TW201016703A

TW201016703A - Prevention and treatment of cancer with LKB1 non-expression (deletion or mutation)

Info

Publication number: TW201016703A
Application number: TW098132429A
Authority: TW
Inventors: Yoshikazu Ohta; Sarah S Bacus; Scott A Shell
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2008-09-26
Filing date: 2009-09-25
Publication date: 2010-05-01
Also published as: AR073679A1; WO2010036928A1

Description

201016703 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關藉由使用EGFR/ErbB2酪胺酸激酶抑制劑（該酪胺酸激酶抑制劑具有比習知EGFR/ErbB2酪胺酸教酶抑制劑更佳之功效）、其相應之醫藥組成物來預防及治療 LKB1表現缺損（缺失或突變）癌，以及使用該抑制劑來製備相應之醫藥組成物。【先前技術】

細胞生長因子及生長因子受體之基因稱為原致癌基因 (pro to-oncogene )且於人類腫瘤之病理學中扮演關鍵性角色。上皮細胞生長因子受體家族（ErbB)包含 EGFR、HER2、 HfR3及職4 ’其為I型受體型酷胺酸激酶。此等£娜家、成員表現於各種、纟樣群巾，且深人涉及細胞之生長與分 =的調控以及細胞死亡之抑制作用（細胞祠亡抑制作用）的調控舉例而言，根據經驗已知EGFR及HER2之高度表現、及體内衡定活化作用將使細胞轉形。办’、已知於各種癌症病患體内之各個此等受體的高度表現與同時表現為不良之預後因子。 έ士人此等X體係與許多胜肽配位體（例如，EGF、TGFa等）用。/與配位體之結合促進受體之同質-或異質二聚體作而心會引發該等受體之自體磷酸化仙或轉雜化作用的激酶'舌性’並經由與特定碌酸化之酷'胺酸殘基結合上述細成下游訊息傳遞路徑（MAPK、Akt)之活化。此為为化、細胞死亡抑制作用等之受體活性的 4 321473 201016703 機制，咸認為該機制會因為配位體濃度之局部增加而造成癌症之受體的高度表現以及癌症之惡性退化（贴恤如 degeneration) ° 近年來’於臨床上使用人類化之抗_2抗體（曲妥珠單抗（―））對抗臟2高度表現之乳癌、抗EGFR 抗體之臨床試驗以及數種低分子量受體酵素抑制劑之臨床試驗，已證實此等藥物對抗臓2或職以作為癌症之治療藥物的可能性。雖然此等藥物於臨床及非臨床試驗中顯〇現腫瘤生長抑制作用，但已知其亦會誘發受體酵素活性之抑制作用以及下游訊息傳遞路徑之抑制作用。因此，可抑制EGFR或HER2激酶之化合物、或者可抑制阢叩或{1服2 激酶之活化作用的化合物均可作為有效之癌症治療藥物。許多癌症與EGFR或HER2之高度表現有關。舉例而言，可提及：乳癌（20至30%)、卵巢癌（20至40%)、非小細胞肺癌（30至60%)、大腸直腸癌（4〇至80%)、攝護腺癌G〇 ◎至60%)、膀胱癌（30至60%)、腎臟癌（20至40%)等。再者，受體表現與預後亦是相關的’且受體表現對於乳癌、非小細胞肺癌等而言為不良之預後因子。關於可抑制以HER2/EGFR激酶為代表之受體型酷胺酸激酶的化合物，已知有稠合雜環化合物（例如，W097/ 13771、W098/02437、WOOO/44728)、喹唑啉衍生物（例如， W002/02552、W001/98277、W003/049740、W003/050108)、噻吩并嘧啶衍生物（例如’ W003/053446)、芳香族唑衍生物 (例如 ’ W098/03648、W001/77107、W003/031442)等。 321473 201016703 關於吡咯并[3, 2-d]嘧啶衍生物，已知下列化合物為具有細胞生長抑制活性之化合物Z/2.，1982，16, 1338-1343 ; Collect. Czech. Chem. Commun.， 2003， 68， 779-791)。

O 關於具有受體型酪胺酸激酶活性之化合物，已知有下列吡咯并[3, 2-d]嘧啶衍生物（W096/40142，W098/23613)。

再者’關於吡唑[4, 3-d]嘧啶衍生物，已知3, 5, 7-三取代之吼唑并[4, 3-d]嘧啶衍生物為具有CDK抑制作用、細胞生長抑制作用及/或細胞凋亡誘發作用之化合物（Ep_A_ ® 1348707)，以及已知3-異丙基11比唾并[4, 3-(1]°密°定衍生物為具有CDK1/細胞週期素B (cyclin B)抑制活性之化合物 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 2989-2992)。再者，已提出3-甲基吼嗤并[4,3一幻痛π定衍生物之合成法（The Journal of 〇rganjc Chemistry，1956, 21， 833-836) 〇已知EGFR2/EGF酪胺酸激酶抑制劑GW2974可活化AMP-活化蛋白質激酶並保護心臟（PNAS, 2007，vol. 104，no. 25, 6 321473 201016703 10607-10612， W02007/101191)。【發明内容】本發明係有關藉由投予EGFR/ErbB2酪胺酸激酶射至哺乳動物而治療或預防LKB1表現缺損（缺失戈# 癌之方法’該EGFR/ErbB2酪胺酸激酶抑制劑可抑帝j犬變）胞（尤其是E：GFFi驅動之腫瘤細胞）的生長式腫瘤細 Ο 殺死。本發明中，用於治療或預防_表現缺損腫=胞犬變）癌之EGFR/ErbB2酪胺酸激酶抑制劑對、、或損(缺失或突變)癌細胞之作用係優於習=表現: E_2路胺酸激酶抑·。本發明包含使用刪/取胺酸激酶抑制劑或其鹽或前藥之方法；含〇路胺酸激酶抑制劑或其鹽或前藥之醫藥^物.π· EGFR/ErbB2路胺酸激酶抑制劑，复係叙=及：或預防咖表現缺損（缺失咬突 ^驗製備治療〇因此，本發明提供下二變)癌用之醫藥组成物。 [工]一種用於治療或預防有需要之丨該化===⑴、一綱，其中’

0) 321473 7 201016703 其中W為CCR1)或N， A為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基， χ1 為一nr3_y1_、-〇'、-S-、_S0—、_S〇2_或-chr3_ 其中R1為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基，或者 R1係視需要鍵結至由A表示之芳基或雜芳基的碳原子或雜原子以形成視需要經取代之環結構，以及 Y1為單鍵或視需要經取代之Ch伸烷基或視需要經取代之-〇_(Cl-4伸烧基）-，〇 R1為氫原子或經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團，以及R2為氳原子或經碳原子或硫原子鍵結之視需要經取代之基團，或者 R1與R2、或R2與R1係視需要鍵結形成視需要經取代之環結構；惟不包括下列各式所示之化合物

8 321473 1 如上述[1]之用於治療或預防有需要之哺乳動物的 2 如上述[1]之用於治療或預防有需要之哺乳動物的 LKB1表現缺損（缺失或突變）癌之方法，其中，該有需要之哺乳動物的LKB1表現缺損（缺失或突變）癌為選自下列所成群組之至少一者：肺癌、大腸癌（colon cancer)、騰臟癌、黑色素瘤、胃腸道癌、腎臟癌、直腸癌、小腸癌、食道癌、攝護腺癌、乳癌、以及卵巢癌。 201016703 LKB1表現缺損（缺失或突變）癌之方法，其中，該有需要之哺乳動物的LKB1表現缺損（缺失或突變）癌為選自下列所成群組之至少一者：肺癌、大腸癌、胰臟癌、以及黑色素瘤。 [4]如上述[1 ]之用於治療或預防有需要之哺乳動物的θ LKB1表現缺損（缺失或突變）癌之方法，其中，該至少一種化合物（I)、其鹽、或其前藥為至少一種化合物（la)、其鹽、或其前藥，且其中該化合物（la)或其鹽係以下式表示：

其中Rla為氫原子或經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團，浐為經碳原子或硫原子鍵結之視需要經取代之基團，或者 {^與R2a、或1^與R3a係視需要鍵結形成視需要經取代之環結構， R3a為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基，或者 R3a係視需要鍵結至相鄰苯基之碳原子以形成視需要經取代之環結構，

Bag視需要經取代之苯環，以及 Ca為視需要經取代之C6-18芳基。 321473 201016703 [5] —種治療或預防有需要之哺乳動物的LKB1表現缺損 (缺失或突變）癌之方法，該方法包括對該哺乳動物投予有效量之N-{2-[4-({3 -氯-4_[3-(三氟甲基）苯乳基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羥基-3-甲基丁醯胺、其鹽、或其前藥。 [6] —種治療或預防有需要之哺乳動物的LKB1表現缺損 (缺失或突變）癌之醫藥組成物，該醫藥組成物包括治療有效量之至少一種化合物（I)、其鹽、或其前藥，該化合物（I) ο係以下式表示： X1

其中W為CXR1)或N， A為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基， X1 為-NR3_Y1_、_0_、_S_、_S0_、_S〇2_ 或-CHR3_ 其中R3為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基，或者 R3係視需要鍵結至由A表示之芳基或雜芳基的碳原子或雜原子以形成視需要經取代之環結構，以及 Y1為單鍵或視需要經取代之伸烷基或視需要經取代之_0-(Cl-4伸烧基）-5 R1為氫原子或經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團，以及R2為氫原子或經碳原子或硫原 10 321473 201016703 子鍵結之視需要經取代之基團，或者 R1與R2、或R2與R3係視需要鍵結形成視需要經取代之環結構；惟不包括下列各式所示之化合物

[7]如上述[6]之治療或預防有需要之哺乳動物的LKB1表〇現缺損（缺失或突變）癌之醫藥組成物，其中，該至少一種化合物（I)、其鹽、或其前藥為至少一種化合物（la)、其鹽、或其前藥，且其中該化合物（la)或其鹽係以下式表示：

其中Rla為氫原子或經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團，浐為經碳原子或硫原子鍵結之視需要經取代之基團，或者妙與R2a、或1^與R3a係視需要鍵結形成視需要經取代之環結構， R3a為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基，或者 R3a係視需要鍵結至相鄰苯基之碳原子以形成視需要經 11 321473 201016703 取代之環結構，

Ba為視需要經取代之苯環，以及 Ca為視需要經取代之C6-18芳基。 [8] —種治療或預防有需要之哺乳動物的LKB1表現缺損 (缺失或突變）癌之醫藥組成物，該醫藥組成物包括治療有效量之Nh{2-[4-({3-氣-4-[3-（三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羥基-3-甲基 Ο 丁醯胺、其鹽、或其前藥。 [9] 一種化合物（I)、其鹽、或其前藥之至少一者之用途，係用於製備治療或預防有需要之哺乳動物的LKB1表現缺損（缺失或突變）癌用之醫藥組成物，其中，該化合物U) 係以下式表示：

其中W為（XR1)或N， A為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基， X1 為-NR3-Y1-、-0---S-、-S0---S〇2-或-CHR3- 其中R3為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基，或者 R3係視需要鍵結至由A表示之芳基或雜芳基的碳原子或雜原子以形成視需要經取代之環結構，以及 Y1為單鍵或視需要經取代之G-4伸烷基或視需要經取 12 321473 201016703 代之_0-(Cl-4伸烧基）-’ R1為氳原子或經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團，以及R2為曼原子或經$炭原子或硫原子鍵結之視需要經取代之基團，或者 R1與R2、或R2與R3係視需要鍵結形成視需要經取代之環結構；惟不包括下列各式所示之化合物

[10]如上述[9]之化合物（I)、其鹽、或其前藥之至少一者之用途，係用於製備治療或預防有需要之哺乳動物的LKB1 表現缺損（缺失或突變）癌用之醫藥組成物，其中，該化合物（Ό、其鹽、或其前藥之至少一者為化合物（la)、其鹽、或其前藥之至少一者，且其中該化合物（la)或其鹽係以下 © 式表示：

其中Rla為氫原子或經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團， 1^為經碳原子或硫原子鍵結之視需要經取代之基團， 13 321473 201016703 或者結形成視需要經取代广與！^、或β與俨係視需要鍵之環結構，烴基，或者以形成視需要經 R為氫原子或視需要經取代之脂肪族 R3a係視需要鍵結至相鄰苯基之碳原子取代之環結構，

以為視需要經取代之苯環，以及 Ca為視需要經取代之c6-18芳基。 [11] -種卜丨2-[4-({3-氯-4-[3_(三_ 基氧胺基料并[3,2-d>密咬+基]乙基卜㈣基其鹽、或其前藥之用途，係用於製備用以治療或預防有需要之動物的_表現癌之醫藥喊物。 . 【實施方式】般而言’雖然抑制路胺酸激酶（特別是EGFR或HER2 〇激酶（其亦稱為ErbB2激酶））之化合物或者抑制麵或 HER2激酶活化之化合物可有效地作為癌症之治療藥物，但 EGFR及ErbB2受體酪胺酸激酶（RTK)下游之活化突變（例如，KRAS基因突變）通常會使抑制阢卯及肝诎2 rtk之標乾療的效用降低。此外，LKB1腫瘤抑制基因的缺失或突變（該缺失或突變使LKB1腫瘤抑制基因不活化（inactive)) 將會導致不受控制之腫瘤生長。LKB1係藉由其磷酸化作用來活化AMP-活化蛋白質激酶（ΑΜρκ)，且該MpK活性係藉移除 LOl 而抑制㈣ ca/3cer，2〇〇4，4，575 14 321473 201016703 -腦，2007, 1〇4，㈣7)。因此，·表現缺失或突變）癌所需之治療方法為增加L〇1及/或活化之下游路徑成貞（例如，活化ΑΜρκ)。本發明提供抑制魏祕之LKB1表現缺損（變)腫瘤細胞的生長或將該腫瘤細胞殺死之方法；以及= 甫礼動物之LKB1表現缺損（缺失或突變）腫瘤細胞的基及/或將雜瘤細胞殺死之方法。本發明减供 Ο 〇物之LKB1矣钼口丄甩孔動表現缺知（缺失或突變）腫瘤細胞的生長腫瘤細胞殺死之醫藥組成物；以及抑制L謝表現缺= 編卿猶…合(： .泞===::= 中’有時統稱A「辞黧今”兄《月書陽枪“為等物」或「此等化合物」）於LKB1 險性細胞及LKB1-缺陷細胞中可1KB1' 細胞生長。該等化…目包中了具有㈣抑制活性以抑制酸激酶抑制活性、：胺激2酶抑制活性’特別是絲胺制活性，且更ρ 性、或路胺酸_抑性n 為EGFR/ErbB2祕酸激酶抑制活該MEK1，此等化合物亦可與_及/或祖2結合，其中腿/2。及贿2為㈣之下游酵素’且此等化合物會抑制酶(5,此:=於細胞中亦可具有活化MP活化叫化。物特別於應-缺陷腫瘤細胞中可具此： 321473 15 201016703 特性。然而，該等化合物與ampk路徑之成員並無交互作用。AMP活化蛋白質激酶（AMPK)已知為可促進磷酸化反應亚使乙酿輔酶A叛化酶（ACC)與3-經基〜3〜甲某戊二醯基輔|| A還原酶⑽G_c〇A還原酶，贿）不 =脂會將細胞由消耗Ατρ並 " 膽固醉與蛋白質等之狀態轉換為生軋化脂肪酸（亦即消耗脂肪酸）之狀態。、，使用此單獨使用或與其他㈣及7或療法組合有活化二=不同實體腫瘤為目標者，特別是彼等具 _表現;〜 =缺損(缺失或突變)者。物，、或其前使用下文所述之化合本發月中，用於治療或預變）癌之方法為藉由對哺乳=LKB1表現缺知（缺失或突化合物而治療或預防m動物投予下文所述之至少-種化合物可為激酶抑制劑，員（缺失或突變）癌。該等酸激酶抑制劑、或路胺酸激ϋ胺酸，酶抑制劑、蘇胺 /Ε_路胺酸激酶抑制劑、其心二言之為丽可具有活化ΜΡΚ之特性。孤或其刖樂。該等化合物製備 W特別疋絲胺酸激酿 j為激 %抑制劑、蘇胺酸激酶抑制劑、 321473 16 201016703 或酪胺酸激酶抑制劑，一激酶抑制劑、其_ 、更特定言之為EGFR/ErbB2酪胺酸之化合物可且古^或其前藥。可用於製備該醫藥組成物 …/ 化ΑΜρκ之特性。此等4藥組成物人治療劑、抗癌劑、首^、含有其他活性成分，例如，荷爾蒙劑、觸子通道心:類藥物（anthracyclines)、抗抑鬱預防_表現缺=、卜阻斷齊]等。可將可用於治療或前藥與包含另一、貝缺失或突變）癌之化合物、其鹽、或其〇除了、種治療癌症之活性成分的藥物及/或其他 ϋ ΓΓα療樂物以外的藥物以同時投^或個職予之方工、’ 0又予至哺乳動物，且可在投予可用於治療或預防與其他藥物時組合非藥物治療法。和表現缺損（缺失或突變）癌包含lkbi缺陷（缺失或突變）癌。LKB1表現缺損（缺失或突變）癌可為肺癌、大腸癌、騰臟癌、黑色素瘤、胃腸道癌、腎臟癌、直腸癌、小腸癌艮道癌、攝護腺癌、乳癌、以及即巢癌中之至少一者，較佳為肺癌、大腸癌、胰臟癌、以及黑色素瘤中之至少一者。普茲-傑佛斯症候群（Peutz-Jeghers syndrome) 被说'為是一類由LKB1表現缺損所導致之癌症。LKB1表現缺損亦可能導致糖尿病。於此方法中可用於治療或預防LKB1表現缺損（缺失或突變）癌以及可投予至哺乳動物以治療或預防LKB1表現缺損（缺失或突變）癌之化合物之實例’可如W0 2005-118588 及us 7, 507, 740所揭示之為下述式U)[l]所示者、其鹽、 321473 17 201016703 或其前藥[2](於本說明書中有時統稱為化合物（I)):

其中W為«R1)或N， A為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基， 0 X1 為-NR3-Y1---0---S-、-S0---S〇2-或-CHR3- 其中R3為氳原子或視需要經取代之脂肪族烴基，或者R3係視需要鍵結至由A表示之芳基或雜芳基的碳原子或雜原子以形成視需要經取代之環結構，以及 Y1為單鍵或視需要經取代之Cl-4伸烷基或視需要經取代之 _0_(Cl-4 伸烧基’ R1為氫原子或經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團，以及R2為氳原子或經碳原子或硫原子鍵結之 ®視需要經取代之基團，或者 R1與R2、或R2與R3係視需要鍵結形成視需要經取代之環結構，惟不包括下式所示之化合物

該化合物（I)可為[3]上述化合物（I) [1]之化合物，其中， W 為（XR1)， 18 321473 201016703 [4] 如上述[3]之化合物，其中，A為經式_Y2_b之基困取代之芳基且係視需要進―步經取代，其中¥2為單鍵、 -0-、H3伸烷基或_s_，以及B為芳基、雜環基、C3-8環烷基、胺甲醯基、脲基、Ce i8芳基基或芳基-Ch烷基-羰基，其各者係視需要經取代， 18 [5] 如上述[3]之化合物，其中，Rl為式—η*之基團，其中X2為單鍵、，-或-〇-，以及R4為氫原子、氰或〇 Cw烷基、Cw烯基、（V8炔基、胺甲醯基、Ci s烷基-羰基、 C3-8壞烧基、（:㈣芳基、芳基_Cl_4烷基、Ce〜芳基_羰基、 C6⑴芳基-Ch烷基-羰基、雜環基、雜環_Ci_4烷基、雜環— 羰基或雜環-Cw焼基-減，其各者係視需要經取代， [6] 如上述[3]之化合物，其中，R2為氫原子或匕^烷基、c2-8烯基、C2讀基、胺甲醯基、Ci 8烧基—裁基、…烷 ff酿基、G3—8環絲、“芳基、“芳基4道基、C6_18 〇 :土-幾基、C㈣芳基_Ci_4烧基省基、％芳基-確酿基、甘環基、雜環-Cl.道基、雜環，基或雜環-Ci 4燒基-幾基，其各者係視需要經取代， [7] 如上述[3]之化合物，其中，χΐ為 “中R為氫原子或視需要經取代之3旨肪族煙基， [8] 如上述[3]之化合物，其中，A為經式—γ2—Β之美取代之芳基且係視需要進—步經取代，其中γ2為單鍵: —、、广，伸烧基)-、，—或一 S_，以及β為芳基、雜環 $基^城基:胺甲醯基、脲基、％芳基，基或“ 土 w烷基-羰基，其各者係視需要經取代； 321473 19 201016703 R1為式-χ2^之基團’其中χ2為單鍵、《+，以及R4 為氫原子、氰基、或Ch院基、c2 8婦基、Cz 8快基、胺甲酿基、心烧基基、c34燒基、C618芳基、Ce 18芳基—Ci 4 烧基、“芳基-絲、“芳基―14絲_錄、雜環基' 雜環-CH烧基、雜環-餘或雜環—Ci 4烧基_錢，其各者係視需要經取代； Ο R2為氫原子或C,禮基、烯基、C2 8块基、胺曱醯基、Ci 8 烧基-羧基、b院基賴基、‘環烧基、Ce 18絲、& 18 芳基-Ch炫基、“芳基-羰基、Ce 18芳基_Gi4基-幾基、 C^8芳基-磺醯基、雜環基、雜環烷基、雜環_羰基或雜環-G-4烷基-羰基，其各者係視需要經取代；以及 X1為-服3-’其中R3為氫原子或視需要經取代之脂肪族煙基， [9]化合物（1)[1]之化合物，其中，、為N， A為經式~γ2-Β之基 [10]如上述[9]之化合物，其中團取代之芳基且係視需要進一步經取代，其2 0 -〇-、娘伸炫基)-、—》一以及β為芳=環基、^環絲、胺甲醯基、脲基、“芳基，基或a—" 芳基-C!-4烷基-羰基，其各者係視需要經取代， [11]如上述[9]之化合物，其中，R2為氫原子或Ci 8 烷基、Cw烯基、G_8炔基、胺甲醯基、Ci 8烷基一羰基、貌基績醯基、C"環絲、“芳基、“芳基4院基、 c㈣芳羰基、Gw芳基_Cl_4烷基-羰基、Ce i8芳基_磺醯基雜環基、雜環-Ci—4娱;基、雜環-幾基或雜環—c] 4烧基_ 叛基’其各者係視需要經取代， 321473 20 201016703 [12] 如上述[9]之化合物，其中，χι為 -NR-，其中R3為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基， [13] 如上述[9]之化合物，其中，χι為 -NR3-，其中R3為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基； Α為經式-Υ2-Β之基團取代之芳基且係視需要進一步經取代，其中Υ為單鍵、-〇-、-〇_(C,_3伸烷基）_、_师_或_3_，以及B為芳基 '雜環基、Cw環烷基、胺甲醯基、脲基、^ 芳基-羰基或C6-1&芳基-Cl]烷基-羰基，其各者係視需要經 W取代； R為氫原子或Ci_8烧基、C2-8烯基、C2-8炔基、胺甲醯基、Cm 烷基-羰基、C!-8烷基磺醯基、Cm環烷基、c6_18芳基、Ce_l8 芳基-Cw烧基、C6-18芳基-幾基、c6-18芳基烷基-幾基、 .Cw.8芳基-續醯基、雜環基、雜環—Cl_4烷基、雜環_幾基或雜環-C!-4烷基-羰基，其各者係視需要經取代， [14] 如上述[9]之化合物，其中，X1為 ◎ _nr3_ ; A為經式-Y2-B之基團取代之芳基且係視需要進一步經取代’其中Y2為單鍵、-0-、-〇-(Ci_3伸娱;基）一、_NH-或，以及B為芳基、雜環基、C3-8環烧基、胺甲醯基、脲基、方基-幾基或C6_ie方基-Cl-4烧基-幾基’其各者係視需要經取代；以及 R2及R3係鍵結以形成視需要經取代之環結構， [15] 化合物（1)[1]之化合物’其中，a為經選自下列之取代基取代的C6-18芳基 321473 21 201016703 (i) 視需要經選自下列之1至5個取代基取代的苯基氧基 (a) 鹵素， (b) 視需要經鹵化之Cl-4烧基， (c) 經基-Ci-4撰;基， (d) 雜環-C!-4烷基（較佳為5至8員雜環-Ch烷基，該5至 8員雜環具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子，例如咪唑基、三唑基等）， (e) 視需要經i化之Ci-4烧基氧基， ® (f) Ch烷基-羰基， (g) 氰基， (h) 視需要經Cm烷基取代之胺曱醯基，以及 (〇 Cl-4烧氧基-裁基， (ii) 視需要經選自下列之1至5個取代基取代的苯基-G-3 · 烧基氧基 (a)鹵素， (b )視需要經鹵化之Cl-4烧基’ (C)經基-Cl-4烧基， (d) 雜環-Ch烷基（較佳為5至8員雜環-Ch烷基，該5至 8員雜環具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子，例如咪唑基、三唑基等）， (e) 視需要經鹵化之Ci-4燒基氧基， (f) Cl-4院基-叛基， (g) 氰基， (h) 視需要經Cw烷基取代之胺曱醯基，以及 22 321473 201016703 (O Cn4烷氧基_羰基， (iii)含有選自氮原子、氧原子的5至8目㈣u 及硫原子之1至3個雜 5個取代基取代 -係視布要經選自下列之！至 (a) 鹵素， (b) 視需要經齒化之Ci 4烷基， (c) 經基-Ci-4烷基， (d) 雜環-C丨“烷基（較佳為5至8員转产Γ ρ甘— 8員雜環具有選自氮原 … # + μ ’、虱原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子，例如味唾基、三唾基等）， e)視需要經函化之Cl_4烷基氧基， ⑴Cl_道基-幾基， (S)氛基， . (h)視需要經Ci道基取代之胺甲醯基，以及 i) Ci~4院氧基_幾基，以及 O H含有選自氣原子、氧原子以及硫原子之1至3個雜原、8員雜壤ο!』燒基氧基，其係視需要經選自下列疋1至5個取代基取代 (a) 齒素，. (b) 視需要經齒化之Ch燒基， (c) 羥基-Ch烷基， (d) 。雜環{禮基（較佳為5至8員雜環&絲，該5至 :雜環具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫屬子的1至3個雜原子，例如味唾基、三唾基等）， 321473 23 201016703 (e) 視需要經i化之Cw烷基氧基， (f) Cl-4炫基-幾基， (g) 氰基， (h) 視需要經匕-8烷基取代之胺甲醯基，以及 (i) Cm烷氧基-羰基；其中該Ce-!8芳基係視需要進一步經選自鹵素、Ci4烷基、羥基-Ci-4燒基以及Ci-4燒基氧基之1至4個取代基取代； R1為 ’ ®⑴氫原子， (i i)氰基，或 (in) Cw烷基或A-4烯基，其各者係視需要經_nr8_c〇_ .(CH2)n-NR6R7取代其中η為1至4之整數，R6及R7為相同或不同且各自為氫原子或Ch烷基，R8為氫原子或ClM烷基，以及當於 2時，（CH〇n之子集-CHO2-係視需要經-ch=CH-置換·、 © R2 為、，

Cm烷基、Cm烯基或Gw炔基，其各者係視需要經選自之取代基取代 J (a) 經基， (b) 羧基， (c) 鼠基， (d) 視需要經齒化之Cl_4烷基氧基， (e) -〇-(CH2)n-〇H， (f) _0~(CH2)n_0-C0-NH2， 321473 24 201016703 (g) -0-(CH2)n-0-(視需要經鹵化之（^-4烷基）， (h) -〇-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (i) -0-(CH2)n-S〇2-C6-18 芳基， (j) -0-(CH2)n-S02-(CH2)n-0H， GO -O-CCHOn-NRLCO-CH烷基， (l) -CKCIWn-NRLCCKCIWn-SOz-CH烷基， (m) -0-(CH2)n-NR8-S〇2-(視需要經鹵化之（^4烷基）， (n) -C0-NR8-(CH2)n-0H， ® (o) -C〇-NR8-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之 Ch烷基）， (p) _C0_NR8_0_Ci-4 炫基， (q) -NR6R7， (r) -NR8-(CH2)n-0H， (S) _NR8_(CH2)n_S〇2-Cl-4 烧基， (t) -NR8-C：0-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (u) -NR8-C0-(CH2)n-0H， Q (v) -NR8-CO-(CH2)n-CN » (w) -NR8-C0-(CH2)n-NR6R7， (x) -NRICO^CHA-O-Ch烷基， (y) -NR8-C0-(CH2)n-S0-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (z) -NR8-CO-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (aa) _NR8_CO_(CH2)n-S〇2-C3-8環烧基’ (bb) -NR8-CO-(CH2)n-NR8-S〇2-CH烷基， (cc) -NRLCOrCCIWn-SOrC!-4烷基， (dd) -Nf^-CO-NH-CCiMn-SOrCH烷基， 25 321473 201016703 (ee) -NRLCO-NH-O-Ch烷基， (ff) -NP-CCKNIKCHa-O-CH烷基， (gg) -NRLCONIO-NH-Ch烷基， (hh) -NR8-S〇2-(CH2)n-S〇2-Ci-4 燒基， (i i) -S-(CH2)n-0H， (jj) _S0-(CH2)n-0H， (kk) -S〇2-(CH2)n-OH，以及 (11) H(視需要經取代之雜縣）（較佳地，該雜環基為5至8員雜環基，其具有1至3個選自氣原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的雜原子，且係視需要經選自羥基、Ch烷基、視需要經氧化之Cl_4烷基硫基、烷基、-CO-0-Ch烷基、-CO-NH-Ch烷基、-C0NH2, -soa 4 燒基、-S〇2-NH-Ci-4院基、-S〇2NH2等取代基取代），其中η為1至4之整數，R6及R7為相同或不同且各自為氫原子或Ch烷基，R8為氫原子或Cl_4烷基，(邙仏係視需要〇經鹵化之匕-4烷基或羥基取代，以及當n不小於2時，^)η 之子集-CH2CHr·係視需要經_CH=CH_置換； R為氫原子或Ci-e烧基；或者 R1與R2係視需要鍵結以形成 \ R' —Η / X或、广或 e與K係視需要鍵結以形成視需要經亞胺基取代之h伸貌基。 26 321473 201016703 ΪΓ，地 1R2為cr8燒基、C2'8縣或‘块基（較佳為化嫁土、各者係視需要域自下狀取代基取代 (&)羥基，八 ⑻鲮基， (c)氰基， (d)視需要經鹵化之Cl_4烷基氧基， =)-0-(CH2)n-0H (其中（CH2)n係視需要經經基取代），

U) '0'-(CH2)„-0-C0-NH2 > (g) -O^CHdn-O-（視需要經鹵化之Ci 4烷基）， (h) -(K(CH2)n-s〇2-(視需要經鹵化之Ci_4烷基）， (l) -〇、（CH2)n_s〇2_C6 π 芳基， (J·) l(CH2)n-S〇2-(CH2)n-〇H， (k) -OKCHOn-NRLcO-CH 烷基， ⑴ l(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-S〇2-CH烧基， (m) ~〇一（CH2)n_NR8_s〇2_(視需要經鹵化之Ch烷基）， (η) „8一(CH2)n_〇ii， (〇) -C(HiR8-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (P) ~C〇-NR8-〇-Cl_4烷基， (Q) 'NR6R7， (r)—NR8~(CH2)n-〇n， ⑷ ’8~(CH〇n-S〇2-Ci-4烷基， (t) ~NR8-c〇-(視需要經鹵化之C,-4烷基）， (U) (其中（CH2)4視需要經下述基團所取代：視需要經鹵化之Cm烷基或羥基）， 27 321473 201016703 (v) -NR8-CO-(CH2)n-CN， (w) -NR8-C(KCH2)n-NR6R7 (當 n 不小於 2 時，（CH2)n之子集 -CI^CH2-係視需要經_cn=CH-i換）， (X) -NRLCO^CHOn-O-CM烷基， (y) -NR8-C0-(CH〇n~S0-(視需要經鹵化之Ci-4烷基）， (z) -NR8-C0-（CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Cw烷基）（其中 (CH2)n係視需要經Ci-4烧基取代）’ (aa) -NR8-CO-(CH2)n-S〇2-C3-8環烷基，〇 (bb) -NR8-C0-(CH2)n-NR8-S0rCH烷基， (cc) -NRLCOKCHOrSOrCH烷基， (dd) -NRLcO-NIKCHOn-SOrCH院基， (ee) -NR8-C0-NH-0-Ci—4烷基， (ff) -NRLcO-NHKCHA-O-Ch烷基， . (gg) -NV-CONIO-NH-Ch烷基， (hh) -NfSOrCcmsOrCw烷基， Q (ii) -S-(CH2)n-〇H > (jj) -SO-(CH2)n-〇H， (kk) -S〇2-(CH2)n-〇H，以及 (11)(視需要經取代之雜環基）（較佳地，該雜 2 8貝雜環基’其具有選自氮原子、氧原子以及化之硫原子的1至3個雜原子，且係視需要經 e 禮基、視需要經氧化 L/H 跪基硫基、—C〇-Cl ϋ P 1 烧基'-_2、：二^^ 2 Cl—4 烷基、—SCh-NH-CH 烷基、-S〇2l 321473 28 201016703 等），其中，η為1至4之整數，R6及R7為相同或不同且各自為氫原子或Ci-4院基，以及R8為氫原子或cN4燒基， [16]化合物（1)[1]之化合物，其中 A為經選自下列之取代基取代的Ce i8芳基 (i)經選自下列之1至5個取代基取代的苯基氧基 (a) 鹵素， (b) 視需要經鹵化之Cl-4烧基， (c) 羥基-Cw烷基， ⑷。雜環-Ch烧基（較佳為5至8貴雜環&烧基，該5至 8員雜環具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子，例如味π坐基等）， (e) 視需要經鹵化之匕-4烷基氧基， (f) 氰基， (S)視需要經Cw烷基取代之胺甲醯基，以及 ◎ (WCw烧氧基_幾基，經選自下狀丨至5個取代絲代的苯基—心院基氣 (a) 鹵素， (b) 视需要經鹵化之Ci 4烷基， (C)羥基-Ch烷基， 8員！烧基（較佳為5至8員雜環ϋ基，該5至原子6、％具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫、的1至3個雜原子，例如咪唑基等）， 321473 29 201016703 (e)視需要經鹵化之c!_4院基氧基， (f )氛基， (g) 視需要經Cw烷基取代之胺甲醯基，以及 (h) Ch烷氧基-羰基， ⑴i)含有選自氮原子、氧原子以及硫原子之1至3個雜原子的5至8員雜環氧基，其係經選自下列之i至5個取代基取代〇 (a) 鹵素， (b) 視需要經鹵化之Cl-4烷基， (c) 羥基-(V4烷基， ⑷。雜環Ci-4烧基（較佳為5至8員雜環一Cl 4烧基，該5至 8員雜環具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子，例如咪唑基等）， (e) 視需要經函化之Cl_4烷基氧基， (f) 氰基，〇 (S)視需要經Cl-8烷基取代之胺曱醯基，以及 (h) Ch烷氧基-羰基，以及

Gv) 3有選自氮原子、氧原子以及硫原子之】至3個雜原子的5至8員雜環-Ch烧基氧基’其係經選自下列之j至 5個取代基取代 (a) 齒素， (b) 視需要經鹵化之Cl_4烷基， (c) 备基-Cl-4烧基， ⑷雜環-Cl—道基（較佳為5至8員雜環_c]“烧基，該5至 321473 30 201016703 8員雜壤具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之碳原子的1至3個雜原子，例如味唾基等）， (e) 視需要經||化之c!—4燒基氧基， (f) 氰基， (g) 視需要經Cl-s烧基取代之胺甲醯基，以及 (h) Cl-4院氧基-裁基；其中該C6-!8芳基係視需要進一步經選自鹵素以及視需要經鹵化之Cl-4烧基的1至4個取代基取代；〇 R1為氫原子； R為Ci-8院基、C2-8烯基或C2-8块基，其各者係經選自下列之取代基取代 (a) 經基， (b) 視需要經鹵化之匕-4烷基氧基， . (c) -0-(CH2)n-0H， (d) _0-(CH2)n_0-C0-NH2， ❹（e) -0-(CH2)n-0-Ci-4炫基， (f) -〇-(CH2)n-S〇2_(視需要經鹵化之Cl-4烷基）， (S) -〇_(CH2)n-S〇2-C6-18 芳基， (h) -0-(CH2)„-S〇2-(CH2)„-OH » (i) -0-(CH2)n-NR8-S〇2-(視需要經鹵化之Ch烧基）， (j) -C0-NR8-(CH2)n-0H， (k) -CO-NR8-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之 Ci-4 烧基）， (l) -NR6R7， (m) -NR8-(CH2)n-0H， 31 321473 201016703 (n) -NR-(CH2)n-S〇2-Ci-4院基， (o) -NR8-CO-(CH2)n-〇H， (P) -NR8-CO-(CH2)n-〇-Cl_4烷基， (q) -NR8-C0-(CH2)n-S0-（視需要經鹵化之（:卜道基）， (r) -NR-C〇-(CH2)n-S〇2_(視需要經鹵化之Ch燒基）， (s) -NR8-C〇-(CH2)n—s〇2_C3_8環院基， ⑴ _NR8一COKCHA-SOz-Ch烧基， (u) -NR8-CO-NH-(CH2)n-S〇2-CH烷基， (v) -ΝΚ8ϋΗ2)ηϋ4烷基， (w) -S-(CH2)n-〇H， (X) -SO-(CH2)n-〇H， (y) -S〇2-(CH2)n-〇H，以及 (z) -NR8-C0-(視需要經取代之雜環基）（較佳地，該雜環基為5至8員雜環基，其具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的！至3個雜原子，且係視需要經選 ©自下狀取代基取代：祕、Gi 4絲、視需要經氧化之 CH烷基硫基“C〇_Cl_4烷基、匕*絲一隱、 —S〇2-Cw 烷基、—s〇2_nh_Ci_4 烷基、，规等）， ”中η為1至4之整數’ R及R為相同或不同且各自為氮 t子或L絲，R8域原衫，从（邮係視舄要經Cl-4烧基或羥基取代）； R為虱原子或Cl-6燒基；或者 R1與R2係視需要鍵結形成 321473 32 201016703

或 / .、特^I係硯需要鍵結形成I伸烷基，守寸佳地，p兔義、 ’、、、u-8烷基、C2-8烯基或C2—8炔基（較佳為C!-8炫 Γ. /、各者係經選自下列之取代基取代 u)羥基，，）视需要經鹵化之CH烷基氧基，〇 2各（㈤肩（其中（叫係視需要贿基取代）， W)〜〇〜（CH2)n-〇-C〇-NH2， (e)〜（CHA-O-Ch 烷基， gf) 4〜（CHA-SO2-(視需要經鹵化之Ci 4烷基），

Cg)、〇〜（CH2)n-S〇2-C6-18 芳基， (h)〜（CH2)n-S〇2-(CH2)n-〇H， =(KcH2)nm〇2-(視需要經齒化之Ci4烧基）， -NR8-(CH2)n-〇H， =Μ.8-((：Η2)η-8〇2-(視需要經_化之Ci 4烧基）， u)，R6R7，

Cm) -NR8-(CH2)n-0H » (n)、NR8_(CH〇n—s〇2—Ci *燒基， =))，’8_C(KCH2)n，（其中（eg係視需要經Ch烧基取 (P)8-C〇-(CH〇n-〇-ClM 烷基 (=)责-C0-(CH〇n-S0-(視需要經_化之Ci 4院基），他-CO-(CIi2)n-S〇2~(視需要經射匕之c】4烷基）（ 321473 33 201016703 (CH2)n係視需要經Cw烷基取代）， (s) -NR8-C0-(CH2)n-S〇2-C3-8環烷基， (ΐ) _NR8_C〇2-(CH2)n-S〇2-Cl-4 烧基， (u) -NR8-C〇-NH-(CH2)n-S〇2-Ch烷基， (V) _NR8_S〇2-(CH2)n_S〇2-Cl-4 烧基， (w) -S-(CH2)n-0H， (x) -S0-(CH2)n-0H， (y) -S〇2-(CH2)n-OH，以及 ® (z) -NR8-C0-(視需要經取代之雜環基）（較佳地，該雜環基為5至8員雜環基，其具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子，且係視需要經選自下列之取代基取代：羥基、Cl-4烷基、視需要經氧化之Ch 烧基硫基、-C0_Ci-4 烧基、-C0_NH_Ci-4 炫(基、-C0NH2、-S〇2_Ci-4 烷基、-S〇2-丽-Ch烷基、-3〇2冊2等），其中η為1至4之整數，R6及R7為相同或不同且各自為氫原子或Cl-4烧基，以及R8為氳原子或Cl-4烧基’ [17]如上述[16]之化合物，其中 R2為（i)經备基取代之C5_8烧基， (U)經選自下列之取代基取代的G-8烷基 (a) 經鹵化之Ci-4烧基氧基， (b) -0-(CH2)n-0H， (c) -0-(CH2)n-0-C0-NH2 > (d) -0_(CH2)n-〇-(視需要經鹵化之Cl-4烧基）.’ (e) -0-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Ci-4烷基）， 34 321473 201016703 (f) -〇_(CH2)n-S〇2-C6.18 芳基， (g) -0-(CH2)n-NR8-S〇2-(視需要經齒化之 Ci_4 烧基）， (h) -C〇-NR8-(CH2)„-〇h » (l) -C0-NR-(CH2)n-s〇2-(視需要經 _ 化之 Ci 4 烷基）， (j) -NR8-(CH2)n-s〇2-Ci-4烷基， (k) -NR8-CO-(CH2)„-〇h， (l) -NR8-CO-(CH2)n-〇-Cl_4烷基， (m) -NR8-C0-(CH2)n-S0-(視需要經鹵化之Cl 4烷基）， (n) -NR8-CO-(CH2)n-s〇2-(視需要經鹵化之 Ci 4烷基）， (〇) -NR8-CO-(CH2)n-S〇2-C3-8環燒基， (p) -NRLCOKCmX-SOrCH烷基， ⑷-ΝΙ^Ο-ΝΗ-αΗΟβΟβΗ院基， (r) -NRiSOz-CCHA-sarCH烷基， (s) -S-(CH2)n-〇H， (t) _SO_(CH2)n-〇jj，〇 (u) -S〇2-(CH2)n-〇H，以及 (v) _NR8-C0-(視需要經取代之雜環基）（較佳地，該雜環基為5至S員雜環基，其具有選自氮肩子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子，且係視需要經選自下列之取代基取代：羥基、C,—4烷基、視需要經氧化之Cl_4 烷基硫基、-CO-Ci-4烷基、-CO-NH-Ch烷基、-CONH2, _S〇2-Ci-4 烧基、-S〇2-NH-Cl-4 烧基、-SO2NH2 等），其中η為1至4之整數，R8為氫原子或Cl_4烷基，以及（CH2)n 係視需要經Cl-4统基取代， 321473 35 201016703 (111)視需要經羥基取代之匕8烯基，或 (iv)視需要經羥基取代之c2 8炔基，特佳地，R2為 (0經羥基取代之C5_8烷基， (11)經選自下列之取代基取代的& 8烷基 (a) 經鹵化之Cw烷基氧基， (b) 0 (CH2)n-〇H (其中（cH2)n係視需要經羥基取代）， (c) -0-(CH2)n-〇-c〇-NH2， ® (d) -0-(CH2)n-〇-（視需要經齒化之Ci_4烷基）， (e) -0-(CH2)n-S〇2-(視需要經齒化之Ci 4烷基）， ⑴-〇-(CH2)n-S〇2-c6]8 芳基， (g) -〇-(CH2)n-NR8-S〇2_(視需要經鹵化之Ci 4燒基）， (h) -CO-NR8-(CH2)n-〇H » (i) -C0-NR -(CH2)n-S〇2-(視需要經函化之 Ci-4烧基）.， (j) -NR8-(CH2)n-S〇2-Ci-4烷基，〇 (k) -NR8-CO-(CH2)„~〇h (其中（CH2)n係視需要經 Cl-4烧基取代）， (l) -NP-CO-CCIhX-O-CH烷基， (m) -NR8-C0-(CH2)n〜S0-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (n) -NR8-CO-(CH〇n~S〇2-(視需要經扁化之Ch烷基）（其中 (CH2)n係視需要經Cw烷基取代）， (〇) -NR8-CO-(CH2)n〜S〇2-C3-8環烷基， (p) -NR8-C〇2-(CH2)n-s〇2-Ci-4烷基， (q) -NRLCO-NIKCHdn-SOrCH 烷基， 321473 36 201016703 (r) -NRLsohcHzVSOz-Ch烷基， (S) -S-(CH2)n-〇H， (t) -SO-CCHOn-OH > (U) -S〇2-(CH2)n-〇H，以及 (v) -NR8-GG-(視需要經取代之雜環基）（較佳地，該雜環基為5至8員雜環基，其具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的！至3個雜原子，且係視需要經選自下列之取代基取代基、Ci 4燒基、視需要經氧化之& * 烧基硫m 烧基、-co-nrh 絲、_G(>、—s〇2_Ci4 烷基、-SOrNH-C!-4院基、-s〇2NH2 等），其中η為1至4之整數，以及R8為氫原子或Ci 4烧基， (iii) 視需要經羥基取代之CM烯基，或 (iv) 視需要經羥基取代之c2_8炔基， .

[18]化合物（1)[丨]之化合物，其係選自下列（a)至 (H)： ◎ (A)化合物（I)其中 f 為 CR1 ; A為苯基氧基-(：6—18絲，其巾該苯基氧基部分係視需要經選自下列之1至5個取代基取代 (i) 齒素， (ii) 視需要經鹵化之匕-4烷基， (iii) 羥基-Ch烷基， (iv) 雜％-c!-4烷基（較佳為5至8員雜環-Cm烷基，該5 至8員雜環具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之 37 321473 201016703 硫原子的1至3個雜原子，例如咪嗤基、三唾基等）， (v) 視需要經齒化之C1-4烷基氧基， (vi) Ci-4烧基-戴基， (vii) 氰基， (viii) 視需要經〇8烷基取代之胺甲醯基，以及 (ix) Ci_4烧氧基-幾基，以及該Ce-Ι8芳基部分係視需要進一步經選自下列之1至4個取代基取代·鹵素、Cw烷基、羥基-cw烷基、Ci 4烷基氧基、 U羧基以及一烷氧基-羰基； X為-NR -其中R為氫原子或Ch燒基； R1為 (i)氬原子， (i i)氰基，或 (ill) Ci-4烷基或C2-4烯基，其各者係視需要經1 (CH2)n-NR6R7 取代乂0 0其中η為1至4之整數’R6及R7為相同或不同且各自原子或Ch烷基，R8為氫原子或Cw烷基，以及當η不為氣 2時’（CH2)n之子集-n-係視需要經-CH=CH-置換.小於 R2為（i)氫原子或、’以及 (ii) Ci-8烧基、C2-8稀基或自下列之取代基取代 C2-8快基，其各者係視需要趣選 (a)羥基， (b)羧基， (c)氰基， 38 321473 201016703 (d) 視需要經鹵化之Cl-4娱:基氧基， (e) -0-(CH2)n-0H， (f) -0-(CH2)n-0-C0-NH2， (g) -0-(CH2)n-0-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (h) -0-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (〇 -0_(CH2)n-S〇2-C6-18 芳基， (j) -〇_(CH2)n-S〇2-(CH2)n-〇H， (k) -(KCHOn-NRiCO-CH烷基， ◎ (1) -0-(CH2)n-NR8-C〇-(CH〇n-S〇2-C卜4烷基， (m) -〇-(CH2)n-NR8-S〇2-(視需要經鹵化之G-4烷基）， (n) -C0-NR8-(CH2)n-0H， (ο) -C〇-NR8-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之 G-4烷基）， (p) -CO-NRLO-Ch烷基， (q) -MR6R7， (r) -NR8-(CH2)n-0H， Q (s) -NR8-(CH2)n-S〇2-CH烷基， (t) -NR8-C〇-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (u) -NR8-C0-(CH2)n-0H， (v) -NR8-C0-(CH2)„-CN ^ (w) -NR8-C0-(CH2)n-NR6R7， (x) -NRLCO-CCHOn-O-CH烷基， (y) -NR8-C0-(CH2)n-S0-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (z) -NR8-C〇-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (aa) -NR8-C〇-(CH2)n-S〇2-C3-8環烷基， 39 321473 201016703 (bb) -NR8-CO-(CH2)n-NR8-s〇2^r ^ . (cc) -NR-COKcmsOrCh燒基， (dd) -NR8-CO-NH-(CH2)n-S〇2—基 (ee) -NR8-C0-NH~0-Ci-4燒基， (ff) -NR-CO-NH-CCI^X-O-Ch 烷美， (gg) -NRLCONiO-NH-C!-4烷基， (hh) -NRlSOHCHOn-SOrCw燒基， (ii) -S-(CH2)n-〇H， ^ ❹（jj) -SO-(CH2)n-〇H， (kk) -S〇2-(CH2)n-〇H，以及 (11) -NR8-C0-(視需要經取代基為5至8員雜環基，其具有選=(較佳地，該_ 需要經氧化之硫原子的丨至二工子且氧原子以及韻白丁刻少你也甘〜，、雜原子，且係視需要經還 c产某炉美土、.羥基、Cl-4烷基、視需要經氧化之 ❹ 二二Λ 韻、—C〇~〇—Cl韻、-C0.-c-=基、-⑽H2、-S〇2-Cl_4 燒基、_s〇2，_Ci 4 絲、—簡2 等），其中η為1至4之整數，R6及R7為相同或不同且各自為氫原子或Ch院基，R8為氫原子或Cl_4燒基，⑽仏係視需二經下列基團取代··視需要經鹵化之Cl_4烷基或羥基，以及虽η不小於2時，（CH2)n之子集-H-係視需要經— 置換，·或者 R1與R2係視需要鍵結形成 321473 40 201016703 =與“視需要鍵結形成視需要經亞胺基取代之心伸燒特佳地，Cl-8燒基、C2_8婦基或^快基（特別是c】# 基），其各者係視需要經選自下列之取代基取代 (a)羥基， ^ (b)羧基， ❹（c)氰基， (d) 視需要經鹵化之（^-4烷基氧基， (e) -0-(CH〇n-0H(其中⑽以係視需要經羥基取代）， (f) -0-(CH2)n-0-C0-NH2， (g) -0-(CH2)n-0-(視瀹要經鹵化之Cl_4烷基）， (h) -0-(CH2)n-S02-(視需要經鹵化之Ch烧基）， (i) -〇-(CH2)n-S〇2-Ce-i8 芳基， ❹（j) -0-(CH2)n-S02-(CH2)n-0H， (k) -0-(CH2)n-NR8-C0-Ci-4烧基， (l) -(KCHOn-NRLcCKCHOn-SC^-Cw烷基， (m) -0-(CH2)n-NR8-S〇2-(視需要經鹵化之匕-4烧基）， (n) ~CO-NR8-(CH2)n-〇H » (o) -CO-NR8-(CH2)n-S〇2-(視需要經函化之（：丨-4燒基）， (p) -C0-NR8-0-Ci-4院基， (q) -NR6R7， (r) -NR8-(CH2)n-〇H， 321473 41 201016703 (S) -NR8-(CH2)n-S〇2-Cl-4 烧基， (t) -NR8-C0-(視需要經鹵化之Ci-4烧基）， (u) -NR8-CO-(CH2)n-OH(其中（CH2)n係視需要經下列基團取代：視需要經#化之Ch烷基或羥基）， (v) -NR8-C0-(CH2)n-CN， (w) -NR8-C0-(CH2)„-NR6R7(當 η 不小於 2 時，（CH2)n之子集 -CmCIL·-係視需要經-CH=CH-置換）， (X) -NRLaKCHA-O-Cw烷基，〇 (y) -NR8-C0-(CH2)n-S0-(視需要經鹵化之Ch烧基）， (z) -NR8-CO-(CH2)n-S〇2_(視需要經鹵化之匕_4烷基）（其中 (CH2)n係視需要經Cl-4烧基取代）， (aa) -NR8-CO-(CH2)n-S〇2-C3-8 環烧基， (bb) -NR8-CO-(CH2)n-NR8-S〇2-Ci-4烷基， (CC) -NR8-C〇2-(CH2)n-S〇2-Cl-4 燒基， (dd) -NRlCO-NIKCIWn-SOz-CH烷基， ◎ (ee) -NR8-C0-NH-0_Ci-4炫基， (ff) -NRLCO-NIKClWn-O-CH烷基， (gg) -NP-CbNIO-NH-CH烷基， (hh) -NR8-S〇2-(CH2)n-S〇2-Ci-4 院基， (ii) -S-(CH2)n-〇H， (jj) -S0-(CH2)n-0H， (kk) -S〇2-(CH2)n-〇H，以及 (11) -NR8-C0-(視需要經取代之雜浐盆〜<雜5衣基）（較佳地，該雜環基為5至8員雜環基，其具有潠自备g^ ^ 负、自氮原子、氧原子以及視 321473 42 201016703 需要經氧化之硫原子的1至3 王ύ個雜原子，且係視自下列之取代基取代：羥基、選 C, _ 炷丞Ch烷基、視需要經氧化之

Li 4 虎基硫基、Ci-4 烧基、-C〇-〇-「 p, «. 於甘 LU U Cw烷基、-CO-NH-Cm 、兀基、-C0NH2、~S〇2-Ch 烷基、—sOz-NIi-C λ 0 等）， ⑽ M Ll—4 烷基、-S〇2NH2 至4之整數、相同或不同且各自為氫原子或Ch烷基，以及R8為氫原子或G *烷基， (B)化合物（I)其中〇 W4CR- a為苯基-Cl-道基氧基—α_18芳基，其中該苯基部分係視需要經選自鹵素、視需要經鹵化之Ch烷基以及氰基之】個取代基取代，以及該C6-n芳基部分係視需要進一步經選自_素、視祕之Ch烧基以及Cl禮基氧基之！ i 4個取代基^有 X1為-服3'-其中R3’為氫原子或Cl_6烷基； l〇 R為（i)氫原子， (11) C!-4烷基或G-4烯基，其各者係視需要經選自下代基取代 (a) 羥基， (b) 胺基， (c) -NR8-CO-(CH2)n-NR6R7，以及 (d) -NK-CO-CCHOn-O-CH 烷基. 其中η為1至4之整數，R6及R7為相同或不同且各自為氯原子或Ci-4院基’ R8為氫原子或Ci—4烧基，以及當η ‘丨…、

丨 4 ^ Λ/X 321473 43 201016703 2時，（CH2)n之子隹、ΓϊΙ . . .、果Ci^-CH2係視需要經-CH=CH-置換，或 (in)視f要、㈣自下狀取代基取代的G "芳基 (a)胺基， (b) 羧基，以及 (c) _NR8-C0-(CH2)nKK：1_4烷基，中、n為1至\之絲’以及K8為氫原子或Ch燒基，或

1V八有選自氮原子、氧原子以及韻子之1至3個雜原子的5至8員雜環基；以及 R為（i)氮原子， ⑹視需要經選自下狀取代基取代的Ci 8燒基 (a) 鹵素， (b) .輕基， (C) Cl-4烷基氧基，· (d) -0-(CH2)n-0H， (e) -〇-(CH2)n-〇-Cl-4 燒基，〇 (f) -CO-NR8-(CH2)n-〇H， (g) -NR6R7，以及

(h) -NR8-(CH2)n-0H 八中η為：二i双，『及R7為相同或不同原子或Cl.4烧基，以及R8為氫原子或Cw燒基， (iii)視需要經選自下列之取代基取代的Gw芳基基土 (a)視需要具有羥基之燒基 ⑹羧基， " 321473 44 201016703 (C) Ci-4烷氧基-羰基， ⑷具有選自氮原子、氧原子以及硫原子之u3個雜原子的5至8員雜環-隸，其係視需要具有選自祕及& * 燒基之取代基，以及 (e)視需要具有選自隸及胺甲醯基之取代基的心院基一胺甲醯基， (iv) 視需要經（：卜4烷氧基取代之匕心芳基—羰基， (v) 視需要、經Ch烧氧基取代之芳基—確^基，或 V⑹具有選自氮原子、氧原子以及硫原子之丨至3個雜原子的5至8貞雜環-Gi_4絲’其係視需要經選自下列之取代基取代 (a) 羧基，以及 (b) Ci-4院氧基-幾基；或 R與R3係視需要鍵結形成C2—4伸烷基， (C)化合物（I)其中w為CR1 ; ❹A為含有選自氮原子、氧原子以及硫原子之a」個雜原子的5至8員雜環氧基-Ce-u芳基，其中該雜環氧基部分係視需要經選自下列之1至5個取代基取代 (i)鹵素， (ii) Ch烷基， (iii) Ci-4院基-幾基.， (iv) 視需要經鹵化之Cl 4烧氧基_幾基， (v) (^-8¾烧基-幾基.，以及 (v〇視需要經選自下列之取代基取代的胺甲醯基 321473 45 201016703 (a) 視需要經由化之C!-8烷基， (b) C3-8環烧基，以及 (C)視需要經選自素、Cl-4烧基以及Cl-4燒基氧基之取代基取代的C6-18芳基，以及該C6_1S芳基部分係視需要進一步經選自自素以及視需要經鹵化之Ci-4烧基的1至4個取代基取代； X1為-NR3’-其中R3’為氫原子或Cl—6烷基； R為（i)氮原子， ® (ii) Ci-4烷基或C2-4烯基，其各者係視需要經選自下列之取代基取代 (a) 羥基， (b) 胺基， (c) -NR8-C0-(CH〇n-NR6R7，以及 . (d) -NRLCCKCHOn-O-CH烷基，其中η為1至4之整數，r及r為相同或不同且各自為氮〇原子或C,-4燒基，R«為氫原子或Cl_4烷基，以及當η不小於 2時’（CH2)n之子集-ch2CH2-係視需要經—ciKH-置換， (iii)視需要經選自下列之取代基取代的a”芳基、 ⑷視需要經選自㈣、-NR8一（CH2Vs〇2_Ci *烧基以及 -NR8-aK〇i2)nn4絲之取代基取代的L烧基， (b)胺基， (C) Cl-4烷基氧基， (d) 羧基，以及 (e) -NRLOMCHA-O-Ch 院基， 321473 46 201016703 5 2有之;f數’以及R8為氫原子或Ci-4院基，或 (1V)具有選自氮原子、子的5至8員雜環基；=子以及琉原子之1至3個雜原 R2為（i)氫原子， (ii)視需要經選自 (a) 鹵素， (b) 羥基，下列之取代基取代的

Cl-4烧基 (C) Cl-4烷基氧基， (d)羧基， (e) Ci-4燒氧基-幾基， (f) -〇-(CH2)n-〇H， (g) -0-(0^-0-(^4烷基， (h) -CO-NR8-(CH2)*n-〇H » (i) -NRLaHcmsOrCH烧基其中n為1至4之签备 s D8 /fe 〇、及R為虱原子或Cl-4烷基，j

Ciii)經視需要具有辦其夕r p #、a a 、土之Cl-4烷基視需要取代的C6-18芳」〜Cl—4院基，或者 R2與R3’係視需要鍵結形成C2_4伸烷基， (D)化合物（I)其中 W 為 CR1 ; ^為含有㈣氮原子、氧原子以及硫原子之1至3個雜原子的5至8員雜環-Ci-3烷基氧基-C6—18芳基其中該CV18芳基部分係視需要進—步經峰取代； X1為-NR3’-其中R’為氫原子或Cl_6烷基； 321473 47 201016703 R1為（i)氫原子或 (Π)具有選自氮原子、氧原子的5至8員雜環基；以及及肌原子之1至3個雜原 R2為（i)氫原子，巧)視需要經選自下列之取代基取代的。禮基 (a) Ci-4烧基氧基， (b) -〇-(CH2)n-〇H ’ 以及〇 (c) -NR-CO-CCHOn-so^CH烷基其中η ^至4之整數’以及R8為氣原子或Ch烧基，或二有選自鼠原:子、氧原子以及硫原子之】至3個雜广、至8員雜烷基，其係視需要經選自下列之取代基取代幻又 (a) 羧基，以及 (b) Cm烷氧基-羰基， (E)化合物（I)其中 ❹，為N ; A為本基氧基-αΙ8芳基，其巾該苯基氧基部分係視需要經選自視需要經_化之Cl_4烧基及氰基之2至5個取代基取代，以及該α-18芳基部分係視需要進一步經選自自素及c】4燒基之1 至4個取代基取代； χ1為-NR3’_其中V為氫原子或C】-6院基；以及 R2為（i)氫原子或 (11)視需要經_〇_(CH2)n_〇H取代之烷基，其中η為1 321473 48 201016703 至4之整數， (F)化合物（I)其中 W為N ; A為苯基-Cm烷基氧基-c^8芳基，其中該苯基部分係視需要經選自豳素及氰基之1至5個取代基取代，以及該“芳基部分係視需要進一步經選自函素及Ci4烧基之1 至4個取代基取代； X為-NR -其中R3為氫原子或Ci 6烷基；以及 R2為（i)氫原子， (Π)視需要經選自下列所成群組之丨至5個取代基取代的

Cl-4烧基 (a) 經基， (b) -〇-(CH2)n-〇H， . (c) -NR8-(CH2)n-〇-Cl_4烷基， λ m—(cH2)n_雜環基（較佳地，該雜環基為具有選自氮〇二^、氧原子以及硫原子之個雜原子的5至8員雜裱基），以及 (e) -NR8-(CH2)n_s〇2—Ci 4烷基其中η為1至4之整數，以及r8為氫原子或Ch烷基， in)視需要經（^4烷基取代之c 需要經選自下列之取似誠.、,j基該Cl-4烧基係視 _NRs_r 取代基取代.絲、-NR8-(CH2)n-0H、基）以及秦=原子之1至3個雜原子的5至8員雜環 (CH2)n~S〇2-Cl-4 烧基，或 321473 49 201016703 (iv)視需要經選自下列所成群組之丨至5個取代基取代的 C6-18芳基-Cl-4烧基 (a) 羧基， (b) Ci_4烧來基-幾基，以及 (c) -C〇-NR8-(CH2)n-〇-Ci-4烧基其f η為1至4之整數，以及“氫原子或Ci 4烧基；或者 R與R係視需要鍵結形成C2_4伸烧基， ®⑹化合物（I)其中 UN; A為含有選自氮原子、氧原子以及硫原子之丨i 3個雜原子的5至8貞雜環氧基絲，料_環氧基部分係視需要經Cw烷基取代，以及該Ce_18芳基部分係視需要進一步經Ch烷基取代； xn·-其中R3·為氯原子或Ci 6燒基；以及 ◎ R2為（i)氫原子， (ii)視需要經經基取代之Ci 4烧基， (111)視需要經選自下列之取代基取代的C6-18芳美 (a) 硝基， ^ (b) 胺基， (c) -OHW-Ccmo-CH燒基， ⑷-Ni^-CO-CCHOn-O-CH烷基， (e) -NR8-C0-(CH2)n-NR6R7，

(f) -NR8-C0-(CH2)„-C00H 321473 50 201016703 ^ (g) -服-CO-(CH2)n-C〇2-C丨-4燒基，以及 (h) -NJ^-aKCl^VCKCHOn-O-CH烷基其t ffl為o至4之整數，n為〗至4之整數，反6及y為相同或不同且各自為農原子或Cl_4烷基，以及R8為氫原子或 Cl-4貌基，或

Gv)視需要經選自下列之取代基取代的C618芳基_c!—4 基〇⑷絲， (b) Cw烷氧基_羰基， (c) -CO-Ni^CHOn-O-CH烷基，其中η為1至4之整數，以及r8為氫原子或Ci4燒基）；或者 R與R視需要鍵結形成C2 4伸烧基， (H)化合物（I)其中 W 為 CH ; ◎ A為視需要經選自下狀取代基取代的一8芳基 (a) 羧基， (b) Cw烷氧基__羰基， ⑹含有選自氣原子、氧原子以及硫原子之1至3個雜原 ^的5至8員雜幾基（較佳為視需要具有選自氮原子、以及硫原子之1或2個雜原子的5至8員環狀胺基-土、，其係視需要經Ce—u芳基_Ch烷基取代； =視需要經“芳基％道基取代之胺甲醯基，以及 e視而要㉚c6-18芳基_Cl_4烧基取代之腺基； 321473 51 201016703 { X為-NR -其中R3為氫原子或Ci 6烧基；以及^為氯原或、， [19]化合物⑴[1]之化合物，其中A4⑴％芳含有選自氧原子、視需要經氧化之硫原子以及1 子、硫原子以及氣原子)之…個雜原子作子為 ^原子（環原子）的5至8員雜芳基，其各者係視需要經、下列之1至5個取代基取代：幽素、視需要經南化之〇 ίΓ基基要經纽之一炫基氧基心貌基氧二燒基、c】-4炫基—幾基、羧基、c】-4燒氧基 -碳基、氰基、胺？醯基、胺伽基H、胺基、匕二基4基胺基ϋ氧基，基胺基、CW烧基確二以及式-Υ2-β之基團，土妆基 .或-S-，其中γ2為單鍵、m3伸烧基）一、一ΝΗ_ Β為 ❹ 之炉18方基’(11)含有選自氧原子、視需要經氧化 =原子以及氮原子（較佳為氧原子、硫原子以及氮原雜原子作為環系構成原子（環原子）的5至8員 2方基絲㈣獨和之絲麵縣，（iii) ^燒基，基’(抓芳基—賴(v : 視需要_心院基、經基、視需二燒基氧基、C，㈣ ^、卜胺^醯Ϊ基、幾基、k燒氧基^基、氛基、胺甲基胺頁醯基、確基、胺基、k燒基-幾基胺基、 321473 52 201016703 烧氧基-幾基胺基以及Cl-4烧基項酿基胺基’或 (B) 視需要具有1或2個G-8烷基之脲基，該G-8烷基係視需要經選自取代基群組T之取代基取代，其中該脲基具有兩個取代基，且該等取代基係視需要與相鄰氮原子一起形成視需要經選自取代基群組T之取代基取代的3至8員飽和或不飽和脂肪族雜環基，其中該取代基群組T為下列所成群組 (a)鹵素， Θ⑻侧氧基， (C) 視需要經鹵化之Cl-4烧基， (d) -(CH2)m-Q， (e) - (Cl^m-Z1-(視需要經i化之Cl-4烧基）》 (f) -(CHA-ZLCw環烷基， (g) -(CH2)m-Z2_(CH2)n-Q， (h) -(CHOm-ZLaiWn-Z1-(視需要經鹵化之Ci-4烷基）， Q (i) -(CHA-ZlCCHOn-ZLCw環烷基， (j) -(CHOm-Z1-(視需要經取代之雜環基）（較佳地，該雜環基為5至8員雜環基，其具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子）， (k) _-(CH2)m_Z2_Cl-4 院氧基’以及. (l) -(CH2)--ZLCCHA-ZLCCHOn-ZLCH烷基其中m為0至4之整數，η為1至4之整數， Q 為羥基、羧基、氰基、硝基、-NR6R7、-C0NR6R7、-0C0NH2 或-S〇2NR6R7， 53 321473 201016703 Z1 為-0-、-CO-、-C(0H)R8-、-C(=N-0R8)-、-S-、-SO-、-S〇2~、 -N(COR8)-、-N(C〇2R9)-、-N(S〇2R9)-、-CO-O-、-〇-c〇~_、 -CO-NR8-、-NR8-CO-、-NR8-C〇2-、-NR8-CO-NH-、-nr8-s〇2~、或-NR8-C(=NH)-NH_， Z2 為-0-、-CO-、-C(OH)R8-、-C(=N-〇R8)-、-S-、-SO-、-S〇2~、 -NR8-、-N(COR8)-、-N(C〇2R9)-、-N(S〇2R9)-、-CO-O-、-o-co-、 -C0-NR8-、-NR8-C0-、-NR8-C〇2-、-NR8-C0-NH-、-NR8-C(=NH) -NH-、-NR8-S〇2-、或-SO2-NR8-，〇 (CH2)·«及（CH2)n係視需要經選自鹵素、視需要經函化之^ 4 烷基以及羥基之1至5個取代基取代，以及當m或n不小於2時’（CHOm及（CH2)n之子集-CH2CH2_係視需要經_ch=CH~ 或置換， R及R7為相同或不同且各自為氫原子或Ci4燒基，或者设6 及R7與氮原子一起形成視需要經選自下列之丨至5個取代基取代的3至8員飽和或不飽和脂肪族雜環基：函素、視 D需要經_化之Ch烷基、羥基、視需要經齒化之Ch烷基氧基、Ch烷基氧基曱基、羥基Cl_4烷基、Ci *烷基—羰基、綾基、Cw烷氧基-羰基、氰基、胺甲醯基、胺磺醯基、硝基、胺基、Ch烷基-羰基胺基、Ch烷氧基-羰基胺基以及烷基磺醯基胺基， R為氫原子或Ci-4炫基’以及R9為Ci-4烧基， R3為（i)氫原子，或 (U) C!-8烧基、c2-8烯基、c2—8块基或c3_8環烧基，其各者係視需要經選自下列之1至3個取代基取代：齒素、羥基、 321473 54 201016703

Cl—4娱:基氧基、Cl—4院基-幾基、叛基、Cl-4烧氧基-幾基、氰基、胺甲酿基、胺績醯基、确基、胺基、Cl-4燒基-幾基胺基、C!-4烷氧基-羰基胺基以及C,-4烷基磺醯基胺基，或者 R3係視需要鍵結至由A表示之芳基或雜芳基上的碳原子或雜原子以形成飽和或不飽和之4至8員含氮雜環，該含氮雜環係視需要經選自下列之1至3個取代基取代：齒素、經基、Cw烧基氧基、Ci_4烧基-幾基、羧基、Ci—4烧氧基-幾 ◎基、氰基、胺甲醯基、胺磺醯基、硝基、胺基、C14烷基一羰基胺基、Cl-4烷氧基-羰基胺基以及C!_4烷基磺醯基胺基， Y為（i)單鍵或 (ii)Ci—4伸烧基或-0-((^4伸烧基）_，其各者係視需要經選自下列之1至3個取代基取代：歯素、羥基、Ci_4烷基氧基、 Cm烷基-羰基、羧基、Cl_4烷氧基—羰基、氰基·、胺甲醯基、胺績醯基、確基、胺基、Cl-4烧基，基胺基、Ci 4烷氧基一羰基胺基以及Ch烷基磺醢基胺基，

R1為（i)氫原子或 (ii)式-X2-R4表示之基團，其中X為单鍵、—NH-或以及 R4為（i)氫原子， (ii)氰基， (⑴)G禮基、C2_8烯基、C2_8块基、Ci 8烷基_幾基、〔 ^基、k芳基、“芳基I燒基、“芳基，基基I道基-縣、雜環基（例如自視需要經氧化之顧料錢料（較㈣⑽子、^ 321473 55 201016703 以及氮原子)之^ 的5至8員雜芳美 ’'京子作為環系構成原子（環原子） -Ch院基、雜/5飽和或不飽和之脂肪祕環基）、雜環雜硪〜羰基或雜芦+ 需要經選自取代義 ^~Cw烷基—羰基，其各者係視㈤視需要7之1至5個取代基取代，或基係視需要經選自料1^'8絲之胺甲醯基’該Ci-8烧其中該胺甲Ct之取代基取代’ ο ο 與相鄰氮原子:起开::取代基，且該等取代基係視需要基取代的3至8 f 需要輯自取代基群組T之取代 & 或不飽和脂肪族雜環基， K為（1)虱原子， (ii) C卜8燒某、r .. ** 基續醯基、C3 8環=A土 c"块基、Cl.8烧基-幾基、Cl—8燒苦其-雜发·衣坑基、C6—18务基、一8芳基-Ch院基、C6_18 雜ί美、I，18芳基_C1—4絲1基、α-18芳基-確酿基、 , %-Cl—4烷基、雜環—羰基或雜環-Ci_4烷基-羰基， :各者係視需要經選自取代基群組k丨S 5個取代基取代，或 (nil視需要具有丨或2個匕8烷基之胺甲醯基，該Ci 8 烷基係視需要經選自取代基群組ΐ之取代基取代，其中譁胺甲醯基具有兩個取代基，且該等取代基係視需要與相鄰氮原子一起形成視需要經選自取代基群組Τ之取代基取代的3至8員飽和或不飽和脂肪族雜環基，或者 ^ 或R與R3係視需要键結形成視需要經選自取代灵群組Τ之1至5個取代基取代的飽和或不飽和4至8員雜環。、' 321473 56 201016703 用於治療或預防LKB1表現缺損（缺失或突變）癌之化合物（I)以及用於治療或預防LKB1表現缺損（缺失或突變）癌所投予之至少一種化合物可為以下式表示之化合物（la) [20]、其鹽、或其前藥[21](於本說明書中有時統稱為化合物（la)):

其中Rla為氫原子或經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團， R2a為經碳原子或硫原子鍵結之視需要經取代之基團，或者 1^與R2a、或浐與1^係視需要鍵結形成視需要經取代之環結構， Q R3a為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基，或者 R3a係視需要鍵結至相鄰苯基之碳原子以形成視需要經取代之環結構， 33為視需要經取代之苯環，以及 Ca為視需要經取代之Cm芳基， [22]化合物（Ia)[20]之化合物，其中 R2a為 (i) Cl-8烧基、C2-8稀基.、C2-8快基、Cl-8燒基_幾_基、Cl-8烧基石黃酿基、C3—8環烧基、C6-18芳基、C6-18芳基-Cl-4烧基、C6-I8 57 321473 201016703 芳基-羰基、Ce-u芳基-Cw烷基-羰基、Ce i8芳基_磺醯基、雜環基、雜環〜Cw烷基、雜環-羰基或雜環_Ci4烷基_羰基，其各者係視需要經選自下列所成群組（取代基群組〇之j 至5個取代基取代 (a) 鹵素， (b) 側氧基， (c)視需要經鹵化之c〗_4烧基， ▲ (d) -(CH2乂-Q， (e) -(CHeX-Z1-(視需要經鹵化之Cl_4烷基）， (O -(CHA-ZlCs-df 烷基， (g) -(CH2Vz2-(CH2)n-Q， (h) -(CHOrZMciWrZ1-(視需要經鹵化之Cl_4烷基）， ⑴-(CH2Vz2—(CH2)n—Zi_C3_8環烷基， . (j) -(CH4-Z1-(視需要經取代之雜環基）（較佳地，該雜環基為5至8員雜環基，其具有選自氮原子、氧原子以及視〇而要經氧化之硫原子的1至3個雜原子）， GO 卜4烷氧基，以及 ⑴-(CH2)B-Z2_(CH2)n—zl_(CH2)n—zl_Ci 4烧基其中ID為〇至4之整數， η為1至4之整數，或-s〇2nr6r7， :1 為-〇7 一 C0——C(0H)R8-、-cm-or8)-、-s—、-S0_、_s〇2_、 _N(C0R8)…N(c〇2R9)-、-N(S〇2R9)-、一 co-o-、-0 一 co_、_co一 321473 58 201016703 -NR -C〇2---NR8-CO-NH-、-NR8-S〇2-、或

(_ )及（CH2)n係視需要經選自鹵素、視需要經鹵化之C14 NR8-、-NR8-c〇-、_ -NR8-C(=NH)-NH- » Z2 為-0-、~c〇-、一。( -NR8-、-N(c〇r8)”· -C0-NR8-、〇烧基^及幾基之1至5個取代基取代’以及當m或n不小 '^ (CH2)n及（弧）"之子集-CM：H2-係視需要經-CH=CH-或~CsC-置換， ^及=為相同或不同且各自為氫原子或C14烷基，或者Re 及R與虱原子一起鍵結形成3至8員飽和或不飽和脂肪雜環基， . R:為氫原子或L烷基，以及 R9為Cl-4烷基，或〇 (⑴、視需要具有i或2偭Ci 8烧基之胺甲酿基，該Ci 8烷土係視需要經選自取代基群組τ之取代基取代，其中該胺甲醯基具有兩個取代基，且該等取代基係視需要與相鄰氮原子一起形成視需要經選自取代基群組τ之取代基取代的3至8員飽和或不飽和脂肪族雜環基， [23].化合物（la) [20]之化合物，其中以為視需要經選自鹵素、Cl-4烷基、羥基-Ch烷基以及Ch 烷基氧基之1至4個取代基取代的苯環； 68為視需要經選自下列之1至5個取代基取代的苯基 321473 59 201016703 (i)鹵素， (ii) 視需要經函化之Ch烧基， (iii) 起基-Ci-4烧基，. (1V)雜環-Cl_4烷基（較佳為5至8員雜環-Ci-4烷基，該5 至8員雜環具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子’例如π米唾基、三β坐基等）， (ν)視需要經鹵化之Ci-4烷基氧基，

(vi) Ci-4燒基-幾基，. (vii) 氰基， (viii) 視需要經Ci—8烷基取代之胺甲醯基，以及 (ix) Ch烷氧基一羰基；广為 (〇氫原子， …（ii)氣基，或

Gu) Cw烷基或C2-4烯基，其各者係視需要經-nr8__c〇__ ❹（CH2)n-NR6R7 取代其中η為1至4之整數，r6& r7為相同或不同且各自為氫原子或Ch烷基’ R8為氫原子或Cl_4烷基，以及當n不小於 2時’（CH2)n之子集-CH2CH2-係視需要經-CH=CH-置換·，以及 R為(^8烷基、C2-8烯基或C2—8炔基，其各者係視需要經選自下列之取代基取代 (a)羥基，綾基， 321473 60 201016703 (C)氰基， (d) 視需要經鹵化之（^4烷基氧基， (e) -0-(CH2)n-0H > (f) _0_(CH2)n_0_C0-NH2 ’ (g) -0-(CH2)n-0-(視需要經鹵化之0-4烷基）， (h) -0-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之0-4烷基）， (i) -0_(CH2)n-S〇2-C6-18 芳基 (j) -0-(CH〇n-S02-(CH2)n-0H， (k) _0_(CH2)n-NR8_C0-Ci-4烧基， (l) -(KCHOn-NRLCO-CCHOn-SOz-CH烷基， (m) -〇-(CH〇n-NR8-S〇2-(視需要經鹵化之(^-4烷基）， (n) -CO-NR8-(CH2)n-OH， (o) -CO-NR8-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之‘Cm 烷基）， (p) -C0-NR8-0-Ch烷基， (q) -NR6R7，〇 (r) -NR8-(CH2)n-0H， (S) -NR8_(CH2)n-S〇2-Cl-4 烧基 ’ ' (t) -NR8-C〇-(視需要經鹵化之Ck烷基）， (u) _NR8-C0_(CH2)n-0H ’ . (v) -NR8-C0-(CH2)n-CN， (w) -NR8-CO-(CH2)n-NR6R7 » (x) _NR8__CO-(CH2)n-〇-Ci-4烧基 (y) -NR8-CO-(CH2)n-SO-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (z) -NR8-CO-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Ch烷基）， 61 321473 201016703 (aa)-服8~c〇-(CH2)n-S〇2-C3-yf 烷基， (bb) —NR8-C〇-(CH〇n-NR8-S〇2-Cw 烷基， (CC) -NR8，-(CH2)n-S〇2-Ci-4烷基， (dd) -NR8-cO-NHKCHOn-SO^CH烷基， (ee) -NR8-C0-NH-0-Ci_4烷基， (ff) LNH-(CH2)n-〇-Cl-4烧基， (gg) -NR8~c(=NH)-NH-Ch烷基， ^ (hh> -NR8-s〇2-(CH2)n-S〇2-CH院基， Cii) -S-(CH2)„-〇h > (jj) -SO-(CH2)n-〇H， (kk) _S〇2~(CH2)n~〇H ’ 以及 ^)孤(：。_(視需要經取代之雜環基）（較佳地，該雜土為5至8•員雜環基，其具有選自氮原子子的&3_原子，且係視=要經 Λ C：其代基取代·祕、Cl_4燒基、視需要經氧化整數’加為相同或不同且各自為; 原、子或Ch烧基，R為氫原子或Ci4炫基，（叫 : 經下述基團取代··經齒化之Gi道基趣基，米：小於2時，（CH2)n之子集一CH2CH2一係田n ^ P為氫原子或一絲；或者視需要㈣替置換

Rla與浐係視需要鍵結形成 321473 62 201016703

"眇係視需要鍵結形成視需要經亞胺基取代之C24伸烧 =佳地’ R、Ch烷基、C2_8烯基或c"炔基(特別是心烷基）’其各者係視需要經選自下列之取代基取代 (a)羥基， ❹⑹綾基， (c) 氰基， (d) 視需要經鹵化之。—4烷基氧基， (e) 〇〜（CH2)n-0H(其中（Cii2)n係視需要經羥基取代）， (f) -〇〜（CH2)n-〇-CO-NH2， (g) -0〜（CH2)n-〇-(視需要經鹵化之Ci 4烷基）， (h) -〇、（CH2)n_s〇2_(視需要經鹵化之Gy烷基）， © (i)-〇〜（CH2)n-S〇2-C㈣芳基， (j) -〇〜（CH2)n-S〇2-(CH2)n-〇H， (k) -〇〜（CH2)n-^8-C0-Cl-4 烷基， (l) -0〜（CH2)n_NR8_C〇_(CH2)n_s〇2_Ci 4 烷基， (π〇 0〜（CH2)n-NR8-s〇2-(視需要經鹵化之(；丨_4烧基）， (n) ~C〇-NR8-(GH2)„-〇H > (〇) -C〇~NR8-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之（^-4烷基）， (P) -CCKnP-O-Ch烷基， (q) -nr6r7 , 321473 63 201016703 (r) -NR8-(CH2)n-〇H， (S) NR ~(CH2)n-S〇2~Cl-4 燒基， (t) -NR8-C〇-(視需要經鹵化之Cl_4烷基）， ⑻_M?8~C〇-(CH2)n-〇H(其中（CH2)n係視需要經下述基團所取代：視需要經鹵化之Cl_4烷基或羥基）， (v) -NR8-C〇-(CH2)„-CN » (w) -NR ~C0-(CH2)n-NR6R7 (當 η 不小於 2 時，（(:虹之子集 —CH2CH2—係視需要經-CH=CH-置換）， ® 00 -NRLco^CHA-O-Ch烷基， (y) _NR-C0-(CH2)n-S0-(視需要經鹵也之匸㈠烷基）， (z) -NR8-CO-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之c!-4烷基）（其中 (邙仏係視需要經Ch烷基取代）， (aa) -NR8-CO-(CH2)n-S〇2-C3-8環烷基，. (bb) -PT-CCKCHOn-NRlSOz-CH烷基， (cc) -NR8-C〇2-(CH2)n-S〇2-CH烧基，〇 (dd) -NRLCQ-NIKCIWn-SOrCH烷基，. (ee) -NP-CO-NH-O-Ch烷基， (ff) -NRlCO-NIKCHOn-O-CM烷基， (g§) _NR-C(=NH)-NH-Ci-4烧基，... (hh) -NR8-S〇2-(CH2)n-S〇2-CH烷基， (ii) -S-(CH2)n-〇H， (jj),S0-(CH2)「0H， (kk) -3〇2-(αϊ2)η-ΟΙί，以及 (11) -NR8-C0-(視需要經取代之雜環基較佳地，該雜環 64 321473 201016703 基為5至8員雜環基，其具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子，且係視需要你選自下列之取代基取代：錄、L垸基、視f要經氧化之

Ci-4烷基硫基、-CO-Ch烷基、-C〇-〇-Cl 4拉其 pn 烷基、-CO-NH-Ch 烷基、-C0NH2、-S〇2~Ci-4 烷基、-S〇2-NH-r丨栌 a 1Nil u—4 烷基、-S〇2NH2 等），其中η為1至4之整數，R7為相同或不同且各自為氣 ◎原子或Ci_4院基，R8為氫原子或cw燒基， [24]化合物（ia)[2〇]之化合物，其中

Ba為視需要經選自函素以及視需要經鹵化之Ci 4烷基之工至4個取代基取代的苯環； ^ ^為視需要經選自下列之丨至5個取代基取代的苯基 (i)鹵素·， (11)視需要經鹵化之Cl-4烷基， (Hi)羥基-Cl-4烷基， €) (iv)雜環_Cl禮基（較佳為5至8員雜環&烧基，該$ 至8員雜環具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子，例如咪唑基等）， (v) 視需要經_化之Ch烷基氧基， (vi) 氰基，以及 (Vl1)視需要經匕-8烷基取代之胺甲醯基； RU為氫原子； R為CVs烷基、C2_8烯基或C2 8炔基，其各者係經選自下列之取代基取代 321473 65 201016703 (a) 羥基， (b) 視需要經鹵化之匕-4烷基氧基， (c) -0-(CH2)n-0H， (d) -0-(CH2)n-0-C0-NH2， (e) -0_(CH2)n-〇-Cl-4 院基， (f) -0-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Cw烷基）， (g) -0-(CH2)n-S〇2-C6-18 芳基， (h) _0 - (CH2)n-S〇2 - (CH2)n-OH 5 ® (i) -〇-(CH2)n-NR8-S〇2-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (j) -C0-NR8-(CH2)n-0H， (k) -CO-NR8-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之（：卜4烷基）， (l) -NR6R7， (m) -NR8-(CH2)n-0H， (n) _NR8_(CH2)n-S〇2_Ci-4烧基， (o) -NR8-C0-(CH2)n-0H，〇 (p) -NRLCO-aHA-O-CH烷基， (q) -NR8-C0-(CH2)n-S0-(視需要經鹵化之G-4烷基）， (r) -NR8-C〇-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (s) -NR8-C0-(CH2)n-S〇2-C3-8環烷基， (t) -NRS-COz-CCHOn-SOz-Cw烷基， (u) -NRLCO-NH-CCHzX-SOz-Ch烷基， (v) -NRLSOz-CCHOn-SOz-CH烷基， (w) -S-(CH2)n-0H， (x) -S0-(CH2)n-0H， 66 321473 201016703 (y) ~S〇2~(CH2)n~〇H，以及 (Z) -NR8-c〇-(視需要經取之為5至Μ雜環基，圭地，該雜環基要經氧化之硫原子的;、；3㈣::子、氧原子以及視需下列之取似取m 係視需要經選自栌且* 土取代.羥基、Cl—4烷基、視需要經氧化之c,-4 'C〇'Cl'4-c〇NH2, -S〇2-Cl-4 Ο :土、S〇2-NH-Ci-4 烷基、_邠2腿2 等）， ^子赤)1至4之整數’设6及1?7為相同或不同且各自為氫要、’二Cl-4燒基或經基取代； R為氫原子或Cl-6烷基；或者卜與R2a係視需要鍵結形成

〇

或 / ;或 ο 與…係視薷要鍵結形成C2-4伸烷基，特佳地’ R為C1-8燒基、C2-8烯基或C2·8炔基（特別是Q 8院基），其各者係經選自下列之取代基取代 (a) 經基， (b) 視需要經鹵化之Ci—4烧基氧基， . · (c) -(KCHA-OH (其中（CHz)n係視需要經羥基取代）， (幻 ~〇〜（CH2)n-0-CO-NH2， (^) ~〇-~(CH2)n-〇-C】-4 烧基， (O ~0~(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Cl-4烧基）， (g) ~0~-(CH2)n-S〇2-C6-18 芳基，. 321473 67

201016703 (h) -0-(CH〇n-s〇2-(CH2)n-〇H， (i) -0-(CH2)n-NR8-s〇2-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (j) -C〇-NR8-(CH2)n-〇H ^ -(k) _CO-NR8~(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之 Cl_4.烧基）， (l) -NR6R7， (m) -NR8-(CH2)„-〇h > (n) -NR8-(CH2)n-s〇2~Ci-4^i > (〇) -NR8-C(HCH2)n-〇H (其中⑽仏係視需要經Ci 4烧基取代）， (P) -NR8-CO-(CH2)n-〇—Ch 烷基， (q) -NR-CO-(CH2)n-s〇-(視需要經鹵化之Cl_4烷基）， (r) -NR -CO-(CH〇n-s〇2-(視需要經鹵化之Cw烷基）（其 (CH2)n係親需要經c1M烷基取代）， ’、 (s) -NR8-C〇-(CH2)n_s〇2_C3 8環烷基， ⑴-服8-C〇2-(CH2)n-S〇2-CH 烷基， O (u)责-⑺餐（c：m道基， (v) -陬8-s〇2-(CH2)n~S〇2_Cw烷基， (w) -S-(CH2)n-〇H，

Cx) -S〇-(CH2)n-〇|j , (y) —S〇2'(CH〇n-OH，以及基(視需要經取代之雜環基)(較佳地， = t ’其具有選自氮奸、氧原位自下二::的ir:雜原子，且係視㈣代.红基、Ch烷基、視需要經氧4 321473 68 201016703

Cw 嫁基硫基、_co-Ch 燒基、-co，_Cl_4 烷基、_c_2、 -S02-C1-4貌基、-S02-M-CI-4燒基、-S02NH2 等），其中η為1至4之整數，R及R為相同或不同且各自為畫原子或C】-4燒基，以及R8為氫原子或c】_4燒基， Ί [25]如上述[23]之化合物，其中广以為。）經羥基取代之Cs-8烷基， (ii)經選自下列之取代基取代的Ck烷基 ^ (a)經鹵化之C!-4烷基氧基，. (b) -0-(CH2)n-〇H， (c) -0-(CH2)n-0-C0-NH2， (d) -0-（CH2)n-〇-(視需要經齒化之Ci *烷基）， (e) -0-(CH2)n-S〇2-(視需要經虛化之Ch烷基)， (f) -〇-(CH2)n-S〇2-C6-18 芳基， (g) -〇-(CH2)n-NR8-S〇2-(視需要經鹵化之Ci4燒基）， (h) -C0-NR8-(CH2)n-0H， 0 (1) -C：G-NR8-(eH2)n-SG2-(視需要經鹵化之一烧基）， (j) -NR-(CH2)n-S〇2-Ci-4烧基， (k) -NR8-C0-(CH2)„-0H > (l) -NR-C0-(CH2)n~0-Ci-4燒基， ' (m) -NR8-C0-(CH2)n-S0-(視需要經鹵化之Ci 4烷基)， (n) -NR8-C0-(CH2)n-S02-(視需要經鹵化之 G-4院基）， (0) -NR8-CO-(CH〇n-S〇2-C3-8環烷基， (p) -NR8-C〇2-(CH2)n-S〇2-Ci-4烷基， (q) -NV-CO-NH-CCHA-SOrCh烷基， 321473 69 201016703 (r) -NR8-S〇2-(CH2)n-S〇2-CH烧基， (s) -S-(CH2)n-〇H， (t) -SO-(CH2)„-〇h， (u) -S〇2-(CH〇n-〇H，以及 (v) -NK8-C0-('視需要經取代之雜環基）（較佳地，該雜環基為^8員雜環基，其具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的i至3個雜原子，且係視需要經選自〇下列之取代基取代：經基、Ci 4烧基、視需要經氧化之烧基硫基、-co-Ch 烧基、-C0-NH-Ci_4 烧基、_c〇NH2、_s〇2_Ci 4 烷基、-S〇2-NH-Ci-4 烷基、-s〇2NH2 等），其中η為1至4之整數，R8為氫原子或Ci 4烷基，以及係視需要經C1-4烧基或羥基取代， (in)視需要經羥基取代之Cm烯基，或 (iv)視需要經羥基取代之C2 8炔基，特佳地，浐為〇)經羥基取代之C5 8烷基，〇 (ii)經選自下列之取代基取代的ei_8烷基 (a) 經鹵化之Ci_4烷基氧基， (b) 〇-(CH2)n-〇H (其中（CH2)n係視需要經羥基取代）， (c) -0-(CH2)n-0-C0-NH2， (d) -0-(CH2)n-0-(視需要經鹵化之Cl_4烷基）， (e) -0-(CH〇n-S〇2-(視需要經鹵化之Ci 4烷基）， ⑴-〇-(CH〇n-S〇2-C6-18 芳基， (g) -0-(CH2)n-NR8-S〇2-(視需要經鹵化之Cl 4烷基），

Ch) -C0-NR8-(CH2)„-0H > 321473 70 201016703 」 (i) CO NR〜（cn2)n_s〇2_(視需要經鹵化之匕_4燒基）， (j) -NR8-(CH〇n-S〇2_Cl_4烷基， (k) -NR8-C〇、（CH2)n_〇H (其中（⑶心係視需要經.Ci 4烷代）， ⑴ 一NR88l(CH2)n-〇-Cl_4 烷基， (m) NI^ C〇〜（CH2)n-s〇-(視需要經齒化之Ch烧基）， (n) NR C〇、（cH2)n-s〇2_(視需要經鹵化之Ci_4烷基）（其中〇 (CH2)n係視需要經Cw烷基取代）， (〇)Ko、(CH2)n_SG2—一環絲， (p) -NR8-C0卜(cH2)n-s〇2-c卜4烷基， (q) -NR8-C0~NH—(CH2)n_s〇2_Ci 4燒基， (r) -NR8-S02~(CH2)n_s〇2_Ci 4烧基， (s) -S-(CH2)n-〇n， ⑴-SO-(CH2)n-〇H， (u) -S〇2-(CH2)n-〇H，以及〇 (v) -NR8-C0-(視需要經取代之雜環基）（較佳地，該雜環基為5至8員雜環基’其具有選自氮原子、氧原子以及視需要、、’!氧化之硫原子的1至3個雜原子，且係視需要經選自下列之取代基取代：羥基、Ch烷基、視需要經氧化之Ch 烷基硫基、-CO-Ch 烷基、-CO-NH-Cw 烷基、-C〇NH2、-SO2-CH 烷基、-S〇2_NH-Ch 烷基、-S〇2NH2 等），其中η為1至4之整數’以及R8為氫原子或Ci 4烷基， (iii) 視需要經羥基取代之CM烯基，或 (iv) 視需要經羥基取代之c2_8炔基， 71 321473 201016703 [26]化合物（Ia)[2〇]之化合物，其中 1^為（1)氫原子或、 (11)式-X2-R4表示之基團，其中X2為單鍵、-NH-或〜〇—, r R4為（i)氫原子， (ii) 氰基， (iii) Ci-8 烧基、C2-8 煬其 r 麯環烧基、一芳基、C6^、2—；；炔基、Cl-8统基,基{ 〇 “絲-一絲娜、絲、一芳基—幾基' 視需要經氧化之顧(勤’含㈣自氧原子以及氮原子）之1至4個雜t子（較佳為氧原子、琉原^ 的5至8員雜芳基或飽和气、7環系構成原子（環原子 -Ch烧基、雜環-羰基或雜環4 各者= 需要經選自取代基群組了之7 $ c /规丞，、各者係袖 (iv) 親雲要且古1 ·ν Q 個取代基取代，或㈤視而要八有J或2個一烷基之胺甲醯美… ο基係視需要經選自取代基群組τ之取代美取土其申該胺f酿基具有兩個取代基，: 與相㈣原子-起縣視需要經選自舰係視需要基取代的3至8員飽和或不館和脂肪族;^組T之取代浐為⑴氫原子，、布衣暴， (ii) Cl-8 烷基、C2-8 稀基、C2-8 块基、r h « 基磺醯基、Ch環烷基、c6_18芳基、c6 18 — _ ^羰基、Cm烷芳基-幾基、C6-18芳基-Ch規基—羰基、^ j-4燒基、‘8 雜環基、雜環-α4燒基、雜環—幾基或方基~酿基、飞雜環烷基—幾基， 321473 72 201016703 τ之1至5個取代基取其各者係視需要經選自取代基群組代，或 1或2個C1—8燒基之胺甲酿基，該k 選自取代基群組丁之取代基取代， i相二土具有兩個取代基，且該等取代基係視需要一起形成視需要經選自取代基群組T之取代和或不飽和脂肪族雜環基，或者 Ο Ο 其症、3 /、R係視需要鍵結形成視需要經選自取代基群，，且T之1至5個取代基取代的飽和或不飽和4至8員雜環，畀 R3Ki)氫原子，或 (ii) Ch絲、仏烯基、C2 8快基或c"環院基，其各者係視需要經選自下列之.1至3個取代基取代：鹵素、經基、 Ch烧基氧基、L道基-縣n Gh純基_戴基、氮基、胺曱醯基、胺顧基、硝基、胺基、烧基_幾基胺 CH烷氧基-羰基胺基以及Ci_4烷基磺醯基胺基，或者 Rl視需要鍵結至相鄰祕之碳料以形成飽和或不飽和之4至8員含氮雜環，該含氮雜環係視需要經選自下列之 1至3個取代基取代：扇素、羥基、Cl_4烷基氧基、Ci 4烷基 -幾·基、缓基、Cl-4烧氧基-叛基、氰基、胺甲醯基、胺續酿基、靖基、胺基、Cl-4烧基-幾基胺基、Cl—4院氧基-幾基胺基以及Ch烷基磺醯基胺基，

Ba為視需要經選自下列之1至5個取代基取代的苯環：鹵素、視需要經鹵化之Ci-4烧基、羧基、視需要經鹵化之 73 321473 201016703 烷基氧基、C,-4烷基氧基甲基、羥基-Cw烷基、Ci 4院基基、羧基、C〗-4烷氧基-羰基、氰基、胺甲醯某 ^ ^ 、念、胺橫醯基、石肖基、胺基、Cl-4烧基-幾基胺基、Cl—4燒氣基〜幾美胺美以及Ch烷基磺醯基胺基，以及〇為視需要經選自下列之1至5個取代基取代的G 18,芳其. 齋素、視需要經鹵化之Ch院基、經基、視需要經_化之 CW烷基氧基、G-4烷基氧基甲基、羥基-Ch燒基、Ci 4烧基羰基、羧基、Ch烷氧基-羰基、氰基、胺甲醯基、胺磺醯基、硝基、胺基、CH烷基-羰基胺基、Cw烷氧基_羰基胺基以及Cl-4烷基磺醯基胺基。用於治療或預防服表現缺損(缺失或突變）癌之化 2㈤或其鹽以及用於、冶療或預防鹽表現缺損（缺失 2大變）癌所投予之至少-種化合物或其鹽可為下式表示〇 ^合物Ua，）間、其鹽、或其前藥⑽（於本說明書中有時統稱為化合物（la，））：

