[go: up one dir, main page]

BRPI0617166A2 - derivados de 5-amino-4-hidróxi-7-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetil)-8-me til-nonamidia e compostos relacionados como inibidores de renina para o tratamento de hipertensão - Google Patents

derivados de 5-amino-4-hidróxi-7-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetil)-8-me til-nonamidia e compostos relacionados como inibidores de renina para o tratamento de hipertensão Download PDF

Info

Publication number
BRPI0617166A2
BRPI0617166A2 BRPI0617166-4A BRPI0617166A BRPI0617166A2 BR PI0617166 A2 BRPI0617166 A2 BR PI0617166A2 BR PI0617166 A BRPI0617166 A BR PI0617166A BR PI0617166 A2 BRPI0617166 A2 BR PI0617166A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
hydroxy
alkylamino
methyl
Prior art date
Application number
BRPI0617166-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Herold
Robert Mah
Vincenzo Tschinke
Stefan Stutz
Aleksandar Stojanovic
Christiane Marti
Dirk Behnke
Stjepan Jelakovic
Original Assignee
Speedel Experimenta Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Speedel Experimenta Ag filed Critical Speedel Experimenta Ag
Publication of BRPI0617166A2 publication Critical patent/BRPI0617166A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

<B>DERIVADOS DE 5-AMINO-4-HI DRõXI-7-(IMI DA- ZO[1 ,2-A]PIRIDIN-6-ILMETIL)-8-METIL-NONAMIDA E COMPOSTOS RE- LACIONADOS COMO INIBIDORES DE RENINA PARA O TRATAMENTO DE HIPERTENSãO<D> ou seu sal ou um composto em que um ou mais átomos são substituidos por seus isótopos não radioativos, estáveis, em particular seu sal farmaceutica-mente aceitável; em que X é -CH~ 2~-; R^ 1^ é um radical insaturado heterocíclico mono ou bicíclico, mono a tetrassubstituido, tendo 1 a 4 átomos de nitrogênio, R2 é C~ 1- 6~ alquila ou C~ 3- 6~ cicloalquila; R^ 3^ é independentemente um do outro H, C~ 1- 6~ alquila, C~ 1- 6~alcoxicarbonila ou C~ 1- 6~alcanoíla; R^ 4^ é C~ 2-6~ alquenila, C~ 1-6~ alquila, aril-C~ 1-6~ alquila ou C~ 3- 8~cicloalquila não substituida ou substituida; R^ 5^ Lm R^ 6^; L é C~ 1-6~ alquileno que é opcionalmente substituído por 1-4 halogê- nios, ou um ligante: fórmula (II) n = O, 1 ou 2; m = O ou 1; R^ 6^ é um radical composto de 2 sistemas cíclicos selecionados a partir de biciclo[x.y.z]alquila,espiro[o.p]alquila, mono ou bioxabiciclo[x.y.z]alquila ou mono ou bioxaespi- ro[o.p]alquila, todos os quais podem ser substituidos por 1-3 substituintes selecionados a partir de C~ 1- 6~ alquila, C~ 1-6~ alcóxi, ciano, halogênio, C~ 1-6~alcóxi- C~ 1-6~aIquila, hidróxi-C~ 1-6~ alquila ou dialquilamino, ou se m = O: é da mesma forma C38heterociclila saturada, que compreende 1-2 átomos de oxigênio, substituidos por 1-3 substituintes selecionados a partir de C16 alquila, C~ 1-6~ alcóxi, ciano, halogênio, C~ 1-6~ alcóxi-C~ 1-6~ alquila, hidróxi-C16 alquila ou dialqui- lamino, ou se m = 1: é da mesma forma C38heterociclila saturada, que com- preende 1-2 átomos de oxigênio, opcionalmente substituidos por 1-3 substituintes selecionados a partir de C~ 1-6~ alquila, C~ 1-6~ alcóxi, ciano, halogênio, C~ 1-6~-alcóxi-C~ 1-6~ alquila, hidróxi-C~ 1-6~ alquila ou dialquilamino; têm propriedades de inibição de renina e podem ser empregados como medicamentos para o tratamento de hipertensão.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 5-AMINO-4-HIDRÓXI-7-(IMIDAZO[1,2-A]PIRIDIN-6-ILMETIL)-8-METIL-NONAMIDA E COMPOSTOS RELACIONADOS COMO INIBIDORES DE RENINA PARA O TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO".
A presente invenção refere-se a novas alcanamidas, processospara sua preparação e o uso dos compostos como medicamentos, em particular como inibidores de renina.
Alcanamidas para uso como medicamentos são descritas por exemplo na EP 678503. Especialmente, em relação à inibição de renina, entretanto, há ainda uma necessidade por ingredientes ativos de alta potência. A prioridade nisto é melhorar as propriedades farmacocinética. Estas propriedades, que apontam a melhor biodisponibilidade, são por exemplo absorção, estabilidade metabólica, solubilidade ou lipofilicidade.
A invenção portanto fornece compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
X é -CH2-;
R1 é um radical mono a tetrassubstituído, mono ou bicíclico, he-terocíclico insaturado que tem 1 a 4 átomos de nitrogênio, onde os substituintes dos referidos radicais são selecionados independentemente um do outro a partir do grupo que consiste em acetamidinil-Ci.6 alquila, 3-acetamidometilpirrolidinila, acil-C-i-6 alcóxi-Ci-6 alquila, (N-acil)-Ci-6 alcóxi-Ci-6alquilamino, Ci-6alcanoíla, Ci-6alcanoilóxi, C2-6alquenila, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquenilóxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alcóxi, Cv6 alcóxi-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, C^6 alcóxi-Ci-6 alquila, (N-C1-6 alcóxi)-Ci-6 alquilaminocar-bonil-Ci-6 alcóxi, (N-C1-6 alcóxi)-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, Ci-6 alcó-xi-Ci-6 alquilcarbamoíla, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbonila, Ci-6 alcóxi-Ci.6 alquil-carbonilamino, 1 -Cv6 alcóxi-Ci-6 alquilimidazol-2-ila, 2-Ci-6 alcóxi-Cve alquil-4-oxoimidazol-1-ila, 3-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilpirrolidinila, 1-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquiltetrazol-5-ila, 5-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquiltetrazol-1-ila, Ci-6 alcoxiaminocarbonil-C1.6 alcóxi, C1-6 alcoxiaminocarbonil-Ci-6 alquila, Cv6 alcoxicarbonila, C1-6 al-coxicarbonil-Ci-6 alcóxi, C1^ alcoxicarbonil-Ci.6 alquila, C1-6 alcoxicarbonila-mino, Ci-6 alcoxicarbonilamino-Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcoxicarbonilamino-Ci-6 alquila, Ci-6 alquila, (N-Ci-6 alquil)-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbamoíla, (N-Ci-6 alquil)-Ci-6 alcóxi-Ci-6alquilcarbonilamino, (N-Ci-6 alquil)-Ci-6 alcoxicarbonilamino, (N-C1-6 alquil)-Co-6 alquilcarbonilamino-Ci-6alcóxi, (N-C1.6 alquil)-Co-6 alquilcar-bonilamino-Ci-6 alquila, (N-Ci-6 alquil)-Ci.6alquilsulfonilamino-Ci-6 alcóxi, (N-C1.6 alquil)-Ci-6alquilsulfonilamino-Ci-6 alquila, C1-6 alquilamidinila, Ci-6 alqui-lamino, di-C-i-6 alquilamino, C1.6 alquilamino-C2-6 alcóxi, di-Ci-6 alquilamino-C2-6 alcóxi, C1-6 alquilamino-Ci-6 alquila, C1.6 alquilaminocarbonila, Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6alcóxi, di-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi, C1-6 alquila-minocarbonil-Ci-6 alcoxi-C^e alquila, C1-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, C1-6 alquilaminocarbonilamino-Ci-6 alcóxi, C-|.6 alquilaminocarbonilamino-Ci-6 alquila, di-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6alquila, di-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, C1-6 alquilcarbamoíla, di-Ci-6 alquilcarbamoíla, C0-6 alquilcarbonilamino, C0-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, C0-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alquila, C1.6 al-quilcarbonilóxi-Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquilcarbonilóxi-Ci-6 alquila, Cv6 alquilenodió-xi, C1-6 alquilsulfonila, Ci-6 alquilsulfonil-Ci-6 alcóxi, C1.6 alquilsulfonil-Ci-6 alquila, C1-6 alquilsulfonilamino-Ci-6 alcóxi, Ci-6alquilsulfonilamino-Ci-6 alquila, amino, amino-C2-7alcóxi, amino-C-i-6 alquila, aril-Ci-6 alcanoíla, benzoilóxi-C2-6 alcóxi, carbamoíla, carbamoil-Ci-6 alcóxi, carbamoil-Ci-6 alquila, carbóxi, car-bóxi-CT-6 alcóxi, carbóxi-C-i-6 alcóxi-Ci-6 alquila, carbóxi-Ci-6 alquila, ciano, ciano-Ci-6 alcóxi, ciano-Ci-6 alquila, C3-8Cicloalquil-Ci-6 alcanoíla, C3-8cicloalquil-Co-6 alcóxi, C3-8Cicloalquil-Co-6 alquila, C3-Scicloalquilcarbonilamino, C3-8Cicloalquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, C3-8Cicloalquilcarbonilamino-Ci-6 alquila, 3,4-diidroxipirrolidinila, 0,N-dimetilidroxilamino-Ci-6 alquila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, dioxolanila, dioxolanil-Ci-6 alcóxi, 4,4-dioxotiomorfolinila, ditianila, ditiolanila, opcionalmente C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, diidróxi-Ci-6alquilaminocarbonil- ou halogênio-substituído furila, furil-Ci-6 alcóxi, furil-Ci-6 alquila, piridila, piridil-Ci-6 alcóxi, piridil-Ci-6 alquila, piridilamino, piridilóxi, piridiltio, pirimidinila, pirimidinil-Ci-6 alcóxi, pirimidinil-C1-6 alquila, pirimidinilamino, pirimidinilóxi, pirimidiniltio, tienila, tienil-Ci-6 alcóxi ou tienil-Ci-6 alquila, halogênio, heterociclil-Ci-6 alcanoíla, hidróxi, hidró-xi-C2-6 alcóxi, hidróxi-C2-6 alcóxi-C1-6 alcóxi, hidróxi-C2-6 alcóxi-C1-6 alquila, hi-dróxi-C1-6 alquila, (N-hidróxi)-C1-6 alquilaminocarbonil-C1-6 alcóxi, (N-hidróxi)-C1-6 alquilaminocarbonil-C1-6 alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-C1-6 alcóxi, (N-hidróxi)aminocarbonil-C1-6 alquila, hidróxi-benzilóxi, 2-hidroximetilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 3-hidroxipirrolidinila, imidazolil-C1-6 alcóxi, imidazolil-C1-6 alquila, metoxibenzilóxi, metilenodioxibenzilóxi, 2-metilimidazolil-C1-6 alcóxi, 2-metilimidazolil-C1-6 alquila, S-metil-tl^.^-oxadiazol-õ-il-C1-6 alcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-C1-6 alcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-C1-6 alquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-C1-6 alquila, 0-metiloximil-C1-6 alquila, 4-metil- piperazinila, N-metilpiperazino-C1-6 alcóxi, N-metilpiperazino-C1-6 alcoxi-C^ alquila, N-metilpiperazino-C1-6 alquila, 5-metiltetrazol-1-il-C1-6 alcóxi, 5-metiltetrazol-1-il-C1-6 alquila, morfolinila, morfolino-C1-6 alcóxi, morfolino-C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, morfolino-C1-6 alquila, nitro, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-C1-6 alcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-C1-6 alquila, oxazol-4-il-C1-6 alcóxi, oxazol-4-il-C1-6 alquila, óxido, oxo, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxo-[1,3]oxazinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxooxazolidinil-C1-6 alcóxi, 2-oxooxazolidinil-C1-6 alquila, 4-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxopirrolidinil-C1-6 alcóxi, 2-oxopirrolidinil-C1-6 alquila, 2-oxotetraidropirimidinila, 4-oxotiomorfolinila, opcionalmente C1-6 alcóxi, C1-6alcoxicarbonil, C1-6 alquil, C1-6alquilamino, di-C1-6 alquilamino, halogênio, hidróxi, hidróxi-C1-6 alquil, ou trifluorometil-substituído fenóxi, fenila, fenil-C1-6 alcóxi, fenil-C1-6 alquila ou feniltio, piperazinila, piperazino-C1-6 alcóxi, piperazino-C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, piperazino-C1-6 alquila, piperidinila, piperidino-C1-6 alcóxi, piperidino-C1-6alcóxi-C1-6 alquila, polialogênio-C1-6 alcóxi, polialogênio-C1-6 alquila, piridilcarbamoilóxi-C1-6 alcóxi, piridilcarbonilamino-C1-6 alquila, pirrolidinila, pirrolila, tetrazol-1 -il-C1-6 alcóxi, tetrazol-2-il-C1-6 alcóxi, tetrazol-5-il-C1-6 alcóxi, tetrazol-1-il-C1-6 alquila, tetrazol-2-il-C1-6 alquila, tetrazol-5-il-C1-6 alquila, tiazol-4-il-C1-6 alcóxi, tiazol-4-il-C1-6 alquila, tiomorfolinila, [1,2,4]-triazol-1-il-C1-6 alcóxi, [1,2,4]-triazol-4-il-C1-6 alcóxi, [1,2,4]-triazol-1-il-C1-6 alquila, [1,2,4]-triazol-4-il-C1-6 alquila e o radical -O-CH2CH(OH)CH2NRx, onde NRx é um radical mono ou di-C1-6 alquilamino, N-metilpiperazino, morfolino, piperazino ou piperidino, e onde no caso onde R1 seja um sistema de anel heterocíclico bicíclico, pelo menos oanel não diretamente ligado a X seja substituído como indicado; R2 é C-i-6alquila ou C3-6Cicloalquila;
R3 é independentemente um do outro H, C1-6 alquila, Ci-6alcoxicarbonila ou Ci-6alcanoíla;
R4 é C2-6 alquenila, C1.6 alquila, aril-Ci-6 alquila ou C3-Scicloalquilasubstituída ou não substituída; R5 é Lm-R6;
L é Ci-salquileno que é opcionalmente substituído por 1-4 halo-gênios, ou um ligante:
= 0, 1 ou 2; m = 0 ou 1;
R6 é um radical composto de 2 sistemas cíclicos selecionados a partir de biciclo[x.y.z]alquila, espiro[o.p]alquila, mono ou bioxabiciclo[x.y.z]al-quila ou mono ou bioxaespiro[o.p]alquila, todos os quais podem ser substituídos por 1-3 substituintes selecionados a partir de C1-6 alquila, C1.6 alcóxi, ciano, ha-logênio, Ci^alcóxi-Ci.6alquila, hidróxi-Ci-6 alquila ou dialquilamino, ou
se m = 0: é da mesma forma C3.sheterociclila saturada, que compreende 1-2 átomos de oxigênio, substituídos por 1-3 substituintes sele-cionados a partir de C1.6 alquila, Ci-6 alcóxi, ciano, halogênio, C1-6 alcóxi-C-i-6alquila, hidróxi-Ci-6 alquila ou dialquilamino, ou
se m = 1: é da mesma forma C3-Sheterociclila saturada, que compreende 1-2 átomos de oxigênio, opcionalmente substituídos por 1-3 substituintes selecionados a partir de C-|.6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, halogê-nio, Ci-6-alcóxi-Ci-6 alquila, hidróxi-CT-6 alquila ou dialquilamino; o = 2, 3, 4, 5 ou 6, ρ = 2, 3, 4, 5 ou 6, χ = 1, 2, 3, 4 ou 5; y = 1, 2, 3, 4 ou 5; z = 0, 1,2, 3, 4 ou 5; onde x>y>z;
e sais, especialmente sais farmaceuticamente utilizáveis destes.R2 e R4 como alquila, podem ser lineares ou ramificados e prefe-rivelmente compreender 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metila, etila, η e i-propila, n, i e t-butila, pentila e hexila. Em uma modalidade preferida, R2 e R4 em compostos da fórmula (I) são cada qual isopropila.
L como alquileno, pode ser linear ou ramificado e preferivelmen-
te compreender 1 a 4 átomos de C. Exemplos de alquileno são metileno, etileno, η e i-propileno, n, i e t-butileno, pentileno e hexileno. Metileno, 1,2-etileno, η e i-propileno, n, i e t-butileno são preferidos.
Radicais insaturados heterocíclicos mono ou bicíclicos, que têm 1 a 4 átomos de nitrogênio, podem ser substituídos uma ou mais vezes, em particular uma, duas ou três vezes. Os radicais heterociclila são preferivel-mente ligados por meio de um átomo de C ao restante da molécula.
Exemplos de tais radicais insaturados heterocíclicos mono ou bicíclicos, que têm 1 a 4 átomos de nitrogênio são, benzoimidazolila, quina-zolinila, quinolila, quinoxalinila, imidazolila, imidazo[1,5-a]piridinila, imida-zo[1,2-a]pirimidinila, indazolila, indolila, isoquinolila, 1-oxidopiridila, ftalazinila, pirazinila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piri-dila, pirrolila, triazinila, triazolila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinila ou [1,2,4]tria-20 zolo[4,3-a]piridinila.
