RU2493826C2 - Пероральные фармацевтические растворы, содержащие телбивудин - Google Patents
Пероральные фармацевтические растворы, содержащие телбивудин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2493826C2 RU2493826C2 RU2010104395/15A RU2010104395A RU2493826C2 RU 2493826 C2 RU2493826 C2 RU 2493826C2 RU 2010104395/15 A RU2010104395/15 A RU 2010104395/15A RU 2010104395 A RU2010104395 A RU 2010104395A RU 2493826 C2 RU2493826 C2 RU 2493826C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- oral
- telbivudine
- acc
- sodium
- Prior art date
Links
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims description 24
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 22
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 22
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 244000288157 Passiflora edulis Species 0.000 claims description 15
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 claims description 12
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 10
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 claims description 5
- PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 PESXGULMKCKJCC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M sodium;4-propoxycarbonylphenolate Chemical compound [Na+].CCCOC(=O)C1=CC=C([O-])C=C1 IXMINYBUNCWGER-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229960003476 methylparaben sodium Drugs 0.000 claims 1
- 229960005359 propylparaben sodium Drugs 0.000 claims 1
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 238000004321 preservation Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 9
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000220223 Fragaria Species 0.000 description 5
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 5
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 5
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 229940105615 telbivudine oral solution Drugs 0.000 description 3
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002932 anti-schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072100 aripiprazole oral solution Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008008 oral excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим растворам, пригодным для перорального введения, имеющим рН в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 5, включающим 20-50 мг/мл β-L-тимидин/2′-дезокси-L-тимидина (телбивудина) или его фармацевтически приемлемую соль, сахарин натрия, по меньшей мере один агент, улучшающий вкус/маскирующий неприятный вкус, систему консервантов и систему буферных веществ, пригодную для обеспечения как стабильности, так и консервации лекарственного средства. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим растворам, пригодным для перорального введения, включающим β-L-тимидин/2′-дезокси-L-тимидин (телбивудин), фармацевтически пригодную систему растворителей, один или более улучшающих вкус/маскирующих неприятный вкус агентов, систему консервантов и систему буферных веществ, которые обеспечивают как стабильность, так и консервацию лекарственного средства. В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с заявкой ЕР №07112381.4, поданной 12 июля 2007 года, которая в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Предпосылки создания настоящего изобретения
(β-L-Тимидин/2′-дезокси-L-тимидин (телбивудин) описан в статьях Coll. Czech. Chem. Commun., т.37, с.4072 (1972) / J. Med. Chem., 35, с.4214ff(1992).
Кроме того, применение β-L-тимидин/2′-дезокси-L-тимидина, телбивудина, для лечения вируса гепатита В (ВГВ) описано в патенте US №6395716.
Пероральный раствор телбивудина предназначен для введения детям, пациентам с затрудненным глотанием или с нарушением почечной функции.
Пероральный раствор арипипразола описан в заявке US №2002193438. Однако, указанные пероральные растворы предназначены для получения умеренно растворимого противошизофренического агента и содержат молочную кислоту, уксусную кислоту или винную кислоту. В заявке WO 01/30318 описан пероральный раствор, включающий галантамин в небуферном водном растворе. Однако, при применении небуферного водного раствора существует вероятность того, что в течение времени и при хранении не сохраняется требуемое значение рН раствора, при котором не снижается способность перорального раствора к консервации. Кроме того, при разработке перорального состава телбивудина следует учитывать проблемы горького вкуса, стабильности раствора и роста микроорганизмов. В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что при использовании определенных систем консервантов, типов ароматических добавок и концентраций, а также определенного значения рН раствора можно получить пероральный раствор телбивудина с приятным вкусом, стабильностью, характеризующийся замедленным ростом микроорганизмов.
Краткое изложение сущности настоящего изобретения
В настоящем изобретении предлагается пероральный раствор, включающий эффективное количество телбивудина или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах, раствор включает фармацевтически пригодную систему растворителей, по крайней мере один улучшающий вкус/маскирующий неприятный вкус агент, систему консервантов и систему буферных веществ. В другом варианте, улучшающий вкус/маскирующий неприятный вкус, агент маскирует горький вкус телбивудина.