為氯原子， R2a 為經下式所示之基團取代的

Ci-b 烷基：-NR6a-C0-(CH2)n- 321473 74 201016703 S〇2~視需要經齒化之Cl-4烧基其中η為1至4之整數，R6a為氫原子或C〗-4烷基，以及 -(CH2)n-係視需要經Cl-4烷基取代， R3a為氫原子或Ch烷基， R4a為鹵素原子或C卜6烧基， R5a為鹵素原子或Cl-6烧基，以及飞3為氫原子或鹵素原子， G惟不包括N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基} -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-(甲基磺醯基）乙醢胺。於本說明書中，除非另行指明，「芳基」以及取代基中之芳基」包含單環系芳基輿稠合之多環系芳基。關於「芳基」舉例而$，可提及Ce-18芳基。關於「C6-18芳基」，舉例而言’可提及苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基以及危 Ο ,於本說明書中，_「雜環基」（以及取代基中之「4 衣」）舉例而§，可提及含有選自氧原子、視需要經； 2广二原子以及氮原子等(較佳為氧原子、硫原子及氮原q 原子個（較佳為1至4個，更佳為1或2個）杂戈不I構成原子(環原子)的5至8員雜芳基或餘禾或不飽和<脂肪族雜環基。可提及^月書中’除非另行指明，關於「脂肪族烴基」鏈或分i鏈脂原子（較佳為1至8個碳原子）之直日*烴基。關於此等「脂肪族烴基」，舉例而 321473 75 201016703 言，可提及Cl-8燒基、Cw稀基、C2-8炔基、C3-8環烧基等。於本說明書中，除非另有指明，關於「雜芳基」可提及芳香族單環系雜環基（例如，5或6員芳香族單環系雜環基，諸如呋喃基、嗟吩基、《比咯基、曙嗤基、異曙。坐基、嗔°坐基、異嗟唾基、,唾基、π比唾基、1，2, 3-呵二嗤基、 1，2, 4-曙二唑基、1，3, 4-D署二唑基、呋吖基、1，2, 3-噻二 1，2, 4-噻二唑基、1，3, 4-噻二唑基 0坐基 — — ., 〇〇 1，2,4-=β坐基、四唾基、n比σ定基、塔π井基、密唆基、σ比口井基、三畊基等）以及芳香族稠合雜環基（例如，8至12員芳香族稠合雜環基，諸如苯并呋喃基、異苯并呋味基、笨并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1Η-吲唑基、笨并，唾基、笨并口萼唾基、1，2-苯并異噚唑基、苯并噻啥基、苯并旅鳴基、 1’ 2-苯并異噻嗅基、1Η-笨并三唑基、喹啉基、異喹琳基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔畊基、嘹啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、々-咔啉基、了 _咔啉基、吖唆基、啡嗜哄基、㈣哄基、啡哄基、啡嗜嗔基、^芙啡絲、钟琳基、娜基、轉并„，2外答哄基、并 [1’5-啦咬基、t坐并[U 一a]_基、味唾5 基、㈣并[…]娜基、咪麵Ha]錢基、 1，2,4-三唑并[4,3-8]吡啶基、1，24__二丨、基等）等。_芳㈣龄雜縣、井員芳香族單縣雜環基與苯_合者為將心5或6 不同的兩個前述5或6員芳香族單環系雜产：及將相” 於本說明書中，除非另行指明^ 衣土稠合之雜環。月關於「脂肪族雜環基」， 321473 76 201016703 舉例而言，可提及3至8員（較佳為5或6員）η、和（較佳為飽和）脂肪族雜環基，諸如氧雜環丙和或不韵丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯咬基^四氮雜辱硫雜環戊基、旅咬基、四氫旅喃基、嗎夫响基、哌鳴、二氫]，2, 4D坐基等，等。▲、硫嗎琳基、於本說明書中，除非另行指明，關於「匕例而言，可提及曱基、乙基、正丙基、 8’元」， Ο 異丁基、第二丁基、第三丁^正^異丙基、正丁基基、新戍基、正己基、；己a、正=以;=美第三二為心院基。此外，於本說明書中，除料2，於心烧基」，舉例而言，可提及甲基、乙基=1月，異丙基、正丁基以及異丁基。正丙基 =本說明書中，除非另行指明，關於「C稀 Ο 丁婦基、戊稀基、辛縣以及(1 3)_ =基、（1'、或3. 烯基。，）丁一烯基，較隹為C: 於本說明書中，除非另行例而言’可提及乙快基J讀基」Μ 丁块基、顧基及辛絲，較佳卜、2-或3-於本說明書中，除非另杆炔基。舉例而言，可提及環丙基、产=，_「“環炫基」，庚基以及辟基，健為、環絲、環已基、於本說明書中，除非另行指

舉例而言，可提及亞，基 ’關於Cl-4伸燒基J 基、三亞甲基、四亞甲』 321473 77 201016703 以及伸丙基等。於本說明書中’除非另行指明，關於r_〇_(Ci 4伸烷基）_」，舉例而言，可提及-OCHr、-OCH2CH2---0(CH2)3~、 -0(CH2)4-' -OCHCCHs)- ^ -〇C(CH3)2-' -0CH(CH3)CH2- > -OCH2CH (CH3) oc(cH3)2CH2~ 以及 _0CH2C(CH3)2_ 等。於本說明書中’除非另行指明’關於「芳基—羰基」， ❹ 舉例而言，可提及苯曱醯基、萘曱醯基、蒽基羰基、菲基裁基以及危基幾基等於本說明書中’除非另行指明，關於rCe_18芳基_Ci 4 烷基-羰基」，舉例而言，可提及苯甲基羰基、3—苯基丙醯基、2-苯基丙酿基、4-苯基丁醯基以及5—苯基戊醯基等。於本說明書中’除非另行指明，關於「鹵素」，可提及氟、氯、溴以及碘。 . 關於「含有選自氮原子、氧原子以及硫原子之1至3 個雜原子的5至8員雜環_羰基」，較佳為「視需要具有選 .自氮原子、氧原子以及硫原子之丨或2個雜原子的5至8 員環狀胺基基」，舉例而言，可提及吡咯啶—丨_基羰基、哌啶-1-基羰基、哌啡-卜基羰基、嗎啉_4_基羰基、硫嗎啉 -4-基羰基等。' • ' . . ' · . . - · 於上述式中’關於乂之「芳基」，較佳為Cei8芳基，且更佳為苯基。該「芳基」係視需要經式-p-β之基團取代，其冲y2 為單鍵、-m伸規基）_(較佳為崔2_)、_M一或 -s- ’以及B為芳基、雜環基、一環燒基、胺甲醯基、脲. 321473 78 201016703 基、Ce-18芳基-叛基或η i β 方基-Cl-4烧基-叛基，其久者得視需要經取代。

關於Y2 ’較佳為單鍵、— H ΛΓυ 埏0-或-_2-，且更佳為__〇一或 -OCH2-。關於Β2「芳基」，較# ^ 「权佳為C6-]8方基，更佳為笨某。關於B之「雜環基軔、+ 土佳為則述之：5或6員番族單環系雜環基」，更佳為h㈣〇 Ο .B之「芳基」、「雜環龙1「. 从 %基」、「一芳基，基」或「C6-18 芳基-Cl-4院基-幾基」可於杯」任何可取代位置具有例如選自下列之1至5個相同或不同的取耵取代基.鹵素、視需要經鹵化之Cl禮基、雜、視需要_化之Ch絲氧基、Cl_4炫基氧基曱基、㈣I絲、^絲-縣、縣、Cl_4 院氧基-絲、H醯基、胺俩基、硝基、胺基、

Ch烧基-m基胺基、Cl-4烧氧基-縣胺基以及Ci 4烧基讀醯基胺基。 A之「方基」除了具有上述式12咄之基團外，亦在任何可取代位置具有丨至5 _同或不同之取代基。關於此_ 等取代基’可提及相似於彼等例示為^之「芳基」或「雜環基」之取代基者。關於R3之「脂肪族烴基」，較佳為Ci 8烷基、CM烯基、 C2-8炔棊以及C3_8環燒基。 R3之「脂肪族烴基」係視需要經選自下列之丨至3個取代基取代：/素、祕、Cl禮基氧基、Ch縣-裁基、羧基、Cm烷氧基—幾基、氣基、胺甲酿基、胺績酿基、頌 321473 79 201016703 基、胺基、Ch烷基-羰基胺基、Ci *烷氧基—羰基胺基以及 Ch烷基磺醯基胺基。 Y之「Cl-4伸烷基」及「-〇_(Ci_4伸烷基）_」係視需要經選自下列之1至3個取代基取代：齒素、羥基、Ci 4烷基氧基、Ch烷基-羰基、羧基、Ci 4烷氧基_羰基、氰基、胺 f醯基、胺磺醯基、硝基、胺基、Ch烷基_羰基胺基、Cm 烷氧基-羰基胺基以及Cl_4烷基磺醯基胺基。 4 ❹

關於X1，較佳為-肫3二，其中係如上文所定義。關於R1之「經碳原子、.氮原子或氧原子鍵結之視需經取代之基團」，可提及式抑之基團，其中單鍵、 -ΝΗ-或-〇-，以及r4為氫原子、氰基或& 8烷基、^ 8烯基、 Cw炔基、胺甲酿基、Cl_8烷基_羰基、C3 8環烷基、Cw芳基、 c6-u芳基-Ch烧基、c6_18芳基―幾基、Ce i8芳基、燒美: 基、雜環基、雜環-Ch烷基、雜環-羰基或雜環吒14^ 羰基’其各者係視禽要經取代。儿土基」'「c"烯基」、「—基」、「Ci8貌基—幾基」8環烧基」、「“芳基」、「“芳基-Ch燒基「c_ 芳基-幾基」、「α—18芳基-匕道基_羰基」、「雜環基」、「6雜8 環一Cl—4烧基」、「雜環，基」以及「雜環ϋ基〜銷太係視需要經例如選自下列之一個或多個（較佳]至個土」佳1至3個)取代基取代 (a) 鹵素， (b) 侧氧基， (c)視需要經鹵化之c! 4院基 321473 80 201016703 (d) -(CH2)»-Q， (e) -(CH?)·-^1-(視需要經_化之Ch院基）， (f) -(Ci^m-ZLCj^環燒基， (g) _(CH2)m-Z2-(CH2)n~Q， (h) -(ΟΙ^νβ-ίΧΐ^νζ1-(視需要經鹵化之Ch烧基）， (i) -(CI^U-iXiWn-ZLCs-s環烧基， (j) -(CH2)m-Z-(視需要經取代之雜環基）（較佳地，該雜 ◎裱基為5至8員雜環基，其具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子）， (k) -(CH2)m-Z2-Cl-4 燒氧基，以及 ⑴烷基（後文中有時稱為取代基群組T)。於此等式中，m為0至4之整數，n為1至4之整數 Q為羥基、羧基、氰基、硝基、_nr6r7 v _c〇nr6r7或_s〇2Nr6r7 z1 為♦、一 co_、_c(0H)r8_、_c(=n_〇r8) 一、_s_、一如一、_切广〇 -NCCOR8)- . -N(C〇2R9)- ' -N(S〇2R9)- ^ -co-o- ' -o-co- > -CO-NR8-、-NR8_c〇_、_nr8_c〇2_、_nr8_c〇_nh_、_nr8_s〇2_、或―NR8~C(=NH)-NH-，以及 Z2 為-〇-、-CO-、-C(0H)R8-、 C(=N~0R8)-、-S-、-S0-、-S02-、-NR8-、-N(C0R8)-、 CCO2R )- . -N(S〇2R9)- > -C0-0- ' -O-CO- - -C0-NR8- > NR CO、、_NR8-C〇2-、-nr8-co-nh_、_nr8-c(=nh)-nh-、 -NR8^Qn 兩 2-、或-s〇2—nr8-。於此等式中，⑽以及⑽2^係梘要二選自例如_素、視需要經齒化之Cl-4烧基以及經基之個或多個（較佳丨至5個，更佳i至3個）取代基取代， 321473 201016703 以及當m或η不小於2時，（CH〇4 (CH2)n之子集m 視需要經-CH=CH-或-CsC-置換。 ^於此等式中，R6及F為相同或不同且各自為氮原子或與氮原子一起形成環。此外，於此 1式中7’R為氫原子或Cl_道基，以及R9j L烧基。當及R與氮原子-起形成環時，關於該含氮雜環，舉例而 Ο 至8員（較佳為5或6員）飽和或不飽和（較佳 ί飽^肪族雜縣，諸如氮雜環了基、轉錢、勉關於X2,較佳為單鍵。

=，較佳為氫原子或C18烷基、C28縣⑽ 二或雜絲’其各㈣姻要經取代。關於W ο 佳為苯基。關於R4之「雜環基」，較佳為前述之& 次6貝芳香族單環系雜環基」，更佳為咬喃基。基團^子鍵結之視需要經取代之 C〆、元土 C2-8烯基V C2-8炔基、胺甲醯基、芳醯純8環· 基^基、Χ6~18芳基l燒基-幾基、雜产ΓΊ基、雜環基、雜環^院基、雜環_幾基或雜H縣售’其各者係視需要經取代。該.C〗-8燒基」、「C2_8嫌其、「p . . u . 基」、「Cl、P其沐航f烯基」C2-8炔基」、「C"烷基-羰芳^縣伽基」、％魏基」、「一芳基」、「^ 4禮基」、「C6_18芳基，基」、燒基一羰 321473 82 201016703 環-羰基」以及「雜環-cw烷基〜 ’ Λ, ^ ^ ^基」係視需要經例如選自刖述取代基群組Τ之一個或多個（較佳i至至3個）取代基取代。更住1 關於R2,較佳為氫原子或Ci8燒基、仏芳C “芳基I烧基、“芳基销、酿 ^ 烷基，其各者係視需要經取代v 丞次雜裱Ll_4 Ο 關於R之.「C6-18芳基丨，動;.杜& 〇芳基-CH院基」，較佳為苯^為本基。關於「“ 平乂 1主兩本甲基。關於r2 ^ 基」’較佳為苯甲醯墓。關於R2之—糞18 佳為苯基續酿基。關於卫2之「雜ja rC6—18方基，酿基」’較以及「雜产r M Cl·4烷基」、「雜環-羰基」以及騎-CH燒基-幾基」的「雜環基」或一佳為前述之「5或6員芳香族單環雜浐一」肽炷蚀^ 糸雜5衣基」或刖述之「脂肪族雜裱基」’更佳為呋喃基或四氫呋喃美。形基團可具有取代基，當與氮原子一起形成裱％，該「環」係視需要進一且至3個）相同或不同之取代基。關於此等取狀^^圭1 似於彼等獅為B之「絲」或「雜縣」相前述之「胺甲醯基」及「脲美者。 :」可具有兩個取代基，且該等取代基可* 「脲起形成視需要經取代之環。關於該「視/、相鄰氮原子- 的「環」，可提及相似於彼等在上文中^左取代之環」氮原子-起形成之環者。關於「視彳R及R7與 *趣I代之k烷基」 3^1/ίΤΓ·5 83 201016703 的「取代基」以及關於「視需要經取代之環」的「取代基」，可提及相似於上述取代基群組τ之取代基的基團。關於「視需要經取代之胺甲醯基」，可提及胺甲醯基、 Cw烷基胺曱醯基、二（Cw烷基）胺甲醯基、Ce_18芳基-Cw 烧基胺曱酿基、氮雜環丁-1-基幾基、β比略咬_1_基幾基、 °辰°定基羰基、派哄-1-基羰基、鳴琳-4-基幾基、硫嗎琳 -4-基羰基、(G—4烷基）哌啶-卜基羰基、(Ce 18芳基_Ci 4.烧基） ◎哌啶-1-基羰基等。 _關於「視需要經取代之脲基」，可提及脲基、3-(Ci-烷基）脲基、3, 3-二（Ch烷基）脲基、3-((^8芳基_Ci_4烷基: 脲基、氮雜環丁-1-基羰基胺基、吼咯啶_丨_基羰基胺基、哌啶-1—基羰基胺基、哌啡_丨_基幾基胺基、嗎琳，4_基 =基、硫嗎t4-基減胺基、（c：1、4燒基基幾基ς 土、（Gi芳基-Ch烷基）哌啶-1-基羰基胺基等。 Ο 馬關於由R3鍵結至A表示之芳基或雜芳基上的碳原子或子所形成的視需要經取代之環結構環士、叮福

，或不飽和(較佳為飽和)4至二方fC 含氡雜環。特別是為m

該「環結構」可於任何可取代位置具有丨至5個（較佳 321473 84 201016703 1至3個，更佳1或2個）相同或不同之取代基。關於此々取代基’可提及相似於彼等例示為Β之“芳基，，或“等基之取代基者。长關於由R1及R2彼此鍵結所形成的視需要經取代之产社構的「環結構」，可提及飽和或不飽和（較佳為飽和）4衣'° 員（較佳為5或6員）雜環。當R1與R2鍵結形成視需要纟^取8 代之環結構時，舉例而言，可提及下列等： Δ

〇其中各符號係如上文所定義。關於由R2及R3彼此鍵結所形成的视需要經取代之環結 f的「環結構」，可提及齡或不姊（較佳域和）4至8 存（較佳為5至7員）雜環。當R2與R3鍵結形成視需要經取代之環結構時，舉例而言，可提及下列尊： 1 广N力^NV^n

Η

π 以!係，上文所定義。該」可於任何可取代位置具有選自上取代基群組T之1至5個（較佳4 相同或不同的取代基。個，更佳1或2個） 321473 85 201016703 當W為CCR1)時，化合物（I)係以下式（ΙΑ)表示：

其中各符號係如上文所定義。. 當W為Ν時，化合物（I)係以下式（ΙΒ)或（1C)表示：

(ΙΒ) (1C) 其中各符號係如上文所定義。具體而言，關於化合物（I)，較佳係使用下列化合物（la)

其中Rla為氫原子或經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團，以及 86 321473 201016703 1^為經碳原子或硫原子鍵結之視“、、 R::R2'❹、R、視要鍵結至彳目者R3a係視需構，取1硯需要經取代之環結 Ο ο =視需要經取代之苯環，以及需要經取代之c6 i8 W舰好1料麵原钱結之視需要，經取代之基團」，可使驗等相似Μ之「經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團」者。關於俨之「經碳原子或硫原子鍵結之視需要經取代之奉團」，可使用彼等相似於R2之「經碳原子或硫原子鍵結之視需要經取代之基團」者。關於由Ria及R2a、或R2ai e彼此鍵結所形成之「視需要經取代之環結構」，可使用彼等相似於由R1及R2、或R2 及R3彼此鏠結所形成之「視需要經取代之環結構」者。關於R3a之「視需要經取代之脂肪族烴基」，可使用彼等相似於R3之「視需要經取代之脂肪族烴基」者。 .關於由R3a鍵結至相鄰苯基之碳原子所形成的「視需要經取代之環結構」，可使用彼等相似於由R3鍵結至相鄰苯基之碳原子所形成的「視需要經取代之環結構」者。關於83之「視需要經取代之苯環」的取代基，舉例而言，可使用選自下列之1至5個相同或不同的取代基：南 321473 87 201016703 素、視需要經鹵化之Ci_4烧基、羥基、視需要經鹵化之cw 燒氧基、C1-4烧氧基甲基、經基-C1-4炫基、Ci-4燒基-幾基、羧基、C!—4烷氧基-羰基、氰基、胺甲醯基、胺磺醯基、硝基、胺基、Cl-4烧基-幾基胺基、Cl-4炫氧基-幾基胺基以及

Cl-4烧基確酿基胺基。丨 ·. 關於C之「視需要經取代之Cb-u芳基」的「匕_18芳基」，舉例而言，可使用苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基、苊 1 基等，較佳為苯基。〇關於(：3之「視需要經取代之C6-u芳基」妁「取代基」，可使用彼等相似於Ba之「視需要經取代之苯環」的取代基者。關於R2a ’較佳為Ci-8烧基、CM烯基、CM炔基、胺甲醯基、Ci-8烧基-幾基、Ci—8烷基磺醯基、C3 8環烧基、“Μ 芳基、Ce-u芳基-C〗-4烷基、C6-1?芳基-幾基、c6_l8芳基_Ci 4 烧基基、Ce-18芳基-績醢基、雜環基、雜環4烧基、〇雜環—羰基或雜環—C1-4烷基-幾基’其各著係視需要經選自下列之1至5個取代基取代 (a) 鹵素， (b) 側氧基， (C)視需要經鹵化之Ci-4烧基， (d) -(CHO--Q， (e) -(CHA-Z1-(視需要經鹵化之cw烷基）， (f) -(CHOrZ^Cw環烷基， (g) -(CH2)m-Z2-(CH2)n-Q， 321473 88 201016703 (h) (CH2)m-Z2-(c：H2)n_zl_(視需要經減之 c ⑴環絲， ϋ ^CH2)B-Z -(視需要經取代之雜環基）(較佳地，該雜環至8員雜環基’其具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子）， (k) -(CHA-ZlCw烷氧基，以及〇) ~(CH2^-22-(CH2)„-Z1-(CH2)n-ZI-Ci-4^^ ❹ 其中m為〇至4之整數，…至4之整數， Q為經基緩基、氰基、確基、-NR6R7、-C0NR6R7、-0C0NH2 或-S〇2NR6R7， ζ1 Λ -ο- ^ -CO-. -C(〇H)R8-. -C(=N-0R8)- > -S- ^ -SO- ^ -S〇2-、 -N(C0R8)- . -N(C02R9)- , -N(S〇2R9)- . -C〇-〇- . -〇-C〇-. CO NR -NR -CO- > -NR8-G〇2---NR8-C0-NH-、-NR8-S〇2-、或-NR8-C(=NH)-NH-， Z2 為-0-、-CO-、-C(0H)R8-、-C(=n_or8)一、_s_、_s〇_、_s〇2_、〇 -NR8-, -N(C0R8)-. -N(C〇2R9)-. -N(S〇2R9)-. -C0-0-> -〇-C〇- ^ -C0-NR8- > -NR8-C〇- ' -NR8-C〇2--NH-、-NR8-S〇2_、或-S〇2-NR8- ' -NR8-C0-NH-' -NR8-C(=Nfl) (CH2)m及（CH2)n係視需要經選自鹵素、視需要經鹵化之Ch 烷基以及羥基之1專5個取代基取代，以及當m * n不小於2時’ (CH2)KCH2)n之子集-ch2CH2-係視需要經-CH=CH-或-C=C-置換， .· R6及R7為相同或不同且各自為氫原子或Ci 4烷基，.或者R6 及R7係與氮原子一起鍵結形成3至8員飽和或不飽和脂肪 321473 89 201016703 族雜環基， R8為氫原子或Ch烷基，以及R9為Ci 4烷基。關於化合物（la)，較佳為下述化合物，其中上8為視需要經選自鹵素、Cl_4烷基、羥基4烷基以及Ci 4 烷基氧基之1至4個取代基取代的笨環;

Ca為視需要經選自下列之丨至5個取代基取代的苯基：鹵素、（11)視需要經鹵化之Ch烷基、（iii)羥基一Cl_4烷 ◎基、（iv)雜環-Ch烷基（較佳為5至8員雜環4烷基，該5至8員雜壞具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子’例如咪嗅基、三嗤基等）、 (V)視需要經函化之Ci—4烷基氧基、（vi)匕4院基_羰基、 (VII)氰基、（V111)視需要經l燒基取代之胺甲酿基以及（ix) Ci-4烷氧基-羰基； . 广為 (i)氫原子^ - ❹（ii)氰基，或 (ill) C!-4烷基或(：2—4烯基，其各者係視需要經_服8_ (CH2)n-NR6R7 取代其中η為1至4之整數’ R6及R7為相同或不同且各i 原子或Cw燒基，R8為氫原子n遺基，以及當時，（CH2)n之子集-CHzCH2-係視需要經吒H=CH_置換； R2e為Cl-8烧基、一埽基或c2_8块基，其各者係視需要智自下列之取代基取代 35 (a)經基， 321473 90 201016703 (b) 缓基， (c) 氰基， (d) 視需要經齒化之Cl_4烷基氧基， (e) '0-(CH2)n-0H， (f) -0-(CH2)n-0-C0-NH2， (g) ~0~(CH2)n-0-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (h) ~〇-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之C1-4烧基）， ( i ) ~0~(CH2).n-S〇2-C6-18 芳基， (j) -〇-(CH2)n-S〇2-(CH2)n-〇H， (k) ~〇-(cH2)n-NR8-C〇-Ci-4燒基， (l) —(KCH^-NRLCXKCHa-SOrCH 烷基， (m) ~〇-(CH2)n-NR8-S〇2-(視需要經鹵化之匕_4烷基）， (n) 'C0-NR8-(CH2)n-0H » (〇) ~CO-NR8-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之c〗_4烧基）， (P) -CO-NV-O-Ch烷基， O (q) -NR6R7 » (r) ~NR8-(CH2)n-0H， (s) H^KCHA-SOz-Ch烷基， (t) -NR8-C0-(視需要經鹵化之Ch烷基），、 (u) ~NR8-C0-(CH2)n-0H » (v) -NR8-C0-(CH2)„-CN - (w) -NR8-C0-(CH2)n-NR6R7， (x) ~e8-C0-(CH2)n-0-CH烷基， (y) 'NR8-C0-(CH2)n-S0-(視需要經鹵化之 c,-4烧基）， 201016703 ^ (z)-NR«-C0-(CH^ (aa) -NR-C〇-(CH2)n-S〇2-C3_8環烷基， (bb) -NR8-CO-(CH2)n-NR«-s〇^Cl^A , (cc) .8-C〇2-(CH〇n—s〇2_Ci、4燒基土 ⑽ L-NiKCH2)n_s〇2〜Ci 4燒基， (ee) -NR8-C0-NH-0-Cl-4烷基， ⑽养 CO-NH-(CH2)n-〇-Cl〜4 烷基， ◎ (gg)-服8-C(=NH)-NH-Ci-4烷基， ⑽著-s02_CCHOn屬一C14燒基， (ii) -S-(CH2)n-〇H， (jj) -SO-(CH2)n-〇H ^ (kk) -S〇2-(CH2)n-〇Ji，以及 :=:T基’其具有選自氮原子、氧原子以及〇取代絲代：絲、e^、視需要經氧化 ^基硫基、基、-时⑽基、心普〔 > -« ^ -s〇2-Gl^^ . -s〇2-NH-Gl-4 . -S〇2l^ 2 η為1至4之整數，仏R7為相同或不同且各自為勺炫基’ 氫原子或。卜4燒基’觀係視需」月p之基團取代：視需要經齒化之L院基或經基，上姻；以及 #叫係視需以 321473 92 201016703 R a為氫原子或Cm烷基；或者 Rla與R2a係視需要鍵結形成

Q

或

:或 R2a與R3a係視需要鍵結形成視需要經亞胺基取代之C2_4伸嫁基。關於R’較佳為氫原子、曱基、乙基等，特佳為氮原〇子 /於R ’較佳為Cl 8燒基、匕8稀基或块基，其各者係視需要經選自下列之取代基取代 (a) 羥基， (b) 羧基， (c) 氣基， · (d)視需要經鹵化之（^烷基氧基， ^ (e) -0-(CH2)n-0H (其中（CH2)n係視需要經羥基取代）， ◎ (f) -0-(CH2)n-0-CQ-NH2， (g) -〇-(CH2)n-0-(視需要經南化之c]_4烷基）， GO -0-(CH2)n-S〇2-(視需要經齓化之G_4烷基）， (i) -〇-(CH2)n-S〇2-C6-18芳基， (j) -〇-(CH2)n-S〇2-(CH2)n-〇H， (k) -0-(ΧΗ2)η-ΝΚ8-〇〇-(^_4烧基， ⑴-〇-(CH2)n-NR8-CO-(CH2)n-S〇2-C卜4烷基， (m) -0-(CH2)n-NR8-S〇2-(視需要經鹵化之 Cl-4烷基）， (n) -C0-NR8-(CHz)n-0H , 321473 93 201016703 (〇) -CO-NR8-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之 Cl_4炫基）， (p) -CO-NR8-〇-Ci-4烧基， (q) -NR6R7， (r) -NR8-(CH2)„-0H > (s) _NR8-(CH2)n-S〇2-C]-4烧基， (t> -nr8-co-(視需要經鹵化之Ch燒基）， (u) -NR8-C0-(CIWn-OH (其中（CH2)n係視需要經下述基團取代：視需要經鹵化之Ch烧基或羥基）， ϋ (v) -NR8-CO-(CH2)n-CN » (w) -NR8-C0-(CH2)n-NR6R7 (當 η 不小於 2 時，（CH2)n之子集 -CH2CH2-係視需要經-CH=CH-置換）， (X) -NRlCO-CCHOn-O-CH烷基， (y) -NR8-CO-i：CH2)n-SO-(視需要經鹵化之烧基）， (z) -NR-CO-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Ci_4院基）（其中 (CHOn係視需要經匕_4烷基取代）， © (aa) -NR8-CO-(CH2)n-S〇2-C3-8環烷基， (bb) -NR8-C(KCH2)n-NR8-s〇2-Ch烧基， (cc) LcOz-CCHA-SOz-Cu 烷基， • . . - (dd) -NR8-CO~NH-(CH2)„-S〇2-Ci-4^1. r (ee) -NFT-CO-NH-O-Ch烷基， (ff) -NF-CO-nIKHO-Ch烷基， (gg) -NR8-C(=NH)-NH-Ci-4烷基， (hh) -NR-S〇2-(CH2)n-S〇2-Ci-4烧基’ (ii) -S-(CH2)„-〇H » 321473 94 201016703 (jj) -S0-(CH2)n-0H， (kk) -S〇2-(CH2)n-OH，以及 (11) -NR8-C0-(視需要經取代之雜環基）（較佳地，該雜環基為5至8員雜壤基’其具有選启鼠原子、氧原子以及視霉要經氧化之硫原子的1至3個雜原子，且係視需要經選自下列之取代基取代：羥基、Cl-4烷基、視需要經氧化之 Cl~4 娱;基硫基、-CO-Ci-4 烧基、_C〇-〇-Ci-4 燒基、-C〇-NH-Cl 4 〇埝基、-CONH2、-S〇2-Ch 烷基、-S〇2-NH-Ch 烷基、_s〇2NH2 等之取代基取代），其中η為i至4之整數’ R6及R7為相同或不同且各自為氫原子或Ci-4烷基，以及r8為氫原子或Ci 4烷基。子。_ R8，較佳為氳原子、甲基、乙基等，特佳為氣原以再者，關於化合物（la)，較佳為下述化合物，其中〇為視需要經選自献以及視需要經_化之一燒基 4個取代基取代的苯環； 2視f要經選自下狀1至5個取代基取代的苯基：義素、（11)視需要經齒化之Cl、4烷基、（iii)羥基_Ci ς '(ιν)雜環—Cl_4烧基（較佳為5至8員雜環I% ^之至8員雜環具有選自氮原子、氧原子以及視需要慈聋緩:1!°至3個雜原子’例如味哇基等）、（V)福 ^ P ' 14燒基氧基、（vl)氰基、以及（vii)視薄燒絲代之胺曱醯基；' 為氳原子； 321473 95 201016703 R為Ci_8烧基' C2—8稀基或C2-8快基，其各者係經選自下列之取代基取代 (a) 羥基， (b) 視需要經豳化之匕-4烷基氧基， (c) -〇-(CH2)n-〇H， - , (d) -〇-(CH2)n-〇-c〇-NH2， (e) -〇-(CH2)n-〇-Ci_4烷基， (f) -〇-(CH2)n-s〇2-(視需要經鹵化之Ci-4烷基)， (g) -〇-(CH2)n-s〇2-c6-18 芳基， (h) O-(CH2)n-s〇2-(CH2)n-OH » (i) -0-(CH2)n-NR8-S〇2-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (j) -C0-NR8-(CH2)n-0H > (k) -CO-NR8-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Cw烷基）， (l) -NR6R7， (m) -NR8-(CH2)n-〇H，〇 (n) -NR8-(CH2)n-S〇2-Ci-4烷基， (〇) -NR8-CO-(CH2)n-OH » (p) _NR8-C0-(CH2)n-0-Ci-4烷基， (q) -NR8-CO~(CH2)n-SO-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (r) _NR8-C〇-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (s) -NR8-CO-(CH2)n-S〇2-C3-8環烷基， (t) -NP-COr^CHA-SOz-Cw 烷基， .(u) _NR-CO~~NH-(CH2)n-S〇2-Ci-4烧基.， (V) -NRLSOHCHOn-SOrCH烷基， 321473 96 201016703 (w) -S-(CH〇n-0H， (x) -S〇-(CH2)n-〇H > (y) -S〇2-(CH2)n-OH，以及 Ο (z) -NR8-C0-(視需要經取代之雜環基）（較佳地，該雜環基為5至8員雜環基，其具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子，且係視需要經選自下列之取代基取代：羥基、Cl-4烷基、視需要經氧化之Cl-4 烧基硫基、-C0-Ci-4 院基、-C0-NH-Ci-4 院1 基、-CONH2、-SO2-C1-4 烷基、-SOz-NH-Ch 烷基、-S〇2NH2 等），其中η為1至4之整數，R6及R7為相同或不同且各自為氫原子或Ch烷基，R8為氫原子或Ch烷基，以及（CH2)n係視需要經Ch烷基或羥基取代； R3a為氫原子歲Ch烷基；或者广與浐係視需要鍵結形成〇 0 ,2a

N 或 ;或 ^與广係視需要鍵結形成C2-4伸烷基。其中，關於R2a，較佳為G-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基 (特別是Ci-8烷基），其各者係視需要經選自下列之取代基取代， (a) 羥基， (b) 視需要經鹵化之C〗-4烷基氧基， (c) -0-(CH2)n-0H (其中（CH2)n係視需要經羥基取代）， 97 321473 201016703 (d) -0-(CH2)n-0-C0~NH2 > (e) -0-(CH2)n-0-Ci-4燒基，. (f) -〇-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Cl_4烷基）， (g) _0—(CH2)n-S〇2-C6-18 芳基，. (h) -0-(CH2)n-S〇2-(CH2)n-〇H， (i) -〇-(CH2)n-NR8-S〇2-(視需要經鹵化之 Cl_4烧基）， (j) -C0-NR8-(CH2)n-0H， ^ (k) -C0-NR8-(CH2)n-S02-(視需要經鹵化之 Cl_4烧基）， ^ (1)-NR6R7>

Cm) -NR8-(CH2)n-0H， (n) -NR8-(CH2)n-S〇2-Ci-4烧基， (o) -NR8-C0-(CH2)n-0H(其中（CH〇n係視需要經Ch烷基取代）， (p) -NR8-C0-(CH2)n-0，C]-4烧基， (q) -NR8-C0-(CH2)n-S0-(視需要輕鹵化之cw院基）， ❹（r) -NR8-CO-(CH2)n-S〇2-(視需要經齒化之Ch烷基）（其中 (CH2)n係視需要經Ci-4燒基取代）.，. (S) -NR8-CO-(CH2)n-S〇2-C3-8環烷基， (t) -NRLCOKCIkX-SCh-CH炫基，… (u) -NRLCO-NBKCHOn-SOrCH烷基， (v) _NR8-S〇2-(CH2)n-S〇2-CH烷基， (w) -S-CCH2)„-〇H > (x) -SO-(CH2)n-〇H，

Cy) -S〇2-(CH2)n-〇H，以及 321473 98 201016703 (:)/NR:—co 一 (視需要經取代之雜環基)(較佳地，該雜環基二―貞雜環基’其具有選自氮原子、氧原子以及視需乳化之硫原子的1i3個雜原子，且係視f要經選自下歹J之取代基取代.經基、Ci 4烧基、視需要經氧化之Ch 炫基硫基、-CGI絲、禮基、_随2、_s〇2—匕* 烷基、-SOs-NH-Ch烷基、-s〇2NH2 等）， Ο 其中η為1至4之整數，Re及r7為相同或不同且各自為氣原子或Ci-4燒基’ R8為氫原子或（^_4烧基。關於R2a，較佳為（i)經羥基取代之C5_8烷基， (ii)經選自下列之取代基取代的Cm烷基 (a)經齒化之Cw烷基氧基， (b) -0-(CHz)n-0H- (c) -0-(CH2)n-0-C0-NH2， . (d) -〇-(CH2)n-〇-(視需要經鹵化之Cl-4院基）， (e) -0 -（CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Cl-4娱;基）， ( f) -〇—(CH2)n-S〇2-C6-18 芳基， (g) -O-dX-NRLSOz-C視需要經鹵化之(^-4烧基）， (h) -CO-NR8-(CH2)n-OH » 1 (i) -CO-NR8-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Ch燒基）， (i) -NRLCCIhVSOrCw烷基， . (k) -NR8-C0-(CH2)n-OH， • _ ·, .(1) ._NR8_C0-(CH2)n-〇-Cl-4 魏基，. (m) -NR8-C0-(CH2)n-S0-(視需要經鹵化之 Ci—4 烧基）， (n) -NR8-C〇-(CH2)n-S〇2_(視需要經鹵化之 Ci-4燒基）， 321473 201016703 (O) _NR8_CO-(CH2)n-S〇2_C3-8 環娱(基， (p) -NRLCOrCCiWrSOrCH烷基， (q) -NR8-CO-NH-(CH2)n-S〇2-G-4烷基， (Γ) _NR8_S〇2-(CH2)n-S〇2-Cl-4 烧基， (s) -S-(CH2)n-OH， (t) -S〇-(CH2)n-〇H , (u) -S〇2-(CH〇n-OH，以及 (v) -NR8-C0-(視需要經取代之雜環基）（較佳地，該雜環基 ^ 為5至8員雜環基，其具有選自氮原子、氧原子以及視需要經氧化之硫原子的1至3個雜原子，且係視需要經選自下列之取代基取代：羥基、Cl-4烷基、視需要經氧化之Cl-4 貌基硫基、-CO-Ci-4 烧基、-CO-NH-C1-4統基、-CONH2、-SO2-C1-4 烷基、-SO^NH-Ch烷基、-S〇2NH2 等），其中η為1至4之整數，R8為氫原子或C!-4烷基，以及（CH2)fl 係視需要經C1-4院基或經基取代、〇 (iii)視需要經羥基取代之C2-8烯基，或 (iv)視需要經經基取代之C2-8炔基，且特別地’ 關於R2a，較佳為（i)經羥基取代之C5-8烷基， (ii)經選自下列之取代基取代的Ci-8燒基 (a) 經鹵化之Ch烷基氧基， (b) -0-(CH2)„-0H(其中（CH2)n，視需要經羥基取代）， (c) -0-(CH2)n-0-C0-NH2 ’ (d) -0-(CH2)n-0-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (e) -0-(CH2)n-S〇2-(視需要經鹵化之Ch烷基）， 100 321473 201016703 (f) _0_(CH2)n-S〇2-C6-18 芳基， (g) -〇-(CH2)n-NR8-S〇2-(視需要經鹵化之Ch烷基）， (h) -CO-NR8-(CH2)n-〇H， (Ο -CO-NR8-(CH2)n-S〇2_(視需要經齒化之Ch烷基）， (j) -NR8-(CH2)n-S〇2-Ci-4院基， (k) -NR8-C0-(CH2)n-0H (其中（CH2)n係視需要經烷基取代）， Ο (l) -NR8-C0-(CH2)n-0-Cw燒基， (m) -NR-C0~(CH2)n-S0-(視需要經鹵化之烷基）， (n) -NR8-CO-(CH2)n-S〇2-(視需要經齒化之Cm烷基）（其中 (CH2)n係視需要經Cl-4烧基取代）， (〇) -NR8-CO-(CH2)n-S〇2-C3-8環院基， (p) -NRLCOKCHA-SOrCH烷基.， (q) -服8-CO-NH-(CH2)„-S〇2-Cl-4燒基， (r) -NR-S〇2-(CH2)n-S〇2-Ci-4院基，〇 (s) -S-(CH2)n-〇H， (t) -S0-(CH2)n-0H， (u) -S〇2-(CH2)n-〇H ’ 以及 (V)，心叫視與齡代德環基）(較佳地，該雜環基 ^ 5, 8員雜環基，其具有選自氮奸、氣料以及視需要料化之硫原子的】至3個雜原子，且係視需要經選自下列之取代絲代：錄、&铺、㈣要轉化之I 炫基硫基、-㈣禮基、-㈣H—Ci_4絲、销&，鲁Ch 燒基、-SO^M-Cw烷基、—5〇2跳等）， 321473 101 201016703 丨其中η為1至4之整數，以及r8為氫原子或Ci 4烧基， (ui)視需要經羥基取代之Cw烯基，或 (#ιν)視需要經羥基取代之仏^炔基，以及關於r8,較佳為氫原子、甲基、乙基等，特佳為氫原子。 2關於化合物（1)，較佳為下述化合物，其中A為經式 \Y-B之基團取代之芳基且係視需要進一步經取代，其中 Y2為單鍵、-〇_、_0CH2_、普或_3_，以及B為芳基、雜環 ❹，、cw環烷基、胺甲醯基、脲基、Cei8芳基_羰基或Gi8 芳基-Cw烷基-羰基，其各者係視需要經取代。關於化合物（I)之較佳具體實施例，可提及下述化合物，其中W為(XR1); A為經式-γΐΒ之基團取代之芳基且係視需要進一步經取代，其中Y2為單鍵、-〇-、一0CH2_、一NH_或_s_，以及B為芳基、雜環基、C3-8環烷基、胺甲醯基、脲基、C6 i8芳基一羰基或Cb-w芳基-C!—4烷基-羰基，其各者係視需要經取代； © R1為式-X2-R4之基團，其中X2為單鍵、一NH_或，以及R4 為風原子或Cl-δ烧基、C2—8坪基、C2—8块基、胺甲醯基、c!_8 烷基-羰基、C3-8環烷基、(^芳基、{ν1δ芳基吒Η烷基、c6_18 芳基Ik棊、Ce-18 ^基-Cl—4烧基-幾基、雜環基、雜環—Ch 烷基、雜環-羰基或雜環-Ci_4炫基-羰基，其各者係視需要經取代； R為虱原子或Ci-8烧基、C2-8稀基、C2-8块基、胺甲酿基.、Ci—8 烷基-羰基、G—8烷基磺醯基、G_8環烷基、C6_18芳基、Ce_i8 芳基-Cw烷基、C6-I8芳基-裁基、c6-18芳基-Ch烷基-幾基、 321473 102 201016703 C6-〗8芳基-磺醯基、雜環基、雜環_Ci_4烷基、雜環_羰基或雜環-Cm烷基-羰基，其各者係視需要經取代；以及 X1為-NR3 - ’其中R3為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基。關於化合物（I)之另一較佳具體實施例，可提及下述化合物，其中f為N; X1為-NR3-，其中R3為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基； A為經式-Y2-B之基團取代之芳基且係視需要進一步經取代’其中Y2為單鍵、-0-、-0CH2~、-NH-或-S-，以及B為芳基、雜環基、C3-8環烷基、胺甲醯基、脲基、Ce_18芳基_ 羰基或Ce-i8芳基-Ci-4烷基-羰基，其各者係視需要經取代；以及 R2為氫原子或Cl-8烷基、Cz-8烯基、C2-8炔基、胺甲醯基、Cl-8 烷基-羰基、Cl-8烷基磺醢基、C3-8環烷基、C6-18芳基、C6-18 芳基-Cl—4烷基、C6-U芳基-羰基、C6-18芳基-Cl-4烷基-羰基、

Ce-is芳基-續醯基、雜環基、雜環-Ch烷基、雜環-羰基或 1 . ' . ·- . 0雜環-Cl—4貌基-羰基，其各者係視需要經取代。關於化合物（I)之又一較佳具體實施例，可提及下述化合物，其中W為N; X1 為-NR3-; , A為經式-γ2-Β之基團取代之芳基且係視需要進一步經取代，其中Y2為單鍵、-0_、-0CH2---NH-或-S-，以及B為芳基、雜環基、G-8環烷基、胺甲醯基、脲基、C6-18芳基- 幾基或Ce-ιβ芳基-Ci_4烧基-数基’其各者係視需要經取代；以及 321473 103 201016703 R2與R3係鍵結形成視需要經取代之環結構。於此方法中’該可投予用於治療或預防Lkbi表現缺損 (缺失或突變）癌之化合物可為N~{2-[4-({3~氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-°比咯并[3, 2-d]嘧咬-5-基] 乙基}-3-羥基-3-甲基丁醯胺、其鹽、或其前藥。當化合物（I)、化合物（la)、化合物（ia’）、或[4-({3 I 4 [3-(二乱曱基）本氧基]苯基丨胺基）比嘻并 ◎ [3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基丨-3-羥基-3-曱基丁醯胺具有異構物（例如，光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等）時，化合物之任何異構物與混合物皆分別涵蓋於化合物（I)、化合物（la)、化合物（la，）、或n_{2-[4-({3一氯 -4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基丨胺基卜5H_吡咯并[3, 2二幻嘧啶-5-基]乙基}-3-羥基-3-甲基丁醯胺之範圍内。舉例而言，當化合物具有光學異構物（從消旋物分離出之光學異構物）時’該光學異構物亦分別涵蓋於化合物（1)、化合物〇 (la)、化合物（la，）、或 N_{2_[4_({3一氯_4_[3_(三氣甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基} -3-羥基-3-F基丁醯胺之範圍内。此等異構物可藉本身已知之合成方法或分離方法（濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等）以獨立產物形式獲得。化合物可為晶體，且單一晶體及晶體混合物皆分別涵盍於化合物（I)、化合物（ia)、化合物（Ia，）、或[4一 ({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基丨胺基）_5Η—π比咯并 [3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基卜3-羥基-3- f基丁醯胺之範圍 321473 104 201016703 内。晶體可根據本身已知之結晶方法經由結晶作用製造。化合物可為溶劑合物（例如，水合物等）或非溶劑合物’其二者皆分別涵蓋於化合物（ί)、化合物（Ia)、化合物 (la )、或N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5—基]乙基卜3_羥基—3_甲基丁醯胺之範圍内。

以同位素（例如，3H、“C、35S、出〗等）標記之化合物亦〇分別涵蓋於化合物（I)、化合物（Ia)、化合物（Ia，）、或N_{2_ [4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）_5H -口比哈并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基卜3-羥基-3-甲基丁醯胺之範圍内。關於以化合物（I)、化合物（Ia)、化合物（Ia，）表示之化合物以及N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吼略并[3,2_d]嘯咬_5_基]乙基卜3_經基_3_ 甲基丁醯胺的鹽類，舉例而言，可提及金屬鹽、銨鹽、與 ¢)有機鹼形成之鹽、與無機酸形成之鹽、與有機酸所形成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸形成之鹽等。關於金屬鹽之較佳實例，舉例而言，可提及鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽.、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。關於與有機鹼形成之鹽的較佳實例’舉例而言，可提及與三曱胺、二乙胺、吡啶、甲基吡啶（pic〇line)、2, β一二曱基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇[參（羥基甲基）曱基胺]、第三丁胺、環己胺、二環己胺、ν，ν’ _:笨曱美伸乙基二胺等形成之鹽。關於與無機酸形成之鹽的較佳實 321473 105 201016703 例，舉例而言，可提及與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽。關於與有機酸形成之鹽的較佳實例，舉例而言，可提及與曱酸、乙酸、三氟乙酸、苯二曱酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、曱磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸等形成之鹽。關於與鹼彳生胺基酸形成之鹽的較佳實例，舉例而言，可提及與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等形成之鹽；以及，關於與酸性胺基酸形成之鹽的較佳實例，舉例而言，可提及與天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽。 - 其中，較佳為醫藥上可接受之鹽。舉例而言，當化合物含有酸性官能基時，可提及無機鹽類，例如驗金屬鹽（例如，鈉鹽、鉀鹽等）、鹼土金屬鹽（例如，鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等）等，‘銨鹽等；而當化合物含有鹼性官能基時，舉例而言，可提及與無機酸（例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等）形成之鹽；或與有機酸（例如，乙酸、苯二甲酸、〇反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、捧檬酸、琥珀酸、曱磺酸、對甲苯磺酸等）形成之鹽。化合物（I)'、化合物（la)、以及 N-{2-[4-( {3-氯-4-[3- (三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吼咯并[3, 2-幻嘧啶 1 _5-基]乙基}·_3-經基-3-·甲基丁酿胺_或其瘦（後文中統稱為「本發明化合物」）之前藥係指於活體内之生理條件下藉由酵素、胃酸等之反應而轉換為本發明化合物之化合物，亦即，藉由酵素之氧化、還原、水解作用等轉換為本發明化合物之化合物；藉由胃酸等之水解作用等轉換為本發明化 106 321473 201016703 合物之化合物。本發明化合物之前藥可為藉由將本發明化合物中之胺基進行醯化、烷化或磷酸化所獲得之化合物（例如’藉由將本發明化合物中之胺基進行二十烷醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、（5-甲基-2-侧氧基-1，3-二氧雜環戊稀-4-基）曱氧基獄基化、四氫咬喃基化、η比略咬基曱基化、三甲基乙醯基氧基甲基化以及第三丁基外等所獲得之化合物）；藉由將+發明化合物中之羥基進行醯化、烧化、 Λ磷酸化或硼化所獲得之化合物（例如，藉由將本發明化合物中之經基進行乙醯化、棕摘酿化、丙醯化、三曱基乙醯化、玻珀酿化、反丁烯二酿化、丙胺醯化、二甲基胺基甲基幾基化等所獲得之化合物）；藉由將本發明化合物中之緩基進行酯化或醢胺化所獲得之化合物（例如，藉由將本發明化合物中之羧基進行乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基曱基酯化、乙氧基戴基氧基乙基酯化、酜基酯化、（5-曱基-2-侧氧基-1，3-〇二氧雜環戊烯-4-基）曱基酯化、環己基氧棊羰基乙基酯化以及甲基醯胺化等所獲得之化合物）等。此等化合物中之任 * - 一者皆可藉本身已知之方法由本發明化合物製得。 • ..... . 本發明化合物之前藥亦可為在生理條件下轉換為本發明化合物之化合物，例如彼等描述於IYAKUHIN no KAIMTSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7， Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990)者。如上所述，用於治療或預防LKB1表現缺損（缺失或突 107 321473 201016703 變）癌之本發明化合物具有教酶抑制活性（例如，絲胺酸激酶抑制活性、蘇胺酸激酶抑制活性、或酪胺酸激酶抑制活性）且可用於治療或預防哺乳動物之其他酪胺酸激酶依賴型疾病。酪胺酸激酶依賴型疾病包含以增加之細胞増生（該增加之細胞增线由不正常之_酸激_素活性所弓&) 為特徵之赫。然而，已存在具㈣胺酸激酶抑制活性且可於細胞核中捕捉轉錄活化子之化合物，此等路胺酸激酶 ❹抑制劑會影響基因之轉錄作用。本發明化合物並不影響轉錄活化？之此#蛋自冑自細胞核的分泌，料影響基因轉錄作用。此外’本發明化合物專一地抑制egfr激酶及 /或ErbB2激酶’因此適用為抑制刪激酶及/或私

合物具有酪胺酸激酶抑制活性化AMPK路極而有致心臟細胞之AMPK <j ErbB-標靶治療中保者’由於本發明化^ EGFR/ErbB2 激酿 4,仁，而保護哺乳動物之心臟(特別是於㈣乳動物之心臟）或治療糖尿病。再教酶抑制活性，

浓性’ 活性’因此本發明化合物對於性’特別是對於RAS基 201016703 此外，本發明化合物係適用於醫藥組成物中，因為其顯現低毒性（例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物交互作用、致癌性等）、高水溶性，且具有優異之安定性、藥物動力學（吸收、分佈、代謝、排泄等）以及功效表現。因此，本發明化合物可安全地使用於醫藥組成物中，該醫藥組成物不僅可用於治療或預防LKB1 表現缺損（缺失或突變）癌，亦可用於治療或預防其他因不正常之細胞增生所造成的疾病，例如··其他各種癌症、動〇脈粥樣硬化、血管增生及病毒性疾病、以及與不正常之酪胺酸激酶酵素活性有關之心血管疾病諸如再狹窄、（HIV感染等）。於本發明中，為了將化合物（該化合物在治療及預防 LKB1表旒缺撗（缺失或突變）癌方面顯現高度功效且對哺乳動物顯現低毒性）投予至哺乳動物，用於治療及預防LKB1 表現缺損（缺失或突變）癌之醫藥組成物係含有至少一種化 ❹.合物（I)，較佳地，至少一種化合物（Ιει)或化合物（la/ )、 .或Ν-{2-[4-({3-氯_4-[3-(三敗曱基）苯氧基]苯基}脸基） -5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羥基-3-甲基丁醯胺、其鹽、或其前藥。該醫藥組成物可與習知醫藥上可接受之載劑等滿合使用於哺乳動物（例如，人類、馬、牛、狗、貓、大鼠、小鼠、兔、豬、猴等）。除了本發明化合物外，該醫藥組成物亦可含有其他活性成分，例如，下列荷爾蒙治療劑、其他抗癌劑（例如，化療劑、免疫治療劑、或可抑制細胞生長因子或細胞生長因 109 321473 201016703 子受體之作用的藥劑）等。 Ο 關於哺乳動物（例如，人類）用之藥劑，本發明化合物可呈，例如，錠劑、膠囊（包含軟膠囊及微膠囊）、粉末、顆粒等形式經口投予，或呈注射劑、栓劑、'藥丸等形式非經口投予。「非經口投藥途徑」之實例包含靜脈内、肌内、皮下、組織内、鼻内、真皮内、滴注、腦内、直腸内、陰道内、腹腔内、腫瘤内（intratumoral.)、腫瘤並置以及直接投藥至病灶。本發明化合物之劑量係依投藥途徑、哺乳動物種類癌症種類、其他現存之疾病、症狀、欲投予之本發明人物的形式等而異。舉例而言’當本發明化合物經口人類患者（體重為40至80 kg)時，其劑量為例如每=予至至100 mg/kg體重，較佳為每曰1至50 mg/kg體重，、·5 更佳為每日1或25 mg/kg體重。此量可每以及日分成2至3份投予。又予次或每 ο 本發明化合物可根據習知方法（例如 (Japanese Pharmacopoeia}等所述之方法、日本藥典式或呈含有生理上可接受載劑的醫藥組成物七-藥劑形口投予或非經口投予(例如，局部、直腸巍7式安全地經例如錠劑（包含糖衣旋劑、膜衣錠劑）、於，脈内投予等）:，液體、乳液、懸浮液、注射劑、检劑、=^粒、膠囊、 (Plaster)等》纹釋製劑、硬膏劑此外，可組合使用⑴投予有效之★ ⑵選自下列所成群組之厂至3種本發明化合物❹ ;投予有致量 110 201016703 抗癌劑，（ii)投予有效量之荷爾蒙治療劑，（in)實施可更有效地預防及/或治療癌症之非藥物療法，（iv)投予有效量之其他不同於抗癌劑的治療劑，或（V)實施可更有效地預防及/或治療其他不同於癌症的目標疾病之非藥物療法。關於非藥物療法’可列舉例如，手術、放射線療法、基因療法、熱療法、冷凍療法、雷射燒灼等，且可將二種或更多種此等療法加以組合。 Ο 舉例而言，本發明化合物可與荷爾蒙治療劑、其他抗癌劑（例如，化療劑、免疫治療劑、或抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體之作用的藥劑）（後文中，此等製劑稱為合併藥物（concomitant drug))同時或個別地投予至相同對象。儘管本發明化合物呈單一藥劑使用時即對LKB1表現缺損（缺失或突變）癌展現極佳之治療與預防作用，但藉由將本發明化合物與一種或多種合併藥物及/或非藥物療法 ◎ 或上述治療法（多種藥劑共同投予）組合使用則可增強本發明化合物之效用。 • . . 於本說明書中’關於該「荷爾蒙治療劑」之實例，可提及雄雌驗（fosfestrol)、己稀雌酴 (diethylstylbestrol)、氯烯雕贼（chlorotrianisene)、 • ... 乙酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲 . · · , 地孕酮（megestroi acetate)、乙酸氯地孕嗣 (chlor'inadinone acetate)、乙酸環丙孕酮（cyproterone acetate)、達那唑（danazol)、地諾孕素（dienogest)、阿 111 321473 201016703 速普尼（asoprisnil)、烯丙雌醇（aiiyiestren〇i)、孕三稀酮（gestrinone)、諾美孕酮（nomegestr〇l)、太得恩 (Tadenan)、美帕曲星（mepartricin)、雷洛昔芬 (raloxifene)、奥美昔芬（ormei〇xifene)、左美洛昔芬 (levormeloxifene)、抗雌激素（例如，檸檬酸他莫昔芬 (tamoxifen citrate)、檸檬酸托瑞米芬（t〇remifene citrate)等）、ER 向下調節劑（ER down-regulator)(例如， 0 氟維司群（fulvestrant) (Faslodex (商標））等）、人類停經期促性腺激素、促濾泡素、口服避孕製劑（pill preparation)、美雄烷（mepitiostane)、睪内酯 (testrolactone)、胺基導眠能（aminoglutethimide)、 LH-RH促效劑（例如，乙酸戈舍瑞林（g0Sereiinacetate)、布舍瑞林（buserelin)、亮丙瑞林（leuprorelin)等）、屈洛昔芬（droloxifene)、環硫雄醇（epitiostanol)、績酸快雌醇（ethinylestradio 1 sulfonate)、芳香酶抑制劑（例如，〇鹽酸法倔唾（fadrozole hydrochloride)、阿納托坐 (anastrozole)、瑞托嗤（retrozole)、依西美坦 (exemestane)、伏氯唑〇〇1*〇2〇16)、福美司坦（£〇1'111的七&116) 等）、抗雄性素（例如，氟他胺（flutamide)、拜卡胺 -· . . . ； · ... (bicartamide)、尼魯胺（nilutamide)等）、5α-還原酶抑制劑（例如，非那甾胺（finasteride)、度他雄胺 (dutasteride)、愛普列特（epristeride)等）、腎上腺皮質激素藥物（例如，地塞米松（dexamethasone)、去氫皮質醇 (prednisolone)、倍他米松（betamethasone)、曲安奈得 112 321473 201016703 (triamcinolone)等）、雄性素合成抑制劑（例如，阿比特龍 (abiraterone)等）、類視色素（retinoid)及可妨礙類視色素代謝之藥物(例如，利阿t*坐（liarozole)等）等，較佳者為 UI-RH促效劑（例如，乙酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林）以及ER向下調節劑（例如，亂維司群（fulvestrant) (Faslodex (商標））等）。於本說明書中，關於「抗癌劑」，舉例而言，可提及化療劑、免疫治療劑、抑制細胞生長因子及其受體之作用的 U藥劑等。關於該「化療劑」之實例’可提及烷化劑、抗代謝劑、抗癌抗生素、植物衍生之抗癌劑等。關於「烷化劑」之實例，可提及氮芬(nitrogen mustard)、鹽酸氮芥-N-氧化物（nitrogen mustard-N-oxide hydrochloride)、氯胺丁基 (chlorambutyl)、環磷醯胺（cycl〇ph〇sphamide)、依弗醯〇胺（ifosfamide)、寨替派（thiotepa)、卡波醌 (carboqiuone)、甲苯磺酸英丙舒凡（improsuifan tosylate)、硫酸布_他卡因（131131^311)、鹽酸尼莫司汀 (nimustine hydrochloride)、二溴甘露醇 (mitobronitol)、美法备（meiphalan)、達卡巴畊 (dacarbazine)、雷莫司订（ranimustine)、雌莫司彡丁鱗酸納（sodium estramustine phosphate)、三伸乙基蜜胺 (triethylenemelamine)、卡莫司汀（carmustine)、洛莫司灯（lomustine)、鏈脲佐菌素（streptozocin)、σ底泊漠烧 113 .321473 201016703 (pipobroman)、依托格魯（etoglucid)、卡始 (carboplatin)、順鉑（cisplatin)、米帕（miboplatin)、奈達鉑（nedaplatin)、奥沙利鉑（oxaliplatin)、六甲蜜胺 (altretamine)、氨莫司汀（ambamustine)、鹽酸二溴螺氯錄（dibrospidium hydrochloride)、福莫司汀 (fotemustine)、潑尼莫司汀（prednimustine)、嘌嘧替派 (pumitepa)、瑞朋莫司汀（ribomustin)、替莫唑胺 (temozolomide)、曲奥舒凡（treosulphan)、曲磷胺〇 (trophosphamide)、淨司他丁斯酯（zinostatin stimalamer)、阿多來新（adozelesin)、半胱胺亞硝脲 (cystemustine)、比折來新（bizelesin)等。關於「抗代謝劑」之實例，可提及酼基嘌呤、6-酼基嘌吟核苦、硫肌芽（thioinosine)、甲氨嗓吟 (methotrexate)、依諾他濱（enocitabine)、阿糖胞普 Ccytarabine)、阿糖胞苷烷磷酯（cytarabine ❹ ocfosfate)、鹽酸環胞苦（ancitabine hydrochloride)、 5-FU藥物（例如，氟尿嘧啶、替加氟（tegafur)、UFT、去氧敗尿普（doxif luridine)、卡莫氟（carmofur)、加洛他读 (gallocitabine)、衣米氟（emmitefur)等）、胺基嗓吟 - . (aminopterine)、亞葉酸齊（leucovorin calcium)、塔洛 (tabloid)、普氨疏嗓吟（13111;〇〇^116)、甲醯四氫葉酸妈 (folinate calcium)、左亞葉酸#5(levofolinate calcium)、克拉屈濱（cladribine)、乙嘴替氟（emitefur)、氟達拉濱（fludarabine)、吉西他*;丁（gemcitabine)、胺曱 114 321473 201016703 醯羥基脲（hydroxycarbamide)、喷司他丁（pentostatin)、吡曲克辛（piritrexim)、碘苷（idoxuridine)、米托胍腙 (mitoguazone)、噻唑非林（thiazophrine)、氨莫司汀 (ambamustine)、培美曲塞二納（pemetrexed disodium) (Alimta (商標））等。關於「抗癌抗生素」之實例，可提及放線菌素-D (actinomycin-D)、放線菌素-C、絲裂黴素-C 0 (mitomycin-C)、色黴素-A3 (chromomycin-A3)、鹽酸博萊黴素（bleomycin hydrochloride)、硫酸博萊黴素 (peplomycin sulfate)、硫酸培洛黴素（peplomycin sulfate)、鹽酸柔紅黴素（daunorubicih hydrochloride)、鹽酸多柔比星（doxorubicin hydroihloride)(Adriacin (商標））、鹽酸阿柔比星 (aclarubicin hydrochloride)、鹽酸吼柔比星 (pirarubicin hydrochloride)、鹽酸表柔比星 Q (epirubicin hydrochloride)、新制癌菌素 (neocarzinoStatin)、光輝黴素（mithramycin)、肉瘤黴素 - (sarcomycin)、癌黴素（carzinopbilin)、米托坦 (mitotane)、鹽酸佐柔比星（zorubicin hydrochloride)、 -· * 鹽酸米托蒽酿（mitoxantrone hydrochloride)、鹽酸依達比星（idarubicin hydrochloride)等。關於「植物衍生之抗癌劑」的實例，可提及依托泊苷 (etoposide)、填酸依托泊苦（etoposide phosphate)、硫酸長春驗（vinblastine sulfate)、硫酸長春新驗 115 321473 201016703 (vincristine sulfate)、硫酸長春地辛（vindesine sulfate)、替尼泊苷（teniposide)、太平洋紫杉醇（Taxol (商標））、多西紫杉醇（docetaxe 1)、長春瑞濱 (vinorelbine)等。關於該「免疫治療劑（BRM)」之實例，可提及溶鏈菌製劑（picibanil)、雲芝多醣（krestin)、西佐喃 (sizof iran)、香菇多醣（lentinan)、烏苯美司 ◎ (ubenimex)、干擾素、介白素、巨噬細胞群落刺激因子、粒細胞群落刺激因子、紅血球生成素、淋巴毒素、Bcg疫苗、短棒狀桿菌製劑parrao)、左旋肺嗤（levamisole)、多醣 K (polysaccharide K)、丙考達口坐 (procodazole)等。該「抑制細胞生長因子或細胞生長因子受體之作用的藥劑」中之「生長因子」，可提及任何可促進細胞增生之物質，通常為分子量不超過20, 〇〇〇之胜肽，其可藉由結合至 ©受體而於低濃度時展現其活性；該生長因子包含（1) EGF (表皮生長因子）或具有實質上與egf相同活性之物質[例如’ EGF、喜瑞格素（heregulin)等]，(2)胰島素或具有實質上與胰島素相同活性之物質[例如，胰烏素、igf(類胰島素生長因子Η、IGF一2 #]，⑶FGF(纖維母細胞生長因子)或具有實質上與FGF相同活性之物質[例如，酸性FGF、: 驗性FGF、KGF(角質細胞生長因子）、FGF、1〇等^⑷其他細胞生長因子[例如，CSFC群落刺激因子）、Ep〇(紅血‘生成素）、IL-2(介白素-2)、NGF(神經生長因子）、pDGF(血小 321473 116 201016703 板衍生之生長因子），TGF θ (轉形生長因子沒）、HGF (肝細胞生長因子）、VEGF (血管内皮生長因子）等]等。關於該「生長因子受體」之實例，可提及可與前述生長因子結合之任何受體，包含EGF受體、喜瑞格素受體 (HER2)、胰島素受體、IGF受體、FGF受體-1或FGF受體 -2等。關於該「抑制細胞生長因子之作用的藥劑」之實例，〇可提及HER2抗體（曲妥珠單抗（trastuzumab)(Herceptin 商“））荨）、甲％酸依馬替尼（imatjnib 、ZDI839 或EGFR抗體（西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux(商標））等）、抗VEGF抗體（例如，貝伐單抗（bevac土zumab)(^邮士^ 商標）））、VEGFR抗體、VEGFR抑制劑、EGFR抑制劑（埃羅替尼（erl〇tinib)(Tarceva(商標））、·吉菲替&(gefitin^) (Iressa(商標））等）。除了上述藥物外’亦可使用mT〇R抑制劑（坦羅莫司 ❹（temsirolimus)、雷帕黴素（rapamyCin)等）、Akt 抑制劑、 PI3激酶抑制劑、L-天务醯胺酸酶、醋葡醛内酯 (aceglatone)、鹽酸丙卡巴肼（pr〇carbazine hydrochloride)、原紫赁-銘錯鹽、汞血紫質,、拓撲異構酶I抑制劑（例如，鹽酸依立替康（irinotecan ' hydrochlorideXTopootecin(商標）、Campto(商標））、拓樸替康（topotecan)等）、拓撲異構酶11抑制劑（例如，索布佐生（sobuzoxane)等）、分化誘導劑（例如，類視色素’、' 維生素D等）、血管新生抑制劑（例如，沙利度胺 321473 117 201016703 (thalidomide)、SU11248 (Sunitinib)等）、阻斷劑（例如，鹽酸坦索羅辛（tamsulosin hydrochloride)、萘派地爾（naftopidil)、烏拉地爾（urapidil)、阿夫唑哄 (a 1 fuzosin)、特拉嗤哄（terazosin)、底唾哄（prazosin)、西洛辛（silodosin)等）、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、内皮素受體拮抗劑（例如，阿曲生坦（atrasentan)等）、蛋白酶體抑制劑（例如，侧替佐米（bortezomib)等）、Hsp 90抑制 ◎劑（例如，17-AAG等）、螺内酯、米諾地爾（min〇xidil)、 11<2-經基助孕_(11〇^-|1丫(11'0又7?1'0冱65士61'0116)、骨再吸收抑制/轉移抑制劑（例如，》坐來麟酸（2〇.1^1'〇11.丨€3<31(1)、阿备膦酸（&1611(1『〇111。&以(1)、帕米膦酸（卩&1111(11*〇111〇3(^(1)、依替.膦酸（etidronic acid)、依班鱗酸（ibandronic acid)、氯膦酸（clodronic acid)等。上述彼等藥物中’關於荷爾蒙治療劑或抗癌劑（後文中簡稱為合併藥物），較佳者為ER向下調節劑（例如，氟維司 ©群（Faslodex(商標））等）、HER2抗體（曲妥珠單抗 (Herceptin商標））等）、EGFR抗體（西妥昔單抗(ErMtux 商標））等）、EGFR抑制劑（埃羅替尼(Tarceva(商榡））、吉菲替尼（Iressa(商標））等）、veGFR抑制劑或化療劑（太平洋紫杉醇（Taxol(商標）等)。尤其，較佳者為氟雄司群(Fasl〇dex (商標））、曲妾珠 :單抗（Heixeptin(商標））、西妥昔單抗（Erbitux(商標）)、埃羅替尼（Tarceva)(商標））、吉菲替尼（Iressa(商標）)、太平洋紫杉醇（Taxol(商標）)等。 321473 118 201016703 此外，鹽酸多柔比星（Adriacin(商萨h , 叭商標））、鹽酸依立替康（Topootecin(商標）、Campto(商標、丫、ςτ?Τΐ 、、多西紫杉醇以及曱氨喋呤亦為較佳實例。當本發明化合物與合併藥物組合時，本I 人合併藥物之投藥時間並無限制，本發明化合= 可同時投予至投藥對象，或可於不同時間投予。人併藥物之劑量可根據臨床上使用之投藥量而定，且可依^投藥 Ο Ο 象、投藥途徑、疾病、組合等予以適當地選擇。本發明化合物與合併藥物之投藥模式並無特別限制，且本發明化合物與合併藥物可組合投予。此等投藥模式之實例包含下列方法：⑴將本發明化合物與合併藥物同造，以獲得單一投藥製劑。（2)將本發明化合物與合併藥物分開製造，以獲得兩種製劑，該兩種製劑係經由相同投藥途徑同時投予。（3)將本發明化合物與合併藥物分開製造以獲得兩種製劑，該兩種製劑係經由相同投藥途徑惟僅於不同時間技予。(4)將本發明化合物與合併藥物分開製造，以獲得兩種製劑，該兩種製義經由不同投藥途徑同時投予。（5)將本發明化合物與合併藥物分開製造’以獲得兩種裝劑’該兩種製劑係經由不同投藥途徑於不同時間投予（例本發明化合物及伴隨藥物係以此順序投予，或以相反順序投予）。如上文所討論’藉由投予本發明化合物，亦可透過活化AMPK來治療或預防UB1表現缺損（缺失或突變）癌細胞。AMPK之活化作用可起始u下游之磷酸化作用並左 119 321473 201016703 右該等丈到LKB1基因之突變或缺失所影響的下游路徑，因而可抑制腫瘤細胞生長或殺死該等腫瘤細胞。因此，此治療作用可藉由抑制LKB1缺陷腫瘤細胞之生長而觀察到。實施例實施例1 :細胞生長分析（1〇1野生型肺癌）自ATCC取得肺腫瘤細胞株Calu_3(其為LKM野生型及NRAS/KRAS野生型細胞株），並培養於補充有1〇%哪〇 (Gibco)之RPMI 1640培養基（Gibc〇)中。將細胞接種於％孔培養盤，使細胞於處理日達到約1〇至2〇%匯合 (conf luent)。將細胞分為三份，以濃度範圍由〇. 〇1至5· 〇 //M之N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）5H-鱗并[3,2-d>密咬+基]乙基卜3_魏基_3_甲基丁醯妝（化s物」）以及二曱亞硬（⑽s〇)進行處理，使細胞於37°C、5% C〇2下培養72小時。依據製造商之操作說明，使用CellTiter-Gl0(promega^定腫瘤細胞數自。以〇 BiotekSynergyS微量盤分析儀測量螢光，使用Micr〇s〇ft

Excel計算各條件之平均值及SD並以MS〇對照處理組進行標準化。參見第1圖。 . · 「化合物」為化合物（I)之一類型，且同時為化合物（Ia)

之一類型。該化合物為酪胺酸激酶抑制劑且顯現EGFR/ErbB 酪胺酸激酶抑制活性。此外，談化合物具有活化ΑΜρκ之特性。比較例1 : (LKB1野生型肺癌）使用實施例1之相同方式處理實施例^之相同肺腫瘤 321473 120 201016703 細胞株，並以實施例1之相同方法測定細胞數目，惟使用 0.01 至 5.0/ZM 之 GW-2974(N4-U-苯甲基~1H_〇引吐一5_基） -N6, N6-二甲基-吼咬并[3, 4-d]嘧啶-4, 6〜二胺）（Sigma) (其亦已知為EGFR/ErbB酷胺酸激酶雙重抑制劑）來取代「化合物」以進行細胞之處理。參見第丨圖。實施例2 ··細胞生長分析（LKB1表現缺損之肺癌）自ATCC取得肺腫瘤細胞株A549(其為LKB1表現缺損及KRAS基因突變之細胞株），並培養於補充有fbs (Gibco)之DMEM(Gibco)中。以實施例1之相同方式接種及處理該細胞株’並使用實施例1之相同方法測定細胞數目。參見第2圖。比較例2 :細胞生長分析（LKB1表現缺損之肺癌） ’使用實施例2之相同方式處理實施例2之相同肺腫瘤細胞株，並以實施例2之相同方法測定細胞數目，惟使用 0. 01至5. 0/zM之61-2974來取代「化合物」以進行細胞 0之處理。參見第2圖。實施例3 :細胞生長分析（LKB1野生型及RAS基因突變之肺 …癌）自ATCC取得肺腫瘤細胞株H1299(其為LKB1野生型、 KRAS野生型及NKRAS基因突變之細胞株），以實施例1之相同方式進行處理’並使用實施例1之相同方法測定細胞數目。參見第3圖。 • - 比較例3:細胞生長分析（RAS基因突變及LKB1野生型肺癌）使用實施例.3之相同方式處理實施例3之相同肺腫瘤 321473 121 201016703 細胞株，並以實施例3之相同方法測定細胞數目 0.01至5.0#M之GW-2974來取代「务人私限便化合物」以進扞細朐之處理。參見第3圖。廼仃，讀結果如第K 3圖所示，「化合物」可有效地抑制肺腫㈣胞C包括LO卜陽性腫瘤細胞及丄Κβ1表現缺損腫瘤細胞兩者）的生長，且尤其當腫瘤細胞為_表現缺損型細胞〇時，「化合物」可比G[2974更有效地抑制腫瘤細胞生長（參 __尽第2圖）。1 此外，「化合物」亦可同時抑制具有或不具有ras基因突變之腫瘤細胞的生長（參見實施例丨至3、參考例工至 3、以及第1至3圖）。實施例4 : LKB1表現與LKB1不表現之肺腫瘤細胞的Μρκ 活化作用 (a)自ATCC取得肺腫瘤細胞株Calu-3(LKB1野生型及 0 NRAS/KRAS 野生型）以及 A549(LKB1 突變及 NRAS/KRAS 突變）。將Calu_3細胞培養於補充有FBS (Gibco)之RPMI 1640培養：*(Gibco)中’並將A549細胞培養於補充有1〇% FBS(Gibco)之DMEM(Gibco)中。將細胞以25从Μ之「化合物」、GW-2947、或DMS0、或1 mM之AICAR處理兩小時，或以40/zM之化合物c (AMPK抑制劑）處理30分鐘《於處理結束時，使用改良之RIPA緩衝液（50 mM Tris-HCl, pH 7. 4 ; 150 mM NaCl ; 1% NP-40 ; 1 mM EDTA)加上蛋白酶抑制劑（苯甲基磺醯氟（PMSF)、亮抑酶肽（Leupeptin)、抑肽 122 321473 201016703 酶（Aprotinin)、抑肽素（Pepstatin))以及攝酸酶抑制劑 (Phosphogaurd™)產生全細胞萃取物，藉由Lowry分析法 (DC Protein Assay, Biorad)將蛋白質含量予以定量，並儲存於-70°C備用。根據製造商之操作說明，使用LI-C0R Odyssey 進行西方墨點分析（Western Blot analysis)。簡言之，係將等量之總蛋白於SDS變性聚丙烯醯胺膠體進行電泳，轉移至PVDF膜（Millipore)後進行p-ACC(Cell Signaling)之轉潰。二次抗體為iRDye® 680共軛之山羊抗 V -兔IgG(LI-COR)或IRDye® 800CW共軛之山羊抗-小鼠IgG (LI-C0R)。於所有西方墨點分柝中探測yj —肌動蛋白（抗_ 兔，Cell Signaling ;抗-小鼠，Sigma)以證實各電泳道 (lane)之間的樣品填載量均相等。 (b)自ATCC取得乳房腫瘤細胞株AU565CLKB1野生型及NRAS/KRA5野生型）以及BT-474CKRB1野生型及NRAS/ KRAS野生型）。將AU565細胞培養於補充有l〇%FBS(Gibco) 〇之RPMI 1640培養基（Gibco)中，並將BT-474細胞培養於補充有10% FBS(Gibco)之DMEM(Gibco)中。依上述實施例 4(a)之相同方式處理細胞並進行西方墨點分析。參見第4 圖。實施例5 :肺腫瘤細胞η 460與A549 (LKB1表現缺損）透過CAMKKA之ΑΜΡΚ活化作用自ATCC取得肺腫瘤細胞株0 46〇以及4549。將1146〇細胞培養於補充有10% FBS(Gibco)之RPMI 164〇培養基 (Gibco)中’並將A549細胞培養於補充有10% FBS(Gibco) 123 321473 201016703 之MEM(Gibco)中。依上述實施例3(a)之相同方式處理細胞並進行西方墨點分析，惟該細胞係以25 // Μ之「化合物」、10/zg/ml之Sto-609(CAMKKy5抑制劑）（預處理五小時）、或1 y Μ之鈣離子載體（Ionomycin)、或其組合進行處理。以「化合物」或約離子載體處理之細胞係分別培養一小時或五分鐘。處理後，將細胞依上述試驗例4(a)之相同方式進行處理並實施西方墨點分析。參見第5圖。結果 0 如第4圖所示，「化合物」於LKB1-陽性（Calu_3# LKB1 表現缺損（A549及H460)肺腫瘤細胞中均使p_ACC增加並活化AMPK。該「化合物」亦活化乳房腫瘤細胞之ΑΜρκ (參見第4至5圖）。再者，不管是否存在CAMKK冷抑制劑，「化合物」均會活化AMPK(參見第5圖）。此外，由使用KinomeScan(Ambit)以i〇#g之「化人 ^ 與402人類激酶進行之激酶組分析（kin〇meanalysis) ^知，「化合物」不僅結合至EGFR與ErbB2，亦結合至 ElU/2，其中該MEK1/2為RAS之下游酵素。再者，「化合」,ΑΜΡΚ路徑内含之成員並未顯現顯著之交互作用。現缺因此’證實「化合物」有效抑制具有與不具有圓表圖、損（缺失或突變）之腫瘤細胞的細胞生長（參見第1至& 現缺。》相較於習知酪胺酸激酶抑制劑，此作用對於[ΚΒΓ表制2(缺失或突變）細胞特別顯著（參見弟2圖）。藉由抑 R且以致癌EGFR路徑上游為目標以及抑制下游酵素卜離活化之RAS’為例如MEK 1/2)，「化合物」可比其 321473 124 201016703 絲以受舰胺酸_為目標之藥物更具_ =合物」可纽此等其他藥物更低之劑量下㈣亦證實化合物」係透過活化具有與不具有S轰現缺損⑽失或突變）以及具有與不具有α 抑表腫瘤細胞的鼠而具有活化分解：:劑之〇 ο ―)之活性(參見第4至5圖)。「化合物 =基因突變之腫瘤細胞亦同時具有效用(參二本發明不受限於上文所述之特呈说内。任何功能上等效之具體實施例（其包;的範圍域中具有通常知識者基於本文之敘述盘圖'所屬技術領明之各種修飾）皆涵蓋於本發明之範圍内/所顯知的本發合成例本發明中’料治療或預防聰表現缺損（缺失或突變>癌之化合物鋪由下列.參考合成例、合成例、調配例以及補充試驗例予以合成及進行試驗，惟該等實施例並非用以限制本發明。參考合成例與合成例中之管柱層析法的沖提係於觀測下以TLC(薄層層析法)進行。關於TLC觀剛，係使用

Kieselgel 6OF254 片（Merck)或 Fuji Silysia Chemical Ltd. 所製造之NHTLC片作為TLC片，將使用作為管柱層析之沖提溶劑的溶劑使用作為顯影溶劑，以及使用UV偵測器作為積測工具。關於管柱之石夕膠，係使用Merck所製造之

Kieselgel 60F254(70 至 230 網目）或 Fuji Silysia chemical 125 321473 201016703

Ltd.所製造之 Chromatorex NH DM1020(鹼性梦膠，loo 至 200網目）。矽膠管柱層析法中，溶劑之比例為混合溶劑之體積比。此外，除非另行指明，％意指重量百分比。 NMR光譜顯示為質子NMR，其係以四甲基矽烷作為内標準而使用VARIAN Gemini-200(200 MHz型光譜儀）或

Gemini-300(300 MHz 型光譜儀）或 BRUKER AVANCE300 (300 MHz型光譜儀）進行測量；5值係以ppm表示。於參考合成例與合成例中所使用之簡寫具有下列音 0 A： s :單峰’ br :寬峰，d :雙峰，t :三峰，q :四峰，dd : 雙雙峰，m :多峰’ J :偶合常數，Hz :赫茲，DMS0 :二甲亞礙下文補充試驗例中所述之綦因操作方法係以Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor

Laboratory，1989中所述之方法以及附加之實驗步驟為基〇礎。參考合成例1 • , 製備2-[(2-氣-4-硝基苯氧基）甲基]苯甲腈將碳酸鉀（3. 7 g)添加至2-氯-4-硝基酚（3.5 g)與2一 (溴甲基)苯甲腈(4. 0 g)之N，N-二甲基甲醯胺(5〇⑹溶液中，並使該混合物於室溫攪拌30分鐘。反應完成後，添如水（50 mL)，並攪拌該混合物1()分鐘^過濾收集所得之淡黃色固體。使用異丙醚洗滌殘質，乾燥後得到呈淡^色：體之標題化合物（5· 04 g)。、曰曰 321473 126 201016703 ]H-NMR (CDCh) δ 5.44 (2H, s), 7. 13 (1H, d, J=9. 0 Hz), 7.51 (1H, dt, J=1.2, 7. 2 Hz), 7.68-7. 80 (3H, m), 8.19 (1H, dd, J=2.7, 9. 0 Hz), 8. 35 (1H, d, J=2.7 Hz). 參考合成例2 製備2-[(4-胺基-2-氯苯氧基）甲基]苯甲腈將氣化約（90%，427 mg)添加至2-[(2-氯-4-硝基苯氧基）甲基]苯甲腈（2.0 g)之乙醇/水（9 : 1，40 mL)溶液中， 0 並使該混合物於loot攪拌10分鐘。於室溫添加還原鐵 (90%，2.6 g) ’並使該混合物於l〇〇°c攪拌3小時。反應完成後，過濾（矽藻土）反應混合物，並減壓濃縮濾液。將水添加至殘質’以乙酸乙酯稀釋該混合物，並使用水及飽和鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後減壓濃縮·。將殘質以矽膠管柱層析法（已烷:乙酸乙酯：二氣甲烧 =2 : 1 : 1)純化，得到呈白色固體之標題化合物（12 。 H-NMR (CDCh) δ 3.53 (2H, br s), 5.23 (2H, s), 6. 54 Q (1H, dd, J=2. 7, 8. 7 Hz), 6. 76 (1H, d, J=2. 7 Hz), 6. 88 (1H，d, J=8.7 Hz), 7.42 (1H，dt, j=〇. 9，7.8 Hz), 7.62-7.70 (2H, m), 7.81 (1H, d, J=7.8 Hz)> 參考合成例3 製備2-[(2-曱基-4-硝基苯氧基)甲基]笨甲猜 A依參考合成例1之相同方法，使用甲基+硝基g ^NMR (CDCl3) 6 2.37 (3H, s), 5.36 (2H, =.〇 g)以及2-(演甲基）苯甲腈（6 4 g)進行反應獲得」乂黃色固體之標題化合物（8 2 g)

s), 6. 97 (II 321473 127 201016703 r d, J=8.4 Hz), 7.50 (1H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 7.76 (1H, td, J=0.9，7. 5 Hz), 8.09-8.14 (2H, m) 參考合成例4 製備2-[(4-胺基-2-甲基苯氧基）甲基]苯甲腈依參考合成例2之相同方法，使用2-[(2-甲基-4-破基苯氧基）甲基]苯甲腈（6. 0 g)、氣化鈣（9〇%，L 3 g)以及還原鐵（90%，8. 3 g)進行反應，獲得呈白色固體之標題化 0 合物（3. 7 g) 〇 'H-NMR (CDCh) δ 2. 24 (3Η, s), 3.41 (2Η, br s), 5. 17 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J=3.0, 8.4 Hz), 6.56 (1H, d, J=3.〇 Hz), 6. 73 (1H, d, J=8.4Hz), 7. 40(1H, dt, J=1.2, 7.5 Hz), 7.59-7.71 (3H, m). 參考合成例5 製備3-(2-氯-4-硝基苯氧基）苯曱腈將碳酸鉀（4. 4 g)添加至2-氯-1-氟-4-硝基苯（3· 7 g) 〇與3-羥基苯曱腈（2.5 g)之N，N-二甲基甲醯胺（50 mL)溶液中，並使該混合物於6(TC攪拌4小時。反應完成後，添加水（50 mL) ’並搜拌該混合物iq分鐘。過濾收集所得之淡黃色固體，使用異丙醚洗滌，乾燥後得到呈淡黃色晶體之標題化合物（5. 3 g)〇

^-NMR (CDCh) δ 7. 03 (1Η, d, J= 9. 0 Hz), 7. 27-7. 33 (2H m)，7. 55-7. 56 (2H，m)，8. 15 (1H，dd，J=2'7，9.0 h2) 8.42 (1H, d, J=2.7 Hz). ’ 參考合成例6 32l473 128 201016703 製備3-(4-胺基-2-氯苯氧基）苯曱腈將氯化#5(90%，449 mg)添加至3-(2-氯-4-墙基苯氧基）苯曱腈（2.0 g)之乙醇/水（9 : 1，40 mL)溶液中，並使該混合物於100°C攪拌10分鐘。於室溫添加還原鐵（90%， 2. 7 g)，並使該混合物於100°C攪拌5小時。反應完成後，過濾（石夕.藻土）反應混合物，並減壓濃縮滤液。將水添加至殘質，以乙酸乙酯稀釋該混合物，並使用水及飽和鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後減壓濃縮。將殘 ^ 質以矽膠管柱層析法（己烷：乙酸乙酯=3 : 1)純化，得到呈白色固體之標題化合物（1.25 g)。 ^-NMR (CDCh) δ 3.75 (2Η, br s), 6.60 (1H, dd, J=2. 7, 8.4 Hz), 6.80 (1H, d, 1=2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.06 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.30 (1Ή, td, J=1.2, 7. 5 Hz), 7. 37 (1H, d, J=7. 5 Hz). 參考合成例7 Q製備2-氟-5-硝基苯甲酸乙酯於冰冷卻下，將亞硫醯氣（8. 02 mL)滴加至乙醇（200 mL) 中，並添加2-氟-5-瑣基苯甲酸（13. 81 g)。使此混合物於 8(TC攪拌4小時，並減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物（15.77 g)。 /H-NMR (CDCh) δ ： 1.43 (3Η, t} J=7. 2 Hz), 4. 46 (2H, q, J=7. 2 Hz), 7. 32 (1H，t, J=9. 1 Hz)，8. 41 (1H，ddd, J=9. 1 129 321473 201016703 4. 3, 3. 0 Hz), 8. 85 (1H, dd, J~6. 1, 3 〇 H2) 參考合成例8 製備5-胺基-2-苯氧基苯曱酸乙酯

使2-氟-5-瑣基苯甲酸乙酯（1.07 g)、齡(565 碳酸鉀（1·38 Θ以及N，N-二曱基曱醯胺（2〇 _之广§)、於8(TC攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物。將水添:合物質’並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用飽和鹽水洗條萃^ 物，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並將所得殘質以石夕膠管柱層析法（沖提液，乙酸乙酯：己燒: 8〇_>30 : 70)純化。減壓濃縮目標分液（object fraction)，ϋ將乙醇（20 mL)及10%鈀瑗（1· 5 g)添加至殘質（i. 54 g)中。於氩氣流下攪拌該混合物隔夜。滤除催化劑，並濃縮滤液。砵所得殘質以矽膠管柱層析法（沖提液，乙酸乙醋：己烷= 20 : 80—50 : 50)純化，並自異丙醚-己烷再結晶，得到呈淡褐色粉末之標題化合物（1.07 g)。〇 !H-NMR (CDCh) δ ： 1. 12 (3H, t, J=7. 2 Hz), 3.71 (2H, s), 4. 17 (2H, q, J=7. 2 Hz)，6.80-6.87 (3H, m), 6.91 (1H, d, J=8. 5 Hz), 6.97 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.21-7.30 (3H, m). 參考合成例9 製備4-{[7-(甲基硫基）-lU-n比σ坐并嘧咬基]甲基}苯甲酸甲酯以及4-{ [7~(甲基硫基）-2H-吡唑并[4, 3-d] 嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯於冰冷卻下，將60%氫化鈉（98 mg)添加至7-(甲基硫 130 321473 201016703 基）一1H一0比唑并[4, 3-d]嘧啶（400 mg)之N，N-二甲基甲醯胺 (8 mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌1〇分鐘。接著，於冰冷卻下添加4-(溴甲基）苯甲酸曱酯（606 mg)，並使該混合物於室溫攪拌30分鐘。反應完成後，以乙酸乙酯稀釋該混合物’並使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌。將有機層減壓濃縮，並使殘質進行矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙醋=2 : 1->1 : 2)，得到4-{[7-(甲基硫基）-1Η-吡唑并 & [4,3-d]濟啶-1-基]甲基}苯曱酸曱酯（251呢）以及4-{[7- (曱基硫基）-2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯（450 mg) ’兩者均為淡黃色固體。 4-{[7-(甲基硫基）-iH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-1-基]曱基}笨甲酸甲酯：^-NMR (CDCh) δ 2. 71 (3H，s)，3. 89 (3H，s)， 5.93 (2Η, s), 7. 22 (2H, d, J=8. 1 Hz), 7.98 (2H, d, J= 8. 1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.80 (1H, s). 4-{[7-(曱基硫基）-2H-吼唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯〇甲酸曱酯：LR (CDC13) δ 2. 73 (3H, s)，3. 92 (3H，s)， 5.69 (2Η, s), 7.34 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.03 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.04 (1H, s), 8.73 (1H, s). 參考合成例10 .... . 製備苯曱酸2-[7-(甲基硫基）-ΐΗ-σϋ嗤并[4, 3-d]c密咬-1- 基]乙酯以及苯甲酸2-[7-(曱基硫基）-2H-吡唑并[4, 3-d] 嘧啶-2-基]乙酯將碳酸鉀（374 mg)添加至7-(曱基硫基）-ih-吡唑并 [4, 3-d]fl密0疋（300 mg)與本曱酸2-礙乙酉旨:(548 mg)之N，N_ 321473 131 201016703 二甲基曱醯胺（10mL)溶液中，並使該混合物於60°C攪拌1 小時。反應完成後，將水添加至反應混合物中。使用乙酸乙酯稀釋該混合物，並以水及飽和鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法（己燒：乙酸乙酯=3 : 2)純化’得到苯曱酸2- [ 7-(甲基硫基）-1Η-吡唑并[4, 3-d]嘧咬-1-基]乙酯（266 mg)以及苯甲酸2-[ 7-(甲基硫基）-2Η-π比嗤并[4, 3-d]喊咬-2-基]乙酯（191 mg)，兩者均為淡黃色固體。 U苯甲酸2-[7-(曱基硫基）-1Η-吡唑并[4,3-(1]«密咬-1-基]乙酯：W-NMR (CDC13) δ 2. 66 (3H，s)，4. 78 (2H，t，J=5. 4

Hz), 5.06 (2H, t, J=5.4 Hz), 7. 27-7.40 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.85-7.89 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8 79 (1H s). . ’ 苯曱酸2-[7-(曱基硫基）-2H-吡唑并[4, 3_d]e密唆_2-基]乙 SI · H-NMR (CDCL·) δ 2.73 (3H, s), 4.80-4.86 (4H, m) 〇 7.40-7.46 (2H, m), 7.58 (1H, m), 7. 94-7.97 (2H, m) 8.20 (1H, s), 8.73 (1H, s). 參考合成例11 製備苯曱酸3-[7-(曱基硫基）-ih-吡唑并[4, 3_d]鳴咬^一基]丙酯以及苯曱酸3-[7-(甲基硫基）—2H_吡唑并[4, 3_d] 。密咬-2-基]丙醋依參考合戍例ίο之相同方法，使用7—(甲基硫基）_lH一吡唑并[4,3-d]嘧啶（600 mg)、苯甲酸3_碘丙酯（115幻以及碳酸鉀（748 mg)進行反應，獲得苯甲酸3—[7_(甲基硫 321473 132 201016703 基W坐并[4,3-d]+定小基]丙醋（623呢）以及笨甲酸3-[7-(甲基硫基）_2Ηι唾并[4, 3_d]fl㈣_2_基]丙酿 (556 mg)，兩者均為淡黃色固體。苯曱酸3-[7-(甲基硫基）_1H、％唾并[么㈣务定一卜基]丙醋··㈣腿（CDCi3) δ 2..2.47 (2H，m)，2.66 (3H，s)， 4.42 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.88 (2H, t, J=7. 2 Hz),

7.42-7.46 (2H, m), 7.57 (ih, m), 7.98-8.02 (2H, m), 8. 15 (1H, s), 8. 73 (1H, s) 苯甲酸3-[7-(甲基硫基）一2H_n比嗤并[4,㈣射令基]丙醋：4-隱（CDCi3) δ 2.52-2.58 (2H，m)，2·72 (3H，s)， 4.39 (2H, t, J=6.0Hz), 4.65 (2H, t, J=6. 9 Hz), 7.40- 7.46 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7. 96-8.02 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.71 (1H, s). 合成例1

製備一[(3一氟苯甲基)氧基]苯基卜5H_吡咯并 [3, 2-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽將4-氣-511-吡咯并[3,2-(1]嘧啶（77〇1^)與3-氣-4- [(3-氣苯曱基）氧基]苯胺（2· 52 g)溶於卜甲基_2_吡咯啶酮（10 mL)中，並使該混合物於14〇〇c加熱攪拌2. 5小時。 321473 133 201016703 V Ί7至至/里後’使用乙酸乙酯（別〇虹）稀釋該混合物，並於至'皿授拌1小時。過滤收集沉殿之粉末，以乙酸乙醋（30 虬）洗滌，並減壓乾燥，得到標題化合物（1.62 g)。 H NMRCDMSO-de) δ : 5. 27 (2Η, s), 6. 63 (1H, d, J=3 Hz), 7. 0-7.5 (5H, m), 7. 78 (1H, dd, J=3 Hz, 9 Hz), 8. 00 (1H, ra), 8. 15 (1h, dj j=3 Hz)> 8<79 (1H, s), 11.79 (ih, br s). 合成例2

N ❶ 製備（4 {[4一（{3~氣-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基}胺基） 5H °比嘻并[3,2'd>密咬-5-基]甲基}苯基）甲醇〇 (1)製備U-[(4-氯〜5Η_Π比洛并[3, 2_幻喷唆_5一基）曱基] :苯基}甲醇 4—氣、5Η-«比σ各并[3,2-d]嘧啶（307 mg)溶於 Ν，Ν-二甲基甲醯胺mT、； ^亂）中’添加碳酸鉀（3〇4呢），並使該混合物於至/讀拌3〇分鐘。添加4_減甲基苯甲基氯(377 mg) ’並使該混合物於室溫攪拌16小時。以水（3〇 mL)稀釋後，使用乙酸乙酯/四氫u夫喃（3 :」，8〇 mLx2)萃取該混合物。將有機層以硫酸鎂脫水，並減壓濃縮。使殘質經矽膠管柱層析法（沖提液，己烷：乙酸乙酯=8〇 : 2〇—〇 : 100) 134 321473 201016703 分離及純化，得到呈粉末之標題化合物（383 mg)。丽R(CDC13) δ : 2. 15 (1H，br s)，4. 69 (2H，d，J=4 Hz)， 5.71 (2H, s), 6. 76 (1H, m), 7.06 (2H, d, J-8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.50 (1H, d, J=3 Hz), 8.69 (1H, s). (ii)製備(4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯基）甲醇將{4-[(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）甲基]苯 0基}甲醇（354 mg)與3-氣-4-[ (3-氟苯甲基）氧基]苯胺（488 . mg)溶於1-曱基-2-n比洛唆酮（2.58 mL)中，並使該混合物於140°C加熱攪拌2小時。冷卻至室溫後，使用乙酸乙酯 (80 mL)稀釋反應混合物，並以飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL) 分層。使用飽和鹽水（30 mL)洗滌有機層，經硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管挺層析法分離及純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=80 : 20-^0 : 100)，得到呈粉末之標題化合物（588 mg) 〇〇 JH-NMR (CDCla) δ ： 4. 77 (2Η, s), 5. 07 (2Η, s), 5. 52 (2H, s), 6.26 (2H, s), 6.64 (1H, d, J=3 Hz), 6.81 (1H, d, J=9 Hz), 6.9-7.4 (8H, m), 7.49 (2H, d, J=8 Hz), 8.44 (1H, s). 合成例3 135 321473 201016703

製備1^-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基丨-5-(3,4-二曱氧基苯甲醯基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺於冰冷卻下，將3, 4-二曱氧基苯甲醯氯（82 mg)添加〇至N-{3-氣-4-[ (3-氟苯甲基）氧基]苯基}-5H-吼咯并 [3, 2-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽（150 mg)與碳酸鉀（102 mg)之 N，N-二曱基甲醯胺（1. 5 mL)懸浮液中，並於冰冷卻下攪拌該混合物1小時。使混合物分溶於乙酸乙酯（5 0 mL)與水（3 0 iqL)之間。以飽和鹽水（30 mL)洗滌有機層，經硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以矽膠管柱層析法（沖提液，己烷··乙酸乙酯=80 : 20—乙酸乙酯：曱醇=80 : 20)分離及純化，並自異丙醚結晶，得到標題化合物（104 mg)。 v ]H-NMR (CDCh) δ ： 3. 97 (3H, s), 4. 01 (3H, s), 5. 14 (2H, s), 6.72 (1H, d, J=3 Hz), 6. 9-7. 6 (lOH, m), 7.88 (2H, d, J=3 Hz), 8.63 (1H, s), 9. 75 (1H, br s). 合成例4

136 321473 201016703 製備（4-{[4-({3-甲基—4-[(6—甲基吼唆_3一基）氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3, 2一幻嘧啶_5_基]曱基丨苯基）曱醇依合成例2(ii)之相同方法，使用丨4_[(4一氯_5H_吡咯并[3,2 一d]嘧啶-5~基）甲基]苯基}甲醇（200 mg)、3-甲基 -4-[(6-甲基吡啶~3 一基）氧基]苯胺（235呢）以及卜甲基 -2-口比略㈣（ι·46 mL)進行反應，獲得呈晶體之標題化合物（242 mg) 〇 ◎ 臟（CDC1〇 δ : 2. 14 (3H，s)，2. 5〇 ⑽，s)，3· 〇l (ih, br s), 4.75 (2H, s), 5. 53 (2H, s), 6.38 (1H, br s), 6.64 (1H, d, J=3 Hz), 6.75 (1H, d, J=9 Hz), 6.8-7.2 ⑽，m)’ 7. 34 (2H，d, J=3 Hz), 7.47 (1H, d, J=9 Hz), 8 09 (1H, m), 8.46 (1H, s). 合成例5

製備N音甲基-4L甲基吼唆-3—基）氧基]苯基}_5h_d比咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺 .. r 依合成例2 (ii)之相同方法，使用4_氯_511_吡咯并 [3,2-d>密淀（200 mg)、3_甲基+[(6—甲基錢_3_基）氧基]笨胺（418 mg)以及1-甲基-2-吨„各咬嗣（2. 6乩）進行反應’獲得呈晶體之標題化合物（283 mg)。 321473 137 201016703 1謂R(CDCl3)5:2.16(3H，s)，2.51(3H，s)，6.56(1H， d，；=3ΗΖ)，6·80(1Η，d，J=9Hz)，7(M6(5h，m)，8 17 (1H, m), 8.59 (1H, s), 8. 76 (lH, br s), 11.08 (1H, br s). 合成例6

n備苯？基）氧基]苯基}胺基) -5H-吼嘻并[3,2-d]哺咬-5-基]甲基丨苯甲酸甲醋 ⑴製備4-[(4-氯-5H-吡咯并[·3,2_ά]嘧啶+基)甲基]苯曱酸曱酯. 依合成例2(ϋ之相同方法，使用4_氯_511_吡咯并 [3, 2-d]嘧啶（710 mg)、4~(溴甲基）苯曱酸甲酯（1. 27 g)、碳酸鉀（703 mg)以及N’N-二甲基甲醯胺（92虹）進行反應，獲得呈粉末之標題化合物（1.0 g)。 ^-NMR (CDCla) δ ： 3.90(3H, s), 5. 77 (2Η, s), 6. 83 (1H, d, J=3 Hz), 7.08 (2H, d, J=8 Hz), 7. 53 (lg, d J=3 Hz) 8. 00 (2H, d, J=8 Hz), 8.73 (1H, s). (ii)製備4-{[4-({3-氣-4-[(3-l苯甲基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸曱醋依合成例2(ii)之相同方法，使用4__[(4—氣—沾^比略 321473 138 201016703 并[3, 2-d]嘧啶-5-基）曱基]苯曱酸甲酯（i.o g)、3-氯-4-[(3-鼠苯甲基）氧基]苯胺（1.25 g)以及1~甲基-2-°比哈咬酮（6. 63 mL)進行反應’獲得呈粉末之標題化合物（1. 35 g)。丽R (CDC13) δ : 3· 93 (3H，s)，5. 07 (2H, s)，5. 57 (2H， s), 6. 10 (2H, br s), 6. 68 (1H, d, J=3 Hz), 6. 7-7. 4 (10H, m), 8.11 (2H, d, J=9 Hz), 8.47 (1H, s). 合成例7

o o

IN t備4_{[4-（{3-氯_4-[(3~氟苯甲基）氧基]苯基}胺基: -5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶—5_基]曱基丨苯曱酸 ' 將4-U4-({3-氣-4〜[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基: 5H-鱗并[3, 2-d]射基]曱基]苯甲酸甲醋⑽呃溶於乙醇（3. 29 mL)/四氫*喃（3 29 1111〇之混合溶劑中，添加1N氫氧化納水溶液（3 29此），並使該混合物於室溫指拌20小時。將1N鹽酸（3. 29mL)添加至反應混合物中，遂乂 f (2G mL)稀釋m物。過濾收集沉澱之晶體以水⑶ ώ)洗释’並滅壓乾燥，得到標題化合物（738帕。 H-臓⑽S0-d6)5:5.2l ⑽，s)，5 94 (2h， (1H, d, J-3Hz), 7.0-7.6(9^ m), 7. 84 (2H, d, J=9 Hz) d, J=3 Hz), B.4〇 (1Hj SX 8i81(1Hj ^ > 321473 139 201016703 12.88 (1H, br s). 合成例8

