TW201008949A - Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors - Google Patents
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Description
201008949 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可抑制PI3激酶及mTOR之2,4,6-經取代之 [1，3,5]三畊化合物，其中一個取代基為視情況經取代之N_ 嗎啉基、四氫哌喃基或二氫哌喃基，並且係關於製備該等 化合物之方法，係關於使用該等化合物之治療方法且係關 於含有該等化合物之醫藥組合物。 【先前技術】
磷脂醯肌醇（下文縮寫為「PI」）為細胞膜内之磷脂中之 一種。近年來’已經清楚的是PI亦在細胞内信號傳導方面 發揮重要作用。在此項技術中公認的是PI(4,5)雙姨酸（PI (4,5) bisphosphate，亦即PI(4,5)P2 或 PIP2)係藉由磷脂酶c 而降解為二醯基甘油及肌醇（！，4,5)三磷酸（inositol (1，4,5) triphosphate)以分別誘導蛋白激酶C活化及細胞内鈣動員 [M. J. Berridge 等人，仏1\1代，312，3 15 (1984);丫· Nishizuka，Science, 225，1365 (1984)]。 磷脂醯肌醇-3激酶（「PI3K」）為一種可使磷脂醯肌醇之 肌醇環之3位置磷酸化的酶[D. Whitman等人，Nature，332, 664 (1988)]。存在複數個PI3K亞型。目前已基於活體外受 質特異性識別出三個主要PI3K亞型，且將此三個亞型指定 為 I類（a&b)、II類及 III類[B. vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci·，22, 267(1997)]。 迄今為止’已對la類PI3K亞型作了最廣泛之研究。在la 類亞型中，存在三種同功異型物、β及δ)，其以110 kDa 140558.doc 201008949 催化亞單位及50 kDa-85 kDa之調節亞單位的異型二聚體形 式存在。該等調節亞單位含有與生長因子受體或接附分子 内之磷酸化酪胺酸殘基結合的SH2結構域且從而使PI3K定 位於細胞内膜上。在細胞内膜處，PI3K使PIP2轉化為 PIP3(磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸），後者用於使下游效應子 PDK1及Akt定位於細胞内膜，此處發生Akt活化。活化之 Akt介導一系列不同效應，包括抑制細胞凋亡、細胞週期 進程、對胰島素信號傳導之反應及細胞增殖。la類PI3K亞 • 型亦含有允許與活化Ras締合之Ras結合域（RBD)，此提供 PI3K膜定位之另一機制。生長因子受體、Ras及甚至PI3K 激酶之活化致癌形式已顯示可使PI3K/Akt/mTOR路徑中之 信號傳導異常升高，引起細胞轉化。作為PI3K/Akt/mTOR 信號傳導路徑之主要組份，PI3K(尤其la類同功異型物）在 癌症藥物發現中已成為一種主要治療標靶。 I類 PI3K之受質為 PI、PI(4)P及 PI(4,5)P2，其中 PI(4,5)P2 最佔優勢。由於活化機制及相關調節亞單位而將I類PI3K 進一步分為兩個群組la類及lb類。lb類PI3K為可藉由與G 蛋白偶合受體相互作用而活化之ρΙΙΟγ。ρΙΙΟγ與G蛋白偶 合受體之間的相互作用受110 kDa、87 kDa及84 kDa之調 節亞單位介導。 PI及PI(4)P為II類PI3K之已知受質；PI(4,5)P2不為此類 酶之受質。II類PI3K包括PI3K C2a、C2P及C2y同功異型 物，其在C末端處含有C2結構域，此意謂其活性可受鈣離 子調節。 140558.doc 201008949 III類PI3K之受質僅為PI。III類PI3K之活化機制尚未明 確。由於每一亞型具有其自身之調節活性機制，所以活化 機制很可能視對各自每一 PI3K類別具特異性之刺激物而 定。 化合物PI 103(3-(4-(4-嗎啉基）吡啶并[3’，2’:4,5]呋喃并 [3,2-d]嘧啶-2-基）酚）可抑制PI3Ka及PI3Kg以及mTOR酶， IC5〇值分別為2 nM、3 nM及50-80 nM。在癌症之人類腫 瘤異種移植模型中，向小鼠腹膜内投與此化合物已展示 出其對抗多種人類腫瘤模型之活性，其中該等人類腫瘤 模型包括神經膠母細胞瘤（PTEN缺失型（null)U87MG)、 前列腺癌（PC3)、乳癌（MDA-MB-468及 MDA-MB-435)、結 腸癌（HCT 116)及卵巢癌（SKOV3 及 IGROV-l)(Raynaud 等 人，Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Class I Pho sphatidy linos it ide 3-Kinases, Cancer Res. 2007 67: 5840-5850)。 化合物281^474(2-(2-二氟曱基苯并咪唑-1-基）-4,6-二 (1^-嗎啉基）-1，3,5-三畊）可抑制？13〖&及？131^，但不抑制 mTOR 酶，IC5〇 值分別為 16 nM、4.6 nM 及大於 10,000 nM(Dexin Kong 及 Takao Yamori，ZSTK474 is an ΑΤΡ-competitive inhibitor of class I phosphatidyl inositol 3 kinase isoforms，Cancer Science，2007，98:10 1638-1642) o 在小鼠人類異種移植癌症模型中，在400 mg/kg之劑量下 長期經口投與ZSTK474能完全抑制源自於非小細胞肺癌 (A549)、前列腺癌（PC-3)及結腸癌（WiDr)之生長（Yaguchi 140558.doc 201008949 等人，Antitumor Activity of ZSTK474, a New
Phosphatidyl inositol 3-Kinase Inhibitor, J. Natl. Cancer Inst. 98: 545-556)。 化合物NVP-BEZ-235(2-甲基-2_(4·(3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基）-2,3-二氫-1Η-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基）苯基）丙 腈）可抑制PI3Ka及PI3Kg以及mTOR酶，IC5G值為4、5及 「奈莫耳（nanomolar)級」。在癌症之人類腫瘤異種移植模 型中的測試展示出其對抗前列腺癌（PC-3)及神經膠母細胞 瘤（U-87)之人類腫瘤模型之活性。其已在2006年12月進入 臨床試驗（Verheijen，J.C.及 Zask，A.，Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32(6): 537-547) 〇 化合物SF_1126(LY-294002之前藥形式，其為2-(4-嗎啉 基）-8-苯基-4H-1-苯并哌喃-4_酮））為一種「泛PI3K抑制劑 (pan-PI3K inhibitor)」。其在前列腺癌、乳癌、卵巢癌、肺 癌、多發性骨髓瘤及腦癌之臨床前小鼠癌症模型中具有活 性（Verheijen, J.C.及 Zask, A·，Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs, Drugs Fut. 2007, 32(6): 537-547)。 儘管看來清楚的是抑制a同功異型物對於PI3K抑制劑之 抗腫瘤活性係必需的，但仍不清楚是否對特定PI3K同功異 型物更具選擇性之抑制劑可引起較少不需要之生物效應。 最近已報導非ΡΙ3Κα I類同功異型物（ΡΙ3Κβ、ΡΙ3Κδ及 ΡΙ3Κγ)具有誘導細胞致癌轉化之能力，此暗示與特異性抑 140558.doc 201008949 制劑相比’非同功異型特異性抑制劑可提供增強之治療潛 力。 對其他相關激酶之選擇性對於研發PI3K抑制劑亦為一個 重要考慮因素。雖然為避免不需要之副作用，選擇性抑制 劑可能較佳’但據報導，抑制PI3K/Akt路徑中之多個標靶 (例如ΡΙ3Κα及mTOR[哺乳動物雷帕徽素標把（mamInalian target of rapamycin)])可產生更大功效。脂質激酶抑制劑與 蛋白激酶抑制劑類似可能在於非選擇性抑制劑亦可用於臨 床。 哺乳動物雷帕黴素標靶mTOR為一種可調節腫瘤細胞對 營養素及生長因子之反應且可經由對血管内皮生長因子 VEGF之作用來控制腫瘤血液供給的細胞信號傳導蛋白。 mTOR抑制劑藉由抑制mTOR之作用來饿死癌細胞且使腫瘤 縮小。所有mTOR抑制劑皆與mTOR激酶結合。此結合具有 至少兩種重要作用。首先，mTOR為PI3K/Akt路徑之下游 介體。已認為PI3K/Akt路徑在多種癌症中過度活化且可能 為各種癌症普遍對mTOR抑制劑反應的原因。上游路徑過 度活化通常亦會引起mT0R激酶過度活化。然而’此過程 在mTOR抑制劑存在下被阻斷。該阻斷作用防止mTOR向控 制細胞生長之下游路徑傳導信號。PI3K/Akt激酶路徑過度 活化常常與PTEN基因之突變有關，其常見於多種癌症中 且可幫助預測何種腫瘤將對mTOR抑制劑反應。mT〇R抑制 之第二主要作用為經由降低VEGF量來抗血管生成。 在實驗室測試中，已發現某些化學治療劑在mTOR抑制 140558.doc 201008949 劑存在下更為有效（George, J.N.等人，Cancer Research, 61，1527-1532，2001)。其他實驗室結果已顯示一些橫紋肌 肉瘤細胞在mTOR抑制劑存在下死亡。
有三種mTOR抑制劑已進行臨床試驗。此等化合物為 Wyeth之馱瑞塞爾（Torisel)，亦稱作42-(3-經基-2-(經曱基）-雷帕黴素2-甲基丙酸S旨、CCI-779或西羅莫司 (Temsirolimus) ; Novartis 之依維莫司（Everolimus)，亦稱 作42-0(2-羥乙基）-雷帕黴素或RAD 001 ;及Ariad之 AP23573，亦稱作42-(二甲基亞膦醯基）-雷帕黴素。FDA已 批准馱瑞塞爾用於治療晚期腎細胞癌。另外，馱瑞塞爾在 NOS/SCID異種移植小鼠急性淋巴母細胞白血病模型中具 有活性[Teachey等人，Blood，107(3)，1149-1155，2006]。 在2009年3月30日，美國食品與藥物管理局（U. S. Food and Drug Administration，FDA)批准依維莫司（AFINITOR™)用 於治療晚期腎細胞癌患者。AP23573已就治療軟組織及骨 肉瘤而言被FDA給予孤兒藥物與快速通道待遇（orphan drug and fast-track status) ° 三種mTOR抑制劑具有非線性但可再現之藥物動力學概 況。此等藥物之平均曲線下面積（AUC)值以不足劑量相關 性方式增加。該三種化合物皆為天然大環内酯抗生素雷帕 黴素之半合成衍生物。將會需要發現可更有效地抑制 mTOR且展現改良之藥物動力學特性的完全合成之化合 物。 【發明内容】 140558.doc 201008949 本發明提供式i之化合物： R1
其中： R1為
且R2、R4及R6_9在下文定義，以及其醫藥學上可接受之 鹽及酯。此等化合物適用作mTOR及PI3激酶之抑制劑。 本發明進一步提供含有上述化合物中之一或多者的組合 物，該等組合物可含有醫藥學上可接受之載劑。 如下文所述，本發明提供製備本發明之化合物的方法。 亦提供使用本發明之方法，例如：抑制mTOR之方法、抑 制PI3激酶之方法及治療各種癌症形式之方法。 【實施方式】 在一態樣中，本發明提供式I之化合物： 140558.doc -10- 201008949 R1
其中： R1為
R8
R R R R各自係獨立地選自由氫原子及視情況經 c2-c6稀基、c4_c6二烯基、C2_C6块基或二炔基取代 之Ci-C6跋基組成之群； 且R6與R9、R6與R8或尺7與r8中之一者係藉由仰仏、 (CH2-X-)或（CH2_X.CH2)鍵聯基團連接，其中該鍵聯基團 中之個氫原子可獨立地經Cl_C6垸基、（Ci_C6烧基）_ 、（cvC6焼基）2n_、（C6_Ci4芳基）垸基、函基、視情況 經CrCW基·、HO_或h2N取代之3員至1〇員CIA雜環基 所置換； 其中該鍵聯基團之同-碳原子上之任何兩個氫原子可經 氧原子置換以形成側氧基（=〇)取代基， y為1、2或3 ; 140558.doc 201008949 X為 Ο、S(0)n4NR10 ; n為0、1或2 ; 虛線.....表示視情況存在之第二鍵； R10係選自由Η、cvc6烷基、-SCMCrG烷基）、-COCKQ-C6烧基）、-CONHiCVCe烷基）、-CON(CVC6烷基）2、-CO(Cl· C6烧基）及-S02NHRn組成之群； R"係選自由H、視情況經〇n、NRUR"或3員至7員CVC6 雜環基取代之q-C6烷基、-C〇(Cl_C6烷基）、視情況經取代 之cvcw芳基及視情況經取代之Ci_C9雜芳基組成之群； 馨
R2為視情況經取代之C6-CM芳基-NH-COR3、視情況經取 代之 CVC9 雜芳基-nh-corS、CH=CH c6 c 〇 芳基 NH COR3 或-CbCH-CVC^雜芳基-NH-COR3 ; R3 為 OR5、NR5R5 或 NHR5 ; R5係獨立地選自由Ci-C6烷基、（VC6烯基、c3_c6炔基、 視情況經取代之c6_CiG芳基、LCd代垸基、視情況經取 代=1 C9雜芳基、Cl_C6羥基统基、視情況經〇H、 NR R或3員至uCi_C6雜環基取代之c”Ci〇飽和或不飽❿ 彳單裒或雙環C3-C10環院基及3員至1〇員飽和或不飽和單環 或雙環CVC9雜環基組叙群，其限制條件為3員環院基及 雜壤基環為飽和的，· 或2個R5基團連同其所連接之氮原子—起形成視情況經 C】-C6烧基取代之3員至8員環系統，該環系統為飽和或不 飽和的且除該氮原子以外’具有〇至2個選自〇、 S(〇)2及NRig之雜原子環成員； 140558.doc -12- 201008949 係選自由以下各基組成之群：a)視情況經以下各基取 代之Ci C6烧基.i)視情況經烧基取代之3員至1〇員 cvc9雜環基、u) h2N…m) (Ci_C6院基）NH_、iv) (Ci_C6 ❹ cs炔基，g)飽和或不飽和單環或雙環C3_C8環烷基；及h)飽 和或不飽和單環或雙環_〇_C3_C12我基，上述者皆視情況 經OH、NR"R11或視情況經Ci_C6炫基取代之3員至7員^_ C6雜環基取代，其限制條件為OH或NR^R11不直接鍵結至 與另一碳原子以雙鍵或參鍵鍵結之碳原子；丨）_ch=ch_ C6 C1Q芳基，j) -CHcCH-CVC9雜芳基；k)視情況經取代之
垸基Μ、v) NH(CH2)aN(CiC成基M其中…、3或句及 VI) CHO ’ b) C3-C6 稀基；c) c3_C6 炔基；d)視情況經 _〇Ci_ c8烧基取代之-o-c广C8烷基；e) 〇_C3_c8稀基；f) _〇 c3_
Ce-c1()芳基；D經由碳原子與三畊部分連接之視情況經取 代之5員至10員Cl-C9雜芳基；《0 3員至10員飽和或不飽和 單環或雙環CVC9雜環基，其經由碳或氮原子與三呼部分 連接且視情況經1至3個獨立地選自以下各基之取代基取 代.〇H NR R、CVC6 院基、（C^-Ce 院基）醯胺基-、（(：!- C6烷基）c(o)·、（Cl_C6烷氧基）羰基_、金剛烷基、Ci_C6羥 基烷基-或3員至7員〇1<6雜環基，其限制條件為3員雜環基 為飽和的且經由氮原子與三啩部分連接，且5員雙環雜環 基為飽和的；η)視情況經取代之·〇_C6_Ciq芳基；〇)視情況 f取代之-0-Cl-C9雜芳基；ρ) ·0_(3員至12員飽和或不飽和 單環或雙壞^广^雜環基，其視情況經（Ci_C6烷氧基）羰基_ H2NS(0)2-或另外視情況經〇H、NR"R"或3員至7員Cl· 140558.doc •13- 201008949 c：6雜環基取代之Cl_C6烷基取代，其限制條件為3員雜環基 為飽和的；q) -NHC6-C1Q芳基；r) _NHCrC9雜芳基；s) _NHNH2 ; 〇 -nhnhCi-c6院基；u) _nhn(Ci_C6烧基）2 ; v) _nh〇h ;灼 -COOH ; X) -COO-CVC6烷基；y) _CONR丨2Rl3 ; z) nr12r13 ; aa) i-K-N^] bb) h\\_Nr~y ^ u_y-{ R9 R8 R9 R8 其中 Z為 CH2、〇、S(〇)j^NR10 ; ee)鹵素 ’ ff) c6-C14 芳基-S(〇)2-NH- ; gg) r"nhc(〇)nh_ 及hh)經由氮原子與三P井部分連接之視情況經取代之5 員單環c丨-c4雜芳基； R12及R13各自係獨立地選自H、視情況經單取代或雙取 代之q-cs烷基、視情況經取代之C3_Cs烯基及視情況經取 代之q-c：8炔基，該等視情況存在之取代基係選自Ci_C6烷 氧基、OH、NRnRn及3員至7MCiC6雜環基其限制條件 為OH或NRi〗Rn不直接鍵結至與另一碳原子以雙鍵或參鍵 鍵結之碳原子； 或R與R連同其所連接之氮原子一起形成視情況經 C6院基取代之3員纟8員環系统，該環系統為飽和或不飽和 的且除該氮原子以外，具有〇至2個選自〇、s(〇)n&NRl0之 雜原子環成員； 或R12與R13連同其所連接之氮原子一起形成 140558.doc -14- 201008949
其中a及b各自獨立地為CH2 ·、〇 S 或 NR10 且x為1 -
Ci-C：9雜芳基係指具有一 4或多個環及1、2、3或4個 地選自0、nrm及8(0)]1之 调獨立 九 < 衷成員的5員至10員芳環系統； G-C9雜環基係指具有—
次夕個％及i、2、3或4個 地選自Ο、NR10及s(0)n之環志昌的1 g 衣成員的3員至1〇員環系統；且 視情況經取代之芳基及雜芳基未經取代或經W2個選自 由以下各基組成之群的部分取代：a) Ci C6烷基其視情 況經 〇H、NH2、NH(CVC6 燒基）、n(Ci C6 烧基、 -NH(CH2)wN(Cl-C6烷基）2(其中_ 2、3或4)或視情況經1至 3個經獨立選擇之Cl_C6烷基取代基取代之3員至…員心^ 雜環基取代；b)齒素；C)羥基；句Μ% ;幻N〇2 ; f) S02NH2，g) COOH ; h) COCHCi-Cs烷基）；i) NHCOO(C]_ c6 烧基）；j) ΝΗ((ν(：6 烷基）；k) n(Ci_C6 烷基）2 ; C(0)NRaRb ’其中Ra為H或c〗_c6烷基，且r、h、c丨_C4 基、（C6-C14芳基）烧基或雜芳基）烧基-;m) _Y_Q， 其中 Y為：i) Ο、ii) NH、iii) NA-G 烷基）、iv) NHS〇2、 v) S02NH、vi) NHCONH、vii) NHCOlvKCVCVJ^；^)、viii) S(〇)q(q為 0、1或 2)、ix) -C(0)NH-、x) -C(0)N(CH3)-、xi) -NHC(O)-、xii) c(O)或 xiii)不存在，且 Q係選自：i) C6-C10 芳基’其視情況經1至3個獨立地選自以下各基之取代基取 140558.doc •15- 201008949 代：A)視情況經1) H2N-、2) (CVC6烷基）胺基_ ' 3)二（Cl· C6烷基）胺基-、4)視情況經(^-(：6烷基-取代之CrC9雜環基-或5)經基取代的Ci-C6烧氧基、B) (Ci-C6烧氧基）幾基-、C) (CVC6烷氧基）C(0)NH-、D)視情況經 1)H2N-、2) (Ci-C6烷 基）胺基-或3)二（Ci-Ce烷基）胺基-取代之CrCe烷基-、E) (CVC6烷基）胺基-、F)二（CVC6烷基）胺基-、G)視情況經！） H2N-、2) (CVC6烷基）胺基-或3)二（CVC6烷基）胺基-取代之 (CrCe烷基）醯胺基-、H) (CrCe烷基）羧基醯胺基-、I)視情 況經CVC6烷基-或(^-(：6羥基烷基-取代之雜環基-、© 視情況經<：1-(：6烷基-取代之雜環基（Ci-Cfi烷基）-、K)鹵素、 L)羥基、M) CrCdf基烷基-、N)全氟（CVC6)烷基-、〇) H2N-、P) 02N-、Q) H2NS〇2-、R) H02c-及 S) NC_ ; ii) 5 員 至10員CrCg雜芳基，其視情況經1至3個獨立地選自以下 各基之取代基取代：A)視情況經1) H2N-、2) (Ci-Ce烷基）胺 基-、3)二（CrCe烷基）胺基-、4)視情況經(31-(：6烷基-取代 之心-^雜環基·或5)羥基取代的Cl_c6烷氧基-、B) (CVC6 烷氧基）羰基-、C) (CVC6烷氧基）C(0)NH-、D)視情況經1)⑩ Ha-、2) (CVC6烷基）胺基-或3)二（CVC6烷基）胺基-取代之 基-、E) (C]-C6 烷基）胺基-、F)二（(VC6 炼基）胺基-、G)視情況經 1) h2N-、2) (C「C6 烷基）胺基-或 烧基）胺基-取代之（Cl_C6烷基）醯胺基-、H) (〇^-(：6烷基）羧 基醯胺基-、I)視情況經(：1_(：6烷基-或(：1-(：6羥基烷基-取代 之CrC9雜環基-、J)視情況經C〗-C6烷基-取代之雜環基（C!-C6炫基）-、K)鹵素、L)羥基、M) Cl_C6·基烷基-、N)全氟 140558.doc -16- 201008949 (Ci-Ce)烷基_、〇) h2n-、P) 02N·、Q) h2nso2_、R) ho2c- 及s) NC- ; iii)3員至10員CVC9雜環基，其視情況經l至3個 獨立地選自以下各基之取代基取代：A) 烷基-、B)雜 環基（Ci-Ce烷基）-、C) (C6-C14芳基）烷基-、D) Ci-Cs醢基-、E) ((VC6烷氧基）羰基-、F) (CVC6烷基）羧基-、G)鹵 素、H) CKC6函代烷基-、I)羥基、j；) Cl-C6羥基烷基-、K) H2N-、L) (Ci-Ce 烷基）胺基-、M)二（C〗-C6 烷基）胺基-、N) H02C-、〇) (C丨-C6烷氧基）幾基-、p) (c^-Q烷基）叛基-、Q) ® (Ci_C6院基）醯胺基-、R) H2NC(0)-、S) (CVCe烷基）羧基醯 胺基-、T)5員至10員（：丨-<：9雜芳基、u) C6-C14芳基、V) C3-C8環烷基、W) 3員至10員Ci-Cg雜環基及X) _n〇2 ; iv) C3-匸10環烧基；v) CVC6烷基；vi) C2-C6烯基；vii) (：2-(：6炔 基；viii) CVC6羥基烷基-;ix) (CHACKCVCe烷基）；X) (CH2)VNH2 ; xi) (CH2)vNH(Ci-C6院基）；χϋ) (CHAl^CVC^ 烧基）2; xiii) OCCHJvlSKCi-Ce 烷基）2; xiv) (ch2)vC6-C1(^ 參 基；xv) _CN ; xv〇 (CH2)V5 員至 1〇員 Cl-C9雜芳基；xvii)視 情況經Ci-Q烷基-取代之（Ch2)v3員至1〇員Cl_C9雜環基（其 中v為1、2、3或4);及xviii) Cl_c6全氟烷基_ ;及n) C(0)Rc，其中 Rc 為 i) H、ii) Cl-C6 烷基或 Hi) C3-C6 環烷 基， 以及其醫藥學上可接受之鹽及酯。 在本發明之一些實施例中，R1及/或R4為 140558.doc •17· 201008949
以及其 醫藥學上可接受之鹽或酯。 在本發明之一些實施例中，R1及/或R4為
及其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之一些實施例中，R1及/或R4為
及其醫藥學上可接受之鹽。 在本發明之一些實施例中，R1及/或R4係獨立地選自以❿ 下各者：
在一些實施例中，R4為 140558.doc -18· 201008949
〇 在一些實施例中，R4為
在一些實施例中，R2為視情況經取代之C6_Ci4芳基_NH_ COR3 ;在其他實施例中，R2為視情況經取代之苯基·ΝΗ_ COR3 〇 在些實施例中’ R3為NHR5或OR5。在一些實施例中， R5為視情況經取代之c6_Ci()芳基或Cl_c9雜芳基，諸如吡啶 基。在一些實施例中，Ci_C9雜芳基為4_吡啶基。 下列化合物為說明性式I化合物之實例： 1-{4·[4-嗎啉-4-基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊·2_基]苯基}_3•苯基脲； 140558.doc •19· 201008949 •6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 1-(4-氟苯基）-3-{4-[4 -嗎琳-4 -基 [3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]笨基}腺 1-(4-曱基苯基）-3-{4-[4-嗎琳_4_基_6_(8_氧雜_3_氮雜雙環 [3.2.1]辛-3_基）-1，3,5-三喷-2-基]笨基}脲； ^[4-(4,6-二_8·氧雜_3_氮雜雙環[3 2辛_3_基_1，3,5三 畊-2-基）苯基]-3-曱基脲； [4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3 2]]辛_3_基-us三畊· 2-基）苯基]胺基甲酸2-經基乙醋； 1-[4-(4,6_二-8-氧雜-3-氮雜雙環[^^辛-^基“丄^三〇 畊-2-基）苯基]-3-[4-(4-甲基t»底ρ井基）苯基]腺； 1_[4-(4’6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[321]辛_3_基_1，35_三 喷-2-基）苯基]-3 -乙基腺； 1-環丙基-3-[4-(4,6-一-8-氧雜-3-氮雜雙環[32.1]辛-3_ 基-1，3,5-三p井-2-基）苯基]脲； 1_[4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.21]辛-3_基_1，3,5_三 _- 2-基）苯基]-3 -吼咬-4-基腺； 1-[4-(4,6-二-8-氧雜_3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基_1，3,5-三 ® 畊-2-基）苯基]-3-[4_(經甲基）苯基]脲； 1-{4-[4-嗎淋-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[321]辛_8_基）_ 1，3,5-三啡-2-基]苯基}-3-β比咬-4-基腺； 4-[({4-[4 -嗎琳-4 -基-6-(3 -氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8_ 基）_1，3,5_三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯曱醯胺； 1-{4-[4 -嗎琳-4-基- 6-(3 -氣雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛夷） 1,3,5-三〃井-2-基]苯基}-3-11比淀-3-基腺； 140558.doc -20- 201008949 1-(4-氟苯基）-3-{4-[4-嗎琳_4_基_6_(3_氧雜_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三'1井-2-基]笨基丨腺； 雙環[3.2.1]辛-8-基）-l，3,5-三畊_2_基]笨基丨脲； 1-[4·(2-經基乙基）苯基]-3-卜[4·嗎琳_4_基_6_(3·氧雜_8 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5_三畊_2_基]苯基}脲； 4-[({4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜_8_ ι雜雙環[3 2辛_8·
基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯甲酸2 (二乙基 胺基）乙酯； 1-(4-甲基苯基）-3-{4-[4-嗎啦·44_6·(3_氧雜_8氣雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1-(4-氰基苯基）-3_{4-[4-嗎啉_4_基_6_(3_氧雜_8氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三*^-2-基]苯基}脲； 1-[4-(4-甲基哌啩-1-基）苯基]_3_{4[4嗎啉_4基_6(3氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）三畊-2_基]笨基}脲； 1-異丙基-3-{4-[4-嗎啉-4-基_6_(3_氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]笨基}脲； 1-(2-羥基乙基）-3-{4-[4-嗎啉_4_基_6_(3_氧雜_8•氮雜雙環 [3·2· 1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]笨基丨脲； 1- {4-[4-嗎啉-4-基-6-(8-氧雜_3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）· 1，3,5-二呼-2-基]苯基}-3-|1比咬-3-基腺； 卜{4-[4-嗎淋-4-基-6-(8-氧雜_3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）· 1，3,5_二呼-2-基]苯基}_3-。比咬-4-基腺； 2- (4-(8•氧雜-3·氮雜雙環[3·2·1]辛 _3_ 泰氣 _1，3,5- = i40558.doc -21 - 201008949 畊-2-基胺基）乙基胺基曱酸第三丁酯； ^(4-(4-(8-氧雜-3 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(哌啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吼啶-4-基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(吼咯啶-1-基）-1,3,5-三_-2-基）苯基）-3-(。比啶-4-基）脲； 1-{4-[4-(8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基）-6-嗎 啉-4-基-[1,3,5]三畊-2-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲； 4-(3-{4-[4-(8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基）-6-嗎 啉-4-基-[1,3,5]三畊-2-基]-苯基}-脲基）-苯甲醯胺； 4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-°比啶-4-基脲基）苯基）-1,3,5-三畊-2-基）哌畊-1-甲酸第三丁酯； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2· 1]辛-3-基）-6-(哌畊-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(。比啶-4-基）脲； 1-{4-[4-(4-甲基娘11 井-1-基）-6-(8 -氧雜-3-氮雜雙壞[3.2.1] 辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-。比啶-4-基脲； ^{4-14-(4-苯曱基哌畊-1-基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-°比啶-4-基脲； 1_(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-[4-(°比啶- 3-基曱基）哌畊-1-基]-1,3，5-三畊-2-基}苯基）-3-。比啶-4-基 脲； 1_{4-[4-(4-乙醯基旅畊-1-基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-°比啶-4-基脲； l_(4-{4-[4-(N,N-二曱基甘胺醯基）哌畊-1-基]-6-(8-氧雜- 3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吼啶- 140558.doc -22- 201008949 4-基脲； l-{4-[4-(4-異菸鹼醯基哌畊-1-基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-1，3,5-三*1井-2-基]笨基}-3-11比咬-4-基腺； 4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3-基）-6-{4-[("比啶-4- 基胺甲醯基）-胺基]苯基}-1，3,5-三〃井-2-基]哌畊-1-甲酸曱 酯； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-側氧基 略咬-1-基）-1，3,5 -三p井-2-基）苯基）-3-(°比唆-4-基）腺； ® 1-Η·[4-(4-羥基哌啶-1·基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1] 辛_3_基）-1，3,5-三啡-2_基]苯基}-3-吡啶-4-基脲； 1·(4-{4-[4-(苯曱基胺基）哌啶-1-基]_6_(8_氧雜-3-氮雜雙 環[3.2.1]辛-3-基）·1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吡啶-4-基脲； 1-(4-{4-[4-(甲基胺基）哌啶-1-基；]_6_(8_氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1] 辛_3·基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吡啶-4-基脲； 1-(4_{4-[4-(乙基胺基）哌啶-1-基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 φ [3.2.1]辛-3-基）_1，3,5-三啩_2-基}苯基）-3-"比啶-4-基脲； 1-{4·[4-(4-{[2·(二甲基胺基）乙基]胺基}哌啶-1-基）-6_(8_ 氣雜-3-氮雜雙環[3.2. ^辛―〉基）-υ，％三畊_2_基]苯基卜3_ 吡啶-4-基脲； 1-{4-[4-(4-嗎啉_4·基哌啶-丨·基）_6_(8_氧雜氮雜雙環 [3.2.1] 辛_3-基）_1,3,5-三畊_2_基]苯基}_3-〇比啶-4-基脲； 1-(4-(4-(8-氧雜 _3_ 氮雜雙環[3 21]辛 _3_基）-6-(4-(4-曱基 略呼-1-基）略啶-1，基）-13,5-三畊_2„基）苯基）_3-(吡啶_4_基） 脲； 140558.doc -23· 201008949 1-(4-(4-(8-氧雜 _3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(2-羥基 乙基胺基）哌啶-1-基）-1，3,5-三岍-2-基）苯基）·3-(吼啶-4-基） 脲； 1- (4-(4-(8-氧雜 _3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(2-N-嗎 啉基乙基胺基）哌啶-1-基）_13,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吡啶-4-基）脲； 2- (1-(4-(8-氧雜 _3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛 _3-基）-6-(4-(3-吡 啶-4-基脲基）苯基）_ι，3,5-三畊_2-基）哌啶-4-基胺基）乙酸甲 酯； 參 2-(1-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-。比 咬-4-基腺基）苯基）-υ，％三畊_2_基）哌啶_4_基胺基）乙醯 胺； 2-(1-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.:1]辛-3·基）_6·(4-(3-«比 咬-4-基脈基）苯基）_1，3,5_三畊_2_基）哌啶_4_基胺基）乙酸第 三丁酯； 2-(1-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3 2」]辛 _3_ 基）_6_(4_(3_0比 啶-4-基脲基）笨基）_1，3,5_三畊_2•基）哌啶_4_基胺基）乙酸；© 1-{4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[321]辛_3_基）_6_(2_哌啶_1_ 基乙氧基）-1，3,5-三唯_2-基]苯基卜3_η比啶_4-基脲； (4-{4-[4-({[4-(4-甲基哌畊_丨_基）苯基]胺甲醯基）胺基）苯 基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3 2」]辛_3基）13 5三__2基} 苯基）胺基曱酸甲酯； 1-環丙基-3-(4-{4-[4-({[4_(4_曱基哌•基）苯基]胺曱醯 基}胺基）苯基]_6·(8_氧雜·3_氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）-1，3,5- 140558.doc -24 - 201008949 P井_2-基}苯基）腺； ，N’’N"^[6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.21]辛冬基三 井，4 —基]一-4，1-伸苯基}雙{1_[4_(4甲基派呼卜基 基]脲}; 1例4-甲基娘啡+基）苯基]_3-{4·[4_(8_氧雜_3_氮雜雙 環[3·2^1]辛_3_基）_6_{4_[(η比唆_4基胺甲酿基）胺基]笨基卜 1，3,5-三畊_2_基]苯基}脲； WMMu-胺基乙基）胺基]_6_(8_氧雜_3_氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3_基wj，％三畊_2_基}苯基）_3(1比啶_3_基脲； 1 {4-[4-苯胺基_6_(8_氧雜_3_氮雜雙環[3 2]]辛_3基）_ 1’3,5-二畊_2-基]苯基}_3-<7比咬_3-基腺； ({4 [(2-經基乙基）胺基]_6_(8_氧雜_3_氮雜雙環 [3.2.1] 辛_3_基）三畊_2_基}苯基）_3吼啶_3_基脲； 1-{4-[4·(吖丁啶_3_基胺基）_6_(8_氧雜·3氮雜雙環[3 2 1；| 辛_3_基）-1，3,5-三喷-2-基]苯基}-3_咕啶_3_基脲；
^(4-(44(2-嗎啉-4-基乙基）胺基]_6_(8_氧雜_3_氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-1，3,5-三”井-2-基}苯基）-3-吼啶-3_基脲； 1-(4-{4-[(3-胺基丙基）胺基]_6_(8_氧雜_3_氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-1，3,5-三〃井-2-基}苯基）-3-吼啶-3-基脲； 1-(4-{4-[(4-環戊基哌畊_ι_基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙 環[3·2_1]辛_3-基）_1，3,5_三畊_2·基}苯基）-3-°比啶-3_基脲； 1-{4-[4-異丙氧基_6_(8_氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三啩-2-基]苯基}_3_吡啶-4-基脲； 、 異丙氧基_6_(8_氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）- 140558.doc -25- 201008949 1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-[4-(4-曱基哌畊-1·基）笨基]脲； 1_{4-[4·氯-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5- 三畊-2-基]苯基}-3-吼啶-4-基脲； 1-(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛 _3-基）_6-[(哌啶-4- 基曱基）胺基]-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-0比咬-3-基脲； 1_(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3_基）-6-[(2-哌啶- 4-基乙基）胺基]_1，3,5_三畊-2-基}苯基）-3-β比啶-3-基脲； 1-{4-[4-(3-曱基咪唑啶-1-基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三？井-2-基]苯基}-3-π 比唆-3-基腺； 1-{4-[4-(3-甲基四氫嘧啶-ΐ(2Η)-基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙 % [3.2.1]辛-3-基）_丨，3,5-三p井-2-基]苯基卜3-°比咬-3-基腺； 1-{4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3-基）-6-(2-哌啶-1- 基乙氧基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基卜3-0比啶-3-基脲； 1·(4·{4-[2-甲氧基(甲氧基甲基）乙氧基]-6-(8-氧雜-3· 氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）-1，3,5-三ρ井-2-基}苯基）-3-»比咬-4-基脲； 1_(4_{4·[2-甲氧基-1-(曱氧基甲基）乙氧基]-6-(8-氧雜-3- ® 氮雜雙環[3.2.1]辛·3_基）_1,3,5_ 三11 井-2-基}本基）-3-[4-(4 -甲 基哌畊基）笨基]脲； (4_{4_[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙氧基]-6-(8-氧雜_3-氮 雜雙環[3·2·1]辛-3-基)、-1，3,5-三呼-2-基}苯基）胺基甲酸2-經 基乙醋； 1_(4-{4_[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙氧基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1，3,5-三啡-2-基}苯基)-3·甲基 140558.doc •26· 201008949 腺， 1-環丙基-3-(4_{4_[2_甲氧基(甲氧基甲基）乙氧基]·6_ (8-氧雜-3-氮雜雙環[32辛_3_基h，3,5_i__2基}苯基) 脲； 1-{4-[4-(8-氧雜_3_氮雜雙環[3 2丨]辛_3·基）_6_(哌啶_3_基 曱氧基）-1，3,5-三喑_2_基]苯基}_3_0比啶_3_基脲； 1-{4-[4-(4-胺基丁氧基）_6·(8·氧雜·3_氮雜雙環[3 2丨]辛_ 3-基）-1，3,5-三哜_2_基]苯基卜3_吡啶_3_基脲； ® 1_{4_[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基）-6-(2-哌啶-4- 基乙氧基）_1，3,5·三u井_2·基]苯基卜3_〇比啶_3_基脲； 1·{4-[4-(8_氧雜_3_氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）-6-(哌啶-4-基 甲氧基）-1，3,5-三啡_2·基]苯基卜3_D比啶_3_基脲； 1-(4-{4-嗎啉-4-基_6-[(18,48)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1] 庚-5-基]-1，3,5-三喷_2-基}笨基）·3-。比啶-4-基脲； 1-{4-[4-(甲基胺基）·6_(8_氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_ 基）-1，3,5-三啡-2-基]苯基卜3-吼啶-3-基脲； 1-{4-[4-(乙基胺基）·6_(8_氧雜_3_氮雜雙環[3.2_1]辛_3_ 基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲； 1-{4-[4-(二曱基胺基）-6_(8_氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_ 基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲； 1-{4-[4-(異丙基胺基）_6_(；8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_ 基）-1，3,5-三畊_2_基]苯基}-3-»比啶-3-基脲； 1-{4-[4-(二乙基胺基）_6·(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_ 基）-1，3,5-三<»井-2-基]苯基}-3-°比咬-3·基腺， 140558.doc -27- 201008949 1-(二乙基胺曱醯基）-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛-8-基）·1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺 基]°比鍵， 1-(4·{4·[乙基（甲基）胺基]_6_(8_氧雜_3·氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基）-1，3,5·三畊-2-基}苯基）-3-«比啶-3-基脲； 1-{4-[4-(第二丁基胺基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲； 1-{4-[4-{[2-羥基-1-(羥曱基）乙基]胺基}-6-(8-氧雜-3-氮 雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-"比啶-3-基 脲； 1-(4-{4-[雙（2-羥基乙基）胺基]-6-(8-氧雜-3·氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-"比啶-3-基脲； l-(4-{4-[(lS，4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-6-(8-氧 雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-»比 啶-3-基脲； 1-{4-[4-{[4-(4-曱基哌_-1-基）苯基]胺基}-6-(8-氧雜-3-氣雜雙壤[3.2.1]辛-3 -基）-1，3,5 -二p井-2 -基]苯基]•^-。比咬-3 · 基脲； 1-(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-[(4-哌畊-1-基苯基）胺基]-1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-"比啶-3-基腺； 1·(4-{4-嗎啉-4-基-6-[(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1] 庚-5-基]-1，3,5-三啩-2-基}苯基）-3-{4-[(4-"比咯啶-丨_基哌 咬-1-基）幾基]苯基}腺； 1-曱基-3-(4-{4-[(l-曱基乙基）胺基]-6·(8-氧雜-3-氮雜雙 140558.doc -28 - 201008949 環[3.2.1]辛-3-基卜1，3,5-三11井_2_基}苯基）腺； 1-環丙基-3-(M4_[(1_甲基乙基）胺基]·6_(8_氧雜_3·氮雜 雙環[3.2.1]辛·3·基卜1，3,5·三呼_2-基}苯基）脲； M2-羥基乙基）_3普{4·[(1_甲基乙基）胺基]邻氧雜 3_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）]，3,5-三_-2-基}苯基）腺； 1-(4-{4-[(1_甲基乙基）胺基]_6 (8氧雜_3•氮雜雙環
[3.2.1] 辛-3_基>1，3,5_三畊_2_基}苯基）_3_11比啶_心基脲； ΐ-(Μ4-[(ι-甲基乙基）胺基]_6_(8_氧雜_3-氮雜雙環 [3.2.1] 辛基）·13,5_三畊_2_基}苯基）-3_卜(4甲基哌畊_ 1-基）°比咬·3-基]腺； 甲基乙基）胺基]_6_(8_氧雜I氮雜雙環 [3.2.1]辛-3_基卜^，％三畊_2_基}苯基）_3_[4_(4_甲基哌畊_ 1-基）苯基]腺； 1-{4-[(2,2·二甲基肼基）羰基]苯基}_3_(4_{4·[(1甲基乙 基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3_2.1]辛·3·基）-1，3,5_三畊_ 2·基}苯基）腺； 4-{[(4-{4-[(1_曱基乙基）胺基]_6_(8_氧雜_3•氮雜雙環 [3.2·1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）胺曱醯基]胺基}_Ν_ °比11 各啶-1-基苯甲醯胺； ^{442-(二曱基胺基）乙氧基]苯基}_3·(4_μ_[(1_甲基乙 基）胺基]-6·(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊_ 2-基}苯基）脲； M4-(羥甲基）苯基]-3-(4-{4-[(1-曱基乙基）胺基]-6-(8-氧 雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）脲； 140558.doc -29- 201008949 M4-(2-羥基乙基）苯基]-3-(4-H_[(1_曱基乙基）胺基]6_ (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-υ，、三畊_2_基}苯基） 脲； 1 -[4-(4,6-.一 -3-氧雜-8-氣雜雙環[3.2.1 ]辛·8_ 基 _ 1 3 5-= 4-2-基）苯基]-3-"比啶-4-基脲； 卜[4·(4_曱基哌畊4 —基）苯基]_3，{4_[4_嗎啉_心基«3氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊_2_基]笨基}脲； 1-(4-乙醯基苯基）-3_{4_[4·嗎啉·4·基_6_(3氧雜_8氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 瘳 1-甲基-3-{4-[4-(8·氧雜-3-氮雜雙環[32」]辛_3基）6(9_ 氧雜-3,7_二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基卜^^三Β井_2_基]苯 基}脲； 氧雜-3-氮雜雙環[^^辛」·基）_6_(9_氧雜_ 3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3_〇比 咬-3-基腺； 1-(4-乙烯基苯基）_3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲； ® l-{4-[(4-甲基哌畊-1-基）甲基]苯基卜3_{4_[4_嗎啉_4_基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯 基}脲； (lR，4R)-5-(4-嗎琳-4-基-6-{4-[("比唆-4-基胺甲醯基）胺 基]苯基}-1，3,5_三畊-2-基）-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯； (111，411)-5-[4-(4-{[(4-乙醯基苯基）胺曱醯基]胺基}苯基）- 140558.doc -30· 201008949 6-嗎啉-4-基_1，3,5·三畊-2-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2 2-曱鹸第三丁酯； 1_(4-{4-[(2-甲氧基乙基）胺基]-6-(8-氧雜-3- § μ Α雜雙J裒 [3.2.1]辛-3_基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吡啶-3-基腺. l-{4-[4-{[(lS)-2-經基-1-甲基乙基]胺基氧雜3氮 雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}_3_吡啶基 脲；
l-{4-[4-{[(lR)-2-經基-1-曱基乙基]胺基氧雜_3_氣 雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}_3-吡啶_3•基 脲； 1-(4-{4-[(2-羥基·ι，ΐ_二甲基乙基）胺基]_6_(8_氧雜-3_氮 雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）_3_η比啶-3-基 脲； 1-{4-[4-(第三丁基胺基）_6_(8_氧雜·3_氮雜雙環[3 2.1]辛_ 3-基）-1，3,5-三〃井_2·基]苯基比啶_3_基腺； 1-[4-(4,6-二_3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8-基_1，3,5-三 啩-2-基）苯基]-3-(4-哌畊-1-基笨基）脲； 1-[4-(4,6-二-3-氧雜_8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8-基_1，3,5-三 畊-2-基）苯基]-3-[4-(4-曱基哌畊-1-基）苯基]脲； 1-{4-[2-(二甲基胺基）乙氧基]苯基}·3_{4[4嗎啉_4基_ 6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基）-1，3,5-三啡-2-基]苯 基}脲； 1-{4-[4-(6-羥基_3_氧雜-8_氮雜雙環[3.2 ^辛-心基）_6_嗎 琳-4-基-1，3,5-三p井-2-基]苯基}_3_u比咬·4-基腺； 140558.doc *31- 201008949 第一丁基7-(4-嗎琳·4^_6_{4_[卜比咬_4_基胺甲酿基）胺 基]苯基} ι，3,5 _唯_2_基）_9氧雜_37二氮雜雙環[m] 壬烷-3-甲酸酯； 1-{4-[4-(6,8-一氧雜_3_氮雜雙環[321]辛_3_基）_6_嗎琳_ 4基1，3,5 —彳2-基]苯基}_3“比咬_4_基脲； 1 [4-(4,6-一-3-氧雜_8_氮雜雙環[3 2丨]辛_8基-丨二^三 呼-2-基）苯基]·3_Η_[(4_曱基娘喷小基）甲基]苯基滿； C4’6____3_ 氧雜_8_|^ 雜雙環[3 2 u 辛 _8 基]三 畊-2-基）苯基]哌畊甲醯胺； 1 [4 (4,6-一-3-氧雜_8_氮雜雙環[3 2丨^辛-^基_1'5_三 畊_2·基）苯基]_3_[4·(經曱基）苯基]脲； 1-[4-(4,6-二-3-氧雜-8-氮雜雙環[^丨^辛_8_基_丨，3,5_三 _-2·基）笨基]_3-{4·[(曱基胺基）曱基]苯基）脲； 1-{4-[2-(二曱基胺基）乙氧基]苯基卜3-[4-(4,6-二-3-氧雜_ 8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8·基-1，3,5-三畊-2_基）苯基]脲； 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3,3.1]壬 _ 3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-。比啶-4-基脲； 瘳 1-{4-[4-(7-甲基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬_3-基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5三畊-2-基]苯基}_3·吡啶基脲； 1-{4-[4-(7-乙醯基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-响啶-4-基脲； 1-(4-{4·[7-(曱基磺醯基）-9-氧雜·3,7-二氮雜雙環[3.3.1] 壬-3-基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三11 井_2-基}苯基）-3-吡啶-4-基 脲； 140558.doc •32- 201008949 第三丁基-(lR，4R)-5-{4-[4-({[4-(l-羥基乙基）苯基]胺甲 醯基}胺基）苯基]-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基}-2,5-二氣 雜雙環[2.2.1]庚烧-2·甲酸酯； 1-[4-(4-甲基哌畊·ι_基）苯基]_3·{4_[4_(3_氧雜_8氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5·三畊-2-基]苯基}脲； 1-{4-[4,6-二-(lS，4S)-2-氧雜·5_氮雜雙環[2 2^庚^•基_ 1，3,5-三喷-2-基]苯基卜3_[4_(4_甲基哌11井_1_基）苯基]脲； 1-{4-[4,6-二-(18,48)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基- 1，3,5-三啩_2_基]苯基卜3_(4_哌畊_丨_基苯基）脲； 1-{4-[4,6-二-(1尺，4尺)_2-氧雜_5_氮雜雙環[221]庚_5_基_ 1，3,5-三喷-2-基]苯基}_3_[4_(4_甲基哌喷a基）苯基]脲； 1 (2-氟乙基）-3-{4-[4-{[4-(4-曱基哌畊-1-基）苯基]胺基}_ 6_(8_氧雜·3_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三喷-2-基]苯 基}脲； 1-環丙基-3-{4-[M[4_(4_曱基哌畊_丨_基）苯基]胺基} 6_ (8·氧雜小氣雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三_-2-基]苯基} 腺， 1-曱基_3_{4-[4-{[4_(4_曱基哌畊基）苯基]胺基}_6 (8_ 氧雜·3·氣雜雙環[3.2辛_3基三畊冬基]苯基} 脲； 4-[({4_[4-{[4·(4-甲基娘P井-1-基）苯基].胺基}-6-(8-氧雜-3氮雜雙環[3.2.1]辛_3•基）.^卜三_ ·2_基]苯基）胺甲醯 基）胺基]苯甲醯胺； 140558.doc •33· 201008949 l-{4-[4-{[4-(4-甲基哌啼-1-基）苯基]胺基}_6_(8_氧雜_3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基卜3_苯基 脲； 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）_6_ [(4-哌畊-1-基苯基）胺基]-1，3,5-三畊-2-基}苯基）脲； 1-環丙基-3-(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）·6- [(4-哌畊-l-基苯基）胺基]-l，3,5-三畊-2_基}苯基）脲； 1-(2-氟乙基）-3-(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_ 基）-6-[(4-旅畊-1-基苯基）胺基]-1，3,5-三畊-2-基}苯基）腺；φ 1-(2-經基乙基）-3-(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3,2.1]辛-3-基）-6-[(4-略'*井-1-基本基）胺基]-1，3,5-三1?井-2-基}苯基）腺； 4-{[(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[m]辛-3·基）_6_[(4_哌 畊-1-基苯基）胺基]-1，3,5-三啡-2-基}苯基）胺甲醯基]胺基} 苯曱酿胺； 1_(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-[(4-哌_-1-基苯基）胺基]-1，3,5-二B井-2-基}苯基）-3 -苯基腺； 1-曱基-3-{4-[4-{[4-(4-甲基哌畊-^基）苯基]胺基卜6_(8_ © 氧雜-3-氣雜雙環[3.2.1]辛-3 -基）_ι，3,5 -三井-2-基]苯基} 脲； 1-環丙基-3-{4-[4-{[4-(4-甲基哌畊_丨_基）苯基]胺基卜6_ (8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2·1]辛_3-基）-l，3,5-三η井_2_基]苯基} 腺； 1-(2-氟乙基）-3-{4-[4-{[4-(4-甲基哌畊_;μ基）苯基]胺基卜 6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-ΐ，3,5-三畊-2-基]苯 140558.doc -34· 201008949 基}腺； 4-[({4-[4-([4_(4-甲基派畊-1-基）苯基]胺基}-6-(8-氧雜· 3- 氮雜雙環卩·2·1]辛-3-基）-1，3,5·三畊-基]笨基}胺甲醯基） 胺基]苯甲醯胺； 1-{4-[4-{[4_(4-曱基哌畊-1-基）苯基]胺基}-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環卩.2·1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基卜3-苯基 腺， 1-(2,3'-> 吡啶-4·基）-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮 β 雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2_基]苯基}脲； l-(4-{4-[(2R’5S)-2,5-雙（羥曱基）0 比咯啶-1-基]-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環Ρ·2·1]辛-8-基）-1，3,5 -三p井-2-基}苯基）-3-°比咬_ 4- 基脲； l-(.4-{4-[(2R，5S)-2,5-雙（羥甲基）》比咯啶-1-基]-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8_基）_i，3,5 -二 11 井-2-基}苯基）-3-[4-(4_ 甲基哌畊-1-基）苯基]脲； © 1-(6-氣吡啶-3-基）-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜 雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三**井-2-基]苯基}腺； n-[4-({[4-(4,6-二-8-氧雜-3 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-1，3,5·三畔-2-基）苯基]胺曱醯基}胺基）苯基]-N2，N2-二甲基 甘胺醯胺； N-[4-({[4-(4,6-二-8-氧雜-3 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]胺曱醯基}胺基）苯基]-2-»比咯啶-1-基 乙酿胺； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基）-6-(4-(哌畊- 140558.doc -35- 201008949 1-基）苯基胺基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-甲基腺； 氧雜 _3_氮雜雙環[3.2.1]辛_3_ 基）_6·(4_(哌畊_ 1-基）苯基胺基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-環丙基腺； 1 -(4-(4-(8-氧雜·3_ 氮雜雙環[3.2· q 辛 _3_ 基）6 (4 (哌 _ _ 1-基）苯基胺基）-1，3,5-三畊_2·基）苯基）_3_(2_氟乙基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛·3-基）_6_(4_(哌 „井_ 1-基）苯基胺基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(2-羥基乙基）腺； 4-(3-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_ 基）·6_(4_(哌 井-1-基）苯基胺基）-1，3,5-三哨-2-基）苯基）脲基）苯甲醯胺； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(哌喷· 1-基）笨基胺基）4,3,5-三畊_2_基）苯基）_3•苯基脲； 1胃(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2· 1]辛-8·基）-6-(哌啶-4-基 胺基）-1,3,5-三畊-2-基）笨基）-3-乙基脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(哌啶·4-基 胺基:)_1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-乙基脲； 1·(‘(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(哌啶-4-基 胺基）·1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3乙基脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(哌啶_4-基 胺基）·1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-乙基脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(哌啶基 胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-乙基脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(哌啶-4-基 胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-乙基脲； ^(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三 140558.doc -36· 201008949 畊-2-基）苯基）-3-(4-(哌_-l-基甲基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三 畊-2-基）苯基）-3-(4-((二甲基胺基）曱基）苯基）脲； 1-(4-(胺基甲基）苯基）-3-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛_8_基）4,3,5-三畊_2_基）苯基）脲； ^(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三 哨基）笨基）·3-(4_(η比咯啶-1-基曱基）苯基）脲； ^(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三 ® p井基）笨基）-3-(4-(2-(4_曱基哌11 井-1-基）乙氧基）苯基）服； 1-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基）-1，3,5-三 畊-2-基）笨基）_3_(4_(2_(吼咯啶―丨―基）乙氧基）苯基）脲； 1_(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5_三 #-2-基）笨基）_3_(4_(2·羥基乙氧基）苯基）脲； Ν·(4-(3-(4_(4,6-二（3-氧雜·8_ 氮雜雙環[3 2辛 _8 基 1，3,5-三畊_2_基）苯基）脲基）苯基）_2·(二甲基胺基）乙酿胺； 9 Ν-(4·(3-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[m]辛 _8 基）_ 1，3,5·三啩-2-基）苯基）脲基）苯基）-2-(4-甲基哌基）乙酿 胺； Ν·(4-(3_(4_(4,6_ 二（3_ 氧雜 _8_ 氮雜雙環[3 2 u 辛 _8 基）· 1，3’5-三ρ井_2_基）苯基）脲基）苯基）_2_( π比咯啤基）乙酿 胺； ι_(4-(4·(3_氧雜_8_氮雜雙環[3·21]辛_8_基）_6_(異丙基胺 基）-1，3,5-三畊-2·基）苯基）_3_(„比啶_3_基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3.2·1]辛_8_基）_6•(異丙基胺 140558.doc •37· 201008949 基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(°比啶-4-基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基胺 基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱基哌畊-1-基）苯基） 脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基胺 基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-((4-甲基哌啡-1-基）甲基）苯 基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基胺 基）-1,3,5-三啫-2-基）苯基）-3-(4-(哌畊-1-基曱基）苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2.1]辛-8-基）-6-(異丙基胺 基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-((二曱基胺基）甲基）苯基） 脲； i-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基胺 基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(胺基曱基）苯基）脲； i-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-8-基）-6-(異丙基胺 基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(°比咯啶-1-基甲基）苯基） 脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基胺 基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-(吼咯啶-1-基）乙氧基）苯 基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基胺 基）-1,3,5-三η井-2-基）苯基）-3-(4-(2-(二曱基胺基）乙氧基）苯 基）脲； i-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基胺 140558.doc -38 - 201008949 基W’3’5-三唯·2_基）苯基）_3例4_甲基.井小基）吨啶| 基）腺， 其:_'(4:(4♦氧雜·8·氮雜雙環[3.2.U辛·8-基)-6•(異丙基胺 ，，—井基）笨基）-3-(4-(哌嗜基）苯基）脲； 1-(4-(4仆氧雜_8_氮雜雙環[3 2辛_8·基）_6_(異丙基胺 二’ ’—井士基）苯基）_3'(4-(4_(二甲基胺基）派啶-1-基） 本基）腺； ❿ 1 (4-(M3·氧雜_8·氮雜雙環[3.2·ι]辛-s-基）-6-(異丙基（甲 )胺基M，3’5_三唯_2_基）笨基例*曱基㈣卜基）苯 基）膝， 1 (4_(4_(3·氧雜_8_氮雜雙環二^辛·8基）_6_(異丙基（甲 ^ ) ’3’5二畊-2-基）苯基）-3-(4-((二甲基胺基）曱基） 笨基）服； n(4_(3_氧雜_8·氮雜雙環[3 2 ^辛_8·基）冬（異丙基（甲 ），3’5-二。井-2基）苯基）-3·(4·(2-(二甲基胺基）乙氧 基）苯基）脲； 叫⑷屮氧雜_8•氮雜雙環[32辛_8_基）·6_Ν硫代嗎 基_1’3’5-三__2_基）苯基）_3_(吼咬·3_基）腺； -39- 201008949 琳基-1，3,5-三啡·2-基）苯基）-3-(4-((二甲基胺基）甲基）苯基） 脈； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-N-硫代嗎 淋基-1，3,5-三畊·2-基）苯基）-3-(4-(2-(二甲基胺基）乙氧基） 苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(3,6-二氫-2H_派喃-4-基）-1，3,5-三〃井-2·基）苯基）-3-(吡啶-4-基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜·8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(3,6-二氫- 2Η·°辰喃_4_基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱基哌畊-1- φ 基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3.2.1]辛 _8·基）-6-(四氫-2Η- 哌喃_4·基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吡啶-4-基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜_8·氮雜雙環[3 2丨]辛_8_基）_6_(四氫_2H_ 哌喃-4-基）-u，％三畊基）苯基）-3_(4_(4_曱基哌啡―卜基） 笨基）脲； 1-(4-(4_(3_ 氧雜_8_氮雜雙環[3·2.1]辛-8-基）-6·(四氫-2H- 〇 4-基）·ι，3,54Ρ井_2_基）苯基㈠(二曱基胺基）乙 氧基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜 _8_ 氣 虱雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-略喃-4-基）-1，3,5-三啡1 w 基）苯基）-3-(4-((二甲基胺基）曱 基）苯基）脲； -5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基）-6- l-(4-(4-((lS，4S)-2-氧雜 ((R)-3-甲基-N-嗎啉基 基）脲； 140558.doc 201008949 1-(4-(4-((1 S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基）-6-((R)-3-甲基-N-嗎啉基）-l,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吡啶-3-基）脲； l-(4-(4-((lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基）-6-((R)-3-甲基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱基 哌畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-((1 S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基）-6-((R)-3-甲基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-((4-甲 β 基哌畊-1-基）曱基）苯基）脲； 1-(4-(4-((1 S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基）-6-((R)-3-甲基-N-嗎啉基）-1,3,5-三p井-2-基）苯基）-3-(4-(°比咯 啶-1-基甲基）苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-甲 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吡啶-3-基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-8-基）-6-((R)-3-甲 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吡啶-4-基）脲； ^ 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2_1]辛-8-基）-6-((R)-3-曱 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱基哌畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-曱 基-N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(°比咯啶-1-基甲 基）苯基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((1〇-3-甲 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-(二甲基胺基） 140558.doc -41 - 201008949 乙氧基）苯基）脲； 1-[4-(4-曱基哌畊-1-基）苯基]-3-{4-[4-(3-氧雜-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基）-6-(1-氧離子基硫代嗎啉-4-基）-1,3,5-三 畊-2-基]苯基}脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-21^ 旅喃-4-基）-1,3,5 -二p井-2 -基）苯基）-3-(4-(4 -乙基痕11井-1 -基） 苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-211-旅味-4-基）-1,3,5 -二p井-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基旅p井-1 _ 基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-0辰喃_4-基）-1，3,5 -二p井-2-基）苯基）-3-(4-(4 - ί哀丙基旅p井-1_ 基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二甲基胺基）哌 啶-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-0底喃 _4-基）-1，3，5-二'^ -2-基）苯基）-3-(4-(4-甲基痕 11井-1 -叛 基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-派〇南-4-基）-1，3，5-二p井-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基旅p井-1 _ 羰基）苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-8-基）-6-((R)-3-曱 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌畊-1- 140558.doc -42- 201008949 基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜 _8_ 1 雜雙環[3.2.1]辛-8_基）-6_((R)·3一曱 基-N-嗎啉基三畊_2-基）苯基）_3-(4-(4-異丙基哌畊_ 1-基）苯基）腺； 1-(4-(4-(3-氧雜 _8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-8_基）_6_((R)-3-甲 基-义嗎啉基）_1，3,5_三畊_2-基）苯基）-3_(4-(4_環丙基哌畊_ 1-基）苯基）腺； 1-(4-(4-(3-氧雜 _8_ 氮雜雙瓖[3.2·1]辛-8-基）_6-((R)-3-曱 β 基-Ν-嗎啉基三畊·2-基）苯基二甲基胺基） 旅啶-1-基）苯基）脲； 1_(4-(4·(3_氧雜_8_氣雜雙環[口.1]辛冬基）-6-((R)·3-曱 基-N-嗎啉基）-13,5-三畊-2-基）苯基）-3_(4_(4-曱基哌畊-1_ 羰基）苯基）脲； 1-(4-(4·(3-氧雜_8·氣雜雙瓖[3·2.1]辛冬基）冬((11)-3·甲 基-Ν-嗎啉基）-^5-三畊-2-基）苯基）-3_(4-(4_異丙基哌"井_ 1-羰基）苯基）脲； ❹ 1氧雜-8-1雜雙環t3.2·1]辛冬基）-6-((R)-3-甲 基-N-嗎啉基）-13,5-三畊_2_基）苯基）-3_(6_(4-曱基哌P井-1-基）吡啶-3-基）脲； 4-(3-(4-(4-(3 -氧雜-8 -氣雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫· 2H-哌喃_4_基）_i，3,5_三畊_2_基）苯基）脲基）苯甲醯胺； 4_(3_(4-(4_(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃_4-基）_i，3,5_三畊_2_基）苯基）脲基）_N,N^甲基苯 曱酿胺； 140558.doc •43- 201008949 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8_基）-6-(四氫-2H-0底喃-4-基）-1,3,5·三_-2-基）苯基）-3-(4-(»比洛咬_ι_幾基）苯 基）脲； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）_6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）脲基）_ν·(2-(二曱基 胺基）乙基）苯曱醯胺； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）_6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1,3,5-三畊_2_基）苯基）脲基）-N-(2-(甲基胺 基）乙基）苯曱醯胺； 4-(3-(4-(4-(3 -氧雜-8-氮雜雙環[3·2_1]辛-8 -基）-6-(四氫_ 2H-略喃-4-基）-1，3,5-三_-2-基）苯基）脲基）_n_(2-(二曱基 胺基）乙基）-N-曱基苯曱醯胺； 1_(4-(4_(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）_6-(四氫-211-略味-4-基）-1,3,5-三p井-2-基）苯基）-3-(4-(嗎琳-4-幾基）苯基） 脲； 1-(4-(2-胺基乙基胺基）苯基）-3-(4-(4,6-二（3-氧雜氣雜 雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三p井-2-基）苯基）腺； 4-[({4-[4-{4-[(曱基胺甲醯基）胺基]苯基氧雜_3氣 雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱酿基）胺 基]苯甲醯胺； 3·[({4-[4-{4-[(曱基胺甲醯基）胺基]苯基}·6_(8•氧雜_3、氮 雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺 基]苯甲醯胺； 1-甲基-3-{4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）_6_{4_ 140558.doc • 44· 201008949 [(吡啶-4-基胺甲醯基）胺基]苯基}-l，3,5-三畊-2-基]苯基} 脲； 1-{4-[4-(5-經基_3_氧雜_7-氮雜雙環[4.1.1]辛-7-基）-6-嗎 嚇__4-基-1，3,5-三呼_2-基]苯基}-3-11比咬-4-基腺； 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2·l]辛-8-基）- 1.3.5- 三畊-2-基]苯基}_3_噠畊-4-基脲； N-[4-({[4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基- 1.3.5- 三畊-2-基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯基]-2-(4-曱基哌 ❹ 畊-1-基）乙醯胺； 1-(4-{[(3 8)-3-(二甲基胺基）〇比哈淀-1-基]幾基}苯基）-3-{4-[4-嗎啉-4-基_6_(3·氧雜-8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三啩-2-基]苯基}脲； 1-(4-{[(3 8)-3-(二曱基胺基广比咯啶-1-基]羰基}苯基）_3-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三味-2-基]苯基}脲； N-[4-({[4-(4,6-二-8-氧雜 _3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基- Ο 1，3,5-二'*井-2-基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯基]_2_(4_甲基哌 p井-1-基）乙醯胺； l-(4-{4-[(2R，5S)-2,5_雙（經甲基}〇叫咬小基]冬（8_氧雜_ 3- 氮雜雙環[3.2.^-3.基）·13,5三呼_2基}苯基）·3·吼咬· 4- 基脲； i-(M4 [(2h，5s)-2,5_雙（經甲基）〇比嘻唆“基]_0_(8·氧雜_ 3-t.# [3.2.1]^.1 53 55-2-^}^：^).3-[4-(4- 甲基哌畊-1-基）苯基]脲； 140558.doc -45- 201008949 l-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲； 4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯甲醯胺； 1-{4-[4-嗎啉-4-基_6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）- 1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲； 1-(4-氟苯基）-3-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3_2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1-[4-(經甲基）苯基]-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜 雙壤[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三p井-2-基]苯基}脲； 1·[4-(2-羥基乙基）苯基]-3-{4-[4-嗎啉_4·基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊_2-基]苯基}脲； 4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 2丨]辛-8_ 基）-1，3,5-三畊-2·基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯曱酸2 (二乙基 胺基）乙酯； 1-(4-曱基苯基）-3-{4-[4-嗎啉-4_基_6_(3_氧雜_8氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三p井-2-基]笨基丨腺； 1-(4-氰基苯基）-3-{4-[4-嗎啉·4_基_6_(3·氧雜_8_氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三井-2-基]苯基}脲； 1-[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基]_3_{4_[4_嗎啉_4基-6(3氧 雜-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-8-基M，3,5_三畊_2_基]苯基}脲； 卜異丙基·3-{4-[4-嗎啉·4-基·6-(3_氧雜_8_氮雜雙環 [3_2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1-(2-經基乙基）-3-{4-[4-嗎琳_4_基_6_(3_氧雜_8氣雜雙環 140558.doc •46· 201008949 [3.2·1]辛I基）三畊_2_基]苯基}脲； WMM3々基_8氮雜雙環[3 2 ]]辛_8基)6嗎琳_4基_ 1，3,5-三畊·2_基]苯基}_3_苯基脲； 4_[({4-[4-嗎琳 _4_ 基 _6_(3_ 氧雜 _8_ 氮雜雙環[3 2.1]辛 _8_ 基）-1’3’5-二畊_2_基]苯基丨胺甲醯基）胺基]笨甲酸甲酯； Ν-[2·(:甲基胺基）乙基]_4_[((4_[4嗎啉冰基_6(3-氧雜 8_氮雜雙環[3.2.^·8_基⑷义三^^女笨幻胺甲酿 基）胺基]苯甲酿胺； Ο Ν，Ν-二甲基-4-[({4-[4-嗎琳-4_基_6♦氧雜_8_氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5_三畊_2_基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯甲 醯胺； Ν甲基_4-[({4-[4-嗎嘴-4-基-6-(3-氧雜-8_氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）_1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯曱 醯胺； 1-{4-[(4-甲基哌畊-i_基）羰基]苯基卜3_{4_[4_嗎啉_4基_ © 6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三呼-2-基]苯 基}脲； N_[2-(—甲基胺基）乙基]-N-甲基-4-[({4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2·1]辛-8-基）-1,3,5-三，井-2-基]苯基} 胺甲醯基）胺基]苯曱醯胺； N-(2-羥基乙基）-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯 甲酿胺， N-[3-(二甲基胺基）丙基]·4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜- 140558.doc 47· 201008949 8-氮雜雙環[3.2.^8-基）+ 3,5-三呼冬基]苯基}胺曱醯 基）胺基]苯甲醯胺； N-甲基-N-[2-(甲基胺基）乙基]_4_[({4_[4_嗎啉_4基·6_(3_ 氧雜I氮雜雙環基Η，"·三,井_2_基]苯基}胺 曱醯基）胺基]苯甲醢胺； N-(2-嗎啉 _4_ 基乙基）_4-[({4-[4-嗎啉-4-基 _6_(3·氧雜 _8_ 氛雜雙環[U.UW·基Η#三__2_基]笨基}胺曱醯基） 胺基]苯甲酿胺； W4_[(3,5cf基哌，井小基）幾基]笨基}_3屮-⑷嗎啉冬⑩ 基-6-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3·2 ^辛^•基三畊·2_基]
苯基}脲； I 1-(二乙基胺曱醯基）-4-[({4-[4-嗎啉_4_基_6_(3_氧 f 雜雙環[3_2.1]辛-8-基⑷义三,井_2_基]苯基}胺曱酿基）胺 基]°比錠； 1-[4-(4,6-二-3-氧雜-8-氮雜雙環5_三 井_2 -基）苯基]-3 -n比咬-4-基腺；
卜⑷乙酿基苯基）_3_{4_[4_嗎啉·4_&_6_(3_氧雜_8瓦雜! 環[3.2.1]辛_8_基）^^三啡冬基戊基海； 卜(4-乙稀基苯基）_3_{4_[4_嗎琳_4_基_6_(3_氧雜_8氣雜巧 環[2.1]辛 _8-基）-i，3,5-二 p井-2-基]笨基）脲·， …[(4-甲基.井小基）甲基]苯基}_3_{4·[4_嗎琳_4基 卜(3-氧雜 |氮雜雙環 基}腺； 叫2-(二甲基胺基）乙氧基]苯基m_{4[4嗎琳冰基 140558.doc -48· 201008949 6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯 基}脲； 1_{4-[4-(6,8-二氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三p井-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲； 7-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(°比啶-4-基胺甲醯基）胺基]苯基}-1，3,5-三畊-2-基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-甲 酸第三丁酯； 1_{4-[4-嗎啉-4-基-6-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-β 3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲； 1_{4-[4-(7-甲基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·3·1]壬-3-基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲； 1_{4-[4-(7-乙醯基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環【3.3.1]壬-3-基）-6 -嗎琳_ 4 -基· 1，3，5 -二喷-2 -基]苯基}· - 3 - 0比唆-4 -基腺； 1-(4-{4-[7-(甲基磺醯基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1] 壬-3 -基] 6 -嗎琳-4 -基-1，3，5 - ^ ρ井-2 -基}苯基）-3 _ π比咬-4 -基 脲； ^ 1-(2-氯吡啶-4-基）-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜 雙環[3·2·1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1-(2,3'-二吡啶-4-基）-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1-(6-氯吡啶-3-基）-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜 雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1,3-雙{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛- 8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 140558.doc -49- 201008949 1-(4-{[4-(二曱基胺基）哌啶-1-基]羰基丨苯基）_3_{4_[4嗎 啉_4·基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊_ 2-基]笨基}腺； Ν-[2-(4·甲基哌畊 基）乙基]·4·[({4_[4_嗎啉 _4 基 _6_(3_ 氧雜-8-氮雜雙環基）4,3,5_三畊_2•基]苯基}胺 曱酿基）胺基]笨曱釀胺； 1_{4-[(4_異丙基哌w井-1-基）羰基]苯基}-3-{4-[4-嗎啉_4_ 基-6·(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2丨]辛_8_基） 苯基}脲； W4-[(4_環戊基呢味-1-基）幾基]苯基}-3-{4-[4-嗎啉_4_ 基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2 m_8基三 苯基}脲； ^ 1 Η [4-嗎琳-4-基_6_(3氧雜·8氮雜雙環[3 2 Μ』·基）_ 1’3’5 —«井_2_基]苯基卜井]-基叛基）苯基]腺； 1 {4_[4_嗎琳_4·基-6.(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基）_ 井2基]表基}-3-{4-[(4-嗎琳-4-基派咬小基）幾基] 苯基}脲； 4_[({4-[4-嗎琳-4 a /Γ ^ -基-6-(3-氧雜_8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_ 5 一井2基]笨基}胺曱酿基）胺基]_N-(2-〇比咯咬_ι_ 基乙基）苯甲醯胺； …4 [4馬琳+基-6·(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_ 基）1，3,5-二味-2-基]苯基}胺甲酿基）胺基]_ν々_娘咬_ 乙基）苯甲醯胺； 土 -6·
1 -基幾基）苯基卜3-{4-[4-嗎琳_4_基 140558.doc •50· 201008949 (3-氡雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）_1，3,5_二畊-2基]笨基} 脲； 1-{4-[4-嗎啦-4-基-6-(3-氧雜-8_氮雜雙環[3.2.1]辛_8-基）_ 1，3,5-三喷_2-基]笨基}-3-{4-[(4_吡咯啶-1-基哌啶-1-基）羰 基]笨基}腺； 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6_(3-氧雜氮雜雙環[HU辛-8-基）-1，3,5·三嗜_2·基]苯基}-3-[4-(硫代嗎啉-4-基羰基）苯基] 腺， 〇 1-[4-(嗎啉-4-基羰基）苯基]-3-{4-[4-嗎啉基_6_(3-氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）_1，3,5-三畊-2_基]苯基丨脲； 4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3 -氧雜 _8_ 氮雜雙環 t3.2·1]辛 _8_ 基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯甲酸； 1-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎啉- 4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲； 1-[6-(4-甲基派p井-1-基）〇比咬-3-基]-3-{4-[4-嗎嘛-4-基- 6-(3-氧雜-8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基} 藝 脲； 1-(4-{[4-(二甲基胺基）〇辰咬-1-基]叛基}苯基）-3-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲； N-[2-(二曱基胺基）乙基]_4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙 環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲 醯基）胺基]-N-甲基苯曱醯胺； 1-{4-[4_(3,7-二氧雜_9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎啉- 140558.doc •51· 201008949 4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}_3_{4_[(4_甲基哌畊小基）羰基] 苯基}脲； 4_[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[331]壬_9_基）_6_嗎 淋-4-基-1，3,5-三’-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯曱酸曱 酯； 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜_9-氮雜雙環[3.3.1]壬_9-基）-6-嗎 啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯甲酸； l-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎淋-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}·3-[4-(哌啩_1_基羰基）苯基]❹ 脲； 1-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三p井-2-基]苯基}-3-{4-[(4-異丙基派井-1-基）叛 基]苯基}脲； 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3_1]壬-9-基）-6-嗎 啉-4·基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]-N-(2-吡咯 啶-1-基乙基）苯甲醯胺； 4-[({4-[4_(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎 ® 啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]-N-(2-哌啶-卜基乙基）苯甲醯胺； 1-{4_[4_(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3·1]壬·9-基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三《•井-2-基]苯基}-3-{4-[(4-°比洛咬-1-基派咬-1-基）羰基]苯基}脲； 1-[4-(1，4·-二哌啶 _ι·_基羰基）苯基]_3_{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎啉-4-基-1,3，5·三畊-2-基]苯 140558.doc •52- 201008949 基}脲； 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜_9_氮雜雙環[3 3丨]壬_9基）·6_嗎 啉-4-基-1，3,5-三畊-2_基]苯基}胺甲醯基）胺基]_Ν_(2•吡啶_ 2-基乙基）苯曱酿胺； 4·[({4-[4-(3,7-二氧雜_9_氮雜雙環[3 3丨]壬_9基）_6_嗎 啉-4-基-1，3,5·三畊_2_基]苯基}胺甲醯基）胺基]_Ν_(2_吡啶_ 4-基乙基）苯曱醯胺； 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3·l]壬-9-基）- ® 丨，3,5·三畊-2-基]苯基卜3-吡啶-4-基脲； 1-{4-[(4-甲基哌畊-丨-基）羰基]苯基}_3_{4_[4_嗎啉_4•基_ 6-(3-氧雜_9_氮雜雙環[3.31]壬_9_基）-υ，％三唯_2_基]笨 基}腺； 1-{4-[4·嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）_
