TW200922566A - 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones - Google Patents

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200922566 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎吡啶酮衍生物 王物，其為代謝型麵胺酸受 體亞型2(”mGlUR2”）之正向異位調節 叫即則且其適用於治療或 預防與麵胺酸鹽功能障礙有關之神 … 竹，工病症及精神病症及涉 及代謝型受體之mGluR2亞型的疾病。本發明亦係關於包 含該專化合物之醫藥組合物，製備該等化合物及組合物之 方法，及該等化合物用於預防或治療神經病症及精神病症 及涉及mGluR2之疾病的用途。 【先前技術】 麩胺酸鹽為哺乳動物中樞神經系統中之主要胺基酸神經 傳遞質。麵胺酸鹽在^生理功能中起主要作用，諸如學 習及記憶，以及感觀感覺，突觸可塑性之產生、運動控 制、呼吸及心血管功能之調節。此外，麩胺酸鹽處於若干 不同神經及精神疾病之中心，其中甦胺酸神經傳遞中存在 不平衡。 麩胺酸鹽藉由離子移變麩胺酸鹽受體通道（iGluR)之活化 及造成快速興奮性傳遞之NMDA、AMPA及紅藻胺酸 (kainate)受體介導突觸神經傳遞。 此外’麩胺酸鹽活化代謝型麩胺酸受體（mGluR；)，其具 有造成突觸功效微調之更多調節性作用。 越胺酸鹽藉由與在本文中稱為鄰位（orth〇steric)結合位 點之受體的大胞外胺基末端結構域的結合來活化mGluR。 此結合誘發受體中之構形改變，從而導致G蛋白及胞内信 134479.doc 200922566 號轉導路徑之活化。 mGluR2亞型經由Gai蛋白之活化與腺苷酸環化酶負性偶 合，且其活化導致抑制突觸中之糙胺酸鹽釋放。在中樞神 經系統（CNS)中，mGluR2受體主要富含於整個皮質、丘腦 區、副嗅球、海馬組織、扁桃體、尾殼核及伏隔核中。 臨床試驗中展示活化mGluR2有效治療焦慮症。此外， 展示在各種動物模型中活化mGluR2為有效的，因此表示 治療精神分裂症、癲癇症、成瘾/藥物依賴、帕金森氏症 (Parkinson's disease)、疼痛、睡眠失調及亨廷頓氏症 (Huntington's disease)之潛在新穎治療方法。 迄今為止，多數可獲得之靶向mGluR之藥理學工具為活 化若干家族成員之鄰位配位體，因為其為麩胺酸鹽之結構 類似物。 研發作用於mGluR之選擇性化合物的新途徑為識別經由 異位機制起作用之化合物，其藉由與不同於高度保守之鄰 位結合位點之位點結合來調節受體。 最近已出現mGluR之正向異位調節劑，其為提供此誘人 替代之新穎藥理學實體。已描述作為mGluR2正向異位調 節劑之各種實例。WO 2004/092135(NPS 及 Astra Zeneca)、 WO 2004/018386、WO 2006/014918 及 WO 2006/015158 (Merck)、WO 2001/56990(Eli Lilly)及 WO 2006/030032 (Addex及 Janssen Pharmaceutic a)分別描述作為 mGluR2 正向 異位調節劑之苯基磺醯胺、苯乙酮、茚酮、吡啶基曱基、 磺醢胺及吡啶酮衍生物。其中特定揭示之化合物均不與本 134479.doc 200922566 發明化合物結構上相關。 證明該等化合物自身不使受體活化。然而，其使受體能 對麩胺酸鹽濃度產生最大反應，而自身誘發最小反應。突 變分析已明確證明mGluR2正向異位調節劑之結合不在鄰 位位點發生，而在位於受體之7個跨膜區内之異位位點發 生。 動物資料表明mGluR2之正向異位調節劑在焦慮症及精 神病模型中起類似於彼等以鄰位促效劑獲得之作用。據展 f" \ 1 示mGluR2之異位調節劑在恐懼強化型驚跳及在焦慮之應 激性體溫升高模型中具有活性。此外，該等化合物經展示 在氯胺酮或安非他命（amphetamine)誘發之移動加快的逆轉 中有活性，及在精神分裂症之聽覺驚跳效應模型中安非他 命誘發之前脈衝抑制之中斷的逆轉中有活性（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185 ； Psychopharmacology 2005, 179, 271-283) ° 最近，動物研究進一步揭示代謝型麩胺酸受體亞型2之 選擇性正向異位調節劑聯苯-茚酮（BINA)阻斷精神病之迷 幻藥物模型，其支持靶向mGluR2受體用於治療精神分裂 症中麩胺酸功能障礙的策略（Mol. Pharmacol. 2007，72, 477-484) ° 正向異位調節劑能夠增強麩胺酸鹽反應，但其亦展示增 強對鄰位mGluR2促效劑（諸如，LY379268或DCG-IV)之反 應。此等資料提供治療上述涉及mGluR2之神經及精神疾 病之另一新穎治療方法的證據，其將使用mGluR2之正向 134479.doc 200922566 異位調節劑與mGluR2之鄰位促效劑的組合。 本發明化合物優於EP申請案第〇7103654號中所述之化合 物，因為其展示較高活體外效能及改良之活體内藥物動力 學’尤其增加之大腦含量。 【發明内容】 本發明係關於具有代謝型麩胺酸受體2調節劑活性之化 合物，該等化合物具有式（I): 〇

(I) 及其立體化學異構形式，其中 R1為Cw烷基；或經c3_7環烷基、苯基或經鹵基、三氟曱基 或二乱曱氧基取代之苯基所取代之C 1 - 3烧基； R2為鹵基、三氟曱基、Cu烷基或環丙基； R3為氫或鹵基 X為 〇、S、so、so2或 cf2 ;且

Ar為未經取代之苯基、未經取代之吡啶基、或經一或兩個 選自由以下基團組成之群的取代基取代的苯基或吡啶基： 鹵基、Cw烧基、Cw烷氧基、三氟曱基、羥基Cl 3烷基及 (CH2)n-C〇2H ’其中n=〇、1或2;及其醫藥學上可接受之鹽 及溶劑合物，其限制條件為當R3為2ι_氟時，則Ar*為經一 或兩個C!_3烧基取代基取代之3_D比咬基。 在一實施例中’本發明係關於式⑴化合物或其立體化學 134479.doc -10- 200922566 異構形式，其中 R1為1-丁基、2 -甲基-1-丙基、3 -甲基-1-丁基、（環丙基）甲 基或2-(環丙基）-1_乙基， R2為氣或三氟甲基； R3為氫、氣或氟； X為Ο ;且

Ar為經至少一個甲基取代之吼啶基，或經COOH或羥基Ci 烷基取代之苯基；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一實施例中，本發明係關於式（I)化合物或其立體化學 異構形式，其中 R1為1-丁基、3-甲基-1-丁基、（環丙基）甲基或2-(環丙基）· 1-乙基； R為氣； R3為氣或氟； X為〇 ;且

Ar為2-曱基0比咬-4-基、2-曱基σ比0定-3 -基或2,6-二曱基°比 啶-4-基， 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一實施例中’本發明係關於式（I)化合物或其立體化學 異構形式，其中

Rl為1-丁基、3-甲基_1_丁基、（環丙基）曱基或2_(環丙基）· 1-乙基； R2為氣； R為3'-氣或3'-1 ; 134479.doc 200922566 x為ο ;且

Ar為2-曱基吡啶-4-基、2-曱基吡啶-3-基或2,6-二甲基吡 啶-4-基， 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 作為基團或基團之一部分的標記法Cw烷基定義具有1至 3個碳原子之飽和直鏈或支鏈烴基，諸如甲基、乙基、s 丙基及1-曱基乙基。 作為基團或基團之一部分的標記法Cw烷基定義具有1至 6個碳原子之飽和直鏈或支鏈烴基，諸如甲基、乙基、^ 丙基、1-甲基乙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-曱基-1-丁 基、1-戊基、1-己基及其類似物。 標記法C3_7環烧基定義具有3至7個碳原子之飽和環狀烴 基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 作為基團或基團之一部分的標記法鹵基或_素為氟、 氣、溴、峨之總稱。 對於治療用途而言，式（I)化合物之鹽為彼等其中平衡離 子為醫藥學上可接受者。然而，非醫藥學上可接受之酸及 驗之鹽亦可（例如）用於製備或純化醫藥學上可接受之化合 物。不管是否為醫藥學上可接受的，所有鹽均包括於本發 明之範圍内。 醫藥學上可接受之鹽經定義為包含式（I)化合物能夠形成 之治療活性無毒酸加成鹽形式。該等鹽可藉由以適當酸 (例如，無機酸’例如尤其鹽酸、氫溴酸之氫齒酸；硫 酸；硝酸及磷酸；有機酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、 134479.doc 12 200922566 乳酸、丙綱酸、草酸、丙二酸、丁二酸、順丁稀二酸、反 丁烯二酸、翁果酸、酒石酸、檸檬酸、甲貌績酸、乙烧於 酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、環拉酸 尹、 尺楊酸、對胺基水楊 酸及雙羥酸）處理式⑴化合物之鹼形式來獲得。 相反地，該等鹽形式可藉由以適當驗處理什而轉化為游離 驗形式。 含有酸性部分之式（I)化合物亦可Μ 地U 口物亦了精由以適當有機驗及無 機驗處理而轉化為其治療活性無毒驗鹽形式。適當驗睡形 式包含(例如)銨鹽、驗金屬及鹼土金屬鹽，尤其链'納' 卸、鎮及約鹽；有機驗之鹽1如节星青黴素 (be—)嗜甲基-D-還原葡糖胺、經胺鹽及胺基酸之 鹽，例如精胺酸及離胺酸之鹽。 相反地’該等鹽形式可藉由以適當酸處理而轉化為游離 酸形式。 術語溶劑合物包含式⑴化合物能夠形成之溶劑加成形式 以及其鹽形式。該溶劑加成形式之實例為(例如)水合物、 醇化物及其類似物。 上文所用之術語”立體化學異構形式”定義式⑴化合物可 具有之所有可能異構形式。除非另外提及或說明，化合物 之化學命名表示所有可能的立體化學異構形式之混合物， =合物含有基本分子結構之所有非對映異構體及對映 舞本發明亦涵蓋式⑴化合物及其鹽及溶劑合物之個 別異構形式之每一者，其大體 之結合低於·。，較佳即與其他異構體 权佳低於5/。，尤其低於2%且最佳低於 134479.doc •13· 200922566 1%。因此，當式（i)化合物指定為（例如）(R)，此意謂化合 物大體上不含（S)異構體。立體中心可具有1或1構型；二 價環狀（部分）飽和基團上之取代可具有順式或反式構型。 根據CAS命名慣例，當化合物中存在兩個已知絕對構型 之立體中心時，向最低編號之對掌中心、參照中心指定及 或夕描述符（基於Cahn-Ingold-Prelog順序規則）。第二立體 中心之構型使用相對描述符[及”或表示，其中 R*總是指定為參照中心且[及*,及*]表示具有相同對掌性之 中心，且表示不同對掌性之中心。舉例而言，若化 合物中最低編號之對掌中心具有s構型，且第二中心為及， 則立體描述符將指定為。若使用"α"及"卜則具