Exemplos de substituintes em tais radicais heterociclila são ace-tamidinil-Ci-6 alquila, 3-acetamidometilpirrolidinila, acil-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, (N-acil)-Ci.6alcóxi-Ci-6alquilamino, Ci-6alcanoíla, Ci-6alcanoilóxi, C2-6alque-nila, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquenilóxi-Ci-6 alquila, C1.6 alcóxi, C1.6 alcóxi-Ci-6 25 alcóxi, C1-6 alcóxi-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, (N-C-|.6 alcó-xi)-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi, (N-Ci-6 alcóxi)-C-i-6 alquilaminocarbo-nil-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbamoíla, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarboni-la, Ci-6alcóxi-Ci-6alquilcarbonilamino, 1-Ci-6alcóxi-Ci-6alquilimidazol-2-ila, 2-C1-6 alcóxi-Ci-6 alquil-4-oxoimidazol-1-ila, 3-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilpirrolidinila, I-C1-6 alcóxi-Ci-6 alquiltetrazol-5-ila, 5-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquiltetrazol-1-ila, Ci-6 alcoxiaminocarbonil-Ci-6 alcóxi, C1-6 alcoxiaminocarbonil-Ci-6 alquila, Ci-6 al-coxicarbonila, C1-6 alcoxicarbonil-Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcoxicarbonil-Ci-6 alquila,Ci-6 alcoxicarbonilamino, Ci-6 alcoxicarbonilamino-Ci.6alcóxi, Ci-6 alcoxicar-bonilamino-Ci-6 alquila, C1^ alquila, (N-C1-6 alquil)-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilcar-bamoíla, (N-C1-6 alquil)-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbonilamino, (N-Cv6 alquil)-Ci-6 alcoxicarbonilamino, (N-Ci-β alquil)-Co-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, (N-C1-6 alquil)-C0-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alquila, (N-C1^ alquil)-Ci-6 alquilsulfonil-amino-Ci-6 alcóxi, (N-C1.6 alquil)-Ci-6 alquilsulfonilamino-Ci-6 alquila, C1-6 al-quilamidinila, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, Ci-6alquilamino-C2-6 alcóxi, di-Ci-6 alquilamino-C2-6 alcóxi, C1-6 alquilamino-Ci-6 alquila, C1-6 alquilamino-carbonila, C1^ alquilaminocarbonil-Cve alcóxi, di-C-i-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi, C1-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alquil-aminocarbonil-Ci-6 alquila, C1.6 alquilaminocarbonilamino-Ci-6 alcóxi, C1-6 al-quilaminocarbonilamino-Ci-6 alquila, Cfi-C1-G alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, di-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilcarbamoíla, di-Ci-6 alquilcarbamoíla, C 0-6 alquilcarbonilamino, C0-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, C0-6alquilcarbonilamino-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilcarbonilóxi-Ci-6 alcóxi, C1-6 alquil-carbonilóxi-Ci-6 alquila, C1.6 alquilenodióxi, C1-6 alquilsulfonila, C1.6 alquil-sulfonil-Ci-6 alcóxi, C1^ alquilsulfonil-C^ alquila, C1^ alquilsulfonilamino-Ci-6 alcóxi, C1-6 alquilsulfonilamino-Ci-6 alquila, amino, amino-C2-7alcóxi, amino-C1-6 alquila, aril-Ci-6 alcanoíla, benzoilóxi-C2-6 alcóxi, carbamoíla, carbamoil-C1-6 alcóxi, carbamoil-Ci-6 alquila, carbóxi, carbóxi-Ci-6 alcóxi, carbóxi-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, carbóxi-Ci-6 alquila, ciano, ciano-Ci-6 alcóxi, ciano-Ci-6 alquila, C3-8Cicloalquil-Ci-6 alcanoíla, C3-8Cicloalquil-C0-6 alcóxi, C3.8cicloalquil-C0-6 alquila, C3-8Cicloalquilcarbonilamino, C3-8Cicloalquilcarbonilamino-Ci.6 alcóxi, C3-8cicloalquilcarbonilamino-Ci-6 alquila, 3,4-diidroxipirrolidinila, 0,N-dimetilidroxilamino-Ci-6 alquila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, dioxolanila, dioxolanil-Ci-6 alcóxi, 4,4-dioxotiomorfolinila, ditianila, ditiolanila, opcionalmente C1-6 alcóxi, Ci-6 alquil, diidróxi-Ci-6 alquilaminocar-bonil- ou halogênio-substituído furil, furil-Ci-6 alcóxi, furil-Ci-6 alquila, piridila, piridil-Ci-6 alcóxi, piridil-Ci-6 alquila, piridilamino, piridilóxi, piridiltio, pirimidinila, pirimidinil-Ci-e alcóxi, Pirimidinil-C1-G alquila, pirimidinilamino, pirimidinilóxi, pirimidiniltio, tienila, Aenil-C1.6 alcóxi ou tienil-Ci-6 alquila, halogênio, heteroci-cNI-Ct-6 alcanoíla, hidróxi, hidróxi-C2-6 alcóxi, hidróxi-C2-6 alcoxi-C^ alcóxi,hidróxi-C2-6 alcóxi-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, (N-hidróxi)-Ci-6 alquil-aminocarbonil-Ct-6 alcóxi, (N-hidróxi)-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci-6 alcóxi, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci-6 alquila, hidro-xibenzilóxi, 2-hidroximetilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 3-hidroxipirrolidinila, imidazolil-Ci-6 alcóxi, imidazolil-Ci-6 alquila, metoxibenzilóxi, meti-lenodioxibenzilóxi, 2-metilimidazolil-Ci-6 alcóxi, 2-metilimidazolil-Ci-6 alquila,
3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-6 alcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-Ci.6 alcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-6 alquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-Ci-6 alquila, 0-metiloximil-Ci.6 alquila, 4-metilpiperazinila, N-metilpiperazino-Ci-6 alcóxi, N-metilpiperazino-Ci-6 alcóxi-C-i-6 alquila, N-metilpiperazino-Ci-6 alquila, 5-metiltetrazol-1-il-Ci-6 alcóxi, 5-metiltetrazol-1-il-Ci-6 alquila, morfoli-nila, morfolino-Ci-6 alcóxi, morfolino-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, morfolino-Ci-6 alquila, nitro, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-6 alcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-6 alquila, oxazol-4-il-Ci-6 alcóxi, oxazol-4-il-Ci-6 alquila, óxido, oxo, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxo-[1,3]oxazinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxooxazolidinil-Ci-6 alcóxi, 2-oxo-oxazolidinil-Ci-6 alquila, 4-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxopirrolidinil-Ci-6 alcóxi, 2-oxopirrolidinil-Ci-6 alquila, 2-oxotetraidropirimidinila, 4-oxotiomorfolinila, opcionalmente C1-6 alcóxi, Ci-6 alcoxicarbonil, Ci-β alquil, C-i-6 alquilamino, di-Ci6 alquilamino, halogênio, hidróxi, hidróxi-Ci-6 alquil ou trifluorometil-substituído fenóxi, fenila, fenil-Ci-6 alcóxi, fenil-C-i-6 alquila ou feniltio, piperazinila, piperazino-Ci-6 alcóxi, piperazino-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, piperazino-Ci-6 alquila, piperidinila, piperidino-Ci-6 alcóxi, piperidino-Ci-6 alcó-xi-Ci-6 alquila, polialogênio-Ci-6 alcóxi, polialogênio-Ci-6 alquila, piridilcarba-moilóxi-Ci-6 alcóxi, piridilcarbonilamino-Ci-6 alquila, pirrolidinila, pirrolila, tetrazol-1 -il-C-i-6 alcóxi, tetrazol-2-il-Ci-6 alcóxi, tetrazol-5-il-Ci-6 alcóxi, tetrazol-1 -il-Ci-6 alquila, tetrazol-2-il-Ci-6 alquila, tetrazol-5-il-Ci-6 alquila, tiazol-4-il-Ci-6 alcóxi, tiazol-4-il-Ci-6 alquila, tiomorfolinila, [1,2,4]-triazol-1-il-Ci.6 alcóxi, [1,2,4]-triazol-4-il-C-i-6 alcóxi, [1,2,4]-triazol-1-il-Ci-6 alquila, [1,2,4]-tnazol-4-il-Ci-6alquila e o radical -O-CH2CH(OH)CH2NRx, onde NRx é um radical mono- ou di-Ci-6 alquilamino, N-metilpiperazino, morfolino, piperazino ou piperidino.
R6 como biciclo[x.y.z]alquila é por exemplo, biciclo[3.1.0]hexani-la, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[4.1.0]heptila, biciclo[2.2.1]heptila, bici-clo[3.2.0]heptila e biciclo[4.2.0]octila, com preferência para biciclo[3.1.0]hex-6-ila e biciclo[3.1.0]hex-3-ila.
R6 como espiro[o.p]alquila é por exemplo espiro[2.4]heptila, espi-ro[2.5]octila e espiro[3.4]octila.
R6 como mono ou bioxabiciclo[x.y.z]alquila é por exemplo 2-oxabiciclo[3.1.0]hexila, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexila, 2-oxabiciclo[4.1.0]heptila, 3-oxabiciclo[4.1.0]heptila, 2,5-dioxabiciclo[4.1.0]heptila, 3-oxabiciclo[3.3.1]no-nila, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptila, 7-oxabiciclo[2.2.1 Jhepila e 2,4-dioxabici-clo[3.1.0]hexila, com preferência para 2-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-ila, 2-oxabi-10 ciclo[3.1.0]hex-6-ila, 3-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-ila, 3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-ila, 3-oxabiciclo[3.1.0]hex-2-ila, 2,5-dioxabiciclo[4.1.0]hept-7-ila, 2-oxabiciclo[4. 1.0]hept-7-ila, 3-oxabiciclo[3.3.1]non-9-ila, 7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, 2-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-6-ila.
R6 como mono ou bioxaespiro[o.p]alquila é por exemplo 1-oxaespiro[2.5]octila, 6-oxaespiro[2.5]octila, 5-oxaespiro[2.4]hept, 1-oxaes-piro[2.4]hepila, com preferência para 1-oxaespiro[2.5]oct-6-ila e 6-oxaes-piro[2.5]oct-1-ila.
Halogênio é por exemplo F, Cl, Br ou I, preferivelmente F ou Cl.
Polialogênio-C-i-6 alcóxi é por exemplo alcóxi substituído uma ou mais vezes por flúor, cloro, bromo ou iodo, da mesma forma incluindo misturas, por exemplo flúor e cloro, substituições, com preferência para radicais perfluorados tais como trifluorometóxi.
Polialogênio-Ci-6 alquila é por exemplo alquila substituída uma ou mais vezes por flúor, cloro, bromo ou iodo, da mesma forma incluindo misturas, por exemplo flúor e cloro, substituições, com preferência para radicais perfluorados tais como trifluorometila.
Exemplos de radicais Ci-6alquila e alcóxi são metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila e metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi. Radicais de Ci-6alquilenodióxi são preferivelmente metilenodióxi,etilenodióxi e propilenodióxi. Exemplos de radicais de Ci-6-alcanoíla são ace-tila, propionila e butirila.Cicloalquila é um radical hidrocarboneto saturado, cíclico que tem 3-8 átomos de carbono, por exemplo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
Exemplos de radicais de C1-6 alquileno são metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, tetra, penta e hexametileno; exemplos radicais de C2-6 alquenileno são vinileno e propenileno; um exemplo de radicais C2-6 alquinileno é etinileno; e os radicais acila são radicais alcanoíla, preferivel-mente os radicais C1-6 alcanoíla, ou radicais de aroíla tal como benzoíla. Arila designa radicais aromáticos mono ou polinucleares que podem ser substituídos uma ou mais vezes, tal como, por exemplo, fenila, fenila substituída, naftila, naftila substituída, tetraidronaftila ou tetraidronaftila substituída.
Os compostos da fórmula (I) tem pelo menos quatro átomos de carbono assimétricos e portanto podem existir na forma de diastereômeros opticamente puros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematos diastereoméricos ou como meso compostos. A invenção inclui todas estas formas. Misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricos podem ser fracionados por métodos convencionais, por exemplo por cromatografia de coluna, cromatografia em camada fina, HPLC e similares. Sais de compostos com grupos de formação de sal são em particular sais de adição de ácido, sais com bases ou, se uma pluralidade de grupos de formação de sal está presente, opcionalmente também sais misturados ou sais internos.
Sais são principalmente os sais farmaceuticamente aceitáveis ou não tóxicos de compostos da fórmula (I).
Tais sais são formados por exemplo por compostos da fórmula (I) tendo um grupo acídico, por exemplo um grupo carbóxi ou sulfo, e são por exemplo seus sais com bases adequadas, tais como sais de metal não tóxicos derivados a partir de metais de grupo Ia, lb, Ila e Ilb da Tabela Periódica dos Elementos, por exemplo, metal alcalino, em particular lítio, sódio ou potássio, sais, sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de magnésio ou cálcio, além disso sais de zinco ou sais de amônio, da mesma forma saisformados com aminas orgânicas tal como opcionalmente mono, di ou trial-quilaminas hidróxi-substituídas, especialmente mono, di ou tri-inferior-alquilaminas, ou com bases de amônio quaternário, por exemplo metila, eti-la, dietil- ou trietilamina, mono-, bis- ou tris(2-hidróxi-inferior-alquil)aminas tais como etanol-, dietanol- ou trietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina ou 2-hidróxi-terc-butilamina, N.N-di-inferior-alquil-N-(hidróxi-inferior-alquil)amina, tais como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amônio quaternário tais como hidróxido de tetrabutilamônio. Sobre alquila inferior entende-se um grupo alquila que tem 1 a 6 átomos de C. Os compostos da fórmula I que têm um grupo básico, por exemplo, um grupo amino, podem formar sais de adição de ácido, por exemplo, com ácidos inorgânicos adequados, por exemplo, ácido hidroálico tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico com substituição de um ou ambos prótons, ácido fosfórico com substituição de um ou mais prótons, por exem-pio, ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico ou ácido pirofosfórico com substituição de um ou mais prótons, ou com ácidos carboxílicos, sulfônico ou fosfônico orgânicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido sucínico, ácido maléico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaléico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glicônico, ácido glucárico, ácido glicurônico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido embônico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, além disso aminoácidos tais como, por exemplo, os α-aminoácidos mencionados aqui abaixo, e ácido metanossulfônico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-toluenos-sulfônico, naftaleno-2-sulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, glicose 6-fosfato, ácido N-cicloexilsulfâmico (para formar ciclamatos) ou com outros compostos orgânicos acídicos tais como ácido ascórbico. Compostos da fórmula (I) ten-do grupos acídicos e básicos podem da mesma forma formar sais internos.Sais farmaceuticamente inadequados podem da mesma forma serem empregados para isolamento e purificação.Os grupos de compostos mencionados em seguida não devem ser considerados fechados; pelo contrário, é possível para partes destes grupos de compostos ser trocado ou substituído pelas definições dadas acima, ou omitidas, de uma maneira conveniente, por exemplo, para substituir definições gerais por mais específicas.
Os compostos preferidos de acordo com a invenção são aqueles da fórmula geral (IA)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R1, R2, R3, R4, R5 e X têm o significado indicado acima para compostos da fórmula (I).
Um outro grupo preferido de compostos da fórmula (I), ou particularmente preferivelmente da fórmula (IA), são compostos em que pelo menos um, muito particularmente preferivelmente todos, substituinte(s) é (são) definido(s) como segue:
X é CH2;
R1 tem o significado como indicado acima;
R2 é C1-6 alquila;
R3 é H;
R4 é C1-6 alquila;
R5 tem o significado como indicado acima;
L, n, m têm os significados como indicado acima;
R6 é um radical composto de 2 sistemas cíclicos e selecionado a partir de biciclo[x.y.z]alquila, espiro[o.p]alquila, mono ou bioxabiciclo[x.y.z]al-quila ou mono ou bioxaespiro[o.p]alquila, todos os quais podem ser substituídos por 1 -3 substituintes selecionados a partir de C-i-6 alquila, Ci-6 alcóxi, ciano, halogênio, C-i-6 alcóxi-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila ou dialquilamino;
o,p,x,y e ζ têm os significados como indicado acima; e sais farmaceuticamente utilizáveis destes.
Radicais particularmente preferidos R1 são benzoimidazolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, imidazolila, imidazo[1,5-a]piridinila, imi-dazo[1,2-a]pirimidinila, indazolila, indolila, isoquinolila, pirimidinila, piridinila,pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinila e [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinila, que são substituídos por um a quatro radicais independentemente um do outro selecionados a partir de acetamidinil-Ci-6 alquila, 3-acetamidometilpirroli-dinila, acil-Ci-6alcóxi-Ci.6 alquila, (N-acil)-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilamino, Ci-6 al-canoíla, Ci.6 alcanoilóxi, C2.6 alquenila, C2.6 alquenilóxi, C2-6 alquenilóxi-Ci-6 alquila, C1^alcoxi, Ci-6alcóxi-Ci-6alcóxi, Ci-6alcóxi-Ci-6alcóxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-C-i-6 alquila, (N-Ci-6 alcóxi)-Ci-6 alquilaminocarbonil-Cve alcóxi, (N-C-i.6 alcóxi)-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbamoíla, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbonila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbonilamino, 1 -Ci-6 al-cóxi-Ci-6 alquilimidazol-2-ila, 2-C-|.6 alcóxi-Ci-6 alquil-4-oxoimidazol-1-ila, 3-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilpirrolidinila, 1-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquiltetrazol-5-ila, 5-C-i-6 alcó-xi-Ci-6 alquiltetrazol-1-ila, C1-6 alcoxiaminocarbonil-Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcoxiami-nocarbonil-Ci-6 alquila, Ci-ealcoxicarbonila, Ci-6alcoxicarbonil-Ci-6 alcóxi, Ci-6 15 alcoxicarbonil-Ci-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonilamino, C1-6 alcoxicarbonilamino-Ci-6 alcóxi, Ci-6alcoxicarbonilamino-Ci-6 alquila, Ci-6 alquila, (N-Ci-6alquil)-Ci. 6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbamoíla, (N-Ci-6 alquil)-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbonilamino, (N-Ci-6 alquil)-Ci-6 alcoxicarbonilamino, (N-Ci-6 alquil)-Co-6 alquilcarboni-lamino-Ci-6 alcóxi, (N-Ci.6 alquil)-C0-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alquila, (N-Ci-6 20 alquil)-Ci-e alquilsulfonilamino-Ci-6 alcóxi, (N-C1^ alquil)-Ci-6 alquilsulfonilami-no-Ci-6 alquila, C-|.6 alquilamidinila, C-i-6 alquilamino, di-Ci-6 alquilamino, Ci-6 alquilamino-C2-6alcóxi, di-Ci-6 alquilamino-C2-6 alcóxi, C-i-6 alquilamino-Ci-6 alquila, C1-6 alquilaminocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi, di-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi, C1-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alqui-25 Ia, C-i-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilaminocarbonilamino-Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquilaminocarbonilamino-Ci-6 alquila, di-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, di-C-i-6 alquilamino-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilcarbamoíla, di-C-i-6 alquilcarbamoíla, C0-6 alquilcarbonilamino, C0-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, Co-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilcarbonilóxi-Ci-6 alcóxi, Ci-6 al-30 quilcarbonilóxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilenodióxi, C^6 alquilsulfonila, Ci-6 alquil-sulfonil-Ci-6alcóxi, Ci-β alquilsulfonil-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonilamino-Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquilsulfonilamino-Ci-6 alquila, amino, amino-C2.7alcóxi, amino-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alcanoíla, benzoilóxi-C2-6 alcóxi, carbamoíla, carbamoil-C1-6 alcóxi, carbamoil-Ci-6 alquila, carbóxi, carbóxi-Ci-6 alcóxi, carbóxi-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, carbóxi-Ci-6 alquila, ciano, ciano-Ci-6 alcóxi, ciano-Ci-6 alquila, C3-8Cicloalquil-Ci-6 alcanoíla, C3-8Cidoalquil-Co-6 alcóxi, Cs-ecicloalquil-Oo-6 alquila, C3-8Cicloalquilcarbonilamino, C3-8Cicloalquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, Cs-eCicloalquilcarbonilamino-Cve alquila, 3,4-diidroxipirrolidinila, O1N-dimetilidroxilamino-C^e alquila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, dioxolanila, dioxolanil-Ci-6 alcóxi, 4,4-dioxotiomorfolinila, ditianila, ditiolanila, opcionalmente C1-6 alcóxi, C1-6 alquil, diidróxi-Ci-6 alquilaminocar-bonil ou halogênio-substituído furila, furil-Ci-6 alcóxi, furil-C^-e alquila, piridila, piridil-Ci-6 alcóxi, Piridil-O1-G alquila, piridilamino, piridilóxi, piridiltio, pirimidini-la, pirimidinil-Ci-6 alcóxi, pirimidinil-Ci.6 alquila, pirimidinilamino, pirimidinilóxi, pirimidiniltio, tienila, tienil-Ci-6 alcóxi ou tienil-Ci-6 alquila, halogênio, heteroci-clil-Ci-6 alcanoíla, hidróxi, hidróxi-C2-6 alcóxi, hidróxi-C2-6 alcóxi-Ci-6 alcóxi, hidróxi-C2-6 alcóxi-C-ι-β alquila, hidróxi-C-i-6 alquila, (N-hidróxi)-Ci-6 alquilami-nocarbonil-Ci-β alcóxi, (N-hidróxi)-Ci-6 alquiiaminocarbonil-Ci-6 alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci-6 alcóxi, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci-6 alquila, hidro-xilbenzilóxi, 2-hidroximetilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 3-hidroxipirroli-dinila, imidazolil-Ci-6 alcóxi, imidazolil-Ci-6 alquila, metoxibenzilóxi, metileno-dioxibenzilóxi, 2-metilimidazolil-Ci-6 alcóxi, 2-metilimidazolil-Ci-6 alquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-6 alcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadÍazol-3-il-Ci-6 alcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-6 alquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-C1-6 alquila, O-metiloximil-Ci-6 alquila, 4-metilpiperazinila, N-metilpiperazino-C1-6 alcóxi, N-metilpiperazino-C^-6 alcóxi-Ci-6 alquila, N-metilpiperazino-Ci-6 alquila, 5-metiltetrazol-1-il-Ci-6 alcóxi, 5-metiltetrazol-1 -il-Ci-6 alquila, morfoli-nila, morfolino-Ci-6 alcóxi, morfolino-Ci-6 alcóxi-Ci-β alquila, morfolino-Ci-6 alquila, nitro, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-6 alcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-6 alquila, oxazol-4-il-Ci-6 alcóxi, oxazol-4-il-Ci-6 alquila, óxido, oxo, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxo-[1,3]oxazinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxooxazolidinil-Ci-6 alcóxi, 2-oxo-oxazolidinil-Ci-6 alquila, 4-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxopirrolidinil-Ci-6 alcóxi, 2-oxopirrolidinil-Ci-6 alquila, 2-oxotetraidropirimidinila, 4-oxotio-morfolinila, opcionalmente Ci-6 alcóxi, C1^ alcoxicarbonila, C1^ alquil, Ci-βalquilamino, di-Ci6alquilamino, halogênio, hidroxil, hidróxi-Ci-6 alquil ou triflu-orometil-substituído fenóxi, fenila, fenil-Ci-6alcóxi, fenil-Ci-6 alquila ou feniltio, piperazinila, piperazino-Ci-6 alcóxi, piperazino-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, pipera-zino-Ci-6 alquila, piperidinila, piperidino-Ci-6 alcóxi, piperidino-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, polialogênio-Ci-6 alcóxi, polialogênio-Ci-6 alquila, piridilcarbamoilóxi-Ci-6 alcóxi, piridilcarbonilamino-Ci-6 alquila, pirrolidinila, pirrolila, tetrazol-1-il-Ci-6 alcóxi, tetrazol-2-il-Ci-6 alcóxi, tetrazol-5-il-Ci-6 alcóxi, tetrazol-1-il-Ci-6 alquila, tetrazol-2-il-Ci-6 alquila, tetrazol-5-il-Cve alquila, tiazol-4-il-Ci-6 alcóxi, tiazol-4-il-Ci-6 alquila, tiomorfolinila, [1,2,4]-triazol-1-il-Ci.6 alcóxi, [1,2,4]-10 triazol-4-il-Ci-6 alcóxi, [1,2,4]-triazol-1 -il-Oi-6 alquila, [1,2,4]-triazol-4-il-Ci-6 alquila e o radical -O-CH2CH(OH)CH2NRx, onde NRx é um radical mono- ou di-Ci-e alquilamino, N-metilpiperazino, morfolino, piperazino ou piperidino, e onde no caso onde R1 é um sistema de anel heterocíclico bicíclico, pelo menos o anel não ligado a X é substituído como indicado.
