TW201040170A

TW201040170A - Pentafluorosulpholane-containing antidiabetic compounds

Info

Publication number: TW201040170A
Application number: TW099101801A
Authority: TW
Inventors: Hubert B Josien; John W Clader; Andrew Stamford; William J Greenlee; Michael John Mayer; Jason L Davis; Ming Min Hsia; Shuang-Yi Wan
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2009-01-23
Filing date: 2010-01-22
Publication date: 2010-11-16
Also published as: EP2389369A1; AU2010206783A1; US20110313008A1; WO2010085522A1; JP2012515779A; AR075049A1; CA2749663A1

Description

201040170 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於某些含五氟白暂彼入- 丁職之化合物’其係為G-蛋

白質偶合受體40 (GPR40，亦稱A M . 為自由恶脂肪酸受體FFAR)之催動劑，含有此等化合物之〇i , 诺糸組合物，及此等化合物在寿礼動物中調節胰島素含用延。該化合物可用於例如 π /、化療第2型糖尿病， ^ ^ ^ ^ , 於預防與治療和第2型糖尿病有關聯之症狀，孽如胰良太卜…」胰島素抗藥性、肥胖及脂質病症。本申清案係主張2009年！月π n扭，+ 咕茔W。千1月23日提出申請之美國臨時申。月案61/146,833之權益，併於本文供參考。【先前技術】糖尿病係指一種衍生自多 R . ^ 董成因因子之疾病狀態或過程’且其特徵為在斷含妝能 * μ 心中或在葡萄糖容許度試驗期間於《萄糖投藥後，提高血漿葡 θ ^ 水葡匈糖含尚血糖）。持續或未、、'里控制之南血糖传愈虐，广在…糖係與廣1巳圍之病理學疾病有關聯。糖尿病係伴卩現著經提高之斷令&輔_人θ # 斲&血糖含置，及經增加且過早之心血官疾病與過早之莽+ .玄， ^ ' 率。其亦直接與間接地關於各種代 ^症狀包括月曰質、脂蛋白、載脂蛋白新陳代謝作用之改變，及其他代謝與血液動力疾病。因此，糖尿病患者係處於巨血官與微血管併發症之經增加危險下。此種併發症可導致疾病與症狀，链‘ 3处、、枚，—一 s如訄狀心緘疾病、中風 '末梢血管疾病、高血屢、腎病、神經病及視網膜病。因此，葡萄糖等穩性之治療控制與修正係在糖尿病之臨床處理與治療上被認為是重要的。 145965 201040170 有兩種一般認定之糖尿病形式。在第i型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病（IDDM)中，糖尿病患者之胰臟無法產生足夠量之胰島素，一種會調節葡萄糖被細胞吸收及利用之激素。在第2型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病（niddm)中，病患經常產生相當於無糖尿病病患之血漿胰島素含量；但疋，患有第2型糖尿病之病患細胞係對胰島素之作用發展出抵抗性’即使是在正常或經提高之血衆含量中，於葡萄糖 Ο 〇與脂質代謝作用上亦然，尤其是在主要胰島素敏感性組織 (肌肉、肝臟及脂肪組織）中。，島素抗藥性並非與減少細胞胰島素受體數目有關聯，而疋與胰島素受體結合後缺陷有關聯，其並非極為明瞭。對姨島素之此細胞抗藥性會造成在肌肉中之細胞葡萄糖吸收、氧化作用及儲存之不充分騰島素活化作用，以及在脂 :、且、哉中之脂肪分解及肝臟中之葡萄糖生產與分泌之不適 2胰島素阻遏。對胰島素之經降低敏感性之淨作用係為在 :中循環之高含量胰島素，而在血漿葡萄糖上未有適當局血糖)。騰島素過多係為關於發展高血廢之危險因且亦可助長血管疾病。被島素抗藥性之病患經常具有數種病徵，其係-起呈有^ 候族。根據—種廣泛使用之定義，選自m 。之知徵為具有三種或更多種病徵，過多五種病徵之組群：（1)腹部肥胖；⑵血三酸甘油醋高斷食葡密度脂蛋白膽固醇(_;⑷高血壓;及⑶ ^…糖’若此病患亦為糖尿病患者，則其可在第2 145965 201040170 型糖尿病特徵之範圍内。t 各此專病徵係在as床上被定義於國家膽固醇教育計劃專鞏小έ A ' j兮耒小組之第二次報告，關於成人中高血液膽固醇之摘測、評估及治療（成人治療小組m或聊 ΙΠ)，國家健康學會，2001，NIH公報第〇1_3㈣號中。患有代謝徵候簇之病患’無論其是否具有發展巨血管與微血管併發症之增加危險，其係伴隨著第2型糖尿病發生，譬如動脈粥瘤硬化與冠狀心臟疾病。關於第2型糖尿病之可採用治療法，其中一些在許多年内係實質上未曾改變’係單獨及合併使用。但是，許多此等治療法具有經察覺之限制。例如’雖然身體運動及在脂肪、高血糖碳水化合物及熱量之飲食攝取上之降低可急驟地改善糖尿病症狀，但使用此種治療之順從性是極不良的，因為充分固守之久坐工作生活型態與過量食物消耗，尤其是含有高量飽和脂肪之食物。藉由投予磺醯基脲類（例如曱笨磺丁脲與葛利皮再得（纨碑此)）或美革里汀奈（meglitinide) 增加胰島素之血漿含量，其會刺激胰尽細胞，以分泌更多姨島素’及/或當磺醯基脲類或美革里汀奈（megMnide)變得無效時’藉由注射胰島素，可能會造成胰島素濃度足夠高，以刺激組織中之胰島素抗藥性。但是’血漿葡萄糖之危險低含里可能由於騰島素或膜島素促分泌素（項醯基脲類或美革里〉丁奈（meglitinide))之投藥所造成，且可能發生增加之胰島素抗藥性程度，此係由於甚至更高血漿騰島素含量所致。雙縮胍類為另一種藥劑種類，其可增加胰島素敏感性，且導致高血糖之某種程度之矯正。但是，此等藥劑可引致 145965 201040170 乳酸酸毒症、噁心及腹瀉。葛塔宗類（gHtazones)(意即5-苄基嘧唑啶_2,4_二酮類）為另— 種類之化合物，其已証實可用於治療第2型糖尿病。此等藥 • 劑在第2型糖尿病之數種動物模式中，係增加肌肉、肝臟及脂肪組織中之胰島素敏感性，而造成葡萄糖之經提高血漿含量之部份或完全矯正，而不會發生低血糖。目前市售之葛塔宗類（glitazones)為過氧化物酶體增生物活化受體〇之催動劑，主要是PPAR-r亞型。一般認為PPARi催動作用係負責經改良之胰島素敏化作用，其係隨著葛塔宗 (gluazone)被發現。正被測試關於治療第2型糖尿病之較新 PPAR催動劑，係為a、r或占亞型或其組合之催動劑，且在許多情況中係於化學上不同於葛塔宗類(麵嶋)(意即其不為禮唾咬二_)。嚴重副作用（例如肝臟毒性）已在以葛塔宗（glitazone)藥物譬如卓葛塔宗（加幽咖此）治療之一些病患中被發現。 ° 料二肽基肽酶_IV (鹏V)酵素之抑制劑之化合物亦在作為藥物之研究中，其可用於治療糖尿病，且特別是第2 型糖尿病。療间血糖與糖尿病之其他方法目前係在研究令。新的生物化學途徑# # β L括以α-葡萄糖苷酶抑制劑（例如阿卡糖 (arb〇Se)) I白質路胺酸填酸酶·1Β (ΡΤΡ·1Β)抑制劑及胰高血糖素受體拮抗劑之治療。自由心月曰肪駄文體GPR4〇 (FFAR或FFAR1)為近來去孤兒化 GPCR之族群之__ Α 。丨伤’其會結合不同鏈長之脂肪酸類。 145965 201040170 GPR40會結合長鏈FFA，特別是油酸酯，以及PPAR- τΜ崔動劑若西葛塔宗（rosiglitazone)。GPR40係高度地被表現於胰臟中，其中其係發揮功能，以在催動劑刺激經過PKC途徑之活化作用而造成Ca++射流時，產生胰島素釋出。該受體亦被表現在猴子與人類之整個腦部中，但不在齧齒動物中。於GPR40 KO老鼠中之最初研究係報告其對高脂肪飲食所引致之胰島素抗藥性具抵抗性，這指出拮抗劑機制係適於此標的。但是，在受體之定位與功能，以及大部份組群尚未複製此最初發現之事實下，催動劑之利用顯示係為關於增加胰島素釋出以治療糖尿病之適當解答。事實上，已証實GPR40之催動劑係於活體外刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌，且於活體内降低經提高之血糖含量。參閱，例如糖尿病 2008, 57, 2211 ; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807。充作GPR40受體催動劑之化合物係為此項技藝中已知。 W02008/054674 (歸屬於Merck)係揭示下式雙環狀衍生物

據言此等衍生物可用於治療第2型糖尿病及與該疾病有關聯之症狀，包括胰島素抗藥性、肥胖及脂質病症。W02006/ 083781、W02006/083612、US 2007/0265332 及 W02008/054674 (全部歸屬於Merck)係揭示雙環狀衍生物，其會調制GPR40受體，且據稱可治療第2型糖尿病。其他雙環狀衍生物係為此項技藝中已知可用於治療疾病 145965 201040170 狀態’譬如糖尿病、肥胖及代謝病症。WO 2004/058174 (歸屬於Bayer)係揭示下式氫茚醋酸衍生物

且陳述此等衍生物可用於治療第2型糖尿病、肥胖及動脈粥瘤硬化性疾病。

US 2005/0245529 (Boehringer Ingdheim)係揭示炔烴衍生物，據 έ其可經由拮抗MCH-受體而用於治療代謝病症與糖尿病。有需要新穎化合物、配方、治療藥品及療法以治療與 GPR40受體有關聯之㈣與病症，其係藉由在哺乳動物中控制胰島素含量’顯示良好安全作用形態與功效。因此，本發明之一項目的係為提供化合物，其可用於治療或預防或改σ與GPR4G欠體有關聯之疾病與病症，譬如高*糖、糖尿病及相關代謝疾病與適應徵。【發明内容】在本發明之許多具體實施例中，其係提供新穎橋聯 ==合物種類，其係為_受體之催動劑，或其新陳代謝產物、立體異構物、冑、溶劑合物或多晶型備此種化合物之方法，勺人斗、夕合物，製… 或多種此類化合物之醫藥級匕3 —或多種此類化合物之醫藥配方之方法，預防抑制或改善與充作GRP40受體催動劑物有關聯之-或多種症狀之方法。之化合方面’本申請案係揭示化合物’或該化合物之藥學 145965 201040170 上多 η σ物、前體藥物戒晶型物，該化合物具有下式中所示之—般結構.

可接受鹽、酯、新陳代謝產物、溶劑人其中 G為芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其係視情況被至少一個（例如1至3個）R2取代； L 為-〇-、-C(O)-、-S(0)q-或-N(R3)-; W 為-C-或-N-; X 為鍵結、-〇-、-C(O)-、-5(0¾、-C(Ra)(Rb)_ 或-N(R8)-; [C(Ra)(Rb)]n、-[C(Ra)(Rb)]n-S(0)q-[C(Ra)(Rb)]n、_[C(Ra)(Rb)]m-或-N(R8)-; R為選自下列所組成組群之基團 (i)

145965 -10- (iii) 201040170

⑺四唑基〇其中 Q為-CH-或-N-，且 J 為-S-、-CH2-、-0-或-N(R8)-;

Ra係獨立選自下列組成之組群：Η、-oh、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基及環烷基烷基；

