TW200911302A - Pharmaceutical solutions - Google Patents

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200911302 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於適用於口服之醫藥溶液，其包含P_L_胸苷/ 2 -去氧-L-胸苷（喜必服（teibivudine))、醫藥學上合適之溶 劑系統、一或多種味覺強化/遮味劑、防腐劑系統，及適 用於使藥品穩定與防腐之緩衝系統。本申請案主張2〇〇7年 7月12曰申請之Ep申請案第〇7112381 4號之優先權，因此 其内容以引用之方式全部併入本文中。 【先前技術】 在 Co// CzeM C/zew Comm⑽，第 37卷，第 4072 頁（1972)/ ·/ C/^m，35，第 4214ff頁（1992)中對 β-L-胸苷/2，_去氧_ L-胸苷（喜必服（telbivudine))進行描述。此外，在美國專利 第6,395,716號中描述β-L—胸苷/2ι_去氧_L_胸苷（喜必服 (telbivudine))用於治療B型肝炎病毒（HBV)的用途。 為向小兒族群、具有吞咽困難之個人或腎臟受損之個體 投與，因此存在一種對口服喜必服溶液之需求。 美國專利申請公開案第2002193438號中揭示一種適用於 阿立哌唑（aripiprazole)之口服溶液。然而，該等口服溶液 係用於製備微洛之抗精神分裂（anti_schiZ〇phrenic)化合物 且3有乳酸、乙酸或酒石酸（tartjc acid)。國際申請公開案 第wo 號提供一種包含加蘭他敏（gaiantamine)於 非緩衝水溶液中之口服溶液。然而，隨著時間與儲存條件 之變化，非緩衝水溶液將不會確保維持所要之？^1值，這對 於保持口服溶液防腐提出挑戰。此外，為製備口服喜必服 13I959.doc 200911302 調配物需要克服苦s之味覺、溶液穩定性及微生物生長之 難題。本文所揭*之内容出人意料意外地發現特定之㈣ 劑系統，香料類型與濃度，及溶液pH值可提供—種具有令 人愉快之味覺、穩定且微生物生長緩慢之口服喜必服: 液0 【發明内容】 本文中提供-種口服溶液，其包含有效劑量之喜必服或 其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該溶液包含醫 藥學上合適之溶劑系統、至少一種味覺強化/遮味劑、防 腐劑系統，及緩衝系統。在另一實施例中，該味覺強化/ 遮味劑能夠遮蔽喜必服之苦味。 在上述一些實施例中，該口服溶液包含至多2〇 50 mg/mL喜必服。 在上述一些實施例中，該防腐劑系統為對羥基苯曱酸酯 或其相應鹽，山梨酸或其相應鹽，或苯甲酸或其相應鹽， 較佳為對.基苯曱酸鹽或苯甲酸。

在上述一些實施例中’該防腐劑系統之濃度範圍為〇 J mg/mL至 2.5 mg/mL。 在上述一些實施例中，該口服溶液係經1 N氫氧化納將 緩衝至約3至約5之pH值範圍内’例如緩衝至pH值約4.0。 本文中亦提供一種口服溶液，其包含20 mg/mL喜必服或 其醫藥學上可接受之鹽、1.5 mg/mL苯曱酸、〇.2 mg/mL糖 精納、1 .〇 mg/mL百香果、水及9.6 mg/mL無水檸檬酸。 本文中亦提供一種口服溶液’其包含20 mg/mL喜必服或 131959.doc 200911302 其醫藥學上可接受之鹽、K5 „^/„^苯甲酸、0.2 11^/11^糖 精納、1.0 mg/mL百香果 '水及9.6 mg/mL無水檸檬酸，其 pH值為約4.0。 本文亦提供一種用上述實施例之口服溶液治療個人之方 法。一些實施例中，該個人係選自由小兒族群、具有吞咽 困難之個人及腎臟受損之個體組成之群。 【實施方式】

在開發口服喜必服調配物期間，發現很難得到一種防腐 系統，舉例而言該溶液之pH值必須使所選擇之防腐劑具有 活性。的確，並非所有防腐劑在口服可接受之pHi下均可 提供足夠之防腐作用，尤其係針對黴菌類與酵母菌類（黑魏黴[Aspergillus niger、與台色念沬 n(Candida 之防腐作用。然而 令人驚奇地是使用一種pH值約4之含

