CN107805213A - 苯硫乙酸类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供式(I)表示的化合物及其生理学可接受盐，其中各个符号如说明书中所定义。所述化合物或其盐具有GPR40受体功能调节作用，引起胰岛素释放增加。并且作为胰岛素促分泌素或预防或治疗糖尿病等的药物是有用的。

Description

苯硫乙酸类衍生物、其制备方法及其作为药物的用途

技术领域

本发明涉及一种新的苯硫乙酸类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合组以及其作为治疗剂特别是作为GPR40激动剂和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物的用途。

背景技术

糖尿病是一种能量代谢疾病，主要分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和2型糖尿病(非-胰岛素依赖型糖尿病)。目前全球约有3.66亿糖尿病患者，占世界人口的6.4％，其中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90～95％。

糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗。当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。目前糖尿病的药物治疗方法包括：双胍类如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成；磺酰脲类如格列本脲，能够刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素；噻唑烷二酮类如匹格列酮，通过激活氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物如利拉鲁肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂如西格列汀，能够抑制体内GLP-1的降解。但是，现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰岛素注射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用；二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-1类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加和水肿副作用；DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研究正在进行，以期为市场带来更有效的新型降血糖药物。

游离脂肪酸受体(FFAR)是近几年去孤儿化的G蛋白偶联受体(GPCRs)。目前已确定的游离脂肪酸受体有G蛋白偶联受体40(GPR40)家族，包括GPR40(也称游离脂肪酸受体1，FFA1)、GPR41(也称也称游离脂肪酸受体3，FFA3)、GPR43(也称游离脂肪酸受体2，FFA2)以及其它家族的GPR84、GPR120。GPR40是在寻找新的促生长激素神经肽-甘丙肽受体(GALR)亚型时发现的孤儿型GPCR，在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高度表达。GPR40能结合如软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中的游离脂肪酸实现多种生理机能。例如长链游离脂肪酸与GPR40结合后激活GPR40，诱导细胞内钙离子水平升高，增强葡萄糖刺激的胰岛素的分泌(GSIS)。GPR40调节剂发挥肠促胰岛素作用来促进GSIS，此外也可与多种治疗糖尿病药物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是2型糖尿病，肥胖胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他适应症。以GPR40为潜在的治疗靶点，发现和改造具有GPR40激动活性的化合物具有重要的研究价值和应用前景。

目前公开了一系列GPR40激动剂的专利申请，其中包括WO2004041266，WO2005087710，WO2005051890，WO2006083781，WO2007013689，WO2008066097，WO2009054390，WO2010085525等。

本发明涉及结构新颖的苯硫乙酸衍生物，其在体外表现出较强的GPR40激动能力及促胰岛素释放能力，在体内表现出较好降血糖活性，且体外GPR40激动活性和促胰岛素释放能力及体内降血糖能力优于TAK-875。因此所述通式(I)化合物及其药用盐潜在的用于治疗或者预防糖尿病及相关疾病。

发明内容

权利要求通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

X为O、CH₂、S、NH或N(C₁-C₄烷基)；

A、B环为各自独立的取代或未取代的C₃-C₁₀碳环、取代或未取代的杂环；

R₁和R₂相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C₁-C₆烷基；

R₃和R₄相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、CN、CF₃、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、取代或未取代的C₁-C₆烷基-CO-；

R₅为H、F、Cl、Br、CN、CF₃、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、C₃-C₁₀碳环、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂；

R₆、R₇和R₈相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、取代或未取代C₁-C₆烷基-S(O)_n-、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂、CONH₂、CONH(C₁-C₄烷基)、CON(C₁-C₄烷基)₂、C₃-C₁₀碳环、含碳原子及1-4个选自N、O、S及S(O)_n的杂原子的3至10元杂环基；

p为0、1或2；

n在出现时为0、1或2；

根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

X为O、S、NH、N(C₁-C₄烷基)；

B环为取代或未取代的C₃-C₁₀碳环、取代或未取代的杂环；

R₁和R₂相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C₁-C₄烷基；

R₃和R₄相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、CN、CF₃、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、取代或未取代的C₁-C₆烷基-CO-；

R₅为H、F、Cl、Br、CN、CF₃、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、C₃-C₁₀碳环、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂；

