TW200942231A - Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease - Google Patents

Description

200942231 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 一般而言，本發明係關於生物學與醫學之領域。更特定 言之，其係關於治療及/或預防腎(renaI)/腎臟(kidney)雜綱、 胰島素抗藥性、糖尿病、内皮機能障礙、脂肪肝疾病及心血 管疾病（CVD)之組合物與方法。 本申請案係主張關於2008年1月η日提出申請之美國臨 時申請案號6刪，624與細年1G月28日提”請之61聊 之優先權益，其每一件之全部内容均併於本文供參考。 【先前技術】 〃 > ° 會造成代謝廢棄產物自血液之不充分清除與血液中電解 質之異常濃度之腎衰竭’係為遍及全世界之一項重要醫療 問題’尤其是在已開發國家中。糖尿病與高血壓係在慢性 腎衰竭（亦稱為慢性腎贜病（CKD))之最重要原因之中，2其 亦與其他症狀有關聯，譬如狼瘡或系統性心灰管疾病。血 管内皮之機能障礙常發生在此種症狀中，且咸認係為慢性 腎臟病發展中之主要助長因素。急性腎衰竭可源自於曝露 至某些藥物（例如乙醯胺吩（acetaminophen))或有毒化學品，或 與休克或手術程序（譬如移植）有關聯之絕血_再灌注損傷， 且最後可造成CKD。在許多患者中’⑽係進展至末期腎 病（ESRD) ’其中患者需要腎臟移植或定期滲析，以繼續生 活。此兩種程序係為高度地侵入性，且伴隨著顯著副作用及 生命品質問題。雖然對於腎衰竭之一些併發症，譬如副甲 狀腺機能宄進與血填酸鹽過高’有_些有效之治療藥二， 136749 200942231 但沒有可取得之治療藥品已被証實會停止或逆轉其從屬之 腎衰竭進展。因此，可改善受危害腎功能之藥劑將代表腎 衰竭治療上之重要進展。 在許多亞洲國家中，於植物中藉由角鯊烯之環化作用所 生物合成之三萜系化合物，係被使用於醫藥目的；且已知 一些物質，例如熊果酸與齊崞果醇酸，係為消炎與抗致癌 (Huang等人，1994 ; Nishino等人，1988)。但是，此等天然生成 分子之生物學活性係相對較弱，因此係進行新穎類似物之 合成以增強其功效（Honda等人，1997 ; Honda等人，1998)。對於 改善齊谆果醇酸與熊果酸類似物之消炎與抗增生活性之現 行努力係導致發現2-氰基-3,12-二酮基齊墩果烷-1,9(11)-二烯 -28-酸（CDDO)及相關化合物（Honda 等人，1997, 1998, 1999, 2000a， 2000b, 2002 ; Suh 等人，1998 ; 1999 ; 2003 ; Place 等人，2003 ; Liby 等人，2005)。齊崞果醇酸之數種有效衍生物係經確認，包括 甲基-2-氰基-3，12-二酮基齊墩果烷-1,9-二烯-28-酸（CDDO-Me ; RTA 402)。RTA 402會抑制數種重要炎性介體，譬如iNOS、 COX-2、TNF α及IFN y，在經活化巨嗟細胞中之誘發。RTA 402 亦已被報告會活化Keapl/Nrf2/ARE發出訊息途徑，而造成數 種消炎與抗氧化劑蛋白質（譬如血紅素氧化酶-1 (HO-1))之 生產。此等性質已使得RTA 402成為關於治療贅瘤與增生疾 病（譬如癌症）之候選者。此化合物及相關分子治療及/或預 防腎臟病與心血管疾病之能力仍然未經測試。 【發明内容】 本發明係提供治療及/或預防腎/腎臟病（RKD)、胰島素抗 136749 200942231 藥性、糖尿病、内皮機能障礙、脂肪肝疾病、心血管疾病 (㈣)及相關病症之新穎方法。藉由下文—般或特定化學式 所涵蓋或經明確命名之化合物，在本申請案中，係被稱: "本發明化合物…本發明之化合物”或”合㈣系化合 物”。 於本發明之-方面，係提供在病患中治療或預防腎/腎臟 病（RKD)、胰島素抗藥性、糖尿病、内皮機能障m肝 疾病或心血管疾病（CVD)之方法，其包括對該病患投予藥學 上有效量之具有以下結構之化合物：

其中Rl為：-CN或Cl -Cl 5 _醯基或Ci _Ci 5 _烧基，其中此等基a 之任-種係經雜原子取代或未經雜原子取代；或其藥學」 可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 在-些具體實施例中，係提供治療娜之方法。於一 ^ 變型中，·為糖尿病患者之腎病（讓）。於其他變型卜 RKD係由於毒性侵人所造成，例如其中毒性侵人係由㈣ 像劑或藥物所造成，如，藥物可為化學治療劑。於進一# 變型中，RKD係由於絕金/再灌注損傷所造成。於又進一歩 變型中，刪係由於糖尿病或高4所造成。於又再進-步 變型中，動係由於自身免疫疾病所造成。於其他變型中 咖為慢性腦。於X其他變財，娜為急性㈣。 136749 200942231 在一些具體實_巾，病患、已接受或正接受滲析。在― 些具體實施例中，病患已接受或為接受腎臟移植之候選者。 在一些具體實施例中，此方法係、治療RKD與姨島素抗藥性。 於上述具體實施例之一些變型中，此方法係治療RKD、胰 . ^素抗藥性及内皮機能障礙。在—些具體實施例中，此方 . 法係治療RKD與糖尿病。在―些具體實施射，此方法係 治療騰島素抗藥性。 ’、 φ 在—些具體實施例中’此方法係治療糖尿病。此化合物 之藥學上有效量亦可有效地治療一或多種伴隨著糖尿病之 併發症。例如，併發症可選自下列組成之組群：肥胖、高 血壓:動脈粥瘤硬化、冠狀心臟疾病、令風、末梢血管疾 =、向血壓、腎病、神經病、肌壞死、糖尿病患者之腳部 貝=及其他糖尿病患者之潰瘍、視網膜病及代謝徵候蔡（徵 候蔟X)。而且，例如，併發症可為代謝徵候蕻（徵候箱X)。 於一些變型中，糖尿病係由於胰島素抗藥性所造成。 ❿在—些具體實施例中，此方㈣治療動與内皮機能障 礙。在其他具體實施例中，此方法係治療励與心血管疾 病。在一些具體實施例中，此方法係治療CVD。於-些變 型中，CVD係由於内皮機能障礙所造成。 、在-些具體實施射，此方法係治療内皮機能障礙及/ 或胰島素抗藥性。在一些具體實施例中，此方法係治療脂 肪肝疾病。於一些變型中，脂肪肝疾病為非酒精性脂肪肝 :；於^他變型中，脂肪肝疾病為酒精性脂肪肝疾病。 於一些變型t,此方法係治療脂肪肝疾病及一或多種下列 136749 200942231 病症：腎/腎臟病（RKD)、騰島素抗藥性、糖尿病、内皮機 能障礙及心血管疾病（CVD)。 在-些具體實施例中，此方法進—步包括確認需要任何 所列示疾病、機能障礙、抗藥性或病症之治療之病患。在 -些具體實施例中，病患係具有任何所列示疾病’：能障 礙、抗藥性或病症之家族或患者病史。在—些具體實施例 中，病患係具有任何所列示疾病、機能障礙、抗藥性 症之徵候。 ' 一 ❹ 昏 於本發明之另一方面，係提供一種在病患中改善血管球 過慮速率或肌酸酐清除率之方法，其包括對該病患投予藥

學上有效量之具有式！結構之化合物或其藥學上可接受: 鹽、水合物或溶劑合物。 X 具體實施例中，化合物係以區域方式投藥。在一 ―、體貫施例中，化合物係以系統方式投藥。在-此且體 實施例中，化合物係以經口方式、 一體 4 万式知肪内方式、動脈内方 式、關即内方式、顱内方式、 &古彳# 反門万式、病灶内方式、肌 内方式、鼻内方式、眼内方式、 式、胸膜时式、时式、腹膜腔内方 氣管内方式、腫二：内方式，方式、 内方式、囊内= 内方式 '陰道内方式、靜脈 :破璃狀體内方式、微脂粒方式、_ 方式'黏臈方式、口服方式'非經腸方式 二？ 合膜下方式、皮下方式、舌下方 腸方式、結 式、經皮方式、陰道方々、4 。。卩方式、涇面頰方 由導管、經由灌：、許：、W ^ ^液、以脂f組合物、經 ,、、坐由連續灌注、經由灌注、經由吸入、 136749 200942231

經由注射、經由局部傳輪、M m 、·二由局部灌注、直接浸泡標的 細胞或其任何組合進行投藥。例m變型中，化人 物係以靜脈内方式、動脈内方式或經口方式投藥。例如， 於-些變型中，化合物係以經σ方式投藥。

在-具體貝她例中，化合物係被調配成硬或軟膠囊、 片劑、糖聚、懸浮液、固態分散體1片或馳劑。於一政 變型中，軟勝囊為明膠膠囊。於變型中，化合物係被調配 成固態分散體。於一些變❹，硬膠囊、軟膠囊、片劑或 扁片係進-步包含保護塗層。於—些變型中，經調配之化 合物係包含會延遲吸收之作用劑。於一些變型中，經調配之 化合物係進一步包含會增強溶解度或分散能力之作用劑。 於一些變型中，化合物係被分散在微脂粒、油在水中型乳 化液或水在油中型乳化液中。 在一些具體實施例中，藥學上有效量為25毫克至500毫克 化合物之日服劑量。在一些具體實施例中，藥學上有效量 為每公斤體重0.1-1000毫克化合物之日服劑量。於一些變型 中’日服劑量為每公斤體重0.15-20毫克化合物。於一些變 型中’曰服劑量為每公斤體重0.20-10毫克化合物。於一些變 型中’日服劑量為每公斤體重0.40-3毫克化合物。於一些變 型中，日服劑量為每公斤體重0.50-9毫克化合物。於一些變 型中’日服劑量為每公斤體重0.60-8毫克化合物。於一些變 型中，日服劑量為每公斤體重0.70-7毫克化合物。於一些變 型中’日服劑量為每公斤體重0.80-6毫克化合物。於一些變 型中，曰服劑量為每公斤體重0.90-5毫克化合物。於一些變 136749 200942231 型中，曰服劑量為每公斤體重約1毫克至約5毫克化合物。 在一些具體實施例中，藥學上有效量係每天以單一劑量 投予。在一些具體實施例中，藥學上有效量係每天以兩份 或多份劑量投予。 在一些具體實施例中，治療方法係進一步包括第二種療 法。於一些變型中，第二種療法包括對該病患投予藥學上 有效量之第二種藥物。在一些具體實施例中，第二種藥物 為膽固醇降低藥物、抗血脂肪過多劑、鈣通道阻斷劑、抗 高血壓劑或HMG-CoA還原酶抑制劑。第二種藥物之非限制 性實例為胺若地平（amlodipine)、阿斯匹靈、也吉提麥伯 (ezetimibe)、非若地平（felodipine)、拉西地平（lacidipine)、勒肯尼 地平（lercanidipine)、尼卡地平（nicardipine)、石肖苯叶b 咬(nifedipine)、 尼莫地平（nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)及尼蘭地平 (nitrendipine) 〇第二種藥物之進一步非限制性實例為胺醯心安 (atenolol)、布辛多羅（bucindolol)、卡威迪羅（carvedilol)、可樂寧 (clonidine)、多氧唑辛（doxazosin)、吲哚喊胺、拉貝塔羅（labetalol) 、曱基多巴、美多心安（metoprolol)、萘羥心安（nadolol)、烯丙 氧心安（oxprenolol)、苯氧苄胺、酚妥拉明（phentolamine)、品多 羅（pindolol)、成嗤畊（prazosin)、丙喏羅（propranolol)、特拉唑辛 (terazosin)、替莫羅（timolol)及妥拉蘇p林（t〇iazoline)。於一些變型 中’第二種藥物為制菌素。制菌素之非限制性實例為阿托 瓦制菌素（atorvastatin)、些利伐制菌素（cerivastatin)、弗伐制菌 素（fluvastatin)、洛伐制囷素（lovastatin)、美伐制菌素（mevastatin) 、皮塔伐制菌素（pitavastatin)、普拉伐制菌素（pravastatin)、洛 136749 200942231 蘇伐制菌素（rosuvastatin)及辛伐制菌素（simvastatin)。於一 、 '^變 型中’第二種藥物為二肽基肽酶_4 (DPP-4)抑制劑。Dpp 4和 制劑之非限制性貫例為西塔葛菌素（sitagliptin)、威達葛菌素 些變 (vildagliptin)、SYR-322、BMS 477118 及 GSK 823093。於 型中，第二種藥物為雙縮胍。例如，雙縮胍可為二 τ雙胍 ❹

(metformin)。於一些變型中’第二種藥物為嘧唑啶二顯j (TZd) TZD之非限制性實例為皮歐葛塔宗（pi〇giitazone)、若西葛仗穴 (rosiglitazone)及卓葛塔宗（troglitazone)。於一些變型中，筮_ 牙》—種 藥物為磺醯脲衍生物。磺醯脲衍生物之非限制性實例為ψ 苯磺丁脲、醋磺環己脲、甲磺氮革脲、氣磺丙脲、葛利皮 再得（glipizide)、葛來布賴得（glyburide)、葛利美皮利得 (glimepiride)及葛利可拉再（glidazide)。於一些變型中，第二種 藥物為美革里；丁奈（meglitinide)。美革里ί丁奈（meglitinide)之非 限制性實例包括瑞巴葛奈（repaglinide)、米提葛奈（mitiglinide) 及拿貼葛奈（nateglinide)。於一些變型中，第二種藥物為胰島 素。於一些變型中，第二種藥物為α-葡萄糖苷酶抑制劑。α -葡萄糖苷酶抑制劑之非限制性實例為阿卡糖（acarbose)、米 葛利妥（miglitol)及沃葛利糖(voglibose)。於一些變型中，第二 種藥物為似胰高血糖素肽-1類似物。似胰高血糖素肽-1類 似物之非限制性實例為約辛那太得（exenatide)與利拉葡月太 (liraglutide)。於一些變型中，第二種藥物為胃抑制肽類似物。 於一些變型中，第二種藥物為GPR40催動劑。於一些變型中， 第二種藥物為GPR119催動劑。於一些變型中，第二種藥物 為GPR30催動劑。於一些變型中，第二種藥物為葡萄糖激酶 136749 -10· 200942231 ❸ :广於一些變型中’第二種藥物為胰高血糖素受體括 ㈣。於一些變型中，第二種藥物為糊精類似物。糊精類 似物彻制性實例為普拉林太㈣in-)。於—些變型 中’弟二種藥物為IL-1;?受體拮抗劑。il_m受體拮抗劑之 非限制性實例為安那金拉(anakinra)。於—些變型_，第二種 藥物為内類大料受體拮抗劑或逆催動劑。内類大料受 體拮k劑或逆催動劑之非限制性實例為利夢那班 —bant)。於一些變型中，第二種藥物為奧麗斯特(叫 於-些變型中，第二種藥物為希布拉胺(Sibutramine)。於一 些變型中’第二種藥物為生長因子。生長因子之非限制性 實例為TGFj、TGF，、TGF表2、卿、似膜島素生長 因子1或Π、驗2、_、聰、GUM類似物、GIp類似 物、DPIMV抑制劑、GPR119催動劑、Gp細催動劑、胃泌素、 腳、”胞素、咖、卿、胰島素、生長激素、卿、 GF FGF同系物、pDGF、勒帕蘇驗、催乳激素、胎盤催乳 激素、P蕭、活性素、抑制素及_。生長因子之進— 步非限制性實例為甲狀旁腺激素、降也飼素、間白血球活 素-6及間白血球活素_ιι。 在-些具體實施例中，病患為靈長類動物。於一些變型 中’靈長類動物為人類。於其他變型中，病患為乳牛、馬、 狗、貓、豬、老鼠、大白鼠或天竺鼠。 在-些具體實施例中，化合物係被定義為： 136749 • 11 - 200942231

其中Υ為、Η、經基、胺基、_基或α4_烧氧基、^ 烯氧基、c2-c14-炔氧基、Ci_Ci4_芳氧基、Μ『芳烷氧基、

Cl-c14-烷胺基、c2-Cl4_稀基胺基、C2_Ci4炔基胺基、c「c“_ 芳胺基、C3-Cl0-芳基或c2_ci4韻胺&，其中任何此等基 團係經雜原子取代或未經雜原子取代；或其藥學上可接受 之鹽、水合物或溶劑合物。 在-些具體實施例中，γ為未經雜原子取代之c々院胺 基，以致本發明化合物為例如： Φ

在一些具體實施例中，γ盔姐Μ β' Υ為經雜原子取代或未經雜原子 取代之c2_c4i胺基’^致本發明化合物為例如：

與

在一些具體貫施例中，γ成你M 2 ττ . r Y為經雜原子取代或未經雜原 氧 取代之C〗-Cf烷氧基，譬如未經雜原子取代之 基。例如，此種化合物之一項非限制性實例為：1 2凡 136749 200942231

(CDDO-Me，RTA-402)。 於一些變型中，化合物為非晶質形式。於一些變塑中， 化合物為CDDO-Me之玻璃態固體形式，具有χ_射線粉末繞射 圖樣，具有鹵基吸收峰在大約13.5〇20下，如圖12C中所示， 與Tg。於一些變型中，Tg值係落在約12(rc至約135c之範圍 ❹ 内。於一些變型中’ Tg值為約i25°C至約13CTC。 在一些具體實施例中，γ為羥基，以致本發明化合物 例如： …

在一些具體實施例中，化合物為：

鲁 在-些具體實施例中，化合物係被定

義為： 未經雜原子取代之Ci_Ci4_芳基 136749 -13- 200942231 或其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物 在些具體實施例中，化合物為：