有笨甲酸之系統’可同時達到防腐及藥品穩定之效果。 在2至9之pH值範圍内研究在5〇。古、四 凡牡〕u t冋,皿下吾必服在預調配 期間之穩定性。經證實斜於藥輪游> π釕於糸物穩定性而言，亦即從檢定 及胸嘧啶（降解產物）含量來看 9(例如pH值範圍為約4至9)。由 中微生物生長緩慢與否，所以σ 參數。 ’最佳pH值範圍為約3至 於pH值影響儲存期間溶液 服溶液之pH值為高度相關 、— 5月I初朋間，存在的難題為在保持喜 必服藥品穩定性之同時將香料人 于晋枓合併入口服溶液中。具體而 言，為遮蔽服用喜必服後之微 味見而向口服ί谷液中添加 香料。有必要識別出不干擾喜必 服樂。〇之可溶性香料。此 131959.doc 200911302 外，為得到澄清之喜必服藥品溶液，應以完全混溶/溶解 於藥品調配物中之濃度來使用該香料。 因此，本發明提供一種適用於口服之醫藥溶液，其包括 喜必服、醫藥學上合適之溶劑系統、—或多種味覺強化/ 遮味劑、防腐劑系統，及適用於同時使藥品穩定與防腐之 緩衝系統，亦即其中該溶液之pH值為約3至5，例如為約4 至5。在一實施例中，口服溶液之pH值為4 〇+/_〇.5。 〇 、本文所揭示之口服調配物中喜必服藥物之最高濃度範圍 為至多50 mg/mL。在一實施例中，在最終口服溶液中喜必 服藥物濃度為20 mg/mL。 可以0.1 mg/mL至2.5 mg/mL範圍内之濃度使用本文中所 揭示之口服調配物之防腐劑系統，諸如對羥基苯曱酸酯 (諸如包括但不限於對經基苯甲酸丁醋、對經基苯甲酸甲 自旨及對羥基苯甲酸丙醋)及其鹽，山梨酸及鹽，苯甲酸及 鹽。 υ 味覺強化/遮味劑可為濃度在〇观至〇.5%範圍内之甜味 劑諸士糖精鈉、阿斯巴甜糖（aspartame)及/或可溶香料， 諸如來自 Firmenich SA (Rue de ia Berg〜7, ch i2i7 . Meynn 2 ’瑞士）之百香果、草莓、櫻桃香料。在一實施例 . 中，調味品濃度以於或低於0.1%。在另-實施例中，使 用1 mg/mL百香果調味料。 緩衝系統可為諸如可將溶液緩衝至約4至5之pH值範圍内 ⑴如β4+/ 之#檬酸鹽緩衝液或構酸鹽緩衝液。棒樣 酸提供酸性ΡΗ值之穩定且與口服賦形劑相容之緩衝系統。 !31959.doc 200911302 檸檬酸亦提供潛在風味強化之作用及與（例如）來源於玻璃 包裝之重金屬離子聲合之作用。 醫藥學上合適之溶劑系統可為水、山梨糖醇糖漿或乙 醇。在對羥基苯甲酸酯防腐劑系統之情況中，合適之溶劑 糸統可包括（例如）丙二醇。 實例1-例示性口服調配物

將藥物溶解並穩定於經緩衝、防腐且變甜之含水系統 中°根據藥典程序（例如歐洲藥典）之步驟進行防腐效能測 試（PET)。表1與2中展示結果與調配物。 表1(調配物與PET—般結果） 調配物 組分 46-1 46-2 172-2 50-1 50-2 175-1 175-2 LDT600A 20 mg 20 mg 20 m, · 20 mg 20 mg 20 mg ?.0ηΨ 20 mg 對羥基苯曱酸甲酯 1.0 mg 1.0 mg 對羥基苯甲酸甲酯鈉 1.0 1.0 mg 對羥基苯甲酸丙酯 0.2 mg 0.2 mg 對羥基苯曱酸丙酯鈉 0-2 mg 0.2 笨甲酸 1.5 mg 1.5 mg 2.0 mg 2.0 mg 丙二醇 25 mg 25 mg . - 糖精鈉 0.2 mg 1 ^ ^ yt 0.2 mg C? 0.2 mg 0.2 mg 0.2 mg 0.2 mg 阿斯巴甜糖 0.2 mg - i : 0.2 mg 榉檬酸a緩衝液 50 mM, pH 4.0 添加到 1 mL, 奮1::1: 诗.参:縛+!+.+:; .:..ΐ 添加到 檸檬酸鹽緩衝液 50 mM，pH 5·0 添加到 1 mL 添加到 1 mL 添加到 1 mL . 添加到 1 mL 榉檬酸鹽緩衝液 50 mM, pH 6.0 添加到1 |mL 添加到 1 mL 丨 ! “ < .. . PET 未達到 未達到 達到:. 達到 未達到 未達到 達到 未達到 131959.doc 200911302 表2(調配物舆PET特異性結果）

