C+G+T
<400>　75
<210>　76
<211>　35
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　misc_feature
<222>　(1)..(35)
<223>　混合鹼基定義如下：H=A+T+C,S=G+C,Y=C+T,K=G+T,M=A+C,R=A+G,W=A+T,V=A+C+G,N=A+C+G+T
<400>　76
<210>　77
<211>　31
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<220>
<221>　misc_feature
<222>　(1)..(31)
<223>　混合鹼基定義如下：H=A+T+C,S=G+C,Y=C+T,K=G+T,M=A+C,R=A+G,W=A+T,V=A+C+G,N=A+C+G+T
<400>　77
<210>　78
<211>　46
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<400>　78
<210>　79
<211>　21
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<400>　79
<210>　80
<211>　32
<212>　DNA
<213>　小鼠屬
<400>　80
<210>　81
<211>　17
<212>　PRT
<213>　人工
<220>
<223>　人類化
<400>　81

Claims (16)

  1. 一種醫藥組合，其包含專一性辨識CD38之抗體及至少硼替佐米(bortezomib)，其中該抗體能夠藉由細胞凋亡、抗體依賴性細胞介導型細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞。
  2. 如請求項1之組合，其中該抗體為人類化抗體。
  3. 如請求項2之組合，其中該抗體包含一或多個互補決定區具有選自由以下組成之群之胺基酸序列：SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36及81。
  4. 如請求項3之組合，其中該抗體包含至少一個重鏈及至少一個輕鏈，其中該重鏈具有胺基酸序列SEQ ID NO: 66且該重鏈包含三個連續互補決定區具有胺基酸序列SEQ ID NO: 13、14(或81)及15，且其中該輕鏈胺基酸序列為SEQ ID NO: 62或64，且該輕鏈包含三個連續互補決定區具有胺基酸序列SEQ ID NO: 16、17及18。
  5. 如請求項3之組合，其中該抗體包含至少一個重鏈及至少一個輕鏈，其中該重鏈具有SEQ ID NO: 72表示之胺基酸序列且該重鏈包含三個連續互補決定區具有胺基酸序列SEQ ID NO: 25、26及27，且其中該輕鏈具有選自SEQ ID NO: 68及70之群之胺基酸序列，且該輕鏈包含三個連續互補決定區具有胺基酸序列SEQ ID NO: 28、29及30。
  6. 如請求項1之組合，其係用於治療癌症，其中該組合之抗腫瘤功效為約11%至約42% T/C。
  7. 如請求項1之組合，其係用於治療癌症，其中該組合之抗腫瘤功效為約0至約10% T/C。
  8. 如請求項1之醫藥組合，其係用於治療癌症。
  9. 如請求項8之組合，其中該抗體為人類化抗體。
  10. 如請求項9之組合，其中該抗體包含一或多個互補決定區具有選自由以下組成之群之胺基酸序列：SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36及81。
  11. 如請求項9之組合，其中該抗體包含至少一個重鏈及至少一個輕鏈，其中該重鏈具有胺基酸序列SEQ ID NO: 66且該重鏈包含三個連續互補決定區具有胺基酸序列SEQ ID NO: 13、14(或81)及15，且其中該輕鏈具有選自SEQ ID NO: 62及64之群之胺基酸序列，且該輕鏈包含三個連續互補決定區具有胺基酸序列SEQ ID NO: 16、17及18。
  12. 如請求項11之組合，其中該抗體包含至少一個重鏈及至少一個輕鏈，其中該重鏈具有胺基酸序列SEQ ID NO: 72且該重鏈包含三個連續互補決定區具有胺基酸序列SEQ ID NO: 25、26及27，且其中該輕鏈具有胺基酸序列SEQ ID NO: 68或70,且該輕鏈包含三個連續互補決定區具有胺基酸序列SEQ ID NO: 28、29及30。
  13. 如請求項8至12之組合，其中專一性辨識CD38之該抗體及硼替佐米係分別投與。
  14. 如請求項8至12之組合，其中專一性辨識CD38之該抗體及硼替佐米係半同時投與。
  15. 如請求項8至12之組合，其中專一性辨識CD38之抗體及硼替佐米之投與係間隔一段時間，以獲得該組合之最大功效。
  16. 一種製品，其包含：a)包裝材料b)專一性辨識CD38之抗體與至少硼替佐米之組合，其中該抗體能夠藉由細胞凋亡、抗體依賴性細胞介導型細胞毒性(ADCC)及補體依賴性細胞毒性(CDC)殺死CD38+細胞，及c)該包裝材料內所含的標籤或包裝插頁，其指示該組合有效治療癌症。
TW100145632A 2010-12-10 2011-12-09 包含專一性辨識ｃｄ３８之抗體及硼替佐米（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）之抗腫瘤組合 TWI596116B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10306395 2010-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201307392A true TW201307392A (zh) 2013-02-16
TWI596116B TWI596116B (zh) 2017-08-21

