TW200843725A - Organic compounds - Google Patents

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200843725 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種營養或膳食補充組合物，其經由預 防、穩定、逆轉及/或治療患某些眼病之人之視力敏度喪 失以強，與促進視網膜健康。更確切地說，本發明係關於 種抗氧化劑和葉買素補充組合物，其藉由降低具有早期 老=性（age-related)黃斑部病變患者發展晚期《進級老年 性黃斑部病變的危險以減少視力敏度喪失。 【發明内容】 人因此，本發明之一個目的為提供一種營養或膳食補充組 合物，其能有效預防、穩定、逆轉及/或治療黃斑變性及/ 或視力敏度喪失。 本發明另一目的為提供一種安全的營養或膳食補充組合 物，用於預防、穩定、逆轉及/或治療黃斑變性及/或視力 敏度喪失，肖別根才康本揭示之所有特定實例及申請專利範 圍。 本1明之另一目的為提供一種有效且安全的預防、穩 疋、延轉及/或治療黃斑變性及/或視力敏度喪失之方法。 本發明之另一目的為提供一種製造安全的營養或膳食補 充組合物之方法，該組合物用於預防、穩定、逆轉及/或 治療黃斑變性及/或視力敏度喪失。 / 提供以下詳細說明以使熟習此項技術之人士能夠製造和 使用4組合物，並陳述本案發明者所預期實施本發明的最 佳方式。 127283.doc 200843725 本發明之較佳營養或膳食補充組合物為一種必需成分之 每曰攝取量較佳如下述（例如表丨）之配方。 表1 在一個較佳實施例中各組合物（例如膠囊形式）含有以下 成分： 標不160毫見Ω3脂肪 標示130毫克DHA 標示11毫克 標示60毫克維生素C 標示20毫克維生素Ε 標示10毫克葉黃素 10毫克鋅 標示0.25毫克銅 標示〇·8毫克 劑用於生產目標蓋倫 240毫克含70% DHA的魚油 二十二碳六烯酸(DHA)

他賦形 作為魚油一部分之二十碳五烯酸(EpA) 91.5亳克抗壞血酸舞 31 ·343毫克d，l α-醋酸生育酚 55¾克葉頁素(在紅花油中占2〇%) 12.447毫克氧化鋅標示 〇·45毫克驗式碳酸銅 作為葉黃素一部分之玉米黃素 上述組合物可含有其 (galenic)凋配物，例如用於製造膠囊外殼等 本叙月、、且δ物之較佳每曰劑量可以一種或多種劑量單位 之升y式例如膠囊投服。最佳地，本發明組合物之每日劑量 以膠囊形式提供，—日服用三次，一天總共三顆膠囊，或 艮用兩人’ 一天總共服用兩顆。與一天一次服用全天 劑置相比，每天分兩或三次、每次服一顆或多顆膠囊可提 仏吸收改善且必需成分在血液中含量維持良好。 、且&物例如本發明組合物之較佳配方之膠囊，每一組 d物（如膠囊）之必需成分含量可高於或低於上述每一組合 127283.doc 200843725 物（如膠囊）之最低含量。 較大量必需成分，係用於補 P条解，# J:芒ϋ❿&八& 思者時間可能發生之一歧 降解，尤其右必而成分為抗氧 一 黃素。較少量必需成分，例如係？列：維生素C、E或葉 取情況。 Μ思％、者/動物之食物攝