R₆、R₇和R₈相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、取代或未取代C₁-C₆烷基-S(O)_n-、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂、CONH₂、CONH(C₁-C₄烷基)、CON(C₁-C₄烷基)₂、C₃-C₁₀碳环、含碳原子及1-4个选自N、O、S及S(O)_n的杂原子的3至6元杂环基；

p为0或2；

n在出现时为0、1或2；

根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

X为O、S、NH；

R₁和R₂相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C₁-C₄烷基；

R₃和R₄相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、CN、CF₃、取代或未取代的C₁-C₄烷基、取代或未取代的C₁-C₄烷基-O-；

R₅为H、F、Cl、Br、CN、CF₃、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₄烷基-O-、C₃-C₆碳环；

R₆、R₇和R₈相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、取代或未取代C₁-C₆烷基-S(O)_n-、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂、CONH₂、CONH(C₁-C₄烷基)、CON(C₁-C₄烷基)₂、C₃-C₁₀碳环、含碳原子及1-4个选自N、O、S及S(O)_n的杂原子的3至6元杂环基；

p为0或2；

n在出现时为0或2；

根据权利要求1-3所定义的通式(I)化合物及其可药用盐，该化合物选自：

2-((4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯基]-3-)甲氧基)苯基)硫)乙酸(I-1)；

2-((4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯基]-3-)甲氧基)苯基)砜基)乙酸(I-2)；

2-((4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯基]-3-)甲氧基)-2-甲基苯基)硫)乙酸(I-3)；

2-((4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯基]-3-)甲氧基)-2-氟苯基)硫)乙酸(I-4)；

本发明的另一方面涉及通式(I)所述的化合物或其可药用盐在制备GPR40激动剂中的用途。

本发明的另一方面涉及通式(I)所述的化合物或可药用的盐在制备治疗糖尿病和代谢综合症的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所述的化合物或其可药用的盐及其可药用的载体、稀释剂或赋形剂。该药物组合物制备GPR40激动剂中的用途。该药物组合组在制备治疗糖尿病和代谢综合症的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及通式(I)所述化合物或其可药用的盐，或药物组合物在制备调节胰岛素的药物的用途。

发明的详细说明

除非另有说明，否则说明书和权利要求书中的的术语具有下述含义。

“C₁-C₄烷基”可以提及例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。

“C₁-C₆烷基”可以提及如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。

“C₃-C₁₀碳环”可以提及例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等饱和碳环；环丁烯、环戊烯、环己烯等不饱和碳环及苯环等芳香碳环。

“杂环”可以提及例如5-10元杂环，构成杂环的原子除了含有碳原子外，还含有一种或两种选自N、S、O的1至4个杂原子，优选5-10元非芳香杂环或5-10元芳香杂环等。具体地，非芳香杂环例如四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等；芳香杂环例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基等。

“杂环基”可以提及例如5-10元(单环、双环或三环)杂环基，构成杂环的原子除了含有碳原子外，还含有一种或两种选自N、S、O的1至4个杂原子，优选5-10元非芳香杂环或5-10元芳香杂环等。具体地，非芳香杂环例如四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等；芳香杂环例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基等。

“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。

“药物组合物”表示含有一种或多种本发明通式(I)所述化合物或其可药用的盐，或其前药与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。

本发明化合物的合成方法。

可如方案一所示制备式(I)的化合物。

化合物(VI)可以通过将通式(IV)表示的化合物和通式(V)表示的化合物(分别简称化合物(IV)和化合物(V))在碱的存在下反应制备，得到的化合物(VI)进一步在碱存在下水解酯，得到化合物(I)。

方案一：

其中：W为离去基团；R为烷基例如甲基、乙基、丙基、苯基等；X，R₁～R₈，p的定义如通式(I)中所述。

W表示离去基团，可以提及例如Cl、Br、I、任选卤代的C₁-C₆烷基磺酰基氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氯甲磺酰基)、任选具有取代基的的C₆-C₁₀芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基，间-硝基苯磺酰基氧基等)等。

作为所述的碱包括无机碱和有机碱，所述的无机碱可以提及例如，碱金属碳酸盐类例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐类例如碳酸氢钾等；碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；所述的无机碱可以提及例如三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基锂、叔丁基钾等。

