TW201029687A - System for providing fluid flow to nerve tissues - Google Patents

Description

201029687 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案大體而言係關於組織工程且詳言之，係關於適 合於在受損害之神經組織之治療中使用的設備及系統。 本申請案主張各自在2008年12月31日申請之美國臨時申 請案第61/142,053號及第61/142,065號的優先權。本申請案 亦主張以下申請案之優先權：2009年8月18曰申請之美國 臨時申請案第61/234,692號、；2009年9月1日申請之美國臨 時申請案第61/238,770號及2009年12月29日申請之美國申 請案第12/648,642號。上述申請案中之每一者之全文以引 用的方式併入本文中。 【先前技術】 臨床研究及實踐已表明··接近於組織部位提供減壓加強 且加速該組織部位處之新組織之生長。此現象之應用係為 數眾多的，但減壓之應用在治療傷口方面特別成功。此治 療（在醫學界中常常稱作「負壓創傷療法」、「減壓療法」 或真空療法」）提供諸多益處，包括較快癒合及肉芽組 織之增加形成。通常，經由多孔襯墊或其他歧管裝置將減 壓施加至組織。多孔襯墊含有能夠將減廢分佈至組織且引 導自組織汲取之流體的細孔。常常將多孔概塾併入具有促 進1療之其他組成部分之敷料中。亦可將一支架置放於— '損中以支撐至缺損中之組織生長。該支架通常為生物可 吸收性的，在其位置處留下新組織。 用於減麼治療之支架描述於以下文獻中：例如， 145691.doc 201029687 W008/091521 、 WO07/092397 、 W007/196590 、 W007/106594。當前支架用於減壓治療之適合度可根據當 前對傷口癒合之瞭解來評估。身體組織之損傷導致具有順 序之癒合階段之傷口癒合反應，癒合階段包括止血（數秒 至數小時）、發炎（數小時至數天）、修復（數天至數週），及 重塑（數週至數月）。關於傷口癒合過程之早期，在大多數 組織類型上存在高度同源性。然而，各種組織之癒合之階 段隨著時間經過而開始分叉，其中涉及不同類型之生長因 ® 子、細胞激素及細胞。傷口癒合反應之後期視先前階段而 定，增加了反應之每一組成部分之時間型式制定 (patterning)及每一組成部分之間的相互關係的複雜性。 用以促進對受損害組織的正常修復、再生及功能復原的 桌略集中於用以支撐及加強此癒合反應内之特定步驟（尤 其是其稍後態樣）的方法。為此，單獨地或彼此結合地應 用生長因子、細胞激素、細胞外基質（ECM)類似物、外生 • 細胞及各種支架技術。雖然已使用此途徑達成某種程度之 成功’但仍存在若干關鍵挑戰。一主要挑戰為：每一細胞 激素及生長因子在傷口癒合反應内之時序及協調影響使在 * 適當時間且以正確的協調型式添加個別外生因子之能力複 . 雜化。外生細胞之引入亦面臨歸因於其可能的免疫原性的 額外複雜化以及維持細胞生存力方面之困難。 已利用合成及生物學支架來提供用於加強内因性細胞附 著、遷移及移生之三維框架。迄今為止，在可使支架就地 起生物學作用之想法下設計幾乎所有支架。然而，傳統支 145691.doc 201029687 架技術&賴於裂隙内因性蛋白質、細胞激素、生長因子及 ’田胞至多孔支架之裂隙組織中之被動流入。因巾，不管組 織類里如何’内因性細胞至支架中之移生受遠離維管束細 胞之距離限制，維管束細胞提供支架之擴散極限内之營養 支=。另外，支架亦可引出一免疫原性或異物反應，該反 應v致修復過程延長及植人物周圍之纖維狀被膜之形成。 總之’此等複雜化均可導致損傷位點處之很少功能性組織 再生。 因此，提供用於特殊組織之修復及重塑之額外系統將係 有利的。本發明提供此等系統。 【發明内容】 本文中所描述之說明性實施例之設備、系統及方法提供 經由一植入之歧管及神經管道的神經組織修復及再生的主 動導引。在一實施例中，提供一種用於提供減壓療法且促 進一患者中之神經組織之生長的設備，該設備包括可調適 以用於植入於一受損害之神經位點處之一神經管道及巢式 歧管，其中該歧管在該受損害之神經組織部位處提供並分 佈減壓。一根據本發明之歧管亦可耦接至一支架材料，該 支架材料進一步分佈減壓且提供一用於該組織之生長之結 構基質。 在另一實施例中，提供一種用於提供減壓療法且促進一 患者中之神經組織之生長的系統，該系統包含一用於供應 減壓之減壓源及一歧管，該歧管巢套於一可調適以用於植 入於該組織部位處的神經管道中，其中該歧管與該減壓源 145691.doc • 6 - 201029687 流體連通。此種系統亦可包含一麵接至該歧管之支架材 料，該支架材料進一步分佈減壓且提供一用於神經組織之 該生長之結構基質。在另一實施例中，此種系統可進一步 包含一用於流體捕捉之濾毒罐及/或一用於減壓之控制之 閥門’該閥門與該歧管及該減壓源流體連通且定位於該歧 官與该減壓源之間。在再一實施例中，一根據本發明之系 統進一步包含一流體源，該流體源與該歧管及該受損害之 神經組織流體連通。 籲 在另一實施例中，提供一種提供減壓療法且促進一患者 中之一神經組織損害位點處的神經組織之生長的方法，該 方法包括將一神經管道及一巢式歧管植入於該組織部位 處’其中該歧管將一減壓提供至該受損害之神經組織。該 歧管亦可耦接至一支架材料，其中該支架材料提供一用於 ”亥神經組織之該生長的結構基質。在特定實施例中，該方 法進—步包含提供一與一流體源流體連通之歧管，其中該 Φ 流體源可用以將一流體遞送至該歧管及該受損害之神經組 織。在又一實施例中，該流體源可包含一流體，該流體包 含一或多種生物活性化合物，該一或多種生物活性化合物 . 包括（但不限於）一抗生素、一抗病毒素、一細胞激素、一 . 趨化性激動素、一抗體及一生長因子。 該等說明性實施例之其他目標、特徵及優點將參考以下 之諸圖式及詳細描述而變得顯而易見。 【實施方式】 在說明性實施例之以下詳細描述中，參考形成其一部分 145691.doc 201029687 之附圖。充分詳細地描述此等實施例以使得熟習此項技術 者能夠實踐本發明，且應理解，可利用其他實施例且可在 不偏離本發明之精神或範疇的情況下作出邏輯結構、機 械、電力及化學改變。為了避免對於使得熟習此項技術者 能夠實踐本文中所描述之實施例而言不必要的細節，該描 述可省略熟習此項技術者已知之特定資訊。因此，以下詳 細描述不應以限制性意義加以理解，且說明性實施例之範 嘴僅藉由附加申請專利範圍來界定。 參看圖1，揭示一減壓療法系統1〇〇，其用於在患者之身 體中之一組織部位處施加減壓以修復一缺損（諸如，受損 害之神經）。該受損害之神經可能由於疾病而受捏縮、部 刀斷開或切斷，或部分退化。舉例而言，圖1中的受損害 之神經為切斷之神經102，切斷之神經102具有相對於患者 之中央神經系統（(：]^8)而言的一近端區段1〇4及一遠端區段 刀斷之神經1 〇2在經切斷或退化之神經損害位點1 〇8 處被損害。切斷之神經102可能在神經損害位點108處出現 刀枝或不出現分枝。如本文中所使用之術語「神經損害位 點」指代位於任何神經組織上或任何神經組織内之傷口或 缺損，包括（但不限於）斷開或部分斷開之神經、退化或部 分退化之神經，及受壓縮或受捏縮之神經。舉例而言，減 壓組織治療可用以增強現有神經組織之修復或重新生長或 促進經移植（grafted或transplanted)之神經組織及/或細胞之 生長。 減壓療决系統1〇〇包含神經管道u〇，其環繞神經損害位 145691.doc 201029687 點108處之切斷之神經1 〇2，移除神經管道11 〇之一部分以 展示神經損害位點1 08。