通常，本發明組合物中所A 士欠Λ、V 各成为之所列含量之範圍可 由各成分所示量低5%至各 *圍叮 、曲ώ： π a， 里回5 /〇。因此，所述

-度可包括所述及所列成分重量比+/·外，除非另行規 定。為了說明，例如1 〇毫克維生f , 圍之維生素E。 可包括匕⑴毫克範 因此，本發明組合物之特定配方將根據各成分之來源及有 效期前產品貨架期長度而變化。㊣常，營養或食物補充品 之產品貨架期約兩至三年。如此技術領域之慣例，錠劑配 方亦可在受控容許範圍内略微偏離製造說明書稍有變化。 本發明組合物施用於人或動物所考慮的變化包括（但不 限於）提供緩釋（time-release)組合物或以單一劑量或其他多 部份劑量給藥而製造之組合物。此外，口服以外之其他可 選給藥途徑包括於本文中，例如（但不限於）腹腔内給藥、 靜脈内給藥、皮下給藥、舌下給藥、經皮給藥、肌内給藥 以提供較大量必需成分於各組合物單位（例如膠幻中來 確保在Π服該組合物單位時，即使成分降解，可提供該也 合物單位銷售標籤上所示成分量之完全量直至該組合物單 位所定有效期。配製本發明組合物時另一考慮為依據各成 分之來源及/或製造方法，各成分之降解速率可能不同。 127283.doc 200843725 或類似給藥形式。 較佳給藥途徑為口服。 如本文中所用，術語錠劑、膠囊、糖衣藥丸、小丸 (pellet)、栓劑、配方交互地使用，除非另行規定。因此 術語”、膠囊、糖衣藥丸、小丸、栓劑、配方特別關於 各劑ΐ早位或蓋倫單位或單件中所含之所有成分，該等成 分包含於本發明之組合物中。 人、 現描述本發明組合物中所包含之成分與其預期功能。此 外，描述所需數量及品質，尤其若認為重要。

維生素C 維生素C為一種眾所周知的水溶性抗氧化劑。人類依賴 外界維生素C來源以滿足其維生素c需求。抗壞血酸鹽形 式之維生素C在人眼之水狀液中發現。血漿中維生素c量 低可能與發展AMD(老年性黃斑部病變）之危險增大相關。 維生素C通常保護視網膜不受光之副作用影響。 維生素c(抗壞血酸形式)之歐盟(EU)推薦每日許可量 (RDA)為60毫克。 本發明組合物提供較佳6〇毫克維生素Μ抗壞血酸之每 日劑量。如本文中所用，維生素C等於抗壞血酸，反之亦 雖然其他來源例如游離抗壞血酸或抗壞企酸鈉可替代使 用，抗壞血酸鈣為組合物（如膠囊）中維生素^之較佳來 源。 在-個較佳態樣中，本發明之醫藥組合物含有9ι·5毫克 127283.doc 200843725 抗壞企酸鈣，其量包括25%過剩量用於降解。 基於每曰總劑量，維生素C存在量通常為30_90毫克， 35-85毫克更佳’ 4〇_8()毫克亦佳，55_7〇毫克甚至更佳。

維生素E 維生素E亦為一種眾所周知的脂溶性抗氧化劑，且可藉 月除自由基而防止多不飽和脂肪酸氧化（例如在細胞膜 中）。維生素E可與維生素c協同作用以保護重要細胞功能 T受普通氧化劑影響。本發明中補充DHA(二十二碳六烯 酸)需要補充具保護細胞膜脂質作用之維生素E。目前維生 素^之歐盟推薦每曰許可量⑽句為1〇毫克。然而，最近 研究建議較高量可能更為有益，因此預期此推薦量 化° 、、隹生素E易被氧化，因此在攝入前在儲存期間已大幅降 低活性。經攝取後，維生素E储存在身體内部，可貢獻於 身體内總體維生素E儲備達一年。 一本發明組合物較佳每一組合物（例如每顆勝囊）提供約Μ 毫克維生素E。 如本文中所用，d，l-a醋酸生育紛代表維生素E，為本發 明組合物（例如膠囊）中維生W之較佳來源，雖然其他維 生素E來源例如山“醋酸生育龄及/或“-丁三酸生育紛酯 可替代使用。 曰 ^毫克維生素E等於】醋酸生育齡。替代地， 1宅克d-α醋酸生育齡相當於15⑴的廿心醋酸生育齡。在 一個較佳態樣中’本發明之醫藥組合物含有約31毫克❿ 127283.doc 200843725 醋酸生育酚’其量包括5%過剩量用於降解。 基於每日總劑量，維生素E存在量一般為 # in m古*从 力又馬5-35宅克，尤 其10-30¾克，特別15_25毫克。 鋅 辞對於保持眼睛視網膜健康很 ^ 馬100多種盥消 化、新陳代謝、生殖及傷口癒合相 /、 的RDA為約15毫克。 胃之…需部分。鋅