Outros radicais particularmente preferidos R1 são benzoimidazo-lila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[1,5-a]piridinila, indazolila, indolila, piridinila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pir-rolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinila e [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinila, onde os referidos radicais são substituídos por um a quatro radicais independentemente um do outro selecionados a partir de C-i-6 alcanoíla, Ci-6 alcóxi, Ci.6alcóxi-Ci-6 alcóxi, Ci.6alcóxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alcoxicarbonilamino-Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcoxicarbonilamino-Ci-6 alquila, C1-6 alquila, C0-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, C0-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alquila, carbamoíla, carboxila, ciano, halogênio, hidróxi, hidróxi-C2.6 alcóxi, hi-25 dróxi-Ci-6 alquila, óxido, polialo-Ci-6 alcóxi, polialo-Ci-6 alquila e trifluorometi-la, onde, no caso onde R1 é um sistema de anel heterocíclico bicíclico, pelo menos o anel não ligado a X é substituído como indicado.
R6 é preferivelmente,
se m for 0, uma C3-8heterociclila saturada que compreende 1 - 2 30 átomos de oxigênio, substituídos por 1 - 3 substituintes selecionados a partir de Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, halogênio, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila ou dialquilamino, ouse m for 1, uma C3-Sheterociclila saturada que compreende 1 - 2 átomos de oxigênio, opcionalmente substituídos por 1 - 3 substituintes selecionados a partir de C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, halogênio, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila ou dialquilamino.
R6 é particularmente preferivelmente um radical composto de 2 sistemas cíclicos selecionados a partir de biciclo[x.y.z]alquila, espi-ro[o.p]alquila, mono ou bioxabiciclo[x.y.z]alquila ou mono ou bioxaespi-ro[o.p]alquila, todos os quais podem ser substituídos por 1 - 3 substituintes selecionados a partir de Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, halogênio, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila ou dialquilamino.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados de uma maneira análoga ao processo de preparação descrito na literatura. Processos de preparação similares são descritos por exemplo, na EP 678503, WO 01/09079, WO 01/09083, WO 02/02487, WO 02/02500, WO 02/02508, WO 02/08172, WO 02/092828 e em Helvetica Chemica Acta 86 (2003), 2848-2870 e na literatura aqui citada (esquema).
<formula>formula see original document page 16</formula>
Os detalhes das variantes de preparação específicas podem ser constatados nos exemplos.
Os compostos da fórmula (I) podem da mesma forma serem preparados na forma opticamente pura. A separação em enantiômeros pode ocorrer por métodos conhecidos por si mesmo, preferivelmente em um estágio precoce na síntese por formação de sal com um ácido opticamente ativo tal como, por exemplo, ácido mandélico -(+) ou (-) e separação dos sais diastereoméricos por cristalização fracionária ou preferivelmente em um estágio bastante recente por derivatização com um componente auxiliar quiral tal como, por exemplo, cloreto de canfanoíla -(+)- ou (-), e separaçãodos produtos diastereoméricos por cromatografia e/ou cristalização e clivagem subseqüente da ligação ao auxiliar quiral. Os derivados e sais diastereoméricos puros podem ser analisados para determinar a configuração absoluta da piperidina contida por métodos espectroscópicos convencionais, com espectroscopia de raios X em cristais simples que representam um método particularmente adequado.
Os derivados de pró-fármacos dos compostos aqui descritos são derivados destes que em uso in vivo libera o composto original por um processo químico ou fisiológico. Um pró-fármaco pode ser por exemplo, convertido no composto original quando um pH fisiológico é alcançado ou por conversão enzimática. Exemplos possíveis de derivados de pró-fármaco são ésteres de ácidos carboxílicos livremente disponíveis, derivados S- e O-acila de tióis, álcoóis ou fenóis, o grupo acila sendo definido como acima. Derivados preferidos são derivados de éster farmaceuticamente aceitáveis que são convertidos por solvólise em meio fisiológico no ácido carboxílico original, tal como, por exemplo, ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenila inferior, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior mono ou dissubstituídos tal como ésteres de co-(amino, mono ou dialquilamino, carbóxi, alcoxicarbonila inferior)-alquila inferior ou tal como ésteres de a-(alcanoilóxi, alcoxicarbonila ou dialquilaminocarbonila)-alquila inferior; convencionalmente, ésteres de pivaloiloximetila e ésteres similares são empregados como tal.
Por causa da relação íntima entre um composto livre, um derivado de pró-fármaco e um composto de sal, um composto particular nesta invenção também inclui seu derivado de pró-fármaco e forma de sal, onde isto é possível e apropriado.
Os compostos da fórmula (I) da mesma forma inclui compostos em que um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não radioativos, estáveis; por exemplo, um átomo de hidrogênio por deutério. Os compostos da fórmula (I), e da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis têm um efeito inibitório sobre a enzima natural renina. O último passa através dos rins para o sangue e lá provoca a cliva-gem de angiotensinogênio para formar o decapeptídeo angiotensina I que é em seguida clivado no pulmão, nos rins e outros órgãos para o octapeptídeo angiotensina II. Angiotensina Il eleva a pressão sangüínea igualmente diretamente por constrição arterial, e indiretamente liberando o hormônio aldos-5 terona, que retém íons de sódio, a partir dos adrenais, que está associado com um aumento no volume de fluido extracelular. Este aumento é atribuível ao efeito da angiotensina Il propriamente dita ou do heptapeptídeo angiotensina Ill formado a partir disto como produto de clivagem. Inibidores da atividade enzimática de renina provocam uma redução na formação de angio-10 tensina I e, como uma conseqüência disso, a formação de uma quantidade menor de angiotensina II. A concentração reduzida deste hormônio de peptí-deo ativo é a causa direta do efeito de redução da pressão sangüínea de inibidores de renina.
O efeito de inibidores de renina é detectado entre outros experi-15 mentalmente por meio de testes in vitro onde a redução na formação de angiotensina I é medida em vários sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto com substrato de renina sintética ou natural). O seguinte teste in vitro de Nussberger et. al., (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, pp. 39 - 44, é empregado entre outros. Este teste mede a formação de angi-20 otensina I no plasma humano. A quantidade de angiotensina I formada é determinada em um rádioimunoensaio subseqüente. O efeito de inibidores sobre a formação de angiotensina I é testado neste sistema adicionando-se várias concentrações destas substâncias. A IC50 é definida como a concentração do inibidor particular que reduz a formação de angiotensina I em 50%. Os 25 compostos da presente invenção mostram efeitos inibidores nos sistemas in vitro em concentrações mínimas de cerca de 10"6 a cerca de "10 mol/l. Exemplos da inibição:
<table>table see original document page 18</column></row><table>Inibidores de renina provocam uma queda na pressão sangüínea em animais esgotados de sal. Renina humana difere da renina de outras espécies. Os inibidores de renina humana são testados empregando-se pri-matas (sagüis, Callitrix jacchus) porque renina humana e renina de primata são substancialmente homólogas na região enzimaticamente ativa. O seguinte teste in vivo é empregado entre outros: os compostos teste são testados em sagüis normotensos de ambos os sexos com um peso corporal de cerca de 350 g, que estão conscientes, não reprimidos e em suas gaiolas normais. A pressão sangüínea e freqüência cardíaca são medidas com um cateter na aorta descendente e são registradas radiometricamente. A liberação endógena de renina é estimulada combinando-se uma dieta com baixo teor de sal durante 1 semana com uma única injeção intramuscular de furo-semida (ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzóico) (5 mg/kg). 16 horas depois da injeção de furosemida, as substâncias teste são administradas diretamente na artéria femoral por meio de uma agulha hipodérmica ou como suspensão ou solução por gavagem no estômago, e seu efeito sobre a pressão sangüínea e freqüência cardíaca é avaliado. Os compostos da presente invenção têm um efeito de redução da pressão sangüínea no teste in vivo descrito com doses i.v. de cerca de 0,003 a cerca de 0,3 mg/kg e com doses orais de cerca de 0,3 a cerca de 30 mg/kg.
O efeito de redução da pressão sangüínea dos compostos aqui descritos pode ser testado in vivo empregando-se o seguinte protocolo:
As investigações ocorrem em duplas de ratos transgênicos machos, com 5 a 6 semanas de vida (dTGR), que super-expressam igualmente o angiotensinogênio humano e renina humana e, por conseguinte, desenvolvem hipertensão (Bohlender J. et. al., J Am Soc Nephrol 2000; 11: 2056,2061). Esta dupla cepa de rato transgênico foi produzida cruzando-se duas cepas transgênicas, um para angiotensinogênio humano com o promotor endógeno e uma para renina humana com o promotor endógeno. Ne-nhuma cepa transgênica simples estava hipertensiva. As duplas de ratos transgênicos duplos, ambos machos e fêmeas, desenvolvem hipertensão severa (pressão sistólica média, aproximadamente 200 mm Hg) e morremdepois de uma média de 55 dias se não tratados. O fato que a renina humana pode ser estudada no rato é uma característica única deste modelo. Ratos Sprague-Dawley comparados por idade sen/em como animais de controle não hipertensivos. Os animais são divididos em grupos de tratamento e recebem a substância de teste ou veículo (controle) para várias durações de tratamento. As doses aplicadas para administração oral podem variar de 0,5 a 100 mg/kg do peso corporal. Ao longo do estudo, os animais recebem alimento padrão e água de torneira ad libitum. A pressão arterial sistólica e di-astólica, e a freqüência cardíaca são telemetricamente medidas por meio de transdutores implantados na aorta abdominal, permitindo aos animais movimento livre e irrestrito.
O efeito dos compostos descritos aqui sobre o dano renal (prote-inúria) pode ser testado in vivo empregando-se o seguinte protocolo:
As investigações acontecem em duplas de ratos transgênicos machos, com 4 semanas de vida (dTGR), como descrito acima. Os animais são divididos em grupos de tratamento e recebem substância de teste ou veículo (controle) cada dia durante 7 semanas. As doses aplicadas para administração oral podem variar de 0,5 a 100 mg/kg de peso corporal. Ao longo do estudo, os animais recebem alimento padrão e água de torneira ad libitum. Os animais são colocados periodicamente em gaiolas de metabolismo para determinar a excreção urinária de 24 horas de albumina, diurese, natri-urese, e osmolaridade da urina. Ao término do estudo, os animais são sacrificados e os rins e corações podem da mesma forma ser removidos para determinar o peso e para investigações imunoistológicas (fibrose, infiltração de macrófago/ célula T, etc.).
As propriedades farmacocinéticas dos compostos descritos aqui podem ser testadas in vivo empregando-se o seguinte protocolo:
As investigações ocorrem em ratos machos (300 g ±20%) pré-cateterizados (artéria carótida) que podem mover-se livremente ao longo do estudo. O composto é administrado intravenosamente e oralmente (gava-gem) em grupos separados de animais. As doses aplicadas para administração oral podem variar de 0,5 a 50 mg/kg de peso corporal; as doses paraadministração intravenosa podem variar de 0,5 a 20 mg/kg de peso corporal. As amostras de sangue são coletadas através do cateter antes da administração do composto e durante o período de 24 horas subseqüentes empre-gando-se um dispositivo de amostragem automatizado (AccuSampler, DiLab Europe1 Lund1 Sweden). Níveis de plasma do composto são determinados empregando-se um método analítico de LC-MS validado. A análise farmaco-cinética é realizada nas curvas de concentração de plasma-tempo depois de calcular a média de todas as concentrações de plasma por pontos de tempo para cada via de administração. Parâmetros farmacocinéticos típicos a serem calculados incluem: concentração máxima (Cmáx), tempo para concentração máxima (tmáX), área sob a curva de o horas para o ponto de tempo da última concentração quantificável (AUC0-t), área sob a curva de tempo o a infinito (AUCo-int), constante da taxa de eliminação (K)1 meia-vida terminal (ty2), biodisponibilidade oral absoluta ou fração absorvida (F)1 clearance (CL), e Volume de distribuição durante a fase terminal (Vd).
Os compostos da fórmula (I), e preferivelmente da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados como medicamentos, por exemplo, na forma de produtos farmacêuticos. Os produtos farmacêuticos podem ser administrados enteralmente, tal como oralmente, 20 por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos laqueados, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões, nasalmente, por exemplo, na forma de sprays nasais, retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou transdermicamente, por exemplo, na forma de pomadas ou adesivos transdérmicos. Entretanto, administração é também 25 parenteralmente possível, tal como intramuscularmente ou intravenosamen-te, por exemplo, na forma de soluções para injeção.
Comprimidos, comprimidos laqueados, drágeas e cápsulas de gelatina dura podem ser produzidos processando-se os compostos da fórmula (I), ou preferivelmente da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis com excipientes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente i-nertes. Excipients destes tipos que podem ser empregados, por exemplo, para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura são lactose, amidode milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou sais destes etc.
Excipientes adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos etc. Excipientes adequados para produzir soluções e xaropes são, por exemplo, 5 água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.
Excipientes adequados para soluções para injeção são, por e-xemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, ácidos biliares, Ieciti-na etc.
Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, ó-10 Ieos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos etc.
Os produtos farmacêuticos podem, além disso, compreender conservantes, solubilizantes, agente espessante, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para 15 alterar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidan-tes. Eles podem da mesma forma compreender outras substâncias de valor terapêutico.
A presente invenção também fornece o uso dos compostos da fórmula (I), ou preferivelmente da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis no tratamento ou prevenção da pressão arterial alta, insuficiência cardíaca, glaucoma, infarto do miocárdio, insuficiência renal e reestenoses.
Os compostos da fórmula (I), e preferivelmente da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem da mesma forma ser administrados em combinação com um ou mais agentes que têm atividade cardi-ovascular, por exemplo, a- e β-bloqueadores tais como fentolamina, fenoxi-benzamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol etc.; vasodiIatadores tais como hidralazina, mi-noxidil, diazóxido, nitroprussiato, flosequinam etc.; antagonistas de cálcio tais como anrinona, benciclam, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimodipina, perexilina, verapamil, galopamil, nifedipina etc.; inibidores de ACE tais como cilazapril, captopril, enalapril, Iisinopril etc.; ativadores de potássio tal como pinacidil; anti-serotoninérgicos tal como cetanserina; inibido-res de tromboxano sintetase; inibidores de endopeptidase neutra (inibidores de NEP); antagonistas de angiotensina II; e diuréticos tais como hidrocloroti-azida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona, triamtere-5 no, clortalidona etc.; simpatolíticos tais como metildopa, clonidina, guana-benz, reserpina; e outros agentes adequados para o tratamento de pressão arterial alta, insuficiência cardíaca ou distúrbios vasculares associados com diabetes ou distúrbios renais tal como insuficiência renal aguda ou crônica nos humanos e animais. Tais combinações podem ser empregadas separadamente 10 ou em produtos que compreendem uma pluralidade de componentes.
Outras substâncias que podem ser empregadas em combinação com os compostos das fórmulas (I) ou (IA) são os compostos de classes (i) a (ix) na página 1 de WO 02/40007 (e as preferências e exemplos também detalhados nisso) e as substâncias mencionadas nas páginas 20 e 21 de 15 WO 03/027091.
A dosagem pode variar dentro de limites amplos e deve, é claro, ser adaptada às circunstâncias individuais em cada caso individual. Em geral, uma dose diária apropriada para administração oral deveria ser de cerca de 3 mg a cerca de 3 g, preferivelmente cerca de 10 mg a cerca de 1 g, por 20 exemplo, aproximadamente 300 mg por pessoa adulta (70 kg), dividida em preferivelmente 1 -3 doses únicas, que podem ser, por exemplo, de tamanho igual, embora o limite superior relatado possa da mesma forma ser excedido se este provar ser indicado, e crianças normalmente recebem uma dose reduzida apropriada para sua idade e peso corporal. 25 Exemplos
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. Todas as temperaturas são declaradas em graus Célsius e pressões em mbar. A menos que mencionado de outra maneira, as reações ocorrem em temperatura ambiente. A abreviação "Rf = xx (A)" significa, por exemplo, que o Rf é en-30 contrado em sistema de solvente A para ser xx. A relação de quantidades de solventes uma para a outra é sempre declarada em partes por volume. Nomes químicos para produtos finais e intermediários foram gerados com basenas fórmulas estruturais químicas com a ajuda do programa AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática). A menos que mencionado de outra maneira, a estereoquímica absoluta dos "substituintes de cadeia principal" é (2S, 4S, 5S, 7S) (veja fórmula II).
Gradientes de HPLC em Hypersil BDS C-18 (5 um); coluna: 4 χ 125 mm
I 90% de água*/10% de acetonitrila* a 0% de água*/100% de acetonitrila* em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 ml/minuto)
II 95% de água*/5% de acetonitrila* a 0% de água*/100% de a-cetonitrila* em 40 minutos (0,8 ml/minuto)
* contém 0,1% de ácido trifluoroacético As seguintes abreviações são empregadas: B.p. ponto de ebulição (temperatura) M.p. ponto de fusão (temperatura)
Rf relação de distância migrada por uma substância à distância
do front do solvente a partir do ponto de partida em cromatografia em camada fina
Rt tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minutos) Método geral A: (proteção Boc de álcool)
0,1 mmol de 4-dimetilaminopiridina e 1,2mmol de dicarbonato de di-terc-butila são adicionados a uma solução de 1 mmol de "álcool" em 22 ml de diclorometano em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é vertida em solução de bicarbonato de sódio de 1M e em seguida a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída novamente com diclorometano (2x) - as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é obtido a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). Método geral B: (amidação de lactona)
Uma mistura de 1 mmol de "lactona", "amina" (5 - 30 equiv.) (metilamina/etilamina foram empregadas como 10% de solução forte em trie-
(Il)tilamina) e 1 mmol de 2-hidroxipiridina é agitado a 40 - 55°C durante 2 - 72 horas. A mistura de reação é misturada com 30 ml de solução de bicarbona-to de sódio de 1M e extraída com terc-butil metil éter (2x). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e filtradas, e o filtrado é evaporado. O composto título é obtido a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
Método geral C: (hidroaenacão I)
Uma solução de 1 mmol de "substrato" em 10 - 20 ml de acetato de etila é hidrogenada na presença de 200 - 400 mg de Pd/C 10% (úmido) em temperatura ambiente durante 1 - 20 horas. A mistura de reação é clarificada por filtração, e o catalisador é lavado com acetato de etila. O filtrado é evaporado. O composto título é obtido a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
Método geral D: (proteção Boc de amina) 2 mmol de Ν,Ν-diisopropiletilamina e 2 mmol de dicarbonato dedi-terc-butila são adicionados sucessivamente a uma solução de 1 mmol de "amina" em 22 ml de diclorometano a 0°C. A mistura de reação é aquecida a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é vertida em água e em seguida a fase orgânica é separada. A fase aquosa é extraída novamente com diclorometano (2x) - as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é obtido a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). Método geral E: (desprotecão por Boc de amina) 50 mmol de ácido trifluoroacético são adicionados a uma solução de 1 mmol de "amina" em 20 ml de diclorometano a 0°C. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 1 - 3 horas. A mistura de reação é neutralizada com solução de bicarbonato de sódio de 1M, e a fase aquosa é extraída com terc-butil metil éter (3x) - as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é obtido a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). Método oeral F: (hidrooenacão II)Uma solução de 1 mmol de "substrato" em 25 ml de etanol e e-tanolamina (1 mmol) é hidrogerado na presença de 600 mg de Pd/C 10% (seco) em temperatura ambiente durante 2 - horas. A mistura de reação é clarificada por filtração, e o catalisador é lavado com etanol. O filtrado é eva-5 porado. O resíduo é tratado com solução de bicarbonato de sódio de 1M e extraído com terc-butil metil éter (3x) - as fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é obtido a partir do resíduo por cromatografia flash (S1O2 60F). Método geral G: (metoxiacetilacão de álcool) 2,6 mmols de piridina, 2,4 mmols de cloreto de metoxiacetila e
0,1 mmol de 4-dimetilamino piridina são adicionados sucessivamente a uma solução de 1 mmol de "álcool" em 13,5 ml de tolueno a 0°C. O banho de gelo é removido e a mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é vertida em 0,5M de HCI e em seguida a 15 fase orgânica é separada. A fase aqgosa é extraída novamente com dietil éter (3x) - as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é obtido a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). Método geral H: (reação de Griqnard) 20
Uma solução de 1 mmol de dibutilmagnésio (1M em heptano)em 3,6 ml de tetraidrofurano, é resfriada a 0°C, e 1 mmol de solução de butil-lítio (1,6M em hexano) é adicionado gota-a-gota a 0°C. A mistura é agitada a 0°C durante 10 minutos. Uma solução de 1 mmol de "brometo de arila ou "brometo de heteroarila" em 1,4 ml de tetraidrofurano é adicionada gota-a-25 gota a 0°C. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 15 minutos, em seguida resfriada a -78°C, e uma solução de 1 mmol de 2 [2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)etil]-3-metilbutiraldeído [173154-02-4] em 1,4 ml de tetraidrofurano em gotas é adicionada gota-a-gota a -78°C. A mistura de reação é agitada a -78°C durante 1 hora e interrompida com solução 30 de cloreto de amônio de 1M. É extraída com terc-butil metil éter (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é obtido a partir do resíduo por cro-matografia flash (SiO2 60F).
