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TW201202241A - Chemical compounds - Google Patents

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TW201202241A
TW201202241A TW100109800A TW100109800A TW201202241A TW 201202241 A TW201202241 A TW 201202241A TW 100109800 A TW100109800 A TW 100109800A TW 100109800 A TW100109800 A TW 100109800A TW 201202241 A TW201202241 A TW 201202241A
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TW
Taiwan
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amine
dihydro
ethenyl
indol
cancer
Prior art date
Application number
TW100109800A
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English (en)
Inventor
Jeffrey Michael Axten
Seth Wilson Grant
Dirk A Heerding
Jesus Raul Medina
Stuart Paul Romeril
Jun Tang
Original Assignee
Glaxosmithkline Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Description

201202241 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代之吲哚°林衍生物，其為類蛋白激 酶R (PKR) ER激酶(PERK)的活性之抑制劑。本發明也關於 包含此化合物之醫藥組成物及使用此化合物治療癌症、眼 疾及與活化未折疊的蛋白質反應路徑相關的疾病例如阿兹 海默氏症、中風、第1型糖尿病、巴金森氏症、漢丁頓氏 舞蹈症、肌萎縮性侧索硬化症、心肌梗塞、心血管疾病、 動脈硬化及心律失調之方法。 【先前技術】 未折疊的蛋白質反應(UPR)是一個訊號傳導路徑，其使 得細胞在内質網(ER)中擾動蛋白質折疊及成熟的環境壓力 下可以存活，（Feldman et al.，2005)，（Koumenis and Wouters， 2006)。活化UPR的壓力刺激包括缺氧、蛋白質糖基化之破 壞(缺糖）、管腔内質網鈣消耗、或内質網氧化還原狀態之改 變（Ma and Hendershot，2004), (Feldman et al” 2005)。這些擾 動導致未折疊或誤折疊的蛋白質累積在内質網内，其經由 駐守的内質網膜蛋白質所感受。這些蛋白質活化協調的細 胞反應以減輕壓力的衝擊並增加細胞存活。反應包括增加 伴侣蛋白的量以增加蛋白質重新折疊、降解誤折疊的蛋白 質、及轉譯捕拿以降低蛋白質進入内質網之負擔。這些路 徑也經由調結細胞〉周亡(Ma and Hendershot，2004)、 (Feldman et al.，2005)、（Hamanaka et al” 2009)及自喔 (Rouschop et al，）而調整細胞存活’並可在拖延的内質網麼 201202241 力下觸動細胞死亡。 三種内質網膜蛋白質經鑑定為UPR之主要效應者：類 蛋白激酶R(PKR)的ER激酶[PERK，也稱為真核起始因子 2A激酶3 (EIF2AK3)或胰eIF2ot激酶(PEK)]、肌醇需求基 因1 a/p(IREl)及活化的轉錄因子6(ATF6)(Maand Hendershot，2004)。在正常情形下，這些蛋白質是經由結合 至ER伴侣GRP78 (BiP)而保持在不活化的狀態。未折疊的 蛋白質累積在内質網導致從這些感測器釋出GRP78而使其 活化(Ma et al.，2002)。PERK是第I型内質網膜蛋白質，含 有一個感測壓力的結構域面對内質網腔、一個跨膜段、及 一個胞漿激酶結構域(Shi et al.，1998)、（Sood et al.，2000)。 從PERK感測壓力的結構域釋出GRP78，導致在多個絲胺 酸、蘇胺酸及酪胺酸殘基寡聚合化及自動磷酸化(Ma et al.， 2001)、（Su et al.，2008)。PERK之主要基質是在絲胺酸-51 之真核起始因子2α (eIF2a) (Marciniak et aL, 2006)。此位置 也經由其他PERK家族成員[(通常控制非-阻遏的2 (GCN2)、PKR及血紅素調節的激酶(HRI)]反應不同的刺 激、及經由内質網壓力的藥理誘導劑例如毒胡蘿g素及衣 黴素(tunicamycin)而碟酸化。en?2a之碌酸化將其轉化成 eIF2B之抑制劑’其阻止4〇s核糖體轉譯起始複合物之聚集 並因此降低轉譯起始率。在其他效應當中，此導致細胞内 失去細胞週期蛋白D1，使得細胞分裂週期的G1期停滯 ，r=Wer and Dieh1，2000)、（Hamanaka et al.，2005)。荒謬地， 凋節細胞存活路徑的4及CHOP C/EBP同源蛋白GADD153 201202241 之某些#使編碼下游效應劑之轉譯，在内質網壓力實際上 增加。第二種PERK基質Nrf2，調節細胞氧化還原電位， 使細胞適應内質網壓力，並促進存活（CullinanandDiehl， 2004)。PERK的正常功能是保護分泌細胞防止内質網壓 力。PERK基因剔除的小鼠之表型包括因為失去胰島細胞之 尿病、路畸形及生長遲緩(Harding et al.，2001)、（Zhang et al.， 2006)、（Iida et al.，2007)。這些特徵與在 Wolcott- allison 徵 候群的患者所見類似，其在PERK基因帶有胚系突變 (Delepine et al” 2000)。IRE1是一種具有激酶及核酸内切酶 (RNAse)功能的跨膜蛋白（Feldman et al，2〇〇5)、（K〇umenis and Wouters，2006)。在内質網壓力下，其進行寡聚合及自 動磷酸化，此活化核酸内切酶從未併接的X_b〇x連接蛋白 質1 (XBPl)mRNA切除内含子。此導致截斷的χΒρΐ5之合 成，其活化UPR基因之轉錄。TJPR的第三種效應劑ATF6 疋在内負網壓力下傳送至向爾基體，其在此經由蛋白酶解 離而釋出細胞内的轉錄結構域。此結構域轉移至細胞核併 活化 UPR 基因之轉錄（Feldman et al.，2005)、（Koumenis and Wouters, 2006) ° 腫瘤細胞在其生長過程中因為不當的血液供應及異常 的血管功能，經歷缺氧及營養剝奪之情形(Brown and Wilson，2004)、（Blais and Bell, 2006)。據此，其可能取決於 活性的UPR傳訊以促進其生長。與此一致，來自PERK-Λ、 ΧΒΡ1-Λ及ATF4-/-小鼠的老鼠纖維母細胞及表達突變體 eIF2a之纖維母細胞在試管内缺氧情形下表現降低克隆生 6 201202241 長並增加細胞凋亡，且當腫瘤植入裸鼠時大幅降低生長率 (Koumenis et al., 2002) > (Romero-Ramirez et al., 2004) > (Bi etal.，2005)。帶有明顯負PERK其缺乏激酶活性之人類腫 瘤細胞系’在試管内缺氧下也顯現增加細胞凋亡及活體内 受損的腫瘤生長(Bietal.，2005)。在這些研究中，在恰逢缺 氧地區的腫瘤區域内觀察UPR之活化。與完整upR傳訊的 腫瘤比較，這些區域顯現較大的細胞凋亡率。支持pERK 在促進腫瘤生長的角色之其他證據是在分泌胰島素的冷細 胞中表達SV40-T抗原的轉基因小鼠中觀察產生的胰島素 瘤之數量、大小及血管’與野生種對照阻比較，在pERK_/_ 小鼠中明顯下降(Gupta etal.，2009)。也在臨床標本中觀察 UPR之活化。與正常組織比較，人類腫瘤包括來自子宮頸 癌、膠質母細胞瘤(Bi et al·，2005)、肺癌（J0rgensen et al·， 2008)及乳癌（Ameri et al.，2004)、（Davies et al.，2008)，顯現 涉及UPR之蛋白質的量增加。因此，使用阻止pERK及其 他UPR成份的活性之化合物抑制未折疊的蛋白質反應，預 期可以具有作為抗癌劑並治療與經活化未折疊的蛋白質反 應路徑相關的疾病例如阿茲海默氏症、中風及第丨型糖尿 病之用途。 内質網穩態喪失及錯誤折疊的蛋白質累積可導致多種 疾病狀態，包括心血管及變性疾病（Paschen，2〇〇4)例如：阿 茲海默氏症（Salminen e.t al·，2009 及 O'Connor et. al. 2008)、巴金森氏症、漢丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化 症（Kanekura et. al.，2009 及 Nassif et· al. 2010)、心肌梗塞、 201202241 心血管疾病、動脈硬化(]^1〇入19丨1^61;.31，2010)及心律失調。 預期PERK抑制劑具有治療基本病理及症狀與未折叠的蛋 白質反應失控相關的心血管及變性疾病之用途。 參考文獻
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R3 R1 (I) 其中R1、R2及R3是定義如下。 201202241 本發明也關於發現式(I)化合物可活性作為PERK之抑 制劑。 本發明也關於一種治療癌症之方法，其包括將有效量 根據式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要之患者。 本發明也關於一種治療阿茲海默氏症之方法，其包括 將有效量根據式⑴之PERK抑制性化合物投藥至對其有需 要之患者。 本發明也關於一種治療中風之方法，其包括將有效量 根據式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要之患者。 本發明也關於一種治療第Ϊ型糖尿病之方法，其包括 將有效量根據式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需 要之患者。 本發明也關於一種治療選自巴金森氏症、漢丁頓氏舞 蹈症、肌萎縮性側索硬化症、心肌梗塞、心血管疾病、動 脈硬化及心律失調的疾病狀態之方法，其包括將有效量根 據式(I)之PERK抑制性化合物投藥至對其有需要之患者。 在本發明之另一個方面’提供用於製備本發明的pERK 抑制性化合物之新穎方法及新穎中間物.
本發明包括醫藥組成物，其包含醫藥載劑及可在本發 明方法中使用的化合物。 X 本發明也包括共同投藥本發明的pERK抑制性化合物 及其他活性成份之方法。 發明之詳細說明 15 201202241 本發明係關於式(i)之新穎化合物 R2
其中： R1是選自： 二環雜芳基，及 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之二環雜芳 基： 鹵基，
Ck烧基，
Cm烧氧基， -OH， 經基Cm烧基， -COOH， -CONH2， 四0坐基， CF3， -Cm烧基OCm烧基， -ch2ch2n(h)c(o)och2 芳基， 二C1.4烧基胺基C1.4烧基’ 胺基C!.4烧基， 16 201202241 -N〇2， -NH2， -CN， 芳基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之芳基： Cl_4烧基、二C!-4烧基胺基Cl_4烧基、氣、氯、>臭、 硤及-CF3， 雜環烷基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之雜環烷 基：Cm烷基、二q.4烷基胺基Cm烷基、氟、氣、 溴、填及-CF3， -C1 _4焼·基雜環烧基’ -經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之Ci_4烷 基雜環烧基：Cl _4烧基、二Cl _4烧基胺基Cl _4烧基、 氟、氣、溴、破及-CF3， 雜芳基，及 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳 基：Ci_4烧基、二Ci_4烧基胺基C!_4烧基、氟、氯、 >臭、蛾及-CF3， R2是選自： 芳基， 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之芳基： 氟、氣、溴、碘、Cm烷基、Cm烷氧基、-OH、-COOH、 -CONH2、-CF3、-Cm 烷基 OCw 烷基、-no2、-NH2 17 201202241 及-CN， 雜芳基， 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基： 氟、氯、漠、埃、C〗_4烧基、Cm坑氧基、-OH、-COOH、 -conh2、-cf3、-Cm 烷基 oCm 烷基、-no2、-NH2 及 -CN， 環烷基，及 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基： 氣、氯、>臭、蛾、C!.4烧基、Cm烧氧基、-OH、-COOH、 -CONH2、-CF3、-Cm 烷基 OCm 烷基、-N02、-NH2 及 -CN ;且 R3是選自：氫、氟、氯、溴及碘； 及其鹽類。 本發明也關於式(I)化合物之藥學上可接受的鹽類。 合適的式⑴化合物不是3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫 -1H-吲哚-5-基]-7-(3-吡啶基）噻吩並[3,2-c]吡啶-4-胺。 對於式⑴化合物，合適的R1是經一至三個獨立地選自 下列的取代基取代之二環雜芳基： _基，
Cw烷基， C!_4烧氧基， -OH， 經基Cm烧基， -COOH， 201202241 -CONH2， 四σ坐基， -CF3， -Cm烷基OCm烷基， -ch2ch2n(h)c(o)och2 芳基， 二Cm烷基胺基Cm烷基， 胺基Ci_4燒基’ -N〇2 * -NH2， -CN， 芳基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之芳基： Ci.4烧基、二C!_4炫基胺基Ci_4烧基、氣、氯、'/臭、 及-CF3， 雜環烷基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之雜環烷 基：Ci _4烧基、二Ci-4烧基胺基C! _4烧基、氟、氯、 漠、蛾及-CF3， -Cm烷基雜環烷基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之-Cm烷 基雜環烷基：Cm烷基、二CN4烷基胺基Cm烷基、 氣、氯、》臭、破及-CF3 ’ 雜芳基，及 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳 19 201202241 基：Ci.4烧基、二Ci_4烧基胺基Ci_4炫基、氟、氯、 溴、碳及-CF3。 對於式⑴化合物，合適的R1是經一至三個獨立地選自 下列的取代基取代之二環雜芳基： 函基，
Ci.6烧基， C 1.4烧氧基， -OH， 經基Cw烧基， -COOH， 四π坐基， -CF3， -C!-4烧基〇C!_4烧基， -ch2ch2n(h)c(o)och2 芳基， 二Ci_4烧基胺基Ci_4烧基’ 胺基Ci.4烧基， -N〇2， -NH2， -CN， 芳基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之芳基： Cw烧基、二C!_4炫基胺基C!_4炫基、默、氣、漠、 蛾及-CF3， 雜環烷基， 201202241 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之雜環烷 基.Ci_4烧基、二Ci_4炫基胺基Ci_4烧基、氟、氯、 漠、蛾及_CF3， _〇1_4烧基雜環烧基’ 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之-Cm烷 基雜環烧基：Ci .4烧基、二C!-4烧基胺基Ci _4炫》基、 氟、氣、溴、鐵及_CF3， 雜芳基，及 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳 基· Ci_4烧基、二Ci.4烧基胺基Ci_4烧基、敦、氣、 漠、蛾及_CF3。 對於式(I)化合物，合適的R1是選自下列的二環雜芳 基，其中連接點是用波浪線標示：
21 201202241
NH N
'N^N
NH
NH N
NH N
NH
N 0
NH
NH N
NH N
NH
'N^N
OH
NH N
n^n
ch3
22 201202241 H3c NH2 y. NH〇 ch3 H nh2 ^ Η * HN-N H 叫〜 Ν NCH3 NH2 -w NH2 -γ. ύ} N-N h3c νη2 -y NH2 y. Γ2 ΐ X> NH2 CQ Λ N^Vi An Vnh 且 R2是選自： 芳基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之芳基：鹵 基、Cm 烷基、C〗.4 烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-C】-4 烷基 OCm 烷基、-N02、-NH2 及-CN， 23 201202241 雜芳基， 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基： 氟、氯、溴、碘、Cm烷基、Q.4烷氧基、-OH、-COOH、 -CF3、-Ci_4^基 〇C】_4 烧基、-N〇2、_NH2 及-CN，且 R3是選自：氫、氟及氯。 本發明合適關於式(IA)之新穎化合物：
R1 (ΙΑ) 其中： R1是選自： 二環雜芳基，及 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之二環雜芳 基： 鹵基，
Cm院基， C 1.4烧氧基， -OH， -COOH， 四0坐基， -CF3， -C】.4烧基OC1.4烧基’ -N〇2， 24 201202241 -nh2， -CN， 芳基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之芳基： Ci_4烧基、二Ci_4院基胺基Ci_4烧基、敗、氯、>臭、 及-CF3 ’ 雜環烷基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之雜環烷 基.Ci_4烧基、二Ci-4烧基胺基C!_4烧基、敦、氣、 漠、峨及-CF3， 雜芳基，及 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳 基· Cl-4烧基、二Cl_4烧基胺基Cl_4烧基、氣、氯、 溴、碘及-CF3 ;且 R2是選自： 芳基， 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之芳基： 氟、氯、溴、碘、Cm烷基、(^_4烷氧基、-OH、-COOH、 -CF3、-Cm 烷基 OCm 烷基、-N02、-NH2 及-CN， 環烷基，及 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基： 氟、氯、溴、碘、Cm烷基、Cm烷氧基、-OH、-COOH、 -CF3、-Cm 烷基 OQ.4 烷基、-N〇2、-NH2 及-CN ; 及其鹽類。 25 201202241 本發明也關於式(ΙΑ)化合物之藥學上可接受的鹽類。 合適的式(ΙΑ)化合物不是3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫 -1Η-0弓丨0朵-5-基]-7-(3- 0比σ定基）α塞吩並[3，2-c]。比0定-4-胺。 對於式(IA)化合物，合適Rl是經一至三個獨立地選自 下列的取代基取代之二環雜芳基： 鹵基， Q.4烧基，
Ci_4烧氧基5 -OH， -COOH， 四口坐基， -CF3， -Cl.4烧基OCi.4烧基’ -N〇2， -NH2， -CN， 芳基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之芳基： Ci.4烧基、二Ci_4烧基胺基Ci_4烧基、氟、氯、>臭、 及-CF3 ’ 雜環烷基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之雜環烷 基：C!-4烧基、二Ci_4炫》基胺基Ci-4烧基、氟、氣、 溴、峨及_CF3， 26 201202241 雜芳基，及 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳 基· C!_4烧基、二匚1_4烧基胺基C!_4烧基、氟、氯、 漠、蛾及-CF3。 對於式(IA)化合物，合適Rl是選自：
R2是選自： 芳基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之芳基：鹵 基、Cm 烷基、Cm 烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-Cm 烷基 OCm 烷基、-N〇2、-NH2 及-CN， 環烧基，及 27 201202241 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之環烧基： 函基、Cm 炫》基、C]-4 炫i 氧基、-OH、-C〇〇jj、 -Ci_4 炫基 OCi_4 烧基、-N〇2、-NH2 及-CN。 本發明合適關於式(IB)之新穎化合物：
R1 (IB) 其中： R1是選自： 二環雜芳基，及 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之二環雜芳 基：齒基、Cm烧基、Cm烧氧基、-OH、-COOH、、 -Ci-4院基OC1-4烧基、芳基、雜芳基、-N〇2、-NH2及 -CN，且 R2是選自： 方基， 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之芳基：鹵 基、Cm 烷基、Cm 烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-Cm 烷基 OQ.4 烷基、-N02、-NH2 及-CN， 環烷基，及 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基： 鹵基、Ci.4 烧基、Ci.4 烧氧基、-OH、-COOH、-CF3、 -Cw 烷基 OCm 烷基、-N02、-NH2 及-CN ; 28 201202241 及其鹽類。 本發明也關於式(IB)化合物之藥學上可接受的鹽類。 合適的式(IB)化合物不是3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫 -111-°引σ朵-5-基]-7-(3-σ比π定基)π塞吩並[3,2-c]°比σ定-4-胺。 對於式（IB)化合物，合適Rl是經一至三個獨立地選自 下列的取代基取代之二環雜芳基：函基、Cm烷基、Cm烷 氧基、-OH、-COOH、-CF3、-Cm烷基OCm烷基、基、雜 芳基、-N02、-NH2 及-CN。
且 29 201202241 R2是選自： 芳基， 鹵 •4 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之芳義· 基、Cm烷基、Cm烷氧基、-OH、-COOH 烷基 OCu 烷基、-N02、-NH2 及-CN， 壤烧基*及 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之環燒臭. 鹵基、c〗_4烷基、Cw烷氧基、-OH、-COOH、-d、 -Cm 烷基 oCm 烷基、-N〇2、-NH2 及-CN。 包括在本發明式(I)化合物的是： 1-甲基苯基乙醯基)_2,3_二氫·1H_吲哚基]1H_吡唑 並[3,4-d]e密咬-4-胺； 3-{1-[(2,1-二氟苯基）乙醯基]_2,2 3_二氫·1H_吲哚_1·基}小甲 基-1H“比唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 3_〇(苯基乙醯基)_2,3_二氫-1H·吲哚_5_基]-1H-吡唑並 [3,4-d]嘴唆 _4-胺； 7-甲基_5-〇(笨基乙醯基)_2,3_二氫心心引哚5基]_7η_π比口各 1 3_[1·(笨基乙醯基)·2,3_二氫_1Η_σ引哚_5_基]_7-(3_吡啶美 吩並[3,2-c]吡啶-4_胺； 土 ^ 2 _[1-(笨基乙醯基)_2,3_二氫-1Η·σ引哚_5_基]噻吩並[3,2_ 3 啶-4-胺； ’ 二氟苯基）乙醯基]_23_二氫_1Η•吲哚_5_基 並[3,2-c]n 比 α定·4-胺； 201202241 1-曱基-4-{l-[(3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-111-吲唑-3-胺； 3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-7-(4-吼啶基)噻 吩並[3,2-c]a比σ定-4-胺， 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基}-7-(3-吡啶基)噻吩並[3,2-c]吡啶-4-胺； 3- {1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氬-111-吲哚-5-基} - 7-( 1 Η-ΰ比唾-3-基）°塞吩並[3,2-c]n比咬-4-胺， 4- {1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-甲 基-1H-吲唑-3-胺； 3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-7-(1Η-吡唑-4-基）°塞吩並[3,2-c]n比α定-4-胺， 7-(1-曱基-1Η-吼唑-4-基)-3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1Η-σ引0朵-5-基]塞吩並[3,2-〇]°比咬-4-胺， 3_.{ 1 - [(2-鼠苯基）乙酿基]-2,3-二氮-1Η-σ5|D朵-5-基}·-1 -曱基 -111-°比《坐並[3,4-(1]°密咬-4_胺； 3-{1-[(3-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-曱基 -111-°比11坐並[3,4-(1]'1密11定-4-胺； 1-曱基-3-{l-[(2-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-111-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 1-甲基-3-{l-[(3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-S}-lH-n 比吐並[3,4-d]p密。定-4-胺； 3-[ 1 -(苯基乙酿基)-2,3-二氮-1 Η-α引σ朵，5-基]-7-( 1，2,3，6 -四鼠 -4-°比σ定基）0卷吩並[3，2-c]π比π定-4-胺， 31 201202241 3-(1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1Η-η引哚-5-基） °塞吩並[3,2-〇]°比°定-4-胺； 3-{1-[(2-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}噻吩並 [3,2-c]吡啶-4-胺； 3-{1-[(3-氣苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}噻吩並 [3,2-〇]°比°定-4-胺， 3-(1-{[3-(曱氧基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)噻 吩並[3,2-c]°tbe定-4-胺， 3-(1-{[2-(曱氧基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)噻 吩並[3,2-c]n比σ定-4-胺， 3-[1-(2-萘基乙醯基)-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基]噻吩並[3,2-c] 吡啶-4-胺； 3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-7-(4-六氫。比啶 基)β塞吩並[3,2-ο]σΐ^π定-4-胺， 7-{3-[(二曱基胺基）曱基]苯基}-3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫 -1 σ朵-5-基]。塞吩並[3,2-c]π比σ定-4-胺， 3-{1-[(2,5-二曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基}-1-曱基-1Η-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(3-氟-5-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(3,5-二曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}噻吩 並[2,3-d]e密咬-4-胺， 32 201202241 3-{l-[(2,3-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-曱 基-1Η-Π&吐並[3,4-d]。密咬-4-胺； 7-曱基-5-{l-[(2-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-711-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-甲基 -7H-°比咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(3-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-甲基 洛並[2,3-(1]°¾°定-4-胺， 3-{1-[(2,3-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}噻吩 並[3,2-0]〇比咬-4-胺； 7-曱基-5-{l-[(3-甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-TH-attt洛並[2,3-d]11 密咬-4-胺， 3-{1-[(3-氟-2-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}噻 吩並[3,2-c]e比α定-4-胺， 3_{2-[5-(4-胺基嗟吩並[3,2-〇]。比0定-3-基)-2,3-二氮-111-11弓丨〇朵 -1-基]-2-氧雜乙基}节猜， 3-{1-[(2-氟-5-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基}-1-甲基-1Η-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(2,3-二曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(3-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-曱基 -lH-ab 唑並[3,4-d]嘧咬-4-胺； 1-曱基-3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基)-1Η-°比唑並[3,4-d]嘧唆-4-胺； 33 201202241 7-曱基-5-(l-{[3-(三氟曱基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(3-氟-5-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-°引哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(3-氣苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-。引哚-5-基}-7-曱基 -7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2-氣苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-曱基 -7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 7-曱基-5-(1-{[2-(曱氧基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基）-7H-吼咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 1-曱基-3-(1-{[3-(甲氧基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基)-1Η-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 7-甲基-5-(1-{[3-(曱氧基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(2-氣苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-甲基 -111-°比11坐並[3,4-〇1]。密咬-4-胺； 1-曱基-3-(1-{[2-(曱氧基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基)-1Η-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(3-氯-5-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-。引哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}呋喃 並[3,2-c]ntba定-4-胺， 1-曱基-3-{l-[(2,3,5-三氟苯基）乙醞基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-lH-atb51坐並[3,4-(1]°密°定-4-胺， 34 201202241 5-{l-[(2,5-二曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-曱基-7H_吡咯並[2,3-d]嘧啶_4_胺； 3 -{1 - [(2,5-二鼠苯基）乙酸基]-2,3-二氮-111-°引 D朵-5_ 基}-7-(111-°比唾-4_基）吱喃並[3,2-〇]°比。定-4-胺； 3-{1-[(3,5-二氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-甲 基-1Η-σ比唾並[3,4-d]°密咬-4-胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-曱 基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(2,5-二氣苯基）乙酿基]-2,3-二氮-1Η-σ3|D朵-5_ 基} - 7-( 1 H-Dtb 唾-4-基）π塞吩並[3，2-c]α比 °定-4-胺， 3 - {1 - [(3,5-二氣苯基）乙酿基]-2,3-二鼠-1 D朵-5-基}-1 -曱 基-lH-^ba坐並[3,4-d]^a定-4-胺； 5-{1-[(3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-(4-六鼠π比咬基)-7//-°比嘻並[2,3-ί/]^π定-4-胺， 5-{1-[(3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-(1-曱基-4-六鼠σΛσ定基洛並[2,3-ί/]σ密σ定-4-胺， 5-{1-[(3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}噻吩並 [2,3-刃嘧啶-4-胺； 3-{1-[(3-氟-5-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}呋 喃並[3,2-c]n比。定-4-胺， 3-{1-[(3-氯-5-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1丑-吲哚-5-基}呋喃 並[3,2-c]吡啶-4-胺； 3-{1-[(2-氟-5-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-li/-吲哚-5-基}呋 喃並[3,2-c]n比α定-4-胺， 35 201202241 1-曱基-3-{l-[(l-曱基-1//-吡咯-2-基）乙醯基]-2,3-二氫-li/-°引0朵-5-基}-1//-。比嗤並[3,4-<i]°密咬-4-胺； 3-{1-[(3-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}呋喃並 [3,2-c]吡啶-4-胺； 5-{1-[(2,3-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1从吲哚-5-基}-7-甲 基-7//-吡咯並[2,3-闳嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2-氟-3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-li/-吲哚-5-基}-7-曱基-7//-0比洛並[2,3-^/]°治。定-4-胺， 5-{1-[(3-氟-2-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7_曱基-7//-吡咯並[2,3-<|嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2-氟-5-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-li/-吲哚-5-基}_7-甲基-7//-吡咯並[2,3-刃嘧啶-4_胺； 3-{1-[(2-氟-3-甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-1-曱基-1//-吡唑並[3,4-ί/]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(3-氟-2-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-1-曱基-1//-吡唑並[3,4-闳嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-(1-曱基-4-六氫吡啶基)-7//-吡咯並[2,3-刃嘧啶-4-胺； 5-{1-[(3-氣-4-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-曱基-7//-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(3-氣-2-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-l/f-吲哚-5-基}-7-曱基-7//-吡咯並[2,3-刃嘧啶-4-胺； 3-{1-[(3-氣-4-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-1-曱基-1//-吡唑並[3,4-<|嘧啶-4-胺； 36 201202241 3_{1 _[(3 -氣-2-氣苯基）乙酸基]-2,3-二氮-1尺-。引°朵-5-基}-1-曱基-17/-吡唑並[3,4-〇嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2,3-二曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-曱基-7//-吡咯並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺； 1- (1-曱基乙基)-3-{1-[(3-甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1好-吲 口朵-5 -基}· -1 °比α坐並[3，4-<i] °密σ定-4-胺； 2- (4-胺基-3-{1-[(3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-1//-吡唑並[3,4-6/]嘧啶-1-基）乙醇； 5-{1-[(3,5-二曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-曱基-7//-11比洛並[2,3-ί/]σ密0定-4-胺， 5-{1-[(2,5-二鼠苯基）乙酿基]-2,3-二氮-1_//-。引α朵-5-基}·_7-(4-六氫D比σ定基)-7//-°比11 各並[2,3-ί/]°密σ定-4-胺； 1-乙基-3-{1-[(3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-1丑-°比唑並[3,4-〇嘧啶-4-胺； 3- {1-[(2,5-二氣苯基）乙酿基]-2,3-二氮-1//-°引D朵-5-基}·_7-曱 基呋喃並[3,2-c]吡啶-4-胺； 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1/f-吲哚-5-基}-1-(1-曱基乙基)-1丑-吡唑並[3,4-ί/]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(3,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-曱 基-7/ί/"_π 比咯並[2,3-ί/]σ·σ定-4-胺， 7-曱基-5-{1-[(2,3,5-三氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-177-吲哚-5-基卜775/-11比嘻並[2,3-ί/]σ密α定-4-胺， 5-{1-[(3,5-二氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-曱 基洛並[2,3-^^^-4-胺， 37 201202241 7_(3_吖丁啶基)-5_{1-[〇曱基苯基）乙醯基]_2,3_二氫]丑-吲 0朵-5-基比p各並[2,3-d]嘴咬-4-胺； 5_{H(4·氟苯基）乙醯基]-2,3_二氫-Ι/f-吲哚_5-基}-7-甲基 比嘻並[2,3-ίφ密咬-4-胺； 7-甲基-5-{1-[(4-曱基苯基）乙醯基]_2,3_二氫-l/f-吲哚-5-基}-7//-°比洛並[2,3-外密咬-4-胺； 5-{1-[(3-氯-2,4-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚_5-基}-7-曱基-7好-°比略並[2,3-ί/]®密。定-4-胺； 5-(M[3-氟-5-(三氟甲基）苯基]乙醯基卜2,3_二氫-i/f_吲哚 -5-基)·7-曱基-7//-。比略並[2,3-d]嘧咬-4-胺； 7-[(曱氧基）曱基]-5-{1-[(3-曱基苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1//-0弓卜朵-5-基}-7丑-β比嘻並[2,3-ί/]嘴咬-4-胺； 7-曱基-5-{1-[(1-曱基-1丹-吡咯-2-基）乙醯基]_2,3_二氫-1//-0引0朵-5-基}-7丹比嘻並[2,3-外密咬-4-胺； 5-{1-[(2,5-一 氟本基）乙醯基]-2,3-二氫引 η朵 _5_基}-7-(1· 曱基乙基)-7丑-吡咯並[2,3-闳嘧啶-4-胺； 5-{1-[(5-氣-2-氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1/^吲哚_5-基}-7-曱基-7//-0比洛並[2,3-<i]〇密咬-4-胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3_二氫-1//_吲哚_5-基}-7-[2_(4-嗎福啉基）乙基]_7私吡咯並[2,3·ί/]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2,4-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫_1//•吲哚_5-基}-7-曱 基-7//-°比嘻並[2,3-3]嘴咬_4-胺； 5-{1-[(3,4-二氟苯基）乙醯基]_2,3·二氮]吲哚_5_基卜'曱 基各並[2,3-ί/]嘴 〇>定-4-胺； 38 201202241 [2-(4-胺基-3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙酿基]-2,3-二氫弓卜朵 _5_基}吱喃並[3,2_c]吼啶基）乙基]胺基甲酸苯基甲酯； 5-{1-[(2,5_二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫_1私吲哚_5_基卜7_(3_ 曱丁基)-7if-n比略並[2,3-β?]«密咬-4-胺； 5 {1-[(2,5-一鼠本基）乙酿基]-2,3-二氮-1_ίΛ·σ弓丨嗓_5_ 基}_7-[2-(一甲基胺基）乙基]-7好-0比ρ各並[2,3-ί/]。密咬冰胺； 5-{1-[(6-氯-2-吡啶基）乙醯基]_2,3_二氫-1/f-吲哚_5_基卜7_ 甲基-7/f-n比洛並[2,3-4鳴唆-4-胺； 3- {1-[(3-氣-2,4-二氟苯基）乙隨基]_2,3-二氫-1开-。弓卜朵_5_ 基卜1-甲基-I//-0比唾並|^3,4-<^密〇定-4-胺； 7-(2-胺基乙基)_3-{i-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫_1/f· 吲哚-5-基}呋喃並[3,2-c]吡啶-4-胺； 4- 胺基-3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1//-吲哚_5_ 基}咬喃並[3,2_〇]'1比咬-7-腈； 5- {1-[(3,5-二甲基-1私吡唑基）乙醯基]·2,3_二氫弓丨嗓 _5-基}-7_甲基-m-。比口各並[2,3_4嘴啶_4_胺； 5_[4_氟-1·(苯基乙醯基)_2,3_二氫_lj^吲哚_5·基]甲基 -777-吡洛並[2,3-6?]嘧唆-4-胺； 5_{4_氟曱基-i//_吡咯_2_基）乙醯基]_2,3_二氫·J私吲 哚-5-基}_7-甲基_7好吡咯並嘧啶_4_胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_4_氟_2,3_二氫_1丑_吲11朵_5_ 基}-7-甲基-7//-吡咯並[2,3d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基>2,3_二氫“私吲哚_5_基}呋喃 並[2,3-ί/]嘧啶_4_胺； 39 201202241 5-(1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基） 。夫喃並[2,3-ί/]^°^-4Ί$， 5-{1-[(3-氯-5-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}呋喃 並[2,3-ί/]^σ定-4-胺， 5-{1-[(3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}呋喃並 [2,3-4 嘧啶-4-胺； 5-(1-{[3-氟-5-(三氟曱基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1//-吲哚 -^-基^夫嗔並^:^-^^密咬-彳-胺， 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-[2-(4 -六氮°比α定基）乙基]-7//-°比嘻並[2,3-ί/]°密σ定-4-胺， 7-曱基-5-{1-[(6-甲基-2-吡啶基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚 -5-基}-7付-吡咯並Ρ,3-ί/]嘧啶-4-胺； 5-(1-{[4-氟-3-(三氟曱基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-17/-吲哚 -5-基）-7-曱基-7//~π比洛並[2,3-^/]°密°定-4-胺， 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-(3-氧雜環丁基)-7丑-吡咯並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-[2-(二曱基胺基）乙基]呋喃並[3,2-c]。比啶-4-胺； 7-甲基-5-(1-{[6-(二默甲基)-2-0比〇定基]乙酿基}-2,3-二鼠 -1//-吲哚-5-基)-7//-吡咯並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺； 7-(3-氧雜環丁基)-5-(1-{[3-(三氟曱基)苯基]乙醯基}-2,3-二 氫-1//-吲哚-5-基)-7//-吡咯並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺； 7-[2-(4-嗎福啉基）乙基]-5-(1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯 基}-2,3-二氫-17f-吲哚-5-基)-7//-吡咯並[2,3-4嘧啶-4-胺； 201202241 7-(1-曱基乙基)·5-(1-{[3-(三氟f基)苯基]乙醯基广2,3_二氫 -1仏吲哚-5-基)_7好-吡咯並[2,3-4嘧啶_4-胺； 7-(3-曱丁基)-5-(1-{[3-(三氟甲基）苯基】乙醯基}_2,3_二氫 -1仏吲哚-5-基)-7好-吡咯並[2,3-刃嘧啶-4-胺； 4- {1-[(3-甲基苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1私吲哚_5-基}-1凡吡 唑並[3,4-c]吡啶-3-胺； 7氣-3-{1-[(2,5-一氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-I//-。引嗓冬基} °夫0南並[3,2-c]。比唆-4-胺； 7-(3-吖丁啶基)-5-(1-{[3-(三氟甲基）苯基]乙醯基}_2,3_二氫 -1//-吲哚-5-基)-7F-吡咯並ρ，3·6/]嘧啶_4_胺； 7-(1-曱基-3-吖丁啶基)-5-(1-{[3-(三氟甲基）苯基]乙醯 基}-2,3-二氫-17/-吲哚-5-基)-7丑-吡咯並[2,3_ί/]嘧啶-4-胺； 7-[2-(二曱基胺基）乙基]_5_(1-{[3_(三氟曱基)苯基]乙醯 基}-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 5_(4_氟-1·{〇(三氟曱基)苯基]乙醯基}_2,3_二氫_1/;Γ_0弓卜朵 -5-基)-7-曱基比洛並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺； 5- {4-氟-1-[(6-曱基-2-吡啶基）乙醯基]_2,3_二氫4凡吲哚·5_ 基}-7-甲基-77/-吼嘻並[2,3-d]»密。定·4-胺； 5-(4-氟-1-{[6-(三氟曱基)-2-吡啶基]乙醯基卜2,3-二氫-1丹_ 吲哚-5-基)-7-曱基-777-«比洛並[2,3-d]«密咬-4-胺； 5·{1-[(3,5-二甲基-1//-吡唑_；ι_基）乙醯基]_4_氟·2,3_二氫 -1ϋ-吲哚-5-基}-7-曱基-7/f-吡咯並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺； 5-(4-氟-1-{[4-氟-3-(三氟曱基)苯基]乙醯基卜2,3_二氫_17/_ 吲哚-5-基)-7-曱基-7F-吡咯並[2,3-c/]嘧啶-4-胺； 41 201202241 3- {l-[(2,5-二I苯基）乙醯基]_4_貌-2,3-二氫-1好_。引哚_5-基} 呋喃並[3,2-c]吡啶-4-胺； 5-{4-敦-l-[(4-氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫-l/f-吲哚_5-基}-7- 曱基-7//-D比p各並[2,3-d]〇密咬-4-胺； 4- (1-{[3-(三Itf基)苯基]乙醯基}_2,3_二氫-。引嗓_5_ 基比哇並[3,4-c]°比咬-3-胺； 1-甲基-4-(1-{[3-(三氟甲基）苯基]乙醯基卜2,3_二氫仏吲哚 -5-基比嗤並[3,4-c]°比咬-3-胺； 7-(3-吖 丁啶基)-5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1H-吲0朵-5-基}-711-°比嘻並[2,3-d]°密咬-4-胺； 7-[2-(4-六氫吼啶基）乙基]兴三氟曱基）苯基]乙醯 基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 7-(2-胺基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-4_氟_2,3-二氫 -1 H-吲嗓-5-基}咳喃並[3,2-(^比咬-4-胺； 3-{1-[(3,5-二曱基-1Η-吼唑-1-基）乙醯基]_2,3_二氫-1Η-吲哚 -5-基}-1-甲基-1Η-°比唾並[3,4-d]嘧咬-4-胺； 5-(1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯基卜2,3_二氫]Η-。引哚-5- 基略並[2,3-d]鳴咬-4-胺； 5_{4_氣-l-[(6-曱基冬吡啶基）乙醯基]·2,3·二氫_1H_吲哚·5_ 基}-7-曱基-7Η-»比嘻並[2,3-d]嘴咬-4-胺；及 5-(4-氣-1-{[6-(三氟曱基)_2·^比啶基]乙醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d>密啶-4-胺； 及其鹽類，包括其藥學上可接受的鹽類。 從事此項技藝者將理解可以製備根據式I化合物之鹽 42 201202241 類’包括藥學上可以為 些具體實施例中，= 事貫上’在本發明之某 物之_，包括藥自：態驗可以製備根據式1化合 關於根據式I化^ 以接叉的鹽類。據此，本發明也 從事此項之麵，包括藥學上可以接受的鹽類。 類。 、β者可以谷易地製備本發明化合物之鹽 上可以接者可以料地製備本發㈣合物之藥琴 當昱播你-V因此可以存在為個別的對掌異構物、非i 料構2、或其他立體異構物形式、或作 ;=，掌碳原子，可以存在於取代基例如烧基中 子》匕合物或在本文說明的任何化學結構中的對掌中 化學，如果沒有指明，該結構是指包括全部個別 c構物及其全部的混合物。據此，含有一或多個對 :里。之：據式1之化合物可以作為外消旋性混合物、對 旱八構f生豆田的混合物、或作為對掌異構性純的個別立體 異構物使用。 祀據式I之化合物也可以含有雙鍵或幾何不對稱性之 八他中“。存在式1或在本文說明的幾何不對稱性中 心之 立體化學H有指㈣，該轉是指包減(E)幾何異構 物、，(Z)幾何異構物、及其全部的混合物。同樣地，全部 的互4^異構物形式也包括在式I中，此互變異構物存在為 平衡或主要是其中一種形式。 43 201202241 可以二化合物或其鹽類’包括藥學上可以接受的鹽類， 物可:為111體或液體形式。在固體狀態時，本發明化合 曰带在為結晶或非結晶的形式m合物。對於結 之本發明化合物，從事此項技藝者可以理解藥學上 ^的溶·物可能在結經過城中溶劑分子摻混至結 而形成。其中水是換混至結晶格中的溶劑之溶劑化 物通常稱為「水合物」。水合物包括化學計量的水合物以及 含有不同量的水之組。本發明包括全料溶劑化物。 從事此項技藝者也可以理解存在為結晶形式之某些式 I化合物或鹽類，包括藥學上可以接受的鹽類，包括其各種 溶劑化物，可以存在為多晶形（也就是能夠出現不同的結 結構）。這些不同的結晶形式通常稱為「多晶形物」。多晶 形物具有相同的化學組成但是有不同的充填、幾何排列、 及結晶固體狀態之其他描述性質。多晶形物因此可以具有 不同的物理性質例如形狀、密度、硬度、變形性、安定性、 及溶解性。多晶形物通常呈現不同的熔點、IR光譜、及父 光粉末繞射圖案，其可以用於鑑定。從事此項技藝者可以 理解可以生產不同的多晶形物，例如經由改變或調整用於 製造該化合物之反應條件或試劑。例如改變溫度、壓力: 或溶劑可以導致多晶形物。此外，在某些條件下，一種多 晶形物可以自動轉化成另一種多晶形物。本發明包括全 這發多晶形物。 定義 「烷基」係指含有指定數量的成員原子之烴鏈。例如 44 201202241 C1-C4烷基係指含有從1至4個成員原子之烷基。烷基可 以是飽和、不飽和、直鏈或支鏈。代表性的支鏈烷基含有 一、二或三個支鏈。烷基包括曱基、乙基、乙烯基、丙基(正 丙基及異丙基）、丁細基及丁基(正丁基、異丁基及第三丁 基）° 、一 「烷氧基」係指-〇-烷基其中「烷基」是根據文中的定 義。例如C1-C4烷氧基係指含有從1至4個成員焉手之炫童 基。代表性的支鏈炫氧基含有一、二或三== 之貫例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。 「芳基」係指芳族烴環。芳基是單環的環系統或二環 的環系統。此單環的芳基環之實例包括苯基及聯苯基。此 二環的絲環之實例包括祕、聯苯基及環其巾苯基是稍 :至含有5、6或7鐵貞原子之環絲或環烯基環，例如四 氣秦基。 「環烧基」健含有蚊數量的成㈣子之飽和或不 姊的非芳族烴環。環院基是單環的環系統。例如c =基係指含有從3至7個成S原子之環垸基。在 ΓΓΐ基之實例包括環丙基、環丁基、環戍基、環己 基、％丁烯基、環戊烯基及環己烯基。 己 卣基」係指氣、氯、溴及峨。 子之基ιΓ在環中含有1至4個雜原子作為成員原 同的雜原子。雜芳基是單環的環;：：基可以3有不 有5或6個成員原子。雜芳丄：Α =芳基環含 估比嘻基、。比ϋ坐基、〇米〇坐基、 45 201202241 —坐基、異$絲、嗔絲、異㈣基、σ夫喃基、咬咱其、 °塞吩基、三0坐基”比咬基、♦定基、❸井基、則基、三 口井基、四η井基。 「雜環烧基」制旨在射含有㈤娜原子作為成員 原子之飽和或錢和㈣。但是，轉絲環不是芳族。、 含有-個以上_原子之雜魏基可以 子。雜祕基是含歧4至1Η_原子作為成員^雜之原單产 的％糸統或與芳基環或雜芳在 某些具體實施例中，雜環户其曰约在糸統。在 中’雜環燒基是錢師厂Μ #他具體實施例 基、四氫咬喃基、二氫二；方=環烧基包括·定 氫吼喃基、_塞吩基、㈣f、四氫°比喃基、二 六氫。比。定基、均六定:土、=°定基"塞。坐咬基、 嗎福。林基、u_三氧戊Λ 井基、嗎福琳基、。塞 氧雜環己烧基、1，3_氧=、丨，3·—聽環己絲、1，4-二 二錢基、;；3+坐定雜2硫環姐基、以氧雜銳基、U-四氫-1Η-笨並口米。坐、“ _，、氫1Ή·口丫庚因基、4,5,6,7， 丁咬基。 、^定基七从—定基及^丫 t適：「雜環燒基」包括氧雜環丁基。 之兩個稠合的芳族環係2^至6個雜原子作為成 員原子 基可以含有不同的雜原I 個以上的雜原子之二環雜芳 員原子。二環雜芳基包括。:f環雜芳基環含有從6至1H固成 嗤並[4,3-小比咬、1H .吼口各並[3,2外比咬、1//-吡 _[3,4♦密咬、—並[2,3_d] 46 201202241 嘧啶、7H-吡咯並[2,3_d]嘧啶、噻吩並[3,2_c]吡啶、噻吩並 [2,3♦密咬、。夫喃並[2,3寸比啶、咬喃並[2,3_d]嘧^吲嗓 基、異吲哚基、吲哚畊基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異 喹啉基、喹啐啉基、喹唑啉基、喋啶基、唓啉基、^雜苯 並咪唑基、四氫苯並咪唑基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、 苯並嘮唑基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻唑基、 苯並噻吩基、咪唑並[4.5-c]吡啶、咪唑並[4 5_b]吡啶、呋喃 並吡啶基及萘啶基。 合適的「一環雜芳基」係指含有1至6個雜原子作為成 員原子之兩個稠合的芳族環。含有一個以上的雜原子之二 環雜芳基可以含有不同的雜原子。二環雜芳基環含有從6至 U個成員原子。二環雜芳基包括：1Η·Π比吐並[3,4骨密咬、 lH-t各並[2,3_d]錢、瓜鱗並[2,3斗料、售吩並[He] 吡啶、噻吩並[2,3-d]嘴啶、呋喃並[2,3_斤比啶、，哚基、異 吲哚基、吲哚畊基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、 喹噚j基、喹唑啉基、喋啶基、唓啉基、氮雜苯並咪唑基、 四氫苯並咪唾基、笨並咪嗤基、苯並β比喃基、苯並啐吐基、 本並夫喃基、異苯並!1 夫喃基、苯並嗟嗤基、苯並嗟吩基、 °米°坐亚[4.5-啦咬、咪唑並[4 5仲比啶、咬喃並吡啶基及萘 D定基。 合適的「二環雜芳基」包括：1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶、 1H比^各並[2,3-d]痛啶、7Η·〇比咯並[2,3脅密啶、嗟吩並[3,2-〇] 吡啶、吲哚基、異吲哚基、吲哚畊基、吲唑基、嘌呤基、 嗤琳基，異喹魏'nf料基、料縣、知基、料基、 47 201202241 氮雜苯^米坐基 '四氫苯並„米唾基、苯並味。坐基、苯並吼 南基、苯並《^基、苯P夫喃基、異苯並料基、苯並嗟 唑基、苯並噻吩基、味唑並[4 5_c]d比啶、味唑並[4·5仲比咬、 呋喃並吡啶基及萘啶基。 「雜原子」係指氮、硫或氧原子。 「藥學上可接受」係指彼等化合物、物質、組成物及 劑量形式，其在本發明合理的醫藥評斷之範圍内，合適與 人類及動物的組織接觸使用而沒有過度的毒性、刺激或其 他問題或併發症’有相稱的合理益處/風險比例。 在本文中使用時’在方法、圖示及實例中使用的符號 及慣例是與在現代科學文獻中使用者一致，例如 the American Chemical Society 氧 Journal of Biological C/zemwiry。標準的單字母或三字母縮寫通常用於指定胺基 酸殘基，除非另外說明，其係假定是在L-組態。除非另外 說明，全部的起始物質是得自商業化供應且使用時不再純 化。具體地說，下列的縮寫是用在實例及整份說明書中： Ac (乙醯基）；
Ac20 (醋酸酐）； ACN (乙腈）； AIBN(偶氮雙(異丁腈)）； ATP (三磷酸腺苷）；
Bis-頻那醇基二硼（4,4,4'，4’,5,5,5'，5'-八曱基-2,2’-二-l，3,2-二氧硼戊環）； BSA(牛犢血清）； 48 201202241 ΒΙΝΑΡ (2,2'-^(.η^1|^)-1,Γ-^^)； BMS (硼烷-二甲亞砜複合物）；
Bn (节基）；
Boc (第三丁氧基羰基）；
Boc20 (二碳酸二第三丁酯）； BOP (苯並三唑-1-基-氧基-參-(二曱基胺基)-鱗六氟磷酸 鹽）； C18 (係指18-碳烷基在HPLC固相中的矽上）； CH3CN (乙腈）；
Cy (環己基）； CAN (硝酸飾4安）；
Cbz (苄氧基羰基）； CSI(異氰酸磺醯氣）； DABCO (1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷）； DAST ((二乙基胺基)三氟化硫）； DBU (1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯）； DCC (二環己基碳化二亞胺）； DCE (1,2-二氯乙烷）； 00(^(2,3-二氣-5,6-二氰基-1，4-苯並醌）； DCM (二氯曱烷）； DIEA (Htinig’s鹼，二異丙基乙基胺，N-乙基-N-(l-曱基乙 基)-2 -丙胺）， 49 201202241 DIPEA(Htinig’s鹼，二異丙基乙基胺，N-乙基-N-(l-曱基乙 基)-2-丙胺）， DMAP (4-二甲基胺基。比啶）； DME(1,2-二曱氧基乙烷）； DMF (7V，，二曱基曱醯胺）； DMSO (二曱基亞砜）； DPPA (疊氮化磷酸二苯酯）； EDC (N-(3-二曱基胺基丙基)-Ν’乙基碳化二亞胺）； EDTA(乙二胺四醋酸）；
EtOAc (醋酸乙酉旨）；
EtOH (乙醇）；
Et20 (乙醚）； HEPES (4-(2-羥基乙基)-1-六氫口比畊乙烷磺酸）； HATU (0-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N'，N'-四曱基錁六氟 磷酸鹽）； H0At(l-羥基-7-氮雜苯並三唑）； HOBt (1-羥基苯並三唑）； HOAc (醋酸）； HPLC (高壓液體層析法）； HMDS (六曱基二矽氮烷）；
Hunig’s驗（N，N-二異丙基乙基胺）； IPA(異丙醇）； KHMDS (六曱基二矽氮烷鉀）； 201202241 LAH (氫化鋁鋰）； LDA (二異丙基氨化鋰）； LHMDS (六曱基二矽氮烷鋰）
MeOH (曱醇）； MTBE (甲基第三丁基醚）； mCPBA(間-氣過苯曱酸）；
NaHMDS (六曱基二矽氮烷鈉）； NBS (N-溴代琥珀醯亞胺）； PE(石油醚；）；
Pd2(dba)3 (參(二亞苄基丙酮）二鈀(0);
Pd(dppf)Cl2 ([Ι,Γ-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氣鈀(II)); PyBOP (苯並三唑-1-基-氧基三口比咯啶基鱗六氟磷酸鹽）； PyBrOP(溴三吼咯啶基鱗六氟磷酸鹽）； RPHPLC (逆相高壓液體層析法）；
RuPhos (2-二環己基膦基-2Ά-二異丙氧基聯苯）； SFC (超臨界流體層析法）； SGC (矽膠層析法）； T3P® (丙膦酸酐）； TEA (三乙胺）； TEMPO (2,2,6,6-四曱基六氫吡啶-1-氧基，自由基）； TFA (三氟醋酸）；及 THF (四氫呋喃）。 全部引用乙醚(ether)的是二乙基醚且鹽水係指飽和的 51 201202241
NaCl水溶液。 化合物製備 八、n i之化合物是使用傳統的有機合成方法製備。 &適=成途錢在下列的-般反應圖示中描述。 二 ==者將理解如果—個本文描述的取代基是 、59 " σ方法不相容，該取代基 =定的合適保護基保護。保護基可以在反= 石適時間點移除而提供所要的中間物或標的化合物。合適 的保護基及使肖此合_賴聽護及去除保财同取代 基之方法，是從事此項技藝者所熟知；其實例可見於τ Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.)，John Wiley & Sons，NY (1999)。在部份實例中，可 以特定地選擇取代基其在使用的反應條件下具有反應性。 在這些情形下’反應條件將選擇的保護基轉化成另一個取 代基，其可作為中間化合物使用或是在標的化合物中所要 的取代基。 根據圖示1所示，使用偶合劑（例如EDC、DCC或HATU) 將商業化供應的5-溴吲哚啉1與羧酸醯基化而形成在2中 的醯胺鍵。將2轉化成硼酸酯且隨後的Suzuki-Miyaura偶 合而得到產物3。如果需要時可以純化並分離硼酸酯（用4 代表)並在合適的合成方法中進行Suzuki-Miyaura偶合。二 環雜芳基齒化物A及B是已知的化合物或可經由建立的方 法輕易地製備。 圖示1 52 201202241
Coupling reagent, DMF, DIPEA 偶合劑
1丨丨雙頻那醇基二硼 Pd觸媒，二咭烷 2) A or B, Pd 觸媒
二。？烷*碱 (Suzuki-Miyaura 偶合)
或者是，本發明化合物可以根據圖示2所示製備。5-溴吲哚啉1之氮可以用胺基曱酸第三丁酯（Boc)基團保護。 轉化成雜芳基取代之吲哚啉6是如圖示1所示而完成，有 或無分離中間物硼酸酯。用HC1將Boc去除保護而得到吲 哚啉7,其可以使用偶合劑（例如EDC、DCC或HATU)形成 醯胺鍵而轉化成3。 53 201202241 圖示2 〇、，
Br
Boc20
V° 雙頻那醇基二硼 N P’d觸媒，二。号烷 2) A or B，Pd ·觸媒
二。号烷，碱 (Suzuki-Miyaura 偶合）
ηο^Αγ
HCI
偶合劑 DMF, DIPEA
本發明含有2-胺基吡啶環作為二環雜芳基的一部份之 實例可以如圖示3所示而進一步經取代。在化合物例如8 中的胺基吡啶環可以經碘化到9,其隨後可以經由傳統方法 例如過渡金屬居間影響的偶合反應進一步處理而得到10， 其可含有不同的R取代基例如芳基或烷基。 54 201202241 圖示3
本發明經由15代表含有°引唾及1//-°比唾並[3,4-c]。比咬 -3-胺基作為R1之實例，可以根據圖示4製備。硼酸酯4 可以使用Suzuki-Miyaura條件與11或13偶合而分別得到 12及14。氟腈12或吡啶14之氣腈可以與肼或烷基肼反應 而進行環化並形成在15中的二環雜芳基吲唑或1//-吡唑並 [3,4-c]吡啶-3-胺基。
55 S 201202241
圖示4
炫基 含有呋喃並[2，3 -d]嘧啶-4-胺二環雜芳基R1的本發明化 合物可以根據圖示5所示而合成。用1,5-二乙醯基吲哚啉 16開始，溴化後經由醋酸鈉取代且隨後鹼水解而得到羥基 酮17，其當在二乙基胺存在下與丙二腈反應後得到呋喃 18。18與醋酸雙（乙氧基）曱酯反應而製備19，隨後在曱醇 中用氨處理19而得到中間物20。乙醯胺可以用鹼水解而得 到吲哚啉21，其當在合適的條件下與芳基或雜芳基醋酸衍 生物反應而得到一般結構之本發明化合物22。 56 201202241 圖示5
22 使用方法 根據式I之化合物及其藥學上可接受的鹽類是PERK 之抑制劑。這些化合物可以潛在用於治療其中基本病理是 可歸因於(但不限於）UPR路徑之活化之情形，例如癌症且 更特定地是乳房、結腸、肺、胰臟及皮膚之癌症。據此， 本發明之另一個方面是治療此情形之方法。 本發明合適關於一種用於治療或減輕乳癌的嚴重度之 方法，包括發炎性乳癌、乳腺導管癌及小葉癌。 57 201202241 本發明合適關於一種用於治療或減輕結腸癌的嚴重产 之方法。 本發明合適關於一種用於治療或減輕胰臟癌的嚴重产 之方法’包括騰島素瘤、腺癌、導管腺癌、腺鱗癌、腺、、包 細胞癌及胰高血糖素癌。 本發明合適關於一種用於治療或減輕皮膚癌的嚴重产 之方法，包括黑色素瘤及轉移性黑色素瘤。 & 本發明合適關於一種用於治療或減輕肺癌的嚴重声< 方法，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞痒、腺 癌及大細胞癌。 不赞$週關於一樘用於治療致减輕選自下列痒症丨 嚴重度之方法，包括大腦（膠質瘤）、膠質母細胞瘤、星來 胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana徵候群、 Cowden 病、Lhermitte-Duclos 病、Wilm 氏腫瘤、 肉瘤、Rhabdomyo肉瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、頭及 =、腎癌、肝黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、導管腺癌、^ 鱗癌、腺泡細胞癌、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、前列腺癌 =骨肉瘤 '骨巨細胞瘤、甲狀腺癌、淋巴τ細胞二 :趙細胞血癌、慢性淋巴細胞血癌、髮細胞i癌、& 性淑心血癌、急性㈣血癌、慢性中性粒細胞血癌、， 被套細胞瘤、免疫母細胞性大細胞血痛 趙i t多發性骨趙瘤'巨核細胞血癌、多發性, 观渴、急性巨核細胞血痒、 丨王 惡性淋巴瘤胞血癌、紅白血病 奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴細胞 58 201202241 細胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、神經母細跑 瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内犋 癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺腫瘤、肝癌、胃癌、 鼻咽癌、口頰癌、口腔癌、胃腸間質瘤GIST (胃腸道間質 瘤）及睾丸癌。 本發明合適關於一種在包括人類的哺乳動物中用於治 療或減輕癌症前徵候群的嚴重度之方法，其中該癌症前微 候群是選自子宮頸上皮内贅瘤、未知臨床意義的單株免疫 球蛋白增高(MGUS)、骨鰱化生不良徵候群、再生不能性貧 血、子宮頸病變、皮膚痣（前黑色素瘤）、前列腺上皮内瘤（營 道上皮）瘤（PIN)、原位乳腺導管癌（DCIS)、結腸息肉及嚴重 的肝炎或硬化。 本發明合適關於一種在包括人類的哺乳動物中用於治 療或減輕與UPR活化作用相關的其他疾病之方法，包括： 第1型糖尿病、阿茲海默氏症、中風、巴金森氏症、漢丁 頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症、心肌梗塞、心血管疾 病、動脈粥樣硬化症及心律不整。 本發明化合物抑制涉及眼疾治療之血管新生。^如％ 心We肩〜咕仏⑽卿少4, 711_712 (September 2〇〇5)。本發 明合適關於一種用於治療或減輕眼疾/血管新生的嚴重度之 方法。在根據本發明方法之具體實施例中，眼疾包括眼睛 滲漏之障礙是.任何閉塞或發炎的視網膜血管疾病之水腫 或新生血管，例如虹膜表面血管增生、新生血管型青光眼、 翼狀贅肉、血官化的青光眼濾過泡、結膜乳頭狀瘤；脈絡 59 201202241 膜新生金管例如血管性年龄相關性黄斑變性(AMD)、近 視、前葡萄膜炎、外傷或特發性；黃斑水腫例如手術後黃 斑水腫、葡萄膜炎後的黃斑水腫包括視網膜及/或脈絡膜發 炎、糖尿病後的黃斑水腫及視網膜血管閉塞疾病（也就是分 支及中拖視網膜靜脈閉塞)後的黃斑水腫；糖尿病引起的視 網膜新生企管，例如視網膜靜脈閉塞、葡萄膜炎、從頸動 脈疾病之眼球缺血徵候群、眼睛或視網膜動脈閉塞、鐮狀 紅細胞性視網膜病變、其他缺血或閉塞性新生血管視網膜 病變、早產兒視網膜病變、或Bale氏病；及基因性障礙例 如 VonHippel-Lindau 徵候群。 在部份具體實施例中’血管性年龄相關性黄斑變性是 濕性年龄相關性黄斑變性。在其他具體實施例中，血管性 年龄相關性黄斑變性是乾性年龄相關性黄斑變性且病人的 特徵疋增加發展成濕性年龄相關性黄斑變性之風險。 本發明的治療方法包括將有效量根據式I之化合物或 其藥學上可接受的鹽投藥至對其有需要的患者。 本發明也提供根據式I之化合物或其藥學上可接受的 鹽在醫療中使用，且特別是在癌症醫療。據此，在其他方 面，本發明是關於根據式I之化合物或其藥學上可接受的 鹽製備藥劑供治療特徵是經由UPR的活化作用之疾病例如 癌症之用途。 m療」一 5¾及其衍生用語在本文中使用時，係指預 防及^療性醫療。預防性醫療是合適於例如當患者是被視 為有發生癌症之鬲風險，或當患者曾經暴露於癌症。 201202241 在本文中使用時，「有效量」及其衍生用語係指藥物或 藥劑的量將產生例如研究員或臨床醫生所尋求的組織、系 統、動物或人類之生物或醫學反應。另外，「醫療有效量」 及其衍生用語係指任何量其與沒有接受此量的對應患者比 較，導致改進疾病、障礙或副作用之治療、復原、預防或 改善，或降低疾病或障礙之發展速率。此用詞在其範圍内 也包括可有效增強正常生理功能的量。 在本文中使用時，「病人」或「患者」係指人或其他動 物。合適的病人或患者是人類。 式I化合物或其藥學上可接受的鹽類可以經由任何合 適的投藥途徑投藥。全身性投藥包括口服投藥及不經腸道 投藥。不經腸道投藥係指不是經由腸内、透皮或經由吸入 之路徑投藥，且通常是經由注射或輸注。不經腸道投藥包 括靜脈内、肌肉内、腹膜内注射，及皮下注射或輸注。 式I化合物或其藥學上可接受的鹽類可以投藥一次或 根據給藥方案其中多個計量是在給定的時間内在不同的時 間間隔投藥。例如給藥每天可以投藥一、二、三或四次。 給藥可以投藥至達到所要的醫療效應或無限期地維持所要 的醫療效應。本發明化合物之合適的給藥方案是取決於化 合物之藥物動力學性質，例如吸收、分佈、及半衰期，期 可以經由從事此項技藝者決定。另外，本發明化合物之合 適的給藥方案包括此方案之投藥期程，是取決於被治療的 情形、被治療的病人之年齡及身體情形、被治療的病人之 病史、同時醫療之本質、所要的醫療效應、及從事此項技 61 201202241 蟄者在其知識及經驗範圍内的 還可理解合適的給藥方案，可二兩口素。從事此項技藝者 藥方案之反應或個別病人隨著日 據個別病人對於給 式I化合物或其藥學上可曰^隹移而調整。另外， 藥。在本文巾使料，「本為前藥而投 之官能基衍生物，其投筚 ° ^藥」是該化合物 ，化合物。本發明化合::為時前==釋出本 事此項技藝者進行下列一或夕s而杈樂，可以使從 的發作;⑻修改化合物在活二物在活體内 物在活體内的傳輸或分佑二：的作用期間；(C)修改化合 ρ. · u(e\^ mjuyJ, ’ ^改化合物在活體内的，容解
物遇到的副作用或其他困難^ 或-ΟΗ基存在時，可以使用藥學上 :rCOOH 甲基、乙基等用於-c_，或醋酸馬來酸C二;列： 彼等，，中用於改善溶解度或解 P4 1化1物及其藥學上可接受的鹽類可以魚至少-種 已知可用於治療癌症之其他活性藥劑共同投藥^種 ，、同技藥」-詞在本發明中使用時，;系 或任何方式分別依序松越士 — '曰同夺才又藥 及已知可用於增；Ϊ揭不的職抑制性化合物 已了用、口療癌症之其他活性藥劑或藥劑群 學療法及放射線治療。其他活性藥劑絲劑群—詞在 中使用時’包括當投藥至對癌症治療#需要的病人時 知或證明性能優越的任何化合物或醫療藥劑。如果不
時投藥時’化合物較宜在彼此接近的時間内投藥。而L 化合物是否在相同的給藥形式内投藥並不重要，例如一種 62 201202241 化合物可以經由注射投藥，且另一種化合物可以經由口服 投藥。 通常，對於要治療的可能腫瘤具有活性之任何抗腫瘤 劑，可以在本發明的癌症治療中共同投藥。此種藥劑之實 例可見於 Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.
