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TW200927103A - Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors - Google Patents

Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors Download PDF

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Publication number
TW200927103A
TW200927103A TW097144257A TW97144257A TW200927103A TW 200927103 A TW200927103 A TW 200927103A TW 097144257 A TW097144257 A TW 097144257A TW 97144257 A TW97144257 A TW 97144257A TW 200927103 A TW200927103 A TW 200927103A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
phenyl
Prior art date
Application number
TW097144257A
Other languages
English (en)
Inventor
Andres Avelino Trabanco-Suarez
Ramiro Juan Antonio Vega
Gary John Tresadern
Jose Maria Cid-Nunez
Original Assignee
Ortho Mcneil Janssen Pharm
Addex Pharmaceuticals Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Janssen Pharm, Addex Pharmaceuticals Sa filed Critical Ortho Mcneil Janssen Pharm
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Description

200927103 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的咪唑并[^^卜比啶衍生物，其為代 謝型楚胺酸受體亞型2(”mGlUR2”）之正變構調節劑且適用 於治療或預防與麩胺酸功能異常相關之神經及精神病症及 涉及代謝型受體之mGluR2亞型之疾病。本發明亦係關於 包含該等化合物之醫藥組合物，製備該等化合物及組合物 之方法’及該等化合物預防或治療涉及mGiUR2之神經及 〇 精神病症及疾病之用途。 【先前技術】 麩胺酸為哺乳動物中樞神經系統中之主要胺基酸神經傳 遞素。麩胺酸在許多生理功能中發揮重要作用，該等生理 功能諸如學習及記憶以及感官知覺、突觸塑性發育、運動 控制、呼吸及心金管功能調控。此外，麵胺酸在其中存在 麵胺酸能神經傳遞失衡的數種不同神經及精神疾病中受到 關注。 ® 麩胺酸經由活化離子移變麩胺酸受體通道（iGluR)及引起 快速興奮性傳遞之NMDA、AMPA及紅藻胺酸（kainate)受體 來介導突觸神經傳遞。 另外’糙胺酸活化具有促成突觸功效微調之更具調節性 之作用的代謝型麵胺酸受體（mGluR)。 麵胺酸經由與受體之較大細胞外胺基末端域（本文中稱 為正位結合位點）結合來活化mGluR。該結合誘導使得G蛋 白及細胞内信號轉導路徑活化之受體構形變化。 136075.doc 200927103 mGluR2亞型經由活化Gai蛋白而負性偶聯腺苷酸環化 酶，且Gai蛋白之活化對突觸中之麵胺酸釋放產生抑制。 在中樞神經系統（CNS)中，mGluR2受體主要富集遍布皮 質、丘腦區、輔助嗅球、海馬、扁桃體、尾殼核及伏核。 臨床試驗中展示活化mGluR2可有效治療焦慮症。另 外，展示在多種動物模型中可有效活化mGluR2，從而提 供一種潛在的新穎的治療精神分裂症、癲癇症、成瘾/藥 物依賴、帕金森氏病（Parkinson’s disease)、疼痛、睡眠障 ❹ 礙及亨廷頓氏病（Huntington’s disease)之治療方法。 迄今為止，大多數可利用之靶向mGluR之藥理學工具為 活化此家族之若干成員之正位配位體，此歸因於其為麩胺 酸之結構類似物。 一種新穎的開發作用於mGluR之選擇性化合物的方法為 鑑別經由變構機制，藉由與不同於高保守性正位結合位點 之位點結合來調節受體而起作用的化合物。 最近，mGluR之正變構調節劑已作為提供該有吸引力之 〇 替代選擇之新穎藥理學實體出現。多種化合物已描述為 mGluR2 正變構調節劑。W02004/092135(NPS & Astra Zeneca)、W02004/018386、W02006/014918 及 W02006/ 015158(Merck)、W02001/56990(Eli Lilly)及 W02006/030032 及 W02007/104783(Addex & Janssen Pharmaceutica)分別描 述作為mGluR2正變構調節劑之苯基磺醯胺、苯乙酮、茚 酮、吡啶基甲基磺醯胺及吡啶酮衍生物。其中特定揭示之 化合物中無一者在結構上與本發明化合物相關。 136075.doc 200927103 已證明該等化合物不單獨活化受體。更確切而言，其使 得受體能夠對單獨誘導最小反應之一定濃度之麩胺酸產生 最大反應。突變分析已明確證明mGluR2正變構調節劑之 結合不發生在正位位點處，而是發生在位於受體七跨膜區 内之變構位點處。 動物資料表明mGluR2之正變構調節劑在焦慮症及精神 病模型中具有類似於正位激動劑獲得之效應的效應。展示 mGluR2之變構調節劑對恐懼增強之驚嚇及壓力誘發之焦 〇 慮症發熱模型具有活性。此外，展示該等化合物在開他敏 (ketamine)或安非他命誘發之運動宄進（hyper loc amotion)之 逆轉及精神分裂症之聲音驚嚇效應模型之安非他命誘發之 前脈衝抑制破壞的逆轉中具有活性（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185 ； Psychopharmacology 2005, 179, 271-283) ° 最近動物研究進一步揭示代謝型麩胺酸受體亞型2之選 擇性正變構調節劑聯苯-茚酮（ΒΙΝΑ)阻斷精神病之迷幻藥 ’ 模型，從而支持靶向mGluR2受體以治療精神分裂症中之 麵胺酸性功能異常的策略（Mol. Pharmacol. 2007，72, 477-484)。 雖然正變構調節劑使得麩胺酸反應能夠增強，但亦展示 其增強諸如LY379268或DCG-IV之正位mGluR2激動劑之反 應。該等資料提供證明另一治療上述涉及mGluR2之神經 及精神疾病之新穎的治療方法的證據，該方法將使用 mGluR2之正變構調節劑以及mGluR2之正位激動劑之組 136075.doc 200927103 合。 【發明内容】 本發明係關於具有代謝型麩胺酸受體2調節劑活性之化 合物，該等化合物具有式:
Ο 及其立體化學異構形式，其中
Rl為C丨.6烷基；C：3·6環烷基；三氟甲基；經以下各基團取代 之心·3烧基：三氟曱基、2,2,2_三氟乙氧基、c37環烷基、 苯基或經〇〗-3烷基、Cw烷氧基、氰基、由基、三氟曱基或 二氧曱氧基取代之苯基；苯基；經1或2個選自由c,_3烷 基、CK3烷氧基、氰基、鹵基、三氟甲基及三氟曱氧基組 成之群之取代基取代之苯基；或4-四氫哌喃基； r2為氰基、鹵基、三氟曱基、Cu烷基或環丙基； R3為式（a)或（b)或（c)或（d)之基團：
136075.doc •10· 200927103 R4為氫；羥基c3.6環烷基；吡啶基；經一或兩個Cw烷基取 代之吡啶基；嘧啶基；經一或兩個cN3烷基取代之嘧啶 基；苯基；經1或2個選自由以下各基團組成之群之取代基 取代之苯基：函基、Cw烷基、羥基Cw烷基、單或多鹵基 Ci.3烧基、氰基、經基、胺基、叛基、Cw烧氧基Ci.3院 基、Cw烧氧基、單或多鹵基-Cl-3炫·氧基、Cw烧基幾基、 單及二（C!_3烷基）胺基及嗎啉基；或結合在一起形成下式 之二價基團之具有兩個鄰近取代基的笨基： 〇 -N=CH-NH- (e)， -CH=CH-NH- (f)，或 -0-CH2-CH2-NH- (g)； R5為氫、氟、羥基、羥基c,.3烷基、羥基Cw烷氧基、氣 Cl-3烧基、氟Cw烧氧基、嗎咐基或氛基； X為C或N，在此情泥下’ R5表示N上之電子對；或 R4-X-R5表示式⑻或⑴或⑴之基團：
Ν α) q為1或2 ; ^為匕^烧基；C3.6環烷基；羥基c2.4烷基；（C36環燒 基）C!-3烧基；苯基；》比啶基；或經i或2個選自由以下各基 136075.doc 200927103 團組成之群之取代基取代之苯基或°比咬基：函基、Cl-3烧 基、Cw烷氧基、羥基Cw烷基、三氟甲基及（CH2)m-C02H，其中m=0、1或2 ;或 R6為式（k)之環狀基團： (CH2)p (k) kARe 其中R為風、Cl ·3烧基、Cl-3院氧基、經基Ci-3烧基； ^ p為1或2 ; Z為Ο、CH2或CR9(OH)，其中R9為氫或Ci-3烷基；或 R8 及 R9形成基 |5_CH2-CH2-; R7為氫、鹵基或三氟曱基； Y為共價鍵、〇、仙、8、80、8〇2、（：(011)((：113)、-(：112- Ο-、-0-CH2·、CHF 或 CF2 ;或 R6-y為視情況經羥基或羥基Cw烷基取代之嗎啉基、吡咯 啶基或派°定基；且 Q A為Ο或NH; 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一實施例中，本發明係關於式（I)化合物：
136075.doc -12- 200927103 或其立體化學異構形式，其中 R為Ci·6燒基；三氟甲基；經以下各基團取代之C,.3烧基： 二氟甲基、2,2,2·三氟乙氧基、C"環烷基、苯基或經鹵 基、三氟甲基或三氟甲氧基取代之苯基；苯基；經齒基、 一氣甲基或三氟甲氧基取代之苯基；或4·四氫娘味基； R2為氰基、画基、三氟甲基、Ci3烧基或環丙基； R3為式（a)或（b)之基團：
(b) R4為氫；吡啶基；嘧啶基；經一或兩個Cl_3烷基取代之嘧 啶基；苯基；經1或2個選自由以下各基團組成之群之取代 基取代之苯基：函基、q·3院基、經基C!·3炫基、多鹵基 烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、Ci_3烷氧基Ci3烷 基、C〗_3烷氧基、多齒基(^_3烷氧基、C|_3烷基羰基、單及 二（Cw烷基）胺基及嗎啉基；或與兩個相鄰取代基—起形 成下式二價基團之苯基： -N=CH-NH- (e)， -CH=CH-NH- (f)，或 -0-CH2-CH2-NH- (g)； r5為氫、氟、經基、經基Cw烧基、經基Cl·3烧氧基、氣 C!-3烷基、氟CN3烷氧基或氰基； X為C或N，在此情況下，R5表示N上之電子對； η為0或1 ; 136075.doc -13- 200927103 R為苯基’吡啶基；或經1或2個選自由以下各基團組成之 群之取代基取代之苯基或吼啶基：齒基、C,_3烷基、Cw烷 氧基、二氣甲基及（CH^-COzH，其中m=0、1或2 ;或 R6為式（k)之環狀基團： „(CH2)p
(k)
其中R8為氫、C,. P為1或2 ; i院基、Ci _3烧氧基、經基Cl.3烧基 Z為0或CR9(〇H)，其中R9為氫或Cl 3院基；或 R8及R9形成基團·〇Η2-(：Η2-; R為虱、鹵基或三氣甲基； Υ為共價鍵、Ο、ΝΗ、S、SO、S02或 CF2 ;或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一實施例中，本發明係關於式⑴化合物，其中
…為匚丨·6烷基；三氟甲基；經三氟甲基或苯基取代之^丨3烷 基；或苯基； R2為氰基或鹵基； R3為式（a)或（b)之基團：
R為嘧啶基；經一或兩個Cl·3烷基取代之嘧啶基；苯基； 經1或2個選自由鹵基、多齒基(^_3烧基組成之群之取代基 136075.doc •14- 200927103 取代之苯基； r5為氫或羥基； X為C或N，在此情況下，R5表示n上之電子對； η為0或1 ; R為經_ 1或2個選自由c丨·3烧基組成之群之取代基取代之〇比 啶基； R為氫或齒基； Υ為〇 ;或 ® 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在一實施例中’本發明係關於式（I)化合物，其中 R為曱基；乙基、1-丙基、三氟曱基；2,2,2-三氟乙基、 4,4,4-三氟丁基、苯基曱基或苯基； R2為氰基； R3為式（a)或（b)之基團：
R4為嘧啶基；經一或兩個Cl_3烷基取代之嘧啶基；苯基； 經1或2個選自由氟、氣及三氟曱基組成之群之取代基取代 之苯基； R5為氫或羥基； X為C或N，在此情況下，R5表示N上之電子對； η為0或1 ; 136075.doc •15- 200927103 甲基組成之群之取代基取代之吼啶 R6為經1或2個選自由 基； R7為氫、氟或氣； Y為0，或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 在另-實施例中’本發明係關於式⑴化合物或其立體化 學異構形式’其中該化合物為
Ο 并[l，2-ap比啶（E50)， 2 (2 {1-[8 -氣-3-(2,2,2-三氟-乙基）_ 咪唑并[ij-a]吡啶 _7_ 基]-哌啶-4-基卜苯基）_丙_2_醇（E65)， 7-{4-[2-(l-羥基曱基-乙基）_苯基]-哌啶卜基} 3_(2,2 2_ 二氟* -乙基）-味唾并[1，2-a]。比咬曱腈（E67)， 7-(4-氟-4-苯基-哌啶_丨·基）_3_(2,2,2三氟·乙基）咪唑并 [l，2-a]吡啶-8-甲腈（E68)， (順）·7-[3-氣-4·(4-羥基-環己基胺基）·苯基]_3·(2,2,2·三氟_ 乙基）-Β米。坐并[1，2-a]nfc咬-8-甲腈（Ε95)， (反）-7-[3-氣-4-(4-羥基-環己基胺基苯基]-3-(2,2,2-三氟-乙基）-咪0坐并[1，2-a]°比"定-8-甲腈（E96)， (反）-4·{2-氣-4-[8-氣-3-(2,2,2-三氟乙基）-咪唑并[l，2-a]吡 咬-7-基]-苯基胺基}_1_曱基-環己醇（Εΐοο)， 4-{2-氣-4·[8-氣-3-(2,2,2-三氟-乙基）_味·》坐并[l，2-a]°比咬-7-基]苯基胺基}••環己醇（E101)，或 7-(3-氣-4-環丙基胺基-苯基）-3-(2,2,2-三氟-乙基）-咪唑并 136075.doc -16- 200927103 [l，2-a]吡啶 甲腈（Ε105)。 作為基團或基團之部分之表示法Cl3烷基定義具有1至3 個碳原子之飽和直鏈或支鏈烴基，諸如甲基、乙基、丨·丙 基及1-甲基乙基。 作為基團或基團之部分之表示法Cl6烷基定義具有1至6 個碳原子之飽和直鍵或支鏈烴基，諸如甲基、乙基、1-丙 基、i -曱基乙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、3 -曱基-1-丁 基、1-戊基、1-己基及其類似物。 Ο ❹ 表示法環C3·7烷基定義具有3至7個碳原子之飽和環烴 基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 函基可為氟、氯、溴或碘，較佳為氟或氣。 對於治療用途，式（I)化合物之鹽為抗衡離子為醫藥學上 可接受之鹽。然而，非醫藥學上可接受之酸及鹼的鹽亦可 在例如醫藥學上可接受之化合物之製備或純化中獲得應 用。所有不論為醫藥學上可接受或不為醫藥學上可接受之 鹽均包括在本發明之範圍内。 醫藥學上可接受之鹽經定義包含式⑴化合物能夠形成之 治療上活性之無毒酸加成鹽形式。該等鹽可藉由用適當酸 處理式（I)化合物之驗形式來獲#，該等酸例如無機酸，例 如氫齒酸，尤其鹽酸、氫漠酸、硫酸、硝酸及磷酸丨有機 酸，例如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸 吸丙鲖酸、乙二 酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反 ^ j烯二酸、蘋果 馱、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺、〜 吹、本續酸、對 甲苯磺酸、環拉酸、水楊酸、對胺基水揚 何吸及雙羥萘酸。 136075.doc -17- 200927103 反之’该等鹽形式可藉由用適當鹼處理轉化為游離鹼形 式。 / 含有酸性質子之式（1)化合物亦可藉由用適當有機及無機 鹼處理轉化為其治療上活性之無毒鹼式鹽形式。適告的驗 式鹽形式包含例如銨鹽；鹼及鹼土鹼金屬鹽，尤其鐘 鈉、卸、鎮及鈣鹽；與有機鹼之鹽，例如节星 (benzathine)、N-甲基_D_葡萄糖胺、海卓胺鹽；及與例如 精胺酸及離胺酸之胺基酸之鹽。 © 反之’該等鹽形式可藉由用適當酸處理轉化輕離酸形 術語溶劑合物包含式⑴化合物能夠形成之溶劑加成形式 以及其鹽。該等溶劑加成形式之實例例如為水合物、醇： 物及其類似物。 σ
如上文中所使用之術語”立體化學異構形式"定義式⑴化 合物可具有之所有可能的異構形式。除非另有說明或指 不，化合物之化學名稱表示所有可能的立體化學異構形式 的混合物，該等混合物含有基本分子結構之所有非對映異 構物及對映異構物。本發明亦包括大體上游離之式⑴化合 物之個別異構形式及其鹽及溶劑合物中之每—者，亦即其 ^少於㈣、較佳少於5%、尤其少於以且最佳少於默 瞎他異構物相締合。因此，當式⑴化合物例如規定為(R) 了且=意"胃化合物大體上不含（s)異構物。立體對稱中心 或S構形；二價環狀(部分)飽和基團上之取代基可 具有順式或反式構形。 圏《取代基了 I36075.doc •18- 200927103 根據CAS命名法規定，當化合物中存在兩個具有已知之 絕對構形之立體對稱中心時，將尺或s描述符指派（基於 Cahn-Ing〇ld_Prei〇g序列規則）給最低編號對掌性中心即 參考中心。第二立體對稱中心之構形使用相關描述符 [R，R*]或[R*，S*]來指示，其中尺*總規定為參考中心且 [R*，R*]指示具有相同對掌性之中心且[R*，s*]指示具有不 同對掌性之中心。舉例而言，若化合物中之最低編號對掌 性中心具有S構形且第二中心為R，則立體描述符將規定為 © S-[R，S*]。當使用"α"及"β"時：具有最低環編號之環系統 中不對稱碳原子上優先權最高之取代基的位置總專橫地位 於環系統確定之單一平面（mean plane)之"α"位置。環系統 中另不對稱奴原子上之優先權最高之取代基之位置（式 ⑴化合物中之氫原子），若其相對於參考原子上優先權最 高之取代基之位置位於環系統確定之單一平面之相同側， 則命名為”α”，若其位於環系統確定之單一平面之另一 側，則命名為”β”。 ❹ 在本申請案之框架中，元素（尤其當與式⑴化合物有關 提及時）包含該元素之以天然豐度或同位素富集形式存在 之天然存在或合成產生的所有同位素及同位素混合物。經 放射性同位素標記之式⑴化合物可包含選自由以下各同位 素之群之放射性同位素：3H、uc、18ρ、丨22】、、1251、
Br Br Br及82βΓ。放射性同位素較佳選自 3Η、nC及丨8F之群。 【實施方式】 136075.doc •19· 200927103 製備
本發明之化合物通常可由一系列步驟製備，各 熟習者所知❶該等化合物尤其可根據以下合成法製備。’·· 式（I)化合物可以對映異構物之外消旋混合物形式合成， 該等對映異構物可根據此項技術已知之拆分程序=互八 離。外消旋式（I)化合物可藉由與合適對掌性酸反應 相應非對映異構鹽形式。接著例如藉由選擇性或分步結晶 分離該等非對映異構鹽形式且對映異構物由鹼金屬自其中 釋放。分離式⑴化合物之對映異構形式之替代方法包括使 用對掌性固定相之液相層析。該等純立體化學異構形式亦 可衍生自適當起始物質之相應的純立體化學異構形式，其 限制條件為反應立體特異性地發生。 A.最终化合物之製備 實驗程序1 式（I-a)最終化合物可根據反應流程（1)藉由使式（11)中間 化合物與式（ΠΙ)化合物反應來製備，該反應在合適反應惰 性溶劑（諸如1，4-二噁烷）或惰性溶劑之混合物（諸如丨，4•二 噁烷/DMF)中在合適鹼（諸如K2C03)、Pd錯合觸媒（諸如 Pd(PPh3)4)存在下在熱條件（諸如在微波照射下在15〇。〔下加 熱反應混合物例如10分鐘）下進行。在反應流程（1)中，所 有變數均如式⑴中所定義且W為適於Pd介導之與烷基三氟 硼酸鹽偶合之基團，諸如齒基。 136075.doc 200927103
(II) 反應流程1
實驗程序2 〇
式（I-b)最終化合物可根據反應流程（幻藉由使式（Η)中間 化^物與式（Ιν)化合物反應來製備，該反應在合適反應惰 性'合劑（諸如丨，^1*噁烷）中在合適鹼（諸如Κ3Ρ04)、Pd錯合 觸媒（諸如，Bu )存在下在熱條件（諸如，例如在80〇c下 加熱反應混合物12小時）下進行。纟反應流程⑺中，所有 變數句如式（I)中所定義且w為適於Pd介導之與胺偶合之基 團，諸如鹵基。 或者，式（I-b)化合物可根據反應流程（2)藉由使式（11)中 間化合物與式（IV)化合物反應來製備，該反應在合適反應 青’’合劑(諸如1，2-二甲氧基乙烷或乙腈)中在合適鹼(諸如 2C〇3或N，Kf-二異丙基乙基胺）存在下在熱條件（諸如，例 如在微波照射下在180。。下加熱反應混合物45分鐘)下進 行0 或者，式（I_b)化合物可根據反應流程（2)藉由使式（11)中 間化合物與式（IV)化合物反應來製備，該反應在合適反應 惰性溶劑（諸如甲苯）中在合適鹼（諸如第三丁醇鈉）、金屬 136075.doc -21· 200927103 基觸媒，尤其鈀觸媒（諸如乙酸鈀（II))及合適配位體（諸如 1，Γ-[1，Γ-聯二萘]-2,2'-二基雙[1，1·二苯基-膦](BINAP))存 在下加熱一段允許反應完成之合適時間（例如在1 〇〇°C下在 密封管中加熱16小時）進行。 反應流程2
實驗程序3 之與_酸或_酸酯偶合之基團 或吡啶鑷部< 如式-CH2CH 基團。 式G-e)最終化合物可根據反應流程（3)藉由使式（π)中間 化合物與式（V)化合物反應來製備，該反應在合適反應惰 I"生心劑（諸如1 ’4-二噁烷）或惰性溶劑之混合物（諸如丨，4_二 噁烷/DMF)中在合適鹼（諸如NaHC〇3或Na2C〇3水溶液）、pd 錯合觸媒（諸如PcKPPh3)4)存在下在熱條件（諸如在微波照射 下在150°C下加熱反應混合物例如1〇分鐘）下進行。在反應 抓程（3)中，所有變數均如式⑴中所定義且w為適於N介導 諸如函基、三氟甲磺酸鹽
136075.doc •22- 200927103 反應流程3 ?R1〇
實驗程序4 式（I)最終化合物可根據反應流程（4)藉由使式（VI)中間化 合物與式（V_a)化合物反應來製備，該反應在合適反應惰性 溶劑（諸如1,4-二噁烷）或惰性溶劑之混合物（諸如丨，4-二噁 烷/DMF)甲在合適鹼（諸如NaHC〇3或Naww水溶液卜錯 合觸媒（諸如Pd(PPh3)4)存在丁在熱條件（諸如在微波照射下 在150°C下加熱反應混合物例如1〇分鐘）下進行。在反應流 程（4)中，所有變數均如式⑴中所定義且w為適於pd介導之 與蝴酸或蝴酸酯偶合之基團，諸如齒基。Rl0及r11可為氫 或貌基，或可-起形成例如式_CH2CH2·、_ch2ch2ChL或 -C(CH3)2C(CH3)2-之二價基團。
D 反應流程4
(|) 實驗程序5 式㈣最終化合物可根據反應流 間物與式(vm)中間化合物反 ：式（ 虛植从々丸表備。該反應在合適反 應隋性,合劑（諸如乙醇）甲在熱條件 v 如’例如在微波照射 136075.doc •23- 200927103 τπη：下加熱反應混合物5G分㈤下進行。在反應流程 (5)中，所有變數均如式⑴中所定義。 反應流程5
(VII) 由基 (VIII)
R1 Μ 實驗程序6 ❹ 式（I-a)最終化合物可在熟習此項技術者已知之還原胺化 條件下藉由使式（IX)中間物與式（IV)中間物反應來製備。 該反應說明於反應流程（6)中，其中所有變數均如式⑴中 所定義。該反應可例如在三乙酿氧基硼氫化鈉（s〇dium triacetoxy borohydride)存在下在合適反應惰性溶劑（諸如 1，2-二乳乙烧）中在合適溫度（通常室溫）下進行一段允許反 應完成之合適時間。 反應流程6
實驗程序7 或者’式（I-a)最終化合物可在熟習此項技術者已知之烧 基化條件下藉由使式（X)中間物與式（IV)中間物反應來製 備。該反應說明於反應流程（7)中，其中所有變數均如上文 所提及加以定義。該反應可例如在諸如二異丙基乙基胺之 136075.doc -24· 200927103 驗存在下在合適反應溶劑（諸如DMF)中在諸如120°C之合適 溫度下進行一段允許反應完成之合適時間。 反應流程7
實驗程序8 0 式（I-e)最終化合物可在熟習此項技術者已知之還原條件 下藉由使式（XI)中間物反應來製備。該反應說明於反應流 程中，其中所有變數均如式⑴中所定義。該反應可例 如在諸如鈀/活化碳之觸媒存在下進行一段確保反應完成 之合適時間，通常室溫及丨個氫氣壓下歷時16小時。Rla為 Cl-4烷基或經三氟甲基取代之ci 4烷基。 反應流程8 ❹