生物学评价

以下生物学测试实施例描述解释本发明。

本发明测试例中具体条件的实验方法通常按常规条件或按照商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常用试剂。

测试例1本发明化合物对hGPR40-CHO稳转细胞的激动活性

本发明使用以下方法测定本发明化合物的GPR40的激动活性：

hGPR40-CHO稳转细胞以3X10⁴/孔的密度接种至96孔板，置于37℃、5％CO₂的细胞培养箱过夜培养；弃去培养基，每孔加入100ul HBSS清洗后，加入100ul含Probenecid的Fluo-4染料溶液37℃孵育90min；孵育结束后，吸出Fluo-4染料溶液，加100μl HBSS缓冲液，洗去染料；每孔加入100μl含Probenecid的HBSS，37℃孵育10min；96孔板中每孔加入不同浓度的药物，HBSS配制：按照参数设置表用FlexStation3读数。分析实验结果计算EC₅₀，结果见表1。

表1：在GPR40上的受体功能调节作用

结论：本发明化合物对GPR40具有明显的激动活性，其中I-1和I-4具有较强的GPR40激动活性。

测试例2本发明中化合物刺激胰岛细胞分泌胰岛素的能力可以通过使用如下所述的测定系统测定：

采用含有10％FBS的DMEM培养基(葡萄糖含量为11uM)培养INS-1细胞，传代后加入96孔板中，每孔约6000个细胞。铺板24h后，采用无血清培养基饥饿细胞2h。分别设置空白对照组、TAK-875给药组、I-1给药组和I-4给药组，每种药物设置6个平行对照。采用含有10％FBS的DMEM培养基稀释药物TAK-875(5uM)、I-1(5uM)和I-4(5uM)，加入96孔板中，继续培养24h。收集细胞培养液，1000rpm离心3min，取上清，采用胰岛素ELISA试剂盒检测。结果见表2。

表2：增加胰岛细胞释放胰岛素的能力

本发明中化合物刺激胰岛细胞分泌胰岛素能力的结果显示，I-1和I-4针对INS-1细胞具有促胰岛素分泌作用，其中，I-1对INS-1细胞的促胰岛素分泌作用最强，与对照组相比，其胰岛素分泌量提高了1.8倍，与TAK-875相比，其胰岛素分泌量提高了1.5倍。

测试例3本发明中化合物的体内降糖活性可以通过使用如下所述的测定系统测定：

正常小鼠口服糖耐量试验(OGTT)：10周龄昆明种清洁级小鼠，体重18～22g，雄性，随机分为17组，空白对照组(空白溶媒：0.5％的羧甲基纤维素)，阳性药对照组(TAK-875：20mg/kg)，受试化合物组(20mg/kg)，每组8只，实验前小鼠禁食不禁水12小时，各组均口服灌胃给药，断尾取血，测定血糖值(记为-30min)。然后3组小鼠分别灌胃给予空白溶媒、TAK-875、和受试化合物，30min后测定血糖值记为0min，之后立即按10ml/kg灌胃给予浓度为2g/10ml的葡萄糖溶液，并于15，30，60，120min测定血糖值。结果见表3。

表2：化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响(n＝8)

正常小鼠口服糖耐量试验表明：I-1及I-4在体内能够明显改善正常小鼠的口服糖耐量，表现出较好的降血糖作用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。

实施例1

2-((4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯基]-3-)甲氧基)苯基)硫)乙酸(I-1)

化合物IV(100mg，0.24mmol)溶于10mL丙酮中，依次加入K₂CO₃(67mg，0.49mmol)，催化量的KI和化合物V-1(48mg，0.24mmol)，加热回流反应过夜，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液。残余物硅胶柱层析分离(洗脱剂体系：石油醚和乙酸乙酯)，得到目标产物VI-1(110mg，白色固体)，产率：85.6％。