Devita and S. Heilman (editors), 6th edition (February 15, 2001)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers。具有一般 此項技藝者根據藥劑之特徵及涉及的癌症，可以辨別哪種 組合的藥劑具有用處。可以在本發明中使用的典型抗腫瘤 劑包括但不限於抗微管劑例如二萜類化合物和長春花生物 鹼；鉑配位的複合物；烷基化劑例如氮芥子氣、氧氮鱗環 類（oxazaphosphorines)、磺酸烷酯類、亞硝基脲類及三氮埽 類，抗生素藥劑例如蒽環徽素、放線菌素及博來黴素；拓 撲異構酶II抑制劑例如鬼臼素；抗代謝劑例如^票呤及β密咬 類似物及抗葉酸劑化合物；拓撲異構酶I抑制劑例如喜樹 鹼；荷爾蒙及荷爾蒙類似物；訊號傳導路徑抑制劑；非受 體酪胺酸激酶企管新生抑制劑；免疫醫療劑；誘導細胞凋 亡前驅劑；細胞週期傳訊抑制劑；蛋白酶體抑制劑；及癌 代謝之抑制劑。 可以與本發明PERK抑制性化合物組合或共同投藥的 其他活性成份或成份群之實例是化療劑。 抗微=劑或抗有絲分裂劑是可活性對抗腫瘤細胞在M 期間的微管或細胞週期的有絲分裂期之相專一性藥劑。抗 63 201202241 微管劑之實例包括但不限於二萜類化合物和長春花生物 驗。 二萜類化合物，其係衍生自天然來源，是相專一性抗 腫瘤劑，其在細胞週期之g2/m相操作。咸信二祐類化合物 經由與此蛋白質結合而安定微管之yS-微管蛋白次單元。然 後出現蛋白質解離被抑制，有絲分裂被阻止且隨後細胞死 亡。二萜類化合物之實例包括但不限於太平洋紫杉醇 (paclitaxel)及其類似物的多西紫杉醇(docetaxel)。 太平洋紫杉醇 ’ 5β，20-環氧基_ι，2α，4,7β，10β，13α-Α4^ 基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二醋酸酯2-苯曱酸酯13-酯含 (2 R, 3 S) - Ν -苯曱醯基-3 -苯基異絲胺酸，是一種從太平洋紫杉 皮：Taxws 分離的天然的二萜類化合物產物，並以 可注射的溶液TAX0L®商業化供應。其為紫杉萜烯家族的 一員。其首先在 1971 年經 Wani et al. J. Am. Chem，Soc.， 93:2325. 1971)發現，其經由化學及x-光結晶光譜法鑑定其 結構。其活性的一個機制是關於太平洋紫杉醇結合至微管 的能力，因而抑制癌細胞生長。Schiff et al.，Proc. Natl，Acad， Sci. USA, 77:1561-1565 (1980) ； Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979)； Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。部份太平洋紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性之回 顧，參見 D. G. I. Kingston ei W.，Studies in Organic Chemistry vol. 26，標題“New trends in Natural Products Chemistry 1986”，Attaur-Rahman，P.W. Le Quesne，Eds. (Elsevier， Amsterdam，1986) pp 219-235 0 64 201202241 太平洋紫杉醇在美國經核准臨床用於治療難治性卵巢 癌（Markman et al” Yale Journal of Biology and Medicine， 64:583, 1991 ； McGuire et al., Ann. Intern, Med.,
Ill:273,1989)及用於治療乳癌（Holmes et al.，J. Nat. Cancer Inst.，83:1797,1991)。其係用於治療皮膚腫瘤（Einziget. al.， Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.，20:46)及頭與頸癌（Forastire et. al” Sem· Oncol.，20:56, 1990)之潛在候選藥劑。此化合物也 顯示可能用於治療多囊性腎病（Woo et. al.，Nature, 368:750. 1994)、肺癌及瘧疾。使用紫杉醇治療病人導致骨髓抑制（多 種細胞譜系，Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide，1998) ’其與超過極限濃度(50毫微莫耳濃度）的給藥 期間相關(Kearns，C.M. et· al.，Seminars in Oncology，3⑹ p.16-23, 1995)。 多西紫杉醇’（2R，3S)-N-羧基-3-笨基異絲胺酸，N-第三 丁醋，13-g旨含5β-20-環氧基-1，2〇〇,4,70，1〇0，13〇1-六羥基紫杉 -11-烯-9-酮4-醋酸鹽2-笨曱酸鹽，三水合物；是以可注射 的溶液以TAXOTERE®商業化供應。多西紫杉醇合適用於 治療乳癌。多西紫杉醇是太平洋紫杉醇qv.的半合成衍生 物，使用從歐洲紅豆杉樹的針葉萃取的天然前驅物1〇_去乙 醯基·巴卡亭III製備。 長春花生物鹼是衍生自長春花植物的相專一性抗腫瘤 劑。長春花生物鹼經由專一性結合至微管蛋白而作用在細 胞週期的]V[期（有絲分裂）。因此，結合的微管蛋白分子無 法聚合成微管。有絲分裂咸信在中期被阻止且隨後細胞死 65 201202241 亡。長春花生物驗之實例包括但不限於 及長春花。 π夺祈鹼 長春驗(vinblastin) ’長春驗硫酸鹽，是以 以VELBAN®商業化供應。雖然其可能^為多種實^容液 =線醫療’其主要合適用於治療畢丸癌及多種淋巴： 包括漢丁頓氏舞蹈症；及淋巴細胞與組織細胞淋巴瘤。& 髓抑制是長春鹼之劑量限制性副作用。 月 長春新鹼(vincristine)，長春花鹼22_酮基_硫酸趟，a :可注射的溶液以0NC0VIN@商業化供應。長春新：二 用於治療血癌並發現用於治療H〇dgkin氏及非h〇触 惡性淋巴瘤。掉髮及神經效應是長春聽最常見的副作 用，其次出現骨髓抑制及胃腸黏膜的效應。 長春瑞濱(vinorelbine)，3，，4，·二去氫_4，_去氧_c，原長 ，^^^•^經基丁：酸鹽㈣㈣是以半合成 、春花生物鹼之長春瑞濱酒石酸鹽的可注射的溶液 (NAVEL麵阔商業化供應。長春瑞濱合適作為單一藥劑 =合其他化療劑例如順麵，用於治療多種實體腫瘤，特 片财非丨田胞肺癌、末期乳癌、及荷爾蒙難治性前列腺癌。 月抑制是長春瑞濱最常見的劑量限制性副作用。 鉑配位的複合物是非相專一性的抗癌劑
，其係與DNA 目互作用。始複合物進入腫瘤細胞，進行水合並與DNA形 成鏈内及鏈間的交聯’對腫瘤造成不利的生物效應。細己 位的複合物之貫例包括但不限於彰自及卡始。 66 201202241 順鉑’順-二綠二胺基鉑，是以可注射的溶液 PLATINOL®商業化供應。順鉑主要合適用於治療轉移的睪 丸癌及印巢癌與末期膀胱癌。順翻之主要劑量限制性副作 用是腎毒性其可以經由水化及利尿劑控制，及耳毒性。 卡鉑（carboplatin)，二胺基[U環丁基_二羧酸(2 ) 0,0’] 鉑’是以可注射的溶液PARAPLATIN®商業化供應。卡鉑 主要合適在第一線及第二線治療末期卵巢癌。卡鉑之主要 劑量限制性副作用是骨髓抑制。 烧基化劑是非相專一性的抗癌劑及強烈的親電物。通 常’烷基化劑經由烷基化作用與DNA分子之親電性部份例 如構酸根、胺基、疏基、經基、竣基及咪嗤基形成共價鍵 連接至DNA。此烧基化作用破壞核酸功能而導致細胞死 亡。烷基化劑之實例包括但不限於氮芥子氣例如環磷醯 胺、美法蘭（melphalan)及苯丁酸氮芥；磺酸烷酯例如補速 克(busulfan);亞硝基脲類例如卡氮芥；及三氮烯類例如達 卡巴仁（Dacarbazine)。 環磷醯胺，2-[雙(2-氯乙基)胺基]四氫-2H-1，3,2-啐唑膦 2-氧化物單水合物，是以可注射的溶液或錠劑以 CYTOXAN®商業化供應。環磷醯胺合適作為單一藥劑或結 合其他化療劑用於治療惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤及血 癌。環磷醯胺最常見的劑量限制性副作用是掉髮、噁心、 π區吐及白細胞減少。 美法蘭（melphalan)，4-[雙(2_氣乙基)胺基]-L-苯基丙胺 酸，是以可注射的溶液或錠劑以ALKERAN®商業化供應。 67 201202241 美法蘭合適用於緩和治療多發性骨髓瘤及卵巢之不可切除 的上皮癌。美法蘭之主要劑量限制性副作用是骨髓抑制。 苯丁酸氮芥(chlorambucil)，4-[雙(2-氣乙基)胺基]笨丁 酸，是以LEUKERAN®錠劑商業化供應。苯丁酸氮芥合適 用於缓和治療慢性淋巴性血癌、及惡性淋巴瘤例如淋巴肉 瘤、巨遽泡淋巴瘤、及Hodgkin氏症。苯丁酸氮芬之主要 劑量限制性副作用是骨髓抑制。 補速克(busulfan)，1，4-丁二醇磺酸二曱酯，是以 MYLERAN®錠劑商業化供應。補速克合適用於緩和治療慢 性淋巴性血癌。補速克之主要劑量限制性副作用是骨髓抑 制。 卡氮芥(carmustine) ’ 1,3-[雙(2-氣乙基)小亞硝基脲， 是以單一瓿劑之冷凍乾燥物質BiCNU®商業化供應。卡氮 芥合適作為單一藥劑或結合其他藥劑用於緩和治療大腦腫 瘤:多發性骨髓瘤' Hodgkin氏症及非Hodgkin氏淋巴瘤。 卡氮芥最常見之劑量限制性副作用是延遲的骨髓抑制。 達卡巴仁(Dacarbazine)，5-(3,3-二曱基-1-三氮烯基）-米唑並甲醯胺，是以單一瓿劑之物質以DTIC-Dome®商 業化供應。達卡巴仁合剌於治療轉移性惡性黑色素瘤及 結=其他藥劑作為Hodgkin氏症之第二線治療。達卡巴仁 最常見之劑量限制性副作用是。惡心…區吐及食您不振。 、抗生素抗腫瘤劑是非相專一性的藥劑，其與DNA結合 或相互交插。通常，此作用導致安定的DNA複合物或鏈斷 裂’其破壞核酸的-般功能，導致細胞死亡。抗生素抗腫 68 201202241 瘤劑之實例包括但不限於放線菌素類例如更生黴素、蒽環 黴素類例如阿黴素及柔紅黴素；及博萊黴素。 更生黴素(Dactinomycin)也稱為放線菌素D，是以可注 射的形式以COSMEGEN®商業化供應。更生黴素合適用於 治療Wilm氏腫瘤及橫紋肌肉瘤。更生黴素最常見之劑量限 制性副作用是噁心、嘔吐及食慾不振。 柔紅黴素(Daunorubicin)，（8S-順-)-8-乙醯基-l〇-[(3-胺 基-2,3,6-三去氧基-a_L-lyx〇-hexo卩比喃酿基）氧基]_7,8,9，1〇-四氫-6,8，11-三羥基-1-甲氧基_5，12萘二酮鹽酸鹽，是以脂質 體可注射的形式以DAUNOXOME®或作為可注射的形式以 CERUBIDINE®商業化供應。柔紅黴素合適於緩解誘導急性 非淋巴性血癌及末期HIV相關的Kaposi氏肉瘤之治療。柔 紅黴素最常見之劑量限制性副作用是骨髓抑制。 阿黴素(Doxorubicin) ’（8S，10S)_10-[(3-胺基-2,3,6-三去 氧基-α-L-lyxo-hexo吡喃醯基）氧基]-8-乙醇醯基，7,8,9，10- 四氫-6,8，11-三羥基4·甲氧基_5,12萘二酮鹽酸鹽，是以可注 射的形式以RUBEX®或ADRIAMYCINRDF®商業化供 應。阿黴素主要合適用於治療急性淋巴性血癌及急性髓細 胞血癌，但也是部份實體腫瘤及淋巴瘤治療中的有用成 份。阿徽素最常見之劑量限制性副作用是骨髓抑制。 博萊黴素(Bleomydn)，一種從腐草鏈霉菌分離的毒糖 肽類抗生素之混合物，是以BLENOXANE®商業化供應。 博萊黴素合適作為單一藥劑或結合其他藥劑用於緩解治療 69 201202241 鱗狀細胞癌、淋巴瘤及睪丸癌。博萊黴素最常見之劑量限 制性副作用是肺及皮膚毒性。 拓撲異構酶II抑制劑包括但不限於表鬼臼毒素。 表鬼臼毒素是衍生自蔓陀羅植物的相專一性抗腫瘤
表鬼臼毒素通常經由與拓撲異構酶Π及DNA形成三元 複合物造成DNA鏈斷裂，影響細胞週期在S及G2相之細 胞。鏈斷裂累積且隨後細胞死亡。表鬼臼毒素之實例包括 但不限於依托泊苷（etoposide)及替尼泊苷（teniposide)。 依托泊苷，4’-去曱基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亞乙基 -β-D-吡喃葡萄糖苷]，是以可注射的溶液或膠囊劑以 VePESID®商業化供應且通常成為w_16。 伙牝汨甘分迥作马皁一藥劑或結合其他化療劑用於治 療睪丸癌及非小細胞肺癌。依托泊苷最常見之副作用是骨 髓抑制。白細胞減少之發生率比血小板減少更嚴重。 替尼泊苷(Teniposide)，4，-去曱基_表鬼臼毒素 9[4,6-0讲亞遥吩基仰·π比喃葡萄糖们，是以可注射㈣ 液以VUM0N®商業化供應且通常成為爾_26。替尼泊苷^ 適作為單-義或結合其他化療劑祕在小孩中 血癌。替尼泊苦常見之劑量限制性副作用是骨^制了替 尼泊苷可以同時誘發白細胞減少及血小板減少 抗代謝性抗腫㈣劑是相專—性的抗_’ 制臟合成或抑制料或♦定驗合成並因而由^ 成，作用在細胞週期之8相（0>^合成）。因fLDNA ^ ’沒有進布 201202241 s相且隨後細胞死亡。抗代謝性抗腫瘤藥劑之實例包括但不 限於氟尿嘧啶、曱胺喋呤、阿糖胞苷、酼基嘌呤、硫鳥嘴 呤及吉西他濱（gemcitabine)。 氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(1Η，3Η)嘧啶二_，是以氣尿喷 咬商業化供應。投藥5_氟尿嘧啶導致抑制胸腺核皆酸鹽合 成酶並摻混至rNA及DNA。結果通常是細胞死亡。5_氟尿 哺咬合適作為單一藥劑或結合其他化療劑用於治療乳癌、 結腸癌、直腸癌、胃癌及胰臟癌。5_氟尿嘧啶之劑量限制 性副作用是骨髓抑制及黏膜炎。其他氟嘧啶類似物包括 氟去氧尿苷（氟尿苷）及5-氟去氧尿苷單鱗酸鹽。 阿糖胞苷(Cytarabine) ’ 4-胺基阿拉伯呋喃醯義 -2(1H)-嘧啶酮，是以CYT〇SAR_u@商業化供應且通常^ 為Ara-C。咸信阿糖胞苷經由末端摻混阿糖胞苷進入成長的 DNA鏈，而在s_相顯現細胞相專一性抑制dna鏈延長1。、 阿糖胞苦合適作為單或結合其他 _ 、 性血癌。其他胞皆類似物包括5_氮雜胞苦及2，，2，_ ^ 濱）。阿糖胞料發白細胞減少、 知基$呤’ 1，7-二氫·6Η1呤-6-硫酮單水合物，是 的mEraQL@商業化供應。縣㈣㈣目前尚不清楚 ^抑制DNA合成而在8_相顯現細胞相專1 適料m躲合其他化療_於 ， 劑量_基料預期之副作用是骨髓抑制及‘ 站膜火。一種有價值的巯基嘌呤是硫唑嘌呤。 知 201202241 硫鳥嘌吟，2-胺基-1，7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮，是以 TABLOID®商業化供應。硫鳥嘌呤經由目前尚不清楚的機 制藉由抑制DNA合成而在S-相顯現細胞相專一性。硫鳥噪 呤合適作為單一藥劑或結合其他化療劑用於治療急性血 癌。硫鳥嘌呤投藥最常見之劑量限制副作用是骨髓抑制， 包括白細胞減少、血小板減少及貧血。但是’發生胃腸道 副作用且可能試劑量限制。其他嘌呤類似物包括喷司他丁 (pentostatin)、赤羥基壬基腺嘌呤（erythrohydroxynonyl-adenine)、填酸象達拉濱（fiudarabine phosphate)及克拉屈濱 (cladribine)。 吉西他濱（Gemcitabine) ’ 2，-去氧基_2，，2，-二氟胞苦單 鹽酸鹽（β-異構物），是以GEMZAR@商業化供應。吉西他濱 =S-相顯現細胞相專一性並阻止細胞經由⑴邊界發展。 : = 於治療局部末期的非小細胞肺癌 限制性副作用是骨髓抑二括:二項投樂常見之劑量 及貧血。 匕括白細胞減少、血小板減少 甲胺喋呤，N-[4[[(2,4-二胺λ 世^_ 苯曱酿基]-L-古胺酸是以甲土 *疋基）曱基]甲基胺基] 經由抑制㈣核*及胸納商業化供應。曱胺嗓呤 而抑制DNA合成、修護及二，所需之二氫葉酸合成酶 一性效應。曱胺喋呤合適作或^製，在S-相顯現細胞相專 用於治療絨毛膜癌、腦膜血1單藥劑或結合其他化療劑 乳癌、頭癌、頸癌、卵巢;ϋ3非H〇dgkin氏淋巴瘤、及 ^及膀胱癌°甲胺4呤投藥預期 72 201202241 的副作用是骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少及貧血）及 黏膜炎。 喜樹鹼類包括喜樹鹼及喜樹鹼衍生物是現有或研發中 的拓撲異構酶I抑制劑。喜樹鹼類細胞毒活性咸信是與其 拓撲異構酶I抑制活性相關。喜樹鹼類之實例包括但不限 於伊立替康（irin〇tecan)、拓撲替康（t〇p〇tecan)、及下述7_(4一 曱基六氫吡畊基-亞甲基)-1〇，η·亞乙二氧基_20_喜樹鹼之多 種光學異構物。 伊立替康（Irinotecan) HCU，（4S)_4，11-二乙基-4-經基 -9-[(4-六氫吡啶基六氫吡啶基）幾氧基]_1H4喃並[3，，4，，6，^ °弓卜朵畊基[1，2-外奎咁-3,14(4Η，12Η)-二酮鹽酸鹽，是以可注 射的溶液以CAMPTOSAR®商業化供應。 伊立替康是喜樹鹼之衍生物，其沿著其活性代謝物結 合至拓撲異構酶Μ)ΝΑ複合物。咸信發生的細胞毒性是了卖 異構酶I:DNA:伊立替康或SN_38三元複合物與複製相、 互作用後造成不可挽回的雙鏈斷裂之結果。伊立替^合適 用於治療結腸或直腸之轉移性癌。伊立替康HC1之劑量限 制性副作用是骨髓抑制包括嗜中性白細胞減少及GI ^應二 括腹渴。 ^ ' 拓撲替康(Topotecan) HC1，（8)-1〇_[(二曱基胺基）甲 基H-乙基-4,9-二經基-1H-。比喃並^^外引哚畊基⑴ 喳啉-3，14-(4H,12H)-二酮單鹽酸鹽，是以可注射的溶夜 HYCAMTIN®商業化供應。拓撲替康是喜樹鹼之衍生物， 其結合至拓撲異構酶I-DNA複合物並防止經由拓撲異構酶 73 201202241 I造成的單鏈斷裂反應DNA分子的扭張力之重新連接。拓 撲替康合適於第二線治療卵巢之轉移癌及小細胞肺癌。拓 撲替康HC1之劑量限制性副作用是骨髓抑制，主要是中性 粒子細胞減少。 也有價值的是下列式A之喜樹鹼衍生物，包括外消旋 性混合物(R，S)形式及r與s對掌異構物：
化學名為“7-(4-曱基六氫吡畊基-亞曱基亞乙二氧基 -20(R，S)-喜樹鹼（外消旋性混合物）或“7_(4_曱基六氫吡畊基 -亞曱基)-1〇，11-亞乙二氧基_2〇(R)·喜樹鹼(r對掌異構物）或 “7-(4-曱基六氫吡畊基-亞曱基)_1〇，u_亞乙二氧基_2〇叫_喜 樹驗(S對掌異構物）。此化合物以及揭示的相關化合物，包 括製造方法’見於美國專利6,〇63,923、5,342,947、 5,559,235、5,491，237號及在1997年11月24日提出且繫屬 專利的美國專利申請08/977,217號。 荷爾蒙及荷爾蒙類似物是有用的化合物，可用於治療 其中荷爾蒙與癌症生長及/或缺乏生長之間有關係的癌症。 用於癌症治療的荷爾蒙及荷爾蒙類似物之實例包括但不限 於腎上腺皮質類固醇類例如潑尼松（prednisone )及潑尼松 龍（prednisolone) ’其可在兒童中用於治療惡性淋巴瘤及急 201202241 性血癌；胺基導眠靈（amin〇gluteti!imide)及其他芳香酶抑制 劑例如阿那曲唑（anastrozole)、來曲唑（letrazole)、伏氣唾 (vorazole)及依西美坦（exemestane)，其可用於治療腎上腺 皮質癌及含有雌激素受體的荷爾蒙相關的乳癌；黃體素例 如醋酸甲地孕酮(megestrol acetate) ’其可用於治療荷爾蒙相 關的乳癌及子宮内膜癌；雌激素、雄激素及抗雄激素例如 伏他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯安 (bicalutamide)、醋酸還丙孕酮（cyproterone acetate)及 5α-還 原酶例如柔沛（finasteride)及度他雄胺（dutasteride)，可用於 治療前列腺癌及良性前列腺肥大；抗雌激素例如阿莫西芬 (amoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔芬(raioxifene)、 屈洛昔芬(droloxifene)、碘氧昔芬(iodoxyfene)以及選擇性的 雌激素受體調節劑（SERMS)例如揭示在美國專利 5,681，835、5,877,219及6,207,716號，可用於治療荷爾蒙 相關的乳癌及其他易感性癌症；及釋放促性腺素的荷爾蒙 (GnRH)及其類似物其刺激黃體刺激素(LH)及/或濾泡刺激 素(GnRH)用於治療前列腺癌，例如LHRH激動劑及拮抗劑 例如醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)及柳培林(lUpr〇iide)。 訊號傳導路徑抑制劑是彼等抑制劑其阻止或抑制喚起 細胞内變化之化學過程。在本文中使用時，此變化是細胞 增生及分裂。可在本發明中使用的訊號傳導抑制劑包括受 體酪胺酸激酶、非受體酪胺酸激酶、SH2/SH3域阻止劑、 絲胺酸/棘胺酸激酶、填脂酿肌醇-3激酶、myo-肌醇傳訊劑 及Ras癌基因0 75 201202241 數種蛋白質酿胺酸激酶在涉及調節細胞生長的多種蛋 白質中催化特定酪胺酸基的磷酸化^此種蛋白質酪胺酸激 酶可以廣義地分類為受體或非受體激酶。 叉體酪胺酸激酶是具有細胞外配體結合域、跨膜域及 酪胺酸激酶域脂跨膜蛋白質。受體酪胺酸激酶涉及調節細 胞生長且通常稱為生長因子受體。許多這些激酶之不當或 失控的活化，也就是異常的激酶生長因子受體活性，例如 經由過度表達或突變，經證明導致失控的細胞生長。據此， 此激酶之異常活性是與惡性組織生長相關。因此，此激酶 之抑制劑可以提供癌症的治療方法。生長因子受體包括例 如表皮生長因子受體(EGFr)、血小板衍生的生長因子受體 (PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮生長因子受體(VEGFr)、 具有類似免疫球蛋白及表皮生長因子同源域(TIE_2)之酪胺 酸激酶、胰島素生長因子-I(IGFI)受體、巨唑細胞群體刺激 因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、纖維母細胞生長因子(FGF) 受體、Trk 受體(TrkA、TrkB 及 TrkC)、ephrin (eph)受體及 RET原致癌基因。生長受體之數種抑制劑正在研發並包括 配體括抗劑、抗體、酷·胺酸激酶抑制劑及反義核酸苦。生 長因子受體及抑制生長因子受體功能的藥劑揭示在例如 Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818 ' Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997 及 Lofts，F. J. et al，“Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr，David，CRC press 1994, London。 76 201202241 本發明之藥學活性化合物合適結合VEGFR抑制劑使 用’合適為5|[(2,3-1基抓啊_6__基胺基]_2_ 射基]胺基]·2_曱絲麵胺，或其藥學上可接受的鹽， 合適為其單鹽酸鹽，其係揭示並申請專利於國際申請曰期 2001年12 Θ 19日之國際申請編號pCT/us〇i/49367及國 際公告日期2002年8月1日之國際公止編卢 W002/05911G，其整份揭示併於本文供參考，且其為實例 69之化合物。5·[[4·[(2,3-二甲基_2H令坐_6_基）甲基胺基]_2_ 鳴咬基]胺基]_2_曱基苯罐酿胺可以根據國際申請編號 PCT/US01/49367之揭示製備。 5-[[4-[(2,3-二甲基-2H·吲唑-6-基）甲基胺基]_2·嘧啶基] 胺基]-2-曱基苯磺醯胺合適為單鹽酸鹽之形式。從事此項技 藝者從國際申請日期2001年12月19日之國際申請編號 PCT/US01/49367之敘述’可以製備此鹽形式。 5-[[H(2,3-二曱基-2H-°引唑冬基）曱基胺基]-2-鳴啶基] 胺基]-2-甲基苯石黃醯胺是以單鹽酸鹽商業上販賣且俗稱為 帕0坐帕尼（pazopanib)，商標為 Votrient®。 帕0坐帕尼是與癌症及眼疾/血·管新生之治療相關。本發 明合適關於治療癌症及眼疾/血管新生，合適是與年齡相關 的黃斑變性，該方法包括投藥式（I)化合物本身或結合帕唑 帕尼。 不是生長因子受體激酶之酪胺酸激酶稱為非受體酪胺 醆·激:酶。在本發明中使用的非受體酪胺酸激酶，其為抗癌 藥劑之標的或潛在標的，包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、 77 201202241 cAbl、FAK (Focal黏著激酶）、Brut〇ns酿胺酸激酶及
Bcr-Abl。此非受體激酶及抑制非受體酪胺酸激酶功能的藥 劑是揭示在 Sinh，S. and Corey，S.J.，（1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465- 80 ^ Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404。 SH2/SH3域阻止劑是擾亂SH2或SH3域結合多種酶或 適配體蛋白質之藥劑’包括Π3-ΚΡ85次單元、Src族激酶、 適配體分子（She、Crk、Nek、Grb2)及 Ras-GAP。SH2/SH3 域作為抗癌劑之標的是在Smithgall，T.E. (1995)，Journal of
Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32 中 討論。 絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑包括map激酶級聯阻止 劑其包括Raf激酶(rafk)、Mitogen或細胞外調節的激酶 (MEKs)及細胞外調節的激酶(ERKs);且蛋白質激酶c族 成貝阻止劑包括PKCs (alpha, beta， gamma, epsilon, mu,
lambda, iota，zeta)之阻止劑。ikB 激酶族（lKKa、IKKb)、PKB 族激酶、akt激酶族成員、PDKl及TGF；8受體激酶。此絲 胺酸/蘇胺酸激酶及其抑制劑是揭示在Yamamoto, T.，Taya， S.，Kaibuchi，Κ.，(1999)，Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803、Brodt，P，Samani，A” and Navab，R. (2000)， Biochemical Pharmacology，60. 1101-1107、Massague，J” Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64 ' Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78 201202241 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226 > U.S. Patent No. 6,268,391 ' Pearce, L.R et al. Nature Reviews Molecular Cell
Biology (2010) 11, 9-22 Sl Martinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000)，88(1)，44-52。 本發明之藥學活性化合物合適與Μ E K抑制劑結合使 用。合適是N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-峨-苯基胺基)-6,8-二 曱基-2,4,7_三酮基-3,4,6,7-四氫-2H_吡唆並[4,3-d]嘧啶-1-基] 苯基}乙醯胺或其藥學上可接受的鹽或溶劑化劑，合適其二 甲亞砜溶劑化劑，其係揭示並申請專利於國際申請日期是 2005年6月10曰之國際申請編號pcT/Jp2〇〇5/〇n〇82、國 際公舌日期是
-----------以乃“ W义囤際公告編號WO 2005/121142 ’其整份揭示併於本文供參考。Ν_{3_[3_環丙 基_5_(2_氟-4♦苯基胺基甲基_2,4,7_三酮基 -3,4,6,7-四氫-2Η-対並[4,3♦密咬基]苯基}乙蕴胺可>: 根據2006年1月19日公告的美國專利申請編號us 2006_侧製備，其整份揭科於本文供參考。 之藥予活性化合物合適與Β·歸抑制劑結合使 ^ 是7"_{3识2_胺基如密。定基糾1，1·二甲基乙 接：，冰基]-2·氟苯基卜2,6-二氟苯續胺，或其藥學 ===日申請專利於國際申請曰期是 敕&揣_ 國際申5奢編號PCT/US2009/042682，其 =不併於本文供參考，例2_胺基待定 土）_(，- ^基乙基>UH4_基於氟苯基}_2,6_二氣 79 201202241 苯磺醯胺可以根據國際申請編號PCT/US2009/042682之敘 述製備。 本發明之藥學活性化合物合適與Akt抑制劑結合使 用。合適是N-{(lS)-2-胺基-l-[(3,4-二氟苯基）曱基]乙基}_5_ 氣-4-(4-氯-1-甲基-1Η-°比11 坐-5-基)-2-吱喃醯胺，或其藥學上 可接受的鹽，其係揭示並申請專利於國際申請日期是2008 年2月7日之國際申請編號PCT/US2008/053269，國際公 告曰期是2008年8月14日之國際公告編號w〇 2008/098104’其整份揭示併於本文供參考。N-{(is)-2-胺基 -1-[(3,4·二氟苯基）曱基]乙基}-5-氯-4-(4_氣小曱基-1H-。比 β坐-5-基)-2-吱喃醯胺可以根據國際申請編號 PCT/US2008/053269 之敘述製備。 本發明之藥學活性化合物合適與Akt抑制劑結合使 用。合適是A^{(1<S)-2-胺基-1-[(3_氟苯基）曱基]乙基卜5_氯 -4-(4-氯-1-曱基-17/·吡唑-5-基)_2_噻吩醯胺，或其藥學上可 接受的鹽，其係揭示並申請專利於國際申請日期是2〇〇8年 2月7日之國際申請編號PCT/US2008/053269，國際公告日 期是2008年8月14日之國際公告編號wo 2〇〇8/〇981〇4， 其整份揭示併於本文供參考。沁{(1幻_2_胺基氟苯基) 曱基]乙基}-5·氣-4-(4-氣-1_甲基基)噻吩醯胺 可以根據國際申清編说PCT/US2008/053269之敛述製備。 胺基小[(3-氟苯基）曱基]乙基}_5|4_(m甲 基-1//·°比。坐-5-基)-2·噻吩醯胺合適是在鹽酸鹽之形式。從事 201202241 此項技藝者從國際申請日期是2010年2月28日之國際申 凊編號PCT/US2010/022323之敘述，可以製備此鹽形式。 磷脂醯基肌醇-3激酶族成員之抑制劑包括n3_激酶、 ATM、DNA-PK及Ku之抑制劑，也可以在本發明中使用。 此種激酶是揭示在 Abraham, R.T. (1996)，Current Opinion in
Immunology. 8 (3) 412-8、Canman，C.E.，Lim，D.S. (1998),
Oncogene 17 (25) 3301-3308、Jackson, S.P. (1997)，
International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8 及 Zhong，H. et al，Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545 。 在本發明中也可使用的是Myo-肌醇傳訊抑制劑例如 磷脂酶C阻止劑及Myo-肌醇類似物。此種訊號抑制劑是揭 示在 Powis，G” and Kozikowski A., (1994) New Molecular
Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London。 另一種訊號傳導路徑抑制劑是Ras癌基因之抑制劑。 此種抑制劑包括法尼西轉移酶(famesyltransferase)、槐牛兒 基槐牛兒基轉移酶（geranyl-geranyl transferase)及 CAAX 蛋 白酶之抑制劑，以及反義核酸苷、核酶及免疫醫療。此種 抑制劑在含有野生種突變大鼠的細胞中證明可阻止ras活 化，因而作為抗增生劑。Ras癌基因抑制是在Scharovsky， O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000),
Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8、Ashby, M.N. 201202241 (1998)，Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99-102 及 BioChim. Biophys. Acta，（19899) 1423(3):19-30 中討論。 根據上述，受體激酶配體結合之抗體拮抗劑也可以作 為訊號傳導抑制劑使用。此種訊號傳導路徑抑制劑包括使 用人體化的抗體至受體酪胺酸激酶之細胞外配體結合域。 例如 Imclone C225 EGFR 特定抗體（見 Green, M.C. et al， Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev.，（2000)，26(4)，269-286) ; Herceptin ® erbB2 抗 體（見 Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3),176-183);及 2CBVEGFR2 特定抗體（見 Brekken，R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice，Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124)。 非受體激酶血管新生抑制劑也可以在本發明中使用。 與VEGFR及TIE2相關的血管新生抑制劑是在上面關於訊 號傳導抑制劑中討論（包括受體及受體酪胺酸激酶）。血管 新生通常是與erbB2/EGFR傳訊相關，因為erbB2及EGFR 之抑制劑經證明可抑制血管新生，主要是VEGF表達。據 此，非受體酪胺酸激酶抑制劑可以與本發明化合物結合使 用。例如抗-VEGF抗體’其無法辨識VEGFR (受體酪胺酸 激酶）’但結合至配體；整合素(alphavbeta3)之小分子抑制 aJ/、抑制血管新生；内皮抑制素及血管抑制素(非-rtk)也 工。立明可以與揭示的化合物結合使用。（見Bruns CJ et al 82 201202241 (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935、Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253 > Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469) ° 在免疫醫療方案中使用的藥劑也可以結合式⑴化合物 使用。有多種免疫學策略可以產生免疫反應。這些策略通 常是腫瘤疫苗接種。免疫方式的功效可以使用小分子抑制 劑經由結合傳訊路徑之抑制作用而大幅增加。免疫/腫瘤疫 苗法對抗erbB2/EGFR之討論可見於Reuiy rt et al. (2000)， Cancer Res. 60: 3569-3576 及 Chen Y，Hu D，Eling DJ，
Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971 ° 在細胞凋亡前方案中使用的藥劑（例如bci-2反義核苷） 也可以在本發明中結合使用。蛋白質Bcl_2族之成員阻止細 胞凋亡。向上調節bcl-2因此與化學抗性相關。研究證明表 皮生長因子(EGF)刺激Bcl-2族之抗細胞凋亡成員（也就是 mcl-1)。因此，設計在腫瘤中向下調節bd_2的表達之策略， 證明有臨床效益且現在是在Π/ΙΙΙ期試驗，即GentasG3l39 bcl-2反義核苷。使用反義核苷策略用於bd_2之此細胞凋 亡前策略是在 Water JS et al. (2000)，J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823 及 Kitada S et al. (1994)，Antisense Res. Dev. 4: 71-79中討論。 、細胞週期傳訊抑制劑抑制涉及控制細胞週期之分子。 稱$細胞週期蛋白依賴性激酶(CDKs)的一族蛋白激酶及其 與稱為、”田胞週期蛋白的—族蛋白質之相互作用，控制真核 細胞週期之進展。不同細胞蛋自/CDK複合物之協調活 83 201202241 化及減活化作用是整個細胞週期的正常進展所需。細胞週 期傳§fi的數種抑制劑正在研發中。例如，細胞週期蛋白依 賴性激酶之實例包括CDK2、CDK4及CDK6及其抑制劑是 揭示在例如 Rosania et al，Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230。而且，P21WAF1/CIP1經描述是細胞週期蛋 白依賴性激轉(Cdks)的潛在且通用的抑制劑Ball et al h Ce// C>c/e 及灯·，125 (1997))。已知誘發表達 P21WAF1/CIP1之化合物經證明與抑制細胞增生相關並具 有腫瘤抑制活性(Richon et al.，Proa iVaMcaj. j P7f7幻.· 10014-10019 (2000))，且包括作為細胞週期傳訊抑 制劑。組織蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑與 p21WAFl/CIPl 之轉錄活化相關（Vigushin et al.，
Drwgs, 1-13 (Jan 2002))且是合適在本文中組合使用 的細胞週期傳訊抑制劑。此種HD AC抑制劑之實例包括： 1.伏立諾他(Vorinostat)’包括其藥學上可接受的鹽。Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007) > Stenger, Owco/ogy 4, 384-386 (2007)。 伏立諾他具有下列的化學結構及命名：
羥基-V-苯基-辛烷二醯胺 2.洛米地新(Romidepsin)，包括其藥學上可接受的鹽。 Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008)85_93 。 84 201202241 洛米地新具有下列的化學結構及命名： ο
(18,48,72，108，16£，211^)_7-亞乙基-4,21-二（丙-2-其、1 — 、 氣雜 -12,13-二硫-5,8,20,23-四氮雜二環[8.7.6]二十三碳_16稀” -3,6,9,19,22-戊酮 3.帕比司他(Panobinostat)，包括其藥學上可接受的_ Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007)。 帕比司他具有下列的化學結構及命名：
(2五)善羥基-3-[4·({|>(2-曱基-1付-吲哚基）乙基]胺基}甲 基)苯基]丙烯醯胺 4.發爾波克酸(Valproic acid)，包括其藥學上可接受的鹽。 Gottlicher，et al” EMBO J_ 20(24): 6969-6978 (2001)。 發爾波克酸具有下列的化學結構及命名： CH3 — CHz ·—CH2 〇 、CH —
CH3 — CHz — CH2^ 〇H 2-丙基戊酸 85 201202241 5.莫賽丁諾特(Mocetinostat (MGCDO103))，包括其藥學上可 接受的鹽。Balasubramanian et al.，Cancer Letters 280: 211-221(2009)。 莫賽丁諾特具有下列的化學結構及命名：
#-(2-胺基苯基)-4-[[(4-。比啶-3-基嘧啶-2-基)胺基]甲基]节醯 胺 此HDAC抑制劑之其他實例是包括在Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116 ’特別是下述在其中表3的化合物。 86 201202241
蛋白酶體抑制劑是阻止蛋白酶體的作用即分解蛋白質 如p53蛋白質的細胞複合物之藥劑。數種蛋白酶體抑制劑 已經上市或正在研究用於癌症之治療。合適在本文中組合 87 201202241 使用的蛋白酶體抑制劑包括： 1 ·棚替佐米（Bortezomib) (Velcade®) ’包括其藥學上可接受 的鹽。Adams J，Kauffman Μ (2004)，Cancer /«ve对 22 (2). 304-U。 硼替佐米具有下列的化學結構及命名：
[(1外3-曱基-l-({(25>3-苯基-2-[(吡啡-2-基羰基)胺基]丙醯 基}胺基）丁基]硼酸 2.雙硫崙(Disulfiram) ’包括其藥學上可接受的鹽。B〇umaet al. (1998).«/. ZWzTmcroZ). 42 (6): 817-20 〇 雙硫崙具有下列的化學結構及命名：
1，Γ，Γ’，Γ’-[二硫烷二基雙(碳硫醯基腈基)]四乙烷 3.棒兒茶素棒酸鹽(Epigallocatechingallate)(EGCG)，包括 其藥學上可接受的鹽。Williamson et al., (December 2006)， The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74。 棒兒茶素棒酸鹽具有下列的化學結構及命名： 88 201202241
[(2凡3幻-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)咣-3-基]3,4,5-三 羥基苯曱酸酯 4.賽立諾普醯胺A (Salinosporamide A)，包括其藥學上可接 受的鹽。Feling et at·, (2003), CTzem. •五i/· 42 (3): 355-7。 賽立諾普醯胺A具有下列的化學結構及命名：
(4R,5S)-4-(2-氣乙基)-l-((lS)-環己-2-烯基(羥基）曱基）-5-曱 基-6-氧雜-2-a氣雜二孩-3.2.0-庚-3,7-二酉同 5.卡費洛米（Carfilzomib)，包括其藥學上可接受的鹽。Kuhn DJ，et al, Blood, 2007, 110:3281-3290。 卡費洛米具有下列的化學結構及命名：
(S)-4-曱基-N-((S)-l-(((S)-4-曱基-l-((R)-2-曱基環氧乙烷-2- 89 201202241 基)-1-酮基戊-2-基)胺基)-1-酮基-3-苯基丙-2- 基)-2-((S)-2-(2-嗎福咁基乙醯胺基)-4-苯基丁醯胺基)戊醯 胺 70千道爾頓熱休克蛋白質（Hsp70s)及90千道爾頓熱休 克蛋白質(Hsp90s)是無所不在地表達熱休克蛋白質之族 群。某些癌症種類過度表達Hsp70s及Hsp90s。數種Hsp70s 及Hsp90s抑制劑被研究用於治療癌症。合適在本文中組合 使用的Hsp70s及Hsp90s抑制劑包括： 1. 17-AAG(格爾德黴素(Geldanamycin))’包括其藥學上可接 受的鹽。Jia W et al. Blood. 2003 Sep 1 ; 102(5):1824-32。 17-AAG(格爾德黴素)具有下列的化學結構及命名：
17-(烯丙基胺基)-17-去曱氧基格爾德黴素 2.根赤殼菌素(Radicicol) ’包括其藥學上可接受的鹽。（Lee et al.，Mol Cell Endocrinol. 2002, 188,47-54)。 根赤殼菌素具有下列的化學結構及命名：
90 201202241 (1汪尺，22,4£，1411，15汪11)-8-氯-9，11-二經基_14_曱基_15 15&-氫-laH-苯並[c]環氧乙烯並[2,3-k][l]氧雜環十四烷，&一 -6，12(7H，14H)-二酮 癌症代謝之抑制劑-許多腫瘤細胞顯現與正常組織明 顯不同的代謝。例如，轉化葡萄糖成為丙酮酸醋的糖解作 用之速率增加，且產生的丙酮酸酯還原成乳酸酯，而不是 經由三羧酸(TCA)循環在粒線體中進一步氧化。即使在有I 條件下，此效應經常見到且稱為Warburg效應。 、乳酸脫氫酶A (LDH-A)，一種在肌肉細;中表達的乳 酸脫氫酶之異構物，在腫瘤細胞代謝中扮演關鍵的角色， 進行將丙酮酸酯還原成乳酸酯，其隨後可從細胞排出。此 酶在許多腫瘤種類中顯現向上調節。在應中描 述的葡萄糖代謝之改變，對於癌細胞之生長及複製很重要 且使用RNA-i擊倒LDH-A經證明導致在異種移植模式中 低細胞複製及腫瘤生長。D. A. Tennant et. al.，Natoe
Reviews, 2010, 267. P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9 425 〇 ^ —在癌前期病變中發現高量的脂肪酸合成酶(FAS)。FAS 之藥理抑制作用影響涉及癌發展及維持的關鍵癌基因之表 達。Alii 打 α/. 〇⑽（2005) 24, 39-46. doi:10.1038。 癌症代謝之抑制劑，包括LDH-A之抑制劑及脂肪酸生 物合成之抑制劑（或FAS抑制劑），合適與本發明化合物組 合使用。 在一個具體實施例中，本發明申請專利之癌症治療方 201202241 至^括、同投藥式(1)化合物及/或其藥學上可接受的鹽及 物種抗腫瘤劑’例如選自包括抗微管劑、翻配位複合 謝劑烷基化劑、抗生素製劑、拓撲異構酶π抑制劑、抗代 邕4異構酶1抑制劑、荷爾蒙及荷爾蒙類似物、訊 ^疫5路Γ抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管新生抑制劑、 W誘導細胞凋亡前驅劑、細胞週期傳訊 、 蛋白鸣體_劑、及癌代謝之抑制劑。 的哺= 藥活性化合物可以在對其有需要 付Μ疋人類中作為PERK抑制劑使用。 -火明因此提供治療需要？腿抑制作用的癌症、關 與他障形之方法，其包括投藥有效量的式⑴化合物 子上可接料鹽。式⑴化合物因為其證明有能力作 K抑制劑’也提供用於，冶療上述疾病狀態之方法。 4 mx_傳統的投藥途徑投藥 但不限於靜脈内、肌肉内、口服、皮下、皮内及 不經腸道。 月之藥學冷性化合物是摻混至方便的劑型内例如 二二/劑 '或可注射的製劑。使用固體或液體醫藥載 1。固體載劑包括丨殿粉、乳㈣酸鈣二水合物、白土、 ^ n 明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂及 2包括糖漿、花生油、撖欖油、鹽水及水‘ 5 、剑或稀釋劑可以包括任何延長釋放的物質，例 92 201202241 如单硬I曰酸甘油酯或一硬脂酸甘油g旨本身或與織。固體載 劑之量可以大幅變化，但是每劑型單元較宜從約25毫克至 約1克。當使用液體載劑時’該製劑將是糖漿、酿劑、乳 液、軟質明膠膠囊劑、無菌可注射的液體例如瓿劑、或水 性或非水性的液體懸浮液之形式。 該醫藥組成物是根據製藥化學家的傳統技術製造，包 括當需要時混合、粒化、及播壓用於旋劑形式，戍混合、 填入及溶解適當的成份，得到所要的口服或不經腸道的產 品。 本發明醫藥活性化合物在上述醫藥劑型單元中的劑量 將是一個有功效的量，較宜選自0.00M00亳克/公斤的活 性化合物之範圍，較宜是〇 〇〇1_5〇毫克/公斤。當治療需要 P ERK抑制劑的病人時，選擇的劑量較宜每天從^次經由 口服或不經腸道投藥。不經腸道投藥的較佳形式包括局 部、f腸、透皮、經由注射及連續輸注。人類投藥之口服 ，型單元較宜含從〇.〇5至3漏毫克的活性化合物。口服投 藥較佳’其使隸低的劑量。但是在對病人安全且方便時， 也可以使用在高劑量的不經腸道投藥。 w從事此1 貞技藝者可以容$地決定最適化的劑量，且將 PERK抑制劑、製劑強度、投藥模式、及 疾病之進展而改變。取決於被治療 因子將導致需要織劑量，包括病人年齡、體重、^他 及投藥時間。 人艮 本發明在包括人類的哺乳動物中誘發pERK抑制活性 93 201202241 量的本發明藥學活性化舍 之方法，包括將有效perk抑制 物投藥至對此活性有需要的病患 學上可接受的鹽製造 學上可接受的鹽製造 藥 藥 本發明也提供式(I)化合物或其藥 劑作為PERK抑制劑使用之用途。 本發明也提供式(I)化合物或其藥 劑在醫療中使用之用途。 ' 藥學上可接受的鹽製造 W使用之醫藥組成物， 受的鹽及藥學上可接受 本發明也提供式(I)化合物或其 藥劑在治療癌症中使用之用途。 本發明也提供作為PERK抑制 其含有式(I)化合物或其藥學上可接 的載劑。 本發明也提供在治療癌症中使用之醫藥組成物， 有式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受^ 劑。 聚* 另外，本發明之醫藥活性化合物可以與其他活性成份 共同投藥’例如已知用於治療癌症之其他化合物，或已知 當與PERK抑制劑組合時具有用途之化合物。 沒有進一步闡述’咸信從事此項技藝者使用上述說 明，可以使用本發明至其最充分的程度。因此下列的實例 疋僅構成說明’而不是要以任何方式來限制本發明之範圍。 【實施方式】 94 201202241 雖然描述本發明之特定具體實施例，從事此項技藝者 將理解可以進行多種變化及改良而沒有偏離本發明之精神 與範圍。 在本發明中作為化學中間物使用的二環雜芳基鹵化物 是列在下表中。當可行時，提供合成製備之對應參考文獻。 對於沒有提出參考文獻之中間物，合成製備的細節是包含 在下列的實例中。 中間物 命名 參考文獻 NH2 Br 、人Ν: ch3 3-溴-1-曱基-1//-0比11 坐並[3,4-ί/]σ密 啶-4-胺 Leonova and Yashunskii, Chemistry of Heterocyclic Compounds Volume 18, Number 7, July, 1982, 753-755 ΝΗ2 Br ν^Χ^ν 、人Μ 3-漠比吐並 [3,4-<ip 密咬-4-胺 Leonova and Yashunskii, Chemistry of Heterocyclic Compounds Volume 18, Number 7, July, 1982, 753-755 ΝΗ2 Br 5-溴- 7Η-πι：(^各並 [2,3-d]嘧啶-4-胺 商業化供應，也參見 Gerster, J.F et. al, J. Het. Chem. 1969, 6, 207-213. 95 201202241
NH2 Br ch3 5-溴-7-曱基-7i/-。比略並[2,3-<i]°密 啶-4-胺 細節在下文(在實例4) NH2 Br 3-溴11 塞吩並 [3,2-cp 比咬 _4_ 胺 Miyazaki, Y et. al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007 , 17, 250 - 254 NH2 Br 3 -演吱喃並 [3,2-c]吡啶-4-胺 Miyazaki, Y et. al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007 , 17, 250 - 254 NH2 Br 5-溴13塞吩並 [2,3-d]嘧啶-4-胺 細節在下文(在實例31) 、工S 實例1 1-甲基-3·[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1H-吡 唑並I3,4-d】嘧啶-4-胺
5-漠-1 -(苯基乙酿基)-2，3-二鼠-1H-v弓卜朵 96 201202241 在苯基醋酸（0.687克，5.05毫莫耳)及ΗΑΤυ(2 112 克’5.55毫莫耳)於N，N_二曱基甲醯胺（DMF)(5毫升）的混 合物中加入Hunig's驗(〇_882毫升，5_05毫莫耳），並將所 得的混合物在室溫攪拌15分鐘。加入5-溴-2,3-二氫-1H-0引 °木（1克’ 5.05毫莫耳），並將反應混合物在室溫攪拌過夜。 將反應倒入水中，並將所得的沈澱物過濾並空氣乾燥後得 到5-溴-1-(苯基乙醯基)_2,3_二氫_1H_D引哚（124克）之褐 色固體。 1-甲基苯基乙醯基)_2 3_二氨_1Η_σ引哚_5_基]_1Η_σώ 嗤並[3,4-d]嘧啶-4-胺 在5毫升微波小瓶内的5_溴-1-(苯基乙醯基)_2,3_二氫 -1H-叫卜朵（122毫克，0.386毫莫耳）、雙(頻那醇基)二硼（125 宅克’〇.491毫莫耳）、卩(1〇：12_口£)-(：112(：12加合物(28.6毫克， 0.035毫莫耳）中加入丨，4_二啐烧(2毫升)及醋酸敍(81毫克， 1_052毫莫耳）。然後將混合物通入n2氣體經5分鐘，封蓋 並在80°C的油浴中加熱。經丨小時後使反應冷卻並加入3_ 溴-1-曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(80毫克，0.351毫莫 耳）、2MK2C03 (1毫升)及另外1〇毫克PdCl2(dppf)觸媒。 然後將小瓶封蓋並在微波反應器内在1 1 〇°C加熱1 5分鐘。 將反應濃縮後溶解在2毫升DMSO中並使用注射針過遽器 將固體過濾並將過濾液在HPLC上純化(HPLC條件：Gilson
System 使用 Trilution 軟體及 Sunfire 5u C18(2) 100A· 50X30.00毫米5微米。操作7.3分鐘(47毫升/分鐘 20%ACN/H2O, 0.1% TFA 至 40%ACN/H2O, 0.1% TFA)在 254 97 201202241 毫微米用uv偵測）。將產物部份合併並將體積縮小以移除 大部分的MeCN。將殘留的水移至4〇毫升小瓶内冷凍乾燥 而分離1-甲基-3-[1-(苯基乙醯基)_2,3_二氫-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺三氟醋酸鹽(42毫克，0.084 毫莫耳，24.02 %產量）之白色固體。]lc-ms (ES) m/z = 385 [M+H]+ 〇 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = B.34 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 1.52, 8.34 Hz, 1H), 7.24 - 7.38 (m, 5H), 4.24 (t, J = 8.59 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H)，3.90 (s，2H)，3.24 (t，J = 8.34 Hz, 2H)，在光譜中沒有觀 測到NH2質子。 實例2
Ml-[(2,5-二氟苯基）乙醯基】-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基卜1-甲基 -1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺
溴二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲嗓 在(2,5-二氟苯基)醋酸（0.869克，5.05毫莫耳)及HATU (2.112克’ 5.55毫莫耳)於n，N-二曱基曱醯胺（DMF) (10 毫升）的混合物中加入Hunig’s鹼(0.882毫升，5.05毫莫 耳），並將所得的混合物在室溫攪拌15分鐘。加入5-溴-2,3- 98 201202241 二氫-1H-吲哚（1克，5.05毫莫耳），並將反應混合物在室溫 攪拌1小時。將混合物倒入水中，並將所得的水性混合物 過濾後得到5-溴-l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3·二氫 哚（1.6克)之褐色固體。 一氟苯基）乙酿基]·2，^_二氫弓卜朵彳-基^^•甲 基-IH-wb a坐並[3,4-d] 咬-4-胺 在5_溴-l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3·二氫^仏十朵 (160毫克，0.454毫莫耳)、雙(頻那醇基)二硼（127毫克，〇 5〇〇 毫莫耳)及醋酸鉀（134毫克，1.363毫莫耳）的混合物中加入 1，4-二啐烷(6毫升），並將混合物用n2脫氣1〇分鐘。加入 卩〇1(：12((1??£)-(：112(：12加合物（18.55毫克，〇.〇23毫莫耳)並將 反應混合物在密封容器内在10(^C加熱3小時M吏反應冷卻 至至溫。加入3->臭-1-曱基_ih_0比0坐並[3,4-<1]^σΚ胺（1〇4 耄克，0.454耄莫耳)及飽和的NaHC〇3水溶液(2毫升），並 將A氣體以氣泡通過混合物經1〇分鐘。加入 CHfl2加合物（18.55毫克，0.023毫莫耳），將容器密封， 將反應混合物在1〇〇。〇攪拌過夜(LCMS:N13207-34suzu)。使 混合物冷卻至室溫並倒入水(〜15〇毫升）中。將所得的混合 物過濾，並將所得的固體用Et2〇研製。在過濾器上的固體 中加入CHCl3:CH3〇H之90:10混合物(〜7毫升），並將所得 的混合物過濾。將過濾液注射至90克Si02管柱内。在Si02 上快速層析(梯度：l〇〇%CHCl3 至 90:10:1 CHC13:CH30H: NH4〇H)得到標題化合物3-04(2,5^氟苯基）乙醯基]_2,3_ 一氮-1H-0引口木-5-基}-1_甲基·1Η-α比0坐並[3,4-d]e密唆-4-胺 99 201202241 (160 毫克）之棕色固體。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3,29 (t, J = 8.34 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.97 (s, 2 H), 4.30 (t, J = 8.46 Hz, 2 H), 7.14 - 7.31 (m, 3 H), 7.44 (d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.53 (s，1 H), 8.14 (d，J = 8.34 Hz，1 H)，8.25 (s, 1 H) 〇 實例3 3-[l-(苯基乙醯基)_2,3-二氫-1H-吲哚-5-基】-1H-吡唑並 [3,4-d]嘧啶-4_胺
ΜΗ苯基乙醯基）-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1H-吡哇並 [3,4-d]痛唆-4-胺 在5-溴-1-(苯基乙醯基)_2,3_二氫-1H_吲哚（148毫克， 〇.467毫莫耳）、雙(頻那醇基)二硼（125毫克，0.491毫莫耳) 及醋酸鉀（138毫克，1.402毫莫耳）的混合物中加入丨，‘二 °夸烧(6毫升）’並將混合物用&脫氣1〇分鐘。加入 PdCWdppfKKbCl2加合物（19.08毫克，〇.023毫莫耳)並將 反應混合物在密封容器内在100°C加熱3小時。使反應冷卻 至室溫。加入3-溴-1Η-πΛ。坐並[3,4-d]嘲咬-4-胺（1〇〇毫克， 0.467毫莫耳)及飽和的NaHC〇3水溶液(2毫升），並將n2 100 201202241 氣體以氣泡通過混合物經1 〇分鐘。加入pdcl2(dppf>CH2Cl2 加合物（19.08毫克，0.023毫莫耳），將容器密封，並將反應 混合物在urn：擾拌3天。使混合物冷卻至室溫並倒入水 ㈠50毫升）中。將所得的混合物過濾，並將所得的固體用 EtOAc研製。在過濾器内的深色固體中加人c^3:CH3〇H 之80:20混合物(〜7毫升）’並將所得的混合物_。將過遽 液注射至90克Si〇2管柱内。在Si〇2上快速層析(梯度：⑽二 CHC13 至 90:10:1 CHCl3:CH3〇H:NH4〇H)得到標題化合物。 用Et2〇研製後得到標題化合物3-[1-(苯基乙醯基)_2,3_二氫 -ΙΗ-α引，基]_ιΗ_吡唑並[3,4_d]嘧啶_4_胺(35毫克）之灰色 固體。4 NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) 3.24 (t, 8.34 Hz 2 H), 3.89 (S, 2 H), 4.24 (t, J = 8.46 Hz, 2 H), 7.22 - 7.4〇 ( H)，7,44 (ds J== 8.34 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 8.17 - 8 23 ^ 〇 . 3(m，2 實例4 甲基々[Η笨基乙醯，3_二氫仙矧嗓_ 洛並从触咬领 心比
4-氣-7-甲基、 吡咯並[2,3-d]嘧。定 101 201202241 在〇°C的4-氯-1Η-°比洛並[2,3-d]°密咬（15.2克，99毫莫 耳)於N，N-二曱基曱醯胺(DMF) (100毫升）中逐份加入6〇〇/0 NaH (5.15克’ 129宅莫耳）。當Η:停止冒泡後，逐滴加入 破化甲烧(6.81毫升，109毫莫耳）’然後使反應混合物溫熱 至室溫。經3小時後’將反應混合物緩慢倒入水(〜8〇〇毫升； V、心.·由於淬滅過量的NaH而釋出1^)中。將所得的固體 過濾並依序用水及己烷清洗後得到4-氣-7-甲基-7H-吡咯並 P，3-d]嘧啶（12.2克)之灰色固體。 5~溴_4_氣甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧唆 在4-氣-7-曱基-711-°比〇各並[2,3-(1]°密。定（12.15克，72 5 毫莫耳)於二氣曱院(DCM) (200毫升）中逐份加入NBS (13.55克，76毫莫耳）’並將反應混合物在室溫攪拌過夜。 將洛劑瘵發，並將固體用水清洗並乾燥後得到5•溴_4_氯 曱基-7H-吡咯並[2,3_d]嘧啶（17克）之灰色固體。、、 5-漠-7- ψ基-7H“比嘻並[2,3-d]嘧啶-4-胺 將5-溴-417-曱基-7H-吡咯並[2,3_d]♦定（17克，& ^莫耳)於氫氧化錄⑽毫升，迎毫莫耳）中的懸浮液 密封谷器内在lGOt：麟2天。使反應冷卻至室溫並過鴻 將收集到的m體用Et2〇清洗後得到產物5_溴_?_甲基π 啦略並[2,3骨密咬_4_胺(12 5克)之白色固體。 7-甲基-5♦(苯基乙醢基)_2 3_二氫-1Hn5基]抓 嘻並[2,3-d]嘯咬-4-胺 102 201202241 及醋酸鉀（130毫克’ 1.321毫莫耳）的混合物中加入丨，4_二 呤烷(6毫升）’並將混合物用n2脫氣10分鐘。加入 卩此12((1?卩〇-(：112(：12加合物（19.08毫克，0.023毫莫耳），並 將反應混合物在密封容器内在100¾攪拌3小時。使反應 冷卻至室溫。加入5-溴-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧。定_4-胺 (100毫克，0.440毫莫耳)及飽和的NaHCCb水溶液(2毫 升）’並將N2氣體以氣泡通過混合物經1〇分鐘。加入 卩4(：12((^£)-(：112(：12加合物（17.98毫克，〇.〇22毫莫耳），將 容器密封’並將反應混合物在lOOt攪拌3天。使混合物冷 卻至室溫並倒入水(〜150毫升）中。將所得的混合物過濾。 將在過濾器内的固體與CHClvCHsOH之80:20混合物 毫升)混合，並將所得的混合物過濾。將過濾液注射至 克Si〇2管柱中。在Si〇2上快速層析(梯度：至 90:10:1 CHdC^omN^OH)得到產物。用玢2〇 研樂 到標題化合物7-曱基-5-[Η苯基乙醯基)_2,3_二氫 _5_基HH-料並[2,3-d]t定-4-胺(22毫克)之褐色固體。^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.21 (t, J = 8.2l Hz 2 H) 3 73 ( 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.21 (t, J = 8.46 Hz, 2 H), 7.15 - 7^42 (m § 8 H), 8.11 - 8.15 (m，2 H)。 ’ 實例5 3例苯基乙酿基)-2,3-二氫-m，嗓々基】嗟吩並[3 咬-4-胺 103 201202241
在狁封試官内的5-溴-ΐ·(苯基乙醯基)_2,3-二氫_1H-吲 °木(0.658克’2.081毫莫耳）、雙頻那醇基二硼(〇 634克，2 497 毫莫耳)及醋酸鉀(0.613克，6.24毫莫耳）中加入ι，4-二噚烷 (15毫升）並將混合物用&脫氣1〇分鐘。加入pdcl2(dpp〇· CH2C12加合物(G.085 1 ’ 〇.1()4毫莫耳)並將反應混合物在 100 C擾拌4小時。使混合物冷卻至室溫並用5毫升水、 3-溴噻吩並[3,2-φ比啶-4-胺(0.524克，2.289毫莫耳)及 NaHC〇3 (175毫克）處理。將混合物用&脫氣1〇分鐘。加 入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0 085克，〇 1〇4毫莫耳)並將 反應混合物在100 °c攪拌過夜。將混合物倒入水及醋酸乙 酯中，然後過濾。將過濾液倒入分離漏斗内。將有機層分， 離並將水層制g㈣乙g旨萃取。將合併的有機層用鹽水清 洗，乾燥(MgS04) ’過渡並濃縮。在Si〇2上快速層析(梯度： 1〇〇%CHCl3 至 90:10:1 CHCl3/CH3OH/NH4OH)得到含有所 要的產物及雜質之數域個部份4各部份合併並落發。 將所得的殘留物溶解在Me0H/CH2cl2 (1毫升/5毫升)中。 然後乾燥填充並經由Anal〇gix矽膠25/14，梯度〇_1卯〇乂 EtOAc/己烷純化。化合物在95%Et〇Ac出來。將含有純的 化合物之各部份合併。將溶劑蒸發並將所得的殘留物在 104 201202241
EtOAc中研製後得到灰色固體(280毫克）之標題化合物 3-[1-(本基乙酿基)-2,3-二氮-111-°引°朵-5-基]。塞吩並[3,2-c]n比 咬-4-胺。LC-MS (ES) m/z = 386.0 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.82 (d, /=5.6 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.19 - 7.38 (m, 8 H) 5.41 (br. s., 2 H) 4.25 (t，J=8.6 Hz，2 H) 3.89 (s，2 H) 3.23 (t，2 H)。 實例6 3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基】-2,3_二氫-1H-吲哚_5-基}嗟吩 並[3,2_c]"比咬-4-胺
在密封試管内的5-溴-l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二 氫-1H-吲哚(0.700克，1.988毫莫耳）、雙頻那醇基二硼(0.606 克’ 2.385毫莫耳)及醋酸鉀(0.585克，5.96毫莫耳）中加入 1，4-二啐烷（15毫升)並將馮合物用N2脫氣10分鐘。加入 Ru8PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.081 克，0.99 毫莫耳)並將 反應混合物密封並在l〇〇〇C攪拌48小時。使混合物冷卻至 室溫並用5毫升水、3-溴嗟吩並[3,2-(；]°比咬-4-胺(0.501克， 2.186毫莫耳)及碳酸氫鈉（167毫克，1988毫莫耳)處理。 將混合物用N2脫氣1〇分鐘。加入pdCl2(dppf)-CH2Cl2加合 物(0.085克，0.104毫莫耳)並將反應混合物在1〇〇 攪拌 過夜。將混合物倒入水及醋酸乙酯中，然後過濾。將過濾 105 201202241 液倒入分離漏斗内。將有機層分離並將水層用醋酸乙酯再 度卒取。將合併的有機層用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾 並濃縮。經由Analogix矽膠管柱25/4〇純化，用梯度〗〇〇% EtOAc/己烷洗提。化合物在i〇〇%Et〇Ac在10分鐘出來。 將含有純化合物的部份合併。將溶劑蒸發並乾燥後得到灰 色固體(526毫克)之標題化合物3_{1_[(2,5_二氟苯基）乙醯 基]-2,3-二氫-1H-。引哚-5-基}嗟吩並[3,2-φ比啶-4-胺。 LC-MS (ES) m/z = 422.2 [M+H]+ 〇 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.11 (d, y=8.3 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.12 - 7.31 (m, 5 H) 5.41 (br. s., 2 H) 4.31 (t，《7=8.3 Hz，2 H) 3.96 (s，2 H) 3.23 3.31 (m, 2 H)。 實例7 3-【l-(苯基乙醯基)·2,3-二氫-1Η-°弓丨嗓-5_基]_7_(3·吡啶基)嗟 吩並[3,2-c】°比咬-4-胺
7-鐵-3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氳-1H-吲哚-5-基]噻吩並 [3,2-c]吡啶-4-胺 在3_[1-(苯基乙醯基)_2,3_二氫-iH-n引哚_5_基]嗔吩並 [3,2-c]吼啶-4-胺（150毫克’0.389亳莫耳)於DMF (3.0毫升) 106 201202241 在冰浴冷卻的溶液中加入NIS (96毫克，0.428亳莫耳）。將 反應混合物在室溫攪拌過夜。將水倒入混合物中，過濾形 成的標色固體’乾燥後得到185毫克產物7-碘-3·[1-(苯基 乙酉ώ基)_2,3-一虱]Η-σ弓卜朵_5_基]嗔吩並[3,2_c]吼唆_4_胺。 3 [1 (本基乙醯基m二氫-1H-17弓卜朵_5_基]_7-(3-。比咬基)塞 吩並[3,2-c]吼唆-4-胺 在25¾升壓力試管内加入7_蛾_3_[卜(苯基乙酿基)_2,3_ 二氫_1Η-η引哚_5_基]噻吩並[3 2 c]吼啶_4•胺（182毫克，〇 356 毫莫耳）、3-»比啶基硼酸(43.7毫克，〇.356毫莫耳）、1，1，_雙(二 苯膦基)二茂鐵-二氣化鈀(11)二氯甲烷複合物（14.53毫克， 0.018毫莫耳)及碳酸鈉(75毫克，〇 712毫莫耳），隨後加入 二α号烷(5毫升)及水（1毫升）。將反應在微波反應器内在12〇 C加熱30分鐘。加入水(20亳升)及醋酸乙酯(2〇毫升)後將 液層分離。將有機層用鹽水清洗，濃縮，並將殘留物經由 石夕膠層析法純化(在己烧中的〇%· 1 〇〇% EtOAc)後得到標題 化合物3-[1_(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1Η-°引嗓_5_基]-7-(3-°比 °定基)°塞吩並[3,2-c]t定-4-胺(85毫克)之灰色固體。LC-MS (ES) m/z = 463.1 [M+H]+ ° ]H NMR (400 MHz, DMS0-d6) ppm 8.88 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 8.62 (dd, y-4.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.10 (dt, 7=8.1, 1.9 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.56 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.23 - 7.40 (m, 7 H) 5.63 (br. s., 2 H) 4.26 (t, J=S.5 Hz, 2 H) 3.90 (s, 2 H) 3.24 (t，2 H)。 實例8 107 201202241 1-甲基-4-{l-[(3_曱基苯基）乙醯基】_2,3_二氫吲哚_5_ 基}-111·弓丨唑-3-胺
5-漠-2,3-二氫]Η·吲哚小羧酸^二曱基乙醋 在5-漠-2,3_二氫-1Η-吲哚(30克，151毫莫耳)及DMAP (0.4克’ 3.27毫莫耳’ 〇.02當量)於15〇毫升MeCN在室溫 的攪拌溶液中一次整份加入B〇c2〇(43克，197毫莫耳，1.3 當量）。將混合物在室溫攪拌。經10分鐘後，混合物逐漸 變成懸浮液。經3小時後，將懸浮液過濾》將濾餅用冷的 MeCN (60毫升）清洗’並在低真空吸塵系統下抽取5小時 後得到5-溴-2,3-二氩-1Η-°引》朵-1-竣酸l，l-二曱基乙酯（乾燥 前約28.5克）。1^]^(丑8)111々=244,242為明顯的碎片。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.50 (s, 9 H), 3.06 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 3.91 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.31 (dd, J=8.5, 1.9
Hz, 1 H)，7.38 (s，1 H)，7.51 — 7.71 (br s，0.6 H)。 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧環硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-1H- °引哚-1-羧酸U-二甲基乙醋 將5-漠-2,3-二氛-1Η-°弓卜朵小叛酸ι，ι_二曱基乙醋（Μ 克，107毫莫耳，1當量）、雙(頻那醇基)二侧(32.7克，129 宅莫耳 ’ 1.2 當置）、PdC^dppf^-CH^Cl〗加合物(4.38 克，15 37 108 201202241 毫莫耳，0.05當量)及醋酸鉀(26.3克，268毫莫耳，2.5當 量）於350毫升二哼烷在1升燒瓶内的混合物抽真空並用氮 氣逆沖提，重複5次。將混合物在1〇〇加熱18小時。 LCMS顯示完全轉化。將混合物經由石夕藻土過遽並用Et〇Ac (500毫升）清洗。將過滤液在真空濃縮。將殘留物分配在 EtOAc(700毫升)及鹽水(300毫升)之間。將有機層用Et〇Ac (200毫升）萃取。將合併的有機層經由Na2S04乾燥，過濾、， 並在真空濃縮。將殘留物溶解在DCM中並分成7等分。實 際層析前將各等分吸收在乾燥充填的管柱上。 在120克矽膠管柱上使用在己烧中的i〇/〇 Et〇Ac至在己 烧中的40% EtOA之梯度洗提。所要的產物從在己烧中的 17-24% EtO Ac洗提出來。合併的部份在真空濃縮後在回收 燒瓶内得到壤狀餅塊’將其打碎並在室溫的真空下乾燥2〇 小時後得到產物(30_54克，82%產量）之淡黃色堪狀固體。 LC-MS (ES) m/z = 346 [M+H]+，明顯碎片在 290 [M-55]+。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.27 (s, 12 H), 1.50 (s, 9 H), 3.05 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 3.91 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.43 - 7.52 (m，2 H)，7.58 _ 7.80 (br s，1 H)。 5-(2-氰基-3-氟苯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸U-二曱基 乙醋 將2-氟-6_碘苄腈(2.65克，1〇.73毫莫耳）、5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2·二氧環硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-1H，哚-1-羧 酸1，1-二甲基乙酯(3.78克，10.95毫莫耳，1.02當量）、三 環己基膦(301毫克，丨.07毫莫耳，〇j當量）、pd2(dba)3 (491 109 201202241 毫克’ 0.54毫莫耳’ 0.05當量)及K;jP〇4(3.87克，18 24毫 莫耳，1.7當量)在40毫升二噚烷及10毫升水中在15〇毫 升壓力谷器内的混合物在氬氣下冒泡經1〇分鐘。將混合物 封蓋並在100 °C的油浴中加熱18小時。LCMS顯示完全轉 化。將混合物經由矽藻土過濾。將過濾液在真空濃縮。將 殘留物分配在Et0Ac (丨30毫升)及鹽水(4〇毫升）之間。將有 機層經由NajO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將深棕色油 在冰箱中儲存2〇小時，其變成餅塊。在DCM/已烷(1:4)中 研製打碎餅塊，過慮，並在室溫的真空下乾燥後得到5_(2_ 氛基氟笨基)·2,3-二氫-lH-η引哚-1-羧酸1，1-二甲基乙酿 (2.63克）之灰色固體。將過濾液在真空濃縮並吸收在乾燥充 填的嘗柱上。在RS-120克石夕膠管柱上使用在己烧中的 EtOAc至在己烷中的4〇%Et〇Ac之梯度洗提而完成純化。 產物從在己烷中的29-34% EtOAc洗提出來。在真空濃縮並 在真空乾燥後另外得到5_(2_氰基_3_氟苯基)_2,3_二氫_1H_ 吲哚-1_羧酸1，1_二曱基乙酯（0.77克)之黃色泡沫體。 胺基-1-甲基丨唑-4-基)-2,3-二氫-ΐΗ_σ弓丨哚小羧酸 1，二甲基乙醋 在5-(2-氰基_3_氟苯基)_2,3_二氫-ΙΗ-叫卜朵小竣酸1，1一 —曱基乙酯（1.6〇克，4.73毫莫耳)於30毫升EtOH的懸浮 液中一次整份加入7毫升甲基胼。將混合物在i〇(rC的油 浴中加熱24小時。LCMS顯示完全轉化。使混合物冷卻並 在真空濃縮。將殘留物分配在DCM (60毫升)及水(30毫升) 之間。將有機層經由NaJO4乾燥，過濾並在真空濃縮後得 110 201202241 到5-(3-胺基-1-曱基-1Η-σ引α坐-4-基)-2,3-二氫-1H-D引n朵-1-叛 酸1,1-二曱基乙酯之乳色泡沫狀固體（1.7〇克）。 4_(2,3-—氣-1H-0弓丨D朵-5-基)-1-曱基-1Η-σ引。坐-3-胺 在5-(3-胺基-1-甲基-1Η-α弓卜坐-4-基)-2,3-二氫-1Η·σ弓卜朵 -1-羧酸1，1-二甲基乙酯（1.70克，4.66毫莫耳)於20毫升 EtOH的攪拌懸浮液中加入12毫升2NHC1。將混合物在75 °C加熱90分鐘。LCMS顯示完全轉化。使混合物冷卻，並 在真空濃縮。將油性殘留物用40毫升水稀釋，並經由加入 lNNa〇H(pH試紙)將pH調整至~10。將奶狀混合物用在 DCM中的10%Me〇H(10〇毫升，然後2x25毫升)萃取。將 合併的有機層經由NajCU乾燥，過濾並在真空濃縮後得到 4_(2’3-二氫-111-°引0朵-5-基)-1-曱基-111-〇弓丨°坐-3-胺之棕色泡 沫狀固體（1.13 克）。LC-MS (ES)m/z = 265 [M+H]+。 1-曱基_4-{1-[(3_甲基苯基）乙醢基]二氫_1H_吲哚_5_ 基}-111-口引口坐冬胺 在4-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-曱基-1H-吲唑-3-胺 (2〇〇毫克，0.76毫莫耳，1當量）、（3_甲基苯基)醋酸(114 毫克’ 〇.76毫莫耳’ 1當量)及DIEA (145微升，0.83毫莫 耳’ 1.1當量)於4毫升DCM的透明溶液中，在室溫下一次 整份加入HATU (316毫克，0.83毫莫耳，1.1當量）。將混 合物在室溫攪拌20小時。LCMS顯示完全轉化。將懸浮液 過遽。將過濾液吸收在乾燥充填的管柱上。在SF25-24克 石夕膠管柱上使用在己烷中的l%Et〇Ac至l〇〇%EtOAc的梯 度進行純化。產物在1〇〇% Et〇Ac以寬但充分定義之波洗提 111 c; 201202241 出來。在真空濃縮後得到白色泡沫體(320毫克）。LCMS顯 示其只有84%純度並在11%含有主要的雜質。將此物質溶 解在EtOAc (75毫升），並用水(25毫升)及鹽水(15毫升）清 洗。將有機層經由Na2S04乾燥，過濾，並在真空濃縮。LCMS 顯示雜質仍然存在。將此物質溶解在EtOAc (1毫升)且部份 物質仍然黏附在100毫升回收燒瓶的壁上，在其中加入3 毫升MTBE。混合物最初變成渾濁，並浸入在40°C的水浴 内。渾濁度消失且固體開始在壁上形成。用刮勺刮取燒瓶。 然後將混合物冷卻至室溫並過濾懸浮液。將固體（淡褐色） 用MTBE (2毫升）清洗。LCMS及NMR都顯示其相當純。 將固體在65 °C的真空乾燥16小時後得到210毫克之褐色 固體。LC-MS (ES) m/z = 397 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.31 (s, 3 H), 3.23 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 4.23 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 6.78 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 13 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 7,28 - 7.38 (m, 3 H), 8.16 (d，J=8.3 Hz，1 H)。 實例9 3-[l-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基】-7-(4-吼啶基)噻 吩並[3,2-c]吡啶-4-胺 112 201202241
