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ES2679918T3 - Derivados de imidazol condensados sustituidos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Derivados de imidazol condensados sustituidos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos Download PDF

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ES2679918T3
ES2679918T3 ES11745064.3T ES11745064T ES2679918T3 ES 2679918 T3 ES2679918 T3 ES 2679918T3 ES 11745064 T ES11745064 T ES 11745064T ES 2679918 T3 ES2679918 T3 ES 2679918T3
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ES
Spain
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methyl
benzothiazol
ylamino
amide
carboxylic acid
Prior art date
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Active
Application number
ES11745064.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Adnan M. M. Mjalli
Dharma Rao Polisetti
Jareer Nabeel Kassis
Matthew J. Kostura
Mustafa Guzel
Otis Clinton Attucks
Robert Carl Andrews
Samuel Victory
Suparna Gupta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
vTv Therapeutics LLC
Original Assignee
vTv Therapeutics LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (2-etoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; (2-hidroxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; (2-metoxi-2-metil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H10 benzoimidazol-5-carboxílico; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; (2-hidroxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; etilamida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico; [2-(2-fluoro-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico; ((S)-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; ((R)-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico; dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5- b]piridino-6-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5- b]piridino-6-carboxílico; (2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5- b]piridino-6-carboxílico; dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico; (2-etoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-etanosulfonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico; (3-metanosulfonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1Hbencimidazol- 5-carboxílico; dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5- carboxílico; dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico; (2-dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol- 5-carboxílico; [2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1Hbencimidazol- 5-carboxílico; ((S)-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; (2-etoxi-etil)-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; (2-etoxi-etil)-amida de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico; (2-fluoro-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; ((R)-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; [2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico; [2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; [2-(2-dimetilamino-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; (2-dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; (2-dimetilcarbanoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico; (3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; metilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; [2-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico; [2-((R)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; [2-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H40 benzoimidazol-5-carboxílico; [2-((S)-3-metoxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico; [2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; [2-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; [2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; [2-((R)-3-hidroxi-piperidin-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; [2-((S)-3-hidroxi-piperidin-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; [2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H benzoimidazol-5-carboxílico; [2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; ((S)-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; ((S)-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; ((S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; ((R)-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H benzoimidazol-5-carboxílico; [(R)-1-metil-2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1Hbencimidazol- 5-carboxílico; [2-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico; [2-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico; [(S)-1-metil-2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; y [(R)-1-metil-2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1Hbenzoimidazol- 5-carboxílico; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de imidazol condensados sustituidos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención proporciona derivados de imidazol condensados sustituidos que pueden ser útiles para el control de una respuesta inflamatoria. Además, la invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y combinaciones, para el uso en el tratamiento de una gama de enfermedades.
Descripción de la técnica relacionada
Se ha demostrado que el daño celular debido a estrés oxidativo provocado por especies de oxígeno (ROS) está relacionado con el comienzo o el avance de diversas enfermedades crónicas, p. ej., una enfermedad cardiovascular, incluyendo arteriosclerosis e hipertensión; diabetes y complicaciones relacionadas con la diabetes, tales como nefropatía glomerular; enfermedades degenerativas nerviosas cerebrales, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y esclerosis múltiple; asma, neumopatía obstructiva crónica, enfermedades cutáneas, enfermedades oculares y cáncer. Potenciar la capacidad de protección del estrés oxidativo puede ser útil en una o más de la prevención de estas enfermedades, el retardo de su avance o el retardo de su comienzo. Además, con la etiología variada asociada con este grupo diverso de enfermedades, sería beneficiosa una estrategia general para mitigar el estrés oxidativo.
La bioquímica básica de una célula genera ROS, incluyendo aniones superóxido, aniones hidroxilo, óxido nítrico, peroxinitrito y peróxido de hidrógeno. Todos estos productos cubren las necesidades de señalización celular críticas, pero también tienen efectos perjudiciales si se sobreproducen o se dejan sin comprobar. Muchas afecciones patológicas inducen niveles persistentes de ROS que están asociados con el establecimiento de cambios patofisiológicos crónicos observados dentro de una variedad de tejidos. Estas complicaciones, en y por sí mismas, pueden ser los principales motores de la morbidez y la mortalidad patológicas.
Bajo condiciones fisiológicas normales, la producción de ROS está contrarrestada por un conjunto bien definido y conservado de rutas celulares que responden a, limitan y reparan el daño debido a ROS. Este conjunto adaptivo de genes, llamado el sistema de fase II, codifica enzimas que degradan ROS directamente (p. ej., superóxido dismutasa y catalasa, así como incrementa los niveles de moléculas antioxidantes endógenas de la célula, incluyendo glutationa y bilirrubina. Ejemplos de enzimas de la fase II conocidas incluyen glutationa S-transferasa (GST), NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), glutamil-cisteinil ligasa (GCL), heme oxigenasa 1 (HMOX1) y tiorredoxina reductasa 1 (TXNRD1). Una secuencia común llamada elemento sensible a antioxidante (ARE) está presente en un promotor de cada gen de estas enzimas de la fase II, y su expresión es inducida por el factor de transcripción Nrf2 (factor relacionado con NF-E2 2).
Se ha encontrado que HMOX1 es un componente clave el sistema enzimático de fase II. El papel de HMOX1 es metabolizar heme en bilirrubina, monóxido de carbono y hierro libre, como una primera etapa de un procedimiento en dos etapas para catabolizar heme. La primera reacción y limitativa de la velocidad es la producción de biliverdina y monóxido de carbono a partir de heme mediante HMOX1. La segunda etapa es la producción de bilirrubina a partir de biliverdina mediante biliverdina reductasa. Se ha mostrado que tanto la bilirrubina como el monóxido de carbono eliminan ROS y tienen una potente acción antioxidante y antiinflamatoria. Se ha mostrado que los agentes que inducen la producción de HMOX1 tienen actividad beneficiosa en modelos de diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión y función pulmonar.
HMOX1 se encuentra en el hígado, los riñones, el bazo y la piel de seres humanos y también se ha localizado en tipos de células específicos, notablemente fibroblastos y macrófagos. HMOX1 existe en al menos tres isoformas, una constitutiva y las otras dos inducibles. El heme, los iones de metales pesados (p. ej., estaño, oro, platino y mercurio), los iones de metales de transición (p. ej., hierro, cobalto, cromo y níquel) y los electrófilos (p. ej., productos naturales tales como sulforafano y curcumina) pueden inducir todos la producción de HMOX1. La inducción de HMOX1 y otros genes de fase II está controlada por un número de factores de transcripción que son sensibles a metales pesados, heme y electrófilos. Los factores de transcripción Nrf2, Bach1 y Maf son particularmente importantes en este proceso. Además, existen cofactores y moléculas reguladoras que son importantes en la regulación de la inducción de genes de la Fase II. Estos incluyen Keap1, una molécula adaptadora que se dirige a Nrf2 para la ubiquitinación, y dos proteínas mitocondriales, DJ-1 y frataxina (FXN), que sirven para aumentar la activación de Nrf2 en presencia de electrófilos. HMOX1 también se induce como parte de una respuesta de estrés generalizado a estímulos tales como el choque térmico, el estrés oxidativo y citocinas tales como interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral e IL-6. La respuesta de estrés se observa como beneficiosa ya que da como resultado la protección de la inactivación de enzimas celulares vulnerables.
El documento WO2004/085425 describe el uso de bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de afecciones inflamatorias, en particular a través de la elección como diana del factor angiogénico VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular).
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El documento WO2007/095124 describe el uso de derivados de benzaazol sustituidos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de Aurora cinasa, tales como el cáncer.
El documento WO2008/153701 también describe el uso de bencimidazoles sustituidos, estos compuestos eligen como diana una enfermedad proliferativa asociada con proteína del husillo de cinesina (KSP) y evitan el desarrollo de microtúbulos.
Breve compendio de la invención
La invención proporciona derivados de imidazol condensados sustituidos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, según se describe en la presente memoria. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que pueden reducir el estrés oxidativo y/o la inflamación. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para la preparación de los derivados de imidazol condensados sustituidos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados de imidazol condensados sustituidos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la presente invención proporciona los derivados de imidazol condensados sustituidos para el uso en métodos de tratamiento que comprenden: administrar a un sujeto un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los derivados de imidazol condensados sustituidos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como agentes que inducen la producción de y/o incrementan la actividad de HMOX1, y así pueden ser útiles para tratar diversas enfermedades crónicas que están asociadas, al menos en parte, con el estrés oxidativo incluyendo, pero no limitadas a: una enfermedad cardiovascular incluyendo arteriosclerosis e hipertensión; diabetes y complicaciones relacionadas con la diabetes tales como nefropatía glomerular; enfermedades degenerativas nerviosas cerebrales tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y esclerosis múltiple; asma; neumopatía obstructiva crónica; enfermedades cutáneas; enfermedades oculares incluyendo degeneración macular, cataratas, fotorretinopatía y retinopatía de la premadurez; y cáncer.
Descripción detallada
Las siguientes definiciones están destinadas a clarificar los términos definidos. Si un término particular usado en la presente memoria no se define específicamente, el término no se debe considerar indefinido. En cambio, estos términos indefinidos se deben considerar según su significado habitual y ordinario para un experto normal en el campo o los campos de la técnica a los que se dirige la invención.
Según se usa en la presente memoria, "administrar" o "administración" significa introducir, tal como introducir a un sujeto un compuesto o una composición. El término no se limita a ningún modo específico de aporte y puede incluir, por ejemplo, aporte intravenoso, aporte transdérmico, aporte oral, aporte nasal y aporte rectal. Por otra parte, dependiendo del modo de aporte, la administración puede ser llevada a cabo por diversas personas, incluyendo, por ejemplo, un profesional sanitario (p. ej., un médico, una enfermera, etc.), un farmacéutico o el sujeto (es decir, autoadministración).
Según se usa en la presente memoria, "tratar" o "tratando" o "tratamiento" se puede referir a uno o más de retrasar el progreso de una enfermedad o afección, controlar una enfermedad o afección, retrasar el comienzo de una enfermedad o afección, mejorar uno o más síntomas característicos de una enfermedad o afección, o retrasar la recaída de una enfermedad o afección o síntomas característicos de la misma, dependiendo de la naturaleza de una enfermedad o afección y sus síntomas característicos.
Según se usa en la presente memoria, "sujeto" se refiere a cualquier mamífero tal como, pero no limitado a, seres humanos. En una realización, el sujeto es un ser humano. En otra realización, el sujeto es un ser humano que exhibe uno o más síntomas característicos de una enfermedad o afección. El término "sujeto" no requiere uno que tenga ningún estado particular con respecto a un hospital, una clínica o un centro de investigación (p. ej., como un paciente ingresado, un participante en un estudio, o similares).
Según se usa en la presente memoria, el término "compuesto" incluye ácidos libres, bases libres y cualesquiera sales de los mismos. Así, expresiones tales como "compuesto de la realización 1" o "compuesto de la reivindicación 1" se refieren a cualesquiera ácidos libres, bases libres y cualesquiera sales de los mismos que estén abarcados por la realización 1 o la reivindicación 1, respectivamente.
Según se usa en la presente memoria, el término "composición farmacéutica" se usa para indicar una composición que se puede administrar a un hospedador mamífero, p. ej., oralmente, tópicamente, parenteralmente, mediante un aerosol de inhalación, o rectalmente, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, diluyentes, adyuvantes, vehículos y similares convencionales. El término "parenteral" incluye subcutáneo.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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(2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
(2-Metoxi-2-metil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
(2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
etilamida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
[2-(2-Fluoro-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
((S)-2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
((R)-2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico;
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico;
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico;
(2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico;
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-tnfluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
(2-Etoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
(2-Etanosulfonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-tnfluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-
carboxílico;
(3-Metanosulfonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-tnfluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico;
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metiMH-bencimidazol-5-carboxílico;
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico;
(2-Dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-tnfluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico;
[2-(4-Metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-tnfluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
bencimidazol-5-carboxílico;
((S)-1-Dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
(2-Etoxi-etil)-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
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(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-doro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
((R)-2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-
carboxílico;
[2-(2-Metoxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
[2-(2-Metoxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-
carboxílico;
[2-(2-Dimetilamino-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
(2-Dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
(2-Dimetilcarbanoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-
carboxílico;
(3-Morfolin-4-il-3-oxo-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
Metilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
[2-((R)-3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico;
[2-((R)-3-Metoxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico;
[2-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico;
[2-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico;
[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
[2-((S)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
[2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
[2-((R)-3-Hidroxi-piperidin-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico;
[2-((S)-3-Hidroxi-piperidin-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico;
[2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
[2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
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((S)-1-Metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
((R)-1-Dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoiiTiidazol-5- carboxílico; y
[(R)-1-Metil-2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico;
[2-(3-Hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
[2-(4-Hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
[(S)-1-Metil-2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico; y
[(R)-1-Metil-2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto (o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) seleccionado de:
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; o
[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; o
((S)-2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; o
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico; o
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico; o
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico; o
(2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico; o
[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; o
((S)-1-Dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico; o
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico; o
Las rutas de los Ejemplos ilustran métodos para sintetizar los derivados de imidazol condensados sustituidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El experto apreciará que los compuestos de la invención se podrían elaborar mediante métodos distintos a los descritos específicamente en la presente memoria, mediante una adaptación de los métodos descritos en la presente memoria y/o una adaptación de la misma, por ejemplo mediante 5 métodos conocidos en la técnica.
Ejemplos de compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables y ejemplos comparativos que tienen una actividad biológica útil se listan en la sección de Ejemplos y en la Tabla 1. La capacidad de los compuestos de los derivados de imidazol condensados sustituidos o sus sales farmacéuticamente aceptables para incrementar los niveles o la actividad de HMOX1 se estableció usando el Ensayo biológico descrito posteriormente. 10 En las estructuras químicas mostradas posteriormente, a veces se usan abreviaturas químicas estándar. Incluyendo Me = metilo, Et = etilo, OMe = metoxi, OEt = etoxi y similares. Nótese que, en algunos casos, el nombre puede citar una forma salina del compuesto. En estos casos, se elaboraba la forma salina del compuesto, aunque la estructura correspondiente pueda no mostrar la presencia del ion conjugado. Para compuestos que se elaboraban en la forma de una sal de hidrocloruro, ningún nombre o estructura están destinados a mencionar ninguna relación 15 estequiométrica particular entre iones conjugados.
Tabla 1
* indica ejemplo comparativo
N°
Esructura Nombre
1*
0 F s N N H I Metil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
2*
0 F s N N H I Éster metílico de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
3*
0 OH H l Ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
4
x0 s~ F h S N N H I (2-Etoxietil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
5*
\-a f<Q;ix0 ^ F S M N H 1 Ciclopropilmetilamida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
6*
x0 ^ F S N N H 1 Etilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
7*
V°F-Ql ° F S N N H 1 [1-Metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-pirrolidin-1-il-metanona
8
3-n ^<^1X0 so- F S N N H 1 (2-Metoxi-etil)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
9*
V-B f<Qx aQSp F S N N H 1 (2-Fluoroetil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
10
o JU h i (2-H¡drox¡-etil)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
11*
0 Jp Ni H I (3-Pirazol-1 -il-propil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
12*
o H I Propilamida de ácido 1 -met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
13*
)-s p>cQ¡x jt0 ^°h F S N N H I (3-Hidroxi-propil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
14*
O Y°f% /P ^ V F S N N H I (3-Etoxiprop¡l)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
15*
•,<% ,XP'0 H I Morfolin-4-ilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
16*
0 H l (2,2,2-Trifluoro-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
17*
0 r<^i xv F h S N N H | (Tetrahidropiran-4-ilmetil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
18*
JFk o f'£^XX0 F h S N H (Tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
19*
0 ____Vs ■T&XXp N H I (3-Metoxi-propil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
20*
A0 ^°- F S N N H I (2-Metox¡-1-met¡l-etil)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
21*
O XV F h S n N H I (2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
22
O F<% xd ^ F h S n N H I (2-Metoxi-2-met¡lprop¡l)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico
23*
TI TI---------TI <9 )=z txr ^.O Éster metílico de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
24*
+QxjJ^ H I Ácido 1 -met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
25
0 f_H^i r0 H 1 (2-Metoxi-etil)-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
26*
0 ’^kk-KP H 1 Etilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
27
0 s" H 1 (2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
28*
~Qx rpN S^N^N H 1 Éster metílico de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
29*
O y~pH a_Qx i"0 H 1 Ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
N°
Esructura Nombre
30*
o y\i a^tir0 H I (2-H¡droxi-etil)-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
31
O j? .r I (2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino)-1-met¡l-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
32*
0 V-B ü'^tix0 ^ H l Etilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
33*
F^Ti rQ ' s N N H l Éster metílico de ácido 2-(5,6-d¡fluoro-benzot¡azol-2-¡lamino)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
34*
S N M H 1 Ácido 2-(5,6-d¡fluoro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡midazol-5-carboxíl¡co
N°
Esructura Nombre
35*
F^XaQ ^ s N N H \ Etilamida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
36*
0 F 'N,__H H I (2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
37*
xu s N N H 1 (2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
38*
O H Metilamida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
39*
o V-R H 1 (2-Metoxi-etil)-amida de ácido 6-fluoro-1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzoim¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
40*
H I Éster metílico de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
41*
0 r<^iHxp-r H \ Ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
42
0 H I Etilamida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
43
0 yi so H | ' O (2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
44*
O >-K F s N N F H I (2-Trifluorometoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
45*
0 xSlixU 0 F h S N N H 1 (2-Hidroxi-2-met¡l-prop¡l)-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico
46
V-H so F S N N ’—OH H l [2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
47
\-n FX0t\X0 S°-\ F^F S^n^m f H 1 [2-(2-Fluoro-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
48*
Víi 0 xQ F S m n H 1 (Furan-2-ilmetil)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
49*
v'0 F F S n N H 1 ([1,4]Dioxan-2-¡lmet¡l)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
50
•<% i-íN’ H l ((S)-2-H¡drox¡-propil)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
51
•<% xcN” F h S H l ((R)-2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
52*
0 y°^vP b H | OH (frans-4-Hidroxi-ciclohexil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
53*
0 >v%. xf> ''-0 [2-(Tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
en *
0 xQ w°-\ F S M N H l (2-Etoxipropil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
55*
o f^0f% xQ ^ F S n N ¿r-0 ° k Éster terc-butflico de ácido 2-({[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carbonil]-amino}-metil)-morfolino-4-carboxílico
56*
V-K 0 F h S H 1 1 xHCI Hidrocloruro de (morfolin-2-ilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
en *
0 >-n ■ykxip'k H 1 (2-Etoxietil)-am¡da de ácido 6-fluoro-1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
en 00 *
V¡¡ o r<Q^ xQ^y F s N N H 1 Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
59
0 )-¡¡ yrQ:i,ji>-so H | '—0 (2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
60*
o H I (2-H¡droxi-propil)-am¡da de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
61*
H I Éster metílico de ácido 6-metox¡-1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
62*
Voh f<Px rP-^ F S N N H I Ácido 6-metox¡-1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
63*
}-¡¡ 0 F/Pl X0P- F S N N H I Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 6-metox¡-1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
64*
0 f<Px xPP F S N N H l Etilamida de ácido 6-metox¡-1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
65*
0 Va H 1 (2-Etoxietil)-am¡da de ácido 6-metox¡-1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
66
0 y¡i H | '—0 (2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
67*
O )-a H 1 (2-Metoxi-etil)-amida de ácido 6-metox¡-1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico
68*
F 3 N N H 1 (2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
69*
H 1 Éster metílico de ácido 6-d¡et¡lam¡no-1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
70*
o _y~oH ffiQx„xp-c H I Ácido 6-dietilamino-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
71*
f<^x xQ~ F S m n H \ Éster etílico de ácido 3-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]pir¡d¡no-6-carboxíl¡co
72*
0 F s N N H I Ácido 3-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡rid¡no-6-carboxíl¡co
73
V-R xu s°- F s N N H i (2-Metoxi-et¡l)-am¡da de ácido 3-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-3H-¡midazo[4,5-b]p¡r¡d¡no-6- carboxílico
74
O >> Hv>^ /N~ H I Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 3-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzotiazol-2-¡lam¡no)-3H-¡m¡dazo[4,5- b]p¡rid¡no-6-carboxíl¡co
N°
Esructura Nombre
en *
0 y\j F s N N ' H 1 (2-Etoxi-etil)-am¡da de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico
76*
0 xCT ^ F s N N H 1 Etilamida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico
77
O •■/■S^KKP so H 1 'V (2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 3-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzotiazol-2-¡lam¡no)-3H-¡m¡dazo[4,5- b]piridino-6-carboxílico
78
•>C% Jcífr F S n N H 1 (2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino- 6-carboxílico
79*
0 ff<Qx„ jrCT H H 1 Éster metílico de ácido {[1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 /-/-benzo¡midazol-5-carbon¡l]- amino}-acético
N°
Esructura Nombre
80
0 H I Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1/-/-benzoim¡dazol-5- carboxílico
81*
J-ÜJ7 f)CfmXxO ' ° H I ((S)-1-Etilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico
82*
O H I (2-Dimetilamino-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 /-/-benzoimidazol-5- carboxílico
83*
H I Ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético
00 *
Fi-Qxx£^~ H I Metilamida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
85*
0 H 1 (2-Etoxietil)-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
86*
H 1 Metilamida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-benzoimidazol-5-carboxílico
87*
0 F __H ■^vP\ H 1 (2-Etoxietil)-amida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico
88*
)Y r0 " s->v'n'A'n'^ H 1 Metilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico
89
0 ',_QaAÍ^N H i (2-Etoxietil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1 /-/-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
90*
Va ^-Qx r0 0 0 (1-Metanosulfon¡l-piper¡d¡n-4-¡l)-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
91*
0 F S N N /V H | / Éster ferc-butílico de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-acét¡co
92*
Vu FyrQi £0 0 F F sVi 0 Éster ferc-butílico de ácido 4-{[1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)- /-/-benzo¡midazol-5-carbon¡l]- am¡no}-p¡per¡d¡no-1-carboxíl¡co
93*
0 H 1 H xHCI Hidrocloruro de piperidin-4-ilamida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1/-/- benzoimidazol-5-carboxílico
94*
0 V-H F>C^X 10 F S N N O H 1 Éster ferc-butílico de ácido 3-{[-1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1/-/-benzo¡m¡dazol-5- carbon¡l]-am¡no}-p¡perid¡no-1-carboxíl¡co
N°
Esructura Nombre
95*
0 F b N n H xHCI Hidrocloruro de piperidin-3-ilamida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1/-/- benzoimidazol-5-carboxílico
96*
0 F F S N^N H 1 (Tiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
97*
Va f%f“Qx x0 F F 0 \ H 1 Éster metílico de ácido 3-{[1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1/-/-benzoim¡dazol-5-carbon¡l]- aminoj-propiónico
98*
)-a ^"Qxi'O V°h F F o H 1 Ácido 3-{[2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1/-/-benc¡m¡dazol-5-carbonil]-am¡no}-prop¡ón¡co
99*
ftC^I XM~ F N N H 1 Éster metílico de ácido 1-met¡l-2-(5-tr¡fluorometox¡-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1/-/-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
N°
Esructura Nombre
100*
0 (2-Acet¡lamino-et¡l)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1/-/-benzoim¡dazol-5- carboxílico
101*
V-¡¡ y°"Qx s-f) Ss- H I (2-Metilsulfanil-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1/-/-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
102*
0 ',<% Jp > H I (2-Metanosulfonil-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1/-/-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
103*
o ^°^Chr0 \ f^f S^N^r/ °K i H i °¡~~ Éster ferc-butílico de ácido (2-{[1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1/-/-benzo¡m¡dazol-5- carbon¡l]-amino}-et¡l)-carbám¡co
104*
%-S F%^:ix0 s™. F h S N N H l ' xHCI Hidrocloruro de (2-aminoet¡l)-am¡da de ácido 1-rnet¡l-2-(6-tr¡fluorornetox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1/-/- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
105*
Sa- F h S H I (2-Metilamino-et¡l)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1/-/-benzoim¡dazol-5- carboxílico
106*
V/ /N" H I Trimetilhidazida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-bencimidazol-5-carboxílico
107*
0 %.ip \ H I (2-Etilsulfanil-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1/-/-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
108*
0 >:%.ip \ H I (3-Metilsulfanil-propil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1/-/-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
109
V-i F S N '------ H 1 (2-Etanosulfonil-et¡l)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1/-/-benc¡m¡dazol-5- carboxílico
imagen1
N°
Esructura Nombre
115*
VN/ XO " F r N N H I Metilamida de ácido 1-metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-bencimidazol-5-carboxílico
116*
s°- F N N N H l (2-Metoxi-etil)-amida de ácido 1 -met¡l-2-(5-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 /-/-bencimidazol-5- carboxílico;
117*
0 °H F<txx0 H l Ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-bencimidazol-5-carboxílico
118*
0 *<tl F0 H l Ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-bencimidazol-5-carboxílico
119*
0 4“Qi j-0 H i Ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-bencimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
120*
0 ^ OH H I Ácido 1 -metil-2-(6-metil-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 /-/-bencimidazol-5-carboxílico
121*
V-K F S N N O H l (1,1-Dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-il)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico
122*
V/ F“0x jtfj'1 H 1 Metilamida de ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-bencimidazol-5-carboxílico
123*
0 jrfj S- H 1 (2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-bencimidazol-5-carboxílico
124*
w F_Qx jrQ “ H 1 Metilamida de ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-bencimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
125*
0 s~ H l (2-Metoxi-etil)-am¡da de ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-bencimidazol-5-carboxílico
126*
°í^x Nxf^H H I Metilamida de ácido 2-(6-metanosulfon¡l-benzot¡azol-2-¡lamino)-1-met¡l-1/-/-benc¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
127*
0 4^h JfQ H I (2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-metanosulfon¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1/-/-bencim¡dazol-5- carboxílico
128*
V/ <HxQH S^Sl^N H I Metilamida de ácido 2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-bencimidazol-5-carboxílico
129*
O <h fÍJ ^0- H I (2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-bencimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
130*
0 4~Qx H I (2-Metilsulfanil-etil)-amida de ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-bencimidazol-5- carboxílico
131*
0 o=tQ~lX0' H I (2-Metilsulfonil-etil)-amida de ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1/-/-bencimidazol-5- carboxílico
132*
H I Éster metílico de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡lsulfan¡l-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1/-/-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
133
0 H I Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1/-/-benc¡midazol-5-carboxíl¡co
134
H \ Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lamino)-1/-/-benc¡m¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
135
0 'x H l (2-D¡met¡lcarbamoil-et¡l)-am¡da de ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 /-/-bencimidazol-5- carboxílico
136*
0 )-¡¡ f F s-NArT o V" H | Éster ferc-butílico de ácido 3-{[-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-bencimidazol-5-carbonil]- amino}-propiónico
137
° f/hx rQ o H I [2-(4-Metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/- bencimidazol-5-carboxílico
138
Va O y'.HX.ip • H I (2-Morfolin-4-il-2-oxoetil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benc¡midazol- 5-carboxílico
139*
r<Qx xí> F F S^N^N H l Metilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1/-/-bencim¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
140*
xd F S N N H I Dietilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1/-/-benc¡m¡dazol-5- carboxílico
141*
k 0 r^\jCp ° H l (2-Oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- bencimidazol-5-carboxílico
142*
>c%Nip 0 H l Éster ferc-butílico de ácido 4-(2-{[1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1/-/-benc¡m¡dazol-5- carbonil]-amino}-acetil)-piperacino-1-carboxílico
143*
„ J-K ;<HvP H I Éster metílico de ácido (S)-2-{[1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carbonil]-am¡no}-prop¡ón¡co
N°
Esructura Nombre
144*
H I Éster etílico de ácido 1-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-bencimidazol-5-carbonil]- amino}-ciclopropanocarboxílico
145*
/ O yí a X. fX £ y~, LL Éster metílico de ácido 2-metil-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-bencimidazol-5- carbonil]-amino}-propiónico
146*
° V/H H I Ácido (S)~2~{[1~met¡l~2~(6~tr¡fluorometox¡~benzot¡azol~2~¡lam¡no)~1 H~benzoimidazol~5~carbonil]~am¡no}- propiónico
147*
0 5^°" H 0 H I Ácido 1-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-bencimidazol-5-carbonil]-amino}- ciclopropanocarboxílico
148*
\Xyoh ^<Xi xP ° F S N N H l Ácido 2-metil-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1/-/-bencimidazol-5-carbonil]-amino}- propiónico
N°
Esructura Nombre
149
0 F F S N N H I ((S)-1-Dimet¡lcarbamoil-et¡l)-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
150*
^ y\y H 1 (l-Dimetilcarbamoil-ciclopropil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1/-/- bencimidazol-5-carboxílico
151*
•<% H 1 (1-Dimetilcarbamoil-1-metil-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1/-/- bencimidazol-5-carboxílico
152*
„ V<0 ■fiQrtjp H 1 1 xHCI Hidrocloruro de (2-oxo-2-piperacin-1-il-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1 /-/-bencimidazol-5-carboxíl¡co
153*