化合物VI-1(110mg，0.21mmol)溶于6mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入2M的氢氧化钠溶液(0.42mL，0.84mmol)，室温搅拌反应2h，反应结束后，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物硅胶柱层析分离(洗脱剂体系：二氯甲烷和甲醇)，得到目标产物I-1(85mg，白色固体)，产率：79.4％；¹H NMR(500MHz，DMSO)δ7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(s，2H)，5.15(s，2H)，4.10(t，J＝6.2Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.32-3.24(m，2H)，3.04(s，3H)，2.21-2.03(m，2H)，1.92(s，6H).13C NMR(126MHz，DMSO)δ171.21，157.45，141.73，140.87，137.09，132.29，130.81，129.59，129.10，116.20，115.58，113.80，70.12，69.70，65.89，51.06，37.57，22.55，21.20；MS(ESI，m/z)：497.0[M-H]^-。

实施例2

2-((4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯基]-3-)甲氧基)苯基)砜基)乙酸(I-2)

化合物IV(100mg，0.24mmol)溶于10mL丙酮中，依次加入K₂CO₃(67mg，0.49mmol)，催化量的KI和化合物V-2(55mg，0.24mmol)，加热回流反应过夜，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液。残余物硅胶柱层析分离(洗脱剂体系：石油醚和乙酸乙酯)，得到目标产物VI-2(106mg，白色固体)，产率：77.9％。

化合物VI-2(106mg，0.19mmol)溶于6mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入2M的氢氧化钠溶液(0.38mL，0.76mmol)，室温搅拌反应2h，反应结束后，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物硅胶柱层析分离(洗脱剂体系：二氯甲烷和甲醇)，得到目标产物I-2(63mg，白色固体)，产率：61.0％；¹H NMR(500MHz，DMSO)δ7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.51-7.42(m，2H)，7.28-7.19(m，3H)，7.10(d，J＝7.1Hz，1H)，6.72(s，2H)，5.28(s，2H)，4.33(s，2H)，4.10(t，J＝6.1Hz，2H)，3.32-3.25(m，2H)，3.04(s，3H)，2.19-2.10(m，2H)，1.94(s，6H)；¹³C NMR(126MHz，DMSO)δ171.19，158.05，157.43，140.77，137.56，137.08，134.38，132.33，129.34，129.09，126.41，126.22，116.20，113.79，69.70，65.89，51.06，37.52，22.55，21.20；MS(ESI，m/z)：511.0[M-H]^-。

实施例3

2-((4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯基]-3-)甲氧基)-2-甲基苯基)硫)乙酸(I-3)

化合物IV(100mg，0.24mmol)溶于10mL丙酮中，依次加入K₂CO₃(67mg，0.49mmol)，催化量的KI和化合物V-3(105mg，0.24mmol)，加热回流反应过夜，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液。残余物硅胶柱层析分离(洗脱剂体系：石油醚和乙酸乙酯)，得到目标产物VI-3(1150mg，白色固体)，产率：87.5％。

化合物VI-3(115mg，0.21mmol)溶于6mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入2M的氢氧化钠溶液(0.42mL，0.84mmol)，室温搅拌反应2h，反应结束后，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物硅胶柱层析分离(洗脱剂体系：二氯甲烷和甲醇)，得到目标产物I-3(96mg，白色固体)，产率：85.7％。¹H NMR(500MHz，DMSO)δ7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.94(d，J＝2.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，6.72(s，2H)，5.14(s，2H)，4.10(t，J＝6.2Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.31-3.18(m，2H)，3.04(s，3H)，2.33(s，3H)，2.22-2.08(m，2H)，1.93(s，6H)；¹³C NMR(126MHz，DMSO)δ171.18，158.08，157.44，140.76，140.65，137.68，137.09，134.40，132.97，129.30，129.09，126.34，125.38，117.36，113.80，113.70，69.61，65.89，51.07，37.00，22.56，21.19，20.78。

实施例4

2-((4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯基]-3-)甲氧基)-2-氟苯基)硫)乙酸(I-4)

化合物IV(100mg，0.24mmol)溶于10mL丙酮中，依次加入K₂CO₃(67mg，0.49mmol)，催化量的KI和化合物V-4(97mg，0.49mmol)，加热回流反应过夜，反应结束后，过滤，减压浓缩滤液。残余物硅胶柱层析分离(洗脱剂体系：石油醚和乙酸乙酯)，得到目标产物VI-4(117mg，白色固体)，产率：88.0％。