В некоторых указанных выше вариантах пероральный раствор включает вплоть до 20 мг/мл или 50 мг/мл телбивудина.
В других указанных выше вариантах система консервантов включает парабен или его соответствующую соль, сорбиновую кислоту или ее соответствующие соли, или бензойную кислоту или ее соответствующие соли, предпочтительно соль парабена или бензойную кислоту.
В некоторых указанных выше вариантах, концентрация системы консервантов находится в диапазоне от 0,1 до 2,5 мг/мл.
В других указанных выше вариантах пероральный раствор содержит в качестве буферного вещества 1 н. гидроксид натрия и значение рН указанного раствора находится в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 5, например значение рН составляет приблизительно 4,0.
В настоящем изобретении предлагается также пероральный раствор, включающий 20 мг/мл телбивудина или его фармацевтически приемлемой соли, 1,5 мг/мл бензойной кислоты, 0,2 мг/мл сахарина натрия, 1,0 мг/мл ароматизатора маракуйя, воду и 9,6 мг/мл безводной лимонной кислоты.
Настоящее изобретение также относится к пероральному раствору, включающему 20 мг/мл телбивудина или его фармацевтически приемлемой соли, 1,5 мг/мл бензойной кислоты, 0,2 мг/мл сахарина натрия, 1,0 мг/мл ароматизатора маракуйя, воду и 9,6 мг/мл безводной лимонной кислоты, рН составляет приблизительно 4,0.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения субъекта пероральными растворами по указанным выше вариантам. В некоторых вариантах субъекта выбирают из группы, включающей детей, пациентов с затрудненным глотанием и субъектов с нарушениями почечной функции.
Подробное описание настоящего изобретения
В процессе разработки пероральных составов телбивудина было установлено, что возникают проблемы с системой консервантов, например, значение рН раствора должно обеспечивать активность выбранного консерванта. В действительности не все консерванты обеспечивают достаточную консервацию при значениях рН, приемлемых для перорального введения, прежде всего консерванты против плесени и дрожжей (Aspergillus niger и Candida albicans). Однако неожиданно было установлено, что если система содержит бензойную кислоту при значении рН приблизительно 4, то она может обеспечивать как консервацию, так и стабильность лекарственного средства.
В процессе разработки предварительного состава исследовали стабильность телбивудина в диапазоне рН от 2 до 9 при повышенной температуре 50°С. По данным анализа и содержания тимина (продукта деградации) было установлено, что оптимальная стабильность лекарственного средства достигается в диапазоне рН приблизительно от 3 до 9 (например, при значении рН приблизительно от 4 до 9). Значение рН перорального раствора является очень важным параметром из-за влияния рН на замедление роста микроорганизмов в растворе при хранении.
В процессе разработки пероральных составов телбивудина возникают проблемы при поддержании стабильности лекарственного продукта телбивудина и при введении ароматизатора в пероральный раствор. Более подробно, в пероральный раствор добавляют ароматизатор для маскирования слабо-горького вкуса телбивудина. При этом необходимо выбрать такой растворимый ароматизатор, который не оказывает отрицательного действия на лекарственный продукт, телбивудин. Кроме того, для получения прозрачного раствора лекарственного средства, телбивудина, ароматизатор необходимо использовать в концентрации, при которой он полностью смешивается с лекарственным составом или растворяется в нем.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическому раствору, пригодному для перорального введения, включающему телбивудин, фармацевтически пригодную систему растворителей, один или более улучшающих вкус/маскирующих неприятный вкус агентов, систему консервантов и систему буферных веществ, пригодную для обеспечения как стабильности, так и способности к консервации лекарственного средства, т.е. рН указанного раствора составляет приблизительно от 3 до 5, например, приблизительно от 4 до 5. В одном варианте значение рН перорального раствора составляет 4,0+/-0,5.
Максимальная концентрация лекарственного средства, телбивудина, в пероральных составах по настоящему изобретению составляет 50 мг/мл. В одном варианте концентрация лекарственного средства, телбивудина, в конечном пероральном растворе составляет 20 мг/мл.