在本申請案之構架中， 憂先取代基之 I”位置。環系 最優先取代基的位置（式⑴化 照原子上最優先取代基之位 面同側則命名為"α"，或若在 尤其當相對於式（I)化合物提及之

係選自3Η、11〇及181?之群。 134479.doc 14 200922566 製備 本發明化合物一般 ^ „ 藉由各自為熟習此項技術者已知之 一連串步驟製備。詳古 ° < ’化合物可根據以下合成方法製 備。 式（I)化合物可以對映 τ映異構體之外消旋混合物形式合成， 其可根據此項技術φ ρ Α 已知之拆分程序彼此分離。式（I)之外

消方疋化合物可藉由盘人搞料♦ L 一 σ適對掌性酸反應轉化為相應非對映

異構鹽形式。該蓉韭机A 隹對映異構鹽形式隨後藉由（例如）選擇 性或分步結晶來分離且對映異構體藉由鹼自其釋放。分離 式（I)化合物之對映異構形式的替代方式涉及使用對掌性固 疋相之液相層析法。§亥純立體化學異構形式亦可由適當起 始材料之相應純立體化學異構形式產生，其限制條件為反 應立體特異性發生。 A·最终化合物之製備 實驗程序1 式（I)化合物可藉由使式（„)中間物與式（111)化合物根據 反應流程（1)反應來製備，此為在合適反應惰性溶劑（諸 如’ M-二噁烷或惰性溶劑之混合物（諸如，1 5 —恶現/ DMF))中在合適鹼（諸如，NaHC〇^Na2C〇3水溶液）、以錯 合物催化劑（諸如，肆（三苯膦）鈀（0))存在下在習知加熱條 件或在微波照射條件下加熱歷時使反應完成之合適時門 (通常在150°C下在微波照射下將反應混合物加熱丨〇分梦）進 行之反應。在反應流程（1)中，所有變數如式⑴由 、…甲所定義 且Y為適於Pd介導之與_酸或g朋酸酯偶合之基團（諸如 ^ 134479.doc • 15- 200922566 素或三氟甲磺酸鹽）且R4及R5可為氫或烷基，或可一起形 成（例如）式-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2-之 二價基團。該等中間物（π)及（III)可根據反應流程⑺至 (15)來製備。最終化合物中存在之不同官能基向式（〗）之其 他官能基之轉換可藉由熟習此項技術者熟知的合成方法進 行。 反應流程1

0

(II)

B.中間物之製備 實驗程序2

式（II-a)中間物（其中Y表示鹵素（鹵基））可藉由使式（iv)中 間物與合適i化劑（諸如，氧溴化磷）反應來製備，此為在 合適反應惰性溶劑（諸如，DMF)中在適度高溫下（諸如， 110 c)下進行之反應。在反應流程中，所有變數如式⑴ 中所定義。

(IV) 反應流程2 一 R1

實驗程序3 式（ΙΙ-b)中間物（其中γ表示三氟甲磺酸鹽）可藉由使式 134479.doc -16- 200922566 (ιν)中間物與三氟曱磺酸酐（亦稱為三氟甲烧磺酸k)反應 來製備，此為在合適反應惰性溶劑（諸如，二氯甲烷）中在 鹼（諸如’吡啶）存在下在低溫（諸如，_78。〇下進行之反 應。在反應流程（3)中’所有變數如式⑴中所定義。 反應流程3

〇 R2

(IV)

HO

實驗程序4

式（IV-a)中間物（其中R2表示鹵素）可藉由使式中間物 與基丁二醯亞胺試劑（諸如氣丁二醯亞胺、溴丁 二酿亞胺或7V-碘丁二醯亞胺）根據反應流程（4)反應來製 備°此反應係在合適反應惰性及非質子性溶劑（諸如，二 氣甲烧或1，2-二氣乙烷）中進行，將反應混合物在合適溫度 (通常室溫）下攪拌歷時完成反應所要時間。在反應流程（4) 中’變數R1如式（I)中所定義。 反應流程4

HO

N-鹵基丁二醯亞胺 (V)

.R1 (IV-a) 實驗程序5 式（iv-b)中間物（其中R2表示三氟甲基、Ci·3烷基或環丙 基）可藉由使式（VI)中間物在合適反應惰性溶劑（諸如，乙 醇）中在催化劑（諸如，活性炭上1〇%把）存在下水解歷時確 134479.doc 200922566 保完成反應之時間（通常在室溫個氫氣大氣壓下歷時2 小時）來製備。在反應流程（5)中，變數Ri如式⑴中所定 義。 反應流程5 〇

(VI) “氫化反應”

,R1 (IV-b) R2 = CF3, Cm烷基或環丙基 實驗程序6 式（V)中間物可藉由使式（VII)中間物在合適反應惰性溶 劑（諸如，乙醇）中在催化劑（諸如，活性炭上1〇%鈀）存在下 氫解歷時確保完成反應之時間（通常在室溫及1個氫氣大氣 壓下歷時2小時）來製備。在反應流程（6)中，變數R1如式（I) 中所定義。 反應流程6

實驗程序7 式（VII)中間物可藉由此項技術中之已知程序藉由使市售 4-苯甲氧基-///-吡啶-2_酮[CAS: 53937-02-3]與市售式 (viii)烷基化劑（其中，z為離去基）使用鹼（諸如，K2C〇3) 及視情況之破鹽（諸如，ΚΙ)在惰性溶劑（諸如，乙腈或 DMF)中在適度高溫（諸如，80-120。〇下反應歷時使反應完 134479.doc -18 - 200922566 成之合適時間（例如’ 16小時）來製備。在反應流程⑺中 變數Rl如式⑴中所定義且z為離去基（諸如，函素）。 反應流程7

(VII) 實驗程序8

式d)中間物(其中R2為鹵素)可藉由使式(νιι)中間物 與市售iv·自基丁二醯亞胺（諸如，I氣_(ncs)、…溴_ (NBS)或沁碘丁二醯亞胺（NIS))在合適反應惰性溶劑（諸 DMF、一氯曱烷或乙酸）中通常在室溫下反應1至24小 時來製備。在反應流程（8)中，變數R1如式⑴中所定義。 反應流程8

L

NCS, NBS 或 NIS (VII)

(Vl-a) 實驗程序9 式（VI-b)中間物（其中r2表示CF3)可藉由使式（vi_a)中間 物（其中鹵素表示琪）與市售2,2-二氟-2-(氟確醯基）乙酸甲 酯在合適反應惰性溶劑（諸如，DMF)中在合適銅鹽（諸如， 碟化亞銅（I))存在下加熱歷時使反應完成之合適時間（例 如，在100。(：下歷時5小時）進行反應來製備。在反應流程 (9)中，變數Ri如式⑴中所定義。 134479.doc • 19- 200922566 反應流程9

(Vl-a) (V'-b) 實驗程序10 式（VI-C)中間物（其中…為Cl_3烷基或環丙基）可藉由使式 (VI-a)中間物與烷基-或環丙基_蝴酸衍生物（諸如，= 丙基蝴酸或甲基蝴酸）在合適反應惰性溶劑（諸如，丨 噁烷）中在合適鈀催化劑_錯合物（諸如，[丨’丨,-雙（二苯膦） 一茂鐵]-二氣鈀（II)_DCM錯合物）存在下且在合適鹼（諸 如，NaHCOO存在下在微波照射下加熱歷時使反應完成之 合適時間（例如在l75t：下歷時2〇分鐘）進行反應來製備。在 反應流程（10)中，變數R1如式⑴中所定義。 反應流程10

(VI*c):R2 = C1.3烷基或環丙基 實驗程序11 式（III)中間物可藉由此項技術中之已知程序藉由使式 (IX)中間物與合適硼源（諸如，雙（頻哪醇根基）二硼）在鈀催 化劑（諸如，二氯化1，1,_雙（二苯膦）二茂鐵鈀（11)存在下在 惰性溶劑（諸如，二氯曱烷）中在合適鹽（諸如，乙酸鉀）存 在下在適度高溫（諸如，110°C)下反應（例如）16小時來製 134479.doc 200922566 此外，式（III)中間物可藉由金屬-鹵素交換技術中之已知 程序且隨後與來自式（IX)中間物之適當硼源反應來製備。 因此，例如，使式（IX)中間物與有機鋰化合物（諸如，正丁 基鋰）在適度低溫（諸如，_40。0 )下在惰性溶劑（諸如，THF) 中反應，隨後與適當硼源（諸如，三曱氧基硼烷）反應。 在反應流程（11)中’所有變數如式⑴中所定義且r4及r5 可為氫或烧基，或可一起形成（例如）式_ch2ch2-、 -CH2CH2CH2-或-C(CH3)2C(CH3)2_ 之二價基團。 反應流程11