化合物VI-4(117mg，0.21mmol)溶于6mL四氢呋喃、甲醇和水(2∶3∶1)三组分溶剂中，加入2M的氢氧化钠溶液(0.42mL，84mmol)，室温搅拌反应2h，反应结束后，加入10mL水，滴加1M盐酸至反应液pH为3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物硅胶柱层析分离(洗脱剂体系：二氯甲烷和甲醇)，得到目标产物I-4(105mg，白色固体)，产率：92.1％.¹H NMR(500MHz，DMSO)δ7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝11.9，Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.09(d，J＝7.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝11.5，2.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.72(s，1H)，5.18(s，2H)，4.10(t，J＝6.2Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.32-3.19(m，2H)，3.04(s，3H)，2.22-2.07(m，2H)，1.92(s，6H)；¹³C NMR(126MHz，DMSO)δ170.83，160.06，157.45，140.82，137.08，134.66，134.33，129.51，129.25，129.14，126.54，113.80，112.48，103.71，103.50，70.18，65.89，51.06，39.51，36.63，22.55，21.18；MS(ESI，m/z)：515.3[M-H]^-。

实施例5

含活性剂I-4的片剂：

按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片。

Claims (6)

1.权利要求通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

X为O、CH₂、S、NH或N(C₁-C₄烷基)；

A、B环为各自独立的取代或未取代的C₃-C₁₀碳环、取代或未取代的杂环；

R₁和R₂相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C₁-C₆烷基；

R₃和R₄相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、CN、CF₃、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、取代或未取代的C₁-C₆烷基-CO-；

R₅为H、F、Cl、Br、CN、CF₃、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、C₃-C₁₀碳环、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂；

R₆、R₇和R₈相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、取代或未取代C₁-C₆烷基-S(O)_n-、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂、CONH₂、CONH(C₁-C₄烷基)、CON(C₁-C₄烷基)₂、C₃-C₁₀碳环、含碳原子及1-4个选自N、O、S及S(O)_n的杂原子的3至10元杂环基；

p为0、1或2；

n在出现时为0、1或2；

2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

X为O、S、NH、N(C₁-C₄烷基)；

B环为取代或未取代的C₃-C₁₀碳环、取代或未取代的杂环；

R₁和R₂相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C₁-C₄烷基；

R₃和R₄相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、CN、CF₃、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、取代或未取代的C₁-C₆烷基-CO-；

R₅为H、F、Cl、Br、CN、CF₃、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、C₃-C₁₀碳环、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂；

R₆、R₇和R₈相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、取代或未取代C₁-C₆烷基-S(O)_n-、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂、CONH₂、CONH(C₁-C₄烷基)、CON(C₁-C₄烷基)₂、C₃-C₁₀碳环、含碳原子及1-4个选自N、O、S及S(O)_n的杂原子的3至6元杂环基；

p为0或2；

n在出现时为0、1或2；

3.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其可药用的盐，其是通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：

其中：

X为O、S、NH；

R₁和R₂相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C₁-C₄烷基；

R₃和R₄相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、CN、CF₃、取代或未取代的C₁-C₄烷基、取代或未取代的C₁-C₄烷基-O-；

R₅为H、F、Cl、Br、CN、CF₃、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₄烷基-O-、C₃-C₆碳环；

R₆、R₇和R₈相同或不同，并各自为H、F、Cl、Br、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₁-C₆烷基-O-、取代或未取代C₁-C₆烷基-S(O)_n-、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)₂、CONH₂、CONH(C₁-C₄烷基)、CON(C₁-C₄烷基)₂、C₃-C₁₀碳环、含碳原子及1-4个选自N、O、S及S(O)_n的杂原子的3至6元杂环基；

p为0或2；

n在出现时为0或2；

4.根据权利要求1-3所定义的通式(I)化合物及其可药用盐，该化合物选自：

2-((4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯基]-3-)甲氧基)苯基)硫)乙酸；

2-((4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯基]-3-)甲氧基)苯基)砜基)乙酸；

2-((4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯基]-3-)甲氧基)-2-甲基苯氧)硫)乙酸；

2-((4-((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯基]-3-)甲氧基)-2-氟苯氧)硫)乙酸；

5.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1-4中任意一项所述通式(I)所示的化合物、其可药用的盐及可药用的载体、稀释剂或赋形剂；

6.权利要求1-4所述的通式(I)化合物、其可药用盐或权利要求5所述的药物组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的用途。