1，3,5-三畊_2-基]苯基卜3_[4_(哌畊-丨_基羰基）苯基]脲； 1·(4_{[4-(二曱基胺基）哌啶·基]羰基}苯基）_3_{4[4嗎 啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3·3.1]壬-9·基）-1,3,5·三畊_ 2_基]苯基}腺； 义[2-(二甲基胺基）乙基]-N-甲基-4-[({4-[4-嗎啉·4-基_6_ (3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-1,3,5-三畊_2_基]苯基} 胺甲醯基）胺基]苯曱醯胺； N-[2-(二曱基胺基）乙基]-4-[({4-[4-嗎啉-4-基·6·(3_氧雜_ 9_氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯 基）胺基]笨甲醯胺； N-(2-甲氧基乙基）-4-[({4-[4-嗎嚇-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜 140558.doc •53- 201008949 雙環[3.3.1]壬_9·基）_1，3,5_三15井_：2_基]苯基}胺甲酿暴）胺 苯甲酿胺； 1Ί 壬’9- 4-[({4-[4-嗎啉 _4_ 基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3，iJ 基）-l，3,5-三〃井_2-基]苯基}胺曱醯基）胺基卜吡咯啶 基乙基）苯甲酿胺； 4-[({4-[4-嗎啉 _4_ 基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環 t3.3·1]壬 _9 基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基卜N_(2-哌啶基 乙基）苯曱醯胺； 1-{4_[4-嗎啉_4_基_6_(3_氧雜_9氮雜雙環[3 3 j]壬-9-基）_ φ 1’3,5-二**井-2-基]苯基}-3-{4-[(4-°比洛咬-1-基派咬-1_基）餐· 基]苯基}脲； N-[2-(l -曱基。比洛〇定_2_基）乙基]_4-[({4·[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-1，3,5·三畊-2-基]苯基} 胺甲酿基）胺基]苯甲醯胺； Ν-曱基_Ν-[2-(甲基胺基）乙基]-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6_(3_ 氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9_基）-1，3,5_三畊_2-基]苯基}胺 甲醯基）胺基]苯甲酿胺； 粵 1-{4-[(4-乙基哌畊-1-基）羰基]苯基}-3-{4-[4-嗎啉_4-基_ 6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]笨 基}腺； 1-{4-[(4-乙基哌畊-1-基）羰基]苯基卜3·{4-[4_嗎啉·4_基_ 6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-1，3,5-三畊基]笨 基}服； 1-(4-{[4-(1-甲基乙基）派畊-1-基]羰基}苯基）-3_{4_[4嗎 140558.doc -54· 201008949 啉-4-基·6-(3-氧雜_9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）_ι，3,5·三畊_ 2-基]苯基}腺； 1-{4_[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3·3·1]壬-9-基）·6_嗎啉 _ 4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-{4-[(4-乙基哌啡-丨·基）羰基] 苯基}脲； 1·{4-[4-嗎啉-4-基-6-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基）_ 1，3,5-三畊-2-基]苯基}_3_吡啶_4_基脲；
1-(1，3-二曱基-1H-吡唑-5-基）-3_{4-[4-嗎啉 _4-基-6-(2-氧 雜-5-氮雜雙環0.2.2]辛-5-基）-1，3,5-三畊-2-基]笨基}脲； 1-{4-[4-嗎啉_4_基-6-(2-氧雜-5·氮雜雙環[2·2.2]辛-5-基）· l，3,5-三畊·2-基]苯基}_3_(1H_吡唑·3-基）脲； 1-(4-{[4-(二甲基胺基）哌啶_丨_基]羰基}苯基）3_{4[4嗎 啉基-6-(2·氧雜-5-氮雜雙環[2·2·2]辛-5-基）-丨’3,5·三畊· 2-基]苯基}腺； 1-(4-{[4-(1-曱基乙基）哌啡-1-基]羰基}苯基）-3-{4-[4-嗎 啉基_6·(2_氧雜_5·氮雜雙環[2.2.2]辛·5_基）-1,3,5_三，并_ 2-基]苯基}腺； 氏开-丄-签；叛丞j本丞卜Ή_[4_嗎啉 =氧雜_5·氡雜雙雜 甲基娘p井小基）幾基]苯基卜3_{4·卜嗎琳 6-(2·氧雜-5-氡雜雔 土 _ 基}腺；’雙叩.2·2]辛I基MW井·2_基]笨 1 {4 [4馬琳{基_6(2氧雜_5氮雜雙環[2 2 2]辛·5·基）· 140558.doc -55- 201008949 1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-[4-(哌畊-1-基羰基）苯基]脲； N-[2-(二甲基胺基）乙基]-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(2-氧雜-5_氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯 基）胺基]苯甲醯胺； Ν·[2-(二甲基胺基）乙基]-Ν-甲基-4-[({4-[4-嗎啉_4·基-6-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基} 胺甲醯基）胺基]苯甲醯胺； l-(4-{4-[(6S)-6-經基-3-氧雜-8-氣雜雙環[3.2.1]辛-8-基]_ 6-嗎琳-4-基-1，3,5-三p井-2-基}苯基）-3-°比咬-4-基脲； ❹ 1-(4-{4-[6-(苯曱基氧基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2·1]辛_8_ 基]-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吡啶-4-基脲； 1-(4-{4-[(6R)-6-羥基-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛 _8-基]_ 6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2_基}苯基）-3-吡啶-4-基脲； l-(4-{4-[(6R)-6-(苯甲基氧基）-3-氧雜_8_氮雜雙環[3 2 辛-8-基]-6-嗎啉-4-基-l,3,5-三，井-2_基}苯基）_3-吡啶_4_基 脲； 1-{4-[(1，1-二氧離子基硫代嗎啉_4_基）羰基]苯基卜⑩ [4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜_8·氮雜雙環[321]辛_8_基）135_ 三畊-2-基]苯基}脲； ， 1-[4_(4,6-二·3,7-二氧雜 _9_ 氮雜雙環[3.3.1]壬 _9_ 基 _ U’5-三喷_2_基）苯基]-3-[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基]脲； l_(4_{[(3S)-3_(二曱基胺基）0比咯啶-1-基]羰基}苯基）_3_ {4-[4-嗎啉_4_基_6_(3_氧雜冬氮雜雙環[3 2丨]辛基）_ 1，3,5-三啩_2_基]苯基}脲； 140558.doc -56- 201008949 1-(4-{[(31〇-3-(二甲基胺基）吼咯啶-1-基]羰基}苯基）-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1_(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((28,511)- 2.5- 雙（羥曱基）吼咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((2S，5R)- 2.5- 雙（羥曱基）°比咯啶-1-基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4- ® (4-乙基哌畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((2S,5R)- 2.5- 雙（羥曱基）吼咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(環丙基甲基）哌畊-1-基）苯基）脲； 1_(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((28,511)- 2.5- 雙（羥曱基）吼咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4 -ί哀丙基派p井-1-基）苯基）腺； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3_2.1]辛-3-基）-6-((2S，5R)- 2.5- 雙（羥曱基）吼咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(p昆咬-4-基）苯基）脈， 1_(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((28,51〇- 2.5- 雙（羥甲基）吼咯啶-1-基）-l,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二曱基胺基）哌啶-l-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((2S，5R)- 2.5- 雙（羥甲基）吡咯啶-1-基）-1,3,5-三啡-2-基）苯基）-3-(6-(4 -甲基旅p井-1 -基）〇比0定-3 -基）腺， 140558.doc -57- 201008949 1-(4-(4-(8-氧雜-3 -氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_ 基）_6_((2S 5R)_ 2.5- 雙（經甲基）〇比p各咳_ι_基）_ι，3,5-三1>井_2_基）苯基）_3-(4_ (4-甲基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_ 基）_6_((2S 5R)_ 2.5- 雙（經甲基）〇比洛咬_1_基）_1，3,5_三p井_2_基）苯基）_3_(4_ (4-異丙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3 -氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_ 基）_6_((2S，5R)_ 2.5- 雙（經甲基）η比嘻咬-1_基）_1，3,5-三《1井_2_基）苯基）_3_(4_ (4-(二甲基胺基）哌啶-1·羰基）苯基）脲； _ 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2. η 辛 基）_6_((2S，5R)_ 2.5- 雙（經曱基）。比嘻。定_1_基）_1，3,5-三(1井_2_基）苯基）_3_(4-(4-乙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_ 基）_6_((2S5R)_ (4-環丙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜 _3_ 氮雜雙環[3·2辛 _3 基）6 ((2s，5R)_ 2.5- 雙（經甲基）吼略咬+基Μ，〗，％三唯_2_基）苯基）_3_(4_❹ (4-(環丙基曱基）哌畔-^羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜_3_氮雜雙環[3 2丨]辛_3基）冬((2r，5s)_ 2.5- 二甲基。比洛咬小基 基哌畊-1-基）吡啶-3-基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜 _3_ 氮雜雙環[3 2 丨]辛 _3_基）冬((2R，5s)_ 2,5 一甲基比嚷咬· 曱基胺基）哌啶·1_基）苯基）脲； 140558.doc •58- 201008949 1-(4-(4-(8-氧雜_3_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((2尺，55)- 2,5_二f基吡咯啶-1-基）-1，3,5-三P并·2_基）苯基）-3-(4-(嗝啶― 4-基）苯基）脲； 叫(峰氧雜-3-氫雜雙環[3·2辛|基）_6_((2R5s)_ =二f基^心·基）仰刘士請基㈣作環 丙基哌畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜_3-氮雜雙環丨3 j U·2.1]辛-3-基）-6-((2R,5S)-
=二甲基料心基hWk姆基）·3_(4例環 丙基甲基）哌啡-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氨雜雙環丨 W二甲基_心_基）_135 Λ心女冬⑽聊 )，’5_ 二畊 _2·基）苯基）-3-(4-(4-乙 基娘畊-1-基）苯基）脲； 1-(4_㈣·氧雜·3·氮雜雙環[3.21]辛_3•基…(2R5s)· ，5_二甲基0比嘻唆-1·基^1，3,5。口井1基）苯基）-3-(4-(4·異 丙基哌畊-1-基）苯基）腺； 1_(4-(4_(8_ 氧雜 _3_ 氮雜雙環[3.2. Π 辛-3-基）_6_((2R，5S)_ 2,5-二甲基t各。定+基）'3,5-三呼2-基）苯基）3(4…甲 基哌畊-1-基）苯基）脲； W4-㈣·氧雜·3·氮雜雙環[3 2」]辛_3基）_6_((2r，叫 2,5_二曱基0比嘻咬+基）_1，3,5-三_1基）苯基）-3-(4_(4_甲 基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 氧雜-3-氮雜雙環[3 2]]辛 _3_ 基）_6_((2r，5s)_ 2,5_二甲基°比〇各。定+基卜1，3,5·三基）笨基）_3·(4_(4•異 丙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 140558.doc -59- 201008949 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((211，58)- 2.5- 二甲基吡咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二 曱基胺基）哌啶-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((2R，5S)- 2.5- 二曱基 11比洛唆-1 -基）-1，3，5-二哨· -2-基）苯基）-3-(4-(4 -乙 基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((2R，5S)-2，5-二曱基0比洛。定-1 -基）-1,3，5 -二 p井-2 -基）苯基）-3-(4-(4 -ί哀 丙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((2R,5S)-2，5-二曱基0比洛0定-1 -基）-1,3,5 -二哨· -2 -基）苯基）-3-(4-(4-(環 丙基曱基）哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((28,51〇- 2.5- 雙（羥甲基）比咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌畊-1-基）苯基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((23,511)- 2.5- 雙（羥甲基）。比咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2S,5R)- 2.5- 雙（羥曱基）。比咯啶-1-基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(環丙基甲基）哌畊-1-基）苯基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((25,511)- 2.5- 雙（羥曱基）°比咯啶-1-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-環丙基哌畊-1-基）苯基）脲； 140558.doc -60- 201008949 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((28,51〇- 2.5- 雙（羥甲基）。比咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(p昆咬-4-基）苯基）脈； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((28,511)- 2.5- 雙（羥甲基比咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二甲基胺基）哌啶-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2S，5R)- 2.5- 雙（羥甲基）。比咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(6-β (4-曱基哌畊-1-基）吡啶-3-基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2S，5R)- 2.5- 雙（羥甲基比咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-甲基哌畊-1-羰基）苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2S，5R)- 2.5- 雙（羥甲基）°比咯啶-1-基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2S，5R)- 2.5- 雙（羥曱基）〇比咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二甲基胺基）哌啶-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2_1]辛-8-基）-6-((2S，5R)- 2.5- 雙（羥曱基）。比咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3_2.1]辛-8-基）-6-((2S,5R)- 2.5- 雙（羥甲基）吨咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-環丙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 140558.doc •61 - 201008949 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3_2.1]辛-8-基）-6-((28,511)- 2.5- 雙（羥甲基比咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(環丙基曱基）哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2尺,58)- 2.5- 二曱基吼咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(6-(4-甲 基哌畊-1-基）吡啶-3-基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2R，5S)- 2.5- 二甲基吡咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二 甲基胺基）哌啶-1-基）苯基）脲； 參 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2R,5S)- 2.5- 二甲基吡咯啶-1-基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-0昆啶-4-基）苯基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((211,58)- 2.5- 二曱基吼咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-環 丙基哌畊-1-基）苯基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((211,58)- 2.5- 二甲基吼咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(環 ® 丙基甲基）哌畊-1-基）苯基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((211,58)- 2.5- 二曱基吼咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙 基哌畊-1_基）苯基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2尺,58)- 2.5- 二甲基吼咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異 丙基哌畊-1-基）苯基）脲； 140558.doc •62- 201008949 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((211，58)- 2.5- 二甲基吡咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱 基哌畊-1-基）苯基）脲； 1_(4_(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2_1]辛-8-基）-6-((211，58)- 2.5- 二曱基吡咯啶-1-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-甲 基哌p井-1-羰基）苯基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((211,58)- 2.5- 二甲基"比咯啶-1-基）-1，3,5-三畊基）苯基）-3-(4-(4-異 ® 丙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2R,5S)- 2.5- 二甲基吡咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二 甲基胺基）哌啶-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2R,5S)- 2.5- 二甲基吡咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙 基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2R，5S)- 2.5- 二曱基°比咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-環 丙基哌11 井-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2R,5S)- 2.5- 二曱基吡咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(環 丙基甲基）哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS,5S，6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱基哌畊-1-基）苯 基）脲； 140558.doc -63 - 201008949 l_(4-(4,6-雙（（lS，5S，6S)-6_ 氟 軋-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛·8_基M，3,5-终2.基）笨基）_3丙㈣朴基） 苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6S)-6-氟 q g 私。 軋3-軋雜_8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基）· 1,3,5-三哨·-2-基）苯基） 丞）3-(4-(4-乙基哌I，井_丨_基）苯 基）脲； 氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] (4<4_(二甲基胺基）哌啶-
1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6S)-6-氟 _3 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）_3 1 -基）苯基）腺； ·(，雙（（S，，S)_6U-氧雜I氮雜雙環[3.2」 M4-(4,6_雙（（1S，5S，6S).6·氟_3_氧雜錢雜雙環μ】 辛-8-基）+ 3,5-三+2-基）苯基）_3例心環丙基料小基 苯基）脲； Μ4·(4,6·雙（（1S，5S，6S)_6_ 敗 _3_ 氧雜·8 氮雜雙環[3 叫 辛-8-基）_1，3,5_二__2-基）苯基）_3_(4_(4(環丙基甲基）娘喷_ 1-基）苯基）腺； 1-(4-(4,6-雙（（15,55,68)-6-氟-3-氧雜_8_氮雜雙環[321] 辛-8-基）-ΐ，3,5-三11 井-2-基）苯基）-3-(«>比咬_4_基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（18,58,68)-6-氟-3-氧雜_8_氮雜雙環[321] 辛-8-基）_1，3,5-三'•井-2-基）苯基）-3-( η比咬_3_基）腺·， 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6S)-6-氟-3-氧雜 _8_ 氮雜雙環[3 2 辛-8-基）_1，3,5_三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱基哌畊“ ·羰基） 苯基）脲； 140558.doc •64- 201008949 1-(4-(4,6-雙（（13,58,63)-6-氟-3-氧雜 乳雜-8 -氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）_3_(4 Θ (4-乙基哌畊_丨_羰基） 苯基）脲； 雙（（18,58，叫6_氟|氧雜_8_氮雜雙環[321] 辛-8-基）+ 3,5-三喷·2·基）苯基）_3_(4♦異丙基艰呼小幾 基）苯基）脲； MHO-雙（（1S，5S，6S)_6_氟-3_氧雜_8氮雜雙環[3 2工]
辛冬基⑴义三4_2_基）苯基）_3·(4例二曱基胺基）略咬_ 1-羰基）笨基）脲·， 卜㈣4,6-雙（（1S，5S，6S)-6-氣_3·氧雜I氮雜雙環[3·21] 辛-8-基Η，3,5·三4-2-基）苯基）_3_(4_(4_環丙基則小幾 基）苯基）脲； W4-(4,6·雙（（1S，5S，6S)_64 _3_ 氧雜 _8 氮雜雙環[3 2 辛-8-基H，3,5-三喷-2-基）苯基）-3·(4_(4_(環丙基甲基）略呼_ 1-羰基）苯基）脲； W4-(4,6-雙（（1S，5S，6R)-6-氟 _3_ 氧雜·8 _氣雜雙環[3 2 ^-8-^)-1,3,5-- ^-2-¾ ^)-3-(4.(4. f 基）脈； 1-(4-(4,6-雙（（13,58’6尺)-6-氣-3-氧雜_8_氮雜雙環[321] 辛基^…-王命冬基作基㈠-⑷⑷異丙基哌畊小基） 苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（18,58,611)-6-氟-3_氧雜-8_氮雜雙環[321] 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4_乙基哌畊·丨_基）苯 基）脲； 140558.doc •65- 201008949 1-(4-(4,6-雙（（18,58,6尺)-6-氟-3-氧雜_8_氮雜雙環[321] 辛-8-基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二曱基胺基）哌啶_ 1-基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6R)-6-氟-3-氧雜-8_氮雜雙環[321] 辛-8-基）-l，3,5-三嗜-2-基）苯基）-3-(4-(p昆啶_4_基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（18,58,6尺)-6-氟-3-氧雜_8_氮雜雙環[321] 辛-8-基）-l，3,5 -三p井-2-基）苯基）-3-(4-(4-環丙基t»底井_1_基） 苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（18,58,611)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3_2.1]參 辛-8-基）-1，3,5-三畊_2·基）苯基）-3-(4-(4-(環丙基曱基）哌__ 1-基）笨基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛_8_基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吡啶-4-基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（15,58,61〇-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吡啶-3-基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-甲基哌畊-1-羰基） 苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基）_1，3,5_三畊_2_基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌呼-1-羰基） 苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6R)-6-氟-3-氧雜 _8_ 氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）笨基）-3-(4-(4-異丙基哌畊-1-羰 基）苯基）腺； 140558.doc •66- 201008949 1-(4-(4,6-雙（（18,5 8,6尺)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二曱基胺基）哌啶-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-環丙基哌畊-1-羰 基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（18,58,611)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(環丙基曱基）哌畊-❹ 1-幾基）苯基）脲； 1-(4-(4-((18,58,611)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((18,5 8,68)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基） 脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌啡-1-基）苯基） 脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3 _2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌畊-1-基）苯基） 脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基)-3-(4-(4-(二甲基胺基）哌啶-1-基） 苯基）脲； 140558.doc -67- 201008949 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5 -二井-2-基）苯基）-3-(4-(p昆。定-4-基）苯基）腺， 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5 -二p井-2 -基）苯基）-3-(4-(4 -壤丙基略p井-1 -基）苯基） 脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5 -二p井-2 -基）苯基）-3-(4-(4-(5哀丙基甲基）娘p井-1-基） 苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊_2_基）苯基）-3_(°比啶-4_基）脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-("比啶-3-基）脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-二p井-2-基）苯基）-3-(4-(4 -甲基旅p井-1-幾基）苯基） 脈， 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌畊-1-羰基）苯基） 脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌畊-1-羰基）苯 基）脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二曱基胺基）哌啶-1-羰 基）苯基）脲； 140558.doc -68 - 201008949 1-(4-(4，6 -雙（6,6-二氟-3 -氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-環丙基哌4-1-羰基）苯 基）脈； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8_ 基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(環丙基曱基）哌畊羰 基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）·6-Ν-嗎啉基_ 1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(嘧啶-5-基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-N-嗎啉基_ 1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(噠畊基-4-基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2_1]辛-3-基）-6-((S)-3_ 甲 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三啼-2-基）苯基）-3-(吡啶-4·基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）_6-((S)-3_ 甲 基嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吡啶-3-基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）_6_((s)_3_ 甲 基-N·嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(噠畊_4_基）腺； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）_6_((s)_3_ 甲 基-N-嗎琳基）-1,3,5-三命-2-基）苯基）-3-(嘴咬_5-基）腺； 4-(3-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3_2.1]辛 _3_基）_6_((s)_3_ 甲基-N-嗎啉基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）脲基）苯曱酿胺； 4-(3-(4-(4-(8-氧雜-3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_ 基）_6 ((s)_3_ 甲基-N-嗎啉基）-l，3,5-三》井_2_基）苯基）脲基）_n_(2_(二甲基 胺基）乙基）苯甲醯胺； 4-(3-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環 ρ.2_1]辛 _3_ 基）6_((s)_3_ 140558.doc • 69 - 201008949 甲基-N-嗎啉基）4,3,5-三p井-2·基）苯基）脲基）_N_(2_(甲基胺 基）乙基）苯曱醯胺； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((8)-3-甲 基-N-嗎啉基）4,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-((R)-3-(二甲基 胺基）吡咯啶-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((S)-3-甲 基-N-嗎啉基）-13,5-三畊_2_基）苯基）_3_(4·(哌畊羰基）苯 基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜 _3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((S)-3-甲 基-N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱基哌畊-1-羰基）笨基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜 _3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_ 基）_6-((S)-3-甲 基-N_嗎淋基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氡雜 _3_ 氮雜雙環[3·21]辛 _3_基）_6_((s)_3_ 曱 基-N_嗎琳基）-i，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌畊_ 1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8_ 氮雜雙環[3 21]辛-3_基）_6_((s)_3-甲 基-N-嗎琳基）-13,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吼啶-4-基）脲； 1_(4_(4-(3-氧雜 _8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((S)-3-曱 基專嗎琳基）-13,5-三_-2-基）苯基）_3·(吡啶-3-基）脲； 1_(4-(4_(3_ 氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((S)-3-甲 基-N_嗎淋基）-i，3,5-三畊-2-基）苯基）-3·(噠畊-4-基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氣雜雙環[3 2丨]辛_3_基）_6_((s) 3甲 140558.doc 201008949 基-N-嗎淋基）-1，3,5- = P共9盆、— 一升-2-基）本基）-3-(嘧啶_5·基）脲； 4_(3_(4-(4_(3_氧雜-8-氮雜铸 立。# 虱雜雙環[3.2.1]辛 _3-基）-6-((S)-3· —开-2-基）本基）脲基）苯甲醯胺； 4_(3_(4_(4_(3·氧雜 I 氮雜雙環[3·2.1]辛 _3·基）-6-(⑻_3_ 甲基-Ν-嗎淋基）]，3,5_三啡-2_基）苯基）腺基）_ν_(2_(二甲基 胺基）乙基）苯甲醯胺； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜 _8_ 氮雜雙環[3 21]辛 _3 基）_6_((s)_3_
曱基-N_嗎啉基）-l，3,5-三畊_2_基）苯基）脲基）_N_(2_(甲基胺 基）乙基）苯甲醯胺； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2_1]辛-3-基）-6-((S)-3-甲 基-N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-((R)-3-(二甲基 胺基）吡咯啶-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((S)-3-甲 基-N-嗎嚇基）-1,3，5-三p井-2-基）苯基）-3-(4-( η底<»井-1·幾基）苯 基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((S)-3-甲 基-N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-甲基哌味小 羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3·氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((S)-3-曱 基-N-嗎琳基）-l，3,5-三井-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基艰呼_ι· 羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2.1]辛-3-基）-6_((S)-3-曱 基-义嗎啉基）-1，3,5_三__2_基）苯基）_3_(4_(4_異丙基哌畊 1-羰基）苯基）脲； 140558.doc 71 · 201008949 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-乙醯基苯基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-211-哌喃-4-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-(二甲基胺基）乙 醯基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氳-2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-N-嗎啉基乙醯 基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-羥基乙醯基）苯 基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(曱氧基曱基）苯基） 脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-0底喃-4-基）-1，3,5 -二ρ井-2 -基）苯基）-3-(4-(2-曱乳基乙基）本 基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(1-羥基乙基）苯基） 脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-旅β南-4-基）-1,3,5 -二11井-2 -基）苯基）-3-(4-(2 -經基丙-2-基）苯 基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 _2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H- 140558.doc -72- 201008949 哌喃-4-基）-ΐ，3,5·三饼 脲； 本土）-3_(4-(2_羥基丙基）苯基） 1-(4-(4-(3-氧雜-8_氣雜雙 哌喃-4-基）-1,3,5-三u井 ·基）-6-(四氫-2H- 基）苯細； 2.基）本基）·3仰.《I甲基丙 1_(4-(4-(3-氧雜-S-氮雜犛 娘喃-4-基)-1，3,5-三哜 I基)-M四氫· 咬-b幾基）苯基）腺；·土）本基）_3_(4-(4-(二甲基胺基）派 θ
基-N-嗎啉基）-1，3,5、= * w U ； T 脲； 〜畊_2·基）苯基）-3-(4-乙醯基苯基） 1-(4-(4-(3 -氧雜- in 换她 1 雜雙界[.2.1]辛 _8_基）_6_((r)_3 甲 基-N·嗎啉基）-1，3,5-三叫暮彳笑 乙酿基）苯基) )·3例2·(:ψ基胺基） ^4-(4-(3-氧雜·8•氮雜雙環[3 2^辛_8_基）_ 基-N-嗎啉基）-1,3,5< m ^ 酿基）苯細；〜井_2.基）本朴3仰·Ν·嗎淋基乙 卜(4_(4_(3·氧雜_8i雜雙環[3.2·1]辛-8-基）-6_((R)冬曱 基N馬琳基）1，3,5~三„井_2_基）苯基）_3_(4_(2·經基乙醯基 苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜·8—4雜雙環[3 2」]辛8基）_6_脚I甲 基-Ν·嗎淋基W，3,5、三__2基）苯基）·3_(4_(甲氧基甲基）苯 基）脲； 1-(4-(4-(3·氧雜·8、氡雜雙環ρ 2辛8基）冬(⑻3甲 140558.doc -73- 201008949 基-N -嗎嚇基）-1，3,5 -三p井-2 -基）苯基）-3-(4-(2-曱氧基乙基） 苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2_1]辛-8-基）-6-((R)-3-甲 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(1-羥基乙基）苯 基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-曱 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-羥基丙-2-基） 苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-曱 _ 基-N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-羥基丙基）苯 基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-甲 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-羥基-2-曱基 丙基）苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-甲 基-N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二甲基胺基） 哌啶-1-羰基）苯基）脲； ® 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吡啶-3-基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1,3,5-三嗜-2-基）苯基）-3-(6-(4-甲基哌畊-1-基） 吡啶-3-基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-略喃-4-基）-1，3,5_二p井-2 -基）苯基）-3-(4-(娘p井· 1 -基）本基） 140558.doc -74- 201008949 腺； 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基；)_6_(四氫_211-0辰喃-4-基）-l，3,5-三畊基）苯基）-3-(4-氰基苯基）脲； 4-(3-(4-(4-(3·氧雜·8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫- 2H_哌喃-4·基）-1，3,5-三畊_2-基）苯基）脲基）-N-甲基苯曱醯 胺； 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-211-
"底喃-4-基）-1，3,5-三_ _2_基）苯基）_3_(6_(4·曱基哌畊-丨_羰 基）D比咬-3-基）腺； 1-(4_(4·(3-氧雜 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-曱 基-N-嗎啉基hu，％三畊_2基）苯基）_3_(4_((二曱基胺基）曱 基）苯基）脲； 1_(4_(4-(3-氧雜_8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((11)-3-曱 基-N-馬琳基Ηϋ三喷_2_基）苯基派喷小基）笨 基）腺； 1-(4_(4-(3_ 氧雜―8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)_3-甲 基W馬琳基）_1’3’5_三唯_2_基）苯基）_3_(4氮基苯基）腺； f )-6-((R).3. T丞-N-嗎琳基）_ι 3 . 二》井-2-基）苯基）脲基）苯甲醯胺； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜 ^ ψ » .N D* « λ 氮雜雙環[3.2·1]辛-8-基）-6-((R)_3- T基·Ν-嗎琳基）·ι 3 一 苯曱醯胺； T & 4-(3-(4-(4-(3-氧雜 甲基-N-嗎琳基）_i,3 I氮雜雙環[3·2·1]辛·8·基）_6-(αι)_3. 〜井_2_基）本基）腺基）-Ν-曱基苯甲 140558.doc •75· 201008949 醯胺； 1-(4_(4-(3_ 氧雜-8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛·8_ 基）_6_((R)_3_ 甲 基-N-嗎啉基）-1，3,5-三基）苯基）_3_(4十比咯咬小幾基） 苯基）脲； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜 _8_ 氮雜雙環[3 21]辛 _8 基）6侧·3_ 甲基-N-嗎啉基）-1，3,5_三畊_2_基）苯基）脲基）_N_(2_(二曱基 胺基）乙基）苯曱醯胺； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜 _8_氮雜雙環[3 21]辛 _8 基）6((r)-3_ 曱基·Ν-嗎啉基）-1，3,5_三畊_2_基）苯基）脲基）_Ν_(2·(曱基胺❿ 基）乙基）苯甲醯胺； 1-(心(4-(3-氧雜氮雜雙環[3 2 u辛8基）6 ((R) 3曱 基-N-嗎啉基）-1，3,5-三畊_2_基）苯基）·3-(6-(4-甲基哌畊_1_ 羰基）吡啶-3-基）脲； l-(4-{[(3S)-3-(二曱基胺基）D比咯啶基]羰基}苯基）3_ {4_[4_嗎淋基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基）脲； 1-(4_{[(3R)-3-(二甲基胺基）°比咯啶-1-基]羰基}苯基）-3- © {4-[4-嗎琳-4-基_6·(3·氧雜-8_氮雜雙環[3 ·2丨]辛-8_基 1,3,5-二11 井-2-基]笨基丨腺； l_(4-{4-[(3S)-3-曱基嗎啉_4_基]-6_(3_氧雜冬氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8_基）-1，3,5-三畊_2-基}苯基）-3-〇比啶-4-基脲； l-(4-(4-[(3S)-3-曱基嗎啉_4_基]-6-(3-氧雜-8·氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三啩_2-基}苯基）-3_(4-{[4-(丙_2-基） 娘**井-1-基]獄基}苯基）腺； 140558.doc -76· 201008949 N-[2-(二甲基胺基）乙基]甲基 _4-{[(4-{4-[(3S)-3 -甲基 嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 21]辛_8_基）4,3,5三 畊-2-基}苯基）胺曱醯基]胺基}苯甲醯胺； 4_{[(4_{4_[(3s)_3-曱基嗎啉_4_基]_6 (3·氧雜·8氮雜雙環 [3_2.1]辛-8-基）-1，3,5-三喷-2-基}苯基）胺甲醯基]胺基）苯曱 酸； l-(4-{[(3R)-3-(二甲基胺基）吼咯啶小基]羰基）苯基）_3_ (4-{4-[(3 8)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜_8_氮雜雙環(；3.2.1] β 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）脲； 1-(4-{[(3 8)-3-(二甲基胺基）„比咯啶_1_基]羰基}苯基）_3_ (4-{4-[(3 8)-3-甲基嗎啉-4-基]_6-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）脲； l-(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4·基卜6_(3_氧雜_8氮雜雙環 [3_2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊 _2_基}苯基）_3-{4_[(4·甲基哌 __ 1-基）羰基]苯基}脲； φ 1-{4-[(4-乙基哌畊_ι_ 基）羰基]苯基}_3_(4_{4_[(3S)_3 甲 基嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[32辛_8_基）_13,5_ 三畊-2-基}苯基）脲； 1-{4-[4-(嗎啉-4-基）-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基卜3-{4-[(3,3,4-三曱基哌畊-1-基） 幾基]苯基]腺；及 l-(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_6_(3_氧雜_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛_8-基）_1，3,5_三11井_2_基}苯基）_3_[4_(派畊_1_基羰 基）苯基]脲。 140558.doc -77- 201008949 本發明亦包括下列*具有式！之化合物，該等化合物係 藉由流程13中所說明之製程來製備且具有mT〇R抑制活 性： 8,8'-(6-(2-(二氟甲笨并[d]咪唑_丨基）13 5_三崎_ 2.4- 二基）雙（3-氧雜_8_氮雜雙環[321]辛烷）； 8-(4-(2-(二氟甲基）_1H•笨并[d]咪唑]基）_6N嗎啉基_ 1，3,5-二畊-2-基）_3·氧雜-8-氮雜雙環[321]辛烷； 8-(4-N-嗎啉基-6-(2-(三氟甲基）_1H_苯并[d]咪唑·ΐ-基）-1，3,5-二畊-2-基）·3_氧雜_8_氮雜雙環[3 21]辛烷； 8,8’-(6-(2-(三氟甲基）。^^笨并[d]咪唑基）_13 5三畊_ 2.4- 二基）雙（3-氧雜_8_氮雜雙環[3 2丨]辛烷” 5,5’-(6-(2-(三氟甲笨并[d]咪唑4•基）_135三崎_ 2,4_二基）雙（2-氧雜_5_氮雜雙環[2 2 u庚烷）·， 5,5'-(6-(2_(二氟甲基）-1Η-笨并[d]咪唑-1-基）_ι，3,5-三畊_ 2.4- 二基）雙（2-氧雜_5_氮雜雙環[2 21]庚烷）； 5-(4-(2-(二氟甲苯并[d]咪唑基）_6：^嗎啉基_ 1，3,5-二畊-2-基）-2-氧雜_5_氮雜雙環[221]庚烷； 5-(4-N-嗎啉基-6-(2-(三氟曱基）_1H_苯并[d]咪唑_i-基）-1，3,5-三畊-2-基）_2·氧雜_5·氮雜雙環[2.2庚烷； 8,8’_(6·(2_(敦甲基）·1Η-苯并[d]咪唑-1-基）_1，3,5-三 井- 2.4- 二基）雙（3-氧雜_8_氮雜雙環口 2 辛烷）； 5,5'-(6-(2-(氟曱基）_1H_苯并[d]咪唑·〗基）13 5_三畊_ 2.4- 二基）雙（2-氧雜_5_氮雜雙環[2 21]庚烷）； 8_(4_(2_(氟甲基）-1Η·苯并[d]咪唑_1-基）-6-N-嗎啉基— 140558.doc •78、 201008949 1,3,5-三畊-2-基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3_2·1]辛烷； 5-(4-(2-(氟曱基）-1Η-苯并[d]咪唑-1-基）-6-Ν-嗎啉基-1，3,5-三畊-2-基）-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷； 8,8’-(6-(2-曱基-lH-苯并[d]咪唑-l-基）-l,3,5-三畊-2,4-二 基）雙（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷）； 5,5'-(6-(2-曱基-111-苯并[(1]咪唑-1-基）-1,3,5-三畊-2,4-二 基）雙（2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷）； 8-(4-(2-曱基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-6-N-嗎啉基-1,3,5-三 ® 畊-2-基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷； 5-(4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-6-N-嗎啉基-1，3,5-三 喷-2-基）-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷； 8,8·-(6-(1Η-苯并[d]咪唑-1-基）-1,3,5-三畊-2,4-二基）雙 (3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷）； 5,5'-(6-(111-苯并[£1]咪唑-1-基）-1，3,5-三'1井-2,4-二基）雙 (2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷）； 8-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-1-基）-6-N-嗎啉基-1，3,5-三畊-2-_ 基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷； 5-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-1-基）-6-N-嗎啉基- l,3,5-三畊-2-基）-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2·l]庚烷； 3,3'-(6-(1只-苯并[(1]咪唑-1-基）-1，3,5-三畊-2,4-二基）雙 (8-氡雜-3-氮雜雙環[3·2·1]辛烷）； 3-(4-(111-苯并[引咪唑-1-基）-6-：^-嗎啉基-1，3,5-三畊-2-基）-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷； 3,3’-(6-(2-曱基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-1,3,5-三畊-2,4-二 140558.doc -79- 201008949 基）雙（8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷）； 3-(4-(2-曱基-1H-苯并[d]e米。坐-1-基）-6-N-嗎琳基-1 1 < A 〇 3 : 畊-2-基）-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷； 3,3·-(6·(2-(氟甲基）-lH-苯并[d]咪唑-1-基 ---开- 2.4- 二基）雙（8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷）； 3-(4-(2-(氟甲基）·1Η-苯并[d]咪。坐-1-基）_6·Ν_嗎琳基 1，3,5-三畊-2-基>8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷； 3,3，-(6-(2-(三氟甲基）_ιΗ_苯并[d]咪唑-ΐ_基）_丨，3,5三_ 2.4- 二基）雙（8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷）； 3-(4_N-嗎琳基_6-(2-(三氟曱基）-1Η-苯并[d]咪。坐| ” '暴 1，3,5-三啩-2-基）-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷； 8-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3·基）_6_(2_(二氟 基）-111-本并[(1]':1米。坐-1-基）-1，3,5-三'1井-2-基）-3-氧雜_8氣. 雙環[3.2.1]辛烷； # 3-(4-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2·2· 1]庚 _5-基）_6_(2_(二氟 基）-m_苯并[d]咪唑_1_基卜^，5·三畊_2_基）_8氧雜· 雙環[3.2.1]辛烷；及 雜 氟甲 氡雜 8-(4-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚 _5-基）_6·(2_(二 基）-1Η-笨并[d]咪唑_;u基）-丨’3,5-三畊_2_基）_3_氧雜a 雙環[3.2.1]辛烷。 本發明亦包括包含式〗化合物及醫藥學上 — 授又之載爱 的醫藥組合物。本發明包括以醫藥學上可接受之前藥、 合鹽(諸如醫藥學上可接受之鹽)或其混合物形式提:的』 化合物。 140558.doc • 80 _ 201008949 在其他態樣中，本發明提供適於口服投藥之醫藥學上可 接受之載劑且該組合物包含口服劑型。 在其他態樣中，本發明提供一種組合物，該組合物包 含：式I化合物；選自由以下各者組成之群的第二化合 物：拓撲異構酶I抑制劑、MEK 1/2抑制劑、HSP90抑制 劑、丙卡巴肼（procarbazine)、達卡巴唤（dacarbazine)、吉 西他濱（gemcitabine)、卡培他濱（capecitabine)、甲胺嗓呤 (methotrexate)、紫杉盼（taxol)、紫杉德（taxotere)、疏基嗓 呤、硫烏嘌吟、經基腺、阿糖胞苷（cytarabine)、環礙醯 胺、異環碌醯胺（ifosfamide)、亞蛾基腺、順銘 (cisplatin)、卡始（carboplatin)、絲裂黴素（mitomycin)、達 卡巴唤（dacarbazine)、普卡比肼（procarbizine)、依託泊普 (etoposide)、替尼泊武（teniposide)、喜樹驗 (campathecin)、博萊黴素（bleomycin)、多柔比星 (doxorubicin)、黃膽素（idarubicin)、道諾黴素 (daunorubicin)、放線菌素 D(dactinomycin)、普卡黴素 (plicamycin)、米托蒽酿（mitoxantrone)、L-天冬醢胺酶（L-asparaginase)、多柔比星、表柔比星（epirubicin)、5-氟尿 喊淀、多烯紫杉醇（docetaxel)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、甲酿四氫葉酸（leucovorin)、左旋味》坐 (levamisole)、伊立替康（irinotecan)、雌莫司汀 (estramustine)、依託泊苦（etoposide)、氮芥（nitrogen mustard)、BCNU、卡莫司汀（carmustine)、洛莫司 ί丁 (lomustine)、長春驗（vinblastine)、長春新驗 140558.doc -81 * 201008949 (vincristine)、長春瑞濱（vinorelbine)、順韵、卡始、奥赛 力 I白（oxaliplatin)、甲績酸伊馬替尼（imatinib mesylate)、 阿瓦斯汀（Avastin，亦即貝伐單抗（bevacizumab))、六曱基 三聚氰胺、拓朴替康（topotecan)、酪胺酸激酶抑制劑、替 弗斯；丁（tyrphostin)、除莠黴素 A(herbimycin A)、染料木 素、三經異黃酮（erbstatin)、經井（hydroxyzine)、醋酸格拉 替雷（glatiramer acetate)、干擾素β-la、干擾素β-lb、那他 珠單抗（natalizumab)及薰草菌素A(lavendustin A);及醫藥 上可接受之載劑。 在其他態樣中，該第二化合物為阿瓦斯汀。 在其他態樣中，本發明提供一種治療PI3K相關病症之方 法，其包含向有需要之哺乳動物投與可有效治療PI3K相關 病症之量的式I化合物。 在其他態樣中，PI3K相關病症係選自再狹窄、動脈粥樣 硬化、骨病、關節炎、糖尿病性視網膜病、牛皮癖、良性 前列腺肥大、動脈粥樣硬化、炎症、血管生成、免疫病 症、胰腺炎、腎病及癌症。 在其他態樣中，PI3K相關病症為癌症。 在其他態樣中，該癌症係選自由白血病、皮廣癌、膀胱 癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、 胰腺癌、腎癌、胃癌及腦癌組成之群。 在其他態樣中，本發明提供一種治療mT〇R相關病症之 方法，其包含向有需要之哺乳動物投與可有效治療mT0R 相關病症之量的式I化合物。 140558.doc •82- 201008949 在其他態樣中，mTOR相關病症係選自再狹窄、動脈粥 樣硬化、骨病、關節炎、糖尿病性視網膜病、牛皮癖、_ 性前列腺肥大、動脈粥樣硬化、炎症、血管生成、 ^ 尤役病 症、胰腺炎、腎病及癌症。 在其他態樣中，該mTOR相關病症為癌症。 在其他癌樣中’該癌症係選自由白血病、皮膚癌、膀胱 癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、 胰腺癌、腎癌、胃癌及腦癌組成之群。 在其他態樣中，本發明提供一種治療hSMGq相關病症 之方法，其包含向有需要之哺乳動物投與可有效治療 hSMG-Ι相關病症之量的式以匕合物。 在其他態樣中，hSMG-Ι相關病症係選自再狹窄、動脈 粥樣硬化、骨病、關節炎、糖尿病性視網膜病、牛皮癬、 良性前列腺肥大、動脈粥樣硬化、炎症、血管生成、免疫 病症、肤腺炎、腎病及癌症。 在其他態樣中，該hSMG-1相關病症為癌症。 在其他態樣中，該癌症係選自由白血病、皮廣癌、膀胱 癌、乳癌、子宮癌、印巢癌、前列腺癌、肺癌、、结腸癌、 胰腺癌、腎癌、胃癌及腦癌組成之群。 在其他態樣中，本發明提供一種治療晚期腎細胞癌之方 法，其包含向有需要之哺乳動物投與可有效治療晚期腎細 胞癌之量的式I化合物。 在其他態樣中，本發明提供—種治療急性淋巴母細皰白 血病之方法，其包含向有需要之哺乳動物投與可有效治療 140558.doc -83. 201008949 急性淋巴母細胞白血病之量的式〗化合物。 在其他態樣中，本發明提供一種治療急性惡性黑色素瘤 之方法其包含向有需要之哺乳動物投與可有效治療惡性 黑色素瘤之量的式I化合物。 在其他態樣中，本發明提供一種治療軟組織或骨肉瘤之 方法，其包含向有需要之哺乳動物投與可有效治療軟組織 或骨肉瘤之量的式I化合物。 在其他態樣中，本發明提供一種治療癌症之方法，其中 該癌症係選自由白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮 癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胰腺癌、腎癌、 胃癌及腦癌組成之群，該方法包含向有需要之哺乳動物投 與可有效治療該癌症之量的組合物，其中該組合物包含： 式I化合物；選自由以下各者組成之群的第二化合物：拓 撲異構酶I抑制劑' MEK 1/2抑制劑、HSP90抑制劑、丙卡 巴肼、達卡巴嗪、吉西他濱、卡培他濱、曱胺喋呤、紫杉 酚、紫杉德、酼基嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、 環磷醯胺、異環磷醯胺、亞硝基脲、順鉑、卡鉑、絲裂黴 素、達卡巴嗪、普卡比肼、依託泊苷、替尼泊甙、喜樹 鹼、博萊黴素、多柔比星、黃膽素、道諾黴素、放線菌素 D、普卡黴素、米托蒽醌、L_天冬醯胺酶、多柔比星、表 柔比星、5-氟尿嘧啶、多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇、甲醯 四氫葉酸、左旋咪唑、伊立替康、雌莫司汀、依託泊苷、 氮芥、BCNU、卡莫司汀、洛莫司汀、長春鹼、長春新 鹼、長春瑞濱、順鉑、卡鉑 '奥赛力鉑、甲磺酸伊馬替 140558.doc -84- 201008949 尼、阿瓦斯汀（貝伐單抗）、六甲基三聚氰胺、拓朴替康、 酪胺酸激酶抑制劑、替弗斯汀、除莠黴素A、染料木素、 三羥異黃酮及薰草菌素A;及醫藥學上可接受之載劑。 在其他態樣中，本發明提供一種抑制個體體内之mTOR 的方法，其包含向有需要之個體投與可有效抑制mTOR之 量的式I化合物。 在其他態樣中，本發明提供一種抑制個體體内之PI3K的 方法，其包含向有需要之個體投與可有效抑制PI3K之量的 ® 式I化合物。 在其他態樣中，本發明提供一種抑制個體體内之hSMG-1的方法，其包含向有需要之個體投與可有效抑制hSMG-1 之量的式I化合物。 在其他態樣中，本發明提供一種同時抑制個體體内之 mTOR、PI3K及hSMG-Ι之方法，其包含向有需要之個體投 與可有效抑制mTOR、PI3K及hSMG-Ι之量的式I化合物。 在另一態樣中，本發明提供一種合成式I化合物之方 胃法，其中該等化合物為：
該方法包含使2,4,6-三氣[1,3,5]三畊與 140558.doc -85 - 201008949 r7\^°\^r8
H 反應以形成中間物二氯三畊化合物 R7V〇^R8
合成式I化合物之方法進一步包含使中間物二氯三畊化 合物與
Sn(丁基)3 反應以形成中間化合物：
140558.doc -86- 201008949 合成式i化合物之方法進一步包含使中間物二氯三畊化 合物與 R7丫0 丫 R8 R6 N^^R9 Η 反應以形成中間化合物：
R7 Ο W
R6 N R9
其中各R6、R7、R8及R9係經獨立選擇且係根據式I來定 義。
在合成式I化合物之方法中反應部分 R7 Ο R8 R6 Η 係獨立地選自 /0' /〇\
或
140558.doc -87· 201008949 在流程1-12中描述用於合成本發明之化合物的程序且在 實例部分中對其進行說明。所述程序之合理變體意欲屬於 本發明之範疇内。 流程1 R7、 α Re’ IR9〜义人9
Rys
Cl
Re R9
入o-c咖 ％乂人 Ri3
Cl R=烧基、烯烴、快烴、 芳基、雜芳基、環烷基 具有一或兩個選自0、 SCOX^N-R,。之雜原子 的ί政炫基，
ϋ丙?4_胺基苯基醐酸/(Ph3)4P(Pd)/Na2C03/DME/回流 室温或回流；⑷當R=炫基腦讲_
流（史帝爾偶合（StmecouPling))達成；當尺=芳 ’该轉化係經由芳基醐酸醋APhJ^PdyNiCCVDME/回流或微波 木偶合（Suzuki coupling))達成；（e)當]^為_OR 時，DCM/clc〇ORyEtN /0C-室溫；當R5為NHRS時，DMAP/DCM/R5NCO或(COClA/EhN/iy^ 用如流程1中所示之多步驟序列來製備本發明之化合 物。每次在不同溫度下選擇性置換一個氣原子。在_10〇c 140558.doc -88- 201008949 ϋ f t _ $氰酸氯化物！與嗎琳或經取代之嗎琳衍生物 反應以得到單嗎料生物2。此關鍵性中間物2可與不同親 、試劑反應。在本發明中，使中間物2與不同胺及醇反應 、刀別得到3及5 °在（Ph3)4p(pd)/Na2C〇3/DME/回流或微波 1条件存在下用4-胺基芳基及胺基雜芳基蝴酸來置換中間物 3及5中之第三個氯原子以分別得到4及8。視起始物質之可 用性而定，藉由兩種不同程序來使胺基轉化為脲衍生物。 處所提及之些實例係藉由使4或8與經適當取代之異氰 酸酿衍生物反應而轉化為腺衍生物。此處所提及之許多腺 衍生物係藉由使中間物4或8與三光氣/EhN及經適當取代 之第胺何生物反應來製備。相應胺基甲酸酯衍生物係藉 由使中間物4或8與經適當取代之氣甲酸酯試劑反應來製 備。中間物2亦用於製備6之衍生物，其中R為院基、烯 、炔烴、芳基或雜芳基。使6與經適當取代之烷基或環 烷基溴化鎂或相應經適當取代之有機_鋅試劑反應來將烷 φ 基或環烷基引入中間物6中。可利用Pd催化之經適當取代 之乙烯基錫衍生物將烯烴引入化合物6中。同樣，可藉由 使6與相應_酸（鈐木偶合（Suzuki c〇upling^或芳基或雜芳 基溴化鎂反應來引入芳基或雜芳基取代基。可藉由使化合 物6與經適當取代之炔烴&pd(〇)反應來引入炔烴。亦可使 所引入之炔烴及烯烴官能性地轉化為其他衍生物，諸如烷 基、醇及胺部分。詳細程序係描述於關於所製備之各衍生 物的實驗部分中。 140558.doc • 89 · 201008949 流程2
(a)丙酮/1^〇/£13从-10°(：至室溫 藉由流程2中所概述之方法來製備本發明之某些化合 物。 H0558.doc -90- 201008949 流程3
(a) 1 當量嗎琳/Et3N/丙酮/7jc/-20°C ; (b) (Ph3P)4Pd、DME、Nap^、回流； (c) RNCO、、室溫或(C0C12)3、、Et3N、CHC13 ; (d) H^/Pd ⑼ 亦根據流程3中所說明之方法來製備本發明之化合物。 140558.doc -91- 201008949 流程4
02N
a
(a^NH^R”/甲笨；%纪/碳、乙酸乙酯、甲醇。 或R"為Η或含有親核性胺，則使彼胺轉化為其Boc衍生物。 在脲形成之最終步驟後完成去保護。 如流程4中所示，自4-氟硝基苯及合適胺製備苯-1，4· 胺中間物。 流程5
(a) ROH/NaH/曱苯；（b) Η/鈀/碳、乙酸乙酯、甲醇。 注意：若R含有親核性胺’則使彼胺轉化為其Boc衍生物。 在脲形成之最終步驟後完成去保護。 如流程5中所示，自4-氟硝基苯及合適醇製備4-(炫•氧基） 苯胺中間物。 92- 140558.doc 201008949 流程6
© (a) Na2C〇3、丙玥、水；（b) NaHC〇3、丙酮、水 (c) SnCl2、吡啶、DMF ; (d)三光氣、Et3N、CH2C12、繼而RNHj (ej過硫酸氫_、乙腈、水。 如流程6中所示，自2,4-二氣·6_(4-硝基苯基）-l，3,5-三畊 以及合適嗎啉及硫代嗎啉試劑製備硫代嗎啉及雙嗎啉化合 物。 140558.doc -93· 201008949
(c) Fe、乙酸、乙酸乙酯、水 (d) 三光氣、Et3N、、繼而 (e) H2/Pd-C、乙酸乙酯、二氣甲烷、甲醇。 140558.doc -94- 201008949 如流程7中所示，自2,4-二氯-6-(4-硝基苯基）-1,3,5-三 畊、三丁基（3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）錫烷及合適嗎啉製備 二氫n底喃及四氫°辰喃化合物。 流程8
(a) NHR.R"、Et3N、0^(：12 〇 (b) Η2/鈀/碳、乙酸乙酯、甲醇。 注意：若&或&含有親核性胺，則使彼胺轉化為其Boc衍生物。 在脲形成之最終步驟後完成去保護。 如流程8中所示，自4-硝基苯曱醯氯及合適胺製備（4-胺 基苯基）（哌畊-1-基）甲酮中間物。 140558.doc -95- 201008949 流程9
(a) Na2C〇3、丙酮、水；（b) NaHC〇3、丙_、水 (c) H^Pd-C、乙酸乙酯、二氣曱烷、曱醇 (d) 三光氣、Et3N、CH2C12、繼而RNI^。 如流程9中所示，自2,4-二氯-6-(4-硝基苯基）-1，3,5-三 畊、（R)-3-甲基嗎啉、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-鹽酸 鹽及合適胺製備1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-甲基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-脲 化合物。 140558.doc -96- 201008949 流程ίο
Li/DBB/IHF 2,6-二索三丁基 苯紛-780C -►
TBSC1/咪唑 DMF, 80°C 30 min, MW
1. BHsDMS/THF 2. Na0H/H202
TBS
NaH/THF BnBr，室溫 TBS〇L〇,i>
TBAF/THF/室溫 TBS
NaH(3 當量)/THFTsCl(l 當量） Ot：-室溫 -
H2/ 10%Pd-C
140558.doc -97· 201008949 在流程10中展示自1 Η·吡咯-1 -曱酸第三丁酯製備6-羥基-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯之（6S’）及 (6R’）異構體。 流程11
如流程11中所示，可自6-側氧基-3 -氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1 ]辛烧-8-甲酸第三丁醋（流程10)及合適胺或格林納試 劑（Grignard reagent)製備（6S')-6-胺基-3-氧雜-8氣雜雙環 [3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁酯及（6R’）-6-氟-6-(燒基、芳基或 雜芳基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁醋化 合物。 140558.doc -98· 201008949 ci
R1-H 或 Ri-SnBt^ 史帝爾偶合 流程12
R4-H
R4
R4 R2-B(OR)2 鈴木偶合 ® 如流程12中所示，式I化合物可自三聚氣化氰來製備 流程13
如流程13中所示，（6·(1Η·苯并[d]咪唑-1-基）-1，3,5-三畊 化合物可自三聚氣化氰來製備。在鹼存在下用於非質子性 4劑中之1當量或2當量橋接嗎啉處理三聚氣化氰以分別得 到一氣二喷或氣三叫：。在鹼存在下用於非質子性溶劑中之 笨并米唑處理氯二畊以得到苯并咪唑三畊。在驗存在下用 140558.doc •99· 201008949 於非質子性溶劑中之嗎啉，繼 溶劑中之苯并咪唑處理二氣三 定義 而在鹼存在下用於非質子性 呼’以得到苯并咪嗤三P井。 除非上下文另外指示，否則關於本發明之化合物使用下 列定義。一般而言，給定基團中所存在之碳原子的數目係 指定為「Cx-cy」，其中X及y分別為下限及上限。舉例而 5 ’心定為「C^-C：6」之基團含有1至6個碳原子。如定義 中所用之碳數在本文中係指碳主鏈及碳分支，但不包括取 代基之碳原子，諸如烷氧基取代及其類似者。除非另外指 示，否則本文中未明確定義之取代基的命名係藉由自左至 右命名官能基之末端部分繼而命名朝向連接點之相鄰官能 基來達成。舉例而言，取代基「芳基烷基氧基羰基」係指 基團（C6_C〗4^基）-(Ci_C6烧基）-0-C(0)-。本文中未定義之 術語具有熟習此項技術者通常賦予其之意義。 醯基」係指具有直鍵、支鍵或環狀構型或其組合且經 由羰基官能基與母體結構連接之基團。該等基團可為飽和 或不飽和、脂族或芳族及碳環或雜環基團。C^-Cs醯基•之 實例包括乙醯基-、苯甲醯基-、菸鹼酿基-、丙醯基-、異 丁醯基-、乙二醯基-及其類似者。低碳醯基係指含有1至4 個碳之醯基。醯基可未經取代或經下列基團中之一或多者 取代：幽素、H2N-、（CVC6烷基）胺基-、二（CVC6烷基）胺 基-、（C「c6 烷基烷基）-、（Ci-C6 烷基）羧基醯 胺基-、HC(0)NH-、H2NC(0)-、（CVC6烷基）NHC(O)-、二 (CVC6 烷基）NC(O)-、-CN、羥基、烷氧基-、CVC6 烷 140558.doc -100- 201008949 基-、H02C-，（CVC6烷氧基）羰基-、（Ci-C6烷基）c(o)-、c6-C14芳基_、C1-C9雜芳基-或C3-C8環烧基-。 「烷基」係指可為直鏈或支鏈、含有所指之碳原子數目 之烴鏈，例如Ci-Cu烷基可具有1至12個（包括端點）碳原 子。Ci-C6烧基之實例包括（但不限於）曱基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、異戊基、新戊基及異己基0 基之實例包括（但 不限於）曱基、丙基、戌基、己基、庚基、3-甲基己-1-基、2,3 - 一甲基戍-2-基、3 -乙基戍-1-基、辛基、2 -甲基庚_ 2-基、2,3-二曱基己-1-基及2,3,3-三甲基戊-1-基。烷基可 未經取代或經一或多個基團取代，該等基團包括：鹵 素、-NH2、（CVC6烷基）NH、（CVQ烷基）(CVC6烷基）N-、 -NCCVC3 烷基）CCOXCVC^烷基）、-NHCCOKCi-Ce烷基）、 -NHC(0)H、-C(0)NH2、-CiC^NHCCVC^烷基）、-CCC^ISKC!· c6烷基烷基）、-CN、羥基、CVC6烷氧基、CVC6烷 ©基、-C(0)0H、·CCCOCKCVCe 烷基）、-C^OKCi-Ce 烷基）' c6-c14芳基、CVC·芳基、c3-C8環烧基、（VCd代烷基- 、<^-(：6胺基烧基-、_〇C(0)(Cl_C6烷基）、Cl-C6羧基醯胺基 烷基-及-N〇2。 「二稀基」係指含有至少兩個雙鍵之直鏈或支鏈不飽和 烴且可以E或Z構型存在。c4-C6二烯基之實例包括（但不限 於）丁-1，3-二烯基、丁 _2,3_二烯基、異戊二烯基、戊―丨，；^ 二稀基及戊-2,4-二稀_2·基。 「二炔基」係指含有至少2個參鍵之直鏈或支鏈不飽和 140558.doc •101· 201008949 烴。c4-c6二炔基之督 ^'貫例包括（但不限於）丁-1，3-二炔基、 丁 _2,3_ 一炔基、戊-1，3-二炔基及戊-2,4-二炔基。 稀基」係私s有至少丨個雙鍵之直鏈或支鏈不飽和烴 且可以£或2構型存在。c2-cw基之實例包括（但不限於） 伸乙基、伸丙基、:U伸丁基、2_伸丁基、異伸丁基、第二 伸丁基、1_戊烯、2-戍烯、異戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯、異己烯、L庚烯、2_庚烯、3_庚烯、卜辛烯、孓辛 烯3辛烯及4_辛晞。C2-C6烯基之實例包括（但不限於）伸 乙基、伸丙基' 1-伸丁基、2_伸丁基、異伸丁基、第二伸 丁基1戊締2-戊歸、異戊稀、1·己稀、2_己婦、3_己 烯及異己烯。Cs-C8烯基之實例包括（但不限於）伸丙基、^ 伸丁基、2-伸丁 &、異伸丁基、第二伸丁基、i戊烯、 戊締、異戊烯、1·己烯、2·己烯、3_己烯、異己烯、i•庚 烯、2-庚烯、3_庚烯、丨_辛稀、2_辛浠、3_辛烯及4·辛烯。 CyC：6烯基之實例包括（但不限於）丙_2烯基、丁_3_烯基、 丁-2-烯基、2-曱基烯丙基、戊_4_烯基及己_5_烯基。烯基 可未經取代或經一或多個基團取代，該等基團包括：南 素' -nh2,、（c丨-c6烷基）NH_、（Ci_C6烷基从^-匕烷基浓· 、-N(CVC3 烷基）¢:(0)((^-(:6 烷基）、_NHC(0)(CVc6 烷 基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-CCCONI^Ci-Ce 烷基）、 -CCCONCCVC^烷基）（CVC6烷基）、-CN、羥基、CVCs燒氣 基、Ci-Q 烷基、-C(〇)〇H、-(:(0)0((^-(:6 烷基）、 燒基）、C6_Cl4芳基、Ci_c9雜芳基&c3_C8環户 基。 又义 140558.doc -102- 201008949 炔基」“含有至少—個參鍵之直鏈或支鏈不飽和 工。心炔基之實例包括（但不限於）乙炔、丙妒、卜丁 块、丁炔、異丁块、第二丁炔、1-戍块、2-戊块、異戊 炔、1-己炔、2-己炔、3·己炔及異己块。C”C6炔基之實例 包括（但不限於）丙·2_快基、丁 _3_块基丁 _2_快基、戍_4_ 炔基及己-5-炔基。C3_Ca基之實例包括（但不限於）丙-2_ 炔基、丁 _3_炔基、丁·2_炔基、戊_4_炔基、己_5_炔基、 庚-3·炔基、2_甲基己·3-炔基、辛-4-炔基及2-甲基庚_3_炔 ® 基。炔基可未經取代或經一或多個基團取代，該等基團包 括：鹵素、_NH2、（(VC6烧基）NH、（CVC6院基院 基）N-、-NiCVC^ 烷基）(^(OXCVC^ 烷基）、-NHCCOXC^Cs 烷 基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、-C^CONH^-C^ 烷基）、 -C(0)N(Ci-C6烧基MCi-Ce烧基）、-CN、經基、C^-Ce烧氧 基、CVQ 烷基、-C(0)0H、-CCCOOCCj-Ce 烷基）、 -CCOKCrCe烷基）、C6-C14芳基、CVC9雜芳基及C3-C8環烷 基。 「烷氧基」係指基團R-〇-，其中R為如上文所定義之烷 基。例示性(：！-(：6烷氧基包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、1-丙氧基、正丁氧基及第三丁氧基。院氧基可 未經取代或經下列基團中之一或多者取代：鹵素、經基、 CVC6烷氧基-、H2N-、（CVC6烷基）胺基-、二（C丨-c6烷基） 胺基-、（CVC6烷基）烷基）-、（CVC6烧基）叛基 醯胺基-、HC(〇)NH-、H2NC(0)-、（C〗-C6烷基）NHC(O)-、 二（CVC6 烷基）NC(〇)-、NC-、C「C6 烷氧基 _、H02C-、 140558.doc -103· 201008949 (cvc6烷氧基）羰基-、（CVC6烷基）c(o)-、c6-c14芳基-、 CVC9雜芳基-、c3-c8環烷基-、代烷基-、胺基（c】-C6烷基）-、（C「C6烷基）羧基-、Ci-G羧基醯胺基烷基-或 O2N- 0 「（烷氧基）羰基-」係指基團烷基-O-C(O)-。例示性（Cr c6烷氧基）羰基包括（但不限於）曱氧基、乙氧基、正丙氧 基、1-丙氧基、正丁氧基及第三丁氧基。（烷氧基）羰基可 未經取代或經下列基團中之一或多者取代：素、經基、 H2N-、（Ci_C6 统基）胺基-、二（Ci_C6 院基）胺基-、（Ci_C6 烧 基）C^COlSKCVCs烷基）-、（CVC6烷基）羧基醯胺基-、 HC(0)NH-、H2NC(0)-、（CJ-C6 烷基)NHC(O)-、二（CVC6 烷 基）NC(O)-、NC-、CVC6 烷氧基-、H02C-、（C丨-C6 烷氧基） 羰基-、（CVC6烷基）c(o)-、C6-C14芳基-、C丨-c9雜芳基-、 C3-C8環烧基-、Ci_C6_代烧基-、胺基（Ci-〇6烧基）-、（C】-C6烷基）羧基-、CrCe羧基醯胺基烷基-或02N-。 「（烷基）醯胺基-」係指基團-C(0)NH·，其中該基團之 氮原子與如上文所定義之CrCi烷基連接。（c!-c6烷基）醯 胺基-之代表性實例包括（但不限於）-c(o)nhch3、 -c(o)nhch2ch3、-c(o)nhch2ch2ch3、-c(o)nhch2ch2ch2ch3、 -C(0)NHCH2CH2CH2CH2CH3 ' -C(0)NHCH(CH3)2 ' -C(0)NHCH2CH(CH3)2 ' -c(o)nhch(ch3)ch2ch3、-c(o)nh-c(ch3)3 及-c(o)nhch2c(ch3)3。 「（烷基）胺基-」係指基團-NH，該基團之氮原子與如上 文所定義之烷基連接。（c〗-c6烷基）胺基-之代表性實例包 括（但不限於）CH3NH-、CH3CH2NH-、CH3CH2CH2NH-、 140558.doc -104- 201008949 CH3CH2CH2CH2NH-、（CH3)2CHNH-、（CH3)2CHCH2NH-、 CH3CH2CH(CH3)NH-及（CH3)3CNH-。（烷基）胺基可未經取 代或經下列基團中之一或多者取代：鹵素、H2N-、（C^-Ce 烷基）胺基-、二（CVC6烷基）胺基-、（CVC6烷基）¢:(0)1^((^-C3烷基）-、（CVC6烷基）羧基醯胺基-、HC(0)NH-、 H2NC(0)-、（Ci-Ce 烷基）NHC(O)-、二（CVC6 烷基）NC(O)-、 NC-、羥基、CVCe烷氧基-、CVC6烷基-、H02C·、（C^-Ce烷 氧基）羰基-、（CVC6烷基）C(O)-、C6-C14芳基-、（VC9雜芳 ® 基-、C3-C8環烷基-、CVC6函代烷基-、胺基（Ci-Ce烷基）-、 (C!-C6烧基）叛基-、Ci-Cg叛基酿胺基院基-或O2N-。 「胺基烷基-」係指如上文所定義且具有如下所述之特 徵的烷基，其中烷基之氫原子中之一或多者已經-nh2所置 換；NH2之一或兩個Η可經取代基置換。 「烷基羧基J係指經由羧基（c(o)-o-)官能基之氧原子與 母體結構連接的如上文所定義之烷基。（CrCe烷基）羧基-之實例包括乙醯氧基、丙醯氧基、丙基羧基及異戊基羧 ⑩其 基。 「（烷基）羧基醯胺基-」係指基團-NHC(O)-，其中該基 團之羰基碳原子與如上文所定義之Ci-C6烷基連接。（CkC6 烷基）羧基醯胺基-之代表性實例包括（但不限於） -NHC(0)CH3 ' -NHC(0)CH2CH3 ' -NHC(0)CH2CH2CH3 ' -nhc(o)ch2ch2ch2ch3 …nhc(o)ch2ch2ch2ch2ch3、 -NHC(0)CH(CH3)2 ' -NHC(0)CH2CH(CH3)2 ' -NHC(0)CH(CH3)CH2CH3 ' -nhc(o)-c(ch3)3及-nhc(o)ch2c(ch3)3。 140558.doc 105- 201008949 「伸烷基」、「伸烯基」及「伸炔基」係指在化學結構内 具有兩個連接點的如上文所定義之烷基、烯基及炔基。 Ci-C6伸烷基之實例包括伸乙基、伸丙基及二甲基伸丙 基。同樣’ CrC6伸烯基之實例包括伸乙烯基及伸丙烯 基。Cz-C6伸炔基之實例包括伸乙炔基及伸丙炔基。 务基係“芳族煙基。Ce-C i4芳基之實例包括（但不限於） 苯基、α-萘基、β_萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基輳 基、一氫茚基、伸聯苯基及苊基（acenanaphthyl)。C6-C1q 芳基之實例包括（但不限於）苯基、α_萘基、p_萘基、聯笨 基及四氫萘基。芳基可未經取代或經一或多個基團取代， 該等基團包括：CVCe院基、鹵基、鹵代烧基_、經基、輕 基（Ci-Ce烷基）_、_nh2、胺基烷基·、二烷基胺基_、 -COOH、-(:(0)0-((^-(36 烧基）、烧基）、N-燒 基醯胺基-、-C(0)NH2、（CVC6烷基）醯胺基·或-N〇2。 「（芳基）烧基」係指如上文所定義且具有如下所述之特 徵的烧基’其中烧基之氫原子中之一或多者已經如上文所 定義之芳基所置換。（c6-c14芳基）烷基-部分包括苯甲基、 二苯甲基、1-苯基乙基、2·苯基乙基、3-苯基丙基、2-笨 基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基及其類似者。（芳基）烷 基可未經取代或經下列基團中之一或多者取代：齒素、 H2N-、羥基、（CVQ烷基）胺基-、二（(VC6烷基）胺基-、 (CVC6烷基）(：（0)Ν((ν(：3烷基）-、（CVC6烷基）羧基醯胺基_ 、HC(0)NH-、H2NC(0)-、（CVC6 烷基）NHC(O)-、二（CVC6 烷基）NC(O)-、NC-、羥基、CVQ烷氧基-、CVQ烷基… 140558.doc •106· 201008949 H〇2C (Cl-C：6烷氧基）羰基-、（C1-C6烷基）C(O)-、（：6-(：14芳 基-、Ci-C9雜芳基_、C^C8環烷基…代烷基…胺基 (CVC6烷基）_、（Ci_C6烷基）羧基_、Ci_C6羧基醢胺基烷基_ 或 O2N-。 「（芳基）胺基」係指式（芳基）_NH_之基團，其中芳基係 如上文所定義。「（芳基）氧基」係指基團Ar-O-，其中Arg 如上文所定義之芳基。 「環烷基」係指非芳族、飽和之單環、雙環或多環烴環 系統。C3-Cu環烷基之代表性實例包括（但不限於）環丙 基、戊基、環庚基、環辛基、十氫萘-丨_基、八氫_〗H_ 節-2-基、十氫-1H_苯并[7]輪烯_2_基及十二氫_s二環戊二 稀并本-4-基。C3_Ch)環烧基之代表性實例包括（但不限於） 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、十 氫萘-1-基及八虱-1H-茚-2 -基。C3_C8環炫基之代表性實例 包括（但不限於）環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 ©基、環辛基及八氫并環戊二烯-2-基。環烷基可未經取代或 經一或多個基團取代，該等基團包括：鹵素、_nh2、（Ci_ C6 烷基）NH、（CVC6 烷基烷基）N-、烷 基）CCOXCVC^ 烷基）、-NHC^OKCi-Ce 烷基）、-NHC(0)H、 -C(0)NH2、-C^CONIUCVCe 烷基）、-CXCONCCj-Ce 烷基）((：】· C6烷基）、-CN、羥基、（VC6烷氧基、CVQ烷基、-C(0)0H、 -(:(0)0((:,-(:6烷基）、-CCOXC^-C^烷基）、C6-C14芳基、cv c9雜芳基、C3-C8環烷基、CVC6鹵代烷基-、CVC6胺基烷 基-、-0(:(0)((^-(:6烷基）、CVC6羧基醯胺基烷基-及 140558.doc -107- 201008949 N〇2另外，碳環之同一碳原子上的任何兩個氫原子中之 每一者可經氧原子置換以形成側氧基（=0)取代基。 「環烯基」係指含有至少一個連接兩個環碳原子之雙鍵 的非芳族、不飽和之單環、雙環或多環烴環系統。 環烯基之代表性實例包括（但不限於）環戊烯基、環己烯 基、4,4a-八氫化萘_3_基及環辛烯基。環烯基可未經取代 或經一或多個基團取代，該等基團包括：_素、_NH2、 (C〗_C6 烷基）NH、（Cl-C6 烷基）（C 丨-C6 烷基）N-、-N(C 丨-C3 烷 基）c(o)(cvc6烧基）、_NHC(0)(C丨_C6烧基）、_NHC(〇)H、 φ -c(o)nh2、-c(o)NH(c〗-c6烷基）、_c(o)N(c,-c6烷基）(cv c6烷基）、-CN、羥基、cKc6烷氧基、Ci_c6烷基、_c(〇)〇H、 -C^COCKCk-Q 烧基）、-C(0)(Ci_C6 烷基）、c6_Ci4芳基、Ci_ C9雜芳基及C3-C8環烷基。另外’碳環之同一碳原子上的 任何兩個氫原子中之每一者可經氧原子置換以形成側氧基 (=〇)取代基。 「二（炫•基）胺基-」係指與兩個如上文所定義之烧基連接 之氮原子。每一烷基可經獨立選擇，二（C]_C6烷基）胺基-® 之代表性實例包括（但不限於）_N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、 -N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、 -N(CH(CH3)2)2、-N(CH(CH3)2)(CH3)、-n(ch2ch(ch3)2)2、 -nh(ch(ch3)ch2ch3)2、.n(c(ch3)3)2，-n(c(ch3)3)(ch3) 及-N(CH3)(CH2CH3)。氮原子上之兩個烷基當連同其所連 接之氮一起時可形成3員至7員含氮雜環，其中雜環之碳原 子中之至多兩者可經-N(H)-、烷基）-、-N(C3-C8環 140558.doc -108- 201008949 烷基）-、-N(C6-C14 芳基）-、雜芳基）_、_N(胺基（Cl-c6 烷基）)-、-N(C6-C14 芳基胺基）_、-〇_、_s 、_s(〇)或 _s(o)2-所置換。 「鹵基」或「鹵素」係指-F、-Cl、_Br及-I。 「C!-C6鹵代烧基」係指如上文所定義且具有如下所述 之特徵的〇!-0：6烷基’其中CrC6烷基之氫原子中之一或多 者已經-F、-Cl、_Br或-I所置換。各取代可獨立地選自 -F、-Cl、_Br或-I。CVC6鹵代烧基-之代表性實例包括（但不 ❹限於）-ch2f、-ccl3、-cf3、ch2CF卜CH2a、_CH2CH2Br、 -CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2a、-CH2CtI2CH2CH2Br、 -CH2CH2CH2CH2I > -CH2CH2CH2CH2CH2Br > -CH2CH2CH2CH2CH2I ' -CH2CH(Br)CH3 ^ -CH2CH(C1)CH2CH3 > -CH(F)CH2CH3 A -C(CH3)2(CH2C1)。 「雜芳基」係指含有至少一個選自雜原子氧、硫及氮之 環原子的單環、雙環或多環芳環系統。Ci_C9雜芳基之實 ❹例包括呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、噁唑、噻唑、異噁 唑、異噻唑、咪唑'队曱基咪唑、吡啶、嘧啶、吡畊、吡 咯、N-甲基吡咯、吡唑、N_曱基吡唑、Ί4·噁二唑、 三唑、u甲基]，2,4三唑、出_四唑、i甲基四唑、 苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異噁唑、苯并咪 唑、N-曱基苯并咪唾、氮雜苯并味吐"引唾、啥唾琳、喧 似異喧琳。雙環C”C4芳基包括苯基…比咬、喷 噠口井環與在環中具有—或兩個氣原子、在環中具有一個氣 原子連同-個氧原子或―個硫原子或具有_個_原子Μ 140558.doc 201008949 環原子之5員或6員單環雜芳基環稠合之彼等雜芳基。單環 Cl-C4雜芳基之實例包括2H-四唑、3H-1，2,4-三唑、。夫鳴、 嗟吩、°惡唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、咪唑及吡咯。雜芳 基可未經取代或經一或多個基團取代’該等基團包括： c〗-C6烷基、鹵基、鹵代烷基_、羥基、羥基（C「C6烷基）_ 、-NH2、胺基烧基_、二烧基胺基_、_c〇〇h、_c(〇)〇-(Ci-C6燒基）、烷基）、N烷基醯胺基、 -C(0)NH2、（(VC6 烷基）醯胺基-或-N〇2。 「（雜芳基）烧基-」係指如上文所定義且具有如下所述之 特徵的燒基’其中院基之氫原子中之一或多者已經如上文 所定義之雜芳基所置換。（CkC9雜芳基）烷基-部分之實例 包括2-"比啶基甲基、2-噻吩基乙基、3-吡啶基丙基、2_喹 琳基甲基、2-吲哚基甲基及其類似者。（雜芳基）烷基可未 經取代或經下列基團中之一或多者取代：鹵素、h2n-、羥 基、（CVC6烷基）胺基-、二（C「C6烷基）胺基-、烷 基）(^(CONCCi-C^烧基）-、（CVC6燒基）羧基酿胺基-、 HC(0)NH-、H2NC(0)-、（C〗-C6 烷基）NHC(O)-、二（Ci-Q 烷 基）NC(O)-、NC-、羥基、CrC6 烷氧基-、CVC6 烷基-、 H02c-、（Ci-Cs烧氧基）叛基-、（CVC6烷基）c(o)-、c6-c14 芳基-、CVC9雜芳基-、C3-C8環烷基-、CVC6鹵代烷基-、 胺基（CVCe烷基）-、（CVC6烷基）羧基-、（^-(：6羧基醢胺基烷 基-或〇2Ν·。 術§§「雜原子」係指硫、氣或氧原子。