(XI) 氩化 d-e) 實驗程序9 式（i-f)最終化合物可在熟習此項技術者已知之還原條件 下藉由使式（XII)中間物反應來製備。該反應說明於反應流 程⑼中，其中所有取代基均如式⑴中所定義。該反應可 在例如硼氫化納存在下在合適溶劑（諸如甲醇）中進行。該 反應可在合適溫度(通常室溫)下進行一段允許反應完成之 合適時間。R8及〆定義中之式(k)基團中所定義。 136075.doc -25- 200927103 反應流程9
實驗程序10 或者’式（I-f)最終化合物可由此項技術已知之程序藉由 在合適的去保護條件下處理式（XIII)中間物來製備β在反 © 應流程（1 〇)中，所有變數均如式（I)中所定義且PG為醇官能 基之合適的保護基，諸如三甲基矽烷基及第三丁基二曱基 矽烷基。 反應流程10
(l-f) PG =保護基（亦即，烷基矽烷基醚） ❹實驗程序11 式（I-g)最終化合物可由此項技術已知之程序根據反應流 程（11)藉由使式（XIV)有機金屬化合物與式（χπ)中間化合 物反應來製備。該反應可在惰性溶劑（諸如THF、乙醚或二 噁烷）中進行。通常可將混合物在0-1 〇〇。匸之間的溫度下授 拌1至48小時。在反應流程（11)中，所有變數均如式⑴中 所定義。 I36075.doc •26· 200927103
反應流程11
式（M〇最終化合物可由此項技術已知之程序藉由用式 (XV)中間化合物處理式（I-i)最終化合物來製備。該反應^ 在惰性溶劑（諸如DMF)中在鹼（諸如碳酸鉀）存在下在熱Z 件（諸如SbOt：下微波照射10分鐘）下用烷基化試劑（諸^ 碘甲烷）進行。 同樣地，式（i-h)最終化合物可根據實驗程序（12)製備。 在反應流程（12)中，所有變數均如式（1)中所定義；且z為
烷基化反應中之合適離去基，諸如齒基、三氟甲磺酸鹽T 4-甲基苯基磺酿基、甲基磺醯基；且尺^為^ 3烷基或=或 多鹵基C,_3烷基。 /
實驗程序13 式（I-j)最終化合物可應用熟習此項技術者已知之方法由 此項技術已知之程序由式(χνι)中間化合物經由桑德邁爾 136075.doc -27· 200927103 (Sandmeyer)型反應製備。在反應流程（13)中，所有變數均 如式（I)中所定義，且鹵基-可為氯-、溴·或碘_。 反應流程13
式（I)最終化合物中所存在之官能基向其他官能基之轉化 可由熟習此項技術者熟知之合成法進行。舉例而言，含有 © 醋之式（I)化合物可根據此項技術已知之程序水解。 B·中間化合物之製備 實驗程序14 其中W表示鹵基之式（II)中間化合物（因此稱為（IIa))可 藉由使式（XVII)中間化合物與合適鹵化劑（諸如氣氧化鱗 (V))反應來製備’該反應在合適反應惰性溶劑（諸如 中在中等高溫（諸如110。〇下進行一段允許反應完成之合適 時間’例如1小時。在反應流程（14)中，所有變數岣如弋 ® (I)中所定義’且鹵基-可為氣-、溴-或砍_。 反應流程14
(XVII)
實驗程序1S 式（XVII)中間化合物可根據反應流程（15)藉由使 (XVIII)中間物與式（VIII)中間化合物反應來製 " 琢反應 136075.doc •28· 200927103 在合適反應惰性溶劑（諸如乙醇）中在熱條件（諸如，例如在 微波照射下在⑽。c下加熱反應混合物45分鐘）下進行。在 反應流程（15)中’所有變數如式⑴中所定義。 實驗程序16
(XVIII) 反應流程15
〇 式（XVIII)中間化合物可藉由使式（XIX)中間化合物與氨 源（諸如氫氧㈣）在熱條件（諸如，❹細流下加熱反應 混合物3小時)下反應來製備。在反應流程⑽中，r2如式 (I)中所定義。 反應流程16
實驗程序17 式（XIX)中間化合物可根據反應流程（17)藉由使式（X幻 中間物與N，N-二甲基曱醯胺二曱基縮醛反應來製備。該反 應在合適反應惰性溶劑（諸如曱醇）中在熱條件（諸如，在回 流下加熱反應混合物2小時)下進行。在反應流程〇7)中， R2如式（I)中所定義。 136075.doc -29- 200927103 反應流程17
式（XX)中間化合物可在商業上獲得（R2=CN ; C.A.S. 55 15-16_2)或可根據熟習此項技術者已知之反應程序來製 備。因此，例如其中R2=鹵基之式（XX)中間化合物可根據
Chemische Berichte (1976)，109(8)，2908-13 中所述之程序 製備。 實驗程序18 其中R2為氰基之式（Π)中間化合物（因此稱為可由 此項技術已知之程序由其中R2為鹵基之式（11)中間物（因此 稱為（Π-C))用氰化銅處理來製備。該反應在合適反應惰性 /谷齊I (諸如乙腈）中在微波照射下，例如在例如16〇。〇下加熱 反應混合物30分鐘來進行。在反應流程（18)中，所有變數 © 均如式⑴中所定義，齒基-可為氣-、漠-或埃-’且％如式 (II)中所定義。 反應流程18
(»-b)
CuCN (H-c) 實驗程序19 '、中R為_基之式（π)中間化合物（因此稱為（Η·。))可根 136075.doc -30· 200927103 據反應流程（19)藉由使式（χχι)中間物與式（νπι)中間化合 物反應來製備。該反應在合適反應惰性溶劑（諸如乙醇）中 在熱條件（諸如，例如在微波照射下在丨5〇。〇下加熱反應混 合物50分鐘）下進行。在反應流程（〗9)中，所有變數均如式 (I)中所定義’且W如式（Π)中所定義。 反應流程19
式（XXI)中間化合物可根據反應流程（20)藉由用酸（諸如 三氟乙酸）處理式（XXII)中間物來製備。該反應在合適反應 惰性溶劑（諸如DCM)中在室溫下進行一段允許反應完成之 時間，例如2小時。在反應流程（20)中，所有變數均如式 (I)中所定義，鹵基-可為氣-、演-或块且W如式（II)中所 定義。 反應流程20
(XXII)
實驗程序21 式（XXII)中間化合物可根據反應流程（21)藉由使式 (XXIII)中間化合物與強鹼（諸如丁基鋰）反應且進一步用鹵 136075.doc -31· 200927103 化劑（諸如姨）處理來製備。該反應在合適反應惰性溶劑（諸 如THF)中在低溫（諸如-78。〇下進行一段允許反應完成之時 間，例如2小時。在反應流程（21)中，鹵基-可為氣_、填 或碘-，且W如式（II)中所定義。 反應流程21
❹ (XXIII) 實驗程序22 式（XXIV)中間化合物可根據反應流程（22)藉由使式 (XXV)中間化合物與二苯基甲亞胺反應來製備，該反應在 合適反應惰性溶劑(諸如甲苯)中在合適鹼(諸如第三丁醇 納）金屬基觸媒’尤其把觸媒（諸如乙酸把（II))及合適配 位體（諸如1，1'-丨1 脚_ #
’聯一萘]-2,2'-二基雙[1，1_二苯基_ 鱗ΚΒ脫聯在下加熱_段允許反應完成之合適時間（例 如在1〇〇C下在密封管中加熱Η小時)進行。在反應流程 ⑽中，所有變數均如式（1)中所定義。 反應流程22
(XXV) Λ NH, R2
(XXIV) R3 實驗程序23 其中R3為如式（I)中 定義之式（b)之基團的式（χχν)中間化 136075.doc -32- 200927103 合物（因此稱為（XXV-a))可根據反應流程（23)藉由使式 (XXVI)中間化合物與式（V)化合物反應來製備，該反應在 合適反應惰性溶劑（諸如1，4-二噁烷）或惰性溶劑之混合物 (諸如1,4-二噁烷/DMF)中在合適鹼（諸如NaHC03或Na2C03 水溶液）、Pd錯合觸媒（諸如Pd(PPh3)4)存在下在熱條件（諸 如在微波照射下在15(TC下加熱反應混合物例如1〇分鐘）下 進行。在反應流程（23)中，所有變數均如式（I)中所定義， 且W如式（II)中所定義。R10及R"如式（V)中所定義。 反應流程23
(XXVI)
實驗程序24
其中R3為如式（I)中定義之式（a)(其中η為0)之基團的式 (xxv)中間化合物（因此稱為（xxv_b))可根據反應流程（24) 藉由使式（XXVI)中間化合物與式（IV)化合物反應來製備， s玄反應在合適反應惰性溶劑（諸如丨，4_二噁烷）中在人適驗 cc$ 口 (諸如KJCU)、Pd錯合觸媒（諸如Bum:bu⑽）存在下在熱條件 (諸如，例如在8(TC下加熱反應混合物12小時）下進行。在 反應流程（24)中，所有變數均如式⑴中所定義且w為適於 Pd介導之與胺偶合之基團，諸如鹵基。 136075,doc -33· 200927103 或者，式（XXV-b)化合物可根據反應流程（2)藉由使式 (XXVI)中間化合物與式（IV)化合物反應來製備，該反應在 合適反應惰性溶劑（諸如i，2 •二曱氧基乙烷或乙腈）中在合 適鹼（諸如Cs2C〇3或N，N-二異丙基乙基胺）存在下在熱條件 (諸如，例如在微波照射下在18<rc下加熱反應混合物Μ分 鐘）下進行。 或者，式（XXV-b)化合物可根據反應流程（24)藉由使式 (XXVI)中間化合物與式（ϊν)化合物反應來製備，該反應在 合適反應惰性溶劑（諸如甲苯）中在合適鹼（諸如第三丁醇 鈉）、金屬基觸媒，尤其鈀觸媒（諸如乙酸鈀（11))及合適配 位體（諸如υ'-Π，1'-聯二萘]-2,2，-二基雙[1，1-二苯基_ 膦ΚΒΙΝΑΡ))存在下加熱一段允許反應完成之合適時間（例 如在100C下在密封管中加熱μ小時）進行。 反應流程24
(XXVI) (xxv-b) 實驗程序25 其中r3為如式（I)中定義之式（a)(其中η為1)之基團的式 (XXV)中間化合物（因此稱為（XXV_C))可在熟習此項技術者 已知之還原胺化條件下藉由使式（XXVII)中間物與式（IV) 中間物反應來製備。該反應說明於反應流程（25)中。該反 應可例如在三乙醯氧基硼氫化鈉存在下在合適反應惰性溶 136075.doc -34- 200927103 劑(諸如1，2-二氣乙烷)中在合適溫度(通常室溫)下進行一段 允許反應〜成之合適時間。在反應流程（25)中 均如式(I)中所定義。 變數 反應流程25 R4 R5
(XXVII)
(XXV-c)
Oh ,, ❹ 實驗程序26 式（XXVII)中間化合物可藉由使用熟習此項技術者已知 之條件使式（χχνι)中間物反應來製備。該反應說明於反應 流程（26)中，其中所有變數均如上文中所提及加以定義。 該反應可例如首先使式（XXVI)芳基鹵（其中w= _基）轉化 為芳基金屬衍生物（其中w=金屬，其中該金屬可為鋰、 鎂、顿或鋅）’接著與適當羰基源（諸如DMF)反應來進行。 實現該等反應之反應方法為熟習此項技術者所熟知且包括 在格林納試劑（Grignard reagent)(諸如異丙基氣化鎂）或強 驗（諸如BuLi)存在下在合適反應惰性溶劑（諸如thf、乙醚 或甲苯，較佳THF)中在-781與室溫之間的溫度下鹵素-金 屬互換，接著與幾基源（諸如DMF)在-78°C與100。(：之間的 溫度下反應。 反應流程2 6
(XXVI) (XXVII) 136075.doc •35· 200927103 實驗程序27 式（IX)中間化合物可藉由在熟習此項技術者已知之條件 下使式（XXVIII)中間物與至少化學計量量之氧化劑反應來 製備。該反應可在水存在下在合適反應惰性溶劑（諸如 THF)中進行。該反應較佳在中等高溫（諸如室溫至5〇。〇下 進行。繼續反應直至反應大體上完成，反應通常發生在約 0.5至5小時内〇合適氧化劑在此項技術中為熟知的且包括 (例如）尚碘酸鈉（NalCU)。在反應流程（27)中，所有變數均 ❹如式（I)中所定義。 反應流程27
實驗程序28 式（XXVIII)中間化合物可藉由使式（ΧΧΙΧ)中間物與至少 © 化學計量量之 二甲氧基曱基-二曱基·胺[C.A.S. 4637-24-5] 反應來製備。該反應較佳在反應惰性溶劑（諸如丨，4_二噁 烧）中在中等高溫（諸如約1〇〇。〇至160。〇下進行。該反應說 明於反應流程（28)中，其中所有變數均如式⑴中所定義。 反應流程28
(XXIX) (XXVIII) 136075.doc -36- 200927103 實驗程序29 式（XXIX)中間化合物可根據反應流程（29)藉由使式 (XXX)中間物與式（VIII)中間物反應來製備。該反應在合 適反應惰性溶劑（諸如乙醇）十在熱條件（諸如，例如在微波 照射下在160°C下加熱反應混合物45分鐘）下進行。在反應 流程（29)中，所有變數均如式（I)中所定義。 反應流程29
實驗程序30 式（XXX)中間化合物可藉由使式（XXXI)中間化合物與氨 源（諸如氫氧化銨）在熱條件（諸如，在回流下加熱反應混合 物3小時）下反應來製備。在反應流程（30)中，R2如式（I)中 所定義。
反應流程30
實驗程序31 式（XXXI)中間化合物可藉由在熟習此項技術者已知之克 諾維納蓋爾條件（Knoevenagel condition)下使式（XXXII)中 間物與式（XXXIII)中間物反應來製備。該反應說明於反應 I36075.doc -37- 200927103 流程31中，其中所有變數均如上文中所提及加以定義。 反應流程31
實驗程序32 式（XXXIV)中間化合物可藉由在熟習此項技術者熟知之 0 還原條件下還原式（IX)中間化合物中所存在之羰基官能基 來製備。該反應說明於反應流程（32)中，其中所有變數均 如式（I)中所定義。該反應可例如在三乙醯氧基硼氫化鈉存 在下在合適反應惰性溶劑（諸如二氣乙烷）中在合適溫度（通 常室溫）下進行一段允許反應完成之合適時間。 反應流程32
實驗程序33 式（X)中間化合物可由式（XXXIV)中間物藉由在熟習此 項技術者已知之反應條件下使結構中所存在之經基轉化為 鹵素來製備。該反應說明於反應流程（33)中，其中所有變 數均如上文中所提及加以定義且齒基為氣、溴或峨。該反 應可例如在鹵化試劑（諸如P(0)Br·3)存在下在合適反應惰性 溶劑（諸如DCM或DMF或兩者之混合物）中在合適溫度（通 136075.doc -38- 200927103 常至溫）下進行一段允許反應完成之合適時間。 反應流程33
(X) 式（XXXV)中間化合物可根據反應流程（34)藉由使其中尺2 為鹵基且w為碘之式（xxvi)中間物（因此稱為（χχνι 與 〇 氫氧化銨反應來製備。該反應在熱條件（諸如，例如在密 封容器中在130°c下加熱反應混合物12小時）了進行。 反應流程34
實驗程序35
其中R1為三氟曱基且W為鹵基之式（11)中間化合物（因此 稱為（ΙΙ-d))可根據反應流程（35)藉由使式（xxxvj)中間物與 合適三氟甲基化劑（諸如氟磺醯基（二氟）乙酸甲酯）反應來 製備。該反應在合適反應惰性溶劑（諸如Ν，Ν·二甲基甲醯 胺）中在合適偶合劑（諸如碘化亞銅）存在下在熱條件（諸 如’例如在微波照射下在16〇下加熱反應混合物45分鐘） 進行。在反應流程（35)中，所有變數均如式（I)中所定義。 136075.doc 39· 200927103 反應流程35
實驗程序36 式（XXXVI)中間化合物可根據反應流程（36)藉由使式 (XXXVII)中間物與合適鹵化試劑（諸如N-碘代琥珀醯亞胺） 反應來製備。該反應在合適反應惰性溶劑（諸如乙腈）中例 © 如在室溫下將混合物攪拌3小時來進行。在反應流程（36) 中，所有變數均如式（I)中所定義。 反應流程36
實驗程序37 式（XXXVII)中間化合物可藉由使式（XXXVIII)中間化合 物與合適鹵化劑（諸如氯氧化磷（V))反應來製備，該反應在 合適反應惰性溶劑（諸如DMF)中在中等高溫（諸如110°C)下 進行一段允許反應完成之合適時間，例如1小時。在反應 流程（37)中，所有變數均如式（I)中所定義，且鹵基-可為 氣-、溴-或埃-。 反應流程37
(XXXVIII) (XXXVII) 136075.doc -40- 200927103 實驗程序38 式（xxxvm)中間化合物τ根據反應流程⑽藉由使式 (xvm)中間物與氣乙搭反應來製備。該反應在合適反應惰 性溶劑（諸如乙醇）中在熱條件（諸如，例如在微波照射下在 赋下加熱反應混合物45分鐘)下進行。在反應流程⑽ 中，R2如式（I)中所定義。 反應流程38
實驗程序39 式（XI)中間化合物可如實驗程序2及3中所定義藉由使式 (XXXIX)中間化合物反應來製備。所有變數均如式⑴中所 定義，且鹵基-可為氯-、溴·或碘_，且Ru為^“烷基或經 三氟甲基取代之匚丨.4烷基。
(XXXIX) 反應流程39
R1a ___ R2 R3 實驗程序40 式（XXXIX)中間化合物可藉由在標準威蒂格（wittig)反應 條件下使式（XL)中間化合物與式（XLI)中間物反應來製 備。該反應在合適反應惰性溶劑（諸如THF)中在-78。(：與室 /m之間的溫度下在式（XLI)威蒂格型試劑（例如由烧基三苯 136075.doc 200927103 基i化鱗就地製備）及鹼（諸如雙（三甲基石夕烷基）醯胺鋰）存 在下進行一段允許反應完成之合適時間，諸如丨小時。在 反應流程（40)中，所有變數均如式⑴中所定義，且豳基-可 為氣-、溴-或碘_，且為C〗·4烷基或經三氟甲基取代之 Ci.4院基。
反應流程40
實驗程序41 式（XL)中間化合物可藉由在標準威斯米爾·漢克 (vusmeier_Haack)反應條件（諸如DMF及磷醯氣（p〇Ci3))下 在至至140 C下在經典熱加熱或微波照射下使式 (XXXVII)中間化合物反應一段允許反應完成之合適時間 (例如1小時）來製備。在反應流程（41)中，R2如式⑴中所定 © 義，且鹵基-可為氣-、溴·或碘-。 反應流程41
實驗程序42 或者’式（XXXIX)中間化合物可藉由使式（XLH)中間物 與合適齒化劑（諸如氣氧化磷（V))反應來製備。該反應在微 136075.doc -42- 200927103 波照射下在中等高溫（諸如！ 3 〇。〇)下進行丨5分鐘。在反應流 程（42)中，所有變數均如式⑴中所定義，且鹵基_可為氣_ 、溴-或蛾-’且尺卜為Cw烷基或經三氟甲基取代之Cl 4烷 基。 反應流程42
〇 實驗程序43 式（XLII)中間化合物可根據反應流程（43)藉由使式 (XXXVIII)中間化合物與式（xLIII)醛反應來製備。該反應 在酸性介質（諸如乙酸介質）中在微波照射下在中等高溫（例 如15 5 C)下進行一段合適時間’例如1小時。在反應流程 (43)中，所有變數均如式⑴中所定義且Ria為烷基或經 三氟甲基取代之Ci_4烷基。 反應流程4 3
實驗程序44 式（III)中間化合物可根據反應流程（44)藉由使式（iv)中 間物與（溴甲基）三氟硼酸鉀反應來製備。該反應在合適反 應惰性溶劑（諸如乙腈）中在熱條件（諸如，在例如8(rc下加 熱反應混合物2小時）來進行。在反應流程（44)中，所有變 136075.doc -43- 200927103 數均如式(!)中所定義。 反應流程44
(III) rn〇h R5 (IV) 實驗程序45 ，（IV)中間化合物可根據反應流程（45)應用技
由去保護其中Q表示衍生物之氮原子之合適保 w 第—丁氧基羰基、乙氧基羰基、苯甲氧基羰 ^、苯甲基及甲基）的式（XLIV)中間化合物中之氮原子來 製^舉例而言，若Q表示苯甲纟，則去保護反應可在密 封容器中在合適反應惰性溶劑（諸如醇，亦即f醇；及】，4_ 裒己一烯）中在合適觸媒（諸如鈀/炭）存在下在中等高溫（諸 如100°c)下進行。或者，若Q表示燒氧基m基，則去保護 反應可藉由在合適反應惰性溶劑（諸如丨，4_二噁烷）中在中 等高溫（諸如回流溫度）下與合適酸（諸如鹽酸）反應進行。 在反應流程（45)中，所有變數均如式⑴中所定義。 反應流程45
PH (IV) 實驗程序46 式（V)中間化合物可由此項技術已知之程序藉由在把觸 媒（諸如[l，r-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（11))存在下在 惰性溶劑（諸如二氣甲烷）中在合適鹽（諸如乙酸斜）存在下 136075.doc 200927103 在中等高溫（諸如11〇。〇下使式（XLV)中間物與合適硼源（諸 如雙（頻哪醇根基）二硼）反應例如16小時來製備。 另外，式（V)化合物可由式（XLV)根據此項技術已知之鹵 素-金屬互換程序且隨後與適當硼源反應來製備。因此， 舉例而言，在中等低溫（諸如_4(rc)下在惰性溶劑（諸如 THF)中使式（XLV)中間化合物與有機鋰化合物（諸如正丁基 鋰）反應，接著與適當硼源（諸如三曱氧基硼烷）後續反應。 在反應流程（46)中，所有變數均如式⑴中所定義，且r1〇及 © R11如式（V)中所定義。 反應流程46
(V) 實驗程序47 式（XLV)中間化合物可㈣反應流程（47)藉由親核取代 〇 技術已知之程序藉由使式（x Lv j)函化中間物與合適式 (XLVII)巾間物反應來製備。該反應在合適驗（諸如氫化納） 存在下在惰性溶劑(諸如DMF)中在經典加熱或微波照射加 熱下在中等高溫（諸如i8(rc)下進行—段確保反應完成之合 適時間。在反應流程（47)中，所有變數如式⑴巾所定義: 齒基可為氣m別為親核取代反射之合適離去 基，諸如鹵素或硝基。 136075.doc 200927103 反應流程47
(XLVII) (ΧΙΛΛ) (XLV) 實驗程序48 另外，式（XLV)化合物可根據熟習此項技術者熟知之反 應條件藉由此項技術已知之程序由式（XLVIII)中間類苯胺 化合物經由桑德邁爾型反應來製備。在反應流程（48)中， 所有變數均如式（I)中所定義，鹵基可為氣、溴或碘。 反應流程48 R6
桑德邁爾型反應
(XLV) 鹵基 實驗程序49
式（XLVIII)中間化合物可由式（XLIX)中間硝基化合物經 由此項技術已知之程序（諸如催化氫化或使用氣化錫（II)二 水合物作為還原劑）使硝基還原為胺基官能基來製備。在 反應流程（49)中，所有變數均如式（I)中所定義。 反應流程49
(XLIX) “還原”
(XLVHI) 實驗程序50 式（XLIX)中間化合物可藉由此項技術已知之程序根據反 應流程（50)藉由使式（L)中間物與式（LI)合適中間物反應來 136075.doc -46- 200927103 製備，該反應在合適鹼（諸如碳酸鉋）存在下在惰性溶劑（諸 如四氮咬喃）中在適當溫度下加熱進行且在傳統加熱或微 波照射下進行-段允許反應Μ之合料間。在反應流程 (5〇)中，所有變數均如式⑴中所定義，且丫為〇或νη。 反應流程50
(XLIX) 實驗程序51 其中R6為式（k)之環狀基團之式（ν)中間化合物（因此稱為 (v-b))可由此項技術已知之程序根據反應流程pi)藉由使 其中R6為式（k)環狀基團之式（XLV)中間物（因此稱為（xlv_ a))與合適硼源反應來製備，該反應根據此項技術已知之條 件（諸如以上反應流程（46)中所述之條件）進行。 反應流程51
(XLV^) 實驗程序52
(V-b) 另外，其中R6為式（k)環狀基團且γ*ΝΗ之式（v)化合物 (此稱為（V_c))可藉由根據反應流程（52)在熟習此項技術 者已知之還原胺化條件下使式（LII)中間化合物與式 環狀綱衍生物反應來製備，該反應使用還原劑（諸如三乙 醯氡基硼氫化鈉）在合適反應惰性溶劑（諸如1，2·二氣乙烷） 中在0適溫度（通常室溫）下進行一段允許反應完成之合適 136075.doc -47- 200927103 時間。在反應流程（52)中，所有變數均如式⑴中戶— 且R丨0及Ri丨如式（V)中所定義。 疋義 反應流程S2
(UI) (V<) 實驗程序S3 其中R6為式（k)環狀基團且Y&NH之式（XLV)中間化合物 © (因此稱為（XLV~a))可由此項技術已知之程序根據反應流程 (53)在熟習此項技術者已知之還原胺化條件下藉由使式 (LIV)苯胺中間物與式（LIII)環狀酮衍生物反應來製備，該 反應使用還原劑（諸如三乙醯氧基硼氫化鈉）在合適反應惰 性溶劑（諸如1，2-二氣乙烷）中在合適溫度（通常室溫）下進行 一段允許反應完成之合適時間。在反應流程（53)中，所有 變數均如式⑴申所定義，R10及R11如式（V)中所定義且鹵 基-可為氣-、溴-或碟 反應流程53 α、女基 <UII> (LIV) (XLV-a) 實驗程序54 其中R6為式（k)環狀基團且γ為〇之式（XLV)中間化合物 (因此稱為（XLV-b))可由此項技術已知之程序根據反應流程 (54)藉由使式（LV)苯酚中間物與式（LVI)環狀醇反應來製 備’该反應在膦（諸如三苯基膦）及類三信偶合之合適偶合 136075.doc -48· 200927103 劑（諸如氮雜二甲酸二第三丁酯）存在下在惰性溶劑（諸如二 氣甲烷）中在中等低溫（諸如25°C)下進行例如2小時。在反 應流程（54)中，所有變數均如式（I)辛所定義，且鹵基-可為 氣-、溴-或磁-。 反應流程54
(LVI) (LV) (XLV*b) 實驗程序55 式（VIII)中間化合物可藉由在中等^^显（諸如0°c)下在惰 性溶劑（諸如1，4-二噁烷）中使式（XLII)中間化合物與鹵化劑 (諸如溴）反應來製備。在反應流程（55)中，所有變數均如 式（I)中所定義。 反應流程55
(XLII) 鹵化劑
(VIII)