-二氫-1Η-吲哚-5-基]噻
’"ά-「尸、一σ号烧(1.5毫升)及飽和 將7-破_3—[H笨基乙醯基)-2,3 吩並[3,2-c]吼啶.* 酸頻那醇酯（53 € 加合物(8毫克， 碳酸氫鈉水溶液(G.6毫升，G _毫莫耳）中的混合物在微波 小瓶内用氮氣脫氣10分鐘。然後將小軸蓋並將混合物在 微波爐内在120 cC攪拌30分鐘。LCMS顯示完全轉化成 所要的產物並伴隨著脫_峨副產物。使混合物冷卻，倒入水 (15毫升）中，並用醋酸乙自旨（2><15毫升）萃取。將萃取液用 鹽水(lx15毫升)清洗，乾燥(NajO4)，過濾，並在真空濃縮。 將殘留物經由快速層析法(Analogix，24克Si〇2，在己烧中 的25%-100% EtOAc之梯度經30分鐘，然後EtOAc經1〇 分鐘’然後在EtOAc中的0-10% MeOH經20分鐘)純化後 得到3-[1-(苯基乙醯基)_2,3_二氫-1H_吲哚-5-基]-7-(4-吡啶 基)噻吩並[3,2-c]吡啶-4-胺(66毫克，0.136毫莫耳，68.6 % 產量)之米色固體。LC/MS (ES) m/z = 463 [M+H]+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.24 (t, J = 8.46 Hz, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 4.26 (t, J = 8.46 Hz, 2 H), 5.74 (br. s., 2 H), 7.23 - 7.39 (m, 7 £： 113 201202241 Η), 7.52 (s, 1 Η), 7.70 - 7.75 (m, 2 Η), 8.09 (s, 1 Η), 8.18 (d, J =8.34 Hz，0 Η), 8.65 - 8.72 (m, 2 H)。 實例10 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基}_7-(3-吡啶基)噻吩並[3,2-c】吡啶-4-胺
3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-碘 。塞吩並[3,2-c]°比咬-4-胺 在3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}噻吩並[3,2-c]吡啶-4-胺（150毫克，0.389毫莫耳)於 DMF (6.0毫升）並在冰浴冷卻的溶液中加入NIS (264毫 克，1.174毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將水 道入混合物中，將形成的棕色固體過濾，乾燥後得到產物 3-{1-[(2,5-二氟1苯基）乙酿基]-2,3-二鼠-11'1-11弓丨°朵-5-基}-7-埃 噻吩並[3,2-c]吡啶-4-胺之棕色固體(581毫克）。LCMS(ES) m/z = 548.2 [M+H]+。 3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-(3-0比α定基）。塞吩並[3，2-c]。比咬-4-胺 114 201202241 在25宅升彳放波反應誠管内加入3-{ 1-[(2,5-二氟苯基） 乙酿基]-2,3-二氫-1H-叫卜朵_5-基}_7_填嗟吩並[3,2_φ比啶_4· 胺（150毫克’0.274毫莫耳）、3-吡啶基硼酸(33 7毫克，〇274 毫莫耳）、1，Γ-雙(二苯膦基)二茂鐵_二氯化鈀(11)二氣甲烷複 合物（11.19毫克，0.014毫莫耳)及碳酸鈉(581毫克，〇 548 毫莫耳），隨後加入二院(5毫升)及水(1毫升）。將反應在 Μ波反應态内在120 C加熱30分鐘。加入醋酸乙醋（2〇毫 升)並將液層分離。將有機層用鹽水清洗，濃縮並將殘留物 經由矽膠層析法純化(在己烷中的〇%_1〇〇%Et〇Ac)。產物 在100% EtOAc出來，將含有產物的部份合併，蒸乾後得到 才示題化合物之淡灰色固體（112毫克）。ijj NMR (4〇〇 MHz， DMS0-d6) ppm 8.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.62 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1 H) 8.04 - 8.18 (m, 2 H) 7.97 (s, 1 H) 7.56 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.39 (s, 1 H) 7.14 - 7.32 (m, 4 H) 5.64 (br. s., 2 H) 4.32 (t, J=8.3 Hz, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 3.29 (t, 2 H) ° 實例11 3-{l_[(2,5-二氟苯基）乙醯基】_2,3_二氫_1H吲哚_5 基}-7-(111-。比唑-3-基)嗟吩並[3,2_c】《比啶·4胺
115 201202241 在25毫升微波反應試管内加入氟苯基） 乙酿基]_2,3-二氫-111-十朵-5-基}_7_峨11塞吩並[3,2_(：]。比啶_4_ 胺（150毫克’ 0.274毫莫耳）、1H-吡唑_3_基硼酸(3〇 7毫克， 0.274毫莫耳）、ι，ι'_雙（二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀二氣 曱烷複合物（11.19毫克，0.014毫莫耳)及碳酸鈉（581毫克， 0.548毫莫耳）’隨後加入二咩烷(5毫升)及水（1毫升）。將反 應在微波反應器内在120°C加熱30分鐘。加入醋酸乙酯（2〇 毫升)並將液層分離。將有機層用鹽水清洗，濃縮並將殘留 物經由矽膠層析法純化(在己烷中的〇%_l〇〇%EtOAc)。產 物在5分鐘在100% EtOAc出來，將含有產物的部份合併， 蒸乾後得到標題化合物之淡灰色固體(48毫克）。LC/MS (ES) m/z = 488.2 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, DMS(9-c/6) ppm 12.99 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.12 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 7.14 - 7.31 (m, 4 H) 6.84 (s, 1 H) 5.50 (br. s., 2 H) 4.32 (t, /=8.5 Hz, 2 H) 3.96 (s, 2 H) 3.25 -3.32 (m, 2 H) 〇 實例12 4-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基】-2,3-二氫-1H_吲哚-5-基}-1-甲 基-1H-吲唑-3-胺 116 201202241
F
在4-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-曱基-1H-吲唑-3-胺 (300毫克，1.14毫莫耳，1當量）、（2,5-二氟)苯基醋酸（195 毫克，1.14毫莫耳，1當量)及DIEA (218微升，1.25毫莫 耳，1.1當量)於4毫升DCM的透瓶溶液中，在室溫一次整 份加入固體HATU (475毫克，1.25毫莫耳，1.1當量）。將 混合物在室溫攪拌20小時。LCMS顯示完全轉化。將懸浮 液過濾，並將固體依序用水(2x3毫升）及用MTBE (2x2毫 升）清洗，然後經由P2〇5在真空下乾燥20小時後得到標題 化合物。1HNMR(400 MHz，DMSO-d6含一滴TFA)dppm 3.30 (t, J=8.2 Hz, 2 Η), 3.96 (s, 2 Η), 4.04 (s, 3 Η), 4.31 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 7.10 - 7.27 (m, 4 H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.54 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=8.3 Hz，1 H)。 實例13 3-[l-(苯基乙醯基)-2,3_二氫-1Η-»引哚-5-基】-7_(1H-吡唑-4-基)售吩並[3,2-€】°比唆-4-胺
117 S 201202241
將 7_蛾-HH苯基乙醯基 吩並[3,2-C]吡啶-4-胺（101毫克，0.198毫莫耳）、i b〇c_吡唑 -4-硼酸頻那醇酯(⑽毫克，0.299毫莫耳)及pdci2(dppf> CEbCl2加合物(9毫克，0.011毫莫耳)於M_二呤烷(2 〇亳 升)及飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.6毫升，〇 6〇〇毫莫耳）中的 混合物在微波小瓶内用氮氣脫氣10分鐘。然後將小瓶封蓋 並在微波爐内在120 C攪拌30分鐘。LCMS顯示完全轉化 成去-Boc產物。使混合物冷卻，倒入水（Μ毫升）中，並用 醋酸乙酯（2x15毫升）萃取。將萃取液用鹽水(1χ15毫升）清 洗’乾燥(Na2S〇4) ’過濾、並在真空濃縮。將殘留物經由快速 層析法(Analogix’24 克 SKV 在己烷中的 5〇%_1〇〇%Et〇Ac 梯度經15分鐘’然後EtOAc經5分鐘，然後在m〇Ac中 的0-10% MeOH經20分鐘）純化後得到3_[丨（苯基乙醯 基)-2,3-二氫-1Η-° 引哚-5-基]-7-(1Η-η 比唑 基)嘆吩並[3,2-c] 吼啶-4-胺(50毫克’ 0.105毫莫耳，53.3 %產量）之淡灰色 固體。LC/MS (ES) m/z = 452 [M>H]+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.24 (t, J = 8.34 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 4.26 (t, J = 8.46 Hz, 2 H), 5.40 (br. s., 2 H), 7.22 - 7.3〇 (m, 2 H), 7.30 - 118 201202241 7.40 (m，5 Η), 7.48 (s，1 H)，7.95 (br. s” 1 Η)，8·06 (s，1 Η) 8-12-8.2l(m，2H)，13.10(br. S.，1H)。 ’ ’ 實例14 7·(^甲基-1Η_η比七4-基(苯基乙醯基)_2,3_二氫_m_ °弓丨基]噻吩並[3,2_c】吡啶_4_胺
N-N h3c’ 將7-峨_3_[ι·(苯基乙醯基)_2,3_二氫_1H 吩並Μ斗比斜胺⑽毫克，㈣毫莫耳）、^=嗤 冬爛酸頻那醇酉旨（6〇毫克，〇 288毫莫耳)及pdci物的_ 加合物(8毫克，9·80微莫耳)在认：姐㈣毫升) 及钇，的碳酸氫鈉水溶液(〇 6毫升，〇 6〇〇毫莫耳）中的混合 ^ fu波小瓶内用氛氣脫氣1G分鐘。然後將小瓶封蓋並在 =爐内在12(rc· 3G分鐘。LCMS顯轉全轉化。使 —-物冷卻，倒入水(15毫升）中，並用醋酸乙酯(2x15毫升) 萃取、，將萃取液用鹽水（lxls毫升)清洗，乾燥(叫8〇4)，過 濾，亚在真空濃縮。將殘留物經由快速層析法(Analogix，24 克Si〇2 ’在己烷中的5〇%_1〇〇%Et〇Ac梯度經ι〇分鐘然 後EtOAc經5分鐘，然後在Et〇Ac中的〇_1〇% ·〇Η經 2〇分!里）純化後得到7_〇_曱基K唾_4·基)_3_K苯基乙 酸基)-2,3-二氫]心弓卜朵_5_基]售吩並[3,2_十比咬_4_胺(69毫 119 201202241 克’ 0.141毫莫耳，7〇 6%產量)之淡灰色固體。LC/MS (ES)
m/z = 466 [M+H]+。iH NMR (4〇〇 MHz，DMS〇_d6) 3 24 (t，J =8.46 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.26 (t, J = 8.46
Hz，2 H)，5.41 (br. s.，2 h)，7.22 - 7.30 (m，2 H)，7.30 - 7.39 (m，5 H)，7,49 (s，1 H)，7.88 (s，1 H)，8.03 (s，1 H)，8.14 (s，1 H)，8.17 (d，J = 8.08 Hz，i h)。 實例15 3-{l-[(2-氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1H_吲蜂_5基} ^甲基 -111-11比唾並[3,4-(1]嘴咬_4_胺
5-(4-胺基-1-甲基-111-吡唑並[3,4-引嘧啶-3_基）-2,3-二氫 -11^-11引°朵-1-敌酸1，1-二曱基乙醋 在25毫升壓力試管内加入、溴小曱基_1H_。比唑並 [3,4-d]嘧啶-4-胺(670 毫克，2.94 毫莫耳）、5_(4,4,5,5·四甲 基-1，3,2-二氧環硼戊烷_2_基)_2,3-二氫-1H-叫丨哚_1_羧酸ι，ι_ 二甲基乙酯（1014毫克，2.94毫莫耳）、雙(二苯膦基)二 茂鐵-一氣化Ιε(ΙΙ)二氯曱烧複合物（120毫克，〇· 147毫莫耳) 及碳酸鈉(494毫克，5.88毫莫耳），隨後加入二噚烷(8毫升) 及水(2毫升）。將反應在微波反應器内在ι2〇ΐ加熱4〇分 鐘。LCMS顯示不再有SM。使反應冷卻至室溫，將反應轉 移至100毫升Erlenmeyer燒瓶内，經由Et〇Ac清洗，水層 120 201202241 及黑色油腻固體留在試管内（總計50毫升EtOAc加入混合 物内）。在棕色溶液中形成白色固體。將固體過濾後得到標 題產物(764毫克）。 3-(2,3-二氫-1H-吲哚-5·基）-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧咬 -4-胺.2HC1 在250毫升圓底燒瓶内加入5-(4-胺基_1_曱基-1H-。比唾 並[3,4-d]喂β定-3-基)-2,3-二氫-1Η-Π弓卜朵-1-缓酸1，1·二曱基乙 酯（745毫克’ 2.033毫莫耳），隨後加入在二啐烧中的4 μ HC1 (12_2毫升）。將混合物在室溫攪拌過夜。LCMS顯示不 再有SM。將在反應混合物中的淡棕色固體過濾，用2〇毫 升EtOAc清洗，乾燥後得到所要的產物之灰色固體。Lc/Ms (ES) m/z = 267.1 [M+H]+。 3-{l-[(2-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-0弓卜朵-5-基}-l -甲基 在20毫升小瓶内的3-(2,3-二氫-1H-D弓卜朵-5-基)-1-曱基 吐並[3,4-d]癌咬-4-胺.2HC1 (70 毫克，0.206 毫莫耳）、 (2-氟苯基)醋酸(31.8毫克，0.206毫莫耳）、HATU (78亳克， 0.206毫莫耳)於DMF(2毫升）的溶液中加入Hunig，s驗 (0.144毫升，0.825毫莫耳），將混合物在室溫攪拌過夜。 LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中，白色固體形成。 將白色固體過濾後得到產物。LC/MS(ES)m/z = 403.2 [M+H]+。NMR (400 MHz，DMSO-d6) ppm 3.25 · 3.32 (m 2 H)，3.91 - 3.99 (m，5 H)，4.31 (t，J=8.46 Hz，2 H)，7.16 - 121 201202241 7.24 (m, 2 Η), 7.32 - 7.39 (m, 2 Η), 7.44 (d, J-8.08 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 8.15 (d，J=8.34 Hz，1 H)，8.25 (s, 1 H)。 實例16 3-{l-[(3-氟苯基）乙醯基卜2,3-二氫-1H-吲哚_5-基}小曱基 -1H-吡唑並[3,4-d】嘧啶-4-胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在3-(2,3-二氫-1H-吲哚_5_ 基)-1-曱基-11^比„坐並[3,4_d]n密咬_4_胺..2HC1 (7〇毫克， 0.206毫莫耳）、（3-氟苯基)醋酸(31 8毫克，〇 2〇6毫莫耳）、 HATU (78毫克，〇 206毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶液申加 入Hunig’s驗(0.144毫升’ 0.825毫莫耳）。將混合物在室溫 攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中，白色 固體形成。將白色固體過濾後得到產物。LC/MS (ES)m/z = 403.2 [M+H]+ 〇 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 3.26 (t, J=8.46 Hz, 2 H), 3.93 (s, 5 H), 4.25 (t, J=8.46 Hz, 2 H), 7.11 (s，1 H)，7.13 - 7.17 (m，2 H)，7.39 (d，J=6.82 Hz，1 H)，7.44 (d，J=8.34 Hz，1 H)，7.51 (s，i h)，8.18 (d，J=8.34 Hz，1 H)， 8.25 (s，1 H)。 實例17 1-曱基·3·{1-[(2-甲基笨基)乙醯基】_2,3二氫1Η-Μ_5_ 基}-1Η-°比唑並[3,4-d]令交_4胺 122 201202241
在20毫升有蓋的小瓶内，在3_(2,3-二氫 基)-1-曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺.2HC1 (7毫克，0 206 耄莫耳）、(2-曱基苯基)醋酸(31.0毫克，0.206毫莫耳）、haTU C78毫克，0.206毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶液中加入 Hunig’s鹼(0.144毫升，〇 825毫莫耳）。將混合物在室溫攪 拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中，白色固 體形成。將白色固體過濾，乾燥後得到產物。〗hnmr(4〇〇 MHz’ DMSO-d6) ppm 2.25 (s，3 H)，3.23 - 3.31 (m，2 H)，3.90 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.28 (t, J=8.59 Hz, 2 H), 7.15 - 7.22 (m, 4 H), 7.44 (d, J=8.〇8 Hz, i H), 7.52 (s, l H), 8.18 (d, J=8.34 Hz，1 H), 8.25 (s，1 H) 〇 實例18 1-甲基-3·{1·[(3·曱基笨基)乙醢基⑷二氫瓜旧如 基}-111-°比嗤並[3,4-d]令变_4胺
123 201202241 0.2〇6毫莫耳)、(3-甲基苯基)酷酉楚(Μ 〇毫克，Ο ·毫莫耳)， HATU(78毫克’ 0.206毫莫耳)於DMF(2毫升）的溶液中加
攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中，白色 固體形成。將白色固體過濾後得到產物。iH NMR 0⑼ DMSO-d6) ppm 2.30 (s, 3 H), 3.24 (d, 1=8.34 Hz, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.19 - 4.27 (m, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 3 H)，7.23 (t，J=7.58 Hz，1 H)，7.44 (d，J=8.34 Hz，1 H)，7.50 (s 1 H)，8.20 (d，J=8.34 Hz，1 H), 8.24 (s，1 H)。 實例19 3-[l-(苯基乙酿基)-2,3_二l1H_n㈣々基卜叩私㈣氫 -4-*»比咬基)嗟吩並[3,2-(：]|1比咬-4-胺
4-{4-胺基-3-[l-(笨基乙醯基)_2,3_二氫令朵_5基]嗟吩 並[3,2_c]t定_7-基}-3,6-二氫·1(邱_0比唆緩酸n :甲基乙
吩並[3,2-c]吼。定-4-胺(298毫克，0.583毫莫耳)、3,6二氫_2h 吡咬-l-N-Boc-4-爛酸頻那醇酯（238毫克，〇 77〇毫莫耳）及 PdCl2(dppf>CH2Cl2 加合物(24 毫克，〇 〇29 毫莫耳)於} 4_ 124 201202241 一崎烧(6宅升)及飽和的；ε厌酸氫鈉水溶液(2毫升，2.000毫 莫耳）中的混合物在微波小瓶内用氮氣脫氣1〇分鐘。然後 將小瓶封盖並在微波爐内在12〇°c攪拌3〇分鐘。[CMS顯 示元全轉化成產物。使混合物冷卻，倒入水(5〇毫升）中並 用醋酸乙醋(2,毫升)萃取。將萃取液用鹽水(1χγ5毫升） 清洗，乾燥_8〇4) ’韻並在真空濃缩。將殘留物經由快 速層析法(Analogix，40克Si〇2，在己烷中的25%1〇〇% EtOAc梯度經45分鐘，然後EtOAc經5分鐘）純化後得到 4-{4_胺基-3-[1-(苯基乙醯基)_2,3_二氫.十朵_5_基]嗟吩 並[3,2却比咬-7-基}-3,6-二氫](2H)«缓酸i山二曱基乙 酯(彻毫克’仏例毫莫耳，8S %產量)之米黃色固體。lc/ms (ES) m/z = 567 [M+H]+。 HH苯基乙酿基;)_2,3-二氫-旧-吲哚_5_基]_7_(1，2,3,6四氫 -4-n比咬基）噻吩並[3,2-c]吼啶-4-胺 將4-{4-胺基-3-[1-(笨基乙醯基)_2 3_二氫_1H吲哚_5_ 基]噻吩並[3,2-c]吼咬-7_基}-3,6-二氫-i(2H)-吼啶羧酸l，l-二甲基乙酯（54毫克，0.095毫莫耳)及TFA (1 〇毫升，u 98 毫莫耳)於二氯曱烷(DCM)(1毫升）中的混合物在室溫及氮 氣壓下攪拌1小時。然後在真空將混合物濃縮，加入 NaHC〇3 (5毫升）’將其用二氣曱烷(3 X 5毫升）萃取。將萃 取液乾燥(NajO4)，過濾並在真空濃縮。將殘留物經由快速 層析法(Analogix ’ 12 克 Si02, DCM 至 90/10/1 DCM/MeOH/ NH4〇H梯度經20分鐘）純化後得到3_[]μ(苯基乙醯基)_2,3· 二氫-1Η-吲哚-5-基]-7-(1,2,3,6-四氫-4-吡啶基)噻吩並[3,2-〇] 125 201202241 吼啶-4-胺(33毫克，0.064毫莫耳，66.8%產量)之米黃色固 體。LC/MS (ES) m/z = 467 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.42 (d, J = 1.77 Hz, 2 H), 2.96 (t, J = 5.56 Hz, 2 H), 3.23 (t, J = 8.34 Hz, 2 H), 3.43 (d, J = 3.03 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 4.25 (t, J = 8.46 Hz, 2 H), 5.40 (br. s., 2 H), 6.16 (br. s.，1 H), 7.19 - 7.39 (m，7 H), 7.43 (s，1 H)，7.79 (s，1 H)，8.16 (d，J = 8_34 Hz，1 H)。 實例20 3-(l-{[3-(三氟曱基)苯基]乙酿基}-2,3-二氫·1Η-η弓丨蜂-5-基） 售吩並[3,2-c]n比咬-4-胺
5-(4-胺基噻吩並[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-敌 酸1，1-二曱基乙酯 在250毫升圓底燒瓶内加入3-溴噻吩並[3,2-c]吡啶-4-胺(2.65 克，11.59 毫莫耳）、5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧環 硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二曱基乙酯 克’ 14.48毫莫耳）、1,4-二呤烧(50毫升)及2M碳酸鉀(21.72 毫升’ 43.4毫莫耳）。將反應封蓋並用n2沖提後加入 PdCl2(dppf>CH2Cl2 加合物(0.591 克，0.724 毫莫耳）。然後 126 201202241 將反應在惰性氣壓下迴流過夜。使反應混合物冷卻至室溫 且隨後經由矽膠柱過濾。然後用150毫升Ηζ〇稀釋並用= 酸乙酯（3x150毫升）萃取。將有機層合併並經由 燥後濃縮成黑色殘留物。然後將此經由正相管柱廣析法純 化(50-100% EtOAc/己烷）。將產物部份合併並濃縮後得到 5-(4-胺基嗟吩並[3,2-c]e比咬-3-基)-2,3-二氫-1JH。朵_1_敌 酸1，1·二曱基乙酯（5.19克，13.42毫莫耳，93 %產量）之灰 色固體。LC/MS (ES) m/z = 368.2 [M+H]+。 3-(2,3-二氫-111-11引嗓-5-基)《1塞吩並[3,2-(：]°比嘴>4-胺 將5-(4-胺基噻吩並[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氫]H_0引 哚-1-羧酸1，1-二曱基乙酯（5.19克，14.12毫莫耳)在二π号烧 中的4MHC1 (100毫升，400毫莫耳）中溶解成稠漿並在^ 溫攪拌過夜。然後將反應過濾並用二呤烷清洗後得到 3-(2,3-二氫基)D塞吩並[3,2-c]nita定-4-胺(3 44 克） 之灰色固體。LC/MS (ES) m/z = 268.1 [M+H]+。
Ml_{[3-(三氟曱基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-im嗓_5_基） 噻吩並[3,2-c]吡啶-4-胺 在4毫升有螺旋蓋的小瓶内加入3_(2,3_二氫叫卜朵 5基塞吩並胺（100愛克，0.374毫莫耳），;遺 後加入HATU (142毫克，0.374毫莫耳）、3-三氟曱基苯基^ 酸(76毫克，0.374毫莫耳)及DIEA(〇.261毫升，Μ%毫^ 耳）。加入N，N-二曱基甲醯胺(DMF) (2毫升）並將反應^封 且在室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入水(4毫升）中並用 EtOAc (5毫升）萃取。將有機層經由NajO4乾燥並濃縮。 127 201202241 將殘留物溶解在DCM中並經由正相管柱層析法純化 (0-10%MeOH/DCM)。收集所需的部份並濃縮後得到 3-(1-{[3-(三I曱基）苯基]乙醯基}_2,3-二氫_ΐΗ-α弓卜朵-5-基） 噻吩並[3,2-十比啶-4-胺（106.1毫克)之燈色固體。lc/MS (ES) m/z = 454.2 [M+H]+ ° lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.15 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.84 (d, 7=6.1 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 3 H) 7.52 (s, 1 H) 7.36 (d, 7=5.8 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=SA Hz, 1 H) 5.79 (br. s., 2 H) 4.30 (t, 7=8.5 Hz, 2 H) 4.05 (s，2 H) 3.27 (t, 2 H)。 實例21 3-04(2-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}嗟吩並 [3,2-c]吡啶-4-胺
在4毫升有螺旋蓋的小瓶内加入3_(2,3_二氫弓卜朵 -5-基)嘆吩並[3,2-φ比啶-4-胺（1〇〇毫克，〇 374毫莫耳），隨 f加入HATU(142毫克，0.374毫莫耳）、2_氯苯基醋酸(63 8 毫克’ 0.374毫莫耳)及DIEA (0.261毫升，1.496毫莫耳）。 =入N，N-二曱基曱醯胺(DMF) (2毫升)並將反應密封且在 至酿授拌過夜。將反應混合物倒入水(4毫升）中並用Et〇Ac 128 201202241 (5毫升)萃取。將有機層經由Na2S〇4乾燥並濃縮。將殘留 物办解在DCM中並經由正相管柱層析法純化 MeOH/DCM)。收集所需的部份並漠縮後得到3_{1_[(2_氣苯 基）乙醒基]-2,3-二氫-1H-十朵_5_基}嗟吩並[3,2_c]a比咬_4_胺 (85.3 亳克)之粉紅色固體。lc/ms (ES) m/z = 42〇.2 [M+H]+ 〇 NMR (400 MHz, DMSO-J6) ppm 3.28 (t, /=8.34 Hz, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 4.32 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 5.43 (br. s., 2 H) 7.23 (d, J=8.〇8 Hz, 1 H) 7.26 (d, /=5.56 Hz, 1 H) 7.31 -7.37 (m, 3 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.45 - 7.51 (m, 1 H) 7.83 (d J-5.56 Hz，1 H) 8.11 (d，/=8.08 Hz，1 H)。 實例22 3-{l-[(3-氯苯基）乙醯基】_2,3_二氫_1H_e引哚_5_基}噻吩並 [3,2-c】吡啶-4-胺
在4宅升有螺旋蓋的小瓶内加入3_(2,3_二氫_1幵_叫卜朵 -5-基)嗟吩並[3,2-c]n比啶-4_胺（1〇〇毫克，〇.374毫莫耳），隨 後加入HATU (142毫克，0.374毫莫耳）、3_氣苯基醋酸(63 8 毫克’ 0.374毫莫耳)及DIEA (0.261毫升，1 496毫莫耳）。 129 201202241 ==N，N-二曱基曱醯胺(DMF) (2毫升)並將反應密封且在 室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入水(4毫升）中並用Et〇Ac (5毫升）萃取。將有機層經由Na2S〇4乾燥並濃縮。將殘留 物溶解在DCM中並經由正相管柱層析法純化(〇_丨〇% MeOH/DCM)。收集所需的部份並濃縮後得到3_{1_[(3_氯苯 基）乙酼基]-2,3_二氫-1H令朵-5-基}嘆吩並[3,2-c]。比咬-4-胺 (42.3 宅克)之育色固體。lc/MS (ES) m/z = 420.2 [M+H]+。 H NMR (400 MHz，DMSO〇 ppm 3.25 (s，2 Η) 3.93 (s，2 Η) 4.26 (s, 2 Η) 5.41 (br. s., 2 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 7.32 - 7.36 (m5 2 H) 7.37 - 7.40 (m, 2 H) 7.42 (s, 1 H) 7.82 (d, /=5.56 Hz, 1 H) 8.14 (d，J=8.08 Hz，1 H)。 實例23
Hl-{[3-(甲氧基)苯基】乙醯基卜2,3__^_m吲嗓_5·基)嗟 吩並[3,2-(：】°比咬-4-胺
在4毫升有螺旋蓋的小瓶内加入3_(2,3_二氫_1H、丨哚 -5-基)嚷吩並[3,2-小比啶_4_胺(1〇0毫克，〇 374毫莫耳），隨 後加入HATU (142毫克，0.374毫莫耳）、3_甲氧基笨基醋 130 201202241 酸(62.2②克，Ο.374毫莫耳)及DIEA(0.261毫升，1.496毫 莫耳）。^入N，N_二甲基甲醯胺(DMF) (2毫升)並將反應密 封且在室溫攪拌過夜。將反應混合物倒人水(4毫升）中並用 EtOAc (5亳升）卒取。將有機層經由Na2S〇4乾燥並濃縮。 將殘留物溶解在DCM中並經由正相管柱層析法純化 (0-10%MeOH/DCM)。收集所需的部份並濃縮後得到 3-(1-{[3-(曱氧基)苯基]乙醯基}_2,3_二氫-lH-°弓丨哚-5-基)嗟 吩並[3,2-c]吡啶-4-胺(69.4毫克)之白色固體。LC/MS (ES) m/z = 416.2 [M+H]+。NMR (400 MHz，DMSO-木）ppm 3.22 (t, /=8.34 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.86 (s, 2 H) 4.23 (t, /=8.46 Hz, 2 H) 5.54 (br. s., 2 H) 6.84 (dd, 7=8.21, 2.40 Hz, 1 H) 6.87 - 6.91 (m, 2 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 7.29 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.83 (d, 7=5.81 Hz, 1 H) 8.17 (d，J=8.34Hz，1 H)。 實例24 3-(l-{[2-(曱氧基)苯基】乙醯基}-2,3-二氩-1H-吲哚-5-基)噻 吩並[3,2-c】吡啶-4-胺
£ 131 201202241 在4宅升有螺旋蓋的小瓶内加入3_(2,3-二氫弓卜朵 -5-基)。塞吩並[3,2-小比啶-4·胺（100毫克，0.374毫莫耳），隨 後加入HATU (142毫克，0.374毫莫耳）、2-甲氧基苯基醋 酸(62.2毫克，0.374毫莫耳)及mEA (0.261毫升，1.490毫 莫耳）。加入Ν，Ν·二曱基曱醯胺(DMF)(2毫升)並將反應密 封且在室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入水(4毫升）中並 用EtOAc(5毫升）萃取。將有機層經由Na2S04乾燥並濃縮。 將殘留物溶解在DCM中並經由正相管柱層析法純化 (0-10% MeOH/DCM)。收集所需的部份並濃縮後得到 3-(1-{[2-(曱氧基）苯基]乙醢基}-2,3-二氫-1Η-σ弓丨°朵-5-基)。塞 吩並[3,2-c]吡啶_4_胺(40.6毫克）之白色固體。LC/MS (ES) m/z = 416.2 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz, DMSO-A) ppm 3.25 (t, 2 Η) 3.74 - 3.84 (m, 5 Η) 4.27 (t, 2 Η) 6.01 (br. s., 2 Η) 6.93 (t, 1 Η) 7.01 (d, 7=7.83 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=7.33, 1.52 Hz, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 2 H) 7.36 (s, 1 H) 7.42 (d, /=6.06 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.84 (d, /=6.06 Hz, 1 H) 8.14 (d, 7=8.08 Hz, 1 H)。 實例25 3-[l-(2_萘基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基】噻吩並[3,2-c] 吡啶-4-胺 132 201202241
在4毫升有螺旋蓋的小瓶内加入3_(2,3—二氫-1Η_α^朵 -5-基)°塞吩並[3,2_C]B比咬-4·-胺（1〇〇毫克，〇.374毫莫耳），隨 後加入HATU(142毫克，0.374毫莫耳）、2_萘基醋酸(69 6 毫克’ 0.374毫莫耳)及DIEA (0.261毫升，1.496毫莫耳）。 加入N，N-二曱基曱醯胺(DMF) (2毫升）並將反應密封且在 室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入水(4毫升）中並用Et〇Ac (5毫升）萃取。將有機層經由ν&α〇4乾燥並濃縮。將殘留 物溶解在DCM中並經由正相管柱層析法純化(〇_丨〇% MeOH/DCM)。收集所需的部份並濃縮後得到、[丨兴孓萘基 乙醯基)-2,3-二氫-1H-十朵-5-基]嗟吩並[3,2-φ比啶_4_胺(70 毫克）。LC/MS (ES) m/Z = 436.2 [Μ+Η]+。NMR (400 MHz, DMSO-A) ppm 3.19 - 3.29 (m，2 Η) 4.07 (s，2 Η) 4.31 (t， /=8.46 Hz, 2 H) 5.45 (br. s., 2 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.46 - 7.55 (m, 3 H) 7.80 - 7.85 (m, 2 H) 7.86 - 7.95 (m，3H)8.18(d，J=8.08Hz，1H)。 實例26 3-[l-(笨基乙醯基)-2,3-二氫-ijj-吲哚-5-基]-7-(4-六氫n比咬 基)隹吩並[3,2-c]D比咬-4-胺 133 201202241
4-{4-胺基_3-[1-(笨基乙醯基)_2,3-二氫_ih-。引哚-5-基]噻吩 並[3,2-c]。比咬-7-基}-1-六氫吡咬緩酸丨山二曱基乙酯 將4-{4-胺基-3-[1-(苯基乙醯基)_2,3-二氫-1Hh5_ 基]嗟吩並[^-小比咬-了-基丨^义二氫-叩印-吼啶繞酸"-二曱基乙酯（220毫克，0.388毫莫耳)及pd/C，1〇重量％ (無 水）、濕的 Degussa 型 E101 NE/W 約 50%水(25 亳克，〇 〇12 耄莫耳)在乙醇（10毫升）中的懸浮液在氫氣壓下攪拌2小 時。不再看到起始物質進入溶液(混合物是黏稠的懸浮液）， 所以加入四氫呋喃(THF) (15毫升）。將其在氫氣壓下再攪拌 17小時，然後過濾。LCMS顯示很少或沒有轉化(根據波峰 的質量）。將過濾液在H-Cube®反應器上在40¾及4〇巴下 進行10% Pd/C氫化經23小時（因為晚上有時候札⑶以停 止反應之誤差，實際反應時間較少）。LCMS顯現大部分所 要的產物及部份起始物質以及少量副產物。將其在真空濃 縮，並將殘留物乾燥填充至矽膠（1克)上並經由快速層析法
(Analogix，40 克 Si〇2, DCM 至 95/5/0.5 DCM/MeOH/NHUOH 梯度經42分鐘）純化後得到4-{4-胺基_3-[1-(苯基乙醯 134 201202241 基)-2,3-二氫-出_吲哚_5-基]噻吩並[3，以]吡啶-7-基}-1-六 氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（91毫克）之灰色固體。 3-[1-(苯基乙酿基)_2,3_二氫_ΐΗ·α引σ朵-5-基]-7-(4-六氫。比咬 基)噻吩並[3,2-c]吡啶-4-胺 將TFA (0.5毫升，6.49毫莫耳）添加至4_{4_胺基 -3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚基]噻吩並[3,2_c]咣 啶-7-基}-1-六氫吡啶羧酸1，卜二曱基乙酯(90毫克，0.158 毫莫耳)於二氯甲烷(DCM) (3.5毫开）的懸浮液中並將混合 物在室溫及氮氣壓下攪拌30分鐘。然後將反應混合物在真 空濃縮，溶解在DCM中，並通過PL-HC03 MP-樹脂柱， 用更多的DCM清洗。將過濾液在真空濃縮。此固體(標示 為96-A1)之純度不夠（經由NMR看出雜質）’所以將殘留物 經由快速層析法(Analogix，24克Si〇2，DCM至80/20/2 DCM/MeOH/NH4OH梯度經30分鐘)純化後得到3-[1-(苯基 乙酿基)-2,3-二氮-1Η-σ引ϋ朵-5-基]-7-(4-六氮B比σ定基)°塞吩並 [3,2_c]吡啶-4-胺(37毫克)之白色固體。LC/MS (ES) m/z = 469 [M+H]+. NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.64 - 1.77 (m, 2 H), 1.77 - 1.86 (m, 2 H), 2.57 - 2.77 (m, 3 H), 3.07 (d, J = 12.13 Hz, 2 H), 3.22 (t, J = 8.34 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 4.24 (t，J = 8.59 Hz, 2 H)，5.24 (br. s.，2 H)，7.19 - 7.39 (m，7 H)， 7.41 (s，1 H)，7.70 (s，1 H)，8.15 (d，J = 8.34 Hz，1 H)。 實例27 7-{3-[(二曱基胺基）曱基]苯基}-3-[l-(苯基乙醯基)-2,3-二氫 -1H-吲哚-5-基]噻吩並[3,2-c】吡啶-4-胺 135 201202241
3-{4-胺基-3-[1-(苯基乙醯基)_2,3_二氫_1幵-吲哚-5-基]嗔吩 並[3,2-c]n比啶-7-基}苯曱醛 將7-埃-3-[1-(苯基乙醯基)_2,3_二氫-1H-吲哚-5-基]»塞 吩並[3,2-c]e比咬-4-胺（100毫克，〇 196毫莫耳）、硼酸3-曱 醯基苯酯(40毫克，〇.267毫莫耳)及 合物(9毫克，0.011毫莫耳)於i，4二呤烷(15毫升)及飽和 的碳酸氳鈉水溶液(0.6毫升，〇.6〇〇毫莫耳）中的混合物在微 波小瓶㈣H氣沖提1G分鐘。然後將小㈣蓋並在微波爐 内在120 C觀丰30分鐘。LCMS顯示完成且相對乾淨地轉 化成所要的產物。使混合物冷卻，倒入水(15毫升）中並用 醋酸乙醋(2X1S毫升)萃取。將萃取液用鹽水(ΐχΐ5毫升)清 洗，乾燥(Na2S04)，㈣並在真技縮。將殘留物經由快速 層析法(Anal〇gix，24 克 SiCV 在己燒中的 2〇%1〇〇%Et〇Ac 梯度經35分鐘)純化後得到3_{4_胺基邻（苯基乙醯 基印^氫-ΙΗ:啊_5·基]。塞吩並[H小比咬、基}苯甲酿 (66毫克，ο」35毫莫耳，68.9 %產量)之褐色固體。lc/ms m/z = 490 [M+H]+。 7-{3-[(二曱基胺基)曱基]苯基卜3识笨基乙酿基)·2,3_二氮 136 201202241 -1Η-Π弓丨哚-:5-基]噻吩並[3,2外比啶冬胺 將三乙醯氧基硼氫化鈉(76毫克，〇 359毫莫耳)添加至 3 {4版基3 [1-(本基乙酿基)_2,3_二氫引b朵_5-基]嗟吩 並[3,2-c]吡啶-7-基}苯甲醛(66毫克，〇 135毫莫耳）、在ΤΗρ 中的2.0M二曱基胺(0 10毫升，〇 2〇〇毫莫耳)及醋酸(8微 升，0.140毫莫耳)於丨，2_二氯乙烷(DCE)(7毫升）的溶液中 並將混合物在室溫及氮氣壓下攪拌3天。LCMS只顯示起 始物ί，所以再各加入在THF中的2.0M二曱基胺(〇.2〇毫 升，0.400毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（162毫克，〇.764 毫莫耳）。在室溫持續再攪拌3_5小時。LCMS顯示完全轉 化成所要的產物。將混合物倒入飽和的NaHC〇3水溶液（15 笔升）中並用二氯曱烧(2x15毫升）萃取。將萃取液乾燥 (Na2S〇4)過;慮並在真空〉辰縮。將殘留物經由逆相hplc 純化(Gilson, C18，在含 〇.l〇/oTFA 的水中之 5%至 45〇/〇 CH/N，8分鐘梯度）。將將產物部份合併並在真空濃縮， 將殘留物溶解在MeOH中並通過pl-HC03MP-樹脂柱，用 更多的MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮並在真空乾燥過 夜後得到7-{3-[(二甲基胺基）曱基]苯基(苯基乙醯 基)-2,3-一虱·1Η-Π弓卜朵-5-基]嗟吩並[3,2-c]D比咬_4·胺(5〇毫 克，0.092毫莫耳，67.9%產量）之白色固體。1^/]^8(]£8)111/2 -519 [M+H]。NMR (400 MHz，DMSO-d6) d 2.20 (s，6 H)， 3.24 (t, J= 8.34 Hz, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 4.26 (t, J- 8.46 Hz, 2 H), 5.53 (br. s., 2 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.30 137 201202241 7.39 (m，6 Η)，7·43 - 7.50 (m，2 H)，7.51 - 7.56 (m，1 Η) 7.60 (s，1 H)，7.90 (s，1 H)，8.18 (d, 8.34 Hz，i H)。 實例28 3-U-[(2,5·二曱基苯基）乙醯基】-2,3-二氫_ih_吲哚_5_基} 甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在3-(2,3·二氫引哚_5_ 基H-曱基-1Η-°比唾並[3,4-d]嘧咬-4-胺2HC1(65.3亳克， 0.192毫莫耳）、（2,5·二曱基苯基)醋酸(316毫克，〇192毫 莫耳）、HATU (73.2毫克，0.192毫莫耳)於DMF (2亳升） 的溶液中加入Hunig，s鹼(0.134毫升，0.770毫莫耳）。將混 合物在室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入 水中’白色固體形成。將其過濾後得到產物之白色固體。 LC/MS (ES) m/z = 413.3 [M+H]+。4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) ppm 2.19 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 3.24 - 3.31 (m, 2 H)，3.84 (s，2 H)，3·94 (s，3 H)，4.28 (t, J=8.46 Hz，2 H)，6.99 (s, 2 H), 7.08 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.52 (s，1 H), 8.17 (d，J=8.34 Hz，1 H)，8.25 (s，1 H)。 實例29 3-{l-[(3-氟-5-甲基苯基）乙醯基】_2,3_二氫_1H-吲哚-5-基}-1- 138 201202241 甲基-1H-"比唾並[3,4-d]喊唆-4-胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在3-(2,3-二氫-1H-S卜朵-5- 基)-1-曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺2HC1 (65.3毫克， 0.192毫莫耳）、（3_氟_5_曱基苯基)醋酸(324毫克，〇192毫 莫耳）、HATU (73.2毫克，0.192毫莫耳)於DMF (2毫升） 的溶液中加入Hunig’s鹼(0.134毫升，0.77毫莫耳）。將混 合物在室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入 水中’白色固體形成。將固體過濾後得到產物之白色固體。 最終產物含有約0.7當量的DMF。LC/MS(ES)m/z = 417.3 [M+H]+ o ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.32 (s, 3 H), 3.22 - 3.29 (m, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.24 (t, J=8.59 Hz, 2 H), 6.92 (s, l H), 6.96 (d, J=7.58 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.51 (s, i H), 8.19 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.25 (s，1 H)。 實例30 3]1-[(3,5_二甲基苯基)乙酿基】_2,3二氫111〇引鳴a基卜卜 曱基-1H-吼峻並【3,4-d]喷咬_4胺 139 201202241
在20毫升有蓋的小瓶内，在3_(2,3_二氫_1H_吲哚-5_ 基卜甲基-1Η-0Λα坐並[3,4-d]务定-4-胺2HC1(70毫克， 0.206毫莫耳）、（3,5-二曱基苯基)醋酸(31〇毫克，〇 2〇6毫 莫耳）、HATU (78毫克，0.206毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶 液中加入Hunig’s鹼(0.144毫升，0.825毫莫耳）。將混合物 在室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中， 白色固體形成。將白色固體過濾後得到產物。最終產物含 有約 0.7 當量的 DMF。LC/MS (ES) m/z = 413.3 [M+H]+。'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 2.26 (s, 6 H), 3.23 (s, 2 H), 3.79 (s，2 H)，3.93 (s，3 H)，4.21 (s, 2 H)，6.88 - 6.95 (m，3 H)， 7.45 (s，1 H)，7.49 (s，1 H)，8.20 (d，J=8.34 Hz, 1 H)，8.24 (s， 1 H)。 實例31 5-{1_[(2，S•'二氟苯基）乙醯基】-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}噻吩 並[2,3-d]嘧啶-4_胺
140 201202241 5-漠°塞吩並[2,3-d]°密咬-4-胺 將5-溴-4-氣噻吩並[2,3_d]嘧啶(1克，4 〇1毫莫耳)在濃 氫氧化銨水溶液(150毫升’ 3852毫莫耳）中的懸浮液在密封 谷益内在90 C授拌過夜。使反應冷卻至室溫並過濾。將在 過濾器中的白色固體空氣乾燥後得到5_溴噻吩並队^…嘧 咬-4-胺(796 耄克）。LC/MS (ES) m/z = 387.1 [M+H]+。 5·{Η(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫_ΐΗ_α引哚_5-基}嘆吩 並[2,3-d]嘧啶-4-胺 在5->臭_1-[(2,5-二I苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1Η-°引π朵 (150毫克，0.426毫莫耳）、雙(頻那醇基)二硼（114毫克，〇 447 毫莫耳)及醋酸鉀（125毫克，1.278毫莫耳）的混合物中加入 1，4_二吟烧(6毫升)並將混合物用n2脫氣1〇分鐘。加入 PdCl2(dppf>CH2Cl2加合物（Π.39毫克，0.021毫莫耳)並將 反應混合物在密封容器内在100°c攪拌3小時。使反應冷卻 至室溫。加入5-漠噻吩並[2,3-d]嘧啶-4-胺（103毫克，0.447 宅莫耳)及飽和的NaHC〇3水溶液(2毫升），並將n2氣體以 氣泡通過混合物經10分鐘。加入pdcl2(dppf)-CH2Cl2加合 物（17.39毫克，0.021毫莫耳），將容器密封，並反應混合物 在100 C攪拌過夜。將混合物倒入水中且沈澱物形成。將 混合物過濾’並將固體溶解在2〇%CH3OH/CH2C12混合物 中，將所得的混合物過濾，注射至9〇克矽膠管柱，並經由 快速層析法純化(梯度：100%己烷至l〇〇%Et〇Ac)。將含有 產物的部份合併並濃縮後得到固體。用Et2〇研製後得到 5-{1_[(2,5-二1苯基）乙醯基]_2,3_二氫_1心引哚-5-基}嗓吩 141 201202241 並[2,3-d]嘧啶-4-胺（120毫克)之白色固體。hNMRGOO MHz，DMSO-d6) 3.27 (t，2 H)，3.96 (s，2 H)，4.31 (t，J = 8.46 Hz，2 H)，7.13 - 7.32 (m，4 H)，7.37 (s，1 H)，7.43 (s，1 H)， 8.11 (d，J = 8.08 Hz，1 H)，8·34 (s，1 H)。 實例32 3-{l-[(2,3-二氟苯基）乙醯基】-2,3-二氫-lH-吲哚_5-基}-1·甲 基-1H-吡唑並[3,4-d】嘧啶-4-胺
在20宅升有蓋的小瓶内，在3_(2,3-二虱-1Η-α引嗓-5-基)-1-甲基-1H-d比唑並[3,4 d]喊啶斗胺2HC1(68毫克，〇·20 毫莫耳）、(2,3-二氟苯基)醋酸(34 5毫克，〇.20毫莫耳)'HATU (76毫克’ 〇·2〇毫莫耳)於dmf (2毫升）的溶液中加入 Hunig’s驗(〇，14毫升，〇 8〇2毫莫耳）。將混合物在室溫搜摔 過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中’白色固體 形成。將固體過濾後得到白色固體之標題產物。最終產物 含有約 0.7 當量的 DMF。]H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 69 ppm 3.25 - 3.32 (m，2 H)，3 94 (s，3 H)，4.04 (s，2 H)，4.32 (t， J=8·46 Hz，2 H)，7.16 _ 7.23 (m，2 H)，7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.44 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.14 (d, J=8.〇8 Hz，1 H)，8.25 (s，i h)。 142 201202241 實例33 7-曱基_5-{l-[(2-曱基苯基）乙醯基】-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-711-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在5-(2,3-二氫-1屮吲°朵-5-基)-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺2HC1 (7〇.6毫克’ 0.2〇9毫莫耳）、(2-甲基苯基)醋酸(31.4毫克，0.209毫莫耳）、 HATU(79毫克，0.209毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶液中加 入Hunig’s鹼(0.146毫升，0.836毫莫耳）。將混合物在室溫 攪拌過夜。LCMS顯示反應龛成。將反應倒入水(1〇〇毫升） 中，白色固體形成。使用EtOAc (100毫升）萃取產物。將有 機層從水層分離’經由MgS〇4乾燥，蒸乾後得到白色固體。 將固體在水（10毫升）中超音波處理，然後過濾並乾燥後得 到7-曱基-5-{l-[(2-曱基苯基）乙醯基]_2,3_二氫引哚_5_ *}-7Η-αϋρ各並[2,3-d]n密咬-4-胺(48毫克)之白色固體。1只 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 8.02 - 8.24 (m, 2 H) 7 32 (s 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.12 - 7.24 (m, 5 H) 6.07 (br. s., 2 H) 4.26 (t, J=8.5 Hz, 2 H) 3.87 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 3.24 (t, 7=8.5 Hz, 2? H) 2.24 (s, 3 H)。 ’ 實例34 143 201202241 5 {l-【(2-氣本基）乙酿基]-2,3-一氣-1Η-α弓丨味-5-基}-7-甲基 -7H-吡咯並[2,3-d】嘧啶-4-胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在5-(2,3-二氫-1H-。引哚-5-基)-7-曱基-7H-°比嘻並[2,3-d]嘧咬-4-胺2HC1(70.6毫克， 0.209毫莫耳）、（2-氟苯基)醋酸(32.2毫克，0.209毫莫耳）、 HATU (79毫克’ 0.209毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶液中加 入Hunig’s鹼(0.146毫升，0.836毫莫耳）。將混合物在室溫 攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中’白色 固體形成。將固體過濾並乾燥後得到5-{1-[(2-氟苯基）乙醯 基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-曱基-7H-吡咯旅[2,3-d]嘧啶 -4-胺(73 毫克）。]H NMR (400 MHz，DMSO-為）PPm 3.26 (t， ^=8.72 Hz, 2 Η), 3.73 (s, 3 Η), 3.93 (s, 2 Η), 4.28 (t, 7=8.46 Hz，2 H)，7.19 (d，J=7.58 Hz，3 H)，7.26 (s，1 H)，7·30 - 7.38 (m，3 H)，8.09 (d，/=8.34 Hz，1 H)，8.14 (s，1 H)。 實例35 5-U-[(3_氣苯基）乙醯基】-2,3-二氳-1Η-»弓丨哚-5-基}_7·甲基 -7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺 144 201202241
ch3 在毫升有蓋的小瓶内，在5_(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-7-甲基-7H-°比咯並[2,3-d]嘧咬_4_胺2HC1 (70.6毫克， 0.209耄莫耳）、（3-氟苯基)醋酸(32.2毫克，0.209毫莫耳）、 HATU (79毫克，〇.2〇9毫莫耳)於dmF (2毫升）的溶液中加 入Hunig’s鹼(0.146毫升，0.836毫莫耳）。將混合物在室溫 擾拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中，白色 固體形成。將固體過濾並乾燥後得到白色固體之產物。1Η NMR (400 ΜΗζ，DMSO-為）ppm 3.23 (t，j=8.46 Hz，2 Η)， 3.73 (s，3 H)，3.92 (s，2 Η), 4.19 - 4.26 (m，2 Η), 7·08 - 7·11 (m，1 H)，7.12 - 7.17 (m，2 H)，7.23 (d，J=8.34 Hz，1 H)，7·25 (s，1 H), 7.31 (s，1 H), 7.36 (s，1 H), 7.39 (d，/=6.82 Hz，1 H)， 8.10 - 8.17 (m, 2 H)。 實例36 3-{l-[(2,3-二氟苯基）乙醯基】-2,3-二氫-1H_吲哚-5-基}噻吩 並[3,2_c]fl比咬-4-胺 145 201202241
在4毫升有螺旋蓋的小瓶内加入3·(2,3_二氫_1Η_σ弓卜朵 -5-基)嘆吩並[3,2-c]吡啶-4-胺（100毫克，0.374毫莫耳），隨 後加入HATU(142毫克，〇_374毫莫耳）、醋酸2,3_二氟苯 酯（56.7毫克，0.329毫莫耳)及DIEA(0.261毫升，1.496毫 莫耳）。加入N，N-二曱基曱醯胺(DMF) (2毫升)並將反應密 封且在至溫祝拌過夜。將反應混合物倒入水(4毫升）中並用 EtOAc (5毫升）萃取。將有機層經由犯2|§〇4乾燥並濃縮。 將殘留物溶解在DCM中並經由正相管柱層析法純化 (0_ 10% MeOH/DCM)。收集所需的部份並濃縮後得到
3-{1-[(2,3-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1H-吲哚-5-基}噻吩 並[3,2-c]»比。定-4-胺(31 毫克）。hNMRGOOMHz’DMSOO ppm 8.12 (d, y=8.1 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.44 (d, /=6.1 Hz, 1 H) 7.32 - 7.41 (m, 2 H) 7.26 (d, 7=8.3 Hz, 1 H) 7.14 - 7.24 (m, 2 H) 6.06 (d, y=8.8 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=8.5 Hz，2 H) 4.04 (s，2 H) 3.28 (t，2 H) 〇 實例37 7-甲基-5·{1-[(3-曱基苯基）乙酿基卜2,3_二氫_ih-吲哚-5_ 基}-711-吡咯並[2,3-d】嘧啶-4-胺 146 201202241
、ch3 在2〇晕升有蓋的小瓶内，在5-(2,3-二氫-旧-°弓丨°朵-5-基）7甲基比π各並[2,3_d]f密咬_4_胺2hc1(7〇.6毫克， 〇.209毫莫耳）、（3_曱基苯基)醋酸(31.4毫克，0.209毫莫耳）、 HATUC79毫克’ 〇 2〇9毫莫耳)於DMF(2毫升）的溶液中加 入Humg’s驗(0.146毫升，0.836毫莫耳）。將混合物在室溫 攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中，淡棕 色固體形成。將固體過濾並乾燥後得到7_曱基_5-{1-[(3·甲 基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5H7H-»比咯並[2,3-d] 嘴咬-4-胺(57 毫克）。NMR (400 MHz，DMSO-厶）PPm 2_30 (s，3 H)，3.16 _ 3.23 (m，2 H)，3.72 (s，3 H)，3.82 (s，2 H)，4.17 -4.24 (m，2 H)，7.06 - 7.14 (m, 3 H), 7.20 - 7.27 (m，3 H)， 7.30 (s，1 H)，8.11 - 8.18 (m，2 H)。 實例38 3-U-[(3-氟-2-曱基笨基）乙醯基卜2,3-二氫-1H-吲哚_5-基}噻 吩並[3,2-c]n比咬-4-胺 147 201202241
在4毫升有螺旋蓋的小瓶内加入3_(2,3_二氫-m_，嗓 -5-基)噻吩並[3,2-c]吼啶-4-胺（100毫克，0.329亳莫耳），隨 後加入HATU(125毫克，0.329毫莫耳）、醋酸3_氟_2_曱^ 苯酯（55.4毫克，0.329毫莫耳)及DIEA(〇 23〇毫升，i 317 毫莫耳）。加入N，N-二甲基曱醯胺(DMF)(2毫升)並將反應 密封且在室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入水(4毫升）中並 用EtOAc(5毫升)萃取。將有機層經由ν_4乾燥並浪縮。 將殘留物溶解在DCM中並經由正相管柱層析法純化 (〇-1〇% Me〇H/DCM)。收集所需的部份並濃縮後得到 3_{1_[(3_氣1甲基苯基）乙酿基阳-二氮ms孙塞 吩並[3,2咖岭4胺(94·6亳克）。NMR _馳， DMSO-d,) ppm 8.12 (d} ^8.1 Hz, 1 H) 7.83 (d, /=5.8 Hz, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.35 (s，1 H) 7.26 (d，J=5.6 Hz，1 H) 7.14 - 7.25 (m, 2 H) 7.02 - 7.11 (m, 2 H) 5.42 (br. s., 2 H) 4.31 (t, 7=8.5 Hz, 2 H) 3.97 (s,2H)3.27 (t, 2 H) 2.15 (m, 3 H) 〇 實例39 3-{2-[5-(4-胺基嗟吩並阳寸比⑻基卜^二氮招㈤哚 -1-基】-2-氧雜乙基}节猜 148 201202241
CN
在4毫升有螺旋蓋的小瓶内加入3_(2,3_二氬— iH-叫卜朵 -5-基)嗟吩並[3,2-c]吼啶-4-胺（100毫克，0.329毫莫耳），隨 後加入HATU (125毫克，0.329毫莫耳）、醋酸3-氰基苯酯 (53.0毫克’ 0.329毫莫耳)及DIEA(0.230毫升，1.317毫莫 耳）。加入N，N-二甲基甲醯胺(DMF) (2毫升)並將反應密封 且在至溫授掉過仪。將反應混合物倒入水(4毫升）中並用 £t〇Ac (5毫升）萃取。將有機層經由Na2S〇4乾燥並濃縮。 將殘留物溶解在DCM中並經由正相管柱層析法純化 ((M〇% MeOH/DCM)。收集所需的部份並濃縮後得到 3 {2-[5-(4-胺基噻吩並[3,2-c]吡啶-3-基)_2,3·二氫-1Ή_°引哚 基]-2_氧雜乙基}苄腈（100.8 耄克）。iHNMR(4〇〇MHz， ^MSO-de) d ppm 8.13 (d, J=8.1 Hz, l H) 7.83 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 2 H) 7.66 (d, /=7.8 Hz> 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.28 (d, j=s,e Hz, 1 H) 7.20 -7.26 (m，1 H) 5.48 (br. s·，2 H) 4.29 (t，异8 5 Hz，2 H) 4 〇〇 (s， 2 H) 3_27 (t，2 H)。 實例40 149 201202241 3-{l_[(2-氟-5_甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基卜1-曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在3-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺2HC1(70毫克， 0.206毫莫耳）、（2-氟-5-曱基苯基)醋酸(34.7毫克，0.206毫 莫耳）、HATU(78毫克，0.206毫莫耳)於DMF(2毫升）的溶 液中加入Hunig’s鹼(0.144毫升，0.825毫莫耳）。將混合物 在室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中， 灰色固體形成。將固體過濾後得到標題化合物之灰色固 體。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) ppm 2.29 (s，3 H)，3.28 (t， J=8.46 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.29 (t, J=8.46 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.43 (d, /=8.34 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.15 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H)。 實例41 3-{1-[(2,3·二曱基苯基）乙醯基】-2,3-二氫-1H_吲哚-5-基卜1-曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺 150 201202241
'ch3 在20毫升有蓋的小瓶内，在3-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)小曱基-1Η-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺2HC1(70毫克， 0.206毫莫耳）、（2,3-二曱基苯基)醋酸(33.9毫克，0.206毫 莫耳）、HATU(78毫克，0.2〇6毫莫耳)於DMF (2毫升)的溶 液中加入Hunig，s鹼(0.144毫升，0.825毫莫耳）。將混合物 在室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中， 灰色固體形成。將固體過濾後得到標題化合物之灰色固 體。1H NMR (400 MHz，DMSO〇 ppm 2.12 〇, 3 H)，2 27 (s 3 H)，3.24 - 3.31 (m，2 Η)，3·9ΐ (s，2 H)，3.94 (s，3 H)，4 24 4.32 (m，2 H)，7.03 (d，>6.82 Hz，2 H)，7.05 - 7.09 (m, i H) 7.43 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.17 (d, 7=8.34 Hz \ H)，8.25 (s, 1 H)。 ’ 實例42 3]1-[(3-氯苯基）乙酿基]_2,3二氫_m啊_5 -m-n比唑並[3,4-d]嘧啶·4_胺 7丞
S 151 201202241
ch3 在20宅升有蓋的小瓶内，在3-(2,3-二氫-1Η-°引哚-5-基)小:基-1H“比唑並[3,4_d]a密啶_4胺2Hcl(7〇毫克， 〇.2〇6毫莫，）、（3_氣苯基)醋酸(35_2毫克，0.206毫莫耳）、 Η ( $毫克，0.206笔莫耳）於DMF (2毫升）的溶液中加 入Himig’s鹼(〇·144毫升，〇 825毫莫耳）。將混合物在室溫 搜拌過仪。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中，灰色 固體形成。將固體過濾後得到標題化合物之灰色固體。最 終產物含有約0.5當量的DMF。4 NMR (400 MHz, DMSO-J6) ppm 3.28 (s, 2 Η), 3.94 (s, 5 Η), 4.26 (t, J=8.59 Hz, 2 H), 7.28 (d, 7=7.33 Hz, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 3 H), 7.44 (d, 7=9.85 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.18 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.25 (s，1 H)。 實例43 1-曱基-3-(l-{[3-(三氟甲基）苯基]乙酿基卜2,3-二氫-1Η-σ弓丨噪 -5-基)-1Η·0比吐並[3,4-d]鳴咬-4-胺 152 201202241
在20毫升有蓋的小瓶内，在3-(2,3-二氳-1Η-η引η朵_5_ 基)-1-曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺2HC1(70毫克， 0.206毫莫耳）、[M三氟甲基)苯基]醋酸(42.1毫克，〇.2〇6 毫莫耳）、HATU (78毫克，0.206毫莫耳)於DMF (2毫升） 的溶液中加入Hunig’s鹼(0.144毫升’ 0.825毫莫耳）。將混 合物在室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入 水中’灰色固體形成。將固體過濾後得到1-曱基 三氟曱基）苯基]乙醯基}_2,3_二氫-1H-吲哚-5-基)·1Η-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺之灰色固體。最終產物含有 約 0.7 當量的 DMF。LC/MS (ES) m/z = 453.1 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, DMSO-^6) ppm 3.25 - 3.32 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 4.29 (t, 7=8.46 Hz, 2 H), 7.44 (d, 7=8.34 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 3 H), 7.69 (s, 1 H), 8.17 (d，/=8.34 Hz，1 H), 8.25 (s，1 H)。 實例44 7-甲基-5·(1-{[3·(三氟甲基)苯基]乙醯基}_2,3·二氫-1H-吲哚 -5·基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺 153 201202241
在2〇毫升有蓋的小瓶内，在5-(2,3-二氫-1H-。弓卜朵_5_ 基)-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺HC1 (70.6毫克， 〇.234毫莫耳）、[H三氟甲基）苯基]醋酸(47.8毫克，0.234 毫莫耳）、HATU (89毫克，0.234毫莫耳)於DMF (2毫升） 的溶液中加入Hunig’s鹼(0_163毫升，0.936毫莫耳）。將混 合物在室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入 水（1〇〇毫升）中，灰色固體形成。使用Et0Ac (1〇〇毫升）萃 取產物。將有機層從水層分離，經由MgS04乾燥，蒸乾後 得到白色固體，其仍然含有部份起始物質。將固體在水（1〇 毫升）中超音波處理，過濾並乾燥後得到7-曱基-5-(1-{[3-(三 氟曱基）笨基]乙醯基}_2,3_二氫-1H-吲哚-5-基)-7H-n比咯並 [2,3-d]嘧啶-4-胺之灰色固體。LC/MS(ES)m/z = 452.1 [M+H]+。NMR (400 MHz，DMS0-d6) ppm 3.25 (t，J=8.34 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.03 (s, 2 H), 4.27 (t, J=8.59 Hz, 2 H), 7.22 (m, 1 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 3 H), 7.68 (s, 1 H)，8.12 (d，J=8.08 Hz，1 H)，8.17 (s，1 H)。 實例45 5-{l-[(3-氟-5-甲基苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1H-吲哚-5-基}-7_ 154 201202241 甲基-7H·轉並[2,3_咐交_4胺
