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TW200902526A - Aminodihydrothiazin derivative substituted with a cyclic group - Google Patents

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Publication number
TW200902526A
TW200902526A TW097114828A TW97114828A TW200902526A TW 200902526 A TW200902526 A TW 200902526A TW 097114828 A TW097114828 A TW 097114828A TW 97114828 A TW97114828 A TW 97114828A TW 200902526 A TW200902526 A TW 200902526A
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TW
Taiwan
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group
compound
substituent
optionally
hours
Prior art date
Application number
TW097114828A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuusuke Tamura
Shinji Suzuki
Yukio Tada
Shuji Yonezawa
Chiaki Fujikoshi
Sae Matsumoto
Yuuji Kooriyama
Tatsuhiko Ueno
Original Assignee
Shionogi & Amp Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Amp Co Ltd filed Critical Shionogi & Amp Co Ltd
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Description

200902526 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域3 技術領域 本發明關於一種化合物，其具有類澱粉β產生抑制作 5 用，且可作為類澱粉β蛋白質產生、分泌及/或沉澱所引發 之疾病的治療劑而甚為有用。 【先前技術3 背景技術 阿茲海默症患者之腦内可見廣泛之不溶性斑點（老人 10 斑），該不溶性斑點係一被稱為類澱粉β蛋白質之由約40個 胺基酸所構成的胜肽蓄積於神經細胞外而形成者。該老人 斑被認為會使神經細胞死亡而導致阿茲海默症發病，因 此，類澱粉β蛋白質之分解促進劑、類澱粉β疫苗等，目前 被視為阿茲海默症治療劑而受到研究。 15 分泌酶（secretase)係一種於細胞内截斷被稱為類殿粉β 前驅物蛋白質（ΑΡΡ)之蛋白質而使類澱粉β蛋白質產生的酵 素。掌控類澱粉β蛋白質Ν端之產生的酵素被稱為 BACEl(beta-site APP-cleaving enzyme 1，β分泌酶），可藉 由抑制該酵素而抑制類澱粉β蛋白質產生，而成為阿茲海默 20 症治療劑。 專利文獻1已記載到與本發明化合物結構類似之化合 物，且其要旨揭示該化合物具有NO合成酶抑制活性，對痴 呆有效。 專利文獻2〜5、非專利文獻1及非專利文獻2雖記載到與 200902526 本發明結構類似之化合物，但其等之要旨則各自記載，作 為昇血壓劑、類嗎啡鎮痛劑或鎮靜劑(tranquilizer)、藥品中 間產物、NPYY5拮抗剤及鎮痛劑等有用。 BACE-1抑制劑已知有專利文獻6〜14等，但其等均具有 5 與本發明化合物不同之骨架。 此外’ BACE-1抑制劑已知有專利文獻15。 專利文獻1國際公開第96/〇14842號手冊 專利文獻2美國專利第3235551號說明書 專利文獻3美國專利第3227713號說明書 1〇專利文獻4日本特開平9-067355號公報 專利文獻5國際公開第2〇〇5/111〇31號手冊 專利文獻6國際公開第〇2/96897號手冊 專利文獻7國際公開第04/043916號手冊 專利文獻8國際公開第2〇〇5/〇58311號手冊 15專利文獻9國際公開第2005/097767號手冊 專利文獻10國際公開第2006/041404號手冊 專利文獻11國際公開第2006/041405號手冊 專利文獻12美國專利申請案公開第2〇〇7/〇〇〇4786號 專利文獻13美國專利申請案公開第2〇〇7/〇〇〇473〇號 20專利文獻14美國專利申請案公開第2007/27199號 專利文獻15國際公開第2007/049532號手冊 非專利文獻1雜環化學期刊（journal 〇f Hetero cyclic Chemistry)，第 14冊，717頁〜723頁（1977年） 非專利文獻2有機化學期刊（journai 〇f 〇rganic 200902526
Chemistry)，第 33冊，第 8號，3126頁〜3132頁（1968年） C 明内3 發明之揭示 發明欲解決之課題 5 本發明欲提供一種化合物，其具有類澱粉β產生抑制作 用（特別是BACE1抑制作用），且作為因類澱粉β蛋白質產 生、分泌或沉澱所誘發之疾病的治療劑甚有用。 解決課題之手段 ^ 本發明可提供： ίο 1) 一種式⑴所示化合物或其製藥上可接受之鹽或是該等 之溶劑合物： 【化1】
(I) 式中’環Α為可任擇具有取代基之碳環基或可任擇 15 具有取代基之雜環基； R1為可任擇具有取代基之低級烷基、可任擇具有取 代基之低級烯基、可任擇具有取代基之低級炔基 、可任 擇具有取代基之碳環基或是可任擇具有取代基之雜環 基； *° R及R2b各自獨立為氫、可任擇具有取代基之低級 7 200902526 烷基或可任擇具有取代基之醯基； R 、R 、R及尺3(1各自獨立為氫、鹵素、經基、 可任擇具有取代基之低級烷基、可任擇具有取代基之低 級烯基、可任擇具有取代基之醯基、可任擇具有取代基 5 之低級烷氧基、可任擇具有取代基之碳環低級烷基、可 任擇具有取代基之雜環低級烧基、可任擇具有取代基之 碳環低級烷氧基、可任擇具有取代基之雜環低級烷氧 基、可任擇具有取代基之芳烷基、可任擇具有取代基之 雜芳烷基、可任擇具有取代基之芳烷氧基、可任擇具有 10 取代基之雜芳烷氧基、可任擇具有取代基之低級烷硫 基、羧基、可任擇具有取代基之低級烷氧羰基'可任擇 具有取代基之胺基、可任擇具有取代基之胺甲醯基、可 任擇具有取代基之碳環基或可任擇具有取代基之雜環 基，或是R3a&R3b、或R3。及R3d與所結合之碳原子共 15 同形成碳環或形成側氧基(οχο); 但，以下化合物除外： i) R2a為氫’ R2b為氫、乙醯基或苯基，Ri為甲其， 環A為苯基或4-甲氧基苯基之化合物； ii) R2a為氫，R2b為氫、乙醯基或苯基，Rl為乙美， 20 環A為3，4-二甲氧基苯基之化合物。 1’）一種式（I)所示化合物或其製藥上可接受之鹽或是該等 之溶劑合物： 【化2】 200902526
式中，％A為可任擇具有取代基之碳環基或是可任 擇具有取代基之雜環基； R1為可任擇具有取代基之低級烷基、可任擇具有取 代基之低級烯基、可任擇具有取代基之低級炔基、可任 擇具有取代基之碳環基或是可任擇具有取代基之雜環 基； R2a&R2b各自獨立為氫、可任擇具有取代基之低級 烧基或是可任擇具有取代基之醯基； R3a、R3b、R3e及R3d各自獨立為氫、鹵素、羥基、 可任擇具有取代基之低級烷基、可任擇具有取代基之低 級烯基、可任擇具有取代基之醯基、可任擇具有取代基 之低級烧氧基、可任擇具有取代基之低級烷硫基、羧 基、可任擇具有取代基之低級烷氧羰基、可任擇具有取 代基之胺基、可任擇具有取代基之胺甲醯基、可任擇具 有取代基之碳環基或可任擇具有取代基之雜環基，或是 R3a&R3b、或R3<=及R3d與所結合之碳原子共同形成碳 環； 但以下化合物除外： i)R2a為氫、R2b為氫、乙醯基或苯基，R1為甲基， 20 200902526 且環A為苯基或4-甲氧基苯基之化合物；及 ii)R2a為氫’ R2b為氫、乙醯基或苯基，Ri為乙基， 且環A為3, 4-二甲氧基苯基之化合物； 2)如1)或1’)之化合物、其製藥上可接受之鹽或是該等之溶 劑合物，其中環A為： 【化3】
式中’％ A為碳環基或雜環基； G為： 【化4】
式中’ R5為氫、低級烷基或醯基； R6為可任擇具有取代基之低級烷基、可任擇具有取 代基之低級烯基或是可任擇具有取代基之低級炔基； "W1為0或s ; W2 為 Ο、s 或NR5 ;
Ak為可任擇具有取代基之低級伸烷基、可任擇具有 取代基之低級伸烯基或是可任擇具有取代基之低級伸 炔基； 200902526 環B為可任擇具有取代基之碳環基或是可任擇具有 取代基之雜環基，且各個R5可相異； R為_素、超基、疏基、_化低級烧基、低級烧基、 低級烧氧基、胺基、低級烷基胺基、酿基胺基或是低級 烧硫基’ η為〇〜2之整數，且各個R4可相異； 2’）如1)或Γ)之化合物、其製藥上可接受之鹽或是該等之溶 劑合物，其中環Α為： 【化5】
式中’環A’為;ε炭環基或雜環基； G為： 【化6】
式中，R5為氫、低級烷基或醯基； R6為可任擇具有取代基之低級烷基、可任擇具有取 代基之低級烯基或是可任擇具有取代基之低級炔基； W1為Ο或S ; W2 為 Ο、s 或 NR5 ;
Ak為可任擇具有取代基之低級伸烷基、可任擇具有 11 200902526 取代基之低級伸烯基或是可任擇具有取代基之低級伸 炔基； 環B為可任擇具有取代基之碳環基或是可任擇具有 取代基之雜環基，且各個R5可相異； 5 r4為鹵素、經基、疏基、鹵化低級炫基、低級烧基、 低級烷氧基、胺基、低級烷基胺基、醯基胺基或是低級 烷硫基’ η為〇〜2之整數，且各個R4可相異； 3) 如前述2)或2’)之化合物、其製藥上可接受之鹽或是該等 之溶劑合物，其中環Α，為苯基或含氮芳香族雜環基； 10 3’）如前述2)或2，)之化合物、其製藥上可接受之鹽或是該等 之溶劑合物，其中環Α，為苯基； 3 )如箣述2)或2 )之化合物、其製樂上可接受之鹽或是該等 之溶劑合物，其中環Α，為含氮芳香族雜單環基； 3’’’)如前述2)或2，)之化合物、其製藥上可接受之鹽或是該 15 等之溶劑合物，其中環Α，為吼啶基； 4) 如前述1)〜3)、1’）、2，）、3，）、3，，)及3，，，）中任一之化合物、 其製藥上可接受之鹽或是該等之溶劑合物，其中r1為碳 原子數1〜3之烷基； 4’）如前述1)〜3) ' Γ)、2，）、3，）、3，，）及3，，，）中任一之化合 20 物、其製藥上可接受之鹽或是該等之溶劑合物，其中Rl 為可任擇具有取代基之低級炔基； 5) 如前述 1)〜4)、n、2，）、3，）、3，，）、3，，，)及4，）中任一之化 合物、其製藥上可接受之鹽或是該等之溶物，其中 尺23及尺215均為氫； 12 200902526 6)如前叫 5)、η、2，）、3，）、3，，）、3,，，)及 4，）中任一之化 合物 '其«上可接受之鹽或是料之賴合物，其中 ^、R3b、R3e及尺3<1均為氫； 6，）如前述D〜十…^^^”财⑴壬一之 化合物、其製藥上可接受之鹽或是該等之溶劑合物，其 中尺及〖Μ素或是選自可任擇具有取代基之低級 烷基的相同取代基； f 10 15 6”)如前叫^^，十^州中任一之化 合物、其製藥上可接受之鹽或是該等之溶劑合物，其中 R3em鹵素或是選自可任擇具有取代基之低級院 基的相同取代基； 化合物、其製藥上可接受之鹽或是該等之溶劑合物，其 中e及P、或^及R3d與所結合之碳原子共同形成碳 環； Ό如前述^、^、仏外^^及價任一之化 合3物、？d製藥上可接受之鹽或是該等之溶劑合物，其中 R或R 4可任擇具有取代基之碳環低級烧氧基或是 可任擇具有取代基之雜環低魏氧基； 2〇 7，）如前述D〜5)、1，）、2,)、3，）、3，，）、3，，，)及4，）中任一之 化口物、其製藥上可接受之鹽或是該等之溶劑合物，其 中R及R肖所結合之碳原子共同形成側氧基； 8)種藥學組成物’係以如前述1)〜7)、r)。，)、3，)、3，，)、 3 ) 4)、6)、6’’）、6，”)及7，）中任一之化合物、其製 13 200902526 藥上可接受之鹽或是該等之溶劑合物作為有效成分 者；及 9) 一種BACE1抑制劑，係以如前述1)〜7)、1，）、2，）、3，）、 3”）、3’’’）、4，）、6，）、6”）、6’’’）及 7，）中任一之化合物、 5 其製藥上可接受之鹽或是該等之溶劑合物作為有效成 分者。 或是提供： 10) 如前述9)之BACE1抑制劑，其係類澱粉β產生抑制劑； 11) 如前述9)之BACE1抑制劑，其係因類澱粉β蛋白質產 10 生、分泌及/或沉澱而誘發之疾病的治療劑； 12) 如前述9)之BACE1抑制劑，其係阿茲海默症治療劑； 13) —種因類澱粉β蛋白質產生、分泌或沉澱而誘發之疾病 的治療方法，其係將如前述1)之式(I)所示化合物或其製 藥上可接受之鹽或是該等之溶劑合物進行投藥者； 15 14) 一種如前述1)之式(I)所示化合物、其製藥上可接受之鹽 或是該等之溶劑合物的用途，係將該化合物、其製藥 上可接受之鹽或是該等之溶劑合物用於製造用以治療 因類澱粉β蛋白質產生、分泌或沉澱而誘發之疾病的藥 品者； 20 15) —種肇因BACE1之疾病的治療方法，係將如前述1)之 式（I)所示化合物或其製藥上可接受之鹽或是該等之溶 劑合物進行投藥者； 16) —種如前述1)之式（I)之化合物、其製藥上可接受之鹽或 是該等之溶劑合物的用途，係將如該化合物、其製藥 14 200902526 上可接雙之鹽或是該等之溶劑合物用 肇因於BACE1之疾病的藥品者； π)-種阿L之治療方法，㈣H⑴所示化 合物、其製藥上可接受之鹽或是該等之溶劑合物進行 18) -種如前述丨)之式⑴所示化合物、其製藥上可接受之鹽 或是該等溶劑合物之用途，係將該化合物、其製藥上 i
可接受之鹽或是該等溶劑合物之用於製造用以治療阿 茲海默症之藥品者。 10 發明之效果
本發明之化合物作為類澱粉β蛋白質產生、分泌或沉澱 所誘發之疾病（阿茲海默症等）的治療劑甚為有用。 t實施方式;J 本發明之最佳實施形態 15 於本發明說明書中，「_素」包含氟、氣、溴及碘。
於製造用以治療 投藥者；及 「鹵化低級烷基」及「齒化低級烷氧羰基」之鹵素部 分係與前述「齒素」相同。 「低級烷基」包含碳原子數1〜15(宜為碳原子數1〜10， 較宜為碳原子數1〜6而更宜為碳原子數1〜3)之直鏈或分枝 20 狀烷基，可列舉如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新 戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、 正壬基及正癸基等。 「低級烷氧基」、「函化低級烷基」、「羥基低級烷基」、 15 200902526 「羥基低級烷氧基」、「低級烷氧羰基」、「齒化低級烷氧幾 基」、「低級烷氧羰基低級烷基」、「低級烷基胺基」、「低級 烷氧基低級烷基」、「羥基亞胺基低級烷基」、「低級烷氧亞 胺基低級烧基」、「胺基低級烧基」、「低級烧氧基低級燒氧 5基」、「低級烷氧基低級烯基」、「低級烷氧羰基低級烯基」、 「低級烷氧基低級炔基」、「低級烷氧羰基低級炔基」、「低 級烷基胺甲醯基」、「羥基低級烷基胺甲醯基」、「低級烷氧 基亞胺基」、「低級烷硫基」、「低級烷基磺醯基」、「低級燒 基磺醯氧基」、「低級烷基胺磺醯基」、「低級烷基亞磺醯 10 基」、「碳環低級烧基」、「碳環低級烧基」、「碳環低級烧氧 基」、「碳環低級烷氧羰基」、「碳環低級烷基胺基」、「碳環 低級烷基胺甲醯基」、「環烷基低級烷基」、「環烷基低級烷 氧基」、「環烷基低級烷基胺基」、「環烷基低級烷氧羰基」、 「環烷基低級烷基胺甲醯基」、「芳基低級烷基」、「芳基低 15級院氧基」、「务基低級烧基胺基」、「芳基低級烧氧幾基」、 「芳基低級烷基胺曱醯基」、「雜環低級烷基」、「雜環低級 炫·氧基」、「雜環低級烷基胺基」、「雜環低級烷氧羰基」及 「雜環低級烷基胺甲醯基」之低級烷基部分亦與前述「低 級烧基」相同。 20 「可任擇具有取代基之低級烷基」可經選自取代基群α 中1個以上之基任擇取代。 於此，取代基群α係指由鹵素、羥基、低級烷氧基、羥 基低級烷氧基、低級烷氧基低級烷氧基、醯基、醯氧基、 羧基、低級烷氧羰基、胺基、醯基胺基、低級烷基胺基、 16 200902526 亞胺基、羥基亞胺基、低級烷氧基亞胺基、低級烷硫基、 胺甲醯基、低級絲胺甲醯基、經基低級烧基胺曱醯基、 胺磺醯基、低級烷基胺磺醯基、低級烷基亞磺醯基、氰基、 硝基、碳環基及雜環基所構成之群組。 5 「可任擇具有取代基之低級烷氧基」、「可任擇具有取 代基之低城氧幾基」&「可任擇具有取代基之低級烧硫 基」之取代基可列舉如選自前述取代基群〇1中之H@以上之 基。 「低級亞烷基(alkylidene)」包含前述「低級烷基」之2 1〇仏基，可列舉如亞甲基(Methylidene)、亞乙基、亞丙基、 亞異丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等。 「低級烯基」包含：於任意位置上具有丨個以上雙鍵， 且碳原子數2〜15(宜碳原子數2〜1〇 ,較宜碳原子數2〜6，更 宜碳原子數2〜4)之直鏈或分枝狀烯基。具體來說，包含乙 15烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、 preny、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、 異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、 十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基及十五烯基等。 「低級炔基」包含：在任意位置上具有丨個以上三鍵， 且碳原子數2〜1〇(宜碳原子數2〜8，更宜破原子數3〜6)之直 鏈或分枝狀炔基。具體來說，包含乙炔基、丙炔基、丁炔 基、戊炔基' 己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基及癸炔基 等。該等更可在任意位置上具有雙鍵。 「可任擇具有取代基之低級烯基」及「可任擇具有取 17 200902526 代基之低級炔基」的取代基可列舉如選自前述取代基群〇[ 中之1個以上之基。 「羥基低級烯基」、「低級烷氧基低級烯基」、「低級烷 氧羰基低級烯基」、「碳環低級烯基」、「低級烯氧基」、「低 5級烯硫基」及「低級烯基胺基」之低級烯基部分與前述「低 級烯基」相同。 「羥基低級炔基」、「低級烷氧基低級炔基」、「低級烷 氧羰基低級炔基」、「碳環低級炔基」、「低級炔氧基」、「低 級烯基胺基」及「低級炔基胺基」之低級炔基部分與前述 10 「低級炔基」相同。 「可任擇具有取代基之胺基」及「可任擇具有取代基 之胺甲醯基」的取代基可列舉如選自低級烷基、醯基、經 基、低級烷氧基、低級烷氧羰基、碳環基及雜環基等中之 1〜2個基。 15 「醯基」包含碳原子數1〜1〇之脂肪族醯基、碳環幾基 及雜環羰基。具體來說，可例示如：甲醯基、乙醯基、丙 酿基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、辛戊醯基(piva丨町丨}、 己醯基、丙烯醯基、丙炔醯基(propioloyl)、曱基丙烯醯基、 巴豆醯基、苯甲醯基、環己烷羰基、吡啶羰基、呋喃羰基、 20嘆吩羰基、苯并噻唑羰基、β比畊(pyrazine)羰基、哌„定幾基、 硫代嗎啉并基等。 「醯基胺基」及「醯氧基」之醯基部分亦與上述者相 同。 「可任擇具有取代基之醯基」之取代基可列舉如選自 18 200902526 取代基群α中之1個以上的基。此外，碳環羰基及雜環幾其 之環部分可任擇地被選自下述基團中之1個以上之其取 代，即：低級烧基、取代基群α、以及業經選自取代美群〇 中之1個以上的基取代之低級烧基。 5 「礙環基」包含環炫基、環烯基、芳基及非芳香族縮合碳 環基等。 「環烧基」係指破原子數3〜10(宜碳原子數3〜8，更宜 碳原子數4〜8)之碳環基，舉例而言，包含環丙基、環丁美、 環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基等。 「環烧基低城基」、「環妨基」、「環絲低級院氧 基」、「環魅m基胺基」、「環絲低級絲胺基」、 「環烧基胺績醯基」、「環境基伽基」、「環烧基胺甲醯 基」、「環烧基低級烧基胺曱釀基」、「魏基低級絲叛基」 及「環烧基減」之環烧基部分亦與前述「環炫基」相同。 「環烯基」包含在前述環燒基之環中的任意位置上具
有1個以上雙鍵者，減錢，可麟㈣丙、環丁烯 基、環戊稀基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及環己 烯等。 「芳基」包含苯基、萘基、蒽基及菲基等，且特別宜 20 為本基。 「非芳香族縮合碳環基」包含已縮合有選自前述「環 烧基」、「環稀基」及「芳基」+之2個以上環狀基的基團， 具體來說，可列舉如二氫節基、節基、四氫萘基及絲等。 「與所結合之碳原子共同形成碳環」係、指2個取代基共 19 200902526 同形成前述「環烷基」。 奴壤氧基」、「碳環低級烷基」、「碳環低級烯基」、「碳 s氐級炔基」、兔環低級烧氧基」、「碳環低級烧氧羰基」、 γ碳環硫基」、「碳環胺基」、「碳環低級烷基胺基」、「碳 羰基」、「碳環胺磺醯基」、「碳環磺醯基」'「碳環胺甲醯基、 「碳環低級烷基胺甲醯基」及「碳環氧羰基」之碳環部」分 亦與「碳環基」相同。 刀 芳基低級烷基」、「芳氧基」、「芳氧羰基」、「芳氧羰 氧基」、「芳基低級烷氧羰基」'「芳硫基」、「芳基胺基」、「芳 1〇基低級烷氧基」、「芳基低級烷基胺基」、「芳基磺醯基」、「芳 基磺醯氧基」、「芳基亞磺醯基」、「芳基胺磺醯基」、「芳基 胺甲醯基」及「芳基低級烧基胺甲醯基」之芳基部分亦與 前述「芳基」相同。 ' 「雜環基」包含環内具有任意選自0、S及Ν之1個以上 15雜原子的雜環基，具體來說，包含：吡咯基、咪唑基、吡 π坐基、吼。定基、„答嘴基、喊咬基、。比„井基、三唾基、三味 基、四唾基、呋喃基、噻吩基、異哼唑基、噚唑基、崎二 吐基、異嗟唾基、噻唑基及噻二唑基等5~6員雜芳基；二巧 烧基、thiranyl、環氧乙烧基（oxiranyi)、〇xethanyl、 20 oxathi〇lanyl、氮雜環丁烧基(azetidinyl)、thianyl、四氫嘆〇坐 基、。比D各°定基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶 基、°比唾啉基、哌啶基、哌哜基、嗎啉基、嗎啉并基 (morpholmo)、硫代嗎淋基、硫代嗎琳并基、二氫吼啶基、 四氫°比°定基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫噻唑基、四 20 200902526 氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氫噚畊基、六氫氛呼基、四 氫二氮呼基、四氫°荅嘴等非芳香族雜環基；叫丨β朵基、異 哚基、°引哇基、十井基(indolizinyl)、二氫w η朵基、異二氫 吲°朵基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞畊基、噎唑啉基、 5 NaPhthyridiny卜喹哼啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并吡。南基、 苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并異噚唑基、苯并4唑基、 本并4二°坐基、苯并異D塞α坐基、苯并喧Π坐基、笨并嘆二嗤 基'苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三峻 基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡唑基、噻吩 10并吡畊基、phlopyrroly卜噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、 吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并喷咬基、
pyrazolotrianizyl、嗒畊并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唾并 噻唑基、吼畊并嗒畊基、喹唑啉基、喹啉基、異啥琳基、 Naphthyridiny卜二氫噻唑并嘧啶基、四氫喹啉基、四氣異 15喹啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噚畊基、二氫苯并咪 唑基、四氫苯并噻吩基、四氫笨并呋喃基、苯并間二氧雜 環戊烯基、benzodioxonyl、苯并二氫。比 (Benzodihydro-chromanyl)、笨并二氫吡喃稀其 (Benzodihydro-chromenyl)、八氫苯并二氫吡喃烯美、 20 dihydrobenzodioxinyl、二氫苯并噚畊基、二氫笨并二氧呼 基、dihydrothienodioxinyl等之雙環縮合雜環基；以及。卡唾 基、0丫咬基、氧雜蒽基（xant.he.nyl)、吩〇塞π并義 (phenothiazinyl)、Phenoxathiiny卜 Phenoxazinyl、二笨并呋 喃基、咪唑并喹啉基、四氫咔唑基等之三環縮合雜環基等 21 200902526 且以5〜6員之雜芳基或非芳香族雜環基較佳。 /複素環低城基」、「雜環氧基」、「雜環硫基」、「雜 ㈣基」、_低城餘」、「雜環胺基」、「雜環叛基胺 基」、雜環胺伽基」、「雜環伽基」、「雜環胺甲醯基」、 「雜壤㈣基」、「雜環低岐基絲」、「雜環低級烧氧基 裁基」及「雜環低級絲胺甲醯基」之雜環部分亦與前述 「雜環基」相同》 「含鼠芳香族雜環基」係指於前述「雜環基」中至少 含有1個氮之基’舉例來說’包含鱗基、咪絲“比嗤基、 1〇 °比。定基、。荅°井基”密絲"比縣、三。坐基、三絲、四 圭基異°7°坐基、5唾基、$二。坐基、異。塞唾基、嘆嗤基 及嘆二唾基等5〜6員雜環芳基；，基、異㈣基令坐基、 叫卜井基(mdolizinyl)、二氫啊基、異二氯〇引。朵基、啥琳基、 異圭琳基曰啉基、敗啡基、啥唑啉基、Naphthyridiny卜 15㈣琳基、嗓吟基、噪啶基、苯并"比喃基、苯并輕基、 苯并三嗤基、苯并異料基、笨并十坐基、苯并$二嗤基、 苯并異噻唑基、笨并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、 咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑 基、。比畊并嗒畊基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、 20 NaPhhyridiny1、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹 啉基及二氫苯并噚畊等之雙環縮合雜環基 ;味唑基、吖咬 基、氧雜恩基、咪°坐并喹啉基等之三環縮合雜環基；及。比 咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡 唑啉基、哌啶基、哌哜基、嗎啉基、嗎啉并基、硫代嗎啉 22 200902526 基、硫代嗎琳并基、二氣吼〇定基、— 吡咬基、四氫。塞唾A及四，s 氧本开咪。坐基、四氫 氧丞坐基及四虱異噻唑基等。 解述「雜環基」、「含氮芳香 任一環中。 白秩雜J衣基」之懸鍵可位於 5 「錢芳香_單環基」係指料「含！^香族雜環 基」中呈單環性者。舉例來說，一基、:= 吐基、錢基、答"并基、対基"㈣基、三料、^ 基、四唾基、異料基、料基、崎二。坐基、異料基、 售唾基及°塞_唾基等之5〜6員雜芳基等。 10 料「含氮芳香族雜單環基」之懸鍵可位在任一碳原 子上。 環A及環B中之「可任擇具有取代基之碳環基」及「可 任擇具有取代基之雜環基」的取代基可列舉如： 取代基群α(且為鹵素、經基、醯基、醯氧基、幾基、 15低級烷氧羰基、胺甲醯基、胺基、氰基、低級烷基胺基、 低級烷硫基等）； 可任擇地經選自取代基群α、羥基亞胺基及低級烷氧基 亞胺基中之1個以上之基取代的低級烷基（於此，較佳之取 代基為鹵素、羥基、低級烷氧基、低級烷氧羰基等）； !0 業經選自取代基群α中之1個以上的基取代之胺基低級 烷基(於此，較佳取代基為醯基、低級烷基及/或低級烷氧基 等）； 經基亞胺基低級炫基、低級烧氧基亞胺基低級烧基； 可任擇地經選自取代基群α中1個以上之基取代的低級 23 200902526 烯基(於此，較佳取代基為低級烷氧羰基、鹵素及/或南化低 級烷氧羰基等）； 可任擇地經選自取代基群α中1個以上之基取代的低級 炔基(於此，較佳取代基為低級烷氧羰基等）； 5 可任擇地經選自取代基群α中1個以上之基取代的低級 烷氧基(於此，較佳取代基為鹵素、胺甲醯基、氯氧雜環丁 烧(oxetane)、低級烧基胺甲酿基、經基低級烧基胺甲醯基 等）； 可任擇地經選自取代基群α中1個以上之基取代的低級 10 烷氧基低級烷氧基； 可任擇地經選自取代基群丨個以上之基取代的低級 烯氧基(於此，較佳取代基為鹵素、羥基、胺基、低級烷基 胺基等）； 可任擇地經選自取代基群atl個以上之基取代的低級 15 燒氧基低級烯氧基； 可任擇地經選自取代基群atl個以上之基取代的低級 炔氧基(於此，較佳取代基為_素、羥基等）； 可任擇地經選自取代基群atl個以上之基取代的低級 烷氧基低級炔氧基； 20 可任擇地經選自取代基群ct中1個以上之基取代的低級 院硫基； 可任擇地經選自取代基群atl個以上之基取代的低級 稀硫基； 可任擇地經選自取代基群atl個以上之基取代的低級 24 200902526 炔硫基； 可任擇地經選自取代基群…個以上之基取代的低級 烷胺基； 可任擇地經選自取代基群01中1個以上之基取代的低級 5 烯基胺基； 可任擇地經選自取代基群《中丨個以上之基取代的低級炔 基胺基； 可任擇地經選自取代基群α及低級亞烷基中丨個以上之 基取代的胺基氧基； 0 彳任擇地_自取代基群《巾1㈣上之絲代的醯 基； 可任擇地經選自取代基群…個以上之基取代的低級 烷基磺醯基； 15 可任擇地經選自取代基群α中1個 院基亞續酿基； 以上之基取代的低級 胺磺醯基； 取代基群《中1個以上之基取代的低級 可任擇地經選自 烧基胺續酿基； 20 可任擇地經選自 低級烷基所構成群組 烷基、芳基等）； 取代基群α、φ氮基、低城基及函化 中1個以上之基取代的碳環基（宜為環 低級選自取代基群α、疊氮基、低級炫基及齒化 :=組中_上之基取代的雜環基.+ ''自取代基群α、4«基、低級炫基及i化 25 200902526 低級烧基所構成群組中丨個以上之基取代的碳環低級炫基 (宜為環烷基低級烷基、芳基低級烷基等）； 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵化 低級烧基所構成群財丨偏上之基減_環低級烧基； 5 可任擇地經選自取代基群α、疊氣基、低級烧基及鹵化 低級烧基所構成群財丨個以上之基取代的碳環氧基（宜為 環烷氧基、芳氧基等） 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級烧基及函化 低級烷基所構成群組中丨個以上之基取代的雜環氧基； 1〇 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級燒基及函化 低級炫基所構成群組中丨個以上之基取代的碳環低級烧氧 基（宜為環烷基低級烷氧基 '芳基低級烷氧基等）； 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級烧基及齒化 低級烧基所構成群組中上之基取代的雜環低級烧氧 15 基； 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級烧基及函化 低級烧基㈣成群組之絲代的碳環低級烧氧 焱基（且為環烧基低級烧氧幾基、芳基低級烧氧羰基等）； 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級院基及函化 2〇低級烧基所構成群組中_以上之基取代的雜環低級烧氣 羰基； 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級烧基及函化 低級院基所構成群組中1個以上之基取代的碳環硫基（宜為 環烷硫基、芳硫基等）； 26 200902526 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵化 低級烷基所構成群組中丨個以上之基取代的雜環硫基； 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵化 低級烷基所構成群組中丨個以上之基取代的碳環胺基（宜為 5環烷基胺基、芳基胺基等）； 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵化 低級烷基所構成群組中“固以上之基取代的雜環胺基； 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及齒化 低級烷基所構成群組中丨個以上之基取代的碳環低級烷基 10胺基（宜為環烷基低級烷基胺基、芳基低級烷基胺基等）； 可任擇地經選自取代基群α '疊氮基、低級烷基及鹵化 低級烷基所構成群組中丨個以上之基取代的雜環低級烷基 胺基； 可任擇地經選自取代基群《中1個以上之基取代的低級 15 烷基胺磺醯基； 可任擇地經選自取代基群α、疊氣基、低級絲及鹵化 低級烧基所構成群組中丨個以上之基取代的碳環胺確醯基 (宜為環烷基胺磺醯基、芳基胺磺醯基等）； 可任擇地、，I選自取代基群α、疊氮基、低級烧基及齒化 20低麟基所構成群財丨個以上之基取代的雜環胺顧基； 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級烧基及函化 低級烧基所構成群財1個以上之基取代的碳«醯基（宜 為％烷基磺醯基、芳基磺醯基等）； 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級院基及函化 27 200902526 低級烧基所構成群組中1個以上之基取代_環績醯基； 可任擇地纟選自取代基群α、疊氮基、低級燒基及齒化 低級烧基所構成群組中⑽以上之基取代的碳環胺甲酿基 (宜為環烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基等）； 5 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級燒基及齒化 低級院基所構成群組中Η@以上之基取代的雜環胺曱酸基； 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級炫基及齒化 低級烧基所構成軸巾丨彳目以上之絲代的碳環低級烧基 胺甲醯基（宜為環絲低級縣胺fai基、芳絲級烧基胺 ίο 甲醯基）； 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵化 低級烷基所構成群組中丨個以上之基取代的雜環低級烷基 胺甲醯基； 可任擇地經選自取代基群α '疊氮基、低級烷基及鹵化 15低級烷基所構成群組中1個以上之基取代的碳環氧羰基（宜 為環烷氧羰基、芳氧羰基等）； 可任擇地經選自取代基群α、疊氮基、低級烷基及鹵化 低級炫*基所構成群組中1個以上之基取代的雜環氧幾基； 可任擇地經顧素取代之低級伸烷基二氧基；及 20 側氧基、疊氮基等。可任擇地經選自該等基團中之i 個以上的基取代。 此外’環A可任擇地經選自下述基團中1個以上之基取 代。 【化7】 28 200902526
Ak1、Ak2及Ak3各自獨立為單鍵、可任擇具有取代基 之低級伸烷基、可任擇具有取代基之低級伸烯基或可任擇 具有取代基之低級伸炔基； 5 Ak4為可任擇具有取代基之低級伸烷基、可任擇具有取 代基之低級伸烯基或可任擇具有取代基之低級伸炔基； W1及W3各自獨立為Ο或S ; W2 為 〇、S 或 NR5 ; R5及R6各自獨立為氫、低級烷基、羥基低級烷基、低 10 級烷氧基低級烷基、低級烷氧羰基低級烷基、碳環低級烧 基、低級烯基、羥基低級烯基、低級烷氧基低級烯基、低 29 200902526 級烷氧羰基低級烯基、碳環低級烯基、低級炔基、羥基低 級炔基、低級烷氧基低級炔基、低級烷氧羰基低級炔基、 碳環低級炔基或醯基； R為風或低級烧基； 為可任擇具有取代基之碳環基或可任擇具有取代 基之雜壤基； Ρ為1或2 ;且 存有多數W1、多數W3、多數R5等時，可4·自獨立相 異。 ㈣中，氧原子相對於取代可為順式或反式之關 係。 前述⑴〜(xixi)所示基之中，較宜為： 【化8】
Rs 15 式中’ Ak為可任擇具有取代基之低崎基、可任擇具 有取代基之低級伸龍或可任擇具有取代基之低級伸快 基，其他各符號與前述者相同。 除前述情況外，「可任擇具有取代基之石炭環基」及「可 ==基之雜環基」中之取代基可列舉如選自低級 、元土 代土群構成群組中之1個以上的基。 30 20 200902526 「雜芳基」係指前述「雜環基」中係芳香族環狀基者。 「低級稀基」包含碳原子數1〜10(宜碳原子數1〜6,更 宜碳原子數1〜3)之直鏈狀或分枝狀2價碳鏈。具體來說為亞 甲基、二亞甲基、三亞曱基、四亞甲基、甲基三亞曱基等。 5 「低級烯基二氧基」之低級稀基部分亦與前述「低級 烯基」相同。 「低級伸烯基」包含在任意位置上具有雙鍵且呈直鍵 或分枝狀之碳原子數2〜10(宜碳原子數2〜6，更宜碳原子數 2〜4)之二價碳鏈。具體來說，可列舉如伸乙烯基、伸丙烯 10基、伸丁烯基、伸丁二烯基、甲基伸丙烯基、伸戊烯基及 伸己烯基等。 「低級伸炔基」係指任意位置上具有三鍵且可任擇具 有雙鍵之直鏈或分枝狀碳原子數2〜1〇(較宜碳原子數2〜6 , 更宜碳原子數2〜4)之二價碳鏈。具體來說，可列舉如伸乙 15炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基及伸己炔基等。 「可任擇具有取代基之低級烯基」、「可任擇具有取代 基之低級伸烯基」、「可任擇具有取代基之低級伸炔基中 之取代基可列舉如取代基群α，且宜為鹵素、羥基等。 「可任擇具有取代基之碳環低級烷基」、「可任擇具有 2〇取代基之雜環低級烧基」、「可任擇具有取代基之碳環低級 烷氧基」及「可任擇具有取代基之雜環低級烷氧基」之取 代基可列舉如選自低級烷基及取代基群α中之1個以上 基。 本說明書中，舉例來說，「溶劑合物」包含與有機溶劑 31 200902526 之溶劍合物及水合物等㈣ 數之水分子配位。 擇也與任思 化合物⑴包含製藥上可接受 如與驗金屬（鐘、納或鉀# 舉例來过，可列舉 5有麟及胺絲之鹽，或以㈣録、 漠化氮酸、魏切化氫酸等)及有機:(乙^二1酸、 檸檬酸'乳酸、酒石酸、草酸'馬來酸、富馬乙酸、 戍二酸、頻果酸、苯甲酸、磷笨二甲:杏:酸、 10 15 績續酸或乙韻等)之鹽。特別是以鹽酸 石酉久或^黃酸等為佳。該等鹽可藉一般採行之·、酒 此外，化合物⑴不限於特定之異構物，包而形成。 之異構物㈣醇異構物、亞胺·稀胺異構物有可能 物、光學異構物及旋轉異構物等)及消旋體。例^像異構 風之化合物(I)包含下述互變異構物。 ，汉a為 【化9】
舉例來說，本發明之化合物⑴可以非專利 之方法為準，或是藉下述方法而製得。 獻1所記栽 胺基一氣畫嘴環(Ϊ-1)或(1-2)之合成 20【化10】 32 200902526 ο
a
b 第三歩驊
σ-η
