[go: up one dir, main page]

ME01111B - Triazinska jedinjenja kao inhibitori p13 kinaze i mtor - Google Patents

Triazinska jedinjenja kao inhibitori p13 kinaze i mtor

Info

Publication number
ME01111B
ME01111B MEP-2010-188A MEP18810A ME01111B ME 01111 B ME01111 B ME 01111B ME P18810 A MEP18810 A ME P18810A ME 01111 B ME01111 B ME 01111B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
phenyl
triazin
urea
morpholin
karbonyl
Prior art date
Application number
MEP-2010-188A
Other languages
English (en)
Inventor
Aranapakam Mudumbai Venkatesan
Zecheng Chen
Christoph Martin Dehnhardt
Santos Osvaldo Dos
Santos Efren Guillermo Delos
Arie Zask
Jeroen Cunera Verheijen
Joshua Aaron Kaplan
David James Richard
Semiramis Ayral-Kaloustian
Tarek S Mansour
Ariamala Gopalsamy
Kevin Joseph Curran
Mengxiao Shi
Original Assignee
Wyeth Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40911929&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01111(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Llc filed Critical Wyeth Llc
Publication of ME01111B publication Critical patent/ME01111B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Jedinjenja formule, (I) gde: R 1 predstavlja (II) ili (III); a R 2 , R 4 i R 6-9 su ovde definisani, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri. Ova jedinjenja inhibiraju PB kinazu i mTOR, i mogu se koristiti za tretiranje bolesti posredovanih sa PB kinazom i mTOR, kao što su razni kanceri. Opisani su postupci za pravljenje i upotrebu jedinjenja iz ovog pronalaska. Opisane su takođe razne kompozicije koje sadrže jedinjenja iz ovog pronalaska.  

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na 2,4,6-supstituisana [1,3,5]triazinska jedinjenja, u kojima jedan supstituent predstavlja opciono supstituisana morfolino, tetrahidropiranil ili dihidropiranil grupa, koja inhibira PI3 kinazu i mTOR, na procese za njihovo dobijanje, na postupke tretmana u kojima se koriste, i na farmaceutske kompozicije koje ih sadrže.
STANJE TEHNIKE
Fostatidilinozitol (u nastavku skraćeno "PI") predstavlja jedan od fosfolipida u ćelijskim membranama. Proteklih godina je postalo jasno da PI igra značajnu ulogu takođe i u transdukciji unutarćelijskih signala. Poznato je u stanju tehnike da se PI (4,5)-bifosfat (PI(4,5)P2 ili PIP2) razlaže u diacilglicerin i inozitol (1,4,5)-trifosfat, pomoću fosfolipaze C, izazivajući aktiviranje protein kinaze C i unutarćelijsku mobilizaciju kalcijuma, respektivno [M. J. Berridge et aI., Nature, 312, 315 (1984); Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)].
Fosfatidilinozitol-3 kinaza ("PI3K") je enzim koji fosforiluje položaj 3 u prstenu inozitola fosfatidilinozitola [D. Whitman et aI., Nature, 332, 664 (1988)]. Postoji mnoštvo podvrsta PI3K. Sada su identifikovane tri glavne podvrste PI3K, na osnovu njihove in vitro specifičnosti supstrata, a te tri se označavaju kao klasa I (a i b), klasa II i klasa III [B. Vanhaesebroeck, Trend in BioI. Sci., 22, 267(1997)].
Podvrsta PI3K, klasa la, do danas je najšire izučena. Unutar klase la ove podvrste postoje tri izoforma (�, �, i �), koji postoje kao heterodimeri katalitičke subjedinice od 110-kDa i regulatornih subjedinica od 50-85kDa. Ove regulatorne subjedinice sadrže domene SH2, koji se vezuju za fosforilovane ostatke tirozina sa receptorima faktora rasta ili molekulima adapterima, pa tako lokalizuju PI3K na unutrašnji deo ćelijske membrane. Na unutrašnjem delu ćelijske membrane PI3K konvertuje PIP2 u PIP3 (fosfatidilinozitol-3,4,5-trisfosfat) koji sluiži za lokalizovanje silaznih efektora PDK1 i Akt na unutrašnjost ćelijske membrane, gde se dešava aktiviranje Akt. Aktivirana Akt posreduje u raznim skupovima efekata, uključujući inhibiciju apoptoze, napredovanje ćelijskog ciklusa, odgovor na signalizaciju insulina i na proliferaciju ćelije. Klasa la podvrste PI3K sadrži takođe vezujuće domene Ras (RBD), koji omogućavaju asocijaciju sa aktiviranim Ras, obezbeđujući drugi mehanizam lokalizacije membrane PI3K. Pokazano je da aktivirani, onkogeni oblici receptora faktora rasta, Ras, a čak i PI3K kinaze, aberantno povišavaju signalizaciju duž puta PI3K/AkUmTOR, što dovodi do transformacije ćelije. Kao glavna komponenta duž puta signalizacije PI3K/AkUmTOR, ova PI3K (a naročito izoform klase la) je postala glavna terapeutska meta u otkrivanju leka za kancer.
Substrati za klasu I ovih PI3K su PI, PI(4)P i PI(4,5)P2, stim da je najpoželjniji PI(4,5)P2. Klasa I ovih PI3K dalje se deli na dve grupe, na klasu la i klasu Ib, zbog njihovog mehanizma aktivacije i povezanih regulatornih subjedinica. Klasu Ib PI3K predstavlja p110� koji se aktivira interakcijom sa receptorima kuplovanim sa G proteinom. Interakcija između p110� i receptrora kuplovanih sa G proteinom je posredovana regulatornim subjedinicama od 110, 87 i 84 kDa.
PI i PI(4)P su poznati substrati za klasu II PI3Ks; PI(4,5)P2 nije substrat za enzime iz ove klase. Klasa II PI3Ks obuhvata izoforme PI3K C2a, C213 i C2y, koji sadrže domene C2 na C terminusu, što podrazumeva da je njihova aktivnost regulisana kalcijumovim jonima. Substrat za III klasu PI3Ks predstavlja samo PI. Mehanizam za aktivaciju III klase PI3Ks nije razjašnjen. Zato što svaka od ovih podvrsta ima svoj mehanizam za regulaciju aktivnosti, verovatno je da mehnizam ili mehanizmi regulacije zavise od stimulansa, koji je specifičan za svaku od posmatranih klasa PI3K.
Jedinjenje PI103 (3-(4-(4-morfolinil)pirido[3',2',4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il)fenol) inhibira PI3Ka i PI3Kg, kao i enzime mTOR, sa vrednostima IC5a od 2, 3, i 50-80 nM, respektivno. I.P. doziranje ovog jedinjenjenja miševima, na modelu humanog ksenografta kancera, pokazalo je aktivnost protiv brojnih modela humanih tumora, uključujući karcinome glioblastoma (PTEN null U87MG), prostate (PC3), dojke (MDA-MB-468 i MDA-MB-435), debelog creva (HCT 116); i karcinoma jajnika (SKOV3 i IGROV-1); (Raynaud et al., članak ”Pharmacologic Characterization of a Potent Inhibitor of Klasa I Phosphatidylinositide 3-Kinases”, Cancer Res. 2007 67: 5840-5850).
Jedinjenje ZSTK474 (2-(2-difluorometilbenzoimidazol-1-il)-4, 6-dimorfolino-1,
3,5-triazin) inhibira PI3Ka i PI3Kg, ali ne i enzime mTOR, sa vrednostima IC5a od 16, 4.6 i >10,000 nM, respektivno (Dexin Kong i Takao Yamori, članak ”ZSTK474 je ATP-kompetitivni inhibitor klase I izoforma fosfatidilinozitol 3 kinaze”, Cancer Science, 2007, 98(10) 16381642). Hronično oralno ordiniranje ZSTK474 miševima na modelu humanog ksenografta kancera, potpuno inhibira rast, kancera pluća ne-malih ćelija (A549), kancera prostate (PC-3) i kancera debelog creva (WiDr), sa dozom od 400 mg/kg. (Yaguchi et al., članak ”Antitumor Activity of ZSTK474, a New Fosfatidilinozitol 3-Kinase Inhibitor”, J. Natl. Cancer Inst. 98: 545-556).
Jedinjenje NVP-BEZ-235 (2-metil-2-(4-(3-metil-2-okso-8-(hinolin-3-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]hinolin-1-il)fenil)propannitril) inhibira i PI3Ka i PI3Kg, kao i enzime mTOR, sa vrednostima IC5a 4, 5, i "nanomolarnim". Testiranje na modelima ksenografta humanog tumora kancera pokazalo je aktivnost na modelima humanog tumora kancera prostate (PC-3) i glioblastoma(U-87). Ovo jedinjenje je ušlo u klinička ispitivanja u decembru 2006 (Verheijen, J.C. i Zask, A., ”Fosfatidilinositol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs”, Drugs Fut. 2007, 32(6): 537-547).
Jedinjenje SF-1126 (oblik proleka LY-294002, koje predstavlja 2-(4-morfolinil)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-on) predstavlja "pan-Pl3K inhibitor". Ono se pokazalo aktivnim u predkliničkim ispitivanjima modela kancera na miševima, kancera prostrate, dojke, jajnika, pluća, multiplog mijeloma i mozga (Verheijen, J.C. and Zask, A., ”Fosfatidilinozitol 3-kinase (PI3K) inhibitors as anticancer drugs”, Drugs Fut. 2007, 32(6): 537-547).
Mada se čini jasnim da je inhibicija nekog izoforma bitna za antitumornu aktivnost inhibitora PI3K, nije jasno da li bi selektivniji inhibitor određenog izoforma PI3K mogao da dovede do ređih neželjenih bioloških efekata. Nedavno je objavljeno da izoformi non-PI3Ka klase I (PI3KI�, � i �) imaju sposobnost da izazivaju onkogene transformacije ćelija, što ukazuje da specifični inhibitori non-izoforma mogu pružiti poboljšani terapeutski potencijal, u odnosu na specifične inhibitore.
Selektivnost prema drugim srodnim kinazama takođe predstavlja značajno razmatranje prilikom razvijanja inhibitora PI3K. Iako selektivni inhibitori mogu biti poželjni, u cilju izbegavanja neželjenih sporednih efekata, postoje saznanja da inhibicija višestrukih meta duž puta PI3K/Akt (npr., PI3Ka i mTOR [meta kod sisara za rapamicin]) može da vodi većoj efikasnosti. Moguće je da inhibitori kinaze lipida mogu da prate inhibitore protein kinaze, tako da i ne-selektivni inhibitori mogu takođe da vode do klinike. Meta sisara za rapamicin, mTOR, (od engleski, Mammalian Target of Rapamycin) predstavlja protein za ćelijsku signalizaciju, koji reguliše odgovor ćelija tumora prema hranljivim materijama i faktorima rasta, a isto tako kontroliše snabdevanje tumora sa krvlju, preko efekata na faktor rasta vaskularnog endotelijuma, VEGF (od engleski, Vascular Endothelial Growth Factor). Inhibitori mTOR izgladnjuju ćelije kancera i skupljaju tumore preko inhibicionog efekta mTOR. Svi inhibitori mTOR se vezuju za mTOR kinazu. Ovo ima najmanje dva značajna efekta. Prvo, mTOR je silazni medijator na putu P13K/Akt. Smatra se da je ovaj PI3K/Akt put previše aktiviran kod brojnih kancera, i da može predstavljati objašnjenje za raširen odgovor raznih kancera na inhibitore mTOR. Ova prenaglašena aktivacija na uzlaznom putu, normalno izaziva isto tako prenaglašenu aktivaciju mTOR kinaze. Međutim, u prisustvu inhibitora mTOR, ovaj proces je blokiran. Ovaj efekat blokiranja sprečava signalizaciju mTOR na silaznim putevima koji kontrolišu rast ćelije. Prenaglašeno aktiviranje puta P13K/Akt kinaze često se povezuje sa mutacijama na genu PTEN, što je zajedničko mnogim kancerima, a može služiti za predviđanje koji tumori će odgovoriti na inhibitore mTOR. Drugi glavni efekat inhibicije mTOR je anti-angiogeneza, preko snižavanja nivoa VEGF.
U laboratorijskim testovima, nađeno je da su neki hemoterapeutski agensi efikasniji u prisustvu inhibitora mTOR. George, J.N., et aI., Cancer Research, 61, 1527-1532, 2001. Dodatni laboratorijski rezultati su pokazali da neke ćelije rabdomiosarkoma umiru u prisustvu inhibitora mTOR. Postoje tri inhibitora mTOR, koji su uznapredovali do kliničkih ispitivanja. Ta jedinjenja su Wyeth-ov Torisel, takođe poznat kao 42-(3-hidroksi-2-(hidroksimetil)-rapamicin-2-metilpropanoat, CCI-779 ili Temsirolimus; Novartis-ov Everolimus, takođe poznat kao 42-O-(2-hidroksietil)-rapamicin, ili RAD 001; i Ariad-ov AP23573, takođe poznat kao 42(dimetilfopsinoil)-rapamicin. Agencija FDA je priznala Torisel za tretman uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija. Pored toga, Torisel je aktivan i na modelu ksenografta NOS/SGID kod miševa, za akutnu limfoblastnu leukemiju [Teachey et al., Blood, 107(3), 1149-1155, 2006]. Dana 30. marta 2009, agencija U. S. Food and Drug Administration (FDA) je priznala Everolimus (AFINITORTM) za tretman pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija. Supstanci AP23573 je dodeljen status komercijalno nedostupnog leka i status ubrzanog postupka u FDA, za tretman sarkoma mekog tkiva i kostiju.
Ova tri inhibitora mTOR imaju nelinearne, ali reproduktibilne farmakokinetičke profile. Srednje vrednosti površine ispod krive (AUC, od engleski, Area Under the Curve) za ove lekove rastu na način koji je manje nego povezan sa dozom. Ova tri jedinjenja su polu-sintetski derivati prirodnog makrolidnog antibiotika rapamicina. Poželjno bi bilo da se pronađu potpuno sintetska jedinjenja, koja inhibiraju mTOR, a koja su snažnija i pokazuju poboljšana farmakokinetička ponašanja.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovaj pronalazak daje jedinjenja formule I
gde su:
R1 predstavlja
ili
a R2, R4, i R6-9 su definisani niže, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estre. Ova jedinjenja su korisna kao inhibitori mTOR i PI3 kinaza.
Ovaj pronalazak daje još i kompozicije koje sadrže jedno ili više od gore pomenutih jedinjenja, kompozicije koje mogu sadržati neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj pronalazak daje postupke za pravljenje jedinjenja iz ovog pronalaska, kao što je opisano u nastavku. Daju se takođe postupci upotrebe ovih jedinjenja, na primer: postupak inhibicije mTOR, postupak inhibicije PI3 kinaze, i postupci za tretiranje raznih oblika kancera.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
U jednom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenja formule I
gde su:
R1 predstavlja
ili
gde su:
R6, R7, R8, R9 svaki se nezavisno bira iz grupe koju čine atom vodonika i C1-C6alkil, opciono supstituisan sa C2-C6alkenil, C4-C6alkadienil, C2-C6alkinil ili C4-C6alkadiinil; ili
jedan od R6 i R7 ili R8 i R9, zajedno sa atomima ugljenika za koje su spojeni, formiraju neki opciono supstituisan 5- do 8-člani, zasićen ili nezasićen prsten, koji sadrži 0, 1 ili 2 atoma, koji se nezavisno biraju između O, NH i S;
isprekidana linija - - - - - predstavlja opciono neku drugu vezu;
R2 je opciono supstituisan C6-C14aril-NH-COR3, opciono supstituisan sa C1-C9 heteroaril-NH-COR3, -CH=CH-C6-C10aril-NH-COR3 ili -CH=CH-C1-C9heteroaril-NH-COR3;
R3 je OR5, NR5R5 ili NHR5;
R5 se nezavisno bira iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C6alkenil, C3-C6 alkinil, opciono supstituisan C6-C10aril, C1-C6haloalkil, opciono supstituisan C1-C9heteroaril,
C1-C6hidroksilalkil-, zasićen ili nezasićen mono ili biciklični C3-C10cikloalkil, opciono supstituisan sa OH, NR11R11 ili 3-7-člani C1-C6heterociklil, i 3-10-člani zasićen ili nezasićen mono ili biciklični C1-C9heterociklil, pod uslovom da su tro-člani cikloalkil i heterociklil prstenovi zasićeni; ili
dve R5 grupe, uzete zajedno sa atomom azota sa kojim su spojene, formiraju neki 3- do 8-člani prstenasti sistem, opciono supstituisan sa C1-C6alkil, prstenasti sistem koji je zasićen ili nezasićen, a ima kao članove prstena, pored pomenutog atoma azota, 0 do 2 heteroatoma, koji se biraju između O, S, S(O), S(O)2 i NR10;
R10 se bira iz grupe koju čine H, C1-C6alkil, -SO2(C1-C6alkil), -COO(C1-C6alkil),
-CONH(C1-C6alkil), -CON(C1-C6alkil)2 -CO(C1-C6alkil) i -SO2NHR11;
R11 se bira iz grupe koju čine H, C1-C6alkil, opciono supstituisan sa OH, NR11R11, ili neki 3-7-člani C1-C6heterociklil, -CO(C1-C6alkil), opciono supstituisan C6-C10aril, i opciono supstituisan C1-C9heteroaril;
R4 se bira iz grupe koju čine: a) C1-C6alkil opciono supstituisan sa: i) 3- do 10- člani
C1-C9heterociklil, opciono supstituisan sa C1-C6alkil-, ii) H2N-, iii) (C1-C6alkil)NH-, iv)
(C1-C6alkilhN-, v) NH(CH2)aN(C1-C6alkil)2, gde je a jednako 2, 3 ili 4, i vi) CHO, b)
C3-C6alkenil, c) C3-C6alkinil, d) -O-C1-C8alkil, opciono supstituisan sa -O-C1-C8alkil, e) O-C3-C8alkenil, f) -O-C3-C8alkinil, g) zasićen ili nezasićen mono ili biciklični C3-C8cikloalkil, i h) zasićen ili nezasićen mono ili biciklični -O-C3-C12cikloalkil, svi ovi gore su opciono supstituisani sa OH, NR11R11, ili nekim 3- do 7-članim C1-C6heterociklilom, opciono supstituisanim sa C1-C6alkil-, pod uslovom da OH ili NR11R11 nisu direktno vezani za atom ugljenika, koji je sa dvogubom ili trogubom vezom povezan sa drugim atomom ugljenika; i) -CH=CH-C6-C10aril; j) -CH=CH-C1-C9heteroaril; k) opciono supstituisan C6-C10aril; I) opciono supstituisan 5- do 10-člani C1-C9heteroaril pripojen triazinskom ostatku preko atoma ugljenika; m) 3- do 10-člani zasićen ili nezasićen monociklični C1-C9heterociklil, pripojen triazinskom ostatku preko atoma ugljenika ili azota, i opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između: OH, NR11R11 , C1-C6alkil, (C1-C6alkil)amido-, (C1-C6alkil)C(O)-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, adamantil, C1-C6hidroksilalkil-, (C1-C6alkil)amido-; ili neki 3- do 7-člani C1-C6heterociklil, pod uslovom da je 3-člani heterociklil zasićen i pripojen uz triazinski ostatak preko atoma ugljenika, a 5-člani biciklični heterociklil je zasićen; n) opciono supstituisan -O-C6-C10aril; o) opciono supstituisan -O-C1-C9heteroaril; p) -O-(3- do 12-člani zasićen ili nezasićen mono ili biciklični C1-C9heterociklil) opciono supstituisan sa (C1-C6 alkoksi)karbonil-, H2NS(O)2-, ili C1-C6alkil, još opciono supstituisan sa OH, NR11R11, ili neki 3- do 7-člani C1-C6heterociklil, pod uslovom da je 3-člani heterociklil zasićen; q)
-NHC6-C10aril, r) -NHC1-C9heteroaril, s) -NHNH2, t) -NHNHC1-C6alkil, u) -NHN(C1-C6 alkil)2 v) -NHOH, w) -COOH, x) -COO-C1-C6alkil, y) -CONR12R13, z) -NR12R13, zatim
gde Z predstavlja CH2, O, S(O)n ili NR10, a n je 0, 1 ili 2; ee) halogen, ff) C6-C14aril-S(O)2-NH-, gg) R11NHC(O)NH-O-, i hh) opciono supstituisan 5-člani monociklični C1-C4 heteroaril, pripojen triazinskom ostatku preko atoma azota;
R12 i R13 svaki nezavisno se bira između H, opciono mono ili disupstituisani C1-C8 alkil, opciono supstituisani C3-C8alkenil, i opciono supstituisani C3-C8alkinil, a ovi opcioni supstituenti se biraju između C1-C6alkoksi, OH, NR11R11 i 3- do 7-člani C1-C9 heterociklil, pod uslovom da OH ili NR11R11 nije direktno vezan za atom ugljenika koji je dvogubo- ili trogubo-vezan sa drugim atomom ugljenika; ili
R12 i R13 uzeti zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni, formiraju neki 3- do 8- člani monociklični prstenasti sistem, opciono supstituisan sa C1-C6alkil, prstenasti sistem koji je zasićen ili nezasićen, a ima kao članove prstena, pored pomenutog atoma azota, od 0 do 2 heteroatoma, koji se biraju između O, S(O)n i NR10; ili
R12 i R13 uzet zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni, formiraju
ili
gde su a i b svaki nezavisno, -CH2, O, S, ili NR10, i x je 1-3;
C1-C9heteroaril se odnosi na neki 5- do 10-člani aromatični prstenasti sistem koji ima jedan ili više prstenova i 1, 2, 3 ili 4 člana prstena koji se nezavisno biraju između O, NR10 i S(O)n;
C1-C9heterociklil se odnosi na neki 3- do 10-člani prstenasti sistem koji ima jedan ili više prstenova i 1, 2, 3 ili 4 člana prstena koji se nezavisno biraju između O, NR10 i S(O)n; i
opciono supstituisane aril i heteroaril grupe su nesupstituisane ili su supstituisane sa 1 ili 2 ostatka koji se biraju iz grupe koju čine: a) C1-C6alkil opciono supstituisan sa OH, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, -NH(CH2)wN(C1-C6alkil)2, gde je w jednako 2, 3 ili 4, ili 3- do 10-člani C1-C9heterociklil, opciono supstituisan sa od 1 do 3 nezavisno odabrana C1-C6alkil-supstituenta; b) halogen; c) hidroksi; d) NH2; e) NO2; f) SO2NH2; g) COOH; h) COO(C1-C6alkil); i) NHCOO(C1-C6alkil); j) NH(C1-C6alkil); k) N(C1-C6alkil)2; I) C(O)NRaRb, gde je Ra jednako H ili C1-C6alkil, a Rb je H, C1-C6alkil, (C6-C14aril)alkil-, ili (C1-C9heteroaril)alkil-; m) -Y-Q, gde je Y jednako: i) O, ii) NH, iii) N(C1-C6alkil), iv) NHSO2, v) SO2NH, vi) NHCONH, vii) NHCON(C1-C6alkil), viii) S(O)q, gde je q jednako 0, 1 ili 2, ix) -C(O)NH-, x) -NHC(O)- xi) C(O)N(CH3)-, xii) C(O), ili xiii) otsutno, a Q se bira između: i) C6-C10aril, opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između: A) C1-C6alkoksi-, opciono supstituisan sa 1) H2N-, 2) (C1-C6 alkil)amino-, 3) di(C1-C6alkil)amino-, 4) C1-C9heterociklil- opciono supstituisan sa C1-C6 alkil-, ili 5) hidroksil; B) (C1-C6alkoksi)karbonil-, C) (C1-C6alkoksi)C(O)NH-, D) C1-C6 alkil- opciono supstituisan sa 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino- ili 3) di(C1-C6alkil)amino-, E) (C1-C6alkil)amino-, F) di(C1-C6alkil)amino-, G) (C1-C6alkil)amido, opciono supstituisan sa 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino- ili 3) di(C1-C6alkil)amino-, H) (C1-C6 alkil)karboksiamido-, I) C1-C9heterociklil- opciono supstituisan sa C1-C6alkil- ili C1-C6 hidroksilalkil-, J) heterociklil(C1-C6alkil)-, opciono supstituisan sa C1-C6alkil-, K) halogen, L) hidroksil, M) C1-C6hidroksilalkil-, N) perfluoro(C1-C6)alkil-, O) H2N-, P) O2N-, Q) H2NSOr , R) HO2C-, i S) NC-, ii) 5- do 10-člani C1-C9heteroaril, opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između: A) C1-C6alkoksi-, opciono supstituisan sa 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino-, 3) di(C1-C6alkil)amino-, 4) C1-C9 heterociklil- opciono supstituisan sa C1-C6 alkil-, ili 5) hidroksil, B) (C1-C6 alkoksi)karbonil-, C) (C1-C6alkoksi)C(O)NH-, D) C1-C6 alkil, opciono supstituisan sa 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino-, ili 3) di(C1-C6alkil)amino-, E) (C1-C6alkil) amino-, F) di-(C1-C6alkil)amino-, G) (C1-C6alkil)amido-, opciono supstituisan sa 1) H2N-, 2) (C1-C6 alkil)amino-, ili 3) di(C1-C6alkil)amino-, H) (C1-C6 alkil)karboksiamido-, I) C1-C9 heterociklil- opciono supstituisan sa C1-C6alkil- ili C1-C6 hidroksilalkil-, J) heterociklil(
C1-C6alkil)-, opciono supstituisan sa C1-C6alkil-, K) halogen, L) hidroksil, M) C1-C6 hidroksilalkil-, N) perfluoro(C1-C6)alkil-, O) H2N-, P) O2N-, Q) H2NSOr , R) HO2C- i S) NC-, iii) 3- do 10-člani C1-C9heterociklil, opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između: A) C1-C6alkil-, B) heterociklil(C1-C6 alkil)-, C) (C6-C14 aril)alkil-, D) C1-C8acil-, E) (C1-C6alkoksi)karbonil-, F) (C1-C alkil)karboksil-, G) halogen, H) C1-C6haloalkil-, I) hidroksil, J) C1-C6hidroksialkil-, K) H2N-, L) (C1-C6alkil)amino-, M) di(C1-C6alkil)amino-, N) HO2C-, O) (C1-C6 alkoksi)karbonil-, P) (C1-C6alkil)karboksil-, Q) (C1-C6alkil)amido-, R) H2NC(O)-, S) (C1-C6alkil)karboksiamido-, T) 5- do 10-člani C1-C9 heteroaril, U) C6-C14aril, V) C3-C8 cikloalkil W) 3- do 10-člani C1-C9heterociklil, X) NC-; i Y) -NO2; iv) C3-C10cikloalkil, v) C1-C6 alkil, vi) C1-C6alkenil, vii) C1-C6alkinil, viii) C1-C6 hidroksialkil-, ix) (CH2)vO(C1-C6alkil), x) (CH2)vNH2, xi) (CH2)vNH(C1-C6alkil), xii) (CH2)vN(C1-C6alkil)2, xiii) O(CH2)vN(C1-C6alkil)2, xiv) (CH2)vC6-C10aril, xv) -CN, xvi) (CH2)v 5- do 10-člani C1-C9heteroaril, xvii) (CH2)v 3- do 10-člani C1-C9heterociklil, opciono supstituisan sa C1-C6alkil-, gde je v jednako 1, 2, 3 ili 4, i xviii) C1-C6 perfluoroalkil-; i n) C(O)RC, gde RC predstavlja: i) H, ii) C1-C6alkil, ili iii) C3-C6cikloalkil, i njegove farmaceutski prihvatljive soli i estri.
U nekim realizacijama ovog pronalaska, R1 i/ili R4 predstavlja
U nekim realizacijama, R1 i/ili R4 je
ili
U nekim realizacijama jedan od R1 ili R4 je
a drugi je
ili
U nekim realizacijama, R2 je opciono supstituisan C6-C14aril-NH-COR3; u drugim R2 predstavlja opciono supstituisan fenil-NH-COR3.
U nekim realizacijama, R3 predstavlja NHR5 ili OR5. U nekim realizacijama, R5 je opciono supstituisan C6-C10aril, kao što je opciono supstituisani fenil ili C1-C9heteroaril.
U nekim realizacijama, opciono supstituisani C6-C10aril ili fenil je supstituisan sa -Y-Q, C(O)NRaRb ili C(O)Rc.
U nekim realizacijama, R5 je fenil supstituisan sa -Y-Q.
Sledeća jedinjenja pedstavljaju primer koji ilustruje jedinjenja formule I:
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-3-ilurea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-fenilurea;
1-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-tiofen-2-ilurea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metilfenil)urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-fluorofenil)urea;
1-(2,4-dimetoksifenil)-3-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-urea;
1-(4-hlorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metoksifenil)urea;
(4-hlorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
(2 ,4-difIuorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etilurea;
terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]amino}azetidin-1-karboksilat;
terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)
amino]azetidin-1-karboksilat;
terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-
il)amino]azetidin-1-karboksilat;
terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-metilfenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]amino}azetidin-1-karboksilat;
1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea;
1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea;
1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-fluorofenil)urea;
1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-metilfenil)urea;
terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-
il)amino]azetidin-1-karboksilat;
1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea;
1-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(2-hidroksietil)fenil]urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroksifenil]urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroksietil)fenil]urea;
1-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-hidroksifenil)urea;
1-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-
(trifluorometil)etil]fenil}urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroksietil)fenil]urea;
metil 4-(([4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat;
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2 H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea;
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-il-urea;
1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-(2-metilpiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-[2-(metilamin)etil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-(3-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahdro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
4-[3-{4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil}ureido]benzoeva kiselina;
N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid
HCl so;
1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)
fenil)urea;
4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamid;
N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamid;
1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-morfolinopiperidin-1-karbonil)
fenil)urea;
4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(hinuklidin-3-il)benzamid;
1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(pirolidin-1-il)piperidin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(1,4'-dipiperidin-1’-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4, 6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)fenil)urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroksietil)fenil]urea;
1-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea;
1-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroksi1-
(trifluorometil)etil]fenil}urea;
1-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroksietil)fenil]urea;
1-(4-{4-[(38)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea;
1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(38)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
1-[4-(2-hidroksimetil)fenil]-3-(4-{4-[(38)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
1-(4-{4-[(38)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)urea;
1-[4-(1-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(38)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea;
metil 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)
benzoat;
1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1il)karbonil]fenil}urea;
4-(([4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea;
1-(4-{4-[(38)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea;
1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3, 5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea;
3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar;
1-(4-{4-[(azetidin-3-ilmetil)-amino]-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il}-fenil)-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea;
1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea;
1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-(4-cijanofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea;
1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-hinolin-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea;
1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea;
metil 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzoat;
1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid;
4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]urea;
1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea;
4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat;
1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(metilpiperidin-4-il)benzamid;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-
il)karbonil]fenil}urea;
1-(4-{[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-[4-({4-[2-(dimetilamino) etil]piperazin-1-il}karbonil)fenil]-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-pirolidin-1-ilpiperidin-1-
il)karbonil]fenil}urea;
4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamid;
1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat;
4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil] karbamoil}amino) benzoeva kiselina; temp. toplj. 204°C;
1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; temp. toplj. 170°C;
4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid;
4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[2-
(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid;
1-{4-[4-(1-etoksivinil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-[4-(4-acetil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea;
metil 4-[({4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzoat;
1-{4-[4-(1-hidroksietil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
metil 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzoat;
4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina;
1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea;
4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamid;
1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-
il)karbonil]fenil}urea;
1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-
il)karbonil]fenil}urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]urea;
4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid;
1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamid;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamid;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamid;
1-[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-
il)karbonil]fenil}urea;
1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid;
4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benzamid;
1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-({[2-
(dimetilamino)etil]amino}metil)fenil]urea;
4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benzamid;
1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-
il)metil]fenil}urea;
1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-formilfenil)urea;
4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamid;
1-(4-{4-[2-(1,3-dioksan-2-il)etil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea;
1-(4-{4-[2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea;
4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-{4-[2-
(dimetilamino)etoksi]fenil}benzamid;
1-{4-[(4-benzilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid;
4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid;
1-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-il-urea;
1-[4-(4-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirolidin-1-ilpropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-il-urea;
1-(4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-(3-hidroksipropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksopropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4-
(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)urea;
4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamid;
1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-propil-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]urea;
1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]urea;
1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea;
1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamid;
metil 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoat
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
N-(1-metilazetidin-3-il)-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-piridin-4-ilbenzamid;
4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-piridin-3-ilbenzamid;
N-ciklobutil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-fenilpiperidin-1-
il)karbonil]fenil}urea;
4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamid;
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il]fenil}urea;
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina;
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea;
metil 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]
benzoat;
1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea;
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-
(dimetilamino)etoksi)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirolidin-1-
il)etoksi)fenil)urea;
(R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea;
(R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((S)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((R)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
(R)-1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-
dimetilbenzamid;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)urea;
4-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea;
3-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
3-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
4-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-metilurea;
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
1-[4-(4, 6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridazin-4-ilurea;
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(oksetan-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-[4-(4-izopropil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-pirimidin-5-ilfenil)urea;
1-(4-{4-[(2 ,2-dimetoksietil)amino]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea;
1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-piridin-4-ilfenil)urea;
1-(4-jodofenil)-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea;
1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea;
1-{4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]fenil}-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-
il)oksi]azetidin-1-karboksilat;
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-nitrofenil)urea;
1-(4-aminofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-4-metilpiperazin-1-karboksamid;
4-(dimetilamino)-N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)fenil]piperidin-1-karboksamid;
1-[2-(dimetilamino)etil]-3-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-1-metilurea;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[(2-piperidin-1-
iletil)karbamoil]amino}fenil)urea;
N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-4-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid;
N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-4-etilpiperazin-1-karboksamid;
1-{4-[(dimetilkarbamoil)amino]fenil}-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]urea;
1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)urea;
4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid;
1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamid;
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid;
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid;
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid;
4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid;
4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid;
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-
tetrahidrofuran-3-iloksi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
4-[({4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina;
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea;
4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina;
metil 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzoat;
1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5- triazin-2-il]fenil}urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-
il)karbonil]fenil}urea;
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea;
metil 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
metil 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}benzoat;
4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
4-{[(4-{4,6-bis[(38)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamid;
1-{4-[(4-izopropilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid;
4-{[(4-{4,6-bis[(38)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina;
N-(2-metoksietil)-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
N-(2-metoksietil)-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid;
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(pirolidin-1-
ilkarbonil)fenil]urea;
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(piperidin-1-ilkarbonil)fenil]urea;
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina;
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
metil 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoat;
N-(2-metoksietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
metil 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzoat;
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina;
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(pirolidin-1-
ilkarbonil)fenil]urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
N-(2-metoksietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina;
metil 3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzoat;
1-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
metil 3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat;
metil 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-tiofen-2-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzoat;
N-[2-(dimetilamino)etil]-3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina;
metil 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat;
1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamid;
1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{3-[(4-metilpiperazin-1-
il)karbonil]fenil}urea;
3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina;
metil 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzoat;
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea;
4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina;
metil 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzoat;
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina;
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea;
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
N-(2-metoksietil)-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(pirolidin-1-
ilkarbonil)fenil]urea;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea;
metil 4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}benzoat;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-
(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)urea;
1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina;
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid;
4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid;
1-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-
(dipropilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)urea;
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina;
1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
metil 4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}benzoat;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(2-metilpropil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-
(1-metilpropil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea;
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzamid;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid;
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-propilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}urea;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(piperidin-1-ilkarbonil)fenil]urea;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-propilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-metoksietil)benzamid;
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(4-triciklo[3.3.1.13,7]dec-1-ilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
metil 4-{[(4-{4-[4-(dimetilkarbamoil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}benzoat;
N,N-dimetil-4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksamid;
N,N-dimetil-4-(4-{4-[({4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksamid;
N,N-dimetil-4-{4-morfolin-4-il-6-[4-({[4-( piridazin-4ilkarbamoil)
fenil]karbamoil}amino)fenil]-1,3,5-triazin-2-il}piperazin-1-karboksamid;
N,N-dimetil-4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[({4-[(4-propilpiperidin-1-il)
karbonil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksamid;
4-{[(4-{4-[4-(dimetilkarbamoil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina;
4-(4-{4-[({4-[(2-metoksietil)karbamoil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N,N-dimetilpiperazin-1-karboksamid;
4-[4-(4-{[(4-{[2-dimetilamino)etil](metil)karbamoil}fenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-
4-il-1,3,5-triazin-2-il]-N,N-dimetilpiperazin-1-karboksamid;
4-(4-{4-[({4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N,N-dimetilpiperazin-1-karboksamid;
1-(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea;
metil 4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}benzoat;
4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina;
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid;
4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina;
metil 4-{[(4-{4-[4-(acetilamino)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}benzoat;
1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
N-[1-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-il]acetamid;
4-{[(4-{4-[4-(acetilamino)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid;
N-{1-[(4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}fenil)karbonil]piperidin-4-il}acetamid;
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]karbonil}fenil)urea;
1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
1-(4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-fenilurea;
1-(4-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)oksi]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(piperidin-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
etil 4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-
il)oksi]piperidin-1-karboksilat;
N-etil-4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)oksi]piperidin-1-karboksamid;
terc-butil 4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-
il)oksi]piperidin-1-karboksilat;
4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)oksi]piperidin-1-sulfonamid;
1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea;
1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea;
1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-(4-cijanofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea;
1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-hinolin-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
metil 4-[({4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzoat;
1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamid;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzamid;
4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamid;
1-[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid;
1-(4-{4-[2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea;
1-(4-{4-[2-(1,3-dioksan-2-il)etil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea;
1-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea;
1-[4-(4-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirolidin-1-ilpropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-(4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-(3-hidroksipropil )-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksopropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
N-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-
il)benzensulfonamid;
N-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}benzensulfonamid;
N-(4-{4-[({4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)benzensulfonamid;
N-(4-{4-[({4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)benzensulfonamid;
N-{4-morfolin-4-il-6-[4-({[4-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]karbamoil}amino)fenil]-1,3,5-triazin-2-il}benzensulfonamid;
N-[4-(4-{[(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-l]karbonil}fenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]benzensuIfonamide;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid;
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid;
metil 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}benzoat;
4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina;
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(6-morfolin-4-il-4-okso-4,5-dihidro-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-(4-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-ciklobutil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-ciklobutil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-ciklobutilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)
fenil)urea;
1-(4-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-izopropil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahdro-
2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-ciklobutil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-ciklobutil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-ciklobutilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3-metilpiperazin-1-
karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-metilpiperazin-1-
karbonil)fenil)urea;
1-(4-(3,3-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(3,3-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-
karbonil)fenil)urea;
1-(4-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-izopropil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-ciklobutil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-ciklobutil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-ciklobutilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(3,3-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-
(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-izopropil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-ciklobutil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
1-(4-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-ciklobutil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(3,3-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3,3,4-
trimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-ciklobutilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-
(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)-3-(4-(hinuklidin-4-il)fenil)urea;
1-(4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(ciklopropilmetil)piperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-( (R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-ciklopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(ciklopropilmetil)piperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5-
dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(hinuklidin-4-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(ciklopropilmetil)piperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciklopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(ciklopropil metil)piperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
1-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea;
1-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea;
1-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea;
4-(3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
N-(2-(metilamino)etil)-4-(3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
N-metil-N-(2-(metilamino)etil)-4-(3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
1-(4-((R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-
(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea ;
1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea;
1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea;
4-(3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)ureido)benzamid;
1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-
(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-hlorofenil)urea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)urea;
metil4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido) benzoat;
4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeva kiselina;
4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-
(dimetilamino)etil)benzamid;
4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-
(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamid;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3-
(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)urea;
4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-npropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
isopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea;
1-(4-hlorofenil)-3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)urea;
1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea;
1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea;
1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea;
1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-n-propilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
isopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea;
1-(4-hlorofenil)-3-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)urea;
1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea;
1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea;
1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea;
1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-n-propilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea;
1-(4-hlorofenil)-3-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)urea;
1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea;
1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea;
1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea;
1-(4-(4-(4-izopropil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea;
1-(4-(4-(4-izopropil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
1-(4-(4-(4-izopropil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea;
1-(4-(4-(4-izopropil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea;
1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea;
1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea;
1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea;
1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea;
1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-hlorofenil)urea;
1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)urea;
metil-4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)ureido)benzoat;
4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeva kiselina;
4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamid;
4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamid;
1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3-
(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)urea;
4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-n-propilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-
morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea;
1-(4-hlorofenil)-3-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea;
1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea;
1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea;
terc-butil 4-(4-(4-(3-(4-(metoksikarbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-
il)-1,4-diazepan-1-karboksilat;
metil-4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil) ureido)benzoat;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-hlorofenil)urea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)urea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea;
1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea;
N-metil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-fenilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid (M+H) 532.2;
4-(4-(4-(3-(4-hlorofenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid;
4-(4-(4-(3-(4-fluorofenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid;
4-(4-(4-(3-(4-(2-(dimetilamino)etilkarbamoil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid;
4-(4-(4-(3-(4-( (2-(dimetilamino)etil)(metil)karbamoil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid;
4-(4-(4-(3-(4-karbamoilfenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid;
4-(4-(4-(3-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid;
N-metil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid;
N-metil-4-(4-(4-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid;
4-(4-(4-(3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid;
4-(4-(4-(3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid;
4-(4-(4-(3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid;
4-(4-(4-(3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-izopropil-1,4-diazepan-1-karboksamid;
N-izopropil-4-(4-(4-(3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid;
4-(4-(4-(3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-izopropil-1,4-diazepan-1-karboksamid;
N-izopropil-4-(4-(4-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid;
N-izopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid;
N-izopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan1-karboksamid;
N-izopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-piridazin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid;
N-izopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-pirimidin-5-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-
diazepan-1-karboksamid;
N-izopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-piridin-3-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan1-karboksamid;
1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea;
1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea;
1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea;
1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea;
1-(4-hlorofenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea;
1-(4-hlorofenil)-3-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)urea;
1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)urea;
1-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
1-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea;
1-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea;
1-(4-acetilfenil)-3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-
(dimetilamino)acetil)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-morfolinoacetil)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-
hidroksiacetil)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-
(metoksimetil)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-metoksietil)
fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(1hidroksietil)
fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-
hidroksipropil)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-cijanofenil)urea;
4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamid;
4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamid;
4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-3-il)urea;
(R)-1-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
(R)-1-(4-acetilfenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(2-(dimetilamino)acetil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-morfolinoacetil)fenil)urea;
(R)-1-(4-(2-hidroksiacetil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(metoksimetil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(2-metoksietil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(1-hidroksietil)fenil)-3-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(2-hidroksipropil)fenil)-3-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(2-hidroksi-2-metil propil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-1-(4-cijanofenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
(R)-N-metil-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
(R)-N,N-dimetil-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
(R)-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)ureido)benzamid;
(R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-3-il)urea;
1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea;
1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea;
1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea;
1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea;
1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea;
1-(4-hlorofenil)-3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)urea;
1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)urea;
metil 4-(3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)ureido)benzoat;
4-(3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeva kiselina;
4-(3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid;
1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea;
1-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea;
1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea;
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea;
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid;
1-{4-[4-(azetidin-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea;
N-(1-metiletil)-3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)oksi]azetidin-1-karboksamid;
N-{1-[(4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)karbamoil]amino}fenil)karbonil]piperidin-4-il}acetamid;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]karbonil}fenil)urea;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oct-8-ilkarbonil)fenil]urea;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-cijanopiperidin-1-il)karbonil]fenil}urea;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[(3S)-3-
(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)urea;
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[(3R)-3-
(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)urea;
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(2-metilpiperazin-1-
il)karbonil]fenil}urea;
1-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]urea;
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(3,3,4-trimetilpiperazin-1-
il)karbonil]fenil}urea;
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3R)-3-metilpiperazin-1-
il]karbonil}fenil)urea;
1-(4-{[(3R)-3 ,4-dimetilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-(4-{[(3R)-4-ciklobutil-3-metilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3R)-3-metil-4-(propan-2-il)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea;
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-
il]karbonil}fenil)urea;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid;
1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid;
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid;
1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
N-(2-metoksietil)-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid;
1-[4-(1,4-diazepan-1-ilkarbonil)fenil]-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea;
1-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]karbonil}fenil)urea;
1-(4-{[(3S)-4-ciklobutil-3-metilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-(4-{[(3S)-3 ,4-dimetilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-{4-[4-(morfolin-4-il)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea;
1-(4-{[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(morfolin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-(4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(morfolin-4-il)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea;
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; i
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-
(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea.
Ovaj pronalazak obuhvata takođe farmaceutske kompozicije koje sadrže neko jedinjenje formule I i neki farmaceutski prihvatljiv nosač. Ovaj pronalazak obuhvata neko jedinjenje formule I, kada se daje kao farmaceutski prihvatljiv prolek, hidratisana so, kao što je farmaceutski prihvatljiva so, ili njihove smeše.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje farmaceutski prihvatljiv nosač koji je pogodan za oralno ordiniranje, i kompoziciju koja sadrži neki oralni oblik za doziranje.
U sledećim aspektima, ovaj pronalazak daje kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule I, i neko drugo jedinjenje, koje se bira iz grupe koju čine neki inhibitor topoizomeraze I, neki inhibitor MEK 1/2, neki inhibitor HSP90, procarbazine, dacarbazine, gemcitabine, capecitabine, methotrexate, taxol, taxotere, mercaptopurine, thioguanine, hidroksiurea, cytarabine, ciklophosphamide, ifosfamide, nitrosoureas, cisplatin, carboplatin, mitomycin, dacarbazine, procarbizine, etoposide, teniposide, campathecins, bleomycin, doksorubicin, idarubicin, daunorubicin, dactinomycin, plicamycin, mitoksantrone, L-asparaginase, doksorubicin, epirubicin, 5-fluorouracil, docetaxel, paclitaxel, leucovorin, levamisole, irinotecan, estramustine, etoposide, nitrogen mustards, BCNU, carmustine, lomustine, vinblastine, vincristine, vinorelbine, cisplatin, carboplatin, oksaliplatin, imatinib mesylate, Avastin (bevacizumab), hexametilmelamine, topotecan, inhibitore tirozin kinaze, tyrphostins, herbimycin A, genistein, erbstatin, hidroksizine, glatiramer acetat, interferon beta-1a, interferon beta-1b, natalizumab i lavendustin A; i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
U ostalim aspektima, ovo drugo jedinjenje predstavlja Avastin.
U ostalim aspektima, ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje nekog poremećaja povezanog sa Pl3K, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru, kome je to potrebno, nekog jedinjenja Formule 1 u količini koja je efikasna za tretiranje nekog poremećaja povezanog sa Pl3K.
U ostalim aspektima, ovaj poremećaj povezan sa Pl3K se bira između restenoze, ateroskleroze, bolesti kostiju, artritisa, dijabetske retinopatije, psorijaze, benigne hipertrofije prostate, ateroskleroze, inflamacije, angiogeneze, imunoloških poremećaja, pankreatitisa, bolesti bubrega, i kancera.
U ostalim aspektima, ovaj poremećaj povezan sa Pl3K je kancer.
U ostalim aspektima, kancer se bira iz grupe koju čine leukemija, kancer kože, kancer bešike, kancer dojke, kancer uterusa, kancer jajnika, kancer prostate, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer pankreasa, kancer bubrega, kancer želudca, i kancer mozga.
U ostalim aspektima, ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje nekog poremećaja povezanog sa mTOR, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru, kome je to potrebno, nekog jedinjenja Formule 1 u količini efikasnoj za tretiranje nekog poremećaja povezanog sa mTOR.
U ostalim aspektima, ovaj poremećaj povezan sa mTOR se bira između restenoze, ateroskleroze, bolesti kostiju, artritisa, dijabetske retinopatije, psorijaze, benigne hipertrofije prostate, ateroskleroze, inflamacije, angiogeneze, imunoloških poremećaja, pankreatitisa, bolesti bubrega, i kancera.
U ostalim aspektima, ovaj poremećaj povezan sa mTOR je kancer.
U ostalim aspektima, kancer se bira iz grupe koju čine leukemija, kancer kože, kancer bešike, kancer dojke, kancer uterusa, kancer jajnika, kancer prostate, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer pankreasa, kancer bubrega, kancer želudca i kancer mozga.