Систему консервантов пероральных составов по настоящему изобретению, например, парабены (например, включая, но не ограничиваясь только ими, бутилпарабен, метилпарабен и пропилпарабен) и их соли, сорбиновую кислоту и ее соли, бензойную кислота и ее соли, можно использовать в концентрации от 0,1 до 2,5 мг/мл.
К агентам, усиливающим вкус/маскирующим неприятный вкус, относятся подсластители, например, сахарин натрия, аспартам и/или растворимый ароматизатор(ы), такой как ароматизатор маракуйя, клубника, вишня, выпускаемые фирмой Firmenich SA (Rue de la Bergère 7, CH 1217 Meyrin 2, Швейцария) в концентрации от 0,05% до 0,5%. В одном варианте концентрация ароматизатора составляет 0,1% или менее. В еще одном варианте используют ароматизатор маракуйя в концентрации 1 мг/мл.
Система буферных веществ включает, например, цитратный или фосфатный буферный раствор, рН которого составляет приблизительно от 4 до 5, например приблизительно 4+/-0,5. Лимонная кислота создает буферную систему при кислотном рН, а также является стабильной и совместимой с пероральными наполнителями. Лимонная кислота также проявляет эффективность в отношении улучшения вкуса и образования хелатных комплексов с ионами тяжелых металлов (например, которые могут попадать в раствор из стеклянной упаковки).
Фармацевтически пригодной системой растворителей является вода, сироп сорбита или этанол. В случае применения парабенов в качестве системы консервантов пригодная система растворителей включает, например, пропиленгликоль.
Пример 1
Примеры пероральных составов
Лекарственное средство растворяли и стабилизировали в водных буферных растворах, добавляли консерванты и подсластители. Испытания на эффективность консервации (ИЭК) проводили по методике, описанной в фармакопее (например, Европейская фармакопея) Полученные результаты и составы приведены в таблицах 1 и 2.
| Таблица 1 | ||||||||
| Составы и общие результаты ИЭК | ||||||||
| Состав компонентов | 46-1 | 46-2 | 172-1 | 172-2 | 50-1 | 50-2 | 175-1 | 175-2 |
| LDT600A | 20 мг | 20 мг | 20 мг | 20 мг | 20 мг | 20 мг | 20 мг | 20 мг |
| Метилпарабен | 1,0 мг | 1,0 мг | ||||||
| Na-метилпарабен | 1,0 мг | 1,0 мг | ||||||
| Пропилпарабен | 0,2 мг | 0,2 мг | ||||||
| Na-пропилпарабен | 0,2 мг | 0,2 мг | ||||||
| Бензойная кислота | 1,5 мг | 1,5 мг | 2,0 мг | 2,0 мг | ||||
| Пропиленгликоль | 25 мг | 25 мг | ||||||
| Сахарин натрия | 0,2 мг | 0,2 мг | 0,2 мг | 0,2 мг | 0,2 мг | 0,2 мг | ||
| Аспартам | 0,2 мг | 0,2 мг | ||||||
| Цитратный буферный раствор 50 мМ, рН 4,0 | до 1 мл | до 1 мл | ||||||
| Цитратный буферный раствор 50 мМ, рН 5,0 | до 1 мл | до 1 мл | до 1 мл | до 1 мл | ||||
| Цитратный буферный раствор 50 мМ, рН 6,0 | до 1 мл | до 1 мл | ||||||
| ИЭК | не соотв. | не соотв. | соотв. | соотв. | не соотв. | не соотв. | соотв. | не соотв. |
| Таблица 2 | ||||||||
| Составы и результаты специфических ИЭК | ||||||||
| Вид Микроорганизмов | 46-1 | 46-2 | 50-1 | 50-2 | 172-1 | 172-2 | 175-1 | 175-2 |
| Е. Coli | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. |
| P. Aeruginosa | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. |
| A. Niger | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. | не соотв. |
| С. Albicans | не соотв. | не соотв. | не соотв. | не соотв. | соотв. | соотв. | соотв. | соотв. |
Следует отметить, что пероральные растворы телбивудина, содержащие 2,0 мг/мл или 1,5 мг/мл бензойной кислоты, 0,02 мг/мл сахарина натрия и 20 мг/мл телбивудина в цитратном буферном растворе, рН 5,0, не соответствуют критериям эффективности консервации (консервации растворов в отношении микроорганизмов). Полученные результаты указывают на важность контроля величины рН в системе консервации телбивудина на основе бензойной кислоты. В действительности, данные испытаний на предельное содержание микроорганизмов свидетельствуют о росте микроорганизмов в пероральных составах телбивудина, консервированных бензойной кислотой при рН приблизительно более 5. Таким образом, наиболее эффективная консервация бензойной кислотой перорального раствора телбивудина наблюдается при рН приблизительно 4, прежде всего в отношении роста грибов.