Rb係獨立選自下列組成之組群：Η、-OH、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基及環烷基烷基； R1係獨立選自下列組成之組群：Η、鹵素、-SF5 ' -CN、〇 -N〇2、-N(R6)(R7)、-OH、烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基及-S(0)q-烷基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷基及環烷基烷氧基係視情況被一或多個（例如1至5個或1至3個）基團取 • 代，取代基選自下列組成之組群：-OH、鹵基、烷基、-S(0)q- 烧基、烧基、烧氧基、ii烧氧基及環烧基； R2係獨立選自下列組成之組群：鹵素、-CN、-N02、 -N(R6)(R7)、-OH、烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜 145965 11 201040170 芳烷基及-s(o)q-炫基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基係視情況被一或多個（例如1至5個或1至3 個）基團取代，取代基選自下列組成之組群：_〇H、鹵基、院基、-S(0)q -烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基及環烷基； R3係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基及！|烷基； R4係獨立選自下列組成之組群：Η、燒基、環烧基、環烧基烧基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基； R5係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基； R6係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基 '環烧基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烧基； R7係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基；或R6與R7 —起形成4-至7-員雜環烷基或5_或5_員雜芳基環，除了 Ν原子以外，視情況具有丨或2個雜原子，選自下列組成之組群· 0、N(R8)、N或s，其中該環係視情況被一或多個（例如1至5個或1至3個）Ri2部份基團取代； R8係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基 '雜環烷基、雜環烷基烷基、雜 145965 -12- 201040170 芳基、雜芳烷基、-C(0)-R5、-C(0)〇-R5、-C(0)N(R6)(R7)、-C(O)-伸烧基-OR4、-C(O)-伸烷基-N(R6)(R7)、-C(O)-伸烷基-S(0)q-R5、 -S(0Vr5、_s(〇V伸烷基-OR4、-S(0)q-伸烷基-N(R6)(R7)、-伸烷基-OR4、-伸烷基_S(〇)q_R5、_伸烷基_N(R6)(R7)及 -S(0)2N(R6)(R7)，其中該烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基' 芳烧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基及伸炫基係視情況被一或多個（例如1至5個或1至3個）基團 ◎ 取代’取代基選自下列組成之組群：-OH、鹵基、烷基、 li院基、烷氧基、_烷氧基及環烷基； R9係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、鹵烷基； R10係獨立選自下列組成之組群：Η、-oh、烷基、環烷基或院氧基，其中該烷基、環烷基或烷氧基係視情況被至少一個（例如1至5個或1至3個）取代基取代，取代基選自鹵基與-OR5所組成之組群； R11係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基及_烷基； Ο 其中在r4，r5，r6及R7中之各烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烧基係獨立為未經取代或被一或多個（例如1至5個或1至3 •個）R12基團取代，其中 • R12係獨立選自下列組成之組群：烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR4、-C(〇)-R5、_C(0)0_R5、_S(〇)£j_R5、_N(R5)(R6)、 -C(0)N(R6)(R7)與 _s(〇)2N(R6)(R7)、_n〇2、-SF5、-CN 及鹵基，且其中在Ri2中之各烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳 145965 -13- 201040170 烧基、雜環烧基、雜壤烧基烧基、雜芳基及雜芳烧基係獨立為未經取代或被一或多個（例如1至5個或1至3個）R13基團取代，其中 R13係獨立選自下列組成之組群：烷基、環烷基、環烷基统基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-〇R4、_C(0)_R5、_C(：〇：)〇_r5、_s(())q r5、_e((^N(R6xR7> 與-S(〇)2N(R6)(R7)、_N〇2、_SF5、指及鹵基； m係獨立為i，2或3 ; η係獨立為〇, 1或2 ; Ρ 為 0, 1，2 或 3 ; q係獨立為〇, 1或2 ; r為0或1 ;且 :另方Φ，本申請案係提供一種醫藥組合物，藥學上有效量之式1化合物，或其藥學上可接受之:^ 溶劑合物或前體藥物，及藥學上可接受之載;之鹽、醋於又再另—方面，本申請案係提供一動物（例如人類）中控制有而要之哺与一役利胰島素含1之方法，爱^^ 乳動物（例如人類}彳 /、I括對該nj 接受之鹽式1化合物’或其藥學上；心剤合物或前體藥物。本發明之另—方面係為提供一 (例如人類）中預防$在有兩要之哺乳動物貝防或治療第2型糖尿病之方n 味乳動物(例如人類)投予包括對該可接受之鹽、S旨、式1化合物，或其藥學上酉日、溶劑合物或前體藥物。书予上 145965 -14- 201040170 务月之另—方面係為提供一種在有需要之哺乳動物 (例如人_、& u 胰、預防或治療與第2型糖尿病有關聯症狀（例如島素抗樂性、肥胖及脂質病症）之方法，其包括對該哺乳 =物（例如人類）投予有效量之式I化合物，或其藥學上可接叉之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物。本發明之另一方面係為提供_種在有需要之哺乳動物一 1 4人頒）中預防或治療徵候簇X之方法，其包括對該哺〇礼動物（例如人類）投予有效量之式I化合物，或其藥學上可接党之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物。詳細討論在一項具體實施例中，本發明係揭示某些橋聯及稠合之雜環化合物，其係以結構式I表示，或其醫藥可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物，其中各種部份基團係描述於上文。本發明之一項具體實施例為式I化合物，其中W為_CH_。 © 本發明之另一項具體實施例為式I化合物，其中X為鍵結。本發明之另一項具體實施例為式I化合物，其中χ為 fcCH2 - 〇本發明之另一項具體實施例為式I化合物，其中X為_〇_。另一項具體實施例為式I化合物，其中Y為鍵結。另一項具體實施例為式I化合物，其中γ為_CH2_。另一項具體實施例為式I化合物，其中Y為_Ch2_Ch2_。另一項具體實施例為式I化合物，其中W為_CH_，且R1為 145965 -15- 201040170 i!素、氰基或-sf5，及。另一項具體實施例為式〗化合物，其中G為芳基；

基或莕基。 I 另一項具體實施例為其中G為雜芳基；例如吡啶基 '吡畊基、呋喃基、嘍吩基、嘧啶基、異喝唑基、異嘧唑基、访唑基、嘍唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、吡唑基、二峻基、1，2,4-,塞二唾基、p比啡基、塔呼基、啥。若淋基、吹; 基、苯并呋咕基、吲哚基、氮吲哚基、苯并咪唑基、笨并嘍吩基、喹啉基、咪唑基、嘧吩并吡啶基、喳唑啉基、嘍吩并嘧啶基、異喳啉基、苯并氮峭哚基、三畊基、苯弁P塞σ坐基。另一項具體貫施例為式I化合物，其中G為苯基或莕基，且R2係不存在。另一項具體貫施例為式I化合物，其中G為被一個r2基團取代之苯基或莕基’取代基為_烷基（例如三氟曱基）或鹵基（例如氟基或氯基）。另一項具體實施例為式I化合物，其中G為嘧啶基、吡啶基或嘧唑基，且R2係不存在。另一項具體實施例為式I化合物，其中G為被一個R2基團取代之嘧啶基、吡啶基或噻唑基，取代基為鹵烷基（例如三 II曱基）或鹵基（例如氟基或氣基）。另一項具體實施例為式I化合物，其中y為1。另一項具體實施例為式I化合物，其中y為2。另一項具體實施例為式Ϊ化合物，其中y為3。 145965 -16- 201040170 另一項具體貫施例為式I化合物，其中r為〇。另一項具體實施例為式I化合物，其中r為1。另一項具體實施例為式I化合物，其中R為-CH2-C(0)-OH。另一項具體實施例為式I化合物，其中R為-CH2-C(0)-CKCVCd烷基。另一項具體實施例為式I化合物’其中R為-CH2-C(0)-NH2。另一項具體實施例為式I化合物，其中R為

且R8為Η或-(q-q)烷基。另一項具體實施例為式la化合物，其中R為

Q 且R8係獨立為Η或-(q -c4)烷基。另一項具體實施例為式I化合物，其中R為 .R8

〆 N

且R8為Η或-(CkQ)烷基。另一項具體實施例為式I化合物，其中R為

145965 -17- 201040170 且R8為Η或-(CVC：4)烷基另一項具體實施例為式I化合物，其中R為

/8 •N

Ο 0> 且R8為Η或-(q-q)烷基另一項具體實施例為式Ϊ化合物，其中R為严11 /舻 0=Ρ· -Ν R8為Η或-(Ci -C4)烷基，且Ri 1為r8為η或-(C〗-C4)烷基另一項具體實施例為式〗化合物，其中R為尸 R11 R8

R8係獨立為Η或瓜-C：4}烧基，且R"為R8為Η或_(C丨-C4)坑基另—項具體實施例為式I化合物，其中 OR11 Ra

0=P

R8為Η或-(c〗 -C4)烷基，且R1〗為R8為H或_(Ci义）浐武另—項具體實施例為式I化合物，其中R ^ OR11 Rd 约 o=p

ο <4)烷基 R8為Η或-(Ci-CJ烷基，且以為妒為η或_(c 145965 -18· 201040170 另一項具體實施例為式I化合物，其中R為四唑基。另一項具體實施例為式I化合物，其中L為-〇-。另一項具體實施例為式I化合物，其中L為-N(R3)-，且r3 為Η或（C] -C4)烷基或齒基(Ci _C4)_烷基。另一項具體實施例為式I化合物，其中R2係不存在，或其中R2為鹵烷基（例如三氟甲基）或鹵基。本發明之另一項具體實施例為式I化合物，具有下式

la 或其藥學上可接受之酯、鹽、溶劑合物或前體藥物，其中 G為芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其係視情況被至少一個R2取代； L 為-〇-、-C(O)-、-S(0)q -或-N(R3)-; w 為-c-或-N-; C(Ra)(Rb)]n、-[C(Ra)(Rb)]n-S(0)q-[C(Ra)(Rb)]n、-[C(Ra)(Rb)]m，_ 或-N(R8)-; R為選自下列所組成組群之基團 (i)

⑼ 145965 •19- 201040170

(iv)

(v)四唾基其中 Q為-CH-或-N-，且 J 為-S-、-CH2 -、-Ο-或-N(R8)-;

Ra係獨立選自下列組成之組群：Η、_〇H、鹵基、烷氧基、烧基'環烷基及環烷基烷基；

Rb係獨立選自下列組成之組群：Η、-OH、鹵基、婕氧基、炫*基、環烷基及環烷基烷基； R1係獨立選自下列組成之組群：Η、鹵素、-SF5、-S(0)q-烷基、_CN、_N02、-N(R6)(R7)、-OH、烷基、烷氧基 '環烷基、環烷基氧基、環烷基烷基及環烷基烷氧基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷基及環烷基烷氧基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群：-OH、鹵基、-S(0)q-烷基、烷基、鹵烷基、烷氧基、il烷氧基及環烷基； 145965 -20· 201040170 R2係獨立選自下列組成之組群：鹵素、-CN、-N02、 -N(R6)(R7)、-OH、烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及-s(o)q-烷基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群：-OH、鹵基' 烷基、-S(0)q-烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基及環烷基； Ο R3係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、鹵烷基； R4係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環燒基烧基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基； R5係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基； Ο r6係獨立選自下列組成之組群：H、烷基、環烷基、環烷基烷基'芳基、芳烷基'雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基； —R係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基；或R與R7 一起形成4_至7_員雜環烷基或或5_員雜芳基 J衣除了 Ν原子以外，視情況具有i或2個雜原子，選自下列組成之組群：〇、雜8)、N或S，其中該環係視情況 145965 21- 201040170 被一或多個R1 2部份基團取代； R8係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-C(0)-R5、-C(〇)〇-R5、-C(0)N(R6)(R7)、-C(O)-伸烷基-OR4、-C(O)-伸烷基-N(R6)(R7)、-C(O)-伸烷基-S(0)q-R5、 -S(0)q-R5、-S(〇)q-伸烷基 _〇r4 ' _s(〇)厂伸烷基-N(R6)(R7)、_伸烷基-OR4、-伸烷基_S(〇)q_R5、-伸烷基_N(R6)(R7)及 -S(0)2N(R6)(R7) ’其中該烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基及 0 伸烧基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群：-〇H、_基、烷基、A烷基、烷氧基、鹵烷氧基及環烷基； R9係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、鹵烷基； R10係獨立選自下列組成之組群：Η、-ΟΗ、烷基、環烷基或烧氧基’其中該烷基、環烷基或烷氧基係視情況被至少一個選自鹵基與_OR5所組成組群之取代基取代； R11係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基及鹵烷基； I》其中在R4，R5，r6及R7中之各烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳院基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳 4 烧基係獨立為未經取代或被一或多個Rl 2基團取代，其中 R12係獨立選自下列組成之組群：烷基、環烷基、環烷基烧基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR4、_c(〇) r5 ' c(〇)〇 r5、s(〇)q r5、_c(〇)n(r6)(r7) 與-S(0)2N(r6)(r7)、-N〇2、-SF5、-CN、-N(R6)(R7)及鹵基，且 145965 -22- 201040170 其尹在之各烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環規基、雜環貌基規基、雜芳基及雜芳炫基係獨立為未經取代或被一或多個R13基團取代，其中 R13係獨立選自下列組成之組群：烧基、環炫基、環烧基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環嬈基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR4、-C(0)_R5、_c(〇)〇_r5、_s(〇)q_R5、_c(〇)n(r6)(r7) 與-S(0)2N(R6)(R7)、_n〇2、-SF5、-CN 及鹵基； 0 m係獨立為i,2或3; η係獨立為〇, 1或2 ; Ρ 為 0, 1，2 或 3 ; q係獨立為〇, 1或2 ; r為0或1 ;且 y 為 1，2, 3, 4 或 5 另一項具體實施例為式Ia化合物’其中γ為鍵結。另一項具體實施例為式化合物，其中γ為_CH2-。〇另一項具體貫施例為式la化合物，其中Y為-CH2 -CH2 -。另一項具體實施例為式la化合物’其中W為-CH-，且Ri 為lS素、氰基或-SF5，及ρ為1。另一項具體實施例為式la化合物’其中G為芳基；例如苯基或蕃基。另項具體貫施例為式la化合物’其中G為雜芳基；例如吡°疋基、ρ比畊基、吱喃基、p塞吩基、D密咬基、異ρ号唾基、異嘍唑基、噚唑基、喳唑基 '吡唑基、呋咕基、吡咯基、吡唑基 '二唑基、U，4-嘧二唑基 '吡畊基、嗒啡基、喳喏 145965 -23- 201040170 啉基、呔畊基、苯并呋咕基、吲哚基、氮吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、嘍吩并吡啶基、喹唑啉基、嘍吩并嘧啶基、異喹啉基、苯并氮啕哚基、124_ 三p井基、苯并ΡΪ β坐基。另一項具體實施例為式la化合物，其中g為苯其或其基，且R2係不存在。另項具體貫施例為式la化合物，其中G為被—個R2基團取代之苯基或萘基，取代基為_烷基（例如三氟曱基）或函基（例如氟基或氯基）。另一項具體實施例為式la化合物，其中G為嘧啶基、巧匕啶基或嘍唑基，且R2係不存在。另一項具體實施例為式la化合物，其中G為被—個R2基團取代之嘧啶基、吡啶基或噻唑基，取代基為圮為_烷基（例如三氟甲基）或鹵基（例如氟基或氣基）。另一項具體實施例為式Ia化合物，其中y為1。另一項具體實施例為式Ia化合物，其中y為2。另一項具體實施例為式Ia化合物，其中y為3。另一項具體實施例為式Ia化合物’其中R為-CH2-C(0)-OH。另一項具體實施例為式Ia化合物’其中R為_CH2_c(〇)_ o(c]-c4)烷基。另一項具體實施例為式Ia化合物，其中R為-CH2-C(0)- nh2。另一項具體實施例為式Ia化合物，其中R為 145965 201040170