A 「雜環」或「雜環基」係指至少一個環原子為雜原子之 140558.doc -110- 201008949 氫呋喃 痕啶 单環、雙較多環基團。雜環可為飽和或部分飽和的。例 示性ca雜環基包括（但不限於）氮丙咬、氧”元、環氧乙稀 (〇xirene)、硫雜環丙烧、吼略琳、料唆、二氫吱喃、四 二氫噻吩、四氫噻吩、二硫雜環戊烧 1二3,6-四氣^比咬]-基、四氫痕喃、哌喃、噻咄⑽咖）、 噻畊（thiine)、哌畊、噁畊、5,6_二氫-噁畊_2_基、 2.5- 二氮雜雙環[2 21]庚烷、2,5_二氮雜雙環卩2 2]辛烷、
3.6- 二氮雜雙環[3丄丨]庚烷、3,8_二氮雜雙環[3 2丨]辛烷、 6-氧雜-3,8-二氮雜雙環[m]辛烷、7_氧雜_2,5·二氮雜雙 環[2.2.2]辛烷、2,7_二氧雜_5_氮雜雙環[2.2.2]辛烷、2•氧 雜-5-氮雜雙環[m]庚烷-5-基、2_氧雜_5_氮雜雙環[2丄2] 辛烷、3,6-二氧雜_8_氮雜雙環[3_2.1]辛烷、3_氧雜_6_氮雜 雙環[3.1.1]庚烷、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8_基、5 7 二氧雜-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、6,8_二氧雜_3_氮雜雙環 [3.2.1]辛烷、6_氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、8_氧雜·3_氮 雜雙環[3·2·1]辛-3-基、2-甲基-2,5- 一鼠雜雙環[2.2 1]庚ρ 5-基、1，3,3-三曱基-6-氮雜雙環[3.2.1]辛_6_基、3_羥基8 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基_、7-甲基-3_氧雜_7,9_二氮雜雙環 [3.3.1] 壬-9-基、9-氧雜-3-氮雜雙環[3.3.1]壬_3_基、3氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬·9_基、3,7-二氧雜_9_氮雜雙環 [3.3.1] 壬-9-基、4-甲基-3,4_二氫-2Η·1，4-笨并 „惡 „井 基 噻畊、二噻咄及二嘵烷。所涵蓋之雜環或環系統最少具有 3個成員。因此’舉例而言’ Ci雜環基將包括（但不限於）氧 氮呒基（oxaziranyl)、二氮丙啶基及二氮雜環丙烯基，^雜 140558.doc .111 - 201008949 環基包括（但不限於）氮丙啶基、氧呒基及二吖丁啶基，c9 雜i哀基包括（但不限於）氮雜環癸基（azecanyl)、四氫啥琳基 及全氫異喧琳基。雜環基可未經取代或經一或多個基團取 代’該等基團包括：Cl_C6烷基、鹵基、鹵代烷基-、羥 基、羥基（CVC6烷基）-、_Nh2、胺基烷基_、二烷基胺基^ 、-COOH、院基）、-OCCOKCVQ 烷基）、N-烧基醯胺基-、-c(o)nh2、（CVC6烷基）醯胺基-或-N02。 「雜環基（烷基）-」係指如上文所定義且具有如下所述之 特徵的烷基’其中烷基之氫原子中之一或多者已經如上文觴 所定義之雜環基所置換。雜環基（Cl_C6烷基部分包括2_ «比啶基甲基、1-哌唯基乙基、4-嗎啉基丙基、6-哌畊基己 基及其類似者。雜環基（燒基）可未經取代或經下列基團中 之一或多者取代：函素、H2N-、（CVC6烷基）胺基-、二（Cl_ c6烷基）胺基-、（C丨-C6烷基）C(0)N(C丨-C3烷基）-、（c丨-(：6烷 基）羧基醯胺基-、HC(0)NH-、H2NC(0)-、（C丨-c6 统 基）NHC(O)-、二（Ci-Ce 烷基）NC(O)-、NC-、羥基、Ci-C6 烷氧基-、C「C6炫基-、H02C-、（CVC6烷氧基）幾基-、（c,_ Φ c6烷基）C(0)-、4員至7員單環雜環、c6-C14芳基-、（^-(^雜 芳基-或C3-C8環烷基·。 「羥基烷基-」係指如上文所定義且具有如下所述之特 徵的娱》基’其中烧基之風原子中之一或多者已經經基所置 換。C!-C6羥基烷基-部分之實例包括（例如）_ch2〇H、 •CH2CH2OH、_CH2CH2CH2OH、-CH2CH(〇H)CH2OH、 -CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH2〇H及高碳數同系物。 •112· 140558.doc 201008949 「全氟烷基·」係指具有兩個或兩個以上氟原子之如上 文所定義之烷基。Cl_c6全氣烷基_之實例包括cF3、 CH2CF3、CF2CFACH(CF3)2。 個體J為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、脉鼠、 狗貓、馬、母牛、豬或非人類靈長類動物（諸如猴、黑 獲猩、狒狒或大獲獲）。 .如本文中所用之術語「視情況經取代」意謂視情況經取 代之基團的至少一個氫原子經i素、-NH2、-NHCCVC^烷 基）、-NCCVCe 烷基烷基）、_N(Cl_C3 烷基）c(〇)(Cl_ 烷基）、-NHC(〇)(ci-C6烷基）、-NHC(0)H、-C(0)NH2、 -qC^NHCCVC^ 烷基）、烷基）(C丨-C6 烷基）、 -CN、羥基、CVC6 烷氧基、CVC6 烷基、-C(0)〇H、 烷基）、烷基）、C6-C14芳基、CV C9雜芳基或c3-c8環烷基取代。 代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括（但不限於）（例如） 水可溶性及水不可溶性鹽，諸如乙酸鹽、鋁鹽、安索鹽 參 (amsonate ’亦即4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽）、苄星青黴素 鹽（benzathine salt，亦即N，N’-二苯甲基乙二胺鹽）、苯續 酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、鉍鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫 鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、 樟腦項酸鹽（camsylate/camphorsulfonate)、碳酸鹽、氣化 物、膽驗鹽 '檸檬酸鹽、棒酸鹽（clavulariate)、二乙醇胺 鹽、二鹽酸鹽、二磷酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸據 (樟腦續酸鹽）、乙續酸鹽（esylate/ethanesulfonate)、乙二胺 140558.doc -113- 201008949 鹽、反式丁稀一酸鹽、葡庚糖酸鹽（gluceptate/ glucoheptonate)、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、 六氟構酸鹽、己基間苯二紛鹽（hexylresorcinate)、海卓胺 鹽（hydrabamine salt ’亦即n，N，-雙（脫氫松香基）乙二胺 鹽）、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘曱酸鹽、1-羥基_2_萘曱 酸鹽、3-經基-2-萘曱酸鹽、埃化物、經乙基績酸鹽（2_經 基乙磺酸鹽）、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫 酸鹽、鋰鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸 鹽、葡甲胺鹽（1-脫氧-1-(甲基胺基）_D_山梨醇鹽）、甲磺酸 _ 鹽、甲基溴化物、曱基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽 (mucate)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、n-甲基葡萄胺銨鹽、油酸 鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽（4,4，_亞曱基雙_3_羥 基-2-萘曱酸鹽或雙經萘酸鹽（einb〇nate))、泛酸鹽、麟酸 鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、丙酸鹽、對曱苯 磺酸鹽、水揚酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸 鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽（suramate)、丹寧 酸鹽、酒石酸鹽、茶氣酸鹽（te〇clate ’亦即8“氣_3,7_二氫_ 〇 ’3曱基111-嗓呤-2,6-一酿I)、二乙基蛾化物、緩血酸胺 鹽（2-胺基-2-(羥曱基^込弘丙二醇鹽）、戊酸鹽及辞鹽。 「有效量」當結合本發明之化合物使用時，為可有效抑 制個體體内之mTOR或PI3K之量。 本發明範圍内之一些化合物具有一或多個對掌性中心且 本發明包括該等化合物之每一獨立對映異構體以及對映異 構體之混合物。在本發明之化合物中存在多個對掌性中心 140558.doc -114- 201008949 之Μ況下本發明包括每一組合以及其混合物。除非明確 才曰不特疋立體化學或異構形式，否則意在涵蓋結構之所有 對掌性、非對映體及外消旋形式。在此項技術中熟知如何 (諸如）藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合 成來製備光學活性形式。 本發明之化合物展現mTOR抑制活性且因此可用於抑制 mTOR發揮作用之異常細胞生長。因此，本發明之化合物 可有效治療與mTOR之異常細胞生長行為相關之病症諸 罾如再狹窄、動脈粥樣硬化、骨病、關節炎、糖尿病性視網 膜病、牛皮癖、良性前列腺肥大、動脈粥樣硬化、炎症、 血管生成、免疫病症、胰腺炎、腎病、癌症等。特定而 言，本發明之化合物具有極好之癌細胞生長抑制作用且可 有效治療癌症，較佳為可有效治療所有類型之實體癌及惡 f淋巴瘤且尤其可有效治療白病、皮膚癌、膀胱癌、 乳癌、子宮癌、印巢癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胰腺 Q 癌、腎癌、胃癌、腦腫瘤、晚期腎細胞癌、急性淋巴母細 胞白血病、惡性黑色素瘤、軟組織或骨肉瘤等。 本發明之化合物展現PI3激酶抑制活性，因此可用於抑 制PI3激酶發揮作用之異常細胞生長。因此，本發明之化 合物可有效治療與PI3激酶之異常細胞生長作用相關之病 症，諸如再狹窄、動脈粥樣硬化、骨病、關節炎、糖尿病 性視網膜病、牛皮癬、良性前列腺肥大、動脈粥樣硬化、 炎症、血管生成、免疫病症、胰腺炎、腎病、癌症等。特 定而言，本發明之化合物具有極好之癌細胞生長抑制作 140558.doc -115- 201008949 用’可有效治療癌症，較佳所有類型之實體癌及惡性淋巴 瘤’尤其白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢 癌、前列腺癌、肺癌、結腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、腦 腫瘤、晚期腎細胞癌、急性淋巴母細胞白血病、惡性黑色 素瘤、軟組織或骨肉瘤等。 對於治療使用’通常採用標準及習知技術以醫藥組合物 投與式I之藥理學活性化合物，該醫藥組合物包含至少一 種该化合物作為必要活性成份以及醫藥學上可接受之固體 或液體載劑及視情況醫藥學上可接受之佐劑及賦形劑。 本發明之醫藥組合物包括適用於經口、非經腸（包括皮 下、肌肉内、皮内及靜脈内）、經支氣管或經鼻投藥之劑 型。因此，若使用固體載劑，則可將製劑製為錠劑、以粉 末或顆粒形式置於硬明膠膠囊中，或呈口含錠（tr〇che)或 含片（lozenge)形式。固體載劑可含有習知賦形劑，諸如黏 。劑、填充劑、壓錠潤滑劑、崩解劑、濕潤劑及類似者。 必要時，錠劑可藉由習知技術塗布薄膜。若使用液體載 劑’則製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊、注射用滅菌媒 劑、水性或非水性液體懸浮液形式，《可為在使用前用水 或其他適合媒劑複配之乾燥產品。液體製劑可含有習知添 加劑諸如懸子劑、礼化劑、濕调劑、非水性媒劑（包括 ^用油）、防腐劑以及調味劑及/或著色劑。對於非經腸投 藥’媒劑通常至少大部分包合磕益 匕3滅菌水’不過亦可使用鹽水 溶液、葡萄糖溶液及類似者。介/± m f 亦可使用可注射懸浮液，在 吞亥狀況下，可使用習知縣，沒為丨 為懸序劑。亦可將習知防腐劑、緩衝 140558.doc -116· 201008949 劑及類似者添加至非經腸劑型中。投與直接於非經腸調配 物中之式I化合物尤其適用。醫藥組合物係藉由對於含有 適合量活性成份（亦即本發明之式I化合物）的所要製劑適合 之習知技術製備。參見例如TTje Seiwcre ο/Ρ/ζπ则叮，第 20版，Baltimore，MO: Lippincott Williams & Wilkins, 2000。 可達成/α療作用之式I化合物之劑量不僅視諸如患者年 齡、重量及性別以及投藥模式之因素而定，而且視所要之 0 鉀通道活化活性程度及用於相關疾病之特定病症的特定化 合物之效能而定。亦預期可以單位劑型投與特定化合物之 治療及劑量且熟習此項技術者能相應地調整單位劑型以反 映相對的活性程度。關於待用之特定劑量（及每日投藥之 次數）之決定屬於醫師判斷範圍内，且可為了產生所要治 療作用而藉由針對本發明之特定情況調定（titrati〇n)劑量來 改變。 〇 對於遭受或可能遭受如本文中所述之任何病狀的哺乳動 物（包括人）而言，式I化合物或其醫藥組合物之合適劑量為 每公斤體重約0·01 „^至10 mgi活性成份的量。對於非經 腸投藥而言，靜脈内投藥之劑量可處於每公斤體重01 至i mg範圍内。對於經口投藥而言，劑量可處於每公斤體 重約0.1 mg至5 mg範圍内。活性成份較佳係以相等劑量一 天分一至四次投與。然而，通常投與小劑量，且逐漸地增 加劑量直至確定適於宿主在治療下之最佳劑量為止。 然而，應瞭解’實際上所投與之化合物之量應由醫師根 140558.doc •117- 201008949 據有關情況來確定，該等有關情況包括待治療之病狀、對 待投與之化合物的選擇、所選之投藥途徑、個別患者之年 齡、重量及反應以及患者症狀之嚴重度。 本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量可有效抑 制個體體内之mTOR或PI3K。另外，可視情況使用活體外 或活體内檢定來幫助識別最佳劑量範圍。待使用之確切劑 量亦可視投藥途徑、病狀、所治療之病狀的嚴重性以及與 所治療之個體有關之各種身體因素而定，且可根據健康照 護之行醫者之判斷來確定。可經各種時段投與等效劑量， 該等時段包括（但不限於）約每2小時、約每6小時、約每8小 時、約每12小時、約每24小時、約每％小時、約每銘小 時、約每72小時、約每一週、約每兩週、約每三週、約每 月及約每兩個月。與完全之治療過程相應之給藥次數及頻 率應根據健康照護之行醫者的判斷來確定。本文中所述之 有效劑量係指所投與之總量；亦即，若投與不止一種本發 明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，則有效劑量相當於 所投與之總量。 在一實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽與另一治療劑同時投與。 實施例中，可投與組合物，其包含有效量之本發明 之化0物或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之處於同一組 合物内之另—治療劑。 、 其他/α療劑之有效量為熟習此項技術者所熟知。然而， 確定另/α療劑之最佳有效量範圍完全屬於熟習此項技術 140558.doc 201008949 者之技能範圍内。本發明之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽與另一治療劑可累加性地起作用，或在一實施例中，兩 者可協同地起作用。在本發明之一實施例中，在向動物投 與另一治療劑之情況下，本發明之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽的有效量低於其在不投與另一治療劑之情況下的 有效量。在此狀況下，在不受理論限制之情況下，咸信本 發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與另一治療劑協同 地起作用。 β 適用於製備式I化合物之方法闡述於下文實例中且概況 於流程1-3中。 流程1 : 熟習此項技術者應認識到，可對流程1-3進行修改以製 備符合本發明之其他式I化合物及式I化合物之醫藥學上可 接受之鹽。 在本文中使用下列縮寫且該等縮寫具有所指之釋義： ACN為乙腈，AcOH為乙酸，ΑΤΡ為三磷酸腺苷，CHAPS W 為3[(3-膽醯胺基丙基）二曱基銨基]-丙磺酸，DEAD為偶氮
二甲酸二乙酯，DIAD為偶氮二曱酸二異丙酯，DMAP為二 甲基胺基吡啶，DMF為N，N-二曱基甲醯胺，DMF-DMA為 二甲基曱醯胺二曱基縮醛，DMSO為二甲亞砜。 Dowtherm™為聯苯（C12H1Q)與二苯醚（C12H1()0)之共熔混合 物。Dowtherm™為Dow Corning公司之註冊商標。DPBS為 杜氏磷酸鹽緩衝生理食鹽水調配物（Dulbecco's Phosphate Buffered Saline Formulation)，EDTA為乙二胺四乙酸，ESI 140558.doc -119- 201008949 表示電喷霧電離，Et〇Ac為乙酸乙酯’ Et〇H為乙醇’ HEPES為4-(2-羥乙基）-1-哌畊乙磺酸，GMF為玻璃微纖維 濾紙（Glass)，許氏驗（Hunig's Base)為二異丙基乙胺， HPLC為高壓液相層析術，LPS為脂多醣，MeCN為乙腈，
MeOH為甲酵，MS為質譜術，NEt3為三乙胺，NMR為核磁 共振，PBS為磷酸鹽缓衝生理食鹽水（pH 7.4)，RPMI 1640 為緩衝液（Sigma-Aldrich Corp·，St. Louis，MO，USA)，SDS 為十二烷基硫酸鹽（鈉鹽），SRB為磺醯羅丹明B，TBSC1為 第三丁基二甲基矽烷基氣化物，TCA為三氣乙酸，TFA為 〇 三氟乙酸，THF為四氫呋喃’ TLC為薄層層析術且tris為 參（羥甲基）胺基甲烷。 方法 下列方法概述式I化合物之合成。提供下列實例以說明 本發明之某些實施例’但不應將該等實例理解為限制本發 明之範疇。 實例 1 . 1-[4-(4,6-二嗎琳-4-基-1，3,5-三 ρ井-2-基）苯基]_3_ 吡啶-4-基脲之製備 〇 步驟1 . 2·氣·4,6· 一•嗎嚇·_4· -基-[1，3,5]三ρ井之製備 在-10C下，向二聚氣化氰（18.4g，1〇 mm〇1)於丙酮（1〇〇 ml)及碎冰（500 g)中之經攪拌溶液中添加三乙胺（3〇〇 過量）與嗎啉（17.4 g，20 mmol)之混合物。添加後在室 溫下攪拌反應混合物且持續H、時且用5〇 W水稀釋。過濾 所分離之白色固體且用水洗務。使白色固體乾燥且過滤。 發現粗產物為純的且無需純化即進入下一步驟。產量· 25 14055S.doc -120- 201008949 g，87% ; (Μ+Η) 286.7 Φ 步驟2 ··心(4,6_二嗎琳_4.基井冬基）苯胺之製備 使2_氣妙二-嗎琳·4-基-Π，3,5]三邮.4 g，49毫莫 耳）、催化量之肆（三苯基膦）銳（〇)(7〇 mg，〇.〇61毫莫耳）、、 2 Μ碳酸納溶液（3 mL)、4_胺基苯基_酸四甲基乙二醇醋 (1.6 g’ 7,3毫莫耳mDME〇⑼叫之混合物回流24小時。 蒸發溶劑且將殘餘物溶解於二氣甲烷中且經由ceme、 濾用水（200 mL)洗務遽液且使有機層經硫酸鎮乾燥。過 遽此有機層且蒸發溶劑。藉由韓管柱層析術來純化殘餘 物且用乙酸乙Sg /己院（1 : 1)溶離得到1 4〇 g(g3%產率）呈非 晶形固體狀之4-(4,6_二嗎啉_4_基三喷_2_基）苯胺。 (M+H) 343 〇 步驟3 : 1_[4_(4,6_二嗎啉冬基^^王呼冬基择基^· 吡啶_4·基脲之製備 在〇°C下，向4·(4,6-二嗎啉_4_基_U3,5_三啡_2_基）苯胺 (0.20 g，0.40毫莫耳）於二氣甲烷（8〇 mL)中之混合物中添 加二光氣（0.25 mg’ 0.84毫莫耳）及三乙胺（3 mL)。在0。〇 下’將混合物攪拌20分鐘且將4-胺基吡啶（o.io g，0.83毫 莫耳）添加至反應混合物中且再在室溫下授拌2小時。蒸發 溶劑且使殘餘物經受HPLC，使用乙腈/TFA作為移動相， 得到 98·2 mg(36%產率）之 ^[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三 畊-2·基）苯基]-3-吡啶-4-基脲。（m+H)=463.3。 關於使用異氰酸芳酯製備脲類之程序A : 向 4-(4,6-二嗎啉-4-基·ι，3,5-三畊-2-基）苯胺（140 mg， 140558.doc •121 · 201008949 〇.40毫莫耳）與催化量之二甲基胺基》比啶（DMAP)於二氯甲 烷（100 mL)中之經攪拌溶液中添加少量過量之異氰酸芳酯 (〇·61毫莫耳）。在室溫下將混合物授拌48小時。將反應浪 合物濃縮至其原始體積之一半且藉由過濾收集所分離之沈 搬物且用曱醇（15 ml)且繼而用二乙醚洗滌。在一些狀況 下’藉由矽膠管柱層析術經由視產物之極性而定用合適溶 劑進行溶離來純化所獲得之粗產物。 根據程序A製備下列化合物。 實例 2 : 1-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]-3- °比啶-3-基脲之製備 自 4-(4,6- 一 嗎琳-4 -基-1,3,5 -三 51 井-2-基）苯胺（〇_〇g g， 0.23毫莫耳）及異氰酸3_β比咬酯（3〇 mg，0.25毫莫耳）開始， 分離出呈白色固體狀之標題化合物。藉由石夕膠管柱層析術 用10% MeOH:乙酸乙酯進行溶離來純化產物。產量：6〇 mg (56%) ; (m+H)=463.5。 實例 3 : l-[4-(4,6-二嗎琳-4-基-l,3,5-三畊-2-基）苯基]_3-苯基脲之製備 自 4·(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）笨胺（14〇 mg ’ 〇.40毫莫耳）及異氰酸苯酯（72 mg，0.61毫莫耳）開始，分離 出呈白色固體狀之標題化合物。藉由矽膠管柱層析術用乙 酸乙酯進行溶離來純化產物。產量：〇 128 g(68%)(M+H)=462.3 實例 4 : l-[4-(4,6-二嗎琳-4-基-1，3,5-三呼 _2_ 基）笨基]_3-噻吩-2-基脲之製備 140558.doc -122. 201008949 自 4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯胺（60 mg， 0·17 毫莫耳）及異氰酸 2-噻吩酯（2-thienyl iS0cyanate)(18 mg ’ 0.14毫莫耳）開始’在利用5%乙酸乙酯：曱醇進行溶離 之石夕膠管柱層析後，分離出呈灰色固體狀之標題化合物。 產量：12 mg(14%) ; (M+H)=470。 實例5 : l-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5_三畊-2-基）苯基]-3-(4-甲基苯基）脲之製備 自 4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯胺（0.140 g， ® 0.40毫莫耳）及異氟酸4-甲基苯酯（74 mg，0.56毫莫耳）開 始’分離出呈白色固體狀之標題化合物。產量：65 mg(33%)(M+H)= 476.4 實例 6 : l-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]-3- (4-氟苯基）脲之製備 自 4-(4,6-二嗎啉-4-基·1，3,5-三畊-2-基）苯胺（0.140 g， 0.40毫莫耳）及異氰酸4-氟苯酯（83 mg，0.61毫莫耳））開 ©始，分離出65 mg(33%產率）之呈白色固體狀之標題標產 物。（Μ+Η)=480·3 實例7 : 1-(2,4-二曱氧基苯基）_3_[4-(4,6-二嗎啉-4-基_ 1,3,5·三ρ井-2-基）苯基]-腺之製備 自 4-(4,6-二嗎啉-4-基-ΐ，3,5_ 三畊-2-基）苯胺（0.140 g， 0.40毫莫耳）及異氰酸2,4-二曱氧基苯酯（131 mg’ 〇·73毫莫 耳）開始，分離出呈白色固體狀之標題化合物。產量：76 mg(3 6 %) ； (M+H)=522.4 實例8 . 1-(4 -氯笨基）-3-[4-(4,6-二嗎琳-4-基 _1，3,5-三井- 140558.doc -123· 201008949 2-基）苯基]-腺之製備 自4-(4,6-二嗎啉_4_基_1，3,5_三砩-2-基）苯胺（〇_140§， 〇.40毫莫耳）及異氰酸4-氣苯酯（94 mg，0.61毫莫耳）開始， 分離出呈白色固體狀之標題化合物。產量：60 mg(30%); (M+H)=496.3 實例9:1-[4-(4,6-二嗎啉_4-基_1,3,5-三畊-2-基）苯基]-3-(4-甲氧基苯基）腺之製備 自4-(4,6-二嗎啉基山^-三畊-2-基）苯胺（0.140 g， 0·40毫莫耳）及異氰酸4-曱氧基苯酯（91 mg，0.63毫莫耳）開❹ 始’分離出呈白色固體狀之標題化合物。產量：48 mg (24%) ; (Μ+Η)=492·3 實例10 : (4-氣苯基）_3_[4_(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊_ 2-基）苯基]腺之製備 自 4-(4,6-二嗎啉-4-基 _ΐ，3,5-三畊-2-基）苯胺（0.140 g， 〇.40毫莫耳）及異氰酸4-氯苯酯（94 mg ’ 0.61毫莫耳）開始， 分離出呈白色固體狀之標題化合物。產量：6〇 mg (30%) ； (M+H)=496.3 ❹ 實例 11 : (2,4-二氟苯基）_3_[4-(4,6-二嗎啉 _4_ 基·ι，3,5_ 三 畊-2-基）苯基]脲之製備 自 4-(4,6-二嗎啉 _4-基·1,3,5_ 三畊-2-基）苯胺（0.105 g， 〇.30毫莫耳）及異氰酸2,4-二氟苯酯（71 mg，0.45毫莫耳）開 始’分離出呈白色固體狀之標題化合物。產量：40 (27%) ; (m+H)=498.6 實例12 : l-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]_ 140558.doc •124· 201008949 3-乙基脲之製備 自 4·(4,6·二嗎啉 _4_ 基 _1，3,5-三，井-2-基）苯胺（0·130 g， 〇·38毫莫耳）及異氰酸乙酯（260 mg，10倍過量）開始，分離 出呈白色固體狀之標題化合物。產量：38 mg(25〇/〇); (M+H)=414.4 實例13:3-{[4-(4-{[(4-氟苯基）胺曱醯基]_胺基}苯基）_6_ 嗎啉-4-基-1，3,5-三畊·2-基]胺基}吖丁啶甲酸第三丁酯 之製備 步驟1 : 2,4_二氣-6-嗎啉-4-基-[1，3,5]三畊之製備 在-10C下，向二聚氣化氰（i8.4g，i〇mm〇i)於丙酮（1〇〇 ml)及碎冰（500 g)中之經攪拌溶液中添加三乙胺（3〇〇 g， 過量）與嗎啉（8.7 g，1〇 mmol)之混合物。添加後，在室溫 下攪拌反應混合物且持續1小時且用5〇 ml水稀釋。過濾所 分離之白色固體且用水洗滌。使白色固體乾燥且過濾。發 現粗產物為純的且無需純化即進入下一步驟。產量：18 g，76% ; (M+H) 236.4 步驟2 : 3-(4-氣-6-嗎啉·丨，3,5_三畊_2_2·基胺基）吖丁啶_ 1-曱酸第三丁酯之製備 向2,4-二氣-6-嗎琳_4去π，35]三呼（2 35 g，1〇職〇1)於 丙綱（50 nd)及碎冰中之經㈣溶液中，緩慢添加三乙胺與 l-boc-3-(胺基丫了咬（1.72 §)之混合物。將反應混合物在 室溫下攪拌6小時且過濾所分離之固體。使產物乾燥且無 需純化即進入下一步驟。產量：3 ·〇 g(8 1%) ; (m+h)奶… 步驟3 .第三丁基_3_4_(4_(4_胺基苯基）_6•嗎啉十以-三 140558.doc -125- 201008949 畊_2_基胺基）吖丁变_1-甲酸酯之製備 使3-(4-氣-6-嗎琳-以义三^冬基胺基^丫丁咬-卜甲酸 第三丁醋（U g，3.0毫莫耳）、催化量之肆（三苯基鱗）鈀 (0)(70 mg’ 0061毫莫耳）、2 M碳酸鈉溶液（3爪卩、*胺基 苯基晒酸四甲基乙二醇酿(0.97 g，45毫莫耳)、dme(i〇〇 mL)之混合物回流24小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於二 氯曱烷中且經由CeliteTM過濾。用水（2〇〇 mL)洗滌有機層且 經硫酸鎮乾燥。將其過渡且蒸發溶劑。在石夕膠管柱上使用 乙酸乙8曰/己院（1:1)作為溶離劑對殘餘物進行層析，得到❹ 0.86 g(68%產率）之第三丁基·3_4_(4_(4_胺基苯基）_6嗎啉_ 1，3,5-三哨·_2-基胺基）σ丫丁咬_ΐ-甲酸酯。（μ+η) 428 步驟4 : 3-{[4-(4-{[(4-氟苯基）胺曱醯基]胺基}苯基）_6_嗎 淋-4-基-1，3,5-三井-2-基]胺基}吖丁咬-1-曱酸第三丁酯之 製備 將3-{[4-(4-胺基苯基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]胺 基}17丫丁咬-1-甲酸第三丁 g 旨（100 mg，0.23 mmol)、4 -氟苯 基異氣酸醋（63 mg，0.46 mmol)及DMAP(5 mg)之混合物在鲁 室溫下攪拌24小時之時段。最後，濃縮反應混合物且藉由 Gilson HPLC使用ACN/水及TFA進行純化。白色固體；產 量：40 mg(30%) ； (M+H) 565.6 實例14 : 3-[(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(苯基胺甲醯基）胺基]笨 基}-1，3,5-三畊-2-基）胺基]吖丁啶-1-曱酸第三丁酯之製備 自3-{[4-(4-胺基笨基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]胺 基}吖丁啶-1-甲酸第三丁酯（140 mg，0.32 mmol)、異氰酸 140558.doc -126· 201008949 苯酯（5 8 mg，0·49 mmol)及DMAP(5 mg)開始製備標題化合 物，其中在室溫下攪拌24小時之時段。最後，濃縮反應混 合物且藉由Gilson HPLC使用ACN/水及TFA進行純化。白 色固體；產量：40 mg(31%) ; (M+H) 547.6 實例15:3-[(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基胺甲醯基）胺 基]苯基}-1，3,5-三畊-2-基）胺基]。丫丁啶-1-甲酸第三丁酯之 製備 自3-{[4-(4_胺基苯基）-6 -嗎嚇 -4-基-1，3,5-二啡-2-基]胺 〇' 基}吖丁啶-1-曱酸第三丁酯（140 mg，0.32 mmol)、3-吡啶 基異氰酸酯（70 mg，0.58 mmol)及DMAP(5 mg)開始製備標 題化合物，其中在室溫下攪拌24小時之時段。最後，濃縮 反應混合物且藉由Gilson HPLC使用ACN/水及TFA進行純 化。白色固體；產量：40 mg(23%) ; (M+H) 548.7。 實例16 ·· 3-{[4-(4-{[(4-曱基苯基）胺曱醯基]胺基}苯基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]胺基}吖丁啶-1-甲酸第三丁酯 之製備 自3-{[4-(4-胺基苯基）-6-嗎琳-4-基-1，3,5-二|1井-2-基]胺 基}吖丁啶-1-曱酸第三丁酯（130 mg，0.27 mmol)、異氰酸 4-甲苯酯（40 mg，0.30 mmol)及DMAP(5 mg)開始製備標題 化合物，其中在室溫下攪拌24小時之時段。最後，濃縮反 應混合物且藉由Gilson HPLC使用ACN/水及TFA進行純 化。白色固體；產量：85 mg(47%) ; (M+H) 561.6。 實例17 : 1-{4-[4-(吖丁啶-3-基胺基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-苯基脲之製備 140558.doc -127- 201008949 在室溫下向3-[(4-嗎啉_4-基-6-{4-[(苯基胺甲醯基）胺基] 苯基}-1，3,5-三啡-2-基）胺基]吖丁啶-甲酸第三丁酯（3〇 mg，0_055毫莫耳）於DCM(20 ml)中之經攪拌溶液中添加 TFA(1.5 ml)且攪拌24小時。最後’濃縮反應混合物且藉由 Gilson HPLC使用ACN/水及TFA進行純化。產量：2〇 (83%) ; (M+H) 447 ° 實例18 : 1-{4-[4_(吖丁啶_3_基胺基）_6_嗎啉_4基-13,5_ 三畊-2-基]苯基} -3-吡啶-3-基脲之製備 在室溫下向3-[(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基胺甲醯基）鲁 胺基]苯基}-1，3,5-三〃井-2-基）胺基]吖丁啶-1-甲酸第三丁醋 (30 mg’ 0.055毫莫耳）於DCM(20 ml)中之經攪拌溶液中添 加TFA(1.5 ml)且攪拌24小時。最後，濃縮反應混合物且藉 由Gilson HPLC使用ACN/水及TFA進行純化。產量： 21(83%) ; (M+H) 448.5。 實例19 : 1-{4-[4-(吖丁啶_3_基胺基）-6-嗎啉_4-基_153,5_ 三畊-2-基]苯基}-3-(4-氟苯基）脲之製備 在室溫下向3-[(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(4-氟-苯基胺甲醯基）H 胺基]苯基}-1，3,5-三畊-2-基）胺基]吖丁啶-1-甲酸第三丁醋 (30 mg’ 0.053毫莫耳）於DCM(20 ml)中之經攪拌溶液中添 加TFA(1.5 ml)且攪拌24小時。最後，濃縮反應混合物且藉 由Gilson HPLC使用ACN/水及TFA進行純化。產量：2〇 (83%) ; (Μ+Η) 465·5 ° 實例 20 : 1-{4-[4-(〇丫丁咬-3-基胺基）-6-嗎琳-4-基- ΐ，3 5_ 三畊-2-基]苯基}-3-(4-甲基苯基）脲之製備 140558.doc > 128- 201008949 在室溫下向3-[(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(4-曱基-苯基胺甲醯 基）胺基]苯基}-1，3,5-三p井-2-基）胺基]〇丫丁咬-1-甲酸第三丁 酯（130 mg’ 0.23毫莫耳）於DCM(20 ml)中之經攪拌溶液中 添加TFA(1.5 ml)且攪拌24小時。最後，濃縮反應混合物且 藉由Gilson HPLC使用ACN/水及TFA進行純化。產量： 40(37%) ; (M+H) 461.5 ° 實例21 : 3-[(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基胺甲醯基）胺 基]苯基}-1，3,5-三p井-2-基）胺基]。丫丁淀-1-甲酸第三丁酯之 ® 製備 在〇°C下，向3-{[4-(4-胺基苯基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三 畊-2-基]胺基}吖丁啶-1-甲酸第三丁酯（2〇〇 mg，〇 47 mmol)於DCM(100 ml)中之經攪拌溶液中，緩慢添加三光 氣（300 mg)及三乙胺（3 ml)»將反應混合物攪拌15分鐘且 添加4-胺基°比咬（200 mg ’ 2.1 mmol)。在室溫下將反應混 合物攪拌24小時且濃縮。用冷水中止反應且過濾所分離之 固體且用水洗滌。使產物乾燥且藉由Gilson HPLC來純 化。產量：100 mg(40%) ; (M+H) 548.6 實例22 : 1-{4-[4-(吖丁啶-3-基胺基）-6-嗎啉-4-基-l，3,5- 三_ -2-基]苯基}-3-。比咬-4-基脲之製備 在室溫下向3-[(4-嗎琳-4-基-6-{4-[(°比咬-4-基胺甲醯基） 胺基]苯基}-1，3,5-三畊-2-基）胺基]吖丁啶-1-甲酸第三丁醋 (40 mg’ 0.073毫莫耳）於DCM(20 mi)中之經攪拌溶液中添 加TFA(1.5 ml)且攪拌24小時。最後，濃縮反應混合物且藉 由Gilson HPLC使用ACN/水及TFA進行純化。產量：26 H0558.doc •129- 201008949 (81%) ; (M+H) 448.5 ° 實例23 . l-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環2 i] 辛-3·基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}·3-苯基脲之製備 步驟1 : 3-(4-氣-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）_8-氧雜·3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛烷之製備 向 2,4-二氯-6-嗎淋-4-基-[1，3,5]三畊（1.5 g，6.5 mmol)之 經攪拌的丙酮/碎冰懸浮液中添加8-氧雜-3-氮雜雙環[3 2 ^ 辛烷（980 mg，6.5 mmol)及三乙胺（3 ml)且在室溫下攪拌6 小時。最後，過濾所分離之固體且用水洗滌。發現粗產物參 之純度足以供進一步轉化用。產量：2.〇 g(99%) ; mp 118 ； (M+H) 313.1 步驟2 : 4-[4-嗎啉-4-基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_ 3-基）-1，3,5-二》>井-2-基]笨胺之製備 使3-(4-氣-6-嗎啉-4-基_1，3,5_三畊-2-基）-8-氧雜_3_氮雜 雙環[3.2.1]辛烧（2·〇 g，6.4 mmol)、催化量之肆（三苯基 膦）鈀（0)(100 mg)、2 Μ碳酸鈉溶液（5 mL)、4_胺基笨基晒 酸四甲基乙二醇酯（1.5 g，6.43毫莫耳）、DME(200 mL)2 ® 混合物回流24小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於二氣曱烧 中且經由Celite™過濾。用水（200 mL)洗滌有機層且經硫酸 鎮乾燥。將其過濾且蒸發溶劑。在矽膠管柱上使用乙酸乙 δ旨/己烧（1:1)作為溶離劑對殘餘物進行層析，得到丨4 g (59%產率）之標題產物。叫· 1 54 ; (Μ+Η) 369·4。 步驟3 . 1-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基）-1，3,5-三哨-2-基]苯基}-3-苯基脲之製備 140558.doc -130- 201008949 自4-[4-嗎啉-4-基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯胺（120 mg，0·32 mmol)、異氰酸苯酯 (80 mg ’ 0.67 mmol)及DMAP(5 mg)開始製備標題化合物， 其中在室溫下攪拌24小時之時段。最後，濃縮反應混合物 且藉由Gilson HPLC使用ACN/水及TFA進行純化。白色固 體；mp : 242 ;產量：35 mg(28%) ; (M+H) 488.56 實例24 : 1-(4 -乱苯基）-3-{4-[4-嗎嚇·_4-基- 6-(8 -氧雜-3-氛 雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲之製備 自4-[4-嗎啉-4-基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯胺（100 mg，0.27 mmol)、4-氟苯基異氰 酸酯（50 mg，0.36 mmol)及DMAP(5 mg)開始製備標題化合 物，其中在室溫下攪拌24小時之時段。最後，濃縮反應混 合物且藉由Gilson HPLC使用ACN/水及TFA進行純化。白 色固體；mp : 248 ;產量：86 mg(86%) ; (M+H) 506.4 實例25 : 1-(4_甲基苯基）-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲之製備 自4-[4-嗎啉-4-基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯胺（100 mg，0.27 mmol)、4-甲苯基異氰 酸酯（60 mg，0.45 mmol)及DMAP(5 mg)開始製備標題化合 物，其中在室溫下攪拌24小時之時段》最後，濃縮反應混 合物且藉由Gilson HPLC使用ACN/水及TFA進行純化。白 色固體；mp : 228 ;產量：80 mg(80%) ; (M+H) 502.4 按照如實例25中所概述之程序來製備實例26至32中所述 之化合物。 140558.doc -131- 201008949 實例 26 : 1-[4-(4,6·二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基_ 1，3,5-三 ρ井-2-基）苯基]-3-甲基脲（μ+Η) 452_53 實例27 : [4-(4,6-二-8-氧雜-3 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基_ 1，3,5-三畊-2-基）苯基]胺基甲酸2-羥基乙酯（m+H) 483.54 實例 28 : 1-[4-(4,6-二-8_ 氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基_ 1，3,5-三畊-2-基）苯基]-3-[4·(4-曱基哌畊-1-基）苯基;|脲 (Μ+Η) 612.8 實例 29 : 1-[4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基_ 1，3,5-三畊-2-基）苯基]-3-乙基腺（μ+Η) 466.56 φ 實例30 : 1-環丙基-3-[4-(4,6-二-8-氧雜_3·氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]脲（]^+11) 478.55 實例31:1-[4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基· 1，3,5-三 井-2-基）苯基]-3-"比咬-4-基腺（μ+Η) 515 實例32:1-[4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基_ 1，3,5-三畊-2-基）苯基]-3-[4-(羥曱基）苯基]脲（μ+η) 544.6 實例33 : 4-[4-嗎淋-4-基-6-(3-氧雜·8·氮雜雙環[3·2· 1]辛_
8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯胺之製備 G 步驟1 : 4-(4,6-二氯-1，3,5-三p井-2_基）嗎琳之合成 在-78 C 下’向二1 亂化氰（2.5 g，13.5 mmol)於 CH2Cl2(15 0 mL)中之溶液中逐滴添加嗎淋（1 μ g，13.5 mmol)，繼而添加 Et3N(3.0 mL，21.5 mmol)。在-78°C 下將 所得反應混合物攪拌20 min ’且接著用ch2C12稀釋。用水 及鹽水洗滌有機相且經MgS〇4乾燥。在真空中移除溶劑， 得到呈白色結晶固體狀之標題化合物（3.027 g，95%產 140558.doc -132- 201008949 率）。MS(ESI) m/Z 235.1。 步驟2: 8-(4_氣嗎琳基-i，^m基>3_氧雜_8_ 氮雜雙環[3,2,1]辛烷之合成 向（4,6一氯1，3,5-二*»井_2-基）嗎琳（2.34§，1〇111111〇1)於 c^chdoo mL)中之溶液中添加3氧雜冬氮雜雙環[3 21] 辛院鹽酸鹽（1.645 g ’ 11 mmol)及 Et3N(4.2 mL，30 mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。用水及鹽水洗滌反 應混合物且經MgS〇4乾燥。在真空中移除溶劑，得到呈白 色固體狀之標題化合物（3 〇 g，96%產率）。MS(ESI) m/z 312.1。 步驟3 . 4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-8-基）-1，3,5-二井-2-基]苯胺之合成 向10 mL小瓶中添加·嗎啉基]，3,5_三畊_2_ 基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[m]辛烷（311 mg，1 〇 mm〇1)、4_ 胺基苯基蝴酸四曱基乙二醇酯（328 mg，1.5 mm〇l)、 粵 Pd(PPh3)4(58 mg，5 mol%)、ι，2-二甲氧乙烷（DME，2.5 mL)及2 M Na2C03水溶液（1.5 mL)。在微波爐中將所得混 合物在130°C下加熱30 min。將反應混合物冷卻至室溫。 用EtOAc萃取水相且使合併之有機相經由（Mgs〇4)乾燥。 在減壓下移除溶劑且使殘餘物經受HPLC分離得到呈灰白 色固體狀之標題化合物（280 mg，76%產率）。MS(ESI) m/z 369.2 〇 實例34 : 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三啩-2-基]苯基}_3·吼啶-4-基脲之製備 140558.doc -133- 201008949 向4-[4-嗎啉_4_基_6_(3_氧雜_8_氮雜雙環[3 2 u辛_8_基兴 1,3,5 一井-2_基]苯胺（22 mg，0.06 mmol)於 CHC13(1 mL)中 之溶液中添加Et3N(25 mL，0.18 mmol)及三光氣（18 mg， 〇·〇6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15 min且添加4_胺基 吡啶（17 mg，〇·18 mm〇1)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。 移除溶劑且使殘餘物經受HPLC分離，得到呈灰白色固體 狀之^題化合物UTFA鹽’ 8.8 mg，24%產率）。MS(ESI) m/z 489.2。 實例35 : 4_[({4·[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環❹ [3.2.1]辛-8_基）_13,5_三畊_2·基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯甲 醯胺之製備 按照實例34中所述之程序，4_[4-嗎啉_4_基_6_(3_氧雜-8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-8_基）_1，3,5_三11井_2_基]苯胺（2211^， 0.06 mmol)、二光氣（18mg, 〇〇6 mm〇1)及4胺基苯甲醯胺 (25 mg，〇·ι8 mm〇1)之反應得到呈灰白色固體狀之標題化 合物（10.6„^，33%產率）。河8(£81)111/25312。 實例36. 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]參 辛-8-基）-1，3,5-三〃井-2-基]苯基}·3_吡啶_3_基脲之製備 按照實例34中所述之程序，心[4·嗎琳·4_基_6_(3_氧雜 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）_1，3,5_三，井_2_基]苯胺（22呵， 0.06 mmol) 一光氣（is mg，〇 〇6出则^)及3胺基η比咬（η mg ’ 0.18 mmol)之反應得到呈灰白色固體狀之標題化合物 (1TFA鹽 ’ 14.8 mg，41°/。產率）。ms(ESI) m/z 489.5。 實例37 . 1-(4-氟苯基)_3_{4·[4嗎啉_4_基_6_(3氧雜·8氮 140558.doc -134- 201008949 雜雙環[3.2.1]辛_8_基三啡_2_基]苯基}脲之製備 按^實例34中所述之程序，4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8- 氮雜雙環[3·2.1]辛-8·基）-1,3,5-三啡-2-基]苯胺（22 mg， 0.06 mm〇l、、 一 |, >· /10 ’二九氣（18 mg，〇.〇6 mmol)及 4-氟笨胺（20 mg，〇·18 mm〇1)之反應得到呈灰白色固體狀之標題化合物 (14.8 mg ’ 49。/。產率）。ms(ESI) m/z 506.5。 實例38 : K[4_(經曱基）苯基]-3-{4·[4-嗎啉-4·基-6-(3氧 雜8氮雜雙環[3·2·1]辛-8-基）-1,3,5-三_-2-基]苯基}腺之 製備 按照實例34中所述之程序，4_[4_嗎琳·4_基_6_(3_氧雜_8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基)_13,5_三畊冬基]苯胺(22呵， mol)、二光氣（is mg，〇〇6 mm〇i)及‘胺基苯甲醇 (22 mg，〇.l8 mm〇1)之反應得到呈灰白色固體狀之標題化 合物（9_6mg’ 31%產率）。MS(ESI)m/z518.5。 實例39 : 經乙基）苯基]-3-{4-[4·嗎啉-4-基-6-(3- 氧雜8氮雜雙環[32」]辛_8_基Η，]，％三呼基]苯基}腺 之製備 按照實例34中所述之程序，4_[4_嗎琳_4_基邻_氧雜-8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-8_基广^、三畊_2_基]苯胺(22叫， 0.06 mmol)、二光氣（18 mg，〇 〇6咖叫及斗胺基苯乙醇 (24 mg，0.18 _〇1)之反應得到呈灰白色固體狀之標題化 合物（10.6mg，33%產率）。MS(ESI)m/z 532 5 β 實例40 · 4·[({4-[4·嗎啉_4·基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3·2’1]辛-8·基）-i，3,5-二呼_2_基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯甲 140558.doc -135· 201008949 酸2-(二乙基胺基）乙酯之製備 按照實例34中所述之程序’ 4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8 -基）-1，3,5 -三井-2-基]苯胺（22 mg， 0.06 mmol)、三光氣（is mg ’ 0.06 mmol)及鹽酸普魯卡因 (procaine hydroehloride)(50 mg，0.18 mmol)之反應得到呈 灰白色固體狀之標題化合物（1TFA鹽，14.6 mg，33%產 率）。MS(ESI) m/z 613.6。 實例41 : 1-(4-甲基苯基）_3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三p井-2-基]苯基}腺之製備 參 按照實例34中所述之程序，4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊·2-基]苯胺（22 mg， 0.06 mmol)、三光氣（is mg，〇·〇6 mm〇1)及對甲苯胺（2〇 mg，0·18 mmol)之反應得到呈灰白色固體狀之標題化合物 (9.2 mg ’ 31%產率）。MS(ESI) m/z 502.5。 實例42 : 1-(4-氰基苯基）-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3，5-三畊·2-基]苯基}脲之製備 按照實例34中所述之程序，4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8·⑩ 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）· 1,3,5-三畊·2·基]苯胺（22 mg， 0.06 mmol)、二光氣（18 mg，0.06 mmol)及 4-胺基笨甲腈 (21 mg，0.18 mmol)之反應得到呈灰白色固體狀之標題化 合物（14.3 mg，46%產率）。MS(ESI) m/z 513.5。 實例43 : l-[4-(4-甲基哌畊-卜基）苯基]_3_{4-[4嗎啉_4_ 基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛·8_基）_i，3,5_三畊_2_基] 苯基}脲之製備 140558.doc -136- 201008949 按照實例34中所述之程序’ 4_[4_嗎琳冬 氮雜雙環阳]辛1基）切·蹲2•基]苯胺（22邮， 0.06 _♦三光氣（18 mg，請m則丨）及4(4-甲基痕呼_ 1_基）苯胺（54叫，0.18 _〇1)之反應得到呈灰白色固體狀 編。 ' 3.2mg’7%產率），卿）▲
實例44 ··丨·異丙基_3_{4·[4嗎#4•基_6·(3_氧雜_8_氮雜 雙環[3.2.1]辛-8·基）_1，35_三__2基]苯基}腺之製備 按照實例34中所述之程序，4-卜嗎κ基邻-氣雜冬 氮雜雙環[3.2.1]辛_8•基）{^.三_ _2_基]苯胺（22叫， 则1)—光氣（18 mg，〇.〇6 mmol)及異丙基胺⑴ mg’（MS mmGl)之反應得到呈灰白色固體狀之標題化合物 (13.6mg，50%產率）。MS(ESI)m/z 454 5。 實例45 : 1-(2-經乙基）_3·{4_[4•嗎琳冬基_6(3氧雜_8氣 雜雙環[3·2·1]辛基）十3,5-三Ρ井-2-基]苯基}腺之製備 按照實例34t所述之程序，4_[4_嗎琳_4_基冬(3_氧雜_8· 氮雜雙環[3.2.1]辛-8_基）{3,5-三喷·2基]苯胺（22 mg， 0.06 mmol)、二光氣（18 mg，〇 〇6瓜则^及乙醇胺⑴呵， 〇· 18 mmol)之反應得到呈灰白色固體狀之標題化合物（丨4 * mg ’ 53%產率）。MS(ESI) m/z 456 5。 實例46 : 1-[2·(二曱基胺基）乙基]_3_{4_[4 (ι，4-二氧雜· 8-氣雜螺[4.5W8D«0_4U，3,5_^__2j^*} 脲（MS (ES+) 513.62 (M+H)+)之製備 實例47 . l-{4-[4-嗎啉·4-基-6-(8-氧雜_3-氮雜雙環[3.2·1] 140558.doc -137· 201008949 辛-3-基）-1，3,5-二》井-2-基]笨基卜3•吼咬_3_基腺（MS (ESI) 111/2 489.3)之製備 實例48 . l-{4-[4-嗎琳_4·基_6_⑷氧雜_3_氣雜雙環[3 2 辛_3_基卜1，3,5-三_ _2·基]笨基}-3-吼啶-4-基腺（mp : 258°C ·’ MS (ESI) m/z 489.3)之製備 按照如實例1步驟3中所概述之程序，製備下列化合物。 實例 49 . 1-[4-(4,6-二嗎啉 3_(2_曱基11比啶_4_基）腺MS (ESI) m/z 477.3。 實例50 : 1-[4-(4,6·二嗎啉_4_基三畊_2_基）苯基]_⑩ 3-[4-(2·經乙基）本基]腺 MS (ESI) m/z 506.4。 實例51 : l-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]-3-[4-(羥甲基）苯基]脲。 實例52 : 1-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基）苯基]-3-[4-(1-羥乙基）苯基]脲 MS (ESI) m/z 506.4。 實例53:1-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基）苯基]-3-[4-(三氟曱基）苯基]脲MS (ESI) m/z 530.2。 實例 54: l-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5_ 三畊-2-基）笨基]-® 3-(4-羥基苯基）脲MS (ESI) m/z 478.2。 實例55 : l-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5·三畊-2-基）笨基]_ 3·[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]脲 MS (ESI) m/z 530.5。 實例56 : l-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]_ 3-{4-[2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟曱基）乙基]苯基}脲^18 (ESI) m/z 621.54。 實例57 : 1-[4·(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]· 140558.doc -138- 201008949 3-[3-(1-羥乙基）苯基]脲]\^作81)111化 506.3。 實例 58 : 4-({[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基）苯基] 胺甲醯基}胺基）苯甲酸甲酯MS (ESI) m/z 520.3。 實例59 . l-{4_[4 -嗎琳-4-基- 6- (四氯- 2H -旅喃-4 -基氧基） 1，3,5-三畊_2·基]苯基卜弘吡啶_4·基脲之製備 步驟1 .在室溫下向NaH(5 0%，460 mg)於無水THF中之 經授拌溶液中緩慢添加四氫-2H- 底兔-4-醇（1.02 g，10 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3〇 且緩慢添加於 ® THF(50 ml)中之2,4-二氣-6-嗎啉-4-基-[1，3,5]三嗜（2.35 g， 10 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時且用冰冷水 緩慢中止反應。將其用CHCh萃取；用水充分洗滌且經無 水MgS〇4乾燥。將其過濾且濃縮，且藉由矽膠管柱層析術 用40%乙酸乙酯：己烷進行溶離來純化2•氣_4_嗎啉_4_基·心 (四氫-2H-派喃-4-基氧基卜^^三，井。產量：1 5 g， 50% ;白色固體；mp : 91〇c ; MS (ESI) m/z 3〇1 52 φ 步驟2 :藉由如實例1步驟2中所述之程序來製備4-[4_嗎 啉_4_基_6·(四氫_2H•哌喃_4_基氧基三畊_2_基]苯 胺。自2-氣-4-嗎啉-肛基-6_(四氫_2H•哌喃_4_基氧基）_ 1，3,5-三呀（1.5 g ’ 4.9 mmol)開始，在使用石夕膠管柱層析術 (用乙酸乙醋溶離）進行純化後，分離出980 mg(56%產率） 之產物。Mp. 188。〇；Ms(ESI)m/z 358 2。 步驟3 .藉由如實例！步驟3中所述之程序製備h4_[4嗎 啉_4_基冬（四氫.娘喃_4_基氧基三喷_2_基]苯 基}-3“比咬_4_基腺。自4_[4_嗎琳_4_基_6_(四氯.Ml 140558.doc •139· 201008949 基氧基）-l，3,5-三畊-2-基]苯胺（212 mg，0.59 mmol)開始， 分離出190 mg(產率：67%)之呈白色固體狀之最終產物。 mp 238。。； MS (ESI) m/z 478.3。 實例60 : l-{4-[4-嗎啉-4_基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）-1，3,5_三畊-2-基]笨基}_3_苯基脲之製備 藉由使4-[4-嗎啉-4-基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）-1，3,5-三畊-2-基]苯胺與相應異氰酸苯酯反應來製備 [4-嗎啉-4-基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）·1，3,5-三**井-2-基] 苯基}-3-苯基脲。藉由Gilson HPLC來純化產物。MS (ESI) 〇 m/z 476.5。 實例61 : l-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）-1，3,5-二'1井-2-基]苯基}_3-11比咬_3-基腺之製備 藉由使4-[4-嗎琳-4-基-6-(四氫-2H-旅喃-4-基氧基）-1，3,5-三畊-2-基]苯胺與相應3_吡啶基異氰酸酯反應來製備 1- {4-[4-嗎琳-4-基-6-(四氣-211“底喃-4-基氧基）-1，3,5-三畊- 2- 基]苯基}-3-吡啶_3_基脲。藉由Gils〇n HPLC來純化產 物。MS (ESI) m/z 477.53。 _ 實例62 . 1-[4-(經甲基）苯基]_3_{4-[4-嗎琳-4-基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）_丨，3,5_三喷_2_基]苯基}脲之製備 藉由如實例1步驟3中所述之三光氣程序來製備丨_[4_(羥 曱基）苯基]-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）-1，3,5-二0井-2-基]苯基}腺。藉由Giison HPLC來純化產物。 MS (ESI) m/z 506.6。 實例63 : 1-(2-曱基吡啶_4_基）-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(四 140558.doc -140- 201008949 氮-2H-旅喃-4-基氧基）_1，3,5_三__2_基]苯基}腺之製備 藉由如實例1步驟3中所述之三光氣程序來製m-(2-甲基 疋4基）3 {4-[4-嗎咐_4•基_6_(四氯_2H娘〇南·4_基氧基）_ 1’3,5-一喷-2-基]笨基}脲。藉由㈤咖HpLc來純化產物。 MS (ESI) m/z 491.5。 實例64 : 1 -[2-(甲基胺基）乙基]-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(四 氯-2Η·略鳴基氧基Η，3』-三喷冬基]苯基}腺之製備 藉由如實例1步驟3中所述之三光氣程序來製備1-[2-(曱 基胺基）乙基]-3-{4-[4-嗎啉_4-基·6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧 基）_1，3,5_二畊·2_基]苯基}脲。藉由Gilson HPLC來純化產 物。MS (ESI) m/z 457.54。 實例65 : 1-(3-乙醯基苯基）_3_{4_[4嗎啉_4基_6_(四氫_ 2H-哌喃-4-基氧基三畊·2基]苯基}脲之製備 藉由使4-[4-嗎啉_4_基_6_(四氫_2H_哌喃_4_基氧基）_ 1，3,5-三喷-2-基]笨胺與相應3_乙醯基異氰酸酯反應來製備 ^ 1_(3_乙醯基苯基）-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基 氧基）-1，3,5-三畊·2-基]苯基}脲。藉由GiiS011 HPLC來純化 產物。MS (ESI) m/z 518.58。 實例66 : 1-[4-(二甲基胺基）苯基]_3_{4_[4_嗎啉_4_基_6_ (四氫-2H-派喃-4-基氧基）-i，3,5-三畊-2-基]苯基}腺之製備 藉由使4-[4-嗎啉-4-基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）-1，3,5-三__2-基]苯胺與相應4_(N，N_二甲基胺基）苯基異氰 酸酯反應來製備1-[4-(二曱基胺基）苯基]_3_{4_[4_嗎啉_4_ 基_6-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲。 140558.doc -141 - 201008949 藉由 Gilson HPLC來純化產物。MS (ESI) m/z 519.61。 實例 67 : 4-[3-{4-(4,6-二（N-嗎啉基）-l，3,5-三畊-2基）苯 基}脲基]苯甲酸之製備 向4-(3-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）脲 基）苯甲酸甲酯（1.4 g，2.69 mmol)、THF(10 mL)、MeOH(5 mL)及H20(2.5 mL)之經攪拌混合物中添加Li0H.H20(339 mg ’ 8_07 mmol)，接著在回流下加熱8小時。濃縮且添加 H20(5 mL)，接著用2 N HC1酸化。過濾固體，用H20洗滌 且加以乾燥，得到呈黃褐色固體狀之產物（1.3 g，96%產❿ 率）；MS (ESI) m/z=506.3。 實例68 : N-(2-(二甲基胺基）乙基）-4-(3-(4-(4,6-二（N-嗎 啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）脲基）苯甲醯胺之製備 將4-[3-{4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2基）苯基}脲基] 笨曱酸（150 mg，0.297 mmol)、許氏鹼（303 μί，1.782 mmol)、HBTU(563 mg，1.485 mmol)於 2 mL ΝΜΡ 中之經 攪拌溶液在室溫下攪拌1小時且添加N，,Ν'-二曱基乙烷-1，2-二胺（130 pL ’ 1.188 mmol)，接著攪拌隔夜。添加® CH2C12(40 mL)且用飽和NaHC03及H20洗滌。濃縮且藉由 石夕膠層析（CH2Cl2:Me〇H:於 MeOH中之7 Ν ΝΗ3(10:1:0·22)) 純化，得到呈白色固體狀之產物（98 mg，57%產率）；MS (ESI) m/z=576.4。 實例68 :呈HC1鹽形式之N-(2-(二甲基胺基）乙基）-4-(3-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1,3,5-三呼-2-基）苯基）脲基）苯曱醯胺 的製備 140558.doc •142- 201008949 向N-(2-(二曱基胺基）乙基）_4_(3_(4_(4,6_二（\_嗎啉基）_ 1，3,5- 一井-2-基）本基）腺基）苯曱醯胺（72 mg，0.125 mmol) 及MeOH(l mL)中添加於二噁烷（j mL)中之4 N HC1且攪拌3 小時。過渡固體且用乙醚洗滌，得到呈白色固體狀之產物 (73 mg，產率=95%) ; MS (ESI) m/z=576.4。 實例69:1-(4_(4,6-二（]^-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）- 3-(4-(4-甲基哌畊-1 ·羰基）苯基）脲鹽酸鹽之製備
根據實例68使4-(3-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2基） 苯基）脲基）苯曱酸（150 mg，0.297 mmol)、許氏鹼（303 μί ’ 1.782 mmol) ' HBTU(563 mg，1_485 mmol)於 2 mL NMP中之經攪拌溶液與i_甲基哌_(132叫，1.188 mmol) 反應，得到呈白色固體狀之1_(4_(4,6-二（N-嗎啉基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-甲基哌畊-1-羰基）苯基）脲（95 mg，54%產率）；MS (ESI) m/z=588.4。 向1-(4-(4,6-二（1^-嗎啉基）_1，3,5_三畊-2-基）苯基）_3-(4-(4-甲基哌畊-1-羰基）苯基）脲（70 mg，0.119 mmol)及 MeOH(l mL)中添加於二噁烷u mL)中之4 N HC1，攪拌3小 時。過濾固體且用乙醚洗滌，得到呈白色固體狀之產物 (74 mg，產率=100%)。 實例 70 : 4-(3-(4-(4,6-二（义嗎啉基）-1，3,5-三_-2-基）苯 基）脲基）-N-甲基苯曱醯胺之製備
根據實例68使4-(3-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2基） 苯基）脲基）苯甲酸（150 mg，0.297 mmol)、許氏鹼（303 pL，1.782 mmol)、HBTU(563 mg，1.485 mmol)於 2 mL 140558.doc •143· 201008949 NMP中之經攪拌溶液與甲胺（594 ，於THF中之2 M溶液） 反應，得到呈白色固體狀之產物（118 mg，77%產率）；MS (ESI) m/z=5 19.3。 實例 71 : N-(2-(二曱基胺基）乙基 啉基）-1，3,5-三喷-2·基）苯基）脲基）_N_曱基苯甲醯胺鹽酸鹽 之製備 根據實例68使4-(3-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1，3,5-三畊·2基） 本基）腺基）苯甲酸（150 mg，0.297 mmol)、許氏驗（303 μί，1.782 mmol)、HBTU(563 mg，1.485 mmol)於 2 mL 參 • NMP中之經攪拌溶液與N1,N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺 (154 μί，1.188 mmol)反應，得到呈白色固體狀之N-(2-(二 甲基胺基）乙基）-4-(3-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）脲基）-N-甲基苯甲醯胺（88 mg，50%產率）；MS (ESI) m/z=590.2。 向N-(2-(二曱基胺基）乙基）-4-(3-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1，3,5 -二p井-2-基）苯基）腺基）-N-曱基苯曱酿胺（55 mg， 0.127 mmol)及 MeOH(l mL)中添加於二0惡烧（1 mL)中之4 N ® HC1且攪拌3小時。過濾固艎且用乙醚洗滌，得到呈白色固 禮狀之產物（70 mg，產率=88%)。 實例 72 : l-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-l,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-N-嗎啉基哌啶-l-羰基）苯基）脲之製備
根據實例68，使4-(3-(4-(4,6-二（1<1-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2 基）苯基）脲基）苯曱酸（50 mg，0.099 mmol)、許氏鹼（103 pL，0.594 mmol)、HBTU(188 mg ’ 0.495 mmol)於 1 mL 140558.doc • 144- 201008949 NMP中之經攪拌溶液與4-(哌啶-4-基）嗎啉（67 mg，0.396 mmol)反應。蒸發溶劑且藉由HPLC純化，得到產物（40.1 mg，62%產率）；MS (ESI) m/z=658.7。 實例 73 : 4-(3-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯 基）脲基）-N-〇昆啶-3-基）苯甲醯胺之製備 根據實例68使4-(3-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2基） 苯基）腺基）苯曱酸（50 mg，0.099 mmol)、許氏驗（103 μι， 0.594 mmol)、HBTU(188 mg，0.495 mmol)於 2 mL NMP 中 ® 之溶液與喵啶-3-胺（79 mg，0.396 mmol)反應。蒸發溶劑 且藉由HPLC純化，得到產物（24.3 mg，40%產率）；MS (ESI) m/z=614.7。 實例 74 : l-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-l，3,5-三呼-2-基）苯基）-3-(4-(4-(吡咯啶-l-基）哌啶-l-羰基）苯基）脲之製備 根據實例68使4-(3·(4·(4,6-二（N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2基） 苯基）脲基）苯曱酸（50 mg，0.099 mmol)、許氏鹼（1〇3 pL， 0.594 mmol)、HBTU(188 mg，0.495 mmol)於 2 mL NMP 中 之溶液與4-[1-°比洛咬基]n底咬（61 mg，0.396 mmol)反應。 蒸發溶劑且藉由HPLC純化，得到呈白色固體狀之產物（37 mg，58%產率）；MS (ESI) m/z=642.7。 實例 75 : 1-(4-(1，4，-二哌啶-1'-羰基）苯基）-3·(4-(4,6-二 (Ν-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）脲之製備
根據實例68，使4-(3-(4-(4,6-二（Ν-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2 基）苯基）脲基）苯曱酸（5 0 mg，0.099 mmol)、許氏鹼（103 μί，0.594 mmol)、HBTU(188 mg，0.495 mmol)於 2 mL 140558.doc -145- 201008949 NMP中之溶液與141_二0辰咬（67 ，〇 396瓜瓜〇1)反應。蒸 發溶劑且藉由HPLC純化，得到呈白色固體狀之產物9 mg ’ 60%產率）；MS (ESI) m/z=656.8。 實例76 : 1-(4-(4-(二曱基胺基）哌啶_ι_羰基）苯基）_3_(4-(4,6_二（N-嗎啉基）-l，3,5-三畊_2_基）苯基）脲之製備 根據實例 68，使 4-(3-(4-(4,6-二（>1-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2 基）苯基）腺基）苯曱酸（5〇 mg，0.099 mmol)、許氏驗（1〇3
μΐ^，0.594 mmol)、HBTU(188 mg，0.495 mmol)於 2 mL NMP中之溶液與N，N•二甲基哌啶_4_胺（5i mg，〇 396 φ mmol)反應。蒸發溶劑且藉由hplC純化，得到產物（30.6 mg，52%產率）；MS (ESI) m/z=616.7。 實例 77 : 1-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1，3,5-三啡-2-基）苯基）-3-(4-(哌啩-1-羰基）苯基）脲之製備
根據實例68，使4-(3-(4_(4,6-二（]^-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2 基）苯基）腺基）苯曱酸（50 mg，0.099 mmol)、許氏驗（103 μί ’ 0.594 mmol)、HBTU(188 mg，0.495 mmol)於 2 mL NMP中之溶液與哌畊（34 mg，0.396 mmol)反應。蒸發溶劑 ® 且藉由HPLC純化，得到產物（17.2 mg，30%產率）；MS (ESI) m/z=573.6。 實例 78 : 1-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1,3,5-三〃井-2-基）苯基）-3-(4-(2-(。比啶-2-基）乙醯基）苯基）脲之製備
根據實例68，使4-(3-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2 基）苯基）脲基）苯曱酸（50 mg，0.099 mmol)、許氏鹼（103 μι，0.594 mmol)、HBTU(188 mg，0.495 mmol)於 2 mL 140558.doc •146· 201008949 NMP中之溶液與吡啶_2_基甲胺（43 mg，〇 396 mm〇1)反應。 蒸發溶劑且藉由HPLC純化，得到產物（9 mg，15°/〇產 率）；MS (ESI) m/z=596.6。 3-(4,6-二氯_ι，3,5_三畊-2-基）_8_氧雜_3_氮雜雙環[3 21] 辛烷之製備 在〇 C下，經由加料漏斗經丨5分鐘向三聚氣化氰（2 〇〇 g，10.85毫莫耳）於丙酮（2〇 mL)及水（1〇 mL)中之溶液中添 加8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（146 g，9 76毫莫 參耳）於飽和NaHC〇3水溶液（25 mL)及丙酮（25 mL}中之溶 液。在〇°C下將反應物攪拌2小時，接著過濾以收集白色沈 贏物。用水（25 mL)洗蘇沈殺物且加以乾燥。藉由管检層 析術（乙酸乙酯/己烷（30:70))來純化粗產物，提供呈白色固 體狀之3-(4,6-二氯-1，3,5-三畊-2-基）-8_氧雜_3_氮雜雙環 [3.2.1] 辛烧（1.55 g)。 製備3-(4-氣-6-(經取代之胺基）_ι，3,5-三畔_2_基）_8•氧雜· 3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷之程序： 向3-(4’6-二氣-1，3,5-三4-2-基）-8•氧雜_3_氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷（〇.〇85§，0.33毫莫耳）及]^2(：〇3(；〇.〇41§，〇39 毫莫耳）於丙酮（1 mL)及水（1 mL)中之溶液中添加所需胺 (0.36毫莫耳）。將溶液加熱至55〇c且攪拌2小時，接著濃 縮’提供粗製的胺基-三畊，其無需純化即可直接使用。 根據此程序，製備下列化合物。 3-(4_氣_6·(派咬小基）_1，3,5_三,井_2_基）_8_氧雜_3_氣雜雙 環[3.2.1]辛烷 140558.doc -147- 201008949 (310.3, M+H) 3- (4-氯-6-(吡咯啶-i_基）-1,3,5-三哜_2_基）_8•氧雜_3_氮雜 雙環[3.2.1]辛烷 (296.3, M+H) 2-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙瓖[3.2.1]辛_3_基）_6-氣_1，3,5_三 畊-2-基胺基）乙基胺基曱酸第三丁酯 (385.3, M+H) 2- (4-(8 -氧雜 _3_氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_ 基）_6_氯 _1，3,5_ 三 p井-2-基胺基）乙醇 (286.3, M+H) 4- (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-氣七-苯基_ 1,3,5·三畊-2-胺 (318.3, M+H) 4_(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-氣七-環己基_ 1，3,5-三畊-2-胺 (324.3, M+H) 3- (4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2,1]辛 _3·基）-6-氣 _1,3,5_三 Θ 畊-2-基胺基）吖丁啶-1 -甲酸第三丁酯 (397.3, M+H) 製備4-(4-(8-氧雜·3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(經取代 之胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯胺之方法 用N2對微波小瓶中之雙胺基三p井氣化物（〇·33毫莫耳）於 曱苯（2 mL)、乙醇（2 mL)及 2 M Na2C03 水溶液（0.700 mL) 中之懸浮液進行鼓泡歷時5分鐘。添加pd(pph3；)4(；〇.〇21 140558.doc 148· 201008949 mg ’ 0.018毫莫耳）及4_胺基苯基g朋酸四甲基乙二醇酯 (0.094 mg，0.43毫莫耳）且密封小瓶，且加熱至11〇〇c，歷 時1小日^。將混合物冷卻且經由CeHteTM過滤。用乙酸乙醋 洗滌滤餅且用鹽水洗務濾液，乾燥且濃縮。藉由 HPLC(Waters 系統，於含有 〇·〇5〇/0 Nh4〇h之 h2〇 中之 5%_ 70% CHsCN)來純化粗物質，提供芳基-經取代之三啡化合 物。根據此程序，製備下列化合物。 4-(4-(8-氡雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(哌啶-1-基）· β 1，3,5-三〃井·2-基）苯胺 (367.4, Μ+Η) 4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(吡咯啶_1_ 基）-1，3,5-三”井-2-基）苯胺 (353.3, M+H) 2- (4-(4-胺基苯基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2丨]辛_3_基）_ 1，3,5-三”井-2-基胺基）乙醇；（343.3，M+H) ❺ 4_(4·胺基苯基）-6-(8_氧雜·3_氮雜雙環[3_2.1]辛-3-基）-N- 苯基-1，3,5-三畊-2-胺·，（375.3，M+H) 4-(4-胺基苯基）-6-(8-氧雜·3-氮雜雙環[3 21]辛_3_基）_N_ 環己基-1，3,5-三畊-2-胺；（381.4，M+H) 3- (4-(4-胺基苯基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2ΐ]辛_3_基） 1，3,5-三呼-2-基胺基）《丫丁咬·1·曱酸第三丁酯；（454 4, Μ+Η)。 製備Κ4_(4_(8_氧雜-3·氮雜雙環[3.21]辛_3基）_6_(經取 代之胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）_3_(吡啶_4_基）脈之程 140558.doc •149· 201008949 序： 製備三光氣（0.034 mg，〇·114毫莫耳mcH2(：l2(i 中 之溶液。添加所需三畊苯胺衍生物（〇 23毫莫耳）於 CH2C12(1 mL)及三乙胺（0.095 mL，0.68毫莫耳）中之溶液 且在室溫下將反應物攪拌15分鐘。接著添加‘胺基咣啶 (〇.〇43 mg’ 0.46毫莫耳）於THF(1 mL)中之溶液且將溶液在 室溫下㈣3小時，接著濃縮且藉由HPLC(Waters系統，於 含有0.05% NH4〇H之H2〇中之5%_7〇% CH3CN)純化以提供 ι-(4-(Μ8-氧雜-3-氮雜雙環基）1(經取代之胺春 基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）_3十比啶_4-基）脲衍生物。藉由 此程序製備下列化合物： 實例 79 : 1_(4_(4-(8-氧雜 _3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6_ (略咬-1-基）-1，3,5-三呼-2·基）苯基）_3·(吼咬_心基）腺（487 2， M+H)之製備 ’ 實例80 : 1-(4-(4-(8-氧雜_3_氮雜雙環[3 2丨]辛·3·基）& (比洛啶-1-基）-1，3,5-二__2-基）苯基）_3_(D比啶_4_基）脲 (474.2, M+H)之製備 魯 實例 81 . 1-[4-(4,6-二嗎琳 3-[4-(1-羥乙基）苯基]脲之製備 在0°C下，向4-(4,6-二嗎琳-‘基义^-三命士基戊胺 (0.140，G.4G毫莫耳）於二氯甲燒中之經擾拌混合物中添加 三光氣（0.25, 0.84毫莫耳）及咖(3叫。在吖下將反應 混合物攪拌20分鐘。接著將1-(4_胺基苯基）乙醇（〇 i〇 g， 0.73毫莫耳)添加至混合物中。在室溫下將反應混合物攪拌 140558.doc -150- 201008949 約16小時。移除溶劑。將殘餘物溶解於DMSO中，且經受 使用乙腈缓衝液TFA之HPLC，得到48 mg(24%)之[4-(4,6-二嗎淋-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]_3-[4-(1-羥乙基）苯基] 脈。M+H 506.4 〇 實例82 : 1-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5_三畊-2-基）苯基]-3-(2_甲基0比咬-4-基）脲之製備 自 4-(4,6-一 嗎琳-4-基-1,3,5-三 57井-2-基）苯胺（〇. 140，0.40 毫莫耳）及2-甲基-4-胺基吡啶（80 mg，0.73 mmol)開始且按 _ 照如實例81中所概述之程序，藉由HPLC純化分離出1-[4-(4,6-二嗎啉-4-基·1，3,5-三畊-2-基）苯基]-3-(2-甲基吡啶-4_ 基）腺。產量：60 mg，27% ; MS (ESI) m/z=477.3。 實例83 : l-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基μ 3-[4-(經甲基）苯基]脲之製備 自4-(4,6_二嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基）苯胺（0_140，〇.4〇 毫莫耳）及4-胺基苯甲醇（1〇〇 mg，〇·81 mmol)開始且按照 ❹ 實例81中所述之程序，藉由HPLC純化分離出1-[4-(4,6-二 嗎琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]-3-[4-(羥甲基）苯基]脲。 產量：58 mg，26% ; MS (ESI) m/z=492.3 » 實例84 : l-[4_(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基μ 3_[4-羥基苯基]脲之製備 自 4·(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯胺（0.140，〇.4〇 毫莫耳）及4-胺基苯酚（89 mg，0.81 mmol)開始且按照如實 例81中所概述之程序，藉由HPLC純化分離出1-[4-(4,6_二 嗎琳基-1，3,5-三啡-2-基）苯基]-3-[4-羥基苯基]脲。產 140558.doc •151· 201008949 量：62 mg，16〇/〇 ; MS (ESI) m/z=478.2。 實例8S : i-[4-(4,6-二嗎啉-‘基^二^三啫^-基丨笨基卜 3-[4-(三氟甲基）苯基]脲之製備 自 4-(4,6-二嗎啉 _4-基_135_ 三畊 _2 基）苯胺（〇 14〇，〇 4〇 毫莫耳）及4-_氟曱基苯胺（1〇〇 mg，0.62 mm〇i)開始且按 照如實例8 1中所概述之程序，藉由Ηριχ純化分離出i (4,6-一嗎琳_4_基_13 5•三_ _2基）苯基]_3 [4_(三氣甲基）笨 基]脲。產量：25 mg，13% ; MS (ESI) m/z=430.2。 實例86· l-[4-(4,6-二嗎啉_4_基_135_三畊_2基）笨基]_參 3 {4 [2’2,2_二氟羥基4-(三氟甲基）乙基]苯基}脲之製備 自4-(4,6-二嗎琳冰基巧^三呼^基戊胺^刚^如 毫莫耳）及4-三氟甲基笨胺（14〇叫，〇4〇 _〇1)開始且按 實例81中所概述之程序，藉由純化分離出卜[4_ (’馬琳_4-基d，3,5.三"井-2-基）苯基]-3]4·[2,2,2-三氟-1-經基-1-(三敗甲基）乙基]笨基}腺。產量：4〇 m MS (ESI) m/z=628.3。
_ 4-(4’6_二嗎啉_4·基·1，3,5-三畊-2-基）苯基] -5'(三氧甲基）°比咬_2-基]腺之製備 自4-(4,6-二嗎啉_4_美 _ 土-1，3,5-二啩-2-基）苯胺（〇·160，0.4 毫莫耳）及2-胺基_5_ =翁 仏 Q , —軋本基吡啶（100 mg，0.61 mmol# 。按照如實例8 1中所;、+. + & + 山1Γ/1 所概迷之程序，藉由HPLC純化分离 出 ^[4-(4,6-二嗎啉 _4_ 甲某 基―1，3,5-三畊-2·基）苯基]-3-[5-(三靡 甲基）吡啶-2-基]脲。產量 531 3。 I . 1〇 mg，4.1% ; MS (ESI) m/z M0558.doc 152- 201008949 實例88 : l-[4-(4,6-二嗎琳-4-基-1,3,5-三畊-2-基）苯基]_ 3-[3-(1-羥乙基）苯基]脲之製備 自 4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯胺（0.160，〇 47 毫莫耳）及1-(3-胺基苯基）乙醇（1〇〇 mg，0 73毫莫耳）開始 且按照如實例81中所概述之程序’藉由HPLC純化分離出 1-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]_3_[3_(1_羥乙 基）苯基]脲。產量：10 mg，4.1% ; MS (ESI) m/z=531.3。 實例89 : l-(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4_基]_6_嗎啉_4基_ 1，3,5-三畔-2-基}苯基）-3-"比。定-4-基腺之製備 步驟1 : 2-氣-4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]-6-嗎啉-4-基_ 1，3,5-三喷之製備 向1，3,5-二11井之一氯單（N-嗎琳基）衍生物（2.〇 g，8.5毫莫 耳）於二氣曱烧（200 mL)中之經攪拌溶液中以逐滴方式添加 與2當量三乙胺（1.7 mL)組合之3S-3-甲基嗎啉（0.85 g，8.5 毫莫耳）。添加後，將反應混合物在室溫下攪拌3小時且用 水中止反應。用水充分洗滌水層，經無水MgS〇4乾燥且過 渡。蒸發溶劑且用二乙醚/己烷（1:1)濕磨所獲得之殘餘 物，且加以過濾。固體無需進一步純化即可使用。（1〇 g，40%產率）。M+H 357.3。 步驟 2 : 4-{4-[(3S)-3-曱基嗎啉-4·基]_6_ 嗎啉-4-基-1，3,5_ 三畊-2-基}苯胺之製備 將2-氣-4-[(3S)-3-曱基嗎啉-4-基]_6_嗎啉_4•基_1，3,5_三 畊（1.26，4.2 mmol)、碳酸鈉溶液（2 Μ，2 mL)、肆（三苯基 膦）鈀（70 mg，催化量）及4-胺基笨基目明酸四甲基乙二醇酯 140558.doc • 153· 201008949 (1.37 g，6.3毫莫耳）於DME(100 mL)中之混合物加熱至回 流，歷時24小時。蒸發溶劑，再將殘餘物溶解於二氣曱烷 中且經由Celite™過濾。蒸發溶劑且在矽膠上對殘餘物進 行層析，其中首先用26/4之己烷/乙酸乙酯溶離，接著用增 加至in之己烷/乙酸乙酯溶離，得到10之4_{4_[(38)_3_甲 基嗎琳-4-基]-6-嗎嘴-4-基-1,3,5-三井-2-基}苯胺（71%產 率）；M+H 357.2。 步驟3 : l-(4-{4-[(3S)-3 -甲基嗎琳-4-基]-6-嗎琳_4-基_ 1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吡啶-4-基脲之製備 ❹ 自4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三喷_ 2-基}笨胺（0.1 60，0.44毫莫耳）及4·胺基吡啶（100 mg，1.06 毫莫耳）開始且按照如實例8 1中所概述之程序，藉由HPLC 純化分離出l-(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三*1井-2-基}苯基）-3-<1比咬-4-基腺。產量.125111吕， 60% ; MS (ESI) m/z 477.3。 實例90 : l-[4-(2-羥乙基）苯基]-3-(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎 琳-4 -基]-6 -嗎琳-4 -基-1,3，5 -三哨· - 2 -基}苯基）脈之製備 自4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基}苯胺（0·160，0·44毫莫耳）及4-(l-羥乙基）苯胺（137 mg，1毫莫耳）開始且按照實例81中所述之程序’藉由 HPLC純化分離出1-[4-(2-羥乙基）苯基]->(4-{4-[(3S)-3-甲 基嗎啉_4-基]-6-嗎啉-4_基-1,3,5-三畊-2-基}笨基）脲。產 量：125 mg，60% ; MS (ESI) m/z 519.6 實例91 : l-[4-(2-羥曱基）苯基]-3-(4-{4-[(3S)-3-曱基嗎 140558.doc •154· 201008949 琳-4-基]-6-嗎琳_4_基-1，3,5_三畊-2-基}苯基）腺之製備 自4-{4-[(3S)-3-甲基嗎琳-4-基]-6-嗎琳-4-基-1,3,5-三畊- 2-基}苯胺（0.160’ 0.44毫莫耳）及4-胺基苯曱醇（〇.1〇 g， 〇·81毫莫耳）開始且按照如實例8 1中所概述之程序，藉由 HPLC純化分離出1-[4-(2-羥曱基）苯基]_3_(4_{4_[(38)_3_甲 基嗎啉_4_基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基}苯基）腺。產 量：55 mg，16% ; MS (ESI) m/z 506.3。 實例92 : l-(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉基]_6_嗎啉_‘基_ 工，3,5-三畊_2_基}苯基）-3_(2-曱基》比咬_4_基）脲之製備 自 4-{4-[(3S)-3-f 基嗎琳-4-基]-6-嗎淋-4-基-1，3,5-三呼 _ 2-基}苯胺（0.160，0.44毫莫耳）及2-甲基-4-胺基吡啶（010 g ’ 0.92毫莫耳）開始且按照如實例8丨中所概述之程序，藉 由HPLC純化分離出l-(4-{4-[(3S)-3 -甲基嗎琳_4_基]·6_嗎 啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-(2-甲基吡啶_4-基）脲。產 量：75 mg，36% ; MS (ESI) m/z 491.3。 實例93 : l-[4-(l-羧乙基）苯基]_3_(4_{4_[(3S)_3·曱基嗎 啉-4-基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基}苯基）脲之製備 自 4-{4-[(3S)-3 -甲基嗎琳-4-基]-6-嗎淋-4-基·1，3,5·:啡_ 2- 基}苯胺（0.160’0_44毫莫耳）及1_(4-胺基苯基）乙醇（126 mg，0.92毫莫耳）開始且按照如實例81中所概述之程序， 藉由HPLC純化分離出1-[4·(1-羥乙基）苯基]_3_(4_{4[(3s) 3- 甲基嗎琳-4-基]-6-嗎淋-4-基-1，3,5-三p井-2-基}苯基）腺。 MS (ESI) m/z 519·6 〇 實例94 : 1-[4-(4-異丙氧基_6-嗎琳-4·基-1，3,5_三呼-2-烏） 140558.doc -155- 201008949 苯基]-3-α比啶-4-基脲之製備 步驟1 .在-78C下，向異丙醇（250 mg，4.1 mmol)於無 水THF(50 ml)中之經攪拌溶液中緩慢添加正丁基鋰（2 6 ml，1.6 mol溶液）。將反應混合物攪拌3〇分鐘且將2,4-二 氣-6-嗎琳-4-基-[1，3,5]三畊（1.00 g，4.25 mmol)於 THF 中之 溶液添加至該溶液中。將反應混合物在室溫下擾拌24小時 且用水中止反應且用DCM萃取。所獲得之粗產物無需純化 即進入下一步驟。 步驟2 :使（粗）4_(氣_6_異丙氧基_152,3_三畊_2基）嗎啉 (2·91 g，11·27 mm〇l)、4_胺基-苯基蝴酸四甲基乙二醇酯 (3.59 g，16.4毫莫耳）、肆（三苯基膦）把（12〇 mg，催化量） 及碳酸鈉溶液（2 M，2 mL)之混合物在DME(100 mL)中回 流24小時。移除溶劑且將殘餘物再溶解於二氣曱烷中且經 由CeliteTM過濾。蒸發溶劑且在矽膠上對殘餘物進行層 析，其中首先用26:4之己烷：乙酸乙酯溶離，接著用增加至 1/1之己烷.乙酸乙酯溶離，得到〇65 g(產率18%)之4_(4_異 丙氧基-6->^-嗎琳基_1，3,5_三，井_2_基）苯胺。嶽11316.3。 步驟3 :自4-(4-異丙氧基_6|嗎琳基个以三喷_2_基 苯胺(0.140，0.44毫莫耳)及4_胺基吡啶(1〇〇 mg，i 〇6毫; 耳）開始且按照如實例8 i中所概述之程序，藉由册[匸純^ 刀離出1 [4 (4-異丙氧基_6_嗎琳_4·基— ns三喷-2_基）: 基]3 比疋基脲。產量：15 mg，7.8% ; MS (ES m/z=436.3。 實例95