製備1_(4-{[4-({3-氯-4-[ (3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基） 0 -5H-吡咯并[3, 2-d ]嘧啶-5-基]曱基}苯甲醯基）哌啶-4-醇於室溫將1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（86 mg)及三乙胺（0.208 mL)添加至4-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-5H-比咯并[3,2-d]嘧啶 -5-基]甲基}苯甲酸（150 mg)、4-羥基哌啶（33. 2 mg)以及卜羥基苯并三唑單水合物（60 mg)於N，N-二甲基甲醯胺（3 mL)之混合物中，並使該混合物於室溫攪拌一整夜。將該混合物分溶於乙酸乙酯（50 mL)與水（30 mL)之間。以飽和鹽 ®水（30 mL)洗滌有機層，經硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以鹼性矽膠管柱層析法（沖提液，乙酸乙酯：甲醇= 100 : 0— 乙酸乙酯：曱醇=80 : 20)分離及純化，並自異丙醚結晶，得到標題化合物（168 mg)。， !H-NMR (CDCh) δ： 1.4-2. 1 (5H, m), 3. 0-3. 7 (3H, m), 3.97 (1H, m), 4. 16 (1H, m), 5. 08 (2H, s), 5. 55 (2H, s), 6. 33 (1H, brs), 6. 66(1H, d, J=3 Hz), 6. 82(1H, d, J=9 Hz), 6. 9-7.5 (11H, m), 8.47 (1H, s). 140 321473 201016703

製備6-（3-胺基苯基甲基《I 氧基]笨基}-5Η-σ比洛并[3, 2-d]喷咬胺〇⑴製備6-氣-Ν-{3-甲基+[(6-甲基吡啶_3_基）氧基]苯基}-5-硝基嘧啶-4-胺鹽酸鹽將4, 6-二氯-5-硝基嘧咬（9.7 g)溶於i一甲基—2—吡咯啶酮（25.7 mL)中，於-15°C冷卻下滴加3_曱基一 4_[(6_甲基吡啶-3-基）氧基]苯胺（5_35.幻之卜甲基—2—吡咯啶酮 (10 mL)溶液，並使該混合物於-:^乞至授摔丨小時。使用乙酸乙醋（10 〇 niL)稀釋該混合物，並於.〇 °c授摔15分〇鐘。過濾收集沉澱之晶體，以乙酸乙酯（30 mL)洗滌，並減壓乾燥，得到標題化合物（7.34 g)。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 20 (3Η, s), 2. 67 (3H, s), 7.0-8.0 (5H, m), 8.44 (1H, m), 8.55 (1H, s), 10. 14 (1H, br s). (ii)製備6-氣-N4-{3-甲基-4-[(6-曱基0比啶-3-基）氧基] 苯基卜密°定-4, 5-二胺將6-氯-N-{3-甲基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基} -5-破基》密咬-4-胺鹽酸鹽（2.04 g)懸浮於乙醚（9.45 mL) 中，並於冰冷卻下添加氯化錫（IV)二水合物（9· 1 g)之濃鹽 141 321473 201016703 酸（20. 17 mL)溶液。於室溫攪拌3小時後，將反應混合物倒入水（400 mL)中。滴加50%氫氧化鈉水溶液（18 mL)以將 pH調整至8。添加乙酸乙醋（300 mL)，並使該混合物過遽通過石夕藻土。將有機層以硫酸鎂脫水，並減壓濃縮，得到標題化合物（1. 30 g)。 ^-NMR (CDCls) δ : 2· 23 (3H，s)，2. 52 (3H，s)，6. 85 (lH， d, J=9 Hz), 7.0-7.5 (4H, m), 8.16 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=3 Hz). ’ (iii) 製備6-碘-N4-{3-甲基曱基吡啶_3一基）氧基] 苯基}嘧啶-4, 5-二胺氫碘酸鹽將6-氣-N4-{3-甲基~4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基}嘧啶-4, 5-二胺（400 mg)懸浮於55%氧碘酸（6.16 mL) 中’添加碘化鈉（878 mg)，並使該混合物於刊它加熱攪拌 10分鐘。冷卻至室溫後，添加水（4〇 mL)/乙酸乙酯（3〇毗）。以碳酸氫納水溶液將pH調整至不低於7後，使該混合物於〇至溫縣15分鐘。將有機層以硫酸鎮脫水，並減壓濃縮，得到標題化合物（626 mg)。 H-NMR (CDCh) δ ： 2.19 C3H, s), 2. 52 (3H, s), 4. 23 (2H, brs), 6. 81 (1H, d, J=9 Hz), 7.0-7.5 (5H, m), 7. 97 (1H, s), 8. 18 (1H, d, J=3 Hz). (iv) 製備6-[(3-胺基苯基）乙炔基]_N4__j3_甲基一 4_[(6一曱基吡啶—3一基）氧基]苯基丨嘧啶-4, 5-二胺，6-破-N4-{3-甲基+[(6_甲基0比.定一3„基）氧基]苯基丨嘧啶-4’5~二胺氫碘酸鹽（200 mg)溶於乙腈（7.6 mL)/ 321473 142 201016703 三乙胺（5.72 mL)之混合溶劑中，依序添加3-乙炔基苯胺 (0.0574 mL)、反式-二氯雙（三笨基膦）鈀（n)(15.4 mg) 以及碟化銅（1)(5. 3 mg) ’並使該混合物於氮氣流下以室溫攪拌1. 5小時。減壓濃縮反應混合物，並將殘質以;g夕膠管柱層析法（沖提液，己烷：乙酸乙酯=80 : 20->乙酸乙酯：曱醇=80 : 20)分離及純化，得到標題化合物（157 mg)。 Ή-NMR (CDCh) δ ： 2.19C3H, s), 2. 51 (3fl, s), 3. 65 (2H, br s), 4.37 (2H, br s), 6. 6-7.5 (9H, m), 7. 50 (1H, br s), 8. 19 (1H, d, J=3 Hz), 8.29 (1H, s). (v)製備6-(3-胺基苯基）-N-{3-曱基-4-[(6-曱基吡啶-3— 基）氧基]苯基}-5Η-π比洛并[3, 2-d]嘴唆-4-胺將6-[(3-胺基苯基）乙炔基]一4一{3-曱基-4-[(6-曱基吼咬-3-基）氧基]苯基}嘧啶_4,5_二胺（14〇呢）溶於N n—. 二甲基甲醯胺（0.82 mL)中，添加碘化銅0)(6.3 mg)，並使該混合物於氮氣流下以ll〇〇C加熱擾拌16小時^冷卻至 Ο至後，以二氯甲烧（2〇 mL)稀釋反應混合物，並過濾、通過矽藻土。減壓濃縮濾液，將殘質以鹼性矽膠管柱層析法（沖提液’乙酸乙酯：甲醇=1〇0 : 〇—85 :⑸分離及純化，並自異丙醚結晶，得到標題化合物（76 mg)。 !H-臓（DMSO-d6) δ: 2·22 (3H，s)，2.44 (3H, s)，5.32 (2Η, brs), 6. 65 (1H, d, J=7 Hz), 6.76 (1H, d, J=2 Hz) 6. 9-7. 3(6H, m), 7.75(1H, dd, J=3 Hz, 9 Hz), 7.83(1¾ d, J=2 Hz), 8. 18 (1H, d, J=3 Hz), 8. 34 (1H, s), 9. l4 OH, br s), 11.47 (1H, br s). . 321473 143 201016703 合成例10

製備6-(4-胺基苯基）-N-{3-甲基_4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基卜5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺〇 (i)製備6-[(4-胺基苯基）乙炔基]-N4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}嘧啶-4, 5-二胺將6-碘-N4-{3-曱基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基}嘧啶-4, 5-二胺氫碘酸鹽（270 mg)溶於乙腈（10.3 mL)/ 三乙胺（7.72 mL)之混合溶劑.中，並依序添加4-乙炔基苯胺（80.3 mg)、反式-二氯雙（三苯基膦）鈀（11)(20.8 mg) 以及破化銅（1)(7.16 mg)。依合成例9(iv)之相同方法進行反應，獲得呈粉末之標題化合物（134 mg)。〇 'H-NMR (CDCh) δ ： 2. 20 (3Η, s), 2. 51 (3H, s), 4.00 (4H, br s), 6. 60 (2H, d, J=9 Hz), 6.83 (1H, d, J=9 H^), 7.0-7.5 (6H, m), 8.21 (1H, m), 8.29 (1H, s). (ii)製備6-(4-胺基苯基）-N-{3-曱基-4-[(6-甲基η比唆 -3-基）氧基]苯基}-5H-ab嘻并[3, 2，d]°密咬-4-胺依合成例9(v)之相同方法，使用6-[(4-胺基苯基）乙炔基]-M-{3-曱基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基丨嘧啶-4, 5-二胺（160 mg)以及碘化銅（I)(7. 2 mg)進行反應， 321473 144 201016703 獲得呈粉末之標題化合物（68 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ： 2. 21 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 5.58 (2H, brs), 6.70 (2H, d, J=9 Hz), 6. 99 (1H, d, J=2 Hz), 7.20 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=9 Hz), 7.75 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 7.81 (1H, d, J=2 Hz), 8.18 (1H, d, J=2 Hz), 8.32 (1H, s), 9. 12 (lH,br s), 11. 38 (1H, br s). 合成例11

ch3 .製備2-曱乳基-1^-{4-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基《»比咬_3_基）氧基]苯基}胺基）-5H-吼洛并[3, 2-d]ef e定基]苯基}乙醯胺於室溫，將1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺 V鹽酸鹽（54 mg)及三乙胺（〇· 〇79 mL)添加至6-(4-胺基苯基） -N-:{ 3-甲基-4- [ (6-甲基吼唆-3-基）氧基]苯基卜5H_吡咯并[3,2-d]肩咬-4-胺（40 mg)、曱氧基乙酸（〇.0145 mL)这 . .. . . 及.1-羥基苯并三唑單水合物（38 mg)於Ν,Ν-二甲基甲醯胺 (1. 9 mL)之混合物中。於室溫攪拌隔夜後，以二氣曱烧（1〇 mL)稀釋反應混合物。將殘質以鹼性矽膠管柱層析法（沖提液，乙酸乙酯：甲醇=100 : 乙酸乙酯：曱醇=85 : 15) 分離及純化，並自異丙醚結晶，得到標題化合物（24 mg)。 145 321473 201016703 JH-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 21 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3. 39 (3H, s), 4.04(2H, s), 6.91 (1H, d, J=2 Hz), 6.99 (lH> d，J=9 Hz), 7.20 (2H, m), 7. 7-7.9 (6H，m), 8.17 aH， d，J=3 Hz)，8.33 (1H，s)，9.07 (lH，br s)，9.97 (lH， br s), 11. 52 (1H, br s). 合成例12

製備6-(4-甲氧基苯基）-N-{3-甲基-4一[(6_甲基n比啶_3〜基) 氧基]本基}-5Η-πΛ洛并[3, 2-d]嘴唆-4-胺鹽酸鹽 (i)製備6-(4-甲氧基苯基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4、醇* 將3-胺基-5-(4-曱氧基苯基）-1Η-吡咯-2-羧酸乙酯 & (7. 2 g)溶於四氫呋喃（16虬）/乙醇（32 mL)中，添加曱脒 (3.46 g) ’並使該混合物於9〇。〇攪拌16小時。冷卻至室溫後，減壓蒸發四氫咬喃；使用乙醇（2〇mL)稀釋殘質’過濾收集沉殿之粉末，以乙醇（15mL)洗滌，並減壓乾燥，得到標題化合物（769 mg)。 H-NMR (DMSO-de) δ : 3. 80 (3Η, s), 6. 76 (1H, s), 6. 9-7. 1 (3H’ m)，7.7-8.0 (2H，m)，11.83 (1H, br s). (i〇製備4-氯-6-(4-甲氧基苯基咯并[3,2-d]嘧啶 321473 146 201016703 將6-(4-甲氧基苯基）-5Η-π比嘻并[3,2-d]嘴咬-4-醇 (500 mg)懸浮於N，N-二乙基苯胺（1. u mL)/i，2-二氯乙烷 (3. 73 mL)中’添加氧氯化鱗（2.29 mL) ’並使該混合物於 110°C加熱攪拌2小時。冷卻至室溫後，以冰水（2〇 mL)處理反應混合物，並使用氨水調整至pH 7或更高。以四氫呋喃（500 mL)稀釋後’使用飽和鹽水(5〇 mL)洗滌該混合物。將有機層以硫酸鎂脫水’並減壓濃縮。使殘質經矽膠管柱〇層析法（沖提液，己烷：乙酸乙酯=80 : 20—20 : 80)分離及 ‘純化’得到標題化合物（25 mg)。 !H-NMR (CDCh) δ ： 3. 90 (3Η, s), 6. 92 (1H, s), 7. 05 (2H, d, J=9 Hz), 7.71 (2H, d, J=9 Hz), 8.73 (1H, s). (iii)製備6-(4-曱氧基苯基）-N-{3-甲基-4-[(6-甲基《比啶-3-基）氧基]苯基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽依合成例1之相同方法，使用4-氯-6-(4-甲氧基苯基） -5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶（13mg)、3-曱基_4-[(6-甲基吡啶〇 -3-基）氧基]苯胺（16 mg)以及1-曱基-2-β比洛0定酮（0. 2 mL) 進行反應，獲得呈晶體之標題化合物（11 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 2.24 (3Η, s), 2. 46 (3H, s), 3. 86 (3H, s), 7. 02 (1H, s), 7.14 (2H, d, J=9 Hz), 7.26 (2H, m), 7. 80(1H, dd, J=3 Hz, 9 Hz), 7. 90 (1H, d, J=3 Hz), 8.11 (2H, d, J=9 Hz), 8. 22 (1H, d, J=3 Hz), 8. 72 (1H, s), 11.54 (1H, br s). 合成例13 147 321473 201016703

製備（2E)-3-[4-（{3 -甲基_4-[(6_曱基*1比咬_3-基）氧基]苯基}胺基）-5H-nt略并[3, 2-d]喊咬-6-基]-2-丙埽―醇 (1)製備（2£)-5-[5-胺基-6-({3-曱基-4-[(6-曱基11比0定 ❹-3-基）氧基]苯基}胺基）π密咬-4-基]-2-戊婦-4-块醇將6-蛾-N4-{3-甲基-4-[(6-甲基0比唆-3-基）氧基]苯基}嘧啶-4, 5-二胺氫碘酸鹽（507 mg)溶於乙腈（19.4虹）/ 三乙胺（14. 5 mL)之混合溶劑，並依序添加2-戊烯-4-炔-i_ :醇（106 mg)、反式-二氣雙（三苯基膦）鈀（11)(38. 8 mg)以及蛾化銅（1)(13. 4 mg)。依合成例9(iv)之相同方法進行反應，獲得呈粉末之標題化合物（373 mg)。 ^-NMR (DMS0-d〇 δ ： 2. 17 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 4.12 ^ (2H, m), 5. 52 (2H, br s), 6. 05 (1H, dt, 1=2 Hz, 16 Hz), 6.53 (1H, dt, J=5 Hz, 16 Hz), 6.93 (1H, d, J=g hz), 7.20 (2H, m), 7.63 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8. 15 (iHs d, J=3 Hz), 8.57 (1H, br s). (ii)製備（2E)-3-[4-({3-甲基_4_[(6_甲基„比啶__3一基）氧基]本基}胺基）-5H °比哈并[3, 2-d]哺咬-6-基]-2-丙稀·_ι — 醇依合成例9(ν)之相同方法，使用（2Ε)_5_[5_胺基一6— 321473 148 201016703 ({3_甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}胺基）嘧啶 -4-基]-2-戊烯-4-炔-1-醇（200 mg)、蛾化銅（1)(9. 8 mg) 以及N，N-二曱基曱醯胺（1.29 mL)進行反應，並自異丙醚結晶’獲得標題化合物（59 mg)。 JH-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 20 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 4. 22 (2H, d, J=3 Hz), 6.45 (lH,m), 6.50 (1H, s), 6.67 (1H, dt, J=16Hz), 6. 98(1H, d, J=9 Hz), 7. 19 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J=3Hz, 9 Hz), 7.80 (1H, d, J=2 Hz), 8. 17 (1H, d, J=2 Hz), 8. 30 (1H, s), 9. 02 (1H, br s), 11.30 (1H, br s). 合成例14

-3-基）氧基]苯基}-5Η-πΛ洛并[3, 2-d]°密咬-4-胺 (i)製備3-{[5-胺基-6-（{3-甲基-4-[(6-甲基比π定一3-基）氧基]苯基}胺基）嘧啶-4-基]乙炔基}苯甲基胺基曱酸第三丁酯將6-蛾甲基-4-[(6-甲基0比唆-3-基）氧基]苯基}嘧啶-4, 5-二胺氫碘酸鹽（500 mg)溶於乙腈（14. 8 mL)/ 二乙胺（11. 0 mL)之混合溶劑中’並依序添加3 -乙块·基苯 321473 149 201016703 曱基胺基曱酸第三丁酯（247 mg)、反式-二氯雙（三苯基膦）把（11)(31. 3 mg)以及蛾化銅（1)(10. 2 mg)。依合成例9 (iv) 之相同方法進行反應，獲得呈粉末之標題化合物（376 mg)。 /H-NMR (CDCh) δ ： 1.47 (9Η, s), 2. 24 (3H, s), 2. 53 (3H, s), 4.00 (2H, br s), 4.32 (2H, d, J=6 Hz), 5. 04 (1H, br s), 6. 87(1H, d, J=9 Hz), 7.01 (1H, br s), 7.09-7.5 (9H, m), 8.22 (1H, d, J=2 Hz), 8.34 (1H, s). 0 (ii)製備3-[4-({3-甲基-4-[(6_甲基他啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6_基]苯甲基胺基曱酸第三丁酯依合成例9 (v)之相同方法，使用3-{[5-胺基-6-({3-曱基-4-[(6-曱基吼啶-3-基）氧基]苯基}胺基）嘴啶-4-基] 乙炔基}苯甲基胺基曱酸第兰丁酯（363 mg)以及碘化銅（！） (12. 9 mg)進行反應’獲得呈粉末之標題化合物（287 mg)。士-臟（CDC13) δ : 1.49 (9H，s)，2. 17 (3H，s)，2. 51 (3H， © s), 4.23 (2fl, br s), 5. 67 (1H, br s), 6.72 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=8 Hz), 6.9-7.7 (8H, m)； 8.16 (1H, br s), 8.60 (1H, s), 8.66 (1H, br s), 10.64 (1H, br s). (iii)製備6-[3-(胺基甲基）苯基]甲基一4一[(6_甲基咣啶-3-基）氧基〕苯基卜5H_吡咯并[3,2_d]嘧啶—4_胺將3-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吼咬一3_基）氧基]苯基} 胺基）-5H-吼略并[3,2_d]癌唆_6_基]苯甲基胺基甲酸第三丁醋（230 mg)懸浮於四氫咬味（23此）中，添加2n鹽酸 (2.3 mL)，並使該混合物於6〇它加熱攪拌3小時。冷卻至 321473 150 201016703 室溫後’添力口 IN氫氧化鈉水溶液（4. 6 ‘），並使該混合物於室溫攪拌5分鐘。傾析移除溶劑，將殘質溶於四氮七南 (30 inL)中，以碳酸鉀脫水，並減壓丨農縮。使用異丙驗研磨殘質，經過濾收集後減壓乾燥，得到標題化合物（164mg)。 lMMR(DMSQ-d6)S:2.18«H，S)’2.41(3H，S)’3.92 (2H, br s), 4.86 (2H, br s), 6.9-8.2 (11H, m), 8. 33 (1H，s)，9.62 (1H，br s)，12. 13 (ih，br s)· _ 合成例15

製備2-甲氧基-N-{3-[4-({3-甲基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]苯曱基} 乙醯胺依合成例11之相同方法’使用6_[3-(胺基甲基）苯基] -N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺（50 mg)、曱氧基乙酸（〇. 01055 mL)、 1-羥基苯并三唑單水合物（23. 2 mg)、N，N-二曱基甲醯胺 (2.3 ml)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (32. 9 mg)以及三乙胺ς〇· 080 mL)進行反應，獲得標題化合物（56 mg) 〇 JH-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 27 (3Η, s), 2.52 (3Η, s), 3.44 151 321473 201016703 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.56 (2H, d, J=6 Hz), 6.65 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=2 Hz), 6.93(1H, d, J=8 Hz), 7. 11 (2H, m), 7.3-7.9 (6H, m), 8.22 (1H, m), 8.47 (1H, s), 8.82 (1H，br s), 11.26 (1H，br s)· 合成例16 H ^〇Η3 〇製備6-(胺基曱基）-N-{3一甲基_4_[(6—甲基吡啶_3—基）氧基]苯基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺 (i)製備3-[5-胺基-6-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶基) 氧基]苯基}胺基）嘯咬-4-基]-2-丙炔基胺基甲酸第三丁酯將6-破-N4-{3-甲基-4-[(6-曱基β比咬一3-基）氧基]苯基}痛唆-4,5-二胺氫礙酸鹽（5〇〇 mg)溶於乙腈（H 8 mL)/ 〇三乙胺（11.0 mL)之混合溶劑中，並依序添加2-丙炔基胺基甲酸第三丁酯（166 mg)、反式-二氯雙（三苯基勝）鈀（η) (31. 3 mg)以及碘化銅（1)(10. 2 mg)。依合成例9(iv)之相同方法進行反應’獲得呈粉末之標題化合物（303 mg)。 ^-NMR (CDCh) δ ： 1.46 (9Η, s), 2.22 (3H, s), 2. 52 (3H, s), 4.06 (2H, br s), 4.17 (2H, d, J=6 Hz), 5. 09 (lfl, br s), 6.84 (1H, d, J=9 Hz), 7. 0 -7.5 (4H, m), 8.20 (1H, d, J=3 Hz), 8.25 (1H, s). 152 321473 201016703 (11)製備[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吼啶-3-基）氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]甲基胺基甲酸第三丁酯依合成例9 (v)之相同方法，使用3_[5_胺基曱基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]笨基}胺基）嘧啶_4_基] -2-丙炔基胺基甲酸第三丁醋（286 mg)以及破化銅（I) (11.8 mg)進行反應，獲得呈粉末之標題化合物（212 mg)。 ❹ H-NMR (CDC13) δ : 1. 38 (9H，s)，2· 20 (3H，s)，2. 52 (3H， s), 4.30 (2H, d, J=6 Hz), 5.38 ClH, t, J=6 Hz), 6. 32 (1H, br s), 6. 83(1H, d, J=9 Hz), 7. 07 (1H, d, J=9 Hz), 7. 1-7. 4(4H, m), 7. 84(1H, br s), 8.20(1H, d, J=2 Hz), 8.50 (1H, s), 9.95 (1H„ br s). (iii)製備6-(胺基甲基曱基-4-[(6-甲基吡啶-3-墓）氧基_]本基} _5Η_ιτ比嘻并[g，2_d]濟咬_4—胺依合成例14(iii)之相同方法，使用[4_({3一甲基_4一 [(6_甲基B比β疋-3-基）氧基]苯基丨胺基比嘻并[3, 2_d] 嘧啶-6-基]甲基胺基曱酸第三丁酯（165mg)、2N鹽酸（1. 92 mL)以及四氫吱喝（1.92 mL)進行反應’獲得呈粉末之標題化合物（160 mg) 〇 JH-NMR (DMSO-de) δ： 2.17 (3Η, s), 2.42 (3Η, s), 3.59 (2H, t, J=6 Hz), 3.95 (2H, s), 6.25 (1H, s), 6.86 (1H, s), 6.94 (1H, d, 1=8 Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 7.78 (2H, m), 8. 14(1H, d, J=3 Hz), 8.26 (1H, s), 9.46 (1H, br s), 11. 50 (1H, br s). 321473 153 201016703 合成例17

製備（2E)-4-(二甲基胺基）-N-{[4-({3-曱基-4-[ (6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]喷咬-6- 基]甲基}-2-丁烯醯胺依合成例Π之相同方法，使用6-(胺基曱基）-N-{3-甲基-4-[(6-曱基°比咬-3-基）氧基]苯基}-5H-吼略并 [3, 2-d]嘧啶-4-胺（40 mg)、（2E)-4-(二曱基胺基）-2-丁烯酸鹽酸鹽(22 mg)、1-羥基苯并三唑單水合物（22. 5 mg)、 N，N-二甲基甲醯胺（2.2 mL)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（31. 9 mg)以及三乙胺（〇. 0928 mL)進行反應’獲得標題化合物（32 mg)。 ^ !H-NMR (DMSO-de) δ： 2.15 (6Η, s), 2. 19 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.01 (2H, d, J=5 Hz), 4.55 (2H, d, J=5 Hz), 6.12 (1H, d, J=16 Hz), 6.36 (1H, d, J=1 Hz), 6. 68 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=8 Hz), 7.18 (2H, m), 7. 74 (2H, m), 8.16 (1H, d, J=3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.70 (1H, t, J=5 Hz), 9.30 (1H, br s), 11.03 (1H, br s). 合成例18 154 321473 201016703

H0N

HN

製備6-[⑽-3-胺基小丙烯]—基]―叫甲基《比咬+基）氧基]苯基卜SH-t各并[3, ⑴製備⑽+ [5-胺基詞3-甲基+ [(6_甲基β比唆 -3-基）氧基]苯基}胺基）《密唆-4_基]戊婦—4_块*基胺基甲酸第三丁酯 ' 土將6-埃-Ν4-{3-曱基-4-[(6-曱基〇比唆_3一基）氧基]苯基}嘧啶-4,5-二胺氳碘酸鹽（50〇1112)溶於乙腈（14.81111)/ 三乙胺（11.0 mL)之混合溶劑中，並依序添加（2ε)-2-戊烯 « -4-炔-1-基胺基曱酸第三丁酯（194 mg)、反式-二氣雙（三苯基膦）鈀（II)(31. 3 mg)以及碘化銅（i)(i〇. 2 mg)。依舍成例9(iv)之相同方法進行反應，獲得呈粉末之標題化合 © 物(199 mg)。 ^-NMR (CDCh) δ ： 1. 46 (9Η, s), 2. 20 (3H, s), 2. 52 (3H, s), 3.85 (2H, m), 4. 22 (2H, br s), 5.02 (1H, br s), 5.84 (1H, d, J=16 Hz), 6.29 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=9 Hz), 7.0-7.5 (5H, m), 8.19 (1H, d, J=2 Hz), 8. 26 (1H, s). (i i)製備（2E)-3-[4-({3-甲基-4-[ (6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}胺基比咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]-2-丙烯基 155 321473 201016703 胺基曱酸第三丁酯依合成例9 (v)之相同方法，使用（2e)-5-[5_胺基-6-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}胺基）嘧啶基]-2-戊烯-4-炔-1-基胺基曱酸第三丁酯（195 mg)以及硤化銅（1)(7. 63 mg)進行反應，獲得呈粉末之標題化合物（66 mg) 〇 'H-NMR (CDCh) δ ： 1. 44 (9Η, s), 2. 12 (3Η, s), 2. 49 (3H, Q s), 3. 82 (2H, br s), 5. 53 (1H, br s), 6. 00 (1H, d, J=16 Hz), 6.36(1H, m), 6. 77 (1H, d, J=9 Hz), 7. 0-7. 5 (4H, m), 8.09 (1H, s), 8.43 (1H, br s), 8.51 (1H, br s), Π. 〇〇 (1H, br s). (iii)製備 6-[(lE)-3-胺基-1-丙烯—i-基]一n-{3-曱基-4-[(6-甲基吼咬-3-基）氧基]苯基}-5Η-β比洛并[3, 2-d]°密咬 -胺依合成例14 (iii)之相同方法，使用（2E)-3-[4-({3-〇曱基-4-[(6-甲基D比咬-3-基）氧基]苯基}胺基）_5H-吡咯并 [3, 2-d]嘧啶-6-基]-2-丙烯基胺基甲酸第三丁酯（65 mg)、2N鹽酸（0. 755 mL)以及四氫呋喃（0· 755 mL)進行反應，獲得呈粉末之標題化合物（41mg；)。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 17 (3Η, s), 2.42 (3H, s), 3.41 (2H, m), 6.40 (1H, s), 6. 62 (2H, m), 6. 96 (1H, d, J=8 Hz), 7. 17 (2H, m), 7. 95 (2H, m), 8. 16 (1H, d, J=3 Hz), 8.28 (lH, s), 10. 09 (1H, br s), 12.43 (1H, br s). 合成例19 321473 156 201016703

製備2-甲氧基-1^-{(2£)-3~[4-({3-甲基-4-[(6-甲基咻啶 -3-基）氧基]苯基}胺基）_5h—吼咯并[3,2_d]嘧啶_6_基] -2-丙稀基}乙醢胺〇依合成例11之相同方法，使用6-[(1Ε)-3-胺基丙烯 -1-基]-N-{3_甲基-4-[(6-甲基„比啶一3-基）氧基]苯基} -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺（5〇 mg)、甲氧基乙酸 (0. 0119 mL)、1-羥基苯并三唑單水合物（26. 2 mg)、N，N_ 二曱基曱醢胺（2· 56 inL)、1-乙基一（3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（37.2 mg)以及三乙胺（0.090 mL)進行反應.，獲得標題化合物（15 mg > 騰（DMSO-d6) δ: 2.20 (3H，s)，2.43 (3H，s)，3.36 (3H, s), 3.88 (2H, s), 3. 97 (2H, t, J=5 Hz), 6. 32 (1H, m), 6.49 (1H, d, J=1 Hz), 6.56 (1H, d, J=17 Hz), 6.97 (1H, d, J=9 Hz), 7. 19 (2H, in), 7.75 (2H, m), 8. 15 (1H, d, J=2 Hz), 8.24 (1H, t, J=5 Hz), 8.29 (1H, s), 9.04 (1H, br s), 11.33 (1H, br s). 合成例20 321473 157 201016703

製備（2E)-3-[5-乙基-4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]-2-丙烯 :卜醇〇 (i)製備4-碘-6-苯氧基嘧啶-5-胺將4,6-二碘嘧啶-5_胺（2.2忌）溶於1_甲盖-2-吡咯啶酮（11.5 mL)中，添加紛（656 mg)及碳酸_(964 mg)，並使該混合物於100°C攪拌16小時。冷卻至室溫後，使用乙酸乙酯（200 mL)稀釋該混合物，並依序以水（100 mL)及飽和鹽水（100 mL)洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水，並減壓濃縮。使殘質經矽膠管柱層析法（沖提液’己烷：乙酸乙酯=80 : 20->20 : 80)分離及純化，得到呈油狀物之標題化合物（2. 0

'H-NMR (CDCh) δ ： 4. 34 (2Η, br s), 7. 1-7. 5 (5H, m), 7. 87 (1H, s). (ii)製備4-((3E)-5-·([第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} -3-戊烯-1-炔基）-6-苯氧基嘧啶-5-胺將4-碘-6-笨氧基嘧啶-5-胺（1. 0 g)溶於乙腈（53 mL)/ 三乙胺（39 mL)之混合溶劑中，並依序添加第三丁基（二曱基）[(2E)-2-戊烯-4-炔基氧基]矽烷（753 mg)、反式-二氯 158 321473 201016703 雙（三苯基膦）鈀（11)(112 mg)以及碘化銅（1)(36. 5 mg)。依合成例9(iv)之相同方法進行反應，獲得呈晶體之標題化合物（1. 07 g)。 !H-NMR (CDCls) δ ： 0. 09 (6Η, s), 0. 93 (9H, s), 4. 32 (2H, m), 4. 42(2H, br s), 6.08(1H, dt, J=16 Hz, 3 Hz), 6.48 C1H, dt, J=16 Hz, 4 Hz), 7.1-7.5 (5H, m), 8.11 (1H, s). O(iii)製備6-((lE)-3-·[[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基} , -1-丙烯基）-4-苯氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶依合成例9(v)之相同方法，使用4-((3E)-5-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}-3-戊烯-1-炔基）-6-苯氧基嘧啶 -5-胺（950 mg)及碘化銅（1)(47. 4 mg)進行反應，獲得呈粉末之標題化合物（409 mk)。 !H-NMR (CDCls) δ ： 0. 12 (6Η, s), 0. 95 (9H, s), 4. 39 (2H, m), 6.44(1H, dt, J=16 Hz, 4 Hz), 6. 67 (2H, m), 7.1-7.5 〇 (5H, m), 8.48 (1H, s), 9.07 (1H, br s). (iv)製備6-((lE)-3-·[[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} -1-丙稀基）-5-乙基-4-苯氧基-5Η-π比洛并[3, 2-d]°密0定將6-((1Ε)-3-{[第三丁基（二甲基）矽烧基]氧基}_ι一丙烯基）-4-苯氧基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（1〇〇 mg)溶於 N，N-二曱基甲醯胺（〇. 786 mL)中，添加碳酸鉋（102. 6 mg)，並使該混合物於室溫攪拌20分鐘。添加碘乙烷（0.0231 mL) ’使該混合物於室溫攪拌2小時，再於4〇。(：擾拌4小時。冷卻至室溫後’使用乙酸乙酯（5〇 mL)稀釋反應混合 321473 159 201016703 物，並依序以水（30 mL)及飽和鹽水（30 mL)洗蘇。將有機層以硫酸鎂脫水，並減壓濃縮。使殘質經矽膠管柱層析法 (沖提液，己烷：乙酸乙酯=80 : 20—50 : 50)分離及純化，得到呈油狀物之標題化合物（79 mg)。 Ή-NMR (CDCh) δ ： 0. 14 (6Η, s), 0. 97 (9H, s), 1. 44 (3H, t, J=7 Hz), 4.44 (2H, m), 4.52 (2H, q, J=7 Hz), 6.58 (1H, dt, J=15 Hz, 4 Hz), 6.74 (1H, s), 6.78 (1H, m), 7.2-7.5 (5H, m), 8.41 (1H, s). o… (v)製備（2E)-3-[5_乙基-4-({3_曱基-4-[(6-甲基10比咬 -3~基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基] -2-丙稀-1-醇

使6-((1Ε)-3-·([第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}-l-丙烯基）-5-乙基-4-苯氧基-5H-咐•咯并[3, 2-d]嘧啶（78 rag)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯胺（61. 2 mg)、°比啶鹽酸鹽（26 mg)以及酚（122 mg)之混合物於120°C 〇加熱攪拌16小時。冷卻至室溫後，使用二氯曱烷（3〇 mL) 稀釋該混合物’並以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇 mL)洗滌。將有機層以硫酸鎮脫水，並減壓濃縮。使殘質經驗性發膠管柱層析法（沖提液，乙酸乙酯：曱醇= 100 : 0—80 : 20)分離及純化’得到呈粉末之標題化合物（32 mg)。 !H-NMR (CDCh) δ： 1.46 (3Η, t, J=7 Hz), 2.24 (3H, s), 2. 53 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=7 Hz), 4.42 (1H, dd, J=5 Hz, 2 Hz), 6.54 (1H, dt, J=15 Hz, 5 Hz), 6.66 (1H, s), 6·70 (1H, d, J=15 Hz), 6.88 (1H, d, J=8 Hz), 7.0-7.4 160 321473 201016703 (4H, m), 8.20 (1H, d, J=2 Hz), 8.46 (1H, s) 合成例21

HQ

製備[4-(丨3-氯-4-[ (3-a苯甲基）氧基]苯基丨胺基）_5H_n比咯并[3, 2-d]嘧淀-6-基]甲醇鹽酸鹽 (i) 製備3-(5-胺基苯氧基鳴唆-4-基）-2-丙炔-1-醇將4-蛾-6-苯氧基嘧咬-5-胺（3. 0 g)溶於乙腈（159 mL) /三乙胺（117 mL)之混合溶劑中’並依序添加2-丙炔-1-醇 (0. 669 mL)、反式-二氯雙（三苯基膦）鈀（11)(336 mg)以及 -· 碘化銅（1)(109. 5 mg)。依合成例9(iv)之相同方法進行反應，獲得呈晶體之標題化合物（2.02 g)。 !H-NMR (CDCla) δ ： 3. 53 (1Η, br s), 4. 52 (2H, br s), 4. 63 ® (2H, br s), 7. 1-7.5 (5H, m), 8.09 (1H, s). (ii) 製備（4-苯氧基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基）甲醇依合成例9(v)之相同方法，使用3-(5-胺基-6-笨氧基嘧啶-4-基）-2-丙炔-1-醇（1.98 g)以及碘化銅（1)(156 mg) 進行反應，獲得呈晶體之標題化合物（1. 31 g)。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 4.67 (2Η, d, J=5 Hz), 5.45 (1H, t, J=5 Hz), 6.50 (1H, s), 7.2-7.5 (5H, m), 8.26 (1H, s), 12. 15 (1H, br s). 161 321473 201016703 (iii)製備[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基） -5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]曱醇鹽酸鹽依合成例1之相同方法，使用（4-苯氧基-5H-吡咯并 [3’2-d]嘧啶-6-基）甲醇（i〇〇mg)、3-氯-4-[(3-氟苯甲基）乳基]本胺（156 mg)、η比咬鹽酸鹽（56. 7 mg)以及1-曱基-2- 吼洛咬酮（0.828 mL)進行反應，獲得呈晶體之標題化合物 (142mg)。— 〇 4-臓（DMS0-d6) δ: 4. 76 (2H，s)，5.27 (2H，s)，6·50 (1Η, d, J=2 Hz), 7.1-7.6 (5H, m), 7.73 (1H, dd, J=3 Hz, 9 Hz), 8.12 (1H, d, J=3 Hz), 8. 77 (1H, s), 11.50 (1H, br s).

合成例22 HO' 〇 r 製備（2E)-3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基) -5-甲基-5H-t各并[3, 2-d>密咬-6-基]-2-丙烯-卜醇 (i)製備（2E)-5-(5-胺基-6_苯氧基嘧啶-4-基）-2-戊烯 -4-块-1-醇將4-蛾-6-苯氧基嘧啶_5_胺（3. 5 g)溶於乙腈（185 mL) /二乙胺（136 mL)之混合溶劑中，並依序添加2_戊烯_4-炔 -1-醇（1.1 g)、反式-二氯雙（三苯基膦）鈀（11)(392呢） 162 321473 201016703 以及碘化銅（1)(127 mg)。依合成例9(iv)之相同方法進行反應’獲得呈粉末之標題化合物（1. 7 9 g )。 'H-NMR (CDCh) δ： 2.48 (1Η, br s), 4.33 (2H, dd, J=5 Hz, 2 Hz), 4.45 (2H, br s), 6.12 (1H, dt, J=2 Hz, 16

Hz), 6.54 (1H, dt, J=16 Hz, 5 Hz), 7.1-7.5 (5H, m), 8.11 (1H, s). ， (ii) 製備（2E)-3-(4-苯氧基-511-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-6- 基）-2-丙稀-1-醇〇依合成例9 (V)之相同方法，使用（2E)-5-(5-胺基-6-苯氧基嘧啶-4-基）-2-戊烯-4-炔-1-醇（1. 7 g)以及碘化銅 (1)(268 mg)進行反應，獲得呈晶體之標題化合物（1. 25 g)。 H-NMR (CDCls) δ ： 2. 38 (1Η, br s), 4. 41 (2H, d, J=4 Hz), 6.58 (1H, dt, J=3 Hz, 16 Hz), 6.66 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=16 Hz), 7. 2-7. 5(5H, m), 8. 48(1H, s), 9.73 (1H, br s). (iii) 1備本曱酸（2E)-3-(4-苯氧基-5H-n比嘻并[3,2-d] 喊e定-6~基）-2-丙稀醋將（2E)-3-(4-苯氧基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基） -2-丙烯-1-醇（1.0 g)懸浮於四氫呋喃（2〇 mL)中，並於冰冷卻下依序添加三乙胺（〇· 651 mL)及苯甲醯氯（〇. 86 mL)。使該混合物於冰冷卻下攪拌2小時，使用乙酸乙酯（200 mL) 稀釋，並以水（50 mL)洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水，並減磨濃縮。使殘質經驗性石夕膠管柱層析法（沖提液，己烧：乙酸乙酯=80 : 20—0 : 1〇〇)分離及純化，得到呈晶體之標題 163 321473 201016703 化合物（1. 08 g)。 ^-NMR (CDCh) δ ： 5.03 (2Η, d, J=6 Hz), 6.52 (1H, m) 6.72 (1H, dt, J=16 Hz, 2 Hz), 6.80 (1H, d, J=16 Hz), 7.1-7.7 (8H, m), 8.08 (2H, m), 8. 50 (1H, s), 9.27 (1H, br s). (iv) 製備苯曱酸（2E)-3-(5-曱基-4-苯氧基-sH-n比洛并 [3, 2-d],.唆-6-基）-2-丙婦酉旨 0 將苯甲酸（2E)-3—(4-苯氧基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧咬-6-基）-2-丙烯酯（500 mg)溶於N，N-二曱基曱醯胺（4 mL)中，並依序添加碳酸钟（279 mg)及埃曱烧（0· 1 mL)。於室溫攪拌4小時後，將水（30 mL)添加至反應混合物中，使用乙酸乙酯（100 mL)萃取該混合物，經硫酸鎂脫水後減壓濃縮。將殘質以驗性梦膠管柱層析法分離及純化（沖提液，.己烧：乙酸乙酯=80: 20—50 : 50)，得到呈晶體之標題化合物（301 mg) 〇〇 'H-NMR (CDCh) δ ： 4. 14 (3Η, s), 5. 08 (2Η, dd, J=6 Hz, 1 Hz), 6. 66 (1H, m), 6.84 (1H, s), 6. 85 (1H, d, J=16 Hz), 7. 2-7. 7 (8H, m), 8.10 (2Ey d, J=9 Hz), 8.42 (1H, s). (v) 製備（2E)-3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基} 胺基）-5-甲基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶基]_2_丙浠_1-醇使苯甲酸（2E)-3-（5-甲基苯氧基11比嘻并 [3, 2-d]«密咬-6-基）-2-丙嫌醋（1〇〇 mS)、3-氯-4-[(3-氟苯 164 321473 201016703 曱基）氧基]苯胺（130 mg)、吡啶鹽酸鹽（36 mg)以及1-曱基-2-吡咯啶酮（0. 518 mL)之混合物於140°C加熱攪拌4小時。冷卻至室溫後，將碳酸氫鈉水溶液（20 mL)添加至反應混合物中，並使用乙酸乙酯（100 mL)萃取該混合物。將有機層以硫酸鎂脫水，並減壓濃縮。使殘質溶於四氫呋喃 (0.518 mL)/乙醇（0.518 mL)中，添加1N氫氧化鈉水溶液 (0.518 mL)，並於室溫攪拌該混合物2小時。添加四氫呋喃/乙酸乙酯（1 : 1，50 mL)以及飽和鹽水（30 mL)，並萃取該混合物。將有機層以硫酸鎂脫水，並減壓濃縮。使殘質經鹼性矽膠管柱層析法（沖提液，乙酸乙酯：甲醇= 100 : 0 —85 : 15)分離及純化，得到呈晶體之標題化合物（45 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 4. 00 (3H, s), 4.21 (2H, t, J=4 Hz), 5.07(1H, t, J=5 Hz), 5. 23 (2H, s), 6. 58 (1H, m), 6.68 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=16 Hz), 7. 1-7. 8 (7H, m), 8.21 (1H, s), 8.49 (1H, br s).

製備（2£)-3-[5-曱基-4-({3-甲基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]-2-丙烯 -1-醇 165 321473 201016703 依口成例22(ν)之相同方法，使用苯甲酸（2Ε)—3_(5— 甲基-4-苯氧基-5Η-吼略#[3,2♦密咬_6_基）_2_丙稀酯 (100 mg)、3-甲基-4-[(6—甲基啦唆_3_基）氧基]苯胺⑴1 w定鹽酸鹽⑽mg)以及卜甲基_2_料㈣⑽i8jnL) 進行反應，獲得呈晶體之標題化合物（6〇 mg)。 4-臓（MSO-ώ) δ: 2·16 (3H，s)，2 43 (3H，s)，4 〇2 (3H, s), 4.22 (2H, br s), 5.07 (1H, t, J=5 Hz), 6.60 Ο (1H, m), 6.69(1H, s), 6. 80 (1H, d, J=16 Hz), 6. 93 (1H, d, J-9Hz), 7. 1-7. 6(5H, m), 8. 16 (1H, d, J=2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.54 (1H, br s). 合成例24

©製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基卜5_[(3, 4_二甲氧基苯基）磺醯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺將N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基卜5H_0比咯并 [3, 2-d]喷啶-4-胺鹽酸鹽（150 mg)溶於N，N-二曱基甲醯胺 (1.5 mL)中，並於冰冷卻下依序添加碳酸鉀（1〇2 mg)以及 (3, 4-二曱氧基苯基）磺醯基氯（96. 9 mg)。使該混合物於冰冷卻下擾拌2小時’再於室溫攪拌1小時。使用乙酸乙酯 (50 mL)稀釋該混合物，並以水（3〇 mL)洗滌。將有機層以 166 321473 201016703 硫酸鎮脫水，並減壓濃縮。使殘質經石夕膠管柱層析法（沖提液’己烧.乙酸乙醋=80: 20-^0 : 100)分離及純化，得到呈粉末之標題化合物（95 mg)。 ^-NMR (CDCh) δ ： 3. 68 (3Η, s), 3. 86 (3H, s), 5. 16 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=4 Hz), 6.82 (1H, d, J=9 Hz), 6.97 (1H, d, J=9 Hz), 7.02 (1H, m), 7.1-7.4 (5H, m), 7.55 (1H, dd, J=9Hz, 3 Hz), 7.79(1H, d, J=4 Hz), 7. 94 (1H, d, J=3 Hz), 8. 52 (1H, s), 9.39 (1H, br s), Θ合成例25

製備5-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基） -5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]曱基}-2-呋略曱酸乙酯 (i)製備5-[(4-氣-5H-°比咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）甲基] _2-°夫喃曱酸乙酯於冰冷卻下將碳酸鉀（541 mg)添加至4-氯-5H-吡咯并 [3,2-d]嘧啶（5〇〇 mg)之n，N-二曱基曱醯胺（6. 5 mL)懸浮液中，搜拌該混合物15分鐘，並同時升溫至室溫。將5-(氯甲基）-2-呋喃甲酸乙酯（737 mg)添加至反應混合物中，並於至溫攪拌該混合物16小時。使用水（2〇 mL)稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯/四氫呋喃（1/1；)之混合溶劑（4()mLx3) 167 321473 201016703 萃取。使用飽和鹽水（20 mLx3)洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑.，並使所得殘質進行矽膠管柱層析 (矽膠，沖提液：己烷/乙酸乙酯=80/20—10/90)。減壓濃縮目標分液’乾燥後得到呈淡黃色固體之標題化合物（825 mg) 0 ]H-NMR (CDCh) δ 1.37 (3Η, t, J=7. 2 Hz), 4.36 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.75 (2H, s), 6.30 (1H, ddd, J=0. 9, 2.1, ^ 2.7 Hz), 6.80 (1H, t, J=3.9 Hz), 7.10 (1H, t, J=3.3

Hz), 7. 63(1H, dd, J=2. 7, 3. 3 Hz), 8. 73 (1H, d, J=3. 9 Hz). (ii)製備5-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]甲基}一2-呋喃甲酸乙酯將3_氯一[(3·—敗苯甲基）氧基]苯胺（247 mg)添加至 5-[(4-氯-5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）曱基]_2_呋喃甲酸乙酯（200 mg)之1-甲基_2_吡咯啶酮3 溶液中，〇加熱該混合物至140 C並攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫’使用5%碳酸氫制水溶液⑵此）稀釋，並以乙酸乙醋（2GmLx3)萃取。使⑽和m水洗㈣機層，並以無水硫酸鎮脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行石夕膠管柱層析（矽膠，沖提液：乙酸乙酯/甲醇=10/0—8/2)。減壓濃縮目標分液，乾燥後得到呈淡黃色固體標題化合物（307 mg) 0 Η-腫（CDC13) δ 1.34 (3H，t，Κ2 Hz)，4. 38 (2H，q， J=7·2 HZ)，5·14 (2H，s)，5.49 (2H，s)，6.45 (1B，d， 321473 168 201016703 J3. 4 Hz), 6. 63(1H, d, J=3. 0 Hz), 6. 94 (1H, d, J=8. 8

Hz), 7.03(1H, d, J=9.6Hz), 7.26-7. 38 (6H, m), 7.43 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=3. 0 Hz), 8.50 (1H, s). 合成例26

製備5 {[4-({3-氯__4_[(3一氣苯甲基）氧基]苯基}胺基） -5H-轉并*[3, 2—d]嘧咬j基]甲基}_2-峡喃甲酸將1N氣氧化納水溶液（1.34 mL)添加至5_{[4一（{3_氯一4_[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]曱基卜2-呋喃曱酸乙酯（280 mg)於四氫呋喃 & (1.34 mL)與乙醇（1 34 mL)混合溶劑之溶液中，並使該混合物於室溫攪拌14小時。將1N鹽酸（1.34mL)及水（lGmL) 添加至反應混合物中，並使該混合物於室溫擾拌分鐘。過濾收集所得之沉澱，以水（1〇 mLx3)及異丙醚（1〇 fflLx3) 洗滌，並減壓乾燥（8〇。〇，得到呈白色粉末之標題化合物 (178 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ 5. 24 (2Η, s), 5. 89 (2H, s), 6. 37 (1H, d, J=3. 3 Hz), 6.54 (1H, d, J=2. 7 Hz), 7.10 (1H, d, 1=3.3 Hz), 7.21 (2H, d, J=9. 0 Hz), 7.32 (2H, t, J=6. 6 321473 169 201016703

Hz)，7. 48 (2H, t’ J=8. 1 Ηζ)，7·73 (2H，d，J=9. 6 Hz)， 8· 29 (1H, s)，8.57 (1H，br s) 合成例27

〇製備N-{3-氣-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基卜5_{4_[(順式 -3, 5-二曱基哌啡-1-基）羰基]苯甲基}_5Η—吡咯并[3, 2一幻嘧啶-4-胺將順式一2, 6-二甲基哌畊（95 mg)及1H-1，2, 3-苯并三唑-1-醇（65 mg)添加至4_{[4_({3_氯_4_[(3_氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2_幻嘧啶_5_基]甲基丨苯甲酸（120 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2. 4 mL)溶液中，並使該混合物於室溫攪拌15分鐘。添加N_[3_(二甲基胺基）丙基;I-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（92呢）及三乙胺（〇 2»，並使該混合物於室溫鮮】2小時。使用水⑽㈤稀釋力應混合物，並以乙酸乙醋（25mLx3)萃取。使魏和 mLx3)洗蘇有機層，並以無水硫賴脫水。減並使所得殘質進行赠管㈣析（驗財膠，沖接、洛劑乙醋/f醇=1〇/〇〜9/1)。減塵濃縮目標分液。將 _添加至殘質中，繼集所得之沉殿氣=; 燥，件到呈白色粉末狀晶體之標題化合物（85 / 1 321473 170 201016703 Ή-NMR (CDCh) δ 1.13 (6H, d, J=6. 6 Hz), 1.66 (4H, br s), 2.69 (2H, br), 3.41 (1H, brd, J=6. 6 Hz), 4. 60 (1H, brd, J=13.5Hz), 5.08(2H, s), 5. 56(2H, s), 6.28(1H, s), 6.68 (1H, dd, J=2. 1, 5.4 Hz), 6. 82 (1H, d, J=9. 3 Hz), 7. 00 (2H, dt, J=2. 1, 8. 7 Hz), 7. 15-7. 21 (4H, m), 7.25 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30-7.38 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.48 (1H, s). 合成例28

製備N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]_5H-0比咯并 [3, 2-d]c密唆-4-胺將3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯胺（149呢）添加至4-❹氯-5Η-σΛ洛并[3,2-d]鳴淀（63 mg)之1-甲基-2-0比嘻唆酮 (0. 8 mL)溶液中，加熱該混合物至140°C並攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，使用5%碟酸氳鈉水溶液（20 mL) 稀釋，並以乙酸乙酯/四氫呋喃（1/1)之混合溶劑（25 mLx3) 萃取。使用飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（鹼性;^ 膠，沖提液：乙酸乙酯/甲醇=1〇/〇->8/2)。減壓濃縮目襟分液。將氯仿/異丙醚（1/9)添加至殘質中，過濾收集所得 321473 171 201016703 之沉澱，並減壓乾燥，得到呈淡黃色粉末狀晶體之標題化合物（112 mg)。

JH-NMR (DMSO-de) δ 5. 27 (2H, s), 6.48(1H, d, J=2. 4 Hz), 7.25 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 37 (1H, dd, J=5. 1, 7. 5 Hz), 7.55-7.60 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.89 (1H, t, J=7. 5 Hz), 8.20 (1H, dd, J=l. 5, 2. 4 Hz), 8.35 (1H, d, J=1. 5 Hz), 8. 60 (1H, dd, J=0. 6, 4. 8 Hz), 9. 25(1H, s), 12.78 (1H, s). 合成例29

製備5-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]胺基卜5H_ 〇吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）曱基;]一2_呋喃甲酸乙酯’ 將3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯胺（36〇mg)添加至5_ [(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）甲基]-2-呋喃甲酸乙酯（300 mg)之卜甲基吡咯啶酮（2〇此）溶液中，加 …該犯σ物至140 C並擾拌1· 5小時。使反應混合物冷卻至=溫，#使用5%碳酸氫鈉水溶液（30 mL)稀釋，並以乙酸乙西曰/四氫料（1/1)之混合溶劑⑷心3)萃取^使用飽和鹽水洗務有機層’並以無水硫酸鎮脫水。減愿蒸發溶劑，並使所得殘質進行⑦膠管柱層析（難謂,沖提液：乙酸 321473 172 201016703 乙醋/甲醇= 10/0—8/2)。減壓濃縮目標分液。將氯仿/異丙 _(1/9)添加至殘質中，過魏集所得之㈣，並減壓乾燥，彳于到呈淡黃色粉末狀晶體之標題化合物（44〇 mg)。臓（cdci〇h.37(3h，t，J=72Hz)，4 36 (2H，q， J=7.2 Hz), 5.33 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.39 (1H, d, 1=3.4 Hz), 6.57 (1H, d, J=2. 6 Hz), 7.12 (1H, d, J=3. 4 Hz), 7.23 (1H, d, J=9.0Hz), 7.43 (1H> dd> j=4. g, 7. 8 ^ Hz), 7. 50(1H, dd, J=2. 2, 9. 2 Hz), 7. 61(1H, d, J=7. 8

Hz), 7.75 (2H, s), 7. 90(1H, dt, J=1.2, 7. 8 Hz),- 8.14 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.30 (1H, s), 8.55 (1H, br s). 合成例30

，製備5-[(4-{[3-氯-4-(吼啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}—5H_ 0比洛并[3, 2-d]0密唆-5-基）曱基]-2-π夫味甲酸將1N氫氧化鈉水溶液（2. 〇虹）添加至5-[(4-{[3-氯 -4—(吡啶-2~基甲氧基）苯基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）甲基]一2-呋喃甲酸乙酯（44〇呢）於四氫呋喃（2. 0 mL)與乙醇（2.〇 mL)混合溶劑之溶液中，並使該混合物於室溫擾拌5小時。將in鹽酸（2· 0 mL)及水（25 mL)添加至反應混合物中，並使該混合物於室溫攪拌3〇分鐘。過濾收集 173 321473 201016703 所得之沉澱，以水（10 mLx3)及異丙醚（10 inLx3)洗滌，並減壓乾燥（80°C)，得到呈白色粉末狀晶體之標題化合物 (310 mg) 〇 'H-NMR (DMSO-de) δ 5. 27 (2Η, s), 5. 88 (2H, s), 6. 35 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.53 (1H, d, J=2. 6 Hz), 7.08 (1H, d, J=3. 4 Hz), 7. 20 (1H, d, J=9. 0 Hz), 7. 37 (1H, dd, J=4. 8, 7.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.2, 9.2 Hz), 7.58 (1H, d, OJ=7. 8 Hz), 7.73 (2H,. s), 7. 88(1H, t, J=1.2, 7. 8 Hz), 8. 27 (1H, s), 8. 53 (1H, br s), 8. 59 (1H, d, J=4. 8 Hz). 合成例31

製備2-(3, 5-二氣苯乳基）-5-(5H-b比略并[3，2-d]〇密唆基胺基）苯甲酸乙醋將5-胺基-2-(3,5-二氣苯氧基）苯曱酸乙酯（186 mg) 添加至4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶（61 mg)之1-曱基-2-°比嘻咬酮（0. 8 mL)溶液中，加熱該混合物至i4(TC並擾拌 2. 5小時。使反應混合物冷卻至室溫，使用5%碳酸氫鈉水 $谷液（20 mL)稀釋，並以乙酸乙醋/四氫咬喃（1 /1)之混合溶劑（25 mLx3)萃取。使用飽和鹽水洗務有機層，並以無水硫 174 321473 201016703 酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（鹼性矽膠，沖提液：已烷/乙酸乙酯=872—0/10)。減壓濃縮目標分液。將乙酸乙g旨添加至殘質，過濾收集所得之沉澱，並減壓乾燥，得到呈淡黃色粉末狀晶體之標題化合物（149 mg)。 lfI_NMR (DMS0-d6) δ 1.10 (3H，t，J=7.2 Hz)’ 4.18 (2H， q, J=7. 2 Hz), 6.52 (1H, d, J=2. 8 Hz), 6.90 (2H, t, J= 3.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J=1.8, 2.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.8Hz), 7.71 (ih, d, J=2. 8 Hz), 8.36 (2H, d, J=8. 8

Hz), 8. 39(1H, d, J=1.8Hz), 9.60(1H, s), 11.15(1H, s). 合成例32

製備2-(3, 5-二氯苯氧基)_5_(5Η_α比咯并[3, 2_d]嘧啶_4_ 基胺基）苯甲酸將IN氫氧化鈉水溶液（0·68 mL).添加至2-(3,5-二氣苯氧基）-5-(5H-吡咯并[3, 2-d]嘧咬-4-基胺基）苯甲酸乙酯（100 mg)於四氫吱嚼（0.68 mL)與乙醇（0.68 mL)混合溶劑之溶液中，並使該混合物於室溫攪拌16小時。將1N鹽酸（0. 68 mL)及水（5 mL)添加至反應混合物，並使該混合物 175 321473 201016703 於室溫攪拌30分鐘。過濾收集所得之沉殿，以水（i〇 ‘χ3> 及異丙醚（10 mLx3)洗滌，並減壓乾燥（8〇。〇），得到呈白色粉末狀晶體之標題化合物（76 mg)。 Ή-NMR (DMSO-de) δ 6.52 (1Η, d, J=1.2 Hz), 6.90 (2H, t, J=1.2Hz), 7.28 (2H, dt, J=3. 0> 5. i Hz), 7. 71 (1H, t, J=2. 7 Hz), 8. 29(1H, dd, J=2. 7, 8. 7 Hz), 8. 37(1H, d, J=2.7 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.2Hz), 9.59 (1H, s), 11.18 (1H, br s). ®合成例33

製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基卜5_乙基_紐_吡 ◎嘻并[3,2-d]哺唆-4-胺 (i)製備4-氯-5 -乙基-5Η-πΛ嘻并[3,2-d]嘴嘴於冰冷卻下將碳酸鉀（269 mg)添加至4-氯-5H-nb哈并 [3,2-d]嘧啶（2〇〇 mg)之n，N-二曱基甲酼胺（1.3 mL)懸浮液中，攪拌該混合物15分鐘，並同時升溫至室溫。將織乙烧（305 mg)添加至反應混合物中，並使該混合物於室溫授拌3小時。使用水（2〇 mL)稀釋反應混合物，並以乙酸乙醋 (30 mLx3)萃取。使用飽和鹽水（2〇 mLx3)洗務有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行石夕 176 321473 201016703 膠管柱層析（矽膠，沖提液：己烷/乙酸乙酯=8〇/2〇—1〇/ 90)。減壓濃縮目標分液，乾燥後得到呈淡黃色固體之標題化合物（187 mg)。 H-臓（CDCls) δ 1·52 (3H，t，J=7. 2 Hz)，4. 55 (2H, q， J=7.2Hz), 6. 73(1H, d, J=3. 2 Hz), 7.51 (1H, d, J=3. 2 Hz), 8.70 (1H, s). ’ ' (ii)製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}_5一乙基 0 -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺將3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯胺（177 mg)添加至 4-氯-5-乙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶（85 mg)之1-甲基一2_ 吡咯啶酮（0.94 mL)溶液中。依合成例29之相同方法A進行 .反應，獲得呈淡紫色粉末狀晶體之標題化合物（98 。仃

mH-NMR (CDCls) δ 1.56 (3Η, t, J=7. 4 Hz), 4.33 (2H J=7.4 Hz), 5.15 (2H，s)，6.51 (1H，br s)，6. 58 (^’ d，J=3. 0 Hz), 6.72 (2H，s)，6.95 (1H，d，J=8.7 Hz)’ Q 7.02 (1H, m), 7.21 (ih, d, J=8. 5 Hz), 7.25 (1H d J=3.0 Hz)，7. 33-7. 40(2H，m)，7. 60(1H，d，J=2.5hz)’ 8· 49 (1H, br s). ’ 合成例34

321473 177 201016703 製備5-乙基-N-{3_甲基-4-[(6-曱基。比啶-3-基）氧基]笨基} -5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺將3-甲基-4-[(6-曱基吼啶-3-基）氧基]苯胺（15〇 mg) 添加至4-氯-5-乙基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（85 mg)之卜甲基-2-吡咯啶酮（〇. 94 mL)溶液中。依合成例29之相同方法進行反應’獲得呈白色粉末狀晶體之標題化合物（67 mg)。 0 H-NMR (CDCh) δ 1.57 (3Η, t, J=7. 4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.35 (2H, q, J=7.4 Hz), 6.58 (1H, d, ^3.0 Hz), 6.67 (1H, br s), 6.89 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7·〇8(1Η, d, J=8.5 Hz), 7. 13(1H, dd, J=3. 0, 8.7 Hz), 7-25(1H, d, J=3. 0Hz), 7. 34(1H, dd, J=2. 6, 8. 7 Hz), 42 (1H, d, J=2.5Hz), 8. 23 (1H, d, 1H, J=2. 5 Hz), 8·50 (1H, s). 、合成例35

製備N-苯甲基-ν’ -[3-(5H-吼洛并[3, 2-d]喷唆-4-基胺基）笨基]脲將N-(3-胺基苯基）-ν’-苯甲基脲（220 mg)添加至4-氣~5H一吼咯并[3, 2-d]嘧啶（100 mg)之1-曱基-2-吡咯啶_ (1. 3mL)溶液中’加熱該混合物至14(TC並攪拌1. 5小時。 178 321473 201016703 使反應混合物冷卻至室溫，使用5%碳酸氫鈉水溶液（20 mL) 稀釋，並以乙酸乙酯/四氳呋喃（1/1)之混合溶劑（30 mLx3) 萃取。使用飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎮脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（鹼性矽膠，沖提液：乙酸乙酯/曱醇=100/0—85/15)。減壓濃縮目標分液。將乙酸乙酯添加至殘質中，過濾收集所得之沉澱，並減壓乾燥，得到呈淡黃色粉末狀晶體之標題化合物（97

Omg) 〇 'H-NMR (DMSO-de) δ 4.32 (2Η, d, J=5. 8 Hz), 6.47 (1H, s), 6.63 (1H, t, J=5.8 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.16-7.32 (6H, m), 7.62 (2H, d, J=8. 4 Hz), 7.98 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.63 (1H, s), 9.15 (1H, s), 11.22 (1H, s). · 合成例36

製備_ 4-{[4-(.{3-氯-4-[ (3-氟苯曱:基）氧基]苯基}_胺基） -5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]曱基}-N-(2-羥基乙基）苯甲醯胺將N-[3-(二曱基胺基）丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (72 mg)以及1-經基°比洛咬-2, 5-二酮（43 mg)添加至4- 179 321473 201016703 {[4_({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）_5ji-n比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]甲基}苯甲酸（126 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1. 2 mL)溶液中’並使該混合物於室溫攪拌3小時。將2-胺基乙醇（23 mg)於N，N-二甲基曱醯胺（1. 2 mL)與10% 碳酸氫鈉水溶液（1. 2 mL)混合溶劑之溶液滴加至此反應混合物中，並使該混合物於室溫擾拌48小時。使用水（25 mL) 稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯（25 mLx3)萃取。使用飽和 $鹽水（25 mLx3)洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（鹼性矽膠，沖提液：乙酸乙酯/曱醇= 10/0—8/2)。減壓濃縮目標分液，將氯仿/異丙醚（1/4)添加至殘質中，過濾收集所得之沉澱，並減壓乾燥，得到呈白色粉末狀晶體之標題化合物（105 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ 3.27 (2Η, t, J=5. 9 Hz), 3.41-3.48 (2H, m), 4.68 (1H, t, J=5. 9 Hz), 5.21 (2H, s), 5.84 〇 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.06 (2H, d, J=：8. 1

Hz), 7. 08 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.27-7. 35 (3H, m), 7.46 (1H, dt, J=5.8, 8.1Hz), 7. 64(1H, d, J=2. 5 Hz), 7. 73 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J=3. 0 Hz), 8.27 (2H, s), 8. 33 (1H, t, J=5.4 Hz). 合成例37 180 321473 201016703

製備Ν-(3-胺基-3-側氧墓而真、/ # 田 m μ、）'4~U4~((3-氯-4_[(3一氣本曱基）乳基]本基}胺基）_5Η_Π比略并[3,2咬_5_基] 甲基}苯甲醯胺 Ο 〇 3. 42 1.3 18 (2H, '5.8, 3 H2)，依合成例27之相同方法，使用4_丨[4—一氯氣本甲基）氧基]苯基}胺基hu-n比嘻并[3,2_d]㈣_5-基] 甲基}苯甲酸⑽mg)以及卜丙胺醯胺鹽酸鹽(45 反應，獲得呈白色粉末狀晶體之標題化合物（83贝幻_竹 ^-NMR (DMSO-de) δ 2.29 (1Η, t, J=7. 2 Hz), 3. 3? (4H, m), 5.21 (2H, s), 5. 83 (2H, s), 6.56 (1H, d Hz), 6. 80(1H, brs), 7. 06 (2H, d, J=8. 3 Hz), 7 t, J-9. 0 Hz), 7. 29-7. 34 (4H, m), 7. 46(1H, dt 7. 9 Hz), 7. 63 (1H, d, J=2. 4 Hz), 7. 71 (2H, d

Hz), 7.81 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.26 (1H, d, J=3 8.40 (1H, t, J=5. 7 Hz). · 合成例38

181 32l473 201016703 製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基卜5一（2一乙氧基乙基）-5H-n比洛并[3, 2-d]癌咬-4-胺 (0製備4-氯-5-(2-乙氧基乙基）-511-°比嘻并[3,2-(1]〇密唆於冰冷卻下將碳酸鉋（1324 mg)添加至4-氯-5H-吼嘻并[3,2-d]嘧啶（500 rag)之N，N-二甲基甲醯胺（4.5 mL)懸浮液中’擾摔該混合物15分鐘，並同時升溫至室溫。將 1-溴-2-乙氧基乙烷（1〇16 mg)添加反應混合物中，並使該 Ο混合物於室溫攪拌14小時。使用水（1〇〇 mL)稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯（120 mLx3)萃取。使用飽和鹽水（100 mLx3) 洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（矽膠，沖提液：己烷/乙酸乙酯=85/15—20/80)。減壓濃縮目標分液，乾燥後得到呈淡黃色油狀物之標題化合物（6g7 mg)。 ^-NMR (CDCh) δ 1.13 (3Η, t, J= 6.9 Hz), 3.43 (2H, q, J= 6.9 Hz), 3.78 (2H, t, J= 5.1 Hz), 4.67 (2H, t, J= Q 5. 1 Hz), 6. 71 (1H, d, J= 3. 0 Hz), 7. 59 (1H, d, J= 3. 0 Hz), 8.70 (1H, s). (ii)製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}-5-(2-乙氧基乙基）-5Η-π比σ各并[3, 2-(1]°密咬-4-胺將3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯胺（151 mg)添加至 4-氣-5-(2-乙氧基乙基）-511-'〇比洛并[3,2-(1]°密咬（9〇111客）之1-甲基-2-°比洛《定酮|(〇.7此）溶液中，加熱該混合物至 140°C並攪拌7小時。使反應混合物冷卻至室溫。使用5% 碳酸氫鈉水溶液（20 mL)稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯 182 321473 201016703 (25 mLx3)萃取。使用飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析 (鹼性矽膠，沖提液：乙酸乙酯/曱醇= 10/0—8/2)。減壓濃縮目標分液。使殘質自異丙醚結晶，過濾收集後減壓乾燥，得到呈淡黃色針狀晶體之標題化合物（90 mg)。 ]H-NMR (CDCh) δ 1.22 (3Η, t, J=7. 0 Hz), 3.63 (2H, q, J=7. 0 Hz), 3. 90 (2H, t, J=4. 4 Hz), 4.50 (2H, t, J=4. 4 Hz), 5.13 (2H, s), 6. 61 (1H, d, J=3. 2 Hz), 6.94 (1H, ^ d, J=8. 9 Hz), 7.01 (1H, t, J=8. 1 Hz), 7.17-7.25 (3H, m), 7. 35(1H, dt, J=5. 6, 7. 9 Hz), 7. 47(1H, dd, J=1. 3, 8.9 Hz), 7.64 (1H, d, J=2. 6 Hz), 8. 48 (1H, s), 8.79 (1H, s). 合成例39

製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}-5-甲基-5H-ab 咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺 (i)製備4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶於冰冷卻下將碳酸鉀（452 mg)添加至4-氯-5Η-σ比咯并 [3, 2-d]嘧啶（320 mg)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2.0 mL)懸浮液中，攪拌該混合物15分鐘，並同時升溫至室溫。將碘曱 183 321473 201016703 烧（444 mg)添加至反應混合物中，並使該混合物於室溫攪拌3小時。使用水（25 mL)稀釋反應混合物’並以乙酸乙酯（30 mLx3)萃取。使用飽和鹽水（2〇 mLx3)洗滌有機層，並以無水硫酸鎖脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行石夕膠管柱層析（石夕膠，沖提液：己烷/乙酸乙酯=8〇/2〇—1〇/ 90)。減壓濃縮目標分液’乾燥後得到呈淡黃色固體之標題化合物（325 mg)。〗11_疆（CDCW δ 4. 16 (3H，s)，6· 70 (1H，d，J= 3. 9 Hz)， U 7.42 (1H, d, J= 3.9Hz), 8.69 (1H, s). (ii)製備N-{3-氯〜4_[(3_氟苯曱基）氧基]苯基卜5_曱基 -5Η-β比洛并[3, 2~d]喷咬-4-胺將3-氯-4-[(3-氟笨甲基）氧基]苯胺（225呢）添加至4一氯 -5-甲基-511-¾哈并[32_d]嘧啶（1〇〇呢）之卜甲基_2_吡· 咯咬酮（l.OmL)溶液中，加熱該混合物至i4〇〇c並攪拌15 小時。使反應混合物冷卻至室溫’使用5%碳酸氫鈉水溶液〇 (25 mL)稀釋，並以乙酸乙酯（3〇 mLx3)萃取。使用飽和鹽水洗滌有機層’並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（沖提液：己烷/乙酸乙醋= 95/5—0/100)。減壓濃縮目標分液。使殘質自異丙醚與氯仿之混合溶劑結晶，過濾收集後減壓乾燥，得到呈淡紫色粉末狀晶體之標題化合物（121 mg)。 ]H-NMR (DMSO-de) δ 4. 14 (3Η, s), 5. 24 (2Η, s), 6. 42 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7. 44-7. 56 (3H，m), 7. 78 (1H, d, J=2. 4 Hz)，8. 24 (1H， ,184 321473 201016703 s), 8.36 (1H, s) 合成例40

製備5-曱基-N-{3— ❹普吼嘻并[3,2-d]4_胺Ψ基比唆基）氧基]苯羞 :3::基-4_[(6—甲基吼啶_3，氧基]苯胺⑽化〜σ I 5 甲基-5l·«叫并[3,2-d]射（lGGmg)之 1-曱基-2-鱗咬_(ι·0 mL)溶液中。依合成例39(Η)之相同方法進行反應，獲得呈白色粉末狀晶體之標題化合物 (106 mg) 〇 ]H-NMR (DMSO-de) δ 2. 17 (3Η, s), 2. 44 (3Η, s), 4. 15 (3H, s), 6.43 (1H, dd, J=0.9, 3.0 Hz), 6.94 (1H, d, J-8 4 o w Hz), 7. 18(1H, dd, J=3.0, 8. 4 Hz), 7. 24 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.51 (1H, d, 1=8.7 Hz), 7.56 (1H, d, J=3. 0 Hz), 8.17 (1H, d, J=3. 0 Hz), 8.25 (1H, d, J=0. 9 Hz), 8.40 (1H, s), 8.63 (1H, s). 合成例41 185 321473 201016703

製備2-[4-({3-氣-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基丨胺基）_5H_ 吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙醇 (i) 製備5-(2_·([第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨乙基） @-4-氯-511-吡咯并[3,2-(1]嘧啶於冰冷卻下將碳酸飽（977 mg)添加至4-氯-5Η-°&Ρ各并 [3,2-d]嘧啶（307 mg)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2.0 mL)懸浮液中，擾拌該混合物15分鐘，並同時升溫至室溫。將第三 .丁基（2-蛾乙氧基）二甲基石夕烧（839 mg)添加至反應混合物中’並使該混合物於室溫攪拌16小時。使用水（2〇 mL)稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯（30 mLx3)萃取。使用飽和聲水（30 mLx3)洗務有機層’並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發〇溶劑，並使所得殘質進行石夕膠管柱層析（石夕膠，沖提液：己烷/乙酸乙酯=85/15-10/90)。減壓濃縮目標分液，乾燥後得到呈白色固體之標題化合物（591 mg)。 ^-NMR (DMSO-d〇 δ 0. 95 (9Η, s), 4. 10 (2Η, t, J=5. 2 Hz), 4.76 (2H, t, J=5. 2 Hz), 6.87 (1H, d, J~3. 0 Hz) 7 57 (1H, d, J=3. 0 Hz), 8.85 (1H, s). (ii) 製備2-(4-氯-5H-n比咯并[3,2-(1]°密°定-5-基）乙醇於冰冷卻下將氟化四丁基銨（1M四氫呋喃溶液69 321473 186 201016703 mL)添加至5-(2-·[[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨乙基） -4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（560 mg)之四氫呋喃（1. 7 mL) 溶液中，並攪拌該混合物4小時。使用水（2〇 mL)稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯（3〇 mLx3)萃取。使用飽和鹽水（3() mLx3)洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（矽膠’沖提液：乙酸乙酯 /甲醇= 10/0—9/1)。減壓濃縮目標分液，乾燥後得到呈白色固體之標題化合物（391 mg)。 H-NMR (CDCh) δ 2. 13 (2Η, td, J=6. 3, 12.6 Hz), 4. 66 (2H, t, J=6.3Hz), 6. 72(1H, d, J=3. 0 Hz), 7. 57 (1H, d, J=3. 0 Hz), 8.70 (1H, s). (ill)製備2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙醇 . 將3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯胺（193呢）添加至 2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇（130 mg)之ΙΟ 曱基-2-吡咯啶酮（1.3 mL) 溶液中，並使反應混合物於 120 C攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並添加乙酸乙酯（20 mL)。使所得之沉澱由己烷/甲醇（3/7)之混合溶劑再結晶，過濾收集後減壓乾燥，得到呈淡紫色晶體之標題化合物（206 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ 3.86 (2Η, t, J=4. 3 Hz), 4. 54 (2H, m), 5.24 (2H, s), 6.23 (1H, br s), 6. 53 (1H, d, J=3. 2 Hz), 7. 18 (1H, dt, J=2. 6, 8. 1 Hz), 7. 25 (1H, d, J=9. 0 Hz), 7.29-7.34 (2H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.70 (1H, 187 321473 201016703 d, J=3. 2 Hz), 7. 78 (1H, d, J=2. 6 Hz), 8. 37 (1H, br s), 9. 82 (1H, br s). 合成例42

®製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基卜5-丙基-5H-吼洛并[3, 2-d]°密11 定-4-胺 (i)製備4-氯-5-丙基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶於冰冷卻下將碳酸絶（798 mg)添加至4-氯-5H-°比咯并 [3,2-d]嘧啶（150 mg)之Ν，·Ν-二甲基曱醯胺（1.6 mL)懸浮液中，攪拌該混合物15分鐘，並同時升溫至室溫。將1- 溴丙院（301 mg)添加至反應混合物中，並使該混合物於室〇溫攪拌15小時。使用水（2〇 mL)稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯（30 mLx3)萃取。使用飽和鹽水（3〇 mLx3)洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行石夕膠g柱層析（石夕膠，沖提液：己院/乙酸乙醋 —20/8G)。減壓|縮目標分液，乾燥後得到呈白色固體之標題化合物（161 mg)。 H NMR (CDCh) δ 0. 96 (3Η, t, J=7. 5 Hz), 1. 86-1. 98 (2H, m)，4.44 (2H，L J=7. 5 Hz)，6.73 (1H，t，J=3.3 Hz), 7.48 (1H, d, J=3.3 Hz), 8.70 (1H, s). 188 321473 201016703 (ii)製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}-5-丙基 -5H-吼11各并[3, 2-〇1]'1密°定-4-胺將3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯胺（193 mg)添加至 4-氯-5-丙基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（80 mg)之1-甲基-2-吡咯啶酮（0.8 mL)溶液中，並於120°C攪拌反應混合物2 小時。使反應混合物冷卻至室溫，使用5%碳酸氩鈉水溶液 (25 mL)稀釋，並以乙酸乙酯（30 mLx3)萃取。使用飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（沖提液：乙酸乙酯/甲醇= 100/0->95/5)。減壓濃縮目標分液。將異丙醚與氯仿之混合溶劑添加至殘質中。過濾收集所得之沉澱，並減壓乾燥，得到呈淡紫色粉末之標題化合物（96 mg)。 • 5H-NMR (DMSO-de) δ 0.85 (3Η, t, J=6. 0 Hz), 1.81 (2H, q, J=6.9 Hz), 4.42 (2H, t, J=6.9 Hz), 5.18 (2H, s), 6. 47C1H, dd, J=1.8, 3.0 Hz), 7. 02(1H, d, J=8. 7 Hz), Q 7.06 (1H, d, J=2. 4 Hz), 7.21-7.49 (4H, m), 7.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.77 (1H, br s), 8.07 (1H, br s), 8.34 (1H, d, J=2. 1 Hz). 合成例43

189 321473 201016703 製備N-{3-氣-4-[(3-氟苯曱基）氧基]笨基卜5—異丁基_5H_ 吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺 (i)製備4-氣-5-異丁基-5Η-π比嘻并[3，2-d]^i^ 於冰冷卻下將碳酸鉋（478 mg)添加至4-氣-5Η-α比嘻并 [3,2-(1]嘧啶（15〇111忌）之1^，1^-二甲基甲醯胺（1.61111^懸浮 .液中’授摔該混合物15分鐘’並同時升温至.室溫。將1 一溴-2-曱基丙烷（336 mg)添加至反應混合物中，並使該混合 0物於室溫攪拌19小時。使用水（2〇 mL)稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯（30 mLx3)萃取。使用飽和鹽水（3〇 mLx3)洗蘇有機層，並以無水硫酸鎖脫水。減麼蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（矽膠，沖提液：己烷/乙酸乙镚 -90/10-^20/80)。減壓濃縮目標分液，乾燥後得到呈白色固體之標題化合物（210 mg)。 . ]H-NMR (CDCh) δ 0. 94 (6H, d, J=6. 6 Hz), 2. 14-2. 27 (1H, m), 4.26 (2H, d, J=7. 5 Hz), 6.72 (1H, d, J=2.4 Hz), Q 7.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.70 (1H, s). (ii)製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基;I苯基卜5_異丁基-5Η-α比洛并[3, 2-(1]11密咬>4_胺依合成例42(ii)之相同方法，使用4_氣_5_異丁基 -511-〇比咯并[3,2-(1]嘴唆（9〇111运）之1_甲基_2-11比洛唆酮 (0.8 mL)溶液進行反應’獲得呈淡紫色粉末之標題化合物 (89 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ 0.83 (6Η, d, J=6. 3 Hz), 2.08 (1H, m), 4.24 (2H, d, J=7.5 Hz), 5.17 (2H, s), 6.47 (1H, 190 321473 201016703 : d, J=2. 7 Hz), 7.02 (2H, d, J=8. 7 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.40(1H, dt, J=6. 0, 8.1 Hz), 7.46(1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz), 7. 73 (1H, d, J=2. 7 Hz), 7. 79 (1H, s), 8.09 (1H, br s). 合成例44

製備N-{3-氯-4-[(3-氟笨曱基）氧基]苯基卜5-(四氫呋喃 -2-基甲基）-5H-°比洛并[3, g-d],0定-4-胺 (i)製備4-氯-5-(四氫呋喻-2-基甲基）-5Η-σ比咯并[3, 2一d] 於冰冷卻下將碳酸鉋（478 mg)添加至4-氯-5H-吡咯并〇 [3, 2-d]嘧啶（150 mg)之N，N-二曱基曱醯胺（1. 〇瓜L)懸浮液中’攪:拌該混合物15分鐘，並同時升溫至室溫。將2-(溴曱基）四氫呋喃（242 mg)添加至反應混合物中，並使該混合物於室溫攪拌26小時。使用水（20 mL)稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯（3〇 mLx3)萃取。使用飽和鹽水（3〇 mLx3)洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑。並使所得殘質進行矽膠管柱層析（矽膠，沖提液：己烷/乙酸乙酽 90/10->20/80)。減壓濃縮目標分液，乾燥後得到呈無色^ 狀物之標題化合物（200 mg)。 … ' 321473 191 201016703 ^-NMR (CDC13) δ 1. 47-1· 64 (1H，m)，1. 85-2. 17 (3H，m)， 3.75-3.90 (2H, m), 4.18-4.31 (1H, m), 4.42-4.53 (ifj m), 4. 71 (1H, dd, J=3. 4, 14. 6 Hz), 6. 74 (1H, d, J=3^ 〇 Hz), 7.63 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.70 (1H, s). (ii)製備N-{3-氣-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基卜5—(四氫吱喃-2-基甲基）-5Η-α比咯并[3, 2-d]°fo定-4-胺依合成例42 (ii)之相同方法，使用4-氯-5-(四氫吱喃-2-基甲基）-5H-n比咯并[3,2-d]°密咬（200 mg)之1-曱基 -2-吡咯啶酮（1. 6 mL)溶液進行反應，獲得呈白色粉末之標題化合物（139 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ 1.56-1.65 (2Η, m), 1.78-1.80 (1H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 3.70 (2H, m), 4.17-4.19 (1H, m), 4. 43 (1H, dd, J=6. 0, 15. 0 Hz), 4. 67 (1H, d, J=13. 8 Hz), 5.21 (2H, s), 7.14 (1H, dd, J=8. 1 Hz), 7.20 (1H, d, J=8. 1 Hz), 7.27-7.48 (4H, m), 7.61 (1H, d, J=2. 1 〇 Hz), 7.78 (1H, d, J=1.5 Hz), 8. 25 (1H, d, J=1.2 Hz), 8. 60 (1H, d, J=1.2 Hz), 9.03 (1H, s). 合成例45

製備3-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基） 192 321473 201016703 -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]曱基}苯曱酸曱酯 (i)製備3-[(4-氣-5Η-σ比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）甲基]笨甲酸甲酯於冰冷卻下將碳酸絶（955 mg)添加至4-氯-5H-°比嘻并 [3,2-d]嘧啶（3〇〇 mg)之n，N-二甲基甲醯胺（2.0 mL)懸浮液中’攪拌該混合物15分鐘，並同時升溫至室溫。將3-(溴甲基）苯甲酸甲酯（671 mg)添加至反應混合物，並使該混合物於室溫攪拌4小時。使用水（40 mL)稀釋反應混合物，並〇以乙酸乙酯/四氫呋喃（1/1)之混合溶劑（40 JJJLX3)萃取。使用飽和鹽水（120 mLx3)洗蘇有機層，並以無水硫酸鎮脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（矽膠，沖提液：己烧/乙酸乙酯=8〇/2〇yi〇/9〇)。減壓濃縮目標分液。將氯仿/異丙醚（4/1)添加至殘質中，過濾收集所得之沉澱，洗滌後減壓乾煤，得到呈淡褐色粉末之標題化合物（319 mg)。 0 W-PiMR (CDC13) δ 3.90 (3H，s)，5·77 (2H，s)，6.82 (1H， d, J=3.4Hz), 7.19 (1H, dd, J=l.2, 7. 8 Hz), 7.41 (1h! t, J=7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=3. 4 Hz), 7. 82 (1H, s), 7.98 (1H, dt, 1=1.2, 7.8 Hz), 8.73 (1H, s). (ii)製備3-{[4-({3-氯-4-[(3_氟苯^基）氧基]苯基}胺基）-5H-鱗并[3, 2-d]錢-5一基]曱基}苯甲酸甲酯將3一氣—4—[(3^苯甲基）氧基]苯胺（549 mg)添加至 3-K4-氣普㈣并[3,2—d]tm)甲基]苯甲酸甲醋 (670 mg)之卜甲基n各咬酮（3 〇社）溶液中，並於 321473 193 201016703 120 C攪拌反應混合物1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，使用5%碳酸氫鈉水溶液（5〇 mL)稀釋，並以乙酸乙酯 (50 mLx3)萃取。使用飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析 (鹼性矽膠’沖提液：己烷/乙酸乙酯=9/1 —〇/1〇)。減壓濃縮目標分液，乾燥後得到呈黃色油狀物之標題化合物（1〇1〇 rag) 〇 JH-NMR (CDCh) δ 3. 93 (3H, s), 5. 08 (2Η, s), 5. 60 (2H, s), 6.39 (1H, s), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.82 (1H, d, J=9. 2 Hz), 7.01 (2H, dd, J=2. 6, 8. 8 Hz), 7.16-7.40 (3H, m), 7.56 (1H, t, J=7.8 Hz), 7. 94 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.47 (1H, s). 合成例46 . ·

製備3-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基丨胺基） -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]曱基}苯甲酸將1N氫氧化鈉水溶液（4. 〇 mL)添加至3-{[4-({3-氯 -4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基丨胺基）_5Η_Π比咯并[3, 2_d]嘧唆-5-基]曱基}苯曱酸曱酯（8〇〇 mg)於四氫呋喃（4.〇 mL) 與甲醇（4.0 mL)混合溶劑之溶液中，並使該混合物於室溫 194 321473 201016703 授拌12小時。將IN鹽酸（4. 0 mL)及水（15 mL)添加至反應混合物中，並使該混合物於室溫攪拌30分鐘。過濾收集所得之沉澱，以水（1〇 mLx3)及異丙_(10 mLx3)洗務’並減壓乾燥（8(TC)，得到呈白色粉末之標題化合物（610 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ 5. 21 (2Η, s), 5. 86 (2H, s), 6. 57 (1H, dd, 1=1.5, 3.3 Hz), 7.14-7.51 (8H, m), 7.58 (1H, dd, J=1.5, 2. 4 Hz), 7. 69(1H, s), 7. 78(1H, d, J=6. 3 Hz), 7.84 (1H, d, J=1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J=1.5 Hz), 8.30 ❹（1H，s). 合成例47

製備5-(2-乙氧基乙基）-N-{3-曱基-4-[(6-甲基吡啶-3-基） ® 氧基]苯基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺將3-甲基-4_[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯胺（228 mg) 添加至4-氯-5-(2-乙氧基乙基）-5H-吡洛并[3, 2-d]嘧啶 (160 mg)之1-曱基-2-吡咯啶酮（1.4 mL)溶液中，並於 120°C攪拌反應混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，使用5%碳酸氫鈉水溶液（25 mL)稀釋，並以乙酸乙酯（40 mLx3)萃取。使用飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（沖提 195 321473 201016703 液：己烷/乙酸乙酯=90/10->0/100)。減壓濃縮目標分液，乾燥後得到呈無色透明油狀物之標題化合物（191 mg)。 ^-NMR (CDCls) δ 1.25 (3H, dt, J=2. 1, 7. 2 Hz), 2. 14 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.65 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.92 (2H, t, J=4. 5 Hz), 4.54 (2H, t, J=4. 5 Hz), 6.62 (1H, d, J=3. 0 Hz), 6. 91 (1H, d, J=8. 4 Hz), 7. 11 (1H, dd, J=2. 7, 8. 4 Hz), 7. 20(1H, d, J=3. 0 Hz), 7.40 (1H, dd, J=2. 7, 8. 4 Hz), 7.51 (1H, d, J=3. 0 Hz), 8. 26(1H, dd, J=0. 6, 2.7 Hz), 8.50 (1H, s), 8.84 (1H, br s). 合成例48

©製備N-[3-氯-4-(吡啶-2-基曱氧基）苯基]_5_(2-乙氧基乙基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺 _將3~氯_4十比唆_2~基曱氧基）苯胺（250 mg)添加至4-氯~5-(2-乙氧基乙基）-5H-吡咯并[3, 2—d]嘧啶（16〇 mg)之甲基-2-吡咯啶酮（1.4 mL)溶液中。依合成例42(ii)之相同方法進行反應，獲得呈淡黃色針狀晶體之標題化合物 (160 mg)。 ^-NMR CCDCla) δ 1.23 OH, t, J=7. 2 Hz), 3.64 (2H, q, 2 Hz), 3.91 (2H, t, J=7. 2 Hz), 4.51 (2H, t, J=7. 2 323473 196 201016703

Hz), 5.27 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=3. 3 Hz), 6.97 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.18 (1H, d, J-3. 3 Hz), 7.42(1H，dd，J=2. 7，8. 7 Hz)，7. 66(1H，s)，7. 69(1H， d, J=2. 1Hz), 7. 76(1H, dt, J=1.5, 8. 7 Hz), 8. 49(1H, s), 8.60 (1H, d, J=4. 5 Hz), 8.81 (1H, s). 合成例4 9

製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}-5-(2-氟乙基) -5Η-°比洛并[3,之-幻嘴咬’-彳-胺 (i)製備4-氯-5-(2-氟乙基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶於冰冷卻下將碳酸鉋（281 mg)添加至4-氯-5Η-π比咯并〇 [3,2-d]嘧啶（100 mg)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（0.6 roL)懸浮液中，攪拌該混合物15分鐘，並同時升温至室溫。將1-溴-2-氟乙烷（124 mg)添加至反應混合物中，並使該混合物於室温攪拌5小時。使甩水（20 mL)稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯（20 mLx3)萃取。使用飽和鹽水（20 mLx3)洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（矽膠，沖提液：己烷/乙酸乙酯=90/10 — 0/10)。減壓濃縮目標分液，乾燥後得到呈無色透明油狀物之標題化合物（110 mg)。 197 321473 201016703 ^-NMR (CDCh) δ 4. 64-4. 69(1H, m), 4. 75-4. 79(1H, m), 4.91 (2H, d, J=5. 1Hz), 6.77 (1H, dd, J=1.4, 3. 4 Hz), 7.57 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.73 (1H, s). (ii)製備N-{3-氯-4-[(3-l苯曱基）氧基]笨基-（2-氟乙基）-5H-^p各并[3, 2-(1]σ密咬_4-胺依合成例39(ii)之相同方法，使用4-氯-5-(2-氟乙基) -5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶（110 mg)之1-曱基-2-吡咯啶酮 Λ (1. 0 mL)溶液進行反應，獲得呈^色粉末狀晶體之標題化。合物(124 mg) 〇 W-NMRCCDCIOS^ 65(2H，dt，J=4.0, 29.0 Hz)，4·90(2Η， dt, J=4. 0, 47.2 Hz), 5.14 (2H, s), 6. 65 (1H, d, J=3. 〇 Hz), 6.93 (1H, d, J=8. 8 Hz), 7.04 (1H, d, J=8. 8 Hz), 7.21-7.41 (6H, m), 7.55 (1H, s), 8.48 (1H, s). 合成例50

製備3-{[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）

-經基乙基）苯甲酿胺依合成例36之相同方法，使用氣苯甲基）氧基]苯基}胺基）_5H ’使用 3-{[4-({3-氯-4-[(3-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基] 321473 198 201016703 甲基}苯甲酸（126 mg)進行反應，獲得呈白色粉末狀晶體之標題化合物（93 mg)。 !H-NMR (DMS0-d6) δ 3. 26-3. 48(4H, m), 4. 71 (1Η, t, J=5. 6 Hz), 5.21 (2H, s), 5.83 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.06-7.52 (7H, m), 7.61-7.72 (4H, m), 7.80 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.26 (2H, s), 8.39 (1H, m). 合成例51

o 广0 製備[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吼啶-3_基）氧基]苯基}胺基) -5H-吼咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯 · (Ο製備（4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙酸乙酯 ^ 於冰冷卻下將碳酸鉋（615 mg)添加至4-氯-5H-吡咯并 [3,2一d]嘧啶（2〇〇 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.3 mL)懸浮液中’攪拌混合物15分鐘，並同時升溫至室溫。將溴乙酸乙醋（326 mg)添加至反應混合物中，並使該混合物於室溫授摔2. 5小時。使用水（2〇稀釋反應混合物，並以乙酸乙醋（20mLx3)萃取。使用飽和鹽水（2〇mLx3)洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行石夕膠管柱層析（矽膠，沖提液：己烷/乙酸乙酯=90/10~> 〇/1〇)°減壓濃縮目標分液，乾燥後得到呈白色粉末狀晶體 199 321473 201016703 之標題化合物（210 mg)。 4-謙（DMS0-d6) δ 1.29 (3H，t，J=7. 2 Hz)，4. 27 (2H， q, J=7. 2 Hz), 5.21 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7.45 (1H, d, J=3. 3 Hz), 8. 74 (1H, s). (ii)製備[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吼啶-3-基）氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯 Ο

將3-甲基-4-K6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯胺（188 mg) 添加至（4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙酸乙酯（140 mg)之異丙醇（〇.6 mL)溶液中，並於油浴中以11〇。匸之溫度攪拌該混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，使用5% 碳酸氫鈉水溶液（20 mL)稀釋，並以乙酸乙酯（25 mLx3)萃取:使賴和鹽水洗滌有機層，独無水魏鎂脫水。減壓瘵發/谷劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（鹼性矽膠，沖提液：乙酸乙醋/曱醇減壓濃縮目標分液。將異丙縣加至殘質中，過—得之沉殿，並減壓乾燥，得到呈白色粉末狀晶體之標題化合物⑽呢)。 ^__13)§1.35(3“，j=7.GHz)，2 25 (3h，s)， 2·53(3Η，s)，4.35(2H，q，j=7.〇Hz)，4 96 (2h，s)， w4aH，d，J=3.4Hz)，6.90 (1H，d，J=8 8Hz)，7·〇8 ⑽，山 J=1.8Hz)，7.09(1H，d，J=2 6Hz)，7 22 (ih， )，J=3.4 flz)’ 7.37 (1H，d’ J=8.8 Hz)，7 44 (lH，d， =2.6Hz)，8·17(1Η，brs)，8 26 (ih，山 j=iΜ)， 8·53 (1H, s). 合成例52 321473 200 201016703

製備[4-({3-曱基-4-[(6-甲基°比°定-3-基）氧基]苯基}胺基） -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙酸依合成例46之相同方法’使用[4-({3~甲基-4-[(β_ ◎甲基°比咬-3-基）氧基]苯基}胺基）-5Η-β比嘻并[3, 2-d]喷咬 -5-基]乙酸乙酯（200 mg)進行反應’獲得呈白色粉末之標題化合物（101 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ 2. 43 (3H, s), 2. 51 (3H, s), 5. 30 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6. 92 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.20-7.25 C2H, m>, 7.37-7.44 (2H, m), 7.62 (1Ή, s), 8.17 (ih, s), 8.31 (1H, s). 合成例53

製備3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基）_5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]丙-丨_醇 (1)製備、5-(3-·[[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨丙基） 201 321473 201016703 -4-氣-5H-吡洛并[3, 2-d]嘧唆於冰冷卻下將碳酸絶（957 mg)添加至4-氯-5Η-σΛ嘻并 [3,2-d]嘧啶（400 mg)之Ν，Ν-二甲基曱醯胺（2.6 mL)懸浮液中’擾拌該混合物15分鐘’並同時升溫至室溫。將（3-漠丙氧基）（第三丁基）二曱基矽烷（979 mg)添加至反應混合物中，並使該混合物於室溫攪拌16小時。使用水（20 mL) < 稀釋該反應混合物，並以乙酸乙酯（3〇 mLx3)萃取。使用飽和鹽水（30 mLx3)洗條有機層’並以無水硫酸鎂脫水。減壓 ®蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析矽膠，沖提液♦·己烷/乙酸乙酯=85/15—10/90)。減壓濃縮目標分液，乾燥後得到呈白色固體之標題化合物（630 mg)。 'H-NMR (CDCh) δ 0. 95 (9Η, s), 2. 83 (2Η, t, J=5. 2 Hz), 4. 10(2H, t, J=5. 2 Hz), 4. 76 (2H, t, J=5. 2 ·Ηζ), 6. 87 (1H, d, J=2. 8 Hz), 7.71 (1H, d, J=2. 8 Hz), 8.85 (1H, s). ◎ (ii)製備3-(4-氯-5H-°比洛并[3, 2-d]嘴咬-5-基）丙-1-醇依合成例41 (ii)之相同方法，使用5-(3-{[第三丁基（二甲基）石夕烧基]氧基}丙基）-4-氯-5Η-Π比略并[3, 2-(1>密咬 (600 mg)進行反應，獲得呈白色粉末狀晶體之標題化合物 (320 mg)。 ^-NMR (CDCh) δ 2.13 (2Η, dt, J=6. 3, 12.6 Hz), 3.65 C2H, dd, J=6. 3, 10. 2 Hz), 4.66 (2H, t, J=6. 3 Hz), 6.72 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.57 (1H, d, J=3.€Hz), 8.70 (1H, s). 202 321473 201016703 (iii)製備3-[4_({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]丙-1-醇依合成例41 (iii)之相同方法，使用3-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）丙-1-醇（1〇〇呢）進行反應，獲得呈淡紫色晶體之標題化合物（180 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ 1.98 (2Η, t, J=6. 0 Hz), 3.39 (2H, t, J=6. 0 Hz), 4. 66 (2H, t, J=6. 0 Hz), 5.30 (2H, s), 6.66 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.19 (1H, dt, J=l, 9, 8.3 Hz), 〇 7.29-7.34 (3H, m), 7.44-7.52 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=2. 6 Hz), 8.00 (1H, d, J=3. 2 Hz), 8. 66 (1H, s), 9. 97 (1H, s). 合成例54

製備N-(2-羥基乙基）-2-[4-({3_曱基_4_[(6_曱基吡啶_3_ 基)氧基]苯基}胺基)-5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶_5一基]乙醯胺依合成例36之相同方法，使用[4-({3-曱基-4-K6-甲基吼唆-3-基）氧基]苯基胺基卜心比嘻并，2-d]喷唆 -5-基）乙酸（7〇mg)進行反應，獲得呈白色粉末之標題化合物（38 mg) 〇 321473 203 201016703 1Η-ΝΜΚ(0Μ80^)δ2.17(3Η, s), 2. 43 (3Η, s), 3. 24 (2H, dd, J:5.6，11.3 Hz), 3.47 (2H，dd, J=5. 6，11·3 Hz), 4.86 (lH，t，J=5.3 Hz)，5.04 (2H，s)，6.49 (1H，d， J=3.0Hz), 6.97C1H, d, J=8. 5 Hz), 7. 15 (1H, dd, J=2. 8, 8. 5 Hz), 7.22 (1H, d, J=8. 5 Hz), 7.54-7.57 (3H, m), 8.16 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.30 (1H> s), 8. 91 (1H, t, J=5. 6 Hz), 10. 10 (1H, s). 合成例55