實驗程序12 式（IX)中間物可藉由此項技術中之已知程序藉由使齒化 之式（X)中間物與合適式（XI)中間物（諸如，2,3_二甲基·4_ 硝基-°比°定-1-氧化物）在合適驗（諸如，氫化納）存在下在惰 性溶劑（諸如’二甲基甲醯胺）中在適度高溫（諸如，l8〇t：) 下在經典加熱或微波照射加熱下反應歷時確保完成反應之 合適時間來製備。在反應流程（12)中’所有變數如式⑴中 所定義’鹵素可為氣、溴或碘且W為合適離去基（諸如，幽 素或硝基）。 反應流程12 134479.doc 21 200922566 R3 i基 驗/加熱 + 、W * (X) (XI) 實驗程序13 R3 a、jCt 錄 x (IX) 此外’式（IX)中間物可藉由此項技術中之已知程序自式 (ΧΠ)苯胺類中間物經由桑德邁爾型反應（Sandmeyer type reaction)來製備。在反應流程（13)中，所有變數如式⑴中 所定義且鹵素可為氣、溴或碘。 反應流程13 R3 桑德邁爾型反應 (XII) 實驗程序14 R3 , ^ (IX) 式（XII)中間物可藉由此項技術中已知之程序自式（Xm) 中間物藉由此項技術中之已知程序（諸如，催化氫化或使 用氣化錫（II)二水合物作為還原劑）將硝基還原為胺基官能 基來製備。在反應流程（14)中，所有變數如式⑴中所定 義。 反應流程14 R3 、iy。2 —^__. (XIII) 實驗程序15 slT2 (XII) 式（XIII)中間物可藉由此項技術中已知之程序藉由使式 (XIV)中間物與式（XV)之合適中間物在合適鹼（諸如，碳酸 134479.doc -22· 200922566 熱且 在惰性溶劑（諸如，四氫呋喃）中在適當溫度下加 ’、、、且在慣用加熱條件或微波照射下歷時使反應完成之合適 時間進订反應來製備。在反應流程（15)中’所有變數如十 ⑴中所定義。 雙數如式 反應流程15 |y。2 +' 驗/加熱 ΧΗ (XIV) (XV) 灰 Ar'JJT (XIII) 式（VHI)、（Χ)、（ΧΙ)、（χιν)及（χν)之起始材料為市售 r 或可根據任何熟習此項技術者熟知的習知反應程序所製備 的中間物。 藥理學 本發明所提供之化合物為代謝型麩胺酸受體之正向異位 調希劑’詳言之’其為mGluR2之正向異位調節劑。本發 明化合物似乎不與麩胺酸鹽辨識位點、鄰位配位體位點結 合’而與受體之7個跨膜區内的異位位點結合。在麩胺酸 鹽或mGluR2促效劑存在下，本發明化合物增加mGluR2反 應。預期本發明所提供之化合物藉助於其增加該等受體對 麵胺酸鹽或mGluR2促效劑之反應的能力而對mGiUR2具有 效應’從而增強受體之反應。因此，本發明係關於用作藥 品之本發明化合物，以及本發明化合物或本發明醫藥組合 物之用途，其係用於製造用以治療或預防，尤其治療哺乳 動物（包括人類）之病況的藥物，該治療或預防係受到 mGluR2之異位調節劑，尤其其正向異位調節劑之神經調 134479.doc •23- 200922566 即作用的影響或促進。本發明亦係關於本發明化合物或本 毛月醫藥組口物’其係用於製造用以治療或預防（尤其治 療）哺乳動物（包括人類）之病況的藥物，該治療或預防係受 到mGlUR2之異位調節劑’尤其其正向異位調節劑之神經 調節作用的影響或促進。本發明亦係⑽本發明化合物或 本發明醫藥組合物’其制於治療或預 動物⑽人類)之病況，該治療或預防係受到_ = 位調節丨，尤其其j£向異位調節劑之神經調節作用的影響 或促進。 本發明亦係關於本發明化合物或本發明醫藥組合物之用 途，其係用於製造用以治療、預防、改善、控制或減輕哺 乳動物（包括人類）之與麵胺酸鹽功能障礙有關的各種神經 及精神病症風險的藥物，該治療或預防係受到m(HuR2正 向異位調節劑之神經調節作用的影響或促進。 當本發明據稱係關於本發明化合物或組合物用於製造用 以（例如）治療哺乳動物之藥物的料時，應理解該用途在 禁些權限内欲解釋為(例如)治療哺乳動物之方法，其包括 向需要（例如）該治療之哺乳動物投與有效量之本發明化合 物或組合物。 —π 竹铿及精砰病症包 括以下病況或疾病中之一志客本•久u、丄 T 次夕者·急性神經及精神病症， 諸如心臟旁路手術及移植後之大腦缺陷、中風、大腦缺 血、脊髓損傷、頭部外傷、圍產期缺氧 ' 心跳驟停、低血 糖神經元損傷、癡呆（包括AIDS誘發之療呆）、阿兹海默氏 134479.doc •24· 200922566 症（A1Zheimer,s disease)、亨廷頓氏舞蹈病（H刪ingt〇n，s Chorea)、肌肉萎縮性側索硬化、眼部㈣、視網膜病、 認知障礙、特發性及藥物誘發之帕 金森氏症（Parkinson's disease)、肌肉痙攣及與肌肉強直有關之病症(包括震顫、 癲癇症、抽搐）、偏頭痛（包括，偏頭痛性頭痛）、尿失移、 物質耐受、物質戒斷（包括諸如鸦片冑、尼古丁、煙:產 品、酒精、苯并二氮呼、古柯鹼、鎮靜劑、安眠藥等之物 質）、精神病、精神分裂症、焦慮(包括-般焦慮症、恐慌 症及強迫症）、心境障礙（包括抑鬱、躁症、雙極症卜三又 神經痛、聽力損失、耳鳴、眼睛黃斑變性"區吐、腦水 腫、疼痛(包括急性及慢性狀態、劇痛、難治癒性疼痛、 神經痛及外傷後疼痛）、遲發性運動障礙、睡眠失調（包括 睡眠發作）、注意力缺陷/過動症及行為障礙。 詳言之，該病況或疾病為選自焦慮症、精神病症、人格 障礙、物質關聯性病症、飲食障礙、心境障礙、偏頭痛、 瘤痛症或抽擅症、兒童病症、認知障礙、神經退化、神經 毒性及局部缺血之群的中枢神經系統病症。 較佳地，中樞神經系統病症為選自廣場恐怖症、普遍焦 慮症（GAD)、5金迫症（0CD)、恐'1症、創傷後應激障Z (PTSD)、社交恐懼症及其他恐懼症之群的焦慮症。 較佳地，中樞神經系統病症為選自精神分裂症、妄想 症、分裂情感性精神障礙、類精神分裂症精神障礙及物； 誘發之精神病症之群的精神病症。 較佳地，中枢神經系統病症為選自強迫性人格障礙及精 134479.doc -25- 200922566 神分裂症、分裂型障礙之群的人袼障礙。 ㈣地，中柩神經系統病症為選自，酒 精戒斷、酒精戒斷性擔妄、酒精誘發之精神病症、安非他 命上瘾、安非他命戒斷、古柯驗上痛、古柯驗戒斷、尼古 丁上瘾、尼古丁戒斷、類鴆片上癩及類鴆片戒斷之群的物 質關聯性病症。 較佳地，中枢神經系統病症為選自神經性厭食症及神唆 性貪食症之群的飲食障礙。

