[go: up one dir, main page]

EA022325B1 - Производные индолина как ингибиторы perk - Google Patents

Производные индолина как ингибиторы perk Download PDF

Info

Publication number
EA022325B1
EA022325B1 EA201290952A EA201290952A EA022325B1 EA 022325 B1 EA022325 B1 EA 022325B1 EA 201290952 A EA201290952 A EA 201290952A EA 201290952 A EA201290952 A EA 201290952A EA 022325 B1 EA022325 B1 EA 022325B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydro
indol
amine
acetyl
pyrimidin
Prior art date
Application number
EA201290952A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290952A1 (ru
Inventor
Джеффри Майкл Акстен
Сет Уилсон Грант
Дирк А. Хирдинг
Хесус Рауль Медина
Стюарт Пол Ромерил
Дзун Танг
Original Assignee
ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи filed Critical ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Publication of EA201290952A1 publication Critical patent/EA201290952A1/ru
Publication of EA022325B1 publication Critical patent/EA022325B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным производным индолина. Соединения по изобретению являются ингибиторами PERK и могут быть использованы в лечении рака, глазных заболеваний и заболеваний, связанных с путями ответов на активированные нескрученные белки, таких как болезнь Альцгеймера, инсульт, диабет типа 1, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз и аритмии, и более конкретно рак молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы и легкого. Соответственно, изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение по изобретению. Изобретение также относится к способам ингибирования активности PERK и лечения нарушений, связанных с этой активностью.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным производным индолина, которые являются ингибиторами активности протеинкиназы К (РКК)-подобной киназы ЕК, РЕКК. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, и к способам применения таких соединений в лечении рака, глазных заболеваний и заболеваний, связанных с путями ответов на активированные нескрученные белки, таких как болезнь Альцгеймера, инсульт, диабет типа 1, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз и аритмии.
Уровень техники
Ответ на нескрученные белки (ИРК) представляет собой путь трансдукции сигналов, который позволяет клеткам переживать воздействия окружающей среды, которые нарушают скручивание белков и их созревание в эндоплазматическом ретикулуме (ЕК) (Ма апб Непбегкйо!, 2004), (Ре1бтап е! а1., 2005), (Коитешк апб ХУоШегк, 2006). Стимулы внешнего воздействия, которые активируют ИРК, включают гипоксию, разрушение гликозилирования белка (депривация глюкозы), истощение кальция в просвете ЕК или изменения в статусе окислительно-восстановительного потенциала ЕК (Ма апб Непбегкйо!, 2004), (Ре1бтаи е! а1., 2005). Эти пертурбации приводят к аккумуляции нескрученных или неправильно скрученных белков в ЕК, что ощущается резидентскими мембранными белками ЕК. Эти белки активируют скоординированный клеточный ответ, чтобы смягчить стрессовое воздействие и усилить выживаемость клеток. Ответы включают увеличение уровня шаперонных белков, чтобы усилить повторное скручивание белков, разложение неправильных скрученных белков и прекращение трансляции, чтобы уменьшить количество белков, поступающих в ЕК. Эти пути также регулируют выживаемость клеток, модулируя апоптоз (Ма апб Непбегкйо!, 2004), (РеМшап е! а1., 2005), (Натапака е! а1., 2009) и аутофагию (Коиксйор е! а1.) и могут запускать гибель клеток в условиях длительного стресса ЕК.
Три мембранных белка ЕК были идентифицированы как первичные эффекторы НРК: протеинкиназа К (РКК)-подобная киназа ЕК [РЕКК, также известная как киназа 3 эукариотического фактора инициации 2А (Е1Р2АК3) или панкреатическая е1Р2а киназа (РЕК)], требующий инозитол ген 1α/β (1КЕ1) и фактор активации транскрипции 6 (АТР6) (Ма апб Непбегкйо!, 2004). В нормальных условиях эти белки поддерживаются в неактивном состоянии, связываясь с шапероном ЕК, ОКР78 (В1Р). Аккумуляция нескрученных белков в ЕК ведет к высвобождению ОКР78 из этих сенсоров, что приводит к их активации (Ма е! а1., 2002). РЕКК представляет собой мембранный белок типа 1 мембраны ЕК, содержащий чувствительную к стрессу область, открывающуюся в люмен ЕК, трансмембранный сегмент и цитозольную киназную область (8й1 е! а1., 1998), (8ооб е! а1., 2000). Высвобождение ОКР78 из чувствительной к стрессу области РЕКК приводит к олигомеризации и автофосфорилированию на множестве остатков серина, треонина и тирозина (Ма е! а1., 2001), (8и е! а1., 2008). Главным субстратом для РЕКК является эукариотический фактор инициации 2α (е1Р2а) на серине-51 (Магашак е! а1., 2006). Этот участок также фосфорилируется другими членами семейства РЕКК [(депега1 соп!го1 поп-бегергеккеб 2 (0СЫ2), РКК и гемрегулируемая киназа (НК1)] в ответ на различные стимулы, и фармакологическими индукторами стресса ЕК, такими как тапсигаргин и туникамицин. Фосфорилирование е1Р2а преобразует его в ингибитор е1Р2В, который препятствует сборке комплекса инициации трансляции рибосомы 408 и следовательно уменьшает скорость инициации трансляции. Среди других эффектов это приводит к потере циклина Ό1 в клетках, приводя к остановке в фазе 01 цикла деления клеток (Вге\\ег апб Э|ей1, 2000), (Натапака е! а1., 2005). Парадоксальным образом, трансляция некоторых кодирующих мессенджеры даунстримэффекторов е1Р2а, АТР4 и СНОР (С/ЕВР гомологичный белок; 0ΑΌΌ153), которые модулируют пути выживаемости клеток, на самом деле усиливается при стрессе ЕК. Второй субстрат РЕКК, №£2, регулирует клеточный редокс-потенциал, способствует адаптации клеток к стрессу ЕК и промотирует выживание (СиШпап и Э|ей1, 2004). Нормальная функция РЕКК заключается в том, чтобы защитить секреторные клетки от стресса ЕК. Фенотипы мышей с нокаутом по РЕКК включают диабет, вызываемый потерей клеток островков поджелудочной железы, скелетные аномалии и задержку роста (Нагбшд е! а1., 2001), (Кйапд е! а1., 2006), (йба е! а1., 2007). Эти признаки подобны наблюдаемым у пациентов с синдромом \Уо1со!!-Ка1йкоп, которые несут мутации зародышевой линии в гене РЕКК (Эекрше е! а1., 2000). 1КЕ1 представляет собой трансмембранный белок с киназной и эндонуклеазной (РНКазной) функциями (Ре1бтап е! а1., 2005) (Коитешк и ХУоШегк, 2006). При стрессе ЕК, он подвергается олигомеризации и автофосфорилированию, что активирует эндонуклеазу, которая вырезает интрон из не подвергшейся сплайсингу мРНК Х-йох-связывающего белка 1 (ХВР1). Это приводит к синтезу усеченных ХВР1к, которые активируют транскрипцию генов ИРК. Третий эффектор ИРК, АТР6, транспортируется в комплекс Гольджи при стрессе ЕК, где он расщепляется протеазами, высвобождая цитозольный домен транскрипции. Этот домен перемещается в ядро и активирует транскрипцию генов ИРК (Ре1бтап е! а1., 2005), (Коитешк и ХУоШегк, 2006).
Опухолевые клетки претерпевают эпизоды гипоксии и депривации питательных веществ в течение их роста вследствие неадекватного кровеснабжения и аберрантного функционирования кровеносных сосудов (Вго\\п апб \УПкоп, 2004), (В1агк апб Ве11, 2006). Таким образом, они, вероятно, зависят от актив- 1 022325 ной трансдукции сигналов ИРК, которая способствует их росту. В соответствии с этим фибробласты мышей, полученные от мышей РЕКК-/-, ХВР1-/- и ЛТР4-/-, и фибробласты, экспрессирующие мутант е1Р2а, показывают сниженный клоногенный рост и усиленный апоптоз в гипоксических условиях ίη νίίτο и растут с существенно сниженной скоростью при имплантации в виде опухолей у голых мышей (Коитеш8 е1 а1., 2002), (Котего-Катие/ е1 а1., 2004), (Βί е1 а1., 2005). Человеческие линии опухолевых клеток, несущие доминантный негативный РЕКК, в которых также отсутствует киназная активность, показали усиленный апоптоз ίη νίίτο при гипоксии и ослабленный рост опухоли ίη νίνο (Βί е1 а1., 2005). В этих исследованиях активация ИРК наблюдалась в областях в пределах опухоли, которые совпадали с гипоксическими областями. Эти области показали более высокие скорости апоптоза по сравнению с опухолями с интактной трансдукцией сигналов ИРК. Дополнительным свидетельством роли РЕКК в промотировании роста опухолей является наблюдение, что число, размер и обеспеченность кровеносными сосудами инсулином, возникающих у трансгенных мышей, экспрессирующих ЗУ40-Т антиген в инсулинсекретирующих β-клетках, были существенно снижены у РЕКК-/- мышей по сравнению с контролем дикого типа (ОирГа е1 а1., 2009). Активация ИРК также наблюдалась в клинических испытаниях. Человеческие опухоли, включая полученные из цервикальных раков, глиобластом (Βί е1 а1., 2005), рака легкого Погдепкеп е1 а1., 2008) и рака молочной железы (Лтеп е1 а1., 2004), (Па\ае5 е1 а1., 2008), показывают повышенные уровни белков, участвующих в ИРК, по сравнению с нормальными тканями. Поэтому ожидается, что ингибирование ответа на нескрученные белки соединениями, которые блокируют активность РЕКК и других компонентов ИРК, будет иметь полезность в качестве противоракового средства и в лечении заболеваний, связанных с активированными путями ответа на активированные нескрученные белки, таких как болезнь Альцгеймера, инсульт и диабет типа 1.
Потеря гомеостаза эндоплазматического ретикулума и аккумуляция неправильно скрученных белков может способствовать множеству болезненных состояний, включая сердечно-сосудистые и дегенеративные заболевания (Ракейеп, 2004) такие как болезнь Альцгеймера (За1тшеп е1 а1., 2009 и О'Соппог е1 а1. 2008), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (Капекига е1 а1., 2009 и №·ΐ55ίΓ е1 а1. 2010), инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз (МеА1рше е1 а1., 2010) и аритмии. Ожидается, что ингибитор РЕКК будет иметь полезность в лечении таких сердечно-сосудистых и дегенеративных заболеваний, в которых основная патология и симптомы связаны с дисрегуляцией ответа на нескрученные белки.
- 2 022325
Библиография
Атег1, К., Ьеыгз, С. Е., Вакйз, М., Зомкег, Н., Нал., Т., апй Нагг13, А. Ъ. (2004) . Апохйс 1пйиск1оп о£ АТЕ-4 кйгоидН Н1Е-1-ппйерепйепк ракЬмауз о£ ргоке1п зкаЬШгакгоп ίη Нишап сапсег се11з, В1оой 103, 1876-82.
Βί, м., Ыас2к1, С., Коглкггпзку, М., Ее1з, ϋ., В1а1з, й., Ни, Ν., НагсНпд, Η., Νονο3, I., Уаг1а, М., Ва1е1дН, Й., ек а1. (2005) . ЕВ зкгезз-геди1акей кгапз1ак1оп 1псгеазез ко1егапсе ко ехкгете Ьурох1а апй рготокез китог дгомкЬ, ЕМВО 24, 3470-81.
В1а13, δ., апй Ве11, Й. С. (2006). Νονεί кЬегареик1с кагдек: кЬе РЕВКз о£ гпЫЫкдпд кЬе кпкедгакей зкгезз гезропзе, Се11 Сус1е 5, 2874-7,
Вгемег, й. И., апй ΏίθΡΙ, Л, А. (2000). РЕВК тесИакез се11-сус1е еххк йигйпд кЬе таттаЫап ип£о1йей ргоке1п гезропзе, Ргос Ыак1 Асай 5οί и 3 А 97, 12625-30.
Вгомп, Й. М., апй ИНзоп, И. К. (2004). Ехр1о1к1пд китоиг Ьурохйа ίη сапсег кгеактепк, Ыак Ββν Сапсег 4, 437-47,
СиШпап, 3. В., апй ϋίβΗΙ, О. А. (2004). РЕКК-йерепйепк асккуаккоп о£ Ыг£2 сопкгпЬикез ко гейох котеозказйз апй се11 5υτνίν3ΐ £о11ом1пд епйор1азт1с гек1си1ит зкгезз, й ΒίοΙ СБет 279, 20108-17.
ϋθνίθΒ, Μ. Р., Ваггас1оидБ, ϋ. Ь., Зкенагк, С., йоусе, К. А., Есс1ез, В. М., Ваггас1оидБ, В., Вий1апй, Р. 3., апй ЗПэзоп, ϋ. К. (2008). Ехргеззйоп апй зр1йс1пд о£ кБе ип£о1йей ргоке1п гезропзе депе ХВР-1 аге з1дпй£1сапк1у аззос1акей ьггкБ сИпгса! оиксоте о£ епйосггпе-кгеакей Ьгеазк сапсег, 1пк й Сапсег 123, 85-8.
ϋείερίηβ, Μ., Νίοοίίηο, М., Ваггекк, Т., Со1атаи11у, М., ЬакБгор, С. М., апй йиПег, С. (2000). ΕΙΕ2ΑΚ3, епсойгпд кгапз1ак1оп 1п1к1ак1оп £аског 2-а1рБа к1паэе 3, 1з тикакей ίη ракйепкз млкБ Ио1сокк-Ка111зоп зупйготе, Мак Сепек 25, 406-9.
Ее1йтап, ϋ. Е., СЬаиБап, V., апй Коопд, А. С. (2005). ТБе ип£о1йей ргокеап гезропзе: а ηονβΐ сотропепк о£ кБе Бурох1с зкгезз гезропэе ίη китогз, Мо1 Сапсег Кез 3, 597-605.
Сирка, 5., МсСгакБ, В., апй ΟθνεηβΓ, ϋ. В. (2009). РЕВК геди1акез кЬе рго11£егак1оп апй йе?е1ортепк о£ хпзиПп- 3 022325 зесгеИпд ЬеЕа-се11 Еитогз ίη ЕЬе епйосгтпе рапсгеаз о£ пасе, РЬоЗ Опе 4, е8008.
Натапака, К. В., ВеппеЕЕ, В. 3., СиШпап, 3. В., апа ВЕеЫ, Л А. (2005) . РЕЕК апа ССН2 сопЕгЕЬиЕе Ео е1Е2а1рЬа рЬозрЬогу1аЕ1оп апа се11 сус1е аггезЕ а£Еег асЕ-ίνΐιΕίοη о£ ЕЬе ип£о1дед ρτοΕβίη гезропзе раЕЬмау, Μοί ΒίοΙ Се11 16, 5493-501.
Натапака, К. В., ΒοΕΓονηίΕονβ-ΜβΓ^οη, Е., Л, X., ЫеЬЬаЬег, 8. А., βηά ϋίβΐιΐ, Л А. (2009). РЕКК-аерепаепЕ геди1аЕйоп о£ ΙΑΡ Егапз1аЕ1оп аигхпд ЕЕ зЕгезз, Опсодепе 28, 910-20.
Нагагпд, Η. Р., гепд, Н., 2Ьапд, Υ., Липдггез, К., СЬипд, Р., Р1езкеп, Н., ЗаЬаЕип!, ϋ. ϋ., апд Коп, ϋ. (2001). ОйаЬеЕез теШЕиз апа ехосЫпе рапсгеаЕис ауз£ипсЕ1оп ίη регк-/- писе Γβνβ3ΐ5 а го1е £ог Егапэ1аЕ1опа1 сопЕго! ίη зесгеЕогу се11 зигУ1Уа1, Мо1 Се11 7, 1153-63.
Пба, К., Ы, Υ., МсСгаЕЬ, В. С., Ргапк, А., апа Сауепег, Ό. Е. (2007) . РЕЕК е1Е2 а1рЬа кЕпаее ίε гедЛгеа Ео геди1аЕе ЕЬе уиаЬШЕу о£ ЕЬе ехосЛпе рапсгеаз ίη тйсе, ВМС Се11 ΒίοΙ 8, 38.
Оогдепзеп, Е., ЗЕйпзоп, А., ЗЬап, Ъ., Уапд, 0., 6ίβΕ1, ϋ., апа А1Ь1по, А. Р. (2003). ЛдагеЕЕе зтоке 1паисез епаор1азт1с ге£1си1ит зЕгезз апа ЕЬе ип£о1аеа ргоЕеЕп гезропзе ίη погта1 апа таЫдпапЕ Ьитап 1ипд се11з, ВМС Сапсег 8, 229.
Капекига, К.; 5игик1, Н.; А1зо, 3.; МаЕзиока, М. ЕЕ ЗЕгезз апд ип£о1аеа РгоЕегп Еезропзе ίη АтуоЕгорЫс ЬаЕега! 5с1егоз13 Мо1еси1аг МеигоЫо1оду (2009), 39(2), 81-89.
Коитеп13, С., Масгк1, С., Ког1Ег1пзку, М., ЕазЕапЕ, 3., ОйеЫ, А., ЗопепЬегд, Ν., КоготИаз, А., апа ИоиЕегз, В. С. (2002) . Кеди1аЕ1оп о£ ргоЕегп зупЕЬез!з Ьу Ьурохиа уиа θσΕίνβΕίοη о£ ЕЬе епаор1азт1с геЕ1си1ит кхпазе РЕЕК апа рЬозрЬогу1аЕ1оп о£ ЕЬе Егапз1аЕ1оп ίηίΕί3Είοη ЕасЕог е1Г2а1рЬа, Мо1 Се11 ΒίοΙ 22, 7405-16.
Коитеп15, С., апа ИоиЕегз, В. С. (2006). Тгапз1аЕ1пд Еитог Ьурохиа: ип£о10еа ргоЕеип гезропзе (ЧРЕ)-аерепаепЕ апа иРЕ-1паерепаепЕ раЕЬмауз, Мо1 Сапсег Еез 4, 423-36.
Ма, К., УаЕЕет, К. М., апа Иек, К. С. (2002). ϋίιηβΓίζβΕίοη
- 4 022325 апб ге1еазе о£ шо1еси1аг сНарегопе хпЫЫЫоп ЕасШЬаЬе аск1'/ак1оп οί еикагуок1с 1П1к1ак1оп £аског-2 к1пазе ίη гезропзе ко епбор1а5шкс гек1си1ит зкгезз, б Βίοι СЬеш 277, 18728-35.
Ма, Υ., апб НепбегзЪок, Ь. М. (2004). ТЬе го1е о£ кЬе ип£о1беб ргоке1п гезропзе ίη кшпоиг беуе1оршепк: £г1епб ог £ое?, Ыак Κβν Сапсег 4, 966-77.
Ма, Υ., Ъи, Υ., Йепд, Н., Коп, О., Мо, И., апб ИеиЬегк, Т. А. (2001) , СЬагаскеПгакаоп о£ рЬозрЬореркббез £гот ргокегп бидезкз из1пд такг1х-азз1зкеб 1азег безогрк1оп/1оп12ак1оп кттео£-£11дЬк тазз зрескготекгу апб папое1ескгозргау диабгиро1е к1те-о£-£ИдЬ.к тазз зрескготекгу, Карбб Соттип Мазз Зрескгот 15, 1693-700.
Магс1п1ак, 5. б., бапба-ВопШа, Ъ., Ни, б., Нагбипд, Н. Р., апб Коп, О. (2006). Аск1уак1оп-берепбепк зиЬэкгаке гесгийктепк Ьу кЬе еикагуокис кгапз1ак!оп ипикаакаоп £аског 2 к1пазе РЕЕК, б Се11 ΒίοΙ 172, 201-9.
МсА1р1пе, С.З.; Вомез, А.б.; апб Иегзкиск, Θ.Η. (2010) РгаЬекез, Нурегд1усет1а апб ассе1егакеб акЬегозс1егоз1з: βνί6θησβ зиррогккпд а го1е £ог епбор1азт1с гек1си1ит. (ЕК) зкгезз з1дпа1бпд. ΟβΓάίονθεοηΙβΓ & Нетако1од1са1 Ойзогбегз: Огид Тагдекэ 10(2), 151-157.
Иазэкк, М.; Макиз, 3.; СазкхПо, К.; апб Некг, С. (2010) АтуокгорЫс Ъакега1 Зс1егоз1з РакЬодепезкз: А боигпеу ТЪгоидЪ кЬе Бесгекогу РакЪмау Апк1ох1бапкз & Кебох ЗидпаИпд 13(12), 1955-1989.
О'Соппог, Т.; 5аб1е1г, К.К.; Майз, Е.; УеШдиекке, К. А.; гЬао, 4.; Со1е, 3. ъ.; Ехтег, И. А.; Н1кк, В.; ВетЫпзкег, Ъ.
A. ; ЪаттисЬ, 3. ЫсЬкепкЬа1ег, З.Е., НёЬегк, 3.3., ϋθ Зкгоорег,
B. , Наазз, С., Веппекк, ϋ.Α., Уаззаг, К, (2008) РЬозрЬогу1акйоп о£ кЬе кгапз1ак1оп 1п1к1ак1оп £аског еГЕ2а апсгеазез ВАСЕ1 Ιβνβΐβ апб рготокез ату1о1бодепез13. Иеигоп, 60(6), 988-1009.
РазсЬеп, И. (2004) Епбор1азт1с гек1си1ит бузкипсЫоп ίη Ьгаип ракЬо1оду: Сгйкйса! го1е о£ ргоке1п зупкЬез13 Сиггепк ΝβυΓονββσυΙβΓ КезеагсЬ, 1(2), 173-181.
Котего-Капигег, ъ., Сао, Η., Νβίεοη, ϋ., Наттопб, Е., Ъее, А. н,, УозЫба, н., Моги, к,, ОЫтсЬег, ъ. н., Репко, Ν. С.,
- 5 022325
С1асс1а, А. 2., ек а1. (2004). ХВР1 хз еезепк1а1 £ог зигутуа1 ипс1ег Ьурохтс сопсПктопз апй 13 гедиьгей Гог китог дгонкЬ,
Сапсег Еез 64, 5943-7.
Еоизскор, К. М., уап Йеп Веискеп, Т., ϋχιΒοίε, Ь., Шеззеп,
Н., Виззтпк, 2., Зауе1кои1з, К., Кеи1егз, Т., Мидстс, Н., ьапйиук, и., Уопскеп, о. и., ек а1. ТЬе ип£о1йей ргокейп гезропзе ргокескз Ьигпап китог се11з йиглпд 1турох1а кЬгоидЬ геди1ак1оп о£ кке аикорЬаду депез МАР1ЬСЗВ апй АТС5, 3 С11п Ιηνβδϋ 120, 127-41.
5а1т1пеп, А.; Каиррьпеп, А.; Зиигопеп, Т.; Каагпхгапка,
К.; Ода1а, 2. ЕЕ зкгезз 1п А12ке1тег'з сНзеазе: а ηονεί пеигопа1 кгхддег £ог 1 п £1 элита ΐίοη апй АкгЬейтег'з ракЬо1оду. ιίοιητηβΐ о£ Неиго1п£1а1тпакйоп (2009), 6:41.
ЗЫ, Υ., Уаккет, К. Μ., Зоой, К., Ап, 2., Ыапд, 2.,
Зкгатт, Ы, апй Иек, Е. С. (1998). ЫепМЫсаЫоп апй сЬагаскеЫгактоп о£ рапсгеак1с еикагуоктс ьпйктактоп £аског 2 а1рЬа-зиЬипйк ктпазе, РЕК, ίηνοίνβά ίη кгапз1ак!опа1 сопкго1,
Мо1 Сен Βίοι 18, 7499-509.
Зоой, Е., Рогкег, А. С., Ма, К., ОиППат, Ь. А., апй Иек,
Е. С. (2000) . Рапсгеак1с еикагуоктс йЫЫаЫоп Гаског-2а1рЬа к1пазе (РЕК) Ьото1одиез ίη Ьитапз, ВгозорЫ1а те1аподазкег апй СаепогЬаЬй1к1з е1едапз кЬак тейтаке кгапз1ак!опа1 сопкго1 ίη гезропзе ко епйор1азт1с геЫсикит зкгезз, ВгосЬет О 346 Рк 2,
281-93.
5и, О., Иапд, 3., Сао, Н. (£., Кагепп, 3., НагсНпд, Η. Р.,
Еоп, ϋ., апй КоготЫаз, А. Е. (2008). Мойи1ак1оп о£ кке еикагуоктс 1п1к1ак1оп £аског 2 а1рНа-5иЪипйк кгпазе РЕЕК Ьу кугоз1пе рЬозрНогу1ак10П, 3 ΒίοΙ СЬет 283, 469-75.
ТаЬаз, I.; Зеттоп, Т.; Τίιηιαίηε, 2.; Ы, С.; Ыт, И.
МасгорЬаде ароркозтз ίη аЙУапсей акЬегозс1егоз13 Аппа1з о£ кЬе
Νθη Уогк Асайету о£ Зсьепсез (2009), 1173(31), Е40-Е45.
гЬапд, И., Гепд, О., Ы, Υ., Ыйа, К., МсСгакЬ, В., апй
Сауепег, ϋ. Е. (2006). РЕЕК ΕΙΓ2ΑΚ3 сопкго! о£ рапсгеакгс Ьека се11 с11££егепк1ак1оп апй ргоЫ£егаккоп 1з геди1гей £ог розкпака1 д1исозе Ьотеозказтз, Се11 МекаЬ 4, 491-7.
Цель настоящего изобретения состоит в получении новых соединений, которые являются ингибиторами РЕКК.
Целью настоящего изобретения также является получение фармацевтических композиций, которые включают фармацевтический носитель и соединения, которые могут быть использованы в способах по изобретению.
Целью настоящего изобретения также является разработка способа лечения рака и заболеваний, связанных с путями ответа на активированные нескрученные белки, таких как болезнь Альцгеймера, инсульт, диабет типа 1, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз и аритмии, который включает введение таких ингибиторов активности РЕКК.
Сущность изобретения
В одном аспекте изобретение относится к замещенным производным индолина, в частности к соединениям, выбранным из следующих:
- 6 022325
- метил -3 - [1 - (фенила цетил, -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] - 1Нпиразоло [3Ζ <4 -ά] пиримидин-4 - амин;
-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}1-метил-1Н-пиразоло [3, 4-ά] пиримидин-4-амин;
-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1Нпиразоло[3,4-ό]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин- 4 -амин;
-[1-(фенилацетил)-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2с]пиридин-4-амин;
-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-Бил }тиено[3,2-о]пиридин-4-амин;
-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7 -(3 пиридинил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
1-метил-4-{1- [ (3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил} -1Н-индазол-3-амин;
-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7 -(4 пиридинил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}7-(3-пиридинил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил} 7-(1Н-пиразол-3-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил) 1-метил-1Н-индазол-3 -амин;
-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]- 7-(1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
-{1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -[1-(фенилацетил)-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
-{1-[(2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
-{1-[(3-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
1-метил-3-{1- [ (2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
1-метил-3 -{1- [ (3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-(1,2,3,6тетрагидро-4 -пиридинил) тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3- (1-{ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол 5-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(2-хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
-{1-[(3-хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3- (1-{ [3-(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-(1-{(2-(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-[1-(2-нафталинилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин?
- [1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н~индол-5-ил]-7-(4пиперидинил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
-{3-[(диметиламино)метил]фенил}- 3-[1-(фенилацетил)-2,3дигидро- ΙΗ-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
-{1- 1(2,5-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5- 7 022325 ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
-{1-[{3-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил]-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
3-{1-[{3,5-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5ил]тиено [2, 3-<3]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,3-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-{1- [ (2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2-фторфенил)ацетил]-2, 3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7метил-7Н-пирроло[2, З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,3-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)тиено(3,2-с]пиридин-4-амин;
7-метил-5-{1- [ (3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол5~ил}-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
-{1-[(3-фтор-2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{2-[5-(4-аминотиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-ΊΗиндол-! -ил] -2 -оксоэтил}бензонитрил;
-{1-[(2-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5 ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,3-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(3-хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
1-метил-3 -(1-{ [3 -(трифторметил)фенил]ацетил]-2,3-дигидро1Н-ИНДОЛ-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-(1-{ [3- (трифторметил)фенил]ацетил]-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2, З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7- 8 022325 метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-(1-[(2-хлорфенил)ацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7метил-7Н-пирроло[2,З-ό]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-(1-{ [2-(метилокси)фенил]ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)-7Н-пирроло[2,З-й]пиримидин-4-амин;
1-метил-3- (1-{ [3-(метилокси)фенил]ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)-1Н-пиразолс[3,4-й]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-(1-{ [3-(метилокси)фенил]ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2-хлорфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил]-1метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин;
1-метил-З-(1-{ [2-(метилокси)фенил]ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил) -1Н-пиразоло [3, 4-й] пиримидин-4-амин;
5-{1-[(З-хлор-5-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
3- {1- [(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
1-метил-З-{1- [(2,3,5-трифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил] -1Н-пиразоло [3,4-ей] пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
-{1-[ (2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил)
7-(1Н-пиразол-4-ил)фуро[3,2-е]пиридин-4-амин;
3-{1-[(3,5-дихлорфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-ΙΗ-индол-5-ил]
1-метил-1Н-пиразоло ]3,4-й]пиримидин-4-амин;
-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)
7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)
7-{1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(3,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]
1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7(4-пиперидинил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил)-7(1-метил-4-пиперидинил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-(1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5- 9 022325 ил[тиено[2 , З-ά]пиримидин-4-амин;
-{1-[(З-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5 ил 1фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
-{1-[(3-хлор-5-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(2-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5 ил]фуро[ 3,2 - с ]пиридин-4 -амин;
1-метил-3-{1-[(1-метил-1Н~пиррол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидро
1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
- {1-[{3-хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил(фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
5-{1-[{2,3-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-метил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-амин;
Б-{1-[(2-фтор-З-метилфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5 ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-(1-[(З-фтор-2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2-фтор-З-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3, 4-ά]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(З-фтор-2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил}-1-метил-1Н-лиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-(1-метил-4-пиперидинил)-7Н-пирроло[2, З-ά]пиримидин-4-амии;
5-{1-[(3-хлор-4-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-хлор-2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(3-хлор-4-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(3-хлор-2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
5-(1-[(2,3-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пирими дин - 4 - амин;
1-(1-метилэтил)-3 -{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро- 10 022325
1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4·ά]пиримидин-4-амин;
2-(4-амино-3 -{1- [ (3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1-ил)этанол;
5- {1-[(3,5-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-(4-пиперидинил)-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
1-этил-З-{1- [ (3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-ΊΗ-индол-5 ил}-1Н-пиразоло[3,4 -ά]пиримидин-4-амин;
- {1 - [ (2 ,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
~{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
1-(1-метилэтил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
-{1-[(3,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-метил-7Н-пирроло [2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-{1- [ (2,3,5-трифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-7Н-пирроло [2,З-ό]пиримидин-4-амин;
5-{1-[ (3,5-дихлорфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-метил-7Н-пирроло[2,З-ό]пиримидин-4-амин;
7-(3-азетидинил)-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(4-фгорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-{1- [ (4-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил}-7Н-пирроло{2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-хлор-2,4-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5- (1-{ [3-фтор-5-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидрот-индол-5-ил) -7-метил-7Н~пирроло[2,З-ύ]пиримидин-4-амин;
7-[(метилокси)метил]-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3дигидро -ΊΗ-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-{1- [ (1-метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидро
1Н-индол-5-ил} -7Н-пирроле [2, 3-<4] пиримидин-4- амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-(1-метилэтил)-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1- [ (5-хлор-2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5- 11 022325 ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-[2-(4-морфолинил)этил]-7Н-пирроло[2, З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,4-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-метил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3,4-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-метил-7Н-пирроло[2,3-ά] пиримидин-4-амин;
[2-(4 -амино-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)этил]фенилметилкарбамат;
5-{1- [(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-(3-метилбутил)-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
7- [2- (диметиламино) этил] -7Н-пирроло [2, З-сЗ] пиримидин-4-амин;
5-{1-[(6-хлор-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-ΰ]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(3-хлор-2,4-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н~ индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
7-(2-аминоэтил)-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3 дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
-амино-3 -{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил[фуро[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил;
5-{1- [ (3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-7~метил-7Н-пирроло[2,3-ύ]пиримидин-4-амин;
5-[4-фтор-1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7метил-7Н-пиррол о[2,З-ό]пиримидин-4-амин;
5-{4-фтор-1-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,3 -<3] пиримидин-4 - амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-Бил) фуро [2,3-ά]пиримидин-4-амин;
5-(1-{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил 1-2,3-дигидро-1Н-индол 5-ил)фуро[2,3-<3]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-хлор-5-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}фуро[2,3-ά]пиримидин-4-амин;
-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5- 12 022325 ил)фуро[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-(1- {[3-фтор-5-(трифторметил)фенил)ацетил)-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил)фуро[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-[2-(4-пиперидинил)этил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-{1- [ (б-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-(1-{[4-фтор-З-(трифторметил)фенил]ацетил]-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2, 3-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил} 7-(3-оксетанил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-амин;
- (1- [ (2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил} 7-[2-(диметиламино)этил]фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
7-метил-5-(1-{[6-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил)-2,3дигидро -ΊΗ-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-(3-оксетанил)-5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
-[2-этил(4-морфолинил)]-5-(1- {[3 (трифторметил)фенил]ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-(1-метилэтил)-5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил )-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
7-(3-метилбутил)-5-(1 - {[3-(трифторметил)фенил]ацетил} -2,3 дигидро-ΙΗ-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
4-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н пиразоло[3,4-с]пиридин-3-амин;
7-хлор-З-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-ΙΗиндол-5-ил} фуро [3,2-с]пиридин-4-амин;
7-(3-азетидинил)-5-(1-([3-(трифторметил)фенил]ацетил )-2,3дигидро-ΙΗ-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4 -амин;
7-(1-метил-3-азетидинил)-5-(1-{[3(трифторметил)фенил]ацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
7-[2-(диметиламино)этил]-5-(1-{ [3(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
- 13 022325
5-(4-фтор-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил)-7-метил~7Н-пирроло[2, З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{4-фтор-1-[(б-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-0]пиримидин-4-амин;
5-(4-фтор-1-{[б-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4амин;
5-{1-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-4-фтор-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло [2, З-ά] пиримидин-4амин;
5-(4-фтор-1-{ [4-фтор-3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3дигидро - 1Н - индол- 5 -ил) -7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4амин;
3- {1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Ниндол~5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
5-(4-фтор-1-[(4-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
4- (1-{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-амин;
1-метил-4-(1-{ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-амин;
7-(3-азетидинил)-5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3дигидро -1Н-индол-5-ил(-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7- [2- (4-пиперидинил) этил] -5- (1-{ [3(трифторметил)фенил]ацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-(2-аминоэтил)-3 -{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3дигидро- 1Н-индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
-{1-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин,5 -(1-{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил )-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил)-1Н-пирроло[ 2,3 - ά]пиримидин-4-амин;
5- {4-хлор-1-ί(б-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил]-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин; и
-(4 -хлор-1-{[6-(трифторметил)-2 -пиридинил]ацетил]-2,3 дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4амин.
Настоящее изобретение также относится к открытию, что соединения по изобретению активны как ингибиторы РЕКК.
Это изобретение также относится к способу лечения рака, который включает введение пациенту эффективного количества РЕКК-ингибирующего соединения по изобретению.
Это изобретение также относится к способу лечения Болезни Альцгеймера, который включает введение пациенту эффективного количества РЕКК-ингибирующего соединения по изобретению.
Это изобретение также относится к способу лечения инсульта, который включает введение пациенту эффективного количества РЕКК-ингибирующего соединения по изобретению.
Это изобретение также относится к способу лечения диабета типа 1, который включает введение пациенту эффективного количества РЕКК-ингибирующего соединения по изобретению.
Это изобретение также относится к способу лечения болезненного состояния, выбранного из следующих состояний: болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз и аритмии, который включает введение пациенту эффективного количества РЕКК-ингибирующего соединения по изобретению.
В настоящее изобретение включены фармацевтические композиции, которые включают фармацевтический носитель и соединения, пригодные для использования в способах по изобретению.
Подробное описание изобретения
Это изобретение относится к новым соединениям, выбранным из следующих:
- 14 022325
1-метил-З-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1Нпиразоло [ 3,4-й]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин;
3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1Нпиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-4 -амин;
-[1-(фенилацетил)-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2с]пириди н-4 -амин;
3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7 - (3пиридинил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
1-метил-4-{1- [ (3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил}-1Н-индазол-3-амин;
3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-(4пиридинил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3- {1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-ΙΗ-индол-5-ил} 7-(3 -пиридинил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
—{1- [(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил} 7-(1Н-пиразол-3-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
4- {1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] 1-метил-1Н-индазол-3 -амин;
-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-(1Н— пиразол-4-ил)тиено [3,2-с]пиридин-4-амин;
-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3 -[1-(фенилацетил)-2,3дигидро-ΙΗ-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(2-фторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил]-1метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(3-фторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил} -1метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин;
1-метил-З-{1-[(2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин;
1-метил-З-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин;
3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-(1,2,3,6тетрагидро-4-пиридинил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
- (1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3 -дигидро-1Н-индол 5-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
-{1-[(2-хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
-{1-[(3-хлорфенил}ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5 - 15 022325 ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-(1-{[3-(метилокси)фенил]ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-(1-{[2 -(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-[1-(2-нафталинилацетил)-2, 3-дигидро-1Н-индол-5ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7 - (4пиперидинил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
7-{3 -[{диметиламино)метил]фенил}-3 -[1-(фенилацетил)-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[{2,5-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил] -1-метил-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4-амин;
3-{1-[{З-фтор-5-метилфенил}ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5 ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-амин;
-{1-[(3,5-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)тиено[2,3-6]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,3-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил}
1—метил—1Н—пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-{1- [ (2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2-фторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил} -7метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин;
3-{1- [ (2,3-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил(тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
7-метил- 5 -{1- [ (3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(З-фтор-2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{2-[5-(4-аминотиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол-1-ил]-2 -оксоэтил}бензонитрил;
3-{1-[(2-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5
- 16 022325 ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,3-диметилфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(3-хлорфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил]-1метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин;
1-метил-3 -(1-{ [3 —(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-(1-{ [3-(трифторметил)фенил]ацетил)-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5 ил)-7-ме тил-7Н-пирроло[2,3 - ά ]пиримидин-4 -амин;
5-{1-[(3-хлорфенил)ацетил]-2,3 - дигидро-1Н-индол-5-ил}-7метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2-хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-метил-5- (1-{ [2- (метилокси)фенил]ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
1-метил-З- (1- { [3-(метилокси)фенил]ацетил)-2,3-дигидро~1Ниндол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
7-метил-5- (1-{ [3-(метилокси)фенил]ацетил)-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
-{1-[(2-хлорфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил}-1метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
1-метил-З-(1-{[2 -(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-хлор-5-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил}-7-метил-7Н-пирроло[2, З-ά]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
1-метил-З-{1- [ (2,3,5-трифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Ниндол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4 -амин;
5-{1-[(2,5-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]-7-метил-7Н-пирроло [2,З-ά]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]
7-(1Н-пиразол-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(3,5-дихлорфенил)ацетил]-2,3 - дигидро-1Н-индол-5-ил]
- 17 022325
1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин;
5-{ΐ-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]
7-метил-7Η-пирроло 12,3-б]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2, 5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]
7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(3,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил}-7(4-пиперидинил)-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7(1-метил-4-пиперидинил)-7Н-пирроло[2, З-б]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2, 3-дигидро-1Н-индол-5ил)тиено[2,3-6]пиримидин-4-амин;
-{1-[< 3-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5 ил]фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
-{1-[(З-хлор-5-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[<2-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5 ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
1-метил-3-{1- [ (1-метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидро
1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(3-хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
5-{1-[(2,3-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-метил-7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-4-амин;
5-{1 -[(2-фтор-3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-фтор-2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4 -амин;
5-{1-[(2-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,З-б]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2-фтор-3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(3-фтор-2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5 ил}-1-метил -1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
- 18 022325
7-(1-ме тил-4 -пиперидинил)-7Н-пирроло[2, 3 - ά ]пиримидин-4 -амин;
5-{1-[(3-хлор-4-фторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-хлор-2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(3-хлор-4-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3, 4 -<3]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(3-хлор-2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4 -амин;
5-{1-[(2,3-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}- 7-метил-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-амин;
1-(1-метилэтил)- 3-{1- [ (3-метилфенил)ацетил]-2,3 -дигидро1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-<3]пиримидин-4-амин;
-(4-амино-3-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-1-ил)этанол;
-{1-[(3,5-диметилфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил} 7-(4-пиперидинил)-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
1-этил-3-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5 ил}-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
- {1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил} 7-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил} 1-(1-метилэтил)-1Н-пиразоло[3,4 - ά]пиримидин-4-амин;
5-(1-[(3,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил} 7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-{1- [ (2,3,5-трифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил} -7Н-пирроло [2, З-ά] пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3,5-дихлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил} 7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-(3-азетидинил)-5-{1- [ (3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3- <3 ]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(4-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-{1- [ (4-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол- 19 022325
5-ил}-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1- [ (3-хлор-2,4-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2, 3-й]пиримидин-4-амин;
5- (1-{ [З-фтор-5-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидроΙΗ-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-[(метилокси)метил]-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3дигидро -1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-{1- [ (1-метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидро
1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,З-ό]пиримидин-4-амин;
5-{1-[ (2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
- (1-метилэтил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(5-хлор-2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-<3)пиримидин-4-амин;
5-{1-[ (2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-[2-(4-морфолинил)этил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,4-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-метил-7Н-лирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3,4-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
[2-(4-амино-3 -{1- [ (2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)этил]фенилметилкарбамат;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-(3-метилбутил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2 ,5-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-[2-{диметиламино)этил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
- {1-[(б-хлор-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-Й]пиримидин-4-амин;
-{1-[(3-хлор-2,4-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин;
7-(2-аминоэтил)-3 -{1- [ (2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
4- амино-3 -{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил;
5- {1-[(3,5 -диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-[4-фтор-1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7- 20 022325 метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{4-фтор-1-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил}ацетил]-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил}- 7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}фуро[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-(1-{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол
5-ил)фуро[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-хлор-5-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил(фуро[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)фуро[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5- (1-{ [З-фтор-5-(трифторметил)фенил]ацетил]-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил)фуро[2,3-ά]пиримидин-4-амин;
5-{1-[ (2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-[2-(4-пиперидинил)этил]-7Н-пирроло[2, З-ά]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-{1-[(б-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
-(1-{[4-фтор-3 -(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
- {1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-(3-оксетанил)-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил}
7-[2-(диметиламино)этил]фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
7-метил-5 -(1-{ [6 - (трифторметил)-2-пиридинил]ацетил}-2,3дигидро- 1Н-индол- 5-ил) -7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-(3-оксетанил)-5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил)-2,3дигидро- ΊΗ-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-[2-этил(4-морфолинил)]-5-(1-{[3(трифторметил)фенил]ацетил )-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-(1-метилэтил)-5-(1-{ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2, З-ά]пиримидин-4-амин;
7-(3-метилбутил)-5-(1-{ [3-(трифторметил)фенил]ацетил]-2,3 дигидро-1Н-индол-5 ил)-7Н-пирроло[2,3-ά]пиримидин-4-амин;
- 21 022325
-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-ΙΗ-индол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-3-амин;
7-хлор-3-{ί-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-ΙΗиндол -5 -ил } фуро [3,2-с]пиридин-4-амин;
-(3-азетидинил)-5-(1 - {[3-(трифторметил)фенил]ацетил )-2,3ди ги дро - 1Н - ин до л - 5 - и л ) -7Н-пирроло[ 2, 3-ά]пиримидин- 4 -амин;
-(1-метил-З-азетидинил) -5 - (1- { [3(трифторметил)фенил]ацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
-[2 -(диметиламино)этил] -5- (1 - { [3 {трифторметил)фенил]ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол- 5-ил)- 7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
- (4 -фтор-1 - { [3 - (трифторметил) фенил] ацетил )--2,3 -дигидро1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2, З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{4-фтор-1-[(б-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3 -дигидро-ΙΗиндол-5 -ил} -7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-(4-фтор-1-{ [б-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4амин ;
5-{1-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-4-фтор-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2, З-ά]пиримидин-4амин ;
5-(4-фтор-1-{ [4-фтор-3-(трифторметил)фенил]ацетил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4амин;
-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-ΙΗиндол-5 -ил ] фуро [3,2-с]пиридин-4-амин;
5-{4-фтор-1- [ (4-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-ΙΗ-индол-Бил }-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
4- (1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-амин;
1-метил-4-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил)-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-амин;
7-(3-азетидинил)-5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил) -7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-[2-(4-пиперидинил)этил]-5-(1-{[3(трифторметил)фенил]ацетил)-2,3 -дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Нпирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
7-(2-аминоэтил)-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил)-4-фтор-2,3 дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-ά]пиримидин-4-амин;
5- (1-{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол 5-ил)-1Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин;
5-{4-хлор-1-[(б-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-ΙΗиндол -5 -ил }-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4-амин; и
5-(4-хлор-1-{[б-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил)-2,3дигидро -1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,З-ά]пиримидин-4 амин;
- 22 022325 и их фармацевтически приемлемых солей.
Специалисту понятно, что можно получить соли, включая фармацевтически приемлемые соли, соединений согласно изобретению. Действительно, в некоторых вариантах осуществления изобретения соли, включая фармацевтически приемлемые соли соединений согласно изобретению, могут быть предпочтительными по сравнению с соответствующим свободным основанием. Соответственно, изобретение далее относится к солям, включая фармацевтически приемлемые соли, соединений согласно изобретению.
Соли соединений по изобретению легко могут быть получены специалистом.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению легко могут быть получены специалистом в данной области техники.
Соединения согласно изобретению могут содержать один или более центров асимметрии (также называемых хиральными центрами) и могут поэтому существовать как индивидуальные энантиомеры, диастереомеры или другие стереоизомерные формы или как их смеси. Хиральные центры, такие как хиральные атомы углерода, могут присутствовать в заместителе, таком как алкильная группа. Если стереохимия хирального центра, присутствующего в соединении формулы I или в любой химической структуре, проиллюстрированной здесь, не определена, эта структура охватывает все индивидуальные стереоизомеры и все их смеси. Таким образом, соединения согласно изобретению, содержащие один или более хиральных центров, могут использоваться как рацемические смеси, энантиомерно обогащенные смеси или как энантиомерно чистые индивидуальные стереоизомеры.