在5-(2,3-二氫-1Η-叫卜朵_5•基)_7_甲基·7Η_η比哈煎[2,3-d] 嘧啶二-胺2HC1鹽(200亳克，〇 59毫莫耳，丨當量）及HATU (247耄克’ 0.65毫莫耳，1.1當量)於2毫升DMF的懸浮液 中一次整份加入DIEA(〇36毫升，2〇7毫莫耳，35當量）。 /心合物變成澄清但深桃色的溶液，在其中加入(3_氟_5-曱基 笨基)醋酸固體(7〇毫克，0.42毫莫耳，〇.7當量）。將混合 物在室溫攪拌18小時。在混合物中加入水(15毫升）而得到 沈澱物，將其過濾。將濾餅用水清洗並在低真空吸塵系統 下乾燥20小時。將黃色固體溶解在DCM中的l〇%Me〇H 中’並吸附在乾燥充填的管柱上。在SF15-24克矽膠管柱 上用在EtOAc中的l〇/〇 A至100% A (A是在EtOAc中的9% MeOH之混合物，梯度：0-5分鐘，1% A ’ 5-15分鐘，1-100% A，15-60分鐘，1〇〇% A)之梯度洗提而成纯化。將合併的 部份在真空濃縮後得到懸浮液(2毫升），將其冷卻1小時， 隨後過濾。將固體用冷MeOH(3毫升）、MTBE(2x3毫升) 及己烷(2x3毫升)清洗。將固體在65 °C的真空乾燥20小 時後得到5-{1-[(3-氟-5-曱基苯基）乙醯基l·2,3-二氫-iH-i 哚-5-基}-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(97亳克)之淡 155 201202241 米頁色固體。LC-MS (ES) m/z = 416 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，DMS04)Ppm2.32(S，3H),3.22(t，J=8.46Hz,2H)， 3.73 (s, 3 H), 3.86 (s, 2 H), 4.21 (t, /=8.46 Hz, 2 H), 5.93 - 6.21 (br s, 1.4 H), 6.90 - 6.99 (m, 3 H), 7.23 (d, /=12.0 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.12 (d, /=8.0 hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H)。 實例46 5-{1-【(3·氣苯基）乙酿基]2,3二氫_1H，_5基}_7-曱基 -7Η_ηΛ 洛並[2,3-d]嚷咬 _4_胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在5_(2,3_二氫-1H-吲哚-5-基)-7-曱基-7H-吡咯並[2,3_d]嘧啶_4胺HC1(70.6毫克， 0.234毫莫耳）、（3-氣苯基)醋酸(39 9毫克，0.234毫莫耳）、 HATU(89毫克’ 0.234毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶液中加 入Hunig’s鹼(0.163毫升，0.936毫莫耳）。將混合物在室溫 攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水(100毫升) 中’紫色固體形成。使用EtOAc(100毫升）萃取產物。將有 機層從水層分離’經由MgS〇4乾燥，蒸乾後得到紫色固體 其仍然含有部份起始物質。將固體在水(10亳升）中超音波 處理，過濾並乾燥後得到5-{1-[(3-氣苯基）乙醯基]_2,3_二氫 156 201202241 -1Η-°引哚-5-基}-7-曱基_7H·。比咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺之紫色 固體。H NMR (400 MHz，DMSO-i/6) ppm 3.24 (t，《7=8.59 Hz 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.92 (s, 2 H), 4.23 (t, J=8.46 Hz, 2 H), 6.10 (s, 2 H), 7.23 (d, y=8.34 Hz, 1 H), 7.26 - 7.29 (m, 2 H), 7.31 - 7.33 (m，1 H)，7.34 - 7.39 (m，3 H)，8.12 (d，《7=8.34 Hz， 1 H), 8_15 (s，1 H)。 ’ 實例47 氯苯基）乙醯基卜2,3_二氫_1H_吲哚_5_基}_7_曱基 -7Η-πϋ略並[2,3-d]喷咬 _4-胺
Cl J 1 nh2 V"
在20毫升有蓋的小瓶内，在5_(2,3-二氫-1H-吲嗓_5_ 基)-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺HC1 (70.6毫克， 〇,234毫莫耳）、（2-氯苯基)醋酸(39.9毫克，0.234毫莫耳）、 HATU(89毫克，Ο.2%毫莫耳)kDMF(2毫升）的溶液中加 入Himig’s驗(請3毫升，ο.9%毫莫耳）。將混合物在室溫 勝過夜。LCMS顯示反應完成。將固體倒人水⑽毫升皿) 中，灰色固體形成。將固體過濾並乾燥後得到5_{1_[(2_氯 苯基）乙酿基]2,3-二氫-1心弓卜朵-5-基}_7_曱基_7心比略並 [2,3-d]嘧啶_4_胺之灰色固體。NMR顯示其含有〇 8當量 的 DMF。iH NMR (4〇〇 MHz，DMSO-A) ppm 3 39 (m, 2田^ £: 157 201202241
(s，1 Η), 8.14 (s，1 Η)。 實例48 -5-基)-7H-n比洛並[2,3_d】喊咬-4_胺 7-甲基-5-(W[2_(甲氧基)苯基】乙醯基}_2,3二氣孤㈣
在 5-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-定-4-胺HC1 (70.6毫克， 在20毫升有蓋的小瓶内，在5 基)-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶_4 〇.234毫莫耳）、[2_(f氧基)苯基]醋酸(38.9毫克，0 234毫 莫耳）、HATU (89毫克’ 0.234毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶 液中加入Himig’s鹼(0_163毫升，〇 936毫莫耳）。將混合物 ，室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將固體倒入水（1〇〇 毫升）中，紫色固體形成。用Et0Ac (1〇〇毫升）萃取產物。 將有機層從水層分離’經由MgS〇4乾燥，蒸乾後得到紫色 固體’其仍然含有部份起始物質。將固體在水（10毫升）中 超音波處理’然後過濾並乾燥後得到標題化合物7_曱基 -5-(1-{[2·(甲氧基)苯基]乙醯基}_2,3·二氫-丨^^吲哚^-基)-7Η“比咯並[2,3-d]嘧啶·4-胺之淡椋色固體(22毫克）。〗Η NMR (400 MHz, OUSO-d6) ppm 3.23- 3.26 (m, 2 H), 3.73 (s, 158 201202241 3H)，3.78(s，5H),4.23(m，2H)，6.06(br.s.,2H)，6.89- 6.96 (m, 1 H), 7.00 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 4 H), 7.31 (s，1 H)，8.10 (d，《7=8.08 Hz，1 H)，8.14 (s, 1 H)。 實例49 1-甲基-3-(l-{[3-(曱氧基）笨基]乙醯基卜2,3二氫_1H吲哚 -5-基)-1Η-β比峻並[3,4-d】哺咬_4_胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在3_(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-曱基-1Η-°比唑並[3,4-d]嘧咬-4-胺2HC1(70毫克， 〇.206毫莫耳）、[3_(曱氧基)苯基]醋酸(34.3毫克，0.206毫 莫耳）、HATU (78毫克’ 0.206毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶 液中加入Hunig’s鹼(0.144毫升，0.825毫莫耳）。將混合物 在室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完成《將反應倒入水中， 灰色固體形成。將固體過濾後得到產物之灰色固體。最終 產物含有約 0.5 當量的 DMF。LC-MS (ES)m/z = 415.3 [M+H]+。NMR (400 MHz，DMS0‘) ppm 3.22 (m·，2 H)， 3·75 (s，3 H)，3.86 (s, 2 H)，3.93 (s，3 H)，4.19 - 4.26 (m，2 H)， 6·84 (d, J-8.34 Hz, 2 H), 6.87 - 6.94 (m, 2 H), 7.26 (t, J=8.08 Hz，1 H)，7.44 (d，/=8.08 Hz，1 H)，7.50 (s，1 H)，8.20 (d， */=8·34 Hz，1 H)，8.24 (s, 1 H)。 159 201202241 實例50 7-曱基-5-(l-{[3-(曱氧基)苯基】乙醯基}-2,3-二氳-1H-吲哚 -5-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在5-(2,3-二氫-1H-W n朵-5-基)-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺HC1 (70.6毫克， 0.234毫莫耳）、[3-(曱氧基)苯基]醋酸(38.9毫克，0.234毫 莫耳）、HATU(89毫克，0.234毫莫耳)於DMF(2毫升）的溶 液中加入Hunig’s鹼(0.163毫升，0.936毫莫耳）。將混合物 在室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將固體倒入水（100 毫升）中，灰色固體形成。將固體過濾並乾燥後得到7-曱基 -5-(1-{[3-(曱氧基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-7H-n比咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺之灰色固體產物(91毫克）。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-J6) ppm 3.21 (t, 7=8.46 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.84 (s, 2 H), 4.20 (t, /=8.46 Hz, 2 H), 6.06 (br. s., 2 H), 6.82 - 6.90 (m, 3 H), 7.21 - 7.26 (m, 3 H)，7.28 - 7.31 (m，1 H)，8.11 - 8.19 (m, 1 Η), 8·14 (s，1 H)。 實例51 3-{l-[(2-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-曱基 160 201202241 -1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在3-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺2HC1(70毫克， 0.206毫莫耳）、（2-氯苯基)醋酸(35.2毫克，0.206毫莫耳）、 HATU (78毫克，0.206毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶液中加 入Hunig’s鹼(0.144毫升，0.825毫莫耳）。將混合物在室溫 擾拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中，灰色 固體形成。將固體過濾後得到3-{1-[(2-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-°引哚-5-基}-1-曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺之 灰色固體。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) ppm 3.28-3.30 (m， 2 Η), 3.94 (s, 3 Η), 4.02 (s, 2 Η), 4.32 (t, J=8.46 Hz, 2 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.40 - 7.45 (m, 2 H), 7.46 - 7.49 (m, 1 H), 7.53 (s，1 H)，8.15 (d，J=8.34 Hz，1 H)，8.25 (s，1 H)。 實例52 1-甲基-3-(l-{[2-(甲氧基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基)-1Η-吡唑並[3,4_d]嘧啶-4-胺 £ 161 201202241
在20毫升有蓋的小瓶内，在3-(2,3-二氫-111-°弓丨哚-5_ 基)小甲基-1Η-°比唾並[3,4-d]嘧。定-4-胺2HC1(70毫克’ 〇.2〇6毫莫耳）、〇(曱氧基)苯基]醋酸(34.3毫克，〇.2〇6毫 莫耳）、HATU (78毫克，0.206毫莫耳)於DMF (2毫升）的浴 液中加入&11^、鹼(〇.144毫升，〇.825毫莫耳）。將混合物 在室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中’ 灰色固體形成。將固體過濾後得到標題化合物(78毫克)之 灰色固體。1H NMR (400 MHz, DMSO-c?6) ppm 3.28 (m, 2 H)， 3.78 (s, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.22 - 4.30 (m, 2 H), 6.93 (t，J=7.45 Hz，1 H)，7.01 (d，J=7.83 Hz，1 H)，7.20 (dd， >7.58, 1.52 Hz，1 H)，7.25 - 7.32 (m，1 H)，7.43 (d, «7=8.34 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.16 (d, 7=8.34 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H)。 實例53 5-{M(3-氯-5_氟苯基）乙醯基]二氫-1H-吲哚-5-基}-7-甲 基-7H-吡咯並[2,3-d】嘧啶-4-胺 162 201202241
F
在5_(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d] °密°定_4·胺2HC1鹽(200毫克，0.59毫莫耳，1當量)及HATU (247毫克’ 0.65毫莫耳，1.1當量)於2毫升DMF的懸浮液 中一次整份加入DIEA (0.36毫升，2.07毫莫耳，3.5當量）。 混合物變成澄清但深桃色的溶液，在其中加入(3-氣-5-氟苯 基)醋酸固體(60毫克，0.59毫莫耳）。經1.5小時後，加入 另3〇毫克的酸。經30分鐘後，將所得的懸浮液用15毫水 稀釋。將水性懸浮液過濾，並將濾餅用水清洗，並在低真 空吸塵系統下乾燥。將此固體溶解在DCM中的10%MeOH 中（沒有完全溶解，部份是以懸浮液添加）並吸附在乾燥充填 的管柱上。在24克矽膠管柱上使用在EtOAc中的1% A至 1〇〇%八（八是在£沁入(；中的9%]\^011之混合物，梯度：0-5 分鐘，1% A，5-15 分鐘，5-100% A，15-60 分鐘，100% A) 之梯度洗提而完成純化。將所要的部份合併並在真空濃縮 後得到固體殘留物，其放置10分鐘後變成淡褐色。將殘留 物溶解在CHC13(1毫升)及MTBE (6毫升)後得到懸浮液， 將其過濾。將淡褐色濾餅用MTBE (3毫升)及己烷(2x3毫升) 清洗並在65 °C的真空乾燥20小時後得到(93毫克)之淡褐 色固體。LC-MS (ES) m/z = 436 [M+H]+。4 NMR (400 MHz， 163 201202241 DMSO-i/6 + 2 drops TFA) ppm 3.25 (t, /=8.2 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.96 (s, 2 H), 4.25 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 7.17 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 2 H), 7.30 > 7.37 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 8.15 (d，《7=8.3 Hz, 1 H)，8_47 (s，1 H)。 實例54 3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基】-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}呋味 並[3,2-(：]°比咬-4-胺
5-(4-胺基σ夫喃並[3,2-c]°HLe定-3-基)_2,3-二氳-1H-叫卜朵小缓 酸酯 將3-溴呋喃並[3,2-φ比啶-4-胺(3.002克，14.09毫莫 耳）、5·(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧環硼戊烷_2_基)_2,3-二氫 •1Η-吲哚-1-羧酸1，1-二曱基乙酯（5_346克，15.48毫莫耳） 及 PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.573 克，0.702 毫莫耳)於 i，4_ 二0寻烧(120毫升)及飽和的碳酸氫納水溶液(43毫升，43 〇 毫莫耳）中的混合物用氮氣脫氣20分鐘。鈥後將混入物力 說氣壓下迴錢拌16小時。然後使其冷卻 NaHCCb水溶液(250毫升）中並用醋酸乙酯(2χ25〇毫升）萃 取。將萃取液用鹽水(1x250毫升)清洗，乾燥(Na2S〇4)，過 遽，並在真空濃縮。將殘留物經由快逮層析法(AM。— 164 201202241 400克Si02,在己烷中的20%-100%EtOAc梯度經60分鐘， 然後100% EtOAc經15分鐘）純化後得到5-(4-胺基呋喃並 [3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氩-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二曱基乙酯 (3.93 克)之灰色固體。LC/MS (ES) m/z 二 352 [M+H]+。 3-(2,3-二氫-111-°弓卜朵-5-基)°夫喃並[3,2-〇]°比唆-4-胺 將5-(4-胺基D夫喃並[3,2-〇]°比咬-3-基)-2,3-二氫-111-0引 哚-1-羧酸1，1-二曱基乙酯（1.04克，2.96毫莫耳)及在二噚烷 中的4.0 M HC1 (15毫升，60.0毫莫耳)之混合物在室溫及氮 氣壓下攪拌4.5小時。將反應混合物在真空濃縮後得到 3-(2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基）吱喃並[3,2-c]吡啶-4-胺(973毫 克，2.85毫莫耳，96 %產量）二鹽酸鹽(2HC1)之灰色固體。 LC/MS (ES) m/z = 252 [M+H]+。 3-{l-[(2,5-一氣本基）乙酿基]-2,3-二氮-1Η-σ弓卜朵-5-基}11夫0南 並[3,2-c]吡啶-4-胺 將 3-(2,3-一 鼠-111-°引。朵-5-基)咬。南並 2HC1 (688毫克’ 2.016毫莫耳）、2,5-二1苯基醋酸(354毫 克’2.057毫莫耳）、HATU (844毫克，2.220毫莫耳)及Hunig’s 驗（1.4毫升，8.02毫莫耳)在N，N-二曱基甲醯胺(DMF) (15 毫升）中的混合物在室溫攪拌17小時。HPLC顯示完全轉 化’所以將混合物倒入水(75毫升）中，將懸浮液攪拌約1〇 分鐘，經由真空過濾收集沈澱物並吸氣乾燥後得到 3-{1-[(2,5-一氟苯基）乙酿基]-2,3-二氫·1Η-σ弓卜朵-5-基}11夫0南 並[3,2-c]吡啶-4-胺（834毫克，2.057毫莫耳，102%產量）之 褐色固體。LC/MS (ES) m/z = 406 [M+H]+。NMR (400 165 201202241 MHz, DMSO-d6) 3.29 (t, J = 8.34 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 4.31 (t, J 8.46 Hz, 2 H), 5.52 (s, 2 H), 6.93 (d, y = 5.81 Hz, 1 H) 7.14 - 7.34 (m, 4 H), 7.41 (s, 1 H), 7.87 (d, 5.81 Hz, 1 H)] 7.92 (s, 1 H), 8.13 (d, »/= 8.08 Hz，1 H)。 實例55 1-甲基-3-{l-[(2,3，S-三氟苯基）乙酿基]_2,3_二氫仙 _5_ 基}-111-吡唑並[3,4-d】嘧啶-4-胺 '
DIJiA (0.173毫升，0.991毫莫耳)之溶液在室溫揽拌過夜。 此時，LCMS分析顯示完全轉化，所以將反應混合物倒入 水（10耄升）中，米黃色沈殿物形成。將沈殿物過濾，懸浮 在DCM-曱醇中並乾燥填充至矽膠上，然後經由快速層析法 (在DCM中的0-10%曱醇)純化後得到卜曱基 三氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-111-»比唑並 [3,4-d]嘧啶-4-胺(72毫克)之白色固體。LC-MS(ES) m/z = 439 [M+H]+。NMR (400 MHz，DMSO-d6) 3.26 - 3.32 (m， 166 201202241 2H，3.94 s，3H，4.〇6is 2HW〇Q …，^ «|s, 2 H), 4.28 - 4.37 (m, 2 H), 7.09 - 7.20 (m, 1 H), 7.41 - 7 , 〇 TT、 /.52 (m，2 H)，7.53 - 7.57 (m，lH), 8.11 -8.18 (m, 1 H)，8.25 (s，i H)。 實例56
在2〇宅升有蓋的小瓶内，在5·(2,3-二氫-lHm 基口-甲基-了心比口各並幻幻嘴咬^胺腿⑺錢克， 〇·234毫莫耳）、（2,5、二曱基苯基)醋酸(38.4毫克，〇·234亳 莫耳）、HATU(89毫方，Λ 古社们 毛 液中加入HUnig,s驗^2=莫/)於腳（2毫升）的溶 贩㈧.163¾升，0.930毫莫耳）。將混合物 真：’皿攪拌，仪。LCMS顯示反應完成。將固體倒入水⑽ ::)中？色固體形成。用Et〇Ac(l〇〇毫升)萃取產物。 :有機層從水層分離，經由MgS〇4乾燥，蒸乾 固體’其仍然含有部份起始物質。將固體在5〇。=灰色 毫升）中超音波處理，然後過濾並乾燥後得到標題化之 之棕色固體。b NMR (400 MHz，DMS〇〇 Ppm 2 i(s 3 H)，2.25 (s, 3 H)，3.24 (m，2H)，3.73 (s, 3 H)，3.82 (s，2 ^)’ 4.25 (t，J=8.21 Hz，2 H)，6.12 (br. s.，2 H)，6.94 - 7·〇ι 加 ’2 167 201202241 H)，7.07 (d，《7=7.58 Hz，1 Η), 7.20 - 7.28 (m，2 H)，7.32 (s，1 H)，8.11 (d，J=8_34 Hz，1 H)，8.15 (s，1 h)。 實例57 3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基】-2,3-二氫弓丨嗓-5_ 基}-7-(111-°比嗤-4-基)咬喃並[3,2-c]eJt^_4-胺
3·{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫引哚_5_基卜7_碘 0夫喃並[3,2-ς：]βι^定-4-胺 將NIS (147毫克，0.653毫莫耳)在DMF (3毫升）中的 溶液逐滴添加至3-{H(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫_m_ 吲°朵_5_基}呋喃並[3,2_C]吡啶·4·胺(257毫克，〇 634毫莫耳) 在DMF (3.5毫升)在-40 °C的溶液中，攪拌混合物並使其緩 慢溫熱至室溫(經2小時後溫度仍然< -1 〇。c，且根據η P L C， 反應進行約20%)。經18小時後，HPLC指出完全消耗起 始物質’且只形成少量的二碘副產物。將反應混合物倒入 水(35毫升）中，攪拌約10分鐘，並經由真空過濾收集洗幾 物且經由吸氣乾燥樹小時後得到3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯 基]-2,3-一虱弓卜朵-5-基}-7-埃°夫喃並[3,2-c]e比唆·4-胺 (253 毫克)之褐色固體。lc/MS (ES) m/z = 532 [Μ+Η]+。 168 201202241 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫_出-。引。朵-5- 基）-7-(111-11 比11 坐-4-基）β夫喃並[3,2-c]«^b 咬_4-胺 將3-{1-[(2,5-一氣本基）乙醒基]_2,3-二氫嗓_5 基}-7-碘呋喃並[3,2-c]"比啶-4-胺（142毫克，0.267毫莫耳）、 1-Boc-吡唑-4-硼酸頻那醇醋（118毫克，〇 4〇1毫莫耳)及 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物（13 毫克，〇 〇16 毫莫耳)於 j 4_ 二°亏烧(3毫升)及飽和的碳酸氫鈉水溶液(〇 8〇毫升，〇 毫莫耳）中的混合物在微波小瓶内在氮氣壓下脫氣1〇分 鐘。然後將小瓶封蓋並在微波爐内在12〇t攪拌3〇分鐘。 LCMS顯示完全轉化成去_b〇c產物。使混合物冷卻，倒入 半飽合的NaHC〇3水溶液(25毫升）中並用醋酸乙酯（2><25毫 升）卒取。將卒取液用鹽水（1x25毫升）清洗，乾燥(Na2s〇4)， 過濾、’並在真空濃縮。將殘留物經由快速層析法(Anal〇gix， 24克Si(V在己烷中的5〇%-l〇〇%Et〇Ac梯度經10分鐘， 然後EtOAc經5分鐘’然後在EtOAc中的0-10% MeOH經 20分鐘)純化後得到3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫 1H-吲哚吡唑-4-基)呋喃並[3,2-cp比啶-4-胺 (121毫克，0.244毫莫耳，91 〇/〇產量）之白色固體。LC/MS (ES) m/z = 472 [M+H]+。h NMR (400 MHz，DMSO-d6) d 3.29 (t， J= 8.34 Hz, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 4.31 (t, 7= 8.46 Hz, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 7.15 - 7.30 (m, 3 H), 7.33 (d, 7 = 8.08 Hz, 1 H), 7.44 (s，1 H)，7.99 - 8.10 (m，2 H)，8.13 (d, «/= 8.08 Hz，1 H), 8.17 - 8.29 (m，2 H)，13.01 (br. s·, 1 H)。 實例58 169 201202241 3-{1-[(3,5-二氣苯基）乙醯基】_23·二 基唾並[3,44】,咬_4_胺
一—乳_iri-〇5丨哚_5_基）小曱基_ih吡 跡4·胺(89毫克，咖毫莫耳）、（3 5 毫克，謹毫莫耳）、HATU(1U毫克， DIEA(0.2〇4毫升’ ι.171 *莫耳)之溶液在室溫搜掉過夜。 將粗產物倒人水中並齡3〇分鐘。經由過餘集形成的沈 澱物，用水清洗並在泵抽取下乾燥3〇分鐘。將粗產物吸附 在石夕膠上並經由快速層析法(在DCM中的〇-1〇0/0曱醇）純 化’濃縮並在真空爐中乾燥後得到3-{1-[(3,5-二氯苯基）乙 酉知基]_2,3-* —氣-1 Η-σ引0朵-5-基} -1 -甲基-1 Η-β比〇坐並[3,4-d]痛 啶-4-胺(80毫克）之白色固體。LCMS(ES) m/z = 453, 455 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 3.29 (t，9.60 Hz, 2 H)，3.94 (s，3 H)，3.97 (s，2 H)，4.26 (t，J= 8.59 Hz，2 H)， 7.40 (d, J = 2.02 Hz, 2 H), 7.45 (d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.53 (d, = 1.77 Hz，2 H)，8.17 (d，·/= 8.34 Hz，1 H)，8.25 (s，1 H)。 實例59 5-{l-【(2,5-二氟苯基）乙醯基】-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-曱 170 201202241 基_7H-吨略並[2,3-d]痛啶-4-胺
ch3 在20毫升有蓋的小槪内，在5_(2,3_二氬_1H_0弓丨嘧-5-基)-7-曱基-7H-。比咯並[2,3-d]喷啶-4-胺HC1 (200毫克， 0.663毫莫耳）、（2,5-二氟苯基)醋酸(12〇毫克，0.696毫莫 耳）、HATU (265毫克，0.696毫莫耳)於DMF (5毫什）的;谷 液中加入Hunig’s鹼(0.463毫升，2.65毫莫耳）。將混合物 在室溫擾拌過夜。LCMS顯示反應完成。將反應倒入水中， 白色固體形成。將固體過濾並乾燥後得到5_{1_[(2,5_二氟苯 基）乙酉&基]-2,3·二鼠-1Η-σ引〇朵-5-基]-7-甲基-7Η-πώσ各並 [2,3-d]嘧啶-4-胺之白色固體。NMR顯示混合物中有1當量 的 DMF。LCMS(ES) m/z = 420 [M+H]+。NMR (400 MHz， DMSO-i/6) d ppm 3.27 (t, 7=8.46 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 4.29 (t, 7=8.46 Hz, 2 H), 6.05 (br. s., 2 H), 7.21 -7.27 (m, 5 H), 7.34 (s, 1 H), 8.09 (d, 7=8.34 Hz, 1 H), 8.15 (s，1 H)。 實例60 3_{1_[(2,5-二氟苯基）乙酿基】-2,3-二氫丨嗓·5_ *}-7-(1Η·σ比唾-4-基)嗟吩並[3,2-<^°比唆-4-胺 171 201202241
—在25毫升微波反應器壓力試管内加入3_{1_[(2,5_二氟 f基）乙醯基]-2,3-二敷-1H-吲哚基卜7,噻吩並[3,2_小比 定4-月女（129毫克’ 0.236毫莫耳）、4_(4,4,5,5_四甲基 一氧環硼戊烷-2-基)-1Η-吡唑_1_羧酸^•二曱基乙酯（69 3 毫克’0.236毫莫耳）、U，-雙(二苯膦基)二茂鐵_二氣化鈀(11) —氣曱烷複合物9.62毫克，〇.〇12毫莫耳)及飽和的碳酸鈉 水溶液(0.707毫升，0.707毫莫耳），隨後加入二啐烷(5毫 升）。將反應在微波反應器内在12〇。(：加熱40分鐘。使反 應冷卻至室溫，將混合物轉移至1〇〇毫升Erlenmeyer燒瓶 内，用EtOAc清洗，水層及油狀固體留在試管内，將總計 川〇亳升EtOAc加入混合物中。將Et〇Ac溶液蒸乾，並用 ^H2Cl2/MeOH(8毫升/2毫升)再度溶解。將其經由快速層析 s 枝 25-100% EtOAc/己烧’然後 〇1〇% Me〇H/Et〇Ac，Si SF15-24克純化後得到棕色固體。將棕色固體經由在cH3CN 結晶而進一步純化後得到標題化合物3_{1_[(2,5_二氟苯基） 乙酿基]-2’3-二氫-1H·叫卜朵-5-基卜7_(1H_。比。坐_4_基)嚷吩並 [3,2-c]吡啶-4-胺(40毫克)之棕色固體。iH NMR (4〇〇 MHz， DMSO-A) ppm 3.24 - 3.29 (m，2 H)，3.97 (s，2 H)，4.32 (t, 172 201202241 7=8.46 Hz, 2 Η), 5.40 ( s, 2 Η), 7.18 - 7.21 (m, 1 H)> 7.23 -7.29 (m, 3 H), 7.38 (s, 1 H), 7.49 (s, l H)> 7.96 (s, 1 H), 8.07 (s，1 H)，8.12 (d，J=8.34 Hz，2 H)，13.09 ( s，！ H)。 實例61 ’ 3-{l-[(3,5-二氟苯基）乙醯基】_2,3_二氣_m_吲哚_5_基}小甲 基_1Η-Π比唾並[3,4-d]哺唆-4-胺
將3-(2,3-二氫·1H_f朵_5_基)小曱基_m_吡唑並[3， 您疋4胺（150笔克，0.495毫莫耳）、（3,5_二氣苯基)醋酸⑻ 毫克，0.495毫莫耳）、HATU⑽毫克，〇 495毫莫耳）、 DIEA(0.346宅升，1.982冑莫耳）之溶液在室溫授拌經週 末。此柃，LCMS分析顯示完全轉化，所以將反應混合物 倒入水(10毫升）中，米黃色沈澱物形成。將沈澱物過濾， 懸浮在D C Μ -曱醇中並乾燥填充至矽膠上，然後經由快速層 析法(在DCM中的0-10%曱醇)純化後得到3_{1_[(3,5·二氟 笨基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基}-1-曱基-1Η-吡唑並 [3,4-d]嘧啶-4-胺(150毫克，0.357毫莫耳，72.0 %產量)之白 色固體。LC_MS(ES) m/z = 421 [M+H]+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.97 (s, 2 H), 4.18 - 173 201202241 4.32 (m, 2 Η), 7.02 - 7.09 (m 2 m ^ 7.11-7.20 (m, 1 H), 7.41 -7.47 (m, 1 H), 7.50 - 7.55 (m i ^ , H), 8.12-8.22 (m, 1 H), 8.25 (s，1 H)。註：沒有觀窣至,丨 许、至】NH’s的個別波峰。 實例62 5-{1-[(3-甲基苯基）乙醯基卜23 __ 气灿心甘、… ，3-〜氫-1仄吲哚-5-基}-7-(4-六 氫吡啶基K7F-吡咯並[2,3-rf]lt
在350毫升的密封試管内，在5溴_1[(3曱基苯基）乙 醯基]-2,3-二氫-1A吲哚（13.57克，411毫莫耳）、雙(頻那醇 基)一蝴（12.52克，49.3毫莫耳)及醋酸奸（ΐ2·ι〇克，123毫 莫耳）中加入1，4-二啐烷(200毫升)並將混合物用n2脫氣1〇 分鐘。加入 PdCl2(dppf>CH2Cl2 加合物（1.678 克，2.055 毫 莫耳)並將反應混合物在100°C攪拌48小時。LCMS顯示不 再有SM。使混合物冷卻至室溫。將醋酸乙酯(5〇〇毫升)倒 入混合物中’然後將混合物過濾、。將過滤液倒入分離漏斗 内。將其用鹽水清洗’乾燥(MgSCXO,過濾並濃縮，並經由 Analogix矽膠Si90，梯度〇-40%EtOAc/己烷純化後得到 1-[(3-甲基苯基）乙醯基]-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧環蝴 174 201202241 戊烧_2_基)_2,3_二虱_1H-D弓卜朵（8.35克）之白色固體。 LC-MS(ES) m/z = 378.3 [M+H]+。 在4-氣-1Η-σ比咯並[2,3-d]嘧啶(5克，32.6毫莫耳)於氯 仿（100毫升）中加入NBS (6.08克，34.2毫莫耳)並將反應混 合物在70°C攪拌3小時。使反應冷卻至室溫，並將混合物 過濾，將固體用另外的CHCI3清洗後得到5_溴―心氣心沁吡 咯並[2,3-d]嘧啶之灰色固體。 在5_溴-4-氯-1Η-°比洛並[2,3-d]嘧咬(214毫克，0.921毫 莫耳）、4-羥基-1-六氫吡啶羧酸1，丨_二曱基乙酯（556毫克， 2.76毫莫耳）及三苯基膦(483毫克，1.841毫莫耳)於四氫吱 喃（THF) (10毫升）的溶液中逐滴加入DEAD (0.291毫升， 1.841毫莫耳）。將溶液在室溫攪拌。經2小時後將反應濃 縮並填充至25克Biotage SNAP管枝上，得到4-(5-溴-4-氣 各並[2,3-d]°^°定-7-基)小六氫吡咬叛酸丨，卜二曱基乙 酯（330毫克，86 %產量）之白色固體。NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1Η), 8.23 (s, 1H), 4.83 - 4.97 (m, 1H), 4.11 (br. s.，2H)，2.95 (br. s” 2H)，1.84 - 2.05 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
在5毫升微波小瓶内的4-(5-溴-4_氣_7札吡咯並[2,3-d] 嘧啶-7-基)-1-六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（313毫克，〇·753 毫莫耳）中加入氫氧化銨(2毫升，51.4毫莫耳)及1，4-二崎炫 (1毫升)並在100的微波中加熱20分鐘。總計35分鐘後反 應完成。將反應濃縮後得到4-(4-胺基_5_溴-7H-吡咯並[2,3-d] 嘧啶-7-基)-卜六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（336毫克）。iH 175 201202241 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8·〇9 (s，1H)，7.60 (s，1H)，4.71 (tt，/= 5.40, 10.64 Hz, 1H)，4.08 (br. s.，2H)，2_91 (br. s·，2H), 1.81 - 1.94 (m，4H)，1.43 (s，9H)。 在溶解在1，4-二4烷(4毫升）的4-(4-胺基-5-漠-7H-吡嘻 並[2,3-d]嘧啶-7_基)_1_六氫吡啶羧酸U-二曱基乙酯（2〇〇毫 克’ 〇.5〇5毫莫耳)及1-[(3-曱基苯基）乙醯基]-5·(4,4,5,5-四 曱基-1，3,2-二氧環硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-1Η-吲哚(228毫 克，0.606毫莫耳）中加入飽和的NaHC〇3水溶液(2亳升）。 然後將混合物用N2氣體以氣泡通過10分鐘後加入 PcKPhsP)4 (58.3毫克，0.050毫莫耳)並再氣泡通過5分鐘。 然後將反應封蓋並在l〇〇°C加熱過夜。使混合物冷卻後用水 (10毫升)稀釋並用EtOAc (3X20毫升）萃取。將有機層合 併’用鹽水清洗，經由MgS04乾燥，過濾並濃縮後分離琥 ί白色的油。然後將此油在25克用己烷調適的Biotage SNAP 管柱上用在DCM中的0至10%MeOH梯度洗提30分鐘純 化後得到4-(4-胺基-5-{l-[(3-曱基苯基）乙醯基]·2,3-二氫 -1Η-叫|。朵-5-基} _7ίί-π比口各並[2,3-d]。密^定基)--六氫口比0定叛 酸1，1-二甲基乙酯（230毫克，80 %產量）之琥珀色油。咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.14 (s，1Η)，8.13 (s，1Η)，7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.09 (t, J= 7.58 Hz, 2H), 4.71 - 4.83 (m, 1H), 4.20 (t, J = 8.46 Hz, 2H), 4.08 - 4.15 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.20 (t, J =8.46 Hz, 2H), 2.95 (br. s., 2H), 2.31 (s, 3H), 1.86 - 1.97 (m, 4H)，1.43 (s，9H)。 176 201202241 在4-(4-胺基-5-{l-[(3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-。引D朵-5-基]· - 7Η-Π比π各並[2,3-d]σ密σ定-7-基)-1 -六氮σ比π定缓酸 1,1-二曱基乙酯（230毫克，0.406毫莫耳）中加入1，4-二啐烷 及在二呤烷中的4NHC1 (4毫升，16.00毫莫耳）。將混合物 在50°C攪拌過夜。將反應濃縮。將固體用1:1己烷：DCM 超音波處理並經由過濾將固體分離後得到5-{1-[(3-甲基苯 基）乙酸基]-2,3-二氮-1Η-σ?|p朵-5-基}-7-(4-六鼠。比α定基)-7H_ 吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺（188毫克，80 %產量）之白色固體之 三鹽酸鹽。LC-MS(ES)m/z = 467.4 [M+H]+。bNMRGOO MHz，曱醇-d4) δ 8.38 (s, 1H)，8.29 (d，8.34 Hz, 1H)，7.61 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (dd, 1.77, 8.34 Hz, 1H), 7.22 -7.28 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (t, 7.33 Hz, 2H), 5.07 - 5.18 (m, 1H), 4.25 (t, 8.46 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 - 3.67 (m, 2H), 3.25 - 3.31 (m, 3H), 2.41 - 2.54 (m, 2H)，2.36 (s, 3H), 2.34 (br. s.，2H)。 實例63 5-{l-[(3-甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1开-吲哚-5_基}-7-(1-曱 基-4-六氮 **比 基)-7月比 *?§並[2,3-</】^^-4-胺
177 201202241 在5_{H(3_曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-°引哚-5-基}-7-(4-六氫吡啶基)_7沁吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(97毫 克’ 0.193毫莫耳)於DMF (3毫升）的溶液中依序加入碳酸 鉋（188毫克’ 0.578毫莫耳)及碘化甲烷(0.013毫升，0.212 毫莫耳）。經2小時後將反應過濾並將過濾液濃縮後充填至 10克SNAP管柱上。用在DCM中的0至10% MeOH梯度 洗提後得到5-{1-[(3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-°引哚 -5-基}-7-(1-曱基-4-六氫吡咬基)-7H-吡口各並[2,3-d]嘧咬-4-胺(4〇毫克，43.2%產量）之白色固體。1^-]^印8)111々= 481.4 [M+H]+。 實例64 5-{1-[(3-曱基苯基）乙醯基]二氫-m-吲哚-5-基}噻吩並 [2,3-</】嘧咬-4-胺
將5-溴。塞吩並[2,3-d]嘧咬-4-胺(90毫克，0.391毫莫耳) 及H(3-曱基苯基）乙醯基]·5-(4,4,5,5-四曱基_1，3,2_二氧環 硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-1Η-吲哚（148毫克，0.391毫莫耳)在 1 Α~'一°亏烧(6毫升）及飽和NaHC〇3水溶液(2毫升）中的混人 物用A脫氣1 〇分鐘。加入PdCl2(dppf>CH2Cl2加合物〇5 97 178 201202241 毫克，0.020毫莫耳)w並將反應混合物在密封容器内在100 °C攪拌過夜。使反應冷卻至室溫並倒入水中。將水性混合 物過濾，並將過濾液中的固體經由快速層析法在Si02上純 化(梯度：100%己烷至100% EtOAc)後得到所要的產物（119 毫克）之白色固體。LC-MS(ES)m/z = 401.3 [M+Hf^HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (s, 3 Η), 3.22 (t, 7 = 8.46 Hz, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 4.23 (t, J = 8.46 Hz, 2 H), 7.04 - 7.16 (m, 3 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 8.17 (d, J =8.34 Hz，1 H), 8.34 (s，1 H)。 實例65 3_U-[(3-氟_5_曱基苯基）乙醯基]_2,3_二氳-吲哚_5_基}吱 喊並[3,2-<^比咬-4-胺
將3-(2,3-二氫-1H-吲哚_5-基)呋喃並[3,2-cl吡咬-4-胺
179 201202241 基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}呋喃並[3,2-c]吡啶-4-胺（164毫 克，0.388毫莫耳，88 %產量)之褐色固體。LC/MS (ES)m/z =402 [M+H]+ ° ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.32 (s, 3 H), 3.24 (t, /= 8.46 Hz, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 4.24 (t, J= 8.59 Hz, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.90 - 7.00 (m, 4 H), 7.30 (d, ./= 8.34 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.86 (d, 5.81 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.17 (d，《/= 8.34 Hz，1 H)。 實例66 3-{l-[(3-氯-5-氟苯基）乙酿基】-2,3-二氫丨蜂-5-基}°夫鳴 並[3,2-(]»比咬_4-胺
將3-(2,3-二氫-1H“引嗓_5_基)。夫《j南並[3,2-〇]°比°定_4_胺 (150毫克，0.440毫莫耳）、3_氣_5_氟苯基醋酸(89毫克，0.472 毫莫耳）、HATU(184毫克，0.484毫莫耳)及Hunig’s鹼(0.31 笔升’ 1.775毫莫耳)在沭队二曱基曱醯胺(DMF)(3毫升） 中的混合物在室溫攪拌4天。加入水（1〇毫升），將混合物 撥摔約1小時’並經由真空過濾將沈澱物收集。固體在真 空，中乾燥過夜後得到3十.[ρυ·氟苯基）乙醯基]_2,3_ 了氮-1Η-叫卜朵-5-基}呋喃並[3,2_c]吡啶·4_胺（176毫克，〇 3% 笔莫耳，90%產量）之米黃色固體。LC/MS(ES)m/z = 422, 180 201202241 424 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6) d 3.27 (t，2 H)， 3.96 (s, 2 H), 4.26 (t,J= 8.46 Hz, 2 H), 5.53 (s, 2 H), 6.93 (d, J= 5.81 Hz, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 1.21 (s, 1 H), 7.28 -7.38 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.86 {ά, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H)，8.15 (d，/= 8·34Ηζ，1 H)。 實例67 氟_5_甲基苯基）乙醯基】_2,3·二氫-ΐπ吲哚_5-基}吱 喃並[3,2-c】吡啶-4-胺
將3-(2,3-二氫-1H-吲。朵-5-基)咬喃並[3,2-十比咬-4-胺 (150毫克，0.440毫莫耳）、2-氟-5-曱基苯基醋酸(78毫克， 0.464 耄莫耳）、HATU (185 毫克 ’ 0.487 毫莫耳)及 Hunig’s 鹼(0.31毫升，1.775毫莫耳)在ν,Ν-二曱基甲醯胺(DMF) (3 毫升）中的混合物在室溫攪拌4天。加入水(1〇毫升），將混 合物攪拌約1小時，並經由真空過濾將沈澱物收集。固體 在真空爐中乾燥過夜後得到3 - {1 - [(2 -氟-5 ·曱基苯基）乙醯 基]-2,3-二氫-1Η-吲哚_5-基}呋喃並[3,2_c]吡啶_4•胺（174毫 克’0.412宅莫耳’94〇/〇產量)之米黃色固體。]1(：/;^8氓3)111/2： =402 [M+H]+ 〇 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3 H), 3.27 (t, J = 8.34 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 4.29 (t, J= 8.46 Hz, 2 181 201202241 H)，5.53(S，2H)，6.93(d，J=6.〇6Hz，1H)7〇3_7 H)，7_3〇(d，J=8.〇8Hz，1H)，7.4G(s，1H)，7 86 (d./ : ΗΖ，1Η)，7.92(3，1Η)，8·13((1，Α8()8Ηζ，1Η)/ . 實例68 [甲基-3-{1-[(1-甲基^比略I基）乙醯基Η，3· 吲哚-5-基}-1丑-吡唑並[3,4-</】嘧唆4 ·
嘧。定_4_胺（100毫克，〇.330毫莫耳）、⑴甲基叩』比略·2’ 醋酸(46毫克’ 0.33毫莫耳）、HATU (Π6毫克，〇 33〇毫^ 耳)^DIEA (0.231毫升，1.321毫莫耳)之溶液在室溫獲=摔、 過夜。LCMS顯示轉化良好’所以將粗產物倒入水中並搜 拌30分鐘。將形成的沈澱物經由過濾收集，用水清洗並在 泵下乾燥30分鐘。將粗產物吸附在矽膠上並經由快速層析 法(在DCM中的〇-1〇〇/0曱醇)純化後得到丨_曱基_3-{1-[(1_曱 基-1H-吡咯-2-基）乙醯基]_2,3_二氫-1H-吲哚-5-基}-1沁吡唑 並[3,4-d]嘧啶-4-胺（57_9毫克，0.149毫莫耳，45.2 %產量） 之白色固體。LC-MS(ES) m/z = 388 [M+H]+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.25 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.86 - 3.90 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.21 - 4.32 (m, 2 H), 5.86 - 5.93 (m, 2 H), 182 201202241 6.66 - 6.71 (m, 1 H) 7 41 7 48 i-m i Λ /.41 - 7.48 (m, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H),
8.13 - 8.22 (m, 1 H) 8 9. n i T Λ U·8·27 (m，1 H)。註：在 NMR 光譜 中沒有觀察到NH’s。 實例69 氯苯基）乙酿基】_2,3_二氫妨_啊_5基}咬鳴並 [3,2-c]n 比咬-4-胺
⑴〇毫克，0.440毫莫耳）、3_氯笨基醋酸(79毫克，〇崩 =莫耳）、HATU(185 毫克，0.487 亳莫耳)及 Hunig，s^(0 31 笔升，1.775耄莫耳)在n，N-二曱基曱醯胺(DMF)(3毫升） 中的混合物在室溫攪拌4天。加入水(10毫升），將混合物 攪拌約4小時，並經由真空過濾將沈澱物收集。將其經由 快速層析法(Analogix，24克Si02，在己烷中的25%-100% EtOAc梯度經30分鐘，然後EtOAc經10分鐘）純化後得 到3-{1-[(3-氣苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}呋喃並 [3,2-c]吡啶-4-胺（126毫克，0.296毫莫耳，67.4 %產量）之灰 色固體。LC/MS (ES) m/z = 404, 406 [M+H]+。咕 NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 3.25 (t, J= 8.34 Hz, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 4.25 (t, y = 8.46 Hz, 2 H), 5.54 (br. s., 2 H), 6.93 (d, J = 5.81 ¢: 他· 183 201202241
Hz，1 H)，7.24 - 7.46 < υ、 (s 1 H) 8 16 /Ή τ ， (d, J= 5.81 Hz, 1 < r/,， 貫例 70 5_{l-[(2,3-二氟苯基)乙 基-冰鱗並[2,3,咬J胺3·-氫則0基，
F
AV7在甲1毫升有盘的小瓶内，在5·(2,3·二氫册靜5-:-7Η-°比0各並[2,3青密咬本胺HC1 (70·6毫克， '耳）、（2,3-二氟笨基)醋酸(4〇 3毫克，〇 234毫莫 耳）HATU (89毫克’ 0.234毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶液 中加入HUnig，s鹼(0.163毫升，〇 936毫莫耳）。將混合物在 室溫攪拌過夜。將固體倒入水(100毫升），白色固體形成。 用EtOAc (1〇〇毫升)萃取產物。將有機層從水層分離，經由 MgS〇4乾燥，蒸乾後得到灰色固體。將固體在水(1〇毫升） 中超音波處理，然後過濾並乾燥後得到灰色固體之標題化 合物。其經由]SiMR含有1當量的DMF〇〗HNMR(400 MHz， DMSO-^) δ ppm 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 4.30 (t, J=8A6 Hz, 2 H), 7.17 - 7.24 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H)，7.33 (s，2 H)，8.08 (d，/=8.34 Hz，1 H)，8.15 (s，1 H)。 實例71 184 201202241 5-{l-[(2-氟-3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1及-吲哚-5-基}-7-甲基-7及-吡咯並[2,3-硐嘧啶-4-胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在5-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺HC1(70.6毫克， 0.234毫莫耳）、（2-氟-3-曱基苯基)醋酸(39.3毫克，0.234毫 莫耳）、HATU(89毫克，0.234毫莫耳)於DMF(2毫升）的溶 液中加入Hunig’s驗(0.163毫升，0.936毫莫耳）。將混合物 在室溫攪拌過夜。將固體倒入水（100毫升）中，白色固體形 成。將固體過濾並乾燥後得到灰色固體之標題化合物。其 經由NMR含有0.7當量的DMF。丨11 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.25 (s, 3 Η), 3.21 - 3.29 (m, 2 Η), 3.73 (s, 3 Η), 3.90 (s, 2 Η), 4.27 (t, /=8.46 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=7.58 Hz, 1 H)，7.14 (s, 1 H)，7.21 (m，2 H)，7.26 (s，1 H), 7.32 (s，1 H)， 8.09 (d，《7=8.34 Hz, 1 H)，8.14 (s，1 H)。 實例72 5-{l-[(3-氟-2-甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1丑-吲哚-5-基}-7-曱基-7丑-吡咯並[2,3-4嘧啶-4-胺 185 201202241
在2〇毫升有蓋的小瓶内，在5-(2,3-二氫]hh5_ 基)_7_曱基_7H-吡咯並[2,3_d]嘧啶_4-胺HC1 (7〇.5亳克， 0.234毫莫耳）、（3-氟-2-甲基苯基)醋酸(39.3毫克，〇 234毫 莫耳）、HATU (89毫克，0.234毫莫耳)於DMF (2毫升）的 溶液中加入Hunig’s鹼(0.163毫升，0.934毫莫耳卜將混人 物在室溫攪拌過夜。將固體倒入水(1〇〇毫升）中，白色固^ 形成。將固體過濾並乾燥後得到5-{1-[(3-氟-2-曱基苯基） 乙醯基]-2,3-二氫_1沁吲哚-5-基}-7-曱基-711-吡咯並[2,3-(1] 喷。定-4-胺(96毫克)之灰色固體。iHNMR (400 MHz， DMSO-c/6) δ ppm 2.14 (d, J=1.52 Hz, 3 H), 3.21 - 3.29 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 4.28 (t, 7=8.46 Hz, 2 H), 7.03 -7.10 (m，2 H)，7.17 - 7.22 (m，1 H)，7.24 (s，1 H)，7.25 (s，1 H)，7.32 (S，1 H)，810 (d，>8.34 Hz，1 H)，8.14 (s，1 H)。 實例73 =[(2氟-5-甲基苯基)乙醜基】_2,3二氮·工仏獅I基卜7_ 甲基善姆並[2,3_抑心胺 186 201202241
在20毫升有蓋的小瓶内，在5_(2,3-二氫_m_fl弓丨哚-5-基)-7-曱基-7H·-比咯並[2,3-d]嘧啶_4_胺HC1 (71 6毫克， 0.237毫莫耳）、（2_氟_5_曱基苯基)醋酸(39 9毫克，〇 237毫 莫耳）、HATU(9〇毫克，0.237毫莫耳)於〇MF(2毫开）的洛 液中加入11111^’5驗(〇.166毫升，〇 949毫莫耳）。將滿合物 攪拌過夜。將固體倒入水(1〇〇毫升）中，白色固體形成。將 固體過濾並乾燥後得到5-{1-[(2-氟-5-曱基苯基）乙醯 基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶 -4-胺(85毫克)之灰色固體。其根據NMR含有0.8當量的 DMF。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 2.29 (s，3 H)， 3.25 (t, J=8.46 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.27 (t, /=8.46 Hz, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 3 H), 7.22 (d, 7=8.08 Hz, 1 H)，7.26 (s，1 H)，7.32 (s，1 h)，8.09 (d，J=8.34 Hz，1 H)，8.14 (s，1 H)。 實例74 3-{l-[(2-氟-3-甲基苯基）乙醯基]_2,3_二氫吲哚_5_基卜^ 甲基-LfiT·吡唑並[3,44嘧啶_4·胺 187 201202241
在20毫升有蓋的小瓶内，在3-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1_曱基-1H』比唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺2HC1 (70毫克，0.206 毫莫耳）、氟-3-曱基苯基)醋酸(34.7毫克，0.20ό毫莫耳） 及HATU (78毫克’ 〇 206毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶液 中加入Hunig’s鹼(0.144毫升，〇 825毫莫耳）。將混合物攪 拌過夜。將反應倒入水中，灰色固體形成。將固體過濾後 得到3-{1-[(2-氟_3_f基苯基）乙醯基]_2,3_二氮]H_令朵_5_ 基}-1-曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(71毫克)之灰色固 體。H NMR (400 MHz, DMSO-木）δ ppm 2.25 (d，/=1.52 Hz， 3 H), 3.24 - 3.32 (m, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.30 (t, 7=8.46 Hz, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, l H), 7.16 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.44 (d, 7-8.34 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 8.16 (d, 7=8.34 Hz, 1 H)，8.25 (s，1 H)。 實例75 3 {上[(3氟2 f基苯基)乙酿基】_2,3二氫·工 甲基-ί好-吼吐並[3，^】嘧咬_4胺 188 201202241
在20耄升有蓋的小瓶内，在3_(2,3_二氫-叫丨哚-5 基Μ-曱基-1H-吡唑並[3,4_d]嘧啶4-胺2HC1(70毫克， 0.206毫莫耳）、（3_氟_2_甲基苯基)醋酸(34 7毫克，〇.2〇6毫 莫耳）、HATU (78毫克，〇 2〇6毫莫耳)於DMF (2毫开）的溶 液中加=Hxmig’s驗((^44毫升，〇{Μ毫莫耳）。將混合物 擾二過仪。將反應倒入水中，灰色固體形成。將固體過濾 後得到標題化合物（73 α、λ· , nA/rcr, ^ , , 口 物口3 笔克）之灰色固體。NMR (400 MHz， δ Ppm 2，15 (d，J=1 52 Ηζ，3 Η)，3 Μ _ 3 Μ ㈣ 2 Η), 3.94 (s, 3 Η), 3.97 (s 2 H'i 4 97 /t 〇 a 7 11 〜9 u、 5 H), 4·27'434 (m, 2 H), 7.04 - PD 7 53 19 (山片.32 取 1 H)，7.44 (d，片〇8 Hz，i (S，H)，8.16(d，J=8.〇8Hz，lH)，8.25(s，1H)。 實例76 5-{l-[(2,5-二氟苯基）乙酿基】_2,3_二 甲基领氫喊基降轉並【2,3，_=5孙Μ
S 189 201202241
在 5-{l-[(2,5-二氟苯基）乙酿基]-2,3-二氫-1HH5_ 基}-7-(4-六氫。比β定基)-7Η-β比11 各並定-4-胺（85毫 克，0.174毫莫耳）中加入Ν，Ν·二甲基曱醯胺(DMF)(2毫升） 及碳酸铯（170毫克’ 0.522毫莫耳）。然後在混合物中加入 蛾化曱烧(0.014毫升，0.226毫莫耳)並將反應在室溫搜拌過 夜。然後使用注射針過濾器將反應過濾並將過濾液用水(2〇 毫升)稀釋後用EtOAc (3X15毫升）萃取。將有機層合併，用 鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，過渡，濃縮並填充至1〇克 Biotage SNAP管柱上。用在DCM中的〇至l〇〇/0 MeOH梯 度洗提經30分鐘後得到5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_ 二氫-1H-吲哚-5-基}-7-(1-曱基-4-六氫吡啶基)-7H-吡咯並 [2,3-d]嘧啶-4-胺（16毫克，0.032毫莫耳，18.30 %產量）之白 色固體。LC/MS (ES) m/z = 503.4 [M+H]+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.15 - 7.30 (m, 4H), 4.56 (d, J = 3.54 Hz, 1H), 4.29 (t,J= 8.46 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.27 (t, J =8.46 Hz, 2H), 2.93 (br. s., 2H), 2.27 (s, 3H), 2.04 - 2.18 (m, 4H)，1.85 - 1.93 (m，2H)。沒有觀察到 NHs。 實例77 190 201202241 5-{1_[(3_氣-4-氣苯基）乙酿基]-2,3-二氣-1_ίΓ-π弓丨嗓-5-基}-7-甲 基-7及-吡咯並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在5-(2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基)-7-曱基-7Η-吼咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺HC1(66毫克，0.219 毫莫耳）、（3-氯-4-氟苯基)醋酸(41.2毫克，0.219毫莫耳）、 HATU(83毫克，0.219毫莫耳)於DMF(2毫升）的溶液中加 入Hunig’s鹼(0.153毫升，0.875毫莫耳）。將混合物在室溫 攪拌過夜。LCMS顯示反應完成。將固體倒入水（100毫升) 中，白色固體形成。將固體過濾並乾燥後得到灰色固體之 標題化合物。1HNMR(400 MHz，DMSO^6)δppm3.22-3.28 (m, 2 Η), 3.73 (s, 3 Η), 3.92 (s, 2 Η), 4.24 (t, J=8.59 Hz, 2 H)，7.23 (d，《7=8.34 Hz, 1 H)，7.26 (s，1 H)，7.29 - 7.34 (m，2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.53 (dd, J=7.33, 2.02 Hz, 1 H), 8.12 (山《/=8_34 Hz，1 H)，8.15 (s，1 H)。 實例78 5_{l-[(3-氣-2-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫_1丑·吲哚-5-基}-7-曱 基-7丑-吡咯並[2,3-ί/】嘧啶-4-胺 191 !； 201202241
在20亳升有蓋的小瓶内，在5_(2,3_二氫-1H-吲哚-5-基)_7-甲基、711-〇比11各並[2,3-(1]口密咬-4-胺1^1(66毫克，0.219 毫莫耳）、（3-氯-2_氟苯基)醋酸(41.2毫克，0.219毫莫耳）、 HATU(83毫克，0.219毫莫耳)於DMF(2毫升）的溶液中加 入Hunig’s鹼(0.153毫升，〇·875毫莫耳）。將混合物攪拌過 夜。將固體倒入水（1〇〇毫升）中，白色固體形成。將固體過 濾並乾燥後得到灰色固體之標題化合物。其根據NMR含有 1 當量的 DMF。NMR (400 MHz，DMSCW6) δ ppm 3.27-3.29 (m，2 Η)，3.74 (s，3 Η)，4.01 (s，2 Η), 4.26 - 4.33 (m， 2 H)，7.20 - 7.27 (m，3 H)，7.33 (m, 2 H)，7.52 (s，1 H)，8.08 ((Ι,ΜΜΗζ’ΙΗ)，。％, iH)。 實例79 3-{l-[(3-氣，4-氟苯基）乙醯基】_2,3二氫4心引令5-基卜1•甲 基-1//-吡唑並[3,4_岣嘧啶_4•胺
192 201202241 在20毫升有蓋的小瓶内，在3-(2,3-二氫-1H-11弓丨哚-5一 基)小甲基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺2HC1 (64.6毫克’ 〇」9〇亳莫耳）、（3_氯_4·氟苯基)醋酸(35 9毫克，〇.19〇毫莫 耳)，HATU (72.4毫克，0.190毫莫耳)於DMF (2毫开）的溶 液中加入Hunig’s驗(0.133毫升，0.762毫莫耳）。將混合物 攪拌過夜。將反應倒入水中，灰色固體形成。將固體過濾 後得到標題化合物之灰色固體。iHNMR (400 MHz， DMS0^6) δ ppm 3.22 - 3.30 (m, 2 Η), 3.94 (s, 5 Η), 4.26 (t, 8.46 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J=4.93, 2.15 Hz, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 8.18 (d, */=8.59 Hz，1 H), 8.25 (s，i H)。 實例80 }-1-甲 =3·氣氟苯基)乙醯基卜2,3二氫則哚_5_基 基收比唾並[3,4_㈣啶·4_胺
在20毫升有甚3 甲其现的小瓶内，在3-(2,3_二氫-1Η-叫丨哚-5_ ί192 毫^耳）^坐^3,4♦密咬-4-胺 2HC1(65.3 毫克， 耳)，HATU⑺2定，氟苯基)醋酸(36.3毫克’ 〇.192毫莫 r, t nunig^"A92^^ DMF (2 驗(0.134毫升，〇·770毫莫耳）。將混合物 193 201202241 攪拌過夜。將反應倒入水中，灰色固體形成。將固體過濾 後得到標題化合物之灰色固體。其根據NMR含有〇·75當 量的 DMF。NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 3.25 - 3.31 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 4.32 (t, /=8.46 Hz, 2 H), 7.20 - 7.26 (m} 1 H), 7.33 (d, J=l.52 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.44 (d, 7=8.08 Hz, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 8.14 (d, J=8.34 Hz，1 H)，8.25 (s, 1 H)。 實例81 5-{l-[(2,3-二甲基苯基）乙醯基]_2,3_二氫q丑吲哚_5_基卜7_ 甲基-7好比咯並[2,3-</】嘧啶_4-胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在5气2,3_二氫_1Η·^引哚_5_ 基)-7-曱基-7Η-。比洛並[2,3-d]务定-4-胺HC1(66毫克，0.219 笔莫耳）、（2,3-二曱基苯基)醋酸(35 9毫克，〇 219毫莫耳）、 HATU (83毫克，0.219毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶液中加 入1^11喝’3鹼(〇.153毫升，〇 875毫莫耳）。將混合物攪拌過 仪。將固體倒入水（1〇〇毫升）中，白色固體形成。將固體過 濾並乾燥後得到標題化合物(78毫克)之灰色固體。 (400 miz，DMS0_似 δρρηι 2 12 (s，3 H)，2 27 (s，3 H)，3 2〇、 3.27 (m，2 H)，3.73 (s，3 H)，3.89 (s，2 H), 4.26 (t，>M6 Hz， 194 201202241 2 H)，7.02 (d，《7=6.82 Hz, 2 H)，7.05 - 7.09 (m，1 H)，7.22 (d， J=8.59 Hz，1 H), 7.25 (s，1 h)，7 32 (s，i H)，8.11 (d，/=8.08
Hz，1 H)，8.14 (s，1 H)。 實例82 1-(1-曱基乙基)-3-{H(3_甲基笨基）己醯基】_2,3_二氫4丑-吲 鳴-5-基}-1丑~π比吐並嘴咬_4_胺
3-破-1Η-°比唾並[3,4_d]喷唆-4-胺 在1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶_4_胺（1000毫克，7.40毫莫耳) 於N，N_二曱基甲醯胺(DMF) (30毫升）的溶液中，在室溫及 氮氣壓攪拌下加入NIS (1998毫克，8.88毫莫耳）。將反應 混合物在80。(：攪拌5小時。使反應冷卻至室溫。將混合 物濃縮，並加入NH4〇H溶液(20毫升)及EtOH (20毫升）。 將沈澱的白色固體過濾並乾燥後得到1.24克3-硬-1H-11比唾 並[3,4-d]嘧啶-4-胺。LC/MS (ES) m/z = 261.9 [M+H]+。 3-蛾-1-(1-甲基乙基)_1Η-ηΙα坐並[3,4-d]喊唆-4-胺 在3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(200毫克，0 766毫 莫耳)於N，N-二曱基甲醯胺(Dmf) (5毫升）中依序加入碳酸 铯(300毫克’ 0.919毫莫耳)及2-碘丙烷(0.080亳升，〇 8〇5 195 201202241 毫莫耳)並將反應混合物在密封容器内在8〇。(：攪拌經週末(3 天）。使反應冷卻至室溫。將混合物倒入水及Et〇Ac中。將 有機層分離，用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮後得 到蛾-1-(1-曱基乙基比唾並[3,4-d]°密。定-4-胺（160毫 克)之白色固體。LC/MS (ES) m/z = 3.4.0 [Μ+Η]+。 1-G-甲基乙基)-3-{1-[(3-甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-α弓I 0木-5-基比嗤並[3,4-d]嘴咬-4-胺 在25宅升壓力試管内加入3-峨-1-(1-曱基乙基)_1斤_。比 唑並[3,4-岣嘧啶_4_胺(70.9毫克，0.234毫莫耳）、l-[(3-甲基 苯基）乙醯基]-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧環硼戊烷-2-基)_2’3-一虱-1//-°引°朵(88 毫克，0.234 毫莫耳）、1，！’-雙(二 苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯曱烷複合物(9.55毫克， 0·012毫莫耳)及碳酸氫鈉(39.3毫克，0.468毫莫耳），隨後 加入二σ号烧(8毫升)及水(2毫升）。將反應在微波反應器内 在120°C加熱40分鐘。使反應冷卻至室溫，將混合物轉移 至100毫升Erlenmeyer燒瓶内，經由EtOAc清洗，水層及 黑色油腻固體留在試管内，將總計1〇〇毫升Et〇Ac添加至 混合物中。將Et0Ac溶液蒸乾，並用CH2Cl2/MeOH (8毫 升/2亳升)再度溶解。將其經由快速管柱25_1〇〇%Et〇Ac己 院，然後0-10% MeOH/EtOAc ’ Si SF15-24克純化後得到棕 色固體。將棕色固體經由在CH3CN再結晶而進一步純化後 得到棕色固體之標題化合物。LC/MS (ES) m/z = 427.4 [M+H]+。NMR (400 MHz，DMSO-為）δ ppm 1.48 (d， ^=6.82 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 3.22 - 3.27 (m, 2 H), 3.85 (s, 2 196 201202241
(m, 3 Η), 7.20 - 7.27 (m, 1 Η), 7.44 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.51 (s，1 H)，8.20 (d，/=8.08 Hz，1 H), 8.22 (s, 1 H)。 實例83 2-(4-胺基-3-{l-[(3-甲基苯基）乙醯基]_2,3二氫q及吲哚_5_ 基}-1好-吡唑並[W】嘧啶小基）乙醇
2-(4_胺基-3-蛾-1Η-α比峻並〇d] 定小基）乙醇 在3-破-1H-吼唑並[3,4-d]鳴啶-4-胺(200毫克，0.766毫 莫耳於N，N-二甲基曱酸胺(DMF) (5毫升）中依序加入碳酸 铯(300毫克，0.919毫莫耳)及2-溴乙醇(0.057毫升，0.805 宅莫耳)並將反應混合物在密封容器内在8〇〇c攪拌經週末(3 天）。使反應冷卻至室溫。將混合物濃縮並用水(〜1〇毫升） 處理。將所得的水性混合物用超音波處理，然後過濾。將 過濾器中的固體用水(2 X 1〇毫升)清洗，乾燥後得到2-(4-胺基-3-碘-1//-吡唑並[3,4-闳嘧啶-1·基）乙醇（128毫克)之白 色固體。LC/MS (ES) m/z = 306.0 [M+H]+。 2-(4-胺基冬{1-[(3-甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-出-吡唑並[3,4-d]嘧啶-1-基）乙醇 197 201202241 在25毫升壓力试管内加入2-(4-胺基-3-峨_ι^π比唾並 [3,4-司嘧啶小基）乙醇(63.8亳克，〇2〇9毫莫耳）、^旧-甲 基苯基）乙醯基]-5-(4,4,5,5-四曱基_1Λ2_二氧環硼戊烷_2_ 基)_2,3·二氫-1/^弓卜朵(79毫克，0.209毫莫耳）、匕广雙(二 本膦基)一茂鐵-二氣化把(11)二氣曱燒複合物(8.54毫克， 0.011宅莫耳)及碳酸氫納（35.1亳克，0.418亳莫耳），隨後 加入二咩烷(8毫升)及水(2毫升）。將反應在微波爐内在12〇 加熱40分鐘。使反應冷卻至室溫，將混合物轉移至1〇〇毫 升燒瓶内，經由EtOAc清洗，水層及黑色油腻固體留在試 ΐ内（總a十1 〇〇毫升EtOAc添加至混合物中）。將jgt〇Ac溶 液濃縮至乾，並用Ci^Clz/MeOH (8毫升/2毫升）再度溶解。 將其經由快速管柱25-100% EtOAc/己烷，然後0-10% MeOH/EtOAc ’ Si SF15-24克純化後得到棕色固體。將棕色 固體經由在CHfN再結晶而進一步純化後得到棕色固體之 標題化合物。LC/MS (ES) m/z = 429_4 [M+Hl+^HNMRGOO MHz, OUSO-d6) δ ppm 2.31 (s, 3 H), 3.24 (s, 2 H), 3.80 - 3.88 (m，4 H)，4.19 _ 4.27 (m，2 H)，4.37 (t，J=5.81 Hz，2 H), 4.89 (t，/=5.68 Hz，1 H)，7.07 - 7.14 (m，3 H)，7.20 - 7.28 (m， 1 H), 7.45 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.21 (d, J=8.34 Hz，1 H)，8.23 (s，1 H) 〇 實例84 5-{l-[(3,5-二甲基苯基）乙醯基】_2,3二氫_1/r_吲哚_5基卜7_ 曱基-7丑-°比咯並[2,3-i/】嘧咬_4胺 198 201202241