U ostalim aspektima, ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje nekog poremećaja povezanog sa hSMG-1, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru, kome je to potrebno, nekog jedinjenja Formule 1 u količini efikasnoj za tretiranje nekog poremećaja povezanog sa hSMG-1.
U ostalim aspektima, ovaj poremećaj povezan sa hSMG-1 se bira između restenoze, ateroskleroze, bolesti kostiju, artritisa, dijabetske retinopatije, psorijaze, benigne hipertrofije prostate, ateroskleroze, inflamacije, angiogeneze, imunoloških poremećaja, pankreatitisa, bolesti bubrega, i kancera.
U ostalim aspektima, ovaj poremećaj koji je povezan sa hSMG-1 je kancer.
U ostalim aspektima, kancer se bira iz grupe koju čine leukemija, kancer kože, kancer bešike, kancer dojke, kancer uterusa, kancer jajnika, kancer prostate, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer pankreasa, kancer bubrega, kancer želudca i kancer mozga.
U ostalim aspektima, ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru, kome je to potrebno, nekog jedinjenja Formule 1 u količini koja je efikasna za tretiranje uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija.
U ostalim aspektima, ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje akutne limfoblastne leukemije, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru, kome je to potrebno, nekog jedinjenja Formule 1 u količini koja je efikasna za tretiranje akutne limfoblastne leukemije.
U ostalim aspektima, ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje akutnog malignog melanoma, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru, kome je to potrebno, nekog jedinjenja Formule 1, u količini koja je efikasna za tretiranje malignog melanoma.
U ostalim aspektima, ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje sarkoma mekog tkiva ili kostiju, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru, kome je to potrebno, nekog jedinjenja Formule 1, u količini koja je efikasna za tretiranje sarkoma mekog tkiva ili kostiju.
U ostalim aspektima, ovaj pronalazak daje postupak za tretiranje kancera koji se bira iz grupe koju čine leukemija, kancer kože, kancer bešike, kancer dojke, kancer uterusa, kancer jajnika, kancer prostate, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer pankreasa, kancer bubrega, kancer želudca i kancer mozga, a koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru, kome je to potrebno, neke kompozicije koja sadrži neko jedinjenje Formule I; nekog drugog jedinjenja, koje se bira iz grupe koju čine neki inhibitor topoizomeraze I, neki inhibitor MEK 1/2, neki inhibitor HSP90, procarbazine, dacarbazine,
gemcitabine, capecitabine, methotrexate, taxol, taxotere, mercaptopurine, thioguanine,
hidroksiurea, cytarabine, ciklophosphamide, ifosfamide, nitrosoureas, cisplatin, carboplatin, mitomycin, dacarbazine, procarbizine, etoposide, teniposide, campathecins, bleomycin, doksorubicin, idarubicin, daunorubicin, dactinomycin, plicamycin, mitoksantrone, L-asparaginase, doksorubicin, epirubicin, 5-fluorouracil, docetaxel, paclitaxel, leucovorin, levamisole, irinotecan, estramustine, etoposide, azotove slačice, BCNU, carmustine, lomustine, vinblastine, vincristine, vinorelbine, cisplatin, carboplatin, oksaliplatin, imatinib mesylate, Avastin (bevacizumab), hexametilmelamine, topotecan, inhibitori tirozin kinaze, tyrphostins, herbimycin A, genistein, erbstatin, i lavendustin A; i neki farmaceutski prihvatljiv nosač, u količini koja je efikasna za tretiranje kancera.
U ostalim aspektima, ovaj pronalazak daje postupak za inhibiranje mTOR u nekom subjektu, koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu, kome je to potrebno, nekog jedinjenja Formule 1 u količini koja je efikasna za inhibiranje mTOR.
U ostalim aspektima, ovaj pronalazak daje postupak za inhibiranje PI3K u nekom subjektu, koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu, kome je to potrebno, nekog jedinjenja Formule 1, u količini koja je efikasna za inhibiranje PI3K.
U ostalim aspektima, ovaj pronalazak daje postupak za inhibiranje hSMG-1 u nekom subjektu, koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu, kome je to potrebno, nekog jedinjenja Formule 1, u količini koja je efikasna za inhibiranje hSMG-1.
U ostalim aspektima, ovaj pronalazak daje postupak za zajedničko inhibiranje mTOR, PI3K i hSMG u nekom subjektu, koji se sastoji od ordiniranja nekom subjektu, kome je to potrebno, nekog jedinjenja Formule 1, u količini koja je efikasna za inhibiranje mTOR, PI3K i hSMG-1.
U sledećem aspektu, ovaj pronalazak daje postupak za sintetizovanje jedinjenja Formule 1, koji čini:
pomenuti postupak se sastoji od reagovanja 2,4,6-trihloro[1,3,5]triazina sa
uz formiranje intermedijarnog dihlorotriazinskog jedinjenja
Ovaj postupak za sintetizovanje jedinjenja Formule I sastoji se još od reagovanja ovog intermedijarnog dihlorotriazinskog jedinjenja sa
uz formiranje intermedijarnog jedinjenja
Postupak za sintetizovanje jedinjenja Formule I sastoji se još od reagovanja intermedijarnog dihlorotriazinskog jedinjenja sa
uz formiranje intermedijarnog jedinjenja
gde se svaki od R6, R7, R8 i R9 nezavisno bira, a definisani su u skaldu sa Formulom I.
Postupak za sintetizovanje jedinjenja Formule I, pri čemu reagujući ostatak
predstavlja
.
Procedure koje se koriste za sintetizovanje jedinjenja iz ovog pronalaska su opisane u Shemama 1-12 i ilustrovane u primerima. Razumne varijacije ovih opisanih procedura smatraju se obuhvaćenim obimom ovog pronalaska.
SHEMA 1
R = Alkil, Alken, Alkin, Aril, Heteroaril, Cikloalkil, Cikloalkil sa jednim ili dva heteroatoma, koji se biraju između O, S(O)n, N-R10
0°C/Aceton
Amin/Et3N
(a) Aceton/H2O/Et3N/ -10°C; (b) 4-aminofenil boronska kiselina/(Ph3)4P(Pd)/Na2CO3/DME/ Refluks, ili mikrotalasno (c) Odgovarajući alkohol/n-BuLi ili NaH/THF/sobna temp. ili Refluks; (d) Kada je R = alkil RMgBr/Pd(0)/THF; kada je R = Alken ili cikloalkil ili cikloalkil sa jednim ili dva heteroatoma, ova transformacija je preko vinil stanan/Pd(0)/Organski rastvarač/Refluks (Stille-ovo kuplovanje); Kada je R = aril ili heteroaril, ova transformacija je preko Aril bornat/(Ph3)4P(Pd)/Na2CO3/DME/Refluks ili mikrotalasno (Suzuki-evo kuplovanje); (e) Kada je R3 = -OR5, DCM/CICOOR5/ Et3N/0°C-sobna temp.; Kada je R5 = NHR5, DMAP/DCM/R5NCO ili (COCI2)3/ Et3N/R5NH2.
Jedinjenja iz ovog pronalaska dobijaju se po redosledu sa više koraka, kao što prikazuje Shema 1. Jedan atom hlora se selektivno zamenjuje u jednom koraku, na različitim temperaturma. Komercijalno dostupni hlorid cijanurne kiseline 1 reaguje sa morfolinom ili supstituisanim derivatima morfolina, na -10°C, dajući derivat mono-morfolina 2. Ovaj ključni intermedijar 2 može da reaguje sa različitim nukleofilima. U ovom pronalasku, intermedijari 2 reaguju sa različitim aminima i alkoholima, dajući 3 i 5, respektivno. Treći atom hlora, u intermedijarima 3 i 5, se zamenjuje sa 4-aminoaril i aminoheteroaril boronskom kiselinom, u prisustvu (Ph3)4P(Pd)/Na2CO3/DME/Refluks ili pod mikrotalasnim uslovima, dajući 4 i 8, respektivno. Ova amino grupa se konvertuje u derivate uree, dvema različitim procedurama, zavisno od dostupnosti polaznog materijala. Neki od primera, koji se ovde daju, su transformisani u derivat uree, reagovanjem 4 ili 8 sa odgovarajuće supstituisanim derivatom izocijanata. Mnogi od derivata uree, koji se ovde koriste, dobijeni su reagovanjem intermedijara 4 ili 8 sa trifozgenom/Et3N i odgovarajuće supstituisanim derivatom primarnog amina. Odgovarajući derivati karbamata dobijeni su reagovanjem intermedijara 4 ili 8 sa odgovarajuće supstituisanim hloroformijatnim reagensima. Intermedijari 2 su takođe korišćeni za dobijanje derivata 6, gde R predstavlja neki alkil, alken, alkin, aril ili heteroaril. Reagovanje 6 sa odgovarajuće supstituisanim alkilom, uvodi alkil ili cikloalkil grupe u intermedijar 6, ili cikloalkil magnezijum-bromid, ili odgovarajući primereno supstituisan organo-cink reagens. Alkeni se mogu uvesti u jedinjenje 6 katalizovanjem sa Pd odgovarajuće supstituisanih vinil-kalaj derivata. Slično, aril ili heteroaril supstituenti mogu da se uvedu ili reagovanjem 6 sa odgovarajućom boronskom kiselinom (Suzuki-evo kuplovanje) ili aril ili heteroaril magnezijum-bromidom. Alkini se mogu uvesti reagovanjem jedinjenja 6 sa odgovarajuće supstituisanim alkinom i Pd(0). Uvedeni alkin i alken se takođe mogu funkcionalno konvertovati u druge derivate, kao što su alkil, alkoholni i aminski ostaci. Detaljne procedure su opisane u eksperimentalnom odeljku za svaki od dobijenih derivata.
Neka jedinjenja iz ovog pronalaska se dobijaju postupcima prikazanim u Shemi 2.
SHEMA 2
(a) Aceton/H2O/Et3N/ -10°C do sobne temperature
Neka jedinjenja iz ovog pronalaska se dobijaju postupcima ilustrovanim u Shemi 3.
SHEMA 3
(a) 1 ekviv. morfolina/Et3N/Aceton/voda/ -20°C; (b) (Ph3P)4Pd, DME, Na2CO3, Refluks; (c) RNCO, CH2CI2, sobna temp. ili (COCI2)3. RNH2, Et3N, CHCI3; (d) H2/ Pd(0)
SHEMA 4
Intermedijari benzen-1,4-diamini se dobijaju iz 4-fluoronitrobenzena i
(a) NHR'R"/toluen; (b) H2/paladijum na uglju, etilacetat, metanol.
Napomena: Ukoliko je R' ili R" = H, ili sadrži neki nukleofilni amin, taj amin se konvertuje u njegov Boc derivat. Deprotekcija se obavlja posle završnog koraka stvaranja uree. Odgovarajući amin je prikazan u Shemi 4.
SHEMA 5
(a) ROH/NaH/toluen; (b) H2/paladijum na uglju, etilacetat, metanol.
Napomena: Ukoliko R sadrži neki nukleofilni amin, taj amin se konvertuje u njegov Boc
derivati. Deprotekcija se obavlja posle završnog koraka stvaranja uree.
Intermedijari 4-(alkoksi)anilina se dobijaju iz 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg alkohola, kao što je prikazano u Shemi 5.
SHEMA 6
(a) Na2CO3, Aceton, voda; (b) NaHCO3, Aceton, voda
(c) SnCI2, piridin, DMF; (d) trifozgen, Et3N, CH2CI2, zatim RNH2
(e) okson, acetonitril, voda.
Jedinjenja tiomorfolina i bis-morfolina se dobijaju iz 2,4-dihloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina i odgovarajućih reagenasa morfolina i tiomorfolina, kao što je pokazano u Shemi 6.
SHEMA 7
(a) Na2CO3, Aceton, voda; (b) Pd(PPh3)4, toluen
(c) Fe, sirćetna kiselina, etilacetat, voda
(d) trifozgen, Et3N, CH2CI2, zatim RNH2
(e) H2/Pd-C, etilacetat, metilenhlorid, metanol.
Jedinjenja dihidropirana i tetrahidropirana su dobijena iz 2,4-dihloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina, tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)stanana, i odgovarajućeg morfolina, kao što je pokazao u Shemi 7.
SHEMA 8
(a) NHR'R", Et3N, CH2CI2
(b) H2/paladijum na uglju, etilacetat, metanol.
Napomena: Ukoliko R1 ili R2 sadrže neki nukleofilni amin, taj amin se konvetuje u njegov Boc derivat. Deprotekcija se obavlja posle završnog koraka stvaranja uree.
Intermedijari (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanona se dobijaju iz 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 8.
SHEMA 9
(a) Na2CO3, Aceton, voda; (b) NaHCO3, Aceton, voda
(c) H2-Pd-C, etilacetat, metilenhlorid, metanol
(d) trifozgen, Et3N, CH2CI2, zatim RNH2.
Jedinjenja 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-uree dobijaju se iz 2,4-dihloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina, (R)-3-metilmorfolina, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-hidrohlorida, i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 9.
SHEMA 10
Swern-ova
oksidacija
Dobijanje i (6S') i (6R') izomera terc-butil 6-hidroksi-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata iz terc-butil 1H-pirol-1-karboksilata prikazano je u Shemi 10.
SHEMA 11
R = alkil, aril ili heteroaril
Jedinjenja (6S')-terc-butil 6-amino-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat i (6R')-terc-butil 6-fluoro-6-(alkil, aril, ili heteroaril)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat mogu se dobiti iz terc-butil 6-okso-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Shema 10) i odgovarajućeg amina ili Grignard-ovog reagensa, kao što pokazuje Shema 11.
SHEMA 12
ili R1-SnBu3
Stille-ovo
kuplovanje
Suzuki-evo kuplovanje
Jedinjenja formule I mogu se dobiti izhlorida cijanurne kiseline (u nastavku, cijanurnog hlorida), kao što pokazuje Shema 12.
DEFINICIJE
Sledeće definicije se koriste u vezi sa jedinjenjima iz ovog pronalaska, ukoliko kontekst ne naznači drugačije. Obično, broj atoma ugljenika, prisutnih u datoj grupi, se označava kao "Cx-Cy" gde x i y predstavljaju donju i gornju granicu, respektivno. Na primer, neka grupa koja je označena sa "C1-C6", sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. Broj ugljenika, koji se koristi u ovim definicijama, odnosi se na ugljenični lanac i račvanje ugljenika, ali ne obuhvata atome ugljenika supstituenata, kao što su alkoksi supstitucije i slično. Ukoliko se drugačije ne naznači, nomenklatura supstituenata, koji ovde nisu eksplicitno definisani, sledi se imenovanjem od levog do desnog krajnjeg dela funkcionalnosti, a zatim preko susedne funkcionalnosti u odnosu na mesto vezivanja. Na primer, supstituent "arilalkiloksikarbonil" se odnosi na grupu (C6-C14aril)-(C1-C6alkil)-O-C(O)-. Termini koji ovde nisu definisani imaju značenja koja im obično pripisuju oni koji su verzirani u stanju tehnike.
"Acil-" se odnosi na grupu koja ima neku ravnu, račvastu ili cikličnu konfiguraciju ili neku njihovu kombinaciju, koja je pripojena matičnoj strukturi preko karbonil funkcionalnosti. Te grupe mogu biti zasićene ili nezasićene, alifatične ili aromatične, i karbociklične ili heterociklične. Primeri C1-C8acil- grupe su acetil-, benzoil-, nikotinoil-, propionil-, izobutiril-, oksalil-, i slično. Niži-acil se odnosi na acil grupe koje sadrže jedan do četiri ugljenika. Acil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: halogen, H2N-, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6 alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6 alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, ili C3-C8cikloalkil-
"Alkil" se odnosi na ugljovodonični lanac koji može biti ravan lanac ili račvast lanac, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika, na primer, neka C1-C12alkil grupa može imati od 1 do 12 (zaključno) atoma ugljenika. Primeri C1-C6alkil grupa su, ali bez ograničavanja, metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, izopropil, izobutil, sek-butil, terc-butil, izopentil, neopentil i izoheksil. Primeri C1-C8alkil grupa su, ali bez ograničavanja, metil, propil, pentil, heksil, heptil, 3-metilheks-1-il, 2,3-dimetilpent-2-il, 3-etilpent-1-il, oktil, 2-metilhept-2-il, 2,3-dimetilheks-1-il, i 2,3,3-trimetilpent-1-il. Alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: halogen, -NH2, (C1-C6alkil) NH, (C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6 alkil), NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil),
C6-C14aril, C1-C9heteroaril, C3-C8cikloalkil, C1-C6haloalkil-, C1-C6aminoalkil-, -OC(O)( C1-C6alkil), C1-C6karboksiamidoalkil- i -NO2.
"Alkadienil" se odnosi na ravan ili račvast lanac nezasićenog ugljovodonika koji sadrži najmanje dve dvogube veze, a može postojati ili u E ili u Z konformaciji. Primeri C4-C6 alkadienil grupe su, ali bez ograničavanja, buta-1,3-dienil, buta-2,3-dienil, izoprenil, penta-1,3-dienil, i penta-2,4-dien-2-il.
"Alkadiinil" se odnosi na ravan ili račvast lanac nezasićenog ugljovodonika koji sadrži najmanje dve trogube veze. Primeri C4-C6alkadiinil grupe su, ali bez ograničavanja, buta-1,3-diinil, buta-2,3-diinil, penta-1,3-diinil, i penta-2,4-diinil.
"Alkenil" se odnosi na ravan ili račvast lanac nezasićenog ugljovodonika, koji sadrži najmanje jednu dvogubu vezu, a može postojati u E ili Z konformaciji. Primeri C2-C8 alkenil grupe su, ali bez ograničavanja, etilen, propilen, 1-butilen, 2-butilen, izobutilen, sek-butilen, 1-penten, 2-penten, izopenten, 1-heksen, 2-heksen, 3-heksen, izoheksen, 1-hepten, 2-hepten, 3-hepten, 1-okten, 2-okten, 3-okten, i 4-okten. Primeri C2-C6alkenil grupe su, ali bez ograničavanja, etilen, propilen, 1-butilen, 2-butilen, izobutilen, sek-butilen, 1-penten, 2-penten, izopenten, 1-heksen, 2-heksen, 3-heksen, i izoheksen. Primeri C3-C8alkenil grupe su, ali bez ograničavanja, propilen, 1-butilen, 2-butilen, izobutilen, sek-butilen, 1-penten, 2-penten, izopenten, 1-heksen, 2-heksen, 3-heksen, izoheksen, 1-hepten, 2-hepten, 3-hepten, 1-okten, 2-okten, 3-okten i 4-okten. Primeri C3-C6alkenil grupe su, ali bez ograničavanja, prop-2enil, but-3-enil, but-2-enil, 2-metilallil, pent-4-enil, i heks-5-enil. Alkenil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: halogen, -NH2, (C1-C6alkil)NH-,
(C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil),
-NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil),
C6-C14aril, C1-C9heteroaril i C3-C8cikloalkil.
"Alkinil" se odnosi na ravan ili račvast lanac nezasićenog ugljovodonika koji sadrži najmanje jednu trogubu vezu. Primeri C2-C6alkinil grupe su, ali bez ograničavanja, acetilen, propin, 1-butin, 2-butin, izobutin, sek-butin, 1-pentin, 2-pentin, izopentin, 1-heksin, 2-heksin, 3-heksin i izoheksin. Primeri C3-C6alkinil grupe su, ali bez ograničavanja, prop-2-inil, but-3-inil, but-2-inil, pent-4-inil i heks-5-inil. Primeri C3-C8 alkinil grupe su, ali bez ograničavanja, prop-2-inil, but-3-inil, but-2inil, pent-4-inil, heks-5-inil, hept-3-inil, 2-metilheks-3-inil, okt-4-inil i 2-metilhept-3-inil. Alkinil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: halogen, -NH2, (C1-C6alkil)NH, (C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil),
C6-C14aril, C1-C9heteroaril i C3-C8cikloalkil.
"Alkoksi-" se odnosi na grupu R-O-, gde je R neka alkil grupa, kao što je gore definisana. Primeri C1-C6alkoksi- grupa su, ali bez ograničavanja, metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-propoksi, n-butoksi i t-butoksi. Alkoksi grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: halogen, hidroksil, C1-C6alkoksi-, H2N-, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6 alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, C1-C6alkoksi-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9 heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil-, amino(C1-C6alkil)-, (C1-C6alkil)karboksil-,
C1-C6karboksiamidoalkil-, ili O2N-.
”(Alkoksi)karbonil-" se odnosi na grupu alkil-O-C(O)-. Primeri (C1-C6 alkoksi)karbonil grupa su, ali bez ograničavanja, metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-propoksi, n-butoksi i t-butoksi. (Alkoksi)karbonil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: halogen, hidroksil, H2N-, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6 alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, C1-C6alkoksi-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil-, amino(C1-C6alkil)-, (C1-C6alkil)karboksil-, C1-C6karboksiamidoalkil-, ili O2N-.
"(Alkil)amido-" se odnosi na -C(O)NH- grupu, u kojoj je atom azota u pomenutoj grupi spojen sa nekom C1-C6alkil grupom, kao što je gore definisana. Reprezentativni primeri (C1-C6alkil)amido- grupe su, ali bez ograničavanja, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3,
-C(O)NHCH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NHCH2CH(CH3)2, -C(O)NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)NH-C(CH3)2 i C(O)NHCH2C(CH3)2-.
"(Alkil)amino-" se odnosi na -NH grupu, a atom azota u pomenutoj grupi je spojen sa nekom alkil grupom, kao što je gore definisana. Reprezentativni primeri (C1-C6 alkil)amino- grupe su, ali bez ograničavanja CH3NH-, CH3CH2NH-, CH3CH2CH2NH-, CH3CH2CH2CH2NH-, (CH3)2CHNH-, (CH3)2CHCH2NH-, CH3CH2CH(CH3)NH- i (CH3)2CNH-. (Alkil)amino grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: halogen, H2N-, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6 alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6alkil) karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6 alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil-, amino(C1-C6alkil)-, (C1-C6alkil)karboksil-, C1-C6karboksiamidoalkil-, ili O2N-.
"Aminoalkil-" se odnosi na alkil grupu, kao što je gore definisana, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika iz alkil grupe zamenjen sa -NH2; jedan ili oba H u NH2 mogu biti zamenjeni sa nekim supstituentom.
”Alkilkarboksil-" se odnosi na alkil grupu, definisanu gore, koja je spojena sa matičnom strukturom preko atoma kiseonika neke karboksilne (C(O)-O-) funkcionalnosti. Primeri (C1-C6alkil)karboksil- su: acetoksi, propionoksi, propilkarboksil i izopentilkarboksil.
"(Alkil)karboksiamido-" odnosi se na -NHC(O)- grupu u kojoj je atom ugljenika karbonila u pomenutoj grupi spojen sa C1-C6alkil grupom, kao što je gore definisana. Reprezentativni primeri (C1-C6alkil)karboksiamido- grupe su, ali bez ograničavanja,
-NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH2CH3,
-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3, NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2,
-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)-C(CH3)2 i NHC(O)CH2C(CH3)2-.
"Alkilen", "alkenilen" i "alkinilen" se odnose na alkil, alkenil i alkinil grupe, kako su definisane gore, koje imaju dva mesta spajanja sa nekom hemijskom strukturom. Primeri za C1-C6alkilen su etilen, propilen i dimetilpropilen. Slično, primeri za C2-C6 alkenilen su etenilen i propenilen. Primeri za C2-C6alkinilen su etinilen i propinilen.
Aril se odnosi na neku aromatičnu ugljovodoničnu grupu. Primeri C6-C14aril grupe su, ali bez ograničavanja, fenil, �-naftil, �-naftil, bifenil, antril, tetrahidronaftil, fluorenil, indanil, bifenilenil i acenanaftil. Primeri C6-C10aril grupe su, ali bez ograničavanja, fenil, �-naftil, �-naftil, bifenil i tetrahidronaftil. Aril grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: C1-C6alkil, halo, haloalkil-, hidroksil, hidroksil(C1-C6 alkil)-, -NH2,aminoalkil-, dialkilamino-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), N-alkilamido-, -C(O)NH2, (C1-C6alkil)amido-, ili -NO2.
"(Aril)alkil" se odnosi na alkil grupu, kao što je gore definisana, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika ove alkil grupe zamenjen sa nekom aril grupom, kao što je gore definisana. (C6-C14aril)alkil- ostaci su benzil, benzhidril, 1-feniletil, 2-feniletil, 3-fenilpropil, 2-fenilpropil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil i slično. (Aril)alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: halogen, H2N-, hidroksil, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6 alkil) karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6 alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil-, amino(C1-C6 alkil)-, (C1-C6alkil)karboksil-, C1-C6karboksiamidoalkil-, ili O2N-.
"(Aril)amino" se odnosi na neki radikal formule (aril)-NH-, gde je aril gore definisan.
"(Aril)oksi" odnosi se na grupu Ar-O-, gde Ar predstavlja aril grupa, kao što je gore definisana.
"Cikloalkil" se odnosi na neki ne-aromatični, zasićeni, monociklični, biciklični ili policiklični ugljovodonični prstenasti sistem. Reprezentativni primeri C3-C12cikloalkila su, ali bez ograničavanja, ciklopropil, ciklopentil, cikloheptil, ciklooktil, dekahidronaftalin-1-il, oktahidro-1H-inden-2-il, dekahidro-1H-benzo[7]anulen-2-il i dodekahidro-indacen-4-il. Reprezentativni primeri C3-C10cikloalkila su, ali bez ograničavanja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, dekahidronaftalin-1-il i oktahidro-1H-inden-2-il. Reprezentativni primeri C3-C8cikloalkila su, ali bez ograničavanja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i oktahidropentalen-2-il. Cikloalkil može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa, uključujući: halogen,
-NH2, (C1-C6alkil)NH, (C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil),
-NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil),-C(O)(C1-C6alkil), C6-C14aril, C1-C9heteroaril, C3-C8cikloalkil, C1-C6haloalkil-, C1-C6aminoalkil-,
-OC(O)(C1-C6alkil), C1-C6karboksiamidoalkil- i -NO2. Pored toga, svaki od bilo koja dva atoma vodonika na istom atomu ugljenika u karbocikličnom prstenu može biti zamenjen sa atomom kiseonika, formirajući okso (=O) supstituent.
"Cikloalkenil" se odnosi na neki ne-aromatični, nezasićeni, monociklični, biciklični ili policiklični ugljovodonični prstenasti sistem, koji sadrži najmanje jednu dvogubu vezu koja povezuje dva atoma ugljenika u prstenu. Reprezentativni primeri za C5-C8 cikloalkenil su, ali bez ograničavanja, ciklopentenil, cikloheksenil, 4,4a-oktalin-3-il i ciklooktenil. Cikloalkenil može biti nesupstituisan ili supstituisan sa jednom ili više grupa, uključujući: halogen, -NH2, (C1-C6alkil)NH, (C1-C6alkil)(C1-C6alkil)N-, -N(C1-C3alkil)C(O)( C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)H, -C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil), C6-C14aril, C1-C9heteroaril i C3-C8cikloalkil. Pored toga, svaki od bilo koja dva atoma vodonika na istom atomu ugljenika ovog karbocikličnog prstena može biti zamenjen sa atomom kiseonika, formirajući neki okso (=O) supstituent.
"Di(alkil)amino-" se odnosi na neki atom azota spojen sa dve alkil grupe, kao što su definisane gore. Svaka alkil grupa se može pojedinačno izabirati. Reprezentativni primeri za di(C1-C6alkil)amino- grupu su, ali bez ograničavanja, -N(CH3)2,
-N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH3)2, N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, -N(CH(CH3)2)2 -N(CH(CH3)2)(CH3), -N(CH2CH(CH3)2)2 NH(CH(CH3)CH2CH3)2, -N(C(CH3)2)2,
-N(C(CH3)2)(CH3) i -N(CH3)(CH2CH3). Ove dve alkil grupe na atomu azota, uzete zajedno sa azotom sa kojim su spojene, mogu formirati neki 3- do 7- člani heterocikl koji sadrži azot, pri čemu do dva atoma ugljenika u ovom heterociklu mogu biti zamenjena sa -N(H)-, -N(C1-C6alkil)-, -N(C3-C8cikloalkil)-, N(C6-C14aril)-, -N(C1-C9heteroaril)-,
-N(amino(C1-C6alkil))-, -N(C6-C14arilamino)-, -O-, -S-, S(O)-, ili -S(OH)-.
"Halo" ili "halogen" se odnosi na -F, -CI, -Br i -I.
"C1-C6haloalkil-" se odnosi na neku C1-C6alkil grupu, kao što je gore definisana, u kojoj je jedan ili više atoma vodonika iz te C1-C6alkil grupe zamenjen sa -F, -CI, -Br, ili -I. U svakoj od ovih supstitucija nezavisno se biraju -F, -CI, -Br, ili -I. Reprezentativni primeri C1-C6haloalkil- grupe su, ali bez ograničavanja, -CH2F, -CCI3 , -CF3 , CH2CF3 , -CH2CI, CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CH2Br,
-CH2CH2CH2CH2I, CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3,
-CH2CH(CI)CH2CH3 , -CH(F)CH2CH3 -C(CH3)2(CH2CI).
"Heteroaril" se odnosi na neki monociklični, biciklični, ili policiklični aromatični prstenasti sistem, koji sadrži najmanje jedan atom u prstenu, koji se bira između heteroatoma kiseonik, sumpor i azot.
Primeri C1-C9heteroaril grupa su furan, tiofen, indol, azaindol, oksazol, tiazol, izoksazol, izotiazol, imidazol, N-metilimidazol, piridin, pirimidin, pirazin, pirol, N-metilpirol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3,4-oksadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoksazol, benzotiazol, benzofuran, benzisoksazol, benzimidazol, N-metilbenzimidazol, azabenzimidazol, indazol, hinazolin, hinolin i izohinolin. Biciklične
C1-C9hetroaril grupe su one u kojima je neki fenil, piridin, pirimidin ili piridazin prsten fuzionisan sa nekim 5- ili 6-članim monocikličnim heteroaril prstenom, koji ima jedan ili dva atoma azota u prstenu, jedan atom azota ili jedan atom kiseonika, ili sa jednim atomom sumpora u prstenu, ili jednim O ili S atomom u prstenu. Primeri monocikličnih C1-C4heteroaril grupa su 2H-tetrazol, 3H-1,2,4-triazol, furan, tiofen, oksazol, tiazol, izoksazol, izotiazol, imidazol i pirol. Heteroaril grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: C1-C6alkil, halo, haloalkil-, hidroksil, hidroksil(C1-C6alkil)-, -NH2, aminoalkil-, dialkilamino-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6alkil), OC(O)(C1-C6alkil), N-alkilamido-, -C(O)NH2, (C1-C6alkil)amido-, ili -NO2.
"(Heteroaril)alkil-" se odnosi na alkil grupu, kao što je gore definisana, gde je jedan ili više vodonika iz te alkil grupe zamenjen sa nekom heteroaril grupom, kao što je gore definisana. Primeri za (C1-C9heteroaril)alkil- ostatke su 2-piridilmetil, 2-tiofeniletil, 3-piridilpropil, 2-hinolinilmetil, 2-indolilmetil, i slično. (Heteroaril)alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: halogen, H2N-, hidroksil, (C1-C6alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6 alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6 alkil)C(O)-, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril-, C3-C8cikloalkil-, C1-C6haloalkil-,amino(C1-C6 alkil)-, (C1-C6alkil)karboksil-, C1-C6karboksiamidoalkil-, ili O2N-.
Termin "heteroatom" odnosi se na atom sumpora, azota, ili kiseonika.
"Heterocikl" ili "heterociklil" se odnosi na monociklične, biciklične i policiklične grupe u kojima najmanje jedan atom u prstenu predstavlja neki heteroatom. Heterocikl može biti zasićen ili delimično zasićen. Primeri C1-C9heterociklil- grupa su, ali bez ograničavanja, aziridin, oksiran, oksiren, tiiran, pirolin, pirolidin, dihidrofuran, tetrahidrofuran, dihidrotiofen, tetrahidrotiofen, ditiolan, piperidin, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il, tetrahidropiran, piran, tian, tiin, piperazin, oksazin, 5,6-dihidro-4H-1 ,3-oksazin-2-il, 2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan, 2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 3,6-diazabiciklo[3.1.1]heptan, 3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan, 6-oksa-3,8-diazabiciklo[3.2.1]oktan, 7-oksa-2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 2,7-dioksa-5-azabiciklo[2.2.2]oktan, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]oktan, 3,6-dioksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan, 3-oksa-6-azabiciklo[3.1.1]heptan, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il, 5,7-dioksa-2-azabiciklo[2.2.2]oktan, 6,8-dioksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan, 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan, 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il, 2-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-5-il, 1,3,3-trimetil-6-azabiciklo[3.2.1]okt-6-il, 3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il-, 7-metil-3-oksa-7,9-diazabiciklo[3.3.1]nonan-9-il, 9-oksa-3-azabiciklo[3.3.1]nonan-3-il, 3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il, 3,7-dioksa-9-5 azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7-il, tiazin, ditian i dioksan. Podrazumeva se da ovi heterocikl prstenovi ili prstenasti sistemi imaju najmanje 3 člana. Stoga, na primer, C1heterociklil-radikali treba da obuhvataju, ali bez ograničavanja, oksaziranil, diaziridinil i diazirinil, C2heterociklil-radikali su, ali bez ograničavanja, aziridinil, oksiranil i diazetidinil, C9heterociklil-radikali su, ali bez ograničavanja, azekanil, tetrahidrohinolinil i perhidroizohinolinil. Heterociklil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: C1-C6alkil, halo, haloalkil-, hidroksil, hidroksil(C1-C6 alkil)-, -NH2 ,aminoalkil-, dialkilamino-, -COOH, -C(O)O-(C1-C6alkil), OC(O)(C1-C6alkil), N-alkilamido-, -C(O)NH2 , (C1-C6alkil)amido-, ili -NO2 .
"Heterociklil(alkil)-" se odnosi na alkil grupu, kao što je gore definisana, u kojoj je jedan ili atoma vodonika te alkil grupe zamenjen sa nekom heterocikl grupom, kao što je gore definisana. Heterociklil(C1-C6alkil)-ostaci su 2-piridilmetil, 1-piperaziniletil, 4-morfolinilpropil, 6-piperazinilheksil, i slično. Heterociklil(alkil) grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više sledećih grupa: halogen, H2N-, (C1-C6 alkil)amino-, di(C1-C6alkil)amino-, (C1-C6alkil)C(O)N(C1-C3alkil)-, (C1-C6 alkil)karboksiamido-, HC(O)NH-, H2NC(O)-, (C1-C6alkil)NHC(O)-, di(C1-C6alkil)NC(O)-, NC-, hidroksil, C1-C6alkoksi-, C1-C6alkil-, HO2C-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, (C1-C6 alkil)C(O)-, 4- do 7-člani monociklični heterocikl, C6-C14aril-, C1-C9heteroaril- ili C3-C8 cikloalkil-.
"Hidroksilalkil-" se odnosi na alkil grupu, kao što je gore definisana, u kojoj je jedan ili više vodonika te alkil grupe zamenjen sa hidroksil grupama. Primeri C1-C6hidroksilalkil- ostataka su, na primer, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH2OH,
-CH2CH(OH)CH3 , -CH(CH3)CH2OH i viši homolozi.
"Monociklični heterociklil" se odnosi na monociklične grupe u kojima najmanje jedan atom u prstenu predstavlja neki heteroatom. Heterocikl može biti zasićen ili delimično zasićen. Primeri monocikličnih C1-C9heterociklil-grupa su, ali bez ograničavanja, aziridin, oksiran, oksiren, tiiran, pirolin, pirolidin, dihidrofuran, tetrahidrofuran, dihidrotiofen, tetrahidrotiofen, ditiolan, piperidin, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il, tetrahidropiran, piran, tian, tiin, piperazin, oksazin, 5,6-dihidro-4H-1 ,3-oksazin-2-il, 4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoksazin-7il, tiazin, ditian i dioksan. Podrazumeva se da heterocikl prstenasti sistemi imaju najmanje 3 člana. Stoga, na primer, C1heterociklil- radikali treba da obuhvataju, ali bez ograničavanja, oksaziranil, diaziridinil i diazirinil, C2heterociklil-radikali su, ali bez ograničavanja, aziridinil, oksiranil i diazetidinil, C9heterociklil-radikali je, ali bez ograničavanja, azekanil. Heterociklil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više grupa, uključujući: C1-C6alkil, halo, haloalkil-, hidroksil, hidroksil(C1-C6alkil)-, -NH2, aminoalkil-, dialkilamino-, -COOH,
-C(O)O-(C1-C6alkil), -OC(O)(C1-C6alkil), N-alkilamido-, -C(O)NH2 , (C1-C6alkil)amido-, ili
-NO2 .
"Perfluoroalkil-" se odnosi na alkil grupu, definisanu gore, koja ima dva ili više atoma fluora. Primeri C1-C6perfluoroalkil-grupe su CF3, CH2CF3, CF2CF3 i CH(CF3)2.
"Subjekt" je neki sisar, npr., neko humano biće, miš, pacov, zamorac, pas, mačka, konj, krava, vinja, ili ne-humani primat, kao što su majmun, šimpanza, babun ili gorila.
Termin "opciono supstituisan", kako se ovde koristi, ozačava da je najmanje jedan atom vodonika opciono supstituisane grupe supstituisan sa: halogen, -NH2 , -NH(C1-C6alkil),
-N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -N(C1-C3alkil)C(O)(C1-C6alkil), -NHC(O)(C1-C6alkil),
-NHC(O)H, C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6alkil), -C(O)N(C1-C6alkil)(C1-C6alkil), -CN, hidroksil, C1-C6alkoksi, C1-C6alkil, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6alkil), -C(O)(C1-C6alkil),
C6-C14aril, C1-C9heteroaril, ili C3-C8cikloalkil.
Reprezentativne "farmaceutski prihvatljive soli" su, ali bez ograničavanja, npr., soli koje su rastvorne u vodi ili nerastvorne u vodi, kao što su acetat, aluminjum, amzonat (4,4-diaminostilben-2,2-disulfonat), benzatin (N,N'-dibenziletilendiamin), benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bizmut, bisulfat, bitartartarat, borat, bromid, butirat, kalcijum, kalcijum-edetat, kamsilat (kamforsulfonat), karbonat, hlorid, holin, citrat, klavulariat, dietanolamin, dihidrohlorid, difosfat, edetat, edisilat (kamforsulfonat), esilat (etansulfonat), etilendiamin, fumarat, glukeptat (glukoheptonat), glukonat, glukuronat, glutamat, heksafluorofosfat, heksilrezorcinat, hidrabamin (N,N'-bis(dehidroabietil)etilendiamin), hidrobromid, hidrohlorid, hidroksinaftoat, 1-hidroksi-2-naftoat, 3-hidroksi-2-naftoat, jodid, izotionat (2-hidroksietansulfonat), laktat, laktobionat, laurat, laurilsulfat, litijum, magnezijum, malat, maleat, mandelat, meglumin (1-deoksi-1-(metilamino)-D-glucitol), mezilat, metilbromid, metiltartarat, metilsulfat, mukat, napsilat, nitartarat, N-metilglukamin amonijumova so, olat, oksalat, palmitat, pamoat (4,4'-metilen-bis-3-hidroksi-2-naftoat, ili embonat), pantotenat, fosfat, pikrat, poligalakturonat, kalijum, propionat, p-toluensulfonat, salicilat, natrijum, stearat, subacetat, sukcinat, ulfat, sulfosalicilat, suramat, tanat, tartarat, teoklat (8-hloro-3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purin-2,6-dion), trietiljodid, trometamin (2-amino-2-(hidroksimetil)-1,3-propandiol), valerat i cinkove soli.
"Efikasna količina", kada se koristi u vezi sa nekim jedinjenjem iz ovog pronalaska, predstavlja neku količinu koja je efikasna za tretiranje mTOR ili PI3K u nekom subjektu.
Neka jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju jedan ili više hiralnih centara, a ovaj pronalazak obuhvata svaki odvojeni enantiomer tih jedinjenja, kao i smeše tih enantiomera. Ukoliko postoji više hiralnih centara u jedinjenjima iz ovog pronalaska, ovim pronalaskom je obuhvaćena svaka kombinacija, kao i njihove smeše. Svi hiralni, dijastereomerni i racemski oblici neke strukture su obuhvaćeni, čak ukoliko nisu specifično naznačeni specifična stereohemija ili izomerni oblik. Dobro je poznato u stanju tehnike kako da se dobiju optički aktivni oblici, na primer razdvajanjem racemskih formi ili sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala.
Jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju inhibitornu aktivnost prema mTOR, pa se stoga mogu koristiti sa ciljem inhibiranja abnormalnog rasta ćelija u kome mTOR igra neku ulogu. Dakle, jedinjenja iz ovog pronalaska su efikasna u tretmanu bolesti sa kojima je povezan abnormalan rast ćelija pod dejstvom mTOR, kao što su restenoza, atroskleroza, bolesti kostiju, artritis, dijabetska retinopatija, psorijaza, benigna hipertrofija prostate, ateroskleroza, inflamacije, angiogenza, imunološki poremećaji, pankreatitis, bolesti bubrega, kancer, itd. Jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju odlične efekte na rast ćelija kancera, pa su efikasna u tretiranju kancera, poželjno svih vrsta čvrstih kancera i malignih limfoma, a naročito, leukemije, kancera kože, kancera bešike, kancera dojke, kancera uterusa, kancera jajnika, kancera prostate, kancera pluća, kancera debelog creva, kancera pankreasa, kancera bubrega, kancera želudca, tumora mozga, uznapredovalog karcinoma bubrežnih čelija, akutne limfoblastne leukemije, malignog melanoma, sarkoma mekog tkiva ili kostiju, itd.
Jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju inhibitorno dejstvo za PI3 kinazu, pa se stoga mogu koristiti sa ciljem inhibiranja abnormalnog rasta ćelija, u kome igra ulogu PI3 kinaza. Dakle, jedinjenja iz ovog pronalaska su efikasna u tretmanu poremećaja kod kojih je abnormalan rast ćelija poverzan sa dejstvoma PI3 kinaza, kao što su restenoza, ateroskleroza, bolesti kostiju, artritis, dijabetska retinopatija, psorijaza, benigna hipertrofija prostate, ateroskleroza, inflamacije, angiogenza, imunološki poremećaji, pankreatitis, bolesti bubrega, kancer, itd. Jedinjenja iz ovog pronalaska poseduju odlične efekte u inhibiranju rasta ćelija kancera, pa su efikasna u tretiranju kancera, poželjno svih vrsta čvrstih kancera i malignih limfoma, a posebno, leukemije, kancera kože, kancera bešike, kancera dojke, kancera uterusa, kancera jajnika, kancera prostate, kancera pluća, kancera debelog creva, kancera pankreasa, kancera bubrega, kancera želudca, tumora mozga, uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija, akutne limfoblastne leukemije, malignog melanoma, sarkoma mekog tkiva ili kostiju, itd.
Za terapeutsku upotrebu, farmakološki aktivna jedinjenja formule I normalno se ordiniraju kao farmaceutska kompozicija, koja sadrži određeni (ili neki) bitan aktivni sastojak, najmanje jedno ovakvo jedinjenje, zajedno sa nekim čvrstim ili tečnim farmaceutski prihvatljivim nosačem i opciono, sa farmaceutski prihvatljivim adjuvantima i ekscipijentima, koristeći standardne i konvencionalne tehnike.
Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska obuhvataju pogodne oblike za doziranje oralnim, parenteralnim (uključujući subkutano, intramuskularno, intradermano i intravenozno), bronhijalnim ili nazalnim ordiniranjem. Tako, ukoliko se upotrebi čvrst nosač, taj preparat se može tabletirati, staviti u tvrdu želatinsku kapsulu u obliku praha ili peleta, ili biti u obliku troheje ili pastile. Ovaj čvrsti nosač može sadržati konvencionalne ekscipijente, kao što su agensi za vezivanje, punioci, lubrikanti za tabletiranje, dezintegranti, agensi za kvašenje i slično. Ukoliko se želi, tableta može biti obložena korišćenjem konvencionalnih tehnika. Ukoliko se koristi neki tečni nosač, preparat može biti u obliku sirupa, emulzije, meke želatinske kapsule, sterilnog tečnog nosača za injekcije, suspenzije u vodenoj ili ne-vodenoj tečnosti, ili to može biti neki suvi proizvod za rekonstituisanje sa vodom ili nekim drugim pogodnim tečnim nosačem, pred upotrebu. Tečni preparati mogu sadržati konvencionalne aditive, kao što su agensi za suspendovanje, agensi za emulgovanje, agensi za kvašenje, ne-vodeni tečni nosači (uključujući jestiva ulja), prezervativi, kao i agensi za aromatizovanje i/ili bojenje. Za parenteralno ordiniranje, tečni nosač normalno je da bude sterilan, bar najvećim delom, mada se mogu koristiti slani rastvori, rastvori glukoze i slično, u kom slučaju se mogu koristiti konvencionalni agensi za suspendovanje. Takođe, u parenteralne oblike za doziranje mogu se dodati konvencionalni prezervativi, agensi za puferovanje i slično. Naročito je korisno ordiniranje nekog jedinjenja Formule I direktno u parenteralnim formulacijama. Ove farmaceutske kompozicije se dobijaju konvencionalnim tehnikama, primerenim željenom preparatu, koji sadrži odgovarajuće količine aktivnog sastojka, to jest, jedinjenja Formule I, u skladu sa ovim pronalaskom. Videti, na primer, Remington: ”The Science and Practice of Pharmacy”, 20th Edition. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Doza jedinjenja formule I za postizanje terapeutskog efekta će zavisiti ne samo od faktora kao što su starost, masa i pol pacijenta i način ordiniranja, već takođe i od željenog stepena aktiviranja kalijumovog kanala i snage posmatranog jedinjenja, koje se upotrebljava za tretiranje posmatranog poremećaja ili bolesti. Podrazumeva se takođe da se tretman i doziranje određenog jedinjenja može ordinirati u obliku jedinične doze, a da onaj ko je verziran u stanju tehnike može da podešava oblik jedinične doze, u skladu sa odgovorom na relativni nivo aktivnosti. Odluka, kao što je određena doza koja se treba upotrebiti (i broj ordiniranja u toku dana), predstavlja diskreciono pravo lekara, i može se varirati titracijom doze prema posmatranim okolnostima iz ovog pronalaska, tako da se dobije željeni terapeutski efekat.
Pogodna doza jedinjenja Formule I ili njegove farmaceutske kompozicije za nekog sisara, uključujući čoveka koji je ugrožen od, ili je verovatno da će biti ugrožen od bilo kog od ovde opisanih stanja, predstavlja neku količinu aktivnog sastojka, od oko 0.01 mg/kg do 10 mg/kg telesne mase. Za parenteralno ordiniranje, ova doza može biti unutar opsega od 0.1 mg/kg do 1 mg/kg telesne mase, za intravenozno ordiniranje. Za oralno ordiniranje, doza može biti unutar opsega od 0.1 mg/kg do 5 mg/kg telesne mase. Poželjno je da se aktivni sastojak ordinira u jednakim dozama, od jedan do četiri puta na dan. Međutim, obično se ordinira neka mala doza, pa se doziranje polako povećava, do optimalne doze za tretiranog domaćina.
Međutim, podrazumeva se da količinu jedinjenja koje se stvarno ordinira određuje lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje treba da se tretira, izbor jedinjenja koje treba da se ordinira, izborom puta ordiniranja, starošću, masom i odgovorom pojedinačnog pacijenta, i ozbiljnošću pacijentovih simptoma.
Količina jedinjenja iz ovog pronalaska ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, treba da je efikasna za inhibiranje mTOR ili PI3K u subjektu. Pored toga, opciono se mogu koristiti testovi in vitro ili in vivo, kao pomoć pri identifikaciji optimalnog opsega doze. Precizna doza, koja treba da se koristi, zavisi takođe od puta ordiniranja, stanja, ozbiljnosti stanja koje treba da se tretira, kao i od raznih fizičkih faktora koji su povezani sa osobom koja treba da se tretira, i može se odrediti u skladu sa procenom zdravstvenog radnika koji brine o zdravlju pacijenta. Mogu se ordinirati ekvivalentne doze u raznim periodima vremena, uključujući, ali bez ograničavanja, na oko svakih 2 sata, na oko svakih 6 sati, na svakih 8 sati, na svakih 12 sati, na svakih 24 sata, na svakih 36 sati, na svakih 48 sati, na svakih 72 sata, na svakih nedelju dana, na oko svake dve nedelje, na oko svake tri nedelje, na svakih mesec dana i na oko svaka dva meseca. Broj i učestalost doziranja koji odgovaraju kompletnom toku terapije, zavisiće od procene lekara koji brine o zdravlju pacijenta. Količine efikasne doze koje su ovde opisane, odnose se na ukupnu ordiniranu količinu; to jest, ukoliko se ordinira više od jednog jedinjenja iz ovog pronalaska, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, količine efikasne doze odgovaraju ukupnoj ordiniranoj količini. U jednoj realizaciji, jedinjenje iz ovog pronalska ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so se ordinira paralelno sa drugim terapeutskim agensom.