製備N-{3_甲基+3_基）氧基]苯基}_5一 (4, 4, 4-三氟丁基）-5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶_4_胺 ⑴製備4-氯_5-(4’ 4, 4-三氟丁基）_511_吼略并[3, 2_扑密於冰冷卻下將碳酸鉋（675 mg)添加至4-氯-5H-吡咯并 [3,2-d]嘧啶（250 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（16 mL)懸浮液中，攪拌該混合物15分鐘，並同時升溫至室溫q將4一溴-1’ 1，1-三氟丁烷（466 mg)添加至反應混合物中，並使該混合物於室溫攪拌15小時。使用水（2〇 mL)稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯（20mLx3)萃取。使用飽和鹽水（20 mLx3) 洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減嚴蒸發溶劑，並使 321473 204 201016703 所得殘質進行矽膠管柱層析（矽膠，沖提液：己烷/乙酸乙酯=9/1 —0/1〇)。減壓濃縮目標分液，乾燥後得到呈無色透明油狀物之標題化合物（440 mg)。 ^-NMR (CDCla) δ 2.17 (4Η, m), 4.57 (2Η, t, J=6. 6 Hz), 6.76 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7.47 (1H, d, J=3. 3 Hz), 8.72 (1H, s). (11)製備N-{3-甲基-4-[(6-曱基吡啶-3_基）氧基]苯基} .5 (4, 4, 4-二氣丁基）-5Η-β比洛并[3，2-(1 ]喷σ定-4-胺〇依合成例38之相同方法，使用4_氯_5_(4 4 4_三氟丁基）-5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（15〇 mg)進行反應，獲得呈無色油狀物之標題化合物（171 mg)。 'H-NMR (CDCh) δ 2.00-2.17 (4Η, m), 2.25 (3Η, s), 2.53 (3H, s), 4.29 (2H, t, J=6. 9 Hz), 6. 54(1H, br s), 6.63 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.88 (1H, d, J=8. 5 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.5Hz), 7.13 (1H, dd, J=2. 6, 8. 5 Hz), 7.20 (1H, Q d, J=2.6 Hz), 7.23 (1H, d, J=3.2 Hz), 7. 26 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=2. 6 Hz), 8. 23 (1H, d, J=2. 6 Hz), 8. 54 (1H, s). 合成例56

321473 201016703 製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]笨基卜5_[2_(2_乙氧基乙氧基）乙基]-5Η_π比洛弁[3，2-d]e密咬-4-胺 (i) 製備4-氯-5-[2-(2-乙氧基乙氧基）乙基]_5H_0比洛并 [3, 2-d]喷唆於冰冷卻下將碳酸鎚(728 mg)添加至4-氯_5H_吡咯并 [3,2-d]嘧啶（300 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2 〇 mL)懸浮液中，授拌該混合物15分鐘，並同時升溫至室溫。將1 一溴-2-(2-乙氧基乙氧基）乙烷（496 mg)添加至反應混合物〇中，並使該混合物於室溫攪拌20小時。使用水（2〇 mL)稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯（20 mLx3)萃取。使用飽和鹽水（20 mLx3)洗猶:有機層’並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行梦膠管柱層析（石夕膠，沖提液：己烧/乙酸乙醋=9/1 —0/10)。減壓濃縮目標分液，乾燥後得到呈無色透明油狀物之標題化合物（440 mg)。 ^-NMR (CDC13) δ 1. 17 (3Η, t, J=7. 1 Hz), 3. 40-3. 58 (6H, ◎ m), 3.87 (2H, t, J=5. 1 Hz), 4. 69 (2H, t, J=5. 1 Hz), 6.70 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7.63 (1H, d, J=3. 3 Hz), 8.69 (1H, s). (ii) 製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}-5_[2_ (2-乙氧基乙氧基）乙基]-5H-吡咯并[3, 2~d]嘧啶-4-胺將3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯胺（189 mg)添加至 4-氣-5-[2-(2-乙氧基乙氧基）乙基]-5H-n比咯并[3,2-d]嘧啶（150 mg)之1-甲基-2-吡咯咬酮（1.1 mL)溶液中，並於 120°C擾拌反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫， 206 321473 201016703 使用5%碳酸氫鈉水溶液（25mL)稀釋，並以乙酸乙酯（3〇 mLx3)萃取。使用飽和鹽水洗滌有機層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（鹼性矽膠，沖提液：乙酸乙酯/甲醇=100/0_95/5)。減壓濃縮目私分液，乾燥後得到呈無色油狀物之標題化合物（146 mg)。 MMR (CDCls) δ 1.G9 (3H，t，>6.9 Hz), 3. 36 (2H，Q， J=6. 9 Hz), 3. 51 (2H, t, J=4. 2 Hz), 3. 71 (2H, t, J=4. 5 Hz), 3.98 (2H, t, J=4. 5 Hz), 4.51 (2H, t, J=4. 2 Hz), 5. 24 (2H, s), 6. 60 (1H, d, J=3. 0 Hz), 6. 91 (2H, d, J=8. 8

Hz), 7.00 (2H, t, J=7. 2 Hz), 7.17-7.37 (2H, m), 7. 50 (1H, dd, J=2.7, 8. 8 Hz), 7. 68(1H, d, J=3. 0 Hz), 8.47 (1H, s), 8. 68 (1H, s). 合成例57

製備5-[2-(2-乙氧基乙氧基）乙基]_N_{3_曱基_4_[(6一甲基吼啶-3-基）氧基]苯基咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺依合成例47之相同方法，使用4_氯-542-(2-乙氧基乙氧基）乙基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（150 mg)進行反應’獲付呈無.色油狀物之標題化合物（98 mg)。 207 321473 201016703 1匿⑽so-d6)so.93(3H，t，j=7.0hz) s), 2.74 (3H, s), 3.23 (2Hj q, J=7<〇Hz； * 3 〇 (2H，m)，3.56-3.59 (2H，m)，3 86 (2H，七. 0 4.89 (2H, t, J=4.5 Hz), 6 7〇 rrH H T。， . 5 Hz)， (1H, d, J=8.7 Hz), 7.58^66 (2H, ? ；2 >8. 7 Hz), 8.05 J,3. 〇 Hz), 8. 〇g 〇H ； _ d〇

Hz), 8.36 (1H, d, J=2.8HZ) « 7, ΠΗ 、， ’ d· U br s). Z)’ 酬H，s)，1〇.〇7(1H， Ο 合成例58

o 製備2-[4-(m基+[(h基你⑼㈣苯基}胺基）-5H-比咯并[3, 2-d]嘧啶〜5〜基]乙醇依合成例47之相同方法，使用2_(4_氯_51111比咯并 [3, 2-d]嘧啶-5-基）乙醇（250 mg)進行反應，獲得呈白色粉末狀晶體之標題化合物（241 mgh !H-NMR (DMSO-de) δ 2. 17 (3H, s), 2. 43 (3Η, s), 3. 87 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.52 (2H, t, J=4. 5 Hz), 6. 27 (1H, br s), 6. 48 (1H, dd, J=1.6, 3.0 Hz), 6.97 (1H, d, J=9. 6 Hz), 7. 16 (1H, ddd, J=l. 6, 3. 0, 8. 7 Hz), 7. 23 (1H, d, J=8. 4 Hz), 7.53 (2H, br s), 7.63 (1H, dd, J=l. 6, 3.0 Hz), 208 321473 201016703 8. 17(1H, d, J=3.0Hz), 8.28(1H, d, J=l. 6 Hz), 9.66 (1H, br s). 合成例59

〇製備4-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基卜5,6_ 一虱-4Η-σ比嘻并[3, 2, Ι-de]嗓咬將M’-[(E)-偶氮-1,2-二基二羰基]二哌啶（67 mg) 添加至2-[4-({3-甲基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基} 胺基）-5H-吡略.并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙醇(5〇 mg)與三丁基膦（54 mg)之曱苯（2.5 mL)懸浮液中，並使該混合物於室溫攪拌3小時。使用水（15 inL)稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯（20mLx3)萃取。使用飽和鹽水洗滌有機層，並以無水 Ό硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並使所得殘質進行矽膠管柱層析（驗性矽膠，沖提液：乙酸乙酯/甲醇= 100/0—90/；^)。減麗濃縮目標分液，乾燥後得細呈白色粉末之標題化合物 (36 mg) ° !H-NMR (CDCh) δ 2.29 (3Η, s), 2. 54(3Η, s), 4. 21 (2Η, t, J=5. 1Hz), 4. 41 (2H, t, J=5. 1 Hz), 6. 59 (1H, d, J=2. 7 Hz), 6.92 (1H, d, J=8. 4 Hz), 7. 11 (1H, d, J=8. 4 Hz), 7-18(lH, dd, J=2. 7, 8. 4 Hz), 7. 23-7. 27 (2H, m), 7.38 209 321473 201016703 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.26 (1H, d, J=2. 7 Hz), 8.49 (1H, s). 合成例60

製備3-(5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基胺基）苯曱酸乙酯 Ο 使4-氣-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（2. 78 g)、3-胺基苯甲酸乙酯（4.49 g)以及1-曱基-2-吡咯啶酮（20 mL)之混合物於120°C攪拌1. 5小時。將乙酸乙酯、水以及飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中。濾除不溶物質，並將乙酸乙酯層分離。使用乙酸乙酯萃取水層，以飽和鹽水洗滌混合之乙酸乙酯層，再以無水硫酸鎂脫水。將過濾之不溶物質懸浮於曱醇中，並添加乙酸乙酯及飽和鹽水。分離乙 0 酸乙酯層。使用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，並以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮該混合之乙酸乙酯層，將所得殘質以矽膠管柱層析法（沖提液，乙酸乙酯）純化，並自甲醇-丙酮-異丙醚結晶，得到呈淡褐色粉末之標題化合物（2.85 g)。 ^-NMR (CDCh) δ ： 1.39 (3Η, t, 1=1.2 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.51 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7. 28-7. 32 (1H, m), 7.42 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, d, 1=1.8 Hz), 8.09 (1H, s), 8.29 (1H, d, J=8. 1 Hz), 8.49 (1H, m). 合成例61 . 210 321473 201016703

製備3-(5H-吡咯并[3, 2-d ]嘧啶-4-基胺基）苯甲酸使3-(5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基胺基）苯曱酸乙酯 (3. 34 g)、1N氫氧化鈉水溶液（25 mL)以及曱醇（50 mL)之混合物於室溫攪拌一整夜。將1N鹽酸（25 mL)添加至反應 ©混合物中，並減壓蒸發甲醇。過濾收集沉澱之結晶，並以水洗滌，得到淡褐色粉末之標題化合物（3.09 g)。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 6. 50 (1Η, m), 7.49 (1H, t, J=7. 8 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, t, J=2. 7 Hz), 8.25 (1H, d, J=7.8Hz), 8.39 (1H, s), 8..43 (1H, s), 9.54 (1H, s), 11.24 (1H, s), 13. 01 (1H, br). 合成例62

〇製備N-[3-〇底咬-1-基羰基）苯基]-5Η-»比咯并[3, 2-d]嘴唆胺使3-(5H-%b咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基胺基）苯甲酸（153 mg)、哌啶（0. 078 mL)、卜[3-（二甲基胺基）丙基]—3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1.73 mg)以及N，N-二甲基甲醯胺（1〇 mL) 321473 211 201016703 之混合物於室溫攪拌2小時。添加哌啶（〇〇78 mL)以及卜 [3_(二甲基胺基）丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（173 mg)，並擾拌該混合物1小時。添加丨―經基苯并三嗤（us mg)，並攪拌該混合物3天。將飽和鹽水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎮脫水。減壓蒸發溶劑，並將所得殘質以石夕膠管柱層析法純化（沖提液’甲醇：乙酸乙醋: 1 〇 20 : 80)。添加異丙醚，並過濾收集沉澱物，得到呈淡褐色〇粉末之標題化合物（78 mg)。 !H-NMR (CDGh) δ ： 1. 56 (2Η, m), 1. 73 (4Η, m), 3. 42 (2H, m), 3.83 (2H, m), 6.58 (1H, d, J=2.4Hz), 6.90 (1H, d, J=7. 5 Hz), 7.18-7.22 (1H, m), 7.23 (1H, s), 7.30 (1Ή, t, J=2.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=8. 3 Hz), 8.47 (1H, s), 8.70 (1H, s)，10.71 (1H, s). 合成例63

製備N-[3-(硫代嗎淋-4-基叛基）苯基]-5H-n比σ各并[3, 2-d] 嘧啶-4-胺使3-(5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基胺基）苯甲酸（153 iDg)、硫代.嗎嚇·（〇. 〇91 mL)、1_[3_(« —曱基胺基）丙基]—g_ 乙基碳二亞胺鹽酸鹽（Π3 mg)以及N，N-二曱基甲醯胺（1〇 321473 212 201016703 mL)之混合物於室溫攪拌2小時。添加硫代嗎啉（0. 030 mL) 以及1-[3-(二甲基胺基）丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (173 mg)，並攪拌該混合物1小時。添加1-羥基苯并三唑 (138 mg)，並攪拌該混合物3天。將飽和鹽水添加至反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並將所得殘質以矽膠管柱層析法（沖提液，曱醇：乙酸乙酯=〇: 100 —20 : 80)純化。添加異丙醚，並過濾收集沉澱物。將沉澱〇物溶於含有曱醇之乙酸乙酯中，以飽和鹽水洗滌，再以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，將異丙醚添加至所得殘質中，並過濾收集沉澱物，得到呈淡褐色粉末之標題化合物 (82 mg) 〇 !H-NMR (CDCh) δ ： 2. 65 (2Η, m), 2. 77 (2Η, m), 3. 78 (2H, m), 4.05 C2H, m), 6.59 (1H, d, J=3. 0 Hz), 6. 98 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.33 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.38 (1H, d, Q ]=3. 0 Hz), 7. 53 (1H, s), 7. 95 (1H, br), 8. 48 (1H, s). 合成例64

製備N-{3-[(4-苯曱基哌啶-1-基)羰基]苯基}-5H-n比咯并 [3, 2-d]嘧啶-4-胺使3-(5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基胺基）苯曱酸（153 213 321473 201016703 mg)、4-苯甲基哌啶（158 mg)、1-[3-(二甲基胺基）丙基]_3_ 乙基碳二亞胺鹽酸鹽（173 mg)、1-經基苯并三唾（138 mg) 以及N，N-二甲基曱醯胺（1〇 mL)之混合物於室溫擾拌3小時。減壓濃縮反應混合物，添加水’並以含有四氫吱喃之乙酸乙酯萃取。使用飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑’並將所得殘質以矽膠管柱層析法 (沖提液，甲醇：乙酸乙酯=〇 ·· 100—20 : 80)純化。使所得 ^產物溶於含有曱醇及四氫呋喃之乙酸乙醋中，使用碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，將異丙醚添加至所得殘質中。過濾收集沉澱物，得到呈淡褐色粉末之標題化合物（2〇1 mg)。 ]H-NMR (CDCla) δ ： 1. 10-2. 〇〇 (6Η, m), 2. 86 (2Η, d, J=6. 9 Hz), 2.75-3.05 (2H, m), 3.78-3.91 (1H, m), 4.68-4.82 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=3. 〇 Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5 Hz), 7. 10-7.33 (7H, m), 7.40 (1H, s), 7.72 (1H, d, Q J=8.1Hz), 8.45 (1H, s), 8. 77 (1H, s), 10. 83 (1H, s). 合成例65

製備N-苯甲基_3—(5H-鱗并[3,2-d]射+基胺基）苯甲醯胺使3-(5H-«比洛并[3, 2~d]喷唆_4_基胺基）苯曱酸（153 321473 214 201016703 mg>、苯甲基胺（96mg)、1-[3-(二甲基胺基）丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（173 mg)、1-羥基苯并三唑（138 mg)以及 N，N-二曱基曱醯胺（10 mL)之混合物於室溫攪拌3天。減壓濃縮反應混合物，添加水，並以含有四氫呋喃之乙酸乙酯萃取該混合物。使用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並將所得殘質以矽膠管柱層析法（沖提液，甲醇：乙酸乙酯=0 : 100 —50 : 50)純化。添加乙酸乙酯及乙醚，並過濾收集沉澱物， ®得到呈無色粉末之標題化合物（128 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 4. 50 (2Η, d, J=6. 0 Hz), 6. 49 (1H, m), 7.21-7.38 (5H, m), 7. 46 (1H, t, J=8. 0 Hz), 7.55 ( (1H, d, J=8.1 Hz), 7. 68 (1H, t, J=3. 0 Hz), 8.19 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=8.0 Hz), 8. 37 (1H, s), 9. 06 (1H, t, J=6. 0 Hz), 9.41 (1H, s), 11.13 (1H, s). 合成例66

製備[2-(苯甲基氧基）-5-(5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基胺基）苯基]曱醇使4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（307 mg)、[5-胺基-2-(苯曱基氧基）苯基]甲醇（459 mg)以及Ν,Ν-二曱基曱醯胺 215 321473 201016703 (10 mL)之混合物於80°C攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物，添加碳酸氳鈉水溶液，並以含有四氫呋喃之乙酸乙酯萃取該混合物。使用飽和鹽水洗滌萃取物，並以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，並將所得殘質以矽膠管柱層析法 (沖提液，甲醇：乙酸乙酯=0 : 100—30 : 70)純化。添加乙醇及乙酸乙酯，並過濾收集沉澱物，得到呈褐色粉末之標題化合物（279 mg) 〇丽R (DMSO-de) δ : 4. 60 (2H，d，J=5.5 Hz), 5. 12 (2H，〇 s), 5.17 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.45 (1H, m), 7.03 (1H, d，J=8. 8 Hz)，7.29-7.51 (5H, m)，7.62 (1H，t，J=2.9 Hz), 7.65 (1H, d, J=2. 7 Hz), 7.93 (1H, dd, J=8. 8, 2.7 Hz), 8.29-(1H，s)，9.08 (1H，s)，11.05 (1H，s). 合成例67

製備N-[4-(苄基氧基）-3-曱氧基苯基]-5H-此咯并[3,2-dl· 嘧啶-4-胺 4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（200 mg)、4-(苄基氧基） -3-甲氧基苯胺（298 mg)與1-甲基-2-吡咯咬酮（5 mL)之混合物於80°C攪拌4小時。曱醇與活性碳添加至反應混合物且攪拌混合物。濾除活性碳，添加碳酸氫鈉水溶液且混合 216 321473 201016703 物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水清洗後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，且所得殘質經矽膠管柱層析純化 (沖提液，曱醇：乙酸乙酯=1〇 : 80->20 : 80)且由曱醇-乙酸乙酯再結晶而製得標題化合物（269 mg)呈淡灰色粉末。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 3.82 (3Η, s), 5. 06 C2H, s), 6.45 (1H, m), 7.03 (1H, d, J=8. 9 Hz), 7.30-7.49 (6H, m), 7. 51 (1H, d, J-2. 5 Hz), 7. 63 (1H, t, J=2. 9 Hz), 8. 30 OH, s), 9. 07 (in, s), 11. 〇6 (1H, s). ®合成例68

製備N-[4-(苯甲基氧基）_3_氯苯基；]_511—吡咯并[3,2-(1]嘴. 咬-4-胺

4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（2(U) mg)、4-（苯曱基氧基）-3-氯苯胺（365 mg)與1-甲基-2-n比哈定酮（3 mL)之混合物於80X：攪拌4小時。甲醇與活性碳添加至反應混合物且攪拌混合物。濾除活性碳，添加碳酸氫鈉水溶液且$ 物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與麵鹽水洗務後以4 硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，且所得殘質 : 純化（沖提液，曱醇：乙酸乙醋=0: 1QG〜15: s柱3 乙g欠乙ga再結晶而製得標題化合物呢）呈:炎— 321473 217 201016703 末。 ^^^13)6:5.15(2^ s), 6.56(1H, s), 6. 98 (1H d, J=8.9 Hz), 7.28-7. 43 (4H, m), 7.48 (2H, d, J=7. Hz), 7.69 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.80 (1H, d, J=2. 6 Hz) 8.50 (1H, s), 8.63 (1H, s), 10.56 (1H, s). 合成例69

Ο 製備2-苯氧基-5-(5H-n比略并[3,2—d>密唆+基胺基）苯曱酸乙酯 4-氯-5H-咣咯并[3,2-d]嘧啶（461呢）、5_胺一笨氧棊苯甲酸乙醋（926 mg)與卜甲基定酮（5此)之混合物於8(TC胁2小時。乙醇、水與活性碳添加至反應〇混合物且授拌混合物。遽除活性碳後，減壓蒸發溶劑。添加碳酸氫鈉水溶液至殘質且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取 ^物以水與飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，且所得殘質經矽膠管柱層析純化（沖提液，甲醇：乙酸乙酯=0 : 100—20 : 80)且由乙醇-乙酸乙酯再結晶而製得標題化合物（572 mg)呈無色粉末。 !H-NMR (CDCls) δ ： 1. 12 (3Η, t, J=7. 1 Hz), 4. 19 (2H, q, J=7.1 Hz), 6.57 (1H, d, 1=3. 0 Hz), 6.84 (2H, d, J=7. 7 218 321473 201016703

Hz), 6. 95(1H, d, J=8.9Hz), 7. 00 (1H, t, J=7.3 Hz), 7. 19-7. 29 (2H，m)，7. 34 (1H, d，J=3· 0 Hz), 7. 80 (1H ’ dd，J=8. 9，2. 8 Hz), 8. 00 (1H，d，J=2. 8 Hz), 8. 67 (1H， s)，8.87 (1H，s)，10.89 (1H，s). 合成例70

製備2-苯氧基-5-(5H-比咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基胺基）苯曱酸. - 2-苯氧基-5-(5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基胺基）苯甲酸乙酯（899 mg)、1N氫氡化鈉水溶液（5.mL)與曱醇（15 mL) 之混合物於60°C攪拌1. 5小時。對反應混合物添加IN氫氯酸（5 mL) ’且減壓發曱醇。過濾收集沉澱晶體後，以水與丙酮洗務而製得標題化合物（768 mg)呈淡-褐色粉末.。 ^-NMR (DMSO-de) δ： 6. 50 (1Η, m), 6. 89 (2H, d, J=7. 7 Hz), 7.04 (1H, t, J=7.3Hz), 7.12 (1H, d, J=8. 9 Hz), 7.33 (2H, t, J=8. 0 Hz), 7.69 (1H, t, J=2. 9 Hz), 8. 16 (1H, dd, J=8.9, 2. 9 Hz), 8. 31 (1H, d, J=2. 9 Hz), 8. 37 (1H, s), 9.46 (1H, s), 11.11 (1H, s), 12. 95 (1H, br). 合成例71 219 321473 201016703

製備[2-苯氧基-5-(5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基胺基）苯基]甲醇 - t 對2-苯氧基-5-(5Η-β比洛并[3, 2-d]e密啶-4-基胺基）苯〇甲酸（173 mg)殄N，N-二甲基曱醯胺（5 mL)之溶液添加 1’ Γ-羰基二咪唑（97 mg)且混合物於室溫攪拌1小時。於室溫添加硼氫化鈉（38 mg)至反應混合物後，滴加甲醇 mL)。於至溫授拌隔夜後，添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以水與飽和鹽水洗滌後以無水硫酸 « 鎂脫水。減壓蒸發溶劑，且所得殘質經矽膠管柱層析純化 (沖提液，甲醇：乙酸乙酯=〇 : 1〇〇—2〇 : 8〇)且由甲醇一乙酸乙醋結晶’製得標題化合物（44 mg)呈無色粉末。 Ο 4-NMR (DMS0-d6) δ : 4. 50 (2H，d，J=5.1 Hz)，5. 28 (1H， t, J=5. 1 Hz), 6.48 (1H, m), 6.90 (2H, d, J=7. 7 Hz), 6.96 (lH, d, J=8.7 Hz), 7.06 (1H, t, J=7. 3 Hz), 7. 3〇-7.40 (2H, m), 7. 66 (1H, t, J=2. 9 Hz), 7.85 (1H, d, J= 2. 7 Hz), 8.04 (lH»dd, J=8. 7, 2. 7 Hz), 8. 34 (1H, s), 9.28 (1H, s)，ii. η (ih, s). 合成例72 321473 220 201016703

Ο 〇製備6-(2-呋喃基）-Ν-{3-甲基一4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基卜5Η-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (i)製備4-甲基苯磺酸2_氰基— 呋喃基）乙烯基醋於冰冷卻下，對3-(2-呋喃基）-3—酮基丙腈（5 29 g)、對-甲苯伽氯（9. GO g)與二氯甲烧⑽mL)之混合物，滴加二乙基胺（5. 99 g)。於冰冷卻下攪拌h 5小時後，混合物以一氯曱燒0〇〇 mL)稀釋。混合物以水（15〇 mL)洗滌，以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析純化（沖提液，己烷：乙酸曱酯=9: 丨）而製得標題化合物（10.48 g)呈（E)-型與（Z)-型（3 : 1)的混合物。 JH-NMR (CDCh) δ 2.47 (3/4Η, s), 2.49 (9/4H, s), 5.27 (1/4H, s), 5.63 (3/4H, s), 6. 47 C1/4H, m), 6. 53 (3/4H, m), 6. 86 (1/4H, d, J=3. 6 Hz), 6. 95 (3/4H, d, J=3. 6 Hz), 7.38 (1/2H, d, J=7. 8 Hz), 7.42 (3/2H, d, J=7.8 Hz), 7·51 (3/4H, m), 7.55 (1/4H, m), 7.83 (1/2H, d, J=7. g Hz), 7. 97 (3/2H, d, J= 7.8 Hz). (ii)製備3-胺基-5-(2-°夫喃基)-1H-b比洛-2-緩酸乙醋於冰冷卻下，對4-曱基苯確酸2-氰基吱-喃基）乙烯基醋（10.48 g)與胺基丙二酸二乙S旨鹽駿鹽（7.67 g) 於乙醇（120 mL)-四氫咬喃（64 mL)混合溶劑之溶液，滴加 321473 221 201016703 20%乙醇鈉於乙醇之溶液（36. 9 mL)。於室溫擾拌12小時後’反應混合物倒至冰水（350 mL)中且以1N氫氯酸調整至 pH7。減壓蒸發有機層後，殘質以乙酸乙酯萃取（15〇吼 x3)。合併有機層，以飽和鹽水（1〇〇 mL)洗滌後，以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以矽膠管柱層析純化（沖提液，己炫·乙酸甲醋=3 : 1 — 1 : 1)且所得固體由乙酸乙酉旨〜己烷再結晶而製得標題化合物（2.66 g)。 !H-NMR (CDCh) δ 1. 37 (3Η, t, J=7. 〇 Hz), 4. 34 (2H, q, 0 Hz), 4. 37 (2H, brs) ’ 5· 93 (1H, d, J=2. 7 Hz), 6. 45 (1H > dd, J=3.6, 1.8 Hz), 6.49 (1H, d, J=3. 6 Hz), 7. 41 (1H, d, J=l. 8 Hz), 8.35 (1H, brs). (iii)製備6-(2-呋喃基）-4, 5-二氫-3H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-酮對3-胺基-5-(2-吱σ南基）-1Η-η比洛-2-羧_酸乙醋（2 58 g)於乙醇（35 mL)之溶液添加曱脒乙酸鹽（1·83 g)，且混合〇物加熱回流18小時。冷卻至室溫後，過濾收集沉澱之固體，以乙醇洗滌，且於6(TC減壓乾燥而製得標題化合物 (2.26 g) 〇 ^-NMR (DMSO-de) δ 6.58 (lH, d, 1=2.1 Hz), 6. 61 (1H > dd, J=3.5> 2.1 Hz), 7.08 (lH, m), 7.76 (1H, m), 7.80 OH, d, J=3. 5 Hz), 11.91 (1H, brs) vl2. 50 (1H, brs). (IV)製備4-氯-6-(2-呋喃基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶對6-(2-呋喃基）-4, 5-二氫-3H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶 -4-酮（2.20 g)與氣化磷醯（10.7 g)之混合物於1〇〇。〇攪拌 321473 222 201016703 20分鐘’添加二噚烷（3G mL)，且混合物於l〇(TC攪拌3小時。減壓濃細後’飽和碳酸_氳納水溶液添加至殘質，且混合物以乙酸乙酯-丙酮萃取（155 mLx4)。合併有機層，以飽和鹽水洗滌（100 mL)，以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘質以乙酸乙酯-乙醚洗滌，且於6〇°c減壓乾燥而製得標題化合物（2. 19 g) 〇 ^-NMR (DMSO-de) δ 6.74 (1Η, dd, J=3. 6, 2. 1 Hz), 6.95 (1H，d，J=1.8Hz)，7.37(1H，dd，J=3. 6，0.6 Hz)，7.95 Ο (1H, dd, J=2. 1, 0. 6 Hz), 8.60(1H, s), 12. 71 (1H, brs). (v)製備6-(2-呋喃基）-N-{3-曱基-4-[(6-曱基吡啶-3_基) .氧基]苯基卜5H-nb洛并[3, 2-d]嘧啶-4-胺 4-氯-6-(2-呋喃基）-5H-吡咯并[3,2-(1]嘧啶（11〇 mg)、3-甲基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯胺（i61 mg) 與1-曱基-2-°比洛咬酮（2. 5 mL)之混合物於14(TC攪拌2小時’倒至水（10 mL)中且以飽和碳酸氫鈉水溶液調整為ρΗ ◎ 8。混合物以乙酸乙酯萃取（25 mLx2)且合併有機層後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，己烷：乙酸乙酯=1: 1—0 : 1)。減壓濃縮所得分液。氯仿-異丙醚添加至殘質，藉由過濾收集固體且於減壓乾燥而製得標題化合物（114 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ 2. 21 (3H, s), 2. 48 (3Η, s), 6. 72 (1H, dd, J=3.3, 1.8 Hz), 6.78(1Η, d, J=1.8Hz), 6·98(1Η, d, J=8.4 Hz), 7. 02 (1H, d, J=3. 6 Hz), 7. 17 (1H, dd, J=8.4, 2. 7 Hz), 7. 22 (1H, d, J=8. 4 Hz), 7.74 (1H, dd, 321473 223 201016703 J=8.4, 2. 7 Hz), 7.80 (1H, d, J=2. 1 Hz), 7.92 (1H, dd, J=l. 8, 0. 9 Hz), 8. 16(1H, dd, J=2. 7, 0. 9 Hz), 8. 33 (1H, s), 9. 17 (1H, brs), 11.67 (1H, brs). 合成例7 3

製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}-6-(2-°夫喃基） -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺 4-氯-6-(2-呋喃基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（110 mg)、3-氯-4_[(3-氟苯甲基）氧基]苯胺（189 mg)與1-甲基 -2-吡咯啶酮（2. 5 mL)之混合物於14(TC攪拌2小時，倒至水（10 mL)中且以飽和碳酸氫鈉水溶液調整為ph 8。混合物以乙酸乙酯萃取（30 mLx2)。合併有機層後以無水硫酸鎂〇脫水。減壓濃縮後，殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，己烷：乙酸乙酯=4 : 1—1 : 1)。減壓濃縮所得分液。氯仿_異丙醚添加至殘質，藉由過濾收集固體且於6(rc減壓乾燥而製得標題化合物（1^2 mg)。參臟（DMSO-ώ) δ 5. 23 (2H，s)，6.71 (1H，dd，J=3.3, 2.1 Hz), 6.78 (1H, d, J=2. 1 Hz), 7.02 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.18 (1H, m), T. 25 C1H, d, J=9. 0 Hz), 7.28-7. 33 (2H, m), 7.46 (1H, m), 7. 57 (lH, dd, J=9. 0, 3. 0 Hz), 321473 224 201016703 7.92C1H, d, 1=1.8 Hz), 8.18 (1H, d, J=2. 4 Hz), 8.33 ΠΗ，s)，9.18 (lH，brs)，11.61 (1H, brs). 合成例74

〇製備N-[3-氣-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯基]呋喃基） -5Η-*Ό各并[3, 2-d]喷咬-4-胺 4-氯-6-(2-呋喃基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（80 mg)、3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基）苯胺（94 mg)與1-曱基-2-°比嘻咬_(2.5 mL)之混合物於140X：攪拌2小時，倒至水 (10 mL)中且以飽和碳酸氫鈉水溶液調整為pH 8。滿合物以乙酸乙酯萃取（30 mLx2)。合併有機層後以無水硫酸鎂脫〇水。減壓濃縮後，殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，己烷：乙酸乙酯=1 : 1->〇 : 1)。減壓濃縮所得分液。氯仿_異丙醚添加至殘質，藉由過濾收集固體且於60¾減壓乾燥而製得標題化合物(71 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ 5. 27 (2Η, s), 6. 72 (1H, m), 6. 78 (1H, d, J=l. 2 Hz), 7. 02 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7. 26 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.36 (1H, m), 7. 53-7. 59 (2H, 81 (1H, d, J=8. 1 Hz), 7.91 (1H, s)，8.21 (1H, d, J=2.4Hz), 8.34 (1H，s)，8.59 (1H，d，J=5.1 Hz)，9.19 (1H，brs)， 321473 225 201016703 11.62 (1H, brs). 合成例7 5

製備4-[4-({3-甲基-4-[(6-曱基吼啶-3-基）氧基]苯基}胺基)-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]苯甲酸鹽酸鹽〇 (i)製備4-(2-氰基-l-{[(4-曱基苯基）續醢基]氧基}乙稀基）苯甲酸申酯於冰冷卻下，對4-(氰基乙醯基）苯甲酸曱酯（10.29 g)、對-曱苯磺醯氯（11.58 g)與二氯曱烷（110 mL)之混合物，滴加三乙基胺（7. 68 g)。於冰冷卻下攪拌2. 5小時後，反應混合物以二氯曱烷（100 mL)稀釋，以水洗滌（150 mL)，以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析純 Λ化（沖提液，己烷：乙酸曱酯=9 : 1—1 : 1)而製得標題化合物（17. 60 g)呈（E)-型與（Z)-型之混合物（6 : 5)。 ^-NMR (CDCh) 6 2.44 (18/llH, s), 2.47 (15/11H, s), 3.94 (18/11H, s), 3.95 (15/11H, s), 5.66 (6/11H, s), 5.68 (5/11H, s), 7.33 (12/llH, d, J=7. 8 Hz), 7. 38 (10/11H, d, J=7.8 Hz), 7.62-8.09 (6H, m). (ii)製備3-胺基-5-[4-(乙氧基羰基）苯基]-1H-吼硌-2-羧酸乙酯於冰冷卻下’對4-(2-氮基-1-{ [ (4-曱基苯基）續酿基] 226 321473 201016703 氧基}乙稀基）苯申酸曱醇（17.5 g)與胺基丙二酸二乙醋鹽酸鹽（10.36 g)於乙醇（165 mL)-四氫呋喃（80 mL)混合溶劑之懸浮液，滴加20%乙醇鈉於乙醇之溶液（50 niL)。於冰冷卻下攪拌1小時後，混合物於室溫攪拌21小時。反應混合物倒至冰水（400 mL)中且以1N氫氯酸調整至pH 7。減壓蒸發有機層後，殘質以乙酸乙酯萃取（25〇 mLx3)。合併有機層，以飽和鹽水洗滌（150 mL)後，以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以矽膠管柱層析純化（沖提液，己院：乙酸乙酯=2 . 1—1 : 1)且所得固體由乙酸乙酯再結晶而製得標題化合物（4.76 g)。 H-NMR (CDCla) δ 1. 36-1. 43 (6Η, m), 4. 31-4. 42 (6H, m), 6.11 (1H, d, J=3.0Hz), 7.55 (2H, d, J=8. 4 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.40 (1H, brs). (iii)製備4-(4-嗣基-4, 5-n鱗并[^⑷喷唆 -6-基）苯曱酸乙酯 Ο 3_胺基_5_[4-(乙氧基羰基）苯基]-1H-吡咯-2-羧酸乙醋(3.36 g)、甲肺乙酸鹽（1.74§)與乙醇（6〇1111)之混合物加”、、回/瓜15 J時冷卻至室溫後，過據收集沉殿之固體，以乙醇緣，且於啊減壓乾㈣製得標題化合物（297 g)。 I 臟⑽Η6)δ1.34(3Η，f，风 ih^ Q，J=7.1HZ)，7.G4 (1H，s)，7.84(1H，d，风7机 8.00 (2H, d, J=8.1 Hz), 8.11 (2H, d, J=8. 1 Hz), 11. 97 (1H, brs) ’ 12. 64 —(1H，brs). 321473 227 201016703 (1V)製備4一(4''氣~5H-°比洛并[3,2-d]«密《定-6-基）苯甲酸乙酯鹽酸鹽 “ 4-(4-酮基-4,5-二氫_3H_吡咯并[3, 2_d]嘧啶—6_基）苯甲酸乙醋（2.97 §)與氣化鱗醢（16.45 g)之混合物於 U〇 C攪拌1小時，添加二曙烧（1〇 mL)且混合物加熱回流 4,小時。減壓?農縮後，乙醇⑽㈤添加至殘質，於室溫授 ’摔。30分鐘後’過據收集沉澱之固體。@1體以乙醇洗滌且於 A 60C減壓乾燥而製得標題化合物（3 34 g)。 ^ !H-NMR (DMSO-de) δ 1 a τ 7 1 u 、 . 〇 (3H, d, J=7. 1 Hz), 4.36 (2H, q, J=7. 1 Hz), 7.40 (1H, s), 8.09 (2H, d, J=8. 7 Hz), 8.26 C2H, d, J=8.7Hz), 8. 67(1H, s), 12.77 (1H, brs). (v)製備4-[4-({3-曱基-4-[(e-甲基吡啶一3一基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶基]苯甲酸鹽酸鹽 4 (4-氯-5Η-Χ»比洛并[3, 2-d]嘧《定-6-基）苯甲酸乙酯鹽酸鹽（1· 297 g)、3-甲基-4-[ (6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯胺 ◎ (1. 00 g)、一異丙基乙基胺（〇. 834呈)與1-曱基_2-〇比洛咬酮（12.5 mL)之混合物於14(TC攪拌3小時，倒至水（100 mL)-乙酸乙酯（150 mL)中且過據收集沉澱之固體。固體以乙酸乙酯洗滌且於60°C減壓乾燥。所得固體懸浮於甲醇（4〇 mL) ’添加1N氫氧化納水彡寧液（2〇 mL)。於室溢授拌12小時後’減壓蒸發溶劑，且殘質以1N氫氯酸調整為pH2。過濾收集沉澱之固體’以水洗滌且於60°c減壓乾燥而製獰標題化合物（1. 08 g)。 JH-NMR (DMSO-de) 5 2. 21 (3H, s), 2. 44 (3H, s), 6. 98 (1H, 321473 228 201016703 d, J=9.0 Hz), 7.15 (1H, s), 7.17-7.25 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=8.7Hz), 7.85 (1H, s), 8.01-8.17 (5H, m), 8.48 (1H, s), 9.99 (1H, brs)» 12.47 (1H, brs). 合成例76

製備4-[4-({3-氣-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]苯曱酸鹽酸鹽 4-(4-氣-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基）苯曱酸乙酯鹽酸鹽（517 mg)、3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯胺（462 mg) 與1-曱基-2-吡咯啶酮（8 mL)之混合物於140°C攪拌5小時，倒至水（40 mL)，且以飽和碳酸氫納水溶液調整為pH8。 0過濾收集沉澱之固體，以水洗滌後懸浮於甲醇（15 mL)。於室溫攪拌後30分鐘，藉由過濾收集固體且於於60°C減壓乾燥。所得固體懸浮於乙醇（10 mL)且添加1N氫氧化鈉水溶液（1. 5 mL)。於室溫攪拌6. 5小時後，於60°C攪拌3. 5 小時，混合物冷卻至室溫。添加1N氫氯酸（155 mL)，且過濾收集沉澱之固體，以水洗滌且於6〇°C減壓乾燥而製得標題化合物（498 mg)。丽R (DMSO-ώ) δ 5.24 (2H，s)，7. 12-7. 35 (5H，m), 7. 48 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8. 7 Hz), 8.01-8.12 (4H, 229 321473 201016703 m), 8.27C1H, s), 8.37(lH, s), 9. 65 (1H, brs) ^ 12. 15 (1H, brs). 合成例77

製備6-(2-咬喃基）-5-甲基I {3_甲基_4_ [ ( 6_甲基吼咬 Ο -3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3, 2~d]嘧啶_4_胺 (i)製備4-氯-6-(2-呋喃基）一 5-甲基_5{1_吡咯并[3,2_d] 對4-氯-6-(2-吱嗔基）-5H-吼咯并[3,2_d]嘧啶（22〇 mg)於N，N-二甲基曱醯胺（2. 5 mL)之溶液，添加碳酸鉀〇39 mg)與甲基碘（0.25 mL)且混合物於室溫攪拌8小時。混合物倒至水（30 mL)中且以乙酸乙醋萃取（3〇 mLx3)。合二

機層後以無水硫酸鎂脫水。減屋濃縮後，殘質進行^勝管柱層析（沖提液，己烷：乙酸乙醋=4:140:丨）而製得標^ 化合物（94 mg) 〇 J=3. 6， s)，7. 67 'H-NMR (CDCls) δ 4.29 (3H, s), 6.62 (1Η , dd 1. 8 Hz), 6.86 (1H, d, J=3. 6 Hz), 6.94 (lu OH, d, J=l. 8 Hz), 8.68 C1H, s). (Π)製備6-(2-呋喃基）-5-甲基-NH3—甲基_4一[(6_甲其 t定-3-基）氧基]苯基卜5H-轉并[3,2—幻錢+胺土 4-氯-6-(4喃基）-5-甲基|^并[3, 2—幻対 321473 230 201016703 (92 mg)、3-曱基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯胺（102 mg) 與1-甲基-2-°比咯咬酮（2. 5 mL)之混合物於140°C攪拌3. 5 小時’倒至水（10 mL)中且以餘和碳酸氫納水溶液調整為 pH 8。混合物以乙酸乙g旨萃取（25 mLx2)，合併有機層後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質進行砍膠管柱層析（沖提液’己烷：乙酸乙酯=1 : 1 — 0 : 1)。減壓濃縮所得分液。乙醚添加至殘質，藉由過濾收集固體且於60^減壓乾燥而製得標題化合物（105 mg) 〇 ◎ ^H-NMR (DMSO-d6) δ 2· 17 (3H，s)，2. 43 (3H，s)、4. 12 (3H， s)，6. 74 (1Η，dd，J=3· 6 ’ 1. 2 Hz), 6. 76 (1Η，s)，6. 93 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.05 (1H, d, J=3. 6 Hz), 7. 17 (1H> dd，J=8. 7，2· 4 Hz)，7. 23 (1H，d，J=8. 7 Hz), 7. 46 (1H， dd，J=8. 7，3. 0 Hz)，7. 52 (1H，d，J=2. 4 Hz), 7· 94 (1H， d, , J=l. 2 Hz), 8.16 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.71 (1H, brs). 0 合成例7 8

製備5-(2-乙氧基乙基）_6-(2-呋喃基）-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺 (i)製備4-氯-5-C2-乙氧基乙基）-6-(2-呋喃基）-5H—比咯并[3,2-d]鳴咬 231 321473 201016703 於冰冷卻下’對4-氣-6-(2-吱味基）-5Η-β比洛并[3, 2-d] 嘧啶（220 mg)於N，N-二曱基甲醯胺（1.2 mL)之溶液添加碳酸鉋（489 mg)，且混合物於冰冷卻下攪拌15分鐘。添加 2-溴乙基乙基醚（0.169 mL)且混合物於室溫擾拌2日。添加碳酸鉋（326 mg)與2-溴乙基乙基醚（0.113 mL)且混合物於室温攪拌1日。反應混合物倒至水（3〇 mL)且以乙酸乙酯萃取（60 mL)。有機層以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，己烷：乙酸乙酯=4 : 1—1 : 4)而製 ❹得標題化合物（76 mg) & !H-NMR (CDC10 δ 1.09 (3Η, t, 1=6.9 Hz), 3. 42 (2H, q, J=6. 9 Hz), 3.82 (2H, t, J=6. 3 Hz), 4.92 (2H, t, J=6. 3 Hz), 6. 60 (1H ♦ dd, J=3. 6 > 2. 1 Hz), 6. 94 (1H, s), 6. 98 (1H, d, J=3. 6 Hz), 7. 64 (1H, d, J=2. 1 Hz), 8. 68 (1H, s). (ii)製備5-(2-乙氧基乙基）-6-(2-呋喃基）-N-{3-甲基 ◎ -4-[(6-甲基比咬-3-基）氧基]苯基}-5Η-σ比嘻并[3, 2-d]哺啶-4-胺 4-氯-5-(2-乙氧基乙基）-6-(2-呋喃基略并 [3, 2-d]嘧啶（76 mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基] 本胺（67 mg)與1-曱基-2-β比咯咬_ (1. 5 mL)之混合物於 140°C授拌2小時，倒至水（8mL)中且以飽和碳酸氫納水溶液調整為pfl8。混合物以乙酸乙酯萃取（20 mLx2)且合併有機層後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質進行碎膠管柱層析（沖提液，己烷：乙酸乙酯=1 : 1—〇 : 1)。減壓濃縮 321473 232 201016703 所得刀液八丙鱗-己烧添加至殘質，藉由過渡收集固體且於60°C減壓乾燥而製得標題化合物（78 。 ^-NMR (DMSO-de) δ 1 Π8 + τ ;ό 1.08 (3Η, t, J=6.9 Hz), 2.18 (3Η, s), 2.43 (3H, s), 3.52 (2H, q, j=6.9 Hz), 3.95 (2H, t, J 4. 4 Hz), 4.68 (2H > brt, J=4. 4 Hz), 6.73 (1H > dd, J=3. 6 * 1. 8 Hz) R ra mu \ n b.84 (1H, S), 6.96 (1H, d, J=8 1

Hz)，7. 01 (1H，d T~Vr π、 r,, ^ J-3.6 Hz), 7.16 (1H , dd, J=8. 4 ^ 2. 7 Hz), 7. 22 (in d T-8 yi u、。〇，d，J—8.4 Hz)，7. 50-7. 55 (2H，m)， ^ 7.93 (1H, d, J=1.8 R ,, Λ riu , Ω lc *8>Ηζ)-8·15 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.31 (1H, s), 9.15 (1H, brs). 合成例7Θ

I

CH.

、CH, 製備{4-[4-({3-甲基甲基呢美㈣胺基^ 氫咬切0山之懸料添加三於攪拌〗0分鐘後，添加幾其二（〇.5 mg)、於室: 物於室溫祕13小時。於、永^—咪唾（49 mg) ’且混/ 、後再添加甲醇(2. 5 mL][二：下：添加錢化納(2 添加水（1.5mL)後，減麼蒸發^ =PT授拌2小時後發以°^対醇。添加水⑵ 321473 233 201016703 idL )後’混合物以乙酸乙醋（30 mL)_四氮ϋ夫喃（15 mL).萃取。分離有機層，且水層以乙酸乙酯（15 mL)-四氫呋喃（5 mL) 萃取。合併有機層後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，乙酸乙酯：甲醇=99 : 1—9 : 1)。減壓濃縮所得分液。殘質由甲醇-乙酸乙酯再結晶而製得標題化合物（65 mg)。 JH-NMR (DMSO-de) δ 2. 21 (3Η, s), 2. 43 (3H, s) ' 4. 57 (2H, d, J=4. 8 Hz), 5.32 (1H^ brt, J=4. 8 Hz), 6.96 (1H, s), Λ 6. 99(1H, d, J=8. 4Hz), 7. 18 (1H * dd, J=8. 7 » 2. 7 Hz), 7. 23 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 50 (2H, d, J=7. 8 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8. 4 > 2.7 Hz), 7.81-7.85 (3H, m), 8. 16 (1H, d, J=2. 7 Hz), 8. 34(1H, s), 9. 09(1H, brs) v 11. 56 (1H, brs). . 合成例80

製備N一{3一甲基-4-[(6-甲基吼啶-3_基）氧基]苯基}-6-[4-({[ 2-(甲基續醯基丨乙基^胺基丨甲基^基卜汕—吡咯并 [3, 2-d]哺咬-4·'胺 {4-[4-({3-曱基—4-[(6-甲基吼啶-3-基）氧基]苯基} 胺基）-5Η_π比σ各并[3, 2-d]嘧啶-6-基]苯基}甲醇（96 mg)、二氧化鎮（1. 0 S)與N，N-二甲基曱醢胺（5 mL)之混合物於 234 321473 201016703 至溫授拌12小時。經梦藻土過濾、後，減壓濃縮濾、液。殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，乙酸乙酯：曱醇=1〇〇 : 〇—9 : 1)。所得固體、曱基磺醯基乙基胺鹽酸鹽（27. 5mg)、n，n_ 二甲基曱醯胺（2 mL)與乙酸（〇. 〇2 mL)之混合物於室溫授摔 1小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（36· 6 mg)。於室溫擾拌後4. 5小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇 mL)後，混合物以乙酸乙酯萃取（25 mLx2)。合併有機層’以無水硫酸鎂 ^脫水後，減壓濃縮。殘質進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯：甲 ®醇=10 : 0—9 : 1)。減壓濃縮所得分液。氯仿_異丙醚添加至殘質，藉由過濾收集固體且於6(TC減壓乾燥而製得標題化合物（28 mg) 〇 !H-NMR (DMSO-ds) δ 2. 21 (3Η, s), 2. 44 (3Η, s), 2. 94 (2Η J=6. 6 Hz), J=8. 7 Hz), t, J=6. 6 Hz), 3.00· (3H, s), 3.29 (2H, t 3.78 (2H，s)，6.97 (1H，s)，7.00 (iH，d J=8.4 Hz), > 2. 4 Hz), 8： 34 (1H, 7. 19 (1H vdd, J=8. 4 » 2. 7 Hz), 7. 24 (m^ d 0 7. 51 (2H，d，J=8. 4 Hz)，7. 77 (1H，dd，J=8. 7 7.83-7.87 (3H, m), 8.18 (1H, d, J=2. 4 Hz) s), 9. 23 (1H, brs) v 11. 73 (1H, brs). 合成例81

製備6-(胺基甲基）|{3-氯-L氣笨甲基）氧基]苯基} 321473 235 201016703 -5Η-α比洛并[3,2-(1>密°定-4-胺二鹽酸鹽 (i)製備Ν4-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}_6_碘嘧啶-4, 5-二胺 5-胺基-4, 6-二碘嘧咬(3. 83 g)與3一氯_4_[(3_氟苯甲基）氧基]苯胺（2.78 g)於1-甲基-2-吡咯啶酮（3〇 mL)之溶液於70°C攪拌14小時。添加水至反應系統且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水與飽和鹽水洗滌後以硫酸鎂脫 A水。減壓濃縮後，殘質經分離且藉由管柱層析純化（沖提液，乙酸乙酯：己烷=1 : 4—2 : 3—1 : 1)而製得標題化合物（4.21 g)呈褐色粉末晶體。 H-NMR (CDCh) δ ： 3. 47 (2Η, brs), 5.13 (2H, s), 6.73 (1H, brs), 6.92 (1H, d, J=9. 0 Hz), 6.96-7. 04 (1H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.04 (1H, s). (li)製備3-[5-胺基-6-({3-氣-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯〇基}胺基）嘧啶-4-基]丙-2-炔基胺基甲酸第三丁基酯於室溫’對Ν4-{3-氣-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基卜6_ 碘嘧啶-4, 5-二胺（0. 84 g)與丙-2-炔基胺基甲酸第三丁基酯（0. 36 g)於乙腈-三乙基胺⑽mL_15 mL)之溶夜添加二 (二本基膦）纪（II)二氯化物（62. 5 mg)與蛾化銅⑴（20. 3 mg)，且混合物在氬氣'中於室溫攪拌6小時。減壓濃縮後，殘質經分離且藉由管柱層析純化（沖提液，乙酸乙酯：己院 1 . 而製得標題化合物（766. 5 mg)呈褐色固 321473 236 201016703 ]H-NMR (DMSO-de) δ： 1.42 (9H, s), 4.06 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.22 (2H, s), 5.45 (2H, brs), 7.13-7.23 (2H, m), 7. 26-7. 34 (2H, m), 7. 42-7. 51 (2H, m), 7. 54-7. 60 (1H, m), 7.95 (2H, s), 8.54 (1H, s). (iii) 製備[4-({3-氣-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基） -5H-°比嘻并[3, 2-d]嘧咬-6-基]甲基胺基甲酸第三丁基酯 (3-[5-胺基-6-({3-氣-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯棊} 胺基）嘧啶-4-基]丙-2-炔基胺基曱酸第三丁基酯（720 mg) ®與碘化銅（1)(55.2 mg)於N，N-二曱基曱醯胺（7.0 mL)之混合物於80°C攪拌12小時。減壓濃縮後，殘質經分離且藉由管柱層析純化（驗性矽膠，沖提液’乙酸乙酯—曱酵··乙酸乙酯=1 ·· 9)而製得樣題化合物（604 mg)呈淡黃色粉末晶體。. ： . ^-NMR (DMSO-de) δ ： 1.42 (9Η, s) -4.33 (2H, d, J=5. 7 Hz), 5.22 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.14-7.35 (4H, m), 0 7. 41-7. 60 (3H, m), 8.16 (1H, d, J=2. 7 Hz), 8. 30 (1H, s), 9. 29 (1H, s), 10.96 (1H, brs). (iv) 製備6-(胺基曱基）-N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基] 苯基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽於室溫，對[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]甲基胺基曱酸第三丁基酯（500 mg)於四氫呋喃（12 mL)之溶液添加2N氫氯酸 (6. 0 mL)。混合物於60°C攪拌2小時，乙醇添加至反應系統且減壓濃縮混合物。藉由過滤收集所得晶體且以異丙_ 321473 237 201016703 洗滌而製得標題化合物（481. 4 mg)呈淡黃色粉末晶體。 ^-NMR (DMSO-de) δ： 4.28-4.39 (2Η, m), 5.28 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.29-7.40 (3H, m), 7.45- 7. 54 (1H, m), 7. 73-7. 80 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.48-8. 65 (3H, m), 8.82 (1H，s). 合成例82

製備（2E)-N-{ [4-({3-氯-4-[ (3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2M]嘧啶-6-基]曱基}-4-(二甲基胺基）丁-2-烯醯胺 6-(胺基曱基）-N-{3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基} 〇 -5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（150 mg)、(2E)-4-(二甲基胺基）丁-2-稀酸鹽酸鹽（105 mg)、1-乙基-3-(3-一甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（244 mg)、1-經基苯并三唑一水合物（196 mg)與三乙基胺（0.30 inL)於N，N-二甲基甲醢胺（5 mL)之溶液於室溫攪拌2日。添加水至反應系統且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗蘇，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮，殘質經分離且藉由管柱層析純化（鹼性石夕膠’沖提液’甲醇：乙酸乙酯=1 : : 4)而製得標題化合物（104. 2 mg)呈淡-褐色粉末晶體。 238 321473 201016703 臓（DMS0-d6) δ: 2. 14 (6H，s)，3. 00 (2H，d，J=6. 1

Hz), 4. 54 (2H, d, J=5. 7 Hz), 5.21 (2H, s), 6.11 (1H, d, J=15. 3 Hz), 6·35 (1H, s), 6.66 (lH，dt, J=15.3, 6.1 Hz), 7.12-7.34 (4H, m), 7.41-7,49 (1H, in), 7. 53-7.60 (1H, m), 8. 14 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.29 (1H, s), 8. 69 (1H, t，J=5.7 Hz), 9. 34 (lH, brs)，10.99 (1H， brs). 合成例83

製備6-(3-胺基苯基）-N-{3-氣-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基} -洛并[3,2-d]fl密咬-4-胺.. ^ (i)製備6-[(3-胺基苯基）乙炔基]，N4-{3-氯-4-[(3-氟苯〇甲基）氧基]苯基}嘧啶-4, 5-二胺藉由與合成例81(ii)相同方式的反馬，使用N4-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基卜6-碘嘧啶_4, 5-二胺 (1. 90 g)、3-胺基苯基乙炔（〇. 41 mL>、二（三苯基膦）鈀（π) 二氣化物（102 mg)、碘化銅（1)(27 mg)、乙腈（24 mL)與三乙基胺（18 mL·) ’獲得標題化合物（1. 35 g)呈褐色粉末晶體。 ^H-NMR (CDC13) δ ： 3. 65-3. 78 (4fl, m), 5. 15 (2H, s), 6. 59 OH, s), 6. 73 (1H, d, J=8. 1 Hz), 6.90-7.06 (4H, m), 239 321473 201016703 7.14-7.41 (5H，m)，7· 68 (1H，d，J=2. 7 Hz), 8.35 (in s). (ii)製備6-(3-胺基苯基)-卜{3一氯_4_[(3一氟笨曱基）氧基]苯基}-5Η-π比咯并[3, 2-d]鳴咬-4-胺藉由與合成例81(iii)相同方式的反應，使用6_[(3_ 胺基苯基）乙炔基]氣-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基} 喊咬-4, 5-一胺（1.30 g)、碳化銅（i)(54 mg)與 ν,Ν-二曱基曱醯胺（7.0 mL) ’獲得標題化合物（673 mg)呈褐色粉末晶體。 ^-NMR (DMSO-de) δ： 5.23 (2Η, s), 5.31 (2H, s), 6.58-6.65 (1H, m), 6.75 (1H, s), 6. 94-7. 01 (2H, m), 7. 13- 7. 34 (5H，m), 7. 43-7. 50 (1H，m)，7. 57 (1H，dd，J=8. 9， 2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J=2. 1 Hz), 8.32 (1H, s), 9.13 OH, s), 11.40 (1H> s)> 合成例84

製備氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基) ~5Η_β比洛并[3, 2-d]嘧啶-6-基]苯基}-2-甲氧基乙醯胺藉由與合成例82相同方式的反應，使用6-(3-胺基苯基）-卜{3-氣-4__[(3一氟苯甲基）氧基]苯基.}_5H_吼咯并 240 321473 201016703 [3, 2-d]嘧啶-4-胺（80 mg)、曱氧基乙酸（31 mg)、卜乙基 -3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（67 rag)、卜羥基苯并三唑一水合物（54 mg)、三乙基胺（〇.丨mL)與n, N—二曱基甲酿胺（5 mL)，獲得標題化合物（42. 9 mg)呈淡-褐色粉末晶體。

I /H-NMR (DMSO-d6) δ： 3.42 (3Η, s), 4.06 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.13-7.36 (4H, m), 7.44-7.69 (5H, m), 8. 19-8. 26 (2H, m), 8.35 (1H, s), 9. 25 (1H, ® s), 9.95 (1H, s), 11.56 (1H, s). 合成例δ5

〇製備6-(4-胺基苯基）-N-{3-氣-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基} -5H-吡洛'并[3,2-d]嘧啶-4-胺 (i)製備6-[(4-胺基苯基）乙炔基]-N4-{3-氣-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}嘴°定-4, 5-二胺藉由與合成例81(ii)相同方式的反應，使用〜N4_{3_ 氯-4-[ (3-氟苯曱基）氧基]苯基卜6_破嘧啶_4, 5_二胺 (1. 50 g)、4-胺基苯基乙炔（411 mg)、二（三苯基膦〉鈀（π) 二氯化物（112 mg)、碘化銅（ι)(36. 5 mg)、乙腈（24 mL) 與二乙基胺（18 mL) ’獲得標題化合物（ι· 12 g)呈黃色固體。 321473 241 201016703 !H-NMR (CDCh) δ ： 3.68 (2H, brs), 3. 94 (2H, brs), 5.14 (2H, s), 6.58 (1H, brs), 6.65 (2H, d, J=7. 8 Hz), 6.95 (1H, d, J=9.0Hz), 6.96-7.06 (1H, m), 7. 19-7. 43 (6H, m), 7.68 (1H, d，J=2.7 Hz)，8.34 (1H, s). (ii)製備6-(4_胺基苯基）-N~{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}-5Η-βι^哈弁[3, 2-d]嗦咬胺藉由與合成例81(iii)相同方式的反應，使用6_[(4_ 胺基苯基）乙炔基]-N4-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基} 喷咬-4, 5-二胺（1.11 g)、埃化銅（i)(46 mg)與 n，n-二甲基曱醯胺（6.0 mL)，獲得標題化合物（768 6 mg)呈黃色粉末晶體。 lMMR(D_-d6)5: 5.22(2H，s)，5.53(2H，s)，6.65_ 6·70 (3H，m)，7. 12-7.35 (4H，m)，7. 42-7. 61 (4H，m)， 8.17 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.28 (1H, s), 8.99 (1H, s), Π.21 (1H, brs). o 合成例86

-5H二氯，(3—氟笨甲基)氧基]苯祕，开[3,2-d]料+基]苯基卜2_甲氧基乙酿胺 W4-胺基苯基）+ {3_氯+ [(3_氣基· 321473 242 201016703 基}-511-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺（1〇〇 mg)、甲氧基乙酸 (29. 4 rag)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（94 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（75 mg)與三乙基胺 (0. 23 mL)於N，N-二曱基曱醯胺（5 mL)之溶液於室溫攪拌 20小時。甲氧基乙酸（29. 4 mg)、1一乙基—3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（94 mg)與1-羥基苯并三唑一水合物（75 mg)添加至反應系統，且混合物再攪拌24小時。添 ^加水至反應系統且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮，殘質經分離且藉由管枉層析純化（驗性石夕膠，沖提液，乙酸乙酯—曱醇：乙酸乙酯=14 : 85)而製得標題化合物（63 5 mg)呈淡_褐色粉末晶體。 'H-NMR (DMSO-de) δ： 3. 40 (3Η, s), 4.04 (2H, -s), 5.23 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.12-7. 21 (1H, m), 7.23-7.35 (3H, s), 7, 43-7.49 (1H, m), 7.52-7.60 (lH, m), 7.78-0 7.87 (4H, m), 8. 19 (1H, d, J=l. 8 Hz), 8.33 (lH, s), 9. 07 (1H, s), 9.97 (1H, s), 11.45 (1H, s). 合成例87

243 321473 201016703 -5Η-α比嘻并[3, 2-d] 密咬-6-基]丙-2-嫦-醇 (i)製備（2E)-5_[5-胺基-6-({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基丨胺基）嘧啶-4-基]戊-2-烯-4-炔-1-醇藉由與合成例81(ii)相同方式的反應，使用Ν4-·(3·~ 氣-4-[(3-氟笨甲基）氧基]苯基}-6-峨癌咬-4, 5-二胺（3〇〇 mg)、2-戊烯-4-炔-1-醇（58 mg)、二（三苯基膦）鈀（Η)二氯化物（22. 5 ing)、碘化銅（1)(7. 3 mg)、乙腈（6. 0 mL)與

二乙基胺（4.5 mL)，獲得標題化合物（188. 2 mg)呈褐色固 # 〇 - /H-NMR (DMSO-de) δ：4.06-4. 15 (2Η, m), 5.06 (lH, t, J=5. 4Hz), 5. 21(2H, s), 5.45 (2H, brs), 5. 98-6. 07 (1H, m), 6.46-6.57 (1H, m), 7.12-7.34 (4H, m), 7. 39-7. 59 (2H，m)，7.92-7:99 (2H，m)，8.55 (1H, brs)· 、 (ii)製備（2E)-3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基]丙_2_烯_丨_醇〇 '藉由與合成、例8ι(ϋί)相同方式的反應，使用（2E)_5_ [5-胺基-6-({3-氯-4-[(3-氟笨甲基）氧基]苯基}.胺基）嘧啶-4-基]戊-2*4-炔-1-醇⑽mg)、碘化銅⑴ 與N，N-二甲基甲醯胺（1.5 mL)，獲得標題化合物（98 mg) 呈淡-黃色粉末晶體。 5H-臓（DMS0-d6) δ : 4. 16-4. 24 (2H，m)，5· 〇9 (1H， m)’ 5.22 (2H，s)，6.40-6.52 (2H，m)，6.66 (1H，d，j= 15.9 Hz), 7. 13-7. 34 (4H, m), 7. 41-7. 50 (1H, .), 7. 52- 7.60 (1H, m), 8.17 C1H, d, J=2. 7 Hz), 8.29 〇H, s), 244 321473 201016703 9. 13 (1H，brs)，11.38 (1H，brs)· 合成例88

製備3-[4-({3-氯-4一[(3_氟笨曱基）氧基]笨基}胺基）_5h ^吡咯并[3,2-d]嘧啶—6—基]丙烷醇 ϋ裝備5-[5-胺基-6_({3_氯_4_[(3〜氟苯甲基）氧基以基丨胺基）嘧啶+基]戊-4-炔-1-醇於室溫，對叫3—氯_4_[(3_氟苯甲基)氧基]苯基卜& 換慨-4, 5-二胺⑽呢）與4_戊炔+醇⑽⑷於乙猜乙基胺（6. 0 mL-4. 5 mL)之溶液添加二（三苯基膦）紅⑴、二氯化物（22.5 mg)與·銅⑴（7 3㈣，且混合物在農〇 ^ °ffig) . 至及廄系餘—」匕物(22.5mg)與碘化銅(I)(7.3mg)添加至反應祕且混合物於· 6G。⑽拌2小時。後’殘質經分離且藉由營叔屎虹磲垔/辰縮乙酸乙醋—甲醇Λγ (驗性石夕膠，沖提液， (157.2 mg)呈黃色固體。裝传‘題化合物麵（DMS0-d6) δ ·· mug (2H，岭 2. —2 ，)，3.53 (2H, q, J=5.4Hz), 4.61 (1H, t ^ ^ 5.20 (2H, s), 5.31 (2H s) 7 11 7 ο, * 1' Ζλ 4 s)，7.11-7.21 (2H，m)，7 25_ 321473 245 201016703 7.33 (2H, m), 7.39-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J=9. 0, 2.1 Hz), 7.92-7.94 (2H, m), 8.50 (1H, s). (ii)製備3-[4-({3-氣-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基丨胺基) -5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]丙烷-1-醇 5-[5-胺基-6-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基密唆-4-基]戊-4-块-1-醇（140 mg)與破化銅（1)(19 mg) 於N，N-二甲基甲醯胺（2.0 mL)之混合物於8(TC攪拌5小 &時。減壓濃縮後’殘質經分離且藉由管柱層析純化（鹼性矽膠’沖提液’乙酸乙酯—曱醇：乙酸乙酯=15 : 85)而製得標題化合物（95. 2 mg)呈淡-褐色粉末晶體^ 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 1.79-1.91 (2Η, m), 2. 84 (2H, t, J= 7.8 Hz), 3.44-3.52 (2H, m), 4.62-4.68 (1H, m), 5.22 (2H, s), 6.24 (1H, s), 7.13-7.35 (4H, m), 7.43-7.59 (2H, m), 8. 17 (1H, d, J=2. 7 Hz), 8. 29 (1H, s), 9. 01 (1H, brs)，10.94-11. 05 (1H，m). ❹合成例89

製備4-[4-({3-氯-4-[ (3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基）~5H-比咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]丁烷-1-醇 (i)製備6-[5-胺基-6_({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯 246 321473 201016703 基}胺基）嘧啶-4-基]己-5-炔-1-醇藉由與合成例81(ii)相同方式的反應，使用N4_{3_ 乳4 [(3-氣本甲基）氧基]苯基卜6-蛾喷唆一4,5~二胺（3〇〇 mg)、5-己炔-1-醇（94_2mg)、二（三苯基膦）鈀（11)二氣化物（22.5 mg)、碘化銅（〇(7.3 mg)、乙腈（6 〇虹）與三乙基胺（4.5 mL) ’獲得標題化合物（242 mg)呈褐色固體。 ]H-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 51-1. 69 (4Η, m), 2. 39-2. 58 (2H, m), 3.41-3.47 (2H, m), 4.46 (1H, t, J=4. 8 Hz), 5.20 Ο (2H, s), 5· 28 (2H, brs)，7: 12-7. 22 (2H, m)，7. 25-7. 33 (2H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.55 (1H 5 dd, J=8. 6, 2.9 Hz), 7.89-7. 96 (2H, m), 8. 50 (1H, s). (ii)製備4-[4-({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基丨胺基) -5Η-σ比1并[3, 2-d]鳴咬-6-基]丁貌-i_醇藉由與合成例81(iii)相同方式的反應，使用6_[5一胺基-6-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基;]苯基丨胺基）嘧啶 ◎ -4-基]己-5-炔-1-醇（220 mg)、碘化銅⑴(9· 5 mg)與 N，N_ 二甲基甲醯胺（4. 0 mL)，獲得標題化合物〈1〇9 mg)呈谈_ 褐色粉末晶體。 ^-NMR (DMSO-de) δ： 1. 44-1. 56 (2Η, m), 1.67-1.81 (2H? m), 2.80 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.45 (2H, t, J=6. 0 Hz), 4. 40-4.50 (1H, m), 5.21 (2H, s), 6.22 (1H, s), 7.12-7.32 (4H, in), 7.42-7.55 (2H, m), 8.15 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.27 (1H, s), 8.98 (1H, s), 10.93 (1H, brs). 合成例9 0 321473 247 201016703

基）氧基]苯基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺 (i) 製備（2E)-5-[5-胺基-6-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧〇基]苯基}胺基）嘧啶-4-基]戊烯-4-炔基胺基甲酸第三丁基酯藉由與合成例81(ii)相同方式的反應，使用N4_{3— .氯4-[.(3-乱本曱.基）乳基]苯基}_6_蛾喷。定_4, 5-二胺（60.0 mg)、戊-2-烯-4-炔基胺基甲酸第三丁基酯（〇. 26 g)、二（三苯基膦）ls(II)二氯化物（44. 6 mg)、破化銅（1)(14. 5 mg)、乙腈（12 mL)與三乙基胺（9 mL)，獲得標題化合物（373. 8 mg) 呈黃色固體。〇 W-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (9H，s)，3.66-3.75 (2H，Hi), 5· 21 (2Η，s)，5. 49 (2Η，brs) ’ 5. 91 (1Η，d，J= 10. 2 Ηζ)， 6. 30-6. 42 (1H, m), 7. 12-7. 25 (3H, m), 7. 27-7. 36 (2H, m), 7.42-7.51 (1H, m), 7.54-7.62 (1H, m), 7.93-7. 99 (2H, m)，8. 58 (1H， s). (ii) 製備（2E)-3-[4-({3_氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基} 胺基）-5Η-πΛ洛并[3, 2-d]°密咬-6-基]丙-2-稀基胺基曱酸- 第三丁基酯〆 321473 248 201016703 藉由與合成例81(iii)相同方式的反應，使用（2E)-5-[5-胺基|({3-氣+[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）喷啶-4-基]戊-2-烯-4-炔基胺基曱酸第三丁基酯（35〇 mg)、碘化銅（1)(12. 7 mg)與N，N-二甲基甲醯胺（2. 〇 mL)，獲得標題化合物（189 mg)呈淡-褐色粉末晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ： 1.41 (9Η, s), 3.73-3.85 (2H, m), 5.23 (2H, s), 6.22-6.36 (1H, m), 6, 48-6.62 (2H, m), 7. 14-7. 38 (5H, m), 7.42-7.50 (1H, m), 7. 52-7. 62 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.30 (1H, s), 9.06 (1H, brs) j 11.29 (1H, brs). (iii)製備 6-[(lE)-3-胺基丙-l-烯基]-N-{3-氯-4-[(3~ 氟苯甲基）氧基]苯基}-5Η-σ比嘻并[3, 2-d]嘴咬-4-胺

於室溫’對（2E)-3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基] 苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯基胺基甲酸第三丁基酯（150 mg)於四氫呋喃（6.0 mL)之溶液添加 ◎ 2N氫氯酸（3. 0 mL)且混合物於60°C攪拌2小時。添加1N 氫氧化鈉水溶液以鹼化反應系統。以氯仿萃取後，有機層 , .. . ... · 以無水硫酸鈉脫水且減壓濃縮。藉由過濾收集所得晶體。晶體以異丙醚洗滌而製得標題化合物（104 mg)呈淡-褐色粉末_晶體。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 42 (2Η, d, J= 4. 2 Hz), 5. 22 (2H, s>, 6.41-6.50 (2H, in), 6.62 (1H, d, J=15. 9 Hz), 7.12-7.35 (4H, m), 7.42-7.50 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 8. 18 (1H，d，J=2. 1 Hz), 8. 28 (1H, s), 9. 20 (1H, brs)， 249 321473 201016703 11. 39 (1H, brs). 合成例91

製備N-{(2E)-3-[4-({3-氯-4-[(3-氣苯曱基）氧基]苯基} 〇胺基）—5H〜吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]丙-2-烯基}-2-甲氧基乙醯胺藉由與合成例82相同方式的反應，使用6_[(1E)_3_ 胺基丙-1-烯基]—N_{3-氣一4-[(3_氟苯曱基）氧基]苯基} -5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺（30 mg)、曱氧基乙酸（14 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（55 mg)、1-羥基笨并三唑一水合物（44雌）、三乙基胺（〇.丨此）〇與N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)，獲得標題化合物（23.2呢) 呈淡-褐色粉末晶體。 Α-ΝΜίί (DMS0-d〇 δ : 3. 34 (3H，s)，3.87 (2H，s)，3·95 (2Η，t，J=5.4 Hz)，5. 21 (2Η，s)，6 35 (1Η，dt，J=16 2, 5. 7 Hz), 6.47 (1H, s), 6.56 (1H, d? J=16. 2 Hz), 7. 12-7.32 (4H, m), 7.41-7.50 (ih, m), γ.62 (1H > dd, J=9. 0. 2.7 Hz), 8.16-8.25 (2H, m)? 8.28 (lH, s), 9.37-9.52 (1H, in), 11. 67-11. 84 ClH»m) 合成例Θ2 250 321473 201016703

製備（2£)4-{(2£)-3_[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基] 苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]丙-2-稀基}-4-(二曱基胺基）丁_2_烯醯胺

藉由與斧成例82相同方式的反應，使用6~[(1Ε)-3- 胺基丙-1-烯基]-N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基} -5H-0比嘻并[3, 2-d]嘴唆-4-胺（40 mg)、（2E)-4-(二甲基胺基）丁-2-烯酸鹽酸鹽（31 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（72 mg)、卜羥基苯并三唑一水合物（58 mg)、三乙基胺（〇. 13 mL)與N，N-二曱基曱醯胺（5 mL)，獲得標題化合物（25. 6 mg)呈淡-黃色粉末晶體。〇腿⑽S0-d6) δ : 2. 15 (6H，s)，3. 00 (2H，d，J=6. 3 Hz), 3.97-4. 06 (2H, m), 5.23 (2H, s), 6. 10 (IH, d, J=15. 3 Hz), 6. 27-6. 40 (1H, m), 6. 51 (1H, s), 6.55-6.68 (2H, m), 7. 14-7. 36 (4H, m), 7.43-7. 60 (2H, m), 8. 17 (1H, d, J=2.7Hz), 8.31 (1H, s), 8.41-8.45 (1H, m), 9. 01 (1H, s)， 11. 22 (1H, s). 合成例93 251 321473 201016703

製備2-U2-氯-4-C5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶-4〜基胺基）苯氧基]甲基丨笨曱腈 ◎ 藉由與合成例2(ii)相同方式的反應，藉由與合成例2 (τι)相同方式的反應，使用4_氯_511_吡咯并[3, 2_d]嘧啶 (200 mg)與2-[(4-胺基-2-氯苯氧基）甲基]苯甲腈（337 mS)，獲得標題化合物（272 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ 5. 33 (2Η, s), 6. 49 (1H, s), 7. 32 (iH, J=9.〇 Hz), 7.57-7.68 (3H, m), 7.78-7.80 (2H, m)! 7·94 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.20 (1H, m), 8.36 (1H, s), 9.3.2 (1H, brs)，11.1 (lH’ brs). Q 合成例94

製備3〜[2-甲基-4-(5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基胺基）苯氧基]笨甲腈 • . 藉由與合成例2(ii)相同方式的反應’使用4-氯-5H- 252 321473 201016703 吼略并[3, 2-d]嘧啶（200 mg)與3-(4-胺基-2-曱基苯氧基）苯甲腈（292 mg)，獲得標題化合物（338 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ 2. 16 (3Η, s), 6. 49 (1H, s), 7. 06 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.21 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.51- 7. 59 (2H, m), 7. 69 (1H, m), 7.80-7.83 (2H, m), 8. 35 (1H, s), 9.26 (1H, s), 11.1 (1H, brs). 合成例95

製備3-[2-氯-4-(5H-吼咯并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基）苯氧基]苯甲腈藉由與合成例2(ii)相同方式的反應，使用4-氣-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（150 mg)與3-(4-胺基-2-氯苯氧基）苯 ^曱賸（219 mg)，獲得標題化合物（230 mg)。 'H-NMR (DMSO-de) δ 6. 53 (1H, s), 7. 26(1Η, m), 7. 32 (1Η, d, J=8.7Hz), 7.45 (1H, s), 7.58 (2H, d, J=5.7 Hz), / · 7.70-7. 73 (2H，m), 8.41 (2H, s)，9.50 (1H, s), 11.1 (1H, brs). 合成例Θ 6 253 321473 201016703

製備2-{[2-曱基-4-(5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基胺基）苯氡基]甲基}苯曱腈藉由與合成例2(ii)相同方式的反應，使用4-氯-5H-〇吡咯并[3, 2-d]嘧啶（200 mg)與2-[(4-胺基-2-曱基苯氧基）甲基]苯甲腈（310 mg)，獲得標題化合物（250 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ 2. 24 (3Η, s), 5. 26 (2H, s), 6. 46 (1H, t, J=1.5 Hz), 7.08 (1H, d, J=9. 0 Hz), 7.58-7.68 (4H, m), 7.78 (2H, d, J-4.2 Hz), 7.94 (1H, d, J=7.5 Hz), 8.29 (1H，s)，9.02 (1H，brs)，11.1 (1H，brs). 合成例97 jl· x

製備N-{3-l-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基比唑并 [4, 3-d]嘧啶-7-胺、 7-(甲基硫基）-111-吡唑并[4,3-(1]嘧啶（由文獻：】.八111. Chem. Soc.，1956，78，2418 之已知化合物）（150 mg)、 254 321473 201016703 3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯胺（227 mg)與吼啶鹽酸鹽 (156 mg)於1-甲基-2-η比咯啶酉同（3 mL)之混合物於120X：攪拌10小時。反應完成後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋後以飽和碳酸氫納水溶液與飽和鹽水洗滌。減壓濃縮有機層，殘質進行矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯=1/3—1/10)而製得標題化合物（220 mg，產率61%)呈淡-黃色固體。 !H-NMR (CDCh) δ 5.15 (2Η, s), 6.96 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 03(1H, m), 7. 20-7. 26 (2H, m), 7. 36(lHvdt, J=5. 7, 〇 8. 4 Hz)，7. 71 (1H，dd, J=2· 7，9. 0 Hz)，7. 81 (1H, d， J=2.7 Hz), 8.14 (1H, s), 8. 57 (1H, s). 合成例98

◎製備N-{3-甲基-4-[(6-曱基口比啶-3-基）氧基]苯基卜1H-吼唑并[4, 3-d]嘧唆-7-胺藉由與合成例97相同方式的反應，使用7-(曱基硫基） -1H-吼唑并[4,3-d]嘧啶（150 mg)、3-甲基-4-[(6-曱基吡 °定_3~基）氧基]苯胺（193 mg)與吡啶鹽酸鹽（156 mg)，獲得標題化合物（195 mg)呈褐色固體。 'H-NMR (CDCL·) δ 2.13 (3Η, s), 6. 89 (1H, d, J=8. 4 Hz), 7. 11 (1H, d, J=8. 1 Hz), 7. 15 (1H > dd, J=2. 7, 8. 4 Hz), 255 321473 201016703 7· 50 (1H，dd，J=2. 7，9. 0 Hz)，7. 68 (1H，d，J=2. 7 Hz)， 8. 14 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.58 (1H, s). 合成例99

製備4-{[7-({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基） -1H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-1-基]曱基}苯曱酸曱酯藉由與合成例97相同方式的反應，使用4-{[7-(甲基硫基）-1Η-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-1-基]曱基}苯甲酸曱酯 (120 mg)、3-·氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯胺〈87 mg)與吡啶鹽酸鹽（60 mg)，獲得標題化合物（45 mg)呈褐色固體。 !H-NMR (CDCh) δ 3.94 (3Η, s), 5.11 (2H, s), 5. 90 (2H, q s), 6. 34 (1H, brs), 6. 85 (1H, d, J=8. 7 Hz), 6. 94 (1H, dd, J=2. 7, 8. 7 Hz), 7.01 (1H, m), 7. 16-7. 22 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.35 (1H, m), 8. 14 (2H, d, J=8.7 Hz), 8. 18 (1H, s), 8.51 (1H, s). 合成例100 256 321473 201016703

製備4-{ [7-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基) -2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]甲基丨苯甲酸甲酯藉由與合成例97相同方式的反應，使用4-{ [7-(甲基〇硫基）-2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 (150 mg)、3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯胺（109 mg)與吡咬鹽酸鹽（75 mg)，獲得標題化合物（14〇呢）呈淡-黃色固體。 ^H-NMR (CDCh) δ 3. 92 (3H, s), 5. 16 (2H, s), 5. 62 (2H, s)，6.97 (1H，d，8 Hz), 7. 02 (1H, m)，7. 18-7.42 (4H, m), 7. 55-7.68 (2H, m), 8.00-8.08 (4H, m), 8. 50 ❹（1H, ε). 合成例101

、N 製備4-{[7-({3-氯—‘[(^氟苯甲基）氧基]苯基}胺基） - 1H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶―卜基]曱基}苯曱酸 257 321473 201016703 對4-{[7-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基） -1H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-1-基]甲基}苯甲酸甲酯（25 mg) 於四氫D夫喃/曱醇（1 : 1，1 mL)混合溶劑之溶液添加IN氫氧化鈉水溶液（G. 5 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。反應完成後，於冰冷卻下添加1N氫氯酸水溶液CO. 5 mL)與水 (1 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。藉由過濾收集所得固體，以異丙醚洗滌後乾燥而製得標題化合物（16mg)呈淡 -黃色晶體。 ^ ^-NMR (DMSO-de) δ 5.24 (2Η, s), 6. 10 (2H, s), 7.13- 7.31 (5H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.70 (1H, m), 7.83- 7.91 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.81 (1H, s), 12. 9 (1H, brs). 合成例10 2 . ·

製備4-{[7-({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基） -2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸藉由與合成例101相同方式的反應，使用4-{[7-({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基）-211-比唑并[4,3-(1] 鳴°定-2-基]甲基}苯曱酸曱酯（150 mg)與1N氫氧化納水溶液（6 mL)，獲得標題化合物（130 mg)呈淡-黃色晶體。 258 321473 201016703 !H-NMR (DMSO-de) δ 5.26 (2H, s), 5.85 (2H, s), 7.15-7.32 (4H, m), 7.41 (2H, d, J=8. 1 Hz), 7.45 (1H, m), 7. 72(1H, dd, J=2. 4, 8. 7 Hz), 7. 94 (2H, d, J=8. 1 Hz), 8.06 (1H, d, J=2. 1 Hz), 8.65 (1H, s), 8.85 (1H, s), 11.4 (1H, brs). 合成例103

製備4-{[7-({3_曱基-4-[(6_曱基吼11 定-3-基）氧基]本基} 胺基）-1H-d比唾并[4, 3-d]°密唆-基]甲基丨苯甲酸藉由與合成例97相同方式的反應，使用甲基硫基）-1 Η-β比嗤并[4, 3-d] °密咬_ 1 -基]甲基}苯甲酸甲醋 (120 mg)、3-曱基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯胺（87 mg) 〇與吡啶鹽酸鹽（60 mg)，獲得4-{[7-({3-曱基-4-[(6-甲基吼啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-lH-吡唑并[4, 3-d]哺啶-1-基]曱基}苯甲酸甲酯里與1-曱基-2-吡咯啶酮之混合物。藉由與合成例101相同方式的反應，使用上述混合物 • 與1N氫氧化鈉水溶液（1 mL)，獲得標題化合物（20 mg)呈 ..黃色晶體。: H-NMR (DMSO-de) δ 2. 17 (3H, s), 2. 43 (3H, s), 6. 12 (2H, s), 6. 91 (2H,- d, J=8. 7 Hz), 7.12-7.24 (4H, m), 7.38- 259 321473 201016703 7.47 (2H, m), 7.85 (2H, d, J=8. 1 Hz), 8.16 (1H, d, J=2.4Hz), 8.28 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8. 81 (1H, s). 合成例10 4

◎製備4-{[7-({3-曱基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基} 胺基）-2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯藉由與合成例97相同方式的反應，使用4-{[7-(曱基硫基）-2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸甲酯 (150 mg)、3-甲基-4-[ (6-甲基0比啶-3-基）氧基]苯胺（93 mg) 與吡啶鹽酸鹽（75 mg)，獲得標題化合物（丨6〇 mg)呈淡-黃色晶體。 !H-NMR (CDCh) δ 2.27 (3Η, s), 2.52 (3H, s), 3. 91 (3H, O s), 5.60 (2H, s), 6. 90 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 08-7. 09 (2H，m)，7. 31 (1H, s), 7· 66 (1H ’ dd, J=3. 0，9. 0 Hz)， 7. 76 (1H, d, J=2.4 Hz), 7. 86 (1H, m), 8. 02 (2H, s), 8.04 (1H, s), 8.25 (1H, m), 8.51 (1H, s). 合成例105 260 321473 201016703

製備4-{ [7-({3-曱基-4-[ (6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基} 胺基）-211~〇比嗤并[4, 3-d]p密0定-2-基]曱基}苯曱酸藉由與合成例1〇1相同方式的反應，使用 q甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}胺基)-2H-吡唑并 [4, 3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸曱酯（150 mg)與1N氫氧化納水溶液（3 mL)，獲得標題化合物（120 mg)呈白色晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ 2. 17 (3Η, s), 2. 43 (3H, s), 5. 80 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.13-7.23 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=7. 8 Hz), 7. 84(1H, dd, J=2. 1, 9.0 Hz), 7.92-7. 97 (2H, m), 8. 15 (1H, d, J=2. 1 Hz), 8. 32 (1H, s), 8.67 (1H, s), 10.09 C1H, s), 13.0 (1H, brs). .合成例10 6 ^

製備4-{[7-({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基） …· . - -2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基） 261 321473 201016703 苯甲醯胺〜 4-{[7-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基） -2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯甲酸（45 mg)、2-曱氧基乙基胺（9 mg)、1-羥基苯并三唑（18 mg)、1-[3-(二甲基胺基）丙基]-3-乙基複二亞胺鹽酸鹽（26 mg)與三乙基胺（0.08 mL)於N，N-二甲基曱酿胺（2 mL)之溶液於室溫授拌30小時。反應完成後，減壓濃縮反應溶液，殘質進行梦膠管柱層析（鹼性矽膠；乙酸乙酯）而製得標題化合物（115 ❾mg)呈淡-黃色固體。 ^-NMR (CDCls) δ 3. 38 (3Η, s), 3. 54-3. 57 (2H, m), 3.63-3.68 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.53 (1H, brs), 6.97 (1H, d，J=8. 7 Hz), 7. 02 (1H，m)，7.20-7.40 (3H, m), 7： 31 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 65 (1H, d, J=8.4 Hz), 7. 79 (1H, d, J=8.4Hz), 8. 00-8. 01 (2H, m), 8. 50 (1H, s).