在20毫升有蓋的小瓶内，在5-(2,3-二氫 基Η-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺HC1(66毫克’ 0.129 毫莫耳）、（3,5-二曱基苯基)醋酸(35.9毫克，0.219亳莫耳）、 HATU(83毫克，0.219毫莫耳)於DMF(2毫升)的溶液中加 入Hunig’s驗(0.153毫升，0.875毫莫耳）。將混合物擾拌過 夜。將固體倒入水（100毫升）中，白色固體形成。將固體過 濾並乾燥後得到灰色固體之標題化合物。LC/MS (ES) m/z = 412.4 [M+H]+ ° ]H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δρριη 2.26 (s, 6 H)，3.20 (t，/=8.46 Hz, 2 H)，3.73 (s，3 H)，3.77 (s，2 H)，
1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 8.14 (d, 7=8.34 Hz, 1 H), 8.14 (s，1 H)。 實例85 -二氫-1丑-吲哚-5-基卜7-(4-$啶-4-胺 5-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基卜2,3二氣 六氫吡啶基)-7丑-吡咯並[2,3-rf]嘧啶_4 199 201202241
4-(5-溴-4-氯-7Η-^σ各並[2,3-d] ,°定-7-基)-1-六氫°比°定羧酸 U-二甲基乙酯 在5-溴-4-氣-1H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(214毫克，0.921毫 莫耳）、4-羥基-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯（556毫克， 2.76毫莫耳)及三苯基膦(483毫克，1.841毫莫耳)於四氫呋 喃（THF) (10毫升）的溶液中逐滴加入DEAD (0.291毫升， 1.841毫莫耳）。將溶液在室溫攪拌。經2小時後將反應濃 縮並經由矽膠層析法純化後得到4-(5-溴-4-氯-7H-吡咯並 [2,3-d]嘧啶-7-基)-1-六氫吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯（330毫 克，86%產量）之白色固體。 4-(4-胺基-5-漠-7Η-a比洛並[2，3-d]嘴σ定-7-基)-1 -六鼠吼σ定幾_ 酸1,1-二甲基乙酉旨 在5毫升微波小瓶内的4-(5-溴-4-氯-7Η-吡咯並[2,3-d] 嘧啶-7-基)-1-六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（313毫克，0.753 毫莫耳）中加入氫氧化銨(2毫升，51.4毫莫耳)及1，4-二畤烷 (1毫升)並在微波爐内在120°C加熱20分鐘。總計35分鐘 後反應完成。將反應濃縮後得到4-(4-胺基-5-溴-7H-吡咯並 200 201202241 [2,3-d]+定-7-基)-1·六氫nttn定羧酸二甲基乙 克）’其不再純化而使用。 4- (4-胺基刊-叫-二氟苯基）乙酿基]_2 3_二氣仙普朵 -5-A}-m-吡咯並[2,3♦密糾-基)小六氫吡啶羧酸1，卜二 f基乙酯 1 將4-(4-胺基-5-溴-7心比咯並[2,3_d]嘧啶_7_基)]_六氫 吡啶羧酸l，l-二曱基乙酯（138毫克，0 348毫莫耳丨及丨^，^ 二氟苯基）乙醯基]-5-(4,4,5,5-四甲基]，3,2_二氧環硼戊烷 -2-基)-2,3·二氫-1H-吲哚（167毫克，0.418毫莫耳)溶解在 1Λ·二啐烷(5.毫升）中並加入飽和的NaHC〇3水溶液(2毫 升）。然後將混合物用A氣體以氣泡通過1〇分鐘後加入 Pd(Ph3P)4 (40.2毫克，0.035毫莫耳），然後將混合物再以氣 泡通過5分鐘。將反應封蓋並在1 加熱4小時。使混a 物冷卻’用水(10毫升)稀釋後用EtOAc (3X20毫升）萃取。 將有機層合併，用鹽水清洗’經由MgS〇4乾燥，過濾並濃 縮後得到琥珀色油。然後將此油在25克用己烷調適的
Biotage SNAP管柱上用在DCM中的〇至10〇/〇 MeOH梯度 洗提經30分鐘純化後得到4-(4-胺基-5-{1-[(2,5-二氟苯基) 乙驢基]-2,3·二氫-1Η-α引。朵-5-*}-7Η-πϋσ各並[2,3-d]喷π定_7_ 基)-1-六氫吡啶羧酸U-二曱基乙酯（160毫克，0.272毫莫 耳，78%產量）之琥珀色油。1：(：/1^(£8)111/2 = 589.6 [M+H]+。 5- {1-[(2,5-二氣苯基）乙酿基]-2,3-二氮-1}{-11引'0朵-5-基}-7-(4-六氫吡啶基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺 201 201202241 在4-(4-胺基-5-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫 -1H-吲哚吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-卜六氫吡啶羧 酸1,1-二甲基乙酯（180毫克，〇 3〇6毫莫耳）中加入在二呤 烷中的4NHC1 (4毫升，16.00毫莫耳將反應在室溫攪拌 過夜。將反應濃縮後用乙醚稀釋並過濾後分離出5-{1-[(2,5-一氟本基）乙醯基—氫-1H-d弓卜朵_5_基}-7-(4-六氫u比〇定 基)-7H-。比咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺（140毫克，0.249毫莫耳， 82%產量）之淡黃色油的二鹽酸鹽。1^/]^(£8)111/2 = 489.0 [M+H]+。NMR (400 MHz，曱醇-d4) δ8.39 (s，1H)，8.24 (d， J= 8.34 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.04 - 7.20 (m, 3H), 5.08 - 5.18 (m, 1H), 4.36 (t,J= 8.46 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.65 (d, 7 = 13.89 Hz, 2H), 3.36 - 3.40 (m, 2H), 2.41 - 2.53 (m, 2H), 2.37 (d, 2H) ° 實例86 1-乙基-3-{l-[(3-甲基苯基）乙醯基】·2,3_二氫·吲哚·5_ 基}-1丑-«比嗤並[3,4-rf]鳴咬》4-胺
1 -乙基-3-破-1H-。比唑並[3，4_d]嘧啶_4胺 202 201202241 在3-碘-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(200毫克，0.766毫 莫耳)於N，N-二甲基甲醯胺(DMf) (5毫升）中依序加入碳酸 絶(300毫克，〇 919毫莫耳)及碘化乙院(〇 〇65毫升，〇 8〇5 毫莫耳)並將反應混合物在密封容器内在8 〇 °C攪拌經週末(3 天）。使反應冷卻至室溫。將反應倒入水及EtOAc中。將有 機層分離，用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮。在 Si〇2上快速層析(梯度：10〇%ch2C12至90:10:1 CH2Cl2:CH3〇H:NH4〇H)後得到 1-乙基-3-蛾吡唑並 [3,4-c/]嘧啶-4-胺（115毫克)之白色固體。 1-乙基-3-{1-[(3-ψ基苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1H-。引哚冬 基}-11{-°比唾並[3,4-d]嘴啶-4-胺 在25毫升微波壓力試管内加入1 _乙基_3_峨_丨弘吼唾並 [3,4-ί/]嘧啶-4-胺（105毫克，0.363毫莫耳）、丨-⑹-甲基苯基) 乙醯基]-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧環硼戊烷_2_基)_2,3_二 氫-17/-吲哚（137毫克’ 0.363毫莫耳）、ι，ι，_雙(二笨膦基)二 茂鐵-二氯化鈀(II)二氯曱烷複合物（14.83毫克，〇.〇18毫莫 耳)及碳酸氫鈉(61.0毫克’ 0.726毫莫耳），隨後加入二^燒 (4毫升)及水(1毫升）。將反應密封並在微波反應器内在ι2〇 °C加熱40分鐘。使反應冷卻至室溫，將混合物轉移至ι〇〇 毫升燒瓶内，用EtOAc清洗，水層及黑色油膩固體留在試 管内（總計50毫升EtOAc加入混合物内）。將Et〇Ac溶液蒸 乾，益用CHzCh/MeOH (4毫升/1毫升)再度溶解。將其經 由快速管柱25-100% EtOAc/己烷，然後〇_1〇0/〇
Me〇H/EtOAc (Analogix Si SF15-24 克管柱)純化後得到標 203 201202241 色固體。將棕色固體經由從CH3CN再結晶而進一步純化後 得到標題化合物之棕色固體。LC/MS(ES)m/z = 413.3 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) ppm 1.41 (t，J=7.20 Hz, 3 H), 2.31 (s，3 H)，3.21 - 3.29 (m，2 H)，3.85 (s，2 H)， 4.23 (t, 7=8.46 Hz, 2 H), 4.32 - 4.40 (m, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 3 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.44 - 7.46 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.21 (d，J=8.34 Hz，1 H)，8.24 (s，1 H)。 實例87 3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基】-2,3-二氬-1丑-吲哚-5-基}-7-甲 基呋喃並[3，2-cl吡啶-4-胺
將3-{1-[(2,5-二氟笨基）乙醯基]_2,3_二氫-lH-n引哚 基}-7-峨呋喃並[3,2-c]n比啶胺(253毫克，0.476毫莫耳）、 三曱基環三侧氧烧(0.07毫升，〇 502毫莫耳）、
PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物（19 毫克，0.023 毫莫耳)及 k2C03 (197毫克，1.425毫莫耳)於二喝烷(2 5毫升)及水(〇 5 笔升)之混合物用氮氣脫氣1〇分鐘。然後將小瓶封蓋並將 混合物在1〇〇。(：攪拌15小時。LCMS顯示起始物質(20%)、 所要的產物(36%)及去碘或副產物(4〇%)之混合物。將混合 物過濾，用EtOAc (約35毫升)清洗。將過濾液用水(丨χ 25 204 201202241 毫升)及鹽水(1x25毫升)清洗，乾燥(Na2S04)，過濾，並在 真空濃縮。回收率相當低(<2〇〇毫克），所以將水層合併並 用二氣曱烷(3x25亳升）萃取，將萃取液乾燥(Na2S04)，過 濾’與從先前處理的EtOAc層合併，並在真空濃縮(總重量 >2〇〇毫克）。將殘留物經由逆相HPLC純化(Gilson, C18,在 水中的25%至45% CH3CN含0.1% TFA，8分鐘梯度）。將 產物部份濃縮，溶解在MeOH中，並通過PL-HC03管柱。 將過濾液在真空濃縮，用乙醚研製，並在真空乾燥過夜。 NMR顯示化合物仍然是TFA鹽’並顯示有雜質。將固體溶 解在DCM(5毫升）中並倒入飽和的NaHC03水溶液(5毫升) 中。將有機層收集並將水層用二氯曱烷(2x5毫升）萃取。將 有機層合併，乾燥(Na2S04) ’過濾，並在真空濃縮。將殘留 物經由快速層析法(Analogix，12克Si02，在己烧中的 50%-100% EtOAc梯度經7.5分鐘，EtOAc經2.5分鐘，然 後在EtOAc中的0-5% MeOH梯度經1〇分鐘）純化後得到 3-{1-[(2,5-二氣苯基）乙醯基]-2,3-二氫-111-°引'3朵-5-基}-7-甲 基呋喃並[3,2-c]吡啶-4-胺(29毫克，0.066毫莫耳，13.79 % 產量)之白色固體。LC/MS (ES) m/z = 420 [M+H]+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.30 (s, 3 H), 3.28 (t, 8.21 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 4.30 (t, J= 8.46 Hz, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 7.14 -7.34 (m, 4 H), 7.41 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.12 (d，8.34 Hz，1 H)。 實例88 3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫·1_ίΓ·吲哚-5_基}小(1_ 205 201202241 甲基乙基吡唑並P，U】嘧啶-4-胺
在25毫升壓力試管内加入3-碘-1-(1-甲基乙基。比 唑並[3,4-闳嘧啶-4-胺(70.9毫克，0.234毫莫耳）、^抑卜二 氟本基）乙酿基]-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧環石朋戊烧_2_ 基)-2,3-一 虱-1Η-σ引 n朵(93 毫克，0.234 毫莫耳）、1，1'_雙（二 苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯曱烷複合物(9.55毫克， 0.012宅莫耳)及碳酸氫鈉(39.3毫克，0.468毫莫耳），隨後 加入二0号烷(4毫升)及水（1毫升）。將反應在微波反應器内 在120°C加熱40分鐘。LCMS顯示不完全轉化。將反應在 微波反應器内在120°C再加熱1小時。使反應冷卻至室溫， 將混合物轉移至1 〇〇毫升Erlenmeyer燒瓶内，用EtOAc清 洗，水層及黑色油腻固體留在試管内（總計1〇〇毫升Et〇Ac 加入混合物内）。將EtOAc溶液蒸乾，並用CH2Cl2/MeOH (8 毫升/2毫升)再度溶解。將其經由快速管柱25_1〇〇%Et〇Ac/ 己烷’然後 0-10% MeOH/EtOAc (Analogix Si SF15-24 克管 柱）純化後得到棕色固體。將棕色固體經由從CH3CN再結 晶而進一步純化後得到標題化合物之棕色固體。LC/MS (ES) m/z = 449.4 [M+H]+。4 NMR (400 MHz，DMSO-為）δ ppm 206 201202241
1.49 (d，《7=6.82 Hz，6 Η) 3 27 3 Μ r 。 (8,1^8.15(^^8.34^,1^8.23(3,1^05 ^ 實例89 5-{l_[(3,5-二氟苯基)乙酿基】_2,3•二氣_ 基-7及-吡咯並[2,3-㈣咬-4_胺 丨％-5-基}_7-甲 F
_d] =酸(76毫克，G.⑷毫料)、HATU⑽毫m = 莫耳）、DIEA(0.310亳升，1.774毫莫耳)之溶液卜3宅 過夜。LCMS顯示部份轉化，入右把 至溫攪拌 切褥化，含有起始物質、所要 ，雙-酿基化的物質之混合物，所以將反應混合物倒入水(ι〇 尾升）中且沈澱物形成。將沈激物經由過遽收集，並將殘留 物用水(10毫升)清洗並在真空乾燥H、時。將來黃色固體 吸附在矽膠上並經由快速層析法(在DCM中的〇_1〇%曱 醇’ 12-克管柱)純化後得到乳黃色固體其顯示存在雙_醯基 化的物質。將產物吸附在矽膠上並經由快速層析法 207 201202241 (100%EtOAc-在 EtOAc 中的 10% MeOH，然後在 DCM 中 的10%MeOH，24-克管柱)純化後得到5-{1-[(3,5-二氟苯基） 乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-吡咯並[2,3-d] 嘧啶冰胺(92毫克，49·5 %產量）之白色固體。LC-MS(ES) m/z = 420 [M+H]+ ° ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 -3.28 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 4.24 (t,J= 8.34 Hz, 2 H), 6.04 (br. s., 2 H), 7.06 (d, J= 6.57 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 9.60 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 8.07 - 8.21 (m，2 H)。 實例90 7_甲基-5-{l-[(2,3,5_三氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1丑弓丨蜂-5· 基}-7丑-吡咯並[2,3-岣嘧啶-4-胺
將5-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-7-曱基_7Η-吡咯並[2,3-d] 嘧啶-4_胺2HC1 (150毫克，0.443毫莫耳）、（2,3,5-三氟苯 基)醋酸、HATU (169 毫克，0.443 亳莫耳）、DIEA (0.310 毫 升，1.774毫莫耳)之溶液在室溫攪拌過夜化^^ (62_A1_〇N) 顯不部份轉化，含有起始物質、所要的產物及雙_醯基化的 物質之混合物，所以將反應混合物倒入水（1〇毫升）中且沈 殿物形成。將沈殿物經由過濾收集，並將殘留物用水（丨〇毫 208 201202241 升）清洗並在真空乾燥1小時。將米黃色固體吸附在矽膠上 並經由快迷層析法(在DCM中的〇-1〇〇/0曱醇，12-克管柱） 純化後得到乳黃色固體其顯示存在雙-醯基化的物質。將產 物吸附在矽膠上並經由快速層析法（100%EtOAc-在EtOAc 中的10% MeOH，然後在DCM中的10% MeOH，12-克管 柱)純化後得到7_曱基_5_{1_[(2,3,5_三氟苯基）乙醯基]·2,3-一氫-111-叫丨哚_5-基}-711-吼咯並[2,3-(1]嘧啶-4-胺（102毫 克’ 52.6 %產量）之白色固體。lC_ms(es) m/z = 438 [M+H] 〇 ^NMR (DMSO-d6 ,400ΜΗζ): δ 3.28 (t, J= 8.3 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 4.29 (t, J= 8.5 Hz, 2 H), 6.08 (br. s” 2 H)，7.10 - 7.17 (m，i H)，7 2〇 _ 7 28 (m, 2 H)， 7.34 (s，1 H)，7.42 7.53 (m, i h)，8.08 (d，《/= 8.1 Hz，1 H), 8.15 (s, 1 H) 〇 實例91 5-{l-[(3,5-二氣苯基）乙醯基】_2,3二氫•吲哚_5_基卜7曱 基比略並[2,3-ί/】〇^咬_4_胺
將5_(2,3_二氫-1仏。引哚_5_基)_7_曱基_7Η_吡咯並[2 3_d] 咬·4·胺 2HC1 (250 毫克，〇 739 毫莫耳）、5 (2,3_二氫_1H_ °弓卜朵-5-基)-7-曱基-7H-t各並[2,3_d]t定斗胺(25〇毫克， 209 201202241 0.739毫莫耳毫克’〇.739毫莫耳) diea(〇別 毫升，2.96毫莫耳)之溶液在室溫攪拌過夜。Lcms顯示良 好的轉化，所以將反應混合物倒入水（1〇毫升）中且沈澱物 形成。將沈澱物過濾並用水(1〇毫升）清洗並在真空乾=ι 小時。將殘留的淡綠色固體吸附在矽膠上並經由快速層析 法（100%EtOAc 至在 EtOAc 中的 1〇% Me0H，12_克管杈） 純化後得到5-{1_[(3,5-二氣苯基）乙醯基]_2,3_二氫_1H吲哚 -5-基}-7_曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(285毫克，85 %' 產量）之白色固體。LC-MS(ES) m/z = 452, 454 [M+H]+。4 NMR (400MHz，DMSO-d6) δ 3.25 (t，8.3 Hz，2 H)，3.74 (s 3 H)，3.95 (s，2 H)，4.24 (t，8.5 Hz，2 H)，6.25 - 5.87 (br. s ’ 2 H)，7.28 - 7.20 (m，2 H)，7.33 (s，l H)，7.39 (d，J= 1.8 Hz ; H)，7.52 (〇!，/= 1.8 Hz，1 H)，8.11 (d，8·1 Hz，1 H), 8 15 r i u、„ 5 ' J \S, 實例92 HP丫 丁啶基)-5-{H(3_曱基笨基）乙醢基】_2,3_二n 嘴各基}·7丑-11比略並[2,3-rf]喊交_心胺
3-(5-溴-4-氯-7Η-料跟3斗密咬冬基yi“丫丁咬羧酸 210 201202241 i，—甲基乙醋 在5_溴-4-氣-1H-吡咯並[2,3-d]嘧啶(400毫克，1721毫 莫耳）、3_羥基-1-吖丁啶羧酸U-二曱基乙酯(894毫克，516 宅莫耳)及三苯基膦(9〇3毫克，3.44毫莫耳)於四氫呋喃(THF) (10毫升）中逐滴加入DEAD (545微升，3.44毫莫耳）。將溶 液在室溫攪拌。經丨小時後，反應觀察到1〇(5/。產物並將反 應在60°C加熱。經丨小時後觀察到80%所要的產物。另 外加入100毫克的5_溴-4-氯-1H-吡咯並[2,3-d]嘧啶並持續 加熱。將反應濃縮後填充至25克SNAP管柱上，用在己烧 中的〇至35% EtOAc梯度經30分鐘後得到3-(5-溴-4-氯-7H- 吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-吖丁啶羧酸ι，ι_二甲基乙酯（624 毫克，94 0/〇產量）之白色固體。LC_MS(ES) m/z = 386 9, 389 1 [M+H]+ 〇 !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.53 - 5.62 (m, 1H), 4.33 (d, J= 8.34 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H)。 胺基-5-溴-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-吖丁啶羧酸 二甲基乙醋 在20毫升微波小瓶内的3-(5-溴-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d] 嘧啶-7-基)-1-吖丁啶羧酸ι，ι_二甲基乙酯（69〇毫克，丨78〇 宅莫耳）中加入氫氧化鏔(69.3微升，1.780毫莫耳）。將小瓶 封蓋後在微波反應器内在100¾加熱共2小時。每隔0.5小 時檢查反應。只觀察到15%所要的產物。將反應過濾。將 固體及ΝΗβΗ (4毫升)加入2〇亳升微波小瓶内並在90°C 的油浴中加熱24小時。反應觀察到8〇%產物。另外加入1 211 201202241 毫升的NH4〇H並持續加熱過夜。將反應過濾並清洗後得到 3-(4-胺基-5->臭-711-11比'1各並[2,3-(1]15密11定-7-基)-1-1»丫丁咬幾_酸 1，1-二曱基乙酯（538毫克)在78%純度。LC-MS(ES)m/z = 368.2, 370.2 [M+H]+ 〇 3-(4-胺基-5-{l-[(3-甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1HH5- 基}-71{-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-吖丁啶羧酸二曱基 乙醋 將 3-(4 -胺基- 5-';臭-7H-°比17各並[2,3-d]p密π定-7-基)-1-p丫丁 啶羧酸U-二曱基乙酯（200毫克，0.543毫莫耳)及ι_[(3_曱 基苯基）乙醯基]-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧環硼戊烷_2_ 基)-2,3-二氫-1Η-°弓卜朵(246毫克，0.652毫莫耳)溶解在ι，4-二11号烧(4毫升）中’加入飽和的NaHC03 (2毫升）。然後將 混合物以氣泡通入N2氣體10分鐘後加入Pd(Ph3P)4(62.8 毫克’ 0.054毫莫耳)然後再氣泡通入5分鐘。將反應封蓋 並再l〇〇°C加熱過夜。使混合物冷卻後用水（10毫升)稀釋並 用EtOAc (3X20毫升）萃取。將有機層合併，用鹽水清洗， 經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮後得到琥珀色油。將此油在 25克用己烷調適的Biotage SNAP管柱上用在DCM中的〇 至10% MeOH梯度純化30分鐘後分離3-(4-胺基 甲基苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7沁吡咯並 [2,3-d]嘧啶-7-基)-1-吖丁啶羧酸l，l-二曱基乙酯（197毫克， 0.366毫莫耳，67.3 %產量）之琥珀色固體。LC-MS(ES) m/z = 539.3 [M+H]+。bNMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.11 -8.18 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (d, 8.34 Hz, 1H), 212 201202241 7.20 - 7.26 (m, 1H), 7.06 - 7.15 (m, 3H), 5.76 (s, 1H), 5.46 -5.56 (m, 1H), 4.33 (d, 7 = 8.08 Hz, 4H), 4.21 (t, J = 8.46 Hz, 2H), 3.93 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.22 (t, J= 8.21 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H)，1.43 (s，9H)。 7-(3-吖丁啶基)-5-{l-[(3-甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-。引 0朵-5-基}-7H-。比洛並[2，3-d]痛咬-4-胺 在3-(4-胺基-5-{l-[(3-甲基本基）乙酿基]_2,3_二氫_ih_ 吲哚-5-基}-711-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基)-1-吖丁啶羧酸— 二曱基乙酯（198毫克，0.368毫莫耳）中加入在二嘮烷中的 4NHC1 (4毫升，16.00毫莫耳）。起始物質從溶液油層分離 且即使在5〇°C加熱過夜也沒有進行轉化。將反應濃縮並加 入DCM(4毫升)及TFA(2毫升）。SM溶解至溶液中且經1 小時後反應完成。將反應濃縮後用Et〇Ac (20毫升)稀釋並 用飽和的Na2C03清洗。沈澱物從溶液產生並將混合物用在 DCM中的20%異丙醇混合物(3X50毫升）萃取。將有機層合 併並經由Na2S〇4乾燥，過滤並濃縮後得到黃色油。將油溶 解在1毫升DMF中並填充至10克Biotage管柱上，用0 至 100% DCM 在 95:5:1 混合物之 DCM:MeOH:lNH4OH 經 15 分鐘，然後 100% 95:5:1 混合物之 DCM:MeOH:lNH4OH 經15分鐘，分離7-(3-吖丁啶基)-5-{l-[(3-曱基苯基）乙醯 基]-2,3-二氫-1Η-,B朵洛並 (103毫克’ 0.235毫莫耳，63.9 %產量）之透明油。LC-MS(ES) m/z = 439.4 [M+H]+ 〇 ]H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 8.15 (d, J- 8.34 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 213 201202241 7.25 7.30 (m，1H)，7.23 (d，7.33 Hz，1H)，7.06 _ 714 (m 3H), 6.09 (br. s., 2H), 5.50 (t, J = 7.45 Hz, 1H), 4.22 (t, j = 8.34 Hz，2H), 3.91 - 3.96 (m, 2H), 3.78 - 3.85 (m, 4H)，3 is 3.25 (m，2H)，2.31 (s，3H)。 實例93 5-{l_[(4-氟苯基）乙醯基】-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基卜7_甲基 -7及-吡咯並[2,3-rf]嘧啶-4-胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在5-(2,3-二氫-lH-n弓卜朵_5_ 基曱基-7H-吡咯並[2,3-d]癌啶|胺HCl(7〇毫克，〇232 毫莫耳）、（4-氟苯基)醋酸(37.5毫克，0.244毫莫耳)及Hatu (93毫克’ 0.244宅莫耳)於DMF (2毫升）的溶液中加入 11111^5驗(0.162愛升’0.928宅莫耳）。將混合物攪拌過夜。 將固體倒入水（100毫升）中且灰色固體形成。將固體過濾’ 用水（10毫升）清洗並乾燥後得到標題化合物之灰色固體。 LC-MS(ES) m/z = 402.3 [M+H]+ 〇 JH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.23 (t, 7=8.34 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.88 (S，2H)，4.23(t，J=8.46Hz，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.21_ 7.26 (m, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 3 H), 8.13 (d, ./=8.34 Hz, 1 H), 8.15 (s，1 H)。 實例94 214 201202241 7-甲基-5-{l-[(4-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7丑-吡咯並[2,3-ί/】嘧啶-4-胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在5-(2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基)-7-曱基-7Η-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺HC1(70毫克，0.232 毫莫耳）、（4-曱基苯基)醋酸(36.6毫克，0.244毫莫耳)及 HATU(93毫克，0.244毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶液中加 入Hunig’s鹼(〇.162毫升，0.928毫莫耳）。將混合物攪拌過 夜。將固體倒入水(100毫升）中且灰色固體形成。將固體過 濾，用水(10毫升)清洗並乾燥後得到標題化合物之灰色固 體。LC-MS(ES) m/z = 598.3 _H]+。咕 NMR (400 丽z， DMSO-c/6) δ ppm 2.30 (s, 3 Η), 3.20 (t, J=8.34 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.82 (s, 2 H), 4.15 - 4.23 (m, 2 H), 7.15 (d, J=8.08
Hz,2H),7.20(d,^8.08Hz,3H),7.25(s,lH),7.30(s,lH), 8.14 (s，2 H)。 灵W 95 S_{l-[(3-氯-2,4-二氟苯基)乙醜基】_2,3二氮]㈣峰_5· 基}_7_甲基_7丑-吨洛並[2,3_ί/】喷咬一胺 215 叫202241
在2〇 - 毫升有蓋的小瓶内，在5-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-毫 土 "Η·11 比咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺 HCl(7〇 毫克，0.232 、)、（3_氣-2,4-二氟苯基)醋酸(47.9毫克，0.232毫莫耳） 及HATU(93亳克，0.244毫莫耳)於DMF(2毫升)的溶液中 加入Humg’s鹼(ο」62毫升，〇 928毫莫耳）。將混合物攪拌 過夜。將固體倒入水(100毫升）中且灰色固體形成。將固 體過濾'，用水(10毫升)清洗並乾燥後得到標題化合物之灰 & © ® = LC-MS(ES) m/z = 454.3 [M+H]+〇 NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 3.22 - 3.29 (m, 2 H), 3.74 (Sj 3 H), 4.01 (s, 2 H), 4.26 - 4.33 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.40 (dd, J=8.34, 6.32 Hz, 1 H), 8.08 (d, /=8.34 Hz, 1 H)，8.15 (s, 1 H)。 實例96
5-(1-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基】乙醜基}_2,3•二氣他啼噪 -5-基)-7-甲基-7丑-吡咯並[2上3刈嘧啶斗胺 216 201202241 在 5_(2,3-二氫-1Η-σ引哚-5-基)-7-曱基-7H-吼咯並[2,3-d] 嘧口疋-4-胺2HC1 (1.80克，5.32毫莫耳，！當量)及HATU (2 23 克’ 5.85毫莫耳’ U當量)於18毫升DMF的懸浮液中— 次整份加入DIEA(2.97毫升，17 〇3毫莫耳，3 2當量）。混 合物變成淡棕色透明溶液’並在冰浴中冷卻。在此搜拌溶 液中逐份加入[3-氟-5-(三氟甲基）苯基]醋酸固體（118, 5 32 毫莫耳’ 1當量）經1小時。完成酸添加後，將冷卻浴移開。 經30分鐘後，混合物變成乳白色質地。再經15小時後， 將混合物倒入200毫升冰水中得到懸浮液，將其過濾。將 濾餅用水及乙醚清洗，然後在室溫在低真空吸塵系統下乾 燥18小時。將此物質溶解在dcm中的1〇0/〇 Me〇H中，吸 附在3支乾燥充填的矽膠管柱（約等分）。在Anal〇gix SF40-80克矽膠管柱上用在CHCl3中的1%A至6〇%a(a 是3200/800/80 CHCls/MeOH/Nt^OH之混合物)梯度洗提後 完成純化。所要的產物從23-28 % A洗提出來。將收集的 部份合併並在真空濃縮後得到產物之白色殘留物。將前面 操作的不純部份(21 -22% A)合併並將殘留物(LCMS顯示存 在非極性的雜質）溶解在DCM中的1〇〇/0 MeOH中並吸附在 乾燥充填的管柱上。在Analogix SF25-60克石夕膠管柱上用 在EtOAc中的1% A至75% A (A是在EtOAc中的20% MeOH之混合物)梯度洗提後完成純化。所要的產物從 59-75% A洗提出來。將合併的部份在真空濃縮後得到另外 的產物，將其與上述純的樣品合併並溶解在70毫升在DCM 中的10% MeOH中，隨後過濾。將過濾液在真空濃縮。將 217 201202241 殘留物溶解在40毫升在DCM中的10% MeOH中。將混合 物在真空濃縮至10毫升。將懸浮液用20毫升MTBE稀釋’ 然後在真空濃縮至一半體積。將混合物再度用20毫升 mTBE稀釋。將所得的懸浮液過濾。將濾餅用mTBE(3x15 毫升）清洗。然後將固體在65 °C的真空乾燥48小時後得到 氟_5_(三氟曱基)苯基]乙醯基}·2,3_二氫-1H-吲哚 -5-基)-7-甲基_711-吡咯並[2,3_〇1]嘧啶-4-胺(2.〇26克）之白色 固體。LC-MS (ES) m/z = 470 [Μ+Η]+。4 NMR (400 ΜΗζ， DMSO-^) δ ppm 3.26 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.07 (s’ 2 H)，4.27 (t，J=8.5 Hz，2 H)，5.91 - 6.26 (br s，1.4 H)，7.23 (d，《7-8.3 Hz，1 H)，7.26 (s，1 H)，7.33 (s，1 H)，7.51 (d，>9.6
Hz, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 8.10 (d, y=8.3 Hz, 1 H), 8.15 (s 1 H)。 實例97 7-[(甲氧基)甲基卜5_{1_[(3_甲基笨基)乙_2,3 l °㈣心基}-7/^比略並[2,3刈嘧啶领
[(甲氧基)甲基]·7Η，σ蝴叫]射斗胺 臭4氣曱氧基）曱基]·7Η_°叫並[2,3_d]°密。定 毫克’ 0.723毫莫耳)轉移至s毫升微波小瓶内，然後 218 201202241 加入氫氧化銨（1.5毫升，38.5毫莫耳）。將混合物在微波反 應器内在100°C加熱30分鐘。經由過濾將固體分離並乾燥 後得到5-溴-7-[(曱氧基）甲基]_7H-吡咯並[2,3-d]哺啶_4_胺 (132 毫克，71.0 %產量）之白色固體。lc_ms (ES) m/z = 257.0, 259.0 [M+H]+ 〇 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.81 (br. s., 2H), 5.43 (s, 2H), 3.21 (s, 3H) 〇 7-[(甲氧基）曱基]-5-{l-[(3-曱基苯基）乙醯基]_2,3_二氫_1H_ σ弓Iσ朵-5-基}_7Η-σ比洛並[2,3-d]哺咬-4-胺 在溶解於1，4_二4烷(2毫升）的5_、;臭_7_[(曱氧基）曱 基]-7H-。比咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(65毫克，0.253毫莫耳)及 1-[(3-曱基本基）乙酿基]-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧環石朋 戊烷-2-基)_2,3_二氫-1H_。引哚（114毫克，0.303毫莫耳）中加 入飽和的NaHC〇3(l毫升）。將混合物氣泡通入n2氣體10 分鐘後加入Pd(Ph3P)4(29.2亳克，0.025毫莫耳），然後再氣 泡通入5分鐘。然後將反應封蓋並在100〇c加熱過夜。使 混合物冷卻後用水(10毫升)稀釋並用EtOAc (3X20毫升）萃 取。將有機層合併’用鹽水清洗，經由MgS04乾燥，過濾 並濃縮後得到琥珀色油。然後將此油充填在1〇克用己烷
調適的Biotage SNAP管柱上用在DCM中的〇至l〇〇/0 MeOH 梯度經3〇分鐘後分離7_[(甲氧基）曱基]_5·{1_[(3_曱基苯基） 乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基}-711-°比咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(36 毫克)之白色固體。LC-MS (ES) m/z = 428.4 [M+H]+。 ]HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, 7 = 8.34 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 219 201202241 7.33, 14.65 Hz，2H)，7.06 - 7.15 (m，3H)，615 扣 s，2H)， 5.50 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.83 (s> 2H), 3.25 (s, 3H), 3.19 - 3.25 (m, 2H)，2.31 (s，3H)。 實例98 7-甲基-5，{1-[(1-甲基他鱗j基）乙醯基】_2,3二氮·沾 吲哚-5-基}-7及-吡咯並[2,3-岣嘧咬_4-胺 fp nh2 ύί ch3 將5-(2,3-二氫-1H，杂_5·基)_7_甲基.鱗並[2 。密咬-4-胺 2HC1 (250 毫克，〇J39 毫莫耳）、5 (2,3•二氣_ih_ f朵-5-基)_7_曱基-7H-t各並[2,3♦密。定冬胺·2Ηα(25〇 毫克，0.739毫莫耳）、HATU (281毫克，ο.7%毫莫耳）、 DIEA((U16毫升’ 2.96毫莫耳)之溶液在室溫攪拌過夜。將 反應混合物倒人2G毫升水中並㈣3()分鐘。將灰色沈殿 物過濾，用水（10毫升)清洗並在真空乾燥丨小時。將殘留 物吸附在矽膠上並經由快速層析法(在dcm中的0_1〇% MeOH ’ 24-克管柱)純化後得到7_曱基曱基_1H吡 咯-2-基）乙醯基]-2,3-二氫_ιΗ_吲哚_5_基卜7H_吡咯並[2,3_d] 嘧啶-4-胺（128毫克，44.8 %產量）之白色固體。LC-MS(ES) m/z = 387 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (t， 8.34 Hz，2 H)，3.54 (s，3 H)，3·73 (s，3 H)，3·86 (s，2 H)， 4.25 (t, 8.59 Hz, 2 H), 5.84 - 5.94 (m, 2 H), 5.94 - 6.32 (m, 220 201202241 2 H)，6.68 (t，/= 2.15 Hz，1 Η) 7 14 7 ?cw 1 H) 8 OR - R r ο υΛ ^7.14-7.29 (m, 2 H), 7.31 (s, .叫。另一份產物是從過滹液放置過夜 後從觀察到的結晶所得。將液 J放置過伏 廿y亩处收體過濾亚將殘留物用水清洗 並在真工乾餘付到第二份產物之'曱基_5 η_ [2,3-d]%咬-4-胺(65毫克，22 76。/姦旦、+丄廿 •/& /。產里）之米黃色固體。 實例99
在5毫升可密封的小瓶内，在5_漠_7_〇_甲基乙基)·7Η_ 吼咯並[2,3骨密咬冬胺(100毫克，〇 392毫莫耳)及卜⑹5_ 二氟苯基）乙·]-5-(4,4,5,5-四甲基_u，2_二氧環侧戊烷 -2-基)-2,3-二氫_1H_〇引哚（188毫克，〇 47〇毫莫耳）中加入 、1，4-二号燒(2毫升)及飽和的NaHc〇3(i毫升）。將混合物氣 /包通入N2氣體10分鐘後加入Pd(Ph3P)4(45.3毫克，0.039 毫莫耳）’然後再氣泡通入5分鐘。然後將其封蓋並在1〇〇。〇 加熱過夜。用LCMS檢查反應且有1〇%的溴化物起始物質 殘留。加入50毫克硼酸酯，並將反應封蓋且在1〇〇t加熱 5小時。將反應用水(5毫升)稀釋後用Et〇Ac (3χι〇毫升） 221 201202241 萃取。將有機層合併，用鹽水清洗並經由MgS〇4乾燥。過 滤並濃縮。將殘留的油用DMSO (3毫升)稀釋後在hPlC純 化·（HPLC 條件：Gilson 使用 Trilution 軟體用 Sunfire5u C18(2) 100A. 50X30.00毫米5微求，操作7.3分鐘(47毫升 /分麵 28%ACN/H20, 0.1% TFA 至 53%ACN/H20, 0.1% TFA) 在254毫微米用UV偵測）。將產物部份合併並將體積縮小 以移除大部分的MeCN。在殘留的水中加入飽和的NaHC〇3 然後將混合物用EtOAc (3x15毫升）萃取。將有機層合併並 用飽和的NaCl溶液清洗，經由MgS04乾燥，過濾並濃縮。 將產物轉移至含嘔MeCN的40毫升小瓶内，然後加入水並 冷凍乾燥後分離5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-(1-曱基乙基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(76 毫克，43.3 %產量）之白色固體。LC-MS(ES) m/z = 448.4 [M+H]+。'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s，1H)，8.09 (d, / = 8.08 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 - 7.30 (m, 4H), 6.08 (br. s., 2H), 4.97 (quin, 7= 6.76 Hz, 1H), 4.29 (t, J =8.46 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.27 (t, J = 8.46 Hz, 2H), 1.46 (d, «/= 6.82 Hz, 6H)。 實例100 5-{l-[(5-氯-2-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-LfiT-吲哚-5-基}-7-甲 基-7J/-吡咯並[2,3-ί/】嘧啶-4-胺 222 201202241
ch3 AV7-田21毫升有蓋的小瓶内’在5_(2,3-二氫-1ΗΉ-5-:-土-7如比α各並[2,3-d]嘧啶-4-胺 HC1(70 毫克，0.232 宅、耳）、Ο氯-2-氟苯基)醋酸(44·2毫克，〇 234毫莫耳)及 HATU(89毫克’ 0.234毫莫耳;^DMF(2毫升）的溶液令加 ^Humg’s鹼(〇」62毫升，0 928毫莫耳）。將混合物攪拌過 伏。將固體倒入水（100毫升）中且灰色固體形成。將固體過 濾，用水（10毫升）清洗並乾燥後得到標題化合物之灰色固 體。LC-MS(ES) m/z = 436.4 [M+H]+。NMR (400 MHz， DMSO〇 δ ppm 3.22 - 3.30 (m，2 H)，3.74 (s，3 H)，3.96 (s，2 H), 4.25 - 4.32 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.33 (s，1 H)，7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.47 (dd，J=6.32, 2.78 Hz 1 H)，8.08 (d, «7=8.34 Hz，1 H)，8.15 (s，1 H)。 ’ 實例101 5_{1_[(2,5-二氟苯基）乙酿基】-2,3-二氣-1丑-n弓丨嗓 基}-7-[2-(4-嗎福琳基）乙基】-77/-**比洛並[2,3-(/】〇^1^4胺 !； 223 201202241
Ο 5-溴-4-氯_7-[2-(4-嗎福啉基）乙基]_7Η_吡咯並[23_勾嘧淀 在5~廣-4-氣-1Η-吼咯並[2,3-d]。密啶(200毫克，0.860亳 莫耳）、2_(4-嗎福啉基）乙醇(0.316毫升，2.58毫莫耳)及三 笨基膦(451毫克，1.721毫莫耳）中加入四氫furan(THF)(5 毫升）。在反應中逐滴加入DEAD (0.272毫升，1.721毫莫 耳）。然後將反應在室溫攪拌過夜。將反應濃縮並用水（1〇 毫升)稀釋後用EtOAc (3X10毫升)萃取。將有機層合併，用 鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。然後將粗黃色 殘留物填充在25克Biotage SNAP管柱上並用在DCM中的 0至8% MeOH梯度經30分鐘後得到5-溴-4-氯·7-[2-(4-嗎 福啉基）乙基]-711-吡咯並[2,3-(1]嘧啶(245毫克，82°/()產量） 之淡黃色固體。LC-MS(ES) m/z = 347.2 [Μ+Η]+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.39 (t,J = 6.19 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 4.29 Hz, 4H), 2.71 (t, J= 6.32 Hz, 2H)，2.42 (br. s.，4H)。 5-溴-7-[2-(4-嗎福琳基）乙基]-7Η- n比咯並[2,3-d]。密咬-4-胺 224 201202241 在5-溴-4-氣-7-[2-(4-嗎福啉基）乙基]_7H_吡咯並[2,3 d] 嘧啶(240毫克，0.694毫莫耳)於5毫升可密封的小瓶中加 入氫氧化銨（1.5毫升’38.5毫莫耳）。將反應瓶封蓋並在1〇〇 C加熱過伏。使反應冷卻且固體形成。經由過渡將固體分 離並將固體用NH4〇H清洗。將固體空氣乾燥以分離所要的 產物5-溴-7-[2-(4-嗎福啉基）乙基]_7H_吡咯並[2,3 d]嘧啶_4_ 胺(154毫克，68.0%產量)之灰色固體。1^__(£|5)111/2 = 326.1 [M+H]。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.10 (s，1H)， 7.47 (s, 1H), 6.69 (br. s., 2H), 4.22 (t, J= 6.44 Hz, 2H), 3.52 (t, 7 = 4.42 Hz, 4H), 2.65 (t, /= 6.44 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 4.04 Hz, 4H)。 二氟苯基）乙醢基]-2,3_二氫-1Η-°弓卜朵-5-基}-7_[2-(4_嗎福啉基）乙基]_7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺 在5_溴-7·[2-(4-嗎福啉基）乙基]jh-吡咯並[2,3-d>密啶 -4-胺（100毫克，〇·3〇7毫莫耳）、1_[(2,5_二氟苯基）乙醯 基]-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧環硼戊烷_2_基)-2,3-二氫 -1H-吲哚（159毫克’ 0.399毫莫耳)於5毫升可密封的小瓶 中加入1，4-二噚烷(2毫升)及飽和的NaHC03 (1毫升）。將 混合物氣泡通入A氣體1〇分鐘後加入Pd(Ph3P)4 (35.4毫 克，0.031毫莫耳）’然後再氣泡通入5分鐘。然後將其封 蓋並在100 °C加熱過夜。將反應用水(3毫升)稀釋後用 EtOAc (3X5毫升）萃取。將有機層合併，用鹽水清洗，經由 MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。然後將殘留物溶解在3毫升 DMSO中並在HPLC上純化：（HPLC條件：Gilson使用 225 201202241
Trilution 軟體用 Sunfire 5u C18(2) 100A. 50X30.00 毫米 5 微米’操作7.3分鐘(47毫升/分鐘7%ACN/H20, 0.1% TFA 至32%ACN/H20, 0.1% TFA)在254毫微米用UV偵測）。將 產物部份合併並將體積縮小以移除大部分的MeCN。在殘 留的水中加入飽和的NaHC03然後將混合物用EtOAc (3x15 毫升）萃取。將有機層合併並用飽和的NaCl溶液清洗，經 由MgS〇4乾燥’過濾並濃縮。將產物轉移至含嘔MeCN的 40毫升小瓶内，然後加入水並冷凍乾燥後分離5-04(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-η引哚-5-基}-7-[2-(4-嗎福琳 基）乙基]·7Η-吡咯並[2,3-d]嘧啶_4_胺(％毫克，47.8 %產量) 之白色固體。LC-MS(ES) m/z = 519.5 [M+H]+。 實例102 5-{l-[(2,4-一氟苯基）乙醢基】-2,3-二氫-1丑-n弓丨嗓-5-基}-7-甲 基-7丑-吡咯並[2,3-ί/】嘧啶-4-胺
在20毫升有蓋的小瓶内，在5-(2,3-二氫-1Η-吲哚-5· 基)-7-曱基-7Η-吡咯並[2,3-d]。密啶-4-胺HC1(71毫克，0.235 毫莫耳）、（2,4-二氟苯基)醋酸(40.9毫克，0.238毫莫耳)及 HATU(90毫克’ 0.238毫莫耳)於DMF(2毫升）的溶液中加 入Hunig’s鹼(0.164毫升，0.941毫莫耳）。將混合物攪拌過 226 201202241 夜。將固體倒入水(100毫升）中且灰色固體形成。將固體過 濾，用水(10毫升)清洗並乾燥後得到標題化合物之灰色固 體。LC-MS(ES) m/z = 420.4 [M+H]+。4 NMR (400 MHz， DMSO-^6) δ ppm 3.26 (t, 7=8.34 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.92 (s, 2 H), 4.28 (t, 7=8.46 Hz, 2 H), 7.08 -7.09 (m, 1 H), 7.20 -7.28 (m, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 7.40 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.08 (d, «7=8.34 Hz，1 H)，8.15 (s，1 H)。 實例103 5-{l-[(3,4-二氟苯基）乙醯基】_2,3_二氫_1ΛΓ_吲哚_5_基卜7_曱 基-7好比略並[2,3-ί/】喷咬胺
在20耄升有蓋的小瓶内，在5-(2,3-二氫-1H,哚-5· 基)_7_曱基_7H-口比P各並[2,3_d]D密咬冰胺Hcl(7〇毫克，〇 232 笔莫耳）、（3,4-二氟苯基)醋酸(39 9毫克，〇.232毫莫耳)及 HATU(89宅克，0.234毫莫耳)於〇娜（2毫升）的溶液中加 入Hunig’s驗(0.162毫升，〇 928毫莫耳）。將混合物祕過 夜。將固體倒^水(100毫升）中且灰色固體形成。將固體過 濾’用水(10宅升)清洗並乾燥後得到標題化合物之灰色固 體。LC-MS(ES) m/z = 42G.4 [M+H]+。4 NMR (400 MHz DMSO-J6) δ ppm 3.21 - 3.28 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.91 (s^ 2 227 201202241 H)，4.24 (t，《/=8.21 Hz，2 H)，7.15 (s，1 H)，7.21 - 7.28 (m，2 H)，7.32 (s，1 H)，7.34 - 7.42 (m，2 H)，8.12 - 8.15 (m，2 H)。 實例104 [2 (4胺基_3_{1_[(2,5_二氟苯基)乙醯基】二氮-⑽⑼嗓 _5_基}咬喊並[3,2♦比咬_7_基)乙基】胺基甲酸苯基甲酯
(3 {1-[(2,5-一氟苯基）乙酿基]_2,3二氣㈣基卜 破11 夫喃並[3,2_φ比唆_4_基)亞醯胺二碳酸卜二甲基乙 S旨 將 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫_1Η^Π朵_5· 基}7破吱喃並[3,2_(；]17比。定_4_胺（1652克，2488毫莫耳）、 =2〇 (4.06毫升’ 17.48毫莫耳）、三乙胺(2 42毫升，17如 毫莫耳)及DMAP(0.017克，0.139毫莫耳)於二氯曱烷 (DCM) (25毫升）中的混合物在室溫及氮氣壓下授拌小 時。LCMS顯不只有50%轉化，所以加入另一份b〇c2〇 (4.06毫升，17.48毫莫耳），並持續攪拌3天(週末）。然後 將反應混合物在真空漢縮並將殘留物經由快速層析法 (Analogix，90 克 Si〇2，在己烷中的 5〇/〇_3〇% Et〇Ac 梯度經 50分鐘)純化後得到（3-{1-[(2,5-二氟笨基）乙醯基]·2,3_二氣 228 201202241 -1H-吲哚-5-基}-7-碘呋喃並[3,2-c]吡啶-4-基)亞醯胺二碳酸 雙（1，1-二甲基乙酯）（749毫克，1.024毫莫耳，41.2%產量) 之黃色泡沫體。LC/MS (ES) m/z = 732 [M+H]+。 {3-{卜[(2,5-一鼠苯基）乙酿基]-2,3-二氫-1H-0弓丨a朵-5-基}-7-[2-({[(苯基甲基氧基]羰基}胺基）乙基]呋喃並[3 2_c] 吼啶-4-基}亞醯胺二碳酸雙(u_二甲基乙酉旨 將(3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫_1H-吲哚_5_ 基}-7-蛾呋°南並[3,2-φ比啶基)亞醯胺二碳酸雙甲 基乙酯）（302毫克，0.413毫莫耳）、苄基_Ν_[2·(三氟三氫硼 烷基）乙基]胺基曱酸鉀(90毫克，0.316毫莫耳）、醋酸鈀(Π) (9毫克’ 0.040毫莫耳）、Ruph〇s (38毫克，〇 〇81毫莫耳） 及碳酸鉋(403毫克，1.237毫莫耳)在曱苯(3毫升)及水(丨毫 升）中的混合物用氮氣脫氣1〇分鐘。然後將25毫升小瓶封 蓋並在95°C激烈攪拌過夜。LCMS顯示起始物質完全消耗 且良好轉化成所要的產物，伴隨著23%峰對應之去_碘副 產物。將其冷卻，用醋酸乙酯（15亳升)稀釋並用水(5毫升) 及飽和的NaHC〇3水溶液(1〇毫升)之混合物清洗，將水層 用EtOAc (15毫升)逆萃取並將合併的有機層用鹽水（丨χ15 毫升)清洗，乾燥(NaJO4) ’過濾，並在真空濃縮。將殘留 物經由快速層析法(Analogix，40克si〇2，在己烧中的 5%-70%EtOAc梯度經55分鐘)純化後得到{3_{1_[(2 5二氟 苯基）乙酿基]_2,3-二氫-1!1-。引哚_5_基}_7_[2_({[(苯基甲基） 氧基]羰基}胺基）乙基]呋喃並[3,2-c]吡啶_4_基}亞醯胺二碳 229 201202241 酸雙（1，1-二曱基乙酯（149毫克，0.190毫莫耳，46.1 %產量) 之灰色泡沫體。LC/MS (ES) m/z = 783.9 [M+H]+。 [2-(4-胺基·3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-。弓卜朵 -5-基}咬喃並[3,2-(；]吡啶-7_基）乙基]胺基甲酸苯基甲酯 將{3_{1-[(2,5-二氟笨基）乙醯基]_2,3_二氫_1H•吲哚 基}-H2-({[(苯基曱基)氧基]幾基}胺基）乙基]吱喃並[3,2_c] 吼咬-‘基丨亞醯胺二碳酸雙^^二曱基乙酯“的毫克， 〇.190毫莫耳)及在二°号烷中的4.0 M HC1 (2.0毫升，8.00毫 莫耳)之混合物在室溫及氮氣壓下攪拌4小時。然後將粗反 應此合物在真空濃縮並與乙腈共沸一次。將殘留物溶解在 DCM中並通過PL-HC03 ΜΡ-樹脂管柱，用更多的DCM清 洗。將過濾液在真空濃縮後得到[2_(4_胺基二氟 苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-。引哚-5-基}呋喃並[3,2-c]吡啶-7-基）乙基]胺基曱酸苯基曱酯之自由態鹼(1〇5毫克 ，0.162 毫
莫耳’ 85 %產量）之灰色泡沫體(純度估計在9〇%)。LC/MS (ES) m/z = 583.6 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 2.86 (t, 7 = 7.07 Hz, 2 H), 3.22 - 3.34 (m, 4 H), 3.96 (s, 2 H), 4.31 (t,J= 8.34 Hz, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 5.38 (s, 2 H), 7.14 - 7.44 (m，12 H)，7.68 (s, 1 H)，7.93 (s，1 H)，8.12 (d，J= 8.34
Hz，1 H)。 實例105 5-{1-[(2,5-二氣苯基）乙醯基】_2,3二氮]及吲哚5基卜Μ· 甲丁基)-7/Γ-吡咯並[2,3,嘧啶·4_胺 230 201202241
溴_7-β- Ψ 丁基)_7H-n比洛並oa]，咬冬胺 在 5->臭-4-氯-7-(3-甲丁基)-7H-n比洛並[2,3_d]。密啶(21〇 毫克，0.694毫莫耳)於5毫升可密封的小瓶中加入氫氧化 銨（1.5毫升，38_5毫莫耳）。將混合物封蓋後在室溫加熱過 仪。使反應冷卻且沈殿物形成。經由過濾、將固體分離並空 氣乾燥後分離5-溴-7-(3-甲丁基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺（191毫克，0.675毫莫耳，97 %產量）之淡棕色固體。對 於 50-A1: LC/MS (ES) m/z = 283.2, 285.2 [M+H]+。hNMR (400 MHz，DMSO-d6) 8.10 (s，m), 7.48 (s，1H)，6.70 (br. s.， 2H), 4.12 (t,J= 7.20 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 6.99 Hz, 2H), 1.44 (ddd, J= 6.69, 6.82, 13.26 Hz, 1H), 0.90 (d, J= 6.57 Hz, 6H)。 1-[(2,5-一氟本基）乙醯基]-5-(4,4,5,5_四甲基_1,3,2-二氧環 删戍燒-2-基)-2,3-二氯-1H-H 〇朵 在密封試管内，在5-溴·1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚(3.5克’9.94毫莫耳）、雙(頻那醇基)二硼(3 03 克，11.93毫莫耳)及醋酸鉀(2.93克，29.8毫莫耳）中加入1,4-二哼烷(15毫升）並將混合物用n2脫氣10分鐘。加入 231 201202241
PdCWdppf^CHA加合物(〇 4〇6克，〇術毫莫耳)並將反 應混合物在loo T攪拌48小時。使混合物冷卻至室溫。將 醋酸乙醋(3GG毫升)倒在混合物上，鮮，然後過遽。將過 濾液倒入分離漏斗内。將其用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)，過 濾並濃縮。經由Analogic矽膠Si9〇，梯度〇_4〇%Et〇Ac/ 己烷純化後得到l-[(；2,5-二氟苯基）乙醯基]_5_(4,4,5,5_四甲 基-1，3,2-二氧環硼戊烷_2_基)_2,3_二氫巧沁吲哚之白色固體 (2.01 克）。LC-MS(ES) m/z = 400.3 [M+H]+。 5-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1H-吲哚_5-基}-7-(3_ 曱丁基)·7Η-α比略並[:^-幻喷咬冰胺 在5-溴-7-(3-曱丁基)_7Η-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺（113 毫克，0.399毫莫耳）、1_[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_5_(4,4,5 5_ 四曱基-1，3,2-一氧環删戊烧_2-基)-2,3-二氫-11^弓卜朵(2〇7毫 克’ 0.519毫莫耳)於5毫升可密封的小瓶内加入ι，4_:α号烧 (2毫升)及飽和的NaHC〇3(l毫升）。然後將混合物用乂氣 體以氣泡通過10分鐘後加入Pd(Ph3P)4 (46.1毫克，0.040 毫莫耳)並再氣泡通過5分鐘。然後將反應封蓋並在i00〇c 加熱過夜。使混合物冷卻後用水(3毫升)稀釋並用EtOAc (3X毫升)萃取。將有機層合併並用鹽水清洗，經由MgS04 乾燥，過濾並濃縮。將所得的號珀色油溶解在3毫升DMSO 中並經由HPLC純化：（HPLC條件：Gilson使用Trilution軟 體用 Sunfire 5u C18(2) 100A. 50X30.00 毫米 5 微米，操作 7.3 分鐘(47 毫升/分鐘 30%ACN/H2O, 0.1% TFA 至 55% ACN/H20, 0.1%TFA)在254毫微米用UV偵測）。將產物部 232 201202241
份合併並將體積縮小以移除大部分的MeCN。將殘留的水 貪加至飽和的NaHC03中並用EtOAc (3x15毫升）萃取。將 有機層合併，用飽和的NaCl溶液清洗，經由MgS04乾燥， 過濾並濃縮。然後將其轉移至含MeCN的40毫升小瓶内， 加入水並冷凍乾燥後得到5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3-一鼠-lH-η 引 n朵-5-基]-7-(3-甲丁基)-7H-0 比11 各並[2,3-d]°密。定-4_ 胺(58毫克，30.6 %產量）之白色固體。對於50-A1: LC/MS (ES) m/z = 476.5 [M+H]+。咕 NMR (400 MHz，DMS0-d6) δ 8.14 (s，1Η)，8.08 (d, /= 8_34 Ηζ，1Η)，7.35 (s，1Η)，7.33 (s， 1H)，7.15 - 7.30 (m，4H)，6.06 (br. s” 2H)，4.29 (t，j= 8.34 Hz, 2H), 4.18 (t, J= 7.20 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.27 (t, 8.46
Hz，2H)，1.69 (q，7.07 Hz，2H)，1.44 - 1.56 (m，1H) 〇 93 (d, «7=6.57 Hz, 6H)。 實例106
5_{l-[(2,5-二氣苯基）乙酿基】-2,3-二氫-1丑>n引蜂 基}-7-[2-(二甲基胺基）乙基】-7f吡咯並[2,3„交_4 & [2_(5_溴_4_氯-m-吡咯並[2,3_d]嘧啶基）乙基]二甲某胺 233 201202241 在5-溴-4-氯-1H-"比略並[2,3-d]嘧啶(200毫克，0.860毫 莫耳）、2-(二曱基胺基）乙醇(230毫克，2.58毫莫耳)及三苯 基膦(451毫克’ 1.721毫莫耳)於四氫呋喃(THF) (1〇毫升） 的溶液中逐滴加入DEAD (0.272毫升，1.721毫莫耳）。將 反應在室溫攪拌。經2小時後將反應濃縮並填充至25克
Biotage SNAP管柱上，用在DCM中的0至8% MeOH梯度 經30分鐘後得到[2-(5-漠-4-氯-7^1-吡咯並[2,3-(1]嘧啶-7-基) 乙基]二曱基胺（175亳克，67.0 %產量）之白色固體。lc/MS (ES) m/z = 303.1, 305.1 [M+H]+ ° ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s，1H)，8.04 (s，1H), 4.36 (t，6.19 Hz, 2H)，2.67 (t，6.19 Hz, 2H)，2.16 (s，6H)。 5-漠_7-[2_(二甲基胺基）乙基]_7札吡咯並[2,3_d]嘧啶_4胺 在5毫升可密封的小瓶内，在[2-(5-溴氣-7H-吡咯並 [2,3-d]嘧啶-7-基）乙基]二甲基胺（175毫克，0.576毫莫耳） 中加入氫氧化銨(22.45微升，0.576毫莫耳）。將小瓶封蓋並 在100 °C加熱過夜。使反應冷卻至室溫並濃縮後得到淡棕 色油之5-、;臭-7-[2-(二曱基胺基）乙基]_7Η_Π比咯並[2 3_d]ii密啶 -4-胺（190毫克，0.669毫莫耳，116°/。產量），其不再純化而 使用。LC/MS (ES) m/z = 284.1 [M+H]+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58.14 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.82 (br. s., 2H), 4.48 (t，>/= ό·32 Hz，2H)，3.41 (br. s” 2H)，2.71 (s，6H)。 5-{1_[(2,5-二氟苯基）乙酸基]_2,3-二氫-11{-。弓卜朵-5-基}-7_[2_(二甲基胺基）乙基]-m-吡咯並Od]嘧咬-4-胺 234 201202241 在5毫升可密封的小瓶内，在5-溴-7-[2-(二曱基胺基） 乙基]-7H-n比咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺（100毫克，0.352亳莫 耳）、1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧 環硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚（183毫克，0.457毫莫耳) 加入1，4-二喝烷(2毫升)及飽和的NaHC03(l毫升）。將混合 物以氣泡通入Ns氣體10分鐘後加入Pd(Ph3P)4(40.7毫克， 0.035毫莫耳）。將混合物再度以氣泡通入n2氣體5分鐘後 封蓋並將反應在l〇〇°C加熱過夜。將反應用水(3毫升)稀釋 後用EtOAc (3x毫升）萃取。將有機層合併並用鹽水清洗， 經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。將所得的琥珀色油溶解在 3毫升DMSO中並經由HPLC純化：（HPLC條件：Gilson使 用 Trilution 軟體用 Sunfire 5u C18(2) 100A. 50X30.00 毫米 5微米。操作7.3分鐘(47毫升/分鐘7%ACN/H20, 0.1%TFA 至 37%ACN/H2〇, 〇.1〇/0 TFA)在 254 毫微米用 UV 偵測）。將 產物部份合併並將體積縮小以移除大部分的MeCN。將殘 留的水添加至飽和的NaHC03中並用EtOAc (3x15毫升）萃 取。將有機層合併並用飽和的NaCl溶液清洗，經由MgS04 乾燥，過濾並濃縮。然後將其轉移至含有MeCN的40毫升 小瓶内，加入水並冷凍乾燥後得到5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙 醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(二曱基胺基）乙基]-7H· 吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(35 毫克）。LC/MS (ES) m/z = 477.5 [M+H]+。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, 8.08 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.15 - 7.30 (m, 4H), 6.06 235 201202241 (br. s., 2H), 4.24 - 4.33 (m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.24 - 3.3〇 (m 2H), 2.72 (br. s” 2H)，2.24 (br. s.，6H)。 實例107 5-{l-[(6-氣-2-吡啶基）乙酿基卜2,3-二氫-1及-吲噪_5_基卜7甲 基-7好-<*比咯並[2,3_^】嘧咬_4_胺
將5-(2,3-二氫-1H-十朵-5·基)_7•甲基_7H♦各並[2， 喷咬-4-胺2HC1 (150毫克，0.443毫莫耳）、（6_氣_2』比咬 醋酸(76毫克’ 0.443毫莫耳）、HATU(169毫克，〇 443 $ 莫=)、DIEA(0.310毫升，L774毫莫耳)之溶液在室溫‘ 過夜。將所得的懸浮液倒入水（1〇毫升）中並攪拌3〇分鐘。 將所得的沈澱物經由過濾收集，並將殘留物用水（1〇毫升） 清洗，在真空乾燥約丨小時。將固體殘留物溶解在丙酮中 並吸附在矽膠上後經由快速層析法(在EtOAC中的〇-l〇〇/o Me〇H)純化後得到5-{1-[(6-氯-2-吡啶基）乙醯基]-2,3-二氫 -1H-吲哚-5-基卜7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(99.8毫 克’ 53.7%產量）之米黃色固體。LC-MS(ES)m/z = 419 [M+H]+〇 ]H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 3.25 (t, / = 8.34 Hz, 2 H)，3.74 (s，3 H)，4.08 (s，2 H)，4.27 (t，8.46 Hz，2 H)， 236 201202241 5·92 - 6.22 (m，2 Η)，7·20 7·28 (m，2 H)，7 33 (s,】h)，7 % 7.46(m，2H)，7.87(t，/=7.83Hz，1H)，81〇(d，j=8 34 Hz ； H)，8.15 (s，1 H)。 ， 實例108 3-{l-[(3-氯-2,4-二氟苯基）乙酿基卜2,3_二氣]制丨哚_5_
在20毫升有蓋的小瓶内’在3-(2,3-二氫_1H-吲嗓 基)-1-曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶_4_胺HC1 (70毫克，0.231 毫莫耳）、（3-氯-2,4-二氟苯基)gf酸(47.8毫克，0.231亳莫耳) 及HATU (88毫克’ 0.231毫莫耳)於DMF (2毫升）的溶液中 加入Hunig’s鹼(0.162毫升，0.925毫莫耳）。將混合物攪掉 過夜。將固體倒入水（1〇〇毫升）中且灰色固體形成。將固體 過濾’用水（10毫升）清洗並乾燥後得到標題化合物之灰色 固體。LC-MS(ES) m/z = 455·4 [M+H]+。4 NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ ppm 3.24 - 3.31 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.03 (s, 2 H)，4.32 (t，/=8.46 Hz, 2 H)，7.30 - 7.36 (m，1 H)，7.39 _ 7.46 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 8.14 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H)。 實例109 237 201202241 7·(2-胺基乙基)_3_{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基】-2,3-二氫-1^ 吲哚-5-基}呋喃並[3,2-c]吡啶-4-胺
將[2-(4-胺基-3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫 -1H-吲哚-5_基}呋喃並[3,2-c]吡啶-7-基）乙基]胺基曱酸苯基 甲酯（91毫克’〇.156毫莫耳)及卩(1/(：(1〇重量％乾重）、濕（約 50%水）、Degussa 型 E101 NE/W(27 毫克，〇_〇13 毫莫耳） 在乙醇（1毫升)及四氫呋喃(THF) (5毫升）中的懸浮液在氫 氣壓下攪拌30分鐘。LCMS顯示沒有轉化，且其顯示起始 化合物並物非常溶解在反應混合物中。加入部份二甲 基曱醯胺(DMF)(2毫升）以及另一份的Pd/c(i〇重量％乾 重）、濕（約 50% 水）、Degussa 型 E101 NE/W(65 毫克，0.031
毫莫耳)並將混合物在氫氣壓下擾摔19小時。LCMS顯示 產物與副產物之混合物。將混合物過濾並將過濾液在真空 濃縮。經由將混合物溶解在Me〇H (約1〇毫升），加入2 Μ HC1 (約1毫升)並在室溫攪拌5小時’嘗試將副產物轉化成 所要的產物。沒有觀察到反應，所以將其加熱至5(TC經16 小時。HPLC仍然顯示沒有反應，所以將混合物在真空濃 知將殘留物溶解在MeOH (1.5毫升）中並經由逆相HPLC 238 201202241 純化(Gilson，C18，在水中的 20%至 27% CH3CN 含 0.1% TFA ’ 8分鐘梯度）。將產物部份在真空濃縮並與乙腈共沸 二次。然後將殘留物溶解在DCM中並通過Varian PL-HC03 MP-樹脂管柱，用更多的DCM清洗。然後將過濾液在真空 濃縮並在真空爐中乾燥過夜後得到自由態鹼之7-(2-胺基乙 基)-3-{1-[(2,5-二氟笨基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基} 呋喃並[3,2-c]吡啶·4-胺（18毫克，24.41 %產量）之白色固 體。LC/MS (ES) m/z = 449 [Μ+Η]+。NMR (400 ΜΗζ， DMSO-d6) d 1.53 (br. s., 2 H), 2.72 - 2.79 (m, 2 H), 2.79 -2.86 (m, 2 H), 3.28 (t, J= 8.34 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 4.30 (t, J= 8.59 Hz, 2 H), 5.33 (s, 2 H), 7.14 - 7.33 (m, 4 H), 7.41 (s, 1 H)，7.69 (s，1 H)，7.93 (s，1 H)，8.12 (d, ·/= 8.34 Hz, 1 H)。 實例110 4-胺基-3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基】-2,3-二氫-1及-吲哚-5-基}呋喃並[3,2_c]吡啶-7-腈