U jednoj realizaciji, može se ordinirati kompozicija koja sadrži efikasnu količinu nekog jedinjenja iz ovog pronalaska, ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli, i efikasnu količinu nekog drugog teraoeutskog agensa, unutar iste kompozicije.
Efikasne količine drugih terapeutskih agenasa su dobro poznate onima koji su verzirani u stanju tehnike. Međutim, određivanje optimalnog opsega efikasne količine, dobrim delom je unutar delokruga znanja stručnog lica. Jedinjenje iz ovog pronalaska, ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so, i drugi terapeutski agens mogu delovati aditivno, ili u jednoj realizaciji i sinergistički. U jednoj realizaciji ovog pronalaska, kada se drugi terapeutski agens ordinira nekom animalnom biću, efikasna količina jedinjenja iz ovog pronalaska ili neke njegove farmaceutski prihvatljive soli je manja, nego što bi njena efikasna kličina bila ukoliko se ovaj drugi terapeutski agens ne bi ordinirao. U tom slučaju, ne vezujući se za neku teoriju, smatra se da jedinjenje iz ovog pronalaska ili neka njegova farmaceutski prihvatljiva so i taj drugi terapeutski agens deluju sinergistički.
Postupci koji su korisni za pravljenje jedinjenja formule I opisani su u Primerima u nastavku, a uopšteno su prikazani u Shemama 1-3:
Shema 1:
Onaj ko je verziran u stanju tehnike zna da se Sheme 1-3 mogu prilagoditi za dobijanje i drugih jedinjenja formule I, i farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja formule I, u skladu sa ovim pronalaskom.
Ovde se koriste sledeće skraćenice, koje imaju naznačene definicije;
ACN acetonitril,
AcOH sirćetna kiselina,
ATP adenozin trifosfat,
CHAPS 3-[(3-holamidopropil)dimetilamonio]-propansulfonska kiselina,
DEAD dietil-azodikarboksilat,
DIAD di-izopropilazodikarboksilat,
DMAP dimetilaminopiridin,
DMF N,N-dimetilformamid,
DMF-DMA dimetilformamid-dimetil acetal,
DMSO dimetilsulfoksid,
Dowtherm™ eutektička smeša bifenila (C12H10) i difenil oksida (C12H10O). (Dowtherm™
zaštićen zaštitni znak firme Dow Corning Corporation.
DPBS Dulbecco's Phosphat Buffered Salin Formulation, formulacija puferovane
soli fosfata
EDTA etilendiamintetrasirćetna kiselina,
ESI Electrospray Ionization, ili jonizacija elektroraspršivanjem,
EtOAc etilacetat,
EtOH etanol,
HEPES 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina,
GMF Glass, Hunig-ova baza je di-izopropiletilamin,
HPLC hromatografija tečnosti pod visokim pritiskom,
LPS lipopolisaharid,
MeCN acetonitril,
MeOH metanol,
MS masena spektrometrija,
NEt3 trietilamin,
NMR nuklearna magnetna rezonanca,
PBS slani fosfatni pufer (pH 7.4),
RPMI 1640 pufer (Sigma-Aldrich Corp., S1. Louis, MO, USA),
SDS dodecilsulfat (natrijumova so),
SRB Sulforodamin B,
TBSCI terc-butildimetilsilil hlorid,
TCA trihlorosirćetna kiselina,
TFA trifluorosirćetna kiselina,
THF tetrahidrofuran,
TLC tankoslojna hromatografija, i
TRIS tris(hidroksimetil)aminometan.
POSTUPCI
Postupci koji slede kratko opisuju sintezu jedinjenja formule I. Primeri koji slede dati su da ilustruju neke realizacije ovog pronalaska, ali ne treba da se shvate da ograničavaju obim ovog pronalaska.
Primer 1: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree
Korak 1: Dobijanje 2-hloro-4,6-di-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina:
U mešani rastvor cijanurnog hlorida (18.4 g, 10 mmol) u acetonu (100 mL) i tucanog leda (500 g), na -10°C, dodaje se smeša trietilamina (30.0 g, višak) i morfolina ( 17.4 g, 20 mmol). Po završetku dodavanja, reakciona smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, pa razblaži sa 50 mL vode. Izdvojeni beli talog se filtrira i opere vodom. Beli talog se osuši i filtrira. Nađeno je da je sirovi proizvod čist, pa se koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja. Prinos: 25 g, 87%; (M+H) 286.7
Korak 2: Dobijanje 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Smeša 2-hloro-4,6-di-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1.4 g , 4.9 mmol), katalitička količina tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (70 mg , 0.061 mmol), rastvor natrijum-karbonata (2 M, 3 mL), 4-aminofenilboronska kiselina pinakolni estar (1.6 g, 7.3 mmol) i DME (100 mL), refluksuje se 24 h. Rastvarač se ispari, a ostatak se rastvori u metilenhloridu i filtrira kroz CeliteTM. Filtrat se opere vodom (200 mL), a organski sloj osuši sa magnezijum-sulfatom. Posle filtriranja rastvarač se ispari. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluira sa smešom etilacetat/heksani (1:1), dajući 1.40 g, (83% prinos) 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina, u obliku amorfne supstance. (M+H) 343.
Korak 3: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree
U smešu 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.20 g 0.40 mmol) u metilenhloridu (80 mL), na 0°C, dodaju se trifozgen (0.25 mg, 0.84 mmol) i trietilamin (3 mL). Ova smeša se 20 min meša na 0°C, pa se u reakcionu smešu doda 4-amino piridin (0.10 g 0.83 mmol), a zatim još 2 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ispari, a ostatak podvrgne HPLC, koristeći za mobilnu fazu acetonitril/TFA, dajući 98.2 mg (36 % prinos) 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree. (M+H) = 463.3.
Procedura A za dobijanje urea, korišćenjem aril izocijanata:
U mešanu smešu 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg, 0.40 mmol) i katalitičke količine dimetilaminopiridina (DMAP) u metilenhloridu 100 (mL), doda se u malom višku aril izocijanat (0.61 mmol). Ova smeša se 48 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentriše na polovinu prvobitne zapremine, a nastali talog se sakupi filtriranjem, opere metanolom (15 mL), a zatim dietiletrom. U nekim slučajevima dobijeni sirovi proizvid se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa odgovarajućim rastvaračima, zavisno od polarnosti proizvoda.
Sledeća jedinjenja su dobijena u skladu sa Procedurom A:
Primer 2: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-3-iluree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.08 g 0.23 mmol) i 3-piridil izocijanata (30 mg, 0.25 mmol), naslovljeno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca. Ovaj proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluiranje sa 10% MeOH:etilacetat. Prinos; 60 mg (56 %); (M+H)= 463.5.
Primer 3: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-feniluree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg, 0.40 mmol) i fenil izocijanata (72 mg, 0.61 mmol), naslovljeno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca. Ovaj proizvod se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluiranje sa etilacetatom. Prinos: 0.128 g (68%) (M+H) = 462.3
Primer 4: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-tiofen-2-iluree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (60 mg, 0.17 mmol) i 2-tienil izocijanata (18 mg, 0.14 mmol), naslovljeno jedinjenje je izolovano kao siva čvrsta supstanca, posle hromatografije na koloni sa silikagelom, i eluiranja sa smešom 5% etilacetat:metanol. Prinos: 12 mg (14%); (M+H) = 470.
Primer 5: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metilfenil)uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmol) i 4-metilfenil izocijanata (74 mg, 0.56 mmol), naslovljeno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 65 mg (33 %) (M+H)= 476.4
Primer 6: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-fluorofenil)uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmol) i 4-fluorofenil izocijanata (83 mg, 0.61 mmol), 65 mg (33% prinos) naslovljenog proizvoda, je izolovano kao bela čvrsta supstanca. (M+H) = 480.3
Primer 7: Dobijanje 1-(2,4-dimetoksifenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmol) i 2,4-dimetoksifenil izocijanata (131 mg, 0.73 mmol), naslovljeno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 76 mg (36 %); (M+H)= 522.4
Primer 8: Dobijanje 1-(4-hlorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
5-il)fenil]-uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmol) i 4-hlorofenil izocijanata (94 mg, 0.61 mmol), naslovljeno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 60 mg (30 %); (M+H)= 496.3
Primer 9: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-
metoksifenil)uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmol) i 4-metoksifenil izocijanata (91 mg, 0.63 mmol) naslovljeno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 48 mg (24 %); (M+H)= 492.3
Primer 10: Dobijanje (4-hlorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140 g 0.40 mmol) i 4-hlorofenil izocijanata (94 mg, 0.61 mmol) naslovljeno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 60 mg (30 %); (M+H)= 496.3
Primer 11: Dobijanje (2,4-difluorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.105 g 0.30 mmol) i 2,4-difluorofenil izocijanata (71 mg, 0.45 mmol) naslovljeno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 40 mg (27 %); (M+H)= 498.6
Primer 12: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etiluree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.130 g 0.38 mmol) i etil izocijanata (260 mg, 10-struki višak) naslovljeno jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca. Prinos; 38 mg (25 %); (M+H)= 414.4
Primer 13: Dobijanje terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)karbamoil]-amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata
Korak 1: Dobijanje 2,4-dihloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina:
U mešani rastvor cijanurnog hlorida (18.4 g, 10 mmol) u acetonu (100 mL) i tucanog leda (500 g), na -10°C, dodaje se smeša trietilamina (30.0 g, višak) i morfolina ( 8.7 g, 10 mmol). Po završetku dodavanja, reakciona smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi, pa zablaži sa 50 mL vode. Izdvojeni beli talog se filtrira, pa opere vodom. Beli talog se osuši i filtrira. Nađeno je da je sirovi proizvod dovoljno čist, pa je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. Prinos: 18 g, 76%; (M+H) 236.4
Korak 2: Dobijanje terc-butil 3-(4-hloro-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-2-ilamino)azetidin-1-karboksilata
U mešani rastvor 2,4-dihloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (2.35 g, 10 mmol) u acetonu (50 mL) i tucanom ledu, polako se dodaje smeša trietilamina i 1-boc-3-(amino)azetidina (1.72 g). The reakciona smeša se 6 h meša na sobnoj temperaturi, pa se nastali talog filtrira. Ovaj proizvod se osuši i koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja. Prinos: 3.0 g (81%); (M+H) 373
Korak 3: Dobijanje terc-butil-3-4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-
ilamino)azetidin-1-karboksilata.
Smeša terc-butil 3-(4-hloro-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-2-ilamino)azetidin-1-karboksilata (1.1 g , 3.0 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0), u katalitičkoj količini (70 mg , 0.061 mmol), rastvora natrijum-karbonata (2 M, 3 mL), 4-aminofenilboronska kiselina pinakol estra (0.97 g, 4.5 mmol) i DME ( 100 mL) refluksuje se 24 h. Rastvarač se ispari, a ostatak rastvori u metilenhloridu i filtrira kroz Celite™. Organski sloj se opere vodom (200 mL) i osuši iznad magnezijum-sulfata. Zatim se filtrira i rastvarač ispari. Ostatak se hroamtografira na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent smešu etilacetat/heksani (1:1), dajući 0.86 g, (68% prinos) terc-butil-3-4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolin-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-karboksilata. (M+H) 428
Korak 4: Dobijanje terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)karbamoil]amino}fenil)-6-
morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata
Smeša terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata (100 mg, 0.23 mmol), 4-fluorofenilizocijanata (63 mg, 0.46 mmol) i DMAP (mg), meša se 24 h na sobnoj temperaturi. Na kraju, reakciona smeša se koncentriše i prečisti na sistemu Gilson HPLC, koristeći ACN/voda i TFA. Bela supstanca; Prinos 40 mg (30%); (M+H) 565.6
Primer 14: Dobijanje terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-
{4[(fenilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata
Naslovljeno jedinjenje se dobija polazeći od terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata (140 mg, 0.32 mmol), fenilizocijanata (58 mg, 0.49 mmol) i DMAP (5 mg), pa se 24 h meša na sobnoj temperaturi. Na kraju, reakciona smeša se koncentriše i prečisti pomoću sistema Gilson HPLC, koristeći ACN/voda i TFA. Bela čvrsta supstanca; Prinos 40 mg (31 %); (M+H) 547.6
Primer 15: Dobijanje terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilkarbamoil)
amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata
Naslovljeno jedinjenje se dobija polazeći od terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata (140 mg, 0.32 mmol) 3-piridil izocijanata (70 mg, 0.58 mmol) i DMAP (5 mg), pa se meša 24 h na sobnoj temperaturi. Na kraju, reakciona smeša se koncentriše i prečisti sistemom Gilson HPLC, koristeći ACN/voda i TFA. Bela čvrsta supstanca; Prinos 40 mg (23%); (M+H) 548.7.
Primer 16: Dobijanje terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-metilfenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata
Naslovljeno jedinjenje se dobija polazeći od terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata (130 mg, 0.27 mmol), 4-tolil izocijanata (40 mg, 0.30 mmol) i DMAP (5 mg), pa se meša 24 h na sobnoj temperaturi. Na kraju, reakciona smeša se koncentriše i prečisti pomoću sistema Gilson HPLC, koristeći ACN/voda i TFA. Bela čvrsta supstanca; Prinos 85 mg (47%); (M+H) 561.6.
Primer 17: Dobijanje 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3- feniluree
U mešani rastvor terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5- triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata (30 mg 0.055 mmol) u DCM, (20 mL), doda se TFA (1.5 mL), pa se 24 h meša na sobnoj temperaturi. Na kraju, reakciona smeša se koncentriše i prečisti pomoću sistema Gilson HPLC, koristeći ACN/voda i TFA. Prinos: 20 (83%); (M+H) 447.
Primer 18: Dobijanje 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
U mešani rastvor terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata (30 mg 0.055 mmol) u DCM (20 mL), doda se TFA (1.5 mL), pa se 24 h meša na sobnoj temperaturi. Na kraju, reakciona smeša se koncentriše i prečisti pomoću sistema Gilson HPLC, koristeći ACN/voda i TFA. Prinos: 21 mg (83%); (M+H) 448.5.
Primer 19: Dobijanje 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-fluorofenil)uree
U mešani rastvor terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(4-fluorofenilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5- triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata (30 mg 0.053 mmol) u DCM (20 mL), doda se TFA (1.5 mL), pa se 24 h meša na sobnoj temperaturi. Na kraju, reakciona smeša se koncentriše i prečisti pomoću sistema Gilson HPLC, koristeći ACN/voda i TFA. Prinos: 20 (83%); (M+H) 465.5.
Primer 20: Dobijanje 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-metilfenil)uree
U mešani rastvor terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(4-metilfenilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5- triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata (130 mg 0.23 mmol) u DCM (20 mL), doda se TFA (1.5 mL), pa se 24 h meša na sobnoj temperaturi. Na kraju, reakciona smeša se koncentriše i prečisti pomoću sistema Gilson HPLC, koristeći ACN/voda i TFA. Prinos: 40 (37%); (M+H) 461.5.
Primer 21: Dobijanje terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)
amino]fenil}-1,3,5- triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata
U mešani rastvor terc-butil 3-{[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]amino}azetidin-1-karboksilata (200 mg, 0.47 mmol) u DCM (100 mL), na 0°C, polako se dodaju trifozgen (300 mg) i trietilamin (3 mL). Reakciona smeša se meša 15 min, pa se doda 4-aminopiridin (200 mg. 2.1 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 24 h, i koncentriše. Tretira se hladnom vodom, a izdvojeni talog filtrira i opere vodom. Osuši se i prečisti pomoću sistema Gilson HPLC. Prinos 100 mg (40%); (M+H) 548.6
Primer 22: Dobijanje 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
U mešani rastvor terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5- triazin-2-il)amino]azetidin-1-karboksilata (40 mg 0.073 mmol) u DCM (20 mL), doda se TFA (1.5 mL), pa se 24 h meša na sobnoj temperaturi. Na kraju, reakciona smeša se koncentriše i prečisti pomoću sistema Gilson HPLC, koristeći ACN/voda i TFA. Prinos: 26 (81 %); (M+H) 448.5.
Primer 23: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-feniluree
Korak 1: Dobijanje 3-(4-hloro-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-
3-azabiciklo[3.2.1]oktana
U mešanu suspenziju 2,4-dihloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1.5 g, 6.5 mmol), u smeši aceton/tucani led, dodaju se 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan (980 mg, 6.5 mmol) i trietilamin (3 mL), pa se 6 h mešaju na sobnoj temperaturi. Na kraju, izdvojeni talog se filtrira i opere vodom. Nađeno je da je sirovi proizvod dovoljno čist za transformacije koje slede. Prinos: 2.0 g (99%); temp. toplj. 118°C; (M+H) 313.1
Korak 2: Dobijanje 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina
Smeša 3-(4-hloro-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (2.0 g, 6.4 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0), u katalitičkoj količini (100 mg), 2M rastvora natrijum-karbonata (5 mL), 4-aminofenilboronska kiselina pinakol estra (1.5 g, 6.43 mmol) i DME ( 200 mL) se refluksuje 24 h. Rastvarač se ispari, a ostatak se rastvori u metilenhloridu i filtrira kroz Celite™. Organski sloj se opere vodom (200 mL) i osuši iznad magnezijum-sulfata. Profiltrira se i rastvarač ispari. Ostatak se hromatografira na koloni sa silikagelom, koristeći kao eluent smešu etilacetat/heksani (1:1), dajući 1.4 g, (59% prinos) naslovljenog jedinjenja. temp. toplj. 154; (M+H) 369.4.
Korak 3: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-feniluree
Naslovljeno jedinjenje se dobija polazeći od 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (120 mg, 0.32 mmol), fenil izocijanata (80 mg, 0.67 mmol) i DMAP (5 mg), pa se 24 h meša na sobnoj temperaturi. Na kraju, reakciona smeša se koncentriše i prečisti pomoću sistema Gilson HPLC, koristeći ACN/voda i TFA. Bela čvrsta supstanca; temp. toplj. 242°C; Prinos 35 mg (28%); (M+H) 488.56
Primer 24: Dobijanje 1-(4-fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Naslovljeno jedinjenje se dobija polazeći od 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3- azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (100 mg, 0.27 mmol), 4-fluoro fenilizocijanata (50 mg, 0.36 mmol) i DMAP (5 mg), pa se 24 h meša na sobnoj temperaturi. Na kraju, reakciona smeša se koncentriše i prečisti pomoću sistema Gilson HPLC, koristeći ACN/voda i TFA. Bela čvrsta supstanca; temp. toplj. 248°C; Prinos 86 mg (86%); (M+H) 506.4
Primer 25: Dobijanje 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Naslovljeno jedinjenje se dobija polazeći od 4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (100 mg, 0.27 mmol), 4-tolil izocijanata (60 mg, 0.45 mmol) i DMAP (5 mg), pa se 24 h meša na sobnoj temperaturi. Na kraju, reakciona smeša se koncentriše i prečisti pomoću sistema Gilson HPLC, koristeći ACN/voda i TFA. Bela čvrsta supstanca; temp. toplj. 228°C; Prinos 80 mg (80%); (M+H) 502.4
Kada se sledi procedura data u Primeru 25, dobijaju se jedinjenja opisana u primerima 26 do 32.
Primer 26: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-
3-metilurea. (M+H) 452.53
Primer 27: 2-hidroksietil [4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamat (M+H) 483.54
Primer 28: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-
metilpiperazin-1-il)fenil]urea (M+H) 612.8
Primer 29: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etilurea
(M+H) 466.56
Primer 30: 1-ciklopropil-3-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]urea (M+H) 478.55
Primer 31: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-
4-ilurea (M+H) 515
Primer 32: 1-[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-
(hidroksimetil)fenil]urea (M+H) 544.6
Primer 33: Dobijanje 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina
Korak 1: Sinteza 4-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina
U rastvor cijanurnog hlorida (2.5 g, 13.5 mmol) u CH2CI2 (150 mL) u kapima se dodaje morfolin (1.14 g, 13.5 mmol), na -78°C, zatim sledi dodavanje Et3N (3.0 mL, 21.5 mmol). Dobijena reakciona smeša se 20 min meša na -78°C, pa zatim razblaži sa CH2CI2 . Organska faza se opere vodom i rastvorom soli, pa osuši iznad MgSO4. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu kristalnu supstancu (3.027 g, 95% prinos). MS(ESI) m/z 235.1.
Korak 2: Sinteza 8-(4-hloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3,2,1]
oktana
U rastvor 4-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolina (2.34 g, 10 mmol) u CH2CI2 (100 mL) dodaju se 3-oksa-8-azabiciklo[3,2, 1]oktan hidrohlorid (1.645 g, 11 mmol) i Et3N (4.2 mL, 30 mmol). Ova smeša se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se opere vodom i rastvorom soli, pa osuši iznad MgSO4. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (3.0 g, 96% prinos). MS(ESI) m/z 312.1.
Korak 3: Sinteza 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-
il]anilina
U fiolu od 10 mL dodaju se 8-(4-hloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3,2, 1]oktan (311 mg, 1.0 mmol), 4-aminofenilboronska kiselina pinakol estar (328 mg, 1.5 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 5 mol%), 1,2-dimetoksietan (DME, 2.5 mL) i 2M rastvor Na2CO3 u vodi (1.5 mL). Nastala smeša se zagreva 30 min na 130°C, u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc, a kombinovane organske faze se osuše (MgSO4). Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se podvrgne razdvajanju pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (280 mg, 76% prinos). MS(ESI) m/z 369.2.
Primer 34: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
U rastvor 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) u CHCI3 (1 mL) dodaju se Et3N (25 mL, 0.18 mmol) i trifozgen (18 mg, 0.06 mmol). Ova smeša se meša na sobnioj temperaturi 15 min, pa se doda 4-aminopiridin (17 mg, 0.18 mmol). Ova smeša se preko noći meša na sobnioj temperaturi. Ukloni se rastvarač, a ostatak se podvrgne razdvajanju pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (1TFA so, 8.8 mg, 24% prinos). MS(ESI) m/z 489.2.
Primer 35: Dobijanje 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
Kada se sledi procedura opisana u Primeru 34, reakcija 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol, trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-aminobenzamida (25 mg, 0.18 mmol) daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (10.6 mg, 33% prinos). MS(ESI) m/z 531.2.
Primer 36: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
Kada se sledi procedura opisana u Primeru 34, reakcija 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol, trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 3-aminopiridina (17 mg, 0.18 mmol) daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (1TFA so, 14.8 mg, 41 % prinos). MS(ESI) m/z 489.5.
Primer 37: Dobijanje 1-(4-fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Kada se sledi procedura opisana u Primeru 34, reakcija 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol, trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-fluoroanilina (20 mg, 0.18 mmol) daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (14.8 mg, 49% prinos). MS(ESI) m/z 506.5.
Primer 38: Dobijanje 1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Kada se sledi procedura opisana u Primeru 34, reakcija 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol, trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-aminobenzil alkohola (22 mg, 0.18 mmol) daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (9.6 mg, 31 % prinos). MS(ESI) m/z 518.5.
Primer 39: Dobijanje 1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Kada se sledi procedura opisana u Primeru 34, reakcija 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol, trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-aminofenetil alkohola (24 mg, 0.18 mmol) daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (10.6 mg, 33% prinos). MS(ESI) m/z 532.5.
Primer 40: Dobijanje 2-(dietilamino)etil 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoata
Kada se sledi procedura opisana u Primeru 34, reakcija 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol, trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i prokain hidrohlorida (50 mg, 0.18 mmol) daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (1TFA so, 14.6 mg, 33% prinos). MS(ESI) m/z 613.6.
Primer 41: Dobijanje 1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Kada se sledi procedura opisana u Primeru 34, reakcija 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol, trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i p-toluidina (20 mg, 0.18 mmol) daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (9.2 mg, 31 % prinos). MS(ESI) m/z 502.5.
Primer 42: Dobijanje 1-(4-cijanofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Kada se sledi procedura opisana u Primeru 34, reakcija 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol, trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-aminobezonitrila (21 mg, 0.18 mmol) daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (14.3 mg, 46% prinos). MS(ESI) m/z 513.5.
Primer 43: Dobijanje 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Kada se sledi procedura opisana u Primeru 34, reakcija 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol, trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (54 mg, 0.18 mmol) daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (2TFA so, 3.2 mg, 7% prinos). MS(ESI) m/z 586.6.
Primer 44: Dobijanje 1-izopropil-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabicyclo[3.2.1]okt-8-
il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Kada se sledi procedura opisana u Primeru 34, reakcija 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol) (22 mg, 0.06 mmol, trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i izopropilamina (11 mg, 0.18 mmol) daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (13.6 mg, 50% prinos). MS(ESI) m/z 454.5.
Primer 45: Dobijanje 1-(2-hidroksietil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Kada se sledi procedura opisana u Primeru 34, reakcija 4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (22 mg, 0.06 mmol, trifozgena (18 mg, 0.06 mmol) i etanolamina (11 mg, 0.18 mmol) daje naslovljeno jedinjenje kao beličastu čvrstu supstancu (14.4 mg, 53% prinos). MS(ESI) m/z 456.5.
Primer 46: Dobijanje 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree, MS (ES+) 513.62 (M+H)+
Primer 47: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree, MS (ESI) m/z 489.3.
Primer 48: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree, temp. toplj. 258°C; MS (ESI) m/z 489.3.
Kada se sledi procedura opisana u Primeru 1, Korak 3, dobiju se sledeća jedinjenja.
Primer 49: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
MS (ESI) m/z 477.3.
Primer 50: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(2-10 hidroksietil)fenil]urea
MS (ESI) m/z 506.4.
Primer 51: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]urea.
Primer 52: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroksietil)
fenil]urea MS (ESI) m/z 506.4.
Primer 53: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea
MS (ESI) m/z 530.2.
Primer 54: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-hidroksifenil)urea
MS (ESI) m/z 478.2.
Primer 55: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-
il]urea MS (ESI) m/z 530.5.
Primer 56: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1-(trifluorometil)etil]fenil}urea MS (ESI) m/z 621.54.
Primer 57: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroksietil)fenil]urea
MS (ESI) m/z 506.3.
Primer 58: metil 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzoat MS (ESI) m/z 520.3.
Primer 59: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}-3-piridin-4-iluree
Korak 1:
U mešani rastvor NaH (50% 460 mg) u suvom THF polako se dodaje tetrahidro-2H-piran-4-ol (1.02 g, 10 mmol), na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 30 min, pa se polako dodaje 2,4-dihloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin (2.35 g, 10 mmol) u THF (50 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 48 h, pa se polako tretira vodom rashlađenom u ledu. Smeša se ekstrahuje sa CHCI3; opere dobro vodom i osuši iznad anhidrovanog MgSO4. Filtrira se, pa koncentriše, a 2-hloro-4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin se prečisti hromatografijom na koloni sa silikagelom i eluiranjem sa smešom 40% etilacetat:heksan. Prinos: 1.5 g, 50%; Bela čvrsta supstanca; temp. toplj. 91°C; MS (ESI) m/z 301.52
Korak 2:
Jedinjenje 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilin se dobija po proceduri opisanoj u Primeru 1, Korak 2. Polazeći od 2-hloro-4morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazina (1.5 g, 4.9 mmol), izolovano je 980 mg (56% prinos) ovog proizvoda, posle prečišćavanja korišćenjem hromatografije na koloni sa silikagelom i eluiranja sa etilacetatom. Temp. toplj. 188°C; MS (ESI) m/z 358.2.
Korak 3:
Jedinjenje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea se dobija po proceduri opisanoj u Primeru 1, Korak 3. Polazeći od 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina (212 mg, 0.59 mmol) izolovano je 190 mg (prinos, 67%) konačnog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. Temp. toplj. 238°C; MS (ESI) m/z 478.3.
Primer 60: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}-3-feniluree
Jedinjenje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea je dobijeno reagovanjem 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina i odgovarajućeg fenilizocijanata. Proizvod se prečisti sistemom Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 476.5.
Primer 61: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}-3-piridin-3-iluree
Jedinjenje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea je dobijeno reagovanjem 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina i odgovarajućeg 3-piridil izocijanata. Proizvod se prečišćava sistemom Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 477.53.
Primer 62: Dobijanje 1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Jedinjenje 1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea se dobija procedurom sa trifozgenom, kao što je opisano u Primeru 1, Korak 3. Proizvod se prečišćava sistemom Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 506.6.
Primer 63: Dobijanje 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Jedinjenje 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahdro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea se dobija procedurom sa trifozgenom, kao što je opisano u Primeru 1, Korak 3. Proizvod se prečišćava sistemom Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 491.5.
Primer 64: Dobijanje 1-[2-(metilamino)etil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Jedinjenje 1-[2-(metilamino)etil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea se dobija procedurom sa trifozgenom, kao što je opisano u Primeru 1, Korak 3. Proizvod se prečišćava sistemom Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 457.54.
Primer 65: Dobijanje 1-(3-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Jedinjenje 1-(3-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahdro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea je dobijeno reagovanjem 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina i odgovarajućeg 3-acetilizocijanata. Proizvod se prečišćava sistemom Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 518.58.
Primer 66: Dobijanje 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Jedinjenje 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea je dobijeno reagovanjem 4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]anilina i odgovarajućeg 4-(N,N-dimetilamino)fenil izocijanata. Proizvod se prečišćava sistemom Gilson, HPLC. MS (ESI) m/z 519.61.
Primer 67: Dobijanje 4-[3-{4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil}ureido]benzoeve
kiseline
U mešanu smešu metil-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoata (1.4 g, 2.69 mmol), THF (10 mL), MeOH (5 mL) i H2O ( 2.5 mL) doda se LiOH·H2O (339 mg, 8.07 mmol), zatim 8 h zagreva pod refluksom, koncentriše, pa doda H2O (5 mL) i zakiseli sa 2M HCI. Talog se profiltrira, opere sa H2O i osuši, dajući proizvod kao smeđu čvrstu supstancu (1.3 g, 96% prinos); MS (ESI) m/z = 506.3
Primer 68: Dobijanje N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)ureido)benzamida
U mešani rastvor 4-[3-{4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil}ureido]benzoeve kiseline (150 mg; 0.297 mmol), Hunig-ove baze (303 mL, 1.782 mmol), HBTU ( 563 mg, 1.485 mmol) u 2 mL NMP, koji se meša 1 h na sobnoj temperaturi, doda se N',N'-dimetiletan-1,2-diamin (130 mL, 1.188 mmol), pa se meša preko noći. Doda se CH2Cl2 (40 mL), pa opere sa zasić.. NaHCO3 i H2O. Koncentrisanje i prečišćavanje hromatografijom na silikagelu, i eluiranje sa CH2CI2:MeOH:7M NH3 u MeOH (10:1:0.22), daje za proizvod belu čvrstu supstancu (98 mg, 57% prinos); MS (ESI) m/z = 576.4.
Primer 68: Dobijanje N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)ureido)benzamida, u obliku HCI soli
U N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido) benzamid (72 mg, 0.125 mmol) i MeOH (1 mL) doda se 4M HCI u dioksanu (1 mL), pa se 3 h meša. Talog se filtrira i opere etrom, dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu (73 mg, prinos = 95%); MS (ESI) m/z = 576.4.
Primer 69: Dobijanje 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea hidrohlorida
Mešani rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (150 mg; 0.297 mmol), Hunig-ove baze (303 mL, 1.782 mmol) i HBTU ( 563 mg, 1.485 mmol) u 2 mL NMP, reaguje u skladu sa Primerom 68, sa 1-metilpiperazinom (132 mL, 1.188 mmol), dajući 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)ureu kao belu čvrstu supstancu (95 mg, 54% prinos); MS (ESI) m/z = 588.4. U 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil) fenil)ureu (70 mg, 0.119 mmol) i MeOH (1 mL) doda se 4M HCI u dioksanu (1 mL), pa se 3 h meša. Talog se filtrira i opere etrom, dajući proizvod u obliku bele čvrste supstance (74 mg, prinos = 100%).
Primer 70: Dobijanje 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-
metilbenzamida
Mešani rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (150 mg; 0.297 mmol), Hunig-ove baze (303 mL, 1.782 mmol), HBTU ( 563 mg, 1.485 mmol) u 2 mL NMP reaguje u skladu sa Primerom 68, sa metilaminom (594 mL, 2M rastvor u THF), dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu (118 mg, 77% prinos); MS (ESI) m/z = 519.3.
Primer 71: Dobijanje N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)ureido)-N-metilbenzamid hidrohlorida
Mešani rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (150 mg; 0.297 mmol), Hunig-ove baze (303 mL, 1.782 mmol), HBTU ( 563 mg, 1.485 mmol) u 2 mL NMP reaguje u skladu sa Primerom 68 sa N1,N1,N2-trimetiletan-1,2-diaminom (154 mL, 1.188 mmol), dajući N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamid, kao belu čvrstu supstancu (88mg, 50% prinos); MS (ESI) m/z = 590.2. Ovome N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamidu (55 mg, 0.127 mmol) u MeOH (1 mL) doda se 4M HCI u dioksanu (1 mL), pa se 3 h meša. Talog se filtrira i opere etrom, dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu (70 mg, prinos = 88%).
Primer 72: Dobijanje 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
morfolinopiperidin-1-karbonil)fenil)uree
Mešani rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 mL, 0.594 mmol), HBTU (188 mg, 0.495 mmol) u 1 mL NMP, reaguje u skladu sa Primerom 68, sa 4-(piperidin-4-il)morfolinom (67 mg, 0.396 mmol). Isparavanje rastvarača i prečišćavanje sa HPLC daje proizvod (40.1 mg, 62% prinos); MS (ESI) m/z = 658.7
Primer 73: Dobijanje 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(hinuklidin-3-il)benzamida
U rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 Ill, 0.594 mmol), HBTU ( 188 mg, 0.495 mmol) u 2 mL NMP, reaguje u skladu sa Primerom 68, sa hinuklidin-3-aminom (79 mg, 0.396 mmol). Isparavanje rastvarača i prečišćavanje sa HPLC daje ovaj proizvod (24.3 mg, 40% prinos); MS (ESI) m/z = 614.7
Primer 74: Dobijanje 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(pirolidin1-
il)piperidin-1-karbonil)fenil)uree
Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 mL, 0.594 mmol), HBTU ( 188 mg, 0.495 mmol) u 2 mL NMP, reaguje u skladu sa Primerom 68, sa 4-[1-pirolidinil]piperidinom (61 mg, 0.396 mmol). Isparavanje rastvarača i prečišćavanje sa HPLC daje ovaj proizvod kao belu čvrstu supstancu (37 mg, 58% prinos); MS (ESI) m/z = 642.7
Primer 75: Dobijanje 1-(4-(1 ,4'-bipiperidin-1’-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree
Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 mL, 0.594 mmol), HBTU ( 188 mg, 0.495 mmol) u 2 mL NMP reaguje, u skladu sa Primerom 68, sa 1,4'-bipiperidinom (67 mg, 0.396 mmol). Isparavanje rastvarača i prečišćavanje sa HPLC daje za proizvod belu čvrstu supstancu (39 mg, 60% prinos); MS (ESI) m/z = 656.8.
Primer 76: Dobijanje 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-
dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree
Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 mL, 0.594 mmol), HBTU ( 188 mg, 0.495 mmol) u 2 mL NMP reaguje, u skladu sa Primerom 68, sa N,N-dimetilpiperidin-4-aminom (51 mg, 0.396 mmol). Isparavanje rastvarača i prečišćavanje sa HPLC daje ovaj proizvod (30.6 mg, 52% prinos); MS 30 (ESI)m/z=616.7
Primer 77: Dobijanje 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-
karbonil)fenil)uree
Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 mL, 0.594 mmol), HBTU ( 188 mg, 0.495 mmol) u 2 mL NMP reaguje, u skladu sa Primerom 68, sa piperazinom (34 mg, 0.396 mmol). Isparavanje rastvarača i prečišćavanje sa HPLC daje ovaj proizvod (17.2 mg, 30% prinos); MS (ESI) m/z = 573.6
Primer 78: Dobijanje 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(piridin-2-
il)acetil)fenil)uree
Rastvor 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeve kiseline (50 mg; 0.099 mmol), Hunig-ove baze (103 mL, 0.594 mmol), HBTU ( 188 mg, 0.495 mmol) u 2 mL NMP reaguje, u skladu sa Primerom 68, sa piridin-2-ilmethanaminom (43 mg, 0.396 mmol). Isparavanje rastvarača i prečišćavanje sa HPLC daje ovaj proizvod (9 mg, 15% prinos); MS (ESI) m/z = 596.6.
Dobijanje 3-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana
U rastvor cijanurnog hlorida (2.00 g, 10.85 mmol) u acetonu (20 mL) i vodi (10 mL), na 0°C, tokom 15 min dodaje se kroz levak za ukapavanje, rastvor 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (1.46 g, 9.76 mmol) u zasićenom NaHCO3 u vodi (25 mL) i acetonu (25 mL). Ova reakcija se 2 h meša na 0°C, a zatim filtrira da se sakupi beli talog. Ovaj talog se opere vodom (25 mL) i osuši. Ovaj sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni (30:70 etilacetat u heksanima), dajući 3-(4,6-dihloro1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan (1.55 g) kao belu čvrstu supstancu.
Procedura za dobijanje 3-(4-hloro-6-(supstituisanog-amino)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana:
U rastvor 3-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.085 g, 0.33 mmol) i Na2CO3 (0.041 g, 0.39 mmol) u acetonu (1 mL) i vodi (1 mL), dodaje se željeni amin (0.36 mmol). Ovaj rastvor se zagreje na 55°C, pa se meša 2 h, a zatim koncentriše, dajući sirovi amino-triazin, koji se koristi direktno, bez prečišćavanja. Kada se sledi ova procedura dobijaju se sledeća jedinjenja.
3-(4-hloro-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan:
(310.3, M+H)
3-(4-hloro-6-(pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan
(296.3, M+H)
t-butil 2-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hloro-1,3,5-triazin-2-
ilamino)etilkarbamat (385.3, M+H)
2-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-ch loro-1,3,5-triazin-2-ilamino)etanol
(286.3, M+H)
4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hloro-N-fenil-1,3,5-triazin-2-amin
(318.3, M+H)
4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hloro-N-cikloheksil-1,3,5-triazin-2-amin
(324.3, M+H)
t-butil 3-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hloro-1,3,5-triazin-2-ilamino)azetidin-1-karboksilat (397.3, M+H)
Postupak za dobijanje 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(substitutedamino)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Suspenzija bis-amino triazin hlorida (0.33 mmol) u toluenu (2 mL), etanolu (2 mL) i 2M Na2CO3 u vodi (0.700 mL), u mikrotalasnoj fioli, produvava se 5 min sa N2. Dodaju se Pd(PPh3)4 (0.021 mg, 0.018 mmol) i 4-aminofenilboronska kiselina pinakol estar (0.094 mgs, 0.43 mmol), fiola se zaptije i 1 h zagreva na 110°C. Smeša se ohladi, pa filtrira kroz Celite™. Filter-kolač se opere etilacetatom, a filtrat se opere rastvorom soli, osuši i koncentriše. Ovaj sirovi materijal se prečisti pomoću HPLC (Waters system, 5-70 % CH3CN u H2O sa 0.05% NH4OH) dajući aril-supstituisana triazin jedinjenja.
Kada se sledi ova procedura, dobijena su sledeća jedinjenja.
4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilin
(367.4, M+H)
4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilin
(353.3, M+H)
2-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino)etanol; (343.3, M+H)
4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-fenil-1,3,5-triazin-2-amin; (375.3, M+H)
4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N-cikloheksil-1,3,5-triazin-2-amin; (381.4, M+H)
t-butil 3-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-ilamino) azetidin-1-karboksilat; (454.4, M+H).
Procedura za dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(supstituisani-amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
Pripremi se rastvor trifozgena (0.034 mgs, 0.114 mmol) u CH2CI2 (1 mL). Doda se rastvor željenog derivata triazin anilina (0.23 mmol) u CH2CI2 (1 mL) i trietilamina (0.095 mL, 0.68 mmol), a reakcija se ostavi da se 15 min meša na sobnoj temperaturi. Zatim se doda rastvor 4-aminopiridina (0.043 mgs, 0.46 mmol) u THF (1 mL), pa se taj rastvor 3 h meša na sobnoj temperaturi, zatim koncentriše i prečisti pomoću HPLC (Waters system, 5-70 % CH3CN u H2O sa 0.05% NH4OH), dajući derivate 1(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(supstituisani-amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-
il)uree. Ovom procedurom su dobijena sledeća jedinjenja:
Primer 79: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree; 487.2, M+H.
Primer 80: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree; 474.2, M+H.
Primer 81: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-
(1-hidroksietil)fenil]uree
U mešani rastvor 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140,0.40 mmol) u metilenhloridu, na 0°C, dodaju se trifozgen (0.25, 0.84 mmol) i Et3N ( 3 mL). Reakciona smeša se meša 20 min na 0°C. Zatim se ovoj smeši doda 1-(4-aminofenil)etanol (0.10 g, 0.73 mmol). Reakciona smeša se meša oko 16 h na sobnoj temperaturi. Ukloni se rastvarač. Ostatak se rastvori u DMSO, pa prebaci na HPLC, koristeći acetonitril pufer TFA, što daje 48 mg (24 %) [4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroksietil)fenil]uree. M+H 506.4.
Primer 82: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmol) i 2-metil-4-aminopiridina (80 mg, 0.73 mmol), i kada se sledi procedura opisana u Primeru 81, izolovana je 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea, uz prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos: 60 mg, 27%; MS (ESI) m/z = 477.3.
Primer 83: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-
(hidroksimetil)fenil]uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmol) i 4-aminofenil metanola (100 mg, 0.81 mmol), i sledeći proceduru koja je opisana u Primeru 81, izoluje se 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]urea, uz prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos: 58 mg, 26%; MS (ESI) m/z = 492.3.
Primer 84: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-
hidroksifenil]uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmol) i 4-aminofenola (89 mg, 0.81 mmol), i sledeći proceduru koja je opisana u Primeru 81, izolovana je 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroksifenil]urea, uz prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos: 62 mg, 16%; MS (ESI) m/z = 478.2.
Primer 85: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-
(trifluorometil)fenil]uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmol) i 4-trifluorometilanilina (100 mg, 0.62 mmol), i kada se sledi procedura opisana u Primeru 81, izolovana je 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil) fenil]urea, uz prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos: 25 mg, 13%; MS (ESI) m/z = 430.2.
Primer 86: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1- hidroksi-1-(trifluorometil)etil]fenil}uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.40 mmol) i 4-trifluorometilanilina (140 mg, 0.40 mmol), i kada se sledi procedura opisana u Primeru 81, izolovana je 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1- hidroksi-1(trifluorometil)etil]fenil}urea, uz prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos: 40 mg, 16%; MS (ESI) m/z = 628.3.
Primer 87: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-
(trifluorometil)piridin-2-il]uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.160, 0.47 mmol) i 2-amino-5-trifluorofenilpiridina (100 mg, 0.61 mmol), i kada se sledi procedura opisana u Primeru 81, izolovana je 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]urea, uz prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos: 10 mg, 4.1 %; MS (ESI) m/z = 531.3.
Primer 88: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-
(1-hidroksietil)fenil]uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.160, 0.47 mmol) i 1-(3-aminofenil)etanoa (100 mg, 0.73 mmol), i kada se sledi procedura opisana u Primeru 81, izolovana je 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroksietil)fenil]urea, uz prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos: 10 mg, 4.1 %; MS (ESI) m/z = 531.3.
Primer 89: Dobijanje 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)-3-piridin-4-iluree
Korak 1: Dobijanje 2-hloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazina:
U mešani rastvor dihloro-monomorfolino derivata 1,3,5-triazina (2.0 g , 8.5 mmol) u metilenhloridu, 200 mL ukapavanjem se dodaje 3S-3-metilmorfolin (0.85 g , 8.5 mmol), kombinovan sa dva ekvivalenta trietilamina, 1.7 mL. Po završetku dodavanja, reakciona smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi, pa tretira vodom. Vodeni sloj se dobro opere vodom, osuši iznad anhidrovanog MgSO4 i filtrira. Rastvarač se ispari, a dobijeni ostatak se triturira smešom dietiletar/heksan (1:1) i filtrira. Ovaj talog se koristi bez daljeg prečišćavanja. (1.0 g, 40% prinos). M+H 357.3.
Korak 2 : Dobijanje 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}anilina:
Smeša 2-hloro-4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazina (1.26,4.2 mmol), rastvora natrijum-karbonata (2M, 2 mL), tetrakis-paladijum-trifenilfosfina, 70 mg (katalitička količina) i 4-aminofenil boronska kiselina pinakol estra (1.37 g, 6.3 mmol) u DME (100 mL), zagreva se pod refluksom 24 h. Rastvarač se ispari, a ostatak ponovo rastvori u metilenhloridu, pa filtrira kroz Celite™. Rastvarač se ispari, a ostatak se hromatografira na silikagelu, i eluira prvo sa 26/4 heksani/etilacetat, a zatim sa 1/1 heksani/etilacetat, dajući 1.0 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (71 % prinos); M+H 357.2.
Korak 3: Dobijanje 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)-3-piridin-4-iluree:
Polazeći od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.160, 0.44 mmol) i 4-aminopiridina (100 mg, 1.06 mmol), i kada se sledi procedura opisana u Primeru 81, izolovana je 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea, uz prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos: 125 mg, 60%; MS (ESI) m/z 477.3.
Primer 90: Dobijanje 1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-
morfolin- 4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree
Polazeći od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.160, 0.44 mmol) i 4-(1-hidroksietil)anilina (137 mg, 1 mmol), i kada se sledi procedura opisana u Primeru 81, izolovana je 1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea, uz prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos: 125 mg, 60%; MS (ESI) m/z 519.6
Primer 91: Dobijanje 1-[4-(2-hidroksimetill)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-
morfolin- 4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree
Polazeći od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.160, 0.44 mmol) i 4-aminofenilmetanola (0.10 g , 0.81 mmol), i kada se sledi procedura opisana u Primeru 81, izolovana je 1-[4-(2-hidroksimetill)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea, uz prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos: 55 mg, 16%; MS (ESI) m/z 506.3.
Primer 92: Dobijanje 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)uree
Polazeći od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.160, 0.44 mmol) i 2-metil-4-aminopiridina (0.10 g , 0.92 mmol), i kada se sledi procedura opisana u Primeru 81, izolovana je 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)urea, uz prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos: 75 mg, 36%; MS (ESI) m/z 491.3.
Primer 93: Dobijanje 1-[4-(1-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-
morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree
Polazeći od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.160, 0.44 mmol) i 1-(4-aminofenil)etanola (126 mg , 0.92 mmol), i kada se sledi procedura opisana u Primeru 81, izolovana je 1-[4-(1-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea, uz prečišćavanje pomoću HPLC. MS (ESI) m/z 519.6.
Primer 94: Dobijanje 1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree
Korak 1:
U mešani rastvor izopropanola (250 mg, 4.1 mmol) u suvom THF (50 mL), na -78°C, polako se dodaje n-butil-litijum(2.6 mL, 1.6 mol solution). Reakciona smeša se meša 30 min, pa se ovom rastvoru doda rastvor 2,4-dihloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (1.00 g, 4.25 mmol) u THF. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 24 h, tretira vodom i ekstrahuje sa DCM. Ovako dobijeni sirovi proizvod se koristi u sledećem koraku, bez prečišćavanja.