式（V-a)、（XIV)、（XV)、（XXIII)、（XXVI)、（XXXII)、 (XXXIII)、（XLII)、（XLIII)、（XLIV)、（XLVI)、（L)、 (LI)、（LII)、（LIII)、（LIV)、（LV)及（LVI)起始物質為可在 商業上獲得或可根據熟習此項技術者通常已知之習知反應 程序製備的化合物。 因此，式（IV)中間化合物可例如如Organic iLeiieri 2007, P(8), 1505 * Tetrahedron Letters 2000, 41(46), 8853 ； Toso Kenkyu Hokoku 1999, 43, 37中所述製備或可在商業上獲 得。 136075.doc •49- 200927103 因此，式（VIII)中間化合物可例如如</· 〇g. c；7em. 1966, 31中所述製備或可在商業上獲得。 因此，式（XIX)中間化合物可例如如Synthesis (1984), (9)，768-70; //eieroc少c/ei 1986，以（8)，2111 中所述製備或 可在商業上獲得。 因此，式（XXIII)中間化合物可例如如WO 2008051197 A2中所述製備或可在商業上獲得。 因此，式（XLII)中間化合物可例如如ο/' ❹ American Chemical Society 1987, 109(25)，Ί7\4反 Synthetic Co/w/wwm’caiz’ow·? 2007，37(4)，599-605 中所述製備0 因此，式（LIII)、（LIV)、（LV)及（LVI)中間化合物可根據 熟習此項技術者通常已知之程序製備，因此例如可如WO 2003029209-A2中所述製備。另外，部分該等中間物可在 商業上獲得。 藥理學 本發明中提供之化合物為代謝型麵胺酸受體之正變構調 節劑，其尤其為mGluR2之正變構調節劑。本發明化合物 似乎不與麩胺酸識別位點、正位配位體位點結合而是與受 體七跨膜區内之變構位點結合。在麩胺酸或mGluR2之激 動劑存在下，本發明化合物增加mGluR2反應。預期本發 明中提供之化合物藉助於其增加mGluR2對糙胺酸或 mGluR2激動劑之反應，從而增強受體之反應的能力而對 該等受體產生效應。因此，本發明係關於用作醫藥之本發 明之化合物，以及本發明之化合物或本發明之醫藥組合物 136075.doc -50- 200927103 用於製造供治療或㈣、尤其治療包括人類之哺 病狀用之藥物的用途’該病狀之治療或預防受mGluR2: 變構調節劑、尤其其正變構調節劑之神經調節 促進。本發明亦係關於本發明之化合物或本發明之醫藥:t 合物’其用於製造供治療或預防、尤其治療包括人類：哺 乳動物之病狀用之藥物，該病狀之治療或預防受mGluR2
之變構調節劑、尤其其正變構調節劑之神經調節效應影響 或促進。本發明亦係關於本發明之化合物或本發明U藥 組合物’其用於㈣或預防、尤其治療包括人類之哺乳動 物之病狀’該病狀之治療或預防受mGluR2之變構調節 劑、尤其其正變構調節劑之神經調節效應影響或促進。 本發明亦係關於本發明之化合物或本發明之醫藥以物 用於製造供治療、預防、改善、控制包括人類之哺乳動物 之與麵胺酸功能異常相關之多種神經及精神病症或降低立 風險用之藥物的用途，該病狀之治療或預防受⑽廳之 正變構調節劑之神經調節效應影響或促進。 當本發明視為關於本發明之化合物或組合物用於製造供 例如治療哺乳動物用之藥物的用途時，應瞭解該用途在二 定的範圍内應解釋為例如、冶療哺乳動物之方法，包含向需 要該例如治療之哺乳動物投與有效量之本發明之化:物或 組合物。 與麩胺酸功能異常相關之神經及精神病症尤其包括一或 多種以下病狀或疾病：急性的神經及精神病症，諸如心臟 旁路手術及移植後大腦缺損、中風、大腦局部缺血、脊髓 136075.doc -51- 200927103 外傷、頭部外傷、圍產期缺氧、心跳驟停、低血糖神經元 損傷、癡呆（包括侧誘發癡呆）、㈣海默氏病 (Ameer's 化⑽）' 亨廷頓氏舞^ (Huntington，s ㈤叫、肌萎縮側索硬化、眼損傷、視網㈣、認知病 症、特發性及藥物誘發帕金森氏病、肌癌擎及與肌肉痙攣 相關之病症（包括顫抖、_癇症、抽搐）、偏頭痛 O-graine)(包括偏頭痛（migraine ㈣尿失移物 f耐受、物質戒斷（包括諸如鴻片劑、尼古丁、煙製品、 酒精、苯并二氮呼、古柯驗、鎮靜劑、安眠藥等之物 質）、精神病、精神分裂症、焦慮症（包括廣泛性焦慮症、 恐慌症及強迫症）、情感障礙（包括抑臀症、躁症、雙極性 病症）、三又神經痛、聽力損失、耳鳴、眼睛黃斑變性、 區吐腦水腫、疼痛(包括急性及慢性狀態、重度疼痛、 頑固性疼痛、神經病理性疼痛及外傷後疼痛）、遲發性運 動障礙、睡眠障礙（包括發作性睡病）、注意力不足/過動症 g 及品行障礙。 該病狀或疾病尤其為選自焦慮症、精神病,症、人格異 常、物質相關病症、進食障礙、情感障礙、偏頭痛、癲癇 症或痙攣性病症、童年障礙、認知病症、神經退化症、神 經毒性及局部缺血之群之中樞神經系統病症。 中樞神經系統病症較佳為選自廣場恐懼症、廣泛性焦慮 症（GAD)、肖迫症（〇CD)、恐慌症、外傷後壓力病症 (PTSD)、社交恐懼症及其他恐懼症之群之焦慮症。 中樞神經系統病症較佳為選自精神分裂症、妄想症、分 I36075.doc -52- 200927103 精神分裂症樣病症及物質誘發精神病 中=㈣統病症較佳為選自強迫性人袼異常及精神分 裂症、精神分裂症型障礙之群之人格異常。 =神經系統病症較佳為選自酒精濫用、酒精依賴、酒 a升、酒精戒斷精神錯亂、酒精绣發精神病症、安非他 命依賴、安非他命戒斷、古柯驗依賴、古柯驗戒斷、尼古 ❹ :依賴&古丁戒斷、類鴆片依賴及類鹤片戒斷之群之物 質相關病症。 中樞神經系統病症較佳為選自神經性厭食症及神經性貪 食症之群之進食障礙。 中樞神經系統病症較佳為選自雙極性病症⑽⑴、循環 性精神病症、抑營症、精神抑誊症、重度抑鬱症及物質誘 發情感障礙之群之情感障礙。 中樞神經系統病症較佳為偏頭痛。
裂情感性精神障礙 症之群之精神病症 中拖神經系統病症較佳為選自廣泛性非痙攀性癲癇症、 廣泛性痙攣性癲癇症、小發作癲癇性持續狀態、大發作瘤 癇性持續狀態、有或無意識受損之部分性癲癇症、嬰兒癌 攣症、部分性癲癇持續狀態及癲癇症之其他形式之群之癲 癇症或痙攣性病症。 中樞神經系統病症較佳為注意力不足/過動症。 中樞神經系統病症較佳為選自精神錯亂、 精神錯亂、礙呆、由叫病所致之療呆、由亨= 病所致之癡呆、由帕金森氏病所致之癡呆、阿兹海默型礙 136075.doc -53- 200927103 呆、物質誘發持續癡呆及輕度認知障礙之群之認知病症。 在以上所提及之病症中，治療焦慮症、精神分裂症、偏 頭痛、抑鬱症及癲癇症尤其重要。 目前，美國精神病學協會精神障礙之診斷及統計手冊的 第四版（DSM-IV)提供鑑別本文中所述之病症之診斷工具。 熟習此項技術者應認識到存在本文中戶斤述之神經及精神病 症之替代命名法、疾病分類及分級系統且其隨著醫學及科 » 學發展而完善。 © 因為包括式⑴化合物之㈣丨此2之該等正變構調節劑增 強mGluR2對麩胺酸之反應，所以此為本發明方法利用内 源性麩胺酸之優勢。 因為包括式（I)化合物之mGluR2之正變構調節劑增強 mGluR2對激動劑之反應，所以應瞭解本發明涉及藉由投 與有效量之包括式（I)化合物之mGluR2之正變構調節劑以 及mGluR2激動劑治療與麵胺酸功能異常相關之神經及精 神病症。 本發明化合物可與一或多種其他藥物組合用於治療、預 防、控制、改善式（I)化合物或其他藥物可具有效用之疾病 或病狀或降低其風險，其中藥物一起之組合比單一藥物安 全或有效。 醫藥組合物 本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受 之載劑或稀釋劑及作為活性成分之治療有效量之本發明2 合物，尤其式（I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑 136075.doc -54- 200927103 合物或其立體化學異構形式。 —有效每日量可在每公斤體重約0.01 mg至約10 mg、較佳 母公斤體重約0.05 mg至約i mg範圍内。 出於投藥之目的，本發明化合物，尤其式⑴化合物、其 樂學上可接受之鹽、其溶劑合物及立體化學異構形式或 其任何子群或組合可調配成多種醫藥形式。適當組合物可 述及所有常用於全身性投與藥物之所有組合物。 為製備本發明之醫藥組合物，將作為活性成分之有效量 之特定化合物(視情況呈鹽形式)與醫藥學上可接受之載劑 S釋劑、，且σ成均勻混合物，該載劑或該稀釋劑可視所希 望之投藥製劑形式而定採用多種形式。希望該等醫藥組合 物j適於尤其經口、直腸、經皮、非經腸注射或吸入投藥 <單^^舉例而言’在製備σ服劑型之組合物中，可 採用任何普通醫藥介質，在諸如懸浮液、糖漿、醜劑、乳 液及溶液之口服液體製劑之情況下，可採用諸如水、乙二 〇醇、’由、醇及其類似物；或在散劑、丸劑、膠囊及鍵劑之 情況下，可採用固體載劑，諸如搬粉、糖、高嶺土、稀釋 劑潤/月劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。由於投藥之簡 H較佳為經口投藥’且㈣及膠囊代表最方便的口服 單位劑型，在此情況下，顯然採用固體醫藥載劑。對於非 、生腸、’且°物’儘管載劑可包括例如辅助溶解之其他成分， 常應L 3至少大部分無菌水。舉例而言，可製備可注 '、其中載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水及葡 萄糖溶液之混合物。亦可製備可注射懸浮液，在此情況 136075.doc -55· 200927103 下，可採用適當液體載劑'懸浮劑及其類似物。亦包括意 欲在使用前才轉化為液體形式製劑之固體形式製劑。在適 於經皮投藥之組合物中，載劑視情況包含滲透增強劑及/ 或合適的潤濕劑，視情況包含較小比例之任何性質之合適 添加劑，該等添加劑不可對皮膚產生明顯的有害效應。該 等添加劑有利於向皮廣投藥及/或有助於製備想要的組合 物。該等組合物可以多種方式投與，例如以經皮貼片形 式、以滴劑（Sp〇t-on)形式、以軟膏形式。 就投藥之簡便性及劑量之均一性而言，調配前述醫藥組 合物為單位劑型尤其有利。如本文中所使用之單位劑型係 指適合作為單一劑量之物理上離散單元，各單元含有適於 產生想要治療效應之預定數量之活性成分以及所需之醫藥 載劑。該等單位劑型之實例為錠劑（包括刻痕或包衣錠 劑）、膠囊、丸劑、散劑小包裝、糯米紙囊劑（wafer)、栓 劑、可注射溶液或懸浮液及其類似物及其分開之多份。 如熟習此項技術者所熟知，精確劑量及投藥頻率視所使 用之特定式（I)化合物；所治療之特定病狀；所治療之病狀 之嚴重程度；特定患者之年齡、體重、性別、病症程度及 一般身體狀況以及個體可採用之其他藥物而定。此外，顯 然該有效每日量可視所治療之個體之反應及/或視開具本 發明化合物之藥方的醫師之評估而降低或増加。 視投藥模式而疋，醫藥組合物應包含〇 至99重量◦/〇、 較佳0.1至70重量％、更佳〇丨至咒重量％活性成分及！至 99.95重量％、較佳30至99,9重量％、更佳5〇至99 9重量％醫 136075.doc -56· 200927103 樂學上可接受之載劑，所有百分率係以組合物之總重量 計。 如已提及’本發明亦關於—種包含本發明化合物及一或 多種其他藥物之醫藥組合物，其用於治療、預防、控制、 改善式σ)化合物或其他藥物可具有效用之疾病或病狀或降 低，、風險以及關於該組合物用於製造藥物之用途。本發 明亦關於本發明化合物與mGluR2正位激動劑之組合。本 發明亦關於用作醫藥之該組合。本發明亦關於一種產品， ◎其包含⑷本發明化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其溶劑 合物及（b)mGlUR2正位激動劑，其作為同時、分開或連續 用於治療或預防包括人類之哺乳動物之病狀之組合製劑， 該病狀之治療或預防受mGluR2變構調節劑、尤其正 mGlUR2變構調節劑之神經調節效應影響或促進。該組合 或產品之不同藥物可與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑一 起組成為單一製劑，或其可各自與醫藥學上可接受之載劑 _ 或稀釋劑一起存在於獨立製劑中。 以下實例意欲說明而不是限制本發明之範疇。 化學 以下實例中說明數種製備本發明化合物之方法。除非另 有說明，否則所有起始物質均自供應商獲得且不經進一步 純化即使用。 ，THF'’意謂四氫呋喃；"DMF"意謂八二甲 基曱酿胺’ "EtOAc"意謂乙酸乙酯；”DCM"意謂二氣曱 烧 ’ BINAP"意謂 1’1,-[1，1’-聯二萘]-2,2，-二基雙[11_二苯 136075.doc •57· 200927103 基-膦];”DBU"意謂1,8-二氮雜-7-雙環[5.4.0]十一碳烯； ”NH4OH”意謂氫氧化銨；”NaHC03”意謂碳酸氫鈉；”Et20” 意謂乙醚；”MgS04"意謂硫酸鎂；"EtOH”意謂乙醇； "Na2S04"意謂硫酸鈉；"CH3CN”意謂乙腈；”NaH"意謂氫 化鈉；”MeOH”意謂曱醇；"NH3"意謂氨；"Na2S203"意謂 硫代硫酸鈉；"AcOH"意謂乙酸；"Et3N"意謂三乙胺； "NH4C1”意謂氯化銨；nK2C03"意謂碳酸鉀；"Pd(PPh3)4”意 謂肆（三苯基膦）鈀（0) ; "r.t."意謂室溫。 〇 微波輔助反應在單模式反應器中進行：InitiatorTM Sixty EXP微波反應器（Biotage AB);或在多模式反應器中進 行：MicroSYNTH Labstation(Milestone，Inc.) 0 描述1 2-(1-乙氧基-亞乙基）-丙二腈（Dl)
將丙二腈（17 g，257.57 mmol)及原乙酸三乙酯（45.95 g，283.25 mmol)之混合物在95°C下加熱1.5小時。隨後在 真空下蒸發混合物以得到固體，濾出固體得到呈黃色固體 之化合物Dl(34 g，99%)。該化合物不經進一步純化即用 於下一反應步驟中。 化合物D1亦可在商業上獲得，CAS: 5417-82-3。 描述2 2-(3-二曱基胺基-1-曱氧基-亞烯丙基）-丙二腈（D2) 136075.doc -58- 200927103 〇 向Dl(34 g，250 mmol)於甲醇（300 ml)中之混合物中添 加N，N-二甲基曱醯胺二曱基縮醛（44.68 g，375 mmol)。在 回流下加熱反應混合物2小時《隨後冷卻混合物至室溫且 冷卻後暗紅色固體沈澱。濾出固體，用冷曱醇洗滌並在真 空下乾燥以得到呈紅色固體之化合物D2(l 6.2 g，38%)。 LCMS: MW(理論）：177 ; [MH+]: 178 ; RT (min): 2.25。 化合物D2亦可在商業上獲得，CAS: 95689-38-6。 描述3 2-胺基·4-曱氡基·菸鹼腈（D3)
在回流下加熱D2(16 g，90.39 mmol)於 NH4OH(1〇〇 如， ❹ 3 0%於水中）中之混合物3小時。在冰浴中冷卻後，黃色固 體沈殿。濾出固體’用冷異丙醇洗滌並在真空下乾燥以得 到呈白色固體之化合物D3(10 g，76%)。 LCMS: MW(理論）：149 ; [MH+]: 150 ; RT (min): 0.41。 化合物D3亦可在商業上獲得，CAS: 98651-70-8。 描述4 溴-苯基-乙醛（D4)
136075.doc •59· 200927103 在15分鐘内’向苯基乙醛（4.03 g，33.5 mm〇1)於U4二 嗯烧（1 ml)中之冷卻至0°C之溶液中逐滴添加溴（1 8〇如， 35 mmol)。將反應混合物在0°C下再攪拌1〇分鐘，使其溫 至室溫，且隨後再攪拌10分鐘。該含有化合物〇4之混合物 (假定產量為定量的）不經進一步純化即用於下一反應步驟 中。 化合物D4亦可如以下文獻中所述製備：Bulletin 〇f the
Korean Chemical Socke 1995，i<5(4), 371-374。 ❹描述5 7-羥基-3-苯基·咪唑并[l，2-a]°比啶-8-甲腈（D5)
使化合物 D3(2 g，13.41 mmol)及 D4(6.69 g，33.5 mmol) 於EtOH(10 ml)中之混合物經受在160°C下微波加熱45分 鐘。冷卻反應混合物至室溫且隨後用DCM稀釋，引起固體 沈澱。濾出所獲得之固體，用DCM徹底洗滌並在真空下乾 燥以得到呈淺黃色固體之化合物D5(2.65 g，84°/〇)。 LCMS: MW(理論）：235 ; [MH+]: 236 ; RT (min)M.63(方法 21)。 描述6 7 -氣-3-苯基米。坐并[l,2-a]0比咬-8-曱猜（D6)
136075.doc -60- 200927103 在120°C下加熱化合物D5(2.3 g，9.77 mmol)及氣氧化磷 (V)(50 ml)之混合物5小時。冷卻至室溫後，在真空下蒸發 溶劑。將所獲得之殘餘物小心地傾入碎冰及NaHC03(飽和 水溶液）之混合物中。隨後添加EtOAc，且將混合物攪拌2 小時直至剩餘磷醯氣發生完全水解。隨後分離有機層，用 鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)且在真空下蒸發溶劑以得到殘餘 物，該殘餘物在添加Et20後形成沈澱。濾出固體並在真空 下乾燥以得到呈黃色固體之化合物D6(0.82 g，33%)。 〇 LCMS: MW(理論)：253 ; [MH+]: 254 ; RT (min): 3.44(方法 1)。 MP :分解。 描述7 (苯基哌啶基曱基）三氟蝴酸鉀（D7)
Q 向（溴曱基）三氟删酸鉀（0.1 g’ 0·5 mmol)於CH3CN(l ml) 中之溶液中添加4-苯基派咬（0.241 g，1.5 mmol)。在80°C 下加熱反應混合物2小時。冷卻後，在真空下蒸發溶劑以 得到殘餘物，該殘餘物在經Et20處理後沈澱。濾出固體並 在真空下乾燥以得到化合物D7(0.108 g，89%)。 LCMS: MW(理論）：281 ; [Μ·]: 242 ; RT (min): 2.64。 描述8 2-溴-4,4,4-三氟-丁醛（08) 136075.doc -61- 200927103
向 4,4,4-二氟丁醛（5 g，39.68 mmol)於 ι，4_ 二噁烷（5 mi) 中β 中之冷卻至〇°C之混合物中逐滴添加溴（2 24 ml，43 65 mmol)。將反應混合物在〇°C下攪拌2小時。經矽藻土塾過 滤所得反應混合物，且用NaHC〇3(飽和水溶液）洗務濾液。 分離有機層，乾燥（MgS〇4)並在真空下蒸發以得到化合物 D8(6.2 g，76%) ’ D8不經進一步純化即用於下一反應步驟 'H-NMR (CDC13)： 9.46 (s, 1H); 4.48 (t, y=6.5 Hz, 1H) 3.26-3.13 (m，1H); 2.74-2.60 (m，1H)。 描述9 7-羥基-3-(2,2,2-三氟-乙基）-咪唑并[1，2_3]吡啶_8_曱腈（£)9)
使化合物 D3(3.31 g，22.19 mmol)及 D8(6.2 g，21.86 mmol，由1H-NMR計算純度為72〇/〇)於EtOH(10 ml)中之混 合物經受在1 50°C下微波加熱40分鐘。冷卻至室溫後，在 真空下蒸發溶劑。用EhO處理所獲得之殘餘物且固體沈澱 析出。濾出所獲得之固體，用EtOAc洗滌並在真空下乾燥 以得到化合物D9( 1 g，1 8%)。 LCMS: MW(理論）：241 ; [MH+]: 242 ; RT (min)·· 1.06。 描述10 136075.doc •62· 200927103 7-氣-3-(2,2,2-三氟-乙基）-咪唑并[l，2-a]"比啶-8-甲腈（DIO)
使化合物D9(l g，4,148 mmol)及氯氧化碟（V)(2 ml)之混 合物經受在13(TC下微波加熱15分鐘。冷卻至室溫後，在 真空下蒸發溶劑。隨後用NaHC03(飽和水溶液）處理所獲得 之殘餘物並用DCM萃取。分離有機層，乾燥（MgS04)並在 〇 真空下蒸發。由管柱層析法（矽膠；Et20作為溶離劑）純化 粗產物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到呈黃色 固體之化合物D10(0.6 g，56%)。 LCMS: MW(理論）：259 ; [MH+]: 260 ; RT (min): 2.66(方法 16)。 描述11 2,4-二溴-菸鹼腈（D11)
向可在商業上獲得之4-甲氧基-2-側氧基-l，2-二氫-3-吡 0定曱腈（95.47 g’ 333 mmol)[C.A.S. 21642-98-8]於乙腈 (670 ml)中之溶液中逐份添加溴氧化磷（v)(250 g，166 mmol)。在60°C下加熱所得懸浮液16小時。冷卻至室溫 後，用EtOAc稀釋反應混合物並用水洗滌^分離有機層並 用NaHC〇3(飽和水溶液）洗滌，乾燥（MgS04)並在真空下蒸 發。用二異丙基趟濕磨所獲得之粗產物以得到呈白色固體 136075.doc •63- 200927103 之化合物 Dll(34.5 g，79%)。 GCMS (El): MW(理論）：262 ; [M-2H+]: 260 ; RT (min): 9.67。 描述12 2-胺基-4->臭-於驗猜（D12)
N
在PARR壓力容器中在100°C下加熱化合物Dll(32 g， 122.2 mmol)於 NH4OH(200 ml)及THF(200 ml)中之混合物 12小時。冷卻後，添加EtOAc。分離有機層，用鹽水洗 滌，乾燥（Na2S04)並在真空下蒸發。用DCM濕磨所獲得之 殘餘物。濾出所獲得之固體。在真空下蒸發濾液以得到呈 白色固體之化合物D12(6.5 g，26.8%)。 LCMS: MW(理論）·· 197 ; [MH+]: 198 ; RT (min): 1.14(方法 1)。
描述13 7-溴-3-(2,2,2-三氟-乙基）-咪唑并[l，2-a]吡啶_8_曱腈（D13)
使化合物 D12(2 g，10.1 mmol)及 D8(2_898 g ’ 14.14 mmol)於EtOH(10 ml)中之混合物經受在150°C下微波加熱 40分鐘。冷卻至室溫後，在真空下蒸發溶劑。用EtOAc稀 釋所獲得之殘餘物並用水洗滌。分離有機層並用水洗滌， I36075.doc -64- 200927103 隨後用1 M HC1(水溶液）洗滌，乾燥（MgS〇4)並在真空下蒸 發。用乙謎/愚磨所獲得之粗產物以得到化合物D13( 1.5 g， 48.8%)。 LCMS: MW(理論）：303 ; [MH+]: 304 ; RT (min): 2·48(方法 14)。 描述14 4-(4-溴-3 -氟-苯氧基）_2·甲基^比啶Ν_氧化物（D j 4)
在室溫下向4-溴-3-氟苯盼（6 g，3 1.41 mmol)於DMF(20 ml)中之混合物中添加NaH(0.81 g，56 mmol，60〇/〇於礦物 油中）。將所得反應混合物攪拌丨〇分鐘，隨後添加4_硝基_ 2-甲基。比啶N-氧化物（5.6 g，36_12 mmol)。使所得溶液經 受在180 C下微波加熱1小時。冷卻混合物至室溫並用 EtOAc及Ηβ稀釋。分離各層且用Et〇Ac萃取水層兩次。乾 〇 燥（Na2S〇4)經組合之有機萃取物並在真空下蒸發。由管柱 層析法（矽膠；至多2%之DCM/MeOH(NH3)作為溶離劑）純 化所獲得之殘餘物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以 得到呈暗橙色固體之化合物D14(3.61 g，39%)。 LCMS: MW(理論）：297 ; [MH+]: 298 ; RT (min): 2.54(方法 12)。 描述15 2-氟-4-(2-甲基比啶-4-基氧基）-_酸（〇15) 136075.doc -65- 200927103
向化合物 D14(l.〇5 g，3.52 mmol)於 1，4-二噁烷（9 ml)及 DMF(4 ml)之混合物中之溶液中添加雙（頻哪醇根基）二硼 (2.68 g，10.56 mmol)及乙酸鉀（1.035 g , ΐ〇·56 mmol)。使 用氯1氣脫氣所付混合物且向其中添加[1 , 1 I _雙（二苯基膦
基）二戊鐵]一氣纪（11)(0.115 g ’ 0.141 mmol)。隨後在 Π0 °C 下加熱反應混合物3小時。冷卻混合物至室溫，用h2〇稀釋 Ο 並用EtOAc年取兩次。在真空下蒸發組合有機層以得到呈 深棕色油狀物之化合物D15(0.87 g，定量），該油狀物不經 進一步純化即用於下一反應步驟中。 LCMS: MW(理論）：247 ; [MH+]: 248 ; RT (min): 2.22(方法 22)。 描述16 2,3-二氯-4-碘-吡啶（D16)
在氮氣氣氛下進行反應。向正丁基鐘（27.6 ml，69 mmol，2.5 Μ於己烷中）於無水Et2O(150 ml)中之在-78°C下 冷卻之溶液中逐滴添加2,2,6,6-四甲基哌啶（11.64 m卜69 mmol)»將所得反應混合物在_78°C下攪拌10分鐘，且隨後 逐滴添加2,3-二氣°比咬（1〇 g，67.57 mmol)於無水THF(75 ml)中之溶液。將混合物在_78。(：下攪拌30分鐘且隨後添加 蛾（25.38 g，1 〇〇 mmol)於無水THF(75 ml)中之溶液。使混 136075.doc •66- 200927103 合物溫至室溫隔夜，用Na2S203(飽和水溶液）驟冷並用 EtOAc萃取兩次。用NaHC03(飽和水溶液）洗滌組合有機萃 取物，乾燥（Na2S04)並在真空下蒸發。用庚烷使粗殘餘物 沈澱，濾出殘餘物並乾燥以得到呈淺奶油色固體之化合物 D16(8.21 g，44%)。 LCMS: MW(理論）：273 ; [MH+]:未離子化；RT (min): 2.73(方法 21)。 描述17 〇 3-氯-4-碘-吡啶-2-基胺（D17)
在 129°C下加熱化合物D16(6 g，21.9 mmol)於NH4OH(12 ml，11 N)中之混合物12小時。冷卻後，添加DCM，分離 有機層，用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)並在真空下蒸發。由 管柱層析法（矽膠；至多2°/〇之DCM/MeOH(NH3)作為溶離 劑）純化所獲得之殘餘物。收集想要之溶離份並在真空下 蒸發以得到呈白色固體之化合物D17(2.88 g，52%)。 LCMS: MW(理論）：254 ; [MH+]: 255 ; RT (min): 2.22(方法 22) ° 描述18 2-溴-戊醛（D18)