Método geral I: (adição de heteroaril lítio sobre aldeído)
Uma solução de 1 mmol de "brometo de arila ou "brometo de heteroarila" em 2,70 ml de tetraidrofurano, é resfriada a -100°C, e 1 mmol de solução de butillítio (1,6M em hexano) é adicionado a -100°C. A mistura de reação é agitada a -100°C durante 1 minuto e rapidamente adicionada a uma solução de 1 mmol de 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)etil]-3-metilbutiraldeído [173154-02-4] em 1 ml de tetraidrofurano a -100°C. A mistura de reação é agitada a -100°C durante 15 minutos e interrompida com solução de cloreto de amônio de 1M. É extraída com terc-butil metil éter (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é obtido a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
Blocos de construção R1:
<formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula>Preparações dos blocos de construção R1 (1 40), (derivado de bromo ou iodo) são descritas nas páginas 20 - 39 de WO 2005/090305, que estão aqui incorporadas, e ocorrem, a menos que mencionado de outra maneira, de acordo com as sínteses aqui descritas.
Os blocos de construção R1 (derivado de bromo ou iodo) protegidos onde apropriado, são preparados como segue: 7-Bromo-1 -(3-metoxipropil)-3-metilimidazo[1.5-atoiridina
Uma solução de 12,0 g de N-[1-(4-bromopiridin-2-il)-4-metoxibu-til]acetamida em 150 ml de benzeno é misturada com 9,51 ml de oxicloreto de fósforo. A solução de reação é agitada a 50°C durante 3 horas e em seguida diluída com acetato de etila. É basifiçada com solução de hidróxido de sódio de 1M, e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (2X). As fases orgânicas combinadas são evaporadas. O composto título é obtido como um óleo amarronzado a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). Rf = 0,39 (EtOAc-metanol 9:1); Rt = 2,76 (Gradiente I). Os materiais de partida são preparados como segue: a) N-[1-(4-Bromopiridin-2-il)-4-metoxibutinacetamida
Uma solução de 32,0 g de 1-(4-bromopiridin-2-il)-4-metoxibutila-mina em 150 ml de ácido acético glacial é misturada com 37 ml de anidrido acético. A solução de reação é agitada a 50°C durante minutos e em seguida diluída com acetato de etila. É basif içada com solução de hidróxido desódio de 2M, e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (2X). As fases orgânicas combinadas são evaporadas. O composto título é obtido como um sólido amarelado a partir do resíduo por cro-matografia flash (SiO2 60F). Rf = 0,38 (EtOAc-metanol 9:1); Rt = 2,33 (Gradiente I).
b) 1-(4-Bromopiridin-2-il)-4-metoxibutilamina
Uma solução de 4,3 g de 4-bromopiridina-2-carbonitrilo [62150-45-2] em 10 ml de tetraidrofurano é adicionada a uma solução de 8,79 g de cloreto de 3-metoxipropilmagnésio [14202-12-1] em 10 ml de tetraidrofurano. A solução de reação é agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos e em seguida 50 ml de metanol são adicionados. 2,7 g de boroidreto de sódio são adicionados à solução durante o curso de 30 minutos, e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 2,5 horas. É diluída com acetato de etila e basificada com solução de hidróxido de sódio de 1M. As fases são separadas. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (2X). As fases orgânicas combinadas são evaporadas. O composto título bruto é obtido como um óleo laranja a partir do resíduo. Rt = 2,47 (Gradiente I).
36 5-Bromo-2-metóxi-3-(4-metoxibutil)piridina
28 g de 5-bromo-2-metóxi-3-(4-metoxibut-1(E,Z)-enil)piridina são adicionados a uma suspensão de 24,86 g de níquel de Raney em 200 ml de etanol e 200 ml de tetraidrofurano. A mistura de reação é em seguida hidro-genada sob pressão atmosférica a temperatura ambiente durante 2 horas. O catalisador é filtrado através de Hyflo, a massa filtrante é lavada com metanol (2x), e o filtrado é concentrado. O composto título é obtido como um óleo incolor a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). Rt = 5,17 (Gradiente I).
O material de partida é preparado como segue:
a) 5-Bromo-2-metóxi-3-(4-metoxibut-1(E,Z)-enil)piridina
n-Butillítio (120 ml, 1,6M em hexano) é adicionado a uma suspensão de 80,74 g de (brometo de 3-metoxipropil)trifenilfosfônio [111088-69-8] em 250 ml de tetraidrofurano sob uma atmosfera de argônio a 0°C. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 50 minutos e em seguida 28 g de 5-bromo-2-metoxipiridina-3-carbaldeído [103058-87-3] são adicionados. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 1 hora e em seguida a temperatura ambiente durante 1 hora e diluída com terc-butilmetil éter. A solução é lavada com solução de bicarbonato de sódio de 1 Μ. A fase orgânica é seca em sulfato de sódio e evaporada. O composto título é obtido como um óleo amarelado a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). Rt = 5,03 (Gradiente I). 37 5-Bromo-2-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)piridina
Uma mistura de 113,26 mmols de 5-bromo-3-(3-metoxipropóxi)-1H-piridin-2-ona, 79,28 mmols de carbonato de prata e 158,56 mmols de iodometano em 230 ml de benzeno é agitada a 45°C com exclusão de luz durante 24 horas. A mistura de reação é resfriada a temperatura ambiente, e os sais de prata são filtrados. O filtrado é lavado com solução de bicarbonato de sódio a 2% e água (2x). A fase orgânica é seca em sulfato de sódio e e-vaporada. O composto título bruto é obtido como um óleo bege a partir do 15 resíduo e é empregado sem outra purificação no próximo estágio. Rf = 0,45 (EtOAc-heptano 1:2); Rt = 4,34 (Gradiente I).
O material de partida é preparado como segue:
a) 5-Bromo-3-(3-metoxipropóxi)-1H-piridin-2-ona350 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 358,11 mmols de 5-bromo-3-20 hidróxi-1 H-piridin-2-ona [34206-49-0] são adicionados a 1400 ml de uma solução de NaOH de 1,4M. A mistura é agitada durante 45 minutos, e 447,64 mmols de bis(3-metoxipropil)sulfato são cuidadosamente adicionados. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 20 horas e em seguida diluída com água. É extraída com diclorometano (3x). As fases orgâni-25 cas combinadas são secas em sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é obtido como um óleo amarelado a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). Rf = 0,42 (diclorometano-metanol-amônia conc. 25% 200:20:1); Rt = 2,68 (Gradiente I).
b) Bis(3-metoxipropil) sulfatoUma solução de 726,22 mmols de bis(3-metoxipropil) sulfito em330 ml de tetraclorometano, 330 ml de acetonitrila e 830 ml de água é resfriada a 15°C, e 18,16 mmols de cloreto de rutênio(lll) hidrato são adicionados.1089,34 mmol de periodato de sódio são adicionados em pequenas porções, e a mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante a noite. É diluída com acetato de etila, e a fase orgânica é separada, seca com sulfato de sódio e evaporada. O composto título bruto é obtido como um líquido bege a partir do resíduo e é empregado sem outra purificação no próximo estágio, c) Bis(3-metoxipropil) sulfito
Uma solução de 2225,9 mmols de 3-metoxipropanol em 2 L de diclorometano é misturada com 4897,0 mmols de trietilamina e resfriada a -10°C. 1112,9 mmol de cloreto de tionila são adicionados gota-a-gota a -10 - -5°C durante o curso de 40 minutos. A suspensão amarela é agitada a temperatura ambiente durante 19 horas e em seguida gelo-água são adicionados. É extraída com diclorometano, e a fase orgânica é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. O composto título bruto é obtido como um óleo amarronzado a partir do resíduo e é empregado sem outra purificação no próximo estágio.
Os seguintes blocos de construção são preparados de uma maneira análoga ao processo descrito em WO 2005/090305 para blocos de construção 1, 5, 9, 11, 32 e 35:
42 6-Bromo-3-(3-metoxipropil)imidazo[1.2-a]pirimidina
44 6-Bromo-8-fluoro-3-(3-metoxipropil)imidazoí1.2-alpiridina
45 6-Bromo-3-(3-metoxipropil)imidazoí1,2-alpiridina
46 6-Bromo-8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazon.2-a1piridina
49 6-Bromo-3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazof1,2-alpiridina 51 4-Bromo-2-(4-metoxibutil)-5-metilpiridina
53 4-Bromo-2-metóxi-6-(4-metoxibutil)piridina
47 6-Bromo-3-fluoro-1 -(3-metoxipropil)-1 H-indol
Uma solução de 1,5 mmol de 3,6-dibromo-1-(3-metoxipropil)-1H-indol em 70 ml de THF é resfriada a -78°C, e 1,5 mmol de terc-butillítio são adicionados. A mistura é agitada a -78°C durante 15 minutos e em seguida interrompida com 1,5 mmol de N-fluorodibenzenossulfonamida. A solução de reação é aquecida a temperatura ambiente. Solução de cloreto de amônio saturada e acetato de etila, são adicionados, as fases são separadas, e afase aquosa é extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). a) 3,6-Dibromo-1 -(3-metoxipropil)-1 H-indol 5 Uma solução de 10,39 g de 6-bromo-1-(3-metoxipropil)-1 H-indol
(bloco de construção 5) em 1,5 L de tetraidrofurano é resfriada a -78°C, e 7,05 g de N-bromossucinimida são adicionados. A mistura é agitada a -78°C durante 1,7 hora e em seguida aquecida a temperatura ambiente. A mistura de reação é evaporada. O composto título é obtido como um óleo laranja a 10 partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). Rf = 0,31 (EtOAc-heptano 1:4); Rt = 5,65 (Gradiente I). 48 6-Bromo-1 -(3-metoxipropil)-1 H-indol-3-carbonitrilo
Os compostos que compreendem o bloco de construção 48 são obtidos a partir de precursores para aqueles compostos que compreendem o 15 bloco de construção 5. A reação para produzir o derivado de 3-cianoindol é realizada por analogia ao Exemplo 48H em 2 estágios por meio da amida primária antes do último estágio da síntese para produzir o composto final. 6-Bromo-3-(3-metoxipropil)-2-metilimidazo[1.2-a1pirimidina
0,85 mmol de 5-bromopirimidin-2-ilamina [7752-82-1] e 1,7 mmol 20 de 3-cloro-6-metoxiexan-2-ona são reagidos por analogia ao bloco de construção 35. O composto título é identificado por meio da Rf.
O material de partida é preparado como segue: a) 3-Cloro-6-metoxiexan-2-ona
1,5 mol de 6-metoxiexan-2-ona [29006-00-6] são adicionados a uma mistura de 3,6 mol de cloreto de cobre (II) hidratado e 1,8 mol de cloreto de lítio em 900 ml de Ν,Ν-dimetilformamida a 80°C. A mistura de reação é agitada a 80 - 90°C durante 1 hora. 900 g de gelo são adicionados, e o precipitado é dissolvido adicionando-se Ν,Ν-dimetilformamida. A extração com pentano (6x) é realizada. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 30 água, secas em sulfato de sódio e fracionadas a vácuo. O composto título é identificado por meio da Rf. 52 4-Bromo-5-fluoro-2-(4-metoxibutil)piridina0,85 g de 2,4-dibromo-5-fluoropiridina é reagido por analogia ao bloco de construção 32. O composto título é identificado por meio da Rf.
O material de partida é preparado como segue: a) 2.4-Dibromo-5-fluoropiridina 5 Uma solução de 8 mmols de 5-fluoro-2,4-diidroxipiridina [41935-
70-0] em 36,mmols oxibrometo de fósforo é aquecida a 140°C em um frasco de Supelco fechado durante 4 horas. A mistura de reação é vertida sobre gelo, e a fase aquosa é ajustada para pH 9 com solução de bicarbonato de sódio de 1 Μ. A fase aquosa é extraída com terc-butil metil éter (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado a partir do resíduo por meio da Rf por cromatografia flash (SiO2 60F). 54 6-Bromo-3-metóxi-2-(4-metoxibutil)piridina
1.2 mmol de 2,4-dibromo-5-fluoropiridina são reagidos por analogia 15 ao bloco de construção 32a. O composto título é identificado por meio da Rf.
O material de partida é preparado como segue:
a) 6-Bromo-3-metóxi-2-(4-metoxibut-1-enil)piridina1,5 mmol de 6-bromo-3-metoxipiridina-2-carbaldeído e iodeto de (3-metoxipropil)trifenilfosfônio [133622-76-1] são reagidos por analogia ao 20 bloco de construção 24a. O composto título é identificado por meio da Rf.
b) 6-Bromo-3-metoxipiridina-2-carbaldeído44 mmols de boroidreto de sódio são adicionados em porções a uma solução de 2,2 mmols de 6-bromo-3-metoxipiridina-2-carboxilato de me-tila em 750 ml de metanol. A mistura é agitada a temperatura ambiente du-25 rante 2 dias. Água é adicionada à mistura de reação, e é extraída com diclo-rometano (3x). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e concentradas. O sólido que resulta depois da adição de n-hexano é filtrado com sucção e seco.
3.3 mmols de cloreto de oxalila são adicionados a uma solução 30 de 1 ml de dimetilsulfóxido em 10 ml de diclorometano a -60°C. A mistura éagitada a -60°C até a evolução de gás baixar. Uma solução do sólido em 10 ml de diclorometano é adicionada gota-a-gota a -60°C. A mistura de rea-ção é agitada a -30°C durante 30 minutos, novamente resfriada a 60°C, e 8,8 mmol de trietilamina são adicionados. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Água e diclorometano são adicionados, as fases são separadas, e a fase aquosa é extraída com diclorometano (3x). É 5 evaporada, misturada com tolueno, seca com sulfato de sódio e evaporada. O composto título bruto é identificado por meio da Rf. c) 6-Bromo-3-metoxipiridina-2-carboxilato de metila
Uma solução de diazometano em dietil éter (cerca de 0,4 M) é adicionada em excesso a uma solução de 2,3 mmols de 6-bromo-3-10 hidroxipiridina-2-carboxilato de metila [321601-48-3] em 30 ml de metanol a 0°C. A mistura é agitada a 0°C durante 2 horas, em seguida interrompida com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O composto título bruto é identificado por meio da Rf. 55 6-Bromo-3-metóxi-2-(3-metoxipropóxi)piridina Uma solução de 1 mmol de 6-bromo-3-metoxipiridin-2-ol em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é misturada com 1,5 mmol de carbonato de potássio, 1,5 mmol de brometo de tetrabutilamônio e 1,1 mmol de 1-cloro-3-metoxipropano. A mistura de reação é agitada a 100°C durante 11 horas. A mistura de reação é filtrada e evaporada. O resíduo é dividido entre acetato de etila e água/salmoura 9:1. As fases são separadas, a fase aquosa é extraída com acetato de etila (2x) - as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). a) 6-Bromo-3-metoxipiridin-2-ol 45 ml de peróxido de hidrogênio (15%) são adicionados gota-a-
gota a uma solução agitada de 152,5 mmols de 3-metoxipiridin-2-ol [20928-63-6] em 152 ml de ácido hidrobrômico (48%) a 70°C durante o curso de uma hora de forma que a temperatura permaneça a 70°C. A mistura é agitada a esta temperatura durante mais uma hora. É em seguida resfriada a temperatura ambiente, e solução de tiossulfato de sódio de 1M é adicionada à solução de reação até que o bromo em excesso seja completamente reduzido (descoloração). Solução de carbonato de sódio saturada é em seguidaadicionada à solução resultante até que o pH seja 4. Um sólido precipita e é filtrado. Mais solução de carbonato de sódio saturada é adicionada ao filtrado límpido até que o pH alcance 11. É extraído com diclorometano (3x), e as fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas.
O composto título é identificado por meio da Rf a partir do resíduo por cro-matografia flash (SiO2 60F).<table>table see original document page 37</column></row><table>
Os blocos de construção NHR5 cuja preparação não é explicita-mente descrita estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos da literatura.
As aminas R5NH2 ou seus sais são preparados como segue: TTT (cis)-1-Oxaespiro[2.5]oct-6-ilaminaUUU (trans)-1 -Oxaespiro[2.5]oct-6-ilamina
Uma solução de 3,55 mmols de (1-oxaespiro[2.5]oct-6-il)carba-mato de benzila [142010-03-5] em 80 ml de metanol é hidrogenada na pre-10 sença de 0,13 mmol de Pd/C 10% (úmido) a O0C durante 1 hora. A mistura de reação é clarificada por filtração, e o catalisador é lavado com etanol. O filtrado é evaporado. Os compostos título são identificados por meio da Rf apartir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). VVV C-(Tetraidropiran-2(R)-il)metilamina
Uma solução de 2,62 mmols de 2(R)-azidometiltetraidropirano em 150 ml de metanol é hidrogenada na presença de 0,03 mmol de Pd/C 10% (úmido) até que conversão seja concluída. A mistura de reação é clarificada por filtração, e o catalisador é lavado com etanol. O filtrado é evaporado. O composto título bruto é identificado por meio da Rf a partir do resíduo.
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) 2(R)-Azidometiltetraidropirano
Uma solução de 5 mmols de metanossulfonato de tetraidropiran-2(R)-ilmetila e 55 mmol de azida de sódio em 50 ml de dimetilsulfóxido é agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. É em seguida diluída com água e terc-butil metil éter e lavada com salmoura. A fase aquosa é extraída com terc-butil metil éter (2x). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título bruto é identificado por meio da Rf a partir do resíduo.
b) Metanossulfonato de tetraidropiran-2(R)-ilmetila
50 mmols de trietilamina e 20 mmols de cloreto de metanossul-fonila são adicionados sucessivamente a uma solução de 10 mmols de (tetraidropiran-2(R)-il)metanol [70766-06-2] em 100 ml de diclorometano a 0°C. A mistura é agitada a 0°C durante 1 hora, é diluída com diclorometano e lavada com HC11 Μ. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e evaporada. O composto título bruto é identificado por meio da Rf a partir do resíduo.
WWWC-(Tetraidropiran-2(S)-il)metilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção VVV de (tetraidropiran-2(S)-il)metanol [51450-44-3].