Korak 2:
Smeša (sirovog) 4-(hloro-6-izopropoksil-1,2,3-triazin-2-il)morfolina (2.91 g, 11.27 mmol), 4-amino-fenilboronska kiselina pinakol estra (3.59 g, 16.4 mmol), tetrakis-paladijum-trifenilfosfina (120 mg, katalitička količina) i rastvora natrijum-karbonata (2M, 2 mL), u DME (100 mL), refluksuje se 24 h. Ukloni se rastvarač, a ostatak ponovo rastvori u metilenhloridu, pa filtrira kroz Celite™. Rastvarač se ispari, a ostatak se hromatografira na silikagelu, pa eluira prvo sa 26:4 heksan:etilacetat, a zatim sa 1/1 heksani:etilacetat, dajući 0.65 g (prinos 18%) of 4-(4-izopropoksi-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina. M+H 316.3.
Korak 3:
Polazeći od 4-(4-izopropoksi-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.140, 0.44 mmol) i 4-aminopiridina (100 mg , 1.06 mmol), i kada se sledi procedura opisana u Primeru 81, izolovana je 1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea, uz prečišćavanje pomoću HPLC. Prinos: 15 mg, 7.8%; MS (ESI) m/z = 436.3.
Primer 95: Dobijanje metil 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzoata
Smeša 4-(4-izopropoksi-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina (1.3 g, 4.1 mmol), trietilamina (2 mL) i 4-karbometoksi-fenilizocijanata (1451 mg, 8.2 mmol) meša se 48 h, pa tretira vodom i dobro opere. Organski sloj se osuši i filtrira. Zatim se koncentriše i prečisti hromatografijom na koloni, uz eluiranje, prvo sa 10% etilacetat:heksanom, a zatim sa 40% etilacetat:heksanom. Bela čvrsta supstanca; 600 mg, 30%; MS (ESI) m/z 492.5.
Primer 96: Dobijanje 1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4[(4-
metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree
Polazeći od metil 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil} amino)benzoeve kiseline (160 mg, 0.33 mmol) i 4-metilpiperazina, a sledeći proceduru opisanu u Primeru 71, izolovano je 80 mg (44% prinos) naslovljenog jedinjenja, u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z 281.2.
Primer 97: Dobijanje 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida
Polazeći od metil 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil} amino)benzoeve kiseline (200 mg, 0.42 mmol) i 4-amino-1-metilpiperidina, a sledeći proceduru opisanu u Primeru 71, izolovano je 65 mg (27% prinos) naslovljenog jedinjenja u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI) m/z 574.68.
Primer 98: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)uree
Polazeći od 4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)anilina (140 mg 0.40 mmol) i 4-amino-1-metilpiperidina (70 mg, 0.62 mmol), i kada se sledi procedura opisana u Primeru 1, Korak 3, izolovano je 20 mg (10 % prinos) konačnog jedinjenja, kao čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z = 483.4
Primer 99: Dobijanje 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)uree
Polazeći od 4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}anilina (0.140, 0.39 mmol) i 4-amino-1-metilpiperidina (70 mg, 0.62 mmol) i kada se sledi procedura opisana u Primeru 81, dobije se naslovljeno jedinjenje i prečisti pomoću HPLC. Prinos: 120 mg, 40%; 497.4.
Primer 100: Dobijanje 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-uree
Korak 1: Dobijanje 2-hloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina:
U trogrlom balonu, pod azotom, se rastvore 2,4-dihloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin (610 mg, 2.6 mmol), tributildihidropiranil-stanan (1.45 g, 3.89 mmol, 1.5 ekviv.) i (Ph3PhPdCI2 (150 mg, 0.21 mmol, 0.1 ekviv.) u anhidrovanom dioksanu (5 mL). Uz mešanje, reakciona smeša se 16 h zagreva na 90°C. Za prečišćavanje, smeši se doda silikagel (10 g), a rastvarač se ukloni da se omogući absorpcija proizvoda na silikagel. Ovaj sloj sa silikagelom se prebaci u kolonu, pa se smeša prečisti fleš hromatografijom, i eluira sa smešom heksan:etilacetat (10:1), dajući posle uklanjanja rastvarača ovaj proizvod, kao beličastu čvrstu supstancu (345 mg = 47% prinos); MS (ESI) m/z 281.
Korak 2: Dobijanje 4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-
il]fenilamina:
U mikrotalasni reaktor male zapremine dodaju se dimetoksietan (4 mL), rastvor Na2CO3 u vodi (2M, 1 mL, 2 mmol, 2 ekviv.), (Ph3P)4Pd (101 mg, 0.088 mmol), 4-anilino-boronska kiselina ili estar (581 mg, 2.65 mmol, 1.5 ekviv.) i 2-hloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin (500 mg, 1.76 mmol), pa se reaktor zaptije. Ova smeša se 60 min zagreva na 140°C. Rastvarači se izdestilišu, a sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći CH2Cl2/etilacetat (10:1) i zatim CH2CI2/MeOH/NH3 (20:1:0.1), dajući ovaj proizvod kao beličastu čvrstu supstancu (520 mg, 87 % prinos); MS (ESI) m/z 340.2
Korak 3: Dobijanje 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-
il]fenil}-3-piridin-4-il-uree:
U mešani rastvor trifozgena (140 mg, 0.47 mmol) u CH2CI2 (6 mL) doda se 4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamin (200 mg, 0.59 mmol), na 25°C. Reakciona smeša se meša 15 min, pa se dodaju 4-aminopiridin (166 mg, 1.77 mmol) i NEt3 (814 mL, 5.89 mmol), a reakciona smeša se meša još 1 h. Izdestilišu se rastvarači, a sirova smeša se prečisti semi-preparativnom HPLC (TFA postupak), dajući 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}3-piridin-4-il-ureu (75 mg, 22 % prinos); MS (ESI) m/z 460
Primer 101: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-
fenil}-3-piridin-4-il-uree
Suspenduju se 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}
3-piridin-4-ilurea (130 mg, 0.28 mmol) i Pd-C (10%, vlažan) (113 mg) u smeši metanol/THF/CH2Cl2 (4:1:1) (30 mL), pa se 3 h hidrogenuju (pod pritiskom 1 bar). Po završetku hidrogenovanja, katalizator se ukloni filtriranjem kroz Celite™, a rastvarači uklone pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji se prečisti pomoću semi-prep-HPLC (TFA-postupak), dajući (32 mg = 20% prinos) 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3,5]triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-il-ureu; MS (ESI) m/z 462.
Primer 102: Dobijanje 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-
[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-uree
Korak 1: Dobijanje 3-(4-hloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-iloksi)-8-metil-8-
azabiciklo[3.2.1]oktana:
U trogrli balon, opremljen mešalicom, u atmosferi azota suspenduje se tropin (1 g, 4.24 mmol) u (anhidrovanom) THF (15 mL). Ova smeša se ohladi na -78°C, pa se u kapima dodaje BuLi (2M u THF) (5.53 mL, 1.2 ekviv.), smeša se ostavi da se tokom 30 min zagreva na 25°C. Reakcionoj smeši se doda 2,4-dihloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin (996 mg, 4,24, mmol), pa se ostavi da se meša preko noći. Za obradu, doda se etar (100 mL). Organski sloj se opere vodom (20 mL ) i rastvorom soli (20 mL), pa osuši iznad MgSO4, zatim filtrira i uklone rastvarači, dajući bezbojno ulje. Dalje prečišćavanje upotrebom fleš hromatografije, koristeći za eluent CH2CI2/MeOH/NH3 (15:1:0.1), daje ovaj proizvod kao belu čvrstu supstancu (600 mg, 42% prinos); MS (ESI) m/z 340
Korak 2: Dobijanje 4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-
il[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamina
U mikrotalasnu fiolu dodaju se dimetoksietan (4 mL), Na2CO3 u vodi (2M,1 mL, 2 mmol, 2 ekviv.), (Ph3P)4Pd (85 mg, 0.074 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamin (482 mg, 2.21 mmol, 1.5 ekviv.) i 3-(4-hloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-iloksi)-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan (500 mg, 1.47 mmol), pa se ovaj sud zaptije. Ova smeša se 20 min zagreva na 140°C. Rastvarači se izdestilišu, a sirovo jedinjenje se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći CH2Cl2/etilacetat (10:1) i zatim CH2CI2/MeOH/NH3 (10:1:0.1), dajući ovaj proizvod kao beličastu čvrstu supstancu (300 mg, 51 % prinos); MS (ESI) m/z 369.
Korak 3: Dobijanje 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-
il[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-uree:
U mešani rastvor trifozgena (60 mg, 0.20 mmol) in CH2CI2 (3 mL) doda se 4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamin (100 mg, 0.25 mmol), na 25°C. Reakciona smeša se meša 15 min, pa se dodaju 4-aminopiridin (70 mg, 0.75 mmol) i NEt3 (346 mL, 2.5 mmol), a reakciona smeša se meša još 1 h. Uklone se rastvarači, a sirova smeša se prečisti pomoću semi-prep-HPLC (NH3-postupak), dajući 1-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-ureu (28 mg, 22 % prinos); MS (ESI) m/z 517.
Primer 103: Dobijanje 4-(3-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-ureido)-benzamida
U mešani rastvor trifozgena (120 mg, 0.40 mmol) u CH2CI2 (3 mL) doda se 4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenilamin (200 mg, 0.5 mmol), na 25°C. Reakciona smeša se meša 15 min, pa se dodaju 4-aminobenzamid (204 mg, 1.5 mmol) i NEt3 (692 µL, 5 mmol), a reakciona smeša se meša još 1 h. Uklone se rastvarači, a sirova smeša se prečisti pomoću semi-prep-HPLC (NH3-postupak), dajući 4-(3-{4-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-6-morfolin-4-5-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-ureido)-benzamid (42 mg, 15 % prinos) MS (ESI) m/z 559.
Primer 104: Dobijanje 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil][1,3,5]triazin-2-
ilamino}-metil)-azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestra
Step1: Dobijanje 3-[(4-hloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-metil]-azetidin-
1-karboksilna kiselina terc-butil estra:
U rastvor 3-aminometil-azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butil estar HCI soli (945 mg, 4.24 mmol) i NEt3 (856 mg, 8.48 mmol), u THF (10 mL), na 0°C, doda se suspenzija 2,4-dihloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazina (996 mg, 4.24 mmol), na 0°C. Reakciona smeša se meša još 1 h, na 0°C, zatim ostavi da se zagreje na 20°C, pa meša 1-4 h, dok reakcija ne stigne do završetka. Reakcionoj smeši se doda silikagel (20 g), a rastvarač ukloni, tako da se proizvod adsorbuje na silikagelu. Ovaj sloj sa silikagelom se stavi na vrh kolone, pa prečisti fleš hromatografijom, koristeći kao eluent CH2CI2/MeOH/NH3 (20:1:01). Posle kombinovanja frakcija sa proizvodom i isparavanja rastvarača dobije se proizvod kao žuta čvrsta supstanca (750 mg, 46% prinos); MS (ESI) m/z 385
Korak 2: Dobijanje 3-{[4-(4-amino-fenil)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino]-metil}-
azetid in-1-karboksilna kiselina terc-butilestra:
U fiolu za mikrotalasnu upotrebu dodaju se dimetoksietan (15 mL), Na2CO3 u vodi (2 M, 4 mL, 8 mmol, 2 ekviv.), (Ph3P)4Pd (317 mg, 0.55 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamin (1.81 g, 8.30 mmol, 1.5 ekviv.) i 3-[(4-hloro-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilamino)-metil]-azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (1.3 g, 5.53 mmol), pa se fiola zaptije. Ova smeša se 60 min zagreva na 140°C. Uklone se rastvarači, a sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na silikagelu, koristeći kao eluent CH2Cl2/etilacetat (10:1) i kasnije CH2Cl2/MeOH/NH3 (15:1:0.1), dajući za proizvod beličastu čvrstu supstancu (1.3 g, 53 % prinos). MS (ESI) m/z = 442
Korak 3: Dobijanje 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-
ilamino}-metil)-azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestra
U mešani rastvor trifozgena (269 mg, 0.90 mmol) u CH2CI2 (5 mL) doda se 3-{[4-(4-amino-fenil)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-ilam ino]-metil}-azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (500 mg, 1.13 mmol), na 25°C. Reakciona smeša se meša 15 min, pa se dodaju 4-aminopiridin (319 mg, 3.39 mmol) i NEt3 (1.56 mL, 11.3 mmol), a reakciona smeša se meša još 1 h. Rastvarači se uklone na rotacionom uparivaču, a sirova smeša se prečisti pomoću semi-prep-HPLC (TFA-postupak), dajući 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)-azetidin-1karboksilna kiselina terc-butilestar (150 mg, 16 % prinos); MS (ESI) m/z 562.
Primer 105: Dobijanje 1-(4-{4-[(azetidin-3-ilmetil)-amino]-6-morfolin-4-il-
[1,3,5]triazin-2-il}-fenil)-3-piridin-4-il-uree
Rastvori se 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (100mg, 0.18 mmol) u CH2CI2 (1 mL), pa se doda TFA (1 mL). Meša se 16 h na 25°C, a zatim se rastvarači uklone pod sniženim pritiskom i ostatak tretira sa smešom acetonitril/MeOH (1:1) (2 mL), dajući belu čvrstu supstancu, koja se sakupi filtriranjem, što daje ovaj proizvod, kao bis-TFA so (59 mg, 46% prinos). MS(ESI) m/z 462.
Primer 106: Dobijanje terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-
4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata
Jedinjenje terc-butil 4-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilat se dobija u skladu sa Löwik, D.W.P.M. i Lowe, C.R. Eur. J. Org. Chem. 2001,2825-2839.
Korak 1: Dobijanje terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hloro-1,3,5-
triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata:
U rastvor 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (0.49 g, 3.3 mmol) u vodi (18 mL) doda se suspenzija terc-butil 4-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata (1.0 g, 3.0 mmol) u acetonu (oko 10 mL). Ova suspenzija se meša magnetnom mešalicom, pa se u jednoj porciji doda čvrst natrijum-karbonat (0.70 g, 6.6 mmol). Ova smeša se 2 h meša, uz zagrevanje na 70 - 75°C, u uljanom kupatilu. Posle ostavljanja smeše da se ohladi na sobnu temperaturu, naslovljeno jedinjenje se odvoji filtriranjem, opere vodom i osuši pod vakuumom. MS (ES+) 411.0, 412.3 (M+H)+
Korak 2: Dobijanje terc-butil 4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata:
Suspenzija terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hloro-1,3,5-triazin-2-il) piperazin-1-karboksilata (1.0 g, 2.4 mmol), 4-aminofenilboronska kiselina pinakol estra (0.69 g, 3.2 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0.28 g, 0.24 mmol) u 2M rastvoru natrijum-karbonata u vodi (3 mL) i 1:1 smeši etanol/toluen (12 mL), ozračuje se mikrotalasno 1 h, na 120°C. Posle hlađenja, ova dvofazna smeša se tri puta ekstrahuje etilacetatom. Ovi ekstrakti se operu zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu do suva pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje. MS (ES+) 468.1 (M+H) +
Korak 3: Dobijanje terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilata:
Sirovi terc-butil 4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilat (približno 1.4 mmol) se rastvori u tetrahidrofuranu (20 mL), a zatim redom tretira sa trifozgenom (0.30 g, 1.0 mmol) i trietilaminom (2 mL). Posle 5 min, ova smeša se tretira sa rastvorom 4-aminopiridina (0.53 g, 5.6 mmol) u tetrahidrofuranu. Ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući sirovi terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilat, čiji uzorak se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, dajući čisto naslovljeno jedinjenje. MS (ES+) 588.2 (M+H) +
Primer 107: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
Sirovi terc-butil 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksilat (približno 1.4 mmol) se razmuti u dihlorometanu (20 mL), pa tretira sa trifluorosirćetnom kiselinom (5 mL). Ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatku se doda dietiletar, dajući naslovljeno jedinjenje kao čvrstu di-TFA so, koja se sakupi filtriranjem i osuši pod laboratorijskim vakuumom; MS (ES+) 488.1 (M+H) +
Primer 108: Dobijanje 1-{4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
Zagreva se 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·2TFA (115 mg) u 1:1 98 % mravljoj kiselini i 37 % formalinu (4 mL), na 75°C, tokom 90 min, zatim koncentriše do suva i prečisti pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao di-TFA so; MS (ES+) 502.3 (M+H) +
Primer 109: Dobijanje 1-{4-[4-(4-benzilpiperazin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
Tretira se 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·2TFA (130 mg) u dihlorometanu (4 mL) i trietilaminu (0.10 mL) sa benzaldehidom (0.10 mL), a zatim sa natrijum-triacetoksiborhidridom (80 mg). Smeša se koncentriše do suva, pa prečisti pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao di-TFA so; MS (ES+) 578.3 (M+H) +.
Primer 110: Dobijanje 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[4-(piridin-3-
ilmetil)piperazin-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
Tretira se 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·2TFA (150 mg) u dihlorometanu (4 mL) i trietilaminu (0.12 mL) sa 3-piridin-karboksaldehidom (0.1 mL), a zatim sa natrijum-triacetoksiborhidridom (80 mg). Smeša se koncentriše do suva i prečisti pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao tri-TFA so; MS (ES+) 579.3 (M+H) +
Primer 111: Dobijanje 1-{4-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-
il)-1,3,5- triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
Tretira se1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·2TFA (230 mg) u dihlorometanu (4 mL) i trietilaminu (1 mL) sa acetil hloridom. Smeša se koncentriše do suva i prečisti pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so; MS (ES+) 530.3 (M+H) +.
Primer 112: Dobijanje 1-(4-{4-[4-(N,N-dimetilglicil)piperazin-1-il]-6-(8-oksa-
3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
Tretira se 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·2TFA (64 mg) u dihlorometanu (4 mL) i trietilaminu (1 mL) sa dimetilaminoacetil hlorid hidrohloridom (100 mg). Ova smeša se zagreva pomoću mlaza vrućeg vazduha, zatim koncentriše do suva i prečisti pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje ko di-TFA so; MS (ES+) 573.3 (M+H) +.
Primer 113: Dobijanje 1-{4-[4-(4-izonikotinoilpiperazin-1-il)-6-(8-oksa-
3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
Tretira se 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·2TFA (100 mg) u dihlorometanu (4 mL) i trietilaminu (1 mL) sa izonikotinoil hloridom (100 mg). Smeša se koncentriše do suva i prečisti pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao di-TFA so; MS (ES+) 593.1 (M+H) +
Primer 114: Dobijanje metil 4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-{4-[(piridin-
4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]piperazin-1-karboksilata
Tretira se 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·2TFA (75 mg) u dihlorometanu (2 mL), tetrahidrofuranu (2 mL) i trietilaminu (1 mL) sa metil hloroformijatom (0.10 mL). Smeša se koncentriše do suva pa prečisti pomoću RP-HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so. MS (ES+) 546.3 (M+H) +
Primer 115: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-
il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
Korak 1: Dobijanje 1-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona:
U ledom ohlađenu vodu (72 mL), koja se meša sa magnetnom mešalicom, dodaje se rastvor cijanurnog hlorida (2.2 g, 12 mmol) u acetonu (48 mL), zatim piperidon monohidrat hidrohlorid (1.8 g, 12 mmol), kao suspenzija u acetonu (20 mL) i vodi (10 mL). Ovoj smeši se doda suspenzija natrijum-hidrogenkarbonata (2.2 g, 24 mmol) u vodi (25 mL). Ova smeša se 2 h meša na 0°C. Naslovljeno jedinjenje se sakupi filtriranjem, opere vodom i osuši pod vakuumom. MS (ES+) 248.8 (M+H)+
Korak 2: Dobijanje 1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hloro-1,3,5-triazin-2-
il)piperidin-4-ona:
U vodeni rastvor 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (66 mL) doda se 1-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-on (2.7 g, 11 mmol), kao suspenzija u acetonu (40 mL). Ovoj smeši se doda čvrst natrijum-karbonat (2.5 g, 24 mmol). Nastala suspenzija se meša 2 h na 80°C, a zatim ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Naslovljeno jedinjenje se sakupi filtriranjem, opere vodom i suši pod vakuumom; MS (ES+) 324.4 (M+H)+
Korak 3: Dobijanje 1-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-
triazin-2-il)piperidin-4-ona:
Suspenzija 1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hloro-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona (1.0 g, 3.1 mmol), 4-aminofenilboronska kiselina pinakol estra (1.0 g, 4.7 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0.20 g, 0.17 mmol) u 2 M rastvoru natrijum-karbonata u vodi (3 mL) i 1:1 smeši etanol/toluen (12 mL), ozračuava se mikrotalasno 1 h na 120°C. Posle hlađenja, ova dvofazna smeša se tri puta ekstrahuje etilacetatom. Ekstrakti se operu zasićenim rastvorom natrijum-hlorida u vodi, osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtiraju i koncentrišu do suva pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao zlatno-žutu penu. MS (ES+) = 381.6 (M+H)+
Korak 4: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-
1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
Smeša sirovog 1-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ona (približno 3.1 mmol) i trietilamina (4 mL) u dihlorometanu (30 mL) tretira se sa trifozgenom (0.71 g, 2.4 mmol). Zatim se ova smeša tretira sa rastvorom 4-aminopiridina (1.8 g, 19 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Smeša se koncentriše do suva pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so. MS (ES+) 501.2 (M+H)+
Primer 116: Dobijanje 1-{4-[4-(4-hidroksipiperidin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-
3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
Razmuti se 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (56 mg) u smeši metanol/tetrahidrofuran (1:1,6 mL), pa se ova smeša, na 0°C, tretira sa natrijum-borhidridom (10 mg). Posle zagrevanja na sobnu temperaturu, smeša se koncentriše do ostatka, koji se zatim prečisti pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so; MS (ES+) 503.0 (M+H)+
Primer 117: Dobijanje 1-(4-{4-[4-(benzilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
Tretira se 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (85 mg) u dihlorometanu (3 mL) i tetrahidrofuranu (3 mL) sa benzilaminom (0.030 mL), a zatim sa glacijalnom sirćetnom kiselinom (0.016 mL) i natrijum-triacetoksiborhidridom (89 mg). Po završetku reakcije, doda se metanol, a smeša se koncentriše do suva. Ostatak se prečisti pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao di-TFA so. MS (ES+) 592.3 (M+H)+
Primer 118: Dobijanje 1-(4-{4-[4-(metilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
Tretira se 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (50 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL) sa metilaminom (2.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0.16 mL), a zatim sa glacijalnom sirćetnom kiselinom (0.009 mL) i natrijum-triacetoksiborhidridom (51 mg). Po završetku reakcije, doda se metanol, a smeša se koncentriše do suva. Ostatak se prečisti pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao di-TFA so; MS (ES+) 516.3 (M+H)+
Primer 119: Dobijanje 1-(4-{4-[4-(etilamino)piperidin-1-il]-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
Tretira se 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (50 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL) sa etilaminom (2.0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 0.16 mL), a zatim sa glacijalnom sirćetnom kiselinom (0.009 mL) i natrijum-triacetoksiborhidridom (51 mg). Po završetku reakcije, doda se metanol, a smeša se koncentriše do suva. Ostatak se prečisti pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje kao di-TFA so; MS (ES+) 530.3 (M+H)+
Primer 120: Dobijanje 1-{4-[4-(4-{[2-(dimetilamino)etil]amino}piperidin-1-il)-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2. 1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
Naslovljeno jedinjenje se dobija po proceduri opisanoj u Primeru 118, ragovanjem 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree·TFA (50 mg) sa N,N-dimetiletilendiaminom (0.026 mL) i prečišćavanjem pomoću HPLC, kada se izoluje kao tri-TFA so; MS (ES+) 573.7 (M+H)+.
Primer 121: Dobijanje 1-{4-[4-(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
Reagovanjem 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree·TFA (50 mg) sa 1-(2-aminoetil)pirolidinom (0.030 mL), i sledeći proceduru koja je opisana u Primeru 118, naslovljeni proizvod je izolovan kao tri-TFA so; MS (ES+) 599.8 (M+H)+.
Primer 122: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(4-
metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
Reagovanjem 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree·TFA (40 mg) sa 1-metilpiperazinom (0.050 mL) i kada se sledi procedura opisana u Primeru 118, naslovljeno jedinjenje, posle prečišćavanja pomoću HPLC, izolovano je kao tri-TFA so; MS (ES+) 585.9 (M+H)+
Primer 123: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(2-
hidroksietilamino)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
Polazeći od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (50 mg) i etanolamina (0.020 mL), i kada se sledi procedura opisana u Primeru 118, naslovljeno jedinjenje je, posle prečišćavanja pomoću HPLC, izolovano kao di-TFA so. MS (ES+) 546.7 (M+H)+
Primer 124: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(2-
morfolinoetilamino)piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
Polazeći od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (50 mg) i 1-(2-aminoetil)morfolina (0.031 mL), i kada se sledi procedura opisana u Primeru 118, naslovljeno jedinjenje je, posle prečišćavanja pomoću HPLC, izolovano kao tri-TFA; MS (ES+) 615.9 (M+H)+
Primer 125: Dobijanje metil 2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetata
Polazeći od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (50 mg) i glicinmetilestar hidrohlorida (20 mg) i trietilamina (10 kapi), a kada se sledi procedura opisana u Primeru 118, naslovljeno jedinjenje je, posle prečišćavanja pomoću HPLC, izolovano kao di-TFA so; MS (ES+) 574.8 (M+H)+.
Primer 126: Dobijanje 2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetamida
Polazeći od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (50 mg) i glicinamid hidrohlorida (18 mg) i trietilamina (10 kapi), a kada se sledi procedura opisana u Primeru 118, naslovljeno jedinjenje je, posle prečišćavanja pomoću HPCL, izolovano kao di-TFA so; MS (ES+) 559.8 (M+H)+
Primer 127: Dobijanje terc-butil 2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-
piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetata
Polazeći od 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-oksopiperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea·TFA (60 mg) and glicin terc-butilestar hidrohlorida (33 mg) i trietilamina (10 kapi), a kada se sledi procedura opisana u Primeru 118, naslovljeno jedinjenje je, posle prečišćavanja pomoću HPCL, izolovano kao di-TFA so; MS (ES+) 616.9 (M+H)+.
Primer 128: Dobijanje 2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-
ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)sirćetne kiseline
Tretira se terc-butil 2-(1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-ilamino)acetat (28 mg) u dihlorometanu (3 mL) sa trifluorosirćetnom kiselinom (1 mL), pa zatim koncentriše do suva, dajući naslovljeno jedinjenje kao TFA so. MS (ES+) 560.2 (M+H)+.
Primer 129: Dobijanje 4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-
triazin-2-il]anilina; MS (ES+) 399.47 (M+H)+.
Primer 130: Dobijanje 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ES+) 519.58 (M+H)+.
Primer 131: Dobijanje 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ES+) 519.58 (M+H)+.
Primer 132: Dobijanje 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-feniluree; MS (ES+) 518.59 (M+H)+.
Primer 133: Dobijanje 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-
il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ES+) 561.66 (M+H)+.
Primer 134: Dobijanje 1-(4-cijanofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-
morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ES+) 543.60 (M+H)+.
Primer 135: Dobijanje 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)uree; MS (ES+) 533.61 (M+H)+
Primer 136: Dobijanje 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-
il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ES+) 513.62 (M+H)+
Primer 137: Dobijanje 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-hinolin-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-
iluree; HRMS: izrač. za C28H24N8O2 + H+, 505.20950; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 505.2098; HRMS: izrač. za C28H24N8O2 + H+, 505.20950; nađeno (ESI, [M+H]+ Izrač.), 505.2095;
Primer 138: Dobijanje 2-(difluorometil)-1-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-
triazin-2-il)-1H-benzimidazola
Rastvor cijanurnog hlorida (922 mg, 5 mmol) u acetonu (5 mL) doda se u led. Zatim se doda rastvor 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (750 mg, 5 mmol) i trietilamina (2.1 mL, 15 mmol) u acetonu sa vodom. Posle 20 min sakupi se talog, dajući 1.0 g belog praha, koji je bio smeša 7:3 3-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana i 3,3'-(6-hloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)-bis(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana). Tretman ove smeše (400 mg) sa 2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazolom (146 mg, 0.87 mmol) i K2CO3 (967 mg, 7 mmol) u DMF (2.5 mL), u trajanju 18 h, sledi dodavanje 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (150 mg), što posle 1 h daje 3,3'-(6-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan), posle prečišćavanja pomoću HPLC. (M+H) 475.
Primer 139: Dobijanje 2-(difluorometil)-1-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3azabiciklo[3.2.1]okt-
3-il)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-benzimidazola
U mešani rastvor 3-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana) (2.61 g, 10 mmol) u smeši aceton/led, dodaju se morfolin (900 mg, 12 mmol) i trietilamin (5 mL). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi 3 h. Filtriranjem se odvoji bela čvrsta supstanca, pa opere vodom. Dobijeni sirovi proizvod bio je dovoljno čist, da može da se koristi u sledećem koraku, bez prečišćavanja. Tretman ove smeše (270 mg. 0.87 mmol) sa 2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazolom (146 mg, 0.87 mmol) i K2CO3 (967 mg, 7 mmol) u DMF (2.5 mL), u trajanju 18 h, posle prečišćavanja pomoću HPLC, daje 2-(difluorometil)-1-[4-morfolin-4-il-6-(8-oksa-3azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-benzimidazol. (M+H) 445.
Primer 140: Dobijanje 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-
4-iluree; temp. toplj. 212°C; MS (ESI) m/z 433.3.
Primer 141: Dobijanje metil 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzoata; temp. toplj. 212°C; MS (ESI) m/z 490.2.
Primer 142: Dobijanje 1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4[(4-
metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 561.6.
Primer 143: Dobijanje 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 575.6
Primer 144: Dobijanje 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(2-piperidin-1-
iletoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 531.5
Primer 145: Dobijanje metil(4-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)
fenil]karbamoil}amino)fenil]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}
fenil)karbamata; MS (ESI) m/z 650.7
Primer 146: Dobijanje 1-ciklopropil-3-(4-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-
il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 675.8
Primer 147: Dobijanje N',N"-{[6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-
2,4-diil]-di-4,1-fenilen}bis{1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree}; MS (ESI) m/z 809.9
Primer 148: Dobijanje 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-{4-[(piridin-4ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 712.8
Primer 149: Dobijanje 1-(4-{4-[(2-aminoetil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; HRMS: izrač. za C23H27N9O2 + H+, 462.23605; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 462.2358.
Primer 150: Dobijanje 1-{4-[4-anilino-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-
2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; HRMS: izrač. za C27H26N8O2 + H+, 495.22515; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 495.2249.
Primer 151: Dobijanje 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida; MS (ESI) m/z 308.6; HRMS: izrač. za C32H41N9O4 + H+, 616.33543; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 616.3347; HRMS: izrač. za C32H41N9O4 + H+, 616.33543; nađeno (ESI, [M+H]+ Izrač.), 616.3354;
Primer 152: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-
(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]uree; MS (ESI) m/z 575.3; HRMS: izrač. za C29H34N8O5 + H+, 575.27249; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 575.2722; HRMS: izrač. za C29H34N8O5 + H+, 575.27249; nađeno (ESI, [M+H]+ Izrač.), 575.2725.
Primer 153: Dobijanje 1-(4-{4-[(2-hidroksietil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-
il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 463.5.
Primer 154: Dobijanje 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 474.5
Primer 155: Dobijanje 1-(4-{4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 532.6.
Primer 156: Dobijanje 1-(4-{4-[(3-aminopropil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-
il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 476.5.
Primer 157: Dobijanje 1-(4-{4-[(4-ciklopentilpiperazin-1-il)amino]-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 571.7
Primer 158: 1-{4-[4-izopropoksi-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 462.53
Primer 159: Dobijanje 1-{4-[4-izopropoksi-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree
Primer 160: Dobijanje 1-{4-[4-hloro-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 438.8
Primer 161: Dobijanje 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-
iluree; MS (ESI) m/z 391.5
Primer 162: Dobijanje metil-4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)benzoata; MS (ESI) m/z 449.2.
Primer 163: Dobijanje 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 584.7
Primer 164: Dobijanje 4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 530.63.
Primer 165: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamida; MS (ESI) m/z 518.6
Primer 166: Dobijanje 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-
metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 516.6.
Primer 167: Dobijanje 1-(4-{[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-
(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; HRMS: izrač. za C31H39N9O4 + H+, 602.31978; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 602.3192;
Primer 168: Dobijanje 1-[4-({4-[2-(dimetilamino) etil]piperazin-1-il}karbonil)fenil]3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; HRMS: izrač. za C33H44N10O4 + H+, 645.36198; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 645.3615;
Primer 169: Dobijanje 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(piperidin-4-
ilmetil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 515.6
Primer 170: Dobijanje 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(2-piperidin-4-
iletil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 529.65.
Primer 171: Dobijanje 1-{4-[4-(3-metilimidazolidin-1-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 487.5
Primer 172: Dobijanje 1-{4-[4-(3-metiltetrahidropirimidin-1-(2H)-il)-6-(8-oksa-
3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 501.6
Primer 173: Dobijanje 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(2-piperidin-1-
iletoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 530.6
Primer 174: Dobijanje 1-(4-{4-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 521.58
Primer 175: Dobijanje 1-(4-{4-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]-6-(8-oksa-
3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 618.7.
Primer 176: Dobijanje 2-hidroksietil (4-{4-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamata; MS (ESI) m/z 489.53.
Primer 177: Dobijanje 1-(4-{4-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-metiluree; MS (ESI) m/z 458.52.
Primer 178: Dobijanje 1-ciklopropil-3-(4-{4-[2-metoksi-1-(metoksimetil)etoksi]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 484.56.
Primer 179: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4pirolidin-1-ilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 642.4; HRMS: izrač. za C34H43N9O4 + H+, 642.35108; nađeno (ESI-FTMS, [M+H]1+), 642.3491;
Primer 180: Dobijanje 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(piperidin-3-
ilmetoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 516.61
Primer 181: Dobijanje 1-{4-[4-(4-aminobutoksi)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 490.57
Primer 182: Dobijanje 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(2-piperidin-4-
iletoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 530.63
Primer 183: Dobijanje 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(piperidin-4-
ilmetoksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 516.61
Primer 184: Dobijanje 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)benzoeve kiseline; MS (ESI) m/z 476.53
Primer 185: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-
triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 562.6
Primer 186: Dobijanje 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 433.5
Primer 187: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamida; MS (ESI) m/z 548.67
Primer 188: Dobijanje metil-4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)benzoata; MS (ESI) m/z 490.56.
Primer 189: Dobijanje 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; HRMS: izrač. za C24H26N8O3 + H+, 475.22006; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 475.2201.
Primer 190: Dobijanje 1-{4-[4-(metilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 432.49.
Primer 191: Dobijanje 1-{4-[4-(etilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 446.52
Primer 192: Dobijanje 1-{4-[4-(dimetilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 446.52.
Primer 193: Dobijanje 1-{4-[4-(izopropilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 460.54
Primer 194: Dobijanje 1-{4-[4-(dietilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 474.57.
Primer 195: Dobijanje 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino) benzoeve kiseline; temp. toplj. 204°C; MS (ESI) m/z 476.2;
Primer 196: Dobijanje 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3{4-[(4-
metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; temp. toplj. 170°C; MS (ESI) m/z 558.2.
Primer 197: Dobijanje 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 280.7;
Primer 198: Dobijanje 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamida
Primer 199: Dobijanje 1-{4-[4-(1-etoksivinil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-
piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 447.499.
Primer 200: Dobijanje 1-{4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; HRMS: izrač. za C22H25N7O4 + H+, 452.20408; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 452.2047;
Primer 201: Dobijanje 1-(dietilkarbamoil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]piridinijuma;
HRMS: izrač. za C30H38N9O4 + H+, 589.31195; nađeno (ESI, [M+H]+), 589.3035;
Primer 202: Dobijanje 1-(4-{4-[etil(metil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-
1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 460.54.
Primer 203: Dobijanje 1-{4-[4-(sek-butilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 474.57.
Primer 204: Dobijanje 1-{4-[4-{[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]amino}-6-(8-oksa-
3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 492.54.
Primer 205: Dobijanje 1-(4-{4-[bis(2-hidroksietil)amino]-6-(8-oksa-3azabiciklo[
3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 506.57
Primer 206: Dobijanje 1-(4-{4-[(1S,4S)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il]-6-(8-oksa-
3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 499.58.
Primer 207: Dobijanje 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 592.71.
Primer 208: Dobijanje 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-
ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 578.68.
Primer 209: Dobijanje 1-[4-(4-acetil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-
iluree; MS (ESI) m/z 419.406
Primer 210: Dobijanje 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(1 S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-il]-
1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-pirolidin-1-ilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 654.3; HRMS: izrač. za C35H43N9O4 + H+, 654.35108; nađeno (ESI-FTMS, [M+H]1+), 654.35129;
Primer 211: Dobijanje metil 4-[({4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoata; HRMS: izrač. za C25H28N6O6 + H+, 509.21431; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 509.214.
Primer 212: Dobijanje 1-metil-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 397.48.
Primer 213: Dobijanje 1-ciklopropil-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 423.52.
Primer 214: Dobijanje 1-(2-hidroksietil)-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 427.51.
Primer 215: Dobijanje 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-
1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 460.54.
Primer 216: Dobijanje 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]uree; MS (ESI) m/z 460.54.
Primer 217: Dobijanje 1-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 557.70.
Primer 218: Dobijanje 1-{4-[(2,2-dimetilhidrazino)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[(1-
metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS
(ESI)m/z 545.65.
Primer 219: Dobijanje 4-{[(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-pirolidin-1-ilbenzamida; MS (ESI) m/z 571.69.
Primer 220: Dobijanje 1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 546.68.
Primer 221: Dobijanje 1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 489.58
Primer 222: Dobijanje 1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(1-metiletil)amino]-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 503.61.
Primer 223: Dobijanje 1-{4-[4-(1-hidroksietil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]
fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 421.46.
Primer 224: Dobijanje 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 514.59.
Primer 225: Dobijanje metil 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)benzoata; MS (ESI) m/z 462.51
Primer 226: Dobijanje metil 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoata; MS (ESI) m/z 516.55.
Primer 227: Dobijanje 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzoeve kiseline; MS (ESI) m/z 502.53
Primer 228: Dobijanje 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)-3-piridin-4-iluree; HRMS: izrač. za C26H27N9O2 + H+, 498.23605; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 498.2383;
Primer 229: Dobijanje 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; HRMS: izrač. za C31H39N9O3 + H+, 586.32486; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 586.3245;
Primer 230: Dobijanje 1-(4-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; HRMS: izrač. za C28H31N7O4 + H+, 530.25103; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 530.2508;
Primer 231: Dobijanje 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida; MS (ESI) m/z 546.676.
Primer 232: Dobijanje 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-
metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 559.4.
Primer 233: Dobijanje 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)benzoeve kiseline; MS (ESI) m/z 448.483
Primer 234: Dobijanje 1-metil-3-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(9-oksa-3,7-5 diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; HRMS: izrač. za C23H30N8O3 + H+, 467.25136; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 467.2525.
Primer 235: Dobijanje 1-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-(9-oksa-3,7-
diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; HRMS: izrač. za
C27H31N9O3 + H+, 530.26226; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 530.2638;
Primer 236: Dobijanje 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-
metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 531.1.
Primer 237: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamida
Primer 238: Dobijanje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-etil-6-
morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 558.711
Primer 239: Dobijanje 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-
(hidroksimetil)fenil]uree; MS (ESI) m/z 462.554.
Primer 240: Dobijanje 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-etilbenzamida; MS (ESI) m/z
586.721.
Primer 241: Dobijanje 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[4-
(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)uree; MS (ESI) m/z 586.741.
Primer 242: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 532.649.
Primer 243: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-
triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamida; MS (ESI) m/z 534.62.
Primer 244: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-
triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamida; MS (ESI) m/z 520.60.
Primer 245: Dobijanje 4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida; MS (ESI) m/z
520.60.
Primer 246: Dobijanje 1-[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4[(4-
metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 532.61.
Primer 247: Dobijanje 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-metoksi-6-
morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 546.63.
Primer 248: Dobijanje 4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida; MS (ESI) m/z 560.66.
Primer 249: Dobijanje 1-(4-etenilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 514.3; HRMS: izrač. za C28H31N7O3 + H+, 514.25611; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 514.2561.
Primer 250: Dobijanje 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-
oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; HRMS: izrač. za C32H41N9O3 + H+, 600.34051; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 600.3405.
Primer 251: Dobijanje 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benzamida; MS (ESI) m/z
621.77.
Primer 252: Dobijanje 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-({[2-
(dimetilamino)etil]amino}metil)fenil]uree; MS (ESI) m/z 532.71.
Primer 253: Dobijanje 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benzamida; MS (ESI) m/z
649.82.
Primer 254: Dobijanje 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 544.728.
Primer 255: Dobijanje 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-
formilfenil)uree; MS (ESI) m/z 461.2.
Primer 256: Dobijanje terc-butil(1R,4R)-5-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-
ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata; temp. toplj. 192°C; MS (ESI) m/z 574.3.
Primer 257: Dobijanje terc-butil (1 R,4R)-5-[4-(4-{[(4-acetilfenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]-2,5-diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata; temp. toplj. 202°C; MS (ESI) m/z 615.3;
Primer 258: Dobijanje 1-(4-{4-[(2-metoksietil)amino]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 476.54
Primer 259: Dobijanje 1-{4-[4-{[(1S)-2-hidroksi-1-metiletil]amino}-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 476.54.
Primer 260: Dobijanje 1-{4-[4-{[(1R)-2-hidroksi-1-metiletil]amino}-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 476.54.
Primer 261: Dobijanje 1-(4-{4-[(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)amino]-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 490.57.
Primer 262: Dobijanje 1-{4-[4-(terc-butilamino)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree; MS (ESI) m/z 474.57.
Primer 263: Dobijanje 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamida; temp. toplj. 296-298 °C; MS (ESI) m/z 298.6; HRMS: izrač. za C31H33N9O4 + H+, 596.27283; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 596.2724;
HRMS: izrač. za C31H33N9O4 + H+, 596.27283; nađeno (ESI, [M+H]+ Izrač.), 596.2728.
Primer 264: Dobijanje 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]-3-(4-piperazin-1-ilfenil)uree; HRMS: izrač. za C32H39N9O3 + H+, 598.32486; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 598.3247; HRMS: izrač. za C32H39N9O3 + H+, 598.32486; nađeno (ESI, [M+H]+ Izrač.), 598.3249;
Primer 265: Dobijanje 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree; HRMS: izrač. za C33H41N9O3 + H+, 612.34051; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 612.3402;
Primer 266: Dobijanje 1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-
8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; HRMS: izrač. za C30H38N8O4 + H+, 575.30888; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 575.3088; HRMS: izrač. za C30H38N8O4 + H+, 575.30888; nađeno (ESI, [M+H]+ Izrač.), 575.3089.
Primer 267: Dobijanje 1-(4-{4-[2-(1,3-dioksan-2-il)etil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)-3-piridin-4-iluree; HRMS: izrač. za C25H29N7O4 + H+, 492.23538; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 492.2364.
Primer 268: Dobijanje 1-(4-{4-[2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-
triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; HRMS: izrač. za C25H30N8O4 + H+, 507.24628; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 507.2471.
Primer 269: Dobijanje 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)-N-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}benzamida; MS (ESI) m/z
638.773.
Primer 270: Dobijanje 1-{4-[(4-benzilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-butil-6-morfolin-
4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 633.821.
Primer 271: Dobijanje 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 545.3.
Primer 272: Dobijanje 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida; MS (ESI) m/z 573.4.
Primer 273: Dobijanje 1-{4-[4-(6-hidroksi-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 504.551.
Primer 274: Dobijanje 1-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il}fenil)-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 462.56.
Primer 275: Dobijanje 1-[4-(4-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 476.59.
Primer 276: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirolidin-1-ilpropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-
3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 488.60.
Primer 277: Dobijanje 1-(4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 517.64.
Primer 278: Dobijanje 1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 505.63.
Primer 279: Dobijanje 1-{4-[4-(3-hidroksipropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 435.49.
Primer 280: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksopropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-
piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 433.47.
Primer 281: Dobijanje terc-butil-7-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4ilkarbamoil)
amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilata;
HRMS: izrač. za C30H37N9O5 + H+, 604.29904; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 604.2993.
Primer 282: Dobijanje 1-{4-[4-(6,8-dioksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-morfolin-4-il-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; HRMS: izrač. za C24H26N8O4 + H+, 491.21498; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 491.2155.
Primer 283: Dobijanje 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)uree; MS (ESI) m/z 612.759.
Primer 284: Dobijanje 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida; MS (ESI) m/z 572.694.
Primer 285: Dobijanje 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 625.78
Primer 286: Dobijanje N-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]piperazin-1-karboksamida; MS (ESI) m/z 506.61
Primer 287: Dobijanje 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]uree; MS (ESI) m/z 543.63.
Primer 288: Dobijanje 1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]-3-{4-[(metilamino)metil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 556.67.
Primer 289: Dobijanje 1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-[4-(4,6-di-3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 600.73.
Primer 290: Dobijanje 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 503.57.
Primer 291: Dobijanje 1-{4-[4-(7-metil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-6-morfolin-
4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 517.60.
Primer 292: Dobijanje 1-{4-[4-(7-acetil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-6-morfolin-
4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 545.61.
Primer 293: Dobijanje 1-(4-{4-[7-(metilsulfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-6-
morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 581.66.
Primer 294: Dobijanje 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-propil-1,3,5-
triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 517.4.
Primer 295: Dobijanje 1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 492.2.
Primer 296: Dobijanje 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-
metilpiperazin-1-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 503.
Primer 297: Dobijanje 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-
4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 530.701.
Primer 298: Dobijanje 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-etil-6-
morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 544.684.
Primer 299: Dobijanje 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)
fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamida; MS (ESI) m/z 517.3;
MS (ESI) m/z 259.2;
Primer 300: Dobijanje metil 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzoata; temp. toplj. 218°C; MS (ESI) m/z 477.3.
Primer 301: Dobijanje 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzoeve kiseline; MS (ESI) m/z 463.3.
Primer 302: Dobijanje terc-butil-(1R,4R)-5-{4-[4-({[4-(1-
hidroksietil)fenil]karbamoil}amino)fenil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}-2,5- diazabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata; MS (ESI) m/z 617.4.
Primer 303: Dobijanje 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; HRMS: izrač. za C33H41N9O3 + H+, 612.34051; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 612.3402; HRMS: izrač. za C33H41N9O3 + H+, 612.34051; nađeno (ESI, [M+H]+ Izrač.), 612.3405.
Primer 304: Dobijanje 1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}3-{4-[(4-
metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 544.66.
Primer 305: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 532.65.
Primer 306: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 546.68.
Primer 307: Dobijanje N-(1-metilazetidin-3-il)-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 530.63.
Primer 308: Dobijanje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(1-
metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 572.72.
Primer 309: Dobijanje 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]-N-piridin-4-ilbenzamida; MS (ESI) m/z 538.61.
Primer 310: Dobijanje 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]-N-piridin-3-ilbenzamida; MS (ESI) m/z 538.61.
Primer 311: Dobijanje N-ciklobutil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 515.62.
Primer 312: Dobijanje 1-{4-[4,6-di-(1 S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 583.70.
Primer 313: Dobijanje 1-{4-[4,6-di-(1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-(4-piperazin-1-ilfenil)uree; MS (ESI) m/z 569.67.
Primer 314: Dobijanje 1-{4-[4,6-di-(1R,4R)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]hept-5-il-1,3,5-
triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 583.70.
Primer 315: Dobijanje 1-(2-fluoroetil)-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}6-(8-
oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 561.6.
Primer 316: Dobijanje 1-ciklopropil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-
oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 555.71.
Primer 317: Dobijanje 1-metil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-
3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1 ,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 529.67.
Primer 318: Dobijanje 4-[({4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 634.745.
Primer 319: 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-azabiciklo[
3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-feniluree; MS (ESI) m/z 591.72.
Primer 320: Dobijanje 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-
fenilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS m/z 08-301429LMS.
Primer 321: Dobijanje 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamida; MS (ESI) m/z 539.4;
MS (ESI) m/z 270.2.
Primer 322: Dobijanje 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 558.711.
Primer 323: Dobijanje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(2-
metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 586.765.
Primer 324: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 560.727.
Primer 325: Dobijanje 1-metil-3-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 515.62.
Primer 326: Dobijanje 1-ciklopropil-3-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-
piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 541.66.
Primer 327: Dobijanje 1-(2-fluoroetil)-3-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-
piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 547.64.
Primer 328: Dobijanje 1-(2-hidroksietil)-3-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)uree; MS (ESI) m/z 545.65.