在15分鐘内，向戊搭（4.27 g，49.57 mmol)於1，4-二。惡烧 136075.doc -67- 200927103 (1 ml)中之冷卻至〇°C之溶液中逐滴添加溴（2.46 nd，49.57 。將反應處合物在0°C下再授拌1 〇分鐘，使其溫至室 溫並再攪拌10分鐘。隨後用NaHC03(飽和水溶液）驟冷該混 合物並用EtaO萃取。分離有機層，乾燥（MgS〇4)並在真空 下蒸發以得到化合物D18(6 g，30%)，D18不經進一步純化 即用於下一反應步驟中。 化合物D18亦可如以下文獻中所述製備：^/ν如 C/nmz'ca Jcia 1949, 32 35·38。 © 描述19 8 -亂-7-硤-3-丙基-p本β坐并[i，2_a]u比〇r定（D19)
向化合物D17(0.76 g，2.98 mmol)於 EtOH(8 ml)中之混合 物中添加化合物D18(2.55 g ’ 1 5.5 mmol)。使反應混合物 經受在150°C下微波加熱45分鐘。冷卻混合物至室溫，且 φ 在真空下蒸發溶劑。用DCM處理殘餘物。濾出所獲得之沈 澱並乾燥以得到呈淺奶油色固體之化合物D19(0.7 g， 73%) 〇 1^1\^]^)^(理論）：320;[]^11+]:321;11丁（1^11):2.55(方法 23)。 描述20 8-氣-7-碘-3-(2,2,2-三氟-乙基）-咪唑并[1,2-a]吡啶（D20) 136075.doc -68· 200927103
向化合物D17(0.507 g，1.992 mmol)於EtOH(7 ml)中之混 合物中添加化合物D8(0.8 1 7 g，3.985 mmo 1)。使反應混合 物經受在150°C下微波加熱30分鐘。冷卻混合物至室溫， 且在真空下蒸發溶劑。隨後將殘餘物溶解於DCM中並用 NaHC03(飽和水溶液）洗滌。分離有機層，乾燥（Na2S04)並 在真空下蒸發溶劑。由管柱層析法（矽膠；至多6%之 〇 DCM/EtOAc作為溶離劑）純化所獲得之殘餘物。收集想要 之溶離份並在真空下蒸發以得到呈黃色固體之化合物 D20(0.5 g，69.6%)。 LCMS: MW(理論）：360 ; [MH+]: 361 ; RT (min): 2.31(方法 15)。 描述21 7-羥基-咪唑并[l，2-a]吡啶-8-曱腈（D21)
向化合物D3(2 g，13.404 mmol)於EtOH(5 ml)中之混合 物中添加氯乙經（1.58 g，20.11 mmol)。使反應混合物經受 在1 50°C下微波加熱45分鐘。冷卻至室溫後，在真空下蒸 發溶劑。隨後用Et20處理所獲得之殘餘物且固體沈澱。濾 出所獲得之固體，用EtOAc洗滌並在真空下乾燥以得到化 合物 D21(1.5 g，70%)。 LCMS: MW(理論）：159 ; [MH+]: 160 ; RT (min): 0.21。 136075.doc -69- 200927103 描述22 7-氣-咪唑并[l，2-a]»比啶-8-曱腈（D22)
使化合物 D21(1.5 g，9.425 mmol)及氣氧化磷（V)(3.5 ml) 之混合物經受在1 30°C下微波加熱15分鐘。冷卻至室溫 後’在真空下蒸發溶劑。用NaHC03(飽和水溶液）處理所獲 得之殘餘物並用DCM萃取。分離有機層，乾燥（MgS04)並 在真空下蒸發。由管柱層析法（石夕膠；Et2〇作為溶離劑）純 化粗產物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到呈黃 色固體之化合物D22(1.6 g，95%)。 LCMS: MW(理論）：177 ; [MH+]: 178 ; RT (min): 1.45。 MP :分解。 描述23 7-氣-3-破-咪唑并[l，2-a]°比啶-8-甲腈（D23)
向化合物 D22(0.5 g，2.81 mmol)於 CH3CN(5 ml)中之混 &物中添加N -蛾代破ί白酿亞胺（0.696 g，3.09 mmol)。將反 應混合物在室溫下授拌3小時。冷卻後，在真空下蒸發溶 劑。用Na2S2〇3水溶液（2 N)處理殘餘物並用DCM萃取。分 離有機層’乾燥（MgS〇4)並在真空下蒸發。由管柱層析法 (矽膠；庚烷/EtOAc 1:1作為溶離劑）純化粗產物。收集想 136075.doc •70· 200927103 要之溶離份並在真空下蒸發以得到呈棕色固體之化合物 D23(0.7 g，82%) ° LCMS: MW(理論）：303 ; [MH+]: 304 ; RT (min): 2.14(方法 17)。 描述24 7-氣-3-三氟曱基-咪唑并[l，2-a]吡啶-8-曱腈（D24)
向化合物D23(0.2 g，0.659 mmol)於DMF(3 ml)中之混合 物中添加氟磺醯基（二氟）乙酸甲酯（0.633 g，3.295 mmol) 及峨化銅（1)(0.63 g，3.295 mmol)。使反應混合物經受在 160°C下微波加熱45分鐘。冷卻後，在真空下蒸發溶劑。 由管柱層析法（矽膠；庚烷/EtOAc作為溶離劑）純化粗產 物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到呈黃色固體 之化合物 D24(0.1 g，62°/〇)。 LCMS: MW(理論）：259 ; [MH+]: 260 ; RT (min): 2_56(方法 16)。 描述25 7-羥基-3-(4,4,4-三氟-丁 -1-烯基）-咪唑并[l，2_a]吡啶-8-曱 腈（D25)
136075.doc -71- 200927103 向化合物 D21(0.25 g，1.57 mmol)於 AcOH(3 ml)中之混 合物中添加4,4,4-三氟丁醛（1.38 g，10.99 mmol)。使反應 混合物經受在155°C下微波加熱45分鐘。冷卻至室溫後， 在真空下蒸發溶劑。隨後用NaHC03(飽和水溶液）處理殘餘 物並用DCM萃取。分離有機層，乾燥（MgS04)並在真空下 蒸發。由管柱層析法（矽膠；DCM/MeOH 0.5%作為溶離劑） 純化粗產物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到呈 油狀物之化合物D25(0.1 g，24%)。 ❺ LCMS: MW(理論)：267 ; [MH+]: 268 ; RT (min): 2.16(方法 24)。 描述26 7-氣-3-(4,4,4-三氟-丁 -1-烯基）-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈 (D26)
使化合物 1)25(0.1 g，0.374 mmol)及氣氧化磷（V)(1.5 ml) 之混合物經受在130°C下微波加熱15分鐘。冷卻至室溫 後，在真空下蒸發溶劑。用NaHC03(飽和水溶液）處理殘餘 物並用DCM萃取。分離有機層，乾燥（MgS04)並在真空下 蒸發》由管柱層析法（矽膠；DCM/MeOH 0.5%作為溶離劑） 純化粗產物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到呈 黃色固體之化合物D26(0.85 g，80%)。 LCMS: MW(理論）：285 ; [MH+]: 286 ; RT (min): 2.85。 I36075.doc 72- 200927103 MP : 158〇C。 描述27 7-(4-苯基-哌啶_1_基）_3_(4,4,4_三氟-丁 _丨_烯基咪唑并 [l，2-a]吡啶-8-甲腈（D27)
向化合物D26(0.12 g，0.42 mmol)於DMF(3 ml)中之混合 物中添加 4-苯基哌啶（0.081 g，0 504 mmol)及 Et3N(0.064 g，〇_63 mmol)。使反應混合物經受在15〇〇c下微波加熱45 分鐘。冷卻至室溫後’在真空下蒸發溶劑且用nh4ci(飽和 水溶液）處理所獲得之殘餘物並用DCM萃取。分離有機 層’乾燥（MgS〇4)並在真空下蒸發。由管柱層析法（石夕膠； 庚烷/EtOAc 7:3作為溶離劑）純化粗產物。收集想要之溶離 〇 份並在真空下蒸發以得到呈黃色油狀物 之化合物D27(0.12 g，70%)。 LCMS: MW(理論）：410 ; [ΜΗ+]: 411 ; RT (min): 3·49(方法 17)。 描述28 4-[2-(1-羥基·1_甲基-乙基苯基]_哌啶_丨_甲酸第三丁黯 (D28) 136075.doc •73- 200927103
向4-(2-甲氧基羰基-苯基）-派咬_i-甲酸第三丁酯（2.6 g，
8.14 mmol)[C.A.S. 732275-95-5]於 THF(150 ml)中之在 〇°C 及氮氣氣氛下冷卻之溶液中逐滴添加曱基溴化鎂（於曱苯/ THF 中之 1.4 Μ溶液）（17.443 ml，24.421 mmol)且將所得反 應混合物在45 C下攪拌2小時。在冰浴中冷卻後，小心地 用飽和氣化敍水溶液驟冷混合物，且隨後用EtOAc萃取。 ® 乾燥組合有機相（NazSO4)且在真空下蒸發溶劑以得到 D28(2.77 g，69%) ° LCMS: MW(理論）：319 ; [MH+]: 320 ; RT (min): 3.01(方法 20)。 描述29 2-(2-旅咬-4-基-苯基）-丙-2-醇（D29)
使中間物D28(27 g，5.636 mmol)及氫氧化鉀（2.433 g, 43.357 mmol)於異丙醇（13.5 ml)及水（27 ml)中之溶液經受 在1 80 C下微波加熱60分鐘》冷卻至室溫後，用水及氣化 鈉（飽和水溶液）洗滌混合物。乾燥有機相（Na2S〇4)並在真 空下蒸發溶劑。由管柱層析法（矽膠；至多丨〇%之Dcm/ MeOH(NH3)作為溶離劑）純化粗產物。收集想要之溶離份 並在真空下蒸發以得到呈黃色固體之化合物D29(i 〇41 g， 136075.doc -74· 200927103 %)。 Μ,Ρ. : 219·5。。。 LCMS: MW(理論）：220; [M+]: 220 ; RT (min): 1.29(方法 11)。 描述30 (4-溴-2-氣-苯基）-環丙基-胺（D30)
^ (D30') (D30) 向 4-溴-2-氣苯胺[C.A.S. 38762-41-3](1 g，4.843 mmol) 於AcOH(19 ml)及MeOH(10 mL)中之在室溫及氮氣氣氛下 攪拌之溶液中逐滴添加（1 -乙氧基環丙基氧基-三曱基矽烷 [C.A.S. 27374-25-0](1.199 ml，5.57 mmol)。隨後將反應 混合物在67-69°C下回流3小時。隨後在真空下濃縮混合物 以得到中間物D30’。 在另一燒瓶中，將NaBH4(〇.366 g，9.687 mmol)懸浮於 O THF(10 mL)中並冷卻至5°c。隨後，逐滴添加BF3’Et20錯 合物（1.228 m卜9.687 mmol)。將所得反應混合物在N2氣 氛下在5°C下攪拌1小時。隨後，在20分鐘内在5-10°C下向 該混合物中逐滴添加D30’於THF(5 mL)中之溶液。在室溫 下攪拌5小時，在回流溫度下攪拌2小時且隨後藉由蒸餾移 除THF後，冷卻混合物至室溫並傾入水中。用Et20萃取所 得混合物。用水洗滌有機層並乾燥（Na2S04)，接著在真空 下移除揮發性組分。由管柱層析法（矽膠；庚烷/EtOAc 136075.doc -75- 200927103 、作為’谷離劑）純化所獲得之粗產物◊收集想要之溶離份 並在真空下蒸發以得到中間化合物D3〇(〇 39〇 g , 32 6❶7。）。 描述31 [2-氣-4·(4,4,5,5-四甲基·Π，3,2]二氧硼味_2_基）_苯基]_環丙 基-胺（D31)
❹
將雙（頻哪醇根基）二硼（0.643 g，2.531 mmol)及乙酸鉀 (0.466 g，4.746 mmol)添加至中間物 D30(0.390 g，1.582 mmol)於1，4-一0惡院（2 ml)及DMF(0.5 ml)中之溶液中。使 混合物脫氣且隨後添加[1，1，_雙（二苯基膦基）_二茂鐵]_二氣 鈀（II)_DCM錯合物（1:1)(0.03 48 g，0.0475 mmol)。在微波 照射下在15 0 °C下加熱反應混合物1 〇分鐘。冷卻至室溫 後’經碎藻土過遽反應混合物。在真空下蒸發渡液。由管 柱層析法（矽膠；庚烷作為溶離劑）純化粗殘餘物。收集想 要之溶離份並在真空下蒸發以得到中間化合物D31(〇.269 g，490/〇)。 GCMS: MW(理論）：293 ; [M+]: 293 ; RT (min): 12.7。 描述32 [4-(第三丁基·二曱基-矽烷基氧基）-環己基]-[4-(4,4,5,5-四 甲基-[1，3,2]二氧硼咪-2-基）-苯基;胺（D32) 136075.doc •76- 200927103
將4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基）_環己酮（1 72 ml， 6.85 mm〇l)[C.A.S.55145-45-4]、4-(4,4,5,5-四甲基-[ι，3,2] 二氧棚咪-2-基）-苯基胺（1 g，4.56 mmol)及三乙醯氧基爛 氫化納（1.44 g，6·85 mmol)於DCM(25 ml)中之混合物在室 溫下攪拌1天。隨後用ΝΗπΐ(飽和水溶液）洗滌混合物。收 Ο 集有機層，乾燥（MgS〇4)並在真空下蒸發。由管柱層析法 (矽膠；至多5%之庚烧/EtOAc作為溶離劑）純化所獲得之粗 產物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到中間化合 *D32-a(&)(〇.566 g，31%)&D32-bQ|^)(l.〇89g，61%)。 描述33 (4-溴-2-氣-苯基）-(l，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基）-胺（D33)
將4-溴-2-氣-苯基胺（6 g，29.06 mmol)、1，4-環己二酮單 乙二縮酮（6.908 g，43.59 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉 (9.239 g，43.59 mmol)於DCE(100 ml)及乙酸（〇.2 ml)中之 混合物在室溫下攪拌2天。隨後經矽藻土墊過濾混合物並 用二氣甲烷洗滌。用NaHC03(飽和水溶液）、氣化鈉（飽和 水溶液）洗蘇遽液’乾燥（Na2S〇4)並在真空下蒸發。由管柱 層析法（矽膠；DCM/EtOAc 4:1作為溶離劑）純化所獲得之 136075.doc -77- 200927103 粗產物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到中間化 合物 D33(8.57 g，85%)。 描述34 4-(4-溴-2-氣-苯基胺基）_環己酮（D34)
在微波照射下在ll〇°C下加熱中間物D33(4 g，n.539 〇 mmol)、對甲苯磺酸（21.949 mg，〇.U5 mm〇1)於 h2〇(6 ml) 及丙酮（3 ml)中之混合物45分鐘。冷卻至室溫後，用dcm 稀釋反應混合物並用飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥（Na2S〇4) 並在真空下蒸發。由管柱層析法（矽膠；至多〇.丨％之 DCM/MeOH(NH3)作為溶離劑）純化反應混合物。收集想要 之溶離份並在真空下蒸發以得到呈白色固體之中間化合物 D34(2.17 g，62%) ° 描述35 φ 4·[2-氣-4-(4,4,5,5-四曱基-[ι，3,2]二氧硼咮-2-基）-苯基胺 基]-環己酮（D35)
將雙（頻哪醇根基）二硼（2.028 g，7.984 mmol)及乙酸鉀 (1.469 g，14.97 mmol)添加至中間物 D34(l.51 g，4.99 mmol)於1，4-二噁烷（4 ml)及DMF(1 ml)中之溶液中。使混 136075.doc -78- 200927103 合物脫氣且隨後添加[i，r-雙（二苯基膦基）-二茂鐵]-二氣鈀 (II)-DCM錯合物（1:1 )(0.110 g，〇· 15 mmol)。在微波照射下 在1 50°C下加熱反應混合物1 0分鐘。冷卻至室溫後’經矽 藻土過濾反應混合物。在真空下蒸發濾液。由管柱層析法 (矽膠；至多10%之庚烷/EtOAc作為溶離劑）純化粗殘餘 物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到中間化合物 D35(1.09 g，62.4%)。 LCMS: MW(理論）：349 ; [MH+]: 350 ; RT (min): 3.46(方法 ❹ 16)。 描述36 7-[3-氣-4-(4-側氧基-環己基胺基）-苯基]-3-(2,2,2-三氟-乙 基）咪唑并[1，2 a]"比啶-8-曱腈（D36)
XX H C, ❹ 向化合物 D10(0.25 g，0.963 mmol)於 1,4-二 °惡烧（4 ml)中 之在氮氣氛下之混合物中添加化合物D35(0.404 g，1.156 mmol)、pd(PPh3)4(0.Ill g，0.0963 mmol)及最後添加 NaHC03( 1 ml，飽和水溶液）。使反應混合物經受在15〇°c 下微波加熱10分鐘。冷卻後’經矽藻土墊過濾混合物並用 EtOAc洗蘇塾。用NaCl(飽和水溶液）洗滌組合濾液。分離 有機層’乾燥（Na2S〇4)並在真空下蒸發且由管柱層析法（石夕 膠；由至多10%之DCM/MeOH(NH3)起始作為溶離劑）純化 136075.doc -79· 200927103 殘餘物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到中間化 合物 D36(0.419 g，97°/。）。 LCMS: MW(理論）：446 ; [MH+]: 447 ; RT (min): 3.06(方法 17) ° 描述37 4-(4-溴-2-氣-苯基胺基）-環己醇（D37)
向中間物D34(2 g，5.288 mmol)於 MeOH(40 ml)中之在 -78°C下攪拌之混合物中添加硼氫化鈉（220 mg，5.816 mmol)。使混合物逐步溫至室溫並再攪拌16小時。隨後， 用飽和氯化銨水溶液驟冷所得混合物，用氣化鈉（飽和水 溶液）洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾並在真空下蒸發。由環形 層析法（矽膠；至多5%之DCM/MeOH(NH3)作為溶離劑）純 化所獲得之殘餘物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以 得到 D37_a(反）（0.380 g，23.6%)及 D37-b(順）（0.710 g， 44%) ° D37-a ⑷
M.P.>300°C LCMS: MW(理論）：303 ; [MH+]: 304 ; RT (min): 4.17(方法 12) ° nn-h(順)
M.P.>300°C 136075.doc -80- 200927103 LCMS: MW(S^)： 303 ； [MH+]: 304 ； RT (min): 2.93(^/¾ 18) 〇 描述D38 6^)-4-[2·氣-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咪-2-基）-苯基 胺基]環己醇（D38)
將雙（頻哪醇根基）二硼（0.947 g，3.729 mmol)及乙酸鉀 (0.686 g，6.992 mmol)添加至中間物D37-a(0.710 g，2.331 mmol)於1，4-二噁烷（5 ml)中之溶液中。使混合物脫氣且隨 後添加[1，Γ-雙（二苯基膦基）-二茂鐵]-二氣鈀（II)-DCM錯合 物（1:1)(0.051 g，0.0699 mmol)。在微波照射下在 150°C 下 加熱反應混合物10分鐘。冷卻至室溫後，經矽藻土過濾反 應混合物。在真空下蒸發濾液。由管柱層析法（矽膠；至 多2%之DCM/MeOH(NH3)作為溶離劑）純化粗殘餘物。收集 想要之溶離份並在真空下蒸發以得到無色油狀殘餘物，該 殘餘物經結晶以得到呈白色固體之中間化合物反-D38(0.950 g) ° LCMS: MW(理論）：351 ; [MH+]: 352 ; RT (min): 3.09(方法 18)。 描述39 2,3-二氣-4-(4、氟-4·-苯基）-哌啶基-吡啶（D39) 136075.doc -81- 200927103
在密封管中在ll〇°C下加熱D16(2 g，7.302 mmol)、4-氟-4-苯基哌啶鹽酸鹽（2.048 g，9·493 mmol)[C.A.S. 1056382-25-2]及 DMF(5.05 5 nU，29.209 mmol)於乙腈（10 ml)中之混 合物16小時。隨後用NaHC03(飽和水溶液）處理混合物。分 離有機層，乾燥（Na2S04)並在真空下蒸發。由管柱層析法 Q (矽膠；自4:1至多1:4之庚烷/DCM作為溶離劑）純化粗產 物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到呈白色固體 之化合物 D39(0.88 g，37%) ° LCMS: MW(理論）：324 ; [MH+]: 325 ; RT (min): 5.08(方法 2)。 描述40 2-胺基-3-氣-4-(4·-氟-4’-苯基）-哌啶基-吡啶（D40)
向化合物D39(0.88 g，2.709 mmol)於曱苯（14 ml)中之先 前脫氣之攪拌溶液中添加第三丁醇鈉（0.496 g，3.842 mmol)、外消旋-2,2'-雙（二苯基膦基）-1，Γ-聯二萘（0.269 g，0.43 3 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二纪（0)(0.161 g， 0· 176 mmol)及二苯甲_ 亞胺（0.559 ml，3.328 mmol)。在 密封管中在80°C下加熱反應混合物16小時。隨後，添加羥 136075.doc -82- 200927103 基胺鹽酸鹽（1.116 g，16.06 mmol)及三乙胺（2.4 ml， 17.219 mmol)於MeOH(14 ml)中之溶液且隨後攪拌5小時。 用NaHC03(飽和水溶液）稀釋反應混合物。將殘餘物溶解於 DCM中。濾出所獲得之沈澱固體並在真空下乾燥以得到 0.3 g D40。在真空下蒸發母液。由管柱層析法（矽膠；至 多20%之DCM/AcOEt作為溶離劑）純化所獲得之殘餘物。 收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到D40(0.270 g)。 D40之總量=570 mg。 ❹ LCMS: MW(理論)：305 ; [MH+]: 306 ; RT (min): 4.55(方法 6) 〇 描述41 2,3-二氣-吡啶-4-甲醛（D41)
向 2,3-二氣吡啶（10 g，67.57 mmol)[C.A.S. 2402-77-9]於 無水THF(200 ml)中之在氮氣氛下在-78°C下冷卻之溶液中 逐滴添加正丁基裡（37.165 ml，74 mmol，2 Μ於己烧中）。 將所得反應混合物在-78°C下攪拌20分鐘。隨後逐滴添加 無水 DMF(6.2 8 ml，81.087 mmol)。在-78°C 下攪拌 15分鐘 後，使混合物溫至室溫，用水驟冷並用DCM萃取。乾燥 (Na2S04)組合有機萃取物並在真空下蒸發。由短空心管柱 層析法（DCM作為溶離劑）純化粗殘餘物。收集想要之產物 溶離份並在真空下蒸發以得到殘餘物，該殘餘物由管柱層 析法（矽膠；至多50°/。之DCM/庚烷作為溶離劑）進一步純 136075.doc •83- 200927103 化。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到呈白色固體 之中間化合物D41(4.15 g，34.9%)。 GCMS=RT (min): 7.9。 描述42 2-[4-(2,3-二氯-吼啶-4-基甲基）-哌嗪基]_嘧啶（D42)
❹ 將2_略嗪-1·基-嘧啶鹽酸鹽（1,132 g，4.773 mmol)於 DCE(25 ml)中之溶液添加至D41(0.7 g , 3.977 mmol)、三 乙酿氧基硼氫化鈉（1.264 g，5.966 mmol)及乙酸（〇·4 ml) 中。將所得混合物在室溫下攪拌丨天。隨後添加DMF(5 mi) 且將反應在室溫下再攪拌16小時。隨後用NaHC03(飽和水 溶液）稀釋反應混合物並用DCM萃取《乾燥（MgSCU)有機層 並在真空下蒸發。由管柱層析法（矽膠；至多4〇/〇之DCM/ MeOH作為溶離劑）純化所獲得之粗產物。收集想要之溶離 0 份並在真空下蒸發以得到呈白色固體之中間化合物 D42(0.865 g » 67%) 〇 1^1^:河\¥(理論）：323;[1^+]:324;11丁（1^11):4.18(方法 1)。 描述43 3-氣-4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪·丨·基曱基卜吡啶_2_基胺（D43)