Соединения согласно изобретению могут также содержать двойные связи или другие центры геометрической асимметрии. Если стереохимия геометрического центра асимметрии, присутствующего в любой химической структуре, проиллюстрированной здесь, не определена, эта структура охватывает транс (Е) геометрический изомер, цис (Ζ) геометрический изомер и все их смеси. Аналогично, все таутомерные формы также включены в рамки изобретения вне зависимости от того, существуют ли такие таутомеры в равновесии или преимущественно в одной форме.
Соединения по изобретению или их соли, включая фармацевтически приемлемые соли, могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии соединения по изобретению могут существовать в кристаллической или некристаллической форме или в форме их смеси. Для соединений по изобретению, которые находятся в кристаллической форме, специалисту понятно, что можно сформировать фармацевтически приемлемые сольваты, в которых молекулы растворителя включены в кристаллическую решетку в ходе кристаллизации. Сольваты, в которых растворителем является вода, которая включена в кристаллическую решетку, обычно упоминаются как гидраты. Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие варьирующие количества воды. Изобретение включает все такие сольваты.
Специалисту также понятно, что некоторые соединения по изобретению или их соли, включая фармацевтически приемлемые соли, которые существуют в кристаллической форме, включая различные сольваты, могут демонстрировать полиморфизм (то есть способность находиться в различных кристаллических структурах). Эти различные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Полиморфы имеют один и тот же химический состав, но отличаются по конфигурации, геометрическому расположению и другим описательным свойствам кристаллического твердого состояния. Полиморфы поэтому могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, способность подвергаться деформации, стабильность и свойства растворимости. Полиморфы обычно демонстрируют различную температуру плавления, спектры ΙΚ и структуры преломления порошка в рентгеновских лучах, которые могут использоваться для идентификации. Специалисту понятно, что различные полиморфы можно получить, например, изменяя или регулируя реакционные условия или реактивы, используемые в получении соединения. Например, изменения в температуре, давлении или растворителе могут привести к полиморфам. Кроме того, один полиморф может спонтанно превращаться в другой полиморф в определенных условиях. Изобретение включает все такие полиморфы.
Определения
Фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, материалам, композициям и лекарственным формам, которые в рамках нормального медицинского суждения являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения или другой проблемы или осложнения, соразмерными с приемлемым отношением выгоды/риска.
В рамках изобретения символы и соглашения, используемые в этих способах, схемах и примерах, совместимы с используемыми в современной научной литературе, например 1оигпа1 о£ (Не Лтспсап Сйет1са1 8оас1у или 1оита1 о£ Вю1ощса1 СНетЬЕу. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные аббревиатуры обычно используются для определения аминокислотных остатков, которые считаются находящимися в Ь-конфигурации, если не указно иное. Если не указано иное, все исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дальнейшей очистки. В частности, следующие аббревиатуры могут использоваться в примерах и по всему описанию:
- 23 022325
Ас (ацетил);
Ас20 (уксусный ангидрид);
АСЫ (ацетонитрил);
ΑΙΒΝ (азобис(изобутиронитрил));
АТФ (аденозин трифосфат);
Бис-пинаколятодиборон (4,4,4',4',5,5,51,5’-октаметил-2,2'би-1,3,2-диоксаборолан)
В8А (бычий сывороточный альбумин);
ΒΙΝΑΡ (2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил);
ВМЗ (комплекс боран-диметил сульфид);
Вп (бензил) ,Вое (трет-Бутоксикарбонил);
ВосгО (ди-трет-бутил бикарбонат);
ВОР (Бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино}-фосфоний гексафторфосфат);
С18 (относится к алкильной группе, содержащей 18 атомов углерода, на силиконе в стационарной фазе ВЭЖХ);
СН3СЫ (ацетонитрил);
Су (циклогексил);
САЫ (церий аммоний нитрат);
СЬг (бензилоксикарбонил);
С51 (хлорсульфонил изоцианат);
ВАВСО (1,4-диазабицикло[2.2.2]октан);
ΏΑ8Τ (трифторид(диэтиламино)серы)
ΌΒυ (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен);
ОСС (карбодиимид дициклогексил);
ΏΟΕ (1,2-дихлорэтан) ;
ΏΏ<2 (2, З-дихлор-5, б-дициано-1,4-бензохинон) ;
БСМ (дихлорметан);
ΏΙΕΑ (основание Хюнига, диизопропилэтил амин, Ы-этил-Ν-(1метилэтил)-2-пропанамин);
ΏΙΡΕΑ (основа Хюнига, диизопропилэтил амин, Ы-этил-Ν-(1метилэтил)-2-пропанамин);
ΏΜΑΡ (4-диметиламинопиридин);
ΏΜΕ <1,2-диметоксиэтан);
ΏΜΕ (Ы, Ν- диметил формамид)
ДМСО (диметилсульфоксид);
ΏΡΡΑ (дифенил фосфорил азид);
- 24 022325
ЕОС (Ν-(3-диметиламинопропил)-Ν'этилкарбодиимид);
ΕϋΤΑ (этилендиаминтетрауксусная кислота);
ЕкОАс (этилацетат);
ЕкОН (этанол);
ЕкгО (простой диэтиловый эфир);
НЕРЕЗ (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин этансульфоновая кислота);
НАТО (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилуроний гексафторфосфат);
НОАк (1-гидрокси-7-азабензотриазол);
НОВк (1-гидроксибензотриазол);
НОАс (уксусная кислота);
ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография);
ΗΜΌ3 (гексаметилдисилазид);
Основание Хунига (Ν,Ν-диизопропилэтиламин);
ΙΡΑ (изопропиловый спирт);
Индолин (2,3-дигидро-ΙΗ-индол);
ΚΗΜΏ3 (гексаметилдисилазид калия);
ЬАН (литий-алюминийгидрид);
ΣΏΑ (диизопропиламид лития);
ЬНМБЗ (гексаметилдисилазид литий)
МеОН (метанол);
МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир); тСРВА (м-хлорпербензойная кислота);
ЫаНМОЗ (гексаметилдисилазид натрия);
НЕС (Ν-бромсукцинимид);
РЕ (петролейный эфир);
РФ (дЬа)з (Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0);
Ρά(άρρ£)С12 ([1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) ) ;
РуВОР (бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфоний гексафторфосфат);
РуВгОР (бромтрипирролидинофосфоний гексафторфосфат);
ЕРНРЬС (высокоэффективная жидкостная хроматография с обратной фазой);
ЕиРЬоа (2-дициклогексилфосфино-2’,6'- 25 022325 диизопропоксиОифенил);
5РС (надкритическая жидкостная хроматография);
БОС (хроматография на силикагеле);
ТЗР (ангидрид пропанфосфоновои кислоты);
ТЕА (триэтиламин);
ТЕМРО (2,2,6,б-тетраметилпиперидин 1-оксил, свободный радикал);
ТЕА (трифторуксусная кислота); и ТНГ (тетрагидрофуран)
Все ссылки на простой эфир относятся к простому диэтиловому эфиру, и солевой раствор относится к насыщенному водному раствору ЫаС1.
Получение соединений
Соединения согласно изобретению получают, используя обычные способы органического синтеза. Подходящий путь синтеза показан ниже в следующих общих реакционных схемах.
Специалисту понятно, что, если заместитель, описанный здесь, не совместим со способами синтеза, описанными здесь, этот заместитель может быть защищен подходящей защитной группой, которая является стабильной в реакционных условиях. Защитная группа может быть удалена в подходящий момент в последовательности реакций, обеспечивая желаемое промежуточное или целевое соединение. Подходящие защитные группы и способы защиты и снятия защиты различных заместителей с использованием таких подходящих защитных групп известны специалисту; примеры могут быть найдены в Т. Сгееие аиб Р. \УиЕ РгоЮсПпд Сгоирк ίη Сйет1са1 8уи1йе515 (3гб еб.), ίοΐιη \УПеу & 8ои8, ΝΥ (1999). В некоторых случаях заместитель может быть специфично выбран таким образом, чтобы он был реакционноспособным в используемых реакционных условиях. При этих обстоятельствах реакционные условия конвертируют выбранный заместитель в другой заместитель, который либо является пригодным в качестве промежуточного соединения, либо представляет собой желаемый заместитель в целевом соединении.
Как показано на схеме 1, коммерчески доступный 5-броминдолин 1 ацилируют карбоновой кислотой, используя сочетающий реагент (например, ЕОС, ЭСС или НАТИ), формируя амидную связь в 2. Превращение 2 в боронатный сложный эфир и последующее сочетание по 8и/ик|-М|уаига дает продукт 3. Боронатный сложный эфир (представленный 4) может быть очищен и выделен, если желательно, и подвергнут сочетанию по Би/икСМгуаига в отдельной процедуре синтеза. Бициклогетероарил галогениды А и В представляют собой известные соединения или могут быть легко получены известными способами.
Альтернативно, соединения по изобретению могут быть получены как показано на схеме 2. Азот 5броминдолина 1 может быть защищен трет-бутилкарбаматной (Вос) группой. Превращение в гетероарилзамещенный индолин 6 осуществляют, как в схеме 1, с выделением или без выделения промежуточного боронатного сложного эфира. Удаление защитной группы Вос с помощью НС1 дает индолин 7, который может быть превращен в 3 с использованием сочетающего реагента (например, БОС, ЭСС или НАТИ) с образованием амидной связи.
- 26 022325
Примеры изобретения, содержащие 2-аминопиридиновое кольцо как часть бициклической гетероарильной группы, могут быть дополнительно замещены, как показано на схеме 3. Кольцо аминопиридина в соединении, таком как 8, может быть йодинировано с получением 9, которое можно далее подвергать обычным способам, таким как опосредуемая переходным металлом реакция сочетания, с получением 10, которое может иметь различные заместители К, такие как арильная или алкильная группы.
Схема 3
1 9 Р 10
Х = С,Ы
Υ = 5, О, ΝΗ, Ν-алкил К = Аг, алкил, галоген
Примеры изобретения с индазольными и 1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-аминными группами в качестве К1, представленные 15, могут быть получены согласно схеме 4. Боронатный сложный эфир 4 может быть подвергнут реакции сочетания с использованием условий διιζιι1<ί-Μίγαιιπ·ι с 11 или 13 с получением соединений 12 и 14 соответственно. Фторнитрил 12 или хлорнитрил 14 пиридина может быть введен в реакцию с гидразином или алкилгидразином для циклизации и формирования бициклогетероарил индазольной или 1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-аминной групп в 15.
- 27 022325
Соединения по изобретению, содержащие фуро[2,3-б]пиримидин-4-амин бициклогетероарильную группу К1, могут синтезироваться, как показано на схеме 5. Исходя из 1,5-диацетилиндолина 16 бромирование, сопровождаемое смещением ацетатом натрия и затем гидролизом с использованием основания, дает гидроксикетон 17, который затем вводят в реакцию с малононитрилом в присутствии диэтиламина, получая фуран 18. Реакция 18 с бис(этилокси)метилацетатом с получением 19 с последующей обработкой 19 аммиаком в метаноле дает промежуточное соединение 20. Ацетамид может быть гидролизован основанием с получением индолина 21, который затем вводят в реакцию в подходящих условиях с производным арил- или гетероарилуксусной кислоты, получая соединения по изобретению с общей структурой 22.
Способы применения
Соединения согласно изобретению и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами РЕКК. Эти соединения потенциально пригодны в лечении состояний, в которых основная патология
- 28 022325 может быть связана с (но не ограничиваясь этим) активацией пути ИРК, например рака и более конкретно рака молочной железы, толстой кишки и легкого, поджелудочной железы и кожи. Соответственно, другой аспект изобретения направлен к способам лечения таких состояний.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности рака молочной железы, включая воспалительный рак молочной железы, протоковый рак и дольковый рак.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности рака толстой кишки.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности рака поджелудочной железы, включая инсулиномы, аденокарциному, протоковую аденокарциному, аденосквамозный рак, ацинарноклеточный рак и глюкагоному.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности рака кожи, включая меланому и метастатическую меланому.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности рака легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак, аденокарциному и крупноклеточный рак.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности рака, выбранного из группы, состоящей из рака головного мозга (глиомы), глиобластомы, астроцитомы, мультиформной глиобластомы, синдромы Ваииауаи-2оиаиа, болезни Со\у0сп. болезни ЬЬегтШеОис1о5, опухоли Вилма, саркомы Юинга, рабдомиосаркомы, эпендимомы, медуллобластомы, рака головы и шеи, почки, печени, меланомы, яичника, поджелудочной железы, аденокарциномы, протоковой аденокарциномы, аденосквамозного рака, ацинарноклеточного рака, глюкагономы, инсулиномы, предстательной железы, саркомы, остеосаркомы, гигантоклеточной опухоли кости, щитовидной железы, лимфобластного Т-клеточного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелогенного лейкоза, хронического нейтрофильного лейкоза, острого лимфобластного Т-клеточного лейкоза, плазмоцитомы, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, лейкоза клеток мантии, множественной миеломы, мегакариобластического лейкоза, множественной миеломы, острого мегакариоцитарного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритролейкемии, злокачественной лимфомы, лимфома Ходжкина, неходжкинской лимфомы, лимфобластной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы, нейробластомы, рака мочевого пузыря, уротелиального рака, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака почки, мезотелиомы, рака пищевода, рака слюнной железы, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, назофарингеального рака, щечного рака, рака полости рта, ΟΙδΤ (желудочно-кишечная стромальная опухоль) и рака яичек.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности предраковых синдромов у млекопитающего, включая человека, в котором предраковый синдром выбран из цервикальной интраэпителиальной неоплазии, моноклональной гаммапатии неизвестного значения (ΜΟυδ), миелодиспластического синдрома, апластической анемии, поражений шейки матки, невусов кожи (предмеланома), интраэпителиальной (внутрипротоковой) неоплазии предстательной железы (ΡΙΝ), протокового рака ίη δίΐιι (ΌΟδ), полипов толстой кишки и тяжелого гепатита или цирроза.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности дополнительных заболеваний, связанных с активацией иРК, включая диабет типа 1, болезнь Альцгеймера, инсульт, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз и аритмии.
Соединения согласно этому изобретению ингибируют ангиогенез, который участвует в лечении глазных заболеваний. №Лиге Ке\1е\У5 Эгид ЭЕсоуегу 4, 711-712 (сентябрь 2005). Предпочтительно настоящее изобретение относится к способу лечения или уменьшения серьезности глазных заболеваний/ангиогенеза. В вариантах осуществления способов согласно изобретению глазное нарушение или заболевание, включая пропотевание жидкости через сосуды, может представлять собой отек или образование новых сосудов для любого обтурирующего или воспалительного сосудистого заболевания сетчатки, такого как рубеоз радужной оболочки, неоваскулярная глаукома, птеригиум, васкуляризованные фильтрационные подушки при глаукоме, конъюнктивальная папиллома; хориоидальная неоваскуляризация, такая как неоваскулярная возрастная дегенерация желтого пятна (ΛΜΌ), близорукость, предшествующий увеит, травма или идиопатия; отек желтого пятна, такой как постхирургический отек желтого пятна, вторичный отек желтого пятна после увеита, включая сетчаточное и/или хориоидальное воспаление, вторичный отек желтого пятна после диабета и вторичный отек желтого пятна после ретиноваскулярного обтурирующего заболевания (то есть разветвление и окклюзия центральной сетчаточной вены); неоваскуляризация сетчатки вследствие диабета, такая как окклюзия сетчаточной вены, увеит, глазной ишемический синдром от заболевания сонной артерии, окклюзия глазной или сетчаточной артерии, серповидноклеточная ретинопатия, другие ишемические или обтурирующие неоваскулярные ретинопатии, ретинопатия недоношенных или болезнь Илза; и генетические нарушения, такие как синдром УоиШрре1Ьшбаи.
- 29 022325
В некоторых вариантах осуществления неоваскулярная возрастная дегенерация желтого пятна представляет собой влажную возрастную дегенерацию желтого пятна. В других вариантах осуществления неоваскулярная возрастная дегенерация желтого пятна представляет собой сухую возрастную дегенерацию желтого пятна, и пациент характеризуется как имеющий повышенный риск развития влажной возрастной дегенерации желтого пятна.
Способы лечения по изобретению включают введение пациенту эффективного количества соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Под термином лечение и его производными в рамках изобретения имеется в виду профилактическая и терапевтическая терапия. Профилактическая терапия средства является подходящей, например, когда пациент рассматривается как имеющий высокий риск заболевания раком, или когда пациент подвергался действию канцерогена.
В рамках изобретения термин эффективное количество и его производные означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который изыскивается, например, исследователем или клиническим врачом. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество и его производные означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим пациентом, не получавшим такое количество, приводит к улучшению лечения, заживления, профилактики или облегчения заболевания, нарушения или побочного эффекта или к уменьшению скорости прогресса заболевания или нарушения. Этот термин также включает количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.
В рамках изобретения пациент или лицо относится к человеку или к другому животному. Предпочтительно пациент или лицо является человеком.
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться любым подходящим путем введения, включая системное введение. Системное введение включает пероральное введение и парентеральное введение. Парентеральное введение относится к путям введения, отличным от тонкокишечного, чрескожного или введения ингаляцией и обычно является инъекцией или инфузией. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную инъекцию и подкожную инъекцию или инфузию.
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться однократно или согласно режиму введения, в котором множество доз вводят через варьирующие интервалы времени в течение данного промежутка времени. Например, дозы могут вводиться один, два, три или четыре раза в сутки. Дозы могут вводиться, пока не будет достигнут желаемый терапевтический эффект, или неопределенное время для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие режимы введения для соединения по изобретению зависят от фармакокинетических свойств этого соединения, таких как абсорбция, распределение и период полужизни, которые могут быть определены специалистом. Кроме того, подходящие режимы введения, включая продолжительность применения таких режимов, для соединения по изобретению зависят от подвергаемого лечению состояния, серьезности подвергаемого лечению состояния, возраста и физического состояния получающего лечение пациента, анамнеза пациента, которому требуется лечение, характера параллельной терапии, желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов, находящихся в пределах знаний и опыта специалиста. Специаллисту также понятно, что подходящие режимы введения могут требовать регулировки с учетом ответа индивидуального пациента на режим введения или в течение времени ввиду изменения потребностей индивидуального пациента.
Композиции
Фармацевтически активные соединения в рамках этого изобретения могут быть использованы в качестве ингибиторов РЕКК у млекопитающих, в частности человека.
Настоящее изобретение поэтому относится к способу лечения рака, артрита и других состояний, требующих ингибирования РЕКК, который включает введение эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения по изобретению также могут быть использованы в способе лечения указанных выше болезненных состояний из-за их показанной способности действовать как ингибиторы РЕКК. Лекарственное средство может вводиться пациенту любым обычным путем введения, включая, но не ограничиваясь ими, внутривенный, внутримышечный, пероральный, подкожный, кожный и парентеральный.
Фармацевтически активные соединения согласно настоящему изобретению включены в обычные лекарственные формы, такие как таблетки или инъецируемые препараты. Используются твердые или жидкие фармацевтические носители. Твердые носители включают крахмал, лактозу, дигидрат сульфата кальция, фарфоровую глину, сахарозу, тальк, желатин, агар-агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния и стеариновую кислоту. Жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, солевой раствор и воду. Точно также носитель или разбавитель могут включать любой материал длительного высвобождения, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, индивидуально или с воском. Количество твердого носителя широко варьирует, но предпочтительно составляет от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г на лекарственную форму. Когда используется жидкий носитель, препарат на- 30 022325 ходится в форме сиропа, эликсира, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной инъецируемой жидкости, такой как ампула, или водной или неводной жидкой суспензии.
Фармацевтические композиции получают обычными методиками фармацевтической химии, включающими смешивание, гранулирование и прессование, когда это необходимо, для форм таблетки, или смешивание, наполнение и растворение ингредиентов, когда это необходимо, с получением желаемых пероральных или перентеральных продуктов.
Дозы фармацевтически активных соединений по изобретению в фармацевтической лекарственной форме, как описано выше, представляют собой эффективное количество, предпочтительно выбранное из диапазона 0,001-100 мг/кг активного соединения, предпочтительно 0,001-50 мг/кг. При лечении человека, которому требуется РЕКК ингибитор, выбранную дозу вводят предпочтительно 1-6 раз в сутки, перорально или парентерально. Предпочтительные формы для парентерального введения включают топические, ректальные, чрескожные, инъекционные и формы для непрерывной инфузии. Пероральные лекарственные формы для введения человеку предпочтительно содержат от 0,05 до 3500 мг активного соединения. Пероральное введение, при котором используют более низкие дозировки, является предпочтительным. Парентеральное введение в высоких дозировках, однако, также может использоваться, когда оно является безопасным и удобным для пациента.
Оптимальные дозировки для введения могут быть легко определены специалистом в данной области техники и варьируют в зависимости от конкретного используемого ингибитора РЕКК, силы препарата, способа введения и развития болезненного состояния. Дополнительные факторы в зависимости от конкретного получающего лечение пациента могут привести к необходимости отрегулировать дозировки, включая возраст пациента, массу тела, диету и время введения.
Способ по изобретению индукции РЕКК-ингибирующей активности у млекопитающих, включая человека, включает введение пациенту, которому требуется такая активность, эффективного РЕККингибирующего количества фармацевтически активного соединения согласно настоящему изобретению.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для использования в качестве ингибитора РЕКК, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для использования в лечении рака, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, фармацевтически активные соединения согласно настоящему изобретению можно вводить совместно с другими активными ингредиентами, такими как другие соединения, известные в качестве средств для лечения рака, или соединения, известные как пригодные для использования в комбинации с ингибитором РЕКК.
Без дальнейшей разработки предолагается, что специалист, используя предыдущее описание, может использовать настоящее изобретение в его самой полной степени. Следующие примеры должны поэтому рассматриваться как просто иллюстративные и не ограничивающие никоим образом объем настоящего изобретения.
Примеры
Хотя описаны частные варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту понятно, что различные изменения и модификации могут быть сделаны без отхода от духа и объема изобретения.
Бициклогетероарил галогениды, используемые в изобретении в качестве химических промежуточных соединений, указаны ниже в таблице. Когда они является доступными, приведены соответствующие ссылки на синтез. Для промежуточных соединений без приведенных литературных ссылок детали синтетического получения включены в примеры, приведенные ниже.
- 31 022325
Промежуточное соединение Название Ссылки
ΝΗ2 Вг сн, 3 -бром-1-метил-ΊΗ- пиразоло [3,4с!] пиримидин-4-амин Ьеопоуа апб УазЪипзкЫ, СЬеттзЬгу о£ НеРегосусИс Сотроипбз Уо1шпе 18, ИитЪег 7, Ли1у, 1982, 753-755
ΝΗ2 Вг 4ν·^~ν 14 Η 3-бром-1Н- пиразоло[3,4- б]пиримидин-4-амин Ьеопоуа апб УазЬипзкИ, СПегтизРгу о£ НеРегосусИс Сотроипбз Уо1игпе 18, ЫитЬег 7, Ли1у, 1982, 753-755
ΝΗ2 Вг Η 5-бром-7Н- пирроло[2,3- ά]пиримидин-4-амин Соштегс1а111у ауаНаЫе. А1зо зее СегзЛег, Л. Г еЛ. а1, Л. Нел. СЬет. 1969, 6, 207-213.
ΝΗ2 Вг 'ОсЗ СН3 5 - бром- 7 -метил -ΊΗ- пирроло[2,3- <3] пиримидин-4-амин СеСа11э Ье1о« (ίη Ехатр1е 4)
N2 Вг ш 3-бромтиено[3,2- с]пиридин-4 -амин мбуагакх, Υ еЬ. а1. Вхоогдапхс апб Меббстпаб СЬетазЛгу ЬеЛЛегз, 2007, 17, 250-254
νη2 Вг ш 3-бромфуро[3,2- с]пиридин-4-амин Мбуагакб, Υ еС. а1. Вбоогдапбс апб Меббобпаб СЬетбзЛгу ЬеЛЛегз, 2007,
17, 250-254
νμ2 8г 5-бромтиено[2,3- б]пиримидин-4 -амин ОеЛаИз Ье1о« (ίη ЕхатрХе 31)
Пример 1. 1 -Метил-3 -[1 -(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин4-амин
5-Бром-1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол.
К смеси фенилуксусной кислоты (0,687 г, 5,05 ммоль) и НАТИ (2,112 г, 5,55 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (ΌΜΡ) (5 мл) добавляли основание Хунига (0,882 мл, 5,05 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Добавляли 5-бром-2,3дигидро-1Н-индол (1 г, 5,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали на воду и полученный осадок фильтровали и высушивали на воздухе, получая 5-бром-1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол (1,24 г) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета.
-Метил-3-[1 -(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-амин.
К 5-бром-1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индолу (122 мг, 0,386 ммоль), бис(пинаколято)диборону (125 мг, 0,491 ммоль), аддукту РбС12(брр£)-СН2С12 (28,6 мг, 0,035 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и ацетат аммония (81 мг, 1,052 ммоль) в 5 мл микроволновую ампулу. Через смесь затем барботировали
- 32 022325 газообразный Ν2 в течение 5 мин, затем закупоривали и нагревали на масляной бане при 80°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали, затем добавляли 3-бром-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-амин (80 мг, 0,351 ммоль), 2М К2СО3 (1 мл) и дополнительные 10 мг катализатора Р6С12(6рр£). Ампулу затем закупоривали и нагревали в микроволновом реакторе в течение 15 мин при 110°С. Реакционную смесь затем концентрировали, затем растворяли в 2 мл ДМСО и твердое вещество фильтровали, используя шприцевой фильтр, и фильтрат очищали на ВЭЖХ (условия ВЭЖХ: СПюп §у8!ет с использованием программного обеспечения ТгПийоп с §ипйге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 20% ЛС№/Н2О, 0,1% ТРЛ до 40% ЛС№/Н2О, 0,1% ТРЛ) с УФ-детекцией при 254 нм). Фракции продукта объединяли и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСК Оставшуюся воду переносили в 40 мл ампулу и высушивали сублимацией, выделяя 1-метил-3-[1-(фенилацетил)-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил]-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-аминтрифторацетат (42 мг, 0,084 ммоль, выход 24,02%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=385 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) 8,37 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,44 (дд, 1=1,52, 8,34 Гц, 1Н), 7,24-7,38 (м, 5Н), 4,24 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,90 (с, 2Н), 3,24 (т, 1=8,34 Гц, 2Н). Протоны ΝΗ2 в спектрах не наблюдали.
Пример 2. 3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,46] пиримидин-4 -амин
5-Бром-1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол.
К смеси (2,5-дифторфенил)уксусной кислоты (0,869 г, 5,05 ммоль) и НЛТИ (2,112 г, 5,55 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (БМР) (10 мл) добавляли основание Хунига (0,882 мл, 5,05 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Добавляли 5-бром-2,3дигидро-1Н-индол (1 г, 5,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Смесь вливали на воду и полученную водную смесь фильтровали, получая 5-бром-1[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол (1,6 г) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета.
3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-амин.
К смеси 5-бром-1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индола (160 мг, 0,454 ммоль), бис(пинаколято)диборона (127 мг, 0,500 ммоль) и ацетата калия (134 мг, 1,363 ммоль) добавляли 1,4диоксан (6 мл) и смесь дегазировали с Ν2 в течение 10 мин. Добавляли аддукт Р6С12 (6рр£)-СН2С12 (18,55 мг, 0,023 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С в закупоренном сосуде. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 3-бром-1-метил-1Нпиразоло[3,4-6]пиримидин-4-амин (104 мг, 0,454 ммоль) и насыщ. водный раствор NаНСО3 (2 мл) и газообразным Ν2 барботировали через смесь в течение 10 мин. Добавляли аддукт Р6С12(6рр£)-СН2С12 (18,55 мг, 0,023 ммоль), сосуд закупоривали и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С (ЖХМС:N13207-34δиζи). Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и вливали на воду (~150 мл). Полученную смесь фильтровали и полученное твердое вещество растирали с ЕьО. К твердому веществу в фильтре добавляли 90:10 смесь СНС13:СН3ОН (~7 мл), полученную смесь фильтровали. Фильтрат вводили на 90 г колонку §Ю2. Флэш-хроматография на §Ю2 (градиент: от 100% СНС13 к 90:10:1 СНС13:СН3ОН^Н4ОН) дала целевое соединение 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-амин (160 мг) в форме твердого вещества коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 3,29 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,30 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,14-7,31 (м, 3Н), 7,44 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 3. 3-[1-(Фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1Н-пиразоло [3,4-6]пиримидин-4-амин.
- 33 022325
3-[1 -(Фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]ииримидин-4-амин.
К смеси 5-бром-1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индола (148 мг, 0,467 ммоль), бис(пинаколято)диборона (125 мг, 0,491 ммоль) и ацетата калия (138 мг, 1,402 ммоль) добавляли 1,4диоксан (6 мл) и смесь дегазировали с Ν2 в течение 10 мин. Добавляли аддукт РйС12(брр£)-СН2С12 (19,08 мг, 0,023 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С в закупоренном сосуде. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 3-бром-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,467 ммоль) и насыщ. водный раствор NаНСΟз (2 мл), газообразный Ν2 барботировали через смесь в течение 10 мин. Добавляли аддукт РйС12(йрр£)-СН2С12 (19,08 мг, 0,023 ммоль), сосуд закупоривали и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при 100°С. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и вливали на воду (~150 мл). Полученную смесь фильтровали и полученное твердое вещество растирали с ЕЮАс. К темному твердому веществу в фильтре добавляли 80:20 смесь СНС13:СН3ОН (~7 мл) и полученную смесь фильтровали. Фильтрат вводили на 90 г колонку δί02. Флэш-хроматография на §Ю2 (градиент: от 100% СНС13 до 90:10:1 СНС13: ^^№N^0^ дала целевое соединение. Растирание с Εΐ2Θ давало целевое соединение 3-[1(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин (35 мг) в форме твердого вещества серого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 3,24 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 4,24 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,22-7,40 (м, 6Н), 7,44 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 8,17-8,23 (м, 2Н), 13,51 (с, 1Н).
Пример 4. 7-Метил-5-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин4-амин
4- Хлор-7 -метил-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин.
К 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-й]пиримидину (15,2 г, 99 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ) (100 мл) при 0°С частями добавляли 60% №-)Н (5,15 г, 129 ммоль). После прекращения барботирования Н2 добавляли по каплям йодметан (6,81 мл, 109 ммоль) и затем реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Через 3 ч реакционную смесь вливали медленно на воду (~800 мл; предостережение: выделение Н2 вследствие гашения избытка Να4). Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой, затем гексанами, получая 4-хлор-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (12,2 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
-Бром-4-хлор-7 -метил-7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин.
К 4-хлор-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидину (12,15 г, 72,5 ммоль) в дихлорметане (ЛСМ) (200 мл) добавляли частями ΝΒδ (13,55 г, 76 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Растворитель выпаривали и твердое вещество промывали водой и высушивали, получая 5-бром-4-хлор-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (17 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
5- Бром-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин.
Суспензию 5-бром-4-хлор-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин (17 г, 69,0 ммоль) в гидроксиде аммония (150 мл, 3852 ммоль) перемешивали в течение 2 дней при 100°С в закупоренном сосуде. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и фильтровали. Собранное твердое вещество промывали Εΐ2Θ, получая продукт 5-бром-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин
- 34 022325 (12,5 г) в форме твердого вещества белого цвета.
7-Метил-5-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин.
К смеси 5-бром-1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индола (139 мг, 0,440 ммоль), бис(пинаколято)диборона (117 мг, 0,462 ммоль) и ацетата калия (130 мг, 1,321 ммоль) добавляли 1,4диоксан (6 мл) и смесь дегазировали с Ν2 в течение 10 мин. Добавляли аддукт РбС12(брр£)-СН2С12 (19,08 мг, 0,023 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С в закупоренном сосуде. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 5-бром-7-метил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин (100 мг, 0,440 ммоль) и насыщ. водный раствор NаНСΟз (2 мл), газообразный Ν2 барботировали через смесь в течение 10 мин. Добавляли аддукт РбС12(брр£)-СН2С12 (17,98 мг, 0,022 ммоль), сосуд закупоривали и реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при 100°С. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и вливали на воду (~150 мл). Полученную смесь фильтровали. Твердое вещество в фильтре смешивали с 80:20 смесью СНС13:СН3ОН (~7 мл) и полученную смесь фильтровали. Фильтрат вводили на 90 г колонку δίθ2. Флэш-хроматография на δίθ2 (градиент: от 100% СнС13 до 90:10:1 СнС13:СН3ΟН:NН4ΟН) дала продукт. Растирание с Εΐ20 давало целевое соединение 7-метил-5-[1 -(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин (22 мг) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 3,21 (т, 1=8,21 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,87 (с, 2Н), 4,21 (т, 1=8,46 Гц,
2Н), 7,15-7,42 (м, 8Н), 8,11-8,15 (м, 2Н) .
Пример 5. 3-[1 -(Фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено [3,2-с]пиридин-4-амин
В закупореваемую пробирку к 5-бром-1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индолу (0,658 г, 2,081 ммоль), биспинаколятодиборону (0,634 г, 2,497 ммоль) и ацетату калия (0,613 г, 6,24 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (15 мл) и смесь дегазировали с Ν2 в течение 10 мин. Добавляли аддукт РбС12(брр£)-СН2С12 (0,085 г, 0,104 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при 100°С. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и обрабатывали 5 мл воды, 3-бромтиено[3,2-с]пиридин-4-амином (0,524 г, 2,289 ммоль) и NаНСΟ3 (175 мг). Смесь дегазировали с Ν2 в течение 10 мин. Добавляли аддукт РбС12(брр£)-СН2С12 (0,085 г, 0,104 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь вливали на воду и этилацетат, затем фильтровали. Фильтрат вливали в делительную воронку. Органический слой отделяли и водный слой затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (М§§04), фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография на δί02 (градиент: от 100% СНС13 до 90:10:1 СнС13/СН30Н/ЯН40Н) давала несколько фракций, содержащих желаемый продукт с примесями. Фракции объединяли и упаривали. Полученный остаток растворяли в МеОН/СН2С12 (1 мл/5 мл). Затем загружали в сухом виде и очищали на силикагеле Апа1одг\ 25/14, градиент 0-100% ЕЮАс/гексан. Соединение вышло при 95% ЕЮАс. Фракции с чистым соединением объединяли. Растворители выпаривали и полученный остаток растирали в ЕЮАс, получая твердое вещество грязно-белого цвета (280 мг) целевого соединения 3-[1-(фенилацетил)-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амина. ЖХ-МС (Е§) т//=386,0 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,16 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,197,38 (м, 8Н), 5,41 (шир. с, 2Н), 4,25 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,23 (т, 2Н).
Пример 6. 3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[3,2-с]пиридин-4амин
В закупореваемую пробирку к 5-бром-1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индолу (0,700 г, 1,988 ммоль), биспинаколятодиборону (0,606 г, 2,385 ммоль) и ацетату калия (0,585 г, 5,96 ммоль) до- 35 022325 бавляли 1,4-диоксан (15 мл) и смесь дегазировали с Ν2 в течение 10 мин. Добавляли аддукт РйС12(йрр1)СН2С12 (0,081 г, 0,99 ммоль) и реакционную смесь герметизировали и перемешивали в течение 48 ч при 100°С. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и обрабатывали 5 мл воды, 3бромтиено[3,2-с]пиридин-4-амином (0,501 г, 2,186 ммоль) и бикарбонатом натрия (167 мг, 1,988 ммоль). Смесь дегазировали с Ν2 в течение 10 мин. Добавляли аддукт РйС12(йрр£)-СН2С12 (0,085 г, 0,104 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь вливали на воду и этилацетат, затем фильтровали. Фильтрат вливали в делительную воронку. Органический слой отделяли и водный слой далее экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (М§804), фильтровали и концентрировали. Очищали картриджем силикагеля Апа1од1х 25/40, элюируя с градиентом 0-100% ЕЮАс/гексан. Соединение вышло при 100% ЕЮАс через 10 мин. Чистые фракции с соединением объединяли. Растворители выпаривали и высушивали, получая твердое вещество грязно-белого цвета (526 мг) целевого соединения 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[3,2-с]пиридин-4-амина. ЖХ-МС (Е8) ш//=422.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 8,11 (д, 4=8,3 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,12-7,31 (м, 5Н), 5,41 (шир. с, 2Н), 4,31 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,23-3,31 (м, 2Н).
Пример 7. 3-[1-(Фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-(3-пиридинил)тиено[3,2-с]пиридин-4амин
7-Йод-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин.
К раствору 3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амина (150 мг, 0,389 ммоль) в ΌΜΡ (3,0 мл), охлажденному в ванне со льдом, добавляли N18 (96 мг, 0,428 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. В смесь вливали воду, образовавшееся твердое вещество коричневого цвета фильтровали, высушивали, получая 185 мг продукта 7-йод-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амина.
3-[1 -(Фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -7-(3 -пиридинил)тиено [3,2-с]пиридин-4-амин.
В 25 мл закупореваемую пробирку загружали 7-йод-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (182 мг, 0,356 ммоль), 3-пиридинилбороновую кислоту (43,7 мг, 0,356 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11) дихлорида и дихлорметана (14,53 мг, 0,018 ммоль) и карбонат натрия (75 мг, 0,712 ммоль), затем диоксан (5 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Добавляли воду (20 мл) и этилацетат (20 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексанах), получая целевое соединение 3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-(3-пиридинил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амина (85 мг) в форме твердого вещества серого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=4632 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 8,88 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,62 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,10 (дт, 1=8,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,1, 4,8 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,23-7,40 (м, 7Н), 5,63 (шир. с, 2Н), 4,26 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,24 (т, 2Н).
Пример 8. 1-Метил-4-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-индазол-3-амин
1,1-Диметилэтил 5-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат.
- 36 022325
К перемешиваемому раствору 5-бром-2,3-дигидро-1Н-индола (30 г, 151 ммоль) и ОМАР (0,4 г, 3,27 ммоль, 0,02 экв.) в 150 мл МеСЫ при температуре окружающей среды добавляли одной порцией Вос2О (43 г, 197 ммоль, 1,3 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды. В течение 10 мин смесь постепенно превращалась в суспензию. Через 3 ч суспензию фильтровали. Корку промывали холодным МеСЫ (60 мл) и отсасывали под вакуумом в течение 5 ч, получая 1,1-диметилэтил-5-бром-2,3дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (приблизительно 28,5 г до высушивания). ЖХ-МС (Е§) т//=244, 242 в форме видных фрагментов.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,50 (с, 9Н), 3,06 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,91 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,31 (дд, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,51-7,71 (шир. с, 0,6Н).
1,1-Диметилэтил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1карбоксилат.
Смесь 1,1-диметилэтил-5-бром-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (32 г, 107 ммоль, 1 экв.), бис(пинаколято)диборона (32,7 г, 129 ммоль, 1,2 экв.), аддукта РйС12 (Йрр1)-СН2С12 (4,38 г, 15,37 ммоль, 0,05 экв.) и ацетата калия (26,3 г, 268 ммоль, 2,5 экв.) в 350 мл диоксана в 1 л колбе эвакууировали и промывали обратным потоком с использованием азота, что повторяли 5 раз. Смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. ЖХМС показала полное превращение. Смесь фильтровали через целит и промывали Е1ОАс (500 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между Е1ОАс (700 мл) и солевым раствором (300 мл). Органическую фазу экстрагировали Е1ОАс (200 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ и разделяли на 7 равных частей. Каждую абсорбировали на сухозагруженном картридже непосредственно перед хроматографией.
Очистку осуществляли на 120 г картриджах силикагеля, используя элюирование с градиентом от 1% ЕЮАс в гексане до 40% ЕЮАс в гексане. Желаемый продукт элюировали при 17-24% ЕЮАс в гексане. Объединенные фракции концентрировали в вакууме, получая воскообразную корку в колбе восстановления, которую разбивали и высушивали под вакуумом при температуре окружающей среды в течение 20 ч, получая продукт (30,54 г, 82% выход) в форме воскообразного твердого вещества светложелтого цвета. ЖХ-МС (Е§) ш//=346 [М+Н]+, видный фрагмент при 290 [М-55]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 1,27 (с, 12Н), 1,50 (с, 9Н), 3,05 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 3,91 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,43-7,52 (м, 2Н), 7,58-7,80 (шир. с, 1Н).
1,1 -Диметилэтил-5-(2-циано-3 -фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат.
Смесь 2-фтор-6-йодбензонитрила (2,65 г, 10,73 ммоль), 1,1-диметилэтил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (3,78 г, 10,95 ммоль, 1,02 экв.), трициклогексилфосфина (301 мг, 1,07 ммоль, 0,1 экв.), Рй2(йЬа)3 (491 мг, 0,54 ммоль, 0,05 экв.) и К3РО4 (3,87 г, 18,24 ммоль, 1,7 экв.) в 40 мл диоксана и 10 мл воды в закупоренном сосуде на 150 мл барботировали под аргоном в течение 10 мин. Смесь закрывали и нагревали на масляной бане при 100°С в течение 18 ч. ЖХМС показала полное превращение. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между ЕЮАс (130 мл) и солевым раствором (40 мл). Органическую фазу высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Темное коричневатое масло сохраняли в холодильнике в течение 20 ч, после чего оно превращалось в корку. Растирание в смеси ЭСМ/гексан (1:4), разбивание корки, фильтрация и высушивание под вакуумом при температуре окружающей среды дали 1,1-диметилэтил-5-(2-циано-3-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (2,63 г) в форме твердого вещества сероватого цвета. Фильтрат концентрировали в вакууме и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на 120 г картридже К§ с силикагелем, используя элюирование с градиентом от 1% ЕЮАс в гексане до 40% ЕЮАс в гексане. Продукт элюировали при 29-34% ЕЮАс в гексане. Концентрация в вакууме и высушивание под вакуумом дали 1,1диметилэтил-5-(2-циано-3-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (0,77 г) в форме желтой пены.
1,1 -Диметилэтил-5-(3 -амино-1 -метил-1Н-индазол-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -карбоксилат.
К суспензии 1,1-диметилэтил-5-(2-циано-3-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (1,60 г, 4,73 ммоль) в 30 мл ЕЮН добавляли одной порцией 7 мл метилгидразина. Смесь нагревали на масляной бане при 100°С в течение 24 ч. ЖХМС показала полное превращение. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между ЭСМ (60 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1,1-диметилэтил-5-(3-амино-1метил-1Н-индазол-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат в форме пенистого твердого вещества кремового цвета (1,70 г).
4-(2,3-Дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-индазол-3 -амин.
К перемешиваемой суспензии 1,1-диметилэтил-5-(3-амино-1-метил-1Н-индазол-4-ил)-2,3-дигидро1Н-индол-1-карбоксилата (1,70 г, 4,66 ммоль) в 20 мл ЕЮН добавляли 12 мл 2н. НС1. Смесь нагревали при 75°С в течение 90 мин. ЖХМС показала полное превращение. Смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Масляный остаток разбавляли 40 мл воды и подщелачивали до рН ~10, добавляя 1н. ЫаОН (бумага). Молочную смесь экстрагировали 10% МеОН в ЭСМ (100 мл, затем 2x25 мл). Объединенную
- 37 022325 органическую фазу высушивали над №ь5О.-|. фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 4-(2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-индазол-3-амин как коричневатое пенистое твердое вещество (1,13 г). ЖХ-МС (Е8) т// 265 [М+Н]+.
-Метил-4-{ 1 -[(3 -метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-индазол-3 -амин.
К прозрачному раствору 4-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-индазол-3-амина (200 мг, 0,76 ммоль, 1 экв.), (3-метилфенил)уксусной кислоты (114 мг, 0,76 ммоль, 1 экв.) и ΌΙΕΆ (145 мкл, 0,83 ммоль, 1,1 экв.) в 4 мл ЭСМ при температуре окружающей среды добавляли одной порцией твердый НАТи (316 мг, 0,83 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. ЖХМС показала полное превращение. Суспензию фильтровали. Фильтрат абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже силикагеля 8Р25-24 г, используя элюирование с градиентом от 1% ЕЮАс в гексане до 100% ЕЮАс. Продукт элюировали при 100% ЕЮАс как широкий, но четкий пик. Концентрация в вакууме дала белую пену (320 мг). ЖХМС показала, что она была только на 84% чистой с главной примесью, составляющей 11%. Этот материал растворяли в ЕЮАе (75 мл) и промывали водой (25 мл) и солевым раствором (15 мл). Органическую фазу высушивали над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме. ЖХМС показала, что примеси все еще присутствуют. Материал растворяли в ЕЮАе (1 мл), причем некоторое количество материала все еще оставалось на стенках колбы восстановления на 100 мл, к которой добавляли 3 мл МТВЕ. Смесь сначала становилась мутной, и ее погружали в водяную баню при (40°С). Мутность исчезла, и затем твердые частицы начали формироваться на стенках. Для очистки колбы использовали лопатку. Смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды и суспензию фильтровали. Твердые частицы (светлого желтокоричневого цвета) промывали МТВЕ (2 мл). И ЖХМС, и ЯМР показали, что эта партия была весьма чистой. Твердое вещество высушивали под вакуумом при 65°С в течение 16 ч, получая 210 мг в форме твердых частиц желто-коричневого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=397 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 3,23 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,83 (с, 2Н), 4,23 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 6,78 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,05-7,15 (м, 13Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 7,28-7,38 (м, 3Н), 8,16 (д, 1=8,3 Гц, 1Н).
Пример 9. 3-[1-(Фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-(4-пиридинил)тиено[3,2-с]пиридин-4амин
Смесь 7-йод-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амина (101 мг, 0,198 ммоль), пиридин-4-бороновой кислоты, сложный эфир пинакола (53 мг, 0,258 ммоль) и аддукта РбС12(брр1)-СН2С12 (8 мг, 9,80 мкмоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (0,6 мл, 0,600 ммоль) дегазировали азотом в течение 10 мин в микроволновой ампуле. Ампулу затем закупоривали и смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. ЖХМС показала полное превращение в желаемый продукт, наряду с небольшим количеством побочного дейодированного продукта. Смесь охлаждали, вливали в воду (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Экстракты промывали солевым раствором (1 млх15), высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (Аиа1од1х, 24 г ЗЮ2, 25-100% ЕЮАс в градиенте гексанов в течение 30 мин, затем ЕЮАс в течение 10 мин, затем 0-10% МеОН в Е1ОАс за 20 мин), получая 3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-(4-пиридинил)тиено[3,2с]пиридин-4-амин (66 мг, 0,136 ммоль, выход 68,6%) в форме твердого вещества бежевого цвета. ЖХМС (Е8) т/ζ 463 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 3,24 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 4,26 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,74 (шир. с, 2Н), 7,23-7,39 (м, 7Н), 7,52 (с, 1Н), 7,70-7,75 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,34 Гц, 0Н), 8,65-8,72 (м, 2Н).