σ-2) 式中，R2b&R2e中之至少一者為氫，R3b及yd各自獨 立為氧、鹵素、經基、可任擇具有取代基之低級院基、可 ，擇具有取代基之低級烯基、可任擇具有取代基之酿基、 5可任擇具有取代基之低級貌氧基可任擇具有取代基之低級 烷硫基、羧基、可任擇具有取代基之低級烷氧羰基、可任 擇具有取代基之胺基、可任擇具有取代基之胺甲酿基、可 任擇具有取代基之碳環基或可任擇具有取代基之雜環基， 其他各符號與前述者意義相同。 10 第—步驟 將市售或可藉習知方法調f之化合物a置於⑽、四| d 南等溶劑或醚_四氫呋喃等之混合溶劑中，\ ]〇(TC〜耽(較佳為鐵黄)加人氣化乙稀基鎂、填化^ 烯基鎂、為化丙稀基錤等具有與目的化合物相應之取代 的格林納4劑（Grlgnard reagen叫並反應〇 2小時〜以小a 小時〜5小時），可製得化合物b。 τ且 第二步驟 於甲苯等溶劑存在下或非存在下，且於乙酸、三知 酸、氣化氫及硫酸等酸或該等之混合物中，將硫脲仙= 33 200902526 基硫脲、N，N’-二曱基硫脲等具有與目的化合物相應之取代 基的取代硫脲加入化合物b，以-20°C〜l〇〇°C(宜〇°C〜80°C) 反應0.5小時〜120小時（宜1小時〜72小時），即可製得化合物 5 第三步驟 於甲苯等溶劑存在下或非存在下，將三氟乙酸、甲磺 酸、三氟甲磺酸及硫酸等酸或該等之混合物加入化合物c， 以-20°C〜l〇〇°C (宜〇°C〜50°C)反應0.5〜120小時（宜1小時〜72 小時），R2b為氫時可製得(1-2)，在R2e為氫時則製得(1-1)。 10 胺基二氩噻啡環(1-3)之合成 【化11】
式中，L為鹵素或低級烷基磺醯氧基等脫離基，其他符 號與前述者同義。 15 第一步驟 將市售或可藉習知方法調製之化合物d置於甲苯、氯仿 及四氫呋喃等溶劑中，於水及鹽酸、硫酸等酸之存在下使 硫代氰酸鈉、硫代氰酸銨等硫代氰酸鹽以〇°C〜150°C(宜 20°C〜l〇〇°C)反應0.5小時〜24小時（宜1小時〜12小時），即可 20 製得化合物e。 34 200902526 第二步驟 於四氫吱喃'甲醇、乙醇及水等之溶劑中或乙醇_水等 之混合溶劑中，於磷酸二氫鈉等緩衝劑存在下或非存在 下，將氫化硼鈉等還原劑加入化合物e，以_8〇<t〜5(rca 5 -20。〇20。〇反應0.1小時〜24小時(宜〇·5小時〜12小時），即可 製得化合物f。 第三步驟 使化合物f於甲本、一乳甲烧等溶劑存在下或非存在 下，與亞硫醯氯、氧氣化磷、四溴化碳_三苯基膦等鹵化劑 10以-8(TC〜5(TC(宜-2(TC〜20。〇反應0.1小時〜24小時（宜〇5小 時〜12小時）’或是於甲苯及二氣甲烷等溶劑中，於三乙胺 等鹼之存在下，使甲磺醯氣、對甲苯磺醯氯等之磺化劑與 化合物f以-80 C〜5〇t：(宜-20°C〜20。〇反應0.1小時〜24小時 (宜0.5小時〜12小時），即可製得化合物g。 第四步驟 於曱醇、乙醇及水等之溶劑中，或甲醇_水等之混合溶 劑中或是甲基胺等之第一胺與化合物g以_2〇。(：〜80T：(宜 〇°C〜40°C)反應0.5小時〜48小時（宜1小時〜24小時），即可製 得化合物(1-3)。 20胺基二氫噻畊環(Ϊ-6)或胺基四氩噻啡環(1-7)之合成 【化12】 35 200902526
式中，R2b&R2e*至少一者為氫，其他各符號與前述 者同義。 第一步驟 5 使市售或可藉習知方法調製之化合物〇於乙醇、甲醇、 四氫呋喃及甲苯等之溶劑中，與硫脲或N-甲基硫脲、N，N-二甲基硫脲、Ν, Ν’-二甲基硫脲等與目的化合物相對應之取 代硫脲以-20°C〜200°C (宜〇°C〜150°C)反應0.5小時〜200小時 (宜1小時〜120小時），即可製得化合物p。 10 第二步驟 於醚、四氫呋喃等溶劑中或是該等之混合溶劑中，以 -100°C〜50°c(宜-80°c〜30°C)加入氯化曱基鎂、溴化乙基 鎮、漠化苄基镁等與目的化合物相應之格林納試劑，與化 合物p反應0.2小時〜24小時（宜0.5小時〜5小時），即可製得化 15 合物q。 第三步驟 於甲苯等溶劑存在下或非存在下加入三氟乙酸、甲磺 酸、三氟甲磺酸及硫酸等之酸或該等之混合物，以 36 200902526 20C 100 c (且〇c〜50。〇與化合物q反應〇 5小時〜2〇〇小時 (宜1小時〜15〇小時），即可製得化合物（I-6)(R2 c = Η)或 (I-7)(R2b=H)。 胺基二氣嘆嘴環(1-8)之合成 5【化13】
式中，各符號與前述者同義。 第一步驟 於乙酸等溶劑中，使氯化銨以0。〇200。(：（宜 10 10C〜100C)與可藉習知方法調製之化合物犷反應〇」小時 〜100小時(宜0.5小時〜24小時），即可製得化合物。 第二步驟 使化合物s與氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁等還原劑於四 氮咬喃、二乙_溶劑中以臂㈠贼⑽^虜^反應 15 (U小時〜24小時（宜〇.5小時〜12小時），即可製得化合 第三步驟 於甲苯II仿及四氫咬喃等溶劑中，且於二異丙基乙 基胺'三乙胺吻定及氫氧化鱗之驗存在下或非存在下， 使4-甲氧基节基異硫代氛酸酉旨、第三丁基異硫代氛酸醋等 2〇與目的化合物相應之異硫代氛酸s旨或n，&二甲基硫代胺 37 200902526 甲醯基氯、Ν,Ν-二乙基硫代胺甲醯基氣等與目的化合物相 應之胺甲醯基氯以0°C〜150°C (宜20°C〜l〇〇°C)與化合物t反 應0.5小時〜120小時（宜1小時〜72小時），即可製得化合物u。 第四步驟 5 使化合物U於乙腈、曱苯及二氯曱烷等溶劑中與亞硫醯 氯、氧氯化磷及四溴化碳-三苯基膦等鹵化劑以 -80°C〜50°C (宜-20°C〜20°C)反應0.1小時〜24小時（宜0.5小時 〜12小時）；或是，於甲苯、二氣甲烷等溶劑中且三乙胺等 鹼存在下，使甲磺醯氯及對曱苯磺醯氯等之磺醯基化劑以 10 -80°C〜50°C(宜-20°C〜20°C)與化合物u反應0_1小時〜24小時 (宜0.5小時〜12小時）。再使二異丙基乙基胺、碳酸鉀、碳酸 氫鈉、氫化鈉及氫氧化鈉等之鹼以0°C〜150°C (宜 20°C〜l〇〇°C )與所得鹵化物或磺酸酯衍生物反應0.5小時 〜120小時（宜1小時〜72小時），即可製得化合物(1-8)。 15 醢基胺基衍生物(1-13)及/或(1-14)之合成 【化14】
(M2)
17
?17 式中，R17為可任擇具有取代基之低級烷基、可任擇具有 取代基之烴環或可任擇具有取代基之雜環基等，其他符號 20 則與前述者同義。 使R2b為氫之化合物（M2)於四氫呋喃及二氯甲烷等溶 38 200902526 劑存在下或非存在下，且。比啶、三乙胺等之鹼存在下或非 存在下，與苯曱酸氯、2-糠酸氯(2-furoyl Chloride)及乙酸酐 等具有與目的化合物相應之取代基的醯化劑以 -80°C〜l〇〇°C (宜-20°C〜40°C)反應0.1小時〜24小時（宜1小時 5〜12小時）；或是使化合物(1-12)於二曱基曱醯胺、四氫呋喃 及二氯甲烷等溶劑中且二環己碳二亞胺、羰基二咪唑等脫 水縮合劑存在下，與胺基酸及乙醇酸等具有與目的化合物 相應之取代基的羧酸以-80°C〜l〇〇°C (宜-20°C〜40°C)反應0.1 小時〜24小時（宜1小時〜12小時），即可製得化合物（1-13)及/ 10 或(I-14)(R2a 為氫時）。 胺甲醯基衍生物(1-17)之合成 【化15】
式中，CONR18R19(i為可任擇具有取代基之胺甲醯 15 基，其他符號與前述者相同。 使具有羧基作為環A之取代基的化合物(1-16)於二甲基 甲醯胺、四氫呋喃及二氯曱烷等溶劑中，且二環己碳二亞 胺、羰基二咪唑、二環己碳二亞胺-N-羥基苯并三唑等脫水 縮合劑存在下，與具有與目的化合物相應之取代基的第一 20 胺或第二胺（苯胺、2-胺基吡啶及二甲胺等）以 -80°C〜l〇〇°C (宜-20°C〜40°C)反應0.1小時〜24小時（宜1小時 39 200902526 〜12小時），即可製得化合物（1_17)。 醢基胺基衍生物(1-19)之合成 【化16】
S\^NR2aR 2b
NR2aR2b (丨-18> — (1-19) 式中’ NHR20為可任擇具有取代基之胺基， NR Gc〇R2i為可任擇具有取代基之醯基胺基、可任擇具有 取代基之脲基及於氧上具有取代基之羧基胺基，其他各符 號與前述者同義。 使壞A可任擇具有取代基且具有胺基之化合物於 四虱吱喃、m等溶劑存在τ或非存在下且吧咬、三 乙胺等驗存在下鱗存在τ，與具有與目的化合物相應之 10 15 取代基的酸氣化物類、酸肝、氯碳酸_、異氰酸醋類等 反應劑(苯甲醯基氣、2_糠醯氯、乙酸酐、氯碳酸节醋、二 碳酸_二第三丁8旨、苯基異氰_等）以撕〜峨（宜 鐵〜贼）反應(U小時〜24小時（宜i小時〜12小時）；或是 使化合物請於二甲基甲醯胺、四氫咳似二氯甲烧等溶 劑中，且在二環己碳二亞胺及二環己礙二亞 胺-N姻苯并三鱗脫水縮合劑存在下，與苯甲酸、2_也 啶羧酸等具有與目的化合物相應 -80°C 〜議。(：（宜-2(TC 〜4(rc)反應 〜12小時），即可製得化合物(Μ9)。 之取代基的鲮酸以 、時〜24小時（宜1小時 40 20 200902526 烷基胺基衍生物(1-20)之合成 【化17】
式中，NHR2G為可任擇具有取代基之胺基，R22為低級 5 炫基。 使環A上具有胺基之化合物(1_18)於二氯甲烷，四氫呋 喃等溶劑中且在乙酸等之酸存在下或非存在下，與苯甲 經、吼。定-2-甲醛等具有與目的化合物相應之取代基的醛及 氰基三氫硼酸鈉、三乙氧基氫化硼鈉等還原劑以 1〇 -8〇°C〜1 〇〇°C (宜〇°C〜4〇。(：）反應〇·5小時〜i %小時（宜！小時 ~24小時）’即可製得化合物(1-20)。 取代烧氧基衍生物(1-22)之合成 【化18】
R為可任擇具有取代基之低級烧基、可任擇I 有取代基之碳縣或可任擇具有取代基之雜環基等，其他 符號與前述者相同。 使具有輕基以作為A環之取代基的化合物(1_21)於二甲 200902526 基甲醯胺及四氫呋喃等溶劑中且碳酸鉀、氫氧化鈉及氫化 鈉等鹼存在下，與苄基氣、曱基碘等具有與目的化合物相 應之取代基的烷化劑以-80°C〜1 OOt (宜〇t〜4(TC)反應0 5 小時〜150小時（宜1小時〜24小時）；或是，使化合物(1_18)於 5二曱基曱醯胺、四氫呋喃等溶劑中且三苯基膦-偶氮二羧酸 二乙酯等Mitsunobu反應試劑存在下，與2·胺基乙醇等醇類 以·80ΐ〜l〇〇°C(宜〇°C〜4〇°C)反應0.5小時〜72小時（宜i小時 〜24小時），即可製得化合物(1-22)。 藉鈀耦合導入取代基 10 【化19】
式中，Hal為鹵素，G為可任擇具有取代基之低級烯基、 可任擇具有取代基之低級块基、可任擇具有取代基之低級 15 烧氧羰基、可任擇具有取代基之碳環基或可任擇具有取代 基之雜環基等，其他符號與前述者同義。 使具有鹵素以作為環A之取代基的化合物(〗_23)於四氫 呋喃、一甲基甲醯胺及1，2-二甲氧基乙炫、甲醇等溶劑中， 且二乙胺及碳酸鈉等之驗'乙酸纪及氯化飽等之纪催化劑 以及二苯基膦等配位子存在下，與相應於目的化合物之取 20代基的化合物（苯乙稀、炔丙醇、芳基棚酸、一氧化碳等） 在微波照射下或非照射下，以_8〇。〇〜150°C (宜(TC〜100°C) 42 200902526 反應0.5小時〜72小時（宜1小時〜24小時），即可製得化合物 (1-24)。 肟(oxime)衍生物(1-26)之合成 【化20】
式中，R24為可任擇具有取代基之氫或可任擇具有取代 基之低級烷基等，R25為氫、可任擇具有取代基之低級烷 基、可任擇具有取代基之低級烯基或可任擇具有取代基之 碳環基或是可任擇具有取代基之雜環基等，其他符號與前 10 述者同義。 使具有醯基以作為環A之取代基的化合物（125)於甲醇 或乙醇等溶劑中且於乙酸鉀等添加劑存在下或非存在下與 具有相應於目的化合物之取代基的羥基胺類（羥基胺、甲氧 基胺、◦_苄基羥基胺等）或其鹽以-80t：〜100t (宜(TC〜40。〇 15反應0·5小時〜15〇小時（宜i小時〜72小時），即可製得化合物 (1-26)。 箱合反應 【化21】
43 200902526 式中，R為相應於目的化合物之各種取代基。 第一步驟 使化合物v於四氫咬喃、二氣曱烧及二甲基甲醯胺等溶 5劑存在下或非存在下且。比咬及三乙胺等之驗存在下或非存 在下’與具有相應於目的化合物之取代基的酸氯化物類、 酸酐、氣碳酸_及異氰酸賴等反應劑（苯f醯基氯、2_ 糠醯氯、乙酸肝、氣碳酸节_、二碳酸_二第三丁醋、苯基 異氰酸酿等）以-80°C〜l〇(TC(宜-2〇。〇〜4〇。〇反應〇1小時〜24 10小時（宜1小時〜12小時）；或是，使化合物A於二甲基甲酿 胺、四氫咬喃、二氣甲燒及甲醇等溶劑中且二環己碳二亞 胺、羰基二咪唑、二環己碳二亞胺-N-羥基苯并三唑、4_(4, 甲氧基1, 3, 5, -_〇并_2·基)_4•甲基嗎琳錄氣、六氟填酸 2·(7备1H_苯并三唾小基H，U,3-四甲基脲(Uronium)等 15脫水縮合劑存在下與笨甲酸及2_口比㈣酸等具有相應於目 的化合物之取代基的羧酸以 應(U小時〜24小時（宜！小時〜12小時），即可製得化合物w。 萬取代基R取代有會對該反應造成障礙之基，僅需預 先以適當之保護基進行保護後賦予耦合反應，並於適當階 20 段進行脫保護反應即可。 第二步驟 使化合物w於含有氣化氫、三氟乙酸等之甲醇、乙醇、 鍵、四氫咬喃、1，4-二0号烧、二氣甲院及乙酸乙醋等之溶 劑中或是無溶劑下於三氟乙酸中，以_3(rc〜i〇(rc(宜 44 200902526 0°C〜90°C )反應0.5小時〜12小時，或是以Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley & Sons)等 所記載之方法，即可製得化合物(1-27)。 光學活性體之製造 5 1)光學活性體ae之製造法 舉例來說，本發明化合物態樣之一的光學活性體ae可 藉以下方法而合成出。 【化22】
式中’ R1為可任擇具有取代基之低級院基、可任擇具 有取代基之低級烯基或可任擇具有取代基之低級炔基；R2 7 為具有可任擇具取代基之低級烷基、可任擇具取代基之低 級烯基、可任擇具取代基之碳環基及可任擇具取代基之雜 環基的對掌性亞颯或(X-甲基苄基等對掌性之不對稱輔助
15 基；R3a、R3b、R3b&R 各自獨立為氮、_素、經基、可 任擇具有取代基之低級烷基、可任擇具有取代基之低級烯 基、可任擇具有取代基之醯基、絲、可任擇具有取代基 之低級烷氧羰基、可任擇具有取代基之胺基、可任擇具有 45 200902526 取代基之胺甲醯基、可任擇具有取代基之碳環基或可任擇 具有取代基之雜環基；R2 8為可任擇具有取代基之低級烧 基、可任擇具有取代基之低級烯基；R2a&R2b各自獨立為 氫、可任擇具有取代基之低級烷基或可任擇具有取代基之 5 醯基；其他各符號與前述者同義。 舉例來說，前述化合物y及z可以（1)T. Fujisawa et al.， Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996), (2)D. H. Hua et al, Sulfur Reports, vol. 21, pp. 211-239 (1999) (3)Y. Koriyama et al·，58，9621-9628 (2002)或（4)T. Vilavan et 10 al，以ir少，9，1315-1392 (2005)所載方法 為準，或是藉由各中間物及最終產物之光學分割或下述方 法來進行製造。光學分割之手法有：使用光學活性管柱以 分離出光學異構物之方法'利用酶反應等之動力光學分割 (kinetic resolution)、使用對掌性之酸及對掌性之鹼形成鹽 15所導致非鏡像異構物之晶析分割以及優先結晶法 (preferential crystallization)等。 第一步驟 使市售或以習知方法調製出之化合物X於醚、四氫呋 喃、曱苯及苯等溶劑或鍵-四氫吱畴等渡合溶劑中，以 20 60°C〜120°C(宜80°C〜l〇〇°C)，於分子篩或硫酸鎂等存在下 或使用Dienstag—邊連續進行脫水，或是依照前述文獻所載 方法為準，加入α-甲基苄基胺、對甲苯或tert-butylsulfine amide等具有與目的化合物相應之取代基的對掌性試劑，反 應0.5小時〜24小時（宜0.5小時〜5小時），即可製得化合物y。 46 200902526 第二步驟 將市售或可藉習知方法調製之乙酸乙酯等之具有與目 的化合物相應之取代基的試劑之鋰、鋁、辞及鈦等之烯醇 酯（enolate)，或是從乙酸乙酯等具有與目的化合物相應之取 5 代基的試劑調整而得之烯酮矽基乙酸酯，置於醚、四氫呋 喃、甲苯及二氯曱烷等溶劑或醚-四氫呋喃等之混合溶劑 中，且四氯化鈦、三氟化硼醚錯合物等路易斯酸存在下或 非存在下，以-100°C〜50°C(宜-80°C〜-30°C)與化合物a反應 0.5小時〜24小時（宜0·5小時〜5小時），或是以前述文獻（1)、 10 (3)所載方法為準，即可非鏡像選擇性(diastereoselectively) 地製得化合物z。 第三步驟 使化合物z於含有氯化氫、三氟乙酸等之曱醇、乙醇、 醚、四氫呋喃、1, 4-二哼烷、二氣甲烷及乙酸乙酯等之溶 15 劑中，或是無溶劑下於三氟乙酸中，以-30°C〜l〇〇°C(宜 -10°C〜90°C)與化合物c反應0.5小時〜12小時（宜0.5小時〜5小 時），即可製得化合物aa。 第四步驟 使化合物aa於醚、四氫。夫喃及曱苯等溶劑或醚-四氫吱 20 喃等混合溶劑中，以-30°C〜30°C(宜-l〇°C〜20°C)加入硼-四 氫呋喃錯合物、硼-二甲基硫醚錯合物、硼-三乙胺錯合物、 硼-吡啶錯合物等還原劑或是該等之醚、四氫呋喃溶液，反 應0_5小時〜12小時（宜0.5小時〜5小時），即可製得化合物ab。 第五步驟 47 200902526 於化合物ab之二氣曱烷、甲苯等之溶劑中或二氣甲烷-水等之混合溶劑中，加入碳酸鈣、碳酸鉀等，以 -30°C ~50°C (宜-l〇°C 〜25°C)加入硫光氣(thiophosgene)，反應 0.5小時〜12小時（宜0.5小時〜5小時），即可獲得化合物ac。 5 第六步驟 於化合物ac之二氣曱烷、四氫呋喃、曱苯等溶劑中， 以-30°C〜50°C(宜-l〇°C〜20°C)加入草醯氯、亞硫醯氯等及催 化劑量之N，N-二曱基甲醯胺，以〇°C〜l〇〇°C(宜20°C〜90°C) 反應0.5小時〜12小時（宜0.5小時〜5小時），或是以 10 Comprehensive Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)記載之方法，即可製得化合物ad。 第七步驟 於化合物ad之乙酸乙酯、二氣甲烷、四氫呋喃、甲苯 等之溶劑中，以-30°C~5(TC(宜-10°C〜30。〇加入15〜30%氨 丨5 水或第三丁基胺等具有與目的化合物相對應之取代基的試 劑，再以-10°C〜30°C(宜〇。(：〜30。〇反應0.5小時〜72小時，即 可製得化合物ae-i或化合物ae_ii。 如此製得之化合物ae_i或化合物ae_ii之R2a及/或R2b為 虱時，依需要而猎常法導入目的之取代基r2 a及R2b即可。 20 1，）光學活性體之製造法B法 本發明之光學活性體ah亦可依下述方法製得。 【化23】 48 200902526
式中，各記號與前述者同義。 第一步驟〜第四步驟與前述1)相同。 第五步驟 5 於化合物ab之二氯甲烷、曱苯、丙酮等溶劑中或混合 溶劑中，以-30°C〜50°C (宜-1 〇°C〜25°C)加入市售或已藉習知 方法調整且具有保護基之異硫代氰酸酯，反應0.5小時〜12 小時（宜0.5小時〜5小時反），即可製得化合物ag。 第六步驟 10 於化合物ag之二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯等溶劑中， 以-30°C〜50°C (宜-l〇°C〜25°C)加入草醯氯、亞硫醯氯等以及 催化劑量之N, N-二曱基甲醯胺，或是加入1-氣-N, N-2-三甲 基-1-丙烯基胺，以0°C〜l〇〇°C(宜20°C〜90°C)反應0.5小時 〜72小時，即可製得化合物ah-i或ah-ii。 15 2)R3a&R3b 之導入 本發明化合物之光學活性體ae-iii或ae-iv亦可如下述般 導入取代基尺33及尺315而製得。 49 200902526 【化24】
»W> jj»> α·?π·ι ins n 式中，各符號與前述者同義。 欲製得S鄰接位之碳原子取代有取代基R3 a及R3b之化 5 合物ae-iii或ae-iv時，僅需改變前述1)之方法的第三步驟及 第四步驟並賦予下述第三’步驟及第四’步驟，預先導入取代 基R3aAR3b即可。 第三’步驟 於醚、四氫呋喃等溶劑或醚-四氫呋喃等混合溶劑中， 10 以-l〇〇°C〜50°C(宜-80°C〜30°C)對化合物z添加氯化曱基 鎂、溴化乙基鎂等具有與目的化合物相對應之取代基的格 林納試劑，或是從化合物z經Weinreb Amide，與R3aMgBr、 R3bMgBr等具有與目的化合物相對應之取代基的格林納試 劑依序作用，反應0.2小時〜24小時（宜0.2小時〜5小時），即 15 可製得化合物aa’。 第四’步驟 使化合物aa’於含有氯化氫、三氟乙酸等之甲醇、乙 醇、醚、四氫呋喃、1, 4-二哼烷、二氯曱烷、乙酸乙酯等 50 200902526 之溶劑中，或是無溶劑下於三氟乙酸中，以-30°C〜l〇〇°C (宜 -10°C〜90°c)反應〇_5小時〜12小時（宜0.5小時〜5小時），即可 製得化合物ab’。 以下，僅需賦予與前述1)之第五〜第七步驟相同的反 5 應，即可獲得目的化合物ae-iii或ae-iv。 此外，欲使化合物ad’中之取代基L脫離而製得下述化 合物ad”時，可賦予下述第七’步驟來取代前述1)方法之第 七步驟，製得目的化合物ae’-iii或ae’-iv。 【化25】
第七’步驟
使化合物ad”溶解於濃硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸 等，以-30°C〜l〇〇°C(宜-l〇°C〜40°C)反應0.1小時〜12小時（宜 0.5小時〜5小時），即可製得化合物ae’。 15 3)取代基之轉換（1) 以下顯示的是利用取代基之轉換來合成化合物af-Ι。 【化26】
51 200902526 式中，R8a&R8b為胺基保護基，其他各符號與前述者同 義。 於四氫呋喃、甲苯、二甲苯等溶劑中，對化合物ae-1 添加參二苯亞基丙酮二1巴、乙酸Ιε或於系内調製出之 5 等以及三第三丁基膦、二環己基聯苯膦等膦配位子，並以 -10°C〜30°c 加入六甲基二矽基鋰（lithium hexamethyldisilazide)、二苯酮亞胺(benzophenone imine)等 具有與目的化合物相對應之取代基的試劑，以 30°C〜120°C (宜50°C〜100T：)反應0.5小時〜48小時（宜3小時 10〜20小時），即可製得化合物af-i。 胺基保護基僅需為可藉Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等記載之 方法進行脫保護之取代基即可，舉例來說，可列舉如低級 烷氧羰基、低級烯氧羰基、三烷基矽基、醯基、曱磺醯基、 15 三氟乙磺醯基及甲苯磺醯基等。 4)取代基之轉換(2) 以下係利用取代基之轉換以合成化合物af_2。 【化27】
式中，各符號與前述者同義。 於四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇等溶劑中，對化合物ae_2 52 200902526 添加10%鈀碳等接觸還原催化劑，於常壓〜5氣壓（宜常壓〜2 氣壓）之氳氣體環境下，以3(TC〜12〇t(宜5(TC〜80。〇反應 0.5小時〜48小時（宜6小時~20小時），或是以Comprehensive
Organic Transformations, Richard C Larock (Mcgraw-Hill)記 5載之方法’即可製得化合物af-2。 5)取代基之轉換(3) 以下為利用取代基之轉換來合成化合物af-3。 【化28】
任擇具有取代基之低級烧氧基、可任擇具有取代基之低級 烷硫基、可任擇具有取代基之低級烷基胺基、可任擇具有 取代基之芳香族碳環氧基、可任擇具有取代基之雜環氧 基可任擇具有取代基之芳香族碳環硫基、可任擇具有取 15代基之雜環硫基、可任擇具有取代基之芳香族碳環胺基、 可任擇具有取代基之雜環胺基、氰基、疊氮基、可任擇具 有取代基之碳環基、可任擇具有取代基之雜環基及可任擇 具有取代基之胺甲醯鱗；其他各符號與前述者同義。 於四氫呋喃、乙醇等之溶劑中，使乙醇、甲硫醇及二 2〇甲胺等具有與目的化合物相對應之取代基的試劑於甲氧基 鈉、第三丁氧基鉀、氫氧化納、氫化鈉等驗存在下或非存 53 200902526 在下，以-urc〜50°c加入化合物ae_3，反應0 5小時〜12小時 (宜1小時〜8小時）即可製得化合物 af-3。 以下’依需要’僅需與製造前述化合物(M9)之方法相 同地進行耗合反應即可。 於月述所有的步驟中，若有會防礙反應之取代基(如羥 基、锍基、胺基、甲醯基、羰基、羧基等）時，可預先以 tective Groups in Organic Synthesis, Theodora W &*eengQhn Wiley & s〇ns)等記載之方法進行保護，再於所 希望的階段去除保護基即可。 此外’前述所有步驟均可適當地變更所實施步驟之順 序，亦可離析各中間物後再用於後續步驟中。 本發明之化合物中，以下述化合物為佳。 於式(Γ)中： 【化29】
R3\l/S\.NR2aR2b 1)環A’為苯基或含氮芳香族雜環基之化合物（以下，稱 其為環A’係A’l之化合物）； 環A’為苯、吡啶、吲哚、苯并異噚唑、苯并吡唑或苯 并呋喃、苯并噻吩、胡椒環(benzodioxole).、二氫苯并二„号 20茂（dihydrobenzodioxolane)之化合物（以下，稱其為環A，係 54 200902526 A’2之化合物）； 環A’為苯之化合物（以下，稱其為環A’係A’3之化合物）； 環A’為吡啶之化合物（以下，稱其為環A’係A’4之化合 物）； 5 2)111為可任擇具有取代基之低級烷基的化合物（以 下，稱其為R1係R1-1之化合物）； R1為曱基之化合物（以下，稱其為R1係R1-2之化合物）； 3) R2a&R2b各自獨立為氫、低級烷基或醯基之化合物 (以下，稱其為R2a&R2bSR2-l之化合物）； 10 1123及尺215均為氫之化合物（以下，稱其為尺23及尺215為 R2-2之化合物）； 4) R3a、R3b、R3e&R3d各自獨立為氫、鹵素、羥基、 低級烷基或胺基之化合物（以下，稱其為R3a、R3b、1131；及 R3”f、R3-l之化合物）； 15 尺33與11315、或1131；與113(1共同形成環丙基、環丁基、 環戊基或環己基之化合物（以下，稱其為R3a、R3b、R3e及 R3d係R3-2之化合物）； 尺33與11315、或R3e與R3d為選自鹵素或低級烷基之相 同取代基的化合物（以下，稱其為R3a、R3b、R3e&R3d係 20 R3-3的化合物）； R3a、R3b、R3e及113(1均為氳之化合物（以下，稱其為 R3a、R3b、R3e 及 R3d 係 R3-4 之化合物）； 5) n為0〜2且R4各自獨立為鹵素、低級烷氧基、低級烷 基胺基、低級烧硫基、側氧基、低級伸烧基二氧基之化合 55 200902526 物（以下，稱其為R4係R4-1之化合物）； N為0〜2且R4各自獨立為鹵素之化合物（以下，稱其為 R4係R4-2之化合物）； 6)G為前述⑴）、（iv)、（v)、（X)、（xiii)或(xiv)之化合物（以 5下，稱其為G係G1之化合物）； G為前述⑴’)，（ii”）、（iv')、（ν’）、（X’）、（xiii’)或(xiv’)之化 合物（以下’稱其為G係G2之化合物）； G為前述(ii，)，、（iV)、（V，）、（X，）、（xiii，)或(xiv，），且 環B為可任擇具有取代基之吡啶基、可任擇具有取代基之吡 10畊基、可任擇具有取代基之噻唑基、可任擇具有取代基之 異哼唑基、可任擇具有取代基之苯并噻唑基、可任擇具有 取代基之噻唑并吡啶基、可任擇具有取代基之喹啉基、可 任擇具有取代基之異喹啉基或可任擇具有取代基之 Naphthyridinyl、可任擇具有取代基之喹唑啉基或可任擇具 15有取代基之吡啶并嘧啶基之化合物（以下，稱其為G係G3之 化合物）； G為前述(ii’)之化合物（以下，稱其為(}係（}4之化合物）； 環 A、R、R 及 R2b、R3a、R3b、R3c&R3d、η 及 r4、 G之組合為下列者之化合物。 20 (A ^R1_1»R2-l,R3-l,R4-l,Gl),(A'l,Ri-i R2-l,R3-l,R4 -1,G2),(A-1,R1-1,R2-1,r3.i,R4-1,G3),(A'1,RM,R2-1,R3-1, R4-1，G4)，(A1，R1-1，R2-1，R3-1，R4-2,G1)，(A’1,R1-1，R2-1,R3_
l,R4-2,G2),(A'l5Rl-i5R2.i9R3-l,R4-2,G3),(A'l,Rl-l,R2-l,R 3-l,R4-2,G4),(A-l,RM,R2-l,R3-2,R4-l,Gl),(A'l,Rl-l,R2-l 56 200902526 ,R3-2,R4-1，G2)，(A，1，R1-1，R2-1，R3-2，R4-1，G3)，(A，1，R1-1，R2 -1,R3-2，R4-1，G4)，(A’1，R1-1,R2-1,R3-2，R4-2，G1)，(A，1，R1-1， R2-1，R3-2，R4-2，G2)，(A，1，R1-1，R2-1,R3-2,R4-2，G3)，(A，1，R1-1，R2-1，R3-2，R4-2，G4)，(A，1，R1-1，R2-1,R3-3，R4-1,G1),(A，1，R 5 l-l,R2-l,R3-3,R4-l,G2),(A'l,Rl-l,R2-l,R3-3,R4-l,G3),(A'l ,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1),(A '1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3),( A'1,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1 r ),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1, 10 G3),(A'1,RM,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4- 2,G1),(A'1,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A,1,R1-1,R2-1,R3-4,R 4-2,G3),(A'l,Rl-l,R2-l,R3-4,R4-2,G4),(A'l,Rl-l,R2-2,R3-l ，R4-1,G1)，(A'1，R1-1,R2-2，R3-1，R4-1，G2)，(A’1，R1-1，R2-2，R3 -l,R4-l,G3),(A'l,Rl-l,R2-2,R3-l,R4-l,G4),(A'l,Rl-l,R2-2, 15 R3-1,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'1,R1-1,R2- 2，R3-1,R4-2,G3),(A’1,R1-1，R2-2，R3-1，R4_2，G4)，(A'1，R1-1，R L 2-2，R3-2，R4-l，Gl)，(A，l，Rl-l,R2-2,R3-2，R4-l,G2)，(A'l，Rl-l ，R2-2，R3-2,R4-1，G3)，(A，1,R1-1,R2-2，R3-2，R4-1，G4)，(A，1,R1 -1,R2-2，R3-2，R4-2，G1)，(A，1，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2,G2)，(A'1， 20 R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G3),(A’1，R1-1，R2-2，R3-2，R4-2，G4)，(A' 1,R1-1,R2-2,R3-3，R4-1，G1)，(A，1，R1-1,R2-2,R3-3,R4-1，G2)，（ A'1，R1-1,R2-2,R3-3,R4-1，G3)，(A，1，R1-1，R2-2,R3_3,R4-1，G4 ),(A'l,Rl-l,R2-2,R3-3,R4-2,Gl),(A'l,Rl-l,R2-2,R3-3,R4-2, G2),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'1,R1-1,R2-2,R3-3,R4- 57 200902526
2，G4)，(A’1，R1-1,R2-2，R3-4，R4-1，G1)，(A，1，R1-1，R2-2，R3-4,R 4-l,G2),(A'l,RM,R2-2,R3-4,R4-l,G3),(A'l,Rl-l,R2-2,R3-4 ,R4-1,G4),(A'1,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'1,R1-1,R2-2,R3 -4,R4-2,G2),(A'l,Rl-l,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'l,Rl-l,R2-2, 5 R3-4,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R2- 1,R3-1,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R 2-l,R3-l,R4-l,G4),(A'l,Rl-2,R2-l,R3-l,R4-2,Gl),(A'l,Rl-2 ,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A,1,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'1,R1 -2，R2-1，R3-1，R4-2，G4)，(A'1，R1-2，R2-1,R3-2,R4-1，G1)，(A，1， 10 R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'
1，R1_2，R2-1，R3-2，R4-1，G4)，(A’1,R1-2，R2-1，R3-2,R4-2，G1)，（ A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A,1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3 ),(A'1,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1, G1)，(A'1，R1-2,R2-1，R3-3,R4-1，G2)，(A，1，R1-2，R2-1,R3-3，R4-15 1，G3)，(A，1，R1-2，R2-1,R3-3，R4-1，G4)，(A'1，R1-2,R2_1，R3-3,R
4-2,Gl),(A'l,Rl-2,R2-l,R3-3,R4-2,G2),(A'l,Rl-2,R2-l,R3-3 ,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-1,R3 -4,R4-1,G1)5(A'1,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'1,R1-2,R2-1, R3-4，R4-1，G3),(A，1，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1，G4),(A，1，R1-2，R2-20 1，R3-4，R4-2,G1)，(A，1，R1-2，R2-1,R3-4，R4-2，G2)，(A，1，R1-2，R 2-l,R3-4,R4-2,G3),(A'l,Rl-2,R2-l,R3-4,R4-2,G4),(A'l,Rl-2 ，R2-2,R3-1，R4-1,G1),(A，1，R1-2，R2-2,R3-1，R4-1，G2)，(A’1，R1 -2，R2-2，R3-l，R4-l,G3)，(A’l，Rl-2，R2-2，R3-l,R4-l，G4),(A’l, R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'1,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A' 58 200902526
1,R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G3)，(A'1，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G4)，（ A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A,1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2 ),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1, G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A,1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-5 2,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3-2,R
4-2,G4),(A'l,Rl-2,R2-2,R3-3,R4-l,Gl),(A,l,Rl-2,R2-2,R3-3 ,R4-1,G2),(A,1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'1,R1-2,R2-2,R3 -3,R4-l,G4),(A'l,Rl-2,R2-2,R3-3,R4-2,Gl),(A'l,Rl-2,R2-2, R3-3,R4-2,G2),(A'1,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'1,R1-2,R2-10 2,R3-3,R4-2,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'1,R1-2,R 2- 2,R3-4,R4-l,G2),(A'l,Rl-2,R2-2,R3-4,R4-l,G3),(A'l,Rl-2 ,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A'1,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'1,R1 -2,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'l,Rl-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'l, R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4), 15 (A'2,R1-1,R2-1，R3-1，R4-1,G1)，(A，2，R1-1，R2-1，R3-1,R4
-1，G2)，(A，2，R1-1,R2-1，R3-1，R4-1，G3),(A’2，R1-1，R2_1，R3-1, R4-1,G4),(A,2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-1,R 3- l,R4-2,G4),(A'2,RM,R2-l,R3-2,R4-l,Gl),(A'2,Rl-l,R2-l 20 ,R3-2,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'25R1-1,R2 -1,R3-2,R4-1，G4),(A’2,R1-1，R2-1，R3-2,R4-2，G1)，(A，2，R1-1， R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'2,R1-1 ,R2-1 ,R3-2,R4-2,G4),(A'2,R 1 -1 ,R2-1 ,R3-3 ,R4-1 ,G 1 ),(A'2,R 1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3),(A'2 59 200902526