神經管道11 〇實質上為管狀形狀且 封閉神經損害位點1 08及近端區段1 〇4及遠端區段1 〇6之未 被損害之一部分。神經管道11〇具有内表面112，内表面 112與神經損害位點1 〇8之表面形成神經間隙丨丨4，亦即， 神經管道110之内表面112與神經損害位點1 08之表面之間 的内腔空間。減壓療法系統i 00亦包含用於提供減壓之減 壓源11 5及經由第一管道125而流體地耦接至減壓源1丨5之 鲁 歧管120。歧管120大體上為管狀或圓柱形形狀（參見，例 如’同在申請中之美國專利申請案第12/648,463號中所揭 示之歧管，該申請案以引用的方式併入本文中）且定位於 神經間隙114内。歧管12〇可視神經損害之類型而具有多種 形狀，且在此特定實施例中，歧管12〇具有一管狀形狀以 佔據神經間隙114之一部分。歧管12〇亦可含有支架材料 134，支架材料134提供用於組織生長及修復之結構。減壓 φ 療法系統100進一步包含一濾毒罐130，濾毒罐130經由管 道125而流體地耦接於減壓源115與歧管120之間，以收集 自支架134及神經間隙114汲取之體液（諸如，血液或滲出 液）。在一實施例中’將減壓源11 5與濾毒罐130整合至單 . 一外殼結構中。 減壓系統200之另一實施例展示於圖2中且實質上類似於 減壓系統100。減壓療法系統2〇〇包含神經管道丨1〇，其環 繞神經損害位點丨〇 8處之切斷之神經丨〇2，移除神經管道 U0之一部分以展示神經損害位點108。神經管道丨丨〇實質 145691.doc 201029687 上為管狀形狀且封閉神經損害位點1〇8及近端區段1〇4及遠 端區段106之未被損害之一部分。神經管道11〇具有外表面 113及内表面112，内表面112與神經損害位點108之表面形 成神經間隙114 ’亦即，神經管道u 〇之内表面1丨2與神經 損害位點108之表面之間的内腔空間。減壓系統2〇〇亦包含 - 用於提供減壓之減壓源115及經由第一管道125而流體地耦 接至壓力源115之歧管220。歧管220(參見，例如，同在申 請中之美國專利申請案第12/648,458號中所揭示之歧管， 該申請案以引用的方式併入本文中）包含於歧管腔室221 ⑬ 内’歧管腔室221具有一凸緣222，凸緣222自歧管腔室221 之一末端延伸以用於將歧管腔室221緊固至神經管道11〇。 歧管腔室221之另一末端連接至第一管道125，以便保持歧 管220與第一管道125流體連通。歧管腔室221可由任何生 物相谷性材料建構而成，該生物相容性材料實質上為不可 渗透的以維持神經間隙114與第一管道125之間的歧管22〇 之流體連通。歧管腔室221藉由凸緣222而緊固至神經管道 110 ’以使得歧管220與環繞神經損害位點ι〇8之表面之神 β 經間隙114流體連通，但定位於神經間隙U4之外部。在特 疋態樣中，凸緣2 2 2藉由黏著劑而緊固至神經管道11 〇。此 外，在一些應用中，將凸緣222以可拆卸方式緊固至神經 管道11〇，以使得可在減壓療法完成之後將凸緣222及歧管 - 腔室221自神經管道11 〇移除。在一實施例中，歧管220延 伸穿過神經管道110之壁而與神經間隙114直接流體接觸。 在神經管道110為多孔之另一實施例中，將凸緣2 2 2緊固至 J4569I.doc 201029687 神經管道11 〇之外表面113 ’以使得歧管220鄰近於外表面 113而定位以經由神經管道11〇之多孔壁與神經間隙丨14流 體連通。 如本文中所使用，術語「輕接」包括直接耗接或經由一 單獨物件之間接耦接。術語「耦接」亦涵蓋彼此連續之兩 個或兩個以上組件（由於該等組件中之每一者係由相同片 材料开>成）。又，術語「麵接」可包括化學柄接、機械耦 接、熱耦接，或電力耦接。流體耦接意謂流體與所指定之 — 部分或位置連通。 在此說明書之情況下，術語r減壓」大體上指代小於經 受治療之組織部位處之環境壓力的壓力。在大多數狀況 下，此減壓將小於患者所位於之位置之大氣壓。雖然術語 「真空」及「負壓」可用以描述施加至組織部位之壓力， 但施加至組織部位之實際壓力可顯著大於正常地與絕對真 二相關聯之壓力。與此名稱一致，減壓或真空壓力之增加 • 指代絕對壓力之相對減小，而減壓或真空壓力之減小指代 絕對壓力之相對增加。術語Γ·Δρ」意謂減壓之改變。如 本文中所使用，較大（亦即，更負）_ΔΡ意謂增加的負壓（亦 即，壓力自環境壓力之較大改變）。減壓治療通常施加·5 . mm Hg至-500 mm Hg之減壓，更通常為_5至_3〇〇 Hg， 包括（但不限於）_5〇、_125或_175 mm Hg。減壓可恆定地處 於特定壓力位準或可隨時間變化。舉例而言，可隨時間週 期性地施加及停止減壓或使減壓斜升或斜降。 參看圖1至圖3且為便於解釋將歧管12〇及22〇統稱為歧管 145691.doc 201029687 2〇，系統100及200進一步包含一支架結構丨34，其包括定 位於神經間隙114内之一或多個支架導件，該一或多個支 架導件在歧管20之一側或兩側上與歧管20流體連通（諸 如’支架導件135)。支架導件135具有一大體上平截頭管 狀形狀，其在截頭體之基底端處具有一基底開口 U6且在 平截頭體之另一末端處具有一頂點開σ137β支架導件135 定位於神經間隙114中且在其中經定向以使得頂點開口 137 比基底開口 136更接近於歧管2〇而定位，基底開口 136在頂 點開口 137位於歧管20之近端側上時面向近端區段丨〇4或在 頂點開口 137位於歧管20之遠端側上時面向遠端區段1〇6。 更具體言之，系統100、200之支架結構134包含六個支架 導件（圖1及圖2中僅展示四個），包括支架導件135、ι41、 143、145、147及149(統稱為「支架導件」），其中支架導 件13 5、141及143定位於歧管2〇之近端側上，以使得其頂 點開口比其基底開口（基底開口面向近端區段1〇句更接近於 歧管20。然而，根據本發明之系統可包含1、2、3、4、 5、6、7、8個或8個以上支架導件。相應地，支架導件 145、147及149定位於歧管20之遠端側上，以使得其頂點 開口比其基底開口（基底開口面向遠端區段丨〇6)更接近於歧 管20。支架導件可由一支架織物材料或一網狀材料139(如 藉由同心環139a及肋狀物139b說明）形成。在任一實施例 中，支架導件充當用於蛋白質吸收之神經間隙丨丨4内之節 點及用於原纖維形成之初始化點。支架導件結構亦芯吸 (wick)且引導神經間隙114内的自基底開口 136朝向頂點開 145691.doc -12· 201029687 口⑴及減壓源（亦即，歧管冲之緩慢移動流體。支架導件 可由任何生物相容性材料構成，但較佳由生物可吸收性材 料構成。 支架結構134可進—击治人 ^ • ^ ，包含一或多個纖維導件160，該一 或多個纖維導件16〇自切齡+ 目切斷之神經102之近端區段1〇4延伸 穿過該等支架導件中之每—者 ^ ^ ^ ^ 可有之頂點開口而至切斷之神經 1〇2之遠端區段1()6。纖維導件⑽可形成亦在近端區段刚 〃遠端區& 1G6之間延伸之纖維束162，纖維束包括（但 不限於）與多如-百個的纖維導件16〇。纖維導件16〇亦可 流體地及/或機械地辆接至切斷之神經1〇2之近端區段刚 及/或遠端區段106。另外，纖維導件16〇可流體地及/或機 械地輕接至歧管20。當原纖維形成如上文所描述開始時， 支架導件芯吸且朝向支架導件之頂點開口及纖維導件16〇 引導流體，纖維導件160促進支架導件之間且最終在支架 導件之基底開口之間延伸的原纖維形成。更具體參看圖 鲁 3，原纖維形成以朝向支架導件之頂點開口且沿著纖維導 件160引導流體流而開始（如藉由纖維】5丨指示），纖維】$ i沿 著由纖維導件160產生之路徑生長。