136075.doc -84- 200927103 向化合物D42(0.835 g，2.575 mmol)於甲苯（16 ml)中之 先前脫氣之攪拌溶液中添加第三丁醇鈉（0.351 g，3.657 mmol)、外消旋-2,2，-雙（二苯基膦基聯二萘（0.257 g，0.412 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二把（〇)(〇.153 g， 0.167 mmol)及二苯曱網亞胺（0.532 ml，3.168 mmol)。在 密封管中在80°C下加熱反應混合物1 6小時。隨後，在冷卻 後，添加1 N HC1(40 ml)及THF(40 ml)之溶液且將混合物 攪拌1小時。隨後，用EtOAc洗滌所得水性混合物。用 NaHC03(飽和水溶液）鹼化水層並用EtOAc萃取。乾燥 (MgS04)有機層並在真空下蒸發。由管柱層析法（矽膠；至 多2%之DCM/MeOH作為溶離劑）純化所獲得之粗產物。收 集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到呈黃色固體之中間 化合物 D43(0.607 g，77%)。 M.P. : 185〇C。 LCMS: MW(理論）：304 ; [MH+]: 305 ; RT (min): 3·03(方法 1)。 描述44 2,3-二氯-4-[3Ή·螺[2'-苯并呋喃qj··哌啶基曱基吡啶 (D44) 將螺[異苯并咬喃_i(3H)，m]鹽酸鹽155 g，0 818 mmol)於DCE(2 ml)中之溶液添加至D4i(〇 i2 g，〇⑻ mm〇1)、三乙醯氧基爛氫化納（〇159 g，〇75舰叫及乙酸 I36075.doc -85- 200927103 (0.4 ml)中。將所得混合物在室溫下攪拌1天。用NaHC03 (飽和水溶液）稀釋反應混合物並用DCM萃取。乾燥 (MgS〇4)有機層並在真空下蒸發。由管柱層析法（矽膠；至 多6%之DCM/AcOEt作為溶離劑）純化所獲得之粗產物。收 集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到呈白色固體之中間 化合物 D44(0.15 g，63%)。 LCMS: MW(理論）：348 ; [MH+]: 349 ; RT (min): 4.33(方法 13)。 © 描述45 2-胺基-3-氣-4-[3Ή-螺[2'-苯并呋喃-1，4'-哌啶基甲基比啶 (D45)
向化合物D44(0· 154 g ’ 0.429 mmol)於曱苯（3 ml)中之先 前脫氣之攪拌溶液中添加第三丁醇鈉（0.059 g，0.61 〇 mmo 1)、外消旋-2,2’-雙（二苯基膦基）·1，1'_聯二萘（0.043 g，0.0687 mmol)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(0.0255 g， 0.0279 mmol)及二苯甲酮亞胺（0.0886 ml’ 0.528 mmol)。 在密封管中在8〇°C下加熱反應混合物16小時。隨後’在冷 卻後，添加1 N HC1(40 ml)及THF(40 ml)之溶液且將混合 物擾拌1小時。隨後，用EtOAc洗務所得水性混合物。用 NaHC03(飽和水溶液）驗化水層並用Et0Ac萃取。乾燥 (MgS04)有機層並在真空下蒸發。由管柱層析法（矽膠；至 136075.doc -86· 200927103 多2%之DCM/MeOH作為溶離劑）純化所獲得之粗產物。收 集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到呈黃色固體之中間 化合物D45(0.1 g，71%)。 LCMS: MW(理論）：329 ; [MH+]: 330 ; RT (min): 3.13(方法 4)。 描述46 7-{4-[4-(第二丁基-二T基-碎烧基氧基）-ί哀己基胺基]-苯 基}-3-(2,2,2-三氟-乙基）-咪唑并[l，2-ap比啶-8-甲腈（D46)
向化合物 D13(0.048 g，0.158 mmol)於 1,4-二噁烷（2 ml) 中之在氮氣氣氛下之混合物中添加化合物D32-a(0,082 g， 0.19 mmol) 、 Pd(PPh3)4(9.15 g ， 0.00792 mmol)及
NaHC03(〇.5 ml，飽和水溶液）。使反應混合物經受在 150°C下微波加熱10分鐘。冷卻後，用DCM洗滌混合物。 分離有機層，乾燥（Na2S04)並在真空下蒸發且由管柱層析 法（矽膠；由至多6%之DCM/EtOAc起始作為溶離劑）純化殘 餘物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到中間化合 物 D46((L06 g，72%) ° LCMS: MW(理論）：528 ; [MH+]: 529 ; RT (min): 3.18(方法 15)。 描述47 2-氣-3-硝基-4(4'-苯基哌啶）吡啶（D47) 136075.doc -87- 200927103
向 2,4-二氣-3·硝基-吡啶（2 g，10.363 mmol)[CAS No. 5975-12-2]於乙腈（40 ml)中之在0°C下冷卻之溶液中添加三 乙胺（2.873 ml，20.727 mmol)及苯基哌啶（1.671 mg， 10-363 mmol)[CAS No. 771-99-3]。將所得混合物在 〇°C 下 攪拌1.5小時。隨後添加NaHC03(餘和水溶液）。用DCM萃 取所得水溶液。分離有機層，乾燥（Na2S04)並在真空下蒸 發。由管柱層析法（矽膠；由至多20%之DCM/庚烷起始作 為溶離劑）純化殘餘物。收集想要之溶離份並在真空下蒸 發以得到呈黃色固體之中間化合物D47(2.67 g，81%)。 M.P. : 131.0〇C。 LCMS: MW(理論）：317 ; [MH+]: 318 ; RT (min): 4.57(方法 1)。 ❾ 描述48 2 -胺基-3-硝基- 4(4' -苯基派咬）d比咬（D 48)
在PARR反應器容器中在i40°C下加熱中間化合物d47(1 .5 g，4·72 mmol)於氫氧化銨（40 ml)中之混合物16小時。隨 後在真空下蒸發溶劑。由管柱層析法（石夕膠；由至多之 136075.doc •88- 200927103 DCM/MeOH起始作為溶離劑）純化殘餘物》收集想要之溶 離份並在真空下蒸發以得到呈固體之中間化合物D48(0.4 g，28.4%)。 M.P. : 205.6°C。 LCMS: MW(理論）：298 ; [MH+]: 299 ; RT (min): 4.01(方法 1)。 描述49 8-硝基-7-(4-苯基-哌啶_ι_基）_3-(2,2,2-三氟·乙基）-咪唑并 ® [l，2-a]吡啶(D49)
使中間化合物D48(0.4 g，1.341 mmol)及 D8(2 g，9.757 mmol)於EtOH(2 ml)中之混合物經受在15(TC下微波加熱50 分鐘。冷卻至室溫後’在真空下蒸發溶劑。由管柱層析法 Ο (石夕膝；至多2%之DCM/MeOH(NH3)作為溶離劑）純化所獲 得之殘餘物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發。用二異 丙醚濕磨殘餘物以得到呈橙色油狀物之中間化合物 D49(130 g » 24%) 〇 1^]^:；\1'^(理論）：404;[]^«：+]:405;1〇'(111邮4.51(方法 1) 〇 描述50
7-(4-苯基-旅啶2三氟_乙基）咪唑并n，2_aM 136075.doc -89- 200927103 啶-8-基胺（D50)
向中間化合物D49(0,075 g，0.185 mmol)於 EtOH(0.6 ml)、H2O(0.1 ml)及HC1(0.1 ml)中之混合物中逐份添加鐵 (103.6 mg，1.855 mmol)。在80 °C下加熱混合物1小時。冷 卻後，經矽藻土墊過濾混合物並用DCM洗滌。隨後用 NaHC03(飽和水溶液）洗滌濾液。分離有機層，乾燥 (NazSO4)並在真空下蒸發。由管柱層析法（矽膠；由至多 2%之DCM/MeOH(NH3)起始作為溶離劑）純化殘餘物。收集 想要之溶離份並在真空下蒸發以得到化合物D50(0.057 g， 82%) ° LCMS: MW(理論）：374 ; [MH+]: 375 ; RT (min): 5.13(方法 19)。 描述51 4-(2-苯甲氧基-3-氟-苯基）_3,6_二氫_2//吡啶甲酸第三丁 酯（D51)
向 1，2,3,6_四氫-4-(4,4,5,5-四甲基·ι，3,2·二氧硼味-2-基）- 〇比咬-1·曱酸第二丁酯（〇 75 g ’ 2 mmol)[CAS 375853- 136075.doc 200927103 82-0](WO 2004072025 A2 20040826 中所述合成）於 1,4-二噁 烧（7 11^)及1^2(1；03飽和水溶液（3.5 1111)中之溶液中添加2-苯 曱氧基-1-溴-3-氟·苯（1.023 mg，3.638 mmol)[1036724-55-6]。使用氮氣流脫氣所得溶液且向其中添加Pd(PPh3)4(0.14 g，0.121 mmol)。隨後使反應經受在密封管中在150°C微波 加熱10分鐘。冷卻至室溫後，用水稀釋反應混合物並用 EtOAc洗滌。分離有機層，乾燥（Na2S04)並在真空下蒸 發。由管柱層析法（矽膠；由至多100%之庚烷/DCM起始作 〇 為溶離劑）純化殘餘物。收集想要之溶離份並在真空下蒸 發以得到中間化合物D51(0.727 g，78%)。 描述52 4-(3-氟-2-羥基-苯基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯（D52)
❹ 在 H-CUBETM 中使用 Pd/C 10%管柱（CatCart 70 mm)在全 氫下在80°C及1.5 ml/min流速下氫化中間物D51(0.727 g， 1.896 mmol)於EtOH(40 ml)中之溶液。在真空下蒸發溶劑 以得到中間化合物D52(0.56 g，100%)。 描述53 2-氟-6-哌啶-4-基-苯酚（D5 3)
136075.doc -91- 200927103 將中間物D52(3.067 g，7.852 mmol)溶解於三氟乙酸（5 ml)於DCM(5 ml)中之混合物中。在室溫下將所得溶液攪拌 30分鐘。隨後小心地添加Na2C03(飽和水溶液）且用DCM/n-BuOH 1:3混合物洗滌所得水性混合物。乾燥組合有機相 (Na2S04)且在真空下蒸發溶劑以得到中間化合物D53(0.37 g，100%) ° LCMS: MW(理論）：195 ; [MH+]: 196 ; RT (min): 0.36(方法 16) ° 〇 描述54 基-苯基）-n底咬-1-基]-3-(2,2,2-三氟-乙基）0米 唑并[l，2-a]"比啶-8-甲腈（D54)
使化合物 D10(0.31 g，1.194 mmol)、D53(0.349 g，1.79 ❹ mmol)、N，N-二異丙基乙基胺（0.416 ml，2.388 mmol)於 CH3CN(3 ml)中之混合物經受在密封管中在180°C下微波加 熱10分鐘。冷卻混合物至室溫，用Na2C03(飽和水溶液）稀 釋並用DCM洗滌。分離有機層，乾燥（Na2S04)並在真空下 蒸發。用DCM處理殘餘物。收集所獲得之固體以得到中間 化合物 D54(0.32 g，64%) ° LCMS: MW(理論）：418 ; [MH+]: 419 ; RT (min): 4.05(方法 2)。 136075.doc -92- 200927103 實例1 、 3-苯基-7-(4-苯基-哌啶-1-基甲基）-咪唑并[l，2-a]°比啶·8-曱 腈（Ε1)
向化合物 D6(0.15 g，0.593 mmol)及 K2CO3(0.35 g，2.55 © mmol)於1，4-二嗯烧（4 ml)及DMF(1.5 ml)中之混合物中添 加化合物D7(0,237 g，0·85 mmol)。使用氮氣流脫氣所得 混合物且向其中添加Pd(PPh3)4(〇.098 g，0.085 mmol)。隨 後使反應混合物經受在密封管中在150°C微波加熱1〇分 鐘。冷卻反應混合物至室溫並經矽藻土墊過濾。在真空下 濃縮濾液。由製備型逆相HPLC純化所獲得之殘餘物以得 到化合物 El(0.072 g，31%)。 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.74-1.83 (m，2 ， Η)， 1.83-1.90 (m，2 H)，2.32 (td，J=11.6，2.6 Hz，2 H)，2.55 (tt J=11.9, 3.8 Hz, 1 H)，2.99 (br. d，J=11.3 Hz，2 H)，3.86 (s 2 H)，7.18-7.22 (m，2 H)，7.22-7.25 (m，2 H)，7.28-7.34 2 H), 7.44-7.51 (m, 1 H), 7.51-7.58 (m, 4 H), 7.78 (Sj j 8.43 (d，J=7.2 Hz, 1 H)。 實例2 7-(4•鳴。定-2-基-〇底嗓-1-基）-3-(2,2,2-三氟-乙基）_味唾并 [l，2-a]° 比啶-8-甲腈（E2) 136075.doc -93- 200927103
Ο
使化合物D10(0.1 g ’ 0.38 mmol)、ι_(2-嘧咬基）呢唤_ 鹽酸鹽（0.101§，0.5〇111111〇1)、>1，沁二異丙基乙基胺（〇21 ml，1·2 mmol)於CH3CN(5 ml)中之混合物經受在密封管中 在1 80°C下微波加熱45分鐘。隨後冷卻混合物·至室溫且 在真空下蒸發溶劑。隨後將所獲得之殘餘物溶解於Dcm中 並用NaHC〇3(飽和水溶液）洗務。分離有機層，乾燥 (Na2S〇4)並在真空下蒸發。由管柱層析法（石夕膠；至多2% 之DCM/MeOH(NH3)作為溶離劑）純化粗產物。收集想要之 溶離份並在真空下蒸發以得到呈黃色固體之化合物 E2(0,089 g，60%)。 lH NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 3.67 (q, J=l〇.i Hz, 2 H), 3.71-3.76 (m, 4 H), 4.02-4.10 (m, 4 H), 6.57 (t, J=4.6 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.8 Hz，1 H)，8.35 (d，J=4.9 Hz, 1 H)。 實例3 7-(4-苯基-哌啶-1-基）-3-(2,2,2-三氟-乙基）_咪唑并[l，2-a]吡 啶-8-曱腈（E3)
136075.doc -94- 200927103 使化合物 D10(0.1 g ’ 0.38 mmol)、4-苯基娘咬（0.073 g， 0.45 mmol)、N，N-二異丙基乙基胺（〇 21 m卜 1 2 _〇1)於 CH3CN(5 ml)中之混合物經受在密封管中在微波加 熱45分鐘。隨後冷卻混合物至室溫，且在真空下蒸發溶 劑。隨後將所獲得之殘餘物溶解於DCM中並用NaHC03(飽 和水溶液）洗滌。分離有機層，乾燥（Na2S〇4)並在真空下蒸 發。由管柱層析法（石夕膠；至多2%之DCM/MeOH(NH3)作為 溶離劑）純化粗產物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發 ❹ 以得到預純化溶離份’該溶離份由製備型逆相HPLC進一 步純化以得到呈黃色固體之化合物E3(0.102 g，70%)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.87-2.00 (m, 2 H), 2.00-2.09 (m，2 H)，2.74-2.87 (m，1 H)，3.31 (td，J=12.6, 2.3 Hz, 1 H), 3.66 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 4.22 (br. d, J=13.2 Hz, 2 H), 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.21-7.28 (m, 3 H), 7.30- 7.38 (m，2 H)，7.51 (s，1 H)，7.89 (d，J=7.6 Hz，1 H)。 實例4 7_[2-氟-4-(2-甲基_<1比啶-4-基氧基）-苯基]-3-(2,2,2-三氟-乙 基）-咪唑并[l，2-a]B比啶-8-甲腈（Ε4)
向化合物 Dl〇(〇.24 g，0.98 mmol)於 1，4_ 二噁烷（2 ml)中 之在氮氣氣氛下之混合物中添加化合物D15(0.483 g，1.96 136075.doc -95- 200927103 mmol)、Pd(PPh3)4(〇.〇45 g，0.039 mmol)及NaHC03(2 ml， 飽和水溶液）。使反應混合物經受在15〇°c下微波加熱丨〇分 鐘。冷卻後’經矽藻土墊過濾混合物並用二噁烷洗滌。在 真空下蒸發濾液且由管柱層析法（矽膠；至多2%之DCM/ MeOH(NH3)作為溶離劑）純化殘餘物。收集想要之溶離份 並在真空下蒸發以得到化合物E4(0.039 g，9%)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 3.82 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J = 5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=2.1 © Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=10.9, 2.3 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.26 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=5_8 Hz, 1 H)。 實例21 1·(8-乳-3-丙基·味ϋ坐并[1，2 - a]σ比咬-7 -基）-4 -苯基-派咬-4 -醇 (Ε21)
0 向化合物D19(0.3 g，0.94 mmol)於曱苯（10 ml)中之攪拌 溶液中添加4-羥基-4-苯基派啶（0.166 g，0.95 mmol)、乙 酸鈀（11)(0.011 g，0.047 mmol)、第三 丁醇鈉（0.23 g，2.3 5 mmol)及 ΒΙΝΑΡ(0.0437 g，0.071 mmol)。在密封管中在 l〇〇°C下加熱反應混合物16小時。冷卻至室溫後’經矽藻 136075.doc •96· 200927103 土墊過濾混合物。在真空下蒸發濾液。由管柱層析法（矽 膠；至多2%之DCM/Me〇H(NH3)作為溶離劑）純化所獲得2 殘餘物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得到呈淺黃 色固體之E21(0.014 g，4%)。 H NMR (500 MHz，CDC13) δ ppm 1.〇4 (t, j=7 2 3 H), 1.87 (b, s., 1 H), 1.73-1.82 (m} 2 H)s 1>88.1>94 2 H)，2.39 (td，J=13.3, 4.9 Hz’ 2 H)，2.77 (t，J=7 5 Hz，2 H)， 3-33 (td, J=11.8, 2.0 Hz, 2 H), 3.36-3.43 (m, 2 H), 6.81 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.28-7.32 (m, 1 H), 7.33 (s, i H), 7.4〇 (t> J=7.7 Hz, 2 H), 7.56-7.61 (m, J=8.1, 1.2 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=7.5 Hz，1 H)。 實例28 7·(4-苯基-哌啶-1-基）-3-(4,4,4-三氟-丁基）_咪唑并[^…外匕 啶-8-甲腈（E28)
在室溫下在10°/。鈀/活性碳（0.002 g，〇.〇2 mm〇i)存在下 使化合物 D27(0.12 g，0.292 mmol)於 EtOAc(10 ml)中之混 合物氫化。將反應混合物在室溫下攪拌丨5分鐘。隨後經矽 藻土墊過濾混合物且在真空下蒸發濾液。由管枉層析法 (石夕膠；庚烷/EtOAc 1:1作為溶離劑）且隨後由製備型逆相 136075.doc -97- 200927103 HPLC純化殘餘物以得到呈黃色固體之化合物E28(〇 〇2 g， 17%) 〇 】Η NMR (500 ΜΗζ，CDC13) δ ppm 1.94 (qd，J=12.1，3.8 Hz, 2 H), 1.98-2.07 (m, 4 H), 2.15-2.27 (m, 2 H), 2.79 (tt, J=12.1，3.8 Hz，1 H)，2.88 (t，J=7.5 Hz，2 H)，3.29 (td， J=12.7, 2.3 Hz, 2 H), 4.18 (br.d, J=13.0 Hz, 2 H), 6.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21-7.26 (m, 3 H), 7.29 (s, 1 H), 7.31-7.36 (m，2 H)，7_79 (d，J=7.8 Hz, 1 H)。 實例29 7-(4-苯基·哌啶-l-基）三氟甲基_咪唑并吡啶·8_甲 腈（E29)
向化合物 D24(0.08 g’ 0.326 mmol)於DMF(3 ml)中之混 合物中添加4-苯基哌啶（0.058 g，〇.358 mmol)及Et3N(0.05 g ’ 〇·489 mmol)。使反應混合物經受在i50°c下微波加熱45 分鐘。冷卻後，在真空下蒸發溶劑。由管柱層析法（石夕 膠；庚烷/EtOAc 1:1作為溶離劑）且隨後由製備型徑向層析 法預純化粗產物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以得 到黃色油狀物，用異丙醇處理該黃色油狀物以得到沈撕， 滤出沈澱並乾燥以得到化合物E29(0.005 g，4°/〇)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.85-2.00 (m 9 ，z H)， 136075.doc -98· 200927103 2.02-2.12 (m, 2 Η), 2.84 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 1 H), 3.36 (td, J=12.7, 2.3 Hz, 2 H), 4.29 (dt, J=13.2, 2.0 Hz, 2 H), 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.21-7.28 (m, 3 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 7.82 (d，J=1.2 Hz, 1 H)，8.03 (d，J=7.9 Hz, 1 H)。 實例36 8-氣-7-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基曱基）-3-(2,2,2-三氟-乙基） 咪唑并[l，2-a]"比啶（E36)
使化合物 D43(0.51 g’ 1.673 mmol)及 D8(0.686 g，3.347 mmol)於EtOH(8 ml)中之混合物經受在150°C下微波加熱50 分鐘。冷卻至室溫後，在真空下蒸發溶劑。將所獲得之殘 餘物溶解於NaHC03(飽和水溶液）中並用DCM萃取。分離 有機層，乾燥（Na2S〇4)並在真空下蒸發且由管柱層析法（石夕 膠；由至多1%之DCM/MeOH(NH3)起始且接著至多2%之 DCM/MeOH作為溶離劑）純化殘餘物。收集想要之溶離份 並在真空下蒸發以得到殘餘物，用二異丙醚濕磨殘餘物以 得到呈奶油色固體之化合物E36(0.40 g，58%)。 !H NMR (500 MHz, CDCls) δ ppm 2.56-2.63 (m, 4 H), 3.74 (q，J=l〇.l Hz，2 H)，3.78 (s，2 H)，3.82-3.88 (m，4 H), 6.49 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H)，7.94 (d，J=6.9 Hz，1 H)，8.31 (d，J=4.6 Hz，2 H)。
實例SO 136075.doc -99- 200927103 8 -氣- 7-(4-氟-4 -苯基-派咬-1-基）-3-(2,2,2-三敗-乙基）-味吐 并[1,2-a]·1 比啶（E50)
向化合物D40(0.56 g，1.831 mmol)及 DMF(0.638 ml， 3.663 mmol)於 iPrOH(8 ml)中之混合物中添加D8(0.751 g， φ 3.663 mmol)。使所得混合物經受在i5〇°c下微波加熱5〇分 鐘。冷卻至室溫後，在真空下蒸發溶劑。由管柱層析法 (矽膠；至多2〇%之DCM/EtOAc作為溶離劑）純化所獲得之 殘餘物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發。由製備型超 臨界流體技術（preparative Superfluid Critical)(吨咬 mm;移動相，等度85%c〇2，15%MeOH)純化殘餘物以^ 到 4匕合物 £50(221 g，290/〇)。
!H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 2.15 (br. t, J=n Q TT © 8 Hz, 2 H), 2.33 (td, J=13.6, 4.9 Hz, 1 H), 2.42 (td, . 4.9
Hz，1 H), 3.31 (br. t, J=11.8 Hz, 2 H), 3.44-3.52 (m 9 ^ 5 1 H), 3.71 (q, J=9.8 Hz, 2 H)，6.87 (d，J=7.2 Hz，1 H), 7.3K7 % (m，1 H)，7,39-7.45 (m，2 H), 7.46-7.50 (m，2 H), 7.6〇 (s H), 7.91 (d, J=7.2 Hz, 1 H) °