❹ 於上述方法之一些變型中，化合物係實質上不含其光學 /、構物於上述方法之一些變型中，化合物係呈藥學上可 接受鹽之形式。於上述方法之其他變型中，化合物不為鹽。 在一些具體實施例中，化合物係被調配成一種醫藥組合 物，其包含⑴治療上有效量之化合物，與⑻賦形劑，其係 t自下到組成之組群：（A)碳水化合物、碳水化合物衍生物 或碳水化合物聚合體’⑻合成有機聚合體，(C)有機酸鹽， —)蛋白虞多肽或肽，及（E)高分子量多醣。於一些變型中， 賦形劑為合成有機聚合體。於—些變型中，賦形劑係選自 下列組成之組群：羥丙基甲基纖維素、聚[1-(2-酮基小四氫 土）乙烯或其共聚物及曱基丙烯酸-甲基丙烯酸曱酯共 來物於-些變型中，賦形劑為經丙基甲基纖維素鄰苯二 —-S曰於些變型中，賦形劑為pvp/γΑ。於—些變型中， 賦形劑為曱基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)。於一些變型 中賦形劑為共波威酮（C0p0Vid0ne)。 十對本發明之—方面，本文中所討論之任何具體實施例 亦適用於本發明之其他方面，除非明確地指出。 本發月之其他目的、特徵及優點，將自下文詳細說明與 136749 •14- 200942231 任何附圖而變得明瞭。但應明瞭的是’該詳細說明與所提 供之任何特定實例或附圖，雖然指出本發明之特殊具體實 施例’但僅以說明方式料，因為在本發明之精神與範圍 内之各種改變與修正，將4熟諳此藝者自此詳細說 得明瞭。 ％ 說明性具體實施例之描述 I· 本發明

本發明係關於涉及利用三萜系化合物以治療與預防腎病 及相關病症之新穎方法，包括糖尿病與心血管疾病。 II·定義 、 方；本文中使用之’’胺基"一詞係意謂_ΝΗ2 硝基” 一詞係 意謂-Ν〇2 ;"鹵基"一詞係指_F、_C1、也或1; ”疏基”―气 係意謂-SH; ’’氰基”一詞係意謂_CN; ”矽烷基,，一詞係意謂 -SiH3，及"經基"一詞係意謂_〇H。 一月 "經雜原子取代詞’當用以改變—種有機基團（例如院 土芳基Ssk基專）時，係意謂該基團之一個或超過一個氫 原子已被雜原子或含有雜原子之基團置換。雜原子與含有 雜原子之基團之實例包括：羥基、氰基、烷氧基、=〇、4、 -N〇2、-n(ch3)2、胺基或_SH。特定經雜原子取代之有機基 團係更完整地定義於下文。 ”未經雜原子取代”一詞’當用以改變一種有機基團(例如 烷基、方基、醯基等）時，係意謂該基團之氫原子均未被雜 原子或含有雜原子之基團㈣。氯原子被碳原+或僅包含 碳與虱原子之基團之取代係不足以使得基團成為經雜原子 136749 •15- 200942231 取代例如，基團% C = CH為未經雜原子取代之芳基之 實例，然而為經雜原子取代之芳基之實例。特定未 經雜原子取代之有機基團係更完整地定義於下文。 烷基-詞包括直鏈烧基、分枝鏈院基、環院基（脂環族） .. I® n㈣原子取代之環絲及環絲經雜原子取代 - 之烷基。，’未經雜原子取代之cn-烷基，，一詞係指一種基團， 具有線性或分枝狀、環狀或非環狀結構，進一步未具有碳_ ❹ 石炭雙或參鍵豸步具有總共n個碳原子’其全部彳系為非芳 族’ 3或更多個氫原子，而無雜原子。例如，未經雜原子取 代之Q-Qo-烧基具有丄至⑴個碳原子。基團_CH3、ΤΗ/%、 -CH2CH2CH3 ^ -CH(CH3)2 ^ -CH(CH2)2(if ^ , -CH2CH2CH2CH3 CH(CH3 )CH2 CH3 ' -CH2CH(CH3)2 ' -C(CH3)3 ^ -CH2C(CH3)3 ' 環丁基、環戊基及環己基均為未經雜原子取代之烷基實 例。"經雜原子取代之Cn_烷基"一詞係指一種基團，具有單 一飽和碳原子作為連接點，無碳_碳雙或參鍵，進一步具有 Φ 線性或分枝狀、環狀或非環狀結構，進一步具有總共η個碳 原子，其全部係為非芳族，0、i或一個以上氫原子，至少 —個雜原子’其中各雜原子係獨立選自下歹q組成之組群： N 〇 F Cl Br、1、Si、P及S。例如’經雜原子取代 iq-Cw-烷基具有1至10個碳原子。下列基團均為經雜原子 取代之烧基實例：三氟甲基、_CH2f、_CH2C1、_CH2B]：、 -ch2oh ^ -CH2OCH3 ^ -CH2OCH2CH3 ^ -CH2OCH2CH2CH3 ^ -CH2OCH(CH3)2、-CH2〇CH(CH2)2、-CH2OCH2CF3、-CH2OCOCH3、 -CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、偶臟吒叫、 136749 -16- 200942231 -CH2N(CH3)CH2CH3 ' -CH2NHCH2CH2CH3 ' -CH2NHCH(CH3)2 ' -CH2NHCH(CH2)2、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2CH2F、-CH2CH2C1、 -CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCOCH3、 -ch2ch2nh2、-ch2ch2n(ch3)2、-CH2CH2NHCH2CH3、-CH2CH2-n(ch3)ch2ch3、-ch2ch2nhch2ch2ch3、-ch2ch2nhch(ch3)2、 -CH2CH2NHCH(CH2)2、-CH2CH2N(CH2CH3)2、-ch2ch2nhco2-C(CH3 )3 及-CH2 Si(CH3 )3。 ”未經雜原子取代之cn-烯基” 一詞係指一種基團，具有線 性或分枝狀、環狀或非環狀結構，進一步具有至少一個非 芳族碳-碳雙鍵，但無碳-碳參鍵，總共η個碳原子，三個或 更多個氫原子，而無雜原子。例如，未經雜原子取代之 C2-C10-烯基具有2至10個碳原子。未經雜原子取代之烯基包 括：-ch=ch2、-ch=chch3、-ch=chch2ch3、-ch=chch2ch2ch3 、-CH=CHCH(CH3)2 、-ch=chch(ch2)2 、-CH2CH=CH2 、 -CH2CH=CHCH3 ' -CH2CH=CHCH2CH3 ' -CH2CH=CHCH2CH2CH3 ' -CH2CH=CHCH(CH3)2、-CH2CH=CHCH(CH2)2 及-CH=CH-C6H5。" 經雜原子取代之cn-烯基”一詞係指一種基團，具有單一非 芳族碳原子作為連接點，及至少一個非芳族碳-碳雙鍵，但 無碳-碳參鍵，進一步具有線性或分枝狀、環狀或非環狀結 構，進一步具有總共η個碳原子，0、1或一個以上氫原子， 及至少一個雜原子，其中各雜原子係獨立選自下列組成之 組群：Ν、Ο、F、Cl、Br、I、Si、Ρ及S。例如’經雜原 子取代之C2-C10-烯基具有2至10個碳原子。基團-CH=CHF、 -CH=CHC1及_CH=CHBr係為經雜原子取代之烯基實例。 136749 -17- 200942231 ❹ φ 未、工雜原子取代之Cn •炔基"一詞係指一種基團，且有 性或分枝狀、環狀或非環狀結構，進一步具有至少二個石： 碳參鍵，總共n個碳原子，至少-個氫原子，而…/ 未經雜原子取代之％。養基具有2至_碳原子。。 基團-C三CH、_CSCCH3及_CsCQH5係為未經雜原子取 块基實例。，，經雜原子取代之Cnm係指—種基團， 二有：一：芳族碳原子作為連接點’及至少-個碳-碳參 鍵，進一步具有線性或分枝狀、環狀或非環狀結構，且且 有總共n個碳原子，ο、1或一個以上氯原子，及至少一個 ，原子’其中各雜原子係獨立選自下列組成之組群：N、〇、 快基具有2至K)個碳原子。基團 '2_Cl0_ 取代之⑶(ch3)3係為經雜原子 一”山未經雜原子取代之Cn_芳基·, 一詞係指—種基團，具有單 子作為連接點，其中碳原子為僅含有碳原子 =之了，進一步具有總共n個碳原子，5或更多個 其 無雜原子°例如’未經雜原子取代之C6-(^芳 ^具其有6錢個碳原子。未經雜原子取代之芳基之實例包括 f基本基 '(二甲基）苯基、-c6h4ch2ch3、 6 4CH2CH2CH3 . -C6H4CH(CH3)2 , -C6h4CH(CH2)2 . 6H3(CH3)CH2CH3 ^ -c6h4ch=ch2 . -C6H4CH=CHCH3 ^ -C6H4 =CH、-训(：咖3、t基及衍生自聯苯基之基團。.,未 、·’I雜原.子取代之关其” —q 4 k。 白夕„ . 土 匕括石反環族芳基、聯芳基及衍生 夕壤狀稍合經類（PAH)之基團。"經雜原子取代之Q·芳基” 136749 -18- 200942231

-詞係n基團，具有單—㈣碳原子或單—芳族雜原 子作為連接點，進一步具有總共11個碳原子，至少—個氫原 子，及至少-個雜原子’再者，其中各雜原子係獨立：自 下列組成之組群：N'o'F'dm'usi 如，未經雜原子取代之Ci_Cio_雜芳基具有ui〇個碳原子。 "經雜原子取代之芳基，，—詞包括雜芳基。其亦包括衍生自 以下化合物之基團：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、巧嗤'異 ^坐、遠咬、異喧唾、三嗤、，比„坐、<。定n n 似等。經雜原子取代之芳基之其他實例包括基團·· -C6H4F、-C6H4a、-C6H4Br、-C6H4I、-C6H4〇H、-C6H4〇CH3、 -C6H4OCH2CH3、-C6H4OCOCH3、-C6H4〇C6H5、-C6H4NH2、 -C6H4NHCH3、-C6H4NHCH2CH3、-C6H4CH2C1、-C6H4CH2Br、 -c6h4ch2oh ^ -c6h4ch2ococh3 ^ -c6h4ch2nh2 . -C6H4N(CH3)2 、-C6H4CH2CH2a、-c6h4ch2ch2oh、-C6h4CH2CH2〇COCh3、 -C6H4CF3、-c6h4CN ' -c6h4ch2ch2nh2、-c6h4ch2ch=ch2 -C6H4C = CSi(CH3)3、-C6H4COH、-c6h4coch3、-C6H4C〇CH2CH3 、-c6h4coch2cf3、-c6h4coc6h5、-c6h4co2h、-C6H4C02CH3、 、-C6H4C〇N(CH3)2、吱喃二二 吩基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡畊基、咪唑基、喹啉 基及11朵基。 "未經雜原子取代之cn -芳烷基”—詞係指一種基團，具有 單一飽和碳原子作為連接點，進一步具有總共n個碳原子， 其中至少6個碳原子係形成僅含有碳原子之芳族環結構，7 或更多個氫原子，而無雜原子。例如，未經雜原子取代之 136749 -19- 200942231 芳縣具有7至1G個碳原子。未經雜原子取代之芳炫 基之實例包括苯基甲基 之c·芳尸n心 ）4基乙基。'經雜原子取代 m… 種基團’具有早-飽和碳原子作 黑，進一步具有總共n個 ^ Ε ^ 次你卞υ、1或一個以上 二！，及至少一個雜原子，其中至少-個碳原子係被併 入方族環結構中，異_去，甘+ Α 其中各雜原子係獨立選自下且 成之組群·· Ν、〇、F、α、Β 、、 …、取代之C2_Cl0_雜芳烷基具有2至l〇個碳原子。 ’’未經雜原子取代之Cn_醯基"一詞係指一種基團，具有幾 !之單一碳原子作為連接點’進一步具有線性或分枝狀、 «或非環狀結構，進一步具有總共n個碳原子，i或更多 個氫原子’總共一個氧原子，而無其他雜原子。例如，未 經雜原子取代之&A。-醯基具有1至1〇個碳原子。基團 -COH ^ -COCH3 ^ -COCH2CH3 ^ -COCH2CH2CH3 ^ -COCH(CH3)2 > -COCH(CH2)2 . -c〇c6h5 . -coc6h4ch3 ^ -coc6h4ch2ch3 ^ -C〇C6H4CH2CH2CH3 ^ -COC6H4CH(CH3)2 ^ -COC6H4CH(CH2)2^ •COQHdCH3)2係為未經雜原子取代之醯基實例。"經雜原子 取代之cn-醯基”-詞係指一種基團，具有單一碳原子作為 連接點’碳原子為幾基之一部份，進一步具有線性或分枝 狀、％狀或非環狀結構，進一步具有總共η個碳原子，〇、 1或一個以上氫原子，除了該羰基之氧以外，至少一個其他 雜原子，其中各其他雜原子係獨立選自下列組成之組群： Ν 0 F C1、βΓ、I、si、ρ及s。例如，經雜原子取代 之Q -C〗〇 -醯基具有丨至1〇個碳原子。經雜原子取代之醯基一 136749 •20- 200942231 詞包括胺甲醢基、硫代羧酸酯及硫代羧酸基團。基團 -coch2cf3、-co2h、-co2ch3、-C02CH2CH3、-C02CH2CH2CH3、 -C02CH(CH3)2、-C02CH(CH2)2、-CONH2、-CONHCH3、-CONH-CH2 CH3、-CONHCH2 CH2 CH3、-CONHCH(CH3 )2、-CONHCH(CH2 )2、 -con(ch3 )2、-con(ch2 ch3 )ch3、-con(ch2 ch3 )2 及-conhch2 cf3 係為經雜原子取代之醯基實例。 "未經雜原子取代之Cn-烷氧基"一詞係指具有結構-〇R之 基團’其中R為未經雜原子取代之cn-烷基，該術語係如上 文定義。未經雜原子取代之烷氧基包括：-〇CH3、-OCH2CH3、 -OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2 及-0CH(CH2)2。” 經雜原子取代之 cn-烷氧基”一詞係指具有結構-OR之基團，其中R為經雜原 子取代之Cn-烷基，該術語係如上文定義。例如，-OCh2CF3 為經雜原子取代之烷氧基。 '•未經雜原子取代之Cn-烯氧基"一詞係指具有結構_〇R之 基團，其中R為未經雜原子取代之cn-烯基，該術語係如上 φ 文定義。’'經雜原子取代之cn-烯氧基"一詞係指具有結構 -OR之基團，其中R為經雜原子取代之Cn-烯基，該術語係如 上文定義。 - "未經雜原子取代之Cn-块氡基"一詞係指具有結構_〇R之 '基團’其中R為未經雜原子取代之cn-炔基，該術語係如上 文定義。”經雜原子取代之cn-炔氧基”一詞係指具有結構 -OR之基團，其中R為經雜原子取代之Cn_快基，該術語係如 上文定義。 ”未經雜原子取代之cn-芳氧基，’一詞係指具有結構_0Ar 136749 •21 . 200942231 之土图，其中Ar為未經雜原子取代之。芳基，該術語係如 上文定義。未經雜原子取代之芳氧基之實例為_〇训。.經 雜原子取代之Cn_芳氧基”―詞係指具有結構輪之基團， 其中Ar為經雜原子取代之Γ 代之Cn•方基，該術語係如上文定義。 ⑽未H原子取代之Cn韻氧具有^ 之基團，其中RAr為未經雜原子取代之q箱基，該 4t目士 以義&雜原子取代之cn•芳烧氧基”-詞係 ❿ 參 I、有結H之基團，其中^為經雜原子取代之Cn_芳 烷基，該術語係如上文定義。 η ^未經雜原子取代之Q•醯氧基”—詞係指具有結構备 之基團，其中AC為未經雜原子取代之^屬基，該術語係如 ^文定義。未經㈣子取代之醯氧基包㈣《氧基盘芳 基碳基氧基。例如，術味為未經雜原子取代之醯 例。，，經雜原子取代之Cn-醯氧基"一詞係指具有結構傲之 基團，其中Ac為經雜原子取代之Cn_酸基，該術語係如上文

定義。經雜原子取代之驢氧基包括烧氧幾基氧基、芳氧A «氧基、賴酯、㈣基、絲幾基、胺基羰基^ 硫代羰基。 ’·未經雜原子取代之Cn_院胺基”一詞係指一種基團，呈有 單一氮原子作為連接點’進一步具有一或兩個經連接錢 ^子之飽和碳原子’進一步具有線性或分枝狀、環狀或非 %狀結構’含有總共n個碳原子，其全部係為非芳族，4或 更多個氫原子’總共1個氮原子，而無其他雜原子Μ列；， 未經雜原子取代之Cl_C㈣胺基具有i至難碳原子〆未 136749 -22- 200942231 經雜原子取代之cn-烷胺基，，一詞包括具有結構_NHR之基 團’其中R為未經雜原子取代之Cn -烧基，該術語係如上文 定義。未經雜原子取代之烷胺基係包括—NHCH3、_NHCH2CH3、 -NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH(CH2)2、-NHCH2CH2- ch2ch3、-nhch(ch3)ch2ch3、-nhch2ch(ch3)2、-NHC(CH3)3、 _ -N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-n(ch2ch3)2、N-四氫吡咯基及N_ 六氫吡啶基。”經雜原子取代之_烷胺基"一詞係指一種基 _ 團，具有單一氮原子作為連接點，進一步具有一或兩個經 連接至氮原子之飽和碳原子，無碳_碳雙或參鍵，進一步具 有線性或分枝狀、環狀或非環狀結構，進一步具有總共n 個碳原子，其全部係為非芳族，〇、i或一個以上氫原子， 及至少一個其他雜原子，意即除了在連接點上之氮原子以 外，其中各其他雜原子係獨立選自下列組成之組群：N、〇、 一 Cl Br、I、Si、P及S。例如，經雜原子取代之Ci_Ci〇_ 烷胺基具有1至10個碳原子。"經雜原子取代之Cn_烷胺基" ❹—詞包括具有結構_黯之基IS，纟中R為經雜原子取代之 cn-烷基，該術語係如上文定義。 .未經雜原子取代之cn_烯基胺基”一詞係指一種基團，具 有早氮原子作為連接點，進—步具有__或S個經連接至 氮原子之碳原子，進一步具有線性或分枝狀、環狀或非環 狀結構’含有至少—個非芳族碳·碳雙鍵，總共η個碳原子， 4或更多個氫原子’總共—個氮原子，而無其他雜原子。例 如’未經雜原子取代之C2_Ci〇_烯基胺基具有2至1〇個碳原 雜原子取代之cn-烯基胺基"一詞包括具有結構 136749 -23- 200942231 广口之基Γ，其中R為未經雜原子取代之Cn-烯基，該術語 糸如上文定義。未經雜原子取代之cn-烯基胺基之實例亦包 烯基胺基與燒基(烯基)胺基。"經雜原子取代之稀基 胺基”-詞係指一種基團’具有單一氮原子作為連接點，及 至少-個非芳族碳·碳雙鍵，但無碳_碳參鍵，進—步且有_ 或兩=經連接至氮原子之碳原子，進—步具有線性或分枝 狀、、壤狀或非環狀結構，進—步具有總共n個碳原子，〇、