Primer 329: Dobijanje 4-{[(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-
ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamida; MS (ESI) m/z 620.72.
Primer 330: Dobijanje 1-(4-{4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-[(4-piperazin-1-
ilfenil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-feniluree; MS (ESI) m/z 577.69.
Primer 331: Dobijanje 1-metil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 529.67.
Primer 332: Dobijanje 1-ciklopropil-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-
oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 555.71.
Primer 333: Dobijanje 1-(2-fluoroetil)-3-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-
oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 561.69.
Primer 334: Dobijanje 4-[({4-[4-([4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-il]fenil}karbamoil)amino] benzamida; MS (ESI) m/z 634.745.
Primer 335: Dobijanje 1-{4-[4-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-feniluree; MS (ESI) m/z 591.72;
Primer 336: Dobijanje 1-(2,3'-bipiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 566.4; HRMS: izrač. za C30H31N9O3 + H+, 566.26226; nađeno (ESI, [M+H]+ Izrač.), 566.2623.
Primer 337: Dobijanje 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}uree; MS (ESI) m/z 593.5.
Primer 338: Dobijanje N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida; MS (ESI) m/z 595.5.
Primer 339: Dobijanje 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-
morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 593.4.
Primer 340: Dobijanje 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}-3-piridin-4-iluree. MS (ESI) m/z 468.3.
Primer 341 : Dobijanje 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-
il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 531.4.
Primer 342: Dobijanje 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzoeve kiseline, MS (ESI) m/z 511.4.
Primer 343: Dobijanje 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 565.4.
Primer 344: Dobijanje metil 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzoata; MS (ESI) m/z 525.4.
Primer 345: Dobijanje 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-
fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 578.745
Primer 346:Dobijanje 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-iluree; MS (ESI) m/z 454.1.
Dobijanje (2S,5R)-pirolidin-2,5-diildimetanol hidrohlorida
Rastvori se ((2S,5R)-1-benzilpirolidin-2,5-diil)dimetanol (2.2 g, 10 mmol) u smeši etanol/tetrahidrofuran (200 mL, 1: 1), pa se reakciona smeša tretira sa 10 % paladijumom na uglju (250 mg). Ova suspenzija se mućka pod 3,4 bar vodonika, sve dok ne prestane trošenje vodonika. Smeša se filtrira kroz sloj Celite™ dijatomejske zemlje, i eluira sa etanolom. Filtrat se koncentriše do suva, dajući naslovljeno jedinjenje kao ulje boje zlata, koje očvrsne nakon dužeg skladištenja. MS (ES+) = 132.2 (M+H)
Dobijanje ((2S,5R)-1-(4-hloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil)dimetanola
Suspenzija 2,4-dihloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin (2.2 g, 8.0 mmol) u acetonu (40 mL) doda se uz mešanje magnetskom mešalicom u ledom ohlađenu vodu (60 mL). Ova smeša se tretira sa rastvorom (2S,5R)-pirolidin-2,5-diildimetanol hidrohlorida (1.0 g, 6.0 mmol) u smeši aceton/voda (20 mL, 3:1), a zatim sa suspenzijom natrijum-hidrogenkarbonata (1.0 g, 12 mmol) u vodi (12 mL). Posle 30 min mešanja na 0°C, ova smeša se tretira sa sledećom količinom (2S,5R)-pirolidin-2,5-diildimetanol hidrohlorida (0.26 g, 1.6 mmol) u vodi (3 mL), a zatim sa natrijum-hidrogenkarbonatom (0.35 g) u vodi (5 mL). Ova suspenzija se ostavi da se preko noći meša, kada i dostigne sobnu temperaturu. Naslovljeno jedinjenje se izoluje filtriranjem na Buchner-ovom levku, opere vodom i osuši pod laboratorijskim vakuumom. Identifikacija jedinjenja je obavljena masenom spektrometrijom, preko analize proizvoda reakcije ((2S,5R)-1-(4-hloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil)dimetanola, sa viškom morfolina u etanolu. MS (ES+) = 417.2 (M + morfolin – Cl)+
Dobijanje ((2S,5R)-1-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-
triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil)dimetanola
Suspenzija ((2S,5R)-1-(4-hloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil) dimetanola (0.91 g, 2.5 mmol) i 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (0.37 g, 2.5 mmol) u etanolu (13 mL) tretira se sa trietilaminom (1 mL), pa 20 min zagreva u mikrotalasnom reaktoru na 130°C. Reakciona smeša se prečisti automatskom fleš hromatografijom (metanol/hloroform), dajući naslovljeno jedinjenje, kao čvrstu penu boje breskve. MS (ES+) = 443.2 (M+H)+
Dobijanje 8-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-6-
(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana
Rastvor ((2S,5R)-1-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil)dimetanola (približno 2.7 mmol) u dihlorometanu (15 mL) redom se tretira sa terc-butil dimetilhlorosilanom (1.0 g, 6.8 mmol) i imidazolom (0.55 g, 8.1 mmol). Nastala suspenzija se preko noći meša na sobnoj temperaturi, a zatim tretira vodom. Vodena faza se tri puta ekstrahuje dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti se osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtiraju i koncentrišu do suva pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak se prečisti automatskom fleš hromatografijom (heksani/etilacetat), dajući naslovljeni materijal. MS (ES+) = 671.4 (M+H)+
Dobijanje 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-
bis((tertbutildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Suspenzija paladijuma na aktivnom uglju (10 %, 50 mg) i 8-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsiIiloksi)metil)pirolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.55 g, 1.2 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) meša se preko noći pod balonom vodonika. Smeša se filtrira kroz sloj Celite™ diajtomejske zemlje, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao smeđu penu (0.42 g, 80 %). MS (ES+) = 642.4 (M+Hf
Primer 347: Dobijanje 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
Rastvor 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.16 mmol) u dihlorometanu (4 mL) redom se tretira sa trietilaminom (1.6 mmol, 210 µL) i rastvorom trifozgena (24 mg, 0.08 mmol) u dihlorometanu (500 µL). After 5 min, ova smeša se tretira sa rastvorom 4-aminopiridina (45 mg, 0.48 mmol) u toplom tetrahidrofuranu. Posle 1 h, reakciona smeša se tretira metanolom, pa koncentriše do suva. Sirovi ostatak se tretira sa zasićenim rastvorom hlorovodonika u metanolu. Po završetku de-sililovanja smeša se koncentriše do suva, a ostatak se prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, koristeći kolonu Phenomenx Prodigy, koja radi sa gradijentom eluiranja, od 5% acetonitril/95% 0.1 % trifluorosirćetna kiselina u vodi, pa do 50% acetonitrila, u trajanju 25 min. Posle koncentrisanja, naslovljeno jedinjenje se dobije kao so trifluorosirćetne kiseline (132 mg). MS (ES+) = 533.3 (M+H)+
Primer 348: Dobijanje 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree
Rastvor 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.16 mmol) u dihlorometanu (4 mL) redom se tretira sa trietilaminom (1.6 mmol, 210 µL) i rastvorom trifozgena (24 mg, 0.08 mmol) u dihlorometanu (500 µL). Posle 5 min, ova smeša se tretira sa 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinom (61 mg, 0.32 mmol). Posle 1 h, reakciona smeša se tretira metanolom i koncentriše do suva. Sirovi ostatak se tretira sa zasićenim rastvorom hlorovodonika u metanolu. Po završetku desililovanja, smeša se koncentriše do suva, a ostatak prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, koristeći kolonu Phenomenx Prodigy, koja radi sa gradijentom eluiranja, od 5% acetonitril/95% 0.1 % trifluorosirćetna kiselina u vodi, do 50% acetonitrila, u trajanju 25 min. Posle koncentrisanja, naslovljeno jedinjenje se dobija kao so trifluorosirćetne kiseline (100 mg). MS (ES+) = 630.4 (M+H)+
Primer 349: Dobijanje 1-(6-hloropiridin-3-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree. HRMS: izrač. za C25H27CIN8O3 + H+, 523.19674; nađeno (ESI, [M+H]+ opaženo), 523.1975.
Primer 350: Dobijanje 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-
morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree; MS (ESI) m/z 614.8
Primer 351: Dobijanje 1-(4-aminofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]uree; MS (ESI) m/z 477.1.
Primer 352: Dobijanje N-[4-({[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-N2,N2-dimetilgIicinamida
Rastvori se 4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)anilin (50 mg, 0.127 mmol) u dihlorometanu (1.5 mL) i trietilaminu (0.120 mL), pa se doda u rastvor trifozgena (17 mg) u dihlorometanu (0.5 mL). Posle 5 min mešanja doda se N-(4-aminofenil)-N2,N2-dimetilglicinamid (27 mg, 0.14 mmol). Prečišćavanje pomoću sistema Gilson HPLC daje naslovljeno jedinjenje kao TFA so: 31.8 mg (35%) (M+H) m/z 614.3.
Primer 353: Dobijanje N-[4-({[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-2-pirolidin-1-ilacetamida
Rastvori se 4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)anilin (50 mg, 0.127 mmol) u dihlorometanu (1.5 mL) i trietilaminu (0.120 mL), pa se doda u rastvor trifozgena (17 mg) u dihlorometanu (0.5 mL). Posle 5 min mešanja doda se N-(4-aminofenil)-2-pirolidin-1-ilacetamid (30 mg, 0.14 mmol). Prečišćavanje pomoću sistema Gilson HPLC daje naslovljeno jedinjenje kao TFA so: 63.1 mg (66%) (M+H) m/z 640.3.
Primer 354: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-
il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat, u drugom koraku nukleofilne aromatične supstitucije. Sledi formiranje uree, koristeći metilamin, a Boc-piperazin intermedijar se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. (M+H) 516.3.
Primer 355: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-
il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-ciklopropiluree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat, u drugom koraku nukleofilne aromatične supstitucije. Sledi formiranje uree, koristeći ciklopropilamin, a Boc-piperazin intermedijar se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. (M+H) 542.3.
Primer 356: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-
il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2-fluoroetil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat, u drugom koraku nukleofilne aromatične supstitucije. Sledi formiranje uree, koristeći 2-fluoroetilamin, a intermedijar Boc-piperazin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. (M+H) 548.3.
Primer 357: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-
il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(2-hidroksietil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat, u drugom koraku nukleofilne aromatične supstitucije. Sledi formiranje uree, koristeći 2-aminoetanol, a intermedijar Boc-piperazin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. (M+H) 546.3.
Primer 358: Dobijanje 4-(3-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat, u drugom koraku nukleofilne aromatične supstitucije. Sledi formiranje uree, koristeći 4-aminobenzamid, a intermedijar Boc-piperazin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. (M+H) 621.3.
Primer 359: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-(piperazin-1-
il)fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-feniluree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat, u drugom koraku nukleofilne aromatične supstitucije. Sledi formiranje uree, koristeći anilin, a intermedijar Boc-piperazin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. (M+H) 578.3.
Primer 360: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-
ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni terc-butil 4-aminopiperidin-1-karboksilat, u drugom koraku nukleofilne aromatične supstitucije. Sledi formiranje uree, koristeći etilamin, a intermedijar Boc-piperidin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. (M+H) 453.6.
Primer 361: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-
ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći N1-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metilbenzen-1,4-diamin,, u koraku formiranja uree. (M+H) 614.3. Potrebni intermedijari benzen-1,4-diamina za jedinjenja koja slede, dobijeni su kao što je opisano u Shemi 4.
Primer 362: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-
4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amin, u koraku formiranja uree. (M+H) 640.4.
Dobijanje 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina:
Dobija se iz 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 4.
Primer 363: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-
4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći N1-(2-metoksietil)benzen-1,4-diamin, u koraku formiranja uree. (M+H) 587.3.
Dobijanje N1-(2-metoksietil)benzen-1,4-diamina:
Dobija se iz 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 4.
Primer 364: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-4-
ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći 2-(4-aminofenilamino)etanol, u koraku formiranja uree. (M+H) 573.3.
Dobijanje 2-(4-aminofenilamino)etanola:
Dobija se iz 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 4.
Primer 365: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(piperidin-
4-ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-etiluree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći N1-(1-metilpiperidin-4-il)benzen-1,4-diamin, u koraku formiranja uree. (M+H) 626.3.
Dobijanje N1-(1-metilpiperidin-4-il)benzen-1,4-diamina:
Dobija se iz 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 4.
Primer 366: Dobijanje 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni terc-butil 4-(4-aminobenzil)piperazin-1-karboksilat,, u koraku formiranja uree. Sledi formiranje uree, a intermedijar Boc-piperidin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. (M+H) 612.3.
Primer 367: Dobijanje 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-((dimetilamino)metil)anilin, u koraku formiranja uree. (M+H) 571.3.
Primer 368: Dobijanje 1-(4-(aminometil)fenil)-3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni terc-butil 4-aminobenzilkarbamat, u koraku formiranja uree. Sledi formiranje uree, a intermedijar Boc-amin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. (M+H) 543.3.
Primer 369: Dobijanje 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin, u koraku formiranja uree. (M+H) 597.3.
Primer 370: Dobijanje 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)-3-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći 4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoksi)anilin, u koraku formiranja uree. (M+H) 656.4.
Potrebni intermedijari 4-(alkoksi)anilina za jedinjenja koja slede su dobijeni kao što je opisano u Shemi 5.
Primer 371: Dobijanje 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)-3-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)anilin, u koraku formiranja uree. (M+H) 627.3.
Dobijanje 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)anilina:
Dobija se iz 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg alkohola, kao što je pokazano u Shemi 5.
Primer 372: Dobijanje 1-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-hidroksietoksi)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći 2-(4-aminofenoksi)etanol, u koraku formiranja uree. (M+H) 574.3.
Dobijanje 2-(4-aminofenoksi)etanola:
Dobija se iz 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg alkohola, kao što je pokazano u Shemi 5.
Primer 373: Dobijanje N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-
triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2-(dimetilamino)acetamida
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni N-(4-aminofenil)-2-(dimetilamino)acetamid, u koraku formiranja uree. (M+H) 614.3.
Primer 374: Dobijanje N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-
triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni N-(4-aminofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamid, u koraku formiranja uree. (M+H) 669.4.
Primer 375: Dobijanje N-(4-(3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-
triazin-2-il)fenil)ureido)fenil)-2-(pirolidin-1-il)acetamida
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni N-(4-aminofenil)-2-(pirolidin1-il)acetamid, u koraku formiranja uree. (M+H) 640.3.
Primer 376: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropilamino)1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni piridin-3-amin, u koraku formiranja uree. (M+H) 461.2.
Primer 377: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(isopropilamino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni piridin-4-amin, u koraku formiranja uree. (M+H) 461.2.
Primer 378: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropilamino)1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. (M+H) 558.3.
Primer 379: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropilamino)1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilin, u koraku formiranja uree. (M+H) 572.3.
Primer 380: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropilamino)1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni terc-butil 4-(4-aminobenzil)piperazin-1-karboksilat, u koraku formiranja uree. Sledi formiranje uree, a intermedijar Boc-piperazin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. (M+H) 558.3.
Primer 381: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropilamino)1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-((dimetilamino)metil)anilin, u koraku formiranja uree. (M+H) 517.3.
Primer 382: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropilamino)1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(aminometil)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni terc-butil 4-aminobenzilkarbamat, u koraku formiranja uree. Sledi formiranje uree, a intermedijar Boc-amin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. (M+H) 489.3.
Primer 383: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropilamino)1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin, u koraku formiranja uree. (M+H) 543.3.
Primer 384: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropilamino)1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)anilin, u koraku formiranja uree. (M+H) 573.3.
Primer 385: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropilamino)1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin, u koraku formiranja uree. (M+H) 547.3.
Dobijanje 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilina:
Dobija se iz 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg alkohola, kao što je pokazano u Shemi 5.
Primer 386: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropilamino)1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amin, u koraku formiranja uree. (M+H) 559.3.
Primer 387: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropilamino)1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat, u koraku formiranja uree. Sledi formiranje uree, a intermedijar Boc-amin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. (M+H) 544.3.
Primer 388: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropilamino)1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amin, u koraku formiranja uree. (M+H) 586.4.
Primer 389: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropil(metil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. (M+H) 572.3.
Primer 390: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropil(metil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(dimetilamino)metil)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-((dimetilamino)metil)anilin, u koraku formiranja uree. (M+H) 531.3.
Primer 391: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
(izopropil(metil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin, u koraku formiranja uree. (M+H) 561.3.
Primer 392: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree (Schema 6).
Korak 1: Dobijanje 8-(4-hloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]oktana:
Pripremi se rastvor 2,4-dihloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1.25 g, 4.61 mmol) u acetonu (20 mL) i ledom rashlađenoj vodi (20 mL). Ovome se, tokom 10 min, u kapima dodaje suspenzija 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-hidrohlorida (0.655 g, 4.38 mmol) i natrijum-bikarbonata (0.775 g, 9.22 mmol) u acetonu (15 mL) i vodi (15 mL). Nastali smeđi rastvor se ostavi da se 2 h meša na 0°C, pa se postepeno, tokom 18 h, zagreva na sobnoj temperaturi. Svetlosmeđa suspenzija se filtrira i opere vodom. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom, i eluira sa 0-1.5% metanola u metilenhloridu, dajući 8-(4-hloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (0.89 g, 56%), kao beličastu čvrstu supstancu. (M+H) 348.1.
Korak 2: Dobijanje 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]oktana:
Pripremi se rastvor 8-(4-hloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.450 g, 1.29 mmol) u acetonu (5 mL) i vodi (10 mL). Ovom se doda natrijum-karbonat (0.274 g, 2.59 mmol), a zatim tiomorfolin (0.134 mL, 1.42 mmol). Nastala svetlosmeđa suspenzija se ostavi da se 2,5 h meša na 60°C. Ova suspenzija se profiltrira, a talog opere vodom i osuši pod vakuumom, dajući 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (0.455 g, 85%) kao belu čvrstu supstancu. HRMS 415.1546 (M+H, izrač.), 415.1526 (M+H, opaženo).
Korak 3: Dobijanje 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-
triazin-2-il)anilina:
Pripremi se suspenzija 8-(4-(4-nitrofenil)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.418 g, 1.01 mmol) u piridinu (3 mL) i DMF (6 mL). Zatim se doda kalaj(lI)hlorid dihidrat (0.569 g, 2.52 mmol), a beličasta suspenzija se ostavi da se 16 h meša na sobnoj temperaturi, posle čega ova suspenzija postane svetložuta. Suspenzihja se profiltrira, opere metanolom i koncentriše. LCMS je pokazala da reakcija nije stigla do kraja. Sirovi proizvod se rastvori u DMF (6 mL) i piridinu (3 mL), pa se doda još kalaj(lI)hlorid dihidrata (0.569 g, 2.52 mmol). Ovaj rastvor se ostavi da se 18 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim profiltrira. Talog se opere metanolom, a filtrat se koncentriše, dajući 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilin (0.195 g, 50%) kao žutu čvrstu supstancu. (M+H) 385.1.
Korak 4: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-
triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree:
Upotrebljen je postupak za formiranje uree, korišćenjem trifozgena i trietilamina u metilenhloridu, koji je opisan u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni piridin-3-amin za komponentu amina. Prečišćavanje pomoću HPLC (5-95% acetonitril u vodi, tokom 20 min, 0.05% TFA pufer, kolona Waters Atlantis), daje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)ureu 0.032 g, 63%) kao beličastu čvrstu supstancu. (M+H) 505.2.
Primer 393: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 6, koristeći komercijalno dostupni piridin-4-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 28 mg (54%); (M+H) 505.2.
Primer 394: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 6, koristeći komercijalno dostupni 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 44 mg (73%); (M+H) 602.3.
Primer 395: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 6, koristeći komercijalno dostupni 4-((dimetilamino)metil)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 19 mg (34%); (M+H) 561.3.
Primer 365: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 6, koristeći 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 35 mg (59%); (M+H) 591.3.
Primer 397: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-
(piridin-4-il)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni piridin-4-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 44 mg (75%); (M+H) 491.2.
Primer 398: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-
(piridin-3-il)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni piridin-3-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 46 mg (79%); (M+H) 491.2.
Primer 399: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
metilpiperazin-1-il)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-((dimetilamino)metil)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 57 mg (81 %); (M+H) 588.3.
Primer 400: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-
metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 56 mg (79%); (M+H) 589.3.
Primer 401: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-
((dimetilamino)metil)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-((dimetilamino)metil)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 28 mg (43%); (M+H) 547.3.
Primer 402: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-
(dimetilamino)etoksi)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 50 mg (72%); (M+H) 577.3.
Primer 403: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-
(pirolidin-1-il)etoksi)fenil)uree
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći 4-(2-(pirolidin-1-il)etoksi)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 41 mg (57%); (M+H) 603.3.
Primer 404: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree (Shema 7)
Korak 1: Dobijanje 8-(4-hloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]oktana:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 6, a opisano u Primeru 392, Korak 1.
Korak 2: Dobijanje 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-
oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana:
Šaržira se mikrotalasna fiola sa 8-(4-hloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktanom (0.440 g, 1.27 mmol). Zatim se doda toluen (6 mL), pa se rastvor 10 min produvava azotom. Dodaju se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.088 g, 0.076 mmol) i tributil-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)stanan (0.567 g, 1.52 mmol). Fiola se zaptije, pa se 40 min mikrotalasno zagreva na 100°C. Doda se još tributil-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)stanana(0.283 g, 0.76 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (0.022 g, 0.019 mmol), a suspenzija se još 90 min mikrotalasno zagreva na 110°C. Suspenzija se zatim ohladi na sobnu temperaturu, pa filtrira kroz Celite™. Filter-kolač se opere etilacetatom, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa 0-2% metanola u metilenhloridu, dajući 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (0.430 g, 86 %) kao svetložutu čvrstu supstancu. HRMS 396.1666 (M+H, izrač.), 396.1668 (M+H, opaženo).
Korak 3: Dobijanje 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-
il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina:
Smeša gvožđa u prahu (0.071 g, 1.27 mmol) i sirćetne kiseline (2 mL) zagreva se 15 min na 55°C. Zatim se doda voda (2 mL), a uljano kupatilo se isključi. Zatim se ovom toplom rastvoru tokom 5 min dodaje 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (0.100 g, 0.253 mmol) u etilacetatu (2 mL). Smeša se ohladi na sobnu temperaturu i ostavi da se 16 h meša. Smeša se ekstrahuje etilacetatom, dekantovanjem (4×) u levku za odvajanje, pa odvoji zasićeni natrijum-karbonat u vodi. Kombinovani organski ekstrakti se operu vodom, rastvorom soli, osuše i koncentrišu, dajući 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilin (0.068 g, 74%), koji se koristi u sledećem koraku bez prečišćavanja. (M+H) 366.4.
Korak 4: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-
4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
Upotebljen je postupak za formiranje uree, koji koristi trifozgen i trietilamin u metilenhloridu, koji je opisan u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni piridin-4-amin, kao komponentu amina. Prečišćavanje pomoću HPLC (5-95% acetonitril u vodi, tokom 20 min, 0.05% TFA pufer, kolona Waters Atlantis), daje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureu (0.034 g, 75%), kao svetložutu čvrstu supstancu. (M+H) 486.2.
Primer 405: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(3,6-dihidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći komercijalno dostupni 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 44 mg (82%); (M+H) 583.3.
Primer 406: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7; a reprezentativna sinteza je opisana niže.
Dobijanje 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-
triazin-2-il)anilina:
Pripremi se rastvor 8-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (dobijenog kao što je opisano u Primeru DJR-51, Korak 2) (0.260 g, 0.658 mmol) u etilacetatu (5 mL), metanolu (5 mL) i metilenhloridu (2 mL – dodatje se zbog slabe rastvorjivosti SM u EA/metanolu), pa se doda 10% paladijum na uglju (0.078 g, 30 mas%). Balon se produva gasovitim vodonikom (balon), pa se ostavi da se 16 h meša pod pozitivnim pritiskom vodonika. Doda se još paladijuma na uglju (0.039 g), a suspenzija se produvava gasovitim vodonikom (balon) i meša još 3 h. Balon se produva gasovitim vodonikom, pa meša još 1 h Ova suspenzija se filtrira kroz Celite™, filter-kolač opere etilacetatom, a filtrat se koncentriše, dajući 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilin (0.220 g, 91 %), kao beličastu čvrstu supstancu. HRMS 368.2080 (M+H, izrač.), 368.2085 (M+H, opaženo).
Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
Upotrebljen je postupak za formiranje uree, koji koristi trifozgen i trietilamin u metilenhloridu, koji je opisan u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni piridin-4-amin, kao komponentu amina. Prečišćavanje pomoću HPLC (5-95% acetonitril u vodi, tokom 20 min, 0.05% TFA pufer, kolona Waters Atlantis), daje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)ureu (0.0461 g, 82%), kao beličastu čvrstu supstancu. (M+H) 488.2.
Primer 407: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći komercijalno dostupni 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 54 mg (79%); (M+H) 585.3.
Primer 408: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 49 mg (73%); (M+H) 572.3.
Primer 409: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((dimetilamino)metil)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći komercijalno dostupni 4-((dimetilamino)metil)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 21 mg (33%); (M+H) 544.3.
Primer 410: Dobijanje 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni piridin-4-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 45 mg (70%); (M+H) 489.2.
Primer 411: Dobijanje 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni piridin-3-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 60 mg (95%); (M+H) 489.2.
Primer 412: Dobijanje 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 69 mg (90%); (M+H) 586.3.
Primer 413: Dobijanje 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((4-metilpiperazin-1-iI)metil)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 73 mg (94%); (M+H) 600.3.
Primer 414: Dobijanje 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptan-5-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 56 mg (75%); (M+H) 571.3.
Primer 415: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni piridin-3-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 44 mg (66%); (M+H) 503.2.
Primer 416: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni piridin-4-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 35 mg (53%); (M+H) 503.2.
Primer 417: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 58 mg (62%); (M+H) 600.3.
Primer 418: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 41 mg (45%); (M+H) 585.5.
Primer 419: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 43 mg (47%); (M+H) 589.3.
Primer 420: Dobijanje (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-
triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći komercijalno dostupni piridin-3-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 45 mg (77%); (M+H) 476.2.
Primer 421: Dobijanje (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-
triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći komercijalno dostupni 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 53 mg (75%); (M+H) 573.3.
Primer 422: Dobijanje (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-
triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći komercijalno dostupni terc-butil 4-(4-aminofenil)piperazin-1-karboksilat, u koraku formiranja uree. Sledi formiranje uree, a intermedijar Boc-piperazin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. Prinos; 63 mg (90%); (M+H) 559.3.
Primer 423: Dobijanje 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((S)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći (S)-terc-butil-4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1karboksilat, u koraku formiranja uree. Sledi formiranje uree, a intermedijar Boc-piperazin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. Prinos; 60 mg (71 %); (M+H) 573.3.
Dobijanje (S)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-karboksilata:
Dobija se iz 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 4.
Primer 424: Dobijanje 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-
triazin-2-il)fenil)-3-(4-((R)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći (R)-terc-butil-4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-karboksilat, u koraku formiranja uree. Sledi formiranje uree, a intermedijar Boc-piperazin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. Prinos; 68 mg (90%); (M+H) 573.3.
Dobijanje (R)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3-metilpiperazin-1-karboksilata:
Dobija se iz 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 4.
Primer 425: Dobijanje 1-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((R)-3-
metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći (3,5-cis)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksilat, u koraku formiranja uree. Sledi formiranje uree, a intermedijar Boc-piperazin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. Prinos; 67 mg (77%); (M+H) 587.3.
Dobijanje (3,5-cis)-terc-butil 4-(4-aminofenil)-3,5-dimetilpiperazin-1-karboksilata:
Dobija se iz 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 4.
Primer 426: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-
sulfoksimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 6. Pripremi se rastvor 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree (0.020 g, 0.033 mmol) u acetonitrilu (1.5 mL) i vodi (0.5 mL), pa se doda okson (0.020 g, 0.033 mmol). Ovaj rastvor se 16 h meša na sobnoj temperaturi. Suspenzija se razblaži etilacetatom, pa opere zasićenim natrijum-bikarbonatom. Organska faza se opere rastvorom soli, osuši i koncentriše, a zatim prečisti pomoću HPLC (5-95% acetonitril u vodi, tokom 20 min, 0.05% TFA pufer, kolona Waters Atlantis), dajući TFA so sulfoksida 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-sulfoksimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)uree (0.0029 g, 14%), kao belu čvrstu supstacu. (M+H) 618.4.
Primer 427: Dobijanje (R)-1-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-3-(4-(4-(3-
metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći 4-(2-(dimetilamino)etoksi)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 34 mg (51 %); (M+H) 562.3.
Primer 428: Dobijanje (R)-1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-
(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći komercijalno dostupni 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 66 mg (93%); (M+H) 587.3.
Primer 429: Dobijanje (R)-1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 66 mg (91 %); (M+H) 601.4.
Dobijanje 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilina:
Dobija se iz 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 4.
Primer 430: Dobijanje (R)-1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-
metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 69 mg (95%); (M+H) 601.4.
Primer 431: Dobijanje (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-
triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon, u koraku formiranja uree. Prinos; 38 mg (52%); (M+H) 601.3.
Intermedijari (4-aminofenil)(piperazin-1-il)metanona, dobijeni kao što je pokazano u Shemi 8, koriste se za pravljenje sledećih jedinjenja.
Primer 432: Dobijanje (R)-1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-
metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanon, u koraku formiranja uree. Prinos; 68 mg (89%); (M+H) 629.3.
Dobijanje (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanona:
Dobija se iz 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 8.
Primer 433: Dobijanje (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-
triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći komercijalno dostupni 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 69 mg (99%); (M+H) 574.3.
Primer 434: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći komercijalno dostupni 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 32 mg (43%); (M+H) 599.3.
Primer 435: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 51 mg (66%); (M+H) 613.4.
Primer 436: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći 4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 11 mg (14%); (M+H) 611.3.
Dobijanje 4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)anilina:
Dobija se iz 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 4.
Primer 437: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 28 mg (36%); (M+H) 613.4.
Primer 438: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon, u koraku formiranja uree. Prinos; 36 mg (46%); (M+H) 613.3.
Primer 439: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanon, u koraku formiranja uree. Prinos; 41 mg (50%); (M+H) 641.3.
Sledeća jedinjenja 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-uree dobijaju se kao što je pokazano u Shemi 9.
Primer 440: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Korak 1: Dobijanje (R)-4-(4-hloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolina:
Pripemi se rastvor 2,4-dihloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina (1.25 g, 4.61 mmol) i natrijum-bikarbonata (0.775 g, 9.22 mmol) u acetonu (20 mL) i ledom ohlađenoj vodi (20 mL). Ovome se tokom 5 min u kapima dodaje (R)-3-metilmorfolin (0.466 g, 4.61 mmol). Nastali tamni rastvor se ostavi da se 2 h meša na 0°C, a zatim da se postepeno, tokom 18 h, zagreva na sobnoj temperaturi. Ova svetlomrka suspenzija se filtrira i opere vodom, dajući (R)-4-(4-hloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolin (1.40 g, 90%), kao svetlomrku čvrstu supstancu. HRMS 336.0857 (M+H, izrač.), 336.0845 (M+H, opaženo).
Korak 2: Dobijanje 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]oktana:
Pripremi se rastvor (R)-4-(4-hloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-metilmorfolina (0.94 g, 2.80 mmol) u acetonu (10 mL) i ledom ohlađenoj vodi (10 mL). Ovome se tokom 10 min, u kapima dodaje suspenzija 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-hidrohlorida (0.419 g, 2.80 mmol) i natrijum-bikarbonata (0.470 g, 5.60 mmol) u acetonu (10 mL) i vodi (10 mL). Nastali smeđi rastvor se ostavi da se 2 h meša na 0°C, a zatim postepeno, tokom 3 h, zagreva na sobnoj temperaturi. Svetlomrka suspenzija se filtrira i opere vodom, dajući 8-(4-hloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan (0.964 g, 83%) kao mrku čvrstu susptancu. HRMS 413.1931 (M+H, izrač.), 413.1936 (M+H, opaženo).
Korak 3: Dobijanje 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)1,3,5-triazin-2-il)anilina:
Pripremi se rastvor 8-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktana (0.915 g, 2.22 mmol) u etilacetatu (10 mL), metanolu (10 mL) i metilenhloridu (5 mL – dodat usled slabe rastvorljivosti SM u EA/metanolu), pa se doda 10% paladijum na uglju (0.270 g, 30 mas%). Balon se produvava gasovitim vodonikom (balon) i ostavi da se 16 h meša pod nadpritiskom gasovitog vodonika. Ova suspenzija se filtrira kroz Celite™, filter-kolač opere etilacetatom, a filtrat se koncentriše, dajući 4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)anilin (0.587 g, 69%), kao beličastu čvrstu supstancu. (M+H) 383.3.
Korak 4: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Upotrebljen je postupak za formiranje uree, koji koristi trifozgen i trietilamin u metilenhloridu, koji je opisan u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilin, kao komponentu amina. Prečišćavanje pomoću HPLC (5-95% acetonitril u vodi, tokom 20 min, 0.05% TFA pufer, kolona Waters Atlantis), daje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)ureu (0.0761 g, 95%) kao svetložutu čvrstu supstancu. (M+H) 614.3.
Primer 441 : Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 9, koristeći 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 82 mg (100%); (M+H) 628.4.
Primer 442: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 9, koristeći 4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 32 mg (39%); (M+H) 626.3.
Primer 443: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 9, koristeći 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 77 mg (93%); (M+H) 628.4.
Primer 444: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 9, koristeći (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon, u koraku formiranja uree. Prinos; 43 mg (52%); (M+H)628.3.
Primer 445: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 9, koristeći (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanon, u koraku formiranja uree. Prinos; 72 mg (84%); (M+H) 656.4.
Primer 446: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-((R)-3-
metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 9, koristeći komercijalno dostupni 6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 74 mg (94%); (M+H) 601.3.
Primer 447: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
etilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-(4-etilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 80 mg (99%); (M+H) 602.3.
Primer 448: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
izopropilpiperazin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći 4-(4-izopropilpiperazin-1-il)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 74 mg (88%); (M+H) 616.4.
Primer 449: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći 1-(4-aminofenil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amin, u koraku formiranja uree. Prinos; 80 mg (96%); (M+H) 616.4.
Primer 450: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
metilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći (4-aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanon, u koraku formiranja uree. Prinos; 79 mg (95%); (M+H) 616.3.
Primer 451: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-
izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći (4-aminofenil)(4-izopropilpiperazin-1-il)metanon, u koraku formiranja uree. Prinos; 18 mg (20%); (M+H) 644.4.
Primer 452: Dobijanje 4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)
fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamida:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-amino-N,N-
dimetilbenzamid, u koraku formiranja uree. Prinos; 43 mg (57%); (M+H) 561.3.
Primer 453: Dobijanje 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-
(pirolidin-1-ilmetil)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći komercijalno dostupni 4-(pirolidin-1-ilmetil)anilin, u koraku formiranja uree. Prinos; 61 mg (79%); (M+H) 573.3.
Primer 454: Dobijanje 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamida:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći komercijalno dostupni 4-aminobenzamid, u koraku formiranja uree. Prinos; 22 mg (21 %); (M+H) 530.2.
Primer 455: Dobijanje 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamida:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći komercijalno dostupni 4-amino-N,N-dimetilbenzamid, u koraku formiranja uree. Prinos; 22 mg (21 %); (M+H) 558.3.
Primer 456: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-karbonil)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći (4-aminofenil)(pirolidin-1-il)metanon, u koraku formiranja uree. Prinos; 41 mg (36%); (M+H) 584.3.
Dobijanje (4-aminofenil)(pirolidin-1-il)metanona:
Dobija se iz 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 8.
Primer 457: Dobijanje 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamid, u koraku formiranja uree. Prinos; 36 mg (32%); (M+H) 601.3.
Dobijanje 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamida:
Dobija se iz 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 8.
Primer 458: Dobijanje 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(metilamino)etil)benzamida:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći terc-butil 2-(4-aminobenzamido)etil(metil)karbamat, u koraku formiranja uree. Sledi formiranje uree, a intermedijar Boc-amin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. Prinos; 25 mg (22%); (M+H) 587.3.
Dobijanje terc-butil 2-(4-aminobenzamido)etil(metil)karbamata:
Dobija se iz 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 8.
Primer 459: Dobijanje 4-(3-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamid, u koraku formiranja uree. Prinos; 10 mg (9%); (M+H) 615.3.
Dobijanje 4-amino-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida:
Dobija se iz 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 8.
Primer 460: Dobijanje 1-(4-(4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-6-(tetrahidro-2H-
piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(morfolin-4-karbonil)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 7, koristeći (4-aminofenil)(morfolino)metanon, u koraku formiranja uree. Prinos; 25 mg (21 %); (M+H) 600.3.
Dobijanje (4-aminofenil)(morfolino)metanona:
Dobija se iz 4-nitrobenzoil hlorida i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 8.
Primer 461: Dobijanje 1-(4-(2-aminoetilamino)fenil)-3-(4-(4,6-di(3-oksa-8-
azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)uree:
Dobija se kao što je pokazano u Shemi 1, koristeći sa di-Boc zaštićeni N1-(2-aminoetil)benzen-1,4-diamin, u koraku formiranja uree. Sledi formiranje uree, a intermedijar di-Boc-amin se tretira sa TFA, dajući naslovljeno jedinjenje. Prinos; x mg (x%); HRMS 572.3092 (M+H, izrač.), 572.3098 (M+H, opaženo).
Dobijanje sa di-Boc zaštićenog N1-(2-aminoetil)benzen-1,4-diamina:
Dobija se iz 4-fluoronitrobenzena i odgovarajućeg amina, kao što je pokazano u Shemi 4.
Primer 462: Dobijanje 4-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-
triazin-2-il) fenil] karbamoil}amino) benzamida
Korak 1: Dobijanje fenil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilkarbamata
U rastvor 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (25.0 g, 114 mmol) i piridina (4 mL, 57 mmol) u suvom dihlorometanu (250 mL), u kapima se dodaje, na
-10°C, fenil hloroformijat (12 mL, 114 mmol). Reakciona smeša se 30 min meša na
-10°C, a zatim 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (100 mL) i opere vodom (2 × 70 mL). Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentriše da se dobije sirovi proizvod. Zatim se ovaj sirovi proizvod rastvori u dietiletru (15 mL), 10 min sonikuje, pa se doda pentan (30 mL). Nastali talog se filtrira i opere pentanom, dajući fenil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenilkarbamat (26g, 88% prinos). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): � 7.8 (d, 2H) 7.5 (d, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (s, 1H), 1.3 (s, 12H).
Korak 2: Dobijanje 1-metil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil)uree
Smeša fenil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenilkarbamata (26 g, 76.6 mmol)), 2.0 M metilamin/THF (265 mL, 530 mmol) u 150 mL THF, meša se 6 h na sobnoj temperaturi, zatim se višak rastvarača izdestiliše iz reakcione smeše; Ostatak se rastvori u vodi, pa ekstrahuje etilacetatom. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom, koristeći 5-60% etilacetat u petroletru kao eluent, dajući 1-metil-3- [4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioksaborolan-2-il)-fenil]-ureu (20g, 88% prinos), kao belu čvrstu supstancu. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): � 7.7 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.7 (s, 1H), 5.0 (s, 1H), 2.8 (s, 3H), 1.2 (s, 12H).
Korak 3: Dobijanje 4-(4,6-dihloro-1, 3,5-triazin-2-il) morfolina
Doda se morfolin (9.5 mL, 108 mmol)) u rastvor cijanurnog hlorida (20 g, 108 mmol) u hloroformu (10 mL), pa se 1 h meša na -5°C. Reakciona smeša se razblaži vodom, pa ekstrahuje dihlorometanom. Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (100-200 meš), koristeći 5% etilacetat u petroletru kao eluent, i dajući 4-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolin (1.0 g, 39% prinos).
Korak 4: Dobijanje 1-(4-(4-hloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metiluree
Smeša jedinjenja 4-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)morfolin (1,0 g, 42.7 mmol), Pd(PPh3)4 (2.46 g, 2.1 mmol), 1-metil-3- [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]uree (11.7 g, 42.4 mmol) i 1M Na2CO3 (168 mL, 168 mmol), u degasiranom 1,2-dimetoksietanu (400mL), zagreva se 8 h na 65°C, u atmosferi azota. Reakciona smeša se filtrira, razblaži vodom, ekstrahuje etilacetatom i opere vodom, pa rastvorom soli, osuši iznad anhidrovanog Na2SO4, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečišćava hromatografijom na koloni sa silikagelom (100-200 meš), koristeći 20-60% etilacetat u petroletru kao eluent, dajući 1-(4-(4-hloro-6-morfolino-1, 3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureu (5.0 g, 34% prinos). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): � 9.4 (br, 1H), 8.2 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 6.6 (br, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (m, 6H), 2.8 (s, 3H).
Korak 5: Dobijanje 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 4, koristeći 1-(4-(4-hloro-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureu i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin. Prinos 2 g, 45 % prinos.
Korak 6: Dobijanje fenil 4-karbamoilfenilkarbamata
U rastvor 4-aminobenzamida (5.0 g, 36.7 mmol) i piridina ( 2.9 g, 36.7mmol)) u suvom CH2CI2 (100 mL), na -10°C, u kapima se dodaje fenil hloroformijat (6.9 g, 44.1 mmol), pa se 30 min meša na -10°C, a zatim 30 min na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži sa CH2CI2 (100 mL) i opere vodom (2 × 70 mL). Organski sloj se osuši iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentriše, dajući sirovi proizvod. Ovaj sirovi proizvod se rastvori u dietiletru (15 mL), 10 min sonikuje, pa se doda pentan (30 mL). Nastali talog se filtrira i opere penatnom, dajući fenil 4-karbamoilfenilkarbamat (7.2 g, 77% prinos).
Korak 7: Dobijanje 4-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-
2-il) fenil] karbamoil}amino)benzamida
U rastvor 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree (0.6 g, 1.5 mmol) i trietilamina (4-5 mL) u suvom DMF (10 mL), doda se fenil 4-karbamoilfenilkarbamat (1.15 g, 4.5 mmol).), na sobnoj temperaturi, pa se smeša 10 h zagreva na 90°, u atmosferi azota. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša se tretira sa ledom rashlađenom vodom, a nastali talog profiltrira, dajući sirovi proizvod. Sirovi proizvod se prečišćava preparativnom HPLC, dajući 4-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino) benzamid (45 mg, 5.3% prinos).
Primer 463: Dobijanje 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-
[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
Korak 1: Dobijanje 4-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)-3,5-dimetilmorfolina
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 3, koristeći cijanurni hlorid i 3,5-dimetilmorfolin. Dobije se 5 g, 35% prinos. 1H NMR (300 MHz, CDCI3): � 4.6 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 1.2 (d, 6H).
Korak 2: Dobijanje 1-(4-(4-hloro-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-
metiluree
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 4, koristeći 4-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)-3,5-dimetilmorfolin i 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-ureu. Dobije se 1.15 g, 16% prinos.
Korak 3: Dobijanje 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-
3-metiluree
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 4, koristeći 1-(4-(4-hloro-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureu i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin. Dobije se 2 g, 86% prinos.
Korak 4: Dobijanje fenil piridin-3-ilkarbamata
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 6, koristeći 3-aminopiridin i fenil hloroformijat. Dobije se 7 g, 62% prinos.
Korak 5: Dobijanje 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-
1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-iluree
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 7, koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureu i fenil piridin-3-ilkarbamat. Dobije se 77 mg, 6% prinos.
Primer 464: Dobijanje 4-[({4-[4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oksa-
3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
Korak 1: Dobijanje 3-(4,6-dihloro-1, 3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]oktana
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 3, koristeći cijanurni hlorid i 8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]oktan. Dobije se 10 g, 47% prinos.
Korak 2: Dobijanje 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]oktan-3-il)-6-hloro-1,3,5-triazin-2-
il)fenil)-3-metiluree
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 4, koristeći 3-(4,6-dihloro-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan i 1-metil-3- [4-(4,4,5,5-5- tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-fenil]-ureu. Dobije se 5 g, 29% prinos.
Korak 3: Dobijanje 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metiluree
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 4, koristeći 1-(4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-hloro-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureu i 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin. Dobije se 2.8 g, 49% prinos.
Korak 4: Dobijanje 4-[({4-[4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 7, koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1] oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureu i fenil 4-karbamoilfenilkarbamat. Dobije se 90 mg, 13% prinos.
Primer 465 Dobijanje 3-[({4-[4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oksa-
3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
Korak 1: Dobijanje fenil 3-karbakarbamoilfenilkarbamata
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 6, koristeći 3-aminobenzamid i fenil hloroformijat. Dobije se 7 g, 74% prinos.
Korak 2: Dobijanje 3-[({4-[4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-(8-oksa-
3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 7, koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1] oktan-3-il)-1, 3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilurei i fenil 3-karbamoilfenilkarbamat. Dobije se 90 mg, 13% prinos.
Primer 466: Dobijanje 3-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-
triazin-2-il) fenil] karbamoil}amino) benzamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 7, koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureu i fenil 3-karbamoil-fenilkarbamat. Dobije se 51 mg, 4% prinos.
Primer 467: Dobijanje 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-
ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil]uree
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 7, koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureu i fenil piridin-3-ilkarbamat. Dobije se 77 mg, 6% prinos.
Primer 468: Dobijanje 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-
ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il) fenil]uree
Korak 1: Dobijanje fenil piridin-4-ilkarbamata
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 6, koristeći 4-aminopiridin i fenil hloroformijat. Dobije se 6 g, 534% prinos.
Korak 2: Dobijanje 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-
1,3,5-triazin-2-il) fenil]uree
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 7, koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il) fenil)-3-metilureu i fenil piridin-4-ilkarbamat. Dobije se 75 mg, 3.9% prinos.
Primer 469: Dobijanje 3-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-
[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 7, koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureu i fenil 3-karbamoilfenilkarbamat. Dobije se 56 mg, 4.1 % prinos.
Primer 470: Dobijanje 4-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-
[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 7, koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureu i fenil-4-karbamoilfenilkarbamat. Dobije se 70 mg, 12.8% prinos.
Primer 471: Dobijanje 1-metil-3-{4-[4-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1]okt-3-il)-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}uree
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 7, koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(8-oksa-3-azabiciklo [3.2.1] oktan-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureu i fenil piridin-4-ilkarbamat. Dobije se 51 mg, 4% prinos.
Primer 472: Dobijanje 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-
[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-iluree
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 462, Korak 7, koristeći 1-(4-(4-(4-aminofenil)-6-(3,5-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-metilureu i fenil piridin-4-ilkarbamat. Dobije se 15 mg, 0.8% prinos.
Primer 473: Dobijanje N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il) fenil]-2,2-
difluoroacetamida
Korak 1: Dobijanje 4,4'-(6-hloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina
Rastvor morfolina (8.71 g, 100 mmol) u 100 mL metilena ukapava se u smešu cijanurnog hlorida (9.22 g, 50.0 mmol) i trietilamina (10.1 g, 100mmol) u 200 mL metilenhlorida, na 0°C. Zatim se reakciona smeša 1 h meša na 0°C, pa se polako zagreje na sobnu temperaturu. Posle 1 h mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša se filtrira, da se ukloni hidrohloridna so trietilamina. Filtrat se koncentriše, dajući 4,4'-(6-hloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolin (14.2 g, 100% prinos), kao belu čvrstu supstancu. HPLC: Rt = 2.43 min; MS 286, 288 [M+H].
Korak 2: Dobijanje 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Smeša 4,4'-(6-hloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina (1.40 g, 4.90 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (2.62 g, 11.9 mmol) i tetrakis (trifenilfosfin)paladijuma(0) (282 mg, 0.240 mmol) u 2M rastvoru natrijum-karbonata u vodi (10 mL, 20 mmol) i 40 mL DME, meša se 2 h na 80°C . Reakciona smeša se razblaži sa 300 mL etilacetata, pa opere vodom. Organski sloj se koncentriše i prečisti fleš hromatografijom (ISCQ, kolona sa 120 g silikagela, eluiranje sa 0-100% EtOAc/heksan), dajući 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilin (0.68 g, 40% prinos). HPLC: Rt = 2.09 min; MS 343 [M+H].