xQ ' F S N N Éster metílico de ácido 1-et¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
N°
Esructura Nombre
154*
J-O" '•¿Ot X0 F 3 N H ^ Ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
155*
fa^xx0 ' F S N N " > Metilamida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
156*
x0 ^ F S N N H ^ Etilamida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
157
)-¡¡ F%^iNip N H ^ (2-Etoxietil)-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
158*
F^rQxxu ' F 3 N N H A Éster metílico de ácido 1-¡soprop¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
N°
Esructura Nombre
159*
Vo„ faQi x0 F S N N H A Ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
160*
a05^x x0 ' F S N N " A Metilamida de ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
161*
V-N FA^X X0 } F S n (si " A Etilamida de ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
162*
0 >" Ai.xp' • V Éster metílico de ácido 1-¡sobut¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
N°
Esructura Nombre
163*
O ^-°H • V Ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
164*
>7% JCp ' • V Metilamida de ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
165*
0 ' V Etilamida de ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
166*
Voh H Ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
167*
o ' s 0^ Metilamida de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
168*
,xp v ■ s 0^ (2-Metoxi-etil)-amida de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
169
0 H k/0^ (2-Etoxietil)-am¡da de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
170*
o f<O?LX0 ' F S N N H Metilamida de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
171*
0 F S N N H (2-Metox¡-etil)-am¡da de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
172*
O F s N N ' H (2-Etoxietil)-am¡da de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
173*
O aPxaP ' H Hidrocloruro de metilamida de ácido 1-(2-amino-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
174*
w °"Qx*P H ; Metilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
175*
o /— JVh xv H X Etilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
176
N M n X (2-Fluoroetil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
177
Va S^N-^-N H X (2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
178*
Vh S"^N N H X (2-Metoxi-2-metilpropil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
179*
Vh V—N h ; (2-Etoxietil)-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
180*
S"^n N " > Metilamida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol -5-carboxílico
181*
s N N H ^ Metilamida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
182*
y h iP ""D~ S'^'N N H ; (2-Metoxi-etil)-amida de ácido 1 -etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
183*
\h KH xP ^ " ; (2-Etoxietil)-am¡da de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
184*
Kb h ; (2-Metoxi-2-metilpropil)-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
185*
VjH Kki j9 S^-N N H ; (2-Metilsulfanil-etil)-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
186*
rd F h S N H k Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
187*
’Hh. S^N N H; Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
188*
Va 'N_ jfl p r S N N H Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-(2-metox¡-et¡l)-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
189*
■fi-Qjj-p V [2-(4-Met¡l-p¡peracin-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 1-(2-metox¡-et¡l)-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2- ¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5-carboxíl¡co
190*
■fi-Qjj-p V h k s [2-(4-Met¡l-p¡peracin-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 1-etil-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
191*
\ H V—N \J s a ) (2-Metoxi-etil)-am¡da de ácido 1-etil-2-[6-(piridin-3-iloxi)-benzotiazol-2-ilamino]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
192*
0 }-K OH [2-(4-Hidroxi-piperidin-1 -il)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
193*
Vt F F S^N N \ / h | yy HO [2-(3-Hidroxi-piperidin-1 -il)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
194*
x^>on F S N N H 1-Metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo
195*
f^I K>“ F F S N N H I 1-Metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo
imagen2
N°
Esructura Nombre
200*
0 xv H l 1-[1-Metil-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1 /-/-benzoimidazol-5-¡l]-etanona
201*
0,0 X0" F s N N H I (5-Metanosulfonil-1-metil-1 /-/-benzo¡midazol-2-¡l)-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡l)-am¡na
202*
f-, 0 \ /.......n n--u }. ¡¡ •••"" F ~ NH2 F S N N ¿ H 2-[1-Met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 FI-benzo¡m¡dazol-6-¡l]-acetamida
203*
H I ((R)-2-hidroxi-prop¡l)-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
204*
°V-H \ OH H I ((S)-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino)-1-met¡l-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
205
H 1 ((R)-2-H¡droxi-propil)-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
206*
H I ((S)-2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
207*
\ H H ! (2-Metoxi-2-met¡lprop¡l)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol-5- carboxílico
208*
0 h r N \ Ff;' ' N ^ b 5 N N H (2-Metoxi-2-met¡lprop¡l)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
209*
0 v H _ N Cl N --4 r S N N H (2-Fluoroetil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
210*
o s' H l (2-Fluoroetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
211*
0 v, H __ ' - N F N N--:v _N F F S N N H 1 Cianometil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
212*
0 V H - n F ,° \ //'" M N- "V V F F S n N N H , (2-Cianoetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
213*
°“QxxP" ^ H 1 (2-Cianoetil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
214*
Va H 1 (3-Hidroxi-propil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
215*
0 v, H __ N Cl M N __V /; ..—OH S' N N H i. (3-H¡droxi-but¡l)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
216*
0 W H F V, N N— F ■<__;; ; " >-OH s" N N H ; (3-Hidroxi-butil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
217*
0 V- H / - N F P (-\ -'N N-v, \ \ v ¡¡ - -qh F F S N N H , (3-Hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
218*
X O jrC V O (3-Hidroxi-2,2-dimetilpropil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol-5- carboxílico
219*
O \\ H - -N F, ,° \\ /""N N--C, J \_ F F S...""N"" N OH H (4-Hidroxi-butil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
220*
0 v, H ,'^-N cl : . :....n n - s N K OH H (4-H¡drox¡-butil)-am¡da de ácido 2-(6-cloro-1 H-benzoimidazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
221*
0 v H F /■- F ,:/"N N- S N N OH H (4-Hidroxi-butil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
222*
0 \\ H ____ /-~N p. P~ p /'-N N- -v ,V-F F F S "n" N OH H (4-Hidroxi-butil)-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico
223*
0 V\ H _ / " N p p—,'( /~'N N P ”\ /''F s'K\T'' N n I OH ((R)-4-Hidroxi-3-metil-butil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
224*
0 A H , N Cl j'~'N n 5 n H | OH ((R)-4-hidroxi-3-metil-butil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
225*
0 H ;--n ,—\ \ a V; N s" N N H 1 OH (frans-4-/-/¡drox¡-ciclohex¡l)-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol-5- carboxílico
226*
O Y* H __ ~ N F. P~% N N-Kx \_ F F S'' •"N""' N “ OH H (5-Hidroxi-pentil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
227*
O V\ H - N Cl S ~ N N--^ ,) S N N —OH H (5-Hidroxi-pentil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
228*
O ■\ H F ; , N F ■ a N N s N N OH H 1 (5-Hidroxi-pentil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
229*
0 ■'■■X H __ N F... °~//"" N N-^X. )) \ \ ..... F F S’ n N —OH H (5-Hidroxi-4,4-dimetilpentil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
230*
O \ H ___ /-~N F P~% N- ' ) "' \ JOH F F s.......N N H i 4-Hidroxi-bencilamida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
231*
o H OH ___ --N ___■ F ,° ’■ N N \ ° F 1 S N r. H 3-Hidroxi-4-metoxi-bencilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico
232*
o ■N H ___ /—N F.. P P'' N M -- \ / "OH F F S...... N N H 1 (frans-4-Hidroxiciclohexilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
233*
0 u H ___ ~N c|-:, f-H s...... N N H (frans-4-Hidroxiciclohexilmetil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
234*
O a H F ^ N__ F :;‘"N n \ '■ '0H f ¡i S' N N H (frans-4-Hidroxiciclohexilmetil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometil-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
235
0 V-, H ___ -N Cl :a N — <•, !\ V v 11 v.__y 0-, s N " 'N OH H [2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
236
O H F —. _/~N- 7 ‘MÍ'l 7\_F o- s "n" 'n -oh H , [2-(2-Hidroxi-etox¡)-et¡l]-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
237*
0 7 H ___ /' ~ N F . /°^:■■ 'N .V-f 0_ _ F F S...... n 'N “OH H [2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 6-fluoro-1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
238*
0 7 H /" ~N F. °“7 7 " N N-'v., \ r.... Y_:f i1, ;; v, 0- - •' ' f ' _ ' “N F S N N --OH H [2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 3-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzotiazol-2-¡lam¡no)-3H-¡m¡dazo[4,5- b]piridino-6-carboxílico
239*
O v. H ___ /- N F,, P 7 .;V'"N F F s M N '--OH H L HN , Hidrocloruro de [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-(2-metilamino-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2 ¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
240*
0 v- H . ' N Cl '7 /¡T....N N-< \ Q s " n" XN - OH H HN.. Hidrocloruro de [2-(2-hidrox¡-etox¡)-etil]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lamino)-1-(2-met¡lam¡no-et¡l)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
241*
0 \\ H ___ " N F / 'W‘^ T\_) O F F 5 NN -"OH Ó. [2-(2-Hidroxi-etox¡)-et¡l]-am¡da de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
242*
O v\ H / - N F P n - 1 ;■ ) F F S ' N N -OH H [2-((R)-2-Hidroxi-1-metil-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
243*
0 ■>, H . ~ ~ N Cl % /V"'N N-v, \ \q_ • S... N N • - OH H [2-((R)-2-hidroxi-1-metil-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol- 5-carboxílico
244*
0 H ___ -N f. J0-:, /"N N-v. F 1 S N N OH [2-(2-Hidroxi-propoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
245*
O v\ H __ / - N ■ ° \ f'tí r\~J: o F F S II r -OH H 1 [2-(2-Hidroxi-2-metil-propoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
246*
0 V'. H >—N F, P N—■: /: 0__ F F S N N H ' OH [2-(3-Hidroxi-propox¡)-et¡l]-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
247*
0 n H _ 7" N F-,,° :: ) o__ f F Sun -- H ■, V [2-(3-Fluoro-propoxi)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico
248*
0 W H ,V-N Cl \ /....N N—4 4 s N N ' - ■ H : oh [2-(3-Hidroxi-propoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
249*
0 7 H N Cl 7, ,7'"'N N—;• ;• 0 S ' ' N N H '■ F [2-(3-Fluoro-propoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
250*
0 V,. H N F / ‘“N N- V, 7 \ ' 7, ' :/ 1; /' \>___/ - 0 F F S"' 'H' N H 1 OH [3-(2-Hidroxi-etoxi)-propil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
251*
O Vv H __1 /- N F. P %, /'--N N -;a ,) \__ F F 3 N N \ / H i OH [2-(4-Hidroxi-fen¡l)-et¡l]-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
252*
O ' \ H __ /--N F P '% // "'N N -vx )> \__ F F S ‘ N' " N" > OH H ; [2-(3-Hidroxi-fenil)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
253*
0 v, H __ N f. M .o F F 3 N N \ ’ H OH [2-(4-Hidroxi-ciclohexil)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
254*
O H __ /- N F ° % //..N N- V. \ , :...\ ■—L' Ji F-.y OH F F S ' ' u"' N H (frans-4-H¡drox¡met¡l-c¡clohexilmet¡l)-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
255*
0 V, H __ /—N cl \\ /ó'N N- 0, v '• j/ ~~ oh S N M H , (frans-4-h¡drox¡met¡l-c¡clohexilmet¡l)-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
256*
0 ■ H ___ N r\ ' o F F s N " N - 0 H OH {2-[2-(2-H¡drox¡-etox¡)-etox¡]-etil}-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
257*
0 v. H F ^ N F /' ‘ ¿'"N ti f —: ;; ;/ \¿_7 o--, - N N F H 1 [2-(2-Fluoro-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
258*
O \\ H N F, 0 //'"-N N '0 F F S N N - F H : f [2-(2,2-Difluoro-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
259*
0 ■ H , ' -N cl N n Q S K ■ ' ■ IM F H 1 F [2-(2,2-Difluoro-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol-5- carboxílico
260
O \\ H i-N R ri ' o F F S N N C H i [2-(2-Metoxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
261*
O Y-, H /"“N Cl \\ //""N N— ;'i /; \\ ..y' o-, s N N --0 [2-(2-Metoxi-etoxi)-et¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol-5- carboxílico
262
0 V. H F ^/'Nn F / /Á’N N —\ ‘ F . X M %-■' °~\ s t. N '-0 H l [2-(2-Metoxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
263*
O k ,^-N F J¡...N N—a F F S -N 'N 0 / H [2-(Tetrahidro-piran-2-il)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
264*
0 V', H ■~N F... P~'\ /y''”N N >. V_ F F S..... N N \ ) H l —0 [2-(Tetrahidro-piran-4-il)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
265*
0 'Á H ___ /"N F. .0—a N N-\, ■; Q__ F F s' N M H ' N [2-(2-Ciano-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
266*
0 v H /--N Cl ' ■ N " /i G S K "N H 1 N [2-(2-C¡ano-etoxi)-etil]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol-5- carboxílico
267*
O v, H ___ r -n F.. P *‘7_//.....N N 0_ F F S' N f\| ' NI.. h ; o’ (2-Carbamoil-metoxi-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico
268*
O v- H ___ /~~N F, ° /“N N '0. _ F F S N N -NH, H [2-(2-Amino-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
269*
0 V', H ___ /"N Cl :^\ //"" N N —^ Q s N N " -NH.. H i [2-(2-Amino-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lamino)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
270*
o Cl h ____N W"'J r\ } u s N N - NH2 H ' ¿ [2-(2-Amino-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(4-cloro-benzot¡azol-2-¡lamino)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
271*
O •\ H __ "N f P ■; 'i x0__ F F S N N ' -N H , Hidrocloruro de [2-(2-metilamino-etox¡)-et¡l]-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
272*
O \\ H __ Cl \ íf" "N N-\\ '0 S' N N - -N H ' v Hidrocloruro de [2-(2-metilam¡no-etox¡)-et¡l]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino)-1-met¡l-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
273
O v. H __ N F ° V\ / ■ "' N N X- v v :¡ \\ // 0 - ■, F F s "" ' N '’ N U N H \ [2-(2-Dimet¡lam¡no-etox¡)-et¡l]-amida de ácido 1-metil-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
274*
0 : h __ --N Cl \ //"' N N- i'. ■ _:( i; V 0- , s 'M ' "N ' -N H [2-(2-Dimet¡lam¡no-etox¡)-et¡l]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lamino)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
275*
0 \\ H __ :^-N F, P %. // N N-v. > F F S n N '--N 0 [2-(2-Acetilam¡no-etox¡)-et¡l]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
276*
0 v\ H / - N F 0_ v- //"" N N- V, i; V\ ,;••• 0--.. F s N N " ~N H i 1 O'S- o [2-(2-Metanosulfonilamino-etox¡)-et¡l]-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
277*
O V, H ■•"-N Cl :'-N. //"""N N -n \ ' .''I i ° 2 S N N 0 H (2-Etanosulfonil-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino)-1-met¡l-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
278*
O H '-N Cl ' N N : .¡/ o s S N N 0 -OH H 1 [2-(2-Hidroxi-etanosulfonil)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
279*
O A H ___ - N Cl 'A //'"N N—(\ A J-., H_\ S N N ’--F H 1 Hidrocloruro de [2-(2-fluoro-etilam¡no)-et¡l]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
280*
0 \\ H K OH F 0 V N N- - ■ v ¡¡ ■ - OH F F S N N H 1 ((S)-2,3-Dihidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
281*
0 h ___ "" N OH —~ '--J F °~ N N ■ : —- I, i: t__; -OH F F S N N H ((R)-2,3-Dihidrox¡-prop¡l)-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico
282*
0 H \ OH F ,° V, N N ’■ ' F F S N N i °H H I (. OH ((1R,2S,3R,4R)-2,3-Dihidroxi-4-hidroximetil-ciclopentil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol- 2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
283*
0 \\ H __ /'~N OH F 0 V, ./ "’N N—•• N / ■F " ; '-V J! ho D F F S N N °~\ H > HO ((2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-Trihidroxi-6-hidroximetil-tetrahidropiran-3-il)-amida de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
284*
OH 0, ___ N F 0 V. N N r ■ / ___y ;; , oh F F - jj N Bis-(2-hidroxi-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
285*
/ OH H / ,------, N F 0 \ /"' N N.....J vs >-•- F A X. v 0 F F S N N H \ (4-Hidroxi-butil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
286*
OH H -—N— F O—v >"N N..v-.. ,/ <\ "■—i1 V 7 O F F S' N N H • [2-(2-Hidroxi-etox¡)-et¡l]-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
287*
, OH H / •---, N / Cl \ /...N N""v, ^ 7 'i ;■ / ■■■ ° s N N H \ (4-Hidroxi-butil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
288*
OH H ° ---: ____ N-- Cl \| N —■ '•] i,1 —■ o S ' N N H [2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
289*
O \\ H __ / ~ N F // ”"N N - ;> / 'V.. ■----j! 7 __ . , NH F F S ' N' N H Hidrocloruro de pirrolidin-3-ilamida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
290*
O V. H /-\ Cl \\ N N —í\ \ / \ •-—;; ¡; NH S "N" N H Hidrocloruro de (R)-pirrolidin-3-ilamida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
291*
0 H ___ '1 Cl \\ I-. N -■■■ ■’ ;/ "• ..NH sN N H Hidrocloruro de (S)-pirrolidin-3-ilamida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol-5- carboxílico
292*
O A H r - n v 0 V, //'" N N—v-, .5 / \ s—;'i. j: N-.. oh S ■ N" N H 1 [(R)-1-(2-Hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol- 5-carboxílico
293*
O W H ___ /-M. C' //'" N N—\\ \y jj y-.y \/N... 'oh s N N H [(S)-1-(2-Hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol- 5-carboxílico
294*
O \\ H ___ r-N F , ./-N N 1 / ■—\ jj. v-j"- 'J '41 F h S ' N ' N H [1-((R)-2-Hidroxi-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
295*
0 \\ H •--N /-\ -- = Cl 'N N ó / _'j. J[ i--y ' N.."oh S" N "n' l' H . O [(R)-1-((S)-2-Hidroxi-propionil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
296*
O H ___ /“ -N Cl N N \ \ i; /■ '• :jll S N N H | [(R)-1-((R)-2-Hidroxi-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
297*
0 Y, H F > , F -i n—■ \ ; 1 F —. 11 N OH s N N H ; [(R)-1-((R)-2-H¡drox¡-prop¡l)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l]-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
298*
o V, H ___ , N f 0 h n— ' ■ '----- 1.1,, ¡i • -M- .. ' oh F 1 S n N H 1 [1 -(2-Hidroxi-2-metil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzotiazol-2-¡lam¡no)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
299*
O Y, H N Cl ^ . . ,OH s ' ''N N n H , O Ácido 3~(3~{[2~(6-cloro~benzot¡azol~2~¡lam¡no)~1~met¡l~1H~benzo¡midazol~5~carbon¡l]-am¡no}-p¡rrol¡din~1~¡l)~ propiónico
300*
O \\ H _N / \ V__ o o Cl :Y ¡r ”' N N -Y Y '• V ;l. u -. -n- ., •...N- - S' N N H H [1-(2-Metanosulfonilaminoetil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
301*
O Y. H ___ ;~-n Cl \ N S N N "" N H Y.. '| oh [1 -(2-Hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxietil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
302*
o Y H ___ /--N Cl Y, //" N N- Y, Y \ NH S N N H i Hidrocloruro de (piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
303*
0 \\ H __ r—u __ ( CIH //'" N N- Cl ,N-, ’■ f j! y- --OH s 'N N H [1 -(2-Hidroxi-etil)-piperidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
304*
0 ■'X H _ / - N Cl 'X . /■■'■N N- -X \ \ " A }1-V “‘OH s N N H ! 0.., [1 -(2-Hidroxi-etil)-piperidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxietil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
305*
o __ ^y^y n F. P • II N OH F F S' N II H [4-(2-Hidroxi-etil)-piperacin-1-il]-[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]- metanona
306*
O N II Cl ’ y..|j N— y ’ “ OH S N' N H 1 [2-(6-Cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperacin-1-il]-metanona
307*
O. __ __ /‘-N F„. P-‘v, //V""N N —v, .') -y ,yV 1 X V--' OH F F S N' N H ' [4-(3-Hidroxi-propil)-piperidin-1-il]-[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H benzoimidazol-5-il]- metanona
308*
O v, H v V-. 0! \\ N N~ : y X / ■ v ;/ ■••••'-• n" S" "N" N ' 'i H ; o [(R)-1-(2-Dimetilamino-acetil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
309*
o H \ Cl v, , ...N N v_ NH S N \| Hidrocloruro de (R)-piperidin-3-ilamida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lamino)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
310*
O Y\ H /— N Cl 'á //"'-N N--s N / ~\ -—< /; \ NH s ”N'" " N H Hidrocloruro de (S)-piperidin-3-ilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
311*
o ■ II ,■=. \ Cl H N—\\ / \N /~N S N N 0 H í [(R)-1-(2-D¡met¡lam¡no-acetil)-p¡per¡d¡n-3-¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino)-1-met¡l-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
312*
0 H __ /--N Cl V-, //-N N—\\ \ -N a—:• v, Ü %_■/ \ N--,\ s N' N 0 H , [(S)-1-(2-D¡met¡lamino-acet¡l)-p¡per¡d¡n-3-¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
313*
0 A H . -- N Cl ^ - n n—(\ ;> / s...N"’ ÍN ~~N, H | *■___ 0 N - - [1-(2-D¡met¡lam¡no-acetil)-p¡per¡d¡n-4-¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
314*
O \ H ~N ' / \ ~ N Cl v, /-'N N-v„ ,') N% ' S N N H i [1-(2-D¡met¡lam¡no-acet¡l)-piper¡d¡n-4-¡lmet¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
315*
O v, H ' ■ N /^=\ / \ - -N c|—v- n N- <; \ ~\ n-p '—:/ i' ji " ' 0 S " N 'N H I Ó..... [1-(2-Dimetilamino-acetil)-piperidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-(2-metoxiet¡l)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
316*
0 H ,’=\ Cl "N N —: H .N....... S N N H ((R)-1 -Metil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino)-1-met¡l-1H benzoimidazol-5- carboxílico
317*
0 \\ H /- -N Cl \\ N M—(' \ / i \ }l. .{/ ' , N - 3 N N H i ((S)-1 -Metil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
318*
o h /~-N , ci^_n pO s" ""N """ N H . (1 -Metil-piperidin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
319*
O H ____ /' -N Cl % ./“"N N — \ '\ S N '....N " N. H ; (1-Met¡l-piper¡d¡n-4-¡l)-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
320*
0 \\ H - N Cl \ N N —A N / \ s ¡: N ,0 H l S ' • O (1-Metanosulfonil-piperidin-4-il)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
321*
0 vv H ____ / -u n / /"'\ N u v, N N — y, ,) , s " N' N ~0 H i Morfolin-4-ilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
322*
O h _____ / - N F, 0 I’- l.0 r “ ,1 - !■ 5 F s N N H (2-Metanosulfonilaminoetil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
323*
0 V, H _____ N f ° ^ ■f-H N -a N r~~H V v .1 1: V N F s N N 0 H i [2-(2-Dimetilamino-acetilamino)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
324*
O \\ H ____ ..'"-N Cl Á /.N N" -V\ - ; 'N . ■'N s N.... N H 0 H [2-(2-Dimetilamino-acetilamino)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino)-1-met¡l-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
325*
O v, H __ /-N F, /"N N--; ”\ /"-OH F S N n O H [2-(2-Hidrox¡-acet¡lamino)-et¡l]-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
326*
0 V\ H -N F P~% 'N N—(\ ) ~~ ^ /"-OH p . H F S N N 0 H i [2-(-(S)-Hidroxi-propionilamino)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
327*
0 /"-fj N... F F S" ’N ' N '' .N (2-lmidazol-1-il-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
328*
O \\ H __ /- N F /: ' N N- -a \ X A - 'i. P n-n F F S ""'N' N jj (2-Pirazol-1-il-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
329*
0 \\ H __ • N F r' N N '• 0 ■ / ■:__\\ ", > N - - F F s N N H [2-(2-Oxopirrolidin-1 -il)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
330*
0 V, H __ N F 0 N H \ 0 ■ x —\\ n ■_ F F S ' K N NH H i [2-(2-Oxo-¡m¡dazolid¡n-1-¡l)-et¡l]-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
331*
0 ■ H ___ - N Cl ' N N— ■' V___:J II \\ y N - - S N N ■ o H --N H [2-(3-Oxo-piperacin-1-il)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
332*
O \\ H ___ "N Cl V. .... N N--- s N ‘N \ /;-"0 H ' N H l ° X [2-(3-Oxo-piperacin-1-il)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxietil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
333*
0 ___ )X-N y-\) ,, F F S'"" N - N \ N H (2-Piperidin-1 -il-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
334*
O \\ H ___ — N cl X\ /;>- N N--(■•• N :___:■ r, ;; ■' N--, S.... N N H , V___y (2-Piperidin-1 -il-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
335*
O vs H n Cl X .VV"'n N- ^ }<■ ^ S- " N'" ..N \ / H 1 ■ F F [2-(4,4-Difluoro-piperidin-1 -il)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol- 5-carboxílico
336*
0 H —N Cl N N- V >■ .I ;¡ \¿ -•••' N-- ^ s...."N” "N \ X' H 1 F [2-(3,3-Difluoro-piperidin-1 -il)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lamino)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol- 5-carboxílico
337*
0 H __ .r-N F ,/X f'" ¡íX / F 1 S n 'N H "-N [2-(4-Metil-piperacin-1-il)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
338*
o . H ____ - N cl N N-(, > 'N s ’ N N H ' f. [2-(4-Metil-piperacin-1-il)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lamino)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
339*
O -X H / - N Cl % /).....N N -X \ ~\ S" N N \ ) H \-.N H Hidrocloruro de (2-piperacin-1-il-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
340*
O Y\ H -N Cl % ,y....N N S '■ S"""' N N \ ) H ' v--o (2-Morfolin-4-il-et¡l)-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
341
O Y- H F —, N,_ F ' ■ ■ ■ ■ r . n- ¡-. f ■ ■: jj Y--' S N N ■ '' H i -o (2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
342*
0 • h ___ N p P \\ ,/--N N- \\ ;; y.__ .N- F F N N \ "■ H i '-s: ■ 0 0 [2-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
343*
o W H ___ /- -N Cl P //'" N N-P v • ,¡ ¡; y NH2 S N N H Hidrocloruro de(2-aminoetil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
344*
0 \\ H ____ /- N f P—P p--n n h; \ P /■■■■ —•' '• // ' ~nh2 F F 3.. N N H Hidrocloruro de (3-aminoprop¡l)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
345*
O '■>, H ___ ; - n Cl //"-n n —¿ \ /• ~nh2 s N N H i Hidrocloruro de (3-aminopropil)-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
346*
0 ■\ H ____ /- N F. á " 'N N -,;x j) F F S........ N N NH, H Hidrocloruro de (4-aminobutil)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
347*
O \\ H _____ - - N Cl N -v, ~\ S" ' N' N NH, H i 2 Hidrocloruro de (4-aminobut¡l)-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
348*
O V, H ____ /--N F 0_;'\ . v" "N N- - > \ ", ;; '• - N F F S"" ' N’ N H i (3-Dimet¡lam¡no-prop¡l)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
349*
O \\ H ____ . • “N Cl " - N N ~v- ■:—- // %mj' - n s ' N N H 1 (3-Dimet¡lam¡no-prop¡l)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
350*
o H F F— : fl N - V F :—- !i J ~ N S N N H (3-Dimet¡lam¡no-prop¡l)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
351*
O V, H ; - N F N ') \ j; V__ v-' '--N F F S " ' N ^ N - H (3-Dietilam¡no-prop¡l)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡midazol-5- carboxílico
352*
0 V. H __ .'"-N Ci %. //....N N —(• \ :-------// 1 --N s ' N N H | (3-Dietilamino-propil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
353*
0 v. H F _..,r~NV_ F V /-'M N- ■: .■ - f - ", Ji 'V-__ '-N S' ;i M H ; (3-Dietilamino-propil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
354*
O V> H — N Cl <\ //"'N N -U \ "\ '■■■ " / ;/ __V ■— N i S' N "N X--'J H , (3-Pirrolidin-1 -il-propil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
355*
0 v\ H --N F N— <v A \ '"A v> 7 ;1 j/ ~ N, N- - F F S N N H [3-(4-Metil-piperacin-1-il)-propil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
356*
0 v, H / -N Cl /'"•N N— <\ \ \ " -C -1. P 'KS N- — S' M N H í [3-(4-Metil-piperacin-1-il)-propil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
357*
0 \\ H f ^ F N N- v ■ \ ■ F - ' F ■‘-.J- N N__ S' |.| H ; [3-(4-Metil-piperacin-1 -il)-propil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
358*
0 ■;\ h /-N F N--C-, ^ \ ";s ^ Á 0 F S N N ' (3-Morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
359*
O W H / - N Cl v, .V~" N N- - \ .\ \ ; '■ ji 0 s l\|' N H l (3-Morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino)-1-met¡l-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
360*
o H N f. n A F F S... N' N N-- H I ( \ (4-Dietilamino-butil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
361*
o /=, j° - ° ,7-n n ,)--K F F S' M‘ N H ^ Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 6-d¡et¡lam¡no-1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
362*
•o o )- N H F . P V y'"'N r -y n F' F S" ' N " N H (2-Morfolin-4-il-et¡l)-am¡da de ácido 6-dietilamino-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
363*
O A H H o y-'N N-- a '---- S N N H 1 Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-met¡l-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
364*
0 H = 0 0 ' N N -Á — :l i 'í-v ,N~ s N N H i Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-Etoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
365*
O v. H ■=- N o V- N--\ 'N ’s" N N H ‘ Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-¡soprop¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol-5- carboxílico
366*
0 ■\\ H — _/~~N o Cl V " "N N- -v\ \ '• v <. '.i. ■! '"'---y s N N H ; o . Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-(2-metox¡et¡l)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
367*
O v. H ___, , N O Cl \\ /-"'N n- \ " < i[ j; y-_p N"- S N N H HN... Hidrocloruro de dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lamino)-1-(2-met¡lam¡no-et¡l)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
368*
O "v, H 0 F ° —p "N N—<\ \ ;__y ;; '■ N-- F F S N N 0H H ((S)-1-Dimetilcarbamoil-2-hidroxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
369*
O \N H F ..■•=, %J 0 F .---N N F " ',i // " \ N-- S N N H , H2N Hidrocloruro de ((S)-5-am¡no-1-dimet¡lcarbamo¡l-pent¡l)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluoromet¡l-benzot¡azol- 2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
370*
0 v-, H F = N ,° F_f Vx ■VF"N n -(■ .5 \, F '• • Í j! V__v \ N- S".....N N H ; N ((S)-5-d¡met¡lam¡no-1-dimet¡lcarbamo¡l-pent¡l)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometil-benzot¡azol-2-¡lam¡no)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
371
0 \\ H -N Cl V. p-'N N-Vx \ /; V __y P--N s N N 0 H i (2-Dimet¡lcarbamo¡l-et¡l)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lamino)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
372
O V-. H F N F / N N-', F '1 ./V N S N N ° H (2-D¡met¡lcarbanoil-et¡l)-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
373*
0 v, H ■-N Gl v, ' N N \\t >} \ \ v ^ y~~y o s N N 0 V - " H (3-Morfolin-4-il-3-oxopropil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol-5- carboxílico
374
O h F F—Í :v. ^-N N-<v \ \ F • — i; jl >1 __ N 0 S ' " NN 0 - H , (3-Morfolin-4-il-3-oxopropil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
375*
0 V. H F —, F— 7'N N— F —i1, i: t_j: ,:”N N — S N N ° H [3-(4-Metil-piperacin-1-il)-3-oxo-propil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
376*
0 V-, H ___ /'i -N C|—C /' N N P S""" ' N ' N N-- H (3-Dimetilcarbamoil-propil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol-5- carboxílico
377*
0 v, H /- -N Cl P, .P'-N N \ \ -C-J S N N N - H , \ -N [4-(4-Metil-piperacin-1-il)-4-oxo-butil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
378*
o h /=\ \ Cl '• .'■■""N U s n' n H 1 -OH 0 Ácido 4-{[2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5-carbonil]-am¡no}-frans- ciclohexanocarboxílico
379*
O A H Cl 1. N—V. S' N |.. H 1 --N O (4-frans-D¡met¡lcarbamo¡l-ciclohex¡l)-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
380*
0 v. H ,___ _ /~N o Cl :>v • /' "N N —V-. A \ A' !{ ;¡ N - 3"' M" ‘N H 1 Metilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
381
O A H F /-, —0 F / \ N -v, A F •__A V, ir v // N— h '• q. ..-A, -- H S N N H i Metilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
382*
O A H ,,__, __ /" N. O Cl 4. >-'N N -4M' '■ A_ // N— S 'fj" ' N‘ - OH [((R)-2-H¡droxi-prop¡lcarbamo¡l)-met¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
383*
0 Á H o d ...N |sj— (. \ v N js jj v__-;A N-, 0 s ' ' N N — S=0 [(2-Metanosulfonil-etilcarbamoil)-metil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
384*
O * H O C| 'v-, /y-- n n- \ •"•••" n '-•i—'J a *■ N — - u ' X H \ i s M' N H [(Tetrahidro-furan-3-¡lcarbamo¡l)-met¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
385*
O v. H , , 0 Cl X'N N—v-. \ - 11 ;/ v v N - V n S n N ' H [(Tetrahidro-piran-4-ilcarbamoil)-metil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
386*
O h ,___, ___ / ~-N 0 ® V. /;....N N— (. \ \ - ’l.. Á X N- S N N H [(1-Metil-piperidin-4-ilcarbamoil)metil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
387*
o H .____. ,■ N o r-i ’ -"'-7 H U V //""N N-i. "~N V H \ S n N H 1 Hidrocloruro de ((R)-piperidin-3-ilcarbamoilmetil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
388*
0 \\ H . ~-N 0 Cl <S ' N N —X _“N 'X/ . i i: N’—• \ • ..K X. H S N N' H i [((R)-1-Metil-piperidin-3-ilcarbamoil)-metil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
389*
0 \\ H f-.„° W'p r ^ ’> ~V F S N N H '■ V;,, OH [(4-Hidrox¡-benc¡lcarbamo¡l)-metil]-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
390*
O V, H ___ N 0 F ,°~W^ fcK /) tl F F S' "N- "N ''--OH H {[(2-Hidroxi-etil)-metilcarbamoil]-metil}-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
391*
0 Vs H . _ /--n o d p />--n N-ú '•>__i-" i\ ¡¡ \ y N - - s N N OH {[(2-Hidroxi-etil)-metilcarbamoil]-metil}-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino)-1-met¡l-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
392*
0 Vv H ___. N o F,./°^ t'V N^X ) N / c F S N‘ N \ -OH H ' ; HO bis-{[(2-Hidroxi-etil)-carbamoil]-metil}-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
393*
o H ,= " •' cl N N—\ '• . ' \ ' ¡i w ,N-:, 0 S' N N -—■ H 1 {[Metil-(tetrahidro-piran-4-il)-carbamoil]-metil}-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
394*
O H =•. O a_W"íf r\j s N N ' H [Met¡l-(p¡rrolid¡n-3-¡l-carbamo¡l)-met¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
395*
O \\ H —, ___ '~N O Cl A, .y"N N-\v ;• \ M —\\ ;; j; N - < N s N N H í {[Metil-( 1 -metil-pirrolidin-3-il)-carbamoil]-metil}-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
396*
o V H '• O ~ ■ . H cl ' N N \ ~ “N ¡; \i_ N-,' s n' r. - H i Hidrocloruro de [metil-(piperidin-3-il-carbamoil)-metil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
397*
0 \\ H O Cl //....N N- -v, A N •—< ;i i¡ v_ N—, S' N N \ J H i (2-Oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol-5- carboxílico
398*
O * H —/'t o F ....¡í y % } ;N F F S' n' 'N' 'l H OH [2-(3-Hidroxi-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico;
399*
0 V, H ___ ' 0 Cl V, N N- - : ■:—y \\ . N...., S' " N N H í OH [2-(3-Hidroxi-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
400*
o H N O Cl v, .....N N-- ■ S...... N N ! H OH [2-((R)-3-H¡drox¡-p¡rrolid¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
401*
O H N O Cl \ ....N N--- • / i; ¡¡ ^ , n 3 N N ' H 1 '•qh [2-((S)-3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
402
O \ H r N o F / .v'"'"N N F —' N 3 M N '. j H ' OH [2-((R)-3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometil-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
403*
O H F =, N .0 F / ' N N- -i- F •: v N-^ S 'N' N L H ' CH [2-((S)-3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometil-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
404*
O :\ H . _ /~"N, O 01 \\ ,y‘~N IM-< \ 'v .-y N-. s ' "N"' "" N " ' 1. H ^ OH o.. [2-((R)-3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-(2-metoxi-et¡l)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
405*
O V\ H ___ _ N 0 Cl P " N N—(\ ' • V \\ \\ N-.n s N N { i H ^ XOH [2-((S)-3-H¡drox¡-p¡rrolid¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-(2-metoximet¡l)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
406*
0 V-. H -n o F-/.° 'W 'fí r\..7 N "'"OH F F S’ N' ' 'N '• .i H [2-((S)-2-Hidroximetilamino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
407*
O \\ H .___ / N, O F p—% ,:‘ N N -ÍA \ \ ¡i \ /'• n F F S' "N ’ ’ ISJ ^ \ H j OH HO [2-((3S,4S)-3,4-Dihidroxi-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
408
O \\ H ,___ f~" N o Cl Va //'"N N- “O, \ !¡ v_ ./■ N.... s ""'N'"" N j. H ! O [2-((R)-3-Metoxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
409
0 ,\ H ____ _ n .0 cl '-1 N •___,1 N-, s N N L h ; ■ [2-((S)-3-Metoxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
410
O V. H F ------- * H O F : V ■/--N W— 1 F jt \__y N - s N N L H N. [2-((S)-3-Metox¡-p¡rrolid¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
411*
0 • H = N o 01 ■■■■■■" N N —A v V ;; ;; N--, s" N '■ N L H . '"Sh2 Hidrocloruro de [2-((S)-3-amino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1- metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
412*
0 v H ___ /■--N 0 F P~l .v" ~N IM-‘' ' F —' X. X " F S N N 1 H 1 SNH2 Hidrocloruro de [2-((S)-3-am¡no-pirrol¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡- benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
413*
0 X h / " N 0 F>° 1 \J 'V, F F S N' 'N 1 H ! -N-' H Hidrocloruro de [2-((R)-3-met¡lam¡no-pirrol¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡- benzot¡azol-2-¡lamino)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
414*
0 V, H __ /“'N o F N N \ '■ -F ' F S N N L H 1 - - V- H Hidrocloruro de [2-((S)-3-met¡lamino-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡- benzotiazol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxílico
415
0 , H — N Q F 0 ' IM N \< —: l| // ;¿__y n-, F F S N N F. J H 1 N [2-((R)-3-D¡met¡lam¡no-pirrol¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2- ilam¡no)-1H-benzo¡midazol-5-carboxíl¡co
N°
Esructura Nombre
416
0 •\ H ._, _ ,' " N, 0 F F S" N N \ L H '' .'^N [2-((S)-3-D¡met¡lam¡no-p¡rrolid¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
417*
O H N O 01 '■ M N - 1 i: ■' '■ N S" N N 11 | N [2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
418*
0 h = N Cl . M N ' :---¡i :i_ ' N—. S' M N 1 .l h ; [2-((S)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
419*
0 ‘•N H /--N Q y o Cl V-, //" N N — V. \ \ ki' — I! 'i_ N--, • N s """ N "'"" ' N \ ,1 H [2-((S)-2-Dimetilcarbamoil-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino)-1-met¡l- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
420*