Ο 1或一個以上氫原子，及至少-個其他雜原子，意即除了在 連接點上之氮原子以外，其中各其他雜原子係獨立選自下 列組成之組群：N、Q、F、a、Br小si、pW。例如， 經雜原子取代之CA。·烯基胺基具有2至1()個碳原子。，.經 雜原子取代之Cn 烯基胺基M 一詞包括具有結構-NHR之基 團，其中R為經雜原？取代之Cn_縣，該術語係如上文^ 義。 未...呈雜原子取代之Cn _块基胺基"一詞係指一種基團，具 有單Ιι原子作為連接點，進一步具有一或兩個經連接至 氮原子之碳原子，進一步具有線性或分枝狀、環狀或非環 狀、·Ό構，含有至少一個碳_碳參鍵，總共η個碳原子，至少 一個氫原子，總共一個氮原子，而無其他雜原子。例如， 未經雜原子取代之C2_Ci〇-炔基胺基具有2至10個碳原子。” 未經雜原子取代之Cn_快基胺基，，一詞包括具有結構扭^之 基團，其中R為未經雜原子取代之Cn_炔基，該術語係如上 文定義。炔基胺基包括二炔基胺基與烷基（炔基）胺基。，，經 雜原子取代之Cn -快基胺基”一詞係指一種基團，具有單— 136749 -24- 200942231 為連：點，進—步具有一或兩個經連接至氮原子 、$纟具有至少一個非芳族碳-碳參鍵，進-步 2有線性或分枝狀、環狀或非環狀結構，及進—步具有總 共η個碳原子，〇、1弋 2 1或—個以上氫原子，及至少一個盆他 雜原子，意即除了在連接點上之氮 1 雜原子係獨立選自下列組成之組群:n、〇、f，: = ❹ 參 :至。例如，經雜原子取代之C2_Cl。-块基胺基具有 具有^ΝΓ ο Η經雜原子取代之U基胺基”―詞包括 具有結構-NHR之基團，主中 該術語係如Uy/、“雜原子取代之^块基， 未經雜原子取代之c -若胺其"一 單-氮肩子你m 一種基團，具有 ;子=?為連接點，進-步具有至少-個經連接至氮 步且有：广结構，其中芳族環結構僅含有碳原子，進-子:、：：η個碳原子，6或更多個氯原子，總共一個氣原 胺美且有、6:、子。例如’未經雜原子取代之芳 、括且右 子。”未經雜原子取代之芳胺基” 具有結構.之基圏，其令R為未經雜原子取代 -方基，該術語係如上令中笔 基包括二芳基胺基㈣(芳基)胺基。 =::1:指一種基團，具有單-氮原子作為連接,二 二有：一個碳原子，至少-個氫原子，至少一個其 他雜原子’忍即除了在連接點上之氮原子以外，其中至少 -個碳原子係被併入—或多個芳族環結構中，再者，" 各其他雜原子係獨立選自τ列組成之組群m、. 136749 -25- 200942231 玢i Sl、p&s。例如，經雜原子取代之c :=原子。’，經雜原子取叫心 兮之基團’其中R為經雜原子取代之Cn_芳基， 胺:：係如上文定義。經雜原子取代之芳胺基包括雜芳基

’:未二雜原子取代之^芳烷胺基"一詞係指一種基團，具 =J原子作為連接點，進—步具有—或兩個經連接至 鼠原子之飽和碳原子，進—步具有總共η個碳原子，其中至 ”個碳原子係形成僅含有碳原子之芳族環結構，8或更多 固IL原子’總共—個氮原子’而無其他雜原子。例如，未 經雜原子取代之c7_ClG•芳貌胺基具有7錢個碳原子。..未 經雜原子取代之Cn韻胺基'，—詞包括具有結構视之基 I其中R為未經雜原子取代之Cn_芳院基，該術語係如上 文定義。芳烧胺基包括=芳烧基胺基。”經雜原子取代之Cn_ R㈣"-詞❹—種基團’具有單—氮原子作為連接 ’‘進步八有至少一個或兩個經連接至氮原子之飽和碳 原子’進—步具有總共η個碳原子，0、1或-個以上氫原 子’至少-個其他雜原+，意即除了在連接點上之氮原子 以外，其巾至少-個碳原子被併人芳族環中，再者，其中 各雜原子係、獨立選自下列組成之組群：N、〇、F、a、Br、 卜Si、P及S。例如’經雜原子取代π;韻胺基具有 7至10個碳原子。"經雜原子取代之^芳烧胺基"一詞包括 具有結構-NHR之基團，纟中R為經雜原子取代之Q芳烷 基，該術語係如上文定義。"經雜原子取代之芳㈣基”一 136749 -26- 200942231 詞包括"雜芳烷基胺基” 一詞。 醯胺基一詞包括N-烷基-醯胺基、N_芳基_醯胺基、N-芳烷 基-醯胺基、醯基胺基、烷羰基胺基、芳基羰基胺基及脲基。 基團-NHCOCH3為未經雜原子取代之醯胺基實例。，，未經雜原 子取代之Cn-醯胺基"一詞係指一種基團，具有單一氮原子

作為連接點，進一步具有經由其碳原子連接至氮原子之羰 基，進一步具有線性或分枝狀、環狀或非環狀結構，進一 步具有總共η個碳原子，〖或更多個氫原子，總共一個氧原 子，總共一個氮原子，而無其他雜原子。例如，未經雜原 子取代之<^-0：1()-醯胺基具有丨至⑴個碳原子。，，未經雜原子 取代之cn-醯胺基"一詞包括具有結構_NHR之基團，其中r 為未經雜原子取代之Cn_醯基，該術語係如上文定義。，經 雜原子取代之Cn-醯胺基”一詞係指一種基團，具有單—氮 原子作為連接點，進一步具有經由其碳原子連接至氮原子 之幾基，it -步具有、線性或分枝&、環狀或非環狀結構， 進一步具有總共η個芳族或非芳族碳原子，〇、1或—個以 上氫原子，至少一個除了羰基之氧及在連接點上之氮原子 以外之其他雜原子，其中各其他雜原子係獨立選自下列組 成之組群：Ν、0 ' F、C1、Br、I、Si、Ρ及S。例如，經 雜原子取代之Cl-Cl〇_醯胺基具有丨至⑴個碳原子經雜原 子取代之Cn-醯胺基”一詞包括具有結構—nhr之基團，其中 R為未經雜原子取代之Cn_醯基，該術語係如上文定義。基 團-NHC〇2CH3為經雜原子取代之醯胺基實例。 此外，構成本發明化合物之原子係意欲包括此種原子之 ]36749 •27- 200942231 所有同位切式。於本文巾制 子序，但不同質晉叙“ 位素包括具有相同原 之同位素包括'盘一 為一般實例而非限制，氫 地，意欲而碳之同位素包括13c^4c。同樣 矽原子置換'疋，本發明化合物之一或多個碳原子可被 ::置換。同樣地，意欲涵蓋的是，本發明化合物之一 或夕個氧原子可被硫或砸原子置換。 在本申請案中所示結構原

地表示經結合至該料之氫科。㈣U價鍵係隱含 =中使用之"對掌性辅助劑，，係指能夠影響反應之立 =擇性，可移除對掌性基團。熟諸此藝者係熟悉此種化 〇物’且寺多係為市購可得。 或多個”、"至少一個，，及"一個或超過一個"之意義1 明個”或I種”之㈣，#在請求項及/或本專利說 曰中L包含”術語使用時’可意謂”一種”’但其亦與 致 在整個本申請案中，"約，丨一詞俾用 J 〇J你用以表不一數值包括對 於裝置、被採用以測定該數值之方法之誤差之固有偏差， 或存在於研究對象中之偏差。 ”包含(comprise)”、，，具有（have)"及，，包括（indude)"術語係為開 放式連結動詞。一或多種此等動詞之任何形式或時態，譬 如"包含（comprisw)"、” 包含(comprising)”、"具有（has)”、，,具有 (having) ’、"包括（lnciudes)” 及”包括（indudin幻„ ’ 亦為開放式。 例如’”包含，，、”具有，，或”包括”一或多個步驟之任何方法， 並不限於僅具有此等一或多個步驟，而是亦涵蓋其他未列 136749 -28* 200942231 示之步驟。 "有效詞’當該術語係被使用於本專利說明書及/或請 求項中時，係意謂足以達成所想要、預期或意欲之結果。 二”水合物"一詞，當作為對化合物之修飾用語使用時，係 意謂此化合物具有小於-個(例如半水合物)、一峨如單 水合物)或超過―個㈣脫水物)水分子與各化合物分子 結合，譬如在化合物之固體形式中。 參 於本文中使用之”icsn” 一吲技社β 5 0 61係心所獲得最高回應之50% 之抑制劑量。 第一種化合物之"異構物•'係為個別化合物，纟中各分子 含有與第-種化合物相同組成之原子，但其中該原子在三 次元上之組態係不同。 於本文中使用之”患者"或"病患，.術語係指有生命之哺 乳動物生物體’譬如人類、猴子、乳牛、綿羊、山羊、狗、 猶、老氣、大白鼠、天竺鼠或其轉基因物種。在某此 二：，患者或病患為靈長類動物。人類病患之輕制 性貝例為成人、少年、嬰兒及胎兒。 ”藥學上可接受”係、意謂可用於製備醫藥組合物者 大致上為安全、無毒性，且既非於生物學上亦非在以方 望的，且包括對於獸醫用途以及人類醫藥用途為 ”藥學上可接受之鹽"係意謂本發明化合物之鹽 上文定義為藥學上可接受，且其具有所要之藥理學^如 此種鹽包括與無機酸類所形成之酸加成鹽，該無機酸類譬 136749 -29· 200942231 如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸類所 形成者’該有機酸類譬如1，2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、 2-莕確酸、3-苯基丙酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基_2-烯-1-叛酸）、 4-曱基雙環并[2,2.2]辛-2-烯-1-叛酸、醋酸、脂族單-與二缓酸 類、脂族硫酸類、芳族硫酸類、苯磺酸、笨甲酸、樟腦續 酸、碳酸、桂皮酸、檸檬酸、環戊烷丙酸、乙烷確酸、反 丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、庚酸、

Ο 己酸、莕酚甲酸、乳酸、月桂基硫酸、順丁烯二酸、蘋果 酸、丙二酸、苯乙醇酸 '甲烷磺酸、黏康酸、鄰,_羥苯甲 醯基）苯甲酸、草酸、對-氯苯磺酸、苯基取代之烷酸類、丙 酸、對-甲苯磺酸、丙酮酸、柳酸、硬脂酸' 琥珀酸、酒石 酸、第三丁基醋酸、三曱基醋酸等。藥學上可接受之鹽亦 包括鹼加成鹽，其可於所存在之酸性質子能夠與無機或有 機鹼反應時形成。可接受之無機鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、 氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化鈣。可接受之有機鹼包括乙 醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、Ν_甲基葡萄糖胺 等。應明瞭的是，形成本發明任何鹽之一部份之特定陰離 子或陽離子並不重要，只要該鹽整體為藥理學上可接受即 可。藥學上可接受之鹽及其製備與使用方法之其他實例係 H. Stahl^C G Wermuth^^, Veriag Helvetica Chimica Acta，2002)中提出。 於本文中使用之，，主要為—種對拿異構物"係意謂化合物 含有至少娜之一種對掌異構物，或更佳為至少約之 -種對掌異構物，或又更佳為至少約之一種對掌異構 136749 •30- 200942231 2丄或：佳為至少约99%之—種對掌異構物。同樣地，，實 二之：：他光學異構物”措辭係意謂組合物含有至多約 =之另-種對掌異構物或非對映異構物，更佳為 =之另㈣掌異構物或非料㈣物又更佳為至多 Z: 一種對掌異構物或非對映異構物，而最佳為” 約1%之另—種對掌異構物或非對映異構物。 防::：止”係包括:⑴在可能處於疾病危險下及/ 或易惟患此疾病，但尚未經 病理mm亥疾病之任何或所有 或⑵：=病患或患者中抑制該疾病之展開，及/ ^於疾病危險下及/或易罹患此疾病，但尚未經 ===之任何或所有病理學或徵候學之病患或患 者中減緩该疾病之病理學或徵候學之展開。 飽和 巧，當指稱原子時，係音神兮 連接至其他原子。 原子僅利用單鍵 立體異構物’’咬”伞風思装/ 參 次先予異構物係為特定化合物之異構 :在其：相同原子係結合至相同之其他原子，但其中該原 你 70中之組態係、不同。"對掌異構物，，係為特定化合 之立體異構物，其係為彼此之鏡像，就像左右手一樣。，， =異構物，，係為特定化合物之立體異構物，其不為對掌 电式上有效里或”藥學上有效量"係意謂當被投予病 '1心'乂治療疾病時，其足以達成對該疾病之此種治療 之 1 〇 ’、 疾病 /α療作業或”進行治療，1係包括⑴在經歷或顯示 136749 -31 · 200942231 之病理學或徵候學之 予疋病患或患者中抑制該疾病（例如 病理學及/或徵候學之 丰技β、 予之進一步發展），（2)在正經歷或顯示 病之病理學或徵候皋 $ ' 、千之病患或患者中改善該疾病（例如 轉病理學及/或徵候學）， 及/或（3)在正經歷或顯示疾病 理學或徵候學之病患戋击 两 -X心有T運成该疾病之任何可度量降 低0 於本文中使用之,，水溶性"一詞係意謂化合物會溶解於水 中’至少達0.010莫耳/升之程度，或根據文獻先例，被分類 為可溶性。 於本文中使用之其他縮寫如下：DMS0，二甲亞H —氧化氮：㈣’可㈣氧化氮合成酶；cox_2，環氧化酶 -2，NGF，神經生長因子；ΙΒΜχ，異丁基曱基黃嗓吟·卿， 牛月。兒血/月’ GPDH ’甘油3·磷酸脫氫酶；RXR，類視色素 X受體；TGFJ’轉變生長因子HFNr或IFN-r，干擾素_7; LPS ’細囷内毒素脂多糖；丁胸或丁心，腫瘤壞死因子力， 間白血球活素从GAPDH，甘祕_3魏脫氨酶； MTBE，甲基第三-丁基鍵；ΜΤΓ，漠化3似二甲基喧唾么 =5-二苯基四銼；TCA，三氯醋酸；Η(Μ，可引致血紅 素氧化酶。 上文定義係代替被併於本文供參考之任何參考資料中之 任何衝突定義。 ΗΙ·合成之三萜系化合物 在許多亞洲國家中，於植物中藉由角餐:烯之環化作用所 生物合成之三萜系化合物係用於醫藥目的；且已知一些物 136749 -32· 200942231 質，例如熊果酸與齊璋果醇酸，係為消炎與抗-致癌（Huang 等人，1994 ; Nishino 等人，1988)。 在許多亞洲國家中，於植物中藉由角鯊烯之環化作用.所 生物合成之三萜系化合物，係被使用於醫藥目的；且已知 一些物質，例如熊果酸與齊谆果酵酸，係為消炎與抗致癌 (Huang等人，1994 ; Nishino等人，1988)。但是，此等天然生成 分子之生物學活性係相對較弱，因此係進行新穎類似物之 合成以增強其功效（Honda等人，1997 ; Honda等人，1998)。後續 研究已確認多種合成化合物，當與天然生成之三萜系化合 物比較時，其具有經改良之活性。 對於改善齊璋果醇酸與熊果酸類似物之消炎與抗增生活 性之現行努力係導致發現2-氰基-3，12-二酮基齊墩果烷 -1,9(11)-二烯-28-酸（CDDO、RTA-402)及相關化合物（例如 CDDO-Me、TP-225、CDDO-Im) (Honda 等人，1997, 1998, 1999, 2000a， 2000b, 2002 ; Suh 等人，1998 ; 1999 ; 2〇03 ; Place 等人，2〇03 ; Liby 等人，2005)。在經過Keapl-Nrf2-抗氧化劑回應元素（ARE)發出 訊息而引致細胞保護基因之情況中，15種三萜系化合物之 最近結構活性評估指出在A與C環兩者上之Michael受體基 團之重要性，在A環之C-2上之腈基，及在C-17上之取代基 會影響活體内藥效作用（Yates等人，2007)。 136749 •33· 200942231

.一般而言，CDDO係為已被証實可使用於多種環境之藥劑 族群中之大數目化合物之原型。例如，據報告CDDO-Me與 ❿ CDDO-Im在數種類型之細胞中具有調制轉變生長因子-召 (TGF- /3)/Smad發出訊息之能力（Suh等人，2003 ; Minns等人， 2004 ; Mix等人，2004)。已知兩者均為血紅素氧化酶-1與 Nrf2/ARE發出訊息之有效誘發物（Liby等人，2005)，且齊璋果 醇酸之一系列合成三萜系化合物（TP)類似物亦已被証實為 第2期回應之有效誘發物，該回應係為NAD(P)H-醌氧化還原 酶與血紅素氧化酶1 (HO-1)之升高，其係為細胞抵抗氧化與 親電子基團壓力之主要保護劑（Dinkova-Kostova等人，2005)。 ® 就像先前確認之第2期誘發物一樣，TP類似物經証實係利 . 用抗氧化劑回應元素-Nrf2-Keapl發出訊息途徑。 . RTA 402 (巴得索酮（bardoxolone)曱基），與本發明方法一起 _ 使用之化合物之一，係為發炎與癌症相關適應徵之臨床發 展中之抗氧化發炎調制劑（AIM)，其係藉由恢復發炎組織中 之氧化還原作用等穩性而抑制免疫所媒介之發炎。其會引 致細胞保護轉錄因子Nrf2，且壓抑預氧化與預發炎轉錄因 子NF-/CB與STAT3之活性。於活體内，RTA402已在發炎之數 136749 -34- 200942231 種動物模式中展現龜装— 見員者早一樂劑消炎活 鉑模式中之昏皇 》戈杜順亂胺 傷。此外，在血清… #灌，主核式中之急性腎損 、Λ* 肌馱酐上之顯著降低已被發現於以RTA402 治療之患者中。 於本發明之一-ir X. 丄心 面，本發明化合物可用於治療具有因一 或多種組織中接g g π ^ ^ ^ 乳化性壓力程度所造成腎病或症狀之 病患。氧化性壓力可徠卩,龙 刀』件隨者急性或慢性發炎。氧化性壓力