較佳地，中樞神經系統病症為選自雙極症σ及π)、循環 情感性精神障礙、抑營、低落性情感疾患、重性抑營症及 物質誘發之心境障礙之群的心境障礙。 較佳地，中樞神經系統病症為偏頭痛。 較佳地，中樞神經系統病症為選自全身性非驚厥性瘤 癇、全身性驚厥性癲癇、複合性部分性癲癇狀態、痛痛小 發作狀態、伴隨或不伴隨意識缺損之部分性癲癇、嬰兒癌 攣症、部分性癲癇持續狀態及其他形式之癲癇之群的癲癇 症或抽搐症。 較佳地，中樞神經系統病症為注意力缺陷/過動症。 較佳地，中;te神㈣統病症為選自譫妄、物質誘發之持 續譫妄、癡呆、mv疾病引起之癡呆、亨廷頓氏症引發之 癡呆、帕金森氏症引發之癡呆、阿茲海默氏型癡呆、物質 誘發之持續性癡呆及輕度認知缺損之群的認知障礙。 在上文提及之病症中’焦慮、精神分裂症、偏頭痛、抑 鬱及癲癇症之治療尤其重要。 134479.doc -26- 200922566 目前，Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) of the American Psychiatric Association之第4版提供用於識別本文所述之病症的診斷 工具。熟習此項技術者將認識存在本文所述之神經及精神 病症的替代命名、疾病分類及分類系統，且此等系統隨著 醫學及科學之進程而進展。 因為該等mGluR2之正向異位調節劑（包括式⑴化合物）增 強mGluR2對麩胺酸鹽之反應，所以本發明方法利用内源 性麵胺酸鹽為有利的^ 因為mGluR2之正向異位調節劑（包括式⑴化合物）增強 mGluR2對促效劑之反應，所以應瞭解本發明擴展至治療 與麵胺酸鹽功能障礙有關之神經及精神病症，其係藉由投 與有效量之mGluR2的正向異位調節劑（包括式⑴化合物）以 及mGluR2促效劑進行。 本發明化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療、預 防、控制、改善或減輕式⑴化合物或其他藥物可具有效用 =疾病或病況的風險，其中藥物在一起之組合比任何單獨 藥物安全或有效。 醫藥組合物 本發明亦係關於醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之 栽劑或稀釋劑及作為活性成份的治療有效量之本發明化人 物’尤其式(I)化合物，其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合 物或其立體化學異構形式。 ° 本發明化合物（尤其式⑴化合物）、其醫藥學上可接受之 134479.doc 27· 200922566 鹽、其溶劑合物及立體化學異構形式，或其任何子群或組 合可經調配為各種用於投與目的之醫藥形式。可引用 用於全身投與藥物之所有組合物作為適當組合物。 為製備本發明之醫藥組合物，作為活性成份的視情況為 =式之有效量之特定化合物與醫藥學上可接受載劑或稀 釋劑後切摻雜組合，該載劑或稀釋劑可視投與所需之製劑 形式採取多種形式。適於（尤其）經口、經直腸、經皮、非 經腸注射或藉由吸人将金# s , 杈與之皁一劑型的此等醫藥組合物為 合需要的。舉例而古，太制1 平而。在製備經口劑型之組合物時，可换 用…般醫樂媒劑中之任一者，在經口液體製劑(諸如，懸 洋液、糖激、驰劑、乳液及溶液）狀況下，諸如水、乙: 二、油類、醇類及其類似物；或在散劑、丸劑、膠 劑狀況下，為固體載劑，諸如殿粉、糖、高嶺土、稀釋 劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。因為易於投 與:以經口投與為較佳的，且錠劑及膠囊呈現最有利之 經口早位劑型，在此狀況下明顯採用固體醫藥載劑。對於 非經腸組合物而言’儘管為幫助溶解可包括其他成份，但 載劑叙將包含至少大部分的無菌水。舉例而言 =:液’其中載劑包含生理食鹽水溶液，葡萄糖溶液 鹽水與葡萄糖溶液的混合物。亦可製備可注射懸 :文該狀況下可採用適當液體載劑、懸浮劑及其類似 液體开固體形式製劑’意欲將其在即將使用前轉化為 勺Α ^ '劑。在適於經皮投與之組合物中，载劑視情況 透增強劑及/或合適濕潤劑，其視情況與微量比例 134479.doc -28· 200922566 的任何種類之合適添加劑組合，如 _ 該荨添加劑不對皮膚誘發 可等添加劑可有助於對皮膚之投藥且/或 幫助製備所要組合物。此等組合物可以多種方式投盘， 例如作為經皮貼片、點劑（spot_on)、軟膏。 /、 將前述f藥組合物調配為單位劑型^於投與及劑量均 Θ性尤其有Μ。如本文所用之單位劑型係指適用作單一劑 物理離放單位’各單位含有與所要醫藥载劑缔合之經 叶异以產生所要治療作用的預定量之活性成份。該等單位 劑型之實例為鍵劑（包括截痕鍵劑或包衣錠劑）、膠囊、丸 劑散劑封包、糯米紙囊劑、检劑、可注射溶液或懸浮液 及其類似物，及其隔離多倍型。 如彼等熟習此項技術者所熟知，投與之確切劑量及頻率 視所用特定式⑴化合物、所治療之特定病況、所治療病況 之嚴重性、特定患者之年齡、體重、性別、病症程度及-般身體狀況以及個體可服用之其他藥物而定。此外，該有 效每曰量顯然可視所治療個體之反應及/或視開出本發明 化合物之醫師的評估而減少或增加。 1視投藥模式而定，醫藥組合物將包含〇〇5至99重量％， 較佳0.1至7〇重量％ ’更佳0，1至5〇重量％活性成份，及！至 外.95重量％，較佳3〇至99 9重量％，更佳5〇至999重量％醫 樂學上可接受之载劑，所有百分比係以組合物之總重量 計。 如已提及，本發明亦係關於包含本發明之化合物及一或 多種其他藥物的醫藥組合物，其係用於治療、預防、控 134479.doc -29· 200922566 制、改善或減輕式（i)化合物或其他藥物可具有效用之疾病 或病況的風險，且係關於該組合物用於製造藥物的用途。 本發明亦係關於本發明化合物與mG丨uR2鄰位促效劑之組 合。本發明亦係關於用作藥品之該組合。本發明亦係關於 包含⑷本發明之化合物，其醫藥學上可接受之鹽或其溶劑 合物，及（b)mGluR2鄰位促效劑之產〇口〇，其係以組合製劑 形式同時、單獨或相繼用於治療或預防哺乳動物（包括人 類）之病況，其治療或預防受到mGluR2異位調節劑，尤其 正向mGluR2異位調節劑之神經調節作用的影響或促進了 省組合物或產品之不同藥物可在單一製劑中與醫藥學上可 接受之載劑或稀釋劑組合，或其各自可與醫藥學上可接受 之載劑或稀釋劑一起以分開製劑形式存在。 【實施方式】 以下實例意欲說明（但不限制）本發明之範疇。 化學 以下實例中說明用於製備本發明化合物之若干方法。除 非另外。主明’否則所有起始材料係購自供應商且無需進一 步純化即使用。 下文中，"THF”意謂四氣咬喃；"DMF,_意謂二甲基 曱醯胺，EtOAe”意謂乙酸乙§旨；"DCM"意謂二氣甲院； DME意謂ls2•二曱氧基乙烷；”dce"意謂以·二氣乙烷； 1删”意謂二異丙醚；"DMs〇”意謂二甲亞礙；"则 思明[1，1 _聯萘]-2,2'-二基雙[二苯膦];nDBun意謂-二 氣-7-雙環[5.4.0]十—烯mm 134479.doc 200922566 在單模式反應器：InitiatorTM Sixty EXP微波反應器 (Biotage AB)，或多模式反應器：MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.)中進行微波輔助反應。 說明1 4-苯甲氧基-1-環丙基甲基-2好比啶-2-酮（D1)

向4-苯曱氧基- 比σ定-2-酮（5.0 g，24.84 mmol)於乙腈 (200 ml)中之溶液中添加溴甲基-環丙烷（3.68 g，27.33 mmol)及碳酸鉀（10.3 g，74.52 mmol)，且將混合物在回流 溫度下加熱16小時。將反應混合物經矽藻土過濾且真空濃 縮。接著將粗殘餘物用乙醚濕磨以產生呈白色固體之純 Dl(6.32 g，98%) ° 說明2 1-環丙基甲基-4-羥基djy-吡啶-2-酮（D2)

在氫氣氣氛下將中間物Dl(2.0 g，7.83 mmol)與催化量 之10°/。鈀/活性炭在乙醇（300 ml)中之混合物攪拌2小時。將 混合物經矽藻土過濾且將溶劑真空蒸發以產生中間物D2 (1.3 g，100%)，其未經進一步純化即使用。 134479.doc -31 · 200922566 說明3 1-丁基-3-氣_4_羥基_/丑_咕咬_2_輞（D3)

將#-氣丁二酿亞胺（1.6 g’ 11.96 mmol)添加至1-丁基-4-羥基-比啶-2-酮（2.0 g’ 11.96 mmol)(如針對描述D2中 所述來製備）於DMF(30 ml)中之溶液中。將反應物在室溫 下授拌隔夜且接著將其真空濃縮。將粗產物藉由管柱層析 法（石夕勝；0-5%甲醇/DCM作為溶離劑）純化產生中間物 D3(2.0 g，83%)。 說明4 二氟甲院續睃1_ 丁基_3·氣-2-側氧基·1，2-二氫》比咬·4-基酯 (D4)

向中間物D3(2.0 g，9.92 mmol)於DCM(80 ml)中之冷卻 (-78 C )溶液中添加。比咬（1 6〇 ml ’ 19.8 mmol)。將所得溶液 攪拌10分鐘。添加三氟甲烷磺酸酐（19〇 m卜10.9 ， 且將所得溶液在-78°C下攪拌3小時。接著’將混合物溫至 室溫且藉由添加氣化銨飽和水溶液使其驟冷，將其以水稀 釋且以DCM萃取，乾燥（NasSCU)且將溶劑真空蒸發，產生 134479.doc •32· 200922566 作為粗產物之中間物04(3.31 g，1GG%)，其未經進— 化即可使用。 八毛 說明5 -吡啶- ==酸…環丙基甲基_2_側氧一氣

根據用於合成中間物D4之相同程序，但使用中間物3 氣-1-環丙基甲基_4_羥基_7丑_吡啶_2_酮作為起始材料製備 中間物D5。 說明6 4-苯甲氧基-1-環丙基甲基_3_碘_/丑_吡啶_2_酮（D6)

向中間物Dl(3.0 g，11.74 mmol)於乙酸（40 ml)中之溶液 中添加JV-碘丁二醯亞胺（2 64 g，i i 74 mmol)。將反應混合 物在室溫下攪拌丨小時，隨後將其真空濃縮。將殘餘物藉 由管柱層析法（矽膠；DCM作為溶離劑）純化且最終自乙醚 再結晶以產生呈固體之中間物D6(4.12 g，92%)。 說明7 4_苯甲氧基-1-環丙基甲基_3_三氟甲基孖-吡啶-2-酮（D7) 134479.doc -33· 200922566

r 將2,2-二氟-2-(氟磺醯基）乙酸甲酯（0.67 ml，5.24 mmQl) 及中間物D6( 1 ·0 g ’ 2·63 mmol)添加至破化亞鋼（1)(〇 99 g ’ 5,24 mmol)於DMF(30 ml)中之溶液中。接著將混合物 在l〇〇°C下加熱5小時’隨後將其經矽藻土過濾且將據液真 空濃縮。將殘餘物藉由管柱層析法（矽膠；DCM作為溶離 劑）純化以產生中間物D7(0.76 g，89%)。 說明8 1-環丙基甲基-4-羥基-3-三氟甲基·/丑-吡啶-2-酮（D8)