,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1),(A '2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3),( A'2,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1 ),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1, 5 G3)，(A’2，R1-1，R2-1，R3-4，R4-1，G4),(A’2,R1-1,R2-1，R3-4，R4- 2，G1),(A，2,R1-1，R2-1，R3-4,R4-2,G2),(A，2,R1-1，R2-1,R3-4，R 4-2,G3),(A'2,Rl-l,R2-l,R3-4,R4-2,G4),(A'2,RM,R2-2,R3-l ,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3 -l,R4-l,G3),(A'2,Rl-l,R2-2,R3-l,R4-l,G4),(A'2,Rl-l,R2-2, 10 R3-1,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'2,R1-1?R2-
2,R3-1,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'2,R1-1,R
2-2,R3-2,R4-l,Gl),(A'2,Rl-l,R2-2,R3-2,R4-l,G2),(A'2,RM ,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'2,R1 -1,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'2, 15 R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4),(A'
2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2),( A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4 ),(A'2,Rl-l,R2-2,R3-3,R4-2,Gl),(A'2,Rl-l,R2-2,R3-3,R4-2, G2),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'2,R1-1,R2-2,R3-3,R4-20 2,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R 4-l,G2),(A'2,RM,R2-2,R3-4,R4-l,G3),(A'2,Rl-l,R2-2,R3-4 ,R4-1,G4),(A'2,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'2,R1-1,R2-2,R3 -4,R4-2,G2),(A'2,Rl-l,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'2,Rl-l,R2-2, R3-4,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2- 60 200902526 1, R3-1,R4-1，G2),(A'2，R1-2，R2-1,R3-1，R4-1,G3)，(A'2,R1-2，R 2-l，R3-l，R4-l，G4)，(A'2,Rl_2,R2-l,R3_l,R4-2,Gl),(A’2，Rl-2 ，R2-1，R3_1，R4-2，G2)，(A'2，R1-2,R2-1，R3-1,R4-2，G3),(A，2，R1 -2,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-15R3-2,R4-1,G1),(A,2, 5 R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A, 2, R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1),( A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3 )，(A，2，R1-2，R2-1,R3-2,R4-2,G4)，(A，2，R1-2,R2-1，R3-3,R4-1， G1)，(A，2，R1-2，R2-1,R3-3,R4-1，G2)，(A，2，R1-2，R2_1,R3-3，R4-
10 1,G3),(A，2，R1-2，R2-1，R3-3,R4-1，G4)，(A'2，R1-2，R2-1，R3-3，R
4-2,Gl),(A，2，Rl-2，R2-l,R3-3，R4_2，G2),(A，2，Rl_2,R2-l，R3-3 ，R4_2,G3)，(A，2，R1-2，R2-1，R3-3,R4-2，G4)，(A，2，R1-2，R2-1，R3 -4,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-1, R3-4,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-15 15R3-4,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-1,R3-4,R4-25G2),(A'2,R1-2,R 2-l,R3-4,R4-2,G3),(A'2,Rl-2,R2-l,R3-4,R4-2,G4),(A'2,Rl-2 ,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'2,R1 -2,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A,2, R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A' 20 2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(
A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2 ),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A,2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1, G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-2,R3-2,R 61 200902526
4-2,G4),(A'2,Rl-2,R2-2,R3-3,R4-l,Gl),(A'2,Rl-2,R2-2,R3-3 ,R4-1,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A,2,R1-2,R2-2jR3 -3,R4-l,G4),(A'2,Rl-2,R2-2,R3-3,R4-2,Gl),(A'2,Rl-2,R2-2, R3-3,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'2,R1-2,R2-5 2,R3-3,R4-2,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'2,R1-2,R 2- 2,R3-4,R4-l,G2),(A'2,Rl-2,R2-2,R3-4,R4-l,G3),(A'2,Rl-2 ,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'2,R1 -2,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'2,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'2, R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4), 10 (A’3，R1-1，R2-1，R3-1，R4-1，G1)，(A’3,R1-1，R2-1，R3_1,R4
-1,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-1, R4_1，G4)，(A’3,R1-1，R2-1,R3-1，R4-2,G1),(A，3，R1-1，R2_1，R3-1，R4-2，G2)，(A’3，R1-1，R2-1，R3-1,R4-2，G3)，(A，3，R1-1，R2-1，R 3- l，R4-2，G4)，(A’3，Rl-l，R2-l，R3-2，R4-l，Gl),(A'3，Rl-l,R2-l 15 ,R3-2,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'3,RM,R2
-1,R3-2,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(A'3,R1-1, R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A,3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1),(A'3,R 1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G3),(A'3 20 ,RM,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1),(A '3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3),( A'3,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A,3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1 ),(A'3,RM,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1, G3),(A'3,RM,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'3,R1-1,R2-1,R3-4,R4- 62 200902526
2,G1)，(A’3,R1-1,R2-1，R3-4，R4-2,G2),(A，3,R1-1，R2-1,R3-4，R 4-2,G3),(A'3,Rl-l,R2-l,R3-4,R4-2,G4),(A'3,Rl-l,R2-2,R3-l ,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3 -l，R4-l，G3),(A’3,Rl-l,R2-2,R3-l，R4-l,G4),(A’3，Rl-l,R2-2, 5 R3-1,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A'3,R1-1,R2- 2, R3-1,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G4),(A'3,R1-1,R 2-2,R3-2,R4-l,Gl),(A'3,Rl-l,R2-2,R3-2,R4-l,G2),(A'3,Rl-l ,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'3,R1 -1,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'3, 10 R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4),(A' 3, R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2),( A'3,RM,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G4 ),(A'3,Rl-l,R2-2,R3-3,R4-2,Gl),(A'3,Rl-l,R2-2,R3-3,R4-2, G2),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'3,R1-1,R2-2,R3-3,R4-
15 2,G4),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'3,R1-1,R2-2,R3-4,R
4-l,G2),(A'3,Rl-l,R2-2,R3-4,R4-l,G3),(A'3,Rl-l,R2-2,R3-4 ,R4-1,G4)，(A，3,R1-1,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A，3，R1-1,R2-2，R3 -4，R4-2,G2),(A'3,Rl-l，R2-2,R3-4,R4-2，G3),(A，3，Rl-l,R2-2, R3-4,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-20 1,R3-1,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R 2-l,R3-l,R4-l,G4),(A'3,Rl-2,R2-l,R3-l,R4-2,Gl),(A'3,Rl-2 ,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'3,R1 -2,R2-1，R3-1，R4-2，G4)，(A'3，R1-2，R2-1，R3-2,R4-1，G1),(A，3, R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A' 63 200902526
3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1),( A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G3 ),(A'3,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1, G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-5 1,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R
4-2,Gl),(A'3,Rl-2,R2-l,R3-3,R4-2,G2),(A'3,Rl-2,R2-l,R3-3 ,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-1,R3 -4,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A'3,R1-2,R2-1, R3-4,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-10 1，R3-4,R4-2,G1),(A'3,R1-2,R2-1,R3-4，R4-2,G2)，(A’3,R1-2,R 2-l,R3-4,R4-2,G3),(A'3,Rl-2,R2-l,R3-4,R4-2,G4),(A'3,Rl-2 ,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'3,R1 _2，R2-2，R3-1，R4-1,G3)，(A，3,R1-2，R2-2，R3-1,R4-1，G4)，(A，3, R1-2，R2-2，R3-1，R4-2,G1),(A'3，R1-2，R2-2，R3-1，R4-2，G2),(A' 15 3,R1-2,R2-25R3-1,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4),( A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G2 ),(A'3,R1-2,R2-25R3-2,R4-1,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-25R4-1, G4)，(A，3，R1-2，R2-2，R3-2，R4-2，G1)，(A’3,R1-2，R2-2,R3-2，R4-2,G2),(A，3，R1-2，R2-2,R3-2，R4-2，G3),(A，3,R1-2,R2-2，R3-2，R 20 4-2，G4)，(A'3，Rl-2，R2-2，R3-3，R4-l,Gl)，(A，3，Rl-2，R2-2，R3-3
,R4-1，G2)，(A'3,R1-2，R2-2,R3-3，R4-1，G3),(A，3，R1-2，R2-2,R3 -3,R4-l,G4),(A'3,Rl-2,R2-2,R3-3,R4-2,Gl),(A'3,Rl-2,R2-2, R3-3,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'3,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'3,R1-2,R 64 200902526 2- 2,R3-4，R4-l，G2),(A，3,Rl-2,R2-2，R3-4，R4-l，G3),(A，3,Rl-2 ,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'3,R1 -2,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'3,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A'3, R1 -2,R2-2,R3-4,R4-2,G4), 5 (A,4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4
-1,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1, R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'4,RM,R2-1,R 3- l,R4-2,G4),(A'4,Rl-l,R2-l,R3-2,R4-l,Gl),(A,4,Rl-l,R2-l 10 ,R3-2,R4-1,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2
-1,R3-2,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-25G1),(A'45R1-1, R2-1，R3-2，R4-2，G2)，(A’4,R1-1,R2-1，R3_2，R4-2，G3)，(A'4,R1-1,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G1),(A'4,R 1-1,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'4,RM,R2-1,R3-3,R4-1,G3),(A,4 15 ,RM,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G1),(A
'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G3),( A'4,R1-1,R2-1,R3-3,R4-2,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G1 ),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G2),(A,4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1, G3),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-1,G4),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-20 2,G1),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R4-2,G2),(A'4,R1-1,R2-1,R3-4,R 4- 2,G3),(A'4,Rl-l,R2-l,R3-4,R4-2,G4),(A'4,Rl-l,R2-2,R3-l ,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'4,RM,R2-2,R3 -l,R4-l,G3),(A'4,Rl-l,R2-2,R3-l,R4-l,G4),(A'4,Rl-l,R2-2, R3-1,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A,4,R1-1,R2- 65 200902526
2，R3-1，R4-2，G3)，(A'4，R1-1,R2-2，R3-1,R4-2，G4)，(A'4,R1-1，R 2-2,R3-2,R4-l,Gl),(A'4,Rl-l,R2-2,R3-2,R4-l,G2),(A'4,Rl-l ,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-1,G4),(A'4,R1 -1,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'4, 5 R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'4,R1-1,R2-2,R3-2,R4-2,G4),(A'
4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G1),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G2),( A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A,4,RM,R2-2,R3-3,R4-1,G4 ),(A'4,Rl-l,R2-2,R3-3,R4-2,Gl),(A'4,Rl-l,R2-25R3-3,R4-2, G2),(A'4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A,4,R1-1,R2-2,R3-3,R4-10 2,G4)，(A，4，R1-1，R2-2,R3-4，R4-1,G1),(A’4,R1-1，R2-2,R3-4，R
4-l，G2)，(A，4，Rl-l,R2-2,R3-4，R4-l，G3)，(A，4，Rl-l，R2-2，R3-4 ，R4-1,G4)，(A'4，R1-1，R2-2，R3-4,R4-2，G1),(A，4,R1-1,R2_2,R3 -4,R4-2,G2),(A,4,Rl-l,R2-2,R3-4,R4-2,G3),(A,4,Rl-l,R2-2, R3-4,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-15 1,R3-1,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R 2-l,R3-l,R4-l,G4),(A'4,Rl-2,R2-l,R3-l,R4-2,Gl),(A'4,Rl-2 ,R2-1,R3-1,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-1,R4-2,G3),(A'4,R1 -2,R2-1,R3-1,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G1),(A'4, R1 -2,R2-1 ,R3-2,R4-1 ,G2),(A,4,R1 -2,R2-1 ,R3-2,R4-1 ,G3),(A' 20 4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G1),(
A'4,R 1 -2,R2-1 ,R3-2,R4-2,G2),(A'4,R 1 -2,R2-1 ,R3-2,R4-2,G3 ),(A'4,R1-2,R2-1,R3-2,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1, G1),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R4-1,G4),(A'4,R1-2,R2-1,R3-3,R 66 200902526
4-2，Gl)，(A，4，Rl-2,R2-l，R3_3，R4-2，G2)，(A，4，Rl-2，R2-l，R3-3 ,R4-2，G3),(A，4，R1-2，R2-1,R3-3,R4-2，G4),(A'4，R1-2，R2-1，R3 -4,R4-1,G1)，(A'4，R1-2，R2-1，R3-4，R4-1,G2),(A，4，R1-2，R2-1， R3-4，R4-1，G3)，(A，4,R1-2,R2-1，R3-4,R4-1，G4)，(A’4,R1-2，R2-5 1，R3-4,R4-2，G1)，(A，4，R1-2，R2-1,R3-4,R4-2，G2)，(A，4，R1-2，R 2-l,R3-4，R4-2,G3)，(A，4,Rl-2，R2-l，R3-4，R4_2,G4)，(A’4，Rl-2 ,R2-2,R3-1,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G2),(A'4,R1 -2,R2-2,R3-1,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-1,G4),(A'4, R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G2),(A' 10 4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-1,R4-2,G4),( A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G1),(A,4,R1-2jR2-2,R3-2,R4-1,G2 ),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-1, G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G1),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R4-2,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-2,R 15 4-2,G4),(A'4,Rl-2,R2-2,R3-3,R4-l,Gl),(A'4,Rl-2,R2-2,R3-3 ,R4-1,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-1,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3 -3,R4-l,G4),(A'4,Rl-2,R2-2,R3-3,R4-2,Gl),(A'4,Rl-2,R2-2, R3-3,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G3),(A'4,R1-2,R2-2,R3-3,R4-2,G4),(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-1,G1),(A'4,R1-2,R 20 2-2,R3-4,R4-l,G2),(A'4,Rl-2,R2-2,R3-4,R4-l,G3),(A'4,Rl-2 ,R2-2,R3-4,R4-1,G4),(A,4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G1),(A'4,R1 -2,R2-2,R3-4,R4-2,G2),(A'4,R1-2,R2-2,R3-4,R4-2,G3) i tz (i(A，4，Rl-2,R2-2,R3-4,R4-2,G4)。 本發明之化合物對於因類澱粉β蛋白質之產生、分泌或 67 200902526 沉殿而誘發之疾病甚有用，舉例來說，在阿兹海默型痴呆 (阿兹海默症、阿祕默型老年痴料）、唐氏症、記憶障礙、 普利昂病（pricm disease，如賈庫氏病（Creutzfddt Jak〇b disease)等）、輕度知能障礙(Μα)、荷蘭型遺傳性類澱粉性 5細出血、腦部類澱粉血管病變' 其他退化痴呆、血管性退 化性混合型痴呆、伴隨帕金森氏症之痴呆、伴隨進行性核 上麻痺（progressive supranudear palsy)之痴呆、伴隨皮質基 底退化症（corticobasal degeneration)之痴呆、瀰漫性路易士 小體型阿茲海默症、老年黃斑部病變（age_re丨ated⑺狀…沉 10 degeneration)、帕金森氏症及類澱粉血管病（amyl〇id angiopathy)等之治療及/或予防、症狀改善上甚有效。 本發明之化合物具有對BACE-1之抑制活性甚高以及 對其他之選擇性甚高等效果，因此，可成為減輕副作用 之醫藥品。此外，本發明之化合物可藉由製成具有適當立 15體化學性之光學活性體，而成為對副作用之安全閾值更廣 的醫藥品。再者，本發明之化合物代謝安定性高、溶解度 高、經口吸收性高且顯示出良好之生體可用率，且顯示出 良好之清除率(clearance)，亦具有腦轉移性高、半衰期長、 非蛋白結合率高、hERG通道阻礙較低、低CYP抑制及/或 2〇 Ames試驗中顯示陰性等優點，而可成為優異之醫藥品。 將本發明之化合物進行投藥時，亦可併用其他藥品（如 乙醯膽鹼酯酶等其他阿茲海默症治療劑等）。例如，可與 donepezil hydrochloride、塔克寧（Tacrine)、加蘭他敏 (Galantamine)、卡巴拉汀（rivastigmine)、Zanapezil、金剛燒 200902526 胺（Memantine)及長春西汀(Vinpocetine)等抗痴呆藥併用。 將本發明之化合物投藥予人體時，可製成粉劑、顆粒 劑、錠劑、膠囊劑、丸劑及液劑等而作經口投藥，或是製 成注射劑、栓劑、經皮吸收劑及吸入劑等而作非經口性投 5 藥。此外，亦可依需要而於有效量之本化合物中，混合適 合其劑型之賦形劑、結合劑、濕潤劑、崩解劑及滑澤劑等 藥用添加劑來製成藥學製劑。 投藥量係依疾病狀態、投藥路徑、患者年齡或體重等 ί 而異，但經口投藥予成人時，通常為O.lpg〜lg/曰，且宜 10 0.01〜200mg/曰；非經口投藥時，通常為lpg〜10g/曰，且宜 為0· 1〜2g/曰。 實施例 以下，列舉實施例及試驗例俾以更詳盡地說明本發 明，但本發明並不侷限於該等範例。 15 於實施例中，各略語之意義係如下所示。
Me 甲基 1 Et乙基 iPr、Ρ/ 異丙基 tBu 第三丁基 ' 20 Ph 苯基
Bn 苄基 ' Boc 第三丁氧基羰 TFA 三氟乙酸 THF 四氫咬喃 69 200902526 DMT-MM 4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三n井-2-基)-4、甲 基嗎啉鑌氯正水合物 DMF Ν, Ν-二曱基甲醯胺 參考例1 【化30】
5 使化合物（1)(101.5g)冷卻至-18°C，並一邊使濃硫酸 (400ml)保持内溫在以下一邊滴定65分鐘。另一方面， 10 使發煙硝酸(60ml) —邊保持於10°C以下一邊以45分鐘滴定 至已冷卻至4。(：之濃硫酸(18 0 m 1)中，並使所得酸混合液保持 内溫在-3(TC以下，一邊以1小時滴定至先前調製出之（丨）溶 液中。再以-20°C以下攪拌1小時30分後，注入冰水2.5kg中， 攪拌1小時後濾取產生之結晶，獲得化合物(2)(121.5g)。 15 'H-NMRiCDCb)： 2.71(3H, d, J=5.1Hz), 7.35(1H, dd, J=9.3, 9.0Hz), 8.41(1H , ddd, J=9.0, 3.9, 3.0Hz), 8.78(1H, dd, J=6.3, 3.0Hz). 第二步驟 70 200902526 使化合物（2)(20g)溶解於乙醇（400ml)，加入 Pd-C(10%dry)(2.0g)，以室溫於氫氣環境下攪拌2小時《追 加Pd-C( 10%dry)( 1.0g)後以室溫於氫氣環境下攪拌1小時30 分’再追加Pd-C(10%dry)(1.0g)以室溫於氫氣環境下攪拌15 5分鐘。濾取Pd-C再於減壓下餾除溶劑，獲得化合物之殘 渣（15.9g)。 'H-NMR(DMSO-i/6) ： 2.50(3H, d, J=4.8Hz), 5.21(2H, brs, 1H), 6.78(1H , ddd, J=8.7, 4.2, 3.0Hz), 6.94(1H, dd, J=6.3, 3.0Hz), 6.99(1H, dd, J=11.4, 8.7Hz). 10 第三步驟 使化合物（3)(15.8g)溶解於THF(79ml)，於冰冷下添加 無水三氟乙酸（16_lml)、三乙胺(2〇.2ml)，攪拌20分鐘。加 入水(30ml)，於冰冷下攪拌20分鐘後濾取產生之結晶。以乙 酸乙酯（80ml)、50ml抽提濾液，並使油層以水(6〇ml)、飽和 15食鹽水洗淨，在使先前濾取之結晶溶解，一起以硫酸鈉乾 燥。濾取硫酸鈉並使濾液減壓濃縮，將殘渣加溫溶解於乙 酸乙酯（50ml)，加入己烷(5〇ml)於冰冷下攪拌20分後，濾取 產生之結晶。再次減壓濃縮母液，以乙酸乙酯（8ml)、己烷 (12ml)使其結晶化’製得化合物(4)(計20.4g)。 20 ^-NMRCCDCb) : 2.7〇(3H, d, J=5.1Hz), 7.24(1H, dd, J=10.5, 9.3Hz), 8.00(1H, dd, J=6.2, 2.9Hz), 8.21(1H, m), 8.78(1H, brs). 弟四步驟 使1·6Μ氯化乙醯基鎂THF溶液（122ml)溶解於 71 200902526 THF(161ml)，於氮氣環境下冷卻至_4(rc^，滴定化合物 (4)(16.1g)之THF(81ml)溶液。以·4〇1攪拌20分鐘後，再加 入1.6M氯化乙烯基鎂THF溶液（2〇ml)並以-40。(：攪拌15分 4里。一邊授拌一邊將反應液加入已冰冷之乙酸乙醋 5 (480ml)、飽和氣化銨水溶液(80ml)及水(80ml)中，使油層分 離。再使水層以乙酸乙酯（2〇〇mi)抽提，合併油層後以水 (80ml)、飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉使其乾燥。濾取硫 酸鈉’使濾液減壓濃縮，而獲得化合物（5)之殘渣(22.4g)。 'H-NMRCCDCls): 1.74(3H, d, J=1.2Hz), 5.16(1H, dd, 10 J=10.5? 0.9Hz), 5.27(1H, d, J=17.3, Hz), 6.26(1H, ddd, J=17_3，10.5, 1.7Hz), 7.07(1H, dd, J=ll.l, 9.6Hz), 7.64-7.69(2H, m), 7.94(1H, brs). 第五步驟 將化合物（5)之殘渣（22.3g)及硫脲（5.17g)溶解於乙酸 15 (112ml) ’添加1M鹽酸-乙酸溶液(97ml)並以40T：攪拌18小 時。減壓餾除溶劑’添加曱苯（150ml)後再次減壓濃縮。再 次進行相同操作時有結晶析出。於結晶殘渣中添加乙酸乙 醋（100ml) ’於冰冷下攪拌1小時後，濾取而獲得化合物 (6)(15.1g) 〇 20 lH_NMR(DMSO-d6): 2.08(3H, s)，4.10(2H，d，J=7.8Hz)， 5.72(1H，t, J=7.8Hz)， 7.23-7.32(lH, m), 7.60-7.69(2H, m), 9-25(3H, brs), 11.39(1H, brs). 第六步驟 使化合物（6)(10.0g)溶解於TFA(50ml)，添加濃硫酸 72 200902526 (5.74ml)並以60°C攪拌2小時。減壓下餾除TFA後加入冰水 (100ml)。於冰冷下攪拌1小時，濾取析出之結晶，製得化合 物⑺(".2g)。 ^-NMRCCDCls)： 1.72(3H, s), 2.02-2.18(1H, m), 5 2.54-2.76(2H, m), 3.14-3.28(1H, m), 7.37(1H, dd, J=11.9, 8.8Hz), 7.62(1H, dd, J=7.5, 3.0Hz), 7.80(1H, ddd, J=8.8, 3.9, 3.0Hz), 8.77(1H, brs), 9.38(1H, brs), 10.66(1H, brs), 11.50(1H, brs). 第七步驟 10 於化合物(7)(7.00g)中添加MeOH(28ml)、THF(35ml)、 5M NaOH(10.9ml)，以50°C攪拌4小時。添加甲苯(50ml)並 抽提，再使水層以曱苯(50ml)、乙酸乙酯（60ml)抽提。合併 所有油層並以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥之。減 壓濃縮溶劑，使所得結晶殘渣以己烷(20ml)洗淨，獲得化合 15 物(8)(3_45g)。 'H-NMRiCDCU): 1.60(3H, d, J=1.5Hz), 1.76-1.87(1H, m), 2.44-2.54(1H, m), 2.66-2.76(1H, m), 2.86-2.94(1H, m), 6.50(1H, ddd, J=8.7, 3.6, 3.0Hz), 6.66(1H, dd, J=7.1, 3.0Hz), 6.81(1H, dd, J=12.0, 8.7Hz). 20 參考例2 【化31】 73 200902526
HzN
NH
OH
m
*11)
⑽ m 第一步驟 使化合物（3)(15.6g)溶解於乙酸乙酯（78ml)，於冰冷下 添加乙酸酐（10.6ml)及n比咬（9.07ml)，授拌15分鐘。添加乙 5酸乙酯（l〇〇ml)及水(50ml)進行抽提，更以乙酸乙酯（5〇mi) 抽提水層。合併油層後以2M HCl(50ml)、飽和碳酸氫鈉水 (50ml)及飽和食鹽水洗淨’以硫酸鈉乾燥之。濾取硫酸納並 減壓濃縮濾液’於殘渣中加入乙酸乙酯（5〇ml)及己烷 (50ml)’於冰冷下攪拌30分鐘後濾取產生之結晶，獲得化合 10 物(9)(計 14.9g)。 'H-NMR(CDCl3) ： 2.20(3H, s), 2.66(3H, d, J=5.1Hz), 7.13(1H, dd, J=10.5, 9.0Hz), 7.70(1H, dd, J=6.3, 3.0Hz), 7.79(1H, brs), 8.11(1H, ddd, J=9.0, 4.1, 3.0Hz). 第二步驟 15 使化合物（9)(10_0g)溶解於THF(50ml)，於氮氣環境下 冰冷’添加氫化鈉（2.25g)。攪拌15分鐘後，滴定至已冷卻 至-4(TC之1 ·6Μ氯化乙烯基鎂溶液（86mlyTHF(7〇ml)。以 -40°C攪拌15分鐘後，以〇°c攪拌2〇分鐘，添加已冷卻之飽 和氯化敍水溶液(50ml)/水(50ml)。分液後以乙酸乙酯（l〇〇ml) 74 200902526 抽提水層。合併油層並以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉 乾燥之。濾取硫酸鈉並減壓濃縮濾液，而獲得化合物（10) 之殘渣（13.7g)。 】H-NMR(CDC13): 1.69(3H，s)，2.16(3H，s)，5·12(1Η, d, 5 J=l〇.5Hz), 5.24(1H, d, J=17.4Hz), 6.26(1H, ddd, J=17.4, 10.5, 1.5Hz), 6.98(1H, dd, J=ll.l, 8.7Hz), 7.33(1H, brs), 7.50-7.59(2H, m). 第三步驟 使化合物（10)之殘潰（6.56g)及硫脲（1.88g)溶解於乙酸 10 (33ml)，添加1M鹽酸-乙酸溶液(37ml)並以40°C攪拌7小時。 減壓館除溶劑，添加甲苯(50ml)再次減壓濃縮。再次進行相 同操作，於殘渣中加入乙酸乙酯（30ml)，並以室溫攪拌整夜 後，濾取析出物，而製得化合物（ll)(5.77g)。 ^-NMRCDMSO-de)： 2.03(3H, s), 2.06(3H, s), 4.09(2H, 15 d> J=7.5Hz), 5.67(1H, t, J=7.5Hz), 7.12(1H, dd, J=10.7, 8.9Hz), 7.46-7.59(2H, m), 9.24(4H, brs), 10.11(1H, s). 第四步驟 使化合物（11)(5.16g)溶解於濃硫酸（15.5ml)，並以室溫 攪拌1小時。注入冰水（l〇〇ml)中，再以氫氧化鉀水溶液中和 20 使PH=10 ’添加乙酸乙酯（200ml)與少量MeOH進行抽提。使 油層以水、飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥之。滤取硫 酸鈉並減壓濃縮濾液，添加乙酸乙酯（20ml)及己烷（15ml)， 渡取析出物。更濃縮母液，添加乙酸乙酯（5mi)及己院(5mi) 後濾取析出物，獲得化合物（12)(計3.16g)。 75 200902526 'H-NMRiCDCls): 1.62(3H, d, J=0.9Hz), 1.80-1.91(lH, m)，2.16(3H, s), 2.47-2.58(lH, m), 2.62-2.73(lH, m), 2.87-2.98(lH, m), 4.36(2H, brs), 6.99(1H, dd, J=11.7, 8.7Hz), 7.14(1H, dd, J=7.1, 3.0Hz), 7.80(1H, ddd, J=8.7, 4.2, 3.0Hz), 5 7.97(1H, brs), 第五步驟 使化合物（12)(2.50g)懸濁於乙醇（25ml)，添加6M HCl(10.2ml)後以90°C 攪拌3小時。注入至2M NaOH(35ml) 中’濃縮有機溶劑後，以乙酸乙酯（70ml)抽提之。更使水層 10 以乙酸乙酯（30ml)抽提，合併油層，以水、飽和食鹽水洗淨 後’以硫酸鈉乾燥之。濾取硫酸鈉，減壓濃縮濾液，使結 晶性殘渣以乙酸乙酯（3ml)、己烧（10ml)洗淨。遽取結晶， 獲得化合物（8)(計1.22g)。 參考例3 15 【化32】