Пример 10. 3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(3-пиридинил)тиено [3,2-с]пиридин-4-амин
- 38 022325
3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-йодтиено[3,2-с]пиридин-4-амин.
К раствору 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[3,2-с]пиридин-4амина (150 мг, 0,389 ммоль) в ЭМР (6,0 мл), охлажденному в ванне со льдом, добавляли N18 (264 мг, 1,114 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. В смесь вливали воду, сформированное твердое вещество коричневого цвета фильтровали, высушивали, получая продукт 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-йодтиено[3,2-с]пиридин-4-амин в форме твердого вещества коричневого цвета (581 мг). ЖХМС (Е8) т//=548,2 [М+Н]+.
3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(3-пиридинил)тиено[3,2-с]пиридин4-амин.
В пробирку для микроволновой реакции на 25 мл загружали 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-йодтиено[3,2-с]пиридин-4-амин (150 мг, 0,274 ммоль), 3-пиридинилбороновую кислоту (33,7 мг, 0,274 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) дихлорида и дихлорметана (11,19 мг, 0,014 ммоль) и карбонат натрия (58,1 мг, 0,548 ммоль), затем диоксан (5 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Добавляли этилацетат (20 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% Е!ОАс в гексанах). Продукт вышел при 100% Е!ОАс, фракции с продуктом объединяли, упаривали досуха, получая целевое соединение в форме твердого вещества светло-серого цвета (112 мг).
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,88 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,62 (дд, 1=4,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,04-8,18 (м, 2Н), 7,97 (с, 1Н) 7,56 (дд, 1=7,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,14-7,32 (м, 4Н), 5,64 (шир. с, 2Н),
4,32 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,29 (т, 2Н).
Пример 11. 3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1Н-пиразол-3-ил)тиено [3,2-с]пиридин-4-амин
В ампулу для микроволновой реакции на 25 мл загружали 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-йодтиено[3,2-с]пиридин-4-амин (150 мг, 0,274 ммоль), 1Н-пиразол-3илбороновую кислоту (30,7 мг, 0,274 ммоль), комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) дихлорида и дихлорметана (11,19 мг, 0,014 ммоль) и карбоната натрия (58,1 мг, 0,548 ммоль), затем диоксан (5 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Добавляли этилацетат (20 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали солевым раствором, концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-100% Е!ОАс в гексанах). Продукт вышел при 100% Е!ОАс через 5 мин, фракции с продуктом объединяли и упаривали досуха, получая целевое соединение в форме твердого вещества светлосерого цвета (48 мг). ЖХ-МС (Е8) т// 488,2 [М+Н]+.
Ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 12,99 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,14-7,31 (м, 4Н), 6,84 (с, 1Н), 5,50 (шир. с, 2Н), 4,32 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 3,25-3,32 (м, 2Н).
Пример 12. 4-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-индазол-3амин
- 39 022325
К прозрачному раствору 4-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-индазол-3-амина (300 мг, 1,14 ммоль, 1 экв.), (2,5-дифтор)фенилуксусной кислоты (195 мг, 1,14 ммоль, 1 экв.) и ΌΣΕΆ (218 мкл, 1,25 ммоль, 1,1 экв.) в 4 мл ЭСМ добавляли при температуре окружающей среды одной порцией твердый НАТи (475 мг, 1,25 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч. ЖХМС показала полное превращение. Суспензию фильтровали и твердое вещество промывали водой (2x3 мл) и МТВЕ (2x2 мл), затем высушивали над Р2О5 под вакуумом в течение 20 ч, получая целевое соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6 с одной каплей ТРА) δ м.д. 3,30 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,04 (с, 3Н), 4,31 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,10-7,27 (м, 4Н), 7,31 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,54 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,3 Гц, 1Н).
Пример 13. 3-[1 -(Фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-с]пиридин-4-амин
Смесь 7-йод-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амина (101 мг, 0,198 ммоль), пинаколовый эфир 1-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты (88 мг, 0,299 ммоль) и аддукт РбС12(брр£)-СН2С12 (9 мг, 0,011 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (0,6 мл, 0,600 ммоль) дегазировали азотом в течение 10 мин в микроволновой ампуле. Ампулу затем закупоривали и смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. ЖХМС показала полное превращение в продукт без группы Вос. Смесь охлаждали, вливали в воду (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Экстракты промывали солевым раствором (1 млх15), высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (Апа1од1х, 24 г δίθ2, 50-100% ЕЮАс в градиенте гексанов за 15 мин, затем ЕЮАс в течение 5 мин, затем 0-10% МеОН в ЕЮАс за 20 мин), получая 3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-(1Нпиразол-4-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (50 мг, 0,105 ммоль, выход 53,3%) в форме твердого вещества светло-серого цвета. ЖХМС (Εδ) ιη/ζ=452 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,24 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 4,26 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,40 (шир. с, 2Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,30-7,40 (м, 5Н), 7,48 (с, 1Н), 7,95 (шир. с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,12-8,21 (м, 2Н), 13,10 (шир. с, 1Н).
Пример 14. 7-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2с]пиридин-4-амин
- 40 022325
Ν-Ν н3с'
Смесь 7-йод-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амина (102 мг, 0,199 ммоль), пинаколового эфира 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (60 мг, 0,288 ммоль) и аддукта РйС12(брр£)-СН2С12 (8 мг, 9,80 мкмоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (0,6 мл, 0,600 ммоль) дегазировали азотом в течение 10 мин в микроволновой ампуле. Ампулу затем закупоривали и смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. ЖХМС показала полное превращение. Смесь охлаждали, вливали в воду (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Экстракты промывали солевым раствором (1 млх15), высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (Апа1од1х, 24 г δίθ2, 50100% ЕЮАс в градиенте гексанов за 10 мин, затем ЕЮАс в течение 5 мин, затем 0-10% МеОН в ЕЮАс в течение 20 мин), получая 7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (69 мг, 0,141 ммоль, выход 70,6%) в форме твердого вещества светлосерого цвета. ЖХ-МС (Е§) ш//=466 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,24 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,26 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,41 (шир. с, 2Н), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,30-7,39 (м, 5Н), 7,49 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,08 Гц, 1Н).
Пример 15. 3-{1-[(2-Фторфенил)ацетил]-2,3-дигилро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-4 -амин
1,1-Диметилэтил-5-(4-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1карбоксилат.
В закупореваемую пробирку на 25 мл загружали 3-бром-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4амин (670 мг, 2,94 ммоль), 1,1-диметилэтил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (1014 мг, 2,94 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) дихлорида и дихлорметана (120 мг, 0,147 ммоль) и карбонат натрия (494 мг, 5,88 ммоль), затем диоксан (8 мл) и воду (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. ЖХМС показала исчезновение исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, смесь помещали в колбу Эрленмайера на 100 мл, промывали ЕЮЛс. получая водный слой и черное сальное твердое вещество, оставшееся в пробирке (к смеси добавляли полные 50 мл ЕЮЛс). Твердое вещество белого цвета формировалось в коричневом растворе. Это твердое вещество фильтровали, получая целевой продукт (764 мг).
3-(2,3-Дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин-2НС1.
В круглодонную колбу на 250 мл добавляли 1,1-диметилэтил 5-(4-амино-1-метил-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (745 мг, 2,033 ммоль), затем 4М НС1 в диоксане (12,2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. ЖХМС показала исчезновение исходного материала. Твердое вещество светло-коричневого цвета в реакционной смеси фильтровали, промывали 20 мл ЕЮЛс, высушивали, получая желаемый продукт в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е§) ш//=267,1 [М+Н]+.
3-{1-[(2-Фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-инлол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин-4амин.
В ампуле на 20 мл к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-4-амин-2НС1 (70 мг, 0,206 ммоль), (2-фторфенил)уксусной кислоты (31,8 мг, 0,206 ммоль), НАТи (78 мг, 0,206 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,144 мл, 0,825 ммоль). Смесь
- 41 022325 перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество белого цвета фильтровали, получая продукт. ЖХ-МС (Εδ) т//=403,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,25-3,32 (м, 2Н), 3,91-3,99 (м, 5Н), 4,31 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,167,24 (м, 2Н), 7,32-7,39 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 16. 3-{1-[(3-Фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амин-2НС1 (70 мг, 0,206 ммоль), (3-фторфенил)уксусной кислоты (31,8 мг, 0,206 ммоль), НАТи (78 мг, 0,206 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,144 мл, 0,825 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество белого цвета фильтровали, получая продукт. ЖХ-МС (Εδ) т//=403,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,26 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,93 (с, 5Н), 4,25 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 7,13-7,17 (м, 2Н), 7,39 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 17. 1-Метил-3-{1-[(2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амин-2НС1 (70 мг, 0,206 ммоль), (2-метилфенил)уксусной кислоты (31,0 мг, 0,206 ммоль), НАТИ (78 мг, 0,206 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,144 мл, 0,825 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество белого цвета фильтровали, высушивали, получая продукт.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,25 (с, 3Н), 3,23-3,31 (м, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,28 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,15-7,22 (м, 4Н), 7,44 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 18. 1-Метил-3-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амин-2НС1 (70 мг, 0,206 ммоль), (3-метилфенил)уксусной кислоты (31,0 мг, 0,206 ммоль), НАТИ (78 мг, 0,206 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,144 мл, 0,825 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция за- 42 022325 вершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество белого цвета фильтровали, получая продукт.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,30 (с, 3Н), 3,24 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,19-4,27 (м, 2Н), 7,07-7,14 (м, 3Н), 7,23 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Пример 19. 3-[1-(Фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)тиено [3,2-с]пиридин-4-амин
1,1-Диметилэтил 4-{4-амино-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин7 -ил }-3,6 -дигидро -1(2Н) -пиридинкарбоксилат.
Смесь 7-йод-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амина (298 мг, 0,583 ммоль), пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-Ы-Вос-4-бороновой кислоты (238 мг, 0,770 ммоль) и аддукта РаС12(арр£)-СН2С12 (24 мг, 0,029 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (2 мл, 2,000 ммоль) дегазировали азотом в течение 10 мин в микроволновой ампуле. Ампулу затем закупоривали и смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. ЖХМС показала полное превращение в продукт. Смесь охлаждали, вливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Экстракты промывали солевым раствором (1x75 мл), высушивали (№2804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (Апа1од1х, 40 г δί02, 25-100% ЕЮАс в градиенте гексанов в течение 45 мин, затем ЕЮАс в течение 5 мин), получая 1,1-диметилэтил 4-{4-амино-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2с]пиридин-7-ил}-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилат (280 мг, 0,494 ммоль, 85% выход) в форме твердого вещества бежевого цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=567 [М+Н]+.
3-[1 -(Фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -7-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)тиено [3,2с]пиридин-4-амин.
Смесь 1,1-диметилэтил-4-{4-амино-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2с]пиридин-7-ил}-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата (54 мг, 0,095 ммоль) и ТРА (1,0 мл, 12,98 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (1 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь затем концентрировали в вакууме, добавляли №-1НС03, (5 мл) и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3x5 мл). Экстракты высушивали (№2804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (Апа1од1х, 12 г δί02, градиент от ЭСМ до 90/10/1 ЭСМ/Ме0Н/Ж40Н в течение 20 мин), получая 3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (33 мг, 0,064 ммоль, выход 66,8%) в форме твердого вещества бежевого цвета. ЖХ-МС (Е§) ш//=467 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 2,42 (д, 1=1,77 Гц, 2Н), 2,96 (т, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,23 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,43 (д, 1=3,03 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 4,25 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,40 (шир. с, 2Н), 6,16 (шир. с, 1Н), 7,197,39 (м, 7Н), 7,43 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 20. 3-(1-{[3-(Трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин
1,1 -Диметилэтил-5-(4-аминотиено [3,2-с]пиридин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -карбоксилат.
В круглодонную колбу на 250 мл добавляли 3-бромтиено[3,2-с]пиридин-4-амин (2,65 г, 11,59
- 43 022325 ммоль), 1,1-диметилэтил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1карбоксилат (5 г, 14,48 ммоль), 1,4-диоксан (50 мл) и 2М карбоната калия (21,72 мл, 43,4 ммоль). Реакционную смесь закрывали и смывали Ν2, затем добавляли аддукт РбС12(бррГ)-СН2С12 (0,591 г, 0,724 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение ночи под инертной атмосферой. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем фильтровали через слой силикагеля. Затем разбавляли 150 мл Н2О и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Органические фазы объединяли и высушивали над №28О4 и затем концентрировали до черного остатка. Этот остаток затем очищали хроматографией с нормальной фазой (50-100% ЕЮАс/гексаны). Фракции продукта объединяли и концентрировали, получая 1,1-диметилэтил-5-(4-аминотиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол-1-карбоксилат (5,19 г, 13,42 ммоль, 93% выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=368,2 [М+Н]+.
-(2,3-Дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено [3,2-с]пиридин-4-амин.
1,1-Диметилэтил-5-(4-аминотиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (5,19 г, 14,12 ммоль) забирали в 4М НС1 в диоксане (100 мл, 400 ммоль) в форме суспензии и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи.
Затем реакционную смесь фильтровали и промывали диоксаном, получая 3-(2,3-дигидро-1Н-индол5-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (3,44 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=268.1 [М+Н]+.
3-(1-{[3-(Трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин.
В ампулу с колпачком с навинчивающейся пробкой на 4 мл добавляли 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (100 мг, 0,374 ммоль), затем НАТИ (142 мг, 0,374 ммоль), 3трифторметилфенил уксусную кислоту (76 мг, 0,374 ммоль) и Э1ЕЛ (0,261 мл, 1,496 ммоль). Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ) (2 мл) и реакционную смесь закупоривали и оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (4 мл) и экстрагировали Е(ОЛс (5 мл). Органические фазы высушивали над №28О4 и концентрировали. Остаток забирали в ЭСМ и очищали хроматографией с нормальной фазой (0-10% МеОН/ОСМ). Фракции собирали и концентрировали, получая 3-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (106,1 мг) в форме твердого вещества оранжевого цвета. ЖХ-МС (Е8) 111//=454,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 8,15 (д, 6=8,3 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,577,67 (м, 3Н), 7,52 (с, 1Н), 7,36 (д, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,79 (шир. с, 2Н), 4,30 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,27 (т, 2Н).
Пример 21. 3-{1-[(2-Хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[3,2-с]пиридин-4-амин
В ампулу с навинчивающейся пробкой на 4 мл добавляли 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2с]пиридин-4-амин (100 мг, 0,374 ммоль), затем НАТИ (142 мг, 0,374 ммоль), 2-хлорфенилуксусную кислоту (63,8 мг, 0,374 ммоль) и Э1ЕА (0,261 мл, 1,496 ммоль). Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (ОМЕ) (2 мл) и реакционную смесь закупоривали и оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (4 мл) и экстрагировали ЕЮАс (5 мл). Органические фазы высушивали над №28О4 и концентрировали. Остаток забирали в ЭСМ и очищали хроматографией с нормальной фазой (МеОН/ОСМ 0-10%). Фракции собирали и концентрировали, получая 3-{1[(2-хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (85,3 мг) в форме твердого вещества розового цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=420,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,28 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,32 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,43 (шир. с, 2Н), 7,23 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,31-7,37 (м, 3Н), 7,39-7,44 (м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,83 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,08 Гц, 1Н).
Пример 22. 3-{1-[(3-Хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[3,2-с]пиридин-4-амин
- 44 022325
В ампулу с навинчивающейся пробкой на 4 мл добавляли 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2с]пиридин-4-амин (100 мг, 0,374 ммоль), затем НАТи (142 мг, 0,374 ммоль), 3-хлорфенилуксусную кислоту (63,8 мг, 0,374 ммоль) и ΌΙΕΑ (0,261 мл, 1,496 ммоль). Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ) (2 мл) и реакционную смесь закупоривали и оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (4 мл) и экстрагировали ЕЮАс (5 мл). Органические фазы высушивали над №2δΟ4 и концентрировали. Остаток забирали в ОСМ и очищали хроматографией с нормальной фазой (МеОН/ОСМ 0-10%). Фракции собирали и концентрировали, получая 3-{1[(3-хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (42,3 мг) в форме твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (Εδ) ιη/ζ=420,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,25 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 4,26 (с, 2Н), 5,41 (шир. с, 2Н), 7,20-7,30 (м, 3Н), 7,32-7,36 (м, 2Н), 7,37-7,40 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,08 Гц, 1Н).
Пример 23. 3-(1-{[3 -(Метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил)тиено[3,2-с]пиридин-4амин
В ампулу с навинчивающейся пробкой на 4 мл добавляли 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2с]пиридин-4-амин (100 мг, 0,374 ммоль), затем НАТи (142 мг, 0,374 ммоль), 3-метоксифенилуксусную кислоту (62,2 мг, 0,374 ммоль) и ΌΙΕΑ (0,261 мл, 1,496 ммоль). Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ) (2 мл) и реакционную смесь закупоривали и оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (4 мл) и экстрагировали ЕЮАс (5 мл). Органические фазы высушивали над Ν32δΟ.·ι и концентрировали. Остаток забирали в ΩΟΜ и очищали хроматографией с нормальной фазой (Ι^ΟΜ/ΟΟΜ 0-10%). Фракции собирали и концентрировали, получая 3-(1-{ [3-(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (69,4 мг) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Ξδ) ιη/ζ=416,2 [Μ+НЦ !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,22 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,86 (с, 2Н), 4,23 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,54 (шир. с, 2Н), 6,84 (дд, 1=8,21, 2,40 Гц, 1Н), 6,87-6,91 (м, 2Н), 7,21-7,27 (м, 2Н), 7,29 (д, 1=5,56 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=5, 81 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 24. 3-(1-{ [2-(Метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4амин
В ампулу с навинчивающейся пробкой на 4 мл добавляли 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2с]пиридин-4-амин (100 мг, 0,374 ммоль), затем НАТи (142 мг, 0,374 ммоль), 2-метоксифенилуксусную
- 45 022325 кислоту (62,2 мг, 0,374 ммоль) и Б1ЕА (0,261 мл, 1,496 ммоль). Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (БМР) (2 мл) и реакционную смесь закупоривали и оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи.
Реакционную смесь вливали в воду (4 мл) и экстрагировали Е1ОАс (5 мл). Органические фазы высушивали над №-ь8О.-| и концентрировали. Остаток забирали в БСМ и очищали хроматографией с нормальной фазой (МеОН/БСМ 0-10%). Фракции собирали и концентрировали, получая 3-(1-{[2(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (40,6 мг) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=416.2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 3,25 (т, 2Н), 3,74-3,84 (м, 5Н), 4,27 (т, 2Н), 6,01 (шир. с, 2Н), 6,93 (т, 1Н), 7,01 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=7,33, 1,52 Гц, 1Н), 7,22-7,31 (м, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,42 (д, 1=6,06 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=6,06 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,08 Гц, 1Н).
Пример 25. 3-[1 -(2-Нафталинилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено [3,2-с]пиридин-4-амин
В ампулу с навинчивающейся пробкой на 4 мл добавляли 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2с]пиридин-4-амин (100 мг, 0,374 ммоль), затем НАТи (142 мг, 0,374 ммоль), 2-нафтилуксусную кислоту (69,6 мг, 0,374 ммоль) и Б1ЕА (0,2 61 мл, 1,496 ммоль). Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (БМР) (2 мл) и реакционную смесь закупоривали и оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (4 мл) и экстрагировали Е1ОАс (5 мл). Органические фазы высушивали над №28О4 и концентрировали. Остаток забирали в БСМ и очищали хроматографией с нормальной фазой (МеОН/БСМ 0-10%). Фракции собирали и концентрировали, получая 3-[1(2-нафталинилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (70 мг). ЖХ-МС (Е§) т//=436,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 3,19-3,29 (м, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 4,31 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,45 (шир. с, 2Н), 7,20-7,29 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,46-7,55 (м, 3Н), 7,80-7,85 (м, 2Н), 7,86-7,95 (м, 3Н), 8,18 (д, 1=8,08 Гц, 1Н).
Пример 26. 3-[1-(Фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-(4-пиперидинил)тиено[3,2с]пиридин-4-амин
1,1-Диметилэтил-4-{4-амино-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин7-ил} -1 -пиперидинкарбоксилат.
Суспензию 1,1 -диметилэтил-4-{4-амино-3-[1 -(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено [3,2с]пиридин-7-ил}-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинкарбоксилата (220 мг, 0,388 ммоль) и Р6/С, 10 вес.% (на сухой вес), влажный, Беди^а тип Е101 ИЕ/Ψ, приблизительно 50% воды (25 мг, 0,012 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Замечали, что исходный материал не переходил в раствор (смесь была густой серой суспензией), поэтому добавляли тетрагидрофуран (ТНР) (15 мл). Смесь перемешивали в атмосфере водорода еще 17 ч, затем фильтровали. ЖХМС показала небольшое превращение или отсутствие превращения (на основании массы пика). Фильтрат подвергали гидрированию с использованием 10% Р6/С в реакторе Н-СиЬе® при 40°С и 40 бар в течение 23 ч (фактическое время реакции было меньше из-за ошибки на Н-СиЬе, который остановил реакцию в некоторый момент времени в течение ночи). ЖХМС показала главным образом желаемый продукт наряду с некоторым ко- 46 022325 личеством исходного материала и небольшим количеством побочного продукта. Этот концентрировали в вакууме и остаток загружали в сухом виде на силикагель (1 г) и очищали флэш-хроматографией (Ληαίοβίχ. 40 г δίϋ2, градиент от ЭСМ до 95/5/0,5 ΟΟΜ/ΜοΘΗ/ΝΗ.1ΘΗ в течение 42 мин), получая 1,1диметилэтил-4-{4-амино-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-7-ил}-1пиперидинкарбоксилат (91 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
3-[1 -(Фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -7-(4-пиперидинил)тиено [3,2-с]пиридин-4-амин.
ТРА (0,5 мл, 6,49 ммоль) добавляли к суспензии 1,1-диметилэтил-4-{4-амино-3-[1-(фенилацетил)2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-7-ил}-1-пиперидинкарбоксилат (90 мг, 0,158 ммоль) в дихлорметане (ЛСМ) (3,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, забирали в ЭСМ и пропускали через картридж РЬ-НСОз МР-смолы, промывая большим количеством ЭСМ. Фильтрат концентрировали в вакууме. Твердое вещество (меченное 96-А1) было недостаточно чистым для использования (примеси, лучше всего видимые с помощью ЯМР), поэтому остаток очищали флэш-хроматографией (Апа1од1х, 24 г δίθ2, градиент от ЭСМ до 80/20/2 □СМ/МсОН/ΝΗ,ιϋΗ в течение 30 мин), получая 3-[1(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-(4-пиперидинил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (37 мг) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Εδ) ιη/ζ=469 [М+Н]+.
'ί I ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 1,64-1,77 (м, 2Н), 1,77-1,86 (м, 2Н), 2,57-2,77 (м, 3Н), 3,07 (д, 1=12,13 Гц, 2Н), 3,22 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 4,24 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 5,24 (шир. с, 2Н), 7,19-7,39 (м, 7Н), 7,41 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 27. 7-{3-[(Диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин
3-{4-Амино-3-[1-(фенилацетил)-2,3-лигидро-1Н-индол-5ил]тиено[3,2-с]пиридин-7-ил}бензальдегид.
Смесь 7-йод-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амина (100 мг, 0,196 ммоль), 3-формилфенил бороновой кислоты (40 мг, 0,267 ммоль) и аддукта РйС12(йрр£)-СН2С12 (9 мг, 0,011 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (0,6 мл, 0,600 ммоль) дегазировали азотом в течение 10 мин в микроволновой ампуле. Ампулу затем закупоривали и смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. ЖХМС показала полное и относительно чистое превращение в желаемый продукт. Смесь охлаждали, вливали в воду (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл). Экстракты промывали солевым раствором (1 млх15), высушивали (Να2δϋ4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (Апа1од1х, 24 г δίϋ2, градиент 20-100% ЕЮАс в гексанах в течение 35 мин), получая 3-{4-амино-3-[1(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-7-ил}бензальдегид (66 мг, 0,135 ммоль, выход 68,9%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета. ЖХ-МС (Εδ) ιη/ζ=490 [М+Н]+.
7-{ 3-[(Диметиламино)метил] фенил}-3 -[1 -(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил]тиено [3,2с]пиридин-4-амин.
Триацетоксиборгидрид натрия (76 мг, 0,359 ммоль) добавляли к раствору 3-{4-амино-3-[1(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-7-ил}бензальдегида (66 мг, 0,135 ммоль), диметиламина, 2,0М в ТНР (0,10 мл, 0,200 ммоль) и уксусной кислоты (8 мкл, 0,140 ммоль) в
1,2-дихлорэтане (ОСЕ) (7 мл), смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 3 дней. ЖХМС показала только исходный материал, поэтому добавляли другую часть диметиламина, 2,0М в ТНР (0,20 мл, 0,400 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (162 мг, 0,764 ммоль). Перемешивание продолжали при температуре окружающей среды еще 3,5 ч, когда ЖХМС показала полное превращение в желаемый продукт. Смесь вливали в насыщенный водный раствор №-1НСО3 (15 мл) и экстрагировали метилен хлоридом (2x15 мл). Экстракты высушивали (Να2δϋ4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой (Сйкоп, С18, от 5 до 45% Ο^ΟΝ в воде с 0,1% ТРА, градиент 8 мин). Фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме и остаток забирали в МеОН и пропускали через картридж РЬ-НСО3 МР-смолы, промывая большим количеством МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи, получая 7-{3-[(диметиламино)метил]фенил}-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (50 мг, 0,092 ммоль, выход 67,9%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Εδ) щ^=519 [М+Н]+.
- 47 022325 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 2,20 (с, 6Н), 3,24 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 4,26 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,53 (шир. с, 2Н), 7,23-7,30 (м, 2Н), 7,30-7,39 (м, 6Н), 7,43-7,50 (м, 2Н), 7,51-7,56 (м, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 28. 3-{1-[(2,5-Диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амин-2НС1 (65,3 мг, 0,192 ммоль), (2,5-диметилфенил)уксусной кислоты (31,6 мг, 0,192 ммоль), НАТИ (73,2 мг, 0,192 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,134 мл, 0,770 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество белого цвета. Это вещество фильтровали, получая продукт в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=413,3 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,19 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 3,24-3,31 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,28 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 6,99 (с, 2Н), 7,08 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 29. 3-{1-[(3-Фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амин-2НС1 (65,3 мг, 0,192 ммоль), (3-фтор-5-метилфенил)уксусной кислоты (32,4 мг, 0,192 ммоль), НАТИ (73,2 мг, 0,192 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,134 мл, 0,77 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, получая продукт в форме твердого вещества белого цвета. Конечный продукт содержит приблизительно 0,7 экв. ΌΜΡ. ЖХ-МС (Е§) т//=417,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,32 (с, 3Н), 3,22-3,29 (м, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,24 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 6,96 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,19 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 30. 3-{1-[(3,5-Диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амин-2НС1 (70 мг, 0,206 ммоль), (3,5-диметилфенил)уксусной кислоты (31,0 мг, 0,206
- 48 022325 ммоль), НАТи (78 мг, 0,206 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,144 мл, 0,825 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество белого цвета фильтровали, получая продукт. Конечный продукт содержит приблизительно 0,7 экв. ΌΜΡ. ЖХ-МС (Е8) тС=413,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,26 (с, 6Н), 3,23 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,21 (с, 2Н), 6,88-6,95 (м, 3Н), 7,45 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Пример 31. 5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[2,3-а]пиримидин-4амин
-Бромтиено [2,3-а] пиримидин-4 -амин.
Суспензию 5-бром-4-хлортиено[2,3-а]пиримидина (1 г, 4,01 ммоль) в концентрированном водном растворе гидроксида аммония (150 мл, 3852 ммоль) перемешивали в течение ночи при 90°С в закупоренном сосуде. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и фильтровали. Белое твердое вещество в фильтре высушивали воздухом, получая 5-бромтиено[2,3-а]пиримидин-4-амин (796 мг). ЖХ-МС (Е8) т//=387,1 [М+Н]+.
5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[2,3-а]пиримидин-4-амин.
К смеси 5-бром-1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индола (150 мг, 0,426 ммоль), бис(пинаколято)диборона (114 мг, 0,447 ммоль) и ацетата калия (125 мг, 1,278 ммоль) добавляли 1,4диоксан (6 мл) и смесь дегазировали Ν2 в течение 10 мин. Добавляли аддукт РаС12(аррЦ-СН2С12 (17,39 мг, 0,021 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 100°С в закупоренном сосуде. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 5-бромтиено[2,3а]пиримидин-4-амин (103 мг, 0,447 ммоль) и насыщ. водный раствор №-1НС03 (2 мл), газообразный Ν2 барботировали через смесь в течение 10 мин. Добавляли аддукт РаС12 (аррЦ-СН2С12 (17,39 мг, 0,021 ммоль), сосуд закупоривали и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь вливали на воду, образовывался осадок. Смесь фильтровали и твердое вещество забирали из смеси 20% СН30Н/СН2С12, полученную смесь фильтровали, вводили на 90 г колонку с силикагелем и очищали флэш-хроматографией (градиент: от 100% гексанов до 100% ЕЮАс). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали, получая твердое вещество. Растирание с Е120 давало 5-{1-[(2,5дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[2,3-а]пиримидин-4-амина (120 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,27 (т, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,31 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,13-7,32 (м, 4Н), 7,37 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н).
Пример 32. 3-{1-[(2,3-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-а] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4а]пиримидин-4-амин-2НС1 (68 мг, 0,20 ммоль), (2,3-дифторфенил)уксусной кислоты (34,5 мг, 0,20 ммоль), НАТИ (76 мг, 0,20 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,14 мл, 0,802 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, получая твердое вещество белого цвета в качестве целевого соединения. Конечный
- 49 022325 продукт содержит приблизительно 0,7 экв. ΌΜΡ.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,25-3,32 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,04 (с, 2Н), 4,32 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,16-7,23 (м, 2Н), 7,33-7,40 (м, 1Н), 7,44 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 33. 7-Метил-5-{ 1-[(2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-амин-2НС1 (70,6 мг, 0,209 ммоль), (2-метилфенил)уксусной кислоты (31,4 мг, 0,209 ммоль), НАТи (79 мг, 0,209 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,146 мл, 0,836 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл), получая твердое вещество белого цвета. Е1ОАс (100 мл) использовали, чтобы экстрагировать продукт. Органическую фазу отделяли от водной фазы, высушивали М§§04, высушивали на роторном испарителе досуха, получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество обрабатывали ультразвуком в воде (10 мл), затем фильтровали и высушивали, получая 7 -метил-5-{ 1-[(2-метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил} -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин (48 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,02-8,24 (м, 2Н) 7,32 (с, 1Н) 7,25 (с, 1Н) 7,12-7,24 (м, 5Н) 6,07 (шир. с, 2Н) 4,26 (т, 1=8,5 Гц, 2Н) 3,87 (с, 2Н) 3,73 (с, 3Н) 3,24 (т, 1=8,5 Гц, 2Н) 2,24 (с, 3Н).
Пример 34. 5-{1-[(2-Фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-амин-2НС1 (70,6 мг, 0,209 ммоль), (2-фторфенил)уксусной кислоты (32,2 мг, 0,209 ммоль), НАТИ (79 мг, 0,209 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,146 мл, 0,836 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество фильтровали и высушивали, получая 5-{1-[(2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин (73 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,26 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 4,28 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=7,58 Гц, 3Н), 7,26 (с, 1Н), 7,30-7,38 (м, 3Н), 8,09 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 35. 5-{1-[(3-Фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-амин-2НС1 (70,6 мг, 0,209 ммоль), (3-фторфенил)уксусной кислоты (32,2 мг, 0,209
- 50 022325 ммоль), НАТИ (79 мг, 0,209 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,146 мл, 0,836 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество фильтровали и высушивали, получая твердое вещество белого цвета в качестве продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,23 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,92 (с, 2Н), 4,19-4,26 (м, 2Н), 7,08-7,11 (м, 1Н), 7,12-7,17 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 8,10-8,17 (м, 2Н).
Пример 36. 3-{1-[(2,3-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[3,2-с]пиридин-4амин
В ампулу с навинчивающейся пробкой на 4 мл добавляли 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2с]пиридин-4-амин (100 мг, 0,374 ммоль), затем НАТИ (142 мг, 0,374 ммоль), 2,3-дифторфенилуксусную кислоту (56,7 мг, 0,329 ммоль) и ΟΙΕΛ (0,261 мл, 1,496 ммоль). Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ) (2 мл) и реакционную смесь закупоривали и оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (4 мл) и экстрагировали ЕЮАс (5 мл). Органические фазы высушивали над №2δΟ4 и концентрировали. Остаток забирали в ЭСМ и очищали хроматографией с нормальной фазой (МсОН/ЭСМ 0-10%). Фракции собирали и концентрировали, получая 3-{1-[(2,3-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[3,2-с]пиридин-4-амин (31 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 8,12 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,32-7,41 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,14-7,24 (м, 2Н), 6,06 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,33 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 3,28 (т, 2Н).
Пример 37. 7-Метил-5-{ 1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3а] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-амин-2НС1 (70,6 мг, 0,209 ммоль), (3-метилфенил)уксусной кислоты (31,4 мг, 0,209 ммоль), НАТИ (79 мг, 0,209 ммоль) в ЭМР (2 мл) добавляли основание Хунига (0,146 мл, 0,836 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество светло-коричневого цвета. Это твердое вещество фильтровали и высушивали, получая 7-метил-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (57 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,30 (с, 3Н), 3,16-3,23 (м, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,82 (с, 2Н), 4,17-4,24 (м, 2Н), 7,06-7,14 (м, 3Н), 7,20-7,27 (м, 3Н), 7,30 (с, 1Н), 8,11-8,18 (м, 2Н).
Пример 38. 3-{1-[(3-Фтор-2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[3,2-с]пиридин4-амин
- 51 022325
В ампулу с навинчивающейся пробкой на 4 мл добавляли 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2с]пиридин-4-амин (100 мг, 0,329 ммоль), затем НАТИ (125 мг, 0,329 ммоль), 3-фтор-2-метилфенил уксусную кислоту (55,4 мг, 0,329 ммоль) и Э1ЕА (0,230 мл, 1,317 ммоль). Добавляли Ν,Νдиметилформамид (ЭМР) (2 мл) и реакционную смесь закупоривали и оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (4 мл) и экстрагировали Е!ОАс (5 мл). Органические фазы высушивали над №28О4 и концентрировали. Остаток забирали в ЭСМ и очищали хроматографией с нормальной фазой (МеОН/ОСМ 0-10%). Фракции собирали и концентрировали, получая 3-{1-[(3-фтор-2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[3,2с]пиридин-4-амин (94,6 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,12 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,14-7,25 (м, 2Н), 7,02-7,11 (м, 2Н), 5,42 (шир. с, 2Н), 4,31 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,27 (т, 2Н), 2,15 (м, 3Н).
Пример 39. 3-{2-[5-(4-Аминотиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил} бензонитрил
В ампулу с навинчивающейся пробкой на 4 мл добавляли 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2с]пиридин-4-амин (100 мг, 0,329 ммоль), затем НАТИ (125 мг, 0,329 ммоль), 3-цианофенилуксусную кислоту (53,0 мг, 0,329 ммоль) и Э1ЕА (0,230 мл, 1,317 ммоль). Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (ЭМР) (2 мл) и реакционную смесь закупоривали и оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (4 мл) и экстрагировали Е!ОАс (5 мл). Органические фазы высушивали над №-ь8О4 и концентрировали.
Остаток забирали в ЭСМ и очищали хроматографией с нормальной фазой (МеОН/ОСМ 0-10%). Фракции собирали и концентрировали, получая 3-{2-[5-(4-аминотиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтил}бензонитрил (100,8 мг).
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,13 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,73-7,79 (м, 2Н), 7,66 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,52-7,61 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 5,48 (шир. с, 2Н), 4,29 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,27 (т, 2Н).
Пример 40. 3-{1-[(2-Фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4- 52 022325
б]пиримидин-4-амин-2НС1 (70 мг, 0,206 ммоль), (2-фтор-5-метилфенил)уксусной кислоты (34,7 мг, 0,206 ммоль), НАТИ (78 мг, 0,206 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,144 мл, 0,825 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,29 (с, 3Н), 3,28 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,29 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 7,09-7,16 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 41. 3-{1-[(2,3-Диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амин-2НС1 (70 мг, 0,206 ммоль), (2,3-диметилфенил)уксусной кислоты (33,9 мг, 0,206 ммоль), НАТИ (78 мг, 0,206 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,144 мл, 0,825 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,12 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,24-3,31 (м, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,24-4,32 (м, 2Н), 7,03 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 7,05-7,09 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 42. 3-{1-[(3-Хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амин-2НС1 (70 мг, 0,206 ммоль), (3-хлорфенил)уксусной кислоты (35,2 мг, 0,206 ммоль), НАТИ (78 мг, 0,206 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,144 мл, 0,825 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Конечный продукт содержит приблизительно 0,5 экв. ΌΜΡ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,28 (с, 2Н), 3,94 (с, 5Н), 4,26 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,35-7,41 (м, 3Н), 7,44 (д, 1=9,85 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 43. 1-Метил-3-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Нпиразоло [3,4-б]пиримидин-4-амин
- 53 022325
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4а]пиримидин-4-амин-2НС1 (70 мг, 0,206 ммоль), [3-(трифторметил)фенил]уксусной кислоты (42,1 мг, 0,206 ммоль), НАТи (78 мг, 0,206 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,144 мл, 0,825 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи.
ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, получая 1-метил-3-(1-{[3(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амин в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Конечный продукт содержит приблизительно 0,7 экв. ΌΜΡ. ЖХ-МС ^δ) т/^=453,1 [Μ+Π]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,25-3,32 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,05 (с, 2Н), 4,29 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,59-7,66 (м, 3Н), 7,69 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 44. 7-Метил-5-(1-{ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Нпирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-амин-НС1 (70,6 мг, 0,234 ммоль), [3-(трифторметил)фенил]уксусной кислоты (47,8 мг, 0,234 ммоль), НАТи (89 мг, 0,234 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,163 мл, 0,936 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл), получая твердое вещество грязнобелого цвета. ЕЮАс (100 мл) использовали, чтобы экстрагировать продукт. Органическую фазу отделяли от водной фазы, высушивали Μ§δΟ4, упаривали досуха, получая твердое вещество белого цвета, которое все еще содержало некоторое количество исходного материала. Твердое вещество обрабатывали ультразвуком в воде (10 мл), затем фильтровали и высушивали, получая 7-метил-5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Έδ) ιη/ζ=452,1 [Μ+4]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,25 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,03 (с, 2Н), 4,27 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,22 (м, 1Н), 7,28-7,35 (м, 2Н), 7,58-7,66 (м, 3Н), 7,68 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н).
Пример 45. 5-{1-[(3-Фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-4 -амин
Р
К суспензии 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин-2НС1 (200 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.) и НАТи (247 мг, 0,65 ммоль, 1,1 экв.) в 2 мл ΌΜΡ добавляли одной порцией
- 54 022325
Э1ЕА (0,36 мл, 2,07 ммоль, 3,5 экв.). Смесь превратилась в прозрачный, но темный раствор, к которому добавляли (3-фтор-5-метилфенил)уксусную кислоту (70 мг, 0,42 ммоль, 0,7 экв.) в форме твердых частиц. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. К смеси добавляли воду (15 мл), получая осадок, который фильтровали. Корку промывали водой и высушивали под вакуумом в течение 20 ч. Желтоватые твердые частицы растворяли в 10% МеОН в ЭСМ, абсорбировали на сухозагруженный картридж. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем §Р 15-24 г, используя элюирование с градиентом от 1% А в ЕЮАс до 100% А (А представляет собой смесь 9% МеОН в ЕЮАс, градиент: 0-5 мин, 1% А, 5-15 мин, 1-100% А, 15-60 мин, 100% А). Объединенные фракции концентрировали в вакууме, получая суспензию (2 мл), которую охлаждали в течение 1 ч, с последующей фильтрацией. Твердые частицы промывали холодным МеОН (3 мл), МТВЕ (2x3 мл) и затем гексаном (2x3 мл). Твердые частицы высушивали под вакуумом при 65°С в течение 20 ч, получая 5-{1-[(3-фтор-5метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин (97 мг) в форме светло-бежевых твердых частиц. ЖХ-МС (Е§) т//=416 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,32 (с, 3Н), 3,22 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,86 (с, 2Н), 4,21 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,93-6,21 (шир. с, 1,4Н), 6,90-6,99 (м, 3Н), 7,23 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,12 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 46. 5-{1-[(3-Хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4 -амин
С1
В ампуле на 20 мл с колпачком, к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-амин-НС1 (70,6 мг, 0,234 ммоль), (3-хлорфенил)уксусной кислоты (39,9 мг, 0,234 ммоль), НАТИ (89 мг, 0,234 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,163 мл, 0,936 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл), получая твердое вещество фиолетового цвета. ЕЮАс (100 мл) использовали, чтобы экстрагировать продукт. Органическую фазу отделяли от водной фазы, высушивали М§§04, упаривали досуха, получая твердое вещество фиолетового цвета, которое все еще содержало некоторое количество исходного материала. Это твердое вещество обрабатывали ультразвуком в воде (10 мл), затем фильтровали и высушивали, получая 5-{1-[(3-хлорфенил)ацетил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин как твердое вещество фиолетового цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,24 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,92 (с, 2Н), 4,23 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 6,10 (с, 2Н), 7,23 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,26-7,29 (м, 2Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,34-7,39 (м, 3Н), 8,12 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 47. 5-{1-[(2-Хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-амин-НС1 (70,6 мг, 0,234 ммоль), (2-хлорфенил)уксусной кислоты (39,9 мг, 0,234 ммоль), НАТИ (89 мг, 0,234 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,163 мл, 0,936 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл), получая твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали и высушивали, получая 5-{1-[(2-хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЯМР показал, что оно содержит 0,8 экв. ΌΜΡ.
- 55 022325
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 3,39 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,29 (м, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,30-7,36 (м, 3Н), 7,40 (д, 1=4,55 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 48. 7-Метил-5-(1-{[2-(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-амин-НС1 (70,6 мг, 0,234 ммоль), [2-(метилокси)фенил]уксусной кислоты (38,9 мг, 0,234 ммоль), НАТИ (89 мг, 0,234 ммоль) в БМР (2 мл) добавляли основание Хунига (0,163 мл, 0,936 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл), получая твердое вещество фиолетового цвета. Е1ОАс (100 мл) использовали, чтобы экстрагировать продукт. Органическую фазу отделяли от водной фазы, высушивали М§§О4, упаривали досуха, получая твердое вещество фиолетового цвета, которое все еще содержало некоторое количество исходного материала. Это твердое вещество обрабатывали ультразвуком в воде (10 мл), затем фильтровали и высушивали, получая 7-метил-5-целевого соединения (1-{[2(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин как твердое вещество светло-коричневого цвета (22 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 3,23-3,26 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,78 (с, 5Н), 4,23 (м, 2Н), 6,06 (шир. с, 2Н), 6,89-6,96 (м, 1Н), 7,00 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (м, 4Н), 7,31 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 49. 1-Метил-3-(1-{[3-(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4-амин-2НС1 (70 мг, 0,206 ммоль), [3-(метилокси)фенил]уксусной кислоты (34,3 мг, 0,206 ммоль), НАТИ (78 мг, 0,206 ммоль) в БМР (2 мл) добавляли основание Хунига (0,144 мл, 0,825 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи.
ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, получая продукт в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Конечный продукт содержит приблизительно 0,5 экв. БМР. ЖХ-МС (Е§) т//=415,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 3,22 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,86 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 4,19-4,26 (м, 2Н), 6,84 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 6,87-6,94 (м, 2Н), 7,26 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,50 (с, 1Н),
8,20 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Пример 50. 7-Метил-5-(1-{[3-(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-4 -амин
- 56 022325
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-амин-НС1 (70,6 мг, 0,234 ммоль), [3-(метилокси)фенил]уксусной кислоты (38,9 мг, 0,234 ммоль), НАТИ (89 мг, 0,234 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,163 мл, 0,936 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл), получая твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали и высушивали, получая 7-метил-5-(1-{[3-(метилокси)фенил]ацетил}2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин как твердый продукт грязно-белого цвета (91 мг).
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,21 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,84 (с, 2Н),
4,20 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 6,06 (шир. с, 2Н), 6,82-6,90 (м, 3Н), 7,21-7,26 (м, 3Н), 7,28-7,31 (м, 1Н), 8,11-8,19 (м, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 51. 3-{ 1-[(2-Хлорфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло [3,4ά] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амин-2НС1 (70 мг, 0,206 ммоль), (2-хлорфенил)уксусной кислоты (35,2 мг, 0,206 ммоль), НАТИ (78 мг, 0,206 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,144 мл, 0,825 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, получая 3-{1-[(2-хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,28-3,30 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 4,32 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,31-7,37 (м, 2Н), 7,40-7,45 (м, 2Н), 7,46-7,49 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 52. 1-Метил-3-(1-{[2-(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амин-2НС1 (70 мг, 0,206 ммоль), [2-(метилокси)фенил]уксусной кислоты (34,3 мг, 0,206 ммоль), НАТИ (78 мг, 0,206 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,144 мл, 0,825 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция
- 57 022325 завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение (78 мг) в форме твердого вещества грязнобелого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,28 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,80 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,22-4,30 (м, 2Н), 6,93 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=7,58, 1,52 Гц, 1Н), 7,25-7,32 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 53. 5{1-[(3-Хлор-5-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -амин
Р
К суспензии 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин-2НС1 (200 мг, 0,59 ммоль, 1 экв.) и НАТИ (247 мг, 0,65 ммоль, 1,1 экв.) в 2 мл ЭМР добавляли одной порцией Э1ЕА (0,36 мл, 2,07 ммоль, 3,5 экв.). Смесь превратилась в прозрачный, но темный раствор, к которому добавляли (3-хлор-5-фторфенил)уксусную кислоту (60 мг, 0,59 ммоль) в форме твердых частиц. Через 1,5 ч добавляли еще 30 мг кислоты. Через 30 мин полученную суспензия разбавляли 15 мл воды. Водную суспензию фильтровали и корку промывали водой и высушивали под вакуумом. Твердое вещество растворяли в 10% МеОН в ЭСМ (растворялось не полностью, некоторое количество оставалось в суспензии) и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на 24 г картриджах с силикагелем, используя элюирование с градиентом от 1% А в ЕЮАс до 100% А (А представляет собой смесь 9% МеОН в ЕЮАс, градиент: 0-5 мин, 1% А, 5-15 мин, 5-100% А, 15-60 мин, 100% А). Желаемые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая твердый остаток, который после отстаивания в течение 10 мин проявлял светлый желто-коричневый цвет. Остаток забирали в СНС13 (1 мл) и МТВЕ (6 мл), получая суспензию, которую фильтровали. Корку светлого желто-коричневого цвета промывали МТВЕ (3 мл) и гексаном (2x3 мл) и высушивали под вакуумом при 65°С в течение 20 ч, получая (93 мг) в форме твердых частиц светлого желто-коричневого цвета. ЖХ-МС (Е§) ш//=436 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6 +2 капли ТРА) δ м.д. 3,25 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 4,25 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), 7,30-7,37 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н).