4-({[4-(4-異丙氧基_6_嗎啉·4基_13 5三畊_2_ 140558.doc •156- 201008949 基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯甲酸甲酯之製備 將4-(4-異丙氧基-6-]^-嗎琳基-1，3,5-三畊-2_基）苯胺（13 g ’ 4.1 mmol)、三乙胺（2 ml)及4-甲氧羰基-苯基異氰酸酯 (1451 mg，8.2 mmol)之混合物攪拌48小時且用水中止反 應’且充分地加以洗滌。使有機層乾燥且加以過遽。將其 濃縮且藉由管柱層析術進行純化，其中最初用丨〇%乙酸乙 酯：己烷且隨後用40%乙酸乙酯：己烷將其溶離。白色固 體；600 mg，30% ; MS (ESI) m/z 492.5。 實例96 . l-[4-(4 -異丙氧基-6-嗎琳-4-基-1,3,5-三p井-2-基） 苯基]-3-{4-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]苯基}脲之製備 自4-({[4-(4-異丙氧基-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯 基]胺曱醯基}胺基）苯甲酸甲酯（160 mg，0.33 mmol)及4-甲 基哌畊開始，按照如實例71中所概述之程序，分離出80 mg(44%產率）之呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z 281.2 〇 實例97 : 4-({[4-(4-異丙氧基-6 -嗎嚇·_4-基-1，3,5 -三**井-2-基）苯基]胺甲醯基}胺基）-N-(l-甲基哌啶-4-基）苯曱醯胺之 製備 自4-({[4-(4-異丙氧基-6_嗎琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯 基]胺甲醯基}胺基）苯甲酸甲酯（200 mg ’ 0.42 mmol)及4-胺 基-1-曱基哌啶開始，按照如實例71中所概述之程序’分離 出65 mg(27%產率）之呈白色固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z 574.68 〇 實例 98 : 1·[4-(4,6-二嗎基 140558.doc • 157· 201008949 3-(1-曱基哌啶-4-基）脲之製備 自 4-(4,6-二嗎嚇>-4-基-1，3,5-三哨·_2-基）苯胺（140 mg， 0.40毫莫耳）及4-胺基-1-甲基哌啶（70 mg，0.62 mmol)開始 且按照如實例1步驟3中所概述之程序，分離出20 mg(l〇% 產率）之呈固體狀之最終化合物。MS (ESI) m/z=483.4 實例99 : l-(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉-4-基_ 1，3,5-三畊-2-基}苯基）_3-(1·甲基哌啶-4-基）脲之製備 自4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊_ 2-基}苯胺（0.140，〇_39毫莫耳）及4_胺基―丨-曱基哌啶（7〇 φ mg ’ 0.62 mmol)開始且按照如實例81中所概述之程序，製 備標題化合物且藉由HPLC純化。產量：12〇 mg，4〇% ; 497.4 ° 實例 100 . 1 ^{444-(3,6-二氫-2H-旅喃-4-基）-6-嗎琳-4- 基-[I，3,5]三呼-2-基]-苯基}_3_σ比啶_4_基_脲之製備 步驟1 · 2-氣-4-(3,6-二氫_211-哌味-4-基）-6-嗎啉_4-基_ [1，3,5]三畊之製備 在氮氣下，在三頸燒瓶中，將二氣-6-嗎啉_4_基_ ]井（610 mg ’ 2.6 mmo1)、三丁基二氫哌喃基錫烷 〇945 g，3·89 職〇卜 Μ 當幻及（PM>)2PdCl2(150 mg， • 1 _。卜0.1當量）溶解於無水二嚼燒（5叫中。在授摔 化，睇W & σ物加熱至90°c ’歷時16小時。為進行純 吸附於::二：加膠至:合物中’且移除溶劑以使產物 乙rn。·… 塞置放於管柱上，且以己烷:乙酸 對在。物進行急驟層析，在移除㈣後得到呈 140558.doc -158- 201008949 灰白色固體狀之產物（345 mg，產率=47%) ; MS (ESI) m/z 28卜 步驟 2 : 4-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-6-嗎啉-4-基- [1，3,5]三'1井-2-基]-苯胺之製備 向微波加工管中添加二甲氧基乙烷（4 mL)、Na2C03水溶 液（2 莫耳）（1 mL ’ 2 mmol，2 當量）、（Ph3P)4Pd(101 mg， 0.088 mmol)、4-苯胺基 _ 酸或酯（581 mg，2 65 mm〇1，i 5 當量）及2-氯-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）-6-嗎啉-4-基-[1，3,5]二B井（500 mg’ ι·76 mmol)且將容器密封。將混合物 加熱至140°C，歷時60分鐘。蒸餾溶劑且藉由矽膠層析術 使用CH2C12/乙酸乙酯（10:1)且隨後用cH2Cl2/Me〇H/NH3 (20:1:0.1)來純化粗化合物，得到呈灰白色固體狀之產物 (520 mg，87%產率）；MS (ESI) m/z 340.2 步驟3 : l-{4-[4-(3,6-二氫-2H-略喃-4-基）-6-嗎琳-4-基-[1，3,5]三井-2-基]-苯基}_3-<7比咬-4-基-腺之製備 ❹ 在 25°C 下’向三光氣（140 mg ’ 0.47 mmol)於 CH2C12(6 mL)中之經擾拌溶液中添加4-[4-(3,6-二氫-2H-»1 底味-4-基）· 6_ 嗎琳 _4-基-[1，3,5]三畊-2_ 基]•苯胺（2〇〇 mg，0.59 mmol)。將反應混合物攪拌15 min且添加4_胺基吡咬（166 mg，1.77 mmol)及NEt3(814 pL ’ 5.89 mm〇l)且再將反應混 合物授拌1小時。蒸館溶劑且藉由半製備型hplc(tfa法） 來純化粗混合物以得到1 - {4-[4-(3,6-二氫_2Η-β底喊-4-基）-6_ 嗎琳-4-基-[1，3,5]三畊-2-基]-苯基}·3_吼咬_心基-腺（75 mg，22%產率）；MS (ESI) m/z 460 140558.doc -159. 201008949 實例 101 . l-{4-[4 -嗎琳-4-基- 6- (四氮-略 D南-4-基）-[ι，3,5] 三畊-2-基]-苯基}-3-"比咬-4-基-腺之製備 使 1-{4-[4-(3,6-二氫-2H-痕喃-4-基）-6-嗎淋-4-基- [ι，3,5] 三畊-2-基]-苯基}_3_吡啶-4-基-脲（130 mg，0.28 mmol)及 Pd-C(10%’ 濕）（113 mg)懸浮於甲醇/THF/CH2C12(4:1:1)(30 mL)中且氫化（在i個大氣壓下）3小時。完成後，藉由經 CeliteTM過濾來移除催化劑，且在真空中移除溶劑以獲得 粗產物’藉由半製備型HPLC(TFA法）進行純化，得到 [4-嗎啉-4-基-6-(四氫-哌喃-4-基）-[1，3,5]三畊-2-基]_笨基卜@ 3-口比啶-4-基-脲（32 mg ’ 產率=20%) ; MS (ESI) m/z 462。 實例102 : l-{4-[4-(8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧 基）-6-嗎琳-4-基-[1，3,5]三p井-2-基]-苯基}-3-"比咬-4-基-脲 之製備 步驟1 : 3-(4-氣-6-嗎啉-4-基-[1，3,5]三畊-2-基氧基）-8-甲 基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷之製備 在A氛圍下，在裝備有攪拌棒之三頸燒瓶中，使托品鹼 (1 g，4.24 mmol)懸浮於（無水）THF(15 mL)中。將混合物G 冷卻至-78°C且逐滴添加BuLi(於THF中之2 M)(5.53 m卜 1·2當量）且經30分鐘將混合物加熱至25〇c。向反應混合物 中添加 2,4，-二氣-6-嗎琳-4-基-[ι，3,5]三畊（996 mg，4.24 毫 莫耳）且加以授拌隔夜。為進行處理，添加乙醚（100 mL)。 用水（20 mL)及鹽水（20 mL)洗滌有機層且經MgS〇4乾燥， 加以過濾且移除溶劑以獲得無色油。藉由急驟層析術使用 CHjCl2/甲醇/NH3(15:1:0.1)進一步純化，得到呈白色固體 140558.doc -160. 201008949 狀之產物（600 mg，42%產率）；MS (ESI) m/z 34〇 步驟2 : 曱基氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基）-6- 嗎啉-4-基-[1，3,5]三畊-2-基]_苯胺之製備 向微波加工管中添加二曱氧基乙烷（4 mL)、Na2c〇3水溶 液（2 莫耳）（1 mL，2 mmol，2 當量）、（Ph3P)4Pd(85 mg， 〇·〇74 mmol)、4-(4,4,5,5-四曱基_[ι，3,2]二氧硼咪-2-基）-苯 胺（482 mg，2.21 mm〇i，h5 當量）及3_(4_ 氯·6_嗎啉·4 基 _ [1，3,5]二畊-2-基氧基）_8-曱基_8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烧（500 mg，1.47 mmol)且將容器密封。將混合物加熱至ι4〇β(：， 歷時60分鐘。蒸餾溶劑且藉由矽膠層析術使用CH2Cl2/乙 酸乙酯（10:1)且隨後用 CH2Cl2/MeOH/NH3(10:l:0.1)來純化 粗化合物’得到呈灰白色固體狀之產物（3〇〇 mg，51〇/〇產 率）；MS (ESI) m/z 369。 步驟3 : l-{4-[4-(8-甲基-8-氮雜-雙環[3·2.1]辛-3-基氧 基）-6-嗎啉-4-基-[1，3,5]三畊-2-基]-笨基}-3-吨啶-4-基-脲 之製備 在 25°C 下’向三光氣（60 mg，0.20 mmol)於CH2C12(3 mL)中之經攪拌溶液中添加4-[4-(8-甲基-8-氮雜-雙環 [3_2.1]辛-3-基氧基）_6-嗎琳-4-基-[1，3,5]三畊-2-基]-苯胺 (100 mg’ 〇·25 mmol)。將反應混合物擾拌15 min且添加4-胺基0比咬（70 mg ’ 0.75 mmol)及NEt3(346 pL，2·5 mmol)且 再將反應混合物攪拌1小時。移除溶劑且藉由半製備型 HPLC(NH3法）來純化粗混合物以得到i-{4-[4_(8-曱基-8-氮 雜-雙環[3.2.1]辛_3·基氧基）-6-嗎琳-4-基-[1,3，5]三，井-2- 140558.doc -161 - 201008949 基]-苯基}-3- °比咬：-4-基-脈（28 mg，22%產率）；ms (ESI)m/z 5 17。 實例103:4-(3-{4-[4-(8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基 氧基）-6-嗎啉-4-基-[1，3,5]三畊-2-基]-苯基}-脲基）-苯甲醯 胺之製備 在 25°C 下，向三光氣（120 mg，0.40 mmol)於 CH2C12(3 mL)中之經攪拌溶液中添加4-[4-(8-甲基-8-氮雜-雙環 [3.2.1]辛-3-基氧基）-6-嗎啉-4-基-[1，3,5]三畊-2-基]-苯胺 (200 mg，0.5 mmol)。將反應混合物挽拌15 min且添加4- _ 胺基苯甲醯胺（204 mg，1.5 mmol)及 NEt3(692 pL，5 mmol)，且再將反應混合物攪拌】小時。移除溶劑且藉由半 製備型HPLC(NH3法）來純化粗混合物以得到4-(3-{4-[4-(；8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基氧基）-6-嗎啉-4-基-[1，3,5] 二p井-2-基]-苯基}-腺基）_苯甲酿胺（42 mg，15%產率）；MS (ESI) m/z 559。 實例104 : 3·({4-嗎啉-4-基-6-[4-(3-吡啶-4-基-脲基）-笨 基]-[1，3,5]二p井_2 -基胺基}-甲基）_〇丫丁。定_1-曱酸第三丁醋 之製備 步驟1 : 3-[(4·氣-6-嗎啉-4-基-[1，3,5]三畊-2-基胺基）-甲 基]-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯之製備 在〇C下’向3-胺基甲基-吖丁咬_ι_甲酸第三丁酯hci鹽 (945 mg，4.24 mmol)及 NEt3(856 mg，8.48 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液中添加2,4_二氣_6嗎啉_4_基_[135] 二畊（996 mg，4.24 mmol)之懸浮液。再在〇°c下將反應混 140558.doc •162· 201008949 合物攪拌1小時且加熱至2(TC，且加以攪拌1-4小時以促使 反應完成。將矽膠（20 g)添加至反應混合物中，且移除溶 劑以使產物吸附於矽膠上。將矽膠塞置放於管柱頂端以藉 由急驟層析術使用CH2Cl2/MeOH/NH3(20:l:01)溶離劑來純 化。在合併產物溶離份且蒸發溶劑後，獲得呈黃色固體狀 之產物（750 mg，46%產率）；MS (ESI) m/z 385 步驟2 : 3-{[4-(4-胺基-苯基）_6_嗎啉_4·基·[135]三畊_2_ 基胺基]-曱基}-吖丁啶-1-甲酸第三丁酯之製備 向微波加工管中添加二甲氧基乙烷（15 mL)、Na2C03水 溶液（2 莫耳）(4 mL，8 mmol，2當量）、（Ph3P)4Pd(317 mg， 0.55 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基 _[1，3,2]二氧硼味-2-基）-苯 胺（1_81 g，8.30 mmol’ 1.5 當量）及 3-[(4-氣-6-嗎啉-4-基_ [1，3,5]三_-2-基胺基）_甲基吖丁啶甲酸第三丁酯（13 g ’ 5.53 mmol)且將容器密封。將混合物加熱至i4〇t，歷 時60分鐘。移除溶劑且藉由矽膠層析術使用cH2Cl2/乙酸 乙醋（10:1)且隨後用 CH2Cl2/MeOH/NH3(15:l:0.1)來純化粗 化合物’得到呈灰白色固體狀之產物3 g，53%產率）。 MS (ESI) m/z=442 步驟3 ·· 3-({4·嗎啉-4·基-6-[4-(3-吡啶-4-基-脈基）-笨基]-[1，3,5]二井-2-基胺基}_曱基）_吖丁咬-甲酸第三丁酯之 製備 在 25°C 下，向三光氣（269 mg，0.90 mmol)於 CH2C12(5 mL)中之經攪拌溶液中添加3·{[4_(4_胺基_苯基）_6_嗎啉_4_ 基-[1，3,5]三畊-2-基胺基μ甲基卜吖丁啶4 -甲酸第三丁酯 140558.doc -163- 201008949 (500 mg，1.13 mmol)。將反應混合物攪拌15 min且添加4_ 胺基吡啶（319 mg，3.39 mmol)及 NEt3(1.56 mL，11.3 mmol)，且再將反應混合物擾拌1小時。用旋轉蒸發器移除 溶劑且藉由半製備型HPLC(TFA法）來純化粗混合物以得到 3-({4-嗎啉-4-基-6-[4-(3-吡啶-4-基-脲基）-苯基]-[1，3,5]三 畊-2-基胺基}-曱基）-吖丁啶-1-曱酸第三丁酯（150 mg，16% 產率）；MS (ESI) m/z 562。 實例1〇5 : 1-(4-{4-[(吖丁啶-3-基曱基）-胺基]-6·嗎啉-4-基-[I，3,5]三畊-2-基}-苯基）_3·吡啶-4-基-脲之製備 參 將3-({4-嗎琳-4-基-6-[4-(3- 11比咬-4-基-腺基）-苯基]_ [1，3,5]三井-2-基胺基}-甲基）-吖丁咬-1-曱酸第三丁酯（1〇〇 mg，0.18 mmol)溶解於 CH2C12(1 mL)中且添加 TFA(1 mL)。將混合物在25°C下攪拌16小時且接著在減壓下移除 溶劑’且用乙腈/MeOH( 1:1 )(2 mL)處理殘餘物以獲得白色 固體’藉由過濾將其收集以獲得呈雙TFA鹽形式之產物（59 mg，46%產率）。MS(ESI) m/z 462。 實例106 : 4-(4-(8-氧雜_3_氮雜雙環[3 2 ^辛」·基）_6_(4_ # (3-他啶-4-基脲基）苯基）三畊_2_基）哌啼_丨_甲酸第三 丁酯之製備 根據 L6wik，D.W.P.M.及 Lowe, CR Eur. j· 0rg. Chem· 2〇〇1，2825-2839來製備驭(4,6_二氣^弘三喷-^基^底畊-1 -曱酸第三丁酯。 步驟1 · 4-(4-(8-氧雜氮雜雙環[3 2 u辛_3基）·6氯_ 1，3,5-三啡-2-基）哌畊_ι·曱酸第三丁酯之製備 140558.doc * 164 - 201008949 g，3·3 向8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（〇 49 mmol)於水（18 mL)中之溶液中添加4-(4,6-二氣3 5 2-基）哌啡-1-曱酸第三丁酯（1.0 g，3_0 mmol)於丙辑（約 mL)中之懸浮液。以磁力攪拌懸浮液，同時添加單份2 1Q 體碳酸鈉（0.70 g，6.6 mmol)。將混合物授拌2小時 门 在油浴中在70°C -75°C下加熱。使混合物冷卻至室溫後· 藉由過濾移除標題化合物，用水洗滌，且在真空下 MS (ES+) 411.0, 412.3 (M+H) + ❹
步驟2 : 4-(4-(4-胺基苯基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3 2 辛-3-基）-1，3,5-三p井-2-基）旅畊-1-甲酸第三丁酯之製備 在微波中在120°C下將4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3 21] 辛-3-基）-6-氯-1，3,5-三p井-2-基）〇辰井-1-甲酸第三丁酯〇 〇 g，2.4 mmol)、4-胺基苯基g朋酸四曱基乙二醇酯（〇69 g， 3.2 mmol)及肆（三苯基膦）鈀（0.28 g’ 〇.24 mm〇1)於 2 M碳 酸納水溶液（3 mL)及1:1乙醇/甲苯（12 mL)中之懸浮液照射 1小時。冷卻後’用乙酸乙酯將雙相混合物萃取三次。用 飽和氣化納水溶液洗蘇萃取物’經無水硫酸鎮乾燥，過遽 且在減壓下濃縮至乾燥，得到標題化合物。 MS (ES+) 468.1 (M+H) + 步驟 3 : 4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3- °比D定-4-基腺基）苯基）_ι，3,5-三》»井-2-基）略p井甲酸第三丁 酯之製備 將粗4-(4-(4-胺基苯基）_6·(8·氧雜_3_氮雜雙環[3 2.1]辛-3-基）-1，3,5·三畊·2-基）哌畊·ι_甲酸第三丁酯（約14 mm〇1) 140558.doc -165- 201008949 溶解於四氫咬喃（20 mL)中且接著用三光氣（〇 3〇 g，1 〇 mmol)及三乙胺（2 mL)連續處理。5分鐘後，用仁胺基吡咬 (0.53 g，5.6 mmol)於四氫呋喃中之溶液處理混合物。在減 壓下濃縮混合物’得到粗4-(4-(8-氧雜_3_氮雜雙環[3 21] 辛-3-基）-6-(4-(3-n比啶-4-基脲基）苯基）4,3,%三畊_2基）哌 畊-1-甲酸第三丁酯，藉由逆相HPLC來純化其樣品，得到 純標題化合物。 MS (ES+) 588.2 (M+H) + 實例107 : 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.21]辛_3_基）6_參 (底井-1-基）-1,3,5 -二口井-2 -基）本基）-3-( 比。定_4_基）腺之製備 將粗4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基 嚏-4-基腺基）苯基）-1，3,5-三井-2-基）派井-1-甲酸第三丁醋 (約1.4 mmol)溶解於二氣甲烷（2〇 mL)中，且用三氟乙酸（5 mL)處理。在減壓下濃縮混合物。向殘餘物中添加二乙 醚’得到呈固體二-TFA鹽形式之標題化合物，藉由過濾將 其收集且在室内真空下加以乾燥；MS (ES+) 488.1 (M+H) + 實例108 : 1-{4_[4-(4_甲基哌畊-1-基）_6·(8_氧雜·3_氮雜G 雙環[3·2·1]辛-3-基）-1，3,5-三ρ井-2-基]苯基}-3-β比咬-4-基腺 之製備 將於1:1之98%甲酸及37%福馬林（4 mL)中之1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3_2.1]辛-3-基）-6-(哌畊-1-基）-1，3,5-三叫· _ 2-基）苯基）_3-("比啶-4-基）脲.2TFA(115 mg)在75°C下加熱90 分鐘’接著濃縮至乾燥且用HPLC純化，得到呈二-TFA鹽 形式之標題化合物；MS (ES+) 502.3 (M+H) + 140558.doc •166· 201008949 實例109 : l-{4-[4-(4-苯甲基哌畊-1-基）-6-(8-氧雜_3-氮 雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三p井-2-基]苯基}-3-〇比°定-4-基 脲之製備 用苯甲醛（0.10 mL)，繼而三乙醯氧基硼氫化鈉（8〇 mg) 處理於二氣甲烷（4 mL)及三乙胺（o.io mL)中之ι_(4_(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）_6_(哌畊_1_基）三畊_ 2-基）苯基）_3_(吡啶-4-基）脲.2TFA(130 mg)。將混合物濃縮 至乾燥且用HPLC純化，得到呈二-TFA鹽形式之標題化合 物；MS (ES+) 578.3 (M+H) +。 實例 110 : 1-(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6- [4-(吡啶-3-基甲基）哌畊-l-基]-l，3,5-三畊-2-基}笨基）_3·π比 。定-4-基脲之製備 用3-吡啶曱醛（〇.1 mL)，繼而用三乙醯氧基硼氫化鈉（8〇 mg)處理於二氣曱烷（4 mL)及三乙胺（0.12 mL)中之1-(4-(4-(8-氡雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(哌畊-1-基）-1，3,5-三 畊-2-基）苯基）_3_(«比啶-4-基）脲.2TFA(150 mg)。將混合物 濃縮至乾燥且用HPLC純化，得到呈三-TFA鹽形式之標題 化合物；MS (ES+) 579.3 (M+H) + 實例111 : l-{4-[4-(4-乙醯基哌畊-1-基）-6-(8-氧雜-3-氮 雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-«比啶-4·基 脲之製備 用乙醯氣處理於二氣甲烷（4 mL)及三乙胺（1 mL)中之1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(哌畊-1-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吡啶-4-基）脲.2TFA(230 mg)。將 140558.doc -167- 201008949 混合物濃縮至乾燥且用HPLC純化，得到呈TFA鹽形式之標 題化合物；MS (ES+) 530.3 (M+H) +。 實例112:1-(4-{4-[4-(队>1-二曱基甘胺醯基）略畊_1_基卜 ό-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三啩_2-基}苯 基）-3-吡啶_4_基脲之製備 用一甲基胺基乙醯氣鹽酸鹽（100 mg)處理於二氣甲烧（4 mL)及三乙胺（1 mL)_之1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2 辛-3-基）-6-(哌畊-1-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）_3_(啦啶·4_ 基）脲.2TFA(64 mg)。用熱風搶（heat gun)加熱混合物，接參 者濃縮至乾燥且用HPLC純化，得到呈二_tfa鹽形式之標 題化合物；MS (ES+) 573.3 (M+H) +。 實例113 : 1-{4-[4-(4-異於驗醯基派畊_丨_基）_6_(8氧雜_ 3- 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5_三畊_2_基]苯基}·3_α比啶· 4- 基脲之製備 用異於驗酿氣（100 mg)處理於二氣甲烷（4 mL)及三乙胺 (1 mL)中之 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2 u 辛 _3_基）_6_ (旅'•井-1-基）-1，3,5-三啡-2-基）苯基）_3_(吡啶_4_基）© 脲，2TFA(100 mg)。將混合物濃縮至乾燥且用Ηριχ純化， 得到呈一 -TFA鹽形式之標題化合物；Ms (ES + ) 593 1 (M+H) + 實例114 : 4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3 2 ^辛。基）6{4_ [(»比啶-4-基胺甲醯基）胺基]苯基卜三畊_2_基]哌畊^ 曱酸甲酯之製備 用氣曱酸曱酯（0.10 mL)處理於二氣曱烷（2 mL)、四氫呋 140558.doc -168. 201008949 味（2 mL)及二乙胺（1 mL)中之ι_(4_(4_(8_氧雜_3-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基）-6-(哌畊-丨·基）_U，5_三畊_2_基）苯基）3(〇比 啶-4-基）脲.2TFA(75 mg)。將混合物濃縮至乾燥且用汉卜 HPLC純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物^ MS (ES+) 546.3 (M+H) + 實例115 . 1-(4-(4-(8-氧雜_3-氮雜雙環[3 2」]辛_3基）_6_ (4-側氧基哌啶-1-基）-1,3,5-三畊_2_基）苯基）_3_(吡啶_4_基） 脲之製備 步驟1 . 1-(4,6-二氣-1，3,5·三畊_2-基）哌啶_4-酮之製備 向經磁力攪拌之冰水（72 mL)中添加三聚氣化氰（22 g， 12 mmol)於丙酮（48 mL)中之溶液，繼而添加呈於丙酮（2〇 mL)及水（1〇 mL)中之懸浮液形式之單水合哌啶酮鹽酸鹽 (1.8 g，12 mmol)。向混合物中添加碳酸氫鈉（2 2 g，24 mmol)於水（25 mL)中之懸浮液。將混合物在下攪拌2小 時。藉由過濾收集標題化合物，用水洗滌，且在真空下乾 燥。 MS (ES+) 248.8 (M+H)+ 步驟2 : 1_(4_(8-氧雜-3-氮雜雙環[3_2.1]辛-3_基）_6_氣_ i，3,5-二畊-2-基）n底啶_4-酮之製備 向8-氧雜-3-氮雜雙環[3 21]辛烷鹽酸鹽之水溶液（66 mL)中添加呈於丙酮（4〇 mL)中之懸浮液形式之〖（斗心二 氯-1，3,5-三畊·2_基）哌啶-4-酮（2.7 g，11 mmol)。向混合物 中添加固體奴酸納（2.5 g，24 mmol)。在80°C下將懸浮液 授掉2小時且接著冷卻至室溫。藉由過遽收集標題化合 140558.doc 201008949 物，用水洗滌，且在真空下乾燥；MS (ES+) 324.4 (M+H)+ 步驟3 · 1_(4-(4·胺基苯基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2·1] 辛-3-基）-1,3,5-三畊_2-基）哌啶_4_酮之製備 在微波中在120。匸下將1-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基）-6-氣-i，3,5-三《•井_2_基）哌啶_4_酮（丨〇 g，3」 mmol)、4-胺基苯基蝴酸四甲基乙二醇酯（1 〇 g，4 7 mm〇1) 及肆（二笨基膦）鈀（0.2〇 g，0.17 mmol)於2 Μ碳酸鈉水溶液 (3 mL)及1:1乙醇/甲苯（12 mL)中之懸浮液照射1小時。冷 部後’用乙酸乙酯將雙相混合物萃取三次。用飽和氣化鈉_ 水溶液洗條萃取物’經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下 濃縮至乾燥’得到呈金黃色泡沫狀之標題化合物。 MS (ES+)=381.6 (M+H)+ 步驟 4 : 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2.1]辛·3·基）-6-(4- 側氧基派咬-1-基）-1，3,5_三畊-2_基）苯基）_3_(吡啶_4_基）脲 之製備 用二光氣（0.71 g，2.4 mmol)處理粗1-(4-(4-胺基苯基）_6_ (8_氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛·3·基）-1，3,5-三畊-2-基）哌啶-參 4-_(約3.1 mmol)及三乙胺（4 mL)於二氯曱烷（3〇 mL)中之 混合物。接著用4-胺基n比咬（I.8 g，19 mmol)於四氫《夫喃 (20 mL)中之溶液處理混合物。將混合物在減壓下濃縮至 乾燥且藉由HPLC來純化殘餘物，得到呈TFA鹽形式之標題 化合物。MS (ES+) 501.2 (M+H)+ 實例116 . l-{4-[4-(4-經基旅咬-1·基）-6-(8-氧雜-3-氮雜 雙環[3.2.1]辛-3 -基）-1，3,5 -三**井-2-基]苯基}-3-»比c定_4·基腺 140558.doc -170- 201008949 之製備 將1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-侧氧 基哌啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-( «比啶-4-基） 腺-TFA(56 mg)溶解於甲醇/四氫吱味（1:1，6 mL)中且在0°C 下用硼氫化鈉（10 mg)處理混合物。加熱至室溫後，將混 合物濃縮成殘餘物，接著藉由HPLC來純化殘餘物，得到 呈TFA鹽形式之標題化合物；MS (ES+) 503.0 (M+H)+ 實例117 : 1·(4-{4-[4-(苯甲基胺基）哌啶-1-基]-6-(8-氧 ® 雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吡 啶-4-基脲之製備 用苯甲基胺（0.030 mL)，繼而用冰乙酸（〇.〇 16 mL)及三 乙醯氧基硼氫化鈉（89 mg)處理於二氣甲烷（3 mL)及四氫呋 喃（3 mL)中之1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-側氧基哌啶-1_基）-1，3,5-三<»井_2-基）苯基）_3-(吡啶_4-基）脲.TFA(85 mg)。反應完成後，添加甲醇且將混合物濃 ❹ 縮至乾燥。藉由HPLC來純化殘餘物，得到呈二_tfa鹽形 式之標題化合物。 MS (ES+) 592.3 (M+H)+ 實例m : 甲基胺基…定+基卜…氧雜_3_ 氣雜雙環[3.2.U辛-3-基 基脲之製備 用甲胺(於四氫呋喊中之2.0 M溶液，〇16 mL))，繼而用 冰乙酸（G.GG9 mL)及三乙醯氧基蝴氫化鈉⑴叫）處理於四 氫呋喃（5 mL)中之•氧雜_3_氤雜雙環[3 2丨]辛_3_ 14〇558.doc •171- 201008949 基）-6-(4-側氧基哌啶小基）+3,5-三喷·2_基）苯基）_3_(吡咬· 4-基）腺·ΤΡΑ(50 mg)。反應完成後，添加甲醇且將混合物 濃縮至乾燥。藉由HPLC來純化殘餘物，得到呈二_tfa鹽 形式之標題化合物；MS (ES + ) 516.3 (M+H)+ 實例119 : 1-(4-{4-[4-(乙基胺基）哌啶·ι_基]_6_(8_氧雜_3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基丨苯基）_3_D比啶_4_ 基脲之製備 用乙胺（於四氫呋喃中之2.0 Μ溶液，0.16 mL))，繼而用 冰乙酸（0.009 mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉（51 mg)處理於四 _ 氫呋喃（5 mL)中之1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1 ]辛-3-基）-6-(4-側氧基哌啶-1-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吼啶_ 4-基）脲，TFA(5 0 mg)。反應完成後，添加甲醇且將混合物 濃縮至乾燥。藉由HPLC來純化殘餘物，得到呈二-TFA鹽 形式之標題化合物；MS (ES+) 530.3 (M+H)+ 實例120 : 1-{4-[4-(4-{[2-(二曱基胺基）乙基]胺基}哌啶_ 1-基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲之製備 鬱 藉由如實例118中所概述之程序，使1-(4-(4:(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2·1]辛-3-基）-6-(4-側氧基哌啶-1-基）-1，3,5-三 畊-2-基）苯基）-3-(«比啶-4-基）脲·ΊΤΑ(50 mg)與N，N-二甲基 乙二胺（0.026 mL)反應來進行製備且藉由HPLC純化且分離 出呈三-TFA鹽形式之標題化合物；MS (ES+) 573.7 (M+H)+。 實例 121 : l-{4-[4-(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基）-6-(8-氧雜-3- 140558.doc -172- 201008949 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-。比啶-4- 基脲之製備 藉由使1-(4_(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-側氧基派咬-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-( «比啶-4-基） 脲-TFA(50 mg)與1-(2-胺基乙基）吡咯啶（0.030 mL)反應且 按照如實例118中所提及之程序，分離出呈三_TFA鹽形式 之標題產物；MS (ES+) 599.8 (M+H)+。 實例 122 : 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）_6- ® (4-(4-甲基哌，井-1-基）哌啶-^基卜^弘三畊-^基丨苯基卜夂 (吡啶-4-基）脲之製備 藉由使1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基 側氧基哌啶-1 -基）-1，3，5-三畊-2-基）苯基）-3-(。比啶_4-基） 脲.TFA(4〇 mg)與1-甲基哌啼（〇.〇5〇 mL)反應且按照如實例 118中所概述之程序，在HPlc純化後分離出呈三-TFA鹽形 式之標題化合物；MS (ES+) 585·9 (M+H)+。 ^ 實例 123 : 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2·1]辛-3-基） (4_(2 -經乙基胺基）略咬-1-基）-1，3,5 -三井-2-基）苯基）比 淀-4-基）膝之製備 自1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-側氧 基°底。定-1-基）-1，3,5-三p井-2-基）苯基）-3-(°比咬-4-基） 脲.TFA(50 mg)及乙醇胺（〇.〇2〇 mL)開始且按照如實例U8 中所概述之程序，在HPLC純化後分離出呈二-TFA鹽形式 之標題化合物。MS (ES + ) 546.7 (M+H)+ 實例124 : 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基） 140558.doc • 173· 201008949 (4-(2-N-嗎啉基乙基胺基）哌啶_丨_基）—ns·三畊_2·基）苯 基）-3-(吡啶-4-基）脲之製備 自1-(4-(4-(8·氧雜-3-氮雜雙環[hi]辛_3_基）-6-(4-側氧 基哌啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-( °比啶-4-基） 脲.TFA(50 mg)及1-(2-胺基乙基）嗎啉（0.031 mL)開始且按 照如實例118中所概述之程序，在HPLC純化後分離出呈 三-TFA鹽形式之標題化合物；MS (ES+) 615.9 (M+H)+ 實例 125 : 2-(1-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6_ (4-(3-°比啶-4-基腺基）苯基）-i，3,5-三畊-2-基）哌啶-4-基胺鲁 基）乙酸曱酯之製備 自1-(4-(4-(8-氧雜-3-氣雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-側氧 基哌啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）_3-(。比啶-4-基） 脲·ΤΡΑ(50 mg)及甘胺酸甲酯鹽酸鹽（20 mg)及三乙胺（1〇 滴）開始且按照如實例11 8中所概述之程序，在HPLC純化 後分離出呈二-TFA鹽形式之標題化合物；MS (ES+) 574.8 (M+H)+。 實例126: 2-(1-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-參 (4-(3-°比啶-4-基脲基）苯基）-1，3,5-三畊-2-基）哌啶-4-基胺 基）乙醯胺之製備 自 1-(4-(4-(8-氧雜-3-IL 雜雙環[3.2.1]辛·3-基）-6-(4-侧氧 基哌啶-1-基）-1，3,5-三啩-2-基）笨基）_3_( „比啶_4基） 脲·ΤΡΑ(50 mg)及甘胺醯胺鹽酸鹽（18 mg)及三乙胺（1〇滴） 開始且按照如實例11 8中所概述之程序，在hplC純化後分 離出呈二-TFA鹽形式之標題化合物；MS (ES+) 559.8 140558.doc -174- 201008949 (M+H)+。 實例 127 : 2-(1-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-0比唆-4-基脲基）苯基）_ι，3,5-三p井-2-基）α底β定·4-基胺 基）乙酸第三丁酯之製備 自1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-側氧 基痕11 定-1-基）-1,3,5-三p井-2-基）苯基）-3-( n比咬-4-基） 脲-TFA(60 mg)及甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽（33 mg)及三乙胺 (1 0滴）開始且按照如實例118中所概述之程序，在HplC純 ® 化後分離出呈二-TFA鹽形式之標題化合物；MS (ES+) 616.9 (M+H)+。 實例 128 : 2-(1-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6- (4-(3-吼啶-4-基脲基）苯基）_1，3,5_三11井_2_基）哌啶_4_基胺 基）乙酸之製備 用三氟乙酸（1 mL)處理於二氯甲烷（3 mL)中之2(1_(4_ (8-氧雜-3-氮雜雙ί哀[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-n比啶_4_基脲基） ❹苯基丨·1，3,5-三畊-2-基）哌啶-4-基胺基）乙酸第三丁酯（28 mg)且接著濃縮至乾燥，得到呈TFA鹽形式之標題化合 物。 MS (ES+) 560.2 (M+H)+。 實例129 : 4-[4-(l，4-二氧雜_8_氮雜螺[4 5]癸_8基嗎 啉-4-基·1，3,5-三畊-2-基]苯胺之製備；Ms (Es+) 399 47 (M+H)+。 實例 130 : 1-{4-[4-(1，4-二氧雜 _8•氮雜螺[4 5]癸_8 基 嗎琳-4-基-1，3,5-三基]笨基卜3“比咬_4_基脲之製備； 140558.doc •175- 201008949 MS (ES+) 519.58 (M+H)+。 孔雜-ο-虱雜螺 嗎啉_4_基_1，3,5_三畊·2-基]苯基卜3_吡 6' 疋3~基脲之製傜. MS (ES+) 519.58 (Μ+Η)+。 實例 132 : 1-{4-[4-(1，4-二氧雜-8_ 氮雜螺[4 5]癸_8 6 嗎啉-4-基-丨，^-三命_2_基]苯基}_3_笨基脲之製備；^^ (ES+) 518.59 (Μ+Η)+。 ’ 實例:m: W4-(二甲基胺基）苯基]_3_{4_[4_(14二氧雜_ 8-氮雜螺[4.5]癸-8·基）冬嗎琳-4-基],3,5_三呼_2_基]苯基}❹ 脲之製備；MS (ES+) 561.66 (M+H)+。 實例134: M4-氣基苯基）·3_{4_[4_(1，4_二氧雜_8_氣雜螺 [4.5]癸-8-基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三喷-2-基]笨基}脲之製 備；MS (ES+) 543.60 (Μ+Η)+。 實例 135 : 1-{4-[4-(1，4-二氧雜-8·氮雜螺[4 5]癸 _8 基）6_ 嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-(2-甲基吡啶_4_基）脲之 製備；MS (ES+) 533.61 (Μ+Η)+。 實例136: 1-[2-(二曱基胺基）乙基]_3_{4_[4_(1，4二氧雜_ © 8-氮雜螺[4.5]癸-8-基）-6-嗎啭-4-基-1，3,5-三井-2-基]苯其} 脲之製備；]VIS (ES+) 513.62 (M+H)+。 實例 137 : 1-[4-(4 -嗎琳-4 -基-6-喧琳-3. -基 _1，3,5 -三 p井 _2_ 基）苯基]-3-°比啶-4-基脲之製備 HRMS: C28H24N8〇2 + H+之計算值，505.20950 ;實驗值 (ESI，[M+H]+觀測值），505.2098 ; HRMS: C28H24N802 + H+之計算值，505.20950 ;實驗值 140558.doc -176- 201008949 (ESI，[M+H] +計算值），505.2095 ; 實例138:2-(二氟曱基）-1-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基-1，3,5-三畊-2-基）-111-苯并咪唑之製備 將二聚氣化氰（922 mg，5 mmol)於丙酮（5 mL)中之/谷液 添加至冰中^接著添加8_氧雜_3_氮雜雙環[3.2.1]辛烧鹽酸 鹽（75 0 mg，5 mmol)及三乙胺（2.1 mL，15 mmol)於含水丙 酮中之溶液。20 min後，收集沈殿物，得到1 ·〇 g白色粉 末，其為3-(4,6-二氣·1，3,5-三畊-2,4-二基）-8-氧雜-3-氮雜 ® 雙環[3.2.1]辛烷與3,3，-(6-氣-1,3,5-三'1井-2,4-二基）雙（8-氧 雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷）之7:3混合物。用於〇]^?(2.5 mL)中之2-(二氟甲基）_1H-苯并⑷咪唑（146 mg，0.87 mmol)及 K2C03(967 mg，7 mmol)將混合物（400 mg)處理 18 小時’繼而添加8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（150 mg)，1小時後，在藉由hplC純化後，得到3,3，·(6·(2-(二 氟甲基）-1Η-苯并[d]咪唑-1-基）-ΐ，3,5-三畊-2,4-二基）雙（8_ 粵 氧雜_3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷）。（Μ+Η) 475。 實例139 : 2-(二氟甲基嗎啉_4_基_6·(8·氧雜氮 雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5·三，井-2-基]·1Η-苯并咪唑之 製備 向3-(4,6-二氣·ι，3,5_三畊_2,4_二基）（8•氧雜·3_氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷）（2.61§，1〇111111〇1)於丙酮/冰中之經攪拌溶液 中添加嗎啉（900 mg，12 mmol)及三乙胺（5 ml)。在室卩下 將反應混合物攪拌3小時。過濾所分離之白色固體且用水 洗滌。所獲得之粗產物為足夠純的且無需純化即進入下一 140558.doc -177- 201008949 步驟。用於DMF(2.5 mL)中之2-(二氟曱基）_1H_苯并[d]咪 唑（146 mg ’ 0.87 mmol)及 K2C03(967 mg，7 mmol)將混合 物（270 mg ’ 0_87 mmol)處理18小時，在藉由jjPLC純化 後’得到2-(二氟曱基）-l-[4-嗎琳-4-基-6-(8-氧雜_3-氮雜雙 環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三 ρ井-2-基]-1H-苯并咪嗤。（m+h) 445 ° 實例 140 : 1-[4-(4-吖丁啶-1-基-6-嗎啉-4-基 _1，3,5_三 _-2-基）苯基]-3-°比咬-4-基腺之製備；mp 212; MS (ESI) m/z 433.3 〇 _ 實例 141 : 4-({[4-(4-吖丁啶-1-基-6-嗎啉 _4_ 基-135_三 畊-2-基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯曱酸甲酯之製備；mp 212°C ; MS (ESI) m/z 490.2。 實例142 : l-[4-(4-異丙氧基-6-嗎啉-4-基-l，3,5-三畊-2- 基）苯基]-3-{4-[(4-曱基呢》井-1-基）魏基]苯基丨脲之製備； MS (ESI) m/z 561.6 〇 實例143 : 4-({[4-(4-異丙氧基-6-嗎啉-4-基_1，3,5-三畊-2- 基）苯基]胺曱醯基}胺基）-N-(l-甲基哌啶-4-基）笨甲醯胺之粵 製備 MS (ESI) m/z 575.6 實例 144 : l-{4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6- (2-旅0^:-1-基乙氧基）-1，3,5-三p井-2-基]苯基}-3-»比咬-4-基腺 之製備；MS (ESI) m/z 531.5 實例145 : (4-{4-[4-({[4-(4-曱基哌啼-1-基）苯基]胺曱醯 基}胺基）苯基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）·1，3,5- 140558.doc •178· 201008949 三畊-2-基}苯基）胺基曱酸甲酯之製備；MS (ESI) m/z 650.7 實例 146 : 1_環丙基- 3-(4-{4-[4-({[4-(4-甲基派 p井·ΐ-基） 苯基]胺甲酿基}胺基）苯基]-6-(8 -氧雜-3 -氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基）-1,3,5-三畊-2_基}苯基）脲之製備；ms (ESI) m/z 675.8 實例 147 : N'，N"'-{[6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3_ 基）-1，3,5-三畊-2,4-二基]二-4，1-伸苯基}雙{1_[4_(4_甲基〇底 ® 畊_1-基）苯基]脲}之製備；MS (ESI) m/ζ 809.9 實例148 : l-[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基]_3_{4_[4_(8-氧雜_ 3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-{4-[("比啶_4基胺甲醯基）胺基] 苯基}-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲之製備；MS (ESI) m/z 712.8 實例149 : 1-(4-{4-[(2-胺基乙基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吼啶-3-基脲 之製備 ❹ HRMS: C23H27N9〇2 + H+之計算值，462.23605 ;實驗 值（ESI, [M+H] +觀測值），462.2358。 實例150 : 1-{4-[4·苯胺基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3_2.1] 辛-3-基）-1，3,5-三，井_2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲之製備 HRMS: C27H26N8〇2 + H+之計算值 ’ 495.22515 ;實驗值 (ESI，[M+H]+觀測值），495 2249。 實例 151 : 4-({[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基）苯 基]胺曱醯基}胺基）_N-(2-哌啶-1-基乙基）苯曱醯胺之製備 140558.doc -179- 201008949 MS (ESI) m/2 308.6 ; HRMS: C32H41N904 + H+之計算 值，616.33543 ;實驗值（ESI，[M+H]+觀測值），616.3347 ; HRMS: C32H41N904 + H+之計算值，616.33543 ;實驗值 (ESI, [M+H] +計算值），616.3354 ; 實例 152 : l-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]-3-[4-(嗎啉-4-基羰基）苯基]脲之製備 MS (ESI) m/z 575.3 ; HRMS: C29H34N805 + H+之計算 值，575.27249 ;實驗值（ESI, [M+H]+觀測值），575.2722 ; HRMS: C29H34N805 + H+之計算值，575.27249 ;實驗值鲁 (ESI，[M+H] +計算值），575.2725。 實例153 : 1-(4-{4-[(2-羥乙基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙 環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-"比啶-3-基脲之 製備；MS (ESI) m/z 463.5。 實例154 : 1-{4-[4-(吖丁啶-3-基胺基）-6-(8-氧雜-3-氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-»比啶-3-基脲 之製備；MS (ESI) m/z 474.5 實例155: l-(4-{4-[(2-嗎啉-4-基乙基）胺基]-6-(8-氧雜-3- ® 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吼咳-3· 基脲之製備；MS (ESI) m/z 532.6。 實例156 : l-(4-{4-[(3-胺基丙基）胺基]-6·(8_氧雜-3_氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-°比啶_3-基脲 之製備；MS (ESI) m/z 476.5。 實例157 : l-(4-{4-[(4-環戊基哌畊-1-基）胺基]-6_(8-氧 雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吡 H0558.doc -180- 201008949 啶-3-基脲之製備；MS (ESI) m/z 571.7 實例158 : l-{4-[4-異丙氧基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-1，3,5-三吩-2-基]苯基}-3-°比啶基脲；MS (ESI) m/z 462.53 實例159 : l-{4-[4-異丙氧基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]笨基}_3-[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基]脲之製備 實例 160 : 1-{4-[4-氣-6-(8-氧雜-3-氮雜雙瓖 t3·2·1]辛-3_ 基）-1，3,5_三p井·2_基]苯基比π定_4·基脈之製備，MS (ESI) m/z 438.8 實例161 : l-[4-(4-甲基-6-嗎啉-4·基-1，3,5-三畊-2-基）苯 基]-3-吡啶-4-基脲之製備；MS (ESI) m/z 391.5 實例 162 : 4-({[4-(4-甲基-6-嗎啉-4-基·1，3,5-三畊-2-基） 苯基]胺甲醯基}胺基）笨甲酸甲酯之製備；MS (ESI) m/z 449.2 ° 實例 163 : l-{4-[4-(3,6-二氫-2Η-π底喃-4-基）-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3·{4-[(4-曱基哌畊-1-基）羰基]苯 基}脲之製備；MS (ESI) m/z 584.7。 實例 164 : 4-({[4-(4-甲基-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基） 苯基]胺甲酿基}胺基）-Ν-(1-甲基派啶-4-基）苯甲醯胺之製 備；MS (ESI) m/z 530.63 〇 實例165 : N-[2_(二曱基胺基）乙基卜N-曱基-4-({[4-(4-甲 基-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2_基）苯基]胺曱醢基}胺基）苯甲 酿胺之製備；MS (ESI) m/z 518.6 140558.doc -181· 201008949 實例166 : 1-[4-(4·甲基-6·嗎琳_4·基-1，3,5-三畊-2-基）苯 基]-3-{4-[(4-甲基哌畊_ι_基）羰基]笨基}脲之製備； (ESI) m/z 5 16.6。 實例167 : 1-(4-{[3-(二甲基胺基）β比哈啶-i_基]羰基}苯 基）-3-[4_(4,6- 一嗎琳-4-基-1，3,5-三p井-2-基）苯基]腺之製備 HRMS: C31H39N904 + H+之計算值，602.31978 ;實驗值 (ESI, [M+H]+觀測值），602.3192 ; 實例168 : 1-[4-({4-[2-(二曱基胺基）乙基]哌啡一-基}^ 基）苯基]-3-[4·(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]腺之 製備；HRMS: C33H44N1()04 + H+之計算值，645.36198 ;實 驗值（ESI，[M+H] +觀測值），645.3615 ; 實例169 : 1-(4_{4_(8-氧雜-3-氮雜雙環[3_2.1]辛-3-基）_心 [(哌啶-4-基曱基）胺基]·1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-"比啶-3-基 脲之製備；MS (ESI) m/z 515.6 實例170.1-(4-{4-(8-乳雜-3-氛雜雙環[3.2.1]辛-3-基）_6 [(2·哌啶-4-基乙基）胺基]-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吡啶 基脲之製備；MS (ESI) m/z 529.65。 實例171 : 1-{4·[4_(3-曱基咪唑啶-1-基）-6-(8-氧雜-3-氣 雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3_此啶-3、基 脲之製備；MS (ESI) m/z 487.5 實例l72 : 1-{4-[4-(3_曱基四氩嘧啶-1(2H)-基氣 雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊基]苯基}、3-。比 咬_3-基腺之製備；MS (ESI) m/z 501.6 實例 173 : 1·{4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）_6. 140558.doc -182- 201008949 (2-痕啶-1-基乙氧基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基卜3-吡啶-3-基脲 之製備；MS (ESI) m/z 530.6 實例174 : l-(4-{4-[2-甲氧基-1-(曱氧基甲基）乙氧基]·6-(8-氡雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-»比啶-4-基脲之製備；MS (ESI) m/z 521.58 實例175 : l-(4-{4-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙氧基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊_2-基}苯基）- 3-[4_(4-甲基哌畊-1-基）苯基]脲之製備；MS (ESI) m/z 618.7。 實例176 : (4-{4-[2-曱氧基-1-(曱氧基甲基）乙氧基]-6_(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）胺 基甲酸2-羥基乙酯之製備；MS (ESI) m/z 489.53。 實例177 : l-(4-{4-[2-甲氧基-1-(曱氧基甲基）乙氧基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-甲基脲之製備；MS (ESI) m/z 458.52。 實例178 : 1-環丙基-3-(4-{4-[2-甲氧基-1-(曱氧基甲基） 乙氧基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊- 2- 基}苯基）脲之製備；MS (ESI) m/z 484.5 6。 實例 179 : l-[4-(4,6-二嗎啉 _4_ 基-1，3,5-三畊 _2·基）苯基]- 3- {4-[(4-吡咯啶-1-基略啶-1-基）羰基]苯基}脲之製備 MS (ESI) m/z 642.4 ; HRMS: C34H43N904 + H+之計算 值，642.35108 ;實驗值（ESI-FTMS，[M+H]l+)，642.3491 ; 實例 180 : 1·{4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(哌啶-3-基甲氧基）-1,3,5-三呼-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲之 140558.doc -183- 201008949 製備；MS (ESI) m/z 516.61 實例181 : l-{4-[4-(4-胺基丁氧基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙 環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-°比咬-3-基脈之 製備；MS (ESI) m/z 490.57 實例182:1-{4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6- (2-哌啶-4-基乙氧基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-3_基腺 之製備；MS (ESI) m/z 530.63 實例183 : l-{4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基）冬 (哌啶-4-基甲氧基）-1,3,5-三_-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基腺之參 製備；MS (ESI) m/z 516.61 實例 184 : 4-({[4-(4-丁基-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基） 苯基]胺曱醯基}胺基）苯曱酸之製備；MS (ESI) m/z 476.53 實例l85 : N-[2-(二甲基胺基）乙基]-4-({[4-(4-異丙氧基-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基）苯基]胺曱醯基}胺基）-N-甲基 苯曱醯胺之製備；MS (ESI) m/z 5 62.6 實例186 : l-[4-(4-丁基-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基）苯 基]-3-吡啶-4-基脲之製備；MS (ESI) m/z 433.5 ® 實例187 : N-[2-(二甲基胺基）乙基]·4_({[4_(4_異丙氧基_ 6-嗎琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]胺甲醯基}胺基）笨甲酿 胺之製備；MS (ESI) m/z 548.67 實例 188 : 4·({[4-(4- 丁基-6-嗎琳-4-基 _l,3,5-三畊-2-基） 苯基]胺曱醯基}胺基）苯甲酸甲酯之製備；MS (ESI) m/z 490.56 ° 實例 189 : l-(4_{4-嗎啉-4-基-6-[(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜 140558.doc •184- 201008949 雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吡啶-4-基脲 之製備 HRMS: C24H26N803 + Η+之計算值，475.22006 ;實驗值 (ESI，[M+H]+觀測值），475.2201。 實例190 : 1-{4·[4-(甲基胺基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-1，3,5_三*>井-2-基]苯基}-3-°比咬-3-基腺之製 備；MS (ESI) m/z 432.49。 實例191 : 1-{4-[4-(乙基胺基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 參 [3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三11 井-2-基]笨基}-3-0比咬-3-基腺之製 備；MS (ESI) m/z 446.52 實例192 : 1-{4-[4-(二甲基胺基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3 -基）-1，3,5 -三p井-2 -基]苯基}-3-n比咬-3-基腺之製 備；MS (ESI) m/z 446.52。 實例193 : 1-{4-[4·(異丙基胺基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-»比啶-3-基脲之製 備；MS (ESI) m/z 460.54 ❹ 實例194 : 1-{4-[4-(二乙基胺基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3_2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-"比啶-3-基脲之製 備；MS (ESI) m/z 474.57。 實例 195 : 4-({[4-(4-吖丁啶-1_基_6-嗎啉-4-基-1，3,5-三 畊-2基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯甲酸之製備；mp 204°C ; MS (ESI) m/z 476.2 ； 實例196 : l-[4-(4-吖丁啶-l·基·6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基）苯基]-3-{4-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]苯基}脲之製備； 140558.doc -185· 201008949 mp 170°C » MS (ESI) m/z 558.2 ° 實例 197 : 4-({[4-(4-吖丁啶-1-基-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三 11 井-2-基）苯基]胺曱醯基}胺基）-N-[2-(二甲基胺基）乙基]-N-曱基苯甲醯胺之製備 MS (ESI) m/z 280.7 ； 實例 198 : 4-({[4-(4-丁基-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基） 苯基]胺甲醯基}胺基）-N-[2-(二甲基胺基）乙基]-N-曱基苯 甲酿胺之製備 實例199 : 1-{4-[4-(1-乙氧基乙稀基）_6_嗎琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶·4_基脲之製備；MS (ESI) m/z 447.499 ° 實例200 : l-{4-[4-(2-曱氧基乙氧基）_6_嗎啉-4-基-1，3,5-三__2_基]苯基}-3-β比咬-4_基腺之製備 HRMS: C22H25N704 + H+之計算值，452.20408 ;實驗值 (ESI，[M+H] +觀測值），452.2047 ; 實例201 : 1-(二乙基胺甲醯基）_4-[({4-[4 -嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三啼-2-基]苯基} 胺甲醯基）胺基]吡錠之製備 HRMS: C3〇H38N904 + H+之計算值，589.31195 ;實驗值 (ESI, [M+H]+)，589.3035 ; 實例202 : 1-(4-{4-[乙基（甲基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙 環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2_基}苯基）-3-吼啶-3-基脲之 製備’· MS (ESI) m/z 460.54。 實例203 : 1_{4-[4-(第二丁基胺基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙 140558.doc -186- 201008949 環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-n比啶_3·基脲之 製備；MS (ESI) m/z 474.57。 實例204 : l-{4-[4-{[2-羥基-1-(羥曱基）乙基]胺基}-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2_基]苯基}-3-吡啶-3-基脲之製備；MS (ESI) m/z 492.54。 實例205 : 1-(4-{4-[雙（2_羥乙基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮雜 雙％[3.2，1]辛-3-基）-1，3,5-三1*井-2-基}苯基）-3-°比咬-3-基腺 之製備；MS (ESI) m/z 506.57 實例 206:1-(4-{4-[(18,48)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基} 苯基）-3·吡啶-3·基脲之製備；MS (ESI) m/z 499.58。 實例207 : l-{4-[4-{[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基]胺基卜6_ (8·氧雜-3-氮雜雙環[3·2· 1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2·基]苯基}-3-吡啶-3-基脲之製備；MS (ESI) m/z 592.71。 實例 208 : l-(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3·基）-6-[(4-ι^底p井-l-基苯基）胺基]-l，3,5-三I^井-2-基}苯基）-3-π比^^定-3-基脲之製備；MS (ESI) m/z 578.68。 實例209 : 1-[4·(4_乙醯基-6-嗎啉-4-基·1，3,5-三畊-2-基） 苯基]-3·吡啶-4-基脲之製備；MS (ESI) m/z 419.406 實例 210 : l-(4-{4-嗎啉-4-基-6-[(lS,4S)-2-氧雜-5-氮雜 雙環[2_2.1]庚-5-基]-1，3,5-三*1井-2-基}苯基）-3-{4-[(4-'»比0各 啶-1-基哌啶-1-基）羰基]苯基}脲之製備；MS (ESI) m/z 654·3 ; HRMS: C35H43N904 + H+之計算值，654.35108 ;實 驗值（ESI-FTMS, [M+H]l+), 654.35129 ;. 140558.doc -187- 201008949 實例211 : 4-[({4_[4-(2-曱氧基乙氧基）_6_嗎琳_4_基· 1，3,5-三p井-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]笨甲酸甲酿之製備 HRMS: C25H28N606 + H+之計算值，509.21431 ;實驗值 (ESI，[M+H]+觀測值），509.214。 實例212 :卜甲基-3-(4-{4-[(1-曱基乙基）胺基]_6 (8氧 雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）脲之 製備；MS (ESI) m/z 397.48。 實例213 : 1-環丙基-3-(4-{4-[(l-曱基乙基）胺基]_6_(8氧 雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5·三畊-2-基}苯基）腺之參 製備；MS (ESI) m/z 423.52。 實例214: 1-(2-羥乙基）-3-(4-{4-[(l-曱基乙基）胺基]_6_(8_ 氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基分^，％三畊_2_基}苯基）脲 之製備；MS (ESI) m/z 427.51。 實例215 : 1-(4·{4-[(1-曱基乙基）胺基]_6_(8_氧雜_3氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三哜-2-基}苯基）-3-吼啶-4-基脲 之製備；MS (ESI) m/z 460.54。 實例216: 1-(4-{4-[(1-曱基乙基）胺基]_6_(8_氧雜_3_氮雜鲁 雙環[3.2.1]辛-3-基）_1，3,5-三u井_2_基}苯基）_3_[6·(4_甲基哌 "井-1-基）吼咬_3_基]脲之製備；ms (ESI) m/z 460.54。 實例217 : ΐ·(4-{4-[(1•甲基乙基）胺基]_6_(8_氧雜_3氮雜 雙％ [3.2.1]辛-3-基）-1，3,5_三呼_2_基}苯基）_3_[4_(4_甲基哌 畊-1-基）苯基]脲之製備；Ms (ESI) m/z 557.7〇。 實例218 : 1-{4-[(2,2_二甲基肼基）羰基]苯基卜3-(4丨牝 [(1-甲基乙基）胺基]-6_(8_氧雜_3_氮雜雙環[3 2丨]辛_3_基）、 140558.doc 201008949 1，3,5-三畊-2-基}苯基）脲之製備；MS (ESI) m/z 545.65。 實例219 : 4-{[(4_{4-[(l-甲基乙基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮 雜雙環[3.2.1]辛·3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）胺甲醯基]胺 基}-N-吡咯啶-1-基笨甲醯胺之製備；MS (ESI) m/z 571.69 ° 實例220 : 1-{4-[2-(二甲基胺基）乙氧基]苯基}·3_(4-{4-[(1-曱基乙基）胺基]-6-(8-氧雜-3_氮雜雙環[3.2.1]辛-3·基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）脲之製備；MS (ESI) m/z 546.68。 實例221 : 1-[4-(羥甲基）苯基]-3-(4-{4·[(1-曱基乙基）胺 基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3_2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基} 苯基）脲之製備；MS (ESI) m/z 489.58 實例222 : l-[4-(2-羥乙基）苯基]-3-(4-{4-[(l-甲基乙基） 胺基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）脲之製備；MS (ESI) m/z 503.61。 實例 223 : 1-{4-[4-(1-經乙基）-6-嗎琳-4-基- l，3,5-三 p井-2_ 基]苯基}-3-吡啶-4-基脲之製備；MS (ESI) m/z 421.46。 實例 224 : l-[4-(4,6-二-3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2.1]辛-8- 基-^一-三喷^-基彡苯基^-吼咬-心基腺之製備：^^作呂工） m/z 5 14.59。 實例 225 : 4-({[4-(4-乙基-6-嗎啉-4-基-1，3,5_三，井_2_基） 苯基]胺甲醯基}胺基）苯甲酸曱酯之製備；MS (ESI) m/z 462.51 實例 226 : 4-[({4-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4·基）-6-嗎咐-4- 基-1，3,5-三p井-2-基]笨基}胺曱醯基）胺基]笨甲酸曱醋之製 140558.doc -189· 201008949 備；MS (ESI) m/z 516.55。 實例 227:4-[({4-[4-(3,6-二氫-211-旅《南_4_基）_6-嗎琳_4-基-1，3,5-三呼-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯甲酸之製備； MS (ESI) m/z 502.53 實例228 : l-(4-{4-嗎琳_4_基-6-[2-(n比。定_4_基胺基）乙 基]-I，3,5-三啡-2-基}苯基）-3-°比咬-4-基腺之製備 HRMS: C26H27N902 + H+之計算值，498.23605 ;實驗值 (ESI, [M+H] +觀測值），498.2383 ; 實例 229: 1-[4-(4 -甲基0基）苯基]_3-{4-[4-嗎琳-4- © 基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基] 苯基}脲之製備 HRMS: C31H39N903 + H+之計算值，586.32486 ;實驗值 (ESI, [M+H]+觀測值），586.3245 ; 實例230 : 1-(4-乙醯基苯基）-3-{4-[4-嗎淋-4-基-6-(3-氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三'1井-2-基]笨基}脲之 製備 HRMS: C28H3丨N7〇4 + H+之計算值，530.25103 ;實驗值鬱 (ESI, [M+H] +觀測值），530.2508 ; 實例 231 : 4-({[4-(4-丁基 _6_ 嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基） 苯基]胺甲醯基}胺基）-N-[2-(二甲基胺基）乙基]苯甲醯胺之 製備；MS (ESI) m/z 546.676。 實例232 : l-[4-(4-丁基-6-嗎啉-4-基-1，3,5·三呼-2-基）苯 基]-3-{4-[(4_甲基略ρ井-1-基）幾基]苯基}腺之製備 MS (ESI) m/z 559.4。 140558.doc •190· 201008949 實例 233 : 4-({[4-(4-乙基-6-嗎啉-4_基-1,3,5-三畊-2-基） 苯基]胺甲醯基}胺基）苯甲酸之製備；MS (ESI) m/z 448.483 實例234 : 1-曱基_3]4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·3.1]壬-3-基）-l,3,5-三畊-2-基]苯基}脲之製備 HRMS: C23H3〇N803 + H+之計算值，467.25136 ;實驗值 (ESI, [M+H]+觀測值），467.2525。 實例235 : ^{4-14-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.丨^壬·％基）三畊_2·基]苯 基}-3-°比唆-3-基腺之製備 HRMS: C27H31N903 + H+之計算值，530.26226 ;實驗值 (ESI, [M+H]+觀測值），530.2638 ; 實例236 : 1-[4-(4-乙基-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯 基]-3-{4·[(4-曱基哌畊-1·基）羰基]苯基}脲之製備；MS (ESI) m/z 531.1。 實例237 : N-[2-(二曱基胺基）乙基]·4·({[4-(4·乙基-6-嗎 琳-4-基-1，3,5-三p井-2-基）苯基]胺曱醢基}胺基）苯甲酿胺之 製備 實例238 : 1-(4-{[4-(二甲基胺基）哌啶-1-基]羰基}苯基）-3_[4-(4-乙基-6-嗎啉-4-基·1，3,5-三畊_2_基）苯基]脲之製 備；MS (ESI) m/z 558.711 實例 239 . l-[4-(4 -丁基-6-嗎琳-4 -基-1，3,5-二11井-2-基）笨 基]-3_[4-(羥曱基）苯基]脲之製備；MS (ESI) m/z 462.554。 140558.doc -191 - 201008949 實例 240 : 4-[({4-[4-(3,6-二氫 _2Η-πΙ°^ι -4-基）-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]_n_[2-(二曱基胺 基）乙基]-N-甲基苯曱醯胺之製備；MS (ESI) m/z 586.721 = 實例 241 : l-[4-(4 -丁基-6-嗎琳-4-基- l，3,5-5_-2-基）苯 基]-3-(4-{[4-(二曱基胺基）π底α定基]魏基}苯基）脲之製 備；MS (ESI) m/z 586.741。 實例242 : N-[2-(二甲基胺基）乙基]·4_({[4·(4-乙基-6-嗎 啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]胺甲醯基}胺基）-Ν-甲基苯甲參 醯胺之製備；MS (ESI) m/z 532.649。 實例243 : N-[2-(二甲基胺基）乙基]-4_({[4-(4-甲氧基-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三喷-2-基）苯基]胺曱醯基}胺基）_]^-甲基苯 甲醯胺之製備；MS (ESI) m/z 534.62。 實例244 : N-[2-(二甲基胺基）乙基]-4-({[4-(4_甲氧基-6-嗎琳-4-基-1，3,5 -三井-2-基）苯基]胺甲醢基}胺基）苯甲醢胺 之製備；MS (ESI) m/z 520.60。 實例245 : 4-({[4-(4-甲氧基·6_嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-瘳 基）苯基]胺甲醯基}胺基）-N-曱基-N-[2-(曱基胺基）乙基]苯 甲醯胺之製備；MS (ESI) m/z 520.60。 實例 246 : l-[4-(4-甲氧基-6-嗎 -基-1，3,5 -三 井-2 -基） 苯基]-3-{4-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]苯基}脲之製備；MS (ESI) m/z 532.61 〇 實例247 . l-{4-[(3,3-二甲基娘17井-1-基）幾基]苯基卜3_[4· (4-曱氧基-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三ρ井-2-基）苯基]腺之製備； 140558.doc -192- 201008949 MS (ESI) m/z 546.63。 實例248 : 4-({[4-(4-甲氧基-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2- 基）苯基]胺曱醯基}胺基）-N-(2-哌啶-1-基乙基）苯甲醯胺之 製備；MS (ESI) m/z 560.66。 實例249 ·· 1-(4-乙烯基苯基）-3-{4-[4·嗎啉-4-基-6-(3-氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲之 製備；MS (ESI) m/z 514.3 ; HRMS: C28H31N703 + H+之計算值，514.25611 ;實驗值 (ESI, [M+H]+觀測值），514.2561。 實例250 : l-{4-[(4-甲基哌畊-1-基）曱基]苯基}_3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）·1，3,5·三 畊-2-基]苯基}脲之製備； HRMS: C32H41N903 + Η+之計算值，600.34051 ;實驗值 (ESI，[M+H] +觀測值），600.3405。 實例 251 : 4-({[4-(4-乙基-6_ 嗎琳-4-基-1，3,5-三 p井-2-基） 苯基]胺甲醯基}胺基）-N-[4-(4-甲基娘畊-1-基）苯基]苯甲醯 胺之製備；MS (ESI) m/z 621.77。 實例252 : l-[4-(4-丁基_6_嗎琳-4-基-1，3,5_三畊-2-基）苯 基]-3-[4-({[2-(二曱基胺基）乙基]胺基}曱基）苯基]脲之製 備；MS (ESI) m/z 532.71。 實例2幻：4-({[4-(4-丁基-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基） 笨基]胺曱醯基}胺基）-N-[4-(4-甲基哌畊-1-基）笨基]笨甲醯 胺之製備；MS (ESI) m/z 649.82。 實例254 : l-[4-(4-丁基-6-嗎啉_4_基-1，3,5-三畊-2-基）笨 140558.doc -193 - 201008949 基]-3-{4-[(4-甲基哌畊-1-基）甲基]苯基}脲之製備；MS (ESI) m/z 544.728。 實例255 : l-[4-(4-丁基·6_嗎啉-4-基-1,3,5-三啡-2-基）苯 基]-3-(4-甲醢基苯基）脲之製備；MS (ESI) m/z 461.2。 實例 256 · (1 R，4R)-5-(4-嗎琳-4-基- 6-{4-[(0比咬-4-基胺曱 醯基）胺基]苯基}-1,3,5-三畊-2-基）-2,5-二氮雜雙環[2.2.1] 庚烷-2-甲酸第三丁酯之製備；mp 192。(： ； MS (ESI) m/z 574.3。 實例257 : (lR,4R)-5-[4-(4-{[(4-乙醯基苯基）胺甲醯基]© 胺基}苯基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯之製備；1111) 202。(：；厘8(£81) m/z 615.3 ； 實例258 : l-(4-{4-[(2-曱氧基乙基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮 雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-”比啶-3-基 脲之製備；MS (ESI) m/z 476.54 實例259 : l-{4-[4-{[(lS)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2·基]笨基參 3-吡啶-3-基脲之製備；MS (ESI) m/z 476.54。 實例260 : l-{4-[4-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基卜6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三p井-2-基]笨基}-3-吡啶-3-基脲之製備；MS (ESI) m/z 476.54。 實例261 : 1·(4_{4-[(2-羥基-1,1-二曱基乙基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛·3-基）-l，3,5-三^^井-2-基}苯基）-3-吡啶-3-基脲之製備；MS(ESI)m/z490·57。 140558.doc •194- 201008949 實例262 : 1-{4-[4-(第三丁基胺基）_6_(8•氧雜_3_氮雜雙 環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基卜3_〇比咬_3-基腺之 製備；MS (ESI) m/z 474.57。 實例 263 : 4-({[4-(4,6-二嗎琳-4-基-1，3,5-三 井-2-基）苯 基]胺甲醯基}胺基）-N-(11比咬-2-基甲基）苯曱醯胺之製備； mp 296〇C-298〇C ； MS (ESI) m/z 298.6 ； HRMS: C31H33N904 + H+之計算值，596.27283 ;實驗值 (ESI，[M+H]+觀測值），596.2724 ; ❹ HRMS: C3iH33N904 + H+之計算值 ’ 596.27283 ;實驗值 (ESI，[M+H] +計算值），596.2728。 實例 264 : l-[4-(4,6-二-3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2·1]辛·8_ 基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]-3-(4-派啩-1-基苯基）腺之製備； HRMS: C32H39N9〇3 + H+之計算值，598.32486;實驗值 (ESI, [M+H] +觀測值），598.3247 ; HRMS: C32H39N9〇3 + H+之計算值，598.32486 ;實驗值 (ESI，[M+H] +計算值），598.3249 ; 實例 265 : 1-[4-(4,6-二-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基_1，3,5_二p井-2-基）苯基]-3-[4-(4-曱基旅p井-1-基）苯基]腺 之製備； HRMS: C33H41N9〇3 + H+之計算值，612.34051 ;實驗值 (ESI，[M+H] +觀測值），6 ^.3402 ; 實例266 : 1-{4-[2-(二曱基胺基）乙氧基]苯基}-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜·8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8·基）-1,3,5-三 畊-2-基]苯基}脲之製備 140558.doc • 195· 201008949 HRMS: C3〇H38N804 + H+之計算值，575.30888 ;實驗值 (ESI, [M+H]+觀測值），575.3088 ; HRMS: C3GH38N804 + H+之計算值，575.30888 ;實驗值 (ESI，[M+H] +計算值），575.3089。 實例 267 : 1-(4-{4-[2-(1，3-二噁烷-2-基）乙基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三ρ井-2-基}苯基）-3-°比咬-4-基脲之製備 HRMS: C25H29N704 + Η+之計算值，492.23538 ;實驗值 (ESI，[M+H]+觀測值），492.2364。 實例268 : 1-(4-{4-[2,5-雙（羥曱基）吡咯啶基]_6_嗎啉_ 4-基-1，3,5-三啡-2-基}苯基）-3-°比啶-4-基脲之製備 HRMS: C25H3〇N804 + H+之計算值，507.24628 ;實驗值 (ESI, [M+H] +觀測值），507.2471。 實例 269 : 4-({[4-(4-丁基-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基） 苯基]胺甲醯基}胺基）-N-{4-[2-(二甲基胺基）乙氧基]苯基} 苯曱醯胺之製備；MS (ESI) m/z 63 8.773。 實例270 : l-{4-[(4-苯曱基哌啶-1-基）羰基]苯基}-3-[4-(4-丁基-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基）苯基]脲之製備；MS (ESI) m/z 633.821 ° 實例 271 : 4-({[4-(4-乙基-6 -嗎琳-4 -基-1，3,5-三 ^-2 -基） 苯基]胺甲醯基}胺基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）苯甲醯胺之製 備；MS (ESI) m/z 545.3。 實例 272 : 4-({[4-(4-丁基-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊 _2_ 基） 苯基]胺甲醯基}胺基）-N-(l-曱基哌啶-4-基）苯曱醯胺之製 備；MS (ESI) m/z 573.4。 140558.doc • 196- 201008949 實例273 : l-{4-[4-(6-經基-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_ 8-基）-6-嗎淋-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-η比咬_4_基腺之 製備；MS (ESI) m/z 504.551。 實例274 : 1-(4-{4-[3-(二甲基胺基）丙基]_6_嗎啉_4_基-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-°比咬-4-基腺之製備；MS (ESI) m/z 462.56。 實例275 : 1-[4-(4_{3-[(1-甲基乙基）胺基]丙基卜6_嗎啉_ 4-基-1，3,5-三畊-2·基）苯基]-3-吡啶-4-基脲之製備；MS ❹（ESI) m/z 476.59。 實例2<76 : l-{4_[4-嗎琳-4-基-6-(3 - °比嘻咬_ι_基丙基）_ 1，3,5-二'>井-2-基]苯基}-3-°比》定_4-基脲之製備；]^[8(£81) m/z 488.60。 實例277 : 1-(4-{4-[3-(4-甲基哌p井-1_基）丙基卜6_嗎啉_4_ 基-1，3,5-二11 井-2-基}苯基）-3-°比咬-4-基脲之製備；MS (ESI) m/z 5 1 7.64。 ^ 實例278 : 二甲基胺基）乙基]胺基}丙基）_ 6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}_3-吡啶_4-基脲之製 備；MS (ESI) m/z 505.63 〇 實例279 : 1-{4-[4·(3·羥基丙基）_6_嗎啉_4-基_i，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-°比啶-4_基脲之製備；MS (ESI) m/z 43 5.49。 實例280 . 1-{4-[4_嗎琳_4_基_6-(3-側氧基丙基）_ 13,5-三 4-2-基]苯基卜3-吼啶-4-基脲之製備；MS (ESI) m/z 433.47 ° 實例281 :第三丁基-7_(4_嗎啉·4_基_6_{4_[(吡啶_4_基胺 140558.doc •197- 201008949 曱酿基）胺基]苯基}-l，3,5-三p井-2-基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙 環[3.3.1]壬烷-3-甲酸酯之製備 HRMS: C3GH37N905 + H+之計算值，604.29904 ;實驗值 (ESI，[M+H]+觀測值），604.2993。 實例 282 : 1-{4-[4-(6,8-二氧雜-3-氮雜雙環[3·2·1]辛 _3_ 基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊_2_基]苯基}-3_吡啶-4-基脲之製 備 HRMS: C24H26N804 + Η+之計算值，491.21498 ;實驗值 (ESI, [M+H]+觀測值），491.2155。 @ 實例 283 . 1-{4-[4-(3,6-二氫-2H-旅咕-4-基）-6-嗎琳_4~ 基_1,3,5_三畊-2-基]苯基卜3-(4-{[4-(二甲基胺基）哌啶 基]羰基}苯基）脲之製備；MS (ESI) m/z 612.759。 實例 284 . 4-[({4-[4·(3,6 -二氫-2H-D底喃-4 -基）-6 -嗎琳 _4·» 基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]-Ν-[2-(二甲基胺 基）乙基]苯甲醯胺之製備；MS (ESI) m/z 572.694。 實例 285 : l-[4-(4,6-二·3-氧雜 _8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛_8_ 基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]-3-{4-[(4·甲基哌畊-1-基）甲基]笨鲁 基}脲之製備；MS (ESI) m/z 625.78 實例 286 : Ν·[4-(4,6-二-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8_ 基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]哌畊-1-曱醯胺之製備；MS (ESI) m/z 506.61 實例287 :卜[4-(4,6-二-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基-1,3,5-三畊-2-基）苯基]-3-[4-(羥曱基）苯基]脲之製備； MS (ESI) m/z 543.63。 140558.doc -198- 201008949 實例 288 : l-[4-(4,6-二-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]-3-{4-[(甲基胺基）曱基]苯基}脲之 製備；MS (ESI) m/z 556.67。 實例289 : 1-{4-[2_(二甲基胺基）乙氧基]苯基}-3-[4-(4,6-二_3_氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基] 脲之製備；MS (ESI) m/z 600.73。 實例290 : l-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬-3-基）-l，3,5-三p井-2-基]苯基}_3-°比咬-4-基腺之製 備；MS (ESI) m/z 503.57。 實例291.1-{4-[4-(7-甲基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3.3.1] 壬-3-基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-»比 啶-4-基脲之製備；MS (ESI) m/z 517.60。 實例292 : 1-{4-[4-(7-乙酿基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3_3.1]壬-3-基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡 啶-4-基脲之製備；MS (ESI) m/z 545.61。 實例293 : 1-(4-{4-[7-(甲基磺醯基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙 環[3.3.1]壬-3-基]-6-嗎淋-4-基-1，3,5-三p井-2-基}苯基）-3-。比 啶-4-基脲之製備；MS (ESI) m/z 581.66。 實例294 : l-[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基]-3-[4-(4-嗎啉-4-基-6-丙基-1，3,5·三畊-2-基）苯基]脲之製備；MS (ESI) m/z 517.4。 實例295 : 1-{4-[2-(二甲基胺基）乙氧基]苯基}_3·[4_(4_ 乙基-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三11 井-2-基）苯基]膝之製備；MS (ESI) m/z 492.2。 140558.doc -199- 201008949 實例296 : l-[4-(4 -乙基-6-嗎琳-4 -基-1，3,5-三p井-2-基）苯 基]·3_[4_(4-甲基哌喑-1-基）苯基]脲之製備；MS (ESI) m/z 503。 實例297 : l-[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基]-3-{4-[4-(2-曱基 丙基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]笨基}脲之製備；MS (ESI) m/z 530.701。 實例298 : 1-{4·[(3,3-二曱基哌啩-1-基）羰基]苯基卜3_[4_ (4_乙基-6-嗎淋-4·-基-1，3,5-二'*井-2-基）苯基]腺之製備.|^；5 (ESI) m/z 544.684 ° 實例 299 : 4-({[4-(4-乙基-6-嗎琳-4 -基 苯基]胺甲醯基}胺基）-Ν-(1-曱基吖丁啶-3-基）笨曱酿胺之 製備 MS (ESI) m/z 517.3 ； MS (ESI) m/z 259.2 ； 實例 300 · 4-[({4-[4-(l-甲基乙基）-6-嗎琳-4-基 3 5_ 二 畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯甲酸甲酯之製備 mp 218〇C ； MS (ESI) m/z 477_3。 實例301 : 4-[({4-[4-(l-甲基乙基）-6-嗎啉-4-基_135_三 畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯甲酸之製備 MS (ESI) m/z 463.3。 實例 302 :第三丁基 _(1尺，411)-5-{4-[4-({[4-(1_羥乙基）苯 基]胺甲醯基}胺基）苯基]_6_嗎啉-4-基-1，3,5-三〇井_2_基 2,5_二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯之製備 140558.doc -200- 201008949 MS (ESI) m/z 617.4。 實例3〇3 : l-[4-(4-曱基哌喷-1-基）苯基卜3_{4_[4_(3_氧雜_ 8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(8-氧雜_3·氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲之製備 HRMS: CnH^NpO3 + Η+之計算值，612 34051 ;實驗值 (ESI, [M+H] +觀測值），612.3402 ; HRMS: C33H41N903 + H+之計算值，612.34051 ;實驗值 (ESI，[M+H]+計算值），612.3405。 實例304 · 1-{4-[4-(1-甲基乙基）-6-嗎琳-4-基- l,3,5-三t^井- 2- 基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌畊-l-基）羰基]苯基}脲之製備； MS (ESI) m/z 544.66。 實例3〇5 : N-[2-(二曱基胺基）乙基]_4-[({4-[4-(l -甲基乙 基）-6-嗎啉-4-基_1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯 甲醯胺之製備；MS (ESI) m/z 532.65。 實例306 : N-[2-(二曱基胺基）乙基]曱基-4-[({4-[4_(l-甲基乙基）-6-嗎啉-4-基-1,3，5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺 基]苯甲醯胺之製備；MS (ESI) m/z 546.68。 實例307 : Ν-(1·甲基吖丁啶-3-基）-4-[({4-[4-(1-曱基乙 基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯 曱醯胺之製備；MS (ESI) m/z 530.63。 實例308 : 1_(4-{[4-(二曱基胺基）哌啶-1-基]羰基}苯基）_ 3- {4-[4-(1_甲基乙基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基} 脲之製備；MS (ESI) m/z 572.72。 實例 309 : 4-[({4-[4-(l-曱基乙基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三 140558.doc -201 · 201008949 畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]-N-吡啶-4-基苯甲醯胺之製 備；MS (ESI) m/z 538.61。 實例310:4-[({4-[4-(1-曱基乙基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三 畊-2·基]苯基}胺甲醯基）胺基]_N-吡啶-3-基苯甲醯胺之製 備；MS (ESI) m/z 538.61。 實例311 : N-環丁基-4-[({4-[4-(l-曱基乙基）-6-嗎啉-4- 基-1，3，5·三畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯甲醯胺之製 備；MS (ESI) m/z 515.62。 實例 312 : l-{4-[4,6-二-(lS,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環 ® [2.2.1] 庚-5-基-1，3,5-二啡-2-基]苯基}-3-[4-(4-甲基派呼-1- 基）苯基]脲之製備；MS (ESI) m/z 583.70。 實例 313 : l-{4-[4,6-二-(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1] 庚-5-基·1，3,5 -三ρ井-2-基]苯基}-3-(4-旅p井-1-基苯基） 脲之製備；MS (ESI) m/z 569.67。 實例 314 : l-{4-[4,6-二-(lR，4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1] 庚-5-基-1，3,5-三'1井-2-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌《1井_1- 基）苯基]脲之製備；MS (ESI) m/z 583.70。 鬱 實例315 : 1-(2-氟乙基）-3-{4-[4-{[4-(4-曱基哌畊“-基） 苯基]胺基}-6·(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-13,5-三 畊-2-基]苯基}脲之製備；MS (ESI) m/z 561.6。 實例316 : 1-環丙基_3_{4-[4-{[4·(4-曱基哌基）苯基] 胺基}-6-(8-氧雜_3_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三呼_2_ 基]苯基}脲之製備；MS (ESI) m/z 555.71。 實例317 : 1-甲基_3_{4-[4-{[4-(4-甲基哌畊·1-基）苯基]胺 140558.doc •202- 201008949 基}-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）-1，3,5-三畊-2-基] 苯基}脲之製備；MS (ESI) m/z 529.67。 實例318 : 4-[({4-[4-{[4-(4_曱基哌畊_ι_基）苯基]胺基卜6_ (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）4,3,5_三畊_2_基]苯基} 胺甲醯基）胺基]苯甲醯胺之製備；MS (ESI) m/z 634.745。 