O V-, H /=. o F 0 •/'- N N—:a \ V i i /,.• v, . N- p „ ■' “N F S 'N' 'n H (2-Morfolin-4-2-oxo-etil)-amida de ácido 3-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzotiazol-2-¡lam¡no)-3H-¡m¡dazo[4,5- b]piridino-6-carboxílico
421*
O H '< 0 cl .. N N- / F \\ N- s N N H , -0 (2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
N°
Esructura Nombre
422
O V\ H F __ "““N 0 F / \\ /V -N N -y. > F M_l1 // N-~-, S N N H 'i 'O (2-Morfolin-4-il-2-oxo-et¡l)-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol- 5-carboxílico
423*
o H ___ /“' N o Cl V~-N n- ;■ N- S N N ■ ■ 11 I (2-Oxo-2-tiomorfolin-1-il-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lamino)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
424*
o ’■ H _ rl .0 Cl /.::"N N-v N S N ' 'n' H 1 '“-s o 0 [2-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
425*
o H __ N, O cl / "~"N N < ’> S' t-J N 11 'i ^-N H Hidrocloruro de (2-oxo-2-piperacin-1-il-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
426*
O \\ H N o Cl M N -™v, N ' S"'" N "N \ ) H ' -N [2-(4-Metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
427
o ' H F N O F_i------- N II p v___‘J i; N—. S' N N ■ 11 '■ N [2-(4-Metil-p¡perac¡n-1-il)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
428*
O H \ O Cl ' -N \l N - N K H --N 6... [2-(4-Metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
429*
0 \\ H 9 Cl S;, /"'N N “V, S- ' "N..' N \ " H 1 ' N ,.S - 0 ' II 0 [2-(4-Metanosulfonil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
430*
o V-, H r ‘ N. o Cl V-, N N-----V. .b \ !! y N~ -. s N N \ H ' -N o * N 0 [2-(4-Dimetilsulfamoil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
431*
o V. H /~N. 0 F ° ■ N N—v ; h j: ,N-V F 1 S N M -OH H | - [2-(3-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
432
o ' H F ■ N 0 F ‘ -'"N N —i F i,' N-. S' N N \ : 1 OH [2-((R)-3-H¡drox¡-p¡per¡d¡n-¡l)-2-oxo-et¡l]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
433*
0 v. H ___. . " N 0 Cl Á N N N : i'1 /V F- s N N ‘—OH H i ' - __/ [2-((S)-3-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
434
o V H r N ü F : \\ l-l N - F / ,1 /; N - 3 ¡J N "OH H i [2-((S)-3-Hidroxi-piperidin-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
435
0 W H 0 F 0 ,;v- N N--Á >= r V__,, 1. i, 'A . . N - F F S N' N ( > H OH [2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
436
0 \\ H _/~"N o Cl ' N N—(\ x —< I. j; N- S.... N N \ ) H 1 OH [2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
437*
0 ■-X H F ,0 A. />""■ N N \ F j; V-N-v S" N ’ "" N' \ > H V _ ./ OH [2-(4-H¡drox¡-p¡perid¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
438*
O H ___ N O <A ’ h M 11 ' - N N H [ ", OH O.. [2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
439*
0 \\ H /^~N, 0 F P V-, //---■ N N— V- "N - OH —'< >y v_. ■/’ n- - F F S" N N' ( > H \ _ _/ [2-(2-Hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
440
0 H .____. __ 0 F 0 v, ^--N N- Á i¡ !! V_ -/ N - —. F F S" • n " N v . H , / \ OH [2-(3-Hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
441
O 'A H — 0 F P~\ /' --N N -v-'. A : ,, ¡i N — . F F S ' N ' N \ ) H ‘ __ / ^ OH [2-(4-Hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
442*
0 'X H _ /"N o Cl v-v /;" N N \ —y !¡ v-._ N-- s N N \ > H i _ . ' '•-OH [2-(4-H¡drox¡met¡l-p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lamino)-1-met¡l-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
443*
0 y H ,° Cl N N -\v A ■ > v, ;; O .;/ N S""" " N" N' \ ) H 1 \ . ' OH Q..... [2-(4-Hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-(2-metox¡-etil)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
444*
0 V, H ,_, ' _ N o cl v, 7....N N -HÍ \ "x x—y ¡i /; ■•■■ n s' N' N \ >—-0 H I "■____' \ [2-((S)-3-Metoxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
445*
o V. H F ■. '• 0 F~ N N—V F ' \y j; 'i__y N-, S N '"N '—'0 H , x [2-((S)-3-Metoxi-piperidin-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometil-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
446*
0 V: H F — _ y-N 0 F / -y -N N —(\ S ~~\ F ' 7 \y i; N - S' N 'N \ ■ • o [2-((R)-3-Metoxi-piperidin-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometil-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
447*
O \\ H __ / -N o F. P^v. /f"-N N ;> ^ •— ", ¡; 'L ,N- , F F S’" N N \ H , - -o [2-(4-Metox¡met¡l-p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-etil]-am¡da de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
448*
o v H / "N. 0 r 1 n n h , W ~-F [2-(4-Fluorometil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
449*
0 '■■A H ,____. , "N o F, ;0—q. //.....N N —\Á F F S N ’' N ( ; H , V.^A A- F F F [2-Oxo-2-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
450*
o h ... P F, °— ' N N -v. N F f S N N II 1 '=“N [2-(4-Ciano-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
451*
O •A H o N F F S"" N N H /V~NH, O [2-(4-Carbamoil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
452*
O V\ H ,___. .'■'N 0 F... ,0—./'"N N—v. ’'n F F S"" N‘....N \ •• H 1 \ __ 1 \ o--< \ N - {2-Oxo-2-[4-(pirimidin-2-iloxi)-piperidin-1 -il]-etil}-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
453*
0 v. H ___ _ N, O N--: F F S"" n " "" N' \ H i . ,•' N- - H Hidrocloruro de [2-(4-metilamino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
454*
0 v H — " 0 Cl V. N M -í, |'L ¡¡ v -•/■' N —, S"' N V’N \ H | \___/ N - H Hidrocloruro de [2-(4-met¡lamino-p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino-1- met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
455*
0 •\ H (=4 O F. ,P'-N N-V, \ 1 ¡i N- F F S.... N ' N \ ? H 1 --- < N- - [2-(4-D¡met¡lam¡no-piper¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometoxi-benzot¡azol-2-¡lam¡no)- 1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
456*
0 H „ .0 Cl 'v. //"■'" N N—<’ v' • 'i jj ,/ N- , S' ""N"' N ; H l W N — [2-(4-D¡met¡lam¡no-piper¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
N°
Esructura Nombre
457*
O '■X H _ N o Cl V, N N — c__y ;; N-, s N N \ ) H __/ \ H -N Hidrocloruro de [2-(4-met¡laminomet¡l-p¡per¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2- ilamino-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
458*
o X H 0 F... ,° 'v. N N -4 X F F S"" " N' N \ > H '' " N [2-(4-Dimetilaminometil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-trifluorometox¡-benzot¡azol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
459*
O X H ,___ o Cl ,X“''N N- -v. X \ ---X " i: V ,/' N— . s ’ N ' ' N \ > H ; v. __ ' "N [2-(4-Dimetilaminometil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino)-1-met¡l-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
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0 V. H __ /'N 0 Cl % N N“ <\ X 1 i. — i ¿ -y ,N-\ K- S N| |\j Hidrocloruro de [2-(3-met¡lam¡nomet¡l-p¡perid¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2- ¡lamino-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co
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0 -Á H —\ P Cl v-, ,v--N n- X ■ ;i, ,/■ ,N-\ n- $ N N \ 7--' H [2-(3-D¡met¡lam¡nomet¡l-piper¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
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N°
Esructura Nombre
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0 W H _ ;--n o Cl /k-n n '/i ü v N- — s ' N "N H ((S)-1-Dimet¡lcarbamoil-et¡l)-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzoim¡dazol-5- carboxílico
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o H F O F '■ - N N--\ F ;:.i 7 V-.' N- s N N H ((S)-1-Dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
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O Y H = " o Cl '~N h S' N ''N ) H N [(S)-1-Metil-2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
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O Y, H _ _ N 0 Cl Y /,N N--;. , S u H : o ((S)-1-Metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
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o N H F N 0 F / 'Y N N F " —. l' // l'L ,J S N N H i -o ((S)-1-Metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometil-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
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O H ,___. _ /" "N. o Cl : ■ N N - • /; / , , v l1, •.). N- - S ' N N H ((R)-1-Dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-ilam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxílico
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Esructura Nombre
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0 ■: h F — ,o F ■ N N - ~ \ F N- S N N H ((R)-1-D¡metilcarbamo¡l-et¡l)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometil-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
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O V, H _ 0 Cl v /-S"N N —■ !, U N-, S- N N H I N [(R)-1 -Metil-2-(4-metil-piperacin-1 -il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lam¡no)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
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O \\ H F ,-=■• __ O F- v: N N v: / ,, F ' ;; ;; v_,:v N - . s N N H ' N [(R)-1 -Metil-2-(4-metil-piperacin-1 -il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2- ilam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxílico
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O H 'J O Cl N / ^ S N N H i '-o ((R)-1-Met¡l-2-morfolin-4-¡l-2-oxo-et¡l)-am¡da de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-¡lamino)-1-met¡l-1 H- benzoimidazol-5-carboxílico
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0 H F _ _/_'N o F N N—\ / \ F " ii .N--, S N k h : -o ((R)-1-Met¡l-2-morfolin-4-¡l-2-oxo-et¡l)-am¡da de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
* indica ejemplo comparativo
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Los compuestos que incrementan los niveles o la actividad de HMOX1 son potencialmente útiles para tratar enfermedades o afecciones que pueden estar asociadas al menos en parte con el estrés oxidativo, tales como, pero no limitadas a, una enfermedad cardiovascular incluyendo arteriosclerosis e hipertensión; diabetes y complicaciones relacionadas con la diabetes tales como nefropatía glomerular; enfermedades degenerativas nerviosas cerebrales tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y esclerosis múltiple; asma; neumopatía obstructiva crónica; enfermedades cutáneas; enfermedades oculares incluyendo degeneración macular, cataratas, fotorretinopatía y retinopatía de la premadurez; y cáncer.
Por lo tanto, los derivados de imidazol condensados sustituidos o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en el tratamiento de una o más de estas enfermedades.
En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el derivado de imidazol condensado sustituido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra realización, la composición farmacéutica comprende el derivado de imidazol condensado sustituido (o la sal) del mismo y un portador, excipiente, diluyente farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos.
En una realización, las composiciones farmacéuticas que contienen el derivado de imidazol condensado sustituido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como comprimidos, tabletas, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al gusto. Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables atóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes granuladores y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato magnésico, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar revestidos o estar revestidos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y de ese modo proporcionar una acción sostenida a lo largo de un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También se pueden revestir mediante las técnicas descritas en las Patentes de EE. UU. N° 4.356.108, 4.166.452 y 4.265.874, para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para una liberación controlada.
En otra realización, las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
En otra realización, la composición puede comprender una suspensión acuosa. Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto o goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido presente en la naturaleza tal como lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Además, también se pueden formular suspensiones oleosas al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los indicados anteriormente y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral agradable al gusto. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el compuesto activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
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Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo una parafina líquida, o una de sus mezclas. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas presentes en la naturaleza, por ejemplo goma arábiga o goma de tragacanto, fosfátidos presentes en la naturaleza, por ejemplo lecitina de soja y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
En otra realización, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender un jarabe o elixir. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulsionante, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según los métodos adecuados usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados descritos anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convenientemente aceites fijos estériles como medio disolvente o de suspensión. Con este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando usando mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de productos inyectables.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en la forma de supositorios para la administración rectal de los compuestos de la invención. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal y así se funda en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles, por ejemplo.
En una realización, para el uso tópico, se pueden emplear cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen los compuestos de la invención. Para el propósito de esta solicitud, aplicaciones tópicas incluirán lavados bucales y gárgaras.
En una realización, los derivados de imidazol condensados sustituidos y sus sales farmacéuticamente aceptables también se pueden administrar en la forma de sistemas de aporte liposómicos, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden estar formados por una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
También se incluyen dentro del alcance de la invención sales farmacéuticamente aceptables de los derivados de imidazol condensados sustituidos, en las que un grupo ácido o básico está presente en la estructura. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de los compuestos de esta invención que no son biológicamente o de otro modo indeseables y se preparan generalmente al hacer reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o al hacer reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Sales representativas incluyen las siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, didrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietilyoduro, trimetilamonio y valerato. Cuando está presente un sustituyente ácido, tal como -COOH, se puede formar la sal de amonio, morfolinio, sodio, potasio, bario, calcio, y similares, para el uso como la forma de dosificación. Cuando está presente un grupo básico, tal como amino o un radical heteroarilo básico, tal como piridilo, se puede formar una sal ácida, tal como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, trifluoroacetato, tricloroacetato, acetato, oxalato, maleato, piruvato, malonato, succinato, citrato, tartrato, fumarato, mandelato, benzoato, cinamato, metanosulfonato, etanosulfonato, picrato y similares, e incluyen ácidos relacionados con las sales farmacéuticamente aceptables citadas en Etapahen M. Berge, et al., J. Pharm. Sci., Vol 66(1), pp. 1-19 (1977).
Así, en otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el derivado de imidazol condensado sustituido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, la presente invención proporciona el derivado de imidazol condensado sustituido o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para el uso en medicina.
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eficaces incluyen, pero no se limitan a, activadores de Nrf2, antioxidantes, agentes de destoxificación y agentes antiinflamatorios. En una realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el derivado de imidazol condensado sustituido y al menos otro ingrediente activo médicamente eficaz seleccionado de activadores de Nrf2, antioxidantes, agentes de destoxificación y agentes antiinflamatorios. En otra realización, la invención proporciona el uso del derivado de imidazol condensado sustituido (o la sal) en combinación con al menos otro ingrediente activo médicamente eficaz seleccionado de antioxidantes, agentes de destoxificación y agentes antiinflamatorios para la administración simultánea, posterior o secuencial.
Ejemplos de activadores de Nrf2 incluyen sulforafano, avicinas, 15dPGJ2, xantohumol, curcumina, carnosol, zerumbona, isotiocianato, ácido a-lipoico, oltipraz (4-metil-5-[2-piracinil]-1,2-ditiol-3-tiona), 1,2-ditiol-3-tiona y 2,3- butil-4-hidroxianisol.
Ejemplos de los antioxidantes incluyen vitamina C, vitamina E, carotenoides, retinoides, polifenoles, flavonoides, lignano, selenio, hidroxianisol butilado, tetraacetato de etilendiamina, calcio-disodio, acetilcisteína, probucol y tempo.
Ejemplos de los agentes de destoxificación incluyen dimetilcaprol, glutationa, acetilcisteína, metionina, hidrogenocarbonato sódico, mesilato de deferoxamina, edetato cálcico y disódico, hidrocloruro de trientina, penicilamina y carbón vegetal farmacéutico.
Los agentes antiinflamatorios incluyen agentes antiinflamatorios esteroideos y agentes antiinflamatorios no esteroideos. Ejemplos de los agentes antiinflamatorios esteroideos incluyen acetato de cortisona, hidrocortisona, acetato de parametasona, prednisolona, prednisolona, metilprednina, dexametasona, triamcinolona y betametasona. Ejemplos de los agentes antiinflamatorios no esteroideos incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos de ácido salicílico tales como aspirina, diflunisal, aspirina+ácido ascórbico y dialuminato de aspirina; agentes antiinflamatorios no esteroideos de arilácido tales como diclofenaco sódico, sulindaco, fenbufeno, indometacina, indometacina- farnesilo, acemetacina, maleato de proglumetacina, anfenaco sódico, nabmetona, mofezolaco y etodorag; agentes antiinflamatorios no esteroideos de ácido fenámico tales como ácido mefenámico, ácido flufenámico-aluminio, ácido tolfenámico y floctafenina; agentes antiinflamatorios no esteroideos de ácido propiónico tales como ibuprofeno, flurbiprofeno, quetoprofeno, naproxeno, pranoprofeno, fenoprofeno cálcico, tiaprofeno, oxaprocina, loxoprofeno sódico, alminoprofeno y zaltoprofeno; agentes antiinflamatorios no esteroideos de oxicam tales como piroxicam, ampiroxicam, tenoxicam, lornoxicam y meloxicam; y agentes antiinflamatorios no esteroideos básicos tales como tiaramida de hidrocloruro de ácido, epirizol y emorfazona.
Métodos de uso
El derivado de imidazol condensado sustituido o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende el derivado de imidazol condensado sustituido o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar para el tratamiento de una enfermedad o afección que se puede tratar mediante la activación del factor de transcripción Nrf2, al incrementar la actividad y/o la cantidad de HMOX1, o al reducir las cantidades de ROS en un sujeto. El tratamiento puede ser sistémico o dirigido, por ejemplo dirigido a una heme- oxigenasa inducible encontrada en monocitos y macrófagos en el cuerpo humano.
Ejemplos de una enfermedad o afección que se puede tratar mediante activación del factor de transcripción Nrf2, al incrementar la actividad y/o la cantidad de HMOX1, o al reducir cantidades de ROS en un sujeto, incluyen enfermedades degenerativas nerviosas cerebrales, enfermedades oculares, enfermedades cutáneas, asma, cáncer, arteriosclerosis y enfermedades o afecciones relacionadas con los mismos. Ejemplos de las enfermedades degenerativas nerviosas cerebrales incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. Además, ejemplos de las enfermedades oculares incluyen degeneración macular asociada a la edad, cataratas, fotorretinopatía y retinopatía de la premadurez. Ejemplos específicos de las enfermedades inflamatorias crónicas incluyen vasculitis, bronquitis pulmonar, artritis reumatoide, osteoartritis, hepatitis, pancreatitis, dermatitis, esofagitis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y conjuntivitis. Ejemplos adicionales de afecciones que se pueden tratar incluyen trombosis y enfermedades del riñón. Así, la presente invención proporciona un método de tratamiento que comprende administrar a un sujeto un compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables a fin de tratar una de las enfermedades o afecciones listadas anteriormente.
En otra realización, la invención proporciona el derivado de imidazol condensado sustituido para el uso en medicina. En otra realización, la invención proporciona el imidazol condensado sustituido para el uso en el tratamiento de la inflamación crónica, de una enfermedad o afección seleccionada de artritis reumatoide, una enteropatía inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, asma, una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, tendinitis e inflamación crónica en el cerebro.
En otra realización, la invención proporciona el uso del imidazol condensado sustituido (o la sal) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de inflamación crónica, artritis reumatoide, una enteropatía inflamatoria crónica, esclerosis múltiple, asma, una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, tendinitis e inflamación crónica en el cerebro.
En otra realización, la invención proporciona el derivado de imidazol condensado sustituido (o la sal) para el uso en el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de: una enfermedad cardiovascular incluyendo
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arteriosclerosis, vasculopatía periférica, trombosis, episodios de isquemia-reperfusión, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial pulmonar primaria y secundaria e hipertensión; enfermedades renales tales como necrosis tubular aguda; glomerulonefritis, incluyendo complicaciones relacionadas con la diabetes y cuidado de apoyo para la diálisis incluyendo el mantenimiento de fístulas arteriales; enfermedades pulmonares incluyendo bronquitis, bronquiectasia, neumopatía obstructiva crónica, edema pulmonar, asma, enfisema, sarcoidosis; una enfermedad hepática incluyendo las que conducen a formación de cicatrices y fibrosis tales como colestasia, infección por hepatitis B y C, cirrosis; enfermedades autoinmunitarias y sus complicaciones incluyendo artritis reumatoide, espondilosis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, escleroderma y psoriasis; enfermedades degenerativas nerviosas cerebrales, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y esclerosis múltiple; enfermedades cutáneas; enfermedades oculares incluyendo degeneración macular, cataratas, fotorretinopatía y retinopatía diabética de la premadurez; y cáncer; cuidado de apoyo para el trasplante incluyendo viabilidad del injerto y reducción del daño isquémico.
En otra realización, la invención proporciona el uso del derivado de imidazol condensado sustituido (o la sal) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de: una enfermedad cardiovascular incluyendo arteriosclerosis, vasculopatía periférica, trombosis, episodios de isquemia- reperfusión, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial pulmonar primaria y secundaria e hipertensión; enfermedades renales tales como necrosis tubular aguda; glomerulonefritis, incluyendo complicaciones relacionadas con la diabetes y cuidado de apoyo para la diálisis incluyendo el mantenimiento de fístulas arteriales; enfermedades pulmonares incluyendo bronquitis, bronquiectasia, neumopatía obstructiva crónica, edema pulmonar, asma, enfisema, sarcoidosis; una enfermedad hepática incluyendo las que conducen a formación de cicatrices y fibrosis tales como colestasia, infección por hepatitis B y C, cirrosis; enfermedades autoinmunitarias y sus complicaciones incluyendo artritis reumatoide, espondilosis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, escleroderma y psoriasis; enfermedades degenerativas nerviosas cerebrales, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y esclerosis múltiple; enfermedades cutáneas; enfermedades oculares incluyendo degeneración macular, cataratas, fotorretinopatía y retinopatía diabética de la premadurez; y cáncer; cuidado de apoyo para el trasplante incluyendo viabilidad del injerto y reducción del daño isquémico.
En cada uno de los métodos o usos descritos anteriormente, el derivado de imidazol condensado sustituido (o la sal) se puede administrar a un sujeto como parte de una formulación farmacéutica, según se describe anteriormente.
Ejemplos y ejemplos comparativos
Los procedimientos generales usados en los métodos para preparar los compuestos de la presente invención y ejemplos comparativos se describen posteriormente.
Sección experimental general
Los datos de LC-MS se obtienen usando elución en gradiente en un sistema MUX™ paralelo, poniendo en marcha cuatro bombas binarias de HPLC Waters® 1525, equipadas con un detector de UV-Vis de múltiples canales Mux-UV 2488 (registro a 215 y 254 nM) y un automuestreador Leap Technologies HTS PAL que usa una columna Sepax GP- C18, 4,6 x 50 mm; de 5 micras de tamaño de partícula. En general, se pone en marcha un gradiente de tres minutos desde 25% de B (97,5% de acetonitrilo, 2,5% de agua, 0,05% de TFA) y 75% de A (97,5% de agua, 2,5% de acetonitrilo, 0,05% de TFA) hasta 100% de B. El sistema está interconectado con un espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ usando ionización por electropulverización. Se emplea software MassLynx. Todos los datos de MS se obtenían en el modo positivo a menos que se apunte otra cosa. Los datos de m/z presentados generalmente son exactos dentro de aproximadamente ±1 para el ion M+.
Los datos de 1H NMR se obtuvieron en un espectrómetro Varian® Mercury 400 MHz y los desplazamientos químicos se refirieron usando bien la señal del protón del disolvente residual (p. ej., CHCh residual en CDCh) o bien la señal de TMS como una referencia interna. Se usaron procedimientos de calentamiento por microondas en algunos experimentos y, en estos casos, se usó un sistema de síntesis de microondas Discover® (CEM, Matthews, NC, EE. uU. de A.) que incluía el uso de recipientes de reacción de vidrio presurizados a temperaturas elevadas.
Todos los reactivos y los disolventes que incluían disolventes anhidros estaban disponibles comercialmente y se usaron según se recibían a menos que se describa otra cosa. Cualesquiera soluciones de reactivos de Grignard y reactivos de organolitio estaba disponible comercialmente y se usó según se recibía y a las concentraciones listadas en sus etiquetas. Las reacciones se agitaron usando un aparato de agitación magnética y una barra de agitación magnética en la mayoría de los casos. Todas las reacciones que usaban reactivos sensibles al aire se efectuaron bajo gas inerte. Para las reacciones no calentadas usando un aparato generador de microondas, las temperaturas de reacción presentadas en la sección experimental se refieren a las temperaturas de un baño de aceite o un baño de enfriamiento situados alrededor de un recipiente de reacción. Para las reacciones realizadas usando un aparato generador de microondas, las temperaturas se refieren a las temperaturas presentadas por el aparato de microondas.
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Abreviaturas
AcOH = ácido acético
DCM = diclorometano
DIEA = diisopropiletilamina
DMAP = N,N'-dimetilaminopiridina
DME = 1,2-dimetoxietano
DMF = N,N'-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
DPPA = difenilfosforilazida
EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
1H NMR = análisis de NMR de protón
HBTU = hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio HCl = ácido clorhídrico
LC/MS = análisis por cromatografía de líquidos - espectrometría de masas
MeOH = metanol
OAc = acetato
THF = tetrahidrofurano
tioCDI = 1,1-tiocarbonildiimidazol
TLC = cromatografía en capa fina
ta o TA = temperatura ambiente
h = hora
min = minutos
M = concentración molar
N = concentración normal
ul = microlitros
ml = mililitros
ug = microgramos
mg = miligramos
g = gramos
Procedimiento general A: Sustitución ipso de o- o p-nitrohaloareno
Se añadirá una amina o alcóxido sódico a una solución en DMF de un nitrohaloareno y la reacción se agitará a temperatura ambiente durante 16 h. Se verterá en agua y se extraerá con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavarán con agua, se lavarán con salmuera, se secarán sobre sulfato sódico, se filtrarán y se concentrarán bajo vacío para dar el producto, que no se purificará y se usará directamente en la siguiente etapa.
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Procedimiento general B: Reducción del grupo nitro en amina
Se añadirá Pd al 10%/C a una solución del nitrocompuesto en metanol. La mezcla resultante se agitará a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 16 h. A continuación, el contenido se filtrará a través de un bloque de Celite o gel de sílice y el sólido se lavará con porciones de metanol. El filtrado y los lavados se combinarán y evaporarán para proporcionar la amina correspondiente, que se purificará adicionalmente y se usará directamente en la siguiente etapa.
Procedimiento general C: Formación de aminobenzotiazoles
Se añadirá isotiocianato potásico a una suspensión de la anilina en ácido acético y la mezcla de reacción se dejará agitar a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se añadiría durante 20 min. una solución de bromo (1,5 ml en ácido acético (20 ml)). La mezcla de reacción se agitará a temperatura ambiente durante 24 h y a continuación se verterá sobre agua enfriada con hielo, se alcalinizará con hidróxido amónico al 28% y el precipitado resultante se filtrará, se lavará con agua y se secará bajo presión reducida para dar los aminobenzotiazoles sustituidos deseados. El producto se usará en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general D: Formación de tiourea y su conversión en aminobencimidazol
Se añadirá 1,1-tiocarbonilimidazol a una solución de amina en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitará a 90- 100°C (1-24 h). Se añadirá EDC a esta mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitará a 60°C durante 5 min. Se añadirá fenilendiamina sustituida a esta mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitará a 90°C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfriará hasta temperatura ambiente, se verterá en agua enfriada con hielo y el sólido se recogerá mediante filtración. El producto en bruto así obtenido se purificará mediante trituración con DCM-metanol (9:1).
Procedimiento general E: hidrólisis de éster de benzoato
Una solución de LiOH en agua se añadirá a una solución de éster en THF/MeOH 1:1 y la mezcla resultante se agitará a 60°C durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se concentrará bajo vacío. El pH de la suspensión resultante se ajustará mediante la adición gota a gota de HCl 6 N hasta pH ~3 y el precipitado se recogerá mediante filtración, se lavará con agua y se secará bajo vacío. El ácido carboxílico deseado se usará sin purificación.
Procedimiento general F: formación de amida usando HBTU como reactivo de acoplamiento
Se añadirá DIEA seguido por HBTU a una solución de un ácido carboxílico en DMF seca (5-10 ml) y la mezcla de reacción se agitará a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadirá una amina, y la reacción se agitará a temperatura ambiente durante 16 h. El contenido se diluirá con agua de hielo y el producto se precipitará. El producto en bruto se aislará después de la filtración bien con lavados posteriores con agua y DCM/metanol o bien a través de cromatografía en gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo (de 80:20 a 60:40) como un sistema eluyente.
Procedimiento general G: Reducción de alquilnitrilo
Se suspenderá hidruro de litio y aluminio en éter seco (50 ml) y se enfriará hasta 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. El nitrilo en éter seco (12,5 ml) se agitará gota a gota, y la mezcla de reacción se agitará durante la noche a temperatura ambiente. Con enfriamiento y agitación vigorosa, se añadirán agua (3 ml), hidróxido sódico (20%, 3 ml) y agua (10 ml). La solución en éter se decantará y el residuo se lavará con éter (2 x 12,5 ml). Las porciones de éter se combinarán, se secarán sobre sulfato sódico anhidro, se filtrarán y se concentrarán a vacío.
Procedimiento general H: Fluoración de un alcohol
Se añadirá gota a gota trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre a una suspensión en DCM del alcohol, enfriada hasta 0°C. La reacción se dejará volver hasta temperatura ambiente y se agitará durante 6 h. A continuación, se enfriará hasta 0°C y se añadirá agua (3 ml) gota a gota. La fase acuosa se extraerá con DCM (2x3 ml). Las fases orgánicas combinadas se secarán sobre sulfato sódico anhidro, se filtrarán y se concentrarán a vacío.
Procedimiento general I : Formación de imidazol
Etapa 1: El arilnitrilo (producto que se obtuvo siguiendo el Procedimiento general D) se disolverá en etanol absoluto (25 ml) y a esta solución se añadirá cuidadosamente mediante cánula ácido clorhídrico gaseoso a -10°C en 30 min. La mezcla de reacción se cerrará herméticamente y se agitará a temperatura ambiente durante 16 h para dar etilimidato de arilo. A continuación, este producto en bruto se usará en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Se añadirán dietilacetal de aminoacetaldehído y AcOH a una solución de etilimidato de arilo in EtOH (10 ml). Esta mezcla se calentará hasta 60°C y se agitará durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfriará y se concentrará bajo vacío. Este material en bruto se disolverá de nuevo en EtOH (10 ml) y se añadirá a la mezcla ácido clorhídrico (0,2 ml, 6 N en agua) y se someterá a reflujo a 85°C durante 16 h. Después de la finalización de la
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Procedimiento general J : Formación de triazoles
Método A: Se añadirá dietilacetal de N,N-dimetilformamida a una solución de benzamida en tolueno (10 ml) y se calentará hasta 110°C y se someterá a reflujo durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfriará y se concentrará bajo vacío. A continuación, este residuo se disolverá en AcOH (2 ml) y se añadirá hidracina (solución 1,0 M en THF) y la solución se calentará hasta 100°C y se agitará a esta temperatura durante 4 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se concentrará y se verterá en solución saturada fría de bicarbonato sódico (25 ml) y se extraerá con acetato de etilo (2x25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavarán con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secarán sobre sulfato sódico y se concentrarán bajo vacío. Este residuo se purificará con cromatografía en gel de sílice usando DCM:acetato de etilo (70:30 a 50:50) como un sistema eluyente para dar los triazoles deseados (rendimientos 58-66%).
Método B: Se añadirá hidazida fórmica o acética a una solución de etilimidato de arilo en EtOH (10 ml). A continuación, la mezcla de reacción se someterá a reflujo durante 4 h. La mezcla se concentrará bajo vacío y se purificará con cromatografía en gel de sílice usando DCM:acetato de etilo (70:30 a 40:60) para dar los triazoles deseados (rendimientos 47-61%).
Procedimiento general K: Formación de éster metílico
Se añadirá gota a gota cloruro de tionilo a una solución en metanol del ácido benzoico enfriada hasta 0°C usando un baño de hielo. A continuación, la mezcla de reacción se calentará a 50°C durante 5 h. El disolvente se evaporará y se añadirán acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. Las fases se separarán y la fase acuosa se extraerá dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secarán sobre sulfato sódico y a continuación se filtrarán. El disolvente se evaporará para dar el éster metílico puro.
Procedimiento general L: Retirada del grupo t-Boc para dar arilaminas
Una solución de aril-amino-terc-butil-éster en DCM (10 ml) se añadirá a ácido clorhídrico (3 eq., y solución 4,0 N en dioxano) a temperatura ambiente y se agitará durante 3 h. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se concentrará bajo vacío y el residuo se lavará con éter (10 ml) para retirar impurezas orgánicas no deseadas, y a continuación se triturará con DCM:hexanos (2:8) para dar las aminas deseadas como sales de ácido clorhídrico (rendimientos 77-85%).
Procedimiento general M: Formación de alquilsulfonas a partir de alquilsulfuros
Se añadirá ácido peracético (2 eq., solución al 32% en peso en ácido acético) a -10°C a una solución de alquilsulfuro en DCM. A continuación, la mezcla de reacción se agitará a temperatura ambiente durante 2-6 h. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se verterá en solución saturada de bicarbonato sódico (25 ml) y se extraerá con DCM (25 ml), se secará sobre sulfato sódico y se concentrará bajo vacío. A continuación, el residuo se triturará con DCM:hexanos (2:8) para dar las sulfonas deseadas. Si es necesario, el residuo se purificará con cromatografía en gel de sílice usando DCM:acetato de etilo (80:20 a 60:40) como un sistema eluyente para proporcionas las sulfonas deseadas (rendimientos 88-96%).
Procedimiento general N: Formación de amida usando DPPA como reactivo de acoplamiento
Se añadirá DIEA seguido por DPPA a una solución de un ácido carboxílico en DMF seca y la mezcla de reacción se agitará a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadirá la amina, y la reacción se agitará a temperatura ambiente durante 2 h. El contenido se diluirá con agua de hielo y el producto se precipitará. El producto puro se aislará después de la filtración bien con lavados posteriores con agua y DCM/metanol o bien a través de cromatografía en gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como eluyente.