(7_氰基-3-{1-[(2,5·二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲。朵 -5-基}吱喃並[3,2-c] °比唆-4-基)亞酿胺二碳酸雙(1,1-二曱基 乙酯) 239 201202241 將3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫引哚-5· 基}-7-碘呋喃並[3,2_c]吡啶·4_基)亞醯胺二碳酸雙（ι，ι_二曱 基乙醋丄)（391毫克’ 〇 534毫莫耳）、氮化辞⑻（83毫克， 〇.707毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(〇) (30毫克，0.026毫莫耳) f N，N-二甲基甲酸胺(DMF) (4毫升）中用氮氣脫氣⑺分 釦。然後將小瓶封蓋並在微波反應器内在120°C攪拌30分 鉍。將粗反應混合物與從相同少量測試反應之粗反應混合 物合併，用Et〇Ac(25毫升)稀釋，用半飽合的NaHC〇3水 洛液(2χ 25毫升）清洗，乾燥(Na2s〇4)，過遽，並在真空濃 縮後得到橙色油(331毫克）。LCMS顯示是(7·氰基 二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫_1H_吲哚_5基丨呋喃 並[3,2-c]吡啶基）亞醯胺二碳酸雙（1，1-二甲基乙酯）及非 -B〇C產物之混合物（约3:2)。將此混合物不再純化而使用。 4-胺基-3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基>2>3_二氫_1H-吲哚_5一 基}°夫喃並[3,2-中比咬-7-腈 將(7-氰基-3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H- °弓卜朵_5-基}呋喃並[3,2_c]n比啶_4_基）亞醯胺二碳酸雙（U•二 曱基乙酯）（359毫克’如上所述與非_Boc產物之混合物（約 3:2))及在二。号烷中的4 〇MHC1(3 〇毫升，12 〇〇毫莫耳） 之混合物在室溫及氮氣壓下攪拌14小時。將混合物在真空 濃縮並;谷解在EtOAc (50毫升)及飽和的碳酸氫納水溶液(5〇 毫升）中。將液層分離並將水層用EtOAc (50毫升）萃取。 將合併的有機層用鹽水(1χ50毫升)清洗，乾燥(Na2S04)，過 濾、’並在真空濃縮。將殘留物經由快速層析法(Anal〇gix， 240 201202241 40克Si〇2，在己烷中的15〇/0—85% EtOAc梯度經52分鐘） 純化後得到4-胺基-3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫 -111-吲哚-5-基}呋喃並[3,2-(：]吡啶-7-腈（118毫克，45.7%產 量)之白色固體。LC/MS (ES) m/z = 431 [Μ+Η]+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (t, 2 Η), 3.97 (s, 2 Η), 4.30 (t, J =8.46 Hz，2 H)，6.57 (br. s” 2 H)，7.14 - 7.33 (m，4 H)，7.40 (s, 1 H), 8.09 - 8.17 (m, 2 H), 8.38 (s, 1 H) ° 實例111 二曱基比唆_i_基）乙酿基】-2,3-二氮弓j嘴 -5-基}-7-甲基-7好-吡咯並[2,3-</】嘧啶-4-胺
在5-(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)_7_曱基-7H-吡咯並[2,3-d] 嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（175毫克，0.517毫莫耳)及(3,5-二曱基 -1H-吡唑-1-基)醋酸(80毫克，0.517毫莫耳)於N，N-二曱基 曱醯胺(DMF) (3毫升）的混合物中逐滴加入DIPEA (0.271 毫升，1.552毫莫耳”使混合物在冰浴中冷卻，然後逐滴 加入50%在醋酸乙酯中（〜1.68M)的T3P (1 -丙基膦酸環狀野) (0.370毫升，0.621毫莫耳）。攪拌30分鐘後，將冰浴移開 並使混合物溫熱至室且攪拌2小時。將混合物用水(〜5毫升) 稀釋並用〇.5MNaOH鹼化至pH7-8。加入曱醇後得到透明 241 201202241 ✓谷液。將此溶液填充至逆相C18 SF25-55克Analogix管柱 上並用30-95%甲醇-水之梯度洗提將產物純化。將含有產物 之合併純的部份蒸發並依序與乙腈及苯共沸後得到固體， 將其用乙腈(〜4毫升)研製’過濾並用乙腈清洗，在真空乾 燥後得到5-{1-[(3,5-二曱基-1Η-η比唑-1-基）乙醯基]-2,3-二 氩-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(90毫 克 ’ 41.2 %產量）之白色固體。LCMS (ES) m/z = 402.4 [M+H]+。NMR (400 MHz, Z)MSO-i/6) δ ppm 8.15 (s，1 Η) 8.07 (d，/=8.1 Hz，1 Η) 7.34 (s, 1 Η) 7.20 - 7.29 (m，2 Η) 6.08 (br. s, 2 H) 5.86 (s, 1 H) 5.09 (s, 2 H) 4.26 (t, 7=8.3 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.27 (t, J=8.3 Hz, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.10 (s, 3 H)。 實例112 5_[4·氟-1_(苯基乙醯基)_2,3·二氫吲哚_5基卜7_甲基 -7及-吡咯並[2,3-ί/】嘧啶-4-胺
4-氟-2,3-二氫-ΙΗ-Ι卜朵 在4-氟-1H-十朵(950毫克，7.03毫莫耳)於醋酸(20毫 升）中在12 °C及氮氣壓下的攪拌溶液中逐份加入氰基硼氫 化鈉（1458毫克，23.20毫莫耳）。將反應在12。(：攪拌2小 242 201202241 時’並在1溫攪拌過夜。反應處理時將其倒人氮氧化鈉(1〇 N)中。將水層用乙醚(3xl00亳升）萃取並將合併的有機層經 由硫酸鈉乾燥。此時LCMS分析指出存在產物及部份醯基 化的產物，以及部份醯基化的起始物質。將粗物質溶解在 THF (10笔升）中並用NaOH (6 N，2毫升)處理，然後在室 溫攪拌2小時。將反應攪拌過夜，但是在lCMS沒有觀察 到變化，所以將有機層移除，並將水層用乙醚(2χ1〇毫升） 萃取，將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥。將乾燥後的溶液 過濾並濃縮，並將殘留物經由快速層析法(在己烷中的 0-25%EtOAc ’ 24-克矽膠管柱）純化後得到4_氟_2,3_二氫 •1H-吲哚（510毫克，3.72毫莫耳，52 9 %產量）之無色油。 LC-MS(ES) m/z = 138 [M+H]+ ° ln NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.94 (t, 8.59 Hz, 2 H), 3.48 (t, J = 8.59 Hz, 2 H), 5.79 (br. s., 1 H), 6.23 - 6.35 (m, 2 H), 6.87 - 6.99 (m, 1 H)。 4-氟-2,3-二氫-1H-喷哚小羧酸u-二甲基乙醋 將4-氟-2,3_二氫·1Η-吲哚（500毫克，3.65毫莫耳）、 Boc20 (0.846 毫升 ’ 3.65 毫莫耳）、DIEA(1.273 毫升，7.29 毫莫耳）、DMAP(44.5毫克，0.365毫莫耳)之溶液在室溫攪 拌過夜。將反應混合物倒入0.1 NHC1 (10毫升）中並用醋酸 乙酯（3x20毫升）萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥， 過濾並濃縮後得到4-氟_2,3-二氫-1H-叫丨哚-1-叛酸ι，ι_二曱 基乙酯(0.866克’100%產量)之無色油。1(：-]\/18(丑8)111/2 = 182 [M+H-tBu]+ ° !H NMR (400 MHz, DMS〇-d6) δ 1.51 (s, 9 243 201202241 H)，3.08 (t，《/- 8.72 Hz, 2 H)，3.97 (t，《/= 8.72 Hz，2 H)，6.77 (t，J= 8.72 Hz，1 H)，7.11 - 7.26 (m，i H)，7 27 _ 7 66 (m, i H)。 5-漠-4-亂-2,3-二氫-1H卜朵七幾酸1：ι-二甲基乙醋 在4-氟-2,3-二氫-1H-吲嗓+緩酸•二曱基乙酯 (0.866克，3.65毫莫耳)於二氣甲烷(DCM) (1〇毫升）的溶液 中加入NBS(0.65〇克，3.65亳莫耳)在二氯曱烧(dCM)(1〇 毫升）中的溶液。將反應攪拌過夜。將應混合物倒入碳酸氫 鈉（飽和水溶液，50毫升）中並用醋酸乙酯（3 χ1〇〇毫升）萃 取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘 留物經由快速層析法(在己燒中的〇_3〇0/〇Et〇Ac，24克矽膠 管柱)純化後得到5-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸1,1-二曱基乙酯（1克，87 %產量）之與起始物質的混合物(4:1 LCMS，10:1經由iHNMR)。此混合物不再純化而使用。 LC-MS(ES) m/z = 260, 262 [M+H-t-Bu]+= ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 9 H), 3.13 (t, 8.72 Hz, 2 H), 3.94 - 4.08 (m，2 H)，7.26 - 7.63 (m，2 H)。 4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧環硼戊烷_2_基)_2>3_二氫 -1H-吲哚-1-羧酸u-二甲基乙醋 將5-溴-4-氟-2,3-二氫-1H-叫丨哚-1-羧酸ι，ι_二曱基乙酯 (1 克 ’ 3.16 毫莫耳）、pdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物(〇」29 克， 0.158毫莫耳）、醋酸卸(〇 776克，7 91毫莫耳)及雙(頻那醇 基)二硼(0.803克，3.16毫莫耳)於1,4-二啐烷(20毫升）中的 混合物在攪拌器熱板上在l〇〇°C攪拌過夜。LCMS顯示完全 244 201202241 轉化成所要的產物。將反應混合物倒入U NaCl(飽和水溶 液)：H2〇 (1〇〇毫升)及醋酸乙酯（1〇〇毫升）中，搖動並經由梦 藻土過濾。將所得的混合物分離並將水層用兩份的醋酸乙 酯(2x50亳升）萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過 濾並濃縮。將殘留物經由快速層析法(在己烷中的〇_25% EtOAc ’ 40克矽膠管柱)純化後得到4_氟_5_(4,4,5,5_四甲基 -1，3,2-二氧環硼戊烧_2_基)-2,3-二氫-1H-叫丨哚-1-竣酸1，1-二 甲基乙酯(660毫克，57.4 %產量）之淡黃色油。lc_ms(es) m/z = 308 [M+H-tBu]+° ]H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 1.29 (s, 12 H), 1.51 (s, 9 H), 3.05 (t,J= 8.72 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 8.72 Hz，2 H)，7.22 - 7.61 (m，2 H)。 5-(4-胺基-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-氟-2,3-二 氫-1Η-α弓卜朵-1叛酸二曱基乙酉旨 將5-溴-7-曱基-7H-吡咯並p，3-d]嘧啶_4_胺(413毫克， 1.817毫莫耳）、4|5-(4,4,5,5·四曱基二氧環硼戊烧 -2-基)，3-二氫-IH-f朵·^竣酸u•二曱基乙醋(66〇毫克， 1.817毫莫耳）、Pd2(dba)3 (83毫克，0.091毫莫耳)及填酸鉀 (Κ3Ρ04) (771 毫克 ’ 3·63 毫莫耳)及㈣u)3pHBF4 (52 7 毫 克，0.182毫莫耳)於号烧(7 5毫升)及水(2 5毫升 的混合，在攪拌器熱板上在虜⑽拌過夜。使反應混合物 冷部至室溫，此時觀察到黃色結晶沈㈣ 將水層用水毫升)稀釋並用—份的醋酸⑽上= 及兩份的DCM-MeOH (9: i ’ 2x30毫升）萃取以溶解固體。將 合併的有機層經由硫酸鋼乾燥，過遽並濃縮。將殘留物吸 245 201202241 附在矽膠上並經由快速層析法(在己烷中的ο-100〇/〇 EtOAc，在DCM中的0-10% MeOH，40-克矽膠管柱)純化 後得到5-(4-胺基-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-氟 -2,3·二氫-1H-吲哚小羧酸1，1-二曱基乙酯（441毫克，63.3 % 產量)之灰色固體。LC-MS(ES) m/z = 384 [Μ+Η]+。咕 NMR (400 MHz, DMS0-4) δ ppm 1.53 (s, 9 Η), 3.15 (t, 7=8.46 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.03 (t, /=8.59 Hz, 2 H), 5.88 - 6.12 (m, 2 H), 7.12 - 7.22 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.44 - 7.72 (m, 1 H), 8·15 (s，1 H)。 5-(4-氟-2,3-二氫-1}{-吲哚-5-基)-7-甲基-71{-吡咯並[2,3-幻 嘧咬-4-胺 將5-(4-胺基-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-氟 -2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二曱基乙酯（430毫克，1.121 毫莫耳)及HC1 (4 Μ，二嘮烷）（10毫升，329毫莫耳)之懸浮 液在室溫攪拌過夜。LCMS顯示反應完成，所以將反應混 合物過濾並將殘留物用二呤烷（10毫升）清洗且在真空乾燥 1小時後得到5-(4-氟-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基)-7-曱基-7Η-°比咯並p，3-d]嘧啶-4-胺2HC1 (314毫克，79 %產量）之灰色 固體。LC-MS(ES) m/z = 284 [M+H]+。NMR (600 MHz， DMSO-J6) § ppm 3.14 (t, 7=7.93 Hz, 2 H), 3.68 (t, J=7.90 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 6.83 (br. s., 1 H), 7.16 (t, J=6.99 Hz, 1 H), 7.59 (s，1 H)，8.49 (s，1 H)。 5-[4_氟小（苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5_基]-7-甲基 -7H-吡咯並[2}3-d]嘧啶-4-胺 246 201202241 將5-(4-氟-2,3-二氫_1H-吲哚-5-基)-7-甲基各並 [2,3-d]嘧啶-4-胺2HC1 (1〇〇毫克，〇_281毫莫耳）、笨其醋 酸(38.2 毫克 ’ 0.281 毫莫耳）、HATU(107 毫克，〇.281 毫^ 耳）、DIEA(0.196毫升’ ι·123毫莫耳)之溶液在室溫授掉^ 天。將所得的懸浮液倒入水（10毫升）中並授拌30分鐘，且 沈澱物形成。將沈澱物經由過濾收集，並將殘留物用水清 洗，然後在真空乾燥1小時，吸附在矽膠上並經由快速層 析法(在EtOAc中的0-10% MeOH)純化後得到5-[4-氟小(苯 基乙酿基)-2,3-一虱-1H-0引'^-5-基]-7-甲基-7H-°比ρ各並[2,3-d] 嘧啶-4-胺(80.2毫克，71.2 %產量）之白色固體。 m/z = 402 [M+H]+ 〇 ]Η NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 3.24 (t, J=8.46 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 4.29 (t, J=8.46 Hz，2 H)，5.79 - 6.20 (m，2 H)，7.10 - 7.42 (m，7 Η)/ 7.95 (d，>8.08 Hz，1 H)，8.15 (s，1 H)。 實例113
5-{4-氟-1-[(1-曱基吡咯_2_基）乙醯基]_2,3二氫4仏吲 %-5-基}-7-曱基-7/T·0比洛並[2,3-</】哺咬-胺 將5-(4-氟-2,3-二氫-1H-+朵基)冬曱基_7H_吡咯並 [2,3-d]嘧啶_4_胺2HC1(100毫克，〇281毫莫耳）、（ι_曱基 247 201202241 jH-°比咯基)酷酸(39.1毫克，0.281毫莫耳）、hatu(1〇7 毫克，0.281亳莫耳)及mEA(〇 245毫升，丨4〇4毫莫耳)之 心液在至溫攪拌3天。將所得的懸浮液倒入水(1〇毫升）中 並攪拌30分鐘，且沈澱物形成。將沈殿物經由過濾收集， =將殘留物用水清洗，然後在真空乾燥丨小時，吸附在石夕 .上並經由快速層析法(在EtOAc中的（MO% MeOH)純化 後知到5_{4-氟曱基-1H-吡咯-2-基）乙醯基]-2,3-二氫 _1H-吲哚-5_基卜7~甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(70毫 克’ 61.7 %產量）之灰色固體。LC_MS(ES) m/z = 4〇5 [M+H] 〇 jh NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.25 (t, (m，2 H)，6.69 (t，/=2.27 Hz, 1 h)，7.16 - 7.24 im，1 H)，7.26
實例114 J 8.34 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.69 - 3.79 (m, 3 H), 3.87 (s, 2 H)5 4.33 (t, 7=8.34 Hz, 2 H), 5.82 - 5.95 (m, 2 H), 5.95 - 6.19 ，3·•二氮丨蜂-5-胺 5-{l-[(2,5-二l苯基）乙醯基]氟_2 3·二 基卜7-甲基比咯並[2,3-</]嘧啶胺
248 201202241 將5-(4-亂-2,3-二氫-1H-叫卜朵-5-基)-7-甲基_7mD各並 [2,3-d]嘧啶-4-胺 2HC1(100 毫克，0.281 毫莫耳）、2,5 二氣 苯基醋酸(48.3毫克，0.281毫莫耳）、HATU (107毫克，0.281 毫莫耳)及DIEA(0.196毫升，U23毫莫耳）之溶液在室溫 擾摔過仗。將反應合物倒入水（1 〇毫升）中並授摔3 〇分 鐘，且沈澱物形成。將沈澱物經由過濾收集，並將殘留物 用水清洗，然後在真空乾燥1小時。將殘留物吸附在矽膠 上並經由快速層析法(在EtOAc中的0-10% MeOH)純化後 得到5-{1-[(2,5·二氟苯基）乙醯基]_4_敗_2,3_二氫_1H_吲哚 -5-基}-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(44.2毫克，36.0
%產量）之白色固體。LC-MS(ES) m/z = 438 [M+H]+。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.23 - 3.29 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H)，3.97 (s，2 H)，4.36 (t，J=8.34 Hz，2 H), 5.78 · 6.19 (m，2 H), 7.13 - 732 (m, 5 H), 7.89 (d, /=8.08 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H)。 實例115 5]1_[(2,5·二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1丑-吲哚-5-基}呋喃 並[2,3-rf]喷咬_4胺
H1-乙m基-2,3-二氫-1H，哚-5-基)-2-溴乙酮 249 201202241 在1，5-二乙醯基吲嗓琳（1〇 〇克，49.2毫莫耳)於90毫 升THF在室溫的懸浮液中逐份加入吡啶三溴化物固體 (16.52克，51.7毫莫耳，1當量)歷經1〇分鐘。當還有約夏5 克吡啶三溴化物時，混合物固化。加入另3〇毫升THF使 混合物再度可以攪拌。一次整份加入剩下的1.5克三溴化 物。將混合物在室溫搜拌(經由溫度計檢查沒有放熱）。經 1.5小時後，LCMS顯示完全轉化。將懸浮液過濾。將濾餅 依序用THF (2x30毫升）及水(2x50毫升）清洗。將濕濾餅在 室溫用低真空吸塵系統乾燥2天後得到1-(1_乙醯基-2,3-二 氫-111-吲哚-5-基)-2-溴乙酮（12.89克)之淡灰色固體。[(：-]^8 〇ES) m/z = 281.9, 283.9。 乙醯基-2,3-二氫-1H-吲哚基)-2-羥基乙酮 在40毫升小瓶内的ι_(ΐ-乙醯基·2,3_二氫-1H-吲哚-5-基)-2-溴乙酮（1.〇克，3.54毫莫耳）及醋酸鈉（1.45克，Π.71 毫莫耳’ 5當量）之固體混合物中加入EtOH (8毫升)及水(8 毫升）。將所得的懸浮液在70。(：的油浴中加熱3.5小時。 使混合物在冰浴中冷卻，在其中加入〇 7毫升6 NNaOH。 經2小時後，將冷的混合物用2毫升1NHC1淬滅，然後在 真空濃縮。將殘留物分配在DCM中的10%MeOH及水中。 將有機層經由Na2S04乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留 物溶解在DCM及乙醚後得到懸浮液，將其過濾。將收集到 的黃色固體用乙醚清洗並在真空乾燥後得到1_(1_乙醯基 -2,3-一氣D朵-5-基)-2-輕基乙嗣(534毫克)之淡黃色固 體’其不再純化而使用。 250 201202241 4-(1-乙醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-5_基)_2_胺基呋喃腈 在1-(1-乙醯基-2,3-二氫-ΐΗ-α引哚_5_基)-2·羥基乙酮 (0.53克，2.41毫莫耳)及丙二腈（176毫克，2 66毫莫耳’ 1.1當量）於DMF (4毫升）中並在冰浴冷卻下的懸浮液中加 入二乙胺(380微升，3.63毫莫耳，丨.5當量)歷時3分鐘。 將所得的混合物在冰浴中再攪拌2〇分鐘，然後將冰浴移 開。將棕色懸浮液在環境温度攪拌2小時。LC]VIS顯示形 成75%的產物。在懸浮液中加入2〇毫升水。將溫熱的懸浮 液過濾。將濾餅用水清洗，並在低真空吸塵系統下乾燥過 夜後得到4-(1·乙醯基_2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-胺基-3-呋 喃腈(360毫克)之米黃色固體。LC_MS (ES)m/z==268 [M+H]+。 [4-(l-乙醯基~2,3-二氫_11{_吲噪_5_基)_3_氰基_2_吱喃基]亞 醯胺曱酸乙輯 在4-(1-乙醯基_2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-2-胺基-3-吱喃 腈（1.248克，4.67毫莫耳)於ι，4-二咩烷（12毫升）的懸浮液 中一次整份加入醋酸雙（乙氧基）曱酯(2毫升，12 29毫莫 耳，2.63當量）。將所得的懸浮液在6〇r的油浴中加熱。'加 熱15分鐘後，混合物變成溶液。持續加熱4小時並使混合 物冷卻至室溫。在室溫經10小時後，混合物變成懸浮液。 LCMS顯示完全轉化。將糊漿懸浮液與先前操作合併(使用 111毫克的起始物質4·(1-乙醯基_2,3·二氫-1H_吲哚_5_ 基)-2-胺基-3-呋喃腈)並過濾。將濾餅用己烷清洗並在真空 乾煉後得到1.20克之褐色固體。NMR MHz， 251 201202241 DMS0-4) δ ppm 1.34 (t, J=7.l Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 3.19 (t, J=8.6 HZ，2 H)，4‘14 (t，J=8.6 Hz，2 H), 4.38 (q，J=6.6 Hz，2 H), 7.38 - 7.47 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.94 (s, ! H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.64 (s，i h) 〇 5-(1-乙醯基-2,3-二氫]朵_5_基)σ夫喘並[23d]嘧咬冰 胺 在[4-(1-乙醯基 基]亞醢胺曱酸乙酿(2·34克，7 24毫莫耳)於Μ毫升DCM 中的均勻但深棕色溶液中-次整份加人6毫升在Me〇H中 的7NNH3。將所得的混合物在室溫麟。經ι〇分鐘後， 混合物變成懸雜。經18小時後，LCMS顯示完全轉化。 將懸洋液在真空濃缩，並將殘留物在真空乾燥後得到Μ· 乙隨基_2,3-二氫也〇引0朵-5-基)吱喃並[2,3-d]錢_4_胺 (1.92克’ 90%產量）之米黃色固體牆=州9 [M+H]+。 . 5-(2,3-一氫基)咬喃並[23.密唆_4·胺 將5 (1-乙醯基_2,3-二氫·1Hn5-基)咬喃並[2,3 d] 錢冰胺（1·71 克 ’ 5·81 毫莫耳)及 LiOH.H2〇 (5.50 克，131 笔莫耳，22.6當量)於50毫升EtOH、10毫升水及丨〇毫升 I^MSO中的冰棕色懸浮液脫氣並用氮氣逆沖提。重複此循 環四次並將混合物在觸％的油浴中加熱48小時。lcms 顯示仍然殘留22%起始物質。在此混合物中加入k〇h (ΙΓ^11’ η克，Μ.1毫莫耳，1G當量）。將懸浮液脫氣 並在1 〇〇 °C再加熱16小時。LCMS顯示沒有起始物質殘 252 201202241 留。使混合物冷卻並過濾。將濾餅用30毫升EtOH清洗。 將過濾液再冰浴中冷卻。經由加入冷的6ΝΗα將扣^調整 至7-8。將所得的棕色混合物再真空濃縮。將殘留物溶解在 水中但疋沒有固體形成。將此混合物在真空再度濃縮儘 可能將溶劑移除（水浴溫度是65 °C且真空在3 t〇rr)。將固 體殘留物溶解在水中而得到懸浮液，將其在冰箱中冷卻， 隨後過濾。將濾餅用水(2 χ 8毫升)清洗並在低真空吸塵系統 下乾燥5小時後，經由Los真空乾燥15小時後得到5_(2,3_ 二氫-1Η-吲哚-5-基)呋喃並[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.76克)之深褐 色固體。LC-MS (ES) m/z = 252.9 [M+H]+。 5-{l-[(2,5-一0L苯基）乙醯基]·2,3-二氫-1Η-σ弓卜朵_5_基}。夫喃 並[2,3-d] 0密咬-4-胺 在5-(2,3-一虱-出-'1引〇朵-5-基)〇夫喃並[2,3-(1]嗜咬-4-月安 (360毫克，1_43毫莫耳)及HATU(597毫克，1.57毫莫耳， 1 · 1當量)於3毫升DMF的擾拌深棕色溶液中加入DIEA (274微升’ 1.57毫莫耳，1.1當量）。在此混合物中逐份加 入(2,5-二氟苯基)醋酸(總共246毫克，1.43亳莫耳，1當量) 歷時1小時。將混合物再攪拌2小時後添加至50毫升冰水 中。將所得的懸浮液過滤。將掠色濾餅用水(2x 1 〇毫升)清 洗並用低真空吸塵系統抽取20小時後得到粗產物(760毫 克）。將此物質溶解在DCM中的10% MeOH中並吸附在乾 燥充填的轉注上。在SF25-60克石夕膠管柱上用1% a至55% A (A是3200毫升DCM、800毫升MeOH及80毫升濃 NH4OH之混合物)梯度洗提後完成純化。所要的產物從 253 201202241 29-32%洗提出來。各部份用LCMS檢查並將2個純的部份 與從先前操作的不純產物合併並在真空濃縮。將殘留物溶 解在CHC13中的10〇/〇MeOH中並過濾、。將過滤液在真空濃 縮。將殘留物溶解在1.5毫升CHC13中，並加入MTBE(1 毫升)及己烷(7毫升）而得到懸浮液。將其過濾。將濾餅用己 烷(2x4毫升)清洗後在65Τ的真空乾燥18小時後得到 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫_1/^引哚_5_基}吱喃 並[2U]«密咬_4-胺(295毫克)之灰色固體。NMR、LCMS及 HPLC 顯示此樣本是純的。LC MS (ES) m/z = 4〇7 [Μ+Η]+。 H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ ppm 3.28 (t, 7=8.6 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 4.30 (t, ./=8.5 Hz, 2 H), 7.13 - 7.28 (m, 3 H), 7.30 (d，J=9.1 Hz，1 H)，7.40 (s，1 H), 7.93 (s，1 H)，8.12 (d， >8·3Ηζ’ 1 H)，8·25 (s，1 H)，沒有看見]SiH2 質子。 實例116 二敦甲基)苯基】乙醯基}-2,3_二氫-1丑-吲哚-5-基） 呋喃並[2,3_«Π嘧啶-4-胺
在5_(2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基)呋喃並[2,3-d]嘧啶-4-胺 (4〇0毫克’丨·59毫莫耳)及HATU(663毫克，1.74毫莫耳， U當幻於4亳升DMF的攪拌深綠色溶液中加入DIEA 254 201202241 (305微升，L74毫莫耳’丨」當量）。在此混合物中在扣分 鐘間隔約80毫克下逐份加入[3_(三氟甲基）苯基]醋酸(總計
324毫克’ 1.59毫莫耳，1當量）。共經3小時後，LCMS 顯示仍然殘留16%起始物質。將混合物用冰水(4〇毫升)稀 釋後得到深綠色懸浮液，將其過濾。將濾餅用水(2χ8毫升) 清洗並用低真空吸塵系統抽取18小時後得到粗產物(9〇〇毫 克）’將其溶解在CHCI3中的10%MeOH中並吸附在乾燥充 填的管柱上。在SF25-60克矽膠管柱用在DCM中的i〇/〇A 至50% A (A是3200毫升DCM、800毫升MeOH及80毫 升濃NH4〇H之混合物)梯度洗提而完成純化。產物約在 25-30% A洗提出來。將含產物的部份合併並在真空濃縮。 此物質含有雜質，並將殘留物進行另一次矽膠純化，在 SF25-80克矽膠管柱上用在EtOAc中的1%B至50%B 是在EtOAc中的10% MeOH)梯度洗提。所要的產物從 10-13% B洗提出來。將純的部份合併並蒸發。將殘留物(2〇〇 毫克)溶解在CHC13 (0.45毫升）、MTBE (3毫升)及己烷(3 毫升）中而得到懸浮液，將其過濾。將固體用己烷(2x3毫升) 清洗並在65°C的真空乾燥18小時後得到5-(1-{[3-(三氟曱 基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基)呋喃並[2,3-ifJ嘧 啶-4-胺（170毫克)之淡乳色固體。LC-MS (ES) m/z = 439 [M+H]+。七 NMR (400 MHz，DMSO-木）δ ppm 3.27 (t，J=8.3
Hz, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 4.28 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 3 H), 7.68 (s, 1 H), 255 201202241 7.93 (s, 1 jj\ 〇 4 右丟目 ^ Μ，J==8.3 HZ，1 H)，8.25 (S，1 H)，腿2 質子 /又有看見峰存在。 卞 瓦1列 X17 並[2，==°^5_基}°夫喃
，⑽Ϊ^(2,1'二氣银°引°朵_5~基)°夫喃並[2,2青密咬I胺 冬&丨·3毫莫耳)及HATU (829毫克，2.18毫莫耳， 田星）於5毫升DMF的攪拌深綠色溶液中加入diea (381微升’ 4.18毫莫耳，1·1 #量）。在此混合物中在30分 鐘間隔約130毫克下逐份加入(3_氣-5_氟苯基)醋酸(總計 256 1 一51毫克’198毫莫耳’1當量）。經2小時後，lcms顯 2 不完全轉化。將混合物倒入50毫升冰水中後得到懸浮液， 3 將其過濾。將濾餅用水(2xl0毫升)清洗並在低真空吸塵系 4 統下乾燥1M、時後得到粗產物(1〇克），將纟溶解在DCM 中的10%MeOH中並吸附在乾燥充填的管柱上。在SF25_6〇 5 克矽膠管柱上用在DCM中的1〇/〇 A至50% A(A是 3200/800/80 DCM/MeOH/NH2〇H之混合物)梯度洗提而完 成純化。所要的產物從24_30% A洗提出來。將含產物^部 份合併並在真空濃縮後再度吸附在乾燥充填的管柱上。在 201202241 SF25'80克矽膠管柱上用在EtOAc中的1°/〇Β至75%B (B 是在EtOAc中的2.5%MeOH)梯度洗提而完成純化。收集 兩個部份。第一個部份從15-35% B以尖波峰洗提出來，將 其在真空濃縮。將殘留物溶解在CHC13(2毫升)及MTBE(6 晕升）中成為懸浮液，將其過濾。將固體用MTBE (2x3毫 升)及己烷(2x3毫升）清洗。第二個部份從63-100% B以寬 波峰洗提出來。將洗提出來的溶液體積在真空濃縮。將此 殘留物溶解在CHC13 (2毫升)及MTBE (8毫升)成為懸浮 液，將其過濾。將濾餅用MTBE (2x3毫升)及己烷(3x4毫升) 清洗。將固體與上面從第一個部份之固體合併並在65°C的 真空乾燥18小時後得到5-{1-[(3-氯-5-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}呋喃並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺(492毫克）之灰 色固體。LC-MS (ES) m/z = 423 [M+H]+。巾 NMR (400 MHz, DMSO-Je) d ppm 3.26 (t, 7=8.3 Hz, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 4.25 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.29 -7.38 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.15 (d, J=8.1 Hz, 1 H)，8.25 (s, 1 H)，NH2 質子沒有看到。 實例118 5-{l-[(3-甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氳-1丑-吲哚-5-基}呋喃並 [2,3-ί/】喷咬-4-胺 257 201202241 在5_(2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)呋喃並[2,3-d]嘧啶-4-胺 (5〇〇毫克，1.98毫莫耳)及HATu (829毫克，2.18毫莫耳， 1-1當量）在5毫升DMF的攪拌深綠色溶液中加入DIEA (381微升，2.18毫莫耳’ 1.1當量）。在此混合物中在30分 鐘間隔約100毫克下逐份加入(3_曱基苯基)醋酸(總計298 毫克’ 1.98毫莫耳’ 1當量）。總計經2.5小時後，將混合 物倒入50毫升冰水中得到懸浮液，將其過濾。將濾餅用水 (2x 10毫升)清洗並在低真空吸塵系統下乾燥18小時後得到 粗產物（1.0克），將其溶解在DCM中的10% MeOH中並吸 附在乾燥充填的管柱上。在SF25-60克矽膠管柱上用在 DCM 中的 i〇/〇 a 至 50% A (A 是 3200/800/80 DCM/Me〇H/NH4〇H之混合物)梯度洗提而完成第一次純 化所要的產物從24-30% A洗提出來。將含產物的部份合 併並在真空濃縮後再度吸附在乾燥充填的管柱上。在 SF25-80克矽膠管柱上用在EtOAc中的1%B至l〇〇〇/oB(B 是在EtOAc中的2.5% MeOH)梯度洗提而完成第二次純 化。將所要的部份合併並在真空濃縮。將殘留物溶解在 CHCl3 (1毫升)及MTBE (7毫升）中而得到懸浮液，將其過 濾。將濾餅用MTBE (2x3毫升)及己烷(3x 3毫升)清洗/並在 258 201202241 65 °C的真空乾燥後得到5_{1_[(3_曱基苯基）乙醯基]_2,3_二 氫-1仏吲哚_5-基}吱喃並[2χ嘧啶-4-胺(431毫克)之米黃 色固體。LC-MS (ES) m/z = 385 [M+H]+。4 NMR (400 MHz， DMSO-c/6) δ ppm 2.31 (s, 3 Η), 3.22 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 4.22 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.04 - 7.15 (m, 3 H), 7.19 -7.26 (m, 1 H), 7.30 (d, 7=8.3 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H)，8.18 (¢1,/=8.3 Hz，1 H)，8.25 (s，1 H)，NH2 質子沒有看 到。 實例119 5-(l-{[3-氟-5_(三氟曱基)苯基]乙醯基}_2,3_二氫弓丨嗓 -5-基)°夫喊並[2,3-ί/]嚷咬-4-胺
在5-(2,3-二氫-1Η-。引哚-5-基)。夫喃並[2,3-d]嘧啶-4-胺 (500毫克，1.98毫莫耳)及HATU (829毫克，2.18毫莫耳， 1.1當量)於5亳升DMF的攪拌深綠色溶液中加入DIEA (381微升，2.18毫莫耳’ 1.1當量）。在此混合物中在30分 鐘間隔約110毫克下逐份加入[3-氟-5-(三氟曱基）苯基]醋酸 (總計440毫克，1.98毫莫耳，1當量）。總計經2.5小時後， 將混合物倒入50毫升冰水中得到懸浮液，將其過濾。將濾 餅用水(2x 15毫升）清洗並在低真空吸塵系統下乾燥π小時 259 201202241 後得到粗產物（1.10克），將其溶解在DCM中的10%MeOH 中並吸附在乾燥充填的管柱上。在SF25-60克矽膠管柱上 用在 DCM 中的 i〇/0 a 至 50% A (A 是 3200/800/80 DCM/MeOH/NH4OH之混合物)梯度洗提而完成純化。所要 的產物從25-30% A洗提出來。將這些部份合併並在真空濃 縮。將殘留物再度溶解在DCM中的MeOH中並吸附在乾 燥充填的管柱上。在SF25-80克矽膠管柱上用在EtOAc中 的1% B至1〇〇〇/0 B (B是在EtOAc中的2.5% MeOH)梯度洗 提而完成純化。註：產物不是非常溶解於EtOAc中。收集 兩個部份。第一個部份從8-12% B洗提出來。第二個部份 從33-100% B洗提出來。兩者經TLC都是純的。將其合併 並在真空濃縮。將殘留物溶解在CHC13(3毫升)及MTBE(7 毫升)成為懸浮液，將其過濾。將固體用MTBE (2x3毫升） 及己烷(3x4毫升）清洗並在65°C的真空乾燥18小時後得到 5-(1_{[3-|1-5·(三氟曱基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1//-吲哚 -5-基)呋喃並[2,3-闳嘧啶-4-胺(445毫克)之米黃色固體。 LC-MS (ES) m/z = 457 [M+H]+。NMR (400 MHz， DMSO-^ό) δ ppm 3.28 (t, /=8.5 Hz, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 4.28 (t, 7=8.5 Hz, 2 H), 7.31 (d, 7=8.3 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.51 (d, J=9.9 Hz，1 H)，7.57 (s，1 H)， 7.60 (d, 7=8.1 Hz), 7.93 (s, 1 H)，8.14 (d，J=8.1 Hz，1 H)，8.25 (s，1 H)，NH2 質子沒有看 到0 實例120 5-{1-[(2,5_二氟苯基）乙醢基】-2,3-二氫-1丑-吲哚-5- 260 201202241 基}_7-[2_(4-六氫吡啶基）乙基】_7丑_吡咯並[2,3_別嘧啶-4-胺
4_[2-(5-溴-4-氯-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基）乙基]-1-六氫 °比啶羧酸U-二曱基乙醋 在5_溴-4-氯-1Η-°比咯並[2,3-d]嘧啶(200毫克，0.860毫 莫耳)於四氫呋喃（THF) (10毫升）中加入4-(2-羥基乙基)·ι_ 六氫。比啶羧酸1，1-二曱基乙酯（592毫克，2.58毫莫耳）及聚 合物結合的三笨基膦(574毫克，1.721毫莫耳)樹脂。然後 在混合物中加入DEAD (0.272毫升，1.721毫莫耳）。將攪 拌棒從反應移除並將反應放在水平搖動器，將反應在室溫 攪拌過夜。將樹脂過濾並將過濾液濃縮後填充至1〇克 Biotage SNAP管柱上並用在己烷中的〇至45〇/〇 Et〇Ac洗提 後得到4-[2-(5-溴-4-氯-7H-°比η各並[2,3-d]喷咬-7-基）乙 基]-1-六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（326毫克，85 %產量） 之白色固體。LC-MS (ES) m/z = 443.4 [M+H]+。 4·[2-(4·胺基·5·溴-ΊΗ-吡咯並〇d]嘧啶_7_基）乙基]小六 氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯 在5毫升可密封小瓶内的4-[2-(5-溴-4-氣-7H-吡咯並 [2,3-d]嘧啶-7-基）乙基]-1-六氫吡啶羧酸1,丨_二曱基乙酯 261 201202241 (320毫克’ 0.721毫莫耳）中加入氫氧化録(丨5毫升，38·5 毫莫耳）。將小瓶封蓋並在9(TC加熱過夜。然後使反應冷 卻，將固體分離過濾並用NH4〇H清洗。將固體空氣乾燥後 得到4-[2-(4-胺基-5-溴-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基）乙 基]-1-六斑/比。疋幾自文1,1-一曱基乙酯（3〇9毫克)之灰色固體 其含有少量的起始物質。其不再純化而使用^ lC_ms (ES) m/z = 424.4 [M+H]+。 4-[2-(4-胺基-5-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2 3_二氫·1H 〇弓丨 嗓-5-基}-711-吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基）乙基]六氫吡啶叛 酸1J-二甲基乙酯 在5毫升可密封小瓶内的4-[2-(4-胺基-5-溴-7H-°比咯並 [2,3-d]嘧啶-7-基）乙基]-1-六氫吡啶羧酸丨，^二甲基乙酯 (220毫克，0.518毫莫耳)及^[(^二氟苯基）乙醯 基]-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧環硼戊烷_2·基)_2,3_二氫 -1H-吲哚(290毫克，0.726毫莫耳）中加入匕扣二。号烷(2毫 升)及飽和的NaHC〇3 (1毫升）。將混合物用n2氣泡沖提1〇 分鐘後加入Pd(Ph3P)4 (59.9毫克，〇.〇52毫莫耳），用n2氣 泡沖提5分鐘。然後將混合物封蓋並在1〇〇 γ加熱。經4 小時後反應完成。將反應用水(5毫升）清洗並用Et0Ac (3X10毫升）萃取。將有機層合併，用鹽水清洗，經由MgS〇4 乾燥，過滤並濃縮。然後將粗油溶解在3毫升DMSO中並 在HPLC上純化：（HPLC條件：Gilson使用Trilution軟體 用 Sunfire5uC18(2) 100A. 50X30.00 毫米 5 微米。操作 7.3 分鐘(47 毫升/分鐘 2%ACN/H2〇, 0.1% TFA 至 32%ACN/H20, 262 201202241 0.1% TFA)在220毫微米用uv偵測）。將產物部份合併並將 體積縮小以移除大部分的MeCN。在留下的水中加入飽和 的NaHC03並用EtOAc (3x15毫升）萃取。將合併的有機層 用飽和的NaCl溶液清洗，經由MgS04乾燥，過濾並濃縮。 然後將此物質轉移至40毫升含有MeCN之小瓶内，加入水 並冷凍乾燥後得到4-[2-(4-胺基-5-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯 基]_2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7沁吡咯並[2,3-d]嘧啶-7-基）乙 基]-1_六氫吡啶羧酸1，卜二曱基乙酯（151毫克，47·2%產量) 之白色粉末。LC-MS (ES) m/z = 617.6 [Μ+Η]+。 5-{1-[(2,5_二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-11{-吲哚-5-基}-7-[2-(4-六氫η比咬基）乙基]咯並[2,3-d]喷咬-4-胺 在4-[2-(4-胺基-5-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫 -1H-吲哚_5_基卜7H_吡咯並[2,3_d]嘧啶·7_基）乙基]小六氫 吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（157毫克，〇 255毫莫耳）加入在 号烷中的4NHC1(5毫升，20.00毫莫耳)i並將混合物在 至溫攪拌過夜。將反應濃縮並經由過濾將固體分離，用乙 醚清洗，分離115毫克所要的產物之HC1鹽，然後將其溶 解在2耄升DMSO中並在HPLC上純化：（HPLC條件：Gilson 使用 Trilution 軟體用 Sunfire 5u C18(2) 100A. 50X30.00 毫 米5微米。操作7,3分鐘(47毫升/分鐘1〇%ACN/H20, 0.1% TFA 至 35%ACN/H20, 〇.i% TFA)在 254 毫微米用 uv 偵 °將產物部份合併並將體積縮小以移除大部分的 eCN:在留下的水中加入飽和的他沉〇3並用Et〇Ac x15毫升)萃取。將合併的有機層用飽和的NaC1溶液清 263 201202241 洗，經由MgS〇4乾燥，過遽並濃縮。然後將此物質轉移至 40毫升含有MeCN之小瓶内，加入水並冷床乾燥後得到 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-111-0弓卜朵-5-基}-7-[2-(4-六氫D比咬基）乙基] (116毫克，88%產量）之白色固體。LC-MS (ES) m/z = 517 6 [M+H]+。NMR (400 MHz，DMSO_d6) δ 8.35 (br· s.，1H)， 8.14 (s，1H)，8.09 (d，J= 8.08 Hz，1H)，7.35 (d，《/= 4.04 Hz， 2H)，7.15 - 7.30 (m，4H)，6.09 (br. s.，2H)，4.29 (t，*/= 8.34 Hz 2H), 4.21 (t,J= 6.95 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.22 - 3.30 (m,， 4H), 2.77 - 2.85 (m, 2H), 1.91 (d, J = 12.13 Hz, 2H), 1.77 (q? «/= 6.65 Hz，2H)，1.47 (br. s., 1H)，1.26 - 1.38 (m，2H)。 實例121 7_曱基-5_{l-[(6- f基-2-fl比咬基）乙醯基】·2,3_二氩-lfn引嘴 -5^}-7/T-n比略並丨喊咬-4-胺
(6-甲基-2-吡啶基）醋酸ij-二甲基乙酯 在1〇〇毫升圓底燒瓶内，在醋酸第三丁酯（1〇13毫升， 7.50毫莫耳)，2-氣-6-曱基°比°定(638毫克，5毫莫耳）、氣(2_ 二第三丁基膦基_2，，4，，6，-三異丙基二笨基)[2_(2_胺基乙 基）苯基]鈀(II) (34.3毫克，0.050毫莫耳)於甲苯（1〇毫升） 264 201202241 在0 °C及N2氣壓下的攪拌溶液中加入預先冷卻至〇。(：的 LHMDS溶液（1M在曱苯中）（b.oo毫升，15.00毫莫耳）。 將反應攪拌30分鐘。LCMS顯示反應完成，所以將其倒入 氣化銨(飽和水溶液)及水（1:1，40毫升）中並用醋酸乙酯 (3x100毫升）萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾 並濃縮。將殘留物經由快速層析法(在己烧中的0-25% EtOAc)純化後得到（6-甲基-2-»比唆基)醋酸1，1-二曱基乙酯 (918毫克，4.43毫莫耳，89 %產量）之黃色油。LC-MS(ES) m/z = 208 [M+H]+。NMR (400 MHz，DMSOO δ ppm 1.41 (s, 9 H), 2.44 (s, 3 H), 3.68 (s, 1 H), 7.12 (t, J=7.33 Hz, 2 H)，7.64 (t，>=7.71 Hz，1 H)。 (6-曱基-2-吼咬基）醋酸三氟醋酸鹽 在(6-甲基-2-吡啶基)醋酸ι，ι_二曱基乙酯（711毫克， 3.43毫莫耳）、三乙基矽烷(1.370毫升，8.58毫莫耳)於二氣 曱烧(DCM) (10毫升）的溶液中經由注射針逐滴力口入TFA (3.44毫升，44.6毫莫耳）。將反應在室溫攪拌過夜。LCMS 顯示良好的轉化，所以將反應濃縮成無色的油，並加入乙 醚(6毫升）。白色沈澱物形成，將其經由過濾收集，在真空 下乾燥10分鐘，然後在高真空下乾燥後得到（6-曱基-2_。比 啶基)醋酸TFA鹽(771毫克)之白色固體。LC-MS(ES)m/z = 152 [M+H]+ - ]H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ ppm 2.62 (s, 3 H)，3.95 (s，2 H)，7.54 (d，J=7.33 Hz，2 H)，8.11 (br. s·, 1 H)。 7-曱基-5_{l-[(6-曱基-2-吡啶基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲嗓 -5-基}-7Η-σ比洛並[2，3-d]嘴ν定-4-胺 265 201202241 將5-(2,3-二氫-1Η-°弓卜朵-5-基)-7-甲基-7H-0比洛並[2,3-d] 0密0定-4-胺2HC1 (150毫克，0.443毫莫耳）、（6-曱基比咬 基)醋酸TFA鹽（118毫克，0.443毫莫耳）、HATU(169毫克， 0.443毫莫耳)及DIEA (0.387毫升，2.217毫莫耳)於N，N_ 一曱基曱醒胺(DMF) (3毫升）中的溶液在室溫搜拌過夜。此 時’ LCMS分析顯示完全轉化，所以將水（15毫升)加入反 應混合物中’並將所得的混合物在室溫攪拌3〇分鐘，形成 乳液狀混合物。將混合物用醋酸乙酯：曱醇（約1〇/〇甲醇， 3x30毫升）卒取並將合併的有機層經由硫酸納乾燥，過淚並 浪細。將殘留物吸附在石夕膠上並經由快速層析法(在Et〇Ac 中的0-10% MeOH’12-克管柱)純化後得到7-甲基·5_{ΐ_[(6_ 甲基-2-°比。定基）乙酿基]-2,3-二氫-1Η-σ引〇朵-5-基}-711-。比口各 並[2,3-(1]'3密°定-4-胺（167.3毫克，0.420毫莫耳，95%產量） 之灰色固體。LC-MS(ES) m/z = 399 [Μ+Η]+。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.46 (s, 3 H), 3.23 (t, J=8.34 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.00 (s, 2 H), 4.29 (t, 7=8.46 Hz, 2 H), 6.01 -6.41 (m, 2 H), 7.17 (t, J=7.33 Hz, 2 H), 7.23 (d, J=8.34 Hz, 1 H)，7.27 - 7.34 (m，2 H)，7.68 (t，J=7.58 Hz, 1 H)，8.12 (d， «7=8.08 Hz，1 H)，8.18 (s，1 H)。 實例122 5-(l_{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基】乙醯基}_2,3·二氣弓㈣ -5-基)-7-子基-7/Γ-0比洛並[2,3-ifj喷咬_4-胺 r 266 201202241
將 5-(2,3-二氫-1H-十朵_5-基)-7-曱基-7H-"比咯並[2,3-d] 嘧啶-4-胺2HC1(150毫克，0.443毫莫耳）、[4·氟_3_(三氟曱 基)苯基]醋酸(99毫克，〇·443毫莫耳）、HATU (169毫克， ^443氅莫耳)及DIEA(〇 31〇毫升，丨774毫莫耳)之溶液在 至攪拌過仗。LCMS顯示良好的轉化，所以將所得的懸 牙液倒入水（10毫升）中並攪拌3〇分鐘，沈澱物形成。經由 過濾收集此沈澱物，在真空乾燥丨小時，然後吸附在矽膠 上並經由快速層析法(在EtOAc中的〇-8%MeOH，12-克管 柱^純化後得到氟-3-(三氟曱基)苯基]乙醯基}-2,3-一氫'。引哚-5-基)-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺 (198毫^克’ 95%產量)之白色固體。LC-MS(ES) m/z = 470 [M+H]。NMR (400 MHz, DMSO〇 ppm 3.26 (t, 7=8.46 Hz^ 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H), 4.27 (t, J=8.34 Hz, 2 H), 5·91 - 6.20 (m，2 H)，7.19 _ 7.29 (m，2 H), 7.33 (s，1 H), 7.50 (t, /=9.73 Hz, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.73 (d, /=6.57 Hz, 1 H)，8.U (^=8.34 Hz，1 H)，8.15 (s, 1 H)。 實例123 二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-LfiT-吲哚-5-基}-7-(3- 267 201202241 氧雜環丁基)-7丑-吡咯並[2,3-岣嘧啶胺
'N N
5-漠-4-氣-7-(3-氧雜環丁基)·7Η-。比σ各並口 在5毫升微波小瓶内的5_溴_4- 口曾啶 咬(300毫克，1.291毫莫耳）中加入3' :各並[2,3_d]喊 毫克，⑽毫莫耳)、聚合物結合的三笨基二:衰毫 毫莫耳)樹脂^1，4-)号烧(2毫升），然後加入ΕΑ〇 (〇 4〇9 毫升，2.58毫莫耳）。然後將反應瓶封蓋並在微波反應器内 在85 C加熱15分鐘。反應不完全所以將其總共加熱1小時 並將反應過濾，濃縮，用EtOAc (10毫升）稀釋後用水（1〇 毫升）清洗。將水層用EtOAc (2 X 1〇毫开）逆萃取。將有機 層合併後用鹽水清洗，經由MgS04乾燥，過濾並濃縮。將 粗物質填充在10克Biotage管柱上並用在已炫中的0至0% EtOAc梯度純化經30分鐘後得到5-溴-4-氯-7_(3-氧雜壤丁 基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶（157毫克，42.2 產罝）之白色 固體。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.7〇 (s，1H)，8.45 (s， 1H)，5.95 (t，7.07 Hz，1H)，4.9ό _ 5.04 (邡，/= 7·07, 7.33, 7.45, 7.45 Hz, 4H) 〇 5-漠-7-(3-氧雜環丁基)_711-吡咯並〇d]續务4_胺 、 268 201202241 在25耄升可密封小瓶内的5_溴_4_氣_7_〇_氧雜環丁 基)_7H-吼咯並[2,3脅密啶(185毫克，〇641毫莫耳）中加入 氫氧化銨(24.97微升，0.641毫莫耳)並在85〇c加埶％小 時。將固體經由過遽收集並用水(5冑升)清洗及乾燥後得到 5-溴-7-(3-氧雜環丁基)_7H•吡咯並[2,3_d]嘧啶_4 克），其不再純化而使用。 ^ 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫_1H-吲哚基卜 氧雜環丁基)-m-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺 在5毫升可密封小瓶内的5_溴_7_(3_氧雜環丁基)_7H_ 。比咯並[2,3-d]嘴啶-4·胺(50毫克，0.186毫莫耳）及卜[(2,5_ 二氟苯基）乙醯基]-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧環硼戊烷 -2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚（104毫克，0.260毫莫耳）中加入 1，4_二哼烷(2毫升)及飽和的NaHCCb溶液(1毫升）。將混合 物用N2氣體沖提1〇分鐘後加入pd(Ph3P)4(2l 47毫克， 0.019笔莫耳)並用Ν'2氣體沖提5分鐘。然後將混合物封蓋 並在100 °C加熱過夜。將反應用水(3毫升)稀釋後用Et〇Ac (4 X 5毫升）萃取。然後將有機層合併，用鹽水清洗，經由 MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。然後將殘留物用3毫升dMS0 清洗並在HPLC上純化：（HPLC條件：Gilson使用Trilution 軟體用 Sunfire 5u C18(2) 100A. 50 X30.00 毫米 5 微米，操 作 7.3 分鐘(47 毫升/分鐘 15%ACN/H20, 0.1% TFA 至 40°/〇ACN/H20, 0.1% TFA)在 254 毫微米用 UV 偵測）。將產 物部份合併並將體積縮小以移除大部分的MeCN。在留下 的水中加入飽和的NaHC〇3並用EtOAc (3x15毫升）萃取。 269 201202241 將合併的有機層用飽和的 NaC1溶液清洗，經由MgS04乾
LC-MS(ES) m/z = 462.4 [M+H]+。】H NMR (4〇〇 MHz，
4H), 6.17 (br. s., 2H), 5.82 - 5.93 (m5 1H)? 4.95 - 5.07 (m, 4H), 4.30 (br. s., 2H)，3.96 (br. s s.，2H)，3.29 (d，1.01 Hz, 2H)。 實例124 3_{1-【(2,5-二氟苯基）乙醯基卜2,3_二氫_1丑_吲哚_5_ 基}-7-[2-(二曱基胺基)乙基】吱喃並[3,2_小比咬4胺
故將7_(2·胺基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二 氫-1H-叫丨哚-5-基}呋喃並[3,2 (^吡啶_4_胺（182毫克，〇 386 毫莫耳)在四氫呋喃(THF) (5毫升)及曱醇(2.5毫升）中的溶 液在氮氣壓下冷卻至0〇C。加入(37重量％在水中微 升’ 0.812毫莫耳）並攪拌約$分鐘，一次整份加入三乙醯 270 201202241 氧基棚虱化鈉(327毫克，1.542毫莫耳）。使混合物緩慢溫 熱至室溫並攪拌21小時。然後將混合物倒入飽和的 NaHC〇3水溶液(20亳升）中，用少量的水稀釋並用醋酸乙酯 (2x20毫升）萃取。將萃取液用鹽水（lx2〇毫升）清洗，乾燥 (NaJO4)，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由快速層析法
(Analogix，24 克 Si02, DCM 至 90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH 梯度經40分鐘)純化後得到3_{1_[(2,5_二氟苯基）乙醯 基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-[2-(二曱基胺基）乙基]呋喃並 [3,2-c]0比咬-4-胺（122毫克，66.4 %產量）之黃色固體。 LC>MS(ES) m/z = 477 [M+H]+ = ]H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.20 (s, 6 H), 2.83 (t, /=7.58 Hz, 2 H), 3.28 (t, J=8.34 Hz, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 4.30 (t, 7=8.34 Hz, 2 H), 5.33 (s，2 H)，7.04 - 7.36 (m，4 H)，7.41 (s，1 H)，7.72 (s，1 H)， 7-93 (s，1 H)，8.12 (d，/=8.34 Hz，1 H)。註：Note:沒有觀察 到 NH's。 實例125 7-甲基-5-(1·{[6-(三氟曱基)-2_n比唆基】乙醯基二氫 -1及-吲哚-5-基)_7丑-吡咯並[2,3-</】嘧啶-4-胺
[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]醋酸二甲基乙酯 271 201202241 在100-毫升圓底燒瓶内，在醋酸第三丁酯（i 0丨3毫升， 7.5毫莫耳）、2-氯-6-(三氟甲基)吼啶(9〇8毫克，5.00毫莫 耳）、氯(2-二第三丁基膦基_2'，4，，6，-三異丙基_1，1，-二苯 基)[2_〇胺基乙基)苯基]纪(II) (343毫克，〇 500毫莫耳)於 曱苯(10毫升)在0°C及Ν2氣壓下的攪拌溶液中加入預先冷 卻至0°C的LHMDS溶液（1M在曱苯中）（15.00毫升，15.00 毫莫耳）。將反應攪拌30分鐘，但是LCMS顯示反應不完 全，所以使反應溫熱至室溫過夜，且LCMS分析顯示反應 完全，所以將其倒入氯化銨(飽和水溶液)及水(1:1，4〇毫升) 中並用醋酸乙酯（3 X 100毫升）萃取。將合併的有機層經由 硫酸鈉乾燥’過濾並濃縮。將殘留物經由快速層析法(在己 烷中的0-25% EtOAC，90-克管柱)純化後得到[6-(三敦曱 基比啶基]醋酸1，1-二甲基乙酯（7〇1.3毫克，53·7%產量)
之乳黃色油。LC-MS(ES) m/z = 206 [M+H-tBu]+。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.41 (s, 9 H), 3.88 (s, 2 H), 7.61 -7.71 (m，1 H)，7.77 - 7.85 (m，1 H)，8.02 - 8.11 (m, 1 H)。 [6-(三氟甲基)-2-。比啶基]醋酸 在[6-(三氟曱基)-2-吡啶基]醋酸1,1-二曱基乙酯（698毫 克，2.67毫莫耳）、三乙基矽烷(1.067毫升，6.68毫莫耳） 於二氯曱烷(DCM) (10毫升）的溶液中經由注射針逐滴加入 TFA(2_68毫升，34.7毫莫耳）。將反應在室溫攪拌過夜。 LCMS分析顯示良好的轉化，所以將反應濃縮成黃色油。 加入5毫升乙醚但是沒有沈澱物出現，所以將溶液濃縮後 得到[6-(三氟曱基)-2-吡啶基]醋酸(535毫克，2.61亳莫耳， 272 201202241 98%產量）之黃色油其故化成黃色固體。1^-]^8(£8)111/2 = 206 [M+H]+。A NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 3.89 (s，2 H), 7.70 (d, 7=7.83 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.97 -8.16 (m, 1 H), 12.26 - 12.88 (br. s., 1 H) 〇 7-甲基-5-(l-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙醯基}_2,3-二氫 -iH-吲哚_5·基)-m-吡咯並[Hd]嘧啶-4-胺 將 5-(2,3-二氳-1HH5-基)-7-甲基-7H-吼咯並[2,3-d] 嘧啶-4-胺2HC1 (150毫克’0.443毫莫耳)，[6_(三氟曱基)-2-吡啶基]醋酸(91毫克，0.443毫莫耳）、HATXJ (169毫克，0.443 耄莫耳)及DIEA (0.310毫升，1.774毫莫耳)在ν,Ν-二曱基 曱醯胺(DMF) (3毫升）中的溶液在室溫攪拌過夜。此時 LCMS分析顯示良好的轉化，所以將反應混合物倒入水(1〇 毫升）中並攪拌30分鐘。將所得的沈澱物經由過濾收集， 在真空乾燥1小時，然後吸附在矽膠上並經由快速層析法 (在EtOAc中的0-10% MeOH)純化後得到7_甲基 -5-(1-{[6-(二氟曱基)_2_吼咬基]乙酿基卜2,3_二氫_1H-吲哚 _5-基)-711-吡咯並[2,3-引嘧啶-4-胺(8〇亳克，39.9%產量）之 米《色固體。LC_MS(ES) m/z = 453 [M+H]+。NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 3.26 (t, 8.34 Hz 2 H) 3 74 (s 3 H), 4.21 (s, 2 H), 4.31 (t, Hz, 2 Η)/5.85^ 6.26 (m5^ H), 7.23 (d, J= 8.34 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.71 (d,J= 7.83 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 7.58 Hz, 1 H), 8.05 - 8.13 (m，2 H), 8.15 (s，1 H)。 實例126 273 201202241
%漠小m-u氟甲基)苯基]乙酿基}々，3二氫_讯吲啤 甲其純⑽克’25.2毫莫耳，1當量)及[3_(三氟 曱基)本基]醋酸(6.18克，3〇.3毫莫耳，I.2當量)於Π毫升
^MF中依序加入丙基膦酸酐(36.9毫升在DMF巾的171 M 溶液63]1毫莫耳，2.5當量）及DIEA (8.82毫升，50.5毫 莫耳2 ▲里）。紅色混合物變成溫熱並立即在冰浴中冷卻。 L 30 77釦後，將冷卻浴移開並將混合物在環境溫度下搜 拌。經18小時後’將混合物用200毫升EtOAc稀釋並用 200毫升水清洗。將水層用150毫升EtOAc萃取。將合併 的有機層經由MgS04乾燥，過濾並在真空濃縮後得到糊衆 狀殘留物’將其溶解在乙醚及己烷中而得到懸浮液。將懸 浮液過濾。將固體依序用己烷及乙醚清洗並在真空乾燥後 得到粗產物（6.17克)之棕色黏稠固體。NMR顯示存在部份 烷基雜質，所以將此批次再度溶解在DCM (150毫升）並用 水(50毫升)清洗。將有機層經由MgS04乾燥，過濾並在真 空濃縮。將殘留物用DCM (5毫升)及乙醚(75毫升)研製。 將懸浮液過濾，並將濾餅用乙醚清洗。將固體在真空乾燥 274 201202241
後得到5 H-{[3_(二氟曱基)苯基]乙醯基}·2,3_二氯u =•73克)之淡乳色固體。將過濾液在真空漠縮，並將殘留 ’合解在DCM f並吸附在乾燥充填的管柱上。在 克石夕膠管柱使用在己烧中的1% Et〇Ac至在己燒中的45% EtOAc梯度洗提❿域純化。產物峰從24_3mtQAc洗提 出來。將將產物部份合併並在真空濃縮後得到產物(2 80克） 之棕色黏_體殘留物。NMR及LCMS都顯示此批次含有 雜質。將殘留物在DCM及乙财研製。將懸浮液過濾、，並 將濾餅用乙醚清洗。將固體在真空乾燥後得到另外的5_溴 -1-{[3·(三氟曱基）苯基]乙醯基}_2,3_二氫·1H吲哚（1 62克） 之灰色固體。NMR及LCMS都顯示此批次是純的^ LC-MS (ES) m/z = 384 [M+H]+，386。】H NMR (400 MHz，DMSO-為） ppm 3.20 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 4.23 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.32 (dd, /=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.53 - 7.70 (m, 4 H)，7.96 (d，《7=8.6 Hz, 1 H)。 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧環硼戊烷_2_基三氟f 基)苯基]乙醯基}-2J-二氫-1H-吲嗓 在500毫升燒瓶内’將5-溴小{[3-(三氟曱基）苯基]乙 醯基}-2,3-二氫-1Η-°引哚(8.50克，22.12毫莫耳，1當量）、 雙(頻那醇基)二硼(6·74克’ 26.5毫莫耳，1.2當量）、 PdCl2(dppf>CH2Cl2 加合物（1.81 克，2.21 毫莫耳，0.1 當量） 及醋酸鉀(5.43克’ 55.3毫莫耳，2.5當量)在85毫升二啐烷 中的混合物脫氣並用氮氣逆沖提。重複此步驟4次。將混 合物在100°C的油浴中加熱。混合物的顏色逐漸從最初的 275 201202241 橙色變成棗紅色歷時30分鐘當溫度到達10〇t，然後隨著 加熱過程而變深。經20小時後，LCMS顯示完全轉化:將 深黑色混合物經由矽藻土過濾。將過濾液在真空濃縮。將 殘留物分配在EtOAc (250毫升)及鹽水(4〇毫升)之間。將有 機層經由NajO4乾燥’過濾，並在真空濃縮。將固體殘留 物溶解在DCM中。將約1/5吸附在乾燥充填的管柱上。在 AnalogixSF40-115克石夕膠管柱上使用在己烷中的1% EtOAc至在己烧中的45 % EtOAc梯度洗提而完成純化。但 是’乾燥充填的管柱阻塞。Analogix儀器的功能因為背壓 太高而使幫浦停住(樣本不是非常溶解在己燒中）。約一半、、主 射至矽膠管柱内，且所要的產物從在己烷中的24_3〇% EtOAc洗提出來。將阻塞之乾燥充填的管柱用1〇〇毫升 100% EtOAc沖洗使回收剩下的注射樣本，其與原先dcm 溶液剩下之4 / 5合併。將此混合物在真空濃縮後再度溶解在 DCM (50毫升）中並添加至預先填充的重力管柱（用在己烷 中的1%DCM填充之250克粗級矽膠）。將管柱用4〇〇毫升 在己烷中的1%DCM、400毫升1/3 DCM/己烷、4〇〇毫升 1/1 DCM/己烷、且隨後400毫升丨/丨DCM/己烷部份各在2〇 毫升的EtOAc增量下洗提。所要的產物從2〇毫升至6〇毫 升EtOAc部份洗提出來。將收集的部份（包括一個從上述 Analogix)合併並在真空濃縮至約1〇〇毫升體積之懸浮液。 將此懸浮液過濾。將濾餅用己烷(1〇毫升)清洗並在真空乾 燥18小時後得到5-(4,4,5,5-四曱基]，3,2_二氧環硼戊烷·2· 基)-1-{[3_(二氟曱基)苯基]乙醯基卜2,3_二氫1Η•吲哚（5 98 276 201202241 克）之白色固體。LC-MS (ES) m/z = 432 [M+H]+。NMr (400 MHz，DMSO-A) δ ppm 1.28 (s，12 H), 3.19 (t，
Hz,2 H), 4.02 (s, 2 H), 4.23 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.48 (d, J-8.3 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.56 - 7.69 (m, 14 H), 8.03 (d, /=8.1 Hz，1 H)。 Ή3-氧雜環丁基)-5-(i-{[3-(三氟甲基)苯基]乙醯基}_2>3_二 氳-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺 在5毫升可密封小瓶内的5-溴-7-(3-氧雜環丁基)_7H_ 吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺（50毫克，0.186毫莫耳)及5_(4,4,5 5_ 四曱基-1，3,2-二氧環硼戊烷-2-基)-1-{[3-(三氟甲基）苯基]乙 醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚（112毫克，0.260毫莫耳）中加入i 4_ 二哼烧(2毫升)及飽和的NaHC〇3 (1毫升）。將混合物用 氣體沖提5分鐘。加入pd(ph3p)4 (21·47毫克，〇 〇19亳莫2 耳）’將谷益封蓋並在100oC加熱過夜。然後將反應用水(2 毫升)稀釋並用EtOAc (3X3毫升）萃取。將有機層合併並用 鹽水清洗，經由MgSCU乾燥，過濾，濃縮。將粗物質溶解 在3毫升DMSO中並經由HPLC純化：（HPLC條件：Gilson 使用 Trilution 軟體用 Sunfire 5u C18(2) 100A. 50X30.00 毫 米5微米’操作7 3分鐘(47毫升/分鐘2〇%acn/H2〇, 〇 l% TFA 至 45%ACN/H2〇, 0.1〇/〇 TFA)在 254 毫微米用 uv 偵 測）。將產物部份合併並將體積縮小以移除大部分的 MeCN。在留下的水中加入飽和的NaHC〇3並用Et〇Ac (3x15毫升）萃取。將合併的有機層用飽和的Ν&(：1溶液清 洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。然後將此物質轉移至 277 201202241 40毫升含有MeCN之小瓶内，加入水並冷凍乾燥後得到 7-(3-氧雜環丁基)_5_(1_{[3_(三氟曱基)苯基]乙醯基}_2,3_二 氫-1H-吲哚-5-基)-7Η-σ比11 各並[2,3-d>密咬_4_胺(46毫克，50 2 %產量）之白色固體。LC_MS(ES) m/z = 494.4 [M+H]+。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.11 - 8.17 (m，2H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 7.56 - Ί.61 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.08 Hz, 1H), 6.16 (br. s., 2H), 5.88 (quin, 7.14 Hz, 1H), 4.95 . 5.04 (m, 4H), 4.28 (t, J= 8.34 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.27 (t, J =8.34 Hz，2H)。 實例127
7-[2-(4-嗎福啉基）乙基】三氟甲基)苯基】乙醯 基}-2,3-二氫引嘴_5-基)-7丑-°比洛並[2,3-</]鳴咬-4-胺 在5毫升可密封小瓶内的5-溴-7-[2-(4-嗎福琳基）乙 基]-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(50毫克，0.153毫莫耳)及 5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧環硼戊烷-2-基)_1-{[3-(三氟甲 基）本基]乙酿基}_2,3·二氮-1H-0弓丨°朵(93宅克，〇.215毫莫耳) 中加入1，4-二4烷(2毫升)及飽和的NaHC〇3 (1毫升）。將 混合物用N2氣體沖提5分鐘後加入Pd(Ph3P)4(l7.71毫克， 278 201202241 0.015毫莫耳），將容器封蓋並在1〇〇QC加熱過夜。然後將 反應用水(2毫升)稀釋並用EtOAc (3X3毫升）萃取。將有機 層合併並用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。將 粗物質溶解在3毫升DMSO中並經由HPLC純化：（HPLC 條件.Gilson 使用 Triiuti〇n 軟體用 Sunfire 5u C18(2) 1〇〇A 50X30.00氅来5微米’操作7 3分鐘(π毫升/分鐘 20%ACN/H2〇, 〇_1% TFA 至 45°/〇ACN/H20, 0.1% TFA)在 254 毫微米用UV偵測）。將產物部份合併並將體積縮小以移除 大部分的MeCN。在留下的水中加入飽和的NaHC〇3並用 EtOAc (3x15毫升）萃取。將合併的有機層用飽和的NaC1溶 液清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。然後將此物質轉 移至40毫升含有MeCN之小瓶内，加入水並冷凍乾燥後得 到7-[2-(4-嗎福啉基）乙基]_5·(1_{[3·(三氟曱基）苯基]乙醯 基}-2,3-二氫-111“弓卜朵_5-基)_711-吡咯並[2,3-(1]嘧啶-4-胺(35 毫克’ 41.5%產量）之白色固體。Lc_MS(ES)m/z = 551 5 [M+H]+° !H NMR (400 MHz, DMS〇-d6) δ 8.10 - 8.15 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.56 - 7.66 (m, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.24 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 6.06 (br. s., 2H), 4.24 - 4.31 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 3.54 (br. s., 4H), 3.22 - 3.29 (m, 7.83 Hz, 2H), 2.71 (br. s.，2H)，2.46 (br. s” 4H)。 實例128 7-(1-曱基乙基)-5-(l-{[3-(三氟曱基）苯基】乙醯基}_2,3_二氫 -1丑-吲哚-5-基)-7丑-吡咯並[2,3,嘧咬_4_胺 279 201202241