且R8為Η或-(q-CJ烷基。其中R為另一項具體實施例為式la化合物，

且R8係獨立為Η或-(q-q)烷基。其中R為另一項具體實施例為式la化合物，

且R8為Η或-(Ci-CJ烷基。其中R為

另一項具體實施例為式la化合物

〇且R8為Η或-(CVC4)烷基。其中R為另一項具體實施例為式la化合物

且R8為Η或-(CVQ)烷基。，其中L為-0-。另一項具體實施例為式la化合物 145965 -25- 201040170 另一項具體實施例為式la化合物，其中L為-N(R3 )-，且R3 為H或（ci _C4)烷基或i基(C! -C4)-烷基。另一項具體實施例為式la化合物’其中R2為Η、鹵烷基（例如二氣甲基）或鹵基。本發明之另一項具體實施例為式Ib化合物

(F5S)y〆

Ib 或其藥學上可接受之酯、鹽' 溶劑合物或前體藥物，其中 G為芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其係視情況被至少一個R2取代； L 為-0-、-C(O)-、-S(0)q -或-N(R3)-; W 為-C-或-N-; X 為鍵結、-ο-、-C(o)-、-S(〇)q、-C(Ra)(Rb)-或-N(R8)-; [C(Ra )(Rb )]n、_[c(Ra )(Rb )]n -S(0)q -[C(Ra )(Rb )]n、-[C(Ra )(Rb )]m,-或-N(R8)-; R為選自下列所組成組群之基團 (i)

(ϋ) M5965 >26- 201040170 R10 (iii)

OR” /R8 (iv) ❹ 0= fVo / ;及 ⑺四》坐基其中 Q為-CH-或-N-，且 J 為-s-、-CH2-、-Ο-或-N(R8)-;

Ra係獨立選自下列組成之組群：H、_〇H、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基及環烷基烷基； O Rb係獨立選自下列組成之組群：Η、-OH、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基及環烷基烷基； R1係獨立選自下列組成之組群：Η、鹵素、-SF5、-S(0)q-炫基、-CN、-N〇2、-N(R6 )(R7)、-〇H、烧基、烧氧基、環炫 '基、環烷基氧基、環烷基烷基及環烷基烷氧基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷基及環烷基烷氧基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群：-OH、鹵基、-S(0)q-烧基、烧基、鹵烧基、烧氧基、鹵烷氧基及環烷基； 145965 -27- 201040170 R2係獨立選自下列組成之組群：鹵素、_CN、-N02、 -N(R6 )(R7)、_〇H、烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烧基烧基、環炫基烧氧基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳院基及-S(0)q -烧基，其中該烧基、院氧基、環烧基、環燒基氧基、環烧基烧基、壤院基烧氧基芳基、芳烧基、雜芳基及雜芳烧基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群：-OH、鹵基、烷基、_S(〇)q_烷基、鹵烷基、烷氧基、ifi烷氧基及環烷基； R3獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、鹵烧基； R4係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基； R5係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基； R6係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環縣烧基 '芳基、芳烧基、雜環院基m基院基、雜芳基及雜芳烷基； R7係獨立選自下列組成之組群：H、烷基' 環烷基、環烧基烧基、芳基、芳烧基、雜環烧基、雜環烧基烧基、: 芳基及雜芳烷基；或R6與r7 一起形成4_至7·員雜環烷基或或5·員雜芳基環’除了N原子以外，視情況具有⑷個雜原子，選自下列組成之組群：〇、戰8)、n或S，其中該環係視情泥 145965 -28- 201040170 被一或多個R12部份基團取代； R8係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-C(0)-R5、-C(0)0-R5、-C(0)N(R6)(R7)、-C(O)-伸烷基-OR4、-C(O)-伸烷基-N(R6)(R7)、-C(O)-伸烷基-S(0)q-R5、 -S(0)q-R5、_S(0)q-伸烷基-OR4、_S(0)q-伸烷基-N(R6)(R7)、_伸烷基-OR4、-伸烷基-S(〇)q-R5、-伸烷基-N(R6)(R7)及 -S(0)2N(R6)(R7)，其中該烷基、環烷基 '環烷基烷基、芳基、〇芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基及伸烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群：-OH、_基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基及環烷基； R9係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、鹵烷基； R10係獨立選自下列組成之組群：Η、-ΟΗ、烷基、環烷基或烷氧基，其中該烷基、環烷基或烷氧基係視情況被至 Q 少一個選自鹵基與-OR5所組成組群之取代基取代； R11係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基及_烷基；其中在R4，R5,R6及R7中之各烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳炫基係獨立為未經_取代或被一或多個r1 2基團取代，其中 R12係獨立選自下列組成之組群：烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR4、-C(0)-R5、-C(〇)〇-R5、-S(0)q-R5、-C(0)N(R6)(R7) 與-s(o)2n(r6)(r7)、-N02、-SF5、-cn、-n(r6)(r7)及鹵基，且 145965 -29· 201040170 其中在R12中之各烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基 '芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基係獨立為未經取代或被一或多個Ri 3基團取代，其中 R13係獨立選自下列組成之組群：烷基、環烷基、環烷基烧基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR4、_c(〇)-R5、_c(0)0-R5、-S(0)q-R5、-C(0)N(R6)(R7) 與-S(0)2N(R6)(r7)、-N02、-SF5、-CN 及鹵基；瓜係獨立為1，2或3 ; n係獨立為Ο, 1或2; Ρ 為 0，1，2 或 3 ; q係獨立為〇, 1或2 ; r為0或1 ;且 y 為 1，2, 3, 4 或 5 本發明之一項具體實施例為式lb化合物，其中W為_CH_。另-項具體實施例為式Ib化合物，其中χ為鍵結。另—項具體實施例為式lb化合物’其中X為_CH2_。另—項具體實施例為式历化合物，其中X為_〇_。另—項具體實施例為式lb化合物，其中Y為鍵結。另一項具體實施例為式lb化合物，其中Y為_CH2_。另—項具體實施例為式lb化合物，其中Y為-Ch2_CH2_。另-項具體實施例為式比化合物’其中％為视，且r 為南素、氰基或，，及…。另—項具體實施例為式仍化合物苯基或萘基。八中G為芳基；例如 145965 -30- 201040170 另一項具體實施例為式比化合物’其中G為雜芳基；例如吡啶基、吡畊基、呋喃基、嘧吩基、嘧啶基、異号唑基、異P塞唑基、气唑基、噻唑基、吡唑基、呋咕基 '吡咯基、 • "比唑基、三唑基、以斗嘧二唑基、吡畊基、嗒畊基、喹喏 . p林基、"太_基、苯并咬咕基“㈣基、氮巧嗓基、苯并味唾基、苯并達吩基、4p林基、_。坐基、嚷吩并咐咬基、喹坐林基P塞吩并嘴唆基、異如林基、苯并氮⑷嗓基、1，2,4_ 0 三畊基、苯并嘍唑基。另—項具體實施例為式比化合物’其中G為苯基或萘基’且R2係不存在。另一項具體實施例為式Ib化合物，其中G為被一個妒基團取代之苯基或萘基，取代基為豳烷基（例如三氟曱基）或 _基（例如氟基或氯基）。另一項具體實施例為式lb化合物，其中G為嘧啶基、吡啶基或嘍唑基，且R2係不存在。 © 另-項具體實施例為式lb化合物，其中G為被一個圮基團取代之。定基、吨。定基或㈣基，取代基為_烧基（例如二氟曱基）或自基（例如氟基或氣基）。另一項具體實施例為式lb化合物’其中y為1。 - 另一項具體實施例為式比化合物，其中7為2。另一項具體實施例為式lb化合物，其中y為3。另一項具體實施例為式lb化合物’其中R為-CH2-C(0)-OH。另項具體實施例為式lb化合物，其中r為_Ch2_c(〇)_ CKCVCO烷基。 145965 -31 - 201040170 另一項具體實施例為式lb化合物，其中R為-CH2-C(0)- nh2。另一項具體實施例為式lb化合物，其中R為

且R8為Η或-(Ci-CJ烷基。另一項具體實施例為式lb化合物，其中R為

R8 且R8係獨立為Η或-(q -C4)烷基。另一項具體實施例為式lb化合物，其中R為

且R8為Η或-(CVCi)烷基。另一項具體實施例為式lb化合物，其中R為

且R8為Η或-(CVCO烷基。另一項具體實施例為式lb化合物，其中R為 145965 -32- 201040170

〇且R8為Η或-(q-q)烷基。另一項具體實施例為式;ib化合物，其中L為-0-。另一項具體實施例為式lb化合物，其中L為-N(R3)-，R3 為Η或（q-q)烷基或鹵基(Cl_c4)_烷基。另一項具體實施例為式lb化合物，其中R2係不存在，或〇 R2為鹵烷基（例如三氟甲基）或鹵基。本發明之進一步具體實施例為選自下列所組成組群之化合物

或其樂學上可接受之酯 '鹽或溶劑合物。〇本發明之進一步具體實施例為呈其單離與純化形式之式 I化合物。發明之進一步具體實施例為式I化合物或其藥學上可接文之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療第2型糖尿病。、 :發明之進一步具體實施例為幻化合物或其藥學上可接欠之鹽、自旨、溶劑合物或前體藥物於藥劑製造上之 =係用於治療與第2型糖尿病有關聯之疾病(例如：島素抗樂性、肥胖及脂質病症）。 145965 •33- 201040170 本發明之進一步具體實施例為式〗化合物或其藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物或前體藥物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療徵候簇X。當於上文及在整個本揭示内容中使用時，下列術語，除非另有指出’否則應明瞭係具有下述意義：病患包括人類與動物兩者。 ”哺乳動物'’係意謂人類及其他哺乳動物。 "烧基”係意謂脂族烴基，其可為直鏈或分枝狀，且在此鍵中包3約1至約20個碳原子。烧基較佳係在此鍵中含有約 1至約12個碳原子。烷基更佳係在此鏈中含有約1至約6個礙原子。分枝狀係意謂一或多個低碳烷基，譬如曱基、乙基或丙基，被連接至線性烷基鏈。”低碳烷基，，係意謂在此鏈中具有約1至約6個碳原子之基團，其可為直鏈或分枝狀。經取代之烧基”一詞係意謂烧基可被一或多個可為相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立選自下列組成之組群：由基、烷基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、-NH说基）、_丽(環烷基）、_n(烧基）2、羧基及-c(o)o-烷基。適當烷基之非限制性實例，包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基及第三_ 丁基。 "伸烧基”係意謂二價烷基；例如_Ch2-(亞甲基）或 -CH2 CH2 -(伸乙基）。氫基團可被一或多個關於上文烷基所定義之烷基取代基置換。 ”芳基”係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其中至少一個多環狀環為芳基環，其包含約6至約14個碳原子，較佳為 145965 -34- 201040170 約6至約10個碳原子。芳基可視情況被一或多個”環系統取代基取代，其可為相同或不同，且均如本文定義。適當芳基之非限制性實例，包括苯基與茶基^芳基多環狀環:統之非限制性實例包括： ^，或 Co'