可口急性曝路至外部藥劑譬如電離韓射或細胞毒性化學治 療劑（例如多克索紅菌素）’因外傷或其他急性組織傷害， 因絕再灌注損傷’因不良循環或貧金，因局部或系統缺 乳或氧過多，或因其他異常生理狀態譬如高血糖或低血糖 所造成。 因此，在涉及單獨氧化性壓力或因發炎所加重之氧化性 ，力之病理學疾病中，治療可包括對病患投予治療上有效 Ϊ之本發明化合物’譬如上文或整個本專利說明書中所述 者。治療可在氧化性藶力之可預期狀態之前以預防方式投 予（例如器官移植或對癌症患者投予療法），或其可在涉及 已建立氧化性壓力與發炎之環境中以治療方式投予。 目前亦已發現CDDO之較新醯胺衍生物係為有希望之藥 ^例如關於其穿透血液腦部障壁之能力。除了 CDDO之f 基醯胺（CDDO-MA)(如在（Honda等人，2002)中所報告者）以 外’本發明係提供使用其他CDDO醯胺衍生物，譬如乙基醢 胺（CDDO-EA)，以及CDDO之說化醯胺衍生物，譬如CDD〇之 2’2,2_三氟乙基醯胺衍生物(CDDO-TFEA) 〇 136749 -35- 200942231 本發明化合物可根據由Honda等人（1998)、Honda等人 (2000b)、Honda 等人（2002)、Yates 等人（2007)，及美國專利 6,326,507與6,974,801所陳述之方法製成，其全部均併於本文 供參考。 '可根據本發明方法使用之三萜系化合物之非限制性實例 • 係示於此處。

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與本發明一起使用之化合物，譬如上表中者，係於結構 上類似RTA-402，且在許多情況中係顯示類似生物學性質， 如已於上文所指出者。作為另一項實例，表1係摘述關於數 種此等化合物之活體外結果，其中RAW264.7巨噬細胞係以 DMSO或藥物在不同濃度（nM)下預處理2小時，然後以20毫 136749 •37· 200942231 微克/毫升IFN τ處理24小時。在媒質中之NO濃度係使用 Griess試劑系統測定；細胞存活力係使用WST-1試劑測得。 所有此等結果係比起例如原始齊璋果醇酸分子較具活性數 個數量級。

表l.IFNr-所引致NO生產之抑制

工作ID RAW264.7 (20 毫微克 / 毫升 IFN 7) NO IC5〇 WST-1 IC5〇 RTA-401 〜10 nM >200 nM RTA-402 2.2 nM 80 nM RTA-403 -0.6 nM 100 nM RTA-404 5.8 nM 100 nM RTA-405 6 nM -200 nM TP-225 -0.4 nM 75 nM

.CDDO-MA之合成係討論於Honda等人（2002)中，其係併於 本文供參考。CDDO-EA與CDDO-TFEA之合成係於Yates等人 (2007)中提出，其係併於本文供參考，且示於下文圖式1中。

CDDO-EA: R = Et CDDO-TFEA: R = CF3CH2 136749 -38- 200942231 IV· CDDO-Me之多晶形式 本發明化合物之多晶形式，例如CDD〇Me之形式A與b， 可根據本發明之方法使用。形式B係顯示令人‘地優於 /式A之生物利用率（圖15)。明確言之，當狼子以明膠膠 囊，以、經π方式接受相當劑量之兩種形式日寺，形式b之生 物利用率在猴子中#'高於形式A cDD〇 Me (細年8月Η日 提出申請之美國專利申請案號12/191176)。 魯 馨 CDD〇m式A”（RTA顧)係未經溶劑化合（非含水）， ^其特徵為獨特晶體結構，具有空間群為PW(編號⑽， 早位晶胞尺寸為a=R2A，b=14_2A，及C = 81.6A ’及填充往 構’而其中三個分子.係以螺旋方式填充，順著結晶學; 下。 不像形式A ’ _Me之，，形式B”係呈單相，但缺少此種 經界定之晶體結構。形式B之試樣顯示無長程分子關聯性， 意即高於約略g。再者，形式B試樣之熱分析係顯示玻璃 轉移溫度(Tg)在約赋至約13叱之範圍内（圖14)。對昭上 而言，不規則毫微結晶性物質不會顯示％，但替代地只有 熔解溫度(Tm) ’高於此溫度晶體結構會變成液體。形式b 係由與形式A不同之續線粉末繞射(χ咖）光譜（圖 :表。由於形式B未具有經界定之晶體結構，故其同樣地 -般”光晕，™樣。特定〜二：而其特徵為 ”χ 之非、、口日日性形式Β係落至 :線非晶質"固體之種類中，因其刪圖樣顯示 乂少之主要繞射光暈。在此種類内，形式b為”玻璃態，物 136749 -39- 200942231 質。 CDDO-Me之形式A與形式B係容易地製自化合物之多種 溶液。例如，形式B可在MTBE、THF、甲苯或醋酸乙酯中， 藉由快速蒸發或缓慢蒸發而製成。形式A可以數種方式製 ' 成，包括經由快速蒸發、緩慢蒸發或緩慢冷卻CDDO-Me在 • 乙醇或甲醇中之溶液。在丙酮中製備CDDO-Me可無論是使 '用快速蒸發產生形式A，或使用緩慢蒸發產生形式B。 特徵鑒定之各種方式可一起使用，以彼此區別形式A與 w 形式B CDDO-Me，及與CDDO-Me之其他形式區別。適合此項 目的之技術之說明例為固態核磁共振(NMR)、X-射線粉末繞 射（比較圖12A&B與圖12C)、X-射線結晶學、示差掃描卡計 法（DSC)(比較圖13與圖14)、動態蒸氣吸著/解吸附作用 (DVS)、Karl Fischer分析（KF)、熱載臺顯微鏡術、經調整示差 篩檢卡計法、FT-IR及拉曼光譜學。特定言之，XRPD與DSC 數據之分析可區別CDDO-甲酯之形式A、形式B及半苯化物 φ 形式（2008年8月13曰提出申請之美國專利申請案號 12/191,176)。 • 關於CDDO-Me之多晶形式之其他細節係描述於2007年8 ： 月15日提出申請之美國臨時申請案號60/955,939及其相應之 • 2008年8月13日提出申請之非臨時美國專利申請案號 12八91，176中，此兩者係以其全文併於本文供參考。 V. 三萜系化合物對於治療慢性腎臟病、胰島素抗藥性/ 糖尿病及内皮機能障礙/心血管疾病之用途 本發明之化合物與方法可用於治療腎/腎臟病之各方 136749 -40- 200942231 面’包括急性與慢性適應徵兩者。一般而言，此方法係包 括對病患投予藥學上有效量之本發明化合物。 發炎係顯著地助長慢性腎臟病（CKD)之病理學。在氧化性 „ ^力與腎機能障礙之間亦有強機制連結。NF-/CB發出訊息 ^係在CK〇之進展上扮演一項重要角②，因NF-/C B會調 - ^CP_1之轉錄’其為一種負責添補單細胞/巨嗟細胞而造 成取後會傷害腎臟之炎性回應之化學細胞活素(衡此，肅) ❹ °_膽2/細途徑係控制數種使抗氧化酵素（包括血紅素 氧化酶]_))編碼之基因之轉錄。在雌性老鼠中之髓 基因之脫落會造成似狼瘡絲球體性腎炎之發展(等人， 2001’ Ma等人，2006)。再者，數項研究已証實_表現係被 引致以回應腎傷害與發炎，且此酵素及其產物·膽紅素與一 氧化碳-係在腎臟中扮演保護性角色(祕等人，鳩）。 血管球與周圍波曼氏腺係構成腎臟之基本功能性單元。 血管球過遽速率（GFR)為腎功能之標準度量方式。肌酸酐清 ® 除率係常用以度量GFR。但是，血清肌酸酐之含量係常作 ，輕酸if清除率之#代度量方式使用。例如，血清肌酸肝 迻度3 i瓜係被接丈以表示不適當腎功能，且隨著時 間在血清肌酸酐上之降低係被接受作為經改善腎功能之指 徵。肌酸酐於血液t之正常含量在成年男性中為每公合㈣ 大約0.6至1·2毫克（mg)，而在成年女性中為每公合…至“ 毫克。 急性腎臟損傷（AKI)可在絕血·再灌注，以某些藥理劑譬如 順氯胺翻與雷帕黴素治療’及靜脈内注射經使用於醫療成 136749 200942231 像中之放射性對比介質之後發生。如在CKD中，發炎與氧 化性壓力係助長AKI之病理學。從屬於放射性對比劑所引 致腎病（RCN)之分子機制並未被充分明瞭；但可能情況是， 事件之組合，包括長期血管緊縮、減弱之腎臟自身調節及 對比介質之直接毒性，全部均會助長腎衰竭（Tumlin等人， 2006)。血管緊縮會造成減少之腎血流量，且會造成絕血-再灌注與反應性氧物種之生產。HO-1係在此等條件下被強 烈地引致，且已被証實會在數種不同器官中，包括腎臟， 預防絕血-再灌注損傷（Nath等人，2006)。明確言之，HO-1之 引致已在RCN之大白鼠模式中被証實為保護性（Goodman等 人，2007)。再灌注亦會引致炎性回應，一部份係經過NF-/CB 發出訊息之活化作用（Nichols, 2004)。以NF- /c B作為標的已被 提出作為預防器官傷害之治療策略（Zingarelli等人，2003)。 在不受理論束缚下，本發明化合物例如RTA 402之功效係 主要衍生自添加α，不飽和叛基。在活體外檢測中，該化 合物之大部份活性可藉由引進二硫基蘇糖醇（DTT)、N-乙醯 半胱胺酸（NAC)或谷胱甘肽（GSH)，含有會與α,/3-不飽和羰基 交互作用之部份基團之硫醇而被消除(Wang等人，2000 ; Ikeda 等人，2003 ; 2004 ; Shishodia等人，2006)。生物化學檢測已確 立RTA 402會直接地與ΙΚΚΘ (參閱下文）上之關鍵半胱胺酸 殘基（C179)交互作用，且抑制其活性（Shishodia等人，2006 ; Ahmad等人，2006)。IKK冷係經過”古典"途徑控制NF-zcB之活 化作用，該途徑係涉及磷醯化作用所引致之I /c B降解，而 造成NF- /c B二聚體之釋出至核。在巨噬細胞中，此途徑係 136749 -42· 200942231 負責許多預發炎分子之生產，以回應TNFa及其他預發炎刺 激。 RTA 402亦會在多種層次下抑制JAK/STAT發出訊息途徑。 JAK蛋白質係在藉由配位體譬如干擾素與間白血球活素之 活化作用時，被添補至跨膜受體（例如IL-6R)。然後，JAK 會使受體之胞内部份磷醯基化，造成STAT轉錄因子之添補。 接著，STAT係被JAK磷醢基化，形成二聚體，並移位至核， 於核中其係活化數種涉及發炎之基因之轉錄。RTA 402會抑 制構成與IL-6-所引致之STAT3磷醯化作用及二聚體形成，且 直接地結合至STAT3 (C259)及JAK1之激酶功能部位（C1077)中 之半胱胺酸殘基。生物化學檢測亦已確立三萜系化合物會 直接地與Keapl上之關鍵半胱胺酸殘基交互作用（Dinkova-Kostova等人，2005)。Keapl為肌動蛋白繫留之蛋白質’其係 在正常條件下保持轉錄因子Nrf2在細胞質中被多價螯合 (Kobayashi與Yamamoto, 2005)。氧化性壓力會造成Keapl上之調 節半胱胺酸殘基之氧化作用，且會造成Nrf2之釋出。然後， Nrf2係移位至核，且結合至抗氧化回應元素（ARE)，而造成 許多抗氧化與消炎基因之轉錄活化作用。Keapl/Nrf2/ARE途 徑之另一個標的為血紅素氧化酶1 (HO-1)。HO-1會使血基質 分解成膽紅素與一氧化碳，且扮演許多抗氧化與消炎角色 (Maines與Gibbs，2005)。HO-1最近已被証實會有效地藉由三萜 系化合物所引致(Liby等人，2005)，包括RTA 402。RTA 402及 許多結構類似物亦已被証實為其他第2期蛋白質表現之有 效誘發物（Yates等人，2007)。 136749 -43- 200942231 RTA402為NF-/cB活化作用之有效抑制劑。再者，RTA4〇2 會活化KeaPl/Nrf2/ARE途徑，且引致H(M之表現。如下文所 述，RTA 402已在ΑΚΙ之兩種動物模式中展現活性。再者， 降低之血清肌酸酐含量與血管球過濾之改善已被發現於已 以RTA 402治療之大部份人類患者中（參閱下文實例）。顯著 改善目前已被發現於具有糖尿病患者腎病之患者之第立期 研究中。此等發現顯示RTA搬可在具有糖尿病患者腎病之 患者中經過腎發炎之抑制與血管球過遽之改善，而用 善腎功能。 如上述’糖尿病與自發性高血壓兩者均為關於慢性腎臟 病及最後腎衰竭之發展之主要危險因子。此兩種症狀，伴 隨著系統心血管疾病之指標，譬如灰脂肪過多，係 在於相同病患中，尤其是若該病患於臨床上為肥胖時。雖 =-致因素並未被完全明瞭，但血管内皮之機能障礙已被 ❹ 牽連為系統心血管疾病、慢性腎臟病及糖尿病中之顯著病 理學因素（參閱’例如Zoccali，鳩）。在企管内皮細胞中之各 性或慢性氧化性麼力已被牵連於内皮機能障礙之發展，； =践與慢性炎性過程有關聯。因此，能夠舒解血管内 皮中之氣化性壓力斑 復内皮尊耗 樂劑可減輕機能障礙及恢 復内皮專穩性。在不受理論束缚下，本發明化 之里常庐庆佶夕已在八有關於以下參數 : 床值之患者中，顯示改善關於腎功能(例如血清肌 I酐與估計之血管球過料率）、 (例如血紅素騰島素抗樂性 統血官疾病(例如循環内皮細胞） 136749 200942231 =數之高度地不尋常能力。目前，在此種患者中典型上 ^要組合療法，以達成血糖控制與心血管疾病度量上之 受；二使用血管收縮素轉化酶抑制劑或血管收縮素u -出斷4，以減輕高血屢及減緩慢性腎礙病之進展。藉 :成在所有此等參數中之同時與臨床上有意義之改善， =是腎功能之度量，本發明化合物係表示勝過目前可取 :療法之顯著改善。於-些方面，本發明化合物可以單一 Φ '療法或㈣比目前所使用者較少之其他療法，用以治療上 述症狀之組合。 μ 此等發現亦顯示腿402之投藥可用以保護患者免於腎 赋傷害，譬如免於曝露至放射性對比劑，如在放射性對比 劑所引致腎病_之情況中，以及在其他環境中。於一方 面’本發明化合物可用以治療絕金_再灌注七或化學療法 -所引致之急性腎損傷。例如，於下文實例2與3中所示之 結果係言正實RTA4〇m_再灌注_與化學療法所引致急 〇 性腎損傷之動物模式中係具保護性。 血清肌酸針已在使用RTA 402治療之數種動物模式中經 • 纟量。相對於基線含量或對照動物中之含量，血清肌酸酐 含量之顯著降低已被發現於獮猴屬猴子、小獵犬及史泊格 . 多利（Sprague-Dawley)大白鼠中（圖3A_D)。此作用已被發現於 使用RTA 402之兩種形式（結晶性與非晶質）之大白鼠中。 RTA 402會在患者中降低血清肌酸酐。例如，改善係在接 爻RTA 402之癌症患者中被發現。於人類中，毒腎性係為以 順氯胺鉑治療之限制劑量副作用，對近基小導管之順氯胺 136749 -45· 200942231 鉑所引致之傷害係被認為是藉由增加之發炎、氧化性壓力 及細胞凋零所媒介（Yao等人，2007)。血清肌酸酐亦已在經登 記於RTA 402之開放標識第II期臨床試驗中之患有慢性腎臟 病（CKD)之患者中經度量（實例6)。此項研究係經設計具有 多個終點，在胰島素抗藥性、内皮機能障礙/CVD及CKD之 種類中，包括血紅素Ale (Ale)之度量，其係為關於血糖控 制之廣泛地使用之第3期終點。 血紅素Ale (Ale)為葡萄糖所結合之企紅素之較少組份。 Ale亦被稱為糖基化或葡萄糖基化之血紅素。Ale可使用高 性能液相層析法（HPLC)，藉由電荷與大小，與血液中之其 他血紅素A成份分離。由於Ale不受血糖濃度中之短期波動 所影響，例如歸因於三餐，故可抽取血液供Ale測試，而不 管食物係何時進食。在健康非糖尿病患者中，Ale含量係低 於總血紅素之7%。正常範圍為4-5.9%。在不良控制之糖尿 病中，其可為8.0%或以上。已証實若Ale含量可被保持接近 7%，則糖尿病之併發症可被延遲或預防。 最近經許可之藥劑典型上僅降低Ale含量0.4至0.80之 量，歷經六個月治療，其中28天改善典型上較小。下表顯 示藉由兩種經許可之藥劑，西塔葛菌素（sitagliptin)與普拉林 太（pramlintide)醋酸鹽之六個月血紅素Ale降低（Aschner等人， 2006 ; Goldstein 等人，2007 ; Pullman 等人，2006)。 136749 -46· 200942231 A& Air, 樂物 DM之 延續時間 (年） 研究設計 平均Ale 變化 西塔葛菌素 (Sitagliptin) 4.3 +/-安慰劑具有 Alc^ 7.0 8.0 -0.8 4.4 +/-二曱雙胍 (metformin) 具有 Alcg 7.5 8.9 -0.7 6.1 皮歐葛塔宗 (pioglitazone) +/-西塔葛菌素 (sitagliptin) ; Ale2 7.0 8.1 -0.7 普拉林太 (Pramlintide) 醋酸鹽 13 +/-騰島素 9.1 -0.4 比較上，RTA 402係在照顧標準上方之反拗糖尿病患者 中，於28天内降低Ale。此治療顯示意圖治療降低為〇34(n = 21)及提高基線（在基線下2 7.0)降低為〇 5〇 (n = 16)。此等結