-个,曰夂防屙糸統宁調節pH值 對喜必服的重要性。微生物限值測試資料顯示，在pH值大 於約5時，經苯甲酸防腐之口服喜必服調配物中確實存在 微生物生長。因此防腐劑苯甲酸在口服喜必服溶液中於pH 值為約4時（尤其係針對真菌類之生長）最有效。 Γ 實例2-經調味之口服調配物實例 Ο 將喜必服藥物溶解且穩定於經緩衝、防腐且調味之含水 系統中。在表3中展示—種使用苯甲酸作為單—防腐劑之 經調味之喜必服口服溶液之最終組合物。雖然僅使用單— 防腐劑’該調配物出人意料地具有至少24個月之保存期 限。而且隨著時間之推移僅觀察到表3之喜必服調配物中 之苯甲酸很少減少及藥物很少降解成胸嘧啶。& 了在保持 長期穩定性之同時亦降低在諸如小兒族群巾出現任何有宏 反應之可能性’選擇K5 mg/mL苯曱酸。表3之溶液有效二 對大腸桿菌（兄⑽）、綠膿桿菌（P.知咖_)、黑麵徵 I31959.doc • 10· 200911302 (i TWyr)及白色念珠菌（C.防腐。此外，百香果 香料在表3之喜必服調配物中保持穩定且所有經調味之溶 液（亦即櫻桃、草莓與百香果）均通過pET測試。然而，當 使用草莓香料代替百香果香料時，在5〇t下該草莓香料之 組分經過4週降解。因此認為表3之溶液具有遮蔽味覺、穩 定藥物、針對多種有機體防腐及較長保存期限之均衡特 性，而最符合要求。苯甲酸調配物亦具有接近於水之密 度，使該溶液易於與（尤其在小兒族群之情況中）投藥所需 要之飲料混合。 表3

有趣的是在加速條件下在含有20 mg/mL喜必服，兩種對 羥基苯曱酸酯防腐劑（對羥基苯甲酸甲酯與對羥基苯甲酸 〇 丙酯），防腐劑山梨酸鉀（適用於針對潛在真菌與酵母菌生 長）及草莓調味料之經調味口服溶液中，山梨酸出現顯著 且出人意外之減少（亦即50°c下經過4週後減少至約72%)。 同樣經調味之包含百香果香料之口服對羥基苯曱酸酯調配 物在50 C經過4週後顯示出較好之山梨酸檢定結果（約 90 /〇)然而，由於對羥基苯甲酸酯經調味之溶液在山梨酸 檢定中之出人意外之較差表現，需要—種以上對經基苯甲 131959.doc 200911302 會出現對羥基苯曱酸酯有害反 良味覺’因而表3之單一防腐 酸酯防腐劑，在個體中可能 應，及對經基笨甲酸醋之不 劑苯曱酸溶液為更優良之調配物。 實例3-製備口服調配物

將最少量之水加熱至60至70t，及繼而添加苯曱酸且攪 動直至完全溶解。將該苯甲酸溶液冷卻至室溫及繼而添加 各個組分且授動直至完全溶解。接著使用氫氧化鈉將阳值 調節至約3至5。最後，用水將最終體積調節至目標體積。 在上文中，藉由mg/mL醫藥組合物表示之實例丨與二中 使用之成分量陳列於表1與3中。 所 131959.doc 12·

Claims (1)

1. 200911302 十、申請專利範圍： 1種口服溶液，其包含有效劑量之喜必服(tel —或 其醫藥學上可接受之鹽。 2.3求項1之口服溶液，其進-步包含醫藥學上合適之 冷J系統、至少—種味覺強化/遮味劑、防腐劑系統及緩 衝系統。 3. 如明求項2之口服溶液，其中該味覺強化/遮味劑能夠遮 蔽喜必服之苦味。 4. 如呀求項1至3中任_項之σ服溶液，其中該口 m & 含至多50 mg/mL喜必服。 5. 如清求項1至3中任一項之口服溶液，其中該口服溶液包 含至多20 mg/mL喜必服。 6. :請求項2或3之口服溶液，λ中該防腐劑系統為對經基 苯曱酸酯或其相應鹽’山梨酸或其相應鹽，或苯曱酸或 其相應鹽。 7. 如請求項2或3之口服溶液，其中該防腐劑系統之濃度範 圍為 〇· 1 mg/mL至 2.5 mg/mL。 8. —種口服溶液，其包含2〇 11^/1111喜必服或其醫藥學上可 接受之鹽、1.5 mg/mL苯甲酸、〇.2 mg/mL糖精鈉、】〇 mg/rnL百香果、水及9.6 mg/mL之無水檸檬酸。 9. 如請求項8之口服溶液，其中該口服溶液係經丨n氫氧化 鈉緩衝至約3至約5之pH值範圍内。 10. 如請求項6之口服溶液’其中該防腐劑系統為對羥基苯 131959.doc 200911302 11.如叫求項6之口服溶液其中該防腐劑系統為笨甲酸。 12’如明求項9之口服溶液，其中該口服溶液係經緩衝至PR • 口服溶液’其包含20 mg/mL喜必福或其醫藥學上可 接受之鹽、1.5 mg/mL苯甲酸、0.2 mg/mL糖精鈉、1 〇 mg/mL百香果、水及9·ό mg/mL無水檸檬酸，其或 約4.0。 值為 14. -種如請求項i至13中* 一項之口服溶液之用途， 於製造用於治療個人之藥劑。 ’、 15. 如凊求項14之料，其中該個人係選自由小兒埃群、且 有吞因困難之個人及腎臟受損之個體組成之群。 八 131959.doc 200911302 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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