' I 0合成例107

製備N-(2-曱氧基乙基）-4-{[7-({3-甲基-4一[(6_曱基吡咬 -3-基）氧基]苯基}胺基）-2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]甲基}苯曱醯胺 321473 262 201016703 藉由與合成例106相同方式的反應，使用4-{[7-(丨3-甲基-4-[(6-甲基《»比啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-2H-n比唑并 [4, 3-d]嘧啶-2-基]曱基}苯甲酸（45 mg)、2-曱氧基乙基胺 (10 mg)、1-羥基苯并三唑（20 mg)、1-[3-(二甲基胺基）丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（28 mg)與三乙基胺(〇. 〇8 mL)，獲得標題化合物（3〇11^)呈白色晶體。 ^-NMR (CDCls) δ 2.29 (3Η, s), 2.53 (3H, s), 3. 38 (3H, 1 s), 3.54-3.57 (2H, m), 3. 63-3. 68 (2H, m), 5. 62 (2H, ® s), 6. 51 (1H, brs), 6. 93 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.09-7.10 (2H, m), 7. 34 (2H, d, J=8. 1 Hz), 7.62-7.69 (2H, m), 7.76 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=8. 1 Hz), 8.02 (1H, s), 8.26 (1H, m), 8.51 (1H, s). , 合成例108

製備 N-{3-甲基 +[(6_甲基h3_a)mrA}_2_(4_ 硝基苯基唑并[4,3_d]嘧啶_7_胺 [4, 3-d]嘧啶製備7-(甲基硫基）-2-(4-硝基苯基）-2H-吼唑并於冰冷卻下，對7_(曱基硫基）-1Η-吡唑并[4, 3~d]嘧

321473 263 201016703 丁醇鉀（405 mg)，且混合物於室溫攪拌10分鐘。接著，添加1-氟-4-硝基苯（465 mg)，且混合物於7〇°c授拌3〇分鐘。反應完成後，添加水至反應混合物且混合物於室溫擾摔3 0分鐘。.藉由過濾'收集所得固體’以異丙鍵洗務後乾燥而製得標題化合物（860 mg)呈褐色晶體。 ^-NMR (DMSO-de) δ 2. 72 (3Η, s), 8. 39 (2H, d, J=8. 7 Hz), 8.46 (2H, d, J-8. 7 Hz), 8. 76 (1H, s), 9.64 (1H, s). (ii)製備]^-{3-曱基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基} 〇 -2-(4-硝基苯基）-2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-7-胺藉由與合成例97相同方式的反應，使用7-(曱基硫基） -2-(4-硝基苯基）-2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶（430 mg)、3-甲基_4-[(6-曱基咐^定-3-基）氧基]苯胺（321 mg)與β比咬鹽酸鹽（259 mg)，獲得標題化合物（667 mg)呈淡-黃色固體。 ]H-NMR (CDCL·) δ 2.32 (3Η, s), 2.54 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=9. 0 Hz), 7.07-7.15 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J=2. 7, q 8.4 Hz), 7.80-7.81 (2H, m), 8. 12 (2H, d, J=9. 3 Hz), 8.25 (1H, dd, J=〇. 6, 2. 7 Hz), 8. 45 (2H, d, J=9. 3 Hz), 8.55 (1H, s), 8.57 (1H, s). 合成例109

264 321473 201016703 製備2-(4-胺基苯基）-N-{3-甲基-4-[(6-，甲基π比咬-3-基）氧基]苯基}-2Η-σ比β坐并[4，3-d] ♦ °定-7-胺對N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}-2-(4-确基苯基）-2Η-π比σ坐并[4, 3-d]11密咬-7-胺（200 mg)於乙醇/水（9 : 1，6 mL)混合溶劑之溶液添加氯化舞（90%，28 mg) 且混合物於100°C攪拌10分鐘。於室溫添加還原鐵（90%， 164 mg)，且混合物於100°C攪拌5小時。反應完成後，過濾反應混合物（矽藻土），減壓濃縮濾液。水添加至殘質且〇反應混合物以乙酸乙酯稀釋後以水與飽和鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/二氣甲烷=10/1)而製得標題化合物 (140 mg)呈白色固體。 !H-NMR (DMSO-de) δ 2. 20 (3Η, s), 2. 44 (3H, s), 5. 55 (2H, s), 6.71-6.74 (2H, m), 6.95-6.98 (1H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 7. 901 (1H, m), 8. 03 (1H, Q brs), 8.18 (1H, brs), 8.34 (1H, brs), 8.94 (1H, brs), 10.05 (1H, brs). 合成例110

製備2-甲氧基-N-{4-[7-({3-曱基-4-[(6-曱基吼啶-3-基） 265 321473 201016703 氧基]苯基}胺基）-2Η-%嗤并[4, 3-d>密咬-2-基]苯基}乙醯胺藉由與合成例106相同方式的反應，使用2-(4-胺基苯基）-N-{3-曱基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基卜2H-吼唾并[4, 3-d]嘧啶-7-胺（1〇〇 mg)、曱氧基乙酸（30 mg)、 1-羥基苯并三唑（48 mg)、1-[3-(二甲基胺基）丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（68 mg)與三乙基胺（0.20 mL)，獲得標題化合物（64 mg)呈白色晶體。 ^ 'H-NMR (CDCla) δ 2.26 (3Η, s), 2.53 (3H, s), 3. 55 (3H, s)，4.07 (2H, s)，6.92 (lH，d, J=8.7 Hz), 7. 12-7.25 (2H, m), 7. 35-7.45 (3H, m), 7.70-7.83 (4H, m), 8. 19 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.44 (2H, s), 8.50 (1H, s). 合成例111

製備2-(N, N-二甲基胺基）-N-U-[7_({3-曱基-4-[ (6-甲基 α比咬-3-基）氧基]苯基}胺基）_2H-e比嗤并[4, 3-d]鳴咬-2- . . · 基]苯基}乙醯胺藉由與合成例106相同方式的反應，使用2-(4-胺基苯基）-N-{3-曱基-4-[(6-甲基《比嗓-3-基）氧基]苯基}-2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-7-胺（1〇〇 mg)、n，N-二曱基甘胺酸鹽 266 321473 201016703 酸鹽（46 mg)、1 -羥基苯并三唑（48 mg)、1-[3-(二曱基胺 _基）丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（68 mg)與三乙基胺 (0.20 mL)，獲得標題化合物（60 mg)呈白色晶體。 Ή-NMR (CDCh) δ 2.31 (3Η, s), 2.43 (6H, s), 2.53 (3H, s), 3.14 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=9.0 Hz), 7. 09-7.11 (2H, m), 7.70-7.76 (2H, m), 7.81-7.85 (5H, m), 8.27 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.55 (1H, s), 9.35 (1H, brs). 合成例112

製備4-({4-[7-({3-甲基-4-[ (6-甲基0比啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-211-吼唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]苯基丨胺基）-4-酮 q 基丁酸甲酯 o 藉由與合成例106相同方式的反應，使用2-(4-胺基苯基）-N-{3-曱基，4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}-2H-°比唑并[4, 3-d]嘧啶-7-胺（150 mg)、琥珀酸一甲酯（66' mg)、1-羥基苯并三唑（72 mg)、1-[3-(二甲基胺基）丙基] -3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（1〇2 mg)與三乙基胺（0.30 mL)，獲得標題化合物（175 mg)呈白色晶體。 ^-NMR (CDCh) δ 2. 30 (3Η, s), 2.53 (3H, s), 2.73-2.75 (2H, m), 2.79-2.81 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6. 94 (1H, 267 321473 201016703 d，J=8. 7 Hz)，7. 10-7. 12 (2H，m)，7. 69-7.74 (3H，m)， 7.79-7.82 (4H, m), 8. 08 (1H, brs), 8. 27 (1H, dd, J=〇. 6> 2.4 Hz), 8.42 (1H, s), 8.53 (1H, s). 合成例113

製備4-({4-[7-({3-甲基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-211_°比°坐并[4, 3-d]喷唆-2-基]苯基}胺基）-4-嗣基丁酸藉由與合成例101相同方式的反應，使用4-({4-[7-({3-甲基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-2H-»比唾并[4, 3-d]嘧啶-2-基]苯基}胺基)-4-酮基丁酸曱酯（175 ◎ ^。與以氫氧化鈉水溶液^乃汕^獲得標題化合物彳⑽呢) 呈白色晶體。 /H-NMR (DMSO-de) δ 2. 21 (3Η, s), 2.44 (3H, s), 2.50- ,·；ϊ*ι 2.61 (4H, m), 6. 97 (1H, d, J=B. 4 Hz), 7. 20-7. 22 (2H, m), 7.81-7.93 (4H, m), 8.03-8.09 (3H, m), 8.18 (IH, m), 8.36 (1H, s), 9.13 (1H, s), 10.2 (1H, brs)> 10.3 (1H, s). 合成例114 268 321473 201016703

製備2-(2-甲氧基乙氧基）-N-{4-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基 11比啶-3-基）氧基]苯基}胺基）~2H-°比唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]苯基}乙醯胺 Q 藉由與合成例106相同方式的反應，使用2-(4-胺基苯基）-N-{3-曱基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基}-2H-«比峻并[4, 3-d]嘧啶-7-胺（130 mg)、(2-曱氧基乙氧基）乙酸（58 mg)、卜羥基苯并三唑（62 mg)、^[3一（二甲基胺基）丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（88 與三乙基胺（〇26 mL)，獲得標題化合物（88 )呈 s), ,：3 (" s), 3,2(3H, s), 3. 63-3. 66 (2H, ffi), 3.80-3.82 (2H, m), 4.16 (2H, s), 6. 94 (1H, d, J=8. 7Hz), 7.07-7. 10 (2H, m), 7.71 (1H，d, J=8.7 Hz)，7.80 ⑽’ m)’ 7_83 (4H，sV 8. 27 (1H, s), 8.43 (1H, S), 8.54 (iH, s), 9.16 (1H, s). 合成例115

321473 269 201016703 製備4-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基《比《定-3-基）氧基]苯基}胺基）-2Η-σΛ唾并[4, 3-d]喷咬-2-基]苯甲酸甲酯 .(i)製備4-[7-（甲基硫基）_211-〇比〇坐并[4，3-d]喊σ定-2-基] 苯甲酸甲酯 7_(甲基硫基）-111-吡唑并[4,3-(1]嘧啶（1〇〇111§)與4- 乳本甲酸甲醋（102 mg)於1_’甲基-2-°比略!》定酮（2 mL)之溶液添加碳酸鉀（125 mg)，且混合物於l2(Tc攪拌3小時。反應完成後’添加水至反應混合物且混合物於室溫攪拌3〇 ®分鐘。藉由過濾收集所得固體，以異丙醚洗滌後乾燥而製得標題化合物（90 mg)呈黃色晶體。 ^-NMR (CDCh) δ 2. 76 (3Η, s), 3. 98 (3H, s), 8. 04 (2H, d, J=8.4 Hz), 8. 24 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.63 (1H, s), 8. 77 (1H, s). . (ii)製備4-[7_({3-曱基-4-[(6-甲基《比啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]苯曱酸甲酯 ❹ 藉由與合成例97相同方式的反應，使用4-[7-(甲基硫基）_2H-〇比0坐并[4, 3-d] η密咬-2-基]苯曱酸甲‘醋G15 mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯胺(82ig)與吡啶鹽鲮鹽（66 mg)，獲得標題化合物（135 mg)呈淡-黃色固體。 'H-NMR (CDCh) δ 2. 32 (3Η, s), 2. 54 (3H, s), 3. 99 (3H, s), 6.95 (1H，d, J=8.7 Hz), 7.10-7. 12 (2H, m)，7.73 (1H, dd, ]=2.1, 8. 7 Hz), 7.81-7.82 (2H, m), 8. 00 (2H, d, J=8.4Hz), 8.26 (2H, d, J=8.4Hz), 8.27 (1H, s), 270 321473 201016703 8. 55 (1H，s)，8.56 (1Ή，s) 合成例116

製備4-[7-({3-曱基-4-[(6、甲基吼咬_3_基）氧基]苯基}胺〇基）-211-»比吐并[4,3-d]嘧啶〜2、基]苯甲酸藉由與合成例101相同方式的反應，使用4_[7_({3_ 甲基-44(6-甲基口比咬-3-基）氧基]苯基}胺基）—2H—吼唑并 [4, 3-d]嘧啶-2-基]苯曱酸曱酯（ho mg)與η氫氧化鈉水溶液（0. 4. mL)，獲得標題化合物（91 mg)呈白色晶體。 ^-NMR (DMSO-d6) δ 2. 21 (3Η, s), 2. 44 (3H, s), 6. 98 (1H d，J=9. 0 Hz)，7. 2卜7.26(2H，m)，7. 90 (1H，dd，J=2 7’ 8. 7 Hz)，8. 03 (1H，m)，8. 12-8.22 (6H，m)，8 38 (1H’ O s), 9.30 (1H, s), 10.3 (1H, brs). 合成例117 、

o 製備N-(2-曱氧基乙基）-4-[ 7-({3-曱基-4~ [ (6一甲基e比咬 321473 271 201016703 _3-基）氧基]苯基}胺基）-2H-nite坐并[4, 3-d]β密咬-2-基]苯曱醯胺藉由與合成例106相同方式的反應，使用4-[7-({3-曱基_4-[(6-曱基°比《定-3-基）氧基]苯基}胺基）-2Η-°比嗤并 [4, 3-d>密啶-2-基]苯甲酸（75 mg)、2-甲氧基乙基胺（π mg)、1-羥基苯并三唑（34 mg)、1-[3-(二甲基胺基）丙基] -3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（48 mg)與三乙基胺（0. 14 mL)，獲得標題化合物（63 mg)呈白色晶體。〇 ^-NMR (CDCh) δ 2.31 (3Η, s), 2.54 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.60-3.63 (2H, m), 3.69-3.74 (2H, m), 6.61 (1H, brs), 6. 96 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 10-7. 12 (2H, m), 7. 72 (1H, dd, J=2. 4, 8.4 Hz), 7. 81(1H, t, J=3. 3 Hz), 8. 00 (4H, s), 8.27 (1H, m), 8. 53 (1H, s), 8.55 (1H, s). 合成例118

製備{4-[7-({3_氣-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基） -2H-°比唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]苯基}甲醇 (i)製備4-[7-({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基） -2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]苯甲醛藉由與合成例115(〇相同方式的反應，使用N-{3-氯 272 321473 201016703 -4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}-111-<»比11坐并[4,3_(^]嘯0定_7-胺（100 rag)與4-氟苯曱酸（37 mg)，獲得標題化合物（6〇呢）呈淡-黃色晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ 5.26 (2Η, s), 7.16-7.35 (4H, m), 7. 46(1H, m), 7. 93 (1H, dd, J=2. 6, 8. 8 Hz), 8.18 (2H, d, J=8. 4 Hz), 8.30 (1H, d, J=2. 2 Hz), 8.38-8.43 (3H, m), 9.40 (1H, s), 10.1 (1H, s), 10. 3 (iH，s). (ii)製備{4-[7-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺 v基）-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基]苯基}甲醇於冰冷卻下，對4-[7-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基] 苯基}胺基）-2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]笨曱醛（5〇 mg) 於甲醇（2 mL)之溶液添加硼氫化納（2 mg)，混合物授拌3〇分鐘。反應完成後，減壓濃縮反應溶液’殘質進行;ε夕膠管柱層析（四氮咬鳴/乙酸乙醋=1/1〉而製得標題化合物（.2〇 mg)呈白色固體。 q !H-NMR (DMSO-de) δ 4. 60 (2Η, d, J=5. 8 Hz), 5. 25 (2H, s), 5. 38 (1H, t, J=5.8 Hz), 7. 16-7.35 (3H, m), 7.49 (1H, m), 7.56 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (1H, m), 8.09 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 8. 38 (1H, s), 9.22 (1H, s), 10.2 (1H, s). 合成例11Θ 321473 273 201016703

製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}-2-[4-({[2- (T基磺醯基）乙基]胺基}甲基）苯基]-2H-吼唑并[4, 3-d] 嘧啶-7-胺〇對4_[7一（{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基） -2H-n比哇并[4, 3-d]嘧啶-2-基]苯甲醛（80 mg)與2-(甲基續酿基）乙基胺鹽酸鹽（4〇 mg)於N，N-二甲基甲醯胺（2 mL) 之溶液添加乙醆（0.02 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。接著加三乙醯氧基硼氫化鈉（54 mg)，且混合物於室溫授拌2小時。反應完成後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且減壓濃縮混合物。殘質以乙酸乙酯萃取，有機層以水與飽和鹽水洗滌後減壓濃縮。殘質進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯 /曱醇-5/1)而製得標題化合物（7〇 mg)呈白色固體。 ^-NMR (CDCh) δ 3. 02 (3Η, s), 3. 22 (4H, s), 3. 92 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.98-7.04 (2H, m), 7.21-7.26 (3H, m), 7. 36 (lH, m), 7.52 (2H, d, J=8. 1 Hz), 7. 68-7.71 (2H, m), 7. 84 (2H, d, J=8. 1 Hz), 8. 05 (1H, d, J=2.4 Hz), 8. 45 (1H, s), 8.54 (1H, s). 合成例120 274 321473 201016703

Cl

HN

製備2-({4-[7-({3-氣-4-[(3-氣苯曱基）氧基]苯基[胺基） -2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]苯曱基丨胺基）乙醇藉由與合成例119相同方式的反應，使用4-[7-({3-®氯-4-K3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-2H-吼唑并[4, 3-d] 嘧啶-2-基]苯甲醛（120 mg)、乙醇胺（23 mg)與三乙醯氧基硼氫化鈉（134 mg)，獲得標題化合物（83 mg)呈淡-黃色晶體。 ]H-NMR (DMSO-de) δ 2.59 (2Η, t, J=6. 0 Hz), 3.48 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.51 (1H, brs), 5.25 (2H, s), 7.16-7. 34 (5H, m), 7.46 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=7.8 Hz), q 7. 91 (1H，dd，J=1.8，9.0 Hz)，8. 07 (2H，d, J=7.8 Hz)， _ 8.30 (1H，d，J=1.8 Hz), 8. 38 (1H，s), 9. 21 (1H，s)， 10· 2 (1H，s). 合成例121

275 321473 201016703 製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基卜2-(4-{[(2-嗎啉-4-基乙基）胺基]曱基}苯基比唑并[4, 3-d]嘧啶 -7-胺藉由與合成例119相同方式的反應’使用4-[7-({3-氣_4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-2H-比唑并[4, 3-d] 嘧啶-2-基]苯曱醛（80 mg)、N-(2-胺基乙基）嗎啉（33 mg) 與三乙醯氧基硼氫化鈉（54 mg) ’獲得標題化合物（68 mg) 呈淡-黃色晶體。〇丽R (CDC13) δ 2_44 (4H，t，J=4.5 Hz)，2. 53 (2H，t， J=6. 0 Hz), 2.74 (2H, t, J=6. 0 Hz), 3. 70 (4H, t, J=4* 5 Hz), 3.91 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.98 (1H, d, J=8. 7

Hz), 7.02 (1H, m), 7.19-7.25 (3H, m), 7.35 (1H, m), 7.52 (2H, d, J=8. 7 Hz), 7. 67-7. 71 *(2H, m), 7.82 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.43 (1H, s), 8.52 (1H, s). ❹合成例122 _

製備2-[7-({3-氯-4-[(3一氟苯曱基）氧基]苯基}胺基）_1H_ «比β坐并[4, 3-d]嘧啶-1-基]乙醇藉由與合成例97相同方式的反應，使用苯曱酸2-[7- 276 321473 201016703 (f基硫基）-1Η—比唾并[4, 3_d]嘧啶基]乙基酯（13〇 mg)、3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯胺（1〇4呢）與11比啶鹽酸鹽（72 mg)，獲得苯甲酸2_[7_(丨3_氯_4_[(3_氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-1H—吼唑并^”—幻嘧啶基]乙基酯與 1-甲基-2-吡咯啶酮之混合物。藉由與合成例101相同方式的反應，使用上述混合物與1N氫氧化鈉水溶液2 mL)，獲得標題化合物mg) 呈淡-黃色固體。 ® /H-NMR (DMSO-de) δ 3.87-3. 93 (2Η, m), 4.75 (2H, t, J= 5. 7 Hz), 5.24 (2H, s), 6. 27 (1H, t, J=3. 9 Hz), 7.13-7.32 (4H, m)5 7, 48 (1H, m), 7.55 (1H vdd, J=2. 4 > 9. 3 Hz), 7.86 (1H, d, J=1.8Hz), 8. 17 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.85 (1H, s). 合成例123

製備2-[7-({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基）-2H-吼唾并[4, 3-d]嘧啶-2-基]乙醇藉由與合成例97相同方式的反應，使用苯甲酸2-[7-(曱基硫基）-2H-n比唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]乙基酯（120 mg)、3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯胺（96 mg)與。比啶鹽酸 321473 277 201016703 鹽（66 mg)，獲得苯曱酸2一[7—({3_氯一4一[(3_氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-1Η-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-1-基]乙基酯與卜曱基-2-吡咯啶酮之混合物。藉由與合成例101相同方式的反應，使用上述反應物與1N氫氧化鈉水溶液（0.2 mL)，獲得標題化合物（86 mg) 呈淡-黃色固體。 ^-NMR (DMSO-de) δ 3.88-3.93 (2Η, m), 4.50 (2H, t, J=5. 4 Hz), 5. 04(1H, t, J=5. 7 Hz), 5. 23 (2H, s), 7. 14-7.32 (4H, m), 7. 46 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=2. 7, 9.0

Hz), 8.28 (lfl, d, J=1.8Hz), 8.31 (1H, s), 8.45 (1H, s)，l〇· 12 (1H, s). 合成例124

製備2-[7-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}胺基比唑并[4, 3-d]嘧啶-1-基]乙醇藉由與合成例101相同方式的反應，使用2-[7-(甲基硫基）-1Η-η比唑并[4, 3-ci]嘧啶-1-基]乙基苯甲酸酯（190 mg)、3-甲基-4一[(6一曱基吼。定-3-基）氧基]苯胺（129 mg) 與"比咬鹽酸鹽（105 mg)，獲得苯甲酸2-[7-({3-甲基-4-[(6_甲基π比啶基）氧基]苯基丨胺基）_1H_吡唑并[4, 3_d] 278 321473 201016703 鳴唆-1-基]乙基醋與1-甲基-2-β比洛咬_之混合物。獲得標題化合物（88 mg)呈淡-黃色固體藉由與合成例 101相同方式的反應’使用上述反應物與1N氫氧化納水溶液（0·3 mL) 〇 ^-NMR (CDCh) δ 2. 22 (3Η, s), 2. 48 (3Η, s) ' 4. 25 (2H, brs) ' 4.76 (2H, brs), 6.01 (1H, brs), 6.86 (1H, d, J= 8. 7 Hz), 7. 08. (1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 16 (1H, dd, J=3. 0, 8.7 Hz), 7.45 (1H, dd, 1=2.1, 8. 7 Hz), 7.56 (1H, d, ® J=2. 7 Hz), 8. 05(1H, d, J=3. 0 Hz), 8. 37 (1H, s), 9.88 (1H，S). 合成例125

〇製備2-[7-({3-曱基~4一[(6_曱基0比啶_3_基）氧基]苯基}胺基）-2H-吡唑并[4,3_d]嘧啶_2_基]乙醇藉由與合成例97相同方式的反應，使用苯曱酸2-[7-(甲基硫基）-2H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-2-基]乙基酯（115 mg)、3~曱基-4-[(6-甲基0比0定一3一基）氧基]苯胺（78 mg)與 °比咬鹽酸鹽（63 mg)，獲得苯甲酸2_[7_({3_甲基一4 一 [(6_ 甲基吼啶-3-基）氧基]苯基}胺基）_2Η_Π比唑并[4, 3_d]嘧啶 2基]乙基醋與卜甲基-2-吡洛啶酮之混合物。 279 321473 201016703 藉由與合成例101相同方式的反應，使用上述反應物與1N氫氧化鈉水溶液（0.3 mL)，獲得標題化合物（95 mg) 呈淡-黃色固體。 ^-NMR (CDCh) δ 2.24 (3Η, s), 2. 52 (3H, s), 4. 16 (2H, t, J=4. 5 Hz), 4. 26(1H, brs) ' 4. 50-4. 53 (2H, m), 6.86 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.05-7.12 (2H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.97 (1H, s), 8.23 (1H, m), 8.34 (1H, s). 0合成例126

製備3-[7-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基丨胺基）一1H_ 〇 °比唑并[4, 3-d]嘧啶-1-基]丙醇 (甲基硫基）-1Η-口比唾并[4, 3_d] +定一卜基]丙基醋⑽ mg)、3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯胺（477 mg)與如定鹽酸鹽（329 mg)與1N氫氧化鈉水溶液（().5虹），獲得標題化糟由與合成例122相同方式的反應，使用苯曱酸3_[7_ 合物（240 mg)呈淡-黃色固體。 'H-NMR (DMSO-de) δ 1.97-2.04 (2Η, m), 4.71 (2H, t, J=6. 6 Hz), t, J=4. 8 Hz), 7. 16-7. 34 (4H, (2Η，m)，3. 25-3. 28 (2Η， m), 7.57 5.27 (2H, s), 5.44 (1H, m)，7.48 (1H，m)，7. 51 321473 280 201016703 ,d, J=2. 4 Hz), 8. 19 s). (111，dd, J=2. 7，9 η Η、，η ，y. ϋ Hz), 7. 82 (1Η (1H, s), 8. 35 (]Η 、 n Λ

UH，. s)，9.22 (1H 合成例127 ’

〇氧基]苯基藉由與合成例123相同方式的反應，使用苯甲酸3_[7_ (甲基硫基)-2H-吡唑并[4, 3_d]嘧啶_2_基]丙基酯⑽ mg)、3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯胺（426啤）、吡啶鹽酸鹽（293 mg)與1N氫氧化鈉水溶液（1〇 mL)，獲得標題化合物（512 mg)呈淡-黃色固體。

〇 !11-臓（DMS0-d6) δ 2· G6-2. 13 (2H，m)，3.41-3. 46 (2H m)，4.53 (2H，t，J=6. 9 Hz)，4. 70 (1H，t，J=5.4 Hz)’ 5·24 (2H，s)，7. 16-7.33 (4H，m)，7.46 (1H，m)，7 89 (1H, dd, 1=2.4, 9.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=2. 4 Hz), 8 32 (1H, s), 8.51 (1H, s), 10,12 (1H, s). 合成例128 321473 281 201016703

製備4-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基卜5, 6-二氳-4H-0比峻并[4, 5, Ι-de]喋唆 2-[7-({3-氣-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基）-1Η-〇吡唑并[4, 3-d]嘧啶-1-基]乙醇（40 mg)、1，Γ-(偶氮基二羰基）二旅唆（48 mg)與三丁基膦（40 mg)於四氫D夫喃（2 mL) 之溶液於室溫攪拌15小時。反應完成後，添加水至反應混合物且反應混合物以乙酸乙酯稀釋後以飽和鹽水洗滌。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯= 4/1—1/4)而製得標題化合物 (31 mg)呈白色固體。 Q 'H-NMR (CDCh) δ 4. 32 (2Η, dd, J=5. 0, 6. 6 Hz), 4. 62 (2H, dd, J=5.0, 6. 6 Hz), 5. 19 (2H, s), 7. 04 (1H, d, J=9. 2 Hz), 7. 05 (1H, m), 7. 18-7. 26 (2H, m), 7. 32-7. 43 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=2. 6 Hz), 8.09 (1H, s), 8.51(1H, s). 合成例129 282 321473 201016703

製備4-{3-曱基-4_[ (6_曱基0比咬-3-基）氧基]苯基卜5, 6-二氳-4H-吡唑并[4, 5, Ι-de]喋啶藉由與合成例128相同方式的反應’使用2-[7-({3-φ甲基-4-K6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-1Η-吡唑并 [4, 3-d]嘧啶-1-基]乙醇（30 mg)、1，Γ -(偶氮基二羰基）二哌啶（40 mg)與三丁基膦（32 mg)，獲得標題化合物（21 mg) 呈淡-黃色固體。 ^-NMR (CDCh) δ 2.34 (3Η, s), 2. 55 (3H, s), 4.36 (2H, t, J=5. 7 Hz), 4.64 (2H, t, J=5. 7 Hz), 6. 92 (1H, d, J= 8. 4 Hz), 7. 13(1H, d, J=8. 4 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2. 7, ^ 8. 4 Hz), 7. 27 (1H, dd, 3=2.4, 8.4 Hz), 7. 41 (1H, d, J=2.4Hz), 8. 09(1H, s), 8. 30 (1H, d, J=2. 7 Hz), 8.53 (1H，s). 合成例130

裝備6 {3氯4 [(3-氟苯甲基）氧基]苯基卜6,7,8, 9_四氨 321473 283 201016703 _1，3, 5, 6, 9a-五氮雜苯并[cd]奠藉由與合成例128相同方式的反應，使用3-[7-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-1Ή-°比唾并[4, 3-d] 嘧啶-1-基]丙醇（60 mg)、1，Γ -（偶氮基二羰基）二哌啶（70 mg)與三丁基膦（57 mg)，獲得標題化合物（29 mg)呈淡-黃 e固體' !H-NMR (CDCh) δ 2.49-2. 56 (2Η, m), 4.03 (2H, m), 4.62 (2H, t, J=5.7Hz), 5.19 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=8. 7 ^ Hz), 7. 05(lH, m), 7. 15 (1H, dd, J=2. 7, 9. 0 Hz), 7.21-26 (2H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.37 (1H, s). 合成例131

製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基卜2-(3-{[2-(曱基磺酿基）乙基]胺基}丙基）-2H-吡唑并[4, 3-di嘧啶-7-胺 3-[7-({3-氣-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基）-2H-°比唾并[4, 3-d]嘧啤-2-基]丙醇（50 mg)、N-[2-(曱基磺醯基）乙基]-2~硝基苯續醯胺（47 mg)、1，Γ -(偶氮基二幾基）一0底咬（59 mg)與三丁基麟（47 mg)於四氫咬喃（2 mL)之溶液於室溫攪拌4小時。反應完成後，添加水至反應混合物 284 321473 201016703 且反應混合物以乙酸乙酯稀釋後以飽和鹽水洗條。有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱^ 析純化（乙酸乙酯/甲醇=4/1—1/4)而製得N-{ -4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-2H-吡唑并[4,3_d]喷咬-2-基]丙基卜N-[2-(甲基磺醯基）乙基]-2-硝基笨績醯胺。對此化合物於四氳呋喃（2 mL)之溶液添加2-巯基乙醇 (12 rag)與 1, 8-二氮雜雙環[5. 4. 0]十一碳-7-烯（23 mg)，且混合物於室溫攪拌3小時。反應完成後，減壓濃縮反應 0混合物，殘質以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/曱醇=1〇/1) 而製得標題化合物（34 mg)呈白色固體。 !H-NMR (CDCh) δ 2. 05-2. 14 (2Η, m), 2. 57 (2H, t, J=6. 3 Hz), 3.08 (3H, s), 3.14-3.16 (2H, m), 3.22-3.26 (2H, m), 4.54 (2H, t, J=6.3 Hz), 5. 16 (2H, s), 6. 97 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.02 (1H, m), 7.20-7.26 (3H, m), 7. 36 (1H, dt, J=6. 3, 7. 8 Hz), 7. 71(1H, dd, J=2. 7, 9. 0 Hz), Q 7.99 (2H, s), 8.09 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.49 (1H, s). 合成例132

製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基卜2-{3-[(2-嗎琳一4基乙基）胺基]丙基比嗤并[4, 3-d]w密咬-7-胺 285 321473 201016703 藉由與合成例131相同方式的反應，使用3_[7_({3一氣-4-[(3-氟笨甲基）氧基]苯基}胺基）_2Η_β比唑并[4, 3一d] 鳴咬-2~基]丙醇⑽mg)、N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-石肖基苯磺醯胺（53 mg)、1，1’-(偶氮基二羰基）二哌啶（71 mg)、三丁基膦（57 mg)、2-毓基乙醇（12 mg)與1，8一二氮雜雙環 [5. 4.0]十一碳-7-烯（23呢)，獲得標題化合物（32 mg)呈淡-黃色固體。 !H-NMR (CDCh) δ 2. 42-2. 51 (8Η, m), 2. 59-2. 72 (4H, m), 3.70 (4H, t, J=4. 8 Hz), 4.51 (2H, t, J=6. 8 Hz), 5.15 (2H, s), 6.97 (11, d, J=8.8 Hz), 7.02 (1H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.31-7.42 (2H, m), 7.66 (2H, m), 7.98 (1H，s)，8 〇1 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.49 (1H, s). 合成例133

製備N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]笨基}-2-{3-[(2-甲氧基乙基）胺基]丙基}-2Η-β比°坐并[4, 3-d]喷咬-7-胺藉由與合成例131相同方式的反應，使用3-[7~(丨3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-2Η-π比唆并[4, 3~d] 嘴咬-2-基]丙醇（60 mg)、N-(2-甲氧基乙基）-2-硝基苯續醯胺(44 mg)、1，Γ-(偶氣基二幾基）二11底唆（71 mg)、三丁 321473 286 201016703 . '·：· 基膦(f mg)、2,基乙醇⑴㈣與以-二氮雜雙環[5·4〇] 十一碳-7-烯（23 mg) ’獲得標題化合物（26 mg)呈淡—黃色固體。、 H-腿（CDC13) δ 2. 14-2. 18 (2H, m)，2. 61 (2H, t，J=6. 6

Hz), 2. 76 (2H, t, J=5. 1 Hz), 3.37 (3H, s), 3.50 (2H, t, J=5. 1 Hz), 4.52 (2H, t, J=6.6 Hz), 5. 15 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=9.0 Hz), 7. 01 (lH, m), 7. 18-7. 26 (4H, m), 7.35 (1H, m), 7.58 (1H, brs), 7.65 (1H, dd, J=2. 4, U 8.7 Hz), 7.99- 8.00 (2H, m), 8. 48 (1H„ s). 合成例134

〇製備2-{[2-氯〜4-(lH-u比唾并[4, 3_d]e密唆_7_基胺基）苯氧基]曱基}笨曱腈藉由與合成例97相同方式的反應，使用7_(甲基硫基） -1Η-=唾并[4, 3-d>密咬(8〇 mg)、2-[(4-胺基-2-氯笨氧基) 甲基]苯甲腈（125呢)與0比咬鹽酸鹽(83 mg)，獲得標題化合物（96 mg)呈淡-黃色固體。 WMR⑽SO-d6) δ 2. 23 (3H，s)，5· % (2H，s)，7.⑽（ih d, 1=8.7 Hz), 7.54-7.77 (5H, m),.7.92 (1H, d, J=8. i Hz), 8.20 (1H, brs), 8. 34 (1H, brs), 9.45 (1H, brs), 321473 287 201016703 12. 8 (1H, brs). 合成例135

製備2-{[2-曱基-4-(lH-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-7-基胺基）苯 ®氧基]甲基}苯甲腈藉由與合成例97相同方式的反應，使用7-(曱基硫基） -1Η-α比11坐并'[4, 3-d]π密0定（80 mg)、2-[ (4_胺基-2-甲基苯氧基）甲基]苯甲腈（115 mg)與吡啶鹽酸鹽（83 mg)，獲得標題化合物（110 mg)呈淡-黃色固體。· 'H-NMR (DMSO-de) δ 2. 23 (3H, s), 5. 26 (2Η, s), 7.09(1H, d, J=8.7Hz), 7.54-7.77 (5H, m), 7.92 (1H, d, J=8. 7 q Hz), 8. 20 (1H, brs), 8.34 (1H, brs), 9.45 (1H, brs),. 12.8 (1H, brs). 合成例136

製備3-[2-氯-4-(111-1?比11坐并[4,3-(1]1〇密咬-7-基胺基）苯氧 288 321473 201016703 基]苯甲腈藉由與合成例97相同方式的反應，使用7-(甲基硫基） -1H-比唾并[4, 3-d]请咬（80 mg)、,3-(4-胺基—2_氣苯氧基）苯曱腈（117 mg)與吡啶鹽酸鹽（83 mg)，獲得榡題化合物（89 mg)呈淡-黃色固體。 !H-NMR (DMSO-de) δ 7.26-7.35 (2Η, m), 7.46 (1H, m), 7. 55-7. 59 (2H，m), 7.89 (1H，m), 8.39 (1H, brs)，8.46 (2H, s), 10.16 (ih, brs), 12.6 (1H, brs). ❹合成例137

Ν' 製備3-[2-曱基-4-(1H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-7-基胺基）苯氧基]苯曱腈 • - - 藉由與合成例97相同方式的反應，使用7-(甲基硫基） -1Η-°比啥并[4, 3-d]喷咬（80 mg)、3-(4-胺基-2-甲基苯氧基）苯甲腈（108 mg)與吼淀鹽酸鹽（83 mg) ’獲得標題化合物（98 mg).呈淡-黃色固體。 'H-NMR (DMSO-de) δ 2. 18 (3H, s), 7. 09 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.24 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.86 OH, d, J=8. 7 Hz), 7. 93(1H, brs), 8. 32 (1H, brs), 8.42 (1H, brs), 9.85 (1H, brs), 12. 2 (1H, brs). 289 321473 201016703 合成例138

製備2-{2-[4-({3-氣~4_[(3_氟苯甲基）氧基]苯基}胺基） -5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5_基]乙氧基丨乙醇〇⑴製備苯曱酸2-[2~(4-氯—5Η—Π比洛并[3,2—化密啶一5_基) 乙氧基]乙基酯於冰冷卻下，對2,2，-氧基二乙醇（2.12 g)於》比咬（20 1^)之溶液分小部分添加苯甲酸㈣，…），反應混合物邊 /JB·熱至至邊擾拌18小時。減壓蒸發n比唆且所得殘質以乙醚（20 mL)稀釋。添加5%碳酸氫鈉水溶液（1⑽乩），且混 &物以乙醚萃取（100 mLx3)。減壓蒸發溶劑，所得殘質進打石夕膠層析（沖提液：己烧/乙酸乙醋=95/5—40/60)。所得分液減壓濃縮後乾燥而製得苯甲酸2-(2-羥基乙氧基）乙基醋（2.21 g)。於冰冷卻下，對所得苯甲酸2_(2_羥基乙氧基）乙基SI(2.1G S)於二氯甲烧（10 mL)之溶液分小部份添加」碟°比洛咬~2, 5-二酮（2.70 g)與三苯基膦（3.14 g)，授掉14小時。反應混合物倒至5%碳酸氫納水溶液 (1〇0 mL)中’ I以乙酸乙酯萃取（120 mLx3)。有機層攸序以水與餘和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑’所传殘質進行矽膠層析（沖提液：己烷/乙酸乙酯=10 〇 / 〇 290 321473 201016703 -6 0 / 4 0 )。所得分液減壓濃縮後而 riJ. - ^ . 把你而製得苯甲酸2-(2- 碘乙氧基)乙基酯(2.05 g)呈無色透明油。於冰冷卻下，對4-氣-5Hi略并[3, 2_d]^(〇』59 g) 於N，N--甲基曱醯胺（5·〇 mL)之懸浮液添加碳酸絶（3 i3 g) ’反應混合物邊温熱至室溫邊攪拌15分鐘。對反應混合物添加上述所製備之苯甲酸2_(2_碘乙氧基）乙基酯（145 g) ’且混合物於室溫攪拌15小時。反應混合物倒至5%碳 Ο 酸氳鈉水溶液（1〇〇 mL)中，且以乙酸乙酯萃取（150 mLx3)。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行矽膠層析（沖提液：己烷/乙酸乙酯=95/5460/40)。所得分液減壓濃縮後乾燥製得標題化合物（0.822 g)呈無色透明油。 ^-NMR (CDCh) δ 3.718 (2Η, dt, · J=3. 0, 6. 6 Hz), 3.887 (2H, t, J=5. 1 Hz), 4. 412 (2H, dt, J=3. 0, 6. 6 Hz), 4. 680 (2H, t, J=5. 1 Hz), 6. 566 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.404-Q 7.462 (2H, m), 7. 542-7. 600 (2H, m), 7. 944-7. 982 (2H, m)，8. 665 (1H，s)· UO製備苯曱酸2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基] 苯基}胺基）-5H-°比洛并[3, 2-d]嘴咬-5-基]乙氧基}乙基酯對苯曱酸2-[2-(4_氯-5H-吡咯并[3, 2-d]喷啶-5-基）乙氧基]乙基酯（802 mg)於1-甲基-2-吡咯啶酮（8.〇 mL)之溶液添加3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯胺（745 mg)，且混合物在油浴中於溫度l〇〇t：攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，以5%碳酸氫鈉水溶液（25 mL)稀釋，且以乙 321473 291 201016703 酸乙酯/四氫呋喃（3/1)之混合溶劑萃取（5()inLx3)。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行鹼性矽膠層析（沖提液：己烷/乙酸乙酯=95/5—0/100)。所得分液減壓濃縮後乾燥製得標題化合物（1141 mg)呈黃色非晶形固體。旧-臓（CDC13) δ 3. 90卜3. 931 (2H，m), 4.036 (2H，t， J=4.2 Hz)，4.452-4.483 (2H，m)，4.540 (2H，t，J=4.2

Hz), 5. 033 (2H, s), 6.590 (1H, d, J=3. 0 Hz), 6. 704 (1H, d, J=9.0Hz), 7.005 (1H, td, J=l.8, 7. 5 Hz), 7.164-® 7.372 (7H, m), 7. 511 (1H, tt, J=1.8, 7. 5 Hz), 7.679 (1H, d, J=3.0Hz), 7.769 (1H, t, J=1.8Hz), 7. 788 (1H, t, J=0.6Hz), 8.431 (1H, s), 8.511 (1H, s). (iii)製備2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇：對苯曱酸2-{2-[4-({3-氣-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基酯〇 (760 mg)於四氫呋喃（7. 〇 mL)之溶液添加1N氫氧化鈉水溶液（7. OmL)，且混合物於室溫攪拌14小時。1N氫氯酸（7. 〇 mL)添加至反應混合物’且混合物於室溫攪拌1〇分鐘後以乙酸乙酯/四氫呋喃（1/1)之混合溶劑萃取（丨〇〇 mLx3)。有機層依序以5%碳酸氫納水溶液與飽和鹽水洗蘇後以無水疏酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行驗性^夕膠管枉層析（沖提液：乙酸乙酯/曱醇= 100/0—90/10)。減壓濃縮所传分液。乙醇/異丙醚（1/4)之混合溶劑添加至殘質，浪合物加熱至80°C後使其冷卻至室溫。藉由過據收集所得沉澱 321473 292 201016703 且減壓乾燥後標題化合物（431 mg)呈白色粉末晶體。 ^-NMR (DMSO-de) δ 3.471-3.478 (4Η, m), 3.817 (2H, t, J=4. 6 Hz), 4. 616 (2H, t, J=4. 6 Hz), 4. 681-4. 712 (1H, m), 5.234 (2H, s), 6.480 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.173-7.212 (2H, m), 7.289-7.339 (2H, m), 7.433-7.523 (2H, m), 7.641 (1H, d, J=3. 2 Hz), 7.829 (1H, d, J=3. 2 Hz), 8. 271 (1H, s), 8.698 (1H, s). 熔點：168-169°C ®合成例139

製備4-[4-（{3 -氯-4- [3-(三氣曱基）苯氧基]苯基}胺基） -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]丁烷-1-醇〇 (i)製備乙酸4-(4-氣-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）丁基酯於冰冷卻下，對4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（0. 768 g) 於N，N-二曱基曱醯胺（10 mL)添加碳酸鉋（2. 01 g)，反應混合物邊溫熱至室溫邊攪拌15分鐘。乙酸4-溴丁基酯 (1.26 g)滴加至反應混合物，且混合物於室溫攪拌30小時。反應混合物倒至5%碳酸氳鈉水溶液（80 mL)，且以乙酸乙酯萃取（100 mLx3)。有1機層依序以水與飽和鹽水洗滌 293 321473 201016703 後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行矽膠層析（沖提液：己烷/乙酸乙酯=95/5—0/100)。所得分液減壓濃縮後乾燥製得標題化合物（1.084 g)呈無色透明油。 !H-NMR (CDCh) δ 1. 636-1. 730 (2Η, m), 1. 874-1. 971 (2H, m), 2. 047 (3H, s)、4. 098 (2H, t，J=6. 3 Hz), 4· 512 (2H, t, J-6. 3 Hz), 6.718 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7.482 (1H, d, J=3.3 Hz)，8.690 (1H, s). (ii) 製備乙酸4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯 ®基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]丁基酯對乙酸4-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）丁基酯 (302 mg)於異丙Ι|·(2·24 inL)添加3_氯-4_[3_(三氣甲基）苯氧基]苯胺（421 mg)，且混合物在油浴中於溫度100°C攪拌3. 5小時。使反應混合物冷卻至室溫，添加5%碳酸氫鈉水溶液（35 mL)，混合物以乙酸乙醋萃取（50 mLx3)。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌後以.無水硫酸鎂脫水。減壓蒸 Q發溶劑，所得殘質進行鹼性矽膠層析（沖提液：己烷/乙酸乙酯=95/5—20/80)。所得分液減壓濃縮後乾燥製得標題化合物（293 mg)呈白色粉末。 !H-NMR CCDCh) δ 1. 624-1. 714 (2Η, m), 1. 924-2. 005 (2H, m), 2.005 (3H, s) ' 4.108 (2H, t, J=6. 0 Hz), 4.342 (2H, t, J=6. 0 Hz), 6.573 (1H, d, J-3. 3 Hz), 7. 054 (1H, s), 7.083-7.471 (7H, m), 7.793 (1H, d, J=3. 3 Hz), 8.526 (1H, s). (iii) 製備4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基} 294 321473 201016703 胺基）-5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]丁烷-卜醇對乙酸4-[4-({3-氯-4-[3-(三氣甲基）苯氧基]苯基} 胺基料并[3,2—d]糾_5—基]丁基酯（281吨）於四氫咬喃a g mL)之溶液添加1N氫氧化納水溶液（2.8此），且混合物於室溫_ 4· 5小時。添加1N氳氯酸水溶液（2· 8 mL) ’混合物攪拌15分鐘。反應混合物倒至水（5〇 mL)中，且混合物以乙酸乙自旨萃取⑽mLx3)i機層依序以5%碳 Ο 酸氮納水溶液、水與飽和鹽水洗務後以無水硫酸鎂脫水。減廢蒸發溶劑’所得殘質進行鹼性矽膠層析（沖提液：己烧 /乙酸乙酯=95/5—0/100)。所得分液減壓濃縮後乾燥。乙醇/異丙醚（5/95)添加至殘質，且混合物攪摔加熱至8〇〇c，使其冷卻至室溫後靜置。藉由過濾收集所得沉澱。所得沉殿以異丙醚洗蘇後減壓乾燥而標題化合物（214 mg)呈白色粉束晶體。i

j-NMR (DMSO-d6) δ 1.240-1.331 (2H，m)，」ego-! 782 Q (2H, m), 3.324-3.361 (2H, m), 4.473 (iH, brs), 4. 540 (2H, t, 1=6. 0 Hz), 6.492 (1H, d, J=3. 〇 7 200-7. 254 (2H, m), 7. 303 (1H, d, J=9. 〇 Hz), 7 472 (1H d J=9. 0 Hz), 7. 621 (1H, t, J=9. 0 Hz), 7.653-7 713 (2H in), 7.970 (1H, s), 8.351(1 H, s), 8. 632 (1H s) 合成例140 321473 295 201016703

製備3_(2—m(2,基乙基）-5Η-η比嘻并[3, 2_d]痛 °定-4-基]胺基}苯氧基）笨甲猜 Ο Ο =製備苯甲酸2-(H[3^_4_(3_氰絲減）苯基]胺基㈣―鱗并[3,2—，咬-5-基）乙基醋於冰冷部下’對4'氯〜5H-吼嘻并[3, 2-d]嘴咬（141 mg) N 一甲基甲醯胺（2· 5 mL)之溶液添加碳酸铯（358 反應混合物邊溫熱至室溫錢拌15分鐘。對反應混： ς物^加苯甲酸2-碟乙基醋⑽mg)，且混合物於室溫授、小時。反應混合物敏5%碳酸氫納水溶液（5〇 mL)，且以乙酸乙醋萃取（50 mU3)。彳機層依序以水與飽和鹽水洗膝後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行矽膠層析（沖提液：己烷/乙酸乙酯=95/5—60/40)。所得分液減壓濃縮後乾燥而製得苯甲酸2-(4-氯-5H-虬咯并 [3, 2〜d]嘧啶-5-基）乙基酯（205 mg)呈無色透明油。藉由與合成例42(ii)相同方式的反應，使用3-(4-胺基氣苯氧基;)苯曱腈（211 mg)與苯甲酸2-(4-氯-5H-吼哈并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基酯（205 mg)於1-曱基-2-吼口各唆_(1· 3 mL)之溶液，獲得標題化合物(311 mg)呈黃色固 296 321473 201016703 Ή-NMR (CDC10 δ 4. 693 (4H, s), 6. 688 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.086-7.497 (8H, m), 7.609-7.727 (2H, m), 7. 962 (2H, d, J=6. 9 Hz), 8.024 (2H, d, J=6. 9 Hz), 8.569 (1H, s). (ii)製備3-(2-氯-4-{[5-(2-經基乙基）-511-咕洛并 [3, 2-d]嘧啶-4_基]胺基}苯氧基）苯甲腈藉由與合成例138(iii)相同方式的反應，使用苯甲酸 2-(4-{[3-氣-4-(3-氰基苯氧基）苯基]胺基卜5H-°比咯并 [3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基酯（310 mg)，獲得標題化合物（187 Ό mg)呈淡-黃色粉末。 ^-NMR (DMSO-de) δ 3. 977-3. 990 (2Η, m), 4. 542 (2H, brs), 6.470 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.162-7.24 (3H, m), 7.421-7.625 (3H, m), 7. 645 C1H, d, J=7. 2 Hz), 7. 989 (1H, d, J=3.0 Hz)，8.078 (1H, d, >3.0 Hz)，8. 368 (1H, s), 10. 10 (1H，brs). 合成例141

製備3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]_5H_吡咯并 [3, 2-d]嘧啶-4-基}胺基）苯氧基]苯甲腈 (1)製備苯曱酸2-[2-(4-{[3-氣-4-(3-氰基苯氧基）苯基] 胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基酯土 321473 297 201016703 藉由與合成例138(i i)相同方式的反應，使用苯曱酸 2-[2-(4-氣-5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基酯 (130 mg)與3-(4-胺基-2-氯苯氧基）苯曱腈（H2 mg)，獲得標題化合物（117 mg)呈淡褐色固體。 ^-NMR (CDCls) δ 4.051-4.077 (2Η, m), 4.206 (2H, t, J=4.2Hz), 4.582-4.599 (2H, m), 4.610 (2H, t, J=4.2 Hz), 6. 781 (1H, d, J=3. 0 Hz), 6. 904 (1H, d, J=9. 0 Hz), 7.195 C1H, td, J=1.8, 7.5 Hz), 7.360-7.568 (7H, m), 7. 709 (1H, tt, J=1.8, 7. 5 Hz), 7.872 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7. 975 (1H, t, J=1.8Hz), 7. 968 (1H, t, J=0.6Hz), 8.531 (1H, s), 8.671 (1H, s). (ii)製備3-[2-氯-4-({5-[2-(2-經基乙氧基）乙基]_5H_ 吡咯并[3, 2-d]嘧啶_4-基}胺基）苯氧基]苯甲腈藉由與合成例138(iii)相同方式的反應，使用苯曱酸 2-[2-(4-{ [3-氯-4-(3-氰基苯氧基）苯基]胺基}_5Η-β比嘻〇并[3,2-d]嘴咬-5-基）乙氧基]乙基醋（92 mg)，獲得標題化合物（52 mg)呈淡-黃色粉末。 ^-NMR (DMSO-de) δ 3.578-3.693 (4Η, m), 3.617 (2H, t, J=4.8Hz), 4. 515 C2H, t, J=4. 8 Hz), 4. 589-4. 699 (1H, m), 6.378 (1H, d, J=3.0 Hz), T. 153-7. 181 (3H, m), 7.411-7.461 (1H, m), 7. 553-7. 663 (2H, m), 7.840 (1H, d, J=3. 2 Hz), 8. 049 (1H, d，J=3. 2 Hz), 8. 377 (1H, s)， 8.879 (1H, s). 合成例142 321473 298 201016703

F 製備2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]-N-(2-羥基乙基）乙醯胺 (i)製備_[4-({3-氯-4- [(3~氟苯曱基）氧基]苯基}胺〇基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙酸乙酯對（4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙酸乙酯（530 mg)於異丙醇（4.0 mL)之溶液添加3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯胺（695 mg)，且混合物在油浴中於温度100°C攪拌 2. 5小時。使反應混合物冷卻至室溫，以5%碳酸氫鈉水溶 · 液（25 mL)稀釋，且以乙酸乙酯萃取（30 mLx3)。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶 Q 劑，所得殘質進行驗性石夕膠層析（沖提液：己烧/乙酸乙酉旨 =95/5 —20/80)。所得分液減壓濃縮後乾燥製得標題化合物（743 mg)呈白色固體。 ^-NMR (CDCls) δ 1.298-1.344 (3Η, m), 4. 338 (2H, q, J=7. 2 Hz), 4.938 (2H, s), 5.132 (2H, s), 6. 616 (1H, d, J=3. 4 Hz), 6. 935 (1H, d, J=8. 8 Hz), 6. 979-7. 056 (1H, m), 7.190-7.263 (3H, m), 7.301-7.426 (2H, m), 7.638 (1H, t, J=2.4 Hz), 8.200 (1H, s), 8.499 (1H, brs). (i i)製備[4-( {3_氣[(3-|L苯甲基）氧基]苯基}胺基） 299 321473 201016703 -5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙酸藉由與合成例46相同方式的反應，使用[4-({3-氯-4-[(3_氟苯甲基）氧基]苯基}胺基）-5H-吼咯并[3,2-d]嘧啶 -5-基]乙酸乙酯（730 mg)，獲得標題化合物（5〇4 mg)呈淡-紫色粉末。 !H-NMR (DMSO-de) δ 5.223 (2Η, s), 5. 282 (2H, s), 6.480 (1H, d, J=3.0Hz), 7.137-7.525 (7H, m), 7.603 (1H, d, J=3.0 Hz),, 7.666 (1H, d, 1=3.0 Hz), 8.299 (1H, s). 〇 (iii)製備2-[4-({3-氣-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]-N-(2-羥基乙基）乙醯胺藉由與合成例36相同方式的反應，使用[4-({3-氯-4-[(3-氣苯甲基）氧基]苯基}胺基）-5H-b比嘻并[3, 2-d]e密咬 -5-基]乙酸（103 mg)，獲得標題化合物（39 mg)呈淡-黃色粉末。 q JH-NMR (DMSO-de) δ 3. 23 (2Η, m), 3. 46 (2H, m), 4. 89 (1H, t, J=4. 5 Hz), 5.04 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.14-7.24 (2H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7. 43- 7. 53 (2H, m), 7. 56 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7. 85 (1H, d, J=3； 0 Hz), 8. 29 (1H, s), 8. 97 (1H, brs), l〇. 〇8 (ih, brs). 合成例143 321473 300 201016703

N 製備3-[4-({3 -氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基） -5H-°比嘻并[3, 2-d]w密π定-5-基]丙炫-1-醇對合成例53(ii)合成之3-(4-氯-5Η-吡咯并[3,2-d] q嘧啶-5-基）丙烷-1-醇（201 mg)於異丙醇（2. 5 mL)之溶液添加3-氣-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯胺（381 mg)，且混合物在油浴中於溫度100°C攪拌2.0小時。使反應混合物冷卻至室溫，以5%碳酸氫鈉水溶液（25 mL)稀釋，且以乙酸乙酯萃取（30 mLx3)。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌後以 • 無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行鹼性矽膠層析（沖提液：己烧/乙酸乙醋=95/5—20/80)。所得分液減壓濃縮後乾燥。乙醇/異丙醚（1/9)添加至殘質，且混合物〇攪拌加熱至80°C，使其冷卻至室溫後靜置。藉由過濾收集所得沉澱。所得沉澱以異丙醚洗滌後減壓乾燥而標題化合物（375 mg)呈白色粉末晶體。 'H-NMR (DMSO-de) δ 1. 953 (2Η, t, J=5. 7 Hz), 3. 380 (2H, t, J=5.7Hz), 4. 545 (2H, t, J=6. 6 Hz), 5.372 (1H, brs), 6.527 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.198-7.327 (3H, m), 7.470 (1H, d, J=7. 5 Hz), 7.592-7.707 (3H, m), 7.981 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.354 (1H，s)，9.038 (1H, brs). 301 321473 201016703 合成例144

製備胺基曱酸.2-{2-[4-({3-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基] 苯基}胺基）_5Η_σ比咯并[3，2-d]fl密β定_5_基]乙氧基}乙基酉旨 ❹鹽酸鹽於冰冷卻下，對2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5Η-吼咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙氧基} 乙醇（84 mg)於甲苯/二氯曱烷（1/1)之混合溶劑（1.0 mL) 之溶液添加異氰酸三氯乙醯酯（22//L)，混合物攪拌3小時。對反應混合物添加曱醇（0. 2 mL)與碳酸鉀（71 mg)，且混合物於室溫攪拌12小時。反應混合物倒至5%碳酸氫鈉 Q 水溶液（25 mL)，且以乙酸乙酯萃取（30 mLx3)。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行鹼性矽膠層析（沖提液：乙酸乙酯/甲醇= 100/0—95/5)。所得分液減壓濃縮後乾燥而製得胺基甲酸 2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基） -5H-n比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基醋（83 1^)呈無色透明油。4N氳氣酸/乙酸乙酯溶液添加至所得無色透明油。於室溫攪拌3小時後，藉由過濾收集所得沉澱，以異丙醚、乙酸乙酯與冰水洗滌，且於60°C減壓乾燥而製得 302 321473 201016703 標題化合物（57 mg)呈淡-黃色粉末。 !H-NMR (DMS0-d〇 δ 3.57 (2Η, t, J=3. 0 Hz), 3. 79 (2H, t, J-3. 0 Hz), 3.96 (2H, t, J=6. 0 Hz), 4.64 (2H, t, J=6.0Hz), 6.48 (2H, brs), 6. 56 (1H, s), 7. 15-7. 23 (2H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=3. 0, 9.0 Hz), 7.47 (1H, dt, J=6.0, 9.0 Hz), 7. 63 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.82 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.56 (1H, s). 合成例145

N 製備2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙醇 Ο 苯曱酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基酯 (302 rag)、3-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯胺（288 mg) 與卜甲基-2-吡咯啶酮（3 mL)之混合物於12〇。(：攪拌2小 ¥。水與飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依序以水與飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎮脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行碎膠管柱層析（沖提液，乙酸乙醋：己烷=2〇 : 80-100 : 〇)。減壓濃，所得分液。乙醚添加至殘質使其結晶，添加異丙醚，接著藉由過遽而製得白色粉末（286 mg)。對此白色粉末 321473 303 201016703 (221呢）於曱醇（5 mL)之溶液添加1N氫氧化納水溶液（〇. 8 niL) ’且混合物於室溫攪拌2小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，乙酸乙酯與異丙醚添加至所得殘質，接著藉由過濾而製得標題化合物（16〇 mg)呈白色粉末。 ^-NMR (CDCla) δ 4.16 (2H, t, J=4. 4 Hz), 4.38 (2H, t, ^ J=4. 4 Hz), 6.12(1H, d, J=3. 2 Hz), 6. 97 (1H, d, J=3. 2 Ό Hz), 7.09 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.10-7.17 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.43 (1H, t, 1=8.0

Hz), 7. 52(1H, dd, J=8. 8, 2. 6 Hz), 7. 84 (1H, d, J=2. 6

Hz), 8.24 (1H, S), 9.59 (1H, brs). .合成例146

甲甘酸2〜[2~(4_氯-心叫并[3, 2_(1]射_5_基）2 二甲^ ^(346呃）、3-氯-4气3一氯苯氧基）苯胺（280呢 ' 土 2吡咯啶酮（3 mL)之混合物於12〇。(：搜拌2 /j 日夺〇御itrr 山後酸氫鈉水溶液添加至反應混合物且混合净 304 321473 201016703 以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依序以水與飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎮脫水。減麼蒸發溶劑，所得殘質進行梦膠管柱層析（沖提液，乙酸乙酯··己烷=30 : 7〇—1〇〇 : 〇)。減磨濃縮所得分液。對所得殘質（431 mg)於甲醇（1〇 mL)之溶液添加1N氫氧化納水溶液（1 mL)，且混合物於室溫授拌4小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶 P劑，所得殘質由乙酸乙酯-乙醚結晶而製得標題化合物（312 ◎ rag)呈白色粉末。 H-NMR (CDCls) δ 2.05 (1Η, brs), 3.71-3.84 (4H, m), 4.03 (2H, t, J=4. 5 Hz), 4.57 (2H, t, J=4. 5 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.83-6.88 (1H, m), 6.92 (1H, t, J=2.2Hz), 7. 01-7. 06 (1H, m), 7. 06 (1H, d, J=8. 9 Hz), 7. 19-7. 27 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J=8. 9, 2. 6 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.52 (1H, s), 8.82 (1H, brs). ◎合成例147

製備2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基丨胺基) -511-°比洛并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇苯曱酸2-[2-(4-氣-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙 321473 305 201016703 氧基]乙基酯（1.037 g)、3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基] 苯胺（863 mg)與1-甲基-2-吡咯啶酮（10 mL)之混合物於 120°C攪拌1. 5小時。水與飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層依序以水與飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行石夕膠管柱層析（沖提液，乙酸乙醋：己院=50 : 50 —100 : 0)。減壓濃縮所得分液。對殘質（1.420 g)於曱醇 (30 mL)之溶液添加1N氫氧化納水溶液（3 mL)，且混合物 ® 於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物，添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，曱醇：乙酸乙酯=0 : 100—5 : 95)。減壓濃縮所得分液。過濾收集沉澱晶體後，以乙醚洗滌。粗製晶體由乙酸乙酯-異丙醚再結晶而製得標題化合物 (933 mg)呈白色粉末。 Q ^-NMR (CDCh) δ 1.94 (1Η, brs), 3.71-3. 85 (4H, m), 4.03 (2H, t, J=4. 4 Hz), 4. 57 (2H, t, J=4. 4 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.2Hz), 7.07 (1H, d, J=8. 9 Hz), 7.08-7.14 (1H, m), 7. 19 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.31 (1H, d, J-7. 7 Hz), 7. 42 (1H, t, J=8. 0 Hz), 7. 63 (1H, dd, J=8.9, 2. 6 Hz), 7. 91(1H, d, J-2. 6 Hz), 8. 52 (1H, s), 8.83 (1H, brs). 熔點：130-132°C 合成例148 306 321473 201016703

製備2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇藉由與合成例146相同方式的反應，使用苯甲酸2-[2-〇 (4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基酯（346 mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯胺（334呢）與卜甲基-2-吡咯啶酮（3 mL) ’獲得標題化合物（293 mg)呈白色粉末。 UMR(CDCl3)&1.95(lH，brs)，3.7b3.84(4H，m)， 4.03 (2H, t, J=4. 5 Hz), 4. 57 (2H, t, J=4. 5 Hz), 6.62 (1H，d，J=3.2 Hz), 6.80-6.95 (3H，m)，7.08 (1H，d， J=8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=3. 2 Hz), 7. 30 (1H, t, J=8. 2 O Hz), 7.62 (1H, dd, 1=8.8, 2. 6 Hz), 7.90 (1H, d, J=2. 6 Hz), 8. 52 (1H, s), 8.82 (1H, brs). 合成例149

製備l-{3-[2~氯-4-({5-[2-(2-羥基乙氧基）乙基卜5H_〇比 321473 307 201016703 咯并[3,2-d]嘧啶-4-基}胺基）苯氧基]苯基}乙酮藉由與合成例146相同方式的反應，使用苯曱酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基酯（692 mg)、.l-[3-(4-_胺基-2-氯苯氧基）苯基]乙嗣（576 mg)與1_ 甲基定酮（5 mL)，獲得標題化合物（493 mg)呈白色粉末。 ^-NMR (CDCh) δ 1.97 (1Η, brs), 2.58 (3H, s), 3. 71-3.84 (4H, m), 4.03 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.58 (2H, t, ^ J=4.4Hz>, 6. 63(1H, d, J=3. 2 Hz), 7. 06(1H, d, J=8. 9 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7. 22(1H, d, J=3. 2 Hz), 7.41 (1H, t, J=7. 9 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J=8. 9, 2. 6 Hz), 7. 62-7. 67 (1H, m), 7. 90 (1H, d, J=2. 6 Hz), 8.52 (1H, s), 8.80 (1H, brs). 合成例150

OH ^CH3

製備l-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]-5H-吼咯并[3,2-d]嘧啶-4-基}胺基）苯氧基]苯基}乙醇對1-{3_[2-氯-4-({5-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]-5H-°比咯并[3, 2-d]痛唆-4-基}胺基）苯氧基]苯基}乙酮（233 mg)於甲醇（5 mL)之溶液添加侧氫化納（38 mg)，且混合物 308 321473 201016703 於室溫攪拌2小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質由乙酸乙酯—乙醚結晶而製得標題化合物（225 mg)呈白色粉末。 H-NMR (CDCh) δ 2. 47 (3Η, d, J=6. 4 Hz), 3. 67-3. 77 (4H, m), 4.00 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.58 (2H, t, J=4.4 Hz), 4. 84 (1H, q, J=6.4Hz), 6.62 (1H, d, J=3. 3 Hz), 6.85- 〇 6.90 (1H’ m)，6.96-7.00 (1H, m), 7.01-7.09 (2H, m)， 7.24-7.32 (2H, m), 7. 52 (1H, dd, J=8. 9, 2. 6 Hz), 7.86 OH, d, J=2.6 Hz), 8.45 (1H, s). 合成例151

〇製備2-[2-(4-{[3-氯-4-(嘧咬-5-基氧基）苯基]胺基}-5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙醇藉由與合成例146相同方式的反應，使用苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基酯（346 、3-氯-4-(喊咬-5-基氧基）苯胺（360 mg)與1-曱基-2-°比略啶酮（3 mL)，獲得標題化合物（63 mg)呈白色粉末。 'H-NMR (CDCh) δ 2.08 (1Η, brs), 3.72-3.84 (4H, m), 4-〇3 (2H, t, J=4.4Hz), 4.58 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.63 321473 309 201016703 (1H，d，J=3. 1 Hz)，7.12 (1H，d，>8.7 Hz), 7.23 (1H， d, J=3.1 Hz)，7. 67 (1H，dd，J=8. 7, 2.6 Hz)，7.95 (1H， d, J=2. 6 Hz), 8.43 (2H, s), 8.52 (1H, s), 8.89 (1H, brs), 8. 94 (1H, s). 合成例152

製備2-(2-{4-[(3-氯-4_{[2-(三氟甲基）苯甲基]氧基}苯 .基）胺基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶4-基}乙氧基）乙醇 . 藉由與合成例146相同方式的反應，使用苯曱酸2-[2- (4-氯-5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基酯（277 mg)、3-氯_4-{[2-(三氟曱基）苯曱基]氧基}苯胺（241 mg) D與1-甲基-2-吡咯啶酮（3 mL)，獲得標題化合物（276 mg) 呈白色粉末。- MMR (CDC10 δ 2.02 (1H，brs)，3.68-3.81 (4H，m)， 4·00 (2H，t，J=4.4 Hz)，4. 53 (2H，t，J=4.4 Hz)，5.34 (2H, s), 6.58 (ih, d, 1=3.2 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.42 (1H, t, J=7. 7 Hz), 7. 49(1H，dd，J=8. 8，2. 6 Hz), 7. 60(1H，t，J=7. 7 Hz), 7. 69(1H, d, J=7. 7 Hz), 7. 76 (1H, d, J=2. 6 Hz), 7.89 (1H, d, J 7.7 Hz), 8.46 (1H, s), 8.57 (1H, brs). 310 321473 201016703 合成例153

N 製備2-（2-{4~[(3〜氣_4_ί[3-(三氟甲基）苯甲基]氧基}苯基）胺基]-5Η-吡咯并[3,2_d]嘧啶-5-基}乙氧基）乙醇藉由與合成例146相同方式的反應，使用苯甲酸2-[2- (4-氯-5Η-»比哈并[3, 2—d]嘧啶_5_基）乙氧基]乙基酯（346 mg)、3-氯-4-{[3-(三氟甲基）苯甲基]氧基}苯胺（3〇2呢）、甲土 2比哈咬鋼（3 mL) ’獲得標題化合物（393 mg) 呈白色粉末。 Ή-NMR (CDCh) δ 2. 4. 00 (2Η, t, J=4. 4 q (2H, s), 6.59 (1H, Hz), 7. 17 (1H, d， 7. 66-7. 76 (3H，m)，合成例154 03 (1H, brs), 3.68-3.80 (4H, m), Hz), 4.54 (2H, t, J=4.4 Hz), 5.17 J=3. 1 Hz), 6. 95 (1H, d, J=8. 8 J=3. 1 Hz), 7.48-7.62 (3H, m), 8·46 (1H, s), 8.58 (1H, brs).

311 321473 201016703 製備5-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基丨胺基） -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]戊烷-1-醇 (1)製備乙酸5-(4-氣-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）戊基酯 4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶（0.50 g)、乙酸5-溴戊基酯（0. 71 mL)、碳酸铯（1· 59 g)與N，N-二曱基曱醯胺（5.0 mL)之混合物於4(TC攪拌4日。添加水至反應系統且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水與飽和鹽水洗滌後以硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯··己院=1 : 3~»6 : 4)而製得標題化合物（637 mg)呈白色固體。 H-NMR (CDCh) δ ： 1. 33-1. 46 (2Η, m), 1. 61-1. 72 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2. 04 (3H, s) ' 4. 05 (2H, t, J=6. 6 Hz), 4.48 (2H, t, J=7. 5 Hz), 6.71 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7. 46 (1H, d, J=3.3 Hz), 8. 69 (1H, s). 〇 (ii)製備5-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H~吡咯并[3,2-d]嘴啶-5-基]戊烷-1 一醇乙酸5-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）戊基酯 (200 mg)與3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯胺（265 mg) 於異丙醇（3_5mL)之溶液於80°C攪拌14小時。於〇〇c添加 1N氫氧化鈉水溶液（2. 1 mL)，且混合物於室溫攪拌1小時。 1N氫氣酸（2. 〇 mL)添加至反應系統，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌後以硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖 321473 312 201016703 提液，乙酸乙酯Θ乙酸乙酯：甲醇=1 :19)而製得無色固體。由乙酸乙酯-己烷再結晶而製得標題化合物（275 mg)呈無色晶體。 ^^(00013)5 :1.35(1^ t, J=4.7Hz), 1. 50-1. 69 (4H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 4.32 (2H, t, J=7. 4 Hz), 6.59 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.70 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 09-7. 12 (1H, m), 7.15-7.27 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.47 〇 (1H, dd, J=8. 7, 2. 7 Hz), 7.82 (1H, d, J=2. 7 Hz), 8.53 (1H, s). 合成例155

O製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-（三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-0比11各并[3, 2-d]喷咬-5-基]乙基}-2-羧基乙酿胺 (i)製備[2-(4-氯-5H-吡p各并[3, 2-d]嘧咬-5-基）乙基]胺基曱酸第三丁基酯藉由與合成例154(i)相同方式的反應，使用4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（0. 50 g)、2-溴乙基胺基甲酸第三丁基酯（0. 95 g)、碳酸鏠（1. 59 g)與N，N-二曱基甲醯胺（1〇 mL)，獲得標題化合物（687 mg)呈無色固體。 321473 313 201016703 H_NMR (CDC13) δ: 1. 3卜 1· 46 (9H，m)，3. 55 (2H, dt，J=6. 0, 6.0 Hz), 4.51-4.68 (3H, m), 6.74 (1H, d, 1=3.2 Hz), 7.47 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.71 (1H, s). (li)製備{2-[4-({3-氯-4一[3一（三氟甲基）苯氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}胺基曱酸第三丁基酯 [2-(4-氯-5H-nb咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基曱酸第二丁基酯（712 mg)與3-氣-4-[3-(三氟曱基）苯氧基] 苯胺（830 mg)於異丙醇（7. 1 mL)之溶液於8〇它攪拌12小時。碳酸氫鈉水溶液添加至反應系統且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌後以硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=1 . 1—乙酸乙酯）而製得標題化合物〇· 12 呈無色晶體。 H-I^MR(CDCl3)S:1.49(9H，s)，3.43-3.54 (2H，m)，4.43- Q 4.51 (2H, m), 5.10 (1H, t, J=5. 6 Hz), 6.60 (1H, d, J=3.3Hz), 7. 07(1H, m), 7. 09-7. 14 (1H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.37-7.45 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J=8. 7, 2. 4 Hz), 8.02(1H, d, J=2. 4 Hz), 8.50 (1H, s), 8. 64 (1H, brs). (in)製備5-(2-胺基乙基）-n_{3一氯_4_[3_(三氟曱基)苯氧基]本基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 {2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基丨胺基） -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}胺基曱酸第三丁基酯 321473 314 201016703 (1. 12〇g)、2N 4氯酸（15 mL)與四氫咬η南（3〇 mL)之混合物於60°C授拌20小時。減麼蒸發溶劑，添加乙醇，且再濃縮混合物。藉由過遽收集所沉澱晶體且以乙酸乙酯洗滌晶體而製得標題化合物（1〇7 g)呈淡_黃色晶體。 lMMR(DMS〇—d6)5:m35(2H，m)，4.92_5 02 (2H， ^ 6.71-6. 76 (ΓΗ, m), 7.24_7-32 (2H> m)> 737(lH) J 9. 0 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7. 64-7.71 (2H, m), 7.91 7. 97(1H, m), 7. 98-8. 06.(1H, m), 8. 13-8. 26 (3H, «〇’ 8.71 (1H, brs)，9.88-9.99 (1H，m). (iv) l備N {2-[4-({3-氣-4-[3_(三氟甲基）苯氧基]苯基} 胺基鱗并[3,2_d]嘴咬—5_基]乙基卜2_經基乙醢胺 5 (2胺基乙基）_N—丨3—氯+[3_(三氟甲基）苯氧基] 本:5H比略并[3,2-d]胺二鹽酸鹽（1()5mg)、乙醇酸（44 mg)、卜乙基__3_(3一二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（167 mg)、1 一經基苯并三唾一水合物⑽㈣、三〇乙^胺（0.40 mL)與N，N一二甲基甲酿胺（5 〇以）之混合物 2室溫㈣3日。添加水至反應系統且混合物以乙酸乙醋卒=。有機相水與飽和鹽水絲後以硫酸鎖脫水。減壓濃縮後，殘質以驗性謂管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙^甲醇：乙酸乙§旨=1:9)而製得標題化合物⑽呢）呈無色晶體。麵（CDCl3)s:2.93_3.09(1H，m)3.59_3 73 (2H，m)， 4.24 (2H，s)，4.43-4.53 (2H，m)，6.59 (1H，d，J=3.3 HZ)，7.〇7 (1H，d，JmZ)，7.09-7.46 ⑽，m)，7.72 321473 315 201016703 (1H, dd, 1=8.7, 2.4 H2^ r or (1H, s), 8.57 (1H, s) ^ d> J=2-4Hz^ 8·49 合成例156 h3c' ot>

Ns

NT 〇製備N-{2L氣、H3_(三氟并[3,2，--基]乙基二基二 -[3-(二氟甲氧基）苯氧基]苯基} °密咬-5-基]乙基丨胺基甲酸第三

(i)製備{2-[4-({3、氯〜4 胺基）-5H-吡咯并[3, 丁基酯一虱5H比咯并[3,2_d]嘧啶_5-基）乙基]胺棊曱 ^第—丁基印叫⑷、3_氯_4_[3__(三氟甲氧基）苯氧基] 苯胺（153 mg)於異丙醇（15 之溶液於8『c擾拌12小時。被酸氫鈉水溶液添加至反應系統且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌後以硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=1 : 1—乙酸乙酯）而製得標題化合物（173 mg)呈無色晶體。 'H-NMR (CDCh) δ： 1. 50 (9H, s), 3. 45-3. 54 (2H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 5. 01-5.08 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=3. 0 316 321473 201016703

Hz), 6.80-6.95 (3H, m), 7.09 (lH, d, J=8. 7 Hz), 7.19 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.90 (1H, dd, >8.7, 2.7 Hz), 8.03 (1H, d, J=2. 7 Hz), 8. 52 (1H, s), 8. 62 (1H, brs). (Π)製備5-(2-胺基乙基）_N—丨3—氯—4_[3_(三氟甲氧基）苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 [2-[4-({3-氯-4-[3_(三氣甲氧幻苯氧基]苯基}胺基) -5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯 (173 mg)、2N氫氯酸（2. 5 mL)與四氫呋喃（5 0此）之混合物於60 C攪拌6小時。乙醇添加至反應系統。減壓蒸發溶劑。乙醇添加至濃縮物，且再減壓濃縮混合物。藉由過濾收集殘質晶體且以乙酸乙g旨洗務晶體而製得標題化合物 (155 mg)呈淡-黃色晶體。 . !H-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 21-3. 34 (2Η, m), 4. 89-5. 00 (2H, m), 6.74 C1H, d, J=2.4 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.16 Q (1H, d, J=8.7Hz), 7.36 (1H； d, J=9. 0 Hz), 7. 51-7. 57 (1H, m), 7. 62-7. 69 (1H, m), 7. 90-7. 95 (1H, m), 7.99-8.05 (1H, m), 8.12-8.27 (3H, m), 8.71 (1H, s), 9.92 (1H, brs). (iii)製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基i] 苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲基磺醯基）乙醯胺 5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基] 苯基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（160 mg)、 317 321473 201016703 2-(甲基磺醯基）乙酸（82.3mg)、1-乙基-3—(3_二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（171 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物 (137 mg)、三乙基胺（〇, 42 mL)與N，N-二甲基甲醯胺（5. 〇 mL) 之混合物於室溫攪拌20小時。添加水至反應系統且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水與飽和鹽水洗滌後以硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與純化 (沖提液，乙酸乙酯-乙酸乙酯：甲醇=4 :丨）後由乙醇一乙酸乙酯-異丙醚結晶而製得標題化合物（112 mg)呈淡—黃色 ϋ晶體。、 ^-NMR (CDCh) δ . 3. 12 (3H, s), 3. 64-3. 76 (2H, m), 3. 99 (2H, s), 4.34-4.52 (2H, m), β.62 (1H, d, J=3. 0 Hz), 6.81 -6.84 (1H, m), 6.86-6.95 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=8. 7 Hz)/7. 17-7. 24 (2H, m), 7. 29-7. 34 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J=8. 7, 2.7 Hz), 7. 95 (1H, d, J=2.7Hz), 8.18 (1H, s), 8.51 (1H, S).

q 熔點：133-135°C 合成例157

製備N-{2-[4-({3-氯~4-[3-(三氟曱基）笨氧基]苯基丨胺基) -5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶—5_基]乙基}_2_甲氧基乙醯胺 321473 318 201016703 藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（150 mg)、曱氧基乙酸 (52 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (166 mg)、1-經基苯并三唾一水合物（133 mg)、三乙基胺 (0.40 mL)與N，N-二曱基曱醯胺（5. 0 mL)，獲得標題化合物（120 mg)呈無色晶體。 !H-NMR (CDCh) δ ： 3. 44 (3Η, s), 3. 60-3. 71 (2H, m), 4. 00 〇 (2H, s)' 4.44-4.53 (2H, m), 6. 62 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7. 02-7. 15 (3H, m), 7. 19 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.22-7.35 (2H, m), 7. 38-7.45 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=8. 7, 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J=2,4 Hz), 8.52 (1H, s), 8.55 (1H, s). 合成例158

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基) _5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羥基-3-甲基丁醯胺 5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基] 苯基比嘻并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（150 mg)、 321473 319 201016703 3-羥基-3-曱基丁酸（68 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（166 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物 (1331^)、三乙基胺（0.4〇1111〇與1^二甲基曱醯胺（5.〇1111〇之混合物於室溫攪拌5日。添加水至反應系統且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水與飽和鹽水洗滌後以硫酸鎮脫水。減壓濃縮後，殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙醋—乙酸乙醋：曱醇=9: 1)。由乙酸乙酉旨— 異丙醚結晶而製得標題化合物（122 mg)呈無色晶體。 ^ 'H-NMR (CDCla) δ ： 1. 33 (6Η, s), 2. 49 (2H, s), 2. 65-2. 77 (1H, m), 3.57-3.68 (2H, m), 4.44-4.53 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=3. 0 Hz), 6.93-7.01 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=9.0Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7. 19 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.23-7.35 (2H, m), 7. 40-7.45 (1H, m>, 7.77 (1H, dd, J=9.0, 2. 7 Hz), 8.08 (1H, d, J=2. 7 Hz), 8. 52 C1H, s), 8. 66 (1H，s). O 熔點：167-169°C 合成例159

製備N-{2-[4_({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基丨胺基) -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧咬-5-基]乙基}-2~經基_2_甲基）丙 321473 320 201016703 醯胺於室溫，對5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (150 mg)與三乙基胺（0.40 mL)於四氳吱喃（5.0 mL)之懸浮液添加乙酸1-氯羰基-1-甲基乙酯（0. 12 mL)。於室溫攪拌 3日後，添加碳酸氳鈉水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。於室溫，對殘質於乙醇（3. 0 mL)之溶液添加1N氫氧化鈉水溶液 ® (1. 5 mL)。於室溫攪拌後24小時，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮，殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯— 乙酸乙酯：曱醇=9 : 1)而製得標題化合物（133 mg)呈無色晶體。. ^-NMR (CDCh) δ： 1.49 (6H, s), 2. 12-2. 27 (1H, m), 3.56-3.67 (2H, m), 4.42-4.52 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=3. 3 OHz), 7. 06(1H, d, J=9. 0 Hz), 7. 08-7. 14 (1H, m), 7.15-7.43 (5H, m), 7. 86 (1H, dd, J=9. 0, 2. 7 Hz), 8. 10 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.51 (1H, s), 8.72 (1H, s), 合成例16 0

321 321473 201016703 製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基） -5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基卜2-(甲基磺醯基）乙醯胺 5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基] 苯基}-5H-吼咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（150 mg)、 2-(曱基績醯基）乙酸（79. 6 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（166 mg)、1 -經基苯并三唑一水合物 ◎ (133 mg)、三乙基胺（〇. 40 mL)與N，N-二甲基甲醯胺（5. 0 mL) 之混合物於室溫攪拌20小時。添加水至反應系統且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水與飽和鹽水洗滌後以硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與純化 (沖提液’乙酸乙酯—乙酸乙酯：曱醇=4 : 1)。由乙酸乙醋 -異丙醚結晶而製得標題化合物（128 mg)呈無色粉末晶體。 ]H-NMR (CDCh) δ ： 3. 12 (3Η, s), 3. 64-3. 75 (2H, m), 3. 98 C2H, s) > 4. 43-4. 53 (2H, m), 6.62 (1H, d, J=3. 0 Hz), 〇 7.07 (1H, d, J=9. 0 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.18-7.33 (4H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7. 77 (1H, dd, J=9. 0, 2.7

Hz), 7.96 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.19 (1H, s), 8. 51 (1H, s). 熔點：177-178°C 合成例161 321473 322 201016703

F

製備5-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基） -5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]-3-曱基戊烷-1，3-二醇 (i) 製備苯曱酸3,5-二羥基-3-曱1基戊基酯 Q 3_甲基―1，3, 5-戊烷三醇（21. 9 g)、苯甲酸酐（7. 39 g)、咣啶（4. 0 mL)與4-(N，N-二曱基胺基）吡啶（0.39 g)於乙腈（200 mL)之溶液於室溫攪拌2日。減壓濃縮後，添加水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗條，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=1 : 1—乙“乙酯）而製得標題化合物（4. 27 g)呈無色油。 !H-NMR (CDCh) δ： 1. 36 (3H, s), 1. 72-1. 81 (1H, m), 1. 86-〇 2.13 (3H, m), 2.47 (1H, t, 1=4.7 Hz), 2.89 (1H, s), 3.85-4.02 (2H, m), 4. 52 (2H, t, J=6. 8 Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.54-7.60 (1H, m), 8.00-8.04 (2H, m). (ii) 製備苯甲酸5-溴-3-羥基-3-甲基戊基酯於冰冷卻下’對苯甲酸3, 5-二羥基-3-曱基戊基酯（1. 〇 g)與四溴化碳（2. 78 g)於四氫呋喃（3〇 mL)之溶液滴加三苯基膦（2. 20 g)於四氫吱喃（1〇 mL)之溶液。於室溫擾拌3曰後’添加水’且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽 323 321473 201016703 水洗滌’以硫酸鎂脫水後減壓濃縮，殘質以石夕膠管柱層析分離與純化（沖提液’己院：乙酸乙酯=9 : I—6 : 4)而製得標題化合物（979 mg)呈無色油。 ^-NMR (CDCls) 6 ： 1. 32 (3H, s), 1. 78 (1H, s), 1.97-2.02 (2H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 3.53 (2H, t, J=8. 1 Hz), 4.51 (2H, t, J=6.5Hz), 7.42-7.48 (2H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 8.00-8.04 (2H, m). (ill)製備苯甲酸5-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）〇 -3-經基-3-甲基戊基醋藉由與合成例154(i)相同方式的反應，使用4_氯_511_ 吡咯并[3’2-d]嘧啶（400 mg)、5-溴-3-羥基-3-甲基戊基苯曱酸酯（979 mg)、碳酸铯（0.94 g)與N，N-二甲基甲醯胺 (10 mL) ’·獲得標題化合物（773 mg)呈無色油。 !H-NMR (CDCh) δ ： 1. 41 (3Η, s), 1. 91 (1H, s), 2. 01-2. 13 C4H, m), 4.54 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.59-4.76 (2H, m), q 6.71 (1H, d, >3.0 Hz), 7.40-7.46 (2H, m), 7.51 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.54-7.60 (1H, m), 7.98-8.01 (2H, m), 8.69 (1H, s). (iv)製備5-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5_基]_3 一甲基戊烷一二醇藉由與合成例154(ii)相同方式的反應，使用苯曱酸 5-(4-氣-5H-吡咯并[3,2—d]嘧啶_5_基）_3_羥基_3一甲基戊基酯（250 mg)、3_氯_4-[3〜（三氟甲基）苯氧基]苯胺（23〇嗯）、異丙醇（1.5 mL)與1N氫氧化鈉水溶液（2.〇此），獲 321473 324 201016703 得標題化合物（223 mg)呈無色晶體β ^^(00013)6：1.35(3^ s), 1.62-1.71 (1Η, m), 1.89-2.22 (4H, m), 3.93-4.18 (2H, m), 4.54-4.65 (3H, in), 6.56 (1H, d, 1=3.0 Hz), 7.04 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.08-7.14 (1H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7. 39-7.44 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J=8. 7, 2. 7 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.7Hz), 8.49 (1H, s), 8.52 (1H, brs). 合成例162 ，

製傷2-({2-[4-({3-氯-4-[3-(三l甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吼洛并[3,2-d]鳴咬-5-基]乙基}硫基）乙醇 (i)製備苯甲酸2-[(2-羥基乙基）硫基]乙基酯 2-毓基乙醇（1.52 mL)、苯甲酸2-碘乙基醋（6.00 g) 與乙基二異丙基胺（4.53 mL)於N，N-二甲基甲醯胺（60 mL) 之溶液於40 C攪拌3日。添加水至反應系統且混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=4 : 1—3 : 7)而製得標題化合物（3. 77 g)呈橙色油。 ^-NMR (CDCh) δ ： 2. 15 (1Η, t, J=6. 0 Hz), 2. 83 (2H, t, 325 321473 201016703 J-5. 9 Hz), 2. 92 (2H, t, J=6. 8 Hz), 3. 79 (2H, dt, J=6. 〇* 6.0 Hz), 4.50 (2H, t, J=6. 8 Hz), 7.43-7.48 (2H, ni), 7.55-7.61 (1H, m), 8.03-8.08 (2H, m).

Cii)製備苯甲酸2-[(2-溴乙基）硫基]乙基酯藉由與合成例161(ii)相同方式的反應，使用苯甲酸 2-[(2-經基乙基）硫基]乙基酯（ί ο g)、四溴化碳（2. 2〇 §)、二本基膦（1.74 g)與二氯甲燒（5〇 mL)，獲得標題化合物（966 mg)呈無色油。 U j-NMR (CDCL·) δ: 2· 95 (2H，t，J=6. 8 Hz)，3. 02-3· 08 (2H， in), 3.50-3.56 (2H, m), 4.49 (2H, t, J=6. 8 Hz), 7.43-7.48 (2H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 8.03-8.06 (2H, m). (iii) 製備笨曱酸2-{[2-(4~ϋΗ-吡咯并[3, 2-d；l·密啶 -5-基）乙基]硫基}乙基醋 · 藉由與合成例154( i)相同方式的反應，使用苯曱酸4_ 氣-511-吡咯并[3,2-(1]嘧啶(42〇1^)、2-[(2-溴乙基）硫基] 〇乙基酯（966 mg)、碳酸鉋（1. 34 g)與n，N-二曱基甲醯胺（4. 2 mL)，獲得標題化合物（790 mg)呈無色油。 H-NMR (CDCh) δ · 2. 81 (2Η, t, J=6. 8 Hz), 3. 08 (2H, t, J=6. 9 Hz), 4. 45 (2H, t, J=6. 8 Hz), 4.69 (2H, t, J=6. 9 Hz), 6.73 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7.39-7.46 (2H, m), 7. 53-7.62 (2H, m), 7.96-8.06 (2H, m), 8.71 (1H, s). (iv) 製備2-({2_[4-（{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}硫基）乙醇藉由與合成例154(ii)相同方式的反應，使用笨甲酸 321473 326 201016703 2_{[2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]硫基}乙基酯（505 mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯胺（48〇 mg)、異丙醇（10 mL)與1N氫氧化鈉水溶液（3. 〇 mL)，獲得標題化合物（420 mg)呈無色晶體。 ^-NMR (CDCh) δ · 1. 92-2. 00 (1Η, m), 2. 52 (2H, t, J=5 6 Hz), 3.13 (2H, t, J=6. 5 Hz), 3. 65-3.75 (2H, m), 4.61 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.67 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7.08 (1H,

d, J=8. 7 Hz), 7.09-7.13 (1H, m), 7.18-7.23 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7.32-7.35 (1H, m), 7.41-7 46 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.7, 2. 7 Hz), 7.77 (1H, d J=2.7 Hz), 7.80 (1H, s), 8. 55 (1H, s).

合成例163

製備N-{2_[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）笨氧基]苯基}胺基) -5H-°比嘻并[3, 2-d]癌0定-5-基]乙基}-N-甲基_2_(甲基確醯基）乙醯胺 (i)製備[2-(4-氯-5Η-ΠΛ洛并[3, 2-d]嘧咬-5-基）乙基j甲基胺基甲酸第三丁基酯於至，對2-(甲基胺基）乙醇（i.〇〇g)於四氫呋喃（j〇 mL)之溶液添加二碳酸二-第三丁基酯（3 6〇mL)。於室溫 321473 327 201016703 拌2小時後，減壓濃縮混合物。於〇它，對殘質與二乙其胺（3.71 mL)於四氫呋喃（50 mL)之溶液滴加曱烧續醯氯 CL55 mL)，且混合物於攪拌〇°C攪拌1小時。碳酸氫鈉水溶液添加至反應系統且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮而製得無色油。藉由與合成例154(i)相同方式的反應，使用所得之油、4_ 氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（1. 34 g)、碳酸鉋（5. 69 g)與 N，N-二甲基甲醯胺（20 mL)，獲得標題化合物（9〇2 mg)呈淡 ◎-黃色油。 H-臓（CDC13) δ : 1, 12 (4. 5H，s)，1. 43 (4· 5H，m)，2. 55 (1.5H, s), 2.81 Cl.5H, s), 3.58-3.60 (2H, m), 4.54-(69 (2H，m), 6.73 (1H，d, J=3.0Hz)，7·29_7. 35 (〇 5H， m)，7. 38-7.46 (0.5H，m)，8·71 (in, s) (ii)製備{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氣甲基）苯氧基]苯基} 胺基）-5H-吼嘻并[3, 2-d]喷咬+基]乙基}甲基胺基甲酸 ❹第三丁基酯藉由與合成例155(ii)相同方式的反應，使用[2—(4_ 氣-5H-料并[3,2-d]^+基）乙基]甲基胺基甲酸第三丁基酉曰（45〇11^)、3-氣-4-[>(三氟甲基）苯氧基]苯胺（5〇〇 mg；)與異丙醇（4·5 mL) ’獲得標題化合物⑽呢）呈無色非晶形固體。】H一職（CDCl3)5:1.5i ⑽，S)，3.01(3H，s)，3. 51m (2H，m)’ 4.41-4.51 (2H，m)，6 6〇 (1H，d，J=3. 〇 Hz)， 7.06 (1H，d，J=8.7Hz)，7·〇8—713 (1H, m)，7. 15u 321473 328 201016703 ' (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.38-7.44 (1H, m), 7.85-7.93 (1H, m), 7.99-8.04 (1H, m), 8.50 (1H, s) 8.82 (1H, S). ’ (ill)製備N_{3_氯_4_[3〜（三氟曱基）苯氧基]笨基卜 [2_(甲基胺基）乙基]-5H_吡咯并[3,2_d]嘧啶_4_胺二趟酸鹽瓜藉由與合成例155(iii)相同方式的反應，使用{2-[4- ({3氯4 [3-(二氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）_5Η_π比咯并 [3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁基酯（622 mg) 2N氫氯酸（1〇虹）與四氫咬喃（2〇此），獲得標題化合物（538 mg)呈淡-黃色晶體。 JH-NMR (DMSO-de) δ ： 2.54 (3Η, t, J=5. 3 Hz), 3. 32-3. 44 (2H, m), 5.01-5.15 (2H, m), 6. 74 <1H, d, J=3.3 Hz), 7.22- 7.27 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 51 (1H, ^ J=8.4 Hz), 7.60-7.69 (2H, m), 7. 91-7. 96 (1H, m)! Q 8.01 8.07 (1H, m), 8.72 (1H, s>, 9.00-9.18 (2H, m), 10. 06 (1H br s). (iv)製備N—{2-[4-({3-氯〜4_[3__(三氟曱基）苯氧基]苯基} 胺基）-5H-鱗并[3,2_d>密唆_5_基]乙基}_N_甲基_2一（甲基磺醯基）乙醯胺藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用N_{3_ 氯4-[3-(二氟甲基）苯氧基]苯基卜5_[2_(甲基胺基）乙基] 5H吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（17〇 mg；)、2_(甲基績酿幻乙酸⑽mg)、卜乙基—3一（3_二甲基胺基丙基） 321473 329 201016703 礙二亞胺鹽酸鹽（183 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（146 mg)、三乙基胺（0.44 ihL)與N，N~二甲基甲醯胺（5. 〇 mL)，獲得標題化合物（131 mg)呈無色晶體。 j-NMR (CDCh) δ : 3. 17 (3H，s)，3. 34 (3H，s)，3. 75-3. 84 (2Η, m), 4.18 (2H, s), 4.43-4.52 (2H, m), 6.64 (1H, d, J-3. 0 Hz), 7. 08 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 10-7. 1β (ijj m), 7. 17-7.25 (2H, m), 7.32-7.37 (1H, m)，7.41-7.4β (1H，m)，7.86 (1H，dd，J=8.7，2. 7 Hz)，7.96 (1H, d，〇 J=2.7 Hz)，8.46 (1H，s)，8.53 (1H，s). 合成例164

製備2-({2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]笨基}胺 ❹基）-5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}亞磺醯基）乙醇於-78°C ’對2-({2-[4-({3-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}硫基）乙醇（100. mg)於一氯曱烧（10 mL)之溶液滴加3-氯過苯甲酸（58 mg)於二氯甲烷（5. 0 mL)之70%溶液。混合物於-78°c 授拌1小時’添加硫代硫酸鈉水溶液。於室溫擾拌〇. 5小時後，混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌後以啤酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以矽膠管柱層析分離與 321473 330 201016703 純化（沖提液，乙酸乙酯f乙酸乙酯：曱醇=4 : 1)而製得標題化合物（87 mg)呈無色晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ： 2.78-3.01 (2Η, m), 3.27-3.40 (1H, m), 3.42-3.58 (1H, m), 3.71-3.79 (2H, ra), 4.80-4.90 (2H, in), 5.02-5.09 (1H, m), 6.58-6.63 (1H, in), 7.16-7.25 (2H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 7.74-7.82 (1H, m), 7.96-8. 03 (1H, m), 8.37 (1H, s), 9.38 (1H, s). 〇合成例165

製備2-({2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]笨基}胺基）_5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙棊}磺醯基）乙藓 2-({2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]笨基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}硫基）乙醇（150 mg)、四異丙基氧化鈦（43//L)、曱醇（24//L)與水（r〇aL) 於二氣曱烷之溶液於室溫攪拌30分鐘。70%第三丁基過氧化氫水溶液（0.12mL)添加至反應系統，且混合物於室溫攪拌2日。硫代硫酸鈉水溶液添加至反應系統，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮，殘質以石夕膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸 331 321473 201016703 乙酯—乙酸乙酯：甲醇=4 : 1)而製得標題化合物（118 mg) 呈無色晶體。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 09-3.15 (2Η, m), 3. 62-3. 75 (4H, m), 4.92-5.02 (2H, in), 5.09-5.15 (1H, m), 6.50-6.57 (1H, m), 7.16-7.32 (3H, in), 7.45-7.48 (1H, m), 7.58-7.74 (3H, m), 7.91-7.97 (1H, m), 8.37 (1H, brs) * 8. 69-8· 79 (1H，ra). 合成例16Θ €>

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶~5-基]乙基卜N一甲基一2_(曱基磺醯基）乙醯胺〇 (1)製備{2-[4-({3-氧三氟曱氧基）苯氧基]苯基} 胺基）-5H-料并[3, 2-d>f咬—5一基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁基酯藉由與合成例155(ii)相同方式的反應，使用[2-(4 氯-5Η-β比洛并[3, 2-(1]喷唆、^； f、丁基醋(463 mg)、3_氣二「'基)乙/]曱_基曱酸第二 (679 mg)與異丙醇（5 Q (二氟甲氧基）苯氧基]苯月

無色非晶形固體。 ’獲得標題化合物（665 mg)J 321473 332 201016703 lH-NMR(CDCl3)5：L51(9H-X 3.0Κ3Η, s), 3.48-3 61 ⑽，πΟ’ 4.42-4.50 (2H’ m)’ 6·6〇(1Η，d，J=3 2Hz)， 6.80-6.83 (1H，m)，6.86-6.95 (2H，m)，7 〇8 (1H，d >8. 7 Hz), 7.20 (1H, d, J.3. 2 Hz), 7. 28-7. 33 (1H, m)5 7.85-7.95 (1H, m), 7.99-8. 〇5 (1Hj m)> 8> 51 (1H> g)； 8.81 (1H, brs). (11)製備N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基}一5一 Ο [2_(甲基胺基）乙基]_5H—〇比嚷并[3,2-d]口密咬+胺二睡酸鹽孤藉由與合賴155(iii)相㈣式的反應，㈣丨2_[4_ ({3氯-4-[3-(二氟甲氧基）笨氧基]苯基丨胺基）_5Η_β比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}甲基胺基甲酸第三丁基酯（665 mg)、2N氫氯酸（1〇 mL)與四氫呋喃（2() mL)，獲得標題化合物（557 mg)呈淡-黃色晶體。 H-NMR (DMSO-de) δ： 2.52-2.66 (2Η, m), 3.29-3.45 (2H, Q m), 5. 03-5. 15 (2H, m), 6. 75 (1H, d, J=3. 0 Hz), 6.91-7.00 (2H, m), 7.11-7.18 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.51-7.57 (1H, m), 7.63-7.69 (1H, m), 7.91-7.96 C1H, m), 8.06 (1H, d, J=3. 3 Hz), 8. 73 (1H, s), 9.06-9. 26 (2H, m), 10.11 (1H, brs). (iii)製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱氧基）苯氧基] 苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-N-曱基 _2-（曱基磺醯基）乙醯胺藉由與合成例155(iv)相同方式的反應’使用N-{3- 333 321473 201016703 氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基卜5_[2_(曱基胺基）乙基]-5H-吡咯并[3,2~d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（170 rog)、2- (甲基磺醯基）乙酸（87 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（179 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（143 mg)、三乙基胺（〇·43 mL)與N，N-二曱基曱醯胺（5. 〇 mL)，獲得標題化合物（147 mg)呈無色晶體。 H-NMR (CDCls) δ ： 3. 17 (3Η, s), 3. 34 (3H, s), 3. 75-3. 84 (2H, m), 4.18 (2H, s), 4.43-4.52 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7. 08 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.10-7.16 (1H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7. 41-7.46 C1H, m), 7.86 (1H, d, J=8.7, 2. 7 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.46 (1H, s), 8.53 (1H, s). 合成例167 o h3c、^〇

製備N-{3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]丙基}-2-(甲基磺醯基）乙醯胺鹽酸鹽 (Ο製備[3-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5—基）丙基]胺基曱酸第三丁基酯，藉由與合成例154(i)相同方式的反應，使用4_氯_5{1_ 321473 334 201016703 吡咯并[3, 2-d]嘧啶（500 mg)、3-溴丙基胺基曱酸第三丁基酯（1·〇〇 g)、碳酸鉋（1.59 g)與N，N_二甲基乙醢胺（5.〇 mL)，獲得標題化合物（104 g)呈無色油。 H-NMR (CDCh) δ： 1. 46 (9H, s), 2. 02-2. 12 (2H, m), 3.13-3.25 (2H, in), 4.50-4.66 (3H, m), 6.78 (1H, d, J=3. 0

Hz), 7. 61-7.69 (1H, m), 8.71 (1H，s). (i〇製備{3-[4-({3-氣-4-[3-(,三氟甲氧基）苯氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]丙基}胺基甲酸第三〇丁基醋藉由與合成例155(ii)相同方式的反應，使用[3_(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）丙基]胺基甲酸第三丁基酯（546 mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯胺（64〇 mg) 與異丙醇（10 mL)，獲得標題化合物（398 mg)呈無色非晶形固體。 'H-NMR (CDCh) 6： 1.42 (9H, s), 2. 10-2. 21 (2H, m), 3.17-Q 3.27 (2H, m), 4.40 (2H, t, J=7. 5 Hz), 4.69-4.79 (1H, m), 6. 62(1H, d, J=3. 0 Hz), 6. 81 (1H, brs), 6. 85-6. 95 (2H, m), 7. 04-7.13 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.54-7.60 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.52 (1H, s). (iii)製備5-(3-胺基丙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟曱氧基）苯氧基]苯基卜5H-%b洛并[3, 2-d]鳴咬-4-胺二鹽酸鹽藉由與合成例155(iii)相同方式的反應，使用{3_[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱氧基）苯氧基]苯基}.胺基）-5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]丙基}胺基曱酸第三丁基酯（398 335 321473 201016703 mg)、2N氫氯酸（10 mL)與四氫咬嗓（2〇虬），獲得標題化合物（355 mg)呈無色粉末晶體。 m), 4.86 C2H, t, J=6.6 Hz), 6.70 (iH, d> J=3> 〇 Hz), 6-94-7.01 (2H, m), 7.n-7.19 (1Hj m)> ? 3? 〇Hj ^ J-8. 7 Hz),. 7. 52-7. 58 (IH, m), 7. 67 (1Η, dd, J=8. 7, 2. 7

Hz), 7.95 (IH, d, J=2.1 Hz), 7.96-815 (4H, m), 8.72 OH, s), 9.96 (1H, brs). (iv)製備H3-[4-({3-氯-4K三氟甲氧基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-料并[以-仆密㈣-⑸丙基卜^曱基續酿基）乙醯胺鹽酸鹽藉由與合成例i55(iv)相同方式的反應，使用5-(3_ 胺基丙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基} -5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（17〇 mg)、2_(曱基％醯基）乙酸（85. 0 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）〇奴一亞版鹽酸鹽（177 mg)、1-經基苯并三唾一水合物（mi mg)、三乙基胺（〇 43 mL)與N，N-二甲基曱醯胺（5. 〇 ‘），獲得N-{3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基丨胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]丙基}-2-(甲基磺醯基）乙醯胺。於室溫，對N-{3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）笨氧基]苯基}胺基）-5H-D比17各并[3, 2-d]痛咬-5-基]丙基丨-2-(甲基續醯基）乙酿胺於乙酸乙酯（i.〇mL)之溶液添加4N氳氣酸-乙酸乙酯（〇. 50 mL)，且混合物於室溫攪拌1 小時。減壓濃縮後，添加異丙醚，且藉由過濾收集沉澱晶 336 321473 201016703 體。晶體以異丙醚洗滌而製得標題化合物（128 mg)呈無色粉末晶體。_ !H-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 88-2. 00 (2Η, m), 2. 97-3. 08 (2H, m)，3. 11 (3H，s)、4· 04 (2H，s)，4. 63-4. 72 (2H，m)，6. 67 (1H, d, J=3. 0 Hz), 6.94-7.01 (2H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.49-7.65 (2H, m), 7.91 (1H, d, J=2.4Hz), 7.96 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.45-8.52 (1H, m), 8.70 (1H, s), 9.67 (lH, brs). Θ合成例168 h3c、‘o

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三說甲基）苯氧基]苯基}胺基) 〇 -5H-吼咯并[3,2_d]嘧啶基]乙基卜3—(曱基磺醯基））丙醯胺、 (1)製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基J苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基丨_3_(甲基硫基））丙醯胺 ^於冰冷卻下，對5-(2-胺基乙基）-N-{3_氯_4_[3_(三氣甲基）苯氧基]苯基卜5Η_Π比嘻并[3,2_仆密啶_4_胺二鹽酸鹽（23G mg)與三乙基胺（G.61 mL)於四氫π夫喃（8〇… 之溶液添加3-(曱基硫基）丙醯氣（〇. 15虬）。於室溫攪拌 321473 337 201016703 20小時後，添加水，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮，殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯—ρ酸乙酯：甲醇=9 : 1)而製得標題化合物（133 mg)呈無色晶體。 !H-NMR (CDCh) δ ： 2. 13 (3Η, s), 2. 59 (2H, t, J=6. 9 Hz), 2.83 (2H, t, J=6. 9 Hz), 3.57-3.69 (2H, m>, 4.45-4.55 (2H, m), 6.39-6.47 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=3.0 Hz), 7. 08(1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 09-7. 14 (1H, m), 7. 20 (1H, 〇 d, J=3.0Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.29-7. 34 (1H, m), 7. 39-7. 47 (1H, m), 7. 83 (1H, dd, J=8. 7, 2. 7 Hz), 8. 12 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.523 (1H, s), 8.63 (1H, s). (ii)製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-(甲基磺醯基）丙醯胺藉由與合成例165相同方式的反應，使用N-{2-[4-〇 ({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基）-511-吼咯并 [3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基卜3-(曱基硫基））丙醯胺（150 11^)、四異丙基氧化鈦（4〇.3//1〇、甲醇（22.2/^)，水（9.3 以L)、70%第三丁基過氧化氫水溶液（0.12 mL)與二氯甲烷 (8. 0 mL) ’獲得標題化合物（97 mg)呈無色晶體。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 4ί-2. 57 (2Η, m), 2.95 (3Η, s), 3. 26 (2H, t, J=7. 5 Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 4.48-4.58 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.18-7. 32 (3H, m), 7.43-7.50 (1H, m), 7.58-7.67 (2H, m), 7.73-7.82 (1H, 338 321473 201016703 m), 8.02-8.07 (1H, m), 8.34-8.45 (2H, m), 8.75 (1H, s). .合成例16 9

〇製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-甲基-2-(甲基磺醯基））丙醯胺於室溫，對2-甲基-2-(甲基磺醯基）丙酸（115 mg)與 N，N-二甲基甲醯胺（催化量）於四氫呋喃（5. 〇此）之溶液添加亞硫醯氯（0. 10 inL)。於室溫攪拌3小時後，減壓濃縮混合物。於室溫’殘質於四氫吱喃（1〇 mL)之溶液滴加至卜（2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}_5H— ®吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（i8〇mg)與三乙基胺 (0.48 mL)於四氫呋喃（1〇 mL)之懸浮液。於室溫攪拌後2〇小時，水添加至反應系統且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯—乙酸乙酉曰.甲醇-9 . 1)而製得標題化合物（2〇5 mg)呈益色晶#。 'H-NMR(CDCls)a：,7〇(6„,s)； ,93(3Η 8)；3 63^73 C2H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 6. 64 (1H, d, J=3.3 Hz), 321473 339 201016703 7. 09 (lH'd，J=8· 7 Hz)，7.10-7. 16 (1H，m)，7.18-7.24 (2H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 7. 40-7.47 (1H, m), 7.90 C1H, dd, J=8. 7, 2. 7 Hz), 8.05 (1H, d, J=2. 7 Hz), 8.38 (1H，ε), 8.54 (1H，S). 熔點：167-168°C 合成例17 0 .