Пример 54. 3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4амин
5-(4-Аминофуро [3,2-с]пиридин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -карбоксилат.
Смесь 3-бромфуро[3,2-с]пиридин-4-амина (3,002 г, 14,09 ммоль), 1,1-диметилэтил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (5,346 г, 15,48 ммоль) и аддукта РаС12(арр£)-СН2С12 (0,573 г, 0,702 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (43 мл, 43,0 ммоль) дегазировали азотом в течение 20 мин. Смесь затем перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч. Затем ее охлаждали, вливали в полунасыщенный водный раствор №-1НС03 (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x250 мл). Экстракты промывали солевым раствором (1x250 мл), высушивали (№2804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (Апа1од1х, 400 г δί02, 20-100% ЕЮАс в градиенте гексанов в течение 60 мин, затем 100% ЕЮАс в течение еще 15 мин), получая 1,1диметилэтил-5-(4-аминофуро[3,2-с]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (3,93 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е§) ш//=352 [М+Н]+.
-(2,3-Дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро [3,2-с]пиридин-4-амин.
- 58 022325
Смесь 1,1 -диметилэтил-5-(4-аминофуро [3,2-с]пиридин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (1,04 г, 2,96 ммоль) и НС1, 4,0М в диоксане (15 мл, 60,0 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 4,5 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, получая 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амин (973 мг, 2,85 ммоль, 96% выход) дигидрохлорид (2НС1) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=252 [М+Н]+.
3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин.
Смесь 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амин-2НС1 (688 мг, 2,016 ммоль), 2,5дифторфенилуксусной кислоты (354 мг, 2,057 ммоль), НАТИ (844 мг, 2,220 ммоль) и основания Хунига (1,4 мл, 8,02 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ) (15 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. ВЭЖХ показала полное превращение, поэтому смесь вливали в воду (75 мл), суспензию перемешивали в течение приблизительно 10 мин и осадок собирали вакуумной фильтрацией и высушивали отсасыванием, получая 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин (834 мг, 2,057 ммоль, 102% выход) в форме твердого вещества желтокоричневого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=406 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,29 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,31 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 6,93 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,14-7,34 (м, 4Н), 7,41 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=8,08 Гц, 1Н) .
Пример 55. 1-Метил-3-{1-[(2,3,5-трифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло [3,4-а] пиримидин-4 -амин
Р
СН3
Раствор 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,330 ммоль), (2,3,5-трифторфенил)уксусной кислоты (69,1 мг, 0,363 ммоль), НАТИ (151 мг, 0,396 ммоль), Э1ЕА (0,173 мл, 0,991 ммоль) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. В этот момент времени анализ ЖХМС показал полное превращение, поэтому реакционную смесь вливали в воду (10 мл), после чего образовывался бежевый осадок. Осадок фильтровали, суспендировали в ^СΜ-метаноле и загружали в сухом виде на силикагель, затем очищали флэш-хроматографией (0-10% метанола в ΟΕΜ), получая 1-метил-3-{1-[(2,3,5-трифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Нпиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амин (72 мг) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т/ζ 439 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,26-3,32 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,06 (с, 2Н), 4,28-4,37 (м, 2Н), 7,097,20 (м, 1Н), 7,41-7,52 (м, 2Н), 7,53-7,57 (м, 1Н), 8,11-8,18 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 56. 5-{1-[(2,5-Диметилфенил)ацетил]-2,3-дитдро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3а] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-амин-НС1 (70,6 мг, 0,234 ммоль), (2,5-диметилфенил)уксусной кислоты (38,4 мг, 0,234 ммоль), НАТИ (89 мг, 0,234 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,163 мл, 0,936 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл), получая твердое вещество фиолетового цвета.
ЕЮАс (100 мл) использовали, чтобы экстрагировать продукт. Органическую фазу отделяли от водной фазы, высушивали Μ§§04, упаривали досуха, получая твердое вещество грязно-белого цвета, кото- 59 022325 рое все еще содержало некоторое количество исходного материала. Это твердое вещество обрабатывали ультразвуком в воде (10 мл) при 50°С, затем фильтровали и высушивали, получая целевое соединение как твердое вещество коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά..) δ м.д. 2,19 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 3,24 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,82 (с, 2Н), 4,25 (т, 1=8,21 Гц, 2Н), 6,12 (шир. с, 2Н), 6,94-7,01 (м, 2Н), 7,07 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,20-7,28 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 57. 3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1Н-пиразол-4ил) фуро [3,2-с] пиридин-4 -амин
3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-йодфуро[3,2-с]пиридин-4-амин.
Раствор N18 (147 мг, 0,653 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) добавляли по каплям при -40°С к раствору 3-{1[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амина (257 мг, 0,634 ммоль) в ΌΜΡ (3,5 мл) и смесь перемешивали и давали медленно нагреться до температуры окружающей среды (температура все еще составляла <-10°С после 2 ч, и реакция развивалась приблизительно до 20% согласно ВЭЖХ). Через 18 ч ВЭЖХ показала полный расход исходного материала, и только небольшое количество дийодного побочного продукта сформировалось. Реакционную смесь вливали в воду (35 мл), перемешивали в течение приблизительно 10 мин и осадок собирали вакуумной фильтрацией и высушивали отсасыванием в течение нескольких часов, получая 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил}-7-йодфуро[3,2-с]пиридин-4-амин (253 мг) в форме твердого вещества желтокоричневого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=532 [М+Н]+.
3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1Н-пиразол-4-ил)фуро[3,2с]пиридин-4-амин.
Смесь 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-йодфуро[3,2-с]пиридин-4амина (142 мг, 0,267 ммоль), пинаколового эфира 1-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты (118 мг, 0,401 ммоль) и аддукта РаС12(йрр£)-СН2С12 (13 мг, 0,016 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (0,80 мл, 0,800 ммоль) дегазировали азотом в течение 10 мин в микроволновой ампуле. Ампулу затем закупоривали и смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. ЖХМС показала полное превращение в продукт без группы Вос. Смесь охлаждали, вливали в полунасыщенный водный раствор №-1НС.'О3, (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл).
Экстракты промывали солевым раствором (1x25 мл), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (Апа1од1х, 24 г δίθ2, 50-100% ЕЮАс в градиенте гексанов в течение 10 мин, затем ЕГОАс в течение 5 мин, затем 0-10% МеОН в ЕГОАс в течение 20 мин), получая 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1Н-пиразол-4ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амин (121 мг, 0,244 ммоль, 91% выход) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т/ζ 472 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά.) δ 3,29 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,31 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 7,15-7,30 (м, 3Н), 7,33 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,99-8,10 (м, 2Н), 8,13 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,178,29 (м, 2Н), 13,01 (шир. с, 1Н).
Пример 58. 3-{1-[(3,5-Дихлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-4 -амин
- 60 022325
Раствор 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амина (89 мг, 0,293 ммоль), (3,5-дихлорфенил) уксусной кислоты (60 мг, 0,293 ммоль), НАТИ (111 мг, 0,293 ммоль), Э1ЕА (0,204 мл, 1,171 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Сырую смесь вливали в воду и перемешивали в течение 30 мин. Образовавшийся осадок собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали отсасыванием в течение 30 мин. Сырой продукт адсорбировали на силикагеле и очищали флэш-хроматографией (0-10% метанола в ЭСМ). концентрировали и высушивали в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу, получая 3-{1-[(3,5-дихлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амин (80 мг) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Εδ) μ/ζ=453, 455 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,29 (т, 1=9,60 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,26 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=2,02 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=1,77 Гц, 2Н), 8,17 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 59. 5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3а] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-амин-НС1 (200 мг, 0,663 ммоль), (2,5-дифторфенил)уксусной кислоты (120 мг, 0,696 ммоль), НАТИ (265 мг, 0,696 ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляли основание Хунига (0,463 мл, 2,65 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество фильтровали и высушивали, получая 5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин в форме твердого вещества белого цвета. ЯМР показал, что в соединении имеется 1 экв. ЭМР. ЖХ-МС (Εδ) ιη/ζ=420 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,27 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 4,29 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 6,05 (шир. с, 2Н), 7,21-7,27 (м, 5Н), 7,34 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 60. 3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1Н-пиразол-4ил)тиено [3,2-с] пиридин-4 -амин
В закупореваемую пробирку для микроволновой реакции на 25 мл загружали 3-{1-[(2,5дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-йодтиено[3,2-с]пиридин-4-амин (129 мг, 0,236
- 61 022325 ммоль), 1,1 -диметилэтил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1 -карбоксилат (69,3 мг, 0,236 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) дихлорида и дихлорметана (9,62 мг, 0,012 ммоль) и насыщенный водный раствор карбоната натрия (0,707 мл, 0,707 ммоль), затем диоксан (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, смесь переносили в колбу Эрленмайера на 100 мл, промывали ЕЮЛс. получая водный слой и черное сальное твердое вещество, оставшееся в пробирке, к смеси добавляли полные 100 мл ЕЮЛс. Раствор ЕЮЛс выпаривали досуха и повторно растворяли смесью СН2С12/МеОН (8 мл/2 мл). Смесь очищали флэш-хроматографией на колонке с 25-100% ЕЮАс/гексан, затем 0-10% МеОН/ЕЮАс, δί 8Р15-24 г, получая твердое вещество коричневого цвета. Это коричневое твердое вещество далее очищали перекристаллизацией в СНЮН получая целевое соединение 3-{ 1-[(2,5-дифторфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил} -7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2с]пиридин-4-амин (40 мг) как твердое вещество коричневого цвета.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,24-3,29 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,32 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 7,23-7,29 (м, 3Н), 7,38 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 13,09 (с, 1Н).
Пример 61. 3-{1-[(3,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-4 -амин
Р
сн3
Раствор 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (150 мг, 0,495 ммоль), (3,5-дифторфенил)уксусной кислоты (85 мг, 0,495 ммоль), НАТИ (188 мг, 0,495 ммоль), О1ЕА (0,346 мл, 1,982 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды до конца недели. В этот момент времени анализ ЖХМС показал полное превращение, поэтому реакционную смесь вливали в воду (10 мл), после чего образовывался бежевый осадок. Осадок фильтровали, суспендировали в ЭСМметаноле и загружали в сухом виде на кремнезем, затем очищали флэш-хроматографией (0-10% метанола в ЭСМ), получая 3-{1-[(3,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-амин (150 мг, 0,357 ммоль, выход 72,0%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т/ζ 421 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 3,27 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,18-4,32 (м, 2Н), 7,02-7,09 (м, 2Н), 7,11-7,20 (м, 1Н), 7,41-7,47 (м, 1Н), 7,50-7,55 (м, 1Н), 8,12-8,22 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н). Примечание: не наблюдали индивидуальные пики ΝΉ.
Пример 62. 5-{1-[(3-Метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(4-пиперидинил)-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин
В закупореваемой пробирке на 350 мл к 5-бром-1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индолу (13,57 г, 41,1 ммоль), бис(пинаколято)диборону (12,52 г, 4 9,3 ммоль) и ацетату калия (12,10 г, 123 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (200 мл) и смесь дегазировали Ν2 в течение 10 мин. Добавляли аддукт РбС12(бррЦ-СН2С12 (1,678 г, 2,055 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при 100°С.
- 62 022325
ЖХМС показала исчезновение исходного материала. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды. В смесь вливали этилацетат (500 мл), затем смесь фильтровали. Фильтрат вливали в делительную воронку. Его промывали солевым раствором, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали и очищали на силикагеле Апа1од1х 8ί90, градиент Е!ОАс/гексан на 0-40%, получая 1-[(3-метилфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол (8,35 г) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=378,3 [М+Н]+.
К 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидину (5 г, 32,6 ммоль) в хлороформе (100 мл) добавляли ΝΕ8 (6,08 г, 34,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и смесь фильтровали, промывая твердое вещество дополнительным количеством СНС13, получая 5-бром-4-хлор-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
К раствору 5-бром-4-хлор-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (214 мг, 0,921 ммоль), 1,1-диметилэтил-4гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (556 мг, 2,76 ммоль) и трифенилфосфина (483 мг, 1,841 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (10 мл) добавляли по каплям ЭЕАЭ (0,291 мл, 1,841 ммоль). Раствор перемешивали при температуре окружающей среды. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали, затем загружали на 25 г колонку Вю!аде 8NΑР, получая 1,1-диметилэтил-4-(5-бром-4-хлор-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-7-ил)-1-пиперидинкарбоксилат (330 мг, 86% выход) в форме твердого вещества белого цвета.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,68 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 4,83-4,97 (м, 1Н), 4,11 (шир. с, 2Н), 2,95 (шир. с, 2Н), 1,84-2,05 (м, 4Н), 1,43 (с, 9Н).
К 1,1-диметилэтил-4-(5-бром-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-1-пиперидинкарбоксилату (313 мг, 0,753 ммоль) в 5 мл микроволновой ампуле добавляли гидроксид аммония (2 мл, 51,4 ммоль) и 1,4-диоксан (1 мл) и нагревали в микроволновом реакторе в течение 20 мин при 100°С. Через 35 мин реакция была закончена. Реакционную смесь концентрировали, получая 1,1-диметилэтил 4-(4-амино-5бром-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-1-пиперидинкарбоксилат (336 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,09 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 4,71 (тт, 1=5,40, 10,64 Гц, 1Н), 4,08 (шир. с, 2Н), 2,91 (шир. с, 2Н), 1,81-1,94 (м, 4Н), 1,43 (с, 9Н).
К 1,1 -диметилэтил-4-(4-амино-5 -бром-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-7-ил)-1 -пиперидинкарбоксилату (200 мг, 0,505 ммоль) и 1-[(3-метилфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)2,3-дигидро-1Н-индолу (228 мг, 0,606 ммоль), растворенным в 1,4-диоксане (4 мл), добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 (2 мл). Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 10 мин и затем добавляли Рб(Рй3Р)4 (58,3 мг, 0,050 ммоль), затем барботировали в течение 5 дополнительных минут. Затем реакционную смесь закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи. Смеси давали охладиться, затем разбавляли водой (10 мл), затем экстрагировали Е!ОАс (3x20 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали, чтобы выделить масло янтарного цвета. Это масло затем очищали на 25 г колонке Вю!аде 8NΑР, кондиционированной гексаном и элюируя с градиентом от 0 до 10% МеОН в ЭСМ в течение 30 мин, получая 1,1диметилэтил-4-(4-амино-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-7-ил)-1-пиперидинкарбоксилат (230 мг, 80% выход) как янтарное масло.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,14 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,09 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 4,71-4,83 (м, 1Н), 4,20 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 4,08-4,15 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,20 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 2,95 (шир. с, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,86-1,97 (м, 4Н), 1,43 (с, 9Н).
К 1,1 -диметилэтил-4-(4-амино-5-{ 1-[(3 -метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил} -7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-1-пиперидинкарбоксилату (230 мг, 0,406 ммоль) добавляли 1,4-диоксан и 4н. НС1 в диоксане (4 мл, 16,00 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь концентрировали. Твердое вещество обрабатывали ультразвуком со смесью 1:1 гексан:ОСМ и твердое вещество выделяли фильтрацией, получая 5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-7-(4-пиперидинил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин (188 мг, 80% выход) в форме твердого вещества белого цвета как соль тригидрохлорида. ЖХ-МС (Е8) т//=467,4 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,38 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,35 (дд, 1=1,77, 8,34 Гц, 1Н), 7,22-7,28 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,13 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 5,07-5,18 (м, 1Н), 4,25 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 3,68 (с, 2Н), 3,61-3,67 (м, 2Н), 3,25-3,31 (м, 3Н), 2,41-2,54 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34 (шир. с, 2Н).
Пример 63. 5-{1-[(3-Метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1-метил-4-пиперидинил)7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин
- 63 022325
К раствору 5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(4-пиперидинил)-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-амина (97 мг, 0,193 ммоль) в ЭМЕ (3 мл) добавляли карбонат цезия (188 мг, 0,578 ммоль), затем йодметан (0,013 мл, 0,212 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и затем загружали на 10 г колонку 8NЛР. Элюирование с градиентом от 0 до 10% МеОН в ЭСМ дало 5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1-метил-4пиперидинил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин (40 мг, выход 43,2%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=481,4 [М+Н]+.
Пример 64. 5-{1-[(3-Метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[2,3-б]пиримидин-4амин
Смесь 5-бромтиено[2,3-б]пиримидин-4-амина (90 мг, 0,391 ммоль) и 1-[(3-метилфенил)ацетил]-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индола (148 мг, 0,391 ммоль) в 1,4диоксане (6 мл) и насыщ. водном растворе NаНСОз (2 мл) дегазировали Ν2 в течение 10 мин. Добавляли аддукт РбС12(бррГ)-СН2С12 (15,97 мг, 0,020 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С в закупоренном сосуде. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и вливали на воду. Водную смесь фильтровали и твердое вещество в фильтре очищали флэшхроматографией на 8Ю2 (градиент: от 100% гексанов до 100% ЕЮАс), получая желаемый продукт (119 мг) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=401,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 2,31 (с, 3Н), 3,22 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 4,23 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,04-7,16 (м, 3Н), 7,20-7,29 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н).
Пример 65. 3-{1-[(3-Фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин4-амин
Смесь 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амина (150 мг, 0,440 ммоль), 3-фтор-5метилфенилуксусной кислоты (78 мг, 0,464 ммоль), НАТИ (184 мг, 0,484 ммоль) и основания Хунига (0,31 мл, 1,775 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Добавляли воду (10 мл), смесь перемешивали в течение приблизительно 4 ч и осадок собирали вакуумной фильтрацией. Твердое вещество высушивали в вакуумном сушильном
- 64 022325 шкафу в течение ночи, получая 3-{1-[(3-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин (164 мг, 0,388 ммоль, 88% выход) в форме твердого вещества желтокоричневого цвета. ЖХ-МС (Е8) ш//=402 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 2,32 (с, 3Н), 3,24 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 4,24 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 5,53 (с, 2Н), 6,90-7,00 (м, 4Н), 7,30 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 66. 3-{1-[(3-Хлор-5-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4амин
Смесь 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амина (150 мг, 0,440 ммоль), 3-хлор-5фторфенилуксусной кислоты (89 мг, 0,472 ммоль), НАТи (184 мг, 0,484 ммоль) и основания Хунига (0,31 мл, 1,775 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМЕ) (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Добавляли воду (10 мл), смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч и осадок собирали вакуумной фильтрацией. Твердое вещество высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи, получая 3-{1-[(3-хлор-5-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2с]пиридин-4-амин (176 мг, 0,396 ммоль, 90% выход) в форме твердого вещества бежевого цвета. ЖХ-МС (Е8) т/ζ 422, 424 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 3,27 (т, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,26 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,53 (с, 2Н), 6,93 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,14-7,22 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,28-7,38 (м, 2Н), 7,40 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 67. 3-{1-[(2-Фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин4-амин
Смесь 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амина (150 мг, 0,440 ммоль), 2-фтор-5метилфенилуксусной кислоты (78 мг, 0,464 ммоль), НАТИ (185 мг, 0,487 ммоль) и основания Хунига (0,31 мл, 1,775 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Добавляли воду (10 мл), смесь перемешивали в течение приблизительно 1 ч и осадок собирали вакуумной фильтрацией. Твердое вещество высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи, получая 3-{1-[(2-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин (174 мг, 0,412 ммоль, 94% выход) в форме твердого вещества бежевого цвета. ЖХ-МС (Е8) т/ζ 402 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) й 2,29 (с, 3Н), 3,27 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 4,29 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,53 (с, 2Н), 6,93 (д, 1=6,06 Гц, 1Н), 7,03-7,18 (м, 3Н), 7,30 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=8,08 Гц, 1Н).
Пример 68. 1-Метил-3-{1-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Нпиразоло [3,4-й]пиримидин-4-амин
- 65 022325
Раствор 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина (100 мг, 0,330 ммоль), (1-метил-1Н-пиррол-2-ил)уксусной кислоты (46 мг, 0,33 ммоль), НАТИ (126 мг, 0,330 ммоль) и ΌΙΕΑ (0,231 мл, 1,321 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала хорошее превращение, поэтому сырую смесь вливали в воду и перемешивали в течение 30 мин. Осадок, который сформировался, собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали отсасыванием в течение 30 мин. Сырой продукт адсорбировали на силикагель и очищали флэшхроматографией (0-10% метанола в ЭСМ), получая 1-метил-3-{1-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин (57,9 мг, 0,149 ммоль, выход 45,2%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=388 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,25 (м, 2Н), 3,55 (с, 3Н), 3,86-3,90 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,21-4,32 (м, 2Н), 5,86-5,93 (м, 2Н), 6,66-6,71 (м, 1Н), 7,41-7,48 (м, 1Н), 7,49-7,53 (м, 1Н), 8,13-8,22 (м, 1Н), 8,23-8,27 (м, 1Н). Примечание: ΝΉ не были обнаружены в спектре ЯМР.
Пример 69. 3-{1-[(3-Хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин
Смесь 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амина (150 мг, 0,440 ммоль), 3хлорфенилуксусной кислоты (79 мг, 0,463 ммоль), НАТИ (185 мг, 0,487 ммоль) и основания Хунига (0,31 мл, 1,775 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ) (3 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Добавляли воду (10 мл), смесь перемешивали в течение приблизительно 4 ч и осадок собирали вакуумной фильтрацией. Его очищали флэш-хроматографией (Аиа1од1х, 24 г δίθ2, градиент 25-100% ЕЮАс в гексанах в течение 30 мин, затем ЕЮАс в течение 10 мин), получая 3-{1-[(3хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин (126 мг, 0,296 ммоль, выход 67,4%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=404, 406 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,25 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 4,25 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,54 (шир. с, 2Н), 6,93 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,24-7,46 (м, 6Н), 7,86 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 70. 5-{1-[(2,3-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3а] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-амин-НС1 (70,6 мг, 0,234 ммоль), (2,3-дифторфенил)уксусной кислоты (40,3 мг, 0,234 ммоль), НАТИ (89 мг, 0,234 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,163 мл, 0,936 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в
- 66 022325 воду (100 мл), получая твердое вещество белого цвета. ЕЮАс (100 мл) использовали, чтобы экстрагировать продукт. Органическую фазу отделяли от водной фазы, высушивали Μ§δΟ4, упаривали досуха, получая твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество обрабатывали ультразвуком в воде (10 мл), затем фильтровали и высушивали, получая твердое вещество грязно-белого цвета в качестве целевого соединения. Это вещество содержало 1 экв. ΌΜΡ по результатам ЯМР.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,23-3,30 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 4,30 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,17-7,24 (м, 3Н), 7,26 (с, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 8,08 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 71. 5-{1-[(2-Фтор-3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-амин-НС1 (70,6 мг, 0,234 ммоль), (2-фтор-3-метилфенил)уксусной кислоты (39,3 мг, 0,234 ммоль), НАТИ (89 мг, 0,234 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,163 мл, 0,936 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл), получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество фильтровали и высушивали, получая твердое вещество грязно-белого цвета в качестве целевого соединения. Оно содержало 0,7 экв. ΌΜΡ по результатам ЯМР.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,25 (с, 3Н), 3,21-3,29 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,90 (с, 2Н), 4,27 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,07 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 72. 5-{1-[(3-Фтор-2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-амин-НС1 (70,5 мг, 0,234 ммоль), (3-фтор-2-метилфенил)уксусной кислоты (39,3 мг, 0,234 ммоль), НАТИ (89 мг, 0,234 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,163 мл, 0,934 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и получали твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество фильтровали и высушивали, получая 5-{1-[(3-фтор-2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин (96 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,14 (д, 1=1,52 Гц, 3Н), 3,21-3,29 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 4,28 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,03-7,10 (м, 2Н), 7,17-7,22 (м, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 73. 5-{1-[(2-Фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,3-б] пиримидин-4 -амин
- 67 022325
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-4-амин-НС1 (71,6 мг, 0,237 ммоль), (2-фтор-5-метилфенил)уксусной кислоты (39,9 мг, 0,237 ммоль), НАТИ (90 мг, 0,237 ммоль) в БМР (2 мл) добавляли основание Хунига (0,166 мл, 0,949 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и получали твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество фильтровали и высушивали, получая 5-{1-[(2-фтор-5метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин (85 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Оно содержало 0,8 экв. БМР на основании ЯМР.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 2,29 (с, 3Н), 3,25 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,87 (с, 2Н), 4,27 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,09-7,16 (м, 3Н), 7,22 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 74. 3-{1-[(2-Фтор-3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4-амин-2НС1 (70 мг, 0,206 ммоль), (2-фтор-3-метилфенил)уксусной кислоте (34,7 мг, 0,206 ммоль) и НАТИ (78 мг, 0,206 ммоль) в БМР (2 мл) добавляли основание Хунига (0,144 мл, 0,825 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду, получая твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, получая 3-{1-[(2-фтор-3-метилфенил)ацетил]2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-амин (71 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 2,25 (д, 1=1,52 Гц, 3Н), 3,24-3,32 (м, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,30 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,04-7,11 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 75. 3-{1-[(3-Фтор-2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4-амин-2НС1 (70 мг, 0,206 ммоль), (3-фтор-2-метилфенил)уксусной кислоты (34,7 мг, 0,206 ммоль), НАТИ (78 мг, 0,206 ммоль) в БМР (2 мл) добавляли основание Хунига (0,144 мл, 0,825 ммоль).
- 68 022325
Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду и получали твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение (73 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
'ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2,15 (д, 1=1,52 Гц, 3Н), 3,24-3,31 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,27-4,34 (м, 2Н), 7,04-7,11 (м, 2Н), 7,19 (д, 1=6,32 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 76. 5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1-метил-4-пиперидинил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-амин
К 5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(4-пиперидинил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-амину (85 мг, 0,174 ммоль) добавляли Ν,Ν-диметилформамид (ЭМР) (2 мл) и карбонат цезия (170 мг, 0,522 ммоль). Затем к смеси добавляли йодметан (0,014 мл, 0,226 ммоль) и реакционную смесь оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали, используя шприцевой фильтр, и фильтрат затем разбавляли водой (20 мл), затем экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над М^О4, фильтровали, концентрировали и затем загружали на 10 г колонку ВЮаде δNАР. Элюирование с градиентом 0-10% МеОН в ЭСМ в течение 30 мин. дало 5-{1-[(2,5дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1-метил-4-пиперидинил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин (16 мг, 0,032 ммоль, выход 18,30%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Εδ) т/ζ 503,4 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,13 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,157,30 (м, 4Н), 4,56 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 4,29 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,27 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 2,93 (шир. с, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,04-2,18 (м, 4Н), 1,85-1,93 (м, 2Н). ΝΗ не обнаружены.
Пример 77. 5-{1-[(3-Хлор-4-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком, к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-амин-НС1 (66 мг, 0,219 ммоль), (3-хлор-4-фторфенил)уксусной кислоты (41,2 мг, 0,219 ммоль), НАТи (83 мг, 0,219 ммоль) в ЭМР (2 мл) добавляли основание Хунига (0,153 мл, 0,875 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция завершена. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл), получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество фильтровали и высушивали, получая твердое вещество грязно-белого цвета в качестве целевого соединения.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 3,22-3,28 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,92 (с, 2Н), 4,24 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,29-7,34 (м, 2Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 7,53 (дд, 1=7,33, 2,02 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 78. 5-{1-[(3-Хлор-2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,3-й] пиримидин-4 -амин
- 69 022325
В ампуле на 20 мл с колпачком, к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-амин-НС1 (66 мг, 0,219 ммоль), (3-хлор-2-фторфенил)уксусной кислоты (41,2 мг, 0,219 ммоль), НАТИ (83 мг, 0,219 ммоль) в ЭМР (2 мл) добавляли основание Хунига (0,153 мл, 0,875 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и получали твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество фильтровали и высушивали, получая твердое вещество грязно-белого цвета в качестве целевого соединения. Оно содержало 1 экв. ЭМР на основании ЯМР.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,27-3,29 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 4,26-4,33 (м, 2Н), 7,20-7,27 (м, 3Н), 7,33 (м, 2Н), 7,52 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 79. 3-{1-[(3-Хлор-4-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-а] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком, к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Нпиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амин-2НС1 (64,6 мг, 0,190 ммоль), (3-хлор-4-фторфенил)уксусной кислоты (35,9 мг, 0,190 ммоль), НАТИ (72,4 мг, 0,190 ммоль) в ЭМР (2 мл) добавляли основание Хунига (0,133 мл, 0,762 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду и получали твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,22-3,30 (м, 2Н), 3,94 (с, 5Н), 4,26 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,33 (дд, 1=4,93, 2,15 Гц, 1Н), 7,37-7,40 (м, 1Н), 7,41-7,47 (м, 1Н), 7,51-7,58 (м, 2Н), 8,18 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 80. 3-{1-[(3-Хлор-2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-а] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4а]пиримидин-4-амин-2НС1 (65,3 мг, 0,192 ммоль), (3-хлор-2-фторфенил)уксусной кислоты (36,3 мг, 0,192 ммоль), НАТИ (73,2 мг, 0,192 ммоль) в ЭМР (2 мл) добавляли основание Хунига (0,134 мл, 0,770 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду и получали твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Оно содержало 0,75 экв. ЭМР на основании ЯМР.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,25-3,31 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,04 (с, 2Н), 4,32 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,33 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,50-7,57 (м, 2Н), 8,14 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 81. 5-{1-[(2,3-Диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло
- 70 022325 [2,3-а]пиримидин-4-амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-амин-НС1 (66 мг, 0,219 ммоль), (2,3-диметилфенил)уксусной кислоты (35,9 мг, 0,219 ммоль), НАТи (83 мг, 0,219 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,153 мл, 0,875 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и получали твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество фильтровали и высушивали, получая целевое соединение (78 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,12 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 3,20-3,27 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,89 (с, 2Н), 4,26 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=6,82 Гц, 2Н), 7,05-7,09 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н),
7,32 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 82. 1-(1-Метилэтил)-3-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Нпиразоло [3,4-а]пиримидин-4-амин
-Йод-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-4-амин.
К раствору 1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амина (1000 мг, 7,40 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ) (30 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при температуре окружающей среды, добавляли ΝΙδ (1998 мг, 8,88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды. Смесь концентрировали и добавляли раствор МН4ОН (20 мл) и Е(ОН (20 мл). Осажденное твердое вещество белого цвета фильтровали и высушивали, получая 1,24 г 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амина. ЖХ-МС ^δ) т^=261,9 [Μ+НЦ
-Йод-1-(1 -метилэтил)-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-4-амин.
К 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амину (200 мг, 0,766 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ) (5 мл) добавляли карбонат цезия (300 мг, 0,919 ммоль), затем 2-йодпропан (0,080 мл, 0,805 ммоль) и реакционную смесь перемешивали до конца недели (3 дня) при 80°С в закупоренном сосуде. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды. Смесь вливали на воду и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (Μ§δΟ4), фильтровали и концентрировали, получая 3-йод-1-(1-метилэтил)-1Н-пиразоло[3,4-а]пиримидин-4-амин (160 мг) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (^δ) ιη/ζ=3,4.0 [М+Н]+.
1-(1 -Метилэтил)-3 -{1-[(3 -метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил}-1Н-пиразоло [3,4-а]пиримидин-4-амин.
В закупореваемую пробирку на 25 мл загружали 3-йод-1-(1-метилэтил)-1Н-пиразоло[3,4а]пиримидин-4-амин (70,9 мг, 0,234 ммоль), 1-[(3-метилфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол (88 мг, 0,234 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) дихлорида и дихлорметана (9,55 мг, 0,012 ммоль) и бикарбонат натрия (39,3 мг, 0,468 ммоль), затем диоксан (8 мл) и воду (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, смесь переносили в колбу Эрленмайера на 100 мл, промывали ЕЮАс, получая водный слой и черное сальное твердое вещество, оставшееся в пробирке, к смеси добавляли полные 100 мл ЕЮАс. Раствор ЕЮАс упаривали досуха и повторно растворяли смесью СН2С12/ΜеΟН (8 мл/2 мл). Смесь очищали флэш-хроматографией на колонке ЕЮАс/гексан 25-100%, затем ΜеΟН/ΕЮΑс 0-10%, δί δΡ15-24 г, получая твердое вещество коричневого цвета. Это коричневое твердое вещество далее очищали перекристал- 71 022325 лизацией в С.'Н3С.'Н получая твердое вещество коричневого цвета в качестве целевого соединения. ЖХМС (Е8) т//=427,4 [М+Н]+.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,48 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 2,31 (с, 3Н), 3,22-3,27 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 4,23 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,02-5,09 (м, 1Н), 7,07-7,14 (м, 3Н), 7,20-7,27 (м, 1Н), 7,44 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н).
Пример 83. 2-(4-Амино-3-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-1 -ил)этанол
2-(4-Амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этанол.
К 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амину (200 мг, 0,766 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ) (5 мл) добавляли карбонат цезия (300 мг, 0,919 ммоль), затем 2-бромэтанол (0,057 мл, 0,805 ммоль) и реакционную смесь перемешивали до конца недели (3 дня) при 80°С в закупоренном сосуде. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды. Смесь концентрировали и обрабатывали водой (~10 мл). Полученную водную смесь обрабатывали ультразвуком и затем фильтровали. Твердое вещество в фильтре промывали водой (2x10 мл), получая 2-(4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин-1-ил)этанол (128 мг) в форме твердого вещества белого цвета после высушивания. ЖХ-МС (Е8) т//=306,0 [М+Н]+.
2-(4-Амино-3-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)этанол.
В закупореваемую пробирку на 25 мл загружали 2-(4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-1ил)этанол (63,8 мг, 0,209 ммоль), 1-[(3-метилфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-2,3-дигидро-1Н-индол (79 мг, 0,209 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) дихлорида и дихлорметана (8,54 мг, 0,011 ммоль) и бикарбонат натрия (35,1 мг, 0,418 ммоль), затем диоксан (8 мл) и воду (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, смесь переносили в колбу на 100 мл, промывали, получая водный слой и черное сальное твердое вещество, оставшееся в пробирке (к смеси добавляли полные 100 мл ЕЮАс). Раствор ЕЮАс концентрировали досуха и повторно растворяли смесью СН2С12/МеОН (8 мл/2 мл). Смесь очищали флэш-хроматографией на колонке ЕЮАс/гексан 25-100%, затем МеОН/ЕЮАс 0-10%, δί 8Р15-24 г, получая твердое вещество коричневого цвета. Это коричневое твердое вещество далее очищали перекристаллизацией в С.'Н3С.'Н получая твердое вещество коричневого цвета в качестве целевого соединения. ЖХ-МС ^δ) т//=429,4 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 3,24 (с, 2Н), 3,80-3,88 (м, 4Н), 4,19-4,27 (м, 2Н), 4,37 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 4,89 (т, 1=5,68 Гц, 1Н), 7,07-7,14 (м, 3Н), 7,20-7,28 (м, 1Н), 7,45 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н).
Пример 84. 5-{1-[(3,5-Диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-амин-НС1 (66 мг, 0,12 9 ммоль), (3,5-диметилфенил)уксусной кислоты (35,9 мг, 0,219 ммоль), НАТИ (83 мг, 0,219 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,153 мл, 0,875 ммоль).
- 72 022325
Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и получали твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество фильтровали и высушивали, получая твердое вещество грязно-белого цвета в качестве целевого соединения. ЖХ-МС (Е§) ш//=412,4 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,26 (с, 6Н), 3,20 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,77 (с, 2Н), 4,19 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 6,87-6,94 (м, 3Н), 7,20-7,27 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 85. 5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(4-пиперидинил)-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин
1,1 -Диметилэтил 4-(5 -бром-4-хлор-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-7-ил)-1 -пиперидинкарбоксилат.
К раствору 5-бром-4-хлор-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (214 мг, 0,921 ммоль), 1,1-диметилэтил-4гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (556 мг, 2,76 ммоль) и трифенилфосфина (483 мг, 1,841 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (10 мл) добавляли по каплям ЭЕАЭ (0,291 мл, 1,841 ммоль). Раствор оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, получая 1,1-диметилэтил-4-(5-бром-4-хлор-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-1-пиперидинкарбоксилат (330 мг, 86% выход) в форме твердого вещества белого цвета.
1,1 -Диметилэтил-4-(4-амино-5 -бром-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-7-ил) -1 -пиперидинкарбоксилат.
К 1,1 -диметилэтил-4-(5-бром-4-хлор-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-7-ил)-1-пиперидинкарбоксилату (313 мг, 0,753 ммоль) в 5 мл микроволновой ампуле добавляли гидроксид аммония (2 мл, 51,4 ммоль) и 1,4-диоксан (1 мл) и нагревали в микроволновом реакторе в течение 20 мин при 100°С. Через 35 мин реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали, получая 1,1-диметилэтил-4-(4-амино-5бром-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-1-пиперидинкарбоксилат (336 мг), который использовали без дальнейшей очистки.
1,1-Диметилэтил-4-(4-амино-5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-1-пиперидинкарбоксилат.
К 1,1 -диметилэтил-4-(4 -амино-5 -бром-7Н-пирроло [2,3 -б]пиримидин-7-ил) -1 -пиперидинкарбоксилату (138 мг, 0,348 ммоль) и 1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индолу (167 мг, 0,418 ммоль), растворенным в 1,4-диоксане (5 мл), затем добавляли насыщенный раствор NаНС03 (2 мл). Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 10 мин, затем добавляли Рб(РЬ3Р)4 (40,2 мг, 0,035 ммоль) и затем смесь барботировали в течение 5 дополнительных минут. Реакционную смесь затем закупоривали и нагревали при 100°С в течение 4 ч. Смеси давали охладиться, затем разбавляли водой (10 мл), затем экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над М§§04, фильтровали и концентрировали, выделяя масло янтарного цвета. Это масло затем очищали на 25 г колонке Вю1аде §NЛР, кондиционированной гексаном, с элюированием с градиентом от 0 до 10% МеОН в ЭСМ в течение 30 мин, получая 1,1-диметилэтил-4-(4-амино-5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-1-пиперидинкарбоксилат (160 мг, 0,272 ммоль, 78% выход) в форме масла янтарного цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=589,6 [М+Н]+.
5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(4-пиперидинил)-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-амин.
К 1,1 -диметилэтил-4-(4-амино-5 -{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил} -7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-1-пиперидинкарбоксилату (180 мг, 0,306 ммоль) добавляли 4М НС1 (4 мл, 16,00 ммоль) в диоксане. Реакционную смесь оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, затем разбавляли простым диэтиловым эфиром и фильтровали, чтобы выделить 5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-7-(4-пиперидинил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин (140 мг, 0,249 ммоль, 82% выход) в форме твердого вещества светло-желтого цвета как соль дигидрохлорида. ЖХ-МС (Е§) т//=489,0 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4) δ 8,39 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,32- 73 022325
7,37 (м, 1Н), 7,04-7,20 (м, 3Н), 5,08-5,18 (м, 1Н), 4,36 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,65 (д, 1=13,89 Гц, 2Н), 3,36-3,40 (м, 2Н), 2,41-2,53 (м, 2Н), 2,37 (д, 2Н).
Пример 86. 1-Этил-3-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-4 -амин
-Этил-3 -йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин.
К 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амину (200 мг, 0,766 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (5 мл) добавляли карбонат цезия (300 мг, 0,919 ммоль), затем йодэтан (0,065 мл, 0,805 ммоль) и реакционную смесь перемешивали до конца недели (3 дня) при 80°С в закупоренном сосуде. Реакционной смеси давали остыть до температуры окружающей среды. Смесь вливали на воду и ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Флэш-хроматография на 8Ю2 (градиент: от 100% СН2С12 до 90:10:1 СН2С12:СН3ОН:МН4ОН) дала 1-этил-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин (115 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
-Этил-3 -{1 -[(3 -метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил}-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин4-амин.
В микроволновую пробирку на 25 мл загружали 1-этил-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин (105 мг, 0,363 ммоль), 1-[(3-метилфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3дигидро-1Н-индол (137 мг, 0,363 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) дихлорида и дихлорметана (14,83 мг, 0,018 ммоль) и бикарбонат натрия (61,0 мг, 0,726 ммоль), затем диоксан (4 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь закупоривали и нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, смесь переносили в колбу на 100 мл, промывали ЕЮАс, получая водный слой и черное сальное твердое вещество, оставшееся в пробирке (к смеси добавляли полные 50 мл ЕЮАс). Раствор ЕЮАс упаривали досуха и повторно растворяли смесью СН2С12/МеОН (4 мл/1 мл). Смесь очищали флэш-хроматографией на колонке ЕЮАс/гексан 25-100%, затем МеОН/ЕЮАс 0-10% (картридж Апа1од1х 8ί 8Е15-24 г), получая твердое вещество коричневого цвета. Это коричневое твердое вещество далее очищали перекристаллизацией из СН3СК получая целевое соединение как твердое вещество коричневого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=413,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,41 (т, 1=7,20 Гц, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 3,21-3,29 (м, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 4,23 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 4,32-4,40 (м, 2Н), 7,07-7,14 (м, 3Н), 7,21-7,28 (м, 1Н), 7,44-7,46 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н).
Пример 87. 3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-амин
Смесь 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-йодфуро[3,2-с]пиридин-4амина (253 мг, 0,476 ммоль), триметилбороксина (0,07 мл, 0,502 ммоль), аддукта РбС12(бррГ)-СН2С12 (19 мг, 0,023 ммоль) и К2СО3 (197 мг, 1,425 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и воде (0,5 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин. Ампулу затем закупоривали и смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч. ЖХМС показала смесь исходного материала (20%), желаемого продукта (36%) и дейодированного побочного продукта (40%). Смесь фильтровали, промывая ЕЮАс (приблизительно 35 мл). Фильтрат промывали водой (1x25 мл) и солевым раствором (1x25 мл), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Выход был довольно низким (<200 мг), поэтому водные фазы объединяли и экстра- 74 022325 гировали метилен хлоридом (3x25 мл) и экстракты высушивали (Να2804), фильтровали, объединяли со слоем ЕЮАс с предыдущей обработки и концентрировали в вакууме (полная масса >200 мг). Остаток очищали ВЭЖХ с обратной фазой (ОШоп, С18, от 25 до 45% СНзСN в воде с 0,1% ТРА, градиент 8 мин). Фракции продукта концентрировали, забирали в МеОН и пропускали через картридж РЬ-НС03. Фильтрат концентрировали в вакууме, растирали с простым эфиром и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи. ЯМР показал, что соединение все еще представляло собой соль ТРА, и также показал наличие примесей. Твердое вещество забирали в Ω0Μ (5 мл) и вливали в насыщенный водный раствор №-1НС03 (5 мл). Органический слой собирали и водный слой экстрагировали метилен хлоридом (2x5 мл). Органические фазы объединяли, высушивали (№2804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток повторно очищали флэш-хроматографией (Апа1од1х, 12 г 8Ю2, градиент 50-100% ЕЮАс в гексанах в течение 7,5 мин, ЕЮАс в течение 2,5 мин, затем градиент 0-5% МеОН в ЕЮАс в течение 10 мин), получая 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метилфуро[3,2-с]пиридин-4амин (29 мг, 0,066 ммоль, выход 13,79%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=420 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 2,30 (с, 3Н), 3,28 (т, 1=8,21 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,30 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 7,14-7,34 (м, 4Н), 7,41 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 88. 3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-(1-метилэтил)-1Нпиразоло [3,4-а]пиримидин-4-амин
В закупореваемую пробирку на 25 мл загружали 3-йод-1-(1-метилэтил)-1Н-пиразоло[3,4а]пиримидин-4-амин (70,9 мг, 0,234 ммоль), 1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол (93 мг, 0,234 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) дихлорида и дихлорметана (9,55 мг, 0,012 ммоль) и бикарбонат натрия (39,3 мг, 0,468 ммоль), затем диоксан (4 мл) и воду (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 40 мин в микроволновом реакторе. ЖХМС показала неполное превращение. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение еще 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, смесь переносили в колбу Эрленмайера на 100 мл, промывали ЕЮАс, получая водный слой и сальное твердое вещество черного цвета, оставшееся в пробирке (к смеси добавляли полные 100 мл ЕЮАс). Раствор ЕЮАс упаривали досуха и повторно растворяли в смеси СН2С12/МеОН (8 мл/2 мл). Смесь очищали флэш-хроматографией на колонке ЕЮАс/гексан 25-100%, затем Μе0Н/ЕЮАс 0-10%, Апа1од1х 8ί 8Р15-24г, получая твердое вещество коричневого цвета. Это коричневое твердое вещество далее очищали перекристаллизацией из СН3СН получая целевое соединение как твердое вещество коричневого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=449,4 [Μ+НЦ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,49 (д, 1=6,82 Гц, 6Н), 3,27-3,33 (м, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,31 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,06 (т, 1=6, 82 Гц, 1Н), 7,18-7,21 (м, 1Н), 7,22-7,27 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н).
Пример 89. 5-{ 1-[(3,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3а] пиримидин-4 -амин
Раствор 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин-2НС1 (150 мг,
- 75 022325
0,443 ммоль), (3,5-дифторфенил)уксусной кислоты (76 мг, 0,443 ммоль), НАТИ (169 мг, 0,443 ммоль), Э1ЕА (0,310 мл, 1,774 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи.