Пример 2
Примеры пероральных составов, содержащих ароматизаторы
Лекарственное средство, телбивудин, растворяли и стабилизировали в водной буферной консервирующей системе, содержащей ароматизаторы. Конечная композиция перорального раствора телбивудина, содержащего ароматизатор, с использованием бензойной кислоты в качестве единственного консерванта приведена в таблице 3. Не смотря на то, что использовали только один консервант, неожиданно было установлено, что срок хранения указанного состава составляет по крайней мере 24 месяца. Более того, в течение времени в составе телбивудина, приведенном в таблице 3, наблюдается незначительное снижение содержания бензойной кислоты и незначительная деградация лекарственного средства с образованием тимина. В качестве агента для снижения любой отрицательной реакции, например, после введения детям, а также для обеспечения длительного срока хранения (стабильности) была выбрана бензойная кислота в концентрации 1,5 мг/мл. В растворе, указанном в таблице 3, наблюдается эффективное предотвращение роста следующих микроорганизмов: Е.Coli, P. Aeruginosa, A. Niger и С. Albicans. Кроме того, указанный в таблице 3 состав телбивудина, содержащий ароматизатор маракуйя, сохраняет стабильность, и все ароматизированные растворы (т.е. содержащие ароматизаторы вишни, клубники и маракуйя) соответствуют критериям эффективности консервации. Однако если ароматизатор клубники применяют вместо ароматизатора маракуйя, то компонент ароматизатора клубники разлагается через 4 недели при температуре 50°С. Таким образом, наиболее приемлемым является указанный в таблице 3 раствор, который характеризуется сбалансированными вкусовыми свойствами, маскирующими неприятный вкус, стабильностью лекарственного средства, защитой от роста различных организмов и длительным сроком хранения. Кроме того, плотность состава, содержащего бензойную кислоту, близка к плотности воды, что обеспечивает быстрое смешивание указанного раствора с любым напитком, для последующего введения, прежде всего для введения детям.
| Таблица 3 | ||
| Компоненты | Функция | мг/мл |
| Телбивудин | Лекарственное средство | 20 |
| Бензойная кислота | Консервант | 1,5 |
| Сахарин натрия | Подсластитель | 0,2 |
| Маракуйя | Ароматизатор | 1,0 |
| Безводная лимонная кислота | Буферная система | 9,6 |
| Гидроксид натрия 1н. | Буферная система | до рН 4,0+/-0,5 |
| Вода | Растворитель | до 1 мл |
Следует отметить, что в содержащем ароматизатор пероральном растворе, содержащем 20 мг/мл телбивудина, два консерванта на основе парабена (метил- и пропилпарабен), сорбат калия в качестве консерванта (который используют для предотвращения роста грибов и дрожжей) и ароматизатор клубники, при хранении в жестких условиях наблюдается значительное и неожиданное снижение содержания сорбиновой кислоты (т.е. снижение приблизительно до 72% при хранении в течение 4 недель при температуре 50°C). В указанном выше пероральном составе, содержащем ароматизатор маракуйя, наблюдается стабилизация сорбиновой кислоты (снижение содержания приблизительно до 90%) при хранении в течение 4 недель при температуре 50°C. Однако с учетом неожиданно низкой эффективности содержащих ароматизатор растворов на основе парабенов по данным анализа на содержание сорбиновой кислоты, с учетом необходимости добавления более одного парабена в качестве консервантов, а также возможности побочных реакций у субъекта и неприятного вкуса парабенов, натболее предпочтительным составом является раствор, содержащий в качестве консерванта только бензойную кислоту и описанный в таблице 3.