纖維151可構成臨時基 質纖維（諸如，但不限於，血纖維蛋白、膠原蛋白、蛋白 聚糖，及層黏連蛋白），或基於細胞之結構（諸如，神經纖 維或支撐性細胞類型）。臨時基質纖維及基於細胞之纖維 可得自内因性主體源，或得自外生流體之引入。因為原纖 維形成增加纖維151之密度，所以原纖維形成在支架導件 之基底開口之間向外擴張’如藉由纖維153指示。最終， 14569l.doc •13- 201029687 纖維1 5 5開始形成於具有面向彼此之頂點開口之支架導件 (例如，支架導件135與145)之間。纖維導件160起作用以經 由整個支架結構134導引細胞遷移及生長且可由任何生物 相容性材料（諸如，生物可吸收性材料）構成。在特定狀況 下，纖維導件由一生物材料（諸如，膠原蛋白或血纖維蛋 . 白）構成。 現參看圖3及圖4，展示包括纖維導件162、164及166之 纖維導件16〇之二個實施例，其中流體在藉由虛線箭頭丨6 i 指不之方向上流動。纖維導件162、164及166中之每一者 ❿ 包含一纖維材料股線，該纖維材料股線包括用於結合來自 神經間隙114内之緩慢移動流體的蛋白質及細胞的突起以 促進原纖維形成。更具體言之，纖維導件162及164彳見神經 間隙114内之流體而分別包括小倒刺1 63及1 65，小倒刺163 及165在與流體流一致之方向上及與流體流相反之方向上 自原纖維導件162及1 64之股線延伸。或者，纖維導件丨66 包括卡鉤形狀之突起丨67，以促進蛋白質結合及穿過神經 間隙114而相對流體流不對準之原纖維形成之開始位點的 © 位如同纖維導件16 4之倒刺16 5。如神經間隙114内之 桃體可能需要的，纖維突起163、165及167亦可定向於一 朝向切斷之神經1 〇2之近端區段1 〇4或遠端區段丨〇6延伸的 方向上°大體而言，分別包括其纖維突起163、165及167 之纖維導件162、164及166由與針對在其他支架材料中使 用所描述的材料（諸如，膠原蛋白或血纖維蛋白）相同之材 料構成。參看圖5，纖維導件16〇可包含一纖維材料股線， 145691.doc -14· 201029687 該纖維材料股線具有一不同於上文所描述且在圖4中所展 不之線性形式之形式。舉例而言，纖維導件股線〗68呈具 有一縱軸之螺旋形物之形式的形狀，該縱軸實質上平行於 穿過神經間隙114之流體流（如藉由虛線箭頭161指示）。纖 維導件168亦可具有自股線延伸之突起，諸如，類似於纖 維導件162之倒刺163之倒刺169。 在圖1及圖2中展示神經管道11〇，其中移除一部分以展 示歧管120、220，且在圖6中將神經管道11〇展示為作為一 閉合神經管道41 0完全環繞神經損害位點丨〇8。在將歧管 120、22〇插入於神經損害位點1〇8中之後，可藉由利用一 戈夕個針415或此項技術中已知之任何其他固定裝置來密 封神經管道410。神經管道410可由一生物可吸收性材料或 一生物惰性材料構成。可用於神經管道之材料包括（不限 於）聚乳酸（PLA)、聚乙醇酸（pGA)、聚丙交酯_共_乙交酯 (PLGA)、聚乙烯吡咯啶酮、聚己内酯、聚碳酸酯、聚反丁 稀二酸酯、己内酯、聚醯胺、多醣（包括海藻酸鹽（例如， 海藻酸約）及聚葡萄胺糖）、玻尿酸、聚經基丁酸醋、聚經 基戊酸酯、聚二氧環己酮、聚原酸酯、聚乙二醇、泊洛沙 姆、聚磷氮烯、聚酸酐、聚胺基酸、聚縮醛、聚氰丙烯酸 酯、聚胺基曱酸酯、聚丙烯酸酯、乙烯乙酸乙稀醋聚合 物及其他經醯基取代之乙酸纖維素及其衍生物、聚苯乙 稀、聚亂乙婦、聚氟乙烯、聚（乙浠咪唾）、氣硫化聚稀 烴、聚氧化乙烯、聚乙締醇、Teflon®，及耐論。在特定態 樣中，可使用生物學（例如，純化或重組）材料形成神經管 145691.doc 201029687 道，δ亥等材料包括（但不限於）血纖維蛋白、纖維結合蛋白 或膠原蛋白（例如，duramatrixTM)。 神經管道110、41〇可為跨越近端神經斷端與遠端神經斷 端之間的間隙而裝配的一實質上管狀之完整結構，諸如圖 6中所描繪。此等實質上管狀之神經管道（亦稱作神經導件） 之實例包括（不限於）NEURAGEN®及NEUROFLEXTM膠原蛋 白管道。神經管道亦可由一圍繞一斷開或受損害（例如， 受捏縮）之神經而定位之敷包形成，且用一扣合件（諸如， 縫合線）密封。敷包型神經管道之特定實例包括（不限 制）neur〇mendt1neurawraptm膠原蛋白管道。在特 定樣中’神經管道由一包圍受損害之神經之材料製成， 以便拒絕非神經細胞（諸如，神經膠質細胞）之滲入。在一 些實施例中’神經管道材料為可滲透的，藉此允許流體及 蛋白質因子經由管道擴散。舉例而言，神經管道中之細孔 可足夠小以便拒絕細胞進入至管道内腔中（例如，具有在 約5 μπι與50 μιη之間、1〇卩111與3〇 之間或1〇卩爪與別μηι 之間的内徑或平均内徑之細孔）。因此，當將減壓施加至 管道之内部時，可藉由壓力梯度將流體及蛋白質汲取至管 道之内腔。熟習此項技術者將認識到，可針對任何特定神 經應用調整管道之尺寸。大體而言，管道包含小於約6 〇 mm之内徑，諸如約5、4、3、2·5或2 mm。 參看圖7 ’減壓系統1〇〇、200、700可進一步包含一壓力 感測器740，壓力感測器740以操作方式連接至第一管道 125以量測經施加至歧管12〇、220之減壓。系統100、 145691.doc • 16 · 201029687 200、700可進一步包括一控制單元745，其電連接至壓力 感測器740及減壓源115。壓力感測器740量測神經間隙U4 内之減壓且亦可指示第一管道125是否吸留有血液或其他 體液。壓力感測器740亦提供反饋至控制單元745，控制單 元745調節由減壓源115經由第一管道125施加至歧管12〇、 220之減壓療法。減壓系統丨〇〇、2〇〇、700亦可包含一流體 供應器750 ’流體供應器750經由第二管道752而流體地辆 接至第一管道125且以操作方式連接至控制單元745 ^流體 供應器750可用以將生長劑及/或癒合劑遞送至神經損害位 點108，該等劑包括（不限於）抗菌劑、抗病毒劑、細胞生長 促進劑、灌洗液、抗體或其他化學活性劑。系統i 〇〇、 200、700進一步包含一第一閥門754，第一閥門754定位於 第二管道752中以控制流體穿過第二管道752之流動；及一 第二閥門756，第二閥門756在第一管道125中定位於減壓 供應器115與第一管道125與第二管道752之間的接合點之 間以控制減壓之流動。控制單元745以操作方式連接至第 一閥門754及第二閥門756 ’從而按照投與給患者之特定療 法的需要而分別控制減壓及/或來自流體供應器750之流體 至歧管120、220之遞送。流體供應器150可遞送如上文所 指示之流體，但亦可將空氣遞送至歧管120、220，以有助 於癒合且促進神經損害位點108之位點處的排流。 如本文中所使用，術語「歧管」指代一經提供以辅助引 導減壓至組織部位、遞送流體至組織部位或自組織部位移 除流體的物質或結構。一歧管可包括複數個流動通道或路 145691.doc •17· 201029687 控’該複數個流動通道或路徑經互連以改良描 穴供至歧管周 圍之組織之區域及自該區域移除的流體之分佈。敦 歧管之實 例可包括（不限於）具有經配置以形成流動通道之結構要素 之裝置’諸如開孔式發泡體之細胞狀發泡艚 ” 腹多孔組織收 集，及液體、凝膠及包括或固化以包括流動 L勒逋道之發泡 體。下文提供根據本發明之歧管及其用途之詳細描述 ^如本文中所使用之術語「支架」減―施加至傷口或缺 損或在傷口或缺損中之物質或結構，該物質或結構提供— 用於細胞之生長及/或組織之形成之結構基質。支架常常 為三維多孔結構。支架可經流入、經塗佈或包含細胞、生 長因子、細胞外基質組份、營養素、整合素，或有助於細 胞生長之其他物質。支架可藉由引導穿過基質之流動而呈

