EA026406B1 - Противоопухолевые комбинации, содержащие специфически распознающие cd38 антитела и бортезомиб - Google Patents
Противоопухолевые комбинации, содержащие специфически распознающие cd38 антитела и бортезомиб Download PDFInfo
- Publication number
- EA026406B1 EA026406B1 EA201390850A EA201390850A EA026406B1 EA 026406 B1 EA026406 B1 EA 026406B1 EA 201390850 A EA201390850 A EA 201390850A EA 201390850 A EA201390850 A EA 201390850A EA 026406 B1 EA026406 B1 EA 026406B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- antibody
- amino acid
- bortezomib
- light chain
- heavy chain
- Prior art date
Links
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 49
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 3
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 abstract 2
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 101150079036 rnc gene Proteins 0.000 description 3
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- -1 pyrazin-2-ylcarbonyl Chemical group 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N ADP-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-TYASJMOZSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003727 Caveolin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000026 Caveolin 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 101100365490 Drosophila melanogaster Jon99Ci gene Proteins 0.000 description 1
- 101100533228 Drosophila melanogaster Jon99Cii gene Proteins 0.000 description 1
- 101100533231 Drosophila melanogaster Jon99Ciii gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 101150052146 SER2 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048218 Xeroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000018855 positive regulation of programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009219 proapoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101150106567 ser1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150008449 ser3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической комбинации для лечения рака, экспрессирующего CD38, содержащей специфически распознающее CD38 антитело и бортезомиб.
Description
Настоящее изобретение относится к комбинациям моноклональных антител, направленных против СЭ38, и бортезомибу, которые являются терапевтически пригодными при лечении неопластических заболеваний.
СГО38 представляет собой трансмембранный гликопротеин II типа 45 кДа с длинным С-концевым внеклеточным доменом и коротким Ν-концевым цитоплазматическим доменом. Белок СЭ38 представляет собой бифункциональный экзофермент, который может катализировать конверсию ΝΛΌ+ в циклическую ДЦФ-рибозу (еАЭРР), а также гидролизовать сАЭРР до АДФ-рибозы. Экспрессия СЭ38 повышается, и он связан со многими гематопоэтическими злокачественными новообразованиями.
Моноклональные антитела 388В13, 388В18, 388В19, 388В30, 388В31 и 388В39, которые специфически распознают СЭ38. описаны в заявке РСТ \νϋ 2008/047242, полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки. Указанные антитела к СЭ38 способны уничтожать СЭ38' клетки посредством трех различных цитотоксических механизмов: индукция апоптоза, антителозависимая клеточная цитотоксичность (ЛЭСС) и комплементзависимая цитотоксичность (СЭС). Кроме того, эти антитела способны непосредственно индуцировать апоптоз СГО38' клеток даже при отсутствии стромальных клеток или продуцируемых клетками стромы цитокинов.
Термин антитело используют в настоящем описании в самом широком смысле, и оно конкретно включает моноклональные антитела (включая непроцессированные моноклональные антитела) любого изотипа, такого как 1§С, 1дМ, 1§А, Ι§Ό и 1дЕ, поликлональные антитела, полиспецифические антитела, химерные антитела и фрагменты антител. Характерное антитело 1дС состоит из двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, которые соединены дисульфидными связями. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит константную область и вариабельную область. Каждая вариабельная область содержит три сегмента, называемых определяющими комплементарность областями (СЭР) или гипервариабельными областями, которые преимущественно ответственны за связывание эпитопа антигена. Как правило, их обозначают как СЭР1, СЭР2 и СЭР3, нумеруя последовательно от Ν-конца. Наиболее высококонсервативные участки вариабельных областей вне СЭР называются каркасными областями.
Как используют в настоящем описании, νΗ или УН относится к вариабельной области тяжелой цепи иммуноглобулина антитела, включая тяжелую цепь Ρν-, δοΡν-, άδΡν-, РаЬ-, РаЬ1- или Р(аЬ’)2-фрагмента. Ссылка на Уь или УЬ относится к вариабельной области легкой цепи иммуноглобулина антитела, включая легкую цепь Ρν-, δοΡν-, άδΡν-, РаЬ-, РаЬ'- или Р(аЬ')2-фрагмента.
Антитело 388В13 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, состоящую из 8ЕЭ ΙΌ ΝΟ: 50, и по меньшей мере одну легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, состоящую из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 38, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные СЭР, содержащие аминокислотные последовательности, состоящие из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 1, 2 и 3, и указанная легкая цепь содержит три последовательные СЭР, содержащие аминокислотные последовательности, состоящие из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 4, 5 и 6.
Антитело 388В18 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, состоящую из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 52, и по меньшей мере одну легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, состоящую из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 40, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные СЭР, содержащие аминокислотные последовательности, состоящие из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 7, 8 и 9, и указанная легкая цепь содержит три последовательные СЭР, содержащие аминокислотные последовательности, состоящие из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 10, 11 и 12.
Антитело 388В19 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, состоящую из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 54, и по меньшей мере одну легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, состоящую из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 42, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные СЭР, содержащие аминокислотные последовательности, состоящие из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 13, 14 (или 81) и 15, и указанная легкая цепь содержит три последовательные СЭР, содержащие аминокислотные последовательности, состоящие из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 16, 17 и 18.
Антитело 388В30 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, состоящую из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 56, и по меньшей мере одну легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, состоящую из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 44, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные СЭР, содержащие аминокислотные последовательности, состоящие из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 19, 20 и 21, и указанная легкая цепь содержит три последовательные СЭР, содержащие аминокислотные последовательности, состоящие из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 22, 23 и 24.
Антитело 388В31 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, состоящую из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 58, и по меньшей мере одну легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, состоящую из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 46, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные СЭР, содержащие аминокислотные последовательности, состоящие из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 25, 26 и 27, и указанная легкая цепь содержит три последовательные СЭР, содержащие аминокислотные последовательности, состоящие из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 28, 29 и 30.