在5毫升可密封小瓶内的5-溴-7-(1-曱基乙基)-7Hutb 咯並[2,3-幻嘧啶-4-胺(70毫克，0.274毫莫耳)及5-(4,4,5，1 四曱基-1，3,2-二氧環硼戊烷-2-基)-1-{[3-(三氟曱基）笨基]乙 醯基}-2,3-二氫-1Η-α引π朵（166毫克，0.384毫莫耳）中加入1 ‘ 二咩烷(2毫升)及飽和的NaHC〇3(l毫升）。將混合物用ν2 氣體沖提5分鐘後加入Pd(Ph3P)4(317毫克，0.274毫莫 耳）’將容器封蓋並在100°C加熱過夜。然後將反應用水(2 毫升)稀釋並用Et0Ac (3X3毫升）萃取。將有機層合併並用 鹽水清洗，經由MgSCXt乾燥，過濾，濃縮。將粗物質溶解 在3毫升DMSO中並經由HPLC純化：（HPLC條件：Gilson 使用 Trilution 軟體用 Sunfire 5u C18(2) 100A. 50X30.00 毫 米5微米，操作7.3分鐘(47毫升/分鐘20°/〇ACN/H2O, 0.1% TFA 至 45%ACN/H20, 0.1% TFA)在 254 毫微米用 UV 偵 測）。將產物部份合併並將體積縮小以移除大部分的 MeCN。在留下的水中加入飽和的NaHC03並用EtOAc (3x15毫升）萃取。將合併的有機層用飽和的NaCi溶液清 洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮^然後將此物質轉移至 40毫升含有MeCN之小瓶内，加入水並冷凍乾燥後得到 7-(1-曱基乙基)·5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙醯基}_2,3_二氫 -1Η-吲哚-5-基)·7Η-吡咯並[2,3-d]嘴啶-4-胺(62毫克，47.1 % 280 201202241
產量）之白色固體。LC-MS(ES)m/z = 480.5 [M+H]+(5lHNMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.23 (s，1H)，8.13 (d, «/= 8.34 Hz，
1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, 8.08 Hz, 1H), 6.57 (br. s., 2H), 4.99 (quin, J -6.76 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.46 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.23 - 3.28 (m，2H)，1.47 (d，6.82 Hz，6H)。 實例129 曱丁基)-5-(H[3_(三氟曱基)笨基】乙醯基}·2,3二氮 -1丑-吲哚-5-基)_7/Γ-吡咯並[2,3-rf】嘧咬_4_胺
在5亳升可密封小瓶内的5-演_7_(3_甲丁基)_7心比咯 並[2,3-d]哺咬斗胺(75毫克，ο.%5毫莫耳)及5_(4,4,5,5_四 :基-U，%二氧義戊龄基)小{[3_(三氣曱基)苯基]乙酿 H-1H-口弓卜朵(160晕克，〇·371毫莫耳）中加入ι * 二4烷(2毫升)及飽和的NaHC〇3 (1毫 ’ 氣體沖提5分鐘後加人Pd(Ph办（3q.6毫J二6物用叫 耳），將各器封蓋並在1〇〇〇C加熱過夜。妙、 巧稀釋並，™物^ 鹽水洗’經由MgS〇4乾燥，過渡並濃縮。將粗物質溶^ 281 201202241 在3毫升DMSO中並經由HPLC純化：（HPLC條件：Gils〇n 使用 Trilution 軟體用 Sunfire 5u C18(2) 100A. 50X30.00 亳 米5微米’操作7.3分鐘(47毫升/分鐘20%ACN/H2O, 0.1〇/〇 TFA 至 45%ACN/H2〇, 〇.1〇/0 TFA)在 254 毫微米用 UV 偵 測）。將產物部份合併並將體積縮小以移除大部分的 MeCN。在留下的水中加入飽和的NaHC03並用EtOAc (3x15毫升）萃取。將合併的有機層用飽和的NaCl溶液清 洗’經由MgS〇4乾燥’過濾並濃縮。然後將此物質轉移至 40毫升含有MeCN之小瓶内，加入水並冷凍乾燥後得到 7-(3-曱丁基)-5-(1-{[3_(三氟曱基)苯基]乙醯基卜2,3-二氫 -1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(67毫克，0.132 毫莫耳’ 49.8 %產量）之白色固體。LC-MS(ES) m/z = 508.5 [M+H]+ = !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, 8.34 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 - 7.66 (m, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.24 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 6.10 (br. s., 2H), 4.27 (t, J = 8.46 Hz, 2H), 4.18 (t, 7 = 7.33 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.26 (t, J =8.34 Hz, 2H), 1.69 (q, J= 6.99 Hz, 2H), 1.50 (dt, J = 6.69, 13.39 Hz, 1H)，0.93 (d，6.57 Hz, 6H)。 實例130 4-{l-[(3-甲基苯基）乙酿基卜2,3-二氫·1/Γ-吲哚-5-基}-1丑-吡 唑並[3,4-c]吡啶-3-胺 282 201202241
氯-5-{l-[(3-曱基苯基）乙醯基]_2 3_二氫-1H吲哚_5基}_4_ 0比啶腈 在微波試管内，將3,5-二氯_4_吡啶腈(4〇〇毫克，2_312 亳莫耳)，卜[(3-曱基苯基）乙醒基卜5_(4,4,5,5_四曱基 二氧環硼戊烧-2-基)-2,3-二氫·ιη-吲哚（872毫克，2.312毫 莫耳）、Pd2(dba)3 (42.3 毫克，〇.〇46 毫莫耳)及 Κ3ρ〇4 (982 毫克，4.62毫莫耳)在9毫升二嘮烷及3毫升水中的混合物 脫氣並用氮氣逆沖提，隨後加入三_(第三丁基)鱗四氟硼酸 ^(26.8毫克，0.092毫莫耳）。將混合物脫氣並用氮氣逆沖 提。將混合物在微波反應器内在12〇〇c加熱4〇分鐘。LCMS 顯示沒有起始物質。使混合物冷卻至室溫，並將混合物過 濾。將過濾的固體在矽膠管柱上用矽膠管柱層析法純化， 用 100% (¾¾ 至 90:10:1 CH2Cl2/CH3OH/NH3OH 洗提。將 合併的產物部份蒸乾後得到3-氯-5-{卜[(3-曱基笨基）乙醯 基]-2,3-二氫_ιΗ_吲哚_5_基比啶腈之乳黃色固體(255毫 克 ’ 26%產量）。LCMS [Μ+1] 388。4 NMR (400 ΜΗζ， C>MSO-d6) d 2.31 (S, 3 Η), 3.24 (t, 8.34 Hz, 2 H), 3.85 (s, 2 H)，4.25 (t，8.46 Hz，2 H)，7.06 - 7.14 (m，3 H)，7.20 - 283 201202241
7.27 (m，1 H)，7.51 (d，J= 8.34, 1 H)，7.58 (s，1 H)，8.21 (d，J =8.34 Hz，1 H)，8.82 (s，1 H)，8.93 (s，1 H)。 基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1Η-吼 哇並[3,4-c]吼咬-3-胺 在3-氣·5-{1-[(3-甲基苯基）乙醯基]-2,3_二氫-1H-吲哚 _5-基卜4-°比啶腈（100毫克，0.258毫莫耳)於乙醇(6毫升）中 加入駢單水合物（1毫升，31.9毫莫耳)並將反應混合物在密 封容器内在80〇C攪拌過夜。反應混合物之LCMS分析指出 存在起始物質。因此，將反應混合物在100 °C攪拌過夜。 將混合物倒入EtOAc及水中。將有機層分離，用鹽水清洗， 乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮。將所得的殘留物經由快速層析 法在Si02上純化(梯度：100%己烷至100% EtOAc至20% CH3〇H/EtOAc)。將含有產物的部份合併，濃縮，並用Et2〇 研製後得到4-{l-[(3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫引。朵 -5-基}-177-°比。坐並[3,4-c]°比咬冬胺（15毫克）之黃色固體。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3 Η), 3.25 (t, 8>34
Hz，2 H), 3.85 (s，2 H)，4.24 (t，·/= 8.46 Hz，2 H)，4.6 (m, 1.3H (NH2)), 7.05 - 7.16 (m, 3 H), 7.19 - 7.28 (m, 1 H), 7.33 (d，/= 8.34 Hz，1 H)，7.42 (s，1 H)，7.93 (s，1 H)，8.21 (d，J = 8.34 Hz，1 H)，8·74 (s，1 H), 12.27 (br. s.，1 H)。 實例131 7-氯-3-{l-【(2,5-二氟苯基）乙醯基】-2,3-二氫-1丑-吲哚-5-基} 呋喃並[3,2-c】吡啶-4-胺 284 201202241 5-(4-胺基咬喃並[3,2-c]。比唆_3_基^:氮出寻朵小緩 酸1,1-二甲基乙醋 將3-漠吱鳴並[3,2外比咬_4_胺(7 23克，33 9毫莫耳卜 5-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧環哪戊烧_2_基)_2,3_二氣抓 口引口朵小叛酸u-二甲基乙酿（12 90克，37 4毫莫耳）、 PdCl2(dPPf>CH2Cl2 加合物（1.39 克，i 7〇2 毫莫耳）、14_二 崎炫(30G €升)及飽和的俩錢水溶液⑽毫升，⑽毫 莫耳)添加至配備迴流冷凝管及加熱包的3_頸i升燒瓶内。 將此燒瓶㈣並填人I氣4:欠，然後將混合物在氮氣壓及 迴流下攪拌2小時。HPLC顯轉全轉化，所讀其冷卻並 在室溫過夜。然後將粗混合物經由石夕蒸土過濾，用 EtOAcfOO Φ升）清洗。將過濾液用半飽和的水溶 /夜(5〇〇耄升)清洗並將水層用醋酸乙酯（1x500毫升)逆萃 將合併的有機層㈣水(卜獅毫升)清洗，乾燥(Na2S〇^ 清洗，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由快速層析法 (Analogix ’ 6〇〇 克 Si02，在己烷中的 2〇〇/0_1〇〇〇/0 EtOAc 梯 度經60分鐘，然後i〇〇% Et〇Ac經3〇分鐘）。將將產物部 伤&併並在真空濃縮後得到5-(4-胺基。夫喃並[3,2-c]°比咬-3- 285 201202241 基)-2,3-二氫吲哚-1-叛酸1，1-二曱基乙酯（9.23克，26.3 毫莫耳’ 77 %產量)之灰色固體。LC/MS (ES) m/z = 352 [M+H]+。 5书-胺基_7-碘呋喃並[SJ-c]吡啶_3_基)_2,3_二氫-1H_吲嗓 -1-羧酸1,1-二甲基乙醋 將NIS (0.985克’ 4.38毫莫耳)在DMF (20毫升）中的 >谷液逐滴添加至5-(4-胺基呋喃並[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二 氫-1H-十朵小羧酸丨卜二甲基乙醋（1 5〇5克，4 28毫莫耳） 在DMF (20毫升）中在_4〇 〇c及氮氣壓下的溶液中。將混合 物攪拌並緩慢溫熱至室溫經17小時。LCMS指出約85。/〇轉 化，所以使混合物冷卻至約-30。(：並逐滴加入另一份在 DMF (3毫升）中的NIS (〇 193克，〇 858毫莫耳）。然後使其 緩k溫熱至室溫並再攪拌24小時。然後將反應混合物倒入 水（約200毫升）中並經由真空過濾將沈澱物收集並用Et2〇 (5〇毫升）清洗後得到5-(4-胺基-7-碘呋喃並[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吲哚小羧酸^-二曱基乙酯（2 384克，4 〇〇 亳莫耳，93%產量）之褐色固體。lC/ms (ES)m/z = 478 [M+H]+。 5-[4-(雙{[(1，1-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基)_7_碘呋喃並 [\2-c]吡啶-3-基]—2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸1,1-二甲基乙酿 將5-(4-胺基-7-填呋喃並[3,2-c]吼啶-3-基)-2,3-二氫 -1H-。弓卜朵_ι_羧酸J，卜二甲基乙酯（2 〇43克，4 28毫莫耳）、 Β〇4〇 (6.95毫升，29.9毫莫耳）、三乙胺(4.2毫升，30.1毫 莫耳)及DMAP (0.028克，0.229毫莫耳)在二氯曱燒(DCM) 286 201202241 (40毫升）中的混合物在室溫及氮氣壓下攪拌16小時。LCMS 顯示只有起始物質，且在反應混合物中可見到水(起始物質 一定沒有完全乾燥）。將混合物倒入飽和的NaHC03水溶液 (50毫升）中並用二氣曱烷(2 X 50毫升）萃取。將萃取液乾燥 (NajO4) ’過濾’並在真空濃縮後得到深色油。經由加入第 二份的各Boc20 (6.95毫升，29.9毫莫耳）、二氯曱烷（DCM) (40毫升）、三乙胺(4_2毫升，30.1毫莫耳)及DMAP (0.028 克，0.229毫莫耳)使殘留物再回到反應條件。將反應混合 物在室溫及氮氣壓下攪拌6.5小時後再真空濃縮。將深色殘 留物經由快速層析法(Analogix，120克Si02，在己烷中的 0°/〇-2〇% EtOAc梯度經60分鐘）純化後得到5-[4-(雙{[(1，1-一曱基乙基）氧基]幾_基}胺基)-7-峨。夫喃並[3 基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸1，1_二曱基乙酯（ι·44克）。 NMR顯示有部份EtOAc ’所以將固體溶解在二崎烷中並在 真空濃縮後得到不含EtOAc的產物以及少量的二σ号烧。 LC/MS (ES) m/z = 678 [Μ+Η]+。 Η4·(雙U(U-二f基乙基)氧基]羰基}胺基)-7-氯呋喃並 [He]吼咬-3-基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-1-羧酸1J-二曱基乙酉旨 及5_[7·氯-4·({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)呋喃並 [3,2-(：]°比咬-3-基]-2,3-二氫-1Η-吲噪-1-羧酸1,1-二甲基乙酿 將tBuLi (1.7 Μ在戊烷中）（0.59毫升，1.003毫莫耳） 逐滴添加至5_[4_(雙{[(1,1-二甲基乙基）氧基]羰基}胺基)-7-碘呋喃並[3,2-c]吡啶-3-基]-2,3-二氩-1Η-吲哚-1-羧酸1，1-二 曱基乙酯(307毫克，0.453毫莫耳)在THF (7毫升）中在-78 287 201202241 °C及氮氣壓下的溶液中。將混合物在此溫度攪拌15分鐘， 然後逐滴加入在THF (3毫升）中的六氣乙烷(217毫克，0.917 毫莫耳）。撥拌反應並使其從-78 °C緩慢溫熱至室溫經16 小時。然後將混合物用NH4C1 (25毫升）淬滅並用醋酸乙酯 (2x20毫升）萃取。將萃取液用鹽水(1><2〇毫升)清洗，乾燥 (NajO4) ’過濾並在真空濃縮。將殘留物經由快速層析法 (Analogix，40 克 Si02 [RediSep Gold 管柱]，在己烷中的 〇%-25%EtOAc梯度經45分鐘）。收集第二個峰（第一個大 峰）而得到5-[4-(雙{[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}胺基)_7_ 氣呋喃並[3,2-c]吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-吲哚小羧酸1，1-二 甲基乙酯（81毫克，0.138毫莫耳，30.5 %產量)之無色油。 LC/MS (ES) m/z = %6, 588 [M+H]+。也收集第三個洗提出 來的峰並發現是_[7-氯-4-({[(l，l-二曱基乙基)氧基]羰基}胺 基)°夫喃並[3,2-c]吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H·吲哚-1-羧酸1，1-二曱基乙酯（33毫克，0.068毫莫耳，14.99 %產量），也是無 色油。LC/MS (ES) m/z = 486, 488 [M+H]+。 7-氣-3-(2,3-二氫-1丨吲哚-5-基)呋喃並[3,2-(：]吡啶-4-胺 將產物5_[4_(雙{[(1，1-二曱基乙棊)氧基基}胺基)_7_ 氣°夫喃並[3,2-c]。比啶-3-基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二 曱基乙酯（81毫克，0.138毫莫耳)及5-[7-氯-4-({[(l，l-二曱 基乙基)氧基]幾基}胺基)吱喃並[3,2-c]吼啶-3-基]-2,3-二氫 _1H-吲哚羧酸1，1_二曱基乙酯（33毫克，0.068毫莫耳)(總 計0.206毫莫耳)在DCM中合併並濃縮成乳黃色的油。在此 /由中加入1，4-二σ号烷(0.5毫升)並在所得的溶液中加入HC1 288 201202241 (4 Μ，二呵烷）（2毫升，8.00毫莫耳），將反應在室溫攪拌 過仪。將反應混合物濃縮後得到粗7_氯_3_(2,3_二氫吲 哚-5-基)呋喃並[3,2-c]吡啶-4-胺(81.5毫克，0.227毫莫耳， 164 %產量）之米黃色固體。Lc_MS(ES)m/z = 286 [Μ+Η]+ H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ ppm 2.64 (t，/=7.83 Hz, 2 H)，3.09 - 3.19 (m，2 H)，6.83 (s，2 H)，6.90 (s，1 H)，7.32 (s，1 H)，7.46 (s，1 H)。註：沒有觀察到 nhs。 7_氯-3_{1 -[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2 3_二氫·1H_吲哚_5_基} 吱°南並[3,2-(：]°比咬-4-胺 將7-氯-3-(2,3-二氫基)吱喃並[3,2_φ比啶 胺(58.9毫克，〇.206毫莫耳）、（2,5_二ι苯基)醋酸(35 5 毫克’0.206毫莫耳）、HATU (78毫克，0.206毫莫耳)及DIEA (0.036毫升，0.206毫莫耳)在N，N_二曱基曱醯胺(DMF) (3 笔升）中的溶液在室溫攪拌過夜。此時LCMS分析指出良好 的轉化，所以將反應混合物倒入水毫升）中並再攪拌i 小日守。將所得的沈殿物經由過濾收集，在真空乾燥丨小時， 系附在矽膠上並經由快速層析法(在Et〇Ac中的〇_1〇%
MeOH)純化後得到7-氣·3-{ΐ_[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_ 一氫-1Η-吲哚_5-基}呋喃並[3,2-c]吡啶-4-胺(67毫克，73.9 /〇產罝）之白色固體。LC-MS(£S) m/z = 440, 442 [M+H]+。4 匪R (400 MHZ，DMSO〇 ppm 3.29 (t，>8.46 Hz，2 H)， 3.96(s，2H)，4.31(t，J=8.34Hz,2H),5.72(s，2H)，7.13_ 7.34 (m，4 H)，7.41 (s，1 H)，7.92 (s，1 H)，8.07 (s，1 H)，8.13 (d, 7=8.34 Hz, 1 H) ° 289 201202241 實例132 二氫 1 Th t ^ f 6 ⑽引沐-5-基)-7如比略並[2,3,咬領
M 封小瓶内的^胺各並 f9〇 ·4ΐ基)」·打錢酸u·:曱基乙，毫克， :^ _(4’4’5,5_四f 基·1，3,2-二氧環硼戊烧·2- 基)-1·{[3-(三氟甲基)苯基]乙醯基卜2,3二氣_ιη今朵（出 毫克0.266宅莫耳）中加人nn号郎毫升)及飽和的
NaHC03 (1毫升）。將混合物用n2氣體沖提$分鐘後加入
Pd(Ph3P)4 (21.97毫克，0.019毫莫耳毫莫耳），將容器封蓋 並在100。(：加熱過夜。然後將反應用水(2毫升)稀釋並用
EtOAc (3X3毫升）萃取。將有機層合併並用鹽水清洗，經由
MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。將粗物質溶解在3毫升DMS〇 中並經由HPLC純化：（HPLC條件：Gilson使用Triluti〇n 軟體用 Sunfire5u C 18(2)100A. 50X30.00 毫米 5 微米，操 作 7.3 分鐘(47 毫升/分鐘 20%ACN/H2O, 0.1〇/〇 TFA 至 45%ACN/H20, 0.1% TFA)在254毫微米用UV偵測）。將產 物部份合併並將體積縮小以移除大部分的MeCN。在留下 的水中加入飽和的NaHC〇3並用EtOAc (3x15毫升）萃取。 290 201202241 將合併的有機層用飽和的NaC1溶液清洗，經由MgS〇4乾 燥，過濾並濃縮。然後將此物質轉移至4〇毫升含有MeCN 之小瓶内，加入水並冷涞乾燥《然後在所得的白色固體中 加入3毫升預先混合的2:1 Dcm:TFA溶液並攪拌30分鐘。 然後將反應濃縮並溶解在3毫升DMSO中，然後在HPLC 上純化.（HPLC條件：開口 Gilson使用Trilution軟體用 Sunfire 5u C18(2) 100A. 50X30.00 毫米 5 微米，操作 7.3 分 鐘(47 毫升/分鐘 5%ACN/H20, 0.1% TFA to 30%ACN/H2O, (U%TFA)在220毫微米用UV偵測卜將產物部份合併並將 體積縮小以移除大部分的MeCN。然後將留下的水通過〇 9 毛莫耳 Stratopheres SPE PL-HC03 MP SPE 管柱，過濟並卜 凍乾燥後得到7-(3-吖丁啶基)-5-(1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙 酉&基}-2,3-一 虱-1Η-π 引 η朵-5-基比 p各並[2,3-d]♦咬-4-胺 (48 毫克，41.6%產量）之白色固體。1^/]\^印8)111/；2 = 493.；5 [M+H]+。 實例133
7-(1-甲基-3-吖丁啶基)_5-(1-{[3-(三氟甲基）苯基】乙醯 基卜2,3-二氫-UT-吲哚-5-基)_7及-吡咯並[2,3-</】喷咬_4胺 在5毫升可密封小瓶内的5-溴-7-(1-曱基-3^丫丁咬 291 201202241 基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(64毫克，0.227毫莫耳)及 5_(4,4,5,5-四曱基-13,2-二氧環硼戊烷-2-基)-1_{[3-(三氟甲 基)苯基]乙醯基卜2,3-二氫-1H-吲哚（137毫克，0.318毫莫耳） 中加入1，4-二。号烷(2毫升)及飽和的NaHc〇3 (1毫升）。將 混合物用N2氣體沖提5分鐘後加入Pd(Ph3P)4 (26.2毫克， 〇.023毫莫耳），將容器封蓋並在l〇〇°C加熱過夜。然後將 反應用水(2毫升)稀釋並用EtOAc (3X3毫升）萃取。將有機 層合併並用鹽水清洗，經由MgS04乾燥，過濾並濃縮。將 粗物質溶解在3毫升DMSO中並經由HPLC純化：（HPLC 條件：Gilson 使用 Triiuti〇n 軟體用 Sunfire5uC18(2)100A. 50X30.00毫米5微米，操作7.3分鐘(47毫升/分鐘 20%ACN/H2O, 0.1% TFA 至 45%ACN/H20, 0.1% TFA)在 254 毫微米用UV偵測）。將產物部份合併並將體積縮小以移除 大部分的MeCN。在留下的水中加入飽和的NaHC03並用 EtOAc (3x15毫升)萃取。將合併的有機層用飽和的NaCl溶 液清洗’經由MgS04乾燥，過濾並濃縮。然後將此物質轉 移至40毫升含有MeCN之小瓶内，加入水並冷凍乾燥後得 到7-(1-甲基-3-吖丁啶基)·5_(ι_{[3_(三氟甲基)苯基]乙醯 基}-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基)-7Η-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺（15 毫克，0.030毫莫耳’ 13.06 %產量）之白色固體。LC/MS(ES) m/z = 507.5 [M+H]+〇 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (d, /= 8.08 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 4H)，7.38 (s, 1H)，7.27 (d，7= 8.08 Hz，1H), 6.16 (br. s., 2H)， 5.41 (quin, / = 7.20 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.34 Hz, 2H), 4.06 - 292 201202241 4.13 (m，2H)，4.G4 (s，2H)，3 9〇 _ 3 99 (m，2H) 2H), 2.65 (br. s., 3H) 〇 U.29 (m， 實例134 7其胺基)乙基卜5-(1_{[3_(三^甲基)苯基】乙酿 基}，氫收°引嗓-5-基Η丑-，並[2,3-啊心4_胺 〇=^~0 戶、CF3 在5耄升可密封小瓶内的5-溴-7-[2-(二曱基胺基）乙 基]·7…比咯並[2,3'd]喷咬_4_胺(67毫克，Ο.2%毫莫耳)及 5·(4^4’5’5-四曱基二氧環棚戊院_2_基)小❿·(三氟曱 基)苯基]乙醯基}_2,3-二氫-1Η-十朵(142毫克，Ο.·毫莫耳) 中加入1，4-二噚烷(2毫升)及飽和的NaHC〇3 毫升卜將 此&物用N2氣體沖提5分鐘後加入pdpj^p)4 (27 2毫克， 0.024宅莫耳），將容器封蓋並在1〇〇〇c加熱過夜。然後將 反應用水(2毫升)稀釋並用Et〇Ac(3X3毫升)萃取。將有機 層合併並用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並濃縮。將 粗物質溶解在3毫升DMSO中並經由HPLC純化：（HPLC 條件：Gilson 使用 Trilution 軟體用 Sunfire5uC18(2)100A. 50X30.00毫米5微米，操作7.3分鐘(47毫升/分鐘 15%ACN/H20, 0.1〇/〇 TFAto 35%ACN/H20, 0.1% TFA)在 220毫微米用UV偵測）。將產物部份合併並將體積縮小且 293 201202241 冷凍乾燥。樣品的QC偵測到部份雜質。將冷凍乾燥的產 品溶解在DMSO (2.5毫升）中並再度在HPLC上純化： (HPLC 條件：Gilson 使用 Trilution 軟體用 Sunfire5iiC18(2) 100A. 50X30.00毫米5微米，操作7.3分鐘(47毫升/分鐘 150/〇ACN/H20, 0.1% TFA to 35%ACN/H20, 0.1% TFA)在
220毫微米用UV偵測）。將產物部份合併並將體積縮小以 移除大部分的MeCN。在留下的水中加入飽和的NaHC03 並用EtOAc (3x15毫升）萃取。將合併的有機層用飽和的 NaCl溶液清洗，經由MgS04乾燥，過濾並濃縮。然後將此 物質轉移至40毫升含有MeCN之小瓶内，加入水並冷陳乾 燥後得到7-[2-(二曱基胺基）乙基]-5-(1-{[3-(三氟曱基)苯基] 乙酿基}-2,3-二氫弓卜朵-5-基)-7//-°比。各並[2,3-ί/]β密咬-4-胺（18 毫克）°LC/MS (ES) m/z = 509.5 [M+Hl+^HNMRGOO MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H)，7.58 7.67 (m，3H)，7.33 (s，2H)，7.24 (d，J = 8.59 Hz，1H)，6.05 (br. s.，2H)，4.24 - 4.31 (m, 4H)，4.04 (s， 2H), 3.27 (t, J = 8.59 Hz, 2H), 2.70 (br. s., 2H), 2.22 (br. s., 6H)。 實例135 5·(4_氟-l-{[3_(三氟曱基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-l//_吲哚 -5-基)-7-甲基-7开-吡咯並[2,3-刃嘧啶-4-胺 294 201202241 ch3 [2,3-d]嘧咬冰胺二鹽酸鹽(2〇〇亳克，ο.%毫莫耳，丨當量） 及HATU(235毫克，0.62毫莫耳，】]當量)於〇嫌（2毫 ^)中在室溫的懸浮液中一次整份加入D j E A (3丨4微升，丨.8 〇 笔莫耳，3.2當量）。在此混合物中逐份加入[3_(三氟曱基） 苯基]醋酸(115毫克’ 〇.56毫莫耳，丨當量)歷時〗小時。總 計1.5小時後，LCMS顯示完全轉化。將混合物倒入2〇毫 升冰水中而得到懸浮液，將其過濾。將濾餅用水清洗並用 低真空吸塵系統乾燥。將固體殘留物溶解在DCM中的1〇% MeOH中並吸附在乾燥充填的管柱上。在F25_4〇克矽膠管 柱上使用在CHC13中的1%A至在CHC13中的60ο/〇Α(Α是 3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH 之混合物’梯度：〇_5 分 鐘：1%A，5-35分鐘5-60% A)梯度洗提而完成純化。所要 的產物從27-32% A洗提出來。將合併的部份在真空濃縮後 付到產物’其LCMS顯示只有89%純度。將樣本溶解在dcm 中的10%MeOH中並吸附在乾燥充填的管柱上。在sF25-60 克矽膠管柱上使用在EtOAc中的1%A至1〇〇〇/0 A(A是在 EtOAc中的10%MeOH)梯度洗提而完成純化。所要的產物 從67-87% A洗提出來。將合併的部份在真空濃縮。將殘留 物溶解在10毫升在DCM中的10%MeOH並在真空濃縮成 295 201202241 懸浮液(約2毫升）。將此混合物用12毫升MTBE清洗。將 所得的懸浮液過濾。將濾餅用ΜΤΒΕ (3x4毫升)及己烷(3x4 毫升)清洗並在65°C的真空乾燥18小時後得到5-(4-氟 -1-{[3-(三氟曱基)苯基]乙醯基}_2,3_二氫-li/-吲哚-5-基)-7-曱基-7//-吡咯並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺（182毫克）之白色固體。 LC-MS (ES) m/z = 470 [Μ+Η]+。巾 NMR (400 ΜΗζ， DUSO-de) δ ppm 3.28 (t, 7=8.1 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 4.34 (t, 7=8.3 Hz, 2 H), 5.88 - 6.16 (br s, 1.6 H), 7.20 (t, /=8.0 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.54 - 7.73 (m, 4 H), 7.92 (d, /=8.3 Hz，1 H)，8.14 (s，1 H)。 實例136 5-{4-氟-l-[(6-曱基-2-吡啶基）乙醯基卜2,3-二氫-LfiT-吲哚-5-基}-7-甲基-7好-«*比洛並[2,3-ί/】嘴咬_4_胺
在5-(4-氟-2,3-二氫-1Η-吲哚_5_基)_7_曱基_7Η_吡咯並 [2,3-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽(200毫克，〇 56毫莫耳，1當量） 及HATU⑽毫克’ 〇.62毫莫耳，i」當量)於dmf (2毫 开）的混合物中，在室溫一次整份加入DIEA(412微升，2 36 毫莫耳，4.2 t量）。在此混合物中逐份加入(6_甲基々比啶 基)醋酸TFA鹽(148亳克)歷日夺！小時。總計經2小時後， 296 201202241 LCMS顯示完全轉化。將混合物倒入2〇毫升冰水中而得到 懸浮液，將其過濾。將濾餅用水清洗並用低真空吸塵系統 乾燥。將固體殘留物溶解在DCM中的10〇/〇 MeOH中並吸 附在乾燥充填的管柱上。在F25-40克石夕膠管柱上使用在 CHC13 中的 l〇/〇 A 至在 CHC13 中的 60% A (A 是 3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH 之混合物’梯度：〇_5 分鐘：a，5-35 分鐘5-60°/。A)梯度洗提而完成純化。所要的產物從27-34% A洗提出來。將合併的部份在真空濃縮後得到產物，其 LCMS顯示只有89%純度。將樣本溶解在DCM中的10〇/〇 MeOH中並吸附在乾燥充填的管柱上。在SF25_6〇克矽膠 管柱上使用在EtOAc中的1% A至1〇〇〇/0 A(A是在EtOAc 中的20% MeOH)梯度洗提而完成純化。所要的產物從 83-100% A洗提出來。將合併的部份在真空濃縮。將殘留物 溶解在12毫升在DCM中的10% MeOH並在真空濃縮成懸 浮液(約2毫升）。將此混合物用π毫升MTBE清洗。將所 得的懸浮液在真空濃縮而減少至一半體積。將混合物用另 10毫升MTBE稀釋。將懸浮液過濾。將濾餅用MTBE (2x4 亳升)及己燒(3x4毫升）清洗並在65°C的真空乾燥18小時後 得到5-{4-氟曱基-2-吡啶基）乙醯基]-2,3-二氫-17/-吲 哚-5-基}-7-曱基-7从吡咯並[2,3-〇嘧啶-4-胺（123毫克)之白 色固體。LC-MS (ES) m/z = 417 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.45 (s, 3H), 3.25 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.00 (s，2 H), 4.35 (t，J=8.5 Hz，2 H)，5.90 - 6.17 (br. s.， 1.6 H), 7.12 - 7.23 (m, 3 H), 7.27 (s, 1 H), 7.66 (t, /=7.7 Hz, 1 297 201202241 H)，7.92 (d，戶8.1 Hz，1 H)，8.14 (s，！ H) — = 417 [M+H]+。 實例137
5-(4-氟小{[6-(三氟甲基»比咬基]乙醯基_二氣·… ⑼哈-5-基)-7-甲基_7如比略並嘧^ 4胺 在5-(4-氟-2,3_二氫-1H-啊_5_基)_7_曱基·7H_。比洛並 [2,3-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽(2〇〇亳克，〇允毫莫耳，】當量） 及HATU (235毫克，0.62毫莫耳，i]當量)於DMF (2毫 升）的懸浮液中，在室溫一次整份加入DIEA (412微升，2 36 毫莫耳，4.2當量）。在此混合物中逐份加入[6 (三氟甲基)_2_ 0比咬基]醋酸(179毫克)歷時1小時。再經分鐘後，[CMS 顯示完全轉化。將混合物倒入20毫升冰水中而得到懸浮 液，將其過濾。將濾餅用水清洗並用低真空吸塵系統乾燥。 將固體殘留物溶解在DCM中的l〇〇/0 MeOH中並吸附在乾 燥充填的管柱上。在F25-40克矽膠管柱上使用在CHC13中 的 1% A 至在 CHC13 中的 65% A (A 是 3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH 之混合物，梯度：〇_5 分鐘：i〇/0 a，5-35 分鐘5-60% A)梯度洗提而完成純化。所要的產物從26-31 % A洗提出來。將合併的部份在真空濃縮後得到產物，其 298 201202241 LCMS顯示只有89°/〇純度。將樣本溶解在DCM中的1〇〇/〇 MeOH中並吸附在乾燥充填的管柱上。在SF25-60克石夕膠 管柱上使用在EtOAc中的1%A至75%A(A是在EtOAc 中的20% MeOH)梯度洗提而完成純化。所要的產物從 51-70% A洗提出來。將合併的部份在真空濃縮。將殘留物 溶解在12毫升在DCM中的10% MeOH並在真空濃縮成懸 浮液（約1毫升）。將此混合物用12毫升MTBE清洗。將所 得的懸浮液在真空濃縮而減少至一半體積。將混合物用另 10毫升MTBE稀釋。將懸浮液過濾。將濾餅用ΜΤΒΕ (2χ 4 毫升)及己烷(3x4毫升）清洗並在65°C的真空乾燥18小時後 得到5-(4-氟-1-{[6-(三氟曱基)-2_°比咬基]乙酸基卜2,3-二氫 -lif-吲D朵-5-基)_7_曱基-7//-°比各並[2,3-ί/]喷咬冬胺(2〇5毫 克)之白色固體。LC-MS (ES) m/z = 471 [Μ+Η]+。丨11 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.28 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 4.38 (t, 7=8.6 Hz, 2 H), 5.90 - 6.19 (br s, 1.5 H)，7.20 (t，《/=8_1 Hz，1 H)，7.28 (s，1 H)，7 7i (d J=7 8 Hz, 1 H)，7.83 (d，J=7.6 Hz, 1 H), 7.89 (d，Hz, 1 H)， 8.10 (t"=7.8 Hz，1 H)，8.14 (s，1 H)。 ’ 實例138 5_{1_[(3,5·二曱基-1丑-〇比唾-1-基）乙酿基卜4_氣_2 L二氮 -1丑-吲哚-5-基}-7-甲基-7F-吡咯並[2,3-ί/】嘧啶_4’_胺 299 201202241
CH3 在5-(4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-5_基)_7曱基_7H-吡咯並 [2,3-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽(200毫克，〇·56毫莫耳，i當量） 及HATU (235毫克’ 0.62毫莫耳，1.1當量)於DMF (2毫 升）的懸浮液中’在室溫一次整份加入DIEA(314微升，1.80 毫莫耳’ 3.2當量）。在此混合物中逐份加入(3,5_二曱基-1H-°比唑-1 -基)醋酸(87毫克’ 0.56毫莫耳，1當量)歷時1小時。 再經30分鐘後，LCMS顯示仍然有27%起始的胺殘留。在 此混合物中加入18毫克(3,5-二曱基-1H-吡唑-1-基)醋酸。 經1小時後’將混合物倒入20毫升冰水中而得到懸浮液， 將其過濾。將濾餅用水清洗並用低真空吸塵系統乾燥。將 固體殘留物溶解在DCM中的10〇/〇MeOH中並吸附在乾燥 充填的管柱上。在F25-40克矽膠管柱上使用在CHC13中的 1% A 至在 CHC13 中的 65% A (A 是 3200/800/80 CHC13/ MeOH/NH4OH之混合物’梯度：〇_5分鐘：1% a，5-35分鐘 5-60% A)梯度洗提而完成純化。在稍短滯留時間的雜質很 接地洗提出來(前面洗提）。所要的產物從29_35% a洗提出 來。將合併的部份在真空濃縮後得到產物，其LCMS顯示 只有89%純度。將樣本溶解在DCM中的1〇% Me〇H中並 吸附在乾燥充填的管柱上。在SF25-60克矽膠管柱上使用 在 EtOAc 中的 1% A 至 100〇/〇 A (A 是在 Et0Ac 中的 2〇% 300 201202241
MeOH)梯度洗提而完成純化。所要的產物從90-100% A洗 提出來。再度存在稍短滯留時間的非極性雜質。將合併的 部份在真空濃縮。將殘留物溶解在12毫升在DCM中的10% MeOH並在真空濃縮。將濕殘留物用12毫升MTBE清洗。 將所得的懸浮液在真空濃縮而減少至一半體積。將混合物 用另6毫升MTBE稀釋。將懸浮液過渡。將濾餅用mTBE(2x 4毫升)及己烷(3x4毫升）清洗並在65°C的真空乾燥18小時 後得到5-{1-[(3,5-二甲基_1//_吡唑小基）乙醯基]_4_氣_2,3_ 二氫-1//-吲哚-5_基}-7-甲基-7//-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(98 毫克)之白色固體。LC-MS (ES) m/z = 420 [Μ+Η]+。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.10 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 3.29 (t, ^-8.3 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.34 (t, y=8.3 Hz, 2 H) 5 11 (s，2 H), 5.86 (s，1 H), 5.93 - 6.17 (br s，1.5 H), 7 21 (t «/=8 1
Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H) 〇 實例139 5 5-(4-氟-l-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙醯基u 吲哚-5·基Κ7·甲基_7好-吡咯並[2，^/】嘧啶·4胺一 _ -
CH3 在 5-(4-敗-2,3-二氫-ΙΗ-口引口朵-5-基)_7_ψ 装 π 土 卜甲基-7Η-«比咯並 [2,3-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽(200毫克，〇 %毫莫耳^冬 及HATU (235毫克，0.62毫莫耳，u •當量笔)在dmiJ (= 301 201202241 升）的懸浮液中，在室溫一次整份加入DIEA(314微升，丨8〇 笔莫耳，3_2當量）。在此混合物中逐份加入氟_3_(三氟曱 基)苯基]醋酸(125毫克，0.56毫莫耳，1當量)歷時丨小時。 再經1小時後，將混合物倒入2〇毫升冰水中而得到懸浮 液，將其過濾。將濾餅用水清洗並用低真空吸塵系統乾燥。 將固體殘留物溶解在DCM中的i〇%MeOH中並吸附在乾 燥充填的管柱上。在F25-40克矽膠管柱上使用在CHCl3中 的 1% A 至在 CHC13 中的 65% A (A 是 3200/800/80 CHC13/ MeOH/NH4OH之混合物’梯度：〇_5分鐘：1% a，5-35分鐘 5-60% A)梯度洗提而完成純化。所要的產物從3〇_36% a洗 提出來。將合併的部份在真空濃縮後得到產物。將殘留物 溶解在DCM中的10%MeOH中並吸附在乾燥充填的管柱 上。在SF25-60克矽膠管柱上使用在EtOAc中的1%A至 75%八（八是在丑1〇八〇中的20%]\^〇11)梯度洗提而完成純 化。所要的產物從34-64% A洗提出來。將合併的部份在真 空濃縮。將殘留物溶解在20毫升在DCM中的10%MeOH 並在真空濃縮。將體積減少至約4毫升並將混合物用1〇毫 升MTBE稀釋。將所得的懸浮液再真空》農縮成糊聚，將其 用另10毫升MTBE稀釋。將懸浮液過濾。將濾餅用]ViTBE (3x4毫升)清洗並在65°C的真空乾燥18小時後得到5-(4-氟-M[4-氟-3-(三氟曱基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1//·吲哚 -5-基)-7-曱基比咯並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺（181毫克）之白色 固體。LC-MS (ES) m/z = 488 [Μ+Η]+。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 3.28 (s, J=8.3 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.03 302 201202241 (s，2 H)，4.34 (t，J=8.3 Hz，2 Η)，5·87 - 6.19 (br s, 1.6 H)，7.20 (t, 7=8.0 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.45 - 7.55 (m, 1 H), 7.63 -7.70 (m, 1 H)，7.73 (d，《7=7.1 Hz，1 H)，7.91 (d，《7=8.1 Hz，1 H), 8.14 (s, 1 H)。 實例140 3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-4-氟-2,3-二氫_1及-吲哚_5-基} 0夫喃並[3,2-c]°比咬-4-胺
-1-羧酸U-二甲基乙酉旨 將3-溴呋喃並[3,2-c]吡啶-4-胺(310毫克，1.455毫莫 耳）、4-氟-5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧環硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸1,1-二曱基乙酯（577毫克，1.589毫莫 耳)，PdCl2(dppf)-CH2Cl2 加合物(65 毫克，0.080 毫莫耳）、1，4-二畤烷（15毫升)及飽和的碳酸氫鈉水溶液(4.5毫升，4.50 毫莫耳)添加至配備迴流冷凝管之200毫升燒瓶内。將燒瓶 排空並填入氮氣4次，然後將混合物在100 °C及氮氣壓下 攪拌15小時。LCMS顯示完全且乾淨的轉化，所以使其冷 卻並經由矽藻土過濾，用EtOAc (50毫升）清洗。將過濾液 用半飽和的NaHC03水溶液50毫升）清洗並將水層用醋酸 303 201202241 乙酯(2x50毫升)逆萃取。將合併的有機層用鹽水(ΐχίοο毫 升)清洗，乾燥(Na2S04)，過濾並在真空濃縮。將殘留物經 由快速層析法(Analogix，60克Si〇2，在己烧中的1〇%-75% EtOAc梯度經60分鐘）純化後得到5-(4-胺基呋喃並[3,2-c] °比啶-3-基)-4-氟-2,3-二氫-1H-吲哚小羧酸1，1-二曱基乙酯 (2〇5毫克’ 0.555毫莫耳’ 38.1 %產量）之灰色固體。LC/MS (ES) m/z = 370 [M+H]+。 Η4·氟_2,3-二氫-1H-吲哚_5_基)呋喃並[3,2-c]吡咬-4-胺 將5-(4-胺基呋喃並[3,2-ch比啶_3·基)-4-氟-2,3-二氫 -1H-吲哚-1-羧酸1，卜二曱基乙酯（2〇5毫克，0.555毫莫耳） 及在二呤烷中的HC1, 4.0 Μ (2775微升，11.10毫莫耳)之混 合物在室溫及氮氣壓力下攪拌16小時。將反應混合物在真 空濃縮後得到3-(4-氟-2,3-二氫-ΙΗ-η引哚-5-基)呋喃並[3,2-c] °比《定-4-胺(226毫克，〇,555毫莫耳，1〇〇 %產量）之灰色固 體。LC/MS (ES) m/z = 270 [M+H]+。 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_4_氟_2,3_二氫-1H_吲哚·5_基} °夫。南並[3,2-c] °比。定-4-胺 將3-(4-氟_2,3_二氫-1H-叫卜朵-5-基)°夫喃並[3,2-c]口比啶 -4-胺（190毫克，0.555毫莫耳）、2,5-二氟苯基醋酸(1〇〇毫 克，0.583毫莫耳）、HATU (232毫克，0.611毫莫耳)及Hunig，s 驗(0.388毫升，2.221毫莫耳)在N，N_二甲基甲醯胺(DMF) (5 毫升）中的混合物在室溫攪拌2小時。HPLC顯示起始物質 完全消耗，所以將混合物倒入水(3〇毫升）中，將懸浮液攪 拌數分鐘，經由真空過濾將沈澱物收集，並在真空爐中乾 304 201202241 燥過夜後得到3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_4_氟-2,3-二氫 -1H-十朵-5-基}咬喃並[3,2_c]吡啶_4胺(2〇9毫克，〇 469毫 莫耳，84%產量）之淡褐色固體。[(：/]^8(]58)111/2 = 424 [M+H]+ ° ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 - 3.31 (d, J = 8.34 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 4.38 (t, J = 8.46 Hz, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.95 (d, J= 5.81 Hz, 1 H), 7.14 - 7.35 (m, 4 H), 7.87 (d, 6.06 Hz, 1 H)，7.93 (d，《/= 8.08 Hz，1 H)，7.96 (s，1 H)。 實例141 5_{4·氟-l-[(4_氟苯基）乙醯基卜2,3_二氩吲哚_5_基卜7_曱 基-7//·1*比洛並[2,3-if|嚷唆-4·胺
在5-(4-氟-2,3-二氫-1H-口弓卜朵-5-基)_7-甲基-7Η-»比咯並 [2,3-d]嘧啶_4_胺二鹽酸鹽(2〇〇毫克，〇.56毫莫耳，！當量） 及HATU (235毫克’ 0.62毫莫耳，1.1當量）於DMF (2毫 升）的懸浮液中，在室溫一次整份加入DIEA(314微升，1.80 宅莫耳，3.2當量）。在此混合物中逐份加入…氟苯基)醋酸 (97耄克，0.56毫莫耳’ 1當量)歷時i小時。再經i小時後， 將混合物倒入20毫升冰水中而得到懸浮液，將其過濾。將 濾餅用水清洗並用低真空吸塵系統乾燥後得到粗產物。將 此物貝〉谷解在DCM中的1 〇% MeOH中並吸附在乾燥充填 305 201202241 的管柱上。在F25-40克矽膠管柱上使用在chC13中的1% A 至在 CHC13 中的 65% A (A 是 3200/800/80 CHCl3/MeOH/ NH4OH之混合物，梯度：0-5分鐘：1% a，5-35分鐘5-60% A)梯度洗提而完成純化。所要的產物從28-32% A洗提出 來。將合併的部份在真空濃縮。將殘留物溶解在DCM中的 10% MeOH中並吸附在乾燥充填的管柱上。在SF25-60克 矽膠管柱上使用在EtOAc中的1% A至75%A(A是在 EtOAc中的20 MeOH)梯度洗提而完成純化。所要的產物 從36-60°/。A洗提出來（以寬峰）。將合併的部份在真空濃 縮。將殘留物溶解在20毫升在DCM中的10% MeOH並在 真空濃縮。將體積減少至約5毫升並將混合物用1〇毫升 MTBE稀釋。將所得的懸浮液在真空濃縮後得到濕糊漿， 將其用另10毫升MTBE稀釋。將懸浮液過濾。將濾餅用 MTBE (3x 4毫升）清洗並在65°C的真空乾燥18小時後得到 5-{4-氣-l-[(4-氟苯基）乙酿基]-2,3-二氫引!>朵 _5_基}-7-曱基-7//-°比洛並[2,3-^/]〇密°定-4-胺（148毫克）之白色固體。 LC-MS (ES) m/z = 420 [M+H]+。4 NMR (400 MHz, DMSO-禹）ppm 3.25 (t, «7=8.3 Hz，2 H)，3.74 (s，3 Η), 3.89 (s， 2 H), 4.30 (t, J=8.3 Hz, 2 H), 5.89 - 6.17 (br s, 1 h), 7.15 -7.21 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.32 - 7.35 (m, 2 H), 7.93 (d, «7=8.3 Hz，1 H)，8.14 (s，1 H)。 實例142 4-(l-{[3-(三氟甲基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-li/-吲哚-5-基)-1丑-吡唑並[3,4-c]吡啶_3-胺 306 201202241
3-氣-5-(1-{[3·(三氣曱基)苯基]乙酸基}_2 3_二氣_心弓卜朵 -5-基)-4-°比咬腈 在5毫升可密封小瓶内的3,5_二氯如比咬猜(獅毫 克，口4毫莫耳)及5-(4,4,5,5-四？基],3,2_二氧環喊烧_2_ 基)-W[3-(三氟甲基)苯基]乙醯基卜2,3_二氣_ih_^(823 毫克’ 1.9〇8毫莫耳）中加人1，4-二口号燒(5毫升)及飽和的 NaHC〇3 (2.5 ^升）。將混合物用&氣體沖提5分鐘後加入 IWh3P)4(2〇〇毫克，〇.173毫莫耳）。將小瓶封蓋並在·。c 加熱過仗。然後將反應用水（10耄升)稀釋並用Et〇Ac (3X2〇 毫升）萃取。將有機層合併後用鹽水清洗’經由MgS〇4乾 燥，過濾並濃縮。將粗固體溶解在3毫升DMF中並填充至 用己燒調適的50克Biotage SNAP管柱上，並經由矽膠層 析法用在己烧中的〇至6〇% Et〇Ac之3〇分鐘梯度純化。 將含有所要產物之部份合併並濃縮。然後將半固體的油用 2〇笔升5% DCM/己烷處理以引發沈澱。經由過濾將固體分 離後得到3-氯-5-(1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯基卜2,3-二氫 引哚-5-基)-4-吡啶腈(421毫克，54.9 %產量）之灰黃色 固體。LC/MS (ES) m/z = 442.4 [M+H]+。NMR (400 MHz， DMS〇_d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.34 Hz, 307 201202241 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 - Ί.61 (m, 3H), 7.51 (d, J= 8.08 Hz, 1H)，4.31 (t，8.59 Hz，2H), 4.06 (s, 2H)，3 29 (t，3H)。 4-(l-{[3-(三氟甲基)苯基]乙醯基二氫_1H-吲哚_5_ 基)-1 Η-吡唑並[3>4_c]吡啶_3-胺 在5毫升可密封小瓶内的3_氯_5_(1_{[3_(三氟曱基）笨 基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4-°比啶腈(80毫克， 0.181毫莫耳）中加入肼單水合物(0 266毫升，5.43毫莫耳） 及乙醇(3毫升）。然後將反應封蓋並在100°C加熱過夜。觀 察到80%產物及20% SM。另外加入胼單水合物(0·266毫 升，5.43毫莫耳）並持續加熱過夜。將反應濃縮後溶解在3 毫升DMSO中並經由HPlc純化：（HPLC條件：Gilson使 用 Trilution 軟體用 Sunfire 5u C18(2) 100A. 50X30.00 毫米 5微米，操作7.3分鐘(47毫升/分鐘17%ACN/H20, 0.1% TFA to 42°/〇ACN/H20, 0.1% TFA)在 220 毫微米用 UV 偵 測）。將產物部份合併並將體積縮小以移除大部分的 MeCN。在留下的水中加入飽和的NaHC〇3並用Et〇Ac (3x15毫升）萃取。將有機層合併並用飽和的Naci溶液清 洗’經由MgS〇4乾燥’過濾並濃縮。然後將此物質轉移至 40毫升含有MeCN之小瓶内，加入水並冷凍乾燥後得到 4-(1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯基}_2,3_二氫_1Η_η引哚_5_ 基)-1Η-°比唑並[3,4-c]n比啶_3·胺(2〇毫克，25.3 %產量）之白 色固體。LC/MS (ES) m/z = 438.4 [M+H]+。NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.18 (d, 7 = 8.34 Hz, 1H)，7.93 (s，1H)，7.69 (s，1H)，7.56 - 7.67 (m，3H)， 308 201202241 7.44 (s, 1H), 7.33 (d, J= 8.34 Hz, 1H), 4.61 (br. s., 2H), 4.30 (t，8.46 Hz，2H)，4.05 (s, 2ii)，3.26 - 3.30 (m, 2H)。 實例143 1-甲基-4-(1-{[3·(三氟曱基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1丑-吲哚 -5-基嗤並[3,4-c]nit^-3-胺
在5毫升可密封小瓶内的3-氯-5-(卜{[3-(三氟曱基）苯 基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4-«比啶腈（80毫克， 0.181毫莫耳）中加入甲基肼(0.286毫升，5.43毫莫耳)及乙 醇（3毫升）。然後將反應封蓋並在i〇〇°c加熱過夜。觀察到 轉化不完全。另外加入曱基胼(0.286毫升，5.43毫莫耳)並 持續加熱過夜。將反應濃縮，溶解在3毫升DMSO中並經 由HPLC純化：（HPLC條件：Gilson使用Trilution軟體用
Sunfire 5u C18(2) 100A. 50X30.00 毫米 5 微米，操作 7.3 分 鐘(47 宅升/分鐘 17%ACN/H2〇, 0.1% TFAto 42%ACN/H2〇 0.1% TFA)在220毫微米用UV偵測）。將產物部份合併並將 體積縮小以移除大部分的MeCN。在留下的水中加7入飽和 的NaHC〇3並用EtOAc(3xl5毫升)萃取。將有機層合二並 用飽和的NaCl溶液清洗’經由MgS〇4乾燥，過濃並、農縮。 然後將此物質轉移至40毫升含有MeCN之小瓶；，加人水 309 201202241 並冷凍乾燥後得到1-曱基-4-(l-{[3-(三氟曱基)苯基]乙醯 基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1Η-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-胺（34 毫克，41.6%產量）之淡黃色固體。1>(：/]^8(丑8)111/2 = 452.5 [M+H]+。NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.88 (s，1H)，8·17 (d, / = 8.34 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 - 7.66 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d,J= 8.08 Hz, 1H), 4.67 (br. s., 2H), 4.30 (t, J= 8.46 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (t, 2H)。 實例144 7-(3-吖 丁啶基)_5_{i_[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-ΙΗ-吲哚-5-基}-711-吡咯並丨2,3-d]嘧啶-4-胺
在5毫升可密封小瓶内的3-(4-胺基-5-溴-7.H-吡咯並 [2,3_d]嘧啶-7-基)·卜吖丁啶羧酸1，1-二甲基乙酯（70毫克， 〇.19〇毫莫耳)及i-IX2，^二氟苯基）乙醯基]-5-(4,4,5,5-四曱 基_1，3,2-二氧環硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-lH-t朵（106毫克， 〇·266毫莫耳）中加入1,4-二哼烷(2毫升)及飽和的NaHC03 (1毫升）。將混合物用N2氣體沖提5分鐘後加入pd(：ph3p)4 (21. 7毛克0019¾莫耳），將混合物密封並在1〇〇。匚加熱 310 201202241 過夜。然後將反應用水(2毫升)稀釋並用EtOAc (3X3毫升) 萃取。將有機層合併後用鹽水清洗，經由MgS04乾燥，過 濾並蒸發，然後溶解在3毫升DMSO中並經由HPLC純化： (HPLC 條件：Gilson 使用 Trilution 軟體用 Sunfire5uC18(2) 100A. 50X30.00毫米5微米，操作7.3分鐘(47毫升/分鐘 35%ACN/H20, 0.1% TFAto 60%ACN/H2O, 0.1°/❶ TFA)在 220 毫微米用UV偵測）。將產物部份合併並將體積縮小以移除 大部分的MeCN。在留下的水中加入飽和的NaHC03並用 EtOAc (3x15毫升）萃取。將有機層合併並用飽和的NaCl溶 液清洗’經由MgS04乾燥，過濾並濃縮。然後將此物質轉 移至40毫升含有MeCN之小瓶内，加入水並冷凍乾燥後得 到白色固體。 將3毫升預先混合的2:1 DCM:TFA溶液添加至白色固 體中’並將混合物攪拌30分鐘。然後將反應濃縮後溶解在 3毫升DMSO中並在HPLC上純化：（HPLC條件：Gilson 使用 Trilution 軟體用 Sunfire 5u C18(2) 100A. 50X30.00 毫 米5微米’操作7.3分鐘(47毫升/分鐘35%ACN/H20, 0.1% TFA to 60%ACN/H2〇, 0.1% TFA)在 220 毫微米用 UV 偵 測）。將產物部份合併並將體積縮小以移除大部分的 MeCN。然後將留下的水通過〇 9毫莫耳stratopheres SPE PL-HC03 MP SPE管柱並將過濾液冷凍乾燥後得到7-(3-吖 丁啶基)-5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-711-«比咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺(47毫克)之白色固體。 LC/MS (ES) m/z = 461.4 [M+H]+ ° JH 1H NMR (400 MHz, 311 201202241 DMSO-d6) δ 9.06 (br. s., 2H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15 - 7.31 (m, 4H), 5.70 (qd, J = 7.71，7.96 Hz, 1H)，4.54 - 4.65 (m，2H)，4.47 (br· s” 2H), 4.31 (t, J = 8.46 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.29 (t, J = 8.46 Hz，2H)。 實例145 7-[2-(4-六氫吨啶基）乙基]-5-(l-{[3-(三氟曱基）苯基]乙酿 基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯並[2,3_d]嘧啶-4-胺
在5毫升可密封小瓶内的4-[2-(4-胺基-5-溴-7H-吡咯並 [2,3-d]嘧啶-7-基）乙基]-1-六氫吡啶羧酸1，1-二曱基乙酯（80 毫克，0.189毫莫耳)及5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧環硼戊 烷-2-基)-1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 (114毫克，0.264毫莫耳）中加入1，4-二噚烷(2毫升)及飽和 的NaHC03 (1毫升）。將混合物用N2氣體沖提5分鐘後加 入Pd(Ph3P)4 (21.79毫克，0.019毫莫耳），將混合物密封並 在100°C加熱過夜。 然後將反應用水(2毫升)稀釋後用EtOAc (3x3毫升） 312 201202241 萃取。然後將有機層合併並用鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥， 過;慮並蒸电。將殘留物〉谷解在3毫升DMSO中並經由HPLC 純化：（HPLC 條件：Gilson 使用 Triluti〇n 軟體用 Sunfire 5u C18(2) 100A. 50X30.00毫米5微来，操作7 3分鐘(47毫升 /分鐘 35%ACN/H20, 0.1% TFAto 60%ACN/H2〇, 0.1% tfA) 在220毫微米用UV偵測）。將產物部份合併並將體積縮小 以移除大部分的MeCN。在留下的水中加入飽和的NaHC〇3 並用EtOAc (3x15毫升）萃取。將有機層合併並用飽和的 NaCl溶液清洗’經由MgSCU乾燥，過濾並濃縮。然後將此 物貝轉移至40笔升含有MeCN之小瓶内，加入水並冷;東乾 燥後得到白色固體。 將3毫升預先混合的2:1 DCM:TFA溶液添加至白色固 體中’並將混合物攪拌30分鐘。然後將反應濃縮後溶解在 3毫升DMSO中並在HPLC上純化：（HPLC條件：Gilson 使用 Trilution 軟體用 Sunfire 5u Cl8(2) 100A. 50X30.00 毫 米5微米’操作7.3分鐘(47毫升/分鐘35%ACN/H20, 0.1% TFA to 60%ACN/H2O, 0.1% TFA)在 254 毫微米用 UV 偵 測）。將產物部份合併並將體積縮小以移除大部分的 MeCN。然後將留下的水通過0.9毫莫耳Stratopheres SPE PL-HCC^ MP SP£管柱並將過濾液冷;東乾燥後得到7-[2-(4-六氫吼啶基）乙基]-5-(l-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯基卜2,3-二 氳-1H-吲哚-5-基)-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺（56毫克）之白 色固體。LC/MS (ES) m/z = 549.6 [M+H]+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 - 8.58 (m, 1H), 8.38 - 8.40 (m, 1H), 313 201202241 8.23 - 8.30 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 4.24 - 4.32 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.22 - 3.29 (m, 4H), 2.77 -2.87 (m, J = 11.87 Hz, 2H), 1.86 - 1.92 (m, 2H), 1.79 (q, J = 7.07 Hz，2H)，1.48 (br. s·，1H)，1.26 - 1.38 (m，2H)。 實例146 7-(2胺基乙基)-3·{1·[(2,5-二氟苯基）乙醯基】-4-氟-2,3-二氫 -1H-吲哚-5-基}吱喃並[3,2-c】吡咬-4-胺
3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_4-氟-2,3-二氫-11{-吲哚-5- 基}-7-蛾11夫'1南並[3,2-(：]°比咬-4-胺 將NIS (130毫克，0.578毫莫耳)於DMF (2毫升)之溶 液逐滴添加至3-{1-[(2,5-二氣苯基）乙蕴基]-4-氣-2,3-二鼠 -1H-吲哚-5-基}呋喃並[3,2-c]吡啶-4-胺（190毫克，0.449毫 莫耳)在DMF (2.5毫升)在-40。(：的溶液中，並將混合物攪 拌且緩慢溫熱至室溫。將其攪拌25小時後倒入水(25毫升) 中並攪拌數分鐘。經由真空過濾將沈澱物收集。然後將潮 溼的固體使用DCM (50毫升）清洗至另一個燒瓶内並將過 濾液乾燥(Na2S04)，過濾並在真空濃縮後得到3-{1-[(2,5- 314 201202241 二氟苯基）乙醯基]-4-氟-2,3-二氫-m-η引哚-5-基}-7-碘呋喃 並|；3,2-c]吡啶-4-胺(252毫克)之深色固體。LC/MS (ES) m/z =550 [M+H]+。 β-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]氟—2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}_7·碘呋喃並[3,2-c]吡咬基）亞醢胺二碳酸雙(u_二曱 基乙酯）及({5-[4-(雙{[(1,1-二甲基乙基）氧基]羰基μ安基)_7_ 蛾呋喃並[3,2-c]吡啶-3-基]-4-氟-2,3-二氫-1Η-吲哚-1-基}幾 基)(2,5-二氟苯基）丙二酸雙二曱基乙醋) 將3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_4_氟_2,3_二氫_ΐίί-π弓j 哚-5-基}-7-碘呋喃並[3,2-c]吡啶-4-胺(252毫克，0.459毫莫 耳）、foc2〇 (700毫克’ 3.21毫莫耳）、三乙胺(〇 45毫升， 3.25耄莫耳)及DMAp (5毫克，〇 〇41毫莫 二 (DCM)(5毫升）中的混合物在室溫及氮氣壓下撥掉；小時。 LCMS指示沒有轉化’所以加人另—份細训頂毫克， ϋ毫莫耳)並持續再㈣16小時。LCMS仍然顯示轉化不 25%起始物質仍然存在），所以加入第三份Μ》 毫莫耳)並持續再授拌5小時。謂顯示 化，所以將混合物在真空濃縮。將殘留物經由 =層=(AnaIogix，6〇jLsi〇2，^M__35% 醯基二氟後得到(3·{1_[(2,5·二氟苯基)乙 4其，_一 引哚士基卜7_蛾呋喃並[3,2-c]吼啶 „胺二碳酸雙(u_二甲基 峰物甘 #波峰’也將其收集並得到四-Boc衍 生物’其命名為雙㈣·(雙肌μ基乙基)氧細基} 315 201202241 胺基)-7-碘呋喃並[3,2-c]吡啶_3_基]_4-氟_2,3-二氫-1H-吲哚 -l-基}羰基)(2,5-二氟苯基)丙二酸雙（1，】_二甲基乙醋）（174 毫克)經由NMR。 7-(2-胺基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醢基]-4-氟-2,3-二氳 -111-°引a朵-5-基} °夫。南並[3,2-c]°比°定-4-胺 將(3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]冰氟-2,3-二氫-1H-吲 0朵-5-基} -7-埃吱。南並[3，2-c]π比唆-4-基）亞醯胺二碳酸雙（1,1 -二曱基乙酯）（63毫克，0.084毫莫耳）' 雙（{5-[4-(雙{[(1,1-二曱基乙基）氧基]幾基}胺基)-7-蛾咬喃並[3,2-(；]°比°定-3-基Η-氟-2,3-二氫-lH-α弓卜朵-l-基}幾基)(2,5-二氟苯基）丙二 酸雙（U-二甲基乙酯）（174毫克，0.183毫莫耳）、第三丁基 -Ν-[2-(三氟三氫硼烧基）乙基]胺基甲酸鉀（136毫克，〇·542 毫莫耳）、醋酸鈀(II) (6毫克，0.027毫莫耳）、RuPhos (25 毫克’ 0.054毫莫耳)及碳酸铯(265毫克，0.813毫莫耳)在 曱笨(3毫升)及水（1耄升）中的混合物用氮氣脫氣分鐘。 將20笔升的谷器密封並在95 °C激烈授拌14小時。使其冷 卻，用醋酸乙酯（15毫升)稀釋並用半飽合的NaHC〇3水溶 液（15毫升）清洗。將水層用Et0Ac (15毫升）逆萃取並將合 併的有機層用鹽水(1 X 15毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4)，過濾 並在真空濃縮後得到黃色泡沫體。將殘留物與在二σ等烧中 的HC1，4.0 Μ (5毫升，20.00毫莫耳)在室溫攪拌4小時， 然後在真空/辰細。將殘留物 >谷解在少量的中並添加 至1MHC1(15毫升）中。將混合物用二氣甲烷(2χ 15毫升) 萃取。用飽和的NaHC〇3水溶液將水層調整至鹼性（約ρΗ 9) 316 201202241 並用二氯甲即X 15毫升)萃取。將合併的有機 (Na2S04) ’過濾並在真空濃縮。將殘留物乾燥填充至矽膠 (0.5克)上亚經由快速層析法(Anal〇gix，24克⑽2，D(：m 至 75〇/o 90/10/1 DCM/Me〇H/NH4〇H 梯度經 4〇 分鐘）純化後 得到12毫克的產物。NMR不是尖峰，所以將此物質溶解 在THF中，加入在二啐烷中的4ΜΗα，並將其在真空再 度濃縮後得到雙-HC1鹽。然後將此物質經由逆相HpLC進
一步純化(Gilson，20毫米X 50毫米C18,在水中的5%至30% CH^CN含〇· 1 % TFA，8分鐘梯度），得到純的所要產物。將 產物部份在真空濃縮，與乙腈共沸，溶解在DCm及MeOH 之混合物中’並通過SratoSpheres SPE PL-HC03 MP-樹脂 管柱。然後將過濾液在真空濃縮後得到自由態鹼之7_(2_胺 基乙基)-3-{1-[(2,5·二氟苯基）乙醯基]_4_氟-2,3-二氫-1H-吲 哚-5-基}呋喃並[3,2-c]吡啶-4-胺(3毫克）之白色固體。 LC/MS (ES) m/z = 467 [M+H]+。咕 NMR (400 MHz,氣仿-d) δ 2.93 (t, J = 6.82 Hz, 2 H), 3.08 (t, J = 6.70 Hz, 2 H), 3.36 (t, J = 8.21 Hz, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 4.31 (t, J = 8.59 Hz, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 2 H), 7.33 (t, J = 7.96 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 8.34 Hz，1 H)。 實例147 3-{l-[(3,5-二甲基_ih_吡唑-1-基）乙醯基]-2,3-二氳-1H-吲哚 -5-基}-1-曱基-iH-o比唾並[3,4-d],咬-4-胺 317 201202241
將DIPEA (1.158毫升，6,63毫莫耳)逐滴添加至3_(2,3_ 一氫-1Η-η弓卜朵基)-1-甲基·1H_吡唑並[3,4d]喊啶冰胺 2HC1 (5〇〇毫克，1.4?4毫莫耳)及(3,5二甲基_1Η_π比咬小基) 醋酸(239毫克，1.474毫莫耳)在Ν,Ν_二曱基曱醯胺(DMF) (10¾升)在氮氣壓下的授拌混合物中。然後將此溶液在冰 浴中冷卻，並緩慢逐滴加入T3P(50重量％在醋酸乙酯中） (1.053毫升，1.769毫莫耳)歷時5分鐘。將混合物放置在 冰浴中，並使緩慢溫熱至室溫並攪拌過夜。HPLc指出殘留 部份起始物質，所以另外加入〇 2當量(〇 175毫升）的T3P 溶液。攪拌1小時後’ HPLC顯示沒有變化，所以另外加入 DIPEA(1當量’ 0.26毫升)並持續攪拌1小時。此時在轉化 沒有變化。另外加入24毫克的（3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基） 醋酸並將混合物攪拌1小時•沒有變化。將混合物用水(3〇 毫升)稀釋並用10:1氣仿:異丙醇(5 X 25亳升）萃取。將合併 的有機層經由NaJO4乾燥過夜，然後過濾並蒸發。經由石夕 膠層析法純化(Analogix SF25-60克管柱）用〇_5%甲醇-氣仿 洗提後得到純的產物之灰色粉末。將不純的部份合併並經 由石夕璆層析法純化(Analogix SF15-24克管柱）用0-5%甲醇_ 氣仿洗提後得到另外純的產物。將合併的產物在高真空乾 318 201202241 ，後得到3-{1-[(3,5~二¥基^坐小基）乙酿基]_2,3_二 宅克)之灰色粉末。LC-MS (ESI) 403_2 [M+H]+。WNMR (400 MHz’ DMSO-d6) δ ppm 8 25 (s，i H) 812 ⑼ J=8 3 Hz， 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.46 (d, j=8.3 Hz, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 5.11 (s, 2 H) 4.29 (t, J-8.5 Hz> 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.30 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 2.17 (s，3 H) 2.1G (s，3 H)(沒有觀察到 Nh2 質子）。 實例148 5-(1-{[3-(三氟甲基)笨基】乙酿基}_2,3_二氮-ih_弓丨哚_5_ 基)-1H-吨咯並[2,3,嘴啶冰胺
將在Μ波试管内的5-溴嘻並[2,3-d>密唆-4-胺 (1〇1 笔克 ’ 0.474 t莫耳）、5_(4,4,5,5_四甲基·二氧環 硼戊烷基)-1-{[3-(三敦曱基)笨基]乙醯基卜a二氮_1Η· 吲哚(204 毫克’0.474 毫莫耳）、pd2(dba)3 (8 68 毫克，〇 〇〇948 毫莫耳)及K3P〇4 (218耄克，0.948毫莫耳)在6毫升二σ寻燒 及2毫升水中的混合物脫氣並用氮氣逆沖提3次，隨後加 入三-(第三丁基)鱗四氟硼酸鹽(5.50毫克，〇〇19毫莫耳）。 將混合物脫氣並用氮氣逆沖提4次。將混合物在油浴中加 熱至100°C。在4小時LCMS顯示沒有起始物質。^混合 319 201202241 物冷卻至室溫，將EtOAc添加至混合物中。小心將上面 EtOAc層與底層分離以避免擾動Pd殘留物。將EtOAc層 旋轉蒸乾後得到乳黃色固體。將固體經由快速管柱純化 (Silica SF 15-24 克管柱），用 DCM 至在 DCM 中的 10% MeOH洗提。將含有產物的部份合併並蒸乾。將固體用 MeOH研製’將殘留物過濾並乾燥後得到5-(1-{[3-(三氟曱 基)苯基]乙醯基}_2,3_二氫-1HH5-基)-1Η-°比洛並[2,3-d] 11 密0定-4-胺之灰色固體。LC/MS [M+l]+ 438。NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 3.25 (t, J = 8.34 Hz, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 4.27 (t, J = 8.46 Hz, 2 H), 5.99 (s, 2 H), 7.18 (d, J = 2.27 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 3 H), 7.68 (s, 1 H), 8.09-8.12 (m，2 H), 11.74 (s，i H)。 實例149
5-{4-氣-1-[(6·曱基-2_n比啶基）乙醯基】_2,3_二氮_m，哚-& 基}_7-甲基-7H-"比洛並[2,3-<1],咬_4-胺 4-氯-2,3-二氫-IH-。弓卜朵 在4-氣吲哚（5克，33.0荟苗丄….