Korak 3: Dobijanje N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-2,2-difluoroacetamida
U smešu 2,2-difluorosirćetne kiseline (20 mg, 0.21 mmol), HBTU (76 mg, 0.2 mmol) i DIEA (52 mg, 0.40 mmol) u 2 mL DMF doda se 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilin (40 mg, 0.12 mmol). Reakcija se 16 h meša na 60°C. Zatim se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu, pa prečisti hromatografijom sa reversnom fazom, dajući N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-2,2-difluoroacetamid (23 mg, 46% prinos). HPLC: Rt=2.19 min; MS 421 [M+H].
Primer 474: Dobijanje N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-4,5-dihidro-1H-
imidazol-2-amina
Smeša 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)anilina (40 mg, 0.12 mmol), imidazolidin-2-tiona (15 mg, 0.15 mmol) i živa(lI)hlorida (40 mg, 0.15 mmol) u 2 mL of DMF, meša se 16 h na 140°C. Zatim se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz Celite™. Filtrat se koncentriše, pa prečisti hromatografijom na reversnoj fazi, dajući N-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il) enil]-4, -dihidro-1H-imidazol-2- amin (9.0 mg, 22% prinos). HPLC: Rt = 1.74 min; MS 411 [M+H].
Primer 475: Dobijanje 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il) fenil]-1,3,5-triazina
Korak 1: Dobijanje 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 473, Korak 2, koristeći 4, 4'-(6-hloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolin i 4-cijanofenil-boronsku kiselinu. Dobije se 86 mg, 50% prinos; HPLC: Rt = 2.60 min; MS 353 [M+H].
Korak 2: Dobijanje 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il) fenil]-1,3,5-triazina
Smeša 4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)benzonitrila (11 mg, 0.031 mmol), natrijum-azida (5.5 mg, 0.085 mmol) i trietilamin hidrohlorida (6.0 mg, 0.043 mmol) u 2 mL DMF meša se 6 h na 120°C. Zatim se reakciona smeša ohladi na sobnu temperaturu, pa prečisti hromatografijom na reversnoj fazi, dajući 2,4-dimorfolin-4-il-6-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]-1,3,5-triazin. Dobije se 12 mg, 97% prinos; HPLC: Rt = 2.09 min; MS 394 [M-H].
Primer 476: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il) fenil]-3-metiluree
Korak 1: Dobijanje 1-metil-3- [4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioksaborolan-2-il)-fenil]-uree
Smeša 2-(4-izocijanatofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (750 mg, 3.06 mmol), 2.0 M metilamin/THF (2.3 mL, 4.60 mmol) u 50 mL THF, meša se 6 h na sobnoj temperaturi. Zatim se reakciona smeša koncentriše, dajući 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan-2-il)-fenil]-ureu. (760 mg, 90% prinos). Rt = 2.21 min; 277 [M+H].
Korak 2: Dobijanje 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il) fenil]-3-metiluree
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 473, Korak 2, koristeći 4,4'-(6-hloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolin i 1-metil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenil]-ureu. Dobije se 13 mg, 11% prinos; HPLC: Rt = 1.98 min; MS 400 [M+H].
Primer 477: Dobijanje 2-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-N-piridin-
3-ilacetamida
Korak 1: Dobijanje 2-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il) fenil)sirćetne kiseline
Smeša 4,4'-(6-hloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)dimorfolina (285 mg, 1.0 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)sirćetne kiseline (315 mg, 1.2 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (58 mg, 0.05 mmol) u 2M rastvoru natrijum-karbonata u vodi (3 mL, 8 mmol) i 20 mL DME, meša se 2 h na 80°C. Zatim se reakciona smeša razblaži sa 50 mL etilacetata, pa tri puta ekstrahuje sa 1M NaOH (50 mL). Kombinovani vodeni slojevi se neutrališu na pH=6. Zatim se vodeni rastvor ekstrahuje etilacetatom (50 mL, tri puta). Kombinovani organski slojevi se operu sa zasićenim natrijum-karbonatom i rastvorom soli. Zatim se organski sloj osuši iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentriše, dajući 2-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil) sirćetnu kiselinu (68 mg, 18% prinos). HPLC: Rt = 2.04 min; MS 386 [M+H].
Korak 2: Dobijanje 2-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il) fenil]-N-piridin-3-ilacetamida
Naslovljeno jedinjenje se dobija kada se sledi procedura Primera 473, Korak 3, koristeći 2-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il) fenil)sirćetnu kiselinu i 3-aminopiridin. Dobije se 21 mg, 5 44% prinos; HPLC: Rt =1.91 min; MS 462 [M+H].
Dobijanje ((2S,5R)-1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-
triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil)dimetanola
Suspenzija ((2S,5R)-1-(4-hloro-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil) dimetanola (1.3 g, 2.7 mmol), 8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan hidrohlorida (0.51 g, 3.4 mmol) u etanolu (15 mL) tretira se sa trietilaminom (1.35 mL, 10 mmol), pa se kratko zagreva pod refluksom u struji vrućeg vazduha. Reakciona smeša se prečisti automatskom fleš hromatografijom (metanol/hloroform), dajući naslovljeno jedinjenje kao čvrstu penu boje breskve. MS (ES+) = 443.2 (M+H)+
Dobijanje 3-(4-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-6-(4-
nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana
Rastvor ((2S,5R)-1-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)pirolidin-2,5-diil)dimetanola (1.5 g, 3.4 mmol) u dihlorometanu (15 mL) redom se tretira sa terc-butil dimetilhlorosilanom (1.3 g, 8.5 mmol) i imidazolom (0.69 g, 10 mmol). Nastala suspenzija se preko noći meša na sobnoj temperaturi, a zatim tretira vodom. Vodena faza se tri puta ekstrahuje dihlorometanom. Kombinovani ekstrakti se osuše iznad anhidrovanog magnezijum-sulfata, filtiraju i koncentrišu do suva pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak (čvrsta supstanca boje breskve) se prenosi u sledeći korak, bez daljeg prečišćavanja. MS (ES+) = 671.4 (M+Hf
Dobijanje 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-
butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina
Suspenzija paladijuma na aktivnom uglju (10 %,100 mg) i sirovog 3-(4-((2S,5R)-2,5-bis((tertbutildimetilsiIiloksi)metil)pirolidin-1-il)-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il)-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktana (3.4 mmol maksimalno) u tetrahidrofuranu (30 mL), mućka se 8 h pod 3,4 bar vodonika. Smeša se filtrira kroz sloj Celite™ dijatomejske zemlje, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao oranž penu. MS (ES+) = 642.4 (M+H)+
Primer 667: Dobijanje 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-(8-oksa-
3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-iluree
Tretira se rastvor 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.24 g, 0.37 mmol) u dihlorometanu (5 mL), prvo sa trietilaminom (500 µL) a zatim sa rastvorom trifozgena (56 mg) u dihlorometanu (1 mL). Posle 5 min, ova smeša se tretira sa rastvorom 4-aminopiridina (70 mg) u toplom tetrahidrofuranu. Posle 1 h, reakciona smeša se tretira metanolom i koncentriše do suva. Polovina sirovog ostatka se tretira sa zasićenim rastvorom hlorovodonika u metanolu. Po završetku desililovanja, smeša se koncentriše do suva, a ostatak prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, koristeći kolonu Phenomenx Prodigy, koja radi sa gradijentom eluiranja, od 5 % acetonitril/95 % 0.1 % trifluorosirćetna kiselina u vodi, pa do 50 % acetonitrila, tokom 25 min. Posle koncentrisanja, naslovljeno jedinjenje se dobija kao so trifluorosirćetne kiseline (75 mg). MS (ES+) = 533.3 (M+H)+
Primer 668: Dobijanje 1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-(8-oksa-3-
azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] uree
Tretira se rastvor 4-(4-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-6-((2S,5R)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)pirolidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (0.25 g, 0.39 mmol) u dihlorometanu (5 mL) prvo sa trietilaminom (500 µL), pa sa rastvorom trifozgena (59 mg, 0.08 mmol) u dihlorometanu (1 mL). Posle 5 min, ova smeša se tretira sa 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilinom (150 mg). Posle 1 h, reakciona smeša se tretira metanolom i koncentriše do suva. Sirovi ostatak se tretira sa zasićenim rastvorom hlorovodonika u metanolu. Po završetku desiilovanja, smeša se koncentriše do suva, a ostatak prečisti pomoću HPLC sa reversnom fazom, koristeći kolonu Phenomenx Gemini, koja radi sa gradijentom eluiranja, od 5 % acetonitril/55 % 0.1 % trifluorosirćetna kiselina u vodi, do 50 % acetonitrila, tokom 15 min. Posle koncentrisanja, naslovljeno jedinjenje se dobija kao so trifluorosirćetne kiseline (130 mg). MS (ES+) = 630.4 (M+Hf
Primer 823: Dobijanje 1-[4-(4,6-di-3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il-1,3,5-triazin-2-
il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]uree
U rastvor cijanurnog hlorida (0.368 g, 2 mmol) u CH2CI2 (20 mL) dodaju se 3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan i HCO2H (0.718 g, 4.1 mmol), a zatim se doda Et3N (0.98 mL, 7 mmol). Nastala reakciona smeša se 24 h meša, pa zatim razblaži sa CH2CI2. Organska faza se opere sa 1M HCl u vodi (3×) i osuši iznad MgSO4. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući 9,9'-(6-hloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)-bis(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan) kao belu čvrstu supstancu (0.15 g, 95% prinos). U fiolu od 10 mL dodaju se 9,9'-(6-hloro-1,3,5-triazin-2,4-diil)bis(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan) (150 mg, 0.406 mmol), 4-aminofenilboronska kiselina pinakol estar (133 mg, 0.61 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg), toluen (1 mL), EtOH (1 mL) i 2M rastvor Na2CO3 u vodi (0.305 mL). Nastala smeša se 20 min zagreva na 120°C u mikrotalasnoj pećnici. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu. Vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc, a kombinovane organske faze se osuše iznad (MgSO4). Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se podvrgne razdvajanju pomoću HPLC, dajući 4-(4,6-di(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilin, kao belu čvrstu supstancu (120 mg). U rastvor 4-(4,6-di(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)-1,3,5-triazin-2-il)anilina (120 mg, 0.281 mmol) u CH2CI2 dodaju se Et3N (0.237 mL, 1.69 mmol) i trifozgen (42 mg, 0.14 mmol). Ova smeša se meša na sobnioj temperaturi 15 min, pa se doda 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin (107 mg, 0.56 mmol). Ova smeša se preko noći meša na sobnioj temperaturi. Rastvarač se ukloni, a ostatak se podvrgne razdvajanju pomoću HPLC, dajući naslovljeno jedinjenje (1-TFA so) MS(ESI) m/z 644.3306.
Dobijanje (6S)-terc-butil 6-hidroksi-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata
(Shema 10)
Korak 1: (2R',5S')-1-terc-butil-2,5-dimetil-1H-pirol-1,2,5-(2H,5H)-trikarboksilat (cis-
diestar)
Sintetiziovan je kada se sledi procedura opisana u literaturi: Organicc Letters 2004, 6(18), 3055-8.
Korak 2: Redukcija cis-diestra u (2R',5S')-terc-butil 2,5-bis(hidroksimetil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilat (cis-diol)
U rastvor (2R',5S')-1-terc-butil 2,5-dimetil-1H-pirol-1,2,5-(2H,5H)-trikarboksilata (6.6 g, 23.1 mmol) u THF (100 mL) polako se dodaje rastvor LiBH4 (2M u THF, 34.7 mL, 69.4 mmol), na 0°C. Nastala smeša se 3 h meša na na sobnoj temperaturi, a zatim ponovo ohladi na 0°C. U reakcionu smešu se doda rastvor HCI (1 M, 30 mL), pa se 30 min meša, pre nego što se razblaži sa EtOAc. Odvoji se organski sloj, a vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu vodom i rastvorom soli, pa osuše (MgSO4). Organski rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa EtOAc:heks:MeOH (50:50:10), dajući ovaj cis-diol (3.8 g, 72%).
Korak 3: Dobijanje (2R',5S')-terc-butil 2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata
U rastvor ovog cis-diola (3.57 g, 15.6 mmol) u DMF (15 mL) dodaju se TBSCI (5.16 g, 34.3 mmol) i imidazol (3.18 g, 46.7 mmol). Ova smeša se 30 min zagreva na 80°C u mikrotalasnoj pećnici (150 W). Ohlađena na sobnu temperaturu, ova smeša se razmuti u vodi (50 mL) i EtOAc (50 mL). Odvoji se organski sloj, a vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu vodom i rastvorom soli, pa osuše (MgSO4). Organski rastvač se ukloni pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, i eluira sa EtOAc:heks (10:90), dajući naslovljeno jedinjenje (7.12 g, 98%).
Korak 4: Sinteza (2R',3S',5R')-terc-butil 2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)-3-
hidroksipirolidin-1-karboksilata (trans-alkohol)
U rastvor (2R',5S')-terc-butil 2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)-2,5-dihidro-1H-pirol-1-karboksilata (4.8 g, 10.5 mmol) u THF (50 mL) polako se dodaje rastvor BH3 DMS (2M u THF, 6.97 mL, 13.9 mmol), na 0°C. Nastala smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim ponovo ohladi na 0°C. Reakcionoj smeši se doda rastvor NaOH (5M, 12.6 mL, 63.2 mmol), a zatim sledi dodavanje H2O2 (30%, 6.33 mL, 62.0 mmol). Dobijena smeša se 5 h meša, pre nego što se razblži sa EtOAc. Odvoji se organski sloj, a vodena faza ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu vodom i rastvorom soli, pa osuše (MgSO4). Organski rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, sa EtOAc:heks (30:70), dajući naslovljeno jedinjenje (3.8 g, 77%).
Korak 5: Zaštita benzila u trans alkoholu
U rastvor (2R',3S',5R')-terc-butil 2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil)-3-hidroksipirolidin-1-karboksilata (2.515 g, 5.3 mmol) u THF (50 mL) doda se NaH (60%, 0.423 g, 10.6 mmol). Ova smeša se meša na sobnioj temperaturi 30 min, pa se dodaju benzil bromid (1.085 g, 6.3 mmol) i TBAI (0.195 g, 0.5 mmol). Ova smeša se 12 h meša na sobnioj temperaturi, pa tretira dodavanjem zasić. rastvora NH4CI (20 mL). Koncentriše se pod vakuumom, a ostatak se razmuti u vodi i EtOAc. Odvoji se organski sloj, a vodena faza ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu vodom i rastvorom soli, pa osuše (MgSO4). Organski rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji se prečisti fleš hromatografijom nas silikagelu, sa EtOAc:heks (10:90), dajući (2R',3S',5R')-terc-butil 3-(benziloksi)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi) metil)pirolidin-1-karboksilat (3.0 g, 100%), kao bezbojno ulje.
Korak 6: Sinteza (2R',3S',5R')-terc-butil 3-(benziloksi)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-
karboksilata (benziloksi diol)
U rastvor (2R',3S',5R')-terc-butil 3-(benziloksi)-2,5-bis((terc-butildimetilsililoksi)metil) pirolidin-1-karboksilata (3.0 g, 5.3 mmol) u THF (50 mL) polako se dodaje rastvor TBAF (1 M u THF, 21.8 mL, 21.8 mmol), na 0°C. Nastala smeša se 6 h meša na sobnoj temperaturi, pa tretira dodavanjem zasić. rastvora NH4CI (10 mL). Koncentriše se pod vakuumom, a ostatak se tretira vodom i EtOAc. Odvoji se organski sloj, a vodena faza ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu vodom i rastvorom soli, pa osuše (MgSO4). Organski rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, sa EtOAc:heks:MeOH (50:50:5), dajući naslovljeno jedinjenje (1.15 g, 62.5%).
Korak 7: Sinteza (6S')-terc-butil 6-(benziloksi)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-
8-karboksilata, ciklizacijom
U rastvor (2R',3S',5R')-terc-butil 3-(benziloksi)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-karboksilata (1.15 g, 3.4 mmol) u THF (50 mL) doda se NaH (60%, 0.409 g, 10.2 mmol). Ova smeša se 30 min meša na sobnoj temperaturi, pa ohladi na 0°C. U smešu se polako dodaje rastvor p-TsCI (0.65 g, 3.4 mmol) u THF (5 mL). Reakciona smeša se zatim 12 h meša na sobnoj temperaturi, pa tretira dodavanjem zasić. rastvora NH4CI (20 mL). Koncentriše se pod vakuumom, a ostatak se razmuti u vodi i EtOAc. Odvoji se organski sloj, a vodena faza se ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovane organske faze se operu vodom i rastvorom soli, pa osuše (MgSO4). Organski rastvarač se ukloni pod vakuumom, dajući sirovi proizvod, koji se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, sa EtOAc:heks (20:80), dajući naslovljeno jedinjenje (716 mg, 66%) kao beličastu čvrstu supstancu. Jedinjenja u Tabeli I su napravljena postupcima u nastavku.
TABELA 1
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
478
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
615,5
479
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
589.6
480
1-{4-[4-(5-hidroksi-3-oksa-7-azabiciklo[4.1.1]okt-7-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
505,3 253,2 273.8
481
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridazin-4-ilurea
464.2 253.1
482
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(oksetan-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
575.5
483
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridazin-4-ilurea
490.6
484
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
602.5
485
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
602.6
486
1-[4-(4-izopropil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
545.1 293.5 273
487
1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-pirimidin-5-ilfenil)urea
497.3
488
1-(4-{4-[(2,2-dimetoksietil)amino]-6-morfolin-4-yl-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea
481.2 241.1 261.6
489
1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-piridin-4-ilfenil)urea
496.3 248.6 269.1
490
1-(4-jodofenil)-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
545.1
491
1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea
573.4 287.2
492
1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea
586.6
493
1-{4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]fenil}-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
540.5
494
terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)oksi]azetidin-1-karboksilat
549.6
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
495
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
616.4 308.7
496
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-nitrofenil)urea
507.1
497
1-(4-aminofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
477.1 259.6
498
N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-4-metilpiperazin-1-karboksamid
603.2 302.1 322.6
499
4-(dimetilamino)-N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]piperidin-1-karboksamid
631.3
500
1-[2-(dimetilamino)etil]-3-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-1-metilurea
605.3
501
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[(2-piperidin-1-iletil)karbamoil]amino}fenil)urea
631.3
502
N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-4-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid
617.3
503
N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-4-etilpiperazin-1-karboksamid
617.3
504
1-{4-[(dimetilkarbamoil)amino]fenil}-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
548.3
505
1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)urea
613.4
506
4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid
587.4
507
1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
585.3
508
4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamid
573.3
509
N-[4-({[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamid
668.4
510
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-illfenil}urea
615.5
511
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4- [4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
587.3
512
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
575.3
513
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid
601.3
514
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid
615.3
515
1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea
616.3 308.6 329.2
516
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
627.7
517
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-
449.4
518
4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
616.4
519
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid
616.4
520
4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid
616.4
521
4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid
616.4
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
522
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
616.4
523
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
616.4
524
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
616.4
525
4-[({4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina
477.3
526
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
565.4
527
4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina
511.4
528
metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoat
525.4
529
1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
531.4
530
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
468.3
531
1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
593.4
532
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
595.5
533
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
593.5
534
1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
594.5
535
1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
579.5
536
1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
531.1
537
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea
454.1
538
metil 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat
511
539
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid
581.2
540
metil 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoat
548
541
4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina
497
542
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
581.3
543
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
579.2
544
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
661.5
545
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid
567.2
546
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamid
604.4
547
1-{4-[(4-izopropilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
621.5
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
548
4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid
607.5
549
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina
534.5
550
N-(2-metoksietil)-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
568.2
551
N-(2-metoksietil)-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid
554.2
552
4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid
593.5
553
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(pirolidin-1-ilkarbonil)fenil]urea
567.6
554
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
595.4
555
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(piperidin-1-ilkarbonil)fenil]urea
578.1
556
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid
581.4 291.2
557
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
460.2, 230.6
558
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina
503.4
559
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
585.5
560
metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoat
517.2
561
N-(2-metoksietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
560.3
562
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
587.3 294.1
563
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
573.1
564
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid
618.4 309.7
565
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
616.4 329.2 308.7
566
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
477.2
567
metil 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoat
534.4
568
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
613.4 307.2
569
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina
520.3
570
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
587.3 294.2
571
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(pirolidin-1-ilkarbonil)fenil]urea
587.5
572
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
590.3 295.6
573
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
602.3 322.2 301.7
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
574
N-(2-metoksietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-
il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
577.2
575
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
599.3 300.2 320.7
576
1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
593.3 317.7 521.3
577
3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina
511.2
578
metil 3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoat
525.2
579
1-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
521.3
580
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
595.3 298.2
581
metil 3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat
463.5
582
metil 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-tiofen-2-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat
517.2
583
N-[2-(dimetilamino)etil]-3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
581.3 291.1
584
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
604.4 302.7
585
3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina
449.4
586
metil 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat
511.4
587
1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
594.6
588
N-[2-(dimetilamino)etil]-3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamid
533.3 267.1
589
1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
531.3 266.1 286.7
590
3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina
497.3
591
metil 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat
518.3
592
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea
461.3
593
4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina
504.3
594
metil 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat
504.5
595
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
604.5
596
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
600.5
597
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
586.5
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
598
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
614.5
599
4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina
490.5
600
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea
447.5
601
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid
474.6
602
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
600.4 300.7
603
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
600.4 300.7
604
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid
574.6
605
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid
588.3 294.6
606
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
586.3 293.7 286.7
607
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
572.3
608
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid
560.1 280.6
609
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
491.2 266.6 246.1
610
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid
588.3 294.6
611
N-(2-metoksietil)-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid
561.4 281.2
612
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(pirolidin-1-ilkarbonil)fenil] urea
543.3
613
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
630.6
614
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea
644.7
615
metil 4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoat
534.3
616
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)urea
644.6
617
1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4- il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
602.3 322.2 301.7
618
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
630.4 315.7
619
4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina
520.2
620
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
616.4 308.7 329.2
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
621
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid
604.6
622
4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid
616.5
623
1-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
616.4 308.7 329.2
624
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(dipropilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)urea
700.6 350.8
625
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
630.5 315.7
626
4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina
534.3
627
1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
658.6
628
metil 4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoat
548.2
629
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
658.5 329.7
630
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
644.5
631
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}p henil)-3-(4-{[4-(2-metilpropil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea
658.5
632
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metilpropil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea
658.6
633
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzamid
659.6
634
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid
604.5
635
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid
626.5
636
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-propilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}urea
643.4 322.2
637
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(piperidin-1-ilkarbonil)fenil]urea
601.5
638
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-propilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
643.5
639
4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-metoksietil)benzamid
591.6
640
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(4-triciklo[3.3.1.13,7]dec-1-ilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
596.7
641
metil-4-{[(4-{4-[4-(dimetilkarbamoil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoat
590.5
642
N,N-dimetil-4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksamid
533.6
643
N,N-dimetil-4-(4-{4-[({4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksamid
658.3 329.7
644
N,N-dimetil-4-{4-morfolin-4-il-6-[4-({[4-(piridazin-4-ilkarbamoil)fenil]karbamoil}amino)fenil]-1,3,5-triazin-2-il}piperazin-1-karboksamid
653.3
645
N,N-dimetil-4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[({4-[(4-propilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-1,3,5-
triazin-2-il)piperazin-1-karboksamid
685.6
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
646
4-{[(4-{4-[4-(dimetilkarbamoil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina
576.2
647
4-(4-{4-[({4-[(2-metoksietil)karbamoil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N,N-dimetilpiperazin-1-karboksamid
633.3 317.1
648
4-[4-(4-{[(4-{[2-(dimetilamino)etil](metil)karbamoil}fenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]-N,N-dimetilpiperazin-1-karboksamid
660.3 330.7
649
4-(4-{4-[({4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N,Ndimetilpiperazin-1-karboksamid
672.6
650
1-(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
554.2
651
metil 4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoat
611.2
652
4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina
597.7
653
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid
681.2 341.1
654
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid
667.3 334.2
655
4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina
561.5
656
metil 4-{[(4-{4-[4-(acetilamino)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoat
575.4
657
1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
643.6
658
N-[1-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-il]acetamid
518.5
659
4-{[(4-{4-[4-(acetilamino)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina
561.5
660
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid
631.5
661
N-{1-[(4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}fenil)karbonil]piperidin-4-il}acetamid
685.6
662
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
657.4 329.2 219.8
663
1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea
671.4 336.2 224.5
664
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]karbonil}fenil)urea
617.5
665
1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
685.6
666
N-[4-({[4-(4,6-di-8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamid
667
1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-(8-oksa-3- azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
533.3
668
1-(4-{4-[(2R,5S)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-(8-oksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
630.4
669
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
489.3
670
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
531.2
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
671
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea
489.5
672
1-(4-fluorofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
506.5
673
1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
518.5
674
1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
532.5
675
2-(dietilamino)etil 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoat
631.6
676
1-(4-metilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
502.5
677
1-(4-cijanofenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
513.5
678
1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
586.6
679
1-izopropil-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
454.5
680
1-(2-hidroksietil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
456.5
681
4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]anilin
369.2
682
{3-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}metanol
384.4
683
3-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenol
370.4
684
5-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]-1H-benzimidazol-2-amin
409.4
685
1-{4-[4-(3-hidroksi-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea
502.5
686
1-(4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-fenilurea
490.5
687
1-(4-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)oksi]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
491.5
688
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(piperidin-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
477.5
689
etil 4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)oksi]piperidin-1-karboksilat
549.5
690
N-etil-4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)oksi]piperidin-1-karboksamid
548.5
691
terc-butil 4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)oksi]piperidin-1-karboksilat
577.3
692
4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)oksi]piperidin-1-sulfonamid
556.5
693
metil 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoat
546.3
694
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
602.4
695
N,N-dimetil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
559.2
696
N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
545.2
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
697
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
614.3
698
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
616.4
699
N-(2-hidroksietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
575.4
700
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
616.4
701
N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
602.4
702
N-(2-morfolin-4-iletil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
644.4
703
1-{4-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
628.4
704
4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]anilin
399.3
705
1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
519.7
706
1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea
519.2
707
1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea
518.2
708
1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
561.3
709
1-(4-cijanofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
543.2
710
1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea
533.7
711
1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
513.7
712
1-[4-(4-morfolin-4-il-6-hinolin-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea
505.7
713
1-(dietilkarbamoil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]piridinium
588.3
714
1-{4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
452.6
715
metil-4-[({4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoat
509.4
716
4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)anilin
395.3
717
1-[4-(4,6-di-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea
515.8
718
1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
498.6
719
1-(4-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
530.4
720
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamid
535.5
721
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid
521.5
722
4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamid
521.5
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
723
1-[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
533.5
724
1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
547.5
725
4-(([4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid
561.5
726
1-(4-etenilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
514.3
727
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
601.1
728
1-(4-{4-[2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
508
729
1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
575.5
730
1-(4-{4-[2-(1,3-dioksan-2-il)etil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
492.9
731
1-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
463.4
732
1-[4-(4-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea
477.4
733
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirolidin-1-ilpropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
489.4
734
1-(4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
518.4
735
1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
506.5
736
1-{4-[4-(3-hidroksipropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
436.3
737
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksopropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
434.3
738
4-[4-(6,8-dioksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]anilin
371.3
739
terc-butil 7-[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat
484.4
740
1-{4-[4-(6,8-dioksa-3-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
491.3
741
terc-butil 7-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonan-3-karboksilat
604.4
742
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
504.4
743
1-{4-[4-(7-metil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
518.4
744
1-{4-[4-(7-acetil-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
546.4
745
1-(4-{4-[7-(metilsuIfonil)-9-oksa-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
582.5
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
746
1-(2-hloropiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
523.3
747
1-(2,3'-bipiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
566.4
748
terc-butil N-[4-morfolin-4-il-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il]glicinat
417.2
749
1-(6-hloropiridin-3-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
523.3
750
N-[4-morfolin-4-il-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin-2-il]glicin
361.3
751
1,3-bis{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
763.5
752
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
642.4
753
N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
657.4
754
1-{4-[(4-izopropilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
642.4
755
1-{4-[(4-ciklopentilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
668.4
756
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]urea
600.4
757
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)karbonillfenil}urea
684.4
758
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid
628.4
759
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid
642.4
760
1-[4-(1 ,4'-bipiperidin-1’-ilkarbonil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
682.5
761
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-pirolidin-1-ilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}urea
668.5
762
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(tiomorfolin-4-ilkarbonil)fenil]urea
617.3
763
1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
601.4
764
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina
532.3
765
1-{4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
505.3
766
1-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
587.4
767
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
658.4
768
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-metilbenzamid
632.4
769
1-{4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
630.4
770
metil 4-[({4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoat
562.3
771
4-[({4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina
548.3
775Primer
Ime
MS (ESI) m/z
772
1-{4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]urea
616.3
773
1-{4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-izopropilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
658.3
774
4-[({4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid
644.3
775
4-[({4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid
658.4
776
1-{4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-pirolidin-1-ilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}urea
684.4
777
1-[4-(1 ,4'-bipiperidin-1’-ilkarbonil)fenil]-3-{4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
698.4
778
4-[({4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-(2-piridin-2-iletil)benzamid
652.4
779
4-[({4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-(2-piridin-4-iletil)benzamid
652.4
780
N-[4-(4-aminofenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]benzensulfonamid
413.2
781
N-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)benzensulfonamid
533.4
782
N-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}benzensulfonamid
630.3
783
N-(4-{4-[({4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)benzensulfonamid
619.3
784
N-(4-{4-[({4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)benzensuIfonamid
658.3
785
N-{4-morfolin-4-il-6-[4-({[4-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]karbamoil}amino)fenil]-1,3,5-triazin-2-il}benzensulfonamid
644.4
786
N-[4-(4-{[(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]benzensulfonamid
686.4
787
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid
660.4
788
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid
646.4
789
metil 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoat
590.3
790
4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina
576.2
791
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
503.2
792
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4- [4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-
il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
628.5
793
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]urea
614.5
794
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
656.5
795
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)aminolbenzamid
630.4
796
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6- (3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
616.4
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
797
N-(2-metoksietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
603.4
798
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid
642.4
799
4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid
656.4
800
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-pirolidin-1-ilpiperidin-1-il)karbonillfenil}urea
682.5
801
N-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)aminolbenzamid
656.6
802
N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)aminolbenzamid
616.5
803
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
628.3
804
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
642.5
805
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
656.3
806
1-{4-[4-(3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
644.5
807
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
489.2
808
1-(1 ,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oksa-5-azabiciklo[2.2. 2]okt-5-il)-1,3,5-triazin-
2-il]fenil}urea
506.2
809
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(1H-pirazol-3-il)urea
478.2
810
1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
642.2
811
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
642.5
812
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
628.2
813
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
614.2
814
1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]urea
600.3
815
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6- (2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
602.5
816
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-oksa-5-azabiciklo[2.2.2]okt-5-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)aminolbenzamid
616.3
817
2-terc-butoksi-4-morfolin-4-il-6-(4-nitrofenil)-1,3,5-triazin
360.1
818
1-(4-{4-[(6S)-6-hidroksi-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
505.2
819
1-(4-{4-[6-(benziloksi)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
595.2
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
820
1-(4-{4-[(6R)-6-hidroksi-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
505.2
821
1-(4-{4-[(6R)-6-(benziloksi)-3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea
595.2
822
1-{4-[(1,1-dioksidotiomorfolin-4-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
649.1
823
1-[4-(4,6-di-3,7-dioksa-9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea
644.3 306
824
-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
628.5
314.8, 356.8
825
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
628.5,
314.8, 356.8
826
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(6-morfolin-4-il-4-okso-4,5-dihidro-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
519.1,
280.5, 260
827
1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4- [4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
828
1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea
671.4; 336.2;
224.5;
829
1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4- [4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
657.4; 329.2; 219.8;
830
1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4- [4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
587.6;314.8; 294.3;
831
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
832
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
833
1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
615.5; 308.3; 328.8;
834
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid
589.5; 295.3;
835
1-{4-[4-(azetidin-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea
449.1 ;225.1;
836
N-(1-metiletil)-3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)oksi]azetidin-1-karboksamid
534.4; 267.7;
837
N-{1-[(4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}fenil)karbonil]piperidin-4-il}acetamid
658.5;329.8;
838
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]karbonil}fenil)urea
658.8; 329.8;
839
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-ilkarbonil)fenil]urea
629.7; 315.3;
840
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-cijanopiperidin-1-il)karbonil]fenil}urea
841
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)urea
842
1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}p henil)-3-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)urea
843
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
657.6;329.3; 233.6;
844
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4- (propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
657.5;329.3;
Primer
Ime
MS (ESI) m/z
845
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(2-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
846
1-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]urea
847
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
848
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
616.3;638.3; 654.3;
849
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)urea
850
1-(4-{[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
851
1-(4-{[(3R)-4-ciklobutil-3-metilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
852
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3R)-3-metil-4-(propan-2-il)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea
853
1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)urea
854
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid
855
1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
856
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
857
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid
858
N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4- (morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid
859
1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-3-(4-{4- (morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
860
N-(2-metoksietil)-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid
861
1-[4-(1,4-diazepan-1-ilkarbonil)fenil]-3-(4-{4- (morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea
643.4;
862
1-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]karbonil}fenil)urea
863
1-(4-{[(3S)-4-ciklobutil-3-metilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
864
1-(4-{[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
865
1-{4-[4-(morfolin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea
866
1-(4-{[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(morfolin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
867
1-(4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(morfolin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
868
1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
869
1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea
BIOLOŠKA OCENA
Postupci testiranja mTOR kinaze
Testovi humane mTOR (videti, Toral-Barza, et al. Biochem Biophys. Res. Commun. 2005, 5. Jun, 24;332-(1 ):304T10) sa prečišćenim enzimom, obavljeni su na pločama sa 96 bazenčića, pomoću DELFIA formijata, kao što sledi. Enzimi se prvo razblaže u puferu za testiranje kinaze (10 mM HEPES (pH 7.4), 50 mM NaCI, 50 mM �-glicerofosfat, 10 mM MnCI2 , 0.5 mM DTT, 0.25 mM mikrocistin LR i 100 mg/mL BSA). U svakom bazenčiću, 12 µL razblaženog enzima se kratko promeša sa 0.5 µL testiranog inhibitora ili kontrolnog tečnog nosača, dimetilsulfoksida (DMSO). Reakcija kinaze počinje sa dodavanjem 12.5 µL pufera za testiranje kinaze, koji sadrži ATP i His6-S6K, dajući konačnu zapreminu reakcije od 25 µL, u kojoj je sadržano 800 ng/mL FLAG-TOR, 100 mM ATP i 1.25 mM His6-S6K. Reakciona ploča se 2 h inkubira (linearno 1-6 h), na sobnoj temperaturi, uz blago mućkanje, a zatim se sve okončava dodavanjem 25 µL zaustavnog pufera (20 mM HEPES (pH 7.4), 20 mM EDTA, 20 mM EGTA). DELFIA detekcija fosforilovanog (Thr-389) His6-S6K, obavlja se na sobnoj temperaturi, koristeći monoklonalno anti-P(T389)-p70S6K antitelo (1A5, Cell Signaling) obeleženo sa europijumom-N1-ITC (Eu) (10.4 Eu po antitelu, PerkinElmer). Pufer za test DELFIA i rastvor za ubrzavanje se mogu dobaviti iz firme PerkinElmer. Uzme se 45 µL smeše prekinute reakcije kinaze, pa se prebaci na ploču Maxizorp (Nunc), koja sadrži 55 µL PBS. Ostavi se 2 h da se veže His6-S6K, zatim se bazenčići aspiriraju i operu jedanput sa PBS. Doda se 100 µL pufera za test DELFIA, sa 40 ng/mL Eu-P(T389)-S6K antitela. Vezivanje antitela traje 1 h, uz blago mešanje. Bazenčići se zatim aspiriraju, pa 4 puta operu sa PBS, koji sadrži 0.05% Tween-20 (PBST). U svaki bazenčić se doda 100 µL rastvora za ubrzavanje DELFIA, pa se ploče očitavaju na čitaču ploča PerkinElmer, model Victor. Dobijeni podaci se koriste za izračunavanje aktivnosti enzima i inhibicije enzima za potencijalne inhibitore.
Protokoli testa fluorescentne polarizacije PI3K-alfa i PI3K-gama
Pufer za ovu reakciju je sadržao 20 mM HEPES, pH 7.5, 2 mM MgCI2 , 0.05% CHAPS; i
0.01 % ~ME (dodaje se svež). Pufer za zaustavljanje/detekciju je sadržao 100 mM HEPES, pH 7.5, 4 mM EDTA, 0.05% CHAPS; ATP 20 mM u vodi; PIP2 (diC8, Echelon, Salt Lake City, Utah broj kataloga # P4508) 1 mM u vodi (MW=856.5). GST-GRP je imao sadržaj 1.75 mg/mL ili 1.4 mg/mL u 10% glicerinu. Detektor Red (TAMRA) bio je 2.5 µM. U testovima za PI3K su korišćene crne polipropilenske fluorscentne ploče Nunc, sa 384 bazenčića. Test se obavlja stavljanjem 5 µL razblaženog enzima u svaki bazenčić, zatim 5 µL razblaženog jedinjenja (ili 9.5 µL enzima, a zatim 0.5 µL jedinjenja u DMSO), pa se sve promeša. Zatim se doda 10 µL substrata, da počne reakcija. Ovi uzorci se inkubiraju 30-60 min, a zatim se reakcija zaustavi dodavanjem 20 µL mešavine za zaustavljanje/detekciju. PI3K se razblaži sa puferom za reakciju (npr., 5 µL ili 7.5 µL PI3K u 620 µL pufera za reakciju), pa se koristi 5 µL razblaženog enzima po bazenčiću. U svaki se doda deo od 5 µL pufera za reakciju ili leka razblaženog u puferu (npr., 4 4 µL/100, tako da DMSO bude 1% u reakciji). Pipetiranjem gore-dole mešaju se uzorci. Alternativno, enzim se može razblažiti do 1215 µL. U tom slučaju dodaje se 9.8 µL po bazenčiću, i još se doda 0.2 µL jedinjenja u DMSO.
Da bi se pripremio 1 mL rastvora substrata, pomešaju se 955 µL pufera za reakciju, 40 µL PIP2 i 2.5 µL ATP. U svaki bazenčić se doda 10 µL substrata da počne reakcija. Ovo daje 25 µM PIP2 i 25 µM ATP po reakciji. Mešavina za zaustavljanje/detekciju se priprema mešanjem 4 µL Red detektora i 1.6 µL ili 2.0 µL GST-GRP sa 1 mL zaustavnog pufera, što čini 10 nM koncentraciju u probi, i 70 nM GST-GRP. U svaki bazenčić se doda 20 µL mešavine za zaustavljanje/detekciju da se reakcija zaustavi. Posle 30-90 min ploče se očitavaju, držeći rastvore crvene probe u mraku. Za nultu vremensku tačku, mešavina za zaustavljanje/detekciju se dodaje enzimu neposredno pred dodavanje substrata. Za posebnu kontrolu, mešavina za zaustavljanje/detekciju se dodaje u pufer (bez enzima) i substrat ili samo u pufer (bez substrata). Sakupljeni preparati PI3K imaju koncentraciju proteina od 0.25 mg/mL. Preporučuje se da reakcija ima 0.06 µL na 20 µL (0.015 µg/20 µL) ili 0.01125 µg/15 µL ili 0.75 µg/mL.
Plioče se očitavaju na mašinama sa filterima za TAMRA. Jedinice su mP, a kontrole bez enzima očitavaju pribl. 190-220 mP jedinica. Potpuno aktivni enzim, posle 30 min, snižava polarizaciju fluorescencije na 70-100 mP. Aktivno jedinjenje povišava vrednosti mP na polovinu vrednosti za kontrolu, ili na 120-150 mP jedinica.
Postupci testiranja rasta ćelijske kulture in vitro
Korišćeni su sojevi ćelija humane dojke MDA-MB-361, humane prostate PC3-mm2 i sojevi ćelija tumora humane prostate lNCap. Ćelije se zaseju na ploče za kultivisanje sa 96 bazenčića, sa približno 3000 ćelija po bazenčiću. Jedan dan posle zasejavanja, ćelijama se dodaju razne koncentracije inhibitora PI3K u DMSO (konačna koncentracija DMSO u ćelijskim testovima je 0.25%). Tri dana posle tretmana lekom, odrede se gustine vitalnih ćelija pomoću metabolički posredovane konverzije boje MTS, dobro poznatog indikatora za proliferaciju ćelija in vitro. Testovi rasta ćelija se obavljaju korišćenjem kompleta, koji se dobija iz firme Promega Corporation (Madison, WI), sledeći protokol koji daje isporučilac. Merenje absorbancije na 490 nm daje rezultate testa MTS. Efekat jedinjenja na proliferaciju ćelija testira se realtivno prema netretiranom kontrolnom rastu ćelija. Koncentracija leka koja izaziva 50% inhibicije rasta, određuje vrednost IC50 (µM).
Test hSMG-1 kinaze
Test humane SMG-1 (hSMG-1) kinaze koristi rekombinantni protein hSMG-1 protein, koji se dobija iz tranzitorno transficiranih ćelija HEK293 i GST-p53 (aa 1-70) fuzionog substrata proteina, koji se dobija iz supresora gena p53 ćelijskog tumora. Rutinski, test se obavlja u formatu ploče sa 96 bazenčića, kao što sledi. Enzimi se prvo razblaže u puferu za testiranje kinaze (10 mM HEPES, pH 7.4, 50 mM NaCI, 0.2 mM DTT, 50 mM ~-glicerofosfat, 0.5 µM mikrocistin lR, 10 mM MnCI2). U svakom bazenčiću kratko se meša, 12 µL razblaženog enzima sa 0.5 µL testiranog inhibitora ili kontrolnog tečnog nosača, dimetilsulfoksida (DMSO). Reakcija kinaze počinje sa dodavanjem 12.5 µL pufera za testiranje kinaze, koji sadrži ATP i GST-p53, dajući konačnu zapreminu reakcije od 25 µL, u kojoj je sadržano 400-800 ng/mL FlAG-hSMG-1, 0.5 µg GST-p53, 10 µM ATP. Reakcija se obavlja 1 h na sobnoj temperaturi, pre nego što se prekine dodavanem 25 µL zaustavnog rastvora. Ova smeša testa se zatim prebaci na ploče FluoroNunc, sa površinom od Maxizorp (Nunc #439454). Ove ploče se 2 h inkubiraju na sobnoj temperaturi (4°C, preko noći) da se postigne efikasno vezivanje proteina substrata za ploču. Ploče se aspiriraju, pa operu sa PBS. Proteini fosfo-substrata se detektuju inkubacijom, u trajanju 1 h, sa 125 ng anti-mišjeg sekundardnog antitela obeleženog sa europijumom (PerkinElmer AD2027) i primarnim fosfo(S15)-p53 monoklonalnim antitelom (Cell Signal #9286), u 100 µL pufera za test DElFIA (PerkinElmer #1244-111). Ploče se zatim operu, pa 0,5 h inkubiraju sa 100 µL rastvora za ubrzavanje DElFIA (PerkinElmer #1244-105). Rezultati testaDElFIA se registruju na čitaču ploča Victor Plat Reader (PerkinElmer). Dobijeni podaci se koriste za izračunavanje aktivnosti enzima i inhibicije enzima pomoću potencijalnih inhibitora.
Tabela 2 pokazuje rezultate opisanih testova PI3K-�, PI3K-� i mTOR kinaze.