在氫氣氣氛下將中間物D7(2_0 g，6.19 mmol)、催化量 之10%鈀/活性炭及乙醇（6〇 ml)之混合物攪拌2小時。將混 合物經矽藻土過濾且將溶劑真空蒸發以產生粗中間物 D8(1.45 g ’ 100%) ’其未經進一步純化即使用。 說明9 4-溴-1-環丙基甲基-3-三氟甲基_7丑-批啶-2-酮（D9)

134479.doc •34· 200922566 向中間物D8(2.60 g ’ 11·1 mm〇l)於DMF(50 ml)中之溶液 中添加氧溴化磷（7.03 g，24.5 mmol)且將混合物在ii〇°C下 加熱1小時。在冰浴中冷卻後’使溶液在水與EtOAc之間分 溶。在以EtOAc萃取3次後，將經合併之有機溶離份乾燥 (Na2S04)且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由管柱層析法（矽 膠；DCM作為溶離劑）純化。收集所要溶離份且真空蒸發 以產生中間物D9(1.38 g，42%)。 說明10 4-(4-溴-苯氧基）·2-甲基-吼啶（D10)

將4-溴苯盼（1 .〇 g，5.78 mmol)添加至氫化納（〇.3 g， 7·51 mmol)於iV-曱基η比略咬酮（1〇 mi)中之溶液中。授拌1〇 分鐘後’添加4-氣-2-曱基吡啶（〇·96 g，7.51 mmol)。在 250°C下在微波照射下將反應混合物加熱45分鐘。冷卻至 室溫後，將混合物以乙醚稀釋且以水洗滌。接著將溶液以 額外乙醚萃取，將有機層乾燥（NazSO4)且將溶劑真空蒸 發。將粗產物藉由管柱層析法（矽膠；DCM作為溶離劑）純 化。收集所要溶離份且真空蒸發以產生中間物Di〇(i h g，88%)。 說明11 2_甲基_4·丨4-(4,4,5，s_四甲基_【132】二氧硼味_2基卜苯氧 基】-吼啶（D11) 134479.doc 35· 200922566

將雙（頻哪醇根基）二硼（0.37 g，1·45 mmol)及乙酸鉀 (0·39 g，4.0 mmol)添加至中間物D10(0_35 g，1.33 mmol) . 於二噁烷（4 ml)及DMF( 1 ml)中之溶液中。將混合物脫氣且 接著添加與DCM錯合之[1，1，-雙（二苯膦基）-二茂鐵]_二氣鈀 (II) ; (1:1)(0.032 g，0.04 mmol)。在 150°C下在微波照射下 (將反應混合物加熱10分鐘。冷卻至室溫後，添加水且將混 合物以EtOAc萃取。將有機溶離份乾燥（Na2S〇4)且將溶劑 真空蒸發以產生呈粗產物之所要晒酸鹽Dll(〇.41 g， 100%) ’其未經進一步純化即可使用。 說明12 4·(4-溴-3-氟苯氧基）_2_曱基吡啶1氧化物（D12)

將4-溴-3-氟苯酚（0·5 g，2 61 mm〇i)添加至氫化鈉（〇 115 g，2.90 mmol)KDMF(5 ml)中之溶液中。攪拌1〇分鐘後， 添加4-硝基-2-产咬氧化物（〇37g，241 _〇1)。在18代

134479.doc • 36 - 200922566 醇/DCM作為溶離劑）純化。收集所要溶離份且真空蒸發以 產生中間物D12(0.33 g，49%)。 說明13 4-[3-氟·4·(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧硼咪-2-基）_苯氧基卜 2-曱基-吡啶（D13)

將雙（頻哪醇根基）二蝴（1.34 g，5.31 mmol)及乙酸卸 (0.52 g’ 5.31 mmol)添加至中間物 D12(0.5 g，1_77 mmol) 於二°惡烧（10 ml)及DMF(3 ml)中之溶液中。將混合物脫氣 且接著添加與DCM錯合之[i，r_雙（二苯膦基）_二茂鐵]_二氣 把（II) ; (1:1)(0.06 g ’ 〇_〇7 mmol)。在 150。(：下在微波照射 下將反應混合物加熱1 〇分鐘。冷卻至室溫後，添加水且將 混合物以EtOAc萃取。將有機溶離份乾燥（Na2S〇4)且將溶 劑真空蒸發以產生呈粗產物之所要I明酸鹽Di3(0.58 g， 100%) ’其未經進一步純化即可使用。 說明14 3-(2-氟-4-硝基苯氧基）_2,6_二甲基_0比啶（D14)

將2,6-二甲基-〇比啶_3_醇（3 〇 g，24 35 mm〇l)及碳酸鉋 g (15.87 g ’ 48.71 mmol)添加至 3,4_二氟硝基苯（3.87 134479.doc -37- 200922566 24.35 mmol)於DMF(3〇 ml)中之溶液中。將混合物在14(Γ(： 下加熱2小時。冷卻至室溫後，將其經矽藻土過濾且將溶 劑真空蒸發。將粗產物藉由管柱層析法（矽膠；2%甲醇/ DCM作為溶離劑）純化以產生中間物d14(5.88 g，92%)。 說明15 4_(2,6-二曱基-吡啶_3_基氧基）_3_氟_苯胺（D15)

在氫氣氣氛下，在室溫下將中間物D14(5.88 g，22.44 mmol)及l〇% Pd/C(約〇_5 g，催化）於乙醇（2〇〇 ml)中之混合 物攪拌3小時。將混合物經矽藻土過濾且將溶劑真空蒸發 以產生中間物D15(5.23 g，100%)，其未經進一步純化即 使用。 說明16 3-(4-溴-2-氟-苯氧基）-2,6-二甲基-吼啶（D16)

將亞硝酸鈉（4.57 g，66.3 mmol)於水（75 ml)中之溶液逐 滴添加（經45分鐘）至中間物D 15(7.7 g，33.2 mmol)於48〇/〇 HBr水溶液（75 ml)中之冷卻（0°C)溶液中。將反應混合物溫 至室溫且進一步授拌15分鐘，隨後將其再次冷卻至〇°c且 逐份添加溴化銅（1)(7.3 1 g，49.8 mmol)。使混合物達到室 溫，攪拌15分鐘且最終將其在140°C下加熱1.5小時。將反 134479.doc 38· 200922566 應/¾ σ物冷卻至至溫且以碳酸卸飽和水溶液中和。添加 EtOAc，將有機層分離且以鹽水洗滌，乾燥（Nksoj且真 空洛發溶劑。將粗產物藉由管柱層析法（矽膠；〇_丨〇% EtOAc/庚燒作為溶離劑）純化。收集所要溶離份且真空蒸 發以產生呈淺褐色油狀之D16(8.75 g，89%)。 說明17 3-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2】二氧硼味·2-基）苯氧基】_ 2,6-二甲基-吡啶（D17)

將雙（頻哪醇根基）二硼（3.86 g，15.2 mmol)及乙酸鉀 (1.48 g’ 15.2 mmol)添加至中間物D16(1.5 g，5_07 mmol) 於^一 °惡院（9 1111)及DMF(3ml)中之溶液中。將混合物脫氣且 接著添加與DCM錯合之[1，1'-雙（二苯膦基）-二茂鐵]-二氣鈀 (II) ; (1:1)(0.16 g，0_20 mmol)。在 150。(3 下，在微波照射 下將反應混合物加熱1 〇分鐘。冷卻至室溫後，添加水且將 混合物以EtOAc萃取。將有機溶離份乾燥（Na2S〇4)且將溶 劑真空蒸發以產生呈粗產物之所要_酸鹽D17(1.74 g ’ 100%)，其未經進一步純化即可使用。 說明18 3-(3-氟-4-硝基苯氧基）_2,6_二甲基-吼啶（D18) 134479.doc -39· 200922566

〇ΧϊΓ 根據上文針對D14所述之相π 1钆您相冋程序，但自2,4-二氟硝基 苯(3.87 g，24.35 mmol)聞私 Β m )開始且使用THF作為溶劑且使反應 混合物回流12小時來劁锯+ 士 w 吁錢備此中間物。藉由管柱層析法純化 後’獲得中間物D18(6.18 g，96。/(〇。 說明19 4-(2,6-二甲基-啦咬_3_基氧基）2氟苯胺（di9)

〇XXF 根據上文針對D15所述之相同程序但使用D18(6.18 g， 23.58 mmol)作為起始材料製備此中間物。此經分離之中間 物1)19(5.47 g，100%)未經進一步純化原樣使用。 說明20 3-(4-溴-3-氟-苯氧基）_2,6-二曱基啶（D2〇)

XC 根據上文針對D16所述之相同程序但使用d19(4 4 g， 18.9 mmol)作為起始材料製備此中間物。分離出呈淺褐色 油狀之中間物D20(4.42 g，79%)。 說明21 3-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[ny二氧硼味_2_基）苯氧基卜 2,6-二甲基·吡啶（D21) 134479.doc -40- 200922566

根據上文針對D1 7所述之相πy &之相同程序，但使用D20(1.0 g， 3.37 mm〇1)作為起始_，且在i5(n：下加熱4〇分鐘而㈣ 分鐘’獲得此中間物。此經分離之中間物〇21(219 g， 100%)未經進一步純化原樣使用。

說明22 4-(4-溴-2-氟-苯氧基卜2,6_二甲基比啶（D22)

在1 5 0 C (油洛溫度）下將4 -漠-2，6 -二曱基-〇比。定（1 g，5.4 mmol)、4-漠-2-氟-苯酴（0.59 g，5,4 mmol)及碳酸鉀（0.89

g，6.4 mmol)於二曱苯（2 ml)中之混合物在密封管中加熱 48小時。冷卻至室溫後，將混合物以EtOAc稀釋且經;5夕藥 土墊過濾。將濾液蒸發至乾燥且將因此獲得之粗產物藉由 管柱層析法（矽膠；DCM至DCM/至多10% EtOAc作為溶離 劑）純化。收集所要溶離份且真空蒸發以產生中間物D22 (1.28 g，80%)。 說明23 4_[2_氟_4-(4,4,5,5_四甲基-[I，3,2]二氧硼咮-2-基）-苯氧基卜 2,6-二甲基-吡啶（D23) 134479.doc •41 200922566