Антитело 388В39 содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность, состоящую из 8ЕЭ ГО ΝΟ: 60, и по меньшей мере одну легкую цепь, содержащую
- 1 026406 аминокислотную последовательность, состоящую из 8ЕО ГО N0: 48, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные СГОК, содержащие аминокислотные последовательности, состоящие из 8Е0 ГО N0: 31, 32 и 33, и указанная легкая цепь содержит три последовательные СГОК, содержащие аминокислотные последовательности, состоящие из 8Е0 ГО N0: 34, 35 и 36.
Гибридомные клеточные линии, продуцирующие 388В13, 388В18, 388В19, 388В30, 388В31 и 388В39 антитела мыши к СГО38 являлись депонированными в Американской коллекции типовых культур (10801 ишусгЩу Вьй, Маиаззаз, УА, 20110-2209, И8А), на 21 июня 2006 г., под регистрационными номерами РТА-7667, РТА-7669, РТА-7670, РТА-7666, РТА-7668 и РТА-7671 соответственно (как описано в \У0 2008/047242, полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки).
Термин гуманизированное антитело, как используют в настоящем описании, относится к химерному антителу, которое содержит минимальную последовательность, выделяемую из не принадлежащего человеку иммуноглобулина. Целью гуманизации является снижение иммуногенности ксеногенного антитела, такого как антитело мыши, для введения человеку, при этом сохраняя полную антигенную аффинность связывания и специфичность антитела. Гуманизированные антитела или антитела, адаптированные для неотторжения другими млекопитающими, можно получать несколькими способами, такими как изменение поверхности и трансплантация СЭР. Как используют в настоящем описании, способ изменения поверхности используют в сочетании с молекулярным моделированием, статистическим анализом и мутагенезом для изменения поверхностей не СОК вариабельных областей антитела для доведения до сходства с поверхностями, известных антител хозяина-мишени. Способ трансплантации СОК включает замещение определяющих комплементарность областей, например, антитела мыши, в каркасном домене человека, например, см. \У0 92/22653, полностью включенную в настоящее описание посредством ссылки. Гуманизированные химерные антитела могут содержать константные области и вариабельные области, отличные от определяющих комплементарность областей (СОК), выделяемых по существу или исключительно из соответствующих областей антитела человека, и СОК, выделяемые по существу или исключительно у млекопитающего, не являющегося человеком.
Стратегии и способы изменения поверхности антител и другие способы снижения иммуногенности антител у различного хозяина, описаны в патенте США 5639641, который, таким образом, полностью включен посредством ссылки. Антитела можно гуманизировать различными другими способами, включая трансплантацию СОК (ЕР 0239400, \У0 91/09967, патенты США № 5530101 и 5585089), замену поверхностных аминокислот или изменение поверхности (ЕР 0592106, ЕР 0519596, Рай1аи Е.А., 1991, Мо1еси1аг 1ттиио1оду 28(4/5):489-498, 81ийшска С.М. е1 а1., 1994, Ρτοΐβίη Еидшеегшд, 7(6): 805-814, Кодизка М.А. е1 а1., 1994, ΡΝΑ8, 91:969-973, полностью включенные в настоящее описание посредством ссылки), перестановку цепей (патент США № 5565332, полностью включенный в настоящее описание посредством ссылки) и определения остатков конформационной подвижности (РСТ/И82008/074381, полностью включенный в настоящее описание посредством ссылки). Антитела человека можно получать различными известными в данной области способами, включая способы фагового дисплея. См. также патенты США № 4444887, 4716111, 5545806 и 5814318 и публикации международных патентных заявок номера У0 98/46645, \Е0 98/50433, \Е0 98/24893, \Е0 98/16654, \Е0 96/34096, \Е0 96/33735 и \У0 91/10741 (указанные ссылки полностью включены посредством ссылки).
Антитела к СО38 фармацевтической комбинации по настоящему изобретению представляют собой гуманизированные антитела, которые распознают СО38 и уничтожают СО38+ клетки путем апоптоза, АОСС и СОС. В дополнительном варианте осуществления гуманизированные антитела по изобретению способны уничтожать указанные СО38+ клетки путем апоптоза даже при отсутствии стромальных клеток или продуцируемых клетками стромы цитокинов.
Один из вариантов осуществления такого гуманизированного антитела представляет собой гуманизированное антитело 388В13, 388В18, 388В19, 388В30, 388В31 или 388В39 или их связывающий эпитоп фрагмент.
СОК антител 388В13, 388В18, 388В19, 388В30, 388В31 и 388В39 определяют моделированием и теоретически рассчитывают их молекулярные структуры. Таким образом, в одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к гуманизированным антителам или их связывающему эпитоп фрагменту, содержащему одну или более СОК, содержащих аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8ЕЦ ГО N0: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 и 81. В одном из вариантов осуществления предоставлен гуманизированный вариант 388В13, который содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, содержащие аминокислотные последовательности, предоставленные 8ЕЦ ГО N0: 1, 2, и 3, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, содержащие аминокислотные последовательности, предоставленные 8Е0 ГО N0: 4, 5 и 6. В другом варианте осуществления предоставлен гуманизированный вариант 388В18, который содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, содержащие аминокислотные последовательности, предоставленные 8ЕЦ ГО N0: 7, 8 и 9, и где указан- 2 026406 ная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, содержащие аминокислотные последовательности, предоставленные 8ЕЦ ГО N0: 10, 11 и 12. В другом варианте осуществления предоставлен гуманизированный вариант 388В19, который содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, содержащие аминокислотные последовательности, предоставленные 8ЕЦ ГО N0: 13, 14 (или 81) и 15, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, содержащие аминокислотные последовательности, предоставленные 8ЕЦ ГО N0: 16, 17 и 18. В другом варианте осуществления предоставлен гуманизированный вариант 388В30, который содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, содержащие аминокислотные последовательности, предоставленные 8ЕЦ ГО N0: 19, 20 и 21, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, содержащие аминокислотные последовательности, предоставленные 8ЕЦ ГО N00:22, 23 и 24. В другом варианте осуществления предоставлен гуманизированный вариант 388В31, который содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, содержащие аминокислотные последовательности, предоставленные 8ЕЦ ГО N0: 25, 26 и 27, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, содержащие аминокислотные последовательности, предоставленные 8ЕЦ ГО N0: 28, 29 и 30. В другом варианте осуществления предоставлен гуманизированный вариант 388В39, который содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, содержащие аминокислотные последовательности, предоставленные 8ЕЦ ГО N0: 31, 32 и 33, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, содержащие аминокислотные последовательности, предоставленные 8ЕЦ ГО N0: 34, 35 и 36.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к гуманизированным антителам или их фрагментам, которые содержат νΗ, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы из 8ЕЦ ГО N0: 66 и 72. В одном из вариантов осуществления предоставлено гуманизированное антитело 388В19, которое содержит νΗ, содержащую аминокислотную последовательность, предоставленную 8ЕЦ ГО N0: 66. В другом варианте осуществления предоставлено гуманизированное антитело 388В31, которое содержит νΗ, содержащую аминокислотную последовательность, предоставленную 8ЕЦ ГО N0: 72.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к гуманизированным антителам или их фрагментам, которые содержат У, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы из 8ЕЦ ГО N0: 62, 64, 68 и 70. В одном из вариантов осуществления предоставлено гуманизированное антитело 388В19, которое содержит У, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы из 8ЕЦ ГО N0: 62 и 64. В другом варианте осуществления предоставлено гуманизированное антитело 388В31, которое содержит ν2, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы из 8ЕЦ ГО N0: 68 и 70.