Пример 3
Получение пероральных составов
Минимальное количество воды нагревали до температуры 60-70°С, затем добавляли бензойную кислоту и перемешивали до полного растворения. Раствор бензойной кислоты охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли каждый компонент и перемешивали до полного растворения. рН раствора доводили до приблизительно 3 или 5 при добавлении гидроксида натрия. Затем в полученный раствор добавляли воду до требуемого объема.
Количество ингредиентов (мг/мл) в составе фармацевтической композиции, описанной в примерах 1 и 2, указано выше в таблицах 1 и 3.
Claims (13)
1. Фармацевтический раствор, пригодный для перорального введения, имеющий рН в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 5, включающий 20-50 мг/мл телбивудина или его фармацевтически приемлемой соли, сахарин натрия, по меньшей мере один агент, улучшающий/маскирующий неприятный вкус, бензойную кислоту и цитратный буферный раствор.
2. Пероральный раствор по п.1, где концентрация указанного сахарина натрия составляет 0,2 мг/мл.
3. Пероральный раствор по п.1, где указанным агентом, улучшающим/маскирующим неприятный вкус, является ароматизатор маракуйя.
4. Пероральный раствор по п.3, где концентрация указанного ароматизатора маракуйя составляет 1,0 мг/мл.
5. Пероральный раствор по п.1, где концентрация указанной бензойной кислоты составляет 1,5 мг/мл.
6. Пероральный раствор по п.1, где указанный цитратный буферный раствор содержит 9,6 мг/мл безводной лимонной кислоты.
7. Фармацевтический раствор, пригодный для перорального введения, имеющий рН в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 5, включающий 20 мг/мл телбивудина или его фармацевтически приемлемой соли, 1,5 мг/мл бензойной кислоты, 0,2 мг/мл сахарина натрия, 1,0 мг/мл ароматизатора маракуйя и цитратный буферный раствор, при значении рН 4,0±0,5.
8. Фармацевтический раствор, пригодный для перорального введения, имеющий рН в диапазоне от приблизительно 4 до приблизительно 5, включающий 20-50 мг/мл телбивудина или его фармацевтически приемлемой соли, сахарин натрия, по меньшей мере один агент, улучшающий вкус/маскирующий неприятный вкус, метилпарабен натрия, пропилпарабен натрия и цитратный буферный раствор.
9. Пероральный раствор по п.8, где концентрация указанного метилпарабена натрия составляет 1,0 мг/мл, а концентрация указанного пропилпарабена натрия составляет 0,2 мг/мл.
10. Пероральный раствор по п.8, где концентрация указанного сахарина натрия составляет 0,2 мг/мл.
11. Пероральный раствор по п.8, где указанным агентом, улучшающим/маскирующим неприятный вкус, является ароматизатор маракуйя.
12. Пероральный раствор по п.11, где концентрация указанного ароматизатора маракуйя составляет 1,0 мг/мл.
13. Пероральный раствор по п.8, где указанный цитратный буферный раствор содержит 9,6 мг/мл безводной лимонной кислоты.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07112381.4 | 2007-07-12 | ||
| EP07112381 | 2007-07-12 | ||
| PCT/EP2008/059016 WO2009007426A1 (en) | 2007-07-12 | 2008-07-10 | Oral pharmaceutical solutions containing telbivudine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010104395A RU2010104395A (ru) | 2011-08-20 |
| RU2493826C2 true RU2493826C2 (ru) | 2013-09-27 |
Family
ID=38724394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010104395/15A RU2493826C2 (ru) | 2007-07-12 | 2008-07-10 | Пероральные фармацевтические растворы, содержащие телбивудин |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8445457B2 (ru) |
| EP (1) | EP2178503A1 (ru) |
| JP (1) | JP5314014B2 (ru) |
| KR (3) | KR20120078754A (ru) |
| CN (1) | CN101686938B (ru) |
| AR (1) | AR067630A1 (ru) |
| AU (1) | AU2008274170B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0815562A2 (ru) |