將雙（頻哪醇根基）二硼（1.286 g，5.06 mmol)及乙酸鉀 (0.994 g，10,13 mmol)添加至中間物 D22(l g，3.37 mmol) 於1，4-二噁烷（10.8 1111)及〇河？（1.2 1111)中之溶液中。將混合 物脫氣且接著添加與DCM錯合之[1，1'_雙（二苯膦基）-二茂 鐵]-二氯鈀（11)(1:1)(0.0827 g，0.101 mmol)。在 150°C 下在 微波照射下將反應混合物加熱10分鐘。冷卻至室溫後，添 加水且將混合物以EtOAc萃取。將有機溶離份乾燥 (Na2S〇4)且將溶劑真空蒸發以產生呈粗產物之所要酬酸鹽 D23( 1 · 1 5 g，1 〇〇%)，其未經進一步純化即可使用。 說明24 4-(4-羥基-笨氧基）-苯甲酸甲酯4-(4-羥基·苯氧基）-苯甲酸 甲酯（D24)

在氣氣氣氣下將氣化蝴-甲硫喊複合物[Cas. 353-43-5] (15.64 nU’ 148.67 mmol)逐滴添加至4-(4，_曱氧基苯氧基） 苯甲酸曱醋[CAS: 38342-84-6](1.28 g，4_9 mm〇1)於 dcm (100 ml)中之在冰-水浴中冷卻之經攪拌溶液中。將所得混 合物擾拌5小時。將反應混合物以水洗條且接著以μ萃 134479.doc -42· 200922566

取。將有機層分離且乾燥(Na2S〇4)，且將溶劑蒸發至乾 燥。將殘餘物藉由管柱層析法（石夕膠；〇1〇% Et〇Ac/DcM 作為溶離劑）純化。收集所要溶離份且真空蒸發以產生中 間物 D24(0.89 g，74%)。 說明25 4-(4-二氟甲燒磺醯氧基_苯氧基）苯甲酸甲酯（D25)

將三氣甲院續酸野（0.92㈤，5 46 _〇1)逐滴添加至中 間物 D24(〇,89 g，3·64 mm〇l)及三乙胺（1.01 ml，7.29 mm〇1)於DCM(40 ml)中之冷卻（_78t)溶液中。將所得反應 混合物進一步攪拌，使其溫至室溫歷時1小時。將混合物 以水洗滌且將有機層分離且乾燥（Najh)且將溶劑蒸發至 乾燥。將殘餘物藉纟管柱層析法（石夕膠；DCM作為溶離劑） 純化。收集所要溶離份且真空蒸以發產生中間物乃 g > 91%) 〇 說明26 4-[4-(4’4’5’5_四甲基-口’3’2】二氣觸味·2基）苯氧基】·苯甲 酸甲酯（D26)

在氮氣氣氛下，在】5(TC下在微波照射下將中間物d25 134479.doc -43- 200922566 (0.80 g，2.12 mmol)、雙（頻哪醇根基）二硼（1.35 g，5.31 mmol)、乙酸鉀（0.835 g，8·5 mmol)及與 DCM 錯合之 雙（二笨膦基）-二茂鐵]-二氣鈀（11)(1:1)(0.10 g，〇 127 mmol)於脫氧二噁烷（9 ml)及脫氧DMF(1 ml)中之混合物加 熱40分鐘。冷卻至室溫後，將混合物以EtOAc稀釋且經石夕 藻土過據。將遽液以水及鹽水洗務，將有機層乾燥 (NazSO4)且將溶劑蒸發至乾燥，產生作為粗產物之所要酉朋 酸鹽D26(2.49 g ’ 100%) ’其未經進一步純化即使用。 說明27 4-[4_(1-丁基_3-氯-2-側氧基_1，2_二氫-吼咬_4·基）_苯氧基卜 苯甲酸甲酯（D27)

在氮氣氣氛下，在140°C下在微波照射下，將中間物D26 (1·77 g，1.5 mmol)、中間物 D4(〇 5 g，i 5 mm〇l)、肆（三 笨膦）把（0)(〇.17§’〇.15111111〇1)及]^11(：;〇3(68，過量）於脫 氧一心院（6 ml)中之混合物加熱丨〇分鐘。冷卻至室溫後， 將混合物以EtOAe稀釋且經妙蕩土過渡。將濾液以水，接 著以鹽水洗蘇’將有機層乾燥（NazSCU)且將溶劑蒸發至乾 燥將粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠；40% EtOAc/庚烷 作為洛離劑）純化。將所要溶離份收集且真空蒸發，且再 人將殘餘物藉由官柱層析法（石夕膠；2q_3㈣㈣A"庚烧作 為合離；)純化。收集所要溶離份且真空蒸發以產生呈非 134479.doc -44 - 200922566 晶形固體之中間物D27(0.25 g，40%)。 說明28 2-[4-(4-溴·苯氧基）_苯基]-丙_2_醇（D28)

Βγ 在〇C下，在氮氣氣氛下將甲基漠化鎮於(7 %; 10.304 mmol)中之h4 M溶液添加至4，_(4_溴苯氧基）苯乙酮 (1 g ’ 3.435 mmol ; [CAS: 54916-27-7])於THF(40 ml)中之 經攪拌溶液中。將反應混合物攪拌3小時。將反應藉由添 加氣化銨飽和水溶液中止且以Et〇Ac萃取。將經合併之有 機萃取物乾燥（NadOO且將溶劑蒸發至乾燥。將粗殘餘物 藉由管柱層析法（矽膠；DCM作為溶離劑）純化。收集所要 溶離份且真空蒸發以產生中間物D28(〇 8 g，75%)。 說明29 134479.doc 2-{4-【4·(4,4,5,5_四甲基.[H2】二氧领味_2基）苯氧基】苯 基}-丙-2-醇（D21)

根據描述17之程序，將中間物D28(〇 5 g，i 628 在150C下加熱15分鐘。將粗殘餘物藉由管柱層析法（矽 夥’ DCM作為溶離劑）純化。收集所要溶離份且真空蒸發 以產生中間物D29(〇.48 g，。 -45- 200922566 實例1 1-丁基-3-氣-4-丨4-(2-甲基吡啶_4•基氧基）_苯基】_;丑_吡啶_ 2_酮（E1)

在150°C下，在微波照射下將中間物〇4(0.42 g，1.33 mmol)、中間物Dll(0.41 g，i.33 mm〇l)、催化劑肆（三苯 膦）把（0)(0.15@，0.13 111111〇1)及他沉03(3§’過量）於二噁 烧（3 ml)中之混合物加熱丨0分鐘。冷卻至室溫後，將反應 混合物經矽藻土過濾，且將溶劑以更多二噁烷洗滌後真空 蒸發。將粗產物藉由管柱層析法（矽膠；〇_3%甲醇/DCM作 為溶離劑）純化。收集所要溶離份且真空蒸發以產生呈非 晶形固體之化合物El(0.〇4 g，8%)。 實例2 1-丁基-3-氯-4-[2·氟-4-(2-甲基咕啶-4-基氧基）-苯基]-以_ 吡啶-2-酮（E2)

在l5〇°C下’在微波照射下將中間物D4(1.0 g，3 3 mmol)、中間物D13(〇 58 g，L77 mmol)、催化劑肆（三笨 膦）把（0)(0.2 g，0.17 mm〇i)及 NaHC03(6 g，過量）於二 „惡 134479.doc -46· 200922566 烷（6 ml)中之混合物加熱丨〇分鐘。冷卻至室溫後，將反應 混合物經矽藻土過濾，且將溶劑在以更多二噁烷洗滌後真 空蒸發。將粗產物藉由管柱層析法（矽膠；〇_3%甲醇/DCM 作為溶離劑）純化。收集所要溶離份且真空蒸發以產生呈 非晶形固體之化合物E2(0.〇51 g u0/c〇。 實例3 3-氯-1-環丙基甲基-4-丨4-(2,6-二曱基u比啶-3-基氧基）-3-氟-苯基】吡咬-2-酮（E3)

在150°C下’在微波照射下將中間物j>5(0.23 g，0.69 mmol)、中間物D17(0.27 g，0.79 mmol)、催化劑肆（三苯 膦）把（0)(0.04 g，〇_〇35 mmol)及 NaHC03(6 g，過量）於二 °惡烧（6 ml)中之混合物加熱1 〇分鐘。冷卻至室溫後，將反 應混合物經矽藻土過濾’且將溶劑在以更多二噁烷洗滌後 真空蒸發。將粗殘餘物藉由管柱層析法（矽膠；2%甲醇中 之氨（7 M)/DCM作為溶離劑）純化。收集所要溶離份且真空 蒸發以產生呈白色固體之化合物E3(〇.037 g，13.5%)。 熔點：143.4°C。 實例4 4-[4-(1-丁基-3-氣-2·側氧基·ι，2·二氫-吼啶-4-基）-苯氧基卜 苯甲酸（Ε4) 134479.doc • 47. 200922566

將氫氧化鋰（0.044 g ’ i.82 minol)於水（4 ml)中 之溶液逐 滴添加至中間物D27(〇 25 g，〇 6i mmol)於二噁烷（7 中 之在至溫下攪拌之溶液中。接著將混合物在80T：下攪拌2 小時。將冷的粗反應混合物以丨N HC1水溶液酸化且將其以 Et〇Ac萃取。將有機層分離且乾燥（Na2S04)，且將溶劑蒸 發至乾燥。將殘餘物藉由管柱層析法（矽膠；0_20%甲醇/ DCM作為溶離劑）純化。將所要溶離份收集且真空蒸發以 產生固體’將其以乙醚洗滌產生呈白色固體之化合物 E4(0.12 g，48%)。 熔點：280.3°C。 實例5 1-環丙基甲基-4-【4-(2,6-二甲基-吡啶_4_基氧基）_3_氟-苯 基】-3-三氟甲基-7好-*比咬-2-網（E5)