實例319 : l-{4-[4-{[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基]胺基卜6-(8-氧雜-3 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三啡-2-基]苯基}_ 3-苯基腺；MS (ESI) m/z 591.72。 實例;320 : l-[4-(4-乙基-6-嗎琳-4-基-1,3,5-三畊·2-基）苯 基]-3-{4_[(4_苯基哌啶-1-基）羰基]苯基}脲之製備 MS m/z 08-301429LMS ° 實例 321 : 4-({[4-(4-乙基-6-嗎咐-4-基-1，3,5-三》1井-2-基） 苯基]胺甲醯基}胺基）-N-(吡啶-4-基甲基）苯曱醯胺之製備 MS (ESI) m/z 539.4 ； MS (ESI) m/z 270.2。 實例322 : l-{4-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]笨基卜3·{4_[4_ (2-甲基丙基）-6-嗎啉-4-基-1，3，5-三畊-2-基]苯基}臁之製 備；MS (ESI) m/z 558.71 1。 實例323 : 1-(4-{[4-(二甲基胺基）哌啶-1·基]羰基}苯基）_ 3-{4-[4-(2-甲基丙基）-6-嗎淋-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基} 脲之製備；MS (ESI) m/z 586.765。 實例324 : N-[2-(二甲基胺基）乙基]-N-甲基-4-[({4-[4-(2-甲基丙基）-6-嗎啉-4-基-1,3，5-三畊_2_基]苯基}胺甲醯基）胺 基]苯曱醯胺之製備；MS (ESI) m/z 560.727。 140558.doc -203- 201008949 實例325 : 1-甲基-3-(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[32 ^辛. 3-基）-6-[(4-旅11井-1-基苯基）胺基]_1，3,5-三p井-2-基}苯基）腦 之製備；MS (ESI) m/z 515.62。 實例326: 1-環丙基-3-(4-{4-(8 -氧雜-3 -氮雜雙環[3.2 i] 辛-3-基）-6-[(4 -略17井-1 -基本基）胺基]-1，3,5 -三p井-2-基丨苯灵) 腺之製備；MS (ESI) m/z 541.66。 實例327 : 1-(2-氟乙基）-3-(4-(4-(8-氧雜-3·氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-6_[(4-哌畊-1-基苯基）胺基]-1，3,5-三喷_2_ 基}苯基）脲之製備；MS (ESI) m/z 547.64。 . 實例328 : 1-(2-經乙基）-3-(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-6-[(4-哌 ρ井-1-基苯基）胺基]-1,3,5-三喷_2_ 基}笨基）脲之製備；MS (ESI) m/z 545.65。 實例 329 : 4-{[(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_基）_ 6-[(4-哌畊-1-基苯基）胺基]-1，3,5-三畊-2-基}苯基）胺甲酿 基]胺基}苯甲醯胺之製備；MS (ESI) m/z 620.72。 實例 330 : 1-(4·{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）_6_ [(4-哌畊-1-基苯基）胺基]-1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-苯基脲® 之製備；MS (ESI) m/z 577.69。 實例331 : 1-曱基-3-{4-[4-{[4-(4-曱基哌〃井-1-基）苯基]胺 基}-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5·三畊·2_基] 苯基}脲之製備；MS (ESI) m/z 529.67。 實例332 : 1-環丙基_3-{4-[4-{[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基] 胺基}-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2_ 基]苯基}脲之製備；MS (ESI) m/z 555.71。 140558.doc •204· 201008949 實例333 : 1-(2-氟乙基）-3-{4-[4-{[4-(4-甲基哌畊-卜基） 苯基]胺基}-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5·三 畊-2-基]苯基}脲之製備；MS (ESI) m/z 561.69。 實例334 : 4-[({4-[4-{[4-(4-曱基哌畊-1-基）苯基]胺基卜6_ (8-氧雜-3-氮雜雙環[3_2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-基]苯基}胺 甲醯基）胺基]苯甲醯胺之製備；MS (ESI) m/z 634.745。 實例335 : l-{4-[4-{[4-(4-曱基哌畊-1-基）苯基]胺基}_6_ (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）_1，3,5·三畊-2-基]苯基}-3-苯基脲之製備；MS (ESI) m/z 591.72 ; 實例 336 : l-(2,3l-聯β比咬-4-基）-3-{4·[4-嗎嚇·-4-基-6-(3-氧雜·8-氮雜雙環[3.2·l]辛-8-基）-l，3,5-三畊-2·基]苯基}脲 之製備 MS (ESI) m/z 566.4 ; HRMS: C3gH31N9〇3 + H+之計算 值 ’ 566.26226;實驗值（ESI，[M+H]+計算值），566.2623。 實例 337 : 1-{4·[4-(4-甲基苯基）-6-嗎啉·4·基-1,3,5-三_- 2-基]苯基}-3-{4·[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]苯基}脲之製備 MS (ESI) m/z 593.5 ° 實例338 : N-[2-(二曱基胺基）乙基]-N-曱基-4-[({4-[4-(4-甲基苯基）-6-嗎琳-4-基-1,3,5-三〃井-2-基]苯基}胺甲酿基）胺 基]苯曱醯胺之製備；MS (ESI) m/z 595.5。 實例339 : 1-{4-[4-(二甲基胺基）哌啶-l_基]苯基 [4-(4 -甲基苯基）-6 -嗎淋-4-基-1，3,5-三_-2-基]苯基}脲之 製備 MS (ESI) m/z 593.4。 140558.doc -205- 201008949 實例34〇 : l-{4_[4-(4-甲基苯基）_6_嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲之製備。MS (ESI) m/z 468.3。 實例341 : 1-{4-[4-(二甲基胺基）哌啶基]苯基卜3_[4-(4-乙基-6-嗎琳-4-基-1，3,5·三井-2-基）苯基]腺之製備；MS (ESI) m/z 53 1.4。 實例 342 : 4-[({4-[4-(4-甲基苯基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三 畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯曱酸之製備，MS (ESI) m/z 5 11.4。 實例343 : l-{4-[4-(4-甲基苯基）-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三p井-© 2-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基]脲之製備；MS (ESI) m/z 565.4。 實例 344 : 4-[({4-[4-(4-甲基苯基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三 畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯曱酸甲酯之製備；MS (ESI) m/z 525.4。 實例345 . 1-{4-[4-(二曱基胺基）〇底咬-1-基]苯基卜3-[4_ (4_嗎啉_4-基-6-苯基-1，3,5-三_-2-基）苯基]脲之製備；MS (ESI) m/z 578.745 ❹ 實例346 . l-[4-(4-嗎琳-4-基-6-苯基-1，3,5-三w井-2-基）苯 基]-3-吡啶-4-基脲之製備；MS (ESI) m/z 454.1。 (2S，5R)-吡咯啶-2,5-二基二曱醇鹽酸鹽之製備 將（(2S，5R)-1-苯甲基吡咯啶·2,5_二基）二曱醇（22 g， mmol)溶解於乙醇/四氫呋喃（200 mL，1:1)中，且用1〇0/(^e/ 碳（250 mg)處理混合物。在50 pSi氫氣下震盪懸浮液直至 風亂之消耗停止為止。將混合物經由Ceiite™石夕藻土塾過 I40558.doc -206- 201008949 滤，用乙醇溶離。將濾液濃縮至乾燥，提供呈金色油狀之 標題化合物，其在長期儲存後凝固。Ms (es+)=132 2 (M+H)+ ((2S，5R)-l-(4-氯-6-(4-確基苯基三呼_2基广比咯 啶-2,5_二基）二甲醇之製備 將2,4-二氣-6-(4-硝基苯基）-1，3,5_三11井（22§，8〇_〇1) 於丙酮（40 mL)中之懸浮液添加至經磁力攪拌之冰水（6〇 mL)中。用（2S，5R)-«比洛咬-2,5-二基二甲醇鹽酸鹽〇 〇 g ’ 〇 6.0 mmol)於丙酮/水（2〇 mL，3:1)中之溶液’繼而用碳酸氫 鈉（1.0 g，12 mmol)於水（12 mL)中之懸浮液處理混合物。 在〇°C下攪拌30分鐘後，用額外量的於水（3 mL)中之 (2S，5R)-吡咯啶-2,5-二基二甲醇鹽酸鹽（〇 26 g，j 6 mmol)，繼而用於水（5 mL)中之碳酸氫鈉（0.35 g)處理混合 物。將懸浮液攪拌隔夜，同時回至室溫。藉由布赫納 (Biichner)過濾分離標題化合物，用水洗滌，且在室内真空 下乾燥。經由分析反應產物（亦即具有於乙醇中之過量嗎 琳的（(28,511)-1-(4-氣-6-(4-硝基苯基）-1，3,5-三>1井-2-基）"比咯 咬-2,5-二基）二甲醇）來達成藉由質譜對化合物進行之識 別。MS (ES+)=417.2 (M +嗎啉-Cl)+ ((2S，5R)-l-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基）-6-(4- 石肖基苯基）-1，3,5-三p井-2-基）D比嘻咬-2,5-二基）二甲醇之製備 用三乙胺（1 mL)處理（(2S，5R)-l-(4-氣-6-(4-硝基苯基）_ 1,3,5-三畊-2-基）吡咯啶-2,5-二基）二甲醇（0.91 g，2.5 mmol)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（0.37 g，2.5 140558.doc •207· 201008949 mmol)於乙醇（13 mL)中之懸浮液且在微波反應器中在 not下加熱20分鐘。藉由自動急驟層析術（甲醇/氣仿）來 純化反應混合物’提供呈鮮桃紅色泡沫狀之標題化合物。 MS (ES+)=443.2 (M+H)+ 8-(4-((2S，5R)-2,5-雙（（第三丁基二曱基矽烷基氧基）甲基） "比咯啶-1-基）-6-(4-硝基苯基）-1，3,5_三畊_2_基）_3_氧雜_8_氮 雜雙環[3.2.1]辛烷之製備 用第二丁基一甲基氣石夕院（1.0 g，6.8 mmol)及11 米吐（0.5 5 g ’ 8.1 mmol)依次處理（(2S，5R)-l-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環 © [3.2.1]辛-8-基）-6-(4-硝基苯基）-i，3,5-三畊-2-基）"比嘻咬_ 2.5- 二基）二甲醇（約2.7 111111〇1)於二氣甲烷（151111^)中之溶 液。在室溫下將所得懸浮液攪拌隔夜且接著用水中止反 應。用二氣甲烷將水相萃取三次。使合併之萃取物經無水 硫酸鎂乾燥，過濾，且在減壓下濃縮至乾燥。藉由自動急 驟層析術（己炫*/乙酸乙酯）來純化粗殘餘物，提供標題物 質。MS (ES+)=671.4 (M+H)+ 4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2S，5R)-2,5- _ 雙（（第三丁基二曱基矽烷基氧基）曱基）〇比咯啶基）_l53,5_ 三呼-2-基）苯胺之製備 在氫氣氣球下將鈀/木炭（10%，50 mg)及8-(4-((2S，5R)- 2.5- 雙（（第三丁基二甲基矽烷基氧基）曱基）〇比咯啶-丨_基）_6_ (4-硝基苯基）_ι，3,5-三畊-2-基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛 烷（〇·55 g，1.2 mm〇l)於四氫呋喃（20 mL)中之懸浮液攪拌 隔夜。將混合物經Celite™矽藻土墊過濾且在減壓下濃 140558.doc -208· 201008949 縮，提供呈黃褐色泡沫狀之標題化合物（〇 42 g，8〇%)。 MS (ES+)=642.4 (M+H)+ 實例347 : 雙（羥甲基）吡咯咬小 基]-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基5_三嘩_2_基} 苯基）-3_响啶-4-基脲之製備 用三乙胺（1·6 mmol，210 μΙ〇及於二氯曱烷（5〇〇叫）中之 三光氣（24 mg，0.08 mmol)溶液依次處理4_(4_(3_氧雜_8•氮 雜雙％ [3.2.1]辛-8-基）-6-((2S，5R)-2,5-雙（（第三丁美-甲基 ® 碎烧基氧基）甲基）°比咯啶-1-基）-l，3,5-三畊-2·基）苯胺（0_16 mmol)於二氯甲烷（4 mL)中之溶液。5分鐘後，用4_胺基吡 啶（45 mg ’ 0.48 mmol)於溫熱四氫呋喃中之溶液處理混合 物。1小時後，用甲醇使反應混合物中止反應且濃縮至乾 燥。用氣化氫於曱醇中之飽和溶液處理粗殘餘物。完成脫 石夕烧基後’將混合物濃縮至乾燥且藉由逆相高效液相層析 術使用Phenomenex Prodigy管柱經25分鐘運行5%乙腈/95% 之〇.1 %含水三氟乙酸至5〇°/。乙腈之梯度溶離來純化殘餘 物。濃縮後，獲得呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物（132 mg)。MS (ES+)=533.3 (M+H)+ 實例 348 : l-(4-{4-[(2R，5S)-2,5·雙（羥甲基）吡咯啶-l-基]-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基} 苯基）-3-[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基]脲之製備 用三乙胺（1.6 mmol，210 μί)及於二氣甲烧（500 μΙ〇中之 三光氣（24 mg，0.08 mmol)溶液依次處理4-(4-(3-氧雜-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((28,511)-2,5-雙（（第三丁基二甲基 U0558.doc •209- 201008949 矽烷基氧基）甲基）吼咯啶·1_基）-US三畊_2_基）苯胺（0.16 mmol)於二氯甲烷（4 mL)中之溶液。5分鐘後，用4-(4-甲基 旅畊-1-基）苯胺（61 mg ’ 0.32 mmol)處理混合物。1小時 後，用甲醇使反應混合物中止反應且濃縮至乾燥。用氣化 氫於甲醇中之飽和溶液處理粗殘餘物。完成脫矽烷基後， 將混合物濃縮至乾燥且藉由逆相高效液相層析術使用
Phenomenex Prodigy管柱經25分鐘運行5%乙腈/95%之0.1% 含水三氟乙酸至50%乙腈之梯度溶離來純化殘餘物。濃縮 後’獲得呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物（1〇〇 mg)。MS ® (ES+)=630.4 (M+H)+ 實例349 : 1-(6-氣吡啶-3-基）-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲之 製備。HRMS: C25H27C1N803 + H+之計算值，523.19674 ; 實驗值（ESI，[M+H] +觀測值），523.1975。 實例350 : 1-(4-{[4_(二甲基胺基）哌啶_1_基]羰基}苯基）_ 3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(四氫_211-裱喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基] 苯基}腺之製備；MS (ESI) m/z 614.8 參 實例 351 : 1-(4-胺基苯基）-3·[4·(4,6_ 二嗎啉 _4_基_135_ 三啡-2-基）苯基]脲之製備；MS (ESI) m/z 477.1。 實例 352:>4-[4-({[4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2,1] 辛-3-基-1，3,5·三啡-2-基）苯基]胺曱醯基}胺基）笨基]_ Ν2，Ν2-二甲基甘胺醯胺之製備 、 將 4-(4,6·二-8·氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基_1，3,5_三 畊-2-基）苯胺（50 mg，0.127 mmol)溶解於二氣甲垸〇 5 140558.doc •210· 201008949 mL)及三乙胺（0.120 mL)中且添加至三光氣（17 mg)於二氣 曱烷（0_5 mL)中之溶液中。攪拌5分鐘，接著添加Ν·(4胺 基笨基）-Ν2，Ν2-二曱基甘胺醯胺（27 mg，0.14 mm〇i)。藉 由Gilson HPLC純化，提供呈TFA鹽形式之標題化合物： 31.8 mg(35%) (M+H) m/z 614.3。 實例 353 · Ν-[4-({[4·(4,6-二-8-氧雜-3_氮雜雙環[3.2.1] 辛-3-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]胺曱醯基}胺基）苯基]_2_呢 咯啶-1-基乙醯胺之製備 將4-(4,6-二-8-氧雜-3_氮雜雙環[3.2.1]辛·3_基-^^三 井-2-基）苯胺（50 mg ’ 0.127 mmol)溶解於二氣曱院（1 5 mL)及三乙胺（0.120 mL)中且添加至三光氣（17 mg)於二氣 甲烷（0.5 mL)中之溶液中。攪拌5分鐘，接著添加1^_(4_胺 基苯基）-2-吼咯啶-1-基乙醯胺（30 mg，〇 M mm〇1)。藉由 Gilson HPLC純化’提供呈TFA鹽形式之標題化合物：631 mg (66%) (M+H) m/z 640.3 〇 實例 354 : 1-(4-(4-(8-氧雜 _3·氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6- (4-(哌畊-1-基）苯基胺基）_13,5_三畊_2_基）苯基）3曱基脲 之製備 如流程1中所示來製備，在第二親核性芳族取代步驟中 使用市售之4-(4-胺基苯基）η底畊_ 1 -甲酸第三丁酯。使用甲 胺形成腺後，用TFA處理Boc-派，井中間物以提供標題化合 物。（M+H) 516.3。 實例355 : 1-(4-(4_(8-氧雜氮雜雙環^上^辛·％基）·6· (4-(哌畊-1-基）苯基胺基）_13,5_三畊_2_基）苯基）_3_環丙基 140558.doc -211- 201008949 脲之製備 如流程1中所示來製備，在第二親核性芳族取代步驟中 使用市售之4-(4·胺基苯基）哌畊―丨·曱酸第三丁酯。使用環 丙胺形成脲後，用TFA處理Boc-派11井中間物以提供標題化 合物。（M+H) 542.3。 實例356 : 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2 ^辛-%基）_6· (4-(哌畊-1-基）苯基胺基三畊_2_基）苯基氟乙 基）脲之製備 如流程i中所示來製備，在第二親核性芳族取代步驟中_ 使用市售之4-(4-胺基苯基）哌畊甲酸第三丁酯。使用2_ 氟乙胺形成脲後，用TFA處理Boc-哌畊中間物以提供標題 化合物。（M+H) 548.3。 實例357 : 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3 2丨]辛_3_基）·6_ (4_(哌基）苯基胺基）-ns三畊_2_基）苯基）3(2羥乙 基）腺之製備 如流程1中所示來製備，在第二親核性芳族取代步驟中 使用市售之4-(4-胺基苯基）哌畊_丨_曱酸第三丁酯。使用2_粵 胺基乙醇形成脲後，用TFA處理Boc-哌畊中間物以提供標 題化合物。（M+H) 546.3。 實例 358 : 4-(3-(4-(4-(8-氧雜 _3·氮雜雙環[3 21]辛 _3_ 基）-6-(4-(哌畊-1-基）苯基胺基）4,3,5三畊_2_基）苯基）脲基） 苯甲醢胺之製備 如流程1中所示來製備，在第二親核性芳族取代步驟中 使用市售之4-(4-胺基苯基）哌畊_丨_甲酸第三丁酯。使用4_ 140558.doc -212· 201008949 胺基苯甲醯胺形成脲後，用TFA處理Boc-哌畊中間物以提 供標題化合物。（M+H) 621.3。 實例 359 : 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2_1]辛-3-基）-6-(4-(派|1井-1-基）苯基胺基）-1，3,5-三11井-2-基）苯基）-3-苯基腺 之製備 如流程1中所示來製備，在第二親核性芳族取代步驟中 使用市售之4-(4-胺基苯基）哌畊-1-甲酸第三丁酯。使用笨 胺形成脲後，用TFA處理Boc-哌畊中間物以提供標題化合 物。（Μ+Η) 578·3 ° 實例 360 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6_ (哌啶_4_基胺基）_1，3,5_三畊_2_基）苯基）_3_乙基脲之製備 如流程1中所示來製備，在第二親核性芳族取代步驟中 使用市售之4_胺基哌啶_丨_曱酸第三丁酯。使用乙胺形成脲 後，用TFA處理Boc-哌啶中間物以提供標題化合物。 (M+H) 453.6 ° 實例 361 : 1_(4_(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）·6_ (旅咬_4_基胺基）_1，3’5-三啡-2·基）苯基）-3-乙基脲之製備 八程1中所示來製備，在腺形成步驟中使用(二 甲基胺基）乙基）·Ν1-甲基苯_M二胺。（m+h) 614 3。 如流程4中所概述來製備為下列化合物所需之苯·14 -胺中間物。 ，_一 實例 362 : 电 氣雜_8_氮雜雙環[3 2 ^辛^•基 (哌啶-4-基胺基）4 3 」〒丞）-6- )，，5_二呼·2_基）苯基）·3-乙基腺之製備 如流程1中所示來芻 术製備，在脲形成步驟中，使用丨气扣胺 140558.doc -213- 201008949 基苯基）-N，N-二甲基哌啶_4_胺β (m+H) 640.4。 1- (4-胺基笨基）·ν，ν_二曱基哌啶-4-胺之製備 如流程4中所示自4-氟硝基笨及合適胺來製備。 實例363 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_美）6 (哌啶-4-基胺基三畊_2_基）苯基）_3_乙基脲之製備6 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用Nl V ^ 甲 氧基乙基）笨-1,4-二胺。（m+H) 587.3。
Nl-(2-曱氧基乙基）笨_丨，4_二胺之製備 如流程4中所示自4-氟硝基苯及合適胺來製備。 實例 364 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛 _8_基）6 ^ (派咬_4_基胺基h，3,5_三啡_2基）苯基）_3_乙基脲之製備6 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用2_(4•胺旯 苯基胺基）乙醇。（M+H) 573.3。 2- (4-胺基笨基胺基）乙醇之製備 如流程4中所示自4_氟硝基苯及合適胺來製備。 實例365 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.21]辛_8基）6· (略咬_4_基胺基）_U3,5_三呼-2_基）苯基）_3_乙基腺之製備參 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用N1_(卜甲 基哌啶 _4_基）笨二胺。（M+H) 626.3。
Nl-(1-甲基哌啶·4_基）苯_1，4_二胺之製備 如流程4中所示自4_氟硝基苯及合適胺來製備。 實例366 :卜㈣，6-二（3-氧雜_8_氮雜雙環[3.2.Π辛-8-基）-1，3,5-三呼_2基）苯基）·3(4_(略喷小基τ基）苯基）腺之 製備 140558.doc •214- 201008949 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ (4-胺基苯甲基心井小甲酸第三丁冑。在脲形成後，用 TFA處理B〇C-哌啶中間物以提供標題化合物。（m+h) 612_3。 實例367 : 1-(4-(4,6-二（3_氧雜-8·氮雜雙環[3 2丨]辛_8_ 基）-1，3,5·二啡-2-基）笨基）_3-(4-((二甲基胺基）甲基）苯基） 脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ ® ((二曱基胺基）曱基）苯胺。（M+H) 571.3。 實例368 : ^(4-(胺基甲基）苯基）-3-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）_1，3,5-三畊-2-基）笨基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ 胺基苯甲基胺基甲酸第三丁酯。在脲形成後，用TFA處理 Boc-胺中間物以提供標題化合物。（m+H) 543.3。 實例 369 : 1-(4·(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8- © 基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基比咯啶-1-基甲基）苯基）脲 之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4· (吡咯啶-1-基曱基）苯胺。（Μ+Η) 597.3。 實例 370 : 1-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8_ 基）-1，3,5-三畊-2-基）笨基）-3-(4-(2-(4-甲基哌畊-1-基）乙氧 基）苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用4-(2-(4-甲 基哌啩-1-基）乙氧基）苯胺。（M+H) 656.4。 140558.doc • 215· 201008949 所需之4-(烷氧基） 如流程5中所概述來製備為下列化合物 苯胺中間物。 實例 371: 1-(4-(4,6-二 η-負雜 s 备 、、W氧雜-8.氮雜雙環[3 2」]辛·8_ 基）-1，3,5-三1^井-2-基）苯基）-3-(4-(2-卜比吹& (比咯啶基）乙氧基 基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步 取步驟中使用4-(2-(吡咯 咬-1-基）乙氧基）苯胺。（M+H) 627.3。 4-(2-(地咯啶-1-基）乙氧基）苯胺之製備 如流程5中所示自4-氟硝基苯及合適醇來製備。 實例m-(4-(4,6·二（3_氧雜_8.氮雜雙環[3·2辛冬 基W’3’5-三口井-2-基）苯基）_3·(4_(2_經基乙氧基）苯基）腺之 製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用2♦胺基 苯氧基）乙醇。（Μ+Η) 574.3。 2-(4-胺基苯氧基）乙醇之製備 如流程5中所示自4_氟硝基苯及合適醇來製備。 實例 373 . N-(4-(3-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氣雜雙環[3.2.1]參 辛_8_基）_1，3,5·三畊-2-基）苯基）脲基）苯基）-2-(二曱基胺基） 乙醯胺之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之N-(4-胺基苯基）_2-(二曱基胺基）乙醯胺。（M+H) 614.3。 實例 374:队(4-(3_(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛_8_基）-1，3,5-三喑-2-基）苯基）脲基）苯基）-2-(4-曱基哌畊-1-基）乙醜胺之製備 140558.doc • 216- 201008949 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之Ν· (4-胺基苯基）-2-(4-甲基哌畊小基）乙醯胺。（μ+η) 669.4。 實例 375’队(4-(3-(4_(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛8基）1,3,5 一井基）苯基）腺基）苯基）_2_(η比哈咬_ι_基） 乙醯胺之製備 如流程1中所不來製備，在脲形成步驟中使用市售之Ν-(4-胺基苯基）-2-(η比哈啶基）乙醯胺。（Μ+Η) 64〇 3。 實例 376 . 1-(4_(4_(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基胺基）-1，3,5_三呼_2_基）笨基）_3十比啶_3基）腺之 製備 如流程1中所不來製備，在脲形成步驟中使用市售之吡 咬-3-胺。（M+H) 461.2。 實例 377 : 1-(4_(4-(3_ 氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8-基）_6_ (異丙基胺基）-1，3,5-三畊_2_基）苯基）_3_(吼啶_4•基）脲之 製備 ❹ 如流程1中所不來製備，在脲形成步驟中使用市售之吡 啶-4-胺。（M+H) 461.2。 實例378 : 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 2辛_8基）6_ (異丙基胺基）-1，3,5-三__2·基）苯基）_3_(4_(4_甲基哌畊·^ 基）苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之扣 (4-曱基》底_-1_基）苯胺。（M+H) 558 3。 實例379 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8_氮雜雙環[3 2巧辛^基 (異丙基胺基）-1，3,5-三啩_2_基）苯基）_3_(4_((4_甲基哌畊4 — 140558.doc -217- 201008949 基）甲基）苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之 ((4-甲基哌畊-1-基）曱基）苯胺β (M+H) 572 3。 實例 380 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛·8_基）_6_ (異丙基胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）_3_(4_(哌畊基曱基） 苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ (4-胺基苯曱基）哌畊曱酸第三丁酯。在脲形成後，用 TFA處理Boc-哌畊中間物以提供標題化合物。（m+h) _ 558.3 = 實例381 : 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 2丨]辛_8基）6_ (異丙基胺基）-1，3,5-三畊_2·基）苯基）_3_(4_((二甲基胺基）甲 基）苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4· ((二甲基胺基）曱基）笨胺。（M+H) 517 3。 實例382 : 1-(4-(4·(3_氧雜_8_氮雜雙環p 2。辛彳基 (異丙基胺基）-1，3,5-三呼_2_基）苯基）_3♦(胺基曱基）苯基）_ 脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ 胺基苯甲基胺基甲酸第三丁醋。在腺形成後，用TFA處理 Boc-胺中間物以&供標題化合物。（m+h) 489.3。 實例383 : 1·(4-(4_(3·氧雜_8_氮雜雙環[3 2 ^辛^基）6_ (異丙基胺基）-1，3,5-三啡_2_基）苯基）_3_(4 (11比咯啶_1_基曱 基）苯基）脲之製備 H0558.doc •218- 201008949 如流程1中所示來製備’在脲形成歩綠令使用市隹之4 (吡咯啶-1-基曱基）苯胺。（M+H) 543.3。 實例384 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2.^辛-心美）6 (異丙基胺基）-1，3,5-三4-2-基）苯基）_3_(4_(2(吡嘻咬基） 乙氧基）苯基）脲之製備 Α 如流程丨中所示來製備’在脈形成步驟中使用4_(2_(d比洛 啶-1-基）乙氧基）苯胺。（M+H) 573.3。 實例385 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[32丨]辛基）6 ® (異丙基胺基）-1,3，5-三11 井-2-基）苯基）-3-(4-(2-(二甲基胺基） 乙氧基）苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用4·(2_(二甲 基胺基）乙氧基）苯胺。（Μ+Η) 547.3。 4_(2_(二甲基胺基）乙氧基）苯胺之製備 如流程5中所示自4 -氟確基苯及合適醇來製備。 實例 386 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛 _8_ 基）_6_ ❹（異丙基胺基三呼-2-基）苯基）-3-(6♦甲基哌畊_卜 基）吡啶-3-基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之5_ (4-甲基哌畊-1-基）吡啶_2•胺。（M+H) 559 3。 實例387 : 1-(4_(4_(3_氧雜_8·氮雜雙環[3 2丨]辛_8基）冬 (異丙基胺基 脲之製備 Α 如流程1中所不來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ (4-胺基苯基）哌畊甲酸第三丁酯。在脲形成後，用 140558.doc •219- 201008949 處理Boe·胺中間物以提供標題化合物。（m+h) 544 3。 實例 388 . 1-(4_(4_(3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2·1]辛·8-基）-6-(異丙基胺基⑴，5-三基）苯基）-3-(4-(4-(二甲基胺基） 旅咬-1-基）本基）腺之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中，使用“(4胺 基苯基）·Ν，Ν-二甲基哌啶_4_胺。（m+H) 586.4。 實例389 : 1-(4-(4-(3·氧雜_8_氮雜雙環[3 2辛·8基）_6_
(異丙基（甲基）胺基卜以乂三衫女苯基㈠⑷⑷甲基哌 _-l-基）苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ (4-甲基哌畊-1-基）苯胺β (m+h) 572.3。 實例 390 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛 _8_ 基）_6_ (異丙基（曱基）‘胺基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-((二甲基 胺基）曱基）苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ ((一曱基胺基）甲基）苯胺。（M+H) 53 1.3。 實例391: 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-參 (異丙基（甲基）胺基）-1，3,5-三畊-2-基）笨基）_3_(4_(2_(二曱基 胺基）乙氧基）苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用4_(2(二甲 基胺基）乙氧基）苯胺。（M+H) 561.3。 實例 392:1-(4-(4-(3-氧雜-8_氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基）_6_ N-硫代嗎琳基-1，3,5-三11 井-2-基）苯基）·3-(η比咬-3-基）腺之製 備（流程6)。 140558.doc -220- 201008949 步驟1 : 8-(4-氣-6-(4-硝基苯基）-i，3,5-三畊-2-基）_3_氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷之製備 製備2,4 - 一氣-6-(4 -石肖基苯基）-1,3,5 -三畊（1.25 g，4 61 mmol)於丙酮（20 mL)及冰水（20 mL)中之溶液。向此溶液 中經10分鐘逐滴添加3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷_鹽酸 鹽（0.655 g，4_38 mmol)及碳酸氫鈉（0.775 g，9.22 mmol) 於丙酮（15 mL)及水（15 mL)中之懸浮液。在〇°c下將所得之 黃褐色溶液攪拌2小時，接著經18小時逐漸加熱至室沒。 翁. ^ — 過濾淺棕色懸浮液且用水洗滌。藉由矽膠管柱層析術來純 化粗產物，其中用於二氣曱烷中之0〇/ο_1·5〇/〇甲醇進行溶 離’提供呈灰白色固體狀之8-(4-氣-6-(4-硝基苯基）_1,3,5_ 三呼-2-基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷（0.89 g，56%)。 (M+H) 348.1。 步驟2 : 8-(4-(4-硝基苯基）_6_N_硫代嗎啉基,井_ 2-基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷之製備 φ 製備8-(4_氣·6·(4-硝基苯基）_ι，3,5-三畊-2-基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烧（0.450 g，1.29 mmol)於丙酮（5 mL)及 水（10 mL)中之溶液。向此溶液中添加碳酸納（〇 274 g， 2.59毫莫耳），繼而添加硫代嗎琳（〇a34 ml，1.42 mmol)。 將所得之淺黃褐色懸浮液在6〇°C下攪拌2.5小時。過濾懸浮 液且用水洗滌固體，且在真空中乾燥，提供呈白色固體狀 之8-(4-(4-硝基苯基）-6-N-硫代嗎啉基_ι，3,5-三畊-2-基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷（0.455 g，85%)。HRMS 415.1546 (M+H,計算值），415.1526 (M+H，觀測值）。 140558.doc -221 ^ · 201008949 步驟3 ·· 4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基）冬义硫 代嗎啉基-1,3，5-三畊-2-基）苯胺之製備 製備8-(4-(4-石肖基苯基）-6-1^-硫代嗎琳基-1,3,5-三〇井_2-基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷（0.418§，1.01111111〇1)於 吼咬（3 mL)及DMF(6 mL)中之懸浮液。接著添加二水合氣 化錫（11)(0.5 69 g，2.52 mmol)且將灰白色懸浮液在室溫下 攪拌16小時’此時懸浮液為淡黃色。過濾懸浮液，用曱醇 洗務且加以濃縮。LCMS指示反應尚未完成。將粗產物溶 解於DMF(6 ml)及吡啶（3 ml)中且添加額外二水合氯化錫❿ (11)(0.5 69 g ’ 2.52 mmol)。將溶液在室溫下攪拌18小時， 接著過濾。用曱醇洗滌沈澱物且濃縮濾液以提供呈黃色固 體狀之4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-N-硫代 嗎淋基-1，3,5-二'Ί2-基）笨胺（0.195 g，50%)。（M+H) 385.1 ° 步驟 4 : 1-(4-(4-(3•氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基）_6_ν· 硫代嗎琳基-1，3,5-二。井-2 -基）本基）_3-(n比咬_3_基）腺之製備 利用流程1中所述之使用二氣甲烷中之三光氣及三乙胺© 形成腺之方法’使用市售之D比咬-3 -胺作為胺組份。藉由 HPLC(經20分鐘於水中之5%-95%乙腈，0.05% TFA緩衝 液’ Waters Atlantis管柱）進行純化，提供呈灰白色固體狀 之1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[m]辛_8•基）_6_N硫代嗎 啉基-1，3,5-三畊-2-基）苯基）_3-(吼啶-3-基）脲（0.032 g， 63%)。（M+H) 505.2。 實例 393 ·· 1-(4·(4-(3-氧雜 氮雜雙環[3.2.1]辛 基）-6- 140558.doc -222- 201008949 N-硫代嗎啉基-Us三畊_2_基）苯基）_3_(吡啶_4_基）脲之 製備 如流程6中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之吡 。定-4-胺。產量.28 mg(；54%；) ; (M+H) 505.2。 實例394 : 1-(4-(4·(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 21]辛_8_基）_6_ Ν-硫代嗎啉基-1，3,5-三畊_2_基）苯基）_3_(4_(4甲基哌畊 基）苯基）脲之製備 如流程6中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之扣 ^ (4·甲基哌喷-1-基）苯胺。產量：44 mg(73%) ; (Μ+Η) 602.3 ° 實例395 : 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 21]辛_8_基）_6· N-硫代嗎啉基-1，3,5-三畊_2-基）苯基）_3_(4_((二甲基胺基） 甲基）苯基）脲之製備 如流程6中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ ((二曱基胺基）甲基）苯胺。產量：19 mg(34%) ; (m+h) 561.3。 ❺ 實例365 : 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 2 1；1辛_8基）_6_ N-硫代嗎琳基·U5-三，井_2_基）苯基）_3·(4·(2_(二甲基胺基） 乙氧基）苯基）脲之製備 如流程6中所示來製備，在脲形成步驟中使用4_(2兴二甲 基胺基）乙氧基）苯胺。產量：35mg(59%); (μ+η)59ι 3。 實例397 : 1-(4-(4,6-雙（(R)_3_甲基·Ν嗎啉基）ΐ 3 5三 畊_2_基）苯基）-3-("比咬·4_基）腺之製備 如流程i中所示來製備，在腺形成步驟中使用市售之地 140558.doc -223- 201008949 咬-4-胺。產量：44 mg(75%) ; (M+H) 491.2。 實例 398 : 1-(4-(4,6-雙（(R)-3-甲基-N-嗎啉基）-l，3,5-三 畊-2-基）苯基）-3-(咣啶·3_基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之吡 啶-3-胺。產量：46 mg(79%) ; (Μ+Η) 491.2。 實例 399 : 1-(4_(4,6_ 雙（(11)_3_甲 * _N 嗎啉基）_13,5 三 畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱基哌畊_丨_基）苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ ((二甲基胺基）甲基）苯胺。產量：57 mg(81〇/〇) ; (M+H)❿ 588.3 ° 實例 400 : 1-(4-(4,6-雙（(R)-3-甲基-N-嗎啉基）-1，3,5-三 _-2·基）苯基）-3-(6-(4_甲基„底，井+基”比咬小基娜之製備 如ML程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之5 _ (4-甲基"底井-1-基）η比咬_2胺。產量：56 (M+H) 589.3 ° 實例 4〇1 : 1-(4-(4,6-雙（(R)_3_ 甲基 _N-嗎啉基）+ 3,5-三 +2-基）苯基）-3-(4_((二甲基胺基）甲基）苯基）腺之製備 ❹ 如/’IL程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ ((二甲基胺基）甲基）苯胺。產量：28mg(43%);(M+H) 547.3 ° 實例 4〇2 : 1_(4_(4,6_雙（(R)-3-曱基 _N-嗎琳基三 井2基）苯基）3 (4-(2-(二曱基胺基）乙氧基）苯基）腺之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用4_(2_(二甲 基胺基）乙氧基）笨胺。產量：5〇mg (72%) ; (M+H) 140558.doc •224· 201008949 577.3 〇 實例 403 : l-M “ /τ ((4’6-雙（(R)-3-曱基-Ν-嗎啉基）-13,5-三 p井-2-基）苯基）_3_(4-n , « ((2~(°比咯啶-1-基）乙氧基）苯基）脲之 製備 如流程1中所示爽制| 來製備，在脲形成步驟中使用4-(2-(吡咯 咬-1-基）乙氣其、& 土）本胺。產量：41 mg(57%) ; (M+H) 603.3 〇
實例404 · 1-(4-(4_(3_氡雜_8氮雜雙環[3 2丨^辛^基 (3,6-二氫_2心㈣+基μ，3,5_三+2_基）苯基）仲比咬·4· 基）腺之製備（流程7) 步驟1 . 8_(4_氣_6-(4-硝基苯基）-1，3,5-三喷-2-基）-3-氧 雜8氮雜雙環[3.2.1]辛燒之製備：如實例392步驟1中所 述，如流程6中所示來製備。 步驟8 (4 (3,6-二氫_2H-派》南-4-基）-6-(4-；6肖基苯基）_ 1’3’5_二$-2-基）_3_氧雜_8_氣雜雙環[3 21]辛烷之製備 向微波小瓶中饋入Μ4-氣-6-(4-硝基苯基）；[ ,3，5_三味_2_ 基）_3_氧雜-8_氮雜雙環[3.2.1]辛烷（0.440 g，1.27毫莫 耳）。接著添加甲苯（6 mL)且用氮氣對溶液進行鼓泡歷時1〇 分鐘。添加肆（三笨基膦）鈀（〇)(〇.088 g，0.070 mmol)及三 丁基（3,6-二氫-2H•哌喃-4-基）錫烷（0.567 g，1.52 mmol)。 將小瓶密封且經由微波加熱至lOOt：，歷時40分鐘。添加 額外之二丁基（3,6-二氫-2H-哌喃-4-基）錫烷（0.283 g，0.76 毫莫耳）及肆（三苯基膦）鈀（〇)(〇·〇22 g，0.019 mmol)且再藉 由微波將懸浮液加熱至ll〇°C，歷時90分鐘。接著將懸浮 140558.doc -225- 201008949 液冷卻至室溫且經由CeliteTM過渡。用乙酸乙醋洗蘇濾餅 且在減壓下濃縮濾液。藉由石夕膠層析術來純化粗產物，其 中用於二氯甲烷中之甲醇進行溶離，提供呈淡黃色 固體狀之8-(4-(3,6-二氫-2Ηϋ _4·基）_6_(4_確基苯基）· 1，3,5-二畊-2-基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2丨]辛烷（〇43〇 g， 86%)。HRMS 396.1666 (M+H，計算值），396 1668 (M+H， 觀測值）。 步驟3 : 4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2 1；1辛_8基）6(3,6_ 二氫-2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯胺之製備 參 將鐵粉（0.07〗g，1.27毫莫耳）於乙酸（2ml)中之混合物加 熱至5 5 C，歷時1 5分鐘。接著添加水（2 mi)且關閉油浴。 接著經5分鐘將8-(4-(3，6-二氫-2H-哌喃_4-基）-6-(4-硝基苯 基）-1，3,5-三畊-2-基）-3-氧雜·8-氮雜雙環[3·2丨]辛烷（〇 1〇〇 g，0.253 mmol)於乙酸乙酯（2 ml)中之溶液添加至此溫熱 溶液中。將混合物冷卻至室溫且攪拌16小時。用乙酸乙酯 藉由傾析（4X)至含有飽和碳酸納水溶液之分液漏斗中來萃 取混合物。用水、鹽水洗務合併之有機萃取物，加以乾燥_ 且濃縮以提供4-(4-(3 -氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8 -基）-6_ (3,6-二氫 _2H-B底喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯胺（0.068 g， 74°/〇) ’其無需純化即用於下一步驟。（m+h) 366.4。 步驟4 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(3,6-二氫_211-°底喃-4-基）-1，3,5-三呼-2-基）苯基）-3-(°比咬-4-基）脲之製備 利用流程1中所述之使用二氣甲烧中之三光氣及三乙胺 140558.doc •226- 201008949 形成脲之方法，使用市售之吡啶_4_胺作為胺組份。藉由 HPLC(經20分鐘於水中之5%_95〇/〇乙腈，〇〇5% tfa緩衝 液Waters Atlantis管柱）進行純化，提供呈淡黃色固體狀 之1-(4-(4♦氧雜_8·氮雜雙環[3 2 ^辛义基）_6·(3,6•二氫· 2Η-旅喃-4-基wj，％三ρ井_2_基）苯基）_3_(吼咬_4_基）腺 (0.034 g，75%)。（Μ+Η) 486.2。
實例405 . 1_(4_(4_(3_氡雜_8氣雜雙環[3 辛·8基）冬 (3,6--氫-2Η·略喊_4_基）_13,5•三__2基）苯基）3 (4⑷甲 基哌畊-1-基）笨基）脲之製備 如a程7中所7^來製備’在脲形成步驟中使用市售之4· (4_甲基哌畊-1-基）苯胺 產量：44 mg(82%) ; (M+H) 583.3。 實例406 (4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 21]辛_8•基）6_ (四氫-2H-娘喃_4-基）] 脲之製備 3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吡啶-4-基） 如抓程7中所不來製備；代表性合成如下所述。 ❹ （（氧雜_8_氮雜雙環[3.2.1]辛_8-基）-6-(四氫-211-哌 喃冬基）_1，3,5-三味七基）笨胺之製備 製備 8-(4-(3,6·二氫 虱·2Η·哌喃-4-基）-6-(4-硝基笨基）- 1，3,5 -二喷_2 -基）·3·急她# 乳雜·8·虱雜雙環[3 21]辛烷（如實例 娜51之步驟2中所述製備心^—學乙酸 乙酯（5 ml)、甲醇（5 及二氣甲烷（2 ml-歸因於SM在EA/ 曱醇中之弱溶解性 ♦加）中之溶液且添加1〇〇/0鈀/碳（0.078 g，30重量％)。用气产 氧氣（氣球）來淨化燒瓶且在正氫氣壓力 下攪拌16小時。添加 貝外之鈀/碳（0.039 g)且用氫氣（氣球） 140558.doc •227- 201008949 來淨化懸浮液且再授拌3小時。用氫氣淨化燒瓶且再授掉】 小時。將懸浮液經CeliteTM過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅， 且濃縮濾液以提供呈灰白色固體狀之4_(4_(3_氧雜_8_氮雜 雙環[3.2.1]辛-8-基）·6_(四氫_2H_哌喃_心基）_i，3,5三畊_2_ 基）笨胺（0.220 g，91%)。HRMS 368.2080 (M+H，計算值） 368.2085 (M+H，觀測值）。 1-(4-(4-(3-氧雜_8·氮雜雙環[3 2丨]辛_8_基）_6 (四氫_2h_ 哌嚼-4-基）-1，3,5_三呼_2_基）苯基）_3十比咬_4_基）脲之製備 利用流程1中所述之使用二氣曱烧中之三光氣及三乙胺❹ 形成脲之方法，使用市售之吡啶_4•胺作為胺組份。藉由 HPLC(經20分鐘於水中之5%_95〇/〇乙腈，〇〇5% μ緩衝 液，Waters Atlantis管柱）進行純化，提供呈灰白色固體狀 之1-(4-(4-(3-氧雜_8_氣雜雙環[3 ·21]辛_8_基）_6_(四氫 无南4基）1，3,5-二《•井_2-基）苯基）_3十比咬_4-基）腺（0.0461 g，82%)。（M+H) 488.2。 實例4〇7 : 1-(4_(4·(3_氧雜4·氮雜雙環[3 2 ^辛^基）冬
(四氫_2Η-哌喃基三呼-2-基）苯基）_3·(4·(4_甲基 旅畊-1-基）笨基）脲之製備 如流程7中所示來製備，在腺形成步驟中使用市售之一 (4-曱基㈣小基）苯胺。產量·· 54邮(79%);⑽印3。 實例408 : 1_(4_(4_(3_氧雜冬氮雜雙環[3 2 ^辛^基）冬 (四氫基）十3,5-三_-2-基）苯基）冬(4_(2_(二曱 基胺基）乙氧基）苯基）脲之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用4·(2_(二甲 140558.doc -228- 201008949 基胺基）乙氧基）苯胺。產量：49 mg(73%) ; (M+H) 572.3。 實例 409 : 1-(4-(4-(3-氧雜 _8-氮雜雙環[3·2·1]辛 _8_ 基）_6_ (四氫-2Η-哌喃_4_基）三畊_2_基）苯基二甲基 胺基）曱基）苯基）脲之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4- ((二甲基胺基）甲基）笨胺。產量：21 mg(33%) ; (M+H) 544.3 ° 實例 410 : 1-(4-(4-((1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基）-6-((R)-3-曱基嗎啉基）_13,5_三畊_2基）苯基 ("比咬-4-基）腺之製備 如流程1中所示來製備’在脲形成步驟中使用市售之吡 咬-4-胺。產量：45 mg(70%) ; (M+H) 489.2。 實例 411 : l-(4-(4_((ls，4S)_2_ 氧雜 _5_ 氮雜雙環[2 2 ^庚-5-基）-6-((R)-3-甲基_N_嗎啉基）_13,5_三啡_2基）苯基）·3_ (吡啶-3-基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之吡 啶-3-胺。產量：60 mg(95%) ; (Μ+Η) 489.2。 實例 412 : l-(4-(4-((lS，4S)_2_ 氧雜-5_ 氮雜雙環[221]庚_ 5-基）-6-((R)·3-曱基嗎啉基）_13,5_三畊_2基）苯基）·3· (4-(4-曱基哌畊·1_基）苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ (4-甲基^井小基）苯胺。產量：69mg(9〇%); (μ+η) 586 3。 實例 413 : 1-(4-(4_((1s，4S)_2•氧雜 _5_ 氮雜雙環[2 2 ^庚一 5-基）-6-((R)_3·甲基_N_嗎啉基）_13,5_三呼_2·基）苯基r 140558.doc -229- 201008949 (4-((4-甲基哌畊_卜基）甲基）苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4-((4-甲基娘畊基）甲基）苯胺。產量：73邮(94%); (M+H) 600.3。 實例 414 : l-(4-(4-((lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2·2·1]庚· 5-基）-6-((R)_3_甲基·Ν-嗎啉基）_1，3,5_三畊_2_基）苯基）_3_ (4_(吡咯啶-1·基甲基）苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ (口比洛唆小基甲基）苯胺。產量：56 mg(75%) ; (Μ+Η) 571.3。 實例 415 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6- ((R)-3_甲基-N-嗎啉基）_1，3,5_三啡·2_基）苯基）·3_(吡啶 _3_ 基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之吡 啶-3-胺。產量：44 mg(66%) ; (M+H) 503.2。 實例 416 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6- ((R)_3_甲基.Ν'嗎淋基）-1，3,5-三_-2-基）苯基）-3十比啶-4· 基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之吡 啶-4-胺。產量：35 mg(53%) ; (M+H) 5〇3 2。 實例 417 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6- ((R)-3-曱基-N-嗎啉基）_1，3,5_三畊_2_基）苯基）_3_(4_(4_曱基 娘畊-1 -基）苯基）腺之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4- (4-甲基哌基）笨胺。產量：μ mg(620/0) ; (M+H) 140558.doc •230- 201008949 600.3 ° 基）·6· •(4-(nb 洛 實例418 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2.1]辛 ((R)-3 -甲基-N-嗎啉基）_l，3,5-三喷_2-基）苯基）_3 啶-1-基甲基）苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4 (吼哈咬小基甲基）苯胺。產量：41 mg(45%); (Μ· 585.5 ° 實例419 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2 ”辛以·基 ((R)冬甲基_N_嗎琳基）_13,5_三喷_2_基）苯基々（二 甲基胺基）乙氧基）苯基）腺之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用4_(2_(二曱 基胺基）乙氧基）苯胺。產量：43 mg(47%) ; (m+h) 589 3。 實例 420 : (Κ)-1-(4·(4-(3-甲基-N-嗎琳基）-6-(四氫 _2H•派 味_4_基）-1’3,5_三,井_2_基）苯基）-3十比咬_3_基）腺之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之吡 啶-3-胺。產量：45 mg(77%) ; (M+H) 476 2。 實例421 :⑻+⑷⑷(3-甲基_N_嗎琳基）·6 (四氣抓略 基MM-三喷_2_基）苯基）_3例4_甲基派呼小基）苯 基）脲之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ (4-曱基t井·ι_基）苯胺。產量：53呵(75%以μ+η) 實例422 : (R)_i_(4_(4_(3_甲基_N嗎琳基）6《四氣·2η_旅 喝-4-基）-1，3,5-三呼基）苯基）_3-(4_(略喷小基）苯基）膝之 製備 140558.doc -231 - 201008949 如流程7中所不來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ (4-胺基苯基）略呼-1-甲酸第三丁酯。在脲形成後，用TFA 處理Boc-哌畊中間物以提供標題化合物。產量：63 mg (90%) ; (M+H) 559.3 〇 實例 423 : 1_(4_(4_((R)-3-甲基-N-嗎啉基）-6-(四氫-2H-哌 喃_4·基）-1’3,5-三基）苯基）_3_(4_(⑻_3_曱基旅p井小基） 苯基）脲之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用（s)_4_(4_ 胺基苯基）-3-甲基哌畊甲酸第三丁酯。在脲形成後，用_ TFA處理Boc-哌畊中間物以提供標題化合物。產量：6〇 mg(71%) ; (M+H) 573.3。 (S)-4-(4-胺基苯基）-3-曱基哌畊_丨_甲酸第三丁酯之製備 如流程4中所示自4-氟硝基苯及合適胺來製備。 實例 424 . l-(4-(4-((R)-3-曱基-N-嗎淋基）-6-(四氫 _2H-n底 喃4基）-1,3,5-二呼-2-基）笨基）-3-(4-((R)-3-曱基娘p井_ι_基） 苯基）脲之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用_ 胺基苯基）-3-曱基哌畊-1-甲酸第三丁酯。在脲形成後，用 TFA處理Boc-哌畊中間物以提供標題化合物。產量：68 mg (90%) ； (M+H) 573.3 ° . (R)-4-(4-胺基苯基）-3 -甲基略p井-1-甲酸第三丁醋之製備 如流程4中所示自4-氟硝基苯及合適胺來製備。 實例425:1-(4-((3尺,58)-3,5-二曱基哌畊_1_基）苯基）_3_ (4-(4-((R)-3 -甲基-N-嗎琳基）-6-(四氫-2H-派喃-4-基）_ 1 3 5 140558.doc -232- 201008949 三畊-2-基）苯基）腺之製備 如抓程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用（3,5_順）_4_ (4-胺基苯基）_3,5_二甲基娘和·甲酸第三丁醋。在腺形成 後，用TFA處理Boc_哌畊中間物以提供標題化合物。產 量：67 mg(77%) ; (M+H) 587.3。 (3,5-順）-4_(4_胺基苯基）_3,5_二甲基哌啩甲酸第三丁 酯之製備 如流程4中所示自4-氟硝基苯及合適胺來製備。 實例426 : 1-(4-(4-(3-氧雜氮雜雙環[3 2 ^辛^基）_6_ 硫氧基-N-嗎啉基-1，3,5-三畊_2-基）苯基）_3_(4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基）脲之製備 如流程6中所示來製備。製備氧雜_8_氮雜雙 環[3·2.1]辛-8-基）-6-N-硫代嗎啉基4,3,5-三畊·2_基）苯基 3-(4-(4-甲基哌口井-i_基）苯基）膝（〇 〇2〇 g，〇 〇33咖⑷於乙 腈（1.5 ml)及水（0.5 ml)中之溶液且添加過硫酸氫鉀（〇〇2〇 g，0.033 mmol)。在室溫下將溶液攪拌16小時。用乙酸乙 醋稀釋懸浮液且用飽和碳酸氫鈉洗滌。用鹽水洗滌有機 相，加以乾燥且濃縮’接著藉由HPLC(經20分鐘於水中之 5%-95%乙腈，0.05% TFA緩衝液，Waters Atlantis管柱）進 行純化，提供呈白色固體狀氧雜_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基）-6-硫氧基-]^-嗎啉基-1，3,5-三畊-2-基）苯基）- 3-(4-(4-曱基哌畊-1-基）苯基）脲之亞颯的TFA鹽（〇 〇〇29 g， 14%)。（M+H) 618.4。 實例427 : (R)-l-(4-(2-(二甲基胺基）乙氧基）苯基）_3·(4· 140558.doc -233- 201008949
-(四氫-2H-哌喃-4-基）· 1,3,5-三吨 如流程7中所示來製備 基胺基）乙氧基）苯胺。產 k備，在脲形成步驟中使用4-(2-(二甲 。產量：34 mg(51%) ; (M+H) 562.3。
基）脲之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ (4-乙基娘p井小基）苯胺。產量：66呵(93%) ; (M+H) 587 3。 ❹ 實例429 . (R)-l-(4-(4 -異丙基派畊-1-基）苯基）_3_(4_(4_ (3甲基-N-嗎琳基）_6_(四氫-2H-娘鳴-4 -基）-1，3,5-三口井-2_ 基）苯基）腺之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用4-(4_異丙 基略 p井-1-基）笨胺。產量：66 mg(91%) ; (M+H) 601.4。 4-(4-異丙基哌畊_丨_基）苯胺之製備 如流程4中所示自4-氟硝基苯及合適胺來製備。 實例430 : 二曱基胺基）哌啶基）苯基）_3_ _ (4-(4-(3-曱基_N_嗎啉基）_6_(四氫_2H_哌喃_4•基）-13,5_三 畊-2-基）苯基）脲之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中，使用1_(4_胺 基本基）-N，N-二甲基旅咬-4-胺。產量：69 mg(95%); (M+H) 601.4 〇 實例431 : (1^)+(4-(4-(3-甲基-N-嗎啉基）-6-(四氫-2H-哌 喃-4-基）-1，3,5-三《•井-2-基）苯基）-3-(4-(4•甲基哌畊羰基） 140558.doc •234· 201008949 笨基）脲之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用（4-胺基苯 基）(心甲基旅P井小基）甲酮。產量：38 mg(52%) ; (M+H) 601.3。 使用如流程8中所示製備之（4-胺基苯基）（哌啩-1-基）甲酮 中間物來製備下列化合物。 實例432 : (R)小(4_(4_異丙基哌畊小羰基）苯基）_3_(4_(4_ (3-甲基卞-嗎琳基）_6_(四氫_211_〇底喃_4_基）_1，3,5_三畊_2_ 基）笨基）脲之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用（4-胺基苯 基）(4_異丙基哌呼·1-基）甲酮。產量：68 mg(89%); (M+H) 629.3。 (4_胺基苯基）(4-異丙基哌啡-1-基）甲嗣之製備 如流程8中所示自4_硝基苯甲醯氣及合適胺來製備。 實例433 :⑻小⑷㈠♦甲基_N嗎咐基）6 (四氣抓派
味-4-基）+3,5.三啡_2•基）苯基）·3·(6_⑷甲基〇底呼小基）口比 啶-3-基）脲之製備 售之6- (Μ+Η) 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用市 (4-甲基旅呼-1_基）„比啶_3_胺。產量：69瓜⑽ 574.3 〇 ° 實例434 : 1_(4-(4-(3·氧雜_8_氮雜雙環[3 2丨]辛彳基）_6_ (四氫_2Η_°底喃I基Η，3，％三喷-2-基）笨基）·Η4 土乙芙 娘畊-1-基）苯基）脲之製備 " 如流程7中所示來製備，在脲形成步騍中使用市售之* 14055S.doc •235· 201008949 (4-乙基哌畊-i_基）苯胺。產量：π mg(43%) ; (M+H) 599.3。 實例 435 · 1-(4-(4-(3-氧雜-8-IL 雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）q，'%三畊_2_基）苯基）-3-(4-(4-異丙 基略p井-1-基）苯基）脲之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用4-(4-異丙 基哌畊·1-基）苯胺。產量：51 „^(66%) ; (M+H) 613.4。 實例 436 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6- (四氫_2H_〇辰喊-4-基）-1，3,5-三4-2-基）苯基）-3-(4-(4-環丙 基哌畊-1-基）苯基）脲之製備 鲁 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用4-(4-環丙 基0辰啡小基）笨胺。產量：11 mg(14%) ; (M+H) 611.3。 4-(4-環丙基哌畊-1-基）苯胺之製備 如流程4中所示自4_氟硝基苯及合適胺來製備。 實例 437 : 1-(4_(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氮-2H-娘嚼_4_基“以-三喷冬幻苯基^冬^普^二曱 基胺基）哌啶基）苯基）脲之製備 如/瓜程7中所示來製備，在脲形成步驟中，使用1-(4-胺® 基苯基）_N，N•二曱基哌啶-4-胺。產量：28 mg(36%); (M+H) 613.4。 實例438 . 1_(4_(4_(3_氧雜·8•氮雜雙環[3 2 ]]辛冬基）6· (四氮2H n辰〇南冰基卜^^三基）苯基）_3_(心（4·甲基 哌井-1-羰基）笨基）脲之製備 U 7 +所不來製備’在腺形成步驟中使用（4-胺基苯 )(甲基底井_1_基）甲酮。產量：％呵(46%) ; (μ+η) 】40558.doc -236 - 201008949 613.3 。 實例 439 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙 基0底畊-1-羰基）苯基）脲之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用（4-胺基苯 基）(4-異丙基哌啼-i_基）曱酮。產量：41 mg(50%) ; (M+H) 641.3 〇 如流程9中所示來製備下列^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環
A ^ [3.2，1]辛-8-基）-6-((R)-3-甲基-N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基） 苯基）-3-脲化合物。 實例440 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8·基）-6-((R)-3-甲基-N·嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基 哌畊-1-基）苯基）脲之製備 步驟 1 : (R)-4-(4-氣-6-(4-硝基苯基）-1,3,5-三畊-2-基）-3-甲基嗎琳之製備 ©製備2,4- 一 氣- 6- (4 -确基苯基）-1，3,5 -二 p井（1.25 g，4.61 mmol)及碳酸氫鈉（0.775 g，9·22 mmol)於丙酮(20 mL)及冰 水（20 mL)中之溶液》向此溶液中經5分鐘逐滴添加（r)_3_ 甲基嗎琳（0.466 g，4.61 mmol)。在0°C下將所得之黃褐色 溶液授拌2小時，接著經18小時逐漸加熱至室溫。過渡淺 棕色懸浮液且用水洗滌’提供呈淺標色固體狀之（r)_4_(4_ 氣-6-(4-硝基苯基）-i，3,5-三畊-2-基）-3-曱基嗎啉（14〇 g， 90%) °HRMS 336.0857 (M+H，計算值），336.〇845 (M+H， 觀測值）。 140558.doc •237· 201008949 步驟2 : 8-(4-((R)-3-曱基-N-嗎啉基）-6-(4-硝基笨基）· 1，3,5-三畊-2-基）-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷之製備 製備（R)-4-(4-氣-6-(4-硝基苯基）-1,3,5-三畊-2-基）-3-曱基 嗎啉（0.94 g，2.80 mmol)於丙酮（10 mL)及冰水（1〇 mL)中 之溶液。向此溶液中經10分鐘逐滴添加3_氧雜_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛院-鹽酸鹽（〇 419 g，2.80 mmol)及碳酸氫鈉（〇 470 g，5.60 mmol)於丙酮（1〇 mL)及水（1〇 mL)中之懸浮液。在 0 C下將所得之黃褐色溶液攪拌2小時，接著經3小時逐漸 加熱至室溫。過濾淺棕色懸浮液且用水洗滌，提供呈棕色❹ 固體狀之8-(4-氯-6-(4-硝基苯基）-1，3,5-三畊_2_基）_3_氧雜_ 8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷（〇_964 g ’ 83%)。HRMS 413.1931 (M+H，計算值），413.1936 (M+H，觀測值）。 步驟 3 : 4-(4-(3-氧雜-8·氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)· 3 -曱基-N-嗎琳基）-l，3,5-三畊-2-基）苯胺之製備 製備8-(4-((11)-3-甲基->1-嗎琳基）_6-(4-硝基苯基）_1，3,5-三喷-2-基）-3-氧雜-8-氣雜雙環[3.2.1]辛烧（0.915 g，222 mmol)於乙酸乙酯（10 ml)、甲醇（10 ml)及二氣甲烷（5 ml_ © 歸因於SM在EA/曱醇中之弱溶解性而添加）中之溶液且添 加10%鈀/碳（0.270 g，30重量。用氫氣（氣球）淨化燒瓶 且在正風虱壓力下攪拌16小時。將懸浮液經ceiiteTM過 濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，且濃縮濾液以提供呈灰白色固 體狀之4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基）_6-((尺)_3_甲 基-N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯胺（〇 587 g，69%)。 (M+H) 383.3。 140558.doc -238- 201008949 步驟4 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-曱基-N-嗎啉基）-1,3，5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基 哌畊-1-基）苯基）脲之製備 利用流程1中所述之使用二氯曱烷中之三光氣及三乙胺 形成脲之方法’使用市售之4-(4-乙基β底畊-1-基）苯胺作為 胺組份。藉由HPLC(經20分鐘於水中之5%-95%乙腈， 0.05°/。TFA緩衝液’ Waters Atlantis管柱）進行純化，提供 呈淡黃色固體狀之1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-® 基）-6-((R)-3-甲基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌啩_卜基）苯基）脲（〇 〇76i g，95%)。（M+H) 614.3。 實例 441 : 1_(4_(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-甲基-N-嗎啉基）_1，3,5_三畊_2_基）苯基）_3_(4_(4_異丙 基哌啩-1-基）苯基）脲之製備 如流程9中所示來製備，在脲形成步驟中使用4-(4-異丙 ❹基°辰呼-1·基）苯胺。產量：82 mg(100%) ; (M+H) 628.4。 實例 442 : 1-(4-(4-(3-氧雜-8·氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）·6_ ((R)_3·曱基嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-環丙 基哌p井-1 -基）笨基）脲之製備 如流程9中所示來製備，在脲形成步驟中使用4-(4-環丙 基略11 井小基）笨胺。產量：32 mg(39%) ; (M+H) 626.3。 實例 443 : ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛·8·基）_6_ ((r)-3·甲基_Ν_嗎琳基）135三十2基）苯基m(4·(二 甲基胺基）°辰咬小基）苯基）腺之製備 140558.doc •239· 201008949 如流程9中所示來奥供 裂備，在脲形成步驟中， 基苯基）-N，N-二甲基 驟巾使用叫胺 (M+H) 628.4 〇 胺產 1 : 77 mg(93%); 實例 444 : - rrR. 3 Ψ A N ^ 虱雜 _8_ 鼠雜雙環[3.2.1]辛-8·基）-6· ，-曱基-Ν-馬琳基)义3,5_三 哌畊-1-羰基）苯基）脲之製備 尽丞^ (4 (4甲基 如流程9中所示來匍供 ^ w4 m * r ’在腺形成步驟中使用（4-胺基苯 基）（4-甲基哌呼-κ基） (M+H)628.3 〇 產里.43 mg(52%); 實例45 1(4(4·(3·氧雜_8_氮雜雙2 (⑻-3-甲基則琳基叫三 ：】 基^井小幾基）苯基）腺之製備 ）本基）-3-(4-(4-異丙 :流程9中所示來製備，在腺形成步驟中使用⑷胺基苯 基K4-異丙基外⑷甲酮。產量：72mg(84%);(M+H) 656.4 〇 ❹ 實丨1 (4 (4-(3_氧雜_8_氮雜雙環[3.2·l]辛-8-基）-6-(W-3-甲基-N-嗎琳基l·1，3,5·三p井·2_基）苯基）_3_(6_(4·甲基 哌p井-1-基）吡啶-3-基）脲之製備 如流程9中所示來製備，在腺形成步驟中使用市售之6_ (4_ 甲基料—1_ 基）°比咬·3_胺。產量：74 mg(94%); (M+H) 601.3。 實例 447 : 1_(4_(4,6_ 雙（(R)_3 f & N 嗎啉基3 三 呼-2-基）笨基）_3_(4♦乙基n辰呼_卜基）笨基）腺之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ 140558.doc •240· 201008949 (4-乙基哌 基）笨胺。產量：8〇 mg(99%) ; (m+h) 602.3 ° 實例448 . 1_(4-(4,6-雙（（R)-3·甲基-N-嗎啉基^允弘三 畊-2-基）苯基）-3-(4-(4_異丙基哌畊_i_基）苯基）脲之製備 如Λ,ι_程1中所示來製備在脲形成步驟中使用異丙 基派4-1-基）苯胺。產量：74 mg(88%); (Μ+Η) 616 4。 實例449 : 1-(4-(4,6_雙（(尺)小甲基_Ν嗎啉基）13 5三 癱呼-2_基）苯基）_3'(4-(4:(二甲基胺基）派咬_1_基）苯基）腺之 ® 製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中，使用1_(4-胺 基苯基）-Ν，Ν-二甲基哌啶*胺。產量：8〇 mg(96%); (M+H) 616.4。 實例 450 : 雙（(R)-3-甲基-N-嗎啉基 味-2-基）苯基）-3-(4-(4-甲基哌_小幾基）笨基）腺之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用（4胺基苯 H 基）(4_曱基旅呼小基）甲酮。產量：79 mg(95%) ; (M+H) 616.3。 實例 451 : 1_(4_(4,6-雙（(R)-3-甲基 _N_ 嗎啉基）_13,5 三 畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌畊-i_羰基）苯基）脲之製備 如流程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用（4-胺基苯 基）(4-異丙基哌畊_1_基）曱酮。產量：18 mg(2〇%) ; (m+h) 644.4 ° 實例 452 : 4-(3-(4-(4,6-雙（(R)-3-曱基嗎啉基）_i，3,5- 三畊-2-基）苯基）脲基）_N，N•二甲基苯甲醯胺之製備 140558.doc -241 - 201008949 如流程1中所示來製備 胺基-N，N-二甲基笨甲醯胺 561.3。 在腺形成步驟中使用市售之4- 。產量：43 mg(57%) ; (M+H) 實例 453 ·· 1-(4-(4 井-2-基）本基）-3-(4个比哈基曱基）笨基）腺之製備 如流程1中所示來製備 (吡咯啶-1-基甲基）笨胺 573.3 ° 在腺形成步驟中使用市售之4-。產量：61 mg(79%) ; (M+H) 實例454 : 4-(3彳4〇 赢 ^(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3.2.1]辛_8_ ® 基）-6-(四氫-2H-哌咗j 兩基）-1,3,5-三畊-2_基）苯基）脲基）苯 曱醯胺之製備 如流程7中所子办 下來製備，在脲形成步驟中使用市售之4_ 胺基苯曱醯胺。產| . 重.22 mg(21%) ; (M+H) 530.2。 實例 455 : 4-(3 u η 、（4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8- 基）-6-(四風-2H-唆咕」 瓜南-4-基）-13,5-三畊-2-基）苯基）脲基）-Ν，Ν·二甲基笨甲醜胺之製備 醯胺。產量：22 mg(21%) ; (M+H) 程中所不來製備’在腺形成步驟中使用市售之4-❹ 胺基-Ν，Ν-二甲基笨甲 558.3 ° 實例 456 : W4 M h β_(3-氧雜_8·氮雜雙環[3 2 ^辛_8_基）_6_ (四氫-2Η-η底喃_4 Α 丞）·1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(-比咯啶-1-羰基）苯基）脲之製備 如流程7中所千也在u 1不來製備，在脲形成步驟中使用（4-胺基苯 基）（β比洛咬-1-基、甲舶 〜τ 酮。產量：41 mg(36%) ; (Μ+Η) 584.3。 140558.doc •242· 201008949 (4-胺基苯基）（吡咯啶_i-基）甲酮之製備 如流程8中所示自4-硝基苯甲醯氣及合適胺來製備。 實例 457 : 4-(3-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8_ 基）-6-(四氫_2H-哌喃-4-基）-l,3,5-三畊-2-基）苯基）脲基）-N-(2-(二曱基胺基）乙基）苯甲醯胺之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用4-胺基-N-(2-(二甲基胺基）乙基）苯曱醯胺。產量：36 mg(32%); (M+H) 601.3 〇 4_胺基-N-(2-(二甲基胺基）乙基）苯甲醯胺之製備 如流程8中所示自4-硝基苯曱醯氯及合適胺來製備。 實例 458 : 4-(3-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）脲基）-N-(2-(甲基胺基）乙基）苯曱醯胺之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用2-(4-胺基 苯甲醯胺基）乙基（甲基）胺基甲酸第三丁酯。在脲形成後， 用TFA處理B〇C-胺中間物以提供標題化合物。產量：25 mg(22%) ; (M+H) 587.3。 2-(4-胺基笨曱醯胺基）乙基（曱基）胺基甲酸第三丁酯之 製備 如流程8中所示自4-硝基苯甲醯氯及合適胺來製備。 實例 459 : 4-(3-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氳_2H-哌喃-4-基）-i,3,5-三畊-2_基）苯基）脲基）-N-(2_(二甲基胺基）乙基）_N_曱基苯曱醯胺之製備 如流程7中所示來製備，在脲形成步驟中使用4-胺基-N- 140558.doc -243 - 201008949 (2-(二甲基胺基）乙基)_N_甲基苯甲醯胺。產f (9%) ; (M+H) 615.3。 4-胺基-沁(2_(二甲基胺基）乙基）善甲基苯甲醯胺之製備 如流程8中所示自4_硝基苯曱醯氣及合適胺來製備。 實例460 :⑽㈣·氧雜_8_氮雜雙環[3 2 基）冬 (四氫·2Η-娘喃_4.基⑴义三仏基）苯基）_3例嗎琳冬 幾基）苯基）脲之製備 如流程7中所示來製備’在脲形成步驟中使用(4_胺基苯 基）(Ν·嗎琳基）甲酮。產量：25mg(21%); (m+抝咖3。瘳 (4-胺基苯基）(N_嗎啉基）曱輞之製備 如流程8中所示自4_硝基苯甲醢氣及合適胺來製備。 實例461 · ^ + 胺基乙基胺基）笨基）-3-(4-(4,6-二（3_ 氧雜 8 氮雜雙環 之製備 如抓程1中所示來製備，在脲形成步驟中使用二-Boc保 護之Nl-(2-胺基乙基）苯一，心二胺。在脲形成後，用處 理二-Boc_胺中間物以提供標題化合物。產量：X爪呂_ (x/o)，HRMS 572.3092 (M+H,計算值），572.3098 (M+H， 觀測值）。 二-Boc保護之Ν1_(2·胺基乙基）苯_M_二胺之製備 如流程4中所示自4-氟硝基苯及合適胺來製備。 實例462 : 4-({[4-(4-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}_6_嗎 啉-4-基·1，3,5-三畊_2•基）苯基]胺曱醯基}胺基）苯曱醯胺之 製備 140558.doc -244- 201008949 步驟1 : 4-(4,4,5,5-四曱基-^孓二氧硼咮_2_基）笨基胺 基曱酸苯酯之製備 在-10°C下向4-(4,4,5,5-四甲基— H2·二氧硼咮_2_基）笨胺 (25·0 g，114 mmol)及吡啶（4 mL , 57 mm〇1)於無水二氣甲 烷（250 mL)中之溶液中逐滴添加氣甲酸苯酯（12 ，ιΐ4 mmol)。在-10°C下將反應混合物攪拌％ min且接著在室溫 下授拌30分鐘。用二氣甲烧（1〇〇 mL)稀釋反應混合物且用 水（2x70 mL)洗滌。使有機層經無水Na2S〇4乾燥且濃縮以 ® 得到粗產物。接著將粗產物溶解於二乙醚（15 mL)中且作 超音波降解處理10 min ’且接著添加戊烷（30 mL)。過濾所 得固體且用戊烷洗滌，以得到4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2_二 氧蝴味-2-基）苯基胺基甲酸苯醋（26g，88%產率）。 *HNMR (300 MHz, CDC13): δ 7.8 (d, 2Η) 7.5 (d, 2H), 7.4(m，2H), 7.2(m, 3H)，7.0(s, 1H), 1.3(s，12H)。 步驟2 : 1-曱基-3-(4-(4,4,5,5_四甲基_1，3,2-二氧硼味_2_ 基）苯基）脲之製備 參 在室溫下將4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）苯基 胺基甲酸苯醋（26 g，76.6 mmol)、2.0 Μ 甲胺 /THF(265 mL ’ 530 mmol)於150 mL THF中之混合物授拌6小時，接 著自該反應混合物蒸餾出過量溶劑；將殘餘物溶解於水 中，用乙酸乙酯萃取。使有機層經無水Na2S04乾燥，在減 壓下濃縮。藉由石夕勝管柱層析術使用石油_中之5%-6〇% 乙酸乙酯作為溶離劑來純化粗產物，得到呈白色固體狀之 1-曱基-3-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼咮-2-基）_苯基卜 140558.doc -245- 201008949 脲（20 g，88%產率）。 ^NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.7(d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.7(s, 1H)，5.0(s，1H)，2.8(s，3H)，l.2(s，12H)。 步驟3 : 4-(4,6-二氣-1，3,5-三畊-2-基）嗎啉之製備 將嗎啉（9.5 mL’ 108 mmol)添加至三聚氣化氰（2〇 g， 108 mmol)於氯仿（1〇 mL)中之溶液中，且在_5〇c下攪拌Η、 時。用水稀釋反應混合物’用二氣曱烷萃取。使有機層經 無水Na^SO4乾燥’過慮且在減壓下濃縮。藉由石夕膠（ι〇〇_ 200目）管柱層析術使用石油醚中之5〇/〇乙酸乙酯作為溶離劑 _ 來純化粗產物，得到4-(4,6-二氣-1，3,5-三畊-2-基）嗎琳（10 g，39%產率）。 步驟4 : 1-(4-(4-氣-6-N-嗎啉基-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-甲基脲之製備 在Ns氛圍下將化合物4-(4,6-二氣-1,3，5-三畊-2-基）嗎啉 (10 g ’ 42.7 mmol)、Pd(PPh3)4(2.46 g，2.1 mmol)、1-曱 基-3-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼咪_2_基）-苯基]-脲 (11.7 g，42.4 mmol)及 1 N Na2C03( 168 mL，168 mmol)於 ® 經脫氣孓1,2-二曱氧基乙烷（400 mL)中之混合物加熱至 65°C，歷時8小時。過濾反應混合物，用水稀釋，用乙酸 乙酯萃取且用水、鹽水洗滌，經無水Na2S04乾燥，過濾且 在減壓下濃縮。藉由矽膠（100-200目）管柱層析術使用石油 醚中之20%-60%乙酸乙酯作為溶離劑來純化粗產物，得到 1-(4-(4-氣-6-N-嗎啉基-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-甲基脲（5.0 g，34%產率）。 140558.doc -246- 201008949 HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.4 (br, 1H), 8.2(d, 2H), 7.6(d, 2H), 6.6 (br, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.8(m, 6H), 2.8 (s5 3H)。 步驟5 : 1-(4-(4-(4-胺基苯基）_6_N_嗎啉基 基）苯基）-3-甲基脲之製備 按照實例462步驟4之程序，使用卜(4_(4_氯_6_；^_嗎啉基_ 1，3,5-三啡-2-基）苯基）_3_曱基脲及4_(4,4,5,5_四曱基_1，3,2· 二氧硼咪-2-基）苯胺來製備標題化合物。產量：2 g，產 率：45%。 步驟6 : 4-胺甲醯基苯基胺基甲酸苯酯之製備 在-10C下向4-胺基笨甲醯胺（5〇 g，367 mm〇1)及吡啶 (2.9 g，36.7 mmol)於無水 ch2C12(100 mL)中之溶液中，逐 滴添加氣甲酸苯酯（6.9 g，44.1 mmol)，在-l〇°C下擾拌30 min且接著在室溫下攪拌3〇分鐘。用CH2Cl2(1〇〇社）稀釋 反應混合物且用水（2x70 mL)洗滌。使有機層經無水 NaaSO4乾燥且濃縮以得到粗產物。將粗產物溶解於二乙醚 (15 mL)中且作超音波降解處理1〇分鐘，且接著添加戊烧 (3 0 mL)，過濾所得固體且用戊烷洗滌以得到4_胺曱醯基笨 基胺基甲酸苯酯（7.2 g，77%產率）。 步驟7 : 4-({[4-(4-(4-[(曱基胺甲醯基）胺基]苯基卜6_嗎 琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]胺甲醯基丨胺基）苯甲醯胺 之製備 在室溫下向1-(4-(4-(4-胺基苯基）-6-N-嗎啉基_l,3,5-三 口井-2-基）苯基）-3-甲基腺（0.6 g ’ 1.5 mmol)及三乙胺（4 mL-5 140558.doc •247· 201008949 mL)於無水DMF(l〇 mL)中之溶液中添加4_胺甲醯基笨基胺 基甲酸苯酯（1.15 g，4.5 mmol)且在氮氣氛圍下將混合物加 熱至90°C，歷時1〇小時。在冷卻至室溫後，用冰水使反^ 混合物中止反應且過濾所得固體以得到粗產物。藉由製備 型HPLC來純化粗產物，得到4_({[4_(4_{4 [(甲基胺甲酿基） 胺基]苯基}-6-嗎琳_4_基-1，3,5-三唯_2_基）苯基]胺甲醯基} 胺基）苯曱醯胺（45 mg，5.3%產率）。 實例463 : 1-(4·[4·(3,5-二甲基嗎啉_4•基）Μ4·[(甲基胺 甲酿基）胺基]苯基Η’3,5-三呼_2_基]苯基}_3_π比咬_3_基脲❹ 之製備 一"甲基嗎琳之 步驟 1 : 4-(4,6-二氣 _ι，3,5-三畊-2-基）_3,5- 製備 按照實例462步驟3之程序使用三聚氣化氰及3,5_二曱基 嗎啉來製備標題化合物。產量：5g，產率：35%。 'HNMR (300 MHz, CDC13): δ 4.6(m, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.8(m, 2H)，1.2(d, 6H)。 ’ 步驟2: 1-(4-(4-氯-6_(3,5_二曱基·Ν_嗎琳基-三喷-⑩ 2-基）苯基）-3-甲基腺之製備 按照實例462步驟4之程序，使用4_(4,6_二氣-H5·三呼_ 2-基）-3,^二甲基嗎啉及i-甲基_3[4 (4 4,5 5四曱基_ [1，3,2]二氧棚味_2·基）_苯基]_腺來製備標題化合物。產 量·· 1.15 g ’ 產率：16%。 步驟3 : Η4·(4·(4,基苯基）邻，％二甲基_n_嗎琳基）_ 1，3,5-二〃井-2-基）苯基）_3_甲基脲之製備 140558.doc -248- 201008949 按照實例462步驟4之程序，使用1-(4-(4-氯-6-(3,5_二甲 基暴嗎啉基）_1，3,5'三*2-基）苯基）_3·甲基脲及4-(M，5,5- 四甲基-1，3,2-二氧爛味·2_基）苯胺來製備標題化合物。產 量：2 g，產率：86%。 . 步驟4 K3-基胺基甲酸苯醋之製備 按照實例462步驟6之程序使用3-胺基Μ及氣甲酸苯醋 來製備標題化合物。產量：7g，產率：62%。 步驟5. 1 {4-[4-(3,5-二甲基嗎琳_4_基）_6_{4_[(甲基胺甲 酿基）胺基]苯基W，W井冬基]苯基卜3-。比咬-3-基腺之 製備 按照實例462步驟7之程序，使用W4例心胺基苯基）冬 (3,5-二甲基-N-嗎琳基m，3,5_三啡_2_基）苯基）_3•甲基脲及 吡啶-3-基胺基甲酸苯酯來製備標題化合物。產量：77 mg，產率：6%。 實例464 : 4-[({4-[4-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基} 6_ (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.21]辛_3•基）_1>3,5•三啡_2_基]苯基） 胺甲酿基）胺基]本曱醜胺之製備 步驟1 . 3-(4,6-一氣_1，3,5_三呼_2_基）_8_氧雜_3_氣雜雙環 [3.2.1]辛烷之製備 按照實例462步驟3之程序使用三聚氣化氰及8_氧雜_3•氮 雜雙環[3.2.1]辛烷來製備標題化合物。產量：i〇 g，產 率：47%。 步驟2 : 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3-基）-6- 氣-1，3,5-二畊-2-基）苯基）_3-甲基腺之製備 140558?d〇c •249· 201008949 按照實例462步驟& 〈程序，使用3-(4,6-二氯-1,3,5-三畊_ 2_基）-8·氧雜-3-氡雜 、潍雙環[3.2.1]辛烷及1>甲基-3·[4_ (4,4,5,5·四曱基-[1 3 _ —氧爛咮_2_基）-苯基]-脲來製備標 題化合物。產量：5S，** 、 δ 產率：29%。 步驟 3 : 1-(4-(4-(4 盼《 ^胺基苯基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2_1]辛-3-基）-1，3 5-- * ^二哨-2-基）苯基）-3-甲基脲之製備 按照實例 雙％ [3.2.1]辛_3_基）_6·氣]，3,5_三__2_基）苯基）_3曱基腺 Φ 及4-(4,4,5,5-四甲基〈，^二氧棚味_2_基）苯胺來製備標題 化合物。產量：2.8g，產率：49%。 步驟4 . 4_[({4_[4_{4_[(曱基胺甲醯基）胺基]苯基卜6_(8_ 氧雜·3_氮雜雙環[3.2·1]辛-3-基）+3,5-三t2-基]苯基}胺 甲醯基）胺基]苯曱酿胺之製備
按照實例462步驟7之程序，使用1-(4-(4-(4-胺基苯基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[321]辛_3_基）_1，3,5_三畊_2_基）苯基）_ 3-甲基腺及4-胺甲酿基苯基胺基甲酸苯酯來製備標題化合 物。產量：90 mg，產率：13%。 實例465 : 3-[({4-[4-{4-[(甲基胺曱醯基）胺基]苯基卜6_ (8_氧雜-3-氮雜雙環·基三畊_2•基]苯基} 胺曱醯基）胺基]苯甲醯胺之製備 步驟1 : 3-胺甲醯基苯基胺基曱酸苯酯之製備 按照實例462步驟6之程序使用3-胺基苯甲醯胺及氯甲酸 本S旨來製備標題化合物。產量：7 g，產率：74%。 步驟2 : 3-[({4-[4-{4·[(曱基胺曱醯基）胺基]苯基}_6-(8- 140558.doc -250· 201008949 氧雜_3_氮雜雙環[3·2.1]辛-3-基W，3,5-三啡-2-基]苯基}胺 甲醯基）胺基]苯甲醯胺之製備 按照實例462步驟7之程序，使用M4-(4-(4-胺基苯基）_6_ ⑷氡雜-3-氮雜雙環[3.21]辛_3_基三喷_2_基）苯基 3-甲基腺及3-胺甲酿基苯基胺基甲酸苯喊製備標題化合 物。產量：90 mg，產率：13%。 實例466 . 3-({[4-(4·{4_[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基卜6嗎 琳-4-基-1，3,5-三 ρ井-2 « 1 ©才Α基）笨基]胺甲醯基}胺基）苯甲醯胺之 製備 按照實例462步驟7之程序，使用H4-(4-(4-胺基苯基）冬 N馬琳1： 1’3’5·二哪_2_基）苯基）·3甲基脲及3_胺甲酿基苯 基胺基甲酸苯醋來制供μ I製備標題化合物。產量：5i m 產 率：4%。 實例467 : 1-甲基— I -(4-嗎琳-4-基-6-{4-[(β比咬-3-基胺 甲醯基）胺基]苯基}·Μ ς α 13,5-三啡·2-基）苯基]脲之製備 按照實例462步驟& — φ <程序’使用1-(4-(4-(4-胺基苯基）-6- N-嗎啉基·1，3,5-三嘴9甘、 基）苯基）-3-甲基脲及吡啶-3-基胺基 甲酸苯酯來製備標題 1化合物。產量：77 mg，產率：6%。 實例468 : 1-甲基 【—(4 -嗎琳-4」基- -基胺 甲酿基）胺基]苯基丨一 ^ ，，5·三畊-2-基）苯基]脲之製備 步驟1 : »比啶-4-基脸 胺基甲酸笨酯之製備 按照實例462步驟6 醋來製備標題化合物 f ’使用4-胺基吼咬及氣甲酸苯 .__ 產垔：6g，產率：534% 〇 步驟2 ·· 1_甲基_3 嗎琳-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基胺甲 140558.doc •251 - 201008949 酿基）胺基]苯基卜1，3,5-三啡-2-基）苯基]脲之製備 按照實例462步驟7之程序，使用1-(4-(4-(4·胺基苯基）_6_ Ν-嗎啦基-1，3,5-三__2_基）苯基）_3_甲基腺及㈣冬基胺基 甲酸苯醋來製備標題化合物。產量：75 mg，產率： 3.9%。 實例 469 · 3_[({4·[4-(3,5-二甲基嗎淋-4-基）_6-{4-[(甲基 胺甲醯基）胺基]苯基…义三私基择幻胺甲醢基成 基]苯甲醯胺之製備 按照實例術步驟7之程序，使用1(4(4(4胺基苯基）·6_ _ (3,5-一甲基-Ν-嗎琳基Μ，3,5_=ρ井_2_基）苯基甲基脲及 3胺甲醯基苯基胺基甲酸笨g旨來製備標題化合物。產量： 56 mg，產率：4.1%。 ，5-二甲基嗎啉_4-基）-6-{4-[(甲基 3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺 實例 470 : 4-[({4-[4_(3 胺甲醯基）胺基]苯基 基]苯甲醯胺之製備 按照實例462步驟7之知产 〈程序，使用1-(4-(4-(4-胺基苯基）-6-
(3,5-二甲基-1^-嗎琳基>)1 A 三畊-2-基）苯基）-3-曱基脲及 4-胺曱醯基苯基胺基甲舱〜 T酸本酯來製備標題化合物。產量： 70 mg，產率：12.8%。 實例471 : 1-曱基 (4~[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2.1]辛. 3_基）-6-{4_[(0比咬-4-基脸田 您鞍甲醯基）胺基]苯基}-1,3,5-三畊-2· 基]苯基}脲之製備 按照實例462步驟7之扭― 程序，使用1-(4-(4-(4-胺基苯基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2 ’]辛-3 -基）-1,3，5 -三 111 井-2-基）苯基）_ 140558.doc •252· 201008949 3-曱基脲及。比咬-4-基胺基甲 量：51 mg，產率：4%。 酸苯酯來製備標題化合物 。產 曱基嗎琳-4-基）-6-{4-[(甲基胺 曱醯基）胺基]苯基^_ ，，5_二畊_2-基]苯基卜3-吡啶-4-基腺 之製備 按照實例462步驟7之 产 序，使用1-(4-(4-(4-胺基苯基）·6_ (3,5 一曱基Ν馬嘛基）]，3,5-三啡基）苯基）小甲基腺及 比啶4基胺基甲酸笨酯來製備標題化合物。產量：15 mg，產率：0.8%。 實例 473 : N-[4-(4,6. 2,2-二氟乙醯胺之製備 嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）笨基].