現歧管之特性。歧管可將流傳輸至支架及組織；在減壓治 療之情況下，歧管可與支架流體連通。下文提供根據本發 明之支架及其用途之詳細描述。

因而，此處所揭示之本發明揭示用於控制基於細胞級之 流體流型式的方法及設備，該等方法及設備將允許控制微 觀尺度、奈米觀尺度或介觀尺度下之圖樣化蛋白質組織， 微觀尺度、奈米觀尺度或介觀尺度下之圖樣化蛋白質組織 可適於提供用於組織之功能性再生所必要的細胞遷移、分 化及其類似行為之結構化歧管及（視需要的）支架材料。與 關於組織修復及再生之當前技術狀態之被動性相比較，本 文中所揭示之方法、支架、歧管、流源及系統提供一主動 機構’藉由該主動機構來有助於蛋白質之内因性沈積及具 145691.doc • 18 - 201029687 有用以引導支架或組織空間之細胞移生之生物化學及物理 插入物的臨時基質之組織。本發明因此藉由以下來增強當 月j技術·利用定向流體流之作用力；提供一框架，藉由該 框架在流體流之影響下基於生物學需要來設計歧管及支 . 架利用流向量及路徑來增強蛋白質沈積及細胞移生。設 计本文中所提供之系統以有助於經由一支架或組織部位形 成與健康組織邊緣具有無縫過渡的臨時基質網路，以有助 籲 於得到一功能性組織連續區。 因此，本文中所揭示之設備、方法及系統提供一種用於 絰由一植入之支架或在一組織部位内的組織再生之主動導 引的手段，以有助於功能恢復。此主動導引經由受控流體 /爪之機構而發生’受控流體流可用以開始或加強身體自身 之自然癒合過程之早期癒合；一歧管可提供產生-受控流 體机所必要之主動導引。具體言之，歧管提供之受控流向 量可用以促進細胞及蛋白質至一歧管中的定向流入。一組 Φ 織^以立或支架内之特定流動路徑之產生可導致蛋白質（諸 如’膠原蛋白及也纖維蛋白）在歧管、支架或組織空間内 之圖樣化沈積。來自約束於臨時基質内之細胞激素、生長 因子及細胞之生物化學插入物可結合臨時基質及細胞外基 質自二物理插入物起作用，以導引在癒合之修復階段期 間内因性細胞之後續遷移。此等插入物起作用以形成-生 物連續區’該生物連續區自健康組織發出且穿過支架或板 織空間以促進用於組織化組織再生的連續導引路徑。、 為此，本發明提供基於流體及梯度流之原理 而設計以用 145691.doc -19· 201029687 。在特定態樣中，本發

中、移出一組織空間或穿過一 於特定生物學需要的唯一歧管技術。 明涉及一用於傷口癒合、流（或梯度: 途徑。以基本形式而言，此徐诞 或外生流體至一組織空間 組織空間之受控移動的梯 度以用於蛋白質之組織化沈積及/或細胞激素及生長因 子之空間集中，隨後形成在方向上^向之臨時基質。本文 中所定義之組織空間包括（不限於）環繞—神經組織損害位 點之區域。 可經由使系統包括額外元件（包括歧管及/或支架）來改進 及引導至神經組織空間中、穿過神經組織空間或移出神經 組織空間之流體流。設計系統之協調元件以產生在尺度上 足夠詳細的流動參數、路徑及型式，以便能夠影響及引導 蛋白質之受控吸收、基質之組織及特定細胞類型的組織化 移生。系統之個別元件如下。 流源或流產生器。藉由引入機械改變、化學改變及/或 電位改變之方法或设備將流誘導至神經組織空間中、誘導 穿過神經組織空間或誘導出神經組織空間。此等流產生器 提供自内因性或外生流體之位點或儲集器至流產生器或其 延伸元件（亦即’歧管或支架）之置放位置的電位梯度或電 位改變。在一實施例中’流源包含一減壓源❶根據本發明 之系統及設備亦可包含控制施加至歧管之負壓之施加及量 的閥門或閥門陣列。在特定態樣中，本文中所描述之神經 管道及/或歧管包含一壓力感測器。因此，在一些實施例 145691.doc • 20· 201029687 中，基於在歧管或神經管道中或在組織損害位點處所感測 的負麼之量來調節由一源施加之負壓的量。 歧管。流產生器為用於刺激流體之流動之驅動力。歧管 為用於改進流源或流產生器與組織空間之間的流動型式之 設備。藉由特殊歧管來改進巨觀尺度級之流動，該特殊歧 管用於至單一點或複數個選擇性定位點的定向定位以產生 用於歧管/支架及最終組織空間内的微觀尺度流動路徑之 開始位點。歧管亦可用作一用於移除流體之管道且用作一 用於外生流體至組織空間之遞送的設備。 一歧管大體上指代一實體物質或結構，該實體物質或結 構起作用以輔助施加一機械變更、化學變更、電力變更或 類似變更且將其轉譯成流體之流動改變，在本文中將流體 之>爪動疋義為流體、氣體及其他可變形物質（諸如’蛋白 質、細胞，及其他類似部分）之移動。因而，此實體裝置 包括用於璧力、流體及能夠轉譯支架中之流體之移動（如 上文所定義）的類似物質之外溢或抽空的單一點或複數個 點。此可包括（但不限於）外生因子（諸如，細胞及/或治療 部分）穿過存在於歧管中之内腔或複數個内腔而引入至支 架中。另外’如本文中所使用’一歧管包括用於使流體自 支架返回朝向點流源進入或引入的單一點或複數個點。 藉由歧管分佈之流可以一組織化方式引導内因性蛋白 質、生長因子、細胞激素及細胞自其在主體内之駐留位置 移動至組織空間或支架。沿著此等路徑形成流導致蛋白質 及臨時基質之沈積’此沈積產生一將主體連接至支架之界 145691.doc • 21 · 201029687 面内因性網路。可經由歧管流動開始位點之選擇性定位來 在支架内形成此基質之延伸物，其中流動有助於支架設 計。經組織之蛋白質沈積及臨時基質提供一生物化學及物 理框架，該生物化學及物理框架刺激細胞沿著整個支架及 組織空間中的定向路徑的附著及遷移。蛋白質、生長因子 及細胞之所得内因性網路提供一基礎，可在此基礎上建置 身體自身之組織修復及再生機構的後續階段。 當處於適當位置時，歧管結合一流產生源及一支架（若 存在）起作用。流產生源包括（但不限於）負壓產生器；正壓❿ 產生益，及滲透流產生器。可經由支架來進一步改進在歧 g中所形成之流動梯度’以根據特定缺損需要將流動梯度 遞送至支架以經由支架最佳化流動。本文令所揭示之許多 實施例為能夠為了定向組織再生而（視需要）經由一實體支 架將壓力及其_者之改變轉譯成流體之受控移動的歧 管。此等實施例大體上指定用於特定組織再生方面的特定 應用，但不限於其中之一特定組織。 為了實現為組織再生之目的而誘導流動的目標，必須將© 上述機械動力、化學動力或電力動力之變更自奇異梯度源 (si零lar gradient souree)朝向一實體基板或支架轉移，以、 引出蛋白質吸收、基質組織、單元遷移及其他組織再生相 關行為之細胞級改變。此等變更本f上為多變的且可包 * 括機械改變，機械改變在施加至傷口位點或所要組織再 生位點時引出施加至支架之壓力的物理改變；化學改變， 化學改變引出蛋白質及/或離子濃度之梯度，此導致能夠 14569J.doc -22- 201029687 誘導流動之滲透梯度之產生；或電力改變，電力改變產生 電流/離子交換之梯度，從而允許來自點源之電信號之傳 播。然而，應理解，申請者不受藉以使梯度及流體流绣導 組織修復或生長中之有利結果的任何特定機構約束。為了 有利地將此等梯度傳輸至組織，需要一實體裝置以引導自 其源至支架或组織部位及自支架或組織部位至其源之流動 路徑。 在-些實施例中’歧管包含並置成接近支架之内含物或 在支架之内含物内的實體結構且起作用以傳播一物理參數 之變更（無論該變更在本質上為機械的、化學的、電力的 還是某種類似變更），以用於將此等改變自其點源引導至 支架材料之手段。相對於支架之位置來置放此歧管之位置 對於促進特定組織類型之受控及定向再生可為極其重要 的。舉例而言，在再生主要以一單向方式（自近端神經斷 端至遠端神經斷端）發生之周邊神經中，沿著神經管道之 長度更多地朝向其遠端置放歧管以幫助引導朝向彼端之再 生可係重要的。然而’不將歧管置放於支架/管道之最遠 端部分處可亦係重要的，因為自遠端斷端導出之可溶因子 經表明對於引導朝向其來源之神經再生而言係重要的。 歧管可由一生物可吸收性或生物惰性材料構成。實例包 括非生物可吸收性材料，諸如醫用聚矽氧聚合物、金屬、 聚氯乙烯（PVC)，及聚胺基甲酸酯。亦可使用生物可吸收 性聚合物，諸如膠原蛋白、聚乳酸（PLA) '聚乙醇酸 (PGA)、聚丙交酯-共_乙交酯（PLGA)、多醣羥基磷灰 14569l.doc -23· 201029687 石，或聚乙二醇’或其組合。一些歧管亦為非生物可吸收 性材料與生物可吸收性材料之混合物。大體而言用於歧 管之材料亦可用以構成一歧管且下文進一步詳述此等材 料。在特定態樣中，歧管材料經結構化以包括高空隙分率 以用於改良之生物吸收性。 支推件。歧管支持結構（諸如，歧管腔室及/或凸緣）可由 任何可接受的生物相容性材料構成。支持結構通常將為不 可渗透的且環繞歧管以便維持歧管壓力。 支撐件之一部分（諸如，凸緣）將歧管與神經管道耦接。 在特定態樣中，用一黏著劑（諸如，企纖維蛋白膠、氰丙 烯酸酯，或其他生物衍生黏著劑）將一凸緣附接至神經管 道之外表面。亦可經由除黏著劑之外的可逆機構將一支撐 件連接至神經管道，可逆機構諸如化學機構、熱機構、滲 透機構、機械機構（搭扣或其他干擾配合、螺紋等）、磁性 機構，及靜電機構。歧管可用以遞送使結合機構之動作逆 向之劑，以便將支撐件自神經管道拆卸（例如，在療法完 成之後）。舉例而言，可經由引入鹽溶液來釋放靜電結 合，或生物相容性溶劑可用以釋放黏著劑。 支架。生物及合成支架用於組織工程領域中，以支持用 於組織修復及再生之蛋白質黏著及細胞向内生長。支架技 術之當前技術狀態依賴於周圍組織空間關於蛋白質吸收及 細胞遷移的固有特性。將根據本發明使用之支架耦接至歧 管，提供用以引導組織部位中之流體流之路徑的實體導 引’從而產生分別用於黏著蛋白質及細胞之移動及遷移的 145691.doc • 24· 201029687 通路， 黏著蛋白質及細胞之移動 及遷移與組織空間内以 預