約 辞充當直接參與抗氧化劑之酶之辅因子。 身體内鋅濃度在視網膜和脈絡膜中最高。 研究已顯示鋅可減緩AMD患者之視野缺損。 杈佳地’本發明組合物提供每一 從1母、组合物（例如每顆膠囊） 1 5耄克鋅。 鋅較佳以氧化鋅形式存在於錠劑中， 提供元辛錢之 '—曲々，因為事只上氣化辞 牷仏兀素鋅之取浪縮形式且在消化系統中耐受性良好。然 而’辞之其他形式’例如葡萄糖酸鋅、檸檬酸辞、醋酸 辞、氯化鋅、乳_或硫酸鋅可替代❹或與氧化辞合併 使用於本發日月組合物巾。如本文巾所用，鋅指—種辞鹽， 更佳指氧化鋅、氯化辞或葡萄糖酸鋅，最佳指葡萄糖酸 在一個較佳態樣中 氧化鋅。 本發明之醫藥組合物含有12.4毫克 對於鋅，ϋ常不需要過剩量，因為辞不會降解。 基於每日總齊丨量，鋅存在量通常為WO毫克，更佳為6 17毫克，尤其8_13毫克。 127283.doc -10- 200843725 銅，如同鋅，為金靥酶之另一種重要辅因子，且係超氧 化物歧化酶之第二必要輔因子。銅的推薦每日劑量通常為 每天約0 · 9毫克銅。 在本發明組合物中銅較佳為氧化銅形式，雖然其他形式 的銅如碳酸銅或葡糖酸銅可替代使用或與氧化銅合併使用 於本發明組合物中。 在一個較佳態樣中，本發明之組合物含有〇45毫克鹼碳 酸銅，其相當於約〇·25毫克標示的銅。 對於銅，通吊不需要過剩量，因為銅不會降解。 在本發明之另一較佳態樣中，本發明之組合物不含銅。