步驟1 : 4,4'-(6-氣-1，3,5_三畊_2,4_二基）二嗎啉之製備 在 〇C下，將嗎啉（8.71 g，1〇〇 mm〇1)K100 mL二氣甲烷 中之溶液逐滴添加至三聚氣化氰（9 22 g，5〇 〇 mm〇1)及三 乙胺（10.1 g’ 100 mmol)於200 mL二氣甲烷中之混合物 中。接著，將反應混合物在0X：下攪拌1小時且緩慢加熱至 室溫。在室溫下攪拌1小時後’過濾反應混合物以移除三 乙胺鹽酸鹽。濃縮濾液以得到呈白色固體狀之4,4，-(6-氣_ 1，3,5 -三p井-2,4-二基）二嗎琳（14.2 g，1〇〇產率）。hplc .
Rt=2.43 min ; MS 286, 288 [M+H]。 步驟2 : 4-(4,6-二（>^-嗎啉基）-1，3,5-三畊_2_基）苯胺之 製備 將4,4，-(6-氯-1，3,5-三畊-2,4-二基）二嗎啉（1.4〇§，49〇 mmol)、4-(4,4,5,5_四甲基_1，3,2-二氧硼味_2-基）苯胺（2 62 140558.doc -253- 201008949 g，11.9 mmol)及肆（三苯基膦）鈀（0)(282 mg，0.240 mmol) 於2 Μ碳酸納水溶液（1〇 mL，20 mmol)及40 mL DME中之 混合物在80°C下攪拌2小時。用300 mL乙酸乙酯稀釋反應 混合物且用水洗滌。濃縮有機層且藉由急驟層析術 (ISCO，120 g矽膠管柱，用0%-100% EtOAc/己烧溶離）來 純化，得到4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯胺（0.68 g，40%產率）。HPLC: Rt=2.09 min ; MS 343 [M+H]。 步驟3 : N-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-l,3,5-三畊-2-基）苯基]-2,2-二氟乙醯胺之製備 向 2,2-二氟乙酸（20 mg，0.21 mmol) ' HBTU(76 mg，0.2 mmol)及 DIEA(52 mg，0.40 mmol)於 2 mL DMF 中之混合物 中添加4-(4,6-二（N-嗎啉基）_1，3,5-三畊-2-基）苯胺（40 mg， 0.12 mmol)。將反應物在60°C下攪拌16小時。接著將反應 混合物冷卻至室溫且藉由逆相層析術來純化，得到N-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基）苯基]-2,2-二氟乙醯胺 (23 mg ’ 46%產率）。HPLC: Rt=2.19 min ; MS 421 [M+H]。 實例 474 : N-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]-4,5_二氫-1H-咪唑-2-胺之製備 將 4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯胺（40 mg， 0.12 mmol)、》米 <»坐咬-2-硫酮（15 mg，0.15 mmol)及氣化汞 (11)(40 mg，0.15 mmol)於 2 mL DMF 中之混合物在 140°C下 攪拌1 6小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且經由 Celite™過濾。濃縮濾液且藉由逆相層析術來純化，得到 N-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]-4,5-二氫-1H- 140558.doc -254- 201008949 咪唑-2-胺（9.0 mg，22%產率）。HPLC: Rt=1.74 min ; MS 411 [M+H]。 實例475 : 2,4-二嗎啉_4基_6_[4_(2H-四唑-5-基）苯基]-1，3,5-三畊之製備 步驟1 : 4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯甲腈之 製備 按照實例473步驟2之程序，使用4,4，-(6-氣-1，3,5-三畊-2,4 - 一基）一嗎琳及4 -氮基笨基-酬酸來製備標題化合物。產 量：86 mg，產率：50%。HPLC: Rt=2_60 min ; MS 353 [M+H]。 步驟2 : 2,4-二嗎啉-4-基-6-[4-(2H-四唑-5-基）苯基]-1,3,5-三畊之製備 在120°C下’將4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1,3,5·三畊-2-基）苯 曱腈（11 mg，0.031 mmol)、疊氮化鈉（5.5 mg，0.085 mmol)及二乙胺鹽酸鹽（6.0 mg，0.043 mmol)於2 mL DMF 中之混合物授拌6小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且 藉由逆相層析術來純化，得到2,4-二嗎琳-4-基·6-[4-(2Η-四0坐-5-基）苯基]-1，3,5-三哨·。產量：12 mg，產率：97%。 HPLC: Rt=2.09 min ； MS 394 [M-H] ° 實例 476 : l-[4-(4,6-二嗎啉-4-基·l,3,5-三啩·2-基）苯基]- 3-曱基脲之製備 步驟 1 : 1-甲基 _3-[4_(4,4,5,5·四甲基 _[1_，3,2]二氧蝴咮_2_ 基）-苯基]•脲之製備 在室溫下將2-(4-異氰酸酯基苯基）-4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 140558.doc -255 - 201008949 二氧硼味（750 mg，3.06 mmol)、2.0 Μ 曱胺/THF(2.3 mL， 4.60 mmol)於50 mL THF中之混合物攪拌6小時。接著濃縮 反應混合物，得到1_曱基_3_[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧 硼味_2_基）_ 苯基]-脲（760 mg，90%產率）。Rt=2.21 min ; 277 [M+H]。 步驟 2 : l-[4-(4,6-二嗎啉-4-基 _1，3,5_ 三畊-2-基）苯基]_3_ 甲基脲之製備 按照實例473步驟2之程序使用4,4，-(6-氣-1,3,5-三畊_2,4_ 二基）二嗎啉及1-甲基_3·[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼參 咮-2-基）-苯基]_脲來製備標題化合物。產量：Η mg，產 率.11。/。。HPLC: Rt=1.98 min ; MS 400 [M+H]。 實例 477 : 2-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基）笨基]_ N-吡啶-3-基乙醯胺之製備 步驟1 : 2-(4-(4,6-二（N-嗎啉基）-1,3,5-三喷-2-基）苯基）乙 酸之製備 將 4,4’-(6-氣·1，3,5·三呼-2,4-二基）二嗎啉（285 mg，1.0 mmol)、2-(4_(4,4,5,5-四曱基 4,3,2-二氧硼味_2•基）苯基）乙 © 酸（315 mg’ 1.2 mm〇i)及肆（三苯基膦）鈀（〇)(58 mg，〇〇5 mmol)於2 Μ碳酸鈉水溶液（3 mL，8 mmol)及20 mL DME中 之混合物在80°C下攪拌2小時。接著用5〇 mL乙酸乙酯稀釋 反應混合物且用1 N NaOH(50 mL，三次）萃取。將合併之 水層中和至pH值=6。接著用乙酸乙酯m]L，三次）萃取 水溶液。用飽和碳酸鈉及鹽水洗滌合併之有機層。接著， 使有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到2_(4_(4,6_二（N_ 140558.doc -256· 201008949 嗎啉基）-l，3,5-三啡-2-基）苯基）乙酸（68 mg，18%產率）。 HPLC: Rt=2.04 min ； MS 386 [M+H] ° 步驟 2 : 2-[4-(4,6-二嗎啉 _4_ 基— ns·三 __2-基）苯基]_N_ 0比咬-3-基乙醯胺之製備 按照實例473步驟3之程序，使用2-(4-(4,6-二（N-嗎啉 基）-1，3,5-三畊_2_基）苯基）乙酸及3_胺基D比啶來製備標題化 合物。產量：21 mg，產率：44%。HPLC: Rt=1.91 min ; MS 462 [M+H]。 ((2S，5R)-l-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2.1]辛-3-基）-6-(4-硝基苯基）-1，3,5-三畊-2-基）"比咯啶-2,5-二基）二甲醇之製備 用三乙胺（1.35 mL，10 mm〇l)處理（(2S,5R)-l-(4-氣-6-(4-石肖基苯基）-1,3，5-三井-2-基）〇比洛咬-2,5-二基）二甲醇（1.3 g ’ 2.7 mmol)、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽（0.51 g，3.4 mmol)於乙醇（15 mL)中之懸浮液且用熱風槍短暫加 熱至回流。藉由自動急驟層析（曱醇/氯仿）來純化反應混合 物，提供呈鮮桃紅色泡沫狀之標題化合物。MS (；ES+)= 443.2 (M+H)+ 3-(4-((2S,5R)-2,5-雙（（第三丁基二甲基矽烷基氧基）甲基） °比0各咬-1-基）-6-(4-¾肖基苯基）-1,3,5-三p井-2-基）-8 -氧雜-3-氮 雜雙環[3.2.1]辛烷之製備 用第三丁基二曱基氣矽烷（1·3 g，8.5 mmol)及咪唑（0.69 g，10 mmol)依次處理（(2S,5R)-l-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基）-6-(4-硝基苯基）-1,3,5-三畊-2-基”比咯啶-2,5-二基）二甲醇（1.5 g，3.4 mmol)於二氯甲烷（15 mL)中之 140558.doc -257- 201008949 溶液。在室溫下將所得懸浮液搜拌隔夜且接著用水中止反 應。用二氣甲烧將水相萃取三次。使合併之萃取物經無水 硫酸錢乾燥’過濾，且在減壓下濃縮至乾燥。粗殘餘物 (桃紅色固體）無需進一步純化即可進入下一步驟。MS (ES+)=671.4 (M+H)+ 4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3 2^辛 _3_基）_6_((2S，5R)_2,5_ 雙（（第二丁基二甲基矽烷基氧基）甲基）吡咯啶_丨-基）US — 三畊-2-基）苯胺之製備 在50 psi氫虱下’將纪/木炭（1 〇%，1 及粗3_(4- ® ((2S，5R)-2,5-雙（（第三丁基二曱基矽烷基氧基）甲基比咯 啶-1-基）-6-(4-硝基苯基）_ι，3,5-三畊-2-基）-8-氧雜-3-氮雜雙 環[3.2.1]辛烷（3.4 mmol’最大量）於四氫呋喃（3〇 mL)中之 懸浮液震盈8小時。將混合物經CeliteTM；e夕藻土墊過渡且在 減壓下濃縮，提供呈橙色泡沫狀之標題化合物。MS (ES+) = 642.4 (M+H)+ 〇 實例 667 : l-(4-{4-[(2R，5S)-2,5-雙（羥甲基）吡咯啶-1- 豳 基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基} 苯基）-3-吡啶-4-基脲之製備 用三乙胺（500 μί)及三光氣（56 mg)於二氣曱烷（1 mL)中 之溶液依次處理4-(4-(8-氧雜-3·氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((2S,5R)-2,5-雙（（第三丁基二甲基矽烷基氧基）甲基）°比咯 啶-1-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯胺（0.24 g’ 0.37 mmol)於二氣 甲烷（5 mL)中之溶液。5分鐘後，用4-胺基吡啶（70 mg)於 溫熱四氫呋喃中之溶液處理混合物。1小時後，用曱酵使 140558.doc -258- 201008949 反應混合物中止反應且濃縮至乾燥。用氣化氫於甲醇中之 飽和溶液處理粗殘餘物之一半。在完成脫矽烷基後，將混 合物濃縮至乾燥且藉由逆相高效液相層析術使用
Phenomenex Prodigy 管柱經 25 分鐘運行 5% 乙腈 /95%之 〇. 1 〇/〇
含水三氟乙酸至50%乙腈之梯度溶離來純化殘餘物。濃縮 後’獲得呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物mg)。MS (ES+)=533.3 (M+H) + 實例 668 : l-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-雙（羥甲基）吡咯啶·ι_ ® 基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基} 苯基）_3_[4_(4-甲基哌畊-1-基）苯基]脲之製備 用二乙胺（500 μΐ^)及三光氣（59 mg，0.08 mmol)於二氯 甲烷（1 mL)中之溶液依次處理4_(4·(8_氧雜_3_氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基）-6-((28,511)-2,5-雙（（第三丁基二甲基矽烷基 氧基）甲基）°比洛啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯胺（0.25 g， 0.39 mmol)於二氣甲烷（5 mL)中之溶液。在5分鐘後，用4_ _ (4-甲基哌畊-1-基）苯胺（150 mg)處理混合物。i小時後，用 甲醇使反應混合物中止反應且濃縮至乾燥。用氣化氫於甲 醇中之飽和溶液處理粗殘餘物。在完成脫矽烷基後，將混 合物濃縮至乾燥且藉由逆相高效液相層析術使用 Phenomenex Gemini管柱經15分鐘運行5%乙腈/5 5%之〇·丄％ 含水三氟乙酸至50°/〇乙腈之梯度溶離來純化殘餘物。在濃 縮後，獲得呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物（13〇 mg)。MS (ES+)=630.4 (M+H)+。 實例 823 : l-[4-(4,6-二-3,7-二氧雜_9_氮雜雙環[3.3.1]壬- 140558.doc -259· 201008949 9-基-1,3,5-三畊-2-基）苯基]_3-[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基]脲 之製備 向三聚氣化氰（0.3 68 §，2 111111〇1)於〇112〇12(2〇1111〇中之溶 液中添加3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷曱酸鹽（0.71 8 g，4.1 mmol)繼而添加 Et3N(0_98 mL，7 mmol)。將所得反 應混合物攪拌24小時，且接著用CH2C12稀釋。用1 N HC1 水溶液洗滌有機相（3 X)且經MgS〇4乾燥。在真空中移除溶 劑，得到呈白色固體狀之9,9'-(6-氯-1，3,5-三，井-2,4-二基） 雙（3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷）(0.15 g，95%產 率）。 向10 mL小瓶中添加9,9·-(6·氯-1，3,5·三畊-2,4-二基）雙 (3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷）（150 mg，0.406 mmol)、4 -胺基苯基麵酸四曱基乙二醇醋（133 mg，0.61 mmol)、Pd(PPh3)4(l〇 mg)、甲苯（1 mL)、EtOH(l mL)及 2 MNa2C03水溶液（0.305 mL)。在微波爐中在120°C下將所 得混合物加熱20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫。用 EtOAc萃取水相且使合併之有機相經MgS04乾燥。在減壓 下移除溶劑且使殘餘物經受HPLC分離，得到呈白色固體 狀之4-(4,6-二（3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-1，3,5-二 **井-2 -基）本胺（120 mg)。 向 4-(4,6-二（3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-1，3,5-二哨'-2-基）苯胺（120 mg，0.281 mmol)於 CH2CI2 中之 溶液中添加Et3N(0.23 7 mL，1.69 mmol)及三光氣（42 mg， 0.14 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘且添加4_(4_曱 140558.doc -260- 201008949 基^井小基）苯胺⑽mg，G.56 mmc)1)e在室溫下將混合 物攪拌隔夜。移除溶劑且使殘餘物經受HPLC分離，得到 標題化合物（1TFA鹽），MS(ESI) m/z 644.33〇6。 (6S)-6-羥基-3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2丨]辛烷_8_甲酸第三 丁酯之製備（流程10) 步驟 1 .按照文獻：Ogam.c 2004, 人 3055-8 中所述之程序來合成（2尺，5 8,)-111-«»比11各_1，2,5(2^1,511)-三甲 酸1-第三丁酯2,5-二甲酯（順式二酯）。 ® 步驟2:使順式二酯還原為（2Ri，5S，）_2,5_,(羥甲基）_2,5_ 二氫-1H-吡咯-1-曱酸第三丁基酯（順式二醇）。 在 〇C下，向（2R’，5S’）-1H-吡咯-1，2,5(211，511)-三甲酸1_第 二丁酯 2,5-二甲酯（6.6 g，23.1 mm〇i)於 THF(1〇〇 mL)中之 溶液中緩慢添加LiBKU溶液（於THF中之2 Μ，34.7 mL， 69·4 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，接著再冷 卻至0 C。將HC1溶液（1 Μ ’ 30 mL)添加至反應混合物中， ❹ 且搜拌10分鐘’然後用EtOAc稀釋。分離有機層，且用 EtOAc萃取水相。用水及鹽水洗滌合併之有機相，且加以 乾燥（MgS〇4)。在真空中移除有機溶劑，得到粗產物，藉 由石夕膠急驟層析用EtOAc:己烷：MeOH(50:50:10)來純化粗 產物’得到順式二醇（3.8 g，72%)。 步驟3 ·· (2厌，，58，）-2,5-雙（（第三丁基二曱基矽烷基氧基） 曱基）-2,5-二氫-1H-D比哈-1-甲酸第三丁酯之製備 向順式二醇（3.57 g，15.6 mmol)於DMF( 15 mL)中之溶液 中添加 TBSC1(5.16 g，34.3 mmol)及味唾（3.18 g，46.7 140558.doc -261 - 201008949 mmol)。在微波爐（150瓦特）中在8〇它下將混合物加熱儿分 鐘。冷卻至室溫，將混合物溶解於水mL)及Et〇Ac(5〇 mL)中。为離有機層，且用Et〇Ac萃取水相。用水及鹽水 洗滌合併之有機相，且加以乾燥（MgS〇4)。在真空中移除 有機溶劑，得到粗產物，藉由矽膠急驟層析用Et〇Ac:己烷 (10:90)來純化粗產物，得到標題化合物（7 12g’ 98%)。 步驟4 ·· (2!1，，35，，511，）_2,5_雙（（第三丁基二甲基矽烷基氧 基）曱基）-3-羥基吡咯啶甲酸第三丁酯（反式醇）之合成 在〇C下，向（2尺’，58’)-2,5-雙（（第三丁基二甲基矽烷基氧馨 基）甲基）-2,5-二氫_1H-吡咯-i•甲酸第三丁酯（48 g，1〇5 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中緩慢添加Bh3 DMS溶液（於 THF中之2 Μ，6.97 mL，13.9 mmol)。將所得混合物在室 溫下攪拌3小時，接著再冷卻至〇t：。將Na〇H溶液（5 m， 12·6 mL，63.2 mmol)添加至反應混合物中，繼而添加 H2O2(30%，6.33 mL，62_0 mmol)。將所得混合物攪拌5小 時，然後用EtOAC稀釋。分離有機層，且用Et〇Ac萃取水 相。用水及鹽水洗滌合併之有機相，且加以乾燥© (MgS〇4)。在真空中移除有機溶劑，得到粗產物，藉由石夕 膠急驟層析用EtOAc:己烷（30:70)來純化粗產物，得到標題 化合物（3.8 g，77%)。 步驟5:反式醇之苯甲基保護 向（211，，38，，511，）-2,5_雙（（第三丁基二甲基矽烷基氧基）甲 基）-3-羥基吡咯啶_丨_甲酸第三丁酯（2515 g，53 mm〇i)於 THF(50 mL)中之溶液中添加 NaH(60%，〇·423 g，1〇 6 140558.doc 201008949 mmol)。將混合物在室溫下擾摔3〇分鐘，且添加苯甲基溴 (1.085 g ’ 6.3 mmol)及 ΤΒΑΙ(0.195 g，0.5 mmol)。將混合 物在室溫下攪拌12小時且藉由添加飽和NH4C1溶液（20 mL) 中止反應。在真空中濃縮，且將殘餘物溶解於水及EtOAc 中。分離有機層，且用EtO Ac萃取水相。用水及鹽水洗滌 合併之有機相’且加以乾燥（MgS04)。在真空中移除有機 溶劑’得到粗產物’藉由矽膠急驟層析用EtOAc:己烷 (10:90)來純化粗產物’得到呈無色油狀之（2RI，3Si,5RI)_3_ ® (苯甲基氧基）-2,5-雙（（第三丁基二曱基矽烷基氧基）甲基比 咯啶-1-甲酸第三丁酯（3.0g，1〇〇%)。 步驟6 : (211'，38’，511’)-3-(苯曱基氧基）-2,5-雙（經曱基）"比 咯啶-1-甲酸第三丁酯（苯甲氧基二醇）之合成 在〇°C下，向（211，，38，，511，）-3-(苯甲基氧基）_2,5-雙（（第三 丁基二曱基石夕烧基氧基）甲基）〇比洛咬-1-甲酸第三丁醋（3.0 g ’ 5.3 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中緩慢添加tBaf溶 ❿ 液（於THF中之1 Μ ’ 21.8 mL ’ 21.8 mmol)。在室溫下將所 得混合物授拌6小時’且藉由添加飽和nh4C1溶液（1 〇 mL) 中止反應。在真空中濃縮，且用水及Et〇Ac處理殘餘物。 分離有機層，且用EtOAc萃取水相。用水及鹽水洗務合併 之有機相，且加以乾燥（MgSCU)。在真空中移除有機溶 劑，得到粗產物’藉由矽膠急驟層析用]gt〇Ac:己 烷：MeOH(50:50:5)來純化粗產物，得到標題化合物（丨15 g，62.5%)。 步驟7 :藉由環化合成（6S’）-6-(苯甲基氧基）_3_氧雜_8_氣 140558.doc •263· 201008949 雜雙環[3.2.1]辛烷-8-曱酸第三丁酯 向（2R|，3S’,5R|)-3-(苯甲基氧基）-2,5-雙（羥甲基）。比咯啶-1-曱酸第三丁酯（1.15 g，3.4 mmol)於THF(50 mL)中之溶液 中添加NaH(60%，0.409 g，10.2 mmol)。將混合物在室溫 下攪拌30分鐘，且冷卻至0°C。將對甲苯磺醯氯（卩_ TsCl)(0.65 g，3.4 mmol)於THF(5 mL)中之溶液缓慢添加至 混合物中。接著將反應混合物在室溫下攪拌12小時且藉由 添加飽和NH4C1溶液（20 mL)中止反應。在真空中濃縮，且 將殘餘物溶解於水及EtOAc中。分離有機層，且用EtOAc 萃取水相。用水及鹽水洗滌合併之有機相，且加以乾燥 (MgS04)。在真空中移除有機溶劑，得到粗產物，藉由矽 膠急驟層析用EtOAc:己烷（20:80)來純化粗產物，得到呈灰 白色固體狀之標題化合物（7 16 mg，66%)。 藉由前述方法來製備表I中之化合物。
表I 實例 名稱 MS (ESI) m/z 478 1-(4-{[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]羰基}笨基)-3-{4-[4-嗎 啉_4-基-6-(四氫-2if-哌喃-4-基)-1,3,5-三口井-2-基]苯基}脲 615.5 479 1-{4-[(4-甲基哌畊-1-基)羰基]苯基}-3-(4-{4-嗎琳-4-基-6-[(38)-四氫呋喃-3-基氧基]-1,3,5-三啩-2-基}苯基)脲 589.6 480 1-{4-[4-(5-羥基-3-氧雜-7-氮雜雙環[4.1.1]辛-7-基)-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲 505.3 253.2 273.8 481 1·[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基)苯基]-3-噠畊- 4-基脲 464.2 253.1 482 1-{4-[(4-曱基哌畊-1-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(氧雜環丁-3-基氧基)-1，3,5-三4-2-基]苯基}脲 575.5 140558.doc -264- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 483 1 _ {4-[4-嗎淋-4-基-6-(3-氧雜氮雜雙環[3 _2.1 ]辛-8-基)- L3,5·二畊基]苯基}-3_達畊·4-基脲 490.6 484 1-(4_{[(3R)-3仁曱基胺基)吡咯咬小基]羰基}苯基)3[4_ (4,6-二嗎琳-4-基-1，3,5-三呼-2-基)苯基]腺 602.5 485 l-(4-{[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯咬+基]幾基)苯基)3[4_ (4,6_二嗎咐基-I，3,5-三《•井·2_基)苯基]服 602.6 486 1-[4-(4-異丙基-6-嗎琳-4-基-l，3,5-三畊-2-基)苯基]_3-{4- [(4·甲基略'«井-1-基)羰基]笨基}脲 545.1 293.5 273 487 1-{4-[4_(1-甲基乙基)-6-嗎琳_冬基_1，3,5_三畊_2_基]苯基卜 3-(4-嘧啶-5-基苯基)脲 497.3 488 1_(4_{4_[(2,2·二曱氧基乙基)胺基]各嗎淋冰基-以^三 畊-2-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲 ’一 481.2 241.1 261.6 489 1-{4-[4_(1-曱基乙基)_6-嗎琳-4-基_1，3,5_三畊_2_基]苯基卜 3-(4-吡啶-4-基苯基)脲 496.3 248.6 269.1 490 1-(4-蛾苯基)·3-{4-[4_(1-甲基乙基)-6-嗎琳-4-基-i，3 5-= 畊-2-基]苯基}脲 ’ ’— 545.1 491 1-{4-[4-(1-甲基乙基)-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}· 3-(4-{[4_(1-甲基乙基)哌4-1-基]幾基}苯基)脲 573.4 287.2 492 1-[4-(4-σ丫丁咬-1·基-6-嗎嘛-4-基-1，3,5-三 p井-2-基)笨基]-3_ (4-{[4-(1-甲基乙基)哌呼-1-基]羰基}苯基)脲 586.6 493 1-{4-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]苯基}-3-{4-[4-(1-甲基乙 基)-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 540.5 494 3-[(4_嗎咐_4_基-6_{4_[(吡咬_4-基胺甲醯基)胺基]笨基)· 1,3,5-三畊-2-基)氧基]吖丁咬-1-甲酸第三丁酯 549.6 495 1-(4-{ [4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二 嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基)苯基]脲 616.4 308.7 496 1_[4_(4,6_二嗎琳·4_基-U，5·三畊：基)苯基]·3·(4_硝基苯 基)脲 507.1 497 1-(4-胺基苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉4-基-1，3,5-三畊-2-基)苯 基]脲 477.1 259.6 498 Ν-[4-({[4-(4,6-二嗎琳冬基-I，3,5-三啡-2-基)苯基]胺甲醯 基}胺基)苯基]斗甲基哌畊-1-甲醯胺 603.2 302.1 322.6 140558.doc -265- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 499 4-(二甲基胺基)-N-[4-({[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基)苯基]胺甲醯基}胺基)苯基]哌啶-1-曱醯胺 631.3 500 1-[2-(二曱基胺基)乙基]·3·[4-({[Φ*(4,6-二嗎嚇^-4-基·1，3,5-三啩-2-基)苯基]胺甲醯基}胺基)苯基]-1-曱基脲 605.3 501 μ[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基)苯基]-3-(4-{[(2-哌 啶-1-基乙基)胺甲醯基]胺基}苯基)脲 631.3 502 ^[4-({[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三_-2-基)苯基]胺甲醯 基}胺基)苯基Η-曱基-1，4-二氮雜環庚烷小甲醯胺 617.3 503 Ν-[4-({[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基)苯基]胺甲醯 基}胺基)苯基]-4-乙基哌畊-1-甲醯胺 617.3 504 Η4-[(二曱基胺曱醯基)胺基]苯基}-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基)笨基]脲 548.3 505 1-{4-[4-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基)-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2_基]苯基}-3-(4-{[4-(二甲基胺基)哌啶小基]羰基}苯基） 脲 613.4 506 4-[({4-[4-(3,6-二氫-2Η-哌喃-4-基)-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三 畊_2_基]苯基}胺曱醢基)胺基]-Ν-[2-(二甲基胺基)乙基]-Ν-甲基苯甲醯胺 587.4 507 1 - {4-[4-(3，6-二氫-2Η-哌喃-4-基)-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三 '•井-2·基]苯基}-3_{4-[(4-曱基哌畊-1-基)羰基]苯基}脲 585.3 508 4-[({4-[4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-嗎淋-4-基-1，3,5-三 畊-2-基]苯基}胺甲醯基)胺基]善[2-(二^基胺基)乙基]苯 甲醯胺 573.3 509 N-[4-({ [4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1 ]辛-3-基-1，3,5- 三'•井-2-基)苯基]胺曱醢基}胺基)苯基;曱基哌<•井小 基)乙醯胺 ---- 668.4 510 1-(4_{[4_(二曱基胺基)哌咬+基]羰基）苯基卜嗎 啉_4·基-6-(四氫-；211-哌喃_4·基)-1，3,5·三畊：基]苯基}脲 - 615.5 511 1-{4-[(4-甲基哌ρ井-ΐ_基)羰基]苯基卜3_{4_[4-嗎啉-4-基-6-(四氫-2Η-哌喃_4·基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲 587.3 512 N-[2-(-甲基胺基)乙基]_4-阶4_[4-嗎淋冬基各(四氫_2H_ 略味-4-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基)胺基]苯甲醯 ------ 胺_______ 4-[({+4-[4-嗎啉-4-基-6-(四氫-2H-'«底喃-4-基)-1,3,5-三 基]苯基}胺甲醯基)胺基]_N-(2·吡咯咬-1-基乙基)苯甲醯 __胺 ----- 575.3 513 ---~~~ 601.3 140558.doc -266- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 514 4-[(^4-[4-嗎啉-4-基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲酿基)胺基]-N-(2-®底啶-l-基乙基)苯甲醯胺 615.3 515 1-[4_(4,6-二嗎啉_4·基_1，3,5-三畊-2-基)苯基]-3_(4-{[4-(1· 甲基乙基)哌啩-1-基]羰基}苯基)脲 616.3 308.6 329.2 516 1-(4_{[(38)_3-(二甲基胺基)吡咯咬小基]羰基)苯基)-3气4_ [4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 627.7 517 l-(4-{[(3S)-3-(二甲基胺基户比咯咬小基]羰基}苯基 [4-嗎啉- 449.4 518 4-基-6-(3-氧雜·8·氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三畊-2- 基]苯基}脲 616.4 519 Ν-[2-(二甲基胺基)乙基]-Ν-甲基-4-{[(4-{4-嗎啉-4·基-6-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]·1，3,5-三畊-2-基}笨基)胺甲醯 基]胺基}苯甲醯胺 616.4 520 4-{[(4-{4-嗎啉-4-基-6-[(3S)-四氫呋喃-3·基氧基]-1，3,5-三 •井-2-基}苯基)胺甲酿基]胺基}·Ν_(2-略咬-1-基乙基)苯曱 醯胺 616.4 521 4-{[(4-{4-嗎啉-4-基-6-[(3S)-四氫呋喃-3-基氧基]-1，3,5-三 畊_2_基}苯基)胺甲醮基]胺基}-N-(2-吼咯咬-1-基乙基)苯 曱醯胺 616.4 522 Η4·{[4-(1-曱基乙基)哌啩-1·基]羰基}笨基)-3-(4-H-嗎琳· 4_基-6_[(3S)-四氫呋喃_3_基氧基]-1，3,5_三》井-2_基}苯基） 脲 616.4 523 1-(4-{[4-(1 -甲基乙基)派畊-1·基]羰基}笨基)-3-{4-[4_嗎琳_ 4-基-6-(四氫-21€-旅喃-4-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 616.4 524 N-[2-( 一曱基胺基)乙基]-N-曱基-4-[({4-[4·喝嘴-4-基-6-(四氫-2沁哌喃斗基)-1，3,5-三畊_2·基]苯基}胺甲醯基)胺 基]苯甲醯胺 616.4 525 4-[({4-[4-(2-甲基丙基)·6·嗎淋-冬基_1，3,5·三^井·2·基]笨基} 胺甲醯基)胺基]苯甲酸 477.3 526 1-{4-[4_(4_甲基苯基)_6·嗎啦-4-基-1，3,5·三〇井_2_基]苯基卜 3-[4_(4-曱基哌畊-1·基)苯基]脲 565.4 527 4-[({4·[4·(4·甲基苯基)_6_嗎琳冬基-1，3,5-三口井_2-基]笨基} 胺甲醯基)胺基]笨甲酸 511.4 528 4-[({4-[4·(4-甲基苯基)_6_嗎淋冰基·1，3,5-三喷-2-基]苯基} 胺甲醯基)胺基]苯甲酸甲酯 525.4 140558.doc -267- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 529 1-{4-[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]苯基}-3-[4-(4-乙基-6-嗎 啉-4-基-1，3,5-三呼-2-基)苯基]脲 531.4 530 1_{4-[4-(4-曱基苯基)-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-°比咬-4-基腺 468.3 531 1-{4-[4-(二曱基胺基)哌啶-1-基]苯基}-3-{4-[4-(4-甲基苯 基)-6-嗎淋-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 593.4 532 N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-曱基-4-[({4-[4-(4-曱基苯基)-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三嗜-2-基]苯基}胺曱醯基)胺基]苯甲醯 胺 595.5 533 1_{4-[4-(4-甲基苯基)-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-(4_[(4-曱基哌畊-1-基)羰基]苯基}脲 593.5 534 1_[4-(4-乙基-6-嗎14^-4-基-1，3,5-二啡-2-基)苯基]-3-{4-[(4-吡啶-2-基哌畊-1-基)羰基]苯基}脲 594.5 535 1-{4-[4-(二曱基胺基)哌啶-1-基]苯基}-3-[4-(4-嗎啉-4-基-6-苯基-1,3,5-三畊-2-基)苯基]脲 579.5 536 1_[4-(4-乙基-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基)苯基]-3-{4-[(4-曱基哌畊-1-基)羰基]苯基}脲 531.1 537 1-[4-(4-嗎啉-4-基-6-苯基-l,3,5-三畊-2-基)苯基]-3-吡啶-4- 基脲 454.1 538 4-({[4-(4-嗎啉-4-基-6-苯基-1,3,5-三畊-2-基)苯基]胺曱醯 基}胺基)苯甲酸甲酯 511 539 N-[2-(二曱基胺基)乙基]-N-曱基-4-({[4-(4-嗎啉-4-基-6-苯 基-1,3,5-三畊-2-基)苯基]胺曱醯基}胺基)苯甲醯胺 581.2 540 4-{[(4-{4,6-雙[(3S)-3-曱基嗎琳-4-基]-1,3,5-三崎-2-基}苯 基)胺曱醯基]胺基}苯曱酸甲酯 548 541 4-({[4-(4-嗎啉-4-基-6-革基-1,3,5-三啫-2-基)苯基]胺甲醯 基}胺基)苯甲酸 497 542 N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[({4-[4-(4·曱基苯基)-6-嗎咐-4· 基-1，3,5·三畊_2-基]苯基}胺曱醯基)胺基]苯曱醯胺 581.3 543 1-{4·[(4-曱基旅基)幾基]苯基}-3·[4-(4-嗎琳·4·基-6· 苯基-1，3,5_三畊-2-基)苯基]脲 579.2 544 1-(4-{[4-(二曱基胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4-嗎淋-4-基-6-苯基-1,3,5-三畊-2-基)笨基]脲 661.5 140558.doc -268- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 545 Ν·[2·(二甲基胺基)乙基]-4-({[4·(4·嗎琳-4-基-6-苯基-1，3,5-三畊-2-基)苯基]胺甲醯基}胺基)苯甲醯胺 567.2 546 4-{[(4-{4,6-雙[(33)-3-曱基嗎啉-4-基]-1,3,5-三畊-2-基}苯 基)胺甲醯基]胺基}-Ν-[2-(二曱基胺基)乙基]苯甲醯胺 604.4 547 1-{4-[(4-異丙基哌畊-1-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-(4-曱基苯 基)-6-嗎琳-4-基-1，3,5-二喷-2-基]苯基}腺 621.5 548 4-[({4-[4-(4-甲基苯基)-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基} 胺曱醯基)胺基]-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)苯曱醯胺 607.5 549 4-{[(4-{4,6-雙[(3S)-3-曱基嗎啉-4-基]-1,3,5-三畊-2-基}苯 基)胺甲醯基]胺基}苯曱酸 534.5 550 N-(2-曱氧基乙基)-4-[({4-[4-(4-曱基苯基)-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醢基)胺基]苯曱醯胺 568.2 551 N-(2-曱氧基乙基)_4-({[4-(4-嗎啉-4-基-6-苯基-1，3,5-三畊· 2-基)苯基]胺甲醯基}胺基)苯甲醯胺 554.2 552 4-({[4-(4-嗎嚇*-4-基-6-苯基-1，3,5-二17井-2-基)苯基]胺甲酿 基}胺基)-N-(2-吡咯啶小基乙基)苯曱醯胺 593.5 553 1-{4-[4-(4-曱基苯基)-6-嗎啉-4-基-l,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-[4-(吡咯啶-l-基羰基)苯基]脲 567.6 554 N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[({4-[4-(4-曱基苯基)-6-嗎琳-4-基-1,3,5-三畊-2-基]笨基}胺甲醯基)胺基]笨甲醯胺 595.4 555 1-{4-[4-(4-曱基苯基)-6-嗎啉-4-基-l,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-[4-(哌啶-l-基羰基)苯基]脲 578.1 556 N-[3-(二曱基胺基)丙基]-4-({[4-(4-嗎啉-4-基-6-苯基-1,3,5-三畊-2-基)苯基]胺甲醯基}胺基)苯甲醯胺 581.4 291.2 557 1·{4-[4-嗎啉-4-基-6-(2-噻吩基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3- 吡啶-4-基脲 460.2 230.6 558 4-[({4-[4-嗎琳-4·基-6-(2-嗟吩基)-1，3,5-三喷-2-基]苯基}胺 曱醯基)胺基]苯曱酸 503.4 559 1-{4-[(4-曱基派呼-1-基)幾基]苯基}-3-{4-[4-嗎嚇*-4-基-6-(2-噻吩基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 585.5 560 4-[({4-[4-嗎琳-4-基-6-(2-嗟吩基)-1，3,5-三喷-2-基]苯基}胺 甲醯基)胺基]苯曱酸曱酯 517.2 140558.doc •269- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 561 N-(2-曱氧基乙基)-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(2-噻吩基)-l,3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基)胺基]苯曱醯胺 560.3 562 N-[2-(二曱基胺基)乙基]-N-甲基-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(2-噻吩基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基)胺基]苯甲醯胺 587.3 294.1 563 N-[2-(二曱基胺基)乙基]-4-[({4-[4-嗎啉斗基-6-(2-噻吩 基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醢基)胺基]苯甲醯胺 573.1 564 4-{[(4-{4,6-雙[(3S)-3-曱基嗎啉-4-基]-1，3,5-三畊-2-基}苯 基)胺甲醯基]胺基}-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基苯曱 醯胺 618.4 309.7 565 1-(4-{4,6-雙[(3S)-3-曱基嗎啉-4-基]-1，3,5-三畊-2-基}笨 基)-3_{4-[(4_甲基哌呼-1-基)羰基]苯基}脲 616.4 329.2 308.7 566 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(1，4-噁氮呼-4-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯 基}-3-吡啶-4-基脲 477.2 567 4-[({4_[4·嗎琳-4_ 基-6-(1，4-β惡氮呼·4_基)-1，3,5-三_-2-基] 苯基}胺曱醯基)胺基]苯曱酸甲酯 534.4 568 1-(4·{[4-(二曱基胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-嗎 淋基-6-(2-嗟吩基)-1，3,5_三11井-2-基]苯基}腺 613.4 307.2 569 4-[({4-[4-嗎淋-4-基-6-(l，4-噁氮呼-4-基)-1，3,5-三畊-2-基] 苯基}胺曱醯基)胺基]苯曱酸 520.3 570 N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(2-噻吩 基)·1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基)胺基]苯曱醯胺 587.3 294.2 571 1-(4-{4,6-雙[(33)-3-甲基嗎备4-基]-1,3,5-三》井-2-基}苯 基)-3-[4-(吡咯啶-1-基羰基)苯基]脲 587.5 572 Ν-[2-(二曱基胺基)乙基]-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(1,4-噁氮 呼斗基)-1，3,5_三啩_2_基]苯基}胺曱醯基)胺基]苯曱醯胺 590.3 295.6 573 1_{4-[(4-甲基哌畊-1-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(M-噁氮呼斗基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲 602.3 322.2 301.7 574 N-(2·曱氧基乙基)-4-[({4-[4-嗎嘛_4_基-6-(1，4-噁氮呼-4-基)-1，3,5-三畊-2-基]笨基}胺甲醯基)胺基]苯甲醯胺 577.2 575 1-{4-[(4·乙基略基)幾基]笨基]·_3·{4·[4-嗎你-4-基-6-(2-噻吩基)·1，3,5-三啡-2-基]苯基}脲 599.3 300.2 320.7 576 Η4-[4-(4·曱基苯基)-6-嗎啉·4-基-1，3,5·三'•井-2-基]苯基}-3-{3-[(4-甲基哌畊-1-基)羰基]苯基}脲 593.3 317.7 521.3 140558.doc •270· 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 577 H({4-[4_(4-曱基苯基)_6-嗎琳-4_基·135_三畊：基]苯基} 胺甲醯基)胺基1苯甲酸 511.2 578 3-[({4-[4-(4-甲基苯基).6_嗎琳_4•基·135_三畊_2•基]苯基} 胺甲醯基)胺基〗苯甲酸甲酯 525.2 579 1-(3-{[4-(二曱基胺基)哌咬小基]羰基}苯基)_3_{4_[4_(4•甲 基笨基)-6-嗎啉斗基-1,3,5-三啩-2-基]苯基}脲 521.3 580 Ν·12_(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-3_[({4-[4-(4-曱基苯基)-6_嗎參4·基-1，3,5-三哜-2-基]苯基}胺曱醯基)胺基]苯曱醯 胺 595.3 298.2 581 3_({[4-(4-乙基-6-嗎啉-4-基-1，3,5_三畊·2_基)笨基]胺甲醯 基}胺基)苯甲酸甲酯 463.5 582 3_({[4-(4-嗎啉-4-基-6-噻吩-2-基-1,3,5-三畊-2-基)苯基]胺 甲醯基}胺基)苯甲酸甲酯 517.2 583 乂[2-(二甲基胺基)乙基]_3·[({4·[4-(4·甲基苯基)_6·嗎琳冰 基-1，3,5-三呼-2-基]苯基}胺曱醯基)胺基]笨甲醯胺 581.3 291.1 584 Ν-[2-(二甲基胺基)乙基]-Ν-曱基-4·[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(I，4-噁氮呼斗基)-1，3,5-三畊_2_基]笨基}胺甲醯基)胺基] 苯甲醯胺 604.4 302.7 585 3-({[4-(4-乙基-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基)苯基]胺曱醯 基}胺基)苯曱酸 449.4 586 3-({[4-(4-嗎啉·4-基-6-苯基-1，3,5·三啡-2-基)苯基]胺曱醯 基}胺基)苯甲酸曱酯 511.4 587 1-[4-(4-乙基-6-嗎啉-4-基-l，3,5-三畊-2-基)苯基]·3-{3-[(4-o比咬-2·基旅t^井-l-基)幾基]苯基}腺 594.6 588 Ν-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-({ [4-(4-乙基-6-嗎琳-4-基-1,3,5-三啩-2-基)苯基]胺甲醢基}胺基)-N-曱基苯甲醯胺 533.3 267.1 589 1-[4-(4-乙基-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊·2_ 基)苯基]-3-{3-[(4· 甲基略ρ井-1_基)叛基]笨基}腺 531.3 266.1 286.7 590 3-({[4-(4-嗎啉冰基-6-苯基-I，3,5-三畊_2·基)苯基]胺曱醯 基}胺基)苯曱酸 497.3 591 4-({[4-(4-嗎淋-4-基-6-哌啶-1-基-I，3,5-三畊·2_基)苯基]胺 曱醯基}胺基)笨甲酸甲酯 518.3 592 1-[4-(4-嗎琳-4-基-6-略咬小基-1，3,5_二呼-2-基)苯基]-3_吼 咬》4-基腺 461.3 140558.doc -271- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 593 4-({[4-(4·嗎啉_4_基_6_0底咬心·基义^三^井：基)苯基]胺 甲醯基}胺基)苯曱酸 504..3 594 4-({[4-(4-嗎啉-4-基-6』比咯咬-1-基-ΐ，3,5·三4-2-基)苯基] 胺曱醯基}胺基)苯曱酸曱酯 504.5 595 1-(4_{[4_(1-甲基乙基)哌《•井_1_基]羰基}笨基)·3_[4-(4-嗎琳-4-基-6-哌啶小基_ι，3,5-三畊-2-基)苯基]脲 604.5 596 1 - {4-[(4-乙基哌畊_i ·基)羰基]苯基卜3_[4_(4-嗎嘛-4-基-6-哌咬小基-I，3,5-三畊·2·基)苯基]脲 600.5 597 1-{4-[(4-甲基哌畊+基)羰基]苯基卜3_[4_(4_嗎啉_4_基-6_ 哌啶-1-基-1，3,5_三畊-2-基)苯基]脲 586.5 598 K4-{[4-(·^甲基胺基)哌啶-1-基]羰基}笨基)·3·[4-(4-嗎啉-4-基-6-哌啶-1-基-1，3,5-三啡-2-基)苯基]脲 614.5 599 4-({[4_(4-嗎琳-4-基-6-吡咯咬-1-基-1，3,5-三畊-2-基)苯基] 胺甲醯基}胺基)苯甲酸 490.5 600 1-[4-(4-嗎啉-4-基-6-吡咯啶-1-基-1，3,5-三"并-2-基)苯基]-3- 吼咬-4-基腺 447.5 601 \_[2-(二甲基胺基)乙基]-4_({[4_(4-嗎啉-4-基-6-哌啶-1-基-1，3,5-三畊-2-基)苯基]胺甲醯基}胺基)苯甲醯胺 474.6 602 1-(4-{[4-(二甲基胺基)哌啶小基]羰基}苯基)·3·[4_(4_嗎淋· 4-基-6-吡咯啶-1-基-1,3,5-三啩-2-基)笨基]脲 600.4 300.7 603 1-(4-{[4-(1-甲基乙基)哌呼-1-基]羰基}苯基)·3·[4-(4-嗎啉-4-基-6-吡咯啶-1-基-1，3,5-三畊-2-基)苯基]脲 600.4 300.7 604 &-[2-(二曱基胺基)乙基]-Ν-甲基-4-( {[4-(4-嗎啉-4-基-6-吡 咯咬-1-基-1，3,5-三畊_2_基)苯基]胺甲醢基}胺基)苯甲醯 胺 574.6 605 Ν-[2·(二甲基胺基)乙基]-N-甲基冰({ [4_(4_嗎啉斗基-6-哌 啶-1-基-1，3,5-三畊-2_基)苯基]胺甲醯基}胺基)苯曱酿胺 588.3 294.6 606 Η4-[(4·乙基哌畊-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(4·嗎啉-4-基-6- 吡咯咬小基-I,3,5-三畊·2·基)苯基]脲 586.3 293.7 286.7 607 Η4-[(4-曱基哌畊·1-基)羰基]笨基}-3-[4-(4-嗎琳_4_基-6-吡咯啶-1-基-1,3,5-三畊-2-基)苯基]脲 572.3 608 Ν-[2-(二曱基胺基)乙基]-4_({[4·(4-嗎琳-4-基-6-吡咯咬-1-基-1，3,5-三，井-2-基)苯基]胺曱醯基}胺基)苯甲酿胺 560.1 280.6 140558.doc -272- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 609 l-(4_{4,6-雙[(3S)-3_ 甲基嗎琳 _4.基]_1，3,5-三嗜-；2-基}苯 基)-3-吡啶-4-基脲 491.2 266.6 246.1 610 N-[3-(二甲基胺基)丙基]_4-({[4-(4-嗎啉-4-基-6-哌啶-1-基-1，3,5-三啩-2-基)苯基]胺甲醯基}胺基)苯甲醯胺 588.3 294.6 611 N-(2-甲氧基乙基)-4-({[4-(4-嗎琳-4-基-6-哌咬-1-基-1，3,5-三畊-2-基)苯基]胺甲醯基}胺基)苯甲醯胺 561.4 281.2 612 1-[4-(4-嗎啉-4-基-6-吡咯啶-1-基-l，3,5-三啩-2-基)苯基]-3-[4-(吡咯啶-1-基羰基)笨基]脲 543.3 613 1-(4_{4,6·雙[(3S)-3-甲基嗎琳冰基]-1，3,5-三畊-：2-基}笨 基)-3-{4-[(4-乙基哌畊小基)羰基]苯基}脲 630.6 614 1-(4-{4,6-雙[(3S)_3·甲基嗎淋 _4_基]-1，3,5_三啩-2.基}苯 基)-H4· {[4-(1 -曱基乙基)哌呼-1 -基]羰基}苯基)脲 644.7 615 4-{[(4-{4_[(3S)-3-曱基嗎啉-4-基]-6·嗎啉 _4_ 基_1，3,5_ 三呼· 2-基}苯基)胺甲醯基]胺基}苯甲酸曱酯 534.3 616 1_(4-{4,6-雙[(3S)-3-曱基嗎啉-4-基]-l，3,5-三啩-2-基}笨 基)-3_(4-{[4_(二曱基胺基)哌咬-1-基]羰基}苯基)脲 644.6 617 l-(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-嗎琳>4-基-l，3,5-三》井 _2. 基}苯基)-Η4-[(4-甲基哌啩-1-基)羰基]苯基}脲 602.3 322.2 301.7 618 1·(4-{[4_(1- Τ暴乙基)哌啩-1-基]羰基}笨基)_3_(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎淋·4·基]-6-嗎淋-4-基-1，3,5-三畊-2-基}苯 基)脲 630.4 315.7 619 4-{[(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎琳-4-基]-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三 η井. 2-基}苯基)胺甲酿基]胺基}苯曱酸 520.2 620 1-{4-[(4_ 乙基哌11 井-1-基)羰基]苯基}_3_(4_{4_[(3S)_3_ 曱基 嗎啉-4-基]各嗎嘛-4-基-1，3,5-三畊_2-基}苯基)脲 616.4 308.7 329.2 621 Μ-UK — f基胺基)丙基】-4_{[(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎淋-4-基]-6-嗎淋·4·基-1，3,5-三畊：基}笨基)胺曱醯基]胺基}苯 曱醯胺 604.6 622 4-U(4-{4-[(3S)-3- 基嗎琳-4-基]-6·嗎琳 _4·基-ΐ,3,5-三喷_ 2_基}苯基)胺曱酿基]胺基}-Ν-(2-»比略咬]•基乙基)苯甲 醯胺 616.5 623 1-(4-{4-[(311)-3-曱基嗎嘛-4-基]-6-[(38)-3-甲基嗎參4-基1-1，3,5-三畊-：2-基}笨基)-3_{4-[(4_甲基哌命+基)幾基]苯 基}脲 616.4 308.7 329.2 624 1-(4_{4,6·雙[(3.S)-3_ 甲基嗎咐·_4_基]_1，3,5_三„井 _2_基)苯 基)-3_(4_{[4-(二丙基胺基)派咬-1·基]幾基}苯基)脲 700.6 350.8 140558.doc -273· 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 625 l-{4-[(4-乙基哌畊_1_基)羰基]苯基}_3_(4_{4-[(3r)_3甲基 嗎啉-4-基]-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1，3,5-三畊-2-基^ 基)脲 630.5 315.7 626 4-{[(4-{4-[(3R)-3_ 甲基嗎琳 _4_ 基]-6-[(3S)-3-甲基嗎琳·4_ 基]-1，3,5_三畊-；2-基}苯基)胺曱醯基]胺基}苯甲酸 534.3 627 丞哌啩-1-基)羰基]苯基}-3-(4-{4_[(3R)_3-曱基 嗎<#-4-基]-6-[(3S>3-甲基嗎·φ4·基]-丨^-王畊、2基^ 基)脲 658.6 628 4-{[(M4-[(3R)-3-曱基嗎淋斗基；|_6_[(3S)-3_ 甲基嗎啉_4_ 基]-1，3,5-三畊_2-基}苯基)胺曱醯基]胺基}苯曱酸甲酯 548.2 629 1-(4-Η，6-雙[(3S)-3-甲基嗎琳斗基]_1，3,5.三畊_2_基}苯 基)·3-{4-[(4-丁基哌啩-1-基)羰基]苯基}脲 658.5 329.7 630 l-(4-U4_(l-甲基乙基)哌呼-1-基]羰基}苯基)_3_(4-{4_ _ [(3R)-3-甲基嗎琳-4-基]-6-[(3S)-3-曱基嗎啉-4-基]-1，3,5_ = B井-2-基}苯基)脲 ’ ’— 644.5 631 1-(4-{4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1，3,5-三啡-2-基}苯 基)-3_(4-{[4-(2_甲基丙基)哌畊-1-基]羰基}苯基)脲 658.5 632 1_(4_{4,6-雙[(3s)-3-曱基嗎啉 _4·基]_1，3,5_三畊_2_基}苯 基)-3-(4- {[4-(1 -甲基丙基)哌畊·丨_基]羰基}苯基)脲 658.6 633 4-{[(4-{4,6-雙 L(3S)-3-甲基嗎參 4-基]-1,3,5-三畊-2-基}苯 基)胺曱醯基]胺基}-N-[2_(4-甲基派畊小基)乙基]苯曱酿 胺 659.6 634 N-12-(—甲基胺基)乙基]_4_{[(4_{4-[(3R)_3_ 甲基嗎嘴_4_ 基]-6_[(3S)-3-曱基嗎啉-4-基]-1，3,5_三畊_2_基}苯基)胺曱 醯基1胺基}苯甲醯胺 604.5 635 4-{[(4_{4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎淋基]-i，3,5·三嗜心基)苯 基)胺甲酿基]胺基}·Ν-(2_<»比洛咬-1-基乙基)笨甲酿胺 626.5 636 1_(4_(4,6_雙[(3扑3_甲基嗎啉4基] 基)-3-H-[(4-丙基哌咬-1·基)羰基]苯基}脲 643.4 322.2 637 1 -(4·{4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三畊-2-基}苯 基)-H4_(哌啶-1-基羰基)笨基]脲 601.5 638 1-(4-{4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎啉斗基]-1，3,5-三畊-2-基}苯 基)-3-{4-[(4-丙基哌坪-1-基)羰基]苯基}脲 643.5 639 4-{[(4-{4,6-雙[(3S)-3-甲基嗎琳-4-基]-1,3,5-三”井-2-基}苯 基)胺甲醯基]胺基}_N-(2-曱氧基乙基)笨甲醢胺 591.6 I40558.doc -274· 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 640 l-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(4-三環[3.3.1·13,7]癸-l-基哌畊-l-基)-l,3,5-三啩-2-基]笨基}·3-吡啶-4-基脲 596.7 641 4-{[(4-{4-[4-(二甲基胺甲醢基)派畊-1-基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三啡-2-基}苯基)胺甲醯基]胺基}苯曱酸甲酯 590.5 642 Ν,Ν-二甲基-4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶斗基胺甲醯基)胺 基]笨基}-1，3,5-三嗜-2-基)哌畊小甲醯胺 533.6 643 Ν,Ν-二甲基-4-(4-{4-[({4-[(4-甲基哌畊-1-基)羰基]苯基}胺 曱醯基)胺基]苯基}-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基)哌畊-1- 甲醯胺 658.3 329.7 644 Ν,Ν-二甲基-4-{4-嗎啉-4-基-6-[4-({[4-(噠啡-4-基胺曱酿 基)笨基]胺甲醯基}胺基)苯基]-1，3,5-三啩-2-基}哌畊-1-甲 醯胺 653.3 645 Ν,Ν-二甲基-4-(4-嗎琳·_4-基-6·{4-[({4-[(4-丙基〇辰咬-1-基） 羰基]苯基}胺曱醯基)胺基]苯基卜1,3,5-三畊-2-基)哌畊-1- 曱醯胺 685.6 646 4-{[(4-{4-[4-(二曱基胺甲醢基)哌畊-1-基]-6-嗎琳-4-基-I，3,5-三畊_2-基}苯基)胺甲醯基]胺基}苯甲酸 576.2 647 4-(4-{4-[({4-[(2-甲氧基乙基)胺甲醢基]苯基}胺甲酿基)胺 基]本基}-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三〃井-2-基)-Ν，Ν-二甲基略**井- 1-甲醯胺 633.3 317.1 648 4-[4-(4-{ [(4-{ [2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺甲醯基}苯基） 胺曱醯基]胺基}苯基)-6-嗎淋4-基-l，3,5-三畊-2-基]-N，N-二甲基娘畊-l-甲醯胺 660.3 330.7 649 4-(4-{4_[({4_[(4-乙基哌畊-1 -基)羰基]苯基}胺曱醯基)胺 基]本基}-6-嗎咐·_4-基-1，3,5_三11 井-2-基)-N，N-二甲基派命- 1-甲醯胺 672.6 650 1-(4-{4_[4·(乙續酿基)旅哨·_1·基]·6·嗎琳 基-1，3,5·5^-2-基}笨基)-3-°比咬-4-基腺 554.2 651 4-{[(4-{4_[4-(乙續酿基)派ρ井-1-基]_6_嗎淋·4_基_ι，3,5-三 畊-2_基}苯基)胺甲醯基]胺基}笨曱酸曱酯 611.2 652 4-{[(4_{4-[4_(乙續酿基)0底ρ井小基]-6-嗎參4-基·1，3,5-三 畊-2_基}苯基)胺甲醢基]胺基)苯甲酸 597.7 653 M-Ι3·(—甲基胺基)丙基]-4-{ [(4-{4-[4-(乙磺醯基)哌畊-1 -基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三，井-2-基}笨基)胺曱醯基]胺基}苯 曱醯胺 681.2 341.1 654 Ν-Ρ-( 一中基胺基)乙基j-4-{[(4_{4_[4•(乙磺磁基冰这井·μ 基]-6-嗎淋-4-基-1，3,5-三畊-2-基}苯基)胺甲醢基]胺基}苯 甲酿胺 667.3 334.2 140558.doc -275- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 655 M[(4j4-[4-(i-曱基乙基)-1,4-二氮雜環庚烧基]冬嗎 琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基}苯基)胺曱醯基]胺基}苯甲酸 561.5 656 4_{[(4-{4-[4_(乙醯基胺基)哌啶-1-基]_6_嗎琳_4_基·j 3 5_三 畊-2-基}苯基)胺曱醯基]胺基}笨甲酸曱酯’ ’ 575.4 657 1-^4_{4-[4-(1_曱基乙基)_14_二祕^庚炫“基]-6嗎咐- ___苯基}脲 643.6 658 N-[l-(4·嗎琳冬基_6·{4_[(吼啶_4_基胺甲醯基)胺基]苯基卜 _1，3,5-三畊-2-基)°底唆-4_基]乙酿胺 518.5 659 4-{[(4_{4_[4-(乙醯基胺基)哌咬-1-基]_6_嗎啉-4-基_i 3 5-三 __-2-基}苯基)胺甲醯基]胺基}笨甲酸’ ’ 一 561.5 660 义[2-(二甲基胺基)乙基]_4·爪4_际_(1_甲基乙基)14_二 氮雜環庚燒-1-基]_6·嗎琳_4_基-1，3,5_三外_2_基}苯基)胺 甲酿基]胺基}笨甲醯胺 631.5 ❿ 661 * ΐ4_ 4_ 4_ 4_(1 -曱基乙基)_ 1，4·二氮雜環庚燒-1 _ 基]-6-嗎琳~4-基-1，3,5-三畊-2-基}苯基)胺甲醯基]胺基}苯 - 基)羰基]哌啶-4-基}乙醯胺 685.6 662 其、H(4·乙基娘畊小基)幾基]笨基卜3-(4-{4·[4_(1_曱基乙 土，4'二氮雜環庚烧-1-基]_6·嗎琳_4_基_1，3,5_三畊_2-基} ~τ -—- _本基)腺__ 4_ϋ际甲基乙基)-1，4-二祕環庚烷小基] 土 -苯基)·3·(4_{[4_(1 甲基乙基)哌畊·L 基]幾基}苯基)腺 657.4 329.2 219.8 671.4 336.2 224.5 664 —甲基嗎琳基]幾基}苯基)腺 其^1(4-丁基派ρ井-1-基)幾基]笨基}-3-(4-{4-[4-(1-曱基乙 ’4-—'氣雜環庚炫-1-基]-6-嗎咐-4-基-1,3,5-三》井-2-基·} y--__ 苯基)脲 ι __匕-({闷，6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-β3ΐΓ 二$·2·基)苯基]胺甲醯基}胺基)笨基]_2_(4_曱基哌 666
668 惫(独=[(2R，5S)_2’5_雙(經甲、基)°比洛咬-1-基]-6-(8-氧雜-3· 雙環[3·2·1]辛·3·基)-1，3,5-三》井-2-基}苯基)_3-[4_(4_曱 -—_基略1*井-1-基)苯基1腺_______ 1 · (4·[4·嗎琳·4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1 ]辛-8-基)_ 1，3,5-三》井-2-基]苯基}-3-"比咬-4-基腺 617.5 685.6 533.3 489.3 ❹ 140558.doc -276- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 670 4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三啼-2-基]苯基}胺甲醯基)胺基]苯曱醯胺 531.2 671 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基) 1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲 489.5 672 1-(4-氟苯基)-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 506.5 673 1-[4-(羥曱基)苯基]-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙 環[3.2.1 ]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲 518.5 674 沒乙基)苯基]-3·{4-[4-嗎淋-4-基-6-(3-乳雜-8-氣雜 雙環[3.2.1]辛-8-基)·1，3,5-三嗜-2-基]苯基}脲 532.5 675 4-[({4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三啩-2-基]苯基}胺曱醯基)胺基]苯甲酸2-(二乙基胺 基)乙酯 631.6 676 1-(4-甲基苯基)-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲 502.5 677 1-(4-氰基苯基)-3-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲 513.5 678 1-[4-(4-曱基哌畊-1·基)苯基]-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三啩-2-基]苯基}脲 586.6 679 1-異丙基-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 454.5 680 1 -(2-羥乙基)-3-{4-[4-嗎淋-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 456.5 681 4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三啩-2-基]苯胺 369.2 682 {3-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-I，3,5-三畊-2-基]苯基}甲醇 384.4 683 3-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯酚 370.4 684 5-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三畊-2-基]-1Η-苯并咪唑-2-胺 409.4 685 1-{4-[4-(3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-苯基脲 502.5 140558.doc -277· 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 686 l-(4-{4-[(4-曱基哌畊小基)胺基]-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基}苯基)-3-苯基脲 490.5 687 1-(4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲 491.5 688 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(哌啶-4-基氧基)-1，3,5-三畊-2-基]苯 基卜3-°比咬-4-基腺 477.5 689 4·[(4-嗎啉·4_基·6_{4_[(吡啶-4·基胺曱醯基)胺基]苯基}_ 1，3,5-三ρ井-2-基)氧基]派咬-1·曱酸乙醋 549.5 690 Ν-乙基·4-[(4-嗎啉斗基_6-{4_[(吡啶-4-基胺甲醯基)胺基] 苯基}-1，3,5-三畊-2-基)氧基]哌啶-1-曱醯胺 548.5 691 4-[(4_嗎啉斗基-6-{4-[(»比啶-4-基胺曱醯基)胺基]苯基}-I，3,5-三畊-2_基)氧基]哌啶-1-甲酸第三丁酯 577.3 692 4·[(4_嗎啉斗基-6-{4·[(吡啶·4·基胺甲醯基)胺基]苯基}-1，3,5_三11井-2-基)氧基]略咬-1-項酿胺 556.5 693 4-[({4-[4-嗎琳·4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三啩-2-基]苯基}胺甲醢基)胺基]苯曱酸甲酯 546.3 694 N-[2-(二甲基胺基)乙基]斗[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基) 胺基]苯曱醯胺 602.4 695 N，N-二甲基-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3·2·1]辛-8-基)-1，3,5-三11 井_2-基]苯基}胺甲酿基)胺基]苯 甲醢胺 559.2 696 Ν-甲基-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基)胺基]苯甲醯胺 545.2 697 Η4·[(4_曱基哌畊-1-基)羰基]苯基}-3-{4_[4-嗎啉_4_基_6_ (3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)·1,3,5-三ρ井-2-基]苯基} _ 脲 614.3 698 Ν-[2-(二甲基胺基)乙基]-Ν-甲基·4-[({4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜各氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺 曱醯基)胺基]苯曱醯胺 616.4 699 N-(2-經乙基)-4-[({4-[4_嗎啉冰基·6-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3·2·1]辛_8_基)-1,3,5-三畊_2_基]苯基}胺曱醯基)胺基]苯 曱醯胺 575.4 700 Ν-[3-(二曱基胺基)丙基]斗[({4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基) 胺基]苯甲醯胺 616.4 140558.doc -278- 201008949 參 實例 名稱 MS (ESI) m/z 701 N_曱曱基胺基)乙基]_4-[({4-[4_嗎琳-4-基-6-(3-氧 雜_8_氣雜雙環[3.2.1]辛_8_基)-1，3,5_?井.2_基]苯基}胺曱 醯基)胺基]笨甲醯胺 602.4 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 140558.doc N-(2,淋-4-基乙基)_4-[({4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮 雜雙環[3·2·1]辛_8_基)-1，3,5_三唯_2-基]苯基}胺甲醯基)胺 基]笨曱醯胺 1-{4-[(3,5_二甲基哌畊+基)羰基]笨基卜3_{4·[4·嗎淋_冬 基-6·(3-氧雜·8·氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三4-2-基] ---苯基}腺_ 4-[4-(1，4-二氧雜_8_氮雜螺[4.5]癸_8_基)_6嗎淋_4_基_ 1，3,5-三畊-2-基]笨胺 1-{4-[4-(1，4-二氧雜各氮雜螺[4·5]癸·8_基)_6_嗎啉_4-基-1，3,5-三《井-2-基]苯基}-3-"比咬-4-基腺 1_{4-[4<1，4-二氧雜_8_氮雜螺[4·5]癸各基)_6_嗎淋_4-基-^ 二Β井_2_基]笨基}·_3-η比咬-3-基腺 [{4-(:4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-嗎啦-4-基- __ 1，3,5-二11 丼-2-基]苯基}·3-苯基腺 1-[4-(二甲基胺基)苯基]_3书·[4_(14_二氧雜·8_氮雜螺 [4.5]癸-8-基)-6-嗎淋-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 1(4-氣基苯基)-3·{4-[4-(1,4-二氧雜-8·氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-嗎啉_4_基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 二氡雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-嗎琳-4-基_ 1，3,5-三啡-2-基]苯基}-3-(2-甲基吡咬-4-基)脲 H2-(二曱基胺基)乙基]-3-{4-[4-(l,4-二氧雜·8·氮雜嫘 [4.5]癸-8-基)-6-嗎淋-4-基-1,3,5·三畊-2-基]苯基}脲 H4-(4-嗎啉_4_基_6-喹备3-基-1,3,5-三畊_2_基)苯基]-3'°比 咬》4-基膝 [-(二乙基胺甲醯基)-4-[({4-[4-嗎啉斗基-6-(3-氧雜-8-氮雜 雙環[3.2.1]辛-8_基)-1,3,5-三啡-2-基]苯基}胺甲醯基)胺 基]°比旋 1_{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯 基}·3-吡咬-4-基脲 4-[({4-[4-(2-曱氧基乙氧基)-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基] 笨基}胺甲醯基)胺基]苯甲酸甲醋 4-(4,6-二-3_ 氧雜 _8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基-1，3,5-三+2- 基)苯胺 644.4 ----- 628.4 399.3 519.7 519.2 518.2 561.3 543.2 ---- 533.7 ____ 513.7 ---- 505.7 ----- 588.3 ---- 452.6 509.4 ---- 395.3 -279- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 717 1-[4-(4,6·二-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基-1,3,5-三啩-2-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲 515.8 718 1_(4-{4-嗎啉-4-基-6-[2-(»比啶-4-基胺基)乙基]-1，3,5-三畊-2-基}苯基)·3-σ比咬-4·基腺 498.6 719 1-(4-乙醯基苯基)-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲 530.4 720 N-[2-(二曱基胺基)乙基]-4-({[4-(4-曱氧基-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基)苯基]胺甲醯基}胺基)-N-曱基苯曱醯胺 535.5 721 N-[2-(二曱基胺基)乙基]-4-({[4-(4_曱氧基-6-嗎琳-4-基· 1，3,5-三畊-2-基)苯基]胺甲醯基}胺基)苯甲醯胺 521.5 722 4-({[4-(4-曱氧基-6-嗎琳-4-基-1,3,5-三畊-2-基)苯基]胺甲 醯基}胺基)-N-曱基-N-[2-(曱基胺基)乙基]苯甲醯胺 521.5 723 1_[4-(4-曱氧基-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基)笨基]-3-{4-[(4-甲基哌畊-1-基)羰基]苯基}脲 533.5 724 1-{4-[(3,3-二曱基哌啫-1-基)羰基]苯基}-3-[4-(4-曱氧基-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基)苯基]脲 547.5 725 4-({[4-(4-曱氧基-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基)苯基]胺曱 醯基}胺基)-N-(2-哌啶-1-基乙基)苯曱醯胺 561.5 726 1-(4-乙烯基苯基)-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲 514.3 727 1_{4-[(4-曱基哌畊-1-基)曱基]苯基}-3-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三畊-2_基]苯基} 脲 601.1 728 1-(4-{4-[2,5-雙(羥甲基)°比咯啶-1-基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三 崎-2-基}苯基)-3-σ比咬-4-基腺 508 729 1-{4-[2-(二曱基胺基)乙氧基]苯基}·3-{4-[4-嗎嘛-4-基-6_ (3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三4-2-基]苯基} 脲 575.5 730 1-(4-{4-[2-(1，3-二17惡烧-2-基)乙基]-6-嗎琳-4-基~1，3,5-二 啼-2-基}苯基)-3-吼啶-4-基脲 492.9 731 1-(4-{4-[3-(二甲基胺基)丙基]-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三啩-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲 463.4 732 μ[4-(4-{3-[(1-曱基乙基)胺基]丙基}-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三 p井-2·基)苯基]-3-°比咬-4-基腺 477.4 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 733 1-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-11比洛咬-1-基丙基)-1，3,5-二11井-2-基] 苯基}-3-吼啶-4-基脲 489.4 734 1-(4-{4-[3-(4-甲基哌畊小基)丙基]-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三 畊-2-基}苯基)-3-°比啶-4-基脲 518.4 735 1-{4-[4-(3-{[2-(二曱基胺基)乙基]胺基}丙基)-6·嗎啦-4-基-1，3,5-三啼-2-基]苯基}-3-n比啶-4-基脲 506.5 736 1-{4-[4-(3-羥基丙基)-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-σ比咬-4-基腺 436.3 737 1 - {4-[4-嗎琳-4-基-6·(3-侧乳基丙基)-1，3,5-二〃井-2-基]苯 基}-3-°比°定-4-基腺 434.3 738 4-[4-(6,8-二氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-嗎啉-4-基-1，3,5·三'井-2-基]苯胺 371.3 739 7-[4-(4-胺基苯基)-6-嗎啉-4-基-l,3,5-三畊-2-基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬烧-3-曱酸第三丁酯 484.4 740 ϊ_{4-[4-(6,8-二氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-嗎啉-4-基-1，3,5-二呼-2-基]苯基}-3-0比咬-4-基腺 491.3 741 7-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基胺曱醯基)胺基]苯基}-1,3,5-三畊-2-基)-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環卩.3.1]壬烷-3-曱 酸第三丁酯 604.4 742 1_{4-[4-嗎啉-4-基-6-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-1,3,5-三啡-2-基]苯基}-3-吼啶-4-基脲 504.4 743 1-{4-[4-(7-甲基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲 518.4 744 1_{4-[4-(7-乙醯基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-6-嗎啉-4-基-l，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲 546.4 745 1-(4-{4-[7-(甲磺醢基)-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3·3.1]壬-3-基]-6-嗎淋-4-基-l,3,5-三畊-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲 582.5 746 1-(2-氣吡啶-4-基)-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲 523.3 747 1-(2,3·-二吡啶-4-基)-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氡雜-8-氮雜 雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 566.4 748 N-[4-嗎啉-4-基-6-(4-硝基笨基)-1，3,5-三畊-2-基]甘胺酸第 三丁酯 417.2 140558.doc -281 ^ 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 749 1-(6-氯°比咬-3-基)-3-{4-[4_嗎嚇*-4-基-6-(3-乳雜-8·氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲 523.3 750 N-[4-嗎啉-4-基-6-(4-硝基苯基)-1，3,5-三畊-2-基]甘胺酸 361.3 751 1,3-雙{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 763.5 752 1-(4-{[4-(二曱基胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-嗎 啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊- 2-基]苯基}脲 642.4 753 N-[2-(4-曱基哌畊-1-基)乙基]-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲 醯基)胺基]苯曱醯胺 657.4 754 1-{4_[(4-異丙基派11 井-1-基)幾基]苯基}-3-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯 基}脲 642.4 755 1-{4-[(4-環戊基哌畊-1-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-8-基)-1,3,5-三畊_2_基]苯 基}脲 668.4 756 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-[4-(哌畊-1-基羰基)苯基]脲 600.4 757 1-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三呼-2-基]苯基}-3-{4-[(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基)羰基] 苯基}脲 684.4 758 4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基)胺基]-1^-(2-吡咯啶-1-基 乙基)苯曱醯胺 628.4 759 4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基)胺基]-1^-(2-哌啶-1-基乙 基)苯甲醯胺 642.4 760 1-[4-(1,4'-二哌啶-Γ-基羰基)苯基]-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲 682.5 761 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-{4-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基)羰 基]苯基}脲 668.5 762 1-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-[4-(硫代嗎啉-4-基羰基)苯基]脲 617.3 763 1-[4-(嗎琳-4-基魏基)苯基]-3-{4-[4-嗎淋-4-基-6-(3-氧雜-8_ 氮雜雙環P.2.1]辛-8-基)·1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 601.4 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 764 4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基)胺基]苯甲酸 532.3 765 1-{4-[4-(3,7_ 二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-"比咬-4-基脲 505.3 766 1-[6-(4-曱基哌啡-1-基)° 比啶-3-基]-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 587.4 767 1-(4-{[4-(二甲基胺基)哌咬-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三 畊-2-基]苯基}脲 658.4 768 N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙 環[3.3.1]壬-9-基)-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲 醢基)胺基]-N-甲基苯曱醯胺 632.4 769 1-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌_-1-基)羰基]苯 基}脲 630.4 770 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基)胺基]苯甲酸甲酯 562.3 771 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基)胺基]苯甲酸 548.3 772 1-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6·嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-[4-(哌畊-1-基羰基)苯基]脲 616.3 773 1-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-嗎妹-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-{4-[(4-異丙基哌畊-1-基)羰基] 苯基}脲 658.3 774 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醢基)胺基]-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)苯曱醯胺 644.3 775 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-嗎琳-4-基-l,3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基)胺基]-N-(2-哌啶-l-基乙基)苯曱醢胺 658.4 776 1-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-{4-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基) 羰基]苯基}脲 684.4 777 1-[4-(1，4’-二哌啶-Γ-基羰基)苯基]-3-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯 基}脲 698.4 778 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基)胺基]-N-(2-n比啶-2-基乙基)苯甲醯胺 652.4 140558.doc -283· 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 779 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三4-2-基]苯基}胺曱醯基)胺基]-N-(2-吡啶-4-基乙基)苯甲醯胺 652.4 780 N-[4-(4-胺基苯基>6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯續醯胺 413.2 781 N-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(»比啶-4-基胺曱醯基)胺基]苯基}-1，3,5-三啡-2-基)苯磺醯胺 533.4 782 Ν-{4-[4-({[4-(4-曱基哌畊-1-基)苯基]胺曱醯基}胺基)苯 基]-6-嗎淋-4-基-1,3,5-三畊-2-基}苯績醯胺 630.3 783 Ν-(4-{4-[({4-[2-(二曱基胺基)乙氧基]苯基}胺曱醯基)胺 基]苯基} -6-嗎琳-4-基-1,3,5-三畊-2-基)苯磺醯胺 619.3 784 Ν-(4-{4-[({4-[(4-曱基哌畊-1-基)羰基]苯基}胺曱醯基)胺 基]苯基} -6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基)苯磺醯胺 658.3 785 Ν-{4-嗎啉-4-基-6-[4-({[4-(哌畊-1-基羰基)苯基]胺曱醯 基}胺基)苯基]-1,3,5-三畊-2-基}苯續醯胺 644.4 786 Ν-[4-(4-{[(4-{[4-(二曱基胺基)派啶-1-基]羰基}苯基)胺曱 醯基]胺基}苯基)-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三啩-2-基]苯磺醯胺 686.4 787 Ν-[2-(二甲基胺基)乙基]-Ν-甲基-4-{[(4-{4-嗎琳-4-基-6-[(苯續醯基)胺基]-1，3,5-三畊冬基}苯基)胺曱醯基]胺基} 苯曱醯胺 660.4 788 Ν-[2-(二曱基胺基)乙基]-4-{[(4-{4-嗎啉-4-基-6-[(苯橫醯 基)胺基]-1，3,5-三，井-2-基}苯基)胺曱醯基]胺基}苯曱醯胺 646.4 789 4-{[(4-{4-嗎淋-4-基-6-[(苯續醯基)胺基]-1，3,5-三畊-2-基} 苯基)胺曱醯基]胺基}苯甲酸曱酯 590.3 790 4-{[(4-{4-嗎啉-4-基-6-[(苯績醯基)胺基] 苯基)胺甲醯基]胺基}苯曱酸 576.2 791 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲 503.2 792 1_{4-[(4-曱基哌畊-1-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三呼-2-基]苯基} 脲 628.5 793 1 _{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環卩.3 · 1]壬-9-基)_ 1，3,5-三嗜-2-基]笨基}-3-[4-(略畊-1-基羰基)苯基]脲 614.5 794 1-(4-{[4-(二曱基胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3·{4-[4-嗎 啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1，3,5-三_- 2·基]苯基}脲 656.5 140558.doc -284- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 795 N-[2-(二曱基胺基)乙基]-N-甲基-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺 甲醯基)胺基]苯甲醯胺 630.4 796 N-[2-(二曱基胺基)乙基]-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬_9_基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基） 胺基]苯甲醯胺 616.4 797 N-(2-甲氧基乙基)-4-[({4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜 雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三啡-2-基]苯基}胺甲醯基)胺 基]苯曱醯胺 603.4 798 4-[({4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基)胺基]-N-(2-吡咯啶-1-基 乙基)苯甲醢胺 642.4 799 4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3·1]壬-9-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱酿基)胺基]-1^-(2-哌啶-1-基乙 基)苯曱醯胺 656.4 800 卜{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9·基)-1，3,5-三_-2-基]苯基}-3-{4-[(4』比咯啶-1-基哌咬-1-基)羰 基]苯基}脲 682.5 801 N-[2-(l-曱基0比洛咬-2-基)乙基]-4-[({4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺 甲醯基)胺基]苯曱醯胺 656.6 802 N-曱基-N-[2-(甲基胺基)乙基]-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲 醯基)胺基]苯甲醯胺 616.5 803 1-{4-[(4-乙基哌畊-1-基)羰基]笨基}-3-{4-[4-嗎淋-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基} 脲 628.3 804 1-{4-[(4·乙基哌畊-1-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-嗎淋-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基} 脲 642.5 805 1_(4-{[4-(1-甲基乙基)哌畊-1-基]羰基}苯基)-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三畊-2- 基]苯基}脲 656.3 806 1-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-嗎淋-4-基-1,3,5-三嗜-2-基]苯基}-3-{4-[(4-乙基哌_-1-基)羰基]苯 基}脲 644.5 807 1_{4-[4-嗎啉-4-基-6-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-»比啶-4-基脲 489.2 808 1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(2-氧 雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲 506.2 140558.doc -285- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 809 1 -{4-[4-嗎嚇^-4-基-6-(2·氧雜-5-氣雜雙環[2.2.2]辛-5-基)_ 1,3,5-三畊-2-基]苯基}_3-即-吡唑-3-基)脲 478.2 810 1-(4-{[4-( 一曱基胺基)哌咬-μ基]羰基}苯基)_3_{4_[4嗎 琳-4-基-6-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1,3,5-三呼- 2-基]苯基}脲 642.2 811 1-(4_{[4-(1-曱基乙基)哌'•井-1-基]幾基}笨基)_3书-[4_嗎嘛-_ 4-基-6-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5·基)-1,3,5-三》井-2- 基]苯基}脲 642.5 812 1-Η-[(4-乙基哌畊-1-基)羰基]苯基卜3_{4-[4-嗎淋-4-基-6-(2_氧雜_5-氮雜雙環[2.2·2]辛_5_基H，3,5_三畊：基]苯基} 脲 628.2 813 !-{4-[(4-曱基哌畊-1-基)羰基]笨基}-3-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1,3,5-三畊-2-基]苯基} 脲 614.2 814 H4-[4·嗎琳_4_基-6-(2·氧雜_5_氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1，3,5-三》井-2-基]笨基}-3-[4-(哌畊-1-基羰基)苯基]脲 600.3 815 >^-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[({4-[4_嗎啉_4-基-6-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基) 胺基]苯甲醯胺 602.5 816 N-[2_(二曱基胺基)乙基]-N-甲基-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基)-1,3,5-三-井-2-基]苯基}胺 曱醢基)胺基]苯甲醯胺 616.3 817 2-第三丁氧基-4-嗎啉-4-基-6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三畊 360.1 818 l_(4-{4-[(6S)-6-羥基-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三啩-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲 505.2 819 1-(4-{4-[6-(苯甲基氧基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8- 基]-6-嗎琳-4-基·1，3,5-二11 井-2-基}苯基)-3-°比咬-4-基腺 595.2 820 l-(4-{4-[(6R)-6-羥基-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6· 嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲 505.2 821 l-(4-{4-[(6R)-6-(苯曱基氧基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2·1] 辛-8-基]-6-嗎啉-4-基-I，3,5-三畊-2-基}苯基)-3_吡啶_4_ 基脲 595.2 822 1-{4-[(1，1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)羰基]苯基}-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5_三 畊-2-基]苯基}脲 649.1 823 1-[4-(4,6.二-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3·3.1]壬-9-基-1，3,5-三口井-2-基)苯基]-3-[4-(4·甲基娘〃井-1-基)本基]腺 644.3306 140558.doc -286- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 824 二呼基]笨基}脲 628.5,314.8, 356.8 825 1 (4 J (—中基fe暴)〇比洛嘴小某1雜美|笑其、·] [4-嗎琳-4-基-6-(3-^雜-8-氮雜雙環[3 2 基h，3，{5_ 三畊·2_基]笨基}脲 ，， 628.5,314.8, 356.8 826 H4_[(4 y基^井—羰基]笨基} 3 [4_(6嗎參4备4_ 側氧基-4,5_—風-1，3,5-三畊_2-基)苯基]脲 519.1,280.5,260 827 l-(4-{[(3S)_3-(一曱基胺基>叫咬小基]減}苯基)4: [4_嗎嘛_4_基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2丨]辛各基)·135_ —二Ρ井·2_基〗笨基}腺 628.5; 314.8; 356.8; 82B i-(4-U(3R>3·(—甲基胺基)》比咯咬基]幾基}苯基)_3{4_ [4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2j^_8_基)_13,5_ 二p井-2-基]笨基}腺 628.5; 314.8; 356.8; 829 l-(4-{4_[(3S)·3-甲基嗎啉-4_基]_6·(3_氧雜各氮雜雙環 [3.2.1 ]辛-8-基)-1，3,5_三_-2-基}苯基奸吼咬冬基脲 503.4; 272.7; 252.2; 830 1-(4_{4_[(3S)-3-甲基嗎參4_基]_6_(3氧雜·8氮雜雙環 [3.2.1]辛·8·基)-1，3,5-三畊-2-基}笨基)_3_(4_{[4_(丙_2_基） 派**井-1-基]羰基丨苯某)脲 831 Ν-Ι/-(二 f 基胺基)乙基 J-N-甲基-4-{[(4_{4-[(3S)-3-曱基嗎 淋~4_基]-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基)-1，3,5-三'•井-2-基}苯基)胺甲醯基1胺某^笑甲醯胺 832 4-{[(4-{4-[(3S)-3-曱基嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛_8-基)-1，3,5-三畊-：2-基}苯基)胺甲醢基]胺基}苯 甲酸 546.2; 568.2; 833 l-(4-{[(3R)-3-(二曱基胺基)吡咯咬+基]羰基}苯基)-3_(4_ {4-[(38)-3-曱基嗎淋-4-基]-6-(3-氡雜-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基)-1,3,5-三畔-2-基丨笨基)脲 642.4; 664.3; 680.3; 834 l-(4-{[(3S)-3-(二曱基胺基)吡咯啶小基]羰基}苯基)_3_(4_ {4-[(3S)_3·甲基嗎啭冰基]_6-(3·氧雜冬氮雜雙環[3.2.1] 辛-8-基)-1,3,5-三畊-2-基}苯基)脲 642.4; 835 l_(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉4·基]-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三啩-2-基}笨基)·3-{4-[(4-甲基哌11 井-1-基)幾基]笨基}脲 628.3; 836 1-{4_[(4-乙基哌畊-1-基)羰基]笨基}-3-(4-{4-[(3S)-3-曱基 嗎啉·4·基]-6-(3_氧雜各氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三 ρ井-2-基}苯基)腺 837 1-{4-[4-(嗎淋 >4-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三嗜-2-基]苯基}-3-{4·[(3,3,4-三曱基哌畊-1-基)羰 基]苯基}腺 642.4; 664.3; 140558.doc •287- 201008949 實例 名稱 MS (ESI) m/z 838 l_(4-{4_[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基)-1，3,5-三嗜-2-基}苯基)-3-[4-(哌畊-1-基羰 基)苯基]脲 生物學評價 mTOR激酶檢定方法 如下在96孔板中以DELFIA格式用純化酶進行人類mTOR 檢定（參見 Toral-Barza 等人 Biochem Biophys. Res. Comww». 2005 年 6 月 24 曰；332( 1 ):304-1 0)。首先將酶稀釋 於激酶檢定緩衝液（10mM HEPES(pH 7.4)、50 mM NaCl、 _ 50 mM β-甘油鱗酸酿、10 mM M11CI2、0.5 mM DTT、0.25 mM微囊藻毒素LR(microcystin LR)及100 mg/mL BSA)中。 針對各孔，使12 μ!^經稀釋之酶與0.5 pL測試抑制劑或對照 媒劑二曱亞砜（DMSO)短暫混合。藉由添加12.5 pL含有 ATP及His6-S6K之激酶檢定緩衝液來開始激酶反應，得到 含有 800 ng/mL FLAG-TOR、100 mM ATP及 1.25 mM His6-S6K之25 pL最終反應體積。在輕柔震盪下將反應板在室溫 下培育2小時（1小時-6小時呈線性）且接著藉由添加25 μί停 — 止緩衝液（Stop buffer)(20 mM HEPES(pH 7.4)、20 mM EDTA、20 mM EGTA)來終止反應。在室溫下使用以銪-Nl-ITC(Eu)(每抗體 10.4 Eu，PerkinElmer)標記之單株抗 P(T389)-p70S6K抗體（1A5，Cell Signaling)進行對磷酸化 (Thr-389)His6-S6K之 DELFIA偵測。DELFIA檢定緩衝液及 增強溶液可自PerkinElmer講得。將45 μί經終止之激酶反 應混合物轉移至含有55 μί PBS之MaxiSorp板（Nunc)中。 140558.doc -288- 201008949 使His6-S6K附著2小時，在此之後抽吸各孔且用PBS洗滌一 次。添加 100 μΐ^ 具有 40 ng/mL Eu-P(T389)-S6K 抗體之 DELFIA檢定緩衝液。在輕柔攪拌下，使抗體結合繼續1小 時。接著抽吸各孔且用含有0.05% Tween-20之PBS(PBST) 洗滌4次。將100 μι之DELFIA增強溶液添加至各孔中且用 PerkinElmer Victor型號板讀取器讀取各板。將所獲得之資 料用於計算酶活性及潛在抑制劑對酶之抑制作用。 ΡΙ3Κ-α及ΡΙ3Κ-γ螢光偏振檢定方案 反應緩衝液為 20 mM HEPES(pH 7.5)、2 mM MgCl2、 0.05% CHAPS及0.01% βΜΕ(新鮮添加）。停止/偵測緩衝液 為 100 mM HEPES(pH 7.5)、4 mM EDTA、0.05% CHAPS、 於水中之20 mM ATP、於水中之 1 mM PIP2(diC8, Echelon， Salt Lake City Utah，目錄號：P-4508)(MW=856.5)。GST-GRP為於10%甘油中之1.75 mg/mL或1.4 mg/mL°Red偵測 劑（丁八1^111人）為2.5 41^。將>1111^ 3 84孔黑色聚丙烯螢光板用 於PI3K檢定。 藉由每孔置放5 μί經稀釋之酶來進行檢定，接著添加5 μι經稀釋之化合物（或9.5 pL酶接著0.5 pL於DMS0中之化 合物）且加以混合。接著’添加10 pL受質以開始反應。將 樣品培育30-60分鐘，接著藉由添加20 pL停止/偵測混合物 來停止反應。用反應缓衝液稀釋PI3K(例如，將5 pL或7·5 μί ΡΙ3Κ稀釋於620 μί反應緩衝液中），且每孔使用5 μι經 稀釋之酶。向各孔中添加一份5 pL之反應緩衝液或稀釋於 緩衝液中之藥物（例如，4 eL/lOO ’因此最終DMSO在反應 140558.doc -289· 201008949 物中為1%)。上下吸移以混合樣品。或者，可將酶稀釋至 1215 pL。在此狀況下，每孔添加9.8 μί且添加0.2 μί於 DMSO中之化合物。 為製備1 mL受質溶液，混合955 pL反應緩衝液、40 pL PIP2及2.5 pL ATP。將10 pL受質添加至各孔中以開始反 應。此舉對於每一反應而言產生20 μΜ PIP2及25 μΜ ATP。藉由使4 μί Red偵測劑及1·6 μί或2.0 μί GST-GRP與 1 mL停止緩衝液混合來製備停止/偵測劑混合物，此舉產 生10 nM探針及70 nM GST-GRP。將20 pL停止/偵測劑混合 物添加至各孔中以停止反應。在保持紅色探針溶液呈暗色 3 0-90分鐘後對板進行讀取。對於0時間點而言，就在添加 受質之前將停止/偵測劑混合物添加至酶中。就另外的對 照組而言，將停止/偵測劑混合物添加至緩衝液（無酶）及受 質中或僅添加至緩衝液（無受質）中。合併之PI3K製劑具有 0.25 mg/mL之蛋白濃度。所推薦之反應物具有0·06 μί/20 μί(0.015 pg/20 μΐ)或 0.01125 pg/15 μί或 0.75 pg/mL。 用TAMRA之具有濾波器之機器讀取各板。單位為mP， 無酶對照組讀數為約190 mP-220 mP單位。在30分鐘後， 完全活性酶使螢光偏振降至70 mP-100 mP。活性化合物使 mP值升高至對照組的一半或升高至120 mP-150 mP單位。 活體外細胞培養物生長檢定方法 所用之細胞株為人類乳房MDA-MB-361、人類前列腺 PC3-mm2及人類前歹gLNCapM瘤細胞;^ 。將細&以#子匕 約3000個細胞塗於96孔培養板中。塗後第1天，將各種濃 140558.doc -290- 201008949 度之於DMSO中之PI3K抑制劑添加至細胞中（在細胞檢定中 最終DMSO濃度為0.25%)。藥物處理後第3天，藉由細胞介 導之染料MTS(—種公認之活體外細胞增殖的指示劑）代謝 性轉化來確定活細胞密度。使用購自Promega Corporation(Madison，WI)之套組，按照供應商提供之方案 進行細胞生長檢定。在490 nm下量測吸光度，產生MTS檢 定結果。相對於未處理之對照細胞生長來評估化合物對細 胞增殖之影響。對生長賦予50%抑制之藥物濃度係以 ® Ι(：50(μΜ)求出。 hSMG-1激酶檢定 人類SMG-l(hSMG-l)激酶檢定使用自經瞬時轉染之 HEK293細胞製備之重組hSMG-Ι蛋白及源自細胞腫瘤抑制 基因p53之GST-p53(aa 1-70)融合受質蛋白。如下以96孔板 格式進行常規檢定。將酶首先稀釋於激酶檢定緩衝液（10 mM HEPES(pH 7.4) ' 50 mM NaCl ' 0.2 mM DTT ' 50 mM β-甘油磷酸酯、0.5 μΜ微囊藻毒素LR、10 mM MnCl2)中。 針對各孔，使12 pL經稀釋之酶與0.5 pL測試抑制劑或對照 媒劑二曱亞砜（DMSO)短暫混合。藉由添加12.5 μΙ>含有 ΑΤΡ及GST-p53之激酶檢定緩衝液來開始激酶反應，得到 含有 400-800 ng/mL FLAG-hSMG_l、0.5 pg GST-p53、10 μΜ ATP之25 μί最終反應體積。使反應在室溫下進行1.0小 時，然後藉由添加25 μΐ停止溶液來終止反應。接著將檢定 混合物轉移至具有MaxiSorp表面之FluoroNunc板（Nunc第 439454號）中《將板在室溫下培育2小時（4°C下隔夜）以達成 140558.doc -291- 201008949 受質蛋白與板之有效結合。抽吸各板，用PBS洗滌。藉由 在 100 pL DELFIA檢定緩衝液（PerkinElmer第 1244-111 號） 中與125 ng銪標記之抗小鼠二次抗體（PerkinElmer AD2027)及第一磷酸化（S15)-p53單株抗體（Cell Signal第 9286號）一起培育1小時來偵測磷酸化受質蛋白。接著洗滌 各板且與 100 μΐ DELFIA增強溶液（PerkinElmer，第 1244-105號）一起培育0.5小時。用Victor板讀取器（PerkinElmer) 記錄DELFIA檢定結果。將所獲得之資料用於計算酶活性 及潛在抑制劑對酶之抑制作用。 表2展示所述之ΡΙ3Κ-α、ΡΙ3Κ-γ及mTOR激酶檢定之結 果。 表2 實例 IC5〇 ΡΙ3Κα ηΜ IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC50 mTOR μΜ 1 3 29 0.0013 2 2 35 0.001 3 3 27 0.00385 4 2 23 0.0017 5 17 438 0.0063 6 6 53 0.006 7 >10000 >100000 >4,0000 8 20 220 0.008 9 10 65 0.004 10 75 289 0.068 11 61 528 0.00925 12 248 815 0.011 13 51 879 0.0115 14 25 154 0.00845 15 23 177 0.0025 16 >10,000 >100000 0.01205 17 8 90 0.01395 18 9 71 0.036 19 23 206 0.039 20 41 258 0.0305 21 22 92 0.00175 140558.doc -292- 201008949 實例 IC5〇 ΡΙ3Κα ηΜ IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC50 mTOR μΜ 22 12 142 0.00475 23 18 51 0.00205 24 22 99 0.0027 25 58 105 0.00405 26 680 10,000 0.0025 27 1230 >10,000 0.00415 28 54 5550 0.00095 29 2690 >10,000 0.0028 30 2120 >10,000 0.00265 31 142 3520 0.00049 32 45 2540 0.00029 33 ΝΑ ΝΑ 0.091 34 9 95 0.00049 35 6 54 0.00021 36 17 150 0.00051 37 39 155 0.00195 38 7 91 0.00028 39 14 75 0.00032 40 21 136 0.00066 41 69 122 0.0013 42 86 290 0.00335 43 28 35 0.00165 44 ΝΑ ΝΑ 0.0135 45 ΝΑ ΝΑ 0.0036 46 208 4920 0.024 47 13 52 0.0016 48 6 40 0.0018 49 3 21 0.01 50 1 21 0.002 51 1 15 0.0019 52 2 38 0.001 53 45 403 0.024 54 10 88 0.00475 55 205 1580 0.05 56 122 444 0.015 57 8 74 0.0165 58 13 85 0.0025 59 3 30 0.00105 60 5 36 0.0018 61 9 32 0.00076 62 2 24 0.00068 63 5 36 0.00195 64 1457 1190 1.5 65 15 83 0.00505 66 7 30 0.00165 67 6 48 0.00145 140558.doc 293 - 201008949 實例 IC5〇 ΡΙ3Κα nM IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC50 mTOR μΜ 68 0.3 7 0.00057 69 0.4 8 0.00085 70 2 20 0.0007 71 0.4 8 0.00067 72 2 19 0.00085 73 0.3 7 0.00077 74 0.4 8 0.00063 75 0.6 10 0.00075 76 0.4 8 0.00067 77 0.3 4 0.00068 78 3 23 0.00085 79 773 193 0.0051 80 851 2120 0.00715 81 2 38 0.001 82 3 21 0.0089 83 1 15 0.0019 84 10 88 0.00475 85 45 403 0.018 86 122 444 0.01 87 205 1580 0.05 88 8 74 0.0165 89 10 31 0.0016 90 8 42 0.00083 91 6 73 0.00071 92 11 92 0.00235 93 12 133 0.00855 94 5 56 0.001 95 48 101 0.00275 96 ΝΑ ΝΑ 0.0012 97 ΝΑ ΝΑ 0.0011 98 1350 9000 2.1 99 1520 7500 0.46 100 5 38 0.0035 101 6 33 0.00044 102 6 84 0.0061 103 3 73 0.0053 104 19 234 0.015 105 14 112 0.0305 106 393 1840 0.00755 107 115 1490 0.019 108 586 4150 0.019 109 1460 2960 0.0735 110 884 3510 0.029 111 116 1830 0.0023 112 488 777 0.012 113 ΝΑ ΝΑ 0.0037 140558.doc •294· 201008949