在150°C下，在微波照射下將中間物D9(0.035 g，〇.12 mmol)、中間物D23(0.046 g，〇.14 mm〇i)、催化劑肆（三苯 膦）鈀（0)(0.015g，0.014mmol)及NaHC03(lg，過量）於二 噁烷（1 ml)中之混合物加熱10分鐘。冷卻至室溫後，將反 134479.doc -48- 200922566 應混合物經矽藻土過濾，且 直命节议μ , w社Λ更多—噁烷洗滌後 真工4發°將粗殘餘物藉由管柱層析法⑽膠甲醇/ 卿作為溶離劑）純化。收集所要溶離份且真空蒸發以產 生呈白色固體之化合物！；5(〇 〇2 g，38%)。 熔點：161.8。(：。 以與上文所述之5個實例類似之方式使用適當起始材料 製備化合物£6:8(^)。任何熟f此項技術者將瞭解如 何根據與彼等上文所述類似之合成程序合成所有其他適當 起始材料。 物理-化學資料 LCMS-—般程序 如下文各別方法中所規定，使用來自Agilent Techn〇i〇gies 之HP 1100進行HPLC„，其包含具有脫氣器之果（四元 或二元）、自動取樣器、柱式烘箱、二極體陣列偵測器 (DAD)及管柱。將來自柱之液流分流至MS質譜儀中。將 MS偵測器以電噴霧離子化源經組態。將氮氣用作喷霧器 氣體將源/皿度維持在140 C下。以MassLynx-Openlynx軟 體進行資料採集。 LCMS方法： 除了一般程序之外：在60。〇下在來自Agiient之XDB-C18 濾筒（1.8 μηι，2.1x3 0 mm)上進行逆相HPLC，流動速率為1 ml/min °所用梯度條件為：在6 5分鐘内，9〇0/〇 a(〇.5 g/Ι乙 酸銨溶液）、5% B(乙腈）、5% C(曱醇）至50% B及50% C， 在7分鐘時至i00% b，且在7.5分鐘時平衡至初始條件直至 134479.doc -49- 200922566 η °注射體積2 μι。僅在陽離子化模式中藉由使用o.i 二之争留時間以0 5秒自1〇〇至75〇掃描獲得高解析度質譜 亍&夺間’ T〇F)。毛細管針壓為2·5 kV且錐壓為20 V。 胺次内#肽為用於鎖定質量校正之標準物質。 熔點 對於多種化合物而言，在Mettler FP62設備上在開放毛 ’、田笮中測疋熔點。以每分鐘3或i〇。〇之溫度梯度量測熔 广 點最大溫度為3〇〇°C。自數位顯示器讀取熔點且其係以 ' 通常與此分析方法有關之實驗不確定性獲得。 表1 : (n.d.意謂未測定） R3 Ar

實例 Ar ' R1 R2 R3 鹽 炫點 (°C) MH+ RT(min) E1 Cl H n.d. 369 4.33 E2 Cl 2'-F n.d. 387 4.33 E3 一· ·~- Cl 3'-F 143.4 399 4.38 E4 ΗΟ^ Cl H 280.3 398 3.14 E5 cf3 3'-F 161.8 433 4.45 E6 Cl H n.d. 383 4.64 E7 NP~i Cl H n.d. 381 4.32 134479.doc -50- 200922566 實例 Ar R1 R2 R3 鹽 熔點 ro MH+ RT(min) E8 Cl 3'-F 分解 387 4.36 E9 Cl 3'-F n.d. 401 4.60 E10 Cl 2'-F n.d. 401 4.59 Ell Cl 2'-F n.d. 401 4.64 E12 Cl 3'-F n.d. 401 4.68 E13 pH Cl H 分解 367 4.10 E14 Cl H 151.8 381 4.34 E15 Cl 3，-Cl n.d. 403 4.66 E16 脅丨 Cl H n.d. 383 4.63 E17 NP~^ Cl 3'-Cl 120.8 401 4.35 E18 ^r' Cl 3，-Cl 分解 403 4.62 E19 Cl 3'-Cl 103.8 417 4.93 E20 Cl 3'-Cl 111.8 401 4.44 E21 景丨 Y^\^\ Cl 3'-Cl 96.1 417 4.99 E22 Cl 3，-Cl 79.7 403 4.70 E23 Cl 3，-Cl n.d. 401 4.37 E24 Cl H 126.2 367 4.11 E25 Cl H n.d. 369 4.31 E26 Cl 2，-F n.d· 399 4.30 134479.doc -51 - 200922566 實例 Ar R1 R2 R3 鹽 熔點 ro MH+ RT(min) E27 fpH Cl 3，-F 176.0 385 4.09 E28 Cl 2'-F 131.8 385 4.10 E29 Cl 2'-F 108.4 387 4.19 E30 脅 Cl 3'-F n.d. 401 4.65 E31 Cl 3'-F 161.6 399 4.32 E32 Cl 2'-F 148.6 399 4.33 E33 Cl 3'-F n.d. 385 4.09 E34 Cl 2'-F 120.9 385 3.93 E35 脅 Cl 2'-F •HC1 n.d. 401 4.47 E36 Cl 2'-F n.d. 399 4.71 E37 Cl H n.d. 412 4.70 E38 cf3 3'-F 203.9 419 4.28

D.藥理學實例 本發明所提供之化合物為mGluR2之正向異位調節劑。 此等化合物似乎藉由與異位位點而非與麩胺酸鹽結合位點 結合，來加強麩胺酸鹽反應。當存在式（I)化合物時， mGluR2對麩胺酸鹽濃度之反應增加。預期式（I)化合物藉 助於其增強受體功能之能力而對mGluR2具有實質上作 用。在mGluR2處使用下文所述之[35S]GTPXS結合檢定法測 試正向異位調節劑之行為，且其適於識別該等化合物，且 134479.doc •52- 200922566 更特定言之如表4所示之式（I)化合物。 [35S]GTPYS結合檢定 [35S]GTPYS結合檢定為用於研究G-蛋白偶合受體（GPCR) 功能之以膜為主之功能性檢定，藉此量測所併入之不可水 解型GTP，[35S]GTPyS(標記發射γ之35S之烏苷5，-三磷酸）。 G蛋白α子單位催化鳥苷5'-二磷酸（GDP)交換為鳥苷三磷酸 (GTP)，且在促效劑活化GPCR時併入[35S]GTPYS且不能裂 解以繼續交換循環（Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10，John Wiley & Sons，Inc.)。放射活 性[35S]GTPYS之併入量為直接量測G蛋白活性，因此可測 定促效劑之活性。mGluR2受體已顯示可優先與Gal蛋白偶 合（此方法之較佳偶合），因此廣泛用於研究mGluR2受體在 重組細胞系及組織中之受體活化作用（Schaffhauser等人 2003，Pinkerton 等人，2004，Mutel 等人（1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64 ; Schaffhauser 等人（1998) Molecular Pharmacology 53:228-33)。本文描述使用來自以 人類mGluR2受體轉染且擷用Schaffhauser等人（(2003)

Molecular Pharmacology 4:798-810)之細胞之膜進行[35S] GTPyS結合檢定之用途，其係用於偵測本發明化合物之正 向異位調節（PAM)特性。 膜製備 將CHO細胞培養至預融合且以5 mM 丁酸鹽刺激24小 時，隨後在PBS中洗滌，且接著藉由在均質緩衝液（5〇 mM Tris-HCl緩衝液，pH 7·4 ’ 4°C)中刮擦來收集。使用ultra_ 134479.doc •53- 200922566 turrax均質器將細胞溶胞物簡單均質化（15秒）。將均質物在 23 500 X g下離心1〇分鐘且將上清液丟棄。將離心塊再懸 浮於 5 mM Tris-HCl，pH 7.4 中且再次離心（30 000 X g，20 min，4°C)。將最終之離心塊再懸浮於50 mM HEPES，pH 7.4中，且在使用前先以適當等分試樣儲存於-80°C下。以 牛血清白蛋白作為標準，藉由Bradford法（Bio-Rad，USA) 測定蛋白質濃度。 [35S】GTPYS結合檢定 含有人類mGluR2之膜中測試化合物的mGluR2正向異位 調節活性之量測係使用冷凍膜進行，將該等膜在96孔微孔 培養盤中（每檢定孔15 pg，30分鐘，30°C)在檢定緩衝液 (50 mM HEPES pH 7.4 » 100 mM NaCl » 3 mM MgCl2 > 50 μΜ GDP，1 0 pg/ml皂素）中預培育之前解凍且簡單均質 化，其中正向異位調節劑濃度增加（0.3 nM至50 μΜ)且麩 胺酸鹽為預定最小濃度（ΡΑΜ檢定）或不添加麩胺酸鹽。對 於ΡΑΜ檢定而言，將膜以EC25濃度下之麩胺酸鹽根據公開 資料（Pin等人，（1999) Eur, J. Pharmacol. 375:277-294)預 培育，亦即產生25%最大反應麩胺酸鹽之濃度。添加 [35S]GTPyS(0.1 nM，f.c.)實現200 μΐ之總反應體積後，將微 孔培養盤簡單振盪且進一步培育培育使活化時發生 [35S]GTPyS併入（30分鐘，30°C)。藉由使用96孔盤細胞採 集器（Filtermate，Perkin-Elmer, USA)之經玻璃纖維過滤盤 (Unifilter 96-孔 GF/B過渡盤，Perkin-Elmer，Downers Grove, USA)微孔培養盤迅速真空過濾，且接著以300 μΐ冰冷洗滌 134479.doc 54· 200922566 緩衝液（Na2P04.2H20 l〇 mM，ν&Η2Ρ04.ΙΙ20 10 mM， pH=7_4)洗滌3次使反應停止。接著將過濾器風乾，且向各 孔中添加40 μΐ液體閃爍混合液（Microscint_〇)，且在％孔 閃爍培養盤讀取器（Top-Count, Perkin-Elmer，USA)中量測 膜結合之[35S]GTPYS。在ι〇 存在下測定非特異 性[35S]GTPYS結合。每資料點使用雙重樣本且在丨丨個濃度 下將各曲線至少進行一次。 資料分析 f1. 在所添加mGluR2促效劑麩胺酸鹽之EC25存在下測定正 向異位調節（P A Μ)之代表性本發明化合物之濃度反應曲線 係使用 Prism GraphPad 軟體（Graph Pad Inc，San Diego, USA)產生。將曲線與允許測定沉⑼值之四參數邏輯斯蒂等 式（four-parameter logistic eqUation)(Y=底部+(頂部 _底部）/ (l + l〇A((LogEC5〇-X)x坡度）擬合。EC5〇為引起麩胺酸鹽反 應之最大增強之一半的化合物濃度。此係藉由自不存在正 , 向異位調節劑之狀況下的麩胺酸鹽反應減去存在完全飽和 濃度之正向異位調節劑狀況下的最大麵胺酸鹽反應來計 算。接著計算產生最大作用之一半的濃度作為Ec5〇。 表2 :本發明化合物之藥理學資料。 所有化合物係在mGiuR2促效劑存在下，在預定ec25濃 度之麵胺酸鹽下測試，以測定正向異位調節 PAM)。所展不之值為至少一個實驗的11個濃度反應曲線 之雙重複值的平均值。除第29、34及35號化合物之外，所 有化合物均展示大於5.0，6.05至7.40之pEC5G值。估算單 134479.doc -55- 200922566 個實驗之pEC5G值的測定誤差為約0.3對數單位。