❹ 雜方基係意謂芳族單環狀或多環狀環系統，其中至少 —個多環狀環為芳族’其包含約5至約14個環原子，較户為約5至約1〇個環原子，纟中-或多個環原子為碳以外：元素’例如氮、氧或硫，單獨或併用。較佳雜芳基係含有約5 至約6個環原子。”雜芳基"可視情況被一或多個”環系統取代基’’取代，其可為相同或不同’且均如本文定義。雜芳基字根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂至少—個氮、氧：硫原子，個別存在作為環原子。雜芳基之一個氮原子可視，況被氡化成其相應之队氧化物。適當雜芳基之非限制性貫例，包括吡啶基、吡畊基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異％唾基、異4。坐基、十坐基”塞η坐基”比絲”夫咕基、吡咯基”比唑基、三唑基、u，4_嘍二唑基、吡畊基、嗒畊基 '喳喏啉基、呔畊基、咪唑并Ha]吡啶基、咪唑并[23七] 噻唑基、苯并呋咕基、啕哚基、氮吲哚基、笨并咪唑基、苯并嘍吩基、喳啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基”奎唑啉基、嘧吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喳啉基、苯并氮吲哚基、1,2,4-三啡基、苯并嘧唑基等。雜芳基多環狀環系統之非限制性實例包括： 145965 -35- 201040170

或

方烷基或’’芳基烷基”係意謂芳基-烷基-，其中芳基與烧基係如别文所述。較佳芳烧基係包含低碳烧基。適當芳烧基之非限制性實例包括爷基、2-苯乙基及莕基甲基。對母體部份基團之鍵結係經過烷基。烧基芳基係意謂院基_芳基_，其中烧基與芳基係如前文所述。較⑪⑥基芳基係、包含低碳⑥基。it當烧基芳基之非限制性貫例為甲苯基。對母體部份基團之鍵結係經過芳基。 %烷基"係意謂非芳族單-或多環狀環系統，其包含約3 至約1〇個碳原子，較佳為約5至約10個碳原子。較佳環烷基壞含有約5至約7個環原子。環烧基可視情況被一或多個，，環系統取代基，'取代，其可為相同或不同，且均如上文定義。適當單環狀環烷基之非限制性實例，包括環丙基、環戊基、味己基、環庚基等。適當多環狀環烧基之非限制性實例，包括1-十氫莕基、正捐基、金鋼烷基等。環烷基烷基”係意謂環烷基-烷基-，其中環烷基與烷基係如前文所述。較佳環烷基烷基係包含低碳烷基。 i素與鹵基，，係意謂敗、氣、漠或峨。較佳I ^t 或溴’且更佳為氟與氯。 ”環系統取代基"係意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代基，其例如係、置換環系統上之可取用氫。系統取代基可為相同或不同，各獨立選自下列組成之組群：芳基、雜 145965 -36- 201040170 方基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、烷基雜芳基、羥基、羥烧基、烧氧基、芳氧基、芳貌氧基、醯基、芳醯基、齒基、確基、氰基、護基、烧氧幾基芳氧基幾基、芳烧氧基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醢基、烷硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳㈣基、雜芳絲硫基、環烧基雜％基、Yi Y2N-、Yi γ2Ν-燒基·、Yi y2NC(〇)_ 及 Yi y2NS〇2_ :,其"㈣可為相同或不同，且獨立選自下列組成之組 ο 群·氫、烧基、芳基及芳烷基。 ⑨雜％烷基或"雜環基"係意謂非芳族飽和單環狀或多環狀環系統’其包含約3至約10個環原子，較佳為約5至約 10個環原子’其中在此環系統中之一或多個原子為碳以外 /素例如氮、氧或硫，單獨或併用。沒有相鄰氧及/ 2硫原子存在於此環系統中。車交佳雜環基含有約5至約6個至:丨、在雜丨衣基子根名稱前之字首氮、氧或硫，係意謂個虱、虱或硫原子，個別存在作為環原子。雜環基 °環中之任何-簡可經保護成例如-N(B〇c)、-N(CBz)、_N(Tos)基八存在’此種给保護之部份基團亦被認為是本發明之-部。雜衣基可視情況被一或多個"環系統取代基”取代，其 ]ί'同或不同，且均如本文定義。雜環基之氮或硫原子了視凊况被氧化成其相應之Ν-氡化物、S-氧化物或S，S-二氧 a勿適§早％狀雜環基環之非限制性實例，包括六氫吡土氫吡咯基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉上#塞坐疋基、1，4_二氧陸圜基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、四氫咪。坐基、四氫咕唾基等。 145965 -37- 201040170 應注意的是，於本發明之含有飽和雜環基之系統中，在鄰近N、0或S之碳原子上沒有羥基、胺基或硫醇基。因此，例如，在以下環中：

，又有-OH直接連接至標示為2與5之碳。亦應注意的是，此定義並未排除(=0)、（=S)或（=N)取代，或其互變異構物形式，在鄰近N、〇或5之〇：原子上。因此，例如，在上述環^，在碳5或其亞胺基醚互變異構物上之(=〇)取代係被允許。說明本發明之非限制性實例如下：

下述非限制性實例係用以說明未意欲被本發明涵蓋在之基團：内

SH

OH

雜方基烷基”或”雜#烷基”係意謂雜芳基-烷基~，其中雜芳基與烷基係如前文所述。較佳雜芳烷基係含有低碳烷基。適當㈣之非限制性實例，包括峨。定基甲基編 •3-基甲基。對母體部份基圏之鍵結係經過烷基。 π雜環烷基烷基'，係意謂雜基係如前文所述。較佳雜環環烷基-烷基，其中雜環基與烷基烷基係含有低碳烧基。適當 145965 •38- 201040170 雜環基烷基之非限制性實例，包括六氫吡啶基甲基、六氬吡啶基乙基、四氫吡咯基甲基、嗎福啉基丙基、六氫吡_ 基乙基、畊啶基甲基、一氮四園基乙基、環氧乙烷基丙基 .等。對母體部份基團之鍵結係經過烧基。羥烷基係意謂HO-烷基-，其中烷基係如前文定義。較佳羥烷基含有低碳烷基。適當羥烷基之非限制性實例，包括羥曱基與2-羥乙基。 ◎ ”醯基"係意謂有機酸基團，其中羧基之-OH係被一些其他取代基置換《適當非限制性實例包括H_c(〇)_、烷基_c(〇)_、環烷基-c(o)-、雜環基_c(〇)_及雜芳基/⑼―基團，其中各種基團均如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。較佳醯基係含有低碳烷基。適當醯基之非限制性實例，包括甲醯基、乙醢基及丙醯基。 π芳醯基"係意謂芳基-c(0)_基團，其中芳基係如前文所述。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。適當基團之非限〇制性實例，包括苯曱醯基與1-茬曱醯基。 ••烷氧基”係意謂烷基_〇_基團，其中烷基係如前文所述。適¥院氧基之非限制性實例，包括曱氧基、乙氧基、正_ •丙氧基、異丙氧基及正-丁氧基。對母體部份基團之鍵結係 -經過趟氧。 "%烷氧基"係意謂環烷基_〇_基團，其中環烷基係如前文所述。 '•環懷基烷氧基”係意謂環烷基烷基_〇基團，其中環燒基

烧基係如前文所述D 145965 -39- 201040170 ”芳氧基’'係意謂芳基-〇-基團，其中芳基係如前文所述。適當芳氧基之非限制性實例，包括苯氧基與莕氧基。對母體部份基團之鍵結係經過醚氧。 "芳烷氧基”或”芳烷基氧基"係意謂芳烷基-〇-基團，其中芳烷基係如前文所述。適當芳烷氧基之非限制性實例，包括苄氧基與1-或2-莕曱氧基。對母體部份基團之鍵結係經過鱗氧。 ”雜芳基烷氧基'’係意謂雜芳烷基-0-基團，其中雜芳烷基係如前文所述。 Μ雜環烷基烷氧基”係意謂雜環烷基烷基-0基團，其中雜環烷基烷基係如前文所述。 ”烷硫基’'係意謂烷基-S-基團，其中烷基係如前文所述。適當烷硫基之非限制性實例，包括曱硫基與乙硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳基硫基’'係意謂芳基-S-基團，其中芳基係如前文所述。適當芳基硫基之非限制性實例，包括苯硫基與莕基硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 ”芳烷硫基’’係意謂芳烷基-S-基團，其中芳烷基係如前文所述。適當芳烷硫基之非限制性實例為芊硫基。對母體部份基團之鍵結係經過硫。 "雜烷基硫基π係意謂雜烷基-S-基團，其中雜烷基係如前文所述。 ’’雜芳基硫基"係意謂雜芳基-S-基團，其中雜芳基係描述於前文。 145965 -40- 201040170 烷氧羰基"係意謂烷基_〇_co_基團。適當烷氧羰基之非限希i丨生貫例，包括甲氧羰基與乙氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過幾基。方氧基羰基”係意謂芳基-〇-c(o)-基團。適當芳氧基羰基，之非限制性實例，包括苯氧基羰基與莕氧基羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。芳烷氧基羰基”係意謂芳烷基_0_c(0)_基團。適當芳烷氧 0 基羰基之非限制性實例為苄氧羰基。對母體部份基團之鍵結係經過羰基。 1'烷基磺醯基"係意謂烷基-S(〇2)-基團。較佳基團為其中烷基為低碳烷基者。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。芳基％醯基"係意謂芳基_s(02)_基團。對母體部份基團之鍵結係經過磺醯基。 L取代一岡係意謂在所指定原子上之一或多個氫，係被選自所指示之基團取代，其條件是所指定原子之正常價 Ο 鍵於現行情況下不會超過，且此取代會造成安定化合物。取代基及/或變數之組合，只有在此種組合會造成安定化合物下才可允許。所謂，，安定化合物"或，，安定結構"係意謂— 種化合物，其足夠強健而自反應混合物中留存著，單離至有用純度，及調配成有效治療劑。應注意的是，式I之碳可被1-3個矽原子置換，其條件是所有價鍵要求條件均被滿足。 ”視情況經取代"一詞係意謂以特定基團、原子團或部份基團之選用取代。 145965 •41 · 201040170 作為鍵結之直線_通常表示可能異構物之混合物或任一種，非限制性實例包括含有（R)-與（S>立體化學。例如，八·,、〇Η

〇Η 係意謂含有與兩者虛線（-----)表示一個選用鍵結。被晝入環系統中之線條，例如：

表示所指示之線條（鍵結）可被連接至任何可取代之環原子，非限制性實例包括碳、氮及硫環原子。正如此項技藝中所習知，自特定原子畫出之鍵結，其中沒有部份基團被描繪在鍵結之末端，係表示經過該鍵結結合至此原子之曱基

，除非另有述及。例如

亦應注意的是，於此處之内文、圖式、實例及表中，具有未滿足價鍵之任何雜原子，係被假定為具有氫原子，以滿足該價鍵。當於化合物中之官能基被稱為"經保護”時，這意謂該基團係呈經改質形式’以在使該化合物接受反應日^阻二經保護位置上之不期望副反應。適t保護基將由—般熟諸此藝者以及參考標準教科書而明瞭，例如T. w· Greene等人合及之保護基（1991)，Wiley, New York。當任何變數（例如芳基、雜環、R2等）在任何組份或化學 145965 -42- 201040170 其在各存在處之定義係與其在每一關。 …有定義，否則關於變數之所有定義係按照習慣月法丄對右邊之基團係形成對分子之連接點；意即，若定拿為方烷基’則此係意謂定義之烷基部份係連接至該分子。再者所冑—價變數係從左邊連接至右邊。旦於本文中使用之"組合物”一詞’係意欲涵蓋—種以特哀 Ο j含特定成份之產物，以及會直接或間接從以特定量之知定成份之組合產生之任何產物。在本申請案中，除非另有指出，否則無論何時有提供結構式’譬如具有式工者’此化學式係意欲涵蓋化合物之所有形式，例如任何溶劑合物、水合物、立體異構物、互構物等。〃