果係更詳細地在下文實例段落中提出。亦參閱圖6與7。 於m，树明化合物亦可用以改善騰島素敏感性 及/或血糖控制。例如，在實例6中所詳述研究中之胰島素 過多血糖正常之夾持試驗結果，係、顯示以rta4q2之治療會 改善血糖控制。胰島素過多血糖正常之夾持試驗係為關: 研究與定量姨島素敏感性之標準方法。其係度㈣償增加 之胰島素含量而不會造成低血糖所必須之葡萄糖量 (DeFronzo 等人，1979)。 ，將騰島素在每平方 米每分鐘10-120 mU下灌注。為補償胰. 丨貝吸島素灌注，係灌注葡 136749 •47- 200942231 萄糖20%以伴拉a献a θ 、’、持搪含里在5與5.5毫莫耳/升之間。葡萄糖 =之速率係藉由每5至1G分鐘確認血糖含量而測得。 、一=上，低劑量胰島素灌注係較可用於評估肝臟之回應， 门J I胰島素灌注係可用於評估末梢（意即肌肉盥脂 _ 肪）胰島素作用。 ·/:果典型上係按下述評估：在試驗之最後3G分鐘期間， 2萄瞿左之速率係測定胰島素敏感性。若需要高含量(7.5 〇 耄克/分鐘或較高），則患者為胰島素敏感性。極低含量(4.0 毫克/刀釦或較低）係表示身體對胰島素作用具抗藥性。在 ::〇與7.5毫克/分鐘間之含量可能不明確，但可暗示"減弱之 葡萄糖谷斗度，其為胰島素抗藥性之早期跡象。 本备明方法可用以改善腎功能。如實例6中所示，使用 RTA 402之治療已被註實會改善腎功能與狀態之六種度量， 包括血清肌酸酐為基礎之eGFR、肌酸酐清除率、bun '半 胱制菌素c、脂結合素及血管收縮素H。RTA4〇2係顯示會以 ® 劑S依賴方式增加GFR，且具有高回應率（86% ; n = 22)。亦 如圖9中所示，於藥物被斷除之後，28天gfr改善為可逆。 在一些具體實施例中，本發明之治療方法會造成脂結合 素及/或血管收縮素Π之經改善含量。脂結合素與血管收縮 素Π典型上係在DN患者中被提高’且與腎病嚴重性有關聯。 脂結合素（亦被稱為Acrp30、apMl)為一種已知會調制許多代 謝過程之激素，包括葡萄糖調節與脂肪酸分解代謝。脂結 合素係自脂肪組織分泌至血流中，且相對於許多其他激素 係富含於血漿中。激素之含量在成人令係與體脂肪百分比 136749 -48- 200942231 逆相關，然而在嬰兒與幼小兒童t之關聯係較不清楚。激 素係在可造成第2型糖尿病、肥胖、動脈粥瘤硬化及非酒精 性脂肪肝疾病（NAFLD)之代謝混亂之 脂結合素可在㈣、者中用以預測全原因死亡; 病。

本發明之化合物與方法可用於治療心血管疾病（cv功之 ^方面。已發現本發明之治療方法會在人類患者中降低循 裒内皮、、田胞（CEC)。CEC為内皮機能障礙與血管損傷之標記 物。内皮機能障礙為連結至心血管與終器傷害之系統炎性 過^。提高之CEC典型上係與CVD之發展、進展及死亡有 關如。其典型上亦與慢性腎臟病及降低之舰 史正常含量為W個細胞/毫升。 反 機此障礙之典型特徵包括動脈與小動脈不能夠完全 擴張以回應適當刺激。這會在具有内皮機能障礙之病患對 、常健康内皮上產生可偵測差異。此種差異可藉由多種方 ^包括&醯膽驗之離子電滲法、各種影響血管劑之 動脈内投藥、古虐 ’、 價之局部加熱或藉由膨脹血壓環帶至高壓 暫夺動脈閉基。測試亦可在冠狀動脈本身中進行。此等 ::係被：為會刺激内纟’以釋出一氧化氮_)及可能之 藥J，其係擴散至周圍金管平滑肌中，造成血管 口 ^ ^ Π期研究結果（實例6)，以RTA 402治療28天 之心者係顯示心总* 台 S九性標記物上之降低’呈循環内皮細 胞數目上降低 7式°對於意圖治療組群（n=2〇)之CEC上之 136749 -49- 200942231 降低為27% ;對於提高基線組群(n=14)之降低為4〇% (p=〇 〇2)， 且此等患者中有九位顯示治療後CEC之正常含量。此等結 果係與内皮機能障礙之逆轉一致。 已發現本發明治療方法會在大部份病患中降低基質金 屬肤酶9 (MMP_9)、可溶性黏連分子及腫瘤壞死因子（TNFo:)。 - 此等之局含量典型上係與不良心企管結果有關聯。 • VI·醫藥配方與投藥途徑 φ +本發明化合物可藉由多種方法投予，例如以經口方式或 藉由注射（例如皮下、靜脈内、腹膜腔内等）。依投藥途徑 而疋’活性化合物可藉由一種物質塗覆，以保護化合物免 於酸類作用及可使化合物失活之其他天然條件。其亦可藉 由連續灌注/注入疾病或受傷位置而被投予。配方之特殊實 例，包括顯示經改良口服生物利用率之CDD0-Me聚合體為 基礎之分散體，係被提供於2〇〇8年8月13日提出申請之美國 專利申請案號12/191，176中，其係以全文併於本文供參考。 •=諸，藝者將明瞭的是’其他製造方法可用以生產具有相 當性質與利用性之本發明分散體（參㈣够玨等人，細，及 :引述之參考貝料）。此種替代方法包括但不限於溶劑蒸 么’壓出，譬如熱熔壓出，及其他技術。 /為藉由非經腸投藥以外之方式投予治療化合物，可能必 2以：種物質塗覆該化合物，或與該化合物共同投藥，以 例如，治療化合物可在適當載劑例如微脂粒 緩衝kl予患者。藥學上可接受之稀釋劑包括鹽水與 /合液。微脂粒包括水在油中在水中型CGF乳化液， 136749 •50- 200942231 以及習用微脂粒⑸·等人，1984)。 療化σ物亦可以非經腸方式、腹膜腔内方式、椎管内 :f或大恥内方式投予。分散液可在甘油、液態聚乙二醇， & °物&在油類中製成。在儲存與使用之-般條件下， 此等製劑可含有防腐劑以防止微生物生長。 u可;主射用途之醫藥組合物，包括無菌水溶液（在水溶 ❹ 1:凊况下)或分散液’及供無菌可注射溶液或分散液之臨 時製備之無菌粉末。在所有情況中，組合物

且必須是流體，達容易！射Μ六A /射生存在之程度。其在製造與儲 子之條件下必須是安定的，且必須被保存以防止微生物嬖 如細菌與真菌之污染作用。载劑可為溶劑或分散媒質，含 2如水、乙醇、多元醇(譬如甘油、丙二醇及液態聚乙二 知、）’其適當混合物，及植物油。適當流動 例如利用塗層’譬如㈣脂，在分散液之情況中藉由： 所需要之粒子大小，及利用界面活性劑。微生物作用之預 防可猎由各種抗細菌與抗真菌劑達成，例如對經基苯甲酸 酉曰類、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞等。在許多情況中， 較佳係於組合物中包含等渗劑’例如糖類、氯化納，或多 辑，譬如甘露醇與花楸醇。可注射組合物之長期吸收可 猎由在組合物中包含會延遲吸收之作用劑而產生，例如單 硬脂酸鋁或明膠。 無菌可注射溶液可以下述方式製成，將治療化合物以所 =要之量摻入適當溶劑中，按需要而定，伴隨著上文所列 舉之一種成份或數種成份之組合，接著過濾'滅菌。—般而 136749 -51 · 200942231 言’分散液係經由將治療化 ，發志丨人士 σ物摻入無菌載劑中而製成， 忒載劑έ有鹼性分散媒質及 成份。在用於製備|菌可、、主射 來自上文列舉之其他 較佳製備方…二 液之無菌粉末之情況中， (立即Λ 乾燥與冷;東乾燥，其係產生活性成份 (思即>口療化合物）加上得自 仞盆妯挪®上 、預先經過無菌過濾溶液之任 何其他所要成份之粉末。 仗 ❹ 鲁 ^口療化合物可以經口方放和名 能同化之可食用載劍。^又予’例如使用惰性稀釋劑或 在硬-戈軟μ明职职壹中/α、化合物及其他成份亦可被密封 脾：Γ:囊壓縮成片劑，或直接摻入病患之 勝艮中。對口服治療投荦 、’、。，化療化合物可摻有賦形劑， 並以可攝食片劑、類合η 6 片叙劑、膠囊、酏劑、懸浮液、 ^衆、扁以形式使用。在組合物與製财之治療化合物 、:百分比當然可以改變。在此種治療上有用組合物中之治 療化合物量係致使將獲得適當劑量。 :其有利的是’為了易於投藥與劑量均勻性，係調配呈 "I置單位形式之非經腸組合物。於本文中使用之劑量單位 形式係指適合作$ $ & θ 作為早劑夏之物理上分立單位，以供欲被 /口療之病患估用.欠@ 1 曾、“使用，各早位含有預定量之治療化合物，經計 斤以產生所要之治療效果，且伴隨著所需要之醫藥載劑。 、=本發明劑量單位形式之規格係藉由且直接依賴以下情 兄所主導，（a)治療化合物之獨特特徵及欲被達成之特定治 '用"、⑻摻配此種治療化合物之此項技藝中固有之限 制，以在患者中治療經選擇之症狀。 冶療化合物亦可以局部方式投予皮膚、眼睛或黏膜。或 】36749 •52· 200942231 f，若需要局部傳輸至肺臟，則治療化合物可以乾粉或氣 溶膠配方，藉吸入投藥。 對病患所投予之本發明化合物或包含本發明化合物之组 ， 纟物之實際劑量，可藉由物理與生理學因素測定，譬如年 • 齡十生別、體重、症狀之嚴重性、被治療疾病之類型、先 •’ 冑或共同治療介入、病患之自發性及關於投藥途徑。此等 f素可由熟練技師敎。負責投藥之執業醫師典型上將決 ❹ j活性成份在組合物中之濃度，及對於個別病患之適當劑 置。劑量可由個別醫師，在任何併發症之情況中作調整。 :效量典型上將會改變，自約α001毫克/公斤至約聊 毫克/公斤’自約讀毫克/公斤至約750毫克/公斤，自約〇1 宅克/公斤至約毫克/公斤’自約0.2毫克，公斤至約25〇毫 公斤，自約0.3毫克/公斤至約15〇毫克/公斤，自約〇3毫 克二斤至約则毫克/公斤，自約〇·4毫克/公斤至約75毫克/ :’自約〇.5宅克，公斤至約50毫克/公斤，自約〇6毫克/ ❹=至約30毫克/公斤’自約〇.7毫克/公斤至約25毫克/公 ，自約〇.8毫克/公斤至約15毫克/公斤，自物毫克/公 斤至約1〇毫克，公斤’自約1毫克/公斤至約5毫克/公斤，自 •毫克"> 斤至㈣毫克/公斤，自約1〇毫克/公斤至約 毫克/公斤，或自約猶毫克/公斤至約15〇毫克/公斤， =曰-或多次劑量投藥’歷經一或數天(當然依投藥模式 ”文所討論之因素而定）。其他適當劑量範圍包括每天丄 笔克至咖㈣克，每天100毫克至1〇，_毫克，每天毫克 至1_〇毫克’及每天500毫克至_毫克。在一些特定呈 136749 •53· 200942231 體實施例中，A卜吾在— 里係母天低於1〇 〇〇〇毫克 毫克至9,000毫克之範圍。 克例如以母天750 有效量可低於丨毫克/公斤/天，低於 低於250亳克/公斤. 克/△斤/天， 兄G斤/天，低於卿毫克/公斤 /公斤/天，低於25辜^ \〆 八低於50毫克 -、宅克/么斤/天，低於10毫克/公斤/ 低於5毫克/公斤/去甘_社 n 1天良 吞/八片, 。八可替代地在1毫克/公斤/天至200毫

斤、天之範圍内。例如，關於糖尿病患者之治療’當 與未經治療之病患比較時，單位劑量可為會降低血糖達至 ^40%之量。於另—項具體實施例中，單位劑量係為一數 里其會降低血糖至非糖尿病病患之血糖含量士跡内之含 量。 在其他非限制性實例中，劑量亦可包括每次投藥約1微 克/公斤/體重，約5微克/公斤/體重，約1〇微克/公斤/體重， 約50微克/公斤/體重，約1〇〇微克/公斤/體重，約2〇〇微克/ 公斤/體重，約350微克/公斤/體重，約5〇〇微克/公斤/體重， 約1毫克/公斤/體重，約5毫克/公斤/體重，約10毫克/公斤 /體重，約50毫克/公斤/體重’約1〇〇毫克/公斤/體重，約2〇〇 毫克/公斤/體重，約350毫克/公斤/體重，約500毫克/公斤/ 體重，至約1000毫克/公斤/體重或更多，及可於其中衍生 出之任何範圍。在可自此處所列示數目衍生出之範圍之非 限制性實例中，約1毫克/公斤/體重至約5毫克/公斤/體重 之範圍，約5毫克/公斤/體重至約100毫克/公斤/體重之範 圍，約5微克/公斤/體重至約500毫克/公斤/體重等，可以 上述數目為基礎而投予。 136749 •54- 200942231 在某些具體實施例中’本發明之醫 之本發明化合物。在其他具體實施例：:：如 明化合物可佔單位重量之約2%至約 ：發 25%至約60%之間，月仅乂 义例如在約 . “任何可於其中衍生出之範圍。 樂劑之單一或多會南丨θ ± 置 欲被涵蓋在内。關於多南丨旦 傳輸之所要時間間隔可由-般熟諳此藝者，採用不二“ 行實驗術測定。以下述作 超過例 ^ — &作為只例，病患可在大約12小時門 隔下，母日投予兩次劑量。 ' 一天投予一次。 纟。具體貫施例中’藥劑係 藥劑可在例行時間表下投予。於本文中使用 表係指預定之所沪定眛_ 订時間 、、曰’。例订時間表可涵蓋一些時期， ，、係為相同’或其在長度上不同，只要時間表為預定即可。 例如，例行時間表可涉及—天兩次投藥，每天、每兩天、 ::天、每四天、每五天、每六天、每週基礎、每月基礎 或，1於其間之任何設定天數或週數。或者，預定例行時間 表可涉及以每曰兩次為基礎投藥，歷經第一週，接著以每 曰為基礎，歷經數個"。在其他具體實施例中，本發明 係提供藥劑可以經口方式服用，且其時機係依賴或不依賴 食物攝取而定。因此’例如藥劑可於每個早晨及/或每個夜 晚服用，而不管病患何時已進食或將進食。 第3期結果顯不各CDD〇_Me聚合物分散體為基礎之配方 係比無論是微粉化形式A或毫微結晶性形式A配方具有遠 為較高之生物利用率。此外，相對於微粉化形式B配方， 聚合物分散體為基礎之配方係証實在口服生物利用率上之 136749 -55- 200942231 進一步令人驚訝之改良。甲基丙烯酸共聚物、類型c及 HPMC-P配方係在猴子病患中顯示最大生物利用率。 VII.組合療法 除了作為單一療法使用以外，亦發現本發明化合物可用 於組合療法中。有效之組合療法可以包含兩種藥劑之單一 • 組合物或藥理學配方，或同時以兩種不同組合物或配方達 成，其中一種組合物包含本發明化合物，而另一種包含第 二種藥劑。或者，療法可於另一種藥劑治療之前或之後， 達範圍為數分鐘至數個月之間隔。 可採用各種組合，譬如當本發明化合物為"A”，而ΠΒ"表 示二級藥劑時，其非限制性實例係描述於下文： Α/Β/Α Β/Α/Β Β/Β/Α Α/Α/Β Α/Β/Β Β/Α/Α Α/Β/Β/Β Β/Α/Β/Β Β/Β/Β/Α Β/Β/Α/Β Α/Α/Β/Β Α/Β/Α/Β Α/Β/Β/Α Β/Β/Α/Α Β/Α/Β/Α Β/Α/Α/Β Α/Α/Α/Β Β/Α/Α/Α Α/Β/Α/Α Α/Α/Β/Α 本發明化合物之投予患者將按照關於醫藥投藥之一般擬 案，將藥物之毒性（若具有時）納入考量。預期治療循環將 φ 按需要而重複。 意欲涵蓋的是，其他消炎劑可搭配本發明之治療一起使 用。可使用其他COX抑制劑，包括芳基羧酸類（柳酸、乙醯 '柳酸、二氟苯柳酸、膽鹼三柳酸鎂、柳酸鹽、苯諾里酸酯、 ‘氟滅酸、甲滅酸、曱氣滅酸及三氟米克（triflumic)酸）、芳基 烧酸類（二可吩拿克（diclofenac)、吩可吩拿克、阿可洛吩拿克 (alclofenac)、吩提查克（fentiazac)、異丁 苯丙酸(ibuprofen)、氟雙 丙吩、顏1基丙吩（ketoprofen)、那丙新（naproxen)、菲諾丙吩 (fenoprofen)、聯苯丁酮酸、蘇丙吩（suprofen)、Μ丨嗓丙吩 136749 -56· 200942231 (indoprofen)、提普若吩克酸(tiaprofenic acid)、苯氧丙吩、ρ比丙 吩、四笨酿p比p各乙酸(tolmetin)、周美皮克（zomepirac)、可洛平 拿克（clopinac)、吲 11朵美薩辛（indomethacin)及沙林達克(sulindac)) 及浠醇酸類（苯基保泰松(phenylbutazone)、氧基苯基保泰松、 氮丙松（azapropazone)、戊烯保泰松、吡氧胺（piroxicam)及異氧 胺（isoxicam)。亦參閱美國專利6,025,395，其係併於本文供參 考。 具有對於治療或預防以下疾病所報告利益之食物與營養 補充物可搭配本發明化合物一起使用，該疾病為巴金生氏 病、阿耳滋海默氏病、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化、 風濕性關節炎、炎性腸疾病，及咸認其發病原理係涉及過 度生產一氧化氮（NO)或前列腺素譬如乙醯基-L-肉鹼、廿八 醇、月見草油、維生素B6、酪胺酸、苯丙胺酸、維生素c、 L-dopa或數種抗氧化劑之組合之所有其他疾病。 其他特定二級療法包括免疫壓抑劑（用於移植與自身免 疫相關之RKD)、抗高血壓藥物（用於高血壓相關之rkd，例 如血管收縮素轉化酶抑制劑與血管收縮素受體阻斷劑）、姨 島素（用於糖尿病患者之RKD)、脂質/降低膽固醇劑（例如 HMG-CoA运原酶抑制劑’譬如阿托瓦制菌素（atorvastatin)或辛 伐制菌素（simvastatin))、關於血填酸鹽過高或與CKD有關聯之 副甲狀腺機能充進之治療藥品（例如謝維拉體（sevelamer)醋 酸鹽、辛那卡謝(cinacalcet))、滲析及食物限制（蛋白質、鹽、 流體、鉀、磷）。 【實施方式】 136749 -57- 200942231 VIII·實例 包含下述實例係為說明本發明之較佳具體實施例。熟諳 此藝者應明瞭的是，於下述實例中所揭示之技術係表示由 本發月人所發現之技術，以在本發明之實施上良好地發揮 f能’且因此可被認為是構成關於其實施之較佳模式。但 是，熟諳此藝者在明白太狢aB 4a _ 4 — 1曰丰發明揭不内容之後，應明瞭許多 改變可在未偏離本發明之精神與範圍下，於所揭示之特殊 參 I體實施例中施行，且仍_得—樣或類似結果。 實例1 -物料與方法 化學tm . 一萜系化δ物係按以前於H〇nda等人（1卿）、 Honda等人（2000b)、Honda等人（聰）及等人(2〇〇7)中所述 之方式合成，其全部均併於本文供參考。 實例2 -老鼠絕血·再灌注結果 在絕血急性腎衰竭之老鼠模式中，係將腎動脈夾住大約 二十分鐘。在此段時間後’移除夹具，並將腎臟以血液再 ❹'隹注。絕血-再灌注會造成腎傷害與降低之腎功能，其可藉 由血液尿素氮卿)含量評估，其在腎傷害之後會變心 高。如圖kd中所示’ u手術方式所引致之絕血-再灌注合 增加刪含量達大約2倍。但是，在手術前兩天開始以^ 克/公斤RTA 402,以經口方式每日—次治療之動物中，圈 含量係顯著地被降低(Ρ<0·01)，相對於媒劑處理之動物，且 類似接受模擬手術之動物中之含量（圖la_c)。腎臟傷害與發 炎之組織學度量亦經由以RTA 4〇2治療而顯著地經改善（圖 Id)。此等數據顯示RTA 402係具保護性以防止絕血·再灌注 136749 -58· 200942231 所引致之組織傷害。