實例 IC5〇 ΡΙ3Κα ηΜ IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC50 mTOR μΜ 114 106 1180 0.00315 115 109 2000 0.0032 116 1740 2310 0.0027 117 177 3000 0.083 118 379 297 0.195 119 1240 7530 0.14 120 262 1550 0.079 121 1850 4000 0.0435 122 1160 9500 0.0745 123 760 6350 0.115 124 1650 9650 0.155 125 840 8750 0.016 126 510 5510 0.0195 127 1390 4730 0.0515 128 1330 10,000 0.031 129 7217 10,000 2.35 130 14 132 0.008 131 25 336 0.0145 132 14 234 0.026 133 39 8890 0.043 134 20 183 0.0245 135 15 143 0.034 136 208 4920 0.024 137 9 117 0.00855 138 123.5 459 0.0435 139 24 43 0.074 140 27 100 0.027 141 241 3380 0.026 142 3 50 0.0011 143 2 22 0.0012 144 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 145 574 1000 0.009 146 >10000 >100000 0.003 147 1930 6830 0.006 148 300 620 0.008 149 889 1400 0.08 150 832 >10,000 0.005 151 0.6 8117 0.007 152 2 5 0.002 153 868 10,000 0.015 154 275 3820 0.064 155 2300 4940 0.016 156 746 10,000 0.053 157 1451 7090 0.17 158 300 1290 0.007 140558.doc -295- 201008949 實例 IC5〇 ΡΙ3Κα ηΜ Ι05〇ΡΙ3ΚγηΜ | IC5〇 mTOR μΜ 159 133 3920 0.002 160 358 9070 0.007 161 39 155 0.03 162 10 495 0.023 163 2 9 0.0039 164 378 1380 4 165 9 101 0.028 166 4 33 0.06 167 0.8 7 0.00068 168 1 3 0.0036 169 408 7960 0.0083 170 384 9500 0.004 171 300 9500 0.0012 172 435 10,000 0.008 173 1210 10,000 0.084 174 861 727 0.0021 175 549 453 0.0048 176 1120 3730 0.022 177 5840 4120 0.0016 178 >10,000 >10,000 0.014 179 1 13 0.001 180 531 8000 0.0016 181 426 6730 0.011 182 308 5000 0.003 183 526 11000 0.014 184 30 143 0.004 185 1 18 0.0029 186 28 221 0.006 187 3 24 0.0035 188 7540 2380 0.011 189 19 203 0.028 190 780 1320 0.0063 191 435 4630 0.016 192 1120 453 0.043 193 401 3133 0.0008 194 ΝΑ ΝΑ 0.027 195 115 498 0.021 196 6 55 0.013 197 2 36 0.024 198 2 33 0.002 199 44 144 0.001 200 14 128 0.0065 201 28 606 0.0009 202 ΝΑ ΝΑ 0.0055 140558.doc •296- 201008949
實例 IC5〇 ΡΙ3Κα ηΜ IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC50 mTOR μΜ 203 ΝΑ ΝΑ 0.001 204 ΝΑ ΝΑ 0.0035 205 ΝΑ ΝΑ 0.002 206 ΝΑ ΝΑ 0.056 207 ΝΑ ΝΑ 0.00084 208 Na ΝΑ 0.0005 209 24 99 0.009 210 6 31 ΝΑ 211 80 108 0.006 212 902 8770 0.0064 213 5280 10,000 0.0095 214 2670 10,000 0.0029 215 187 3160 0.0012 216 521 7030 0.003 217 253 3230 0.0032 218 279 2780 0.0026 219 561 8280 0.0059 220 275 2830 0.0035 221 214 4280 0.0027 222 152 572 0.0005 223 2 200 ΝΑ 224 444 5870 0.0004 225 109 388 0.047 226 75 294 0.062 227 23 81 0.0073 228 46 280 0.051 229 19 70 0.00077 230 22 119 0.0012 231 4 63 0.0025 232 6 37 0.083 233 55 121 0.0079 234 4534 9534 ΝΑ 235 3206 4110 ΝΑ 236 3 15 0.011 237 2 23 0.003 238 1 10 0.0036 239 11 38 0.0032 240 1 6 0.0016 241 6 23 0.009 242 2 24 0.007 243 1 9 0.0077 244 1 9 0.0051 245 1 13 0.01 246 1 12 0.015 140558.doc •297- 201008949 實例 IC5〇 ΡΙ3Κα ηΜ IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC50 mTOR μΜ 247 2 5 0.019 248 2 18 0.0064 249 25 216 0.002 250 21 190 0.0009 251 2 21 0.006 252 22 184 0.018 253 8 267 0.009 254 63 253 0.017 255 48 85 0.016 256 68 182 0.032 257 90 323 0.085 258 403 6170 0.0023 259 408 5410 0.0024 260 417 4730 0.0009 261 158 2530 0.00031 262 105 954 0.00029 263 3 20 0.001 264 947 5440 ΝΑ 265 1079 10,000 0.0015 266 16 93 0.0017 267 17 58 0.0035 268 12 41 0.00039 269 6 140 0.08 270 68 318 0.16 271 2 23 0.013 272 5 54 0.03 273 4 33 0.0008 274 34 616 0.059 275 46 711 0.07 276 34 597 0.06 277 30 276 0.06 278 26 344 0.25 279 10 70 0.035 280 5 29 0.004 281 2188 4981 2.8 282 10 32 0.0047 283 1 11 0.0031 284 0.7 12 0.0009 285 1127 3433 0.001 286 4195 10,000 120 287 253 3304 0.00016 288 226 2784 0.00097 289 955 3880 0.0015 290 97 166 0.15 140558.doc •298· 201008949
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實例 IC5〇 ΡΙ3Κα ηΜ IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC50 mTOR μΜ 379 4749 5255 0.0073 380 3344 3559 0.0051 381 2955 5395 0.0059 382 522 4306 0.0045 383 2978 3609 0.0061 384 4220 5381 0.0064 385 3397 4692 0.0057 386 5122 4476 0.0042 387 3416 2858 0.0032 388 3450 4285 0.0048 389 4766 5663 0.0065 390 2467 2354 0.012 391 2398 4000 0.0096 392 1178 2781 0.0055 393 444 1539 0.0036 394 592 3226 0.0088 395 584 2221 0.014 396 586 2432 0.01 397 173 2073 0.00016 398 644 3909 0.00021 399 330 1691 0.0011 400 846 4099 0.0017 401 413 3247 0.002 402 543 3643 0.0018 403 314 2383 0.00075 404 63 433 0.00069 405 50 193 0.00064 406 478 1881 0.00038 407 766 2255 0.00052 408 876 3342 0.00072 409 856 4487 0.0015 410 826 5684 0.0023 411 1896 >10000 0,0036 412 1230 7483 0.0073 413 1518 >10000 0.0092 414 969 5453 0.0069 415 787 3263 0.00038 416 446 2505 0.00055 417 656 4299 0.0011 418 520 3476 0.0015 419 610 4272 0.0017 420 593 4363 0.00063 421 414 1571 0.00072 422 269 1221 0.00079 140558.doc •301- 201008949 實例 IC5〇 ΡΙ3Κα ηΜ IC5〇 ΡΙ3ΚγηΜ IC50 mTOR μΜ 423 610 1854 0.0011 424 576 1871 0.0014 425 309 2383 0.0012 426 1224 8477 0.053 427 580 1419 0.0013 428 450 840 0.0014 429 483 1005 0.0019 430 402 484 0.0017 431 43 340 0.001 432 90 480 0.00069 433 220 1510 0.0023 434 571 4740 0.00056 435 643 4603 0.00075 436 749 3119 0.00062 437 381 1612 0.00056 438 77 663 0.00081 439 182 1283 0.00042 440 1006 >10000 0.0012 441 970 >10000 0.0012 442 1756 >10000 0.0015 443 427 1883 0.00089 444 60 1099 0.00057 445 100 1002 0.00041 446 835 4013 0.00082 447 390 2802 0.0019 448 519 >10000 0.0023 449 287 1640 0.0019 450 76 888 0.0017 451 85 702 0.0014 452 41 502 0.00055 453 659 4273 0.0033 454 278 1490 0.0002 455 113 1390 0.0003 456 150 1547 0.0007 457 63 839 0.0002 458 33 512 0.0002 459 26 483 0.0003 460 143 1083 0.0004 461 482 4415 0.0011 462 < 0.001 463 0.017 464 0.001 465 0.001 466 0.001 140558.doc • 302- 201008949
實例 IC5〇 ΡΙ3Κα ηΜ IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC50 mTOR μΜ 467 <0.001 468 <0.001 469 0.023 470 0.007 471 0.000 472 0.035 473 0.035 474 0.048 475 18.500 476 0.005 477 14.000 478 1.1 6.0 0.00089 479 <2.1 14.0 0.0017 480 13.0 53.0 0.0029 481 11.0 65.0 0.0023 482 0.6 10.0 0.00305 483 28.5 150.0 0.00155 484 1.0 8.0 0.00063 485 1.4 10.0 0.00125 486 1.1 7.0 0.0045 487 32.3 27.0 0.0018 488 42.0 180.0 0.0034 489 3671.7 9045.0 0.0022 490 586.0 1077.0 0.0116 491 3.5 17.0 0.0011 492 6.5 35.0 0.018 493 2924.0 1078.0 0.0325 494 16.5 104.0 0.0042 495 <1.00 6.0 0.00195 496 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 497 3.0 19.0 0.0046 498 <1.70 2.5 0.00235 499 <1.90 4.5 0.0022 500 0.4 10.0 0.00109 501 <1.75 6.5 0.00069 502 0.5 6.0 0.001 503 0.5 1.8 504 1.8 10.0 0.00135 505 0.6 5.0 ΝΑ 506 0.3 7.0 ΝΑ 507 1.6 8.7 0.0032 508 <1.9 12.5 0.00097 509 11.5 662.5 0.00045 510 1.1 6.3 0.00089 140558.doc -303 - 201008949 實例 IC5〇 ΡΙ3Κα ηΜ ICsoPBKynM | IC5〇 mTOR μΜ 511 2.3 10.3 0.00052 512 <1.9 10.0 0.00012 513 <2.4 12.0 0.00012 514 1.6 15.0 0.00017 515 0.4 7.6 0.00155 516 2.1 17.0 ΝΑ 517 3.4 18.5 0.00106 518 0.9 6.5 0.0011 519 <1.1 4.8 0.00071 520 1.4 8.0 0.00038 521 1.4 6.0 0.0003 522 1.4 7.5 0.00106 523 3.2 9.5 0.00043 524 0.8 10.0 0.00026 525 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 526 96.5 6701.5 0.0475 527 20.5 127.0 0.0093 528 1612.0 4140.0 1.6 529 10.5 48.5 0.0155 530 92.0 705.5 0.0495 531 71.5 484.5 0.08 532 3.0 76.5 0.019 533 7.0 98.5 0.0705 534 2.1 11.1 0.0534 535 43.5 112.0 0.0815 536 1.5 13.0 0.0094 537 43.5 89.0 0.000022 538 333.0 197.0 0.000125 539 1.1 16.0 0.0000085 540 54.0 121.0 0.0000034 541 28.000 57.000 0.017 542 8.000 67.000 0.0215 543 3.500 15.500 0.042 544 3.500 20.500 0.017 545 4.000 17.000 0.0109 546 3.500 73.500 0.000225 547 11.000 70.000 0.00775 548 40.000 387.000 0.00975 549 724.000 4541 0.0265 550 47.000 374.000 0.0124 551 24.000 117.500 0.01 552 11.500 127.000 0.00355 553 12.500 72.000 0.0195 554 15.000 156.500 0.0119 140558.doc -304- 201008949
實例 IC5〇 ΡΙ3Κα ηΜ IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC50 mTOR μΜ 555 87.500 378.500 0.405 556 8.500 54.000 0.0044 557 18.000 64.000 0.00855 558 17.000 41.000 0.0061 559 2.000 13.500 0.01005 560 269.000 504.500 0.1 561 11.5 59.0 0.006 562 1.0 10.5 0.004 563 2.5 33.5 0.003 564 0.6 16.5 0.001 565 4.1 38.0 0.001. 566 2.6 18.0 0.002 567 14.5 90.0 0.002 568 3.5 18.0 0.010 569 74.5 375.0 0.008 570 5.5 48.0 0.013 571 21.0 108.0 0.000 572 0.9 15.0 0.000 573 6.5 64.0 0.004 574 1.0 12.5 0.006 575 3.0 19.0 0.015 576 761.0 2081.0 0.140 577 63.0 104.0 0.030 578 2406.0 2511.0 2.100 579 462.0 658.0 0.120 580 465.0 1315.0 0.100 581 113.5 461.0 0.037 582 513.0 1094.0 0.230 583 123.0 718.0 0.048 584 585 65.0 131.0 0.012 586 947.0 1246.0 0.365 587 350.0 675.0 0.100 588 524.5 2249.0 0.054 589 718.0 1615.0 0.057 590 343.0 403.5 0.049 591 250.0 726.0 0.033 592 25.5 122.0 0.009 593 40.0 143.0 0.012 594 349.5 744.0 0.022 595 6.5 58.5 0.010 596 5.0 40.5 0.013 597 5.0 58.0 0.011 598 5.5 40.0 0.010 140558.doc •305 - 201008949 實例 IC5〇 ΡΙ3Κα ηΜ IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC5〇 mTOR μΜ 599 64.5 190.0 0.013 600 45.5 161.5 0.008 601 3.5 57.5 0.003 602 7.0 46.5 0.011 603 8.5 50.5 0.017 604 3.5 55.5 0.010 605 2.2 46.0 0.003 606 12.0 87.0 0.026 607 12.0 94.0 0.019 608 9.0 107.0 0.005 609 11.5 93.5 0.003 610 3.5 50.5 0.005 611 18.5 151.5 0.013 612 5.5 67.0 0.061 613 3.8 53.5 0.001 614 2.7 32.5 0.001 615 26.5 115.5 0.001 616 4.0 58.5 0.001 617 2.5 27.0 0.001 618 2.0 18.5 0.001 619 33.0 137.0 0.001 620 4.0 32.5 0.003 621 3.5 43.5 0.001 622 3.0 50.5 0.000 623 12.5 104.0 0.001 624 17.5 58.5 0.001 625 16.5 102.5 0.003 626 59.0 207.5 0.001 627 18.5 101.5 0.002 628 629 26.0 95.0 0.004 630 13.5 84.5 0.001 631 28.0 133.0 0.004 632 15.0 74.5 0.001 633 11.5 175.0 0.001 634 6.0 121.5 0.000 635 22.0 377.5 0.000 636 231.0 468.5 0.027 637 21.5 190.5 0.004 638 16.0 113.5 0.002 639 14.5 123.0 0.001 640 345.0 795.0 2.800 641 88.5 275.5 0.007 642 69.0 254.5 0.001 140558.doc •306- 201008949
實例 IC5〇 ΡΙ3ΚαηΜ IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC50 mTOR μΜ 643 6.2 42.5 0.007 644 7.8 59.5 0.001 645 105.0 230.5 0.120 646 23.0 85.5 0.006 647 24.3 107.0 0.003 648 2.0 27.0 0.003 649 6.4 38.0 0.006 650 23.5 103.5 0.022 651 71.0 247.5 0.014 652 36.0 84.5 0.004 653 4.1 34.0 0.007 654 6.0 70.0 0.008 655 91.5 745.5 0.625 656 73.0 651.0 0.019 657 11.5 127.5 0.385 658 41.5 265.0 0.020 659 3621.0 10000.0 0.720 660 7.5 168.5 0.305 661 56.5 461.5 0.580 662 34.3 197.0 0.770 663 47.3 296.0 0.590 664 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 665 71.0 283.5 0.445 666 11.5 662.5 0.000 667 102 1081 0.000405 668 122 625.000 0.00056 669 8.0 89.0 0.00048 670 5.0 53.0 0.000212 671 17.5 150.5 0.000505 672 39.5 154.5 0.00195 673 7.0 98.7 0.00043 674 14.0 74.5 0.000325 675 21.0 135.5 0.00066 676 69.5 122.0 0.0013 677 86.5 290.0 0.00335 678 21.3 45.3 0.001168 679 1575.0 9500.0 0.0135 680 504.0 2083.0 0.0036 681 2547 >10,000 0.091 682 84.3 1282.5 0.0885 683 121.3 1329.0 0.025 684 154.3 2345.0 0.0235 685 7.0 26.5 0.000825 686 77.0 540.0 0.026 140558.doc •307· 201008949 實例 IC5〇 ΡΒΚαηΜ IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC50 mTOR μΜ 687 4.0 39.5 0.00485 688 3.0 35.5 0.008 689 217.4 2482 0.03902 690 5.0 83.5 0.000525 691 6.0 199.0 0.00135 692 3.2 29.0 0.00375 693 69.0 289.0 0.00135 694 2.0 40.0 0.000245 695 4.0 70.5 0.00028 696 4.5 73.5 0.000275 697 2.7 42.7 0.000459 698 2.7 44.7 0.000302 699 5.0 62.5 0.0003 700 2.5 41.5 0.00053 701 2.0 25.0 0.00036 702 6.5 125.5 0.000555 703 1.5 23.5 0.00051 704 7217 >10,000 2.35 705 13.5 132.0 0.0124 706 25.5 336.0 0.0145 707 14.0 234.5 0.034 708 39.5 8890.5 0.043 709 20.0 182.5 0.0245 710 15.5 143.5 0.034 711 207.5 4919.5 0.02 712 9.5 117.0 0.00855 713 36.0 444.0 0.0009 714 15.5 69.0 0.00645 715 59.5 146.5 0.006 716 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 717 444.0 5874.0 0.000395 718 40.5 210.5 0.055 719 17.5 96.0 0.00015 720 0.4 7.0 0.0077 721 0.6 10.5 0.00565 722 0.8 9.5 0.0145 723 1.3 13.5 0.0225 724 1.5 4.0 0.0185 725 2.0 20.5 0.0082 726 25.0 216.5 0.0025 727 21.0 189.5 0.000805 728 10.5 47.0 0.00038 729 14.5 100.0 0.00185 730 15.5 64.5 0.0043 140558.doc -308- 201008949
實例 IC5〇 ΡΟΚαηΜ IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC50 mTOR μΜ 731 33.0 413.0 0.059 732 44.0 478.0 0.069 733 31.5 412.0 0.0755 734 25.5 210.0 0.0595 735 26.5 289.5 0.1225 736 9.5 53.5 0.0036 737 7.0 30.0 0.00445 738 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 739 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 740 11.5 34.5 0.00405 741 2188 4981 2.80 742 97.0 166.0 0.145 743 368.0 711.0 0.19 744 1501.0 3693.0 0.068 745 764.0 533.0 0.47 746 23.5 99.0 0.001265 747 40.0 44.0 0.00345 748 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 749 59.0 163.5 0.002 750 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 751 143.0 403.5 0.003 752 1.2 18.5 0.00029 753 2.0 31.0 0.000315 754 3.0 28.0 0.000327 755 2.0 26.5 0.00057 756 0.5 7.0 0.0002 757 5.5 37.5 0.00028 758 2.0 16.0 0.00017 759 2.0 38.0 0.00016 760 4.3 28.3 0.00021 761 2.0 19.0 0.00012 762 2.7 19.7 0.000428 763 3.0 24.0 0.000445 764 8.5 67.5 0.00021 765 8.5 78.5 0.000195 766 24.0 85.5 0.001315 767 2.1 17.0 0.0002 768 1.2 18.5 0.000115 769 2.1 17.5 0.00023 770 30.5 99.0 0.00027 771 19.5 66.0 0.000215 772 0.8 9.5 0.00029 773 3.0 36.5 0.000305 774 2.0 41.5 0.00023 140558.doc -309- 201008949 實例 IC5〇 ΡΙ3Κα ηΜ IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC50 mTOR μΜ 775 2.5 46.5 0.00023 776 3.0 29.5 0.000345 777 4.0 39.0 0.000265 778 11.5 126.0 0.00028 779 4.2 49.7 0.00023 780 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 781 136.0 374.5 0.0305 782 124.5 251.5 0.11 783 346.0 736.0 0.295 784 40.5 174.0 0.088 785 6.0 45.5 0.0555 786 30.5 129.0 0.089 787 10.5 145.5 0.0585 788 13.0 160.0 0.026 789 870.0 1163.0 0.059 790 244.0 593.0 0.065 791 12.5 64.5 0.00068 792 3.3 35.5 0.00081 793 1.0 15.0 0.00042 794 4.1 26.0 0.00063 795 2.7 26.5 0.000425 796 2.6 31.5 0.00039 797 11.5 76.0 0.0013 798 4.1 43.5 0.000445 799 5.0 71.5 0.0005 800 5.5 35.5 0.00072 801 5.0 38.0 0.000455 802 3.5 23.0 0.000675 803 3.0 29.0 0.00019 804 6.0 59.5 0.000425 805 6.5 64.0 0.000415 806 4.5 47.0 0.00024 807 Na ΝΑ ΝΑ 808 381.0 1261.0 0.26 809 395.0 2189.0 0.067 810 2.8 30.5 0.00205 811 3.2 33.5 0.0015 812 2.8 30.5 0.002 813 3.1 30.0 0.0019 814 0.8 10.0 0.00105 815 1.9 24.0 0.000765 816 2.4 26.0 0.001065 817 ΝΑ ΝΑ ΝΑ 818 37.7 185.0 0.002 140558.doc -310· 201008949 實例 IC5〇 ΡΟΚαηΜ IC5〇 ΡΙ3Κγ ηΜ IC50 mTOR μΜ 819 44.0 357.5 0.017 820 6.1 67.0 0.000515 821 9.3 58.3 0.0034 822 3.0 31.5 0.000335 823 661.0 2788.0 0.0000015 824 2 17 ΝΑ 825 2 13 ΝΑ 826 15 96 1.200 827 2.150 17.000 0.295 828 2.050 13.000 0.185 829 10.500 188.500 0.520 830 4.150 70.500 0.305 831 3.300 87.500 0.265 832 61.500 341.500 0.165 833 5.600 81.500 0.185 834 4.800 86.500 0.680 835 5.850 66.000 0.780 836 5.100 41.000 0.665 837 3.700 19.500 0.515 838 4.000 69.500 1.550 表3展示所述之hSMG-l激酶檢定之結果。 表3 實例 hSMG-l Ι(：50(μΜ) 462 0.001 463 0.510 464 0.003 465 0.005 466 0.000 467 0.000 468 <0.000 469 0.130 470 0.195 471 0.005 472 0.200 473 3.650 474 5.650 475 >20 476 0.019 477 9.250 表4展示所述之MDA-MB-361、PC3-mm2及LNCap檢定之 結果。 140558.doc -311 - 201008949 表4 實例 IC5〇 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM) 1 45.0 43.0 2 45.0 43.0 3 45.0 43.0 4 45.0 43.0 5 45.0 43.0 6 45.0 43.0 7 ND ND 8 407.0 293.0 9 102.0 161.0 10 2709.0 1782.0 11 794.0 5630.5 12 ND ND 13 603.0 845.0 14 376.0 590.0 15 255.0 328.0 16 ND ND 17 501.0 994.0 18 2656.0 7102.0 19 1031.0 1596.0 20 >10000 > 10000 21 129.0 246.0 22 1424.0 2445.0 23 104.0 147.0 24 122.0 142.0 25 264.0 258.0 26 ND ND 190.0 27 ND ND 350.0 28 ND ND 2.4 29 ND ND 180.0 30 ND ND 90.0 31 ND ND 45.0 32 ND ND 0.7 33 ND ND 34 28.0 41.0 35 22.5 27.5 36 73.0 98.0 37 98.0 176.0 38 15.0 28.0 39 22.0 30.0 40 <30 62.0 41 167.0 301.0 42 345.0 3600.0 140558.doc •312- 201008949
實例 IC5〇 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap (nM) (nM) (nM) 43 35.8 40.0 44 ND ND 45 ND ND 46 ND ND 47 116.0 95.0 48 38.0 48.0 49 84.0 79.0 50 36.0 39.0 51 <30 <30 52 <30 49.0 53 662.0 987.0 54 133.0 214.0 55 ND ND 56 ND ND 57 119.0 187.0 58 115.0 45.0 59 14.0 16.0 60 83.0 92.0 61 48.0 23.0 62 27.0 34.0 63 69.0 62.0 64 ND ND 65 151.0 267.0 66 59.0 66.0 67 816.0 28.0 68 <3 11.0 69 10.0 13.0 70 19.0 24.0 71 <9.8 18.3 72 1.0 13.0 73 30.0 107.0 74 <3 8.3 75 <3 7.0 76 4.0 13.1 77 <30 <30 78 68.0 31.0 79 ND 320.0 80 ND 320.0 81 ND ND 82 ND ND 83 ND ND 84 ND ND 85 ND ND 86 ND ND 87 ND ND 140558.doc -313- 201008949 實例 IC5〇 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM) 88 ND ND 89 30.0 47.0 90 19.0 19.0 91 25.0 1567.0 92 140.0 87.0 93 42.0 60.0 94 54.0 82.0 95 333.0 364.0 96 5.0 33.0 97 <30 52.0 98 ND ND 99 ND ND 100 56.0 56.0 101 32.7 37.3 3.0 102 592.0 854.0 103 2917.0 4453.0 104 412.0 684.0 105 3710.0 >10000 106 ND ND 370.0 107 ND ND 1000.0 108 ND ND 320.0 109 ND ND 1900.0 110 ND ND 220.0 111 ND ND 58.0 112 ND ND 300.0 113 ND ND 120.0 114 ND ND 38.0 115 ND ND 200.0 116 ND ND 70.0 117 ND ND 700.0 118 ND ND 3000.0 119 ND ND 2800.0 120 ND ND 1200.0 121 ND ND 1000.0 122 ND ND 900.0 123 ND ND 4100.0 124 ND ND 1950.0 125 ND ND 1000.0 126 ND ND 1300.0 127 ND ND 1350.0 128 ND ND 30000.0 129 ND ND 130 191.0 416.0 131 696.0 839.0 132 586.0 1012.0 140558.doc •314· 201008949
實例 IC5〇 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC5〇 LNCap (nM) (nM) (nM) 133 795.0 1950.0 134 805.0 857.0 135 533.0 509.0 136 ND ND 137 582.0 551.0 138 ND ND 680.0 139 ND ND 180.0 140 225 279 141 ND ND 142 5 33 143 ND 52 144 ND ND 1500 145 ND ND 120 146 ND ND 5 147 ND ND 1000 148 ND ND 680 149 ND ND 32000 150 ND ND 290 151 ND 14 152 9 14 153 ND ND 4200 154 ND ND 22000 155 ND ND 400 156 ND ND 22000 157 ND ND 2700 158 ND ND 49 159 ND ND 1.2 160 ND ND 220 161 328 675 162 ND ND 163 10.7 28.3 164 ND ND 165 210 333 166 134 249 167 ND 10 168 ND ND 169 ND ND 5000 170 ND ND 4500 171 ND ND 5200 172 ND ND 9500 173 ND ND 2500 174 ND ND 4.25 175 ND ND 9.5 176 ND ND 1000 177 ND ND 600 140558.doc -315- 201008949 實例 IC5〇 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC5〇 LNCap (nM) (nM) (nM) 178 ND ND 850 179 ND 8.333 180 ND ND 5800 181 ND ND 3400 182 ND ND 3500 183 ND ND 8500 184 1246 2094 185 5 13 186 473 703 187 11 41 188 ND ND 189 84 99 190 ND ND 950 191 ND ND 220 192 ND ND 620 193 ND ND 105 194 ND ND 600 195 ND ND 196 50 82 197 17 49 198 ND 43 199 96 93 200 162 248 201 29 44 202 ND ND 700 203 ND ND 78 204 ND ND 6000 205 ND ND 400 206 ND ND 5100 207 ND ND 33.333 208 ND ND 50 209 174 278 210 ND ND 211 254 389 212 ND ND 420 213 ND ND 420 214 ND ND 700 215 ND ND 30 216 0 ND 50 217 ND ND 13 218 ND ND 12 219 ND ND 40 220 ND ND 40 221 ND ND 120 222 ND ND 10 140558.doc -316- 201008949
實例 IC5〇 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap (nM) (nM) CnM) 223 187 229 224 ND ND 225 ND ND 226 ND ND 227 1495 4026 228 3924 7174 229 35.75 40 230 ND ND 231 20 121 232 38 177 233 1214 3337 234 ND ND 10000 235 ND ND 7900 236 22.333 67 237 28 69 238 23 61 239 184 317 240 ND 12 241 24 135 242 11 49 243 15 34 244 ND 71 245 110 374 246 35 91 247 30 111 248 ND 69 249 92 142 250 14 31 251 ND 65 252 219 747 253 12 574 254 ND ND 255 174 328 256 ND ND 257 ND ND 258 ND ND 60 259 ND ND 580 260 ND ND 380 261 ND ND 30 262 ND ND 22 263 68 31 264 ND ND 265 ND ND 1.7 266 ND ND 267 94 200 140558.doc -317- 201008949 實例 IC5〇 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC5〇 LNCap (nM) 268 59 107 38 269 ND 144 270 397 953 271 68 129 272 70 340 273 32 80 274 1000 1491 275 3100 4309 276 1347 1654 277 530 572 278 2297 3701 279 176 247 280 176 404 281 ND ND 282 83 84 283 12.333 33.333 284 12 36.333 285 ND ND 4 286 ND ND 32000 287 ND ND 288 ND ND 3 289 ND ND 3 290 ND ND 291 ND ND 292 ND ND 293 ND ND 294 69 154 295 133 189 296 83 133 297 115 290 298 38 165 299 73 219 300 297 340 301 430 759 302 299 539 303 ND ND 0.8 304 7 39.333 305 4 46 306 7 30 307 ND 362 308 4 53 309 64 109 310 44 117 311 126 366 312 ND ND 80 140558.doc •318- 201008949
實例 IC5〇 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC5〇 LNCap CnM) (nM) (nM) 313 ND ND 100 314 ND ND 550 315 ND ND 300 316 ND ND 320 317 ND ND 120 318 ND ND 1000 319 ND ND 220 320 32.333 73.667 321 106 325 322 13 86 323 ND 77 324 4 35 325 ND ND 310 326 ND ND 580 327 ND ND 400 328 ND ND 1500 329 ND ND 5900 330 ND ND 260 331 0 0 0 332 0 0 0 333 0 0 0 334 0 0 0 335 0 0 0 336 56 45 0 337 142 373 338 122 266 339 ND ND 340 ND ND 341 150 237 342 1256 2429 343 ND ND 344 ND ND 345 554 395 346 ND ND 347 ND ND 9 348 ND ND 349 87 81 350 ND 8.5 351 50 66 352 ND ND <0.8 353 ND ND <0.8 354 ND ND 310 355 ND ND 580 356 ND ND 400 357 ND ND 1500 140558.doc •319· 201008949 實例 IC5〇 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap (nM) (nM) (nM) 358 ND ND 5900 359 ND ND 260 360 ND ND 10000 361 ND ND 2.2 362 ND ND 1 363 ND ND 1.2 364 ND ND 70 365 ND ND 3 366 ND ND 2.8 367 ND ND 5 368 ND ND 0.7 369 ND ND 3 370 ND ND 0.8 371 ND ND 0.8 372 ND ND 0.8 373 ND ND 1 374 ND ND <0.8 375 ND ND <0.8 376 ND ND 50 377 ND ND 90 378 ND ND 50 379 ND ND 140 380 ND ND 300 381 ND ND 140 382 ND ND 48 383 ND ND 150 384 ND ND 50 385 ND ND 70 386 ND ND 140 387 ND ND 70 388 ND ND 110 389 ND ND 240 390 ND ND 650 391 ND ND 300 392 ND ND 480 393 ND ND 580 394 ND ND 800 395 ND ND 590 396 ND ND 280 397 ND ND 7 398 ND ND 12 399 ND ND 3 400 ND ND 12 401 ND ND 21 402 ND ND 7 140558.doc •320- 201008949
實例 IC5〇 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC5〇 LNCap (nM) (nM) (nM) 403 ND ND 8 404 ND ND 60 405 ND ND 25 406 ND ND 2.4 407 ND ND 0.8 408 ND ND 9 409 ND ND 50 410 ND ND 110 411 ND ND 250 412 ND ND 25 413 ND ND 150 414 ND ND 120 415 ND ND 29 416 ND ND 12 417 ND ND 6 418 ND ND 40 419 ND ND 12 420 ND ND 2 421 ND ND 1 422 ND ND 2 423 ND ND 2.8 424 ND ND 1 425 ND ND 2.8 426 ND ND 700 427 ND ND 7 428 ND ND 1 429 ND ND 9 430 ND ND 16 431 ND ND <0.8 432 ND ND <0.8 433 ND ND 40 434 ND ND <0.8 435 ND ND 4 436 ND ND 10 437 ND ND 1 438 ND ND <0.8 439 ND ND 1 440 ND ND 1 441 ND ND 6 442 ND ND 13 443 ND ND 8 444 ND ND <0.8 445 ND ND <0.8 446 ND ND 15 447 ND ND 8 140558.doc •321 · 201008949 實例 IC5〇 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap (nM) (nM) (nM) 448 ND ND 18 449 ND ND 40 450 ND ND <0.8 451 ND ND <0.8 452 ND ND <0.8 453 ND ND 30 454 ND ND <0.8 455 ND ND <0.8 456 ND ND <0.8 457 ND ND <0.8 458 ND ND 8 459 ND ND <0.8 460 ND ND <0.8 461 ND ND 68 462 ND ND ND 463 ND ND ND 464 ND ND ND 465 ND ND ND 466 ND ND 420 467 ND ND 170 468 ND ND 50 469 ND ND 2800 470 ND ND 1000 471 ND ND 130 472 ND ND 3800 473 ND ND ND 474 ND ND ND 475 ND ND ND 476 ND ND ND 477 ND ND ND 478 <3.080 8.5 479 6 21 480 ND ND 481 ND ND 482 ND ND 483 ND ND 484 ND ND 485 ND ND 486 7.0 39.3 487 175.0 339.0 488 ND ND 489 ND ND 4300 490 ND ND 491 8.0 35.0 492 26.0 57.0 140558.doc -322- 201008949
實例 IC5〇 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap (nM) (nM) (nM) 493 ND ND 494 115.0 276.0 495 4.0 13.1 496 ND ND 497 50.0 66.0 498 4.0 16.5 499 21.0 31.0 500 1.0 6.5 501 <31 41 502 4.0 11.0 503 7.5 12.5 504 22.5 25.5 505 12.3 33.3 506 <21.7 12 507 10.7 28.3 508 12.0 36.3 509 ND ND <0.8 510 ND ND 511 2.0 10.0 512 1.0 8.0 513 2.0 13.0 514 <3.2 12 515 3 12 516 ND ND 517 18.0 7.0 518 4.0 24.0 519 3.0 9.0 520 5.0 18.0 521 8.0 27.0 522 3.0 11.0 523 ND ND 524 ND ND 525 ND ND 526 ND ND 527 1256.0 2429.0 528 ND ND 529 150.0 237.0 530 ND ND 531 ND ND 532 122.0 266.0 533 142.0 373.0 534 32.3 73.7 535 554.0 395.0 536 22.3 67.0 537 <31 <31 140558.doc -323 - 201008949
實例 IC5〇 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM) 538 ND ND 539 9.0 161.0 540 165.0 309.0 541 964.0 1764.0 542 281.0 569.0 543 <31 262.0 544 58.0 253.0 545 30.0 219.0 546 7.0 25.0 547 68.0 197.0 548 524.0 869.0 549 ND ND 550 315.0 711.0 551 106.0 270.0 552 105.0 243.0 553 113.0 522.0 554 521.0 >1000 555 ND ND 556 128.0 379.0 557 34.0 31.0 558 751.0 939.0 559 8.0 149.0 560 ND ND 561 66.0 218.0 562 3.0 93.0 563 10.0 171.0 564 1.0 7.0 565 9.0 27.0 566 28.0 55.0 567 106.0 130.0 568 18.0 107.0 569 ND ND 570 28.0 344.0 571 90.0 168.0 572 13.0 56.0 573 99.0 206.0 574 6.0 25.0 575 15.0 242.0 576 ND ND 577 ND ND 578 ND ND 579 ND ND 580 ND ND 581 ND ND 582 ND ND 140558.doc -324· 201008949
實例 IC5〇 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC5〇 LNCap (nM) (nM) (nM) 583 ND ND 584 ND ND 585 ND ND 586 ND ND 587 ND ND 588 ND ND 589 ND ND 590 ND ND 591 ND ND 592 239.0 718.0 593 >1000 >1000 594 ND ND 595 43.0 193.0 596 26.0 155.0 597 45.0 229.0 598 22.0 214.0 599 ND ND 600 ND ND 601 22.0 155.0 602 17.0 122.0 603 17.0 137.0 604 4.0 73.0 605 7.0 92.0 606 28.0 173.0 607 24.0 213.0 608 52.0 298.0 609 24.0 26.0 610 28.0 297.0 611 194.0 581.0 612 38.0 227.0 613 6.0 21.0 614 4.0 15.0 615 88.0 123.0 616 4.0 21.0 617 4.0 17.0 618 2.0 13.0 619 ND ND 620 4.0 16.0 621 8.0 35.0 622 5.0 25.0 623 6.0 32.0 624 4.0 19.0 625 12.0 43.0 626 ND ND 627 16.0 55.0 140558.doc •325 - 201008949 實例 IC5〇 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC5〇 LNCap (nM) 628 ND ND 629 28.0 133.0 630 5.0 23.0 631 28.0 120.0 632 9.0 38.0 633 15.0 64.0 634 5.0 16.0 635 26.0 106.0 636 ND ND 637 26.0 62.0 638 9.0 44.0 639 16.0 27.0 640 ND ND 641 ND ND 642 ND ND 643 19.0 59.0 644 51.0 185.0 645 ND ND 646 32.0 223.0 647 46.0 136.0 648 12.0 34.0 649 9.0 37.0 650 ND ND 651 ND ND 652 ND ND 653 ND ND 654 ND ND 655 ND ND 656 ND ND 657 ND ND 658 ND ND 659 ND ND 660 ND ND 661 ND ND 662 ND ND 663 ND ND 664 ND ND 665 ND ND 666 ND ND 667 ND ND 60.0 668 ND ND 0.8 669 28.0 41.0 670 22.5 27.5 671 73.0 98.0 672 98.0 176.0 140558.doc •326· 201008949
實例 IC5〇 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap (nM) (nM) (nM) 673 15.0 28.0 674 22.0 30.0 675 <30 62.0 676 167.0 301.0 677 345.0 3600.0 678 35.8 40.0 679 ND ND 680 ND ND 681 ND ND 682 1044.0 766.0 683 673.0 584.0 684 806.0 1015.0 685 >10000 >10000 686 569.0 1105.0 687 355.0 389.0 688 1412.0 1950.0 689 53.0 85.0 690 112.0 405.0 691 52.0 131.0 692 97.0 326.0 693 ND ND 694 <3 11.0 695 6.0 7.0 696 13.0 13.0 697 <30 <30 698 <3 6.0 699 36.0 40.0 700 5.0 20.0 701 <30 <30 702 4.0 14.0 703 <3 13.0 704 ND ND 705 191.0 416.0 706 696.0 839.0 707 586.0 1012.0 708 795.0 1950.0 709 805.0 857.0 710 533.0 509.0 711 ND ND 712 582.0 551.0 713 29.0 44.0 714 162.0 248.0 715 254.0 389.0 716 ND ND 717 ND ND <0.8 140558.doc -327- 201008949 實例 IC5〇 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap (nM) (nM) (nM) 718 3924.0 7174.0 719 <31 <31 720 15.0 34.0 721 <31 71.0 722 110.0 374.0 723 35.0 91.0 724 30.0 111.0 725 <31 69.0 726 92.0 142.0 727 14.0 31.0 728 59.0 107.0 38.000 729 <31 <31 730 94.0 200.0 731 1000.0 1491.0 732 3100.0 4309.0 733 1347.0 1654.0 734 530.0 572.0 735 2297.0 3701.0 736 176.0 247.0 737 176.0 404.0 738 ND ND 739 ND ND 740 83.0 84.0 741 ND ND 742 ND ND 743 ND ND 744 ND ND 745 ND ND 746 93.0 118.0 747 56.0 45.0 748 ND ND 749 87.0 81.0 750 ND ND 751 144.0 238.0 752 <3 6.0 753 4.0 14.0 754 31.3 70.8 755 3.0 13.0 756 <3 12.000 757 <3 6.000 758 3.0 14.0 759 1.0 10.0 760 0.0 4.0 761 <3 4.0 762 8.0 7.0 140558.doc -328- 201008949
實例 IC5〇 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap (nM) (nM) (nM) 763 4.0 7.0 764 628.0 678.0 765 21.0 27.0 766 26.0 50.0 767 5.0 13.0 768 7.0 8.0 769 6.0 14.0 770 40.0 25.0 771 >1000 >1000 772 5.0 15.0 773 4.0 6.0 774 14.0 19.0 775 5.0 7.0 776 <3.2 6.0 777 2.0 4.0 778 17.0 29.0 779 13.0 23.0 780 ND ND 781 ND ND 782 ND ND 783 ND ND 784 >1000 >1000 785 >1000 >1000 786 >1000 >1000 787 >1000 >1000 788 >1000 >1000 789 ND ND 790 ND ND 791 11.0 42.0 792 2.0 16.0 793 2.0 26.0 794 2.0 20.0 795 <3.2 10.0 796 2.0 18.0 797 11.0 29.0 798 3.0 24.0 799 <3.2 24.0 800 1.0 11.0 801 3.0 32.0 802 3.0 50.0 803 1.0 6.0 804 3.0 11.0 805 3.0 13.0 806 <3.2 9.0 807 35.000 37.000 140558.doc -329- 201008949 實例 IC5〇 MDA-MB-361 (nM) IC50 PC3-mm2 (nM) IC50 LNCap (nM) 808 ND ND 809 ND ND 810 2.0 26.0 811 2.0 19.0 812 3.0 23.0 813 <3.2 24.0 814 4.0 37.0 815 3.0 24.0 816 2.0 11.0 817 ND ND 818 129.0 237.0 819 442.0 768.0 820 ND ND 821 ND ND 822 ND ND 823 ND ND 55.0 823 ND ND 825 ND ND 826 >1000 >1000 雖然已說明且描述了本發明之特定態樣，但對於熟習此 項技術者而言可顯而易見的是，可在不背離本發明之精神 及範疇之情況下進行各種其他變更及修改。因此在隨附之 申請專利範圍中意欲涵蓋屬於本發明之範疇内的所有該等 變更及修改。 在整個本申請案中，提及各種公開案。此等公開案之全 部揭示内容據此以引用之方式併入本申請案中，以便更全 面地描述直至本文中描述及主張之本發明之日期為止的如 熟習此項技術者所知之技術現狀。 140558.doc •330-
Claims (1)
- 201008949 七、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物： R1其中： Φ R1為其中 ❹ R、R7、R8、R9各獨立地選自由氫原子及視情況經C2-C6稀基、c4_c6二烯基、c2_c6炔基或c4_c6二炔基取代之 Ci-C0燒基組成之群； R、R9、r6與 R8、或 R7與 R8之一藉由（CH2)y、（CH2-X_) 或（CI^-X-CH2)鍵聯基團連接，其中該鍵聯基團中之1或 2個氫原子可獨立地經Ci_C6炫基、（Ci_C6烧基）NH·、（Cp c6燒基）2N-、（c6-c14芳基）烧基-Ο-、鹵基、視情況經c” C6烷基-取代之3員至10員Cl-C9雜環基、HO-或h2n_置 換； 其中該鍵聯基團之同一碳原子上之任何兩個氫原子可 140558.doc 201008949 經一個氧原子置換以形成側氧基（〇χ〇)( = 〇)取代基， y為1、2或3 ; X為 Ο、S(0)I^NR1〇 ; η為0、1或2 ; 虛線- 表示視情況之第二鍵； R10係選自由Η、CVC6烷基、_S〇2(c丨_C6烷基）、 -COCKCVQ烷基）、-CONH(C,-C6烷基）、 基）2、-CO(Ci_C6院基）及-S02NHRn組成之群； R11係選自由Η、視情況經〇H、nrhrii或3員至7員c〗_ _ C6雜環基取代之CrC6烷基、-cCHCrC6烷基）、視情況經 取代之C6_c1()芳基及視情況經取代之Ci_C9雜芳基組成之 群； R2為視情況經取代之C^-Cw芳基-NH-COR3、視情況經 取代之C〗-C9雜芳基-NH-COR3、-CH=CH-C6-C10芳基-NH-COR3 或-CIKH-Ci-Cp雜芳基-NH-COR3 ; R3 為 OR5、NR5R5 或 NHR5 ; R5係獨立地選自由Cl_C6烷基、C3_C6烯基、^―匕炔© 基、視情況經取代之C6-Cl〇芳基、Ci_C6齒代烷基、視情 況經取代之Ci-C9雜芳基、c〗-C6羥基烷基_、視情況經 OH、NRHrH或3員至7員c丨_C6雜環基取代之he〗。飽和 或不飽和單環或雙環C3_CiG環烷基、及3員至1〇員飽和或 不飽和單環或雙環CkC9雜環基組成之群，其限制條件為 3員環烷基及雜環基環為飽和的； 或2個R5基團連同所連接之氮原子一起形成視情況經 140558.doc 201008949 C!-C6烧基取代之3員至8員環系統，該環系統為飽和或不 飽和，且除該I原子以外，具有〇至2個選自.〇、S、 s(o)、s(o)2及NR1G之雜原子環成員；R係選自由以下組成之群：a)視情況經以下取代之c 1 _ C6烧基· i)視情況經匸丨-匸6烧基-取代之3員至1〇員（^丨-匚9雜 環基、11) H2N-、in) (Ci-Ce 院基）贿_、iv) (Cl_Cj 基）2N-、v) ：NH(CH2)aN(CVC6烧基）2(其中 a為 2、3 或 4)及 vi) CHO，b) C3-C6烯基；c) c3-C6炔基；d)視情況經-〇- Cj-Cs烷基取代之-O-CrCs烷基；e)-〇_c3_C8烯基；f)_〇_ C3_cs炔基’ g)飽和或不飽和單環或雙環c3_C8環烷基； 及h)飽和或不飽和單環或雙環_〇_C3_Ci2環烷基，上述皆 視情況經OH、NR1唆11或視情況經Ci_C6烷基·取代之3員 至了員心-^雜環基取代，其限制條件為〇H4NRllRn不 直接鍵結至與另一碳原子以雙鍵或參鍵鍵結之碳原子； i) -CHsCH-CVCm芳基；j) _CH=CH_Ci_C9雜芳基；k)視 情況經取代之C6_ClG芳基；丨）經由碳原子與三畊部分連接 之視情況經取代之5員至1〇員〇1_6雜芳基；m)3員至1〇 員飽和或不飽和單環或雙環Ci_C9雜環基，經由碳或氮原 子與一畊部分連接且視情況經丨至3個獨立地選自以下之 取代基取代：OH、NR、丨丨、㈣烷基、(Ci C6烧基)醯 胺基、（(VC6烧基）c(0).、（Ci_C6烧氧基）幾基·、金剛烧 基、q-C6羥基烷基·或3員至7員c〗_c6雜環基，其限制條 件為3貝雜環基為飽和的域由氮原子與三#部分連接， 且5員雙環雜環基為飽和的；n)視情況經取代之_〇_〇6_ 140558.doc 201008949 10芳基，0)視情况經取代之_〇_Ci_C9雜芳基；p)办（3員 員飽矛或不飽和單環或雙環）Cl_C9雜環基，視情況 乂（Cl C6烷氧基）越基_、H2NS(〇)2·、或另外視情況經 〇H、NR"Rn或3員至7MCi_c6雜環基取代之LG烷基取 代’其限制條件為3員雜環基為飽和的；q) -NHCVCJ 基·“）-nhc】-c9雜芳基；s) _NHNH2 ; t)傭nhc广c6烧 基 u) NHN (Ci-Q院基）2 ; v) _NH〇H ; w) _c〇〇H ; χ) C00_Cl-c6烷基；y) -conr12r13 ; z) _nr!2r13 ; aa) bb)卜 N-N cc) JH R? R7 S π / I—N—N 2 R6 R7)~( dd)卜n Z R9 R8 R9 R8 其中 Z為 CH2、〇、s(〇)4NR10 ; ee)鹵素，ff) CVC]4 芳基 _s(〇)2 NH_ ;吕幻 (O)NH-O-;及hh)經由氮原子與三_部分連接之視情況 經取代之5員單環C,-C4雜芳基； R12及R13各獨立地選自Η、視情況經單取代或雙取代之 G-Cs烷基、視情況經取代之C3_Cs烯基及視情況經取代 之C3-cs炔基，該等視情況之取代基係選自c”C6烷氧 基、OH、NRY1及3員至7MCi_C6雜環基，其限制條件 為OH或NRnRn不直接鍵結至與另一碳原子以雙鍵或參 鍵鍵結之碳原子； 或R】2與連同所連接之氮原+一起形成視情況經 C6烧基取代之3員18員環系、统’該環系統為飽和或不飽 和，且除該氮原子以外，具有0至2個選自〇、S(〇)及 140558.doc 201008949 nr1q之雜原子環成員； 或R12與連同所連接之氮原子一起形成RldLj Rio 其中a及b各獨立地為_ch2-、〇、s或NR10，且乂為K3 . c^c：9雜芳基係指具有一或多個環及丨、2、3或4個獨立地選自0、NRW及S(0)n之環成員的5員至1〇員芳環系 統； ' Cl-c：9雜環基係指具有一或多個環及卜2、3或4個獨立 地選自0、NRlS(0)n之環成員的3員至1〇員環系統； 視情況經取代之芳基及雜芳基未經取代或經丨或2個選 自由以下組成之群的部分取代：a) Ci_c0烷基，視情況 經 〇H、NH2、NH(Cl-Q 烷基）、N(Ci ^ 烷基）2、 -(CHJwN.Q烧基）2(其中wJb2、3或4)或視情況經i 至3個獨立選擇之c〗_C6烷基取代基取代之3員至丨❹員a· C9雜環基取代；b)函素；c)羥基；d) NH2 ;匀n〇2; f) S〇2NH2 ; g) COOH ; h) CO〇(Cl-C6烧基）；i} NHC〇〇(Ci_ c6烷基）；j) 烷基）；k) n(Ci_C6烷基）2 ; 〇 C(0)NR R，其中 Ra為 Ci_C6烷基，Rb& H ' c「C6烷 基、（c6-c14芳基）烧基-或（Ci_C9雜芳基）烧基_; m)_YQ， 其中 γ 為：i) ο、ϋ) NH、出）n(Ci_c6 烷基）、iv) 丽S02、V) S02NH、vi) NHC〇NH、vii) nhc〇n(Ci_c6炫 基）、viii) S(〇)q(q 為 〇、i 或 2)、⑷ _c(〇)nh、χ) 140558.doc 201008949 -C(0)N(CH3)_、xi) -NHC(0)-、xii) C(0)或 xiii)不存在， Q係選自：i) C6_C1()芳基，視情況經l至3個獨立地選自以 下之取代基取代：A)視情況經1) HaN-、2) ((VC6烷基） 胺基-、3)二（C〗-C：6烷基）胺基-、4)視情況經匸广^烷基-取 代之C1-C9雜環基-或5)羥基取代的CrC6烷氧基、B) (C!-C6烷氧基）羰基-、C) (C!-C6烷氧基）C(0)NH-、D)視情況 經1) H2N-、2) (CrQ烷基）胺基-或3)二（CVC6烷基）胺基-取代之C「C6烷基-、E)(C〗-C6烷基）胺基-、F)二（CVC6烷 基）胺基-、G)視情況經1) H2N- ' 2) (CVC6烷基）胺基-或3) ® 二（C]-C6烷基）胺基-取代之（CVC6烷基）醯胺基-、H^CV C6烷基）羧基醯胺基-、I)視情況經匚！-^烷基-或(^-(：6羥 基烷基-取代之雜環基-、J)視情況經(^-(：6烷基-取 代之雜環基（C丨-C6烷基）-、K)鹵素、L)羥基、M) C〗-C6羥 基烷基-、N)全氟（CVC6)烷基-、O) H2N-、P) 02N-、Q) H2NS02-、R) H02C-及 S) NC- ; ii) 5 員至 1〇員 CVC9雜芳 基，視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：A) 視情況經1) H2N-、2) (CVC6烷基）胺基-、3)二（CVC6烷⑩ 基）胺基-、4)視情況經(：〗-(：6烷基-取代之C!-C9雜環基-或 5)羥基取代的C「C6烷氧基-、B)(C「C6烧氧基）羰基-、 C)(C丨-C6烷氧基）C(0)NH-、D)視情況經 1) H2N-、2)((:)-C6烷基）胺基-或3)二（CVCe烷基）胺基-取代之CrCe烧基-、E) (CVQ烷基）胺基-、F)二（CVC6烷基）胺基-、G)視情 況經1) H2N-、2) (CVC6烧基）胺基-或3)二（CVC6烧基）胺 基-取代之（(^-(：6烷基）醯胺基-、H) (CrCe烷基）羧基醯胺 140558.doc -6- 201008949 基-、I)視情況經<：1-(：6烧基-或(^-(：6羥基烧基-取代之 C9雜環基_、J)視情況經（^-(：6炫基-取代之雜環基 烷基）-、K)鹵素、L)羥基、M) (^-(：6羥基烷基-、N)全氟 (Ci-Ce)烧基·、〇) h2N-、P) 〇2N_、Q) H2NS02-、R) H02C-及S) NC- ; iii) 3員至1〇員CVQ雜環基，視情況經 1至3個獨立地選自以下之取代基取代；a) CrCe烷基-、 B)雜環基（CVC6烷基）-、C)(C6-C14芳基）烷基-、D) CVCs 醯基-、E) (CVC6烷氧基）羰基-、F)((：丨-(：6烷基）羧基_、 G)鹵素、H) CVC6鹵代烷基·、I)羥基、j) CVC6羥基烧 基-、Κ) Η2Ν·、L) (CVC6烷基）胺基-、M)二（CVC6烷基） 胺基-、N) H02C-、OKCVC^ 烧氧基）叛基-、P) (Cl_Ca 基）羧基-、Q) 烷基）醯胺基-、R) H2NC(0)·、S) (CVC6烷基）羧基醯胺基-、τ) 5員至10員雜芳基、 U) C6-C14芳基、V) C3-C8環烧基、W) 3員至10員c^-Cq雜 % 基及 X) -N〇2，iv) C3-CiG 環烧基；V) Ci-〇6院基；vi) C2-C6烯基；vii) C2-C6炔基；viii) CVC6羥基烷基-;ix) (CHJvCHCVC^烷基）；x) (CH2)VNH2 ; xi) (CHANHCCV C6烷基）；xii) (CHOvNK^Ce烷基）2 ; xiii) CKCHANCCV C6 烧基）2 ; xiv) (CHJvCVC!。芳基；xv) -CN，· xvi)(CH2)v5員至10員Ci-Cg雜芳基；xvii)視情況經Cl-C6 烷基-取代之（CH2)V3員至10員（：丨-(：9雜環基（其中¥為i、 2、3或4);及xviii) CVC6全氟烧基-;及n) C(0)Rc，其中 1^為〇 Η ' ii) CVC6烷基或 iii)C3-C6環烷基， 及其醫藥學上可接受之鹽。 140558.doc 201008949 2.如凊求項！之化合物，其中尺丨為及其醫藥學上可接受之鹽。 3. 如π求項1或2之化合物，其中R2為視情況經取代之C6 Cl4 芳基 _KiH_COR3。 4. 如明求項3之化合物，其中R2為視情況經取代之笨基 NH-COR3 〇 5 ·如°青求項4之化合物’其中R3為]SfHR5。 6·如凊求項5之化合物，其中R5為Ci_C9雜芳基。 7. 如明求項6之化合物，其中R5為》比咬基。 8. 如請求項7之化合物’其中R5為4-吡啶基。 9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R4為10. 一種化合物，其係選自由以下組成之群： 1 {4-[4-嗎啉·4_ 基-6-(8-氧雜（oxa)_3_ 氮雜雙環[3.2.1] 辛基）-1，3,5-三畊_2_基]苯基}·3_苯基脲； 1-(4-氟苯基）·3_{4_[4_嗎啉_4•基_6_(8_氧雜氮雜雙環 [3.2.1]辛_3_基）_1，35_三畊_2_基]苯基}脲； 140558.doc 201008949 1 (4-曱基苯基）-3-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(8-氧雜_3_氮雜雙 環[3.2.1]辛_3_基）_1，3,5_三畊_2_基]苯基}脲； ^[4-(4,6-二-8-氧雜 _3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_ 基 _丨 3 5_ 三w井-2-基）苯基]-3-甲基脲； [4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_基—^^三 11 井-2·基）苯基]胺基甲酸2·羥基乙酯； 1-[4-(4,6-二-8-氧雜-3_氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基_135_ 二p井-2-基）苯基]-3-[4-(4-曱基。底畊-1-基）笨基]腺； 1-[4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_基_135_ 三唯-2-基）笨基]-3-乙基脲； 1-環丙基-3-[4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2_1]辛_3_ 基_1，3,5-三畊-2-基）苯基]脲； 1-[4-(4,6-二_8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3-基_1，3,5- 二喷-]-基）苯基]-3-°比"定-4-基腺； 1-[4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-1，3,5-三_-2-基）苯基]-3-[4·(羥曱基）苯基]脲； 1-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(3 -氧雜氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-°比咬-4-基脲； 4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜_8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8_ 基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯甲醯胺； 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜·8·氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三啡-2-基]苯基}-3-"比咬-3-基腺； 1-(4 -氟苯基）-3-{4-[4-嗎琳-4-基- 6-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基）-1，3,5_三畊-2-基]苯基}脲； 140558.doc -9· 201008949 1-[4-(經甲基）苯基]-3-{4-[4-嗎琳-4-基- 6- (3-氧雜-8-氣 雜雙環[3·2·1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1_[4-(2-羥基乙基）苯基]-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3，5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯甲酸2-(二乙 基胺基）乙酯； 1-(4-甲基苯基）-3-{4-[4 -嗎嚇>-4 -基- 6- (3 -氧雜-8-氣雜雙 環[3_2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲； ® 1-(4-亂基苯基）-3-{4-[4 -嗎琳-4 -基-6-(3 -氧雜-8-氣雜雙 環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1-[4-(4-曱基派 p井-1 -基）苯基]-3-{4-[4 -嗎嚇 -4-基-6-(3_ 氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基} 脲； 1- 異丙基-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1 -(2-經基乙基）-3-{4-[4 -嗎嚇 -4-基- 6- (3 -乳雜-8-氣雜雙 環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲； ^{4-μ-嗎啉-4-基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吼啶-3-基脲； 1_{4-[4-嗎啉-4-基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5 -二p井-2-基]苯基} -3-D比11定-4-基脈， 2- (4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2· 1]辛-3-基）-6-氯-1，3,5-三 畊-2-基胺基）乙基胺基曱酸第三丁酯； 140558.doc -10- 201008949 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_基）_6_(哌啶 _i_ 基）-l，3,5-二'•井-2-基）苯基）-3-(β比咬_4-基）脲； 1 -(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3 _2.1 ]辛_3_基）_6十比咯啶-1_基）-1’3,5 -二井-2-基）苯基）-3-(吼咬_4_基）腺； 1-{4-[4-(8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛_3_基氧基）-6-嗎 啉-4-基-[1，3,5]三畊-2-基]-苯基卜3-。比啶基-脲； 4-(3-{4-[4-(8-甲基-8-1 雜·雙環[3.2·l]辛-3-基氧基）-6- 嗎啉-4-基-[l，3,5]三畊_2_基l·苯基}_脲基）_苯甲醯胺； 4-(4-(8_氧雜-3-氮雜雙環[3.2_1]辛-3-基）-6-(4-(3-"比啶-4-基腺基）苯基）-i，3,5-三畊-2-基）娘p井-i_甲酸第三丁酯； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(哌畊-1-基）_1，3,5-二〃井-2-基）苯基）-3-(»比咬-4-基）脈； 1-{4-[4-(4-甲基派π井基氧雜_3_氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}_3-β比咬-4-基腺； 1-{4-[4-(4-苯曱基派井-1-基）_6-(8·氧雜-3 -氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）·1，3,5-三ρ井-2-基]苯基卜3-β比淀-4-基腺； 1-(‘{4_(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-[4-("比 咬-3-基曱基）哌呼_ΐ-基]_ι，3,5-三畊-2-基}苯基）_3-吡啶_4_ 基脲； l-{4-[4-(4-乙醯基略哨"-1-基）-6-(8 -氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.丨]辛-3-基）-1,3,5-三p井-2-基]苯基}-3-祉咬_4-基膝； 1-(4-{4_[4-(Ν，Ν-二曱基甘胺醯基）哌畊-1-基]-6_(8·氧 雜-3·氮雜雙環[3.2.1]辛-3_基）-1，3,5_三畊·2-基}笨基）_3_ 吡啶-4-基脲； 140558.doc • 11 - 201008949 1-{4-[4-(4_異菸鹼醯基哌畊-丨-基^^卜氡雜_3_氮雜雙 環[3.2.1]辛_3_基）_i，3,5-三畊-2-基]笨基卜3_π比啶_4基 脲； & 4-[4-(8·氧雜·3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_基）_6_{4_[(η比啶 _ 4-基胺曱醯基）-胺基]苯基}-1，3,5-三喑_2_基]哌畊甲酸 甲酯； 1-(4-(4-(8_氧雜_3_氮雜雙環[3·2.丨]辛_3_基）6 (4_側氧 基（oxo)哌啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）_3_(呢啶基） m ； % 1-{4-[4_(4-羥基派咬-1-基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基）-l，3,5-三哨·_2-基]苯基}-3-°比咬-4-基脲； 1-(4-{4-[4-(苯甲基胺基）哌啶-ΐ_基]_6·(8_氧雜_3_氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）_3_β比咬_4_基 脲； 卜(4-{4-[4-(甲基胺基）略咬-1·基]_6_(8·氧雜_3_氮雜雙 環[3.2.1]辛-3 -基）-1，3,5-三畊-2 -基}苯基）-3- °比咬-4-基 腺； © 1-(4-{4-[4-(乙基胺基）哌啶-1·基]_6_(8_氧雜_3_氮雜雙 環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吼啶-4-基 脲； 1-{4-[4-(4-{[2-(二甲基胺基）乙基]胺基丨哌啶-^基分^ (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三啡-2-基]苯 基}-3-吡啶-4-基脲； U4_[4_(4-嗎啉_4_基哌啶-1-基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 140558.doc •12- 201008949 [3.2 ]辛基）_-2-基]苯基}-3-n比咬 _4-基腺； 1-(4-(4-(8-氧雜_3_氣雜雙環[3 21]辛_3_基X普⑷甲 基哌基）派咬-1·基M，3,5-三_-2-基）苯基）_3十比咬_ 4-基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜_3_氮雜雙環[3 2丨]辛3基）0 (4 (2_羥 基乙基胺基）哌啶·1-基）-13,5-三畊_2_基）苯基）_3_(吼啶_ 4-基）脲； 1- (4-(4-(8-氧雜 _3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_基）-6-(4-(2-N- ® 嗎啉基（morpholino)乙基胺基）哌啶-1-基）-13 5-三喷_2· 基）苯基）-3-(吡啶-4-基）脲； 2- (1-(4-(8 -氧雜-3 -氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_基）-6-(4-(3-"比 咬-4-基腺基）本基）_ι，3,5-二p井-2-基）派咬-4-基胺基）乙酸 曱酯； 2-(1-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-啦 啶-4-基脲基）苯基）-1,3,5-三啩-2-基）哌啶-4-基胺基）乙醯 胺； 2-(1-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-»比 啶-4-基脲基）苯基）_1，3,5_三畊-2-基）哌啶-4-基胺基）乙酸 第三丁酯； 2-(1-(4-(8-氧雜-3 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(3-»比 咬-4-基脲基）苯基）_i，3,5-三畊-2-基）哌啶-4-基胺基）乙 酸； 1-{4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2·l]辛-3-基）-6-(2-«底咬· l-基乙氧基）-l，3,5-三>I井-2-基]苯基}·3·IJ比咬_4-基腺； 140558.doc •13- 201008949 例{[4-(4-甲基㈣小基）苯基]胺甲酿基}胺基） Ml··—」—，·:·-、，，”-# 2-基}笨基）胺基甲酸曱酯； ， 1-環丙基·3-(4_{4_[4_({[4_(4_甲基嘴”井+基）笨基]胺甲 醯基}胺基）笨基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3 2丨]辛_3_基）_ 1，3,5-三啼_2-基}苯基）脲； Ν’，Ν’’’-{[6·(8_ 氧雜 _3_氮雜雙環[321]辛_3_ 基 三 喷-2,4-二基]二_4，1_伸苯基}雙{1_[4_(4_甲基哌呼_卜基）苯 基]脲}; ❿ 1-[4-(4-甲基哌p井基）苯基]_3_《4_[4，（8_氧雜_3_氮雜雙 環[3.2.1]辛_3·基）-6-{4-[("比啶-4基胺曱醯基）胺基]苯基卜 1,3,5-三啡-2-基]苯基}脲； 1-(4-{4-[(2_胺基乙基）胺基]_6_(8_氧雜_3_氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-1，3,5-三畊_2_基}苯基）_3_0比啶_3_基脲； 1-{4-[4-苯胺基_6-(8-氧雜_3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）- ^卜二呼-之-基彳苯基丨^-吼咬^-基脲； 卜(ΜΜ(2-羥基乙基）胺基]_6_(8-氧雜_3_氮雜雙環® [3.2.1] 辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）_3-吡啶-3-基脲； 1-{4-[4-(吖丁啶_3-基胺基）_6_(8-氧雜_3-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-°比啶-3-基脲； 卜(4·{4-[(2-嗎啉-4-基乙基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙 環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2_基}苯基）-3-"比啶-3-基 脲； 卜(4_{‘[(3 -胺基丙基）胺基]-6-(8-氧雜-3 -氮雜雙環 140558.doc •14. 201008949 [3.2.1] 辛-3-基）-l，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-n比啶-3-基脲； 1-(4-{4-[(4-環戊基哌畊-1-基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3_°比啶-3-基 脲； 1-{4-[4-異丙氧基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基:)_1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吼啶-4-基脲； 1-{4-[4-異丙氧基-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基] ® 脲； 氯-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2· 1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-°比啶基脲； 1-(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[HI]辛-3-基）-6-[(哌啶-4-基甲基）胺基]_ι，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-"比咬-3-基服； 1-(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）·6-[(2-哌 咬-4-基乙基）胺基]-1，3,5-三〃井-2-基}苯基）-3-°比咬-3-基 脲； 1-{4-[4-(3 -曱基咪嗅咬-1-基）-6-(8-氧雜-3 -氮雜雙環 [3.2.1] 辛_3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-。比啶-3-基脲； 1-{4-[4-(3 -甲基四氮癌咬_ 1 (2H)-基）-6-(8 -氧雜-氣雜 雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吼啶-3-基 腺； 1-{4_[4_(8_氧雜·3·氮雜雙環[3·2.1]辛 基）-6-(2-哌啶- 1-基乙氧基）-1，3,5-三p井-2-基]苯基}·3-°比咬-3-基脈， 1-(4-{4-[2-甲氧基-1-(甲氧基曱基）乙氧基]-6-(8-氧雜- 140558.doc -15- 201008949 3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）_1，3,5_三畊_2_基}苯基）_3_1(比 咬-4-基腺， 2-(4-(4-0-甲氧基-1-(甲氧基甲基）乙氧基]_6_(8_氧雜_ 3-氮雜雙環Ρ·2·1]辛-3·基）三畊_2_基}笨基）_3_[4_ (4-甲基哌畊-1-基）笨基]脲； (4-{4-[2-甲氧基-1·(曱氧基甲基）乙氧基]_6_(8_氧雜_3· 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）胺基曱酸 2- 羥基乙酯； 1-(4-{4-[2-甲氧基-l-(曱氧基曱基）乙氧基]_6-(8_氧雜-〇 3- 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-甲基 脲； 1-環丙基-3-(4-{4-[2-甲氧基-1-(曱氧基曱基）乙氧基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2·1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯 基）脲； 1-{4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(哌啶-3-基甲氧基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-。比啶-3-基脲； 1-{4-[4-(4-胺基丁氧基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1] ® 辛-3-基）-1,3,5·三畊-2-基]苯基}-3-。比啶-3-基脲； 1-{4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(2-哌啶- 4- 基乙氧基）·ι，3,5-三啩_2·基]苯基卜3-"比啶-3-基脲； 1-{4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(哌啶-4- 基甲氧基）-1，3,5-三啩-2-基]苯基}-3-。比啶-3-基脲； 嗎啉-4-基-6-[(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1]庚-5-基]_1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-°比啶-4-基脲； 140558.doc -16· 201008949 1-{4-[4-(曱基胺基）-6-(8-氧雜-3 -氮雜雙環[3·2.ι]辛_3 基）-1，3,5-二”井-2-基]苯基}-3-。比》定_3_基腺； 1-{4-[4-(乙基胺基）-6-(8-氧雜_3·氣雜雙環[3.2.1]辛_3 基）-1，3,5 -二 p井-2-基]苯基基腺； 1-{4-[4-(二曱基胺基）-6-(8-氧雜-3·氮雜雙環[3.2.1]辛_ 3-基）-1，3,5-三p井-2-基]苯基}-3-°比咬-3-基腺； 1-{4-[4-(異丙基胺基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_ 3 -基）-1，3,5-三1?井-2-基]苯基}-3-。比咬-3-基腺； 1-{4-[4-(二乙基胺基）-6-(8 -氧雜-3 -氮雜雙環[3.2.1]辛_ 3-基）-1，3,5-三井-2-基]苯基}-3-°比咬-3-基腺； 1-(二乙基胺甲醯基）-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6·(3-氧雜 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲酿 基）胺基]吡錠； 1-(4-{4-[乙基（曱基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2. 辛-3-基）-1，3,5-三17井-2-基}笨基）-3-|1比咬-3-基腺； 1-{4-[4-(第二丁基胺基）_6-(8_氧雜_3_氮雜雙環[3 2 ^ 辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-〇比啶-3-基脲； 1-{4_[4-{[2-羥基-1-(羥甲基）乙基]胺基}·6-(8-氧雜 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-»比。定· 3-基脲； 1-(4·{4-[雙（2-羥基乙基）胺基]_6_(8_氧雜-3-氮雜雙環 [3.2_1]辛 _3-基）-1，3,5-三 __2-基}苯基）-3-吡啶-3-基脲； 1-(4-{4-[(13,48)-2,5-二氮雜雙環[2.2_1]庚_2-基]_6_(8_ 氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）_1，3,5_三畊-2-基}笨基）_ 140558.doc -17- 201008949 3 - 口比- 3 -基腺， l-{4-[4-{[4-(4-甲基哌畊基）苯基]胺基}_6 (8氧雜-3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三啩-2-基]苯基卜3_11比啶-3-基脲； 1_(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）_6_[(4_哌11井_ 1-基本基）胺基]-1，3,5-二p井-2-基}苯基）_3_β比咬基腺； 1-(4-(4-嗎啉-4-基-6-[(lS，4S)-2-氧雜 _5_ 氮雜雙環 [2.2.1] 庚-5-基]-1，3,5-二〃井_2-基}苯基）_3-{4-[(4-〇比略咬- 1 -基略咬-1 -基）艘基]苯基}腺； _ ^甲基_3_(4_{4_[(1•曱基乙基）胺基]6(8氧雜_3氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）脲； 1-環丙基-3-(4-{4-[(1_甲基乙基）胺基]_6_(8_氧雜_3氮 雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三，井-2-基}苯基）腺； 1-(2-羥基乙基）-3-(4-{4-[(1-甲基乙基）胺基]_6_(8_氧雜_ 3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三p井-2-基}苯基）腺； 1-(4-{4-[(1-甲基乙基）胺基]_6_(g-氧雜氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吼啶-4-基脲；® 1-(4-{4-[(1-甲基乙基）胺基]_6_(8-氧雜_3_氮雜雙環 [3.2.1] 辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-[6-(4-甲基哌畊_ 1-基）。比咬-3-基]腺； 1 (4 {4-[(1_甲基乙基）胺基]_6_(8 -氧雜_3-氛雜雙環 [3·2·1]辛-3-基）三畊_2_基}苯基）_3_[4_(4_曱基哌__ 1-基）苯基]腺； 1·{4-[(2,2-二甲基肼基）幾基]苯基}_3-(4-{4-[(1-甲基乙 140558.doc -18- 201008949 基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-l，3,5-三 Ρ井_2-基}苯基）脲； 4-{[(4-{4-[(ι_甲基乙基）胺基]_6_(8_氧雜_3_氮雜雙環 [3·2·1]辛_3_基）_ι，3,5_三畊_2_基}苯基）胺甲醯基]胺基}-比咯啶-1-基苯甲醯胺； 1_{4-[2-(二甲基胺基）乙氧基]苯基卜3_(4·{4_[(1_甲基乙 基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三 _-2-基}苯基）脲； 1_[4·(經曱基）苯基]_3_(4_{4_[(1_甲基乙基）胺基]_6_(8_ 氧雜-3-氮雜雙環[3 21]辛_3_基）_1，3,5_三啩_2_基}苯基） 脲； 羥基乙基）苯基]_3_(4_{4_[(1_甲基乙基）胺基]6_ (8-氧雜-3-氮雜雙環卩丄^辛-弘基）_i，3,5_三畊_2_基}苯 基）脲； 1-[4-(4,6_ 二-3-氧雜·8-氮雜雙環[3.2.1]辛 _8_ 基—ns 二P井-2-基）笨基]_3_n比咬_4-基腺； 1-[4-(4-甲基哌畊_丨_基）苯基]·3-{4·[4_嗎啉_4·基·6_(3_ 氧雜氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊_2_基]苯基} 脲； 1-(4-乙醯基笨基）_3_{4_[4-嗎啉_4-基·6_(3_氧雜_8_氣雜 雙環[3.2.1]辛_8，基）_1，3,5_三畊-2-基]笨基}脲； 1-甲基-3-{4-[4_(8_氧雜-3-氮雜雙環[3 2 1；]辛_3_基 (9-氧雜-3,7-二氡雜雙環[3.3.1]壬-3-基三啩基 苯基}脲； 140558.doc -19- 201008949 l_{4-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2·l]辛-3-基）-6-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基）-l,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-D比0定_3-基腺， 1 -(4-乙稀基苯基）-3 - {4-[4-嗎淋-4-基-6-(3-乳雜-8-氮雜 雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1_{4-[(4-甲基哌畊-1-基）曱基]苯基}-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三啫-2-基]苯基}脲； (lR,4R)-5-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基胺曱醯基）胺 ® 基]苯基}-l，3,5-三畊-2-基）-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯； (lR，4R)-5-[4-(4-{[(4-乙醯基苯基）胺甲醯基]胺基}苯 基）-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]-2,5-二氮雜雙環[2_2.1] 庚烷-2-曱酸第三丁酯； 曱氧基乙基）胺基]-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環 [3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）-3-。