BBBB (exo)-C-[1-(3-Qxabiciclof3.1.01hex-6-il)1 metilamina
65,3 g de hidreto de alumínio lítio (péletes) são adicionados em porções a uma mistura agitada de 70 g de (exo)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida e 1,1 L de tetraidrofurano a 0°C. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura resultante é resfriada a 0°C e sucessivamente 100 ml de água, 100 ml de NaOH 1M e 300 ml deágua são adicionados gota-a-gota. A suspensão resultante é clarificada por filtração através de Hyflo, e o filtrado é evaporado. O composto título é obtido como um líquido incolor a partir do resíduo por destilação. B.p. 65 - 75°C sob 1500 Pa (15 mbar).
O material de partida é preparado como segue:
a) (exo)-3-Oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida Uma mistura de 95,0 g (exo)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carbo-xilato de etila [81056-11-3] e 500 ml de solução aquosa de amônia forte de 30% é agitada a temperatura ambiente durante 3 dias. A emulsão resultante é evaporada até a secura, e o resíduo é seco a vácuo. O composto título bruto é obtido como um sólido marrom. CCCC C-(2(exo.endo)-Oxabiciclo[3.1.01hex-6-il)-metilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção BBBB de (exo,endo)-2-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida [89598-52-7].
Alternativamente, o composto título pode ser preparado por ana-logia ao bloco de construção VVV a partir de ((exo,endo)-2-oxabiciclo[3.1. 0]hex-6-il)metanol.
O material de partida é preparado como segue: a) ((exo,endo)-2-Oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metanol
Uma solução de 1,89 mmol de (exo,endo)-2-oxabiciclo[3.1.0]he-xano-6-carboxilato de etila [202334-19-8], [213137-33-8] em 2 ml de tetrai-drofurano é adicionado gota-a-gota a uma suspensão de 3,68 mmol de hi-dreto de alumínio lítio em 4,5 ml de tetraidrofurano a -10°C. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 30 minutos. Em seguida sucessivamente 144 μΙ 25 de água, 144 μΙ de NaOH 5M e 432 μΙ de água são cuidadosamente adicionados, e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 25 minutos. A mistura de reação é filtrada através de Hyflo e evaporada. O composto título é identificado por meio da Rf a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). DDDD (exo)-(3-Oxabiciclof3.1 .OIhex-6-iDamina
Uma mistura de 7,0 g de (exo)-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)carba-mato de terc-butila e 52 ml de HCI 4M (em dioxano) é agitada a O0C durante 1 hora e em seguida a temperatura ambiente durante 2 horas. A suspensãoresultante é resfriada em um banho de gelo e, depois da adição de 200 ml de terc-butil metil éter, o sólido (cloridrato de (exo)-(3-oxabiciclo[3,1,0]hex-6-il)amina) é filtrado com sucção.
O cloridrato é adicionado a uma mistura agitada de 40 ml de solução de hidróxido de sódio 50% e 75 ml de terc-butilmetil éter. A fase orgânica é separada, seca com hidróxido de sódio (sólido), evaporada e destilada a 10.000 Pa (100 mbar)/40°C. O composto título é obtido como um líquido amarelado pálido.
O material de partida é preparado como segue: 10 a) (exo)-(3-Oxabiciclo 13,1,01hex-6-il)carbamato de terc-butila
Uma solução de 50,2 g de ácido (exo)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico [CAS55780-88-6] e 450 ml de terc-butanol é aquecida a 30°C. Em seguida, durante o curso de 30 minutos, 58,7 ml de trietilamina e 91,4 ml de difenilfosforil azida são adicionados gota-a-gota em paralelo. A mistura de 15 reação é agitada a 70°C durante 18 horas. A mistura resultante é evaporada, e o resíduo é misturado com 1 L de HCI 1M e extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas são lavadas com água (1x), solução de bicarbonato de sódio 1M e salmoura (1x), seca com sulfato de sódio e filtrada, e o filtrado é evaporado. O composto título é obtido na forma de cristais brancos a partir 20 do resíduo por cromatografia flash e cristalização a partir de heptano. Rf = 0,33 (EtOAc-heptano 1:1); M.p. 86 87°C. EEEE (exo,endo)-2-Oxabiciclof3.1.0lhex-6-ilamina
O material de partida é preparado por analogia ao bloco de construção DDDD de ácido (exo,endo)-2-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxíli-25 co [99418-15-2].
FFFF (RM6-Oxaespirof2.51oct-1 -iDamina
Uma solução de 0,528 g de ácido (R)-6-oxaespiro[2.5]octano-1-carboxílico em 5 ml de tetraidrofurano é misturada com 1,20 ml de trietilamina, e a solução é em seguida resfriada a 0°C. A solução é misturada com 30 0,657 ml de cloroformato de etila, e a mistura de reação é agitada a 0°C durante 1 hora. Uma solução de 4,44 g de azida de sódio em 5 ml de água é adicionada e a mistura de reação é agitada a 0°C durante mais uma hora. Amistura de reação é diluída com água e extraída com terc-butilmetil éter. Os extratos combinados são lavados com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporados. O resíduo é apreendido em 5 ml de benzeno, e a solução é aquecida em refluxo durante 2 horas e em seguida evaporada. O resíduo é dissolvido em 5 ml de tetraidrofurano, e 5 ml de água e 0,347 g de hidróxido de lítio são adicionados. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida ajustada para pH 2 com HCI 4M. O tetraidrofurano é destilado, e o resíduo aquoso é ajustado para pH 12 com NaOH 2M. A fase aquosa é extraída com diclorometano, e os extratos orgânicos combinados são secos em sulfato de sódio e evaporados. O composto título é obtido como um óleo amarelo que é empregado sem outra purificação no próximo estágio. Rf = 0,26 (diclorometano-metanol-amônia conc. 25% 200:20:1).
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) Ácido (R)-6-oxaespiroí2.51octano-1 -carboxílico
Uma solução de 3,700 g de (R)-4-benzil-3-((R)-6-oxaespiro[2.5]-octano-1-carbonil)oxazolidin-2-ona em 20 ml de tetraidrofurano/água 3:1 é resfriada a 0°C. 0,608 g de hidróxido de lítio e 1,95 ml de peróxido de hidrogênio (30% em água) é adicionado à solução que é agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. Solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio é adicionada à mistura de reação, que é em seguida extraída com terc-butilmetil éter. A fase aquosa é ajustada para pH 2 de HCI 4M e extraída com diclorometano. Os extratos combinados são lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio e evaporados. O composto título é obtido como um líquido incolor e é empregado sem outra purificação para o próximo estágio. Rf = 0,55 (diclorometano-metanol-água-ácido acético 150:54:10:1); Rt = 2,10 (Gradiente I).
b) (R)-4-Benzil-3-((R)-6-oxaespiro[2.5]octano-1-carboninoxazolidin-2-ona
e (R)-4-benzil-3-((S)-6-oxaespiro[2.5]octano-1-carbonil)oxazolidin-2-ona
Uma solução de 118,81 g de (R)-4-benziloxazolidin-2-ona [102029-44-7] em 90 ml de tetraidrofurano anidro é resfriado a -75°C sob argônio. Uma solução de n-butillítio (1,6M em hexano) é adicionada a -75°C- 60°C durante o curso de 2 horas. A mistura de reação é agitada a -75°C durante 10 minutos, e uma solução de 110,37 g de cloreto de 6-oxaespiro[2.5]octano-1-carbonila em 100 ml de tetraidrofurano é adicionada gota-a-gota a -75° - 60°C. A mistura de reação é em seguida aquecida Ien-5 tamente a 20°C e solução aquosa saturada de cloreto de amônio é adicionada. A mistura é extraída com terc-butilmetil éter, e os extratos combinados são lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio e evaporados. Os compostos título são obtidos como sólidos brancos a partir do resíduo por cromatografia de coluna (SiO2 60F), Rf (diastereômero 1) = 0,25 (EtOAc-10 heptano 1:2); Rt (diastereômero 1) = 4,20 (Gradiente I); Rf (diastereômero 2) = 0,21 (EtOAc-heptano 1:2); Rt (diastereômero 2) = 4,27 (Gradiente I).
c) Cloreto de 6-oxaespirof2.51octano-1-carbonila60,0 ml de cloreto de oxalila são adicionados a uma solução de 98,73 g de ácido 6-oxaespiro[2.5]octano-1-carboxílico em 500 ml de dicloro-metano a 0°C. Uma gota de Ν,Ν-dimetilformamida é adicionada, e a solução de reação é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A solução de reação é em seguida evaporada, e o produto bruto é empregado diretamente para o próximo estágio.
d) Ácido 6-oxaespiroí2.51octano-1 -carboxílico
Uma solução de 120,50 g de 6-oxaespiro[2.5]octano-1-carboxila-to de etila em 700 ml de etanol/água 3,5:1 é misturada com 55,20 g de hidróxido de potássio. A mistura de reação é aquecida a 60°C durante 4 horas, o etanol é destilado e o resíduo aquoso é diluído com água e extraído com terc-butilmetil éter. A fase aquosa é ajustada para pH 2 com ácido clorí-drico 4M e extraída com terc-butilmetil éter. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio e evaporados. O composto título é obtido como um óleo amarelado e é empregado sem outra purificação para o próximo estágio. Rt = 2,13 (Gradiente I).
e) 6-Oxaespiro[2.5]octano-1-carboxilato de etila
51,93 g de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo) são a-preendidos em 1100 ml de dimetilsulfóxido seco sob argônio. 272 g de iode-to de trimetilsulfoxônio são adicionados em porções durante 20 minutos atemperatura ambiente, e a mistura de reação é em seguida agitada a temperatura ambiente durante 1,5 hora. 170,00 g de (tetraidropiran-4-ilide-no)acetato de etila [130312-00-4] são adicionados gota-a-gota, e a mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura é vertida em gelo e extraída com terc-butilmetil éter. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio e evaporados. O composto título é obtido como um óleo incolor a partir do resíduo por destilação a vácuo (68 - 70°C, 9 Pa (0,09 mbar). Rt = 3,49 (Gradiente I). GGGG (SH6-Oxaespiroí2.51oct-1-il)amina O composto título é preparado por analogia ao bloco de constru-ção FFFF e FFFFa a partir de (R)-4-benzil-3-((S)-6-oxaespiro[2.5]octano-1-carbonil)oxazolidin-2-ona (bloco de construção FFFFb). HHHH C-f(S)-1 -(6-Oxaespiroí2.51oct-1 -ilVl metilamina10,60 g de hidreto de alumínio lítio são apreendidos em 160 ml 15 de tetraidrofurano seco sob argônio. A suspensão é resfriada a 0°C, e uma solução de 10,75 g de (S)-6-oxaespiro[2.5] octano-1-carboxamida em 60 ml de tetraidrofurano é adicionada gota-a-gota. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 4 horas e em seguida são adicionados 7,80 ml de água, seguidos por 34 ml de NaOH 3M e 30 ml de água. O sólido é filtrado através de 20 Hyflo, e o filtrado é lavado com salmoura, seco com sulfato de sódio e evaporado. O composto título é obtido como um óleo amarelado e é empregado sem outra purificação para o próximo estágio.
O material de partida é preparado como segue: a) (S)-6-Oxaespiroíoctano-1-carboxamida 18,85 g de carbonildiimidazol são adicionados a uma solução de 17,66 g de ácido (S)-6-oxaespiro[2.5] octano-1-carboxílico (preparada por analogia ao bloco de construção FFFFa a partir de (R)-4-benzil-3-((S)-6-oxaespiro[2.5]octano-1-carbonil)oxazolidin-2-ona (bloco de construção FFFFb)) em 330 ml de acetato de etila. A solução de reação é deixada em repouso a temperatura ambiente durante 6 horas e em seguida são adicionados 330 ml de solução de hidróxido de amônio 25%. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, as fases são separadas,e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água até neutralidade, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é obtido a partir do resíduo por cromatografia flash (S1O2 60F) como um óleo amarelado que pode cristalizar se suficientemente 5 puro. Rf = 0,28 (diclorometano-metanol-amônio conc. 25% 200:20:1). Illl C-(6-Oxaespiro[2.51oct-1(R)-il)metilamina
O composto título é obtido por analogia ao bloco de construção HHHH a partir de ácido (R)-6-oxaespiro[2.5]octano-1-carboxílico (bloco de construção FFFFa). 10 JJJJ C-((Z)-2-Oxabiciclo[3.1 .OIhex-1 -iDmetilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção VVV a partir de ((Z)-2-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-il)metanol.
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) ((Z)-2-Oxabicicloí3.1 .Olhex-1 -iDmetanol2 mmol de uma solução de complexo de borano-tetraidrofurano(1M em tetraidrofurano) são adicionados a uma solução de 1,0 mmol de (Z)-2-oxabiciclo[3.1.0]hexano-1-carbaldeído em 10 ml de tetraidrofurano a temperatura ambiente. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas e, depois da adição de 10 ml de metanol, concentrada. O composto título 20 é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (S102 60F).
b) (Z)-2-Oxabicicloí3.1 .OIhexano-1 -carbaldeído
Uma solução de 0,66 mmol de 1 (Z)-propenil-(Z)-2-oxabiciclo-[3.1.OJhexano [164118-97-2] e 0,80 mmol de N-metilmorfolina N-óxido hidratado em ml de tetraidrofurano-água-terc-butanol 4:4:1 é agitada a tempe-ratura ambiente durante 30 minutos. Uma solução de tetróxido de ósmio (4% em água, 4 % em mol) é adicionada, a mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida interrompida com solução de tiossulfato de sódio 2M e acetato de etila. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, as fases são separadas, e a fase orgânica é Iava-30 da com salmoura e evaporada. O resíduo é dissolvido em 20 ml de acetato de etila, e 1,0 mmol de tetraacetato de chumbo é adicionado. A suspensão é agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos, filtrada através de umpouco de SiO2 60F e evaporada. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
KKKK C-((Z)-3-Oxabicicloí3.1.0lhex-1-il)metilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de constru-5 ção WV de ((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-1 -il)metanol.
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) ((Z)-3-Oxabiciclo[3.1.01hex-1-il)metanol
1,5 mmol de solução de fluoreto de tetrabutilamônio (1M em te-traidrofurano) é adicionado a uma solução de 1 mmol de terc-butildimetil-((Z)-3-oxabiciclo[3.1.0]hex-1-ilmetóxi)silano em 10 ml de tetraidrofurano a 0°C. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, vertida em solução de bicarbonato de sódio 1M e extraída com terc-butil me-til éter (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por meio de cromatografia flash (SiO2 60F).
b) terc-Butildimetil-((Z)-3-oxabicicloí3.1.01hex-1-ilmetóxi)silano
5,07 mmols de dietil zinco e 10,02 mmols de cloroiodometano são sucessivamente adicionados gota-a-gota a uma solução de 2,52 mmol de terc-butil-(2,5-diidrofuran-3-ilmetóxi)dimetilsilano [144186-63-0] em 12,5 ml de dicloroetano a 0°C. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 20 minutos e em seguida cuidadosamente interrompida com solução de cloreto de amônio saturada a 0°C. A mistura é aquecida a temperatura ambiente e agitada vigorosamente durante 10 minutos. É extraída com terc-butil metil éter (3x), e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
LLLL C-((exo,endo)-2-Oxabicicloí4.1.01hept-7-il)metilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção VVV a partir de ((exo,endo)-2-oxabiciclo[4.1.0]hept-7-il)metanol [51197-04-7], [51144-35-5].
MMMM (exo,endo)-2-Oxabiciclor4.1 .OIhept-7-ilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construçãoDDDD a partir de ácido (exo,endo)-2-oxabiciclo[4.1.0]heptano-7-carboxílico. a) ácido (exo,endo)-2-Oxabiciclor4.1 .OIheptano-7-carboxílico
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção FFFFa a partir de ((exo,endo)-2-oxabiciclo[4.1.0]hept-7-il)metanol [51197-04-7], [51144-35-5].NNNN (7.9trans.7exo)-7-Metóxi-3-oxabiciclor3.3.11non-9-ilamina
Uma solução de 1,8 mmol de cloridrato de hidroxilamina em 0,5 ml de água é adicionada a uma solução de 0,9 mmol de (7exo)-7-metóxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-9-ona em 5 ml de etanol, e a mistura é aquecida 10 sob refluxo durante a noite. A mistura de reação é concentrada e dividida entre solução saturada de carbonato de sódio e dietil éter. As fases são separadas, e a fase aquosa é extraída com dietil éter (2x). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é dissolvido em 5 ml de etanol e, durante o curso de 2 horas, 12,8 mmols de pó 15 de zinco e 0,8 ml de ácido acético glacial são alternadamente adicionados cada qual em pequenas porções. A temperatura interna não deve exceder 50°C durante a adição. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 12 horas e filtrada através de Hyflo, e a massa filtrante é lavada com etanol frio. A solução é evaporada, e o resíduo é dividido entre NaOH 20 4M e dietil éter. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com dietil éter (2x). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (S1O2 60F).
Os materiais de partida são preparados como segue: 25 a) (7exo)-7-Metóxi-3-oxabiciclof3.3.11nonan-9-ona
Uma solução de 1 mmol de (7exo)-7,9,9-trimetóxi-3-oxabiciclo-[3.3.1 Jnonano em 10 ml de metanol é misturada com 10 ml de HCI 2M e a-quecida sob refluxo durante 3 horas. É resfriada a temperatura ambiente, e a solução de reação é concentrada. O resíduo é extraído com clorofórmio (3x). 30 As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de bicarbonato de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (S1O2 60F).b) (7exo)-7.9.9-Trimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonano
Uma solução de 1,3 mmol de (7exo)-9,9-dimetóxi-3-oxabiciclo[3. 3.1]nonan-7-ol em 10 ml de dimetilformamida é misturada com 5,2 mmols de iodeto de metila e resfriada a 0°C. 1,9 mmol de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo) é adicionado em porções, e a mistura é agitada a 0°C durante 1 hora. Solução saturada de bicarbonato de sódio é adicionada, e a mistura é extraída com terc-butil metil éter (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
c) (7exo)-9.9-Dimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol
5,4 mmols de ácido benzóico e 5,4 mmols de trifenilfosfina são adicionados a uma solução de 4,5 mmol de (7endo)-9,9-dimetóxi-3-oxabici-clo[3.3.1]nonan-7-ol em 100 ml de tetraidrofurano. Em seguida 4,5 mmols de azodicarboxilato de diisopropila são adicionados gota-a-gota, e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Solução saturada de bicarbonato de sódio é adicionada, as fases são separadas, e a fase aquosa é extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é dissolvido em 35 ml de metanol e, depois da adição de 17 mmols de carbonato de potássio, agitado a temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação é evaporada e o resíduo é tratado com diclorometano. Solução saturada de cloreto de amônio é adicionada, as fases são separadas, e a fase aquosa é extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
d) (7endo)-9.9-Dimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol
Uma solução de 1,89 mmol de 9,9-dimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona em 2 ml de tetraidrofurano é adicionada gota-a-gota a uma suspensão de 3,68 mmols de hidreto de alumínio lítio em 4,5 ml de tetraidrofurano a -20°C. A mistura de reação é agitada a -20°C durante 40 horas. Em seguida, sucessivamente, 144 μΙ de água, 144 μΙ de NaOH 5M e 432 μl deágua são cuidadosamente adicionados, e a mistura é agitada a temperatura ambiente durante 25 minutos. A mistura de reação é filtrada através de Hyflo e evaporada. O composto título é identificado por meio de Rf do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
e) 9.9-Dimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1lnonan-7-ona6 mmols de (7endo)-(9,9-dimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1]non-7-il)fe-nilmetanona são adicionados a uma mistura de 6,7 mmol de terc-butóxido de potássio em 25 ml de terc-butanol e 100 ml de triamida hexametilfosfórica sob uma atmosfera de oxigênio. A mistura de reação é agitada a temperatu-ra ambiente durante 30 minutos e vertida em gelo-água. É extraída com benzeno / tetraidrofurano (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
f) (7endo)-(9,9-Dimetóxi-3-oxabiciclof3.3.11non-7-il)fenilmetanona
Uma solução de 1 mmol de (7endo)-7-benzoil-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-9-ona em 20 ml de metanol, é misturada com 1 ml de H2SO4 cone. e refluxada em um aparelho de Dean-Stark durante 3 horas. A solução de reação é resfriada a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo é extraído com clorofórmio (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de bicarbonato de sódio, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
g) (7endo)-7-Benzoil-3-oxabiciclof3.3.1 lnonan-9-ona140 mg de cloreto de tosila são adicionados a uma solução de 50 mmol de tetraidropiran-4-ona [29943-42-8] e 11 ml de pirrolidina em 50 ml de benzeno, e a mistura de reação é refluxada em um aparelho de Dean-Stark durante 3 horas. A solução de reação é resfriada a temperatura ambiente e evaporada. O resíduo é dissolvido em 200 ml de acetonitrila e 60 mmols de trietilamina e, depois da adição de uma solução de 50 mmols de 2-benzoil-1,3-dicloropropano [39192-57-9] em 100 ml de acetonitrila, agitado a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é interrompida com água, agitada durante 1 hora e evaporada. O resíduo é mistu-rado com água e extraído com clorofórmio (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com HCI 2M e solução de bicarbonato de sódio de 1M, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
OOOO (7.9cis, 7endo)-7-Metóxi-3-oxabiciclo[3.3.11non-9-ilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção NNNN a partir de (7endo)-9,9-dimetóxi-3-oxabiciclo[3.3.1]nonan-7-ol (bloco de construção NNNN d). RRRR C-(Tetraidrofurano-3-il)metilamina O composto título é preparado por analogia ao bloco de constru-
ção VVV a partir de (tetraidrofurano-3(S)-il)metanol [124391-75-9]. SSSS C-(Tetraidrofurano-3(R)-il)metilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção VVV a partir de (tetraidrofurano-3-il)metanol [124506-31-6]. Ilii C-(Tetraidropiran-3(R)-il)metilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção NNNN a partir de tetraidropiran-3(S)-carbaldeído [141822-85-7], UUUU C-(Tetraidropiran-3(S)-il)metilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de constru-20 ção NNNNa partir de tetraidropiran-3(R)-carbaldeído [143810-10-O]. XXXX (cis)-5-Metoxitetraidropiran-3-ilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção DDDD a partir de ácido (cis)-5-metoxitetraidropiran-3-carboxílico. Os materiais de partida são preparados como segue: a) Ácido (cis)-5-metoxitetraidropiran-3-carboxílico
Uma solução de 10,55 mmols de (cis)-5-metoxitetraidropiran-3-carboxilato de metila em 45 ml de metanol é misturada com 45 ml de LiOH 1M e agitada a temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação é evaporada, e o resíduo é tratado com diclorometano. O pH é ajustado para 2 com HCI 2M, as fases são separadas, e a fase aquosa é extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título bruto é identificado por meioda Rf do resíduo.