Показано, что каждый из гуманизированных вариантов антител 388В13, 388В18, 388В19, 388В30, 388В31 и 388В39 является особенно эффективным в качестве противораковых средств. Их получение, физические свойства и благоприятные фармакологические свойства описаны в У0 2008/047242, которая полностью включена в настоящее описание посредством ссылки. В основном, применяемые дозы для лечения являющегося человеком индивидуума, которые зависят от факторов, характерных подлежащему лечению индивидууму, находятся в диапазоне от 1 до 150 мг/кг, от 10 до 100 мг/кг или от 50 до 100 мг/кг при пероральном введении или от 1 до 150 мг/кг, от 10 до 100 мг/кг или от 50 до 100 мг/кг при внутривенном введении.
Бортезомиб представляет собой дипептид бороновой кислоты [(1К)-3-метил-1-({(28)-3-фенил-2[(пиразин-2-илкарбонил)амино]пропаноил}амино)бутил]бороновая кислота, торговое наименование: νοίεαάο™) с противоопухолевым действием (ЮсйагДкоп е! а1., N. Епд1. 1. МеД., 352:2487-2498, 2005). Бортезомиб представляет собой высокоспецифичный обратимый ингибитор 268-протеасомы. В нормальных клетках протеасома регулирует экспрессию и функцию белков посредством деградации убиквитинилированных белков, кроме того, она вовлечена в элиминацию неправильно свернутых белков. Механизм действия бортезомиба включает стабилизацию КР-кВ, р21, р27, р53, В1Д и Вах, ингибирование активации кавеолина-1 и активацию 1ЫК, а также реакцию на стресс эндоплазматического ретикулума (ВоссаДого е! а1., Сапсег Се11 1п!., 5(1):18, 2005). Несмотря на то, что вероятнее всего вовлечены многие механизмы, ингибирование протеасомы, таким образом, может обеспечивать активацию программируемой гибели клеток в неопластических клетках в зависимости от подавления проапоптотических путей. В частности, средство ингибирует ядерный фактор КР-кВ, таким образом, препятствуя опосредованной КР-кВ выживаемости клеток, росту опухоли и ангиогенезу. Таким образом, бортезомиб применяют для лечения множественной миеломы и лимфомы мантийных клеток. Бортезомиб, как правило, вводят внут- 3 026406 ривенно.
В настоящее время и для настоящего изобретения обнаружено, что эффективность гуманизированных антител к СП38 можно значительно улучшать при их введении в комбинации по меньшей мере с одним веществом, которое является терапевтически пригодным в лечении типов рака и обладает механизмом, идентичным или отличным от механизма гуманизированных антител к СЭ38. и которое ограничено в настоящем изобретении бортезомибом.
Кроме того, активность зависит от используемой дозы, можно использовать более низкие дозы и увеличивать активность, в то же время снижая токсичность явлений. Улучшенную эффективность комбинации по изобретению можно продемонстрировать определением терапевтического синергизма. Комбинация проявляет терапевтический синергизм, если она терапевтически превосходит наилучшее средство исследования, применяемое отдельно в его максимально переносимой дозе или в его наиболее высокой тестируемой дозе, при которой не получают токсичность у видов животных.
Эту эффективность можно количественно оценивать, например, посредством 1од10 гибели клеток, который определяют по следующей формуле:
1од10 гибели клеток=Т-С (сутки)/3,32хТ4, в которой Т-С представляет собой задержку роста опухоли, которое является средним временем в сутках для опухолей группы, получавшей лечение, (Т) и опухолей контрольной группы (С) до достижения предопределенного значения (1 г, например);
Т,| представляет собой время в сутках, необходимое для удвоения объема опухоли у контрольных животных [Т.Н. СотЬей е! а1., Сапсег, 40:2660-2680 (1977), Р.М. 8сйаЬе1 е! а1., Сапсег Эгид Оеуе1ортеп1, Рай В., МеОюйк ίη Сапсег Кекеагсй, 17:3-51, №\ν Уогк, Лсайешю Ргекк 1пс. (1979)].
Считают, что продукт является активным, если 1од40 гибели клеток является больше или равен 0,7. Считают, что продукт является очень активным, если 1од10 гибели клеток является больше или равен 2,8.
Комбинация проявляет терапевтический синергизм, когда 1од10 гибели клеток является больше значения 1од10 гибели клеток наилучшего компонента, вводимого отдельно в его максимально переносимой дозе или в его наиболее высокой тестируемой дозе.
Эффективность комбинаций в отношении солидных опухолей можно определять экспериментально следующим ниже способом.