I 化合物編號 GTPgS-hR2 PAM PEC50 1 6.60 2 6.55 3 6.74 4 6.86 5 7.12 6 6.77 7 6.76 8 6.76 9 6.63 10 6.70 11 7.17 12 6.89 13 6.29 14 6.86 15 7.22 16 7.17 17 6.93 18 7.00 19 7.17 20 7.04 21 7.33 22 7·33 23 6.90 24 6.36 25 6.65 26 6.81 27 6.45 28 6.44 29 <5.0 30 7.33 31 6.54 32 6.43 33 6.21 34 <5.0 35 <5.0 36 6.05 37 7.40 38 6.99 •56- 134479.doc 200922566 E.组合物實例 全部此等實例中所使用 合物，其醫藥學上可性成份”係指式⑴之最終化 構形式。、 又之其溶劑合物及立體化學異 本發明調配物之處方的典型實例如下： 1.錠劑 活性成份 5至 50 mg 構酸二好 20 mg 乳糖 30 mg 滑石 10 mg 硬脂酸鎂 5 mg 馬铃薯殿粉 添加至200 在此實例中，活性成份可置換為相同量之本發明化合物 中之任-者’尤其相同量之例示化合物中之任一者。 2·懸浮液 製備用於經口投與之水性懸浮液，使得每i社含有… mg活性化合物中之一者，5〇 m禮曱基纖維素納，】叫苯 甲酸鈉，500 mg山梨糖醇及水（添加至i瓜1)。 3.可注射液 中攪拌1.5重量％本發明活 藉由在水中之1〇體積。/〇丙二醇 性成份來製備非經腸組合物。 4.軟膏 活性成份 5至1000 mg 硬脂醯醇 3 e 134479.doc -57- 200922566 羊毛脂 白凡士林 水 5 g 15 g 添加至1 0 0 g 在此實例中，活性成份可置換為相同量之本發明化合物 中之任纟’尤其相同量之例示化合物中之任一者。 ::為合理變化，障離本發明之範脅。顯然，因此所描述 x明可由彼等熟習此項技術者以許多方式變化。 134479.doc 58-

Claims (1)

1. 200922566 十、申請專利範圍： 1. 一種具有式（I)之化合物：

   (I) 或其立體化學異構形式，其中 R為Ci-6院基’或經C3-7環烧基、苯基或經鹵基、三敗甲 基或三氟甲氧基取代之苯基所取代之C13炫基； R為鹵基、二氟曱基、Cl ·3烧基或環丙基； R3為氯或鹵基 X為 Ο、S、SO、S024CF2 ;且 Ar為未經取代之苯基、未經取代之吡啶基、或經—或兩 個選自由以下基團組成之群的取代基取代之苯基或吡啶 基：鹵基、c丨_3烷基、C〗·3烷氧基、三氟甲基、羥基Ci 3 烧基及（CH2)n-C02H，其中n = 〇、1或2;或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其限制條件為當R3 為2’-氟時’則Ar不為經一或兩個Cl_3烷基取代基取代之 3-吡啶基。 2.如請求項1之化合物，其中： R1為1-丁基、2-甲基·丙基、3_甲基_丨_丁基、（環丙基） 曱基或2-(環丙基）_ι_乙基； R2為氣或三氟甲基； R為氫、氯或氟； 134479.doc 200922566 X為Ο ;且 或經COOH或羥基 Ar為經至少一個甲基取代之吡咬基 Ci·3烷基取代之苯基； 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 (環丙基）曱基或2-(環丙 3.如請求項1之化合物，其中： Rl為1-丁基、3-曱基-1-丁基 基）-1-乙基； R2為氣；

   R3為氣或氟； X為Ο ;且 Ar為2-甲基吡啶_4_基、2_曱基吡啶_3_基或2,6_二曱基吡 啶-4-基， 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 4.如吻求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下各物 組成之群： • L丁基-3-氯-4-[4-(2_甲基吡啶-4 —基氧基）_笨基]比 啶嗣 • 1 - 丁基-3-氯-4-[2-氟-4-(2-甲基11比啶_4·基氧基）_苯基]_ /月~°比°定-2-酮 _ 3_氣環丙基甲基-4-[4-(2,6-二甲基吼啶-3-基氧基）· 3-氟、苯基]-7//·吡啶-2-酮 _ 4-[4-(1_丁基_3_氯_2_侧氧基-1，2-二氫-吼啶-4-基）_苯氧 基]笨甲酸 _丨_環丙基曱基-4-[4-(2,6-二甲基比啶_4_基氧基）_3_氟- 134479.doc 200922566 笨基]-3-二說甲基_7//_吡啶_2_酮 5. -種醫藥組合物’其包含治療有效量之 任-項之化合物及醫藥學上可接受 4項！至4中 6·如請求項】至4中任一項 劑或賦形劑。 項之化合物，其係用作華妝 7· -種如請求項〗至种任一項之化 ，、項 藥組合物的用途，其係用於製造用以：求項5之醫 類之哺激翻鉍+十. 口廢或預防包括人 =礼動物之病況的藥物，該治療或預 8. 正向異位調節劑之神經調節作用的影響或促進。 3=項1至4中任一項之化合物或如請求項5之醫 ΓΓ’其係用於製造用以治療或預防中梅神 統病症之藥物’該病症係選自焦慮症、精神病症、 人格障礙、物質關聯性病症、飲食障礙、心境障礙、偏 碩痛、、癲癇症或抽搐症、兒童病症、認知障礙、神經退 化、神經毒性及局部缺血之群。 9. ,β求項8之用途’其中該中樞神經系統病症為選自廣 θ心、沛症、普遍焦慮症（GAD)、強迫症（OCD)、恐慌 症、創傷後應激障礙（PTSD)、社交恐懼症及其他恐懼症 之群的焦慮症。 如叫求項8之用途，其中該中樞神經系統病症為選自精 神刀裂症、妄想症、分裂情感性精神障礙、類精神分裂 症精神障礙及物質誘發之精神病症之群的精神病症。 11.如凊求項8之用途，其中該中樞神經系統病症為選自強 迫性人格障礙及精神分裂症、分裂型障礙之群的人格障 礙0 134479.doc 200922566 12.如明求項8之用途，其中該中樞神經系統病症為選自酗 酒、酒精域、酒精戒斷、酒精戒斷性譫妄、酒精誘發 之精神病症、安非他命上瘾、安非他命戒斷、古柯驗上 癮古柯驗戒斷、尼古丁上痛、尼古丁戒斷、類鹤片上 瘾及類鴉片戒斷之群的物質關聯性病症。 13_如凊求項8之用途，其中該中枢神經系統病症為選 經性厭食症及神經性貪食症之群的飲食障礙。 月长項8之用途’其中該中柩神經系統病症為選自雙 極及Π)、循環情感性精神障礙、抑鬱、低落性^ ;。ί ί±抑鬱症及物質誘發之心境障礙之群的心境障 15·如請求項8之用途，其中該中 痛 报秤經糸統病症為偏頭 16. ::求項8之用途，其中該中樞神經系統病症為選自全 癲癎全身性驚厥性癲癇、複合性部分性 邻八I、 作狀態、伴隨或不伴隨意識缺損之 Ί廁兒痙攣症、部分性癒癇持續狀態及其他 '之癲癎之群的癲癇症或抽搐症。 17. 如請求項8之用全 症。 途，其中該兒童病症為注意力缺陷/過動 18. 如請求項8之用 妄 途、、中該中樞神經系統病症為選自譫 -發之持續譫妄、癡呆、卿疾病引起 呆 7廷頓氏症引發之德# Μ ^ ^ 阿茲海默氏… 森氏症引發之癡呆、 1癡呆、物質誘發之持續性癡呆及輕度認知 134479.doc 200922566 缺損之群的認知障礙。 19. 20. 如清求項8之用途，其中該中樞神經系統病症係選自焦 ’其與 防如請 慮、精神分裂症、偏頭痛、抑鬱及癲癎症之群。 一種如請求項1至4中任一項之化合物的用途 mGluR2之鄰位促效劑組合用於製造用以治療戋預 求項7至19中任一項所述之病況的藥物。 134479.doc 200922566 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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