Procedimiento general O: Desprotección de Fmoc
Se añadirá piperidina al 20% (v/v) a una solución en DMF de fluorenilmetilcarbamato de una amina a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitará durante 2 h. La mezcla de reacción se añadirá a acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. Las fases se separarán y la fase acuosa se extraerá dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secarán sobre sulfato sódico y a continuación se filtrarán. El disolvente se evaporará y el compuesto en bruto se purificará mediante cromatografía de desarrollo rápido usando DCM:metanol como eluyente.
Procedimiento general P: Aminación reductiva
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Procedimiento general Q: Formación de sulfonamida
Se añadirá trietilamina seguido por la adición gota a gota de cloruro de sulfonilo a una solución en DCM de amina a 0°C. A continuación, la mezcla de reacción se agitará a 0°C durante 20 min y a continuación a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se añadirá a DCM y bicarbonato sódico acuoso saturado. Las fases se separarán y la fase acuosa se extraerá dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secarán sobre sulfato sódico y a continuación se filtrarán. El disolvente se evaporará y el compuesto en bruto se purificará mediante cromatografía de desarrollo rápido usando DCM:metanol como eluyente.
Procedimiento general R: Formación de amida
Se añadirá trietilamina seguido por la adición gota a gota de cloruro de acilo a una solución en DCM de amina a 0°C. A continuación, la mezcla de reacción se agitará a 0°C durante 20 min y a continuación a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se añadirá a DCM y bicarbonato sódico acuoso saturado. Las fases se separarán y la fase acuosa se extraerá dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secarán sobre sulfato sódico y a continuación se filtrarán. El disolvente se evaporará y el compuesto en bruto se purificará mediante cromatografía de desarrollo rápido usando DCM:metanol como eluyente.
Procedimiento general S: Alquilación de alcohol/amina
Se añadirá dibencil-(2-cloro-etil)-amina seguido por solución acuosa de KOH al 50% (p/p) o DIEA y una cantidad catalítica de bromuro de tetrabutilamonio a una solución en dioxano o DMF de alcohol/amina a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitará a 55°C durante 8 h. La reacción se añadirá a solución saturada de cloruro sódico y se extraerá con acetato de etilo. La fases se separarán y las fases orgánicas combinadas se secarán sobre sulfato sódico y a continuación se filtrarán. El disolvente se evaporará y el compuesto en bruto se purificará mediante cromatografía de desarrollo rápido usando hexano:acetato de etilo como eluyente.
Procedimiento general T: Desbencilación de amina
Se añadirá Pd-C al 20% en peso a una solución en metanol de dibencilamina a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se someterá a atmósfera de hidrógeno a 0,41 MPa (60 PSI) a temperatura ambiente durante 12 - 24 h. La mezcla de reacción se filtrará a través de celita y se lavará con metanol. El filtrado se evaporará para aislar el compuesto puro.
Procedimiento general U: Conversión de haluro de alquilo en azida
Se añadirá azida sódica a una solución de bromuro de alquilo y DMF seca y la mezcla de reacción se agitará a temperatura ambiente durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, el contenido se diluirá con acetato de etilo y se lavará con agua, se secará sobre sulfato sódico anhidro, se filtrará y se concentrará a vacío.
Procedimiento general V: Conversión de alcohol en tosilato
Se añadirá DMAP a una solución de alcohol en piridina y la mezcla de reacción se enfriará hasta 0°C. Se añadirá cloruro de p-tolenosulfonilo y la mezcla de reacción se continuará agitando a 0°C durante 3 h. Después de la finalización de la reacción, el contenido se diluirá con acetato de etilo y se lavará con HCl 1 N, con bicarbonato sódico acuoso saturado y a continuación con agua. A continuación, se secará sobre sulfato sódico anhidro, se filtrará y se concentrará a vacío.
Procedimiento general W: Reacción de tosilato y alcohol
Se añadirán solución acuosa de NaOH al 50% e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio a una solución de alcohol y tosilato en tolueno. La mezcla de reacción se agitará a 80°C durante 3 h y a continuación se agitará a 50°C durante 16 h. Después de la finalización de la reacción, se añadirá una solución acuosa de cloruro amónico y la mezcla de reacción se diluirá adicionalmente con acetato de etilo. Las fases se separarán y la fase acuosa se extraerá con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secarán sobre sulfato sódico anhidro, se filtrarán y se concentrarán a vacío.
Procedimiento general X: Apertura de epóxido con un alcohol
Se añadirá hidróxido potásico a una solución de alcohol y epóxido en DMF seca y la mezcla de reacción se agitará a temperatura ambiente durante 16 h y a continuación a 60°C durante otras 24 h. Después de la finalización de la reacción, el contenido se concentrará a vacío. El producto puro se aislará a través de cromatografía en gel de sílice. *
* indica ejemplo comparativo
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Se preparó ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (825 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de ácido 4- fluoro-3-nitro-benzoico (1,0 g) y metilamina (2 M en THF, 8,1 ml) en THF. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La síntesis de N-metil-4-metilamino-3-nitro-benzamida (375 mg) se preparó al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (500 mg), HBTU (1,45 g), DIEA (0,89 ml) y metilamina (2 M en THF, 8,1 ml). La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en gel de sílice usando hexanos/acetato de etilo como un eluyente.
Se preparó 3-amino-N-metil-4-metilamino-benzamida (460 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de N- metil-4-metilamino-3-nitro-benzamida (535 mg) y Pd/C (10% en peso, 54 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó metilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (74 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de 3-amino-N-metil-4-metilamino-benzamida (460 mg), 2- amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (499 mg), 1,1'-tiocarbonil-diimidazol (454 mg) y EDC (611 mg). LC/MS: m/z 423,0. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 12,39 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,68 (bs, 3H), 2,81 (d, 3H).
Ejemplo 2*
Éster metílico de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1,0 g) y metilamina (2 M en THF, 6,95 ml) en DMF. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (677 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) y Pd/C (10% en peso, 82 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (1,47 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (1,5 g), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (1,62 g), 1,1'-tiocarbonil-diimidazol (1,48 g) y EDC (1,99 g). LC/MS: m/z 423,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,20 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (bs, 1H), 7,78-7,63 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,63 (bs, 3H).
Ejemplo 3*
Ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (185 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (200 mg) e hidróxido de litio (80 mg). LC/mS: m/z 409,9. 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz): 8 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,78-7,61 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), no se observaba señal del protón de -COOH.
Ejemplo 4
(2-Etoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-etoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (27 mg) al seguir el Procedimiento general N partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol- 2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico (90 mg), 2-etoxietilamina (20 mg), DPPA (61 mg) y DIEA (28 mg). LC/MS: m/z 481,0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,37 (bs, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,62 (bs, 3H), 3,54-3,37 (m, 6H), 1,11 (t, 3H).
Ejemplo 5*
Ciclopropilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó ciclopropilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (24 mg) al seguir el Procedimiento general N partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol- 2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (90 mg), ciclopropanometilamina (16 mg), DPPA (48 pl) y DIEA (39 pl).
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LC/MS: m/z 462,9. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 5 12,16 (bs, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,40 (bs, 3H), 2,94 (t, 2H), 0,89-0,78 (m, 1H), 0,21 (d, 2H), 0,02 (d, 2H).
Ejemplo 6*
Etilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó etilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (17 mg) al seguir el Procedimiento general N partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), etilamina (2 123 mg), DPPA (53 jl) y DIEA (43 jl). LC/MS: 436,9 m/z (M+1)+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 8,43 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79-7,65 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,62 (bs, 3H), 3,30-3,23 (m, 2H), 1,13 (t, 3H), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 7*
[1-Metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-pirrolidin-1-il-metanona
Se preparó [1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-pirrolidin-1-il-metanona (34 mg) al seguir el Procedimiento general N partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), pirrolidina (17 mg), DPPA (53 jl) y DIEA (43 jl). LC/MS: m/z 462,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,28 (bs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80-7,56 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,33 (d, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,553,33 (m, 4H), 1,95-1,74 (m, 4H).
Ejemplo 8
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (22 mg) al seguir el Procedimiento general N partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol- 2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 2-metoxietilamina (18 mg), DPPA (53 mg) y DIEA (43 mg). LC/MS: m/z 466,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,36 (bs, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 3,62 (bs, 3H), 3,53-3,38 (m, 4H), 3,27 (s, 3H).
Ejemplo 9*
(2-Fluoro-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-fluoro-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (31 mg) al seguir el Procedimiento general N partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol- 2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), hidrocloruro de 2-fluoroetilamina (24 mg), DPPA (53 mg) y DIEA (43 mg). LC/MS: m/z 454,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,37 (bs, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,49 (t, 1H), 3,62 (bs, 3H), 3,58-3,48 (m, 2H).
Ejemplo 10
(2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-hidroxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (27 mg) al seguir el Procedimiento general N partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol- 2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), etanolamina (15 mg), DPPA (53 jl) y DIEA (43 jl). LC/MS: m/z
452,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 8,37 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,81-7,56 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 2H), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 11*
(3-Pirazol-1-il-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (3-pirazol-1-il-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (99 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), dihidrocloruro de 3-(1H-pirazol-1- il)propan-1-amina (50 mg), HBTU (111 mg) y DIEA (64 jl). LC/MS: m/z 517,0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,36 (bs, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81-7,63 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,22 (t, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,62 (bs, 3H), 3,26 (q, 2H), 2,09-1,97 (m, 2H).
Ejemplo 12*
Propilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se preparó propilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (86 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- lH-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), propilamina (16 mg), DPPA(111 jl) y DIEA (64 jl). LC/MS: m/z 450,9. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 12,38 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 3,62 (bs, 3H), 3,22 (q, 2H), 1,60-1,45 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 13*
(3-Hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (3-hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (98 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 3-amino-1-propanol (20 mg), HBTU (111 jl) y DIEA (64 jl). LC/MS: m/z 466,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,40 (bs, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78-7,60 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,63 (bs, 3H), 3,48 (q, 2H), 3,38-3,30 (m, 2H), 1,76-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 14*
(3-Etoxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (3-etoxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (97 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 3-etoxi-propilamina (28 mg), HBTU (111 jl) y DIEA (64 jl). LC/MS: m/z 494,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,36 (bs, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78-7,64 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 3,62 (bs, 3H), 3,45-3,37 (m, 4H), 3,36-3,31 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 2H), 1,10 (t, 3H).
Ejemplo 15*
Morfolin-4-ilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó morfolin-4-ilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (100 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol- 2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 4-aminomorfolina (28 mg), HbTu (111 jl) y DIEA (64 jl). LC/MS: m/z 493,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,40 (bs, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78-7,59 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 3,78-3,56 (m, 7H), 2,93-2,84 (m, 4H).
Ejemplo 16*
(2,2,2-Trifluoro-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2,2,2-trifluoro-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico (102 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 2,2,2-trifluoroetilamina (27 mg), HBTU (111 jl) y DIEA (64 jl). LC/MS: m/z 490,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,40 (bs, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,18-4,01 (m, 2H), 3,62 (bs, 3H).
Ejemplo 17*
(Tetrahidropiran-4-ilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (91 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzo-tiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), hidrocloruro de 4-amino- metiltetrahidropirano (41 mg), HBTU (111 mg) y DIEA (64 jl). LC/MS: m/z 507,0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,47 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,86 (d, 2H), 3,63 (bs, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 1,91-1,62 (m, 1H), 3,28 (d, 2H), 1,30-1,14 (m, 2H), no se observaba señal de protón de -NH.
Ejemplo 18*
(Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 19*
(3-Metoxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (3-metoxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (91 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 3-metoxi-propilamina (24 mg), HBTU (111 pl) y DIEA (64 pl). LC/MS: m/z 480,9. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 5 12,37 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78-7,63 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 3,62 (bs, 3H), 3,38 (t, 2H), 3,34-3,27 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,82-1,71 (m, 2H).
Ejemplo 20*
(2-Metoxi-1-metil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-metoxi-1-metil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico (86 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 1-metoxi-2-propilamina (24 mg), HBTU (111 pl) y DIEA (64 pl). LC/MS: m/z 480,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,39 (bs, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,30-4,15 (m, 1H), 3,62 (bs, 3H), 3,42 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,27 (s, 3H), 1,14 (d, 3H).
Ejemplo 21*
(2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (67 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 1-amino-2-propanol (20 mg), HBTU (111 pl) y DIEA (64 pl). LC/MS: m/z 466,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,40 (bs, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86-7,66 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 3,87-3,77 (m, 1H), 3,64 (bs, 3H), 3,29-3,17 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).
Ejemplo 22:
(2-Metoxi-2-metil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-metoxi-2-metil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-2H- benzoimidazol-5-carboxílico (68 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 2-metoxi-2-metilpropilamina (58 mg), HBTU (111 pl) y DIEA (64 pl). LC/MS: m/z 494,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,40 (bs, 1H), 8,17 (t, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,64 (bs, 3H), 3,36 (d, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,14 (d, 6H).
Ejemplo 23*
Éster metílico de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (765 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (991 g), 2-amino-6-(trifluorometil)benzotiazol (1,0 g), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (1,09 g) y EDC (1,32 g). LC/MS: m/z
407,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,37 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,627,43 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,62 (bs, 3H).
Ejemplo 24*
Ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (434 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (765 mg) e hidróxido de litio (316 mg). LC/Ms: m/z 393,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,77 (bs, 1H), 12,49 (bs, 1H), 8,34-8,14 (m, 2H), 7,93-7,73 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 3,64 (bs, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (78 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 2-metoxi-etilamina (21 mg), HBTU (116 jl) y DIEA(67 jl). LC/MS: m/z 450,9. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 12,45 (bs, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 3,66 (bs, 3H), 3,51-3,39 (m, 4H), 3,27 (s, 3H).
Ejemplo 26*
Etilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó etilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (77 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), etilamina (2 M en THF, 254 jl), HBTU (116 mg) y DIEA (67 jl). LC/MS: m/z 421,0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,46 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 3,66 (bs, 3H), 3,30 (q, 2H), 1,13 (t, 3H).
Ejemplo 27
(2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-hidroxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (91 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), etanolamina (17 mg), HBTU (116 jl) y DIEA (67 jl). LC/MS: m/z
436,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,46 (bs, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 4,72 (t, 1H), 3,65 (bs, 3H), 3,52 (q, 2H), 3,34 (q, 2H).
Ejemplo 28*
Éster metílico de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (842 mg) al seguir Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (650 mg), 2- amino-6-cloro-benzotiazol (556 mg), 1,1-tiocarbonildiimidazol (715 mg) y EDC (865 mg). LC/MS: m/z 373,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,39 (bs, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,62 (bs, 3H).
Ejemplo 29*
Ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (250 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (842 mg) e hidróxido de litio (379 mg). LC/Ms: m/z 359,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,12 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 3,65 (s, 3H), no se observaba señal del protón de -COOH y -NH.
Ejemplo 30*
(2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-hidroxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (9 mg) al seguir Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (90 mg), etanolamina (17 mg), HBTU (114 mg) y DIEA (66 jl). LC/MS: m/z 402,9. 1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,35 (bs, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45
(d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 4,72 (t, 1H), 3,63 (bs, 3H), 3,52 (q, 2H), 3,34 (q, 2H).
Ejemplo 31
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (51 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzo- imidazol-5-carboxílico (90 mg), 2-metoxietilamina (21 mg), HBTU (114 mg) y DIEA (66 jl). LC/MS: m/z 416,8. 1H
NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,36 (bs, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46
(d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 3,62 (bs, 3H), 3,50-3,39 (m, 4H), 3,27 (s, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se preparó etilamida de ácido 2-(6-doro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (64 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-doro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (90 mg), etilamina (2 M en THF, 251 pl), HBTU (114 mg) y DIEA (66 pl). LC/MS: m/z 386,9. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 12,38 (bs, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,57 (bs, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 3,64 (bs, 3H), 3,30 (q, 2H), 1,13 (t, 3H).
Ejemplo 33*
Éster metílico de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (579 mg) al seguir Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (650 mg), 2-amino-5,6-difluoro-benzotiazol (560 mg), 1,1-tiocarbonildiimidazol (715 mg) y EDC (865 mg). LC/MS: m/z
375.8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,51 (bs, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,67 (bs, 3H).
Ejemplo 34*
Ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (265 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (579 mg) e hidróxido de litio (260 mg). LC/MS: m/z 361,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,75 (bs, 1H), 12,35 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 3,62 (bs, 3H).
Ejemplo 35*
Etilamida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó etilamida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (55 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (90 mg), etilamina (2 M en THF, 250 pl), HBTU (114 mg) y DIEA (65 pl). LC/MS: m/z
388.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,34 (bs, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,30 (q, 2H), 1,13 (t, 3H).
Ejemplo 36*
(2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó 2-hidroxi-etil)-amida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-
carboxílico (71 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1- metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (90 mg), etanolamina (17 mg), HBTU (114 mg) y DIEA (65 pl). LC/MS: m/z 404,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,34 (bs, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 4,72 (t, 1H), 3,62 (bs, 3H), 3,52 (q, 2H), 3,34 (q, 2H).
Ejemplo 37*
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-
carboxílico (60 mg) al seguir Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1- metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (90 mg), 2-metoxietilamina (21 mg), HBTU (114 mg) y DIEA (65 pl). LC/Ms: m/z 418,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,34 (bs, 1H), 8,48 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,77 (d 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,61 (bs, 3H), 3,50-3,39 (m, 4H), 3,27 (s, 3H).
Ejemplo 38*
Metilamida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó ácido 3-metilamino-4-nitro-benzoico (1,1 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de ácido 3- cloro-4-nitro-benzoico (1,0 g) y metilamina (2 M en THF, 8,1 ml) en THF. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se preparó 4-amino-N-metil-3-metilamino-benzamida (298 mg, 86%) al seguir el Procedimiento general B partiendo de N-metil-3-metilamino-4-nitro-benzamida (407 mg) y Pd/C (10% en peso, 40 mg). El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
Se preparó metilamida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (11 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de 4-amino-N-metil-3-metilamino-benzamida (298 mg), 2- amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (303 mg), 1,1'-tiocarbonil-diimidazol (329 mg) y EDC (398 mg). LC/MS: m/z
422,9. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,39 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,63 (bs, 3H), 3,46 (s, 3H).
Ejemplo 39*
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó ácido 2-fluoro-metilamino-5-nitro-benzoico (750 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico (1,0 g) y metilamina (2 M en THF, 2,46 ml) en THF.
Se preparó 2-fluoro-N-(2-metoxi-etil)-4-metilamino-5-nitro-benzamida al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico (75 mg), HBTU (159 mg), DIEA (92 jl) y 2-metoxietilamina (26 mg). El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó 5-amino-2-fluoro-N-(2-metoxi-etil)-4-metilamino-benzamida (72 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de 2-fluoro-N-(2-metoxi-etil)-4-metilamino-5-nitro-benzamida y Pd/C (10% en peso, 10 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico (41 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de 5-amino-2-fluoro-N-(2-metoxi- etil)-4-metilamino-benzamida (72 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)-benzotiazol (59 mg), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (64 mg) y EDC (77 mg). LC/MS: m/z 484,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,35 (bs, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,91 (d, 1H),
7,88 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,61 (bs, 3H), 3,51-3,40 (m, 4H), 3,30 (s, 3H).
Ejemplo 40*
Éster metílico de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico (440 mg) al seguir el Procedimiento general K partiendo de ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico (500 mg) y cloruro detionilo (233 jl).
Se preparó ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico (375 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de éster metílico de ácido 2,4-difluoro-5-nitro-benzoico (440 mg) y metilamina (2 M en THF, 1,01 ml) en THF.
Se preparó éster metílico de ácido 5-amino-2-fluoro-4-metilamino-benzoico (115 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitrobenzoico (150 mg) y Pd/C (10% en peso, 15 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (140 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 5-amino-2-fluoro-4- metilamino-benzoico (115 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (115 mg), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (126 mg) y EDC (153 mg). LC/MS: m/z 441,8.
Ejemplo 41*
Ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (121 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (140 mg) e hidróxido de litio (53 mg). LC/MS: m/z 427,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,01 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), no se observó señal del protón de -COOH y -NH.
Ejemplo 42
Etilamida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se preparó etilamida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (65 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), etilamina (2 M en THF, 235 jl), HbTU (107 mg) y DIEA (62 jl). LC/MS: m/z 454,8. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 12,34 (bs, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,61 (bs, 3H), 3,33-3,21 (m, 2H), 1,14 (t, 3H).
Ejemplo 43
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-morfolin-4-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (92 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 4-(2-amino-etil)morfolina (36 jl), HBTU (112 mg) y DIEA (65 mg). LC/MS: m/z 521,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,40 (bs, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,85-3,48 (m, 7H), 2,89 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,51-2,48 (m, 4H).
Ejemplo 44*
(2-Trifluorometoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-trifluorometoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico (87 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-
trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), hidrocloruro de 2- (trifluorometoxi)etilamina (45 mg), HBTU (112 jl) y DIEA (65 jl). LC/MS: m/z 520,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8
12,41 (bs, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,23 (t,
2H), 3,81-3,55 (m, 5H).
Ejemplo 45*
(2-Hidroxi-2-metil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó 1-amino-2-metil-propan-2-ol (244 mg) al seguir Procedimiento general G partiendo de cianhidrina de acetona (3,34 g) e hidruro de litio y aluminio (3,13 g).
Se preparó (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico (97 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-
trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 1-amino-2-metil-propan-2-ol (24 mg), HBTU (112 jl) y DIEA (65 jl). LC/MS: m/z 480,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,39 (bs, 1H), 8,18 (t, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,29 (d, 2H), 1,14 (s, 6H).
Ejemplo 46
[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (220 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (250 mg), 2-(2-aminoetoxi)etanol (71 mg), HBTU (279 mg) y DIEA (160 jl). LC/MS: m/z 496,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,39 (bs, 1H), 8,47 (t, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,61 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,49-3,41 (m, 4H).
Ejemplo 47
[2-(2-Fluoro-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó [2-(2-fluoro-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (53 mg) al seguir el Procedimiento general H partiendo de [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (50 mg) y trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (47 jl). LC/MS: m/z 498,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,39 (bs, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,86-7,62 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,63-4,46 (m, 1H), 3,80-3,69 (m, 2H), 3,68-3,52 (m, 6H), 3,46 (q, 2H).
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10
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35
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50
Se preparó (furan-2-ilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (108 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol- 2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), furfurilamina (26 mg), HBTU (111 jl) y DIEA (64 jl). LC/MS: m/z 489,0. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 12,37 (bs, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 49*
([1,4]Dioxan-2-ilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó ([1,4]dioxan-2-ilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (88 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), c-[1,4]dioxan-2-il-metilamina (32 mg), HBTU (111 mg) y DIEA (64 jl). LC/MS: m/z 508,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,38 (bs, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,87-7,61 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,85-3,21 (m, 12H).
Ejemplo 50:
((S)-2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó ((S)-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), (S)-(+)-1-amino-2-propanol (20 mg), HBTU (111 jl) y DIEA (64 jl). LC/MS: m/z 466,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,39 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 3,87-3,78 (m, 1H), 3,64 (bs, 3H), 3,27-3,20 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).
Ejemplo 51:
((R)-2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó ((R)-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (78 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), (R)-(-)-1-amino-2-propanol (20 mg), HBTU (111 jl) y DIEA (64 jl). LC/MS: m/z 466,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,39 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86-7,65 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 3,89-3,77 (m, 1H), 3,64 (bs, 3H), 3,26-3,19 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).
Ejemplo 52*
(trans-4-Hidroxi-ciclohexil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (trans-4-hidroxi-ciclohexil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (42 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-
trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), trans-4-amino-2-ciclohexanol (23 mg), HBTU (84 jl) y DIEA (48 jl). LC/MS: m/z 506,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,40 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82-7,64 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 3,81-3,68 (m, 1H), 3,64 (bs, 3H), 3,463,35 (m, 1H), 1,92-1,78 (m, 4H), 1,39 (q, 2H), 1,26 (q, 2H).
Ejemplo 53*
[2-(Tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [2-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (21 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-
trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 2-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)- etilamina (29 mg), HBTU (84 jl) y DIEA (48 jl). LC/MS: m/z 536,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,39 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83-7,65 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,98-3,90 (m, 1H), 3,79-3,68 (m, 2H), 3,64 (bs, 3H), 3,61-3,52 (m, 2H), 3,49-3,38 (m, 5H), 1,94-1,68 (m, 2H), 1,60-1,47 (m, 1H).
5
10
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30
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40
45
50
Se preparó (2-etoxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (31 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 2-etoxi-propilamina (21 mg), HBTU (84 jl) y DIEA (48 jl). LC/MS: m/z 494,7. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 12,39 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,83-7,66 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,79-3,43 (m, 5H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,29-3,18 (m, 1H), 1,14-1,08 (m, 6H).
Ejemplo 55*
Éster terc-butílico de ácido 2-({[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-metil)-morfolino-4-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido 2-({[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carbonil]-amino}-metil)-morfolino-4-carboxílico (76 mg) al seguir Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil- 2-(6-trifluoro-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), éster terc-butílico de ácido 2- aminometil-morfolino-4-carboxílico (44 mg), HBTU (84 mg) y DIEA (48 jl). LC/MS: m/z 607,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,41 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85-7,63 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,953,78 (m, 2H), 3,76-3,58 (m, 5H), 3,56-3,45 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 4H), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo 56*
Hidrocloruro de (morfolin-2-ilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó dihidrocloruro de (morfolin-2-ilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (57 mg) al seguir Procedimiento general L partiendo de éster terc-butílico de ácido 2- ({[1-metil-2-(6-trifluoro-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-metil)-morfolino-4- carboxílico (63 mg) y HCl (4 M en dioxanos, 260 jl). LC/MS: m/z 507,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,37 (bs, 2H), 8,68 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,04-3,86 (m, 2H),
3,76 (t, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,52-3,31 (m, 2H), 3,28 (d, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,06-2,90 (m, 1H), 2,80 (q, 1H).
Ejemplo 57*
(2-Etoxi-etil)-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-etoxi-etil)-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzo- imidazol-5-carboxílico (52 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 2-etoxietilamina (17 mg), HBTU (80 mg), y DIEA (46 jl). LC/MS: m/z 498,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,35 (bs, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,92 (s, 1H),
7,89 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,60 (bs, 3H), 3,56-3,41 (m, 6H), 1,14 (t, 3H).
Ejemplo 58*
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico
Se preparó dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (32 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), acetato de glicinodimetilamida (32 mg), HBTU (80 mg) y DIEA (46 jl). LC/MS: m/z 511,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,39 (bs, 1H), 8,19-8,00 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,61 (bs, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).
Ejemplo 59
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (21 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6- trifluoro-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 4-(2-aminoetil)morfolina (25 mg), HBTU (80 mg) y DIEA (46 jl). LC/MS: m/z 539,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,38 (bs, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,01 (d, 2H), 3,80-3,51 (m, 7H), 3,25-3,09 (m, 2H), 2,532,49 (m, 4H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se preparó (2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (52 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 1-amino-2-propanol (15 mg), HBTU (80 mg) y DIEA (46 pl). LC/MS: m/z 484,7. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 12,93 (bs, 1H), 12,35 (bs, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,86-3,75 (m, 1H), 3,61 (bs, 3H), 3,29-3,17 (m, 2H), 1,10 (d, 3H).
Ejemplo 61*
Éster metílico de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 2-metoxi-4-metilamino-5-nitro-benzoico (120 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de éster metílico de ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitro-benzoico (200 mg) y metóxido sódico (190 mg) en DMF.
Se preparó éster metílico de ácido 5-amino-2-metoxi-4-metilamino-benzoico (95 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 2-metoxi-4-metilamino-5-nitro-benzoico (120 mg) y Pd/C (10% en peso, 12 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (80 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 5-amino-2-metoxi-4- metilamino-benzoico (95 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (82 mg), 1,1-tiocarbonildiimidazol (90 mg) y EDC (108 mg). LC/MS: m/z 453,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,24, (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,64 (s, 3H).
Ejemplo 62*
Ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (80 mg) e hidróxido de litio (30 mg). LC/MS: m/z 439,8.
Ejemplo 63*
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico
Se preparó dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (37 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg), acetato de glicinodimetilamida (25 mg), HBTU (63 mg) y DIEA (36 pl). LC/MS: m/z 523,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,29 (bs, 1H), 8,84 (t, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,21 (d, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
Ejemplo 64*
Etilamida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó etilamida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (37 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), etilamina (2 M en THF, 171 pl), HBTU (78 mg) y DIEA (45 pl). LC/MS: m/z 466,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,25 (s, 1H), 8,22 (t, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,39-3,30 (m, 2H), 1,14 (t, 3H).
Ejemplo 65*
(2-Etoxi-etil)-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-etoxi-etil)-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (72 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 2-etoxietilamina (17 mg), HBTU (78
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
mg) y DIEA (45 pl). LC/MS: m/z 510,7. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 5 12,27 (s, 1H), 8,34 (t, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,56-3,43 (m, 6H), 1,16 (t, 3H).
Ejemplo 66
(2-Morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (69 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6- trifluoro-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 4-(2-aminoetil)morfolina (25 mg), HBTU (78 mg) y DIEA (45 pl). LC/MS: m/z 551,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,27 (bs, 1H), 8,50 (bs, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,76-3,55 (m, 7H), 3,38-3,27 (m, 4H), 2,52-2,49 (m, 4H).
Ejemplo 67*
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (55 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 2-metoxietilamina (14 mg), HBTU (78 mg) y DIEA (45 pl). LC/MS: m/z 496,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,26 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,15 (s, 1H),
7.90 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,51-3,47 (m, 4H), 3,31 (s, 3H).
Ejemplo 68*
(2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-hidroxi-propil)-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (56 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 1-amino-2-propanol (14 mg), HBTU (78 mg) y DIEA (45 pl). LC/MS: m/z 496,6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,27 (s, 1H), 8,32 (t, 1H), 8,16 (s, 1H),
7.90 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,85-3,76 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,433,34 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).
Ejemplo 69*
Éster metílico de ácido 6-dietilamino-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 2-dietilamino-4-metilamino-5-nitro-benzoico (1,2 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de éster metílico de ácido 2-fluoro-4-metilamino-5-nitrobenzoico (1,0 mg) y dietilamina (683 mg) en DMF.
Se preparó éster metílico de ácido 5-amino-2-dietilamino-4-metilamino-benzoico (1,015 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 2-dietilamino-4-metilamino-5-nitro-benzoico (1,2 mg) y Pd/C (10% en peso, 120 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 6-dietilamino-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (1,26 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 5- amino-2-dietilamino-4-metilamino-benzoico (1,015 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (656 mg), 1,1'- tiocarbonildiimidazol (714 mg) y EDC (865 mg). LC/MS: m/z 494,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,21 (bs, 1H),
7.90 (s, 1H), 7,80-7,56 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,13-2,97 (m, 4H), 0,96 (t, 6H).
Ejemplo 70*
Ácido 6-dietilamino-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó ácido 6-dietilamino-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (175 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 6-dietilamino-1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (300 mg) e hidróxido de litio (102 mg). LC/MS: m/z 480,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 5 12,45 (bs, 1H), 8,25 (bs, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,80-7,62 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,41-3,25 (m, 4H), 0,94 (t, 6H), no se observaba señal del protón de -COOH.
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50
Se preparó éster metílico de ácido 6-metilamino-5-nitro-nicotínico (911 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de éster etílico de ácido 6-cloro-5-nitro-nicotínico (1,0 g) y metilamina (2 M en THF, 3,25 ml) en DMF.
Se preparó éster etílico de ácido 5-amino-6-metilamino-nicotínico (723 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster etílico de ácido 6-metilamino-5-nitro-nicotínico (911 mg) y Pd/C (10% en peso, 90 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster etílico de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico (560 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster etílico de ácido 5-amino-6-metilamino- nicotínico (723 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (735 mg), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (802 mg) y EDC (969 mg). LC/MS: m/z 437,8, 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 12,44 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37(d, 1H), 4,33 (q, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,36 (t, 3H).
Ejemplo 72*
Ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico
Se preparó ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico (58 mg, 62%) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster etílico de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol- 2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico (100 mg) e hidróxido de litio (38 mg). LC/MS: m/z 409,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 13,00 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 73
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5- b]piridino-6-carboxílico (38 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico (58 mg), 2-metoxietilamina (12 mg), HBTU (65 mg) y DIEA (37 pl). LC/MS: m/z 466,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,49 (t, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,54-3,40 (m, 4H), 3,29 (s, 3H).
Ejemplo 74
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico
Se preparó dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5- b]piridino-6-carboxílico (25 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico (48 mg), acetato de glicinodimetilamida (21 mg), HBTU (53 mg) y DIEA (31 pl). LC/MS: m/z 493,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,46 (t, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,13 (d, 2H), 3,65 (bs, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 75*
(2-Etoxi-etil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico
Se preparó (2-etoxi-etil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino- 6-carboxílico (52 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol- 2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico (75 mg), 2-etoxietilamina (18 mg), HBTU (83 mg) y DIEA (48 pl). LC/MS: m/z 480,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,41 (bs, 1H), 8,47 (t, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,56-3,39 (m, 6H), 1,13 (t, 3H).
Ejemplo 76*
Etilamida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico
Se preparó etilamida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico (58 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico (75 mg), 2-etilamina (2 M en THF, 183 mg), HBTU (83 mg) y DIEA (48 pl). LC/MS: m/z 436,6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,39 (bs, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81-7,65 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,40-3,23 (m, 2H), 1,15 (t, 3H).
5
10
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20
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50
Se preparó (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5- b]piridino-6-carboxílico (28 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico (75 mg), 4-(2-aminoetil)morfolina (26 mg), HBTU (83 mg) y DIEA (48 pl). LC/MS: m/z 466,8. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 12,39 (bs, 1H), 8,48 (bs, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,81-7,66 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,83-3,23 (m, 11H), 2,51-2,48 (m, 4H).
Ejemplo 78
(2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico
Se preparó (2-hidroxi-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5- b]piridino-6-carboxílico (56 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico (75 mg), 1-amino-2-propanol (15 mg), HBTU (83 mg) y DIEA (48 pl). LC/MS: m/z 466,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,36 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,77 (d, 1H), 3,89-3,77 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,27-3,16 (m, 2H), 1,10 (d, 3H).