Подвергаемым эксперименту животным, как правило, мышам, подкожно трансплантируют с одной стороны или с двух сторон опухолевые клетки или фрагмент на 0 сутки. Несущих опухоли животных в случайном порядке распределяли по группам в зависимости от размера их опухоли до подвергания различным видам лечения и контролям. Химиотерапию начинают, когда опухоли достигают предопределенного размера после трансплантации в зависимости от типа опухоли, и наблюдают животных каждые сутки. Различные группы животных взвешивают ежесуточно во время лечения до тех пор пока, не получают максимальную потерю массу, и наступает последующее полное восстановление массы. Затем группы взвешивают один раз или дважды в неделю до окончания испытания.
Опухоли измеряют от 1 до 5 раз в неделю в зависимости от времени удвоения объема опухоли до тех пор, пока опухоль не достигает приблизительно 750 мг, или до тех пор, пока животное не погибает (если это происходит до того, как опухоль достигнет 750 мг). Животным проводят вскрытие сразу после эвтаназии или гибели.
Противоопухолевую активность определяют в соответствии с различными зарегистрированными параметрами.
Результаты, получаемые с комбинациями йи388В19 и бортезомибом, применяемыми в их оптимальных дозах, приведены в настоящем описании в качестве примеров.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинации по изобретению.
Компоненты, из которых состоит комбинация, можно вводить одновременно, с небольшим интервалом, раздельно или длительно в течение определенного периода времени так, чтобы получать максимальную эффективность комбинации, где для каждого введения можно изменять его продолжительность от быстрого введения до непрерывной перфузии.
Интервал по меньшей мере между одним введением антитела, специфически распознающего ί'.Ό38, и по меньшей мере одним введением бортезомиба составляет приблизительно 1 месяц или менее, или приблизительно 2 недели или менее, или приблизительно 1 сутки или менее.
Таким образом, в целях настоящего изобретения комбинации не ограничены только такими, которые получают физической ассоциацией компонентов, а также такими, которые позволяют раздельное введение, которое может быть одновременным или длительным в течение определенного периода времени.
Композиции по изобретению предпочтительно представляют собой композиции, которые можно вводить парентерально. Однако эти композиции можно вводить перорально, подкожно или интраперитонеально в случае локальных региональных терапий.
Композиции для парентерального введения, как правило, представляют собой фармацевтически приемлемые стерильные растворы или суспензии, которые необязательно можно получать, как необхо- 4 026406 димо в момент использования. Для получения неводных растворов или суспензий можно использовать природные растительные масла, такие как оливковое масло, сезамовое масло или жидкий вазелин, или инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Стерильные водные растворы могут состоять из раствора продукта в воде. Водные растворы являются подходящими для внутривенного введения, получаемый рН является соответствующим образом подведенным, и раствор получают изотоническим, например, с достаточным количеством хлорида натрия или глюкозы. Стерилизацию можно проводить нагреванием или любым другим способом, который не оказывает отрицательного действия на композицию. Комбинации также могут находиться в форме липосом или в форме ассоциации с носителями, такими как циклодекстрины или полиэтиленгликоли.
Композиции для перорального, подкожного или интраперитонеального введения предпочтительно могут представлять собой водные суспензии или растворы.
В комбинациях по изобретению применение компонентов которых может быть одновременным, раздельным или длительным в течение определенного периода времени, особенно предпочтительно, чтобы количество гуманизированного антитела к СО38 составляло от 10 до 90 мас.% комбинации, где возможно, что это содержание варьирует в зависимости от природы ассоциированного вещества, желаемой эффективности и от природы подлежащего лечению рака.
Комбинации по изобретению являются особенно пригодными при лечении некоторых типов рака, включая (но не ограничиваясь ими) следующие: карциному и аденокарциному, включая карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, головы и шеи, предстательной железы, почки, печени, легкого, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы и кожи, и включая плоскоклеточную карциному; гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, включая множественные миеломы, лейкоз, острый и хронический лимфоцитарный (или лимфоидный) лейкоз, острый и хронический лимфобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, неходжкинскую лимфому (например, Беркитта); гемопоэтические опухоли миелоидного происхождения, включая острые и хронические миелогенные (миелоидные или миелоцитарные) лейкозы и промиелоцитарный лейкоз, опухоли мезенхимального происхождения, включая фибросаркому, остеосаркому и рабдомиосаркому, опухоли центральной и периферической нервной системы, включая астроцитому, нейробластому, глиому и шванномы, и другие опухоли, включая меланому, тератокарциному, пигментную ксеродерму, кератоакантому и семиному и другие типы рака, которые еще определяют, в которых экспрессируется СО38. Они в основном являются пригодными для лечения лейкоза, лимфомы и типов рака, устойчивых к широко используемым противораковым средствам, так как антитела к СО38 по изобретению обладают уникальным механизмом действия.
В одном из вариантов осуществления противоопухолевая эффективность комбинации составляет приблизительно 11-42% Т/С. Т/С(%) представляет собой отношение средний объем опухоли получавших лечение/средний объем опухоли контроля х 100.
В другом варианте осуществления противоопухолевая эффективность комбинации составляет приблизительно 0-10% Т/С.
Таким образом, один из аспектов изобретения представляет собой указанные выше комбинации для применения при лечении рака. В другом аспекте изобретение также относится к применению указанных выше комбинаций для получения лекарственного средства для лечения рака.
Другой вариант осуществления изобретения представляет собой промышленное изделие, содержащее:
a) упаковочный материал;
b) комбинацию специфически распознающего СО38 антитела и, по меньшей мере, бортезомиба, где указанное антитело способно уничтожать СО38+ клетки путем апоптоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности (ЛОСС) и комплементзависимой цитотоксичности (СЭС); и
c) этикетку или вкладыш в упаковку, содержащийся в указанном упаковочном материале, указывающий, что указанная их комбинация является эффективной для лечения рака.
Пример.
В этом примере продемонстрирована эффективность ίη νίνο комбинации антитела к СО38/бортезомиба по изобретению в отношении ингибирования роста опухоли.
Введение тестируемого препарата.