320 201202241 全轉化，所以將反應混合物用水(300毫升)稀 、 冷卻並逐份賴氧化納丸粒淬滅直觀合物 後將混合物用乙㈣3X200*升）萃取並將合併的有機祕 由硫酸鈉乾燥’濃縮並將殘留物經由快速展 _ ^ 0-30〇/〇EtOAc)l^b^#l，J 4-^-2,3-^ 之無色油。LC-MS(ES) m/z = 154 [Μ+ΗΓ。！HNMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.94 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3 47 (td J=8.72, 1.77 Hz，2 H)，5.83 (br. s.，1 H)，6.40 (d，j=7 83 Hz i H)，6.50 (d，J=8.08 Hz，1 H), 6.90 (t，J=7.96 Hz 1 H)。 ’ 4-氯-2,3-二氫-1HH1-羧酸二甲基乙酉旨 將4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚（4.0克，26 〇毫莫耳）、b〇c2〇 (6.05毫升，26.0毫莫耳）、DIEA(9.10毫升，521毫莫耳）、 DMAP (0.318克’ 2·60毫莫耳）的溶液在室溫攪拌過夜。 LCMS指出完全轉化。將反應混合物倒入〇1 Ν Ηα (1〇毫 升）中並用醋酸乙酯（3 X 20毫升）萃取。將合併的有機層經 由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮後得到4_氣_2,3_二氫]沁吲哚 -1-羧酸U-二曱基乙酯（6.36克）之黃色油狀半固體。 LC-MS(ES) m/z = 198 [M+H-t-Bu]+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1，51 (s，9 Η)，3.07 (t，J=8.72 Ηζ，2 Η)，3.95 (t, J=8.72 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=8.08
Hz，1 H)，7.48 · 7.70 (m，1 h)。 5-溴-4-氣-2,3-二氫引哚-1邊酸二甲基乙酯 在4-氯-2,3-二氫_1H吲哚小缓酸u_二曱基乙酯（6 36 克’25.07宅莫耳)於二氣曱烷(DCM)(1〇〇毫升）的溶液中加 321 201202241 入NBS (4.91克’27.6毫莫耳)在二氯曱烷(DCM) (200毫升） 中的溶液。將反應在室溫攪拌2小時。LCMS指出良好的 轉化，所以將反應混合物倒入碳酸氫鈉(飽和，300毫升）中 並分離。將水層喁醋酸乙酯(2 X 300毫升）萃取。將合併的 有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由快速 層析法(在己烷中的0-30% EtOAc，200克矽膠管柱）純化後 得到5-溴-4-氯-2,3-二氫-1H·吲哚-1-羧酸1，1-二f基乙酯 (5.5 克）之灰色固體。LC-MS(ES) m/z = 276, 278 [M+H-t-Bu]+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s， 9 H), 3.01 _ 3.18 (m, 2 H), 3.88 - 4.03 (m, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H)。 氣-5-(4f4,5,5-四甲基-l，3,2·二氧環硼戊烷_2_基)-2,3-二氫 •1H-吲哚+羧酸u-二甲基乙醋 將5-溴-4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸1，1-二曱基乙酯 (5.5克’ 16.54毫莫耳）、雙(頻那醇基)二硼(5.〇4克，19.84 毫莫耳）、PdCl2(dppf>CH2Cl2 加合物(0.675 克，0.827 毫莫 耳）、醋酸鉀(3.25克’ 33_1毫莫耳)之攪拌懸浮液在1〇〇 X 加熱過夜。LCMS指出良好的轉化，並使反應混合物冷卻， 然後倒入1:1 NaCl(飽和水溶液）、H2O(200毫升)及醋酸乙酯 (300毫升）中’搖動並經由矽藻土過濾。將所得的混合物分 離並將水層用兩份的醋酸乙酯(2χ3〇〇毫升）萃取。將合併的 有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由快速 層析法(在己烷中的0-25% EtOAc，400克矽膠管柱)純化後 仔到4-氣、5_(4,4,5,5_四甲基心，”-二氧環硼戊烷_2_基)_2,3_ 322 201202241 二氫-1H-吲π朵-1-叛酸1，1-二曱基乙酯（2_6克）之白色固體。
LC-MS(ES) m/z = 380 [M+H]+及 324 [M+H-t-Bu]+。NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (s, 12 H), 1.50 (s, 9 H), 3.05 (t, J=8.84 Hz, 2 H), 3.96 (t, J=8.72 Hz, 2 H), 7.41 - 7.68 (m, 2 H)。 H4-胺基-7-甲基-7H-吼咯並[2,3-d]嘧咬-5-基)-4-氯-2,3-二 氳-1H-吲哚-1-叛酸U-二甲基乙酉旨 將在密封試管内的5-溴-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶 -4-胺(510 毫克’2.246 毫莫耳）、4-氣-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2- 二氧環硼戊烷-2-基)-2,3-二氫-1H-。引哚-1-羧酸ι,ι_二曱基 乙酯（853 毫克，2.246 毫莫耳）、Pd2(dba)3(103 毫克，〇112 宅莫耳)及磷酸鉀(K3P〇4) (954亳克，4.49毫莫耳)與 (t-Bi^PHBF4 (6.52毫克’0.022亳莫耳)在M-工噚烧(10毫 升)及水(3.3毫升）中的混合物，在攪拌熱板上在丨⑻亡加 熱。此時，LCMS分析良好的轉化，所以將反應混合物用 水(50毫升)稀釋並用醋酸乙酯(3 χ1〇〇毫升）萃取並將合併 的有機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘留物溶解在DCM (約1〇〇氅升）中，濃縮至最小體積（約40毫升），然後經由 經由快速層析法(在己烷中的0-100% EtOAc，40-克矽膠管 柱)純化後得到5_(4_胺基_7_曱基_7H_吡咯並[2,3_d]嘧啶^_ 基）4氣-2,3-二氫_ΐΗ-σ引哚-1-叛酸ι，ι_二曱基乙酯(q.716克) 之汽色固體。LC-MS(ES) m/z = 400 [M+H]+。]H NMR (400 MHZ> DMS〇-d6) δ ppm 1.52 (s, 9 H), 3.14 (t, J=8.59 Hz, 2 H), 3.74 (s，3 H)，3.96 - 4.07 (m, 2 H), 5.73 - 6.04 (m，2 H), 7.15 - 323 201202241 7·26 (m，2 Η)，7·57 - 7.80 (m，1 H)，8.13 (s，1 Η)。
5-(4-氣-2,3-二氫吲哚-5-基)-7-甲基-7H-吡咯並[2,3-d] 痛啶-4-胺2HCI 將5-(4-胺基-7-曱基比咯並[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-氯 -2,3-二氫-1H-吲哚-1-羧酸1,1-二曱基乙酯（0.716克，1.791 毫莫耳)於HC1 (4 Μ，二噚烷）（30毫升，120毫莫耳)之懸浮 液在至溫撥摔過夜。LCMS指出良好的轉化。將反應混合 物濃縮後得到5-(4-氯-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基)-7-甲基-7Η-°比咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺2HC1 (667亳克，1.790毫莫耳，1〇〇 〇/〇產量）之灰色固體。LC-MS(ES) m/z = 300 [M+H]+。丨11 NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.05 (t, J=8.59 Hz, 2 H), 3.56 -3.63 (m, 2 H), 3.81 - 3.98 (m, 8 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 7.01 (d，J=7.58 Hz，1 H)，7.49 (s，1 H)，8.45 (s，1 H)。 氯-l-[(6-甲基-2-吡啶基）乙醯基]—2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7_甲基-7H-。比洛並[2,3-d]喷咬-4-胺 在5-(4-氣-2,3-二氫-1H-吲哚_5_基)-7-曱基·7Η-吡咯並 [2,3-d]嘧啶-4-胺2HC1 (300毫克，〇 8〇5毫莫耳）、（6_甲基 -2-吡啶基)醋酸TFA鹽(213毫克，0 8〇5毫莫耳）、HATU (3〇6 毫克，0.805毫莫耳)在N，N-二甲基曱醯胺(DMF) (5〇毫升） 谷液中，在氮氣壓及〇。〇下加入DIEA(〇 562毫升，m 毫莫耳）。將反應在室溫_過夜，織倒人水中並攪拌i 小時。棕色沈織形成’經由過遽將其收集並用水清洗。 將固體溶财約25毫升氯仿巾並經由快速制法(在氣仿 中的 0-100% EtOAcs在 Et〇Ac 中的 〇_1〇% Me〇H，24 克 324 201202241 管柱)純化後得到5- {4-氣-1 _[(6-曱基-2-°比淀基）乙醯基]-2,3-二氫〇朵-5-基}-7-曱基各並[2,3-d]嘴0定-4-胺 (144 毫克)之黃色固體。LC-MS(ES) m/z = 433 [M+H]+。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 (s, 3 H), 3.24 (t, J=8.46 Hz，2 H)，3.74 (s，3 H)，4.00 (s，2 H)，4.35 (t, J=8.46
Hz, 2 H), 5.69 - 6.08 (m, 2 H), 7.16 (t, J=6.82 Hz, 2 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.66 (t, J=7.58 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.13 (s，1 H)。 ’ 實例150 5-(4-氯-l-{[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙醯基}·2,3_二氫·1H_ 吲哚·5_基)-7-甲基·7Η-吡咯並[2,3-d】喷咬_4_胺
在5-(4-氯-2,3-二氫-111，哚-5-基)_7_曱基_7札吡咯並 [2,3-d]嘧啶冬胺2HC1 (300毫克，〇.8〇5毫莫耳）、[6_(三氟 曱基)·2·吼咬基]醋酸(9〇重量％) (183毫克，〇 8〇5毫莫耳）、 HATU(306笔克’〇.8〇5毫莫耳)於Ν，Ν-二曱基曱醯胺(DMF) (>5〇毫升）的溶液中，在氮氣壓及吖下加入mEA(〇562 宅升’ 3·22毫莫耳）。將反應在室溫祕過夜，然後倒入水 中亚再《拌1小時。棕色沈殿物形成，經由過濾將其收集 並用水清洗。將固體溶解在約25毫升氯仿中並經由快速層 325 201202241 析法(在氯仿中的0-100% EtOAc—在 EtOAc中的0-10% MeOH，24-克管柱)純化後得到5-(4-氯-1-{[6-(三氟曱基)-2-吡啶基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)-7-曱基-7H-吡咯 並[2,3-d]嘧啶-4-胺（161.5毫克)之灰色固體。LC-MS(ES) m/z = 487 [M+H]、1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)5ppm3.22-3.30 (m, 2 Η), 3.74 (s, 3 Η), 4.22 (s, 2 Η), 4.37 (t, J=8.34 Hz, 2 H), 5.72 - 6.02 (m, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.71 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.34 Hz, 1 H)，8.10 (t，J=7.96 Hz，1 H), 8.13 (s，1 H)。 實例151-膠囊劑組成物 一種用於投藥本發明之口服劑型是經由將下列表I所 示的比例之成份填入兩個硬質明膠膠囊内而製成。
表I 量 7毫克 53毫克 16毫克 4毫克 成份 1-曱基-3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二 氫-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑並 [3,4-d]嘧啶-4-胺 (實例1之化合物） 乳糖 滑石 硬脂酸鎂 實例152-可注射的不經腸道組成物 一種用於投藥本發明之可注射形式是經由在水中的10 326 201202241 體積％的丙二醇中攪拌1.7重量％的3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙 醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}小曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧 啶-4-胺（實例2之化合物）而製成。 實例153-錠劑組成物 下列表II所示之蔗糖、硫酸鈣二水合物及PERK抑制 劑是在所示的比例下與10%明膠溶液混合並粒化。將溼的 粒劑過篩、乾燥、與澱粉、滑石及硬脂酸混合；過篩並壓 成疑劑。
表II 成份 量 3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H- 12毫克 吲哚-5-基]-1H-吡唑並[3,4-d]嘧 啶-4-胺（實例3之化合物）、 硫酸#^二水合物 30毫克 蔗糖 4毫克 殿粉 2毫克 滑石 1毫克 硬脂酸 0.5毫克 生物活性 類PKR内質網激酶(PERK)測試法(HTRF格式） PERK酶的來源：GST-PERK (536-1116)細胞質結構域 是賭自 Invitrogen (www.invitrogen.com)目錄#PV5106。 作用物的來源：eIF2a : 6-His-全長人類eIF2是從表達 327 201202241 在S/Ρ昆蟲細胞的桿狀病毒純化。eIF2a蛋白質是經由透析 至PBS而緩衝交換，經由NHS-LC-Biotin而化學改良後經 由透析至50毫莫耳濃度的TRIS pH 7.2/250毫莫耳濃度的 NaCl/5毫莫耳濃度的DTT而緩衝交換。將蛋白質分裝並在 -80°C儲存。 淬滅溶液：淬滅溶液是新鮮製備且當添加至反應時得 到最終濃度是4毫微莫耳濃度之eiF2a磷-ser51-抗體(購自 Millipore ’ 目錄#07-760, www.millipore.com)、4 毫微莫耳 漢度Eu-1024標示的抗兔igG (躏;自perkin Elmer，目錄 #AD0083)、40 毫微莫耳濃度 streptavidin Surelight APC (蹲 自PerkinElmer’目錄#AD0201)及15毫莫耳濃度EDTA。 反應是在最終體積是10微升在黑色384-槽聚苯乙烯低 體積培養皿(Grenier, #784076)中進行。在最終濃度中，反應 體積含有10毫莫耳濃度HEPES、5毫莫耳濃度MgCl2、5 微莫耳濃度ATP、1毫莫耳濃度DTT、2毫莫耳濃度 CHAPS、40毫微莫耳濃度生物素化的_6_His_EIF2a及〇 4 毫微莫耳濃度GST-PERK (536-1116)。進行測試是經由將 GST-PERK溶液添加至含有化合物之測試培養皿内並在室 溫預先培養30分鐘。經由加入ATP及ElF2a作用物溶液而 引發反應。在室溫經1小時培養後加入淬滅溶液。在室溫 將培養皿覆蓋2小時後測定訊號。所得的訊號在Viewhix Reader (PerkinElmer)上定量。經由轉化數據通過Apc/Eu 計异’將APC訊號歸一化成销訊號。 將待分析的化合物溶解在DMSO至1.〇毫莫耳濃度並 328 201202241 用DMSO經由11次稀釋而無菌稀釋倍。將〇1微升 的各濃度轉移至測試培養瓜對應的槽内。此產生最終化合 物濃度範圍是從0.00017至1〇微莫耳濃产。 濃度反應曲線之數據是以用數據換算公式 100* (1 -(U1 -C2)/(C 1-C2))計算的抑制。/〇相對於化合物濃度 作圖，其中U是未知值，ci是1%DMs〇所得的平均對照 組值，且C2是0.1莫耳濃度EDTA所得的平均對照組值: 數據與下列描述的曲線擬合： 1 + 10x D 10c
y = A + _B- A 其中A是最小的y，B是最大的y濃度[Μ]，D是斜率因子， 且X是化合物之l〇giG。各化合物之結果是以pIC5〇s記錄， 計算如下： pIC50 = -LoglO(K). 使用的縮寫： APC，異藻藍素(Aii〇phyc〇cyanin) ATP，三磷酸腺苷 BSA，牛犢血清 CHAPS，3_[3_氯醯基丙基)二甲胺基]·ι_ρ丙磺酸酯 DMS0，二曱亞砜 DTT，二硫甦糖醇 EDTA，乙二胺四醋酸
Eu，銪 329 201202241 HEPES，N-(2-羥基乙基）六氫吡畊-N，-2-乙磺酸 HPLC，高效能/壓力液體層析法 KC1，氣化_ M，莫耳濃度 mg，毫克
MgCl2，氯化鎂 ml,毫升 mM，毫莫耳濃度 nM，毫微莫耳濃度 pM，微微莫耳濃度 MOPS，3-嗎福σ林基丙績酸
NaCl,氣化鈉 NCBI，國家生物技術資訊中心（National Center for Biotechnology Information) PBS，磷酸延緩衝化的鹽水 Tris-HCl，參(羥基甲基)胺基甲烷鹽酸鹽 μΜ或uM，微莫耳濃度 在上述測試法中測試本發明化合物對抗p E RK之活性。 全部的實例化合物一般是根據上面的PERK酶測試法 測試且在至少一個實驗操作中顯現對抗PERK之pIC50值 是27.5。 實例7之化合物一般是根據上面的PERK酶測試法測 試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之平均perk pIC50 值是 8.5。 330 201202241 實例 4、6、14、19、22、23、42、55、82、93、102、 119、121、138及146之化合物一般是根據上面的PERK酶 測試法測試且在至少一組實驗操作中顯現對抗PERK之平 均 PERKpIC50 值是28.6。 實例 9、13、18、30、31、44、59、62、64、73、74、 81 、 89 、 92 、 111 、 125 、 131 、 133 、 134 、 136 、 137 及 143 之化合物一般是根據上面的PERK酶測試法測試且在至少 一組實驗操作中顯現對抗PERK之平均PERK pIC50值是 >9.0。 實例 28、29、33、34、37、45、46、53、7；1、90、91 96、 100、112、114、127、130、14卜 144 及 148 之化合物一般 是根據上面的perk酶測試法測試且在至少一組實驗操作 中顯現對抗PERK之平均PERK PIC50值是29.5。 在上面的數據中，PIC50是定義為-l〇g(IC50)其中IC50 值是以莫耳濃度單位表示。 、 合雖然本發明之較佳具體實施例是經由上述說明，本發 明田然不$限於本文陳述之特定說似保留在巾請專 圍内全部的修改之權力。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 鉦 331

Claims (1)

  1. 201202241 七、申請專利範圍： 1.一種根據式I之化合物： R2
    R1是選自： 二環雜芳基，及 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之二環雜芳 基： 鹵基* Q.6烧基， Cm烷氧基， -OH， 輕基C1 _4烧基， -COOH， -CONH2， 四0坐基， -CF3， -C1.4烧基0C]_4烧基’ -ch2ch2n(h)c(o)och2 芳基， 二Ci_4^基胺基Ci_4烧基， 胺基Ci_4炫基， 332 201202241 -N〇2 ’ -NH2， -CN， 芳基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之芳基： Ci_4烧基、二Ci_4烧基胺基Ci-4烧基、默i、氣、〉臭、 蛾及-CF3， 雜環烷基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之雜環烷 基.Ci_4烧基、二C!_4烧基胺基Ci_4院基、氣、氯、 溴、蛾及-CF3， -(^^烷基雜環烷基， -經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之Cm烷 基雜環烷基：Cm烷基、二Cm烷基胺基Cm烷基、 氟、氯、漠、埃及-CF3， 雜芳基，及 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳 基· Cl_4烧基、二Cl.4烧基胺基Cl.4烧基、鼠、氯、 >臭、蛾及-CF3 ; R2是選自： 芳基， 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之芳基： 氟、氣、溴、碘、Cm烷基、Cw烷氧基、-OH、 -COOH、-CONH2、-CF3、-Cm 烷基 OCm 烷基、-no2、 333 201202241 -NH2 及-CN， 雜芳基， 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基： 氣、氣、> 臭、蛾、Ci_4烧基、Ci_4炫氧基、-OH、-COOH、 -CONH2、-CF3、-Cm 烷基 OCm 烷基、_N02、-NH2 及 -CN， 環烷基，及 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基： 氟、氯、漠、蛾、Cm烧基、Cm烧氧基、-OH、-COOH、 -conh2、-cf3、-c卜4 烷基 oCm 烷基、-no2、-NH2 及 -CN ;且 R3是選自：氫、氟、氣、溴及碘； 或其鹽，包括其藥學上可接受的鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中： Rl是經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之二環雜芳 基： 鹵基， Cu烧基， Cm烧氧基， -OH， 經基C!_4烧基， -COOH， -CONH2， 四〇坐基， 334 201202241 -cf3， -Ci_4烧基OCi_4烧基’ -ch2ch2n(h)c(o)och2 芳基， 二Ci_4烧基胺基Ci_4烧基’ 胺基Cl_4烧基’ -N〇2 5 -NH2， -CN， 芳基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之芳基·· Ci_4烧基、二Ci_4烧基胺基C!_4烧基、氣、氯、 溴、峨及-CF3， 雜環烧基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之雜環烷 基：Cm烷基、二Q_4烷基胺基Cu4烷基、氟、氯、 溴、蛾及-CF3， -Cm烷基雜環烷基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之-(^_4烷 基雜壞烧基.Ci_4烧基、二C!_4烧基胺基C!_4烧基、 H、氯、溴、蛾及_CF3， 雜芳基，及 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳 基：（!!]-4烧基、二匚1_4烧基胺基匚1-4烧基、氟、 氯、漠、峨及-CF3 ; 335 201202241 R2是選自： 芳基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之芳基：鹵 基、Ci.4 烧基、Cw 烧氧基、-OH、-COOH、-CF3、-Cm 烧基OCi-4烧基、-N〇2、-NH〗及-CN， 雜芳基， 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳 基：氟、氯、溴、埃、Cm烧基、Cu烧氧基、 -OH、-COOH、-CF3、-Cm 烧基 OCm 烧基、-N〇2、-NH2 及-CN ; 環烷基，及 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之環烧基： 氟、氣、漠、蛾、CM烧基、Cm院氧基、-0H、_c〇〇H、 •CONH2、-CF3、-Cl 4 烷基 0Cl 4 烷基、_N〇2、_丽2 及 -CN ;且 R3是選自：氫、氟及氣； 或其鹽包括其藥學上可接受的鹽。 3.根據申請專利範圍第i項之式⑴化合物，其中： R1是選自： ^ -~---— ΝΗ2、 1 2 > 、人Ν νη2〜 Η 1¾ Ν 〇 /Ν- 1 336 201202241
    337 201202241
    芳基， 經一至三個獨立地選自下列的取代基取代之芳基：鹵 基、Cm 烷基、Cm 烷氧基、-OH、-COOH、-CF3、-Cm 烷基 OCm 烷基、-N02、-NH2 及-CN， 雜芳基， 338 201202241 經一至五個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳 基：氟、氣、溴、碘、Cm烷基、CN4烷氧基、-OH、 -COOH、-CF3、-C卜4 烧基 〇Ci-4 烧基、-N〇2、-NH2 及 -CN ； 且 R3是選自：氫、氟及氣； 或其鹽’包括其藥學上可接受的鹽。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 1-曱基-3-[1-(笨基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑 並[3,4-d]e密咬-4-胺； 3-{1-[(2,5-一氟苯基）乙酿基]-2,3-二氫-1Η-σ弓卜朵-5-基}-1-甲 基-1Η-°比哇並[3,4-d]喷咬-4_胺； 3-[1·(苯基乙醯基)_2,3·二氫-1H-吲哚-5-基]-1H-吡唑並 [3,4-d]°密咬-4-胺； 7-甲基-5-[1-(笨基乙醯基)_2,3_二氫_m_0引哚_5_基卜7H_吡咯 並[2,3-d]°密咬-4-胺； 3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]噻吩並[3,2-c]吡 β定-4-胺； 3-{1-[(2,5-—氟苯基）乙酿基]_2,3_二氫-lH-n引哚-5-基}嘆吩 並[3,2-c]吼咬-4-胺； 3-[1-(苯基乙醯基)-2,3·二氫-1H-吲哚-5-基]-7·(3·-比啶基)噻 吩並[3,2-c]nit^-4-胺； 1-甲基-4-{l-[(3-曱基苯基）乙醯基]_2,3_二氫 基}-111_吲唾-3-胺； 339 201202241 3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-7-(4-°比啶基)噻 吩並[3,2-c]0比咬-4-胺； 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-(3-0比0定基）°塞吩並[3,2-〇]°比°定-4-胺； 3- {1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}· - 7-( 1 Η-π比σ坐-3-基)n塞吩並[3，2-c] ntbσ定-4-胺， 4- {1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基}-1-曱 基-1Η-吲唑-3-胺； 3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基]-7-(1Η-°比唑-4-基)。塞吩並[3,2-c]。比°定-4-胺， 7-(1-曱基-1H-吼唑-4-基)-3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-口引0朵-5-基]°塞吩並[3,2-〇]°比°定-4-胺； 3-{1-[(2-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-甲基 3-{l-[(3-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-曱基 -1Η-αΛβ坐並[3,4-(1]°密°定-4-胺； 1-曱基-3-{1-[(2-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基}-111-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 1-曱基-3-{l-[(3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-111-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-7-(l，2,3,6-四氫 -4-°比α定基）σ塞吩並[3,2-c] °比咬-4-胺， 3-(1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基） °塞吩並[3,2-〇]°比。定-4-胺； 340 201202241 3-{l_[(2-氯苯基）乙臨基]-2,3-二氯基}°塞吩並 [3,2-c]吡啶-4-胺； 3-{1-[(3_氮苯基）乙酿基]-2,3-二氮-111-°弓丨'0朵-5-基}'〇塞吩並 [3,2-c]° 比啶-4-胺； 3-(1-{[3-(曱氧基）苯基]乙酿基}-2,3-二氫-1Η-α$π朵-5-基)σ塞 吩並[3,2-c]Dtt<a定-4-胺， 3-(1-{[2-(曱氧基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)噻 吩並[3,2-〇]°比咬-4-胺； 3-[1-(2-萘基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]噻吩並[3,2-c] 吡啶-4-胺； 3-[ 1 -(本基乙酿基）-2,3-二鼠-1 Η-σ引ϋ朵-5-基]-7-(4 -六鼠°比〇定 基）σ塞吩並[3,2-c]a比σ定-4-胺， 7-{3-[(二甲基胺基）曱基]苯基}-3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫 °朵-5-基]°塞吩並[3,2-〇]°比咬-4-胺， 3-{1-[(2,5-二甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基卜1-曱基-1Η-πΛ。坐並[3,4-d]11密π定-4-胺； 3-{1-[(3-氟-5-曱基苯基）乙醯基]-2,3•二氫-1Η-吲哚-5-基}-1-曱基-1Η-吡唑並p,4-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(3,5-二甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1Η-σΛπ坐並[3,4-d]11密σ定-4-胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-lH-α引哚-5-基}噻吩 並[2,胺， 3_{1-[(2,3-二鼠苯基）乙酿基]-2,3-二氮-111-11引11朵-5-基}-1-曱 基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 341 201202241 7-曱基-5-{l-[(2-曱基苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1H-吲哚-5-基}-7^1-°比略並[2,3-d]°密咬-4-胺； 5-{1-[(2-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-口引哚-5-基}-7-曱基 -7Η-β比各並[2,3-d>密咬-4-胺； 5-{1-[(3-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-曱基 -7Η-Π 比π各並[2,3-d]*1 密π定-4-胺； 3-{1-[(2,3-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1H-。引哚-5-基}噻吩 並[3,2-c]吡啶-4-胺； 7_甲基-5-{1-[(3_曱基苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1H-。引哚-5- 3-{1-[(3-氟-2-甲基苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1H-吲哚-5-基}噻 吩並[3,2-c]。比咬-4-胺； 3-{2-[5-(4-胺基噻吩並[3,2-c]吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-吲哚 •1-基]-2-氧雜乙基}节腈； 3-{1-[(2-氟-5-甲基苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1H-吲哚_5_ 基}-1-曱基-lH-Ab嗤並[3,4-d]嗜。定-4-胺； 3-{1-[(2,3-二甲基苯基）乙醯基]·2,3·二氫-1H-吲哚-5-基}-卜 甲基-1Η-。比唾並[3,4-d]嘧咬-4-胺； 3-{1-[(3-氯苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1H-。引哚-5-基}-1_曱基 -1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶_4_胺； 1-甲基-3-(1-{[3-(三氟甲基）苯基]乙醯基}_2,3_二氫-1H-吲哚 -5-基)-111-°比唾並[3,4-(1]°密11定-4-胺； 7-甲基-5-(1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯基}_2,3_二氫_1H-吲哚 -5-基)-7Η-σ 比p各並[2,3-d]°密咬-4-胺； 342 201202241 5-{l-[(3-氟-5-甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(3-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氳-1H-吲哚-5-基}-7-曱基 -7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-曱基 -7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 7-甲基-5-(1-{[2-(曱氧基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基）-7H-ntb洛並[2,3-d]a密π定-4-胺， 1-曱基-3-(1-{[3-(曱氧基）苯基]乙醯基卜2,3-二氫-1Η-吲哚 -5-基）-1Η-°比唑並[3,4-d]嘧唆-4-胺； 7-曱基-5-(1-{[3-(甲氧基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基)-7Η-σ 比σ各並[2,3-d]a 密σ定-4-胺； 3-{1-[(2-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基}-1-曱基 -111-°比唑並[3,4-(1]嘧啶-4-胺； 1-甲基-3-(1-{[2-(曱氧基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1Η-吲哚 -5-基）-111-11比11坐並[3,4-(1]'3密'1定-4-胺； 5-{1-[(3-氯-5-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基}-7-曱基-7Η-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}呋喃 並[3,2-c]ntba定-4-胺， 1-甲基-3-{l-[(2,3,5-三氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-111-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2,5-二曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-曱基-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 343 201202241 3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2, 基}-7-(111-11比'1坐-4-基)咬喃並[3,2-(^]°比1»定_4_胺. 3-{1·[(3,5-二氣苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1H_吲哚_5基卜丨_甲 基-1H·11比哇並[3,4-d]n密咬-4·胺； 5-{1-[(2,5-一氟本基）乙醯基]-2,3-二氫-115-11弓卜朵_5_基}_7甲 基-7Η-α比p各並[2,3-d]a密咬-4-胺； 3-{1-[(2,5-一 亂本基）乙酿基]-2,3-二氮-lH-α引 π朵_5_ 基}-7-(111-。比唑-4-基)。塞吩並[3,2-c]吡啶-4-胺； 或其鹽包括其藥學上可接受的鹽。 5.根據申凊專利範圍第1項之化合物，其係選自. 1-甲基-3-[1-(苯基乙醯基)_2,3_二氫-1H_吲哚_5_基]1H吡唑 並[3,4-(1]°密"定-4-胺； 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]·2,3_二氫·1H_吲哚i基}1甲 基-1Η-β比嗤並[3,4-d]喷咬-4-胺； 3-[1-(苯基乙醯基)_2,3_二氫-lH-η引哚-5-基]_lH-n比唑並 [3,4-d]嘴唆-4-胺； 7曱基本基乙酿基)-2,3-二氮-1Η-π引0朵-5-基]-7H-°比略 並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]。塞吩並[3,2-中匕 啶-4_胺； 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1H-吲哚-5_基}噻吩 並|；3,2-c]吡啶-4-胺； 1-曱基-4-{l-[(3-曱基苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1H-吲哚-5-基}-1Η-吲唑-3-胺； 344 201202241 3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-7-(4-。比啶基)噻 吩並P,2-c]^唆-4-胺； 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-(3-吡啶基）噻吩並[3,2-c]吡啶-4-胺； 3- {1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-(111-°比唾-3-基）嗟吩並[3,2-(；]°比唆-4-胺； 4- {1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-曱 基-1Η-α引π坐-3-胺， 3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1Η-叫丨哚-5-基]-7-(1Η-。比唑-4-基)噻吩並[3,2-c]吡啶-4-胺； 7-(1-曱基-1Η-吡唑-4-基)-3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1Η-α引σ朵-5-基]π塞吩並[3,2-c]ntbα定-4-胺； 3-{1-[(2-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基}-1-曱基 -1Η-σΐ^ 唾並[3,4-d]°密咬-4-胺； 3-{1-[(3-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-曱基 -1Η-°比唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 1-曱基-3-{l-[(2-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-111-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 1-曱基-3-{l-[(3-曱基笨基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1私吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 3-[ 1 -(苯基乙總基)-2,3-二鼠-1 Η-σ引σ朵-5-基]-7-( 1，2,3,6·四氮 -4-°比啶基）噻吩並[3,2-c]吡啶-4-胺； 3-(1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基） 。塞吩並[3,2-c]°比咬-4-胺； 345 201202241 3-{l-[(2-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}噻吩並 [3,2-c]吡啶-4-胺； 3-{1-[(3-氣苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}噻吩並 [3,2-c]吡啶-4-胺； 3-(1·{[3-(曱氧基)苯基]乙醯基}_2,3·二氫-1H-叫丨哚-5-基)噻 吩並[3,2_c]吼唆-4-胺； 3-(1-{[2-(甲氧基)苯基]乙醯基}_2,3_二氫-1Η-σ$B朵-5-基)嗟 吩並[3,2-〇]。比咬-4-胺； 3-[1-(2-萘基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5·基]嘆吩並[3,2-c] 吡啶-4-胺； 3-[1-(苯基乙醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]-7-(4-六氫吼啶 基）。塞吩並[3,2-c]°比咬-4-胺； 7-{3-[(二甲基胺基）曱基]苯基}-3-[1-(苯基乙醯基)_2,3_二氫 •1H-吲哚基]嗟吩並[3,2_小比咬_4_胺； 3-{1-[(2,5-二甲基苯基）乙醯基]_2,3_二氫_1^1_吲哚_5_基}-卜 甲基-1H-。比唾並[3,4-d>密唆-4-胺； 3-{1-[(3-氟-5-甲基苯基）乙酿基]_2,3-二氫_1幵-叫卜朵-5_ 基}-1-曱基-1Η-η比唑並[3,4-d]嘧咬-4-胺； 3-{1-[(3,5-二甲基苯基）乙醯基]_2,3_二氫_1H吲哚_5_基卜卜 曱基-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1H-吲哚_5-基}噻吩 並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(2,3-一氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫_1^_吲哚-5_基}-1_曱 基-1Η-°比唑並[3,4-d]嘴咬-4-胺； 346 201202241 7-曱基-5-{l-[(2-甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-711-吡咯並p，3-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-曱基 -7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(3-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-。引哚-5-基}-7-曱基 -7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 3_{1_[(2,3-二氣苯基）乙酿基]-2,3-二氮-111-<1引|〇朵-5-基}°塞吩 並[3,2-c]atba定-4-胺， 7-曱基-5-{l-[(3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基]•-TH-atb'7各並[2,3-d]^°^-4^$， 3-{l-[(3-氟-2-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}噻 吩並[3,2-c]n比σ定-4-胺， 3-{2-[5-(4-胺基°塞吩並[3,2-〇]11比11定-3-基）-2,3-二鼠-111-51引〇朵 -1-基]-2-乳雜乙基}节猜， 3-{1-[(2-氟-5-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-吲哚-5-基}-1-曱基-1Η-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(2,3-二曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-甲基-1H-0比唾並[3,4-d]°密咬-4-胺； 3-{1-[(3-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-曱基 -1Η-α 比σ坐並[3,4-d]° 密σ定-4-胺； 1-曱基-3-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1Η-吲哚 -5-基)-1Η-π 比唾並[3,4-d]^ 咬-4-胺； 7-曱基-5-(1-{[3-(三氟曱基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基)-7H-D比嘻並[^^-(^。密^定-斗-胺， 347 c： 201202241 5-{l-[(3-氟-5-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}'-7-曱基-7Η-Π比咯並[2,3-d]11密σ定-4-胺， 5-{1-[(3-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1Η-。弓丨哚-5-基}-7-甲基 -7Η-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-。引哚-5-基}-7-甲基 -7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 7-甲基-5-(1-{[2-(甲氧基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基)-7Η-σ 比洛並[2,3-d]^a定-4-胺， 1-曱基-3-(1-{[3-(曱氧基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基)-1Η-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 7-曱基-5-(1-{[3-(曱氧基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基）-7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(2-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-甲基 -1Η-σΛβ坐並[3,4-d]p 密咬-4-胺； 1-曱基-3-(1-{[2-(曱氧基）苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚 -5-基)-1H-0比吐並[3，4-d]σ密咬-4-胺， 5_{1_[(3-氯-5-鼠苯基）乙酿基]-2,3-二鼠-111-'3弓丨11朵-5-基}-7-曱基-7Η-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}呋喃 並(^^-(^。比^定-彳-胺， 1-甲基-3-{l-[(2,3,5-三氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-111-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2,5-二曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-曱基-7H-0比洛並[2,3-(1]〇治〇定-4-胺， 348 201202241 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙酸基]-2,3-二氳-111-0引°朵-5-基}-7_(111-吡唑-4-基）咬喃並[3,2_c]吡啶-4-胺； 3-{1-[(3,5-二氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-1-曱 基-111-°比哇並[3,4-d]«密咬-4-胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1H-吲哚-5-基}-7-曱 基-7^51比p各並[2,3-d]e密咬-4-胺； 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫-111-吲哚_5-基}-7-(111-吼唆-4-基）嘆吩並[3,2-(：]吼咬-4-胺； 3-{1·[(3,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1H-吲哚-5-基}-1-甲 基-1Η-°比。坐並[3,4-(^密咬-4-胺； 5-{1-[(3-甲基苯基）乙醯基]_2,3·二氫-1//-吲哚-5-基}-7-(4-六氫°比°定基)-7//-°比σ各並[2,3-介密咬-4-胺； 5-{1-[(3_曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-li/-吲哚-5-基}-7-(1-曱基-4-六氫吼σ定基比洛並[2,3-介密咬-4-胺； 5-U-[(3-甲基苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1丑-吲哚_5-基}嗔吩並 [2，3《定-4-胺； 3-{1_[0氟曱基苯基）乙醯基]_2,3_二氫·ι开吲哚_5_基}咬 喃並[3,2-〇]。比咬_4-胺； 3_{1-[(3-氯-5-氟苯基）乙醯基]_2,3_ 二氫· 並[3,2-c]。比咬冰胺； 3_{1-[(2-氟-5-曱基苯基）乙醯基]_2,3_二氮心仏吲哚_5•基}咬 喃並[3,2-小比17定_4-胺； 1-曱基-3-{1-[(1_甲基_17/_吡咯_2_基）乙醯基]_2,3_二氫_17/_ 吲哚基卜1仏吡唑並[3,4·4嘧啶-4-胺； ¢: 349 201202241 3-{l-[(3-氯苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}呋喃並 5-{1-[(2,3-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-曱 基-7//-吡咯並[2,3-4嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2-氟-3-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-177-吲哚-5-基}-7-曱基-7//-吡咯並[2,3-闳嘧啶-4-胺； 5-{1-[(3-氟-2-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-曱基-7/f-吡咯並[2,3-闳嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2-氟-5-甲基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}_7-曱基-7//~0比略*並[2,3-6/]°治〇定-4-胺， 3-{1-[(2 -鼠-3 -曱基苯基）乙蕴基]-2,3-二氮-17/-0引°朵- 5-基}-1-曱基-1//-吡唑並[3,4-4嘧啶-4-胺； , 3-{1-[(3-氟-2-曱基苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-1-曱基-1//-吡唑並[3,4-4嘧啶-4_胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-(1-甲基-4-六氫吡啶基)-7//-吡咯並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺； 5_{1_[(3_ 氣-4-氣苯基）乙酸基]-2,3-二鼠-π朵-5-基}·_7_ 甲基-7//-吡咯並[2,3-4嘧啶-4-胺； 5-{1-[(3-氯-2-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基卜7-甲基-7//-吡咯並[2,3-刃嘧啶-4-胺； 3_{1_[(3-氣_4-氣苯基）乙酿基]-2,3-二鼠-1//-0引〇朵-5-基}-1-曱基-1//-吡唑並[3,4-刃嘧啶-4-胺； 3-{1-[(3-氯-2-氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}小 甲基比嗤並[3,4-ί/]^σ定-4-胺； 350 201202241 5-{l-[(2,3-一曱基苯基）乙醯基]_2,3_ 二氫 基卜 7_ 甲基-7//~α比p各並[2,3-t/]〇密。定-4-胺； 1- (1-曱基乙基)-3-{1-[(3·曱基苯基）乙醯基]_2,3-二氫-ΐ//_吲 哚-5 -基} -1私。比嗤並[3，4 - c/]鳴咬-4 -胺； 2- (4-胺基-3-{l-[(3-曱基苯基）乙醯基]_2,3_二氫_〗//_吲哚_5_ 基}-1//-。比。坐並[3,4-4嘧咬-1-基）乙醇； 5-{1-[(3,5-二曱基笨基）乙醯基]_2,3_二氫_1仏吲哚_5_基}_7_ 曱基各並[2,3-6?]喷π定_4_胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫_lj^吲哚_5_基卜7_(4_ 六氫吡啶基)-7//-吡咯並[2,3-闳嘧啶-4-胺； 1-乙基-3-{l-[(3-曱基苯基）乙醯基]_2,3_二氫_i//-吲哚_5_ 基}-〗//-11比唾並[3,4-6?]嘴咬-4-胺； 3- {1-[(2,5-—氟苯基）乙酸基]-2,3-二氫-1//-0弓卜朵-5-基卜7-甲 基0夫喃並[3,2-〇]°比°定-4-胺； 3-{卜[(2,5-一氟苯基）乙酿基]_2,3-二氫-1好_吲哚_5·基卜; 曱基乙基)-1//-°比唾並[3,4-ί/]。密咬_4-胺； 5-{1-[(3,5-一氟苯基）乙酸基]_2,3-二氫_1好_〇引嗓_5-基}-7-甲 基-7//-°比洛並[2,3-c/]»1 密α定_4_胺； 7-曱基-5-{1-[(2,3,5-三氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫_17/_吲哚_5_ 基}-7/^-°比嘻並[2,3-<^]η密咬-4-胺； 5-{1-[(3,5-二氯苯基）乙酸基]-2,3-二氫-1//-吲〇朵_5-基}_7_曱 基各並[2,3-ii]11 密咬-4-胺； 7-(3-吖丁啶基)-5-{1-[(3-甲基苯基）乙醯基]·2,3_二氫_丨仏吲 噪-5-基}-7//-°比嘻並[2,3-^/]哺0定_4-胺； 351 201202241 5_{H(4-氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫·ιτ/-吲哚冬基卜'曱基 -7//~β比略並[2,3-<^]°密咬-4-胺； 7-甲基-5-{1-[(4-甲基苯基）乙醯基]_2,3_二氫 基}-7//-吡咯並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺； 5 -{1 -[(3-氣-2,4->一氟本基）乙酿基]-2,3-二氮-1//·°弓卜朵-5· 基}-7-曱基-7片-吡咯並[2,3d]嘧啶-4-胺； 5-(Μ[3-氟-5-(三氟曱基）苯基]乙醯基卜2,3_二氫-1//-吲哚 -5-基)-7-甲基-7//-°比嘻並[2,3-〇。密咬-4-胺； 7-[(曱氧基）甲基]-5-{1-[(3-甲基苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1//-吲哚-5-基}-7开-吡咯並[2,3-<|嘧啶-4-胺； 7_曱基-5_{1-[(1-曱基-1//·吡咯_2_基）乙醯基]_2,3_二氫]开· 吲哚-5-基}-7//-吡咯並[2,3-3]嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基}-7-(1- 甲基乙基)-7//~°比略並[2,3-ί/]β密π定-4-胺； 5·{1·[0氣-2_氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1开-吲哚_5_基卜7-甲基-77/-*1比嘻並[2,3-<i]。密咬-4-胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3·二氫-1//-吲哚_5_ 基} - 7-[2-(4-嗎福σ林基）乙基]嘻並[2,3-ί/]。密。定-4-胺； 5-{1-[(2,4·二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1//-吲哚-5-基卜7-曱 基-7//-°比略並[2,3-ί/]。密咬-4-胺； 5-{1·[(3,4-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1/Λ吲哚-5-基卜7-曱 基-7/ί-η 比σ各並[2,3-<i]^a定-4-胺； [2-(4-胺基-3-{卜[(2,5-二氟苯基）乙醯基]·2,3_二氫π朵 -5-基}°夫喃並[3,2-c]°比咬-7-基）乙基]胺基曱酸苯基曱g旨； 352 201202241 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-17^弓卜朵_5-基}_7-(3- 曱丁基)-7//-0比咯並卩义闰'3密咬-4-胺； 5-{1-[(2,5_二氟苯基）乙醯基]-2,3-二氫-1/7-吲哚-5-基}-7-[2-(二曱基胺基）乙基]-7丑-0比嘻並[2,3-^/]。密°定-4-胺； 5-{1-[(6-氣_2_°比。定基）乙酿基]·2,3_二氳_1丹_吲〇朵_5_基卜7-曱基-7i7-吡咯並[2,3〇嘧啶-4-胺； 3- {1-[(3-氯-2,4-二氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1片-π引^朵_5_ 基}-1-曱基-li/-0比π坐並[3,4-<^]°密咬-4-胺； 7-(2-胺基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫-17/_ 。引 σ朵-5-基}^σ南並[3,2-c]ni：b^-4·^; 4- 胺基_3_{1-[(2,5-二氟苯基）乙酿基]_2,3_二氫_1丑-吲哚_5_ 基}°夫喃並[3,2-十比。定-7-腈； 5- {1-[(3,5-二曱基-Ι/f-吡唑_ι_基）乙醯基]_2,3-二氫-吲哚 -5-基}·-7-曱基-7//-°比洛並[2,3-ί/]。密咬-4-胺； 5-[4-氟小(苯基乙醯基)-2,3_二氫-17/-吲哚_5_基]-7-曱基 -7//-°比洛並[2,3-<5?]»密咬-4-胺； 5_{4_氟-1-[(1-曱基-li/-吡咯基）乙醯基]_2,3_二氫―他口引 哚-5-基}-7-曱基-77^比洛並[2,3-ί/]嘴咬_4_胺； 5-{1-[(2,5-一 氟本基）乙蕴基]-4-氟-2,3-二氫引 π朵 _5_ 基}-7-曱基-7//~11比洛並[2,3-^/]11密〇定-4-胺； 5-{1-[(2,5-一氟笨基）乙醯基]_2,3-二氫-1/^弓卜朵_5_基}吱喃 並[2,3-闳嘧啶-4-胺； 5-(1-{[3-(二氟曱基)苯基]乙醯基卜2,3-二氫-17/-吲嗓_5_基） 吱1?南並[2,3-^/]'1密咬_4-胺； 353 201202241 5-{l-[(3-氣-5-氟苯基）乙酿基]_2,3_二氫n^_5_基吩南 並[2,3-<|嘧啶-4-胺； 5-{1-[(3-甲基苯基）乙醯基]_2,3_二氫j私吲哚_5_基}呋喃並 [2,3-#密啶-4-胺； 5 (1 {[3-氟-5-(二氟甲基)苯基]乙醯基卜2,3_二氫引0朵 -5-基）咬喃並[2,3-〇f]n密咬-4-胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醒基]_2,3-二氫_1好_。引£1朵_5-基}-7-[2-(4-六氫咐>啶基）乙基]_7心比咯並[2,3叫嘧啶_4_胺； 甲基-5-{1-[(6-甲基-2-吡啶基）乙醯基；]_2,3_二氫私吲哚 -5 -基} 7/^比咯並[2,3 -Θ]嘧咬-4-胺； 5-(1-{[4-氟-3-(三氟曱基)苯基]乙醯基卜2,3·二氫·丨方—吲哚 -5-基）-7-甲基-7好-吡咯並[2,3-刃嘧啶-4-胺； 5-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫_1好_吲哚_5-基}_7_(3_ 氧雜環丁基比各並[2,3-<i]。密咬-4-胺； 3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫-li/·吲嗓_5_ 基}_7_[2_(一甲基胺基）乙基]0夫喃並[3,2_c]。比咬_4_胺； 7_曱基-5-(1-{[6-(三氟甲基)-2-吼啶基]乙醯基卜2,3-二氫 -1乐吲哚-5-基)-7好-吡咯並ρ，3-ί/]嘧啶斗胺； 7-(3-氧雜環丁基三氟曱基)苯基]乙醯基卜2,3_二 氫-1仏吲哚-5-基)-7//-吡咯並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺； 7_[2-(4-嗎福琳基）乙基]_5_(1_{[3_(三氟曱基）苯基]乙酿 基}-2,3-一 虱引0朵-5-基）-7//-0 比略並[2,3-ί/]π密 〇定_4_ 胺； 7-(1_曱基乙基)-5-(1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯基}·2,3_二氫 -1仏吲哚-5-基)-7//-吡咯並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺； 354 201202241 7-(3-甲丁基)-5-(1-{〇(三氟甲基)苯基]乙醯基卜2,3-二氫 -1/^卜朵-5-基)-7//~吼洛並[2,3-介密。定-4-胺； 4- {1-[(3-甲基苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1#-吲哚_5-基}_1斤吡 唾並[3,4-c]°比咬-3-胺； 7-氯-3-{l-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1/7-吲哚_5-基} σ夫喃並[3,2-c]°比咬-4-胺； 7-(3-吖丁啶基)-5-(1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯基卜2,3-二氫 -1//-吲哚-5-基)-7//-吡咯並[2,3-ί/]嘧啶-4-胺； 7-(1-甲基-3-吖丁啶基)-5-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙醯 基}-2,3-二氫-1开-吲哚-5-基)-7开-吡咯並[2,3-6/]嘧啶-4-胺； 742-(二曱基胺基）乙基]-5-(1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯 基}-2,3-二氫-1//H5-基）-77/-° 比洛並[2,3-ί/]哺 π定 _4_ 胺； 5- (4-氟-1-{[3-(三氟甲基)苯基]乙醯基）_2,3_二氫^吲哚 基)_7_甲基-7仏。比洛並[2,3_4鳴咬_4_胺； 5_{4_氟-H(6_甲基_2_吡啶基）乙醯基]·2,3_二氫_1心引。朵_5_ 基}-7-曱基-7//-0比ρ各並[2,3-^/]。密〇定-4-胺； 5-(4-氟-1-{[6-(三氟甲基)-2-η比啶基]乙醯基}_2,3_二氫 。引0朵-5-基)-7-曱基-7//-。比11各並[2,3_外密咬冰胺； 5-{1-[(3,5-二曱基-1//-吡唑 _1_ 基）乙醯基]·4_氟_2,3_ 二氣 -1//-0弓卜朵-5-基}-7-曱基-77^比嘻並[2,3-今密咬-4-胺； 5-(4-氟-1-{[4-氟-3-(三氟曱基)苯基]乙醯基}_2,3-二氫-⑽一 °引°朵-5-基)-7-曱基-7付-®比洛並[2,3-ί/]«密咬-4-胺； 3-{1-[(2,5-—氟本基）乙酿基]-4-氟-2,3·二氫-l/7-σ弓卜朵_5·基} 呋喃並[3,2-c]吡啶-4-胺； 355 201202241 5-{4-氟-l-[(4-氟苯基）乙醯基]_2,3-二氫-1付-吲哚-5-基}-7-曱基-7//-0比各並[2,3-c/]d密σ定·4·胺； 4- (1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯基}_2,3_二氫-1/f-吲哚-5-基)-1丑-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-胺； 卜曱基-4-(1-{[3-(三氟曱基）苯基；|乙醯基卜2,3_二氫_1Λτ-吲哚 -5-基)-1//-°比°坐並[3,4-<:]。比咬-3-胺； 7-(3-吖 丁啶基)-5·{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基]_2,3_二氫-1Η-吲哚-5-基}-711“比咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺； 7-[2-(4-六氫。比啶基）乙基](三氟曱基)苯基]乙醯 基}-2,3-二氫-1H-。引哚-5-基)-7H-吡咯並[2,3-d]»密啶-4-胺； 7-(2-胺基乙基)-3-{1-[(2,5-二氟苯基）乙醯基；|_4-氟-2,3-二氫 -ΙΗ-吲°朵-5-基}吱喃並^十比唆本胺； 3-{1-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-i_基）乙醯基]_2,3_二氫吲哚 -5-基}-1-甲基-1Η-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺； 5- (1-{[3-(三氟曱基）苯基]乙醯基卜2,3二氫-1H吲哚-5_ 基)-1Η-吡咯並[2,3_d]嘧啶-4-胺； 5-{4-氣甲基 _2·吼啶基）乙醯基]_2,3_ 二氣·1Η_^κ_5_ 基}-7-甲基-7Η-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-胺；及 5-(4-氣·1·{[6·(三氟甲基»比啶基]乙醯基}_2,3•二氮_m_ 十朵基)-7-曱基_7h_吡咯並[2,3♦密啶斗胺； 或其鹽類，包括其藥學上可接受的鹽類。 6.-種醫藥組成物，其包含根據中請專利範圍第ι項之 化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的賦形 356 201202241 7·—種根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其藥學上可 接受的鹽之用途，其用於製造在對其有需要的哺乳動物 中治療或減輕癌症、癌前徵候群、阿茲海默氏症、中風、 第1型糖尿病、巴金森氏症、漢丁頓氏舞蹈症、肌萎縮 性侧索硬化症、心肌梗塞、心血管疾病、動脈硬化、心 律失調及與年紀相關的黃斑病變的嚴重度之藥劑。 8. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該哺乳動物是人 類。 9. 一種根據申請專利範圍第5項之化合物或其藥學上可接 受的鹽之用途，其用於製造在對其有需要的哺乳動物中 用於治療或減輕癌症、阿茲海默氏症、中風、第1型糖 尿病、巴金森氏症、漢丁頓氏舞蹈症、肌萎縮性側索硬 化症、心肌梗塞、心血管疾病、動脈硬化、心律失調及 與年紀相關的黃斑病變的嚴重度之藥劑。 10. 根據申請專利範圍第9項之用途，其中該哺乳動物是人 類。 11. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該癌症是選自： 大腦(膠質瘤）、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、多形性膠質 母細胞瘤、Bannayan-Zonana徵候群、Cowden病、 Lhermitte-Duclos病、乳癌、結腸癌、頭及頸癌、腎癌、 肺癌、肝癌、黑色素瘤、印巢癌、膜臟癌、腺癌、導管 腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、 轉移性黑色素瘤、前列腺癌、肉瘤及曱狀腺癌。 12. 根據申請專利範圍第9項之用途，其中該癌症是選自： 357 201202241 大腦(膠質瘤）、膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、多形性膠質 母細胞瘤、Bannayan-Zonana徵候群、Cowden病、 Lhermitte-Duclos病、乳癌、結腸癌、頭及頸癌、腎癌、 肺癌、肝癌、黑色素瘤、印巢癌、膜臟癌、腺癌、導管 腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、 轉移性黑色素瘤、前列腺癌、肉瘤及曱狀腺癌。 13. —種根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其藥學上 可接受的鹽用於製造供治療或減輕癌症的嚴重度之藥 劑。 14. 一種根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其藥學上 可接受的鹽用於製造在對其有需要的哺乳動物中用於抑 制PERK活性之藥劑。 15. 根據申請專利範圍第14項之用途，其中該哺乳動物是人 類。 16. —種在對其有需要的哺乳動物中用於治療癌症之醫藥組 合物，其包括醫療有效量之 a) 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物或其藥學上可 接受的鹽；及 b) 至少一種抗腫瘤劑。 17. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該至少一 種抗腫瘤劑是選自由下列組成之群組：抗微管劑、鉑配 位複合物、烧基化劑、抗生素製劑、拓撲異構酶II抑制 劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、荷爾蒙及荷爾蒙 類似物、訊號傳導路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管 358 201202241 新生抑制劑、免疫醫療劑、誘導細胞凋亡前驅劑 (proapoptotic agents)、細胞週期傳訊抑制劑、蛋白酶體抑 制劑、及癌代謝之抑制劑。 18. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該至少一 種抗腫瘤劑是選自二莊類化合物及長春花生物鹼之抗微 管劑。 19. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該至少一 種抗腫瘤劑是二萜。 20. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該至少一 種抗腫瘤劑是長春花生物鹼。 21. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該至少一 種抗腫瘤劑是鉑配位複合物。 22. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該至少一 種抗腫瘤劑是太平洋紫杉醇(paclitaxel)、卡舶(carboplatin) 或長春瑞濱(vinorelbine)。 23. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該至少一 種抗腫瘤劑是太平洋紫杉醇。 24. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該至少一 種抗腫瘤劑是卡鉑。 25. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該至少一 種抗腫瘤劑是長春瑞濱。 26. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該至少一 種抗腫瘤劑是訊號傳導路徑抑制劑。 27. 根據申請專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該訊號傳 359 201202241 導路徑抑制劑是選自由VEGFR2、ΉΕ2、pdgfr、btk、 IGFIM、TrkA、TrkB、Trkc及c fms組成之群組的生長 因子受體激酶之抑制劑。 28. 根據申明專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該訊號傳 導路徑抑制劑是選自*她、也及pKC論組成之群組 的絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑。 29. 根據申請專利範圍第％項之醫藥組合物，其中該訊號傳 導路從抑制劑是選自src族激酶的絲胺酸/蘇胺酸激酶之 抑制劑。 3 〇.根據申請專利範圍帛2 9項之醫藥組合物，其中該訊號傳 導路徑抑制劑是c_src之抑制劑。 31. 根據申„月專利範圍第26項之醫藥組合物，其中該訊號傳 導路從抑制毅選自包括法尼基轉移酶聽牛兒基槐牛 兒基(geranylgeranyl)轉移酶之Ras癌基因之抑制劑。 32. 根據申料利範圍帛26項之醫藥組合物，其中該訊號傳 導路徑抑制劑是選自由pi3K、MEK& BRaf組成之群組 的絲fed/叙胺酸激酶之抑制劑。 3 3.根據申請專利範圍第丨6項之醫藥組合物，其中該至少一 種抗腫瘤劑是細胞週期傳訊抑制劑。 34·根據申請專利範圍第33項之醫藥組合物，其中該細胞週 期傳汛抑制劑是選自CDK2、CDK4及CDK6群組之抑制 劑。 35.根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其用於醫療。 36·—種根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物用於製備 360 201202241 供治療癌症的藥劑之用途。 37. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中該#症是選自： 大細（膝貝瘤）、膠負母細胞瘤、星形細胞瘤<、;多形性膠質 母細胞瘤、Bannayan-Zonana 徵候群、c〇W(jen 病、 Lhermitte-Duclos病、乳癌、發炎性乳癌、wilm氏腫瘤、 Ewing氏肉瘤、Rhabdomyo肉瘤、室管祺瘤、髓母細胞 瘤、結腸癌、頭及頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、 卵巢癌、胰臟癌、腺癌、導管腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞 癌、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、轉移性黑色素瘤、前列 腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀腺癌， 淋巴T細胞血癌、慢性髓細胞血癌、慢性淋巴細胞血癌、 髮細胞血癌、急性淋巴細胞血癌、急性趙系血癌、慢性 中性粒細胞血癌、急性淋巴T細胞血癌、漿細胞瘤、免 疫母細胞性大細胞血癌、被套細胞血癌、多發性骨髓瘤 巨核細胞血癌、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞血癌、幼 粒細胞血癌、紅白血病， 惡性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母 細胞Τ細胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、神 經母細胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子 宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、間皮瘤、食管癌、唾液腺 腫瘤、肝癌、胃癌、鼻咽癌、口頰癌、σ腔癌、胃腸間 質瘤GIST (胃腸道間質瘤）及睾丸癌。 38. 根據申請專利範圍f 37項之料，其中該哺乳動物是人 類0 361 201202241 39. -種用於製備醫藥組成物之方法，肋成物包含藥學上 可接受的卿劑及有效量之根據申請專利範圍第】項之 式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，該方法包括將式⑴ 化合物或其藥學上可接受的M與藥學上可接受的賦形劑 混合在一起。 40. 根據申請專職圍第7項之料，其巾該癌前徵候群是 選自：=宮頸上皮内贅瘤、未知臨床意義的單株免疫球 蛋白增高(MGUS)、骨趙化生不良徵候群、再生不能性貧 血、子宮頸病變、皮膚痣（前黑色素瘤）、前列腺上皮内 瘤（官道上皮）瘤（PIN)、原位導管癌(DCIS)、結腸息肉及 嚴重的肝炎或硬化。 41. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該至少一 種抗腫瘤劑是帕唑帕尼(paz〇panib)。 42. —種根據申請專利範圍第i項之式Σ化合物或其藥學上 可接受的鹽用於製造在對其有需要的哺乳動物中治療或 減輕眼疾的嚴重性之藥劑。 43. 根據申睛專利範圍第42項之用途’其中該眼疾是選自： 虹膜表面企管增生；新生血管型青光眼；翼狀贅肉；血 官化的青光眼濾過泡；結膜乳頭狀瘤；血管性年龄相關 ，黄斑變性(AMD)、近視、前葡萄膜炎、外傷或特發性； 只斑水腫；糖尿病引起的視網膜新生血管；年龄相關的 黃斑變性(AMD);黃斑變性(AMD);來自頸動脈疾病之 眼球缺血徵候群；眼睛或視網膜動脈閉塞；鐮狀紅細胞 性視網膜病變；早產兒視網膜病變；Eale氏病；及 362 201202241 VonHippel-Lindau 徵候群。 44.根據申請專利範圍第42項之用途，其中該眼疾是選自： 年龄相關的黃斑變性(AMD)及黃斑變性。 363 201202241 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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