存在。 葉黃素

葉黃素通常自然亦含有玉米黃素 流行病學研究提出葉黃素消耗量 相關。對人 對人類的力究顯W甫充葉黃素 可能與眼病例如AMD負 奢素可引起黃斑色素增 127283.doc 200843725 加0 我們的研究顯示每天補充丨〇毫克可降低AMD發生。因 此’本發明組合物較佳每一組合物（如每顆膠囊）提供1 〇毫 克純葉黃素。 可使用純Flora Glo(供應廠商如R0Che)形式的葉黃素。 此來源提供結晶狀葉黃素和玉米黃素，其來自萬壽菊 (tagetes erecta)所提取的萬壽菊油樹脂。按照其標籤，葉 黃素、玉米黃素及其他類胡蘿蔔素占名為”F1〇raGL〇結晶 狀葉黃素，，之原料之80%重量。當其提供於本發明組合物中 時，需要被考慮。 在一個較佳態樣中，本發明之醫藥組合物含有5 5毫克葉 汽素（在紅花油中占20〇/〇)，該量包括1〇%過剩量用於降 解。 同樣，所述組合物較佳地含有約丨_2〇毫克，更佳地含有 3-17¾克，甚至更佳地含有7_14毫克葉黃素/天。 玉米黃素 玉米黃素如同葉黃素，為一種類胡蘿蔔素。玉米黃素亦 為一種在健康眼睛中發現的抗氧化劑。較佳地，每日總劑 里可在約100至2000微克（0.1-2毫克）範圍，取決於是否使 用玉米黃素補充或替代葉黃素。 在個較佳恶樣中，本發明的醫藥組合物含有8〇〇微克 玉米黃素作為葉黃素補充的一部分。 Ω-3脂肪酸 來自Ω3群的脂肪酸主要為二十碳五烯酸（EpA)和二十二 127283.doc -12- 200843725 碳六烯酸（DHA)。該等脂肪酸改變了例如該組合物之膜透 性。其亦可改變細胞膜蛋白質受體之分佈。 因此，DHA對於防止AMD之作用可從不同機制顯現出 來’如增進成對色素上皮-光受器之視紫質（視網膜色素）再 生及/或建立可增進視紫質活性之脂質背景之作用。 Ω-3脂肪酸之較佳實例為二十二碳六烯酸（DhA)與二十 碳五烯酸（EPA)。 在一個較佳態樣中，Ω-3脂肪酸之每日劑量約為160毫克/ 天。EPA與DHA兩者皆補充可能有益，因為視網膜含有 DHA ’ EPA被稱作DHA之生理前驅物。 Ω-3脂肪酸之較佳來源為魚油。魚油來源可能對dha和 EPA含量有較大影響。 杈佳地，本發明組合物每錠提供約16〇毫克Ω_3脂肪酸， 更佳地240毫克魚油，具有約7〇% DHA和不定量的ΕρΑ。 根據魚油來源，DHA與EPA之比率變化程度大。 較佳地，本發明組合物提供每天約1〇〇_3〇〇毫克，更佳 地每天150-250毫克Ω-3脂肪酸。 在一個較佳態樣中，本發明之醫藥組合物含有16〇毫克 Ω·3脂肪酸（24〇毫克魚油濃縮）。 本發明優點： 自由基引^局部分子不穩定，進而導致細胞損傷。自由 基之形成係由新陳代謝、日光(藍光譜)、其他自由基、缺 少抗乳化劑及其他因素所引起。此過程可能導致老年性黃 斑α卩病蜒（AMD)及/或糖尿病視網膜病⑴引起之視力下 127283.doc -13- 200843725 降。 乂某二呂養物補充抗氧化劑可藉由中和電子失衡阻止自 由基相傷的連鎖反應。補充視網膜之抗氧化潛力可有效降 低氧化麼力並減緩或減少視網膜退化。 個有力的科學證據證明本發明之成分有助於amd患 者，即降低發展進級AMD之危險及降低視力喪失之危險。 此外本發明之配方可能不僅治療而且防止視網膜變 性。 本發明之另一優點係Ω3脂肪酸與特異、更穩定之維生素 刀子以及特異、更穩定之含鋅和銅的分子之合併使用。 特別地，抗氧化的維生素（維生素^和£)及礦物質（鋅及/ 或銅）可阻斷自由基對眼睛的損傷。此外，認為葉黃素及/ 或玉米η素重建了黃斑之眼睛色素密度，因此保護視網膜 免叉輻射傷害。Ω3脂肪酸含有高量之二十二碳六烯酸 (DHA)和一十碳五烯酸（ΕΡΑ)，被認為能激發/維持感光細 胞中DHA量，保護眼睛將光脈衝轉化為大腦之神經輸入之 能力（視網膜處理影像之能力）。其亦可能保護感光細胞避 免細胞死亡。ΕΡΑ被認為能夠抑制c〇xl和c〇X2活性，其 可能控制/減少眼内發炎。 本發明之組合物通常顯示大幅增進之穩定性，該增進之 穩定性確保更佳治療程序，因為穩定的配方提供可再現之 治療。 上述穩定性係由以下措施來增進： 通常選擇含有金屬離子之化合物，以使彼等不溶於水， 127283.doc -14- 200843725 因為水溶性金屬化合物通常造成另—活性成分（尤其維生 素）分解。 若為維生素，亦使用較穩定的化合物，即心醋酸生育酚 代替α-生育酚及抗壞血酸鈣代替抗壞血酸，以製備該組合 物。此獨特組合協同增進本發明組合物之穩定性。 " 【實施方式】 製造/製備 ，本發明的組合物、膠囊、配方或錠劑係用已知方法例如 習用混合、粒化、塗布、溶解或凍乾方法製備。 組合物之成分可經滅菌，例如分批、分成分滅菌（若認 為合適）’及/或可包括賦形劑，例如穩定劑、著色劑、固 化^、潤濕劑及/或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓之鹽及/ 或緩衝劑，用已知方法例如習用溶解和來乾法製備。上述 溶液或懸浮液可能包括增㈣’通常輕甲基纖維素納^ 竣甲基纖維素、聚葡萄糖（dextran)、聚乙烤〇比洛烧綱或明 ^或增溶劑，例如Tween 8()[聚氧乙婦（2G)山梨糖醇肝 早油酸酯，ICI Americas，Inc· USA之商標]。 適合的載體特別為填料，例如糖，如乳糖、嚴糖、甘露 糖醇或山梨糖醇’纖維素製劑’及/或磷_，例如磷= 二鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑，如澱粉（例如玉米、】 麥、稻米或馬鈴薯殿粉)’甲基纖維素、經丙基甲基纖維 素、敌甲基纖維素納及/或聚乙烯吼Μ _，及/W 要’崩解劑’如上述殿粉、緩甲基澱粉、交聯聚乙心 院酮、海澡酸或其鹽’如海藻酸納。另外的賦形劑特別為 127283.doc -15- 200843725 流動調節劑和潤滑劑，例如矽酸、滑石、硬脂酸或其鹽， 如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，及/或聚乙二醇，或其衍生物。 口服之組合物亦包括由明膠組成之硬膠囊或軟膠囊，由 明膠和增塑劑（如甘油或山梨糖醇）組成的密封膠囊。硬膠 ，囊可含有顆粒狀活性成分，例如與填料（如玉米殺粉）、/ 合劑及/或助流劑（滑石或硬脂酸鎂）及（視 1" 粘 . 而要）穩定劑混 &。在軟膠囊中，活性成分較佳地溶解於適合的 劑（如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇、式- ^ ^ 4 G二醇或丙一 、醇之脂肪酸酯）中，其中亦可加入穩定劑和、、太、知 一 〆月〉糸背丨1 ’如臂 乳化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類。 人 127283.doc