Лечение йи38§В19 и бортезомибом начинали по истечении 34 суток после инокуляции клеток и дозы рассчитывали на основании масс тела отдельных животных, определяемых из последнего измерения, проводимого до дозирования. Введение РВ§ и антитела йи38§В19 проводили путем интраперитонеальной (и/п) инъекции и бортезомиб, посредством внутривенной (в/в) инъекции в хвостовую вену с использованием 1,0 мл шприца, оснащенного иглой 27 калибра, 1/2 дюйма.
Конкретный план исследования.
У самок мышей СВ.17 §СГО инициировали модель подкожного ксенотрансплантата множественной миеломы ΝΟΙ-Η929 путем подкожной инъекции 1 х 107 клеток на мышь, суспендированных в 0,1 мл среды для культивирования, не содержащей сыворотки.
- 5 026406
По истечении 33 суток после инокуляции опухолевых клеток шестьдесят четыре мыши в случайном порядке распределяли в 8 групп (п=8) по объему опухоли. Объемы опухолей находились в диапазоне от 86,7 до 355,2 мм3 ((189,0±74,3), среднее значение+δΌ). Массы тела мышей находились в диапазоне от 17,2 до 22,4 г ((19,4±1,1), среднее значение±8О). Мышей в каждой группе идентифицировали по отверстию в ухе.
Получавшие лечение группы включали контроль РВ§ (200 мкл/мышь/обработка), антитело йи38§В19 (5,0 мг/кг/обработка), бортезомиб (1,0, 0,6 и 0,4 мг/кг/обработка) и группы трех комбинаций с 1ш388В19 (5,0 мг/кг/обработка) и бортезомибом (1,0, 0,6 и 0,4 мг/кг/обработка). РВ§, йи38§В19 и бортезомиб вводили дважды в неделю в течение одной недели (34 и 37 суток совокупно для 2 видов лечения). Лечение начинали на 34 сутки после инокуляции опухолевых клеток.
Объемы опухолей измеряли от одного до двух раз в сутки еженедельно в трех направлениях с использованием циркуля. Объем опухоли выражали в мм3 (или мг) с использованием формулы
У=длинах ширинах высотах 1/2.
Массы тела измеряли дважды в неделю в качестве приблизительного показателя токсичности тестируемого средства. Объем опухоли и массу тела определяли и регистрировали посредством программного обеспечения ЬаЪса!.
Результаты.
Противоопухолевую активность антитела 1ш388В19 и бортезомиба отдельно и в комбинации оценивали у самок мышей §СГО, несущих подкожные ксенотрансплантаты опухоли ΝΟΙ-Η929, модели множественной миеломы человека.
Использовали следующие конечные точки.
Токсичность признавали при дозировках лекарственного средства, включающих >20% потери массы тела или >10% гибели.
Противоопухолевую эффективность определяли, рассчитывая Т/С(%)=средний объем опухоли получавших лечение/средний объем опухоли контролях 100, где Т/С<42% является минимальным уровнем противоопухолевой активности; Т/С<10% расценивают как высокий уровень противоопухолевой активности;
1од1о гибели клеток=(Т-С значение в сутках)/(3,32хТб в сутках), где Т, С и Тб являются такими, как определено выше.
Противоопухолевую активность не признавали для 1о§10 гибели клеток <0,7.
Выжившие с отсутствием опухоли (ТР§): соответствует полной регрессии ниже предела пальпации (63 мг) в течение всей продолжительности исследования (>100 суток после последнего лечения). Терапевтический синергизм: комбинация обладает терапевтическим синергизмом, если она является более активной, чем наилучшее отдельное средство исследования.
Антитело Ни38§В19 отдельно в дозе 5,0 мг/кг/инъекция обладало несущественной противоопухолевой активностью с % Т/С 41% и 1о§10 гибели клеток 0,5 (см. таблицу).
Аналогично, бортезомиб отдельно являлся неактивным в дозах 0,4 и 0,6 мг/кг/инъекции с Т/С 45 и 75% и 1од10 гибели клеток 0,1 и 0,3 соответственно. Не наблюдали ТР§ при дозе 0,6 мг/кг/инъекция, тогда как отдельных ТР§ получали с дозой 0,4 мг/кг/инъекция. Только наиболее высокая тестируемая доза бортезомиба (1,0 мг/кг/инъекция) являлась в некоторой степени активной с % Т/С 15% и получением 2 ТР§, однако 1о§10 гибели клеток составлял только 0,6.
С другой стороны, комбинация антитела 1ш388В19 (5,0 мг/кг/инъекция) и бортезомиба является активной даже при более низких дозах. Фактически, когда йи38§В19 вводят в дозе 0,4 и 0,6 мг/кг/инъекция, % Т/С составляет 8,7 и 11% соответственно. В обоих случаях 1о§10 гибели клеток составлял приблизительно 1 (0,9 и 1,5 соответственно) и 3 ТР§ из 8 мышей, получаемых с комбинациями.
Таким образом, для комбинации антитела 1ш388В19 (5 мг/кг/инъекция) и бортезомиба (0,4, 0,6 и 1,0 мг/кг/инъекция) показана более высокая активность по сравнению с отдельным наилучшим средством исследования (бортезомибом).
Авторы делают вывод, что для комбинации антитела 1ш388В19 и бортезомиба показан терапевтический синергизм.