第一步驟 於化合物（13)(150mg，406μιηο1)中加入20%乙氧基納溶 液（乙醇溶液）(5.12ml, 16.2mmol, 40eq_)，以室溫搜拌6小 2 0 時。減壓餾除反應溶劑，於所得殘渣中添加2 Μ鹽酸(8.丨2 m i， 10.2mmol, 40eq.)，並以氯仿抽提之。以水洗淨抽提液後， 以無水硫酸鎂乾燥之。減壓下餾除溶劑，於所得粗生成物 76 200902526 189mg中加入4M鹽酸溶液（乙酸乙酯溶液)（1.89ml)後，以室 溫攪拌14小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後， 以乙酸乙酯進行抽提，並以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除 溶劑，而製得呈黃色粉末之化合物（14)(90.8mg，收率76%)。 5 1 H NMR (CDC13 )61.52 (3H, t, J= 6.8 Hz), 1.67 (3H, s), 1.93-2.00 (1H, m), 2.60-2.67 (2H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 4.19 (2H, q,J= 6.8 Hz), 6.93 (1H, d, 7 = 9.3 Hz), 8.14 (1H, dd,J= 8.7, 2.4Hz), 8.31(1H, d, /= 2.5 Hz). 第二步驟 10 於化合物（14)(90.8mg，307μηιο1)之甲醇（908 μΐ)溶液 中，以室溫加入10%鈀碳粉末45.4 mg ’於氫氣環境下攪拌 22小時。以矽藻土過濾反應液後，於減壓下餾除濾液。將 殘渣以乙酸乙酯洗淨，而製得呈黃色粉末之化合物 (15)(65 _8mg,收率 81%)。 15 *H NMR (DMSO-d6)5 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.45 (3H, s), 1.51-1.58 (1H, m), 2.46-2.48 (1H, m), 2.61-2.64 (1H, m), 2.80-2.83 (1H, m), 3.85-3.91 (2H, m), 6.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.4Hz), , 6.67 (1H, d, J = 8.6 Hz) 20 參考例4 【化33】 77 200902526 ο ο ο
(20) (21) {22)
第一步驟 將3’-溴苯乙酮（15.0g)及化合物（16)(9.13g)溶解於四氫 呋喃（250ml)，一邊以室溫攪拌一邊添加四乙氧基鈦 5 (39.5ml)。之後，以75°C攪拌反應液5小時，確認化合物（1) 消失後，添加飽和食鹽水。以過濾·去除產生之氧化鈦，並 以乙酸乙酯抽提母液，使有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減 壓下館除溶劑。再使殘潰以管柱層析法純化，製得化合物 (17)(20.1g)。 10 'H-NMRiCDC^) ： 1.33 (9H, s), 2.75 (3H, s), 7.30 (1H, t. J=7.8) 7.59-7.63 (1H, m), 7.79 (1H, d, J=7.8) 8.0 (1H, s) 第二步驟 於氮氣流下，以-78°C於二異丙基胺(42.lml)之四氫呋 喃溶液（l〇〇ml)中滴定正丁基鋰之2.64M己烷溶液 15 (79.5ml)。使反應液以0°C攪拌30分鐘後，再次令其為 -78°C，滴定已溶解於四氫呋喃（l〇〇ml)之乙酸第三丁酯 (26.9ml)。以-78°C攪拌30鐘後，滴定已溶解於四氫呋喃 78 200902526 (150ml)之氣化三異丙氧基鈦。之後，以同溫攪拌7〇分鐘後， 滴定已溶解於四氫呋喃（l〇〇ml)之化合物(2)(20.1g)。之後， 以-78°C攪拌反應液3小時’確認化合物(2)消失後，添加氣 化錢水溶液。過渡除去產生之氧化鈦’以乙酸乙酯抽提母 5 液，並使有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉無水硫酸鎂乾燥 並於減壓下餾除溶劑，製得化合物（18)之粗製成物(26.4g)。 第三步驟 使化合物（18)之粗製成物(26_4g)溶解於甲苯(8〇mi)，以 〇°C—邊攪拌一邊滴定至氫化二異丁基鋁之1 .〇M甲苯溶液 10 (253ml)。之後’以室溫攪拌反應液1.5小時，確認化合物（3) 消失後，加入1規定鹽酸水溶液。以乙酸乙酯抽提，並使有 機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥後於減壓下 顧除溶劑。使殘渣結晶化而純化，製得化合物（19)(18.lg)。 'H-NMR^DCb) : 1.28 (9H, s,), 1.71 (3H, s), 2.19-2.24 15 (2H, m), 3.27-3.32(lH, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.87-3.97 (1H, m), 5.10-5.11(1H, m), 7.22 (1H, t. J=8.1) 7.32-7.41 (2H, m), 7.56-7.58 (1H, m) 第四步驟 使化合物（19)(18.lg)溶解於曱醇（130ml)，一邊攪拌一 20 邊以室溫滴定至10%鹽酸曱醇溶液（130ml)。之後，以室溫 授拌反應液4小時，讀認化合物(4)消失後，添加1規定鹽酸 水溶液。以乙酸乙酯洗淨，並以2規定氫氧化鈉水溶液中和 水層後，以乙酸乙酯抽提之。使有機層以無水硫酸鎂乾燥 後於減壓下餾除溶劑，製得化合物(20)之粗製成物（η.lg)。 79 200902526 第五步驟 將化合物(20)之粗製成物（32· 8g)及碳酸鉀(37.1 g)溶解 於甲苯(450ml)與水(225ml)之混合溶劑中，一邊攪拌一邊以 0°(：滴定硫光氣（15.31111)。之後，以〇。〇攪拌反應液1小時， 5 確認化合物（5)消失後添加水。以乙酸乙酯抽提後，使有機 層以飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鎂乾燥之。於減壓下 餾除溶劑，製得化合物(21)之粗製成物(38.4g)。 第六步驟 將(21)之粗製成物(38.4. g)溶解於甲苯(384ml)，一邊攪 10 拌一邊以〇°C滴定亞硫醢氣(29.4 ml)與Ν,Ν-二甲基甲醯胺 (1.04ml)。之後’以80。(：攪拌反應液5小時，確認化合物（6) 消失後，於減壓下餾除溶劑，獲得化合物(22)之粗製成物 (40.9g)。 第七步驟 15 將化合物（22)之粗製成物（40.9g)溶解於四氫呋喃 (250ml)中，一邊攪拌一邊以〇。(：滴定25%氨水(250ml)。之 後，以室溫攪拌反應液16小時，確認化合物(21)消失後，添 加碳酸氫鈉之飽和水溶液。分取有機層後，以二氣甲烷抽 提水廣。合併有機層，以無水硫酸鎮乾燥後，於減壓下館 20除溶劑，製得化合物(23)之粗製成物(38.3g)。 第八步驟 將化合物（23)之粗製成物（38 jg)溶解於四氫呋喃 (383ml) ’添加二碳·酸二第三丁酯（61.5g)及N，N-二曱基胺基 β比咬（1.64g)，以室溫攢:拌72小時。確認化合物（23)消失後， 80 200902526 於減壓下餾除溶劑。將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析 法，製得化合物(24)(45.3g)。 H-NMRCCDC^) ： 1.54 (9H, s,), 1.57 (3H, s), 1.96 (2H, t, J=6.0), 2.80-2.92(lH, m), 3.00-3.13 (1H, m), 7.21 (1H, t. 5 J=8.1) 7.28-7.41 (2H, m)? 7.52.7.55 (1H, m) 第九步驟 於氮氣環境下，將化合物(24)(121g)、參二苯亞基丙酮 二鈀（1.14 g)及二環己基聯苯膦(〇88 g)溶解於甲苯(i25mi) 中，一邊於室溫下攪拌，一邊添加六曱基二矽基鋰之161^ 10四氫呋喃溶液(46.9ml)。使反應液升溫至8〇〇c後攪拌16小 時，確認化合物（24)消失後，冷卻至〇t：，添加二乙醚及j 規定鹽酸水溶液。以〇°C攪拌1〇分鐘後，添加飽和碳酸鈉水 洛液中和之。以乙酸乙酯抽提，並以飽和食鹽水洗淨有機 層後，以硫酸鎂乾燥之。減壓餾除溶劑，將所得殘渣賦予 15 —氧化矽凝膠管柱層析法，獲得化合物(25)(6.84g)。 !Η-匪R(CDC13) : 1.51 (9H，s,), 169 (3H，s)，2.01 -2.12 (1H, m), 2.40-2.51(lH, m), 2.67-2.76 (2H, m), 6.55-6.67 (3H, m), 7.15 (1H, t. J=8.1) 參考例5 20【化34】 81 200902526
(33) 第一步驟 使濃硫酸(279ml)以乙腈/乾冰浴冷卻，於授拌下滴定化 合物（1)(70.00g)後’滴定發煙硝酸(42ml)與濃硫酸(98ml)之 5 混合物。攪拌16分鐘後，少量徐徐加至冰中，慮取析出之 結晶並乾燥之，獲得化合物(2)(77.79g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 2.71 (3Η, d,/=4.9 Hz), 7.34 (1H, t,J= 9.3 Hz), 8.40 (1H, ddd, J = 9.3, 6.2, 3.0 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz). 10 第二步驟 將化合物（2)(73.94g)、 ⑻-(+)-2-甲基 -2_propanesulfineamide (53.82g)及鄰鈦酸四乙酷（23〇.2〇g) 之四氫呋喃（500 ml)溶液於加熱回流下反應2小時半後’少 量徐徐加入冰中，濾、出所產生之不溶物。以乙酸乙醋抽提， 並使有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑，藉乙 酸乙酯/正己烷而結晶化，獲得牝合物（26)(85.44g)。 82 200902526 ^-NMR (CDC13) δ: 1.34 (9H, s), 2.81 (3H, d, J = 3.5 Hz), 7.29 (1H, t, /= 8.9 Hz), 8.31 (1H, dt, J= 8.9, 2.9 Hz), 8.55 (1H, dd, 7=6.3, 2.9 Hz). 第三步驟 5 使2Μ·二異丙基醯胺鋰/四氫呋喃/正庚烷/乙基苯溶液 (27.9ml)以丙酮/乾冰浴冷卻，於攪拌下滴定乙酸第三丁醋 (6.08g)之四氫呋喃（10 ml)溶液。攪拌20分鐘後，滴定氣化 三異丙基鈦（17.5ml)之四氫呋喃（3〇ml)溶液，攪拌1小時 後，滴定化合物(26)(5.00g)之四氫呋喃（i〇mi)溶液。反應j 10小時後，於冰冷攪拌下’少量徐徐加至氣化銨水溶液中， 遽出產生之不浴物。以乙酸乙自旨抽提，使有機層以無水硫 酸納乾燥後於減壓下館除溶劑’再將殘渣賦予二氧化石夕凝 膠管柱層析法，獲得化合物(27)(5.49g)。 ]H-NMR (CDC13) δ: 1.30 (9Η, s), 1.35 (9H, s), 1.86 15 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 16.2, 2.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 16.2, 2.1 Hz), 5.55 (1H, s), 7.18 (1H, άά, J = 11.1, 8.9 Hz), 8.18 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 8.53 (1H, dd, /= 7.0, 2.9 Hz). 非鏡像比：3S:3R=97:3, HPLC Column: CHIRALPAK 20 AS-RH, Detection: 254nm: Column temp.: 25〇C , Mobile phase: 40%MeCNaq., Flow rate: 0.5ml/min. ※就所得化合物（27)之立體化學而言，如文獻A等所記 載，會優先賦予3S體已是習知，此外，可藉適當地選擇所 用金屬種及反應條件而任意分別製出二非鏡像異構物。 83 200902526
文獻A (1) T. Fujisawa et al., Tetrahedron Lett., 37, 3881-3884 (1996), (2) D. H. Hua et al, Sulfur Reports, vol. 21, pp. 211-239 (1999), (3) Y. Koriyama et al., Tetrahedron, 58, 5 9621-9628 (2002), (4) Yong Qin et al., J. Org. Chem., 71, 1588-1591 (2006) 第四步驟 於化合物（27)(12.74 g)中加入4M-鹽酸/1,4-二哼烷溶 液(50ml)，以80°C進行攪拌1小時後，加入二乙醚（50ml)， 10 濾取析出之結晶並乾燥之，獲得化合物（28)(7.67g)。 JH-NMR (DMSO-cf6) δ: 1.76 (3Η, s), 3.25 (2H, s), 7.62 (1H, dd,J= 11.4, 9.4 Hz), 8.33-8.48 (2H, m). 第五步驟 於冰冷攪拌下，將1M-四氫呋喃-硼/四氫呋喃溶液(2029 15 ml)滴定至化合物（28)(141.32g)之四氫呋喃（707ml)溶液 中，反應3小時6分鐘後，於室溫攪拌下加至碳酸氫鈉 (511g)、冰（1500g)、乙酸乙酯（3〇〇〇mi)之混合物中。以乙酸 乙醋抽提，再使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除 溶劑，製得粗生成物之化合物(29)(115.46g)。 20 第六步驟 於第五步驟所得化合物（29)(3_76g)中加入甲苯(25ml) 及水（12.5ml)，於冰冷攪拌下添加碳酸鉀(7 97g)後，滴定硫 光氣(2.85g)。反應3小時後，添加水，以甲苯抽提，再使有 機層以無水硫酸鎂乾燥後，於減壓下部分餾除溶劑，製得 84 200902526 粗生成物之化合物(30)。 第七步驟 將第六步驟所得化合物(30)溶解於曱苯（17.4ml)中，於 室溫攪拌下添加亞硫醯氣（6.67g)及N，N-二甲基甲醯胺 5 (〇.128ml)。以8(TCT進行2小時攪拌後添加水，以曱苯抽提， 於減壓下餾除溶劑，製得粗生成物之化合物（31)(4.03g)。 第八步驟 將第七步驟所得化合物（31)(4.03g)溶解於四氫呋喃 (23.8ml)，冰冷授拌下添加28%氨水(23.8ml)，以室溫授拌3 10 天後，減壓下餾除反應液後，添加乙酸乙酯。於冰冷搜拌 下添加濃鹽酸(6ml)，使析出之結晶以乙酸乙酯、水洗淨後， 乾燥而獲得化合物(32)(2.14g)。 1 H-NMR (DMSO-J6) δ: 1.76 (3Η, s), 2.13-2.24 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 3.19-3.25 (1H, m), 7.63 (1H, άά, J = \\A^ 15 8-9 Hz), 8.07 (1H, dd, 7= 7.0, 3.5 Hz), 8.36 (1H, dt, /= 8.9, 3-5 Hz), 11.22 (1H, s). 第九步驟 將化合物(32)(100mg)溶解於甲醇(2ml)，添加i〇%|巴碳 粉末(50mg)，於氫氣環境下以室溫下攪拌18小時。遽出不 20洛物後’減壓下鶴除渡液’添加碳酸納及水，以乙酸乙面旨 抽提，再使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑， 獲得化合物(33)(68mg)。 'H-NMR (CDC13)6: 1.59 (3H, s), 1.81 (1H, ddd, J = 14.1，10.9，3.5 Hz), 2.47 (1H, ddd, «/ = 14.1，5.9，3.5 Hz) 85 200902526 2.71 (1H, td, /= 10.9, 3.5 Hz), 2.89 (1H, ddd, J = 10.9, 5.9, 3.5 Hz), 3.57 (2H, br s), 6.49 (1H, dt, / = 8.5, 3.3 Hz), 6.67 (1H, dd,J= 6.9, 3.3 Hz), 6.80 (1H, dd, 7 = 11.8, 8.5 Hz). 參考例6 5 【化35】
第一步驟 使化合物（38)(5.00g) 、 (R)-(+)-2-甲基 -2-propanesulfineamide(3.33g)及鄰鈦酸四乙酯（17.1 lg)之四 10 氳呋喃（50ml)溶液於加熱回流下反應7小時後，少量徐徐添 加至飽和食鹽水，渡出所產生之不溶物。以乙酸乙酯抽提， 並以無水硫酸鎂乾燥有機層後，於減壓下餾除溶劑。將殘 渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析法，獲得化合物(39)(6.37g)。 ]H-NMR (CDC13) δ: 1.34 (9Η, s), 2.79 (3H, s), 8.26 15 (1H, t,J= 2.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.96 (1H, ά, J = 2.3 Hz). 86 200902526 第二步驟 使二異丙基胺(9.36g)之四氫咦鳴(39ml)溶液以丙酮/乾 冰浴冷卻，授拌下滴定2_66“正丁基經/正己烧溶液 (32.4ml) ’冰冷授拌下進行授拌3〇分鐘。使反應液以丙酬/ 5乾冰浴冷卻，於授拌下滴丨乙酸第三丁醋…㈣之四㈣ 喃（8ml)溶液。攪拌4〇分鐘後，滴定氯化三異丙基鈦(23 〇〇幻 之四氫呋喃（88ml)溶液，攪拌1〇分鐘後，滴定化合物 (39)(6_37g)之四氫呋喃（65 ml)溶液。反應3〇分鐘後，於冰冷 攪拌下少量徐徐加至氯化銨水溶液中，濾出所產生之不溶 10物。以乙酸乙酯抽提，使有機層以無水硫酸鈉乾燥，並於 減壓下餾除溶劑，製得粗生成物之化合物(4〇)(8 〇3g)。 第三步驟 使第二步驟所得化合物(4〇)(8·〇3g)之四氫呋喃（100ml) 洛液於冰冷攪拌下，少量徐徐添加氫化經銘(2.85g)，進行2 15小時授拌。少量徐徐添加丙酮、水、1N-氫氧化鈉水溶液 後，於室溫下進行30分鐘攪拌。濾出不溶物後，以乙酸乙 S曰抽提’再以無水琉酸鎮乾燥有機層，於減壓下館除溶劑， 製得粗生成物之化合物(41)(5.83g)。 第四步驟 20 使第三步驟所得化合物（41 )(5.83g)之甲醇（60ml)溶液 於冰冷攪拌下，添加10%鹽酸/甲醇溶液(60ml)，於室溫下 進行16小時攪拌。添加水及碳酸鉀而製成鹼性後，以氯仿 抽提，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，於減壓下餾除溶劑， 製成粗生成物之化合物(42)(5.07g)。 87 200902526 第五步驟 室溫攪拌下’將咪唑(2.24g)及第三丁基二甲基矽基氯 (3.77g)加至第四步驟所得化合物(42)(5.07g)之N，N-二甲基 曱醯胺(26ml)溶液中’進行1小時4〇分鐘。以乙酸乙酯抽提 5 後’以飽和食鹽水洗淨有機層。再以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓下餾除溶劑，再將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析 法，製得化合物(43)(3.82g)。 *H-NMR (CDC13) δ: -0.04 (3Η, s), -0.01 (3H, s), 0.85 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.49-3.54 (1H, 10 m)^ 3·65 (1H, dt,J= 11.1, 6.0 Hz), 8.02 (1H, t, J = 2.2 Hz), 8·53 (1H, d,J= 2.2 Hz), 8.63 (1H, d, /= 2.2 Hz). 第六步驟 對化合物(43)(3.82g)添加甲苯(25ml)及水（13ml)，於冰 冷授掉下添加碳酸鉀(5.14g)後，滴定硫光氣（1.83g)。反應2 小時後加水，以氣仿抽提，再以無水硫酸鎂乾燥有機層後， 於減壓下部分餾除溶劑，製得粗生成物之化合物(44)。 第七步驟 將第六步驟所得化合物（7)溶解於曱苯(25ml)中，於室 恤授摔下添加亞硫醯氯（443g)及N, N_二甲基曱醯胺 (〇.〇8ml)。以8〇°c進行5小時攪拌後，減壓下餾除反應液， 製得粗生成物之化合物(45)(5_03g)。 第八步驟 使第七步驟所得化合物（45)(5.03g)溶解於四氫呋喃 (6〇ml)，於冰冷攪拌下添加28%氨水(60ml)，以室溫攪拌14 200902526 小時後，於減壓下餾除反應液，製得粗生成物之化合物 (46) (4.92g)。 第九步驟 使第八步驟所得化合物(46)(4.92g)、二碳酸二第三丁酷 5 (9.28g)、二乙胺(3.23g) ' 4-二曱基胺基。比啶(〇.13g)及四氫 呋喃（106ml)之混合物於室溫下攪拌3天。濾出不溶物後，於 濾液中加水，以乙酸乙酯抽提，並以無水硫酸鈉乾燥有機 層後，於減壓下餾除溶劑，製得粗生成物之化合物 (47) (8_31g)。 10 第十步驟 使第九步驟所得化合物(47)(8_31g)、二碳酸二第三丁酯 (6.96g)、二乙胺(3.23g)、4-二曱基胺基吡啶(〇 13g)及四氫 呋喃（50 ml)之混合物於室溫下進行丨小時攪拌。加水後以乙 酸乙酯抽提，並以無水硫酸鎂乾燥有機層後，於減壓下餾 15除溶劑。將殘渣附予二氧化矽凝膠管柱層析法，製得化合 物(48)(1.23g)。 ]H-NMR (CDC13) δ: 1.53 (18Η, s), 1.6〇 (3^ s)j j 93 (1H, ddd, 13.8, 9.4, 3.9 Hz), 2.06 (1H, ddd, /= 13.8, 3.9, 1.9 Hz), 2.91 (1H, ddd, 12.9, 3.9, 1.9 Hz), 3.15 (1H, ddd, 20 J - 12.9, 9.4, 3.9 Hz), 7.89 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.55-8.57 (2H, m). 第十一步驟 將化合物(48)(190mg)、參二苯亞基丙酮二鈀（54mg)及 二環己基聯苯膦(41mg)溶解於曱苯(5 ml)，於室溫下一邊攪 89 200902526 拌一邊添加六甲基二石夕基鐘之1.6M四氫咬喃溶液 (0.73ml)。使反應液升溫至85°C再攪拌9小時後，於冰冷攪 拌下，添加二乙醚及1N-鹽酸水溶液。攪拌1〇分後，添加飽 和破酸鈉水溶液進行中和。以二氯曱烷抽提，再以無水硫 5酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑，並將所得殘渣賦予二氧化矽 凝膠管柱層析法，獲得化合物(49)(；27mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.51 (9Η, s), 1.68 (3H, s), 2.12 (1H, ddd, J = 14.8, 11.0, 3.0 Hz), 2.38-2.47 (1H, m), 2.64-2.70 (1H, m), 2.78-2.82 (1H, m), 3.80 (2H, br s), 6.90 10 (1H, t,J= 2.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J= 10.4, 2.4 Hz). 參考例7 【化36】
⑽闕 第一步驟 使化合物（50)(38_93g) 、 （R)-(+)-2-甲基 -2-propanesulfineamide(13.20g)及鄰鈦酸四乙醋（67.76g)之 90 200902526 四氫呋喃（389ml)溶液於加熱回流下反應4小時後，少量徐徐 添加飽和氣化銨水，濾出不溶物。濃縮濾液並以無水硫酸 鎮乾燥後，減壓下館除溶劑，製得粗生成物之化合物 (51)(30.52g)。 5 'H-NMR (CDC13) δ: 1.32 (9Η, s), 2.83 (3H, s), 7.55-7.65 (2H, m), 8.06 (1H, d, /= 8.5 Hz). 弟二步驟 使2.0M二異丙基醯胺鋰/正庚烧/乙基苯/四氫吱喃 (202.5ml)溶液以丙酮/乾冰浴冷卻，於攪拌下，滴定乙酸第 10三丁酯（22.99g)之四氫呋喃（148ml)溶液。攪拌45分鐘後，滴 定氯化三異丙基鈦（l〇8.36g)之四氫呋喃（342ml)溶液，攪拌 40分鐘後’滴定第一步驟所得化合物（51)(3〇.52g)之四氫呋 喃（342ml)溶液。反應1小時後，於冰冷攪拌下少量徐徐加至 氣化銨水溶液中，濾出所產生之不溶物。以乙酸乙酯抽提， 15再以無水硫酸鎂乾燥有機層，於減壓下餾除溶劑，將殘渣 賦予二氧化矽凝膠管柱層析法，獲得化合物(52)(27 4〇g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.30 (9Η, s), 1.35 (9Η, s), 1.65 (3H, s), 3.01 (1H, d,J= 16.5 Hz), 3.38 (1H, d, J = i6.5 Hz), 5.60 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 5.9, 2.7 Hz), 7.48-7.50 (2H 20 m)_ 第三步驟 將化合物（52)(22.40g)之四氫呋喃（336ml)溶液於食鹽/ 冰冷攪拌下’少量徐徐加入氫化鋰鋁（5 67幻，進行7小時攪 掉。少量徐徐添加丙酮、水及1N_氫氧化納水溶液，遽出^ 91 200902526 溶物後’以乙酸乙酯抽提，並以無水硫酸鈉乾燥有機層， 於減壓下餾除溶劑，製得粗生成物之化合物(53)(18.75g)。 第四步驟 使第二步驟所得化合物（53)(18.75g)之甲醇（94ml)溶液 5於冰冷攪拌下，添加10%鹽酸/曱醇溶液(94ml)，於室溫下 進行1.5小時攪拌。添加水及碳酸鉀而製成鹼性後，以氯仿 進行抽提，以無水硫酸鈉乾燥有機層，於減壓下餾除溶劑， 而製得粗生成物之化合物（54)(21.03g)。 第五步驟 10 於第四步驟所得化合物（54)(21.03g)之N，N-二曱基曱 醯胺(210ml)溶液中，於室溫攪拌下添加咪唑(549g)及第三 丁基二曱基矽基氣（10.53g)，進行1小時授拌。以乙酸乙酯 抽提後，以飽和食鹽水洗淨有機層。以無水硫酸鈉乾燥後， 於減壓下餾除溶劑，並將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析 15 法，製得化合物(55)(20.12g)。 ^-NMR (CDC13) δ: -0.04 (3Η, s), -0.02 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.47 (3H, s), 1.95-2.15 (2H, m), 3.54-3.63 (2H, m), 7.29 (1H, dd, 7 = 6.1, 2.6 Hz), 7.45-7.48 (2H, m). 第六步驟 20 於化合物(55)(10.06g)中添加甲苯(66ml)及水(33ml)，冰 冷攪掉下添加碳酸鉀（11.13g)後，滴定硫光氣(2.86ml)。反 應1小時後，加水並以乳仿抽提’以無水硫酸納乾燥有機層 後’減壓下德除溶劑，將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析 法，製得化合物(56)(9.43g)。 92 200902526 ^-NMR (CDC13) δ: -0.03 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.80 (3H, s), 2.21-2.24 (1H, m), 2.44-2.48 (1H, m), 3.57 (1H, ddd, J = 12.0, 5.8, 4.8 Hz), 3.71 (1H, ddd, J = 12.0, 5.8, 4.8 Hz), 7.37 (1H, dd, 7.5, 1.2 Hz), 7.48-7.58 (2H, m). 5 第七步驟 將化合物（56)(9.43g)溶解於四氫呋喃（94ml)，於室溫攪 拌下添加28%氨水(47ml)。進行16小時攪拌後，加水並以乙 酉欠乙S旨抽提’以無水硫酸納乾燥有機層，於減壓下顧除溶 劑’製得粗生成物之化合物（57)(6.35g)。 10 第八步驟 使第七步驟所得化合物（57)(6.35g)溶解於四氫呋喃 (127ml)，於冰冷攪拌下添加乙酸〇9g)及i.om氟化四丁基 錢/四氫呋喃（18.2〇ml)溶液。以室溫攪拌3小時後，添加水 及碳酸鉀，以乙酸乙酯抽提，再以無水硫酸鈉乾燥有機層， 15於減壓下餾除溶劑，將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析 法，製得化合物（58)(4.47g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.85 (3Η, s), 2.27-2.31 (2H, br m), 3.73-3.83 (2H, m), 5.86 (2H, br s), 7.43 (1H, d, J - 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, /= 7.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, 2〇 br s). 第九步驟 將化合物（58)(4.47g)溶解於二氯甲烷(89ml)，於冰冷攪 拌下添加1-氣-N，N，2-二甲基-i_丙烯基胺(216g)。以室溫攪 拌1.5小時後，加水並以二氣甲烷抽提，使有機層以無水硫 93 200902526 酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑，將殘渣賦予二氧化妙凝膠 管柱層析法，獲得化合物(59)(2.91g)。 ]H-NMR (CDCI3) δ: 1.53 (3Η, s), 1.88 (1H, άάά, J-13.9, 10.1, 3.8 Hz), 2.40 (1H, ddd, J = 13.9, 6.6, 3.8 Hz), 5 2-71 (1H, ddd, 7= 13.9, 10.1, 3.8 Hz), 2.95 (1H, tt, J = 6.6, 3.8 Hz), 4.33 (2H, br s), 7.29 (1H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.41-7.50 (1H, m). 第十步驟 使化合物（59)(2.91g)、二碳酸二第三丁酯（5.52g)、4_ 10二甲基胺基°比咬(0.12g)及四氫呋喃（29ml)之混合物於室溫 下進行2.5小時攪拌。減壓下餾除反應溶劑，將殘渣賦予二 氧化矽凝膠管柱層析法，製得化合物(60)(1.23g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.53 (23Η, s), 1.60 (3H, s), 1.93 (1H, ddd, 13.8, 9.4, 3.9 Hz), 2.06 (1H, ddd, / = 13.8, 3.7, 15 1.8 Hz), 2.91 (1H, ddd, /= 12.7, 3.7, 1.9 Hz), 3.15 (1H, ddd, J= 12.9, 9.2, 3.7 Hz), 7.89 (1H, t,/=2.1 Hz), 8.55-8.57 (2H, m). 第十一步驟 將化合物(60)(3.30g)、參二苯亞基丙酮二鈀(〇.93g)、二 20環己基聯苯膦(〇.73g)溶解於曱苯(66ml)，於室溫下一邊攪拌 一邊添加六曱基二矽基鋰之16M四氫呋喃溶液（丨2 7mi)。使 反應液升溫至80。(：並攪拌8小時後，於冰冷攪拌下添加二乙 鍵及1N-鹽酸水溶液。攪拌5分鐘後，添加飽和碳酸鈉水溶 液進行中和。以乙酸乙酯抽提並以無水硫酸鈉乾燥後，減 94 200902526 壓餾除溶劑，將所得殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析法， 獲得化合物（61)(1.55g)。 1H-NMR (CDC13) δ: 1.61 (3H, s), 1.74-1.80 (1H，m), 1.96-2.11 (1H, m), 2.64-2.82 (2H, m), 4.41 (2H, br s), 6.39 5 (1H, dd,J= 8.1, 0.6 Hz), 6.71 (1H, dd, / = 8.1, 0.6 Hz), 7.42 (1H, t, /= 8.1 Hz). 參考例8 【化37】
10 第一步驟 使與前述參考例6及參考例7相同地合成出之化合物 (62)(3.3lg)溶解於二氯甲烷（16.5ml)，添加雙(2, 4-二甲氧基 苄基）胺(4.45g)，以室溫攪拌1小時再靜置15小時後，於減 壓下餾除溶劑。將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析法，製 15 得化合物（63)(5.77g)。 'H-NMRCCDCls) ： -0.10(3H, s), -0.07(3H, s), 0.77(9H, s), 1.93(3H, s), 2.08-2.27(lH, m), 3.06-3.28(lH, m), 3.38(1H, ddd, J=10.8, 6.8, 6.8 Hz), 3.55(1H, ddd, J=10.8, 6.8, 6.8 Hz), 3.78(6H, s), 3.79(6H, s), 4.81-5.05(1H, br), 6.43-6.50(4H, m), 95 200902526 7.07(1H，d，J=1.9 Hz), 7·17(2Η,山 J=7·3 Ηζ)，8·05-8·16(2Η, m). 第二步驟 將化合物(63)(5.77g)溶解於四氫°夫喃（60ml)，添加乙酸 5 (l.Olg)及1M-氟化四丁基銨/四氫11 夫喃溶液（15m1)，以室溫攪 拌150分鐘。加水並以乙酸乙酯柚提，以無水硫酸鈉乾燥有 機層，並於減壓下餾除溶劑。將殘潰賦予二氧化矽凝膠管 柱層析法，製得化合物(64)(3.94g)° 'H-NMR(CDC13) : 1.99(3H, s), 1.91-2.02(1H, m), 10 3_10(1H, ddd, J=14.6, 6,6, 5.2), 3·36-3_51(2Η, m), 3·78(6Η, s), 3.80(6H, s), 4.58(2H, d, J=15.B Hz), 4.72(2H, d, J=15.8 Hz), 6.43-6.51(4H, m), 7.12(lH, dd, J=5.3, 2.0 Hz), 7.18-7.29(3H, m), 8.20(1H, dd, J=5.3, 0.6 Hz), 8.28-8.31(lH, br). 15 第三步驟 將化合物（64)(3.94g)溶解於二氯曱烷(20ml)，於冰冷攪 拌下添加1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺（1.86ml)，以室溫 攪拌2小時後’之後加水以氣仿抽提，以無水硫酸鈉乾燥有 機層，於減壓下餾除溶劑。將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱 20 層析法，獲得化合物(65)(3.41g)。 'H-NMR(CDC13) : 1.49(3H, s), 1.99(1H, ddd, J=13.3, 7.6, 3.2 Hz), 2.31(1H, ddd, J=13.3, 8.6, 3.7), 2.78(1H, ddd, J=12.2, 8.6, 3.2 Hz), 3.04(1H, ddd, J=12.2, 7.6, 3.7 Hz), 3.77(6H, s), 3.79(6H, s), 4.60(2H, d, J=15.8 Hz), 4.76(2H, d, 96 200902526 J=15.8 Hz), 6.45-6.52(4H, m), 7.08(1H, dd, J=5.3, 2.1 Hz), 7.17-7.27(3H, m), 8.40(1H, dd, J=5.3, 0.5 Hz). 參考例9 【化38】