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}_2_曱基-2-(曱基磺醯基））丙醯胺於室温，對2-甲基-2-(甲基磺醯基）丙酸（92 mg)與 N，N-一曱基曱醯胺（催化量）於四氫呋喃（5〇 mL)之溶液添加亞硫醯氯（80//L)。於室溫攪拌後3小時，減壓濃縮混合物。於室溫，殘質於四氫呋喃-二氯甲烷(；1〇 mL-l〇 mL)之溶液滴加至5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基) 本氧基]苯基1-511-11比嘻并[3, 2-d] °密咬-4-胺二鹽酸鹽 (150 mg)與三乙基胺（〇·39 mL)於四氫咬喃（10 mL)之懸浮液。於室溫攪拌20小時後’碳酸氫鈉水溶液添加至反應系統且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗務，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與 340 32:1473 201016703 純化（沖提液，乙酸乙酯—乙酸乙酯：曱醇=9 : 1)而製得標題化合物（108 mg)呈淡-黃色晶體。 Ή-NMR (CDCl3>6 ： 1. 70 (6H, s), 2. 93 (3H, s), 3.62-3.73 (2H, m), 4.42-4.51 (2H, m), 6.64 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.82-6.86 (1H, m), 6.88-6.96 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=9.0Hz), 7.21 (1H, d, J=3. 3Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 7. 89(1H, dd, J=9. 0, 2. 6 Hz), 8.04(1H, d, J=2. 6 Hz), 8.37 (1H, s), 8.54 (1H, s). 〇合成例171

製備N-{3-氣-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基卜5_[2_(2一曱 ◎氧基乙氧基）乙基]-5Η-β比嘻并[3, 2-d]嘧咬-4-胺鹽酸鹽 4-氯-5H-°比洛并[3,2-d]嘧啶（500 mg)溶解於N，N-二甲基曱醯胺（10 mL)，添加碳酸卸(83〇呢）與4-甲基苯績酸2-(2-曱氧基乙氧基）乙基酯（92〇 mg)且混合物於室溫攪拌12小時。於冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以硫酸鎂脫水後 /辰縮。殘質以矽膠管柱層析純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯 -50 . 50—0 . 100)。所得油溶解於異丙醇mL)，添加 3-氯-4-[3-(二氟甲基）苯氧基]苯胺。混合物於9〇c>c攪拌4 341 321473 201016703 小時，飽和碳酸氫鈉水溶液於冰冷卻下添加至反應混合物’且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：曱醇=100 · 0—乙酸乙酯：甲醇=90 : 1〇)，且由4N氫氯酸 -乙酸乙酯溶液/己烷結晶而製得標題化合物（277 mg)。 MMR (DMSO-ώ) δ: 3.06 (3H，S), 3.33-3. 35 (2H，m), 3.55-3.61 (2H, m), 3.83-3.86 (2H, m), 4.83-4.86 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=3Hz), 7. 24-7. 72 (7H, m), 7. 99-8.04 (2H, m), 8.77 (1H, s), 9.92 (1H, s). 合成例172

〇製備N-{3-氣-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}_5_{2 一 [2_ (甲基磺醯基）乙氧基]乙基卜5H_吡咯并[3,2_d]嘧啶_4_胺 ⑴製備N-{3-氯-4-[3-(三敗甲基)笨氧基]苯基卜5_{2一 [2-(甲基硫基）乙氧基]乙基卜5H—対并[3, 2_咖啶_4_ 胺於冰冷卻下，合成例I47之化合物（150 mg)溶解於四氫吱喃（1G mL)a添加三乙基胺（1·50⑹與甲糾酿氯 (0. 70址）’混合物攪拌丨小時。於冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取 321473 342 201016703 物以硫酸鎮脫水後濃縮’殘質溶解於N，N-二甲基甲酿胺 (5. 0 mL)與四氣π夫β南（4. 0 niL)之混合溶劑。.添加甲硫醇納 (18 0 mg )’.且混合物於室溫授摔1小時。於冰冷卻下添加飽和碳酸氳鈉水溶液至反應混合物，且混合物以乙酸乙酉旨萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：甲醇=1〇〇 : 〇->乙酸乙醋：曱醇=90 : 10)而製得標題化合物（123 mg)。 ^-MRCCDCh) δ :2.02 m, s), 2.66-2.73 (2H, m), 3.74- ◎ 3.78 (2H，m)，3.98-4.01 (2H，m), 4. 55-4. 58 (2H, m)， 6. 66 (1H, d, J=3 Hz), 7. 07-7. 63 (6H, m), 7. 88 (1H, brs), 8.02 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.74 (1H, s). (ii)製備N-{3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}-5-{2-[2-(甲基績醯基）乙氧基]乙基}_5Η-π比π各并[3, 2-d]密咬 -4_胺 Ν-{3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}-5-{2-[2-〇(甲基硫基）乙氧基]乙基丨-5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺 (70· 0 mg)溶解於二氯甲烷（5. 〇 mL)，添加四異丙基氧化鈦 (0· 10 mL)、甲醇（0. 50 mL)與70%第三丁基過氧化氫水溶液（8.0 mL)，且混合物於室溫擾拌1小時。於冰冷卻下， • - · 飽和硫代硫酸納水溶液添加至反應混合物’且混合物於室溫攪拌1小時後以二氯甲烷萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮’殘質以石夕璆管柱層析分離與純化（沖提液’乙酸乙酯：甲醇= 100 : 0—乙酸乙酯：曱醇=9〇 : 10)。由乙越/乙酸乙酯/己院結晶而製桴標題化合物（62. 5 mg)。 343 321473 201016703 j-NMR (CDC13) δ : 2. 62 (3H，s)，4. 57-4. 61 (2H，m)，6· 68 (1H，d，J=3 Hz)，4. 16 (1H，m)，5· 〇8 (2H，s), 5. 55 (2H， s)，6. 33 (1H，brs)，6. 66 (1H，d，J=3 Hz)，7. 09-7.60 (7H, m), 7.86 (1H, d, J-3 Hz), 8.11 (1H, s), 8.55 (1H, s). 合成例17 3

製備N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}_5-{2-[2-(2, 2, 2-三氟乙氧基）乙氧基]乙基}—5H-«比咯并[3, 2-d]嘧淀_4_胺鹽酸鹽藉由與合成例172(i)相同方式的反應，於反應溫度50 ❹。C，使用合成例147之化合物（200 mg)、2, 2, 2-三氟乙醇鈉（1. 20 g)、四氫呋喃（7. 0 mL)與N，N-二甲基甲醯胺 mL)，且由4N氫氯酸-乙酸乙酯溶液/己烷結晶，獲得標題化合物（107 mg)呈晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 09 (4Η, m), 3.30-3. 39 (2H, ffi) 4. 61 (2H，brs)，5.12 (2H, brs)，6.53 (1H, d，J=3 Hz)’ 7. 20-8. 56 (10H, m). _合成例174 321473 344 201016703

製備{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基） -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}胺基甲酸2_(甲基磺酿基）乙基醋' 5-(2-胺基乙基）-n-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基] 苯基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（64. 1 mg) 與三乙基胺（1.0 mL)溶解於二氯曱烷（5.0 mL)，添加卜 ({[2-(甲基磺醯基）乙氧基]羰基丨氧基）π比咯啶_2, 5_二酮 (45. 6 mg)，且混合物於室溫攪拌2小時。於冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，且混合物以乙酸乙醋〇萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，'殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：甲醇= 100 : 〇—乙酸乙酯：甲醇=95 : 5)。由乙醚/己烧結晶而製得標題化合物（61. 〇 mg) 0 ]H-NMR (CDC13)6：3. 10 (3H, s), 3.48-3.52 C2H, m), 3. 70-3.75 (2H, m), 4.62-4.68 (2H, m), 4. 75-4. 79 (2H, m), 5.57C1H, m), 6. 78 (1H, d, J=3 Hz), 7. 22-7. 61 (6H, m), 7.92 (1H, m), 8.11 C1H, m), 8.20 (1H, s), 8. 68 (1H, s). 345 321473 201016703 合成例175

〇製終丨2-[4-(㈣+[3—(三氟？基)苯氧_基}胺基鲁鱗并[3, 2-d]音咬|基]乙基卜ν、[2—(曱基續酿基乙基]脲奸5-(2-胺基乙基）|{3-氣+ !>(三氟f基）苯氧基] 苯基卜5H-料并[3,2-d]，-4-胺二舰鹽（541啤) 與三乙基胺（0.7 mL)溶解於二氯曱烧（1〇 mL)，添加u，一幾基二（1HK)，且混合物於室溫㈣。小時後，添加 2-(甲基磺醯基）乙胺（丨.〇 mL)，且混合物再攪拌丨小時。〇於冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，且混合物以二氯曱烷萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，殘質以石夕膠官柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯:曱醇= 100 : 乙酸乙酯：甲醇=9() : 1〇)。由乙醚/乙酸乙酯/己烧結晶而製得標題化合物（37. 6 mg)。 1H-NMR(CDC13)6： 2. 84(3H, s), 3. 11-3. 17 (2H, in), 3.40-3·5〇 (2H, m), 3.66-3. 72 (2H, m), 4.39-4.44 (2H, m), 5·55 (2H, m), 6. 47 (1H, d, J=3 Hz), 7.00-7.39 (6H, m), 7.81-7, 88 (1H，m), 7.99 (1H，m)，8.40 (1H，s)，8.73 346 321473 201016703 (1H, s). 合成例176

N. 製備5-{一2-[2-(第三丁基確酿基）乙氧基]乙基一氯〇 -4-[3-C三氟甲基）苯氧基]苯基}_5H_n比略并[3,2__啶 -4-胺 ⑴製備5-{2-[2 -（第三丁基硫基）乙氧基]乙基}_N—{3_氯 4 [3-(二氟甲基）苯氧基]苯基卜5H_吡咯并[3, 2—幻嘧啶 _4-胺 2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三‘甲基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基丨乙醇（15〇 mg)溶解於四氫呋喃（6. 〇 mL) ’且於冰冷卻下添加三乙基胺（丨.〇〇 ―) 與甲烷磺醯氯（0.59 mL)後混合物攪捧】小時。於冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，殘質溶解於N，N一二曱基甲醯胺（4.0 mL)與四氫呋喃（6.0 ‘）之混合溶劑。添加2-甲基丙烷-2-硫醇鈉（220 mg)，且混合物於室溫攪拌1 小時。於冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物’且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯： 347 321473 201016703 曱醇= 100 : 0—乙酸乙酯：甲醇=90 : 10)而製得標題化合物 (143 mg) ° 1H-NMR (CDC13)5：1.23(9H, s), 2. 6-9-2. 73 (2H, m), 3. 73-3.78 (2H, m), 3.97-3.99 (2H, m), 4.54-4.57 (2H, m), 6. 66 (1H, d, J=3 Hz), 7. 07-7. 45 (6H, m), 7. 64-7. 68 (1H, m), 7. 89 (1H, d, J=3 Hz), 8. 55 (1H, s), 8.77 (1H, s). (ii)製備5-{2-[2-(第三丁基磺醯基）乙氧基]乙基卜Ν-β-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基] 苯基 }-5H-吡咯并 [3, 2-d] ❹嘧啶—4-胺 5-{2-[2-(第三丁基硫基）乙氧基]乙基卜^丨3_氣_4— [3-(二氟甲基）苯氧基]苯基}_51{-11比洛并_[3,2-(1]癌唆-4-联.（140 mg)>谷解於一氯甲烧（5.〇 mL)，添加四異丙基氧化鈦（0. 90 mL)、曱醇（〇. 20 mL)與70%第三丁基過氧化氫水溶液（7. OmL)，且混合物於室溫攪拌丨小時。於冰冷卻下，飽和硫代硫酸鈉水溶液添加至反應混合物，且混合物於室 0溫攪拌1小時後以二氯甲烷萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：甲醇= 100 : 乙酸乙酯：甲醇=90 : 10)。由乙醚/乙酸乙酯/己烷結晶而製得標題化合物（10 6 mg)。 H-NMR (CDCls) δ： 1. 24 (9H, s), 3. 00-3. 04 (2H, m), 3.97- 4. 08 (4Η, m), 4. 49-4. 52 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=3 Hz), 7.00-7.56 (7H, m), 7.84 (1H, d, J=3 Hz), 8. 27 (1H, s), 8.48 (1H, s).

熔點：79. 5-81. 5°C 321473 348 201016703 合成例177

製備N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}_5_{2_[2一〇 (苯基磺醢基）乙氧基]乙基}—5H-吼咯并[3, 2_d]鳴啶_4，胺 (i)製備N-{3_氯-4-[3_(三氟曱基）苯氧基]苹基卜5_{2_ [2-(苯基硫基）乙氧基]乙基}—5H-n比嘻并[3, 2-d>密唆-4-胺藉由與合成例172(i)相同方式的反應，使用合成例 147之化合物（1〇〇呢）、苯硫醇鈉（2〇〇呢）、四氫呋喃（5〇 mL)與N，N-二曱基曱醯胺（4. 〇虬），獲得標題化合物（96. 4 mg) ° ® 'H-NMR (CDCh) δ ： 3. 06-3. 10 (2Η, m), 3. 75-3. 79 (2Η, m), 3. 94-3. 97 (2H, m), 4. 52-4. 55 (2H, m), 6. 66 (1H, d, J=3 Hz), 7. 01-7.56 (12H, m), 7.88 (1H, d, J=3 Hz), 8.56 OH, s), 8. 71 (1H, s). (11)製備N-{3-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基卜5_{2_ .:[2 (冬.基♦醯基）乙氧基]乙基丨比嘻并[3, 2_幻痛咬 -4-胺藉由與合成例172(ii)相同方式的反應，使用N_{3一 349 321473 201016703 氯_4-[3-(三I甲基）苯氧基]苯基卜5_{2_[2_(苯基硫基）乙氧基]乙基}-511-吡咯并[3,24]嘧啶—4_胺（6〇呵）、二氯甲烷（5.0 mL)、N，N-二甲基甲醯胺（2.〇 mL)、四異丙基氧化鈦（0.90 mL)、曱醇（0.20 mL)與權第三丁基過氧化氯水溶液（4. 0 mL)，獲得標題化合物（7 2 mg)。 ^-NMR (CDC13) δ : 3. 23-3. 27 (2H，m)，3. 88〜4 00 (4H m) 4.42-4.45 (2H, ra), 6.58 (1H, d, J-3 Hz), 7.00-7.70 (12H, m), 7.79 (1H, d, J=3 Hz), 8. 13 (1H, s), 8. 47 (1H, s).

合成例178 HO

製備2-[(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基} 胺基）-5H-鱗并[3,2-d>密咬-5-基]乙氧基}乙基）亞確醯基]乙醇藉由與合成例172(i)相同方式的反應，使用合成例 147之化合物（200 mg)、2_羥基乙硫醇鈉（2 〇2 g)、四氫呋喃（6· 0 mL)與N，N-二曱基甲醯胺(5. 〇 mL)溶解於二氯甲烷（7. 0 mL)，獲得化合物（12〇 mg)。K_18〇c，添加間一氯過苯甲酸（110 mg)，混合物攪拌5小時 '於冰冷卻下添加 321473 350 201016703 飽和碳酸氫鈉水溶液至反應混合物，且混合物以二氯甲院萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，殘質以矽膠管桎層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：甲醇= 100 : 0〜乙酸乙醋：曱醇=80 : 20)。由乙醚/乙酸乙酯/己烷結晶而製得標題化合物（97. 〇 mg) 〇 !H-NMR (CDCh) δ ： 2. 66-2. 73 (2Η, m), 2. 90-2. 98 (2Η, m), 3.93-4. 13 (6H, m), 4. 56-4. 62 (2H, m), 6. 68 (1H, d, J=3

Hz), 7. 08-7. 59 (7H, m), 7. 83(1H, d, J=3 Hz), 8. 37(1H, ® m), 8.55 (1H, s). ’ 合成例179

〇製備2-[(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基）磺醯基] : 乙醇藉由與合成例172(ii)相同方式的反應，使用合成例 178之化合物（87. 0 mg)、二氯甲烷0 mL)、N，N_二曱基曱醯胺（2· 0 mL)、四異丙基氧化鈦（0. 90 mL)、甲醇（0. 50 mL) 與7〇%第三丁基過氧化氫水溶液（5. 0 mL)，獲得標題化合物（60. 2 mg)呈晶體。 H-NMR (CDC10 δ : 2. 78-2. 82 (2H, m), 3. 34-3. 38 (2H，m)， 351 321473 201016703 3.79 (2H, m), 4. 03-4.13 (4H, .), 4. 57~4. 60 (2H,.), 6.68C1H, d, J=3Hz), 7.07-7.57 (7H, m), 7> 8〇〇H> dj J=3 Hz), 8.23 (1H, m), 8.54 (1H, s) 合成例180

製備卜㈣-⑽氯+叫三氟甲基）苯氧基㈣丨胺基) -5H-吼咯并[3’2_d]嘧啶一 5_基]乙基卜卜(甲基磺酿基)甲烷磺醯胺 “ 5-(2-胺基乙基）_N_{3_氯—4_[3__(三氟甲基）苯氧基] 苯基卜5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（245呢）與 N-曱基嗎啉（1. 〇虹）溶解於二氯甲烷（6. 〇 mL)，於冰冷卻下滴加（甲基磺醯基）甲烷磺醯氣（〇 4〇 mL)，混合物攪拌i ®小時。於冰冷卻下添加飽和碳酸氳鈉水溶液，且混合物以二氣甲烷萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：甲醇=1〇〇 : 04 乙酸乙酯：甲醇=80 : 20)。由乙醚/乙酸乙酯結晶而製得標題化合物（79. 4 mg)呈晶體。 W-NMR (CDC13) δ : 3. 60 (3H，brs)，3·83_3·92 (4H，m), 4. 82 (2H, brs), 6.68 (1H, d, J=3 Hz), 7. 24-7. 99 (8H, 8.73 (1H, s), 8. 73 (1H, s), 9.72 (1H, s). 352 321473 201016703 合成例181

製備 3-[2-氯-4-(6,7-二氫-9H-嘧啶并[4，，5，： 4, 5]吡咯并[2, l-c][l，4]噚畊-4-基胺基）苯氧基]苯甲腈鹽酸鹽 (i)製備 4-本氧基-6,7-二氮-9Η-ρ密唆并[4，，5，.. ： 4.5]°比咯并[2, l-c][l，4]噚畊合成例21 (ii)獲得之化合物（13〇 mg)溶解於n，N-二甲基甲醯胺（2. 16 mL)，依序添加碳酸鉋（1. 〇5 g)與l 2一二溴乙烷（0. 255 mL)。混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯（30 mL)稀釋’且以水洗滌（2〇 mL)。分離有機層，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質溶解於N，N_二甲基曱醯胺（1. 08 mL)，添加第三丁醇鉀（90. 5 mg)，且混合物 C)於室溫攪拌1小時。添加乙酸乙酯（3〇此）/水（2〇1111)，有機層以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析純化 (己烷/乙酸乙酯=70/304 0/100)而製得標題化合物（76 mg) ° ^H-NMR (CDCl3) 5 4.20 (2H, t, J=5 Hz), 4. 55 (2H, t, J=5 Hz), 5. 06 (2H, s), 6.40 (lH, s), 7. 2-7. 5 (5H, m), 8. 44 (1H, s). (^)製備3-[2-氯-4-(6,7-二氫-911-嘧啶并[4’，5’：4,5] 353 321473 201016703 吼咯并[2, l-c][l，4]曙畊-4-基胺基）苯氧基]苯甲腈鹽酸 etite 鹽 4-苯氧基-6,7-二氫-9H-嘧啶并[4，，5，： 4,5]吡咯并 [2, l-c][l，4]噚哄（69 mg)、3-(4-胺基-2-氣苯氧基）苯甲腈（95111§)、吡啶鹽酸鹽（75呢）與1_甲基-2_吡咯啶酮（11^) 之混合物於140 C搜拌14小時。反應完成後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋後以飽和碳酸氫納水溶液與餘和鹽水洗滌。有機層以硫酸鎂脫水減壓濃縮後，殘質進行矽膠管柱 ϋ層析（己烷/乙酸乙酯=50/50—0/100)。收集所得分液後濃縮，殘質溶解於乙酸乙酯（2 mL)且以4Ν氫氯酸/乙酸乙醋 (0. 13 niL)處理而製得標題化合物（81 mg)呈鹽酸鹽晶體。 ^-NMR (DMSO-de) δ 4. 17 (2Η, t, J=5 Hz), 4.75 (2H, m), 5· 07 (2H, s), 6. 55 (1H, s), 7. 2-L 7 (6H, m), 7· 94 (ih, m), 8.70 (1H, s), 9.91 (1H, brs). 合成例182

製備：N-{3-氣-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基卜5_(2_{[2_ (甲基磺醯基）乙基]胺基}乙基）_5H_吡咯并[3,2_d]嘧啶 -4-胺 (i)製備4-氯-5-（2, 2-二乙氧基乙基）-5H-。比嘻并[3, 2-d] 321473 354 201016703 4-氯-5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（1 g)溶解於ν，Ν_二曱基甲醯胺（13 mL)，依序添加碳酸鉋（6.37 g)與[溴^ 1一二乙氧基乙烷（2. 94 mL)且混合物於攪拌8〇。〇攪拌4· 5小時。反應混合物以乙酸乙醋（1 〇〇 mL )稀釋後，以水（8 〇此）、先務。分離有機層’以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=5 0/ 5 〇— 〇/1 〇〇 )而製得標題化合物（1.26 g)呈黃色油。 ® H-fiMR (CDC13) δ 1. 14 (6H，t，J=6 Hz), 3. 4G (2H，m) 3. 72 (2H, m), 4. 08 (1H, m), 4. 56 (2H, d, J=5 Hz), 6. 71 (1H, d, J=3 Hz), 7. 55 (1H, d, J=3 Hz), 8. 69 (1H, s). (ii)製備4-苯氧基-5-(2,2-二乙氧基乙基）-5!}-咐1咯并 [3,2-d]^^ 4-氯-5-(2, 2-二乙乳基'乙基）-5H-°比b各并[.3, 2-d]°^咬 (1 g)、酚（420 mg)、碳酸鉀（617 mg)與1-甲基-2-«»比洛咬〇酮（6. 74 mL)之混合物邊加熱於140°C邊攪拌6小時。反應混合物以乙酸乙酯（100 mL)稀釋後，以水（80 mL)洗滌。分離有機層，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=90/10— 40/60)而製得標題化合物 (1. 15 g)呈黃色油。 Ή-NMR (CDCh) δ 1.13 (6Η, t, J=7 Hz), 3. 40 (2H, m), 3. 69 (2H, m), 4. 51 (2H, d, J=6 Hz), 4.76 (1H, t, J=6 Hz), 6.65 (1H, d, J=3 Hz), 7. 2-7. 5 (6H, m), 8.45 (1H, s). 355 321473 201016703 (^丨）製備2-(4-苯氧基-5!1-'1比嘻并[3,2-(1]嘯咬-5-基）乙燒-1，1-二醇 4-苯氧基-5-(2, 2-二乙氧基乙基）-5H-比咯并[3, 2-d] 嘧啶（1.1 g)溶解於二氯甲烷（4.53 mL)/三氟乙酸（4.53 mL)，且混合物於室溫授拌16小時。減壓濃縮反應混合物，殘質溶解於乙酸乙酯（100 mL)。混合物已飽和碳酸氫鈉水溶液（80 mL)洗滌，有機層以硫酸鎂脫水後減壓濃縮而製得標題化合物（826 mg)呈白色固體。〇 j-NMR (DMS0-d6) δ 4.35 (2H，d，J=6 Hz)，5.17 (1H，t， J=6 Hz), 6.14 (2H, d, J=6 Hz), 6. 59 (1H, d, J=3 Hz), 7.2-7.6 (5H, m), 7.75 (1H, d, J=3 Hz), 8.28 (1H, s). (iv) 製備2-(甲基磺醯基）-N-[2-(4-苯氧基-5H-e比嘻并 [3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]乙胺 - -· 2 (4_本氧基-5H-0比洛弁[3，2-d]π密〇定-5-基）乙燒_ 1，1-二醇（500 mg)與2-(甲基磺醯基）乙基胺（341 mg)溶解〇於N，N-二曱基曱醯胺（29 mL)/乙酸（2.9 mL)，且混合物於室溫攪拌1. 5小時。溱加三乙醯氧基硼氫化鈉（5791^)，且混合物於室溫攪拌16小時。減笔濃缩反應混合物，、殘質以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/甲醇=1 〇〇/〇4 7〇/3〇)而製得標題化合物（508 mg)呈糖果狀物質。 iH-NMR (CDC13) δ 2. 84 (3H，s)，3.0-3. 2 (6H，m)，4 54 (2H, t, J=6 Hz), 6.66 (1H, d, J=3 Hz), 7.2-7.5 (6Η m), 8.45 (1H, s). ’ (v) 製備N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）笨氧基]苯基卜5〜（2__ 356 321473 201016703 {[2-(甲基確醯基）乙基]胺基}乙基）__5H-n比咯并[3, 2-d]嘧咬-4~胺 2-(曱基磺醯基）-N-[2-(4-苯氧基-5H-n比咯并[3, 2-d] 喊咬-5-基）乙基]乙胺（500 mg)溶解於四氩吱喃（5 mL)，添加二碳酸二-第三丁基酯（〇. 478 mL)與三乙基胺（0. 29 mL)，且混合物於室溫授拌3小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=80/20—0/ Ο 100)。由所得殘質（491 mg)取出之部份混合物（243 mg)、 ' , 3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯胺（228 mg)、吡啶鹽酸鹽 (183 mg)與酚（406 mg)於140°C攪拌14小時。反應完成後，反應混合物以二氯曱烷（50 mL)稀釋後以飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL)洗滌。有機層以硫酸鎂脫水減壓濃縮後，殘質 •進行矽膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇Μ00/0—70/30)且由異丙醚結晶而製得標題化合物（123 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ 2. 88 (3Η, s), 2. 89 (2Η, m), 2. 99 (2H, Q m), 3.16 (2H, t, J=6 Hz), 4.50 (2H; m), 6.51 (1H, d, J=3 Hz), 7.22 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=9 Hz), 7. 46 (1H, d, J=8 Hz), 7. 5-7. 7 (3H, m), 8. 04 (1H, d, J=2 Hz), 8.35 (1H, s). 合成例183 321473 357 201016703

製備2-[2-(4-{.[4-[(6-曱基0比°定-3-基）氧基]-3-(三敗甲基）苯基]胺基}·_5Η-πΛ洛并[3，2-d]^n定-5-基）乙氧基]乙醇 ® 苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基酯（150 mg)、4-[(6-曱基吡啶-3-基）氧基]-3-(三氟曱基）苯胺（175 mg)與卜曱基-2-吡咯啶酮（0· 863 mL) 之混合物於140°C加熱攪拌2. 5小時。反應混合物以乙酸乙酯（80 mL)稀釋後以以碳酸氫鈉水溶液（30 mL)洗滌。分. 離有機層，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯/甲醇= 100/0—90/10)。減壓濃縮所得分 ^液。所得殘質溶解於曱醇（1. 9 mL)，添加1N氫氧化納（0. 433 mL)，且混合物於室溫攪拌1. 5小時。添加1N氫氯酸（0.433 mL)，反應混合物以稀釋乙酸乙酯（80 mL)與以飽和鹽水洗滌（30 mL)。有機層以硫酸鎂脫水減壓濃縮後，殘質進行石夕膠管柱層析（乙酸乙醋/曱醇=100/0—90/10)且由異丙醚結晶而製得標題化合物（118 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ 2.46 (3Η, s), 3. 47 (4H, brs), 3.82 (2H, m), 4.66 (3H, m), 6.51 (1H, d, J=3 Hz), 7.10 (1H, d, J=9 Hz), 7.31 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=3 Hz), 7.90 358 321473 201016703 (1H，dd，J=3 Hz，9 Hz)，8· 10 (1H，d，J=3 Hz), 8· 24 (1H， d, J=3 Hz), 8. 30 (1H, s), 8.99 (1H, brs). 合成例184

〇製備2-(4-{[3-氯-4-(3-氯笨氧基）苯基]胺基}-5H-吡嘻并 [3, 2-d]嘧°定-5-基）乙醇藉由與合成例183相同方式的反應，使用苯曱酸2一(4_ 氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基酯（1〇〇 mg)、3一氯 -4-(3-氯苯氧基）苯胺（126 mg)與1-甲基_2__吡略咬嗣 (0.66 mL) ’獲得標題化合物（81 mg)呈無色晶體。_ ^-NMR (DMSO-d〇 δ 3. 87 (2H，m)，4. 53 (2H，t，J=4· 5 Hz) 6. 31 (1H，brs), 6.51 (1H，d，J=3Hz)，6. 88 (1H，d，j=9 〇 Hz)，6.95 (1H，s)，7.15 (1H，d，J=9 Hz)，7.28’（1H d J=9Hz)，7.38 (1H，t，J=9 HZ)，7.6〇 (1H，dd，J=2’Hz’ 9 Hz), 7.66 (1H, d, J=3 Hz), 7. 97 (iH, d, J=2 Hz), 8.34 (1H, s), 9.89 (1H, brs), 合成例185 321473 359 201016703

甲氧基-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基} I，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基丨乙醇藉由>、σ成例183相同方式的反應，使用苯甲酸2_[2_ 〇 (4_氯一5H吻各并[3，W]射-5-基）乙氧基]乙基醋（15〇呢）、3-甲氧基-4_[3_(三氟甲基）苯氧基]苯胺（185呢）與 Ι-f基-2-吡咯啶酮（0.863 mL)，獲得標題化合物（8〇呢）呈無色晶體。 .^-NMR (DMSO-de) δ 3. 52 (4Η, m), 3. 74 (3H, s), 3. 85 (2H, t, J=5Hz), 4. 65 (2H, t, J=5 Hz), 4.76 (1H, t, J=5 Hz), 6. 51 (1H, d, J=3 Hz), 7. 13 (3H, m), 7. 35 (2H, m), 7. 49 C1H, d, J=2Hz), 7.55 (1H, t, J=8 Hz), 7.68 (1H, d, 3 J=3 Hz), 8. 32 (1H, s), 8. 90 (1H, brs). 合成例186

製備2-{2-[4-({3-(羥基甲基）-4-[3-(三氟曱基）苯氧基] 苯基.}胺基）-5H-°比嘻并[3, 2-d]密淀-5_基]乙氧基}乙醇 360 321473 201016703 藉由與合成例183相同方式的反應，使用苯曱酸2-[2- (4-氯-5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基酯（150 mg)、{5-胺基-2-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}曱醇（184 mg) 與丨―甲基~2-响咯啶酮（0. 863 mL)，獲得標題化合物（175 mg) 呈無色晶體。、 ^-NMR (DMSO-de) δ 3. 52 (4Η, m), 3. 74 (3H, s), 3. 85 (2H, t, J=5Hz), 4. 65 (2H, t, >5 Hz), 4. 76 (1H, t, J=5 Hz), ^ 6.51 (1H, d, J=3Hz), 7. 13 (3H, m), 7. 35 (2H, m), 7.49 (1H, d, J=2 Hz), 7.55 (1H, t, J=8 Hz), 7.68 (1H, d, J=3 Hz), 8.32 (1H, s), 8.90 (1H, brs). 合成例187

製備甲基_4_[3_(三氟甲基)苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2_d]嘧咬_5—基]乙氧基丨乙醇藉由與合成例183相同方式的反應，使用苯甲酸2_[2_ [3, 2-d]6 A 6 ^s| (15〇 mg) 3甲基~4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯胺⑴4mg)與卜甲基-2-吡咯啶酮（0.863 mL)，獲得標題化合物（98呃）呈無色晶體。 3. 51 (4H, m), 3. 84 (2Η, ，H-NMRCDMS0-d6) a2.13C3H, s), 321473 361 201016703 t, J=4.5 Hz), 4.63 (2H, J=4. 5 Hz), 6. 49 (1H, d,. 7. 16 (2H, m), 7. 41 (lfj, 8.29 (1H, s), 8.83 (1H, .合成.例188 t，J=4. 5 Hz)，4. 74 (1H，t, =3 Hz), 7. 04 (1H, d, J=9 Hz), J=8 Hz), 7.5-7. 7 (4H, m), brs).

製備2-(曱基俩基)-N〜d({3_甲基_4_[3_(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5Ηι料[3,2__咬_5 -基]乙基} 乙醯胺 (1)製備{2-[4-({3-甲基+[3_(三氟f基）苯氧基]苯基} 胺基）-5H-n叫并[3, 2~d]錢_5_基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯 [2-(4-氯-5H-n比洛并[3, 基）乙基]胺基甲酸第三丁基酯（297 mg)、3-曱基-4-[3-(三氟曱基)苯氧基] 苯胺(401 mg)與異丙醇（2.97 mL)之混合物於8麟播拌16 小時。反應混合物以乙酸乙酯（80 mL)稀釋後，以碳酸氫鈉水溶液（30 mL)洗滌。分離有機層，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=90/10— 0/ 100)而製得標題化合物（528 mg)呈白色粉末。 'H-NMR (CDCl3)6 1.47 (9H, s), 2.21 (3H, s), 3. 50 (2H, 362 321473 201016703 m)，4.46 (2H，m)，5.11 (1H，m)，6.58 (1H，d，J=3 Hz)， 6.97 (1H, d, J=9 Hz), 7.0-7.2 (3H, m), 7.27 (1H, m), 7.39 (1H, t, J=8 Hz), 7.69 (2H, m), 8.45 (1H, brs), 8. 50 (1H, s). (ii)製備5-(2-胺基乙基）-N-{3-曱基-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]笨基卜5H-吡嘻并[3, 2-d]嘧啶-4-胺 {2-[4-({3-甲基-4-[3-(三曱基)苯氧基]苯基}胺基) -5Ή-吼洛并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯 (494 mg)溶解於二氯甲烷（6. 4仏），添加三氟乙酸（4. 8 mL) ’且混合物於室溫攪拌i小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以乙酸乙酯（50 mL)稀釋，以碳酸氫鈉水溶液（30 mL) 洗滌。分離有機層，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮而製得標題化合物（442 mg)呈粉末。 !H-NMR (CDCh) δ 2.20 (3Η, s), 3.30 (2H, t, J=5 Hz), 4.46 (2H, t, J=5 Hz), 6. 61 (1H, d, J=3 Hz), 6. 95 (1H, 〇 d, J=9Hz), 7. 0-7.5C6H, m), 7. 51 (1H, d, J=3 Hz), 8.50 (1H, s). (i i i)製備2-(甲基續醢基）-Ν·~{2-[4-( {3-甲基-4-[3-（三氟甲基)苯氧基]苯基}胺基)-5H-^b咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基] 乙基}乙醯胺藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5-(2-胺基乙基）-N-{3-甲基-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基} -5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶-4-胺（196 mg)、2-(甲基磺醯基）乙酸（64 mg)、1_乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽 321473 363 201016703 酸鹽（133 mg)、1-羥基苯并三嗤水合物（94呢）、三乙基胺（0. 319 mL)與N, N-二甲基甲醯胺（5. 0 mL) ’獲得標題化合物（89 mg)呈無色粉末晶體。 'H-NMR (DMSO-de) δ 2. 14 (3H, s)» 3. 09 (3H, s), 3.45(2H, m)，4.05 (2H，s)、4.56 (2H，t，J=7 Hz)，6.47 (1H，d, J=3 Hz), 7:04 (1H, d，J=9 Hz)，7. 17 (2H，m)，7. 47 (1H， m), 7.59 (4H, m), 8. 29 (1H, s), 8. 55 (1H, brs), 8.67 (1H, t, J=5.5 Hz). ❹合成例189

製備2-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基} 胺基）-511-°比洛并[3, 2-d]°密β定-5-基]乙氧基}乙醇藉由與合成例183相同方式的反應，使用苯甲酸2-[2-(4-氯洛并[3, 2-d]°密β定-5-基）乙氧基]乙基醋（150 mg)、3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯胺（184呢)與 1-曱基-2-地咯咬调(〇. 863 mL)，獲得標題化合物（128 mg) 呈無色晶體。臟（_-d6) δ 2· 12 (3H，s)，3. 51 (4H，^)，3. % ⑽， J=5Hz), 4.63(2H, t, J=5 Hz), 4. 73 (1H, t, J=5 Hz), 6-49 (1H, d, J=3 Hz), 6. 87 (2H, m), 7. 04 (2H, m), 7. 47 321473 364 201016703 (1H, t, J=8 Hz), 7.59 (2H, m), 7. 66 (1H, d, J=3 Hz), 8.29 (1H, s), 8. 82 (1H, brs). 合成例190

0製備2-(曱基磺醯基）-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟曱氧基）苯氧基]苯基}胺基）-5U-n比P各并[3, 2-d]喷咬-5-基]乙基}乙醯胺 (i)製備{2-[4-({3-曱基-4-[3-(三氟曱氧基）苯氧基]苯基}胺基）-5Η-σ比哈并[3, 2-d]濟咬-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯

[2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基曱酸第三丁基酯（297 mg)與3~甲基-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯胺（425 rag)溶解於異丙醇（2. 97 mL)，且混合物於80°C 授拌16小時。冷卻至室溫後，反應混合物以乙酸乙醋（6〇mL) 稀釋，以碳酸氳鈉水溶液（3〇 mL)洗滌。有機層以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，己烷：乙酸乙酯=80 : 20—〇 : 1〇〇)而製得標題化合物（563呢)呈白色粉末。 H-NMR (CDGh) δ 1.47 (9Η, s), 2.20 (3H, s), 3.49 (2H, m)，4. 46 (2H, m), 5.08 (1H，m)，6.59 (1H，d, J=3 Hz), 365 321473 201016703 6.78 (1H, m), 6. 86 (2H, m), 6.97 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=3 Hz), 7.27 (2H, m), 7.69 (2H, m), 8.43 (1H, brs)，8. 50 (1H，s). (ii)製備5-(2-胺基乙基）-N-{3-甲基_4_[3_(三氟甲氧基) 本氧基]本基}-5Η_π比嘻并[3，2_d]鳴淀-4-胺 {2-[4-({3-甲基-4-[3-（三氟甲氧基）苯氧基]苯基}胺基）-5Η-°比嘻并[3, 2-d]哺唆-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁 &基酯（5231112)溶解於二氯甲烷（6.4址），添加三氟乙酸（4.8 mL)，且混合物於室溫攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，殘質以乙酸乙酯（50 mL)稀釋，以碳酸氫鈉水溶液洗滌（4〇 mL)。分離有機層，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮而製得標題化合物（420 mg)呈白色粉末。 ^-NMR (CDCls) δ 2.20 (3H, s), 3.30 (2H, t, J=4. 5 Hz), 4.46 (2H, t, J=4.5Hz), 6.62(1H, d, J=3 Hz), 6. 85 (3H, m), 6.96 (1H, d, J=9 Hz), 7.19 (1H, d, J=3 Hz), 7.27 Q (1H, m), 7. 44 (1H, dd, J=2 Hz, 9 Hz), 7.50 (1H, d, 1=3 Hz), 8. 50 (1H, s). (iii)製備2-(曱基磺醯基)-N-{2-[4-({3-甲基_4-[3-(三氟曱氧基）苯氧基]笨基}胺基）-5H-n比洛并[3, 2-d]嘴唆-5-基]乙基}乙醯胺 5-(2-胺基乙基）-N-{3-甲基-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基卜5H-比π各并[3, 2-d]t定-4-胺（174 mg)、2-(甲基 %醯基）乙酸（54 jng)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（112 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（79 mg) 321473 366 201016703 與三乙基胺（0.273 mL)於N，N-二甲基甲醯胺（7.69 mL)之溶液於室溫攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯（8〇 mL) 稀釋後，以水（60 mL)洗滌。有機層以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，乙酸乙酯：甲醇=1〇〇 : 〇—92 : 8)，且由異丙醚結晶而製得標題化合物（92 mg)呈無色晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ 2. 14 (3Η, s), 3. 10 (3H, s), 3. 46 (2H, ^ q, J=6 Hz), 4.06 (2H, s) > 4.56 (2H, t, J=6 Hz), 6. 48 OH, d, J=3 Hz), 6. 89 (2H, m), 7. 06 (2H, m), 7.48 (1H, t, J=8 Hz), 7. 59 (3H, m), 8.30(1H, s), 8. 55 (1H, brs), 8-67 (1H, t, J=6 Hz). 熔點：106-108T：合成例191 .

製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基}-5H-比洛并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-(甲基磺醯基）乙醯胺 (i)製備2-(4-{[3-氯-4-(3-氣苯氧基）苯基）胺基）-5H-n比洛并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基胺基甲酸第三丁基酯 2-(4-氣-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基胺基甲酸第三丁基酯（1.19 g)、3-氯-4-(3-氣苯氧基）苯胺（1.22 g) 367 321473 201016703 與異丙醇（12. 0 mL)之混合物於80。(：攪拌15小時。於冰冷卻下，添加碳酸氫鈉水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗蘇後’以無水硫酸鎮脫水。減壓濃縮溶劑，殘質以矽膠層析純化（沖提液：己烷/乙酸乙酯=5〇/5〇_^1〇〇 /0)，以異丙醚-己烷洗滌而製得標題化合物（169 g)呈晶體。 j-NMR (CDC13) δ: 1. 50 (9H，S)，3. 4-3. 6 (2H，m)，4· 4-4. 6 (2H，m)，5.0-5.1(lH，ra)，6.61(lH，d，J=2.6Hz)，6.85- 7.05 (2H, m), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7. 18 (1H, d, J-2.6 Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.0- 8.05 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.62 (1H, brs). (ii)製備5-(2-胺基乙基）-N-[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基] -5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽對2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基丨—5H -吼口各并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基胺基甲駿第三丁基酯（1. 69 g) 〇於四氫呋喃（32 mL)之溶液添加2N氫氯酸（16 mL)。反應混合物於65 C擾拌18小時後濃縮。添加乙醇，再次濃縮混合物。乙酸乙酯與異丙醚添加至殘質，藉由過濾收集沉澱且以異丙醚洗務而製得標題化合物（1.50 g)呈晶體。 'H-NMR (DMSO-de+CDCls) δ ： 3. 3-3. 6 (4Η, m), 5, 0-5. 15 (2H, m), 6. 71 (1H, d, J=3. 2 Hz), 6. 9-7. 0 (2H, m), 7.1-7.2 (1H, m), 7. 22 (1H, d, J=8. 8 Hz), 7. 3-7. 45 (1H, m), 7. 6-7. 7 (1H, m), 7. 87 (1H, d, J=2. 6 Hz), 8. 05 (1H, d, J=2. 4 Hz), 8. 2-8.4 (2H, m), 8. 71 (1H, s). 321473 368 201016703 (iii)製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氣苯氧基）苯基]胺基} -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-(甲基磺醯基）乙醯胺於冰冷卻下，對5-(2-胺基乙基）-N-[3-氯-4-(3-氣苯氧基）苯基]-5H-°比嘻并[3, 2-d]癌唆-4-胺二鹽酸鹽（2〇〇 mg)、2-(曱基磺醯基）乙酸（113 mg)與1-羥基苯并三唑（122 mg)於N，N-二曱基曱醢胺（5.0 mL)之溶液添加三乙基胺 (419 mg)於N，N-二曱基曱醯胺（1.25 mL)之溶液與1-乙基〇 -3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（Π3 mg)。於室溫攪拌反應混合物16小時後，於冰冷卻下添加水，且混合物以乙酸乙酯萃取。收集有機層，以無水硫酸鎂脫水後濃縮。殘質以石夕膠管柱層析純化（沖提液：乙酸乙酯/甲醇=1〇〇/〇 — 80/20)，且由乙醇-乙酸乙酯-異丙醚再結晶而製得標題化合物（151 mg)呈晶體。 !H-NMR (CDCh) δ： 3. 13 (3Η, s), 3. 6-3. 8 (2H, m), 3. 99 q (2H, s), 4. 4-4. 6 (2H, .m), 6. 62 (1H, d, J=3. 4 Hz), 6 85-6.95 (2H, m), 7. 0-7.1 (2H, m), 7.2-7. 3 (2H, m), 7. 7-7. 8 (1H, m), 7. 95-8. 0, (1H, m), 8. 19 (1H, s), 8. 52 (1H, s). ' 熔點：206-207T：合成例192 369 321473 201016703

製備2-[{3-[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基) -5H-吼略并[3, 2-d]«密咬-5-基]丙基}(甲基）胺基]乙醇二鹽酸鹽〇 (i)製備4-氯-5-(3-氯丙基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶於冰冷卻下，對4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（1. 54 g) 於N，N-—甲基甲酿胺（20 mL)之溶液添加碳酸铯（4. gg g)，且混合物於冰冷卻下攪拌20分鐘。添加丨—溴^—氯丙烷 (1.89 g) ’且混合物於冰冷卻下攪拌丨小時後於室溫攪拌 …32小時。反應混合物倒至水（4〇 mL)中，混合物以心酸乙酯萃取（60 mLx2)。合併有機層，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以石夕膠管柱層析純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯 =80 . 20—50 : 50)而製得標題化合物（187 g)。 ^-NMR (CDCh) δ ： 2.35 (2H, m), 3.49 (2H, t, J=6. 0 Hz), 4.69 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.73 C1H, d, J=3. 0 Hz), 7. 56 (1H, d, J=3. 0 Hz)，8.70 (1H, s). (ii)製備N-{3-氣-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基卜5_(3一氯丙基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺 4乳5 (3-氯丙基）一5fj- 〇比嘻并[3, 2-d]β密咬（839 mg)、3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯胺（1. 1{) g)與異丙醇 370 321473 201016703 (5 mL)之混合物於80°C攪拌1. 5小時。減壓濃縮反應混合物，飽和碳酸氳鈉水溶液（30 mL)添加至殘質，混合物以乙酸乙酯萃取（30 mLx3)。合併有機層，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=90 : 10->20 : 80)而製得標題化合物（1. 19 g)。 !H-NMR (CDCh) δ ： 2. 36 (2Η, m), 3. 56 (2H, t, J=5. 7 Hz), 4.47 (2H, t, J=6.9Hz), 5. 14 (2H, s), 6； 60 (1H, d, J= 3. 3 Hz), 6.73 (1H, brs), 6.94 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.02 v (1H, m), 7.19-7.40 (5H, in), 7.65 (1H, d, J=3.3 Hz), 8.49 (1H, s). (iii)製備2-[{3-[4-（{3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]丙基}(甲基）胺基]乙醇二鹽酸鹽 . 3-氯-4-[ (3-氟苯曱基）氧基]苯基卜5-(3-氯丙基） -5H-吼咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺（634 mg)、2-甲基胺基乙醇 Q (534 mg)與N，N-二曱基曱醯胺（5 mL)之混合物於室溫攪拌 64小時。減壓濃縮後，飽和碳酸氫鈉水溶液（10 mL)添加至殘質，混合物以乙酸乙酯萃取（55 mLx2)。有機層以硫酸 • , 鎂脫水後減壓濃縮。殘質以鹼性矽膠管柱層析純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=80 : 20-^0 : 100)。4N氳氯酸-乙酸乙酯溶液（10mL)添加至所得非晶形固體，減壓濃縮後，殘質由乙醇-乙酸乙酯再結晶而製得標題化合物（523 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ： 2.16-2.32 (2Η, m), 2.74 (3Η, s), 2.94-3.40 (4H, m), 3.62-3. 80 (2H, m), 4.74-4.84 (2H, 371 321473 201016703 m)，5. 31 (2H，s)，6. 69 (1H，m)，7. 20 (1H，m)，7. 29~7. 36 (5H，m)，7.43、7.50 (2H，m)，7.71 (1H，m)，8.03 (1H，㈣，8.64 (1H，s)，9.84 (1H，brs)，10. 12 (1H，brs) 合成例193 ·

，備N-m4_[(3_氟笨f基）氧基]苯基卜5_[3_(二甲基胺基）丙基]5H〜吡嘻并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 N-{^氣〜4〜[(3—氟苯曱基）氧基]苯基}-5-(3-氯丙基） —訊:吡'并[3,2_d]嘧啶-4-胺(560 mg)溶解於2.0 Μ二甲基胺:四L南溶液（5 mL)，且混合物於室溫_ %小時。，度添加2, 〇 ^(二甲基胺-四氫咬喃溶液（5⑹且混合物於室服攪拌20小時。.再度添加2. 〇 M二甲基胺—四氮咬喃溶 = (10 mL) ’且混合物於室溫攪拌24小.減壓濃縮反應混合物後’飽和碳酸氫鈉水溶液（20 mL)添加至殘質，混合 ^以乙酸乙酯萃取(35 mLx2)。有機層以硫酸鎂脫水後減^ 浪縮。殘質以鹼性矽膠管柱層析純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=9〇:1〇〜20: 80)，且4N氫氯馥-乙酸乙酯溶液(1〇mL) 添加至所得非晶形固體。減壓濃縮後，殘質由乙醇-乙酸乙 S曰再結晶而製得標題化合物（eg mg)。 4-賺（DMS〇-d6) δ: 2.18-2.26 (2H，m)，2.70 (6H, s) 321473 372 201016703 2.94-3.04 (2H, m), 4.77-4.84 (2H, m), 5.30 (2H, s), 6.67 (1H, m), 7.19 (1H, m), 7.28-7.34 (4H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7. 71 (1H, m), 8.04 (1H, m), 8. 63 (1H, s), 9.87 (1H, brs), 10. 74 (1H, brs). 合成例194

製備6-{3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}-6, 7, 8，9-四'氳 -3, 5, 6, 9a-四氮雜苯并[cd]莫 N-{3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基}-5-(3-氯丙基) -5H-D比洛并[3, 2-d]°密咬-4-胺（839 mg)、3-氯-4-[ (3-氟苯曱基）氧基]苯胺（1.10 g)與1-曱基-2-吡咯啶酮（5 mL)之

IV v混合物於140°C攪拌1小時。反應混合物倒至水（10 mL)中且以飽和碳酸氫鈉水溶液調整為pH 8。混合物以乙酸乙酯 . - 萃取（40 mLx3)，合併有機層後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃 ... · 縮後，殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，己烷：乙酸乙酯 =60 : 40—50 : 50)且進一步進行驗性石夕膠管柱層析（沖提液，己烷：乙酸乙酯=3〇 : 20->0 : 100)。減壓濃縮所得分液。氯仿-異丙醚添加至殘質，藉由過濾收集固體後乾燥。由乙酸乙酯再結晶而製得標題化合物（74. 5 mg)。 373 321473 201016703 4-臟（MS〇-d〇 δ: 2·31 (2H，杜 3·88 (2H，m)，4 3i (2H, m), 5. 27 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.14-7.36 (5H, m), 7.42 (lfl, d, J=2.4 Hz), 7. 47 (1H, m), 7.65 (1H，d，J=3.0 Hz), 8.02 (1H，s). 合成例195

製備6-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}_6,7,8,9_四氳-3, 5, 6, 9a-四氮雜苯并[cd]奠 ⑴製備5-(3-氯丙基）_N—{3_氣_4_[3_(三氣甲基）苯氧基] 苯基}-5H-吡咯并[3，· 2-d]嘧咬-4-胺 4-氯-5-(3-氯丙基）_5H_吡咯并[3, 2_d]嘧啶（789 mg)、3-氯-4-[3-（三氟甲基）苯氧基]苯胺（1. 〇9 g)與異丙〇醇（5 mL)之混合物於80°C攪拌4. 5小時。減壓濃縮混合物，飽和碳酸氫鈉水溶液（30 mL)添加至殘質，混合物以乙酸乙醋萃取（40 mLx3)。合併有機層，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析純化（沖提液，己烷：乙酸乙醋 =90 : 10—20 : 80)而製得標題化合物（丨.46 g)。臓（CDC13) δ : 2. 39 (2H，m)，3. 60 (2H，t，J=5. 6 Hz)， 4.53 (2H, t, J=6. 9 Hz), 6.62 (1H, d, J=3. 3 Hz), 6.96 (1H, brs), 7. 07 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 08-7. 49 (6H, m), 7.87 (1H，m), 8.55 (1H, s). 374 321473 201016703 (ii)，製備6-{3_氯-4-[3-(三氟曱基）笨氧基]苯基卜6,7， 8, 9-四氫-3, 5, 6, 9a-四氮雜苯并[(^]¾ 5-(3-氯丙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氣甲基）苯氧基]苯基}-511-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺（470 mg)、碳酸鉀（270 mg) 與乙二醇（10 mL)之混合物於室溫攪拌18. 5小時後，於6(TC 攪拌4小時。反應混合物倒至碳酸氫鈉水溶液(2〇 mL)中，混合物以乙酸乙酯萃取（50 mLx2)。合併有機層，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析純化（沖提液，己炫：乙酸乙酯=90 : 10-^0 : 1〇〇)，且所得固體由乙醇-水再結晶而製得標題化合物（H6 mg)。 ^-NMR (DMSO-de) δ： 2.45 (2Η, m), 3. 99 (2H, t, J=4. 8 Hz), 4. 34 (2H, t, J=5. 4 Hz), 6.65 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.06 C1H, d, J=9. 〇 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.28 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.37 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.46 (1H, m), 8.36 (1H, s). ❹合成例196

製備2-{2-[7-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}胺基） -1H-吼唾并[4, 3-d]嘧啶-i-基}乙氧基}乙醇 375 321473 201016703 (1)製備苯甲酸2-{2-[7-(甲基硫基）-111-«比唑并[4,3-(1] 嘧啶-1-基]乙氧基}乙基酯苯甲酸7-(甲基硫基）-1Η-咕唑并[4, 3-d]嘧啶（747 mg)、2-{2-[(曱基磺醯基）氧基]乙氧基}乙基酯（1. 43 g)、碳酸鉀（931 mg)與N，N-二甲基甲醯胺（12 mL)之混合物於 60°C攪拌4小時。反應混合物倒至水（30 mL)中，混合物以乙酸乙酯萃取（50 mLx2)。合併有機層，以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以矽膠管柱層析純 ®化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=80 : 2〇420 : 80)，且再度以鹼性矽膠管柱層析純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=9〇: ίο— 40 ·· 60)而製得標題化合物（533 mg)。 'H-NMR (CDCh) δ ： 2. 67 (3Η, s), 3. 75 (2H, m), 4. 01 (2H, m), 4.38 (2H, m), 4.87 (2H, t, J=5.8 Hz), 7:38-7.48 (3H, m), 7.91-7.95 (2H, m), 8. 11 (1H, s), 8.71 (1H, s). 〇 (ii)製備2-{2-[7-({3-氯-4-[(3-氟苯曱基）氧基]苯基} 胺基)-1Η-吡嗤并[4, 3-d]嘧啶-1-基]乙氧基}乙醇苯曱酸2-{2-[7-(曱基硫基）-1Η-σ比嗤并[4, 3-d]喷咬 -1-基]乙氧基}乙基酯（200 mg)、3-氯-4-K3-氟苯曱基）氧基]苯胺（140 mg)、吡啶鹽酸鹽（96 mg)與1-甲基-2-吡咯啶酮（5 mL)之混合物於14(TC攪拌16.5小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫納水溶液（3〇 mL)中，且以乙酸乙酯萃取 (30 mLx 3)。合併有機層’以飽和鹽水洗蘇後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，己 376 321473 201016703 烷··乙酸乙酯=90 : 10—20 : 80)。減壓濃縮目標分液且殘質溶解於曱醇（5 mL)。1N氫氧化鈉水溶液（1 mL)添加且混合物於室溫攪拌11. 5小時。減壓濃縮反應混合物後，添加水（30 mL)，混合物以乙酸乙酯萃取（45 mLx2)。有機層以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管枉層析純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=80 : 20—0 : 100)且由乙醇-乙酸乙酯再結晶而製得標題化合物（78 mg)。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 3.30-3.55 (4Η, m), 3.87 (2H, m), 〇 4.67 (1H，m), 4.86 (2H, m)，5.26 (2H, s), 7. 14-7.35 (4H, m), 7. 46 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=8.4Hz), 7.92 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.99 (1H, brs). 合成例197 HO、〇

F

,F 、F N 製備2-{2-[7-({3-氣-4_[3-(三氟甲基）苯氧基].革基}胺基) -1H-吡唑并[4, 3-d]嘧啶-1-基]乙氧基}乙醇苯曱酸2-{2-[7-(曱基硫基）-1Η-吡唑并[4, 3-d]嘧啶 -1-基]乙氧基}乙基酯（328 mg)、3-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯胺（264 mg)、吡啶鹽酸鹽（159 mg)與1-曱基-2-〇比咯淀酮（7. 5 mL)之混合物於140°C擾拌33. 5小時。反應混合物倒至飽和碳酸氫鈉水溶液（15 mL·)中，且以乙酸乙酯 .. - 377 323473 201016703 萃取（35 mLx2)。合併有機層後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，己烷：乙酸乙醋= 80 : 20—0 : 100)。減壓濃縮目標分液且殘質溶解於甲醇（5 mL)。IN 1氧化納水溶液（1 mL)添加且混合物於室溫授拌2 小時。減壓濃縮反應混合物後，添加水（30 mL)，混合物以乙酸乙酯萃取（40 mLx2)。有機層以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析純化（沖提液，己烷：乙酸乙醋= 80 : 20一0 : 100)且由乙酸乙酯-己烧再結晶而製得標題化〇合物（50 mg) 〇 !H-NMR (DMSO-de) δ： 3.40-3.55 (4Η, m), 3.88 (2Η, m), 4. 68 (1H, m), 4.89 (2H, m), 7. 20-7.24 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.47 (1H, d, J=7. 5 Hz), 7.62 (1H, m), 7. 77 (1H, m), 8. 13 (1H, s), 8. 22 (1H, s), 8. 44 (1H, m), 9. 23 (1H, brs). 合成例198

o

製備2-{2-[4-({3-氣-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基丨胺基） _6-甲基-511-0比洛并[3,2-(1]〇密唆-5-基]乙氣基}乙醇 (i)製備4-苯氧基-6-丙-1-快-1-基喷π定一胺 4-破-6-苯氧基β密唆-5-胺（5. 00 g)溶解於N，N-二甲基 321473 378 201016703 曱醯胺（100 mL)/三乙基胺（50 mL)之混合溶劑，依序添加 1-(三曱基石夕烧基）-1-丙炔（3. 3 mL)，反式-二氯二（三苯基膦）鈀（ΠΧ557.7 mg)、三苯基膦（421.1 mg)、碘化鋼（1) (303. 0 mg)與氟化舒（1. 29 g)。混合物在氬氣流中於攪拌16小時。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液溶液處理後以乙醚萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎮脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烧：乙酸乙酯=80 : 20—50 : 50)而製得標題化合物（2., 64 ◎ g)呈橙色固體。 ^-NMR (CDCh) δ ： 2. 19 (3Η, s), 4. 36 (2H, brs), 7.07-7.22 (2H, m), 7.22-7. 34 (1H, m), 7.35-7.54 (2H, m), 8. 08 (1H, s). (ii)製備6-甲基-4-苯氧基-5Η-πϋ哈并[3,2-d]n密咬 4-苯氧基-6-丙-1-炔-1-基"密咬-5-胺（77β. 〇呢）溶解於四氫呋喃（30 mL)且冷卻至0°C。對此溶液滴加第三丁醇〇鉀於四氫呋喃之1.0 Μ溶液（4 mL)，且混合物於室溫攪拌 30分鐘。添加水至反應混合物，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和魉水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以石夕膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯 -67 . 33->20 : 80)而製得標題化合物（578. 6 mg)呈白色固體。臓（CDCl〇 δ : 2. 54 (3H，s)，6. 44 (1H，d，J=l. 0 Hz), 7.21-7.30 (3H, m), 7.41-7. 48 (2H, m), 8.47 (1H, s), 8.55 (1H, brs). 379 321473 201016703

Uii)製備苯曱酸2-[2-(6-曱基-4-苯氧基-5H-吡咯并 [3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基醋 6-曱基-4-苯氧基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（299. 9 mg) 與苯甲酸2-{2-[(曱基磺醯基）氧基]乙氧基}乙基酯（464. 1 mg)溶解於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（7 mL) ’添加碳酸鉀（431 mg)，且混合物於60°C攪拌21小時。添加水至反應混合物，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無 Ο水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離盘純化（沖提液’己烷：乙酸乙酯=8〇 : 20—20 : 80)而製得標題 .化合物（517· 8 mg)呈黃色油。 ^-NMR (CDCh) δ ： 2. 50 (3Η, s), 3. 62-3. 74 (2H, m), 3. 92 (2H, t, J=5 Hz), 4.33-4.44 (2H, m), 4.57 (2H, t, J=5 Hz), 6.36 (1H, s), 7.15-7.34 (3H, m), 7.34-7.51 (4H, m), 7.51-7. 65 (1H, m), 7. 87-8.00 (2H, m), 8.40 (1H, s). 〇 (iv)製備苯甲酸2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基] 苯基}胺基）-6-曱基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基} 乙基酯苯甲酸2-[2-(6-曱基-4-苯氧基-5{1-吡咯并[3,2-(1]嘧咬-5-基）乙氧基]乙基g旨（92. 3 mg)、3-氯-4-[ (3-氟苯曱基) 氧基]苯胺（86. 3 mg)、〇比咬鹽酸鹽（8i. 6 mg)與紛（156· 1 mg) 之混合物於12(TC攪拌3小時後，於14(TC攪拌5. 5小時。再度添加吡啶鹽酸鹽（77. 6 mg)與酚（188. 7 mg)，且混合物於140 C攪拌22. 5小時。反應混合物以二氯甲烧稀釋，以 321473 380 201016703 飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以鹼性梦膠官柱層析分離與純化（沖提液，己烧：乙酸乙酯: 50-0 : 100)而製得標題化合物（33. 3呵）呈紫色油。臓（CDC13) δ : 2. 43 (3H，s)，3. 88-3. 97 (2H，m)，4. 00 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.42-4.55 (4H, m), 5. 04 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=8. 8 Hz), 6.93-7.09 (1H, m), 7.13-7.42 (6H, m), 7. 46-7. 58 (1H, m), 7. 65 (1H, d, >2.6 Hz), 7.74-7.85 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.48 U (1H, s). (v)製備2-{2-[4-U3-氯+[(3-氣苯甲基）氧基]苯基}胺基）甲基-5H-料并[3, 2_d]㈣_5_基]乙氧基}乙醇苯甲酸2-{2-[4-({3-氯-4-[(3-氟苯甲基）氧基]苯基}

O 胺基）一 6—甲基普°比略并[3,2_d]t定-5-基]乙氧基}乙基醋(90.G mg)溶解於甲醇（1…，添加]N氫氧化鈉水溶液 (0.3 mL)，且混合物於室溫勝5小時。反應混合物以⑺ ，氯酸中和，且混合物以乙酸乙g|萃取。有機層以飽和鹽 ’以無水硫_财後賴濃縮。殘質骑性石夕膠 =柱層析分離與純化（沖提液，己烧:乙酸乙自旨你6 _而製得標題化合物(43.9mg)呈淡_黃色粉末。； MMR (DMSO-d6) δ 2.45 (3H，s)，3·46_3 52 (4H 瓜） 4*80 (1H 4*52(m ^ J=4-3HzX 4.64- 2 ( Ηϊ；λ 5·23 ^ 6·3〇〇Η, S), 7.^.24 "：\7*26-7·38 ^ ,82 ⑽，山 >2·8Ηζ)，8. 21 〇H，s)，δ· 68 (ih，s). 321473 381 201016703 合成例199

製備2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱氧基）苯氧基]苯基}胺基）-6-曱基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇 (i) 製備苯曱酸2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱氧基）苯氧〇基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基酯藉由與合成例198(iv)相同方式的反應，使用苯甲酸 2-[2-(6-甲基-4-苯氧基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基醋（271.0 mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基] 1 ... 苯胺（297. 3 mg)、吡啶鹽酸鹽（235. 0 mg)與酚（497. 9 mg)，. 碟得標題化合物（288· 2 mg )呈淡粉色油。 q /H-NMR (CDCh) δ ： 2.45 (3Η, s), 3. 92-4. 00 (2H, in), 4. 04 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.45-4. 55 (4H, m), 6.42 (1H, s), 6. 75-6. 85 (3H, m), 6. 85-6. 96 (2H, m), 7.19-7.37 (3H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7. 75-7.82 (2H, m), 7. 85 (1H, J=2. 8 Hz), 8.46 (1H, s), 8.73 (1H, brs). (ii) 製備2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基}胺基）-6-甲基-5Η-αΛρ各并[3, 2-d]痛咬-5-基]乙氧基} 乙醇藉由與合成例198(v)相同方式的反應，使用苯甲酸 382 321473 201016703 2-{2-[4-({3-氣-4-[3-（三氟甲氧基）苯氧基]苯基}胺基） _511-吼咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基酯（2.81. 5 mg)、1N氫氧化鈉水溶液（0. 6 mL)與曱醇（2 mL)，獲得標題化合物（119.1 mg)呈白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de) δ 2.47 (3Η, s), 3.44-3.56 (4H, m), 3. 81-3.89 (2H, m), 4. 56 (2H, t, J=4. 5 Hz), 4.71-4.79 (1H, m), 6.35 (lH, s), 6.88-6.95 (2H, m), 7.06-7.14 OC1H, m), 7. 26 (1H, d, J=9 Hz), 7.50 (1H, t, J=9 Hz), 7. 66 (1H, dd, J=9Hz, 2. 5 Hz), 8.01 (1H, d, J=2. 5 Hz), 8.30 (1H, s), 8.99 (1H, brs). 合成例200

◎製備4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]-5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-6-甲腈 (i)製備4-(3,3-二乙氧基丙-1-炔-1，基）-6-苯氧基η密〇定 -5-胺藉由與合成例9(iv)相同方式的反應，使用4-蛾-6-苯氧基嘧啶-5-胺（7. 0 g)、3, 3-二乙氧基丙-卜炔（3. 3 mL) ’反式-二氯二（三苯基膦）鈀（II)(783. 3 mg)、碘化銅 (1)(255.2 mg)與乙腈（160 mL)/三乙基胺（12〇 mL)，獲得 321473 383 201016703 標題化合物（6.20 g)呈褐色油。沱-臟（CDC10 δ: 1. 29 (6H，t，J=7. 2 Hz), 3. 62_3. π (2H， m), 3.77-3.91 (2H, m), 4.48 (2H, brs), 5.56 (1H, s) 7.14-7.21 (2H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.39-7.50^2^ m), 8. 11 (1H, s). ’ (ii)製備6-(二乙氧基甲基）-4-苯氧基比嘻并[3, 2一幻嘧啶， 4-(3,3_二乙氧基丙_1_"块+基）-6-苯氧基対_5 一胺 (2.30 g)溶解於1-曱基-2-吡咯啶酮（7.5 mL)，將混合物冷卻至0 C。第二丁醇鉀於1. 0 Μ四氫呋喃之溶液（7. 6 mL) 滴加至該溶液，且混合物於攪拌3〇分鐘。於室溫攪拌 1. 5小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯 =90 : 10—50 : 50)而製得標題化合物（1·34 g)呈淡橙色固 ©體。 1H-NMR(CDCI3) 6：1. 29 (6H, t, J=7. 1 Hz), 3. 52-3. 75 (4H, m), 5. 78 (1H, s), 6. 66 (lH, br d, J=2. 2 Hz), ^ 26-7. 34 (3H，瓜），7. 42-7. 52 (2H, m), 8.52 (1H, s)，8. 95 (1H, brs). ' (iii)製備4-苯氧基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-甲醛 6_(—乙氧基甲基）-4-苯氧基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶 (3. 15 g)溶解於四氫呋喃（40 ffiL)，添加1N氫氯酸（4〇虬），且混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物以1N氫氧化鈉水 321473 384 201016703 溶液中和，以乙酸乙酯/四氫呋喃=1/1之混合溶劑萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。藉由過濾收集沉澱且乾燥而製得標題化合物（2. 17 g)呈黃色粉末。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 7.25-7.40 (3Η, m), 7.43-7.58 (3H, m), 8.44 C1H, s), 10.06 (lH, s), 13.26 (1H, s). (iv) 製備4-苯氧基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶，6-羧酸 4-苯氧基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-曱醛（2. 17 g)溶 ® 解於二甲基亞砜（21 mL)且添加磷酸二氫鈉（5.45 g)於水 (14 mL)之溶液。亞氯酸納（2.06 g)於水（14 mL)之溶液滴加至該溶液，混合物攪拌2小時。飽和碳酸氫鈉水溶液緩慢添加至反應混合物，且溶液之pH以1N氫氯酸調整為2 至3。藉由過濾收集所得沉澱，以水與異丙醚洗滌後乾燥而製得標題化合物（2.40 g)呈白色粉末。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 7. 09 (1Η, s), 7.23-7.36 (3H, in), Q 7.41-7.54 (2H, m), 8.36 (1H, s), 12.82 (1H, s). (v) 製備4-苯氧基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-甲醯胺亞硫醯氯（7 mL)添加至4-苯氧基-5H-吡咯并[3, 2-d] 嘧啶-6-羧酸（465. 0 mg)且混合物於攪拌75°C攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物後懸浮於四氳吱喃（10 mL)。上述懸浮液缓慢添加至氨水（20 mL)且藉由過濾收集沉澱。濾液以乙酸乙酯/四氫呋喃=1/1之混合溶劑萃取，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。藉由過遽收集沉澱，與先前藉由過濾所收集之沉澱合併後乾燥而製得標題化合物 385 321473 201016703 (427.4 mg)呈淡-黃色粉末。 W-NMR (DMS0-d6) δ: 7.25 (1H，s)，7. 27-7.35 (3H m) 7.39-7.57 (2Η，m)，7.75 (1Η，s)，8·17 (1Η，s)，’8,36 (1H, s), 12. 58 (1H, s). (vi)製備4-苯氧基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧咬-6_甲猜 4-本氧基各并[3, 2-d]鳴咬-6-甲酿胺（i. π g) 懸浮於氧氯化填（20 mL)，且懸浮液於7〇°c攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，殘質溶解於四氫呋喃（25inL)。添加水與氨水至該溶液，混合物以乙酸乙酯/四氫呋喃=1/1之混合溶劑萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烷.乙酸乙酯=90 : 10—67 : 33)而製得標題化合物（I 〇7 g)呈淡-黃色粉末。 ^-NMR (CDC13) δ： 7.29-7.39 (3Η, m), 7.46-7.55 (2H, m)，7.59 (1H, s), 8.47 (1H, s), 13.76 (1H, s).， ◎ (vii)製備苯甲酸2-{2-[4-({3—氯一4_[3一（三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-6-氰基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基醋 4—苯氧基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-曱腈（240. 4 mg) ;谷解於N，N-二甲基曱醯胺（5 mL)，添加苯甲酸2-{2-[(甲基^醯基）氧基]乙氧基}乙基酯（354. 1 mg)與碳酸却 (354.8 mg)藉由與合成例198(iii)相同方式的反應，使用上述所製備之混合物，獲得標題化合物（266 5 mg)呈無色油0 321473 386 201016703 'H-NMR (CDC13) δ ： 3. 73-3. 79 (2H, m), 3. 96 (2H, t, J=4. 9 Hz), 4.37-4.43 (2H, m), 4.83 (2H, t, J=4. 9 Hz), 7.17 (1H, s), 7.18-7.23 (2H, m), 7. 27-7. 35 (1H, m), 7.36- 7.49 (4H, m), 7.51-7.58 (1H, m), 7.85-7.92 (2H, m), 8.49 (1H, s). (viii) 製備苯甲酸2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-6-氰基-5Η-π比略并[3, 2-d]鳴咬-5-基] 乙氧基}乙基醋〇藉由與合成例198(iv)相同方式的反應，使用苯甲酸 2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基）-6一氰基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基酯（261. 5 呢）、3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯胺（264.4 1^)、吼咬鹽酸鹽（221. 6 mg)與紛（461. 6 mg) ’獲得標題化合物 (282· 6 mg)呈黃色油。 ^-NMR (CDCh) δ ： 3. 96-4. 06 (2Η, m), 4. 16-4. 22 (2H, m), 0 4.45-4. 54 (2H, m), 4.68-4.79 (2H, m), 6.80 (1H, d, J=8-8Hz), 7.01-7.09 (1H, m), 7. 14-7. 20 (1H, m), 7.24 (1H’ s), 7.27-7.53 (6H, m)，-7. 68-7. 76 (2H，m), 7. 92 (1H, d, J=2.5Hz), 8.53 (1H, s), 8. 95 (1H, s). (ix) 製備4-({3-氯-4-[3-(三氟曱.基）苯氧基]苯基}胺基) -5-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-曱腈藉由與合成例198(v)相同方式的反應，使用苯曱酸2一 {2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基）一6 -氰 321473 387 201016703 基-5fl“比嘻并[3, 2-d>密咬-5-基]乙氧基}乙基醋（282. 6 mg)、IN氫氧化鈉水溶液（0. 6 mL)與甲醇（3此），獲得標題化合物（143.2 mg)呈白色粉末。】H-臓⑽㈤ δ : L 77 (1H，t，J=4· 4 Hz)，3. 74 3. 88 (4H， m), 4.08-4.16 (2H, m), 4.70-4. 80 (2H, m), 7. 05-7. 15 (2H, m), 7.16-7. 21 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7. 30-7.36 (1H, m), 7. 43 (1H, t, J=7.8 Hz), 7. 67 (1H, dd, J=8.8

Hz, 2. 8 Hz), 7. 96(1H, d, J=2. 8 Hz), 8. 58(1H, s), 9.03 ^ (1H, s). 合成例201

製備2-{3-[4-({3-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基） ® -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]丙氧基}乙醇鹽酸鹽 (i)製備曱烷磺酸3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙氧基] ， .... .· 丙基醋 60%氫化鈉（8.05 g)懸浮於N，N_二甲基曱醯胺（8〇 mL)，且懸浮液冷卻至（Tc。滴加丙烷—u-二醇（7. 2 mL) 於N，N-二曱基曱醯胺（l〇mL)之溶液，且混合物於〇cc攪拌 1小時。2_(2_溴乙氧基）四氫ϋ喃（4. 〇D於N，N_: 曱基曱醢胺（10 mL)之溶液滴加至反應溶液，且混合物於攪 388 321473 201016703 t液添加至反應混合物，。有機層以飽和鹽水洗拌，和氣化録水溶且混合物以乙醚與乙酸乙酯萃取。滌，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質溶解於乙酸乙酯 (100 mL) ’添加三乙基胺（9 mL)與甲烷磺醯氯（2. 3 mL)。混合物於室溫攪拌3小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=80 : 20—20 : 8〇)而製得標題化合物〇 (3.78 g)呈無色油。 lH-mR (CdCU) 6 : 1.45-1. 66 (4H, m), i. 66-1. 92 (2H, m), 1. 96-2.09 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.45-3.68 (6H, m), 3.81-3.94 (2H, m), 4.36 (2H, t, J=6. 2 Hz), 4. 62 (1H, dd, J=4. 4 flz, 2. 7 Hz). (ii)製備4-氯-5-{3-[2-(四氫-2H-n辰喃-2-基氧基）乙氧基]丙基}-5H-nit略并[3, 2-d],11 定〇 4-氯-511-吡咯并[3,2-(1]嘧啶（203.6 11^)、甲烷磺酸 3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙氧基]丙基酯（559. 3 mg) 溶解於N，N-二甲基甲酸胺（4 mL)，添加碳酸鎚（i 30 g)，且混合物於40°C攪拌4. 5小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗務，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液’己烧：乙酸乙酯=67 : 33-^20 : 80)而製得標題化合物（380· 2 mg)呈無色“。 NMR (CDCL·) δ : 1· 44-1. 70 (4H，m)，1. 70-1. 95 (2H，m)， 321473 389 201016703 1 95-2.24 (2H’ m)’ 3·23_3·43 (2Η，牡 3 jug ⑽ m) 3.78-4.02 (2Η, ffl), 4.53-4.75 (3H, m), 6. 69 〇H d, J=3.3Hz), 7.66 (1H, d, J=3.3HZ), 8. 69 (1Hj s)； (⑴）製備2-{3-[4-({3-氯_4_[3_(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）普鱗并[3,2_d]射+基]丙氧基丨乙醇鹽酸鹽〇

4-氯-5-{3-[2-(四氳普旅喃|基氧基）乙氧基]丙基}-5H-吼咯并[3’ 2-d]嘴咬（380· 2 mg)溶解於異丙醇（7 mL)，添加3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯胺（4192 mg) ’且混合物於攪拌80Χ攪拌18小時。添加飽和碳酸氫納水溶液至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗條，以無水硫酸鎮脫水後減壓濃縮。殘質以石夕膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烧··乙酸乙醋=5〇 : 50—0 : 100) 且混合物溶解於乙酸乙酯（4 mL)。4N氫氯酸-乙酸乙酯（0.3 mL)添加至該溶液，藉由過濾收集沉澱，乾燥而製得標題化合物（398.2 mg)呈白色固體。 'H-NMR (CDCh) δ ： 1.86-2. 02 (2H, m), 3. 22 (2Η, t, J=5. 8 Hz), 3. 27-3. 40 (2H, m), 3. 41-3. 55 (2H, m), 4.53-4.69 (2H, m), 6.50 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.16-7. 26 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.9Hz), 7. 47 (1H, d, J=7. 7 Hz), 7.56-7.76 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8. 61 (1H, s). 合成例202 390 321473 201016703

製備2-[4-({3-氯-4-{3-(三氟甲基）苯氧基}笨基丨胺基）一5H—吡咯并[3,2-d]嘧啶一5—基]-N-[2-(甲基磺醯基）乙基] 乙醯胺〇 (1)製備[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]笨基丨胺基） -5H-吡略并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙酸乙基酯藉由與合成例201(iii)相同方式的反應，使用（4_氯 -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙酸乙基酯（119. 3 mg)、氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯胺（171. 3 mg)與異丙醇（3 mL) ’獲得標題化合物（221. 2 mg)呈橙·色油。 :MMR (CDC10 δ: 1.37 (3H，t，J=7 Ηζ)，4·37 (2H，q， J=7 Hz), 4. 98 (2H, s), 6. 66 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7.09 Ο (1H, d, J=8. 8 Hz), 7. 09-7. 14 (1H, m), 7. 17-7. 22 (1H, m)» 7. 24 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.32 (1H, d, J=7.8 Hz), 7·42 (1H, t, J=7.8 Hz), 7. 53 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2. 8 Hz), 7.83 (IH, d, J=2.8 Hz), 8. 52-8.63 (2H, m). (ii)製備[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙酸 [4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）〜5H— 0比略并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙酸乙基酯（221. 2 mg)溶解於 391 321473 201016703 四氫呋喃（1.5 mL)/乙醇（1.5 mL)之混合溶劑，添加1N氫氧化鈉水溶液（0.6 mL)，且混合物於室温攪拌3〇分鐘。反應混合物以1N氫氯酸調整為PH2至3後以乙酸乙酯/四氫呋喃=1/1之混合溶劑萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。藉由過濾收集殘質且乾燥而製得標題化合物（169. 8 mg)呈黃色粉末。臓（DMS0-d6) δ: 5.62 (2H，s)，6. 70 (1H，d，J=3.0

Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.51 〇 (1H, d, J=8Hz), 7. 59(1H, dd, J=8. 8 Hz, 2. 5 Hz), 7. 65 (1H, t, J=8 Hz), 7.86 (1H, d, J=2. 5 Hz), 7.95 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.70 C1H, s), 9. 99 (1H, s). (iii)製備2-[4-({3-氯-4-{3-(三氟甲基）苯氧基}苯基} 胺基）-5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]-N-[2-(甲基磺醯基）乙基]乙醯胺 [4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）_5H_ 0吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙酸（149. 3 mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（1.6 mL)，添加2-(甲基磺醯基）乙胺（60.3 mg)、1H-1，2, 3-苯并三唑-1-醇（67. 8 mg) > 三乙基胺（〇. 15 . mL)與N-[3-(二曱基胺基）丙墓]-ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (93.0 mg)’且混合物於室溫攪拌17小時。再者，添加2_(曱基磺醯基）乙胺（120.6 mg)、1H-1，2,3-苯并三唑-1-醇 (134. 6 mg)、三乙基胺（〇· 3 mL)與N-[3-(二曱基胺基）丙基]-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（181· 4 mg)，且混合物於室溫擾拌24小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃 321473 392 201016703 取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以石夕膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：甲醇=100 : 0—90 : 10) ’且以鹼性矽膠管柱層析純化（沖提液’己烧.乙酸乙酯=33: 67—0: 1〇〇->乙酸乙酯：曱醇=9〇 : 10)而製得標題化合物（20. 3 mg)呈白色粉末。 Α-ΝΜίί (DMSO-dO δ : 2. 98 (3H，s)，3. 27 (2H，t，J=6. 9 Hz)，3. 50-3.61 (2H，m)，5· 12 (2H，s)，6.54 (1H，d， J=3.0 Hz), 7. 15-7. 26 (2H, m), 7. 33 (1H, d, J=8.8Hz), 7.47 (1H, d, J=8· 〇 Hz), 7, 56-7. 68 (3H, m), 8.04 (1H, d, J=2. 5 Hz), 8.38 (1H, s), 9.07 (1H, t, J=5.8 Hz)! 9. 97 (1H，S). ，合成例203

-5H-吼嘻并[3, 2-d]喷咬-5-基]丁-2-炔+醇 (i)製餚4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基丨丁_2—炔―卜 mL) ’且懸浮於四氫咬喃第三丁基二 60%氫化鈉（1.39 g)懸浮於四氫呋喃（5〇虹) 液冷卻至0°C ’滴加丁-2-炔-l，4-二醇（3 〇 g)於 (20 mL)之溶液，且混合物於室溫攪拌丨小時。第 321473 393 201016703 曱基梦烧基氯化物（5.26 g)添加至反應混合物，且混合物於室溫授拌24小時。添加水至反應混合物且混合物以乙謎萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=100 : 0—80 : 20)而製得標題化合物（148 g)呈無色油。】H-NMR (CDC13) δ : 0· 12 (6H，s)，〇. 91 (9H，s)，1. 60-1. 66 (1Η, m), 4.27-4.33 (2H, m), 4.36 (2H, t, J=1.8 Hz), (ii)製備4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基丨丁_2_炔 -卜基甲烷磺酸酯 4-{[第二丁基（二曱基）石夕燒基]氧基} 丁_2_快_卜醇 (701.4 mg)溶解於乙酸乙酯（15 mL)，該溶液冷卻至〇c>c。添加三乙基胺（1.1 mL)與曱烷磺醯氯（〇..3 mL)，且混合物於攪拌0°C攪拌3小時。添加水至反應混合物且混合物以乙醚萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後〇減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烷：乙酸乙醋=90 : 10— 50 : 50)而製得標題化合物（469. 7 mg) 呈無色油。. . , · · H-NMR (CDCh) δ ： 0,12 (6H, s), 0. 91 (9H, s), 3. 12 (3H, s)» 4.37 (2H, t, J=1.9 Hz), 4.89 (2H, t, J=1.9 Hz). (ui)製備5-(4-[[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧基}丁_2_ 块-1-基）-4-氣-5H-吡咯并[3, 2-d]n密咬藉由與合成例201(ii)栢同方式的反應，使用4_氯 -5H-吡咯并[3,2一d]嘧啶（2119 mg)、甲烷磺酸4_{[第三 321473 394 201016703 丁基（二曱基）㈣基]_丁—2务卜姻綱〇呢）、碳酸鉋（672. 7 mg)與Ν，Ν-二甲基甲硫晚,c τ、化合物⑽.l mg)呈黃色油。酿胺（5mL)，獲得標題 1H-臓⑽105 :G. 〇7⑽，认㈣⑽，s)，4. 35⑽， t, J=2 Hz), 5.33 (2H, t 1^9 n υ , , pn , ， ’ J 2 Ηζ)，6.76 (1Η, d, J=3.3 z), 7.69 (1H, d, J=3.3 Hz), 8.72 (1H, s). ο 5-(4-{[第三丁基（二甲基）石夕燒基]氧基}丁_2_块一卜基）-4-氯普鱗并[3, 2_d]·(慨3 _轉於異丙醇（7mL)，添加3-氯一4-[3一(三氟甲基）苯氧基]苯胺⑽〇 mg)，且混合物於授拌啊擾拌6小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以飽和鹽水洗務，〇以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。所得油溶解於四氫呋喃（6 mL)，添加四丁基銨氟化物於四氫呋喃之1〇 M溶液（2 =)’且混合物於室溫攪拌1小時。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烧：乙酸乙酯=67 : 33-^20 : 80)且由己烷/乙酸乙酯結晶而製得標題化合物（425呢）呈白色晶體。 fi-NMR (CDCls) δ ·' 4. 07-4. 13 (lfl, m), 4. 45-4. 52 (2H, m), 5. 01-5. 06 (2H, m), 6.44 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7.06-7.16 (3H, in), 7. 18-7. 22 (1H, m), 7. 33 (1H, d, J=8 Hz), 7.43 321473 395 201016703 CIH, t, J=8 Hz), 7. 57(1H, dd, J=8. 8 Hz, 2. 5 Hz), 7.82 (1H, s), 7. 95(1H, d, J=2.5 Hz), 8.40 (1H, s). 合成例204

F

〇製備（2£)-4-[4-({3-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-°比嘻并[3, 2-d]p密咬-5-基]丁-2-浠-1-醇 70%氫化二(2-甲氧基乙氧基）鋁鈉於甲苯溶液（〇 8 mL) 溶解於四氫呋喃（4mL)’該溶液冷卻至〇。〇滴加4-[4-({3-氯4 [3-（二氣甲基）本氣基]苯基丨胺基）_5g_ 〇比哈并 [3, 2_d]嘧啶-5-基]丁-2-炔-1-醇（262. 4 rog)於四氫呋喃 (10 mL)之溶液，且混合物於〇°c授拌2小時。對反應混合物添加10%碳酸鉀水溶液且混合物以乙酸乙酯萃取。有機〇層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以石夕膠管柱層析分離與純化（沖提液，己院:乙酸乙酯=3 3 : 67—0 : 1〇〇)且由己烷/乙酸乙.酯結晶而製得標題;化合物 (195· 9 mg)呈白色晶體。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 81-3. 92 (2H, m)5 4. 75 (1H, t, J-5. 5 Hz), 5. 17 (2H, m), 5. 56 (1H, br d, J=15 Hz), 5. 80 (1H, br d, J=15 Hz), 6.53 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=7. 7 321473 396 201016703

Hz), 7.57-7.74 (3H, m), 7.98 (1H, d, 1=2.2 Hz), 8.36 (1H, s), 8.48 (1H, s). 合成例205

〇製備3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟T基）苯氧基]苯基}胺基） -5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]丙烷-1，2-二醇 (i)製備二苯甲酸3-(4-氣-5H-d比洛并[3, 2-d]喊咳-5-基）丙烧-1,2-二基g旨 4-氯-5Η-πΗ：洛并[3, 2-d]0密咬（500 mg)、二苯甲酸.3-溴丙烷-1,2-二基酯（1.77 g)、碳酸鉋’(1.59 g)與N，N-二曱基曱醯胺（6· 5 mL)之混合物於80。(：攪拌4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋（100 mL)與以水洗滌（go mL)。分離有〇機層，以硫酸鎮脫水後減壓濃縮。殘質以♦膠管柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=90/10^40/60)而製得標題化合物（4〇1 mg)呈白色粉末。 'H-NMR (CDC13) δ 4.58 (1Η, dd, J=5 Hz, 12 Hz), 4. 73 (1H, dd, J=5 Hz, 12 Hz), 4.84 (1H, dd, J=9 Hz, 15 Hz)

5. 11 (1H，dd，J=15 Hz，5 Hz)，5. 84 (1H，m)，6. 69 (1H d，J=3 Hz), 7. 3-7.7 (7H，m)，7.91 (2H，m)，8.02 (2H m)，8. 69 (1H，s). 321473 397 201016703 (li)製備3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吼嘻并[3,2-d]哺咬-5-基]丙烧_u_二醇藉由與合成例183相同方式的反應使用二苯曱酸 3-(4-氣-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5_基）丙烷4,2_二基酯 ⑽mg)、3-氯-4-[3_(三氟甲基）苯氧基]苯胺⑽呢) 與1-曱基-2-吡咯啶酮（1.14mL)，獲得樣題化合物（18〇mg) 呈無色晶體。 H-臓（DMS0-d6) δ 3. 47 (2H，m)，3. 94 (1H，in), 4. 50 (2H， U m)，5.18 (1H，brs)，6. 52 (2H，d，J=3 Hz>，7.20 (2H， m), 7. 33 (1H, d, J=9 Hz), 7.45 (1H, d, J=8 Hz), 7.64 (3H, m), 8.04 (1H, d, J=3 Hz), 8. 35 〇H, s), 10.03 (1H, brs). 合成例206

製備2 (2 {4-[{3_氯_4_[3_(三氟甲基）苯氧基]苯基丨(甲基）胺+基]-5H-%咯弁[3, 2_d]嘧啶_5_基丨乙氧基）乙醇藉由"、5成例183相同方式的反應’使用苯曱酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5_基）乙氧基]乙基酯（150 mg)、3-氯-N~vm[3_(三氟甲基）苯氧基]苯胺（196呵) 與1甲基2~吡咯啶酮（0.863 mL)，獲得標題化合物（127 321473 398 201016703 mg) ° 臓（CDC13) δ 3.38 (2H，t，J=4.5 Hz)，3.48 (2H，t， 1=4.5 Hz), 3.58 (3H, s), 3.62 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=5 Hz), 5. 08 (1H, brs), 6.64 (1H, dd, J=3 Hz, 9 Hz), 6.70(1H, d, J=3Hz), 6. 72(1H, s), 6. 97 (2H, m), 7.09 (2H，m)，7.40 (2H，m)，8 79 (1H, s). 合成例207

製備Ν-(2-{4-[{3ϋ[3一（三氟甲基）苯氧基]苯基}(甲基）胺基]-5H-料并[3,2-d]較-5-基}乙基）-2-(甲基石黃醯基）乙醯胺鹽酸鹽^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ' [2-(4-氯-5H-t各并[3,2—d]t定一5一基）乙基]胺基甲 ϋ酸第三丁基酯（297 mg)’、3-氯-N-甲基-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯胺（453 mg)與1-甲基一2一吡咯啶酮（199此）之混合物於120C攪拌16小時。對反應混合物添加2N氫氯酸（11^)，且混合物於8〇。(；攪拌2.5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋（8Q mL)以碳酸氫納水溶液（3〇此）洗滌。分離有機層’以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質、2_(曱基續酿基）乙酸（207 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（429 mg)、卜羥基苯并三唑一水合物（3〇4 mg)、 321473 399 201016703 三乙基胺（0.697 mL)與N，N-二曱基曱醯胺（7.69 mL)，藉由與合成例155(iv)相同方式的反應。所得化合物以4N氫氯酸/乙酸乙酯處理而製得標題化合物（149 mg)呈無色晶體。 JH-NMR (DMSO-de) δ 3. 02 (3Η, s), 3. 20 (2H, s), 3. 51 (2H, m), 3. 71 (3H, s), 3.90 (2H, s), 6. 72 (1H, d, J=3 Hz), 7.2-7.4 (4H, m), 7.52 (1H, d, J=8 Hz), 7.68 (2H, m), 7.86 (1H, d, J=2 Hz), 8.40 (1H, m), 8.94 (1H s") 〇合成例208

製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基}_5{^一„比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-3-羥基-3-曱基丁醯胺藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用胺·基乙基）-N_[3-亂-4-(3-氯苯氧基）苯基]-5H-n比嘻并 [3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（200 mg)與3-羥基-3-曱基丁酸（104 mg)，獲得標題化合物（145 mg)呈晶體。 H3c ch3 W-NMR (CDC13) δ : 1. 33 (6H，s)，2. 49 (2H，s)，3. 55-3. 7 (2Η, m), 4.4-4. 55 (2H, m), 6.60 (lH, d, J=3.4 Hz), 6.85-7.1 (4H, m), 7. 1-7.3 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8, 05 (1H, d, J=2. 6 Hz), 8.52 (1H, s), 8.64 (1H, s) 321473 400 201016703 合成例209 PH3

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基) -5Η-Π比略并[3, 2-d]嘲咬-5-基]乙碁}-2-(異丙基確醢基） ◎乙醯胺 5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基] 苯基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（300 mg)與 4_曱基嗎淋（3.0 mL)溶解於四氫0夫啥（7.0 mL)，添加氯乙醯基氯化物(〇. 7 mL)，且混合物於〇°C攪拌2小時。對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液於冰冷卻下且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，殘質溶解 ◎於N，N-二甲基曱醢按（3.5 mL)與四氫吱味（6.0 mL)之混合溶劑。對混合物添加2-甲基丙烷-2-硫醇鈉（180 mg)，且混合物於室溫攪拌1小時。於冰冷卻下，對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液’乙酸乙酯··甲醇=100 : 0->乙酸乙酯：甲醇=90 : 10) 而製得油。藉由與合成例172(ii)相同方式的反應，使用上述所得油、四異丙基氧化鈦（0.15 mL)、甲醇(0.52 mL) 與7〇%第三丁基過氧化氫水溶液（12. 0 mL)，獲得標題化合 401 321473 201016703 物（165 mg)呈晶體。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 1.24 (6Η, d, J=6. 8 Hz), 3.45-3.58 (3H, m), 4. 03 (2H, s)' 4. 56 (2H, m), 6. 52 (1H, in), 7. 20-7.99 (8H, m), 8.35 (1H, s), 8.72 (1H, s). 合成例210

Ν' 製備N-{2-[4-({3-氯_4-[3-（二氟甲基）本氧基]本基}私基) -5Ή-0比嘻并[3, 2-(1]嘴唆_5-基]乙基卜2-[(環戊基）續醯基] 乙醯胺藉由與合成例209相同方式的反應，使用5_(2—胺基乙基.)-N-{.3-氯-4-[3_(三氟甲.基）本礼基]本基丨一511_0比哈 Ο并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（350 mg)、4-甲基嗎啉 (3. 50 mL)，氯乙醯基氯化物（0. 9 mL)，環戊院硫醇鈉（890 mg)、四異丙基氧化鈦（0.25 mL)、曱醇（0.55 mL)與70%第三丁基過氧化氫水溶液（15. 〇mL)，獲得標題化合物（115 mg) 呈晶體。_ !H-NMR (DMSO-de) δ ： 1.50-1.63 (4Η, m), 1.89 (4H, m), 3.47 (2H, m), 3.79 (1H, m), 3. 99 (2H, s), 4.56 (2H, m), 6. 52 (1H, m), 7. 20-7. 99 (8H, m), 8.35(1H, s), 8. 72 402 321473 201016703 (1H，s). 合成例211

製備N-{3-氯-4- [3-(三氣曱基）本氧基]苯基} -.5- [2- (2, 2, 2-三氟乙氧基）乙基]-5H-°比洛并[3, 2-d]哺咬-4-胺藉由與合成例171相同方式的反應，使用4~氯-5H-吼嘻并[3, 2-d]喷咬（340 mg)、碳酸鉀（530 mg)與甲院確酸 2-(2,2,2-二氟乙氧基）乙基酯（55〇111§)，獲得標題化合物 (175 mg)呈晶體。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 3.91-4.09 (4Η, m), 3. 73-3.76 (2H, m), 6.53(1H, d, J=3 Hz), 7. 21-7. 92 (8H, m), 8.36(1H, s), 8.62 (1H, s). ’ ❹合成例212

製備（2Ε>ΙΗ(2Ε)-3-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基）苯基] 胺基卜5-曱基-5H-吡咯并[3,2—d]嘧啶_6一基）丙_2_烯_卜基]-4-(二曱基胺基）丁-2-烯醯胺 321473 403 201016703 (i)製備 N-(4,6~ 二氟* -N-甲基乙醯胺胺（2Q g)溶解於二氯甲烧⑽_，且依、，序滴加二氟乙酸酐（47.3 mL)與三乙基胺 mL)。混合物於室溫丨』# & · 皿料H、時，反應混合物減壓濃縮。貝溶解於甲:（15G mL)，且再次減壓濃縮而製得無色固體。所得固體溶解於N，N_二甲基甲醯胺〇〇6虬)，添加碳

酸_(15.9 g)與破甲燒（1〇.8 mL)，且混合物於室溫搜掉 16小時。反應混合物以乙醚（400 mL)稀釋後以水洗膝（4〇〇 mL)。有機層以硫酸鎂脫水後減壓濃縮製得標題化合物 (25. 1 g)呈無色固體。 !H-NMR (CDCls) δ ： 3.34 (2Η, s), 3.48 (1H, s), 8.44 (1H d, J=2 Hz). · (ii)製備N-(4-{[3-氯-4.-(3-氰基苯氧基）苯基]胺基丨碘嘧啶-5-基）-2, 2, 2-三氟-N-曱基乙醯胺 N-(4, 6-二破0密π定-5-基）-2, 2, 2-三氟-N-甲基乙醯胺 (3 g)與3-(4-胺基-2-氯苯氧基）苯曱腈（1. 69 g)溶解於卜甲基-2-吡咯啶酮（11.4 mL)，且混合物邊於1〇0。(：加熱邊攪拌16小時。對反應混合物添加碳酸氫鈉水溶液（8〇虹）且混合物以乙酸乙酯萃取（100 mLx2)。有機層以飽和鹽水洗滌（80 mL) ’以硫醆鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽朦管柱層析純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=90 : 10—己燒：乙酸乙酯=50 : 50)且由異丙醚結晶而製得標題化合物（1.67 g) 呈無色晶體。 404 321473 201016703 ]H-NMR (CDCh) δ： 3.39 (3H, s), 7.1-7.6 (6H, m), 7.90 (1H, d, J=3 Hz), 8. 37 (1H, s). (iii) 製備3-(2-氯-4 - {[6-碘-5-(曱基胺基）嘧啶-4-基] 胺基}苯氧基）苯甲腈於％溫’對N-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基）苯基]胺基}-6-碘嘧啶-5-基）-2, 2, 2-三氟-N-甲基乙醯胺（1. 〇 g) 於異丙醇-四氫吱喃（5.0 mL-l〇 mL)之溶液添加硼氫化納 (70 mg)。混合物於室溫攪拌丨.5小時·，添加乙酸乙酯。混 Ο合物以水與飽和鹽水洗滌後，有機層以硫酸鎂脫水減壓濃縮後’殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液’己烷：乙酸乙自曰-4 . 1->3 ..2)而製得標題化合物（755 mg)呈白色，非晶形固體。 ^-NMR (CDCls) δ： 2. 72 (3H, d, J=6.3 Hz), 2. 86-2. 98 (1H, m), 7.15-7.21 (3H, m), 7.31-7.45 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J=9. 0, 2. 7 Hz), 7. 73 (1H, brs), 7. 99 (1H, d, J=2. 7 ❹ Hz)，8. 20 (1H，s). (iv) 製備{(2E)-5-[6-{ [3-氯-4-(3-氰基苯氧基）苯基]胺基卜5-(甲基胺基）嘧啶-4-基]戊-2-烯-4-炔-l-基}胺基甲酸第三丁基酯藉由與合成例81(ii)相同方式的反應，使用3-(2-氯 -4-{ [6-碘-5-(甲基胺基)嘧啶一4-基]胺基}苯氧基）苯曱腈 (755 mg)、戊-2-烯-4-炔基胺基曱酸第三丁基酯（〇. 43 g)、一（二本基膦）把（Π)二氯化物（55. 5 mg)、破化銅（ι)(ΐ8 mg)、乙腈（l6mL)與三乙基胺（12mL)，獲得標題化合物（366 321473 405 201016703 [ mg)呈褐色粉末晶體。 H-臟（CDC13) δ : 1. 47 (9H, s)，2. 78 (3H，d，J=6. 3 Hz)， 3.15-3.27 (1H, m), 3.84-3.95 (2H, m), 4.53-4.65 (1H, m)’ 5.84-5.93 (lH’ m)，6.34—6.43 (1H，m)，7.09 (1H, d, J-8. 7 Hz), 7.10-7.22 (2H, m), 7.32-7.44 (2H, m), 7.55(1H, brs), 7.59 C1H, dd, J=8. 7, 2. 7 Hz), 7.99 (1^ d, J=2. 7 Hz), 8.46 (1H, s). (v) 製備[(2E)-3-(4-{[3-ΐ4—(3一氰基苯氧基）苯基]胺〇基}-5-甲基-5H一吼洛并[3,2_d]喷唆_6_基）丙^一稀」—基] 胺基曱酸第三丁基酯藉由與合成例81(iii)相同方式的反應，使用{(2E)_5_ [6_{[3-氣-4-(3-氰基笨氧基）苯基]胺基卜5_(甲基胺基）嘧啶-4-基]戊-2-烯-4-炔-l-基}胺基甲酸第三丁基酯（366 mg)、碟化銅（1)(13 mg)與N，N-二甲基曱醯胺（4. 〇 mL)，獲得標題化合物（200 mg)呈淡-黃色晶體， q s), 3. 92-4. 03 (5H, m), 4. 71- 4.86 (1H, m), 6. 31-6.45 (1H, m), 6. 56 (1H, d, J=15. 9

Hz), 6.67 (1H, s), 6.74 (lH, s), 7.06-7.22 (3H, m), 7.31-7.46 (3H, m), 7.75 (1H, d, J=2. 7 Hz), 8.49 (1H, s). (vi) 製備 3-[4-({6-[(lE)-3-胺基丙-1-烯-1-基]-5-甲基 -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基}胺基）-2-氯苯氧基]苯曱腈二鹽酸鹽藉由與合成例81(iv)相同方式的反應’使用[(2E)-3- 406 321473 201016703 (4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基）苯基]胺基丨-5-甲基-5Η-ΠΛ 咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基）丙-2-稀-1-基]胺基甲酸第三丁基酯（190 mg)、2N氫氯酸（4. 5 mL)與四氫呋喃（9. 0 mL)，獲得標題化合物（Π0 mg)呈無色晶體。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 75 (2Η, t, J=5. 3 Hz), 4. 17 (3H, s), 6.62-6.72 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.13 (1H, d, J= 16. 5 Hz), 7. 25-7.34 (2H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.55-7.67 (3H, m), 7.93 (1H, d, J=2.4Hz), 8.16-8.31 (3H, 〇 m), 8.64 (1H, s), 9.83 (1H, brs). 0^)製備（2£)-1^-[(2£)-3-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基) 苯基]胺基卜5-甲基-5H-d比嘻并[3, 2-d]喷°定-6-基）丙-2-稀-I-基]-4-(二甲基胺基）丁-2-婦酿胺藉由與合成例82相同方式的反應，使用3-[4-({6-[(1Ε)-3-胺基丙-1-烯-1-基]-5-甲基-5Η-σ比洛并[3, 2-d] 嘴咬-4-基}胺棊）-2-氯苯氧基]苯曱腈二鹽酸鹽（wo ◎呢）、(2£)-4-(二甲基胺基）丁-2-烯酸鹽酸鹽（18211^)、1-乙基_3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（420 mg)、1-經基苯并三唑一水合物（340 mg)、三乙基胺（〇 go社）與 N，N-一曱基曱.酿胺（5. O’.inL) ’獲得標題化合物（74 mg)呈淡 -黃色晶體。 JH-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 15 (6Η, s), 3. 00 (2H, dd, J=6. 0, 1. 2 Hz), 3. 95-4.08 (5H，m), 6. 05-6. 14 (1H, m), 6 42- 6. 53(1H, m), 6.60 (1H, dt, J=15. 6, 6. 6 Hz), 6. 72 (1H, s), 6.78 (1H, d, J=15.6Hz), 7.20-7.28 (2H, m), 7.39- 321473 407 201016703 7.43 (1H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 7.60-7.68 (1H, m) 7.68-7.92 (1H, m), 8. 28 (1H, s), 8.32 (1H, t, J=5. Hz), 8.77 (1H, s). ’ · 合成例213