定組織型式形成料基質為不可㈣。針對鍾流誘導及 梯度誘導之組織產生而描述之方法及設備直接牽涉支架之 S史δ十。在此情況内，支年故你田，、丨A A 卡起作用以向細胞級型式改進組織 空間内自流體源至歧管内之泠叙M S Η之流動開始點之流體流的路徑。 一支架可體現歧管之特性戋社人一 '''° ° 歧官來組合以用於組織 部位内之流動路徑之改進。在牯 ^隹特疋態樣中，歧管為一網狀 結構，其包含高空隙分率以用於改良之生物吸收性。 支架亦可包含如本文中所描述之保持結構（諸如，漏斗 導件（funnel guide)及纖料件）。舉例而言，漏斗導件可 用以引導神經損害位點處之細胞或生長因子之擴散及/或 遷移m兄下’-支架中包含多個漏斗導件，諸如 2、3、4、5、6、7、8或8個以上漏斗導件。漏斗導件可由 疏水性材料構成且可為生物可吸收性的，以便隨著神經組 織生長至神經損害位點中而降解。漏斗導件亦可為親水性

的以（例如）藉由芯吸來辅助緩慢移動流體之定向移動。漏 斗導件亦可具有生物吸收特性，自漏斗導件之窄端至寬 端’該等生物吸收特性係不同的。舉例而言，漏斗導件之 窄端可以一較快速率被吸收，以使得窄端之孔隨著發生組 織重新生長而變寬。同樣地，在支架包含多個漏斗導件之 態樣中，較接近於神經損害位點之近端之漏斗導件可由以 較决速率被吸收之材料構成，以使得更快速地吸收較接 近於神經損害位點之近端之漏斗結構。 支架中之纖維導件亦可由生物可吸收性材料構成，以使 145691.doc -25- 201029687 得導件隨著發生組織生長或重新生長而被吸收。如上文所 詳述，纖維導件可包含突起（例如，倒刺）或卡鈞結構且可 本質上為線性的或在神經損害位點處隨著其延伸穿過支架 而形成螺旋形物。在特定態樣中，纖維導件及相關聯之 結構（例如’纖維突起及卡鉤）引導神經損害位點處之細胞 生長或遷移。在一些實施例中，纖維結構包含生物活性分 ^作為其結構之部分。舉例而言，纖維結構可包含增強沿 著纖維之長度之細胞生長的生長因子，或將細胞或生長因 子結合至纖維以增強神經組織之生長或重新生長的結合冑❿ 分（諸如’抗體）。 ^ 合適的支架、漏斗及纖維材料之非限制性實例包括細胞 外基質蛋白質，諸如血纖維蛋白、膠原蛋白或纖維結合蛋 白，及〇成或天然存在的聚合物，包括生物可吸收性或非 生物可吸收性聚合物，諸如聚乳酸（pLA)、聚乙醇酸 (PGA)、聚丙交醋共_乙交酯（pLGA)、聚乙烯吡咯啶酮、 聚己内醋、聚碳酸酯、聚反丁烯二酸酯、己内酯、聚醯 胺夕醣（包括海藻酸鹽（例如，海藻酸J弓）及聚葡萄胺 ® 糖）、玻尿酸、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚二氧環 己酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚磷氮烯、聚酸酐、聚胺基 . 酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚氰丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、 聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物及其他經醯基取代 之乙酸纖維素及其衍生物、聚苯乙烯、聚氣乙烯、聚氟乙 烯、聚（乙烯咪唑）、氣硫化聚烯烴、聚氧化乙烯、聚乙烯 醇、Teflon®，及耐綸。支架亦可包含陶瓷（諸如，羥基磷 145691.doc -26 * 201029687 珊构鱗灰石、麟酸約、硫酸約、碳酸約或其他碳酸 鹽）、生物玻璃、同種異體移植物、自體移植物、異種移 植物去細胞組織，或上述中之任一者之複合物。在特定 . 實施例中，支架包含膠原蛋白、聚乳酸（PLA)、聚乙醇酸 (PGA)、聚丙交酯-共乙交酯（pLGA)、聚胺基甲酸酯、多 醣乾基碟灰石，或聚乙二醇（p〇lytherylene glycol)。另 外’支架可包含任何兩種、三種或三種以上材料之組合， φ 該等材料在支架之單獨區域中，經非共價地組合，或者經 共價地組合（例如，諸如聚氧化乙烯-聚丙二醇嵌段共聚物 或一元共聚物之共聚物），或其組合。合適的基質材料論 述於（例如）Ma 及 Elisseeff (20〇5)及 saltzman (2004)之文獻 中。 生物活性劑 在特定態樣中，根據本發明之設備及方法涉及生物活性 知）在—些狀況下，可將生物活性劑直接併入於一歧管或 • 支架材料上（亦即，以產生一生物活性歧管及/或支架）。舉 例而s，可將促進組織生長之劑（諸如，膠原蛋白或血纖 維蛋白）直接併入於一歧管或支架材料上或一歧管或支架 • 材料中。同樣地，在需要避免異常免疫反應之應用（例 ' 如組織移植物）中，可將免疫調節劑（諸如，雷帕黴素）併 入於歧管或支架結構中。 在其他態樣中，可借助於穿過組織部位之流而在組織損 害位點處引入可溶生物活性劑。舉例而言，可使歧管與一 流體源流體連通且可將-生物活性劑引入至該流體源中且 145691.doc -27- 201029687 藉此將其引入至歧管及受損害之神經組織中。 用於各種應用之有用生物活性生長因子之非限制性實例 為生長激素（GH)、骨形態發生蛋白（bmp)、轉化生長因子_ a(TGF-a)、TGF-β、纖維母細胞生長因子（FGF)、粒細胞_ 群落刺激因子（G-CSF)、粒細胞/巨噬細胞_群落刺激因子 (GM-CSF)、表皮生長因子（EGF)、衍生自血小板之生長因 子（PDGF)、類姨島素生長因子（igf)、血管内皮生長因子 (VEGF)、肝細胞生長因子/分散因子（HGF/SF)、介白素、 腫瘤壞死因子-α (TNF-α)或神經生長因子（NGF)。 神經组織修復及建造。本文中所揭示之設備及系統可在 包括以下各項之各種情況下用於神經組織修復及建造。 損失之组織之修復及再生。可將一流產生器與歧管及/ 或支架組合，以引導損傷或受損功能位點處的損失之組織 的再生。由於創傷性損傷、手術、燒傷或其他原因（例 如’感染或自體免疫疾病）而損失之組織可使用本發明之 方法、支架、歧管、流源及系統來導致再生。引導功能性 神經組織再生。 延緩組織疾病狀態之發展。可將一流產生器與歧管及/ 或支架組合，以延緩一受感染神經組織之疾病發展（諸 如，發生於（例如）自體免疫疾病中）。 組織生存力之維持。可將一流產生器與歧管及/或支架 組合，以維持用於活體外研究、離體支架或植入物製備或 者用於活體内移植的經外植組織的生存力。與一歧管組合 的流產生器可用以為組織提供流體流且控制自組織之廢物 145691.doc -28- 201029687 移除。 組織之擴張。可將一流產生器與歧管及/或支架組合， 以有助於現有組織之擴張。本發明之方法、支架、歧管、 流源及系統可用以引導需要或期望額外組織量處的組織生 長。 組織形成之加速。