實例SI 8-氣-7-(4-苯基·哌啶-l_基）-3-(2,2,2-三氟-乙基）·味嗅并 [1，2-&]吡啶（£51) 136075.doc -100- 200927103
將中間物D50(0.05 g，0.134 mmol)於12 N鹽酸中之溶液 在室溫下攪拌10分鐘。隨後在冷卻至〇°c後，緩慢添加
NaNO2(0.184 mg ’ 2.671 mmol)，接著添加CuCl(l〇4.〇24 mg，0· 14 mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌16小 時。將反應在80°C下再加熱90分鐘，冷卻，傾入nh4OH: H2〇 1:1混合物中且隨後用dcm萃取。乾燥組合有機相 (Na2S〇4)並在真空下蒸發溶劑。由管柱層析法（石夕膠；由至 多1 0%之DCM/EtOAc起始作為溶離劑）純化殘餘物《收集 想要之溶離份並在真空下蒸發。用二異丙醚濕磨所獲得之 殘餘物以得到呈棕色固體之E51( 19 mg，36%)。 'Η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.93-2.09 (m, 4 H), 2.69 (tt, J=11.3, 4.6 Hz, 1 H), 2.95 (td, J=11.6, 2.9 Hz, 2 H), 3.66 (br. d, J=11.6 Hz, 2 H), 3.70 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.28-7.32 (m, 2 H), 7.32-7.38 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.5 Hz, 1 H)。 實例61 7-[4-(3-氟-2_甲氧基-苯基）_哌啶_卜基]_3_(2,2,2_三氟-乙 基）-咪0坐并[l，2-a]°比咬-8-甲腈（E61) 136075.doc •101· 200927103
向中間物 D54(0.090 g，0.215 mmol)及破酸鉀（0.054 mg，0.43 mmol)於DMF(1 ml)中之懸浮液中添加甲基碘 (0.037 mg，0.25 8 mmol)。在微波照射下在150°C下加熱所 得反應混合物10分鐘。冷卻至室溫後，添加水並用EtO Ac 萃取所得水性混合物。乾燥組合有機相（Na2S04)並在真空 ❹ 下蒸發溶劑。由管柱層析法（石夕膠；由至多25 %之 DCM/EtOAc起始作為溶離劑）純化殘餘物。收集想要之溶 離份並在真空下蒸發。用二異丙醚濕磨所獲得之殘餘物以 得到呈固體之E61(7.8 mg，8.4%)。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.82-2.04 4 ’ H)， 3.24 (tt，J=ll，7，4·ι Hz，1 H)，3.34 (td，J = 12.9，2.8 Hz 2 H)，3.66 (q，J=9.9 Hz，2 H), 3.96 (d，J=1.8 Hz, 3 H)，4 21 ❹ （br. d，J=12.9 Hz，2 H)，6,65 (d，J=7.9 Hz, 1 H)，6·93_7 〇5 (m，3 H)，7.51 (s，1 H)，7.90 (d，J=7.6 Hz，1 H)。 實例65 2-(2-{ l-[8 -氣-3-(2,2,2-三氟-乙基）-咪嗤并[l，2-a] 啶 7 基]-哌啶-4-基}-苯基）_丙_2-醇（E65)
136075.doc • 102· 200927103 向化合物D20(0,4 g，1.11 mmol)於曱苯（13 ml)中之授拌 溶液中添加 D29(0.365 g，1.664 mmol)、乙酸把（11)(0.0 126 g ’ 0.0555 mmol)、破酸絶（0.904 g，2.774 mmol)及 BINAP(0.05 1 8 g，0.0832 mmol)。在密封管中在 l〇〇°C 下加 熱反應混合物16小時。隨後向反應混合物中再裝入一定量 之碳酸鉋（0.05當量）及ΒΙΝΑΡ(0·075當量），並在1〇〇。〇下再 繼續加熱1 6小時。此後，再添加一定量之碳酸絶（〇 〇5當 量）及ΒΙΝΑΡ(0.075當量）且在80°C下加熱反應2天。隨後冷 卻混合物至室溫，經石夕藻土墊過濾’且在真空下蒸發濾 液。由管柱層析法（矽膠；自1〇〇:〇至5〇:5〇之〇〇1^^1〇八£〇 純化所獲得之殘餘物。收集想要之溶離份並在真空下蒸 發。用乙謎濕磨所獲得之殘餘物以得到E65(〇.195 g， 39%) 〇 H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm ι·72 (s，6 Η), 1.81 (s， 1 H), 1.91 (br. d, J=11.8 Hz, 2 H), 2.08 (qd, J=12.7, 3.5 Hz, 2 H), 2.92-3.02 (m, 2 H), 3.64 (d, J=li.6 Hz, 2 H), 3.70 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 3.81 (tt, J=11.8, 3.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J-7.5 Hz, 1 H), 7.13-7.22 (m, 1 H), 7.30 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.43 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7.49 (d，J=7.5 Hz，i H)，7 58 (s，i H)，7.88 (d，J=7.5 Hz，1 H)。 實例67 7·{4-[2·(ι-經基小甲基-乙基）_苯基]_o底啶基}_3(2,2,2_ 二氟-乙基）-σ米唾并[l，2-a]〇比咬甲腈（E67) 136075.doc 103· 200927103
使化合物 D10(0.23 g ’ 0.62 mm〇i)、D29(0.163 g，0.744 mmol)及 n，N- — 異丙基乙基胺（〇· 162 ml，0.93 mmol)於 CHsCNC 1 〇 ml)中之混合物經受在密封管中在丨6〇^下微波 加熱60分鐘。向反應混合物中再裝入d29(〇 μ% g，〇 44 當量）及N，N-二異丙基乙基胺（〇,054 ml，0.5當量）並在 〇 1 60 C下再照射45分鐘。冷卻混合物至室溫，且在真空下 蒸發溶劑。由管柱層析法（矽膠；至多3%2DCM/Me〇H (NH3)作為溶離劑）純化所獲得之殘餘物以得到化合物 E67(0.212 g，770/〇) 〇 NMR (500 MHZ，DMSOO δ Ppm h57 (s, 6 H), i 76_ 1.92 (m, 4 H), 3.20-3.29 (m, 2 H), 3.9l-4.〇〇 (m, i H), 4.14 (q, J=ll.〇 Hz, 2 H)} 4.20 (br. d, J=l3.6 Hz, 2 H), 5.07 (s, 1 Q H)，7.00 (d，J=7.8 Hz，1 H)，7.U (t，>7·2 Hz，！ H), 7 19 (t， J=7.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1 H)，7.40 (s，1 H)，8.51 (d，J=7.8 Hz，1 h)。 實例68 7-(4-敦-4-苯基-派咬·卜基）_3·(2,2上三氟_乙基）_咪唑并 [l，2-a]° 比啶-8-甲腈（Ε68)
136075.doc -104- 200927103 使化合物D10(0.626 g，0.250 mmol)、4-氟-4-苯基派咬 [C.A.S. 1056382-25-2](0.1234 g，0.689 mmol)、N，N-二異 丙基乙基胺（0.161 mg，1.252 mmol)於 CH3CN(5 ml)中之混 合物經受在密封管中在150°C下微波加熱25分鐘。冷卻反 應混合物至室溫，且在真空下蒸發溶劑。隨後將所獲得之 殘餘物溶解於DCM中並用NaHC03(飽和水溶液）洗滌。分 離有機層，乾燥（Na2S04)並在真空下蒸發。由管柱層析法 (石夕膠；至多10%之DCM/MeOH(NH3)作為溶離劑）純化粗產 〇 物以得到化合物E68(0.065 g，24.5%)。 !H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 2.14-2.24 (m, 2 H), 2.29 (td, J=13.9, 4.6 Hz, 1 H), 2.36 (td, J=13.9, 4.9 Hz, 1 H), 3.63 (td, J=13.0, 2.6 Hz, 2 H)s 3.67 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 4.03 (ddd, J=12.7, 2.3 Hz, 2 H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1 H), 7.37-7.45 (m, 4 H), 7.54 (s, 1 H), 7.94 (d，J=7.8 Hz, 1 H)。 實例91 ® 7-[4-(4-經基-環己基胺基）-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基）-咪°坐 并[1,2-a]0比啶-8-曱腈（E91，反式）
向中間物D46(0.060 g，0.113 mmol)於THF(3 ml)中之在 室溫及氮氣氛下攪拌之溶液中逐滴添加四甲基氟化銨（於 甲苯/THF中之1.0 Μ溶液）（0.170 g，（Μ? mmol)且將所得反 136075.doc -105- 200927103 應混合物在室温下攪拌16小時。隨後，在真空下蒸發溶 劑。將所獲得之殘餘物溶解於DCM中且用水洗滌所得溶 液。乾燥組合有機相（Na2S04)並在真空下蒸發溶劑。由管 柱層析法（矽膠；由至多2%之DCM/MeOH(NH3)起始作為溶 離劑）純化殘餘物。收集想要之溶離份並在真空下蒸發以 得到呈黃色固體之E91(〇.〇16 g，34%)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.19-1.35 (m, 2 H), 1.38-1.55 (m, 3 H), 1.99-2.12 (m, 2 H), 2.13-2.24 (m, 2 H), ❹ 3.27-3.44 (m, 1 H), 3.67-3.75 (m, 1 H), 3.76 (q, J=9.8 Hz, 2 H)，3.90 (br· s.，1 H)，6.69 (d，J=8.8 Hz，2 H), 7.07 (d， J=7.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 8.13 (d，J=7.4 Hz，1 H)。 實例95及實例96 7_[3-氯-4_(4-羥基-環己基胺基）-苯基]-3·(2,2,2-三氟乙基）-咪唑并[l，2-a]"比啶-8-甲腈（E95，順式）(E96，反式）
向中間物 D36(0.419 g，0.938 mmol)於MeOH(40 ml)中之 在〇°C下攪拌之混合物中添加硼氫化鈉（0.039 mg，1.031 mmol)。使混合物逐步溫至室溫並攪拌30分鐘。隨後在真 空下蒸發所得混合物。將所獲得之殘餘物溶解於AcOEt 中，用氣化鈉（飽和水溶液）洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾並 136075.doc -106- 200927103 在真空下蒸發。由管柱層析法（矽膠；至多20%之dcm/ EtOAc作為溶離劑）純化所獲得之殘餘物。收集想要之溶離 份並在真空下蒸發以得到E95(順）（0 〇5 g，U 9%)及 E96(反）(0.075 g，17.80/〇)。 E95，順式 'HNMROOOMi^CDCldSppmlWCbr.SylHLljO-1.92 (m, 8 Η), 3.48-3.57 (m, 1 Η), 3.77 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 3.98 (br. s., 1 H), 4.69 (br. d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=9.0 O Hz, 1 H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1 H)，7.62 (s，1 H)，7.75 (s, 1 Η), 8·15 (d，J=7.2 Hz，1 H)。 E96，反式 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.26 (br. s., 1 H), 1.3〇-1.42 (m, 2 H), 1.42-1.54 (m, 2 H), 2.03-2.13 (m, 2 H), 2.20 (br. d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.35-3.47 (m, 1 H), 3.70-3.80 (m, 1 H)，3.77 (q，J = 9.7 Hz，2 H)，4.51 (br. d，J=7.2 Hz，1 H)’ 6,79 (d，J = 8.6 Hz，1 H)，7.04 (d，J=7.2 Hz，1 H)，7.59 (dd， ❹ J=8.6, 2.1 Hz，1 H)，7.62 (d，J=2.1 Hz，1 H)，7.75 (s，1 H)， 8.16 (d，J=7.2 Hz, 1 H)。 實例98及實例100 4-{2-氣-4-[8-氯-3·(2,2,2-三氟-乙基）-咪唑并[l，2-a]吡咬-7-基]-苯基胺基}-1-甲基-環己醇（E100，反式）及（E98 ’順式） 136075.doc •107· 200927103
向中間物 D36(0.238 g ’ 0.449 mmol)於 THF(50 ml)中之 在-78°C及在氮氣氣氛下冷卻之溶液中逐滴添加曱基溴化 鎂（於曱苯/THF中之1.4 Μ溶液）（0.352 m卜0.493 mmol)且 將所得反應混合物攪拌1〇分鐘。隨後使反應逐步溫至室溫 ^ 並攪拌16小時。隨後向反應混合物中再裝入曱基溴化鎂 (於曱苯/THF 中之 1.4 Μ溶液）（0.801 ml，0.572 mmol)。在 60°C下加熱反應3小時。在冰浴中冷卻後，小心地用飽和 氣化銨水溶液驟冷混合物，且隨後用EtOAc萃取。乾燥組 合有機相（Na2S04)並在真空下蒸發溶劑。由管柱層析法（矽 膠；由DCM/EtOAc 1:1起始作為溶離劑）純化殘餘物。收集 想要之溶離份並在真空下蒸發以得到呈奶油色固體之 E98(順）（0.021 g)及呈白色固體之 E100(反）（0.052 g)。 . E98(JW) ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.27 (br. s., 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.49-1.67 (m, 4 H), 1.71-1.81 (m, 2 H), 2.05-2.15 (m，2 H)，3.51-3.60 (m，1 H)，3.75 (q，J=9.9 Hz，2 H)，4.50 (br. d，J=7.4 Hz，1 H)，6.76 (d，J=8.6 Hz，1 H)，6.92 (d， J=6.9 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.1 Hz，1 H)，7.70 (s，1 H), 7.95 (d，J=6.9 Hz, 1 H)。 E100(^) 136075.doc -108- 200927103
M.P. ： 205.1°C !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.14 (br. s., 1 H), 1.30 (s, 3 H), 1.51-1.64 (m, 2 H), 1.62-1.73 (m, 2 H), 1.73-1.81 (m, 2 H), 1.93-2.03 (m, 2 H), 3.29-3.40 (m, 1 H), 3.75 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 4.45 (br. d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.95 (d, J=6.9 Hz，1 H)。 ❹ 實例ιοί 4-{2 -氣- 4-[8-氣- 3-(2,2,2-三氣-乙基）_〇米。坐并[l，2-a]0比咬- 7-基]苯基胺基}-環己醇（El 01)
向化合物 D20(0.480 g’ 0.934 mmol)於 1，4-二-惡烧（2 ml) 中之在氮氣氛下之混合物中添加化合物D38(0.394 g，1.12 mmol)、Pd(PPh3)4(0.00539 g，0.0467 mmol)及 NaHC03(l ml，飽和水溶液）。使反應混合物經受在15〇〇c下微波加熱 ίο分鐘。冷卻後，經矽藻土墊過濾混合物並用Et〇A(n^ 滌《用NaCl(飽和水溶液）洗滌濾液。分離有機層，乾燥 (NazSCU)並在真空下蒸發且由管柱層析法（矽膠；由至多 1% 之 DCM/MeOH(NH3)起始 g 垃装 „ a
136075.doc -109- 200927103 得到化合物 E101(0.240 g，56.1%)。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.31-1.40 (m, 2 H), 1.43-1.53 (m, 2 H), 1.47 (s, 1 H), 2.08 (br. d, J=10.4 Hz, 2 H), 2.21 (br. d, J=11.6 Hz, 2 H), 3.33-3.43 (m, 1 H), 3.71-3.78 (m, 1 H), 3.75 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 4.37 (br. d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.70 (s，1 H)，7.96 (d，卜7.2 Hz, 1 H)。 © 實例105 7-(3-氣-4-環丙基胺基-笨基）-3-(2,2,2-三氟-乙基）-咪唑并 [l，2-a]吡啶-8-甲腈（E105)
向化合物 D13(0.150 g’ 0.321 mmol)於 1，4-二鳴烧（2 ml) 中之在氮氣氛下之混合物中添加化合物D31(0.113 g，3.85 mmol)、Pd(PPh3)4(〇.0185 g，0.016 mmol)及 NaHCO3(0.5 ml，飽和水溶液）。使反應混合物經受在15〇°c下微波加熱 10分鐘。冷卻後，經石夕藻土塾過濾混合物並用1，4_二噪烧 洗蘇。在真空下蒸發濾液且由管柱層析法（石夕黟；至多1 〇〇/0 之DCM/MeOH(NH3)作為溶離劑）純化殘餘物。收集想要之 溶離份並在真空下蒸發以得到化合物El〇5<〇.〇l7 g， 13.9%) 〇 136075.doc -110- 200927103 H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 0.61-0,67 (m 2 H) 0.84-0.90 (m，2 H)，2.50-2.58 (m，1 H)，3.78 (q，j=9 9 Hz 2 H)，5.03 (br. s.，1 H)，7.06 (d，J=7.2 Hz，1 H)，7·2ΐ (d， J=8.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=8.6, 2.1
Hz，1 H)，7.76 (s，1 H)，8.16 (d，J=7.4 Hz，1 H)。 實例123 8-氣-7-(4-螺-[3-(2,3-二氫-苯并呋喃）]哌啶基甲基）·3· (2,2,2-三氟-乙基）味唾并[l，2-a]»比咬（Ε123)
❶ 使 D45(0,l g ’ 0.303 mmol)及 D8((M24 g，〇 6〇6 職⑷ 於EtOH(2 ml)中之混合物經受在15(rc下微波加熱5〇分鐘。 冷卻至室溫後’在真空下蒸發溶劑。將所獲得之殘餘物溶 解於NaHC〇3(飽和水溶液）中並用DCM萃取。分離有機 層’乾燥（Na2S〇4)並在真空下蒸發。由管柱層析法（妙膠. ❹ 由至多3%之DCM/MeOH起始）純化所獲得之殘餘物。收集 想要之溶離份並在真空下蒸發以得到殘餘物，用二異兩越 濕磨殘餘物以得到呈白色固體之化合物E123(〇.059 g， 44.7%) 〇 'Η NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm 1.78 (br. d, J=ll.s hz 2 H)，1.99 (td，J=13.0, 4.6 Hz, 2 H)，2.57-2.67 (m，2 h) 2.83 (br. d, J=11.3 Hz, 2 H), 3.73 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 3.8l (s，2 H)，5.08 (s，2 H)，7.13-7.18 (m，1 H)，7.19-7.24 (m 2 H), 7.24-7.31 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.93 (d, J=6.9 Hz 136075.doc -111- 200927103 Η)。 表1 :根據式（I)製備之化合物
化合物編號 實驗編號 R1 R2 R3 1 E1* Ό -CN 2 E2* -CH2-CF3 -CN 3 E3* -ch2-cf3 -CN 4 E4* —CH2-CF3 -CN 、、ά。众 5 E3 -CH2-CH2-CH3 -CN 6 E3 -CH2-CH2-CH3 -CN 7 E3 -CN ^0 8 E3 -CH2-CH2-CH3 -CN 9 E4 -CH2-CH2-CH3 -CN 、、〇^9 10 E2 'Ό -CN 11 E4 -CH2-CH2-CH3 -CN 、、α0χχ -112- 136075.doc 200927103
化合物編號 實驗編號 R1 R2 R3 12 E2 -ch2-ch3 -CN 13 E4 -CH2-CF3 -CN 、、(XXX 14 E2 -CH2-CH2-CH3 -CN ^ΝγΝγ- 15 E2 -CH2-CH2-CH3 -CN 16 E2 -CH2-CH3 -CN Ό $ 17 E4 -CH2-CF3 -CN 、、(Χα 18 E4 -CH2-CH3 -CN '、α。众 19 E2 -CH2-CH3 -CN Ά 20 E2 Ό -CN Ό 21 E21* -ch2-ch2-ch3 -Cl ''Ν^ι 22 E2 -CH2-CH2-CH3 -CN Ά 1ΝΥΝ'〕 23 E2 -CH2-CH3 -CN Ά 24 E4 -ch3 -CN 、、α0χχ 136075.doc -113- 200927103
化合物編號 實驗編號 R1 R2 R3 25 E4 -ch2-ch3 -CN 、、cca 26 E3 -ch3 -CN 27 E2 -CH2-CF3 -CN 28 E28* -CH2-CH2-CH2-CF3 -CN 29 E29* —CF3 -CN 30 E3 -CH2-CF3 -CN 31 E3 -CH2-CF3 -CN 32 E3 -CH2-CF3 -CN 33 E3 -CH2-CF3 -CN 34 E2 -CH2-CF3 -CN 35 E36 -CH2-CF3 -Cl I 36 E36* -CH2-CF3 -Cl ...、O 136075.doc -114- 200927103
化合物編號 實驗編號 R1 R2 R3 37 E36 -ch2-cf3 -Cl 38 D42 —CH2-CF3 -CN 39 E2 -CH2-CF3 -CN F 40 D42 -ch2-cf3 -CN 41 E36 -CH2-CF3 -Cl 'Ναό 42 E36 -CH2-CF3 -Cl- 43 E2 -CH2-CF3 -CN 、°tr 44 E2 -CH2-CF3 -CN F 45 E2 -CH2-CF3 -CN ...¾ 46 E36 -CH2-CF3 -Cl Ό F 47 E4 成 -CN 48 E2 -CN 136075.doc •115- 200927103
化合物編號 實驗編號 R1 R2 R3 49 E4 、、'、▽ -CN 50 E50* -ch2-cf3 -Cl % 51 E51* -CH2-CF3 -Cl 52 E2 -CH2-CF3 -CN 53 E2 —CH2-CF3 -CN 54 E2 —CH2-CF3 -CN OH 55 E28 -CN 56 E2 -CH2-CF3 -CN 57 E2 -CH2-CF3 -CN 58 E2 -CH2-CF3 -CN 'qp 59 E2 -CH2-CF3 -CN ''V OH 60 E2 --CH2-CF3 -CN oYV 136075.doc -116- 200927103