第一步驟 從與前述化合物（27)相同地合成出之中間物藉常法衍 生出化合物（66)(4.72g)，將其溶解於四氫呋喃（150ml)，於 氮氣流中且冰冷攪拌下，滴定溴化甲基鎂之二乙醚溶液(3 Μ, 10 37ml)12分鐘，再攪拌3小時。之後，於反應液中滴定飽和 氯化銨水溶液（190ml)，再以乙酸乙醋抽提，以飽和食鹽水 洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下餾除溶劑。 使殘漬藉二氧化妙凝膠管柱層析法純化，獲得化合物 (67)(2.11g)。 15 'H-NMRiDMSO-de) : 0.75(3H, s), 1.09(3H, s), 1.21(9H, s), 1.79(3H, s), 2.06(1H, m), 2.29(1H, m), 4.97(1H, s), 6.57(1H, s), 7.17(1H, dd, J=8.7, 12.0Hz), 7.48-7.53(1H, m), 97 200902526 7.99-8.03(lH, m), 11.26(1H, bs). 第二步驟 將化合物(67)(2_Ug)溶解於甲醇(7偏)，於室溫授掉下 添加鹽酸-甲醇溶液(5普/〇)(15.6ml),授掉i 5小日寺。之後將 5反應液注入冰水與乙酸乙醋⑽_中，添加飽和石炭酸氮納 水溶液(5Gml)進行抽提，更以^^以旨(5Qml)抽提水層。合 併有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸納乾燥，並 於減壓下顧除溶劑。使殘逢以正己烧〇〇ml)進行結晶化，獲 得化合物(68)(1.42g)。 10 H-NMR(DMSO-d6) ： 0.65(3H, s), l.l〇(3H, s), 1.43(3H, s), 1.85(1H, d, J=14.4Hz), 2.17(1H, dd, J=1.5, 14.4Hz), 7.12(1H, dd, J=2.7, 12.0Hz), 7.60-7.64(lH, m), 7.90(1H, dd, J=2.7, 7.5Hz), 11.35(1H, bs). 第三步驟 15 於化合物（68)(1.42g)加入甲苯(9.6ml)及水(4.8ml)使其 懸濁，於冰冷授掉下添加碳酸卸(2.i3g)，2分鐘後暫時添加 硫光氣(0.51ml)，直接進行攪拌。40分鐘後令其為室溫，於 1小時後，於反應混合物中加入甲苯(40ml)及水進行抽提。 更以甲苯抽提水層，合併有機層並以飽和食鹽水洗淨後， 2〇 以無水硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶劑而製得粗生成物 (69)(2.02g)。 第四步驟 於氮氣流中將四氫β夫喃（17ml)加入三苯基膦（l.735g)、 N-氯琥珀醯亞胺（833mg)並懸濁，以室溫攪拌10分鐘。使粗 98 200902526 製化合物（69)(2.02g)之四氫呋喃（21ml)溶液從滴定漏斗滴 疋2分鐘。6小時攪拌後，室溫放置丨夜。使反應液於減壓下 餾除溶劑後，使殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法純化，獲 得化合物（7〇)(828mg)。 5 ^-NMRCDMSO-d^ ： 1.54(3H, s), 1.86(3H, s), 2.81(1H, d, J=13.8Hz), 2.92(1H, d, J=13.8Hz), 4.73(1H, s), 4.85(1H, m), 7.28-7.35(1H, m), 7.77-7.82(2H, m),11.39(lH, bs). 第五步驟 使化合物(70)(828mg)溶解於四氫呋喃(4ml),冰冷攪拌 10下添加濃氨水(28%)(4ml)，攪拌5分鐘後令其為室溫。乃小 時後將反應混合物注入冰水中，以乙酸乙酯（5〇ml)抽提。以 飽和食鹽水洗淨有機層後’以無水硫酸鈉乾燥，減壓下德 除溶劑。使殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法純化，獲得化 合物(71)(260mg)。 15 'H-NMRCDMSO-de) : 1.47(3H, bs), 1.66(3H, bs), 2.58(1H, d, J=12.3Hz), 4.71(1H, s), 4.87(3H, bs), 6.42(1H, bs), 6.51(1H, dd, J-2.7, 7.2Hz), 6.75(2H, bs), 7.54(1H, bs). 第六步驟 對化合物(71)(245mg)添加已冰冷之濃硫酸(49ml)使其 20 溶解，2小時冰冷授拌後’將反應液於授拌下加入冰水中， 接著加入5N氫氧化鈉水溶液’令pH2-3後，添加乙酸乙酯 (100ml)、碳酸鉀水溶液而成為驗性並進行抽提。更以乙酸 乙酯（50ml)抽提臉層。合併有機層並以餘和食鹽水（5〇ml) 洗淨後，以無水硫酸鈉使其乾燥，於減壓下餾除溶劑。使 99 200902526 殘潰以二氧化矽凝膠管柱層析法純化，製得結晶之化合物 (72)(101mg)。 ^-NMRCDMSO-^) ： 〇.83(3H, s), 1.27(3H, s), 1.44(3H, s), 1_54(1H, d, J=14.1Hz), 2.45(1H，d, J=i4.ifjz), 4 79(2h 5 s), 5.89(2H, bs), 6.32-6.37(lH, m), 6.58(1H, dd J=2 7 7.2Hz), 6.72(1H, dd, J=8.7, 12.3Hz). 參考例10 【化39】
第一步驟 於氮氣流中且室溫攪拌下，將溴二氟乙酸乙酿（〇 77ml) 加入辞粉末(392mg)之四氫呋喃(4ml)懸濁液，授摔15分鐘 後’追加溴二氟乙酸乙酯(0.29ml)，攪拌30分鐘，調製漠化 辞一氟乙酸乙S旨溶液。於氮氣流中，將該溶液加入化八物 15 (73)(573mg)之四氫呋喃（3ml)溶液中，攪拌8小時。、 下一邊攪拌一邊將3%氨水加入反應混合物，再以乙 ? 己酉旨 一、〜/V1、”啊帚，於減 將殘二氧切凝膠管柱層析法 抽提，以食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥有機層， 壓下餾除溶劑。 100 200902526 得化合物(74)(696mg)。 'H-NM^DMSO^: 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.18 (9H, s), 2.00 (3H, brs), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.56 (1H, brs), 7.56 (dd, J=9.0, 11.7 Hz), 8.36 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J=3.0, 5 6.6 Hz). 第二步驟 將化合物(74)(670mg)溶解於四氫呋喃（6 7m丨），於氮氣 流中且冰冷攪拌下，添加氫化硼鋰(71mg)。攪拌3〇分鐘後， 於反應液中加入乙酸（198mg)及冰水，再以乙酸乙酯抽提， 10以食鹽水洗淨後，再以無水硫酸鎂乾燥有機層，於減壓下 餾除溶劑。將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析法，獲得化 合物(75)(401mg)。 IH-NMR(DMSO-d6)5: 1.20(9H, s), 2.00 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.80 (1H, m), 4.00 (1H, m), 5.99 (1H, s), 6.34 (1H, t, 15 J=5.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J=9.〇, 12.0 Hz), 8.31 (m, m), 8.50 (1H, dd, J=2.7, 6.6 Hz). 第三步驟 將化合物(75)(394mg)溶解於甲醇(3ml)，冰冷授拌下添 加4N-鹽酸/1，4-二#烷溶液（1J5 ml)，攪拌3〇分鐘後，以室 2〇溫授拌1 ·5小時。於反應液中加入冰水，再以乙酸乙酯洗 淨。水層於藉2 Μ -碳酸鉀水溶液製成鹼性後，以乙酸乙酯抽 提’以無水硫酸鎮乾燥有機層，再於減壓下館除溶劑，製 得化合物(76)(293mg)。 1H-NMR(DMSO-d6)5: 1.62 (3H, d, J=2.7 Ηζ), 2.62 (2Η, 101 200902526 brs)，3.65-3.83 (2H，m), 5.31 (1H，bn), 7.44 (1H，dd, J=9.〇 U·4 Hz), 8.23 (1H, m), 8.59 (1H, dd, J=3.0, 6.9 Hz). 第四步驟 將化合物（76)(266mg)溶解於丙蒙J(3ml)，於氮氣流中且 5冰冷攪拌下，添加苯甲醯基異硫代氰酸酯（164mg)，攪拌i *、時後，以室溫攪拌1小時。反應液係於減壓下餾除溶劑。 將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析法，製得化合物 (77)(353mg)。 m), m), 10 15 20 ^-NMRCDMSO-d^a： 2.30 (3H, brs), 3.65-3.96 (2H 5·9〇 (1Η, brt), 7.42-7.68 (4H, m), 7.93-7.96 (2H 8-!7-8.33 (2H, m), 11.42 (1H, brs), 12.31 (iH, brs) 第五步驟 將化合物(77)(348mg)溶解於二氣甲烷(4ml)，、— 中且冰冷攪拌下，添加1-氯-N, N_2-三甲基] ' 氮氣流 (I31mg)，以室溫攪拌15小時候，加入冰水 丙烯基胺 之。以乙酸乙酯抽提，再以食鹽水洗淨後，以 r和 乾燥有機層，減壓下餾除溶劑。將殘渣賦予_ :碌醆鎂 管柱層析法，獲得化合物(78)(308mg)。 风化發凝膠 'H-NMR(CDC13)6: 1.89 (3H, d, J=3.〇 Ηχ) J=8.4, 10.2, 13.2 Ηζ)，3.51 (1Η，ddd，J=6 〇 17 (1ί1， Hz)，7.23 (1H，dd, J=9.0, 10.8 Hz), 7.49-7.64 (3h '2, l9'2 (2H，d，J=7.2 Hz)，8.24 (1H，m)，8.43 (1H，dd, ’ 叫，7·91 8-57 (1H, br). 3·0, 6.6 Hz)， 第六步驟 102 200902526 將化合物（78)(297mg)溶解於乙醇（4ml) ’添加水 (1.5ml)、濃鹽酸（1.5ml)，以90°C攪拌2.5小時。於反應液中 加水，以乙酸乙酯洗淨後，水層藉2M-碳酸鉀水溶液製成鹼 性後，以乙酸乙酯抽提，再以食鹽水洗淨後，使有機層以 5 無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾除溶劑。將殘渣賦予二氧化 矽凝膠管柱層析法，製得化合物(79)(89mg)。 iH-NMR(CDCl3)S: 1.85 (3H，d，J=3.0 Hz), 3.15 (1H， ddd, J=8.7, 10.5, 12.9 Hz), 3.50 (1H, ddd, J=5.4, 12.9, 18.3 Hz), 4.51 (2H, brs), 7.19 (1H, dd, J=9.0, 11.1 Hz), 8.20 (1H, 10 ddd, J=3.0, 6.9, 9.0 Hz), 8.54 (1H, dd, J=3.0, 6.9 Hz). 第七步驟 使化合物(79)(82mg)溶解於二氯甲烷（iml)，添加二第 二丁基二碳酸酯（176mg)、4-二甲基胺基吡啶(4mg)，以室溫 攪拌30分鐘。反應液係於減壓下餾除溶劑，並將殘渣賦予 15二氧化矽凝膠管柱層析法，製得化合物(80)(101mg)。 'H-NMRiCDC^: 1.56 (18H, S), 1.90 (3H, d, J=3.6
Hz), 3.27 (1H, ddd, J-6.6, 9.3, 12.9 Hz), 3.69 (1H, ddd, j=4.2, 12.9, 17.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 12.0 Hz), 8.24 (1H, ddd, J=3.0, 9.0, 12.0 Hz), 8.41 (1H, ddd, J=2.4, 3.0, 6.0 20 Hz). 第八步驟 將化合物（80)(4.76g)溶解於甲醇（70ml)，添加1〇0/〇 pd-C(50%含水品)(2.38g)，於氫氣環境下攪拌2〇小時。濾除 催化劑，於減壓下餾除溶劑，獲得化合物（81)(4 43g)。 103 200902526 1H-NMR(CDC13)6: 1.54 (18H, S), 1.85 (3H, d, J=2.4 Hz), 3.24 (1H, m), 3.44 (1H, m), 3.53 (2H, brs), 6.61 (1H, m), 6.82-6.89 (2H, m). 參考例11 5 【化40】
第一步驟 使2.0M二異丙基醯胺鋰/正庚烷/乙基苯（182ml)之四氫 呋喃（150ml)溶液以丙酮/乾冰浴冷卻，攪拌下滴定乙酸甲酸 10 (27_17g)之四氫呋喃（90ml)溶液。攪拌40分鐘後，滴定氣化 三異丙基鈦(97.07g)之四氫呋喃（300ml)溶液，攪拌15分鐘 後，滴定化合物（86)(25.39g)之四氫咬喃（150ml)溶液。反應 2小時30分鐘後，於冰冷攪拌下少量徐徐加至氣化銨水溶液 中，濾出所產生之不溶物。以乙酸乙酯抽提，再以無水硫 15 酸鎂乾燥有機層，於減壓下餾除溶劑，將殘渣賦予二氧化 矽凝膠管柱層析法，獲得化合物（87)(23.98g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.12 (3Η, s), 1.22 (3H, s), 1.35 (9H, s), 1.99 (3H, d,J= 5.8 Hz), 3.75 (3H, s), 5.65 (1H, s), 7.20 104 200902526 (〇H，dd，厂 ll 5, 8·9 Hz)，818-8,21 (1H, m), 8·45 (1H，dd, J =6.9, 2.9 Hz). 第二步驟 將化合物（87)(391mg)溶解於四氫呋喃（4mi)，於氮氣流 5中且室溫授拌下，以3分鐘添加氫化棚链（44mg)並進行搜 拌。2小時後，追加氫化硼鋰(22mg)持續攪拌。2小時後， 將反應液一邊作冰冷攪拌一邊緩緩添加飽和氣化銨水溶 液，5分鐘後以乙酸乙酯進行抽提，以飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥有機層，於減壓下餾除溶劑。將殘渣賦 10予二氧化矽凝膠管柱層析法，獲得化合物(88)(175mg)。 1H-NMR(DMSO-d6)6: 0.65 (3H, d, J=1.8Hz), 0.93 (3H, s), 1.22 (9H, s), 1.93 (3H, d, J=6.6Hz), 3.24 (1H, d, J=8.4Hz), 3.74 (1H, d, J=8.4Hz), 5.96 (1H, bs), 6.75 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J=9.0, 12.0Hz), 8.23 (1H, ddd, J=3.0, 3.0, 9.0Hz), 8.39 15 (1H，dd，J=3.0，6·9Ηζ)· 第三步驟 將化合物（88)(331mg)溶解於甲醇（l_5ml)，室溫攪拌下 添加氯化氫-曱醇溶液(5-10%)(3ml)，進行攪拌。1.5小時後 於減壓下德除反應溶劑。 20 將殘渣溶解於乙酸乙酯-甲醇（9 : 1)，注入冰水中再添 加飽和碳酸氫鈉(4ml)進行抽提，以飽和食鹽水洗淨後，以 無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓下餾除溶劑。對所得固體添 加正己烷，濾取析出之粉末，製得化合物（89)(207mg)。 1H-NMR(DMSO-d6)5: 0.80 (6H, s), 1.59 (3H, d, 105 200902526 j=4.5Hz), 3.16 (1H, d, J=10.8Hz), 7.38 (1H, dd, J==9 〇 12·〇Ηζ), 8.17 (1H, ddd, J=3.0, 3.0, 9.0Hz), 8.64 (]u ^ v ad, J=3 〇, 6.9Hz). 第四步驟 5 將化合物（89)(150mg)溶解於丙酮(3ml)中，於氡氣潘中 且冰冷攪拌下’添加苯曱醯基異硫代氰酸酯（0.079ml)進行 攪拌。2小時後，減壓下餾除反應溶劑。將殘渣賦予二& ''半u t 發凝膠管柱層析法，獲得化合物(9〇)(236m幻。 LCMS: 420 m/z[M+H]+ 1〇第五步驟 將化合物（90)(233mg)溶解於二氣甲烷(4ml)，於氮氣流 中且室溫攪拌下，暫時添加氣丙烯基胺（〇.〇8lml)並進行攪 拌。23小時後，將反應液注入冰水中並以乙酸乙酯進行抽 提’以飽和食鹽水洗淨後，再以無水硫酸鈉乾燥有機層， 15減壓下餾除溶劑。將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析法， 獲得化合物(91)(128mg)。 h-NMRpMSO-dW: 0.83 (3H，s)，1.12 (3H，s)，1.72 (3H, s), 2.69 (1H, d, J=13.2Hz), 2.90-3.1〇(1Η, m), 7.44-7.58 (4H, m), 8.00 (2H,d, J=7.5Hz), 8.23-8.35 (2H, m), 10.75 (1H, 20 bs). 第六步驟 使化合物(91)(20mg)懸濁於99.5%乙醇(04ml)’添加6N 鹽酸水溶液(0.2ml)，於90°C油浴中進行加熱攪拌。17小時 後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯進行抽提，於水層加 106 200902526 入飽和碳酸鉀水溶液製成驗性(卿u)，以乙酸乙醋抽提， 再以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥有機層，並於 減壓下餾除溶劑，獲得化合物 ι〇〇 (3η? ^ 5 J=3.6Hz)，i_54 (3Η，d, j=4.8llz)，2 61 (ιη，山 j=i2 3Ηζ), 3.09 OH, d, M2.3Hz)，5.98 (2h，s)，7 4i (ih,机㈣ 〇, 旧HZ)，8_16-8_21(1H，m)，8 42 (iHddj=3〇69Hz) 第七步驟 將化口物(92)(12mg)〉谷解於二氣曱燒⑺㈣，室溫授掉 1〇下添加二第三丁基二碳酸酿_二氣曱烷溶液 (0.0966M)(1.2ml)進行授拌。2小時後，減壓下餾除反應溶 劑，將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析法，製得化合物 (93)(15mg)。 ^NMRpMSO-d^ 0.7〇 (3H，s)，1〇2 (3H, s)，ι·43 15 (9H, s), 1.56 (3H, bs), 2.61 (1H, d, J=12.9Hz), 3.16 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 11.4Hz), 8.20-8.24 (1H, m), 8.35 (1H, m), 9.87 (1H, bs). 第八步驟 於化合物(93)(823mg)加入甲醇(4.im〗)使其懸濁，再添 20 加10% Pd-C(50%wet)(412mg)，以常壓進行接觸還原。因途 中析出固體，追加曱醇(8.2ml)持續還原。23小時後，以矽 藻土濾除催化劑並以甲醇洗淨，合併濾洗液後於減壓下餾 除溶劑。對殘渣添加二異丙基醚並濾取析出之粉末，獲得 化合物（94)(638mg)。 107 200902526 1H-NMR(DMSO-d6)5: 0.87 (3H, bs), l.〇6 (3H) bs)? χ 39 (9H, s), 1.57 (3H, bs), 2.66-2.72 (2H, m), 4.97 (2H, bs), 6.45-6.47 (2H, m), 6.78 (1H, m), 9.65 (1H, bs). 參考例12 5【化41】
Oy 第一步驟 將3-(三氟甲基)-1Η-吡唑（591mg)溶解於二甲基甲醯胺 (7ml) ’添加碳酸鉀(601mg)及化合物（l〇4)(5〇〇mg)，以、室 10溫攪拌整夜攪拌。加入水使反應停止後，濾取不溶物，以 二異丙基醚洗淨。使所得固體於減壓下乾燥，製得化合物 (105)(644mg)。 'H-NMR (CDC13) δ: 4.08 (3Η, s), 6.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.65 (1H, s), 9.14 (1H, s), 9.45 (1H, s). 15 第二步驟 使化合物（105)(640mg)溶解於水_曱醇混合溶劑（6ml、 1 · U ’添加氫氧化鋰(84mg)，以室溫攪拌4小時。使用2規 定鹽酸使反應液呈酸性，濾取不溶物，再以二異丙基醚洗 H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.20 (!Η, s), 9.12(1Η, s), 9.33(1Η, s). 參考例13 【化42】 淨。使所得固體於減麼下乾燥，製得化合物（1〇6)(343mg)。 1TT …_ 7·20 (1Η, d, J = 2.5 Hz), 8.93 108 200902526
第一步驟 將化合物（107)(1000mg)、二噚烷(2ml)、28%氨水溶液 (2ml)之混合物以50°C攪拌19小時。使反應溶液於減壓下濃 5 縮。對殘淺加水，以乙酸乙醋抽提，再以無水硫酸鎂乾燥， 減壓下濾除溶劑。將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析法， 製得化合物（108)(476mg)。 ]H-NMR (CDC13) δ: 1.63 (9Η, s), 5.04 (2H, br s), 8.03 (1H, s), 8.69 (1H, s). 10 第二步驟 於二甲氧基乙烷(4ml)中’對化合物（l〇8)(475mg)添加 3-溴-2-側氧丙酸乙基酯（1582 mg)，以75°C授拌2.5小時。以 二異丙基醚稀釋反應液，濾取不溶物，並以二異丙基喊與 己院洗淨後，減壓下乾燥之。使殘渣於第三丁基醇(7 5ml) 15以95°C攪拌2小時。減壓下餾除溶劑，將殘渣賦予二氧化矽 凝膠管柱層析法，獲得化合物（109)(709mg)。
•H-NMR (CDCI3) δ: 1.46 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.66 (9H s), 4.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.35 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.24 (1H, s). 2〇 第三步驟 使化合物（109)(270mg)、二噚烷(3ml)、28%氨水溶液 109 200902526 (2.5ml)之混合物於耐壓瓶中以5〇°c攪拌6小時。使反應溶液 於減壓下濃縮，製得化合物（110)(249mg)之粗生成物。 粗生成物1H-NMR (CDC13) δ: 1.67 (9H, s), 5·79 (1H，br s)，8.35 (1H, s)，8.90 (1H，s), 9.15 (1H, s)· 5 第四步驟 於四氫呋喃（9ml)中’以0°C將2, 2, 2-三氯氣化乙醯 (253mg)加入化合物（ii〇)(i46mg)、三乙胺(282mg)及二甲基 胺基°比啶(6.8mg)之混合物中，以室溫攪拌2小時。使反應液 以乙酸乙醋稀釋，再以飽和碳酸氫鈉水溶液使反應停止。 10 以乙酸乙酯進行抽提’再以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下餾 除溶劑’獲得化合物（lll)(99mg)之粗生成物。 第五步驟 將化合物（lll)(95mg)溶解於氣仿（3ml)，添加三氟乙酸 (1330mg)，以室溫攪拌4小時。減壓下濃縮反應液，獲得粗 15生成物。以乙酸乙酯、二異丙基醚使殘渣懸濁，據取不溶 物，再以二異丙基謎洗淨。使殘渣於減壓下乾燥，獲得化 合物（112)之組成物。 參考例14 【化43】 110 200902526
产 F aid) 第一步驟 於二異丙基胺(2.75g)之四氫呋喃（25ml)溶液中，以丙酮 /乾冰浴冷卻，於攪拌下以1 〇分鐘滴定2.6M正丁基鋰/己烷溶 5液(9.38ml)。於冰浴中攪拌1〇分鐘及以丙酮/乾冰浴攪拌1〇 分鐘後，以30分鐘滴定α-(苄氧基）乙酸第三丁酯（5 21幻之四 氫呋喃溶液(25ml)，攪拌40分鐘後，滴定氯化三異丙基鈦 (6.60g)之四氫呋喃（5〇ml)溶液。攪拌30分鐘後，以1〇分鐘滴 定化合物(73)(2_68g)之四氫呋喃（50ml)溶液，攪拌9〇分鐘， 10於室溫攪拌下移至氯化銨(7.52g)之四氫呋喃-水（1: 懸濁液，濾出所產生之不溶物。以乙酸乙酯抽提濾液，以 無水硫酸鈉乾燥有機層，於減壓下餾除溶劑，將殘渣賦予 二氧化矽凝膠管柱層析法，而獲得化合物（113)(4.49g)。 A-NMi^CDClW : 1.14 (3.6H, s)，1·22 (3.6H, s)，l.27 15 (5.4H，s), 1.39 (5.4H, s)，1.96 (1_2H, s)，1.99 (1·8Η, s)，4 31 (〇.4H, s), 4.34 (0.6H, d, J=11.6Hz), 4.41 (0.4H, d, J-U-6Hz), 4·45 (〇.6H, s), 4.56 (0.4H, s), 4.68 (0.6H, d, J=11.6Hz), 4·81 (〇-4H, d, J=11.6Hz), 5.01 (0.6H, s), 7.06-7.38 (6H, m), 818 111 200902526 (0.6H, d, J=8.8Hz), 8.24 (〇·4Η, d, J=9.1Hz), 8.42-8.47 (1H, m). 第二步驟 使化合物（113)(4.49g)溶解於三氟乙酸(44mi)，以室溫 5擾拌1小時，減壓下館除溶劑。使所得殘渣溶解於10%鹽酸 /甲醇溶液(44ml) ’以室溫授拌一夜後，於減壓下德除溶劑， 使殘渣溶解於四氫呋喃（22ml)，冰冷下以15分鐘添加1M_ 石朋-四氫咬喃錯合物/四氫吱喃溶液(44.lml)，再以室溫授拌 2.5小時。冰冷攪拌下，加水(50ml)並攪拌15分鐘，添加乙 10 酸乙酯（50ml)及碳酸鉀（16g)，以乙酸乙酯抽提，以無水硫 酸鈉乾燥有機層，於減壓下餾除溶劑。所得化合物 (114)(3.27g)不經純化而用於後續反應。 第三步驟 於化合物（114)(3.27芭)之二氯甲炫（16.51111)溶液中添加 15 異硫代氰酸苯曱醯酯（l_41ml)，以室溫攪拌1小時攪拌，減 壓下餾除溶劑。將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析法，製 得化合物（115)(3.14g)。 1H-NMR(CDC13)8: 2.14 (1.35H, s), 2.21 (1.65H, s), 3.73-4.07 (3H, m), 4.43 (0.55H, d, J=11.5 Hz), 4.63 (0.55H, 20 d, J=lL5Hz), 4.74 (0.45H, d, J=11.5Hz), 4.78 (0.45H, d, J=11.5Hz), 7.20-7.38 (4H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.56-7.63 (1H, m), 7.75-7.86 (2H, m), 8.08-8.17 (1H, m), 8.24-8.34 (1H, m), 8.91-9.01 (1H, m), 11.81 (0.55H, s), 11.90 (0.45H, s). 112 200902526 第四步驟 於化合物（115)(3.14g)之二氯甲烷（15 5ml)溶液中加入 α-氣四甲基烯胺（1.67ml)’以室溫攪拌3〇分鐘，添加水（15ml) 及碳酸鉀（至ρΗ>11為止），以氣仿抽提，再以無水硫酸鈉使 5有機層乾燥’於減壓下餾除溶劑。將殘渣賦予二氧化石夕凝 膠管柱層析法，製得化合物（116)(2.66g>。 ,H-NMR(CDC13)8: 1.58 (3bH, s), 1.81 (3aH, s), 2.76 (bH, dd, J=13.4, 1.8Hz), 3.09 (bH, dd, J=13.4, 6.1Hz), 3.16 (aH, dd, J—13.8, 3.9Hz), 3.35 (aH, dd, J=13.8, 1.8Hz), 10 4.21-4.25 (aH, m), 4.28 (aH, d, J=12.4Hz), 4.33-4.38 (bH, m), 4.49-4.56 (a+bH, m), 4.73 (bH, d, J=11.9Hz), 6.83-7.60 (10H, m), 7.91-8.23 (3H, m), 8.25-8.30 (bH, m), 8.74 (aH, m). 第五步驟 於化合物（116)(1.44g)之乙醇(7.2mi)溶液中加入肼單水 15合物(〇.73ml)，以室溫授拌2小時，加水後以乙酸乙酯抽提， 以無水硫酸納乾燥有機層，減壓下館除溶劑。所得化合物 (117) (1.14g)不經純化而用於後續反應。 第六步驟 於化合物（117)(1_14§)之二氯曱烷(55〇11)溶液中加入二 20第三丁基二碳酸酯（1.65¾)之二氣甲烷(5.5ml)溶液及4-二甲 基胺基吡啶(37mg)，以室溫攪拌丨小時。減壓下餾除溶劑， 將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析法，製得化合物 (118) (1.52g)。 1.47 (8.1H, s)，1.51 (9.9H，s), 1.53 113 200902526 (1.35H, s), 1.75 (1.65H, s), 3.01-3.49 (2H, m), 3.81-3.86 (0.55H, m), 4.07-4.09 (0.45H, m), 4.17 (0.45H, d, J-12.1Hz), 4.25 (0.55H, d, J=11.6Hz), 4.41 (0.45H, d, J=12.1Hz), 4.49 (0.55H, d, J=11.6Hz), 6.73-6.78 (1H, m), 6.94-7.23 (5H, m), 5 8.11-8.18 (1H, m), 8.22-8.27 (0.55H, m), 8.51-8.55 (0.45H, m). 第七步驟 於化合物（118)(211.3mg)之乙醇（2ml)溶液中添加 20w/w%碳載持氫氧化把(40mg)，於1氣壓氫氣環境下以室 10 溫攪拌22小時，進行矽藻土過濾，於減壓下餾除濾液之溶 劑，將殘潰賦予二氧化砍凝膠管柱層析法，獲得化合物 (119)(149.1mg)。 1H-NMR(CDC13)8: 1.46 (8.1H, s), 1.51 (9.9H, s), 1.54 (1.35H, s), 1.74 (1.65H, s), 2.91 (0.55H, d, J=12.9Hz), 3.02 15 (0.55H, dd, J=12.9, 6.3Hz), 3.15 (0.45H, dd, J=13.3, 3.0Hz), 3.37-3.73 (2H, br), 3.43 (0.45H, d, J=13.3Hz), 4.13-4.18 (1H, m), 4.22 (0.45H, d, J=11.9Hz), 4.34 (0.45H, d, J-11.9Hz), 4.49 (0.55H, d, J=11.6Hz), 4.59 (0.55H, d, J=11.6Hz), 6.45-6.61 (1H, m), 6.71-7.39 (7H, m). 20 實施例1 化合物46之合成 【化44】
(34) (33) 46 114 200902526 使化合物（34)( 125mg)及DMT-MM( 162mg)懸濁於甲醇 (1.2ml)，30分鐘室溫攪拌後，添加化合物（33)(117mg)。攪 摔5小&=j·後’使用一氧化石夕凝膠薄層層析法進行離析純化， 5 獲得目的化合物(46)(13.5mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.47 (3Η, s), 1.81 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.12 (1H, bs), 2.54-2.59 (1H, m), 2.97 (1H, bs), 3.28 (2H, d, 6.4 Hz), 3.52 (2H, d, 6.5 Hz), 3.88 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J= 11.8, 6.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.60 10 (1H, d,J= 7.8 Hz), 7.67 (1H, s), 10.06 (1H, s). 實施例2 化合物86之合成 【化45】
I 第一步驟 15 使〇厘17(3.〇1111)及3-丁烯醇（3.〇1111)於氮下冰冷，於其中 添加氫化鈉（302mg)。1.0小時之室溫攪拌後添加化合物 (35)(300mg)，以65°C進行加熱攪拌。7小時後α2Μ鹽酸水 - 溶液中和，減壓下餾除溶劑。於所得殘渣中加水進行濾取， ' 而獲得化合物（36)(87mg, 23.7%)。 20 第二步驟 將化合物(36)(65.8mg)及化合物(37)(5〇mg)溶解於甲醇 115 200902526 (2.0ml)，添力uDMT-MM(93.7mg)並進行室溫授摔。6小時後 於減壓下餾除溶劑，以氣仿/甲醇進行層析純化，獲得化合 物 86(40mg，44.5%)。 iH-NMR (DMSO-A) δ: 1.65 (3H，s), 2.03-2.09 (1H, m) 5 2.34-2.38 (1H, m), 2.51-2.61 (2H, m), 3.10-3.13 (1H, m)? 3.57 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.13 (2H, dd, J — 29.1, 13.9 Hz), 5.83-5.92 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (1H, t, 7= 8.0 Hz), 7.84 (1H, s), 7.91 (1H, d, J =8.1 Hz), 8.36 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.56 (1H, s). 10 實施例3 【化46】
使對應於目的化合物之羧酸R-C〇〇H(0.115 mmol)與 15 4-(4，6-二甲氧基-1，3，5，-二D丼-2-基）-4-甲基嗎琳鏘氯 (0.106mmol)溶於甲醇(〇.4ml)，以室溫振盪_搜拌1.5小時，添 加化合物A(0.0884mmol)之曱醇溶液(0.4ml)，攪拌8小時。 使反應溶劑濃縮後，溶解於乙酸乙酯（lml)、二曱基亞砜 (0.5ml)，添加2規定氫氧化鈉水溶液（1ml)並振盪攪拌2小 20 時。使有機層分離後’館除溶劑’製得化合物B之粗生成物。 添加三氟乙酸(0.3ml)以室溫振盪攪拌14小時後，添加二甲 基亞颯(0.4ml)並使用分取用LC/MS進行純化，獲得目的化 116 200902526 合物c。 實施例4 化合物668之合成 【化47】
5 第一步驟 使化合物（82)(506mg)溶解於氯仿（3〇.〇mi)，添加碳酸氫 鈉（851mg)水溶液（lO.Omi)及硫光氣(〇 ，冰冷下攪拌 40分鐘。從反應溶液分取出有機相後，以無水硫酸鈉乾燥， 減壓下餾除溶劑，獲得化合物(83X457mg)。 10 1H-NMR(DMSO-d6)6: 1.44 (9H, s), 1.51 (3H, s), 1.60 (1H, s), 2.17 (1H, s), 2.68 (1H, s), 3.05 (1H, s), 7.30 (1H, t, J=l〇.l Hz), 7.42 (1H, s), 7.58 (1H, s). 第二步驟 使化合物（83)(24〇1^)溶解於二氣甲烷(3.6〇1111)，添加吡 15 啶_2_基甲烷胺(74.8mg)及三乙胺（〇.i92mi)，以室溫攪拌40 分鐘。以蒸餾水洗淨反應溶液，以無水硫酸鈉使分取之有 機相乾燥，於減壓下餾除溶劑，獲得化合物(84)(210mg)。 'H-NMR(DMSO-d6)6: 1.46 (9H, s), 1.65 (3H, s), 2.05 (2H, s), 2.57 (1H, s), 2.97 (1H, s), 4.86 (2H, s), 7.29 (3H, m), 20 7.40 (1H, d, J-7.3 Hz), 7.66 (1H, s), 7.84 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.96 (1H, s). 117 200902526 第三步驟 使化合物（84)(95.1mg)溶解於曱苯（1 5〇ml)，添加二環 己碳二亞胺(40.1mg)，於微波照射下#1〇〇〇c攪拌2〇分鐘。 減壓下餾除反應液，將所得殘渣賦予管柱層析法，獲得化 5 合物（85)(38.Omg)。 'H-NMR(DMSO-d6)8: 1.40 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.94 (2H,s), 2.57 (lH,s), 2.88 (1H, s), 6.55 (1H, d, J= 6.3 Hz), 6.59 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, 8.6 Hz), 7.13 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.41 (1H, s, J= 9.3 H), 7.96 (1H, d, J= 6.8 Hz), 10 8.85 (1H, s). 第四步驟 使化合物（85)(38.0mg)>谷解於氣仿（〇.5〇mi)，添加三氟 乙酸（1.00ml)，室溫下進行2小時攪拌。使用氣仿/甲醇混合 溶液抽提反應溶液，藉碳酸鉀水溶液及蒸餾水洗淨之。使 15已分取之有機相以無水硫酸鈉乾燥，減壓下德除溶劑，並 於減壓下德除反應液。於殘潰中加入二異丙基醚滤取析出 之粉末’獲得化合物668(9.39mg)。 'H-NMR(DMSO-d6)5: 1.58 (3H, s), 1.90 (1H, s), 2.44 (1H, s), 2.62 (1H, t, J= 9.7 Hz), 3.06 (1H, s), 6.57 (2H, td, 2〇 J-15.0, 6.3Hz), 7.05 (1H, dd, J= 12.1, l〇.6 Hz), 7.15 (1H, s), 7.24 (1H, d, J= 5.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J= 7.7, 3.7 Hz), 7.42 (1H, d, J- 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J= 6.8 Hz), 8.85 (1H, s). 實施例5化合物674之合成 【化48】 118 200902526 ο/ι
第一贲驃 Μ
第二#專 Μ
m 第三步瞵
NHC9H 第玉步驊
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:第九步赛 篥+步驊