可將一流產生器與歧管及/或支架組 合以加速自然癒合反應内組織形成之速率。本發明之方 法、支架、歧管、流源及系統可用以藉由加強臨時基質之 形成、促進其穩定定位及輔助細胞至組織空間之募集來加 速組織生長。 刺激沿著特定路徑之幹細胞之分化。可將一流產生器與 歧管及/或支架組合，以刺激幹細胞或其他多能細胞至特 定譜系之分化。使用本發明之方法、支架、歧管、流源及 系統的流應用可用以將多能細胞引導至促進組織空間中之 生長所需的特定細胞譜系中。 將蛋白質、基質、細胞或藥物引入至活體内環境中。可 將一流產生器與歧管及/或支架組合，以將外生生長因 子、蛋白質、細胞或醫藥劑引入至組織空間中以加強組織 修復、再生及/或維持。 用於活艘内植入之活艘外基質產生。可將一流產生器與 歧管及/或支架組合，以促進隨後可用於活體内移植之活 體外基質形成。 有助於經移植組織之整合。可將一流產生器與歧管及/ 或支架組合，以有助於將經移植組織整合至主體環境中。 145691.doc -29- 201029687 此可適用於自體移植物、同種異體移植物或異種移植物移 植。 引導細胞外基質（ECM)活艎外沈積及定向。可將一流產 生器與歧管及/或支架組合，以導引由細胞及組織表示的 ECM之經引導沈積及定向。ECM之經引導定向影響組織及 引導後續細胞層及組織之附著及移生。 參照案 美國專利第4,787,906號 美國專利第6，103,255號 美國專利第6，135,116號 美國專利第6,365,146號 美國專利第6,695,823號 美國專利第6,696,575號 美國專利第6,767,334號 美國專利第6,814,079號 美國專利第6,856,821號 美國專利第6,936,037號 美國專利第6,951,553號 美國專利第6,994,702號 美國專利第7,004,915號 美國專利第7,070,584號 美國專利第7,077,832號 美國專利第7,108,683號 美國專利第7，160,553號 14569I.doc •30· 201029687 美國專利第7，186,244號 美國專利第7,214,202號 美國專利第7,279,612號 美國專利第7,316,672號 美國專利第7,346,945號 美國專利第7,351,250號 美國專利第7,384,786號 美國專利公開案2003/0225347 w 美國專利公開案2005/0260189 美國專利公開案2007/0123895 美國專利公開案2008/0033324 美國專利公開案2008/0208358 美國臨時專利申請案61/142,053 美國臨時專利申請案61/142,065 Anderson等人之 13:2525-38 (2007)。 ❿ Brody 等人之 J, Biomed. Mater. Res. B: Appl. BiomateK， 83:16-43 (2007) °

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Norman等人之五ng., 34:89-101 (2006)。 PCT 申請案 WO 00/38755A2 PCT 申請案 WO 00/61206A1 PCT 申請案 WO 03/018098A2 PCT 申請案 WO 03/092620A2 PCT 申請案 WO 04/060148A2 PCT 申請案 WO 04/105576A2 PCT 申請案 WO 05/009488A2 PCT申請案 WO 05/033273A2 PCT 申請案 WO 06/004951 PCT 申請案 WO 06/127853 PCT申請案 WO 07/067685A2 PCT 申請案 WO 07/092397A2 PCT 申請案 WO 07/106589A2 PCT 申請案 WO 07/106590A2 PCT 申請案 WO 07/10659 1A2 PCT 申請案 WO 07/1 06592A2 PCT 申請案 WO 07/106594A2 PCT 申請案 WO 07/133555A2 PCT 申請案 WO 07/133556A2 PCT 申請案 WO 07/143060A2 PCT 申請案 WO 07/196590 PCT 申請案 WO 08/013 896A2 145691.doc -32- 201029687 PCT申請案 wo 08/036162A2 PCT申請案 WO 08/036359A2 PCT 申請案 WO 08/036361A2 PCT 申請案 WO 08/042481A2 PCT 申請案 WO 08/091521A2 Pfister等人之60:137-41 (2007)。 Saltzman^ Tissue Engineering: Engineering Principles for the Design of Replacement Organs and Tissues (2004) ° Sachlos等人之 Ce//·? ΜαΛ，5:29-40 (2003) °

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Wen^ K ^Handbook of Nanostructured Biomaterials and Their Applications in Nanobiotechnology, 1-23 (2005) ° 本說明書中所引證的所有參照案以引用的方式併入本文 中。本文中之參照案之論述僅意欲概述作者作出的判定且 不承認任何參照案構成先前技術。申請者保留挑戰所引證 之參照案之準確性及相關性的權利。 145691.doc •33- 201029687 鑒於上述内容，將可見達成本發明之優點且獲得其他優 點。因為可在不偏離本發明之範疇的情況下在上述方法及 組合物中作出各種改變，所以意欲將上述描述中所含有的 及附囷中所展示的所有物質解譯為說明性的且並非在限制 性意義上解譯。 【圖式簡單說明】 圖1為用於修復一切斷之神經之減壓系統的示意性透視 圖，该減壓系統包括一神經管道及一歧管與一支架（具有 纖維導件）之一第一實施例，移除該神經管道之一部分以❿ 展示該歧管及該支架； 圖2為用於修復一切斷之神經之減壓系統的示意性透視 圖’该減壓系統包括一神經管道及一歧管與支架（具有纖 維導件）之一第二實施例，移除該神經管道之一部分以展 示該歧管； 圖3為圖1及圖2中所展示之減壓系統之支架及纖維導件 的示意性透視圖； 圖4為圖3中所展示之纖維導件之三個實施例的示意性側❹ 視圖； 圖5為圖3中所展示之纖維導件之第四實施例的示意性透 視圖； 圖6為圖1及圖2中之系絲+一立 糸統之不意性透視圖，該圖展示包 圍受損害之神經之神經管道；及 所展示之系統之流體控制系統的 圖7為用於圖1及圖2中 示意圖。 145691.doc 34· 201029687