化合物編號 實驗編號 R1 R2 R3 61 E61* --CH2~CF3 -CN 62 E2 -CH2-CF3 -CN 63 E65 -CH2-CF3 -Cl OH 64 E4 ~CH2~CF3 —Me 65 E65* CH2~CF3 -Cl /〇H 66 E50 —CH2~CF3 -Cl 67 E67* --CH2-CF3 -CN /OH 68 E68* —CH2-CF3 -CN 69 E2 -CH2-CF3 -CN 70 E50 —CH2-CF3 -Cl ..txxr 71 E4 —CH2-CF3 -CN ...asj〇 72 E4 -CH2-CF3 -CN ''Οι,ρ 73 E28 -CH2-CH2-CH2-CF3 -CN '''pi0ja F 136075.doc -117- 200927103
化合物編號 實驗編號 R1 R2 R3 74 E4 —CH2-CF3 -CN Og〇rF 75 E28 -CN 'pLoXX F 76 E4 -ch2-cf3 -CN ''ςχ〇χ) F 77 E4 -CH2-CF3 -CN F 78 E4 -CH2-CF3 -CN '..cxaf 79 E4 -CH2-CF3 -CN ''〇V〇 F 80 E4 -CH2-CF3 -CN OgO 81 E4 -CH2-CF3 -CN -OjO 广OH 82 E4 —CH2-CF3 -CN ''a0j〇^〇H 83 E4 -CH2-CF3 -CN 84 E4 -CH2-CF3 -CN OC〇 85 E4 —CH2-CF3 -CN oc。1 86 E4 -CH2-CF3 -CN 〇c丫 87 E4 -CH2-CF3 -CN 136075.doc -118· 200927103
化合物編號 實驗編號 R1 R2 R3 88 E4 -ch2-cf3 -CN 'cv 89 E4 -CH2-CF3 -CN '^C^H ]a H 90 E4 —CH2-CF3 -CN 取O Cl 91 E91* -CH2-CF3 -CN 'oxr H 92 E4 —CH2-CF3 -CN L H 93 E91 —CH2-CF3 -CN O^H H 94 E4 -CH2-CF3 -CN h h 95 E95* -CH2-CF3 -CN ςχχτ〇Η 96 E96* -CH2-CF3 -CN ''轉°H 1 H 97 E98 -CH2-CF3 -CN ''pL0X^0H Cl 98 E98* -CH2-CF3 -Cl O^,.C^oh Cl H 99 E4 —CH2-CF3 -Cl Ja H 100 E100* -CH2-CF3 -Cl OlX^oh H 136075.doc -119- 200927103
〇
化合物編號 實驗編號 R1 R2 R3 101 E101* —CH2-CF3 -Cl Ol^ i h 102 E96 -ch2-cf3 -CN '9l0〇'oh Cl 103 E95 -CH2-CF3 -CN Cl 104 E98 -CH2-CF3 -CN pL0.C^0H Cl 105 E105* -CH2-CF3 -CN l H 106 E4 -CH2-CF3 -CN .取力 l H 107 E4 —CH2-CF3 -CN 、ao 108 E4 -CH2-CF3 -CN 109 E50 -CH2-CF3 -Cl ao 110 E4 -CH2-CF3 -CN Cl 111 E4 -CH2-CF3 -CN 112 E4 -CH2-CF3 -CN 136075.doc -120- 200927103
化合物編號 實驗編號 R1 R2 R3 113 E4 -ch2-cf3 -CN FX) 114 E4 -CH2-CF3 -CN V 115 E2 -CH2-CF3 -CN 116 E2 -CH2-CF3 -CN 117 E2 -CH2-CF3 -CN 118 E2 -CH2-CF3 -CN 119 E2 -CH2-CF3 -CN % 120 E4 --CH2-CF3 -CN Ci 121 E2 -CH2-CF3 -CN 122 E95 -CH2-CF3 -CN 〇...a OH 123 E123* -CH2-CF3 -Cl % 136075.doc -121- 200927103
化合物編號 實驗編號 R1 R2 R3 124 E123 -ch2-cf3 -Cl U 125 E21 -CH2-CF3 -Cl 物理化學資料
Waters MS儀器（TOF，ZQ，SQD，Platform)之一般程序 使用來自Agilent Technologies之包含具有脫氣器之果（四 元或二元）、自動取樣器、管柱加熱爐、二極體陣列偵測 器（DAD)及以下相應方法中所說明之管柱的HP 1100進行 HPLC量測。分流來自管柱之流至MS光譜儀。MS偵測器配 置有電喷霧電離源或ESCI雙電離源（電噴霧以及大氣壓化 學電離）。使用氮氣作為喷霧器氣體。維持源溫度在140°C 下。用MassLynx-Openlynx軟體進行資料擷取。
Agilent MS儀器（MSD)之一般程序 使用來自Agilent Technologies之包含具有脫氣器之二元 泵、自動取樣器、管柱加熱爐、二極體陣列偵測器（DAD) 及以下相應方法中所說明之管柱的HP 11 00進行HPLC量 測。分流來自管柱之流至MS光譜儀。MS偵測器配置有 ESCI雙電離源（電噴霧以及大氣壓化學電離）。使用氮氣作 為喷霧器氣體。維持源溫度在l〇〇°C下。用Chemsation-Agilent Data Browser軟體進行資料擷取。 136075.doc -122- 200927103
Waters MS儀器（Acquity-SQD)之一般程序 使用來自Waters之包含取樣器管理器（sampier organizer)、具有脫氣器之二元泵、四管柱加熱爐、二極 體陣列偵測器（DAD)及以下相應方法中所說明之管柱的 Acquity系統進行UPLC量測。使用管柱流而不分流至MS偵 測器。MS偵測器配置有^(^雙電離源（電喷霧以及大氣壓 化學電離）。使用氮氣作為喷霧器氣體。維持源溫度在 140°〇：下。軟體進行資料擷取。 © 方法1 除一般程序外：在來自Agilent之XDB-C18濾筒（1.8 μιη，2.1x30 mm)上，在60°C下，以1 ml/min之流速進行逆 相HPLC。所使用之梯度條件為：9〇% A(0.5 g/L乙酸銨溶 液）、5%8(乙腈）、5〇/〇(：(甲醇），6.5分鐘内至50%6及50〇/〇 C，7分鐘時至100% B且7.5分鐘時平衡至初始條件直至9 〇 分鐘。注射劑體積2 μΐ。僅以正電離模式藉由在〇·5秒内使 用0.1秒之停留時間自100掃描至75〇擷取高解析度質譜（飛 行時間，TOF)。毛細管針電壓為2 5 kv且進樣錐電壓為 V。白胺酸-腦啡肽為用於鎖定質量校正之標準物質。 方法2 除一般程序外：在來自Agilent《XDBC18濾筒G 8 μη- 2.lx30 mm)上在6〇。〇下以〇8 mL/mini流速進行逆相 HPLC。所使用之梯度條件為：9G% A(G.5 g/L乙酸錢溶 液）、跳B(乙腈/甲醇混合物，I/O, 6,0分鐘至100% B， 保持至6.5分鐘且7.0分鐘時平衡至初始條件直至9 〇分鐘。 136075.doc •123- 200927103 注射劑體積2 μ1°以正電離模式藉由在G.1秒内使用0.08秒 之通道間延遲自100掃描至1〇〇〇擷取低解析度質譜（四極， SQD)。毛細管針電壓為3kv。正電離模式之進樣錐電壓為 20 V及50 V且負電離模式為3〇 v。 方法3 除一般程序外：在來自Waters之BEHC18管柱（丨7卩爪， 2.1x50 mm)上在不分流至Ms偵測器之情況下在6(Γ(：下以 0.8 mL/min之流速進行逆相UPLC：。所使用之梯度條件為： 〇 90% A(0.5 g/L乙酸銨溶液）、10% B(乙腈/甲醇混合物， 1/1) ’在6.3分鐘内至2〇〇/0 A、80〇/〇 B，在6 85分鐘内至 100% B，保持直至7.50分鐘且在7 75分鐘時平衡至初始條 件直至9.0分鐘。注射劑體積〇 5 μι。藉由在丨秒内使用 0_08秒之通道間延遲自ι〇〇掃描至1〇〇〇擷取低解析度質譜 (四極，SQD)。毛細管針電壓為3 kv。正電離模式之進樣 錐電壓為20 V且負電離模式為30 v。 方法4 ® 除一般程序外：在來自Waters之BEH-C18管柱（1.7 μηι， 2.1 x50 mm)上在不分流至MS偵測器之情況下在60°C下以 0.8 mL/min之流速進行逆相UPLC。所使用之梯度條件為： 95% A(0.5 g/L乙酸銨溶液+ 5〇/〇乙腈）、5〇/〇 B(乙腈/甲醇混 合物’ 1/1)，在4,9分鐘内至20% A、80% B，在5.3分鐘内 至100% B，保持直至5.8分鐘且在6.0分鐘時平衡至初舞條 件直至7.0分鐘。注射劑體積〇·5 μι。藉由在〇丨秒内使用 0.08秒之通道間延遲自1〇〇掃描至1〇〇〇擷取低解析度質譜 136075.doc -124- 200927103 (四極，SQD)。毛細管針電壓為3 kv。正電離模式之進樣 錐電壓為20 V且負電離模式為3〇v。 方法5 該方法在Beerse中在SFC分離後用於純度/濃度驗證 (CLND)。此後，吾人在T〇led〇中使用86〇〇986〇〇1方法驗證 純度。 方法6 除一般程序外：在來自Waters之HSS-T3管柱（1.8 μηι， © 2.lx50 mm)上在不分流至MS偵測器之情況不在6〇(>c下以 0.8 mL/min之流速進行逆相⑽!^。所使用之梯度條件為： 95% A(0.5 g/L乙酸銨溶液+ 5%乙腈）、5% B(乙腈/甲醇混 合物’ 1/1) ’在6.3分鐘内至20% A、80% B，在6.85分鐘内 至100% B ’保持直至7 5〇分鐘且在7 75分鐘時平衡至初始 條件直至9.0分鐘。注射劑體積〇 5 μ1。藉由在〇1秒内使用 0.08秒之通道間延遲自1〇〇掃描至1〇〇〇擷取低解析度質譜 (四極’ SQD)。毛細管針電壓為3 kV。正電離模式之進樣 錐電壓為20 V且負電離模式為3〇 v。 方法7 除一般程序外：在來自Waters之XBridge-C18管柱（2.5 μπι ’ 2.1x30 mm)上在不分流至MS偵測器之情況下在6〇t： 下以I ·0 mL/min之流速進行逆相HPLC。所使用之梯度條件 為：950/〇 A(0_5 g/L乙酸銨溶液+ 5%乙腈）、5% B(乙腈/甲 醇混合物，1/1) ’在6 5分鐘内至1〇〇0/〇 B，保持直至7.0分 鐘且在7.3分鐘時平衡至初始條件直至9.〇分鐘。注射劑體 136075.doc •125- 200927103 積2 μ卜藉由在(Μ秒内使狀卿、之通道間延遲自⑽掃描 至1000擷取低解析度f譜（四極，卿卜毛細管針電壓為3 kv。正電離模式之進樣錐電壓為2G v且負電離模式為川 V。 方法8 除一般程序外：在來自Waters之Sunnre_ci8管柱（2 $ μηι，2.1X30 mm)上在6(rc下以丨〇 mL/mini流速進行逆相 hplc。所使用之梯度條件為：95% A(〇 5 g/L乙酸銨溶液+ ❹ ”/。乙腈广之^以乙腈卜：^以甲醇卜在㈠分鐘内至 50% B、50% C，保持直至7 0分鐘且在7 3分鐘時平衡至初 始條件直至9.0分鐘。注射劑體積2 μ。藉由在〇5秒内使用 0.3秒之停留時間自1〇〇掃描至75〇擷取高解析度質譜（飛行 時間，TOF)。正電離模式之毛細管針電壓為2 5 kv且負電 離模式為2.9 kV。正及負電離模式之進樣錐電壓均為2〇 V。白胺酸-腦啡肽為用於鎖定質量校正之標準物質。 方法9
D 除一般程序外.在來自Waters之Sun fire-C18管柱（2.5 μιη，2.1 x3〇 mm)上在不分流至ms偵測器之情況下在6〇°C 下以1.0 mL/min之流速進行逆相HPLC。所使用之梯度條件 為：95% A(0.5 g/L乙酸銨溶液+ 5。/〇乙腈）、5% B(乙腈/甲 醇混合物’ 1/1) ’ 6.5分鐘時至100% b，保持直至7 〇分鐘 且在7.3分鐘時平衡至初始條件直至9·〇分鐘。注射劑體積2 μΐ。藉由在0.1秒内使用0.08秒之通道間延遲自1〇〇掃描至 1000掘取低解析度質譜（四極，SQD)。毛細管針電壓為3 136075.doc -126- 200927103 kv。正電離模式之進樣錐電壓為2〇 v且負電離模式為 V。 方法10 除般程序外.在來自Waters之Sunfire-C 18管柱（2 5 μηι，2.1x30 mm)上在不分流至MS偵測器之情況下在6〇它 下以1.0 mL/min之流速進行逆相HpLC。所使用之梯度條件 為：95% A(0.5 g/L乙酸銨溶液+ 5%乙腈）、5〇/〇 b(乙腈/甲 醇混合物，1/1)，在5.〇分鐘内至1〇〇% B，保持直至5 15分 ® 鐘且在5·30分鐘時平衡至初始條件直至7·0分鐘。注射劑體 積2 μΐ。以正電離模式藉由在〇」秒内使用〇 〇8秒之通道間 延遲自100掃描至1〇00擷取低解析度質譜（SQD偵測器；四 極）。毛細管針電壓為3 kv。正電離模式之進樣錐電壓為 20V及50V且負電離模式為3〇Ve 方法11 除一種般程序外：在來自Agilent之XDB-C18濾筒（1.8 ❹ μηι’ 2.1X30 mm)上在6〇t下以0·8 mL/min之流速進行逆相 HPLC。所使用之梯度條件為：9〇% A(1 g/L碳酸氫銨溶 液）、5% B(乙腈）、5% C(甲醇）’ ό.Ο分鐘内至50% B及50% C，6.5分鐘時至100% 3且7 〇分鐘時平衡至初始條件直至 9.0分鐘。注射劑體積2 μι。僅以正電離模式藉由在〇.5秒内 使用0·1秒之停留時間自1〇〇掃描至750擷取高解析度質譜 (飛行時間，TOF)。正電離模式之毛細管針電壓為2·5 kv 且進樣錐電壓為20 V。白胺酸-腦啡狀為用於鎖定質量校 正之標準物質。 136075.doc -127- 200927103 方法12 除一般程序外.在來自Agilent之Eclipse Plus-C18管枉 (3.5 μηι，2· 1x30 mm)上在不分流至MS偵測器之情況下在 60C下以1.0 mL/min之流速進行逆相HPLC>所使用之梯度 條件為：95% A(0.5 g/L乙酸銨溶液+ 5%乙腈）、5% B(乙 腈/甲醇混合物，1/1)，在5 〇分鐘内至1〇〇% B，保持直至 5.15分鐘且在5.30分鐘時平衡至初始條件直至7.〇分鐘。注 射劑體積2 μΐ。藉由在〇.丨秒内使用〇 〇8秒之通道間延遲自 © 1〇〇掃描至1000擷取低解析度質譜（四極，SQD)。毛細管針 電壓為3 kV。正電離模式之進樣錐電壓為2() v且負電離模 式為30 V。 方法13 除般程序外·在來自Waters之Sunfire-C18管柱（2.5 μ 21X30 mm)上在60°C下以1.〇 mL/min之流速進行逆相 HPLC。所使用之梯度條件為：95% a(g $ —乙酸錄溶液+ 〇 ^乙腈）、2.5% B(乙腈）、2.5% C(甲醇），在5.0分鐘内至 、° 5〇/(>(：，保持直至5.15分鐘且在5.3分鐘時平衡至 初始條件直至7.〇分鐘。注射劑體積2 ^。藉由在秒内使 —私之停留時間自1〇〇掃描至75〇擷取高解析度質譜(飛 订夺間T0F)。正電離模式之毛細管針電壓為2.5 kv且負 、式為2.9 kV。正及負電離模式之進樣錐電壓均為2〇 白胺酸-腦啡肽為用於鎖定質量校正之標準物質。 方法14 、 般程序外.在來自Waters之Sunfire-C18管柱（2.5 136075.doc -128- 200927103 μιη，2.1x30 mm)上在6(TC下以[ο mL/min之流速進行逆相 HPLC。所使用之梯度條件為：9Q% A(G5 g/L乙酸録溶 液）、10。/。B(乙腈/甲醇混合物，ιη)，保持〇2〇分鐘在 3.5分鐘内至100% B，保持直至3 65分鐘且在3 8分鐘時平 衡至初始條件直至5.0分鐘。注射劑體積2 以電噴霧模 式藉由在0.99秒内以0.30為步長及〇.1〇分鐘為峰寬自'ι〇〇掃 描至1000擷取低解析度質譜（四極，MSD)。毛細管針電壓 為1.0 kV且正及負電離模式之碎片電壓均為7〇v。 Ο 方法15 除一般程序外：在來自Waters之BEH-C18管柱（1.7 μιη， 2· 1 X50 mm)上在不分流至MS偵測器之情況下在6〇它下以 0.8 mL/min之流速進行逆相UPLC。所使用之梯度條件為： 90% A(0.5 g/L乙酸銨溶液）、10% B(乙腈/曱醇混合物， 1/1)’保持0.2分鐘’在3.5分鐘内至20% A、80% B，在3 8 分鐘内至100% B ’保持直至4.15分鐘且在4.3分鐘時平衡 至初始條件直至5.0分鐘《注射劑體積0.5 μ1 藉由在〇1秒 ® 内使用0.08秒之通道間延遲自100掃描至1〇〇〇擷取低解析 度質譜（四極’ SQD)。毛細管針電壓為3 kV。正電離模式 之進樣錐電壓為20 V且負電離模式為30 V。 方法16 除一般程序外：在來自Agilent之XDB-C18濾筒（18 μιη’ 2.1x30 mm)上在60°C下以0.8 mL/min之流速進行逆相 HPLC。所使用之梯度條件為：90% A(0.5 g/L乙酸錢溶 液）、10% B(乙腈/甲醇混合物，m)，保持〇.2分鐘，在3 〇 136075.doc •129- 200927103 分鐘内至100°/。B，保持直至3,15分鐘且在3.3分鐘時平衡 至初始條件直至5.0分鐘。注射劑體積2 μ1 β藉由在〇1秒内 使用0.08秒之通道間延遲自1〇〇掃描至1〇〇〇擷取低解析度 質譜（四極，SQD)。毛細管針電壓為3 kv。正電離模式之 進樣錐電壓為20 V及50 V且負電離模式為3〇v。 方法17 除一般程序外：在來自Agilent之XDB-C18濾筒（1.8 μηι，2.1x30 mm)上在60。(：下以1 mL/min之流速進行逆相 HPLC。所使用之梯度條件為：9〇% A(〇 5 g/L乙酸銨溶 液）、5% B(乙腈）、5% C(甲醇），保持〇.2分鐘，在3 5分鐘 内至50% B、50% C，保持直至3.65分鐘且在3·8分鐘時平 衡至初始條件直至5.0分鐘。注射劑體積2 μι。藉由在〇·5秒 内使用0.3秒之停留時間自100掃描至75〇擷取高解析度質 譜（飛行時間，TOF)。正電離模式之毛細管針電壓為2.5 kV且負電離模式為2.9 kV。正及負電離模式之進樣錐電壓 ❿ 方法18 除一般程序外：在來自Agilent之Eclipse Plus-C18管柱 (3·5 μηι ’ 2.1x30 mm)上在 60°C 下以 1.0 mL/min之流速進行 逆相HPLC。所使用之梯度條件為：95% α(〇·5 g/L乙酸銨 溶液+ 5。/〇乙腈）、5% B(乙腈/甲醇混合物，1/υ，保持〇 2 分鐘，在3.0分鐘内至100〇/。8’保持直至3.15分鐘且在3.3 分鐘時平衡至初始條件直至5 〇分鐘。注射劑體積2 ρ。以 均為20 V。白胺酸-腦啡肽為用於鎖定質量校正之標準物 質。 136075.doc -130- 200927103 電喷霧模式藉由在〇·99秒内以ο·%為步長及〇丨〇分鐘為峰 寬自1〇〇掃描至1〇〇〇擷取低解析度質譜（四極，MSD)〇毛 細管針電壓為1，0 kV且正及負電離模式之碎片電壓均為 V。 方法19 除一般程序外：在來自Agilent之XDB-C18遽筒（1 8 μηι，2.1x30 mm)上在60°C下以1 mL/min之流速進行逆相 HPLC。所使用之梯度條件為：90% a(0.5 g/L乙酸銨溶 ® 液）、5% B(乙腈）、50/〇 C(甲醇），6.5分鐘内至5〇% b及5〇0/〇 C，7分鐘時至100% B且7.5分鐘時平衡至初始條件直至9 〇 分鐘。注射劑體積2 μΐ。藉由在〇.5秒内使用〇 3秒之停留時 間自100掃描至750擷取高解析度質譜（飛行時間，T〇F) ^ 正電離模式之毛細管針電壓為2.5 kV且負電離模式為29 kV。正及負電離模式之進樣錐電壓均為2〇 v。白胺酸-腦 啡肽為用於鎖定質量校正之標準物質。 方法20 除一般程序外：在來自Waters之BEH-C18管柱（1.7 μΐΏ， 2_lx50 mm)上在不分流至Ms偵測器之情況下在6〇t：下以 0.8 mL/min之流速進行逆相UPLC。所使用之梯度條件為： 95% A(0.5 g/L乙酸銨溶液+ 5%乙腈）、5% B(乙腈/甲醇混 合物，1/1)，保持0.2分鐘，在3·5分鐘内至2〇% A、8〇% B，在3.8分鐘内至i〇0% B，保持直至4 15分鐘且在4 3分鐘 時平衡至初始條件直至5·〇分鐘。注射劑體積〇5 藉由 在0.1秒内使用0·08秒之通道間延遲自100掃描至1〇〇〇擷取 136075.doc •131- 200927103 低解析度質譜（四極，SQD) ^毛細管針電壓為3 kv。正電 離模式之進樣錐電壓為20 V且負電離模式為30 v。 方法21 除一般程序外：在來自Agilent之XDB-C18濾筒（1.8 μηι，2.1x30 mm)上在6(TC下以1.〇 mL/min之流速進行逆相 HPLC。所使用之梯度條件為：90% A(0.5 g/L乙酸銨溶 液）、10% B(乙腈/甲醇混合物，"丨），保持〇·2分鐘，在3 5 分鐘内至100% Β，保持直至3.65分鐘且在3 8分鐘時平衡 〇 至初始條件直至5.0分鐘。注射劑體積2μ1。藉由在〇5秒内 使用0.1秒之停留時間自100掃描至1〇〇〇擷取低解析度質譜 (單四極，ZQ偵測器）。毛細管針電壓為3 kv。正電離模式 之進樣錐電壓為20 V及50 V且負電離模式為2〇 v。 方法22 除一般程序外：在來自Agilent之XDB_C18濾筒（Μ μιη，2.1x30 mm)上在6(TC下以1〇 mL/mini流速進行逆相 HPLC。所使用之梯度條件為：9〇% A(〇 5 g/i^酸銨溶 液）、10% B(乙腈/甲醇混合物，ιη)，保持〇2〇分鐘，在 3.5分鐘内至100% B，保持直至3 65分鐘且在38分鐘時平 衡至初始條件直至5.〇分鐘。注射劑體積2 以電噴霧模 式藉由在0.99秒内以0.30為步長及〇1〇分鐘為峰寬自1〇〇掃 描至1000擷取低解析度質譜（單四極，MSD偵測器）。毛細 管針電壓為i.O kV且正及負電離模式之碎片電壓均為= V。 方法23 136075.doc -132- 200927103 除一般程序外：在來自Agilent之XDB-Cl 8攄筒（1.8 μηι，2.1x30 mm)上在60。(：下以1.0 mL/min之流速進行逆相 HPLC。所使用之梯度條件為：90% A(0.5 g/L乙酸録溶 液）、5% B(乙腈）、5% C(曱醇），保持〇.2分鐘，在3.5分鐘 内至5〇% B、50。/。C，保持直至3.65分鐘且在3.8分鐘時平 衡至初始條件直至5.0分鐘。注射劑體積2 μ1。藉由在1.5秒 内使用0.3秒之停留時間自100掃描至750擷取低解析度質 譜（單四極’ Platform偵測器）。毛細管針電壓為3 kv。正 © 電離模式之進樣錐電壓為30 V及70 V且負電離模式為3〇 V。 方法24 除一般程序外：在來自Agilent之XDB-C18濾筒（1.8 μπι ’ 2.1x30 mm)上在60°C下以0.8 mL/min之流速進行逆相 HPLC。所使用之梯度條件為：9〇〇/〇 a(〇.5 g/L乙酸銨溶 液）、10〇/〇 B(乙腈/甲醇混合物，in)，保持0.2分鐘，在3 〇 分鐘内至100% B，保持直至3.15分鐘且在3.3分鐘時平衡 至初始條件直至5.0分鐘。注射劑體積2 μΐ。以電噴霧模式 藉由在0.99秒内以0.30為步長及0·10分鐘為峰寬自ι〇〇掃描 至1 000擷取低解析度質譜（單四極，MSD偵測器）。毛細管 針電壓為1.0 kV且正及負電離模式之碎片電壓均為7〇 V。 136075.doc •133· 200927103 表2 : —些化合物之物理化學資料（nd =未測定到） 化合物編號 熔點(°C) MW(理論） [MH+] RT(min) LCMS方法 1 nd 392 393 5.32 1 2 239 387 388 3.34 1 3 nd 384 385 4.41 1 4 nd 426 427 4.11 1 5 126.8-131 412 413 5.13 1 6 161 344 345 4.73 1 7 nd 392 393 5.08 1 8 201.1 360 361 3.93 1 9 159 368 369 4.28 1 10 nd 378 379 5.01 1 11 181.8 368 369 4.25 1 12 150 330 331 4.39 1 13 nd 408 409 4.03 1 14 194.4 375 376 4.41 1 15 148.2 345 346 4.31 1 16 265 346 347 3.55 1 17 nd 426 427 4.02 1 18 nd 354 355 3.91 1 19 231.4 361 362 4.07 1 20 220 379 380 4.64 1 21 nd 369 370 4.17 1 22 176.4 347 348 3.56 1 23 nd 333 334 3.13 1 24 nd 340 341 3.55 1 25 197.6 372 373 3.92 1 26 nd 316 317 3.98 1 27 nd 398 399 4.74 1 28 128.5 412 413 4.9 1 29 nd 370 371 4.68 1 30 272.1 400 401 3.64 1 31 139.3 402 403 4.45 1 32 >300 452 453 4.80 1 33 186.5 420 421 4.65 2 34 >300 415 416 4.15 1 35 154.8 425 426 4.9 1 36 161.4 410 411 3.8 1 37 156.9 444 445 4.7 1 38 181.2 432 433 3.7 1 39 nd 435 436 4.5 1 40 145 416 417 4.6 1 41 161.1 425 426 5.1 1 42 分解 407 408 5.1 1 43 196 444 445 3.7 1 44 152 416 417 4.9 1 45 nd 432 433 3.9 1 136075.doc -134- 200927103