b) (cis)-5-Metoxitetraidropiran-3-carboxilato de metilaml de NaOH 50%, 367 mg de brometo de benziltrietilamônio e 0,95 ml de sulfato de dimetila são adicionados a uma solução de 1,05 g de 5 (cis)-5-hidroxitetraidropiran-3-carboxilato de metila em 30 ml de tolueno. A mistura bifásica é agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Mais 1 ml de dimetilsulfato é adicionado. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante mais 6 horas, em seguida diluída com água e acetato de etila, e agitada a temperatura ambiente durante minutos. As fases são separa-10 das, e a fase aquosa é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título bruto é identificado por meio da Rf do resíduo.
c) (cis)-5-Hidroxitetraidropiran-3-carboxilato de metila
Uma solução de diazometano em dietil éter (aprox. 0,4 M) é adi-cionada em excesso a uma solução de 23 mmols de ácido (cis)-5-hidroxitetraidropiran-3-carboxílico em 300 ml de metanol a 0°C. A mistura é agitada a O0C durante 2 horas e em seguida interrompida com sulfato de magné-sio, filtrada e evaporada. O composto título bruto é identificado por meio da Rf.
d) ácido (cis)-5-Hidroxitetraidropiran-3-carboxílico
Uma solução de 25,5 mmols de (cis)-3,6-dioxabiciclo[3,2,1]oc-tan-7-ona em 500 ml de metanol é ajustada para pH 9 com NaOH 0,1 Μ. A solução é agitada a pH constante até que a conversão esteja concluída, e é ajustado para pH 6,5 com HCI 0,1 M antes do metanol ser evaporado. O composto título é identificado a partir da solução aquosa por meio da Rf por 25 cromatografia de permuta iônica (resina Amberlite XAD-2).
e) (cis)-3.6-Dioxabicicloí3.2,noctan-7-ona e(trans)-5-hidroxitetraidropiran-3-carboxilato de metila
Uma solução de 39 mmols de 5-oxotetraidropiran-3-carboxilato de metila [127956-19-8] em 500 ml de metanol é resfriada a 0°C, e 50 mmols de boroidreto de sódio são adicionados em porções. A solução é agitada a 0°C durante 3 horas e interrompida com água. É neutralizada com ácidoacético, e água e terc-butilmetil éter são adicionados. As fases são separadas, e a fase aquosa é extraída com terc-butil metil éter (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
YYYY (trans)-5-Metoxitetraidropiran-3-ilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção DDDD a partir de ácido (trans)-5-metoxitetraidropiran-3-carboxílico. Os materiais de partida são preparados como segue:
a) Ácido (trans)-5-metoxitetraidropiran-3-carboxílico
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção XXXXa a partir de (trans)-5-metoxitetraidropiran-3-carboxilato de metila.
b) (trans)-5-Metoxitetraidropiran-3-carboxilato de metila
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção XXXXb a partir de (trans)-5-hidroxitetraidropiran-3-carboxilato de metila (bloco de construção XXXXe). ZZZZ (cis)-C-(5-Metoxitetraidropiran-3-il)metilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção VVV a partir de (cis)-(5-metoxitetraidropiran-3-il)metanol.
O material de partida é preparado como segue:
a) (cis)-(5-Metoxitetraidropiran-3-il)metanol
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção FFFFb a partir de (cis)-5-metoxitetraidropiran-3-carboxilato de metila (bloco de construção XXXXb).
AAAAA (trans)-C-(5-Metoxitetraidropiran-3-il)metilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção ZZZZ a partir de (trans)-5-metoxitetraidropiran-3-carboxilato de metila (bloco de construção YYYYb).
BBBBB (cis)-5-Metoxioxepan-3-ilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção XXXX a partir de (cis)-5-metoxioxepano-3-carboxilato de metila.
Os materiais de partida são preparados como segue:a) (cis)-5-Metoxioxepano-3-carboxilato de metila
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção XXXX b-d a partir de (cis)-3,7-dioxabiciclo[4.2.1]nonan-8-ona.
b) (cis)-3,7-Dioxabiciclof4.2.11nonan-8-ona 5 e(trans)-5-hidroxioxepano-3-carboxilato de metila
Os compostos título são preparados por analogia ao bloco de construção XXXX e a partir de 5-oxooxepano-3-carboxilato de metila [12756-13-2]. CCCCC (trans)-5-Metoxioxepan-3-ilamina O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção YYYY a partir de (trans)-5-metoxioxepano-3-carboxilato de metila.
O material de partida é preparado como segue: a) (trans)-5-Metoxioxepano-3-carboxilato de metila
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção XXXX b a partir de (trans)-5-hidroxioxepano-3-carboxilato de metila (bloco de construção BBBBB b). DDDDD (cis)-C-(5-Metoxioxepan-3-il)metilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção ZZZZ a partir de (cis)-5-metoxioxepano-3-carboxilato de metila (bloco de construção BBBBB a).
FFFFF 6(R)-Metoxioxepan-4-ilamina
2,8 mmols de cianoboroidreto de sódio, 2,8 mmol de acetato de amônio e 530 mg de peneiras moleculares de 4 À são adicionados a uma solução de 2,8 mmols de 6(R)-metoxioxepan-4-ona em 11 ml de metanol. A mistura de reação é agitada durante 18 horas e HCI conc. é adicionado até o pH cair abaixo de 3 e um precipitado branco torna-se visível. A mistura é concentrada e, depois da adição de água, extraída com diclorometano (1x). A fase aquosa é ajustada para pH 12 com NaOH 6M e extraída com diclorometano (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, se cas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
Os materiais de partida são preparados como segue:a) 6(R)-Metoxioxepan-4-ona
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção JJJJ b a partir de 3(R)-metóxi-5-metilenooxepano.
b) 3(R)-Metóxi-5-metilenooxepano
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção XXXX b a partir de 3-hidróxi-5-metilenooxepano [138907-09-2]. GGGGG 6-Metoxioxepan-3-ilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção FFFFF a partir de 6-hidroxioxepan-3-ona [120741 -87-9]. HHHHH C-(4(R)-Metoxitetraidrofurano-2(R)-il)metilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção VVV a partir de (4(R)-metoxitetra hidrofuran-2(R)-il)metanol.
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) (4(R)-Metoxitetraidrofurano-2(R)-il)metanol
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção CCCC a a partir de 4(R)-metoxitetraidrofurano-2(R)-carboxilato de metila.
b) 4(R)-Metoxitetraidrofurano-2(R)-carboxilato de metila
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção XXXX b a partir de 4(R)-hidroxitetraidrofurano-2(R)-carboxilato de metila.
c) 4(R)-Hidroxitetraidrofurano-2(R)-carboxilato de metila
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção NNNN c a partir de 4(S)-hidroxitetraidrofurano-2(R)-carboxilato de metila [2208-93-7],
Illll C-(4(S)-Metoxitetraidrofurano-2(R)-il)metilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção HHHHH a partir de 4(S)-hidroxitetraidrofurano-2(R)-carboxilato de metila [2208-93-7], JJJJJ C-(4(R)-Metoxitetraidrofurano-2(S)-il)metilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção HHHHH a partir de 4(R)-hidroxitetraidrofurano-2(S)-carboxilato de metila [2209-10-1].
KKKKK C-(4(S)-Metoxitetraidrofurano-2(S)-il)metilaminaO composto título é preparado por analogia ao bloco de construção HHHHH a partir de 4(S)-hidroxitetraidrofurano-2(S)-carboxilato de metila [2209-09-08].LLLLL (1 S.2R.4S)-7-Oxabiciclof2.2.11hept-2-ilamina O composto título é preparado por analogia ao bloco de constru-ção DDDD a partir de ácido (1S,2R,4S)-7-oxabiciclo[2,2,1]heptano-2-carbo-xílico.
O material de partida é preparado como segue: a) Ácido (1S.2R.4S)-7-oxabicicloí2.2.11heptano-2-carboxílico 10 Uma solução de 1 mmol de ácido (1S,2R,4S)-7-oxabiciclo[2,2,
1]hept-5-eno-2-carboxílico [185840-15-7] em 30 ml de etanol é hidrogenada na presença de 0,150 g de Pd/C 10% a temperatura ambiente até que a conversão esteja concluída. A mistura de reação é clarificada por filtração, e o filtrado é evaporado. O composto título é obtido a partir do resíduo por 15 cromatografia flash (SiO2 60F).MMMMM (1 R,2S,4R)-7-Oxabiciclor2,2,nhept-2-ilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção LLLLL a partir de ácido (1R,2S,4R)-7-oxabiciclo[2,2,1]hept-5-eno-2-carboxílico.
O material de partida é preparado como segue:
a) Ácido (1 R.2S,4R)-7-oxabiciclor2,2,11hept-5-eno-2-carboxílico
Uma solução de 1 mmol de (1 R,2R)-2-(naftaleno-2-sulfonil)ciclo-exil éster (exo)-(1R,2S,4R)-7-oxabiciclo[2,2,1]hept-5-eno-2-carboxilato em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é misturada com 2 mmol de hidróxido de po-25 tássio e agitada a 60°C durante 17 horas. A mistura de reação é resfriada a temperatura ambiente e, depois da adição de solução de ácido cítrico 1M, extraída com terc-butil metil éter (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água gelada e salmoura gelada, secas com sulfato de sódio e evaporadas a temperatura ambiente. O composto título é identificado por 30 meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). NNNNN (1R.2R,4R)-7-Oxabiciclo[2,2,11hept-2-ilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de constru-ção LLLLL a partir de ácido (1R,2R,4R)-7-oxabiciclo[2,2,1]hept-5-eno-2-car-boxílico [90760-55-7].
OOOOO (1 S,2S,4S)-7-Oxabiciclof2,2,11hept-2-ilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de constru-5 ção LLLLL a partir de ácido (1S,2S,4S)-7-oxabiciclo[2,2,1]hept-5-eno-2-car-boxílico [90760-56-8]. PPPPP 2-Oxabiciclof2.2.11hept-6-ilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção NNNN a partir de 2-oxabiciclo[2,2,1]heptan-6-ona [34108--3]. 10 QQQQQ (exoH2.5-Dioxabiciclor4.1.01hept-7-il)amina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção DDDD a partir de ácido (exo)-2,5-dioxabiciclo[4.1.0]heptano-7-carboxíli-co [60170-70-9].
RRRRR (exo)-(2.5-Dioxabiciclo[4 1.01hept-7-ilmetil)amina 15 O composto título é preparado por analogia ao bloco de constru-
ção BBBB a partir de (exo)-2,5-dioxabiciclo[4.1.0]heptano-7-carboxilato de etila [60170-67-4],SSSSS C-[(cis)-1 -(3-Oxabicicloí3.1 .OIhex-2-im metilamina
O composto título é preparado por analogia aos processos des-20 critos para os blocos de construção BBBB e MMMM a partir de (cis)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de metila.
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) (cis)-3-Oxabiciclo[3.1 .OIhexano-2-carboxilato de metila
O composto título é preparado por analogia ao bloco de constru-25 ção XXXXc a partir de ácido (cis)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico.
b) Ácido (cis)-3-oxabiciclo[3.1.01hexano-2-carboxílico
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção FFFF a a partir de (cis)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2-metanol [85194-16-7], Iiill C-[1-(Tetraidropiran-4-il)ciclopropil]metilamina 30 O composto título é preparado por analogia ao bloco de constru-
ção DDDD a partir de ácido 1-(tetraidropiran-4-il)ciclopropanocarboxílico. Os materiais de partida são preparados como segue:a) Ácido 1 -(tetraidropiran-4-il)ciclopropanocarboxílico
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção FFFFd a partir de 1-(tetraidropiran-4-il)ciclopropanocarboxilato de etila.
b) 1-(Tetraidropiran-4-il)ciclopropanocarboxilato de etila
6,83 mmol de diisopropilamida de lítio (2M em tetraidrofurano)são adicionados gota-a-gota a uma solução de 5,69 mmols de tetraidropira-nilacetato de etila [103260-44-2] em 10 ml de tetraidrofurano a -78°C. A mistura é agitada a -78°C durante 15 minutos e 7,39 mmols de dibromoetano são adicionados. A mistura de reação é aquecida a 0°C durante 15 minutos e em seguida resfriada novamente a -78°C. 6,83 mmols de diisopropilamida de lítio (2M em tetraidrofurano) são novamente adicionados gota-a-gota à mistura de reação. É aquecida a temperatura ambiente durante 2 horas e interrompida com HCI 1M. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com terc-butil metil éter (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (S1O2 60F).
UUUUU C-[1-(Tetraidropiran-4-il)ciclopropinmetilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção BBBB a partir de 1-(tetraidro piran-4-il)ciclopropanocarboxilato de etila (bloco de construção TTTTTb).
VVVVV 2-Metil-2-(tetraidropiran-4-il)propilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção BBBB a partir de 2-metil-2-(tetraidropiran-4-il)propionato de etila [865156-84-9].
WVWVWW 2.2-Difluoro-2-(tetraidropiran-4-il)etilamina
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção BBBB a partir de difluoro(tetraidropiran-4-il)acetato de metila.
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) Metil Difluoro(tetraidropiran-4-il)acetato
O composto título é preparado por analogia ao bloco de construção XXXX c a partir de ácido difluoro(tetraidropiran-4-il)acético.
b) Ácido difluoro(tetraidropiran-4-il)acéticoUma solução de 0,774 mmol de 2-[1,1-dicloro-2,2-difluoro-2-(te-traidropiran-4-il)etilsulfanil]piridina em 4 ml de tetraidrofurano é misturada com 3,096 mmols de solução de nitrato de prata (em 4 ml de água). A mistura turva é aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura de reação é res-5 friada a temperatura ambiente e filtrada através de Hyflow. O filtrado é ajustado para pH 9 - 10 com solução de bicarbonato de sódio 50% e lavada com dietil éter. A fase aquosa é ajustada subseqüentemente para pH 1 com H2SO4 50% e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é obtido 10 como um sólido amarelo a partir do resíduo.
c) 2-f 1,1 -Dicloro-2,2-difluoro-2-(tetraidropiran-4-il)etilsulfanil1piridina
2,422 mmols de Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida são adicionados a uma solução de 2,422 mmols de ácido tetraidropiran-4-carboxílico [5337-03-1] e 2,422 mmols de hidroxitiopirimidona [1121-31-9] em 5 ml de diclorome-15 tano a temperatura ambiente ao abrigo da luz. A mistura de reação é agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. É filtrada através de Hyflow, e o filtrado é evaporado com exclusão de luz. O resíduo amarelo é dissolvido em 4 ml de acetonitrila, a solução é resfriada a 0°C, e 24,22 mmols de 1,1-dicloro-2,2-difluoroetileno [79-35-6] são adicionados. A mistura de reação é 20 agitada sob a influência de luz (lâmpada ultravioleta de 300 W) a -10°C durante 2,5 horas. É evaporado. O composto título é obtido como um óleo a-marelo pálido do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). Rf = 0,26 (EtO-Ac/heptano1:1); Rt = 4,25 (gradiente I). XXXXX (sin/anti. exo)-3-Metoxibiciclo[3.1.01hex-6-ilamina 25 O composto título é preparado por analogia aos métodos descri-
tos para os blocos de construção sob XXXX e, NNNN b e para o bloco de construção BBBB a partir de (exo)-(1 R,5S,6R)-3-oxo biciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de metila [24137-53-9].
Compostos exemplares 1ZZ a 1PPPPP correspondem à fórmula
30
em que R1 corresponde ao radical 1 indicado acima, e NHR5 em cada com-posto exemplar 1ZZ a 1FFFFFF corresponde a um dos radicais acima mencionados ZZ a FFFFFF. Os átomos identificados por * são posições de ligação. Os outros exemplos 2ZZ a 55 FFFFFF são conseqüentemente compostos exemplares da fórmula (II) onde o radical NHR5 pode assumir todas as defini-5 ções acima mencionadas (ZZ a FFFFFF) para um determinado radical R1 (definições 1 - 55 acima mencionadas). Por conseguinte, o Exemplo 49VFFF corresponde ao composto 5-amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetil]-8-metil-N-[(S)-1-(tetraidrofurano-2-il)metil]no-nanamida. Os compostos restantes 1ZZ a 55 FFFFFF são obtidos por analogia 10 aos processos de preparação descritos em detalhes abaixo. Exemplo 49FFF
-Amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-[3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazo[1,2-
a]piridin-6-ilmetil]-8-metil-N-[(S)-1-(tetraidrofurano-2-il)metil]nonanamida
Em analogia ao método F, o composto título é identificado pormeio da Rf a partir de 0,510 g de carbonato de terc-butila de 4-azido-5-hidróxi-2-isopropil-1-[3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]-8-metil-7-{[(S)-1-(tetraidrofurano-2-il)metil]carbamoil}nonila.
Os materiais de partida são preparados como segue: 20 a) terc-Butilcarbonato de 4-azido-5-hidróxi-2-isopropil-1 -[3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazon.2-alpiridin-6-in-8-metil-7-([(S)-1-(tetraidrofurano-2-iQmetiUcarbamoiUnonila
O composto título é obtido como uma espuma bege por analogia ao método B a partir de 0,500 g de terc-butilcarbonato de 2-[2-azido-2-(4-25 isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)etil]-1 -[3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazo[1, 2-a]piridin-6-il]-3-metilbutila e 0,3456 g de C-[(S)-1-(tetraidrofurano-2-il)]me-tilamina (Exemplo FFF). Rf = 0,51 (diclorometano-metanol-amônia conc. 25% 200:20:1); Rt = 4,28 (Gradiente I).
b) terc-Butilcarbonato de 2-r2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-30 il)etin-1-í3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazof1,2-a1piridin-6-il1-3-metilbutila
O composto título é obtido como uma espuma amarela por ana-logia ao método A a partir de 2,0 g de 5-(1-azido-3-{hidróxi-[3-(3-metoxipro-pil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il]metil}-4-metilpentil)-3-isopropildiidrofuran-2-ona. Rf = 0,28 (diclorometano-metanol-amônia conc. 25% 200:10:1); Rt = 4,93 (Gradiente I).
c) 5-(1-Azido-34hidróxi-f3-(3-metoxipropil)-7-metilimidazo[1,2-a1piridin-6-illmetil)-4-metilpentil)-3-isopropildiidrofuran-2-ona
gia ao método I a partir de 10 g de 6-bromo-3-(3-metoxipropil)-7-metilimi-dazo[1,2-a]piridina (bloco de construção 49). Rf = 0,06 (diclorometano-meta-10 nol-amônia conc. 25% 200:10:1); Rt = 4,10 (Gradiente I).