F 〇製備（2E)-N-{[4-(丨3-氯三氟甲氧基）苯氧基]苯基} 胺基）-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-基]甲基卜4-(二曱基胺基）丁-2-烯醯胺 (i)製備4，6~二破-N-甲基p密咬一5-胺於冰冷卻下，對4, 6-二碘嘧啶—5_胺（1. 〇 §)於四氫呋喃虬）之溶液添加氫化鈉（60%，138 mg)混合物於室溫攪拌30分鐘。對反應系統滴加甲烷磺酸甲基酯（〇.256乩） ❹於四氫咬喃(4. 0 mL)之溶液。混合物於室溫攪拌3小時後添加乙酸乙酯。混合物以水與飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（己烷：乙酸乙酯=9 : 1—3 : 1)而製得標題化合物（6〇〇呢）呈淡-黃色晶體。 H-NMR(CDC13)5：3. 02 (3H, d, J=5. 7 Hz), 3. 71-3. 83 (1H, .m), 8.04 (1H，S). (i〇製備M-{3_氯_4-[3-(三氟曱氧基〕苯氧基]苯基卜6_ 峨_N5-曱基定-4, 5-二胺 321473 408 201016703 藉由與合成例212(ii)相同方式的反應，使用4, 6-二硤-N-甲基V»密咬-5-胺（600 mg)、3-氯-4-[3-(三氣甲氧基）苯氧基]苯胺（504 mg)與1-甲基-2-吡咯啶酮（1〇 mL)，獲得標題化合物（552 mg)呈淡-黃色晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ： 2.71 (3Η, d, J=5. 7 Hz), 2.87-2.98 (1H, m), 6. 76-6.85 (2H, m), 6.90-6.96 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 29-7. 34 (1H, m), 7. 52-7. 56 (1H, m), 7. 70(1H, brs), 7. 96(1H, d, J=1.5Hz), 8. 19 (1H, 〇 s). (iii)製備{[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱氧基）苯氧基]苯基} 胺基）-5-甲基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]曱基}胺基曱酸第三丁基酯於室溫’對N4-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基}-6-碘-N5-甲基嘧啶-4, 5-二胺（1. 53 g)、丙-2-炔基胺基曱酸第三丁基酯（〇.67 g)與三乙基胺（1· 19 mL)於乙腈 ◎ (28 mL)之溶液添加二（三苯基膦）鈀（11)二氯化物（1〇() mg) 與峨化銅（1)(32. 5 mg)，混合物於室溫攪拌4. 5小時，加熱至50°C，混合物攪拌6小時。減壓濃縮後，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（己烷：乙酸乙酯=7 : 3-^3 : 7-»驗性石夕膠，己烧：乙酸乙酯=1 :1—乙酸乙酯）而製得標題化合物（1. 05 g)呈無色晶體。 !MMR (CDC10 δ : 1. 48 (9H，s)、4. 04 (3H，s)、4. 52 (2H， d, J=6. 0 Hz), 4. 83-4. 95 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.76-6. 96 (4H，m)，7.08 (1H，d，>8.7 Hz)，7.31 (1H，t，J= 409 321473 201016703 8.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J=8. 3 Hz), 7.78 (1H, d, J=2 4 Hz), 8.48 (1H, s). (iv)製備6-(胺基甲基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）笨氧基]苯基卜5-甲基-5H-°比嘻并[3, 2-d]嘧0定胺二鹽酸鹽藉由與合成例81(iv)相同方式的反應，使用{[4_(f3_ 氯4 [3 (二農甲.氧基）苯氧基]苯基丨胺基）一5-甲基比咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]甲基}胺基甲酸第三丁基酯（1. 〇5 ◎ g)、2N氫氯酸（20 mL)與四氫呋喃（40 mL)，獲得標題化合物（1. 01 g)呈淡-黃色晶體。 W-NMR (DMSO-ώ) δ: 4. 18 (3H，s)，4,39-4.48 (2H，m)， 6. 89 C1H, s), 6.94-6.99 (2H, m), 7. 15 (1H, d, J=9. 0 Hz), 7.35 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7. 50-7. 56 (lH, m), 7.67 (1H > dd, J=9. 0 > 2. 4 Hz), 7. 94 (1H, d, J=2. 4 Hz), 8. 72 (1H, s), 8.77-8.92 (3H, m), 10.04 (1H, brs). 0 (v)製備（2E)-N-{[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基] 苯基}胺基）-5-甲基-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-6-基]曱基} 一4_(一甲基胺基）丁-2-烯醢胺藉由與合成例82相同方式的反應，使用6_(胺基甲基） -N-{3_氯-4-[ 3_(三氟甲氧基）苯氧基]苯基卜卜曱墓_511_ 吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（2〇〇mg)、（2E)_4_(二曱基胺基）丁-2-烯酸鹽酸鹽（124 mg)、卜乙基_3_(3_二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽(214mg)、卜羥基苯并三唑一水σ物（171 mg)、二乙基胺（〇· 52 mL)與n，二曱基曱醯 321473 410 201016703 胺（5.0 mL)，獲得標題化合物（105 mg)呈無色晶體。 !H-NMR (CDCh) δ ： 2. 14 (6Η, s), 3. 00 (2H, d, J=6. 3 Hz), 4.00 (3H, s)'4.58 (2H, d, J=5.4 Hz), 6.11 (1H, d, J=15. 3 Hz), 6. 39 (1H, s), 6. 58-6. 68 (1H, m), 6. 87-6. 95 (2H, in), 7.04-7.11 (iH, m), 7.25 (1H, d, J=8.7 Hz), 7. 45-7. 51 (1H，m)，7. 60-7. 68 (1H，m)，7. 9i (iH，d, J= 2. 7 Hz), 8.28 (1H, s), 8.54-8.61 (1H, m), 8. 71 (1H, s). ❹合成例214

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基;I苯基}胺基) -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基卜3_羥基_2 2一二甲基) 丙醯胺鹽酸鹽 5_(2一胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基] 苯基卜5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_4_胺二鹽酸鹽（15〇呢）、 3_羥基_2’2一二甲基丙酸（68 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（166 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（132 mg)與三乙基胺（〇. 40 mL)於N，N-二曱基曱醯胺（5. 0 mL)之溶液於室溫擾拌2〇小時。添加水至反應系統且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水與飽和鹽水洗滌後以硫酸 411 321473 201016703 鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯—曱醇：乙酸乙酯=15 : 85)。減壓濃縮後，添加乙酸乙酯（2.0 mL)與4N氫氯酸/乙酸乙酯（0.5 mL)，且混合物於室溫攪拌15小時。減壓濃縮後，藉由過濾收集沉澱固體。於室溫，對所收集固體於乙醇（2.0 mL) 之溶液添加IN氫氧化鈉水溶液混合物攪拌2 B。減壓濃縮混合物且殘質於乙酸乙酯之溶液以水與飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，4N氫氯酸/乙酸乙酯（0. 5 mL) 〇添加至殘質於乙酸乙酯（1. 0 mL)之溶液。減壓濃縮後，藉由過濾收集沉澱固體。晶體以異丙醚洗滌而製得標題化合物（119 mg)呈無色晶體。 'H-NMR (DMSO-d6) δ： 0. 96 (6Η, s), 3.23-3.52 (4H, m), 4.56-4.68 (2H, m), 6. 64 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.23-7.30 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J=8. 1 Hz), 7.61-7.69 (1H, m), 7.72-7.80 (1H, m), 7.85-7.92 q (2H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8. 70 (1H, s), 9.95-10.06 (1H, m). 合成例215

製備1^-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基） 412 321473 201016703 -5H-吡咯并[3,2—d]嘧啶-5一基]乙基卜2一（甲基磺醯基））丙醯胺於至/皿，對5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4~[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3, 2-d],啶-4-胺二鹽酸鹽 (150 mg)、二乙基胺（〇. 39 mL)與四氫呋喃（5. 〇 mL)之混合物添加2-氣丙醯氯（54//L)。混合物於室溫攪拌3日，添加水且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌後以硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，甲烷亞磺酸鈉（85mg)與咣啶 Ο (67/zL)添加至殘質於N，N_二曱基甲醯胺（5〇 mL)之溶液，且混合物於攪拌7(rc攪拌2日。添加水至反應系統且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌後以硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯〜乙酸乙酯：.曱醇=9 ·· d且由乙酸乙 s旨-異㈣再結晶而製得標題化合物⑴4 mg)呈無色晶體。 MMR (CDC10 δ : 1· η (3H，d，J=7 2 Hz)，2. 98 ⑽，s)， ◎ 3. 63-3. 75 (2H，m)，3.81 (1H，q，J=7. 2 Hz)，4. 44-4. 55 C2H, m), 6. 64 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.09 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.11-7.18 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7. 30-7. 36 (1H，m)’ 7.40-7.47 (lH, m), 7.85 (1H，dd，J=8. 7，2.7

Hz), 8.01 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.30 (1H, s), 8.54 (1H, s). 合成例216 413 321473 201016703

N 製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-各并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3, 3, 3-三氟-2-羥基 - 2-甲基）丙酿胺 0 藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}-5H-11比咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（150 mg)、2-羥基 -2-(三散曱基）丙酸（88. 2 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基.)碳二亞胺鹽酸鹽（160 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物 (i 28 mg)、三乙基胺（0.39 mL)與N，N-二甲基甲醯胺（5. 0 niL)，獲得標題化舍物（128 mg)呈無色晶體。 H-NMR (CDCL·) δ · 1. 68 (3H, s), 3. 65~3. 77 (2H m) 3 80- 〇 3.89 (1H, m), 4.43-4.57 (2H, m), 6.63 (1H, d，J=3.0 Hz)，7.08(lH，d，J=8.7Hz)，7.11-7.i6(lH，m)，7.19- 7.28 (3H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.40-7.43 (1H, m), 7. 79 (1H, dd, J=8. 7, 2. 4 Hz), 8. 08 (1H, d, 1=2. 4 Hz), 8.31 (1H, s), 8.53 (1H, s). 合成例217 321473 414 201016703

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基卜2-(甲基磺醯基）乙醯胺4-甲基苯磺酸鹽 0 於室溫’對N—丨2—[4—({3-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基] 笨基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(曱基磺醯基）乙醯胺（150 mg)於乙酸乙酯（1〇 mL)之溶液添加4_ 甲基苯確酸-水合物(55.4mg。混合物於室溫授摔2〇小時後’減墨蒸發溶劑。藉由過濾'收集所沉殿晶體且以乙酸乙醋與異丙祕務而製得標題化合物⑽.3 mg)呈無色晶 «(DMSO-dOa^^gCSH, s), S.OTOH, s), 3 44- 〇 3.60 (2H, m), 4.06 (2H, 3)^4.61-4.70 (2H, m), 6 66 (1H, d, J=3.0Hz), 7.11 (2H} d, J，8.4Hz), 7.22-7 28 (2H, 7.38 (1H, d, J=8.7Hz), 7.47 (2h, d> J=8 4

Hz), 7. 50- 7. 55 (1H, m), 7. 62-7.72 (2H, m), 7.89-7 96 (2H，〇〇, 8.65-8.74 (2H，m)，9 7〇_9 8G (1H，… 合成例218 321473 415 201016703

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-°比洛并[3, 2~d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(曱基磺醯基）乙醯胺鹽酸鹽 0 以合成例217相同方式，使用N-{2-[4-({3-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）_5Η_Π比咯并[3, 2_d]嘧啶： -5-基]乙基}-2-(甲基續醯基）乙醢胺（15〇111宮）、41^氫氯酸 /乙酸乙酯（0· 13 mL)與乙酸乙酯（10 mL)，獲得標題化合物 (147 mg)呈無色晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 3.06 (3Η, s), 3.35-3.59 (2H, m), 4. 07 (2H, s)、4. 63-4. 74 (2H, m), 6. 67 (1H, d, J=3 〇

Hz), 7. 25-7. 30 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=8. 7 Hz) 7 51-O 7.54 (1H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 7. 92-7. 99 (2H, m) 8.70-8.79 (2H, m), 9.78-9.89 (1H, m). 合成例219

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氣曱基）笨氧基]苯基}胺基) 321473 416 201016703 -5H-料并[3, 2-d]H5_基]乙基卜2_(甲基俩基）乙醯胺F烷磺酸鹽以合成例217相同方式，使用N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基丨胺基）_5H_吡咯并[3, 2_幻嘧啶 -5-基]乙基卜2-(曱基磺醯基）乙醯胺（1〇 g)、曱烷磺酸 (0. 126 mL)與乙酸乙酯（5〇 mL)，獲得標題化合物q. g) 呈無色晶體。 * ^-NMR (DMSO-de) δ： 2.30 (3Η, s), 3.06 (3H, s), 3.47-O 3.61 (2H, m), 4.06 (2H, s) ' 4. 63-4. 72 (2H, m), 6. 67 (1H，d，J=3. 3 Hz)，7.23-7.29 (2H, m)，7. 37-7.40 (2H， m), 7.63-7.73 (2H, m), 7.91-7.98 (2H, m), 8.68-8.78 (2H, m), 9.80 (1H, brs). 合成例220 h3c

製備N-{2-[4-({3-氯-443-(三氟曱基）苯氧基]苯基丨胺基) -5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]-1-甲基乙基卜2_(曱基續醯基）乙醯胺 (i)製備[2-(4-氯哈并[3, 2-d]喷唆-5-基）—1一曱基乙基]胺基甲酸第三丁基酯於室溫，對2-胺基丙烷-1-醇（1. 0 g)於四氫呋喃（5〇 mL) 321473 417 201016703 f. 之溶液添加二碳酸二-第三其授拌3曰後減壓濃縮。於冰冷卻下，對二)與混= mL)於四氫顿3㈤之溶液添加曱^^I(11 ^ 3ί = : 3〇 T。對反應系統添力《酸氫納水溶液殘質’且k合物於40 C授掉3 η „ Ο人物以r舻7沾贫& 。添加水至反應系統且混 U 0物以乙^乙自日萃取。有機層財與酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質朦孤/ '瓜 (己烧：乙酸乙㈣：Μ ㈣析分離與純化呈淡-黃色油。…3)而製得標題化合物（I㈣ 'H-NMR (CDCh) δ ： 0. 93~l. 35 (12Η, m)j 4< 〇2_4 ,),4.39-4.53 (, 5Η, m), 4.5.,^,,^；；；；^ d，J=3.0Hz), 7.50 C1H, d, J=3.〇 h2), 8 71 〇H ^ 〇⑻㈣5-(2-胺基·)_ΝΗ3ϋ[3_(三義笑氧基]苯基卜5Η-鱗并[3,2_d]♦定+胺二鹽酸睡土 [2-u-氯鲁料并[3,2_d]tm)+美其胺基甲酸第三丁基醋（350 mg)與3备4一[3_(三氣甲土 ς 氧基]苯胺(423 mg)士於卜甲基一21洛朗（3 5此）之^液於120 C攪拌4小時。冷卻至室溫後， mL)與二碳酸二-第三丁基酯(〇 13 L ’、、曰：土胺(0·24 拄>* «, ^ ^ . L) ’合物攪拌20小 ¥。添加水至反應糸統且混合物以乙酸乙西旨萃取。有以水與鮮鹽水洗紐以硫_脫水。殘質卿膠管柱層 321473 418 201016703 r 析分離與純化（己^乙酸乙酉旨=19: : 2—乙酸乙醋）而製得褐色固體。於室溫，對所得固體於四氫吱喃⑽此）之溶液添加2N氫氣酸（10 mL) ’且混合物於6Q。⑽拌2〇小時。減壓濃縮後，乙醇添加且再濃縮混合物。對殘質添加異丙it，且藉由過遽收集沉殿晶體。晶體以異㈣洗務而製得標題化合物（225 mg)呈淡-黃色晶體。 H-NMR (DMSO-de) δ ： 1.17 (3Η, d, J=6. 6 Hz), 3.35-3. 77 (1H, m), 4.75-4.89 (1H, m), 4. 98-5.09 (1H, m), 6.75 C1H, d, J=2.7Hz), 7. 23-7. 30 (2H, m), 7.37 (lH, d, J= 8· 7 Hz), 7. 52-7. 54 (1H, m), 7.64-7.69 (2H, m), 7.89- 7. 97 (1H, m), 8.04-8.10 (1H，m), 8.24-8.43 (3H, m)， 8. 74 (1H, s), 10. 04 (1H, brs). (ui)製備N-{2-[4-({3-氯-4-[.3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]-卜甲基乙基卜2-(甲基磺醯基）乙醯胺 Q 藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5_(2一胺基丙基）-N-{3-氣-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}_5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（150 mg)、2-(甲基磺醯基）乙酸（77 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（160 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（128 mg)、二乙基胺（0. 39 mL)與N，N-二曱基甲醯胺（5. 〇 mL )，獲得標題化合物（34 mg)呈無色晶體。 H-NMR (CDC13) δ : 1. 28 (3H，d，J=6. 6 Hz)，3· 14 (3H，s), 3.71-3.80 (1H, m), 4.00 (2H, s) > 4. 12-4. 26 (1H, m), 419 321473 201016703 4.98-5.04 (IH, m), 6. 62 (1H, d, J=3. 3 Hz), 6.82-6.88 (1H, m)，7. 07 (1H，d，J二8. 7 Hz)，7. 12〜7. 24 (3H，m)， 7.30-7.35 (1H，m)，7.41-7.49 (1H，m)，7 π (π dd J=8. 7，2. 7 Hz), 7. 95 (1H，d，J=2. 7 Hz)，8 52 (1H s)， 8. 54 (1H, brs). 合成例221

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(二氟甲基）苯氧基]苯基}胺基) -5.H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羥基_3_曱基丁醯胺甲烷磺酸鹽於室溫，對N-{2-[4-({3-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基] 苯基}胺基各并[3, 2-d]喷咬-5-基]乙基}-3~經基 Ο -3-曱基丁醯胺（200 mg)於乙酸乙酯（10 mL)之溶液添加甲烷磺酸（26# L)。混合物於室溫攪拌1小時後減壓濃縮。對殘質添加乙醇與乙酸乙酯，且藉由過濾收集沉澱晶體而製得標題化合物（223 mg)呈無色晶體。 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (6H，s)，2. 21 (2H，s)，2.29 (3H, s), 3.41-3.54 (2H, m), 4.56-4.68 (2H, m), 6. ββ OH, d, J=3.3 Hz), 7.26-7.28 (2H, m), 7.37 (1H, d> J-9. 0 Hz), 7. 51-7. 54 (1H, m), 7. 61-7. 75 (2H, m), 7. 95^ 420 321473 201016703 8.03 (2H, m), 8.31-8.40 (1H, m), 8. 72 (1H, s), 10.11-10.19 (1H, m). 合成例222

❹ 製備N-{2-[4-({3-氣-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-**比洛并[3, 2-d ]〇密咬-5_基]乙基} -N-乙基_2_(曱基績醯基）乙醯胺 (i)製備[2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]乙基胺基甲酸第三丁基酯藉由與合成例163(i)相同方式的反應，使用2-(乙基胺基）乙醇（1. 〇〇 g)、二碳酸二-第三丁基酯（2. 58 mL)、四氫呋喃（100 mL)、.曱烷磺醯氯（1. 30 mL)、三乙基胺（3. 12 〇 mL)、四氫呋喃（50 mL)、4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（〇. 86 g)、碳酸鉋（7. 5 g)與N，N-二甲基甲醯胺（20 mL)，獲得標題化合物（630 mg)呈淡-黃色油。 ]H-NMR (CDCls) δ： 0.84-1.48 (12Η, m), 2.80-2.93 (1H, m), 3.07-3. 22 (1H, m), 3.51-3.67 (2H, m), 4.52-4.72 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.29-7.47 (1H, m) 8.71 (1H, s). ， (ii)製備{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基} 321473 421 201016703 5基），吻各并[3,2—d⑷定+基]乙基}乙基胺基第三丁基酯，藉由與合成例l55(li)相同方式的反應，使用[2一⑷ 虱-5H吻各并[3, 2—d]喷咬―5—基）乙基]乙基胺基甲酸第三丁基酯（63〇mg)、3-氯一4一[3、（三氟甲基）苯氧基]苯胺⑽ 呢）與異丙醇（6.〇 mL)，獲得標題化合物⑽㈣呈無色固體。〇 ^NMR(CDCl3) 5 :1. 18 (3H，U=7. 2 1^152 (9“）， Ο 3.35 (2H, q, J=7.2Hz), 3. 49-3. 58 (2H, m), 4.41-4.51 «Η, m), 6.60 (1H, d, J=3.〇Hz), 7.07 (1H, d, J=9 0 Hz), 7l7.15(1H，m)，7.l8_7.22(2H m) 7.29_7.33 ⑽，mX 7.39-7.45 (1H，m)，7 93 (1H，山 j=9 ()，2 4

Hz), δ.04(1Η, d, >2.4 Hz),· 8. 51 (1H, s), 8. 92 〇H brs). ’ (ui)製備N爷氯_4一[3一（三基）苯氧基]笨基卜5一〇 [2-（乙基胺基）乙基]一 5H 一心各并[3,2_d]♦定一 4_胺二睡酸鹽一孤藉由與合成例155(iii)相同方式的反應，使用丨2_[4_ ({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺綦）_5H—吡咯并 [3, 2-d]喷咬-5-基]乙基}乙基胺基甲酸第三丁基醋⑽〇 mg)、2N氫氯酸（5.0mL)與四氫呋喃（1〇mL)，獲得標題化合物（861 mg)呈谈-黃色晶體。 ^-NMR (DMS0-d6) δ ： 1. 18 (3Η, t, J=7. 5 Hz), 2. 89-3. 〇2 C2H, m), 3. 33-3.47 (2H, m), 5.03-5.12 (2H, m), 6.72- 321473 422 201016703 6. 77 (1H，m)，7.22-7.29 (2H，m)，7· 37 (1H，d，J=9.0 Hz), 7. 51- 7.54 (1H, m), 7.61-7.71 (2H, m), 7.91-7.98 OH, m), 8.04 -8.10 (1H, m), 8.72 (1H, s), 9.05-9.21 (2H, m), 9.95- 10.05 (1H, m). (iv)製備N_{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基} 胺基）-5Η-β比洛并[3, 2-d]11密0定-5-基]乙基}-N-乙基-2-(曱基確酿基）乙醯胺藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用N-{3-0氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基卜5-[2-(乙基胺基）乙基] -5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（150 mg)、2-(甲基磺醯基）乙酸（76 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（158 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（126 tog)、三乙基胺（0· 38 mL)與N，N-二甲基曱醯胺（5. 0 mL)，獲得標題化合物（94 mg)呈無色晶體。 ^-NMR (CDCls) δ ： 1. 36 (3H, t, J=7. 2 Hz), 3. 20 (3H, s), q 3.61 (2H, q, J=7. 2 Hz), 3. 71-3.80 (2H, m), 4.15 (2H, s), 4.45-4.53 (2H, m), 6. 64 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.7Hz), 7. 10-7. 17 (1H, m), 7.19-7.23 (2H, m), 7. 30- 7.35 (1H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.89 (1H, dd, J=8. 7, 2. 7 Hz), 7. 96 (1H, d, J=2. 7 Hz), 8. 53 (1H, S)， 8.60 (1H, s). 合成例223 423 321473 201016703

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基） -5H-0比洛并[3, 2-d],唆-5-基]乙基}-N-乙基-3-經基-3-曱基丁醯胺 0 藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用N-{3- 氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}-5-[2-(乙基胺基）乙基] -5H-%b洛并[3, 2-d]°密《定-4-胺二鹽酸鹽(150 mg)、3-經基 -3-曱基丁酸（64. 6 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（157 mg)、1-經基苯并三”坐一水合物（125 mg)、三乙基胺（〇. 38 mL)與N，N-二曱基甲醯胺（5. 〇 mL)，獲得標題化合物（106 mg)呈無色晶體。 *H-NMR (CDCh) δ ： 1.29 (3H, t, J=7. 2 Hz), 1.34(6H, s), 〇 2.56 (2H，s)，3. 47 (2H，q, j=7. 2 Hz), 3. 65-3.75 (2H, m), 4.42-4. 52 (3H, m), 6.62 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.7 Hz), 7. 10-7. 15 (1H, m), 7.20 (lH, d, J=3.0Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7. 39-7. 46 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J=8. 7, 2. 4 Hz), 8.03 (1H, d, J=2. 4 Hz), 8.50 (1H, s), 8.81 (1H, s). - 合成例224 321473 424 201016703

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(二甲基胺基）乙醯胺 0 藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基卜5H-吡咯并[3,2-(1]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（15〇11^)、1恥二甲基甘胺酸（59.4 mg)、1-乙基_3_(3_二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（166 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（132 mg)、三乙基胺（0.40 mL)與n，N-二曱基甲醯胺（5.0 mL)，獲得標題化合物（84 mg)呈無色晶體。 lH-NMR (CDCh) δ : 2. 29 (6Η, s), 3. 05 (2H, s), 3. 58-3. 70 〇 (2H, m), 4.45-4. 54 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=9. 〇Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.23-7.34 (2H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 7. 70-7. 79 (2H，m)，8.10 (ih, d，j=2.7 Hz), 8. 52 (1H, s)，8. 63 (1H，S). 合成例225 425 321473 201016703

製備N-{2~[4-({3-氯_4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基卜2-曱基-1，3-噚唑 0 -4-甲醯胺藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5-(2-胺基乙基）-N-{3_氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（210 mg)、2-甲基 .-1，3-噚唑-4-羧酸（210 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（560 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物 (100 mg)、二乙基胺（2. 〇 mL)與四氫咬喃（1〇 mL)，獲得標題化合物（112_1 mg)呈無色晶體。 O W-NMR (DMSO-d6) δ 2. 41 (3H，s)，3. 56 (2H，m)，4. 67 (2H， m), 6.53(1H, d, J=3 Hz), 7.21-7.91 (8H, m), 8. 30 (1H, s), 8.42 (2H, m), 8.87 (1H, brs). 合成例226 426 321473 201016703

製備 N-(2-{2- [4-({3-氯-4-[3_(三1甲基）苯氧基]苯基} 胺基）普鱗并[3,2—d]嘧咬_5_基]乙氧基}乙基)么

(1)製備2-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基） -1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮藉由與合成例172(i)相同方式的反應，使用2-{2-[4- . ({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）_5Η_σ比咯并 [3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇(4. 00 g)、四氫呋喃（25

OmL)、三乙基胺（13. 0 mL)、甲院續醯氯（7. 25 mL)、醜酿亞 . . - · 胺鉀（4. 51 g)、四氫呋喃（60 mL)與N，N-二甲基甲醯胺（50 mL)，獲得標題化合物（5. 20 g)。 ^-NMR (DMSO-de) δ 3. 69 (4H, s), 3. 83 (2Η, m), 4. 61 (2H, m), 6. 33 (1H, m), 7. 13-7. 23 (3H, m), 7. 42-7. 95 (9H, m), 8.24 (1H, s), 8. 75 (1H, s). (ii)製備N-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基] 笨基}胺基）-5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶_5_基]乙氧基}乙基） -2, 2, 2-三氟乙烷磺醯胺 427 321473 201016703 2-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氣基]苯基} 胺基）-5H-n比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基）-1Η-異吲哚-1, 3(2H)-二酮（100 mg)溶解於乙醇（2. 0 mL)，添加肼一水合物（0.45 mL)，混合物攪拌1小時。於冰冷卻下，對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：曱醇= 100 : 0—乙酸乙酯：甲醇=95 : 5)。所得油溶解於四氳呋喃（5. 0 mL)。〇添加N-甲基嗎啉（2. 0 mL)，於冰冷卻下滴加2, 2, 2-三氟乙烷磺醯氯（0. 10 mL)，混合物攪拌1小時。於冰冷卻下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且混合物以二氯甲烷萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，殘質以矽膠管柱層析分離與純化 (沖提液，乙酸乙酯：曱醇= 100 : 0—乙酸乙酯：甲醇=80 : 20)。由乙醚/乙酸乙酯結晶而製得標題化合物（36.〇11^) 呈晶體。 Q !H-NMR (DMSO-de) δ 3. 10 (2Η, m), 3. 47 (2H, m), 3. 79 (2H, m), 4. 30 (2H, m), 4. 68 (2H, m), 6. 52 (1H, m), 7. 20-8. 02 C9H, m), 8. 35 (1H, s), 8.79 (1H, s). 合成例227 428 321473 201016703

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基） -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙醯胺 q 藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5-(2-胺基乙基）-N-{3-氣-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（270 mg)、乙酸（0.20 mL)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（500 .mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（100 mg)、三乙基胺（2. 0 mL) 與四氫呋喃（10 mL)，獲得標題化合物（62. 1 mg)呈無色晶體。 'H-NMR (DMSO-de) δ 1. 79 (3Η, s), 3. 37 (2H, m), 4. 51 (2H, O m), 6.51 (1H, d, J=3 Hz), 7.20-7.81 (7H, m), 8. 06 (1H, m), 8.26 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.81 (1H, s). 合成例228

429 321473 201016703 製:N (2 {2-[4-({3-氣-4_[3一（三氣甲基）苯氧基]苯基} 胺^普料并[3,2_d]喷咬一5一基]乙氧基}乙基）_2_(甲基續醯基）乙酿胺鹽酸鹽 2 (2 {2-[4-({3-氣-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基} 胺基）一 5Η_°比略并[3,2-d]嘧咬-5-基]乙氧基}乙基ηη 一異啊-1，3(2H)-二酮⑽〇 mg)溶解於乙醇⑽此），添加肼 -水合物（8.0 mL)，混合物搜拌i小時。於冰冷卻下，對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液且混合物以乙酸乙酯〇萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：甲醇=1〇〇 : 乙酸乙酯：曱醇=95 : 5)。藉由與合成例I55(iv)相同方式的反應，使用所得油、2-(甲基績醯基）乙酸（500 mg)、1-乙基 -3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（1. 5〇 g)、1-羥基· 苯并三唑一水合物（200 mg)、三乙基胺（2.0 mL)與四氫呋喃（20 mL)，獲得標題化合物（312 mg)呈無色晶體。 Q !H-NMR (DMSO-de) δ 3.06 (3Η, s), 3.16-3.47 (4H, m), 3.81 (2H, m), 3. 98 (2H, s) ' 4. 86 (2H, s), 6.70 (1H, m), 7.25-7.68 (6H, m), 7.97-8.01 (2H, in), 8.44 (1H, m), 8.75 (1H, s), 9.90 (1H, s). 合成例229 430 321473 201016703

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]笨基}胺基) -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-1Η-吡唑-3-甲醯胺藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5-(2- 胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基丨-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（250 mg)、1H-吡唑-3-羧酸（210 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（500 mg)、1-羥基苯并兰唑一水合物（1〇〇呵）、三乙基胺（2. 0 mL)與四氫呋喃（15 mL),獲得標題化合物（67. 〇 mg)呈無色晶體。〇士臓（DMSO-d〇 δ 3. 58 (2H，m)，4· 64 (2H, m)，6. 49 (1H, m)，6. 57 (1H，s)，7· 21-7· 79 (8H，m)，8. 01 (1H，s)，8. 33 (1H，s)，8.49 (1H，m)，8.77 (1H，s)，13. 25 (1H，s). 合成例230

N 321473 431 201016703 製備（2尺）-1^-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基} 胺基）-5Η-β比洛并[3, 2-d]β密咬-5-基]乙基}-2, 3-二經基）丙酿胺藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基卜5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（350 mg)、（2R)-2,3-二經基丙酸（400 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（2.70 g)、1-羥基苯并三唑一水合物（1〇 g)、 ®三乙基胺（2.0 mL)與四氫呋喃（1〇 mL)，獲得標題化合物 (197. 3 mg)呈無色晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ 3.33-3.58 (4Η, m), 3.87 (1H, m), 4.53 (2H, m), 4. 69(1H, m), 5.62 (1H, d, J=5 Hz), 6. 48 • (1H, d, J=3 Hz), 7.20-7.81 (7H, m), 8.05 (1H, d, J=2

Hz), 8. 14 (1H, m)5 8.34 (1H, s), 8.77 (1H, s). 合成例231

製備N-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基} 胺基）~5H_°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基）甲烷磺醯胺 321473 432 201016703 ：；藉由與合成例226(ii)相同方式的反應，使用2_(2一 {2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基;]苯基}胺基）_5H_ 吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基丨乙基;)-1H_異吲哚3 (2H)-二酮（200 mg)、肼一水合物（1. π mL)、甲烷磺醯氯 (0. 70 mL)、N-甲基嗎啉（1. 20 mL)、乙醇（7. 0 mL)與四氫咬喃（10 mL) ’獲得標題化合物（18. 2 mg)呈無色晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ 2. 78 (3Η, s), 3. 04 (2H, m), 3. 48 (2H, m), 3.79 (2H, m), 4.68 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=3 Hz), O 7.03-7.70 (8H, m), 8.02 (1H, s), 8. 35 (1H, s), 8. 81 (1H, s). 合成例232_

製備N-(2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙基）乙醯胺 2-(2-{2-[4-({3-氣-4-[3-(三氣T基）苯氧基]苯基} 胺基）-5Η-β比洛并[3, 2-d]喷唆-5-基]乙氧基}乙基）_iH-異吲哚-1，3(2H)-二酮（2〇〇 mg)溶解於乙醇（5· 〇 mL)，添加肼一水合物（3. 0 mL)，混合物攪拌丨小時。於冰冷卻下，對反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液且混合物以乙酸乙酯 321473 433 i: 201016703 萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：曱醇=100 : 〇—乙酸乙酉旨：曱醇=95 : 5)。藉由與合成例180相同方式的反應，使用所得油、乙酸酐（1. 0 mL)、N-曱基嗎啉（1. 0 mL)與四氫呋喃（5.0 mL)，獲得標題化合物（146. 0 mg)呈無色晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ 1. 69 (3Η, s), 3. 12 (2H, m), 3. 44 (2H, m), 3. 79 (2H, m), 4. 66 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=3 Hz), 7, 20-7.78 (8H, m), 8.00 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.85 〇 (1H, s). 合成例233

製備N-{2-[4-({3-氣-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-N2-(甲基磺醯基）醯胺使用5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（450 mg)、N-(第三丁氧基羰基）甘胺酸（5〇〇mg)、卜乙基_3_(3_ 二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（96〇mg)、卜羥基苯并三 321473 434 201016703 唑一水合物（300 mg)、三乙基胺（4.0 mL)與四氫吱喃（25 mL)，進行與合成例155(iv)相同方式的反應。所得化合物溶解於甲醇（5.0 mL)，添加4N氫氯酸/乙酸乙酯（8 mL)，混合物授拌5小時。添加8N氫氧化納水溶液（8 mL)與水（10 mL)且混合物以二氯甲烷萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，殘質溶解於四氫呋喃（5. 0 mL)。添加N-曱基嗎啉（1· 0 mL)，於冰冷卻下滴加曱烷磺醯氯(0.70 mL)，混合物攪拌 1小時。於冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且混合物 Ο以二氯甲烷萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：曱醇= 100 : 0 —乙酸乙酯：甲醇=80 : 20)，由乙醚/乙酸乙酯結晶而製得標題化合物（47.9 mg)呈晶體。 • j-NMR (MSO-ώ) δ 2. 89 (3H，s)，3. 46 (2H, m)，3. 58 (2H, m), 4.54C2H, m), 6.51 (1H, d, J=3 Hz), 7. 20-7. 78 (8H, m), 8. 02(1H, s), 8. 27(1H, m), 8.36C1H, s), 8. 77 (1H, ❹S). 合成例234

製備4-(2-氯-4-{[5-(2-{[(甲基磺醯基）乙醯基]胺基}乙基）-5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基]胺基}苯氧基）哌啶-1- 435 321473 201016703 羧酸第三丁基酯 (1)製備N-[2-(4-氯-5H-吼洛并[3, 2-d>密咬-5-基）乙基] _2-（甲基磺醯基）乙醯胺 [2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基甲酸第二丁基醋⑽mg)溶解於三氟乙酸（5 〇 mL)，混合物攪拌15刀鐘。添加甲苯（5 mL)，蒸發溶劑，殘質以鹼性矽膠官柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：甲醇: 乙酸乙醋.甲醇=75 : 25)。藉由與合成例155(iv)相同方〇式的反應，使用所得油、！一乙基_3_(3_二甲基胺基丙基）石反-亞胺鹽酸鹽（2·5〇 g)、三乙基胺（2. 〇 mL)、2_(甲基續酿基）乙酸（180 mg)與四氫呋喃（1〇齓），獲得標題化合物 (64. 0 mg)呈無色晶體。 H.R (DMSO-ώ) δ 3. 07 (3H，s)，3. 57 (2H，m)，4. 00 (2H， s)’ 4.57 (2H，m)，6.74 (1H，d，j=3 Hz), 7.92 (1H，d， J=3 Hz), 8.49 (1H, m), 8.63 (1H, s). 〇 (ii)製備4-(2-氯-4-{[5-(2-{[(甲基確醯基）乙醯基]胺基}乙基各并[3,2—d]喷咬+基]胺基}苯氧基）派啶-1-羧酸苐三丁基酯藉由與合成例155(ii)相同方式的反應。使用N—[2_ (4-氯-5H“比洛并基）乙醯胺（60. 0 mg)與4-(4-胺基一2一氯苯氧基碌唆+幾酸第三丁基S旨⑽mg)，獲得標題化合物⑼一）呈無色晶體。 s)，1. 50-1. 70 (2H，m)， !H-NMR (DMSO-de) δ 1.41 (gg, 321473 436 201016703 j； 1.81-1.95 (2H, m), 3.1〇 (311 0

⑽，s)，3.22-3.60 CfiH

4.04 (2H, s), 4.45-4.65 (3H m) r C H, mX ’ m)，6.47 (1H, d，J=3H7) 7.23 (1H，d，J=9 Hz), 7.55—7 58 f d Ηζλ

J 08 C2H, m)5 7 75 nH J=3 Hz), 8.27 (1H, s), 8 48 ΠΗ 、 · ，d， UH，s)，8、66 ( 合成例235 UH m)*

.F 〇製備3-[4-U3-氯—4-[3-(三氟甲基）苯襄，，并[3,2_d]射I基]姆(?基=胺丙醯胺鹽酸鹽土只土）乙基. ⑴製備姆并[3,2，対j基）丙酸乙其酯土〇 4-氯-5Η-σ比哈并[3, 2~d]哺啶、 ,、疋〈003吨）溶解於N - 曱基曱醯胺（9 mL)，依序添加丙烯酸乙酯（〇3 1N^ 一鉀（538 mg)，且混合物於室溫攪拌7 5小時mL)與碳酸乙酯（0· 2 mL)，混合物攪拌16小時。再度添加添加丙烯酸 (〇. 3 mL)與碳酸鉀（526 mg) ’混合物攪拌6 ^丙烯酸乙酉旨合物以飽和氣化銨永溶液處理且混合物以Γ 、°反應渴自夂乙酯萃& 有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後,取。殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，己境：/農端。 =66 : 34—20 : 80)而製得標題化合物（404 mg)呈^駿乙賴 321473 437 201016703 i™(CDCl3”：L22(3H，t，J=7.1Hz) 2 92 ^ J=6.3Hz), 4.13 C2H, q, >7. 1 Hz), 4. 80 (2H, t, J=6. 3 Hz)’ 6.70 (1H, d, J=3.3 Hz), 7.61 (1H，d，J=3 3 Hz)， 8. 71 (1H, s). (ii)製備3-[4-（{3-氯+[3-(三㈣基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-n比洛并[3, 2-d]喷唆基]丙酸乙基醋藉由與合成例201(iii)相同方式的反應，使用3_(4_ 氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）丙酸乙基酯（4〇4mg)、異〇丙醇（10 mL)與3-氯_4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯胺（555 mg) ’獲得標題化合物（687 mg)呈淡_黃色油。 !H-NMR (CDCls) δ ： 1. 26 (3Η, t, J=7 Hz), 2. 99-3. 10 (2H, m), 4. 24 (2H, q, J=7 Hz), 4. 53-4. 65 (2H, m), 6. 69 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7. 06-7. 17 (2H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.27-7.35 (2H, in), 7.43 (1H, t, J=7. 9 Hz), 7.65 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=2. 6 Hz), 8.54 q (1H, s), 9.14 (1H, s). (ill)製備3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）笨氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3, kd]嘧啶-5-基]丙酸藉由與合成例202(ii)相同方式的反應。使用 ({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-n比咯并 [3, 2-d]嘧啶-5-基]丙酸乙基酯（683 mg)、1N氫氧化鈉水溶液（2 mL)與四氫呋喃（6 mL)/乙醇（6 mL)之混合溶劑，獲得標題化合物（595 mg)呈淡-黃色粉末。 H-NMR (DMSO-de) δ · 2. 84 (2Η, t, J=6. 4 Hz), 4. 69 (2H, 321473 438 201016703 t, J=6.4Hz), 6.52 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.14-7.29 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=8. 9 Hz), 7.47 (1H, d, J=7. 7 Hz) 7.56-7.80 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.35 (1H, s), 9. i〇 (1H, s), 12.72 (1H, s). (iv)製備3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吼咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]-N-[2-(甲基磺醯基）乙基])丙醯胺鹽酸鹽藉由與合成例202(iii)相同方式的反應。使用3_[4_ 〇 ({3-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）_5H_n比咯并 [3, 2-d]嘧啶-5-基]丙酸（199 mg)、2-(曱基磺醯基）乙胺 (106 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（84· 7 mg)、n_[3_(二曱基胺基）丙基]-Ν’ -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（丨28. 6 mg)、三乙基胺（0. 1 mL)與N，N-二曱基甲醯胺（2 mL)，獲得3-[4_ ({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基丨胺基）_5Η_β比咯并 [3, 2-d]嘧啶-5-基]-ΓΗ；2-(曱基磺醯基）乙基])丙醯胺〇 (140 mg)。所得之3-[4-（{3-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基] 苯基}胺基）-5H-吡咯并[3,2-(1]嘧啶-5-基]-1^[2-(甲基磺酿基）乙基])丙醯胺溶解於.乙酸乙醋（2 mL)，添加4N氮氯酸-乙酸乙醋（0. 1 inL)，藉由過渡收集沉澱後乾燥而製得標題化合物（119 mg)呈白色粉末。 'H-NMR (DMSO-da) δ ： 2. 82-2. 90 (2Η, m), 2.91 (3H, s), 3.18 (2H, t, J=6. 6 Hz), 3. 40-3.51 (2H, m), 4. 72-4. 83 (2H, m), 6.70 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.23-7. 32 (2H, m), 7. 41 (Ifl, d, J=8.8Hz), 7.52 (1H, d, J=7. 7 Hz), 7.66 321473 439 201016703 (1H，t，J=7.7 7. 74 ⑽，dd，J=8.8 Hz, 2.5 Hz), 8.01-8.08 (2H，m)，8. 67 dH，t，J=5. 6 Hz)，8.76 (1H, s)，10.80 (1H，s)· 合成例236

HO

製備N-{2-[4-(<3一氯一4_[3~(三氟曱氧基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3,2-d]鳴咬〜5~基]乙基卜3-羥基）丙醢胺鹽酸鹽藉由與合成例202(ϋί)相同方式的反應。使用5-(2-1 胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基} -5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（3〇3mg)、3_羥基丙酸之3· 6M水〉谷液（〇· 25 niL)、1 經基苯并三。坐,„水合物 Ο (231 mg)、N-[3-(二甲基胺基）丙基]-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（322 mg)、三乙基胺（0. 8 mL)與N，N-二甲基甲醯胺（3 mL) ’獲得N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱氧基）苯氧基]苯基}胺基）-5Η-π比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羥基）丙醯胺。所得N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基] 苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羥基）丙醯胺溶解於乙酸乙酯（2 mL)，添加4N氫氯酸-乙酸乙醋 (0. 1 mL)，所得產物由乙酸乙酯結晶而製得標題化合物 321473 440 201016703 (80. 9 mg)呈白色晶體。 Ή-NMR (DMSO-de) δ * 9 ow〇n χ τ U6^ ό * 2. 21 (2Η, t, >6.5 Hz), 3.39-3.51 (2H, m), 3.54 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.67 (2H, t, J=7. 0

Hz), 6.68 (1H, t, J=3.〇Hz), 6. 94-7. 04 (2H, m), 7.16 (1H, d, J 8. 3 Hz), 7. 36 (1H, d, J=8. 8 Hz), 7. 54(1H, t, J 8. 3 Hz), 7.72 (ih, dd, J=8. 8 Hz, 2. 6 Hz), 7.93- 8.04 (2H, m), 8 riu ^ T r Λ (1H, t, J=5.8 Hz), 8.74 (1H, s), 10.23 (1H, s). 〇合成例237

〇製備5-[4-({3ϋ[3_(三敗甲基）苯氧基]苯基}胺基 -5H-対并[3,2-dH唆_5_基]戍院—n (1)製備3 (2, 2-二甲基j，3_二氧雜環戊烷_4一基）丙劳 -卜醇戊烷I 2’5~二醇（5· 00 g)溶解於丙酮（150 mL)，2, 2 二甲氧基丙烧（10.5此)與4_曱基苯續酸（794呢），且兑合物於室溫獅1.5㈣。減壓濃縮反應混合物，殘質^ 梦膠管柱層析分離與純化（沖提液，己院：乙酸乙㈣〇 ^ 20—50 : 50)而製得標題化合物（3. 79 g)呈無色油。 (CDCl3) δ : 37 (3H，s)，1.42 (3H，s)，1· 57、l. 7 321473 441 201016703 Γ C4H, m), 2. 〇5(lH, brs), 3. 53(1Η, t, J=7. 3 Hz), 3.60-3·77 (2H, m), 4.00-4.21 (2H, m). (11)製備甲燒續酸3一（2, 2-二甲基-1，3-二氧雜環戍烧-4-基）丙基酯藉由與合成例203(ii)相同方式的反應 ’使用 3-(2, 2- 一曱基―1，3—二氧雜環戊烷-4-基）丙烷_1-醇（2.30 g)、甲烷化醯氯（0.8 mL)、三乙基胺（3.0 mL)與乙酸乙酯（5〇 mL)，獲得標題化合物（2· η g)呈無色油。〇 ^^^013)5： 1.35 (3H, s), 1.4K3H, s), 1.62-1.73 C2H, m), 1.75-2.02 (2H, m), 3.02 (3H, m), 3.50-3. 57 OH, m), 4.02-4.17 (2H, m), 4.21-4. 36 (2H, m). (in)製備4-氣-5-[3-(2,2-二甲基-l，3-二氧雜環戊烷 -4-基）丙基]-5H-n比洛并[3, 2_d]痛咬藉由與合成例201 (ii)相同方式的反應，使用甲烷磺酸 4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶（151 mg)、3-(2, 2-二甲基〇 -1’ 3-二氧雜環戊烷-4-基）丙基酯（319mg)、碳酸鉋（574 mg) 與N，N~二甲基甲醯胺（1. 5 mL)，獲得標題化合物（176 mg) 呈白色粉末。. ]H-NMR (CDCl3)5： 1.34(3H, s), l.4〇 (3H, s), 1.53-1.73 (2H, m), 1.80-2.13 (2H, m), 3. 47-3. 53 (1H, m), 3.97-4. 18(2H, m)/4. 41-4. 70 (2H, m), 6. 72(1H, d, J=3. 3 Hz), 7-51C1H, d, J=3.3 Hz), 8. 70(1H, s). ’ (iv)製備5-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]戊烷2_二醇 321473 442 201016703 藉由與合成例201(iii)相同方式的反應，使用氣 -5-[3-(2, 2-二曱基-1，3-二氧雜環戊烷_4一基）丙基]_5H_ 吡咯并[3,2-d]嘧啶（171 mg)、3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯胺（195 mg)與異丙醇（3. 5 mL)，獲得粗製產物。粗製產物溶解於甲醇（1 mL) ’添加1N氫氯酸（〇. 5 mL)，且混合物於室溫授拌3. 5小時。反應混合物以in氫氧化鈉水溶液處理，以乙酸乙醋萃取’以飽和鹽水洗條，以無水硫酸鎮脫水後減壓濃縮。殘質以石夕膠管;層析分離與純化（沖提 Ο液，乙酸乙酯：曱醇= 100 :0-95:5)而製得標題化合物（179 mg)呈白色晶體。 ]H-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 03-1. 41 (2Η, m), 1. 61-1. 93 (2H, m), 3.08-3.28 (2H, m), 3.28-3.43 (1H, m), 4.44 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.47-4.59 (3H, m), 6.49 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.17- 7.27 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=9. 1 Hz), 7.47 (1H, d, J=8. 5 Hz), 7.57-7.74 (3H, m), 7.97 (1H, d, ^ J=2.4 Hz), 8.34 (1Ή, s), 8. 61 (1H, s). .合成例2 3 8 .

製備N_{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基） -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羥基）丙醯胺鹽酸 443 321473 201016703 藉由與合成例202(iii)相同方式的反應，使用5_(2_ 胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基卜5H_ 吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（300 mg)、3_羥基丙酸之3. 6M水溶液（〇· 25 mL)、1-羥基苯并三唑一水合物（231 mg)、N-[3-( 一甲基胺基）丙基]-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (330 mg)、三乙基胺（〇. 8 mL)與N，N-二曱基甲醯胺（3 mL)，獲得N-{2-[4-（{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺 Ο基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羥基）丙醯胺。所得之N~{2-[4-({3-氧-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基卜3-羥基）丙醯胺溶解於乙酸乙醋（2 mL)’添加4N氫氯酸-乙酸乙醋（〇. 1 mL)。所得產物由乙酸乙酯再結晶而製得標題化合物（63. t mg)呈白色粉末。 Ή-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 22 (2Η, t, J=6. 5 Hz), 3.39-3.52 ^ (2H, m), 3. 55 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.65 (2H, t, J=6.7 Hz), 6. 67 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7. 24-7. 32 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (1H, d, J=8. 0 Hz), 7. 66 (1H, t, J=8. 0 Hz), 7. 72 (1H, dd, J=8. 8 Hz, 2. 5 Hz), 7.96-8.01(2H, m), 8.34 (1H, t, J=5.8 Hz), 8. 74 (1H, s), 10. 17 C1H, s). 合成例239 : 321473 201016703

F

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3, 3, 3-三氟）丙醯胺藉由與合成例202(iii)相同方式的反應，使用5-(2-0胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基卜5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（150 mg)、3, 3, 3-三氟丙酸（0. 06 mL)，1-羥基苯并三唑一水合物（142 mg)、N-[3- (一曱基胺基）丙基]-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（200 mg)、三乙基胺（0.4 mL)與N，N-二甲基曱醯胺（1. 5 mL)，且由異丙釀結晶獲得標題化合物（64. .0 mg)呈黃色.晶體_。 'H-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 19 (2Η, q, J=11.2Hz) 3.43 (2H, m), 4.58 (2H, t, J=6.4 Hz), 6. 52 (1H, d, J=3. 0 Hz), 〇 7. 18-7. 26 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=9 Hz), 7.47 C1H, d, J=7.5 Hz), 7.57-7.67 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J=9 Hz, 2.5 Hz), 8.00 (1H, d, J=2.5 Hz), 8. 36 (1H, s), 8.50 (1H, t, J=5.3 Hz), 8.72 (1H, s). 合成例240 445 321473 201016703

OH

製備3-{2-[4-({3-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基丨胺基) -5H-吡咯并[3’ 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}丙烷―丨，2—二醇鹽酸鹽 ❹（i)製備第三丁基{2-[(2,2-二甲基-i，3-二氧雜環戊烷 -4-基）甲氧基]乙氧基}二甲基矽烷 60%氫化鈉（890 mg)懸浮於n，N-二甲基甲醯胺（60 inL)，且懸浮液冷卻至（TC。滴加（2,2一二曱基_1>3_二氧雜環戊烷-4-基）曱酵（2. 3 mL)且混合物於〇°c攪拌1小時。對反應混合物添加（2-溴乙氧基）（第三丁基）二甲基矽烷（3 mL)，且混合物於〇c攪拌2小時。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗務’.以·無水硫酸鎮脫水後減壓濃縮。殘質以碎膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烷：乙酸乙酯= 100 : 0—90 : 10)而製得標題化合物（1.04 g)呈黃色油。 ^-NMR (CDCla) δ ： 0. 06 (6Η, s), 0. 89 (9H, s), 1. 36 (3H, s), 1. 42 (3H, s), 3. 47-3. 63 (4H, m) 3. 71-3. 79 (3H, m), 4.06 (1H, dd, J=8.2 Hz, 6. 3 Hz), 4.20-4.35 (1H, m). (ii)製備甲烷磺酸2-[(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷 -4-基）甲氧基]乙基酯 321473 446 201016703 第三丁基{2-[(2, 2-二曱基-1，3-二氧雜環戊烷_4一基）曱氧基]乙氧基}二甲基石夕烧（1. 03 g)溶解於四氫π夫喃（2〇 mL) ’添加四丁基敍氟化物於四氫咬喃之1·⑽溶液（4虹），且混合物於室溫攪拌1小時。對反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗蘇，以無水硫酸鎂脫水後減壓漢縮。殘質溶解於乙酸乙酯（20 niL) ’進行與合成例2〇3(iii)相同方式的反應，使用甲烧項醯氯（〇. 3 mL)與三乙基胺（2 mL)而製得標題化合 Ο物（857 mg)呈黃色油。 !H-NMR (CDCh) δ ： 1. 36 (3Η, s), 1. 42 (3H, s), 3. 07 (3H, s), 3.56 (1H, d, J=1.4 Hz), 3.58 (1H, d, J=1.9 Hz), 3.73 (1H, dd, J=8. 3 Hz, 6.3 Hz), 3.77-3. 82 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J=8.3 Hz, 6.3 Hz), 4.24-4.33 (1H, m), 4.35-4.41 (2H, m). (iii)製備4-氣-5-{2-[(2,2-二甲基一i，3-二氧雜環戊烷 ◎ -4-基）甲氧基]乙基卜5H_吡咯并[3,2_d]嘧啶藉由與合成例201(ii)相同方式的反應，使用4一氯 -5H-n比咯并[3,2_d]嘧啶（152 、甲烷磺酸2_[(2,2-二甲基1,3一一氧雜環戊烷基）甲氧基]乙基酯（327 mg)、碳酸铯（576 mg)與N，N一二曱基甲酿胺（15此），獲得標題化合物（298 mg)呈無色油。 H-臟（CDC13) δ : i 33 (3H，s)，1· 38 (3H，s)，3. 37_3 5〇 (2H, m), 3. 59 (1H, dd, J=8.3 Hz, 6.6 Hz), 3.87 (2H, dt, J-5. 1 Hz, 2. 2 Hz), 3. 96 (1H, dd, J=8. 3 Hz, 6. 6 Hz), 321473 447 201016703 4. 11 4. 22 (1H，m)，4. 66-4. 72 (2H，m)，6. 71 (1H，d，J=3

Hz)，7.57 (1H，d, J=3 Hz)，8.70 (1H，s). (iv)製備3-{2-[4-({3_氯_4_[3_(三氟甲基）苯氧基]苯基j 胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]喊啶-5-基]乙氧基丨丙烷_!，2_二醇鹽酸鹽，藉由與合成例237(iv)相同方式的反應，使用4_氯_5_ {2-[(2, 2-二甲基-1，3-二氧雜環戊烷一4—基）甲氧基]乙基} -511-吡咯并[3’2-(1]嘧啶（29511^)、3-氯-4-[3-(三氟甲基） Ο苯氧基]苯胺（359 mg)與異丙醇（6mL)，獲得3-{2-[4-({3- 氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}胺基）_5H_ b比咯并 [3,2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}丙烷4,2—二醇。所得之3-{2_ 氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）_5H_比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙氧基丨丙烷4, 2-二醇溶解於乙酸乙酯（6 mL)，添加4N氫氯酸-乙酸乙酯（〇. 2 mL)，且減壓濃縮混合物。殘質由乙酸乙酯結晶而製得標題化合物（36〇 ❹mg)呈白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 10-3.26 (2Η, m), 3.31-3.42 〇H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 3.78-3.89 (2H, m), 4. 77-4. 89 (2H，m)，6.71 (1H，d，j=3.〇 Hz)，7.22-7. 31 (2H，m), 7.36(lH，d，J=8.8Hz)，7.52(lH，d，J=7.7Hz)，7.6〇-7.73 (2H，m)，7. 96-8. 06 (2H，m)，8.75 (1H，s)，9 % (1H, s). 5 . 合成例241 321473 448 201016703

製備N-{2-[4-({3—氣-4_[3—(三敦甲基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-吼略并[3’2-d].定-5~基]乙基卜2_氰基乙醯胺藉由與合成例202(iii)相同方式的反應，使用〇胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基卜5Η_ 吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（201 mg)、氰基乙酸 (65. 9 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（215 mg)、N-[3~(:二甲基胺基）丙基]乙基碳二亞胺鹽酸鹽（300 mg)、三乙基胺（0.55 mL)與N，N-二曱基甲醯胺（2.0 mL)，且由異丙喊結晶，獲得標題化合物（104 mg)呈黃色粉末。 JH-NMR (DMSO-de) δ ： 3.36-3.47 (2Η, m), 3.56 (2H, s) > 4. 58 (2H, t, J=6. 3 Hz), 6. 52 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7. ig-Q 7.28 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=7.7Hz), 7. 56-7. 68 (2H, m), 7. 73 (1H, dd, J=8. 8 fiz, 2.5 Hz), 7.99 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.36 (1H, s), 8.44 (1H, t, J=5. 8 Hz), 8.67 (1H, s). 合成例242 449 321473 201016703

製備N-{4-[4-({3-氣-4-[3-(三敗甲基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]丁-2-炔-1 —基丨_2_(曱基碟醯基）乙醯胺 , O (i)製備（4-氯丁-2-快-1-基）胺基甲酸第三丁基|旨 4-氯丁-2-炔-1-胺鹽酸鹽（10. 5 g)溶解於水（2〇〇 mL)/ 曱醇（40 mL)之混合溶劑，添加二碳酸二-第三丁基醋（a mL)’且混合物於室溫授拌2小時。此情況中，反應溶夜以 4N氫氧化鈉水溶液維持pH 10至11。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙醋卒取。有機層以飽和鹽.水洗務，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離與純〇化（沖提液，己烷：乙酸乙酯=100 : 0—80 : 20)而製得標題化合物（14. 5 g)呈淡-黃色油。 ^-NMR (CDCh) δ ： 1. 45 (9Η, s), 3. 89-4. 06 (2H, m), 4. 14 (2H, t, J=2. 1 Hz), 4.71 (1H, brs). (ii)製備[4-(4-氣-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）丁-2-. 炔-1-基]胺基曱酸第三丁基酯 4-氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶（1.51 g)、第三丁基（4-氯丁-2-炔-1-基）胺基甲酸酯（2.60 g)、碳酸絶（4.80 g) 與R，N-二曱基曱醯胺（15 mL)之混合物於室溫攪拌2小時。 450 321473 201016703 添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後減壓濃縮。殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烷··乙酸乙酯=8〇 : 20-33 : 67)而製得標題化合物（2. 61 g)呈橙色油。 H-NMR (CDCh) δ ： 1. 44 (9H, s), 3.87-4.05 (2H, m), 4. 71 (lH, s), 5. 29 (2H, t, J=2. 1 Hz), 6.76 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7.70 (1H, d, J=3.3 Hz), 8. 72 (1H, s). (in)製備{4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基} 〇胺基）-5H-吡咯并[3’2-d]嘧啶-5-基]丁-2-炔-丨—基}胺基甲酸第三丁基酯藉由與合成例201(iii)相同方式的反應，使用[4—(4_ 氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）丁-2-炔-1-基]胺基甲酸第三丁基醋（1.32g)、3-氯-4-[3-(三氣曱基）苯氧基]苯胺 (1.43 g)與異丙醇（25 mL)，且由己烷/異丙醚結晶，獲得標題化合物（1.86 g)呈無色粉末。 ❹ H-NMR (CDC13) δ : 1. 39 ⑽，s)，4· 03-4. 08 (2H，in) 4 80 (1H, brs), 5.08C2H, t, J=2. 1 Hz), 6.60 (1H, d, W 3

Hz), 7.09 (1H, d, J=8. 8 Hz), 7.10-7. 15 (1H, m) 7 18_ 7. 23 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=7. 8 Hz), 7.43 〇H* t >7.8Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.8Hz> 2.5Hz), 7.68 (a s), 7.97 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.56 (lfi, s). (iv)製備5-(4-胺基丁—2-炔]—基)邛_{3_氣_4—[3一(三甲基）苯氧基]苯基卜5H-対并[3,2_d]务定一㉔二鹽酸鹽 π 321473 451 201016703 (4-U-({3-氯+[3_(三氣甲基）苯氧基]苯基}胺基）一5H比洛并[3, 2-d]喷唆_5_基]丁_2一块—卜基}胺基甲酸第三丁基醋（1.90 g)溶解於四氫吱喊（35虹），添加2N氫氯酸（18 mL) ’且混合物於6〇〇c攪拌16小時。對反應混合物添加乙醇，且減壓濃縮混合物。殘質由乙酸乙酯結晶而製得標題化合物（8〇2 mg)呈白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 3.71-3.84 (2Η, m), 5.97 (2H, s), ^ 6. 74 (1H, d, J=3 Hz), 7. 23-7. 32 (2H, m), 7. 36 (1H, d, « J=8.8Hz), 7.52 (1H, d, J=8. 0 Hz), 7. 66 (1H, t, J=8. 0 Hz)> 7. 76 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.5 Hz), 8.05 (1H, d, J=2.5 Hz), 8.21 (1H, d, J=3 Hz), 8.42-8.60 (3H, m), 8. 76 (1H，s)，10.49 (1H，s). (’v)製備N-{4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基} 版基）-5H-nitp各并[3, 2-d]嘯咬-5-基]丁 -2-块- i-基}一2_ (甲基磺醯基）乙醯胺 ◎ 藉由與合成例202(iii)相同方式的反應，使用5_(4_ 胺基丁-2-炔-1-基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}-5^吡洛并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（2〇4 mg)、甲烷磺醯基乙酸（102 mg)、1-羥基苯并三唾一水合物（204 mg)、N-[3-(二甲基胺基）丙基]-N-乙基碟二亞胺鹽酸鹽 (287 mg)、三乙基胺（0. 5 mL)與N，N-二曱基曱醯胺（2 mL)，且由異丙趟/乙酸乙酯結晶’獲得標題化合物（55. 8 mg)呈淡-黃色粉末。 !H-NMR (DMSO-de) δ： 3.07 (3Η, s), 3.92-4.00 (2H, m), 321473 452 201016703 4. 02 (2H，s)，5.50 (2H，s)，6·55 (1H，d，J=3 Hz)， 7. 18-7.28 (2H，m), 7.32 (ih，d，J=91 Hz)，7.48 (1H， d，J=7. 1 Hz)，7. 57-7. 70 (2H，m)，7. 76 (1H，d，J=3 Hz)， 8.02 (1H，d，J=2.5 Hz)，8.39 (iH，s)，8.62 (1H，s)， 8. 77 (1H, t, J=5. 5 Hz). 合成例243

製備N-{2-[4-({3-氣-4-[3~(三氟甲基）苯氧基]苯基丨胺基） -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基卜4, 4,4_三氟_3_羥基 - 3-曱基丁醯胺藉由與合成例202(iii)相同方式的反應，使用5_(2_ 〇胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基卜5H- 吡咯并[3,2-(1]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（2〇1呢）、4,4,4-三氳 -3-羥基-3-甲基丁酸（131 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物 (159 mg)、N-[3-(二甲基胺基）丙基]-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（372 mg)、三乙基胺（〇. 55 mL)與四氫吱喃（2 :mL)，且由異丙醚/乙酸乙酯結晶，獲得標題化合物（1〇4 mg)呈白色晶體。 'H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.36 (3Η, s), 2.26-2.48 (2H, m), 3.36-3.56 (2H, m), 4.53 (2H, t, J=6. 7 Hz), 6.18 (lH, 453 321473 201016703 s), 6.51 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.15-7.26 (2H, m), 7.30 (1H，d, J=8.8Hz)，7.47 (iH, d, J=8.0Hz), 7. 56-7. 72 (2H, m), 7.81 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2. 5 Hz), 8.04 (1H, d, J=2.5Hz), 8.35 (1H, s), 8.42 (1H, t, J=5. 9 Hz), 8.83 (1H, s). 合成例244

N 製備4-[4-({3-氯~4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基丨胺基） -5H-吼嘻并[3, 2-d]嘧唆-5-基]丁酸 (1)製備4-(4-氯-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5一基）丁酸乙基酯' 藉由與合成例201(ii)相同方式的反應。使用4_氯〇 -5H吻各并[3,2_d] —d.w g)、4_漠丁酸乙基醋（12 mL) ’碳酸錄（3. 23 g)與N，N-二曱基甲醯胺（1〇 mL)，獲得標題化合物（1·7〇 g)呈黃色油， H-NMR (CDCls) δ ： 1.25 (3H, t, J=7 Hz), 2.09-2.44 (4H, 4. 13 (2H, q, J=7 Hz), 4. 56 (2H, t, J=7. 0 Hz), 6. 73 (1H, d, J-3 Hz), 7.50 (1H, d, J=3 Hz), 8. 71 (1H, s). (i〇製備4_[4_({3_氯_4_[3〜（三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_5〜基]丁酸乙基醋. 321473 454 201016703 藉由與合成例201(iii)相同方式的反應，使用4_(4-氯-5H-d比略并[3, 2-d]嘧唆-5-基）丁酸乙基酯（1. 7〇 g)、3-風4 [3-(二氣曱基）本氧基]苯胺（2.19 g)與異丙醇（35 niL) ’獲得標題化合物（2.69 g)呈黃色固體。 'H-NMR (CDCh) δ： 1. 31 (3H, t, J=7. 2 Hz), 2. 12-2. 27 (2H, m), 2. 50-2. 61 (2H, m), 4.24 (2H, q, J=7. 2 Hz), 4.34-4. 48 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7. 08 (1H, d, J=8. 0 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7. 32 Ο (1H, d, J=8. 0 Hz), 7.43 C1H, t, J=8. 0 Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.6 Hz), 8.00 (iH, d, J=2. 6 Hz), 8.16 (1H, s), 8. 52 (1H, s). (iii)製備4-[4-({3-氣~4-[3_(三氟甲基）苯氧基]袭基} 胺基洛并[3, 2-d]嘴°定-5-基]丁酸藉由與合成例202(ii)相同方式的反應，使用4_[4_ ({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基丨胺基）_5Η__β比咯并〇 [3,2-d]嘴唆-5-基]丁酸乙基酯（2·69 g)、1Ν氫氧化鈉水溶液（7 mL)與四氫呋喃（20 mL)/乙醇（20 mL)之混合溶劑，獲得標題化合物（2.02 g)呈白色固體。 W-NMR (DMSO-de) δ: 1.87-2.00 (2H，m)，2.20 (2H 十 1=6. 9 Hz), 4.52 (2H, t, J=7. 6 Hz), 6.50 (1H, d, J=3. 〇

Hz)，7.17-7.28 (2H，m)，7.30 (1H，d，J:8. 8 Hz), 7.47 (1H, d, J=7. 7 Hz), 7.57-7. 76 (3H, m), 7.99 CIH, d, J= 2. 5 Hz), 8.34 (1H, s), 8.61 (1H, s), 12.33 (1H, s). 合成例_ 245 321473 455 201016703

製備4-[4-({3-氣-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基丨胺基） -5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]_N_[2_(曱基磺醯基）乙基] 丁酿胺._ _ 藉由與合成例202(iii)相同方式的反應，使用4_[4_ ({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）_5Η_β比咯并 [3,2-d]嘧啶-5-基]丁酸（250 mg)、2_(甲基磺醢基）乙胺 (128 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（114呢）、^[3_(二甲基胺基）丙基]-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（492 mg)、三乙基胺（0.15 mL)與四氫呋喃（1.5 mL)/N，N-二甲基甲醯胺（1.5 mL)之混合溶劑，且由乙酸乙酯結晶，獲得標題化〇 mg)呈白色晶體。 ^-MR (DMSO-de) δ ： 1. 90-2. 03 (2Η, m), 2. 08-2. 19 (2H, m)5 2.97 (3H, s), 3. 20-3.30 (2H, m), 3.4〇-3.52 (2h! m), 4.49 (2H, t, J=7. 2 Hz), 6. 50 (1H, d, J=3 Hz), 7. 17-7.24 (1H, m), 7. 24-7. 27 (1H, m), 7. 3〇 (1H, d, jl9 Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7. 62 (1H, t, J=8 Hz), 7. 67 (1H, d, J=3 Hz), 7.82 (1H, dd, J=9 Hz, 2. 5 Hz), 8.09 (1H, d, J-2. 5 Hz)，8·29 (1H, t, J=5_6 Hz), 8. 34 (1H s) 321473 456 201016703 8.79 (1H, s). 合成例246

HO

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基) 〇 -5H-"比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羥基）丙醯胺曱烷磺酸鹽藉由與合成例202(iii)相同方式的反應，使用5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（3. 50 g)、3-羥基丙酸之3. 6M水溶液（5. 6 mL)、1-羥基苯并三唑一水合物（4. 56 g)、N-[3-(二曱基胺基）丙基]-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 ◎ (10· 1 g)、三乙基胺（10 mL)與四氫呋喃（17 mL)/N，N-二甲基曱醯胺（17 mL)之混合溶劑，獲得n-{2-[4-({3-氯-4-[3-(二氟甲基）苯氧基]笨基}胺基）-5Η-η比嘻并[3, 2-d]喊〇定 -5-基]乙基卜3-經基）丙醯胺。所得之1^-{2-[4-({3-氯-4_ [3_(二氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-°比嘻并[3, 2-d]0密 °定-5-基]乙基}-3-經基）丙醯胺溶解於乙酸乙酯mL)，添加甲烷磺酸（0. 155 mL)，混合物攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物且由乙酸乙酯再結晶而製得標題化合物（丨. g)呈白色晶體。 321473 457 201016703 *H-NMR (DMSO-de) δ ： 2. 22 (2H, t, J=6. 3 Hz), 2.31 (3H, s), 3.41-3.51 (4H, m), 3.56 (2H, t, J=6.5 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.62-7.74 (2H, in), 7.98 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.33 (1H, t, J=5. 5 Hz), 8.75 (1H, s), 10. 11 (1H, s). 合成例247

製備4-[4-({3-氯_4-[3-(三氟i甲基）苯氧基]苯基}胺基） -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]-N-甲氧基丁醯胺藉由與合成例202(iii)相同方式的反應，使用4-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并 0 [3, 2-d]嘧啶-5-基]丁酸（252 mg)、0-甲基羥基胺鹽酸鹽 (85 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（1〇5 mg)、N-[3-(二甲基胺基）丙基]-N-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（484 mg)、三乙基胺 (0. 7 mL)與四氫呋喃（1‘ mL)/N，N-二甲基甲醯胺（1 mL)之混合溶劑’獲得標題化合物（98. 1 mg)呈白色晶體。 JH-NMR (DMSO-de) δ： 1.92-1.99 (4Η, m), 3.55 (3H, s), 4.46-4.56 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=2. 8 Hz), 7.18-7.27 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J=7. 7 321473 458 201016703

Hz), 7.58 -7.69 (2H, m), 7. 74-7. 81 (1H, m), 8. 03 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8. 75 (1H, brs)» 11.02 (1H, brs). 合成例248

F

〇製備3-羥基-3-甲基-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟曱氧基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基} 丁醯胺藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5-(2-胺基乙基）-N-{3-曱基-4-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]苯基}. -5H-0比洛并[3, 2-d]0密咬-4-胺（238 mg)、3-經基-3-甲基丁酸（0. 0865 mL)，卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺〇鹽酸鹽（154 mg)、1-經基苯并三唾一水合物（1〇9呢）、三乙基胺（0. 374 mL)與N，N-二曱基甲醯胺（1〇. 5 mL)，獲得標題化合物（203 mg)呈無色粉末晶體。 H-腿（MSO-ώ) δ 1. 13 (6H，s)，2. 12 (3H，s)，2. 21 (2H， s), 3.41 (2Η, m), 4. 51 (2H, t, J=6 Hz), 4. 70 (1H, s), 6.47UH，d，J=3Hz)，6.88(2H，m)，7· 04(2Η，见），7 47 (1H, t, J=8 Hz), 7.61 (1H, d, J=3 Hz), 7. 65 (2H, m), 8.28 (2H, in), 8.73 (1H, brs). 合成例249 321473 459 201016703

製備3-羥基-3-曱基-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基} 丁醯胺 O (i)製備5-(2“胺基乙基）-N-{3-曱基-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}-5Η-π比嘻并[3, 2~d]嗔咬-4-胺二鹽酸鹽合成例188(i)獲得之{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5Η-β比嘻并[3, 2-d]鳴。定-5-基]乙基}胺基曱酸第三丁基酯（2..9 g)溶解於四氫呋喃（8〇 mL) /2N氣氯酸（40 mL)，且混合物於授拌6〇。〇授拌16小時。減壓)辰縮反應混合物’乙醇（8 〇 mL)添加至殘質且減壓.濃縮 ❹混合物。乙酸乙酯添加至殘質，藉由過濾收集固體且減壓濃縮而製得標題化合物（2.58 g)呈固體粉末。 H-NMR (DMSO-de) δ 2. 20 (3Η, s), 3. 29 (2H, m), 5. 06 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=3 Hz), 7.11 (1R, d, J=9 Hz), 7.22 (2H, m), 7.48 (2H, m), 7.61 (2H, m), 8. 08 (1H, d, J=3 Hz), 8.42 (3H, brs), 8.70 (1H, s), 10.04 (1H, brs). (ii)製備3-羥基-3-曱基-N-{2-[4-（{3-甲基一[3_(三氟曱基）笨氧基]苯基}胺基）_5H~吡咯并[3, 2_d]嘧咬_5_基] 乙基} 丁醯胺 321473 460 201016703 藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5-(2-胺基乙基）-N-{3-曱基-4-[3-(三氟甲基）笨氧基]苯基} -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（200 mg)、3-羧基 -3-甲基丁酸（0. 0644 mL)，1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（115 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（81 mg)、三乙基胺（〇. 279 mL)與N，N-二甲基曱醢胺（7. 82 mL)，獲得標題化合物（203 mg)呈無色粉末晶體。 ]H-NMR (DMSO-de) δ 1. 13 (6Η, s), 2. 13 (3H, s), 2. 21 (2H, 〇 s), 3.42 (2H, m), 4. 52 (2H, t, J=7 Hz), 4. 69 (1H, s), 6. 47 (1H, d, J=3 Hz), 7. 03 (1H, m), 7. 18 (2H, m), 7. 42 (1H, d, J=8 Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 8.26 (2H, m), 8.73 (1H, brs). •合成例250

製備2-{2-[4~({3—甲基_4_[(6_甲基n比咬_3_基）氧基]苯基} 胺基）-5Η-吡咯并[3, 2_d]嘧咬_5_基]乙氧基丨乙醇藉由與5成例1 a相同方式的反應，使用苯甲酸2_ [ 2一 (4一氯_511吻各并[3,2孙密咬-5-基）乙氧基]乙基醋(150 mg) 3甲基〜4-[(6一曱基吡啶_3_基)氧基]苯胺(139呵） 321473 461 201016703 與卜曱基-2-β比p各ϋ定酮（〇. 863 mL)，獲得標題化合物（132 mg) 呈無色晶體。 - !H-NMR (DMSO-de) δ 2. 17 (3Η, s), 2. 43 (3H, s), 3. 51 (4H, brs), 3.84 (2H, t, J=4. 5 Hz), 4.63 (2H, t, J=4. 5 Hz), 4. 73(1H, t, J=4.5Hz), 6.49 (1H, d, J=3 Hz), 6.93 (1H, d, J=8 Hz), 7.16 (1H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 7.23 (1H, d, J=8Hz), 7.56 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=3 Hz), 8.17 (1H, d, J=3 Hz), 8.28 (1H, s), 8.78 (1H, brs). O合成例251

製備N-{2-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吼啶-3-基）氧基]苯基} 〇胺基）-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(曱基磺醯基）乙醯胺 ⑴製備{2-[4-({3-甲基-4-[(6-曱基〇比啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-5Η-°比略并[3, 2-d]°密咬-5-基]乙基}胺基甲酸酯藉由與合成例188(i)相同方式的方法，使用[2-(4-氯 -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基曱酸第三丁基酯 (500 mg)、3-曱基-4-[(6-曱基吼啶-3-基）氧基]苯胺（542 mg)與異丙醇（5 mL)，獲得標題化合物（799 mg)呈白色粉末。 ^-NMR (CDCh) δ 1.47 (9Η, s), 2.24 (3H, s), 2. 52 (3H, 321473 462 201016703 s), 3. 49 (2H, m), 4. 46 (2H, m), 5. 18 (1H, m), 6. 58 (1H, d, J=3 Hz), 6. 89 (1H, d, J=9 Hz), 7. 0-7. 2 (3H, m), 7. 65 (2H, m), 8. 27 (1H, d, J=2 Hz), 8.41 (1H, brs), 8.48 (1H, s). (ii) 製備5-(2-胺基乙基）_N_{3_甲基_4_[(6—曱基吡啶 -3-基）氧基]苯基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺三鹽酸鹽 {2_[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基} Ο胺基）-5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯（790 mg)溶解於四氫呋喃（24 mL)/2N氫氯酸（12 mL)’且混合物於60°C攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，乙醇（30 mL)添加至殘質且減壓濃縮混合物。乙酸〜乙醋添加至殘質，藉由過濾收集固體且減壓濃縮而製得標題化合物 (701 mg)呈固體粉末。 !H-NMR (DMSO-de) δ 2. 23 (3Η, s), 2. 68 (3H, s), 3. 29 (2H, q m), 5.11 (2H, m), 6.74 (1H, d, J=3 Hz), 7.16 (1H, d, J=8 Hz), 7. 52 (1H, d, J=9 Hz), 7. 62 (1H, s), 7. 80 (1H, m), 7. 96 (1H, m), 8.10 (1H, in), 8.37 (1H, d, J=3 Hz), 8.51 (3H, brs), 8.71 (1H, s). (iii) 製備N-{2-[4-({3-甲基-4-[(6-甲基吼啶-3-基）氧基]苯基}胺基）_5H-比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲基磺醯基）乙醯胺藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5-(2-r胺基乙基）-N-{3-曱基-4-[ (6-曱基吡啶-3-基）氧基]苯基} 463 321473 201016703 -5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺三鹽酸鹽（25〇 mg)、2_(曱基磺醯基）乙酸（107 mg)、1-乙基一3_(3_二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（149 rag)、卜羥基苯并三唑一水合^々（^5 mg)、二乙基胺（0.360 mL)與N，N-二甲基曱醯胺（1() mL)，獲得標題化合物（205 mg)呈無色粉末晶體。 H-NMR (MSO-de) δ 2. 17 (3H，s)，2· 44 (3H，s)，3. 34 (3H s)，3.45 (2Η，q，J=6Hz)，4.05 (2Η，s)、4.55 (2Η，t ϋ 7. 1-7.3 (2H，m)，7·55 (3H，m)，8.18 (1H，d，J=3 Hz)， 8.28 (1H，s)，8. 51 (1H，brs)，8.67 (1H，t，J=5 Hz). 合成例252 '

J=6 Hz)，6.47 (1H，d，J=3 Hz)，6.94 (1H，d，J=9 Hz)’’ 製備2-[2-(4-{[3-氯-4-(°比咬-2-基甲氧基）笨基]胺基} -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙醇藉由與合成例183相同方式的反應’使用苯曱酸2_ [ 2一 (4-氯-511-吡咯并[3,2-(1]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基醋（15〇 mg)、3-氯-4-(°比啶-2-基曱氧基）苯胺（152 mg)與1-甲基比嘻咬酮（〇. 863 mL)，獲得標題化合物（149 mg)呈無色晶體。 ^-NMR (DMSO-de) δ 3. 47 (4Η, m), 3. 81 (2H, t, J=4. 5 Hz) 321473 464 201016703 4. 61 (2H，t，J=4. 5 Hz)，4. 70 (1H，t，J=4. 5 Hz)，5.27 (2H，s)，6.48 (1H，d，J=3 Hz)，7.20 (1H，d，J=9 Hz), 7.37 (1H, dd, J=7 Hz, 4.5 Hz), 7.49 (1H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 7. 58(1H, d, J=8Hz), 7. 64(1H, d, J=3 Hz), 7.84 (1H, d, J=3 Hz), 7.88 (1H, m), 8. 27 (1H, s), 8. 59 (1H, dd, J=3 Hz, 1 Hz), 8.7〇 (1H, brs). 合成例253

製備N-[2-(4-{[3-氣-4、（咕啶-2-基甲氧基）苯基]胺基} -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶〜5-基）乙基]-2-(甲基磺醯基）乙醯胺 (1)製備[2-(4-{[3-氯-4〜（吼啶-2-基甲氧基）苯基]胺基} 〇 -5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶—5_基）乙基]胺基曱酸第三丁基酉旨藉由與合成例188(i)相同方式的方法，使用[2-(4-氯 -5H-鱗并[3,2_d]__5一基）乙基]胺基甲酸第三丁基酿 (500 mg)、3-氯-4-(吼咬一2_基甲氧基）苯胺（594 mg)與異丙醇（5 mL) ’獲得標題化合物（812 mg)呈白色粉末。臓（CDC13) δ 1.48 (9H，s)，3.46 (2H，m)，4. 43 (2H， m)’ 5, 19 (1H’ t，J=5 Hz)，5.29 (2H，s)，6.56 (1H，d， J-3 Hz), 6.98 (in, d> J=9 Hz), 7. 14 (1H, d, J=3 Hz), 321473 465 201016703 7. 2-7. 3 (2H, m), 7. 6-7. 8 (3H, m), 7. 87 (1H, d, J=3 Hz), 8.46 (1H, s), 8.51 (1H, brs), 8.59 (1H, m). (ii) 製備5-(2-胺基乙基）-N-[3-氣-4-〇比啶-2-基曱氧基）苯基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺三鹽酸鹽 [2-(4-{[3-氯-4-0比啶-2-基曱氧基）苯基]胺基}_5H-吡洛并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基甲酸第三丁基酯（790 mg)溶解於四氫呋喃（24 mL)/2N氫氣酸（12 mL)，且混合物於60°C攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，乙醇（30 mL) 〇添加至殘質且減壓濃縮混合物。乙酸乙酯添加至殘質，藉由過濾收集固體且減壓濃縮而製得標題化合物（826 mg)呈固體粉末。 !H-NMR (DMSO-de) δ 3. 29 (2Η, m), 5. 07 (2H, m), 5. 49 (2H, s), 6. 73 (1H, dd, J=3 Hz,· 1 Hz), 7.34 (1H, d, J=9 Hz), 7.52 (1H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 7.68 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=2 Hz), 7.85 (1H, m), 8.09 (1H, d, J=3 Hz), 8.24 ^ (1H, m), 8.47 (3H, brs), 8.69 (1H, s), 8.77 (1H, m), 10.19 (1H, brs). (iii) 製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(咐啶-2-基曱氧基）苯基] 胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-(甲基磺醯基）乙醯胺藉由與合成例155(iv)相同方式的反應’使用5-(2-胺基乙基）-N-[3_氯-4-(α比唆_2_基曱氧基）本基]_5H-n比洛并[3, 2-d]嘧咬-4-胺三鹽酸鹽（261 mg)、2-(曱基續酿基）乙酸（107 mg)、1-乙基-3-(3 -二.曱基胺基丙基）碳·一亞胺鹽· 466 321473 i 201016703 酸鹽（149 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（1〇5 mg)、三乙基胺（0.360 mL)與N，N-二甲基甲醯胺（1〇 ‘），獲得標題化合物（182 mg)呈無色粉末晶體。 'H-NMR (DMSO-de) δ 3. 1〇 (3Η, s\ 3.44 (2H, q, J=6 Hz), 4. 06 (2H, s), 4. 53 (2H, t, J=6 Hz), 5. 28 (2H, s), 6. 46 (1H, d, J=3 Hz), 7.22 (1H, d, J=9 Hz), 7.37 (1H, dd, J=8Hz, 6 Hz), 7. 57(3H, m), 7. 78 (1H, d, J=2 Hz), 7.89 (1H, dt, J=2 Hz, 8 Hz), 8. 26 (1H, s), 8. 49 (1H, brs), 〇 8.60 (1H, d, J=5 Hz), 8.67 (1H, t, J=6 Hz). 合成例254

OH

N ❹製備（2S, 4R)-4-經基-2-[({2-[4-({3-曱基-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-咐•咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}胺基）羰基]°比咯啶-1-羧酸第三丁基酯藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5-(2-胺基乙基）-N-{3-甲基-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基} -5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（300 mg)、（4R) -1-(第三丁氧基羰基）-4-羥基-L-脯胺酸（118 mg)、1-乙基 -3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（172 mg)、1-羥基苯并三0坐一水合物（122 mg)、三乙基胺（〇.418 mL)與N，N- 467 321473 201016703 二甲基曱醯胺（11.73 raL)，獲得標題化合物（31〇 mg)呈無色粉末。 'H-NMR (CDCh) δ 1.43 (9Η, s), 1.9-2.1 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.50 (1H, brs), 3. 44 (2H, m), 3.61 (2H, m)5 4.44 (4H, m)，6.58 (1H, d，J=3 hz)，6.94 (iH，d，j=9 Hz)，7.10 (1H，m)，7.18 (2H，m)，7.27 (2H，m)，7·39 (1H, d, J-8 Hz), 7. 65 (1H, d, J=g gz), 7. 73 (1H, 8.39 (1H, brs), 8.48 (1H, s). ’ ’ ◎ 合成例255

OH

製備（4R)-4-經基-N-{2-[4-({3-曱基三氣f基）笨 ❹氧基]本基}胺基）-5H-d比洛并[3,2-d]喷唆-5-基]乙義} l 脯胺醯胺二鹽酸鹽第三丁基（2S，4R)-4-羥基-2-[({2-[4-({3-甲 [3一（二氟甲基）苯氧基]苯基}胺基）-5H~d比嘻并[3 2 β定-5-基]乙基}胺基）叛基]π比洛咬_ι_竣酸酯（Μ。m 於二氯甲烧（2. 39 mL)，添加三氟乙酸（1. 79 ，0 物於室溫授拌2小時。減壓濃縮反應混合物，殘質、、笔乙酸乙酯/四氫呋喃（1 : 1，50 mL)。有機層以飽和每鈉水溶液（30 mL)洗滌，以硫酸鎂脫水後減壓濃縮。秀 321473 468 201016703 行鹼性矽膠管柱層析（乙酸乙酯/甲醇= 100/0480/20)。收集含有標題化合物之分液後減壓濃縮。殘質溶解於乙酸乙酯，添加4N氫氯酸（0. 252 mL)，且結晶混合物而製得標題化合物（136 mg)。 ^-NMR (DMS0-d6) δ 1. 66 (1Η, m), 2. 14 (1H, m), 2. 21 (3H, s), 3. 04 (1H, m), 3. 23 (1H, m), 3. 49 (3H, m), 3. 67 (1H, m), 4. 16 (2H, m), 4. 36 (1H, m), 4. 83 (2H, m), 5. 55 (1H, brs), 6. 66(1H, d, J=3 Hz), 7. 13 (1H, d, J=9 Hz), 7. 23 Ο (2H, m), 7. 49 (2H, m), 7. 61 (2H, m), 7. 94 (1H, m), 8 56 (1H, m), 8.68 (1H, s), 8.95 (1H, m), 10. 02 (2H, m). 合成例256

〇製備2-(甲基磺醯基）-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟曱基) 苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基} 乙醯胺甲燒磺酸鹽^: 2-(甲基磺醯基）-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吼咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基]乙基} 乙醯胺（680 mg)溶解於乙酸乙酯（3· 4 mL)，於5〇。〇添加甲烷磺酸（0.0887 mL)，混合物攪拌1〇分鐘，且再於室溫攪拌2小時。藉由過濾收集沉澱晶體且以異丙醚洗滌而製得 321473 469 201016703 , 標題化合物（797 mg)呈無色晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ 2. 20 (3Η, s), 2. 31 (3H, s), 3. 05 (3H s), 3.55 (2H, q, J=6 Hz), 4.06 (2H, s), 4.68 (2H, t, J=6 Hz), 6. 65 (1H, d, J=3 Hz), 7. 13 (1H, d, J=9 Hz), 7.23 (2H, m), 7.49 (2H, m), 7. 62 (2H, m), 7. 91 (1H d, J=3 Hz), 8.70 (2H, m), 9.84 (1H, brs). 合成例257

製備2-{2-[4-({3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯基} 胺基）-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇藉由與合成例183相同方式的反應，使用苯曱酸2-[2-(4-氯-5H-n比咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙氧基]乙基酯（15〇〇 mg)、3-氯-4-[(6-甲基吡啶-3-基）氧基]苯胺（152 mg)與 1-甲基-2-吡咯啶酮（〇. 863 mL)，獲得標題化合物（133 mg) 呈無色晶體。 1 H-NMR (DMSO-de) δ 2. 44 (3Η, s), 3. 48 (4H, m), 3. 83 (2H, t, J=4. 5 Hz), 4. 64 (2H, t, J=4. 5 Hz), 4.71 (1H, t, J= 4.5 Hz), 6.52 (1H, d, J=3 Hz), 7.18 (1H, d, J=9 Hz), 7.24 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 7.69 (1H, d, J=3Hz), 8.00 (ih, d, J=2Hz), 8.20(1H, d, J=1 Hz), 470 321473 201016703 8. 34 (1H, s)，8.96 (1H，brs) 合成例2 5 8 _

製備N-{2-[4-({3-氯-4~[(6_甲基吼唆_3_基）氧基]苯基} 〇胺基）—5H一料并[3,2'd]务定-5-基]乙基卜2-(J基續醯基）乙醯胺 (1)製備{2-[4-({3-氣-4-[(6~甲基吼唆_3一基）氧基；|苯基} 胺基各并[3,2—❿密唆+基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯藉由與合成例188⑴相时式的方法，❹[2-(4-氯一心比洛并[3,2_d]射-5-基）乙基]胺基甲酸第三丁基醋 (500 mg)、3-氯-4-[(6-甲基吡啶一3_基）氧基]苯胺（594 mg) ©與異丙醇（5 mL)，獲得標題化合物（673 mg)呈白色粉末。 'H-NMR (CDCh) δ 1.49 (9Η, s), 2. 53 (3H, s), 3.48 (2H, m), 4.46 (2H, m), 5.26 (1H, t, J=6 Hz), 6.59 (1H, d, J=3 Hz), 7.01 (1H, d, J=9 Hz), 7.09 (1H, d, J=8 Hz), 7.18 (2H, m), 7.85 (1H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 8. 00 (1H, d, J=3 Hz), 8.30 (1H, d, J=3 Hz), 8.50 (1H, s), 8.63 (1H, brs). (ii)製備5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[(6-f基吼啶-3- 321473 471 201016703 基）氧基]本基}-5H-*nt略并[3, 2-d]e密β定-4-胺三鹽酸鹽 {2-[4-({3-氯-4-[(6-甲基咐啶-3-基）氧基]苯基}胺基）-5Η-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯（643 1^)溶解於四氫呋喃(；19.5虬）/21^氫氯酸（9.75 mL)，且混合物於60°C攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，乙醇（50mL)添加至殘質且減壓濃縮混合物。乙酸乙酯添加至殘質，藉由過濾收集固體且減壓濃縮而製得標題化合物 (646 mg)呈固體粉末。 O ^-NMR (DMSO-de) δ 2. 68 (3Η, d, J=6 Hz), 3. 30 (2H, m), 5. 14(2H, m), 6.77 (1H, d, J=3 Hz), 7. 40 (1H, m), 7.6- 7. 9 (2H, m), 8. 00 (2H, m), 8. 12 (1H, m), 8. 52 (4H, m)5 8. 77 (1H, s), 10.50 (1H, m). (iii)製備 N-{.2-[4-({3-氯-4-[(6-曱基《比啶-3-基）氧基] 苯基}胺基）-5H-e比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(曱基績酿基）乙酿胺 Q 藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5-(2- 胺基乙基）-N-{3-氯-4-[(6-甲基。比啶-3-基）氧基]苯基} -5Η-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺三鹽酸鹽（261 mg)、2-(曱基確醯基）乙酸（107 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（149 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（1〇5 mg)、三乙基胺（0.360 mL)與N，N-二甲基甲醯胺（1〇 mL)，獲得標題化合物（230 mg)呈無色粉末晶體。 'H-NMR (DMS0-d〇 δ 2. 45 (3Η, s), 3. 10 (3H, s), 3. 45 (2H, q, J=6 Hz), 4.04 (2H, s) > 4. 56 (2H, t, J=6 Hz), 6.50 472 321473 201016703 (1H, d, J=3 T_〇 u、 }ϊ 7· 18 (1H, d, J=9 Hz), 7.25 (1H, d, J=2 Hz), 7. 62 (in j (H，d，J=3 Hz), 7.70 (1H，dd, J=9 Hz， ’ .〇H> d> J=2 Hz), 8.22 C1H, m), 8.34 (1H, s)，8.67 (2H，m). 合成例259

:{2 [4-({3_氯+[(5_氯吡啶_3_基)氧基]苯基}胺基）一仏°比洛并[3，W>密咬-5—基]乙氧基}乙醇藉由與合成例183相同方式的反應，使用苯甲酸2-[2- (4-氯洛并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基醋（15〇 mg)、3-氯-4-[(5-氣吼咬-3-基）氧基]苯胺（165 mg)與1- 甲基-2-吡咯啶酮（0.863 mL)，獲得標題化合物（145 mg) G呈無色晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ 3. 49 (4Η, m), 3. 84 (2H, t, J=4. 5 Hz), 4.65 (2H, t, 1=4. 5 Hz), 4.72 (1H, t, J=4. 5 Hz), 6.53 (1H, d, J=3 Hz), 7.33 (1H, d, J=9 Hz), 7.49 (1H, m), 7.69 (2H, m), 8. 04 (1H, d, J=2 Hz), 8.32 (1H, d, J=2 Hz), 8.36 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=2 Hz), 9.02 (1H, brs). 合成例260 473 321473 201016703

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[(5-氯°比啶-3-基）氧基]苯基j胺基）-5H-°比嘻并[3, 2-d]癌咬-5-基]乙基}-2~(曱基績醯基）乙醯胺 ◎ (i)製備{2-[4-({3-氯-4-[(5-氣°比咬-3-基）氧基]苯基} 胺基洛并[3, 2-d]喂唆二5-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯藉由與合成例188(i)相同方式的方法，使用[2-(4-氯 -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基甲酸第三丁基酯 (500 mg)、3-氯-4-[(5-氯吼°定-3-基）氧基]苯胺（643 mg) 與異丙醇（5 mL)，獲得標題化合物（769 mg)呈白色粉末。 'H-NMR (CDCh) δ 1.50 (9Η, s), 3.49 (2H, m), 4.48 (2H, O m)，5.21 (1H, t, J=6 Hz), 6.60 (1H, d, J=3 Hz), 7.11 OH, d, J=9 Hz), 7.21 (2H, m), 7.94 (1H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 8.06 (1H, d, J=3 Hz), 8.29 (2H, m), 8.53 (1H, s), 8. 69 (1H, brs). (ii)製備5-(2-胺基乙基氯-4-[(5-氯吼啶-3-基）氧基]苯基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺三鹽酸鹽 {2-[4-({3-氯-4-[(5-氣吼啶-3-基）氧基]苯基}胺基） -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯 474 321473 201016703 (700 mg)溶解於四氫呋喃（19. 5 mL)/2N氫氯酸（9. 75 mL)，且混合物於60°C攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，乙醇（50 mL)添加至殘質且減壓濃縮混合物。乙酸乙酯添加至殘質，藉由過濾收集固體且減壓濃縮而製得標題化合物 (663 mg)呈固體粉末。 Ή-NMR (DMSO-de) δ 3. 30 (2Η, m), 5. 09 (2H, m), 6. 77 (1H, d, J=3 Hz), 7.40 (lH, d, J=9 Hz), 7.61 (1H, m), 7.69 (1H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 7. 96 (1H, d, J=2 Hz), 8. 12 (1H, 〇 d, J=3 Hz), 8. 35 (1H, d, J=2 Hz), .8.40 (3H, s), 8.46 (1H, d, J=2 Hz), 8.77 (1H, s), 10.36 (1H, m). (iii)製備N-{2-[4-({3-氣-4-[(5-氯咐啶-3-基）氧基]笨基}胺基）_5Η-σ比嘻并[3, 2-d]e密咬-5-基]乙基}-2-(曱基.確醯基）乙醯胺 . 藉由與合成例155(iv)相同方式的反應，使用5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[(5-氯σ比唆-.3-基）氧基]苯基}-5H-q吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺三鹽酸鹽（271 mg)、2-(甲基磺醯基）乙酸（107 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（149 mg)、1-經基苯并三吐一水合物（105 mg)、三乙基胺（0.360 mL)與N，N-二甲基甲醯胺（10 mL)，獲得標題化合物（255 mg)呈無色粉末晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ 3. 09 (3Η, s), 3. 45 (2H, m), 4. 04 (2fl, s)、4.56 (2H, t, J=6Hz), 6.50 (1H, d, J=3 Hz), 7.34 (1H, d, J=9 Hz), 7. 50 (1H, m), 7. 63 (1H, d/ J=3 Hz), 7.76 (1H, dd, J=9Hz, 2 Hz), 7.99 (1H, d, J=3 Hz), 8.32 475 321473 201016703 , (1H, d, J=2 Hz), 8.35 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=2 Hz), 8.66 (1H, m), 8.73 (1H, brs). 合成例261

◎製備4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]—511_吡咯并 [3, 密咬-4-基}胺基）苯氧基]旅咬-1-叛酸第三丁基酯 (i)製備4-{4-[(5-{2-[2-(笨曱醯基氧基）乙氧基]乙基} -5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基）胺基]-2-氯苯氧基}哌啶 -卜羧酸第三丁基酯苯曱酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧咬-5-基）乙氧基]乙基酯（3. 46 g)、，4-(4-胺基-2-氯苯氧基）旅啶+ 羧酸第三丁基酯（3. 27 g)與異丙醇（50 mL)之混合物於80ΐ 〇攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，添加水與飽和碳酸氫納水溶液’且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，甲醇：乙酸乙酯=0:100—10: 90)。減壓濃縮所得分液。殘質由乙酸乙酯_異丙醚結晶而製得標題化合物（4.70 g)呈白色粉末。 H-臓（CDC13) δ 1. 48 (9H，s)，1· 7H.92(4H，m)，3.33- 3.45 (2H, m), 3.62-3.73 (2H, m), 3.90-3.97 (2Η, m), 321473 476 201016703 4.05 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.29-4.39 (1H, m), 4.46-4.52 (2H, m), 4.56 (2H, t, J=4.4 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.3 Hz), 6.72 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.19 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7. 29(1H, dd, J=8. 7, 2. 7 Hz), 7. 33-7. 40 (2H, m), 7.50-7. 5? ΠΗ，m)，7. 69 (1H，d, J=2.7 Hz), 7. 78_7. 83 (2H， m)，8·47 (1H，s)，8.55 (1H, brs). (ii)製備4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]-5H- °比各并[3, 2-d]嘧啶-4-基}胺基）苯氧基]哌啶-1-羧酸第三 ❻丁基酯 4一U-[(5-{2-[2-(苯曱醯基氧基）乙氧基]乙基}-5H-吼嘻并[3, 2-d]嘧啶-4-基）胺基]-2-氣苯氧基}哌啶-1-羧酸第三丁基酯（636 mg)溶解於曱醇（1〇 mL)與四氫呋喃（10 mL)之混合溶劑，添加1N氫氧化鈉水溶液（2 mL)，·且混合物於至溫授拌隔夜。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫 ◎水。減壓蒸發溶劑’所得殘質進行鹼性矽膠管柱層析（沖提液’甲醇.乙酸乙酯=〇 : 1〇〇->1〇 : 90)。減壓濃縮所得分液。減壓蒸發溶劑’所得殘質由乙酸乙酯-乙醚結晶而製得標題化合物(498 mg)呈白色粉末。 'H-NMR (CDCh) δ 1.47 (9Η, s), 1, 75-1.96 (4H, m), 2. 27 (1H, brs), 3.33-3.45 (2H, m), 3. 63-3.82 (6H, m), 4. 〇〇 (2H, t, J=4. 5 Hz), 4.39-4.47 (1Ή, m), 4. 54 (2H, t J=4.5Hz)’ 6. 58 (1H，d, J=3.3Hz), 6. 95 (1H, d，J=8.8