式中出現超過一次時，個其他存在處之定義無本發明化合物之前體藥物與溶劑合物，亦意欲被涵蓋於此處。當於本文中採用時，”前體藥物"一詞係表示一種藥物先質之化合物，其在投予病患時係藉由代謝或化學過程進行化學轉化，而產生式ζ化合物或其鹽及/或溶劑合物。前體藥物之討論係提供於τ· Higuchi與V. Stella,穿邀襄场作為舞廣/##肩旄（1987)，A.C.S.論集系列之第14卷，及在藥# 费#户之差# τ逆歲獻（1987) Edward B. R〇che編著，美國醫樂協會與Pergamon出版社’此兩者均併於本文供參考。例如，若式I化合物或該化合物之藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前體藥物可包含經由以一種基團置換酸基之氫原子所形成之酯，該基團例如 145965 -43- 201040170 (C〗-C8)烷基、（q-C〗2)烷醯氧基曱基、具有4至9個碳原子之 1-(烷醯氧基）乙基、具有5至1〇個碳原子之^曱基小(烷醯氧基）-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧羰基氧基曱基、具有4 至7個碳原子之H烷氧羰基氧基）乙基、具有5至8個碳原子之1-曱基-1-(烧氧羰基氧基）乙基、具有3至9個碳原子之(坑氧羰基）-胺基甲基、具有4至10個碳原子之HN_(烷氧羰基）胺基）乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、厂丁内酯斗基、二 -Ν,Ν-CCi -Ο烷胺基（Q-C：3)烷基（譬如尽二曱胺基乙基）' 胺曱醯基-(q-c：2)烷基、N，N_二（Ci_C2)烷基胺曱醯基_(C1_C2)烷基，及六氫吡啶并-、四氫吡咯并_或嗎福啉并（C2_C3)烷基等。同樣地，若式I化合物含有醇官能基’則前體藥物可經由以一種基團置換該醇基之氫原子而形成，該基團例如 (Q-Q)烷醯氧基甲基、Η%%)烷醯氧基）乙基' ^甲基 -i-aq-c：6)烷醯氧基）乙基、（Ci_C6)烷氧羰基氧基曱基、 N-(Cl-C6)烷氧羰基胺基甲基、琥珀醯基' (Ci_c6)烷醯基' & 胺基（q -C4)烧基、芳基醯基及仏胺醯基或％胺醯基—胺醯基，其中各士胺醯基係獨立選自天然生成之L_胺基酸類、 P(〇)(OH)2、-P(〇)(〇(Cl —c：6)烷基h或糖基（由於移除碳水化合物半縮醛形式之羥基所形成之基團）等。若式I化合物併入-NH-胺官能基，譬如在一級或二級胺中，或在含氮雜環中，譬如咪唑或六氫吡畊環，則前體藥物可經由以一種基團置換胺基中之氫原子而形成，該基團例如R-羰基、RO-幾基、NRR，雀基，其中，各獨立為 %<：10)烷基、（c^c：7)環烷基、爷基，或R_羰基為天然仏胺醯 145965 -44- 201040170 基或天然α-胺醯基、_C(0H)C(0)0Yl，其中γ1為H、（Ci _c6)烷基或芊基，-C(OY2)Y3，其中γ2為（Ci_C4)烷基，且γ3為（Ci_C6) 烷基、羧基（q-c：6)烷基、胺基（Ci_C4)烷基或單_N_或二 -N’N-A -Q)烧胺基烷基，_qy4)y5，其中γ^Η或甲基，且 Υ為單-Ν-或二-N’N-Cq -Q)烷胺基嗎福啉基、六氫吡啶小基或四氫p比洛-1-基等。一或多種本發明化合物可以未溶劑化合以及溶劑化合形 0 式存在，具有藥學上可接受之溶劑，譬如水、乙醇等，且本發明係意欲包含溶劑化合與未溶劑化合形式兩者。π溶劑合物”係意謂本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理^ «作用。此物理締合作用係涉及不同程度之離子性與共價鍵結，.包括氫鍵。在某些情況中，溶劑合物能夠隔離，例如，當一或多個溶劑分子被併入結晶性固體之晶格中時。 "溶劑合物"係涵蓋溶液相與可隔離之溶劑合物。說明性溶劑合物之非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等。”水合 Ο 物為溶劑合物，其中溶劑分子為η2ο。一或多種本發明化合物可視情況被轉化成溶劑合物。溶剤合物之製備係為一般已知。因此，例如M. Caira等人，乂批93(3)，601-611 (2_係描述抗真菌劑氟康唾 (fluconazole)在醋酸乙酯中以及來自水之溶劑合物之製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等之類似製備，係由E. Cm T〇nder等人，凡4烈尸仏⑽此H 5(1)，論文12 (2004);與A, ^ Bingham等人，c/z伽c_m肌，6〇3 6〇4 (2〇〇1)描述。一種典型非限制方法係涉及使本發明化合物在高於環境溫度下溶 145965 -45- 201040170 要量之所要溶劑（有機或水或其混合物）中，並使溶液在足以形成結晶之速率下冷卻，然後藉標準方法單離。分析技術，例如I.R.光譜學，顯示溶劑（或水）存在於結晶中，作為 >谷劑合物（或水合物）。 ' 代謝共軛物，譬如葡萄糖苷酸與硫酸鹽，其可接受可逆轉化成式I化合物’均意欲涵蓋在本發明中。 ’’有效量”或’’治療上有效量”係意欲描述本發明化合物或組合物有效產生所要之治療、改善、抑制或預防作用之量0 ,,於本文中使用關於化合物之”經純化"、”呈純化形式”或呈早離與純化形式”術語，係指該化合物在自合成方法（例 :自反應混合物)或天然來源或其組合單離後之物理狀悲。因此，關於化合物之"經純化”、"呈純化形式”或”呈單離與純化形式’，術語，係、指該化合物在得自純化方法或本，中所述或熟練技師所習知之方法（例如層析、再結晶作用等m之物理狀態’其係呈充分純度’可藉由本文中所述或熟練技師所習知之標準分析技術特徵鑒定。 ’’膠囊，，係意欲描述特殊容器或封閉物，製自曱基纖維素♦乙烯醇或變性明膠或澱粉，用以容納或含有包含活性成份之組合物。硬殼膠囊典型上製自相對較高凝膠強度骨質與豬皮明膠之摻合物。膠囊本身可含有少量染料、不透明化劑、增塑劑及防腐劑。體劑型，含有活性成份由濕式造粒、乾式造粒片劑”係意欲描述壓縮或模製固與適當稀釋劑。片劑可藉由壓縮藉 145965 -46- 201040170 或藉由壓貫所獲得之混合物或粒化物而製成。 ’’ 口服凝膠”係意欲描述被分散或溶解於親水性半固體基質中之活性成份。仪賦形用之粉末”係指含有活性成份與適當稀釋劑之粉末摻合物’其可被懸浮於水或汁液中。 ”稀釋劑”係指經常構成組合物或劑型之主要部份之物質。適當稀釋劑包括糖類，譬如乳糖、蔑糖、甘露醇及花 ❹ Ο 楸醇’衍生自小麥、玉蜀黍、稻米及馬鈐薯之澱粉；及纖維素，譬如微晶性纖維素。稀釋劑在組合物中之量可涵蓋從約10至約90%之範目，以全部組合物之重量計，較佳為約25至約75%，更佳為約3〇至約㈣重量比，又更佳為㈣至約60%。 "崩解劑"係指被添加至組合物以幫助其破裂開來（崩解）並釋出藥劑之物質。適當崩解劑包括殿粉；"冷水溶性"變性澱粉’譬如羧曱基澱粉鈉；天然與合成膠質，譬如刺槐豆、刺梧桐、瓜_、西黃㈣膠及瓊脂；纖維素衍生物，譬如甲基纖維素錢甲基纖維素納；微晶性纖維素與交聯微晶性纖維素’譬如交聯叛甲基纖維素納；海藻酸鹽，嬖如海藻酸與海藻酸納；|έ土，譬如膨土；及起泡混合物。崩解劑在組合物中之量可涵蓋從約2至約15%之範圍，以組 σ物之重夏計，更佳為約4至約1〇%重量比。 ”黏合劑”係指會使粉末結合或"膠黏"在一起，並藉由形成顆粒使彼等内聚，因此在配方中充作，，黏著劑·，之物質。點合劑會增加已可取用於稀釋劑或膨鬆劑中之内聚強度。 ]45965 -47· 201040170 適當黏合劑包括糖類，譬如薦糖；衍生自小麥、玉米、稻米及馬铃薯之殿粉；天然膠質，譬如阿拉伯膠、明膠及西黃着樹膠；海藻衍生物，譬如海藻酸 '丨每藻酸鈉及藻酸銨妈；纖維素物質，譬如甲基纖維素與緩甲基纖維素納，及經丙甲基纖維素；聚乙稀基四氫^各剩；及無機物質，譬如矽酸鎂鋁。黏合劑在組合物中之量 ^ ^ τ <里j /函盍從約2至約20% 之範圍’以組合物之重量計，更佳為約3至約重量比，又更佳為約3至約6%重量比。了滑劑’’係意欲描述被添加至劑型中以使得片劑、顆粒能夠在其已被壓縮後，藉由降低摩擦或磨損而自模具或孔板釋出之物質。適當潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽，孽如硬硬_或硬脂酸卸；硬脂酸；高溶點壤類；及 7:性潤滑劑’譬如氣化鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、油酸鈉、 =乙二醇及d，l·白胺酸。潤滑_常在壓縮前之那個最後步 =添力口’因其必須存在於顆粒之表面上，及在彼等與壓片二件之間。潤滑劑在組合物中之量可涵蓋從約〇2至約娜二圍’以組合物之重量計’較佳為約0.5至約2%，更佳為、勺0.3至約15%重量比。、滑劑”係意謂防止成塊且改良粒化物流動特性之物質，動係為平滑且均^適#滑劑包括二氧切與滑石。 ^㉟合物中之量’其範圍可涵蓋從約0.1%至約5%，以 Ί組合物之重量計，較佳為約0.5至約2%重量比。者色劑”係指對組合物或劑型提供著色之賦形劑。此種 ”可包括κ σ口級染料，及被吸附至適當吸附劑譬如黏 145965 -48- 201040170 土或氧化鋁上之食品級改變，以組合物之重量；於:色劑之量可從約0.1至約 °十較佳為約0.1至約1% 〇生物利用率”係指活予之劑型被吸收至系統循療部份基團從所投或對照組比較時。製備=:::=，當與標準物法包括乾式方法，譬：法係為已知。此種方之屙綰赤、a A 堊縮及藉由壓實所製成粒化物〜’ U方法或其他特殊料。製 ❹

例如膠囊、栓料之習用方法，亦為習知。式化口物可形成鹽，其亦在本發明之範圍内。於本文中 :稱之式1化合物，應明瞭係包括指稱其鹽，除非另有指出。 :本文中&用時’ ”鹽"—詞係、表示以無機及/或有機酸類 '之酉夂H鹽’以及以無機及/或有機驗類形成之驗性鹽。此外自式1化合物含有驗性部份基團譬如但不限於咐咬或来坐’與酸性部份基團譬如但不限於竣酸時，可形成兩性 W子（内鹽）’且係被包含在如本文中使用之"鹽"一詞内。藥予上可接受（意即無毒性、生理學上可接受）之鹽係為較佳’惟其他鹽亦可使用。式〗化合物之鹽可例如經由使式工化5物與一數量之酸或鹼，譬如一當量，在媒質中，譬如鹽會沉殿於其中者’或在水性媒質中反應而形成，接著為冷凍乾燥。舉例之酸加成鹽，包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、笨％酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟取k鹽、樟腦績酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氣碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、萘磺酸 145965 -49- 201040170 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯績酸鹽（toluenesulfonate) (亦稱為甲苯績酸鹽（tosylate))等。此外，一般被認為適合由鹼性醫藥化合物形成藥學上可使用之鹽之酸類係經討論，例如由S_ Berge等人，夢痹籽學謗办(1977) 66⑴1-19 ; P. Gould, 磨厣 I # # 謗 ^(1986) 33 201-217 ; Anderson 等人，# # 允學 f 務（1996)，大學出版社，New York ;及在#犮#(食品藥物管理局，Washington，D.C. ’在其網站上）中。此等揭示内容係併於本文供參考。舉例之驗性鹽包括銨鹽’驗金屬鹽，譬如納、艘及鉀鹽，鹼土金屬鹽，譬如鈣與鎂鹽，與有機鹼（例如有機胺類）之鹽’該有機驗譬如二環己基胺類 '第三_丁基胺類，及與胺基酸之鹽，該胺基酸譬如精胺酸、離胺酸等。鹼性含氮基團可以作用劑四級化，譬如低碳烷基鹵化物（例如甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物）、二烷基硫酸鹽（例如一甲基、一乙基及二丁基硫酸鹽）、長鏈鹵化物（例如癸基、月桂基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物）、芳烷基 i化物（例如苄基與苯乙基溴化物）及其他。所有此種酸鹽與鹼鹽係意欲成為本發明範圍内之藥學上可接受鹽’且對本發明之目的而言， ," ° 所有醍與鹼鹽係被視為相當於其相應化合物之自由態形式。本發明化合物（包括化合物之鹽、溶劑合物及前體荜物，以及該前體藥物之鹽與溶劑合物)之所有立體異構幾何異構物、光學異構物等），譬如可由於不同取代基上之 145965 -50- 201040170 不對稱碳或硫所致而存在者， w… 包括料異構形式（其甚至可、#稱石厌不存在下存在）、旋轉異構 > 十 « β 符井得心式、非向性異構物 Η映異構形式，係意欲涵蓋在若式I化合物併入雙鍵或稠M，t之乾圍内。例如，者，以及… 則順式_與反式-形式兩以在本發明之範圍内。本發明化個別立體異構物可例如實質上不含其可例如經混合成為外消旋物，或與所有其他或其他經選擇 ❹ 〇之立體異構物混合。本發、