TABELA 2
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
1 3 29 0.0013
2 2 35 0.001
3 3 27 0.00385
4 2 23 0.0017
5 17 438 0.0063
6 6 53 0.006
7 >10000 >100000 >4,0000
8 20 220 0.008
9 10 65 0.004
10 75 289 0.068
11 61 528 0.00925
12 248 815 0.011
13 51 879 0.0115
14 25 154 0.00845
15 23 177 0.0025
16 >10,000 >100000 0.01205
17 8 90 0.01395
18 9 71 0.036
19 23 206 0.039
20 41 258 0.0305
21 22 92 0.00175
22 12 142 0.00475
23 18 51 0.00205
24 22 99 0.0027
25 58 105 0.00405
26 680 10,000 0.0025
27 1230 >10,000 0.00415
28 54 5550 0.00095
29 2690 >10,000 0.0028
30 2120 >10,000 0.00265
31 142 3520 0.00049
32 45 2540 0.00029
33 NA NA 0.091
34 9 95 0.00049
35 6 54 0.00021
36 17 150 0.00051
37 39 155 0.00195
38 7 91 0.00028
39 14 75 0.00032
40 21 136 0.00066
41 69 122 0.0013
42 86 290 0.00335
43 28 35 0.00165
44 NA NA 0.0135
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
45 NA NA 0.0036
46 208 4920 0.024
47 13 52 0.0016
48 6 40 0.0018
49 3 21 0.01
50 1 21 0.002
51 1 15 0.0019
52 2 38 0.001
53 45 403 0.024
54 10 88 0.00475
55 205 1580 0.05
56 122 444 0.015
57 8 74 0.0165
58 13 85 0.0025
59 3 30 0.00105
60 5 36 0.0018
61 9 32 0.00076
62 2 24 0.00068
63 5 36 0.00195
64 1457 1190 1.5
65 15 83 0.00505
66 7 30 0.00165
67 6 48 0.00145
68 0.3 7 0.00057
69 0.4 8 0.00085
70 2 20 0.0007
71 0.4 8 0.00067
72 2 19 0.00085
73 0.3 7 0.00077
74 0.4 8 0.00063
75 0.6 10 0.00075
76 0.4 8 0.00067
77 0.3 4 0.00068
78 3 23 0.00085
79 773 193 0.0051
80 851 2120 0.00715
81 2 38 0.001
82 3 21 0.0089
83 1 15 0.0019
84 10 88 0.00475
85 45 403 0.018
86 122 444 0.01
87 205 1580 0.05
88 8 74 0.0165
89 10 31 0.0016
90 8 42 0.00083
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
91 6 73 0.00071
92 11 92 0.00235
93 12 133 0.00855
94 5 56 0.001
95 48 101 0.00275
96 NA NA 0.0012
97 NA NA 0.0011
98 1350 9000 2.1
99 1520 7500 0.46
100 5 38
101 6 33 0.00044
102 6 84 0.0061
103 3 73 0.0053
104 19 234 0.015
105 14 112 0.0305
106 393 1840 0.00755
107 115 1490 0.019
108 586 4150 0.019
109 1460 2960 0.0735
110 884 3510 0.029
111 116 1830 0.0023
112 488 777 0.012
113 NA NA 0.0037
114 106 1180 0.00315
115 109 2000 0.0032
116 1740 2310 0.0027
117 177 3000 0.083
118 379 297 0.195
119 1240 7530 0.14
120 262 1550 0.079
121 1850 4000 0.0435
122 1160 9500 0.0745
123 760 6350 0.115
124 1650 9650 0.155
125 840 8750 0.016
126 510 5510 0.0195
127 1390 4730 0.0515
128 1330 10,000 0.031
129 7217 10,000 2.35
130 14 132 0.008
131 25 336 0.0145
132 14 234 0.026
133 39 8890 0.043
134 20 183 0.0245
135 15 143 0.034
136 208 4920 0.024
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
137 9 117 0.00855
138 123.5 459 0.0435
139 24 43 0.074
140 27 100 0.027
141 241 3380 0.026
142 3 50 0.0011
143 2 22 0.0012
144 NA NA NA
145 574 1000 0.009
146 >10000 >100000 0.003
147 1930 6830 0.006
148 300 620 0.008
149 889 1400 0.08
150 832 >10,000 0.005
151 0.6 8117 0.007
152 2 5 0.002
153 868 10,000 0.015
154 275 3820 0.064
155 2300 4940 0.016
156 746 10,000 0.053
157 1451 7090 0.17
158 300 1290 0.007
159 133 3920 0.002
160 358 9070 0.007
161 39 155 0.03
162 10 495 0.023
163 2 9 0.0039
164 378 1380 4
165 9 101 0.028
166 4 33 0.06
167 0.8 7 0.00068
168 1 3 0.0036
169 408 7960 0.0083
170 384 9500 0.004
171 300 9500 0.0012
172 435 10,000 0.008
173 1210 10,000 0.084
174 861 727 0.0021
175 549 453 0.0048
176 1120 3730 0.022
177 5840 4120 0.0016
178 >10,000 >10,000 0.014
179 1 13 0.001
180 531 8000 0.0016
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
181 426 6730 0.011
182 308 5000 0.003
183 526 11000 0.014
184 30 143 0.004
185 1 18 0.0029
186 28 221 0.006
187 3 24 0.0035
188 7540 2380 0.011
189 19 203 0.028
190 780 1320 0.0063
191 435 4630 0.016
192 1120 453 0.043
193 401 3133 0.0008
194 NA NA 0.027
195 115 498 0.021
196 6 55 0.013
197 2 36 0.024
198 2 33 0.002
199 44 144 0.001
200 14 128 0.0065
201 28 606 0.0009
202 NA NA 0.0055
203 NA NA 0.001
204 NA NA 0.0035
205 NA NA 0.002
206 NA NA 0.056
207 NA NA 0.00084
208 Na NA 0.0005
209 24 99 0.009
210 6 31 NA
211 80 108 0.006
212 902 8770 0.0064
213 5280 10,000 0.0095
214 2670 10,000 0.0029
215 187 3160 0.0012
216 521 7030 0.003
217 253 3230 0.0032
218 279 2780 0.0026
219 561 8280 0.0059
220 275 2830 0.0035
221 214 4280 0.0027
222 152 572 0.0005
223 2 200 NA
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
224 444 5870 0.0004
225 109 388 0.047
226 75 294 0.062
227 23 81 0.0073
228 46 280 0.051
229 19 70 0.00077
230 22 119 0.0012
231 4 63 0.0025
232 6 37 0.083
233 55 121 0.0079
234 4534 9534 NA
235 3206 4110 NA
236 3 15 0.011
237 2 23 0.003
238 1 10 0.0036
239 11 38 0.0032
240 1 6 0.0016
241 6 23 0.009
242 2 24 0.007
243 1 9 0.0077
244 1 9 0.0051
245 1 13 0.01
246 1 12 0.015
247 2 5 0.019
248 2 18 0.0064
249 25 216 0.002
250 21 190 0.0009
251 2 21 0.006
252 22 184 0.018
253 8 267 0.009
254 63 253 0.017
255 48 85 0.016
256 68 182 0.032
257 90 323 0.085
258 403 6170 0.0023
259 408 5410 0.0024
260 417 4730 0.0009
261 158 2530 0.00031
262 105 954 0.00029
263 3 20 0.001
264 947 5440 NA
265 1079 10,000 0.0015
266 16 93 0.0017
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
267 17 58 0.0035
268 12 41 0.00039
269 6 140 0.08
270 68 318 0.16
271 2 23 0.013
272 5 54 0.03
273 4 33 0.0008
274 34 616 0.059
275 46 711 0.07
276 34 597 0.06
277 30 276 0.06
278 26 344 0.25
279 10 70 0.035
280 5 29 0.004
281 2188 4981 2.8
282 10 32 0.0047
283 1 11 0.0031
284 0.7 12 0.0009
285 1127 3433 0.001
286 4195 10,000 120
287 253 3304 0.00016
288 226 2784 0.00097
289 955 3880 0.0015
290 97 166 0.15
291 368 711 0.19
292 1501 3693 0.07
293 764 533 0.5
294 9 26 0.018
295 19 81 0.029
296 13 35 0.021
297 38 70 0.01
298 2 24 0.021
299 3 34 0.08
300 39 106 0.0053
301 21 58 0.0008
302 35 263 0.036
303 NA NA 0.017
304 2 18 0.0025
305 1 18 0.0006
306 1 19 0.0021
307 3 30 0.0028
308 3 14 0.0029
309 12 95 0.0035
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
310 14 82 0.0059
311 40 125 0.012
312 3440 10,000 0.037
313 1730 7490 0.037
314 1820 10,000 0.08
315 1100 7900 0.005
316 1410 2690 0.071
317 216 6830 0.084
318 15.5 679 0.855
319 80 1446 0.0044
320 3.3 25 0.0129
321 25 116 0.0165
322 2.4 30 0.006
323 2.9 32 0.007
324 1 22 0.0052
325 74 6244 0.0046
326 830 6189 0.0122
327 394 5899 0.0063
328 261 14,000 0.0046
329 9.5 385 0.00068
330 42 827 0.0033
331 NA NA 0.0035
332 NA NA 0.011
333 NA NA 0.0058
334 16 680 0.0009
335 81 144 0.004
336 40 44 0.0036
337 7 98 0.07
338 3 77 0.022
339 71 485 0.09
340 92 706 0.046
341 10 48 0.012
342 20 127 0.0066
343 97 6700 0.04
344 1610 4140 1.5
345 43 112 0.08
346 43 89 0.023
347 796 8440 NA
348 1030 10,000 NA
349 59 163 NA
350 1 7 NA
351 3 16 0.0042
352 13.5 732 0.00024
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K��nM IC50 mTOR M
353 8.5 501 0.00022
354 69 6224 0.0046
355 830 6189 0.012
356 394 5899 0.0063
357 261 14000 0.0046
358 9 363 0.00068
359 42 827 0.0034
360 6672 >10000 0.082
361 6028 >10000 0.0013
362 3090 >10000 0.00074
363 1097 7142 0.00077
364 1465 8038 0.0035
365 6340 >10000 0.0012
366 585 2996 0.0011
367 499 4076 0.001
368 109 1936 0.00068
369 362 2560 0.0013
370 483 3502 0.00085
371 389 2256 0.00084
372 961 7245 0.00025
373 70 2962 0.00016
374 64 3915 0.00014
375 44 2589 0.00015
376 2602 >10000 0.0023
377 2614 4718 0.0039
378 2506 5375 0.0054
379 4749 5255 0.0073
380 3344 3559 0.0051
381 2955 5395 0.0059
382 522 4306 0.0045
383 2978 3609 0.0061
384 4220 5381 0.0064
385 3397 4692 0.0057
386 5122 4476 0.0042
387 3416 2858 0.0032
388 3450 4285 0.0048
389 4766 5663 0.0065
390 2467 2354 0.012
391 2398 4000 0.0096
392 1178 2781 0.0055
393 444 1539 0.0036
394 592 3226 0.0088
395 584 2221 0.014
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
396 586 2432 0.01
397 173 2073 0.00016
398 644 3909 0.00021
399 330 1691 0.0011
400 846 4099 0.0017
401 413 3247 0.002
402 543 3643 0.0018
403 314 2383 0.00075
404 63 433 0.00069
405 50 193 0.00064
406 478 1881 0.00038
407 766 2255 0.00052
408 876 3342 0.00072
409 856 4487 0.0015
410 826 5684 0.0023
411 1896 >10000 0.0036
412 1230 7483 0.0073
413 1518 >10000 0.0092
414 969 5453 0.0069
415 787 3263 0.00038
416 446 2505 0.00055
417 656 4299 0.0011
418 520 3476 0.0015
419 610 4272 0.0017
420 593 4363 0.00063
421 414 1571 0.00072
422 269 1221 0.00079
423 610 1854 0.0011
424 576 1871 0.0014
425 309 2383 0.0012
426 1224 8477 0.053
427 580 1419 0.0013
428 450 840 0.0014
429 483 1005 0.0019
430 402 484 0.0017
431 43 340 0.001
432 90 480 0.00069
433 220 1510 0.0023
434 571 4740 0.00056
435 643 4603 0.00075
436 749 3119 0.00062
437 381 1612 0.00056
438 77 663 0.00081
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
439 182 1283 0.00042
440 1006 >10000 0.0012
441 970 >10000 0.0012
442 1756 >10000 0.0015
443 427 1883 0.00089
444 60 1099 0.00057
445 100 1002 0.00041
446 835 4013 0.00082
447 390 2802 0.0019
448 519 >10000 0.0023
449 287 1640 0.0019
450 76 888 0.0017
451 85 702 0.0014
452 41 502 0.00055
453 659 4273 0.0033
454 278 1490 0.0002
455 113 1390 0.0003
456 150 1547 0.0007
457 63 839 0.0002
458 33 512 0.0002
459 26 483 0.0003
460 143 1083 0.0004
461 482 4415 0.0011
462 < 0.001
463 0.017
464 0.001
465 0.001
466 0.001
467 < 0.001
468 < 0.001
469 0.023
470 0.007
471 0.000
472 0.035
473 0.035
474 0.048
475 18.500
476 0.005
477 14.000
478 1.1 6.0 0.00089
479 <2.1 14.0 0.0017
480 13.0 53.0 0.0029
481 11.0 65.0 0.0023
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
482 0.6 10.0 0.00305
483 28.5 150.0 0.00155
484 1.0 8.0 0.00063
485 1.4 10.0 0.00125
486 1.1 7.0 0.0045
487 32.3 27.0 0.0018
488 42.0 180.0 0.0034
489 3671.7 9045.0 0.0022
490 586.0 1077.0 0.0116
491 3.5 17.0 0.0011
492 6.5 35.0 0.018
493 2924.0 1078.0 0.0325
494 16.5 104.0 0.0042
495 <1.00 6.0 0.00195
496 NA NA NA
497 3.0 19.0 0.0046
498 <1.70 2.5 0.00235
499 <1.90 4.5 0.0022
500 0.4 10.0 0.00109
501 <1.75 6.5 0.00069
502 0.5 6.0 0.001
503 0.5 1.8
504 1.8 10.0 0.00135
505 0.6 5.0 NA
506 0.3 7.0 NA
507 1.6 8.7 0.0032
508 <1.9 12.5 0.00097
509 11.5 662.5 0.00045
510 1.1 6.3 0.00089
511 2.3 10.3 0.00052
512 <1.9 10.0 0.00012
513 <2.4 12.0 0.00012
514 1.6 15.0 0.00017
515 0.4 7.6 0.00155
516 2.1 17.0 NA
517 3.4 18.5 0.00106
518 0.9 6.5 0.0011
519 <1.1 4.8 0.00071
520 1.4 8.0 0.00038
521 1.4 6.0 0.0003
522 1.4 7.5 0.00106
523 3.2 9.5 0.00043
524 0.8 10.0 0.00026
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
525 NA NA NA
526 96.5 6701.5 0.0475
527 20.5 127.0 0.0093
528 1612.0 4140.0 1.6
529 10.5 48.5 0.0155
530 92.0 705.5 0.0495
531 71.5 484.5 0.08
532 3.0 76.5 0.019
533 7.0 98.5 0.0705
534 2.1 11.1 0.0534
535 43.5 112.0 0.0815
536 1.5 13.0 0.0094
537 43.5 89.0 0.000022
538 333.0 197.0 0.000125
539 1.1 16.0 0.0000085
540 54.0 121.0 0.0000034
541 28.000 57.000 0.017
542 8.000 67.000 0.0215
543 3.500 15.500 0.042
544 3.500 20.500 0.017
545 4.000 17.000 0.0109
546 3.500 73.500 0.000225
547 11.000 70.000 0.00775
548 40.000 387.000 0.00975
549 724.000 4541 0.0265
550 47.000 374.000 0.0124
551 24.000 117.500 0.01
552 11.500 127.000 0.00355
553 12.500 72.000 0.0195
554 15.000 156.500 0.0119
555 87.500 378.500 0.405
556 8.500 54.000 0.0044
557 18.000 64.000 0.00855
558 17.000 41.000 0.0061
559 2.000 13.500 0.01005
560 269.000 504.500 0.1
561 11.5 59.0 0.006
562 1.0 10.5 0.004
563 2.5 33.5 0.003
564 0.6 16.5 0.001
565 4.1 38.0 0.001
566 2.6 18.0 0.002
567 14.5 90.0 0.002
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
568 3.5 18.0 0.010
569 74.5 375.0 0.008
570 5.5 48.0 0.013
571 21.0 108.0 0.000
572 0.9 15.0 0.000
573 6.5 64.0 0.004
574 1.0 12.5 0.006
575 3.0 19.0 0.015
576 761.0 2081.0 0.140
577 63.0 104.0 0.030
578 2406.0 2511.0 2.100
579 462.0 658.0 0.120
580 465.0 1315.0 0.100
581 113.5 461.0 0.037
582 513.0 1094.0 0.230
583 123.0 718.0 0.048
584
585 65.0 131.0 0.012
586 947.0 1246.0 0.365
587 350.0 675.0 0.100
588 524.5 2249.0 0.054
589 718.0 1615.0 0.057
590 343.0 403.5 0.049
591 250.0 726.0 0.033
592 25.5 122.0 0.009
593 40.0 143.0 0.012
594 349.5 744.0 0.022
595 6.5 58.5 0.010
596 5.0 40.5 0.013
597 5.0 58.0 0.011
598 5.5 40.0 0.010
599 64.5 190.0 0.013
600 45.5 161.5 0.008
601 3.5 57.5 0.003
602 7.0 46.5 0.011
603 8.5 50.5 0.017
604 3.5 55.5 0.010
605 2.2 46.0 0.003
606 12.0 87.0 0.026
607 12.0 94.0 0.019
608 9.0 107.0 0.005
609 11.5 93.5 0.003
610 3.5 50.5 0.005
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
611 18.5 151.5 0.013
612 5.5 67.0 0.061
613 3.8 53.5 0.001
614 2.7 32.5 0.001
615 26.5 115.5 0.001
616 4.0 58.5 0.001
617 2.5 27.0 0.001
618 2.0 18.5 0.001
619 33.0 137.0 0.001
620 4.0 32.5 0.003
621 3.5 43.5 0.001
622 3.0 50.5 0.000
623 12.5 104.0 0.001
624 17.5 58.5 0.001
625 16.5 102.5 0.003
626 59.0 207.5 0.001
627 18.5 101.5 0.002
628
629 26.0 95.0 0.004
630 13.5 84.5 0.001
631 28.0 133.0 0.004
632 15.0 74.5 0.001
633 11.5 175.0 0.001
634 6.0 121.5 0.000
635 22.0 377.5 0.000
636 231.0 468.5 0.027
637 21.5 190.5 0.004
638 16.0 113.5 0.002
639 14.5 123.0 0.001
640 345.0 795.0 2.800
641 88.5 275.5 0.007
642 69.0 254.5 0.001
643 6.2 42.5 0.007
644 7.8 59.5 0.001
645 105.0 230.5 0.120
646 23.0 85.5 0.006
647 24.3 107.0 0.003
648 2.0 27.0 0.003
649 6.4 38.0 0.006
650 23.5 103.5 0.022
651 71.0 247.5 0.014
652 36.0 84.5 0.004
653 4.1 34.0 0.007
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
654 6.0 70.0 0.008
655 91.5 745.5 0.625
656 73.0 651.0 0.019
657 11.5 127.5 0.385
658 41.5 265.0 0.020
659 3621.0 10000.0 0.720
660 7.5 168.5 0.305
661 56.5 461.5 0.580
662 34.3 197.0 0.770
663 47.3 296.0 0.590
664 NA NA NA
665 71.0 283.5 0.445
666 11.5 662.5 0.000
667 102 1081 0.000405
668 122 625.000 0.00056
669 8.0 89.0 0.00048
670 5.0 53.0 0.000212
671 17.5 150.5 0.000505
672 39.5 154.5 0.00195
673 7.0 98.7 0.00043
674 14.0 74.5 0.000325
675 21.0 135.5 0.00066
676 69.5 122.0 0.0013
677 86.5 290.0 0.00335
678 21.3 45.3 0.001168
679 1575.0 9500.0 0.0135
680 504.0 2083.0 0.0036
681 2547 >10,000 0.091
682 84.3 1282.5 0.0885
683 121.3 1329.0 0.025
684 154.3 2345.0 0.0235
685 7.0 26.5 0.000825
686 77.0 540.0 0.026
687 4.0 39.5 0.00485
688 3.0 35.5 0.008
689 217.4 2482 0.03902
690 5.0 83.5 0.000525
691 6.0 199.0 0.00135
692 3.2 29.0 0.00375
693 69.0 289.0 0.00135
694 2.0 40.0 0.000245
695 4.0 70.5 0.00028
696 4.5 73.5 0.000275
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
697 2.7 42.7 0.000459
698 2.7 44.7 0.000302
699 5.0 62.5 0.0003
700 2.5 41.5 0.00053
701 2.0 25.0 0.00036
702 6.5 125.5 0.000555
703 1.5 23.5 0.00051
704 7217 >10,000 2.35
705 13.5 132.0 0.0124
706 25.5 336.0 0.0145
707 14.0 234.5 0.034
708 39.5 8890.5 0.043
709 20.0 182.5 0.0245
710 15.5 143.5 0.034
711 207.5 4919.5 0.02
712 9.5 117.0 0.00855
713 36.0 444.0 0.0009
714 15.5 69.0 0.00645
715 59.5 146.5 0.006
716 NA NA NA
717 444.0 5874.0 0.000395
718 40.5 210.5 0.055
719 17.5 96.0 0.00015
720 0.4 7.0 0.0077
721 0.6 10.5 0.00565
722 0.8 9.5 0.0145
723 1.3 13.5 0.0225
724 1.5 4.0 0.0185
725 2.0 20.5 0.0082
726 25.0 216.5 0.0025
727 21.0 189.5 0.000805
728 10.5 47.0 0.00038
729 14.5 100.0 0.00185
730 15.5 64.5 0.0043
731 33.0 413.0 0.059
732 44.0 478.0 0.069
733 31.5 412.0 0.0755
734 25.5 210.0 0.0595
735 26.5 289.5 0.1225
736 9.5 53.5 0.0036
737 7.0 30.0 0.00445
738 NA NA NA
739 NA NA NA
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
740 11.5 34.5 0.00405
741 2188 4981 2.80
742 97.0 166.0 0.145
743 368.0 711.0 0.19
744 1501.0 3693.0 0.068
745 764.0 533.0 0.47
746 23.5 99.0 0.001265
747 40.0 44.0 0.00345
748 NA NA NA
749 59.0 163.5 0.002
750 NA NA NA
751 143.0 403.5 0.003
752 1.2 18.5 0.00029
753 2.0 31.0 0.000315
754 3.0 28.0 0.000327
755 2.0 26.5 0.00057
756 0.5 7.0 0.0002
757 5.5 37.5 0.00028
758 2.0 16.0 0.00017
759 2.0 38.0 0.00016
760 4.3 28.3 0.00021
761 2.0 19.0 0.00012
762 2.7 19.7 0.000428
763 3.0 24.0 0.000445
764 8.5 67.5 0.00021
765 8.5 78.5 0.000195
766 24.0 85.5 0.001315
767 2.1 17.0 0.0002
768 1.2 18.5 0.000115
769 2.1 17.5 0.00023
770 30.5 99.0 0.00027
771 19.5 66.0 0.000215
772 0.8 9.5 0.00029
773 3.0 36.5 0.000305
774 2.0 41.5 0.00023
775 2.5 46.5 0.00023
776 3.0 29.5 0.000345
777 4.0 39.0 0.000265
778 11.5 126.0 0.00028
779 4.2 49.7 0.00023
780 NA NA NA
781 136.0 374.5 0.0305
782 124.5 251.5 0.11
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
783 346.0 736.0 0.295
784 40.5 174.0 0.088
785 6.0 45.5 0.0555
786 30.5 129.0 0.089
787 10.5 145.5 0.0585
788 13.0 160.0 0.026
789 870.0 1163.0 0.059
790 244.0 593.0 0.065
791 12.5 64.5 0.00068
792 3.3 35.5 0.00081
793 1.0 15.0 0.00042
794 4.1 26.0 0.00063
795 2.7 26.5 0.000425
796 2.6 31.5 0.00039
797 11.5 76.0 0.0013
798 4.1 43.5 0.000445
799 5.0 71.5 0.0005
800 5.5 35.5 0.00072
801 5.0 38.0 0.000455
802 3.5 23.0 0.000675
803 3.0 29.0 0.00019
804 6.0 59.5 0.000425
805 6.5 64.0 0.000415
806 4.5 47.0 0.00024
807 NA NA NA
808 381.0 1261.0 0.26
809 395.0 2189.0 0.067
810 2.8 30.5 0.00205
811 3.2 33.5 0.0015
812 2.8 30.5 0.002
813 3.1 30.0 0.0019
814 0.8 10.0 0.00105
815 1.9 24.0 0.000765
816 2.4 26.0 0.001065
817 NA NA NA
818 37.7 185.0 0.002
819 44.0 357.5 0.017
820 6.1 67.0 0.000515
821 9.3 58.3 0.0034
822 3.0 31.5 0.000335
823 661.0 2788.0 0.0000015
824 2 17 NA
825 2 13 NA
Primer IC50 PI3K� nM IC50 PI3K� nM IC50 mTOR M
826 15 96 1.200
827 71.000 283.500 445.000
828 47.333 296.000 590.000
829 34.333 1 97.000 770.000
830 2.125 10.800 0.393
831 0.950 7.500 0.635
832 1.350 10.500 1.250
833 2.575 8.250 0.430
834 0.750 10.000 0.255
835 4.150 18.500 8.550
836 5.000 17.500 4.050
837 11.900 75.000 1.450
838 4.950 24.500 0.965
839 6.650 29.000 2.500
840 5.150 15.000 1.700
841 6.500 107.500 0.990
842 3.550 54.500 0.325
843 28.500 291.000 1500.000
844 21.000 237.500 345.000
845 0.250 2.750 1.300
846 3.500 22.500 485.000
847 10.500 87.500 165.000
848 1.050 6.000 2.200
849 0.300 3.167 0.865
850 0.650 6.100 1.200
851 0.850 5.600 1.010
852 0.400 5.550 1.250
853 0.300 5.050 1.400
854 8.840 164.000 260.000
855 54.000 864.000 305.000
856 28.500 532.000 11.000
857 10.000 145.500 660.000
858 5.000 134.500 290.000
859 17.850 239.500 830.000
860 57.000 434.500 150.000
861 4.000 56.000 425.000
862 23.500 154.000 835.000
863 2.100 8.000 3.600
864 1.000 7.500 5.250
865 2.450 12.000 1.350
866 1.600 16.500 0.980
867 0.400 7.000 0.610
868 0.650 4.500
869 0.600 6.500
Tabela 3 prikazuje rezultate opisanog testa hSMG-1 kinaze.
TABELA 3
Primer hSMG-1 IC50 (µM)
462 0.001
463 0.510
464 0.003
465 0.005
466 0.000
467 0.000
468 <0.000
469 0.130
470 0.195
471 0.005
472 0.200
473 3.650
474 5.650
475 >20
476 0.019
477 9.250
Tabela 4 pokazuje rezultate opisanih testova MOA-MB-361, PG3-mm2 i LNGap.
TABELA 4
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
1 45.0 43.0
2 45.0 43.0
3 45.0 43.0
4 45.0 43.0
5 45.0 43.0
6 45.0 43.0
7 ND ND
8 407.0 293.0
9 102.0 161.0
10 2709.0 1782.0
11 794.0 5630.5
12 ND ND
13 603.0 845.0
14 376.0 590.0
15 255.0 328.0
16 ND ND
17 501.0 994.0
18 2656.0 7102.0
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
19 1031.0 1596.0
20 > 10000 > 10000
21 129.0 246.0
22 1424.0 2445.0
23 104.0 147.0
24 122.0 142.0
25 264.0 258.0
26 ND ND 190.0
27 ND ND 350.0
28 ND ND 2.4
29 ND ND 180.0
30 ND ND 90.0
31 ND ND 45.0
32 ND ND 0.7
33 ND ND
34 28.0 41.0
35 22.5 27.5
36 73.0 98.0
37 98.0 176.0
38 15.0 28.0
39 22.0 30.0
40 <30 62.0
41 167.0 301.0
42 345.0 3600.0
43 35.8 40.0
44 ND ND
45 ND ND
46 ND ND
47 116.0 95.0
48 38.0 48.0
49 84.0 79.0
50 36.0 39.0
51 <30 <30
52 <30 49.0
53 662.0 987.0
54 133.0 214.0
55 ND ND
56 ND ND
57 119.0 187.0
58 115.0 45.0
59 14.0 16.0
60 83.0 92.0
61 48.0 23.0
62 27.0 34.0
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
63 69.0 62.0
64 ND ND
65 151.0 267.0
66 59.0 66.0
67 816.0 28.0
68 <3 11.0
69 10.0 13.0
70 19.0 24.0
71 <9.8 18.3
72 1.0 13.0
73 30.0 107.0
74 <3 8.3
75 <3 7.0
76 4.0 13.1
77 <30 <30
78 68.0 31.0
79 ND 320.0
80 ND 320.0
81 ND ND
82 ND ND
83 ND ND
84 ND ND
85 ND ND
86 ND ND
87 ND ND
88 ND ND
89 30.0 47.0
90 19.0 19.0
91 25.0 1567.0
92 140.0 87.0
93 42.0 60.0
94 54.0 82.0
95 333.0 364.0
96 5.0 33.0
97 <30 52.0
98 ND ND
99 ND ND
100 56.0 56.0
101 32.7 37.3 3.0
102 592.0 854.0
103 2917.0 4453.0
104 412.0 684.0
105 3710.0 >10000
106 ND ND 370.0
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
107 ND ND 1000.0
108 ND ND 320.0
109 ND ND 1900.0
110 ND ND 220.0
111 ND ND 58.0
112 ND ND 300.0
113 ND ND 120.0
114 ND ND 38.0
115 ND ND 200.0
116 ND ND 70.0
117 ND ND 700.0
118 ND ND 3000.0
119 ND ND 2800.0
120 ND ND 1200.0
121 ND ND 1000.0
122 ND ND 900.0
123 ND ND 4100.0
124 ND ND 1950.0
125 ND ND 1000.0
126 ND ND 1300.0
127 ND ND 1350.0
128 ND ND 30000.0
129 ND ND
130 191.0 416.0
131 696.0 839.0
132 586.0 1012.0
133 795.0 1950.0
134 805.0 857.0
135 533.0 509.0
136 ND ND
137 582.0 551.0
138 ND ND 680.0
139 ND ND 180.0
140 225 279
141 ND ND
142 5 33
143 ND 52
144 ND ND 1500
145 ND ND 120
146 ND ND 5
147 ND ND 1000
148 ND ND 680
149 ND ND 32000
150 ND ND 290
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
151 ND 14
152 9 14
153 ND ND 4200
154 ND ND 22000
155 ND ND 400
156 ND ND 22000
157 ND ND 2700
158 ND ND 49
159 ND ND 1.2
160 ND ND 220
161 328 675
162 ND ND
163 10.7 28.3
164 ND ND
165 210 333
166 134 249
167 ND 10
168 ND ND
169 ND ND 5000
170 ND ND 4500
171 ND ND 5200
172 ND ND 9500
173 ND ND 2500
174 ND ND 4.25
175 ND ND 9.5
176 ND ND 1000
177 ND ND 600
178 ND ND 850
179 ND 8.333
180 ND ND 5800
181 ND ND 3400
182 ND ND 3500
183 ND ND 8500
184 1246 2094
185 5 13
186 473 703
187 11 41
188 ND ND
189 84 99
190 ND ND 950
191 ND ND 220
192 ND ND 620
193 ND ND 105
194 ND ND 600
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
195 ND ND
196 50 82
197 17 49
198 ND 43
199 96 93
200 162 248
201 29 44
202 ND ND 700
203 ND ND 78
204 ND ND 6000
205 ND ND 400
206 ND ND 5100
207 ND ND 33.333
208 ND ND 50
209 174 278
210 ND ND
211 254 389
212 ND ND 420
213 ND ND 420
214 ND ND 700
215 ND ND 30
216 0 ND 50
217 ND ND 13
218 ND ND 12
219 ND ND 40
220 ND ND 40
221 ND ND 120
222 ND ND 10
223 187 229
224 ND ND
225 ND ND
226 ND ND
227 1495 4026
228 3924 7174
229 35.75 40
230 ND ND
231 20 121
232 38 177
233 1214 3337
234 ND ND 10000
235 ND ND 7900
236 22.333 67
237 28 69
238 23 61
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
239 184 317
240 ND 12
241 24 135
242 11 49
243 15 34
244 ND 71
245 110 374
246 35 91
247 30 111
248 ND 69
249 92 142
250 14 31
251 ND 65
252 219 747
253 12 574
254 ND ND
255 174 328
256 ND ND
257 ND ND
258 ND ND 60
259 ND ND 580
260 ND ND 380
261 ND ND 30
262 ND ND 22
263 68 31
264 ND ND
265 ND ND 1.7
266 ND ND
267 94 200
268 59 107 38
269 ND 144
270 397 953
271 68 129
272 70 340
273 32 80
274 1000 1491
275 3100 4309
276 1347 1654
277 530 572
278 2297 3701
279 176 247
280 176 404
281 ND ND
282 83 84
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
283 12.333 33.333
284 12 36.333
285 ND ND 4
286 ND ND 32000
287 ND ND
288 ND ND 3
289 ND ND 3
290 ND ND
291 ND ND
292 ND ND
293 ND ND
294 69 154
295 133 189
296 83 133
297 115 290
298 38 165
299 73 219
300 297 340
301 430 759
302 299 539
303 ND ND 0.8
304 7 39.333
305 4 46
306 7 30
307 ND 362
308 4 53
309 64 109
310 44 117
311 126 366
312 ND ND 80
313 ND ND 100
314 ND ND 550
315 ND ND 300
316 ND ND 320
317 ND ND 120
318 ND ND 1000
319 ND ND 220
320 32.333 73.667
321 106 325
322 13 86
323 ND 77
324 4 35
325 ND ND 310
326 ND ND 580
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
327 ND ND 400
328 ND ND 1500
329 ND ND 5900
330 ND ND 260
331 0 0 0
332 0 0 0
333 0 0 0
334 0 0 0
335 0 0 0
336 56 45 0
337 142 373
338 122 266
339 ND ND
340 ND ND
341 150 237
342 1256 2429
343 ND ND
344 ND ND
345 554 395
346 ND ND
347 ND ND 9
348 ND ND
349 87 81
350 ND 8.5
351 50 66
352 ND ND < 0.8
353 ND ND < 0.8
354 ND ND 310
355 ND ND 580
356 ND ND 400
357 ND ND 1500
358 ND ND 5900
359 ND ND 260
360 ND ND 10000
361 ND ND 2.2
362 ND ND 1
363 ND ND 1.2
364 ND ND 70
365 ND ND 3
366 ND ND 2.8
367 ND ND 5
368 ND ND 0.7
369 ND ND 3
370 ND ND 0.8
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
371 ND ND 0.8
372 ND ND 0.8
373 ND ND 1
374 ND ND < 0.8
375 ND ND < 0.8
376 ND ND 50
377 ND ND 90
378 ND ND 50
379 ND ND 140
380 ND ND 300
381 ND ND 140
382 ND ND 48
383 ND ND 150
384 ND ND 50
385 ND ND 70
386 ND ND 140
387 ND ND 70
388 ND ND 110
389 ND ND 240
390 ND ND 650
391 ND ND 300
392 ND ND 480
393 ND ND 580
394 ND ND 800
395 ND ND 590
396 ND ND 280
397 ND ND 7
398 ND ND 12
399 ND ND 3
400 ND ND 12
401 ND ND 21
402 ND ND 7
403 ND ND 8
404 ND ND 60
405 ND ND 25
406 ND ND 2.4
407 ND ND 0.8
408 ND ND 9
409 ND ND 50
410 ND ND 110
411 ND ND 250
412 ND ND 25
413 ND ND 150
414 ND ND 120
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
415 ND ND 29
416 ND ND 12
417 ND ND 6
418 ND ND 40
419 ND ND 12
420 ND ND 2
421 ND ND 1
422 ND ND 2
423 ND ND 2.8
424 ND ND 1
425 ND ND 2.8
426 ND ND 700
427 ND ND 7
428 ND ND 1
429 ND ND 9
430 ND ND 16
431 ND ND < 0.8
432 ND ND < 0.8
433 ND ND 40
434 ND ND < 0.8
435 ND ND 4
436 ND ND 10
437 ND ND 1
438 ND ND < 0.8
439 ND ND 1
440 ND ND 1
441 ND ND 6
442 ND ND 13
443 ND ND 8
444 ND ND < 0.8
445 ND ND < 0.8
446 ND ND 15
447 ND ND 8
448 ND ND 18
449 ND ND 40
450 ND ND < 0.8
451 ND ND < 0.8
452 ND ND < 0.8
453 ND ND 30
454 ND ND < 0.8
455 ND ND < 0.8
456 ND ND < 0.8
457 ND ND < 0.8
458 ND ND 8
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
459 ND ND < 0.8
460 ND ND < 0.8
461 ND ND 68
462 ND ND ND
463 ND ND ND
464 ND ND ND
465 ND ND ND
466 ND ND 420
467 ND ND 170
468 ND ND 50
469 ND ND 2800
470 ND ND 1000
471 ND ND 130
472 ND ND 3800
473 ND ND ND
474 ND ND ND
475 ND ND ND
476 ND ND ND
477 ND ND ND
478 <3.080 8.5
479 6 21
480 ND ND
481 ND ND
482 ND ND
483 ND ND
484 ND ND
485 ND ND
486 7.0 39.3
487 175.0 339.0
488 ND ND
489 ND ND 4300
490 ND ND
491 8.0 35.0
492 26.0 57.0
493 ND ND
494 115.0 276.0
495 4.0 13.1
496 ND ND
497 50.0 66.0
498 4.0 16.5
499 21.0 31.0
500 1.0 6.5
501 <31 41
502 4.0 11.0
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
503 7.5 12.5
504 22.5 25.5
505 12.3 33.3
506 <21.7 12
507 10.7 28.3
508 12.0 36.3
509 ND ND < 0.8
510 ND ND
511 2.0 10.0
512 1.0 8.0
513 2.0 13.0
514 <3.2 12
515 3 12
516 ND ND
517 18.0 7.0
518 4.0 24.0
519 3.0 9.0
520 5.0 18.0
521 8.0 27.0
522 3.0 11.0
523 ND ND
524 ND ND
525 ND ND
526 ND ND
527 1256.0 2429.0
528 ND ND
529 150.0 237.0
530 ND ND
531 ND ND
532 122.0 266.0
533 142.0 373.0
534 32.3 73.7
535 554.0 395.0
536 22.3 67.0
537 <31 <31
538 ND ND
539 9.0 161.0
540 165.0 309.0
541 964.0 1764.0
542 281.0 569.0
543 <31 262.0
544 58.0 253.0
545 30.0 219.0
546 7.0 25.0
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
547 68.0 197.0
548 524.0 869.0
549 ND ND
550 315.0 711.0
551 106.0 270.0
552 105.0 243.0
553 113.0 522.0
554 521.0 >1000
555 ND ND
556 128.0 379.0
557 34.0 31.0
558 751.0 939.0
559 8.0 149.0
560 ND ND
561 66.0 218.0
562 3.0 93.0
563 10.0 171.0
564 1.0 7.0
565 9.0 27.0
566 28.0 55.0
567 106.0 130.0
568 18.0 107.0
569 ND ND
570 28.0 344.0
571 90.0 168.0
572 13.0 56.0
573 99.0 206.0
574 6.0 25.0
575 15.0 242.0
576 ND ND
577 ND ND
578 ND ND
579 ND ND
580 ND ND
581 ND ND
582 ND ND
583 ND ND
584 ND ND
585 ND ND
586 ND ND
587 ND ND
588 ND ND
589 ND ND
590 ND ND
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
591 ND ND
592 239.0 718.0
593 >1000 >1000
594 ND ND
595 43.0 193.0
596 26.0 155.0
597 45.0 229.0
598 22.0 214.0
599 ND ND
600 ND ND
601 22.0 155.0
602 17.0 122.0
603 17.0 137.0
604 4.0 73.0
605 7.0 92.0
606 28.0 173.0
607 24.0 213.0
608 52.0 298.0
609 24.0 26.0
610 28.0 297.0
611 194.0 581.0
612 38.0 227.0
613 6.0 21.0
614 4.0 15.0
615 88.0 123.0
616 4.0 21.0
617 4.0 17.0
618 2.0 13.0
619 ND ND
620 4.0 16.0
621 8.0 35.0
622 5.0 25.0
623 6.0 32.0
624 4.0 19.0
625 12.0 43.0
626 ND ND
627 16.0 55.0
628 ND ND
629 28.0 133.0
630 5.0 23.0
631 28.0 120.0
632 9.0 38.0
633 15.0 64.0
634 5.0 16.0
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
635 26.0 106.0
636 ND ND
637 26.0 62.0
638 9.0 44.0
639 16.0 27.0
640 ND ND
641 ND ND
642 ND ND
643 19.0 59.0
644 51.0 185.0
645 ND ND
646 32.0 223.0
647 46.0 136.0
648 12.0 34.0
649 9.0 37.0
650 ND ND
651 ND ND
652 ND ND
653 ND ND
654 ND ND
655 ND ND
656 ND ND
657 ND ND
658 ND ND
659 ND ND
660 ND ND
661 ND ND
662 ND ND
663 ND ND
664 ND ND
665 ND ND
666 ND ND
667 ND ND 60.0
668 ND ND 0.8
669 28.0 41.0
670 22.5 27.5
671 73.0 98.0
672 98.0 176.0
673 15.0 28.0
674 22.0 30.0
675 <30 62.0
676 167.0 301.0
677 345.0 3600.0
678 35.8 40.0
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
679 ND ND
680 ND ND
681 ND ND
682 1044.0 766.0
683 673.0 584.0
684 806.0 1015.0
685 >10000 >10000
686 569.0 1105.0
687 355.0 389.0
688 1412.0 1950.0
689 53.0 85.0
690 112.0 405.0
691 52.0 131.0
692 97.0 326.0
693 ND ND
694 <3 11.0
695 6.0 7.0
696 13.0 13.0
697 <30 <30
698 <3 6.0
699 36.0 40.0
700 5.0 20.0
701 <30 <30
702 4.0 14.0
703 <3 13.0
704 ND ND
705 191.0 416.0
706 696.0 839.0
707 586.0 1012.0
708 795.0 1950.0
709 805.0 857.0
710 533.0 509.0
711 ND ND
712 582.0 551.0
713 29.0 44.0
714 162.0 248.0
715 254.0 389.0
716 ND ND
717 ND ND <0.8
718 3924.0 7174.0
719 <31 <31
720 15.0 34.0
721 <31 71.0
722 110.0 374.0
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
723 35.0 91.0
724 30.0 111.0
725 <31 69.0
726 92.0 142.0
727 14.0 31.0
728 59.0 107.0 38.000
729 <31 <31
730 94.0 200.0
731 1000.0 1491.0
732 3100.0 4309.0
733 1347.0 1654.0
734 530.0 572.0
735 2297.0 3701.0
736 176.0 247.0
737 176.0 404.0
738 ND ND
739 ND ND
740 83.0 84.0
741 ND ND
742 ND ND
743 ND ND
744 ND ND
745 ND ND
746 93.0 118.0
747 56.0 45.0
748 ND ND
749 87.0 81.0
750 ND ND
751 144.0 238.0
752 <3 6.0
753 4.0 14.0
754 31.3 70.8
755 3.0 13.0
756 <3 12.000
757 <3 6.000
758 3.0 14.0
759 1.0 10.0
760 0.0 4.0
761 <3 4.0
762 8.0 7.0
763 4.0 7.0
764 628.0 678.0
765 21.0 27.0
766 26.0 50.0
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
767 5.0 13.0
768 7.0 8.0
769 6.0 14.0
770 40.0 25.0
771 >1000 >1000
772 5.0 15.0
773 4.0 6.0
774 14.0 19.0
775 5.0 7.0
776 <3.2 6.0
777 2.0 4.0
778 17.0 29.0
779 13.0 23.0
780 ND ND
781 ND ND
782 ND ND
783 ND ND
784 >1000 >1000
785 >1000 >1000
786 >1000 >1000
787 >1000 >1000
788 >1000 >1000
789 ND ND
790 ND ND
791 11.0 42.0
792 2.0 16.0
793 2.0 26.0
794 2.0 20.0
795 <3.2 10.0
796 2.0 18.0
797 11.0 29.0
798 3.0 24.0
799 <3.2 24.0
800 1.0 11.0
801 3.0 32.0
802 3.0 50.0
803 1.0 6.0
804 3.0 11.0
805 3.0 13.0
806 <3.2 9.0
807 35.000 37.000
808 ND ND
809 ND ND
810 2.0 26.0
Primer IC50 MDA-MB-361 IC50 PC3-mm2 IC50 LNCap
(nM) (nM) (nM)
811 2.0 19.0
812 3.0 23.0
813 <3.2 24.0
814 4.0 37.0
815 3.0 24.0
816 2.0 11.0
817 ND ND
818 129.0 237.0
819 442.0 768.0
820 ND ND
821 ND ND
822 ND ND
823 ND ND 55.0
823 ND ND
825 ND ND
826 >1000 >1000
Iako su određeni apsekti ovog pronalska ilustrovani i opisani, za one koji su verzirani u stanju tehnike je očigledno da se mogu načiniti razne izmene i modifikacije, bez odstupanja od duha i obima ovog pronalaska. Stoga, namera je da se priključenim patentnim zahtevima pokriju sve takve izmene i modifikacije koje ulaze u obim ovog pronalaska.
Kroz ovu prijavu citirane su razne publikacije. Opisi tih publikacija u celini su ovde priključeni kroz citate date u ovoj prijavi, sa ciljem da se potpunije opiše stanje tehnike koje je poznato onima koji su u njoj verzirani, kao i vreme u kome se opisuje ovaj pronalazak i sve ono što se štiti u njemu.

Claims (26)

1. Jedinjenje Formule I: gde R1 predstavlja ili gde su: R6, R7, R8, R9 svaki nezavisno, se bira iz grupe koju čine atom vodonika i neki C1-C6alkil, opciono supstituisan sa C2-C6alkenil, C4-C6alkadienil, C2-C6alkinil ili C4-C6 alkadiinil; ili jedan od R6 i R7 ili R8 i R9, zajedno sa atomima ugljenika sa kojima su spojeni, formiraju neki opciono supstituisan 5- do 8-člani, zasićen ili nezasićen prsten, koji sadrži 0, 1 ili 2 atoma koji se nezavisno biraju između O, NH i S; isprekidana linija - - - - - predstavlja opciono neku drugu vezu; R2 je opciono supstituisan C6-C14aril-NH-COR3, opciono supstituisan C1-C9 heteroaril-NH-COR3, -CH=CH-C6-C10aril-NH-COR3 ili -CH=CH-C1-C9heteroaril-NH-COR3; R3 je OR5, NR5R5 ili NHR5; R5 se nezavisno bira iz grupe koju čine C1-C6alkil, C3-C6alkenil, C3-C6alkinil, opciono supstituisani C6-C10aril, C1-C6haloalkil, opciono supstituisani C1-C9heteroaril, C1-C6hidroksilalkil-, C3-C10zasićen ili nezasićen mono ili biciklični C3-C10cikloalkil, opciono supstituisan sa OH, NR11R11 ili 3- do 7-člani C1-C6heterociklil i 3- do 10-člani zasićen ili nezasićen mono ili biciklični C1-C9heterociklil, pod uslovom da su tro-člani cikloalkil i heterociklil prstenovi zasićeni; ili dve R5 grupe, uzete zajedno sa atomom azota sa kojim su spojene, formiraju neki 3- do 8-člani prstenasti sistem, opciono supstituisan sa C1-C6alkil, prstenasti sistem koji je zasićen ili nezasićen, a pored pomenutog atoma azota, kao članove prstena ima i 0 do 2 heteroatoma, koji se biraju između O, S, S(O), S(O)2 i NR10; R10 se bira iz grupe koju čine H, C1-C6alkil, -SO2-(C1-C6alkil), -COO(C1-C6alkil), -CONH(C1-C6alkil), -CON(C1-C6alkil)2 -CO(C1-C6alkil) i -SO2NHR11; R11 se bira iz grupe koju čine H, C1-C6alkil, opciono supstituisan sa OH, NR11R11 ili neki 3- do 7-člani C1-C6heterociklil, -CO(C1-C6alkil), opciono supstituisani C6-C10aril i opciono supstituisani C1-C9heteroaril; R4 se bira iz grupe koju čine: a) C1-C6alkil opciono supstituisan sa: i) 3- do 10- člani C1-C9heterociklil, koji je opciono supstituisan sa C1-C6alkil-, ii) H2N-, iii) (C1-C6alkil)NH-, iv) (C1-C6alkil)2N-, v) NH(CH2)aN(C1-C6alkil)2, gde je a jednako 2, 3 ili 4; i vi) CHO; b) C3-C alkenil; c) C3-C6alkinil, d) -O-C1-C8alkil, opciono supstituisan sa -O-C1-C8alkil, e) -O-C3-C8alkenil, f) -O-C3-C8alkinil, g) zasićen ili nezasićen mono ili biciklični C3-C8cikloalkil, h) zasićen ili nezasićen mono ili biciklični -O-C3-C12cikloalkil, a svi gore pomenuti su opciono supstituisani sa OH, NR11R11 ili nekim 3- do 7-članim C1-C6heterociklilom, opciono supstituisanim sa C1-C6alkil-, pod uslovom da OH ili NR11R11 nisu direktno vezani za atom ugljenika koji je povezan dvogubom ili trogubom vezom sa drugim atomom ugljenika; i) -CH=CH-C6-C10aril; j) -CH=CH-C1-C9heteroaril; k) opciono supstituisani C6-C10aril; I) opciono supstituisani 5- do 10-člani C1-C9heteroaril spojen sa triazinskim ostatkom preko atoma ugljenika; m) 3- do 10-člani zasićen ili nezasićen monociklični C1-C9heterociklil, spojen sa triazinskim ostatkom preko nekog atoma ugljenika ili azota, i opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između: OH, NR11R11, C1-C6alkil, (C1-C6alkil)amido-, (C1-C6alkil)C(O)-, (C1-C6alkoksi)karbonil-, adamantil, C1-C6hidroksilalkil-, (C1-C6alkil)amido-; ili neki 3- do 7-člani C1-C6heterociklil, pod uslovom da je 3-člani heterociklil zasićen i spojen sa triazinskim ostatkom preko atoma azota, a da je 5-člani biciklični heterociklil zasićen; n) opciono supstituisan -O-C6-C10aril; o) opciono supstituisan -O-C1-C9 heteroaril; p) -O-(3- do 12-člani zasićen ili nezasićen mono ili biciklični)C1-C9heterociklil, opciono supstituisan sa (C1-C6alkoksi)karbonil-, H2NS(O)2-, ili C1-C6alkil, koji je još opciono supstituisan sa OH, NR11R11, ili neki 3- do 7-člani C1-C6heterociklil, pod uslovom da je tro-člani heterociklil zasićen; q) -NHC6-C10aril, r) -NHC1-C9heteroaril, s) -NHNH2, t) -NHNHC1-C6alkil, u) -NHN(C1-C6alkil)2, v) -NHOH, w) -COOH, x) -COO-C1-C6alkil, y) -CONR12R13, z) -NR12R13, gde Z predstavlja CH2, O, S(O)n ili NR10, a n je jednako 0, 1 ili 2; zatim, ee) halogen, ff) C6-C14aril-S(O)2-NH-, gg) R11NHC(O)NH-O-, i hh) opciono supstituisan 5-člani monociklični C1-C4heteroaril, spojen sa triazinskim ostatkom preko atoma azota; R12 i R13, svaki nezavisno, se biraju između H, opciono mono- ili di-supstituisanog C1-C8alkila, opciono supstituisanog C3-C8alkenila i opciono supstituisanog C3-C8alkinila, gde se opcioni supstituenti biraju između C1-C6alkoksi, OH, NR11R11 i 3- do 7-članog C1-C6heterociklila, pod uslovom da OH ili NR11R11 nisu direktno vezani za atom ugljenika koji je dvogubom ili trogubom vezom vezan sa drugim atomom ugljenika; ili R12 i R13 uzeti zajedno atomom azota sa kojim su spojeni, formiraju neki 3- do 8- člani monociklični prstenasti sistem, opciono supstituisan sa C1-C6alkil, prstenasti sistem koji je zasićen ili nezasićen, a pored pomenutog atoma azota, kao članove prstena ima i 0 do 2 heteroatoma, koji se biraju između O, S(O)n i NR10; ili R12 i R13, uzeti zajedno sa atomom azota sa kojim su spojeni, formiraju ili gde a i b, svaki nezavisno, predstavlja -CH , O, S, ili NR10, a x je 1-3; C1-C9heteroaril se odnosi na neki 5- do 10-člani aromatični prstenasti sistem, koji ima jedan ili više prstenova, i 1, 2, 3 ili 4 člana prstena koji se nezavisno biraju između O, NR10 i S(O)n; C1-C9heterociklil se odnosi na neki 3- do 10-člani prstenasti sistem, koji ima jedan ili više prstenova, i 1, 2, 3 ili 4 člana prstena koji se nezavisno biraju između O, NR10 i S(O)n; i opciono supstituisane aril i heteroaril grupe su nesupstituisane ili supstituisane sa 1 ili 2 ostatka koji se biraju iz grupe koju čine: a) C1-C6alkil, opciono supstituisan sa OH, NH2, NH(C1-C6alkil), N(C1-C6alkil)2, -NH(CH2)wN(C1-C6alkil)2, gde je w jednako 2, 3 ili 4, ili 3- do 10-člani C1-C9heterociklil, opciono supstituisan sa od 1 do 3 C1-C6alkil-supstituenta koji se nezavisno biraju; b) halogen; c) hidroksi; d) NH2; e) NO2; f) SO2NH2; g) COOH; h) COO(C1-C6alkil); i) NHCOO(C1-C6alkil); j) NH(C1-C6alkil); k) N(C1-C6alkil)2; I) C(O)NRaRb, gde je Ra jednako H ili C1-C6alkil, a Rb predstavlja H, C1-C6alkil, (C6-C14aril)alkil-, ili (C1-C9heteroaril)alkil-; m) -Y-Q, gde Y predstavlja: i) O, ii) NH, iii) N(C1-C6alkil), iv) NHSO2, v) SO2NH, vi) NHCONH, vii) NHCON(C1-C6alkil), viii) S(O)q, a q je jednako 0, 1 ili 2, ix) -C(O)NH-, x) -NHC(O)-, xi) C(O)N(CH3)-, xii) C(O), ili xiii) je odsutan, a Q se bira između: i) C6-C10aril, opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između: A) C1-C6alkoksi- opciono supstituisan sa: 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino-, 3) di-(C1-C6alkil)amino-, 4) C1-C9heterociklil-, opciono supstituisan sa C1-C6alkil-, ili 5) hidroksil; B) (C1-C6alkoksi)karbonil-; C) (C1-C6 alkoksi)C(O)NH-; D) C1-C6alkil-, opciono supstituisan sa: 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino-, ili 3) di-(C1-C6alkil)amino-; E) (C1-C6alkil)amino-; F) di-(C1-C6alkil)amino-; G) (C1-C6 alkil)amid, opciono supstituisan sa: 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino-, ili 3) di(C1-C6 alkil)amino-; H) (C1-C6alkil)karboksiamido-; I) C1-C9heterociklil-, opciono supstituisan sa: C1-C6alkil- ili C1-C6hidroksilalkil-; J) heterociklil(C1-C6alkil)-, opciono supstituisan sa: C1-C6alkil-; K) halogen; L) hidroksil; M) C1-C6hidroksilalkil-; N) perfluoro(C1-C6)alkil-; O) H2N-; P) O2N-; Q) H2NSOr; R) HO2C-; i S) NC-; ii) 5- do 10-člani C1-C9heteroaril, opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između: A) C1-C6alkoksi-, opciono supstituisan sa: 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino-, 3) di-(C1-C6 alkil)amino-, 4) C1-C9heterociklil-, opciono supstituisan sa C1-C6alkil-, ili 5) hidroksil; B) (C1-C6alkoksi)karbonil-; C) (C1-C6alkoksi)C(O)NH-; D) C1-C6alkil, opciono supstituisan sa: 1) H2N-, 2) (C1-C6alkil)amino-, ili 3) di-(C1-C6alkil)amino-; E) (C1-C6alkil)amino-; F) di-(C1-C6alkil)amino-; G) (C1-C6alkil)amido-, opciono supstituisan sa: 1) H2N-, 2) (C1-C6 alkil)amino-, ili 3) di-(C1-C6alkil)amino-; H) (C1-C6alkil)karboksiamido-; I) C1-C9 heterociklil-, opciono supstituisan sa: C1-C6alkil- ili C1-C6hidroksilalkil-; J) heterociklil- (C1-C6alkil)-, opciono supstituisan sa C1-C6alkil-; K) halogen; L) hidroksil; M) C1-C6 hidroksilalkil-; N) perfluoro(C1-C6)alkil-; O) H2N-; P) O2N-; Q) H2NSOr; R) HO2C-; i S) NC-; iii) 3- do 10-člani C1-C9heterociklil, opciono supstituisan sa od 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između: A) C1-C6alkil-; B) heterociklil(C1-C6alkil)-; C) (C6-C14 aril)alkil-; D) C1-C8acil-; E) (C1-C6alkoksi)karbonil-; F) (C1-C6alkil)karboksil-; G) halogen; H) C1-C6haloalkil-; I) hidroksil; J) C1-C6hidroksialkil-; K) H2N-; L) (C1-C6 alkil)amino-; M) di-(C1-C6alkil)amino-; N) HO2C-; O) (C1-C6alkoksi)karbonil-; P) (C1-C6 alkil)karboksil-; Q) (C1-C6alkil)amido-; R) H2NC(O)-; S) (C1-C6alkil)karboksiamido-; T) 5- do 10-člani C1-C9 heteroaril; U) C6-C14aril; V) C3-C8cikloalkil; W) 3- do 10-člani C1-C9 heterociklil; X) NC-; i Y) -NO2; iv) C3-C10cikloalkil, v) C1-C6alkil, vi) C2-C6 alkenil, vii) C2-C6alkinil, viii) C1-C6 hidroksialkil-, ix) (CH2)vO(C1-C6alkil), x) (CH2)vNH2, xi) (CH2)vNH(C1-C6alkil), xii) (CH2)vN(C1-C6alkil)2, xiii) O(CH2)vN(C1-C6alkil)2, xiv) (CH2)vC6-C10aril, xv) -CN, xvi) (CH2)v 5- do 10-člani C1-C9heteroaril, xvii) (CH2)v 3- do 10-člani C1-C9heterociklil, opciono supstituisan sa C1-C6alkil-, gde je v jednako 1, 2, 3 ili 4, i xviii) C1-C6 perfluoroalkil-; i n) C(O)RC, gde RC predstavlja: i) H, ii) C1-C6alkil, ili iii) C3-C6cikloalkil, i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, gde R1 predstavlja
3. Jedinjenje prema Zahtevu 1 ili Zahtevu 2, gde R2 predstavlja opciono supstituisani C6-C14aril-NH-COR3.
4. Jedinjenje prema Zahtevu 3, gde R2 predstavlja opciono supstituisani fenil-NH-COR3.
5. Jedinjenje prema Zahtevu 4, gde R3 predstavlja NHR5.
6. Jedinjenje prema Zahtevu 5, gde R5 predstavlja opciono supstituisani fenil ili C1-C9heteroaril.
7. Jedinjenje prema Zahtevu 6, gde R5 predstavlja fenil supstituisan sa -Y-Q.
8. Jedinjenje prema Zahtevu 7, gde -Y- predstavlja C(O).
9. Jedinjenje prema Zahtevu 8, gde Q predstavlja 3- do 10-člani C1-C9heterociklil, supstituisan sa di-(C1-C6alkil)amino-.
10. Jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 – 9, gde R4 predstavlja ili i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
11. Jedinjenje prema Zahtevu 10, gde R4 predstavlja i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
12. Jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine: 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-3-ilurea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-fenilurea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-tiofen-2-ilurea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metilfenil)urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-fluorofenil)urea; 1-(2,4-dimetoksifenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-urea; 1-(4-hlorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-metoksifenil)urea; (4-hlorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; (2,4-difIuorofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-etilurea; terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-fluorofenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]amino}azetidin-1-karboksilat; terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(fenilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2- il)amino]azetidin-1-karboksilat; terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2- il)amino]azetidin-1-karboksilat; terc-butil 3-{[4-(4-{[(4-metilfenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]amino}azetidin-1-karboksilat; 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea; 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-fluorofenil)urea; 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-metilfenil)urea; terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2- il)amino]azetidin-1-karboksilat; 1-{4-[4-(azetidin-3-ilamino)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(2-hidroksietil)fenil]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-hidroksifenil]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroksietil)fenil]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-hidroksifenil)urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1- (trifluorometil)etil]fenil}urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroksietil)fenil]urea; metil 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat; 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea; 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; 1-[4-(hidroksimetil)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-(2-metilpiridin-4-il)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-[2-(metilamino)etil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahdro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-(3-acetilfenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahdro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 4-[3-{4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil}ureido]benzoeva kiselina; N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid HCl so; 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamid; N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamid; 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-morfolinopiperidin-1- karbonil)fenil)urea; 4-(3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(hinuklidin-3-il)benzamid; 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(pirolidin-1-il)piperidin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(1,4'-bipiperidin-1’-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(piridin-2-il)acetil)fenil)urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(1-hidroksietil)fenil]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(2-metilpiridin-4-il)urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(trifluorometil)fenil]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroksi-1- (trifluorometil)etil]fenil}urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[3-(1-hidroksietil)fenil]urea; 1-(4-{4-[(38)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; 1-[4-(2-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(38)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 1-[4-(2-hidroksimetil)fenil]-3-(4-{4-[(38)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 1-(4-{4-[(38)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(2-metilpiridin-4-il)urea; 1-[4-(1-hidroksietil)fenil]-3-(4-{4-[(38)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; metil 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino) benzoat; 1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 1-(4-{4-[(38)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(1-metilpiperidin-4-il)urea; 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-piran-4-il)-[1,3,5]triazin-2-il]-fenil}-3-piridin-4-il-urea; 3-({4-morfolin-4-il-6-[4-(3-piridin-4-il-ureido)-fenil]-[1,3,5]triazin-2-ilamino}-metil)azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar; 1-(4-{4-[(azetidin-3-ilmetil)-amino]-6-morfolin-4-il-[1,3,5]triazin-2-il}-fenil)-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea; 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-(4-cijanofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea; 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-hinol in-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; metil 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzoat; 1-[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid; 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]urea; 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; 4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat; 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 4-({[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-(([4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; 1-[4-(4-metil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)karbonil]fenil}urea; 1-(4-{[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-[4-({4-[2-(dimetilamino) etil]piperazin-1-il}karbonil)fenil]-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-pirolidin-1-ilpiperidin-1- il)karbonil]fenil}urea; 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamid; 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-izopropoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat; 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina; temp. toplj. 204°C; 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; temp. toplj. 170°C; 4-({[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[2- (dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid; 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[2- (dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid; 1-{4-[4-(1-etoksivinil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-[4-(4-acetil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; metil 4-[({4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzoat; 1-{4-[4-(1-hidroksietil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; metil 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzoat; 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina; 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[2- (dimetilamino)etil]benzamid; 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)karbonil]fenil}urea; 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)karbonil]fenil}urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(hidroksimetil)fenil]urea; 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid; 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamid; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamid; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; 4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamid; 1-[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)karbonil]fenil}urea; 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid; 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benzamid; 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-({[2- (dimetilamino)etil]amino}metil)fenil]urea; 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]benzamid; 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]fenil}urea; 1-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-formilfenil)urea; 4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(piridin-2-ilmetil)benzamid; 1-(4-{4-[2-(1,3-dioksan-2-il)etil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; 1-(4-{4-[2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-{4-[2- (dimetilamino)etoksi]fenil}benzamid; 1-{4-[(4-benzilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamid; 4-({[4-(4-butil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilpiperidin4-il)benzamid; 1-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; 1-[4-(4-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirolidin-1-ilpropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-(4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(3-hidroksipropil )-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksopropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)urea; 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamid; 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-propil-1,3,5-triazin-2- il)fenil]urea; 1-{4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]urea; 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(1-metilazetidin-3-il)benzamid; metil 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzoat N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; N-(1-metilazetidin-3-il)-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-piridin-4-ilbenzamid; 4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-piridin-3-ilbenzamid; N-ciklobutil-4-[({4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-fenilpiperidin-1- il)karbonil]fenil}urea; 4-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(piridin-4-ilmetil)benzamid; 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina; 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; metil 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzoat; 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4- ((dimetilamino)metil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2- (dimetilamino)etoksi)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-(pirolidin-1- il)etoksi)fenil)urea; (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((S)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-((R)-3-metilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-((3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; (R)-1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4- (dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N- dimetilbenzamid; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(pirolidin-1-ilmetil)fenil)urea; 4-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; 3-({[4-(4-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-3-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-metil-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 3-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 4-[({4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 1-{4-[4-(3,5-dimetilmorfolin-4-il)-6-{4-[(metilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-metilurea; 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(38)-tetrahidrofuran-3-iloksi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridazin-4-ilurea; 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(oksetan-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-[4-(4-izopropil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-pirimidin-5-ilfenil)urea; 1-(4-{4-[(2 ,2-dimetoksietil)amino]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-3-ilurea; 1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-piridin-4-ilfenil)urea; 1-(4-jodofenil)-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4-(1-metiletil) piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea; 1-[4-(4-azetidin-1-il-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea; 1-{4-[2-(dimetilamino)pirimidin-5-il]fenil}-3-{4-[4-(1-metiletil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; terc-butil 3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2- il)oksi]azetidin-1-karboksilat; 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-nitrofenil)urea; 1-(4-aminofenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-4-metilpiperazin-1-karboksamid; 4-(dimetilamino)-N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)fenil]piperidin-1-karboksamid; 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-1-metilurea; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[(2-piperidin-1-iletil) karbamoil]a mino}fenil)urea; N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-4-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid; N-[4-({[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-4-etilpiperazin-1-karboksamid; 1-{4-[(dimetilkarbamoil)amino]fenil}-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]urea; 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)urea; 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid; 1-{4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 4-[({4-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamid; 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid; 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid; 1-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid; 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid; 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid; 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-morfolin-4-il-6-[(3S)-tetrahidrofuran-3-iloksi]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 4-[({4-[4-(2-metilpropil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina; 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]urea; 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina; metil 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzoat; 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il) karbonil]fenil}urea; 1-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)karbonil]fenil}urea; 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; metil 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; metil 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}benzoat; 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamid; 1-{4-[(4-izopropilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid; 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina; N-(2-metoksietil)-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; N-(2-metoksietil)-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid; 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(pirolidin-1-ilkarbonil)fenil]urea; N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-[4-(piperidin-1-ilkarbonil)fenil]urea; N-[3-(dimetilamino)propil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina; 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; metil 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzoat; N-(2-metoksietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metilbenzamid; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; metil 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzoat; 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina; N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(pirolidin-1-ilkarbonil)fenil]urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; N-(2-metoksietil)-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(2-tienil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzoeva kiselina; metil 3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzoat; 1-(3-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; metil 3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat; metil 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-tiofen-2-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzoat; N-[2-(dimetilamino)etil]-3-[({4-[4-(4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il] fenil}karbamoil)amino]benzamid; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(1,4-oksazepan-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina; metil 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoat; 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{3-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1- il)karbonil]fenil}urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-3-({[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamid; 1-[4-(4-etil-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{3-[(4-metilpiperazin-1- il)karbonil]fenil}urea; 3-({[4-(4-morfolin-4-il-6-fenil-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina; metil 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzoat; 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina; metil 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzoat; 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzoeva kiselina; 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; N-[3-(dimetilamino)propil]-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; N-(2-metoksietil)-4-({[4-(4-morfolin-4-il-6-piperidin-1-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-pirolidin-1-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-[4-(pirolidin-1-ilkarbonil)fenil]urea; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea; metil 4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}benzoat; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4- (dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)urea; 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina; 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid; 4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid; 1-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4- (dipropilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)urea; 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina; 1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; metil 4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}benzoat; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(2-metilpropil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metilpropil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea; 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]benzamid; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4- il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid;4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-pirolidin-1-iletil)benzamid; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-propilpiperidin-1-il)karbonil]fenil}urea; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(piperidin-1-ilkarbonil)fenil]urea; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-propilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}-N-(2-metoksietil)benzamid; 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(4-triciklo[3.3.1.13,7]dec-1-ilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; metil 4-{[(4-{4-[4-(dimetilkarbamoil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}benzoat; N,N-dimetil-4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksamid; N,N-dimetil-4-(4-{4-[({4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksamid; N,N-dimetil-4-{4-morfolin-4-il-6-[4-({[4-(piridazin-4- ilkarbamoil)fenil]karbamoil}amino)fenil]-1,3,5-triazin-2-il}piperazin-1-karboksamid; N,N-dimetil-4-(4-morfolin-4-il-6-{4-[({4-[(4-propilpiperidin-1- il)karbonil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)piperazin-1-karboksamid; 4-{[(4-{4-[4-(dimetilkarbamoil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina; 4-(4-{4-[({4-[(2-metoksietil)karbamoil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N,N-dimetilpiperazin-1-karboksamid; 4-[4-(4-{[(4-{[2-dimetilamino)etil](metil)karbamoil}fenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin- 4-il-1,3,5-triazin-2-il]-N,N-dimetilpiperazin-1-karboksamid; 4-(4-{4-[({4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)-N,N-dimetilpiperazin-1-karboksamid; 1-(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; metil 4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}benzoat; 4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina; N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[4-(etilsulfonil)piperazin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid; 4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina; metil 4-{[(4-{4-[4-(acetilamino)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}benzoat; 1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; N-[1-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-4-il]acetamid; 4-{[(4-{4-[4-(acetilamino)piperidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid; N-{1-[(4-{[(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}fenil)karbonil]piperidin-4-il}acetamid; 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]karbonil}fenil)urea; 1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 1-(4-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-fenilurea; 1-(4-{4-[(1-metilpiperidin-4-il)oksi]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(piperidin-4-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; etil 4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2- il)oksi]piperidin-1-karboksilat; N-etil-4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)oksi]piperidin-1-karboksamid; terc-butil 4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2- il)oksi]piperidin-1-karboksilat; 4-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)oksi]piperidin1-sulfonamid; 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-3-ilurea; 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-fenilurea; 1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-(4-cijanofenil)-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(2-metilpiridin-4-il)urea; 1-[2-(dimetilamino)etil]-3-{4-[4-(1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-[4-(4-morfolin-4-il-6-hinol in-3-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; metil 4-[({4-[4-(2-metoksietoksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il]fenil}karbamoil)amino]benzoat; 1-(4-{4-morfolin-4-il-6-[2-(piridin-4-ilamino)etil]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)-N-metilbenzamid; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2- il)fenil]karbamoil}amino)benzamid; 4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamid; 1-[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-{4-[(4-metilpiperazin-1- il)karbonil]fenil}urea; 1-{4-[(3,3-dimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 4-({[4-(4-metoksi-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]karbamoil}amino)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamid; 1-(4-{4-[2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; 1-(4-{4-[2-(1,3-dioksan-2-il)etil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; 1-(4-{4-[3-(dimetilamino)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; 1-[4-(4-{3-[(1-metiletil)amino]propil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-pirolidin-1-ilpropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-(4-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(3-{[2-(dimetilamino)etil]amino}propil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-(3-hidroksipropil )-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; 1-{4-[4-morfolin-4-il-6-(3-oksopropil)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; N-(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2- il)benzensulfonamid; N-{4-[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]karbamoil}amino)fenil]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}benzensulfonamid; N-(4-{4-[({4-[2-(dimetilamino)etoksi]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)benzensulfonamid; N-(4-{4-[({4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}karbamoil)amino]fenil}-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)benzensulfonamid; N-{4-morfolin-4-il-6-[4-({[4-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]karbamoil}amino)fenil]-1,3,5-triazin-2-il}benzensulfonamid; N-[4-(4-{[(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)karbamoil]amino}fenil)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]benzensulfonamid; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid; metil 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}benzoat; 4-{[(4-{4-morfolin-4-il-6-[(fenilsulfonil)amino]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}benzoeva kiselina; 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-[4-(6-morfolin-4-il-4-okso-4,5-dihidro-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-(4-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-ciklobutil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciklobutil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciklobutilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; 1-(4-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-izopropil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciklobutil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciklobutil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciklobutilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3-metilpiperazin-1- karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-metilpiperazin-1- karbonil)fenil)urea; 1-(4-(3,3-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; 1-(4-(3, 3-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-izopropil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciklobutil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciklobutil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciklobutilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(3,3-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6- (tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(2,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-izopropil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciklobutil-2-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; 1-(4-(4-izopropil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(3,4-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciklobutil-3-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(3,3-dimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3,3,4-trimetilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-ciklobutilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(hinuklidin-4-il)fenil)urea; 1-(4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(ciklopropilmetil)piperazin-1-il)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-ciklopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5-dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(ciklopropilmetil)piperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-((2R,5S)-2,5- dimetilpirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(hinuklidin-4-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(ciklopropilmetil)piperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-ciklopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-((2S,5R)-2,5-bis(hidroksimetil)pirolidin-1-il)-6-((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-(ciklopropil metil)piperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; 1-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea; 1-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea; 4-(3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; N-(2-(metilamino)etil)-4-(3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; N-metil-N-(2-(metilamino)etil)-4-(3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; 1-(4-( (R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6- (tetrahdrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (piridin-4-il)urea; 1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (piridin-3-il)urea ; 1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (piridazin-4-il)urea; 1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3- (pirimidin-5-il)urea; 4-(3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)ureido)benzamid; 1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea; 5 1-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-6- (tetrahidrofuran-3-iloksi)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-hlorofenil)urea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)urea; metil-4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoat; 4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeva kiselina; 4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2- (dimetilamino)etil)benzamid; 4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2- (dimetilamino)etil)-N-metilbenzamid; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3- (dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)urea; 4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4- (dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-n- propilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea; 1-(4-hlorofenil)-3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea; 1-(4-(4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea; 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4- etilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-n-propilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea; 1-(4-hlorofenil)-3-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea; 1-(4-(4-(4-etil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea; 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-n- propilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; N-(2-(dimetilamino)etil)-4-(3-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metil-4-(3-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea; 1-(4-hlorofenil)-3-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea; 1-(4-(4-(4-propil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea; 1-(4-(4-(4-izopropil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; 1-(4-(4-(4-izopropil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4-(4-izopropil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea; 1-(4-(4-(4-izopropil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea; 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea; 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea ; 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea; 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4- hlorofenil)urea; 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)urea; metil-4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)ureido)benzoat; 4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeva kiselina; 4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzamid; 4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamid; 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(3- (dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)urea; 4-(3-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4- etilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-n-propilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4- (dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea; 1-(4-hlorofenil)-3-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; 1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea; 1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; 1-(4-(4-(4-izobutiril-1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea; terc-butil 4-(4-(4-(3-(4-(metoksikarbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2- il)1,4-diazepan-1-karboksilat; metil-4-(3-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoat; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-hlorofenil)urea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenil)urea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea; 1-(4-(4-(1,4-diazepan-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea; N-metil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-fenilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid (M+H) 532.2; 4-(4-(4-(3-(4-hlorofenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid; 4-(4-(4-(3-(4-fluorofenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid; 4-(4-(4-(3-(4-(2-(dimetilamino)etilkarbamoil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid; 4-(4-(4-(3-(4-( (2-(dimetilamino)etil)(metil)karbamoil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid; 4-(4-(4-(3-(4-karbamoilfenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid; 4-(4-(4-(3-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid; N-metil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid; N-metil-4-(4-(4-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid; 4-(4-(4-(3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid; 4-(4-(4-(3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid; 4-(4-(4-(3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-metil-1,4-diazepan-1-karboksamid; 4-(4-(4-(3-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-izopropil-1,4-diazepan-1-karboksamid; N-izopropil-4-(4-(4-(3-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid; 4-(4-(4-(3-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-N-izopropil-1,4-diazepan-1-karboksamid; N-izopropil-4-(4-(4-(3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid; N-izopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)ureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid; N-izopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-piridin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid; N-izopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-piridazin-4-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid; N-izopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-pirimidin-5-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan-1-karboksamid; N-izopropil-4-(4-morfolino-6-(4-(3-piridin-3-ilureido)fenil)-1,3,5-triazin-2-il)-1,4-diazepan1-karboksamid; 1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; 1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea; 1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea; 1-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea; 1-(4-hlorofenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-morfolino-6-(1H-pirazol-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea; 1-(4-hlorofenil)-3-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; 1-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea; 1-(4-(4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea; 1-(4-acetilfenil)-3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-il)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2- (dimetilamino)acetil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2- morfolinoacetil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2- hidroksiacetil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4- (metoksimetil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2- metoksietil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(1- hidroksietil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2- hidroksipropil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4- (dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-cijanofenil)urea; 4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N-metilbenzamid; 4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)-N,N-dimetilbenzamid; 4-(3-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; 1-(4-(4,6-bis((R)-3-metilmorfolino)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-3-il)urea; (R)-1-(4-((dimetilamino)metil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; (R)-1-(4-acetilfenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(2-(dimetilamino)acetil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(2-morfolinoacetil)fenil)urea; (R)-1-(4-(2-hidroksiacetil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(metoksimetil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(2-metoksietil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(1-hidroksietil)fenil)-3-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(2-hidroksipropan-2-il)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(2-hidroksipropil)fenil)-3-(4-(4-((R)-3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(2-hidroksi-2-metilpropil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-1-(4-cijanofenil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; (R)-N-metil-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; (R)-N,N-dimetil-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; (R)-4-(3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2- il)fenil)ureido)benzamid; (R)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(6-(4-metilpiperazin-1-karbonil)piridin-3-il)urea; 1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(pirimidin-5-il)urea; 1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-3-il)urea; 1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea; 1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(piridazin-4-il)urea; 1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-fenilurea; 1-(4-hlorofenil)-3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; 1-(4-fluorofenil)-3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)urea; metil 4-(3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2- il)fenil)ureido)benzoat; 4-(3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzoeva kiselina; 4-(3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)ureido)benzamid; 1-(4-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)-3-(4-(4-metilpiperazin-1-karbonil)fenil)urea; 1-(4-(4-etilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-izopropilpiperazin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-(4-(4-(dimetilamino)piperidin-1-karbonil)fenil)-3-(4-(4-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)urea; 1-{4-[(4-butilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 1-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea; 1-{4-[(4-etilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-(4-{4-[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 1-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea; 1-(4-{[4-(1-metiletil)piperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-[({4-[4-morfolin-4-il-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}karbamoil)amino]benzamid; 1-{4-[4-(azetidin-3-iloksi)-6-morfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-piridin-4-ilurea; N-(1-metiletil)-3-[(4-morfolin-4-il-6-{4-[(piridin-4-ilkarbamoil)amino]fenil}-1,3,5-triazin-2-il)oksi]azetidin-1-karboksamid; N-{1-[(4-{[(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2- il}fenil)karbamoil]amino}fenil)karbonil]piperidin-4-il}acetamid; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(1-metiletil)-1,4-diazepan-1-il]karbonil}fenil)urea; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-ilkarbonil)fenil]urea; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-cijanopiperidin-1-il)karbonil]fenil}urea; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[(3S)-3- (dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)urea; 1-(4-{4,6-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[(3R)-3- (dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)urea; 1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(2-metilpiperazin-1- il)karbonil]fenil}urea; 1-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-[4-(piperazin-1-ilkarbonil)fenil]urea; 1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(3,3,4-trimetilpiperazin-1- il)karbonil]fenil}urea; 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3R)-3-metilpiperazin-1- il]karbonil}fenil)urea; 1-(4-{[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-(4-{[(3R)-4-ciklobutil-3-metilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3R)-3-metil-4-(propan-2-il)piperazin-1-il]karbonil}fenil)urea; 1-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-(4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1- il]karbonil}fenil)urea; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid; 1-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-(4-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid; N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid; 1-[4-(morfolin-4-ilkarbonil)fenil]-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; N-(2-metoksietil)-4-{[(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)karbamoil]amino}benzamid; 1-[4-(1,4-diazepan-1-ilkarbonil)fenil]-3-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)urea; 1-(4-{4-(morfolin-4-il)-6-[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]-1,3,5-triazin-2-il}fenil)-3-(4-{[4-(propan-2-il)-1,4-diazepan-1-il]karbonil}fenil)urea; 1-(4-{[(3S)-4-ciklobutil-3-metilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-(4-{[(3S)-3 ,4-dimetilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4,6-di(morfolin-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-{4-[4-(morfolin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}-3-{4-[(3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)karbonil]fenil}urea; 1-(4-{[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(morfolin-4-il)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-(4-{[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-(morfolin-4-il)-6-(tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; 1-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea; i 1-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]karbonil}fenil)-3-{4-[4-morfolin-4-il-6- (tetrahdro-2H-piran-4-il)-1,3,5-triazin-2-il]fenil}urea.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 12, koje predstavla 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]karbonil}fenil)-3-[4-(4,6-dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea.
14. Kompozicija, koja sadrži neko jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 – 13, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
15. Kompozicija prema Zahtevu 14, gde je farmaceutski prihvatljiv nosač pogodan za oralno ordiniranje, a ta kompozicija predstavlja neki oblik za oralno doziranje.
16. Kompozicija, koja sadrži neko jedinjenje prema bilo kom od Zahteva 1 – 13; neko drugo jedinjenje koje se bira iz grupe koju čine neki inhibitor topoizomeraze I, neki inhibitor MEK 1/2, neki inhbitor HSP90, procarbazin, dacarbazin, gemcitabin, capecitabin, methotrexat, taxol, taxotere, mercaptopurin, tioguanin, hidroksiurea, cytarabin, ciklophosphamid, ifosfamid, nitrosoureas, cisplatin, carboplatin, mitomycin, dacarbazin, procarbizin, etoposid, teniposid, campathecins, bleomycin, doksorubicin, idarubicin, daunorubicin, dactinomycin, plicamycin, mitoksantrone, L-asparaginaza, doksorubicin, epirubicin, 5-fluorouracil, docetaxel, paclitaxel, leucovorin, levamizol, irinotecan, estramustin, etoposid, azotne slačice, BCNU, carmustin, lomustin, vinblastin, vincristin, vinorelbin, cisplatin, carboplatin, oksaliplatin, imatinib mesilat, Avastin (bevacizumab), heksametilmelamin, topotecan, inhibitori tirozin kinaze, tyrphostins, herbimycin A, genistein, erbstatin, hidroksizin, glatiramer acetat, interferon beta-1a, interferon beta-1b, natalizumab i lavendustin A; i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.
17. Kompozicija prema Zahtevu 16, gde drugo jedinjenje predstavlja Avastin.
18. Postupak za tretiranje nekog poremećaja povezanog sa Pl3K, ili nekog poremećaja povezanog sa mTOR, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru, kome je to potrebno, nekog jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 – 13, u količini koja je efikasna za tretiranje nekog poremećaja povezanog sa Pl3K.
19. Postupak prema Zahtevu 18, pri čemu se poremećaj povezan sa Pl3K, ili poremećaj povezan sa mTOR, bira između restenoze, ateroskleroze, bolesti kostiju, artritisa, dijabetske retinopatije, psorijaze, benigne hipertrofije prostate, ateroskleroze, inflamacije, angiogenze, imunoloških poremećaja, pankreatitisa, bolesti bubrega, i kancera.
20. Postupak prema Zahtevu 19, gde poremećaj povezan sa Pl3K, ili poremećaj povezan sa mTOR predstavlja kancer.
21. Postupak prema Zahtevu 20, gde se kancer bira iz grupe koju čine leukemija, kancer kože, kancer bešike, kancer dojke, kancer uterusa, kancer jajnika, kancer prostate, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer pankreasa, kancer bubrega, kancer želudca i kancer mozga.
22. Postupak za tretiranje uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija, akutne limfoblastne leukemije, akutnog malignog melanoma, ili sarkoma mekog tkiva ili kostiju, koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru, kome je to potrebno, nekog jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 – 13, u količini koja efikasno tretira uznapredovali kacinom bubrežnih ćelija, akutnu limfoblastnu leukemiju, akutni maligni melanom, ili sarkom mekog tkiva ili kostiju.
23. Postupak za tretiranje kancera, koji se bira iz grupe koju čine leukemija, kancer kože, kancer bešike, kancer dojke, kancer uterusa, kancer jajnika, kancer prostate, kancer pluća, kancer debelog creva, kancer pankreasa, kancer bubrega, kancer želudca i kancer mozga, a koji se sastoji od ordiniranja nekom sisaru, kome je to potrebno, kompozicije prema Zahtevu 17 u količini koja efikasno tretira taj kancer.
24. Postupak za zajedničko inhibiranje mTOR, PI3K i hSMG-1 u nekom subjektu, koji se sastoji od ordiniranja subjektu, kome je to potrebno, nekog jedinjenja prema bilo kom od Zahteva 1 – 13, u količini koja je efikasna za inhibiranje mTOR, PI3K i hSMG-1.
25. Postupak za pravljenje jedinjenja prema Zahtevu 1, koje ima formulu a pomenuti postupak se sastoji od: a) reagovanja 2,4,6-trihloro[1,3,5]triazina sa tako da se formira intermdijarno jedinjenje dihlorotriazina b) reagovanja ovog intermedijarnog jedinjenja dihlorotriazina iz Koraka a), sa tako da se formira intermedijarno jedinjenje , c) reagiovanja intermedijara iz Koraka b) sa: i) nekim jedinjenjem formule R2-B(OH)2 ili njegovim estrom, gde je R2 definisano u Zahtevu 1, dajući jedinjenje formule 1, ili ii) nekom aminoaril ili aminoheteroaril-boronskom kiselinom, ili njenim estrom, pa konvertovanjem amino grupe u neku ureu formule I.
26. Postupak prema Zahtevu 25, gde ostatak koji reaguje predstavlja .
MEP-2010-188A 2008-05-23 2009-05-21 Triazinska jedinjenja kao inhibitori p13 kinaze i mtor ME01111B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5566108P 2008-05-23 2008-05-23
PCT/US2009/044774 WO2009143313A1 (en) 2008-05-23 2009-05-21 Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01111B true ME01111B (me) 2013-03-20

Family

ID=40911929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2010-188A ME01111B (me) 2008-05-23 2009-05-21 Triazinska jedinjenja kao inhibitori p13 kinaze i mtor

Country Status (43)

Country Link
US (8) US20090304692A1 (me)
EP (3) EP2300483A1 (me)
JP (2) JP4948677B2 (me)
KR (1) KR101331341B1 (me)
CN (2) CN102036995B (me)
AP (2) AP2775A (me)
AR (2) AR071909A1 (me)
AU (2) AU2009248993C1 (me)
BR (1) BRPI0912294B8 (me)
CA (2) CA2721692C (me)
CL (2) CL2009001274A1 (me)
CO (1) CO6311070A2 (me)
CR (1) CR11757A (me)
CU (1) CU23887B1 (me)
CY (2) CY1118879T1 (me)
DK (2) DK3216793T3 (me)
DO (1) DOP2010000315A (me)
EA (1) EA020317B1 (me)
EC (2) ECSP10010624A (me)
ES (2) ES2625467T3 (me)
GE (1) GEP20125589B (me)
HR (2) HRP20170637T1 (me)
HU (1) HUE043331T2 (me)
IL (2) IL209061A0 (me)
LT (2) LT3216793T (me)
MA (1) MA32319B1 (me)
ME (1) ME01111B (me)
MX (1) MX2010012808A (me)
MY (1) MY155653A (me)
NI (1) NI201000198A (me)
NZ (1) NZ588526A (me)
PA (2) PA8828201A1 (me)
PE (2) PE20091943A1 (me)
PL (1) PL3216793T3 (me)
PT (2) PT3216793T (me)
RS (2) RS58724B1 (me)
SA (1) SA109300314B1 (me)
SI (2) SI3216793T1 (me)
TR (1) TR201906123T4 (me)
TW (2) TW201008949A (me)
UA (1) UA99361C2 (me)
WO (2) WO2009143317A1 (me)
ZA (1) ZA201007204B (me)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10022381B2 (en) * 2008-05-23 2018-07-17 Pfizer Inc. Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors
ES2554513T3 (es) 2008-05-23 2015-12-21 Novartis Ag Derivados de quinolinas y quinoxalinas como inhibidores de la proteína tirosina quinasa
EP2300483A1 (en) * 2008-05-23 2011-03-30 Wyeth LLC Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
WO2010096619A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Wyeth Llc Process, purification and crystallization of 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl}phenyl)-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
JP5766177B2 (ja) 2009-03-27 2015-08-19 ベトディーシー，インコーポレイテッド ピリミジニル及び１，３，５−トリアジニルベンゾイミダゾールスルホンアミド及びガンの療法におけるその使用
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
EP2532659A1 (en) 2009-07-07 2012-12-12 Pathway Therapeutics, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
CN102470127A (zh) * 2009-08-19 2012-05-23 埃姆比特生物科学公司 联芳基化合物和其使用方法
WO2011087812A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-21 Vanderbilt University Alkyl 3-((2-amidoethyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate analogs as selective m1 agonists and methods of making and using same
WO2011109833A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 President And Fellows Of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
GB201004200D0 (en) * 2010-03-15 2010-04-28 Univ Basel Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes
US9481670B2 (en) * 2011-01-25 2016-11-01 Sphaera Pharma Pte. Ltd. Triazine compounds
JP2014505076A (ja) * 2011-01-27 2014-02-27 ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニバーシティ 抗ウイルス剤としてのｍＴＯＲキナーゼの阻害剤
US8653089B2 (en) * 2011-02-09 2014-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds and methods of use
JP6042406B2 (ja) 2011-03-28 2016-12-14 メイ プハルマ，インコーポレーテッド （α−置換アラルキルアミノ及びヘテロアリールアルキルアミノ）ピリミジニル及び１，３，５−トリアジニルベンズイミダゾール、それらを含む医薬組成物、並びに増殖性疾患の治療で使用するためのこれらの化合物
CN102250065B (zh) * 2011-05-20 2015-05-13 浙江海正药业股份有限公司 取代的三嗪苯脲衍生物及其用途
CN102887867B (zh) * 2011-07-21 2015-04-15 中国科学院上海药物研究所 一类三嗪类化合物、该化合物的制备方法及其用途
US9175011B2 (en) 2011-09-21 2015-11-03 Cellzone Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as MTOR inhibitors
CN103946222B (zh) 2011-10-07 2016-12-28 塞尔佐姆有限公司 作为mtor抑制剂的吗啉代取代的双环嘧啶脲或氨基甲酸衍生物
CN102659765B (zh) * 2011-12-31 2014-09-10 沈阳药科大学 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用
KR20160027218A (ko) 2012-05-23 2016-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법
WO2014005182A1 (en) * 2012-07-04 2014-01-09 Monash University Phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitors
US9630958B2 (en) 2012-07-23 2017-04-25 Sphaera Pharma Pte. Ltd. Triazine compounds
GB201309807D0 (en) 2013-05-31 2013-07-17 Pharma Mar Sau Antibody drug conjugates
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
MX378984B (es) * 2014-03-14 2025-03-11 Pfizer Nanoparticulas terapeuticas que comprenden un agente terapeutico, y metodos para su elaboracion y uso.
CA2998647A1 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Urea and bis-urea based compounds and analogues thereof useful in the treatment of androgen receptor mediated diseases or disorders
US10617670B2 (en) * 2014-10-10 2020-04-14 Pfizer Inc. Synergistic auristatin combinations
JP6695875B2 (ja) 2014-11-20 2020-05-20 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ 抗がん剤としての新規な１，３，５−トリアジン系ｐｉ３ｋ阻害剤及びその製造方法
US10172942B2 (en) 2014-12-17 2019-01-08 Pfizer Inc. Formulations of a PI3K/mTor-inhibitor for intravenous administration
CN104725361B (zh) * 2015-04-09 2017-05-31 江苏富比亚化学品有限公司 一种受阻胺类光稳定剂3346的制备方法
EP3456712B1 (en) * 2016-05-12 2022-04-20 Nanjing Shiqi Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 2,4,6-trisubstituted s-triazine compound, preparation method therefor, and use thereof
RU2765868C2 (ru) * 2016-05-18 2022-02-04 Торкур АГ Лечение неврологических расстройств
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
IT201700047189A1 (it) * 2017-05-02 2018-11-02 Fondazione St Italiano Tecnologia Composti e composizioni per il trattamento di cancro, disordini della retina e cardiomiopatie
AU2018271862B2 (en) 2017-05-23 2022-12-15 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
JP2020531414A (ja) 2017-08-14 2020-11-05 エムイーアイ ファーマ，インク． 併用療法
ES2895370T3 (es) 2017-08-25 2022-02-21 Pfizer Formulación farmacéutica acuosa que comprende 1-(4-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-3-[4-(4,6- dimorfolin-4-il-1,3,5-triazin-2-il)fenil]urea
CN108191837A (zh) * 2018-01-10 2018-06-22 贵州医科大学 PI3Kα/mTOR双激酶抑制剂及其药物组合物和应用
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
KR102022323B1 (ko) * 2018-03-30 2019-09-18 정하윤 트리아진 화합물 및 이의 용도
NZ805649A (en) * 2018-06-07 2024-11-29 Pfizer Aqueous formulation comprising 1-(4-{ [4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl} phenyl)-3- [4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
SG11202012447YA (en) 2018-06-15 2021-01-28 Navitor Pharm Inc Rapamycin analogs and uses thereof
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
CN109942562B (zh) * 2019-02-27 2022-02-08 江西科技师范大学 含芳基结构的五元杂环联三嗪类化合物及其制备方法和应用
TW202134234A (zh) 2019-12-05 2021-09-16 美商奈維特製藥公司 雷帕黴素類似物及其用途
BR112022020142A2 (pt) * 2020-04-07 2022-11-22 Mei Pharma Inc Preparação de um 1,3,5-triazinil benzimidazol
JP2024504378A (ja) * 2021-01-25 2024-01-31 アトス セラピューティクス，インコーポレイテッド トリアジン化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法
KR20220138575A (ko) 2021-04-06 2022-10-13 부산대학교병원 전좌 신장암 치료 또는 예방용 약물 스크리닝 방법
CN113200969B (zh) * 2021-05-19 2022-11-25 中国药科大学 一种PI3Kα选择性抑制剂及其制备方法和应用
TW202320795A (zh) 2021-07-26 2023-06-01 美商凱爾科迪股份有限公司 使用1-(4-{[4-(二甲胺基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-3-[4-(4,6-二嗎啉-4-基-1,3,5-三-2-基)苯基]脲治療癌症之方法
CN115109049B (zh) * 2022-08-12 2023-08-15 江西科技师范大学 含芳基脲结构的三嗪类化合物及其应用
CN115557908B (zh) * 2022-09-28 2024-10-15 九江学院 一种含硫连接键的三嗪类衍生物及其合成方法、用途
CN116102545B (zh) * 2023-02-01 2025-03-25 贵州医科大学 一种二芳基脲类PI3K/mTOR/HDAC多靶点抑制剂及其药物组合物和应用
CN116239580B (zh) * 2023-03-06 2025-05-23 中国药科大学 三嗪类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2025116280A1 (ko) * 2023-11-29 2025-06-05 주식회사 펩토이드 새로운 대칭형 플루오로트리아진 화합물 및 이들의 의학적 또는 생물학적 용도
WO2025128712A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Celcuity Inc. Treatment of ocular diseases using 1-(4-{[4-(dimethylamino)piperidin-1-yl]carbonyl)phenyl)-3-[4-(4,6- dimorpholin-4- yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea
CN120004875A (zh) * 2025-04-22 2025-05-16 中国药科大学 靶向降解磷脂酰肌醇3-激酶的化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2297326C (en) * 1997-07-24 2007-03-20 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active component
DK1037886T3 (da) * 1997-12-12 2003-08-25 Abbott Lab Triazin angiogeneseinhibitorer
US7071189B2 (en) 2001-04-27 2006-07-04 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and antitumor agent containing the same as active ingredient
GB0512324D0 (en) * 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0423653D0 (en) * 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
MX2007010404A (es) 2005-02-25 2008-01-11 Kudos Pharm Ltd Hidrazinometilo, hidrazonometilo y compuestos heterociclicos de 5 miembros que actuan como inhibidores de mtor y su uso como agentes anti-cancer.
CA2660758A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-27 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
EP2300483A1 (en) * 2008-05-23 2011-03-30 Wyeth LLC Triazine compounds as p13 kinase and mtor inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US8039469B2 (en) 2011-10-18
CU23887B1 (es) 2013-04-19
CY1118879T1 (el) 2018-01-10
US20090291079A1 (en) 2009-11-26
AP2010005453A0 (en) 2010-12-31
TW201008949A (en) 2010-03-01
CA2721692C (en) 2014-01-14
HK1203199A1 (en) 2015-10-23
DK2294072T3 (en) 2017-05-15
US20130109670A1 (en) 2013-05-02
AU2009248993B2 (en) 2011-07-07
WO2009143313A1 (en) 2009-11-26
NZ588526A (en) 2012-08-31
PE20091957A1 (es) 2009-12-30
TWI389906B (zh) 2013-03-21
HK1157328A1 (en) 2012-06-29
CR11757A (es) 2010-11-30
NI201000198A (es) 2011-05-09
SI3216793T1 (sl) 2019-06-28
HRP20170637T1 (hr) 2017-06-30
JP2011522802A (ja) 2011-08-04
KR101331341B1 (ko) 2013-11-19
EP2300483A1 (en) 2011-03-30
DOP2010000315A (es) 2010-12-15
SI2294072T1 (sl) 2017-05-31
AU2009248993A1 (en) 2009-11-26
ECSP10010623A (es) 2010-12-30
US8859542B2 (en) 2014-10-14
AU2009248997A1 (en) 2009-11-26
CO6311070A2 (es) 2011-08-22
PT2294072T (pt) 2017-05-29
HRP20190680T1 (hr) 2019-06-14
US8445486B2 (en) 2013-05-21
AP2010005452A0 (en) 2010-12-31
MA32319B1 (fr) 2011-05-02
ZA201007204B (en) 2011-12-28
JP2011520979A (ja) 2011-07-21
CU20100229A7 (es) 2011-11-15
ECSP10010624A (es) 2010-12-30
US8575159B2 (en) 2013-11-05
LT2294072T (lt) 2017-06-12
US8748421B2 (en) 2014-06-10
PA8828201A1 (es) 2009-12-16
IL209061A0 (en) 2011-01-31
CN102036995A (zh) 2011-04-27
CA2721692A1 (en) 2009-11-26
US9174963B2 (en) 2015-11-03
CL2009001274A1 (es) 2009-10-16
US20150011752A1 (en) 2015-01-08
AU2009248993C1 (en) 2013-10-03
IL209060A0 (en) 2011-01-31
BRPI0912294A2 (pt) 2015-10-20
US20130315865A1 (en) 2013-11-28
PE20091943A1 (es) 2009-12-19
EP2294072B1 (en) 2017-03-29
US20140248239A1 (en) 2014-09-04
AP2775A (en) 2013-09-30
SA109300314B1 (ar) 2012-09-26
KR20110002485A (ko) 2011-01-07
RS58724B1 (sr) 2019-06-28
DK3216793T3 (da) 2019-05-06
AR071908A1 (es) 2010-07-21
US20130005723A1 (en) 2013-01-03
GEP20125589B (en) 2012-07-25
PL3216793T3 (pl) 2019-09-30
US8217036B2 (en) 2012-07-10
EP3216793B1 (en) 2019-03-27
TW201011010A (en) 2010-03-16
JP4948677B2 (ja) 2012-06-06
AR071909A1 (es) 2010-07-21
EA201071232A1 (ru) 2011-06-30
US20090304692A1 (en) 2009-12-10
IL209060A (en) 2014-05-28
ES2728163T3 (es) 2019-10-22
CN104230831B (zh) 2016-08-24
EA020317B1 (ru) 2014-10-30
HUE043331T2 (hu) 2019-08-28
EP2294072A1 (en) 2011-03-16
RS55960B1 (sr) 2017-09-29
MY155653A (en) 2015-11-13
CN102036995B (zh) 2014-09-17
WO2009143317A1 (en) 2009-11-26
LT3216793T (lt) 2019-05-10
US20110312955A1 (en) 2011-12-22
UA99361C2 (uk) 2012-08-10
ES2625467T3 (es) 2017-07-19
BRPI0912294B8 (pt) 2021-05-25
CL2009001273A1 (es) 2009-11-27
PT3216793T (pt) 2019-05-30
CY1121699T1 (el) 2020-07-31
MX2010012808A (es) 2010-12-21
CN104230831A (zh) 2014-12-24
PA8828101A1 (es) 2009-12-16
TR201906123T4 (tr) 2019-05-21
CA2721710A1 (en) 2009-11-26
EP3216793A1 (en) 2017-09-13
BRPI0912294B1 (pt) 2019-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8859542B2 (en) Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors
US10022381B2 (en) Triazine compounds as PI3 kinase and mTOR inhibitors
HK1203199B (en) Triazine compounds as pi3 kinase and mtor inhibitors
HK1157328B (en) Triazine compounds as pi3 kinase and mtor inhibitors