Hz), 7.17 (1H, d, J=3. 3 Hz), 7.52 (1H, dd, J=8. 8, 2 7 321473 477 201016703

Hz)，7.70 (1H，d，J=2. 7 Hz)，8.46 (1H，s)，8.60 (1H brs). 合成例2 6 2

N ^ 製備4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]-5H_吡嘻并 [3, 2-d]癌咬-4-基}胺基）苯氧基]-N-(2, 6-二氟笨基）旅咬 -1-甲醢胺鹽酸鹽 (i)製備苯甲酸2-[2-(4-{[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基）苯基] 胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基酯二鹽酸鹽 4N氫氯酸/乙酸乙酯溶液（20 mL)與乙醇（10 mL)添加至4-{4-[(5-{2-[2-(苯曱醯基氧基）乙氧基]乙基}-5H-°比 Ο咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基）胺基]-2-氯苯氧基}哌啶-1-羧酸第三丁基酯（3.82 g)，且混合物於室溫攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物，所得殘質由乙醇-乙酸乙酯結晶而製得標題化合物（3. 68 g)呈白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de) δ 1.85-2.00 (2Η, m), 2.07-2.21 (2H, m), 3.02-3.28 (4H, m), 3. 77 (2H, m), 3. 88 (2H, m), 4.29 (2H, m), 4.70-4.79 (1H, m), 4.89 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.25 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.42-7.51 (3H, 321473 478 201016703 m), 7.61-7.73 (4H, m), 7.98 (1H, d, J=3. 0 Hz), 8.57 (1H, s), 9.20-9.50 (2H, m), 9.85 (1H, brs). (ii)製備4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基丨胺基）苯氧基]-N-(2, 6-二氟苯基）哌啶-1-甲醯胺鹽酸鹽於激烈授摔下，對苯曱酸2.- [ 2_(4- {[ 3-氣-4-（〇辰〇定-4-基氧基）苯基]胺基}-5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基] 乙基酯二鹽酸鹽（305 mg)、10%碳酸納水溶液（10 mL)，乙 Ο酸乙酯（15 mL)與四氫呋喃（5 mL)添加異氰酸2, 6-二氟苯基酯（93 mg)。混合物於室溫攪拌2小時，添加水且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質溶解於甲醇（8 mL)與四氫呋喃（2 mL)。添加1N氫氧化鈉水溶液（1 mL)，且混合物於室溫擾拌3小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙醋萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗務後以無水硫酸鎂 ◎脫水。減壓蒸發溶劑’所得殘質進行鹼性矽膠管柱層析（沖 k液’甲醇.乙酸乙酯=〇: 1〇〇_^15: 85)。減壓濃縮所得分液。殘質溶解於乙酸乙酯-乙醇，添加1N氫氯酸/乙酸乙酉曰;谷液（0. 5 mL)。減壓蒸發溶劑’所得殘質由乙醇—乙酸乙酯結晶而製得標題化合物（2〇2 mg)呈白色粉末。 'H-NMR (DMSO-d6) δ 1.60-1.75 (2Η, m), 1. 91-2. 04 (2H, m), 3.20-3.55 (6H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 3.84 (2H, m), 4. 72-4. 85 (3H, m), 6. 67 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7. 06-7.17 (2H, m), 7.23-7.32 (1H, m), 7. 35 (1H, d, J=8. 9 321473 479 201016703

Hz), 7. 51 (1H, dd, J=8. 9, Hz), 7. 99 (1H, d, J=3. 〇 ] s), 9.79 (1H, brs). 合成例263

5 2·5 Hz), 7.77 (1H, d, J=2. 5 Hz>» 8. 34 (1H, s), 8. 68 (1H,

醇鹽酸鹽藉由與合成例262(ii)相同方式的方法，使用苯甲酸 2-[2-(4-{ [3-氯-4-0底咬-4-基氧基）苯基]胺基}_5Η_β比嘻并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基酯二鹽酸鹽（3〇5 mg)、10%碳酸鈉水溶液（10 mL)、乙酸乙酯（15 mL)、四氫〇呋喃（5 mL)與環戊烷羰基氯化物（80 mg)，獲得標題化合物 (207 mg)呈白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de) δ 1.45-2. 06 (12Η, m), 2. 95-3. 08 (1H, m), 3.30-3.55 (6H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.70-4.85 (3H, m), 6.67 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7. 34(1H, d, J=9. 0 Hz), 7. 50 (1H, dd, J=9. 0, 2. 7 Hz), 7. 76 (1H, d, J=2. 7 Hz), 7. 99 (1H, d, J=3. 0 Hz), 8.68 (1H, s), 9.82 (1H, brs). 480 321473 201016703 合成例2 6 4

製備4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]-5H-吼咯并 [3, 2-d]嘧啶-4-基}胺基）苯氧基]-N-環戊基哌啶-1-甲醯胺鹽酸鹽〇對1，Γ -羰基二（1H-咪唑）（162 mg)於四氫呋喃（5 mL) 之溶液添加環戊基胺（85 mg)於四氫σ夫喃（1 mL)之溶液，且混合物於室溫擾摔1小時。添加苯甲酸2-[(4-{[ 3-氯-4-(旅咬-4-基氧基）苯基]胺基}-5Η-πΗ^各并[3, 2-d]°密咬-5-基）已氧基]乙基酯二鹽酸鹽（305 mg)與三乙基胺（0.153 mL)於四氣吱°南（1 mL)之溶液，且混合物於室溫攪拌隔夜。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯 Ο層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質溶解於曱醇（8 mL)與四氫吱喃（2 mL)。添加1N氫氧化納水溶液（1 mL)，且混合物於室溫授拌隔夜。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙醋層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進衧鹼性矽膠管柱層析（沖提液，甲醇：乙酸乙酯=0 : 100— 10 : 90)。減壓濃縮所得分液。殘質溶解於乙酸乙酯-乙醇，添加1N氫氯酸/乙酸乙酯溶液（0. 5 mL)。減壓蒸發溶劑，所得殘質由乙醇-乙酸乙酯結晶而製得標題化合物 481 321473 201016703 (188 mg)呈白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de) δ 1.30-1.95 (12H, m), 3. 15-3.27 (2H, m), 3.40-3.50 (4H, m), 3.55-3.67 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=4.6Hz), 3.82-3.98 (1H, m), 4.62-4.72 (1H, m), 4.80 (2H, m), 6.30 (1H, d, J=6.4 Hz), 6.67 (1H, d, J=3. 0 Hz)，7. 32 (1H，d，J=9. 0 Hz)，7. 50 (1H，dd，J=9. 〇, 2.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=3. 0 Hz), 8.68 (1H, s), 9.82 (1H, brs). 〇合成例265

製備4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]_5H_n比咯并 [3, 2-d]嘧啶-4-基}胺基）苯氧基]-N-(4-甲氧基苯基）哌咬〇 -1-曱醯胺鹽酸鹽藉由與合成例262(ii)相同方式的方法，使用苯曱酸 2-[2-(4-{[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基）苯基]胺基}-5H-吡咯并[3,2-d]鳴唆-5-基）乙氧基]乙基酯二鹽酸鹽（305 mg)、10%碳酸鈉水溶液（1〇 mL)、乙酸乙酯（15 mL)、四氫呋喃（5 mL)與異氰酸4-甲氧基苯基酯（75 mg)，獲得標題化合物（209 mg)呈白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de) δ 1.60-1. 75 (2Η, m), 1.90-2.03 (2H, 482 321473 201016703 m), 3.34-3.51 (6H, m), 3· 68~3· 8〇 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.84 (2H, t, J=4*5 Hz), 4·70'4· 85 (3H, m), 6.68 (1H, d, J=3. 2Hz), 6,82 (2H, di J=9·1 Hz)» 7.31-7.40 (3H, m), 7.51 (1H, dd* J=8· 9> 2.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=2. 6 Hz), 7·⑽（1H，d，J=3. 2 Hz)，8. 44 (1H，brs)，8. 68 (1H, s), 9.81 (1H, brs)，

製備4-[2-氯-4^({5-[2—(2-經基乙氧基）乙基]-5H-啦咯并 $ [3, 2-d]嘧啶-4-基丨胺基）苯氧基]-Ν-(4-甲基苯基）哌啶 -卜甲醯胺鹽酸鹽藉由與合成例262(ii)相同方式的方法，使用苯甲酸〇 2-[2-(4-{[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基）苯基]胺基卜5H_吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基酯二鹽酸鹽（3〇5 mg)、10%碳酸鈉水溶液（10mL)，乙酸乙酯（15mL)、四氫咬喃（5 mL)與異氰酸4-甲基苯基醋（67呢），獲得標題化合物（190 mg)呈白色粉末。 H-NMR (DMSO-de) δ 1.60-1. 75 (2Η, m), 1.90-2.03 (2H, m), 2.23 (3H, s), 3.34-3.51 (6H, m), 3. 69-3.80 (2h! m), 3.84 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.69-4. 84 (3H, m), 6.67 321473 483 201016703 (1H，d，J=3. 0 Hz), 7. 03 (2H，d，J=8.5 Hz), 7. 31-7. 39 (3H, m), 7. 51 (1H, dd, J=8. 9, 2. 7 Hz), 7.76 (1H d J=2. 7 Hz), 7. 99(1H, d, J=3. 0 Hz), 8. 50(1H, brs), 8.68 (1H, s), 9.82 (1H, brs). 合成例267

製備4-[2-氣-4-({5-[2-(2-經基乙氧基）乙基]-5!1-°比略并 [3, 2-d]嘧啶-4-基丨胺基）苯氧基]苯甲酸第三丁基酯鹽酸鹽 (i)製備4-{4-[(5-{2-[2-(苯甲醯基氧基）乙氧基]乙基} -5H-吡咯并[3, 2-d>密啶-4-基）胺基]-2-氯苯氧基}苯甲酸第三丁基酯苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基酯（1.46 g)、4-(4-胺基-2-氯苯氧基）苯甲酸第三丁基酯（1.35 g)與異丙醇（30 mL)之混合物於隔夜。減壓濃縮反應混合物，添加水與飽和碳酸氮鈉水溶液，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水= 滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行矽膠管柱層析（沖提液’乙酸乙s|)。減壓濃縮所得分液且殘質由乙酸乙酯-乙醚結晶而製得標題化合物（〗· 54幻呈白 321473 484 201016703 色粉末。 ^-NMR (CDCL·) δ 1. 59 (9Η, s), 3. 93-3. 99 (2Η, m), 4. 05-4.11 (2H, m), 4.46-4.52 (2H, m), 4.55-4. 61 (2H, in), 6.64 (1H, d, J=3.2Hz), 6.82-6.90 (3H, m), 7.22 (1H, d, J=3.2Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7. 47-7.54 (1H, m), 7. 76-7.81 (2H，m)，7.90 (1H, d, J=2. 6 Hz), 7.94 (2H, d, J=9. 1 Hz), 8. 51 (1H, s), 8.78 (1H, brs). (ii)製備4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羥基乙氧基;)乙基]_5H_ 〇吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基}胺基）苯氧基]苯甲酸第三丁基酯鹽酸鹽 4-{4-[(5-{2-[2-(苯曱醯基氧基）乙氧基]乙基}_5H_ °比咯并[3, 2-d]噢啶-4-基）胺基]-2-氯苯氧基}苯子酸第三丁基酯（189 mg)溶解於甲醇（5 mL)與四氫呋喃（1 mL)之混合溶劑，添加1N氫氧化鈉水溶液（〇.6niL)，且混合物於室溫攪拌隔夜。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃〇取三乙酸乙醋層以飽和鹽水洗務後以無水硫酸鎖脫水。減壓瘵發溶劑，所得殘質進行鹼性矽膠管柱層析（沖提液，甲醇.乙酸乙酯=0 : 100—10 : 9〇)。減屋濃縮所得分液。殘質溶解於乙酸乙酯-乙醇，添加1N氫氯酸/乙酸乙酯溶液 (〇. 3 mL)。減壓蒸發溶劑，所得殘質由乙醇_乙酸乙酯結晶而製得標題化合物（163 mg)呈白色粉末。 H-NMR (DMSO-de) δ L54 (9Η, s), 3.41-3. 52 (4H, m), 3·85 (2H, m), 4.84 (2H, m), 6.71 (1H, d, J=3.2 Hz), 7·〇2 (2H, d, J=8. 9 Hz), 7.36 (1H, d, J=8. 9 Hz), 7.69 321473 485 201016703 (1H，dd J=8. 9，2. 4 Hz)，7· 93 (2H，d，J-8. 9 Hz)，8. 00 (1H，d，J=2 4 Hz)，8. 04 (1H，d，J二3. 2 Hz)，8.75 (1H， s)，10.00 (lH，brs)·

^製備N-(第三丁基）_4_[2_氯—4-({5_[2_(2_羥基乙氧基）乙基]-5H-吡咯并[3, 2，d]嘧啶基丨胺基）苯氧基]苯甲醢胺鹽酸鹽 (i)製備4-{4 - [(5-{2-[2-(苯甲醯基氧基）乙氧基]乙基} • -5H-n比咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基）胺基]-2-氯苯氧基}苯曱酸鹽酸鹽三氟乙酸（10 mL)添加至4-{4-[(5-{2-[2-(苯甲醯基〇氧基）乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基）胺基] -2-氯苯氧基}苯甲酸第三丁基酯（1. 26 g)，且混合物於室溫授拌3小時。減壓濃縮反應混合物，添加4N氫氣酸/乙酸乙酯溶液’且混合物再次減壓濃縮。所得殘質由乙酸乙酯結晶而製得標題化合物（116 g)呈白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de) δ 3.76-3.83 (2Η, m), 3.92 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.26-4. 34 (2H, m), 4. 89 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.4Hz), 6.98 (2Hj d? J=8. 8 Hz), 7.27 (1H, d, J= 486 321473 201016703 8. 8 Hz), 7.41-7.50 (2H, m), 7.55-7.73 (4H, m), 7.92-8.03 (4H, in), 8.66 (1H, s), 9. 91 (1H, br). (ii)製備N-(第三丁基）-4-[2-氣-4-({5-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]-5H_n比咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基}胺基）苯氧基]苯曱醯胺鹽酸鹽 4-{4-[(5-{2-[2-(苯甲醯基氧基）乙氧基]乙基}-5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-4-基）胺基]-2-氯苯氧基}苯曱酸鹽酸鹽（183 mg)、2-甲基丙烷-2-胺（0. 038 mL)、1-乙基-3-(3-O二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（69 mg)、1-羥基苯并三 °坐一水合物（55 mg)、三乙基胺（0.050 mL)與N，N-二曱基甲醯胺（3 mL)之混合物於室溫攪拌隔夜。添加水至反應混〇合物且混合鈿以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，曱醇：乙酸乙酯=0 : 100— 10 : 90)。減壓濃縮所得分液。殘質溶解於曱醇（5 mL)與四氫呋喃（1 mL)之混合溶劑，添加1N氫氧化納水溶液（0. 6 mL)且混合物於室溫攪拌3日。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行鹼性梦膠管柱層析（沖提液，曱醇：乙酸乙酯=〇 : 100—10 : 90)。減壓濃縮所得分液。殘質溶解於乙酸乙酯-乙醇，添加1N氳氯酸/乙酸乙酯溶液（0. 3 mL)。減壓蒸發溶劑，所得殘質由乙醇-乙酸乙酯結晶而製得標題化合物（118 mg)呈白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de) δ 1.37 (9Η, s), 3.41-3.52 (4H, m), 487 321473 201016703 3.85 (2H，m)，4.84 (2H’ m)，6·71 (1H，d，J=3 2 Hz)， 6.97 (2H，d，P8.8 Hz)’ 7·29 (1H，d，J=8 8 Hz)，7.67 (1H，dd，J=8> 2.5 Hz)’ 7.72 (1H，s)，7 85 (2H，d， J=8· 8 Hz), 7.⑽（1H，d’ J=2· 5 Hz)，8. 〇4 (1H, d，J=3. 2 Hz)，8.75 (lH，s)，10.00 (1H，brs). 合成例269

製備4-[2-氯-4 -（{5-[2-(=經基乙氧基）乙基]_5h_啦洛并 [3, 2-d>密咬-4』胺基）苯氧基]1(2, 2—二甲基丙基）苯甲醯胺藉由與合成例268(ιι)相同方式的方法，使用4_丨4_ [(5-{2-[2-(苯甲酿基氧基）乙氧基]乙基卜5Η_β比咯并〇 [3, 2-d>密咬-4-基）胺基]-2-氯苯氧基丨苯甲酸鹽酸鹽（183 mg)、新戊基胺（0. 042 mL)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（69 mg)、1-羥基苯并三唑一水合物（55 mg)、三乙基胺（0.050 mL)、N，N-二甲基甲醯胺（3 mL)、甲醇（5 mL)、四氫呋喃（1 mL)與1N氫氧化鈉水溶液（〇 6mL)，獲得標題化合物（140 mg)呈白色粉末。 W-NMR (DMSO-d6) δ 0. 90 (9H，s)，3. 10 (2H，d，J=6. 4 Hz)， 3.42-3.52 (4H, m), 3.86 (2H, t, J=4. 6 Hz), 4.83 (2H, 321473 488 201016703 t，J=4.6 Hz)，6.71 (1H，d，J=2.9 Hz)，7,01 (2H，d， J=8. 5 Hz), 7. 32 (1H, d, J=8. 8 Hz), 7. 66 (1H, dd, J=8. 8, 2.2 Hz), 7.91 (2H, d, J=8. 5 Hz), 7. 99 (1H, d, J=2.2 Hz), 8. 03 (1H, d, J=2. 9 Hz), 8. 32 (1H, t, J=6. 4 Hz), 8. 75 (1H, s), 9.95 (1H, brs). 合成例270

Cl

製備4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羥基乙氧基）乙基]一比嘻并 [3, 2-d],唆-4-基}胺基）苯氧基]-N-(2, 2, 2-三氟乙基）0辰啶-1-甲醯胺鹽酸鹽藉由與合成例264相同方式的方法，使用1，丨’_羰基二（1H-咪唑）（97 mg)、2, 2, 2-三氟乙基胺（〇. 〇48 mL)、苯〇甲酸2-[2-(4-{[3-氯-4-(哌啶-4-基氧基）苯基]胺基卜5H_ 吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基酯二鹽酸鹽（244 mg)、三乙基胺（0. 123mL)與1N氫氧化鈉水溶液（〇. 6 mL)，獲得標題化合物（101 mg)呈白色粉末。 !H-NMR (DMSO-de) δ 1.53-1.68 (2Η, m), 1.84-1. 98 (2H, m), 3.25-3.70 (8H, m), 3.77-3. 92 (4H, m),. 4. 66-4. 77 (1H, m), 4.79 C2H, t, J=4.8 Hz), 6. 67 (1H, d, J=3. 1 Hz), 7.23 (1H, t, J-6.2 Hz), 7.33 (1H, d, J=9. 0 Hz), 489 321473 201016703 7.50 (1H, dd, J=9.0, 2.6 Hz), 7.76 (1H, d, J=2. 6 Hz), 7·99 (1H，d，J=3.1 Hz)，8.68 UH，s), 9 78 (1H，brs). 合成例271

〇製備4-[2-氯-4-({5-[2-(2-經基乙氧基）乙基]_5{1_料并 [3, 2-d]嘧啶-4-基}胺基）苯氧基]哌啶-丨_羧酸2, 2, 2_三氟乙基酯鹽酸鹽藉由與合成例264相同方式的方法，使用丨，丨，_羰基二（1肜咪唑）（97 11^)、2,2,2-三氟乙醇(；〇.〇441111^、苯甲酸2-[2-(4-{[3-氯-4-(旅咬-4-基氧基）苯基]胺基卜5Η_吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙氧基]乙基酯二鹽酸鹽（244 mg)、二乙基胺（〇. 123 mL)與1N氫氧化鈉水溶液（〇. 6 mL)，〇獲得標題化合物（135 mg)呈白色粉末。 ^-NMR (DMSO-de) δ 1. 62-1. 77 (2Η, m), 1. 89-2. 02 (2H, m), 3.38-3.52 (6H, m), 3.58-3.73 (2H, m), 3. 83 (2H, t, J=4. 7 Hz), 4.67-4.85 (5H, m), 6.68 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.34 (1H, d, J=9. 0 Hz), 7. 51 (1H, dd, J=9. 0, 2.5 Hz), 7. 76 (1H, d, J=2. 5 Hz), 7.99 (1H, d, J=2. 9 Hz), 8.68 (1H, s), 9.82 (1H, brs). 合成例272 321473 490 201016703

製備N_(第三丁基)-4 一 (2—氯+{[5令{[(甲基磺酿基)乙醯基]胺基}乙基）-5P比嘻并[3,2_d]e密咬_4_基]胺基}苯氧基）哌啶-1-甲醯胺〇 4_(2~氣_4-{[5-(2-{[(甲基績醯基）乙醯基]胺基}乙基）-5H-鱗并[3,2-d]喷咬-4—基]胺基}苯氧基）㈣+ 叛酸第三丁基醋（120.0 mg)溶解於甲醇（4. 〇此），添加4n 氫氯酸/乙酸乙醋（5 inL)，混合物授拌5小時。添加8N氯氧化鈉水溶液（5 mL)與水（1〇 mL)，且混合物以二氯甲烷萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮。殘質添加至反應系統，其中1，1 -羰基二（1H-咪唑）（48. 5 mg)與2-甲基丙烷一2一胺（22.0 mg)溶解於四氫吱π南（5.〇 mL)，混合物授拌1小 Ο時。再度滴加三乙基胺（1. 0 mL)，混合物攪拌i小時。於冰冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且混合物以二氯甲烷萃取。萃取物以硫酸鎂脫水後濃縮，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：甲醇=1〇〇: 〇〜乙酸乙醋· 甲醇=80: 20)。由乙醚/乙酸乙酯結晶而製得標題化合物 (17. 9 mg)呈晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ 1.26 (9Η, s), 1.50-l.7〇 (2H m) 1.81-1.95 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3. 11-3. 65 (6jj，m) 321473 491 201016703 4. 05 (2H，s)、4.45-4.65 (3H，m)，5.82 (1H，s)，6·47 (1H, d, J=3 Hz), 7.22 (1H, d, J=9 Hz), 7.55-7.58 (2H, m), 7.75 (1H, d, J=3Hz), 8. 27 (1H, s), 8.48(1H, s), 8. 66 (1H, m). 合成例273

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-11比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基卜N，-甲氧基脲於冰冷卻下，對N，N，-羰基二咪唑（187 mg)於N，N-二甲基甲酿胺（2 mL)之溶液添加0-甲基羥基胺鹽酸鹽（96 mg) 與三乙基胺（0· 27 mL)，且混合物於室溫攪拌30分鐘。添加5-(2-胺基乙基氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯〇基}-511-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（200 mg)於 N，N-二甲基甲醯胺（5 mL)之溶液。反應混合物於室溫搜拌 22小時’於冰冷卻下添加碳酸氫鈉水溶液與鹽水，且混合物以乙酸乙酯萃取。收集有機層，以無水硫酸鎂脫水後濃縮。殘質以矽膠管柱層析純化（沖提液，乙酸乙酯：甲醇= 100 : 0->80 : 20)且再度由乙酸乙酯/異丙醚再結晶而製得標題化合物（116 mg)呈晶體。 ^-NMR (CDC13) δ : 3. 6-3. 7 (2H，m)，3· 70 (3H，s)、4. 5-4. 6 492 321473 201016703 6. 63 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7. 05 5 (5H, m), 7. 65-7. 75 (1H, ra), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, s). (2H, m), 6. 14 (1H, brs), (1H, d, J=9. 0 Hz), 7. 1^7 8.02 (1H, d, J=2.7 Hz), 合成例274

製備 N-{2-[4-({3-氯-4、「q CTT f r 4 L3〜（三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基) -5H-吼咯弁[3,2-d]嘧啶4 / 」边疋基]乙基卜N，-(2-甲氧基乙基） #由與合成例273相同方式的反應，使用5-(2-胺基乙基）-N-{3-氯-4-[3-(三氣甲基）苯氧基]苯基}_5H_〇比洛并[3, 2~d]°S咬-4-胺一鹽酸鹽（2〇〇 mg)、2-曱氧基乙基胺 ◎ (871^)與！^，恥二曱基甲醯胺（3 1111〇，獲得標題化合物（147 mg)呈粉末。 !H-NMR (DMSO-de) δ： 3.05-3.15 (2Η, m), 3.12 (3H, s), 3.2- 3.5 (4H, m), 4. 55-4. 65 (2H, m), 6.42 (1H, brs), 6. 56 (1H, brs), 6.68 (1H, d, J=1.8 Hz), 7. 25-7.35 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.52 (1H, d, J=8. 1 Hz), 7.64 (1H, d, J=9. 0 Hz), 7.76 (1H, d, J=9. 0 Hz), 7.95- 8. 05 (2H, m), 8.75 (1H, s), 9.12 (1H, s). 合成例275 493 321473 201016703

製備3-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基） -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]丙腈

藉由與合成例171相同方式的反應，使用4-氯-5Η-σΛ 咯并[3,2-(1]嘧啶（3.07运）、1^二甲基甲醯胺（3〇111〇、碳酸鉀（4. 15 g)、3-溴丙腈（3. 48 g)、3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯胺（2. 26 g)與異丙醇（20 mL)，獲得標題化合物（2. 02 g)呈粉末。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 3.01 (2Η, t, J=6. 4 Hz), 4.83 (2H, t, J=6.4Hz), 6. 58(1H, s), 7. 2-7. 3 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=8.4Hz), 7.47 (1H, d, J=7.5 Hz), 7. 55-7. 7 (2H, m), 7. 7-7.8 (1H, m), 7.87(1H, s), 8.37 C1H, s), 8.76 〇 (1H, s). 合成例276

製備6-{3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基卜8, 9_二氫 -3, 5, 6, 9a-四氮雜本并[cd]莫-7(6H)-亞胺二鹽酸鹽 494 321473 201016703 於冰冷卻下，12N氫氯酸/乙醇（3 mL)添加至3-[4-({3-氣-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基比咯并 [3, 2-d]嘧啶-5-基]丙腈（200 mg)，且混合物於0°C攪拌2 小時。濃縮反應混合物且殘質以乙酸乙酯與異丙醚洗滌而製得標題化合物（161 mg)呈粉末。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ： 3. 55-3. 65 (2Η, m), 4. 7-4. 8 (2H, m), 6.75-6.8 (1H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.65-7. 75 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.05-8.1 (1H, m), O 8.59 (1H, s), 9.37 (1H, s), 11.29 (lH, s). 合成例277

製備N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟甲基）苯氧基]苯基}胺基) © -5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基]乙基卜N’_甲基胍二鹽酸鹽對N-甲基-N，Ν’ -二（第三丁氧基羰基）_1H_吡唑甲肺（138 mg)與乙基二異丙基胺（〇. 16 mL)於乙腈（4 mL)之溶液添加5-(2-胺基乙基氯—4_[3_(三氟甲基）苯氧基] 苯基}-5H-吡咯并[3,2_d]嘧啶_4_胺二鹽酸鹽（2〇〇且混合物於室溫攪拌4日。於冰冷卻下，添加水，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗務，以無水硫酸鎮脫 321473 495 201016703 水後濃縮°殘質以矽膠管柱層析純化（沖提液，乙酸乙酯：己院=80 . 20—1〇〇 : 〇)。所得產物溶解於乙酸乙酯，添加 4N氫氯酸/乙酸乙酯，且混合物於室溫攪拌22小時。藉由過滤收集沉澱’且以乙酸乙酯與異丙醚洗滌而製浔標題化合物（98 mg)呈粉末。 'H-NMR (DMSO-de) δ： 2. 57 (3H, d, J=3. 3 Hz), 3. 5-3. 7 (2H, m), 4. 8-4. 9 (2H, m), 6.72 (1H, s), 7.25-7.3 (2H, m), 7. 38 (1H, d, J=9. 0 Hz), 7. 4-7. 6 (3H, m), 7. 6-7. 75 (3H, 〇 m), 8.01 (2H, d, J=8. 1 Hz), 8.75 (1H, s), 10.15 (1H, s). 合成例278

N ◎製備2_(2-{4-[(3-氯-4-{4-[3-(lH-口米峻+基）丙基]苯氧基}苯基）胺基]-5H-吼咯并[3, 2—d]嘧啶-5-基}乙氧基）乙醇二鹽酸鹽 (i)製備3-氯-4-{4-[3-(lH-咪唑-1-基）丙基]苯氧基}硝基苯對4-[3-(1Η-咪唾-1-基）丙基]酚（4〇5呢）與3-氯-4-氟硝基苯（370 mg)於N，N-二甲基甲醯胺（4 mL)之溶液添加碳酸鉀（415 mg)，且混合物於室溫攪拌16小時。於冰冷卻 496 321473 201016703 下，添加水，且混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水後濃縮。殘質以鹼性矽膠管柱層析純化（沖提液，乙酸乙酯：己烷=8〇 : 2〇4i〇〇 : 〇)而製得標題化合物（669 mg)呈油。腫（CDC13) δ : 2.卜2· 25 (2H，m)，2. 65 (2H，t，J=7. 6

Hz), 3.98 (2H, t, J=6. 9 Hz), 6.86 (1H, d, J=9. 0 Hz), 6.93 (1H, s), 7. 02 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.47 (1H, s), 8.04 (1H, dd, O J-9· 0，2. 7 Hz), 8.38 (1H, d, J=2. 7 Hz) (li)製備3-氯-4-{4-[3-(lH-蜂唾-卜基)丙基]苯氧基}苯胺對3-氯-4-{4-[3-(lHi唾—卜基）丙基]苯氧基}硝基苯(669 mg)於甲醇(7 mL)之溶液添加5% pt/c(14〇呢），且混合物在氫環境中於室观拌16小時。渡除5%pt/c後濃縮遽液。殘質以驗性石夕膠管極層析純化（沖提液，乙酸乙 ◎醋··己烧=80 且再度以乙_己烧洗滌而製得標題化合物（277 mg)呈粉末。 'H-NMR (CDCh) δ ： 2. 09 (2Η, (2Η, t, J=7. 2 Hz), 3. 67 (2H, Hz), 6.56 (1H, dd, J=8.4, 2. 7. 0-7. 1 (3H, m), 7.45 (1H, quintet, J=7. 2 Hz), 2. 56 brs), 3. 93 (2H, t, J=7. 2 7 Hz), 6.75-6.95 (5H, m), s). (y)製備 2一(2-{4-[(3—氯+H-[3-(1h—咪嗤+基）丙基]苯乳基}苯基）胺基]-5H吻各并[3,2_d]^_5_&}6 氧基）乙醇二鹽酸鹽、 321473 497 201016703 藉由與合成例138(ii)與（iii)相同方式的反應，使用本曱酸2-[2_(4_氯-5H-0比略并[3, 2~d]n密唆_5一基）乙氧基] 乙基酯（207 mg)、3-氯-4-{4-[3-(1Η-味ϋ坐_ι_基）丙基]苯氧基}苯胺（197 mg)與四氳呋喃（4 mL) ’獲得標題化合物（99 mg)呈粉末。】H-NMR (DMS0-d6) δ : 2. 1-2. 3 (2H，m)，2. 5-2. 7 (2H，m)， 3. 4-3.6 (2H，m)，3.8-3.9 (2H，m)，4.23 (2H, t, J=6. 8

Hz), 4.87 (2H, s), 6. 71 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.92 (2H, 〇 d, J=8.1 Hz), 7.14 (1H, d, J=8. 1 Hz), 7.25 (2H, d, J= 8. 4 Hz), 7.6-7.7 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7. 83 (1H, s), 7·94 (1H, S), 8.04 (1H, d, >3.0 Hz), 8.73 (1H, s), 9. 22 (1H, s). 合成例279 .

氣備2*~(2-{4-[(3-氯_4-{4-[4-(111-1，2,3-三°坐.基-]_-基）丁基]笨氧基}苯基）胺基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基} 乙氧基）乙醇 (i)製備 3-氯-4-{4-[4-(1Η-1，2, 3-三唑基-1-基）丁基]苯氧基}稍基苯 >· 藉由與合成例278(i)相同方式的反應，使用4-[4- 498 321473 201016703 (1H-1，2, 3-三唑基-1-基）丁基]酚（435 mg)、3-氣-4-氟硝基苯（370 mg)與N，N-二曱基甲醯胺（4 mL)，獲得標題化合物（721 mg)呈油。 ^-NMR (CDCh) δ ： 1. 6-1. 75 (2Η, m), 1. 9-2. 05 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=7.4 Hz), 4.43 (2H, t, J=7. 2 Hz), 6.85 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.00 (2H, d, J=8. 8 Hz), 7. 21 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.72 (1H, s), 8. 04 (1H, dd, J=2.6, 9.2 Hz), 8.37 (1H, d, >2.6 Hz). ❹（ii)製備 3-氯-4-{4-[4-(lH-l，2,3-三唑基-1-基）丁基] 苯氧基}苯胺藉由與合成例278(ii)相同方式的反應，使用3-氣-4-U-[4-(lH-l，2, 3-三唑基-1-基）丁基]苯氧基μ肖基苯（711 mg)與乙酸乙酯（1〇 mL)，獲得標題化合物（626 mg)呈油。 ^-NMR (CDCh) δ： 1.55-1.7 (2Η, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=7.5Hz), 3.65 (2H, brs) ' 4. 39 (2H, t, Q j=7-2Hz), 6. 55(1H, dd, J=8. 7, 2. 7 Hz), 6. 75-6. 85 (3H, 6.87 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.4 Hz), 7·49 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.69 (1H, d, J=l. 〇 Hz), (iii)’.製備 2-(2-{4_[(3-氯-4-{4_[4_(lH_l，2，3-二〇坐基 -1-基）丁基]苯氧基}苯基）胺基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶 ~5-基}乙氧基）乙醇藉由與合成例139(ii)與（iii)相同方式的反應，使用苯甲酸2-[2-(4“氯-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶―5—基）乙氧基] 乙基酯（346 mg)、3-氣-4-{4-[4-(1Η-1，2, 3-三0坐基-1-基） 499 321473 201016703 ; 丁基]苯氧基}苯胺（405 mg)與異丙醇mL)，合物（293 mg)呈粉末。 X得標題化卞-臓(DMS0-d6) δ : 1. 55-1· 7 (2H，m)，85〜2 2.62C2H, t, 1=7.2 Hz), 3.7-3.75 (2H, m), 3. 75~3. 8 Γ2Η m)’ 4.02 (2H，t，J=4.2 Hz), 4.39 (2H, t, J=6 9 ， 4.56 (2H, t, J=4.2Hz), 6.63 (1H, d, J=3. 〇 Hz), 6.88 (2H, d, J=8,7 Hz), 6.98 (1H, d, J=8. 4 Hz), 7 〇8 (〇H ^ d, J=8.7Hz), 7.21 (1H, d, J=3.3 Hz), 7. 50 〇H, s)，〇 7.54C1H, dd, 1=8.7, 2. 7 Hz), 7. 87 (1H, d, ^ 7.69 (1H, s), 8. 51 (1H, s), 8.73 (1H, s). ’ 合成例280 .

〇製備2-(曱基磺醯基）- N-{2-[4 -（{3_甲基[3 一（三氟曱氧基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-比咯并[3, 2—d]嘴唆_5_基]乙基}乙醯胺甲烷磺酸鹽 ^ 藉由與合成例256相同方式的反應，使用2_(甲基磺醯基）-N-{2-[4-({3-曱基-4-[3-（三氟甲氧基）苯氧基]苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙醯胺（900 mg)、乙酸乙酯（4. 5 mL)與曱烷磺酸（〇. 114 mL) ’獲得標題化合物（1.0 g)呈無色晶體。 500 321473 201016703 ^-NMR (DMSO-de) 6 2. 19 (3H, s), 2. 32 (3H, s), 3.05 (3H) s), 3.55 (2H, q, J=6 Hz), 4.06 (2H, s) ' 4. 68 (2HS t J=6Hz), 6. 65 (1H, d, J=3 Hz), 6.93 (2H, m), 7. 12 (2H, m)，7. 4-7. 6 (3H，m), 7. 92 (1H，d，J=3 Hz), 8. 70 (2H， m), 9.84 (1H, brs). 合成例281

製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氣苯氧基）苯基]胺基}-5H〜咯并[3, 2-d]癌啶-5-基）乙基]-2-甲基-2-(曱基磺醯基））丙醯胺於冰冷卻下，對5-(2-胺基乙基)-N-[3-氯-4-(3〜氯苯氧基）苯基]-5Η-α比咯并[3, 2-d]嘧咬-4-胺二鹽酸鹽（48了 ◎ mg)、2-甲基-2-(甲基項醯基）丙酸（249 mg)與1-羥基苯并三唑（225 mg)於N，N-二甲基甲醯胺（5.〇 mL)之溶液添加三乙基胺（0. 69 mL)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（316 mg)，且混合物於室溫攪拌15小時。添加水至反應合物且混合物以乙酸乙醋萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以石夕膠管柱層析为離與純化（沖提液，乙酸乙@旨：甲醇Q_^.gQ * 20) 且再度由乙酸乙酯/異丙醚再結晶而製得標題化合物（419 321473 501 201016703 mg)呈無色晶體。 !H-NMR (CDCh) δ ： 1. 70 (6Ή, s), 2. 93 (3H, s), 3. 60-3. 80 (2H, m), 4.40-4.60 (2H, m), 6.46 (1H, d, J =2.8 Hz), 6.85-7.00 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 7.15-7.30 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8. 36 (1H, brs), 8. 54 (1H, s). 合成例282

製備N-[2-(4-{[3-氣-4-(3-氣苯氧基）苯基]胺基卜5H_n比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-(曱基磺醯基））丙醯胺於冰冷卻下，對5-(2-胺基乙基）-N-[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（200 〇 mg)、2-氯丙酸（67 mg)與卜經基苯并三嗤（90 mg)於N，N-二曱基甲醯胺（4.0 mL)之溶液添加三乙基胺（0.29 mL)與卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（126 mg) ’且混合物於室溫攪拌17小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫敲鎂脫水。減壓濃縮後’殘質溶解於N，N_二曱基甲醯胺（2 mL)，添加甲烷亞磺酸鈉（"ο呢）與0比啶（〇. mL)，且混合物於7(TC攪拌2日。冷卻至室溫後，添加水至反應混合 502 321473 201016703 物且混。物以乙酸乙s旨萃取。有機層以鹽水絲後以硫酸鎮脫水。減壓濃縮後，殘質以石夕膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：曱醇: 〇— 95 : 5)且再度由乙酸乙酯/異丙醚再結晶而製得標題化合物（97 mg)呈無色晶體。 H-臓（CDC13) δ : 1.71 (3H，d，J =7. 2 Hz)，2. 98 (3H， s)，3.65-3.75 (2H，m)，3.81(lH，q，J=7.2Hz)，4.45-4. 55 (2H, m)，6. 61 (1H，d，J=3.3 Hz)，6.85-6. 90 (1H，〇 m), 6.90-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.20-7.30 C1H, m), 7.30-7.40 (1H, m)} 7.75-7.85 (1H, m), 7.97 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.28 (1H, s), 8.51 (1H, s). 合成例283

製備Ν-[2-(4~·{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基}_511一吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-(異丙基磺醯基）乙醯胺 (1)製備N~[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基} -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-(異丙基硫基）乙醯胺於冰冷卻下，對5-(2-胺基乙基）-N-[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]~5H~吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（300 503 321473 201016703 fflg)、氯乙酸（87 與里基笨.弁三〇坐（135 mg)於N，N-. 二甲基甲酿胺（5· 0 inL)之溶液添加三乙基胺（0.43 mL)與 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（189 mg)，且混合物於室溫挽拌18小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質溶解於N，N-二甲基甲醯胺（2 mL)/四氫呋喃（4 mL)，添加丙燒2-硫醇鋼（6〇5 mg)，且混合物於室溫攪拌6小時。碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合〇物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙醋：甲醇=1〇〇 : 〇—95 : 5)而製得標題化合物（201 mg)呈白色粉末。 H-臓（CDC13) δ: 1· 24 (6H，d，J=6. 9 Hz)，2· 80-2. 90 (1H， m)，3.33 (2H，s)，3.60-3.70 (2H，m)，4.45-4.55 (2H， m), 6.62 (1H, d, J=3. 3 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.95- ◎ 7.00 (1H，m)，7.00-7. 05 (1H，m)，7. 07 (1H，d，J=8.7

Hz), 7. 20-7. 30 (2H, m), 7.40-7. 50 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J-2. 4, 8. 7 Hz), 8. 05 (1H, d, J=2. 4 Hz), 8. 51 (1H, s). (ii)製備Ν-[2-(4-{[3-氯-4-(3一氯苯氧基）苯基]胺基} 5H比嘻并[3, 2~d]嘴咬一5-基）乙基]-2-(異丙基石黃醯基）乙醯胺對Ν-[2-(4-{[3·~氯-4-(3-氯笨氧基）苯基]胺基卜5H- 11比略并[3, 2-d>密咬基）乙基卜2_(異丙基硫基）乙醯胺 504 321473 201016703 於甲酵（6 mL)/水（1.5 raL)之溶液添加〇χΟΝΕ®單過硫酸鹽化合物（339 mg)，且混合物於室溫攪拌21小時。添加水至反應混合物且混合物以·一氯甲院％取。有機層以硫酸蔡脫水後減壓濃縮。殘質由二氯甲烧/甲醇/異丙喊再結晶而製得標題化合物（173 mg)呈淡-黃色晶體。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 1. 23 (6Η, d, J=6. 9 Hz), 3. 40-3. 65 (3H，m)，4.03 (2H, s)、4.50-4.70 (2H，m)，6.58 (1H， s), 6. 90-6.95 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.15-7.25 (1H, 〇 m), 7.30 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.40-7. 50 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.79 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.70-8.80 (1H, m), 9.28 (1H, brs). 合成例284 °； //° Cl

製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基卜5H-比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-(乙基磺醯基）乙醯胺. (i)製備N-[2-(4-{[3-氣-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基} 一5H_°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2_(乙基硫基）乙醯胺使用5-(2-胺基乙基）-N-[3 -氯-4_(3 -氯苯乳基）本基] -5Η_α比嘻并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（200 mg)、乙基硫 505 321473 201016703 基乙酸（99 mg)、1-羥基苯并三唑（123 mg)、三乙基胺（〇. 57 mL)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（173 mg)與N，N-二曱基曱醯胺（4.0 mL)，以與實施例A-1相同方式’獲得標題化合物（186 mg)呈白色粉末。 ^-NMR (GDCh) δ ： 1. 24 (3Η, t, J =7.5 Hz), 2. 52 (2H, q, J-7. 5 Hz), 3. 32 (2H, s), 3. 60-3. 70 (2H, m), 4. 45-4.55 (2H, m), 6.62 (1H, d, J=3.0 Hz), 6.88 (1H, d, J=8. 1 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 〇 7.15-7.25 (1H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, m), 8.50 (1H, s), 8.51 (1H, s). (ii)製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基} -5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-(乙基磺醯基）乙醯胺使用N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基} -5H-0比嘻并[3, 2-d]嘴咬-5-基）乙基]-2-(乙基硫基）乙醯 ◎胺（180 mg)、OXONE®單過硫酸鹽化合物（322 mg)與甲醇（6 mL)/水（1 · 2 mL) ’以與實施例A-3(i i)相同方式，獲得標題化合物（149 mg)呈無色晶體。 ^H-NMR (DMSO-de) δ： 1.21 (3Η, t, J=7. 2 Hz), 3.22 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.45-3.55 (2H, m), 4.03 (2H, s) > 4.55-4.65 (2H, m), 6.55-6.60 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6. 99(1H, s), 7. 15-7. 20 (1H, m), 7. 29(1H, d, J=8. 7 Hz), 7.41 (1H, t, J=8. 2 Hz), 7. 65-7. 75 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8. 52 (1H, s), 8. 72 (1H, 321473 506 201016703 brs)，9.22 (1H，brs) 合成例285

製備N-[2-(4-{[3-氯~4_(3_氣苯氧基）苯基]胺基}_5H_d比〇嘻并[3, 2-d]較-5-基）乙基]一N_甲基—2_(甲基續酿基）乙醯胺 ⑴製備[2-(4-{[3-氯-4—(3_氯苯氧基）苯基]胺基卜昏吼洛并[3, 2-d]嘴咬-5-基）乙基]甲基胺基甲酸第三丁基醋 [2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2_d]嘧啶_5_基）乙基]甲基胺基曱酸第三丁基酯（2. 56 g)、3-氯-4-(3-氣苯氧基）苯胺 (2. 51 g)與異丙醇（25 mL)之混合物於8(TC攪拌18小時。冷卻至室溫後’攪拌混合物5小時。藉由過濾收集沉殺， Ο且以異丙轉洗蘇而製得標題化合物（3.72 g)呈白色粉末。 W-NMR (CDCh) δ : 1. 52 (9H, S)，3· 01 (3H，s)，3. 50一3 60 (2Ή，m)，4.40-4.50 (2Η，m)，6.60 (1Η，d，j=3.〇 Hz) 6.85-6.95 (1H，m), 6.95-7. 00 (1H，m)，7. 00-7.05 (ih m)，7.07 (1H，d，J=9.〇 Hz), 7. 15-7.25 (2H，m)，7. 9〇 (1H, d, J =9. 0 Hz), 8. 01 (1H, brs), 8. 52 (1H, s), 8 83 OH, s). (ii)製備N-[3-氣_4_(3-氯本氧基）本基]-5-[2-(甲基胺 321473 507 201016703 基）乙基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 [2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基丨-5Η*~σ比11 各并[3,2-d]癌啶-5-基）乙基]甲基胺基曱酸第三丁基酯 (3.72 g)與10%(W/W)氫氯酸/曱醇（30 mL)之混合物於65°C 攪拌24小時。減壓濃縮反應混合物，藉由過濾收集沉澱，且以乙醚洗滌而製得標題化合物（2.70 g)呈淡-黃色晶體。 JH-NMR (DMSO-de) δ ： 2.50-2.60 (3Η, m), 3.30-3.50 (2H, m), 5.00-5.20 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=3. 0 Hz), 6.90- 〇 7.00 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.44 (1H, t, J=8. 1 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.93 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=3. 0

Hz), 8. 73 (1H, s), 9. 10-9.30 (2H, m), 10. 17 (1H, brs). (iii)製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基} -511-«比4并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-N-曱基-2-(曱基磺醯基）乙醯胺〇使用氯苯氧基）苯基]-5-[2-(甲基胺基) 乙基]-5Η-»比嘻并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（200 mg)、甲基磺醯基乙酸（83 mg)、1-羥基苯并三唑（87 rag)、三乙土 fee(0. 28 mL)、1-乙基_3_(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺息§^孤（123 mg)與n，N-二曱基甲醯胺（5. 〇 mL)，以與實施 ,】1相同方式’獲得標題化合物（164 mg)呈無色晶體。 H NMR (CDCh) δ ： 3. 17 (3Η, s), 3. 33 (3H, s), 3. 70-3. 85 (2H，m)，4,17 (2H> s), 4.45-4.55 (2H, m), 6.63 (1H, d’ J-3.0 Hz)，95 (2H，m)，7.00-7. 10 (2H, m), 321473 508 201016703 合成例286 UH，dd，J=2· 7 Hz，9· 0 Hz), 8·44 (1H，s)，8.52 (1H，s). 7. 20- 7. 30 (2H，m)，7. 82 (1H， 7·92 (1H，d，J=2. 7 Hz), 8.44

丁基續醯基）|[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧製備2-(第基）苯基]胺基卜5H-吼略并[3,2_d]射_5_基）乙基]乙酿

胺 (i)製備2-(第三於冰冷卻下，對5-(2-胺基乙基）1[3_氯_4_(3_氯苯氧基）苯基]-5H-吼略并[3,2_d]n4—胺二鹽酸鹽（2〇〇 O mg)、氣乙酸（58 mg)與1-羥基苯并三唑（9〇呢）於义卜二甲基甲醯胺（4.0 mL)之溶液添加三乙基胺（〇 29 1^)與卜乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（126mg)，且混合物於室溫攪拌4小時.。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質溶解於N，N-二曱基甲醯胺（2 mL)/ 四氫呋喃（4 diL)，添加2-f基丙烷-2-硫醇鈉（511 mg), 且混合物於室溫攪拌2小時。碳酸氫鈉水溶液添加至反應 321473 509 201016703 混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機爲、 ., ’以鹽水洗蘇後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以敌〜 7膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯：甲醇= 100 . η # υ · “95 : 5)而製得標題化合物（159 mg)呈白色粉末。 ^-NMR (CDCh) δ ： 1. 30 (9Η, s), 3. 33 (2H 、、叫 s), 3. 60-3. 70

(2H, m), 4. 40-4.50 (2H, m), 6.61 (1H d γ_0 0 TT N * J-〇. 3 Hz), 6.85-6.90 (1H, m)，6. 95-7. 00 (1H，m) 7 。Λ / Λ 7· 00-7. 05 (1Η, Ο m)，7. 07 (1Η，d，J=9.0 Ηζ)，7. 15-7. 25 (2Η m) 7 45- 7. 55 (1H，m)，7. 73 (1H，dd，J=3. 0 Hz, 9. 〇 jjz) 8 06 (1H，d，J=2. 7 Hz)，8.51 (1H，s)，8. 56 (1H s) (ii)製備2-(第三丁基磺醯基）-N-[2-(4~{[3—氯__4_(3_氯苯氧基）苯基]胺基卜511-°比嘻并[3, 2-d]嘴唆基）乙其j 乙醯胺 . 使用2-(第三丁基硫基）-N-[2-(4-{[3~氯(3_氯苯氧基）苯基]胺基}-5H-nt洛并[3, 2-d]β密鳴>5-基）乙美]乙 0醯胺（159 mg)、ΟΧΟΝΕ®單過硫酸鹽化合物（269 mg)與甲醇 (5 mL)/水（1. 5 mL)，以與實施例A-3(ii)相同方式，獲得標題化合物（99 mg)呈淡-黃色晶體。

'H-NMR (95%CDCl3+5%DMSO-d6) δ ： 1. 43 (9Η, s), 3. 5〇_3 7〇 (2H, m)，4.00 (2H，s), 4.60-4. 70 (2H, m)，6 6〇 (1H d，J=3. 0 Hz)，6. 85-6. 95 (2H, m)，7. 05-7. 15 (2H m)

7.31 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 7. 92 (1H s)，8. 49 (1H, s)，8. 80-8. 90 (1H, m), 9. 30-9. 5〇 qjj m). 321473 510 201016703 合成例287

製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基}-5H-吼洛并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-N, 2-二甲基-2-(甲基磺醯 a基）丙醯胺 ❹ 於冰冷卻下’ N-[3-氣-4-(3-氯苯氧基）苯基]-5-[2-(曱基胺基）乙基]-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 (200 mg)與2-甲基-2-(甲基磺醯基）丙酸（1〇〇 mg)於n，n_ 二甲基甲醯胺（5. 0 mL)之溶液添加三乙基胺（〇. 28 mL)與氰基磷酸二乙基酯（0.097 mL)，且混合物於室溫攪拌25小。碳酸風納水溶液添加至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃〇縮後，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙 S曰.甲醇=100 : 0—90 : 10)且再度由乙酸乙酯/異丙醚再結晶而製得標題化合物（94 mg)呈淡-黃色晶體。 W-NMR (CDC13) δ : 1. 85 (6H，s)，2· 97 (3H，s)，& 47 (3H， s), 3.70-3. 80 (2H, m), 4.40-4. 50 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.6Hz), 6.85-6. 95 (2H, m), 7. 00-7. 05 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=8.7Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.90-8.00 OH, m), 8.01 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.52 (1H, s), 8.69 321473 511 201016703 (1H, brs). 合成例2 8 8

製備N-[2-(4-{[3-氯_4-(3-甲基苯氧基）苯基]胺基卜5H_ 〇吡咯并[3, 2~d]嘧啶-5-基）乙基]-2-曱基-2-(甲基磺醯基））丙醯胺 (i)製備5~(2-胺基乙基）-N-[3-氯-4-(3-甲基苯氧基）苯基]-5Ή-%咯并[3,2_d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 [2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基甲酸第二丁基酯（594 mg)、3-氯-4-(3-甲基苯氧基）苯胺（467 mg)與異丙醇（1〇之混合物於8(TC攪拌6小時。對反應混合物添加碳酸氫鈉水溶液’且混合物以乙酸乙酯萃取。〇有機層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑’且所得殘質經矽膠管柱層析純化（沖提液，乙酸乙酯：己烧=50 : 50〜100 : 0)。減壓濃縮目標分液。所得殘質於甲醇（10 mL)之溶液添加濃氫氯酸（3 mL) ’且混合物於室溫攪拌隔夜後再於6〇〇c攪拌3小時。反應混合物減壓濃縮。異丙醇甲笨添加至殘質後，減壓濃縮反應混合物。甲醇添加至殘質，且減壓濃縮混合物。異丙醇與異丙醚添加至殘質，過濾收集沉澱之固體而製得標題化合物（805 mg)呈淡- 512 321473 201016703 黃色粉末。 !H-NMR (DMSO-de) δ： 2.31 (3Η, s), 3.23-3.37 (2Η, m), 5.04 (2H, t, J=6.2 Hz), 6.72-6.80 (2H, m), 6.83 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.29 (1H, t, J=7. 8 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8. 8, 2. 5 Hz), 7.87 (1H, d, J=2.5 Hz), 8. 07 (1H, d, J=3. 2 Hz), 8.35 (3H, brs), 8.73 (1H, s), 10.15 (1H, brs). (ii)製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-甲基苯氧基）苯基]胺基）〇 -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基-2-(曱基磺醯基））丙醯胺 5-(2-胺基乙基）-N-[3-氣-4-(3-曱基苯氧基）苯基] -5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（140 mg)、2-曱基 -2-(甲基磺醯基）丙酸（75 mg)、.l-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）石反一亞胺鹽酸鹽（86 mg)、1-經基苯并三°坐（69 mg)、三乙基胺（0. 100 inL)與N，N-二曱基曱醯胺（3 mL)之混合物 0於室溫攪拌隔夜。添加水至反應混合物’且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發_溶劑’所得殘質進行鹼性矽膠管柱層析（沖提液，甲醇：乙酸乙酯=0 :丨卯—別：8〇)。減壓濃縮 .目標分液。殘質由乙酸乙酯_異丙醚結晶而製得標題化合物 (155 mg)呈白色粉末。 H-NMR (CDCls) δ ： 1.69 (6Η, s), 2. 33 (3H, s), 2. 93 (3H, s), 3.61-3.74 (2H, m), 4.41-4.51 (2H, m), 6. 61 (1H, ^ J=3.3 Hz), 6.75-6.84 (2H, m), 6.89 (1H, d, J=7. 7 321473 513 201016703

Hz), 7.02 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.34 (1H, t, J=5.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.5 Hz), 7. 97(1H, d, J=2. 5 Hz), 8. 31 (1H, brs), 8.51 (1H, s). 合成例289

製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-曱基苯氧基）苯基]胺基}-5H- 吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-(甲基磺醯基）乙醯胺 5-(2-胺基乙基）-N-[3-氯-4-(3-甲基苯氧基）苯基] -511-吡咯并[3,2-(1]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（14〇11^)、曱基磺 • . 醯基乙酸（62 mg)、1_乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（86 mg)、1-羥基苯并三唑（69 mg)、三乙基胺 (0. 100 mL)與N，N-二甲基甲醯胺（3 mL)之混合物於室溫攪〇拌隔仪。添加水至反應混合物，且混合物以乙酸乙醋萃取。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎮脫水。減壓瘵發洛劑，所得殘質進行鹼性矽膠管柱層析（沖提液，甲 :85)。減壓濃縮目標分液。殘而製得標題化合物（147 mg)呈醇：乙酸乙酯=0 : 1〇〇 ^15 質由乙酸乙醋-異丙鍵結晶白色粉末。 ^^(¢¢013)6:2.33(3^ s (2H，id), 3. 70 (2H，s)、4 41 '3. 13 C3H, s), 3. 63-3. 76 4. 53 (2H, m), 6. 58 (1H, 321473 514 201016703 d, J=3.3 Hz), 6.75-6.84 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.01 (1H, d, J=8.7Hz), 7. 16-7. 24 (2H, m), 7. 55-7. 64 (1H, m), 7. 69 (1H, dd, J=8. 7, 2. 7 Hz), 7. 89 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.14 (1H, brs), 8.48 (1H, s). 合成例2 9 0

製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氟苯氧基）苯基]胺基}-5H-»比嘻并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-曱基-2-(甲基磺醯基））丙醢胺 (i)製備5-(2-胺基乙基）-N-[3-氯-4-(3-氟苯氧基）苯基] -5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽 .[2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基曱酸第三丁基酯（594 mg)、3-氯-4-(3-氟苯氧基）苯胺(475 mg) 與異丙醇（10 inL)之混合物於80。(：攪拌6小時。碳酸氫納水溶液添加至反應混合物，且混合物以乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑’所得殘質進行矽膠管柱層析（沖提液，乙酸乙g旨：己烷=50 : 50—1〇〇 : 〇)。減壓濃縮目標分液。甲醇（1〇 mL)、四氫呋喃（1 mL)與濃氳氣酸（3 mL)添加至殘質，且混合物於至溫授摔隔夜再於6 0 C授摔3小時。反應混合物減壓濃 321473 515 i 201016703 縮。異丙醇與曱苯添加至殘質’減壓濃縮反應混合物。曱醇添加至殘質’且減壓濃縮混合物。異丙醇與異丙醚添加至殘質’過遽收集沉澱之固體而製得標題化合物（8〇9瓜忌）呈淡-黃色粉末。 H-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 22-3. 39 (2Η, m), 5. 09 (2H, t, J-6. 3 Hz), 6. 73-6. 82 (2H, m), 6. 83-6. 92 (1H, m), 6. 96-^.05 C1H, m), 7. 31 (1H, d, J=8. 9 Hz), 7. 39-7.51 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J=2. 4 Hz, 8.9 Hz), 7.93 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8. 10(1H, d, J=3.2 Hz), 8.42 (3H, brs), 8.74 OH, s), 10.30 (1H, brs). (ii)製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-|l苯氧基）苯基]胺基} -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5一基）乙基]_2一甲基_2_(甲基磺醯基））丙隨胺 . 5-(2-胺基乙基）—n-[3-氯-4-（3-氟苯氧基）苯基]-5H- 吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（141 mg)、2_曱基〇 -2-(甲基磺醯基)丙酸(75 mg)、卜乙基_3_(3一二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（86 mg)、卜羥基苯并三唑（69 mg)、三=基胺（0· 100 raL)與N，N-二甲基甲醯胺（3 mL)之混合物於室溫攪拌隔夜。添加水至反應混合物，且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂脫水。減壓蒸發溶劑，所得殘質進行鹼性矽膠管柱層析(jt提液，甲醇··乙酸乙酯=0 : 1〇卜2〇 : 8〇)。減壓濃縮目払分液。殘質由乙酸乙酯-異丙醚結晶而製得標題化合物 (161 mg)呈白色粉末。 321473 516 201016703 ]H-NMR (CDCh) δ ： 1. 70 (6H, s), 2. 93 (3H, s), 3. 63-3. 74 (2H, m), 4.42-4.53 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3. 3 Hz), 6.64-6.71 (1H, m), 6.74-6.82 (2H, m), 7.09 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.19-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, t, J=5. 8 Hz), 7.88 (1H, dd, 1=2.7 Hz, 8.9 Hz), 8.02 (1H, d, 1=2.1 Hz), 8. 36 (1H, brs), 8. 53 (1H, s). 合成例291

•製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氟苯氧基）苯基]胺基}-5Η_α比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-(甲基磺醯基）乙醯胺 5-(2-胺基乙基）-N-[3-氯-4-(3-氟笨氧基）苯基]-5H- ❹0比洛并[3, 2-d]"密唆-4-胺二鹽酸鹽（141 mg)、甲基續龜基乙酸（62 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）石炭二亞胺鹽酸鹽（86 mg)、1-羥基苯并三唑（69 mg)、三乙基胺（〇. 1〇〇 mL) 與N，N-二甲基甲醯胺（3 mL)之混合物於室溫攪拌隔夜。添加水至反應混合物，且混合物以乙酸乙酯萃取。〇層依序以水與飽㈣m後，以無水魏鎮脱水蒸發溶劑’所得殘質進行鹼性矽膠管柱層析(沖提液， i5. 85)。減壓濃縮目標分液。質由乙酸乙酯-異丙醚結加襄仔標題化合物（】46 mg) 321473 517 201016703 白色粉末。 !H-NMR (CDCh) δ ： 3. 14 (3Η, s), 3. 64-3. 76 (2Η, m), 3. 98 (2H, s), 4.43-4.54 (2H, m), 6.59 C1H, d, J=3. 3 Hz), 6.63-6.70 (1H, m), 6.73-6.82 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=8. 9 Hz), 7.18-7.31 (2H, m), 7. 57-7. 65 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J=2. 5 Hz, 8.9 Hz), 7.93 (1H, d, J=2. 5 Hz), 8. 19 (1H, brs), 8.49 (1H, s). 合成例292

製備N-[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基）-3-曱基苯基]胺基卜5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基-2-(甲基磺醯基））丙醯胺 O (i)製備第三丁基[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基）-3-甲基苯基] 胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基曱酸酯 [2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基甲酸第三丁基酯（1.0 g)與3_甲基—4__[3_氯苯氧基]苯胺 (1· 18 g)於異丙醇（1〇 mL)之溶液於80°C攪拌12小時》碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，己烷：乙 321473 518 201016703 酸乙酯=8 : 2~>乙酸乙酯）而製得標題化合物（1. 7g)呈無色晶體。 W-NMR (CDC13) δ : 1. 47 (9H，s)，2. 20 (3H，s)，3. 48 (2H， m), 4.45 (2H, m), 5.16 (1H, m), 6. 57 (1H, d, J=3 Hz), 6.80-7.00 (4H, m), 7.10-7.30 (2H, m), 7.68 (2H, m), 8.40 (1H, brs), 8.49 (1H, s). (ii) 製備5-(2-胺基乙基）-N-[4-(3-氯苯氧基）-3-甲基苯基]-5H-吼洛并[3,2-d]鳴咬-4-胺二鹽酸鹽 0 [2_(4-丨[4一（3-氯苯氧基）-3-甲基苯基]胺基}-5H-°比 p各并[3, 2-d]嘧咬-5-基）乙基]胺基甲酸第三丁基酯（l 6 g)、2N氫氯酸（23 mL)與四氫呋喃（46 mL)之混合物於60°C 攪拌20小時。減壓蒸發溶劑，添加乙醇，再濃縮混合物。藉由過濾收集所得晶體。晶體以異丙醚洗滌而製得標題化合物（1.35 g)呈淡-黃色粉末。 'H-NMR (DMSO-de) δ： 2.19 (3Η, s), 3.30 (2H, m), 5.04 q (2H, m), 6.72(1H, d, J=3 Hz), 6. 80-7. 00 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=9Hz), 7. 16(1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 7.30-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, m), 8.06 (1H, m), 8.40 (3H, brs), 8.68 (1H, s), lo.oo (ih, brs). (iii) 製備N-[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基）-3-曱基苯基]胺基} -5H-"比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基-2-(曱基磺醯基））丙醯胺 5-(2-胺基乙基）-N_[4-(3-氣苯氧基）-3-曱基苯基] -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-4-胺二鹽酸鹽（167 mg)、2-甲基 519 321473 201016703 -2-(甲基磺醯基）丙酸（89 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）¼ 一亞胺鹽酸鹽（103 mg)、1-經基苯并三。坐（72· 5 mg)、三乙基胺（〇. 15 mL)與N，N-二甲基甲醯胺（6. 9此）之混合物於室溫攪拌16小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯_乙酸乙酯：甲醇=85: 15) 〇而製得標題化合物（179 mg)呈無色晶體。參臟（MSO-ώ) δ: 1.42 ⑽，s)，2.14 ⑽，s)，2.96 (3Η, s), 3.47 (2Η, q, J=6 Hz), 4.56 (2H, t, J=6 Hz) 6.45 (1H, d, J=3Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=9 Hz), 7. 11 (1H, dd, J=l Hz, 8 Hz), 7. 37 (1H, t, J=8 Hz), 7.52 (1H, d, J=3 Hz), 7.58 (2H, m), 8.20 (1H, t, J=6 Hz), 8.28 (1H, s), 8.49 (1H, brs). 合成例293

製備N-[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基）基苯基]胺基}| 轉并[3, 5-(2-胺基乙基）{[4_(3_氯苯氧基）_3_甲基苯基] 5H-吼嘻并[3,2-d]哺咬胺二鹽酸鹽（167呢）、甲基石黃 321473 520 201016703 酸基乙酸（74 mg)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（103 mg)、1-羥基苯并三唑（72. 5 mg)、三乙基胺 (0.15 mL)與N，N-二曱基曱醯胺（6.9 mL)之混合物於室溫擾拌16小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙醋萃取。有機層依序以水與飽和鹽水洗蘇後，以無水硫酸鎮脫水。減壓濃縮後，殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙酯—乙酸乙酯：曱醇=85 : 15)而製得標題化合物（177 mg)呈無色晶體。〇 !H-NMR (DMSO-de) δ: 2.13 (3H，s)，3.09 (3H，s)，3.45 (2Η, q, J=6 Hz), 4.05 (2H, s) ' 4. 55 (2H, t, J=6 Hz), 6.46 (1H, d, J=3 Hz), 6.80-6.95 (2H, m), 7. 00 (1H, d, J=9 Hz), 7. 11(1H, m), 7. 37(1H, t, J=8 Hz), 7.56 (3H, m), 8.28 (1H, s), 8.52 (1H, brs), 8.66 (1H, m). · 合成例294

製備N-[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基）-3-甲基苯基]胺基卜5H_ 吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-(甲基磺醯基））丙醯胺 5-(2-胺基乙基）-N-[4-(3-氯苯氧基）一3一甲基苯基] ^-吡咯并以^-幻嘧啶-^胺二鹽酸鹽^犯呵^卜氯丙酸（0. 057 mL) ’ 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽 321473 521 201016703 酸鹽（126 mg)、1-羥基笨并三唑（90 mg)、三乙基胺（〇. 29虹) 與N，N-二甲基曱醯胺（4mL)之混合物於室溫攪拌16小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與德和鹽水洗務後’以無水硫酸鎮脫水。減壓濃、縮後，殘質以矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙醋4 乙酸乙酯：甲醇=90 : 10)，減壓濃縮含有2-氯-N-[2-(4_ {[4-(3-氯本氧基）-3-甲基苯基]胺基}-511-〇比嘻并[3 2-(1] 嘧啶-5-基）乙基])丙醯胺之分液。殘質溶解於N，N_二曱基 Ο曱酿胺（4mL)與吡啶（0.4mL)，添加甲烷亞磺酸鈉（42〇mg) 且混合物於7(TC攪拌2日。冷卻至室溫後，添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌後，以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後，殘質以鹼性石夕膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙醋—乙酸乙酯：甲醇=85: 15)而製得標題化合物⑽呢）呈無色晶體。 lH_™ (DMS〇_d6) δ : I 36 (3H，d，J=7 Hz), 2· 13 (3H，s)，〇 2·95 (3H，S)，3.50 (2H，m)，3.82 (1H，m)，4.53’（2H’’ m), 6.46(1H, d, J=3 Hz), 6. 80-6. 90 (2H, m), 7. 〇i (1H' d，J=9 HZ)，7· 10 (1H，山 J=8 Hz), 7. 37 C1H’ t，J=8 Hz), 7.57 (3H, m)，8.28 (in, s), 8.49 (1H, brs), 8.59 (1H t, J=6 Hz). ，合成例295 321473 522 201016703

製備N-[2-(4-{[3-氣-4-(3-氯苯氧基）笨基]胺基卜5Η-Π比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基-2-(曱基磺醯基））丙醯胺對-甲苯磺酸鹽乙酸乙酯（200 mL)與乙醇（70 mL)添加至N-[2-(4-{[3-〇氯-4-(3-氣苯氧基）苯基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧唆 - 5-基）乙基]-2-甲基-2-(甲基石黃醯基））丙酿胺（9.〇g) ’混合物藉由於65°C加熱溶解，添加對-曱苯績酸一水合物 (3. 04 g)。混合物於光遮蔽下於室溫靜置23小時後藉由 •過濾收集所得晶體。晶體以小量的乙酸乙酯與異丙醚洗滌而製得標題化合物（11.5 g)呈無色晶體。 H-NMR (DMSO-de) δ： 1.40 (6Η, s), 2. 28 (3H, s), 2.93 0 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 6.65 C1H, d, J=3.0Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, 7.1〇 (2H, d, J=7.8Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.35 OH, d, J=9.0Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7. 60-7. 70 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.91 (ΪΗ, d, J=1.8Hz), 8. 15-8. 25 (1H, m)，8. 74 (1H，s), 9.80 (1H, brs). 元素分析 C32H33Cl2N5〇7S2 計算值：C，52.32 ; H, 4.53 ; N，9. 53. 實測值：C，52. 35 ; H，4.54 ; N，9. 49. 523 321473 201016703 熔點 217-218°C 合成例296

製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基}-5H-°比咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基-2-(甲基磺醯基））〇丙醯胺對-甲苯磺酸鹽一水合物丙嗣（20 inL)添加至N-[.2-(4_{[3_氣_4-(3_氯苯氣基）苯基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-曱基 -2-(曱基％醯基））丙醯胺（5〇〇 mg)，混合物藉由於4(TC加熱溶解，添加對-甲笨績酸一水合物（168 mg)。混合物於光遮蔽下於室溫靜置4日後，並減壓濃縮。乙酸乙酯（12 mL) 與乙醇（4 mL)添加至殘質，混合物藉由於6〇〇c加熱溶解。〇混合物於光遮蔽下於室溫靜置17小時，藉由過濾收集所得晶體。晶體以異丙醚洗滌而製得標題化合物（543 mg)呈無色晶體。，

'H-NMR (DMSO-de) δ： 1.40 (6Η, s), 2.29 (3H, s), 2.93 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 6. 65 (1H, d, J=3.0Hz), 6. 90-7. 00 (1H, m), 7. 00-7. 05 (iH m), 7.10 (2fl, d, J=7.8 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J=2. 4 Hz, 9. 0 Hz), 7.88 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7.92 (iH 321473 524 i 201016703 d, J=2.4 Hz), 8.15- 8.25 (1H, m), 8. 73(1H, s), 9.76 (1H, brs). 元素分析_〇321133(312^〇782*1.〇{}2〇計算值：C, 51. 06 ; Η, 4· 69 ; N, 9. 30. 實測值：C，50.49 ; H，4.52 ; N，9. 23. 熔點 216-217°C 合成例.297

製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基卜511_吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基卜2_甲基一2_(甲基磺醯基））丙酿胺苯績酸鹽一水合物對N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基卜5H_ ◎ °比咯并[3,2-d]嘧啶-5-基）乙基]_2一甲基一2一（甲基磺醯基））丙醯胺（400 mg)添加乙酸乙酯（12 mL)與乙醇（4此），混合物藉由於加熱溶解6〇°c，添加苯磺酸一水合物（132 mg)。混合物於光遮蔽下於室溫靜置17小時後減壓濃縮，添加乙酸乙酯（10 mL)至殘質。混合物於光遮蔽下於室溫靜置17 小時’藉由過濾、收集所得晶體。晶體以異丙醚洗滌而製得標題化合物（447 mg)呈無色晶體。 H-lMR(DMSO-d6)3:i.4l(6H，s)，2.93(3H，s)，3.50-3·60 (2H，m)，4. 65-4.75 (2H，m)，6.65 (1H，d，J=3.0 525 321473 201016703

Hz)，6. 95-7.00 (1H，m)，7.00-7. 05 (1H，m)，7. 20-7. 25 OH, m), 7. 25-7.35 (3H, m), 7.35 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.45 (1H, t, J=8. 4 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J=2.4, 8. 7 Hz), 7.88 (1H, d, J=3. 0 Hz), 7. 93 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.20-8.25 (1H, m), 8.73 (1H, s), 9.74 (1H, brs). 元素分析 C31H31CI2N5O7S2 · 1. OH2O.. 計算值：C, 50. 41 ; Η, 4. 50 ; N, 9· 48. 〇實測值：C，50. 53 ; Η，4·43 ; N，9.48. 熔點 142-144°C 合成例298

〇製備N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基）苯基]胺基卜5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基-2-(甲基磺醯基））丙醯胺鹽酸鹽丙酮（20 mL)添加至N-[2-(4-{[3-氣-4-(3-氣苯氧基）苯基]胺基}-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]-2-甲基一 2-(甲基磺醯基））丙醯胺（400 mg)、混合物藉由於加熱溶解40°C。添加4N氫氯酸/乙酸乙酯溶液（〇. 196mL)。混合物於光遮蔽下於室溫靜置4日後，藉由過濾收集所得晶 321473 526 201016703 體。晶體以異丙醚洗滌而製得標題化合物（401 mg)呈淡-黃色晶體。 ]H-NMR (DMSO-de) δ： 1.40 (6Η, s), 2.93 (3H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 4.4.70-4.80 (2H, m), 6. 65(1H, d, J=3. 0 Hz), 6.90-7.00 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8. 7 Hz), 7.45 (1H, t, J=8. 1 Hz), 7. 68(1H, dd, J=2. 4 Hz, 8. 7 Hz), 7. 89(1H, d, J= 3.0 Hz), 7. 94 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.20-8.30 (1H, m), 〇 8.73 (1H, s), 9.89 (1H, brs).

元素分析 C25H26CI3N5O4S 計算值：C, 50. 13 ; H，4. 38 ; N, 11. 69. 實測值：C，49. 70 ; H，4.41 ; N，11.48. 熔點 194-195°C · 合成例299

製備N-(2-(4-((3-氯-4-(4-氟-3-甲基苯氧基）苯基）胺基) -5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基）-2-(甲基磺醯基）乙醢胺 [2-(4-氯-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基）乙基]胺基甲酸第三丁基酯（1. 00 g)、3-氯-4-(4-氟-3-甲基苯氧基）苯 527 321473 201016703 Πϋ與異丙醇(1〇虬)之混合物於，C攪拌12小二反：氧鈉水溶液於冰冷卻下添加至反應混合物且混合物以乙5^乙g旨萃敌古祕、日午取有機層以鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水殘質卿膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸乙醋：己烧60 4〇〜100 : 0)而製得粗至產物（1.52 g)。所得粗 1產物（150呢）溶解於四氣咬喃（22.2此）。添加仙氮氯酸/乙酸㈣溶液（11.5 mL)，具混合物於7〇°⑽拌20小時減壓条發溶劑，添加乙醇，再濃縮混合物。添加異丙醚，藉由過濾收集沉澱產物。所得產物、曱基磺醯基乙酸 (74 rag)、1-〇基_3气3_二甲基胺基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (103 mg)、1-經基苯并三唾（72 mg)、三乙基胺（〇· 15虬) 與N，N_二曱基甲醯胺（7.0 mL)之混合物於室溫攪拌16小時。添加水至反應混合物且混合物以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌後以無水硫酸鎂脫水。減壓濃縮後’殘質以鹼性矽膠管柱層析分離與純化（沖提液，乙酸 ◎乙醋―乙酸乙酯：曱醇=9〇 : 1〇)且由異丙醚結晶而製得標題化合物（116 mg)呈無色晶體。 'H-NMR (DMSO-de) δ： 2.22 (3Η, s), 3. 10 (3H, s), 3.46 C2H, q, 1=6.0 Hz), 4.04 (2H, s) > 4. 55 (2H, t, J=6. 〇

Hz)，6. 49-7.17 (5H, m)，7. 61-7. 93 (3H，m)，8.33 (1H， s), 8. 65-8. 66 (2H, m) 調配實施例調配實施例1(每錠含量） (1)合成例3 9製得之化合物 1 〇. 〇 mg 528 321473 201016703 (2) 乳糖 60. 0 mg (3) 玉米澱粉 35. 0 mg (4) 明膠 3. 0 mg (5) 硬脂酸鎂 2. 0 mg 10. 0 mg之合成例39製得之化合物、60. 0 mg之乳糖與35. 0 mg之玉米殿粉之混合物，使用0.03 ml之10重量 %明膠（3.0 mg之明膠）水溶液，藉由1mm-網眼篩造粒，接著該顆粒於40°C乾燥後再度過濾。所得顆粒與2. 0 mg之〇硬脂酸鎂混合後壓製。所得芯錠以含有蔗糖、二氧化鈦、滑石與阿拉伯膠的糖衣包覆，以蜂蠟研磨後製得糖衣錠。調配實施例2(每鍵劑量） (1) 合成例39製得之化合物 10. 0 mg (2) 乳糖 70· 0 mg (3) 玉米殿粉 50. 0 mg (4) 可溶性殿粉 7. 0 mg (5) 硬脂酸鎮 3. 0 mg 10. 0 mg之合成例39製得之化合物與3. 0 mg之硬脂酸鎂使用M)7 ml之可溶性澱粉（7. a mg之可溶性澱粉）水溶液造粒，接著乾燥該等顆粒後與70. 0 mg之乳糖與50. 0 mg之玉米澱粉混合。壓製該混合物以製得錠劑。補充試驗例1 補充試驗例1A 人類HER2基因的選殖與重組桿狀病毒的製備人類HER2基因係使用由MCF7細胞所製備之全RNA作 529 321473 201016703 為模板，藉由RT-PCR選殖。使用於rt-PCR的引子，係藉由於編碼HER2細胞内結構區域之核苷酸序列（Genbank

Accession M11730 之 2176 至 3918)中，增加編碼 flag 肽之核苷酸序列與限制酵素辨識序列，由HER2基因之核苷酸序列（Genbank Accession M11730)資訊所製備，以使該蛋白質含有N-端F1 ag標籤。引子核苦酸序列係示於下文。 HER2-U : 5’ -AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATGACGACAAG CGACGGCAGCAGAAGATCCGGAAGTAC-3,（序列編號：1) 0與

HER2-L : 5’-AATTAAGCATGCTCACACTGGCACGTCCAGACCCAGGTA CTC-3’（序列編號：2) RT反應係使用RT-PCR所使用之Superscript First-Strand Synthesis System(Invitrogen)以及 PCR 反應係使用KOD-plus套組（Τ0Υ0Β0)進行。所得之PCR產物於洋菜凝膠（agarose gel)(l%)進行電泳分析，藉由PCR擴增之DNA 0片段由該凝膠收集後，以限制酵素Sal I與Sph I分解。經以限制酵素處理之DNA於洋菜凝膠（1%)進行電泳分析，收集所得之DNA片段且接合至經限制酵素Sal I與Sphl 分解之質艘pFASTBACl(Invitrogen)而製得表現質體 PFB-HER2。插入片段之核苷酸序列經確認且實測與HER2細胞内結構域之核皆酸序列（Genbank Accession Ml 1730之 2176 至 3918)相同。再者，使用 BAC-TO-BAC Baculovirus

Expression System(Invitrogen)，製備重組桿狀病毒 BAC-HER2 。 530 321473 201016703 . ί- 補充試驗例1Β製備HER2細胞内結構域蛋白質 SF-21細胞以1χΐ〇6 ceiis/mL接種至含有ι〇%胎牛血清（微量）、50 mg/L 健他黴素（Invitrogen)與〇.

Pluronic F-68(Invitrogen)之 Sf-900II SFM 培養基（1 L， Invitrogen)’且使用2L容積錐形燒瓶，於27Ϊ、1〇〇 !*pm，進行振盪培養。培養24小時後，添加重組桿狀病毒baC- HER2(13. 4 mL)，混合物再培養3日。培養基於2, 〇〇〇 rpm 離心5分鐘。而製得經病毒感染細胞。經感染細胞以鱗酸〇鹽緩衝生理鹽水（Invitrogen)洗蘇後，於相同條件離心，細胞保存於-8(TC。經冷凍保存之細胞於冰中解;東，懸浮於補充有完整蛋白酶抑制劑（Boehringer)之緩衝液A(含有 20%甘油、〇. 15M NaCl 之 50 mM Tris 緩衝液（30 mL，pH 7. 4))，且以 Polytron 均質機（Kinematica)，於 20, 000 rpm、30秒，破裂3次。破裂培養基藉由於40, 0〇〇 rpm離心30分鐘’使其澄清化，以〇. 45 μιη過濾器過濾。濾液以 q 約〇· 5 mL/分鐘之流速，通入填充有Anti-FLAG M2親和性凝膠（4 mL，Sigma)之管柱。管柱以緩衝液A洗滌後，以含有100 pg/mL之FLAG肽之緩衝液A沖提。沖提液以具有 30K分子量劃分之Vivaspin 20(Vivascience)濃縮。濃縮液使用經以缓衝液A平衡之Hi Load Superdex 200pg 16/6'0(Amersham Bioscience)藉由凝膠過濾而綷化。收集含有HER2細胞内結構域之分液，添加甘油至50%最終濃度且冷來保存於-80°C。補充試驗例1C 測定HER2激酶抑制活性 531 321473 201016703 經溶解於二曱基亞砜（DMS0)之測試化合物，以激酶反應用緩衝液（50 mM Tris-HCl(pH7. 5)、5 mM MgCh、5 mM M11CI2、2 mM二硫蘇糖醇、0· 01% Tween-20)稀釋。對此化合物溶液（10μΙ>)添加含有Seg/mL之補充試驗例IB所得 HER2細胞内結構域以及12. 5 /z g/mL之多肽受質口〇以-

Glu : Tyr(4 : l)(Sigma)之激酶反應用緩衝液（2〇"L)。對所得混合物添加2〇eL之ATP溶液（1. 25//M ATP，〇. 05# Ci[r-32P]ATP)，使混合物於25°C反應10分鐘，以50/zL 〇之20% TCA溶液中止反應。使反應溶液於4°c靜置20分鐘後，使用細胞收集器（PerkinElmer)將酸不溶分液轉移至 GF/C過濾器（PerkinElmer)且以250 mM鱗酸溶液洗丨條。、先滌後，盤於45°C乾燥60分鐘後，添加35 pL之MicroScint. (KPerkinElmer)。使用 T〇pC〇unt(PerkinElmer)測定放射性。測試化合物之HER2激酶抑制率係根據下述公弋舛算：。照計 ◎ 抑制率（％)=(1_(測試化合物計數-空白計數）上（案.日數-空白計數））χ100 *十照白未添加化合物之反應溶液計數使用作為「對照1 無fc合物與HER2細胞内結構域之溶液計數使用^ 計數」。化合物之抑制率結果示於表'空由上述可知，其顯示本發明化合物強力酶活性。地抑制 HER2 數 532 321473 201016703 表1 合成(彳$物編號） 13 38 39 158 190 191

Μ之抑制率（％) 94. 9 95. 9 96.1 87. 0 95. 9 100

補充试驗例ι 2Α '人翻ppp ^ BA « m 頌EGF又體基因的選殖與重組桿狀病毒的製備人類EGF又體基因係使用由A431細胞所製備之全腿作為模板藉由RT、PCr選殖。使用於RT_pcR的引子，係藉由於編碼EGF受體細胞内結構區域之核苷酸序列· (Genbank Accession 题一167493 之 2182 至 381〇)中，增加編碼flag肽之核苷酸序列與限制酵素辨識序列，由HER2 〇基因之核苷酸序列（Genbank Accession XM_167493)資訊所製備，以使該蛋白質含有N-端Flag標籤。引子核苷酸序列係示於下文。. EGFR-U： -AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATGACGACCGAA GGCGCCACATCGTTCGGAAGCGCACG-3’（序列編號：3)以及 EGFR-L : 5’-AATTAAGCATGCTCATGCTCCAATAAATTCACTGCTTTG TGG-3’（序列編號：4) RT反應係使用RT-PCR所使用之Superscript First- 533 321473 201016703

Strand Synthesis System (Invitrogen)以及 PCR 反應係使用KOD-plus套組（Τ0Υ0Β0)進行。所得之PCR產物於洋菜凝膠（1%)進行電泳分析，藉由PCR擴增之DNA片段由該凝膠收集後，以限制酵素Sal I與Sph I分解。經以限制酵素處理之DNA於洋菜凝膠（1%)進行電泳分析，收集所得之 DNA片段且接合至經限制酵素Sal I與Sph Γ分解之質體 pFASTBACl(Invitrogen)而製得表現質體 pFB-HER2。插入片段之核苷酸序列經確認且實測與HER2細胞内結構域之〇核苷酸序列（Genbank Accession XM_167493 之 2182 至 3810) 相同。再者，使用 BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System(Invitrogen)，製備重組桿狀病毒之病毒株BAC-EGFR。補充試驗例2B製備EGF受體細胞内結構域蛋白質 SF-21細胞以1χΐ〇6 ceiis/mL接種至含有1〇%胎牛血清（微量）、50 mg/L 健他黴素（Invitrogen)與〇. 1% ◎ Pluronic F-68(Invitrogen)之 Sf-900II SFM 培養基（1 L，

Invitrogen)，且使用2 L容積錐形燒瓶，於27°c、1〇〇 rpm，進行振盪培養。培養24小時後，添加重組桿狀病毒说(> EGFR (I3. 4 mL) ’混合物再培養3日V培養基於2, 〇〇〇 rpm 離心5分鐘。而製得經病毒感染細胞。經感染細胞以磷酸緩衝生理鹽水（Invitrogen)洗滌後，於相同條件離心，細胞保存於-80°C。經冷凍保存之細胞於冰中解凍，懸浮於補充有完整蛋白酶抑制劑（Boehringer)之緩衝液A(含有2〇% 甘油、0. 15M NaCl 之 50 mM Tris 緩衝液（30 mL，pH 7. 4)， 321473 534 201016703 且以 Polytron 均質機（Kinematica)，於 2〇,〇〇〇 rpm、3〇秒，破裂3次。破裂培養基藉由於4〇, 〇〇〇 rpm離心3〇分釦，使其澄清化，以〇· 45 μιη過濾器過濾。濾液以約〇. 5 mL/ 分鐘之流速，通入填充有Anti_FLAGM2親和性凝膠（4mL， Sigma)之管柱。管柱以緩衝液a洗滌後，以含有1〇〇以g/mL 之FLAG肽之緩衝液A沖提。沖提液以具有3〇κ分子量劃分之Vivaspin 20(Vivascience)濃縮。濃縮液使用經以緩衝液 A 平衡之 Hi Load Superdex 200pg l6/60(Amersham Ο Bi osc i ence)藉由凝膠過滤而純化。收集含有egf受體細胞内結構域之分液’添加甘油至50%最終濃度且冷涞保存於 -8 0 °C ° 補充試驗例2C測定EGF受體激酶抑制活性經;谷解於一曱基亞硬（DMS0 )之測試化合物，以激酶反應用緩衝液（50 mM Tris-HCl(pH7. 5)、5 mM MgCl2、5 mM M11CI2、2 mM二硫蘇糖醇、〇. 01% Tween-20)稀釋。對此化 q合物溶液（5μΙ〇添加含有250ng/mL之EGF受體細胞内結構域以及250ng/mL之經生物素標識多肽1)丨〇1:丨1171-?〇17-Glu: Tyr(4: 1)(CIS bio International)之緩衝液（10# L)。對所得混合物添加含有ATP(5y M)之緩衝液（10//L)，使混合物於25°C及應10分鐘，反應以25 //L之中止溶液

(100 mM EDTA 二鈉鹽、62. 5 mM HEPES 緩衝液（pH 7. 4)、 250 mM NaCl、0. 1%牛血清白蛋白、10 g/mL AlphaScreen assay streptavidin donor beads(鍵黴親和素供體珠粒） (Streptavidin Donor beads : PerkinElmer)、10 " g/mL 535 321473 201016703

AlphaScreen assay anti-phosphotyrosine recognition anti body (抗-磷酸化酪胺酸辨識抗體）pY-i 〇〇 binding acceptor beads(結合受體珠粒）（Anti-phospho1:yrosine (P-Tyr-100) Acceptor beads : PerkinElmer))中止反應。使反應溶液於25。(；靜置16小時後，使用讀盤儀（plate reader) Fusi〇nTM(PerkinElmer)計數細胞。測試化合物之激酶抑制率（％)係根據下述公式計算·· 〇抑制率（％)=(1 -(測試化合物計數_空白計數）+(對照計數-空白計數））xl〇〇 … 未添加化合物之反應溶液計數使用作為「對照計數」，無化合物與ATP之溶液計數使用作為「空白計數」Ϊ化人」物之抑制率結果示於表2。 ° 二;可知’其顯示本發明化合物強力地抑制脱受表2 〇物編號） 22 41 92 138 147 160 98. 5 98. 9 98. 〇 99. 〇 96. 〇 97. 0 增生之抑制補充試驗例3Α活體外對於乳癌細胞ΒΤ-474 321473 536 201016703 作用〇人類乳癌細胞ΒΤ-474(1〇〇仁1(6, 000 cells))之懸浮液接種於96-孔微孔盤且於培養箱中（37〇c，诉二氧化碳）培養。於次曰，添加事先經2倍稀釋之各測試化合物之1〇〇 # 1溶液後’培養細胞5日。移徐含有測試化合物之培養基後，細胞以50%三氯乙酸洗滌與固定，接著添加〇 4%&/ν) SRB溶液（溶解於1%乙酸）以固定與染色細胞蛋白質 (Skehan et al., Journal of the National Cancer InStltUte，V〇1. 82，pp. 1107-1112，199〇)。以 1%乙酸溶液洗滌後二添加1叫1萃取液（l〇 ιαΜ Tris溶液）以萃取色素，測夏吸收波長55〇nm之吸收度以蛋白質含量定量胞量㊉未接U彳試化合物之對照組作為1瞧蛋白質含量’，測定各處理組之殘餘蛋白質含量比例，計算相對於對照組之壓制殘餘細胞量達5G%所需之化合物濃度（IC5。值）。結果示於表3〇〇表3 ---- ICso(nM) <100 <100 <100 <100 補充例編號 (化免兔！ 92 169 176 增生之抑制補充試_ 3B $體外對於乳癌細胞Bt_474 321473 537 201016703 作用乳癌腫瘤細胞株BT-474自ATCC取得且培養於補充有 10%FBS(Gibco)之DMEM(Gibco)。細胞接種於96-孔培養盤而使處理當日為約10至20%細胞緻密度。細胞以三重複涵括濃度範圍（0.01 至 5·〇βΜ)之 N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基]苯基}胺基）-5Η-°比洛并[3, 2-d>密淀-5-基] 6基卜3-經基-3-甲基丁醢胺（化合物）、GW-2974(Sigma) 與DMS0處理且於37°C與5%C〇2培養72小時。腫瘤細胞數〇目根據操作者指南使用CellTiter-Glo(Promega)測定。於 Biotek Synergy 2 microplate readeR(讀盤儀）測量發光且於Microsoft Excel對各條件計算平均值與標準差（SD) 且經以DMS0對照處理組正常化。如第6圖所示，化合物抑制乳癌腫瘤細胞生長優於GW-2974，特別是低濃度時。補充試驗例4 活體外對於乳癌細胞AU565增生之抑制作 a用 ◎ 乳癌腫瘤細胞株AU565自ATCC取得且培養於補充有 10% FBS(Gibco)之 RPMI 1640 media(Gibco)。細胞以與補充試驗例3B相同方式接種與處理後，細胞數目以與補充試驗例3B相同方式測量。如第7圖所示，化合物抑制乳癌腫瘤細胞生長優於GW-2974 ’特別是低濃度時。本發明係基於美國臨時申請案第61/100, 603號，其全部内容以參考方式併入本文。 538 321473 201016703 【圖式簡單說明】第1圖顯示LKB1表現（無缺失或突變）之Calu_3肺腫瘤細胞株對本發明化合物及比較化合物之敏感性。第2圖顯示LKB1表現缺損（缺失或突變）之A549肺腫瘤細胞株對本發明化合物及比較化合物之敏感性。第3圖顯示LKB1表現（無缺失或突變）之jj丨299肺腫瘤細胞株對本發明化合物及比較化合物之敏感性。第4圖顯示當使用本發明化合物及比較化合物處理 ©時，A549與Calu-3肺腫瘤細胞株以及AU565、與BT474乳房腫瘤細胞株中之AMPK活化作用的照片。第5圖顯示當使用本發明化合物及比較化合物處建時，A549與H460肺腫瘤細胞株中之AMPK活化作用的照片。第6圖顯示LKB1表現（無缺失或突變）之BT474乳房腫瘤細胞株對本發明化合物及比較化合物之敏感性。 '第7圖顯示LKB1表現（無缺失或突變）之AU565乳房腫 ◎瘤細胞株對本發明化合物及比較化合物之敏感性。【主要元件符號說明】 539 321473

Claims

201016703 - y 七、申請專利範圍： 1. 一種用於治療或預防有需要之哺乳動損（缺失或突變）癌之方法，該方法包2的LKB1表現缺予有效量之至少一種化合物（I)、其對該哺乳動物投中，該化合物（I)係以下式表示：’、或其前藥’其

其中W為（XR1)或N， A為視需要經取代之芳基或視需| X1為魯Ym、之雜芳基’ 、S〇2-^_CHR3_ 其中R3為氫原子或視需要經取代之月l a * ◎ R:係視需要鍵結至由A表示之芳基或J芳基二碳;: 或雜原子以形成視需要經取代之環結構，以及’、 Y1為單鍵或視需要經取代之Ci:4伸絲或視需要經取+ 之-〇-(Ch伸烷基）-， R為氫原子或經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之祕K R2為氫肝或經㈣子或硫原子鍵結之視需要經取代之基團，或者 R或R與R係視需要鍵結形成視需要經取代之環結構；惟不包括下列各式所示之化合⑯ 321473 540 201016703

ο 〇 ο 2. 如申請專利範圍第ι項之用於治療或預防有需要之哺乳動物的LKB1表現缺損（缺失或突變）癌之方法之其中’該有需要之哺乳動物的LKB1表現缺損（缺失_變癌為選自下列所成群組之至少一者：肺癌、大^癌' (colon cancer)、胰臟癌、黑色素瘤、胃腸道癌、腎臟癌、直腸癌、小腸癌、食道癌、攝護腺癌、乳癌、卵巢癌。 3. ，申請專利範圍第丨項之用於治療或預防有需要之哺乳動物的LKB1表現缺損（缺失或突變）癌之方法，其中，該有需要之哺乳動物的_表現缺損（缺失或突變) 癌為選自下列所成群組之至少_者：肺癌、大腸癌、騰臟癌、以及黑色素瘤。 (如申請專利範圍第i項之用於治療或預时需要之哺乳動物的LKB1表現缺損(缺失或突變）癌之方法且中’該至少-種化合物⑴、其鹽、㈣二 ::合物㈤、其鹽、或其… 或其鹽係以下式表示·· 321473 541 201016703

其中Rla為氫原子或經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團， R2ag經碳原子或硫原子鍵結之視需要經取代之基團， D 或者 1^與R2a、或广與R3a係視需要鍵結形成視需要經取代之環結構， R3a為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基，或者 R3a係視需要鍵結至相鄰苯基.之碳原子以形成視需要經取代之環結構， 63為視需要經取代之苯環，以及 Λ Ca為視需要經取代之Ce-i8芳基。 —種用於治療或預防有需要之哺乳動物的LKB1表現缺損（缺失或突變）癌之方法，該方法包括對該哺乳動物投予有效量之N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(三氟曱基）苯氧基] 苯基}胺基）-5H-吼咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羥、 . 基-3-甲基丁醯胺、其鹽、或其前藥。 6. —種用於治療或預防有需要之哺乳動物的LKB1表現缺損（缺失或突變）癌之醫藥組成物，該醫藥組成物包括治療有效量之至少一種化合物（I)、其鹽、或其前藥，該 542 321473 201016703 化合物（ι)係以下式表

(I) 其"為(XR1)或Ν， Ο ο :為視需要經取代之芳基或視需要 X為▲取代之雜芳基 ^ ^ oU** n —Qn ^中R為氫原子或視需要經取 ^ CHR- 反係視需要鍵結至“表示之芳切族烴基，i 或雜原子以形成視需要經取代之雜芳基上的碳J Y為單鍵或視需要經取代之C1_4伸;=，以及之、〇-(Ch伸烷基）_，甲垸基或視需要經写 R為氫原子或經碳原子原子肩 :取代之基團，…為氣原子鍵結之視需要經取代之基團，或者、子或硫原 R輿K2、或1?2與係視需要鍵成齋 4結構，·惟不包括下列各式所示^化合物要經取代

众 j〇r。、

:申請專利範圍第6項之用於治療轧動物的UB1表現'、方有需遷表現缺知（缺失或突變）鵡之醫察 321473 201016703 物，其中，該至少一種化合物（i)、其鹽、或其前藥為化合物（la)、其鹽、或其前藥之至少一者，且其中該化合物（la)或其鹽係以下式表示：

〇其中Rla為氳原子或經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團， 1?23為經碳原子或硫原子鍵結之視需要經取代之基團，或者 1^與R2a、或1^與R3a係視需要鍵結形成視需要經取代之環結構， R3a為氩原子或視需要經取代之脂肪族烴基，或者 OR3a係視需要鍵結至相鄰苯基之碳原子以形成視需要經取代之環結構， 83為視需要經取代之笨環，以及 Ca為視需要經取代之C6-18芳基。 8. —種用於治療或預防有需要之哺乳動物的LKB1表現缺損（缺失或突變）癌之醫藥組成物，該醫藥組成物包括治療有效量之N-{2-[4-C{3-氯-4-[3-(三IL甲基）苯氧基] 苯基}胺基）-5H-吡咯并[3, 2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羥基-3-曱基丁醯胺、其鹽、或其前藥。 544 321473 201016703 9. 一種化合物（I)、其鹽、或其前藥之至少一者之用途，係用於製備用以治療或預防有需要之哺乳動物的LKB1 表現缺損（缺失或突變）癌之醫藥組成物，其中，該化合物（I)係以下式表示： X1

/A 〇其中W為（XR1)或N， A為視需要經取代之芳基或視需要經取代之雜芳基， X1 為-NR3_Y1_、_0-、_S_、_S0_、_S〇2-或-CHR3_ 其中R3為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基，或者 R3係視需要鍵結至由A表示之芳基或雜芳基上的碳原子或雜原子以形成視需要經取代之環結構，以及_ Y1為單鍵或視需要經取代之Ci-4伸烷基或視需要經取代 ◎ 之_0_(Cl-4伸烧基）-， R1為氫原子或經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團，以及R2為氳原子或經碳原子或硫原子鍵結之視需要經取代之基團，或者 R1與R2、或R2與R3係視需要鍵結形成視需要經取代之環結構；惟不包括下列各式所示之化合物 545 321473 201016703

10.如申請專利範圍第9項之化合物（I)、其鹽、或其前藥之至少一者之用途，係用於製備用以治療或預防有需要之哺乳動物的LKB1表現缺損（缺失或突變）癌之醫藥組成物，其中，該化合物（I)、其鹽、或其前藥之至少一〇者為化合物（la)、其鹽、或其前藥之至少一者，且其中該化合物（la)或其鹽係以下式表示：

其中Rla為氫原子或經碳原子、氮原子或氧原子鍵結之視需要經取代之基團，浐為經碳原子或硫原子鍵結之視需要經取代之基團，或者 1^與R2a、或浐與R3a係視需要鍵結形成視需要經取代之環結構， R3a為氫原子或視需要經取代之脂肪族烴基，或者 R3a係視需要鍵結至相鄰苯基之碳原子以形成視需要經取代之環結構， 546 321473 201016703 63為視需要經取代之苯環，以及 Ca為視需要經取代之C6-18芳基。 11. 一種N-{2-[4-( {3-氯-4-[3-(三氣曱基）苯氧基]苯基} 胺基）-5ϋ-ηώρ各并[3, 2-<1]°密°定-5-基]乙基}-3-經基-3-曱基丁醯胺、其鹽、或其前藥之用途，係用於製備用以治療或預防有需要之哺乳動物的LKB1表現缺損(缺失或突變）癌之醫藥組成物。〇 ❹ 547 321473 201016703 序列表

<110> 武.田藥品工業股份有限公司 <120> LKB1表現缺損癌之預防及治療 <130> 20213.0002WOU1 <140> <141> New Filing <150> DS61/100616 <151> 2008-09-26 <160> 4 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 66 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 選殖人類HER2基因用引子 <400> 1 aattaagteg acatggacta caaagacgat gacgacaagc gaeggeagea gaagatccgg aagtac <210> 2 <211> 42 <212> DNA <213> 人工序列 <220> φ <223> 選殖人類HER2基因用引子 <400> 2 aattaageat getcacactg gcacgtccag acccaggtac tc 60 66 42

<210> 3 <211> 66 <212> DNA <213> 人工序列 <220> <223> 選殖人類EGFR基因用引子 <400> 3 aattaagteg acatggacta caaagacgat gacgaccgaa ggcgccacat cgttcggaag egeaeg <210> 4 <211> 42 <212> DNA <213> 人工序列 60 66 <220> <2 23> 選殖人類EGFR基因用引子 <400> 4 aattaageat gctcatgctc caataaattc actgctttgt gg 4 2 321473