- 6 026406
Комбинация Ни388В19 и бортезомиба против множественной миеломы ИС1-Н929, имплантированной мышам 8СГО
| Средство, путь введения | Дозирование в мг/кг/инъекция (общая доза) | План в сутках | Средняя потеря массы тела в % на мышь при максимальном снижении (сутки максимального снижения) | Время, за которое средняя опухоль достигает 750 мгв сутках | % т/с | Т-Св сутках | 1о§ гибели клеток | ТР8 на сутки 176 | Комментарии |
| РВ5 | * | 62 | |||||||
| Ни385В19, и/п | 5(10) | 34, 37 | # | 92 | 41 | 30 | 0,5 | 2/8 | Несущественно активный |
| Бортезомиб, в/в | 1,0 (2,0) | 34,37 | 7,0 (С36) | 99 | 15 | 37 | 0,6 | 2/8 | Активный |
| 0,6(1,2) | 34,37 | 0,6 (С40) | 80 | 45 | 18 | 0,3 | 0/8 | Неактивный | |
| 0,4 (0,8) | 34,37 | 0,8 (С36) | 69 | 74 | 7 | 0,1 | 1/8 | Неактивный | |
| Ни385В19, и/п н бортезомиб, в/в | 5 (10) и 1,0 (2,0) | 34,37 | 7,5 (С36) | 142 | 0 | 80 | 1,2 | 6/8 | Высокоактивный |
| 5 (10) и 0,6 (1,2) | 34, 37 | 2,0 (С40) | 156 | 11 | 94 | 1,5 | 3/8 | Активный | |
| 5 (10) и 0,4 (0,8) | 34,37 | 4,7 (С40) | 122 | 8,7 | 60 | 0,9 | 3/8 | Высокоактивный |
Опухолевые клетки ΝΟΙ-Η929, имплантируемые подкожно 1,0х107 клеток/мышь. Время удвоения объема опухоли = 19,5 суток. Средний размер опухоли в начале терапии = 153-201 мг, Т-С = задержка роста опухоли, ΤΡδ = выжившие с отсутствием опухоли. Составы: Ри383В19 = фосфатно-солевой буфер без Са2+ и Мд2+, рН 7,4, бортезомиб = 5% глюкоза в воде.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая комбинация для лечения рака, экспрессирующего СИ38, содержащая специфически распознающее СИ38 антитело и бортезомиб, где указанное антитело содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, имеющие аминокислотные последовательности 8Еф ГО N0: 13, 14 (или 81) и 15, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, имеющие аминокислотные последовательности, 8Еф ГО N0: 16, 17 и 18.
- 2. Комбинация по п.1, в которой указанное антитело представляет собой химерное или гуманизированное антитело.
- 3. Комбинация по любому из пп.1, 2, в которой тяжелая цепь антитела содержит аминокислотную последовательность 8Еф ГО N0: 66 и легкая цепь антитела содержит аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из 8Еф ГО N0: 62 или 64.
- 4. Фармацевтическая комбинация для лечения рака, экспрессирующего СИ38, содержащая специфически распознающее СИ38 антитело и бортезомиб, где указанное антитело состоит из легкой цепи, содержащей аминокислотную последовательность 8Еф ГО N0: 62, и тяжелой цепи, содержащей аминокислотную последовательность 8Еф ГО N0: 66.
- 5. Способ лечения рака, экспрессирующего СИ38, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, фармацевтической комбинации по любому из пп.1-4.
- 6. Способ по п.5, в котором противоопухолевая эффективность комбинации составляет примерно от 11 до примерно 42% Т/С, где Т/С(%) представляет собой отношение средний объем опухоли получавших лечение/средний объем опухоли контроля х 100.
- 7. Способ по п.5, в котором противоопухолевая эффективность комбинации составляет примерно от 0 до примерно 10% Т/С, где Т/С(%) представляет собой отношение средний объем опухоли получавших лечение/средний объем опухоли контроля х 100.
- 8. Способ по любому из пп.5-7, в котором специфически распознающее СИ38 антитело и бортезомиб вводят раздельно.
- 9. Способ по любому из пп.5-7, в котором специфически распознающее СИ38 антитело и бортезомиб вводят одновременно.
- 10. Набор для лечения рака, экспрессирующего СИ38, содержащий:a) упаковочный материал;b) комбинацию специфически распознающего СИ38 антитела и бортезомиба, где указанное антитело содержит по меньшей мере одну тяжелую цепь и по меньшей мере одну легкую цепь, где указанная тяжелая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, имеющие аминокислотные последовательности, 8Еф ГО N0: 13, 14 (или 81) и 15, и где указанная легкая цепь содержит три последовательные определяющие комплементарность области, имеющие аминокислотные последовательности, 8Еф ГО N0: 16, 17 и 18; иc) этикетку или вкладыш, указывающий, что указанная их комбинация является эффективной для лечения рака.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10306395 | 2010-12-10 | ||
| PCT/EP2011/072228 WO2012076663A1 (en) | 2010-12-10 | 2011-12-08 | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and bortezomib |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201390850A1 EA201390850A1 (ru) | 2013-12-30 |
| EA026406B1 true EA026406B1 (ru) | 2017-04-28 |
Family
ID=44168449
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201390850A EA026406B1 (ru) | 2010-12-10 | 2011-12-08 | Противоопухолевые комбинации, содержащие специфически распознающие cd38 антитела и бортезомиб |
| EA201692047A EA201692047A1 (ru) | 2010-12-10 | 2011-12-08 | Противоопухолевые комбинации, содержащие специфически распознающие cd38 антитела и бортезомиб |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201692047A EA201692047A1 (ru) | 2010-12-10 | 2011-12-08 | Противоопухолевые комбинации, содержащие специфически распознающие cd38 антитела и бортезомиб |
Country Status (42)
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2191843A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
| BR112013006769B1 (pt) | 2010-09-27 | 2021-02-02 | Morphosys Ag | combinação sinérgica |
| UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
| PL2900232T3 (pl) | 2012-09-25 | 2018-05-30 | Morphosys Ag | Kombinacje i ich zastosowania |
| EP3769783A1 (en) | 2013-03-13 | 2021-01-27 | Sanofi | Compositions comprising anti-cd38 antibodies and carfilzomib |
| WO2015014659A1 (en) * | 2013-08-02 | 2015-02-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-claudin 1 antibodies and uses thereof |
| SG10201913447SA (en) * | 2013-10-31 | 2020-02-27 | Sanofi Sa | Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers |
| US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