Exemplo 48FFFF
5-Amino-7-[3-ciano-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-ilmetil1-4-hidróxi-2-isopropil-8-metil-N-(RH6-oxaespiro(2,5)oct-1-il)nonanamidamétodo E a partir de 0,5 mmol de [1-{2-[3-ciano-1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-ilmetil]-3-metilbutil}-4-((R)-(6-oxaespiro[2,5]oct-1-il)carbamoil)-2-hidróxi-5-metilexil]carbamato de terc-butila.
a) Γ1 -(2-f3-Ciano-1 -(3-metoxipropil)-1 H-indol-6-ilmetill-3-metilbutil)-4-((R)-(6-oxaespiro[2,5]oct-1 -il)carbamoil)-2-hidróxi-5-metilexincarbamato de terc-butila
bamoil)-2-hidróxi-1 -{2-[1 -(3-metoxipropil)-1 H-indol-6-ilmetil]-3-metilbutil}-5-metilexil)carbamato de terc-butila em 15 ml de diclorometano é misturada com 1,5 mmol de isocianato de clorosulfonila e agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida são adicionados, e a mistura de reação é agitada novamente durante 2 horas. É interrompida com água, e a suspensão é agitada vigorosamente durante 10 minutos. É vertida em solução de bicarbonato de sódio 1M e extraída com acetato de etila (3x).
As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf
O composto título é obtido como uma resina amarela por analo-
O composto título é identificado por meio da Rf por analogia ao
Os materiais de partida são preparados como segue:
Uma solução de 1 mmol de (4-((R)-(6-oxaespiro[2,5]oct-1-il)car-do resíduo por cromatografia flash (S1O2 60F).
b) (4-((R)-(6-Oxaespiror2.51oct-1 -il)carbamoil)-2-hidróxi-1 -(2-Π -(3-metoxipropil)-1 H-indol-6-ilmetin-3-metilbutil)-5-metilexil)carbamato de terc-butila
O composto título é identificado por meio da Rf por analogia ao 5 método B a partir de 0,6 mmol de {1-(4-isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)-3-[1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-ilmetil]-4-metilpentil}carbamato de terc-butila e 12 mmols de (R)-(6-oxaespiro[2.5]oct-1-il)amina (Exemplo FFFF).
c) 1 -(4-lsopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)-3-H -(3-metoxipropil)-1 H-indol-6-ilmetil1-4-metilpentil)carbamato de terc-butila
O composto título é identificado por meio da Rf por analogia aométodo D a partir de 2,5 mmols de 5-{1-amino-3-[1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-ilmetil]-4-metilpentil}-3-isopropildiidrofuran-2-ona.
d) 5-(1 -Amino-3-Η -(3-metoxipropil)-1 H-indol-6-ilmetil1-4-metilpentil)-3-isopro-pildiidrofuran-2-ona6,27 g de metilcarbonato de 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxote-traidrofurano-2-il)etil]-1 -[1 -(3-metoxipropil)-1 H-indol-6-il]-3-metilbutila são reagidos por analogia ao método F. O composto título é obtido como um óleo amarelo; Rt = 4,39 (Gradiente I).
e) Metilcarbonato de 2-F2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)etin-1 -(3-metoxipropil)-1 H-indol-6-il1-3-metilbutila
O composto título é obtido como um óleo amarelo por analogia ao método G a partir de 7,1 g de 5-(1-azido-3-{hidróxi-[1-(3-metoxipropil)-1H-indol-6-il]metil}-4-metilpentil)-3-isopropildiidrofuran-2-ona. Rf = 0,24 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 24,20 (Gradiente II). f) 5-( 1 -Azido-3-fhidróxi-n -(3-metoxipropil)-1 H-indol-6-inmetil)-4-metilpentil)-3-isopropildiidrofuran-2-ona
O composto título é obtido como um óleo amarelo por analogia ao método H a partir de 1,49 g de 6-bromo-1 (3-metoxipropil)-1 H-indol (bloco de construção 5). Rf = 0,35 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 23,06 (Gradiente II). Exemplo 46BBBB:5-amino-7-[8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo[isopropil-8-metil-N-((exo)-C-[1-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)] metil)nonanamida
0,3mmol de [1-{2-[8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo[1,5-a]piridin-6-ilmetil]-3 metilbutil}-2-hidróxi-5-metil-4-((exo)-C-[1-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-5 il)]metilcarbamoil)hexil]carbamato de terc-butila é reagido por analogia ao método Ε. O composto título é identificado por meio de sua Rf.
Os materiais de partida são preparados como segue: a) í1-{2-[8-Cloro-3-(3-metoxipropil)imidazon.5-alpiridin-6-ilmetil1-3-metilbutil)-2-hidróxi-5-metil-4-((exo)-C-H -(3-oxabicicloí3.1.0]hex-6-il)1metilcarbamoil)hexil]carbamato de terc-butila
O composto título é identificado por meio da Rf por analogia ao método B a partir de 0,6 mmol de [3-[8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo[1,5-a)piridin-6-ilmetil]-1-(4-isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)-4-metilpentil]carba-mato de terc-butila e 3,0 mmols de (exo)-C-[1-(3-oxabiciclo[3.1.0]hex-6-il)]metilamina (Exemplo BBBB).
b) [3-[8-Cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo[1,5-a]piridin-6-ilmetil]-1-(4-isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)-4-metilpentil]carbamato de terc-butila
Hidreto de tributilestanho (1,32 mmol) é adicionado a uma solução desgaseificada de 1,015 mmol de 0-{2-[2-terc-butoxicarbonilamino-2-(4-isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)etil]-1 -[8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo[1, 5-a]piridin-6-il]-3-metilbutil}imidazol-1-carbotioato e 0,162 mmol de 2,2'-azoisobutironitrilo em 15 ml de tolueno. O frasco é colocado em um banho de óleo pré-aquecido a 120°, e a solução de reação é agitada sob refluxo durante 3 horas. A mistura de reação é em seguida resfriada a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com HCI 0,1 M e salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
c) 0-(2-[2-terc-Butoxicarbonilamino-2-(4-isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)etil1-1 -[8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo[1,5-alpiridin-6-il]-3-metilbutil) imidazol-1 -carbotioato
Uma solução de 1,52 mmol de [3-{[8-cloro-3-(3-metoxipropil)imi-dazo[1,5-a]piridin-6-il]hidroximetil}-1-(4-isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)-4-metilpentil]carbamato de terc-butila, ,41 mmols de 1,1'-tiocarbonildiimidazol e 0,15 mmol de 4-dimetilaminopiridina em 5 ml de tetraidrofurano é aquecida sob refluxo durante 3 horas. Uma outra porção de 1,1'-tiocarbonildiimidazol (1,6 mmol) é adicionada, e a mistura é em seguida aquecida sob refluxo du-5 rante mais 3 horas. A mistura de reação é resfriada a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. O composto título é identificado por meio da Rf a partir do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
d) f3-([8-Cloro-3-(3-metoxipropil)imidazon.5-a1piridin-6-il1hidroximetil)-1-(4-10 isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)-4-metilpentillcarbamato de terc-butila
Uma solução de 2,72 mmols de 5-(1-azido-3-{[8-cloro-3-(3-meto-xipropil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]hidroximetil}-4-metilpentil)-3-isopropildiidro-furan-2-ona em 15 ml de tetraidrofurano é misturada com 3,264 mmols de trifenilfosfina e 0,064 ml de água. A solução de reação é agitada a tempera-15 tura ambiente durante 16 horas. Água (0,40 ml) é adicionada, e a mistura de reação é em seguida aquecida sob refluxo durante 8 horas. A mistura de reação é resfriada a temperatura ambiente, diluída com terc-butil metil éter (100 ml) e lavada com salmoura (50 ml), seca com sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é dissolvido em 20 ml de tetraidrofurano, misturado com 20 4,08 mmols de base de Hünig e 3,264 mmols de dicarbonato de terc-butil e deixado repousar a temperatura ambiente durante 12 horas. A solução de reação é diluída com terc-butil metil éter (50 ml) e lavada com HCI 0,1 M e salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F). 25 e) 5-(1-Azido-3-([8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazof1,5-alpiridin-6-il1hidroxi-metil)-4-metilpentil)-3-isopropildiidrofuran-2-ona
7,11 mmols de 6-bromo-8-cloro-3-(3-metoxipropil)imidazo[1,2-a]piridina (Exemplo 46) são reagidos por analogia ao método I. O composto título é identificado por meio da Rf. 30 Exemplo 33JJJ5-Amino-4-hidróxi-2-isopropil-7-r2-(4-metoxibutil)-6-metil-1-oxipiridin-4-ilmetil1-8-metil-N-(tetraidropiran-4-ilmetil)nonanamida
O composto título é identificado por meio da Rf por analogia ao método E a partir de 0,5 mmol de {2-hidróxi-1-{2-[2-(4-metoxibutil)-6-metil-1-oxipiridin-4-ilmetil]-3-metilbutil}-5-metil-4-[(tetraidropiran-4-ilmetil)carbamo-il]hexil}carbamato de terc-butila.
Os materiais de partida são preparados como segue:
a) (2-Hidróxi-1-(2-r2-(4-metoxibutil)-6-metil-1-oxipiridin-4-ilmetin-3-metilbutil)-5-metil-4-f(tetraidropiran-4-ilmetil)carbamoil1hexil)carbamato de terc-butila
Uma solução de 1 mmol de {2-hidróxi-1-{2-[2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-ilmetil]-3-metilbutil}-5-metil-4-[(tetraidropiran-4-ilmetil)carbamo-il]hexil}carbamato de terc-butila em 30 ml de diclorometano é misturada com 2 mmols de ácido m-cloroperbenzóico e agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. É vertida em NaOH 1M e extraída com terc-butil metil éter (3x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto título é identificado por meio da Rf do resíduo por cromatografia flash (SiO2 60F).
b) (2-hidróxi-1-(2-í2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-ilmetil1-3-metilbutil)-5-me-til-4-[(tetraidropiran-4-ilmetil)carbamoil1hexil)carbamatode terc-butila
O composto título é identificado por meio da Rf por analogia ao método B a partir de 0,6 mmol de {1-(4-isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)-3-[2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-ilmetil]-4-metilpentil}carbamato de terc-butila e 60 mmol de tetraidropiran-4-ilmetilamina (Exemplo JJJ).
c) {1-(4-lsopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)-3-í2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-ilmetil1-4-metilpentil)carbamato de terc-butila
O composto título é identificado por meio da Rf por analogia ao método D a partir de 2,5 mmols de 5-{1-amino-3-[2-(4-metoxibutil)-6-metilpi-ridin-4-ilmetil]-4-metilpentil}-3-isopropildiidrofuran-2-ona.
d) 5-(1-Amino-3-r2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-ilmetil1-4-metilpentil)-3-isopropildiidrofuran-2-ona
O composto título é identificado por meio da Rf por analogia ao método F a partir de 3,1 mmols de 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetraidro-furano-2-il)etil]-1 -[2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-il]-3-metilbutilmetóxi acetato.
e) 2-[2-azido-2-(4-isopropil-5-oxotetraidrofurano-2-il)etil1-1-[2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-il]-3-metilbutilmetóxi acetato
O composto título é identificado por meio da Rf por analogia ao método G a partir de 3,5 mmols de 5-(1-azido-3-{hidróxi-[2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-il]metil}-4-metilpentil)-3-isopropildiidrofuran-2-ona.
f) 5-(1-Azido-3-(hidróxi-[2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridin-4-inmetil)-4-metilpen-til)-3-isopropildiidrofuran-2-ona
O composto título é identificado por meio da Rf por analogia ao método I a partir de 26 mmols de 4-bromo-2-(4-metoxibutil)-6-metilpiridina (bloco de construção 32).

Claims (11)

1. Composto da fórmula<formula>formula see original document page 65</formula>ou seu sal ou um composto em que um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não radioativos estáveis, em particular seu sal farmaceutica-mente aceitável; em que X é -CH2-;R1 é um radical insaturado heterocíclico mono ou bicíclico, mono a tetrassubstituído, que tem 1 a 4 átomos de nitrogênio, onde os substituintes dos referidos radicais são selecionados independentemente um do outro a partir do grupo que consiste em acetamidinil-Ci-6 alquila, 3-acetamido-metilpirrolidinila, acil-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, (N-acil)-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquil-amino, Ci-6 alcanoíla, C-i-6 alcanoilóxi, C2.6 alquenila, C2-6 alquenilóxi, C2.6 al-quenilóxi-Ci-6 alquila, Ci-6alcóxi, C-i-6 alcóxi-Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alcóxiCi-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, (N-C1-6 alcóxi)-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi, (N-C1-6 alcóxi)-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbamoíla, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbonila, Ci.6 alcóxi-Ci-6 alquilcarboni-lamino, I-Cv6 alcóxi-Ci-6 alquilimidazol-2-ila, 2-C1-6 alcóxi-Ci-6 alquil-4-oxoimidazol-1-ila, 3-Ci-6 alcóxi-Ci-e alquilpirrolidinila, I-C1-6 alcóxi-Ci-6 alquil-tetrazol-5-ila, 5-C-i-6 alcóxi-Ci-6 alquiltetrazol-1-ila, Ci-6 alcoxiaminocarbonil-C1-6 alcóxi, Ci-6 alcoxiaminocarbonil-Ci-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonila, Ci-6 al-coxicarbonil-Ci-6 alcóxi, C1-6 alcoxicarbonil-Ci-6 alquila, Ci-6 alcoxicarbonila-mino, C.1.6 alcoxicarbonilamino-Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcoxicarbonilamino-Ci-6 alquila, C1-6 alquila, (N-C1.6 alquil)-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbamoíla, (N-Cv6 alquil)-C1-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbonilamino, (N-C1-6 alquil)-Ci-6 alcoxicarbonilamino, (N-C1.6 alquil)-C0-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, (N-Ci-6 alquil)-C0-6 alquil-carbonilamino-Ci-6 alquila, (N-Ci-6 alquil)-Ci-6 alquilsulfonílamino-Ci.6 alcóxi, (N-Ci.6 alquil)-Ci-6 alquilsulfonilamino-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilamidinila, Ci-6 alquilamino, di-C-i-6 alquilamino, C1-6 alquilamino-C2.6 alcóxi, di-Ci-6 alquilamino-C2.6 alcóxi, Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilaminocarbonila, Ci-6 al-quilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi, di-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi, C1-6 al-quilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, C1-6 alquilaminocarbonilamino-Ci-6 alcóxi, C1-6 alquilaminocarbonilamino-Ci-6 alquila, di-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, di-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilcarbamoíla, di-Ci-6 alquilcarbamoíla, C0-6 alquilcarbonilamino, Co-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, Co-β alquilcarbonilamino-Ci-6 alquila, Ci-6 al-quilcarbonilóxi-Ci-6 alcóxi, C1-6 alquilcarbonilóxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilenodió-xi, Ci-6 alquilsulfonila, Ci-6 alquilsulfonil-Ci-6 alcóxi, C-i-6 alquilsulfonil-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilsulfonilamino-Ci-6 alcóxi, C1-6 alquilsulfonilamino-Ci-6 alquila, amino, amino-C2-7alcóxi, amino-Ci-6 alquila, aril-Ci.6alcanoíla, benzoilóxi-C2-6 alcóxi, carbamoíla, carbamoil-Ci-6 alcóxi, carbamoil-Ci-6 alquila, carbóxi, car-bóxi-Ci-6 alcóxi, carbóxi-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, carbóxi-Ci-e alquila, ciano, ciano-Ci-6 alcóxi, dano-C^ alquila, C3.8Cicloalquil-Ci-6 alcanoíla, C3. 8cicloalquil-C0-6 alcóxi, C3-8Cicloalquil-C0-6 alquila, C3-8Cicloalquilcarbonilamino, C3-8Cicloalquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, C3-8Cicloalquilcarbonilamino-Ci-6 alquila, 3,4-diidroxipirrolidinila, 0,N-dimetilidroxilamino-Ci-6 alquila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, dioxolanila, dioxolanil-Ci-6 alcóxi, 4,4-dioxotiomorfolinila, ditianila, ditiolanila, opcionalmente C1-6 alcóxi, C1-6 alquila, diidróxi-Ci.6 alquilaminocarbonila ou halogênio-substituído furila, furil-Ci-e alcóxi, furil-Ci.6 alquila, piridila, piridil-C-i-6 alcóxi, piridil-Ci-6 alquila, piridilamino, piridilóxi, piridiltio, pirimidinila, pirimidinil-Ci-6 alcóxi, pirimidinil-Ci-6 alquila, pirimidinilamino, pirimidinilóxi, pirimidiniltio, tienila, tienil-Ci-6 alcóxi ou tienil-Ci-6 alquila, halogênio, heterociclil-Ci-6 alcanoíla, hidróxi, hidró-xi-C2-6 alcóxi, hidróxi-C2-6 alcóxi-Ci-6 alcóxi, hidróxi-C2-6 alcóxi-Ci-6 alquila, hi-dróxi-C-i-6 alquila, (N-hidróxi)-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci.6 alcóxi, (N-hidróxi)-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-C-i-6 alcóxi, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci-6 alquila, hidroxibenzilóxi, 2-hidroximetilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 3-hidroxipirrolidinila, imidazolil-Ci-6 alcóxi, imidazolil-Ci.6 alquila, metoxibenzilóxi, metilenodioxibenzilóxi, 2-metilimidazolil-Ci-6 alcóxi, 2-metilimidazolil-Ci-6 alquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-6 alcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-Ci-6 alcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci.6 alquila, 5-metil-fl^^J-oxadiazol-S-il-C!^ alquila, O-metiloximil-Ci-e alquila, 4-metil-piperazinila, N-metilpiperazino-Ci-6 alcóxi, N-metilpiperazino-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, N-metilpiperazino-Ci-6 alquila, 5-metiltetrazol-1-il-Ci.6 alcóxi, 5-metiltetrazol-1-il-Ci-6 alquila, morfolinila, morfolino-Ci.6 alcóxi, morfolino-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, morfolino-Ci-6 alquila, nitro, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-6 al-cóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-6 alquila, oxazol-4-il-Ci-6 alcóxi, oxazol-4-il-Ci-6 alquila, óxido, oxo, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxo-[1,3]oxazinila, 2-oxooxazoli-dinila, 2-oxooxazolidinil-Ci-6 alcóxi, 2-oxooxazolidinil-Ci-6 alquila, 4-oxopi-peridinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxopirrolidinil-Ci-6 alcóxi, 2-oxopirrolidinil-Ci-6 alquila, 2-oxotetraidropirimidinila, 4-oxotiomorfolinila, opcionalmente Ci-6 al-cóxi, Ci-6 alcoxicarbonila, Ci-6 alquila, Ci-6 alquilamino, di-Ci6 alquilamino, halogênio, hidroxila, hidróxi-Ci-6 alquila ou trifluorometila-substituído fenóxi, fenila, fenil-Gi-6 alcóxi, fenil-Ci-6 alquila ou feniltio, piperazinila, piperazino-Ci-6 alcóxi, piperazino-Ci-6 alçóxi-Ci-6 alquila, piperazino-Ci-6 alquila, piperidinila, piperidino-C-i-6 alcóxi, piperidino-Ci-6 alcóxi-Ci-β alquila, polialogênio-Ci-6 al-cóxi, polialogênio-Ci-6 alquila, piridilcarbamoilóxi-Ci-6 alcóxi, piridilcarbo-nilamino-Cve alquila, pirrolidinila, pirrolila, tetrazol-1 -il-Ci-6 alcóxi, tetrazol-2-il-C-i-6 alcóxi, tetrazol-5-il-Ci-6 alcóxi, tetrazol-1 -il-Oi_6 alquila, tetrazol-2-il-Ci-6 alquila, tetrazol-5-il-Ci-6 alquila, tiazol-4-il-Ci-6 alcóxi, tiazol-4-il-Ci-6 alquila, tiomorfolinila, [1,2,4]-triazol-1-il-Ci-6 alcóxi, [l^^-triazol^-il-Cve alcóxi, [1,2,4]-triazol-1-il-Ci-6 alquila, [1,2,4]-triazol-4-il-Ci-6 alquila e o radical -O-CH2CH(OH)CH2NRx, onde NRx é um radical mono- ou di-Ci-6 alquilamino, N-metilpiperazino, morfolino, piperazino ou piperidino, e onde no caso onde R1 for um sistema de anel heterocíclico bicíclico, pelo menos o anel não diretamente ligado a X seja substituído como indicado; R2 é Ci-6 alquila ou C3-6Cicloalquila;R3 é independentemente um do outro H, Ci-6 alquila, Ci-6 alcoxicarbonila ou C1-6 alcanoíla;R4 é C2.6 alquenila, C1-6 alquila, aril-Ci-6 alquila ou C3-8Cicloalquila substituída ou não substituída;R5 é-Lm-R6;L é C1-6 alquileno que é opcionalmente substituído por 1-4 halo-gênios, ou um ligante:<formula>formula see original document page 68</formula>η = Ο, 1 ou 2; m = 0 ou 1;R6 é um radical composto de 2 sistemas cíclicos selecionados a partir de biciclo[x.y.z]alquila, espiro[o.p]alquila, mono ou bioxabiciclo[x. y.z]al-quila ou mono ou bioxaespiro[o.p]alquila, todos os quais podem ser substituídos por 1-3 substituintes selecionados a partir de C-i-e alquila, C1-6 alcóxi, ciano, ha-logênio, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila ou dialquilamino, ouse m = 0: é da mesma forma C3-8heterociclila saturada que compreende 1-2 átomos de oxigênio, substituídos por 1-3 substituintes selecionados a partir de C-i-6 alquila, Ci-6 alcóxi, ciano, halogênio, C1-6 alcóxi-C-i-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila ou dialquilamino, ouse m = 1: é da mesma forma Cs-sheterociclila saturada que compreende 1-2 átomos de oxigênio, opcionalmente substituídos por 1-3 substituintes selecionados a partir de Ci-e alquila, C1-6 alcóxi, ciano, halogênio, Ci-6-alcóxi-Ci-6 alquila, Ndroxi-C1-S alquila ou dialquilamino; o = 2, 3, 4, 5 ou 6, ρ = 2, 3, 4, 5 ou 6, X= 1, 2, 3, 4 ou 5; i = 1, 2, 3, 4 ou 5; ez = 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; onde χ > y > z.