| CA (1) | CA2693609A1 (ru) |
| CL (1) | CL2008002025A1 (ru) |
| CO (1) | CO6270204A2 (ru) |
| EC (1) | ECSP109871A (ru) |
| IL (1) | IL202961A (ru) |
| MA (1) | MA31507B1 (ru) |
| MY (1) | MY147366A (ru) |
| NZ (1) | NZ582443A (ru) |
| PE (2) | PE20130180A1 (ru) |
| RU (1) | RU2493826C2 (ru) |
| TN (1) | TN2010000008A1 (ru) |
| TW (1) | TW200911302A (ru) |
| WO (1) | WO2009007426A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200908993B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105130967B (zh) | 2011-05-13 | 2018-04-17 | 阵列生物制药公司 | 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物 |
| US20140107130A1 (en) * | 2012-10-11 | 2014-04-17 | Antrim Pharmaceuticals, LLC | Oral Solution Formulations of Aripiprazole |
| HUE045340T2 (hu) | 2014-05-15 | 2019-12-30 | Array Biopharma Inc | 1-((3S,4R)-4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2- metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)karbamid mint TrkA kináz inhibitor |
| JP6526904B2 (ja) * | 2015-04-26 | 2019-06-05 | マッカイ メモリアル ホスピタルＭａｃｋａｙ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ | 腎疾患を有する患者の腎臓及び／又は心臓機能の改善方法 |
| CN107550866A (zh) * | 2016-06-30 | 2018-01-09 | 康普药业股份有限公司 | 一种替比夫定制剂 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040087541A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-05-06 | David Jonaitis | Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5856364A (en) * | 1991-03-01 | 1999-01-05 | Warner Lambert Company | Therapeutic antiviral-wound healing compositions and methods for preparing and using same |
| AU9186398A (en) | 1997-09-26 | 1999-04-23 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous preparation containing antiviral agent having purine or pyrimidine skeleton |
| DE19817264A1 (de) | 1998-04-18 | 1999-10-21 | Bayer Ag | Neue Dihydropyrimidine |
| DE19817265A1 (de) | 1998-04-18 | 1999-10-21 | Bayer Ag | Verwendung von Dihydropyrimidinen als Arzneimittel und neue Stoffe |
| PE20030545A1 (es) * | 2001-10-31 | 2003-06-19 | Schering Corp | Formulaciones de jarabe de ribavirina |
| WO2006130217A2 (en) | 2005-04-01 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of California | Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates |
-
2008
- 2008-07-10 RU RU2010104395/15A patent/RU2493826C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-10 US US12/667,975 patent/US8445457B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-10 PE PE2012002012A patent/PE20130180A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-10 AR ARP080102959A patent/AR067630A1/es unknown
- 2008-07-10 KR KR1020127016214A patent/KR20120078754A/ko not_active Withdrawn
- 2008-07-10 CN CN2008800241250A patent/CN101686938B/zh active Active
- 2008-07-10 NZ NZ582443A patent/NZ582443A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-07-10 BR BRPI0815562-3A2A patent/BRPI0815562A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-07-10 KR KR1020147002720A patent/KR20140019040A/ko not_active Ceased
- 2008-07-10 PE PE2008001158A patent/PE20090476A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-07-10 WO PCT/EP2008/059016 patent/WO2009007426A1/en not_active Ceased
- 2008-07-10 AU AU2008274170A patent/AU2008274170B2/en not_active Ceased
- 2008-07-10 JP JP2010515512A patent/JP5314014B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-10 CA CA2693609A patent/CA2693609A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-10 MY MYPI20095510A patent/MY147366A/en unknown
- 2008-07-10 KR KR1020107000530A patent/KR20100029829A/ko not_active Ceased
- 2008-07-10 EP EP08774979A patent/EP2178503A1/en not_active Withdrawn
- 2008-07-11 CL CL2008002025A patent/CL2008002025A1/es unknown