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& 第一步驟 使2.0Μ二異丙基醯胺鋰/正庚烷/乙基苯（172ml)之四氫 吱喃（280ml)溶液以丙酮/乾冰浴冷卻，於攪拌下滴定二環丙 5院緩酸第三丁醋（36.6g)之四氫呋喃（60ml)溶液。攪拌1小時 後’滴疋乳化二異丙基鈦(92g)之四氫吱喃（190ml)溶液，撲 拌10分鐘後’滴定化合物(73)(24.56g)之四氫呋喃（120 ml) 溶液。2小時反應後，於冰冷攪拌下，少量徐徐添加至氣化 銨水溶液中，濾出所產生之不溶物。以乙酸乙酯抽提，再 10 使有機層以無水硫酸鎂乾燥，餾除減壓下溶劑，將殘渣賦 予二氧化矽凝膠管柱層析法，而獲得化合物（95)(15.49g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.16-1.19 (2Η, m), 1.24 (9Η, s), 1.28-1.32 (2H, m), 1.36 (9H, s), 1.46 (3H, s), 1.50-1.55 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 5.45 (1H, s), 7.11-7.16 (1H, m), 119 200902526 8.11-8.16 (1H, m), 8.67 (1H, dd, J — 6.9, 2.9 Hz) 第二步驟 對化合物（95)(2.48g)添加2.0M鹽醆/乙酴， 夂G S曰溶液 (30ml)，於65°C室溫下進行5小時30分鐘攪拌後，添力_ 5丙基醚（55ml)，濾取析出之固體而獲得粗生成物之化人= (96)(1.66g)。 第三步驟 使化合物（96)( 1.66g)之四氫呋喃（8.3ml)溶液於冰冷攪 拌下’添加1M硼/四氫呋喃溶液(21.8 ml)，室溫下進行2 ! 10時45分鐘攪拌。添加冰及碳酸氫鈉，以乙酸乙醋抽提並 以無水硫酸鎂乾燥有機層，減壓下餾除溶劑，製得粗生成 物之化合物（97)(1.36)。 第四步驟 使化合物（97)(1.36g)之丙酮（20ml)溶液於冰冷授掉 15 下，添加苯曱醯基異硫代氰酸酯（〇·92 g)之丙酮（6ml)，進行 40分鐘授掉。添加水後’以乙酸乙S曰抽提，以無水硫酸鎂 乾燥有機層，減壓下顧除溶劑’將殘渣賦予二氧化石夕凝膠 管柱層析法，獲得化合物(98)(l_68g)。 1H-NMR (CDC13) δ: 0.67-0.73 (3H，m)，〇 84.0-88 (1H， 20 m), 1.73 (1H, t, 7 = 5.6 Hz), 2.29 (3H, d, j = 2.0 Hz), 3.44 (!H, dd, J = 12.2, 5.1 Hz), 3.82 (1H, dd, j = 12.2, 5.1 Hz), 7·14 (1H, dd, J= 11.0, 9.0 Hz), 7.52 (2H, t, 7.6 Hz), 7.63 〇H, t,J= 7.6 Hz), 7.87 (2H, d, 7= 7.6 Hz), 8.17 (1H, ddd, / =9.0, 3.9, 2.9 Hz), 8.27 (1H, άά, J ^ 6.8, 2.9 Hz), 8.82 (1H, 120 200902526 s), 11.75 (1H, s). 第五步驟 使化合物(98)(1.68g)溶解於二氯甲烷（171111)，冰冷攪拌 下添加1-氣-N，N-2-三曱基-1-丙烯基胺(〇6〇g)。室溫攪拌！ 5小時後，加水並以乙酸乙酯抽提，使有機層以無水硫酸鎂 乾燥後，減壓下餾除溶劑，將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱 層析法，獲得化合物(99)(1.34g)。 H-NMR (CDC13) δ: 0.77-0.82 (1Η, m), 0.95-1.07 (2H m), 1.38-1.40 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.25 (1H, d, !〇 J = 13.0 Hz), 3.05 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 10.8, 8.9 Hz), 7.40-7.54 (3H, m), 8.18-8.27 (3H, m), 8.36 (1H, dd, 6.7, 2.7 Hz). 第六步驟 於化合物（99)(1.00g)之乙醇（i〇ml)溶液中，於室溫攪拌 15下，添加肼單水合物(〇.38g)進行4小時攪拌後，以別^進行 2小時攪拌。減壓下餾除反應溶劑，加水並以乙酸乙酯抽 提。以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑，製得粗生成 物之化合物（100)(0.69g)。 第七步驟 20 使化合物o〇〇)(〇.9ig)、二第三丁基二碳酸酯（1.55g)、 4-二甲基胺基吡啶(0.04g)及四氫呋喃（9· lml)之混合物於室 溫下攪拌1小時15分鐘。加水並以乙酸乙酯抽提，再使有機 層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶劑，將殘渣賦予二 氧化妙凝膠管柱層析法，獲得化合物（1〇1)(丨28g) ^ 121 200902526
H-NMR (CDC13) δ: 0.37-0.41 (1H，m), 0.50-0.54 (1H m), 0.68 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.56 (18H, s), 1.78 (3H, d, J = 4.0 Hz), 2.35 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.57 (1H, dd, J= 12.7, 1.8 Hz), 7.12-7.21 (1H, m), 8.15 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 3 〇 5 Hz), 8.39 (1H, dd, 7= 6.7, 3.0 Hz). 第八步驟 使化合物（101)(l_28g)溶解於乙酸乙酯（13mi)，添加1〇%
Pd-C(0.64g)，於室溫下進行13小時30分鐘攪拌。慮除不溶 物後，減壓下餾除濾液，並將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱 10 層析法，製得化合物（102)(l.〇7g)。
!H-NMR (CDC13) δ: 0.51-0.58 (2Η, m), 0.81-0.86 (2H, m), 1.54 (18H, s), 1.64 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.60 (1H, ά, J = 12.4 Hz), 3.08 (1H, d, J - 12.4 Hz), 3.50 (2H, s), 6.51 (1H, ddd, J — 8.6, 3.7, 3.0 Hz), 6.78-6.84 (2H, m), 7 18-7 21 (1H 15 m). 第九步驟 使5-曱基DttD井-2-羧酸（59mg)之N, N-二甲基甲醯胺 (1.5ml)溶液於冰冷攪拌下，添加ι_[雙（二甲基胺基）亞曱 基]-1//-1，2,3-三唾并（4,5-b) »比啶鑌3_氧化六氟磷酸酯 20 (196mg)及三乙胺(61mg)，進行1〇分鐘攪拌後，添加化合物 (102)(200mg)之N，N-二曱基曱醯胺(3mi)溶液，以室溫攪拌4 小時。加水並以乙酸乙酯抽提，以無水硫酸鈉乾燥有機層 後，於減壓下餾除溶劑，將殘渔賦予二氧化矽凝膠管柱層 析法，獲得化合物（l〇3)(170mg)。 122 200902526 第十步驟 將化合物（103)(170mg)溶解於二氣甲燒(〇 75mi)，冰冷 攪拌下添加三氟乙酸(0.75ml)，以室溫攪拌3小時。減壓下 餾除反應液後，添加冰水，於冰冷攪拌下添加碳酸鉀後， 5以乙酸乙酯抽提，以無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓下餾除 溶劑，添加醚/己烷，濾取析出之固體，獲得化合物 674(104mg)。 ^-NMR (CDC13) δ: 0.53-0.59 (1Η, m), 0.65-0.72 (1H, m), 0.85-0.91 (1H, m), 1.14-1.17 (1H, m), I.47 (3H, d, / = 10 2.0 Hz), 2.46 (1H, d, J= 12.1 Hz), 2.69 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J= 12.1, 1.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.55 g.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.94 (1H, ddd, J = 8.8, 4.0, 2.8 Hz), 8.44 (1H, d, 1.3 Hz), 9.36 (1H, d, 1.3 Hz), 9.60 (1H, s)_ 15 實施例6 化合物687之合成 【化49】
第一步驟 於化合物（120)(49mg)添加二氣甲烷-三氟乙酸（1 : 1 ’ 20 1 ml) ’以室溫攪拌1小時後，減壓下X顧除溶劑，於殘逢中 添加二甲基亞石風_無水乙酸（1 : 1，lml)，以5〇t>c撲拌1.5小 時後’減壓下館除溶劑。於殘渣中添加鹽酸（1M，0.5 ml) ’ 123 200902526 以50°C攪拌1小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並以氯仿抽 提，以無水硫酸鈉乾燥有機層，於減壓下餾除溶劑。將殘 渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析法，添加氣仿-二乙醚/乙酸乙 酯，濾取析出之固體，獲得化合物687(17mg)。 5 1H-NMR(CDC13)8: 1.78 (3H, s), 3.52 (1H, d, J=15.1Hz), 3.73 (1H, d, 15.1Hz), 7.06 (1H, dd, J=10.4, 8.6Hz), 7.73 (1H, dd, J=6.6, 1.3Hz), 7.82-7.86 (1H，m), 7.90 (1H, d, J=1.3Hz), 8.48 (1H, d, J=1.3Hz), 9.79 (1H, s). 實施例7 化合物680、681及682之合成 10 【化50】
第一步驟 於氮氣環境下，添加二異丙基胺（20.3ml)及四氫呋喃 (83.5ml)，以丙酮/乾冰浴冷卻至-60°C左右，於攪拌下滴定 15 1.63M正丁基鋰/正己烷溶液後，攪拌至升溫至0°C為止。攪 124 200902526 拌30分鐘後，以丙酮/乾冰浴冷卻至-60°C左右，於攪拌下滴 定乙酸第三丁酯（16.8ml)之四氫呋喃（22.2 ml)溶液。攪拌45 分鐘後，滴定化合物（121)(ll.lg)之四氫呋喃（22.2ml)溶液。 2.5小時後，冰冷攪拌下少量徐徐加至飽和氯化銨水溶液 5 (l〇〇ml)中，以乙酸乙酯（l〇〇ml)抽提，再以無水硫酸鎂乾燥 有機層，減壓下餾除溶劑，將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱 層析法，獲得化合物（122)(8.83g)。 'H-NMR (CDC13) δ: 1.32 (17Η, s), 1.93 (3H, s), 3.15 (1H, d, J= 16.4 Hz), 3.66 (1H, d, J= 16.2 Hz), 5.50 (1H, s), 10 8.12 (1H, s), 8.36 (1H, s). 第二步驟 於氮氣環境，添加氳化裡铭（0.76g)及四氫吱喊（i5mi)， 以食鹽/冰浴冷卻，攪拌下滴定化合物（122)(3.03g)之四氫咬 喃（10ml)溶液。授拌15分鐘後添加丙酮(4ml)，遽出不溶物 15後，以乙酸乙醋抽提，將有機層水洗後，以無水硫酸鎂乾 燥’於減壓下餾除溶劑，獲得粗生成物之化合物 (123)(2.30g)。 MS: 385 m/z[M+H]+ 第三步驟 20 對化合物（123)(2_2g)添加10%鹽酸/曱醇溶液(3〇ml)，室 溫下攪拌1_5小時。減壓下餾除溶劑，添加2·〇Μ碳酸钟水溶 液製成鹼性後，以乙酸乙酯（100ml)抽提，水洗有機層後， 以無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下餾除溶劑。於所得粗生成 物(2.25g)添加甲苯(30ml)及水（15ml)，以冰浴冷卻，授摔下 125 200902526 添加碳酸鉀（1.58g)及硫光氣(〇.656ml)，於室溫下進行攪拌 分鐘後’以甲苯抽提，有機層水洗後，以無水硫酸鱔乾 燥並於減壓下餾除溶劑。對所得殘渣添加甲苯(3〇ml)、亞硫 醯氣（1.25ml)及N、N-二曱基甲醯胺(〇 〇44ml)，以8(rc進行 加熱攪拌。1.5小時後，減壓下麴除溶劑，添加冰水並以乙 酸乙醋（100ml)抽提，水洗有機層後，以無水硫酸鎂乾燥， 於減壓下餾除溶劑，將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析 法’製得化合物（124)(1.26g)。 H-NMR (CDC13) 6:1.56 (3H, s), 2.54-2.64 (1H, m), 3.07.3.17 (1H, m), 3.29-3.38 (1H, m)> 3.50-3.57 (1H, m)? 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz). 第四步驟 對化合物（124)( l .26g)添加四氫呋喃（丨2 6ml)及28%氨 i水溶液(6_3ml) ’進行室溫攪拌。1.5小時後，以乙酸乙酯進 行抽提，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥有機層， 減壓下餾除溶劑，製成粗生成物之化合物（125)(1 13g)。 H-NMR (CDC13) δ: 1.70 (3Η, s), 2.15-2.21 (1H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m)? 3.05-3.11 (1H, m), 4.44 (2H, br s), 8.12 (1H, s), 8.34 (1H, s). 20 第五步驟 於化合物（125)(1.13g)添加四氣咬喃（n 3mi)及二第三 丁基二碳酸酿（0.89ml)，it行室溫授掉。1〇小時後，添加 二第三丁基二碳酸酯（U3 ml)及4_二甲基胺基吡啶 (〇·〇_，更進行室溫攪拌。2.〇小時後，減壓下瓣溶劑， 126 200902526 將殘渣賦予二氧化矽凝膠管柱層析法，製得化合物 (126)(1.59g)。 'H-NMR (CDCI3) δ: 1.53 (18Η, s), 1.73 (3H, s), 1.90-1.97 (1H, m), 2.63-2.69 (1H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 5 3.21-3.28 (1H, m), 8.24 (1H? ά, J = 2.3 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.3 Hz). 第六步驟 於氮氣流下對化合物（126)(2_00g)添加N，N-二甲基曱 < 醯胺(40ml)，以冰浴冷卻，攪拌下添加曱氧基鈉(2.〇74g)， 10 進行室溫攪拌。1.5小時後，使反應液升溫至60°C，授拌2 小時後，以冰浴冷卻再以2N鹽酸水溶液令和，以乙酸乙酯 抽提，再以2M碳酸鉀水溶液及食鹽水洗淨後，以無水硫酸 鈉乾燥有機層，減壓下餾除溶劑，將殘渣賦予二氧化矽凝 膠管柱層析法，獲得化合物（127)(1.69g)。 15 ]H-NMR (CDCI3) δ: 1.52 (9Η, s), 1.70 (3H, s), 1.96-2.03 (1H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.80-2.85 (1H, m), i 2.97-3.00 (1H, m), 3.97 (3H, s), 7.62 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.5 Hz). 第七步驟 20 使化合物（127)(1.571g)、參二苯亞基丙酮二鈀(0.414 g) ' 及丁炔基二-1-金剛烷基膦(〇.324g)於氮氣流下溶解於曱笨 • (3〇ml) ’於室溫下一邊攪拌一邊添加1.6M六甲基二石夕基鐘/ 四氫呋喃溶液(5_66ml)。使反應液升溫至8(TC，攪拌3小時 後，於冰冷攪拌下添加二乙醚、1N-鹽酸水溶液。攪拌5分 127 200902526 鐘後，添加飽和碳酸鈉水溶液而中和。藉乙酸乙酯抽提， 以無水硫酸鈉使其乾燥後，減壓餾除溶劑，將所得殘渣赋 予二氧化矽凝膠管柱層析法，獲得化合物（128)(1.55g)。 !H-NMR (CDCI3) δ: 1.52 (9Η, s), 1.72 (3H, s), 5 1.86-1.93 (1H, m), 2.02 (2H, s), 2.52-2.59 (1H, m), 2.74-2.79 (1H，m), 3.13-3.18 (1H, m)，3.9〇 (3H, s)，6 96 (1H，d，J= 2.3
Hz), 7.59 (1H, d,J= 1.8 Hz). 第八步驟 使化合物（128)(0.20g)及5-甲基吡啶_2_羧酸（〇·l〇g)及 ίο 0-(7-氮苯并三唑-1-基）四甲基脲六氟麟酸酯 (HATU)(0.28g)溶解於N，N-二甲基曱醯胺(2mi)，添加三乙 胺(0.119ml)，室溫下進行攪拌。ι.〇小時後，添加2M碳酸鉀 水洛液，以乙酸乙酯抽提，再以食鹽水洗淨後，以無水琉 酸鈉乾燥有機層，於減壓下進行溶劑之餾除。使所得殘渣 15溶解於氣仿(4.〇ml)，添加三氟乙酸（i.〇mi)，室溫下進行攪 拌。3.0小時後，減壓下館除溶劑，添加2.〇M碳酸鉀水溶液 製成鹼性後，以乙酸乙酯進行抽提，水洗有機層後’以無 水硫酸鎂乾燥並於減壓下餾除溶劑，將所得殘渣賦予二氧 化石夕凝膠管柱層析法，獲得化合物68〇(〇 〇96g)。 20 'H-NMR (DMSO-i/6) δ: 1.47 (3Η, s), 1.77-1.83 (1H, m), 2·34-2.39 (1H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.89-2.96 〇H, m), 3.90 (3H, s), 5.86 (2H, br s), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.47 (1H, d, 7 = 2.5 Hz), 8.69 (1H, s), 9.14 (1H, s), 1〇 69 (1H, s). 128 200902526 第九步驟 將化合物680(0.096g)及峨化鈉（〇 193 g)溶解於乙腈 (5_0ml) ’添加二曱基石夕基氣(〇. 164ml)，室溫下進行攪拌。 2.5小時後，追加碘化鈉（0.193g)及三曱基矽基氯 5 (〇.164ml)，更於室溫下進行攪拌。12小時後，添加2_0M碳 酸鉀水溶液，以乙酸乙酯抽提，水洗有機層後，已無水硫 酸鎮乾燥，減壓下顧除溶劑，製得粗生成物之化合物 681(0.073g)。 /
1H-NMR(DMSO-.6)5:1.52 (3H, s), 1.8〇-1.85 (1H, m), l〇 2.62 (3H, s), 2.64-2.69 (2H, m), 2.96-3.01 (1H, m), 7.77 (1H, cW=2.5Hz)，7.96(1H，d，J=2.3Hz)，8 67 (iHs),9i〇 (1H, s), 10.58 (1H, s). 第十步驟 〃將化合物681_lg)溶解於四氣咬喃（2 〇_，添加二 15第三丁基二碳酸_.〇3_)，進行室溫授掉。^ $小時後， 追加二第三丁基二碳酸醋（0.030ml)，更進行室溫授掉。Μ 小時後減壓下餾除溶劑，將所得殘渣溶解於n，n-二曱基曱 醯胺(0.5ml)，添加碳酸卸(23.9mg)，於室溫下—邊授拌:邊 添加甲基蛾（12.2mg)之N，N_二甲基甲醯胺(〇 5mi)溶液。3 〇 小時室溫授拌後，追加甲基峨(11.05mg)，更進行室溫授掉。 2.0小時後添加食鹽水，卩乙酸乙s旨抽提，水洗有機層後以 無水硫酸鎂乾燥，減壓下餾除溶劑。將所得殘洁溶解於氣 仿（2.0ml)，添加三氟乙酸(〇 5ml)，室溫下進行授摔。3 〇】 時後，減壓下餾除溶劑，添加2.0M碳酸鉀水溶液製成鹼性 129 200902526 後，以乙酸乙酯進行抽提，水洗有機層後，以無水硫酸鎂 乾燥，於減壓下餾除溶劑，將所得殘渣賦予二氧化矽凝膠 管柱層析法，獲得化合物682(4.2mg)。 *H-NMR (DMSO-i/6) δ: 1.46 (3Η, s), 1.95-2.01 (1H, m), 5 2.33-2.39 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.64-2.69 (1H, m), 2.74 (3H, s)，2.92-2.98 (1H, m), 7-90 (1H，d, / = 2.5 Hz), 7.94-7.95 (1H, m), 8.67 (1H, s), 9.09 (1H, s), 10.57 (1H, s). 同樣地合成其他化合物。以下顯示結構式及物理常數。 130 200902526 表1
131 200902526 表2
132 200902526 f % 表3
133 200902526 表4
134 200902526 表5
135 200902526 表6
136 200902526 〆 fir 結構式
、N
NH?ChiralII .N 32 34 35 N、 〇 、〇
CIH
Chiral
QH
NH2Chirai
137 200902526 表8
138 200902526 表9
139 200902526 表ίο 化合物 編號 結構式 Η .Ν Ν、 47 « ΝΗ。
H2N、 48 只 ΝΚ 〇
Η〆 49
Η Ν Μ、 50 s ΝΚ 〇
51
140 200902526 表11
141 200902526 表12
142 200902526
表13
143 200902526 表14
144 200902526 表15
145 200902526 表16
146 200902526
表17
147 200902526 表18 化合物 編號
構式
Chiral
89
NH2Chirai
148 200902526 表19
149 200902526 表20
150 200902526 / 表21 化合物 編號 結構式 102 ί^Ί 0 Chiral s νη2 f τ rXN 103 〇 U ^S^.NH2Chiral τ X： 104 Chiral rsrNH2 105 夕〜Υχ Η 〇 〇 ^S^/NH2Chiral Γ τ jx 106 ο ^ NH2Chiral 151 200902526 表22
152 200902526 表23
153 200902526 表24
154 200902526 /. 表25
155 200902526 表26
156 200902526 表27
157 200902526 表28
158 200902526 表29 w 結構式 CI^N、
S\XNH2 T-N 141
N
0 O N、
-S\ /NK 142
-N
N
0 -N、 143
NT 0
Ck
M 144 o 145
159 200902526 表30
160 200902526 表31
161 200902526 表32
162 200902526 表33
163 200902526 表34 化合物 編號 結構式 166 'VoB η 0 167 0 0 168 n Chiral /S、^NH2 169 h2n 丫'rsTNH2 CM II l^iF 170 m Chiral / S、/ NH2 Γ \ H CJn Q 入 N人丫 0 171 N Chiral /δγΝΗ2 、。工 164 表35 化合物 編號 MS (M+1) MP NMR {so丨vent，轉移值：昇顆} uv 1 1H-NMR (CDCI3) 5: 8.69 (1.0H, brs), 8.57 (1.0H, s), 8.53-8.41 (1.0H, m), 8.36-8.33 (1.0H, m), 7.90-7.81 (1 .OH, m), 7.56 (1 .OH, br s), 7.41 -7.29 (2.0H, m), 7.00-6.88 (2.0H, m), 2.88-2.63 (2.0H, m), 2.50-2.38 (1.0H, m), 2.06-2.00 (1.0H, m)f 1.66 (3.0H, 2 344 3 1H-NMR (CDCI3) δ: 7.79 (1.0H, brs), 7.65-7.64 (1.0H, m), 7.48-7.41 (1.0H, m), 7.31 (1.0H, t, J = 8.01 Hz), 7.04*7.01 (1.0H, m), 6.23 (1.0H, br S), 2.93-2.65 (2.0H, m), 2.57 (3.0H, br s), 2.40 (1 .OH, ddd, J = 14.11,5.34, 3.43 Hz), 2.27 (3.0H, br s), 2.09-1.92 (1.0H, m), 1.67 (3,0H, s). 4 1H-NMR (CDCI3) 5: 7.86-7,83 (1.0H, m), 7.45-7.42 (1.0H, m), 7.35 (1.0H,t,J = 12.96 Hz), 7.21 (1.0H, brs), 7.04-7.01 (1.0H, m), 4.23 (3.0H, s), 2.90-2.86 (1.0H, m), 2.77-2.61 (1.0H, m)t 2.38-2.30 (1 .OH, m), 1.99-1.89 (1 .OH, m), 1.60 (3.0H, s). 5 1H-NMR (DMS0-d6) 5: 9.81 {1.0H, br s), 7.70-7.65 (2.0H, m), 7,22 (1.0H, t, J = 7.85 Hz), 7.06-7.03 (1.0H, m)f 6.53 (1.0H, s)f 2.92-2.85 (1.0H, m)t 2,61-2.52 (1.0H, m). 2.28 (3.0H, s), 2.02-1.97 (1 .OH, m), 1.73-1.67 (1 .OH, m)( 1.39 (3.0H. s). 6 425 7 415 8 361 9 331 10 347 11 360 12 379 13 367 14 331 15 1H-NMR (DMS0-d6) δ: 10.02 (1.0H, s), 7.61-7.55 (2.0H, m), 7.25 (1.0H, t, J = 7.93 Hz), 7.09 (1.0H, d, J = 7.78 Hz), 6.26 (1.0H, S), 3.86 (3.0H, s), 2.91-2.87 (1.0H, m)( 2.59-2.54 (1.0H, m), 2.00-1.96 (1.0H, m)f 1.75-1.62 (1.0H, m), 1.39 (3.0H, s). 16 404 17 422 18 360 19 349 20 349 21 388 22 365 23 392 24 385 26 1H-NMR (MeOD) ά;1.73(1Η, s), 1.98(1 H, s). 2.29(1 H, s), 2.76(1H, s), 6.58(1H, s), 6J9(1H, s), 6.92(1H, s), 7.13(1H, s), 8,01 (1H, s), 8.55(1 H,s) 27 1H-NMR (DMS0-d6) ό: 1.65(1 H. s), 2.07(1 H, \, J ^ 13.1 Hz), 2.57(1H, d, J = 11.6 Hz), 3.10(1H, s)t 7.10(1H, d, J = 7.1 Hz), 7.42(1 H, 7.5 Hz), 7.72(2H, s), 7.84(1 H, d, J =8.3 Hz), 7.92(1 H, t, J = 9.5 Hz), 8.55(1 Ht s), 10.74 (1H, s) 28 358 29 1H-NMR (CDC!3) (5: 1.71 (s3H, s), 2.00(1 H, d, J -8.8 Hz), 2.45(1 H, d, J = 12.4 Hz), 2.78(1 H, \t J = 12.5 Hz), 2.88(aH, s, J =13.6 Hz), 3,94(3Ht s), 5.30(1 H, s) 7.05(1 Ht d, J = 7.8 Hz), 7.35(1 H, t J = 8.2 Hz)f 7.48(1 H, s), 7.56(1 H, s), 7.65(1 H, d. J = 7.8 Hz), 9.58(1 H, s) 165 200902526 表36 化合物 編號 MS <M+n MP NMR《solvent,轉移值：昇頋} uv 30 376 31 1H-NMR (MeOD) (5:1.75{3H, s), 2,10-2.13(1 H, m), 2.49-2.62(1 H, m), 2.65-2.71 <2H, m), 2.80(3H, s)t 7.02(1 Ht d, J = 8.6 Hz), 7.41(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53(1H, s)( 8.12(1H, d, J = 8.1 Hz), 9.34(2H,s), 9.79(1 H, s) 32 372 33 373 34 1H-NMR (DMSO-d6) <5: 1.63{3H, s), 1.70(3H, st J =5.3 Hz). 1.99-2.02(1 H, br m), 2.28(1 H, s), 2.57-2.60(1 H, dr m), 3.07(1 H, d. 10.1 Hz), 4.65(2H, 5),5.70(^,01, 14.1 Hz), 5,91 (1H, d, 7,3 Hz), 7.06(1H,S), 7.36(1H, s), 7.59(1Η, d, J =5.1 Hz). 7.82 (1H, 5),7.89(^,5, J 5,1 Hz), 8.36(1 H, s), 10.48(1H, s) 35 395 36 428 37 412 38 396 39 238 40 408 41 428 42 379 43 390 44 386 45 420 46 435 47 1H-NMR (DMSO-d6) ¢5:1.41 (3H, s), 1.69-1.75 (1H, m),2.01-2.05 (1Ht m), 2.55-2.58 (1H, m), 2.74-2.76 (2H, m), 2.88-2.91 (1H, m), 7,06 (1H. d, J - 7.8 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70-7.73 (2H, m), 7.91 (1H, br s), 7.99 (1H, s), 8.63 (1H, S), 9.97 (1H, s). 48 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.42 (3Ht s)t 1.71-1.85 (3H, m), 2.04-2.08 (1H, m), 2.56-2.58 (1H, m)f 2.82 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.88-2.93 (1Ht m), 3.41-3.43 (2H, m), 7.06 {1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.6 Hz), 770-7.73 (2H, m), 7.99 {2H, s), 8.65 (1H, s), 10.00 (1H, s). 49 1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.57 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.94-1.97 (1H, m), 2.37-2.40 (1H, m), 2.56-2.60 (1H, m), 2.80-2,82 (2H, m), 3,03-3.06 (1H, m), 7.04 (1H, d, J - 7.6 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.78-7.82 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.06 (1H, br s), 8.64 (1H, s), 10.13 (1H, s). 50 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.45 (3Ht s), 1.76-1.79 (1H, m), 2.09-2.13 (1H, m), 2.40 (3H, br s), 2.57-2.60 {1H, m), 2.83 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2,93-2.94 (1H, m), 3.49-3.51 (2H, m), 5.74 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz)t 7.27 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7,74 (1H, br s), 7.77 (1H, s), 7,95 (2H, br s), 8.02 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.02 (1H, s). 51 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (3H,s), 1.70-1.75 (1H, m)t 1.85-1.90 (2H, m), 1.93-2.02 (2H. m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.53-2.60 (1H, m)t 2.86-2.94 (1H, m), 3.82 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.98 (1Hr q, J = 7.2 Hz), 4.35-4.39 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.8 Hz)t 7.56-7.60 (2H, m), 9.57 (1H, s). 166 200902526 表37 化合物 編號 MS ίΜ+1) ΜΡ NMR (solvent,轉移值：昇順） uv 52 1H-NMR (DMSO*d6) (5 ; 1.38 (3H, s), 1.61-1.81 (5H, m)t1,95-2.08 (2H, m), 2.53-2.58 (1H, m), 2.88 (4H, t, J = 6.6 Hz), 3.65-3.68 (1Ht m), 5.67-5.85 {2H, m), 7.04 (1H, d, J - 7.8 Hz), 7.22 (1H, tt J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.87 (1H,s). 53 1H-NMR (DMSO-d6) ά: 1.39 (3H, s), 1.62-1.80 (5H, m), 1.99-2.07 (2Ht m), 2.52-2.58 (1H, m)f 2.87-2.91 (3H, m), 3.68 (2H, dd, J = 87, 5.9 Hz)，7.04 (1H, d, J = 7·6 Hz), 7.23 (1ΗΛ J = 8.0 Hz), 7.47 (1Ht s), 7.61 (1Hf d, J =： 7.8 Hz), 9.90 (1Ht s). 54 1H-NMR (DMSO-d6) 1.40 (3H, s), 1.70-1.75 {1H, m), 1.95- 2.05 (2H, m), 2.09-2.37 (2H, m), 2.52-2.57 (1H, m), 2.87-2.94 (1HS m), 4.03 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.19 (1H, dd. J = 8.6, 4.3 Hz}, 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7,49 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.86 (1H, s), 10.01 (1H, s). 55 1H-NMR (DMSO-d6) δ： 1.40 (3H, s), 1.69-1.75 (1H, m), 1.97-2.03 (2H, m)t 2.09-2.36 (4H, m), 2.52-2.57 (1H, rm), 2.87-2.93 (1H, m), 4.17-4.20 (1H, m)f 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (1H, t J = 8.0 Hz), 7,54 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, s), 10.00 (1H. s). 56 1H-NMR (DMSO-d6) 1.40 (3Hf s), 1.71-1.76 (1H, m), 2.00-2.03 (1Hf m), 2.19-2.26 (1H, m), 2.46-2.58 (5H, m), 2.88-2.94 (1H, m), 5.03-5.06 {1H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.27 (1H, t, J =： 8.1 Hz), 7.50 {1H( s), 7.56 (1H, dt J = 8.1 Hz), 10.22 (1H, s). 57 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.40 (3H, s), 1.69-1.75 (1H, m), 2.00-2.04 (1H, m), 2.19-2.27 (1H, m)t 2.46-2.57 (6H, m), 2.87-2,94 (1H, m), 5.03-5.06 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (1H. t J = 8.0 Hz), 7.51 {1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.22 (1Ht s). 58 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48 (3H, s), 1.78-1.84 (1H, m), 2.11-2.18 (1H, m). 2.55-2.61 (1H, m), 2.93-2.99 (1H, m). 7.14 (1H, d, J =： 7.8 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.77-7.82 (2H. m), 8.93 (1H, S),9.11 {1H, s). 59 1 H-NMR (DMSO-d6) 5; 1.43 (3H, s), 1.73-1.78 (1H, m)( 2.01 -2.08 (1H, m), 2.54-2.59 (1H, m)f 2.89-2.96 (1H, m), 7.16 (1H, d, J - 8.1 Hz), 7.34 (1Ht t, J = 8.0 Hz), 7.57 (1HT s), 7.68 (1H, d, J =7.1 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.77 (1Ht d; J =： 2.3 Hz), 10.80 (1H, s). 60 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (3H, s), 1.70-1.76 (1H, m), 2.01-2.06 (1H, m), 2.54-2.60 (1H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 3,97 {3H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (1H, t, J ^ 7.8 Hz)t 7,62-7.68 (2HT m), 8.29 (1H, d, J - 2.3 Hz}, 8.40 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10,53 (1Ht s). 61 1 H-NMR (DMSO-d6) <5 ; 0.91 (3Ht t, J = 7.2 Hz), 1.32-1.40 (5H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 1.68-1.73 (1H, m), 1.97-2.05 (OH, m), 2.55-2.60 (1Hf m), 2.85-2.92 (1H, m), 5.77 (2H, brs), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.25 i1HT t, J = 8.0 Hz), 7.73 (2H, i, J = 6.7 Hz), 7.83-7.87 (1H, m), 7.96 (1H, s)( 8.64 (1H, s)p 9.95 (1H, s). 