Ejemplo 79*
Éster metílico de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}- acético
Se preparó éster metílico de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-acético (36 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), éster metílico de glicina (27 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 481. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,85 (br, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,81-7,70 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,03 (d, 2H), 3,65 (s, 3H) y 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 80
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (41 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), 2-amino-N,N-dimetil-acetamida (0,33 ml), HBTU (38 mg)y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 494. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,42 (t, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,78 (br, 1H), 7,72 (br, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 4,11 (d, 2H), 3,63 (s, 3H)y3,00(d, 6H).
Ejemplo 81*
((S)-1-Etilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó ((S)-1-etilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (37 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), (S)-2-amino-N-etil-propionamida (0,37 ml), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 508. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,38 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 7,86 (br, 1H), 7,73 (br, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,46 (p, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,12-3,09 (m, 2H), 1,34 (d, 3H) y 1,04 (t, 3H), no se observó la señal del protón de NH.
Ejemplo 82*
(2-Dimetilamino-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico (42 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), N,N-dimetil-etilendiamina (0,29 ml), HBTU (38 mg)y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 480. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,16 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,41 (t, 1H), 2,17 (s, 6H).
5
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40
45
Se preparó ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (211 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (240 mg) y LiOH (1,0 ml, solución 2,0 N en agua). LC/MS: m/z 467.
Ejemplo 84*
Metilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó metilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (29 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (39 mg), metilamina (0,2 ml, solución 2,0 M en THF), HBTU (38 mg) y DIEA (0,2 ml). LCMS: m/z 407; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,52 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,22-7,16 (m, 2H), 3,57 (s, 3H) y 2,87 (d, 3H).
Ejemplo 85*
(2-Etoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-etoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (36 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (39 mg), 2-etoxi-etilamina (0,1 mg), HBTU (38 jl) y DIEA (0,1 jl). LCMS: m/z 465; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,40 (t, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,44 (br, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,46 (q, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,82 (m 2H) y 1,07 (t, 3H).
Ejemplo 86*
Metilamida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó metilamida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (26 mg) al seguir Procedimiento general F usando ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico (36 mg), metilamina (0,2 ml, solución 2,0 M en THF), HBTU (38 mg) y DIEA (0,2 ml). LCMS: m/z 375; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,30 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 3,62 (s, 3H) y 2,80 (d, 3H).
Ejemplo 87*
(2-Etoxi-etil)-amida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-etoxi-etil)-amida de ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (31 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 2-(5,6-difluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (36 mg), 2-etoxi-etilamina (0,1 ml), HBTU (38 mg) y DIEA (0,2 ml). LCMS: m/z 433; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,46 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 2,88 (m, 4H) y 1,09 (t, 3H).
Ejemplo 88*
Metilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó metilamida de ácido 1-metil-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (30 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (36 mg), metilamina (0,2 ml, solución 2,0 M en THF), HBTU (38 mg) y DIEA (0,2 ml). LCMS: m/z 373; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,63 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,71 (t, 1H) 7,52 (d, 1H), 7,22 (m 2H), 5,24 (m, 1H), 3,65 (s, 3H)y2,81 (d, 3H).
Ejemplo 89
(2-Etoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-etoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (33 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (36 mg), 2-etoxi-etilamina (0,1 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LCMS: m/z 431; y 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz): 8 8,26 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,56 (br, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,46 (q, 2H), 3,38 (m 2H), 3,24 (t, 2H) y 1,08 (t, 3H).
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Se preparó (1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amida de ácido (1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-metil-2- (6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (42 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), 1- metanosulfonil-piperidin-4-ilamina (60 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 570. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,32 (br, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (br, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 3,92 (br, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 1,83 (m, 2H) y 1,62 (m, 2H), no se observaban señales del protón de 2-NH.
Ejemplo 91*
Éster terc-butílico de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}- acético
Se preparó éster terc-butílico de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carbonil]-amino}-acético (41 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), éster terc-butílico de glicina (44 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 523. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,76 (t, 1H), 8,20 (br, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,65 (s, 3H) y 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 92*
Éster terc-butílico de ácido 4-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-piperidino-1-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido 4-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carbonil]-amino}-piperidino-1-carboxílico (46 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), éster terc-butílico de ácido 4-amino- piperidino-1-carboxílico (67 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 592. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,26 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (br, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,97 (br, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,42 (s, 9H) y 1,41 (m, 2H), no se observaban señales del protón de 2-NH.
Ejemplo 93*
Hidrocloruro de piperidin-4-ilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó hidrocloruro de piperidin-4-ilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (15 mg) al seguir el Procedimiento general L usando éster terc-butílico de ácido 4-{[1- metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-piperidino-1-carboxílico (30 mg) y ácido clorhídrico (0,1 ml, solución 4,0 N en dioxano). LC/MS: m/z 492. 1H nMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,21 (br, 1H), 9,00 (br, 1H), 8,42 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (br, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 2,92 (q, 4H) y 1,79 (m, 2H).
Ejemplo 94*
Éster terc-butílico de ácido 3-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-piperidino-1-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido 3-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carbonil]-amino}-piperidino-1-carboxílico (44 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), éster terc-butílico de ácido 3-amino- piperidino-1-carboxílico (67 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 592. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,22 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (br, 1H), 7,53 (br, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 3,82 (br, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,81 (m, 1H) y 1,39 (s, 9H) y 1,03 (d, 4H).
Ejemplo 95*
Hidrocloruro de piperidin-3-ilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó hidrocloruro de piperidin-3-ilamida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (13 mg) al seguir el Procedimiento general L usando éster terc-butílico de ácido 3-{[1- metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-piperidino-1-carboxílico (30 mg) y ácido clorhídrico (0,1 ml, solución 4,0 N en dioxano). LC/MS: m/z 492.
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Se preparó (tiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (44 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), 2-aminometil-tiazol (38 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 506. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 9,36 (br, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (br, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,77 (d, 2H) y 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 97*
Éster metílico de ácido 3-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}- propiónico
Se preparó éster metílico de ácido 3-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carbonil]-amino}-propiónico (33 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), éster metílico de ácido 3-amino-propiónico (35 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 495. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,53 (t, 1H), 8,12 (br, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,04 (m, 2H) y 2,62 (t, 2H).
Ejemplo 98*
Ácido 3-{[2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico
Se preparó ácido 3-{[2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1-metiMH-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-
propiónico (200 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 3-{[2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (247 mg) y LiOH (1,0 ml, solución 2,0 N en agua). LC/MS: m/z 481. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,51 (t, 1H), 8,10 (br, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,64 (br, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,46 (m, 2H) y 2,58 (t, 2H), no se observaba la señal del protón de -COOH.
Ejemplo 99*
Éster metílico de ácido 1-metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1,0 g) y metilamina (2 M en THF, 6,95 ml) en DMF. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (677 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) y Pd/C (10% en peso, 82 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 1-metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (1,35 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (0,9 g), 2-amino-5-(trifluorometoxi)benzotiazol (1,17 g), 1,1-tiocarbonildiimidazol (1,07 g) y EDC (1,15 g). LC/MS: m/z 424. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,16 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (br, 1H), 7,78-7,63 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 3,66 (s, 3H) y 3,58 (s, 3H).
Ejemplo 100*
(2-Acetilamino-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-acetilamino-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico (44 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), N-(2-amino-etil)-acetamida (34 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 494. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,40 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,51 (br, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,22 (t, 4H) y 1,81 (s, 3H), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 101*
(2-Metilsulfanil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico (82 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (82 mg), 2-metiltio-etilamina (30 mg), HBTU (76 mg) y DIEA (0,2 ml). LC/MS: m/z 483. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,58 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 2,68 (t, 2H) y 2,12 (s, 3H), no se observaba señal del protón de-NH.
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Se preparó (2-metilsulfonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico (37 mg) al seguir el Procedimiento general M usando (2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (48 mg) y ácido peracético (0,1 ml, solución al 32% en peso en ácido acético). LC/MS: m/z 515. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,68 (t, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,40 (t, 2H) y 3,06 (s, 3H).
Ejemplo 103*
Éster terc-butílico de ácido (2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-etil)-carbámico
Se preparó éster terc-butílico de ácido (2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carbonil]-amino}-etil)-carbámico (92 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (82 mg), éster terc-butílico de ácido (2-amino- etil)-carbámico (64 mg), HBTU (76 mg) y DIEA (0,2 ml). LC/MS: m/z 552. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,40 (br, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,143,09 (q, 2H) y 1,36 (s, 9H), no se observó la señal del protón de -NH.
Ejemplo 104*
Hidrocloruro de (2-amino-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó hidrocloruro de (2-amino-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (27 mg) al seguir el Procedimiento general L usando éster terc-butílico de ácido (2-{[1- metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etil)-carbámico (55 mg) y ácido clorhídrico (0,1 ml, solución 4,0 N en dioxano). LC/MS: m/z 452. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,63 (br, 1H), 8,42 (br, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,64 (s, 3H) y 3,08 (m, 2H), no se observaron señales del protón de 2-NH.
Ejemplo 105*
(2-Metilamino-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metilamino-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico (28 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), N-metil-etilendiamina (25 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 466. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,43 (br, 1H), 8,20 (br, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 2,98 (m, 2H) y 2,70 (d, 3H).
Ejemplo 106*
Trimetilhidazida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó trimetilhidrazida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico (33 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), dihidrocloruro de N,N,N'-trimetilhidracina (49 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 466.
Ejemplo 107*
(2-Etilsulfanil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-etilsulfanil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (72 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (82 mg), 2-etiltio-etilamina (34 mg), HBTU (76 mg) y DIEA (0,2 ml). LC/MS: m/z 497.
Ejemplo 108*
(3-Metilsulfanil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (3-metilsulfanil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (69 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-
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Ejemplo 109
(2-Etanosulfonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-etilsulfonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (36 mg) al seguir el Procedimiento general M usando (2-etilsulfanil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (50 mg) y ácido peracético (0,1 ml, solución al 32% en peso en ácido acético). LC/MS: m/z 529. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,72 (br, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,75 (t, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,16 (q, 2H) y 1,24 (t, 3H).
Ejemplo 110
(3-Metanosulfonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico
Se preparó (3-metanosulfonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (37 mg) al seguir el Procedimiento general M usando (3-metilsulfanil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (48 mg) y ácido peracético (0,1 ml, solución al 32% en peso en ácido acético). LC/MS: m/z 529. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,40 (br, 1H), 8,56 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,99 (t, 2H) y 1,31 (t, 2H).
Ejemplo 111*
Éster metílico de ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) al seguir el Procedimiento general A usando 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1,0 g) y metilamina (2 M en THF, 6,95 ml, 13,9) en DMF (5 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (677 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) y Pd/C (10% en peso). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 1-metil-2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (1,16 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (0,9 g), 2- amino-5-fluoro-benzotiazol (0,84 g), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (1,07 g) y EDC (1,15 g). LC/MS: m/z 358.
Ejemplo 112*
Éster metílico de ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) al seguir el Procedimiento general A usando 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1,0 g) y metilamina (2 M en THF, 6,95 ml) en DMF (5 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (677 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) y Pd/C (10% en peso, 82 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 1-metil-2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (1,26 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (0,9 g), 2- amino-6-fluoro-benzotiazol (0,84 g), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (1,07 g) y EDC (1,15 g). LC/MS: m/z 358.
Ejemplo 113*
Éster metílico de ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) al seguir el Procedimiento general A usando 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1,0 g) y metilamina (2 M en THF, 6,95 ml) en DMF (5 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se preparó éster metílico de ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (1,64 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (0,9 g), 2-amino-6-metanosulfonil-benzotiazol (1,14 g), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (1,07 g) y EDC (1,15 g). LC/MS: m/z 418.
Ejemplo 114*
Éster metílico de ácido 1-metil-2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) al seguir el Procedimiento general A usando 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1,0 g) y metilamina (2 M en THF, 6,95 ml) en DMF (5 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (677 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) y Pd/C (10% en peso, 82 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 1-metil-2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (1,47 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (0,9 g), 2- amino-6-metil-benzotiazol (0,82 g), 1,1-tiocarbonildiimidazol (1,07 g) y EDC (1,15 g). LC/MS: m/z 354.
Ejemplo 115*
Metilamida de ácido 1-metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó metilamida de ácido 1-metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (27 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (41 mg), metilamina (0,2 ml, solución 2,0M en THF), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LCMS: m/z 423.
Ejemplo 116*
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico (35 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), 2-metoxi-etilamina (0,1 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LCMS: m/z 467.
Ejemplo 117*
Ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (1,53 g) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-
bencimidazol-5-carboxílico (1,78 g) y LiOH (10,0 ml, solución 2,0 N en agua). LC/MS: m/z 344.
Ejemplo 118*
Ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (1,49 g) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-
bencimidazol-5-carboxílico (1,78 g) y LiOH (10,0 ml, solución 2,0 N en agua). LC/MS: m/z 344.
Ejemplo 119*
Ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (1,75 g) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil- 1H-bencimidazol-5-carboxílico (2,08 g) y LiOH (10,0 ml, solución 2,0 N en agua). LC/MS: m/z 404.
Ejemplo 120*
Ácido 1 -metil-2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se preparó (1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-il)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- bencimidazol-5-carboxílico (39 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), 1,1-dioxo-tetrahidro-1A6-tiofen-3-ilamina (30 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LCMS: m/z 527; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,72 (br, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,78-7,63 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,43 (t, 2H) y 2,25 (m, 1H).
Ejemplo 122*
Metilamida de ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó metilamida de ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (24 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5- carboxílico (34 mg), metilamina (0,2 ml, solución 2,0 M en THF), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LCMS: m/z 357.
Ejemplo 123*
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-bencimidazol-5-carboxílico (32 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 2-(5-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-metil-1H-bencimidazol-5- carboxílico (34 mg), 2-metoxi-etilamina (0,1 ml), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LCMS: m/z 401; y 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz): 8 8,46 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,99 (t, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,36 (d, 2H) y 2,73 (s, 3H).
Ejemplo 124*
Metilamida de ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó metilamida de ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (26 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5- carboxílico (34 mg), metilamina (0,2 ml, solución 2,0 M en THF), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LCMS: m/z 357. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,31 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,38-7,28 (m, 1H), 7,12 (t, 2H), 3,60 (s, 3H) y 2,78 (d, 3H).
Ejemplo 125*
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-bencimidazol-5-carboxílico (29 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 2-(6-fluoro-benzotiazol-2-ilamino)-metil-1H-bencimidazol-5- carboxílico (34 mg), 2-metoxi-etilamina (0,1 ml), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LCMS: m/z 401; y 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz): 8 8,44 (m, 1H), 8,06 (br, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,66 (br, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,44 (m, 4H) y 3,26 (s, 3H), no se observó señal del protón de -NH.
Ejemplo 126*
Metilamida de ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó metilamida de ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (34 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxílico (40 mg), metilamina (0,2 ml, solución 2,0 M en THF), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LCMS: m/z 417; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,45 (m, 1H), 8,04 (br, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (t, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 3,63 (s, 3H), 3H), 3,27 (s, 3H) y 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 127*
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5- carboxílico (33 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)- metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (40 mg), 2-metoxi-etilamina (0,1 ml), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LCMS: m/z 461; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,36 (t, 1H), 8,14 (br, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 3,27 (s, 3H) y 2,87 (s, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se preparó metilamida de ácido 2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (26 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5- carboxílico (34 mg), metilamina (0,2 ml, solución 2,0 M en ThF), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LCMS: m/z 353. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,32 (m, 1H), 8,00 (br, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,87 (d, 3H) y 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 129*
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-bencimidazol-5-carboxílico (29 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 2-(6-metil-benzotiazol-2-ilamino)-metil-1H-bencimidazol-5- carboxílico (34 mg), 2-metoxi-etilamina (0,1 ml), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LCMS: m/z 397.
Ejemplo 130*
(2-Metilsulfanil-etil)-amida de ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol- 5-carboxílico (41 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)- metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (80 mg), 2-metiltio-etilamina (0,2 ml), hBtU (76 mg) y DIEA (0,2 ml). LCMS: m/z 477.
Ejemplo 131*
(2-Metilsulfonil-etil)-amida de ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metilsulfonil-etil)-amida de ácido 2-(6-metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol- 5-carboxílico (36 mg) al seguir el Procedimiento general M usando (2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 2-(6- metanosulfonil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico (48 mg) y ácido peracético (0,1 ml, solución al 32% en peso en ácido acético). LC/MS: m/z 509. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,68 (m, 2H), 8,35 (s 1H), 8,08 (br, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,76 (br, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 3,20 (s, 3H) y 2,87 (d, 3H).
Ejemplo 132*
Éster metílico de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometilsulfanil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1,0 g) y metilamina (2,0 M en THF, 6,95 ml) en DMF (5 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino-benzoico (677 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (822 mg) y Pd/C (10% en peso). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometilsulfanil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzo-imidazol-5- carboxílico (1,43 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-metilamino- benzoico (0,9 g), 6-trifluorometilsulfanil-benzotiazol-2-ilamina (1,25 g), 1,1-tiocarbonildiimidazol (1,07 g) y EDC (1,15 g). LC/MS: m/z 440. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,23 (s, 2H), 7,89 (br, 1H), 7,76 (br, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 3,88 (s, 3H)y 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 133
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5- carboxílico (33 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- bencimidazol-5-carboxílico (36 mg), sal de ácido acético de 2-amino-N,N-dimetil-acetamida (48 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 444. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 11,70 (br, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,66 (br, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,12 (d, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,03 (s, 3H) y 2,87 (s, 3H).
Ejemplo 134
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se preparó dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico (38 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (39 mg), sal de ácido acético de 2-amino-N,N-dimetil-acetamida (48 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 478. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 12,49 (br, 1H), 8,46 (t, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 4,13 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,04 (s, 3H)y2,87 (s, 3H).
Ejemplo 135
(2-Dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- bencimidazol-5-carboxílico (38 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 3-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (48 mg), dimetilamina (0,3 ml, solución 1,0 M en THF), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 508. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,41 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,51-3,46 (q, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,84 (s, 3H) y 2,62 (t, 2H).
Ejemplo 136*
Éster terc-butílico de ácido 3-{[-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]- amino}-propiónico
Se preparó éster terc-butílico de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carbonil]-amino}-propiónico (38 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (39 mg), éster terc-butílico de beta-alanina (42 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 537.
Ejemplo 137
[2-(4-Metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó [2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), 2-amino-1-(4-metil-piperacin-1-il)- etanona (0,30 ml), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 549. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,48 (t, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (br, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,14 (d, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 2,89 (s, 3H) y 2,32 (m, 2H).
Ejemplo 138
2-(Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- bencimidazol-5-carboxílico (39 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), 2-amino-1-morfolin-4-il-etanona (0,28 ml), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 536. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,50 (t, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,79 (br, 1H), 7,74 (br, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,38 (m, 1H), 4,16 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,52 (t, 2H) y 3,48 (t, 2H).
Ejemplo 139*
Metilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó metilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol- 5-carboxílico (47 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (47 mg), metilamina (0,2 ml, solución 1,0 M en THF), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml), con una pequeña modificación del Procedimiento general F en la que se añadía lentamente DIEA a la mezcla de reacción al final mientras se agitaba a 0°C. LC/MS: m/z 480.
Ejemplo 140*
Dietilcarbamoilmetil-amida de ácido 1 -metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico
5
10
15
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30
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40
45
50
con una pequeña modificación del Procedimiento general F en la que se añadía lentamente DIEA a la mezcla de reacción al final mientras se agitaba a 0°C. LC/MS: m/z 522. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,45 (t, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,78 (br, 1H), 7,66 (br, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 4,13 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,38-3,28 (m, 4H) y 1,05 (t, 6H).
Ejemplo 141*
(2-Oxo-2-pirrolidin-1-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol- 5-carboxílico
Se preparó (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- bencimidazol-5-carboxílico (46 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (47 mg), pirrolidina (0,14 ml), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml), con una pequeña modificación del Procedimiento general F en la que se añadía lentamente DIEA a la mezcla de reacción al final mientras se agitaba a 0°C. LC/MS: m/z 520. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,32 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,49 (t, 2H), 3,34 (m 2H), 1,91 (p, 2H) y 1,79 (p, 2H).
Ejemplo 142*
Éster terc-butílico de ácido 4-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]- amino}-acetil)-piperacino-1-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido 4-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carbonil]-amino}-acetil)-piperacino-1-carboxílico (58 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido {[1-metil- 2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (47 mg), éster terc-butílico de ácido piperacino-1-carboxílico (34 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml), con una pequeña modificación del Procedimiento general F en la que se añadía lentamente DIEA a la mezcla de reacción al final mientras se agitaba a 0°C. LC/MS: m/z 635.
Ejemplo 143*
Éster metílico de ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-propiónico
Se preparó éster metílico de ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carbonil]-amino}-propiónico (39 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), hidrocloruro de éster metílico de L-alanina (42 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 495.
Ejemplo 144*
Éster etílico de ácido 1-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}- ciclopropanocarboxílico
Se preparó éster etílico de ácido 1-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]- amino}-ciclopropanocarboxílico (45 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), hidrocloruro de éster etílico de ácido 1-amino- ciclopropanocarboxílico (50 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 521.
Ejemplo 145*
Éster metílico de ácido 2-metil-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]- amino}-propiónico
Se preparó éster metílico de ácido 2-metil-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carbonil]-amino}-propiónico (43 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (41 mg), hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-amino-2- metil-propiónico (46 mg), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml). LC/MS: m/z 509.
Ejemplo 146*
Ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico
Se preparó (S)-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzo-imidazol-5-carbonil]-amino}- propiónico (83 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (99 mg) y LiOH (0,5 ml, solución 2,0 N en agua). LC/MS: m/z 481.
5
10
15
20
25
30
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40
45
50
Se preparó ácido 1-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-
cidopropanocarboxílico (91 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster etílico de ácido 1 -{[1 -metil-2- (6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico (104 mg) y LiOH (0,5 ml, solución 2,0 N en agua). LC/MS: m/z 493.
Ejemplo 148*
Ácido 2-metil-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico
Se preparó ácido 2-metil-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}- propiónico (88 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 2-metil-2-{[1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (102 mg) y LiOH (0,5 ml, solución 2,0 N en agua). LC/MS: m/z 495.
Ejemplo 149
((S)-1-Dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó ((S)-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (46 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (48 mg), dimetilamina (0,3 ml, solución 1,0 M en THF), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml), con una pequeña modificación del Procedimiento general F en la que se añadía lentamente DIEA a la mezcla de reacción al final mientras se agitaba a 0°C. LC/MS: m/z 508. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,39 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,45 (br, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,93 (p, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,87 (d, 6H) y 1,31 (d, 3H).
Ejemplo 150*
(1-Dimetilcarbamoil-ciclopropil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico
Se preparó (1-dimetilcarbamoil-ciclopropil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- bencimidazol-5-carboxílico (48 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 1-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico (49 mg), dimetilamina (0,3 ml, solución 1,0 M en THF), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml), con una pequeña modificación del Procedimiento general F en la que se añadía lentamente DIEA a la mezcla de reacción al final mientras se agitaba a 0°C. LC/MS: m/z 520 [M+2]. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,92 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (br, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,87 (d, 6H), 1,26 (t, 2H) y 1,01 (t, 2H).
Ejemplo 151*
(1-Dimetilcarbamoil-1-metil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol- 5-carboxílico
Se preparó (1-dimetilcarbamoil-1-metil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- bencimidazol-5-carboxílico (47 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 2-metil-2-{[1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (49 mg), dimetilamina (0,3 ml, solución 1,0 M en THF), HBTU (38 mg) y DIEA (0,1 ml), con una pequeña modificación del Procedimiento general F en la que se añadía lentamente DIEA a la mezcla de reacción al final mientras se agitaba a 0°C. LC/MS: m/z 522. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,54 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (br, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,87 (d, 6H) y 1,49 (s, 6H), no se observaban señales del protón de -Nh.
Ejemplo 152*
Hidrocloruro de (2-oxo-2-piperacin-1-il-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- bencimidazol-5-carboxílico
Se preparó dihidrocloruro de (2-oxo-2-piperacin-1-il-etil)-amida de ácido (2-oxo-2-piperacin-1-il-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico (42 mg) al seguir el Procedimiento general L usando éster terc-butílico de ácido 4-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- bencimidazol-5-carbonil]-amino}-acetil)-piperacino-1-carboxílico (63 mg) y ácido clorhídrico (0,25 ml, solución 4,0 N en dioxano). LC/MS: m/z 535. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,55 (br, 1H), 9,48 (br, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,13 (s, 1H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 153*
Éster metílico de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-etilamino-3-nitro-benzoico (4,0 g) al seguir el Procedimiento general A partiendo de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (5,0 g) en etilamina (2,0 M en THF, 50 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico (3,2 g) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-etilamino-3-nitro-benzoico (4,0 g) y Pd/C (20% en peso, 800,0 mg) en MeOH:EtOAc (1:1, 30,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (3,70 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico (3,0 g), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (4,4 g), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (3,5 g) y EDC (3,6 g). LCMS: m/z 438; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,25 y 8,05 (0,59 y 0,53, 1H, m), 7,93 (2H, m), 7,75 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,38 - 7,37 (1H, m), 4,25 - 4,23 (2H, m), 3,88 (3H, s), 1,35 -1,31 (3H, t), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 154*
Ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (2,1 g) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (3,5 g) e hidróxido sódico (solución 2,0 N, 8,0 ml). LCMS: m/z 424; y 1H NMR (dMsO- d6, 400 MHz): 8 8,17 (1H, m), 7,96 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,88 -7,85 (1H, m), 7,65 - 7,63 (1H, m), 7,59 - 7,57 (1H, m),
7.40 - 7,37 (1H, m), 4,26 - 4,25 (2H, q), 1,35 - 1,32 (3H, t) no se observaba señal del protón de -COOH.
Ejemplo 155*
Metilamida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó metilamida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (50,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), metilamina (solución 2,0 M en THF, 1 ml), DPPA (82,.0 mg) y DIEA (0,1 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 437; y 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 8 7,93 (1H, d), 7,73 - 7,70 (2H, m), 7,64 - 7,63 (1H, d), 7,40 - 7,38 (1H, m), 7,25 - 7,22 (1H, m), 4,25 - 4,23 (2H, q), 2,95 (3H, s), 1,41 - 1,38 (3H, t), no se observaron señales del protón de 2-NH.
Ejemplo 156*:
Etilamida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó etilamida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzo-imidazol-5-carboxílico (53,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzo-imidazol-5-carboxílico (100,0 mg), etilamina (solución 2,0 M en tHf, 1 ml), DPPA (85,0 mg) y DIEA (0,1 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 451; y 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 8 7,95 (1H, d), 7,75 - 7,73 (2H, m), 7,65 - 7,64 (1H, d), 7,42 - 7,40 (1H, m), 7,26 - 7,24 (1H, m), 4,27 - 4,25 (2H, q), 3,47 - 3,42 (2H, q), 1,42 - 1,39 (3H, t), 1,27 - 1,24 (3H, t) no se observaban señales del protón de 2-NH.
Ejemplo 157:
(2-Etoxi-etil)-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-etoxi-etil)-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzo-imidazol-5- carboxílico (60,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), 2-etoxi-etilamina (30,0 mg), DPPA (85,0 mg) y DIEA (0,1 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 495; y 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 8 7,96 (1H, d), 7,77 - 7,75 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,43 -
7.41 (1H, m), 7,26 - 7,24 (1H, m), 4,27 - 4,26 (2H, q), 3,66 - 3,64 (2H, m), 3,59 - 3,55 (4H, m), 1,43 - 1,39 (3H, t), 1,23 -1,20 (3H, t), no se observaban señales del protón de 2-NH.
Ejemplo 158*
Éster metílico de ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-isopropilamino-benzoico (700,0 g) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-isopropilamino-3-nitro-benzoico (900,0 g) y Pd/C (20% en peso, 180,0 mg) en MeOH:EtOAc (1:1, 10,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (580,0 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4- isopropilamino-benzoico (700,0 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (930,0 mg), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (700,0 mg) y EDC (770,0 mg) en DMF (8,0 ml). LCMS: m/z 452; y 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,27 y 8,05 (0,6 y 0,47, 1H, m), 7,93 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,73 (2H, m), 7,37 (1H, m), 5,15 (1H, m), 3,88 (3H, s), 1,58 - 1,57 (6H, d), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 159*
Ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (500,0 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (580,0 mg) e hidróxido de litio(solución 2,0 N, 3,0 ml), MeOH (2,0 ml) y THF (2,0 ml). LCMS: m/z 438; y 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,17 (1H, m), 7,96 (1H, m), 7,84 - 7,82 (1H, m), 7,72 - 7,70 (1H, m), 7,64 - 7,61 (1H, m), 7,40 - 7,37 (1H, m), 5,16 - 5,13 (1H, m), 1,59 - 1,58 (6H, d), no se observaban señales del protón de -NH ni de -COOH.
Ejemplo 160*
Metilamida de ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó metilamida de ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (44,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), metilamina (solución 2,0 M en THF, 0,5 ml), HBTU (130,0 mg) y DIEA(0,1 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 451; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,40 (1H, m), 8,10 (1H, m), 7,92 (1H, m), 7,75 - 7,68 (2H, m), 7,37 - 7,35 (1H, m), 5,17 - 5,12 (1H, m), 2,82 - 2,80 (3H, s), 1,58 - 1,57 (6H, d), no se observaba señal del protón de 2-NH.
Ejemplo 161*
Etilamida de ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó etilamida de ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (50,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-isopropil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), etilamina (solución 2,0 M en THF, 0,5 ml), HBTU (130,0 mg) y DIEA (0,1 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 465; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,43 (1H, m), 8,11 (1H, m), 7,92 (1H, m), 7,71 - 7,67 (2H, m), 7,36 - 7,35 (1H, m), 5,15 - 5,12 (1H, m), 3,32 (2H, m), 1,58 - 1,57 (6H, d), 1,16 - 1,13 (3H, t), no se observaba señal del protón de 2-NH.
Ejemplo 162*
Éster metílico de ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-isobutilamino-3-nitro-benzoico (950,0 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1,0 g) e isobutilamina (402,0 mg) en DMF (10,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-isobutilamino-benzoico (790,0 g) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-isobutilamino-3-nitro-benzoico (950,0 g) y Pd/C (20% en peso, 190,0 mg) en MeOH:EtOAc (1:1, 10,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (660,0 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4- isobutilamino-benzoico (790,0 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (930,0 mg), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (700,0 mg) y EDC (770,0 mg) en DMF (8,0 ml). LCMS: m/z 466; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,25 y 8,05 (0,6 y 0,46, 1H, m), 7,98 - 7,88 (2H, m), 7,75 - 7,73 (1H, m), 7,60 - 7,58 (1H, m), 7,38 - 7,37 (1H, m), 4,00 - 3,98 (2H, m), 3,88 (3H, s), 2,29 - 2,28 (1H, m), 0,92 - 0,86 (6H, m), no se observaba señal del protón de -NH.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se preparó ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (570,0 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (660,0 mg) e hidróxido de litio (solución 2,0 N, 3,0 ml), MeOH (1,0 ml) y THF (3,0 ml). LCMS: m/z 452; y 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,16 (1H, m), 7,97 - 7,94 (1H, m), 7,85 - 7,82 (1H, m), 7,57 - 7,55 (2H, m), 7,39 - 7,37 (1H, m), 4,03 - 4,01 (2H, d), 2,29 - 2,24 (1H, m), 0,93 - 0,91 (6H, d), no se observaban señales del protón de 2-NH.
Ejemplo 164*
Metilamida de ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó metilamida de ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (40,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), metilamina (solución 2,0 M en THF, 0,5 ml), HBTU (130,0 mg) y DIEA (0,1 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 465; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,40 (1H, m), 8,09 (1H, m), 7,91 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,35 (1H, m), 4,00 - 3,99 (2H, m), 2,81 - 2,80 (3H, d), 1,23 (1H, m), 0,95 - 0,92 (6H, m), no se observaba señal del protón de 2-NH.
Ejemplo 165*
Etilamida de ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó etilamida de ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (47,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-isobutil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), etilamina (solución 2,0 M en THF, 0,5 ml), HBTU (130,0 mg) y DIEA (0,1 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 479 y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,43 (1H, m), 8,09 (1H, m), 7,91 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,37 - 7,35 (1H, m), 4,04 - 4,00 (2H, m), 3,32 (2H, m), 2,28 (1H, m), 1,16 - 1,13 (3H, t), 0,95 - 0,91 (6H, m), no se observaban señales del protón de 2-NH.
Ejemplo 166*
Ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-(2-metoxi-etilamino)-3-nitro-benzoico (960,0 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1,0 g) y 2-metoxi-etilamina (413,0 mg) en DMF (10,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-(2-metoxi-etilamino)-benzoico (800,0 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-(2-metoxi-etilamino)-3-nitro-benzoico (960,0 mg) y Pd/C (20% en peso, 190,0 mg) en MeOH:EtOAc (1:1, 10,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (829,0 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-(2- metoxi-etilamino)-benzoico (800,0 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (930,0 mg), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (700,0 mg) y EDC (770,0 mg) en DMF (8,0 ml).
Se preparó ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (723,0 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (829,0 mg) e hidróxido sódico (solución 2,0 N, 3,0 ml) MeOH (1,0 ml) y THF (3,0 ml). LCMS: m/z 454; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,14 (1H, s), 7,95 (1H, m), 7,84 - 7,82 (1H, m), 7,63 (1H, br, m), 7,51 (1H, m), 7,55 - 7,52 (1H, m), 7,39 - 7,36 (1H, m), 4,39 - 4,36 (2H, t), 3,74 - 3,71 (2H, t), 3,24 (3H, s), no se observaba señal del protón de -COOH.