實例3-大白鼠化學療法所引 在急性腎損傷之另一種模式中 式注射抗贅瘤劑順氯胺始 致之急性腎損傷結果 ’係將大白鼠以靜脈内方 胺齡治療之限制劑量副作用 。在人類中，毒腎性係為以順氯 對近基小導管之順氯胺鉑所 引致之傷害係被認為是藉由增加之發炎、氧化性塵力及細 胞洞零所媒介（Yao#人，細）。當藉由肌酸軒與刪之增加 血液含量度量時，在6毫克/公斤下，以單―劑量之順氯胺 顧治療之大白鼠係發展出腎機能不全。以順氯胺鈾治療前 :天開始以Η)毫克/公斤RTA4〇2，藉由口腔灌食法治療且 每天持續’係顯著地降低肌酸酐與麵之血液含量(圖㈣ 。與媒劑處理之動物比較，腎臟之組織學評估係在經rta· 治療之動物中証實近基小導管傷害程度上之改善（圖2c)。 實例4 -在數個物種中血清肌酸酐含量之降低

血清肌酸酐已於毒物學研究之期間β，在卩跪治療 :數個動物種類中度量。相對於基線含量或對照動物中之 含量，血清肌酸酐含量之顯著降低已被發現於獮猴屬猴子、 J狼犬及史泊格多利（Sprague_Dawley)大白鼠中（圖3a d)。此作 用已被發現於使用RTA 402之結晶性與非晶質形式之大白鼠 中。

實例5 -在癌症患者中之降低血清肌酸酐與增加eGFR 血清肌酸酐亦已在經登記於RTA 4〇2之第j期臨床試驗中 之患有癌症之患者中度量。此等患者係每28天，在5至1，300 毫克/天之劑量下，每曰一次接受RTA 4〇2，歷經總共二十— 136749 -59- 200942231

天。早在治療起始後八天即發現血清肌酸酐上之降低達大 於15%，且持續至循環結束（圖4A)。此降低係在接受以RTA 402治療之六或更多次循環之患者中被保持著。具有先前存 在月傷害之患者子集（基線血清肌酸奸含量為至少毫克/ 公合），在以RTA 402治療之後，亦具有血清肌酸酐含量上 之顯著降低。於此等患者中，血清肌酸酐含量係在整個循 環中漸進地降低，以致第21天含量為大約25%低於基線含 里（圖4A)。此專結果可摘述如下表中所示。

:圖5顯示在十一位癌症患者中，於至少六個月RTA 402治 =後之結果，顯示eGFR係以大約連續方式改善。在患有騰 ^ ""者中 些此專患者係經登記在第Ϊ期研究中，然而 ^他$者係、經登記在RTA 4〇2 (且併用真西塔寶（gemdtabine)) 之研究中。其結果可摘述如下表2中所示。 136749 -60- 200942231 胰研究 1106 Ο cn 89.0 1105 ο cn 82.4 106.3 1 106.3 106.3 131.2 131.2 131.2 1104 300/150 67.3 L10^ 89.3 106.6 106.6 131.6 170.3 1001 i-H 68.8 95.7 1_ 71.6 141.2 95.7 114.4 114.4 固態腫瘤研究 427 1300 70.1 78.9 1_ 109.9 135.7 175.5 175.5 135.7 421 _1 1300/900 52.5 101.3 78.3 88.4 101.3 101.3 1_ 101.3 410 300/600 49.9 58.6 66.2 75.8 N/A 88.4 1_ 75.8 409 150/300 48.4 69.6 63.4 63.4 69.6 63.4 1_ 69.6 408 Η 73.2 62.6 62.6 62.6 57.0 69.2 1_ 69.2 406 94.2 82.1 77.4 69.4 77.4 77.4 t_ 87.4 402 109.7 125.9 107.9 107.9 125.9 107.9 125.9 Pt ID ： 劑量 (毫克）： CQ 109.7 109.7 95.7 95.7 109.7 1 _____ .. 95.7 循環 (各循環 為28天） <Ν cn 寸 136749 -61 - 200942231 實例6 -在具有糖尿病患者腎病之患者中之第2期研究 血清肌酸酐亦已在經登記於RTA 402之開放標識第η期臨 床試驗中之患有慢性腎臟病（CKD)之患者中度量。此等患者 係在三種劑量程度（25毫克、75毫克及15〇毫克）下，接受每 日一次RTA 402，歷經總共28天。 此研究係經設計具有多個終點，在胰島素抗藥性、内皮 機能障礙/CVD及CKD之種類中。此等可摘述如下：

關於此項研究之主要結果度量係在具有糖尿病患者腎病 之患者中’測^於三種劑量強度下’以經口方式所投予之RTA Ο

402對於血管球過渡速率之作用（當藉由式估計時）。 -人要結果度量包括：⑴於此病患個體群中，評估在三種 ’㈣口方式所投予口服RTA402之安全性與耐 生（2)於具有糖尿病患者腎病之患者巾，評估在三種劑 直強度下，以經口方式所投予RTA 402對於血清肌酸野含量、 肌酸肝清除率及尿液白蛋白/肌酸㈣例之仙；⑶於所有 纹么D己之患者中’評估在三種劑量強度下，以經口方式所 136749 •62- 200942231 投予RTA 402對於血紅素Alc，及於經登記在僅一個研究令 之心者中’藉由胰島素過多血糖正常之夾持試驗，對於 胰島素回應之作用；⑷評估在三種不同劑量下之RTA 402對 於發炎、腎損傷、氧化性壓力及内皮細胞機能障礙之標記 物試驗組之作用。

經選擇供此項研究用之病患個體群全部具有第2型糖尿 病，伴隨著CKD。大部份已被診斷具有不良血糖控制，歷 經一十年。CKD係經過提高之血清肌酸酐（SCr)含量而確立。 大部份患者已被診斷患有心血管疾病（CVD)，且大部份係正 接文關於糖尿病、CKD及CVD之照顧標準（s〇C)治療（例如胰 島素、ACEI/ARB、尽阻斷劑、利尿劑及制菌素）。基線人口 統計學可摘述如下：

年齡 糖尿病延續時間（年） 非腎糖尿病併發症1 100% 面血壓 100% Hgb Ale (%) 7.9% __失敗之口服抗高血糖藥 ACm/ARB 使用 90% 80% 制菌素使用 50% 包括神經病與視網膜病 所有數值係表示平均；n = 1〇 ;第丨批1〇位患者完成研究 患者加入標準係如下述：（丨）第2型糖尿病之診斷；（2)在 136749 •63- 200942231 女性中血清肌酸酐為0—3.0毫克/公合（115_265微莫耳/升） (内含），而在男性中為1.5-3.0毫克/公合（133-265微莫耳/升） (内含）；⑶患者必須同意實施有效避孕；（4)患者在研究藥 物第一劑前之72小時内必須具有陰性尿液懷孕測試；⑶患 者係願意且能夠與擬案之所有方面合作，且能夠有效地溝 ‘通；⑹患者係願意且能夠提供已簽署之告知同意書，以參 與此臨床研究。 ❹患者排除標準為下述：⑴患有第1型（胰島素依賴性；幼 年開始型）糖尿病之患者，⑵患有已知非糖尿病腎病（腎硬 變加上可接受之糖尿病患者之腎病）或具有腎同種移植之 患者，（3)患有如下述心企管疾病之患者：不安定心狡痛， 在研究登錄之3個月内；心肌梗塞、冠狀動脈分流移植手術 或經皮級管腔冠狀血管造形術/支架，在研究登錄之3個月 内；短暫絕血性發作，在研究登錄之3個月内；腦血管意外， 在研究登錄之3個月内；阻塞瓣膜心臟病或肥大心肌病；未 e 成功地以起搏器治療之第二或第三級心房與心室阻塞；⑷ 需要慢性（>2週）免疫壓抑療法之患者，包括皮質類固醇（排 除吸入或鼻類固醇），在研究登錄之3個月内；⑶具有肝機 能障礙証據之病患，包括總膽紅素質>15毫克/公合（>26微 莫耳/升）或肝臟轉胺基酶（天冬胺酸鹽轉胺酶[AST]或丙胺 酸轉移酶[ALT]) >丨.5倍正常之上限；⑹若為女性，則患者 為度孕、哺扎或計劃懷孕；⑺具有任何共同臨床症狀之患 者，該症狀在研究人員之判斷中，當涉及研究時，可潛在 地對患者產生健康危險，或可潛在地影響研究結果；⑻具 136749 200942231 有對研究藥物之任何成份之已知過敏性之患者；⑼具有已 知對峨之過敏反應之患者；（10)在進入研究前之最後30天 内’已進行需要對比劑之診斷或介入程序之患者；（11)在任 何下列藥物中具有改變或劑量調整之患者：ACE抑制劑、 血管收縮素11阻斷劑、非類固醇消炎藥物（NSAID)或COX-2 抑制劑，在進入研究前之3個月内；其他抗高血壓及其他抗 糖尿病藥物，在進入研究前之6週内；（12)具有藥物或酒精 μ用病史或對任何濫用藥物具有陽性試驗結果（陽性尿液 藥物試驗及/或酒精呼吸測試器試驗）之患者；（13)在進入研 九岫之30天内已參與另一項涉及研究或市售產物之臨床研 究，或將共同地參與此種研究之患者；（14)由於語言問題、 不良精神發展或減弱之大腦功能，故未能與研究人員溝通 或合作之患者。 直到2008年9月底為止，60位患者中有32位登記在此項研 九中除了 一位患者以外，全部均接受胰島素與照顧標準 口服抗高血糖藥。 發現以RTA 402之治療會在照顧標準上方之反拗糖尿病 患者中，於28天内降低血紅素％八。。此治療顯示意圖治療 降低為大約0·25 (η = 56)及提高基線（在基線下為^7〇)降低 為〇.50(n = 35)。作為基線嚴重性函數之血紅素％八。降低係 示於圖6中，而作為劑量函數之降低係示於圖7中。患有已 進展（第4期）腎病（GFRg15_29毫升/分鐘）之患者顯示平均 %Alc降低為大約〇·77。所有降低均為統計學上顯著的。 當藉由葡萄糖處置速率（GDR)度量時，胰島素過多血糖正 136749 •65- 200942231 常之夹持試驗結果係顯示28天治療亦會在患者中改善血糖 控制與胰島素敏感性。在28天治療後，患者顯示㈣上之 改善，其中較嚴重地受傷害之患者(GDR<4)係顯示統計學 上顯著之改善朽_。胰島素過多血糖正常之夹持試驗係 在基線（第-下及在第28天研究結束時進行。此試驗係 ，量補償增加之胰島素含量而不會造成低血糖所必須之葡 甸糖灌注（GINF)料；此數值係用以衍生哪。 ❿ 馨 總之，胰島素過多金糖正常之夹持試驗係花費約2小時。 經過末梢靜脈’姨島素係在每平方米每分鐘⑽〇祕下灌 注。為補償騰島素灌注，係灌注葡萄糖2〇%，以保持血糖 含置在5與5.5毫莫耳/升之間。葡萄糖灌注 5至1〇分鐘確認血糖含量而測得。當藉由㈣_陳2: 用速W公斤_表示J = 3〇分鐘期間，㈣糖灌注之速率係用《測定騰島素敏感性。 /列擬案指引係在適當位置上’用於姨島素過多域正 ¥之央持試驗： 1) 在夹持程序之前接受斷食810小時。 2) 夾持之早晨係度量生命跡象與體重。 3) 於-方面，起動逆行線路，以11/4，,，職號導管 取試樣。 4) 製備具有2個三向止動旋塞與 >回路延長管件之IVf 件。將管件加至〇.9%NaC⑷升袋，以在κν〇(保持靜 脈打開，約1〇 CC/小時)下操作，直到程序開始為止。 5) 施加被覆蓋在枕頭套中之加熱墊，其具有將加熱塾盘 136749 -66 - 200942231 病患之手分離之墊片（使得能夠自靜脈導管插入術收 集旁路之動脈形成血液）。 6) 在炎持之前與期間’監測藉由加熱墊所產生之溫度（大 約150°F /65°C )，以保持動脈形成。 7) 在末梢前臂上，起動另一個與抽取側相反之線路，使 用1 1/4”，18-20號導管，供灌注線路用。製備具有2個三 向止動旋塞之IV管件。 〇 8)懸掛20%右旋糖之500毫升袋，並連接至 灌注側面上之 孔。 9) 製備胰島素灌注液 a. 自0.9%NaCl之50〇cc袋移除53cc(5〇cc滿溢）鹽水， 並拋棄 b. 使用無菌技術自病患抽取8 cc血液，並注射至虎 型頂部管件中 c. 使虎型頂部管件離心。抽取2 cc血清，並、、主射至 ❹ 0.9% NaCl 之 500 cc 袋中 d. 將100單位之胰島素添加至具有血清之袋中，並充 分混合(0.2U胰島素/毫升） eHV管件與雙通氣孔角訂連接，至〇9%NaCi袋中 f.放置在Baxter泵上 10) 計時並抽取所有基底血液試樣（基線斷食血糖值將在 開始胰島素引動之前獲得）。 11) 對引動齊量與60 mU/平方米胰島素灌注進行騰島素 灌注速率計算。此背景胰島素係為抑制内源肝葡萄糖 136749 -67- 200942231 生產。纖瘦病患可以40mU/平方米抑制；肥胖之胰島 素抗藥性病患需要80 mU/平方米。6〇 mU/平方米應足 以抑制所建議之具有BMI為27-40公斤/平方米之研究 • 個體群。若BMI係經修改，則所建議之60 mU/平方米 • 騰島素灌注可能需要調整。 • 12)每五分鐘將抽取〇.5毫升試樣，且得自YSI血糖分析器 之讀數係用以測定/調整葡萄糖灌注速率（毫克/公斤 ❿ 1分鐘）。除了血容量以外，此擬案將需要任何其他 貫驗至忒驗。夾持將持續120分鐘，咸認其為足夠延 續時間以測定胰島素敏感性。 )將所有YSI印出物貼上標籤並儲存，供來源文件用。 14)得自血糖正常夾持之最後3〇分鐘之葡萄糖灌注速率 係使用空間校正作調整。將其用以測定葡萄糖新陳代 謝作用速率(M毫克/公斤/分鐘），其表示病患對胰島 素之敏感性。 ❹ 如圖8中所不，RTA 402會降低循環内皮細胞（CEC)。以細 胞/毫升表不之CEC平均數目係顯示關於意圖治療（ITT)與 提高基線組群，兩者均在28天尺^治療之前與之後。關於 意圖治療組群之降低為大約2〇%，而在提高基線組群（>5 CEC/毫升）中之降低為大約33%。iN〇s正cec之部份係被降 低大約29%。〇£〇：值以5個細胞/毫升）之正規化係在具有提 高基線之19位患者中之η位内發現。