62 1 H-NMR (DMSO-d6) (5; 1.43 (3H, s), 1.71-1.77 (1Ht m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.55-2.61 (1H( m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.70-3.74 (2H, m), 4.51-4.54 (2H. m), 7.11 (1Ht d, J = 7.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80 (1H, s)f 8.43 (1Hf s), 8.87 (1H, s), 10.35 (1H, s). 167 200902526 表38 化合物 編號 MS ίΜ+1) ΜΡ NMR (solvent,轉移值：昇頋） uv 63 1H-NMR (DMSO-06) β: 1.29 (3Ht t, J = 7.5 Hz), 1.43 (3H, s), 1.7M.77 (1H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 2.55-2,61 (1H, m), 2.90-2.96 (3H, m), 7,12 (1H, d, J - 7.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz). 7.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.82 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.18 (1H, s), 10.53 (1H, s). 64 1H-NMR (DMSO-d6) ¢5: 1,41 (3H, s)( 1.70-1.75 〇 H, m), 1.99-2.06 (1Hf m), 2.52-2.57 (1H, m), 2.87-2.94 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1Ht t, J = 7.8 Hz), 7.47-7.59 {5H, m)t 7.65 (2H,d,J = 7.6 Hz), 8.30 (OH, s). 65 1 H-NMR (DMSO-d6) δ ; 1.38 (3H, s), 1.67-1.72 (1H, m), 1.94-2.00 (1H, m), 2.03 (3H，s), 2.50-2.55 〇H，m), 2.85-2.92 mj， 7.06 (1H, d，J = 7.1 Hz), 7,23 (1H，t,J = 7.7 Hz)，7.48 ^H. t, J = 8.3 Hz), 10.55 (1H,s). 66 707.0(2Μ+1) 67 743.1 (2Μ+1) 68 1 H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.45 (3H, S), 1.74-1.80 (1H, m), 2.06-2.13 (1H, m), 2.56-2.61 (1H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7,79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (1Ht S), 8.04 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.29 {2H, d, J = 8.3 Hz), 10.79 (1H, S). 69 1 H-NMR (DMSO-d6) (5: 1.43 {3H, s), 1^1-176(1^,01), 2.02-2.09 (1H, m), 2.55-2.63 (4H, m), 2.88-2.94 (1H, m), 7.12 (1Ht d, J - 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.08 (1Hf S), 10,45 (1H. s). 70 1H-NMR (DMSO-d6)d: 1.43 (3H, s), 1.71-1.77 (1Ht m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.55-2.61 (1Ht m), 2.87-2.95 (3H, s), 3.70-3.74 (2Ht m), 4.51*4.54 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.29 (1H, i, J = 7.7 Hz), 7,75 (1Η5 d, J = 8.3 Hz), 7.80 (1H. s), 8,43 (1H, s), 8.87 (1H, s), 10.35 (1H, s). 71 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz)f 1.43-1.47 (4Ht m), 1.72-1.79 (3H, m)( 2.02-2.09 (1H, m), 2.58 (1H, t, J = 9.7 Hz), 2,91 (1H, s), 4.40 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1Ht t, J = 8.1 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.80 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.86 (1H, s), 10.34 (1H, S). 72 771.1(2Μ+1) 73 1 H-NMR {DMSO-d6) <5: 1.40 (3H, s), 1.68-1.73 (1H, m), 1.98-2.05 (1H, m)T 2.11 (3H, s), 2.55-2.60 (1Ht m), 2.69 (2H, t, J =： 6.8 Hz), 2.86-2.92 (1H, m), 3.55-3,59 (2H, m), 5.77 (2H, br s), 7.07 (1H, dt J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.71-7.75 (2H, m), 8.00 (2H, s), 8.65 (1H, s), 9.98 {1Ht s). 74 1 H-NMR (DMSO-d6) δ : 0.99 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.39 (3H, s>, 1.56 (2H, id, J = 14.3, 7.2 Hz), 1,67-1,73 (1H, m), 1.95-2.02 (1H, m)( 2.38 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.50-2.55 (1H, m)( 2.86-2.93 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.47-7.51 (2Hf m). 75 839.1 (2Μ+1) 76 835.1 (2Μ+1) 77 782.9(2Μ+1) 78 1 H-NMR (DMSO-d6) 5: 1,50 (3H, s), 1.79-1.84 (1H, m), 2.23-2.30 (1H, m), 2.55-2.60 (1H, m), 2.96-3.02 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 11.6f 8.8 Hz), 7.75-7.78 (2H, m), 8.89 (1H, s), 9.07 (1H, s)f 10.74 {1H, br s). 168 200902526 表39 ib合物 編號 MS (M+1) MP NMR {solvent,轉移值：昇顒） uv 79 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (4H,s), 1.77-1.83 (1H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.56-2.62 (1H, m). 2.95-3.01 (1H, m), 5.87 (2H, br S), 7.17 (1H, dd( J = 11.7, 8.5 Hz), 7.76-7.82 (2H, m), 9.96 (2H, d,J = 3.8 Hz), 10.82 (1H, s). 80 1H-NMR (DMSO~d6) δ: 1.33 (3H? i, J = 7.2 Hz), 1.42 (3Hts), 1.7M.76 (1H, m), 2,03-2.07 (1H, m), 2.55-2.59 (1H, m), 2.89-2.92 (1H, m), 3.25 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7.11 {1H, d, J = 7.8 H2), 7,29 (1H. t, J = 7.8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7.79 (1Hf s)t 8.66 (1H, S), 9.07 (1H, S), 10.45 (1H, s). 81 831.1{2M+1) 82 850.9(2Μ+1) 83 795‘0(2M+1} 84 758.8(2M+1) 85 750.9(2M+1) 86 795.1 (2M+1) 87 1H-NMR (DMSO-d6) 5 : 1.01 (6H, d, J - 6.8 Hz), 1.44 (3H, s)t 1.73-1.78 (1H, m)( 2.05-2.13 (2H, m). 2.56-2.61 (1H, m), 2.89-2.95 (1H, m), 4.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.8 HZ), 7.76 (1H, d, J =： 7.8 Hz). 7.82 (1H, s), 8.41 (1H, df J = 1.3 Hz), 8.87 (1H, s), 10.36 (1H, s). 88 1 H-NMR (DMSO-d6) ¢5: 1.70 (3H, s), 2.02-2.08 (1H, m), 2.58-2.64 (2H, m), 3.15-3.19 (1H. m), 5.16 (2H, qf J = 8.8 H2), 7.27 (1H, dd, J = 11.9, 8.8 Hz), 7.85-7.98 (2H, m), 8.62 (1H, S), 8.92 (1H,s), 10.83 (1Hts), 89 1 H-NMR (DMSO-d6) (5 : 1.65 (3H, s), 2.04-2.11 (1H, m), 2.54* 2.62 (3H, m), 2,83-2.95 (2H, m), 3.11-3.14 (1H, m), 4.65 (2H, t, J = 5.S Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42 (1Hf t, J = 8.0 Hz), 7,87-7.92 (2H, m), 8.43 (1H, S), 8.91 (1Ht s), 10.62 (1H, s). 90 1H-NMR (DMSO-d6) d: 1.41 (3H, s), 1.69*1.74 (1H, m)t 2.00-2.04 (1H, m), 2.56-2.61 (1H. m), 2.87-2.92 {1H, m), 3.24 (6HT s), 3.37-3,52 (12H, m), 3.59 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.80 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.52 (2H, i, J = 4.4 Hz), 5.81 (2H, brs), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1Ht S), 8.42 (1H, s)f 8.87 (1H, s), 10.33 (1H, s). 91 1 H-NMR (DMSO-d6) (5: 1.41 (3H, s), 1.69-1.75 (1H, m), 1,85 (3H, s), 1.98-2.05 {1H, m), 2.55-2.61 〇H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 5.09 (2H, d, J = 2.0 Hz), 5.79 (2H, br s), 7.12 (1H, dt J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80 (1H, S), 8.45 (1H( s)t 8.90 (1H, S), 10.36 (1H, s). 92 1 H-NMR (DMSO-d6) (5: 1.41 {4H, s), 1.69-1.74 (1Hf m), 1.98-2,05 (1 Hf m)t 2.56-2,61 (1H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 4,74 (2H, td, J = 15.0, 3.1 Hz), 5.79 (2Hf br s), 6.34-6.61 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, d, J =： 8.1 Hz), 7.81 (1H, s)f 8.54 (1H, S), 8,90 (1H, $), 10.40 (1H, s). 93 837,0(2M+1) 94 1 H-NMR (DMSO-d6) 5:1.41 (4H, s), 1.69-1.74 (1H, m), 1.98- 2.05 (1H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 2.71-2.75 (1H, m), 2.87-2.93 (1Htm), 4.49-4.61 (4H, m), 5.05-5.11 (1H, m),5.79 (2H, brs), 7.12 (1H, d, J =： 7.3 Hz), 7.28 (1H, t, J =r 8.0 Hz), 7.74 (1H, dt J = 8.6 Hz), 7.81 (1Hf s), 8.47 (1Hf s), 8.88 (1H, s), 10.36 (1H, s). 95 801.0(2M+1) 169 表40 化合物 編號 MS (M+1) MP NMR {so丨vent,轉移值：昇顆} uv 96 1H-NMR (DMSO-d6) <5： 1.42 (3H, s)f 1.70-1.78 (1Ht m), 1.97-2.04 (3Ht m), 2.55-2.60 (1H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.26 {3H, s), 3.49 (2H. t, J ^ 6.2 Hz), 4,20 (2H, t J = 6.4 Hz), 5.86 (2H, br s), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, i, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J =8.8, 2.8 Hz), 7,77-7,78 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H,d,J = 2.8 Hz), 10.32 (1H,S). 97 1H-NMR (DMSO-d6) ά : 1.41 (3H, s), 1,70-1.75 (1 Ht m)t 1.99-2.06 (1Ht m), 2.56-2.61 (1H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 474-4.88 (2Hf m), 5.81 (2H( br s), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1HT t, J = 8.2 Hz), 7.66 (1H, ddf J =： 8.8, 2.8 Hz), 7.77-7.78 (2H, m), 8.13 {1Ht d, J = 8.8 H2), 8.43 (1Ht d( J = 2.5 Hz), 10.33 (1H, S). 98 1 H-NMR (DMSO-d6) d: 1.41 (3H, s), 1.74-1.76 (7Hf m), 1.99-2.06 (1H,m), 2.56-2.61 (1H, m), 2.86-2.93 (1H,m),4.71 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.44-5,49 (1H, m), 5.81 (2Ht br s), 7.10 (1Hf d, J = 7.3 Hz)t 7.28 (1H, t( J = 8.1 Hz)( 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (2H, S)f 8.11 (1H, d, J ^ 8.6 Hz), 8.36 (1Ht s), 10.30 {1H( s). 99 799.0(2M+1) 100 827.0(2M+1) 101 867.1 (2M+1) 102 865.1 (2M+1) 103 382 104 412 105 1 H-NMR (DMSO-d6) ¢5: 1.41 (4H, s), 1.69-1.74 {1H, m). 1.98-2.05 (1H, m), 2.55-2.60 (1H, m)t 2.69-2.75 (2H, m)f 2.86-2.93 (2H, m), 4.49 (2H. t, J = 6.4 Hz), 5.82 {2H, br s), 7.12 (1H, dt J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, t, J =： 7.7 Hz)( 774 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 (1H, S), 8.42 (1H, S)f 8.88 (1H, S), 10,34 (1H, s). 106 1 H-NMR (DMSO-d6) (5: 1.41 (3H, s)t 1.69-1.76 (3H, m), 1.98-2.05 (1H, m), 2.56-2.61 (1H, m), 2.64-2.69 (2H, m), 2.87-2.93 (1H，4,45 (2HU J = 6,4 Hz), 5.80 (2H, br s), 7.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80 (1Ht s), 8.42 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.34 (1H, s). 107 1 H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.47-1.54 {1H, m), 1.86 (3Hf s), 2.03-2.09 (1H，rt»)，2.88-2.94 (1H, m), 3‘09-3·15 (1H, m), 4.43-4.47 (1H( m), 5.08-5.11 (2H, m)t 5.76 (2H, brs)t 7.04-7.06 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m)t 7.68-7.70 (1H, m)t 7.79 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.89 (1H,s), 10.39 (1H, s). 108 412 109 398 110 1 H-NMR (DMSO-d6) (5 : 1.45 (3H, s), 1.75-1,81 (1 Ht m), 2.08-2.14 (1H, m), 2.56-2.61 (1H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 6.8 Hz)t 7.27-7.36 (2H, m), 7.77-7.79 (2H, m), 8.01 {1H, d, J =8.6 Hz), 8.22 <1H, d, J = 2.8 Hz), 10.27 (1H, s). 111 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (3H, S), 1,75-1.80 (1H, m), 2.07-2.14 (1H( m), 2.56-2.61 (1H, m), 2.90-2,97 (1H, m), 5.28 (2H, s), 7.09 (1Ht d, J = 7.8 Hz), 7.23-7.32 (3H, m), 7.57 (2H, dd, J = 8.3, 5.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.78-7.81 (2Hf m), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.36 (1H, s). 112 441 170 200902526 表41 化合物 編號 MS (M+1) MP NMR《so丨vent,轉移值：昇顒} uv 113 1H-NMR (DMSO-d6) (5: 1.43 (3Ht s), 1.71-1.77 (1H, m), 2.05-2.13 (7H, m), 2.56-2,61 (1H, m), 2.88-2,94 (1H, m)t 5.75 (2H, s), 7.12 (1H, d, J ^ 8.1 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz)t 7.74-7.80 (2H, m), 8.66 (1H, s), 8.93 (1H, s), 10.44 (1H, s). 114 1H-NMR (DMSO-d6) (5 : 1.47 (3Ht s), 1.77-1.82 (1H, m), 2.13-2.20 (1H, m)( 2.57-2,62 (1H( m), 2.93-3.00 (1H, m), 3.75-3.79 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 4.4 Hz), 5,00 (1H, br s), 5.89 (2H. br s), 7.12 {1H. ddt J = 11.4, 8.8 Hz), 7.58-7.63 (1H, m), 7.72-7.82 (2H( m), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz)t 8.39 {1H. s), 10.34 (1H, s). 115 416 116 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.47 (4H, s)t 1.76-1.81 (1H, m), 2.15-2.22 (1H, m)f 2.55-2.60 (1H, m), 2.93-2.99 (1H, m), 4.47 (3Ht s), 5.87 (2H, br s), 7.13 (1H, dd, J = 12Ό, 8.7 Hz), 7.79 (2H, ddd, J =18.3, 8.0, 3.1 Hz), 8.89 (1H, s), 9,23 (1Ht s), 10.72 (1H, S). 117 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.48 (3H, s), 1.77-1.82 (1H, m), 2.14-2.21 (1H, m)t 2.57-2.62 (1H, m), 2.93-3.00 (1H, m), 3,32 (3H, s), 4.56-4.59 (2H, m), 5.87 (2H, brs), 6.27-6.33 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 11.9, 8.8 Hz), 7.77-7.83 (2H, m), 8.77 (1H, s), 9.25 (1H, s), 10.64 (1H, s). 118 418 119 361 120 825.1 (2M+1) 121 416 122 1H-NMB (DMSO-d6) δ: 1.41 (3H, s), 1.68-1.74 (1H, m), 1.98- 2.05 (1H, m), 2.21 (6H, s), 2.55-2.60 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 5.6 Hz)( 2.86-2.93 (1H, m), 4,48 (2H, t, J = 5,4 Hz)t 5.79 (2Ht br S), 7.11 (1H, d, J - 7.8 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.79 (1H, s), 8.39 (1H, s)} 8.86 (1H, s), 10.33 (1H, s). 123 395 124 414 125 417 126 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 1.45 (3H, s), 1.75*1.81 (1H, m),2.13-2,20 (1H, m), 2.55-2.60 (1H, m)t 2.92-2.99 (1H. m), 3.88 (6H, s), 5.81 (2H, br s), 7.08 (1H, ddt J - 11.6, 8.8 Hz), 7.50-7.55 (1 H( m)( 7.66-7.69 (1Hr m), 10.07 (1Hf S). 127 380 128 372 129 418 130 412 131 1H-NMR (DMSO-d6) 6: 1.48 (3H, s), 1.77-1.82 (1H, m), 2.18-2,25 (1H, m), 2,55-2,60 (1H, m), 2.94-3.01 (1H, m), 4.72 (2H, t, J = 13.8 Hz)t 6.45 (1H, t, J = 53.9 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.74-7.79 (2Ht m), 8,50 (1Ht s)f 8.87 (1H, s), 10.47 (1H, s). 132 1H-NMR (DMSO-d6) <5: 1,49 (3H, s), 1.78-1,83 (1H, m), 2.19-2.26 (1H, m), 2.56*2.60 (1H, m)f 2.94-3.01 (1H, m)f 4.61-4.86 (4H, m), 7.09-7.14 (1Ht m)t 7.75-7.79 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.43 (1H, s). 133 400 171 表42 化合物 編號 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇顆> uv 134 1H-NMR (DMSO-d6) <5: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz)f 1.49 (3H, s), 1.78-1,83 (1H, m), 2.19-2.26 (1H, m), 2.56-2.61 (1H, m); 2.95- 3.01 (1H, m), 4.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.13 {1Hf dd, J = 11.6, 9.1 Hz), 7.73-7.78 (2H, m)t 8.35 (1H, s), 8.83 (1H, s), 10.41 (1H, 135 411 136 412 137 1H-NMR (CDCI3) <5:1.63 (3H, s), 1.81-1.91 (1H, m), 2,21-2.32 (1H, m)f 2.56-2.67 (1H, m)f 2.75-2.83 (1H, m), 3.77 (3H, s), 5.24 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 3.2, 0.6Hz)( 6.83 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.02 (1H, dd, 8.0, 1.8Hz), 7,07 (1H,d, 3.2Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.9Hz), 7,26 (1H,dd, 1.8, 0.6Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0Hz). 138 400 139 246 140 356 141 376 142 410 143 378 144 398 145 432 146 529 147 377 148 438 149 390 150 212.2 151 211.0, 266.3, 301.8 152 285.2 153 403 154 403 155 404 156 388 157 389 158 412 159 380 160 381 161 1H-NMR {DMSO-d6) ά: 1.47 (3H, s), 1.77-1.82 (1H, m),2.15-2.21 (8H, m), 2.56-2.67 (3H( m), 2.93-3.00 (1H, m), 4.21 (2H( t, J = 5.4 Hz)t 5.88 (2H, br s), 7.11 (1H, dd, J - 11.6, 9.3 Hz), 7.59-7.61 (1H, m), 7.73-7.80 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.6 H2), 8.37 (1H, S), 10.33 (1H, s). 162 402 163 408 164 464 165 459 166 404 167 420 168 375 169 432 170 380 171 376 172 200902526 表43
173 200902526 表44
174 200902526 表45
175 200902526 表46 iba 結構式 187
366 188
ft N
F 429 189
N- O
364 190
ς N
F 404 191
N、
N T -N 439 176 200902526
177 200902526 表48
178 200902526 表49
179 200902526 表50 ibmm 207 ο
414
180 200902526
181 200902526 表52
182 200902526
183 200902526 表54
184 200902526 表55
185 200902526 表56
186 200902526 表57
187 200902526 表58 • 物 結構式 MSCM+1) 247 ς Ν Ο
455 248
Ν'
ΎΝ /Ν F 435 249
Ο S Ν
416 250 Μ
,Ν、 -s\ /Ν -Ν
416 188 200902526 表59
189 200902526 表60
190 200902526 表61 化獻 結構式 261
262
N 336 N 263
-N、 〇
N 、cr
264
334 265
N 384 191 200902526 表62
192 200902526 表63 ibmm 結構式 .Ν' 271 -Ν'
NT Ο ιί /Ν 下 444 272
Ν、 -S Ν Η /Ν Τ 416 Ο 273
SyNIIΝ νΎ
F 429 274 'S Ν/ 'Ν
α ο ς Ν
ο 人 275
« Ν
376 193 200902526 表64
194 200902526 表65
195 200902526 表66 化編合號物 結構式 286
N、
-S NII /N F 437 287
·ς Ν
F 437 288
^ N
348 289
429 290 a
s n
448 196 200902526 表67
197 200902526 表68
198 200902526 表69
199 200902526 表70
200 200902526 表71
201 200902526 表72
202 200902526 表73
203 200902526 表74 ibmm 結構式 326
ς Ν
F 390 327
ΝΓ Ν— Ο
S ΝII /Ν F 410 328
Ν、 •Ν
S ΝII /Ν F 410 329
·ς Ν
410 330
Ν、
S\/NΗ /Ν F 384 204 200902526 表75
205 200902526 表76
206 200902526 表77
207 200902526 表78
208 200902526 表79
209 200902526 表80
210 200902526 表81
211 200902526 表82 結構式 MS(M+1) 366
ς Ν
425 Ν、 367 •Ν Ν
ς Ν
425 368
Ν
svNII Ν 369
Ο ^ Ν
F 424 212 200902526 表83
213 200902526 表84
214 200902526 表85 / \ 結構式 MS(M+1)
215 200902526 表86
216 200902526 表87
217 200902526 表88
218 200902526 表89
219 200902526 表90 結構式 404
N 440 N 405
365 406
N 414
220 200902526 表91
221 200902526 表92
222 200902526 表93
223 200902526 表94
224 200902526 表95
225 200902526 表96 結構式 434 .〇
、 /N、 ΎΝ ,Ν 451 435
S
355 436
351 437
F F ο
ο -S\/NII ,Ν 509 438 Μ
420 226 200902526 表97
227 200902526 表98
228 200902526 表99
229 200902526 表100
230 200902526 表101