削诸^ ^之對+中心可具有如由職C 1974建礅所定義之s或R組態。，，睫，丨、，，藥物”笙％ π 现冷彳。物"、|丨前體樂物寻術语之使用，係意欲同樣地適用於本發明化人物之對拳異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物、外核物或前體藥物之鹽、溶劑合物及前體藥物。非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎諳此藝者所習知之方法，例如 ’，，、 _ ,. 層析及/或分級結晶，被分離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對 =合物轉化成非對映異構混合物而被分離，其方式是盘適當先學活性化合物(例如對掌性輔助劑，譬如對施-氏氯化酿)反應’分離非對映異構物，及使個別非；映異構物轉化（例如水解）成其相應之純對掌異構物。—些幻化合物亦可為非向性異構物（例如經取代之聯芳基二且被認為是本發明之-部份。對掌異構物亦可利用料性 HPLC管柱分離。』手Γ生式:化合物之多晶形式，及式工化合物之鹽、溶劑合前體藥物之多晶形式，係、欲被包含在本發明中。 145965 -51- 201040170 本’x明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，直係 2本文所述者相同，惟以下事實除外，—或多個原子係被個’、有原子貝里或質量數不同於通常在天然上所發現之 ^子質量或質量數之原子所置換。可被併人本發明化合物诚素’其貫例包括氣、碳、氣、氧、麟、氟與氣及 -5 立素’譬如個別為 2h，3h，"c，13c，14c，15n 31ρ，32ρ，、18ρ，36αγ23ι。，，〇’ 某些以同位素方式標識之式(I)化合物(例如以3Η盘14c 於化合物及/或受質組織分佈檢測[經氣化備與可_。二：：素係為特佳’因其以製於醫與成後曰/、式標識之式（1)化合物可用 !8 、例如，以陽電子-發射同位素例如11C或用7標識者可用於陽電子發射局部X射線檢法〜 W7射線發射同位素例如⑴I所標識者可用於單 ==局部x射線檢法_)之應用中。再者，、以同位素譬如気(意即、取代，可提供由於較大代謝 = =些治療利益(例如’增加之活體内半生期 ^ ± 因此在一些情況中可能較佳。再大代同位素#如氛（意即2H)取代，可提供由於較半生期I::所造成之某些治療利益(例如，增加之活體内千生J或降低之劑量雲盈吾估,d里而要1) ’且因此在一些情況中可能佳：此外’在其中發生差向異構化作用之位置上之同：1 取代可減緩或降低差向異構 ° ’、物之較呈、、“…/ 程序’且藉以保留化合 ” 4有心式’歷經較長期時間。以同位素方 145965 -52- 201040170 特別是包含具有較長— J 1立京者’ 一般可按昭類揭示之程序製成，其方/、、或實例中所劑取代夫：以適當經同位素方式標識之試取代未以同位素方式標識之試劑。根據本發明之化合物具有藥理學性質；特定言之，式工化合物可作為GPR4G受體催動劑使用。 ❹ 尤量為約0·1至100毫克/公斤體重/天之式!化合物。 ^ 相0.1至3〇毫克/公斤體重/天之式！化合物，或該口勿之藥學上可接受之鹽或溶劑合物。本發明化合物之藥理學性質可藉由許多藥理學檢一認。稍後所描述之舉例藥理學檢測已使用根據本發明之化合物及其鹽進行。本發月亦針對醫藥組合物，其包含至少一種式I化合物，或》亥化合物之藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及至少/韓藥學上可接受之載劑。〇 —對於，本發明所述之化合物製備醫藥組合物而言，積性藥于上可接又之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括粕末片劑可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。粉本與片劑可包含約5至約95百分比之活性成份。適當固體載劍為此項技藝中已知’例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖戒乳才片J柘末、扁囊劑及膠囊可作為適於口服投藥之国體劑型使用。藥學上可接受載劑之實例及各種組合物之製法可參閱九Gennaro (編著），办肌㈣伽沅夢秦存學，第18腺 (1990)，Mack 出版公司，East〇n，pennSyivania。 145965 -53- 201040170 &液體形^製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為貝例’可指出水或水·丙二醇溶液用於非經腸注射，威添加增甜劑與遮光劑，用於口服溶液、懸浮液及乳化浪。液體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液或懸浮液。，本1月之彳面係為醫藥組合物係呈固體劑型，其包含式1化合物或其醫藥可接受之鹽、醋、溶劑合物或前體藥物、及至少一種藥學上可接受之載劑'佐劑或媒劑。 —液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳化液。以下述作為實例’可指出水或水_丙二醇溶液用於非經腸注射，或添加增甜劑與遮光劑，用於σ服溶液、懸浮液及乳化液。液體形式製劑亦可包括供鼻内投藥之溶液或懸浮液。適用於吸人之氣溶膠製劑可包括溶液及呈粉末形式之固體’其可併用藥學上可妾又之载刎，譬如惰性壓縮氣體，例如氮。亦包括固體形式製杳丨，1在备 ^, 斌劑其係意欲在使用之前不久，被轉化成液體形式製劑，供口服或軔叔樂。此種液體形式包括溶液、懸浮液及乳化液。本發明化合物亦可以經皮方式傳輸。經皮組，膏=劑、氣溶谬及/或乳化液之形式，並可被包含:：資或儲器型之經皮貼藥中；土反貼樂中，如r此項技#巾的之方式。、此項目本發明化合物亦可以皮下方式傳輸。化合物較佳係以經口方式投藥。此醫藥製劑較佳係呈單位劑型。任此種形式中，製劑係 145965 -54- 201040170 被再分成適當大小之單位劑量’含有適當量之活性成份，例如達成所要目的之有效量。活性化合物在單位劑量製劑中之量，可以改變或調整，從約1宅克至約画毫克，較佳為約β克至約5〇〇毫克更佳為約1毫克至約100毫克，根據特定應用而定。 :採用之實際劑量可依病患之f要量及被治療症狀之嚴而改.支。測定對於特定狀況之適當劑量服法，係在此項技藝之技術範圍内。為方便起見，可將總日服劑量區分，亚在-天期間内分次投予，按需要而定。係：化°物及’或其藥學上可接受鹽之投藥量與頻率糸根據負責臨床師之判斷作調整，考慮到一些因素，鐘如 Ο 病患之年齡、症狀及大小以及被治療病徵之嚴重性。對口服投藥之典型建議每日劑量服法，可涵蓋從約i 約麵毫克/天之範圍，較佳^毫克/天至卿毫克/天在 -至四份分離劑量中’或呈持續釋出形式。一式！化合物(包括其藥學上可接受之鹽、醋、溶劑合物及河體藥物）可與其他藥物合併使用，該其他藥物亦可用於治療或改善式1化合物對其有用之疾病或症狀。此種其他藥物可藉由f供其使用之途徑與量，與式1化合物同時或相繼地投予。在治療具有第2型糖尿病、胰島素抗藥性、肥胖、脂質病症、代謝徵候簇及伴隨此等疾病之共發病之病患上，通常係投予超過-種藥物。本發明化合物—般可投^ 用關於此等症狀之一或多種其他藥物之病患。當式1化合物(包括其藥學上可接受之鹽、醋、溶劑合物 145965 -55- 201040170 及前體藥物）係與一或多種其他藥物同時使用時，呈單位劑型，含有此種其他藥物與式I化合物之醫藥組合物係為較佳。但是，此組合療法亦包括其中式I化合物與一或多種其他藥物係以不同重疊時間表投藥之療法。亦意欲涵蓋的是’當與一或多種其他活性成份合併使用時，本發明化合物與其他活性成份可以比當各單獨使用時較低之劑量使用。因此，本發明之醫藥組合物包括除了式I化合物以外含有一或多種其他活性成份者。可併用式I化合物一起投藥，且個別地或在相同醫藥組合物中投予之其他活性成份之實例，包括但不限於： (a) PPAR τ催動劑與選擇性PPAR γ部份催動劑（SPPARM)，包括葛塔宗類（glitazones)與非葛塔宗類（glitazones)兩者（例如卓葛塔宗（troglitazone)、皮歐葛塔宗（pi〇giitazone)、恩葛塔宗 (englitazone)、MCC-555、若西葛塔宗（rosiglitazone)、巴拉葛塔宗（balaglitazone)、臬托葛塔宗（net0giitaz0ne)、T-131、LY-300512 與 LY-818，及美國專利 6,525,083、WO 2004/020409 及 WO 2004/ 020408 中所述之 SPPARM> ; (b) 雙縮胍類，譬如二曱雙胍（metformjn)與苯乙雙胍 (phenformin)； ⑹蛋白質路胺酸磷酸酶-IB (PTP-1B)抑制劑； (d)二肽基肽酶IV (DP-IV)抑制劑，譬如西塔葛菌素 (sitagliptin)、々、克沙葛菌素⑽又吗邱如）及威達葛菌素（viidagiiptin); ⑹胰島素或胰島素擬似物； (f)續酿基脲類，譬如甲苯磺丁脲、葛利美皮利得 145965 •56· 201040170 (glimepiride)、葛利皮再得(giipizide)及相關物質； (g) 葡萄糖智:酶抑制劑（譬如阿卡糖(acarb〇se)); ⑻會改善病患之脂質分佈形態之藥劑，譬如⑴HMG_c〇A 還原酶抑制劑（洛伐制菌素（l〇vastatin)、辛伐制菌素 (simvastatin)、洛蘇伐制菌素（rosuvastatjn)、普拉伐制菌素 (pravastatin)、弗伐制囷素（fluvastatin)、阿托瓦制菌素（at〇rvastaun) 、利伐制菌素(rivastatin)、愛他伐制菌素(itavastatin)、ZD-4522 及其他制菌素）’（ii)膽汁酸多價螯合劑（消膽胺 (cholestyramine)、可列斯替保（c〇iestip〇i)及交聯右旋醣酐之二烷胺基烷基衍生物）’（iii)尼克酸受體催動劑、菸鹼基醇、菸鹼酸，或其鹽’（iv) PPARa催動劑，譬如非諾纖酸衍生物（傑非布洛吉（gemfibrozil)、氯苯丁酯（clofibrate)、非諾纖酸酯 (fenofibrate)及苯雜纖酸酯（bezafibrate))，⑺膽固醇吸收抑制劑，例如也吉提麥伯（ezetimibe)，（vi)醯基CoA :膽固醇醯基轉移酶（ACAT)抑制劑，譬如亞發西米貝（avasimibe)，（vii) CETP 抑制劑，譬如妥西卓比（torcetrapib)及WO 2005/100298、WO 2006/014413及WO 2006/014357中所述之化合物，及（viii)酚性抗氧化劑，譬如普洛布可（probucol); (i) PPAR 〇/ 7雙重催動劑，譬如目拉葛塔札(muraglitazar)、帖沙葛塔札(tesaglitazar)、發葛利塔札(farglitazar)及 JT-501 ; ①PPAR <5催動劑，譬如在WO 97/28149中所揭示者； (k)抗肥胖化合物，譬如芬弗拉胺(fenfluramine)、迪芬弗拉胺（dexfenfluramine)、吩替拉明（phentiramine)、諾美婷 (subitramine)、奥麗斯特（orlistat)、神經肽Y5抑制劑、Mc4r催動 145965 -57- 201040170 劑 '類大麻：y：受體l (CB-i)拮抗劑/逆催動劑及爲腎上腺素能受體催動劑； ⑴迴腸膽汁酸輸送子抑制劑； (m)意欲用於炎性症狀之藥劑，譬如阿斯匹靈、非類固醇消炎藥物、類皮質糖、柳氮磺胺吡啶及環氧化酶2選擇性抑制劑； ⑻胰高A糖素受體拮抗劑； (o) GLP-1，