比啶-3-基脲； l-{4-[4-{[(lS)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲； l_{4-[4-{[(lR)-2-羥基-1-甲基乙基]胺基}-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3 ·2_1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-"比啶· 3-基脲； 1-(4_{4-[(2_說基-1，1-二甲基乙基）胺基]-6-(8·氧雜-3-氮雜雙環[3_2·1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-吼啶- 140558.doc -20· 201008949 3-基脲； 1-{4·[4·(苐三丁基胺基）_6_(8_氧雜_3_氡雜雙環[3 2 i] 辛-3-基）-丨，3,5_三畊_2_基]苯基卜3_π比啶基脲； 1_[4·(4,6-二-3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2·1]辛 _8_基“ 3 5_ 基')求基]-3-(4-^0井-1-基苯基）脈； 1-[4-(4,6_ 二·3_ 氧雜 _8_ 氮雜雙環[3 21]辛 _8_ 基 _ι,3,5· 一井-2·基）笨基]_3_[4_(4_曱基哌畊基）笨基]脲·， 參 1_{4·[2·(二甲基胺基）乙氧基]苯基}-3-{4-[4_嗎啉_4•基_ 6-(3-氧雜_8、氮雜雙環[321]辛_8_基）1，3,5_三畊_2_基]苯 基}脲； 羥基-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-嗎琳_4-基-1，3,5-三畊-2·基]苯基}-3_吡啶-4-基脲； 第二丁基-7-(4-嗎淋-4-基-6-{4_[(n比咬-4-基胺甲醯基） 胺基]本基}-1，3,5-三'*井-2-基）-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環 [3·3_1]壬烷_3_甲酸酯； _ 1-{4-[4-(6,8-二氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-嗎 琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}_3-°比咬-4-基腺； 1-[4-(4,6-二-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基·1，3,5-三啩-2-基）苯基]-3_{4-[(4-甲基哌畊-1-基）甲基]苯基}脲； Ν-[4 - (4，6 -二-3 -氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8 -基-1,3,5-三畊-2-基）苯基]哌畊-1-甲醯胺； 1-[4-(4,6-二-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基-1,3,5-三畊-2-基）苯基]-3-[4-(羥甲基）苯基]脲； 1-[4-(4,6-二-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基-1，3,5- 140558.doc -21- 201008949 二畊-2-基）笨基]-3-{4-[(曱基胺基）曱基]苯基}脲； 1-{4-[2-(二甲基胺基）乙氧基]苯基卜3_[4_(4 6二3氧 雜-8-氮雜雙環基_i，3,5_三畊_2_基）苯基]脲； 1-{4-[4-嗎啉-4·基-6-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[331]壬_ 3-基）-1,3,5-三p井-2-基]苯基}-3-»比咬_4_基脲； 1-{4-[4_(7-甲基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3 1；]壬 _3 基）-6-嗎啉l-{4-[4-(7-乙醯基-9-氧雜·3,7-二氮雜雙環[331]壬_3 基）-6-嗎基+3,5-三,井_2_基]苯幻_3♦定_4•基腺； 1-(4-{4-[7-(曱基磺醯基>9_氧雜-3 7二氮雜雙驾 [3.3.1]壬-3-基]_6_嗎啉肛基十“三畊-…苯基冲叶 啶-4-基脲； 第三丁基仙州邻-㈣叫·經基乙基）苯基]胺 甲酿基m基）苯基]冬嗎琳m，3,5_三衫基}_2,5_二 氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸酯； 矮η[(曱基辰井小基）本基]_3一{4_[4-(3氧雜_8_氣雜雙 —]辛8基）-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3 2 ^_3_基® 1，3,5-三畊_2·基]苯基}脲； 二（1S，4S)-2•氧雜^雜雙環MM 基=3,5-三唯_2_基]苯基卜^^井]基苯基）腺； Μ6.二低叫2_氧雜Μ雜雙環[…]庚 140558.doc •22· 201008949 基1’3,5-二呼_2_基]苯基卜3_[4_(4_甲基哌啡小基）苯 脲； 1 (2氟乙基）-3-{4·[4-{[4-(4-甲基哌p井-1-基）苯基]胺 基氧雜_3_氮雜雙環[3 21]辛-3基三冬 基]苯基}腺； 1-%丙基-3-{4-[4-{[4_(4_甲基〇底__1_基）苯基]胺基}6_ (8·氧雜I氮雜雙環[321]辛_3•基…^三私基作 基}脲； 1-曱基-3-{4·[4-{[4_(4_曱基略ρ井小基）苯基]胺基}·6(8_ 氧雜·3·氮雜雙環[3.2.^ _3_基）呼_2_基]苯基） 腺， 4-[({4-[4-{[4-(4-f基„辰，井小基）苯基]胺基卜6_(8_氧雜_ 3-氮雜雙環[3.2.1]辛·3_基）_1，3,5_三__2_基]苯基}胺甲醯 基）胺基]苯甲醯胺； ΗΗΜμ-Η-甲基略Ρ井小基）苯基]胺基}6_(8氧雜_3_ 氮雜雙環[3.2.Π辛-3-基）…^井士基以基^笨基 脲； i曱基-3-(4·{4-(8-氧雜_3_氮雜雙環[3 2^辛3·基^_ [(4-哌畊-1-基苯基）胺基]-I,3,5-三喷_2_基）笨基）脲； 1-環丙基-3-(4-Η-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3 2^辛]基）_ 6-[(4-哌畊-1·基笨基）胺基]-U’S-三畊_2_基丨笨基）脲； 1_(2_氟乙基）-3-(4-(4-(8-氧雜_3_氮雜雙環[3 2 ι]辛·3_ 基）-6-[(4-哌喷-1-基笨基）胺基Ή，3,5-三呼_2_基}苯基） 脲； H0558.doc • 23- 201008949 1-(2-羥基乙基）-3-(4-{4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3 2丨]辛-3-基）-6-[(4 -旅p井-1-基苯基）月*基]二p井-2-基}笨基） 脲； 4-{[(4-{4-(8 -氧雜-3 - It 雜雙％ [3.2_1]辛-3 -基）_6-[(4-〇辰 畊-1-基苯基）胺基]-1，3,5-三畊-2-基}苯基）胺甲醯基]胺 基}苯甲醯胺； 1·(4-{4-(8 -氧雜-3-氣雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-[(4-旅 <!井_ 1-基苯基）胺基]-1，3,5-三畊-2-基}苯基）-3-苯基脲； 1-甲基-3-{4-[4-{[4-(4-曱基哌畊-1-基）苯基]胺基μ_(8_ φ 氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基} 脲； 1-環丙基-3-{4-[4-{[4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基]胺基丨_6_ (8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯 基}脈； 1-(2-氟乙基）-3-{4-[4-{[4-(4-甲基哌呼-1-基）苯基]胺 基}-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三_-2-基]苯基}脲； ⑩ 4-[({4-[4-{[4-(4-曱基哌畊-1-基）苯基]胺基}-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-基]苯基}胺曱醯 基）胺基]苯甲醯胺； 1-{4-[4-{[4-(4-曱基哌畊-1-基）苯基]胺基}-6_(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-苯基 脲； 1-(2,3’_二吼咬-4-基）·3·{4·[4·嗎淋-4-基- 6-(3 -氧雜-8_氛 140558.doc -24- 201008949 雜雙環[3.2.1]辛-8-基）_1，3,5_三畊_2_基]苯基}脲； l_(4-{4-[(2R，5S)-2,5-雙（經甲基卜比略唆]•基]_6(3氧 雜-8-氮雜雙環[3.2,1]辛_8_基）_ι，3,5-三畊_2_基}苯基）_3_ 0比咬-4-基脲； l-(4-{4-[(2R，5S)-2,5-雙（羥甲基）。比咯啶 基]6_(3 氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基）-i，3,5-三哨-之-基）苯基）_3_ [4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基]脲； 1-(6-氯吡啶-3-基）-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6_(3_氧雜_8_氮雜 雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1^-[4-({[4-(4,6-二-8-氧雜-3_氮雜雙環[3,2.1]辛_3-基_ l，3,5-S_-2-基）苯基]胺曱醯基}胺基）苯基]_N2，N2-二甲 基甘胺醯胺； 1^-[4-({[4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯基]-2-吡咯啶 基乙醯胺； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2· 1]辛-3-基）-6-(4-(哌啡 _ 1-基）苯基胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-甲基脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(哌 11 井-1-基）笨基胺基）-1，3,5-三畊-2-基）笨基）-3-環雨基脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(哌畊-l-基）笨基胺基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(2-氟乙基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3 .2.1]辛-3-基）-6-(4_(哌畊-1-基）笨基胺基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(2-羥基乙基） 腺； 140558.doc -25- 201008949 4-(3-(4-(4-(8_氧雜-3-氣雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(娘 畊-1-基）苯基胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）脲基）笨甲醯 胺； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-(4-(哌 〇井_ 1-基）苯基胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-苯基脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 ·2· 1]辛-8-基）-6-(哌啶 _4_ 基胺基）-1,3,5-三〃井-2-基）苯基）-3-乙基脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環 P.2.1]辛-8-基）-6-(哌啶 _4-基胺基）-1,3,5-三畊-2·基）苯基）-3-乙基脲； 參 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(哌啶-4-基胺基）-1,3,5-三〃井-2-基）苯基）-3-乙基脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(哌啶-4-基胺基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-乙基脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(哌啶-4-基胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-乙基脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(哌啶-4-基胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-乙基脲； ® 1-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-l，3,5-三_-2-基）苯基）-3-(4-(哌啩-1-基曱基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氣雜雙壤[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5_ 三畊-2-基）苯基）-3-(4-((二曱基胺基）曱基）苯基）脲； 1-(4-(胺基曱基）苯基）-3-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2_1]辛-8-基）-1，3,5-三'1井-2-基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5- 140558.doc -26- 201008949 三畊-2-基）苯基）-3-(4-(吼咯啶-1-基甲基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-(4-甲基哌畊-1-基）乙氧基）苯基） 脲； 1_(4_(4,6-二（3_氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三_-2-基）苯基）-3-(4-(2-(°比洛唉-1-基）乙氧基）苯基）腺； i-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5- 三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-羥基乙氧基）苯基）脲； ❹N-(4-(3-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2· 1]辛 _8_基）- 1，3,5-三p井-2-基）苯基）腺基）苯基）-2-(二曱基胺基）乙酿 胺； N-(4-(3-(4-(4,6-二（3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛 基）_ 1,3,5 -二11 井-2 -基）本基）腺基）苯基）-2-(4-甲基派p井_ι_其）乙 醯胺； >1-(4_(3_(4_(4,6_二（3_氧雜_8_氮雜雙環[321]辛_8_基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）脲基）苯基）_2_(吡咯啶-丨-基）乙醯 胺； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環_8·基）_6_(異丙 胺基）-1，3,5-三喷_2_基）笨基）_3_(吼咬_3_基）腺 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 21]辛_8·基X·(異丙 胺基）-1，3,5-三__2·基）笨基）_3·(吼咬冰基）脈 雙環[3.…J卞(異丙基 ’ ’-二喷-2-基）苯基）_3_(4_(4_甲基哌呼· 基)脲； 7 140558.doc -27- 201008949 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基 胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-((4-曱基哌畊-1-基）曱 基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基 胺基）-1,3,5-二ρ井-2-基）苯基）-3-(4-(旅p井-1-基曱基）苯基） 脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基 胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-((二甲基胺基）甲基）苯 基）脲； ⑩ 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基 胺基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(胺基甲基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基 胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(«比咯啶-1-基甲基）苯 基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2.1]辛-8-基）-6-(異丙基 胺基）_ 1，3，5-二呼-2·基）苯基）-3-(4-(2-(π比洛ϋ定-1 -基）乙氧 基）苯基）脲； ® 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基 胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-(二曱基胺基）乙氧 基）苯基）脲； i-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(異丙基 胺基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(6-(4-曱基哌畊-1-基）°比 啶-3-基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2·1]辛-8-基）-6-(異丙基 140558.doc -28· 201008949 '基）笨基）冬(4-(派喷-1-基）苯基）脲； 氣雜雙環[m]辛_8_基）_6_(異丙基 基）笨基）-3-(4-(4-(二T基胺基）哌啶_ 1-(4-(4-(3-氧雜I氮雜雙環[3 2丨]辛a基沁_(異丙基 基）苯基）脲；1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 21]辛_8基）6 (異丙基 (甲基）胺基）-1，3,5·三呼-2-基）苯基）-3-(4-((二甲基胺基）甲 基）苯基）腺； 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 2丨]辛_8_基）_6_(異丙基 (甲基）胺基）-1，3,5-三基）苯基）_3_(4·(2_(二甲基胺基） 乙氧基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜·8•氮雜雙環[3.2.丨]辛_8_基）_6_Ν_硫代 嗎啉基-1，3,5-三畊-2-基）苯基）_3-(吡啶-3-基）脲；胺基）-l，3,5-三畊_2 1-(4-(4-(3-氧雜 _ 胺基）-1,3,5-三》井_2 1-基）笨基）脲； 1-(4·(4-(3_氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6·Ν-硫代 嗎琳基-1,3,5-三畊_2-基）苯基）-3-(°比啶-4-基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8·基）-6-N-硫代 嗎啉基·1，3,5-三畊_2_基）苯基）-3-(4-(4-曱基哌畊-1-基）苯 基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3·2.1]辛-8-基）·6-Ν-硫代 嗎啉基_1,3,5_三啡_2_基）苯基）-3-(4-((二曱基胺基）曱基） 苯基）脲； 1-(4-(4-(3 -氧雜-8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8·基）·6-Ν-硫代 140558.doc -29- 201008949 嗎啉基-1，3,5-三畊_2_基）苯基h3-(4_(2-(二曱基胺基）乙氧 基）苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜 _8_ 氮雜雙球[3.2.1]辛 _8_ 基）_6·(3,6_ 二 氫-2Η-旅喝·4_基 脲； H4-(4-(3-氧雜 _8_ 氮雜雙瓖[3.2.1]辛 _8_ 基）冬(3,6_ 二 氫-2H-哌喃_4_基）三崎-2-基）苯基）-3_(4-(4_曱基哌 畊-1-基）笨基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜 _8_ I 雜雙壌[3.2·1]辛·8_ 基）_6_(四氫—® 2H-旅喃-4-基）·ι，3,5-三p井-2-基）本基）_3-(°比咬_4_基）脲； 1-(4-(4_(3-氧雜_8_氮雜雙環[3·2_1]辛-8-基）_6-(四氫· 2Η-哌喃-4-基）-ΐ，3,5-三嘈-2-基）苯基）-3-(4_(4_甲基哌__ 1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜·8·氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基）-6-(四氫_ 211-旅喃-4-基）-1，3,5-三》?井-2-基）本基）-3_(4-(2-(二甲基胺 基）乙氧基）苯基）脲； 翁 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環t3·2·1]辛_8-基）-6_(四氫_ 2H-派。南-4-基）-1，3,5-三p井-2-基）苯基）_3-(4-((二甲基胺基） 曱基）苯基）脲； 1-(4-(4-((18,48)-2-氧雜-5_氣雜雙環[2.2.1]庚_5_基）_6_ ((R)-3-甲基-N-嗎啉基）-1,3,5-三11 井_2_基）笨基）-3-("比啶-4-基）脲； 1-(4-(4-((18,48)-2-氧雜-5_1雜雙環[2.2.1]庚-5-基）-6-((R)-3-甲基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(°比啶-3- 140558.doc -30- 201008949 基）脲； l-(4-(4-((lS，4S)-2-氧雜 _5_氮雜雙環[2 2^庚 _5 基）_6_ ((R)-3-甲基_N•嗎淋基）.13 ,5三味_2基）笨基㈠⑷(心甲 基°底畊-1-基）苯基）脲； l-(4-(4-((lS，4S)-2-氧雜 _5_ 氮雜雙環[2 21]庚 _5_基）_6_ ((R)-3-曱基善嗎淋基）_1，3,5_三P井_2_基）苯基）_3♦((4_ 甲基β辰t^井_1_基）曱基）笨基）腺；❹ l_(4-(4-((lS，4S)-2-氧雜_5_氮雜雙環[2 2 狀丄 (W1甲基-N•嗎淋基）_1，3,5_三^2_基）苯基）^_-啶-1-基甲基）苯基）脲； （匕咯 二⑷⑷(3-氧雜I氮雜雙環[^咔8·基）_6 、-嗎琳基HW·三h基）苯基）·3_(岭 =仰.氧雜錢雜㈣[321]辛 基=琳基⑷，5·三，“娜基叫…::甲 基-N-嗎琳基）_⑴Γ ]辛.8·基Μ·叫3-甲 基）苯基）脲； （（甲基呢啡小 W仰·氧㈣^_321]辛 基A，基苯基 甲基）苯基）脲，· （比洛嘴-1-基 1-(4-(4-(3-氧雜-8-f ® 土 Η，3,5-二泰2•基）苯基 基）乙氧基）苯基)脲； 1 ((―甲基胺 1-[4-(4-甲基哌•基 )本基]-3-{4_[4_(3·氧雜_8_氮雜雙 140558.doc •31 - 201008949 環[3.2.1]辛-8-基）-6-(1-氧離子基（oxido)硫代嗎啉-4-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-( 四氫-2H-哌喃-4-基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2· 1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌 畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-© 2 Η -旅喃-4 -基）-1,3,5 -二p井-2-基）苯基）-3-(4-(4 -壤丙基旅 畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二甲基胺 基）哌啶-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2 Η -旅喝-4 -基）-1，3，5 -二p井-2 -基）苯基）-3-(4-(4-曱基略呼-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-旅喃-4-基）-1，3,5-三呼-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌 畊-1-羰基）苯基）脲； 1(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((11)-3-曱 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((11)-3-甲 140558.doc -32- 201008949 基-N-嗎啉基）]，3,5•三，井_2_基）苯基）·3_(4(4_異丙基哌__ 1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-甲 基-N-嗎啉基三畊_2_基）笨基環丙基哌畊_ 1-基）笨基）腺； 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氣雜雙環[3 21]辛_8_基）冬（(R)_3_甲 基·Ν·嗎琳基w，3,5^畔士基）苯基）_3_(4《4·(二曱基胺 基）派。定-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 2 ^辛^基卜6_gr) 3甲 基-N-嗎嘴基）+3,5-三呼_2基）苯基）邻_(4甲基旅呼小 戴基）苯基）腺； 1-(4-(4-(3-氧雜·8_氮雜雙環[321]辛_8·基甲 基-N-嗎#基三啡_2_基）苯基）_3_(4 -(4-異丙基哌畊- 1-羰基）苯基）腺； 1_(4_(4_(3_氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((11)-3-甲 基-N-嗎琳基）_1，3,5_三<I井_2_基）苯基）_3_(6(4_甲基哌畊_l_ 基）吡啶-3-基）脲； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜_8-氮雜雙環[3.2.1]辛 _8_ 基）_6_(四氫 _ 2H-娘喃-4-基）-1，3,5_三,井_2_基）苯基）腺基）苯甲醯胺； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 21]辛_8_ 基）·6_(四氫 _ 2Η-派喃-4-基）+ 3,5-三畊_2_基）苯基）腺基）·ν，ν_:〒基 苯甲醯胺； 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 2丨]辛_8基）-6-(四氫_ 2H-娘喊冰基）_1，3,5_三呼_2_基）苯基）_3_(4十比咯啶_1_羰 140558.doc -33- 201008949 基）苯基）脲； 4_(3_(4·(4_(3_氧雜-8戈雜雙環[3 2 ^辛^基X_(四氫_ 2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三唯_2_基）笨基）腺基）_n々_(二甲基 胺基）乙基）苯甲醯胺； j 4-(3-(4-(4-(3-氧雜-8·氮雜雙環[3 21]辛_8_ 基）_6·(四氫 _ 2Η-哌喃-4-基）-1，3,5-三哜_2_基）苯基）脲基）_Ν_(2_(曱基胺 基）乙基）笨曱醯胺； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜-8·氮雜雙環[3 21]辛_8_基(四氫_ 2H-派喊-4-基）-1，3,5-三基）苯基）服基）_n_(2_(二甲基瘳 胺基）乙基）-N-甲基苯甲醯胺； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2·!]辛_8_基）6 (四氫_ 2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）_3_(4_(嗎啉_4羰基） 苯基）脲； 1-(4-(2-胺基乙基胺基）苯基）-3-(4-(4,6-二（3-氧雜_8_氮 雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）脲； 4-[({4-[4-{4-[(甲基胺甲醯基）胺基]苯基}_6_(8_氧雜_3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯參 基）胺基]苯甲醯胺； 3-[({4-[心{4-[(曱基胺甲醯基）胺基]苯基}_6_(8•氧雜_3_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1,3,5 -三11 井-2-基]苯基}胺甲醯 基）胺基]苯甲醯胺； 1-甲基-3·Η-[4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-比啶_4-基胺甲酿基）胺基]苯基三畊-2-基]苯 基}脲； •34· 140558.doc 201008949 l-{4-[4-(5-羥基-3-氧雜-7-氮雜雙環[4·1.1]辛 _7-基）-6-嗎琳-4-基-l，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-°比唆-4_基脲； 1-{4-[4-嗎啉_4_基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基Μ，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-噠畊-4-基脲； >^-[4-({[4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-1，3,5-三畊-2-基）苯基]胺曱醯基}胺基）苯基]-2-(4-甲基哌 畊-1-基）乙醯胺； l-(4-{[(3S)-3-(二甲基胺基）》比咯啶-1-基]羰基}苯基）-3-{4-[4-嗎啉-; 4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊_ 2-基]笨基}腺； l-(4-{[(3S)-3-(二甲基胺基）吡咯啶-1-基]羰基}苯基）_3_ {4_[4-嗎啉-; 4-基-6-(3-氧雜-8·氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三 _· 2-基]苯基}腺； N-[4-({[4-(4,6-二-8-氧雜-3-氮雜雙環[3·2·1]辛 _3_基 _ 1，3,5-三畊-2-基）苯基]胺甲醯基}胺基）苯基]-2-(4-甲基旅 畊-1-基）乙醯胺； l-(4-{4-[(2R，5S)-2,5·雙（羥甲基）〇比咯啶小基]_6_(8_氧 雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3 -基）-1，3,5·三井-2-基}苯基） 吡啶-4-基脲； l-(4-{4-[(2R，5S)-2,5-雙（經曱基）〇比嘻咬 _ι_基]_6_(8_氧 雜-3-氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基）_ι，3,5-三井-2-基}苯基）·3_ [4-(4-甲基派畊-1-基）苯基]腺； 140558.doc -35- 201008949 HH4-嗎琳_4·基_6_(3·氧雜_8德雜雙環2 i]辛^ 基）-1，3’5-三哜_2_基]苯基卜3_吡啶_4基脲； 4_[({4-[4·嗎琳_4-基_6_(3_氧雜_8_氮雜雙環[3 2」]辛j 基）-1，3,5-三哜_2_基]苯基}胺曱醯基）胺基]苯甲醯胺·， 1 (4'[4_嗎啉_4·基_6_(3_氧雜_8_氮雜雙環口丄”辛^一 基）-1，3,5-三畊_2_基]苯基卜3_D比啶_3·基脲； W4-氣笨基）_3·{4·[4·嗎啉_4·基_6_(3_氧雜_8氮雜雙環 [3.2·1]辛基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲； W4-(故甲基）苯基]_3_{4_[4_嗎啉_4基_6 (3氧雜_8氮❹ 雜雙環[3.2.^1基井_2,基]苯基}腺； 1 [4-(2-羥基乙基）苯基]_3-{4-[4-嗎啉_4-基-6-(3-氧雜_ 8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三喷_2_基]苯基}脲； 4-[({4-[4-嗎啉_4_基_6_(3_氧雜_8_氮雜雙環[32.1]辛_8_ 基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯甲酸2_(二乙 基胺基）乙醋； 1-(4-曱基笨基）-3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基）-l，3,5-三呼-2-基]苯基}脲； ® 1-(4-氰基苯基）-3-{4-[4-嗎啉_4_基·6_(3-氧雜-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三啡-2-基]苯基}脲； 1-[4-(4-甲基哌畊·丨-基）苯基]_3_{4_[4嗎啉_4基_6_(3_ 氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基）ί%三畊_2•基]苯基} 脲； 1-異丙基-3-{4-[4·嗎啉_4-基_6·(3_氧雜_8-氮雜雙環 140558.doc 36- 201008949 1-(2-麵基乙基）— 3-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙 環[3·2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1·(4-[4-(3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8_ 基）_6_ 嗎啉 _4_ 基-1，3,5-三畊_2·基]苯基}-3-苯基脲； 4 [({4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2 1]辛_8_ 基）-1，3,5·三啡_2_基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯甲酸甲酯； N-[2-(二曱基胺基）乙基]_4_[({4_[4_嗎啉·4基冬(3氧 雜-8-氮雜雙環卩2 ^辛-8·基）-ns三啩_2基]苯基}胺 甲醯基）胺基]苯甲醯胺； N’N-一甲基_4_[“4-[4-嗎琳-4-基-6-(3 -氧雜·8-氣雜雙 環[3.2.1]辛_8_基）基]苯基}胺曱醯基）胺基] 苯甲醯胺； N-甲基-4-[({4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜·8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三啩-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯 甲醯胺； 1-{4-[(4-甲基略井-1-基）幾基]苯基}_3_{4-[4 -嗎琳-4_ 基-6-(3 -氧雜_8_氣雜雙環[3.2.1]辛-8 -基）-l，3,5 -三井_2_ 基]苯基}脲； >1-[2-(二曱基胺基）乙基]-N-甲基-4-[({4-[4-嗎啉_4_基_ 6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8_基）-1，3,5-三畊_2_基]苯 基}胺甲醯基）胺基]苯甲醯胺； N-(2-經基乙基）_4-[({4·[4-嗎琳-4·基-6-(3-氧雜氮雜 雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2·基]苯基}胺曱醯基）胺 基]苯甲醢胺； 140558.doc -37· 201008949 N-[3-(二甲基胺基）丙基]-4-[({4-[4-嗎啉_4-基-6-(3-氧 雜-8-氮雜雙環t3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺 甲醯基）胺基]苯甲醯胺； >1-曱基-：^-[2-(曱基胺基）乙基]-4-[({4-[4-嗎啉_4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環t3.2·1]辛-8-基）-i，3,5-三畊_2-基]苯 基}胺甲醯基）胺基]苯甲醯胺； N-(2-嗎啉-4-基乙基）-4_[({4-[4-嗎啉-4-基冬（3-氧雜冬 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯 基）胺基]苯甲醢胺； 1-{4-[(3,5-二甲基娘畊-1-基）羰基]苯基}-3-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）_1，3,5_三畊_2_ 基]苯基}脲； 1-(二乙基胺曱醯基）-4-[({4-[4-嗎啉-4-基_6_(3-氧雜_8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三_-2-基]苯基}胺甲醯 基）胺基]吡錠； 1-[4-(4,6-二-3-氧雜-8-氣雜雙環[3.2.1]辛_8_基_1，3,5_ 三畊-2-基）苯基]-3-啦啶-4-基脲； 1-(4-乙醯基苯基）-3-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜 雙環[3·2·1]辛-8-基）-1,3,5·三畊-2-基]苯基}脲； 1 - (4 -乙稀基苯基）_3-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜 雙環[3.2.1]辛_8-基）_1，3,5-三》1井-2-基]苯基}腺； ι-μ-[(4-甲基哌畊-1-基）甲基]苯基}_3_{4_[4_嗎啉_4_ 基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛·8_基）_i，3,5_三畊_2_ 基]苯基}脲； 140558.doc -38- 201008949 1-{4-[2-(二曱基胺基）乙氧基]苯基}-3-{4-[4-嗎啉_4_基_ 6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊·2-基]笨 基}脲； 1_{4-[4-(6,8-二氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）_6_嗎 啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲； 7-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(η比啶-4·基胺甲醯基）胺基]苯基 1，3,5-三畊-2-基）-9-氧雜-3,7·二氮雜雙環[3.3.1]壬烷_3_甲 酸第三丁酯； 嗎啉-4-基-6-(9-氧雜·3,7-二氮雜雙環[3·3.1]壬_ 3-基 ）-1，3,5-三畊-2-基] 苯基 }-3-吡啶-4-基脲； ^{4-1:4-(7-曱基 _9_ 氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬_3_ 基）-6-嗎琳- ·4-基-1，3,5-二ρ井-2-基]苯基}_3-β比咬_4-基脲； 1_{4-[4-(7-乙醯基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環[3.3.1]壬_3_ 基）-6 -嗎琳-4-基-1，3,5 -二ρ井-2-基]苯基}_3-β比咬基脲； 1-(4-{4-[7-(甲基續醯基）_9_氧雜_3,7_二氮雜雙環 [3.3.1]壬-3-基]-6-嗎啉-4-基-1，3,5-三啡-2-基}苯基）_3_吡 σ定_ 4 -基脈， 1-(2 -氣0比咬-4-基）-3-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜_8-氮雜 雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1·(2,3'_二吡啶-4-基）-3-{4-[4·嗎啉-4-基 _6_(3_氧雜 _8_氮 雜雙環[3_2·1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]笨基丨脲； 1-(6-氯吡啶-3-基）-3-{4-[4-嗎啉基·6·(3_氧雜_8氮雜 雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三啩-2-基]笨基丨服； 1，3-雙{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜·8_氮雜雙環[3 2 ι]辛- 140558.doc •39- 201008949 8-基）-l，3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1_(4-{[4-(二曱基胺基）哌啶_卜基]羰基}苯基）3 {4 [4_ 嗎啉基·6-(3·氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）_1,3,5_三 ρ井-2-基]笨基}腺； Ν-[2-(4-曱基哌畊^•基）乙基]_4_[({4[4·嗎啉_4基-6· (3_氧雜·8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三啡-2-基]苯 基}胺曱醯基）胺基]笨甲醯胺； 1-{4-[(4-異丙基哌畊_丨·基）羰基]苯基} 3 {4 [4嗎啉·4_ 基-6-(3-氡雜-8-氮雜雙環[3 2丨]辛_8基）13 5三_ 2_ _ 基]苯基}脲； 1-{4-[(4-環戊基哌畊基）羰基]笨基卜3·{4 [4_嗎啉-4_ 基-6·(3-氧雜_8_氮雜雙環辛_8_基yu，5·三呼·2_ 基]苯基}脲； 1-{4-[4-嗎啉-4-基·6_(3_氧雜_8_氮雜雙環[3 2丨]辛_8_ 基）-1’3,5-三4-2-基]笨基}_3_[4_(娘•基羰基）苯基] 脲； 1_{4_[4_ 嗎琳·4-基-6-(3·氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛 _8_ ® 基卜1，3’5·三畊基]苯基}-3-{4-[(4-嗎啉_4-基哌啶-1-基） 羰基]苯基}脲； 4-[({4-[4-嗎啉-4-基_6_(3_氧雜_8_氮雜雙環[3·2.丨]辛_8_ 基）-1，3,5-二畊-2-基]笨基丨胺曱醯基）胺基]_N_(2_0比咯啶_ 1-基乙基）苯甲醯胺； 4-[({4-[4-嗎啉-4-基·6_(3_氧雜_8_氮雜雙環卩丄:^辛彳一 基）-1，3,5-三畊-2-基]笨基}胺曱醯基）胺基]-Ν-(2-哌啶-1- 140558.doc 201008949 基乙基）苯甲醯胺； 1-[4-(1,4，-二哌啶-1，-基羰基）苯基]-3-{4-[扣嗎啉-4-基_ 6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-彡畊_2-基]笨 基}脲； 1-{4-[4 -嗎琳-4 -基- 6-(3 -氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛 基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-{4-[(4-吡咯啶-1-基哌啶-1· 基）羰基]苯基丨脲； 1-{4·[4 -嗎琳-4-基-6-(3 -氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛 基）-1，3,5-三？井-2-基]苯基}-3-[4-(硫代嗎淋-4-基幾基）笨 基]脲； 1-[4-(嗎琳-4-基幾基）苯基]-3-{4-[4-嗎琳-4-基- 6-(3-氧 雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基} 脲； 4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2·1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯甲酸； 1-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）·6-嗎 琳-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-°比唆-4-基腺； 1-[6-(4-甲基派'*井-1-基）响咬-3-基]-3-{4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯 基}脲； 1-(4-{[4-(二甲基胺基）哌啶a•基]羰基}笨基）_3_{4[4_ (3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎啉-4-基一 1，3,5-三畊-2·基]苯基}脲； N-[2-(二甲基胺基）乙基]_4_[((4_[4_(3,7_二氧雜_9_氮雜 140558.doc •41 · 201008949 雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基} 胺曱醯基）胺基]-N-曱基苯甲醯胺； 1-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎 啉-4-基-1,3,5-三_-2-基]苯基}-3-{4-[(4-甲基哌畊-1-基） 羰基]苯基}脲； 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎 啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯曱酸曱 酯； 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎鬱 啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]苯甲酸； 1-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎 嚇· -4-基-1,3,5 -二p井-2-基]苯基}'-3-[4-(旅11井-1 -基姨基）本 基]脲； 1-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎 啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-{4-[(4-異丙基哌畊-1-基）羰基]苯基丨脲； 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎’ 啉-4-基-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]-：^-(2-°比咯 啶-1-基乙基）苯甲醯胺； 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎 啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]-N-(2-派 啶-1-基乙基）苯甲醯胺； 1-{4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3_1]壬-9-基）-6-嗎 啉-4-基-1,3,5-三畊-2-基]苯基}-3-{4-[(4-"比咯啶-1-基派 140558.doc -42- 201008949 啶-ι·基）羰基]苯基}脲； 1·[4-(1，4'-二哌啶-Γ-基羰基）苯基]_3_{4-[4-(3,7-二氧 雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎琳-4-基-1，3,5-三啩-2-基]苯基}脲； 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9·氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎 琳-4-基-1，3,5-三啡-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]·Ν_(2-η比 咬-2-基乙基）苯甲醜胺； 4-[({4-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-6-嗎 琳-4-基-1，3,5-三啩-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基μΝ-(2-»比 啶-4-基乙基）苯甲醯胺； 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜_9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-1，3,5_三呼-2-基]苯基}_3_。比咬_4_基腺； 1-{4-[(4-曱基哌畊_1_基）羰基]苯基卜3_{4_[4•嗎啉_4_ 基-6-(3·氧雜-9-氮雜雙環[3.3·!]壬_9_基）4,3,%三畊_2_ 基]苯基}脲； 1-{4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9- 基）-1’3,5-三畊-2-基]苯基}_3_[心（哌畊_丨_基羰基）苯基] 脲； 1-(4-{[4-(二曱基胺基）哌啶基]羰基丨苯基）_3_{4_[4_ 嗎琳_4_基·6_(3_氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-1，3,5-三 + 2-基]苯基}腺； Ν-[2·(二甲基胺基）乙基]-Ν-曱基-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3_氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯 基}胺甲醯基）胺基]苯甲醯胺； 140558.doc -43- 201008949 N-[2-(二曱基胺基）乙基]-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧 雜_9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-1，3,5-三哺_2-基]苯基}胺 曱醯基）胺基]苯曱醯胺； N-(2-甲氧基乙基）-4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮 雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-1，3,5-三啫-2-基]苯基}胺曱醯基） 胺基]苯甲醯胺； 4-[({4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺甲醯基）胺基]_N-(2-吡咯啶· 1-基乙基）苯曱醯胺； 麝 4-[({4-[4-嗎琳-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬_9_ 基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基}胺曱醯基）胺基]_N_(2_哌啶-丄_ 基乙基）苯甲醯胺； 1-{4-[4_嗎啉·4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3 3丨]壬_9 基）-1,3,5-二畊-2-基]苯基}-3-{4-[(4-«»比略咬_1_基„底咬-】_ 基）幾基]苯基}腺； N-[2-(l-甲基吡咯啶_2_基）乙基]_4_[({4_[4·嗎啉_4·基_6_ (3_氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基）-1,3,5-三畊_2_基]苯_ 基}胺曱醯基）胺基]苯甲醯胺； N-甲基-N-[2-(曱基胺基）乙基]·4_[({4_[4_嗎啉_4基-卜 (3-氧雜-9-氮雜雙環[3 3•三畊_2基]笨 基}胺甲醯基）胺基]苯曱醯胺； 1-Η-[(4·乙基哌畊4_基）羰基]苯基卜3·{4_[4_嗎啉_心 基-6-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 21]辛_8_基-三畊 基]笨基丨服； 140558.doc -44- 201008949 l-{4-[(4-乙基哌畊-1-基）羰基]苯基卜3_{4_[4_嗎啉_4_ 基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3_3.1]壬-9-基）-1,3,5-三畊-2- 基]苯基}脲； 1-(4-{[4-(1-曱基乙基）哌畊_丨_基]羰基}苯基）·3_{4·[4_ 嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3 ·3·1]壬-9-基）-ΐ，3,5-三 畊-2-基]苯基}脲； ^{^[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3_3.1]壬-9-基）-6-嗎 琳4基-i，3,5-二p井-2-基]苯基}-3-{4-[(4-乙基〇辰t»井_1_基） 魏基]苯基}腺； 1 - {4-[4-嗎琳-4-基- 6-(2 -氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛_5_ 基）-1，3,5-三畊-2-基]苯基卜3-吼啶-4-基脲； 1-(1，3-二曱基 _ih-° 比嗤-5-基）-3-{4-[4-嗎淋-4-基-6-(2- 氧雜-5-氮雜雙環[2·2.2]辛-5_基）_1，3,5_三„井_2_基]苯基} 腺； 1 {4-[4·嗎琳_4_基- 6-(2 -氧雜-5-氣雜雙環[2.2.2]辛-5_ 基）_1，3,5-三畊_2·基]苯基}-3-(1Η-吡唑_3_基）脲； ^(^{[4-(二甲基胺基）哌啶基]羰基}苯基）_3_{4_[4_ 嗎啉-4-基_6_(2_氧雜·5_氮雜雙環[2二2]辛_5基）_135三 #_2·基]苯基}腺； ^(^{[4-(1-甲基乙基）哌畊_丨_基]羰基丨苯基）·3_{4_[4_ 嗎琳_4·基·6_(2-氧雜-5-氮雜雙環[2·2_2]辛-5-基）-1，3,5-三 _-2-基]苯基}服； K{4-[(4-乙基哌畊_丨_基）羰基]苯基}_3_{4_[4·嗎啉_4_ 基_6·(2-氧雜-5·氮雜雙環[2 2 2]辛-5基）13,5三畊_2· 140558.doc -45- 201008949 基]苯基}腺； 1-{4-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]苯基卜3_{4-[4-嗎啉-4-基-6-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2_2]辛-5-基）-1，3,5-三喷-2-基]苯基}腺； 1-{4·[4-嗎啉-4-基-6-(2-氧雜-5-氮雜雙瓖[2.2.2]辛-5- 基）·1，3,5-三畊-2-基]苯基}-3-[4-(哌畊-1-基羰基）苯基] 腺； Ν-[2·(一曱基胺基）乙基]-4-[({4-[4 -嗎淋**4 -基- 6·(2 -氧 雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛_5_基）4,3,5-三畊基]苯基}胺® 甲酿基）胺基]苯甲醯胺； Μ-[2-(二曱基胺基）乙基]·Ν-甲基_4_[({4_[4-嗎啉-4-基-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基）-1,3,5-三畊-2-基]苯 基}胺甲醯基）胺基]苯曱醯胺； ^(4-(44(68)-6-羥基-3-氧雜 _8·氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6-嗎琳·4_基·ι，3,5_三〃井_2_基}苯基）_3-外b咬-4-基腺； 1-(4-{4-[6-(苯甲基氧基）_3_氧雜_8_氮雜雙環[3.2.1]辛- 8-基]-6 -嗎琳-4-基·ι，3,5 -三啡_2-基}苯基）-3-°比°定-4-基 脲； l-(4-{4-[(6R)-6_ 羥基·3_ 氧雜-8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6-嗎啉_4_基-1，3,5-三嗜-2-基丨苯基）-3-吡啶-4-基脲； ^(4 + -1:(611)-6-(苯甲基氧基）_3•氧雜_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-8_基]_6_嗎啉_4_基_1，3,5_三畊_2_基丨苯基）3_吡 啶-4-基脲； 1·{4-[(1’1-二氧離子基硫代嗎啉_4基）羰基]苯基}_3_ 140558.doc -46 - 201008949 {4-[4-嗎啉-4-基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8_基）_ 1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲； 1-[4-(4,6-二-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基_ 1，3,5-二 11 井-2-基）苯基]_3_[4_(4_ 甲基0基）笨基]腺； 1-(4-{[(3 8)-3-(二甲基胺基）咐1咯啶-1_基]羰基}苯基）_3_ {4-[4-嗎啉-4-基_6_(3·氧雜_8_氮雜雙環[3.2」]辛-8_基）_ 1，3,5-三畊-2-基]苯基}脲； l-(4-{[(3R)-3-(二曱基胺基）„比咯啶-基]羰基}苯基）_3_ {4-[4-嗎淋-4·基-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）- 1，3,5-三畊-2-基]笨基}脲； 1_(4_(4-(8_氡雜·3_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((2S，5R)-2’5-雙（羥甲基）吡咯啶基）_13 5_三畊_2_基）苯基）_3_(4_ (4-異丙基哌畊基）苯基）脲；1-(4-(4-(8-氧雜 _3_氮雜雙環[3 21]辛 _3·基）6 ((2s，5r)_ 2,5-雙（經甲基）。比咯咬基三呼_2_基）苯基）·3_(4· (4-乙基略喷-ΐ_基）苯基）脲； 1 (4 (4 (8-氧雜 _3_氣雜雙環[3 2 ^辛〗基）_6_((2s，5R)_ 2,5·雙（經甲基）*比哈唆·]其、！ a c 令災1基）·！，3,5·三畊-2·基）苯基）-3-(4- (4-(環丙基甲基）娘呼小基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜_3·氮雜镩援 乳雜雙環[3.2.1]辛_3_基）_6_((28,511)_ 2.5- 雙（經甲基）0比洛咬_1_美、11《 分疋1基）-1，3,5-三畊_2基）苯基）_3-(4_ (4-環丙基哌，井-1_基）笨基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜_3_氮雜镩 亂雅雙環[3.2.1]辛_3_ 基）_6_((2s，5R)- 2.5- 雙（故甲基）0比嘻咬_1_某、11《 分疋1基）·1，3,5·三畊_2·基）苯基）_3_(4_ 140558.doc •47· 201008949 (嗝啶-4-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜_3_氮雜雙環[3 2辛_3_基）冬(⑽，$阶 2,5-雙（經F基Μ洛唆小基）十3,5_^并心基）苯基）小(心 (4-(二甲基胺基）痕啶·:^基）苯基）脲； 卜(4_(4_(8_ 氧雜 _3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）_6_((2S，5R)· 2,5_雙㈣基）°比Μ·1.基KWh基）苯基）_3-(6_ (4-甲基哌啡-1-基）吡啶_3_基）腺； 1-(Μ4·(8-氧雜_3_氮雜雙環[3 2辛_3_基）冬⑹s，5R)_ 2,5_雙（經甲基）料咬基Η#三f2_基）苯基）_3_(4_ _ (4-甲基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜 _3_ 氮雜雙環[3 21]辛_3_ 基）6_((2s，5R)· 2.5- 雙（經甲基）対咬·卜基）]，^·三__2_基）苯奸％… (4·異丙基哌畊_ι_羰基）笨基）脲； l-(M4-(8-氧雜_3_氮雜雙環[3 2 ^辛」基）6⑹s將 2.5- 雙（經甲基）吼㈣小基）^3,5-三__2·基）笨基）_3 (心 (4-(二曱基胺基）哌啶d —羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜.3-1 雜雙環[3 2 ^辛^ 基）冬((2s，5R)❹ 2.5- 雙（輕甲基）吼♦咬]_基）_1，3,5_三p井_2_基）苯基）_3_㈠_ (4-乙基哌t^井-l-羰基）苯基）脲； 1 (4-(4-(8-氧雜-3·氣雜雙環[3 2]]辛 _3 基）_6_((2S 5R)· 2,5-雙（W基）n比略咬]_基）井基）苯基）_3-(4_ (4_環丙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； H4-(4-(8_ 氧雜·3·氮雜雙環[3 2 ^辛^ 基）6((2s，5R)_ 2,5·雙（Μ甲基）料咬小基三唯_2_基）苯基）冬(4_ 140558.doc •48· 201008949 (4-(環丙基甲基）哌畊羰基）笨基）脲·， 1 (4-(4-(8-氧雜 _3•氮雜雙環[3 21]辛 _3_基）_6_((2R，5Sp 2,5_二甲基°比嘻。定·1·基）H5-三唯-2-基）苯基）-3-(6-(4-曱基哌井-1-基）吡啶_3_基）脲； 1 (4 (4-(8-氧雜 _3_氮雜雙環[3 2 丨]辛 基）_6_((2R，5s)_ 2,5 —甲基。比咯啶基4,3,5.三喷_2_基）苯基）_3_㈠普 (二甲基胺基）哌啶_丨_基）苯基）脲； 1_(4-(4_(8·氧雜 _3-氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_基）-6_((2R,5S)- 2,5_二曱基0比咯啶-1·基）·1，3,5·三呼-2_基）苯基）_3_(4十昆 咬-4-基）苯基）腺； 1 (4 (4-(8-氧雜 _3_氮雜雙環[32 ^ 辛 3-基）_6_((2R5s)_ 2,5_二 f 基"比咯啶―1·基）_1，3,5_三 t2-基）苯基）·3-(4-(4-環丙基娘畊-1·基）苯基）脲； 1 (4 (4-(8-氧雜 _3_氣雜雙環[3 2 ^辛」·基）-6_((2R5s)· 2,5_二甲基°比心定小基）-l，3,5-三_-2_基）苯基）_3_(4_(4_ (環丙基甲基）派呼小基）苯基）腺； 1-(4-(4-(8-氧雜氮雜雙環[3 21]辛·3基）冬⑹r，5s)- ，甲基比咯啶-1·基）-l，3,5-三畊_2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌畊_1_基）苯基）脲； ί (4 (4_(8-氧雜_3_氮雜雙環[32」]辛小基）_6_((2R,5s)_ ，5 一甲基°比洛。定小基）-13,5-三井-2·基）苯基）-3-(4-(4-異丙基心井小基）苯基）腺； (4 (4 (8_ 氧雜氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((2R，5S)_ ’甲基比〇各唆小基）-1，3,5-三”井_2_基）苯基）-3_(4_(4_ 140558.doc -49- 201008949 甲基哌哜-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜 _3_ 氣雜雙環[3.21]辛_3_ 基）_6_ (⑽，μ)· 2.5- 二甲基吡咯啶基)·!，3,5_三__2•基)苯基)_3仰: 曱基哌啡-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜 _3_ 氮雜雙環[3·21]辛 _3 基）6_((2R5s)· 異丙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜·3_ι 雜雙環[3.21]辛 _3 基）_6^R5s)_ 參 2.5- 二曱基吡咯啶]•基^’^-三^^基戊基^-⑷⑷ (二甲基胺基）哌啶-1_羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜_3_氮雜雙環[32…辛」基）6似&叫 2.5- 二甲基吡咯啶小幻山”-三呼士基涔基^-⑷⑷ 乙基略畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜 _3_ 氮雜雙環[3 21]辛 _3 基）6_((2r 2,二甲基响略基）山3,5_三呼_2_基）苯基）_3 環丙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； ⑩ 1-(4-(4-(8-氧雜_3_氮雜雙環[3.21]辛_3基）_6倘叫 2:5•二甲基吼㈣+基⑴义三呼七基戊基^⑷⑷ (環丙基甲基）哌畊_1_羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3 2 ^辛^基㈦s $ 2.5- 雙（羥甲基㈣㈣- (4-異丙基哌畊基）苯基）脲； )-(4-(4-(3-氧雜_8-氮雜雙環[3 21]辛_8基）_6(郎$ 2.5- 雙（經甲基）料咬小基⑷乂三卞2_基）苯基π(心 140558.doc -50- 201008949 (4 -乙基旅p井-1-基）苯基）脈； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((28,511)- 2.5- 雙（羥甲基）吡咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(環丙基甲基）哌基）苯基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((28,511)- 2.5- 雙（羥曱基）吡咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-壞丙基略p井-1-基）苯基）腺； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((28,511)- 2.5- 雙（羥甲基）吡咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(p昆咬-4-基）苯基）腺； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((28,511)- 2.5- 雙（羥甲基）吡咯啶-1-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二甲基胺基）哌啶-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((28,511)- 2.5- 雙（羥甲基）吡咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(6-(4-甲基哌畊-1-基）吡啶-3-基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2S，5R)- 2.5- 雙（羥甲基）。比咯啶-1-基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((23,51〇- 2.5- 雙（羥甲基）"比咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((2S,5R)- 2.5- 雙（羥甲基）吡咯啶-l-基）-l,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4- 140558.doc -51 - 201008949 (4-(二甲基胺基）哌啶_i_羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((28,511)- 2.5- 雙（羥曱基）吡咯啶_丨_基）—n%三畊_2基）苯基）_3_(4-(4-乙基旅畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((28,511)- 2.5- 雙（羥曱基）吡咯啶·！_基）“j，％三畊_2_基）苯基）_3_(4_ (4-環丙基哌畊羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2_1 ]辛_8基）_6_((2S,5R)- 2.5- 雙（羥曱基）吡咯啶4•基）_1，3,5_三畊_2_基）苯基）_3_(4_ φ (4-(環丙基甲基）哌啩羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2 丨]辛 _8_基）_6_((2R，5S)- 2.5- 二甲基吡咯啶_1_基）_1，3,5_三tf井_2_基）苯基）_3_(6_(4-甲基派〃井-1-基）吡啶_3_基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2 〗]辛 _8•基）_6_((2R，5S)_ 2,5_二曱基0比咯啶-1-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二甲基胺基）哌啶-1_基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜·8-氮雜雙環[3 2 ^辛以基）_6_((2R 5S)_ ® 2,5_二甲基。比咯啶-1·基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(嗝 啶-4-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2 丨]辛 _8 基）_6·((2R，5S)_ 2.5- 一甲 基〇比咯啶 基）三畊_2_基）苯基 ㈠ 環丙基派畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜 _8_氮雜雙環[3 21]辛 _8_基）_6_g2R 5S)_ 2.5- 一甲基吼咯啶基）三畊·2·基）苯基）_3 (4_㈠- 140558.doc 52- 201008949 (環丙基曱基）哌畊-i-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜 _8_氮雜雙環[321]辛 _8 基）_6_α2R,5S)_ 2.5- 二曱基吡咯啶_1·基l·1，3,5_三畊_2_基）苯基）_3_(4_(4_ 乙基哌畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜 _8-氮雜雙環[3 2」]辛·8_基）_6_((21158)_ 2.5- —甲基》比咯啶•基）_135·三畊_2基）苯基）3(4(4_ 異丙基哌畊-1·基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2」]辛 _8 基）_6_((2R 5S)_ 2.5- 二甲基》比咯啶基）_135三畊_2基）苯基）3 (4 (4_ 甲基哌喑-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2」]辛 _8_基）_6_((2R 5S)_ 2.5- 二甲基吡咯啶_ι·基）_丨，3,5_三畊_2•基）苯基）_3_(4_(4_ 甲基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8·氮雜雙環[3 2 丨]辛·8d_6_((2R 5S)_ 2.5- 一甲基"比洛咬_l_基）4,3 5-三畊_2基）苯基）_3_(4_(4_ 異丙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3 2 丨]辛 _8_基）_6_((2R 5S)_ 2.5- 二甲基吼咯咬-1-基）_ι，3,5_三畊·2_基）苯基）-3-(4-(4-(二甲基胺基）旅°定-1-幾基）苯基）腺； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛冬基）-6-((211，53)- 2.5- 二曱基吡咯啶-1-基）_ι，3,5-三啩_2_基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8-基）-6_((211，58)- 2.5- 二曱基吡咯啶-1-基）_1，3,5_三畊基）苯基）·3-(4-(4- 140558.doc -53- 201008949 環丙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1_(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((211，5 8)-2，5-二甲基0比 11各咬-1 -基）-1，3,5-二 口井-之-基）笨基）-3-(4-(4_ (環丙基甲基）哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS,5S，6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱基裱畊-1-基）苯基）脲； 卜(4-(4,6-雙（（13,58,68)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3 ·2_1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌 畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS,5S,6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3_2·1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二甲基胺 基）哌啶-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8 -基）-1,3,5 -二 p井-2-基）苯基）-3-(4-(卩昆。定-4-基） 苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS,5S,6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3 ·2·1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-環丙基哌 畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S,6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(環丙基甲 140558.doc -54- 201008949 基）哌啩-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS,5S，6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5 -二 p井-2-基）苯基）-3-(11 比咬-4-基）腺； 1-(4-(4,6-雙（（lS,5S,6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-("比啶-3-基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S,6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3 ·2_1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS,5S,6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-二'1井-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基派'7井-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S,6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8 -基）-1，3,5 -二啡-2-基）苯基）-3-(4-(4 -異丙基派 啼-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二甲基胺 基）哌啶-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-環丙基哌 畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS,5S,6S)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2_1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(環丙基甲 基）哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS,5S，6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 140558.doc -55- 201008949 [3_2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱基哌畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS,5S，6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3 ·2· 1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌 畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S,6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S,6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二曱基胺 基）哌啶-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS,5S，6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(嗝啶-4-基） 苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S,6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-環丙基哌 畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS,5S，6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三 井-2-基）苯基）-3-(4-(4-(環丙基曱 基）哌畊-1-基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS,5S，6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吼啶-4-基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S,6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(°比啶-3-基）脲； 140558.doc -56- 201008949 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-甲基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S,6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S,6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8 -基）-1,3,5 -二 11 井-2-基）苯基）-3-(4-(4 -異丙基旅 畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S,6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二甲基胺 基）哌啶-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS,5S，6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-環丙基哌 畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（（lS，5S，6R)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(環丙基甲 基）哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1_(4-(4-((18,58,61〇-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((18,58,68)-6-氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-甲基哌畊-1-基）苯基） 脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5 -二p井-2-基）苯基）-3-(4-(4-甲基旅ρ井-1-基）苯基） 140558.doc -57- 201008949 脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌畊-1-基）苯 基）脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5 -二p井-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基略p井-1 -基）苯基） 脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5 -二p井-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二甲基胺基）0底咬-1 -基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5 -二11 井-2-基）苯基）-3-(4-(p昆°定-4-基）苯基）腺， 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5 -二p井-2-基）苯基）-3-(4-(4 -壤丙基°底p井-1 -基）苯 基）脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8- 翁 基）-1，3,5-二11 井-2-基）笨基）-3-(4-(4-(環丙基曱基）旅11井-1 -基）苯基）脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3，5 -二p井-2-基）苯基）-3-(π比π定-4-基）腺， 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(°比啶-3-基）脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱基哌畊-1-羰基）苯 140558.doc -58 - 201008949 基）脲； 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟_^>^ 乳雜-8-氮雜雙環[3·2.1]辛_8· 基）-1，3,5-三畊·2_基ί贫| 基）脲； 本基）-3-(4-(4-乙基哌啫-1-羰基）苯 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟_3 ^ 氧^氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8_ 基）-1，3,5-三畊_2·基）笨 基）脲； 基）-3-(4-(4-異丙基哌畊-1-羰基）苯1-(4-(4,6-雙（6,6·二氟 _3 氣 , , . - 4 -氧雜氮雜雙環[3.2.1]辛·8_ ==2.物基)'3.(4你甲㈣冰“ 1-(4-(4,6-雙(6,6·二氟 _ -λ 1 〇 c -,, 乳雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8- 基）-1，3,5-二畊_2_基）笨基） J〒 基）脲； （-(扣環丙基哌畊-1-羰基）苯 1-(4-(4,6-雙（6,6-二氟_34 氧雜_8-氮雜雙環[3 2辛_8_ 基）1，3,5 —畊-2-基）苯基）_3_(4_(4_(環丙基甲基）哌畊-卜 羰基）笨基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙瓖[3·2·1]辛_3_基）_6-N-嗎啉 基-1,3,5-三。井·2_基）苯基密咬-5'基）腺； 1-(4-(4-(8-氧雜-3 -氮雜雙環丨3·2.1]辛_3_基）-6-N_嗎啉 基-13,5-三索2_基）苯基井基·4-基)脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙瓖[3.2_1]辛 基）-6·((δ)_3-甲 基-Ν-嗎啉基）_丨，3,5_三畊-2-基）苯基）·3_(吡啶_4-基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙瓖 Ρ·2_1]辛 基）-6_((S)-3-甲 基-N-嗎啉基广^^三畊^-基彡苯基卜夂卜比啶^-基彡脲； 140558.doc -59- 201008949 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((8)-3-曱 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(噠畊-4-基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((8)-3-曱 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(嘧啶-5-基）脲； 4-(3-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((S)-3-甲基-N-嗎啉基）-1,3，5-三畊-2-基）苯基）脲基）苯曱醯 胺； 4-(3-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((S)-3-甲基-N-嗎啉基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）脲基）-N-(2-(二 ® 甲基胺基）乙基）苯甲醯胺； 4-(3-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((S)-3-曱基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）脲基）-：^-(2-(曱 基胺基）乙基）苯曱醯胺； ^(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((8)-3-甲 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-((R)-3-(二甲基 胺基）吡咯啶-1-羰基）苯基）脲； ^(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((8)-3-曱 基-N-嗎淋基）-1，3,5-二喷-2-基）苯基）-3-(4-(β底11 井-1-叛基） 苯基）脲； ^(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((8)-3-曱 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-曱基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((8)-3-甲 基-N-嗎咐·基）-1,3,5 -二喷-2-基）苯基）-3-(4-(4 -乙基旅p井-1 _ 140558.doc -60- 201008949 羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(8-氧雜-3独德谱 η。 氣雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((8)-3-甲 基-N-嗎嘛基）-1 3 s - 1 二》井-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌畊- 1-羰基）苯基）脲； Η4-(4·(3-氧雜-8·氣雜雙環[3 2辛_3·基χ (⑻冬甲 ^ 1，3,5'^ ^)-3-(〇th ； 1-(4_(4_(3-氧雜·8~1雜雙環[3.2.1]辛·3.基）-6(⑻_3-甲 基 _N-嗎琳基1-(4-(4-(3-氧雜I氮雜雙環[321]辛_3基卜6(⑻冬甲 基-N-嗎琳基卜以义三味冬基）笨基）_3_(嚷味斗基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜_8_氮雜雙環[3.2 基-N_嗎啉基h1，3,5-三啩-2-基）苯基）-3-(嘧啶-5-基）脲； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜 _8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛 _3_基）_6_((s)_ 3-甲基-N-嗎琳基M，3,5_三畊_2_基）苯基）脲基）苯甲醯 胺； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜 _8_ 氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）_6_((s)· 3_曱基-N_嗎啉基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）腺基）-N-(2-(二 曱基胺基）乙基）苯甲醯胺； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2.1]辛-3-基）-6-((S)- 3-曱基嗎啉基）_1，3,5_三啼_2-基）苯基）腺基）-^[-(2-(曱 基胺基）乙基）苯曱醯胺； 1-(4-(4-(3-氧雜_8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((8)-3-曱 基·N_嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3_(4-((R)-3-(二甲基 胺基）°比咯啶-1-羰基）苯基）脲； 140558.doc •61 · 201008949 ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((8)-3-曱 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(哌畊-1-羰基） 苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((8)-3-曱 基-N-嗎琳基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-甲基哌畊-1-羰基）苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((8)-3-甲 基-N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-乙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 參 ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-((S)-3-甲 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-異丙基哌畊-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-乙醯基苯基） 脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫- Q 2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-(二甲基胺胃 基）乙醯基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-N-嗎啉基 乙醯基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2 Η -派°南-4 基）-1，3，5 -二喷-2 -基）苯基）-3-(4-(2 -經基乙酿 基）苯基）脲； 140558.doc -62- 201008949 ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2_ 1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(甲氧基曱基） 苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-曱氧基乙 基）苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2 Η -够嗔-4 -基）-1，3，5 -二p井-2 -基）苯基）-3-(4-(1-經基乙基） 苯基）脲； i-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8·基）-6_(四氫· 2H-哌喃-4-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-羥基丙-2-基）苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2 Η -旅畴-4 -基）-1，3，5 - ^ 11井-2 -基）苯基）-3-(4-(2 -經基丙基） 苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-羥基-2-曱 基丙基）苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(4-(二甲基胺 基）哌啶-1-羰基）苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((1〇-3-甲 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-乙醯基苯基） 脲； 140558.doc -63- 201008949 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-曱 基-N-嗎淋基）-1,3,5 -二p井-2-基）苯基）-3-(4-(2-(二曱基胺 基）乙醯基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2_1]辛-8-基）-6-((R)-3-甲 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-N-嗎啉基乙 酿基）苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((11)-3-甲 基七-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-羥基乙醯 基）苯基）脲； _ 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3_2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-曱 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(曱氧基曱基） 苯基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((11)-3-曱 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-曱氧基乙 基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((1〇-3-曱 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(1-羥基乙基）胃 苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((尺)-3-曱 基-N-嗎啉基）-1,3，5-三畊-2-基）苯基)-3-(4-(2-羥基丙-2-基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((11)-3-甲 基-N-嗎淋基）-1,3,5 -二'^井-2-基）苯基）-3-(4-(2-經基丙基） 苯基）脲； 140558.doc -64- 201008949 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((11)-3-曱 基-N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(2-羥基-2-曱基 丙基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((11)-3-曱 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）笨基）-3-(4-(4-(二甲基胺 基）哌啶-1-羰基）苯基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(吡啶-3-基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(6-(4•曱基哌畊-1 -基）。比咬-3 -基）腺， 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-(哌畊-1-基）苯 基）脲； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-氰基苯基） 脲； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）脲基）-N-曱基苯曱 醯胺； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-( 四氫-2H-哌喃-4-基）-l，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(6-(4-曱基哌畊-1-獄基）°比咬-3-基）腺； 1-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((1〇-3-曱 140558.doc -65- 201008949 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-((二甲基胺基） 曱基）苯基）脲； 1·(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-8-基）-6-((R)-3-曱 基-N-嗎琳基）-1，3,5-二^-2 -基）苯基）-3-(4-(派p井-1-基）本 基）脲； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((11)-3-甲 基-N-嗎啉基）-1，3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-氰基苯基）脲； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-甲基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）脲基）苯甲醯 _ 胺； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-曱基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）脲基）-N，N-二甲 基苯甲醯胺； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-甲基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）笨基）脲基）-N-甲基苯 甲醯胺； ^(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((尺）-3-甲 ® 基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）-3-(4-〇b咯啶-1-羰 基）苯基）脲； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-甲基-N-嗎啉基）-1,3,5-三畊-2-基）苯基）脲基）-^[-(2-(二 曱基胺基）乙基）苯甲醯胺； 4-(3-(4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基）-6-((R)-3-曱基-N-嗎啉基）-1,3,5-三喷-2-基）苯基）脲基）-N-(2-(曱 140558.doc •66· 201008949 基胺基）乙基）笨甲酿胺； 1-(4-(4.(3-氧雜錢雜雙環[3 2 ]]辛_8_基）_6 (⑻_3甲 基-N-嗎啉基M，3,5_三P井_2_基）苯基）_3_(6_(4甲基哌p井小 羰基）吡啶-3-基）脲； (二甲基胺基）ntbB各唆小基]幾基}苯基）士 …[4_嗎琳_4_基_6_(3氧雜_8氮雜雙環^ 2 ^辛I基）_ 1，3,5-三畊-2-基]笨基丨脲； 1-(4-{[(311)-3-(二曱基胺基）„比略咬」基]幾基}苯基Η· {4_[4_嗎啉_4_基_6_(3_氧雜_8_氮雜雙環[3Π]辛_8_基）· 1，3,5-三畊-2-基]笨基}脲； l_(4-{4-[(3S)-3-甲基嗎琳-4-基]_6-(3-氧雜-8-氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5_三__2_基}苯基）3|1比咬_4_基脲； l-(4-{4_[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]_6·(3_氧雜_8•氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三，井-2-基}笨基）_3_(4_{[4_(丙 _2·基） 哌畊-1-基]羰基}苯基）脲； Ν-[2-(二甲基胺基）乙基]-Ν-甲基 _4_{[(4_{4-[(3S)-3-甲 基嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3·2.ι]辛_8_基）_ 1，3,5-二畊-2-基}苯基）胺甲醯基]胺基}苯曱醯胺； 4_{[(4-{4-[(3 S)-3 -曱基嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜-8-氮雜雙 環[3.2.1]辛_8_基）_丨，3,5_三畊_2_基}苯基）胺甲醯基]胺基} 苯甲酸； WMtpR)-3-。曱基胺基）。比咯啶+基]幾基}苯基）_3_ (4 {4-[(3S)-3-曱基嗎琳-4-基]-6·(3-氧雜_8- It雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1,3,5-三畊-2-基}苯基）脲； 140558.doc -67· 201008949 l-(4-{[(3S)-3-(二曱基胺基）。比咯啶4•基]羰基}苯基）·3_ (4-{4-[(3S)-3_甲基嗎啉_4·基]_6_(3_氧雜_8氮雜雙環 [3.2.1] 辛-8-基）-1，3,5-三畊-2-基}苯基）脲； 1 -(Μ4-[(3 S)-3-甲基嗎琳-心基]_6·(3氧雜_8氣雜雙環 [3.2.1] 辛·8·基）-1，3,5·三，井_2_基}苯基）3{4[(4曱基哌 畊-1·基）羰基]苯基}脲； Η4-[(4-乙基哌_小基）幾基]苯基卜3_(4 {4_[(3s) 3甲 基嗎啉-4·基]-6_(3_氧雜_8_氮雜雙環[3 2辛_8_基卜 1，3,5-三畊-2-基}笨基）脲； 1_{4_[4_(嗎琳_4-基）-6_(3_氧雜I氮雜雙環[以」]辛·8_ 基）-1’3’5_三基]苯基卜3_{4_[(3,3,4_三甲基派朴 基m基]苯基}脲；及 l-(M4-[(3S)-3_甲基嗎琳_4_基]6 (3氧雜_8· i雜雙環 [3.2.1]辛_8·基Μ，3,5·三__2-基}苯基）-3-[4十底啡小基幾 基）笨基]脲。 11. 12. 13. 14. 如請求項1〇之化合物， 雜-8·氮雜雙環[3.2.1]辛 °比啶-4-基脲。其為1-{4-[4-嗎啉-4-基_6-(3_氧 ·8·基）-1，3,5·三畊_2_基]苯基卜％ 至11中任一項之化合物 一種組合物，其包含如請求項 及醫藥學上可接受之載劑。 如請求項12之組合物，其中 ^ _ '"醫樂予上可接受之載劑適 :口服投樂且該組合物包含口服劑型。 種組合物，其包含如請 物；選白A 4求項1至η中任一項之化合 選自由以下組成之群的第_ 第一化合物：拓撲異構酶工抑 140558.doc -68. 201008949 制劑、ΜΕΚ I/2抑制劑、HSP90抑制劑、丙卡巴肼 (procarbazine)、達卡巴嗓（dacarbazine)、吉西他濱 (gemcitabine)、卡培他濱（capecitabine)、甲胺嗓呤 (methotrexate)、紫杉醇（taxol)、紫杉德（taxotere)、Μ基 嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷（cytarabine)、環磷 醯胺、異環磷醯胺（ifosfamide)、亞硝基脲、順鉑 (cisplatin)、卡始（carboplatin)、絲裂徽素（mitomycin)、 達卡巴嗓（dacarbazine)、普卡比拼（procarbizine)、依託 泊普（etoposide)、替尼泊武（teniposide)、喜樹驗 (campathecins)、博萊黴素（bleomycin)、多柔比星 (doxorubicin)、黃膽素（idarubicin)、道諾黴素 (daunorubicin)、放線菌素 D(dactinomycin)、普卡黴素 (plicamycin)、米托蒽鲲（mitoxantrone)、L-天冬酿胺酸酶 (L-asparaginase)、多柔比星、表柔比星（epirubicin)、5-氟尿嘯咬、多烯紫杉醇（docetaxel)、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)、曱酿四复葉酸（leucovorin)、左旋》米〇坐 (levamisole)、伊立替康（irinotecan)、雌莫司汀 (estramustine)、依託泊苷（etoposide)、氮界（nitrogen mustard)、BCNU、卡莫司汀（carmustine)、洛莫司汀 (lomustine)、長春驗（vinblastine)、長春新鹼 (vincristine)、長春瑞濱（vinorelbine)、順銘、卡銘、奥 赛力鉑（oxaliplatin)、甲確酸伊馬替尼（imatinib mesylate)、 阿瓦斯汀（Avastin)(貝伐單抗 (bevacizumab))、六曱基三聚氰胺、拓朴替康 140558.doc -69- 201008949 (topotecan)、酪胺酸激酶抑制劑、替弗斯汀 (tyrphostins)、除筹徽素A(herbimycin A)、染料木素、二 經異黃_ (erbstatin)、經井（hydroxyzine)、醋酸格拉替雷 (glatiramer acetate)、干擾素β-la ' 干擾素 p_lb、那他珠 單抗（natalizumab)及薰草菌素A(lavendustin A);及醫藥 上可接受之載劑。 15.如請求項14之組合物，其中該第二化合物為阿瓦斯；丁。 16· —種治療ΡΙ3Κ相關病症或mT0R相關病症之方法，其包 含向有需要之哺乳動物投與可有效治療PI3K相關病症之參 量的如請求項1至11中任一項之化合物。 17.如請求項16之方法，其中該ΡΙ3Κ相關病症或相 關病症係選自再狹窄、動脈粥樣硬化、骨病、關節炎、 糖尿病性視網膜病、牛皮癖、良性前列腺肥大、動脈粥 樣硬化、炎症、血管生成、免疫病症、胰腺炎、腎病及 癌症。 1 8.如清求項17之方法，其中該ρΐ3κ相關病症或該mT〇R相 關病症為癌症。 _ 19. 如。青求項18之方法，其中該癌症係選自由白血病皮膚 癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺 癌、結腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌及腦癌組成之群。 20. —種治療晚期（advanced)腎細胞癌、急性淋巴母細胞白 血病、急性惡性黑色素瘤或軟組織或骨肉瘤之方法，其 匕s向有需要之哺乳動物投與可有效治療晚期腎細胞 癌、急性淋巴母細胞白血病、急性惡性黑色素瘤或軟組 140558.doc •70· 201008949 織或骨肉瘤之量的如請求項1至11中任一項之化合物。 21. —種治療癌症之方法，該癌症係選自由白血病、皮膚 癌、膀耽癌、乳癌、子宮癌、彡卩巢癌、前列腺癌、肺 癌、結腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌及腦癌組成之群，該 方法包含向有需要之哺乳動物投與可有效治療該癌症之 量的如請求項15之組合物。 22. —種同時抑制個體之mTOR、PI3K及hSMG-Ι之方法，其 包含向有需要之個體投與可有效抑制mTOR、PI3K及 hSMG-Ι之量的如請求項1至11中任一項之化合物。 23. —種製備如請求項1之化合物的方法，其中該化合物具 有下式：該方法包含： a)使2,4,6-三氣[1,3,5]三畊與R6R8反應以形成中間物二氣三畊化合物 140558.doc •71 - 201008949ΟR8 R6 N R9b)使步驟a)之該中間物二氣三畊化合物與 Ο W r6/^n/^r9 Η 反應以形成中間化合物C)使步驟b)之該中間物 i) 與式R2-B(OH)2之化合物或其酯（其中R2係如請求項1 中所定義）反應以得到式I化合物，或 ii) 與胺基芳基或胺基雜芳基蝴酸或其酯反應且使胺基 轉化為式I之脲。 140558.doc -72- 201008949 24.如請求項23之方法 其中該反應部分 R7丫0 丫 R8 r6/^n^^r9 Η 係獨立地選自/〇\ ί^\140558.doc •73- 201008949 四、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：R1 入NR2140558.doc
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