Ejemplo 167*
Metilamida de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó metilamida de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (46,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi- benzo-tiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), metilamina (solución 2,0 M en THF, 0,5 ml), HBTU (130,0 mg) y DIEA (0,1 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 467; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,39 (1H, br. s), 8,07 (1H, br. s), 7,92 (1H, br. s), 7,74 - 7,72 (1H, br. m), 7,51 - 7,49 (1H, m), 7,37 - 7,35 (1H, m), 4,35 (4H, br. s), 3,73 - 3,72 (2H, br. t), 3,24 (3H, s), 2,82 - 2,80 (3H, d).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (42,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), 2-metoxi-etilamina (26,0 mg), HBTU (130,0 mg) y DIEA(0,1 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 511; y 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,47 (1H, br. s), 8,08 (1H, br. s), 7,93 (1H, br. s), 7,74 - 7,72 (1H, br. m), 7,51 (1H, m), 7,37 - 7,35 (1H, m), 4,35 (2H, br. s), 3,73 - 3,72 (2H, br. t), 3,53 - 3,43 (4H, m), 3,29 (3H, s), 3,24 (3H, s), no se observaban señales del protón de 2-NH.
Ejemplo 169
(2-Etoxi-etil)-amida de ácido 1-(2-Metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-etoxi-etil)-amida de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (49,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), 2-etoxi-etilamina (30,0 mg), HBTU (130,0 mg) y DIEA (0,1 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 525; y 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,44 (1H, br. s), 8,06 (1H, br. s), 7,91 (1H, br. s), 7,71 (1H, br. m), 7,49 - 7,47 (1H, m), 7,35 - 7,34 (1H, m), 4,34 (2H, br. s), 3,72 - 3,69 (2H, br. t), 3,52 - 3,40 (6H, m), 3,22 (3H, s), 1,13-1,09 (3H, t), no se observaban señales del protón de 2-NH.
Ejemplo 170*
Metilamida de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-(2-fluoro-etilamino)-3-nitro-benzoico (854,0 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (1,0 g), DIEA (2,0 ml) y 2-fluoro-etilamina (335,0 mg) en DMF (10,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-(2-fluoro-etilamino)-benzoico (657,0 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-(2-fluoro-etilamino)-3-nitrobenzoico (854,0 mg) y Pd/C (20% en peso, 170,0 mg) en MeOH:EtOAc (1:1, 10,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (550,0 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-(2-fluoro- etilamino)-benzoico (657,0 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (819,0 mg), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (623,0 mg) y EDC (670,0 mg) en DMF (6,0 ml).
Se preparó ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (475,0 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (550,0 mg) e hidróxido sódico (solución 2,0 N, 3,0 ml), MeOH (1,0 ml) y THF (3,0 ml). LCMS: m/z 441 (M+2)+ y 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 8 8,16 (1H, m), 8,06 - 8,03 (1H, m), 7,96 (1H, m), 7,86 - 7,84 (1H, m), 7,57- 7,52 (1H, m), 7,44 - 7,37 (2H, m), 4,89 - 4,75 (2H, m), 4,59 - 4,51 (2H, m) (no se observaba señal del protón de -COOH).
Se preparó metilamida de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (39,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), metilamina (solución 2,0 M en THF, 0,5 ml), HBTU (130,0 mg) y DIEA (0,1 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 455; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,35 - 8,34 (1H, m), 8,13 - 8,08 (1H, m), 8,02 - 8,01 (1H, m), 7,90 - 7,80 (1H, m), 7,74 - 7,68 (1H, m), 7,51 - 7,36 (2H, m), 4,87 - 4,83 (1H, m), 4,51 - 4,45 (1H, m), 3,30 (3H, s), 2,80 - 2,79 (2H, d), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 171*
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (49,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), 2-metoxi-etilamina (26,0 mg), HBTU (130,0 mg) y DIEA (0,1 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 499.
5
10
15
20
25
30
35
40
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50
(2-Etoxi-etil)-amida de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-
carboxílico
Se preparó (2-etoxi-etil)-amida de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico (50,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-(2-fluoro-etil)-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), 2-etoxi-etilamina (31,0 mg), HBTU (130,0 mg) y DIEA (0,1 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 513.
Ejemplo 173*
Hidrocloruro de metilamida de ácido 1-(2-amino-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilamino)-3-nitro-benzoico (650,0 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (542,0 mg) y éster terc-butílico de ácido (2- amino-etil)-carbámico (500,0 mg) en DMF (3,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilamino)-benzoico (525,0 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilamino)-3-nitro- benzoico (650,0 mg) y Pd/C (20% en peso, 130,0 mg) en MeOH:EtOAc (1:1, 6,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 1-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (374,0 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3- amino-4-(2-terc-butoxicarbonilamino-etilamino)-benzoico (525,0 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)benzotiazol (585,0 mg), 1,1-tiocarbonildiimidazol (445,0 mg) y eDc (480,0 mg) en DMF (2,0 ml).
Se preparó ácido 1-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (327,0 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 1-(2-terc- butoxicarbonilamino-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (374,0 mg) e hidróxido sódico (solución 2,0 N, 1,0 ml) MeOH (0,5 ml) y THF (2,0 ml).
Se preparó éster terc-butílico de ácido {2-[5-metilcarbamoil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-benzoimidazol- 1-il]-etil}-carbámico (39,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-(2-terc-butoxicarbonilamino- etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75,0 mg), metilamina (solución 2,0 M en THF, 0,5 ml), HBTU (80,0 mg) y DIEA (0,05 ml) en DMF (1,0 ml).
Se preparó hidrocloruro de metilamida de ácido 1-(2-amino-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (16,0 mg) usando HCl 4,0 M-dioxano:DCM (2:1, 1,0 ml). LCMS: m/z 452; y 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 8 8,35 - 8,34 (1H, m), 8,06 - 8,05 (1H, m), 7,89 - 7,62 (5H, m), 7,42 - 7,37 (2H, m), 4,63 - 4,60 (2H, m), 3,50 (1H, m), 2,98 - 2,96 (3H, d), 2,89 - 2,85 (2H, m).
Ejemplo 174*
Metilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1 H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-etilamino-3-nitro-benzoico (8,3 g) al seguir el Procedimiento general A partiendo de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (10,0 g), DIEA (1,6 ml) y sal de hidrocloruro de etilamina (4,5 g) en DMF (50,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico (6,4 g) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-etilamino-3-nitro-benzoico (8,3 g) y Pd/C (20% en peso, 170 mg) en MeOH:EtOAc (1:1, 50,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (926,0 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico (1,06 g), 2- amino-6-cloro-benzotiazol (1,0 g), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (979,0 mg) y EDC (1,05 g) en DMF (5,0 ml).
Se preparó ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (803,0 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (926,0 mg) e hidróxido sódico (solución 2,0 N, 2,0 ml) MeOH (1,0 ml) y THF (2,0 ml).
Se preparó metilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (77,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (150,0 mg), metilamina (solución 2,0 M en THF, 1,0 ml), HBTU (190 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 387; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,40 (1H, br. s), 8,08 (1H, br. s), 7,95 (1H, m), 7,73 (2H, m), 7,51
5
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30
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40
45
50
Ejemplo 175*
Etilamida de ácido 2-(6-doro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó etilamida de ácido 2-(6-doro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (70,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (150,0 mg), etilamina (solución 2,0 M en THF, 1,0 ml), HBTU (190,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 401; y 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,44 (1H, m), 8,08 (1H, m), 7,95 - 7,92 (1H, m), 7,75 - 7,64 (2H, m), 7,53 - 7,51 (1H, m), 7,41 - 7,38 (1H, m), 4,21 - 4,19 (2H, m), 3,32 - 3,28 (2H, m), 1,34 - 1,32 (3H, t), 1,17 - 1,13 (3H, t), ), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 176
(2-Fluoro-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-fluoro-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (150,0 mg), 2-fluoro-etilamina (38,0 mg), HBTU (190,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z419+.
Ejemplo 177
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (68,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (150,0 mg), 2-metoxi-etilamina (45,0 mg), HBTU (190,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 431; y 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,46 (1H, br. s), 8,08 (1H, br. s), 7,92 (1H, br. s), 7,76 - 7,65 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,40 - 7,38 (1H, m), 4,22 (2H, br. s), 3,50 - 3,43 (4H, m), 3,29 (3H, s), 1,33 - 1,30 (3H, t), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 178*
(2-Metoxi-2-metil-propil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metoxi-2-metil-propil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (73,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (150,0 mg), 2-metoxi-2-metil-propilamina (61,0 mg), HBTU (190,0 mg) y DiEa (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 459; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,18 - 8,16 (1H, m), 8,08 (1H, m), 7,92 - 7,91 (1H, m), 7,79 - 7,77 (1H, m), 7,67 - 7,65 (1H, m), 7,54 - 7,52 (1H, m), 7,40 - 7,37 (1H, m), 4,21 - 4,20 (2H, m), 3,37 - 3,35 (2H, d), 3,18 (3H, s), 1,34 - 1,30 (3H, t), 1,14 (6H, s), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 179*
(2-Etoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-etoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (79,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-etil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (150,0 mg), 2-etoxi-etilamina (53,0 mg), HBTU (190,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 445; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,47 (1H, br. s), 8,08 (1H, br. s), 7,92 (1H, br. s), 7,76 - 7,63 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,40- 7,38 (1H, m), 4,22 (2H, m), 3,53-3,41 (6H, m), 1,34- 1,30 (3H, t), 1,14-1,11 (3H, t), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 180*
Metilamida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-etilamino-3-nitro-benzoico (8,3 g) al seguir el Procedimiento general A partiendo de 4-cloro-3-nitrobenzoato de metilo (10,0 g), DIEA (1,6 ml) y sal de hidrocloruro de etilamina (4,5 g) en DMF (50,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico (6,4 g) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-etilamino-3-nitro-benzoico (8,3 g) y Pd/C (20% en peso, 170 mg) en MeOH:EtOAc (1:1, 50,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó éster metílico de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (840,0 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(970,0 mg), 6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamina (1,0 g), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (890,0 mg) y EDC (970,0 mg) en DMF (5,0 ml).
Se preparó ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (770,0 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (840,0 mg) e hidróxido sódico (solución 2,0 N, 2,0 ml), MeOH (1,0 ml) y THF (2,0 ml).
Se preparó metilamida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (150,0 mg), metilamina (solución 2,0 M en THF, 1,0 ml), HBTU (200,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 421.
Ejemplo 181*
Etilamida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó etilamida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (70,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (150,0 mg), etilamina (solución 2,0 M en THF, 1,0 ml), HBTU (200,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 435; y 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,45 - 8,39 (1H, m), 8,29 - 8,25 (1H, m), 8,12 - 8,08 (1H, m), 7,82 - 7,67 (3H, m), 7,57 - 7,50 (1H, m), 4,26 - 4,22 (2H, m), 3,31 - 3,29 (2H, m), 1,35 - 1,32 (3H, t), 1,17-1,13 (3H, t), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 182*
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (64,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (150,0 mg), 2-metoxi-etilamina (38,0 mg), HBTU (200,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 465; y 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,50 (1H, m), 8,25 (1H, br, s), 8,12 (1H, br., s), 7,82 - 7,78 (2H, m), 7,70 - 7,68 (1H, m), 7,57 - 7,54 (1H, m), 4,24 (2H, m), 3,51 - 3,43 (4H, m), 3,29 (3H, s), 1,35 - 1,31 (3H, t), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 183*
(2-Etoxi-etil)-amida de ácido 1 -etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-etoxi-etil)-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (66,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (150,0 mg), 2-etoxi-etilamina (45,0 mg), HBtU (200,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 479.
Ejemplo 184*
(2-Metoxi-2-metil-propil)-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2-metoxi-2-metil-propil)-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico (78,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-etil-2-(6- trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (150,0 mg), 2-metoxi-2-metil-propilamina (50,0 mg), HBTU (200,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 493; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,25 (1H, br, s), 8,20 - 8,17 (1H, m), 8,11 (1H, br,, s), 7,81 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,57 (1H, m), 4,25 (2H, m), 3,37 - 3,35 (2H, d), 3,32 (2H, s), 3,18 (3H, s), 1,35 - 1,32 (3H, t), 1,14 (6H, s).
Ejemplo 185*:
(2-Metilsulfanil-etil)-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-metilsulfanil-etil)-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (67,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (150,0 mg), 2-metilsulfanil-etilamina (45,0 mg), HBTU (200,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 481; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,59 (1H, br. s), 8,26 (1H, br. s), 8,11 (1H, br., s), 7,76 - 7,68 (2H, m), 7,56 (1H, m), 4,25 (2H, bs. s), 3,51 - 3,46 (2H, q), 3,32 (2H, s), 2,70 - 2,66 (2H, t), 2,12 (3H, s), 1,35- 1,32 (3H, t).
5
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50
Se preparó dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico (45,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol- 2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), 2-amino-N,N-dimetilacetamida (25,0 mg), HBTU (190,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 508; y 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,19 (1H, br. s), 7,88 (1H, br. s), 7,68 (1H, br., s), 7,55 (1H, br., s), 7,34-7,24 (2H, m), 7,13 (1H, m), 4,19 - 4,16 (2H, m), 4,12 - 4,10 (2H, d), 3,03 (3H,
s) , 2,88 (3H, s), 1,31 -1,27 (3H, t), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 187*
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (40,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), 2-amino-N,N-dimetilacetamida (25,0 mg), HBTU (190,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 492; y 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,25 (1H, m), 7,88-7,84 (2H, m), 7,51 - 7,49 (1H, m), 7,37 - 7,28 (2H, m), 7,19 - 7,18 (1H, m), 4,18 - 4,15 (2H, m), 4,11 - 4,09 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,87 (3H, s), 1,29 - 1,23 (3H, t), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 188*
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico
Se preparó dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (35,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), 2-amino-N,N-dimetil-acetamida (25,0 mg), HBTU (190,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 537,6; y 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,59 (1H, m), 7,90 (1H, br. s), 7,72 (1H, br., s), 7,56 - 7,54 (1H, m), 7,38-7,31 (2H, m), 7,18 (1H, m), 4,30-4,27 (2H,
t) , 4,11 -4,10 (2H, d), 3,70- 3,67 (2H, t), 3,25 (3H, s), 3,03 (3H, s), 2,87 (3H, s), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 189*
[2-(4-Metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-(2-metoxi-etil)-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (45,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-(2- metoxi-etil)2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), 2-amino-1-(4-metil- piperacin-1-il)-etanona (40,0 mg), HBTU (190,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 593; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,49 - 8,46 (1H, m), 8,09 (1H, br. s), 7,95 - 7,93 (2H, m), 7,74 (1H, m), 7,53 - 7,50 (1H, m), 7,37-7,34 (1H, m), 4,37-4,36 (2H, m), 4,16-4,14 (2H, d), 3,74-3,71 (2H, t), 3,48-3,46 (4H, m), 3,24 (3H, s), 2,362,28 (4H, m), 2,20 (3H, s), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 190*
[2-(4-Metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-etil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (50,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-etil-2-(6- trifluorometoxibenzo-tiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), 2-amino-1-(4-metil-piperacin-1-il)- etanona (40,0 mg), HBTU (190,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 563; y 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,51 - 8,48 (1H, m), 8,12 (1H, br. s), 7,93 (1H, br., s), 7,74 - 7,71 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,37 (1H, m), 4,26 (2H, bs. s), 4,16 - 4,15 (2H, m), 3,51 - 3,50 (4H, m), 2,40 - 2,33 (4H, m), 2,24 (3H, s), 1,35 - 1,31 (3H, t), no se observaba señal del protón de -NH.
Ejemplo 191*
(2-Metoxi-etil)-amida de ácido 1-etil-2-[6-(piridin-3-iloxi)-benzotiazol-2-ilamino]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó 6-(piridin-3-iloxi)-benzotiazol-2-ilamina (2,1 g) usando 4-(piridin-3-iloxi)-fenilamina (2,0 g) y KCNS (3,3 g) en ácido acético (45,0 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió lentamente bromo (0,3 ml) en 3,0 ml de ácido acético y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8-10 h. La mezcla
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Se preparó éster metílico de ácido 1-etil-2-[6-(piridin-3-iloxi)-benzotiazol-2-ilamino]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (155,0 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de éster metílico de ácido 3-amino-4-etilamino-benzoico (160,0 mg), 6-(piridin-3-iloxo)-benzotiazol-2-ilamina (200,0 mg), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (200,0 mg) y EDC (200,0 mg) en DMF (2,0 ml).
Se preparó ácido 1-etil-2-[6-(piridin-3-iloxi)-benzotiazol-2-ilamino]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (133,0 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 1-etil-2-[6-(piridin-3-iloxi)-benzotiazol-2- ilamino]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (155,0 mg) e hidróxido sódico (solución 2,0 N, 1,0 ml) MeOH (0,5 ml) y THF (1,0 ml).
Se preparó (2-metoxi-etil)-amida de ácido 1-etil-2-[6-(piridin-3-iloxi)-benzotiazol-2-ilamino]-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (61,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-etil-2-[6-(piridin-3-iloxi)-benzotiazol-2- ilamino]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (133,0 mg), 2-metoxi-etilamina (38,0 mg), HBTU (200,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 490. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,44 (1H, m), 8,38 - 8,32 (2H, m), 8,07 (1H, m), 7,76- 7,68 (2H, m), 7,51 -7,45(1H, m), 7,40- 7,39 (2H, m), 7,12 - 7,10 (1H, m), 4,20 - 4,17 (2H, m), 3,48 - 3,42 (3H, m), 3,26 (3H, s), 1,48 - 1,46 (1H, m), 1,32 - 1,28 (3H, t), no se observaban señales del protón de 2-Nh.
Ejemplo 192*
[2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico
Se preparó [2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico de ácido (50,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), 1-(2-aminoetil)-piperidin-4-ol (72,0 mg), HBTU (200,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 421. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,00 (1H, m), 7,80 - 7,77 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,41 - 7,39 (1H, m), 7,26 - 7,24 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,75 - 3,72 (2H, t), 3,69 (3H, s), 3,37 (1H, m), 3,18 (2H, m), 2,07 - 2,02 (2H, m), 1,83 - 1,78 (2H, m), 1,32 - 1,29 (2H, m), 0,90 - 0,87 (2H, m), no se observaban las señales del protón de 2-NH y -OH.
Ejemplo 193*
[2-(3-Hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 2-carboxílico
Se preparó [2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (38,0 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzo-tiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100,0 mg), 1-(2-amino-etil)-piperidin-3-ol (72,0 mg), HBTU (200,0 mg) y DIEA (0,2 ml) en DMF (1,0 ml). LCMS: m/z 536. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 7,90 (1H, m), 7,72 - 7,65 (2H, m), 7,61 (1H, m), 7,33 - 7,30 (1H, m), 7,23 - 7,21 (1H, m), 3,78 - 3,74 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,60 - 3,56 (2H, t), 2,99 - 2,96 (1H, m), 2,81 - 2,78 (1H, m), 2,72 - 2,69 (2H, t), 2,30 - 2,22 (2H, m), 1,92 - 1,83 (2H, m), 1,63 - 1,58 (1H, m), 1,37 - 1,34 (1H, m), no se observaban las señales del protón de 2-NH y -OH.
Ejemplo 194*
1-Metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo
Se preparó 4-metilamino-3-nitro-benzonitrilo (1,69 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de metil-4- fluoro-3-nitrobenzonitrilo (1,66 g) y metilamina (2 M en THF, 10,0 ml) en DMF. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó 3-amino-4-metilamino-benzonitrilo (1,23 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de 4- metilamino-3-nitro-benzonitrilo (1,33 g) y Pd/C (10% en peso, 133 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo (2,12 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de 3-amino-4-metilamino-benzonitrilo (1,1 g), 2-amino-6-(trifluorometoxi)- benzotiazol (1,75 g), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (1,78 g) y EDC (1,9 g). LC/MS: m/z 391. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 7,97 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (br, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,55 (br, 1H), 7,39 (d, 1H) y 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 195*
1-Metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo
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Se preparó 4-amino-3-metilamino-benzonitrilo (1,17 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de 3- metilamino-4-nitro-benzonitrilo (1,33 g) y Pd/C (10% en peso, 133 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo (2,27 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de 4-amino-3-metilamino-benzonitrilo (1,1 g), 2-amino-6-(trifluorometoxi)-
benzotiazol (1,75 g), 1,1-tiocarbonildiimidazol (1,78 g) y EDC (1,9 g). LC/MS: m/z 391.
Ejemplo 196*
[5-(1H-Imidazol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina
Se preparó 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo (2,27 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de 4-amino-3-metilamino-benzonitrilo (1,1 g), 2-amino-6-(trifluorometoxi)-
benzotiazol (1,75 g), 1,1-tiocarbonildiimidazol (1,78 g) y EDC (1,9 g). Este producto se trituró con DCM-metanol (9:1) antes de usarse en la etapa siguiente.
Se preparó éster etílico de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboximídico (630 mg) a partir de 1-metil-2-(6-trifluoro-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo (778 mg) y dietilacetal de aminoacetaldehído (0,53 ml) y AcOH (0,6 ml) al seguir la Etapa 1 del Procedimiento general I. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó [5-(1H-Imidazol-2-il)-1-metil-1H-bencimidazol-2-il]-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina (316 mg) al seguir la Etapa 2 del Procedimiento general I partiendo de éster etílico de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboximídico (435 mg), AcOH (0,5 ml) y ácido clorhídrico diluido (5,0 ml, solución 1,0 N en agua). LC/MS: m/z 432.
Ejemplo 197*
[1-Metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina
Se preparó [1-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina (106 mg) al seguir el Método B del Procedimiento general J usando éster etílico de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboximídico (218 mg) e hidazida fórmica (18 mg). LC/MS: m/z 433. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,06 (br, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 4,48 (br, 1H) y 3,63 (s, 3H), no se observaba la señal del protón de -NH.
Ejemplo 198*:
[1-Metil-6-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina
Se preparó [1-metil-6-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]-(5-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina (112 mg) al seguir el Método B del Procedimiento general J usando éster etílico de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi- benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboximídico (218 mg) e hidazida acética (18 mg). LC/MS: m/z 447. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,86 (br, 1H), 9,65 (s, 2H), 9,05 (br, 1H), 8,92 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (s, 2H), 3,42 (s, 3H) y 1,81 (s, 3H).
Ejemplo 199*:
(1-Etil-5-trifluorometanosulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina
Se preparó (1-etil-5-trifluorometanosulfonil-1H-benzoimidazol-2-il)-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina (399 mg) al seguir el Procedimiento general D usando N1-etil-4-trifluorometanosulfonil-benceno-1,2-diamina (187 mg), 6- trifluoro-metoxi-2-amino-benzotiazol (234 mg), 1,1-tiocarbonil-diimidazol (213 mg) y EDC (287 mg). LC/MS: m/z 512. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,12 (br, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,46 (br, 1H), 7,40 (d, 2H), 4,12 (q, 2H) y 1,34 (t, 3H).
Ejemplo 200*
1-[1-Metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanona
Se preparó 1-(4-metilamino-3-nitro-fenil)-etanona (153 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de metil 1- (4-fluoro-3-nitro-fenil)-etanona (183 mg) y metilamina (2 M in THF, 1,0 ml) en DMF (5 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Se preparó 1-[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-etanona (69 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de 1-(3-amino-4-metilamino-fenil)-etanona (41 mg), 2-amino-6-(trifluorometoxi)- benzotiazol (59 mg), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (44 mg) y EDC (48 mg). LC/MS: m/z 408.
Ejemplo 201*:
(5-Metanosulfonil-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina
(4-Metanosulfonil-2-nitro-fenil)-metil-amina (182 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de 1-fluoro-4- metanosulfonil-2-nitro-benceno (219 mg) y metilamina (2 M en THF, 1,0 ml) en DMF (5 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó 4-metanosulfonil-N1-metil-benceno-1,2-diamina (76 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de (4-metanosulfonil-2-nitro-fenil)-metilamina (115 mg) y Pd/C (10% en peso, 10 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó (5-metanosulfonil-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-il)-amina (72 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de 4-metanosulfonil-N1-metil-benceno-1,2-diamina (50 mg), 2-amino-6- (trifluorometoxi)benzotiazol (59 mg), 1,1'-tiocarbonil-diimidazol (44 mg) y EDC (48 mg). LC/MS: m/z 444.
Ejemplo 202*
2-[1-Metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-6-il]-acetamida
Se preparó 2-(3-metilamino-4-nitro-fenil)-acetamida (727,0 mg) al seguir el Procedimiento general A comenzando con 2-(3-cloro-4-nitro-fenil)-acetamida (1,0 g) en metilamina (2,0 M en THF, 20 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó 2-(4-amino-3-metilamino-fenil)-acetamida (554 mg) al seguir el Procedimiento general B comenzando con 2-(3-metilamino-4-nitro-fenil)-acetamida (727,0 mg) y Pd/C (20% en peso, 140,0 mg) en MeOH:EtOAc (1:1, 10,0 ml). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó 2-[3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-il]-acetamida (240 mg) al seguir el Procedimiento general D comenzando con 2-(4-amino-3-metilamino-fenil)-acetamida de ácido (554 mg), 2-amino- 6-(trifluorometoxi)-benzotiazol (600,0 mg), 1,1-tiocarbonildiimidazol (600,0 mg) y EDC (600,0 mg) en DMF (6,0 ml). LCMS: m/z 423.
Los Ejemplos 203* y 204*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 205. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 203: 415,8. Ejemplo 204: 415,8.
Ejemplo 205
((R)-2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó ((R)-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico (30 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg), (R)-1-amino-propan-2-ol (70 mg), HBTU (200 mg) y DIEA (100 pl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 449,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,44-8,41 (t, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,837,80 (d, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,54-7,52 (d, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,25-3,22 (m, 2H), 1,10-1,08 (d, 3H), no se observaba señal del protón de -NH ni OH.
Los Ejemplos 206* a 213*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 206: 449,7. Ejemplo 207: 443,8. Ejemplo 208: 477,7. Ejemplo 209: 403,7. Ejemplo 210: 437,7. Ejemplo 211: 446,4. Ejemplo 212: 460,0. Ejemplo 213: 412,0.
Ejemplo 214*
(2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 3-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
S e preparó (3-hidroxi-propil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (136 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1- metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (179 mg), 3-amino-propan-1-ol (40 mg), HBTU (209 mg) y DIEA (200 pl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 415,5.
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Ejemplo 220*
(4-Hidroxi-butil)-amida de ácido 2-(6-cloro-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (4-hidroxi-butil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (37 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg), 4-amino-butan-1-ol (20 mg), HBTU (80 mg) y DIEA (70 jl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 429,6.
El Ejemplo 221*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 463,8.
Ejemplo 222*
(4-Hidroxi-butil)-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (4-hidroxi-butil)-amida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico (44 mg) mediante el Procedimiento general F partiendo de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (50 mg), 4-amino-1-butanol (12 mg), HBTU (53 mg) y DIEA (31 jl). LC/MS: m/z 497,1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,34 (bs, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,89-7,59 (m, 2H), 7,58-7,40 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,32-3,20 (m, 2H), 1,67-1,36 (m, 4H).
Ejemplo 223*
((R)-4-Hidroxi-3-metil-butil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó ((R)-4-hidroxi-3-metil-butil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (45 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (80 mg), (R)-4-amino-2-metil-butan-1-ol (25 mg), HBTU (80 mg) y DIEA (70 jl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 493,6.
Los Ejemplos 224* y 225*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 224: 443,9. Ejemplo 225: 455,8.
Ejemplo 226*
(5-Hidroxi-pentil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (5-hidroxi-pentil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (59 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 5-amino-1-pentanol (21 mg), HBTU (84 mg) y DIEA (48 jl). LC/MS m/z 495,0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 12,38 (bs, 1H), 8,53-8,33 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83-7,66 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,41 (q, 2H), 3,27 (q, 2H), 1,63-1,41 (m, 4H), 1,41-1,28 (m, 2H). Los Ejemplos 227 a 231, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 227: 443,8. Ejemplo 228: 477,9. Ejemplo 229: 523,1. Ejemplo 230: 513,5. Ejemplo 231: 543,6.
Ejemplo 232*
(trans-4-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico
Se preparó hidrocloruro de trans-4-aminometil-ciclohexanol (342 mg) al seguir el Procedimiento general L usando trans-N-Boc-4-aminometil-ciclohexanol (500 mg) y cloruro de hidrógeno (5,45 ml, solución 4,0 M en 1,4-dioxano).
Se preparó (trans-4-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), trans-4-aminometil-2-ciclohexanol (34 mg), HBTU (84 jl) y DIEA (48 jl). LC/MS: m/z 521,0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,40 (bs, 1H), 8,47-8,35 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80-7,65 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 1,92-1,68 (m, 3H), 1,66-1,18 (m, 4H), 1,17-0,88 (m, 3H).
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Ejemplo 235:
[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (72 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (92 mg), 2-(2-aminoetoxi)-etanol (30 mg), HBTU (116 mg) y DIEA (67 jl). LC/MS: m/z 446,8. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 12,38 (bs, 1H), 8,47 (t, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84-7,58 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,63 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,49-3,41 (m, 4H).
Ejemplo 236:
[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (87 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), 2-(2-aminoetoxi)-etanol (30 mg), HBTU (116 mg) y DIEA (67 jl). LC/MS: m/z 480,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,48 (bs, 1H), 8,48 (t, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,493,41 (m, 4H), no se observó la señal del protón de -OH.
Los Ejemplos 237* y 238*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 237: 514,7. Ejemplo 238: 496,7.
El Ejemplo 239*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente pare el Ejemplo 240. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 538,8.
Ejemplo 240*
Hidrocloruro de [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metilamino-etil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido (2-{2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-5-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilcarbamoil]- benzoimidazol-1-il}-etil)-metil-carbámico (73 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-[2-(terc- butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (145 mg), 2-(2- amino-etoxi)-etanol (35 mg), HBtU (125 mg) y DIEA (100 jl) en DMF (1 ml).
Se preparó dihidrocloruro de [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2- metilamino-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg) al seguir el Procedimiento general L partiendo de éster terc- butílico de ácido (2-{2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-5-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etilcarbamoil]-benzoimidazol-1-il}-etil)- metil-carbámico (73 mg) en HCl 4 M en dioxano (1 ml). LC/MS: m/z 488,5.
Los Ejemplos 241* a 243*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 241: 539,4. Ejemplo 242: 510,0. Ejemplo 243: 459,9.
El Ejemplo 244*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 245. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 510,7.
Ejemplo 245*
[2-(2-Hidroxi-2-metil-propoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [2-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (5 mg) al seguir el Procedimiento general X partiendo de 2-hidroxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico ((100 mg), 1,2-epoxi-2-metil- propano (19 mg) y KOH (19 mg) en DMF. LC/MS: m/z 524,7.
Ejemplo 246*
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Se preparó dibencil-[2-(3-benciloxi-propoxi)-etil]-amina (860 mg) al seguir el Procedimiento general W partiendo de éster 3-benciloxi-propílico de ácido tolueno-4-sulfónico (1,33 g), N,N-dibencil-2-aminoetanol (1,0 g), solución acuosa de hidróxido sódico al 50% (1,66 g en 1,66 ml de agua) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (141 mg).
Se preparó 3-(2-amino-etoxi)-propan-1-ol (229 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de dibencil-[2-(3- benciloxi-propoxi)-etil]-amina (860 mg) y Pd/C (86 mg).
Se preparó [2-(3-hidroxi-2-propoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (85 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (82 mg), 3-(2-amino-2-etoxi)-propan-1-ol (48 mg), HBTU (91 pl) y DIEA (52 pl). LC/MS: m/z 510,0.
El Ejemplo 247*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 249. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 513,1.
El Ejemplo 248*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 246. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 459,9.
Ejemplo 249*
[2-(3-Fluoro-propoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó dibencil-[2-(3-fluoro-propoxi)-etil]-amina (770 mg) al seguir el Procedimiento general S partiendo de dibencil-(2-cloro-etil)-amina (1 g), 3-fluoro-propan-1-ol (295 mg), solución de KOH al 50% (p/p) (4,25 ml) y bromuro de tetrabutilamonio (130 mg) en dioxano (4,25 ml).
Se preparó 2-(3-fluoro-propoxi)-etilamina (94 mg) al seguir el Procedimiento general T partiendo de dibencil-[2-(3- fluoro-propoxi)-etil]-amina (450 mg) y Pd-C (90 mg) en metanol (1,5 ml).
Se preparó [2-(3-fluoro-propoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (12 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (55 mg), 2-(3-fluoro-propoxi)-etilamina (50 mg), HBTU (60 mg) y DIEA (50 pl) en DMF (800 pl). LC/MS: m/z 463,0.
Ejemplo 250*
[3-(2-Hidroxi-etoxi)-propil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó éster 2-benciloxi-etílico de ácido tolueno-4-sulfónico (11,3 g) al seguir el Procedimiento general V partiendo de 2-benciloxietanol (9,57 g), cloruro de p-toluenosulfonilo (16,73 g) y DMAP (96 mg).
Se preparó dibencil-[3-(2-benciloxi-etoxi)-propil]-amina (378 mg) al seguir el Procedimiento general W partiendo de éster 2-benciloxi-etílico de ácido tolueno-4-sulfónico (1,0 g), 3-dibencilamino-propan-1-ol (1,08 g), acuosa de hidróxido sódico al 50% (1,3 g en 1,3 ml de agua) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (111 mg).
Se preparó 2-(3-amino-propoxi)-etanol (49 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de dibencil-[3-(2- benciloxi-etoxi)-propil]-amina (378 mg) y Pd/C (38 mg).
Se preparó [3-(2-hidroxi-etoxi)-propil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (41 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (82 mg), 2-(3-amino-propoxi)etanol (49 mg), HBTU (91 mg) y DIEA (52 pl). LC/MS: m/z 509,8.
Los Ejemplos 251* a 256*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 251: 528,9. Ejemplo 252: 529,0. Ejemplo 253: 535,0. Ejemplo 254: 535,1. Ejemplo 255: 485,0. Ejemplo 256: 539,5.
El Ejemplo 257*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 47. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 481,8.
Los Ejemplos 258* y 259*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 249. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 258: 516,8. Ejemplo 259: 465,8.