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula<formula>formula see original document page 68</formula>ou seu sal ou um composto em que um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não radioativos, estáveis, em particular seu sal farmaceutica-mente aceitável; em que R1, R2, R3, R4, R5 e X têm o significado indicado para os compostos da fórmula (I) na Reivindicação 1.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1e 2, em que R2 é C1-6 alquila, eR4 é C1-6 alquila.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R3 é H1 eR6 é um radical composto de 2 sistemas cíclicos e selecionados a partir de biciclo[x.y.z]alquila, espiro[o.p]alquila, mono ou bioxabiciclo[x. y.z]alquila ou mono ou bioxaespiro[o.p]alquila, todos os quais podem ser substituídos por 1 - 3 substituintes selecionados a partir de C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, ciano, halogênio, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila ou dialquilamino.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em queR1 é um radical selecionado a partir do grupo que compreende benzoimidazolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, imidazolila, imidazo[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, indazolila, indolila, isoquinolila, pirimidinila, piridinila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinila e [1,2,4]tria-zolo[4,3-a]piridinila, que são substituídos por um a quatro radicais independentemente um do outro selecionados a partir de acetamidinil-Ci-6 alquila, 3-acetamidometilpirrolidinila, acil-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, (N-acil)-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilamino, Ci-6alcanoíla, Ci-6alcanoilóxi, C2-6alquenila, C2-6alquenilóxi, C2-6 alquenilóxi-Ci-6 alquila, Ci.6 alcóxi, C-i-6 alcóxi-Ci-6 alcóxi, C1^ alcóxi-Ci-6 al-cóxi-C-i-6 alquila, Ci-6 alcóxi-C-i-6 alquila, (N-Ci-6 alcóxi)-Ci-6 alquilaminocarbo-nil-Ci-6 alcóxi, (N-C1.6 alcóxi)-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-C1.6 alquilcarbamoíla, C1.6 alcóxi-C^e alquilcarbonila, C1.6 alcóxi-Ci.6 alquilcar-bonilamino, I-C1-6 alcóxi-Ci-6 alquilimidazol-2-ila, 2-Ci-6 alcoxi-C^ alquil-4-oxoimidazol-1-ila, 3-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilpirrolidinila, 1-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquil-tetrazol-5-ila, 5-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquiltetrazol-1-ila, Ci-6 alcoxiaminocarbonil-C1-6 alcóxi, C1.6 alcoxiaminocarbonil-Ci-6 alquila, C1-6 alcoxicarbonila, C1.6 al-coxicarbonil-C-i-6 alcóxi, Ci.6 alcoxicarbonil-Ci-6 alquila, Ci-6 alcoxicarbonila-mino, Ci-6 alcoxicarbonilamino-Ci-6 alcóxi, C1-6 alcoxicarbonilamino-Ci-6 alquila, C1-6 alquila, (N-Ci-6 alquil)-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbamoíla, (N-Cv6 alquil)-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquilcarbonilamino, (N-C-i.6 alquil)-Ci-6 alcoxicarbonilamino, (N-Cv6 alquil)-Co-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, (N-C1-6 alquil)-Co-6 alquil-carbonilamino-Ci-6 alquila, (N-Cv6 alquil)-Ci-6 alquilsulfonilamino-Ci-6 alcóxi, (N-C1-6 alquil)-Ci-6 alquilsulfonilamino-Ci-6 alquila, C1-6 alquilamidinila, C1-6 alquilamino, di-Ci-6 alquilamino, Cv6 alquilamino-C2-6 alcóxi, di-Ci-6 alquil-amino-C2-6 alcóxi, C1.6 alquilamino-Ci-6 alquila, C1-6 alquilaminocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi, di-C-i-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquilaminocarbonil-C-i-6 alcóxi-Ci-6 alquila, C1-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, C1-6 alquilaminocarbonilamino-Ci-6 alcóxi, C1-6 alquilaminocarbonilamino-Ci-6 alquila, di-C-i-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alquila, di-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, Ci-6 alquilcarbamoíla, di-Ci-6 alquilcarbamoíla, Co-6 alquilcarbonilamino, Co-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, Co-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alquila, C1.6 alquilcarbonilóxi-Ci-6 alcóxi, Cv6 alquilcarbonilóxi-Ci-6 alquila, C1^ alqui-lenodióxi, C^6 alquilsulfonila, C-ι-β alquilsulfonil-Ci-6 alcóxi, Cv6 alquilsulfonil-C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonilamino-Ci-6 alcóxi, C1-6 alquilsulfonilamino-Ci-6 alquila, amino, amino-C2-7alcóxi, amino-Ci-6 alquila, aril-Ci-6 alcanoíla, ben-ZOÍIÓXÍ-C2-6 alcóxi, carbamoíla, carbamoil-Ci-6 alcóxi, carbamoil-Ci-e alquila, carbóxi, carbóxi-Ci-6 alcóxi, carbóxi-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, carbóxi-Ci-6 alquila, ciano, ciano-Ci-6 alcóxi, ciano-C-i-6 alquila, C3-8Cicloalquil-Ci.6 alcanoíla, C3-eCicloalquil-Co-6 alcóxi, C3-8Cicloalquil-Co-6 alquila, C3-8Cicloalquilcarbonilamino, C3-8Cicloalquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, C3-8Cicloalquilcarbonilamino-Ci-6 alquila, 3,4-diidroxipirrolidinila, 0,N-dimetilidroxilamino-Ci-6 alquila, 2,6-dimetil-morfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, dioxolanila, dioxolanil-Ci-6 alcóxi, 4,4-dioxotiomorfolinila, ditianila, ditiolanila, opcionalmente C1-6 alcóxi, C1.6 alquila, diidróxi-Ci-6 alquilaminocarbonila ou halogênio-substituío furila, furil-C1.6 alcóxi, furil-Ci-6 alquila, piridila, piridil-Ci-6 alcóxi, piridil-Ci-6 alquila, piridi-lamino, piridilóxi, piridiltio, pirimidinila, pirimidinil-Ci-6 alcóxi, pirimidinil-Ci-6 alquila, pirimidinilamino, pirimidinilóxi, pirimidiniltio, tienila, tienil-Ci-6 alcóxi ou tienil-Ci-6 alquila, halogênio, heterociclil-Ci-6 alcanoíla, hidróxi, hidróxi-C2-6 alcóxi, hidróxi-C2-6 alcóxi-Ci-6 alcóxi, hidróxi-C2-6alcóxi-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci. β alquila, (N-hidróxi)-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi, (N-hidróxi)-Ci-6 alqui-laminocarbonil-Ci-6 alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-Ci-6 alcóxi, (N-hidró-xi)aminocarbonil-Ci-6 alquila, hidroxilbenzilóxi, 2-hidroximetilpirrolidinila, 4-hidroxipiperidinila, 3-hidroxipirrolidinila, imidazolil-Ci.6 alcóxi, imidazolil-C1-6 alquila, metoxibenzilóxi, metilenodioxibenzilóxi, 2-metilimidazolil-C1-6 alcóxi, 2-metilimidazolil-C1-6 alquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il-C1-6 alcóxi, 5-metil-[I^^J-oxadiazol-S-il-Ct-e alcóxi, S-metiKI^^-oxadiazol-õ-il-Ct-e alquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il-Ci-6 alquila, O-metiloximil-Ci-6 alquila, 4-metil-piperazinila, N-metilpiperazino-Ci-6 alcóxi, N-metilpiperazino-Ci-6 alcóxi-Ci.6 alquila, N-metilpiperazino-Ci-6 alquila, 5-metiltetrazol-1-il-Ci-6 alcóxi, 5-metil-tetrazol-1-il-Ci-6 alquila, morfolinila, morfolino-Ci-6 alcóxi, morfolino-Ci-6 alcóxi-Ci-6 alquila, morfolino-Ci-6 alquila, nitro, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci-6 alcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-il-Ci.6 alquila, oxazol-4-il-Ci-6 alcóxi, oxazol-4-il-Ci-6 alquila, óxido, oxo, 2-oxoimidazolídinila, 2-oxo-[1,3]oxazinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxooxazolidinil-Ci-6 alcóxi, 2-oxooxazolidinil-Ci.6 alquila, 4-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxopirrolidinil-Ci-6 alcóxi, 2-oxopirrolidinil-Ci-6 alquila, 2-oxotetraidropirimidinila, 4-oxotiomorfolinila, opcionalmente Ci-6 alcóxi, Ci.6 alcoxicarbonil, Ci-6 alquil, Ci-6 alquilamino, di-Ci6 alquilamino, halogênio, hi-droxil, hidróxi-Ci-6 alquil ou trifluorometil-substituído fenóxi, fenila, fenil-Ci-6 alcóxi, fenil-Ci-6 alquila ou feniltio, piperazinila, piperazino-Ci-6 alcóxi, pipera-zino-Ci.6alcóxi-Ci-6 alquila, piperazino-Ci-6 alquila, piperidinila, piperidino-Ci-6 alcóxi, piperidino-Ci-6alcóxi-Ci-6 alquila, polialogênio-Ci-6 alcóxi, polialogênio-Ci-6 alquila, piridilcarbamoilóxi-Ci.6 alcóxi, piridilcarbonilamino-Ci-6 alquila, pirrolidinila, pirrolila, tetrazol-1 -il-Ci-6 alcóxi, tetrazol-2-il-Ci-6 alcóxi, tetrazol-5-il-Ci-6 alcóxi, tetrazol-1-il-Ci-6 alquila, tetrazol-2-il-Ci-6 alquila, tetrazol-5-il-Ci-6 alquila, tiazol-4-il-C-i-6 alcóxi, tiazol-4-il-Ci-6 alquila, tiomorfolinila, [1,2,4]-triazol-l-il-C^e alcóxi, [1,2,4]-triazol-4-il-Ci-6 alcóxi, [1,2,4]-triazol-1-il-Ci-6 alquila, [1,2,4]-triazol-4-il-Ci-6 alquila e o radical -O-CH2CH(OH)CH2NRx, onde NRx é um radical mono ou di-C-i-e alquilamino, N-metilpiperazino, morfolino, piperazino ou piperidino, e ondeno caso onde R1 é um sistema de anel heterocíclico bicíclico, pelo menos o anel não ligado a X seja substituído como indicado.
6. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4 em queR1 é um radical selecionado a partir do grupo que compreende benzoimidazolila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imida-zo[1,5-a]piridinila, indazolila, indolila, piridinila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirro-lo[3,2-c]piridinila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila [1,2,3]tria-zolo[1,5-a]piridinila e [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinila, onde os referidos radicais são substituídos por um a quatro radicais independentemente um do outro selecionados a partir de Ci-6 alcanoíla, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi-Ci-6alcóxi, C1 alcóxi-Ci-6 alquila, Ci-6 alcoxicarbonilamino-Ci-6 alcóxi, C1-6 alcoxicarbo-nilamino-Ci.6alquila, Ci.6 alquila, C0-6 alquilcarbonilamino-Ci-6 alcóxi, C0-6 alquilcarbonilamino-Ci.6alquila, carbamoíla, carboxila, ciano, halogênio, hidró-xi, hidróxi-C2-6 alcóxi, hidróxi-Ci-6 alquila, oxido, polialo-Ci-6 alcóxi, polialo-Ci-6 alquila e trifluorometila em que no caso onde R for um sistema de anel heterocíclico bicíclico, pelo menos o anel não ligado a X seja substituído como indicado.
7. Uso de um composto da fórmula geral (I) ou seu sal ou umcomposto em que um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não radioativos, estáveis, em particular seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para produzir um medicamento.
8. Uso de um composto da fórmula geral (I) ou seu sal ou umcomposto em que, um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não radioativos, estáveis, em particular seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para produzir um medicamento humano para a prevenção, para retardar a progressão ou para o tratamento de pressão alta, insuficiência cardíaca, glaucoma, infarto do miocárdio, insuficiência renal ou reestenoses.
9. Método para a prevenção, para retardar a progressão ou para o tratamento de pressão alta, insuficiência cardíaca, glaucoma, infarto do miocárdio, insuficiência renal ou reestenoses, em que uma quantidade eficaz terapêutica de um composto da fórmula geral (I) ou seu sal ou um composto em que um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não radioativos, estáveis, em particular seu sal farmaceuticamente aceitável, como defi-nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, é empregado.
10. Produto farmacêutico que compreende um composto da fórmula geral (I) ou seu sal ou um composto em que um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não radioativos, estáveis, em particular seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e excipientes habituais.
11. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou de um kit composto de componentes individuais que consistem a) em um composto da fórmula geral (I) ou seu sal ou um composto em que um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não radioativos, estáveis, em particular seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e b) pelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente ativo tem um efeito cardiovascular.
BRPI0617166-4A 2005-09-17 2006-09-14 derivados de 5-amino-4-hidróxi-7-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetil)-8-me til-nonamidia e compostos relacionados como inibidores de renina para o tratamento de hipertensão BRPI0617166A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH15262005 2005-09-17
CH01526/05 2005-09-17
PCT/EP2006/066369 WO2007031558A1 (en) 2005-09-17 2006-09-14 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0617166A2 true BRPI0617166A2 (pt) 2011-07-12

Family

ID=37686018

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0617166-4A BRPI0617166A2 (pt) 2005-09-17 2006-09-14 derivados de 5-amino-4-hidróxi-7-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetil)-8-me til-nonamidia e compostos relacionados como inibidores de renina para o tratamento de hipertensão

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8071651B2 (pt)
EP (1) EP1948654B1 (pt)
JP (1) JP2009507900A (pt)
CN (1) CN101268074B (pt)
AR (1) AR056197A1 (pt)
AT (1) ATE434617T1 (pt)
BR (1) BRPI0617166A2 (pt)
CA (1) CA2622082A1 (pt)
DE (1) DE602006007481D1 (pt)
ES (1) ES2328630T3 (pt)
IL (1) IL190061A0 (pt)
PL (1) PL1948654T3 (pt)
PT (1) PT1948654E (pt)
TW (1) TW200804371A (pt)
WO (1) WO2007031558A1 (pt)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JP5306821B2 (ja) 2005-12-30 2013-10-02 ノバルティス アーゲー レニン阻害剤としての３，５−置換ピペリジン化合物
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
WO2007120523A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 6-(aminoalkyl)indazoles
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EP2527338B1 (en) 2007-06-25 2015-05-06 Novartis AG N5-(2-ethoxyethyl)-n3-(2-pyridinyl) -3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors
US8722894B2 (en) 2007-09-14 2014-05-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
NZ584152A (en) 2007-09-14 2011-11-25 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
SI2203439T1 (sl) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituirani 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1'H-(1,4')bipiridinil-2'-oni
RU2492170C9 (ru) 2007-11-14 2013-12-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Имидазо[1,2-а]пиридиновые производные и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2163245A1 (en) 2008-09-10 2010-03-17 Novartis Ag Renin inhibitors for the treatment of psoriasis
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2012062759A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
PT2649069E (pt) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
AU2015208233B2 (en) 2014-01-21 2019-08-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
CN119350328A (zh) * 2024-11-01 2025-01-24 安庆百谊生物科技有限公司 一种2-(8-溴咪唑并[1,5-a] 吡啶-3-基)丙烷-2-胺的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
ATE421501T1 (de) 2004-03-19 2009-02-15 Speedel Experimenta Ag 2,7-substituierte 5-amino-4-hydroxy-8-(1h-indol-5-yl)-octanamid derivate als renin inhibitoren zur behandlung von bluthochdruck

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007031558A1 (en) 2007-03-22
US20100063087A1 (en) 2010-03-11
TW200804371A (en) 2008-01-16
CN101268074B (zh) 2011-09-21
CA2622082A1 (en) 2007-03-22
DE602006007481D1 (de) 2009-08-06
ES2328630T3 (es) 2009-11-16
EP1948654A1 (en) 2008-07-30
JP2009507900A (ja) 2009-02-26
CN101268074A (zh) 2008-09-17
PL1948654T3 (pl) 2009-12-31
AR056197A1 (es) 2007-09-26
ATE434617T1 (de) 2009-07-15
IL190061A0 (en) 2008-08-07
EP1948654B1 (en) 2009-06-24
PT1948654E (pt) 2009-09-28
US8071651B2 (en) 2011-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0617166A2 (pt) derivados de 5-amino-4-hidróxi-7-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetil)-8-me til-nonamidia e compostos relacionados como inibidores de renina para o tratamento de hipertensão
AU2021216324B2 (en) Heterocyclic GLP-1 agonists
JP3558079B2 (ja) トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
CN101014594A (zh) 哌啶衍生物作为肾素抑制剂
WO2007055418A1 (ja) アザ置換スピロ誘導体
JPWO2001040227A1 (ja) トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
BR112013000275B1 (pt) derivados de tetraidro-pirido-pirimidina, seus usos, combinação e composição farmacêuticas
CN105764905A (zh) 新的八氢-环丁二烯并[1,2-c;3,4-c’]二吡咯-2基
WO2004035581A1 (ja) スピロ複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
TW201006820A (en) Azetidines and cyclobutanes as histamine H3 receptor antagonists
JP2022188014A (ja) バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物
JP2004512323A (ja) Ｃｃｒ５ケモカイン受容体活性のピロリジンモジュレーター
PT1863803E (pt) Piperidinas substituídas
KR20240074904A (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도
BRPI0712430A2 (pt) piperidinas 2,5-di-substitìdas.
EA010312B1 (ru) Замещенные производные 4-алкил- и 4-алканоилпиперидина и их применение в качестве антагонистов нейрокининов
TWI758325B (zh) 7-經取代之1-芳基萘啶-3-甲醯胺及其用途
WO2003057213A2 (en) Cyclohexano- and cycloheptapyrazole derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
WO2013122107A1 (ja) 新規縮環ピロリジン誘導体
JP2004277319A (ja) １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
RU2414456C2 (ru) N-дигидроксиалкилзамещенные производные 2-оксоимидазола
EP1908761A1 (en) Organic compounds
EP1908762A2 (en) Organic compounds
CN101262864A (zh) 饱和o-杂环取代的烷酰胺
TW202523331A (zh) 作為sstr4激動劑之(2s,5r)-5-(羥甲基)嗎啉-2-甲醯胺

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2169 DE 31/07/2012.