- 2008-07-11 TW TW097126552A patent/TW200911302A/zh unknown
-
2009
- 2009-12-17 ZA ZA200908993A patent/ZA200908993B/xx unknown
- 2009-12-24 IL IL202961A patent/IL202961A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-07 TN TNP2010000008A patent/TN2010000008A1/fr unknown
- 2010-01-07 MA MA32485A patent/MA31507B1/fr unknown
- 2010-01-12 CO CO10002343A patent/CO6270204A2/es active IP Right Grant
- 2010-01-12 EC EC2010009871A patent/ECSP109871A/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040087541A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-05-06 | David Jonaitis | Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| ABRAHAM BAKAL A satisfyingly sweet overview // Prepared Foods, March 1997. * |
| ABRAHAM BAKAL A satisfyingly sweet overview // Prepared Foods, March 1997. ТИХОНОВ А.И. и др. Биофармация. - Харьков: НФаУ «Золотые страницы», 2003, 241 с. Технология и стандартизация лекарств/Под редакцией В.П. Георгиевского. - Харьков: ООО «РИРЕГ», 1996, 784 с. DIENSTAG JL. Looking to the future: new agents for chronic hepatitis B. // The American journal of gastroenterology - 2006 - V.101 - Suppl.1 - P.19-25. * |
| DIENSTAG JL. Looking to the future: new agents for chronic hepatitis B. // The American journal of gastroenterology - 2006 - V.101 - Suppl.1 - P.19-25. * |
| Технология и стандартизация лекарств/Под редакцией В.П. Георгиевского. - Харьков: ООО «РИРЕГ», 1996, 784 с. * |
| ТИХОНОВ А.И. и др. Биофармация. - Харьков: НФаУ «Золотые страницы», 2003, 241 с. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ECSP109871A (es) | 2010-02-26 |
| AR067630A1 (es) | 2009-10-21 |
| NZ582443A (en) | 2011-04-29 |
| CO6270204A2 (es) | 2011-04-20 |
| RU2010104395A (ru) | 2011-08-20 |
| AU2008274170A1 (en) | 2009-01-15 |
| JP2010533146A (ja) | 2010-10-21 |
| TN2010000008A1 (en) | 2011-09-26 |
| ZA200908993B (en) | 2010-09-29 |
| US8445457B2 (en) | 2013-05-21 |
| CN101686938B (zh) | 2012-09-05 |
| CN101686938A (zh) | 2010-03-31 |
| BRPI0815562A2 (pt) | 2015-02-18 |
| MA31507B1 (fr) | 2010-07-01 |
| US20100197629A1 (en) | 2010-08-05 |
| CA2693609A1 (en) | 2009-01-15 |
| KR20100029829A (ko) | 2010-03-17 |
| MY147366A (en) | 2012-11-30 |
| WO2009007426A1 (en) | 2009-01-15 |
| PE20130180A1 (es) | 2013-03-06 |
| KR20140019040A (ko) | 2014-02-13 |
| PE20090476A1 (es) | 2009-05-12 |
| AU2008274170B2 (en) | 2011-06-09 |
| IL202961A (en) | 2013-10-31 |
| EP2178503A1 (en) | 2010-04-28 |
| KR20120078754A (ko) | 2012-07-10 |
| TW200911302A (en) | 2009-03-16 |
| CL2008002025A1 (es) | 2009-05-08 |
| JP5314014B2 (ja) | 2013-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2295960C2 (ru) | Фармацевтический раствор арипипразола для орального применения | |
| JP2872412B2 (ja) | 水性リスペリドン調合物 | |
| US7175856B2 (en) | Palatable oral suspension and method | |
| US8895051B2 (en) | Flavoring systems for pharmaceutical compositions and methods of making such compositions | |
| RU2493826C2 (ru) | Пероральные фармацевтические растворы, содержащие телбивудин | |
| RU2488393C2 (ru) | Жидкие композиции, включающие валсартан | |
| EP2838510B1 (en) | Atomoxetine solution | |
| JP5612674B2 (ja) | テルミサルタンを含む経口懸濁液 | |
| JP5295571B2 (ja) | 疲労回復用内服用液剤 | |
| JP4959864B2 (ja) | グルタミン酸塩含有液剤 | |
| JP2003512415A (ja) | ガランタミン及び甘味剤を含む経口液剤 | |
| JP2665764B2 (ja) | カルシウム水溶液剤 | |
| MXPA06014386A (es) | Solucion acuosa de risperidona para administracion oral. | |
| WO1993006822A1 (en) | Trimethoprim oral liquid | |
| EP1304109A1 (en) | Liquid for oral administration comprising paroxetine | |
| US20190224177A1 (en) | Stable liquid compositions of sodium picosulfate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150711 |