231 200902526 表102 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent轉移值：昇順} uv 461 〇y rs 丫叫 〇 V 346 462 Άν 349 1H-NMR (DMSO-d6) d: 10.02 (1.0H, s)f 8.59 (1.0H, s), 773-7.66 (2.0H, m), 7.09(1 .OH, dd,J = 12.00, 8.97 Hz), 5.83 (2.0H, br s), 2.97-2.95 (1.0H, m), 2.59-2,56 (1.0H, m), 2.17-2.16 (1.0H,m), 1.79-1.76 (1.0H, m), 1.47 (3.0H, s). 463 nv H rsrNH2 ^NT〇f 362 464 h。〜 441 465 、。〜。丫n rsrNH2 'V令 456 466 N、/ rVNH2 N 1H-NMR (DMSO-d6) d: 10.70 (1.0H, s)f 8.76(1 .OH, s)f 8.36 (1.0H, s), 8.03(1 .OH, s), 6.44 (1.0H, s), 5.93 (2.0H, br s), 3.00-2.97 (1.0H, m),2.63-2.61 (1.0H, m), 2.19 (3.0H, s), 2.00-1.98 (1.0H, m), 1.82-1.80(1.OH, m), 1.60 (9.0H, s), 1.43 (3.0H.S). 232 200902526 表103 f \ 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇順） υν 467 369 468 396 469 rsTNHz x々令 450 470 s nh2 383 471 oJ^f rsTNHa 417 472 〇τν rsrNH2 364 233 200902526 表104 化合钧 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (so丨vent,轉移值：昇順） uv 473 、以 w rsTNH^ ，皆N 361 474 N-o rsrNHa 332 475 °r^N rsrNH2 378 476 nv rsrNH= 345 477 oYC rsTNHs 392 478 n、n’ rsrNH2 365 479 n-n〜h rsrNHi Άν 359 234 200902526 表105 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇 uv 480 rsTNH2 〇 V 360 4β1 .s nh2 nNX h Q CtH 366 482 s nh2 N 345 483 、〇 〜0fN H r T ° ^Br 394 484 ”飞 ,s_,nh2 u 0： C1H 385 485 /S nh2 ^Vt^n N 347 486 s nh2 0 V 347 235 200902526 表106 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇順） uv 487 / rS nh2 《皆N 〇 V 347 488 -Η hn Ci"2 CIH 362 489 I ,SvNH, 405 490 381 491 ΜΠ /S_nh2 CIH 379 492 SyNH2 xVv^ 0 ^Br 421 493 s nh2 s Ϊ 379 236 200902526 表107 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (so丨vent,轉移值：昇顒） uv 494 -〜义Η ζΓ2 426 495 、ν、〇 rsrNH2 «Η 363 496 ρ η ζΐΗΗ2 378 497 s νη2 Χ~{ Η Cn 0 V 426 498 <J CIH \ Η (ΤΑ 374 499 H /S NH2 八Q CIH w 374 500 rsrNHa cih 363 237 200902526 表108 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇順） uv 501 ^ H 〔丫H2 400 502 Ο- H CSINH2 C,H 384 503 s nh2 * 359 504 s nh2 a-^?V、iT^N 〇 V 367 505 VN\ H rsrNHz c«H ϊ Clf 365 506 ,SyNH2 μ 「祈 CIH 365 507 .s_nh2 C,H 365 238 200902526 表109 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (so丨vent轉移值：昇顒） uv 508 叫 rsrNH2 cih 365 509 <n ,s nh2 411 510 s nh2 363 511 ,^n H rsrNH2 c,H V? 士 363 512 rsrNH2 393 513 〇 rsr^ 〇IH h Cl s\lX 408 514 3γΝΗ2 0 V 413 239 200902526 表110 化含物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent轉移值：昇順} uv 515 Br rsrNH2 A皆N 0 V 411 516 rsTNHz 0 V 413 517 n /S NH2 441 518 s nh2 H 348 519 /ΊΪ ^S_NH2 s^rv^ 〇 429 520 t CIH \ .s_nh2 nNA 0： 394 521 0飞 H C\NH2 CIH 402 240 200902526 表111 f % 編喊 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent轉移值：昇順} υν 522 /S nh2 378 523 441 524 , CiH o rsvNH， 380 525 s/ rsrNH2 cih Λχχ^ 379 526 FVF .S^NH, 〇 V 414 527 《V、〔丫H2 〇 428 241 200902526 表112 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent.轉移值：昇順} uv 528 433 529 ->1 H CjNH2 C,H 362 530 s nh2 κγ 士 F CIH 392 531 〇 rs nh2 426 532 h^Q： cih 5\τχ 364 533 广s rsrNH2 cih Λ欢 364 242 200902526 表113 f 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (so丨vent,轉移値：昇顒） uv 534 rsYNH2 C,H 404 535 394 536 CIH Οι H Q：- H々欢 383 537 h CT ΝΛΝιχ 428 538 , CjNH2 404 539 s nh2 ftV# C,H 401 243 200902526 表114 化含物 編號 結構式 MS (Μ+1) ΜΡ NMR (solvent,轉移值：昇順} uv 540 Οι η CT - 384 541 〔丫Η2 442 542 th η ςτΝΗ2 αΗ 401 543 r、 cih Η η 〇：- 8^τχ 404 544 <5--αΝΗ2 511 545 Η Λ"- s ΰ Χα 400 244 200902526 表115 f 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇順） uv 546 〇 1H-NMR (DMSO-d6) d: 10.92 (1H, s), 10.45 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.42 (1H,s)(8.30 (1H,dt J = 8.8 Hz), 7.79-7.78 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J =：12.3, 9.2 Hz), 3.22 (1H,d, J = 13.4 Hz), 272-2.65 (2H, m)t 2.11 J = 11.5 Hz)( 1.73 (3H, s). 547 〇γΝ-. rsYNH2 N 359 548 rsrNH2 O 359 549 ^ M .S^NH 0〜W r τ 2 N 403 550 ^：Vr^ N 343 551 V% rsrNH2 O 343 245 200902526 表116 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇順） uv 552 rsrNH2 0 363 553 / s nh2 348 554 k H 〔丫 * 363 555 -V''N h CSINH2 vVNrY^ nh2 〇 WNJJ 374 556 CT ΝΛΝχτ 383 557 n .S_NH2 f〜νΎ〔』 〇 V IH-NMR(DMS0-d6) δ: 10.72 〇H, s), 8.93 (1H. s), 8.90 (1H, s), 8,49 (1H. s), 8.36 (1H, s), 8.24 (1H. s), 4.88-4.64 (4H. mX 3.03-2.97 (1H. m), 2.65-2.58 (1H, m). 2.13-2.07 (1H. mX 1.89-1.81 (1H. mX 1.48 (3H, s). 558 今丫Hz 402 246 200902526 表117 化台物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (so丨vent,轉移值：昇順） uv 559 418 560 H \srNH2 0 387 561 -Ysy叫 〇 y 411 562 \〇〜〇^^ 戈丫H2 o s/ 431 563 ,s^m2 342 564 rsrNHz \γ々Ν 372 565 p—〇y-n rsYNH2 i π H \ 390 247 200902526 表118 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇順> UV 566 〔丫Η2 428 567 ΗΟ'γΝ rs，2 429 568 F~°Y^N H -VSTNH2 419 569 、r^YN rsrNH2 442 570 456 571 443 572 n νη2 α 〇 V 396 248 200902526 表119 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇順） uv 573 c,^〇^N rsrNH2 447 574 nh2 ci 〇 430 575 H \srHH2 y\nYY^ Cl 〇 y 458 576 cviH cr ΝΛΝιχ 412 577 rsrNHz 426 578 乂Vn rs，2 〇 426 579 \ C2 ,s_nh2 440 249 200902526 表120 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇順） uv 580 F 480 581 363 582 0 ‘人丨 393 583 ο Μ 、〜 0 11人 437 584 nh2 -、V# 0 w 366 585 N 「S丫叫 360 586 ,s NH2 0、义。 380 250 200902526 表121 f' i 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent.轉移值：昇順） UV 587 S hJH2 363 588 s^^nh2 323 589 Η rsrNHz 250.9, 288,7 590 、、。〜0丫Λ η 〔丫Η2 ¥NY^rv 0 V 298.2 591 、。〜〇γ-Ν Η 〔丫Ηζ 0 N^j 252.1, 305.3 592 、。〜〇Ό rsrNH2 250.9, 288.7 593 h 〇n N-Vvy^ 216.9, 292.3 251 200902526 表122 化台物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇順} uv 594 214,5, 289.9 595 〇 V 297 596 〇Y-N H rVNH^ O 250.9, 302.9 597 c〜n rsvNHs 0 UNJ 289.9 598 π 八 .S^.NH7 〇 297 599 n /SvNH, 214.5, 289.9 600 404. 807 (2M+1) 252 200902526 表123 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇順} UV 601 XWN 448, 895 (2M+1) 602 C!H s NH /OCIH r-V 2 389 603 ^ /S、/NH2 h Li nh2 0 、人 391 604 PI Ο H气』 丫 γ',八 〇 V 391 605 F/\ά 、十 s'rw v丄丫纥丫、^ S IAf 436 606 A-stNH2 VVv'k 0 kAF 388 253 200902526 表124 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent.轉移值：昇順} uv 607 〜N >VNH2 〇 、人F 608 八 Vs、/nh2 和去N 609 U H心， °々、〇CN 377 610 F C Y'S、，NH2 3 ri h i Cl 〇 611 心T，N H rV， Wr^ Cl O L、/N 612 k H rsrNH2 〇，yV〆 O 、/N 332 254 200902526 表125 /'
化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (so丨vent轉移値：昇順） UV 613 rsrNH2 ννΆ F 0 346 614 rsrNH2 、.又丫 0 k-^N 615 rsTNH2 0 616 '^N H -VVNH2 。认rt)、N N 617 1 H 〇^VV''X έ kXF 618 V-N H rsrNHz 〇χΆ丫 n S \XF 255 200902526 表126 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇順） uv 619 f/S'/NH2 H LJ 々XC 620 —Λ S NH2 〇 kAF 621 / 1 s nh2 622 〜H rVNH2 623 /〇Λ A/S\/NH2 hN u H 〇认 。LvJj 624 H 丫rNH2 〇 认rV'SN il f If 0 256 200902526 表127 / 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇順> uv 625 —VN H YrNH2 °Λνττ^ν Ν 626 —I Η 々Ί2 ο V 627 Κν η -VsrNH2 〇Ύ、Γ \ 0 V 628 p3Cv 」vS\ νη2 ◦ V 629 .户飞 Vs νη2 /-N u 1 π ί ki 630 F yS NH2 oh a " ^1 认 rN 丫丫、 257 200902526 表128
化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇順} uv 631 u I I! 0 632 / VSY叫 Mn u ίί 0 633 \/S^NH2 /^N u ^ II 〇 认 ir " O k^/N 634 f3C\ Jvsynh2 /^N u 丨 Π Ο 、/N 635 、0〜Ά 々's、fNH2 丨、义 〇 D 636 、Ν V-S ΝΗ2 Υ，Ν> -一 i li ί ΐ! Η 、 ν 、八γΓΝ'丫，'y 八 Ο V/N 258 200902526 表129 f
化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (solvent,轉移值：昇順） uv 637 Ο 387 638 fSTNH2 π H L ,Ν v'rNr、八 ο 639 w ，丁 IT F 6 640 F C / 3τ，3\_/ΝΗ2 3 r，h 七 丫丫 Υύ，、 Cl 0 k^/N 641 F C - VS γΝΗ2 W'fY^ Cl 〇 、/N 642 \ ys nh2 O 259 200902526 表130 化合物 編號 結構式 MS (M+1) MP NMR (so丨vent,轉移值：昇順} uv 643 η μ \/S、^NH2 f〜m 1J 0 644 f〜'n H 々srNH2 Cl 0 k;,Ap 475 645 ci)-n H VrNH2 °Λνχχ^ν 397 646 p p /S、^NH2 3w r τ V?rfN N 414 260 200902526 表131 / 化合物 觀 結稱式 MS [M+11 NMR (solvent,轉後值 > 647 0γΝ、 丫·ΝΗ2 404 648 .synh2 377 649 s nh2 〔nV邊 388 650 Η〇Π Η、 /S丫 nh2 369 651 ,s^.nh2 453 652 ,s^nh2 FfY^〇h 399 663 /S 丫 nh2 xr 371 261 200902526 表132 結構式 MS [M+1] 咖R (solvent,轉移值> 654 360 655 VS^NH2 F 0 374 656 458 657 VS^NH2 〇 In 411 658 S OwS nh2 〇 In 419 659 〇 383 660 s nh2 9V旁 1H-NMR (CDC13) δ: 1,84 (3Ht d-like), 3.16 (1H, ddd, J = 6.9, 12.6, 14.4 Hz), 3.36 (1H, ddd, J = 6.0,126, 18.9 Hz), ,4.61 (2H br), 7.07 (1H, dd, J = 8.7( 117 Hz), 7.49-7.63 (2H, m), 7.67 {1H, dd, J = 3.0, 6.9 Hz), 7.95 (1H, ddd, J = 3.0, 6.9, 8.7 Hz), 8.41 (1H, m), 9.85(1 H, brs). 262 200902526 表133 / 結構式 MS [M+1] NMR (so丨vent,轉移值） 661 .svnh2 1H-NMR (CDCI3) δ: 0.89 (3H, s), 1.11 {3H, d, J = 3.0 Hz), 1.67 (3H, d, J = 4.2 Hz), 2.63 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.12 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.29 (2H, br), 7.02 (1H, dd, J = 8.7, 12.3 Hz), 7.49-7.64 (3H, m)t 7.96 (1H, ddd, J = 3.0T 6.6, 8.7 Hz)( 8,45 (1 H( m), 9.81 (1H, brs). 662 1 H-NMR (CDC13) 5:1.85 (3H, cMike)t 2.69 (3H, s), 3.17 (1H, ddd, J ^ 6.9, 12.6, U.4 Hz), 3.37 (1H, ddd, J = 6.3, 12.9, 18.9 Hz), 4.54 (2Ht brs), 7.08 (1H, dd, J = 8.7,11,7 Hz), 7.69 (1H, dd, J : 2.7, 6.9 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.93 (1H, ddd, J =27, 6.6, 8.7 Hz), 8.24 (1H, dd( J = 0.6, 8.4 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 0.6, 2.4 Hz); 9.82 (1H, brs). 663 /S NH2 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.85 (3Hf d-iike)f 3.18 (1H, ddd, J = 7.2, 12.9, 15.0 Hz), 3.37 (1H, ddd, J = 6.0, 12.6, 18.9 Hz), 4.60 (2H, br), 7.08 (1H, dd, J = 8.7, 11.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz), 7.90 (1H, dddf J =3.0, 6,6, 8.7 Hz), 8.41 {1Hf d, J = 0.9 Hz), 9,35 (1H, d，J= 0.9 Hz), 9.63(1 HT brs). 664 kN H P/VNH2 1 H-NMR {CDCI3)S; 1.83 (3H, d-fike), 2.51 (3Hf s), 3.16 (1Ht cldcl, J = 6,9,12.9,15.3 Hz), 3.34 (1H( ddd, J = 6.3, 12.9,19.2 Hz), 4.53 (2H, brs), 7.05 (1Hf ddp J = 8.7, 11.4 Hz), 7.62 (1K dd, J = 2.7, 6.9 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 27, 6.9, 8.7 Hz), 8.16 (1Hf s), 8.70 (1H, brs). 665 nh2 1H-NMR (CDC13) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.32-1.44 (2H) m), 1.59-1.69 (2H, m), 1.85 (3H, d-like), 2.70 {2Hr tt J = 75 Hz), 3.17 (1H, ddd. J = 6.9, 12.9, 15.3 Hz), 3.34 (1H, ddd, J = 6.3, 12.9, 19.2 Hz), 4.53 (2H, brs), 7.07 (1H, dd, J = 8.7, 117 Hz), 7.67- 7.70 (2Ht m), 7.94 (1H, dddr J = 2.7, 6.6, 8.7 Hz), 8.18 (1Hr del, J = 0.6, 7.8 Hz), 8.40 (1H, ddf J = 0.6, 1.8 Hz), 9.97 (1H, brs). 666 a:W 396 667 /S nh2 、。〜士 365 263 200902526 表134 傾物 mm 結構式 MS [M-H] NMR (solvent,轉移值） 668 /S^NH2 356 669 403 670 〇 .s^nh2 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz\ 1.63 (3H, s), 1.88-1.97 (1H, m), 2.41-2.50 (1H, m)r 2.69-2.78 (1H, m)t 2.84 {2H, q, J = 7.6 Hz), 2.93-3.01 (1H, m), 7,02 (1H, dd( J = 11.8, 8.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.1, 2.8 Hz), 7.89 (1H, ddd, J = 8.8, 4.3, 2.8 Hz), 8.16 (1Hf s), 8.69 (1H, s). 671 丨1 Α ，5γΝΗ2 370 672 432 673 412 674 SyNH2 1H-NMR (CDCI3) δ: 0.53-0.59 (1H, m), 0.65-0.72 (1H, m), 0.85-0.91 (1H, m), 1.14-117 (1H, m), 1.47 (3H, d, J = 2.0 Hz), 2.46 (1Hr d, J = 12.1 Hz), 2.69 {3H, s), 2.89 (1H, dd, J = 12.1, 13 Hz), 7.06 {1H, dd, J = 11.5, 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.94 (1H3 ddd, J =8.8, 4.0, 2.8Hz), 8.44 (1H( dt J = 13 Hz), 9.36 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.60 (1H, s). 264 200902526 表135 傾物 結構式 MS [M+13 NMR (solvent,轉移值） 675 I ,s、/NH2 402 676 426 677 rl /S nh2 396 678 Fvp /SyNH2 Cl O 430 679 0 /S nh2 V/# 372 680 SyNH2 Vfi h QT 〇、丄？ 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 147 (3H, s), 1.77-1.83 (1H, rrs), 2.34-2.39 (1H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.63 (3H, s), 2.89-2.96 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.86 (2H, br s), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.47 {1H, d, J = 2.5 Hz), 8,69 (1H, s), 9.14 (1Ht s), 10.69 (1H, s). 681 nh2 Xvmyv^n 〇 V。 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (3H, s), 1.80-1.85 (1Ht m)f 2.62 {3H, s)f 2.64-2.69 (2H, m), 2.96-3.01 {1Hr m), 7.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz>, 8.67 (1H, s)t 9.10 (1H, s), 10.58 (1H s). 265 200902526 表136 ¥號物 結構式 MS [M+1] NMR {solvent,轉移值） 682 .s^nh2 〇 V。 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (3H, s), 1.95-2.01 (1H, m), Z33-2.39 (1Hr m), 2.62 (3H, s)r 2.64-2.69 {1H, m), 2.74 (3H, s), 2.92-2.98 (1H, m), 7.90 (1H, d, 2.5 Hz), 7.94-7.95 (1H, m), 8.67 (1H, s), 9.09 (1H, s), 10.57 (1H,s), 683 ! 丄 .s. .νη2 482 684 ,ο, νχ^'ζΓ2 482 685 J, ~A,s^,m2 400 686 424 687 XV步 Cl 0 WXp 427 688 i A + nh2 ^l¥ Η TT 402 266 200902526 表137 〆 合物 編號 結構式 MS [M+1] NMR (solvent,轉移值 > 689 I .s^/NH2 390 690 Cl O 413 691 .S νη2 NH2 O 374 692 H ΝΛΝχχ^Ν 428 693 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (3H, s), 1.30 (3H, s)t 1.43 (3H, s), 171 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.33 (1H, d( J =13.8 Hz)( 3.65 (1H, t, J = 2.4 Hz), 5,13 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.05 (2H, br), 7.19 (1H, d-iike), 7.25 (1Ht t, J =7.8 Hz), 7.71 (1Hf d-tike), 7.87 (1H, s-like), 8.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.2 Hz), 10.37 (1H brs). 694 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (3Hf s)T 1.28 {3H, s), 1.42 {3Hfs), 1.67 (1H, d, J = 14.1 Hz), 2.23 (1H, dt J =14.1 Hzi, 4.02 (3H, s), 6.82 (2H, brs), 7.19 (1H, d-like), 7.24 (1ΗΛ J = 7.8 Hz), 770 (1Ht d-like), 7_86 (1H( s-like), 8.40 {1H, d, J - 1.2 Hz), 8.89 (1Hf d, J = 1.2 Hz), 10.31 (1H, brs). 695 1H-NMR (DMSO-d6) δ; 0.79 (3H, s), 1.32 {3H, s), 1.46 {3H, s), 1.78 (1H, d, J = 14.1 Hz), 1.86 (3H, t, J =2.4 Hz), 2.39 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.90 (1H. q· J = 2.4 Hz), 6.49 (2H, br), 7.18 (1H, d-like), 7.27 (1H, 1, J =7.8 Hz), 7.73 (1H, d-iike), 7.87 (1H, s-fike), 8.44 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.89 (1H, dt J = 1.2 Hz), 10.38 (1H, brs). 267 200902526 表138 纔號 結構式 MS [M+1] NMR (solvent,轉移值） 696 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.71 (1H, d, J = 14.1 Hz), 2.32 (1H, d, J =14.1 Hz), 5.95 (2H( br), 7.22 (1H, d-like), 7.27 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, d-like), 7.88 (1H, s-like), 8.29 (1H( dd, J = 0.6, 8.1 Hz), 8.58 (1H. dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 9.19 (1Ht dd, J = 0.6, 2.1 Hz), 10.65 {1H, brs). 697 410 698 .s_nh2 699 .s^.nh2 700 .s_nh2 〇 701 ςτ Ν^γΝ 400 702 H cTH2 N々iX 443 268 200902526 【化51】
myB 試驗例β選擇酶抑制作用之測定 於96井半區皿(96well Half Area Microplate)(黑色皿； 5 科斯達社製）之各井中裝入48.5μ1之基質胜肽 (Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC-Eu ： X=8-amino-n-capronic { acid、Eu=Europium cryptate)溶液，各自添加0.5μ1之被測化 合物（Ν，Ν、二甲基甲搭溶液）及Ιμΐ Recombinant human BACE-1(R&D systems社製）後，以30°C反應3小時。基質胜 10 肽係使Cryptate TBPCOOH mono SMP(CIS bio international 社製）與Biotin-XSEVNLDAEFRHDSGC(胜肽研究所製）反 應而合成者。基質胜肽之最終濃度為18nM，Recombinant human BACE-1之最終濃度為7.4nM，反應緩衝液係使用乙 酸鈉緩衝液（50mM乙酸鈉pH5.0，0.008% Triton X-100)。反 I 15 應結束後，將已溶解於磷酸緩衝液（150mM K2HP〇4-KH2P〇4 pH 7.0，0.008% Triton X-100，0.8MKF) 之8.0pg/ml之Streptavidin-XL665(CIS bio international社製） - 於各井中添加5〇μ1，以30°C靜置1小時。之後，使用伏拉克 _ 1420多標誌'計數器（Perkin Elmer life sciences社製）測定榮 2〇 光強度（激發波長320nM，測定波長620nM及665nM)。酶活 性由各測定波長之計數率（l〇0〇〇xC〇Unt 665/Count 620)求 出，並算出抑制酶活性50%之用量（IC50)。茲將被測物質之 269 200902526 IC5G値示於表131及表132。 表139 化合物 1C 50 犋號 (uM ) 3 0D8 11 0.17 12 0.16 26 4S5 34 0.10 38 0.14 41 0.15 62 0.17 65 0.72 66 0.15 70 0D9 71 0.16 72 0.11 76 0.18 80 0D7 86 0.19 87 0D9 北合物縝號 ICSOOuM) 461 0.03 464 0.43 468 om 473 0.17 478 0.0B 481 O.G6 4&4 029 48Β OJW 491 0.00 494 003 497 O.QB CUM 506 0.08 化合物 1C 50 编號 (uM ) 92 0D8 93 0 08 94 0.17 101 0 08 105 0.13 106 0.12 109 0.10 111 0.18 Π4 0.16 126 2.14 136 0.11 141 0.12 149 925 150 2.48 151 6.77 155 536 163 6.79 164 0D8 表140 化合物编號 ICS(K/fh〇 506 α〇4 514 024 517 521 αιβ 526 α4ΐ 530 am 537 α〇2 542 544 αΐ7 551 αοζ 559 563 α〇2 嫌 αΐ8 化合物編號 icso("M> 576 α〇2 577 α〇3 579 Q14 娜 αΐ3 585 α明 589 aw 591 αιο 593 02& 594 αΐ7 597 α〇7 S98 α〇3 599 645 Q10 下述化合物亦藉相同試驗，顯示IC5〇値達ΙμΜ以下。 化合物4、5、6、8、10、18、19、20、21、22、29、 32、33、35、43、45、46、58、59、63、64、68、69、75、 77、78、79、8卜 82、83、84、85、88、89、90、9卜 95、 10 96、97、98、100、102、103、104、107、108、110、112、 270 200902526 113 、 115 、 116 、 117 、 118 、 119 、 120 、 121 、 123 、 125、127、m、132、133、134、135、142、143、 145、148、152、157、158、162及 165。 此外，化合物462、463、465、466、467、469 5 471、472、474、475、476、477、479、480、482、 485 、 486 、 487 、 489 、 490 、 492 、 493 、 495 、 496 、 500、501、503、504、506、507、508、509、510、 512 、 515 、 516 、 518 、 519 、 520 、 522 、 523 、 524 、 ( 528、529、531、532、533、536、538、539、540、 10 542、545、546、547、548、549、550、552、553、 555、556、557、558、560、561、562、564、565、 568、569、570、571、572、573、574、575、578、 582 、 583 、 584 、 586 、 587 、 590 、 592 、 595 、 596 、 601 、 602 、 603 、 604 、 605 ' 606 、 609 、 612 、 613 、 15 644及646亦顯示出ΙμΜ以下之IC50値。 進一步之試驗結果示於表133。 124、 144、 、470、 483、 499、 511、 527、 541、 554、 567、 581 ' 600、 637、 271 200902526 表141 化合物編號 ΙΟ50(μΜ) 652 0.06 655 0.01 660 0.11 662 0.17 664 0.02 665 0.87 667 0.02 668 0.51 669 0.01 674 0.01 680 0.05 689 0.04 701 0.20 702 0.16 以下化合物亦以相同試驗顯示出IC5〇値為1 μΜ以下。 化合物647、648、649、 657 、 658 、 659 、 661 、 663 、 675 、 676 、 677 、 678 、 679 、 688 、 690 、 691 、 692 、 693 、 650 、 651 、 653 、 654 、 656 666 、 670 、 671 、 672 、 673 683 、 684 、 685 、 686 、 687 694 、 695 、 696及697 、 698 699 、 700 、 701及702 。 製劑例1 製造含以下成分之顆粒劑。 10 成分式（I)所示化合物 10mg 乳糖 700mg 玉米澱粉 274mg HPC-L 16mg lOOOmg 15 使式（I)所示化合物與乳糖通過60網目之篩。玉米澱粉 則通過120網目之篩。將該等以V型混合機混合。於混合後 272 200902526 添加HPC-L(低黏度羥丙基纖維素）水溶液，進行揉人、造粒 (擠壓造粒孔徑0.5〜1mm)及乾燥步驟。使所得乾燥顆粒以振 動篩（12/60網目）過篩，製得顆粒劑。 製劑例2 製造含以下成分之膠囊填充用顆粒劑。 成分 式（I)所示化合物 15mg 乳糖 90mg 玉米澱粉 42mg HPC-L 3mg 10 150mg 使式（I)所示化合物與乳糖通過60網目之篩。玉米澱粉 則通過120網目之篩。將該等混合，於混合後添加Hpc_Ug 液，進行揉合、造粒及乾燥。將所得乾燥顆粒整粒後，將 其150mg填充至4號硬明膠膠囊。 15 製劑例3 製造含有以下成分之錠劑。 20 成分 式(I)所示化合物 10mg 乳糖 90mg 微結晶纖維素 30mg CMC-Na 15mg 硬脂酸鎂 5mg 150mg 使式（I)所示化合物、乳糖、微結晶纖維素、CMC_Na(叛 甲基纖維素鈉鹽）通過6G網目之篩並混合。於混合後再混合 273 200902526 硬脂酸鎂，獲得製錠用混合粉末。將本混合粉末直接打錠， 獲得150mg之旋劑。 製劑例4 將下述成分加溫混合後，滅菌製成注射劑。 成分 式(I)所示化合物 3mg 非離子界面活性劑 15mg 注射用純水 1ml 產業上之可利用性 本發明之化合物可成為一種藥品，其在作為因類澱粉β 10 蛋白質之產生、分泌及/或沉澱而誘發之疾病的治療劑上甚 有用。 t圖式簡單說明3 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 274

Claims (1)

  1. 200902526 、申請專利範圍： 一種式(I)所 溶劑合物： 【化1】 示化合物或其製藥上可接受之鹽妓該等之
    式中’環A為可任擇具有取代基之碳環基或可任擇具 有取代基之雜環基； R為"T任擇具有取代基之低級院基 '可任擇具有取 代基之低級烯基、可任擇具有取代基之低級炔基、可任 擇具有取代基之碳環基或是可任擇具有取代基之雜環 基； R及R各自獨立為氫、可任擇具有取代基之低級 烧基或可任擇具有取代基之醯基； R3a、R3b、R3c&R3d各自獨立為氫、鹵素、羥基、 可任擇具有取代基之低級烷基、可任擇具有取代基之低 級烯基、可任擇具有取代基之醯基、可任擇具有取代基 之低級烷氧基、可任擇具有取代基之碳環低級烷基、可 任擇具有取代基之雜環低級烷基、可任擇具有取代基之 碳環低級院氧基、可任擇具有取代基之雜環低級烷氧 基、可任擇具有取代基之芳烷基、可任擇具有取代基之 275 200902526 雜芳烷基、可任擇具有取代基之芳烷氧基、可任擇具有 取代基之雜芳烷氧基、可任擇具有取代基之低級烷硫 基、羧基、可任擇具有取代基之低級烷氧羰基、可任擇 具有取代基之胺基、可任擇具有取代基之胺甲醯基、可 任擇具有取代基之碳環基或可任擇具有取代基之雜環 基，或是R3a&R3b、或R3e&R3d與所結合之碳原子共同 形成破環或形成側氧基(0X0); 但，以下化合物除外： 10 15 i) R2a為氫，R2b為氫、乙醯基或苯基，R1為甲基， 環A為苯基或4-甲氧基苯基之化合物； ii) R2a為氫，R2b為氫、乙醯基或苯基，R1為乙基， 環A為3，4-二甲氧基苯基之化合物。 2.如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥上可接受之鹽或 是該等之溶劑合物，其中環A為： 【化2】 V〇(R4)n 式中， G為： 【化3】 環A’為碳環基或雜環基 276 200902526
    式中’ R5為氫、低級烧基或醯基； R6為可任擇具有取代基之低級烷基、可任擇具有取 代基之低級烯基或是可任擇具有取代基之低級炔基； 5 W1為〇或S; W2 為 0、S 或 NR5 ; Ak為可任擇具有取代基之低級伸烷基、可任擇具有 取代基之低級伸烯基或是可任擇具有取代基之低級伸炔 基； 10 環B為可任擇具有取代基之碳環基或是可任擇具有 取代基之雜環基，且各個R5可相異； R4為鹵素、經基、魏基、鹵化低級烧基、低級炫基、 低級烷氧基、胺基、低級烷基胺基、醯基胺基或是低級 烷硫基，η為〇〜2之整數，且各個R4可相異。 15 3.如申請專利範圍第2項之化合物、其製藥上可接受之鹽或 是該等之溶劑合物，其中環Α’為苯基或含氮芳香族雜環 基。 4_如申請專利範圍第2項之化合物、其製藥上可接受之鹽或 是該等之溶劑合物，其中環Α’為含氮芳香族雜單環基。 20 5.如申請專利範圍第1〜4項中任一項之化合物、其製藥上可 277 200902526 接受之鹽或是該等之溶劑合物，其中R1為碳原子數1〜3 之烧基。 6.如申請專利範圍第1〜5項中任一項之化合物、其製藥上可 接受之鹽或是該等之溶劑合物，其中R2a及11215均為氫。 5 7.如申請專利範圍第1〜6項中任一項之化合物、其製藥上可 接受之鹽或是該等之溶劑合物，其中R3a、R3b、R3e及 R3d均為氫。 8. 如申請專利範圍第1〜6項中任一項之化合物、其製藥上可 接受之鹽或是該等之溶劑合物，其中尺3；1及11315為選自鹵 1〇 素或是可任擇具有取代基之低級烷基的相同取代基。 9. 如申請專利範圍第1〜6及8項中任一項之化合物、其製藥 上可接受之鹽或是該等之溶劑合物，其中尺“及尺“為鹵 素或是選自可任擇具有取代基之低級烷基的相同取代 基。 15 10_如申請專利範圍第1〜6項中任一項之化合物、其製藥上可 接受之鹽或是該等之溶劑合物，其中R3a&R3b、或R3e 及R3d係與所結合之碳原子共同形成碳環。 11. 一種藥學組成物，係以如申請專利範圍第1〜10項中任一 項之化合物、其製藥上可接受之鹽或是該等之溶劑合物 20 作為有效成分者。 12. —種具有BACE1抑制活性之藥學組成物，係以如申請專 利範圍第1〜10項中任一項之化合物、其製藥上可接受之 鹽或是該等之溶劑合物作為有效成分者。 13· —種肇因於BACE1之疾病的治療方法，係將如申請專利 278 200902526 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R3a
    4
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