| US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
| MA39070A1 (fr) * | 2014-07-31 | 2017-11-30 | Sanofi Sa | Anticorps anti-cd38 spécifiques pour le traitement de cancers humains |
| US10617757B2 (en) | 2014-08-08 | 2020-04-14 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating multiple myeloma |
| EA035979B1 (ru) | 2014-09-09 | 2020-09-08 | Янссен Байотек, Инк. | Варианты комбинированной терапии анти-cd38 антителами |
| KR102597989B1 (ko) | 2014-12-04 | 2023-11-02 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 항-cd38 항체 |
| IL319936A (en) | 2015-05-20 | 2025-05-01 | Janssen Biotech Inc | Anti-CD38 antibodies for the treatment of light chain amyloidosis and other CD38-positive hematological malignancies |
| WO2016209921A1 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors |
| US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
| US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
| EP4516319A3 (en) | 2015-11-03 | 2025-05-07 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses |
| CN109689690B (zh) | 2016-07-15 | 2023-10-03 | 武田药品工业株式会社 | 用于评估对于成浆细胞和浆细胞耗竭性疗法的应答的方法和材料 |
| JP7237950B2 (ja) | 2017-06-08 | 2023-03-13 | ブラック ベルト セラピューティクス リミテッド | Ｃｄ３８調節抗体 |
| CN111051344B (zh) | 2017-06-08 | 2023-10-27 | 黑带医疗有限公司 | Cd38调节抗体 |
| US11542338B2 (en) | 2017-08-16 | 2023-01-03 | Black Belt Therapeutics Limited | CD38 modulating antibody |
| AU2018316521B2 (en) | 2017-08-16 | 2025-01-30 | Black Belt Therapeutics Limited | CD38 modulating antibody |
| WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
| AU2018316522B2 (en) | 2017-08-16 | 2025-02-20 | Black Belt Therapeutics Limited | CD38 antibody |
| MA50514A (fr) | 2017-10-31 | 2020-09-09 | Janssen Biotech Inc | Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque |
| CA3088199A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Subcutaneous dosing of anti-cd38 antibodies |
| CN112703038B (zh) * | 2018-07-10 | 2025-07-29 | 赛诺菲 | 靶向CD38和TGF-β的抗癌组合疗法 |
| US11655302B2 (en) | 2019-06-10 | 2023-05-23 | Sanofi | Anti-CD38 antibodies and formulations |
| IL293563A (en) | 2019-12-05 | 2022-08-01 | Sanofi Aventis Us Llc | Formulations of anti-cd38 antibodies for subcutaneous administration |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008047242A2 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Sanofi-Aventis | Novel anti-cd38 antibodies for the treatment of cancer |
| WO2010061359A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cytarabine |
| WO2010061358A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and vincristine |
| WO2010061357A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan |
| WO2010061360A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cylophosphamide |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB750155A (en) | 1953-03-17 | 1956-06-13 | Nat Res Dev | Substituted alanines |
| US3032585A (en) | 1954-12-03 | 1962-05-01 | Nat Res Dev | Process for the production of p-bis-(2-chloroethyl)-aminophenylalanine |
| US3116282A (en) | 1960-04-27 | 1963-12-31 | Upjohn Co | Pyrimidine nucleosides and process |
| US4281061A (en) * | 1979-07-27 | 1981-07-28 | Syva Company | Double antibody for enhanced sensitivity in immunoassay |
| US4444887A (en) | 1979-12-10 | 1984-04-24 | Sloan-Kettering Institute | Process for making human antibody producing B-lymphocytes |
| US4716111A (en) | 1982-08-11 | 1987-12-29 | Trustees Of Boston University | Process for producing human antibodies |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
| ATE139258T1 (de) | 1990-01-12 | 1996-06-15 | Cell Genesys Inc | Erzeugung xenogener antikörper |
| US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
| DE69233482T2 (de) | 1991-05-17 | 2006-01-12 | Merck & Co., Inc. | Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen |
| EP0940468A1 (en) | 1991-06-14 | 1999-09-08 | Genentech, Inc. | Humanized antibody variable domain |
| US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
| US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
| EP0822830B1 (en) | 1995-04-27 | 2008-04-02 | Amgen Fremont Inc. | Human anti-IL-8 antibodies, derived from immunized xenomice |
| EP0823941A4 (en) | 1995-04-28 | 2001-09-19 | Abgenix Inc | HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES |
| US5916771A (en) | 1996-10-11 | 1999-06-29 | Abgenix, Inc. | Production of a multimeric protein by cell fusion method |
| EP1500329B1 (en) | 1996-12-03 | 2012-03-21 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies that specifically bind human TNF alpha |
| DE69800716T2 (de) | 1997-04-14 | 2001-09-20 | Micromet Gesellschaft Fuer Biomedizinische Forschung Mbh | Neues verfahren zur herstellung von anti-humanen antigenrezeptoren und deren verwendungen |
| US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
| CA2329940A1 (en) | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma |
| DE19826517B4 (de) | 1998-06-15 | 2006-03-23 | Baxter Healthcare S.A. | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
| US7223397B1 (en) | 1999-01-07 | 2007-05-29 | Research Development Foundation | Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity |
| GB0221574D0 (en) | 2002-09-17 | 2002-10-23 | Isis Innovation | Treatments |
| EP1720907B1 (en) | 2004-02-06 | 2015-04-08 | MorphoSys AG | Anti-cd38 human antibodies and uses therefor |
| JP4912597B2 (ja) | 2004-07-13 | 2012-04-11 | パナソニック株式会社 | 液晶表示装置 |
| US20080057070A1 (en) | 2004-11-04 | 2008-03-06 | Chiron Corporation | Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies and Methods for Their Use |
| SG10201912554TA (en) * | 2005-03-23 | 2020-02-27 | Genmab As | Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma |
| PL2081595T3 (pl) * | 2006-09-26 | 2019-11-29 | Genmab As | Anty-cd38 wraz z kortykosteroidami wraz ze środkiem chemioterapeutycznym niebędącym kortykosteroidem, do leczenia guzów nowotworowych |