CEC係利用CD146 Ab (對CD146抗原之抗體，其係被表現在 内皮細胞與白血球中）自全血液單離。於CEC單離之後，PJTC 136749 -68· 200942231 (螢光素異硫氰酸酯）共軛之CD105 Ab (對内皮細胞之專一 抗體）係用以確認CEC，使用CellSearchTM系統。添加CD45 Ab 之螢光共軛物，以將白血球染色，然後將此等選通出來。 關於此方法之一般概論，可參閱Blann等人，（2005)，其係以 全文併於本文供參考。CEC試樣亦藉由免疫染色評估關於 iNOS之存在。以RTA 402治療會降低iNOS-正CEC達大約29%， 進一步顯示RTA 402會降低内皮細胞中之發炎。 RTA 402係顯示會顯著地改善腎功能與狀態之八種度量， 包括血清肌酸酐為基礎之eGFR (圖9)、肌酸酐清除率、BUN (圖11A)、血清磷（圖11B)、血清尿酸（圖11C)、半胱制菌素C、 脂結合素（圖10A)及血管收縮素II (圖10B)。脂結合素係在 DN患者中預測全原因死亡率與末期腎病。脂結合素與血管 收縮素II，其係在DN患者中被提高，係與腎病嚴重性有關 聯（圖10A-B)。對BUN、磷及尿酸之作用係示於圖11A-C中。 以較高劑量（75或150毫克）之RTA 402治療之患者係顯示 蛋白尿上之適度升高（大約20至25%)。此係與研究一致，表 示較佳GFR性能係與增加之蛋白尿有關聯。例如，在超過 25,000位患者之長期臨床研究中，以瑞米普利（ramipril) (ACE 抑制劑）之治療係比無論是貼米沙坦（telmisartan)(血管收縮 素受體阻斷劑）或瑞米普利（ramipril)與貼米沙坦(telmisartan)之 組合更有效地減缓eGFR下降之速率（Mann等人，2008)。反之， 蛋白尿在瑞米普利（ramipril)組群中係比在另兩種組群中增 加更多。使用任一種單獨藥物之主要腎結果亦優於使用組 合療法，惟在組合療法組群中蛋白尿係增加最少。其他研 136749 -69- 200942231 究已証實會降低GFR之藥物，譬如ACE_抑制劑，亦會降低 蛋白尿（Lozano等人，2001 ; sengul等人，2006)。其他研究已証 貫曰急性地增加GpR之藥物，譬如某些鈣通道阻斷劑，會 在短期服藥期間增加蛋白尿至高達60% (Agodoa等人，2〇〇1 ; Viberti 等人，2〇〇2)。 氺氺氺氺氺氺氺氺氺氺氺氺 在明白本發明揭示内容之後，可施行與執行本文所揭示 -、所明求之所有組合物及/或方法，而無需過度實驗。雖然 本發明之組合物與方法已以較佳具體實施例為觀點被描 述’但熟諳此藝者所明瞭的是，變型可在未偏離本發明之 概念、'精神及範圍下應用至組合物及/或方法，及在本文所 述方法之步驟中或在此等步驟之順序中。更明確言之，應 明瞭的是’化學上與生理學上兩者所相關之某些藥劑可： :&代本文中所述之藥劑’ $時將達成相同或類似結果。 ，此藝者所明瞭之所有此種類似替代物與修正係被認為 是在如藉由隨文所附請求項所界定之本發明精神、範圍及 IX·參考資料 達其提供補充本文所提出者之舉例程序 ，係特別地以指稱方式併於本文。 下列參考資料， 或其他細節之程度 美國專利6,025,395 美國專利6,326,507 美國專利6,974,801 美國專利臨時申請案6〇/955 939 136749 •70- 200942231 美國專利申請案12/19U76

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進一步說明本發明之某些方面。本發明可參考一或多個此 等附圖，且併用本文所提出特殊具體實施例之詳細說明而 更為明瞭。 圖la-d - RTA 402係降低絕血_再灌注後之腎傷害· 每曰藉由口腔灌食法，在2毫克/公斤下被投予rta 4〇2，或 僅只是媒劑（芝麻油），於第2天開始。於第〇天，將夾具放 置在左腎動脈上，歷經17分鐘，然後移除，以引致絕血_ （圖la)於第！天’自接受夹持之動物與接受手術而 未夹持腎動脈之”模擬”對照動物收集血液。血液尿素氮 卿)含量係經度量作為腎傷害之替代物。（圖腕)得自經 RTA 402·治療或媒劑處理老鼠之腎臟切片係針H織學傷 害（圖此與冲與發炎（圖lc)進行評分。（圖冲黑色箭頭（媒 I且)顯不外部髓質中之許多嚴重地受到傷害小導管之兩 個，。紅色箭頭（RTA 4〇2組）顯示外部髓質中之許多未受傷害 小導管之兩個。 。 . RTA4G2係降低順氣㈣所引致之腎毒性•大白 -系母天藉由口腔灌食法，在1〇毫克/公斤下被投予腿 136749 •73· 200942231 402，或僅只是媒劑（芝麻油），於第4天開始。於第〇天， 大白鼠係接受在6毫克/公斤下之順氯胺鉑之靜脈内注射。 在所扣示之天數下抽取血液試樣，且肌酸酐（圖邱與血液 料氮(BUN)(圖2b)之含量係經度量作為腎傷害之標記物。 統什學上顯著之差異係於第3天（肌酸酐）與第5天（肌酸酐 與BUN)，在媒劑處理與RTA 402-治療組之間發現。（圖2c)與 媒劑處理之動物比較，對近基小導管之較小傷害係在經腿 402-治療之動物中發現。 圖3a-d - RTA 402係在猴子、狗及大白鼠中降低血清肌酸 酐含量•（圖3a)獮猴屬猴子係在所指示之劑量下，每日一次 以經口方式被投予RTA4〇2，歷經28天。相對於媒劑處理之 對照猴子，已証實在經RTA4〇2_治療之猴子中，於第28天之 血清肌酸酐之百分比降低。（圖3b) RTA 4〇2係在所指示之劑 量下，每日以經口方式投予小獵犬，歷經三個月。對照動 物係接受媒劑（芝麻油）。相對於基線，已証實在三個月時 ⑩ 間點下，於血清肌酸酐上之百分比變化。（圖3c)史泊格多 利（Sprague-Dawley)大白鼠係在所指示之劑量下，每曰—次以 經口方式被投予RTA 402，歷經一個月期間。相對於媒劑處 理之對照大白鼠，已証實在經RTA 402-治療之大白鼠中，於 研究完成時之血清肌酸酐之百分比降低。（圖3d)史泊格多 利（Sprague-Dawley)大白鼠係在所指示之劑量下每曰—次以 纽口方式被投予RTA 402之非晶質形式’歷經三個月期間。 相對於媒劑處理之對照大白鼠，已証實在經RTA4〇2治療之 大白鼠中，於研究完成時之血清肌酸酐之百分比降低。註： 136749 •74· 200942231 在圖3A、3C及3D中，於垂直軸上之"％降低，，係表示百分比 變化。例如，於此軸上之_15讀數係表示血清肌酸酐上之15% 降低。 圖4Α·Β - RTA 402係在患有癌症之人類患者中降低血清肌 • 酸酐含量，且增加所估計之血管球過濾速率（EGFR)·圖4Α : 血清肌酸酐係在經登記於癌症治療之第I期臨床試驗中之 經RTA 402-治療之患者中度量。患者係在範圍為5至13〇〇毫 φ 克/天之劑量下，每日一次被投予RTA 402 (口服），歷經21 天。相對於基線含量之血清肌酸酐之百分比降低係針對所 才曰示之研究天數顯示。在血清肌酸酐含量上之顯著降低係 於第15與21天發現。圖4Β :所估計之血管球過濾速率（Egfr) 係針對圖4Α中之患者計算而得。在eGFR上之顯著改善係於 兩種組群中被發現。所有患者：η = 24 ;具有基線$ 1>5之患 者：η = 5。關於圖4八與狃’ *表示呤〇〇4;卞表示ρ = 〇〇1， 及本表示pg 0.01。註：在圖4Α中，於垂直軸上之"距基線之 〇 %降低’’係表示百分比變化。例如，於此軸上之_15讀數係 表示血清肌酸酐之15%降低。 圖5 - RTA 402係在患有癌症之人類患者中增加gfr.所估 計之血管球過濾速率（EGFR)係在經登記於癌症治療之多月 臨床試驗中之經RTA 402-治療之患者中度量。服藥經過六個 月之所有患者（η = 11)係被包含在分析中。關於此等患者之 服藥資訊係提供於上文實例5中。 圖6 · RTA 402活性係與嚴重性有關聯·血紅素Alc之降低 係以最初基線值之分率提出。具有較高基線之組群，例如 136749 •75· 200942231 平均基線g 7.0% Ale或g 7 6% Alc，係顯示較大降低。意圖 治療（ITT)組群包括所有患者（n = 53)，包括在正常Alc值下開 始者。 圖7 - RTA 402活性係為劑量依賴性•血紅素Alc之降低係 相對於最初基線值提出。柱狀圖表顯示關於所有患者、具 •有基線Ale值2 7.0%之所有患者、得自^ 7 〇%組群之個別劑 $團隊及患有第4期腎病之患者（GFR 15_29毫升/分鐘）之平 均結果’其中η為各組群中之患者數目。 圖8 - RTA 402係降低循環内皮細胞（CEC)與iNOS·正CEC. 以細胞/毫升表示之CEC平均數目係針對意圖治療（ITT)與 提高基線組群顯示，兩者係在冴天反伙治療之前與之後。 關於意圖治療組群之降低為大約2〇%，而在提高基線組群 (>5 CEC/毫升）中之降低為大約33%。沉〇5_正CEC之部份係被 降低大約29%。 圖9.在28天内之可逆劑量依賴性GFR增加以RTA4〇2之 Ο 治療係增加GFR劑量依賴性。所有可評估之患者均被包含 在内。>30%之改善係在患有第4期腎病之患者中被發現。 圖10A-B -糖尿病患者之腎病嚴重性之標記物降低與結 果•在脂結合素（圖10A)與血管收縮素π (圖1〇B)上之改善， 其係在糖尿病患者之腎病（DN)患者中被提高，且與腎病嚴 重性有關聯。脂結合素係在DN患者中預測全原因死亡率與 末期腎病。所有可取得之數據均被包含在内。 圖11A-C-RTA402係顯著地降低尿毒症溶質•圖表係呈現 對於所有患者及對於顯示特定溶質之提高基線值之患者， 136749 -76- 200942231 在BUN (圖11A)、磷（圖11B)及尿酸（圖11C)上之平均變化。 圖12A_C - RTA-402之形式A與B之X-射線粉末繞射（XRPD) 光譜.圖12A顯示未經微粉化形式A;圖12B顯示經微粉化形 式A ;圖12C顯示形式B。 圖13 -形式A RTA-402之經調整示差掃描卡計法(MDSC)曲 ' 線.於放大視圖中所示之曲線區段係與玻璃轉移溫度（Tg) 一致。 魯 圖14 -形式B RTA-402之經調整示差掃描卡計法(MDSC)曲 線·於放大視圊中所示之曲線區段係與玻璃轉移溫度（^) 一致。 圖15 -在獮猴屬猴子中，形式B (非晶質）之經改良生物利 用率.此圖顯示在4.1毫克/公斤口服投予獮猴屬猴子之後， 關於形式A與形式B之曲線下方面積之代表圖形。各數據點 表示在8隻動物中之CDD〇甲酯之平均血漿濃度。誤差棒條 表示在取樣個體群内之標準偏差。 ❹ 136749 •77·

Claims (1)

1. 200942231 七、申請專利範圍·· h 腎臟病_)、胰島素抗藥性、糖 方法，二:脂肪肝疾病或心血管疾病(⑽之 構之化合物：、病患投予藥學上有效量之具有以下結

   其中Ri為： -CN，或 】C15醯基或CVC”-烷|，其中此等基團之任一種係 為經雜原子取代或未經雜原子取代；或 其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 2. 3. 4. 5. ❿ 8. 如請求項1之方法，其中方法係治療RKD。 如請求項2之方法’其中動為糖尿病患者之腎病_。 如請求項2之方法，其中㈣係由於毒性侵入所造成。 如請求項4之方法’其中毒性侵入係由於成像劑或藥物所 造成。 如請求項5之方法，其中藥物為化學治療劑。 如請求項2之方法，其中RKD係由於絕血/再灌注損傷所 造成。 如請求項2之方法，其中RKD係由於糖尿病或高血壓所造 成0 136749 200942231 9. 如請求項2夕士、、+ ^ 去’其中RKD係由於自身免疫疾病所造 成。 ’其中RKD為慢性RKD。 ’其中RKD為急性RKD。 其中病患已接受或正接受渗析。 其中病患已接受或為接受腎臟移植之 10. 如請求項2之方法 11. 如請求項2之方法 12. 如請求項1之方法 13. 如清求項1之方法 候選者。 14. 如請求項1之方、土 β 去，其中方法係治療RKD與胰島素抗藥 策 性。 ΐ5· 士 4求項14之方法’其中方法係治療励、胰島素抗華 性及内皮機能障礙。 16.如請求項1之方法，其中方法係治療RKD與糖尿病。 1 U項1之方法’其中方法係治療騰島素抗藥性。 队如請求们之方法，其中方法係治療糖尿病。 19. 如請求項18之方法，其中藥學上有效量之化合物亦有效 Φ 地治療一或多種伴隨著糖尿病之併發症。 20. 如δ月求項19之方法，其中併發症係選自下列組成之也 .群：肥胖、高血壓、動脈粥瘤硬化、冠狀心臟疾病、中 風、末梢血管疾病、高血壓、腎病、神經病、肌壞死、 •視網膜病及代謝徵候簇（徵候簇χ)。· 21. 如請求項20之方法，其中併發症為代謝徵候鎮（徵候馨 X)。 、 22. 如請求項18之方法，其中糖尿病係由於騰島素抗藥性 成。 136749 200942231 23·如請求項1之方法 礙0 其中方法係治療则與内皮機能障 24. 如请求項i之方法，其中方法係治療励與心灰管疾病。 25. 如請求項1之方法，其中方法係治療cvd。 瓜如請求項μ之方法，其中CVD係由於内皮機能障礙所造 成。

   27. 28. 如請求項1之方法， 如請求項27之方法 島素抗藥性。 其中方法係治療内皮機能障礙。 其中方法係治療内皮機能障礙與胰 29.如請求之方法，其中方法係治療脂肪肝疾病。 3〇.如請求項29之方法，其中脂肪肝疾病為非酒精性脂肪肝 疾病。 31.如請求項29之方法，其中脂肪肝疾病為酒精性脂肪肝疾 病。 32. 如請求項29之方法，其中方法係治療脂肪肝疾病及—或 Ο 多種下列病症：腎/腎臟病（RKD)、胰島素抗藥性、糖尿 病、内皮機能障礙及心血管疾病（CVD)。 33. #請求項⑶中任一項之方法，其進一步包括確認需要治 療任何所列示疾病、機能障礙、抗藥性或病症之病患。 34. 如請求項！ _32中任一項之方法，#中病患係具有任何所列 不疾病、機能障礙、抗藥性或病症之家族或患者病史。 35. 如請求項⑶中任一項之方法，其中病患係具有任何所列 示疾病、機能障礙、抗藥性或病症之徵候。 36. 種在病患中改善血管球過濾速率或肌酸酐清除率之方 136749 200942231 括對該病患投予藥學上有效量之具有以下結構