(p) GIP-1， (q) GLP-1類似物，譬如乙先素（exendin)，例如外那肽 (exenatide)(拜塔（Byetta))， (r) 葡萄糖激酶活化劑； (s) GPR 119 催動劑； ⑴GPR120催動劑；及 ⑻經基固醇脫氫酶q (HSDq)抑制劑。

上述組合包括本發明化合物不僅與一種其他活性化合物’而且與兩種或多種其他活性化合物之組合。非限制性實例包括具有式!之化合物與兩種或多種活性化合物之組合’㈣性化合物選自雙縮胍類、伽基脲類、HMG_CoA 還原酶抑制劑、其他職催動劑、ρτρ_1Β抑制劑、腦㈣制劑及抗肥胖化合物。食丁 7、_ 〇 ΰ /石燥上有^ 至少一種式1化合物，或該化合物之藥學上可接受之: 劑合物，及藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。- 145965 -58- 201040170 本毛明之又另一方面為一種套件，再包含一數量之至少一樘式1化合物，或該化合物之藥學上物，及一献曰了接又之鹽或溶劑合物及數罝之至少一種上文列示之瘩亦丨. 夕接Λ、、 I'口療劑，其中兩種或夕種成伤之量會造成所要之治療作用。【實施方式】 -般而言’在本發明中之化合物可藉由熟諳此藝者已知之多種方法’及藉由類似其之已知方法製成。於本文中所

揭不之本發明’係以下述製備與實例舉例，其不應被解釋為限制揭Μ容之範圍。替代之機制途徑與類似結構，將為熟諳此藝者所顯而易£。執行者並不限於此等方法。熟諳此藝者將明瞭較，—種途徑係依附屬取代基之選擇而達最佳化。此外，熟諳此#者將明瞭在—些情況中，步驟之順序必須經控制，以避免官能基不相容性。所製成之化合物可經分析關於其組成與純f，以及藉由標準分析技術作特徵鑒定，例如元素分析、_r、質譜及 IR光譜。熟諳此藝者將明瞭的是，實際上使用之試劑與溶劑可選自此項技藝中已知為有效相當物之數種試劑與溶劑。因此，當指出特定溶劑或試劑時，其係意謂成為關於該特定反應體系及在下文所述之製備與實例中所想要條件之說明例。在呈現NMR數據之情況下，1 η光譜係在Varian VXR 2〇〇 (2〇〇 MHz, Η) > Varian Gemini-300 (300 MHz) > Varian Mercury VX-400 (400MHz)或 Bruker-Biospin AV-500 (500MHz)上獲得，且係以 ppm 報告’伴隨著以括弧方式顯示之質子數與多重性。在呈現 145965 -59- 201040170 LC/MS數據之情況下，分析係使用應用生物系統API-100質譜儀與C18管柱進行，1〇_95% CH3Cn_H2〇 (具有咖似)梯^ 液。給予所發現之母離子。又於本文中所揭示之發明仙下文說明性方法為例，其不應被解釋為限制揭示内容之範圍。替代之機制途徑與類似結構，將為熟諳此藝者所顯而易見。

中間物1-4係根據英國專利申請案（1994)，GB 2276379製成。實例1步驟1 將4-硝基五氟基硫基苯M (2〇〇克，8〇 3毫莫耳）與鐵粉 (67.0克，1.20莫耳）添加至2_丙醇（19〇毫升）與水（32毫升）中。將濃鹽酸（2.7毫升）添加至混合物中，並將混合物於回流下加熱2小時。使混合物冷卻至室溫，且過濾。將濾餅以2_ 丙醇洗務’並使濾液在真空中濃縮。使殘留物於Et〇Ac (4〇〇毫升）與水（300毫升）之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌’以Nas SO4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，以提供 1-2 (17.0 克，97%) ’ 為黃色固體。1 H NMR (5〇〇 mHz，CDC13) <5 7·52 (d, J = 9.0 Hz, 2H)，6.61 (d, J 二 8.9 Hz, 2H), 3.98 (s，2H)。 145965 *60- 201040170 實例1步驟2 將1-2 (5.00克，22.8毫莫耳）在乙腈（60毫升）中之混合物，於45°C下攪拌。添加N-氯基琥珀醯亞胺（2 72克，2〇 4毫莫耳），並將混合物擾拌3小時。使混合物在真空中濃縮，且將殘留物以乙醚（100毫升）處理。過濾不溶性殘留物，並使濾液在真空中；辰縮。使殘留物藉矽膠層析純化（以己烧^gtOAc 19:1 溶離）’以提供1·3 (4.0克，69%)，為淡褐色固體。1Ή匪尺（3〇〇 ^ MHz, CDC13) δ 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H) » 實例1步驟3 使氯化銅（II) (1.48克’ 11.0毫莫耳）在乙腈（36毫升）中之懸浮液，於N2下冷卻至。逐滴添加亞硝酸第三_丁酯（1>65 克’ 14.4毫莫耳）。將混合物在下攪拌3〇分鐘後，慢慢添加1-3(2.4克，9.6毫莫耳）在乙腈（1〇毫升）中之溶液。使混合物溫熱至室溫’並授拌過夜。將混合物慢慢地傾倒至鹽酸〇 (6N，I50毫升）中，且攪拌30分鐘。以乙醚萃取混合物，並將合併之有機層以鹽水洗滌。使有機層以Na2 s〇4脫水乾燥，過濾’及在真空中濃縮，以提供1.4 (2.02克，77%)，為淡褐色固體。1H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.87 (d，J = 2.3 Hz，1H), 7.64-7.52 (m，2H)。實例1步驟4 5-((R)-5-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）p塞唑啶-2,4-二酮1·5係根據 WO 2006/083781 製成。將 ι·5 (70 毫克，〇 28 毫莫耳）、ι_4 (115 毫克，0.420毫莫耳）及碳酸鉋（275毫克’ 0.840毫莫耳）在ν,Ν- 145965 -61- 201040170 二曱基乙醯胺（2毫升）中之混合物，於100°C及氮氣下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，並倒入水（50毫升）中。以鹽酸（1N) 使混合物酸化至pH 1，且以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉矽膠層析純化（以己烷/EtOAc 19:1至9:1溶離），接著藉製備型 HPLC 純化（XBridge ODB C18，5 微米，30 X 150 毫米，43 毫升/分鐘，乙腈/水10:90至90:10，在25分鐘下，總操作50 分鐘），以提供實例1 (55毫克，40%)，為灰白色固體（非對映異構物之 7:3 混合物）。1 H NMR (300 MHz, CD3 0D) δ 8.05-7.95 (m, 1H), 7.80-7.65 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 0.7H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 0.3H), 7.05-6.80 (m, 3H), 5.24 (d, J = 3.8 Hz, 0.7H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.10-2.80 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 0.3H), 2.35-2.20 (m, 0.7H), 2.15-1.90 (m, 1H). MS (APCI) m/z : 484 [M-H]-·熔點：75-80°C · HPLC 98.5%，tR = 25.6與25.9分鐘。表1中之化合物係按照類似實例1之程序，並使用WO 2006/083781中所述之中間物製成。表1 實例編號化合物質譜(M-H)' ; 滯留時間 (分鐘） 1-A y~NH F5SO〇D^° 500; 24.7 與 25.1 GPR40初期FLIPR檢測： 145965 -62- 201040170 將會使人類GPR40受體編碼之cDNA次代無性繁殖至 pcDNA3.1表現載體中，且使用帶脂胺（lipofectamine) 2000安定地轉染至HEK 293細胞中。採集會安定地表現hGPR40受體之細胞，且於8,000個細胞/井之濃度下，覆蓋至聚-D-離胺酸塗覆之384井板中，並在具有5% C02之37°C培養器中培養大約 24小時。於實驗當天，FLIPR缓衝劑A係經由將20 mM Hepes, 0.04% CHAPS 及 2.5 mM 叛苯績胺(probenecid)與 Hanks 缓衝劑合併而製成。然後，使用製造者說明書，將分子探測物鈣4 染料稀釋1:20至FLIPR緩衝劑A中，以製造細胞染料裝填之缓衝劑。自細胞移除培養基，接著添加35微升染料裝填之缓衝劑。將板在37°C下，於5% C02培養器中培養1小時，然後於室溫下保留另一小時。接著，將板放置在FLIPR 384中，且藉由FLIPR機器人添加5微升8x濃度之化合物。在化合物之各濃度下之最高螢光回應係藉由FLIPR384軟體測定。然後，將關於各濃度之最高螢光與在化合物不存在下所見及之回應作比較（％對照組），且關於在化合物存在下基線螢光上之增加之EC5 〇，係使用Microsoft Excel Fit軟體計算。化合物之最高螢光回應亦與在30 //Μ濃度之標準化合物存在下所見及者比較，且計算百分比最高回應。數據係針對丑(：50與％最高回應兩者報告。此等化合物具有EC5〇高於92ηΜ且低於1 //Μ。此等化合物具有最高回應高於50%。雖然本發明已搭配上文提出之特殊具體實施例加以描述，但許多其替代方式、修正及變異將為一般熟諳此項技 145965 -63- 201040170 藝者所明瞭。所有此種替代方式、修正及變異均意欲落在本發明之精神與範圍内。 145965 64-

Claims

201040170 七、申請專利範圍： 1- 一種下式化合物： R

或其藥學上可接受之鹽，〇 #中一 g為芳基、芳烧基、雜芳基或雜芳烧基，其係視情況被至少一個R2取代； L 為-〇-、-C(〇)-、-S(0)q -或-N(R3)-; W 為-C-或-N-; X 為鍵結、-Ο-、-C(O)-、-s(0)q、-C(Ra)(Rb)-或-N(R8)-; 丫為鍵結、-[0(1^)(1^)]11-0-[(：(1^)(1113)]11、-[(：(1^)(1^)]11-(：(〇)-[C(Ra )(Rb )]n、-[C(Ra )(Rb )]n -S(0)q -[C(Ra )(Rb )]n、-[C(Ra )(Rb )]m -〇或-N(R8)-; R為選自下列所組成組群之基團

145965 (iii) 201040170

(iv) OR11 /Ft8

(V)四唾基，其中 Q為-CH-或-N-，且 J 為-S-、-CH2-、-〇-或-N(R8)-; Ra係獨立選自下列組成之組群：Η、-OH、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基及環烷基烷基； Rb係獨立選自下列組成之組群：Η、-OH、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基及環烷基烷基； R1係獨立選自下列組成之組群·· Η、鹵素、-SF5、-CN、 -N02、-N(R6)(R7)、-OH、烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基及-S(0)q-烷基，其中該烧基、炫氧基、環炫基、環烧基氧基 '環烧基烧基及環院基烷氧基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群：-OH、鹵基、烷基、_S(〇)q_烷基、鹵烷基、烷氧基、i烷氧基及環烷基； R2係獨立選自下列組成之組群：鹵素、_CN、-N〇2、 -N(R6)(R7)、-〇H、烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烧基烧基、環院基院氧基、芳基'芳烷基、雜芳基、雜 145965 201040170 芳烷基及-s(o)q -烷基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、環烧基氧基、環烧基烧基、環烧基院氧基、芳基、芳烧基、雜^基及雜^烧基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群：-OH、南基、烷基、_s(0)q_烷基、鹵烧基、烷氧基、齒烷氧基及環烷基； R3係獨立選自下列絚成之組群：H、烷基及鹵烷基； R4係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環 0 烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基； R5係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環烧基烧基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳炫基； R6係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環烧基院基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基；〇 R7係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環烧基烧基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基；或R6與R7 —起形成4-至7-員雜環烷基或5-或5-員雜芳基環’除了 Ν原子以外’視情況具有1或2個雜原子，選自下列組成之組群：〇、N(R8)、ν或S，其中該環係視情況被一或多個Ri2部份基團取代； R8係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環烧基烧基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜 145965 201040170 芳基、雜芳烷基、-C(0)-R5、-C(0)0-R5 ' _c(0)N(R6 )(R7)、-C(O)- 伸烷基-OR4、-C(O)-伸烷基-N(R6)(R7)、_c(〇)-伸烷基 _s(0)q_R5、 -S(0)q-R5、_s(0)q-伸烷基-OR4、-s(0)q-伸烷基 _n(R6)(R7)、_伸烷基-OR4、-伸烷基-S(〇)q-R5、·伸烷基_N(R6)(R7)及 -S(0)2N(R6)(R7) ’其中該烷基' 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烧基、雜環烧基、雜環炫基烧基、雜芳基、雜芳烧基及伸燒基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群：-〇H、i基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基及環院基； R9係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、鹵烷基； R10係獨立選自下列組成之組群：Η、_ΟΗ、烷基、環烷基或烷氧基，其中該烷基、環烷基或烷氧基係視情況被至少一個選自鹵基與-OR5所組成組群之取代基取代； R11係獨立選自下列組成之組群：H、烷基及_烷基；其中在R4, R5, R6及R7中之各烷基、環烷基、環烷基烷基、方基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基係獨立為未經取代或被一或多個Rl 2基團取代，其中 R12係獨立選自下列組成之組群：烷基、環烷基、環烷基垸基、芳基、芳:^、雜環烧基、雜環烧基烧基、雜芳基 '雜芳烷基 ' -〇R4 ' _C(〇)_r5、_c(〇)〇 r5、_s(〇)q _r5、 -N(R5)(R6) , -C(〇)N(R6)(R7)^.S(〇)2N(R6)(r7) , _n〇2 λ _Sp5 > _CN 及_基’且其中在Rl 2中之各烧基、環烧基、環@基烧基、芳基芳烷基'雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳 145965 201040170 烷基係獨立為未經取代或被一或多個Rl 3基團取代，其中 R 3係獨立選自下列組成之組群：烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR4、-C(〇)-R5、_C(0)〇-R5、-S(〇)q -R5、 -C(0)N(R6)(R7m_s(〇)2N(R6)(R7)、N〇2、_Sf5、_CN 及鹵基； m係獨立為1，2或3 ; η係獨立為〇, 1或2 ; Ο Ρ 為〇, 1，2 或 3 ; q係獨立為0, 1或2 ; ^為0或1 ;且 y 為 1，2，3, 4 或 5。 2.如請求項丨之化合物，其具有下式