Family

ID=44168449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100145632A TWI596116B (zh) 2010-12-10 2011-12-09 包含專一性辨識ｃｄ３８之抗體及硼替佐米（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）之抗腫瘤組合

Country Status (42)

Country Link
US (1) US9314522B2 (zh)
EP (2) EP3412311A1 (zh)
JP (1) JP6177133B2 (zh)
KR (1) KR101905208B1 (zh)
CN (2) CN103282050B (zh)
AR (1) AR084196A1 (zh)
AU (1) AU2011340472B2 (zh)
BR (1) BR112013014370B1 (zh)
CA (1) CA2820382C (zh)
CL (1) CL2013001670A1 (zh)
CO (1) CO6801634A2 (zh)
CR (1) CR20130270A (zh)
CY (1) CY1121179T1 (zh)
DK (1) DK2648747T3 (zh)
DO (1) DOP2013000132A (zh)
EA (2) EA026406B1 (zh)
EC (1) ECSP13012669A (zh)
ES (1) ES2694784T3 (zh)
GT (1) GT201300147A (zh)
HR (1) HRP20181787T1 (zh)
HU (1) HUE039893T2 (zh)
IL (1) IL226756B (zh)
LT (1) LT2648747T (zh)
MA (1) MA34816B1 (zh)
MX (2) MX345257B (zh)
MY (1) MY165109A (zh)
NI (1) NI201300050A (zh)
NZ (1) NZ612055A (zh)
PE (1) PE20140004A1 (zh)
PH (1) PH12013501183A1 (zh)
PL (1) PL2648747T3 (zh)
PT (1) PT2648747T (zh)
RS (1) RS57997B1 (zh)
SG (2) SG10201600985XA (zh)
SI (1) SI2648747T1 (zh)
TN (1) TN2013000245A1 (zh)
TR (1) TR201816532T4 (zh)
TW (1) TWI596116B (zh)
UA (1) UA112170C2 (zh)
UY (1) UY33791A (zh)
WO (1) WO2012076663A1 (zh)
ZA (1) ZA201304845B (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2191843A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
PL2621531T3 (pl) 2010-09-27 2017-07-31 Morphosys Ag Przeciwciało anty-CD38 i lenalidomid lub bortezomib do leczenia szpiczaka mnogiego i NHL
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
AU2013322806C1 (en) 2012-09-25 2018-03-08 Morphosys Ag Combinations and uses thereof
ES2808565T3 (es) * 2013-03-13 2021-03-01 Sanofi Sa Composiciones que comprenden anticuerpos anti-CD38 y carfilzomib
WO2015014659A1 (en) * 2013-08-02 2015-02-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Anti-claudin 1 antibodies and uses thereof
CA2927099A1 (en) * 2013-10-31 2015-05-07 Sanofi Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers
UA120748C2 (uk) * 2013-10-31 2020-02-10 Санофі Спосіб лікування суб'єкта-людини з рецидивною і/або резистентною множинною мієломою, антитілом, що специфічно зв'язує cd38
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US10617757B2 (en) 2014-08-08 2020-04-14 The Regents Of The University Of California Methods for treating multiple myeloma
SG11201701867SA (en) 2014-09-09 2017-04-27 Janssen Biotech Inc Combination therapies with anti-cd38 antibodies
WO2016089960A1 (en) 2014-12-04 2016-06-09 Janssen Biotech, Inc. Anti-cd38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia
MA42136A (fr) 2015-05-20 2018-03-28 Janssen Biotech Inc Anticorps anti-cd38 pour le traitement de l'amyloïdose à chaînes légères et d'autres tumeurs malignes hématologiques positives à cd38
US10668149B2 (en) 2015-06-22 2020-06-02 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies for heme malignancies with anti-CD38 antibodies and survivin inhibitors
US20170044265A1 (en) 2015-06-24 2017-02-16 Janssen Biotech, Inc. Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38
PH12018500950B1 (en) 2015-11-03 2023-09-20 Janssen Biotech Inc Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses
US10781261B2 (en) 2015-11-03 2020-09-22 Janssen Biotech, Inc. Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses
JP7316930B2 (ja) 2016-07-15 2023-07-28 武田薬品工業株式会社 形質芽細胞及び形質細胞枯渇療法に対する応答を評価するための方法及び材料
CN111051344B (zh) 2017-06-08 2023-10-27 黑带医疗有限公司 Cd38调节抗体
KR20250025514A (ko) 2017-06-08 2025-02-21 블랙 벨트 테라퓨틱스 리미티드 Cd38 조정 항체
AU2018316521B2 (en) 2017-08-16 2025-01-30 Black Belt Therapeutics Limited CD38 modulating antibody
US11542338B2 (en) 2017-08-16 2023-01-03 Black Belt Therapeutics Limited CD38 modulating antibody
AU2018316522B2 (en) 2017-08-16 2025-02-20 Black Belt Therapeutics Limited CD38 antibody
WO2019035938A1 (en) 2017-08-16 2019-02-21 Elstar Therapeutics, Inc. MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF
US11618787B2 (en) 2017-10-31 2023-04-04 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating high risk multiple myeloma
CA3088199A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Subcutaneous dosing of anti-cd38 antibodies
AU2019301283B2 (en) * 2018-07-10 2024-12-19 Sanofi Combination therapies against cancer targeting CD38 and TGF-beta
US11655302B2 (en) 2019-06-10 2023-05-23 Sanofi Anti-CD38 antibodies and formulations
US20210188996A1 (en) 2019-12-05 2021-06-24 Sanofi-Aventis U.S. Llc Formulations of anti-cd38 antibodies for subcutaneous administration