【主要元件符號說明】 100 減壓療法系統 102 切斷之神經 104 近端區段 106 遠端區段 108 神經損害位點 110 神經管道 112 内表面 113 外表面 114 神經間隙 115 減壓源 120 歧管 125 第一管道 130 濾毒罐 134 支架結構 135 支架導件 136 基底開口 137 頂點開口 139a 同心環 139b 肋狀物 141 支架導件 143 支架導件 145 支架導件 147 支架導件 145691.doc -35- 201029687 149 支架導件 151 纖維 153 纖維 155 纖維 160 纖維導件 161 虛線箭頭 162 纖維束 163 倒刺 164 纖維導件 165 倒刺 166 纖維導件 167 卡鉤形狀之突起 168 纖維導件股線 169 倒刺 200 減壓療法系統 220 歧管 221 歧管腔室 222 凸緣 410 閉合神經管道 415 針 700 減壓系統 740 壓力感測器 745 控制單元 750 流體供應器 145691.doc -36 201029687 752 第二管道 754 第一閥門 756 第二閥門

145691.doc •37

Claims (1)

1. 201029687 七、申請專利範園： 1 · 種用於將減壓提供至一神經之一組織部位處之一缺損 的設備，該設備包含： 神經管道，其具有一大體上管狀形狀且具有一内腔 壁，該神經管道用於環繞該組織部位以在該組織部位與 該内腔壁之間的一内腔空間内含有流體； 一具有一連接器之歧管’該歧管用於接收減壓以將該 減麼分佈至該缺損；及

   一支架，其包含至少一支架導件，該至少一支架導件 具有—大體上平截頭-管狀形狀，該平截頭_管狀形狀在 一末端處具有一基底開口且在另一末端處具有一頂點開 口其中該至少一支架導件定位於該内腔空間内而與該 歧®流體連通且定向於其中，該頂點開口比該基底開口 更接近於該歧管而經定位； 藉此該至少-支架導件藉由組織基質沈積、有助於細 胞結合或導引細胞穿過該内腔空間之遷移來促進該組織 部位處之組織生長。 、 如哨求項1之设備’其中該缺損為一切斷之神經。 3.如請求項【之設備，其中該缺損為一受捏縮1分切處 或退化之神經，該神經延伸穿過該至少一支架 頂點開〇。 ^ 4.如請求項1之設備 多孔的。 5·如請求項1之設備 其中該至少一支架導件實質上為非 其中該至少一支架導件包含足夠小 145691.doc 201029687 以收集細胞之細孔。 6. 如請求項丨之設備，其中該至 材料構成。 1㈣疏水性 7. ^求们之設備，其中該支架進_步包含至少一纖维 導件’該至少-纖科件大體上在縱向 、 腔空間及該至少-支架導件之該頂點開口。 ^内 8. 如请未項7之設備，其中該 該組織部㈣料通。 I㈣件㈣神經之 9·如4求項7之設備’其中該至少—纖維導件與該歧管及 該至少~支架導件流體連通。 10. 如叫求項7之設備，其中該至少一纖維導件包含延伸至 該内腔空間中之纖維突起。 11. 如咕求項7之設備’其中該至少一纖維導件大體上 性的。 士 4·求項7之設備’其中該至少—纖維導件為生物可吸 收性的。 13.如凊求項12之設備，其中該至少一纖維導件包含膠原蛋 白或血纖維蛋白。 奮求項1之设備’其中該歧管係鄰近該神經之遠端側 而定位。 月求項1之δ史備’其中該歧管優先將減壓提供至該神 經之遠端側。 16·如咕求項1之設備’其中該歧管由一生物惰性或生物可 吸收性材料構成。 145691.doc 201029687 17·如請求们之設備，其中該歧管實質上為管狀或圓柱形 形狀且定位於該神經管道之該内腔空間内。 18. 如請求们之設備，其中該歧管延伸穿過該神經管道之 該壁而與該内腔空間流體連通。 19. 如請求们之設備，其中該支架係' 由—發泡體或凝朦材 料形成。 20. 21. 22. 如请求項1之設備，其中該支架包含一生物活性劑。 如請求項20之設備，其中該生物活性劑為一抗生素、一 抗體及一生長因子中之至少一者。 如請求項20之設備，其中該生物活性劑為一生長激素 (GH)、一骨形態發生蛋白（BMP)、轉化生長因子_a (TGF_ 幻、一TGF-β、一纖維母細胞生長因子（FGF)、粒細胞_ 群落刺激因子（G-CSF)、粒細胞/巨噬細胞_群落刺激因子 (GM-CSF)、表皮生長因子（EGF)、衍生自血小板之生長 因子（PDGF)、類胰島素生長因子（IGf)、血管内皮生長 因子（VEGF)、肝細胞生長因子/分散因子（hgf/SF)、一 介白素、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)或神經生長因子 (NGF) 〇 23. 如請求項}之設備，其中該神經管道包含一沿著其長度 之截片，該截片形成一開口，藉此可將該神經管道植入 於該組織部位周圍且可用一或多個扣合元件密封。 24. 如請求項1之設備，其中該神經管道由一生物惰性材料 構成。 25. 如請求項i之設備，其中該神經管道由一生物可吸收性 145691.doc 201029687 材料構成。 26_如請求項25之設備，其中該神經管道由膠原蛋白構成。 27·如請求項}之裝置’其中該神經管道包含細孔。 28. 如請求項27之設備，其中該等細孔足夠小以拒絕來自環 繞該神經管道之組織之細胞進入至該内腔空間中。 29. 如請求項28之設備，其中該等細孔具有一在約5 與約 50 μπι之間的直徑。 3 0. —種用於將減壓提供至一神經之一組織部位處之—缺損 的系統，該系統包含： 一壓力源，其用於供應該減壓； 一神經管道，其具有一大體上管狀形狀且具有一内腔 壁，該神經管道用於環繞該組織部位以在該組織部位與 該内腔壁之間的一内腔空間内含有流體； 一歧管，其流體地耦接至該壓力源以將該減壓分佈至 該缺損；及 一支架，其包含至少一支架導件，該至少一支架導件 具有一大體上平截頭-管狀形狀，該平截頭_管狀形狀在 一末端處具有一基底開口且在另一末端處具有—頂點開 口，其中該至少一支架導件定位於該内腔空間内而與該 歧管流體連通且定向於其中，該頂點開口比該基底開口 更接近於該歧管而經定位； 藉此該至少一支架導件藉由組織基質沈積、有助於細 胞結合或導引細胞穿過該内腔空間之遷移來促進該組織 部位處之組織生長。 145691.doc 201029687 3 1.如請求項3〇 32. 如請求項統，其中該缺損為—切斷之神經。 少一支架導件之該 支架導件實質上為非 或退化之神:系1:其中該缺損為-受捏縮、部分切斷 頂點開口。 少 33. 如請求項30之系統 多孑L的。 认如請求項30之系統，其中該至少—支架導件勺人 以收集該等細胞之細孔。 ’、導件匕各足夠小 35·如請求項30之系統， 材料構成。 以導件由-疏水性 °月求項30之系統，其中該支架一 導件，却5 v包含至少一纖維 ^至>、一纖維導件大體上在縱向上延 腔空間及該至少一支架導件之該頂點開口。穿、該内 η 之系統，其t該至少—纖維導件與該神經之 該組織部位流體連通。 之 ❿ 38. =請求項36之系統，其中該至少—纖維導件與該歧管及 該至少一支架導件流體連通。 39. 如π求項36之系統，其十該至少一纖維導件包含延伸至 該内腔空間中之纖維突起。 4〇·:請求項36之系統，其中該至少一纖維導件大體上為線 A如請求項36之系統，其中該至少一纖維導件為生物可吸 收性的。 42.如請求項41之系統，其中該至少一纖維導件包含膠原蛋 145691.doc 201029687 白或血纖維蛋白。 43·如請求項3〇之系統，其中該歧管係鄰近該神經之遠端側 而定位。 44. 如清求項3〇之系統，其中該歧管優先將減壓提供至該神 經之遠端側。 45. 如請求項3〇之系統，其中該歧管由一生物惰性或生物可 吸收性材料構成。 46. 如請求項30之系統，其中該歧管實質上為管狀或圓柱形 形狀且定位於該神經管道之該内腔空間内。 47. 如請求項30之系統，其中該歧管延伸穿過該神經管道之 該壁而與該内腔空間流體連通。 48. 如請求項3〇之系統，其中該支架係由一發泡體或凝膠材 料形成。 49·如請求項30之系統，其中該支架包含一生物活性劑。 50.如請求項49之系統，其中該生物活性劑為一抗生素、一 抗體及一生長因子中之至少一者。 5 1 ·如請求項49之系統，其中該生物活性劑為一生長激素 (GH)、一骨形態發生蛋白（BMP)、轉化生長因子-a (TGF-〇0、一 TGF-β、一纖維母細胞生長因子（FGF)、粒細胞_ 群落刺激因子（G-CSF)、粒細胞/巨噬細胞-群落刺激因子 (GM-CSF)、表皮生長因子（EGF)、衍生自血小板之生長 因子（PDGF)、類胰島素生長因子（IGf)、血管内皮生長 因子（VEGF)、肝細胞生長因子/分散因子（HGF/SF)、一 介白素、腫瘤壞死因子-α (TNF-a)或神經生長因子 145691.doc 201029687 (NGF)。 52.如請求項 υ之系統，其中該神經管道包含一沿著其長度 片 遠截片形成一開口，藉此町將該神經管道栢入 於該乡且输立 ^ 钱 ' 巧位周圍昱可用一或多個扣合元件密封。 月求項3〇之系統，其中該神經管道由一生物惰性材料 構成。 統’其中該神經管道由一生物可吸收性