化合物編號 熔點(°C) ΜΛΥ(理論） [MIT] RT(min) LCMS方法 46 150.2 426 427 4.8 1 47 267 414 415 5.1 1 48 145.4 370 371 5.0 1 49 nd 342 343 4.5 1 50 220.7 411 412 5.2 1,5,6 51 263.1 393 394 4.9 1 52 nd 421 422 4.2 1 53 分解 400 401 4.0 1 54 155.4 442 443 4.1 2 55 分解 373 374 4.0 1 56 分解 401 402 3.7 1 57 nd 469 470 4.3 1 58 212.9 412 413 4.4 2 59 分解 428 429 3.8 1 60 分解 401 402 3.7 1 61 nd 432 433 4.6 1 62 289.8 418 419 3.8 3 63 189.3 451 452 4.3 7 64 213.9 373 374 5.2 1 65 234.7 451 452 4.7 8 66 174.4 421 422 3.8 4 67 227.5 442 443 3.4 4 68 214 402 403 4.4 1 69 nd 432 433 4.4 8 70 分解 420 421 5.0 1 71 195.6 409 410 5.0 1 72 nd 427 428 4.8 1 73 234.1 454 455 4.4 1 74 163 411 412 4.7 1 75 277.2 412 413 4.6 1 76 分解 411 412 4.8 1 77 177.9 411 412 4.6 1 78 176 411 412 4.7 1 79 173.4 409 410 4.6 1 80 174.3 393 394 4.7 1 81 102.7 421 422 4.1 1 82 143.2 451 452 4.4 1 83 分解 437 438 3.0 1 84 nd 419 420 5.2 1 85 分解 405 406 4.8 1 86 nd 423 424 4.1 1 87 分解 393 394 4.7 1 88 nd 357 358 4.7 1 89 161.6 462 463 4.4 1 90 分解 435 436 4.2 1 91 137.5 414 415 3.4 1 92 230.7 434 435 4.3 1 136075.doc -135- 200927103 化合物編號 熔點(。〇 MW(理論） [ΜΗΓ] RT(min) LCMS方法 93 155 414 415 3.6 1 94 202.6 462 463 4.4 1 95 nd 448 449 4.1 2 96 123.7 448 449 4.1 1 97 nd 463 464 3.3 4 98 nd 471 472 4.7 8 99 149.7 443 444 4.6 9 100 205.1 471 472 4.7 8 101 183.1 457 458 4.3 8 102 nd 449 450 3.3 4 103 210.2 449 450 3.1 4 104 nd 463 464 3.5 4 105 nd 390 391 4.5 1 106 nd 374 375 4.2 1 107 分解 384 385 4.8 1 108 分解 404 405 4.9 1 109 分解 393 394 5.1 1 110 分解 420 421 4.2 1 111 nd 400 401 3.4 1 112 174 442 443 3.3 4 113 分解 425 426 4.8 1 114 207.1 425 426 4.7 1 115 198.7 426 427 4.7 1 116 252.5 396 397 4.35 2 117 分解 395 396 4.04 2 118 nd 430 431 4.55 2 119 nd 464 465 4.57 2 120 nd 407 408 4.75 2 121 分解 469 470 4.22 2 122 nd 406 407 2.77 4 123 164.2 435 436 4.63 9 124 nd 451 452 3.07 20 125 分解 434 435 4.17 12
n.d.意謂未測定到。 D.藥理學實例 本發明中提供之化合物為mGluR2之正變構調節劑。該 等化合物似乎藉由結合變構位點而不是麩胺酸結合位點來 加強麩胺酸反應。當存在式⑴化合物時，mGluR2對麩胺 酸濃度之反應增加。預期式（I)化合物藉助於其增強 mGluR2之功能之能力而大體上對該受體產生效應。使用 136075.doc -136- 200927103 下文描述且適於鑑別正變構調節劑且更特定言之，式⑴化 合物之[35S]GTPyS結合檢定法所測試之該等化合物對 mGluR2之特性示於表3中。 [3sS】GTPyS結合檢定 [35S]GTPYS結合檢定為用於研究G蛋白偶聯受體（GPCR) 功能之以功能膜為主之檢定’藉此量測GTP非可水解形式 [35S]GTPyS(標記γ放射35S之鳥苷5'-三磷酸）之併入量。G蛋 白α亞單元催化由鳥苷三磷酸（GTP)交換鳥苷5’-二磷酸 〇 (GDP)且在由激動劑活化GPCR後，即吸收[35S]GTPyS，其 中且不能裂解以繼續交換循環（Harper (1998) Current
Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.)。放射性[35S]GTPyS之吸收量為G蛋白之活性之直接 量度，因此可測定激動劑之活性。mGluR2受體優先與Gai 蛋白偶聯（該方法之優先偶聯），且因此其廣泛用於研究重 組細胞株及組織中之mGluR2受體之受體活化（Schaffhauser 等人，2003 ； Pinkerton 等人，2004 ； Mutel 等人，(1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64 ; Schaffhauser 等 人，（1998) Molecular Pharmacology 53:228-33)。此處吾人 描述使用利用來自經人類mGluR2受體轉染之細胞之膜且 經 Schaffhauser 等人（（2003) Molecular Pharmacology 4:798-8 10)擷用的[35s]GTPyS結合檢定法，以偵測本發明 化合物之正變構調節（PAM)性質。 膜製備 培養CHO細胞至預長滿並用5 丁酸酯刺激24小時， 136075.doc -137- 200927103 之後以PBS洗滌，且隨後藉由刮塗於均質化緩衝液（50 mM Tris-HCl緩衝液，pH 7.4, 4°C)中來收集。使用 ultra-turrax 均質器短暫（1 5 s)均質化溶胞物。在23 5OOxg下離心勻漿1 〇 分鐘且捨棄上清液。將離心塊再懸浮於5 mM Tris-HCl(；pH 7.4)中且再次離心（30 OOOxg ’ 20 min ’ 4°C)。將最終離心 塊再懸浮於50 mM HEPES(pH 7.4)中且在使用前先適當的 等分試樣形式儲存在-8〇°C下。由Bradford方法（Bi〇_Rad US A)以牛血清白蛋白作為標準物確定蛋白濃度。 〇 丨35S]GTPyS結合檢定 使用冷凍膜進行含有人類mGluR2之膜中測試化合物之 mGluR2正變構調節活性的量測，該冷凍膜經解来並短暫 均質化，之後在96孔微量盤中（15微克/檢定孔，30分鐘， 30。〇在具有遞增濃度（〇.3 nM至50 μΜ)之正變構調節劑及 最小預定濃度之麩脍酸（ΡΑΜ檢定）或不添加麩胺酸的檢定
緩衝液（50 mM HEPES ’ pH 7.4 ’ 100 mM Nac卜 3 mM
MgCl2，50 μΜ GDP，l〇 pg/ml皂角普）中預崎育。對於 ® PAM檢定，將膜與EC25濃度之麩胺酸一起預培育，EC25濃 度亦即，產生25%最大反應麩胺酸且根據公開之資料（Pin 等人，（1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294)得出的濃 度。添加[35S]GTPyS(0.1 nM’ f.c.)達成200 μΐ之總反應體 積後，短暫振盪微量盤並再培育以在活化後使[35S]GTPyS 併入（30分鐘，30。〇。藉由使用96孔微量盤細胞收集器 (Filtermate，Perkin-Elrwe1*，USA)經玻璃纖維過遽盤 (Unifilter 96 孔 GF/B 過濾盤 ’ Perkin-Elmer，Downers I36075.doc -138- 200927103
Grove，USA)快速真空過濾微量盤，且隨後用30〇 μ1冰冷 洗滌緩衝液（Na2P04.2H20 10 mM，NaH2P04.H20 10 mM， pH=7.4)洗滌三次使反應停止。隨後風乾過濾器且向各孔 中添加40 μΐ液體閃爍混合物（Microscint-O)，且在96孔閃 爍盤言買取器（Top-Count ’ Perkin-Elmer，USA)中量測膜結 合型[35S]GTPYS。在冷1〇 μΜ GTP存在下確定非特異性 [35S]GTPyS結合。各曲線每數據點使用雙份樣品且在^種 濃度下至少進行一次。 〇 資料分析 使用 Prism GraphPad軟體（Graph Pad Inc，San Diego， US A)生成在添加之EC。之mGluR2激動劑麩胺酸存在下代 表性本發明化合物之濃度-反應曲線以確定正變構調節 (PAM)。將曲線擬合為四參數羅吉斯方程（γ==底部+(頂部_ 底部）/(l + 10A((LogEC50-X)* 坡度）來確定 EC50 值。EC50 為引 起麩胺酸反應之最大增效作用之一半的化合物濃度。此藉 由自不存在正變構調節劑之情況下麩胺酸之反應中減去存 在完全飽和濃度之正變構調節劑之情況下的麩胺酸最大反 應來計算。隨後計算產生一半最大效應之濃度作為EC50。 表3:本發明化合物之藥理學資料 化合物編號 GTPyS-hR2 PAM pECso 1 6.29 2 6.07 3 6.91 4 6.16 5 6.97 6 6.81 7 6.75 136075.doc •139- 200927103
化合物編號 GTPyS-hR2 PAM pECso 8 6.50 9 6.50 10 6.40 11 6.37 12 6.30 13 6.23 14 6.19 15 6.01 16 6.00 17 5.95 18 5.88 19 5.64 20 n.c. 21 n.c. 22 n.c. 23 n.c. 24 n.c. 25 n.c. 26 n.c. 27 6.53 28 6.88 29 6.11 30 6.38 31 7.09 32 7.09 33 7.21 34 6.35 35 6.22 36 n.c. 37 5.52 38 n.c. 39 5.86 40 5.89 41 6.36 42 6.25 43 n.c. 44 6.49 45 n.c. 46 5.76 47 6.64 48 7.03 49 6.17 50 6.71 51 6.80 52 6.56 53 5.87 54 6.62 55 5.96 136075.doc -140- 200927103
化合物編號 GTPyS-hR2 PAM pECso 56 6.19 57 6.32 58 7.01 59 6.43 60 6.28 61 7.43 62 6.78 63 6.41 64 5.81 65 6.75 66 6.55 67 6.84 68 7.03 69 8.01 70 6.57 71 6.74 72 6.67 73 5.98 74 6.77 75 6.43 76 6.57 77 6.98 78 6.66 79 6.59 80 6.73 81 6.28 82 7.35 83 6.17 84 6.52 85 6.12 86 5.50 87 6.51 88 6.35 89 6.56 90 6.17 91 5.95 92 6.15 93 5.87 94 6.76 95 6.73 96 6.53 97 6.22 98 6.31 99 6.20 100 6.90 101 6.81 102 6.07 103 6.03 136075.doc -141- 200927103 化合物編號 GTPyS-hR2 PAM pECsft 104 ^98 ~~— 105 6^85~ 106 52 ~~~ 107 ~ 6^63 108 Γ 6.34 - 109 6^6 ~ ~ 110 5.67 111 ~ 5^98 112 — 617 -- 113 ~ 6ΙΪ ~- 114 05 115 6^67 116 6J6 ~ — 117 6^6 ~~~ 118 7^20 ~ 119 λ24 ~ 120 6.80 ' 121 ~ Ϊ68 一 122 6^26 123 n.c. 124 ' 6J _ 125 ~ 5?75 n.c.意謂不能計算之EC5〇。
在濃度_反應曲線不達到平線區水準之情況下不叶算 Ε〇5〇值。根據定義，化合物之ECso值為達到化合物達到最 大反應之50%所需的濃度。 ❹ 所有化合物均在預定ECU濃度之mGluR2激動劑麵胺酸 存在下測試來確定正變構調節（GTPYS-PAM) 〇所展示之值 為來自至少一個實驗之11-濃度反應曲線之雙份值的平均 值。除第20至26號化合物（其最大反應不可獲得）以外之所 有化合物展示超過5.0之自5·6(弱活性）至7.2(極高活性）之 pECw值。估算單一實驗之pECw值之測定誤差為約〇 3對數 單位。 E.组合物實例 136075.doc •142· 200927103 如在所有該等實例中所使用之"活性成分"係指式⑴最終 化合物、其醫藥學上可接受之鹽、其溶劑合物及其立體化 學異構形式。 本發明調配物之配方之典型實例如下： 1.錠劑 活性成分 5至 50 mg 磷酸二鈣 20 mg 乳糖 30 mg 滑石 10 mg 硬脂酸鎂 5 mg 馬鈐薯澱粉 補足200 i ❹ 在該實例中，活性成分可用相同量之任何本發明化合物 代替，尤其相同量之任何例示性化合物。 2·懸浮液
製備水性懸浮液用於經口投藥，以致每1毫升含有1至5 mg—種活性化合物、50 mg羧基曱基纖維素鈉、1 mg苯甲 酸鈉、500 mg山梨糖醇及補足1 ml之水。 3. 注射劑 藉由擾拌1 · 5重量％之本發明活性成分於10體積％之於水 中之丙二醇中來製備非經腸組合物。 4. 軟膏 活性成分 5至1000 mg 硬脂醇 3 g 羊毛脂 5 g 136075.doc -143- 200927103 白凡士林（White petroleum) 15 g 水 補足100 g 在該實例中，活性成分可用相同量之任何本發明化合物 代替，尤其相同量之任何例示性化合物。 此項技術者 變化。 合理的變化不視為脫離本發明之範疇。熟習 將顯而易見，所描述之本發明可在多方面進行 ❹ 136075.doc 144-

Claims (1)

  1. 200927103 十、申請專利範圍： 1. 一種化合物，其具有式（1):
    或其立體化學異構形式，其中
    以為C,·6烷基；C3-6環烷基；三氟甲基；經以下各基團取 代之C丨-3烧基：三氟甲基、2,2,2_三氟乙氧基、c3 7環烧 基、苯基或經C,·3烷基、Cl·3烷氧基、氰基、鹵基、三氣 曱基或三氟甲氧基取代之苯基；苯基；經1或2個選自由 C丨·3烧基、Cu烷氧基、氡基、鹵基、三氟曱基及三氟甲 氧基組成之群之取代基取代之苯基；或4_四氫派味基； R為氰基、鹵基、三氟曱基、Cl_3烷基或環丙基； R3為式（a)或（b)或（c)或（d)之基團：
    R4為氫；羥基C3_6環燒基；吡啶基；經一或兩個Cl3烷基 取代之吡啶基；嘧啶基；經一或兩個Ci 3烷基取代之嘧 136075.doc 200927103 啶基；苯基；經1或2個選自由以下各基團組成之群之 代基取代之苯基：齒基、Cw烷基、羥基Cw烷基、單。 多鹵基Cw烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、Ci 3烷氧基 Cw烷基、Cw烷氧基、單或多鹵基_Ci 3烷氧基 1 ·3規 基羰基、單及二（Cw烷基）胺基及嗎啉基；或與兩個相鄰 取代基一起形成下式二價基團之苯基： N=CH-NH- ⑷， CH=CH-NH- (f)，或 0-CH2-CH2-NH- (g)； R5為氫、氟、羥基、羥基Ci·3烧基、經基Cu燒氧基、說 Cl·3烧基、氟C!.3烧氧基、嗎琳基或氱基； X為C或N，在此情況下，R5表示N上之電子對；或 R4-X-R5表示式（h)或（i)或⑴之基團：
    q為1或2 ; R為C 1 _3烧基；C3-6環炫基；經基C2-4炫基；（C3-6環規 基）Cu烷基；苯基；吡啶基；或經1或2個選自由以下各 基團組成之群之取代基取代之苯基或°比啶基：_基、Cu3 烷基、C!_3烷氧基、羥基C!-3烷基、三氟曱基及（CH2)m- 136075.doc -2- 200927103 C02H，其中 m=〇、;或 R6為式（k)之環狀基團：
    P為1或2 ; ❹
    Z為Ο、CH^CR9(〇H)，R9為氫或Cl.3院基；或 R8及R9形成基團-ch2-ch2-; R為氫、鹵基或三氟甲基； Y 為共價鍵、〇、NH、S、SO、S02、C(OH)(CH3) -CH2-0-、_〇-CH2-、CHF 或 CF2 ;或 口比 R6-y為視情況經羥基或羥基(：1-3烷基取代之嗎啉基、 洛°定基或派咬基；且 A為〇或NH ; 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 如請求項1之化合物’其具有式（1):
    或其立體化學異構形式，其中 取代之C,.3烷 以為匚“烷基；三氟曱基；經以下各基團 136075.doc 200927103 基：三氟甲基、2,2,2-三氟乙氧基、C37環烷基、苯基或 、垄鹵基、二氟曱基或三氟曱氧基取代之苯基；苯基；經 鹵基、三氟曱基或三氟曱氧基取代之苯基；或4-四氫哌 喃基；
    ^為氰基、齒基、三氣曱基、心烧基或環丙基； R3為式（a)或（b)之基團：
    R為氫；吼咬基；嘧啶基；經一或兩個Ci 3烷基取代之 嘧啶基；苯基；經1或2個選自由以下各基困組成之群之 取代基取代之苯基：函基、Cl 3烷基、羥基Ci 3烷基、多 鹵基C!·3烷基、氰基、羥基、胺基、羧基、Cl3烷氧基 Cl」烧基、c〗_3烷氧基、多鹵基(^_3烷氧基、Cw烷基羰 基、單及二（ci-3烷基）胺基及嗎啉基；或與兩個相鄰取代 基一起形成下式二價基團之苯基： Ο N=CH-NH- (e)， CH=CH-NH- (f)，或 0-CH2-CH2-NH- (g)； R為風、氟l、經基、經基Cl ·3烧基、經基Cl _3燒氧基、氟 Cj-3烷基、氟Cw烷氧基或氰基； X為C或N ’在此情況下，R5表示N上之電子對； η為0或1 ; R6為苯基；吡啶基；或經1或2個選自由以下各基團組成 136075.doc -4- 200927103 之群之取代基取代之苯基或„比啶基：鹵基、Cm烷基、 Cu烧氧基、三氟曱基及（CH2)m_c〇2H，其中m=〇、i或 2 ;或 R6為式（k)之環狀基團：
    3.
    其中R8為氫、C丨.3烷基、Cl_3烷氧基、羥基c丨·3烷基; Ρ為1或2 ; 2為0或CR'oh)，其中r9為氫或。丨3烷基；或 R8及R9形成基團_CH2-CH2-; 7 R為氫、鹵基或三氟甲基； Y為共價鍵、Ο、NH、S、SO、S〇dCF2 ;或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 如請求項1之化合物或其立體化學異構形式，其中 R為c丨_6烷基；三氟甲基；經三氟甲基或苯基取代之Ci 炫基；或苯基； R為氰基或卤基； R為式（a)或（b)之基團：
    R為嘧啶基；經一或兩個Ci·3烷基取代之嘧啶基；笨 基，經1或2個選自由自基、多函基(：1 3烷基組成之群之 136075.doc 200927103 取代基取代之苯基； R5為氫或經基； X為C或N ’在此情況下，R5表示N上之電子對； η為0或1 ; R6為經1或2個選自*<^.3烷基組成之群之取代基取代之 吡啶基； R7為氫或_基； Υ為〇 ;或 © 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 4.如請求項1之化合物，其中 R1為甲基；乙基、1-丙基、三氟曱基；2,2,2_三氟乙基、 4,4,4-三氟丁基、苯基甲基或苯基； R2為氰基；
    R3為式（a)或（b)之基團：
    R為嘧啶基；經一或兩個Cl 3烷基取代之嘧啶基；笨 基；經1或2個選自由氟、氣及三氟甲基組成之群之取代 基取代之苯基； R5為氫或羥基； X為C或N，在此情況下，R5表示N上之電子對； π為0或1 ; R6為經〗或2個選自由甲基組成之群之取代基取代之吡啶 136075.doc 200927103 基； R7為氫、氟或氣； Y為0 ;或 其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 5. —種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項丄 任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。4中 6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其用作藥物。 ❹ 7_ —種如請求項丨至4中任一項之化合物或如請求項$之醫 藥組合物之用途，其用於製造治療或預防包括人類之哺 乳動物之病狀之藥物，該病狀之治療或預防受 變構調節劑之神經調節效應影響或促進。 8·如請求項1至4中任一項之化合物或如請求項5之醫藥組 合物之用途，其用於製造治療或預防選自以下各病之群 之中樞神經系統病症的藥物：焦慮症、精神病症、人格 異常、物質相關病症、進食障礙、情感障礙、偏頭痛、 癲癇症或痙攣性病症、童年障礙、認知病症、神經退化 症、神經毒性及局部缺血。 9·:清求項8之用途，其中該中枢神經系統病症為選自廣 場灌症廣泛性焦慮症（Gad)、強追症（〇CD)、恐慌 症:外傷後壓力病症（PTSD)、社交恐懼症及其他恐^症 之群之焦慮症。 1〇·如請求項8之料，其中該中樞神㈣統病症為選自精 神分裂症、妄想症、分裂情感性精神障礙、精神分裂症 樣病症及物質誘發精神病症之群之精神病症。 136075.doc 200927103 11. 12. Ο 13. 14. 15. 16. ❹ 17. 18. 如請求項8之用途，其中該中樞神經系統病症為選自強 迫性人格異常及精神分裂症、精神分裂症型障礙之群之 人格異常。 如叫求項8之用途，其中該中樞神經系統病症為選自酒 精濫用、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷精神錯亂、酒 精誘發精神病症、安非他命依賴、安非他命戒斷、古柯 鹼依賴、古柯鹼戒斷、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、類鴉 片依賴及類鴉片戒斷之群之物質相關病症。 如請求項8之用途，其中該中樞神經系統病症為選自神 經性厭食症及神經性貪食症之群之進食障礙。 如凊求項8之用途’其中該中樞神經系、統病症為選自雙 極性病症（I及Π)、循環性精神病症、抑鬱症、精神抑繫 症往重度㈣症及物質誘發情感障礙之群之情感障礙/ ::求項8之用途’其中該中樞神經系統病症為偏頭 =3 8之用途，其中該中樞神經系統病症為選自/ 痛性二Γ癲痛症、廣泛性痙擎性癲痛症、小輪 損之::=、大發作痛痛性持續狀態、有或無意心 及痛C、嬰兒㈣症、部分性痛痛持咖 如^ 他形式之群之癲癇症或痙攣性病症。 症：項8之用途’其中該童年障礙為注意力不足/過！ Si項=途’其中該中樞神經系統病症為選㈣ 物質绣發持續精神錯I、癡呆、由抓疾病戶 136075.doc 200927103 致之礙呆、由亨廷頓舞蹈病（Huntington's disease)所致之 癡呆、由帕金森氏病（Parkinsons disease)所致之癡呆、 阿茲海默型（Alzheimer's type)癡呆、物質誘發持續癡呆 及輕度認知障礙之群之認知病症。 其中該令樞神經系統病症選自焦慮 19. 如請求項8之用途 ， 1——'W V肌句 症精神为裂症、偏頭痛、抑營症及痛痛症之群。 20. 如請求項1至4中休—, Α 正位激動劑組合用Γ二合物之用途’其―2之 任-項之病狀的藥物 療或預防如請求項7至19中
    136075.doc 200927103 七、指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    ❹ 136075.doc
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