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Se preparó 1-azido-2-(2-metoxi-etoxi)-etano (607 mg) al seguir el Procedimiento general U partiendo de 1-bromo-2- (2-metoxi-etoxi)-etano (1,0 g) y azida sódica (1,07 g). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó 2-(2-metoxi-etoxi)-etilamina (425 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de 1-azido-2-(2- metoxi-etoxi)-etano (607 mg) y 10% Pd/C (60 mg). El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se preparó [2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (44 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), 2-(2-metoxi-etoxi)-etilamina (24 mg), HBTU (84 mg) y DIEA(48 pl). LC/MS: m/z 511,0. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,40 (bs, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,59-3,53 (m, 4H), 3,49-3,41 (m, 4H), 3,25 (s, 3H).
Los Ejemplos 261* y 262, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 260. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 261: 461,0. Ejemplo 262: 493,7.
Los Ejemplos 263* y 264*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 263: 520,8. Ejemplo 264: 520,8.
Ejemplo 265*
[2-(2-Ciano-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó [2-(2-ciano-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (54 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (82 mg), hidrocloruro de 3-(2-amino-etoxi)- propionitrilo (60 mg), HBTU (91 mg) y DIEA (52 pl). LC/MS: m/z 506,0.
Ejemplo 266*
[2-(2-Ciano-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido [2-(2-ciano-etoxi)-etil]-carbámico (430 mg) partiendo de éster terc-butílico de ácido (2-hidroxi-etil)-carbámico (320 mg) en acrilonitrilo (1,5 ml). La reacción se calentó hasta 50°C durante 1 h. La reacción se añadió a acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y a continuación se filtraron. El disolvente se evaporó y el compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido usando gradiente de hexano:acetato de etilo.
Se preparó hidrocloruro de 3-(2-amino-etoxi)-propionitrilo (300 mg) al seguir el Procedimiento general L partiendo de éster terc-butílico de ácido [2-(2-ciano-etoxi)-etil]-carbámico (430 mg) en HCl 2 M en éter (2 ml).
Se preparó [2-(2-ciano-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (60 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg), hidrocloruro de 3-(2-amino-etoxi)-propionitrilo (100 mg), HBTU (85 mg) y DIEA (100 pl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 456,0.
Ejemplo 267*
(2-Carbamoilmetoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó sobre una fase sólida (2-carbamoilmetoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (20 mg) partiendo de ácido [2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-etoxi]- acético (204 mg), HBTU (230 mg), DIEA (100 pl) y resina de amida de Rink (320 mg) en DMF (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hya continuación se lavó con DMF (3 x 20 ml cada una). A continuación, la reacción se agitó a temperatura ambiente con piperidina al 20% (v/v) en DMF (10 ml) durante 1 h. La reacción se lavó con DMF (3 x 20 ml cada una). En la siguiente etapa la reacción se agitó a temperatura ambiente con ácido 1- metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (244 mg), HBTU (230 mg) y DIEA
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Ejemplo 268*
[2-(2-Amino-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [2-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etoxi)-etil]-carbámico (106 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (80 mg), éster 9H-fluoren-9- ilmetílico de ácido [2-(2-amino-etoxi)-etil]-carbámico (80 mg), HBTU (95 mg) y DIEA (70 jl) en DMF (1 ml).
Se preparó [2-(2-amino-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg) al seguir el Procedimiento general O partiendo de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico de ácido [2-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etoxi)-etil]- carbámico (106 mg), piperidina al 20% (v/v) en DMF (1,5 ml). LC/mS: m/z 494,5.
Los Ejemplos 269* y 270*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 268. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 269: 444,7. Ejemplo 270: 445,7.
Ejemplo 271*
Hidrocloruro de [2-(2-metilamino-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido [2-(2-dibencilamino-etoxi)-etil]-metil-carbámico (200 mg) al seguir el Procedimiento general S partiendo de dibencil-(2-cloroetil)-amina (400 mg), éster terc-butílico de ácido (2-hidroxi- etil)-metil-carbámico (525 mg), solución de KOH al 50% (p/p) (1,8 ml) y bromuro de tetrabutilamonio (57,7 mg) en dioxano (1,8 ml).
Se preparó éster terc-butílico de ácido [2-(2-amino-etoxi)-etil]-metil-carbámico (100 mg) siguiendo el Procedimiento general T partiendo de éster terc-butílico de ácido [2-(2-dibencilamino-etoxi)-etil]-metil-carbámico (200 mg) y Pd-C (40 mg) en metanol (1,5 ml).
Se preparó éster terc-butílico de ácido metil-[2-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etoxi)-etil]-carbámico (69 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (82 mg), éster terc-butílico de ácido [2-(2-amino-etoxi)-etil]-metil-carbámico (87 mg), HBTU (91 mg) y DIEA (52 jl).
Se preparó dihidrocloruro de [2-(2-metilamino-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (53 mg) al seguir el Procedimiento general L usando éster terc-butílico de ácido metil-[2-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etoxi)-etil]- carbámico (60 mg) y cloruro de hidrógeno (250 ul, solución 4,0 M en 1,4-dioxano). LC/MS: m/z 509,0.
El Ejemplo 272*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 271. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 458,9.
Ejemplo 273
[2-(2-Dimetilamino-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó [2-(2-dibencilamino-etoxi)-etil]-dimetil-amina siguiendo el Procedimiento general S partiendo de dibencil- (2-cloro-etil)-amina (640 mg), 2-dimetilamino-etanol (325 mg), solución de KOH al 50% (p/p) (3 ml) y bromuro de tetrabutilamonio (95 mg) en dioxano (3 ml).
Se preparó [2-(2-amino-etoxi)-etil]-dimetil-amina (100 mg) siguiendo el Procedimiento general T partiendo de [2-(2- dibencilamino-etoxi)-etil]-dimetil-amina (430 mg) y Pd-C (86 mg) en metanol (1 ml).
Se preparó [2-(2-dimetilamino-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (25 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (93 mg), [2-(2-amino-etoxi)-etil]-dimetil-amina (60 mg), HBTU (103 mg) y DIEA (59 jl). LC/MS: m/z 523,0.
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Se preparó [2-(2-acetilamino-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (25 mg) al seguir el Procedimiento general R partiendo de [2-(2-amino-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (50 mg), cloruro de acetilo (1-2 gotas) y trietilamina (30 jl) en DCM (1 ml). LC/MS: m/z 536,5.
Ejemplo 276*
[2-(2-Metanosulfonilamino-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [2-(2-metanosulfonilamino-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (22 mg) al seguir el Procedimiento general Q partiendo de [2-(2-amino-etoxi)-etil]- amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (50 mg), cloruro de metanosulfonilo (1-2 gotas) y trietilamina (30 jl) en DCM (1 ml). Lc/MS: m/z 572,4.
El Ejemplo 277*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 278. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 477,7.
Ejemplo 278*
[2-(2-Hidroxi-etanosulfonil)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó [2-(2-hidroxi-etilsulfanil)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico (70 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1- metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg), hidrocloruro de 2-(2-amino-etilsulfanil)-etanol (50 mg), HBTU (150 mg) y DIEA (100 jl) en DMF (1 ml).
Se preparó [2-(2-hidroxi-etanosulfonil)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico (40 mg) al seguir el Procedimiento general M partiendo de [2-(2-hidroxi-etilsulfanil)-etil]- amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg) y solución de ácido peracético al 32% en peso (100 jl) en DCM (1 ml). LC/MS: m/z 493,8.
Ejemplo 279*
Hidrocloruro de [2-(2-fluoro-etilamino)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó N,N-Dibencil-N'-(2-fluoro-etil)-etano-1,2-diamina (160 mg) al seguir el Procedimiento general S partiendo de dibencil-(2-cloro-etil)-amina (520 mg), hidrocloruro de 2-fluoro-etilamina (250 mg), DIEA (900 jl) y bromuro de tetrabutilamonio (60 mg) en DMF (2 ml).
Se preparó éster terc-butílico de ácido (2-dibencilamino-etil)-(2-fluoro-etil)-carbámico (216 mg) partiendo de N,N- dibencil-N'-(2-fluoro-etil)-etano-1,2-diamina (160 mg), Boc2O (146 mg) y trietilamina (170 jl) en DCM (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción de añadió a DCM y solución saturada de bicarbonato sódico. Las fases se separaron, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y a continuación se filtraron. El filtrado se evaporó y el compuesto se aisló sin purificación adicional.
Se preparó éster terc-butílico de ácido (2-amino-etil)-(2-fluoro-etil)-carbámico (95 mg) al seguir el Procedimiento general T partiendo de éster terc-butílico de ácido (2-dibencilamino-etil)-(2-fluoro-etil)-carbámico (216 mg) y Pd-C (40 mg) en metanol (1 ml).
Se preparó éster terc-butílico de ácido (2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-etil)-(2-fluoro-etil)-carbámico (70 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro- benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg), éster terc-butílico de ácido (2-amino-etil)-(2- fluoro-etil)-carbámico (90 mg), HBTU (100 mg) y DIEA (70 jl) en DMF (1,5 ml).
Se preparó dihidrocloruro de [2-(2-fluoro-etilamino)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (65 mg) al seguir el Procedimiento general L partiendo de éster terc-butílico de ácido (2- {[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etil)-(2-fluoro-etil)-carbámico (70 mg) en Hcl 4 M en dioxano (1 ml). LC/MS: m/z 446,6.
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El Ejemplo 285*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 286. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 479,6.
Ejemplo 286*
[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó éster etílico de ácido 3-metilamino-4-nitro-benzoico (2,8 g) al seguir el Procedimiento general A partiendo de éster etílico de ácido 3-fluoro-4-nitro-benzoico (3 g) y metilamina 2 M en THF (15 ml) en DMF (15 ml).
Se preparó éster etílico de ácido 4-amino-3-metilamino-benzoico (2,1 g) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster etílico de ácido 3-metilamino-4-nitro-benzoico (2,8 g) y Pd-C (560 mg) en metanol (25 ml).
Se preparó éster etílico de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2,8 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de 6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamina (2,9 g), éster etílico de ácido 4-amino-3-metilamino-benzoico (2,1 g), tioCDI (2,2 g) y EDC (2,4 g) en DMF (30 ml).
Se preparó ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2,5 g) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster etílico de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H- benzoimidazol-5-carboxílico (2,8 g) y NaOH 2 N (6 ml) en metanol:THF (1:1, 12 ml).
Se preparó [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H- benzoimidazol-5-carboxílico (50 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 3-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (80 mg), 2-(2-amino-etoxi)-etanol (24 mg), HBTU (80 mg) y DIEA (70 pl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 495,5.
El Ejemplo 287*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 288. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 429,6.
Ejemplo 288*
[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-3-metil-3H-benzoimidazol-2-carboxílico
Se preparó éster etílico de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (1,2 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de 6-cloro-benzotiazol-2-ilamina (1,2 g), éster etílico de ácido 4-amino- 3-metilamino-benzoico (1,2 g), tioCDI (1 g) y EDC (1,1 g) en DMF (20 ml).
Se preparó ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (1 g) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster etílico de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-3-metil-3H- benzoimidazol-5-carboxílico (1,2 g) y NaOH 2 N (5 ml) en metanol:THF (1:1, 20 ml).
Se preparó [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-3-metil-3H-benzoimidazol-5- carboxílico (40 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-3-metil- 3H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg), hidrocloruro de 2-(2-amino-etoxi)-etanol (23 mg), HBTU (80 mg) y DIEA (70 pl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 445,6.
Los Ejemplos 289* a 291*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 55. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 289: 476,6. Ejemplo 290: 426,6. Ejemplo 291: 426,5.
Ejemplo 292*
[(R)-1-(2-Hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó [(R)-1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (25 mg) partiendo de dihidrocloruro de (R)-pirrolidin-3-ilamida de ácido 2-(6-cloro- benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (200 mg), 2-bromo-etanol (50 pl) y Cs2CO3 (300 mg) en DMF (1 ml). La reacción se calentó hasta 50°C durante 8 h. La reacción se filtró y se purificó con cromatografía en gel de sílice usando DCM:metanol al 10% en DCM (100:0 a 0:100) como un sistema eluyente para dar producto puro. LC/MS: m/z 470,6.
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Se preparó [(S)-1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (20 mg) partiendo de dihidrocloruro de (S)-pirrolidin-3-ilamida de ácido 2-(6-cloro- benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (200 mg), 2-bromo-etanol (50 pl) y CS2CO3 (300 mg) en DMF (1 ml). La reacción se calentó hasta 50°C durante 8 h. La reacción se filtró y se purificó con cromatografía en gel de sílice usando DCM:metanol al 10% en DCM (100:0 a 0:100) como un sistema eluyente para dar producto puro. LC/MS: m/z 470,8.
Ejemplo 294*
[1-((R)-2-hidroxi-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido 3-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5 carbonil]-amino}-pirrolidino-1-carboxílico (400 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2- (6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (408 mg), éster terc-butílico de ácido 3- amino-pirrolidino-1-carboxílico (220 mg), HBTU (457 mg) y DIEA (350 pl) en DMF (3 ml).
Se preparó dihidrocloruro de pirrolidin-3-ilamida de ácido 1-metil-2-(6-tnfluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (330 mg) al seguir el Procedimiento general L partiendo de éster terc-butílico de ácido 3- {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pirrolidino-1-carboxílico (400 mg) en HCl 4 M en dioxano (2 ml).
Se preparó [1-((R)-2-hidroxi-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (15 mg) usando dihidrocloruro de pirrolidin-3-ilamida de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (47 mg), (R)-2-metil-oxirano (exceso) y DIEA (35 pl) en DMF (1 ml). La reacción se agitó a 80°C durante la noche. El producto puro se aisló a través de cromatografía en gel de sílice usando DCM:metanol (10%) en DCM (de 100:0 a 0:100) como sistema eluyente. LC/MS: m/z 534,6.
Ejemplo 295*
[(R)-1-((R)-2-Hidroxi-propionil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [(R)-1-((R)-2-hidroxi-propionil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (20 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol- 2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (50 mg), (R)-1-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-2-hidroxi-propan-1-ona (100 mg), HBTU (150 mg) y DIEA (100 pl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 498,6.
Ejemplo 296*
[(R)-1-((R)-2-Hidroxi-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido [(R)-1-((R)-2-hidroxi-propionil)-pirrolidin-3-il]-carbámico (500 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido (R)-2-hidroxipropiónico (200 mg), éster terc-butílico de ácido (R)- pirrolidin-3-il-carbámico (372 mg), HBTU (800 mg) y DIEA (400 pl) en dMf (4 ml).
Se preparó éster terc-butílico de ácido [(R)-1-((R)-2-hidroxi-propil)-pirrolidin-3-il]-carbámico (244 mg) a partir de éster terc-butílico de ácido [(R)-1-((R)-2-hidroxi-propionil)-pirrolidin-3-il]-carbámico (500 mg) y borano 1 M en THF (6 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y a continuación se agitó a 50 °C durante 8 h. La reacción se añadió a metanol (20 ml). El disolvente se evaporó y el compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido usando gradiente de DCM:metanol.
Se preparó dihidrocloruro de (R)-1-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-propan-2-ol (140 mg) al seguir el Procedimiento general L partiendo de éster terc-butílico de ácido [(R)-1-((R)-2-hidroxi-propil)-pirrolidin-3-il]-carbámico (244 mg) y DCM (2 ml) en HCl 4 M en dioxano (2 ml).
Se preparó [(R)-1-((R)-2-hidroxi-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (20 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol- 2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg), (R)-1-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-propan-2-ol (100 mg), HBTU (180 mg) y DIEA (100 pl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 484,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,43 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,93-7,92 (d, 1H), 7,75 (br.m, 1H), 7,47-7,45 (br.d, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 4,52-4,42 (m, 2H), 3,77-3,73
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El Ejemplo 297*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 296. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 518,7.
Ejemplo 298*
[1-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (16 mg) usando dihidrocloruro de pirrolidin-3-ilamida de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (47 mg)2,2-dimetil-oxirano (exceso) y DIEA (70 |jl) en DMF (1 ml). La reacción se agitó a 80°C durante la noche. El producto puro se aisló a través de cromatografía en gel de sílice usando DCM: metanol (10%) en DCM (de 100:0 a 0:100) como sistema eluyente. LC/MS: m/z 548,7.
El Ejemplo 299*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 266. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 498,5.
Ejemplo 300*
[1-(2-Metanosulfonilamino-etil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido [2-(3-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-pirrolidin-1-il)-etil]-carbámico (56 mg) al seguir el Procedimiento general P partiendo de dihidrocloruro de pirrolidin-3-ilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (84 mg), éster terc-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (40 mg) y Na(OAc)3BH (65 mg) en DCM (2 ml).
Se preparó trihidrocloruro de [1-(2-amino-etil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (46 mg) al seguir el Procedimiento general L partiendo de éster terc-butílico de ácido [2-(3-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pirrolidin-1-il)-etil]-carbámico (56 mg) en HCl 4 M en dioxano (1 ml).
Se preparó [1-(2-metanosulfonilamino-etil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (15 mg) al seguir el Procedimiento general Q partiendo de dihidrocloruro de [1-(2-amino- etil)-pirrolidin-3-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (46 mg), cloruro de metanosulfonilo (1-2 gotas) y trietilamina (30 jl) en DCM (1 ml). LC/MS: m/z 547,6.
Ejemplo 301*
[1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido 4-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H-benzoimidazol-5- carbonil]-amino}-piperidino-1-carboxílico (160 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro- benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (180 mg), éster terc-butílico de ácido 4- amino-piperidino-1-carboxílico (150 mg), HBTU (200 mg) y DIEA (1,2 ml) en DMF (2 ml).
Se preparó dihidrocloruro de piperidin-4-ilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (150 mg) al seguir el Procedimiento general L partiendo de éster terc-butílico de ácido 4- {[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxietil)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-piperidino-1-carboxílico (160 mg) en HCl 4 M en dioxano (2 ml).
Se preparó [1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (52 mg) al seguir el Procedimiento general P partiendo de dihidrocloruro de piperidin-4- ilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (145 mg),
[1,4]dioxano-2,5-diol (55 mg) y Na(OAc)aBH (95 mg) en DCM (2 ml). LC/MS: m/z 528,6.
El Ejemplo 302*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 55. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 454,5.
Ejemplo 303*
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Se preparó éster terc-butílico de ácido 4-({[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-metil)-piperidino-1-carboxílico (155 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro- benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (150 mg), éster terc-butílico de ácido 4-aminometil- piperidino-1-carboxílico (100 mg), HBTU (200 mg) y DIEA(1,2 ml) en DMF (2 ml).
Se preparó dihidrocloruro de (piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (150 mg) al seguir el Procedimiento general L partiendo de éster terc-butílico de ácido 4- ({[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-metil)-piperidino-1-carboxílico (155 mg) en HCl 4 M en dioxano (2 ml).
Se preparó [1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (35 mg) al seguir el Procedimiento general P partiendo de dihidrocloruro de (piperidin-4- ilmetil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (135 mg),
[1.4] dioxano-2,5-diol (65 mg) y Na(OAc)aBH (95 mg) en DCM (2 ml). LC/MS: m/z 498,5.
Ejemplo 304*
[1-(2-Hidroxi-etil)-piperidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido 4-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H-benzoimidazol-5- carbonil]-amino}metil)-piperidino-1-carboxílico (160 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6- cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (180 mg), éster terc-butílico de ácido 4- aminometil-piperidino-1-carboxílico (150 mg), HBTU (200 mg) y DIEA(1,2 ml) en DMF (2 ml).
Se preparó dihidrocloruro de (piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (145 mg) al seguir el Procedimiento general L partiendo de éster terc-butílico de ácido 4-({[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-metil)-piperidino-1- carboxílico (160 mg) en HCl 4 M en dioxano (2 ml).
Se preparó [1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-ilmetil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (45 mg) al seguir el Procedimiento general P partiendo de dihidrocloruro de (piperidin-4- ilmetil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (136 mg),
[1.4] dioxano-2,5-diol (54 mg) y Na(OAc)aBH (95 mg) en DCM (2 ml). LC/MS: m/z 542,7.
El Ejemplo 305, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 306. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 520,6.
Ejemplo 306*
[2-(6-Cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il]-[4-(2-hidroxietil)-piperacin-1-il]-metanona
Se preparó [2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperacin-1-il]- metanona (315 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (358 mg), 2-piperacin-1-il-etanol (143 mg), HBTU (419 mg) y DIEA (350 pl) en DMF (3 ml). LC/MS: m/z 470,6.
El Ejemplo 307*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 533,5.
El Ejemplo 308*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 313. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 511,5.
Los Ejemplos 309* y 310*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 55. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 309: 441,6. Ejemplo 310: 441,8.
Los Ejemplos 311* y 312*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 313. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 311: 526,9. Ejemplo 312: 526,7.
Ejemplo 313*
[1-(2-Dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Se preparó dihidrocloruro de piperidin-4-ilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico (750 mg) al seguir el Procedimiento general L partiendo de éster terc-butílico de ácido 4-{[2-(6-cloro- benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-piperidino-1-carboxílico (800 mg) en Hcl 4 M en dioxano (5 ml).
Se preparó [1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-il]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (52 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de dihidrocloruro de piperidin-4- ilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (88 mg), ácido dimetilamino-acético (26 mg), HBTU (95 mg) y DIEA (70 jl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 525,5. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,40-8,38 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,80-7,78 (d, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,43-7,40 (d, 1H), 4,43-4,25 (m, 2H), 4,09-4,08 (br.m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,67-3,65 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 1H), 2,932,82 (m, 6H), 1,96-1,89 (m, 2H), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,30-1,25 (m, 1H) no se observaba señal del protón de-NH.
Los Ejemplos 314* y 315*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 313. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 314: 539,7. Ejemplo 315: 583,7.
Ejemplo 316*
((R)-1-Metil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido (R)-3-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-pirrolidino-1-carboxílico (55 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro- benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg), éster terc-butílico de ácido (R)-3-amino- pirrolidino-1-carboxílico (45 mg), HBTU (95 mg) y DIEA (70 jl) en DMF (1 ml).
Se preparó dihidrocloruro de (R)-pirrolidin-3-ilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (45 mg) al seguir el Procedimiento general L partiendo de éster terc-butílico de ácido
(R) -3-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pirrolidino-1-carboxílico (55 mg) en HCl 4 M en dioxano (1 ml).
Se preparó ((R)-1-metil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (42 mg) al seguir el Procedimiento general P partiendo de dihidrocloruro de (R)-pirrolidin-3-ilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (51 mg), formaldehído al 37% (500 jl) y Na(OAc)aBH (40 mg) en DCM (500 jl). LC/MS: m/z 440,5.
Ejemplo 317*
((S)-1-Metil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido (S)-3-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-pirrolidino-1-carboxílico (65 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro- benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg), éster terc-butílico de ácido (S)-3-amino- pirrolidino-1-carboxílico (46 mg), HBTU (95 mg) y DIEA (70 jl) en DMF (1 ml).
Se preparó dihidrocloruro de (S)-pirrolidin-3-ilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (51 mg) al seguir el Procedimiento general L partiendo de éster terc-butílico de ácido
(S) -3-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pirrolidino-1-carboxílico (65 mg) en HCl 4 M en dioxano (1 ml).
Se preparó ((S)-1-metil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (35 mg) al seguir el Procedimiento general P partiendo de dihidrocloruro de (S)-pirrolidin-3-ilamida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (45 mg), formaldehído al 37% (500 jl) y Na(OAc)aBH (32 mg) en DCM (500 jl). LC/MS: m/z 440,7.
Los Ejemplos 318* a 321*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 318: 469,8. Ejemplo 319: 455,8. Ejemplo 320: 519,6. Ejemplo 321: 442,8.
Ejemplo 322*
(2-Metanosulfonilamino-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 323*
[2-(2-Dimetilamino-acetilamino)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [2-(2-dimetilamino-acetilamino)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (62 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de dihidrocloruro de (2- amino-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg), hidrocloruro de N,N-dimetilglicina (18 mg), HBTU (57 mg) y DIEA (33 jl). LC/MS: m/z 536,8. 1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz): 8 12,37 (bs, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80-7,65 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,76-3,46 (m, 5H), 2,97 (s, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,25 (s, 6H).
Ejemplo 324*
[2-(2-Dimetilamino-acetilamino)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó éster terc-butílico de ácido (2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-etil)-carbámico (290 mg) al seguir el Procedimiento general F usando ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-
1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (300 mg), éster terc-butílico de ácido (2-amino-etil)-carbámico (147 mg), HBTU (380 mg) y DIEA (219 jl).
Se preparó dihidrocloruro de (2-amino-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico (225 mg) al seguir el Procedimiento general L usando éster terc-butílico de ácido (2-{[2- (6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-etil)-carbámico (250 mg) y cloruro de hidrógeno (1,25 ml, solución 4,0 M en 1,4-dioxano).
Se preparó [2-(2-dimetilamino-acetilamino)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico (64 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de dihidrocloruro de (2-amino- etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (75 mg), hidrocloruro de N,N-dimetilglicina (24 mg), HBTU (79 mg) y DIEA (46 jl). LC/MS: m/z 486,9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,38 (bs, 1H), 8,64-8,44 (m, 1H), 8,22 (bs, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83-7,59 (m, 2H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 3,79-3,56 (m, 5H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,20-3,09 (m, 2H), 2,71 (s, 6H).
Los Ejemplos 325* y 326*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 313. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 325: 508,0. Ejemplo 326: 524,0.
Los Ejemplos 327* a 334*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 327: 502,9. Ejemplo 328: 501,5. Ejemplo 329: 518,5. Ejemplo 330: 519,6. Ejemplo 331: 483,7. Ejemplo 332: 527,7. Ejemplo 333: 519,0. Ejemplo 334: 468,9.
Ejemplo 335*
[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó (2,2-dimetoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (700 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1- metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (716 mg), 2,2-dimetoxi-etilamina (265 mg), HBTU (952 mg) y DIEA (700 jl) en DMF (5 ml).
Se preparó (2-oxo-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (574 mg) partiendo de (2,2-dimetoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (700 mg) en HCl 4 M-dioxano (3 ml). La reacción se calentó hasta 50°C durante 5 h. El disolvente se evaporó para dar el producto en bruto.
Se preparó [2(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (45 mg) al seguir el Procedimiento general P partiendo de (2-oxo-etil)-amida de ácido 2- (6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (80 mg), 4,4-difluoro-piperidina (36 mg) y Na(OAc)aBH (65 mg) en DCM (2 ml). LC/MS: m/z 504,5. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,97-8,88 (m, 1H), 8,148,12 (m, 1H), 7,97-7,96 (m, 1H), 7,88-7,80 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,43-7,40 (m, 1H), 4,08-4,05 (m, 1H), 3,743,69 (m, 7H), 3,57-3,47 (m, 1H), 3,46-3,17 (m, 3H), 2,46-2,43 (m, 3H), no se observaba señal del protón de -NH.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Los Ejemplos 337* y 338*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 337: 534,0. Ejemplo 338: 483,8.
El Ejemplo 339*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 55. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 469,9.
Los Ejemplos 340* a 342*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 340: 470,8. Ejemplo 341: 504,7. Ejemplo 342: 568,8.
Los Ejemplos 343* a 347*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 104. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 343: 401,8. Ejemplo 344: 464,9. Ejemplo 345: 414,8. Ejemplo 346: 478,9. Ejemplo 347: 428,8.
Los Ejemplos 348* a 362*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 205. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 348: 492,4. Ejemplo 349: 442,6. Ejemplo 350: 476,6. Ejemplo 351: 520,5. Ejemplo 352: 470,5. Ejemplo 353: 504,5. Ejemplo 354: 468,5. Ejemplo 355: 547,5. Ejemplo 356: 497,5. Ejemplo 357: 531,4. Ejemplo 358: 534,9. Ejemplo 359: 484,9. Ejemplo 360: 534,4. Ejemplo 361: 564,8. Ejemplo 362: 593,0.
El Ejemplo 363*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 364. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 422,7.
Ejemplo 364*
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (25 mg) al seguir el Procedimiento general A partiendo de ácido 4- fluoro-3-nitro-benzoico (25 g) y metilamina 2 M en THF (100 ml).
Se preparó cloruro de 4-metilamino-3-nitro-benzoílo (4,3 g) partiendo de ácido 4-metilamino-3-nitro-benzoico (4 g) en cloruro de tionilo (20 ml). La reacción se calentó hasta 80°C durante 8 h. El disolvente se evaporó para aislar compuesto puro sin purificación adicional.
Se preparó éster terc-butílico de ácido (4-metilamino-3-nitro-benzoilamino)-acético (1,2 g) partiendo de cloruro de 4- metilamino-3-nitro-benzoílo (1 g), éster terc-butílico de ácido amino-acético (721 mg), trietilamina (1,4 ml) en DCM (10 ml). La reacción se agitó a 0°C durante 1 h. La reacción se añadió a DCM (50 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y a continuación se filtraron. El disolvente se evaporó y el compuesto en bruto se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido usando gradiente de DCM:metanol.
Se preparó ácido (4-metilamino-3-nitro-benzoilamino)-acético (800 mg) partiendo de éster terc-butílico de ácido (4- metilamino-3-nitro-benzoilamino)-acético (1,2 g) en HCl 4 M-dioxano (2 ml) y DCM (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. El disolvente se evaporó para aislar compuesto puro sin purificación adicional.
Se preparó N-dimetilcarbamoilmetil-4-metilamino-3-nitro-benzamida (800 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido (4-metilamino-3-nitro-benzoilamino)-acético (800 mg), dimetilamina 2 M en THF (3 ml), HBTU (1,5 g) y DIEA (1,3 ml) en DMF (2 ml).
Se preparó 3-amino-N-dimetilcarbamoilmetil-4-metilamino-benzamida (700 mg) al seguir el Procedimiento general B partiendo de N-dimetilcarbamoilmetil-4-metilamino-3-nitro-benzamida (800 mg) y Pd-C (160 mg) en metanol (10 ml).
Se preparó dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-etoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (15 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de 6-etoxi-benzotiazol-2-ilamina (100 mg), 3- amino-N-dimetilcarbamoilmetil-4-metilamino-benzamida (150 mg), tioCDI (150 mg) y EDC (150 mg) en DMF (3 ml). LC/MS: m/z 452,6.
Ejemplo 365*
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-isopropil-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-isopropil-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (12 mg) al seguir el Procedimiento general D partiendo de 6-isopropil-benzotiazol-2-ilamina (150 mg), 3- amino-N-dimetilcarbamoilmetil-4-metilamino-benzamida (200 mg), tioCDI (200 mg) y EDC (200 mg) en DMF (3 ml). LC/MS: m/z 450,6.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-doro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (24 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-
2-ilamino)-1-(2-metoxi-etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (80 mg), 2-amino-N,N-dimetil-acetamida (40 mg), HBTU (95 mg) y DIEA (70 pl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 486,5. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 8,57-8,56 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01-8,00 (d, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,63-7,61 (d, 1H), 7,57-7,54 (d, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 4,43-4,40 (t, 2H), 4,14-4,13 (d, 2H), 3,75-3,72 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), no se observaba la señal del protón de -NH.
Ejemplo 367*
Hidrocloruro de dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metilamino-etil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido 4-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etilamino]-3-nitro-benzoico (1,7 g) al seguir el Procedimiento general A partiendo de éster metílico de ácido 4-cloro-3-nitro-benzoico (1 g), éster terc-butílico de ácido (2-amino-etil)-metil-carbámico (1,2 g) y DIEA (1,7 ml) en THF (20 ml).
Se preparó éster metílico de ácido 3-amino-4-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etilamino]-benzoico (1,4 g) al seguir el Procedimiento general B partiendo de éster metílico de ácido 4-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)- etilamino]-3-nitro-benzoico (1,7 g) y Pd-C (350 mg) en metanol:EtOAc (1:1, 20 ml).
Se preparó éster metílico de ácido 1-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (1,9 g) al seguir el Procedimiento general D partiendo de 6-cloro-benzotiazol-2-ilamina (920 mg), éster metílico de ácido 3-amino-4-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etilamino]-benzoico (1,4 g), tioCDI (900 mg) y EDC (960 mg) en DMF (15 ml).
Se preparó ácido 1-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 H-benzoimidazol-5- carboxílico (1,7 g) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido 1-[2-(terc-butoxicarbonil- metil-amino)-etil]-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (1,9 g) y NaOH 2 N (5 ml) en metanol:THF (1:1, 10 ml).
Se preparó éster terc-butílico de ácido {2-[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-5-(dimetilcarbamoilmetil-carbamoil)- benzoimidazol-1-il]-etil}-metil-carbámico (70 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-[2-(terc- butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (146 mg), 2-amino- N,N-dimetil-acetamida (50 mg), HBTU (125 mg) y DIEA (100 pl) en DMF (1 ml).
Se preparó dihidrocloruro de dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-(2-metilamino- etil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (60 mg) al seguir el Procedimiento general L partiendo de éster terc-butílico de ácido {2-[2-(6-clorobenzotiazol-2-ilamino)-5-(dimetilcarbamoilmetil-carbamoil)-benzoimidazol-1-il]-etil}-metil-
carbámico (70 mg) en HCl 4 M en dioxano (1 ml). Lc/Ms: m/z 485,5.
Ejemplo 368*
((S)-1-dimetilcarbamoil-2-hidroxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster etílico de ácido (S)-3-hidroxi-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (213 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1- metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (200 mg), hidrocloruro de éster etílico de L-serina (91 mg), HBTU (223 mg) y DIEA (128 pl).
Se preparó ácido (S)-3-hidroxi-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-propiónico (152 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster etílico de ácido (S)-3-hidroxi-2- {[1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (200 mg) e hidróxido de litio (64 mg).
Se preparó ((S)-1-dimetilcarbamoil-2-hidroxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (68 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido (S)-3-hidroxi-2-{[1- metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (50 mg), dimetilamina (56 ul, 2 M en THF), HBTU (46 mg) y DIEA (27 pl). LC/MS: m/z 524,0.