   54.如請求項3〇之系 材料構成。 如請求項54之系統，I中該#經管道由膠原蛋白構成。 如叫求項3〇之系統’其中該神經管道包含細孔。 明求項56之系統，其中該等細孔足夠小以拒絕來自環 繞X神經管道之組織之細胞進入至該内腔空間中。 月求項5 7之系統，其中該等細孔具有一在約5 μηι與約 5〇μ«ι之間的直徑。 ” 種用於將減壓提供至一神經之一組織部位處之一缺損 的方法，該方法包含： 植入一神經管道，該神經管道具有一大體上管狀形狀 且具有一内腔壁，該神經管道用於環繞該組織部位以在 該組織部位與該内腔壁之間的一内腔空間内含有流體 植入一歧管，該歧管用於接收減壓且與該内腔空間流 體連通以將該減壓分佈至該缺損； 植入一支架，該支架包含至少一支架導件，該至少一 支架導件具有一大體上平截頭_管狀形狀，該平截頭-管 狀形狀在-末端處具有一基底開口且在另一末端處具有 145691.doc 201029687 一頂點開口，其中該至少一支架導件定位於該内腔空間 内而與該歧管流體連通且定向於其中，該頂點開口比該 基底開口更接近於該歧管而經定位； 將該神經管道密封於該組織部位周圍以在該内腔空間 内含有流體；及 經由該歧管將減壓施加至該組織部位。 60. —種用於修復或再生一神經之一組織部位處之一缺損的 方法，該方法包含： 植入一神經管道，該神經管道具有一大體上管狀形狀 且具有一内腔壁，該神經管道用於環繞該組織部位以在 該組織部位與該内腔壁之間的一内腔空間内含有流體； 植入一歧管’該歧管用於接收減壓且與該内腔空間流 體連通以將該減壓分佈至該缺損； 植入一支架’該支架包含至少一支架導件，該至少一 支架導件具有一大體上平截頭-管狀形狀，該平截頭_管 狀形狀在一末端處具有一基底開口且在另一末端處具有 一頂點開口，其中該至少一支架導件定位於該内腔空間 内而與該歧管流體連通且定向於其中，該頂點開口比該 基底開口更接近於該歧管而經定位； 將該神經管道密封於該組織部位周圍以在該内腔空間 内含有流體； 經由該歧管將減壓施加至該組織部位；且 其中減壓之該施加促進該缺損之該修復或再生。 61. —種用於將減壓提供至一神經之一組織部位處之一缺損 145691.doc 201029687 的設備，該設備包含： ,、ί λ/、^70 〇次、組押\节卩 且在該組織部位與該内腔壁之間形成一内腔空間； 一具有一連接器之歧管，該站答田4*丨i· 4®· S用於接收減壓以將該 減壓分佈至該缺損；及 -支架’其具有-大體上管狀平截頭形狀，該管狀平 截頭形狀在-末端處之一基底開口與另一末端處之一頂

   點開口之間延伸’該支架定位於該内腔空間内，該頂點 開口較接近於該歧管而定向。 62·如請求項61之設備，其中該缺損為—切斷之神經。 认如請求項61之設備，其中該缺損為—受捏縮、部分切斷 或退化之神經，該神經延伸穿過該支架之該頂點開口。 64. 如請求項61之設備，其中該支架實質上為非多孔的。 65. 如請求項61之設備，其中該支架包含足夠小以結合細胞 及蛋白質之細孔。 66. 如請求項61之設備，其中該支架由一疏水性或一親水性 材料構成。 67. 如請求項61之設備’其中該支架進一步包含至少一纖維 導件，該至少-纖維導件延伸穿過該内腔空間及該支架 之該頂點開口。 68. 如5月求項67之設備，其中該至少_纖維導件與該神經之 該組織部位流體連通。 69. 如請求項67之設備，其中該至少_纖維導件與該歧管及 該支架流體連通。 145691.doc •9· 201029687 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 如請求項67之設備，其中該至少一纖維導件包含延伸至 該内腔空間中之纖維突起。 如請求項67之設備，其中該至少一纖維導件大體上為線 性的。 如请求項67之設備，其中該至少一纖維導件為生物可吸 收性的。 如請求項72之設備，其中該至少一纖維導件包含膠原蛋 白或血纖維蛋白。 如請求項61之設備，其中該歧管係鄰近該神經之遠端側 而定位。 如請求項61之設備’其中該歧管優先將減壓提供至該神 經之遠端側。 如請求項61之設備’其中該歧管由一生物惰性或生物可 吸收性材料構成。 如請求項61之設備，其中該歧管實質上為管狀或圓柱形 形肤且定位於該内腔空間内。 如凊求項61之設備，其中該歧管延伸穿過該神經管道之 該壁而與該内腔空間流體連通。 如咕求項61之設備，其中該支架係由一發泡體或凝膠材 料形成。 如請求項61之設備，其中該支架包含一生物活性劑。 如請求項80之設備，其中該生物活性劑為一抗生素、一 抗*體及一生長因子中之至少一者。 如請求項80之設備，其中該生物活性劑為一生長激素 145691.doc -10· 201029687 (GH)、一骨形態發生蛋白（bmp)、轉化生長因子_α (tgF- cO 、 一 TGF-β 、 一 纖維母 細胞生 長因子 （FGF) 、 粒細胞 _ 群落刺激因子（G-CSF)、粒細胞/巨噬細胞-群落刺激因子 (GM-CSF)、表皮生長因子（EGF)、衍生自血小板之生長 因子（PDGF)、類胰島素生長因子（IGF)、血管内皮生長 因子（VEGF)、肝細胞生長因子/分散因子（HGF/SF)、一 介白素、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)或神經生長因子 (NGF) 〇 83 ·如請求項61之設備，其中該神經管道包含一沿著其長度 之截片，該截片形成一開口，藉此可將該神經管道植入 於該組織部位周圍且可用一或多個扣合元件密封。 84‘如請求項61之設備，其中該神經管道由一生物惰性材料 構成。 85. 如請求項61之設備’其中該神經管道由一生物可吸收性 材料構成。 86. 如請求項85之設備，其中該神經管道由膠原蛋白構成。 87. 如請求項61之裝置，其中該神經管道包含細孔。 88. 如請求項87之設備，其中該等細孔足夠小以拒絕來自環 繞該神經管道之組織之細胞進入至該内腔空間中。 89·如請求項88之設備，其中該等細孔具有一在約5 與約 50 μηι之間的直徑。 90·如請求項61之設備，其中該歧管與該支架流體連通。 145691.doc