| HUE037489T2 (hu) | 2007-08-29 | 2018-08-28 | Sanofi Sa | Humanizált anti-CXCR5 antitestek, azok származékai és alkalmazásuk |
| EP2245065A1 (en) | 2008-01-23 | 2010-11-03 | Xencor, Inc. | Optimized cd40 antibodies and methods of using the same |
| BR112013006769B1 (pt) * | 2010-09-27 | 2021-02-02 | Morphosys Ag | combinação sinérgica |
| UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| US8542056B2 (en) * | 2010-12-27 | 2013-09-24 | Stmicroelectronics S.Rl. | High voltage transmission switch, namely for ultrasound applications |
| US10342869B2 (en) | 2012-12-07 | 2019-07-09 | The Regents Of The University Of California | Compositions comprising anti-CD38 antibodies and lenalidomide |
| UA118255C2 (uk) | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
| EP3769783A1 (en) | 2013-03-13 | 2021-01-27 | Sanofi | Compositions comprising anti-cd38 antibodies and carfilzomib |
| MA39070A1 (fr) | 2014-07-31 | 2017-11-30 | Sanofi Sa | Anticorps anti-cd38 spécifiques pour le traitement de cancers humains |
-
2011
- 2011-08-12 UA UAA201308680A patent/UA112170C2/uk unknown
- 2011-12-07 AR ARP110104584A patent/AR084196A1/es unknown
- 2011-12-08 EA EA201390850A patent/EA026406B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-12-08 PE PE2013001392A patent/PE20140004A1/es active IP Right Grant
- 2011-12-08 MA MA36092A patent/MA34816B1/fr unknown
- 2011-12-08 WO PCT/EP2011/072228 patent/WO2012076663A1/en not_active Ceased
- 2011-12-08 JP JP2013542546A patent/JP6177133B2/ja active Active
- 2011-12-08 CN CN201180064549.1A patent/CN103282050B/zh active Active
- 2011-12-08 EP EP11801669.0A patent/EP2648747B1/en active Active
- 2011-12-08 EA EA201692047A patent/EA201692047A1/ru unknown
- 2011-12-08 MX MX2017001016A patent/MX393853B/es unknown
- 2011-12-08 AU AU2011340472A patent/AU2011340472B2/en active Active
- 2011-12-08 CN CN201610701653.1A patent/CN106334187B/zh active Active
- 2011-12-08 BR BR112013014370-3A patent/BR112013014370B1/pt active IP Right Grant
- 2011-12-08 DK DK11801669.0T patent/DK2648747T3/en active
- 2011-12-08 KR KR1020137017923A patent/KR101905208B1/ko active Active
- 2011-12-08 SI SI201131609T patent/SI2648747T1/sl unknown
- 2011-12-08 PL PL11801669T patent/PL2648747T3/pl unknown
- 2011-12-08 EP EP18180404.8A patent/EP3412311A1/en not_active Withdrawn
- 2011-12-08 TR TR2018/16532T patent/TR201816532T4/tr unknown
- 2011-12-08 SG SG2013044144A patent/SG191059A1/en unknown
- 2011-12-08 HU HUE11801669A patent/HUE039893T2/hu unknown
- 2011-12-08 HR HRP20181787TT patent/HRP20181787T1/hr unknown
- 2011-12-08 MY MYPI2013002090A patent/MY165109A/en unknown
- 2011-12-08 ES ES11801669.0T patent/ES2694784T3/es active Active
- 2011-12-08 SG SG10201600985XA patent/SG10201600985XA/en unknown
- 2011-12-08 NZ NZ612055A patent/NZ612055A/en unknown
- 2011-12-08 MX MX2013006566A patent/MX345257B/es active IP Right Grant
- 2011-12-08 PT PT11801669T patent/PT2648747T/pt unknown
- 2011-12-08 LT LTEP11801669.0T patent/LT2648747T/lt unknown
- 2011-12-08 CA CA2820382A patent/CA2820382C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-08 PH PH1/2013/501183A patent/PH12013501183A1/en unknown
- 2011-12-08 US US13/992,684 patent/US9314522B2/en active Active
- 2011-12-08 RS RS20181352A patent/RS57997B1/sr unknown
- 2011-12-09 UY UY0001033791A patent/UY33791A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-12-09 TW TW100145632A patent/TWI596116B/zh active
-
2013
- 2013-06-05 IL IL226756A patent/IL226756B/en active IP Right Grant
- 2013-06-06 NI NI201300050A patent/NI201300050A/es unknown
- 2013-06-06 CO CO13137654A patent/CO6801634A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-06-06 GT GT201300147A patent/GT201300147A/es unknown
- 2013-06-07 EC ECSP13012669 patent/ECSP13012669A/es unknown
- 2013-06-07 CR CR20130270A patent/CR20130270A/es unknown
- 2013-06-07 TN TNP2013000245A patent/TN2013000245A1/fr unknown
- 2013-06-10 CL CL2013001670A patent/CL2013001670A1/es unknown
- 2013-06-10 DO DO2013000132A patent/DOP2013000132A/es unknown
- 2013-06-28 ZA ZA2013/04845A patent/ZA201304845B/en unknown
-
2018
- 2018-11-08 CY CY20181101180T patent/CY1121179T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008047242A2 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Sanofi-Aventis | Novel anti-cd38 antibodies for the treatment of cancer |
| WO2010061359A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cytarabine |
| WO2010061358A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and vincristine |
| WO2010061357A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan |
| WO2010061360A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and cylophosphamide |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ELISABETH J. WALSBY, GUY PRATT, SAMAN HEWAMANA, PETER A. CROOKS, ALAN K. BURNETT, CHRIS FEGAN AND CHRIS PEPPER: "The NF-KB Inhibitor LC-1 Has Single Agent Activity in Multiple Myeloma Cells and Synergizes with Bortezomib", MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, AMERICAN ASSOCIATION OF CANCER RESEARCH, US, vol. 9, no. 6, 1 June 2010 (2010-06-01), US, pages 1574 - 1582, XP002646652, ISSN: 1535-7163, DOI: 10.1158/1535-7163.mct-10-0104 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA026406B1 (ru) | Противоопухолевые комбинации, содержащие специфически распознающие cd38 антитела и бортезомиб | |
| AU2009321250B2 (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine | |
| AU2009321252B2 (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cylophosphamide | |
| AU2009321251B2 (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine | |
| AU2009321249B2 (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan | |
| HK1185022A (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and bortezomib | |
| HK1185022B (en) | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and bortezomib |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KZ |