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB750155A (en) 1953-03-17 1956-06-13 Nat Res Dev Substituted alanines
US3032585A (en) 1954-12-03 1962-05-01 Nat Res Dev Process for the production of p-bis-(2-chloroethyl)-aminophenylalanine
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
US4281061A (en) * 1979-07-27 1981-07-28 Syva Company Double antibody for enhanced sensitivity in immunoassay
US4444887A (en) 1979-12-10 1984-04-24 Sloan-Kettering Institute Process for making human antibody producing B-lymphocytes
US4716111A (en) 1982-08-11 1987-12-29 Trustees Of Boston University Process for producing human antibodies
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
EP1690935A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
EP0519596B1 (en) 1991-05-17 2005-02-23 Merck & Co. Inc. A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
CA2103059C (en) 1991-06-14 2005-03-22 Paul J. Carter Method for making humanized antibodies
US5565332A (en) 1991-09-23 1996-10-15 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
DE69637481T2 (de) 1995-04-27 2009-04-09 Amgen Fremont Inc. Aus immunisierten Xenomäusen stammende menschliche Antikörper gegen IL-8
EP0823941A4 (en) 1995-04-28 2001-09-19 Abgenix Inc HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES
US5916771A (en) 1996-10-11 1999-06-29 Abgenix, Inc. Production of a multimeric protein by cell fusion method
ES2301183T3 (es) 1996-12-03 2008-06-16 Amgen Fremont Inc. Anticuerpo completamente humano que se une al receptor del egfr.
CN100387621C (zh) 1997-04-14 2008-05-14 麦可麦脱股份公司 抗人抗原受体的新的生产方法及其用途
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
CA2329940A1 (en) 1998-06-05 1999-12-09 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma
DE19826517B4 (de) 1998-06-15 2006-03-23 Baxter Healthcare S.A. Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette
US7223397B1 (en) 1999-01-07 2007-05-29 Research Development Foundation Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity
GB0221574D0 (en) 2002-09-17 2002-10-23 Isis Innovation Treatments
JP2008504013A (ja) 2004-02-06 2008-02-14 モルフォシス・アクチェンゲゼルシャフト 抗ｃｄ３８ヒト抗体及びその用途
JP4912597B2 (ja) 2004-07-13 2012-04-11 パナソニック株式会社 液晶表示装置
US20080057070A1 (en) 2004-11-04 2008-03-06 Chiron Corporation Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use
EA037929B1 (ru) 2005-03-23 2021-06-08 Генмаб А/С Антитела к cd38 человека и их применение
ME03503B (me) * 2006-09-26 2020-04-20 Genmab As Anti-cd38 plus kortkosteroidni plus ne-kortikosteroidni hemoterapeutik za tretiranje tumora
EP1914242A1 (en) 2006-10-19 2008-04-23 Sanofi-Aventis Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer
MY159201A (en) 2007-08-29 2016-12-30 Sanofi Aventis Humanized anti-cxcr5 antibodies, derivatives thereof and their uses
EP2245065A1 (en) 2008-01-23 2010-11-03 Xencor, Inc. Optimized cd40 antibodies and methods of using the same
EP2191841A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine
EP2191842A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
EP2191843A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide
EP2191840A1 (en) 2008-11-28 2010-06-02 Sanofi-Aventis Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan
PL2621531T3 (pl) * 2010-09-27 2017-07-31 Morphosys Ag Przeciwciało anty-CD38 i lenalidomid lub bortezomib do leczenia szpiczaka mnogiego i NHL
UA112170C2 (uk) 2010-12-10 2016-08-10 Санофі Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб
US8542056B2 (en) * 2010-12-27 2013-09-24 Stmicroelectronics S.Rl. High voltage transmission switch, namely for ultrasound applications
UA118255C2 (uk) 2012-12-07 2018-12-26 Санофі Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід
US10342869B2 (en) 2012-12-07 2019-07-09 The Regents Of The University Of California Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide
ES2808565T3 (es) 2013-03-13 2021-03-01 Sanofi Sa Composiciones que comprenden anticuerpos anti-CD38 y carfilzomib
CA2927099A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Sanofi Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers

Also Published As

Publication number Publication date
JP6177133B2 (ja) 2017-08-09
JP2014502280A (ja) 2014-01-30
CA2820382C (en) 2020-08-18
MX345257B (es) 2017-01-23
US20140186337A1 (en) 2014-07-03
PE20140004A1 (es) 2014-01-23
HRP20181787T1 (hr) 2018-12-28
EP2648747B1 (en) 2018-08-08
TWI596116B (zh) 2017-08-21
NI201300050A (es) 2013-08-01
US9314522B2 (en) 2016-04-19
WO2012076663A1 (en) 2012-06-14
EA201390850A1 (ru) 2013-12-30
KR101905208B1 (ko) 2018-10-05
ECSP13012669A (es) 2013-08-30
GT201300147A (es) 2017-12-15
CN106334187A (zh) 2017-01-18
AR084196A1 (es) 2013-04-24
IL226756B (en) 2020-06-30
MX2013006566A (es) 2013-08-26
ES2694784T3 (es) 2018-12-27
MA34816B1 (fr) 2014-01-02
BR112013014370A2 (pt) 2017-05-30
AU2011340472A1 (en) 2013-05-02
BR112013014370B1 (pt) 2020-12-01
CN106334187B (zh) 2021-02-12
PH12013501183A1 (en) 2013-07-15
PL2648747T3 (pl) 2019-01-31
DOP2013000132A (es) 2013-09-30
CA2820382A1 (en) 2012-06-14
HUE039893T2 (hu) 2019-02-28
TR201816532T4 (tr) 2018-11-21
MX393853B (es) 2025-03-24
CL2013001670A1 (es) 2014-02-28
UY33791A (es) 2012-07-31
NZ612055A (en) 2014-12-24
KR20130130774A (ko) 2013-12-02
EP3412311A1 (en) 2018-12-12
SG10201600985XA (en) 2016-03-30
CY1121179T1 (el) 2020-05-29
AU2011340472B2 (en) 2015-02-12
LT2648747T (lt) 2018-11-26
SG191059A1 (en) 2013-08-30
TN2013000245A1 (en) 2014-11-10
CN103282050A (zh) 2013-09-04
CO6801634A2 (es) 2013-11-29
SI2648747T1 (sl) 2019-04-30
ZA201304845B (en) 2014-09-25
EA026406B1 (ru) 2017-04-28
EA201692047A1 (ru) 2017-06-30
RS57997B1 (sr) 2019-01-31
DK2648747T3 (en) 2018-12-03
CR20130270A (es) 2013-09-03
MY165109A (en) 2018-02-28
CN103282050B (zh) 2016-09-07
UA112170C2 (uk) 2016-08-10
PT2648747T (pt) 2018-11-21
EP2648747A1 (en) 2013-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI596116B (zh) 包含專一性辨識ｃｄ３８之抗體及硼替佐米（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）之抗腫瘤組合
JP6148696B2 (ja) Ｃｄ３８を特異的に認識する抗体およびメルファランを含有する抗腫瘍性組合せ剤
AU2009321251B2 (en) Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine
JP6215429B2 (ja) Ｃｄ３８を特異的に認識する抗体とシクロホスファミドとを含有する抗腫瘍組合せ
TWI457124B (zh) 包含專一性辨識ｃｄ３８之抗體及長春新鹼（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）之抗腫瘤組合
HK1185022B (zh) 包含特异性识别cd38的抗体和硼替佐米的抗肿瘤组合
HK1185022A (zh) 包含特异性识别cd38的抗体和硼替佐米的抗肿瘤组合
HK1164165B (zh) 含特异性识别cd38的抗体和苯丙氨酸氮芥的抗肿瘤组合
HK1164152A (zh) 含特异性识别cd38的抗体和阿糖胞苷的抗肿瘤组合