la 或其藥學上可接受之鹽其中： G為芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其係視情況被至少一個R2取代； L 為-〇-、-C(〇)-、-S(0)q-或-N(R3)-; w 為-C-或-N-; ?為鍵結、-[(：(113)(妒)]11-0-[(：(1^)(1^)]11、-[(：(113)(妒)]11-(：(0)- C(Ra )(Rb )]n、-[C(Ra )(Rb )]n -s(0)q -[C(Ra )(Rb )]n、-[C(Ra )(Rb )]m. _ 145965 201040170 或-N(R8)-; R為選自下列所組成組群之基團

(v)四唾基其中 Q為-CH-或-N-，且 J 為-S-、-CH2-、-Ο-或-N(R8)-; Ra係獨立選自下列組成之組群：Η、-OH、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基及環烷基烷基； Rb係獨立選自下列組成之組群：Η、-OH、鹵基、烷氧基、烧基、壞烧基及壞烧基烧基， R1係獨立選自下列組成之組群：Η、鹵素、-SF5、-S(0)q- 145965 -6- 201040170 烷基、-CN、-N02、-N(R6)(R7)、-〇H、烷基' 烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷基及環烷基烷氧基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷基及環烷基烧氧基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群：-OH、鹵基、-S(0)q-烷基、烷基、鹵烷基、烷氧基、i烷氧基及環烷基； R2係獨立選自下列組成之組群：鹵素、-CN、-N〇2、 -N(R6)(R7)、-OH、烷基、烷氧基 '環烷基、環烷基氧基' Ό 環烷基烷基、環烷基烷氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基及-S(0)q-烷基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、環烧基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群·. -OH、鹵基、烷基、-s(0)q-烷基、鹵烷基、烷氧基、齒烷氧基及環烷基； R3係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、鹵烷基；〇 R4係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環烧基烧基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基； R5係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環炫基燒基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基； R6係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基、環院基烧基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基； 145965 201040170 R7係獨立選自下列組成之組群：H、烷基、環烷基、環烧基烧基、芳|、芳烧基、雜環烧纟、雜環烧基烧基、雜芳基及雜芳烷基；或R6與R7 —起形成4-至7-員雜環烷基或5_或5_員雜芳基環，除了 N原子以外，視情況具有丨或2個雜原子，選自下列組成之組群：〇、N(R8)、N*s，其中該環係視情況被一或多個R12部份基團取代； R8係獨立選自下列組成之組群：H、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烧基、-C(〇)-R5、_C(〇；)〇_r5、_C(^N€R6 ^R7)、伸烧基-OR4 ' -C(O)-伸烷基-N(R6)(r7)、_C(0)_伸烷基 _s(〇VR5、 -s(0Vr5、_S(0V伸烷基-〇r4、-s(o)q-伸烷基-n(r6)(r7)、-伸烷基-OR4、-伸烷基-S(〇)q_R5、_伸烷基_N(R6)(R7)及 -S(0)2N(R6)(R7)，其中該烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基及伸烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群：-OH、i基、烧基、_烧基、烧氧基' _烧氧基及環烷基； R9係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、鹵烷基； R10係獨立選自下列組成之組群：Η、-ΟΗ、烷基、環烷基或烷氧基’其中該烷基、環烷基或烷氧基係視情況被至少一個選自i基與-OR5所組成組群之取代基取代； Ru係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基及函烷基；其中在R4, R5, R6及R7中之各烷基、環烷基、環烷基烷 145965 201040170 基、方基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基係獨立為未經取代或被一或多個Rl2基團取代，其中 Rl2係獨立選自下列組成之組群：烷基、環烷基、環烷 . 基烷基、芳基'芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳淀基、-〇R4、_C(〇) r5、_c(〇)〇 r5、s(〇)q r5、 -C(0)N(R6)(R7)與 _s(〇)2N(r6)(r7)、_n〇2、_Sp5、_CN、_n(r6)(r7) 0 及鹵基，且其中在Rl 2中之各烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烷基係獨立為未經取代或被一或多個Rl 3基團取代，其中 R13係獨立選自下列組成之組群：烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、_〇R4、-C(0)-R5、-C(0)0-R5、-S(0)q-R5、 -C(0)N(R6XR7^_S(0)2N(r6)(r7)、_N〇2、_Sf5、_CN 及函基； m係獨立為i，2或3 ; Q n係獨立為0, 1或2 ; ρ 為 0，1，2 或 3 ; q係獨立為〇, 1或2 ; ^ r為〇或1 ;且 ' y 為 1，2，3，4 或 5。 3. 如請求項2之化合物，其中w為-CH-。 4. 如請求項3之化合物，其中r為 145965 201040170

且R8為Η或-(q-CO烷基。 5.如請求項4之化合物，其中γ為鍵結。 6·如請求項丨之化合物，其具有下式 R

或其藥學上可接受之鹽，其中 G為芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其係視情況被至少一個R2取代； L 為-0-、-C(O)-、-S(0)q-或-N(R3)-; w 為-C-或-N-; X 為鍵結、-Ο-、-C(O)-、-S(0)q、-C(Ra)(Rb)-或-N(R8)-; [C(Ra )(Rb )]n >_[C(Ra )(Rb )]n -S(〇)q -[C(Ra )(Rb )]n'-[C(Ra )(Rb )]m -或-N(R8)-; R為選自下列所組成組群之基團 (i) (ϋ)

145965 201040170

(iv)

及 (v)四唑基其中 Q為-CH-或-N-，且 j 為-S-、-CH2 -、-0-或七(r8 ) R係獨立選自下列組成之組群：H、_〇H、甘 _基、烷氧基、烷基、環烷基及環烷基烷基； Rb係獨立選自下列組成之組群：Η、-oh、占* Α 鹵基、烷氧暴、烷基、環烷基及環烷基烷基； Rl係獨立選自下列組成之組群：Η、鹵素、 — 卻5、-S(0)q- 烷基、-CN、-N02、-N(R6)(R7)、-OH、烷基、烷氧基、環烷基 '環烷基氧基、環烷基烷基及環烷基烷氧基，其中該烧基、烧氡基、環烧基、環院基氧基、環烧基烧基及環烧基烷氧基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群：-OH、鹵基、-S(〇)q -炫基、烧基、鹵烧基、烧氧基、i院氧基及環炫基； 145965 201040170 R2係獨立選自下列組成之組群：鹵素、_CN、_N〇2、 -N(R6)(R7)、-〇H、烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、芳基、芳烷基' 雜芳基、雜芳烷基及-S(0)q-烷基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、環烷基烷基、環烷基烷氧基芳基、芳炫基、雜芳基及雜芳烷基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群、OH、齒基、烷基、，—烷基、商烷基、烷氧基、ii烷氧基及環烷基； R3獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、_烧基；環雜 R4係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、環烷基烷基烷基、芳基、芳烷基 '雜環烷基、雜環烷基烷基方基及雜芳烧基；貌基、環纟完基雜環烷基烷基烧基、環燒基雜環烷基烷基烷基、環烷基雜環烷基烷基環雜環雜環雜 R5係獨立選自下列組成之組群：Η 院基烧基 '芳基、芳烧基、雜環炫基方基及雜芳院基； R6係獨立選自下列組成之組群：Η 烧基炫·基、芳基、芳院基、雜環烧某 ^'基及雜芳；):完基； R7係獨立選自下列組成之級群：Η 烧基烧基、芳基、芳烧基 '雜環烧美 ¾'基及雜芳烧基；或R6與R7 —起形成4-至7-員雜擾ς s 、滩k反基或5-或5-員雜芳其環’除了 Ν原子以外’視情死具有個雜原子’，選^ 下列組成之組群：〇、N(R8)、n或S,其中該環係視情 145965 201040170 況被一或多個R12部份基團取代； R8係獨立選自下列組成之組群·· Η、烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-C(0)-R5、-C(0)0-R5、-C(0)N(R6)(R7)、-C(O)-伸烧基-OR4、-C(O)-伸烷基-N(R6 )(R7)、-C(O)-伸烷基-S(0)q -R5 ' -S(0)q-R5、-S(〇)q-伸烷基-〇R4、伸烷基 _N(R6)(R7)、_伸院基-OR4、-伸烷基_S(0)q_R5、-伸烷基_N(R6)(R7)及 0 J(0)2N(R6)(R7)，其中該烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基及伸烧基係視情況被一或多個基團取代，取代基選自下列組成之組群：-〇H、齒基、烷基、i烷基、烷氧基、鹵烷氧基及環烷基； R9係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基、鹵烷基； R10係獨立選自下列組成之組群：Η、-ΟΗ、烷基、環烷基或烧氧基’其中該烷基、環烷基或烷氧基係視情況被至〇少一個選自函基與-OR5所組成組群之取代基取代； R11係獨立選自下列組成之組群：Η、烷基及鹵烷基；其中在R4, R5, R6及R7中之各烷基' 環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烧基係獨立為未經取代或被一或多個Rl 2基團取代，其中 Rl 2係獨立選自下列組成之組群：烷基、環烷基、環烷基烧基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR4、-C(〇)-R5、_c(〇)〇-R5、-S(〇)q-R5、 145965 • 13· 201040170 -N02、-SF5、-CN、-N(R6)(R7) 及函基’且其中在Ri 2中之各烷基、環烷基' 環烷基烷基、芳基、芳院基 '雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基及雜芳烧基係獨立為未經取代或被一或多個R1 3基團取代，其中 R13係獨立選自下列組成之組群：烷基、環烷基、環烷基烧基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR4、_C(〇)-R5、-C(0)0-R5、-S(0)q-R5、 -C(0)N(R6)(R7m _s(〇)2N(R6)(R7)、_n〇2、碼、_cn 及鹵基； m係獨立為1，2或3 ; n係獨立為〇, 1或2 ; Ρ 為〇, 1，2 或 3 q係獨立為〇, 1或2 ; Γ為0或1 ;且 y 為 1，2，3，4 或 5。 7. 如請求項6之化合物，其中W為-CH-。 8. 如請求項7之化合物，其中尺為

且R8為Η或-(q-q)烷基。六丁八马-0-，且γ為_CH2-。其係選自下列組成之組群 9. 如請求項8之化合物，其中X為_〇 10. 如請求項1之化合物，其係潠 145965 -U- 201040170

XI 0 與或其藥學上可接受之鹽。 11. -種醫藥組合物，# 合物，或μ 樂予上有效罝之如請求項i之化 :戈其樂學上可接受之鹽，及藥學化 Ο 〇種在有需要之哺乳動物中控制胰島素含量之方：載：。括對該哺乳動物投予有法，其包學上可接受之鹽。里之如#求項1之化合物或其藥 13:，要之哺乳動物中預防或治療第2型糖尿病之方法，其包括對該喝乳動物投冑尿病之方物或其藥學上可接受之鹽。里之如睛求項1之化合 14·-種在有需要之哺乳動物中預防關聯症狀之方法，其包括對該,: 求項1之化合物或其藥學上可接受…有放里之如清 15, 如請求項14之方法，其中症質病症。胰島素抗樂性、肥胖或脂 16. -種在有需要之哺乳動物中預防或治、其包括對該哺乳動物投予有效量='、族x之方法，其藥學上可接受之鹽。之如以们之化合物或 -15- 1 45965 201040170 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

R

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