ЖХМС показала частичное превращение со смесью исходного материала, желаемого продукта и бис-ацилированного материала, поэтому реакционную смесь вливали в воду (10 мл) и получали осадок. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой (10 мл), высушивали отсасыванием в течение 1 ч. Бежевое твердое вещество адсорбировали на силикагель и очищали флэш-хроматографией (0-10% метанола в ЭСМ, колонка на 12 г), получая твердое вещество светло-желтого цвета, которое показало присутствие бис-ацилированного материала. Продукт адсорбировали на силикагель и очищали флэшхроматографией (100% ЕЮАс - 10% МеОН в ЕЮАс, затем 10% МеОН в ЭСМ, колонка на 24 г), получая 5-{1-[(3,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4амин (92 мг, выход 49,5%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) ш//=420 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,21-3,28 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 4,24 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 6,04 (шир. с, 2Н), 7,06 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 7,14 (т, 1=9,60 Гц, 1Н), 7,21-7,29 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 8,07-8,21 (м, 2Н).
Пример 90. 7-Метил-5-{1-[(2,3,5-трифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-4 -амин
Р
Раствор 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин-2НС1 (150 мг, 0,443 ммоль), (2,3,5-трифторфенил)уксусной кислоты, НАТИ (169 мг, 0,443 ммоль), О1ЕА (0,310 мл, 1,774 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХ-МС (62-А1-0№) показала частичное превращение со смесью исходного материала, желаемого продукта и бисацилированного материала, поэтому реакционную смесь вливали в воду (10 мл) и получали осадок. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой (10 мл) и высушивали отсасыванием в течение 1 ч. Бежевое твердое вещество адсорбировали на силикагель и очищали флэш-хроматографией (0-10% метанола в ЭСМ, колонка на 12 г), получая твердое вещество светло-желтого цвета, которое показало наличие бисацилированного материала. Продукт адсорбировали на силикагель и очищали флэш-хроматографией (100%ЕЮАс - 10% МеОН в ЕЮАс, затем 10% МеОН в ЭСМ, колонка на 12 г), получая 7-метил-5-{1[(2,3,5-трифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (102 мг, выход 52,6%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) ш//=438 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 400МГц): δ 3,28 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,04 (с, 2Н), 4,29 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,08 (шир. с, 2Н), 7,10-7,17 (м, 1Н), 7,20-7,28 (м, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 7,42-7,53 (м, 1Н), 8,08 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 91. 5-{1-[(3,5-Дихлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3а] пиримидин-4 -амин
Раствор 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин-2НС1 (250 мг, 0,739 ммоль), 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амина (250 мг, 0,739 ммоль), НАТИ (281 мг, 0,739 ммоль), О1ЕА (0,516 мл, 2,96 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала хорошее превращение, поэтому реакционную смесь
- 76 022325 вливали в воду (10 мл), в результате чего получали осадок. Осадок фильтровали, промывали водой (10 мл) и высушивали отсасыванием в течение 1 ч. Остаточное светло-зеленое твердое вещество адсорбировали на силикагель и очищали флэш-хроматографией (от 100% ЕЮАс до 10% МеОН в ЕЮАс, колонка на 12 г), получая 5-{1-[(3,5-дихлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-амин (285 мг, 85% выход) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Εδ) т//=452, 454 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 3,25 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 4,24 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,25-5,87 (шир. с, 2Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,39 (д, 1=1,8 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 92. 7-(3-Азетидинил)-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин
1,1 -Диметилэтил 3 -(5 -бром-4-хлор-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-7-ил)-1 -азетидинкарбоксилат.
К раствору 5-бром-4-хлор-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (400 мг, 1,721 ммоль), 1,1-диметилэтил-3гидрокси-1-азетидинкарбоксилата (894 мг, 5,16 ммоль) и трифенилфосфина (903 мг, 3,44 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (10 мл) добавляли по каплям ОЕАЭ (545 мкл, 3,44 ммоль). Раствор оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды. После 1 ч реакции наблюдали 10% продукт и реакционную смесь нагревали при 60°С. Через 1 ч наблюдали 80% желаемого продукта. Добавляли дополнительные 100 мг 5-бром-4-хлор-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидина, и нагревание было продолжено. Реакционную смесь концентрировали, затем загружали на 25 г колонку δΝΑΡ с градиентом от 0 до 35% ЕЮАс в гексане в течение 30 мин, получая 1,1-диметилэтил-3-(5-бром-4-хлор-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-7-ил)-1-азетидинкарбоксилат (624 мг, 94% выход) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=386,9, 389,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,69 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 5,53-5,62 (м, 1Н), 4,33 (д, 1=8,34 Гц, 4Н), 1,43 (с, 9Н).
1,1 -Диметилэтил-3 -(4-амино-5 -бром-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-7-ил) -1 -азетидинкарбоксилат.
К 1,1 -диметилэтил-3 -(5-бром-4-хлор-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-7-ил)-1 -азетидинкарбоксилату (690 мг, 1,780 ммоль) в 20 мл микроволновой ампуле добавляли гидроксид аммония (69,3 мкл, 1,780 ммоль). Ампулу закупоривали и нагревали при 100°С в течение в общей сложности 2 ч в микроволновом реакторе. Реакцию проверяли каждые 0,5 ч. Наблюдали только 15% желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали. К твердому веществу в 20 мл микроволновой ампуле добавляли ХН4ОН (4 мл) и ампулу нагревали в масляной бане при 90°С в течение 24 ч. В реакционной смеси наблюдали 80%-й продукт. Добавляли дополнительный 1 мл ХН4ОН и нагревание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и промывали, получая 1,1-диметилэтил-3-(4-амино-5-бром-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-7-ил)-1-азетидинкарбоксилат (538 мг) при 78% чистоте. ЖХ-МС (Έδ) т//=368,2, 370,2 [М+Н]+.
1,1 - Диметилэтил-3 -(4-амино-5-{ 1 -[(3 -метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил} -7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-1-азетидинкарбоксилат.
К 1,1 -диметилэтил-3 -(4-амино-5 -бром-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-7-ил) -1 -азетидинкарбоксилату (200 мг, 0,543 ммоль) и 1-[(3-метилфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3дигидро-1Н-индолу (246 мг, 0,652 ммоль), растворенным в 1,4-диоксане (4 мл), добавляли насыщ. ЫаНСОз (2 мл). Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 10 мин, затем добавляли Рб(РЬ3Р)4 (62,8 мг, 0,054 ммоль), затем барботировали в течение 5 дополнительных минут. Затем реакционную смесь закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи. Смеси давали охладится, затем разбавляли водой (10 мл), затем экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали, получая масло янтарного цвета. Это масло затем очищали на 25 г колонке ВЮадс δΝΛΡ, кондиционированной гексаном, используя градиент от 0 до 10% МеОН в Οί','Μ в течение 30 мин, чтобы выделить 1,1-диметилэтил-3-(4- 77 022325 амино-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-1азетидинкарбоксилат (197 мг, 0,366 ммоль, выход 67,3%) в форме твердого вещества янтарного цвета. ЖХ-МС (Е§) Μ/ζ=539,3 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,11-8,18 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=8,34 Гц, 1Н),
7,20-7,26 (м, 1Н), 7,06-7,15 (м, 3Н), 5,76 (с, 1Н), 5,46-5,56 (м, 1Н), 4,33 (д, 1=8,08 Гц, 4Н), 4,21 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,93 (с, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 3,22 (т, 1=8,21 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н).
7-(3-Азетидинил)-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-амин.
К 1,1 -диметилэтил-3 -(4-амино-5-{ 1-[(3 -метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил} -7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)-1-азетидинкарбоксилату (198 мг, 0,368 ммоль) добавляли 4н. НС1 в диоксане (4 мл, 16,00 ммоль). Исходный материал выделялся из раствора в форме масла, и даже нагревание до 50°С в течение ночи не приводило к превращению. Реакционную смесь затем концентрировали и добавляли ИСМ (4 мл) и ТРА (2 мл). Исходный материал растворяли в растворе, и через 1 ч реакция была полной. Реакционную смесь концентрировали, затем разбавляли Е1ОАс (20 мл) и затем промывали насыщ. №-ьС.’О3,. Осадок выпадал из раствора, и смесь экстрагировали смесью 20% изопропилового спирта в ИСМ (3x50 мл). органические фазы объединяли и высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали, получая желтое масло. Это масло растворяли в 1 мл ИМР и затем загружали на 10 г колонку Βίο1аде с от 0 до 100% ИСМ в смеси 95:5:1 ^СΜ:ΜеОН:1NН4ОН в течение 15 мин, затем 100% смеси 95:5:1 ИС'М:МеОН:ШН.-|ОН в течение 15 мин, чтобы выделить 7-(3-азетидинил)-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин (103 мг, 0,235 ммоль, выход 63,9%) как прозрачное масло. ЖХ-МС (Е§) ιη/ζ=439,4 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,15 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,257,30 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,06-7,14 (м, 3Н), 6,09 (шир. с, 2Н), 5,50 (т, 1=7,45 Гц, 1Н), 4,22 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,91-3,96 (м, 2Н), 3,78-3,85 (м, 4Н), 3,18-3,25 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 93. 5-{1-[(4-Фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-амин-НС1 (70 мг, 0,232 ммоль), (4-фторфенил)уксусной кислоты (37,5 мг, 0,244 ммоль) и НАТИ (93 мг, 0,244 ммоль) в ИМР (2 мл) добавляли основание Хунига (0,162 мл, 0,928 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и получали твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, промывали водой (10 мл) и высушивали, получая целевое соединение в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е§) ιη/ζ=402,3 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,23 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,88 (с, 2Н), 4,23 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,15-7,20 (м, 2Н), 7,21-7,26 (м, 2Н), 7,30-7,37 (м, 3Н), 8,13 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 94. 7-Метил-5-{ 1-[(4-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-амин-НС1 (70 мг, 0,232 ммоль), (4-метилфенил)уксусной кислоты (36,6 мг, 0,244 ммоль) и НАТИ (93 мг, 0,244 ммоль) в ИМР (2 мл) добавляли основание Хунига (0,162 мл, 0,928 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и получали твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, промывали водой (10 мл) и высушивали, получая целевое соединение в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е§) ιη/ζ=598,3 [М+Н]+.
- 78 022325
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2,30 (с, 3Н), 3,20 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,82 (с, 2Н), 4,15-4,23 (м, 2Н), 7,15 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,08 Гц, 3Н), 7,25 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 8,14 (с, 2Н).
Пример 95. 5-{1-[(3-Хлор-2,4-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Нпирроло [2,3-й]пиримидин-4-амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-амин-НС1 (70 мг, 0,232 ммоль), (3-хлор-2,4-дифторфенил)уксусной кислоты (47,9 мг, 0,232 ммоль) и НАТИ (93 мг, 0,244 ммоль) в ЭМЕ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,162 мл, 0,928 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и получали твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, промывали водой (10 мл) и высушивали, получая целевое соединение в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=454,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 3,22-3,29 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 4,26-4,33 (м, 2Н),
7,21-7,28 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,40 (дд, 1=8,34, 6,32 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 96. 5-(1-{ [3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил7Н-пирроло [2,3-а]пирими! цин-4-амин
К суспензии 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин-2НС1 (1,80 г, 5,32 ммоль, 1 экв.) и НАТИ (2,23 г, 5,85 ммоль, 1,1 экв.) в 18 мл ЭМЕ добавляли одной порцией Э1ЕЛ (2,97 мл, 17,03 ммоль, 3,2 экв.). Смесь превратилась в светло-коричневатый прозрачный раствор, и ее охлаждали в ванне со льдом. К этому перемешиваемому раствору добавляли частями [3-фтор-5(трифторметил)фенил]уксусную кислоту (1,18, 5,32 ммоль, 1 экв.) в форме твердых частиц в течение 1 ч. После завершения добавления кислоты охлаждающую ванну удаляли. Через 30 мин смесь приобрела молочную текстуру. Еще через 1,5 ч смесь вливали в 200 мл воды со льдом, получая суспензию, которую фильтровали. Корку промывали водой и простым эфиром и затем высушивали под вакуумом при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Этот материал растворяли в 10% МеОН в ЭСМ и абсорбировали на 3 сухозагруженных картриджах с силикагелем (в приблизительно равных частях). Очистку осуществляли на картридже с силикагелем Апа1од1х 8Р40-80 г, используя элюирование с градиентом от 1 до 60% А в СНС13 (А представляет собой смесь 3200/800/80 СНС13/МеОН/ЫН4ОН). Желаемый продукт элюировали при 23-28% А. Собранные фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт в форме белого остатка. Первую порцию неочищенных фракций (21-22% А) объединяли и остаток (ЖХМС показала наличие неполярной примеси) растворяли в 10% МеОН в ЭСМ и абсорбировали на сухозагруженный картридж. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем Апа1од1х 8Р25-60 г, используя элюирование с градиентом от 1 до 75% А в ЕЮАс (А представляет собой смесь 20% МеОН в ЕЮАс). Желаемый продукт элюировали при 59-75% А. Объединенные фракции концентрировали в вакууме, получая дополнительное количество продукта, который объединяли с вышеупомянутым чистым образцом и растворяли в 70 мл 10% МеОН в ЭСМ, сопровождаемом фильтрацией. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток забирали в 40 мл 10% МеОН в ЭСМ. Смесь концентрировали в вакууме приблизительно до 10 мл. Суспензию разбавляли 20 мл МТВЕ и затем концентрировали в вакууме до половины объема. Смесь снова разбавляли 20 мл МТВЕ. Полученную суспензию фильтровали. Корку промывали МТВЕ (3x15 мл). Твердые частицы затем высушивали под вакуумом при 65°С в течение 48 ч, полу- 79 022325 чая 5-( 1-{ [3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7 -метил-7Н-пирроло [2,36]пиримидин-4-амин (2,026 г) в форме белых твердых частиц. ЖХ-МС (Е§) т//=470 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 3,26 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 4,07 (с, 2Н), 4,27 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,91-6,26 (шир. с, 1,4Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,567,64 (м, 2Н), 8,10 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 97. 7-[(Метилокси)метил]-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Нпирроло [2,3-6]пиримидин-4-амин
5-Бром-7-[(метилокси)метил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин.
5-Бром-4-хлор-7-[(метилокси)метил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин (200 мг, 0,723 ммоль) переносили в 5 мл микроволновую ампулу и затем добавляли гидроксид аммония (1,5 мл, 38,5 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Твердое вещество выделяли фильтрацией и высушивали, получая 5-бром-7-[(метилокси)метил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин (132 мг, выход 71,0%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=257,0, 259,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,14 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 6,81 (шир. с, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 3,21 (с, 3Н).
7-[(Метилокси)метил]-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-6] пиримидин-4-амин.
К 5-бром-7-[(метилокси)метил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амину (65 мг, 0,253 ммоль) и 1-[(3метилфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индолу (114 мг, 0,303 ммоль), растворенным в 1,4-диоксане (2 мл), добавляли насыщенный раствор NаНСОз (1 мл). Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 10 мин, затем добавляли Р6(РЬ3Р)4 (29,2 мг, 0,025 ммоль), затем барботировали в течение 5 дополнительных минут. Реакционную смесь затем закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали, затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали Е1ОАс (3x20 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над М§§О4, фильтровали и концентрировали, получая масло янтарного цвета. Это масло затем очищали на 10 г колонке Вю1аде δNΑР, кондиционированной гексаном, используя градиент от 0 до 10% МеОН в БСМ в течение 30 мин, чтобы выделить 7-[(метилокси)метил]-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин (36 мг) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т// 428,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,17 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,32-7,35 (м, 1Н),
7.24 (дд, 1=7,33, 14,65 Гц, 2Н), 7,06-7,15 (м, 3Н), 6,15 (шир. с, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н),
3.25 (с, 3Н), 3,19-3,25 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 98. 7-Метил-5-{1-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Нпирроло [2,3-6]пиримидин-4-амин
СН3
Раствор 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин-2НС1 (250 мг, 0,739 ммоль), 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин-2НС1 (250 мг, 0,739 ммоль), НАТИ (281 мг, 0,739 ммоль), Б1ЕА (0,516 мл, 2,96 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 20 мл воды и перемешивали в течение 30 мин. Серый осадок фильтровали, промывали водой (10 мл) и высушивали в течение 1 ч отсасыванием. Остаток адсорбировали на силикагель и очищали флзш-хроматографией (0-10% МеОН в
- 80 022325
ЭСМ, колонка на 24 г), получая 7-метил-5-{1-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (128 мг, выход 44,8%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т// 387 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,23 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,54 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 3,86 (с, 2Н), 4,25 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 5,84-5,94 (м, 2Н), 5,94-6,32 (м, 2Н), 6,68 (т, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,14-7,29 (м, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 8,08-8,20 (м, 2Н). Дополнительный выход материала получали из кристаллов, наблюдаемых в фильтрате после отстаивания в течение ночи. Жидкость фильтровали и остаток промывали водой и высушивали отсасыванием, получая второй выход 7-метил-5-{1-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амина (65 мг, выход 22,76%) в форме твердого вещества бежевого цвета.
Пример 99. 5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1-метилэтил)-7Нпирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин
К 5-бром-7-(1-метилэтил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амину (100 мг, 0,392 ммоль) и 1-[(2,5дифторфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индолу (188 мг, 0,470 ммоль) в 5 мл закупореваемой ампуле добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщенный раствор №НСЮ3 (1 мл). Смесь затем барботировали Ν2 в течение 10 мин, затем добавляли Ра(РЬ3Р)4 (45,3 мг, 0,039 ммоль) и барботировали в течение дополнительных 5 мин. Смесь затем закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем проверяли с помощью ЖХМС, оставались 10% исходного бромида. Добавляли 50 мг эфира бороновой кислоты и реакционную смесь закупоривали и нагревали при 100°С в течение дополнительных 5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), затем экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором и высушивали над М§§О4, фильтровали и концентрировали. Остаточное масло затем разбавляли ДМСО (3 мл), затем очищали на ВЭЖХ (условия ВЭЖХ: Οίίδοη с использованием программного обеспечения Тп1ийои с §иийге 5и С18 (2): 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, 28% АС№Е2О, от 0,1% ТРА до 53% АС№/Н2О, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 254 нм). Фракции продукта объединяли и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСК К оставшейся воде добавляли насыщенный раствор NаНСО3 и затем смесь экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над М§§О4, фильтровали и концентрировали. Продукт переносили в 40 мл ампулу с МеСЦ затем добавляли воду и высушивали сублимацией, чтобы выделить 5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1-метилэтил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (76 мг, выход 43,3%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=448,4 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,13 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,147,30 (м, 4Н), 6,08 (шир. с, 2Н), 4,97 (цит, 1=6,76 Гц, 1Н), 4,29 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,27 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 1,46 (д, 1=6,82 Гц, 6Н) .
Пример 100. 5-{1-[(5-Хлор-2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-метил-7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-4 -амин
С!
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-амин-НС1 (70 мг, 0,232 ммоль), (5-хлор-2-фторфенил)уксусной кислоты (44,2 мг, 0,234 ммоль) и НАТИ (89 мг, 0,234 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,162 мл, 0,928 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и получали твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, промывали водой (10 мл) и высушивали, получая целевое соединение в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=436,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,22-3,30 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 4,25-4,32 (м, 2Н),
7,21-7,28 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,39-7,44 (м, 1Н), 7,47 (дд, 1=6,32, 2,78 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 101. 5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(4-морфолинил) этил] -7Н-пирроло [2,3-0]пиримидин-4-амин
5-Бром-4-хлор-7-[2-(4-морфолинил)этил]-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин.
К 5-бром-4-хлор-1Н-пирроло[2,3-ьим]пиримидину (200 мг, 0,860 ммоль), 2-(4-морфолинил)этанолу (0,316 мл, 2,58 ммоль) и трифенилфосфину (451 мг, 1,721 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (ТНР) (5 мл). Затем к реакционной смеси по каплям добавляли ПЕЛО (0,272 мл, 1,721 ммоль). Затем раствор оставляли для перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем концентрировали и разбавляли водой (10 мл), затем экстрагировали ЕГОАс (3x10 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Желтый сырой остаток затем загружали на 25 г колонку В|о1адс §КАР и очищали с градиентом от 0 до 8% МеОН в ЭСМ в течение 30 мин, получая 5-бром-4-хлор-7-[2-этил(4-морфолинил)]-7Нпирроло[2,3-0]пиримидин (245 мг, 82% выход) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХМС (Е8) т//=347,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,67 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 4,39 (т, 1=6,19 Гц, 2Н), 3,48 (т, 1=4,29 Гц, 4Н), 2,71 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 2,42 (шир. с, 4Н). 5-бром-7-[2-(4-морфолинил)этил]-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -амин.
К 5-бром-4-хлор-7-[2-(4-морфолинил)этил]-7Н-пирроло[2,3^]пиримидину (240 мг, 0,694 ммоль) в 5 мл закупореваемую ампулу добавляли гидроксид аммония (1,5 мл, 38,5 ммоль). Реакционную ампулу закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, и образовывалось твердое вещество. Это твердое вещество выделяли фильтрацией, и твердое вещество промывали NН4ОН. Твердое вещество высушивали на воздухе, выделяя желаемый продукт 5-бром-7-[2-(4морфолинил)этил]-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-амин (154 мг, выход 68,0%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=326,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά,·,) δ 8,10 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 6,69 (шир. с, 2Н), 4,22 (т, 1=6, 44 Гц, 2Н), 3,52 (т, 1=4,42 Гц, 4Н), 2,65 (т, 1=6,44 Гц, 2Н), 2,41 (д, 1=4,04 Гц, 4Н).
5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(4-морфолинил)этил]-7Нпирроло [2,3^]пиримидин-4-амин.
К 5-бром-7-[2-(4-морфолинил)этил]-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-амину (100 мг, 0,307 ммоль), 1[(2,5-дифторфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индолу (159 мг, 0,399 ммоль) в 5 мл закупореваемую ампулу добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщенный раствор NаНСОз (1 мл). Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 10 мин, затем добавляли Рά(РЬзР)4 (35,4 мг, 0,031 ммоль). Смесь снова барботировали газообразным Ν2 в течение 5 мин, затем закрывали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл), затем экстрагировали ЕГОАс (3x5 мл). Органические фазы затем объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток затем растворяли в 3 мл ДМСО и очищали на ВЭЖХ: (условия ВЭЖХ: СФоп с использованием программного обеспечения ТгНиБоп с Зипйге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 7% АСК/Н2О, 0,1% ТРА до 32%АС№/Н2О, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 254 нм). Фракции продукта объединяли и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСК К оставшейся воде добавляли насы- 82 022325 щенный раствор №-1НСО3, и затем экстрагировали ΕΐΟАс (3x15 мл). Органическую фазу объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Затем смесь переносили в 40 мл ампулу с МеСЦ затем добавляли воду и высушивали сублимацией, выделяя 5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(4-морфолинил)этил]-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (76 мг, выход 47,8%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Εδ) Μ/ζ-519,5 [М+Н]+.
Пример 102. 5-{1-[(2,4-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-амин-НС1 (71 мг, 0,235 ммоль), (2,4-дифторфенил)уксусной кислоты (40,9 мг, 0,238 ммоль) и НАТИ (90 мг, 0,238 ммоль) в ЭМР (2 мл) добавляли основание Хунига (0,164 мл, 0,941 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и получали твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, промывали водой (10 мл) и высушивали, получая целевое соединение в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Εδ) т/ζ 420,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,26 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,92 (с, 2Н), 4,28 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,08-7,09 (м, 1Н), 7,20-7,28 (м, 3Н), 7,33 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 103. 5-{1-[(3,4-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-4 -амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-амин-НС1 (70 мг, 0,232 ммоль), (3,4-дифторфенил)уксусной кислоты (39,9 мг, 0,232 ммоль) и НАТИ (89 мг, 0,234 ммоль) в ЭМР (2 мл) добавляли основание Хунига (0,162 мл, 0,928 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и получали твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, промывали водой (10 мл) и высушивали, получая целевое соединение в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Εδ) т/ζ 420,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,21-3,28 (м, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,91 (с, 2Н), 4,24 (т, 1=8,21 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,21-7,28 (м, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,34-7,42 (м, 2Н), 8,12-8,15 (м, 2Н).
Пример 104. [2-(4-Амино-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2с] пиридин-7-ил)этил] фенилметилкарбамат
- 83 022325
бис(1,1-Диметилэтил)(3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-йодфуро[3,2с]пиридин-4-ил)-имидодикарбонат.
Смесь 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-йодфуро[3,2-с]пиридин-4амина (1,652 г, 2,488 ммоль), Вос2О (4,06 мл, 17,48 ммоль), триэтиламина (2,42 мл, 17,46 ммоль) и ОМАР (0,017 г, 0,139 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (25 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 17 ч. ЖХМС показала только приблизительно 50% превращение, поэтому добавляли другую часть Вос2О (4,06 мл, 17,48 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3 дней (выходных). Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и остаток очищали флэшхроматографией (Апа1од1х, 90 г 8Ю2, градиент 5-30% Е!ОАс в гексанах в течение 50 мин), получая бис(1,1-диметилэтил)(3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-йодфуро[3,2-с] пиридин-4-ил)-имидодикарбонат (749 мг, 1,024 ммоль, выход 41,2%) в форме желтой пены. ЖХ-МС (Е8) ι/ζ=732 [М+Н]+.
бис(1,1-Диметилэтил){3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-({[(фенилметил)окси]карбонил}амино)этил]фуро[3,2-с]пиридин-4-ил}имидодикарбонат.
Смесь бис(1,1-диметилэтил)(3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7йодфуро[3,2-с]пиридин-4-ил)имидодикарбоната (302 мг, 0,413 ммоль), бензил-Щ2-(трифторборануидил)этил]карбамата калия (90 мг, 0,316 ммоль), ацетата палладия(11) (9 мг, 0,040 ммоль), КиРйок (38 мг, 0,081 ммоль) и карбоната цезия (403 мг, 1,237 ммоль) в толуоле (3 мл) и воде (1 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин. Ампулу на 25 мл затем закупоривали и смесь энергично перемешивали при 95°С в течение 16 ч. ЖХМС показала полный расход исходного материала и хорошее превращение в желаемый продукт, наряду с 23%-м пиком, соответствующим побочному дейодированному продукту. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали смесью воды (5 мл) и насыщенного водного раствора NаНСОз (10 мл). Водную фазу снова экстрагировали Е!ОАс (15 мл) и объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1 млх15), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (Апа1од1х, 40 г 8Ю2, градиент 5-70% Е!ОАс в гексанах в течение 55 мин), получая бис(1,1-диметилэтил){3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-({[(фенилметил)окси]карбонил}амино)этил]фуро[3,2-с]пиридин-4ил}имидодикарбонат (149 мг, 0,190 ммоль, выход 46,1%) в форме грязно-белой пены. ЖХ-МС (Е8) ι/ζ=783,9 [М+Н]+.
[2-(4-Амино-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-7ил)этил]фенилметилкарбамат.
Смесь бис(1,1-диметилэтил){3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2({[(фенилметил)окси]карбонил}амино)этил]фуро[3,2-с]пиридин-4-ил}имидодикарбоната (149 мг, 0,190 ммоль) и 4,0 М НС1 в диоксане (2,0 мл, 8,00 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 4 ч. Сырую реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и азеотропно обрабатывали один раз ацетонитрилом. Остаток забирали в ЭСМ и пропускали через картридж РЬНСО3 МР-смолы, промывая большим количеством ЭСМ. Фильтрат затем концентрировали в вакууме, получая свободное основание [2-(4-амино-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}фуро[3,2-с]пиридин-7-ил)этил]фенилметилкарбамата (105 мг, 0,162 ммоль, 85% выход) в форме грязно-белой пены (чистота 90% согласно оценке). ЖХ-МС (Е8) πι/ζ=583,6 [М+Н]+.
'ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 2,86 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 3,22-3,34 (м, 4Н), 3,96 (с, 2Н), 4,31 (т, 1=8,34
Гц, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 7,14-7,44 (м, 12Н), 7,68 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 105. 5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(3-метилбутил)-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин
- 84 022325
5-Бром-7-(3-метилбутил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин.
К 5-бром-4-хлор-7-(3-метилбутил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидину (210 мг, 0,694 ммоль) в 5 мл закупореваемой ампуле добавляли гидроксид аммония (1,5 мл, 38,5 ммоль). Смесь затем закупоривали и нагревали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и образовывался осадок. Твердое вещество выделяли фильтрацией и высушивали на воздухе, выделяя 5-бром-7(3-метилбутил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин (191 мг, 0,675 ммоль, 97% выход) как твердое вещество светло-коричневого цвета. Для 50-А1: ЖХ-МС (Εδ) μ/ζ=283,2, 285,2 [М+Н]+.
'ί I ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,10 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 6,70 (шир. с, 2Н), 4,12 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 1,64 (кв., 1=6,99 Гц, 2Н), 1,44 (ддд, 1=6,69, 6,82, 13,26 Гц, 1Н), 0,90 (д, 1=6,57 Гц, 6Н).
1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Ниндол.
В герметизированной пробирке к 5-бром-1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индолу (3,5 г, 9,94 ммоль), бис(пинаколято)диборону (3,03 г, 11,93 ммоль) и ацетату калия (2,93 г, 29,8 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (15 мл) и смесь дегазировали Ν2 в течение 10 мин. Добавляли аддукт РйС12(йррГ)СН2С12 (0,406 г, 0,497 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при 100°С. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Этилацетат (300 мл) вливали на перемешиваемую смесь, затем фильтровали. Фильтрат вливали в делительную воронку. Полученный продукт промывали солевым раствором, высушивали (М^О4), фильтровали и концентрировали. Очищали силикагелем Ашйощх δί90, градиент ΕΐОАс/гексан 0-40%, получая 1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол в форме твердого вещества белого цвета (2,01 г). ЖХ-МС (Εδ) т/ζ 400,3 [М+Н]+.
5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(3-метилбутил)-7Н-пирроло[2,3й] пиримидин-4 -амин.
К 5-Бром-7-(3-метилбутил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амину (113 мг, 0,399 ммоль), 1-[(2,5дифторфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индолу (207 мг, 0,519 ммоль) в 5 мл закупореваемой ампуле добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщенный раствор NаНСО3 (1 мл). Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 10 мин, затем добавляли Рй(РЬ3Р)4 (46,1 мг, 0,040 ммоль). Смесь снова барботировали газообразным Ν2 в течение 5 мин, затем закупоривали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл), затем экстрагировали ΕΐОАс (3хмл). Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над Мд^О4, фильтровали и концентрировали. Полученное масло янтарного цвета растворяли в 3 мл ДМСО и очищали ВЭЖХ: (условия ВЭЖХ: Сйкоп с использованием программного обеспечения Тгйийоп с διιπΓίΐΌ 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 30% АСКН2О, 0,1% ТРА до 55% АСКЩО, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 254 нм). Фракции продукта объединяли и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСК Оставшуюся воду добавляли к насыщенному раствору №-1НСО3 и затем экстрагировали ΕΐОАс (3x15 мл). Органическую фазу объединяли, промывали насыщенным раствором №Ск высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Затем смесь переносили в 40 мл ампулу с МеСН затем добавляли воду и высушивали сублимацией, получая 5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(3-метилбутил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-амин (58 мг, выход 30,6%) в форме твердого вещества белого цвета. Для 50-А1: ЖХ-МС (Εδ) т/ζ 476,5 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,14 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,157,30 (м, 4Н), 6,06 (шир. с, 2Н), 4,29 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 4,18 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,27 (т, 1=8,46
Гц, 2Н), 1,69 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 1,44-1,56 (м, 1Н), 0,93 (д, 1=6, 57 Гц, 6Н.
Пример 106. 5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(диметиламино) этил] -7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-амин
- 85 022325
[2-(5-Бром-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-7-ил)этил]диметиламин.
К раствору 5-бром-4-хлор-1Н-пирроло[2,3-а]пиримидина (200 мг, 0,860 ммоль), 2-(диметиламино)этанола (230 мг, 2,58 ммоль) и трифенилфосфина (451 мг, 1,721 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (10 мл) добавляли по каплям ЭЕАЭ (0,272 мл, 1,721 ммоль). Раствор оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды. Через 2 ч реакционную смесь концентрировали, затем загружали на 25 г колонку Вюйде §NЛР и элюировали с градиентом от 0 до 8% МеОН в ЭСМ в течение 30 мин, получая [2-(5-бром-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-7-ил)этил]диметиламин (175 мг, выход 67,0%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=303,1, 305,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,67 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 4,36 (т, 1=6,19 Гц, 2Н), 2,67 (т, 1=6,19 Гц, 2Н), 2,16 (с, 6Н).
5-Бром-7-[2-(диметиламино)этил]-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин.
К [2-(5-бром-4-хлор-7Н-гшрроло[2,3-а]пиримидин-7-ил)этил]диметиламину (175 мг, 0,576 ммоль) в 5 мл закупореваемую ампулу добавляли гидроксид аммония (22,45 мкл, 0,576 ммоль). Ампулу затем закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали до светло-коричневого масла 5-бром-7-[2-(диметиламино)этил]-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-амина (190 мг, 0,669 ммоль, 116% выход), которое использовали без дальнейшей очистки. ЖХ-МС (Е§) т//=284,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,14 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,82 (шир. с, 2Н), 4,48 (т, 1=6,32 Гц, 2Н), 3,41 (шир. с, 2Н), 2,71 (с, 6Н).
5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(диметиламино)этил]-7Нпирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин.
К 5-бром-7-[2-(диметиламино)этил]-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амину (100 мг, 0,352 ммоль), 1[(2,5-дифторфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индолу (183 мг, 0,457 ммоль) в 5 мл закупореваемую ампулу добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщенный раствор №-1НС03, (1 мл). Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 10 мин, затем добавляли Ра(Рй3Р)4 (40,7 мг, 0,035 ммоль). Смесь снова барботировали газообразным Ν2 в течение 5 мин, затем закупоривали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл), затем экстрагировали ЕЮАс (3кмл). Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над Мд2§04, фильтровали и концентрировали. Полученное масло янтарного цвета растворяли в 3 мл ДМСО и очищали ВЭЖХ: (условия ВЭЖХ: Сйоп с использованием программного обеспечения Тгйийоп с 8ипйге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 7% АСМН20, 0,1% ТРА до 37% АСМН20, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 254 нм). Фракции продукта объединяли, и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСК Оставшуюся воду добавляли к насыщенному раствору №-1НС03 и затем экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Органическую фазу объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над Мд§04, фильтровали и концентрировали. Затем смесь переносили в 40 мл ампулу с МеС^ затем добавляли воду и высушивали сублимацией, получая 5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(диметиламино)этил]-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (35 мг). ЖХ-МС (Е§) т//=477,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,14 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,33 (с, 2Н), 7,15-7,30 (м, 4Н),
6,06 (шир. с, 2Н), 4,24-4,33 (м, 4Н), 3,95 (с, 2Н), 3,24-3,30 (м, 2Н), 2,72 (шир. с, 2Н), 2,24 (шир. с, 6Н).
Пример 107. 5-{1-[(6-Хлор-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-4-амин
- 86 022325
Раствор 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин-2НС1 (150 мг, 0,443 ммоль), (6-хлор-2-пиридинил)уксусной кислоты (76 мг, 0,443 ммоль), НАТи (169 мг, 0,443 ммоль), Э1ЕА (0,310 мл, 1,774 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную суспензию вливали в воду (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией и остаток промывали водой (10 мл), высушивали отсасыванием в течение приблизительно 1 ч. Твердый остаток растворяли в ацетоне и адсорбировали на силикагель и очищали флэшхроматографией (0-10% МеОН в ЕЮАс), получая 5-{1-[(6-хлор-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (99,8 мг, выход 53,7%) в форме твердого вещества бежевого цвета. ЖХ-МС ^δ) ιη/ζ=419 [Μ+НЦ 'ί I ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,25 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,08 (с, 2Н), 4,27 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,92-6,22 (м, 2Н), 7,20-7,28 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,38-7,46 (м, 2Н), 7,87 (т, 1=7,83 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 108. 3-{1-[(3-Хлор-2,4-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Нпиразоло [3,4-а]пиримидин-4-амин
В ампуле на 20 мл с колпачком к раствору 3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4а]пиримидин-4-амин-НС1 (70 мг, 0,231 ммоль), (3-хлор-2,4-дифторфенил)уксусной кислоты (47,8 мг, 0,231 ммоль) и НАТи (88 мг, 0,231 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли основание Хунига (0,162 мл, 0,925 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и получали твердое вещество грязно-белого цвета. Это твердое вещество фильтровали, промывали водой (10 мл) и высушивали, получая целевое соединение в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС ^δ) т/^=455,4 [Μ+НЦ 'ίί ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,24-3,31 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 4,03 (с, 2Н), 4,32 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,30-7,36 (м, 1Н), 7,39-7,46 (м, 2Н), 7,54 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н).
Пример 109. 7-(2-Аминоэтил)-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро [3,2-с]пиридин-4-амин
Суспензию [2-(4-амино-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2с]пиридин-7-ил)этил]фенилметилкарбамата (91 мг, 0,156 ммоль) и Ра/С (10 вес.% на сухой вес), влажный (приблизительно 50% воды), Эедизза типа Е101 НЕЛУ (27 мг, 0,013 ммоль) в этаноле (1 мл) и тетрагид- 87 022325 рофуране (ТНР) (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч. ЖХМС не показала превращения, и исходный материал казался не очень растворимым в реакционной смеси. Добавляли некоторое количество Ν,Ν-диметилформамида (ΌΜΡ) (2 мл) наряду с другой частью Ра/С (10 вес.% на сухой вес), влажный (приблизительно 50% воды), Оедикка типа Е101 ΝΞ/Α (65 мг, 0,031 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение еще 19 ч. ЖХМС показала смесь продукта и побочного продукта. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Была сделана попытка преобразовать побочный продукт в желаемый продукт, забирая смесь в МеОН (приблизительно 10 мл), добавляя 2М НС1 (приблизительно 1 мл) и перемешивая при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Не наблюдалось никакой реакции, поэтому смесь нагревали до 50°С в течение еще 16 ч. ВЭЖХ все еще не показывала никакого превращения, поэтому смесь концентрировали в вакууме. Остаток забирали в МеОН (1,5 мл) и очищали ВЭЖХ с обратной фазой (ОШоп, С18, градиент от 20% до 27% ΟΠ3ΟΝ в воде с 0,1% ТРА, 8 мин). Фракции продукта концентрировали в вакууме и азеотропно обрабатывали три раза ацетонитрилом. Остаток затем забирали в Όί',’Μ и пропускали через картридж Уапап РЬ-НС03 МР-смолы, промывая большим количеством Όί','Μ. Фильтрат затем концентрировали в вакууме и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи, получая свободное основание 7-(2-аминоэтил)-3-{1-[(2,5дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амина (18 мг, выход 24,41%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=449 [Μ+НЦ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 1,53 (шир. с, 2Н), 2,72-2,79 (м, 2Н), 2,79-2,86 (м, 2Н), 3,28 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,30 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 7,14-7,33 (м, 4Н), 7,41 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 110. 4-Амино-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2с] пиридин-7 -карбонитрил
бис(1,1 -Диметилэтил)(7-циано-3 -{1 -[(2,5-дифторфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-ил)имидодикарбонат.
Смесь бис(1,1-диметилэтил)(3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7йодфуро[3,2-с]пиридин-4-ил) имидодикарбоната (391 мг, 0,534 ммоль), цианида цинка(11) (83 мг, 0,707 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (30 мг, 0,026 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ) (4 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин. Ампулу затем закупоривали и смесь перемешивали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Сырую реакционную смесь объединяли с сырой реакционной смесью от идентичной реакции мелкомасштабного лабораторного теста, разбавляли ЕЮАс (25 мл), промывали полунасыщенным водным раствором №-1НС03 (2x25 мл), высушивали (Να2804), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая оранжевое масло (331 мг). ЖХМС показала смесь бис(1,1-диметилэтил)(7-циано-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2с]пиридин-4-ил)имидодикарбоната и продукта без группы Вос (приблизительно 3:2). Эту смесь использовали без дальнейшей очистки.
4-Амино-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-7карбонитрил.
Смесь бис(1,1-диметилэтил)(7-циано-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-ил)имидодикарбоната (359 мг, смесь 3:2 с продуктом без группы Вос как описано выше) и 4,0М НС1 в диоксане (3,0 мл, 12,00 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 14 ч. Смесь концентрировали в вакууме и забирали в ЕЮАс (50 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 млх50), высушивали (№2804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (АиаЦ^х, 40 г 8Ю2, градиент 15-85% ЕЮАс в гексанах в течение 52 мин), получая 4-амино-3-{1-[(2,5дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил (118 мг, выход 45,7%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=431 [Μ+НЦ.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,28 (т, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,30 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 6,57 (шир. с, 2Н), 7,14-7,33 (м, 4Н), 7,40 (с, 1Н), 8,09-8,17 (м, 2Н), 8,38 (с, 1Н).
Пример 111. 5-{1-[(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н- 88 022325 пирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин
К смеси 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин дигидрохлорида (175 мг, 0,517 ммоль) и (3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (80 мг, 0,517 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (3 мл) по каплям добавляли ОГРЕА (0,271 мл, 1,552 ммоль). Смесь охлаждали в ванне со льдом и затем добавляли по каплям Т3Р (циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты), 50% в этилацетате (~1,68М) (0,370 мл, 0,621 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин, ванну со льдом удаляли и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали 2 ч. Смесь разбавляли водой (~5 мл) и подщелачивали до рН 7-8 с помощью 0,5М №ОН. Добавляли метанол, получая прозрачный раствор. Этот раствор загружали на картридж С18 8Е25-55д Апа1од1х с обратной фазой и продукт очищали, элюируя с градиентом вода-метанол 30-95%. Объединенные чистые фракции, содержащие продукт, упаривали и азеотропно обрабатывали ацетонитрилом и затем бензолом, получая твердое вещество, которое растирали с ацетонитрилом (~4 мл), фильтровали и промывали ацетонитрилом, получая 5-{1-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин (90 мг, выход 41,2%) в форме твердого вещества белого цвета после высушивания под вакуумом. ЖХ-МС (Е8) ιη/ζ=:402,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 8,15 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,20-7,29 (м, 2Н), 6,08 (шир. с, 2Н), 5,86 (с, 1Н), 5,09 (с, 2Н), 4,26 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,27 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н).
Пример 112. 5-[4-Фтор-1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-метил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -амин
4-Фтор-2,3-дигидро-1Н-индол.
К перемешиваемому раствору 4-фтор-1Н-индола (950 мг, 7,03 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) при 12°С в атмосфере азота добавляли частями цианоборгидрид натрия (1458 мг, 23,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 12°С в течение 2 ч и при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали, вливая гидроксид натрия (10н.). Водную фазу экстрагировали простым диэтиловым эфиром (3x100 мл) и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия. Анализ ЖХМС в этот момент времени показал наличие продукта и некоторого количества ацилированного продукта, наряду с некоторым количеством ацилируемого исходного материала. Сырой продукт растворяли в ТНЕ (10 мл) и обрабатывали №ОН (6н., 2 мл), затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, но никакого изменения в ЖХМС не наблюдалось, поэтому органический слой удаляли и водный слой экстрагировали простым диэтиловым эфиром (2x10 мл), объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтровали и концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс 0-25% в гексанах, колонка с силикагелем 24 г), получая 4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол (510 мг, 3,72 ммоль, выход 52,9%) как бесцветное масло. ЖХ-МС (Е8) ιη/ζ=138 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 2,94 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 3,48 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 5,79 (шир. с, 1Н), 6,23-6,35 (м, 2Н), 6,87-6,99 (м, 1Н).
1,1-Диметилэтил-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат.
Раствор 4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индола (500 мг, 3,65 ммоль), Вос2О (0,846 мл, 3,65 ммоль), ОГЕА
- 89 022325 (1,273 мл, 7,29 ммоль), ΌΜΛΡ (44,5 мг, 0,365 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в 0,1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 1,1-диметилэтил-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (0,866 г, 100% выход) как бесцветное масло. ЖХ-МС (Е8) т//=182 [М+Н-1Вц]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 1,51 (с, 9Н), 3,08 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 3,97 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 6,77 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,11-7,26 (м, 1Н), 7,27-7,66 (м, 1Н).
1.1- Диметилэтил-5-бром-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат.
К раствору 1,1-диметилэтил-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (0,866 г, 3,65 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (10 мл) добавляли раствор ΝΒδ (0,650 г, 3,65 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в бикарбонат натрия (водный раствор, насыщ., 50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (ЕЮАс 0-30% в гексанах, колонка с 24 г силикагеля), получая 1,1-диметилэтил-5-бром4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (1 г, 87% выход) как (4:1 ЖХМС, 10:1 'Н ЯМР) смесь с исходным материалом. Эту смесь использовали без дальнейшей очистки. ЖХ-МС (Е8) т//=260, 262 [М+Н1-Ви]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 1,51 (с, 9Н), 3,13 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 3,94-4,08 (м, 2Н), 7,26-7,63 (м,
2Н).
1.1- Диметилэтил-4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигтодро-1Н-индол-1карбоксилат.
Смесь 1,1-диметилэтил-5-бром-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (1 г, 3,16 ммоль), аддукта РйС12(йрр1)-СН2С12 (0,129 г, 0,158 ммоль), ацетата калия (0,776 г, 7,91 ммоль) и бис(пинаколято)диборона (0,803 г, 3,16 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи на подогреваемой мешалке. ЖХМС показала полное превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь вливали в 1:1 №Ю1 (водный раствор, насыщ.): Н2О, (100 мл) и этилацетат (100 мл), взбалтывали и фильтровали через целит. Полученную смесь разделяли и водный слой экстрагировали двумя дополнительными частями этилацетата (2x50 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс 025% в гексанах, колонка с 40 г силикагеля), получая 1,1-диметилэтил-4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (660 мг, выход 57,4%) как светло-желтое масло. ЖХМС (Е8) т//=308 [М+Н-1Ви]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 1,29 (с, 12Н), 1,51 (с, 9Н), 3,05 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 3,98 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,22-7,61 (м, 2Н).
1,1 -Диметилэтил-5-(4-амино-7 -метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-5 -ил)-4-фтор-2,3-дигидро-1Ниндол-1-карбоксилат.