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Hidrocloruro de ((S)-5-amino-1-dimetilcarbamoil-pentil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido (S)-6-terc-Butoxicarbonilamino-2-(2-([1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetilamino)-hexanoico (300 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (392 mg), éster metílico de ácido (S)-2-amino-6-terc-butoxicarbonilamino-hexanoico (280 mg), HBTU (400 mg) y DIEA (400 jl) en DMF (2 ml).
Se preparó ácido (S)-6-terc-butoxicarbonilamino-2-(2-([1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetilamino)-hexanoico (260 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido (S)-6-terc-butoxicarbonilamino-2-(2-([1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetilamino)-hexanoico (300 mg) y NaOH 2 N (2 ml) en MeOH:THF (1:1, 2 ml).
Se preparó éster terc-butílico de ácido [(S)-5-dimetilcarbamoil-5-(2-{[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetilamino)-pentil]-carbámico (200 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido(S)-6-terc-butoxicarbonilamino-2-(2-([1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetilamino)-hexanoico (260 mg), dimetilamina 2 M en THF (1 ml), HBTU (400 mg) y DIEA (400 jl) en DMF (2 ml).
Se preparó dihidrocloruro de [((S)-5-amino-1-dimetilcarbamoil-pentilcarbamoil)-metil]-amida de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (150 mg) al seguir el Procedimiento general L partiendo de éster terc-butílico de ácido [(S)-5-dimetilcarbamoil-5-(2-([1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetilamino)-pentil]-carbámico (200 mg) en HCl 4 M dioxano (1 ml) y DCM (2 ml). LC/MS: m/z 547,8.
Ejemplo 370*
((S)-5-Dimetilamino-1-dimetilcarbamoil-pentil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [((S)-5-dimetilamino-1-dimetilcarbamoil-pentilcarbamoil)-metil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (20 mg) al seguir el Procedimiento general P partiendo de dihidrocloruro de [((S)-5-amino-1-dimetilcarbamoil-pentilcarbamoil)-metil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (70 mg), solución de formaldehído al 37% (500 jl) y Na(OAc)aBH (100 mg) en DCM (1 ml) y DMF (500 jl). LC/MS: m/z 575,7.
Los Ejemplos 371 a 377, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 135. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 371: 456,6. Ejemplo 372: 490,6. Ejemplo 373* 498,7. Ejemplo 374: 532,7. Ejemplo 375* 545,5. Ejemplo 376* 471,9. Ejemplo 377* 526,8.
El Ejemplo 378*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 83. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 484,8. El Ejemplo 379*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 135. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 512,7.
Los Ejemplos 380 a 382, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 380*428,7. Ejemplo 381: 462,8. Ejemplo 382*473,7.
El Ejemplo 383*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 278. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 522,0.
Los Ejemplos 384* a 386*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 399. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 384: 485,7. Ejemplo 385: 499,8. Ejemplo 386: 512,8.
El Ejemplo 387*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 152. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 498,4.
El Ejemplo 388*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 316. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 512,7.
Los Ejemplos 389* a 393*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 399. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 389: 570,6. Ejemplo 390: 524,1. Ejemplo 391: 473,7. Ejemplo 392: 554,0. Ejemplo 393: 513,8.
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El Ejemplo 395*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 399. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 512,7.
El Ejemplo 396*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 152. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 513,0. Los Ejemplos 397* y 398*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 399. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 397: 468,5. Ejemplo 398: 535,7.
Ejemplo 399*
[2-(3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó [2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (102 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido {[2-(6-cloro- benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (100 mg), 3-pirrolidinol (23 mg), HBTU (109 mg) y DIEA (63 pl). LC/MS: m/z 485,8. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 12,40 (bs, 1H), 8,54 (q, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,15-3,97 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,62-3,51 (m, 2H), 3,50-3,33 (m, 2H), 2,05-1,70 (m, 2H).
Los Ejemplos 400 a 410, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 400* 484,7. Ejemplo 401* 484,7. Ejemplo 402: 518,7. Ejemplo 403* 518,7. Ejemplo 404* 529,8. Ejemplo 405* 529,8. Ejemplo 406* 549,7. Ejemplo 407* 551,8. Ejemplo 408: 498,7. Ejemplo 409: 498,7. Ejemplo 410: 532,7.
Los Ejemplos 411* a 414*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 152. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 411: 484,5. Ejemplo 412: 533,4. Ejemplo 413: 547,5. Ejemplo 414: 547,5.
Ejemplo 415
[2-((R)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [2-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (45 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido {[1-metil-2- (6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (95 mg), dimetil-(R)-pirrolidin-
3-il-amina (20 mg), HBTU (85 mg) y DIEA (70 pl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 561,4.
Ejemplo 416
[2-((S)-3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [2-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (35 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido {[1-metil-2- (6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (95 mg), dimetil-(S)-pirrolidin- 3-il-amina (20 mg), HBTU (85 mg) y DIEA (70 pl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 561,6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,67-8,66 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,82 (d, 1H), 7,66-7,64 (d, 1H), 7,55-7,53 (d, 1H), 7,40-7,37 (d, 1H), 4,09-4,07 (m, 3H), 3,86-3,80 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,82-2,78 (m, 6H), 2,30-2,27 (m, 2H), no se observaba la señal del protón de -NH.
Los Ejemplos 417* y 418*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 417: 512,8. Ejemplo 418: 512,9.
Ejemplo 419*
[2-((S)-2-Dimetilcarbamoil-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido (S)-1-(2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-acetil)-pirrolidino-2-carboxílico (114 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro- benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), hidrocloruro de éster metílico de L-prolina (44 mg), HBTU (109 mg) y DIEA (63 pl).
Se preparó ácido (S)-1-(2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetil)- pirrolidino-2-carboxílico (54 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido (S)-1-(2- {[2-(6-doro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetil)-pirrolidino-2-carboxílico (90
mg) e hidróxido de litio (29 mg).
5 Se preparó [2-((S)-2-dimetilcarbamoil-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1- metiMH-benzoimidazol-5-carboxílico (23 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido (S)-1-(2-{[2-(6- cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acetil)-pirrolidino-2-carboxílico (33 mg), dimetilamina (35 ul, 2 M en THF), HBTU (29 mg) y DIEA (17 pl). LC/MS: m/z 540,7.
El Ejemplo 420*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos 10 anteriormente para el Ejemplo 399. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 535,7.
Ejemplo 421*
(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico (75 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil- 15 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (100 mg), hidrocloruro de 2-amino-1-morfolino-1-etanona (56 mg), HBTU (127 mg) y DIEA (73 pl). LC/MS: m/z 485,7. 1H NMR (DMSO-da, 400 MHz): 8 12,38 (bs, 1H), 8,53 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,16 (d, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,55-3,50 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 2H).
Los Ejemplos 422 a 424, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los 20 descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 422: 518,7. Ejemplo 423* 501,6. Ejemplo 424* 533,8.
El Ejemplo 425*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 152. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 484,8.
Los Ejemplos 426 a 430, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los 25 descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 426* 498,7. Ejemplo 427: 531,7. Ejemplo 428* 543,8. Ejemplo 429* 562,7. Ejemplo 430* 591,8.
Ejemplo 431*
[2-(3-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
30 Se preparó [2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (63 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido {[1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (75 mg), 3-hidroxipiperidina (18 mg), HBTU (73 mg) y DIEA (42 pl), con una modificación del Procedimiento general F en la que se añadía lentamente DIEA a la mezcla de reacción como el último reactivo. LC/MS: m/z 549,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 35 8 8,53-8,42 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,66 (bs, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,19-4,08 (m,
4H), 3,75-3,60 (m, 5H), 3,20 (dd, 1H), 3,05 (t, 1H), 2,01-1,95 (m, 2H), 1,57-1,27 (m, 2H), no se observaba la señal del protón de -NH.
Los Ejemplos 432 a 434, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. 40 Ejemplo 432: 532,7. Ejemplo 433* 498,7. Ejemplo 434: 532,7.
Ejemplo 435
[2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 45 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (65 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido {[1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (75 mg), 4-hidroxipiperidina (18 mg), HBTU (73 mg) y DIEA (42 pl), con una modificación del Procedimiento general F en la que se añadía lentamente DIEA a la mezcla de reacción como el último reactivo. LC/MS: m/z 549,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,41 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (bs, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,15 (d, 2H), 3,98-3,89 50 (m, 2H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,20 (t, 1H), 3,04 (t, 1H), 1,84-1,67 (m, 2H), 1,45-1,20 (m, 2H), no se
observaba la señal del protón de -NH.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
[2-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido {[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}- acético (513 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (500 mg), hidrocloruro de éster metílico de glicina (193 mg), HBTU (634 mg) y DIEA (364 |jl).
Se preparó ácido {[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (300 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido {[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (493 mg) e hidróxido de litio (192 mg).
Se preparó [2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (77 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido {[2-(6-cloro-benzotiazol- 2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (100 mg), 4-hidroxipiperidina (27 mg), HBTU (109 mg) y DIEA (63 jl), con una modificación del Procedimiento general F en la que se añadía lentamente DIEA a la mezcla de reacción como el último reactivo. LC/MS: m/z 499,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,48 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,15 (d, 2H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,76-3,68 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,20 (t, 1H), 3,05 (t, 1H), 1,85-1,65 (m, 2H), 1,46-1,20 (m, 2H), no se observaba señal del protón de -NH.
Los Ejemplos 437* a 439*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 437: 532,6. Ejemplo 438: 542,9. Ejemplo 439: 563,8.
Ejemplo 440
[2-(3-Hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [2-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (72 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido {[1-metil-2- (6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (75 mg), 3-piperidinometanol (20 mg), HBTU (73 mg) y DIEA (42 jl), con una modificación del Procedimiento general F en la que se añadía lentamente DIEA a la mezcla de reacción como el último reactivo. LC/MS: m/z 563,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,41 (bs, 1H), 8,53-8,40 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,87-7,60 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,73-4,50 (m, 1H), 4,43-4,01 (m, 3H), 3,82 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,31-3,16 (m, 2H), 3,06-2,87 (m, 1H), 2,86-2,34 (m, 1H), 1,821,41 (m, 3H), 1,40-1,10 (m, 2H).
Ejemplo 441
[2-(4-Hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [2-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (73 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido {[1-metil-2- (6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (75 mg), 4-piperidinometanol (20 mg), HBTU (73 mg) y DIEA (42 jl), con una modificación del Procedimiento general F en la que se añadía lentamente DIEA a la mezcla de reacción como el último reactivo. LC/MS: m/z 563,8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,48 (t, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67 (bs, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,14 (d, 2H), 3,92 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,27 (d, 2H), 3,02 (t, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,78-1,55 (m, 3H), 1,20-0,90 (m, 2H), no se observaba la señal del protón de -OH ni -NH.
Los Ejemplos 442* a 444*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 442: 514,2. Ejemplo 443: 557,8. Ejemplo 444: 512,8.
Ejemplo 445*
[2-((S)-3-Metoxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó [2-((S)-3-metoxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (77 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido {[1-metil-2-(6- trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (100 mg), hidrocloruro de (S)-3- metoxi-piperidina (37 mg), HBTU (101 mg) y DIEA (58 jl), con una modificación del Procedimiento general F en la que se añadía lentamente DIEA a la mezcla de reacción como el último reactivo. LC/MS: m/z 546,7. 1H NMR
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplo 446*
[2-((R)-3-Metoxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-acético (5,0 g) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol- 2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (5,0 g), hidrocloruro de éster metílico de glicina (1,76 g), HBTU (5,8 g) y DIEA (3,34 ml).
Se preparó ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (4,22 g) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido {[1-metil-2-(6-trifluorometil- benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (5,0 g) e hidróxido de litio (1,81 g).
Se preparó [2-((R)-3-metoxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (30 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido {[1-metil-2-(6- trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-acético (80 mg), (R)-3-metoxi-piperidina (100 mg), HBTU (200 mg) y DIEA (100 pl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 546,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,548,53 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,83-7,81 (d, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,56-7,54 (d, 1H), 4,24-4,18 (m, 1H), 4,124,08 (m, 1H), 3,73-3,71 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,52-3,47 (m, 1H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,31-3,25 (m, 4H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,71-1,62 (m, 1H), 1,45-1,36 (m, 1H), no se observaba la señal del protón de -NH.
El Ejemplo 447*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 576,5.
El Ejemplo 448*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 47. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 566,2.
Los Ejemplos 449* a 452*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 449: 600,5. Ejemplo 450: 557,6. Ejemplo 451: 575,5. Ejemplo 452: 626,4.
Los Ejemplos 453* y 454*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 152. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 453: 561,5. Ejemplo 454: 513,0.
Los Ejemplos 455* y 456*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 455: 575,4. Ejemplo 456: 526,7.
El Ejemplo 457*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 152. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 526,0.
Los Ejemplos 458* y 459*, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 458: 589,5. Ejemplo 459: 541,0.
El Ejemplo 460*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 152. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 526,1.
El Ejemplo 461*, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 399. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 540,7.
El Ejemplo 462, que se muestra en la Tabla 1, se elabora mediante procedimientos análogos a los descritos posteriormente para el Ejemplo 463. Un valor de m/z observado para este ejemplo es 456,7.
Ejemplo 463
((S)-1-Dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carbonil]-amino}-propiónico (863 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (750 mg), hidrocloruro de éster metílico de L- alanina (293 mg), HBTU (870 mg) y DIEA (500 ml).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Se preparó ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}- propiónico (743 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6- trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (850 mg) e hidróxido de litio (299 mg).
Se preparó ((S)-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico (25 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido (S)-2-{[1-metil-2-(6- trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (100 mg), dimetilamina (119 ul, 2 M en THF), HBTU (98 mg) y DIEA (57 |jl), con una modificación del Procedimiento general F en la que se añadía lentamente DlEA a la mezcla de reacción como el último reactivo. LC/MS: m/z 490,6. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,56 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 5,00-4,87 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), no se observaba señal del protón de -Nh.
Los Ejemplos 464 a 468, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 463. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 464: 511,8. Ejemplo 465*498,7. Ejemplo 466: 532,7. Ejemplo 467*456,6. Ejemplo 468: 490,7.
Ejemplo 469:
[(R)-1-Metil-2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
Se preparó éster metílico de ácido (R)-2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]- amino}-propiónico (508 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2- ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (500 mg), hidrocloruro de éster metílico de D-alanina (214 mg), HBTU (634 mg) y DIEA (364 jl).
Se preparó ácido (R)-2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (341 mg) al seguir el Procedimiento general E partiendo de éster metílico de ácido (R)-2-{[2-(6-cloro-benzotiazol-2- ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (475 mg) e hidróxido de litio (180 mg).
Se preparó [(R)-1-metil-2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico (20 mg) al seguir el Procedimiento general F partiendo de ácido (R)-2-{[2-(6-cloro- benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico (50 mg), 1-metil-piperacina (50 mg), HBTU (150 mg) y DIEA (100 jl) en DMF (1 ml). LC/MS: m/z 511,7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,82-8,67 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 1H), 5,02-4,96 (m, 1H), 4,50-4,43 (m, 1H), 4,35-4,19 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,62-3,51 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,78-2,77 (d, 3H), 1,44-1,35 (m, 3H) no se observaba la señal del protón de -NH.
Los Ejemplos 470 a 472, que se muestran en la Tabla 1, se elaboran mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente para el Ejemplo 463. Los valores de m/z observados para estos ejemplos son como sigue. Ejemplo 470: 545,7. Ejemplo 471* 498,7. Ejemplo 472* 532,7.
Para cada uno de los ejemplos de la invención anteriores, se proporciona una realización separada que incluye el ácido o la base libres del compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del ácido o la base libres. Para cada una de estas realizaciones, la invención proporciona: (i) una realización adicional en la que el compuesto está en la forma de un ácido o una base libres y (ii) una realización adicional en la que el compuesto está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Cualquiera de estas realizaciones se puede usar para elaborar cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente y también se puede usar en cualquiera de los métodos de tratamiento o los usos terapéuticos descritos anteriormente.
Ensayo biológico
Cultivo celular. Fibroblastos humanos normales (NHLF) se obtuvieron de Lonza. Los cultivos de células se mantuvieron en medio de crecimiento de fibroblastos (FGM-2) complementado con 2% de suero bovino fetal (FBS), 0,5 ml de factor de crecimiento de fibroblastos (hFGF-B), 0,5 ml de insulina, 0,5 ml de gentamicina/anfotericina-B a 37°C en una atmósfera humidificada de CO2 al 5%. Las células se hicieron crecer hasta 80% de confluencia antes del tratamiento.
Ensayo de proteína de HMOX1. Células NHLF se hicieron crecer hasta 80% de confluencia y se recogieron al lavar una vez con HEPES y a continuación se tripsinizaron. Se sembraron números iguales (2 X 103 células por pocillo) de células NHLF en placas de cultivo tisular Optilux de 384 pocillos (BD). Las células se incubaron durante la noche en medio FGM-2 antes de la exposición al compuesto. Las células se trataron bien con vehículo (DMSO) o bien con compuesto (disuelto en vehículo) durante 16 h. Las células se lavaron 2X con 1X PBS y se fijaron con paraformaldehído al 4% durante 15 min. A continuación, las células fijadas se permeablizaron con 0,1% de Triton X- 100 y se bloquearon con 5% de BSA en 1X PBS 0,05% de Tween-20 durante 15 min. El anticuerpo HO-1 (abcam) se usó para la inmunotinción con una dilución 1:300 en 1% de BSA en 1X PBS durante 1 hora. Las células se lavaron 2X con 1X PBS y dilución 1:400 con anticuerpo secundario caprino contra inmunoglobulinas de ratón Alexa
488 (Invitrogen); Hoechst 1:2000 (Invitrogen) en 1% de BSA en 1X PBS durante 1 hora. La placa se lavó 5X con 1X PBS y se leyó a Hoechst Ex. 360 Em. 535; Alexa 488 Ex. 480 Em. 535 usando GE InCell 1000. Los resultados se analizaron usando el software GE InCell Analyzer. Los datos de Heme oxigenasa representan el cambio en número de veces por encima de las células tratadas con DMSO.
5 La Tabla 2, posteriormente, muestra el cambio en número de veces por encima del DMSO para los Ejemplos 1 a 472. En general, los datos de inducción en número de veces se presentan para una concentración de 5 pM (es decir, p-moles de compuesto a volumen total, donde el disolvente es aproximadamente 99,2% de medio y 0,8% de DMSO). En algunos casos, los datos presentados son para una concentración de 3 pM, que se indican mediante un asterisco (*).
10 Tabla 2
* indica ejemplo comparativo
Ejemplo N°
Inducción en número de veces de HMOX1 Ejemplo N° Inducción en número de veces de HMOX1
1*
19,37 237* 30,64
2*
6,51 238* 33,00
3*
12,49 239* 10,00*
4
11,94 240* 35,42
5*
8,33 241* 23,66
6*
9,45 242* 28,05*
7*
5,40 243* 15,23*
8
18,32 244* 28,03
9*
11,16 245* 33,15
10
19,89 246* 76,46
11*
25,0 247* 28,30
12*
16,16 248* 58,71
13*
20,09 249* 31,19
14*
22,0 250* 25,12*
15*
22,8 251* 29,56
16*
30,0 252* 13,12
17*
21,4 253* 26,56
18*
20,15 254* 47,43
19*
21,09 255* 49,33
* O C\l
18,64 256* 48,00
Ejemplo N°
Inducción en número de veces de HMOX1 Ejemplo N° Inducción en número de veces de HMOX1
21*
19,59 257* 21,87
22
18,70 258* 24,65
23*
4,11 259* 25,35*
24*
20,66 260 27,12
25
27,15 261* 35,68
26*
15,49 262 40,00*
27
23,25 263* 19,88
28*
10,1 264* 22,92
29*
13,94 265* 55,03
30*
21,43 266* 57,00
31
23,57 267* 58,80
32*
12,64 268* 28,35
33*
11,65 269* 19,94*
34*
15,44 270* 14,61
35*
12,36 271* 69,86
36*
13,8 272* 86,54
37*
16,4 273 25,27
* 00 co
18,0 274* 65,90
39*
18,2 275* 77,38
40*
11,8 276* 61,20
41*
33,3 277* 38,27*
42
34,7 278* 36,50*
43
29,6 279* 89,23
44*
12,1 280* 38,78
* LO
12,5 281* 35,61
46
17,9 282* 51,74
Ejemplo N°
Inducción en número de veces de HMOX1 Ejemplo N° Inducción en número de veces de HMOX1
47
11,3 283* 30,24
* 00
15,8 284* 47,38
49*
23,1 285* 55,89
50
11,1 286* 61,15
51
9,9 287* 49,29
* C\l LO
10,0 288* 47,00
53*
20,1 289* 44,56
* LO
18,5 290* 22,54
55*
4,5 291* 17,04
* CO LO
16,1 292* 39,03
en *
32,0 293* 29,39
* 00 LO
32,8 294* 29,42
59
49,8 295* 29,00*
* O CO
39,8 296* 34,59*
61*
12,1 297* 24,35*
* CM CO
20,3 298* 21,11
63*
9,8 299* 16,66
64*
18,9 300* 26,20
* LO CO
10,2 * O CO 27,79
66
20,8 302* 63,71
67*
18,7 303* 25,65
* 00 CO
21,1 304* 24,67
69*
4,7 305* 41,67
70*
21,4 306* 38,71
71*
4,2 307* 31,52
* C\l h-
11,9 308* 24,33
Ejemplo N°
Inducción en número de veces de HMOX1 Ejemplo N° Inducción en número de veces de HMOX1
73
20,6 309* 21,46
74
11,1 310* 24,55
75*
29,0 311* 77,35
76*
22,5 312* 68,84
77
31,4 313* 22,90
78
28,6 314* 79,73
79*
17,6 315* 75,66
80
23,2 316* 18,15
81*
17,0 317* 16,33
82*
17,0 318* 11,94
* co 00
1,25 319* 23,92
84*
19,0 320* 20,00
85*
11,6 321* 15,32*
86*
9,7 322* 35,99
87*
12,1 323* 112,89
* 00 00
13,0 324* 27,89
89
23,7 325* 32,38
90*
8,1 326* 34,26
91*
10,1 327* 31,94
92*
3,4 328* 29,38
93*
11,3 329* 52,23
94*
1,2 330* 37,67
co en *
11,2 331* 70,08
96*
12,0 332* 55,85
97*
19,2 333* 14,47
98*
13,8 334* 13,38*
Ejemplo N°
Inducción en número de veces de HMOX1 Ejemplo N° Inducción en número de veces de HMOX1
99*
8,5 335* 18,89
100*
25,9 336* 16,14
101*
11,2 337* 12,73*
102*
22,6 338* 13,58*
103*
9,0 339* 10,63*
104*
16,3 340* 14,40*
105*
17,5 341 32,78*
106*
23,8 342* 36,81*
107*
18,6 343* 21,06
108*
18,3 344* 25,74*
109
20,9 345* 26,44*
110
26,3 346* 12,94*
111*
17,6 347* 15,34*
112*
17,5 348* 22,00*
113*
27,6 349* 29,00*
114*
5,1 350* 24,00*
115*
1,5 351* 25,00*
116*
22,3 352* 20,00*
117*
28,8 353* 23,00*
118*
14,1 354* 17,00*
119*
22,1 355* 26,00*
120*
1,7 356* 19,00*
121*
29,6 357* 22,00*
122*
26,1 358* 11,85*
123*
12,7 359* 17,37*
124*
22,9 360* 34,28
Ejemplo N°
Inducción en número de veces de HMOX1 Ejemplo N° Inducción en número de veces de HMOX1
125*
25,9 361* 28,80
126*
4,6 362* 13,00
127*
12,4 363* 10,00
128*
32,7 364* 27,84*
129*
31,0 365* 20,05*
130*
5,3 366* 18,79
131*
6,8 367* 25,41
132*
5,8 368* 48,03
133
45,9 369* 22,41*
134
54,5 370* 19,27*
135
49,6 371 28,96*
136*
5,7 372 25,50*
137
6,0 373* 32,01*
138
11,0 374 34,21*
139*
18,8 375* 19,45*
140*
19,3 376* 19,09
141*
23,1 377* 20,33
142*
15,2 378* 24,92
143*
22,4 379* 21,70
144*
7,3 380* 29,98*
145*
7,1 381 28,17*
146*
3,7 382* 20,56
147*
1,8 383* 16,40
148*
12,0 384* 26,01
149
38,7 385* 24,52
150*
41,6 386* 58,28
Ejemplo N°
Inducción en número de veces de HMOX1 Ejemplo N° Inducción en número de veces de HMOX1
151*
41,3 387* 19,90
152*
15,0 388* 21,98
153*
4,0 389* 38,56
154*
27,1 390* 46,35
155*
24,3 391* 38,65
156*
21,0 392* 24,86
157
22,1 393* 61,30
158*
1,7 394* 37,58
159*
26,7 395* 72,02
160*
22,9 396* 36,00
161*
19,1 397* 25,00*
162*
- 398* 31,70
163*
26,3 399* 20,83
164*
20,5 400* 15,00*
165*
17,9 401* 27,00*
166*
22,4 402 23,99*
167*
24,2 403* 24,84*
168*
21,9 404* 26,14
169
24,4 405* 21,37
170*
23,0 406* 31,02
171*
22,8 407* 7,73
172*
21,4 408 25,00*
173*
21,4 409 29,00*
174*
26,2 410 24,69*
175*
28,7 411* 16,03
176
25,8 412* 47,58
Ejemplo N°
Inducción en número de veces de HMOX1 Ejemplo N° Inducción en número de veces de HMOX1
177
30,3 413* 31,81
178*
25,7 414* 25,66
179*
24,4 415 74,76
180*
12,4 416 96,58
181*
23,0 417* 62,81
182*
13,0 418* 63,33
183*
- 419* 28,03
184*
9,5 420* 32,96
185*
11,2 421* 32,19
186*
20,2 422 25,01*
187*
18,4 423* 30,20
188*
18,3 424* 24,93
189*
24,6 425* 20,31
190*
23,4 426* 25,06
191*
33,8 427 17,02*
192*
28,8 428* 24,35
193*
11,1 429* 21,39
194*
6,0 430* 22,68
195*
4,4 431* 49,44
196*
11,4 432 27,30*
197*
18,0 433* 29,00*
198*
12 434 34,56*
199*
1,5 435 30,22
200*
22,9 436 29,26
201*
26,5 437* 47,08*
202*
15,6 438* 25,91
Ejemplo N°
Inducción en número de veces de HMOX1 Ejemplo N° Inducción en número de veces de HMOX1
203*
18,69* 439* 84,18
204*
19,33* 440 28,18
205
33,08* 441 73,59
206*
27,00* 442* 34,92
207*
11,85* 443* 39,76
208*
26,50* 444* 32,00*
209*
14,21* 445* 36,43*
210*
29,92* 446* 31,28*
211*
46,15 447* 58,35
212*
48,81 448* 36,74
213*
48,56 449* 22,97
214*
42,36 450* 51,05*
215*
16,00* 451* 51,29
216*
31,60* 452* 71,66
217*
20,72 453* 81,11
218*
39,16 454* 62,24
219*
39,99 455* 80,42
220*
61,89 456* 67,35
221*
26,00* 457* 39,92
222*
49,93 458* 68,49
223*
44,74 459* 41,98
224*
15,51* 460* 27,54
225*
17,67* 461* 27,11
226*
23,32 462 20,02*
227*
14,03* 463 26,67*
228*
26,00* 464 27,17*
Ejemplo N°
Inducción en número de veces de HMOX1 Ejemplo N° Inducción en número de veces de HMOX1
229*
14,43 465* 20,37*
230*
29,79 466 22,38*
231*
30,24 467* 22,31*
232*
32,95 468 26,33*
233*
28,00* 469 26,08*
234*
30,90* 470 24,52*
235
37,73 471* 17,36*
236
45,74 472* 22,98*

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    (2-etoxi-etil)-amida de ácido carboxílico;

    (2-metoxi-etil)-amida de ácido
    carboxílico;

    (2-hidroxi-etil)-amida de ácido
    carboxílico;
    (2-metoxi-2-metil-propil)-amida benzoimidazol-5-carboxílico;

    (2-metoxi-etil)-amida de ácido
    carboxílico;

    (2-hidroxi-etil)-amida de ácido
    carboxílico;
    (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
    etilamida de ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
    [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico;
    [2-(2-fluoro-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico;
    ((S)-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
    ((R)-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
    (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-metoxi-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
    (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6- carboxílico;
    dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5- b]piridino-6-carboxílico;
    (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5- b]piridino-6-carboxílico;
    (2-Hidroxi-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5- b]piridino-6-carboxílico;
    dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol- 5-carboxílico;
    (2-etoxi-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1 -metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
    (2-etanosulfonil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico;
    (3-metanosulfonil-propil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
    bencimidazol-5-carboxílico;
    dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-bencimidazol-5-
    carboxílico;
    dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5- carboxílico;
    1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-
    1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-
    1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    (2-dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benc¡m¡dazol- 5-carboxílico;
    [2-(4-met¡l-p¡perac¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benc¡m¡dazol-5-carboxíl¡co;
    ((S)-1-d¡met¡lcarbamo¡l-et¡l)-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co;
    (2-etox¡-et¡l)-am¡da de ác¡do 1 -et¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxíl¡co;
    (2-etox¡-et¡l)-am¡da de ác¡do 1-(2-metox¡-et¡l)-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol- 5-carboxíl¡co;
    (2-fluoro-et¡l)-am¡da de ác¡do 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-et¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co;
    (2-metox¡-et¡l)-am¡da de ác¡do 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-et¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co;
    ((R)-2-h¡drox¡-prop¡l)-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxíl¡co;
    [2-(2-h¡drox¡-etox¡)-et¡l]-am¡da de ác¡do 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxíl¡co;
    [2-(2-h¡drox¡-etox¡)-et¡l]-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxíl¡co;
    [2-(2-metox¡-etox¡)-et¡l]-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol- 5-carboxíl¡co;
    [2-(2-metox¡-etox¡)-et¡l]-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxíl¡co;
    [2-(2-d¡met¡lam¡no-etox¡)-et¡l]-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co;
    (2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxíl¡co;
    (2-d¡met¡lcarbamo¡l-et¡l)-am¡da de ác¡do 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxíl¡co;
    (2-d¡met¡lcarbano¡l-et¡l)-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol- 5-carboxíl¡co;
    (3-morfol¡n-4-¡l-3-oxo-prop¡l)-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H- benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co;
    met¡lcarbamo¡lmet¡l-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol-5- carboxíl¡co;
    [2-((R)-3-h¡drox¡-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)- 1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co;
    [2-((R)-3-metox¡-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ác¡do 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H- benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co;
    [2-((S)-3-metox¡-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ác¡do 2-(6-cloro-benzot¡azol-2-¡lam¡no)-1-met¡l-1H- benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co;
    [2-((S)-3-metox¡-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluoromet¡l-benzot¡azol-2-¡lam¡no)- 1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co;
    [2-((R)-3-d¡met¡lam¡no-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2- ¡lam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co;
    [2-((S)-3-d¡met¡lam¡no-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-oxo-et¡l]-am¡da de ác¡do 1-met¡l-2-(6-tr¡fluorometox¡-benzot¡azol-2- ¡lam¡no)-1H-benzo¡m¡dazol-5-carboxíl¡co;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida
    benzoimidazol-5-carboxílico;
    de
    ácido
    1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
    [2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
    [2-((R)-3-hidroxi-piperidin-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
    [2-((S)-3-hidroxi-piperidin-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
    [2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
    [2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
    ((S)-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
    ((S)-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
    benzoimidazol-5-carboxílico;
    ((S)-1-metil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
    ((R)-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
    benzoimidazol-5-carboxílico;
    [(R)-1-metil-2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2- ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
    (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5- carboxílico;
    (2-morfolin-4-il-etil)-amida de benzoimidazol-5-carboxílico;
    (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-amida bencimidazol-5-carboxílico;
    [2-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
    [2-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)- 1H-benzoimidazol-5-carboxílico;
    [(S)-1-metil-2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metiMH- benzoimidazol-5-carboxílico; y
    [(R)-1-metil-2-(4-metil-piperacin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido 2-(6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-carboxílico;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es (2-metoxi-etil)-amida de ácido 1-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1-metil- 2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es ((S)-2-hidroxi-propil)-amida de ácido 1-metil-2- (6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    ácido 6-fluoro-1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H- de ácido 1-metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 6-metoxi-1-
    metil-2-(6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico o una de sus sales
    farmacéuticamente aceptables.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es (2-metoxi-etil)-amida de ácido 3-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 3-metil-2-
    (6-trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico o una de sus sales
    farmacéuticamente aceptables.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es (2-hidroxi-propil)-amida de ácido 3-metil-2-(6- trifluorometoxi-benzotiazol-2-ilamino)-3H-imidazo[4,5-b]piridino-6-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 2-(6- cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es ((S)-1-dimetilcarbamoil-etil)-amida de ácido 2- (6-cloro-benzotiazol-2-ilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es dimetilcarbamoilmetil-amida de ácido 1-metil- 2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es [2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida de ácido 1- metil-2-(6-trifluorometil-benzotiazol-2-ilamino)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  13. 13. Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un ingrediente activo médicamente eficaz seleccionado del grupo que consiste en un antioxidante, un agente de destoxificación y un agente antiinflamatorio.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una combinación según la reivindicación 13 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, una combinación según la reivindicación 13 o una composición farmacéutica según la reivindicación 14, para el uso:
    - en medicina; o
    - en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección seleccionados del grupo que consiste en: (i) una enfermedad cardiovascular, incluyendo arteriosclerosis e hipertensión; (ii) diabetes y complicaciones relacionadas con la diabetes, incluyendo nefropatía glomerular; (iii) una enfermedad degenerativa nerviosa cerebral, incluyendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) y esclerosis múltiple; (iv) asma; (v) neumopatía obstructiva crónica; (vi) una enfermedad cutánea; (vii) una enfermedad ocular, incluyendo degeneración macular, cataratas, fotorretinopatía y retinopatía de la premadurez; y (viii) cáncer.
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