Claims (1)

1. 200843725 十、申請專利範圍： 1. 一種組合物，其每日劑量包含： 約40-80毫克，較佳40-60毫克維生素c ; 約15-25毫克，較佳15-20毫克維生素E ; 約Ή毫克，較佳7-11毫克葉黃素； 約8-1 5毫克，較佳8-13毫克鋅； 約100-300毫克Ω3脂肪酸；及 視需要約0.1-0.3毫克，較佳〇·25毫克鋼。 2 ·如請求項1之組合物，其中存在銅。 3 ·如請求項1之組合物，其中不存在銅。 4·如請求項1之組合物，其包含玉米黃素，較佳量約1〇〇至 2〇〇〇微克（〇.1-2毫克），更佳量約1〇〇至100〇微克（〇.1_1毫 克）。 5·如請求項1之組合物，其中該Ω3脂肪酸包含二十二碳六 烯酸（DHA)和二十碳五烯酸（ΕΡΑ)。 6.如請求項1之組合物，其中該Ω3脂肪酸源自含有7〇重量 % DHA含量之魚油。 7·如請求項1之組合物，其中該維生素C含有或大體上由抗 壞血酸鈣組成，該維生素E含有或大體上由d，l-a醋酸生 月紛組成，該辞含有或大體上由氧化鋅組成，且該銅含 有或大體上由驗式碳酸銅組成。 8.如請求項1之組合物，其為疑劑、膠囊或小丸（pellet)， 並含有： 127283.doc 200843725 含有70% DHA之240毫克魚油 (含有130毫克DHA和11毫克EPA) 91.5¾克抗壞血酸妈 31 ·343毫克d，l α_醋酸生育酚 55毫克葉黃素(在紅花油中占20%) 12.447毫克氧化辞 〇·45毫克驗式碳酸銅 標示160毫克Ω3脂肪酸 標示60毫克維生素C 標示20毫克維生素Ε 標示10毫克葉黃素(含有〇·8毫克 玉米黃素） 標示10毫克鋅 標示0.25毫克銅。 (、 9· 一種如請求項1至8中任一項之組合物之用途，係用於製 備一種治療及/或預防老年性黃斑部病變（AMD)及/或糖 尿病視網膜病（DR)之藥物。 10·如請求項9之用途，其中該治療及/或預防為降低發展進 級AMD之危險和降低視力喪失之危險。 11· 一種用於治療及/或預防需要之個體AMD&/4DR之醫藥 組合物，其包括一種如請求項1至1 〇中任一項之組合 物。 ij 12· —種製造如請求項1之穩定組合物之方法，該方法包括 以習用方式混合包括或大體上由抗壞血酸鈣組成之維生 素C，包括或大體上由d，l α醋酸生育酚組成之維生素E， 包括或大體上由氧化鋅組成之鋅，視需要，若存在，包 ， 括或大體上由鹼式碳酸銅組成之銅，及包括或大體上由 含有70% DHA之魚油組成之Ω3脂肪酸。 127283.doc 200843725 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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