Смесь 5-бром-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амина (413 мг, 1,817 ммоль), 1,1-диметилэтил-4-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (660 мг, 1,817 ммоль), Рй2(йЬа)3 (83 мг, 0,091 ммоль) и фосфата калия (К3РО4) (771 мг, 3,63 ммоль) и (1Ви)3РНВР4 (52,7 мг, 0,182 ммоль) в 1,4-диоксане (7,5 мл) и воде (2,5 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи на подогреваемой мешалке. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, в этот момент времени наблюдали желтый кристаллический осадок. Органический слой удаляли, водный слой разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали одной частью этилацетата (1x30 мл) и двумя частями ЭСМ-МеОН (9:1, x30 мл) для солюбилизации твердых частиц. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток адсорбировали на силикагель и очищали флэш-хроматографией (Е1ОАс 0-100% в гексанах МеОН 0-10% в ЭСМ, колонка с 40 г силикагеля), получая 1,1-диметилэтил-5-(4-амино-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5ил)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (441 мг, выход 63,3%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=384 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,53 (с, 9Н), 3,15 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 4,03 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 5,88-6,12 (м, 2Н), 7,12-7,22 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,44-7,72 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
5-(4-Фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин.
Суспензию 1,1-диметилэтил-5-(4-амино-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-5-ил)-4-фтор-2,3дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (430 мг, 1,121 ммоль) и НС1 (4М, диоксан) (10 мл, 329 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала, что реакция была полной, поэтому реакционную смесь фильтровали и остаток промывали диоксаном (10 мл) и высушивали отсасыванием в течение 1 ч, получая 5-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-амин-2НС1 (314 мг, 79% выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=284 [М+Н]+.
'Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,14 (т, 1=7,93 Гц, 2Н), 3,68 (т, 1=7,90 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 6,83 (шир. с, 1Н), 7,16 (т, 1=6,99 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н).
- 90 022325
5-[4-Фтор-1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4амин.
Раствор 5-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин-2НС1 (100 мг, 0,281 ммоль), фенилуксусной кислоты (38,2 мг, 0,281 ммоль), НАТИ (107 мг, 0,281 ммоль), Б1ЕА (0,196 мл, 1,123 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Полученную суспензию вливали в воду (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин, образовывался осадок. Осадок собирали фильтрацией, остаток промывали водой, затем высушивали отсасыванием в течение 1 ч, затем адсорбировали на силикагель и очищали флэш-хроматографией (МеОН 0-10% в ЕЮАс), получая 5-[4-фтор-1 -(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил] -7-метил-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-амин (80,2 мг, выход 71,2%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=402 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 3,24 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,89 (с, 2Н), 4,29 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,79-6,20 (м, 2Н), 7,10-7,42 (м, 7Н), 7,95 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 113. 5-{4-Фтор-1-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-амин
Раствор 5-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин-2НС1 (100 мг, 0,281 ммоль), (1-метил-1Н-пиррол-2-ил)уксусной кислоты (39,1 мг, 0,281 ммоль), НАТИ (107 мг, 0,281 ммоль) и Б1ЕА (0,245 мл, 1,404 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Полученную суспензию вливали в воду (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин, образовывался осадок. Осадок собирали фильтрацией, остаток промывали водой, затем высушивали отсасыванием в течение 1 ч, затем адсорбировали на силикагель и очищали флэш-хроматографией (МеОН 0-10% в Е1ОАс), получая 5-{4-фтор-1-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин (70 мг, выход 61,7%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т// 405 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 3,25 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,54 (с, 3Н), 3,69-3,79 (м, 3Н), 3,87 (с, 2Н), 4,33 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,82-5,95 (м, 2Н), 5,95-6,19 (м, 2Н), 6,69 (т, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,16-7,24 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 114. 5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Нпирроло [2,3-6]пиримидин-4-амин
Раствор 5-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин-2НС1 (100 мг, 0,281 ммоль), 2,5-дифторфенилуксусной кислоты (48,3 мг, 0,281 ммоль), НАТИ (107 мг, 0,281 ммоль) и Б1ЕА (0,196 мл, 1,123 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (10 мл) и образовывался осадок. Осадок собирали фильтрацией и высушивали отсасыванием в течение 1 ч. Остаток адсорбировали на силикагель и очищали флэшхроматографией (МеОН 0-10% в Е1Ас), получая 5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин (44,2 мг, выход 36,0%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=438 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 3,23-3,29 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 4,36 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,78-6,19 (м, 2Н), 7,13-7,32 (м, 5Н), 7,89 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 115. 5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[2,3-6]пиримидин-4амин
- 91 022325
1-(1 -Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил)-2-бромэтанон.
К суспензии 1,5-диацетилиндолина (10,0 г, 49,2 ммоль) в 90 мл ТНР при температуре окружающей среды добавляли трибромид пиридиния (16,52 г, 51,7 ммоль, 1 экв.) в форме твердых частиц частями в течение 10 мин. Когда оставалось еще приблизительно 1,5 г пиридиний трибромида, смесь отверждалась. Добавляли еще 30 мл ТНР, чтобы снова сделать смесь способной к перемешиванию. Оставшиеся 1,5 г трибромида добавляли одной порцией. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды (без экзотермического эффекта в результате проверки термометром). Через 1,5 ч ЖХМС показала полное превращение. Суспензию фильтровали. Корку промывали ТНР (2x30 мл) и затем водой (2x50 мл). Влажную корку высушивали отсасыванием под вакуумом при температуре окружающей среды в течение 2 дней, получая 1-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-бромэтанон (12,89 г) как светло-серые твердые частицы. ЖХ-МС (Εδ) т^=281,9, 283,9.
1-(1 -Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил)-2-гидроксиэтанон.
К твердой смеси 1-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-бромэтанона (1,0 г, 3,54 ммоль) и ацетата натрия (1,45 г, 17,71 ммоль, 5 экв.) в ампуле на 40 мл добавляли ΕΙΠΕ (8 мл) и воду (8 мл). Полученную суспензию нагревали в масляной бане при 70°С в течение 3,5 ч. Смесь охлаждали в ванне со льдом, к которой добавляли 0,7 мл 6н. №ОН. Через 2 ч холодную смесь гасили 2 мл 1н. НС1 и затем концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между 10%-м МеОН в ЭСМ и водой. Органическую фазу высушивали над №^О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток забирали между ЭСМ и простым эфиром, получая суспензию, которую фильтровали. Собранные желтые твердые частицы промывали простым эфиром и высушивали под вакуумом, получая 1-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2гидроксиэтанон (534 мг) в форме твердого вещества светло-желтоватого цвета, которое использовали без дальнейшей очистки.
4- (1 -Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил)-2-амино-3 -фуранкарбонитрил.
К суспензии 1-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-гидроксиэтанона (0,53 г, 2,41 ммоль) и малононитрила (176 мг, 2,66 ммоль, 1,1 экв.) в ЭМР (4 мл), охлажденной в ванне со льдом, добавляли диэтиламин (380 мкл, 3,63 ммоль, 1,5 экв.) за 3 мин. Полученную смесь перемешивали в ванне со льдом в течение еще 20 мин и затем ванну со льдом удаляли. Коричневатую суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. ЖХМС показала сформированный продукт в 75%. К суспензии добавляли 20 мл воды. Теплую суспензию фильтровали. Корку промывали водой и высушивали под вакуумом в течение ночи, получая 4-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-амино-3-фуранкарбонитрил (360 мг) как бежевые твердые частицы. ЖХ-МС (Εδ) ιη/ζ=268 [М+Н]+.
[4-(1-Ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3-циано-2-фуранил]имидоэтилформиат.
К суспензии 4-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-амино-3-фуранкарбонитрила (1,248 г, 4,67 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) добавляли одной порцией бис(этилокси)метилацетат (2 мл, 12,29 ммоль,
2.63 экв.). Полученную суспензию нагревали в масляной бане при 60°С. После 15 мин нагревания смесь стала раствором. Нагревание продолжали в течение 4 ч и смесь охлаждали до температуры окружающей среды. После 10 ч при температуре окружающей среды смесь стала суспензией. ЖХМС показала полное превращение. Клейкую суспензию объединяли с продуктом предыдущего цикла (использовали 111 мг исходного материала 4-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-2-амино-3-фуранкарбонитрила) и фильтровали. Корку промывали гексаном и высушивали под вакуумом (1,20 г) в форме твердых частиц желтокоричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,34 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 3,19 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,14 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,38 (кв., 1=6,6 Гц, 2Н), 7,38-7,47 (м, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,3 Гц, 1Н),
8.64 (с, 1Н).
5- (1 - Ацетил-2,3 -дигидро -1Н -индол-5 -ил) фуро [2,3-а] пиримидин-4 -амин.
К гомогенному, но темному коричневатому раствору [4-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-3циано-2-фуранил]имидоэтилформиата (2,34 г, 7,24 ммоль) в 20 мл ЭСМ добавляли одной порцией 6 мл 7н. ΝΉ3 в МеОН. Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 10 мин смесь стала суспензией. Через 18 ч ЖХМС показала полное превращение. Суспензию концентрировали в вакууме и остаток высушивали под вакуумом, получая 5-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[2,3а]пиримидин-4-амин (1,92 г, 90% выход) в форме твердого вещества бежевого цвета. ЖХ-МС (Εδ) тА=294,9 [М+Н]+.
- 92 022325
5-(2,3-Дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[2,3-б]пиримидин-4-амин.
Темную коричневатую суспензию 5-(1-ацетил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[2,3-б]пиримидин4-амина (1,71 г, 5,81 ммоль) и ЬЮН-Н20 (5,50 г, 131 ммоль, 22,6 экв. ) в 50 мл ЕЮН и 10 мл воды и 10 мл ДМСО дегазировали и промывали обратным потоком азота. Этот цикл повторяли 4х и смесь нагревали в масляной бане при 100°С в течение 48 ч. ЬСМК показала, что все еще оставалось 22% исходного материала. К смеси добавляли К0Н (Р^: 56,11, 3,26 г, 58,1 ммоль, 10 экв.) в форме гранул. Суспензию дегазировали и нагревали при 100°С еще 16 ч. ЖХМС показала, что не осталось никакого исходного материала. Смесь охлаждали и фильтровали. Корку промывали 30 мл ЕЮН. Фильтрат охлаждали в ванне со льдом. Регулировали рН, добавляя холодную 6н. НС1 до рН 7-8. Полученную коричневатую смесь концентрировали в вакууме. Остаток забирали в воде, но не получали никаких твердых частиц. Эту смесь снова концентрировали в вакууме, чтобы удалить так много растворителя, насколько возможно (температура водяной бани 65°С и вакуум 3 торр). Твердый остаток забирали в воде, получая суспензию, которую охлаждали в рефрижераторе с последующей фильтрацией. Корку промывали водой (2x8 мл) и высушивали под вакуумом в течение 5 ч и затем в вакууме над Р2О5 в течение 15 ч, получая 5-(2,3-дигидро1Н-индол-5-ил)фуро[2,3-б]пиримидин-4-амин (0,76 г) как темные желто-коричневые твердые частицы. ЖХ-МС (Е§) т//=252,9 [М+Н]+.
5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-лигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[2,3-б]пиримидин-4-амин.
К перемешиваемому темному коричневатому раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[2,3б]пиримидин-4-амина (360 мг, 1,43 ммоль) и НАТИ (597 мг, 1,57 ммоль, 1,1 экв.) в 3 мл ЭМР добавляли Э1ЕА (274 мкл, 1,57 ммоль, 1,1 экв.). К этой смеси частями добавляли (2,5-дифторфенил)уксусную кислоту (общее количество 24 6 мг, 1,43 ммоль, 1 экв.) за 1 ч. Смесь перемешивали еще 2 ч и затем добавляли к 50 мл воды со льдом. Полученную суспензию фильтровали. Коричневатую корку промывали водой (2x10 мл) и затем отсасывали под вакуумом в течение 20 ч, получая сырой продукт (760 мг). Этот материал растворяли в 10% МеОН в ЭСМ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем 8Р25-60 г, используя элюирование с градиентом от 1% до 55% А (А представляет собой смесь 3200 мл ЭСМ, 800 мл МеОН и 80 мл конц. ΝΗ40Η). Желаемый продукт элюировали от 29-32%. Каждую фракцию проверяли ЖХМС и 2 чистых фракции объединяли с неочищенным продуктом от предыдущего цикла и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10% МеОН в СНС13 и фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток забирали в 1,5 мл СНС13 и добавляли МТВЕ (1 мл) и гексан (7 мл), получая суспензию, которую фильтровали. Корку промывали гексаном (2x4 мл) и затем высушивали под вакуумом при 65°С в течение 18 ч, получая 5-{1-[(2,5дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[2,3-б]пиримидин-4-амин (295 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЯМР, ЖХМС и ВЭЖХ показали, что этот образец был чистым. ЖХМС (Е§) т/ζ 407 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,28 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 4,30 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,137,28 (м, 3Н), 7,30 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н). ΝΗ2 протоны не обнаружены.
Пример 116. 5-(1-{[3-(Трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[2,3-б]пиримидин-4-амин
К перемешиваемому темному зеленоватому раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[2,3б]пиримидин-4-амина (400 мг, 1,59 ммоль) и НАТИ (663 мг, 1,74 ммоль, 1,1 экв.) в 4 мл ЭМР добавляли Э1ЕА (305 мкл, 1,74 ммоль, 1,1 экв.). К этой смеси добавляли частями [3-(трифторметил)фенил]уксусную кислоту (общее количество 324 мг, 1,59 ммоль, 1 экв.), приблизительно 80 мг за интервал 30 мин. После в общей сложности 3 ч ЖХМС с УФ показала, что все еще оставалось 16% исходного материала. Смесь разбавляли ледяной водой (40 мл), получая темную зеленоватую суспензию, которую фильтровали. Корку промывали водой (2x8 мл) и отсасывали под вакуумом в течение 18 ч, получая сырой продукт (900 мг), который растворяли в 10% ЭСМ в МеОН и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем 8Р25-60 г, используя элюирование с градиентом от 1 до 50% А в ЭСМ (А представляет собой смесь 3200 мл ЭСМ, 800 мл МеОН и 80 мл конц. ΝΗ40Η). Продукт элюировали при приблизительно 25-30% А. Фракции с продуктом объединяли и концентрировали в вакууме. Этот материал содержал примесь, и остаток подвергали другой очистке на силикагеле на картридже с силикагелем 8Р25-80 г, используя элюирование с градиентом от 1% В в ЕЮАс до 50% В (В представляет собой смесь 10% МеОН в ЕЮАс). Желаемый продукт элюировали от 10-13% В. Чистые
- 93 022325 фракции объединяли и упаривали. Остаток (200 мг) забирали в СНС13 (0,45 мл), МТВЕ (3 мл) и гексан (3 мл), получая суспензию, которую фильтровали. Твердые частицы промывали гексаном (2x3 мл) и высушивали под вакуумом при 65°С в течение 18 ч, получая 5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[2,3-й]пиримидин-4-амин (170 мг) как светло-кремовые твердые частицы. ЖХ-МС (Е8) т//=439 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 3,27 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,28 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,56-7,66 (м, 3Н), 7,68 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н). ЫН2 протоны не были различимы или они не существовали в виде Нитр.
Пример 117. 5-{1-[(3-Хлор-5-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[2,3-й]пиримидин-4-амин
К перемешиваемому темному зеленоватому раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[2,3й]пиримидин-4-амина (500 мг, 1,98 ммоль) и НАТИ (829 мг, 2,18 ммоль, 1,1 экв.) в 5 мл ЭМР добавляли ОГЕА (381 мкл, 2,18 ммоль, 1,1 экв.). К этой смеси добавляли частями (3-хлор-5-фторфенил)уксусную кислоту (общее количество 374 мг, 1,98 ммоль, 1 экв.), приблизительно 130 мг в интервале 30 мин. После 2 ч ЖХМС показала полное превращение. Смесь вливали в 50 мл ледяной воды, получая суспензию, которую фильтровали. Корку промывали водой (2x10 мл) и высушивали под вакуумом в течение 18 ч, получая сырой продукт (1,0 г), который растворяли в 10% МеОН в ЭСМ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем 8Р25-60 г, используя элюирование с градиентом от 1% А в ЭСМ до 50% А в ЭСМ (А представляет собой смесь 3200/800/80 ОСМ/МеОН/ЫН4ОН). Желаемый продукт элюировали неочищенным от 24-30% А. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме и повторно абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем 8Р25-80 г, используя элюирование с градиентом от 1% А до 75% А в ЕЮАс. (В представляет собой 2,5% МеОН в ЕЮАс). Две фракции собирали. Первую фракцию элюировали от 15-35% В как острый пик, который концентрировали в вакууме. Остаток забирали в СНС13 (2 мл) и МТВЕ (6 мл) в форме суспензии, которую фильтровали. Твердые частицы промывали МТВЕ (2x3 мл) и гексаном (2x3 мл). Вторую фракцию элюировали от 63-100% В как уширенный пик. Большой элюируемый объем растворителя концентрировали в вакууме. Этот остаток забирали в СНС13 (2 мл) и МТВЕ (8 мл) в форме суспензии, которую фильтровали. Корку промывали МТВЕ (2x3 мл) и гексаном (3x4 мл). Твердые частицы объединяли с твердыми частицами выше от первой фракции и высушивали под вакуумом при 65°С в течение 18 ч, получая 5-{1-[(3-хлор-5фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[2,3-а]пиримидин-4-амин (492 мг) как грязно-белые твердые частицы. ЖХ-МС (Е8) т//=423 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 3,26 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 4,25 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,29-7,38 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н). ЫН2 протоны не различимы.
Пример 118. 5-{1-[(3-Метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[2,3-й]пиримидин-4амин
К перемешиваемому темному зеленоватому раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[2,3й]пиримидин-4-амина (500 мг, 1,98 ммоль) и НАТИ (829 мг, 2,18 ммоль, 1,1 экв.) в 5 мл ЭМР добавляли ОГЕА (381 мкл, 2,18 ммоль, 1,1 экв.). К этой смеси добавляли частями (3-метилфенил)уксусную кислоту (общее количество 298 мг, 1,98 ммоль, 1 экв.), приблизительно 100 мг в интервале 30 мин. После в общей сложности 2,5 ч смесь вливали в 50 мл ледяной воды, получая суспензию, которую фильтровали. Корку промывали водой (2x10 мл) и высушивали под вакуумом в течение 18 ч, получая сырой продукт (1,0 г),
- 94 022325 который растворяли в 10% МеОН в ИСМ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Сначала очистку осуществляли на картридже с силикагелем 8Р25-60 г, используя элюирование с градиентом от 1% А в ИСМ до 55% А в ИСМ (А представляет собой смесь 3200/800/80 ИСМ/МеОН^Н.-ОН). Желаемый продукт элюировали неочищенным от 24-30% А. Фракции объединяли и концентрировали в вакууме и повторно абсорбировали на сухозагруженном картридже. Вторую очистку осуществляли на картридже с силикагелем 8Р25-80 г, используя элюирование с градиентом от 1% В до 100% В в ЕЮАс. (В представляет собой 2,5% МеОН в ЕЮАс). Желаемые чистые фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток забирали в СНС13 (1 мл) и МТВЕ (7 мл), получая суспензию, которую фильтровали. Корку промывали МТВЕ (2x3 мл) и гексаном (3x3 мл) и высушивали под вакуумом при 65°С, получая 5{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[2,3-б]пиримидин-4-амин (431 мг) как бежевые твердые частицы. ЖХ-МС (Е§) ιη/ζ=385 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 3,22 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 4,22 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,04-7,15 (м, 3Н), 7,19-7,26 (м, 1Н), 7,30 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н). ΝΉ2 протоны не различимы.
Пример 119. 5-(1-{[3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[2,3б] пиримидин-4 -амин
К перемешиваемому темному зеленоватому раствору 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[2,3б]пиримидин-4-амина (500 мг, 1,98 ммоль) и НАТИ (829 мг, 2,18 ммоль, 1,1 экв.) в 5 мл ИМР добавляли И1ЕА (381 мкл, 2,18 ммоль, 1,1 экв.). К этой смеси добавляли частями [3-фтор-5-(трифторметил)фенил]уксусную кислоту (общее количество 440 мг, 1,98 ммоль, 1 экв.), приблизительно 110 мг в интервале 30 мин. После в общей сложности 2,5 ч смесь вливали в 50 мл ледяной воды, получая суспензию, которую фильтровали. Корку промывали водой (2x15 мл) и высушивали под вакуумом при температуре окружающей среды в течение 18 ч, получая сырой продукт (1,10 г), который растворяли в 10% МеОН в ИСМ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем 8Р25-60 г, используя элюирование с градиентом от 1% А до 50% А в ИСМ (А представляет собой смесь 3200/800/80 ИСМ/МеОН^НеОН). Желаемый продукт элюировали неочищенным от 25-30% А. Эти фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток повторно растворяли в 10% МеОН в ИСМ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Вторую очистку осуществляли на картридже с силикагелем 8Р25-80 г, используя элюирование с градиентом от 1% В до 100% В в ЕЮАс (В представляет собой смесь 2,5% МеОН в ЕЮАс). Примечание: продукт был не очень растворим в ЕЮАс. Собирали две фракции. Первую фракцию элюировали от 8-12% В. Вторую фракцию элюировали от 33-100% В. Обе были чистыми по данным ТЬС. Их объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток забирали в СНС13 (3 мл) и МТВЕ (7 мл) в форме суспензии, которую фильтровали. Твердые частицы промывали МТВЕ (2x3 мл) и гексаном (3x4 мл) и высушивали под вакуумом при 65°С в течение 18 ч, получая 5-(1{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[2,3-б]пиримидин-4-амин (445 мг) как бежевые твердые частицы. ЖХ-МС (Е§) ιη/ζ=457 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,28 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 4,28 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,60 (д, 1=8,1 Гц), 7,93 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н). ΝΉ2 протоны не различимы.
Пример 120. 5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(4-пиперидинил) этил] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин
- 95 022325
1,1 -Диметилэтил-4-[2-(5 -бром-4-хлор-7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-7-ил)этил]-1-пиперидинкарбоксилат.
К 5-бром-4-хлор-1Н-пирроло[2,3-а]пиримидину (200 мг, 0,860 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (10 мл) добавляли 1,1-диметилэтил-4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперидинкарбоксилат (592 мг, 2,58 ммоль) и связанную с полимером трифенилфосфиновую (574 мг, 1,721 ммоль) смолу. К смеси затем добавляли по каплям ЭЕАЭ (0,272 мл, 1,721 ммоль). Затем мешалку удаляли из реакционной смеси и реакционную смесь затем помещали в горизонтальное вибросито, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смолу фильтровали и фильтрат концентрировали, затем загружали на 10 г колонку Вю1аде §NΑР и элюировали, используя от 0 до 45% ЕЮАс в гексане, получая 1,1диметилэтил-4-[2-(5-бром-4-хлор-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-7-ил)этил]-1-пиперидинкарбоксилат (326 мг, 85% выход) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=443,4 [М+Н]+.
1,1 -Диметилэтил-4-[2-(4 -амино -5 -бром-7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-7-ил)этил] -1 -пиперидинкарбоксилат.
К 1,1 -диметилэтил-4-[2-(5-бром-4-хлор-7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-7-ил)этил] -1 -пиперидинкарбоксилату (320 мг, 0,721 ммоль) в 5 мл закупореваемой ампуле добавляли гидроксид аммония (1,5 мл, 38,5 ммоль). Ампулу затем закупоривали и нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали, твердое вещество выделяли фильтрацией и промывали NН4ОН. Твердое вещество затем высушивали воздухом, получая 1,1-диметилэтил-4-[2-(4-амино-5-бром-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-7ил)этил]-1-пиперидинкарбоксилат (309 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета, которое содержало небольшое количество исходного материала. Это вещество использовали без дальнейшей очистки. ЖХ-МС (Е8) т//=424,4 [М+Н]+.
1,1-Диметилэтил-4-[2-(4-амино-5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Нпирроло [2,3-а]пиримидин-7-ил)этил] -1 -пиперидинкарбоксилат.
К 1,1 -диметилэтил-4-[2 -(4-амино -5 -бром-7Н-пирроло [2,3 -а] пиримидин-7-ил)этил] -1 -пиперидинкарбоксилату (220 мг, 0,518 ммоль) и 1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индолу (290 мг, 0,726 ммоль) в 5 мл закупореваемой ампуле добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщенный раствор NаНСОз (1 мл). Смесь затем барботировали Ν2 в течение 10 мин, затем добавляли Ра(РЬ3Р)4 (59,9 мг, 0,052 ммоль) и Ν2 барботировали в течение 5 мин. Смесь затем закупоривали и нагревали при 100°С. После 4 ч реакция была полной. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл), затем экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над М§§О4, фильтровали и концентрировали. Сырое масло затем растворяли в 3 мл ДМСО и затем очищали на ВЭЖХ: (условия ВЭЖХ: Οί1δοη с использованием программного обеспечения Тгйийои с 8иийге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, 2% АС№/Н2О, от 0,1% ТРА до 32% АС№Е2О, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 220 нм). Фракции продукта объединяли и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСК Оставшуюся воду добавляли к насыщенному раствору NаНСО3 и затем экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Органическую фазу объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над М§§О4 фильтровали и концентрировали. Затем материал переносили в 40 мл ампулу с МеСЦ затем добавляли воду и эту смесь высушивали сублимацией, чтобы выделить 1,1-диметилэтил-4-[2-(4-амино-5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-7-ил)этил]-1-пиперидинкарбоксилат (151 мг, выход 47,2%) как белый порошок. ЖХ-МС (Е§) т//=617,6 [М+Н]+.
5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(4-пиперидинил)этил]-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин.
К 1,1-диметилэтил-4-[2-(4-амино-5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-7-ил)этил]-1-пиперидинкарбоксилату (157 мг, 0,255 ммоль) добавляли 4н. НС1 (5 мл, 20,00 ммоль) в диоксане, смесь оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и твердое вещество выделяли фильтрацией и промывали простым диэтиловым эфиром, выделяя 115 мг желаемого продукта в форме соли НС1, которую затем растворяли в 2 мл ДМСО и очищали на ВЭЖХ: (условия ВЭЖХ: Οί1δοη с использованием программного обеспечения ТгЛийои с 8иийге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, 10% ΑСN/Н2О, от 0,1% ТРА до 35% АСК/ЕО, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 254 нм).
- 96 022325
Фракции продукта объединяли и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть ΜеСN. Оставшуюся воду добавляли к насыщенному раствору №-1НС.'О3 и затем экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Органическую фазу объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Материал затем переносили в 40 мл ампулу с ΜеСN. Добавляли воду и затем смесь высушивали сублимацией, получая 5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(4пиперидинил)этил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин (116 мг, 88% выход) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (εδ) т//=517,6 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,35 (шир. с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=4,04 Гц, 2Н), 7,15-7,30 (м, 4Н), 6,09 (шир. с, 2Н), 4,29 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 4,21 (т, 1=6,95 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,22-3,30 (м, 4Н), 2,77-2,85 (м, 2Н), 1,91 (д, 1=12,13 Гц, 2Н), 1,77 (кв., 1=6,65 Гц, 2Н), 1,47 (шир. с, 1Н), 1,26-1,38 (м, 2Н).
Пример 121. 7-Метил-5-{1-[(6-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин
1,1 - Диметилэтил (6-метил-2 -пиридинил)ацетат.
К перемешиваемому раствору трет-бутилацетата (1,013 мл, 7,50 ммоль), 2-хлор-6-метилпиридина (638 мг, 5 ммоль), хлор(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-дифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладия(11) (34,3 мг, 0,050 ммоль) в толуоле (10 мл) при 0°С в круглодонную колбу на 100 мл под Ν2 добавляли раствор ΡΠΜϋδ (1Μ в толуоле) (15,00 мл, 15,00 ммоль), предварительно охлажденный до 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. ЖХМС показала, что реакция была полной, поэтому смесь вливали в хлорид аммония (водный раствор, насыщенный) и воду (1:1, 40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс 0-25% в гексанах), получая 1,1-диметилэтил (6-метил-2-пиридинил)ацетат (918 мг, 4,43 ммоль, 8 9% выход) как желтое масло. ЖХ-МС (Е8) т/ζ 208 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,41 (с, 9Н), 2,44 (с, 3Н), 3,68 (с, 1Н), 7,12 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,64 (т, 1=7,71 Гц, 1Н).
(6-Метил-2-пиридинил)уксусной кислоты трифторацетатная соль.
К раствору 1,1-диметилэтил (6-метил-2-пиридинил)ацетата (711 мг, 3,43 ммоль), триэтилсилана (1,370 мл, 8,58 ммоль) в дихлорметане (ΌΟΜ) (10 мл) по каплям через шприц добавляли ТРА (3,44 мл, 44,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. ЖХМС показала хорошее превращение, поэтому реакционную смесь концентрировали до бесцветного масла и добавляли простой диэтиловый эфир (6 мл). Образовывался белый осадок, который собирали фильтрацией, высушивали отсасыванием в течение 10 мин, затем под высоким вакуумом, получая соль ТРА (6-метил-2-пиридинил)уксусной кислоты (771 мг) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т/ζ 152 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,62 (с, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 7,54 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 8,11 (шир. с,
1Н).
7-Метил-5-{1-[(6-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин.
Раствор 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин-2НС1 (150 мг, 0,443 ммоль), соли ТРА (6-метил-2-пиридинил)уксусной кислоты (118 мг, 0,443 ммоль), НАТИ (169 мг, 0,443 ммоль) и О1ЕА (0,387 мл, 2,217 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ) (3 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. В этот момент времени анализ ЖХМС показал полное превращение, поэтому к реакционной смеси добавляли воду (15 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды, получая подобную эмульсии смесь. Смесь экстрагировали смесью этилацетат:метанол (приблизительно 1% метанола, 3x30 мл) и объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток адсорбировали на силикагель и очищали флэш-хроматографией (МеОН 0-10% в ЕЮАс, колонка на 12 г), получая 7-метил-5-{1-[(6-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-б]пири- 97 022325 мидин-4-амин (167,3 мг, 0,420 ммоль, 95% выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХМС (Е8) т^=399 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,46 (с, 3Н), 3,23 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,29 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 6,01-6,41 (м, 2Н), 7,17 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,27-7,34 (м, 2Н), 7,68 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н).
Пример 122. 5-(1-{[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин
Раствор 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин-2НС1 (150 мг, 0,443 ммоль), [4-фтор-3-(трифторметил)фенил]уксусной кислоты (99 мг, 0,443 ммоль), НАТи (169 мг, 0,443 ммоль) и Э1ЕА (0,310 мл, 1,774 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Анализ ЖХМС показал хорошее превращение, поэтому полученную суспензию вливали в воду (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин, получая осадок. Этот осадок собирали фильтрацией, высушивали отсасыванием в течение 1 ч, затем адсорбировали на силикагель и очищали флэш-хроматографией (МеОН 0-8% в ЕЮАс, колонка на 12 г), получая 5-(1-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (198 мг, 95% выход) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС ^δ) ιη/ζ=470 [Μ+Ε]+.
'ί I ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,26 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,02 (с, 2Н), 4,27 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,91-6,20 (м, 2Н), 7,19-7,29 (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,50 (т, 1=9,73 Гц, 1Н), 7,64-7,70 (м, 1Н), 7,73 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 8,11 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 123. 5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(3-оксетанил)-7Нпирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин
5-Бром-4-хлор-7-(3-оксетанил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин.
К 5-бром-4-хлор-1Н-пирроло[2,3-а]пиримидину (300 мг, 1,291 ммоль) добавляли 3-оксетанол (287 мг, 3,87 ммоль), полимерсвязанную трифенилфосфиновую (860 мг, 2,58 ммоль) смолу и 1,4-диоксан (2 мл) в 5 мл микроволновой ампуле, затем добавляли ЭЕАЭ (0,409 мл, 2,58 ммоль). Реакционную ампулу затем закупоривали и нагревали в микроволновом реакторе в течение 15 мин при 85°С. Реакция не была полной, поэтому смесь нагревали в течение в общей сложности 1 ч и реакционную смесь фильтровали, концентрировали, разбавляли ЕЮАс (10 мл), затем промывали водой (10 мл). Воду снова экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Органические фазы объединяли, затем промывали солевым раствором, высушивали над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт загружали на 10 г колонку Вю1аде и очищали с градиентом от 0 до 40% ЕЮАс в гексане в течение 30 мин, получая 5-бром-4-хлор-7-(3оксетанил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин (157 мг, выход 42,2%) в форме твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,70 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 5,95 (т, 1=7,07 Гц, 1Н), 4,96-5,04 (м, 1=1,07, 7,33, 7,45, 7,45 Гц, 4Н).
5-Бром-7-(3 -оксетанил)-7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин.
К 5-бром-4-хлор-7-(3-оксетанил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидину (185 мг, 0,641 ммоль) добавляли гидроксид аммония (24,97 мкл, 0,641 ммоль) в 25 мл закупореваемую ампулу и нагревали при 85°С в течение 24 ч. Твердое вещество выделяли фильтрацией и промывали водой (5 мл) и высушивали, получая 5-бром-7-(3-оксетанил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (106 мг), который использовали без
- 98 022325 дальнейшей очистки.
5-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(3-оксетанил)-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -амин.
К 5-бром-7-(3-оксетанил)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-амину (50 мг, 0,186 ммоль) и 1-[(2,5дифторфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индолу (104 мг, 0,260 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщ. раствор КаНСО3 (1 мл) в 5 мл закупореваемую ампулу. Газообразный Ν2 барботировали через смесь в течение 10 мин, затем добавляли Рά(РЬзР)4 (21,47 мг, 0,019 ммоль) и барботировали Ν2 в течение 5 мин. Смесь затем закупоривали и нагревали 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл), затем экстрагировали ЕГОАс (4x5 мл). Затем органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Остаток затем разбавляли 3 мл ДМСО и очищали на ВЭЖХ: (условия ВЭЖХ: ОШоп с использованием программного обеспечения ТгЛиГюп с 8ипйге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3минутный цикл (47 мл/мин, от 15% АСМН2О, 0,1% ТРА до 40% АСМН2О, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 254 нм). Фракции продукта объединяли, объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСК Оставшуюся воду добавляли к насыщенному раствору №-1НСО3 и затем экстрагировали ЕГОАс (3x15 мл). Органическую фазу объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над Мд§О4, фильтровали и концентрировали. Материал затем переносили в 40 мл ампулу с МеСН затем добавляли воду и раствор высушивали сублимацией, получая 5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-7-(3-оксетанил)-7Н-пирроло[2,3Ц]пиримидин-4-амин (53 мг, выход 61,8%) в форме белого порошка.
ЖХ-МС (Е8) т//=462,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-άβ) δ 8,15 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 8,08-8,13 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=3,03 Гц, 1Н), 7,41 (шир. с, 1Н), 7,15-7,33 (м, 4Н), 6,17 (шир. с, 2Н), 5,82-5,93 (м, 1Н), 4,95-5,07 (м, 4Н), 4,30 (шир. с, 2Н), 3,96 (шир. с, 2Н), 3,29 (д, 1=1,01 Гц, 2Н).
Пример 124. 3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(диметиламино) этил] фуро [3,2-с]пиридин-4-амин
Раствор 7-(2-аминоэтил)-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2с]пиридин-4-амина (182 мг, 0,386 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (5 мл) и метаноле (2,5 мл) в атмосфере азота охлаждали до 0°С. Добавляли формальдегид (37 вес.% в воде) (61 мкл, 0,812 ммоль) и после приблизительно 5 мин натрий триацетоксиборгидрид (327 мг, 1,542 ммоль) добавляли одной порцией. Смеси давали медленно нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 21 ч. Смесь затем вливали в насыщенный водный раствор №-1НСО3 (20 мл), разбавляли небольшим количеством воды и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Экстракты промывали солевым раствором (1 млx20), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией (Апа1од1х, 24 г §Ю2, градиент от ЭСМ до 90/10/1 ОСМ/МеОН/КН4ОН за 40 мин), получая 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(диметиламино)этил]фуро[3,2с]пиридин-4-амин (122 мг, выход 66,4%) в форме твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=477 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЦ6) δ м.д. 2,20 (с, 6Н), 2,83 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 3,28 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,30 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 7,04-7,36 (м, 4Н), 7,41 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,34 Гц, 1Н). Примечание: ΝΉ не обнаружены.
Пример 125. 7-Метил-5-(1-{[6-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-4-амин
- 99 022325
1,1-Диметилэтил [6-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетат.
К перемешиваемому раствору трет-бутилацетата (1,013 мл, 7,5 ммоль), 2-хлор-6(трифторметил)пиридина (908 мг, 5,00 ммоль), хлор-(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'дифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладия(11) (343 мг, 0,500 ммоль) в толуоле (10 мл) при 0°С в круглодонную колбу на 100 мл под Ν2 добавляли раствор ЬНМО8 (1М в толуоле) (15,00 мл, 15,00 ммоль), предварительно охлажденный до 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, но ЖХМС показала, что реакция не была полной, поэтому реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи, анализ ЖХМС показал, что реакция была полной, поэтому смесь вливали в хлорид аммония (водный раствор, насыщенный) и воду (1:1, 40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (Е!ОАС 0-25% в гексанах, колонка с 90 г), получая 1,1-диметилэтил-[6-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетат (701,3 мг, выход 53,7%) как светложелтое масло. ЖХ-МС (Е8) ιη/ζ=206 [М+Н-Ши]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,41 (с, 9Н), 3,88 (с, 2Н), 7,61-7,71 (м, 1Н), 7,77-7,85 (м, 1Н), 8,02-8,11 (м, 1Н).
[6-(Трифторметил)-2-пиридинил]уксусная кислота.
К раствору 1,1-диметилэтил[6-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетата (698 мг, 2,67 ммоль), триэтилсилана (1,067 мл, 6,68 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (10 мл) по каплям через шприц добавляли ТРА (2,68 мл, 34,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Анализ ЖХМС показал хорошее превращение, поэтому реакционную смесь концентрировали до желтого масла. Добавляли 5 мл простого диэтилового эфира, но никакого осаждения не наблюдалось, поэтому раствор концентрировали, получая [6-(трифторметил)-2-пиридинил]уксусную кислоту (535 мг, 2,61 ммоль, 98% выход) как желтое масло, которое затвердевало с образованием твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (Е8) т/ζ 206 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,89 (с, 2Н), 7,70 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,978,16 (м, 1Н), 12,26-12,88 (шир. с, 1Н).
7-Метил-5-(1-{[6-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -амин.
Раствор 5-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин-2НС1 (150 мг, 0,443 ммоль), [6-(трифторметил)-2-пиридинил]уксусной кислоты (91 мг, 0,443 ммоль), НАТИ (169 мг, 0,443 ммоль) и Э1ЕА (0,310 мл, 1,774 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМР) (3 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Анализ ЖХМС в это время показал хорошее превращение, поэтому реакционную смесь вливали в воду (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Полученный осадок собирали фильтрацией, высушивали отсасыванием в течение 1 ч, адсорбировали на силикагель и очищали флэш-хроматографией (МеОН 0-10% в Е!ОАс), получая 7-метил-5-(1-{[6(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин (80 мг, выход 39,9%) в форме твердого вещества бежевого цвета. ЖХ-МС (Е8) ιη/ζ=453 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,26 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,21 (с, 2Н), 4,31 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,85-6,26 (м, 2Н), 7,23 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,05-8,13 (м, 2Н), 8,15 (с, 1Н).
Пример 126. 7-(3-оксетанил)-5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин
- 100 022325
5-Бром-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол.
К 5-броминдолину (5,0 г, 25,2 ммоль, 1 экв.) и [3-(трифторметил)фенил]уксусной кислоте (6,18 г, 30,3 ммоль, 1,2 экв.) в 13 мл ОМЕ добавляли пропилфосфоновый ангидрид (36,9 мл 1,71М раствора в ОМЕ, 63,1 ммоль, 2,5 экв.), затем О1ЕА (8,82 мл, 50,5 ммоль, 2 экв.). Красноватая смесь стала теплой наощупь, и ее сразу охлаждали в ванне со льдом. Через 30 мин удаляли охлаждающую ванну, смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 18 ч смесь разбавляли 200 мл ЕЮАс и промывали 200 мл воды. Водный раствор экстрагировали 150 мл ЕЮАс. Объединенную органическую фазу высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая клейкий остаток, который забирали в простом эфире и гексане, получая суспензию. Эту суспензию фильтровали. Твердые частицы промывали гексаном и затем простым эфиром и высушивали под вакуумом, получая сырой продукт (6,17 г) в форме коричневатых липких твердых частиц. ЯМР показал наличие некоторого количества алкильных примесей, поэтому эту партию повторно растворяли в ЭСМ (150 мл) и промывали водой (50 мл). Органическую фазу высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в ЭСМ (5 мл) и простом эфире (75 мл). Суспензию фильтровали и корку промывали простым эфиром. Твердые частицы высушивали под вакуумом, получая 5-бром-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}2,3-дигидро-1Н-индол (4,73 г) в форме твердых частиц светло-кремового цвета. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток растворяли в ЭСМ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем 8Е40-150 г, используя элюирование с градиентом от 1% ЕЮАс в гексане до 45% ЕЮАс в гексане. Пик продукта элюировали от ЕЮАс на 24-33%. Фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме, получая продукт (2,80 г) как коричневатый липкий твердый остаток. И ЯМР, и ЖХМС показали, что эта партия содержала немного примесей. Остаток растирали в ЭСМ и простом эфире. Суспензию фильтровали и корку промывали простым эфиром. Твердые частицы высушивали под вакуумом, получая дополнительное количество 5-бром-1-{[3(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индола (1,62 г) в форме грязно-белых твердых частиц. И ЯМР, и ЖХМС показали, что эта партия была чистой. ЖХ-МС (Е8) ιη/ζ=384 [М+Н]+, 386.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,20 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 4,23 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,32 (дд, 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,53-7,70 (м, 4Н), 7,96 (д, 1=8,6 Гц, 1Н).
5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро1Н-индол.
Смесь 5-бром-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индола (8,50 г, 22,12 ммоль, 1 экв.), бис(пинаколято)диборона (6,74 г, 26,5 ммоль, 1,2 экв.), аддукта РбС12(брр£)-СН2С12 (1,81 г, 2,21 ммоль, 0,1 экв.) и ацетата калия (5,43 г, 55,3 ммоль, 2,5 экв.) в 85 мл диоксана в колбе на 500 мл дегазировали и промывали обратным потоком азотом. Этот процесс повторяли 4ж. Смесь нагревали в масляной бане при 100°С. Цвет смеси постепенно менялся от начального оранжевого до бургундского красного за период 30 мин, когда температура достигла 100°С, затем становился более темным по мере дальнейшего нагревания. Через 20 ч ЖХМС показала полное превращение. Темную черноватую смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между ЕЮАс (250 мл) и солевым раствором (40 мл). Органическую фазу высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растворяли в ЭСМ. Около 1/5 абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем Апа1од1х 8Е40-115 г, используя элюирование с градиентом от 1% ЕЮАс в гексане до 45% ЕЮАс в гексане. Однако сухозагруженный картридж засорился. Противодавление было слишком высоко для функционирования прибора Апа1од1х, и насос остановился (образец не был растворим в гексане). Приблизительно половину вводили на картридж с силикагелем и желаемый продукт элюировали от 24-30% ЕЮАс в гексане. Засоренный сухозагруженный картридж промывали 100 мл 100% ЕЮАс, чтобы рекуперировать остальную часть введенного образца, который объединяли с остальными 4/5 первоначального раствора образца ЭСМ. Эту смесь концентрировали в вакууме, повторно растворяли в ЭСМ (50 мл) и добавляли на предварительно заполненную гравитационную колонку (250 г грубого силикагеля в 1% ЭСМ в гексане). Колонку элюировали порциями 400 мл 1% ЭСМ в гексане, 400 мл 1/3 ЭСМ/гексан, 400 мл 1/1 ЭСМ/гексан и затем 400 мл 1/1 ЭСМ/гексан, каждый раз с добавлением на 20 мл ЕЮАс больше. Желаемый продукт элюировали из фракций ЕЮАс от 20 до 60 мл. Собранные фракции (включая полученные выше на Апа1од1х) объединяли и концентрировали в
- 101 022325 вакууме до объема приблизительно 100 мл в форме суспензии. Эту суспензию фильтровали. Корку промывали гексаном (10 мл) и высушивали под вакуумом в течение 18 ч, получая 5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол (5,98 г) в форме белых твердых частиц. ЖХ-МС (Е§) т//=432 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,28 (с, 12Н), 3,19 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 4,23 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,56-7,69 (м, 14Н), 8,03 (д, 1=8,1 Гц, 1Н).
7-(3 -Оксетанил)-5-( 1 -{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил} -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-4 -амин.
К 5-бром-7-(3-оксетанил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амину (50 мг, 0,186 ммоль) и 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индолу (112 мг, 0,260 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщ. раствор №-1НС03, (1 мл) в 5 мл закупореваемую ампулу. Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 5 мин. Добавляли Ра(Рй3Р)4 (21,47 мг, 0,019 ммоль) и сосуд закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (2 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x3 мл). Затем органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над Мд§04, фильтровали, концентрировали. Сырой продукт растворяли в 3 мл ДМСО и очищали ВЭЖХ: (условия ВЭЖХ: СЮоп с использованием программного обеспечения Тгйийоп с 8ипйге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 20% АС^НЮ, 0,1% ТРА до 45% АС№/Н20, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 254 нм). Фракции продукта объединяли и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСК К оставшейся воде добавляли насыщенный раствор №-1НС03 и затем смесь экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над Мд§04, фильтровали и концентрировали. Материал переносили в 40 мл ампулу с МеС^ затем добавляли воду и раствор высушивали сублимацией, получая 7-(3-оксетанил)-5-(1-{ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (46 мг, выход 50,2%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХМС (Е8) т/ζ 494,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,11-8,17 (м, 2Н), 7,67-7,72 (м, 2Н), 7,56-7,67 (м, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,29 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 6,16 (шир. с, 2Н), 5,88 (квинтет, 1=7,14 Гц, 1Н), 4,95-5,04 (м, 4Н), 4,28 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 3,27 (т, 1=8,34 Гц, 2Н).