   其中h為·· CN，或 酸基或Cl_Cl5_院基，其中此等基 為經雜原子取符弋 —種係 料取代或未經㈣子取代，·或 37 :::上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 37. 如请求項1-36中任—項 投藥。 、4八匕合物係以區域方式 38. 如請求項^允中任— 投藥。 員之方法’其中化合物係以系統方式 ❹ 39. 如請求項μ36中任— .^ y a 法，其中化合物係以經口方 式、脂肪内方式、勒 、内方式、關節内方式、顱内方式' 皮内方式、病灶内方彳 々 ^ 以式、肌内方式、鼻内方式' 眼内方 m方式、腹膜腔内方式、胸膜内方式、前列腺 ’腸内方式、鞘内方式、氣管内方式、腫瘤内 方式、臍内方式、陴i首囟士二 衣道内方式、靜脈内方式、囊内方式、 玻璃狀體内方式、微鉍七二、_ ^ 倣月曰粒方式、區域方式、黏膜方式、 口服方式、非經腸方式、直腸方式、結合膜下方式、皮 下方式纟下方式、局部方式、經面頰方式、經皮方式、 136749 200942231 陰道方式、以乳脂液、以脂質組合物、經由導管、經由 灌洗、經由連續灌注、經由灌注、經由吸入、經由注射、 經由局部傳輸、經由局部灌注、直接地浸泡標的 其任何組合投藥。 40. 41. 42. ❹ 43. 44. 45. 46. 47. ❹ 48. 49. • 50. 51. 52. 如π求項39之方法’其中化合物係以靜脈内方式、動脈 内方式或經口方式投藥。 如。月求項4G之方法，其中化合物係以經口方式投藥。 如睛求項41之方法’其中化合物係被調配成硬或軟膠 囊：片劑、糖衆、懸浮液、固態分散體、爲片或醜劑； U項42之方法，其中化合物係被調配成固態分散體。 如β求項42之方法’其中軟膠囊為明膠膠囊。 如叫求項44之方法，其進一步包含保護.塗層。 如》月求項44之方法’其進一步包含會延遲吸收之作用劑。 «求項42之方法’其進_步包含會增強溶解度或分散 能力之作用劑。 如μ求項39之方法，其中化合物係被分散在微脂粒、油 在水中型乳化液或水在油中型乳化液中。 如請求項㈣中任-項之方法，其中藥學上有效量為25 毫克至500毫克化合物之日服劑量。 如研求項1 -3 6中任—項 < 方法，其中藥學上有效量為每公 斤體重__毫克化合物之日服劑量。 如凊求項50之方法，甘丄 _ 其中曰服劑量為每公斤體重0.15-20 宅克化合物。 如言青求51夕古、、土 、 '’其中曰服劑量為每公斤體重0.20-10 136749 200942231 毫克化合物。 53. 如請求項52之方法，其中日服劑量為每公斤體重0.40-3毫 克化合物。 54. 如請求項52之方法，其中日服劑量為每公斤體重約1毫克 至約5毫克化合物。 55. 如請求項1-36中任一項之方法，其中藥學上有效量係以每 天單一劑量投予。 56·如請求項1-36中任一項之方法，其中藥學上有效量係以每 天兩份或多份劑量投予。 57. 如請求項1_36中任一項之方法，其進一步包括第二種療 法。 58. 如請求項57之方法，其中第二種療法包括對該病患投予 藥學上有效量之第二種藥物。 59. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為膽固醇降低藥 物、抗血脂肪過多劑、鈣通道阻斷劑、抗高血壓劑或 φ HMG-CoA還原酶抑制劑。 60. 如請求項59之方法，其中第二種藥物為胺若地平 (amlodipine)、阿斯匹靈、也吉提麥伯（ezetimibe)、非若地平 (felodipine)、拉西地平（lacidipine)、勒肯尼地平（lercanidipine)、 尼卡地平（nicardipine)、石肖苯p比11 定（nifedipine)、尼莫地平 (nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)或尼蘭地平(nitrendipine)。 61. 如請求項59之方法，其中第二種藥物為胺醯心安 (atenolol)、布辛多羅(bucindolol)、卡威迪羅(carvedilol)、可樂 寧（clonidine)、多氧°坐辛（doxazosin)、4嗓味胺、拉貝塔羅 136749 200942231 (labetalol)、甲基多巴、美多心安（metoprolol)、蕃經心安 (nadolol)、烯丙氧心安（〇xpren〇l〇l)、苯氧爷胺、盼妥拉明 (phentolamine)、品多羅（pindolol)、成唑畊（prazosin)、丙喏羅 (propranolol)、特拉唑辛（terazosin)、替莫羅（timolol)或妥拉蘇 11 林（tolazoline) 〇 62. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為制菌素。 63. 如請求項62之方法，其中制菌素為阿托瓦制菌素 (atorvastatin)、些利伐制菌素（cerivastatin)、弗伐制菌素 (fluvastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)、美伐制菌素（mevastatin)、 皮塔伐制菌素（pitavastatin)、普拉伐制菌素(pravastatin)、洛蘇 伐制菌素（rosuvastatin)或辛伐制菌素（simvastatin)。 64. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為二肽基肽酶_4 (DPP-4)抑制劑。 65. 如請求項64之方法’其中DPP-4抑制劑為西塔葛菌素 (sitagliptin)、威達葛菌素(vildagliptin)、SYR-322、BMS 477118 或 GSK 823093。 66. 如請求項58之方法’其中第二種藥物為雙縮胍。 67. 如請求項66之方法’其中雙縮胍為二曱雙胍(metformin)。 68. 如請求項58之方法’其中第二種藥物為嘧唑啶二酮（TZD)。 69. 如凊求項68之方法’其中TZD為皮歐葛塔宗（pi〇giitazone)、 若西葛塔宗（rosiglitazone)或卓葛塔宗（trogiitazone)。 70. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為磺醯脲衍生物。 71. 如請求項70之方法，其中磺醯脲衍生物係選自下列組成 之組群：曱苯磺丁脲、醋磺環己脲、曱磺氮萆脲、氯磺 136749 200942231 丙脲、葛利皮再得(glipizide)、葛來布賴得（glyburide)、葛利 美皮利得（glimepiride)及葛利可拉再（gliclazide)。 72. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為美革里汀奈 (meglitinide)。 73. 如請求項72之方法，其中美革里丁奈（meglitinide)係選自下 - 列組成之組群：瑞巴葛奈（repaglinide)、米提葛奈（mitiglinide) 及拿貼葛奈（nateglinide)。 74. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為胰島素。 . 75.如請求項58之方法，其中第二種藥物為α-葡萄糖甞酶抑 制劑。 76. 如請求項75之方法，其中葡萄糖苷酶抑制劑係選自下 列組成之組群：阿卡糖（acarbose)、米葛利妥（miglitol)及沃 葛利糖（voglibose)。 77. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為似胰高血糖素肽 -1類似物。 φ 78.如請求項77之方法，其中似胰高血糖素肽-1類似物係選 自約辛那太得（exenatide)與利拉葡肽（liraglutide)所組成之組 .群。 : 79.如請求項58之方法，其中第二種藥物為胃抑制肽類似物。 • 80.如請求項58之方法，其中第二種藥物為GPR40催動劑。 81. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為GPRI19催動劑。 82. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為GPR30催動劑。 83. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為葡萄糖激酶活化 劑0 136749 200942231 84. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為胰高血糖素受體 拮抗劑。 85. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為糊精類似物。 86. 如請求項85之方法，其中糊精類似物為普拉林太 (pramlintide)。 87. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為IL-1卢受體拮抗 劑。 88. 如請求項87之方法，其中IL-1沒受體拮抗劑為安那金拉 (anakinra) ° 89. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為内類大麻苷受體 括抗劑或逆催動劑。 90. 如請求項89之方法，其中内類大麻苷受體拮抗劑或逆催 動劑為利夢那班（rimonabant)。 91. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為奥麗斯特（Orlistat)。 92. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為希布拉胺 (Sibutramine)。 93. 如請求項58之方法，其中第二種藥物為生長因子。 94. 如請求項93之方法，其中生長因子為TGF-泠1、TGF-；82、TGF-万1.2、VEGF、似胰島素生長因子I或II、BMP2、BMP4、 BMP7、GLP-1 類似物、GIP 類似物、DPP-IV 抑制劑、GPR119 催動劑、GPR40催動劑、胃泌素、EGF、冷細胞素、KGF、 NGF、胰島素、生長激素、HGF、FGF、FGF同系物、PDGF、 勒帕茄鹼、催乳激素、胎盤催乳激素、PTHrP、活性素、 抑制素或INGAP。 136749 200942231 95. 如請求項 ,'，八中生長因子為甲狀旁腺激素、降 二’、、間白血球活素-6或間白血球活素。 96. 如明求項I·%中任_項 # . 97. 如請求項％之方法，龙為靈長類動物。 98. 如請求項^中 一 以, 一項之方法，其中病患為乳牛、馬、狗、 田、豬、老鼠、大白鼠或天竺鼠。 99. 如請求項198中任一 M 負之方法，其中化合物係進一步被定

   其中Y為-· —Η、羥基、胺基、_基，或 ci-Ci4-^a^ ' c2-clA^^^ , c2-c14-^^& . CrCi4_ 芳氧基、c2-c14-芳院氧基' Ci_Ci4_院胺基、crew t基胺基、C2-Cl4_炔基胺基、Ci_Ci4芳胺基、C3_c『 方基或C2-C14-芳院胺基，其中任何此等基團係為經 雜原子取代或未經雜原子取代；或 其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 祖：請求項99之方法’其中γ為未經雜原子取代之％_烧 胺基。 肌如請求項ΗΧ)之方法，其中化合物係進—步被定義為： 136749 •10- 200942231

   102.如請求項100之方法’其中Y為經雜原子取代或未 子取代之c2-c4-烷胺基。 經雜原

   為： 104.如請求項102之方法’其中化合物係進一步被定

   義為 經雜原子 105.如請求項99之方法’其中Y為經雜原子取代戍未 取代之q-Cr烷氧基。 106. 如請求項105之方法，其中γ為未經雜原子取代之 烷氧基。 4 107. 如請求項106之方法，其中γ為未經雜原子取代之CiQ 炫氧基。 108. 如請求項105之方法，其中化合物係進一步被定義為： 136749 11 200942231

   109. 如請求項1〇8之方法’其中化合物為如請求項ι〇8之化合 物之非晶質形式。 110. 如請求項108之方法，其中化合物為CDD〇 Me之玻璃態固 體形式，具有X-射線粉末繞射圖樣，具有鹵基吸收峰在大 ❹ 約^.50 20下，如圖12C中所示，與τ。 ill·如請求項110之方法’其中Tg值在約12(rc至約i35t之範圍 内。 如明求項111之方法’其中Tg值在約125。〇至約13〇。〇之範圍 内。

   113. 如請求項99之方法 114. 如請求項113之方法 其中γ為羥基。 其中化合物係進

   一步被定義為 115.如請求項198中任一 義為： 化合物係進一步被定 項之方法，其中

   136749 Ί2- 200942231 116.如請求項1-98中任一項之方法，其中化合物係進一步被定 義為

   其中Y'為經雜原子取代或未經雜原子取代之-芳 基；或

   其藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 117.如請求項116之方法，其中化合物係進一步被定義為：

   118. 如請求項1、36、99-117中任一項之方法，其中化合物係 實質上不含其光學異構物。 119. 如請求項 1、36、99、100、102、105、113 及 116 中任一項 之方法，其中化合物係呈藥學上可接受鹽之形式。 120. 如請求項 1、36、99、100、102、105、113 及 116 中任一項 之方法，其中化合物不為鹽。 121. 如請求項 1、36、99、100、102、105、113 及 116 中任一項 之方法，其中化合物係被調配成一種醫藥組合物，其包 含⑴治療上有效量之化合物，與（ii)賦形劑，其係選自下 列組成之組群：（A)碳_水化合物、礙水化合物衍生物或碳 水化合物聚合體，（B)合成有機聚合體，（C)有機酸鹽，（D) 136749 13· 200942231 蛋白質、多肽或肽，及（Ε)高分子量多醣。 122. 如請求項121之方法，其中賦形劑為合成有機聚合體。 123. 如請求項122之方法，其中賦形劑係選自下列組成之組 群：羥丙基曱基纖維素、聚[1-(2-酮基小四氫吡咯基）乙烯 或其共聚物及曱基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。 124. 如請求項123之方法，其中賦形劑為羥丙基曱基纖維素鄰 苯二甲酸酯。

   125. 如請求項123之方法，其中賦形劑為pvp/VA。 126. 如請求項123之方法，其中賦形劑為甲基丙烯酸-丙烯酸乙 酉旨共聚物（1:1)。 127. 如請求項122之方法，其中賦形劑為共波威酮（c〇p〇vid〇ne)。 128• —種化合物，其具有以下結構： Φ 其中心為：

   -CN，或 q-q5-醯基或Ci_Ci5·烷基，其中此等基團之任一種係 為經雜原子取代或未經雜原子取代；或 /、藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，供使用於病 心' 中改善血官球過濾速率或肌酸酐清除率之方法。 129· =請求項128供使用之化合物，其中病患係、需要治療腎/ 月臟病(RKD)、胰島素抗藥性、糖尿病、伴隨著糖尿病之 136749 -14- 200942231 诉ι症、内皮機能障礙、脂肪肝疾病或心血管疾病（cv 如明求項129供使用之化合物，該rkj) ⑻為糖尿病患者之腎病（DN)， (b) 為慢性rkd， (c) 為急性RKD， ⑼係由於絕血/再灌注損傷所造成， ⑹係由於糖尿病或高企壓所造成，

   ❹ (f)係由於自身免疫疾病所造成，或 ⑻係由於毒性侵人所造成，特別是由於成像劑或藥物譬 如化學治療劑所造成之毒性侵入。 131. 如請求項128至130中任一項供使用之化合物，其中病患 已接受或正接受滲析’或其中病患已接受或為接受腎臟 移植之候選者。 132. 如4求項129供使用之化合物，其中併發症為肥胖、高血 壓、動脈粥瘤硬化、冠狀心臟疾病、中風、末梢血管疾 病、南血壓、腎病 '神經病、肌壞死、視網膜病或代謝 徵候簇（徵候簇X)。 133. 如凊求項129供使用之化合物，其中糖尿病係由於胰島素 杬藥性所造成’其中CVD係由於内皮機能障礙所造成， 及/或其中脂肪肝疾病為非酒精性或酒精性脂肪肝疾病。 134. 如請求項咖33中任一項供使用之化合物，其中化合物 係以區域方式或系統方式投藥，特別是其中化合物係以 經口方式、脂肪内方式、動脈内方式、關節内方式、顱 内方式、皮内方式、病灶内方式、肌内方式、鼻内方式、 136749 •15- 200942231 眼内方式、心包内方式、腹膜腔内方式、胸膜内方式、 刖列腺内方式、直腸内方式、稍内方式、氣管内方式' 腫瘤内方式、腾内方式、陰曾 由w “ &道内方式、靜脈内方式、囊 内方式'玻璃狀體内方式、微脂粒方式、區域方式、黏 膜方式'口服方式、非經腸方式、直腸方式、結合膜下 方式、皮T方式、舌τ方式、局部方式、經面射式、 經皮方式、陰道方式、以乳脂液、以脂質組合物、經由

   ❹ 導管、經由灌洗、經由連續灌注、經由灌注、經由吸入、 經由注射、經由局部傳輪、經由局部灌注、直接地浸泡 標的細胞或其任何組合投藥。 i35.如請求項134供使用之化合物，其中化合物係以經口方式 投藥，且係被調配成硬或軟膠囊，譬如明膠膠囊，該明 膠膠囊係視情況進一步包含保護塗層或會延遲吸收之作 用劑·’係被調配成片劑、糖漿、懸浮液、固態分散體、 扁片或馳劑。 136. 如β求項丨35供使用之化合物，配方係進一步包含會增強 溶解度或分散能力之作用劑。 137. 如請求項134供使用之化合物，其中化合物係被分散在微 脂粒、油在水中型乳化液或水在油中型乳化液中。 138. 如請求項128_137十任一項供使用之化合物，其中日服劑 置為每公斤體重25毫克至500毫克化合物’ 0.1-1000毫克化 合物’特別是每公斤體重0.15-20毫克、0.20-10毫克、0.40-3 毫克化合物，或每公斤體重U毫克化合物。 139. 如請求項128_138中任一項供使用之化合物，其中化合物 136749 -16- 200942231 係以每天單一劑量或以每天兩份或多份劑量投予。 140. 如請求項128-139中任一項供使用之化合物，其中以化合 物治療係併用第二種療法，特別是其中第二種療法包括 以第二種藥物治療，譬如膽固醇降低藥物、抗血脂肪過 多劑、4弓通道阻斷劑、抗高血壓劑或HMG-CoA還原酶抑 制劑，特別是胺若地平（amlodipine)、阿斯匹靈、也吉提麥 伯（ezetimibe)、非若地平（felodipine)、拉西地平（lacidipine)、勒 肯尼地平（lercanidipine)、尼卡地平（nicardipine)、硝苯p比咬 (nifedipine)、尼莫地平（nimodipine)、尼索地平（nisoldipine)、尼 蘭地平（nitrendipine)、胺醯心安（atenolol)、布辛多羅(bucindolol) 、卡威迪羅（carvedilol)、可樂寧（clonidine)、多氡唑辛 (doxazosin)、啕哚喊胺、拉貝塔羅（labetalol)、曱基多巴、美 多心安（metoprolol)、莕羥心安（nadolol) '烯丙氧心安 (oxprenolol)、苯氧苄胺、酚妥拉明（phentolamine)、品多羅 (pindolol)、口底唑畊（prazosin)、丙喏羅(pr〇pran〇i〇i)、特拉唑辛 (terazosin)、替莫羅（timolol)、妥拉蘇啉⑽azoline)，或制菌素， 包括阿托瓦制菌素（atorvastatin)、些利伐制菌素(cerivastatin) 、弗伐制菌素（fluvastatin)、洛伐制菌素（lovastatin)、美伐制 菌素（mevastatin)、皮塔伐制菌素(pitavastatin)、普拉伐制菌素 (pravastatin)、洛蘇伐制菌素（rosuvastatin)及辛伐制菌素 (simvastatin) 〇 141. 如請求項128-139中任一項供使用之化合物，其中以化合 物治療係併用第二種療法，其包括以下之治療，使用二 肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑，譬如西塔葛菌素（sitagliptin)、威 136749 •17- 200942231 達葛菌素（vildagliptin)、SYR-322、BMS 477118 或 GSK 823093 ; 使用雙縮胍，譬如二甲雙胍（metformin)，或使用π塞e坐咬二 酉同（TZD) ’譬如皮歐葛塔宗（pi〇giitazone)、若西葛塔宗 (rosiglitazone)及卓葛塔宗（tr〇giitazone);使用磺醯脲衍生物， 譬如曱苯磺丁脲、醋磺環己脲、曱磺氮萆脲、氣磺丙脲、 葛利皮再得(glipizide)、葛來布賴得（glyburide)、葛利美皮利 得（glimepiride)及葛利可拉再（glidazide);使用美革里汀奈 (meglitinide)，譬如瑞巴葛奈（repagiinide)、米提葛奈（mitiglinide) 及拿貼葛奈（nateglinide);使用胰島素；使用葡萄糖苷酶 抑制劑，譬如阿卡糖（acarbose)、米葛利妥（miglitol)及沃葛 利糖（voglibose);使用似胰高血糠素肽-1類似物，譬如約辛 那太得（exenatide)與利拉葡肽（liraglutide);使用胃抑制肽類似 物；使用GPR40催動劑；使用GPR119催動劑；使用GPR30 催動劑；使用葡萄糖激酶活化劑；使用胰高血糖素受體 拮抗劑；使用糊精類似物，譬如普拉林太（pramlintide);使 用IL-1 /9受體括抗劑，譬如安那金拉（anakinra);使用内類大 麻替受體拮抗劑或逆催動劑，譬如利夢那班(rimonabant); 使用奥麗斯特（Orlistat);使用希布拉胺（Sibutramine);使用生 長因子，譬如TGF-卢1、TGF-说、TGF-yS1.2、VEGF、似胰 島素生長因子I或II、BMP2、BMP4、BMP7、GLP-1類似物、 GIP類似物、DPP-IV抑制劑、GPRI19催動劑、GPR40催動劑、 胃泌素、EGF、冷細胞素、KGF、NGF、胰島素、生長激 素、HGF、FGF、FGF同系物、PDGF、勒帕茄鹼、催乳激 素、胎盤催乳激素、PTHrP、活性素、抑制素、INGAP、 136749 -18- 200942231 甲狀旁腺激素、降血舞素、間白血球活素_6或間白血球 活素-11。 142. 如請求項128-141中任—馆报由 項供使用之化合物，其中病患為 靈長類動物，特別是人類、乳牛、 ^ 貝孔干馬狗、貓、豬、老 鼠、大白鼠或天竺鼠。 143. 如請求項128_142中 — rr 任項供使用之化合物，其中尺為 -C(=〇)-Y，且 γ 為： q •Η、羥基、胺基、鹵基，或 Μ基、c2-c14•芳烷氧基、Ci_c“_烷胺基、- =:基、:·。"-块基胺基、C1_C143胺基鳥 雜：：2 14韻胺基’其中任何此等基團係為經 (\去代或未經雜原子取代，特別是其中Y為 =未經雜原子取代之C1_Q姻基，譬如脈H3, 2雜f子取代或未經雜原子取代之CVQ-燒胺 土，譬如-NHCH2CH3 或-NHCH2CF3， (c) 未經雜原子取代之Γ Μ、 代之C〗_C4iM，譬如-OCii3，戋 (d) 羥基。 3 4 144.如請求们2㈣中任—項 -CN。 1G σ物’其中&為 ⑷.如請求们灿2巾任—項供制之化 -C(=0)-y，，且 中 R]為 CA-芳美I 取代或未經雜原子取代之 基，特別是其中化合物為·· 】3(5749 • 19· 200942231

   146.如請求項128-145中任一項供使用之化合物， 係為實質上純光學異構物。 其中化合物

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