Пример 127. 7-[2-(4-Морфолинил)этил]-5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин
К 5-бром-7-[2-(4-морфолинил)этил]-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амину (50 мг, 0,153 ммоль) и 5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Ниндолу (93 мг, 0,215 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщ. раствор №НС03, (1 мл) в 5 мл закупореваемый сосуд. Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 5 мин, затем добавляли Ра(Рй3Р)4 (17,71 мг, 0,015 ммоль), реакционную смесь закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (2 мл), затем экстрагировали ЕЮАс (3x3 мл). Затем органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над Мд§04, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 3 мл ДМСО и затем очищали ВЭЖХ: (условия ВЭЖХ: СЮоп с использованием программного обеспечения Тгйийоп с 8ипйге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3минутный цикл (47 мл/мин, от 18% АС^НЮ, 0,1% ТРА до 43% АС^НЮ, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 220 нм). Фракции продукта объединяли, объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСК К оставшейся воде добавляли насыщенный раствор ΝαΉΠ03, затем смесь экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над Мд§04, фильтровали и концентрировали. Затем продукт переносили в 40 мл ампулу с МеС^ затем добавляли воду и высушивали сублимацией, получая 7-[2-этил(4-морфолинил)]-5-(1-{[3-(трифторметил)фенил] ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (35 мг, выход 41,5%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т//=551,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,10-8,15 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,56-7,66 (м, 3Н), 7,33 (с, 2Н), 7,24 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,06 (шир. с, 2Н), 4,24-4,31 (м, 4Н), 4,04 (с, 2Н), 3,54 (шир. с, 4Н), 3,22-3,29 (м, 1=7,83 Гц,
- 102 022325
2Н), 2,71 (шир. с, 2Н), 2,46 (шир. с, 4Н).
Пример 128. 7-(1-Метилэтил)-5-(1-{ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-амин
К 5-бром-7-(1-метилэтил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амину (70 мг, 0,274 ммоль) и 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индолу (166 мг, 0,384 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщенный раствор NаНСОз (1 мл) в 5 мл закупореваемый сосуд. Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 5 мин, затем добавляли Р6(РЬ3Р)4 (317 мг, 0,274 ммоль) и сосуд закупоривали. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (2 мл), затем экстрагировали ЕЮАс (3x3 мл). Затем органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над МдЗО4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 3 мл ДМСО и затем очищали ВЭЖХ (условия ВЭЖХ: открытый доступ СЮоп с использованием программного обеспечения ТгЛибои с Зипйге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 35% АС№/Н2О, 0,1% ТРА до 60% АСН/ШО, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 220 нм). Фракции продукта объединяли, объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСК К оставшейся воде добавляли насыщенный раствор NаНСО3 и смесь экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над МдЗО4, фильтровали и концентрировали. Продукт переносили в 40 мл ампулу с МеС^ затем добавляли воду и раствор высушивали сублимацией, получая 7-(1-метилэтил)-5-(1-{[3(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амин (62 мг, выход 47,1%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ЕЗ) т//=480,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,23 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,57-7,67 (м, 3Н), 7,54 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 6,57 (шир. с, 2Н), 4,99 (квин., 1=6,76 Гц, 1Н), 4,28 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 3,23-3,28 (м, 2Н), 1,47 (д, 1=6,82 Гц, 6Н).
Пример 129. 7-(3-Метилбутил)-5-(1-{ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-4-амин
К 5-бром-7-(3-метилбутил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амину (75 мг, 0,265 ммоль) и 5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индолу (160 мг, 0,371 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщенный раствор NаНСО3 (1 мл) в 5 мл закупореваемый сосуд. Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 5 мин, затем добавляли Р6(РЬ3Р)4 (30,6 мг, 0,026 ммоль), сосуд закупоривали. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (2 мл), затем экстрагировали ЕЮАс (3x3 мл). Затем органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над МдЗО4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт растворяли в 3 мл ДМСО и продукт очищали ВЭЖХ: (условия ВЭЖХ: СЮоп с использованием программного обеспечения Тгбийоп с Зипйге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 40% ΑСN/Н2О, 0,1% ТРА до 65% АС№/Н2О, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 254 нм). Фракции продукта объединяли, объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСИ. Оставшуюся воду добавляли в насыщенный раствор NаНСО3 и затем экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над МдЗО4, фильтровали и концентрировали. Материал переносили в 40 мл ампулу с МеС^ затем добавляли воду и раствор высушивали сублимацией, получая 7-(3-метилбутил)-5-(1-{[3-(трифторметил)
- 103 022325 фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (67 мг, 0,132 ммоль, выход 49,8%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=508,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,15 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,56-7,66 (м, 3Н),
7,33 (с, 2Н), 7,24 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 6,10 (шир. с, 2Н), 4,27 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 4,18 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,26 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 1,69 (кв., 1=6, 99 Гц, 2Н), 1,50 (дт, 1=6,69, 13,39 Гц, 1Н), 0,93 (д, 1=6,57 Гц, 6Н).
Пример 130. 4-{1-[(3-Метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4с] пиридин-3 -амин
3- Хлор-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-4-пиридинкарбонитрил.
Смесь 3,5-дихлор-4-пиридинкарбонитрила (400 мг, 2,312 ммоль), 1-[(3-метилфенил)ацетил]-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индола (872 мг, 2,312 ммоль), Ра2(аЬа)3 (42,3 мг, 0,046 ммоль) и К3Р04 (982 мг, 4,62 ммоль) в 9 мл диоксана и 3 мл воды в микроволновой пробирке дегазировали и промывали обратным потоком азотом, с последующим добавлением три-(третбутил)фосфоний тетрафторборатной соли (26,8 мг, 0,092 ммоль). Смесь дегазировали и промывали обратным потоком азота. Смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 40 мин. ЖХМС показала, что исходного материала не осталось. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и смесь фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество очищали хроматографией на колонках с силикагелем на картридже с силикагелем, используя элюирование с градиентом от 100% СН2С12 до 90:10:1 СН2С12/СН30Н/Ж30Н. Объединенные фракции продукта упаривали досуха, получая 3-хлор-5-{1-[(3метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-4-пиридинкарбонитрил как твердое вещество светложелтого цвета (255 мг, 26% выход). ЖХМС [М+1] 388.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 2,31 (с, 3Н), 3,24 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 4,25 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,06-7,14 (м, 3Н), 7,20-7,27 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=8,34, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н).
4- {1-[(3-Метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-амин.
К 3-хлор-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-4-пиридинкарбонитрилу (100 мг, 0,258 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляли гидразин моногидрат (1 мл, 31,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи в закупоренном сосуде. Анализ ЖХМС реакционной смеси показал наличие исходного материала. Поэтому реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь вливали на ЕЮАс и воду. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали (Μ§804), фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на 8Ю2 (градиент: от 100% гексанов до 100% ЕЮАс до 20% СН30Н/ЕЮАс). Фракции, содержащие продукт, объединяли, концентрировали и растирали с Е120, получая 4-{1-[(3метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-амин (15 мг) в форме твердого вещества желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 2,32 (с, 3Н), 3,25 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 4,24 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 4,6 (м, 1,3Н (ΝΉ2)), 7,05-7,16 (м, 3Н), 7,19-7,28 (м, 1Н), 7,33 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,21 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 12,27 (шир. с, 1Н).
Пример 131. 7-Хлор-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амин
- 104 022325
1,1-Диметилэтил-5-(4-аминофуро[3,2-с]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат.
3-Бромфуро[3,2-с]пиридин-4-амин (7,23 г, 33,9 ммоль), 1,1-диметилэтил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (12,90 г, 37,4 ммоль), аддукт РйС12(йррГ)СН2С12 (1,39 г, 1,702 ммоль), 1,4-диоксан (300 мл), и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл, 100 ммоль) добавляли в 3-горлую колбу на 1 л, оборудованную обратным холодильником и нагревающейся мантией. Колбу эвакууировали и заполняли азотом 4 раза, затем смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. ВЭЖХ показала полное превращение, поэтому смесь охлаждали и оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. Сырую смесь затем фильтровали через целит, промывали ЕЮАс (500 мл). Фильтрат промывали полунасыщенным водным раствором ЫаНСО3 (500 мл) и водную фазу снова экстрагировали этилацетатом (1x500 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1x500 мл), высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией (Апа1од1х, 600 г 8Ю2, градиент 20-100% ЕЮАс в гексанах в течение 60 мин, затем 100% ЕЮАс в течение еще 30 мин). Фракции продукта объединяли и концентрировали в вакууме, получая 1,1диметилэтил-5-(4-аминофуро[3,2-с]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (9,23 г, 26,3 ммоль, 77% выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=352 [М+Н]+.
1,1 -Диметилэтил-5-(4-амино-7-йодфуро [3,2-с]пиридин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -карбоксилат.
Раствор N18 (0,985 г, 4,38 ммоль) в ЭМР (20 мл) добавляли по каплям к раствору 1,1-диметилэтил5-(4-аминофуро[3,2-с]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (1,505 г, 4,28 ммоль) в ЭМР (20 мл) при -40°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали и давали медленно нагреться до температуры окружающей среды в течение 17 ч. ЖХМС показала приблизительно 85%-ное превращение, поэтому смесь охлаждали приблизительно до -30°С и добавляли по каплям другую часть N18 (0,193 г, 0,858 ммоль) в ОМЕ (3 мл). Этой смеси затем давали медленно нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение еще 24 ч. Реакционную смесь затем вливали в воду (приблизительно 200 мл) и осадок собирали вакуумной фильтрацией и промывали РьО (50 мл), получая 1,1-диметилэтил-5-(4амино-7-йодфуро[3,2-с]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (2,384 г, 4,00 ммоль, 93% выход) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=478 [М+Н]+.
1,1 -Диметилэтил-5-[4-(бис{ [(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил}амино)-7-йодфуро [3,2-с]пиридин-3 ил] -2,3 -дигидро -1Н -индол-1 -карбоксилат.
Смесь 1,1 -диметилэтил-5-(4-амино-7-йодфуро [3,2-с]пиридин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1карбоксилата (2,043 г, 4,28 ммоль), Вос2О (6,95 мл, 29,9 ммоль), триэтиламина (4,2 мл, 30,1 ммоль) и ОМАР (0,028 г, 0,229 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (40 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 16 ч. ЖХМС показала только исходный материал, и в реакционной смеси была видна вода (исходный материал, должно быть, не был полностью высушен). Смесь вливали в насыщенный водный раствор ЫаНСО3 (50 мл) и экстрагировали метилен хлоридом (2x50 мл). Экстракты высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая темное масло. Остаток повторно подвергали реакционным условиям, добавляя вторую часть каждого из Вос2О (6,95 мл, 29,9 ммоль), Дихлорметана (ЭСМ) (40 мл), триэтиламина (4,2 мл, 30,1 ммоль) и ОМАР (0,028 г, 0,229 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 6,5 ч, затем концентрировали в вакууме. Темный остаток очищали флэш-хроматографией (Апа1од1х, 120 г 8Ю2, градиент 0-20% ЕЮАс в гексанах в течение 60 мин), получая 1,1-диметилэтил-5-[4(бис{ [(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил}амино)-7 -йодфуро [3,2-с]пиридин-3 -ил] -2,3-дигидро-1Н-индол-1 карбоксилат (1,44 г). ЯМР показал некоторое количество ЕЮАс, поэтому твердое вещество растворяли в диоксане и концентрировали в вакууме, получая продукт, не содержащий ЕЮАс, наряду с небольшим количеством диоксана. ЖХ-МС (Е8) т//=678 [М+Н]+.
1,1 -Диметилэтил-5-[4-(бис{ [(1,1 -диметилэтил)окси] -карбонил}амино)-7-хлорфуро [3,2-с]пиридин-3 ил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат и 1,1-диметилэтил-5-[7-хлор-4-({ [(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)фуро [3,2-с]пиридин-3 -ил] -2,3-дигидро-1Н-индол-1 -карбоксилат.
1ВиЫ (1,7М в пентане) (0,59 мл, 1,003 ммоль) добавляли по каплям при -78°С в атмосфере азота к раствору 1,1-диметилэтил-5-[4-(бис{ [(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-7-йодфуро[3,2-с]пиридин- 105 022325
3- ил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (307 мг, 0,453 ммоль) в ТНР (7 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин, затем добавляли по каплям раствор гексахлорэтана (217 мг, 0,917 ммоль) в ТНР (3 мл). Реакционную смесь перемешивали и давали медленно нагреться от -78°С до комнатной температуры в течение 16 ч. Смесь затем гасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Экстракты промывали солевым раствором (1x20 мл), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (Апа1од1х, 40 г §Ю2 [колонка Кеб18ер Со1б], градиент 0-25% ЕЮАс в гексанах в течение 45 мин). Второй пик (1-й большой пик) собирали, получая 1,1-диметилэтил-5-[4-(бис{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-7хлорфуро[3,2-с]пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (81 мг, 0,138 ммоль, выход 30,5%) как бесцветное масло. ЖХ-МС (Е§) ιη/ζ=586, 588 [М+Н]+. Третий элюируемый пик также собирали, и оказалось, что он представляет собой 1,1-диметилэтил-5-[7-хлор-4-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}амино)фуро [3,2-с]пиридин-3 -ил] -2,3-дигидро-1Н-индол-1 -карбоксилат (3 3 мг, 0,068 ммоль, выход 14,99%), также в форме бесцветного масла. ЖХ-МС (Е§) ιη/ζ=486, 488 [М+Н]+.
-Хлор-3 -(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро [3,2-с]пиридин-4-амин.
Продукты 1,1 -диметилэтил-5-[4-(бис{ [(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил}амино)-7-хлорфуро [3,2с]пиридин-3-ил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (81 мг, 0,138 ммоль) и 1,1-диметилэтил-5-[7-хлор4- ({[(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил}амино)фуро [3,2-с]пиридин-3 -ил] -2,3-дигидро-1Н-индол-1карбоксилат (33 мг, 0,068 ммоль) (0,206 ммоль общего количества) объединяли в ИСМ и концентрировали до светло-желтого масла. К этому маслу добавляли 1,4-диоксан (0,5 мл) и к полученному раствору добавляли НС1 (4М, диоксан) (2 мл, 8,00 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали, получая сырой 7-хлор-3-(2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амин (81,5 мг, 0,227 ммоль, 164% выход) в форме твердого вещества бежевого цвета. ЖХ-МС (Е§) ιη/ζ=286 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,64 (т, 1=7,83 Гц, 2Н), 3,09-3,19 (м, 2Н), 6,83 (с, 2Н), 6,90 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н). Примечание: ΝΉ не обнаружены.
7-Хлор-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дипидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин. Раствор 7-хлор-3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амина (58,9 мг, 0,206 ммоль), (2,5-дифторфенил)уксусной кислоты (35,5 мг, 0,206 ммоль), НАТИ (78 мг, 0,206 ммоль) и И1ЕА (0,036 мл, 0,206 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ИМР) (3 мл) перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Анализ ЖХМС в это время показал хорошее превращение, поэтому реакционную смесь вливали в воду (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Полученный осадок собирали фильтрацией, высушивали отсасыванием в течение 1 ч, адсорбировали на силикагель и очищали флэш-хроматографией (МеОН 0-10% в ЕЮАс), получая 7-хлор-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин (67 мг, выход 73,9%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е§) т/ζ 44(2 442 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,29 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,31 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,72 (с, 2Н), 7,13-7,34 (м, 4Н), 7,41 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 132. 7-(3-Азетидинил)-5-(1-{ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин
К 1,1 -диметилэтил-3 -(4-амино-5 -бром-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-7-ил) -1 -азетидинкарбоксилату (70 мг, 0,190 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индолу (115 мг, 0,266 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщ. раствор NаНСОз (1 мл) в 5 мл закупореваемый сосуд. Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 5 мин и затем добавляли Рб(РЬ3Р)4 (21,97 мг, 0,019 ммоль) и сосуд закупоривали. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (2 мл), затем экстрагировали ЕЮАс (3x3 мл). Затем органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над М§§О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт растворяли в 3 мл ДМСО и продукт очищали ВЭЖХ: (условия ВЭЖХ: СЮоп с использованием программного обеспечения Тгйийоп с 8ипйге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 35% АС№/Н2О, 0,1% ТРА до 60% АС№/Н2О, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 220 нм). Фракции продукта объединяли, объем уменьшали,
- 106 022325 чтобы удалить большую часть МеСК Оставшуюся воду добавляли в насыщенный раствор №-1НСО3 и затем экстрагировали ΕΐОАс (3x15 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Затем продукт переносили 40 мл ампулу с МеСК Добавляли воду и раствор высушивали сублимацией. К полученному твердому веществу белого цвета затем добавляли 3 мл заранее перемешанного 2:1 раствора ОСМ:ТРА и оставляли для перемешивания в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали и затем растворяли в 3 мл ДМСО и затем очищали на ВЭЖХ (условия ВЭЖХ: открытый доступ Сйкоп с использованием программного обеспечения Тгйийоп с δικιΠίΌ 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 5% АСК/Н2О, 0,1% ТРА до 30% АСК/Н2О, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 220 нм). Фракции продукта объединяли, объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСК Оставшуюся воду затем пропускали через колонку δРΕ с 0,9 ммоль δί^аΐорЬе^ек δРΕ РЬ-НСО3 МР и затем фильтровали, затем высушивали замораживанием, выделяя 7-(3-азетидинил)-5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин (48 мг, выход 41,6%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Εδ) т/^=493,5 [М+Н]+.
Пример 133. 7-(1 -Метил-3 -азетидинил)-5-( 1 -{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил} -2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин
К 5-бром-7-(1-метил-3-азетидинил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амину (64 мг, 0,227 ммоль) и 5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Ниндолу (137 мг, 0,318 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщенный раствор КаНСО3 (1 мл) в 5 мл закупореваемый сосуд. Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 5 мин и добавляли Рй(Рй3Р)4 (26,2 мг, 0,023 ммоль) и сосуд закупоривали. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (2 мл), затем экстрагировали ΕΐОАс (3x3 мл). Затем органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт затем растворяли в 3 мл ДМСО и очищали ВЭЖХ (условия ВЭЖХ: Сйкоп с использованием программного обеспечения Тгйийоп с δικιΠίΌ 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 20% АСКН2О, 0,1% ТРА до 45% АСКЩО, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 254 нм). Фракции продукта объединяли и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСК К оставшейся воде добавляли насыщенный раствор К-1НСО3 и затем смесь экстрагировали ΕΐОАс (3x15 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором КаС1, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Затем продукт переносили в 40 мл ампулу с МеСК, тогда добавляли воду и раствор высушивали сублимацией, получая 7-(1-метил-3-азетидинил)-5-(1-{[3(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин (15 мг, 0,030 ммоль, выход 13,06%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Εδ) т/г=507,5 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,16 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,57-7,67 (м, 4Н), 7,38 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 6,16 (шир. с, 2Н), 5,41 (дшп, 1=7,20 Гц, 1Н), 4,28 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 4,06-4,13 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 3,90-3,99 (м, 2Н), 3,24-3,29 (м, 2Н), 2,65 (шир. с, 3Н).
Пример 134. 7-[2-(Диметиламино)этил]-5-(1-{ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин
- 107 022325
К 5-бром-7-[2-(диметиламино)этил]-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амину (67 мг, 0,236 ммоль) и 5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Ниндолу (142 мг, 0,330 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщенный раствор NаНСΟз (1 мл) в 5 мл закупореваемый сосуд. Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 5 мин, затем добавляли Ра(РЬ3Р)4 (27,2 мг, 0,024 ммоль) и сосуд закупоривали. Реакционную смесь затем нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (2 мл), затем экстрагировали ΕΐΟАс (3x3 мл). Затем органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт растворяли в 3 мл ДМСО и очищали ВЭЖХ (условия ВЭЖХ: ОШоп с использованием программного обеспечения ТгПиНоп с διιηΠίΌ 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 15% АС№Н2О, 0,1% ТРА до 35% АС№/Н2О, 0,1% ТРА) с УФдетекцией при 220 нм). Фракции продукта объединяли, объем уменьшали и высушивали замораживанием. ОС образца обнаружила некоторое количество примесей. Высушенный замораживанием продукт растворяли в ДМСО (2,5 мл) и снова очищали на ВЭЖХ (условия ВЭЖХ: ОШоп с использованием программного обеспечения ТгПиРоп с διιπΠίΌ 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 15% АСМИгО, 0,1% ТРА до 35% АСМН2О, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 220 нм). Фракции продукта объединяли, объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСМ К оставшейся воде добавляли насыщенный раствор МаНСО3 и смесь экстрагировали ΕΐΟАс (3x15 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над М^О4, фильтровали и концентрировали. Продукт переносили в 40 мл ампулу с МеСМ добавляли воду и раствор высушивали сублимацией, получая 7-[2-(диметиламино)этил]-5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (18 мг). ЖХ-мС (Εδ) ιη/ζ=509,5 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,14 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,58-7,67 (м, 3Н),
7,33 (с, 2Н), 7,24 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 6,05 (шир. с, 2Н), 4,24-4,31 (м, 4Н), 4,04 (с, 2Н), 3,27 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 2,70 (шир. с, 2Н), 2,22 (шир. с, 6Н).
Пример 135. 5-(4-Фтор-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин
К суспензии 5-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин дигидрохлорида (200 мг, 0,56 ммоль, 1 экв.) и НАТИ (235 мг, 0,62 ммоль, 1,1 экв.) в ЭМР (2 мл) при температуре окружающей среды одной порцией добавляли ОША (314 мкл, 1,80 ммоль, 3,2 экв.). К этой смеси добавляли частями за 1 ч [3-(трифторметил)фенил]уксусную кислоту (115 мг, 0,56 ммоль, 1 экв.). После в общей сложности 1,5 ч ЖХМС показала полное превращение. Смесь вливали в 20 мл ледяной воды, получая суспензию, которую фильтровали. Корку промывали водой и высушивали в вакууме. Твердый остаток растворяли в 10% МеОН в ЭСМ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем δΓ25-40 г, используя элюирование с градиентом от 1% А в СНС13 до 60% А в СНС13 (А представляет собой смесь 3200/800/80 СНС13/ΜеΟН/NИ4ΟН, градиент: 0-5 мин: 1% А, 5-35 мин 5-60% А). Желаемый продукт элюировали от 27-32% А. Объединенные фракции концентрировали в вакууме, получая продукт, который, как показала ЖХМС, был только на 89% чистым. Образец растворяли в 10% МеОН в ЭСМ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем δΓ25-60 г, используя элюирование с градиентом от 1% А в 100% А ΕΐΟАс (А представляет собой смесь 10% МеОН в ΕΐΟАс). Желаемый продукт элюировали от 6787% А. Объединенные фракции концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10 мл 10% МеОН в ЭСМ и концентрировали в вакууме до суспензии (приблизительно 2 мл). Эту смесь разбавляли 12 мл МТВЕ. Полученную суспензию фильтровали. Корку промывали МТВЕ (3x4 мл) и гексаном (3x4 мл) и высушивали под вакуумом при 65°С в течение 18 ч, получая 5-(4-фтор-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (182 мг) в форме белых твердых частиц. ЖХ-МС (Εδ) т/г=47 0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,28 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,04 (с, 2Н), 4,34 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 5,88-6,16 (шир. с, 1,6Н), 7,20 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,54-7,73 (м, 4Н), 7,92 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 136. 5-{4-Фтор-1-[(6-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-метил-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин
- 108 022325
К суспензии 5-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин дигидрохлорида (200 мг, 0,56 ммоль, 1 экв.) и НАТИ (235 мг, 0,62 ммоль, 1,1 экв.) в ΌΜΡ (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли ОГЕА (412 мкл, 2,36 ммоль, 4,2 экв.). К этой смеси частями за 1 ч добавляли одной порцией соль ТРА (6-метил-2-пиридинил)уксусной кислоты (148 мг). После в общей сложности 2 ч ЖХМС показала полное превращение. Смесь вливали в 20 мл ледяной воды, получая суспензию, которую фильтровали. Корку промывали водой и высушивали под вакуумом, получая сырой продукт, который растворяли в 10% МеОН в ^СΜ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем Апа1од1х δΡ25-40 г, используя элюирование с градиентом от 1% А в СНС13 до 60% А в СНС13 (А представляет собой смесь 3200/800/80 градиент: 0-5 мин 1% А, 5-35 мин 5-60% А). Желаемый продукт элюировали от
27-34% А. Объединенные фракции концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10% МеОН в ΩΟΜ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем Апа1од1х δΡ25-60 г, используя элюирование с градиентом 1% А в 100% ЕЮАс (А представляет собой смесь 20% МеОН в ЕЮАс). Желаемый продукт элюировали от 83-100% А. Объединенные фракции концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 12 мл 10% МеОН в ΩΟΜ и концентрировали в вакууме до суспензии (приблизительно 2 мл). Эту смесь разбавляли 12 мл МТВЕ. Полученную суспензию концентрировали в вакууме, чтобы уменьшить до половины объема. Смесь разбавляли другими 10 мл МТВЕ. Суспензию фильтровали. Корку промывали МТВЕ (2x4 мл) и гексаном (3x4 мл) и высушивали под вакуумом при 65°С в течение 18 ч, получая 5-{4-фтор-1-[(6-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин (123 мг) в форме белых твердых частиц. ЖХМС (Е8) т/ζ 417 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,45 (с, 3Н), 3,25 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,35 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 5,90-6,17 (шир. с, 1,6Н), 7,12-7,23 (м, 3Н), 7,27 (с, 1Н), 7,66 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
(Е8) т/ζ 417 | Μ>11| +
Пример 137. 5-(4-Фтор-1-{ [6-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин
К суспензии 5-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин дигидрохлорида (200 мг, 0,56 ммоль, 1 экв.) и НАТИ (235 мг, 0,62 ммоль, 1,1 экв.) в ΌΜΡ (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли одной порцией ЮША (412 мкл, 2,36 ммоль, 4,2 экв.). К этой смеси добавляли частями за период 1 ч [6-(трифторметил)-2-пиридинил]уксусную кислоту (179 мг). После дополнительных 30 мин ЖХМС показала полное превращение. Смесь вливали в 20 мл ледяной воды, что дало суспензию, которую фильтровали. Корку промывали водой и высушивали под вакуумом, получая сырой продукт, который растворяли в 10% МеОН в ^СΜ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем Апа1од1х 8Р25-40 г, используя элюирование с градиентом от 1% А в СНС13 до 65% А в СНС13 (А представляет собой смесь 3200/800/80 СНС13/ΜеΟН/NН4ΟН, градиент: 0-5 мин 1% А, 5-35 мин 5-60% А). Продукт элюировали от 26-31% А. Объединенные фракции с продуктом концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10% МеОН в ^СΜ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем Апа1од1х 8Р25-60 г, используя элюирование с градиентом 1% А в 75% ЕЮАс (А представляет собой смесь 20% МеОН в ЕЮАс). Желаемый продукт элюировали от 51-70% А. Объединенные фракции концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 12 мл 10% МеОН в ΩΟΜ и концентрировали в вакууме до
- 109 022325 суспензии (приблизительно 1 мл). Эту смесь разбавляли 12 мл МТВЕ. Полученную суспензию концентрировали в вакууме, чтобы уменьшить до половины объема. Смесь разбавляли другими 10 мл МТВЕ. Суспензию фильтровали. Корку промывали МТВЕ (2x4 мл) и гексаном (3x4 мл) и высушивали под вакуумом при 65°С в течение 18 ч, получая 5-(4-фтор-1-{[6-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил}-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин (205 мг) в форме белых твердых частиц. ЖХ-МС (Е8) т// 471 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,28 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,22 (с, 2Н), 4,38 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,90-6,19 (шир. с, 1,5Н), 7,20 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,10 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 138. 5-{1-[(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин
К суспензии 5-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин дигидрохлорида (200 мг, 0,56 ммоль, 1 экв.) и НАТИ (235 мг, 0,62 ммоль, 1,1 экв.) в ЭМР (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли одной порцией Э1ЕА (314 мкл, 1,80 ммоль, 3,2 экв.). К этой смеси частями за 1 ч добавляли (3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)уксусную кислоту (87 мг, 0,56 ммоль, 1 экв.). После еще 30 мин ЖХМС показала, что все еще оставалось 27% исходного амина. К смеси добавляли 18 мг (3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты. Через 1 ч смесь вливали в 20 мл ледяной воды, получая суспензию, которую фильтровали. Корку промывали водой и высушивали под вакуумом, получая сырой продукт, который растворяли в 10% МеОН в ЭСМ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем Аиа1од1\ 8Р25-40 г, используя элюирование с градиентом от 1% А в СНС13 до 65% А в СНС13 (А представляет собой смесь 3200/800/80 СНС13/Ме0Н/МН40Н, градиент: 0-5 мин 1% А, 5-35 мин 5-60% А). Наблюдали рано элюирующие (элюирующие первыми) примеси с немного более коротким временем удерживания. Желаемый продукт элюировали от 29-35% А. Объединенные фракции концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10% МеОН в ЭСМ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем Аиа1од1\ 8Р25-60 г, используя элюирование с градиентом 1% А в 100% ЕЮАс (А представляет собой смесь 20% МеОН в ЕЮАс). Желаемый продукт элюировали от 90-100% А. Снова наблюдали неполярную примесь с немного более коротким временем удерживания. Объединенные фракции концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 12 мл 10% МеОН в ЭСМ и концентрировали в вакууме. Влажный остаток разбавляли 12 мл МТВЕ. Полученную суспензию концентрировали в вакууме, чтобы уменьшить до половины объема. Смесь разбавляли другими 6 мл МТВЕ. Суспензию фильтровали. Корку промывали МТВЕ (2x4 мл) и гексаном (3x4 мл) и высушивали под вакуумом при 65°С в течение 18 ч, получая 5-{1-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин (98 мг) в форме белых твердых частиц. ЖХ-МС (Е8) т//=420 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,10 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 3,29 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,34 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,86 (с, 1Н), 5,93-6,17 (шир. с, 1,5Н), 7,21 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,87 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 139. 5-(4-Фтор-1-{ [4-фтор-3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин
К суспензии 5-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин дигидрохлорида (200 мг, 0,56 ммоль, 1 экв.) и НАТИ (235 мг, 0,62 ммоль, 1,1 экв.) в ЭМР (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли одной порцией Э1ЕА (314 мкл, 1,80 ммоль, 3,2 экв.). К этой сме- 110 022325 си частями за 1 ч добавляли [4-фтор-3-(трифторметил)фенил]уксусную кислоту (125 мг, 0,56 ммоль, 1 экв.). После дополнительного 1 ч смесь вливали в ледяную воду, получая суспензию, которую фильтровали. Корку промывали водой и высушивали под вакуумом, получая сырой продукт, который растворяли в 10% МеОН в ЭСЫ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем Аиа1од1х δΡ25-40 г, используя элюирование с градиентом от 1% А в СНС13 до 65% А в СНС13 (А представляет собой смесь 3200/800/80 СНС13/ΜеΟН/NН4ΟН, градиент: 0-5 мин 1% А, 5-35 мин 5-60% А). Желаемый продукт элюировали от 30-36% А. Объединенные фракции концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10% МеОН в ЭСМ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем Аиа1од1х δΡ25-60 г, используя элюирование с градиентом 1% А в 75% ЕЮАс (А представляет собой смесь 20% МеОН в ЕЮАс). Желаемый продукт элюировали от 34-64% А. Объединенные фракции концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 20 мл 10% МеОН в ЭСМ и концентрировали в вакууме. Объем уменьшали приблизительно до 4 мл и смесь снова разбавляли 10 мл МТВЕ. Полученную суспензию концентрировали в вакууме до влажной пасты, которую разбавляли другими 10 мл МТВЕ. Суспензию фильтровали. Корку промывали МТВЕ (3x4 мл) и высушивали под вакуумом при 65°С в течение 18 ч, получая 5-(4-фтор-1-{[4-фтор-3(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4амин (181 мг) в форме белых твердых частиц. ЖХ-МС ^δ) ιη/ζ=488 [М+Н]+.
ΊI ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,28 (с, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,03 (с, 2Н), 4,34 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 5,87-6,19 (шир. с, 1,6Н), 7,20 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,45-7,55 (м, 1Н), 7,63-7,70 (м, 1Н), 7,73 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 140. 3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2с] пиридин-4 -амин
1,1-Диметилэтил-5-(4-аминофуро[3,2-с]пиридин-3-ил)-4-фтор-2,3-дагидро-1Н-индол-1-карбоксилат.
3-Бромфуро[3,2-с]пиридин-4-амин (310 мг, 1,455 ммоль), 1,1-диметилэтил-4-фтор-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (577 мг, 1,589 ммоль), аддукт РаС12(арр£)-СН2С12 (65 мг, 0,080 ммоль), 1,4-диоксан (15 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (4,5 мл, 4,50 ммоль) добавляли в колбу на 200 мл, оборудованную обратным холодильником. Колбу эвакууировали и заполняли азотом 4 раза, затем смесь перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 15 ч. ЖХМС показала полное и чистое превращение, поэтому смесь охлаждали и фильтровали через целит, промывая ЕЮАс (50 мл). Фильтрат промывали полунасыщенным водным раствором NаНСΟ3 (50 мл) и водную фазу снова экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1x100 мл), высушивали (Ν;·ιδΟ4). фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (Апа1од1х, 60 г δίΟ2, градиент 10-75% ЕЮАс в гексанах в течение 60 мин), получая 1,1-диметилэтил-5-(4-аминофуро[3,2-с]пиридин-3-ил)-4-фтор-2,3дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (205 мг, 0,555 ммоль, выход 38,1%) в форме твердого вещества грязнобелого цвета. ЖХ-МС (Е8) т/ζ 370 [Μ+НЦ
3-(4-Фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амин.
Смесь 1,1-диметилэтил-5-(4-аминофуро[3,2-с]пиридин-3-ил)-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1карбоксилата (205 мг, 0,555 ммоль) и НС1, 4,0М в диоксане (2775 мкл, 11,10 ммоль), перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме, получая 3-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амин (226 мг, 0,555 ммоль, 100% выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС ^δ) ιη/ζ=270 [М+Н]+.
3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин.
Смесь 3-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амина (190 мг, 0,555 ммоль), 2,5-дифторфенилуксусной кислоты (100 мг, 0,583 ммоль), НАТи (232 мг, 0,611 ммоль) и основания Хунига (0,388 мл, 2,221 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ΌΜΡ) (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. ВЭЖХ показала полный расход исходного материала, поэтому смесь вливали в воду (30 мл), суспензию перемешивали в течение нескольких минут, осадок собирали вакуумной фильтрацией и высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи, получая 3-{1-[(2,5дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин (209 мг, 0,469 ммоль, 84% выход) в форме твердого вещества светло-желто-коричневого цвета. ЖХ-МС ^δ) ιη/ζ=424
- 111 022325 [М+Н]+.
'ί I ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 3,26-3,31 (д, 1=8,34 Гц, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 4,38 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 6,95 (д, 1=5,81 Гц, 1Н), 7,14-7,35 (м, 4Н), 7,87 (д, 1=6, 06 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н).
Пример 141. 5-{4-Фтор-1-[(4-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Нпирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин
К суспензии 5-(4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин дигидрохлорида (200 мг, 0,56 ммоль, 1 экв.) и НАТИ (235 мг, 0,62 ммоль, 1,1 экв.) в ЭМР (2 мл) при температуре окружающей среды добавляли одной порцией Э1ЕА (314 мкл, 1,80 ммоль, 3,2 экв.). К этой смеси частями за период 1 ч добавляли (4-фторфенил)уксусную кислоту (97 мг, 0,56 ммоль, 1 экв.). После еще 1 ч смесь вливали в ледяную воду, получая суспензию, которую фильтровали. Корку промывали водой и высушивали под вакуумом, получая сырой продукт. Этот материал растворяли в 10% МеОН в ЭСМ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем Аиа1од1х 8Р25-40 г, используя элюирование с градиентом от 1% А в СНС13 до 65% А в СНС13 (А представляет собой смесь 3200/800/80 СНС13/МеОН/ЙН4ОН, градиент: 0-5 мин 1% А, 5-35 мин 5-60% А). Желаемый продукт элюировали от 28-32% А. Объединенные фракции концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 10% МеОН в ЭСМ и абсорбировали на сухозагруженном картридже. Очистку осуществляли на картридже с силикагелем Аиа1од1х 8Р25-60 г, используя элюирование с градиентом 1% А в 75% ЕЮАс (А представляет собой смесь 20% МеОН в ЕЮАс). Желаемый продукт элюировали от 36-60% (как уширенный пик). Объединенные фракции концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 20 мл 10% МеОН в ЭСМ и концентрировали в вакууме. Объем уменьшали приблизительно до 5 мл и смесь разбавляли 10 мл МТВЕ. Полученную суспензию концентрировали в вакууме до влажной пасты, которую разбавляли другими 10 мл МТВЕ. Суспензию фильтровали. Корку промывали МТВЕ (3x4 мл) и высушивали под вакуумом при 65°С в течение 18 ч, получая 5-{4-фтор-1-[(4-фторфенил)ацетил]-2,3дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (148 мг) в форме белых твердых частиц. ЖХ-МС (Е8) т//=420 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,25 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,89 (с, 2Н), 4,30 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 5,89-6,17 (шир. с, 1Н), 7,15-7,21 (м, 3Н), 7,26 (с, 1Н), 7,32-7,35 (м, 2Н), 7,93 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Пример 142. 4-(1-{[3-(Трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-3-Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4с] пиридин-3 -амин
3-Хлор-5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-4-пиридинкарбонитрил.
К 3,5-дихлор-4-пиридинкарбонитрилу (300 мг, 1,74 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индолу (823 мг, 1,908 ммоль) в 5 мл закупореваемую ампулу добавляли 1,4-диоксан (5 мл) и насыщенный раствор NаНСО3 (2,5 мл). Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 5 мин, затем добавляли Ра(РЬ3Р)4 (200 мг, 0,173 ммоль). Ампулу затем закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x20 мл). Органическую фазу объединяли, затем промывали солевым раствором, высушивали над М§§О4, фильтровали и концентрировали. Сырое твердое вещество затем растворяли в 3 мл ЭМЕ и загружали на 50 г колонку Вю!аде §NΑР, кондиционированную гексаном, и очищали хроматографией на силикагеле с градиентом от 0 до 60% ЕЮАс в гексане в течение 30 мин. Фракции с желаемым продуктом собирали и концентрировали. Полутвердое масло затем
- 112 022325 обрабатывали 20 мл 5% ЭСМ/гексан, чтобы вызвать осаждение. Твердое вещество выделяли фильтрацией, получая 3-хлор-5-(1-{ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-4-пиридинкарбонитрил (421 мг, выход 54,9%) в форме твердого вещества грязно-желтого цвета. ЖХ-МС (Е8) ιη/ζ=442,4 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,94 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,567,67 (м, 3Н), 7,51 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,31 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 3,29 (т, 3Н).
4-(1-{[3-(Трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3амин.
К 3-хлор-5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-4-пиридинкарбонитрилу (80 мг, 0,181 ммоль) в 5 мл закупореваемую ампулу с этанолом (3 мл) добавляли гидразин моногидрат (0,266 мл, 5,43 ммоль). Реакционную смесь затем закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи. Наблюдали 80% продукта и 20% исходного материала. Добавляли дополнительное количество гидразин моногидрата (0,266 мл, 5,43 ммоль) и нагревание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, затем растворяли в 3 мл ДМСО и очищали ВЭЖХ (условия ВЭЖХ: ОПкоп с использованием программного обеспечения Тп1и!юп с 8ипйге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3минутный цикл (47 мл/мин, от 17% АС№ЩО, 0,1% ТРА до 42% АС№ЩО, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 220 нм). Фракции продукта объединяли и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСК К оставшейся воде добавляли насыщенный раствор NаНСОз и смесь экстрагировали Е!ОАс (3x15 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Остаток затем переносили в 40 мл ампулу с МеС^ добавляли воду и раствор высушивали сублимацией, получая 4-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-амин (20 мг, выход 25,3%) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т/ζ 438,4 [М+Н]+.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,29 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,56-7,67 (м, 3Н), 7,44 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 4,61 (шир. с, 2Н), 4,30 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,26-3,30 (м, 2Н).
Пример 143. 1-Метил-4-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Нпиразоло [3,4-с] пиридин-3 -амин
Н3С
К 3-хлор-5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-4-пиридинкарбонитрилу (80 мг, 0,181 ммоль) в 5 мл закупореваемую ампулу с этанолом (3 мл) добавляли метилгидразин (0,286 мл, 5,43 ммоль). Реакционную смесь затем закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи. Наблюдали неполное превращение. Добавляли дополнительное количество метилгидразина (0,286 мл, 5,43 ммоль) и нагревание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в 3 мл ДМСО и очищали ВЭЖХ (условия ВЭЖХ: ОПкоп с использованием программного обеспечения ТгЛиИоп с 8иийге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 17% АС№ЩО, 0,1% ТРА до 42% АСМЩО, 0,1 % ТРА) с УФ-детекцией при 220 нм). Фракции продукта объединяли и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСК К оставшейся воде добавляли насыщенный раствор NаНСОз и смесь экстрагировали Е!ОАс (3x15 мл). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Продукт переносили в 40 мл ампулу с МеС^ затем добавляли воду и раствор высушивали сублимацией, получая 1метил-4-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин3-амин (34 мг, выход 41,6%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета. ЖХ-МС (Е8) ιη/ζ=452,5 [М+Н]+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 8,88 (с, 1Н), 8,17 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,567,66 (м, 3Н), 7,43 (с, 1Н), 7,32 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 4,67 (шир. с, 2Н), 4,30 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,29 (т, 2Н).
Пример 144. 7-(3-Азетидинил)-5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Нпирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин
- 113 022325
К 1,1 -диметилэтил-3 -(4-амино-5 -бром-7Н-пирроло [2,3 -а] пиримидин-7-ил) -1 -азетидинкарбоксилату (70 мг, 0,190 ммоль) и 1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3дигидро-1Н-индолу (106 мг, 0,266 ммоль) в 5 мл закупореваемый сосуд добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщ. раствор NаНС03 (1 мл). Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 5 мин, затем добавляли Ра(РЬ3Р)4 (21,97 мг, 0,019 ммоль) и смесь закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи.
Реакционную смесь затем разбавляли водой (2 мл), затем экстрагировали ЕЮАс (3x3 мл). Затем органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над Μ§804, фильтровали и упаривали, затем растворяли в 3 мл ДМСО и очищали ВЭЖХ: (условия ВЭЖХ: СЮоп с использованием программного обеспечения ТгЛийоп с 8ипйге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 35% АС№/Н20, 0,1% ТРА до 60% АС№/Н20, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 220 нм). Фракции продукта объединяли и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть ΜеСN. К оставшейся воде добавляли насыщенный раствор NаНС03 и смесь затем экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над Μ§804, фильтровали и концентрировали. Остаток переносили в 40 мл ампулу с ΜеСN, затем добавляли воду и смесь высушивали сублимацией, получая твердое вещество белого цвета.
мл заранее перемешанного 2:1 раствор □СМУРА добавляли к твердому веществу белого цвета и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали и растворяли в 3 мл ДМСО, затем очищали на ВЭЖХ: (условия ВЭЖХ: ОШои с использованием программного обеспечения ТгПиЬои с 8ипйге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм. 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 5%АСN/Н20, 0,1% ТРА до 30%АС№/Н20, 0,1 % ТРА) с УФ-детекцией при 220 нм). Фракции продукта объединяли и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть ΜеСN. Оставшуюся воду затем пропускали через колонку 8РЕ с 0,9 ммоль 81га1орЬеге8 8РЕ РЬ-НС03 МР и фильтрат затем высушивали замораживанием, выделяя 7-(3-азетидинил)-5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-амин (47 мг) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=461,4 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 9,06 (шир. с, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,15-7,31 (м, 4Н), 5,70 (да, 1=7,71, 7,96 Гц, 1Н), 4,54-4,65 (м, 2Н), 4,47 (шир. с, 2Н), 4,31 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,29 (т, 1=8,46 Гц, 2Н).
Пример 145. 7-[2-(4-Пиперидинил)этил]-5-(1-{ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин
К 1,1 -диметилэтил-4-[2-(4-амино-5 -бром-7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-7-ил)этил] -1 -пиперидинкарбоксилату (80 мг, 0,189 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[3-(трифторметил) фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индолу (114 мг, 0,264 ммоль) в 5 мл закупореваемый сосуд добавляли 1,4-диоксан (2 мл) и насыщ. раствор NаНС03 (1 мл). Смесь затем барботировали газообразным Ν2 в течение 5 мин, затем добавляли Ра(РЬ3Р)4 (21,79 мг, 0,019 ммоль) и смесь закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи.
Реакционную смесь затем разбавляли водой (2 мл), затем экстрагировали ЕЮАс (3x3 мл). Затем органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, высушивали над Μ§804, фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в 3 мл ДМСО и очищали ВЭЖХ (условия ВЭЖХ: ОШоп с использовани- 114 022325 ем программного обеспечения ТгПийоп с Зипйге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 40% АС№/Н2О, 0,1% ТРА до 65% АСХ/БО, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 254 нм). Фракции продукта объединяли и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСБ К оставшейся воде добавляли насыщенный раствор NаНСОз и смесь экстрагировали ЕЮАс (3x15 мл). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над МдЗО4, фильтровали и концентрировали. Остаток переносили в 40 мл ампулу с МеС^ затем добавляли воду и смесь высушивали сублимацией, получая твердое вещество белого цвета.
К твердому веществу белого цвета добавляли 3 мл заранее перемешанного 2:1 раствора БСМ:ТРА и смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали и остаток растворяли в 3 мл ДМСО и затем очищали на ВЭЖХ (условия ВЭЖХ: СЮоп с использованием программного обеспечения ТгЛийои с Зипйге 5и С18 (2) 100А. 50x30,00 мм 5 мкм, 7,3-минутный цикл (47 мл/мин, от 5% АС№/Н2О, 0,1% ТРА до 30% АС№/Н2О, 0,1% ТРА) с УФ-детекцией при 254 нм). Фракции продукта объединяли и объем уменьшали, чтобы удалить большую часть МеСБ Оставшуюся воду затем пропускали через колонку ЗРЕ с 0,9 ммоль З1га1орЬеге8 ЗРЕ РЬ-НСО3 МР и фильтрат затем высушивали замораживанием, выделяя 7-[2-(4-пиперидинил)этил]-5-(1-{ [3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол5-ил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-амина (56 мг) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (ЕЗ) т//=549,6 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ 8,52-8,58 (м, 1Н), 8,38-8,40 (м, 1Н), 8,23-8,30 (м, 1Н), 8,15 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,59-7,68 (м, 4Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 4,24-4,32 (м, 4Н), 4,05 (с, 2Н), 3,22-3,29 (м, 4Н), 2,77-2,87 (м, 1=11,87 Гц, 2Н), 1,86-1,92 (м, 2Н), 1,79 (кв., 1=7,07 Гц, 2Н), 1,48 (шир. с, 1Н), 1,26-1,38 (м, 2Н).
Пример 146. 7-(2-Аминоэтил)-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}фуро[3,2-с] пиридин-4 -амин
ΝΗ2
3-{1-[(2,5-Дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-йодфуро[3,2-с]пиридин-4амин.
Раствор ΝΙ8 (130 мг, 0,578 ммоль) в БМР (2 мл) добавляли по каплям при -40°С к раствору 3-{1[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амина (190 мг, 0,449 ммоль) в БМР (2,5 мл) и смесь перемешивали и давали медленно нагреться до температуры окружающей среды. Это перемешивали в течение 25 ч, затем вливали в воду (25 мл) и перемешивали в течение нескольких минут. Осадок собирали вакуумной фильтрацией. Влажное твердое вещество затем промывали в другом сосуде для фильтрования под вакуумом, используя БСМ (50 мл), и фильтрат высушивали (№2ЗО4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-йодфуро[3,2-с]пиридин-4-амин (252 мг) в форме твердого вещества темного цвета. ЖХ-МС (ЕЗ) т//=550 [М+Н]+.
бис(1,1-Диметилэтил)(3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигтадро-1Н-индол-5-ил}-7йодфуро [3,2-с]пиридин-4-ил)имидодикарбонат и бис(1,1 -диметилэтил)({5-[4-(бис{ [(1,1 -дошетилэтил) окси]карбонил}амино)-7-йодфуро[3,2-с]пиридин-3-ил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил}карбонил) (2,5-дифторфенил)пропандиоат.
Смесь 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-йодфуро[3,2-с]пиридин-4-амина (252 мг, 0,459 ммоль), Вос2О (700 мг, 3,21 ммоль), триэтиламина (0,45 мл, 3,25 ммоль) и БМАР (5 мг, 0,041 ммоль) в дихлорметане (БСМ) (5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 3 ч. ЖХМС не показала никакого превращения, поэтому добавляли другую часть Вос2О (770 мг, 3,53 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 16 ч. ЖХМС все еще показывала неполное превращение (приблизительно 25% исходного материала все еще оставалось), поэтому добавляли третью часть Вос2О (628 мг, 2,88 ммоль) и перемешивание продолжали в течение еще 5 ч. ЖХМС показала почти полное превращение, поэтому смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (Апа1о8Г\, 60 г ЗЮ2, градиент 0-35% ЕЮАс в гексанах в течение 45 мин), получая бис(1,1-диметилэтил)(3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил}-7-йодфуро[3,2-с]пиридин-4-ил)имидодикарбонат (63 мг) в форме желтой пленки. Другой главный
- 115 022325 пик элюировали и также собирали, получая тетра-Вос-производное, которое по результатам ЯМР оказалось бис(1,1-диметилэтил)({5-[4-(бис{[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-7-йодфуро[3,2-с]пиридин-3-ил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил}карбонил)(2,5-дифторфенил)пропандиоатом (174 мг).
7-(2-Аминоэтил)-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2с]пиридин-4-амин.
Смесь бис(1,1-диметилэтил)(3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}7-йодфуро[3,2-с]пиридин-4-ил)имидодикарбоната (63 мг, 0,084 ммоль), бис(1,1-диметилэтил)({5-[4(бис{ [(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил}амино)-7 -йодфуро [3,2-с]пиридин-3 -ил] -4-фтор-2,3-дигидро-1Ниндол-1-ил}карбонил)(2,5-дифторфенил)пропандиоата (174 мг, 0,183 ммоль), трет-бутил-К-[2(трифторборануидил)этил]карбамата калия (136 мг, 0,542 ммоль), ацетата палладия(11) (6 мг, 0,027 ммоль), КиР1ю5 (25 мг, 0,054 ммоль) и карбоната цезия (265 мг, 0,813 ммоль) в толуоле (3 мл) и воде (1 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин. Сосуд на 20 мл закупоривали и энергично перемешивали при 95°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом (15 мл) и промывали полунасыщенным водным раствором №-1НСО3 (15 мл). Водную фазу снова экстрагировали ЕГОАс (15 мл) и объединенные органические фазы промывали солевым раствором (1x15 мл), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желтую пену. Остаток перемешивали с НС1, 4,0М в диоксане (5 мл, 20,00 ммоль), при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в небольшом количестве МеОН и добавляли к 1М НС1 (15 мл). Эту смесь экстрагировали метиленхлоридом (2x15 мл). Водный слой затем подщелачивали насыщенным водным раствором №-1НСО3 (до приблизительно рН 9) и экстрагировали метиленхлоридом (3x15 мл). Объединенные органические фазы высушивали (Ка28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток загружали в сухом виде на силикагель (0,5 г) и очищали флэш-хроматографией (Апа1од1х, 24 г §Ю2, градиент от ЭСМ до 75% 90/10/1 ОСМ/МеОН/КН4ОН за 40 мин), получая 12 мг продукта. ЯМР не был острым, поэтому материал забирали в ТНР, добавляли 4М НС1 в диоксане и смесь снова концентрировали в вакууме, получая соль бис-НС1. Материал затем очищали ВЭЖХ с обратной фазой (ОШоп, 20 ммx50 мм С18, от 5 до 30% СН3СК в воде с 0,1% ТРА, градиент 8 мин), получая чистый желаемый продукт. Фракции продукта концентрировали в вакууме, азеотропно обрабатывали дважды ацетонитрилом, забирали в смеси ЭС'М и МеОН и пропускали через картридж 8гаГо8рЬеге5 8РЕ РЬ-НСО3 МР-смолы. Фильтрат затем концентрировали в вакууме, получая свободное основание 7-(2-аминоэтил)-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амина (3 мг) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т//=4 67 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 2,93 (т, 1=6, 82 Гц, 2Н), 3,08 (т, 1=6,70 Гц, 2Н), 3,36 (т, 1=8,21 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 4,31 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 6,96-7,05 (м, 1Н), 7,05-7,16 (м, 2Н), 7,33 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 8,13 (д, 1=8,34 Гц, 1Н).
Пример 147. 3-{1-[(3,5-Диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Нпиразоло [3,4^]пиримидин-4-амин
ОГРЕА (1,158 мл, 6,63 ммоль) добавляли по каплям в атмосфере азота к перемешиваемой смеси 3(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амин 2НС1 (500 мг, 1,474 ммоль) и (3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (239 мг, 1,474 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМР) (10 мл). Раствор затем охлаждали в ванне со льдом и добавляли медленно по каплям за 5 мин Т3Р (50 вес.% в этилацетате) (1,053 мл, 1,769 ммоль). Смесь оставляли в ванне со льдом, и ей давали медленно нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. ВЭЖХ показала сохранение некоторого количества исходного материала, поэтому добавляли дополнительные 0,2 экв. (0,175 мл) раствора Т3Р. После перемешивания в течение 1 ч ВЭЖХ не показала никакого изменения, поэтому добавляли дополнительное количество ОГРЕА (1 экв., 0,26 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч, после чего не было никакого изменения в превращении. Добавляли дополнительные 24 мг (3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)уксусной кислоты и смесь перемешивали 1 ч - никакого изменения. Смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали смесью 10:1 хлороформ:изопропанол (5x25 мл). Объединенные органические фазы высушивали над №-ь8О3 в течение ночи, затем фильтровали и упаривали. Очистка хроматографией на силикагеле (картридж Апа1од1х 8Р25-60 г) с элюированием 0-5% смесью метанол- 116 022325 хлороформ давала чистый продукт в форме грязно-белого порошка. Неочищенные фракции объединяли и очищали хроматографией на силикагеле (картридж Апа1од1х 8Р25-60 г) с элюированием 0-5% смесью метанол-хлороформ, получая дополнительное количество чистого продукта. Объединенный продукт высушивали под высоким вакуумом, получая 3-{1-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин (376 мг) в форме грязно-белого порошка. ЖХ-МС (Е81) 403,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,25 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,29 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,30 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н). (ΝΉ2 протоны не различимы).
Пример 148. 5-(1-{[3-(Трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -амин
Смесь 5-бром-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амина (101 мг, 0,474 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметилI, 3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индола (204 мг, 0,474 ммоль), Рй2(йЬа)3 (8,68 мг, 0,00948 ммоль) и К3РО4 (218 мг, 0,948 ммоль) в 6 мл диоксана и 2 мл воды в микроволновой пробирке дегазировали и промывали обратным потоком азота 3x с последующим добавлением три-(трет-бутил)фосфоний тетрафторбората (5,50 мг, 0,019 ммоль). Смесь дегазировали и промывали обратным потоком азота 4x. Смесь нагревали в масляной бане до 100°С. Через 4 ч ЖХМС показала, что не осталось никакого исходного материала. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, к смеси добавляли Е1ОАс. Верхний слой Е1ОАс тщательно отделяли от нижнего слоя, чтобы избежать нарушения остатка Рй. Слой Е1ОАс высушивали на роторном испарителе досуха, получая твердое вещество светло-желтого цвета. Это твердое вещество очищали флэш-хроматографией на колонке (картридж 8Шса 8Р 15-24 г), элюируя с ЭСМ-10% МеОН в ЭСМ. Фракции с продуктом объединяли и упаривали досуха. Тердое вещество растирали с МеОН и остаток фильтровали и высушивали, получая 5-(1-{[3(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС [М+1]+ 438.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 3,25 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 4,27 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,99 (с, 2Н), 7,18 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,21-7,26 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,58-7,66 (м, 3Н), 7,68 (с, 1Н), 8,09-8,12 (м, 2Н),
II, 74 (с, 1Н).
Пример 149. 5-{4-Хлор-1-[(6-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Нпирроло [2,3-й]пиримидин-4-амин
СН3
4-Хлор-2,3-дигидро-1Н-индол.
К перемешиваемому раствору 4-хлориндола (5 г, 33,0 ммоль) в уксусной кислоте (50 мл) при 12°С в атмосфере азота добавляли частями натрий цианоборгидрид (6,84 г, 109 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 12°С в течение 2 ч. ЖХМС показала полное превращение, поэтому реакционную смесь разбавляли водой (300 мл), охлаждали в ванне со льдом и гасили гранулами гидроксида натрия по частям, пока смесь не стала сильно основной. Смесь затем экстрагировали простым диэтиловым эфиром (3x200 мл) и объединенные органические фазы, высушивали над сульфатом натрия, концентрировали, остаток очищали флэш-хроматографией (Е1ОАс 0-30% в гексанах), получая 4-хлор-2,3-дигидро-1Ниндол (4,0 г) как бесцветное масло. ЖХ-МС (Е8) т//=154 [М+Н]+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 2,94 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 3,47 (тд, 1=8,72, 1,77 Гц, 2Н), 5,83 (шир. с, 1Н), 6,40 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=8,08 Гц, 1Н), 6,90 (т, 1=7,96 Гц, 1Н).
1,1 -Диметилэтил 4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -карбоксилат.
- 117 022325
Раствор 4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индола (4,0 г, 26,0 ммоль), Вос2О (6,05 мл, 26,0 ммоль), О1ЕА (9,10 мл, 52,1 ммоль), ОМАР (0,318 г, 2,60 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала полное превращение. Реакционную смесь вливали в 0,1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая 1,1-диметилэтил-4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1карбоксилат (6,36 г) в форме полутвердого масла желтого цвета. ЖХ-МС (Е8) ιη/ζ=198 [М+Н-1-Ви]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,51 (с, 9Н), 3,07 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 3,95 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1=8,08 Гц, 1Н), 7,48-7,70 (м, 1Н).
1,1 -Диметилэтил-5-бром-4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -карбоксилат.
К раствору 1,1-диметилэтил-4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (6,36 г, 25,07 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (100 мл) добавляли раствор ΝΒ8 (4,91 г, 27,6 ммоль) в дихлорметане (ЭСМ) (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. ЖХМС показала хорошее превращение, поэтому реакционную смесь вливали в бикарбонат натрия (насыщ., 300 мл) и разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x300 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (ЕЮАс 0-30% в гексанах, 200 г колонка с силикагелем), получая 1,1-диметилэтил-5бром-4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (5,5 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е8) т^=27 6, 278 [М+Н-!-Ви]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,50 (с, 9Н), 3,01-3,18 (м, 2Н), 3,88-4,03 (м, 2Н), 7,50-7,58 (м,
2Н).
1,1-Диметилэтил-4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1карбоксилат.
Перемешиваемую суспензию 1,1 -диметилэтил-5-бром-4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-1 -карбоксилата (5,5 г, 16,54 ммоль), бис(пинаколято)диборона (5,04 г, 19,84 ммоль), аддукта РбС12(брр£)-СН2С12 (0,675 г, 0,827 ммоль), ацетата калия (3,25 г, 33,1 ммоль) нагревали при 100°С в течение ночи. ЖХМС показала хорошее превращение, и реакционной смеси давали охладиться, затем вливали 1: 1 №С1 (водный раствор, насыщ.), Н2О (200 мл) и этилацетат (300 мл), взбалтывали и фильтровали через целит. Полученную смесь разделяли и водный слой экстрагировали двумя дополнительными частями этилацетата (2x300 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс 0-25% в гексанах, 400 г колонка с силикагелем), получая 1,1-диметилэтил-4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро1Н-индол-1-карбоксилат (2,6 г) в форме твердого вещества белого цвета. ЖХ-МС (Е8) ιη/ζ=380 [М+Н]+ и 324 [М+Н-1-Ви]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,29 (с, 12Н), 1,50 (с, 9Н), 3,05 (т, 1=8,84 Гц, 2Н), 3,96 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,41-7,68 (м, 2Н).
1,1 -Диметилэтил-5-(4-амино-7 -метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-5 -ил)-4-хлор-2,3-дигидро-1Ниндол-1-карбоксилат.
Смесь 5-бром-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амина (510 мг, 2,246 ммоль), 1,1диметилэтил-4-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (853 мг, 2,246 ммоль), Рб2(бЬа)3 (103 мг, 0,112 ммоль) и фосфата калия (К3РО4) (954 мг, 4,49 ммоль) и (1-Ви)3РНВЕ4 (6,52 мг, 0,022 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (3,3 мл) в закупоренной пробирке нагревали при 100°С на нагреваемой мешалке. В этот момент времени анализ ЖХМС показал хорошее превращение, поэтому реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ (приблизительно 100 мл), концентрировали до минимального объема (приблизительно 40 мл), затем очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс 0-100% в гексанах, колонка с 40 г силикагеля), получая 1,1-диметилэтил-5-(4-амино-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)-4-хлор2,3-дигидро-1Н-индол-1-карбоксилат (0,716 г) в форме твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (Е8) ιη/ζ=400 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,52 (с, 9Н), 3,14 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 3,96-4,07 (м, 2Н), 5,73-6,04 (м, 2Н), 7,15-7,26 (м, 2Н), 7,57-7,80 (м, 1Н), 8,13 (с, 1Н).
5-(4-Хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пирими,цин-4-амин-2НС1.
Суспензию 1,1 -диметилэтил-5 -(4-амино-7-метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-5-ил)-4-хлор-2,3дигидро-1Н-индол-1-карбоксилата (0,716 г, 1,791 ммоль) в НС1 (4М, диоксан) (30 мл, 120 ммоль) перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. ЖХМС показала хорошее превращение. Реакционную смесь концентрировали, получая 5-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин-2НС1 (667 мг, 1,790 ммоль, 100% выход) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е8) ιη/ζ=300 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,05 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 3,56-3,63 (м, 2Н), 3,81-3,98 (м, 8Н), 6,556,62 (м, 1Н), 7,01 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н).
5-{4-Хлор-1-[(6-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3- 118 022325
а]пиримидин-4-амин.
К раствору 5-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4амин-2НС1 (300 мг, 0,805 ммоль), соли ТРА (6-метил-2-пиридинил)уксусной кислоты (213 мг, 0,805 ммоль), НАТИ (306 мг, 0,805 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМР) (50 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли Э1ЕА (0,562 мл, 3,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, затем вливали в воду и перемешивали в течение 1 ч. Образовывался коричневый осадок, который собирали фильтрацией и промывали водой. Твердое вещество растворяли в приблизительно 25 мл хлороформа и очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс 0-100% в хлороформе МеОН 010% в ЕЮАс, колонка на 24 г), получая 5-{4-хлор-1-[(6-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Ниндол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (144 мг) в форме твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС (Е8) т/ζ 43 3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 2,45 (с, 3Н), 3,24 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,00 (с, 2Н), 4,35 (т, 1=8,46 Гц, 2Н), 5,69-6,08 (м, 2Н), 7,16 (т, 1=6,82 Гц, 2Н), 7,20-7,25 (м, 2Н), 7,66 (т, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н).
Пример 150. 5-(4-Хлор-1-{ [6-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7метил-7Н-пирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин
К раствору 5-(4-хлор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4амин-2НС1 (300 мг, 0,805 ммоль), [6-(трифторметил)-2-пиридинил]уксусной кислоты (90 вес.%) (183 мг, 0,805 ммоль), НАТИ (306 мг, 0,805 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (ЭМР) (50 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли И1ЕА (0,562 мл, 3,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, затем вливали в воду и перемешивали в течение 1 ч. Образовывался коричневый осадок, который собирали фильтрацией и промывали водой. Твердое вещество растворяли в приблизительно 25 мл хлороформа и очищали флэш-хроматографией (ЕЮАс 0-100% в хлороформе МеОН 0-10% в ЕЮАс, колонка на 24 г), получая 5-(4-хлор-1-{[6-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил}2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин (161, 5 мг) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. ЖХ-МС (Е8) ιη/ζ=487 [М+Н]+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 3,22-3,30 (м, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 4,22 (с, 2Н), 4,37 (т, 1=8,34 Гц, 2Н), 5,72-6,02 (м, 2Н), 7,18-7,25 (м, 2Н), 7,71 (д, 1=7,83 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,34 Гц, 1Н), 8,10 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н).
Пример 151. Инкапсулированная композиция.
Пероральную лекарственную форму для введения настоящего изобретения получали, заполняя стандартные две части твердой желатиновой капсулы ингредиентами в пропорциях, показанных в табл. I ниже.
- 119 022325
Таблица I
ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВО
1-метил-3-[1- (фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5- ил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин (Соединение примера 1) 7 мг
Лактоза 53 мг
Тальк 16 мг
Стеарат магния 4 мг
Пример 152. Инъецируемая парентеральная композиция.
Инъецируемую форму для введения настоящего изобретения получали, перемешивая 1,7 вес.% 3{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4амина (соединение примера 2) в 10 об.% пропиленгликоля в воде.
Пример 153. Композиция таблетки.
Сахарозу, дигидрат сульфата кальция и ингибитор РΕΚК, как показано в табл. II ниже, смешивали и гранулировали в показанных пропорциях с 10%-м раствором желатина. Влажные гранулы просеивали, высушивали, смешивали с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой; просеивали и прессовали в таблетку.
Таблица II
ИНГРЕДИЕНТЫ КОЛИЧЕСТВО
3— [1—(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н~индол-5-ил]-1Н- пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин (Соединение примера 3) 12 мг
Дигидрат сульфата кальция 30 мг
Сахароза 4 мг
Крахмал 2 мг
Тальк 1 мг
Стеариновая кислота 0, 5 мг
Биологическая активность
Тест РКВ-подобной киназы эндоплазматического ретикулума (РΕΚК) (формат НТВР).
Источник фермента РΕΚК: СδΤ-РΕΚК (536-1116) цитоплазматический домен был получен от !πνί1годеп (Улхлу.туЦгодеп.сот) каталог # РУ5106.
Источник субстрата: еГР2а: 6-Н1к-полноразмерный еГР2а человека очищали после экспрессии бакуловируса в клетках насекомого δΓ9. еГР2 белок обменивали с буфером путем диализа в РΒδ, химически модифицировали с помощью К^-ЬС-биотина и затем обменивали с буфером путем диализа в 50 мМ ТВЕ рН 7,2/250 мМ КаС1/5 мМ ИТТ. Белок разделяли на аликвоты и сохраняли при -80°С.
Раствор остановки реакции: раствор остановки реакции был свежеполученным, и при добавлении к реакциям дает конечные концентрации 4 нМ еГР2а фосфо-кег51-антитела (полученного от МПНроге, каталог # 07-760, тетете.тййроге.сот), 4 нМ Ευ-1024, меченного ЦС против кролика (полученного от Регкш ΕΙιικγ каталог # АИ0083), 40 нМ стрептавидина διιΐΌΠβΙιΙ АРС (полученного от Регкш ΕΙιικγ са!а1одие # АИ0201) и 15 мМ НОТА.
Реакции осуществляли в черном планшете с 384 лунками низкого объема из полистирола (Сгетег, # 784076) в конечном объеме 10 мл. Объем реакции содержит в конечных концентрациях 10 мМ НΕРΕδ, 5 мМ М§С12, 5 мкМ АТФ, 1 мМ ИТТ, 2 мМ СНАРδ, 40 нМ биотинилированного-6-Н^к-ΕIΓ2α и 0,4 нМ СδΤ-РΕΚК (536-1116). Тесты осуществляли, добавляя раствор СδΤ-РΕΚК в тестовые планшеты, содержащие соединения и предварительно инкубированные в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Реакцию инициировали добавлением АТФ и раствора субстрата ΕΓΤ2α. Раствор для остановки реакции добавляли после инкубации в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Планшеты накрывали и выдерживали в течение 2 ч при температуре окружающей среды до определения сигнала. Полученный сигнал определяли количественно на У1е\у1их Кеайег (РегктВНпег). Сигнал АРС подвергали нормализации к сигналу Европия, трансформируя данные через вычисление АРС/Ευ.
Анализируемые соединения растворяли в ДМСО до 1,0 мМ и последовательно разбавляли 1 к 3 ДМСО через одиннадцать разведений. 0,1 мл каждой концентрации помещали в соответствующую лунку
- 120 022325 тестового планшета. Это создает заключительный диапазон концентрации соединения от 0,00017 до 10 мМ.
Данные для кривых концентрация-ответ выстраивали как % ингибирования, вычисленный по формуле 100-(1-(И1-С2)/(С1-С2)) против концентрации соединения, где и - неизвестное значение, С1 - среднее контрольное значение, полученное для 1% ДМСО, и С2 - среднее контрольное значение, полученное для 0,1 М ЕЭТА. Данные выстраивали с кривой, описываемой как у = А + В-А
где А - минимум у, В - максимум у концентрация [М], И -угловой коэффициент, и х - 1о§10 соединения. Результаты для каждого соединения регистрировали как р1С50к, вычисленные следующим образом:
р1С50=-Ьод10 (К).
Используемые сокращения:
АРС, аллофикоцианин
АТФ, аденозин трифосфат
ВЗА, бычий сывороточный альбумин
СНАРЗ, 3-[3-холамидопропил)диметиламмонио]-1пропансульфонат
ДМСО, диметилсульфоксид БТТ, дитиотреитол
ЕОТА, этилендиаминтетрауксусная кислота Ей, Европий
НЕРЕЗ, Ν-(2-гидроксиэтил)пиперазин-Ν'-2-этансульфоновая кислота
ВЭЖХ, высокоэффективная жидкостная хроматография КС1, Хлорид калия М, моль мг, миллиграмм МдС12, хлорид магния мл, милвливалитр мМ, миллимоль нМ, наномоль пМ, пикомоль
МОРЗ, 3-морфолинопропансульфоновая кислота ЫаС1, хлорид натрия
ЫСВ1, Ыар1опа1 СепОег Гог ВьоСесЬпоХоду РпГомлаПоп (Национальный Центр Биотехнологической Информации)
РВБ, фосфатный буферный солевой раствор
Трис-НС1, трис(гидроксиметил)аминометан гидрохлорид мкМ, микромоль
Соединения по изобретению проверяли на активность против РЕКК в вышеописанном тесте.
Все соединения согласно примерам были проверены согласно вышеописанному РЕККУ ферментному тесту и по меньшей мере в одном экспериментальном цикле показали значение р1С50 >7,5 против РЕКК.
Соединение примера 7 было проверено согласно вышеописанному РЕККУ ферментному тесту, и по меньшей мере в одном наборе экспериментальных циклов показало среднее РЕКК р1С50 значение 8,5 против РЕКК.
Соединения примеров 4, 6, 14, 19, 22, 23, 42, 55, 82, 93, 102, 119, 121, 138 и 146 были проверены согласно вышеописанному РЕККУ ферментному тесту, и по меньшей мере в одном наборе экспериментальных циклов показали среднее р1С50 значение: >8,6 против РЕКК.
Соединения примеров 9, 13, 18, 30, 31, 44, 59, 62, 64, 73, 74, 81, 89, 92, 111, 125, 131, 133, 134, 136, 137 и 143 были проверены согласно вышеописанному РЕККУ тесту, и по меньшей мере в одном наборе
- 121 022325 экспериментальных циклов показали среднее р1С50 значение: >9,0.
Соединения примеров 28, 29, 33, 34, 37, 45, 46, 53, 71, 90, 91 96, 100, 112, 114, 127, 130, 141, 144 и 148 были проверены согласно вышеописанному РЕККУ тесту, и по меньшей мере в одном наборе экспериментальных циклов показали среднее р1С50 значение: >9,5.
В приведенных выше данных, р1С50 определен как 1од(1С50), где значение 1С50 выражено в молярных единицах.
Хотя вверху проиллюстрированы предпочтительные варианты изобретения, следует понимать, что изобретение не ограничено точными инструкциями, раскрытыми здесь, и что оно дает право на все модификации, находящиеся в рамках следующей формулы изобретения.

Claims (9)

1. Соединение, выбранное из следующих:
1 -метил-3-[1 -(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин;
3-[1 -(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-амин;
7 -метил-5-[1 -(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин;
3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-[1 -(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -7-(3 -пиридинил)тиено [3,2-с]пиридин-4-амин;
1-метил-4-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-индазол-3-амин;
3-[1 -(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -7-(4-пиридинил)тиено [3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(3-пиридинил)тиено[3,2-с]пиридин4-амин;
3- {1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-{1Н-пиразол-3-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
4- {1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-индазол-3-амин;
3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин4-амин;
3-{1-[(2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4амин;
3-{1-[(3-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4амин;
1-метил-3-{1-[(2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин4-амин;
1-метил-3-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин4-амин;
3-[1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-3-7-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)тиено[3,2с]пиридин-4-амин;
3-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{ 1-[(2-хлорфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил}тиено [3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(3 -хлорфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил}тиено [3,2-с]пиридин-4-амин;
3-(1-{[3-(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-(1-{[2-(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-[1-(2-нафталенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-[1 -(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -7-(4-пиперидинил)тиено [3,2-с]пиридин-4-амин;
7-{3-[(диметиламино)метил] фенил}-3-[1 -(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]тиено [3,2с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(2,5-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин;
3 -{1-[(3 -фтор-5-метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(3,5-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин;
5- { 1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[2,3-б]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,3-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-{1-[(2-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4амин;
5-{1-[(2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4- 122 022325 амин;
5-{1-[(3-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4амин;
3-{1-[(2,3-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено[3,2-с]пиридин-4-амин;
7-метил-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4амин;
3 -{1-[(3 -фтор-2-метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил}тиено [3,2-с]пиридин-4-амин; 3-{2-[5-(4-аминотиено[3,2-с]пиридин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]-2-оксоэтилбензонитрил;
3 -{1-[(2-фтор-5-метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,3-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин;
3-{ 1-[(3-хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4амин;
1 -метил-3 -(1-{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил} -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло [3,4б] пиримидин-4 -амин;
7-метил-5-( 1-{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил} -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло [2,3б] пиримидин-4 -амин;
5-{1-[(3 -фтор-5 -метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил} -7-метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3 -хлорфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил}-7 -метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4амин;
5-{ 1-[(2-хлорфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил}-7 -метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-4амин;
7-метил-5-(1-{[2-(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин;
1-метил-3-(1-{[3-(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-(1-{[3-(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2-хлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4амин;
1-метил-3-(1-{[2-(метилокси)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-хлор-5-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
1-метил-3-{1-[(2,3,5-трифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1Н-пиразол-4-ил)фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(3,5-дихлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(3,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3 -метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7 -(4-пиперидинил)-7Н-пирроло [2,3с]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3 -метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7 -(1 -метил-4-пиперидинил)-7Нпирроло [2,3 -б] пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3 -метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}тиено [2,3-б]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(3-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(2-фтор-5-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
1 -метил-3 -{1-[(1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил}-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин-4-амин;
3-{1-(3 -хлорфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил}фуро [3,2-с]пиридин-4-амин; 5-{1-[2-(3-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-б]пири- 123 022325 мидин-4-амин;
5-{ 1-[(2-фтор-3 -метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил} -7-метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-{ 1-[(3 -фтор-2-метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил} -7-метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-{ 1-[(2-фтор-5-метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил} -7-метил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-амин;
3 -{1-[(2-фтор-3 -метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло |3,4-<й|пиримидин-4-амин;
3 -{1-[(3 -фтор-2-метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1-метил-4-пиперидинил)-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-хлор-4-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-хлор-2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(3-хлор-4-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин;
3-{1-[(3-хлор-2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,3-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
1- (1-метилэтил)-3-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амин;
2- (4-амино-3-{ 1-[(3 -метилфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил}-1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-1-ил)этанол;
5-{1-[(3,5-диметилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(4-пиперидинил)-7Н-пирроло[2,3с]пиримидин-4-амин;
1-этил-3-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-с]пиримидин-4амин;
3- {1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метилфуро[3,2-с]пиридин-4-амин; 3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-(1-метилэтил)-1Н-пиразоло[3,4ά] пиримидин-4 -амин;
5-{1-[(3,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3ά] пиримидин-4 -амин;
7-метил-5-{1-[(2,3,5-трифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3,5-дихлорфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
7-(3-азетидинид)-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(4-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4амин;
7-метил-5-{1-[(4-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4амин;
5-{1-[(3 -хлор-2,4-дифторфенил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил} -7-метил-7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-4-амин;
5-(1-{ [3 -фтор-5 -(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7 -метил-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-4 -амин;
7-[(метилокси)метил]-5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3с]пиримидин-4-амин;
7-метил-5-{ 1-[(1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетил] -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил} -7Н-пирроло [2,3й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(1-метилэтил)-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(5-хлор-2-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(4-морфолинил)этил]-7Нпирроло [2,3 -ά] пиримидин-4-амин;
- 124 022325
5-{1-[(2,4-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3,4-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-с]пиримидин-4-амин;
фенилметил[2-(4-амино-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2с] пиридин-7-ил)этил] карбамат;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-(3-метилбутил)-7Н-пирроло[2,3с]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(диметиламино)этил]-7Н-пирроло [2,3-с] пиримидин-4 -амин;
5-{1-[(6-хлор-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-с]пиримидин-4-амин;
3- {1-[(3-хлор-2,4-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4а] пиримидин-4 -амин;
7-(2-аминоэтил)-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин4-амин;
4- амино-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-7-карбонитрил;
5- {1-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3а] пиримидин-4 -амин;
5-[4-фтор-1-(фенилацетил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-7-метил-7Н-пирроло[2,3-с]пиримидин-4амин;
5-{4-фтор-1-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3 -а] пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3с]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[2,3-а]пиримидин-4-амин;
5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[2,3-с]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-хлор-5-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[2,3-с]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[2,3-с]]пиримидин-4-амин;
5-(1-{[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)фуро[2,3-а]пиримидин4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(4-пиперидинил)этил]-7Н-пирроло[2,3 -а] пиримидин-4-амин;
7-метил-5-{1-[(6-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин;
5-(1-{ [4-фтор-3 -(трифторметил)фенил]ацетил} -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7 -метил-7Н-пирроло [2,3-с]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-{3-оксетанил)-7Н-пирроло[2,3а] пиримидин-4 -амин;
3- {1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-[2-(диметиламино)этил]фуро[3,2с]пиридин-4-амин;
7-метил-5-(1-{[6-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло [2,3-с]пиримидин-4-амин;
7-(3 -оксетанил)-5-( 1 -{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил} -2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил)-7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-4 -амин;
7-[2-(4-морфолинил)этил]-5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Нпирроло [2,3-с]пиримидин-4-амин;
7-(1 -метилэтил)-5-( 1-{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил)-7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-4 -амин;
7-(3 -метилбутил)-5 -(1-{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-4 -амин;
4- {1-[(3-метилфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3-амин; 7-хлор-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
7-(3 -азетидинил)-5-( 1 -{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил)-7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-4 -амин;
7-(1 -метил-3 -азетидинил)-5 -(1 -{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил} -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Нпирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин;
7-[2-(диметиламино)этил]-5-(1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Нпирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин;
5- (4-фтор-1-{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил} -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7 -метил-7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-4 -амин;
- 125 022325
5-{4-фтор-1-[(6-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3а] пиримидин-4 -амин;
5-(4-фтор-1-{[6-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Нпирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин;
5-{ 1-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)ацетил] фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5 -ил} -7-метил-7Н-пирроло [2,3-а] пиримидин-4 -амин;
5-(4-фтор-1-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Нпирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин;
3- {1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2-с]пиридин-4-амин;
5-{4-фтор-1-[(4-фторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин;
4- (1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-3амин;
1 -метил-4-( 1 -{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил} -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиразоло [3,4с] пиридин-3 -амин;
7-(3-азетидинил)-5-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7Н-пирроло[2,3а] пиримидин-4 -амин;
7-[2-(4-пиперидинил)этил] -5-(1-{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Нпирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин;
7-(2-аминоэтил)-3-{1-[(2,5-дифторфенил)ацетил)-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}фуро[3,2с]пиридин-4-амин;
3-{1-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-1-метил-1Н-пиразоло[3,4а] пиримидин-4 -амин;
5- (1-{[3-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-а]пиримидин4-амин;
5-{4-хлор-1-[(6-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3а]пиримидин-4-амин и
5-(4-хлор-1-{[6-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Нпирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин;
или соответствующая фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, выбранное из следующих:
5-{4-фтор-1-[(6-метил-2-пиридинил)ацетил]-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3а] пиримидин-4 -амин;
5-(4-фтор-1-{[6-(трифторметил)-2-пиридинил]ацетил}-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7-метил-7Нпирроло [2,3-а]пиримидин-4-амин;
5-{1-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил]-4-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил}-7-метил-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-4-амин и
7 -метил-5-( 1 -{[3 -(трифторметил)фенил]ацетил} -2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-7Н-пирроло [2,3а] пиримидин-4 -амин;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с путями ответов на активированные нескрученные белки, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.
4. Способ лечения или уменьшения серьезности рака, предраковых синдромов, болезни Альцгеймера, инсульта, диабета первого типа, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, аритмий и возрастной дегенерации желтого пятна у млекопитающего, включающий введение такому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Способ по п.4, в котором млекопитающим является человек.
6. Способ лечения или уменьшения серьезности глазных заболеваний у человека, который включает введение такому человеку терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ по п.6, в котором глазное заболевание выбрано из рубеоза радужной оболочки, неоваскулярной глаукомы, птеригиума, васкуляризованных фильтрационных подушек при глаукоме, конъюнктивальной папилломы; хориоидальной неоваскуляризации, связанной с возрастной дегенерацией желтого пятна (АМЭ), близорукости, предшествующего увеита, травмы или идиопатии; отека желтого пятна; неоваскуляризации сетчатки вследствие диабета; возрастной дегенерации желтого пятна (АМЭ); дегенерации желтого пятна (АМЭ); глазного ишемического синдрома от заболевания сонной артерии; окклюзии глазной или сетчаточной артерии; серповидноклеточной ретинопатии, ретинопатии недоношенных; болезни Илза и синдрома Гиппеля-Линдау.
8. Способ ингибирования активности протеинкиназы К (РКК)-подобной киназы ЕК (РЕКК) у человека, включающий введение такому человеку терапевтически эффективного количества соединения по
- 126 022325
п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый эксципиент и эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, который включает введение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом.
EA201290952A 2010-03-25 2011-03-23 Производные индолина как ингибиторы perk EA022325B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31747610P 2010-03-25 2010-03-25
US35286310P 2010-06-09 2010-06-09
US38148010P 2010-09-10 2010-09-10
US38815110P 2010-09-30 2010-09-30
US41906810P 2010-12-02 2010-12-02
PCT/US2011/029511 WO2011119663A1 (en) 2010-03-25 2011-03-23 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290952A1 EA201290952A1 (ru) 2013-04-30
EA022325B1 true EA022325B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=46160738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290952A EA022325B1 (ru) 2010-03-25 2011-03-23 Производные индолина как ингибиторы perk

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20120077828A1 (ru)
EP (1) EP2549868B1 (ru)
JP (1) JP5876031B2 (ru)
KR (1) KR101676077B1 (ru)
CN (1) CN102917588B (ru)
AR (1) AR080792A1 (ru)
AU (1) AU2011232516B2 (ru)
EA (1) EA022325B1 (ru)
ES (1) ES2530955T3 (ru)
IL (1) IL222120A (ru)
MX (1) MX2012011045A (ru)
SG (1) SG183954A1 (ru)
TW (1) TW201202241A (ru)
UY (1) UY33288A (ru)
WO (1) WO2011119663A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11939320B2 (en) 2017-11-02 2024-03-26 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2794153C (en) * 2010-03-25 2018-01-02 Glaxosmithkline Llc Substituted indoline derivatives as perk inhibitors
US20140227289A1 (en) * 2011-05-13 2014-08-14 Stephen Michael Cohen Compounds and methods for treating insulin resistance syndrome
JP5826931B2 (ja) 2011-07-19 2015-12-02 メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー Ｂｔｋ阻害剤としての４−イミダゾピリダジン−１−イル−ベンズアミドおよび４−イミダゾトリアジン−１−イル−ベンズアミド
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
JP6496246B2 (ja) * 2012-10-05 2019-04-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物
TWI498325B (zh) * 2013-01-18 2015-09-01 Hoffmann La Roche ３－取代吡唑及其用途
BR112015024971B1 (pt) * 2013-04-04 2022-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de n-(2,3-di-hidro-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4-quinazolinamina e n-(2,3-di-hidro-1hindol-5-il)-4-quinazolinamina como inibidores de perk e composição farmacêutica que os compreende
TWI482757B (zh) * 2013-10-07 2015-05-01 Luminescence Technology Corp Ｖｅｇｆ－２／３受體及蛋白質酪胺酸激酶抑制劑及其醫藥用途
WO2015056180A1 (en) * 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
US10328080B2 (en) 2013-12-05 2019-06-25 Acerta Pharma, B.V. Therapeutic combination of PI3K inhibitor and a BTK inhibitor
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
JP2017507967A (ja) * 2014-03-11 2017-03-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｅｒｋ阻害剤として作用する化合物
WO2015181633A2 (en) 2014-04-11 2015-12-03 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US9949971B2 (en) 2014-06-17 2018-04-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor and/or a JAK-2 inhibitor
LT3179991T (lt) 2014-08-11 2021-11-10 Acerta Pharma B.V. Terapiniai btk inhibitoriaus ir bcl-2 inhibitoriaus deriniai
CN110511209B (zh) * 2014-10-24 2022-07-05 百时美施贵宝公司 可用作激酶抑制剂的吲哚甲酰胺化合物
CA2967125C (en) 2014-11-14 2022-10-25 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2016126026A2 (ko) * 2015-02-04 2016-08-11 서울대학교병원 당뇨병 치료 조성물 및 이의 용도
HRP20211511T1 (hr) 2015-07-02 2021-12-24 Acerta Pharma B.V. Čvrsti oblici i formulacije (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-n-(piridin-2-il)benzamida
TW201722957A (zh) * 2015-09-15 2017-07-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 化學化合物
WO2017046739A1 (en) * 2015-09-15 2017-03-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Imidazolidinone derivatives as inhibitors of perk
SI3440076T1 (sl) * 2016-04-07 2022-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterociklični amidi uporabni kot proteinski modulatorji
RS62322B1 (sr) * 2016-04-15 2021-10-29 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
WO2017189837A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Protein kinase rna-like endoplasmic reticulum kinase (perk) inhibitors for prevention and/or treatment of lung injury and/or inflammation
US10723706B2 (en) 2016-06-13 2020-07-28 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Perk inhibitors and uses thereof in treating diseases associated with aggregation-prone proteins
AU2017279878B9 (en) 2016-06-21 2021-04-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. N-(substituted-phenyl)-sulfonamide derivatives as kinase inhibitors
AU2017300123A1 (en) * 2016-07-20 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Isoquinoline derivatives as PERK inhibitors
CN109982693A (zh) * 2016-09-22 2019-07-05 香港大学 细胞异常分化和isr相关疾病的预防和治疗方法
WO2018138358A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Université de Liège Perk and ire-1a inhibitors against neurodevelopmental disorders
CN106974910B (zh) * 2017-03-02 2019-11-12 深圳大学 含索拉非尼和gsk2656157的药物组合物及用途
CN106963769B (zh) * 2017-03-03 2019-10-25 深圳大学 含pi3k抑制剂和perk抑制剂的药物组合物及其应用
WO2018164113A1 (ja) 2017-03-06 2018-09-13 学校法人 慶應義塾 マウス近視誘導モデル及び近視予防・抑制のための小胞体ストレス抑制剤
US11014927B2 (en) * 2017-03-20 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators
WO2019021208A1 (en) * 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
CN108003163B (zh) * 2017-11-30 2020-11-24 武汉九州钰民医药科技有限公司 用作激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物及其应用
CN111100130B (zh) * 2018-10-29 2022-07-15 四川大学 4-氨基吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CN111213632B (zh) * 2019-11-19 2022-03-01 长春中医药大学 动物药环氧树脂标本制作方法
WO2021252488A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Halia Therapeutics, Inc. Inhibitors of nek7 kinase
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
US20240382488A1 (en) 2021-03-29 2024-11-21 Halia Therapeutics, Inc. Nek7 inhibitors
IL307258A (en) 2021-04-05 2023-11-01 Halia Therapeutics Inc NEK7 inhibitors
WO2023034236A1 (en) * 2021-08-31 2023-03-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Deuterated inhibitors of rip kinases
GB202407386D0 (en) 2024-05-24 2024-07-10 Apollo Ap45 Ltd 1H-pyrazolo(4,3-D)pyrimidine derivatives

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005121142A1 (en) * 2004-06-11 2005-12-22 Japan Tobacco Inc. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h-pyrido’2,3-d! pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer
US20060074102A1 (en) * 2004-05-14 2006-04-06 Kevin Cusack Kinase inhibitors as therapeutic agents
US20080025946A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-31 Sivakumar Pallavur V Interleukin 21 and tyrosine kinase inhibitor combination therapy

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056625A2 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Smithkline Beecham Corporation Thienopyridine b-raf kinase inhibitors
WO2009151621A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted (1, 2, 4-0xadiaz0l-3-yl) indolin-1-yl carboxylic acid derivatives useful as s1p1 agonists
JP5746032B2 (ja) * 2008-09-19 2015-07-08 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060074102A1 (en) * 2004-05-14 2006-04-06 Kevin Cusack Kinase inhibitors as therapeutic agents
WO2005121142A1 (en) * 2004-06-11 2005-12-22 Japan Tobacco Inc. 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h-pyrido’2,3-d! pyrimidine derivatives and related compounds for the treatment of cancer
US20080025946A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-31 Sivakumar Pallavur V Interleukin 21 and tyrosine kinase inhibitor combination therapy

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAR et al. Higher-Order Substrate Recognition of elF2 by the RNA-Dependent Protein Kinase PKR Cell., 2005, Vol. 122, pp. 887-900: pg. 887, col. 1, para 1, pg. 888, Fig. 1, pg. 889, col. 2, para 2, pg. 890, col. 1, para 1-2, pg. 891. Fig. 2, pg. 892, Fig. 3, pg. 894, Fig. 4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11939320B2 (en) 2017-11-02 2024-03-26 Abbvie Inc. Modulators of the integrated stress pathway

Also Published As

Publication number Publication date
MX2012011045A (es) 2012-11-16
EP2549868B1 (en) 2015-01-07
AR080792A1 (es) 2012-05-09
EP2549868A1 (en) 2013-01-30
ES2530955T3 (es) 2015-03-09
UY33288A (es) 2011-10-31
US20120077828A1 (en) 2012-03-29
SG183954A1 (en) 2012-10-30
CN102917588B (zh) 2014-10-08
KR20130018272A (ko) 2013-02-20
AU2011232516A1 (en) 2012-10-04
JP5876031B2 (ja) 2016-03-02
TW201202241A (en) 2012-01-16
AU2011232516B2 (en) 2014-08-07
KR101676077B1 (ko) 2016-11-14
EA201290952A1 (ru) 2013-04-30
WO2011119663A8 (en) 2012-10-26
IL222120A (en) 2015-09-24
EP2549868A4 (en) 2013-08-07
CN102917588A (zh) 2013-02-06
WO2011119663A1 (en) 2011-09-29
JP2013534902A (ja) 2013-09-09
AU2011232516A8 (en) 2012-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022325B1 (ru) Производные индолина как ингибиторы perk
CN112166110B (zh) Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
CA3224284A1 (en) Kras g12d inhibitor and use thereof
KR101548439B1 (ko) 트라이사이클릭 pi3k 억제제 화합물 및 이의 사용 방법
JP5563662B2 (ja) 蛋白質キナーゼ阻害活性を有する２，７−置換されたチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物
KR101402474B1 (ko) 포스포이노시티드 3-키나제 억제제 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CA2794153C (en) Substituted indoline derivatives as perk inhibitors
KR20220100879A (ko) Fgfr 저해제로서의 이환식 헤테로사이클
KR20200139153A (ko) A2a / a2b 억제제로서의 이미다조피리미딘 및 트리아졸로피리미딘
IL311024A (en) Substituted tricyclic compounds as parp inhibitors and use thereof
KR101697444B1 (ko) 다이옥시노- 및 옥사진-[2,3-d]피리미딘 pi3k 억제제 화합물 및 사용 방법
AU2011249912A1 (en) Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use
EA036172B1 (ru) Спирогептансалициламиды и родственные соединения как ингибиторы rock
US20250215013A1 (en) Substituted tricyclic compounds as parp inhibitors and the use thereof
TW202246266A (zh) 作為parp7抑制劑的三環衍生物
KR20210049135A (ko) 조절제로서의 테트라하이드로피리도피리미딘 유도체
CN121079301A (zh) Kras抑制剂
EP3967696A1 (en) Compound used as kinase inhibitor and application thereof
KR20230079003A (ko) 안드로겐 수용체 조절제로서의 인돌 화합물
TW202400612A (zh) 作為HPK1抑制劑之四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶化物
CN116249696B (zh) 嘧啶酮类化合物及其用途
CN120826404A (zh) 取代的含氮三环类化合物作为parp抑制剂及其应用
HK40044087A (en) Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU