TW200835485A

TW200835485A - Novel aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors

Info

Publication number: TW200835485A
Application number: TW096149071A
Authority: TW
Inventors: Takashi Hashihayata; Mikako Kawamura; Morihiro Mitsuya; Yoshiyuki Sato
Original assignee: Banyu Pharma Co Ltd
Priority date: 2006-12-28
Filing date: 2007-12-20
Publication date: 2008-09-01
Also published as: AU2007340530A1; CL2007003758A1; MX2009004920A; US20080305081A1; US7977336B2; CN101573361A; ECSP099324A; EP2114942A1; JPWO2008081914A1; SV2009003258A; BRPI0718966B8; EP2116543A1; RU2009128966A; PE20081845A1; NZ577273A; IL198675A0; AU2007340530B2; EP2114942B1; WO2008081910A1; RU2458062C2

Description

200835485 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於可用於醫學領域之新穎經取代胺基嘧啶衍生物，其基於對PLK1之抑制效果抑制腫瘤細胞增殖，從而展示抗腫瘤效果，且係關於含有該衍生物之pLK1抑制劑及抗腫瘤劑。【先前技術】已知與正常細胞相比增殖在癌性細胞中通常更為活躍，且在許多情形下，吾人認為起因於細胞週期調控機制異常之增殖紊亂係癌症之原因。細胞週期之有絲分裂期（M期）係將染色體平均分配至子細胞中之步驟，且在該過程中嚴袼調控對於細胞增殖及存活甚為重要。因此，吾人認為抑制Μ期進程係抑制細胞增殖之有效手段，且具體而言，靶向Μ期之諸如紅豆杉醇、長春新鹼或其類似物等抗腫瘤劑已達成臨床上有效之結果。吾人已知在Μ期進程中之許多步驟係由磷酸化蛋白質之蛋白激酶調控。PLK(polo樣激酶）家族係在包括％期之細胞週肩调ί工中起重要作用之絲胺酸_蘇胺酸激酶，且該家族包括PLK1、PLK2、PLK3及SAK等四個相似蛋白質 (Nature. Review. Molecular. Cell Biology (Nat. Rev. Mol. Cell Biol·)，第5卷，429,（2〇〇4))。在該等蛋白質中，已知 PLK1參與哺乳動物細胞％期期間之多個重要階段··據報導 PLK1藉由磷酸化各種受質參與進入_、中心體調控、染色體分離及胞質分裂中之每一步驟（Nature. 127282.doc 200835485

Molecular. Cell Biology· (Nat. Rev. Mol. Cell Biol·)，第 5 卷，429,（2004)) 〇而且，許多報導表明PLK1在人類多種癌性組織中過表現。例如，已證實PLK1在非小細胞肺癌（Oncogene，第14 卷，543，（1997))及頭頸癌（Cancer Research，第 15 卷， 2794，（1999))中過表現，且有資料顯示PLK1之過表現與患有彼等疾病之患者之預後有關。亦報導PLK1之表現在諸如結腸癌、食管癌、卵巢癌及黑素瘤等其他類型癌症中增加。該等報導表明PLK1之過表現不管怎樣與細胞之惡性改變有關，且亦PLK1之功能在癌細胞之Μ期進程中尤為重要。由於該等事實，吾人認為PLK1係抗腫瘤途徑之可能靶標。事實上，已有許多關於藉由採用各種實驗技術檢驗抑制PLK1功能對抗癌性細胞之效果之實驗報告。例如，據報導在藉由使用病毒載體於細胞中表現經抑制功能之 PLK1突變體之實驗中，PLK1抑制促進癌性細胞選擇性凋亡（Cell growth & Differentiation (Cell growth & Diff.)，第 11卷，615，（2000))。亦有報導顯示PLK1 siRNA引起癌細胞生長抑制及凋亡（Journal of National Cancer Institute (J. Natl· Cancer Inst·)，第 94 卷，1863 (2002))。此外，報導 PLK1 shRNA(Journal of National Cancer Institute (J. Natl. Cancer Inst.)，第96卷，862，（2004))或反義寡核苷酸 (Oncogene，第21卷，3162 (2002))在小鼠異種移植物模型中呈現出抗腫瘤效果。彼等實驗結果顯示PLK1活性抑制 127282.doc 200835485 亡，且有力表明PLK1抑制達成促進癌細胞生長抑制及凋劑係有效之抗腫瘤劑。本i明者已對具有pLK抑制效果之經取代咪唑衍生物提出申請（國際公開案W〇 2〇〇6/〇25567)。【發明内容】本發明之一目的係提供展示PLK1抑制效果及基於該抑制效果之極佳之抑制細胞（細胞生長抑制）活性之新穎胺基密定衍生物，從而基於該PLK1抑制效果研發抗腫瘤劑。為達成该目的’本發明之發明者合成了各種胺基嘧啶衍生物’並發現式⑴所表示之化合物展示極佳之PLK1抑制效果及基於該抑制效果之抑制細胞活性，從而完成本發亦即本發明係關於由式[I]所表示之化合物：

其中Ri及R2可相同或不同，其各自為氫原子；鹵素原子’具有1至2個碳原子之低碳數烷基，其可經1至3個氟原子取代；或環丙基； R3及IU之一係氫原子，而R3&R4之另一個係： a)經NRaRb取代之低碳數烷基，其中Ra&Rb可相同或不 127282.doc 200835485 同，其各自為氫原子、低碳數烷基、苄基或具有3至6個碳原子之锿烷基，其中該環烷基可經一或多個可係相同或不同之選自以下1)至3)之取代基取代： 1) 低碳數烷基； 2) 選自 <取代基β>之取代基；及 3) 經一或多個選自 <取代基0>之取代基取代之低碳數烧基；且該環烷基可包括不飽和鍵； b) 選自氮雜環丁基（azetidinyl)、吡咯啶基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之4至6員脂族雜環基團； c) 經選自氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之4至6員脂族雜環基團取代之低碳數烷基； d) 選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基及嘧咬基之5或6員芳香族雜環基團；或 e) 經選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基及噹啶基之5或6員芳香族雜環基團取代之低碳數烷基，其中該脂族雜環基團及芳香族雜環基團可各自獨立地經一或多個可係相同或不同之選自以下”至㈠之取代基取代： U低碳數烷基； 2) 選自 <取代基β>之取代基； 3) 經一或多個選自 <取代基卟之取代基取代之低碳數燒基；及 4) 具有3至6個碳原子之環烷基，其可經一或多個選自 <取代基卩>之取代基取代；

Rs係氫原子、氰基、鹵素原子或低碳數烷基；且 127282.doc 200835485 將〈取代基0>定義如下： <取代基β> :鹵素原子、羥基、硝基、氰基、胺基、胺甲醯基、胺基磺醯基、亞胺基、低碳數烷基磺醯基、低碳數烷基磺醯基胺基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基胺基、低碳數烷醯基、低碳數烷醯基氧基、低碳數烷硫基、羧基及节基；或其醫藥上可接受之鹽或酯。由上文式⑴所表示之化合物除該化合物之外消旋異構體外包括所有存在之對映異構體及非對映異構體。本發明亦係關於癌症治療中用於同時、分別或依序投與之組合製劑，其中該組合製劑包括以下兩種單獨製劑： * 一種製劑，其包括由式[I]所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑；及 * 一種製劑，其包括選自由下列組成之群之抗腫瘤劑·· 抗腫瘤烷基化劑、抗腫瘤抗代謝物、抗腫瘤抗生素、源於植物之抗腫瘤劑、抗腫瘤鉑錯合物化合物、抗腫瘤喜樹鹼衍生物、抗腫瘤酪胺酸激酶抑制劑、單株抗體、干擾素、生物反應調節劑及其他抗腫瘤劑或其醫藥上可接受之鹽或酯以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑，其中：該等抗腫瘤烷基化劑係氮芥Ν_氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖（melphalan)、白消安、二溴甘露醇、卡波醌（Carb〇qU〇ne)、噻替哌（thi〇tepa)、雷莫司汀 (—心匀、尼莫司汀（nimustine)、替莫唑胺 (temozolomide)及卡莫司 e(carmustine); 127282.doc -11 - 200835485 該等抗腫瘤抗代謝物係甲胺蝶呤、基嘌呤核苷、巯基W呤、5-氟尿哺唆、替加氟（tegafur)、去氧氟尿苷、卡莫氟（carmofur)、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯、依諾他濱 (enocitabine)、S-1、吉西他濱（gemcitabine)、氟達拉濱 (fludarabine)及培美曲塞二鈉（pemetrexed dis〇dium); 該等抗腫瘤抗生素係放線菌素D(actinomycin d)、多柔比星（doxorubicin)、柔紅黴素（daun〇rubicin)、新製癌菌素 (neocarzinostatiii)、博來黴素（bie〇mycin)、培洛黴素 (peplomycin)、絲裂黴素 c(mitomycin C)、阿柔比星 (aclarubicin) 、 °比柔比星（pirarubicin)、表柔比星 (epirubicin)、淨司他丁斯酉旨（zin〇statin stimaiamer)、伊達比生（idarubicin)、西羅莫司（sir〇Hmus)及伐蘆比星 (valrubicin); 該等源於植物之抗腫瘤劑係長春新鹼、長春花鹼、長春地辛（vindesine)、依託泊苦（et〇p〇side)、索布佐生 (sobuzoxane)、多西他賽（d〇cetaxei)、紫杉醇（pacHtaxel)及長春瑞濱（vinorelbine); ”亥專抗腫瘤鈾錯合物化合物係順始、卡始 (carboplatin)、奈達始（nedaplatin)及奥沙利始 (oxaliplatin); 該荨抗腫瘤吾樹驗衍生物係伊立替康（irin〇tecan)、托泊替康（topotecan)及喜樹鹼；該等抗腫瘤酪胺酸激酶抑制劑係吉非替尼（gefitinib)、伊馬替尼（imatinib)及埃羅替尼（erlotinib); 127282.doc -12- 200835485 該等單株抗體係西土西單抗（cetuximab)、貝伐單抗 (bevacizumab)、利妥昔單抗（rituximab)、貝伐單抗 (bevacizumab)、阿來組單抗（alemtuzumab)及曲司佐單抗 (trastuzumab)；該等干擾素係干擾素α、干擾素a-2a、干擾素a-2b、干擾素β、干擾素γ-la及干擾素γ-ηΐ ; 該等生物反應調節劑係雲芝素、蘑菇多糖、西佐糖 (sizoHran)、溶鏈菌素及烏苯美司（ubenimex);且其他抗腫瘤劑係米托蒽S昆（mitoxantrone)、L-天冬醯胺酶、丙卡巴肼（procarbazine)、達卡巴嗓（dacarbazine)、經基脲、噴托他丁（pentostatin)、維生素A酸、阿來塞普 (alefacept)、阿法達貝泊汀（darbepoetin alfa)、阿納曲 σ坐 (anastrozole)、依西美坦（exemestane)、比卡魯胺 (bicalutamide)、亮丙瑞林（leuproreline)、氟石肖丁醯胺 (flutamide)、氟維司群（fulvestrant)、口底加他尼八鈉 (pegaptanib octasodium)、地尼白介素(denileukin diftitox)、阿地白介素（aldesleukin)、促甲狀腺激素α、三氧化二坤、波替單抗（bortezomib)、卡培他濱 (capecitabine)及戈舍瑞林（goserelin) 〇此外，本發明係關於醫藥組合物，其包括由式[I]所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯；及選自由下列組成之群之抗腫瘤劑：抗腫瘤烷基化劑、抗腫瘤抗代謝物、抗腫瘤抗生素、源於植物之抗腫瘤劑、抗腫瘤鉑錯合物化合物、抗腫瘤喜樹鹼衍生物、抗腫瘤酪胺酸激酶抑制劑、單 127282.doc -13- 200835485 株抗體、生物反應調節劑及其他抗腫瘤劑（其中每一浐瘤劑之定義具有與上文之定義相同之含義）或其:藥:二接受之鹽或自旨，以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。本發明亦係關於治療癌症之方法，其包含同時、分別或依序投與治療有效量之由上文式⑴所表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯與治療有效量之選自由下列組成2群之抗腫瘤劑：抗腫瘤烷基化劑、抗腫瘤抗代謝物、抗腫瘤抗生素 '源於植物之抗腫瘤劑、抗腫瘤鉑錯合物化合物、抗腫瘤喜樹鹼衍生物、抗腫瘤酪胺酸激酶抑制劑、單株抗體、干擾素、生物反應調節劑及其他抗腫瘤劑（其中每一抗腫瘤劑之定義具有與上文之定義相同之含義）或其醫藥上可接受之鹽或酯。本發明進一步係關於使用PLK1抑制劑來製備用於治療癌症之藥劑，及使用PLK1抑制劑與抗腫瘤劑來製備用於治療癌症之藥劑。另外，本發明係關於治療哺乳動物（尤其係人類）癌症之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之PLK1抑制劑，且係關於治療哺乳動物（尤其係人類）癌症之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之PLK1抑制劑與治療有效量之抗腫瘤劑。此外，本發明係關於包括PLK1抑制劑作為活性成份之治療癌症之藥劑，且係關於包含PLK1抑制劑作為活性成份以及抗腫瘤劑之治療癌症之藥劑。【實施方式】下文將闡釋在本說明中所述之符號及術語。 127282.doc -14- 200835485 上文式⑴中之「低碳數燒基」係指具有⑴個碳原子之直鏈或具支鏈烧基，且其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基和其類似物。上文式⑴中之「環烧基」係指3至8員環脂族基團且其實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基和其類似物，且較佳係指3至巧環脂族基團。較佳實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。入亡文式（I)中之「脂族雜環基團」係指為單、二或三環稠合環之飽和或不飽和脂族雜環基團，其除碳原子外通常且有至少一個選自氮原子、氧原子及硫原子之原子。實例= 括氮雜環丁基（azetidyl)"比洛咬基、六氯n比咬基、六氣。比 =土馬啉基、四氫呋喃基、咪唑啶基、硫嗎啉基、四氫圭啉基四氫異喹啉基和其類似物。上文式（J)中之「4至6 員脂族雜環基團」係指為4至6員單環之鮮或不飽和脂族雜環基團，且其實例包括氮雜環丁基L定基、六氫。比 17定基、六氫α比嗪基和其類似物。上文式（I)中之「芳香族雜環基團」通常係指具有芳香族，性之雜環基團’其含有至少一個雜原子（例如氮原子、、虱j子或其類似物），且其實例包括5至7員單環雜環基團 ^ 至$員環稠合成單環雜環基團而形成之稠合環雜譬土團矛其類似物。具體而言，可提及噻吩基、吡咯基、咬南基塞°坐基、σ米嗤基…比σ坐基、°惡唾基…比咬基、吨σ秦山定基、噠嗪基、異惡唾基、異啥琳基、異吲哚基 127282.doc -15- 200835485 ’坐基、’朵基、喹喔琳基、喹琳基、苯咬喃基和其_物。上文式⑴巾之㈣y苯并團」係指具有芳香族特性之5或6員單:：香族雜環基例包括。比口各基、味唾基、吼唾基"比^衣基團，且其實基和其類似物。土比嗪基、嘧啶上文式⑴中之「鹵素原子原子、碘原子或其類似物例氟原子、氯原子及溴原子。 J可藉由氟原子、氯原子、溴不’且其中’例如，較佳者係」係指藉由將上文而形成之取代基，、丁基磺醯基和其上文式（I)中之「低碳數烷基磺醯基「低碳數烷基」鍵結至磺醯基之硫原子且其實例包括甲基績醯基、乙基續醯基類似物。上文式（I)中t「低碳數炫基續醯基胺基」係指藉由對胺基實施上文「低碳數烷基磺醯基」之N-取代而形成之取代基，且其實例包括曱基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、丁基磺醯基胺基和其類似物。上文式（I)中之「低碳數烷氧基」係指藉由將「低碳數烷基」鍵結至氧原子而形成之基團，且其實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、異己氧基和其類似物。上文式（I)中之「低碳數烷氧基羰基」係指藉由將「低碳數燒氧基」鍵結至羰基而形成之基團，且其具體實例包括甲氧基幾基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基幾基、 127282.doc -16· 200835485 丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基幾基、異己氧基幾基和其類似物。上文式（I)中之「低碳數烷氧基羰基胺基」係指藉由對胺基實施「低碳數烷氧基羰基」-取代而形成之基團，且其具體實例包括甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基^基胺基、異丙氧基幾基胺基、丁氧基幾基胺基、異丁氧基羰基胺基、第二丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺 ’ 基、戊氧基羰基胺基、新戊氧基羰基胺基、己氧基羰基胺基、異己氧基幾基胺基和其類似物。上文式（I)中之「低碳數烧醯基」係指藉由將「低碳數烷基」鍵結至羰基而形成之基團，且較佳係將具有丨至5個碳原子之烷基鍵結至羰基之基團例如，可提及乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基（valeryl gr〇up)、異戊醯基、新戊醯基、戊醯基（pentanoyl gr〇up)和其類似物。 ( 上文式⑴中之「低碳數烷醯基氧基」係指藉由將「低碳數烷醯基」鍵結至氧原子而形成之基團，且其實例包括乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基、戊醯基氧基（valeryloxy group)、異戊醯基氧基、新戊醯基氧基、戊醯基氧基（pentan〇ylOXy gr〇up)和其類似物。上文式（I)中之「低碳數烷硫基」係指藉由將「低碳數烷基」鍵結至硫原子而形成之取代基，且其實例包括甲硫基、乙硫基、丁硫基和其類似物。術語「PLK」表示polo樣激酶。 127282.doc 17 200835485 術語「PLK1」係由PLKl、PLK2、PLK3及SAK構成之 PLK(pol〇樣激酶）家族成員之一。術语「PLK1抑制劑」係抑制p〇1〇樣激酶1之藥物。術語「醫藥上可接受之鹽或酯」及「醫藥上可接受之載劑或稀釋劑」下文將予以闡釋。本。兒明書十所用術語「治療癌症」（treatment 〇f cancer 或treating cancer)意指藉由向癌症患者投與抗腫瘤劑抑制癌細胞生長。該治療較佳倒退癌細胞生長，亦即減小可量測之腫瘤尺寸。該治療更佳完全根除癌症。本說明書中所用術語「癌症」包括實體腫瘤及造血系統癌症。實體腫瘤之實例包括腦癌、頭頸癌、食管癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、膽囊/ 膽管癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨膜上皮癌、子宮癌、子宮頸癌、腎盂/輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睾丸癌、胚胎性癌、維爾姆斯氏腫瘤 (Wilms tumor)、皮膚癌、惡性黑素瘤、神經母細胞瘤、月肉瘤、尤因氏肉瘤（Ewing’s sarcoma)、軟組織肉瘤和其類似物。造血系統癌症之實例包括急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性髓細胞性白血病、真性紅細胞增多症、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、非何傑金氏淋巴瘤（⑽卜 Hodgkin’s lymphoma)和其類似物。本說明書中所用術語「製劑」包括口服製劑及非經腸製劑。口服製劑可藉由錠劑、膠囊、粉劑、顆粒劑或其類似物例示，較佳為錠劑、膠囊或其類似物。非經腸製劑可藉 127282.doc •18· 200835485 由諸如溶液、懸浮液和其類似物等無菌液體製劑例示，且體而δ其係可注射製劑、點滴輸注和其類似物，為靜脈注射製劑及靜脈點滴。馬本說明書中所用術語Γ組人制 ^ ^ ^ 口 1劑」係指該製劑包括兩種或更多種用於在治療中同時、分 ^刀別或依序投與之製劑，可以套組型製劑或醫藥組合物彡一奶仏式扼供。該「組合製劑丨亦包括藉由使一或多種製劑淮— 表d進步與上述組合製劑組合而 f 製備之製劑，該上述組合製劑包& 农Μ包括兩種可用於治療癌症之單獨製劑。除該兩種單獨製劑外，可進一牛進步組合一或多種製劑以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑，該一或多種製劑包括至少一種選自由下列組成之群之抗腫瘤劑：抗腫瘤烧基化劑、抗腫瘤抗代謝物、抗腫瘤抗生+ 饥生常源於植物之抗腫瘤劑、抗腫瘤始錯合物化合物、抗腫鹿直机腫廇吾樹鹼衍生物、抗腫瘤酪胺酸激酶抑制劑、單株抗體、千媒 ^干擾素、生物反應調節劑及其他抗腫瘤劑（其中，每—^ 1 母抗腫瘤劑之定義具有與上文之定義相同之含義），或其醫薤/ ；、诸柰上可接受之鹽或酯。在此情形下，該進一步組合之至少_接制令丨1 μ 種製劑可與該兩種單獨製劑同時、分別或依序投與。包括三種製劑之組合製劑可藉由以下例示：包含由上文式⑴所表示之化合物之製劑心含 5-氟尿嘧啶之製劑；及包含甲醯四氫葉酸之製劑。對於組合製劑，兩種單獨製劑 Μ j ^係口服製劑或非經腸製劑，或另-選擇為，兩種單獨製劑之一可係口服製劑，而另-製劑則係非經腸製劑(可注射製劑或點滴輸注” 127282.doc •19· 200835485 對於本發明之「製劑 a仏包括治療有效量之本發明化曰物以及醫藥上可接受之載劑或姑 ^ /稀釋蜊。吾人認為調配物何、子於彼等熟習該技術領域者 a苓你技術常識，因此其已為口人所熟知。較佳地，可利用誶玄 1Λ 』用泎夕被等熟習此項技術者所熟知之方法將該製劑以及醫筚上 + & 首梁上了接文之載劑或稀釋劑形成為用於口服投與、靜脈輸注或注射之製劑。主本說明書中所用術語「投與」在使用：；明組合製劑之十月形下包括非經腸投與及/或口服投與。亦即，當投與組合製劑時，兩種均可非經腸投與，或可一種非經腸投與而另-種口服投與，或否則’兩種均可口服投與。此處，「非經腸投與」包括(例如)靜脈投與、皮下投與、肌内投與和其類似物’且較佳包括靜脈投與。當組合投與三種或更多種製劑時’至少一種製劑可非經腸投與，較佳為經靜脈技與，且更佳為藉由靜脈點滴或靜脈注射投與。另外，對於組合投與三種或更多種製劑之情形，任一種製劑可係口服製劑或非經腸製劑。在本發明之實踐中，由上文式⑴所表示之化合物可與其他抗腫瘤劑同時投與。同樣，可首先投與由上文式⑴所表下之化a物並卩通後投與其他抗腫瘤劑，或另一選擇為，可首先投與其他抗腫瘤劑並隨後投與由上文式⑴所表示之化合物。此外，可投與由上文式⑴所表示之化合物並隨後以一定時間間隔分別投與其他抗腫瘤劑，或另一選擇為，可投與其他抗腫瘤劑並隨後以一定時間間隔分別投與由上文式（I)所表示之化合物。投與順序及投與間隔可由彼等熟習 127282.doc -20- 200835485 此項技術者端視以下情況適當選擇：包括由上文式（i)所表示之化合物在内的所用製劑、包括可組合使用之抗腫^ 在内的製劑、擬治療癌細胞之類型及患者病狀。本說明書中所用術語「同時地」意指對於一治療，幾乎在相同時間投與。術語「分別地」意指對於一治療，在不同時間分別投與，且例如，其係指對於一治療，在第一天使用一種藥劑並在第二天使用另一種藥劑之情形。術語「依序地」意指按順序投與，且例如其係指對於一治療，首先使用一種藥劑並隨後在預定時間間隔後使用另一種藥劑之情形。本說明書中所用術語「抗腫瘤烷基化劑」意指具有抗腫瘤活性之烷基化劑，且此處之「烷基化劑」通常係指在有機化合物之烷基化反應中提供烷基之試劑，在該燒基化反應中氫原子經烷基取代。「抗腫瘤烷基化劑」之實例包括氮芥N-氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、噻替哌、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、卡莫司汀和其類似物。本說明書中所用術語「抗腫瘤抗代謝物」係指具有抗腫瘤活性之代謝拮抗劑，且廣義而言此處之r代謝拮抗劑」包括由於其與在生物體中係重要因素之代謝物（維生素、輔酶、胺基酸、糖類等）之結構或功能相似而干擾正常代謝變化發生之物質，及藉由抑制電子轉移系統阻礙產生高能量中間體之物質。「抗腫瘤抗代謝物」之實例包括甲胺蝶呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加 127282.doc -21 - 200835485 氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯、依諾他濱、s-i、吉西他濱、氟達拉濱、培美曲塞二鈉和其類似物。本說明書中所用術語「抗腫瘤抗生素」係指具有抗腫瘤活性之抗生素，且此處之「抗生素」係藉由微生物製備，且包括抑制微生物或其他生物體中之細胞生長或其他功能之物質。「抗腫瘤抗生素」之實例包括放線菌素D、多柔比星、柔紅黴素、新製癌菌素、博來黴素、培洛黴素、絲裂黴素C、阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、淨司他丁斯酿、伊達比星、西羅莫司、伐蘆比星和其類似物。本說明書中所用術語「源於植物之抗腫瘤劑」包括具有抗腫瘤活性、起源於植物之化合物，及彼等經歷化學修飾之化合物。「源於植物之抗腫瘤劑」之實例包括長春新鹼、長春花鹼、長春地辛、依託泊苷、索布佐生、多西他赛、紫杉醇、長春瑞濱和其類似物。本說明書中所用術語「抗腫瘤喜樹鹼衍生物」包括喜樹驗本身，且係扣與吾樹驗結構上相關之抵抗癌性細胞增殖之抑制性化合物。「抗腫瘤喜樹鹼衍生物」並非特別受限於下列但可藉由下列例示：喜樹鹼、10_羥基喜樹鹼、托泊替康、伊立替康、9-胺基喜樹鹼或其類似物。伊立替康可在活體内代謝並如同SN-38—般展示抗腫瘤活性。吾人認為喜樹鹼衍生物具有與喜樹鹼幾乎相似之作用機制及活性（Nitta等人，cancer and chemotherapeutics，14，850-857 (1987)等）。 127282.doc -22- 200835485 本說明書中所用術語「抗腫瘤鉑錯合物化合物」係指具有抗腫瘤活性之鉑錯合物化合物，且此處之「鉑錯合物化合物」意指可提供呈離子形式之鉑的鉑錯合物化合物。鉑化合物之較佳實例包括順鉑；順式-二胺二水合鉑（H)_離子’氣（一伸乙基二胺）_氯化鉑（η);二氯（乙二胺）_鉑（η); 二胺（U-環丁燒二羧基）鉑（11)(卡鉑）；螺鉑；異丙鉑；二胺（2-乙基丙二酸基 >鉑（π);乙二胺丙二酸基鉑（η);水合 (1，2-二胺基二環己烷）硫酸鉑（π);水合（1，2_二胺基二環己烷）丙一 fee鉑（II) , (i，2_二胺基環己烷）丙二酸鉑（Η) ; (4_羧基鄰苯二T酸基）（1，2•二胺基環己烷）始（11) ; (1，2•二胺基環己烧Η異檸檬酸基）翻; (1，2_二胺基環己燒）草酸翻 (II);奥馬翻（ormaplatin);四_;卡-;奈達祐及奥沙利鉑。另外’在本說明書中所例示之其他抗腫瘤鉑錯合物化合物為熱知且可購得，及/或可由彼等熟習此項技術者按照習用技術獲得。本說明書中所用術語「抗腫瘤酪胺酸激酶抑制劑」係指具有抗腫瘤活性之酪胺酸激酶抑制劑，且此處之「酪胺酸激酶抑制劑」係指可抑制「路胺酸激酶」之化學物質，該絡胺酸激酶涉及將AT〜磷酸基團遷移至蛋白質中特定路胺酸之經基。「抗腫瘤路胺酸激酶抑制吉非替尼、伊馬替尼、埃羅替尼和其類似物。括本說明書中所用術語「單株抗體」係指由可形成單株抗體之細胞產生之抗體，且實例包括西土西單抗、貝伐單抗、利安昔單抗、阿來組單抗、曲司佐單抗和其類似物。 127282.doc -23· 200835485 本°兒明書中所用術語「干擾素」係指具有抗腫瘤活性之干擾素且瓜而言在病毒感染之情形下其係具有約之分子量之糖蛋白，其可由大多數動物細胞產生/分必干擾素既抑制病毒增殖又抑制細胞（尤其係腫瘤細胞） a殖且展不多種免疫效應活性’包括增強天錢傷活性，且其被稱為-種細胞激素。「干擾素」之實例包括干擾素 α、干擾素❿、干擾素a_2b、干擾素β、干擾素γ-U、干擾素γ-ηΐ和其類似物。本說明書中所用術語「生物反應調節劑」亦縮寫為 BRM ’且其通常係藉由調節諸如由生物體所擁有之防紫機制及組織細胞在法、描&》、、 9殖或为化等生物反應而達成抵抗腫瘤、感染或其他疾病之個體益處之物質或藥物的通稱。 :生物反應調節劑」之實例包括雲芝素、謝糖、裂殖菌多糖、溶鏈菌素、烏苯美司和其類似物。氟阿卡本6兒明書中所用術語「其他抗腫瘤劑」係指不包括於任 -上述之具有&腫瘤活性之抗腫瘤劑。「其他抗腫瘤劑」之實例包括米托蒽酉昆、L_天冬酿胺酶、丙卡巴肼、達卡巴嗓、經基脲、喷托他丁、維生素A酸、阿來塞普、阿法達貝泊/Γ阿納曲唑、依西美坦、比卡魯胺、亮丙瑞林肖丁醯胺、氟維司群、哌加他尼八鈉、地尼白介素2 地白介素、促甲狀腺激素α、三氧化二石申、波替單抗培他濱、戈舍瑞林和其類似物。所有上述「抗腫瘤烷基化劑」、「抗腫瘤抗代謝物」、抗腫瘤抗生素」、「源於植物之抗腫瘤劑」、「抗腫瘤 127282.doc -24- 200835485 鉑錯合物化合物」、「抗腫瘤喜樹鹼衍生物」、「抗腫瘤酪胺酸激酶抑制劑」、「單株抗體」、「干擾素」、「物反應調節劑」及「其他抗腫瘤劑」為熟知Γ可購得，或可由彼等熟習此項技術者按照原本已知方法或f知/常用方f獲#。用於製備吉非替尼之方法揭示於（例如）美國專利第5,770,599號之說明書中；用於製備西土西單抗之方法，示於（例如）國際公開案w〇 96/4〇21〇中；用於製備貝伐單抗之方法揭示於（例如）國際公開案w〇 94/1〇2〇2中；用於製備奥沙利翻之方法揭示於（例如）美國專利第5,42〇,319 號及第5,959，133號之說明書中；用於製備吉西他濱之方法揭示於（例如）美國專利第5,434,254號及第5,223,6〇8號之說明書中；用於製備喜樹鹼之方法揭示於美國專利第 5，162,532 號、第 5,247,089 號、第 5，191，082 號、第 5,200,524號、第5,243,〇5〇號及第號之說明書中’用於製備伊立替康之方法揭示於（例如）美國專利第 4,604,463號之說明書中；用於製備托泊替康之方法揭示於 (例如）美國專利第5,734,056號之說明書中；用於製備替莫啥胺之方法揭示於（例如）曰本未經審查之專利公開案第 H4-5029號之說明書中；且用於製備利妥昔單抗之方法揭示於日本未經審查之專利公開案第H2-503 143號之說明書中。對於抗腫瘤烷基化劑，例如，氮芥N-氧化物可以產品名 Nitromin自Mitsubishi Pharma公司購得；環填醯胺可以產品名Endoxan自Shionogi &Co·，Ltd.購得；異環填醯胺可以產品名ifomide自Shionogi &Co·，Ltd.購得；美法侖可以產 127282.doc -25- 200835485 品名Alkeran自GlaxoSmithKline購得；白消安可以產品名 Mablin自Takeda pharmaceutical購得；二漠甘露醇可以產品名Myebrol自Kyorin Pharmaceutical有限公司購得；卡波西昆可以產品名Esquinon自Sankyo有限公司購得；售替旅可以產品名 Tespamin 自 Sumitomo Pharmaceuticals有限公司購得；雷莫司汀可以產品名Cymerin自Mitsubishi Pharma公司購得；尼莫司汀可以產品名Nidran自Sankyo有限公司購得；替莫°坐胺可以產品名Temodal自Schering-Plough有限公司購得；且卡莫司汀可以產品名Gliadel自Guilford Pharmaceuticals講得。對於抗腫瘤抗代謝物，例如，甲胺蝶呤可以產品名 Methotrexate 自 Takeda pharmaceutical購得；6-魏基嗓呤核皆可以產品名Thioinosine自Aventis有限公司購得；Μ基嗓口令可以產品名 Leukerin 自 Takeda pharmaceutical購得；5-氟尿嘴咬可以產品名5-FU自Kyowa Hakko有限公司構得；替加氟可以產品名Futraful自Taiho Pharmaceutical有限公司購得；去氧氟尿皆可以產品名Furtulon自Roche Japan購得；卡莫氟可以產品名 Yamafur自 Yamanouchi Pharmaceutical購得；阿糖胞苦可以產品名Cylocide自 Nippon Shinyaku有限公司購得；阿糖胞苷酯可以產品名 Starasid自Nippon Kayaku有限公司購得；依諾他濱可以產品名Sunrabin自Asahi Kasei公司購得；S-1可以產品名TS-1 自Taiho Pharmaceutical有限公司購得；吉西他濱可以產品名Gemzar自Eli Lily有限公司購得；氟達拉濱可以產品名 127282.doc -26- 200835485

Fludara 自 Japan Schering-Plough K.K.購得；且培美曲塞二鈉可以產品名Alimta自Eli Lily有限公司購得。對於抗腫瘤抗生素，例如，放線菌素D可以產品名 Cosmegen自Banyu Pharmaceutical有限公司購得；多柔比星可以產品名Adriacin自Kyowa Hakko有限公司購得；柔紅黴素可以產品名Daunomycin自Meiji Seika有限公司購得；新製癌菌素可以產品名自Neocarzinostatin自 Yamanouchi Pharmaceutical購得；博來黴素可以產品名 Bleo自Nippon Kayaku有限公司購得；培洛黴素可以產品名Peplo自Nippon Kayaku有限公司購得；絲裂黴素C可以產品名Mitomycin自Kyowa Hakko有限公司購得；阿柔比星可以產品名 Aclacinon 自 Yamanouchi Pharmaceutical講得； 17比柔比星可以產品名Pinorubin自Nippon Kayaku有限公司購得；表柔比星可以產品名Farmorubicin自Pharmacia公司購得；淨司他丁斯酉旨可以產品名Smancs自Yamanouchi Pharmaceutical購得；伊達比星可以產品名Idamycin自 Pharmacia公司購得；西羅莫司可以產品名Rapamune自 Wyeth購得；且伐蘆比星可以產品名Valstar自Anthra pharmaceutical購得〇對於源於植物之抗腫瘤劑，例如，長春新鹼可以產品名 Oncovin自Shionogi & Co·，Ltd·購得；長春花驗可以產品名 Vinblastin自 Kyorin Pharmaceutical有限公司購得；長春地辛可以產品名Fildesin自Shionogi & Co.，Ltd·購得；依託泊苷可以產品名Lastet自Nippon Kayaku有限公司購得；索布 127282.doc -27- 200835485 佐生可以產品名Perazolin自Zenyaku Kogyo講得；多西他賽可以產品名Taxotere自Aventis有限公司購得；紫杉醇可以產品名Taxol自Bristol-Myers Κ·Κ·賭得；且長春瑞濱可以產品名Navelbine自Kyowa Hakko有限公司購得。對於抗腫瘤麵錯合物化合物，例如，順翻可以產品名 Randa自Nippon Kayaku有限公司購得；卡翻可以產品名 Paraplatin自Bristol-Myers K.K.購得；奈達翻可以產品名 Aqupla自Shionogi & Co.，Ltd.購得；且奥沙利翻可以產品名 Eloxatin 自 Sanofi Κ·Κ·購得。對於抗腫瘤喜樹鹼衍生物，例如，伊立替康可以產品名 Campto自Yakult有限公司購得；托泊替康可以產品名 Hycamtin 自 GlaxoSmithKline購得；且喜樹驗可自 Aldrich Chemical公司，U.S.A.購得等。對於抗腫瘤酪胺酸激酶抑制劑，例如，吉非替尼可以產品名Iressa自AstraZeneca購得；伊馬替尼可以產品名 Gleevec自Novartis pharma Κ·Κ·購得；且埃羅替尼可以產品名 Tarceva 自 OSI pharmaceutical公司購得。對於單株抗體，例如，西土西單抗可以產品名Erbitux自 Bristol-Myers Squibb公司購得；貝伐單抗可以產品名 Avastin自Genentech公司講得；利妥昔單抗可以產品名 Rituxan自Biogen Idee公司購得；阿來組單抗可以產品名 Campath自Berlex公司購得；且曲司佐單抗可以產品名 Herceptin 自 Chugai Pharmaceutical有限公司購得。對於干擾素，例如，干擾素α可以產品名Sumiferon自 127282.doc -28- 200835485

Sumitomo Pharma有限公司購得；干擾素a-2a可以產品名 Canferon-A 自 Takeda pharmaceutical購得；干擾素a_2b 可以產品名Intron A自Schering-Plough有限公司購得；干擾素β可以產品名IFN β自Mochida Pharmaceutical有限公司購得；干擾素丫-la可以產品名Imunomax-γ自Shionogi & Co·， Ltd·購得；且干擾素γ-ηΐ可以產品名Ogamma自Otsuka Pharmaceutical有限公司購得。對於生物反應調節劑，例如，雲芝素可以產品名Krestin 自Sankyo有限公司購得；蘑菇多糠可以產品名Lentinan自 Aventis有限公司購得；裂殖菌多糖可以產品名Sonifilan自 Kaken Pharmaceutical有限公司購得；溶鏈菌素可以產品名 Picibanil自Chugai Pharmaceutical有限公司構得；且烏苯美司可以產品名Bestatin自Nippon Kayaku有限公司購得。對於其他抗腫瘤劑，例如，米托蒽醌可以產品名 Novantron自Wyeth-Lederie Japan購得；L-天冬醯胺酶可以產品名Leunase自Kyowa Hakko有限公司購得；丙卡巴肼可以產品名Natulan自Roche Japan購得；達卡巴嗪可以產品名Dacarbazine自Kyowa Hakko有限公司購得；經基脲可以產品名Hydrea自Bristol Κ·Κ·購得；喷托他丁可以產品名 Coforin 自 Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute 購得；維生素A酸可以產品名Vesanoid自Roche Japan購得；阿來塞普可以產品名Amevive自Biogen Idee公司購得；阿法達貝泊汀可以產品名Aranesp自Amgen公司購得；阿納曲 °坐可以產品名Arimidex自AstraZeneca購得；依西美坦可以 127282.doc -29- 200835485 產品名Aromasin自Pfizer公司購得；比卡魯胺可以產品名 Casodex自AstraZeneca購得；亮丙瑞林可以甚σ * τ J从座扣名Lupulin 自Takeda pharmaceutical購得；氟硝丁醯胺可以產品名 Eulexin自Schering-Plough有限公司購得；氟維司群可以產品名Faslodex自AstraZeneca購得；哌加他尼八納可以產口口名Macugeri自Guilead Sciences公司購得；地尼白介素2可以產品名Ontak自Ligand Pharmaceuticals公司講得；阿地白介素可以產品名Proleukin自Chiron公司購得；促甲狀腺激素α可以產品名Thyrogen自Genzyme講得；三氧化二坤可以產品名Trisenox自Cell Therapeutics公司購得；波替單抗係以產品名Velcade由Millenium生產；卡培他濱係以產品名Xeloda由Roche生產；且戈舍瑞林係以產品名&丨以以由 AstraZeneca生產。本說明書中所用術語「抗腫瘤劑」包括選自以下之抗腫瘤劑·「抗腫瘤烧基化劑」、「抗腫瘤抗代謝物」、「抗腫瘤抗生素」、「源於植物之抗腫瘤劑」、「抗腫瘤鉑錯合物化合物」、「抗腫瘤吾樹驗衍生物」、「抗腫瘤酪胺酸激酶抑制劑」、「單株抗體」、「干擾素」、「生物反應調節劑」及「其他抗腫瘤劑」。本文將更詳細闡述由上文式（I)所表示之化合物之實施例0 心及反2可相同或不同，其各自為氫原子；鹵素原子；可經1至3個氣原子取代之低碳數燒基；或環丙基。

Ri較佳係具有1至2個碳原子之低破數烧基，其可經1至3 127282.doc •30- 200835485 個氟原子取代；環丙基；或氣原子。

Ri更佳係甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基或氣原子。

Ri甚至更佳係乙基'二氟甲基、三氟甲基、環丙基或氣原子。 R2較佳係氫原子。對於R3及R4 ’ R3及R4之一係氫原子，且Rg及之另一個係： a) 經NRaRb取代之低碳數烧基，其中Ra及&可相同或不同，其各自為氫原子、低碳數烷基、苄基或具有3至6個碳原子之環烧基’其中該環烷基可經一或多個可係相同或不同之選自以下1)至3)之取代基取代： 1) 低碳數烷基； 2) 選自 <取代基β>之取代基；及 3) 經一或多個選自 <取代基0>之取代基取代之低碳數烧基；且該環烷基可包括不飽和鍵； b) 選自氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之4至6員脂族雜環基團；或 C)、’二選自氮雜環丁基、π比哈σ定基、六氫σ比咬基及六氫°比唤基之4至6員脂族雜環基團取代之低碳數烷基； d) 選自咐各基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基及嘧啶基之5或6員芳香族雜環基團；或 e) 經選自处咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基及。密唆基之5或6員芳香族雜環基團取代之低碳數烷基，其中 127282.doc -31 - 200835485 該脂族雜環基團及芳香族雜環基團可各自獨立地經一或多個可係相同或不同之選自以下”至句之取代基取代： 1) 低碳數烷基； 2) 選自 <取代基β>之取代基； 3) 經一或多個選自 <取代基0>之取代基取代之低碳數院基；及 4) 具有3至6個碳原子之環烷基，其可經一或多個選自 <取代基卩>之取代基取代。對於R3及R4 ’較佳地，及R4之一係氫原子，且&及之另一個係： a) 經NRaRb取代之低碳數烷基，其中1及心可相同或不同’其各自為鼠原子、低碳數烧基或具有5至6個碳原子之環烧基，其中該環烧基可經一或多個可係相同或不同之選自以下1)至3)之取代基取代： 1) 低碳數烷基； 2) 選自 <取代基β>之取代基；及 3) 經一或多個選自 <取代基0>之取代基取代之低碳數烧基；或 b) 選自氮雜環丁基、ϋ比洛α定基及六氫。比σ定基之4或6員脂族雜環基團，其中該脂族雜環基團可經一或多個可係相同或不同之選自以下1)至3)之取代基取代： 1) 低碳數烷基； 2) 選自 <取代基β>之取代基；及 3) 經一或多個選自 <取代基0>之取代基取代之低碳數 127282.doc -32- 200835485 烷基。對於R3及lU，〈取代基0>較佳係由鹵素原子、羥基、胺基、低碳數烷基磺醯基及低碳數烷氧基組成之群。對於R3及R4，更佳之情形係r3&r4之一係氫原子，且r3 及R4之另一個係胺基低碳數烷基（其中該低碳數烷基係具有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷基），其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基N-取代或N，N-二取代；六氫吡咬基’其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷•取代；吼咯啶基，其經具有丨至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基N-取代；氮雜環丁基，其經具有}至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基N-取代；或具有5至6個碳原子之環烷基，其中該六氫吼啶基、啦咯啶基及氮雜環丁基可各自獨立地進一步經具有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷基取代，且該環烧基可經具有1至3個碳原子之視情況具有羥基之直鏈或具支鏈烧基取代。此處，六氫吡啶基較佳係取代之六氫吡啶-3-基、N-取代之六氫吡啶_4-基或其類似物。咄咯啶基較佳係N-取代之吡咯啶_2_基、N_取代之吡咯啶_3_基或其類似物，且更佳係N-取代之啦洛唆-2-基。氮雜環丁基較佳係N-取代之氮雜環丁-3-基或其類似物。環烷基較佳係環戊基、環己基或其類似物，更佳係環戊基。對於R3及R4’甚至更佳之情形係心及心之一係氫原子，且&及R4之另一個係具有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，其經二甲基胺基、異丙基胺基、丨，^二甲基丙基胺基或第二丁基胺基取代；六氫吡啶基，其經具有丨至5個碳原 127282.doc -33 - 200835485 子之直鍵或具支鍵烧基]Sf-取代；吼嘻。定基，其經且有1至$ 個碳原子之直鏈或具支鏈烷基义取代；氮雜環丁基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基队取代；或環戍基’其可經甲基或羥基甲基取代，其中六氫吡啶基、吡嘻咬基及氮雜環丁基可進一步經具有1至3個碳原子之直鏈或具支鍵燒基取代。 R5係氫原子、氰基、鹵素原子或低碳數烷基。 R5較佳係氫原子、氰基、鹵素原子或甲基，更佳係氰基、鹵素原子或甲基，尤佳係氰基、氟原子或甲基。對於心至心，自展示基於PLK1抑制效果之細胞增殖抑制效果之角度而言，較佳者係以下情形，更佳者係以下情形（B)，且甚至更佳者係以下情形（C)。 (A)情形，其中：

Ri係具有1或2個碳原子之低碳數烷基，其可經1至3個氟原子取代；環丙基或_素原子； R2係氫原子； R3及R4之一係氫原子，而r3及尺4之另一個係胺基低碳數炫基（其中低碳數烷基係具有丨至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷基），其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基N-取代或N，N-二取代；六氫吡啶基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基N-取代；吡咯啶基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基N-取代；氮雜環丁基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基N-取代；或具有5至6 個碳原子之環烷基，其中該六氫吡啶基、吡咯啶基及氮雜 127282.doc •34- 200835485 環丁基可各自獨立地進一步經具有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烧基取代，且該環烷基可經具有1至3個碳原子之視情況具有羥基之直鏈或具支鏈烷基取代；且 R5係氰基、鹵素原子或甲基。 (B) 情形，其中：

Ri係甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基或氯原子； R2係氫原子； R3及R4之一係氫原子，而及R4之另一個係具有^至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，其經二甲基胺基、異丙基胺基、1，1-二甲基丙基胺基或第三丁基胺基取代；六氫吡啶基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基…取代；吡咯啶基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基N_ 取代；氮雜環丁基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基N-取代；或環戊基，其可經甲基或羥基甲基取代，其中六氫吡啶基、吡咯啶基及氮雜環丁基可各自獨立地進一步經具有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷基取代；且 R5係氰基、氟原子或甲基。 (C) 情形，其中： I係乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基或氣原子； R2係氫原子；

Rs及R4之一係氫原子，而心及！^之另一個係第三丁基胺基甲基’ 1-甲基-一甲基胺基乙基；A ^比啶·3_基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基冰取代；六氫吡 127282.doc -35- 200835485 咬-4-基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基义取代；吡咯啶-2-基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烧基N-取代；氮雜環丁-3-基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烧基N-取代；或環戊基，其可經甲基或輕基甲基取代，其中六氫吡啶-3-基、六氫咄啶-4-基、吡咯啶-2-基及氮雜環丁-3-基可進一步經甲基取代；且 R5係氰基或氟原子。 <取代基β>係由下列組成之群：鹵素原子、羥基、硝 / 基、氰基、胺基、胺甲醯基、胺基磺醯基、亞胺基、低碳數烷基磺醯基、低碳數烷基磺醯基胺基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基胺基、低碳數烷醯基、低奴數烧酿基氧基、低碳數烧硫基、魏基及节基。 <取代基β>較佳係由鹵素原子、羥基、胺基、低碳數烷基績醯基及低碳數燒氧基組成之群。與以下亞結構中標有箭頭之不對稱碳原子有關，由式（I) 所表示之化合物較佳係S_形式。

Rs 上文式（I)化合物較佳係 (a) 2-[((lSMy4_[2_(第三丁基胺基）-1-羥基乙基]苯基}乙基）胺基]乙基味。坐并[l，2-a]吼咬-3-基）嘴咬-5-甲腈（實例2及3); 127282.doc -36- 200835485 (b) 4_(8-乙基咪唑并[l，2-ap比啶-3-基）_2-[((lS)-l-{4· [經基（1_異丙基六氫。比啶_4•基）甲基]苯基丨乙基）胺基]嘧啶_ 5_甲腈（實例9及10); (c) 心（8-環丙基咪唑并[l，2-a]。比啶 _3_基）-2-[((lS)-l-{4-[經基（1-甲基六氫^比啶_4_基）甲基]苯基}乙基）胺基]嘧啶·％曱腈（實例12); (d) 心（8-乙基咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基）-2·[((15>1·{4-[經基（1-曱基六氫吼啶_3_基）甲基]苯基}乙基）胺基]嘧啶_5_ 甲腈（實例13、14、15及16); (e) 2-[((lS)-l-{4-[2-(第三丁基胺基）-1-羥基乙基]苯基}乙基）胺基]-4-(8-氯咪唑并[l，2-a；h比啶_3_基）嘧啶-5 -甲腈（實例22); (〇 2-[((lS)-l-{4-[2-(第三丁基胺基）-1_經基乙基]苯基}乙基）胺基]-4-[8-(二說甲基）味。坐并[1，2-&]°比咬-3-基]哺啶-5·甲腈（實例4及21); (g) 心（8_環丙基咪唑并[i，2-ap比啶 _3_基）-2-[((lS)-l-{4-[(1，2-二甲基吼咯啶-2-基）（羥基）甲基]苯基}乙基）胺基]嘧啶-5·甲腈（實例23、24、25及26); (h) (1 S)-2-(第三丁基胺基）-i_[4-((IS)-1·{[4-(8-氯咪唑并[l，2_ap比啶-3-基）-5-氟嘧啶-2-基]胺基}乙基）苯基]乙醇 (實例27); (i) 氣咪唑并[l，2_a]。比啶-3_ 基）-5·氟嘧啶-2-基]胺基}乙基）苯基]_2_ [(1-甲基環戊基）胺基]乙醇（實例28); 127282.doc -37- 200835485 (j) (1 s)_2-(第三丁基胺基）-1-[4_((1S)_1 -{[4-(8-環丙基米唑并[1，2_a]吼啶-3-基）-5 -甲基嘧啶_2_基]胺基}乙基）苯基]乙醇（實例29); (k) (以卜二气第三丁基胺基^^‘^以^丨-^心^-環丙基咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基）-5-氟嘧啶_2_基]胺基}乙基）苯基] 乙醇（實例30); (l) (1S)_2_(第三丁基胺基）-l-{4-[(lS)-l-({5-氟-4_[8-(二氟甲基）咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基]嘧啶_2-基}胺基）乙基] 苯基}乙醇（實例31); (m) [4-((lS)-l_{[4-(8-氯咪唑并 n，2_a]n比啶-3_基）_5•氟嘧啶-2-基]胺基}乙基）苯基](1，2_二甲基吡咯啶_2_基）甲醇 (實例32及33); (η) 1-[4-((18)-1-{[4-(8-氣咪唑并[1，24]吼啶-3_基）-5_ 氟嘧啶·2·基]胺基}乙基）苯基]-2-(二甲基胺基）甲基丙醇（實例34及35); (0) [4-((lS)-l-{[4-(8-氣》米唾并[^小比啶 _3_基）·5_ 氟。密咬-2-基]胺基}乙基）苯基](1_異丙基氮雜環丁 _3_基）甲醇 (實例36及37);或 (p) (1S)_2_(第三丁基胺基普（二氟甲基）味嗤并Π,坤比咬-3-基]_5_氟喷咬_2_基}胺基）乙基] 苯基}乙醇（實例38)，或其醫藥上可接受之鹽或酯。另外，本發明之較佳態樣亦可如下表示 (1) 一種上文式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或 127282.doc -38- 200835485 酯，其中R5係氫原子、氰基、鹵素原子或曱基；或 (2) 上文（1)中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯’其中Ri係具有1或2個碳原子之低碳數烧基，其可經j 至3個氟原子取代；環丙基；或氯原子；或 (3) 上文（1)或（2)中所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中 <取代基β>係鹵素原子、羥基、胺基、低碳數烷基磺醯基及低碳數烷氧基；或 (4) 上文（1)至（3)中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中及R4之一係氫原子，且心及心之另一個係： a) 經NRaRb取代之低碳數烷基，其中Ra& Rb可相同或不同，其各自為氫原子、低礙數娱:基或具有5至6個碳原子之環烧基’其中該環烧基可經一或多個可係相同或不同之選自以下1)至3)之取代基取代： 1) 低碳數烧基； 2) 選自 <取代基β>之取代基；及 3) 經一或多個選自<取代基β>之取代基取代之低碳數烧基；或 b) 選自氮雜環丁基、吼略。定基及六氫!^比咬基之*或$ 員脂族雜環基團，其中該脂族雜環基團可經一或多個可係相同或不同之選自以下1)至4)之取代基取代： 1) 低碳數烷基； 2) 選自 <取代基β>之取代基；及 3) 經一或多個選自<取代基β>之取代基取代之低 127282.doc -39- 200835485 碳數烷基；或 (5) 上文（1)至（4)中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中：

Ri係具有1或2個碳原子之低;e炭數烧基，其可經1至3 個氟原子取代；環丙基或鹵素原子；仏2係氫原子； R3及R4之一係氫原子，而及R4之另一個係胺基低破數烧基（其中該低碳數烷基係具有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷基），其經具有丨至5個碳原子之直鏈或具支鏈烧基N-取代或N，N-二取代；六氫吡啶基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基Ν·取代；吡咯啶基，其經具有 1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基^^•取代；氮雜環丁基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基…取代；或具有5至6個碳原子之環烷基，其中該六氫吡啶基、吡咯咬基及氮雜環丁基可各自獨立地進一步經具有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷基取代，且該環烷基可經具有1至3個碳原子之視情況具有羥基之直鏈或具支鏈烷基取代；且

Rs係氰基、鹵素原子或甲基；或 (6) 上文（1)至（5)中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中： R!係甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基或氯原子； R2係氫原子；

Rs及R4之一係氫原子，而R3及R4之另一個係具有1至 127282.doc •40- 200835485 3個石反原子之直鏈或具支鏈烧基，其經二甲基胺基、異丙基胺基、1，1-二甲基丙基胺基或第三丁基胺基取代；六氫吡啶基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基N —取代；吡咯啶基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基N-取代；氮雜環丁基，其經具有！至5個碳原子之直鏈或具支鏈烧基N-取代；或環戊基，其可經甲基或羥基甲基取代，其中該六氫吡啶基、吡咯啶基及氮雜環丁基可各自獨立地進一步經具有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷基取代；且 r5係氰基、氟原子或甲基。對於本發明之用兩種單獨製劑所形成之組合製劑，較佳之情形係兩種單獨製劑之一係或二者均係口服製劑或非經腸製劑。在用兩種單獨製劑所形成之本發明組合製劑中，較佳地，一種製劑係包含以下之製劑： (a) 2-[((lS)-l-{4-[2-(第三丁基胺基）_；[-羥基乙基]苯基}乙基）胺基]-4-(8 -乙基口米。坐并[l，2-a]4b^-3-基）嘴咬- 5-甲腈； (b) 4-(8-乙基咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基）-2-[((lS)-l-{4-[羥基（1-異丙基六氫咕啶-4-基）甲基]苯基}乙基）胺基]嘧啶― 5-甲腈； (c) 4-(8-環丙基咪唑并[l，2-a]吼啶·3·基）-2-[((lS)-l-{4-[羥基（1·甲基六氫呢啶-4-基）甲基]苯基}乙基）胺基]嘧啶-5_ 甲腈； (d) 4_(8_ 乙基咪唑并[l，2-ap比啶-3_基）-2-[((15>l-{4- 127282.doc • 41 - 200835485 [羥基（1-甲基六氫°比唆_3_基）甲基]苯基}乙基）胺基]嘧啶·5-甲腈； (e) 2-[((lS)_l_{4-[2-(第三丁基胺基羥基乙基]苯基}乙基）胺基氣咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基）嘧啶-5-曱腈； (f) 2-[((lS)_l-{4-[2_(第三丁基胺基）!_羥基乙基]苯基}乙基）胺基]_4-[8-(二氟甲基）咪唑并[ij-ap比啶-3-基]嘧啶-5-甲腈； (g) 4_(8_環丙基咪唑并[l，2-a] 口比唆-3-基）-2-[((lS)-l-{4- [(1，2-二甲基吼咯啶-2-基）（羥基）甲基]苯基}乙基）胺基]嘧啶-5-曱腈； (h) 08)-2-(第三丁基胺基）444-(03)-1-{[4-(8-氣咪唑并[Ha]吼啶_3_基氟嘧啶_2_基]胺基}乙基）苯基]乙醇； ()(lS)-*l-[4-((lS)-l-{[4-(8-氯口米嗤并[i，2-a] σ比口定 _3· 基）5氟嘧啶基]胺基}乙基）苯基]_2-[(1-甲基環戊基）胺基]乙醇； ⑴（1S)'2_(第三丁基胺基）-1-[4-((1 S)-l-{[4-(8_環丙基口米11 坐并I* 1，比啶-3-基）-5-甲基嘧啶-2-基]胺基}乙基）苯基]乙醇； ()(1S>2_(第三丁基胺基）-1-[4-((1 S)_l-{[4-(8-環丙基口米σ 坐拜 Γ 1， …a]n比啶-3-基）_5_氟嘧啶·2_基]胺基}乙基）苯基] 乙醇； ()(18)-2-(第三丁基胺基）_1_《4吋（18)_1_({5_氟_4_[8- 127282.doc -42- 200835485 (二氟曱基）咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基]嘧啶-2-基}胺基）乙基] 苯基}乙醇； (m) [4-((lS)-l-{[4-(8-氯咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基）_5 -氟嘴°定-2-基]胺基}乙基）苯基]ο,]—二甲基σ比咯啶_2_基）甲醇； ⑷ l-[4-((lS)-l-{[4_(8-氯咪唑并[l，2-ap比啶-3-基）-5- 氟嘧啶_2-基]胺基}乙基）苯基；|_2_(二甲基胺基）_2_甲基丙β1 — 醇； (〇) [4-((lS)-l-{[4-(8-氯咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基）-5-氟嘴嘴：-2-基]胺基}乙基）苯基](1_異丙基氮雜環丁 -3_基）甲醇；或 (P) (lS)-2-(第三丁基胺基）_1-{4_[(13)-1-({4-[8-(二氟曱基）味峻并[l，2-a]吼啶-3-基]-5-氟嘧啶-2-基}胺基）乙基] 苯基}乙醇，或其醫藥上可接受之鹽或酯，以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。可將本發明之包含兩種單獨製劑之組合製劑進一步與至少一種製劑組合，該至少一種製劑包括選自由下列組成之群之抗腫瘤劑：抗腫瘤烷基化劑、抗腫瘤抗代謝物、抗腫瘤抗生素、源於植物之抗腫瘤劑、抗腫瘤鉑錯合物化合物、抗腫瘤吾樹驗衍生物、抗腫瘤赂胺酸激酶抑制劑、單株抗體、干擾素、生物反應調節劑及其他抗腫瘤劑（此處’每一抗腫瘤劑之定義具有與上文之定義相同之含義），或其醫藥上可接受之鹽或酯以及醫藥上可接受之載 127282.doc -43 - 200835485 劑或稀釋劑。本發明之醫藥組合物較佳包括以下 (a) 2-[((18)_1·{4-[-2_(第三丁基胺基）-卜羥基乙基]苯基}乙基）胺基]-4-(8-乙基咪唑并[i，2-ap比啶-3-基）嘧啶- 5-甲腈； (b) 4·(8-乙基咪唑并[i，2-a],比啶 _3_ 基）-2-[((lS)-l-{4- [•基（1-異丙基六氫°比啶-4-基）甲基]苯基}乙基）胺基]嘧啶-5-甲腈； (c) 4-(8-環丙基咪唑并[i，2_ap比啶 _3_基兴 [羥基（1-甲基六氫。比啶-4_基）甲基]苯基丨乙基）胺基]嘧啶_5_ 甲腈； (d) 4_(8-乙基咪唑并[i，2_a] η比啶-3-基）-2_[((15>1-{4- [藏基（1-甲基六鼠ρ比唆_3_基）甲基]苯基}乙基）胺基]。密唆_5_ 甲腈； (e) 2-[((lS)_l-{4-[2-(第三丁基胺基）-1·羥基乙基]苯基}乙基）胺基]-4-(8 -氯喷峻并[l，2-a]nit咬-3 -基）♦淀-5·曱腈； (f) 2_[((lS)-l-{4_[2-(第三丁基胺基）-l-羥基乙基]苯基}乙基）胺基]-4-[8-(二氟甲基）咪唑并[i，2-ap比啶-3_基]嘧啶-5-甲腈； (g) 4_(8-環丙基咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基）-2-[((lS)_l-{4-[(1，2-二甲基α比咯啶-2-基）（羥基）甲基]苯基}乙基）胺基]嘧啶-5-甲腈； (h) (lS)-2-(第二丁基胺基）-l-[4-((lS)-l_{[4-(8 -氯咪口坐 127282.doc -44- 200835485 并[l，2-ap比啶-3-基）-5-氟嘧啶·2·基]胺基}乙基）苯基]乙醇； (i) (lS)-l-[4-((lS)-l-{[4-(8-氯咪唾并[l，2-a] °比 σ定-3-基）-5-氟嘧啶-2-基]胺基}乙基）苯基]-2-[(1-甲基環戊基）胺基]乙醇； (j) US)-2_(第三丁基胺基）_1_[4-((1S)-1-{[4-(8-環丙基咪嗅并[l，2-a]n比啶-3-基）-5-甲基嘧啶-2-基]胺基}乙基）苯基]乙醇； (k) (lS)-2-(第三丁基胺基環丙基咪唑并[l，2-a]吼啶-3-基）-5-氟嘧啶-2-基]胺基}乙基）苯基] 乙醇；苯基}乙醇；

⑴（1S)-2-(第三丁基胺基）-l-{4_[(lS)_l-({5 -氟-4-[8-(一氟甲基）咪唑并[l，2-a]吡啶j-基]嘧啶_2-基}胺基）乙基]

嘧啶基]胺基}乙基）苯基](1 醇；或开U，〉aj吡啶基氟異丙基氮雜環丁_3_基）甲 (P) (1S)_2_(第三 127282.doc •45· 200835485 甲基）咪唑并比啶_3_基]_5_氟嘧啶_2_基}胺基）乙基] 苯基}乙醇，或其醫藥上可接受之鹽或酯，以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。下文將對製備本發明化合物之代表性方法予以闡述。反應圖U :自式（Ila)化合物製備式⑴化合物之方法

H2N々R3 -<IV> OH ^ R5

反應圖1 a w 0H 本發明式⑴化合物（其中Rl、I、I、&及心係與上文之定義相同）可藉由以下合成：首先使式（„a)化合物（其中 h、RjR5係與上文之定義相同）經歷氧化反應以獲得式 (ma)化合物（其中Rl、RjR5係與上文之定義相同，且n係 1或2)並隨後在式（IIIa)化合物與由上文式所表示之苯乙基胺（其中R3及I係與上文之定義相同）間實施取代反應。式（Ilia)化合物可藉由在溶劑（例如二氯甲烷、氯仿、 N，N-二甲基甲醯胺或其類似物）中使用氧化劑（例如間氣過 127282.doc -46- 200835485 f \ 苯曱酸（m-CPBA)、過氧化苯曱醯、過氧化氫溶液、高峨酸鈉或其類似物’較佳係使用間氣過苯甲酸）氧化式（叫化合物合成。在該反應中，對於丨莫耳式（iia)化合物，間氯過苯曱酸（m-CPBA)係以2至5莫耳（較佳2莫耳）的量使用。反應溫度可由彼等熟習此項技術者根據所用之起始化合物或反應溶劑適當選擇，但反應溫度通常係自〇至室溫。該反應通常在1至24小時之内完成，但可適當延長或縮短反應之持續時間。另外，所獲得之上文式（nia)化合物可不經分離及純化即經歷以下反應。上文式（Ilia)化合物與上文式（iv)之苯乙基胺間之取代反應較佳係在鹼（例如，諸如碳酸鉀及碳酸氫鈉等無機鹼，或諸如三乙基胺及二異丙基乙基胺等有機鹼）存在下實施。可用之反應溶劑包括氯仿、四氫吱喃、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞砜和其類似物，且較佳包括氯仿及四氫呋喃。在該反應中，對於1莫耳由式（Ilia)所表示之化合物，上文式（IV)之苯乙基胺係以0.5至3莫耳的量使用。反應溫度可由彼等熟習此項技術者根據所用之起始化合物或反應溶劑適當選擇，但反應溫度通常係自室溫至溶劑之沸點，較佳係室溫。該反應通常在1至24小時之内完成，但可適當延長或縮短反應之持續時間。 127282.doc -47- 200835485

反應圖lb:自式（IIb)化合物製備式⑴化合物之方法 R2 H〜R3

N次N

(lib) H (I) 反應圖lb 本發明式⑴化合物（其中R!、R2、R3、R4及〜係與上文之定義可藉由在式（IIa)化合物（其中RjR5係與文之疋義相同）與由上文式（Iv)所表示之苯乙基胺（其中 R3及R4係與上文之定義相同）間實施取代反應合成。上文式（iib)化合物與上文式（IV)之苯乙基胺間之取代反應&佳係在鹼（例如’諸如碳酸鉀、碳酸鈉、納铯及碳酸氫鈉等無機鹼，或諸如三乙基胺及二異丙基乙基胺等有機鹼）存在下實施。可用之反應溶劑包括氣仿、四氫呋喃、 N，N-一甲基甲醯胺' N，N_二甲基乙醯胺、n-甲基_2·吡咯啶酮、一甲基亞砜和其類似物，且較佳包括N，N_二甲基曱醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N_甲基_2_吡咯啶酮。在該反應中，對於1莫耳由式（IIb)所表示之化合物，上文式（IV)之苯乙基胺係以0.5至3莫耳的量使用。反應溫度可由彼等熟習此項技術者根據所用之起始化合物或反應溶劑適當選擇’但反應溫度通常係自室溫至溶劑之沸點，較佳係8〇至 200 C。該反應通常在1至24小時之内完成，但可適當延長或縮短反應之持續時間。 127282.doc -48- 200835485 反應圖2a :製備式（Ila)化合物之代表性方法

(Va) (Via) (Vila) OEt SMe

反應圖2a l. 上文式（Via)化合物（其中Rs係與上文之定義相同）可使用一氣雙（二苯基膦）把（II)作為觸媒，藉由順式-乙氧基_2_ 三-正丁基錫（其可按照揭示於j. Am. Chem. Soc.，1977, 99, 73 65中之方法合成）與上文式（Va)化合物（其中r5係與上文之定義相同）間之史帝爾偶合（Still coup ling)反應合成。反應溶劑較佳係乙腈，且反應溫度通常係自室溫至溶劑之沸點，且較佳係溶劑之沸點。該反應通常在1至24小時之内完成，但可適當延長或縮短反應之持續時間。上文式（Vila)化合物（其中r5係與上文之定義相同）可藉由使上文式（VIa)化合物與N·漠破轴酿亞胺在1，4 -二氧雜環己烷中反應製備。在該反應中，對於1莫耳式（Via)化合物’使用1至3莫耳（較佳1莫耳）N-溴琥珀醯亞胺。反應溫度可由彼等熟習此項技術者根據所用之起始化合物適當選擇’但反應溫度較佳係〇°C至室溫。該反應通常在1至12小 127282.doc -49- 200835485 時之内70成，但可適當延長或縮短反應之持續時間。可使所獲得之式（Vila)化合物不經進一步分離及純化即經歷隨後反應。上文式（Ila)化合物（其中Rl、&及&係與上文之定義相同）可在1，4-二氧雜環己烷中自上文式（VIIa)化合物及上文式（VIII)化合物（其中1及心係與上文之定義相同）合成。在該反應中，對於1莫耳式（VIIa)化合物，使用1至3莫耳（較佳1莫耳）上文式（VIII)化合物。反應溫度可由彼等熟習此項技術者根據所用之起始化合物適當選擇，但反應溫度通常係自室溫至溶劑之沸點，且較佳係自室溫至5〇〇c。該反應通常在1至24小時之内完成，但可適當延長或縮短反應之持續時間。上文式（Va)化合物係（例如）4_氣_2_(甲基磺胺）·5_嘧啶甲腈或其類似物，且上文式（VIII)化合物係（例如）2_胺基_3_ 皮考琳（picoline)或其類似物。該等可購得或可藉由彼等熟習此項技術者所熟知之方法或與其類似之方法自可購得之化合物合成（文獻：國際公開案WO 2004/043936，第32-33 頁等）。反應圖2b :製備式（IIb)化合物之代表性方法

127282.doc -50- 200835485 反應圖2b 文式（lib)化合物（其中 Ι5Μ^Γ^ιΐ Κ ^ ^ ^ R2及R5係與上文之定義相同)可利用與反應圖2a中所示相舲r甘士 D於， Π之方法以上文式（Vb)化合物（其中R5係如上文之定義） /

士M乍為原料代替反應圖2a中之上文式(Va)化合物來合成；參照反應圖沘。上文式（Va)化合物係（例如）2,4_二氯甲基吼❹立類似物’並且上文式（VIII)化合物係（例如）2_胺基_皮考琳和其類伋物，二者均係可購得或可藉由姑莖 \ J稭甶彼4熟習此項技術者所熟知之方法或與其類似之方法自可_彡胃曰』躡侍之化合物合成 (文獻：國際公開案WO 2004/043936，第32-33頁等）反應圖3 :製備式（IV)化合物之代表性方法

Br -►BocHN^j^ (VIII) (IX) 127282.doc -51 - 9 200835485 1.n-BuU 2.r3 ra (Xa)

3. NaBH4 反應圖3 / 上文式（IX)化合物（其中Boc係第三丁氧基羰基）可使用可購得之（S)-(-)-1-(4-溴苯基）乙基胺（上文化合物（νΠΙ))按照彼等熟習此項技術者所熟知之方法合成（文獻：protective

Groups in Organic Synthesis，第三版，T.W· Greene著， John Wiley & Sons Publication，第 5 1 8-524 頁等）。然後，上文式（XI)化合物（其中B〇c、r3及r4係與上文之疋義相同）可藉由以下合成：首先在四氫吱喃中使正丁基鋰與上文式（IX)化合物反應以獲得芳基鋰作為反應中間體並隨後使其與上文式（Xa)之酮（其中I及R4係與上文之定義相同）或上文式（Xb)之醛（其中&係與上文之定義相同）反應，二者均係親電子試劑。在該反應中，對於丨莫耳式 (IX)化合物，使用2至5莫耳（較佳2莫耳）正丁基鋰。另外，對於1莫耳式（IX)化合物，使用}至3莫耳上文式（X甸之酮或上文式（Xb)之醛。反應溫度通常係自-78它至〇。〇，且較佳為78 C。4反應通常在1至24小時之内完成，但可適當延長或縮短反應之持續時間。另外，上文式（XI)化合物亦可藉由以下方法合成。亦 127282.doc -52- 200835485 即’使上文式（IX)化合物與正丁基鋰反應以獲得芳基鋰作為反應中間體，隨後使該反應中間體與諸如Weinreb醯胺 (Xc)(其中Rs係與上文之定義相同）等親電子試劑反應。使所獲得之化合物經歷使用硼氫化鈉之還原反應以合成上文式（XI)化合物。在該反應中，對於i莫耳式（Ιχ)化合物，使用2至5莫耳（較佳2莫耳）正丁基鋰。另外，對於1莫耳式 (IX)化合物，使用1至3莫耳上文式（xc)之醯胺。反應溫度通常係自-78°C至0°C，且較佳為-78t。該反應通常在1至 24小時之内完成，但可適當延長或縮短反應之持續時間。在該還原反應中，對於1莫耳式（IX)化合物，使用1至3莫耳（較佳1莫耳）硼氫化鈉。上文式（IV)化合物（其中I及I係與上文之定義相同）可使用上文式（XI)化合物按照彼等熟習此項技術者所熟知之方法合成（文獻.Protective Groups in Organic Synthesis，弟二版 ’ T.W. Greene著，John Wiley & Sons Publication 第518-524頁等）。上文式（Xa)化合物係（例如）ι _甲基—4_六氫σ比咬酮或其類似物’且上文式（Xb)化合物係（例如）2-甲醯基吡咯啶-^竣酸苄基酯或其類似物。上文式（XC)化合物係（例如）4_(N_甲氧基-N-甲基胺甲醯基）六氫吡啶-丨_羧酸苄基酯或其類似物。該等化合物可購得或可藉由彼等熟習此項技術者所熟知之方法或與其類似之方法自可購得之化合物合成（文獻：Bioorg· Med· Chem·，2003，11，3153;國際公開案 WO 03/01 1285之小冊子，第60-61頁等）。 -53- 127282.doc 200835485 反應圖4:製備式(χνι)化合物之代表性方法

反應圖4 上文式（XII)化合物（其中Boc係第三丁氧基羰基）可藉由使上文式（IX)化合物（其中Boc係與上文之定義相同）及乙烯基三氟硼酸鉀或乙烯基三丁基錫在溶劑（例如N，N_二甲基甲醯胺、1，4-二氧雜環己烷、甲苯、四氳呋喃、甲醇、二曱氧基乙烷或其類似物）中於鈀觸媒（例如四（三苯基麟）鈀 (〇)或二氯雙（三苯基膦）鈀（Π))存在下經歷偶合反應獲得。當本文使用乙烯基三氟硼酸鉀時，該反應較佳係在諸如碳 g文鈉、；5厌酸氣鈉或碳酸钟等無機驗或諸如三乙基胺或二異丙基乙基胺4有機驗存在下實施。在該反應中，反應溫度可由彼等熟習此項技術者根據所用試劑或反應溶劑適當選擇’但反應溫度通常係自室溫至溶劑之沸點。該反應通常在1至24小時之内完成，但可適當延長或縮短反應之持續時間。上文式（XIII)化合物（其中Boc係與上文之定義相同）可藉由在丙酮與水之混合溶劑中使用四氧化餓及N_甲基嗎啉_ N-氧化物使上文式（ΧΠ)化合物經歷二羥基化反應合成。較佳地，該反應通常係在〇°C至室溫下實施。該反應通常在1 127282.doc -54- 200835485 至4 8小時之内元成，但可適當延長或縮短反應之持續時間。上文式（XIII)化合物之光學活性物質可藉由使用AD_mix_ α或β(購自Aldrich公司）而非四氧化餓作為氧化劑使上文式 (XII)化合物經歷sharpless不對稱二羥基化反應（文獻： Chem，Rev·，1994, 94, 2483 等）合成。上式（XIV)化合物（其中Boc係與上文之定義相同）可藉由以下合成：選擇性引入離去基團至上式（χιπ)化合物之一級羥基並隨後藉由在溶劑（例如二氣甲烷、氣仿、甲苯、四氫吱喃或其類似物）中於無機鹼（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或其類似物）或有機鹼（例如三乙基胺、二異丙基胺、吡啶或其類似物）存在下加熱而使所得物經歷環化反應。在此情形下，甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基或其類似物可用作離去基團。在引入離去基團之反應中，對於1莫耳上文式（XIII)化合物，使用1至3莫耳（較佳hl莫耳）曱烷磺醯氯或對甲苯磺醯氣。反應溫度係自〇〇c至室溫，且較佳為0°C。該反應通常在1至24小時之内完成，但可適當延長或縮短反應之持續時間。上文式（XV)化合物（其中Nu係衍生自諸如第三丁基胺基等親核試劑之取代基，且Boc係與上文之定義相同）可藉由使由上文式（XIV)所表不之環氧化物與親核試劑在諸如甲醇、乙醇或水等溶劑中反應合成。在該反應中，對於工莫耳上文式（XV)化合物，使用i莫耳至過量（較佳約1〇莫耳親核試劑。反應溫度可由彼等熟習此項技術者根據所用之 127282.doc -55- 200835485 起始化合物或反應溶劑適當選擇，但反應溫度通常係自室溫至溶劑之沸點，且較佳係自40°C至溶劑之沸點。該反應通常在1至24小時之内完成，但可適當延長或縮短反應之持續時間。該反應中之親核試劑係（例如）第三丁基胺、六氫处嗪或其類似物。該等可購得或可藉由彼等熟習此項技術者所熟知之方法或與其類似之方法自可購得之化合物合成。上文式（XVI)化合物（其中Nu係與上文之定義相同）可按照彼等熟習此項技術者所熟知之方法自上文式（χν)化合物合成（文獻· Protective Groups in Organic Synthesis，第三版 ’ T_W, Greene著 ’ John Wiley & Sons Publication，第 518-524 頁等）。在上文反應圖1至4中所述之製備方法中，期望化合物亦可視需要藉由利用合成有機化學中常用之方法（例如官能團之保遵或去保遵方法）[例如，參見Protective Groups in

Organic Synthesis，第三版，t.w. Greene著，John Wiley & Sons Publication]獲得。接下來，本文將對式⑴化合物之孔以抑制效果及細胞增殖抑制效果予以闡釋。 1 · 對PLK1活性之抑制效果的量測（方法A)

(1)製備 PLK1-T210D 已知人類PLK1之最初編碼蘇胺酸之第210位密碼子可藉由將該位點改變成天冬胺酸變為活躍型[M〇lecular and

Cell Bi〇l〇gy (Mol cell· Biol.)，第 17版，3408 (1997)]。 127282.doc -56- 200835485 為獲得人類活躍型PLK1蛋白，藉由取代人類PLKl cDNA 之第210位密碼子中之鹼基製備突變PLK1(其第210位密碼子編碼天冬胺酸）之cDNA(PLKl-T210D)。製備PLK1-T210D cDNA之N末端與GST(谷胱甘肽-S-轉移酶）融合之杆狀病毒，並隨後將轉染至草地黏蟲（Spodoptera frugiperda) (Sf) 9昆蟲細胞中之PLK1-T210D以GST-融合蛋白形式高度表現。回收該等細胞並懸浮於溶胞緩衝液（50 mM tris-鹽酸缓衝液（pH 7.4)/150 mM氯化鈉/1 mM EDTA(乙二胺四乙酸）/1 mM二硫蘇糖醇/0.1%聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯）中以用超聲波儀破碎細胞，並在離心後回收上清液。使上清液作用於谷胱甘肽瓊脂糠珠粒，並隨後用溶胞緩衝液洗滌該等珠粒。其後，使該等珠粒在含有Precision Protease(購自 GE Healthcare Bioscience公司）之溶胞緩衝液中反應以回收上清液。 (2) PLK1-T210D活性之量測為量測PLK1-T210D活性，使用合成肽（精胺酸-精胺酸-精胺酸-天冬胺酸-麩胺酸-白胺酸-甲硫胺酸-麩胺酸-丙胺酸-絲胺酸-苯基丙胺酸-丙胺酸-天冬胺酸-麩胺醯胺-麩胺酸-丙胺酸-離胺酸-纈胺酸）（SEQ. ID· NO.: 1)作為受質，其中已報導作為PLK1受質位點之CDC25C[EMBO Report，第三版，341 (2002)]之胺基酸序列No. 198的絲胺酸周圍序列已改變。該反應係按照 Toyoshima-Morimoto 等人[Nature，第 410 卷，215-220，（2001)]之方法實施。反應溶液之體積係21.1 127282.doc -57- 200835485 微升且反應緩衝液之組成係20 mM tris_鹽酸緩衝液③h 7.4) /10 mM 氯化鎂/〇·5 mM 二硫蘇糖醇mM EGTA(乙二西予·雙（β_胺基乙_)·Ν，Ν5Ν’，Ν，，-四乙酸）。向其中添加經純化之PLK1、50 μΜ受質肽、50 μΜ未經標記三磷酸腺苷 (ΑΤΡ)及 1 μ(2ι 經[γ_33ρ]標記之 ΑΤρ(2〇00 至 4〇〇〇 ci/毫莫耳）以在25 C下實施反應20分鐘。隨後，向該反應系統中添加 10微升350 mM磷酸鹽緩衝液以終止該反應。將所得溶液點至96孔板上之多層篩磷酸纖維素濾膜上。在用乃瓜以磷酸鹽緩衝液洗滌磷酸纖維素濾膜後，乾燥濾膜以用液體閃爍汁數器量測放射性。未經標記Ατρ及經[γ_33ρ]標記之 ΑΤΡ均購自Amersham Bioscience公司，且多層篩磷酸纖維素渡膜講自Millipore公司。本發明化合物向反應系統中之添加係藉由添加1 .丨微升藉由將本發明化合物預先以最終濃度之20倍的濃度溶解於二曱基亞砜中所製備之溶液實施。藉由向反應系統中添加 1·1φά升一曱基亞石風提供對照。測定本發明化合物對PLK1-T210D活性之IC5G值，並將結果顯示於下表1中。 [表1] 本發明化合物之實例編號 PLK1-T210D 抑制效果(nM)~ 8 4.1 ^ 15 7.0 ' 20 11 2·對PLK1活性之抑制效果的量測（方法B) 127282.doc -58- 200835485 (1) 製備PLK1(野生型）人類PLK1係購自Carna Biosciences公司。根據Carna Bio sciences公司之產品資訊（Product Information)，本酶係藉由以下獲得之酶：製備野生型PLK1之全長cDNA之N末端與GST(谷胱甘肽-S-轉移酶）融合之杆狀病毒，繼之以 GST-融合蛋白形式高度表現經轉染至昆蟲細胞中之 PLK1，並隨後使用谷胱甘肽瓊脂糖層析實施純化。 (2) PLK1(野生型）活性之量測為量測PLK1活性，使用合成肽（精胺酸-精胺酸-精胺酸-天冬胺酸-麩胺酸-白胺酸-甲硫胺酸-麩胺酸-丙胺酸-絲胺酸-苯基丙胺酸-丙胺酸·天冬胺酸-麩胺醯胺-麩胺酸·丙胺酸-離胺酸-纈胺酸）(SEQ. ID· NO·: 1)作為PLK1之受質，其中已報導作為PLK1受質位點之CDC25C[EMBO Report，第三版，341 (2002)]之胺基酸序列No· 198的絲胺酸周圍序列已改變。該反應係按照由Toyoshima-Morimoto等人[Nature，第 410卷，215-220，（2001)]所述之方法實施。反應溶液之體積係10.5微升且反應緩衝液之組成係2〇111]\4丁1^-：«(：1緩衝液（pH 7.4)/10 mM氯化鎂/0.5 mM二硫蘇糖醇/1 mM EGTA(乙二醇-雙（β-胺基乙醚-N，N，N，，N，-四乙酸）。向其中添加經純化之PLK1、20 μΜ受質肽、10 μΜ未經標記三磷酸腺苷（ΑΤΡ)及0.3 pCi經[γ-33Ρ]標記之ΑΤΡ(大於2500 Ci/毫莫耳）以在25 °C之反應溫度下實施該反應120分鐘。其後，將20微升350 mM磷酸鹽緩衝液添加至反應系統中以終止 127282.doc •59- 200835485 該反應，並將所得溶液點至384孔板上之多層筛磷酸纖維素濾膜上。在用75 mM磷酸鹽緩衝液洗滌磷酸纖維素濾膜並隨後將其乾燥後，用液體閃爍計數器量測放射性。未經標記及經[γ，Ρ]標記之Ατρ及多層筛磷酸纖維素濾膜係分別購自 GE Healthcare Bio-Sciences及 Millipore公司。本發明化合物向反應系統中之添加係藉由添加0.5微升藉由將該化合物預先以最終濃度之2〇倍的濃度溶解於二甲基亞砜中所製備之溶液實施。藉由向反應系統中添加〇5 微升二甲基亞石風提供對照。測定本發明化合物對PLK1活性之^⑼值，並將結果顯示於下表2中。 [表2] 本發明化合物之實例編號 PLK1 (野生型)抑制效果(nM) 2 2.3 8 1.4 15 1.4 26 1.8 27 2.6 28 2.2 29 10 35 3.4 37 2.4 如上所示，可藉由任一方法A及方法B獲得本發明化合物對PLK1之抑制活性的相同結果，且顯而易見該抑制活性相當高。 3· 對細胞增殖之抑制效果的量測：細胞水平上對PLK1 127282.doc -60- 200835485 之抑制活性的量測 (1) 細胞培養方法為量測細胞水平上該化合物之PLK 1抑制活性，使用人類子宮頸癌細胞系HeLaS3細胞。該HeLaS3細胞係自美國典型培養物保藏中心（American Type Culture Collection) (ATTC)獲得’並在飽和蒸汽之c〇2培養箱中藉由使用含有 10%胎牛企清之杜貝克氏改良鷹氏培養基（Dulbecco，s Modified Eagle Medium) (D-MEM)在 37°C 下於 5% C02存在下實施培養。 (2) 本發明化合物之抑制活性的量測據報導，PLK 1在哺乳動物細胞有絲分裂期（M期）之多個階段中起重要作用（Nature Review NTolecular Cell Biology (Nat. Rev. Mol· Cell· Biol·)，第 5卷，429，（2004))。事實上，當用PLK 1 siRNA處理哺乳動物細胞以調控表現水平時，可抑制細胞週期進程並因此使該等細胞停滯在Μ期。此時，當檢驗組蛋白Η3上第10個絲胺酸殘基之磷酸化水平 (吾人認為該殘基為Μ期中之染色體縮合所需）時，則觀察到該水平被增強至較高水平。因此，在用本發明化合物處理該等細胞後，藉由間接螢光抗體技術檢驗組蛋白Η3之磷酸化水平；該等Μ期細胞係藉由使用其水平作為指示來鑒定以分析停滯在Μ期之細胞的比率；並進一步計算每一化合物之EC50值以評價細胞水平上之PLK 1抑制活性。首先，將HeLaS3細胞以3,000/—個孔之比例接種在經離胺酸處理之96孔板（Falcon公司）中，並使其在上文提及之 127282.doc -61 - 200835485 C02培養箱中靜置。在接種後24小時，將連續稀釋之本發明化合物添加至該板之每一孔中，並進一步使其在C02培養箱中靜置。在添加本發明化合物後1 8小時，移除該板之每一孔中之含有本發明化合物之培養物培養基，並隨後添加 100微升冰冷之 100% 甲醇（Wako Pure Chemical Industries 有限公司）以實施細胞固定10分鐘及增加膜滲透性之處理。隨後，向已移除甲醇之該等孔中添加50微升1% BSA/PBS，並隨後實施阻斷30分鐘。其後，對於一級抗體反應，向該等孔中添加50微升含有2.5毫克/毫升抗磷酸化組蛋白 H3 (Anti-phospho Histone H3) (SerlO)抗體（Upstate 公司）之1 % BSA/PBS，並將該板在室溫下擱置90分鐘。在終止反應後，用PBS將每個孔洗滌一次；且對於二級抗體反應，添加50微升1% BSA/PBS，其含有1.5毫克/毫升經 Cy5標記之抗兔IgG (H+L)抗體（Chemicon)及10微克/毫升 DAPI (Sigma)(核染色試劑），並進一步在室溫下擱置90分鐘。在終止反應後，移除孔中之反應溶液並以100微升PBS 代替，並隨後藉由使用IN Cell Analyzer 1000(由GE Amersham製造）捕獲螢光圖像以分析每一視圖中之Μ期細胞的比率（有絲分裂指數）。當假定每一藥物可引起之停滯在Μ期之細胞之比率最大值為100%時，將引起該100%中的50%所需要之藥物濃度定義為EC50。藉由上文所述方法獲得之EC50值顯示於下表3中。 127282.doc -62- 200835485 [表3] 本發明化合物之實例編號對細胞增殖之抑制效果 (nM) 2 2.6 8 4.6 15 4.0 20 5.0 26 2.9 27 4.0 28 3.5 29 5.7 35 11 37 13.9 揭示於WO 2006/025567中之化合物之對細胞增殖之抑制效果實例編號 (nM) 105 118.4 152 555.6 153 72.3 如表3中所示，由於本發明化合物展示較強之對細胞增殖之抑制效果，因此視其為極其有效之抗腫瘤劑。與揭示於國際公開案WO 2006/025567中之化合物相比，顯然本發明化合物由於具有以下部分結構而展示顯著更佳之對細胞增殖之抑制活性：

R3 如上所述，本發明化合物具有極佳之PLK 1抑制活性且 127282.doc -63- 200835485 亦具有較強之對細胞增殖之抑制效果。因此，由於強烈抑制癌性細胞增殖，鹹信其可用作抗腫瘤劑。亦即，咸信含有本毛明之新穎經取代胺基痛σ定衍生物或其醫藥上可接受之鹽或s旨之醫藥組合物，或含有本發明之新穎經取代胺基噌啶何生物或其醫藥上可接受之鹽或酯之抗腫瘤劑可有效治療癌症患者。另外，該醫藥組合物或抗腫瘤劑可含有醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。此處，術語「醫藥上可接受載知丨或稀釋劑」係指賦形劑[例如，脂肪、蜂躐、半固體或液體多元醇、天然或氫化油等];水(例如，蒸餾水，尤其係注射用蒸餾水等）、生理鹽水、醇（例如，乙醇）、甘 '由、多兀醇、水性葡萄糖溶液、甘露醇、植物油或其類似添加[例如，膨脹劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、潤濕劑、穩定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、、矯味劑或芳香物質、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、合片丨或i日岭劑、用於達成儲存效果之藥物、用於調節滲透壓之鹽、塗佈劑或抗氧化劑1和其—。本毛月化a物亦可用作含有酯之前藥。此處，術語「前樂」通常係#某一藥物分子經化學修飾之衍生4勿，其本身不顯示生理昼、、妥, 、— 予/古14，但在將其投與活體内後，轉變回其最 ' 刀子而展示藥物功效。作為本發明化合物之前藥，其中羥基經磷酸基團或其類似物醯化之上文式(I)化合物可例不5亥則藥及酯可按照彼等熟習此項技術者所習知或常用之方法製備。對於適宜預料本發明化合物之治療效果之腫瘤， 127282.doc •64- 200835485 可提及人類實體腫瘤和其類似物。人類實體腫瘤之實例包括腦癌、頭頸癌、食管癌、甲狀腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、印巢癌、絨旗上皮癌、子宮癌、子宮頸癌、腎盂/輸尿管癌…膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睾丸癌、胚月口 I·生癌維爾姆斯氏腫瘤、皮膚癌、惡性黑素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、軟組織肉瘤和其類似物。接下來，本文將對上文所述之「其醫藥上可接受之鹽或酯」予以闡釋。當本發明化合物用作抗腫瘤劑或其類似物時，該化合物可以其醫藥上可接受之鹽形式使用。醫藥上可接受之鹽之典型實例包括無機酸鹽，例如與驗金屬（例如㊅、卸和其類似物）形成之鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽及高氯酸鹽；有機酸鹽，例如乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸棣酸鹽及抗壞血酸鹽；磺酸鹽，例如甲烷磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽及甲苯磺酸鹽；酸性胺基酸鹽，例如天冬胺酸鹽及麵胺酸鹽；和其類似物。較佳之本發明化合物之鹽係鹽酸鹽和其類似物。本發明化合物之醫藥上可接受之鹽之製備可藉由適當組合有機合成化學領域習用之方法實施。具體而言，可提及使用鹼性溶液或酸性溶液或其類似物中和滴定呈游離形式之本發明化合物之溶液的方法。 127282.doc •65- 200835485 本發明化合物之酯之實例 „ J匕栝甲基酯、乙基酯和其類似

物。該等酯可藉由按昭輕M 、、‘準方法酯化游離羧基製備。對於當投與本發明化合物作物作為抗腫瘤劑或其類似物時所用之投與形式，多種形式 Λ 了以k擇。例如，可提及口服製劑，例如錠劑、膠囊、趴赢丨 _ . 叔劑、顆粒劑及液體製劑；及無菌液體非經腸製劑，例如溶液合欣及愆汙，夜，和其類似物。此處，固體製劑可按坪椤進、、铩羊方法不加改良地以錠劑、膠

囊、顆粒劑或粉劑形式塑I &μ ’但亦可使用適當添加劑。添加劑之實例包括糖類，例如 J如礼糖及匍萄糖；澱粉，例如彼等自玉米、小麥及稻米者考’知肪I，例如硬脂酸；無機鹽，例如偏矽酸鈉、鋁醅4Μ芬紅姑馱鎂及無水磷酸鈣；合成聚合物，例如聚乙稀基吼σ各啶酮及亨 ― 及祆伸烷基一醇；脂肪酸鹽，例如硬脂酸4弓及硬脂醅握· _ . T ^ 、更域鎂，，例如硬脂醇及苄基醇；及合成纖維素衍生物，例如甲其總丰 ^基纖維素、羧基甲基纖維素、乙基纖維素及羥基丙基甲其她—I rr人^ ^ ▲ 基纖維素。除該等之外，亦可提及常用之添加劑’例如水、明膠、潘石伞、月胗7月石叔、植物油及阿拉伯樹膠和其類似物。該等固體製劑（例如錠劑、膠囊、顆粒劑及粉劑）通常可含有0.1-100重量％(較佳5_100重量％)之活性成份。可使用常用於液體製劑之適當添加劑（例如水、醇、源於植物之油，例如大豆油、花生油、芝麻油，和其類似物）來製備呈懸洋液、糖漿、可注射製劑或其類似物形式之液體製劑。 /、體而σ，可用於經由肌内注射、靜脈注射或皮下注射 127282.doc •66- 200835485 之非經腸投與情形之適當溶劑或稀釋劑之實例包括、、主、蒸餾水、利多卡因（lidocaine)鹽酸鹽之水性溶液（肌内注^ = 用）、生理鹽7卜水性葡萄糖溶液、乙醇、靜脈注射用流體（例如，檸檬酸、檸檬酸鈉和其類似物之水性溶液）、= 解質溶液（例如，輸注或靜脈注射用流體）， ” }可口再類似物及其混合溶液。該等可注射製劑除可呈經預先溶解之形式外，亦可呈在使用時溶解之含有適宜添加劑之粉劑或複合物形式。該可注射液體通常可含有0.U0重量％之活性成份。用於口服投與之液體（例如懸浮液、糖漿或其類似物）可含有0.5-10重量。之活性成份。對於本發明之治療，較佳之藥劑療程可根據以下改變·· 由式⑴所表示之化合物之投與形式、擬甩之由式⑴所表示之化合物之種類、擬用之包含由式⑴所表示之化合物之調配物；擬組合使用之其他抗腫瘤劑之種類、投與形式及調配物；及擬治療之癌性細胞及患者病狀。在敎病狀下最適宜之治療可由彼等熟習此項技術者基於常用之療法過程及/或根據本說明書確定。本發明化合物在實踐中擬投與之較佳量可根據擬用之化合物種類、所混合之組合物種類、投與頻率、擬治療之特疋4置及μ者病狀適當增加或減少。例如，在口服投與之 h形下，成人之每日劑量係1〇至5〇〇毫克，且在非經腸投與之情形下，較佳為每日靜脈注射1〇至1〇〇毫克。另外，劑里頻率可端視投與方式及症狀而變化，但該投與可實施 127282.doc •67- 200835485 一次或分成2至5部分。由式（I)所表示之化合物及擬組合使用之其他抗腫瘤劑之療程並無特別限制，而是可按照公開文獻視需要由彼等熟習此項技術者適當確定。實例下文中，本文將參照實例更詳細地闡述本發明，但並不意欲藉由該等實例以任何方式限制本發明。在實例中，使用矽膠 6〇F254(Merck & Co·，公司）或 NH(Fuji Silysia Chemical有限公司）作為層析板並使用UV檢測器來檢測實施薄層層析。Wakogel TMC-300 或 C-200(Wako Pure Chemical Industries有限公司）、NH(Fuji Silysia Chemical 有限公司）、Biotage Si或 Biotage NH (Biotage)或 Purif-Pack (MORITEX)用作管柱矽膠。在製備型反相液體層析中， CombiPrep Pro C18 (YMC)用作管柱，且0.1%三氟乙酸水性溶液及〇· 1 %三氟乙酸乙腈溶液用作流動相。對於MS光譜，使用 JMS-SX102A(JEOL 有限公司）或 QUATTRO II (Micromass)來量測，或對於LC-MS ，使用ZMD (Micromass)來量測。對於NMR光譜，在於氛代二甲基亞砜溶液中量測之情形下使用二甲基亞砜作為内標，在於氘代氯仿溶液中量測之情形下使用四甲基矽烷作為内標，且在於氘代甲醇溶液中量測之情形下使用甲醇作為内標。另外，使用諸如Mercury 400(400 MHz; Varian公司）、Inova 400(400 MHz; Varian公司）或 JNM-AL400(400 MHz; JEOL 有限公司）等光譜計來量測。所有δ值皆以ppm表示。 127282.doc • 68 - 200835485 以下給出實例中所用之縮寫的含義。 s: 單峰

d : 雙重峰 dd ：雙雙重峰 t ·· 三重峰 dt : 雙三重峰 q : 四重峰 dq ·· 雙四重峰 quint · 五重峰 m : 多重峰 br ：寬峰 brs : 寬單峰 J ：偶合常數 Hz : 赫茲 DMSO-d6 : CDC13 : 気代二甲基亞石風氣代氣仿氘代甲醇 RT ：在下文中，實例1至38之化合物的結構 8中。在該等表中’在與r3、r·鍵結之不麵於表4至 ί近標以*夕外人此士 - # — 董子稱碳原子保留時間附近標以*之化合物表示其不對稱碳原子之另一個係呈S形式。係呈R形式且 [0184] 然而，實例13至16如下顯示。在表$中在與R3、R4及 127282.doc •69- 200835485 OH鍵結之不對稱碳原子附近標有**之化合物表示該等不對稱碳原子係R形式或8形式之相同同分異構體。同時，標有之化口物表示其不對稱碳原子係R形式或S形式之相同同刀異構體’值其係與標有"之化合物不同之同分異構體。 / 127282.doc 200835485 [表4]

R5yS Γ N OH 實例 Ri r5 ^R3 OH 1 ch3 CN OH CH3 2 ch2ch3 CN ch3 OH 3 ch2ch3 CN ch3 T/CH3 h3 三 H 5h 4 chf2 CN ch3 T/CH3 ^K^CH3 5h 5 ch3 CN OH 6 ch3 CN 〇H ^n、ch3 7 ch2ch3 CN 广，3 OH 8 ch2ch3 CN 广 N/CH3 OH 127282.doc -71 - 200835485 [表5]

R5Nj^n ch3 OH 實例 Ri r2 r5 ^R3 OH 9 CH2CH3 H CN ch3 γϋ OH 10 ch2ch3 H CN ch3 OH 11 ch2ch3 Br CN ch3 Y° OH 12 H CN r^N，CH3 OH 13 ch2ch3 H CN OH 14 ch2ch3 H CN Ύ^Ν、η3 OH 15 ch2ch3 H CN 1^1 Y^N、h3 OH 16 ch2ch3 H CN 了 CH3 OH 127282.doc -72- 200835485 [表6] / \ c6 ch3 OH 實例 Ri r5 \^R3 OH 17 ch3 CN OH CH3 18 ch3 CN OH CH3 19 ch2ch3 CN OH CH3 20 ch2ch3 CN OH CH3 21 chf2 CN ?h3 OH 22 Cl CN ch3 OH 23 CN OH CH3 24 CN OH CH3 127282.doc -73 - 200835485 [表7] ί \ R5vV^N CH3 OH 實例 Ri r5 \^R3 OH 25 CN 5h ch3 26 CN OH CH3 27 Cl F ch3 OH 28 Cl F OH 29 -<] ch3 ?h3 OH 30 F ch3 从： OH 31 cf3 F ch3 从： OH 32 Cl F OH CH3 127282.doc -74- 200835485 [表8]

Rs^i Ν Γ3 OH 實例 Ri r5 \|^r3 OH 33 Cl F OH CH3 34 Cl F h3c ch3 OH CH3 35 Cl F h3c ch3 ^^n/CH3 OH CH3 36 Cl F ch3 丫o… OH 37 Cl F ch3 丫〇 CH3 OH 38 chf2 F ch3 OH 實例1 2-[((lS)-l-{4-[2-(二甲基胺基）-1-羥基乙基]苯基}乙基） -75- 127282.doc 200835485 胺基]-4_(8 -甲基味峻并[1，2-&]°比唆-3-基）嘴咬-5-甲腈[1](下文中稱為化合物[1])之合成 (1) 將2克S-(-)-l-(4 -溴苯基）乙基胺溶解於20毫升氯仿中，並添加4.18毫升三乙基胺。在冰冷條件下向其中添加 2.62克二碳酸二-第三丁基酯，並將混合物在室溫下擾拌3〇分鐘。將反應溶液稀釋於300毫升乙酸乙基酯中並按順序用水及飽和鹽水洗滌，並經無水硫酸鎂乾燥所得有機層。過濾不溶物，在減壓下濃縮濾液，並將所得殘留物溶解於少量氯仿中並用己烷固化以獲得2.6克白色固體狀[(upi_ (4-溴苯基）乙基]胺基甲酸第三丁基酯以—丨仅下文中稱為化合物[1-1])。 (2) 將600毫克化合物[1-1]、75毫克二氯雙（三笨基膦） I巴（II)、743微升三丁基（1-乙氧基乙稀基）錫及3毫升丨，4_二氧雜環己烷之混合物在l〇(TC下攪拌過夜。在靜置冷卻後，過濾不溶物並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析 (溶析液：己烷/乙酸乙基酯=8/2)純化所得殘留物以獲得 367毫克無色固體狀[(18)_1-(4_乙醯基苯基）乙基]胺基甲酸第三丁基酯[1-2](下文中稱為化合物。 (3) 將984毫克苄基三丁基溴化銨溶解於3毫升氣仿與2 毫升甲醇之混合溶劑中，並隨後添加14丨微升溴。向其中添加藉由將363毫克化合物[丨—2]溶解於4毫升氣仿與〇·8毫升甲醇之混合溶劑中所製備之溶液。將反應混合物在4〇艽下授拌30分鐘。在靜置冷卻後，向反應溶液中添加水，並用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，並經無水硫酸鈉乾 127282.doc -76- 200835485 燥。過;慮不 >谷物’在減壓下濃縮遽液’並藉由石夕膠管柱層析（溶析液·己烧/乙酸乙基g旨=7/3 )純化所得殘留物以獲得 170毫克呈無色油狀產物形式之—(溴乙醯基）苯基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯[id](下文中稱為化合物 3])。 (4) 將50毫克化合物[1-3]溶解於〇·5毫升Ν，Ν_:甲基甲醯胺中，並向其中添加365微升二甲基胺（2〇 Μ四氫呋嚼溶液）。將混合物在室溫下攪拌過夜，並隨後向反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙基酯萃取該溶液。用飽和鹽水洗滌有機層並經無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物，在減壓下濃縮濾液，並藉由製備型薄層層析純化所得殘留物以獲得26.3毫克呈無色油狀產物形式之 [4_(N，N_二甲基甘胺醯基）苯基]乙基}胺基甲酸第三丁基酯 [1-4](下文中稱為化合物[1-4])。 (5) 將26.3¾克化合物[1-4]溶解於ΐ·5毫升甲醇中，向其中添加16.2毫克硼氫化鈉，並將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。向反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿與甲醇（混合比：9/1)之混合溶劑萃取溶液。用飽和鹽水洗滌有機層並經無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物，並在減壓下濃縮濾液以獲得（（18)-1-{4-[2-(二甲基胺基）_1-羥基乙基] 苯基}乙幻胺基甲酸第三丁基酷[U](下文中稱^匕合^勿 Π-5])。化合物[1-5]未經進一步純化即用於隨後反應中。 (6)將H)克4-[(Z)|乙氧基乙烯基]_2_(甲硫基）·^密啶曱腈（按照揭示於國際公開案W0 2〇〇6/〇25567，第9〇_91頁 127282.doc -77- 200835485 中之方法合成）溶解於150毫升1，4-二氧雜環己烷與30毫升水之混合溶劑中並隨後在冰冷條件下向其中添加8 〇4克N-溴琥珀醯亞胺，並在室溫下將混合物攪拌1 ·5小時。向反應溶液中添加4·89克2-胺基-3-皮考啉，並將混合物另外授拌2.5小時。將200毫升水添加至反應溶液中以用2公升氣仿與甲醇（混合比：9/1)之混合溶劑萃取。用水洗務有機層，並經無水硫酸鎂乾燥。其後，過濾不溶物，並在減壓下ί辰縮渡液。將所得殘留物溶解於少量氯仿中並用己燒固化以獲得4.02克淺褐色固體狀4-(8-甲基咪唑并[Ha]吡啶· 3-基）-2-(甲硫基）嘧啶_5_甲腈[1-6](下文中稱為化合物 6]) 〇 (7)將20·1毫克化合物[1-6]溶解於1.5毫升氯仿中並隨後在冰冷條件下向其中添加24.7毫克間氣過苯甲酸，並將混合物在0。(：下攪拌30分鐘。向反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氣仿萃取溶液。用飽和鹽水洗滌所得有機層，並隨後經無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物並在減壓下濃縮濾液以獲得化合物[1 -6]之經氧化形式。在單獨燒瓶中’將化合物[1-5]溶解於1_5毫升氣仿中，並向其中添加 1.5毫升三氟乙酸。將混合物在室溫下攪拌丨小時。在減壓下》辰縮反應溶液，並將所得殘留物溶解於甲醇中，使其通過弱陰離子交換樹脂（Bond Elut RegUiar型pSA，gl Sciences公司）以移除三氟乙酸，並在減壓τ蒸㈣溶劑。將所得殘留物溶解於0.5毫升四氫呋喃中，並向所得溶液中添加藉由將9.9微升三乙基胺與先前所獲得之經氧化形 127282.doc -78- 200835485 式混合於1毫升氯仿中搜拌3小時。向該… 溫下將溶液 ^ /合，夜中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，、’乳+取溶液。用飽和鹽水洗滌所得有機層，並隨後經無水硫酸鈉乾燥。過濟 /歧後愿不，合物，在減壓下濃縮濾液，並 d精由製備型薄層層析（顯影溶劑：氯仿/甲醇=2〇/1)純化以獲得14·5毫克黃色固體狀標題化合物[1]。化合物[1]之光譜數據如下所示。 / \ H-NMR (CDC13) δ: 9.64-9.62 (m5 1Ηχ1/5)5 8.95-8.74 (m5 1H+1Hx4/5)3 8.56 (s5 1Hx1/5)5 8.53 (s? 1Hx4/5)5 7.43-7.15 (m，5H)，6.64-6.63 (m，1H)，6·02-6·01 (m，1Hx4/5)，5 85_ 5.76 (m，lHxl/5)，5.42-5.33 (m，m+lHxl/5), 5.16-5.12 (m， 1Hx4/5)，4.74-4.69 (m，1H)，2.69 (s，1Hx3/5)，2.64 (s， 2H+lHx2/5)，2.36 (s，3H)，2·03_1·80 (m，2H)，1.63 (d， J=6.8Hz，3H) 質譜：442 (M+l)+。實例2 2-[((18)-1-{4-[(18)-2-(第三丁基胺基）-1_羥基乙基]苯基} 乙基）胺基]-4-(8 -乙基咪嗤并[1，2-&]°比咬-3-基）嘴咬-5-甲腈 [2](下文中稱為化合物[2])之合成 (1)將1·〇克化合物[1-1]、892毫克乙浠基三氟硼酸鉀、 468毫克二氣雙（三苯基膦）鈀（II)、1〇毫升2.0 Μ碳酸鈉水溶液及20毫升Ν，Ν-二曱基甲醯胺之混合物在90 °C下攪拌過夜。在靜置冷卻後，將水添加至反應溶液中，並用乙酸乙基酯萃取。用飽和鹽水洗滌所得有機層並經無水硫酸鈉乾 127282.doc -79- 200835485 燥。過濾不溶物，在減壓下濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析（溶析液：己烷/乙酸乙基酯=1〇〇/0-75/25)純化所得殘留物以獲得485毫克白色固體狀[(lS)-l-(4·乙烯基苯基）乙基] 胺基甲酸第三丁基酯[2-1](下文中稱為化合物[2-1])。 (2) 將25.3克AD-mix-α(購自Aldrich公司）添加至11〇毫升第二丁醇與11 〇毫升水之混合溶劑中以製備懸浮液。在冰冷條件下向其中添加4·34克化合物[2-1]，並在相同溫度下將混合物攪拌24小時。向反應溶液中添加25克亞硫酸鈉，並將其在0°C下攪拌30分鐘，並隨後用氯仿萃取。經無水硫酸納乾燥所得有機層。過濾不溶物，在減壓下濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析（溶析液：氯仿/甲醇=1〇〇/〇_ 90/10)純化所得殘留物以獲得4·32克白色固體狀（（ls)-1_{4_ [(1S)-1，2·二羥基乙基]苯基}乙基）胺基甲酸第三丁基酯[2_ 2](下文中稱為化合物[2-2])。 (3) 將4.32克化合物[2-2]溶解於50毫升吡啶中，並在冰冷條件下向其中添加3.66克對曱苯磺醯氯。將反應混合物在〇°C下攪拌過夜，向其中添加水，並隨後用乙酸乙基酯萃取該混合物，並經無水硫酸鈉乾燥所得有機層。過濾不溶物，在減壓下濃縮濾液，並隨後藉由矽膠管柱層析（溶析液：己烷/乙酸乙基酯=50/50-0/100)純化所獲得之殘留物以獲得6·52克呈無色無定形物之（2S)-2-(4-{(lS)-l-[(第三丁氧基羰基）胺基]乙基}苯基）_2_羥基乙基4-甲基苯磺酸酯 [2-3](下文中稱為化合物[2-3])。 (4) 將6.52克化合物[2-3]溶解於44.4毫升氯仿中，添加 127282.doc • 80 - 200835485 藉由將2.4克氫氧化鈉溶解於5.54毫升水中所製備之溶液，並向其中添加203毫克四丁基硫酸氫銨。將反應混合物在至溫下擾拌過夜，向其中添加水，並用乙酸乙基酯萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌所獲得之有機層並經無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物，在減壓下濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析（溶析液：50%氯仿·己烧/乙酸乙基酯=1〇〇/〇_75/25)純化所得殘留物以獲得4.4克白色固體狀（（18)-1-{4-[(28)-環氧乙烷-2·基]苯基}乙基）胺基甲酸第三丁基酯[2_4](下文中稱為化合物[2-4])。 (5) 將4.4克化合物[2-4]溶解於40毫升乙醇中，向其中添加20毫升第三丁基胺，並在5〇。〇下將混合物攪拌3天。濃縮反應溶液，並藉由矽膠管柱層析（溶析液：己烷/乙酸乙基酯=100/0-0/100)純化所得殘留物以獲得31克白色固體狀（（18)-1-{4-[(18)-2-(第三丁基胺基）-1_羥基乙基]苯基）乙基）胺基曱酸第三丁基酯[2-5](下文中稱為化合物[2-5])。 (6) 將4.89克4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]_2_(甲硫基）-5_哺啶曱腈（按照揭示於國際公開案WO 2006/025567，第90-91 頁中之方法合成）溶解於50毫升1，4-二氧雜環己烧與5毫升水之混合溶劑中，隨後在冰冷條件下添加3·93克N-溴琥j白醯亞胺’並在室溫下將混合物擾拌1小時。向反應溶液中添加2.7克3 -乙基σ比咬 2 -胺（按照揭示於國際公開案 WO 2006/025567，第142頁中之方法合成），並在室溫下將溶液擾拌過夜。向該反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取該溶液，並經無水硫酸鈉乾燥所得有機 127282.doc -81 - 200835485 層。過濾不溶物，並在減壓下濃縮濾液。向所得殘留物中添加二乙醚，並將所得溶液攪拌3小時。藉由過濾獲取由此生成之固體並在減壓下乾燥以獲得4 46克淺黃色固體狀 4-(8-乙基咪唑并[iha]吡啶_3_基）_2-(甲硫基）嘧啶·5•曱腈 [2-6](下文中稱為化合物[2_6])。 (7)將2克化合物[2-6]溶解於150毫升氣仿中，並在冰冷條件下向其中添加丨·95克間氣過苯甲酸。將混合物在〇 °C下攪拌30分鐘。向反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氣仿萃取該溶液。用飽和鹽水洗滌所獲得之有相層，並隨後經無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物並在減壓下讀縮濾液以獲得化合物[2_6]之經氧化形式。在單獨燒瓶中，將化合物[2-5]溶解於20毫升氯仿中，並在冰冷條件下向篇中添加1 〇笔升二氟乙酸。將反應溶液在室溫下攪拌Η 時在減壓下浪縮該反應s液，將所得殘留物溶解於毫 :四氫…，並向其中添加藉由將25毫升三乙基胺座先前所獲得之經氧化形式混合於2G毫升氯仿中所製備之溶液，並將混合物在室溫下㈣i小時。向反應溶液中添加飽和碳酸氫納水溶液，並用氯仿與甲醇（混合比：9⑴之π 合溶劑萃取該溶液。用水洗務所獲得之有機層並隨後用：水硫酸納洗務。過濾、不溶物，在減壓下濃_液，並藉由、 :膠官柱層析（溶析液：氯仿/甲醇=1咖糊q)純化所得獲得！·2克淺黃色固體狀標題化合物U]。將8〇3毫克化合物⑽浮㈣毫升乙醇中，並向其中添加166毫升鹽酸水溶液以得到均相溶液。在減壓下濃縮混合物， 127282.doc -82- 200835485 並向所得殘留物中添加20毫升乙醇，並在減壓下再次濃縮所得溶液。在減壓下於4(TC下乾燥由此生成之固體，並獲得835毫克淺黃色固體狀標題化合物[2]之鹽酸鹽。化合物[2]之光譜數據如下所示。 !H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.99 (d5 J=6.8Hz? 1Hx1/2)5 9.10 (d5 J=6.3Hz，lHxl/2)，9.04 (d，J=7.3Hz，lHxl/2)，8.99 (d， J=7.8Hz，lHxl/2)，8.89 (brs，1H)，8.76 (s，1H)，8.71 (s， lHxl/2)，8.64 (s，lHxl/2)，8.42-8.40 (m，1H)，7.46-7.38 (m， 4H)，7.19 (t，J=7.1Hz，lHxl/2)，7.07 (t，J=7.1Hz，lHxl/2)， 6.10 (m，1H)，5.24 (t，J=7.3Hz, lHxl/2)，5.15 (t，J=7.1Hz， lHxl/2)，4.87 (m，1H)，3.07-2.97 (m，3H)，2.90-2.85 (m， 1H), 1.53 (d? J=7.3Hz5 3Hx1/2)5 1.50 (d, J=6.8Hz? 3Hxl/2), 1.33 (t5 J=7.6Hz? 3Hxl/2)5 1.30 (t5 J=7.3Hz5 3Hxl/2), 1.29 (s，9Hxl/2)，1.26 (s，9Hxl/2) 質譜：484 (M+l)+。實例3

基}乙基）胺基]-4-(8-乙基咪唑并n，2_a]吼啶_3_基）嘧啶_5_ 甲腈[3](下文中稱為化合物[3])之合成

(2)按照實例2-(7)之方法，自1 僻钩化合物[3-1])。 •5克化合物[2-6]及1.56 127282.doc •83- 200835485 克化合物[3 - 1 ]獲得1 · 1 7克呈淺黃色發泡體狀產物形式之化合物[3]之鹽酸鹽。化合物[3 ]之光谱數據如下所示。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 9.98 (d? J = 6.8Hz? lHxl/2)? 9.04 (d5 J=8.3Hz5 1H), 9.01 (d5 J=8.3Hz5 lHxl/2)? 8.97-8.92 (m, 1H)，8.76 (s，lHxl/2)，8.76 (s，iHxl/2)，8.71 (s，lHxl/2)， 7.49 (d，J=6.3Hz，1Ηχ1/2)，7·44_7·37 (m，5H)，7 21 (t， J=7.3Hz5 1Hx1/2)5 7.08 (t5 J=7.3Hz5 1Hx1/2)5 6.11 (brs5 lHxl/2)，5.27-5.20 (m5 lHxl/2)，5.17-5.10 (m，lHxl/2)， 4.89-4.85 (m，1H)，3.05-2.95 (m，3H+lHxl/2)，2.91-2.80 (m，lHxl/2)，1.53-1.49 (m，3H)，1.34-1.30 (m，3H)，1.28 (s， 9Hxl/2)，1.25 (s5 9Hxl/2) 〇質譜·· 484 (M+l)+。實例4 2-[((lS)-l-{4-[(lR)-2-(第三丁基胺基）_卜羥基乙基]苯基}乙基）胺基]-4-[8-(二氟甲基）咪唑并比啶_3•基]嘧咬-5-甲腈[4](下文中稱為化合物[4])之合成 (1) 按照實例1-(6)之方法，自5.69克2-胺基-3-甲醯基吡啶及10克4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基卜2-(曱硫基）-5-嘧啶甲腈獲得7· 15克淺褐色固體狀4-(8-曱醯基咪唑并nq吡啶_ 3-基）-2-(甲硫基）嘧啶_5_曱腈[4-1](下文中稱為化合物[4· 1])。 (2) 將5克化合物[4-1]懸浮於200毫升氣仿中，隨後在冰冷條件下向其中添加7.8毫升雙（2-甲氧基乙基）胺基硫三 127282.doc -84 - 200835485 亂化物，並在相同溫度下攪拌混合物。在約30分鐘後，將變成澄清褐色溶液之反應混合物再攪拌30分鐘，並隨後向其中添加300毫升飽和碳酸氫鈉水溶液。分離有機層及水性層，並用氯仿與甲醇（混合比：9/1)之混合溶劑萃取該水性層。將所得物與先前之有機層合併，用水洗滌並經無水硫酸鎂乾燥。過濾不溶物，在減壓下濃縮濾液，並藉由矽膠官柱層析（溶析液：氯仿/乙酸乙基酯=100/0-30/70)純化所得殘留物。蒸餾出溶劑，隨後溶解於少量氯仿中，並向其中添加己烧以將其固化，由此獲得2〇3克淺褐色固體狀 4-[8-(二氟甲基）咪唑并[Ha]。比啶基]·2_(甲硫基）嘧啶_ 5 -甲腈[4-2](下文中稱為化合物[4-2])。 (3)按照實例1-(7)之方法，自20毫克化合物[4-2]及21 宅克化合物[3-1]獲得12毫克呈白色發泡體狀產物形式之標題化合物[4]。化合物[4]之光譜數據如下所示。 W-NMR (DMSO-d6) δ : 1〇·2〇 (d，J=7.3Hz，1Ηχ1/2)，9.09 (d，J=7.3Hz，lHxl/2)，9.05 (d，J=7.3Hz，lHxl/2)，8.96 (d， J=7.3Hz，1Ηχ1/2)，8·78 (s，lHxl/2)，8.77 (s，lHxl/2)，8.74 (s，lHxl/2)，8.63 (s，lHxl/2)，7.86 (d，J=7.3Hz，lHxl/2)， 7.78 (d，J=7.3Hz，lHxl/2)，7.51 (t，J=54.6Hz，lHxl/2)，7.45 (t，J=54.1Hz，lHxl/2)，7.37-7.29 (m，5H+lHxl/2)，7.12 (t， J=7.3Hz，lHxl/2)，5.30-5.04 (m，2H)，4.51-4.45 (m，1H)， 2.60-2.51 (m，2H)，1.54-1.49 (m，3H)，1·00 (s，9Hxl/2)， 0.94 (s, 9Hxl/2)。 -85- 127282.doc 200835485 質譜：506 (M+l)+。實例5 2_[((1S)小{4-[羥基（吼啶_2_基）甲基]苯基}乙基）胺基]·4 一 (8 -甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-5 -甲腈[5](下文中稱為化合物[5])之合成 (1) 將500毫克化合物[1-1]溶解於1〇毫升四氫呋喃中並冷卻至-78°C。其後，向其中添加2·33毫升正丁基鋰（1.57 Μ己烷溶液）。在於相同温度下攪拌1小時後，向所得白色懸浮液中添加193微升吡啶-2-甲醛，並將該懸浮液擾拌過夜，同時加熱回室溫。向反應混合物中添加5〇毫升水，並用200耄升乙酸乙基酯萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌所獲得之有機層並經無水硫酸鎂乾燥。隨後，過濾不溶物並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（溶析液：己烷/乙酸乙基醋=100/0-30/70)純化所得殘留物以獲得212毫克呈淺褐色油狀產物形式之（（lS)-l-{4·[羥基（u比啶_2·基）甲基] 苯基}乙基）胺基甲酸第三丁基酯[5-1](下文中稱為化合物 [5-1])。 (2) 按照實例1_(7)之方法，自58毫克化合物[5-1]及41 毫克化合物[1-6]獲得24毫克灰色固體狀標題化合物[5]。化合物[5]之光譜數據如下所示。 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 9.95 (d? J=6.8Hz5 1Hx1/2)5 8.94 (d，J=7.1Hz，1Ηχ1/2)，8·88 (d，J=7.8Hz，lHxl/2)，8.75-8.70 (m，lH+lHxl/2)，8.67 (s，1Ηχ1/2)，8·56·8_55 (m，lHxl/2)， 8.42-8.35 (m，1H)，7.77-7.67 (m，1H)，7.56-7.51 (m，1H)， 127282.doc -86- 200835485 7·42·7·25 (m，5H)，7.21-7-15 (m，1H)，7.11 (t，J=6.8Hz, lHxl/2)? 6.68-6.61 (m5 lHxl/2)? 6.03-6.00 (m? 1H)5 5.66-5.65 (m，1H)，5.19 (quint，J=7.1Hz，lHxl/2)，5.02 (quint， J = 6.8Hz，lHxl/2)，2.58 (s，3Hxl/2)，2.52 (s，3Hxl/2)，1.49 (d，J=7.1Hz，3Hxl/2)，1.45 (d，J=6.8Hz，3Hxl/2) 質譜：462 (M+l)+。實例6 , 2-[((IS )-1·{4-[1·經基-2-(1-甲基六氫吼咬-4-基）乙基]笨基}乙基）胺基]-4-(8 -甲基味嗤并[1，2-a]σ比咬-3-基）嘴咬-5-曱腈[6](下文中稱為化合物[6])之合成 (1) 按照實例5之方法，自300毫克化合物[1-1]、516毫克1-苄氧基羰基-4·(甲醯基甲基）六氫吡啶（按照揭示於歐洲專利公開案第03671 10號說明書，第1〇8至109頁中之方法合成）及41毫克化合物獲得43毫克淺黃色固體狀 [4-((lS)-l-{[5 -氰基-4-(8_甲基咪唑并[l，2-a]吼啶_3_基）嘧 V 咬基]胺基}乙基）苯基]-2-羥基乙基}六氫吡啶-1-羧酸节基酯[6-1](下文中稱為化合物[6· ^)。 (2) 將21耄克化合物[6-1]溶解於3毫升四氫吱喃與3毫升甲醇之混合溶劑中，隨後向其中添加2〇毫克含2〇0/。氫氧化1巴之碳觸媒，並在室溫下於氫氣氣氛中將混合物攪拌2 小時。藉助石夕藻土過濾觸媒，並在減壓下濃縮濾液。向所得殘留物中添加二乙醚，並藉由過濾獲取由此所生成之固體以獲得6毫克•羥基_2_六氫。比啶_4•基乙 127282.doc -87- 200835485 基）苯基]乙基}胺基）-4-(8 -甲基咪唑并[12^]。比啶基）嘧啶-5-甲腈[6-2](下文中稱為化合物[6_2])。 (3)向2耄克化合物[6-2]與1〇〇微升37%甲醛溶液之混合物中添加200微升含有4毫克氯化辞及4毫克氰基硼氫化鈉之甲醇溶液，並將混合物在室溫下攪拌過夜。向該反應混合物中添加水及氯仿，並將有機層與水性層分離。用飽和石反酸氫納水溶液及飽和鹽水按順序洗滌所獲得之有機層，並經無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物，並在減壓下濃縮濾液。向所得殘留物中添加二乙醚，並藉由過濾獲取所得固體以獲得2.2毫克灰色固體狀標題化合物[6]。化合物[6]之光譜數據如下所示。 H_NMR (CDC13) δ: 9.62 (d，J=7.2Hz，1Ηχ1/5)，8.92-8.64 (m，lH+lHx4/5)，8.55(s，lHxl/5)，8.41(s，lHx4/5)，7.45-6.55 (m，6H)，6.23-6.20 (m，iHx4/5)，5.95-5.90 (m， lHxl/5)，5.40-4.70 (m，2H)，3.00-2.70 (m，4H)，2.58 (s， 3H)，2·30 (s，3H)，2·10·1·40 (m，7H)，1.62 (d，J=6.8Hz，3H) 質譜：496 。實例7及8 4-(8•乙基咪唑并[u-a] n比啶_3_基[羥基 (1-甲基六氫吼啶-4-基）甲基]苯基}乙基）胺基]嘧啶-5_甲腈 [7](下文中稱為化合物[7])及[8](下文中稱為化合物[8])之合成（此處’化合物[7]與化合物[8]係非對映異構體。請參見表4) 127282.doc -88- 200835485 (1) 向975耄克鎂、100微升溴乙烷及20毫升四氫呋喃之此口物中添加催化量之碘，並將該混合物攪拌約1〇分鐘直至峨之褐色消失。向其中添加2〇毫升含有5 ·9克心氣小甲基/、氫吡啶之四氫呋喃溶液，並在回流下加熱2·5小時。將由此生成之白色懸浮液冷卻至，並向其中添加 10毫升3有2克化合物[39]之四氫呋喃溶液（參見參考”。在於逐漸加熱回室溫下攪拌過夜後，向其中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙基酯萃取。用水及飽和鹽水按順序洗滌所獲得之有機層，並經無水硫酸鎂乾燥。過濾不溶物，在減壓下濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析（溶析液：氣仿/甲醇=100/0-90/10)純化所得殘留物以獲得2 27克 ((lS)-l-{4-[羥基（丨_甲基六氫。比啶_4_基）甲基]苯基}乙基）胺基甲酸第二丁基酯[7-1](下文中稱為化合物[7_丨])^ (2) 按照實例1_(7)之方法，自1.42克化合物[7-1]及1克化合物[2-6]獲得1.2克標題化合物[7]與[8]之混合物。 (3) 利用Chiralcel OD-H對700毫克化合物[7]與[8]之混合物實施拆分。光學拆分條件如下。管柱：Chiralcel 〇D-H(Daicel Chemical industries有限公司），直徑為20毫米，長度為250毫米；溶析液：己烷/乙醇/二乙基胺=85/15/0.1; 流速：15毫升/分鐘。在減壓下濃縮所獲得之溶液，並將殘留物溶解於少量氯仿中以用二乙醚固化，由此獲得217毫克白色固體狀標題 127282.doc -89- 200835485 化合物[7](RT=18.3分鐘）及230毫克淺黃色固體狀標題化合物[8](RT=24.3 分鐘）。化合物[7]及化合物[8]之光譜數據如下所示。化合物[7] h-NMR (DMSO-d6) δ: 9.98 (d，J=6.3Hz，1Ηχ2/5)，8.97 (d，J=7.1Hz，1Hx3/5)，8.90 (d，J=7.3Hz，1H)，8.73 (s，1H)， 8.70 (s，1Hx2/5)，8.60 (s，1Hx3/5)，7.42 (d，J=6.1Hz， 1Hx2/5)，7.35-7.33 (m，2H+lHx3/5)，7.26-7.21 (m，2H)， 7.15 (t5 J=7.1Hz，1Hx2/5)，6.89 (t，J=7.1Hz，1Hx3/5)，5.24 (quint, J=7.1Hz, 1Hx2/5), 5.17-5.05 (m? 1H+1Hx3/5)? 4.20-4.13 (m，1H)，3.02 (q，J=7.6Hz，2Hx2/5)，2.96 (q，J=7.6Hz， 2Hx3/5)， 2.74-2.63 (m， 1H+1Hx2/5)， 2.50-2.48 (m， 1Hx3/5)5 2.06 (s，3Hx2/5)，2.02 (s，3Hx3/5)，1.73-1.62 (m， 2H+lHx2/5)，1.52 (d，J=7.1Hz，3Hx2/5)，1.49 (d，J=7.1Hz， 3Hx3/5)，1.32 (t，J=7.6Hz，3Hx2/5)，1·28 (t，J=7.6Hz， 3Hx3/5)，1.22-1.04 (m，4H)，0.97-0.94 (m，1Hx3/5) 質譜：496 (M+l)+。化合物[8] W-NMR (DMSO-d6) δ: 9.98 (d，J=6.1Hz，1Ηχ1/2)，8·97 (d，J=7.1Hz，lHxl/2)，8.90-8.89 (m，1H)，8·73 (s，lHxl/2)， 8.73 (s，lHxl/2)，8.70 (s，1Ηχ1/2)，8·60 (s，1Ηχ1/2)，7·43 (d，J=6.1Hz，lHxl/2)，7.35-7.33 (m，2H+lHxl/2)，7.25 (d， J=8-3Hz，lHxl/2)，7.22 (d，J=8.0Hz，lHxl/2)，7.15 (t， 127282.doc -90- 200835485 J=7.1Hz，1Ηχ1/2)，6·92 (t，J=7.1Hz，lHxl/2)，5.24 (qUint， J=7.1Hz，lHxl/2)，5.08-5.05 (m，lH+lHxl/2)，4.20-4.16 (m，1H)，3·01 (q，J=7.6Hz，2Hxl/2)，2·96 (q，j=7 6Hz， 2Hxl/2)， 2.74-2.64 (m， 1H+1Hx 1/2)5 2.55-2.5 1 (m lHxl/2)，2.06 (s，3Hxl/2)，2.02 (s，3Hxl/2)，1.72-1.55 (m， 2H+lHxl/2)，1.52 (d，J=7.1Hz，3Hxl/2)，1.49 (d，J=71Hz 3Hxl/2)，1.32 (t，J=7.6Hz，3Hxl/2)，1.28 (t5 J=7.6Hz5 3Hxl/2)，1·22-1·11 (m，4H)，1.03-1.00 (m，lHxl/2) 質譜：496 (M+l)+。實例9及10 4-(8-乙基咪唑并[u-ap比啶·3·基）-2-[((18)-1_{4_[經基 (1-異丙基六氫吡啶-4-基）甲基]苯基}乙基）胺基]嘧。定_5_甲腈[9](下文中稱為化合物[9])及[10](下文中稱為化合物 [1〇])之合成（此處，化合物[9]與化合物[10]係非對映異構體。請參見表5) (1)將786毫克化合物[25-3]溶解於15毫升氣仿中，隨後向其中添加2.4毫升丙酮及728毫克三乙醯氧基硼氫化鈉，並將混合物在5〇°C下攪拌過夜。在靜置冷卻後，向反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿萃取該溶液。用水洗滌所獲得之有機層並經無水硫酸鎂乾燥。過濾不溶物，在減壓下濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析（溶析液：氣仿/曱醇= 100/0 — 93/7)純化所得殘留物以獲得738毫克標題化合物[9]與[1〇]之混合物。利用chiralcel 〇D_H對該 127282.doc -91 - 200835485 混合物實施拆分。光學拆分條件如下。苔才主· Chiralcel 〇j)-H(Daicel Chemical Industries有限公司）’直徑為20毫米，長度為25〇毫米；溶析液：己烷/乙醇/二乙基胺=85/15/〇;1 ; 流速：15毫升/分鐘。在減壓下濃縮所獲得之溶液，並將殘留物溶解於少量氣 ^ . 仿中以用二乙醚固化，由此獲得175毫克呈淺黃色無定形物之標題化合物[9](RT= 17分鐘）及390毫克灰色固體狀標題化合物[10](RT=21分鐘）。化合物[9]及化合物[1〇]之光譜數據如下所示。化合物[9] ^-NMR (DMSO-d6) δ: 9.98 (d5 J=6.6Hz3 lHxl/2)? 8.95 (d，J=7.1Hz，lHxl/2)，8.90-8-88 (m，1H)，8.73 (s，lHxl/2)， 8_72 (s，lHxl/2)，8.70 (s，lHxl/2)，8.61 (s，lHxl/2)，7.42 I (d，J=6.8Hz，lHxl/2)，7.35-7.32 (m，2H+lHxl/2)，7.26-7.20 (m，2H)，7.14 (t，J=7.1Hz，lHxl/2)，6.89 (t，J=7.1Hz， lHxl/2)，5.24 (quint，J=7.3Hz，lHxl/2)，5.06 (quint， J=7.1Hz， lHxl/2)，5.03-5.01 (m， 1H)，4.20-4.18 (m， lHxl/2)，4.15-4.12 (m，lHxl/2)，3.02 (q，J=7_6Hz，2Hxl/2)， 2.96 (q? J = 7.6Hz? 2Hxl/2)5 2.75-2.60 (m5 1H+1Hx1/2)5 2.58-2.48 (m，lHxl/2)，1.95-1.88 (m，lH+lHxl/2)，1.76-1.73 (m，lH+lHxl/2)，1.52 (d，J=7.3Hz，3Hxl/2)，1.50 (d， 127282.doc -92- 200835485 J=7.1Hz，3Hxl/2)，1.38-1.25 (m，1H)，1.32 (t，J=7.6Hz， 3Hxl/2)，1.27 (t，J=7.6Hz，3Hxl/2)，1.18-1.09 (m，2H)， 1.00-0.96 (m，1H)，0.89-0.83 (m，6H) 質譜：524 (M+l)+。化合物[10] iH-NMR (DMSO-d6) δ: 9.98 (d，J=6.8Hz，1Ηχ1/2)，8.96 (d，J = 7.1Hz，lHxl/2)，8.91-8.88 (m，1H)，8.73 (s，1H)，8.71 (s，lHxl/2)，8.60 (s，lHxl/2)，7.43 (d，J=7.8Hz，lHxl/2)， 7.35-7.33 (m，2H+lHxl/2)，7.25-7.20 (m，2H)，7.15 (t， J=6.8Hz，lHxl/2)，6.92 (t，J=6.8Hz，lHxl/2)，5.26-5.22 (m， lHxl/2)，5.09-5.06 (m，lHxl/2)，5.04-5.00 (m，lH)，4.21-4·16 (m，1H)，3.02 (q，J=7-3Hz，2Hxl/2)，2.96 (q，J=7_3Hz， 2Hxl/2)5 2.74-2.71 (m5 1Hx1/2)5 2.67-2.63 (m5 1H)5 2.55-2.48 (m，lHxl/2)，1.98-1.65 (m，3H)，1·52 (d，J=7.1Hz， 3Hxl/2)，1·50 (d，J=7.3Hz，3Hxl/2)，1.35-1.26 (m，1H)， 1.32(t，J=7.6Hz，3Hxl/2)，1.28(t，J=7.6Hz，3Hxl/2)，1.14-1.03 (m，3H)，0.88 (d，J=6.3Hz，6Hxl/2)，0·85 (d，J=6.6Hz， 6Hxl/2) 質譜：524 (M+l)+。實例11 4-(6-溴-8-乙基咪唑并[12·^吡啶_3_基 [羥基（1-異丙基六氫吼啶-4-基）甲基]苯基}乙基）胺基]嘧啶-5-甲腈[11](下文中稱為化合物[n])之合成 (1) 在〇°C下，向藉由將360毫克3_乙基吡啶_2_胺（按照 127282.doc -93- 200835485 揭示於國際公開案wo 2006/025567，第142頁中之方法人成）溶解於12毫升1，4-二氧雜環己烷與4毫升水之混合溶劑中所製備之溶液中添加553毫克N_溴琥珀醯亞胺，並在相同溫度下將混合物攪拌丨.5小時。向反應溶液中添加水，並用乙酸乙基δ旨萃取1水及飽和鹽水按順序洗滌由此所獲得之有機層，並經無水硫酸鈉乾燥。其後，過濾不溶物並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（溶析液：己烷/ 乙酸乙基酯=75/25)純化所獲得之殘留物以獲得394毫克5_ 溴-3-乙基吡啶-2-胺[ιυ](下文中稱為化合物。丨-丨])。 (2) 按照實例1-(6)之方法，自388毫克化合物[nq]獲得530毫克4-(6-溴-8-乙基咪唑并n，2_a]吡啶_3_基）_2·(甲硫基）嘧啶-5-甲腈[11-2](下文中稱為化合物[u_2])。 (3) 向藉由將2.98克化合物[40](參見參考2)溶解於3〇毫升四氫0夫0南與10宅升2-丙醇之混合溶劑中所製備之溶液中添加750毫克含20%氫氧化鈀之碳觸媒，並將混合物在室溫下於氯氣氣氛中授拌過夜。藉助石夕$ 土過滤觸媒，並在減壓下濃縮濾液以獲得2.3克[羥基（六氫吡啶_4_ 基）甲基]苯基}乙基）胺基甲酸第三丁基酯[u_3](下文中稱為化合物[11_3])。化合物[U-3]未經進一步純化即用於隨後反應中。 (4) 接知實例6-(3)之方法，自2.3克化合物[丨1-3]及15 毫升丙酮獲得2.丨4克[羥基（1_異丙基六氫n比啶_ 4-基）甲基]苯基}乙基）胺基甲酸第三丁基酯[n—4](下文中稱為化合物[11-4])。 127282.doc -94· 200835485 (5)按照實例1-(7)之方法，自70毫克化合物[11-4]及63 宅克化合物[11-2]獲得41毫克呈黃色無定形物之標題化合物[11]。化合物[11 ]之光谱數據如下所示。 H-NMR (CDC13) δ: 9.89 (s，ihx5/6)，9.74 (s，1Hx1/6)， 8.93 (s? 1Ηχ5/6), 8.86 (S) lHxl/6)? 8.55 (s5 1Hx1/6)5 8.16 (s，1Hx5/6)，7.41-7.27 (m，5H)，6 76 (d，J=8 〇Hz, 1Hx5/6)， 6.29 (d5 J=8.0Hz? 1Hx 1/6)5 5.35 (brs, lHxl/6)? 5.27 (quint, J-7.5Hz，1Hx5/6)，4.38 (d，J=7.5Hz，1H)，3.10 (q，J=7.5Hz， 2H)，2.98-2.72 (m，5H)，2.14-1.92 (m，3H)，1.69 (d， J-7.5Hz5 3H), 1.59-1.50 (m5 1H), 1.43-1.25 (m5 2H), 1.41 (t，J=7.5Hz，3H)，1.02 (d，卜7.5Hz，6H) 質增：602、604 (M+l)+。實例12 4-(t環丙基咪唑并比啶_3_基[羥基（1.甲基六氫吡啶-4-基）曱基]苯基}乙基）胺基]嘧啶-5-甲腈[12](下文中稱為化合物[12])之合成 (1) 按照實例1-(6)之方法，自390毫克3·環丙基吡啶-2- 胺（按照揭示於國際公開案W〇 2006/025567，第142頁中之方去合成）獲得750毫克橙色固體狀4-(8-環丙基咪唑并[1，2- a]°比咬_3_基）-2_(甲硫基）嘧啶-5-甲腈[12-1](下文中稱為化合物[12-1])。 (2) 按照實例1-(7)之方法，自100毫克化合物[12-1]及 127282.doc •95- 200835485 110毫克化合物[7-1]獲得66毫克黃色固體狀標題化合物 [12]。化合物[12]之光譜數據如下所示。 ^-NMR (CD3〇D) δ: 9.85 (d5 J=8.0Hz? 1Ηχ1/3), 8.78-8.73 (m，1Ηχ2/3)，8·68 (s，lHxl/3)，8.61 (s，1Ηχ2/3)，8.43 (s，1Hx2/3)，8.36 (s5 lHxl/3)，7.40-7.25 (m，4H)，6.93 (t5 J = 8.0Hz，1Hx2/3)，6.87 (d，J = 8.0Hz，1Hx2/3)，6.71 (d， J = 8.0Hz，lHxl/3)，6.67 (t，J=8.0Hz，lHxl/3)，5.23 (q， J=7.5Hz，lHxl/3)，5.01 (quint，J=7.5Hz，1Hx2/3)，4.28-4.22 (m，1H)，2.87-2.71 (m，2Hx2/3)，2.59-2.51 (m，2Hxl/3)， 2.39-2.36 (m，lH)，2.16(s，3Hxl/3)，2.12(s，3Hx2/3)，1.99-1.79 (m，2H)，1.71-1.04 (m，7H)，1.56 (d，J=7.5Hz， 3Hx2/3)，1.06 (d，J=7.5Hz，3Hxl/3)，0.82-0.73 (m，2H) 質譜：508 (M+l)+。實例13及14 4-(8-乙基咪唑并[l，2-a]吡啶 _3_基羥基 [(3R)-1-甲基六氫吡啶_3_基]甲基}苯基）乙基]胺基}嘧啶_5_ 甲腈[13](下文中稱為化合物[13])及4_(8_乙基咪唑并n，2_a] 口比啶-3-基）-2-{[(lS)_l-(4-{羥基[(Μ)」·甲基六氫σ比啶基]曱基}苯基）乙基]胺基}嘧啶甲腈[14](下文中稱為化合物[14])之合成（此處，化合物[13]與化合物[14]係非對映異構體。請參見表5) ⑴按照實例之方法5-(1)，自15克(叫3-甲醯基六氫 127282.doc • 96 - 200835485 羧酸节基酉旨（按照揭示於國際公開案购㈣6i57 中之方法合成）及16.6克化合物[Η]獲得η·8克呈四種同分異構體之混合物形式之3|{(1S)小[(第三丁氧基幾基）胺基]乙基}苯基）（經基）甲基]六氯σ比咬·i遗酸节基醋叫 1](下文中稱為化合物以3_1])。 ⑺按照實例H7)之方法，自7 56克化合物[2 6]及118 克化合物[13-1]獲得6.81克3_[[4_((1s)小{[5氛基_4 (8_乙 ( 基味。坐并[1，2_a]°比咬·3·基）嘴咬-2-基]胺基}乙基）苯基](經基）曱基]六氫吼咬小護酸节基醋[13_2](下文中稱為化合物 [13-2])。 (3) 按照實例6-(2)之方法，自6.S1克化合物⑴-2]獲得 5克4-(8·乙基咪唑并[nap比啶-3_基[羥基 (六氫吼啶-3-基）甲基]苯基丨乙基）胺基]嘧啶_5_甲腈[13_ 3]。藉由矽膠管柱層析（溶析液：氯仿/甲醇純化所獲得之為四種同分異構體混合物之化合物[13_3]， (由此獲得2.21克低極性化合物（在以上條件下首先溶析之化合物）[13-3a](下文中稱為化合物[13_3a])&188克高極性化合物（在以上條件下後來溶析之化合物）[丨3_3b](下文中稱為化合物[13-3b])，每一皆呈兩種同分異構體之混合物形式。此處，化合物[13-3a]係化合物[13]與[14]各自之前體之此合物，且化合物[13 - 3 b ]係下文所述化合物[1 5 ]與[16 ] 各自之前體之混合物。 (4) 按照實例6-(3)之方法，自2.21克化合物[13_3&]獲得1.89克標題化合物[13]與[14]之混合物。利用chiralpack 127282.doc -97- 200835485 AD對該混合物實施拆分。光學拆分條件如下。官柱· Chiralpack AD(Daicel Chemical Industries有限公司），直徑為50毫米，長度為5,〇〇〇毫米；溶析液··己烷/2-丙醇/二乙基胺=65/35/〇1，· 流速：10 0毫升/分鐘。在減壓下濃縮所獲得之溶液，並將殘留物溶解於少量氯仿中以用二乙醚固化，由此獲得892毫克淺黃色固體狀標題化合物[13](RT=15.5分鐘）及298毫克淺黃色固體狀標題化合物[14](RT=35分鐘）。化合物[13]及化合物[14]之光譜數據如下所示。化合物[13] W-NMR (DMSO-d6) δ: 9.98 (d，J=6.8Hz，1Ηχ1/3)，8.96 (d，J=6.8Hz，1Hx2/3)，8.89-8.86 (m，1H)，8.73 (s，1H)，8.70 (s，lHxl/3)，8.61 (s，1Hx2/3)，7.41-7.16 (m，5H+lHxl/3)， 6.89 (t，J = 7.1Hz，1Hx2/3)，5.30-5.00 (m，2H)，4.29-4.19 (m， 1H)，3.32 (s，3H)，3.02-2.93 (m，2H)，2.65-2.50 (m，1H)， 2.32-2.28 (m，lHxl/3)，2.12-2.06 (m，1Hx2/3)，1.80-1.40 (m，9H)，1.32-1.20 (m，3H) 質譜：496 (M+l)+。化合物[14] iH-NMR (DMSO-d6) δ: 9.90 (m，lHx2/5)，8.98-8.60 (m， 3H+lHx3/5)，7.60-6.85 (m，6H)，5.18-5.05(m，2H)，4.30-4.20 (m，1H)，3.34 (s，3H)，3.20-2.80 (m，2H)，2.70-2.50 127282.doc -98- 200835485 (m，1H)，2.18-1.45 (m，10H)，1·4(Μ·20 (m，3H) 質譜：496 (M+l)+。實例15及16 4-(8-乙基咪唑并[124]。比啶 _3_ 基） [(3R)-1-曱基六氫η比啶-3-基]甲基}苯基）乙基]胺基}嘧啶·5_ 甲腈[15](下文中稱為化合物[15])及4_(8_乙基咪唑并[Ha] 吼咬-3_基）_2-{[(lS)-l-(4-{羥基[(3S)-1-甲基六氫吡啶·3_ 基]甲基}苯基）乙基]胺基}嘧啶_5_甲腈[16](下文中稱為化合物[16])之合成（此處，化合物[15]與化合物[16]係非對映異構體。請參見表5) 按照實例6-(3)之方法，自917毫克化合物[i3-3b]獲得921 毫克標題化合物[15]與[16]之混合物。利用Chiralcei 0D_h 對該混合物實施拆分。光學拆分條件如下。管柱：Chiralcel 0D-H(Daicel chemical lndustries有限公司），直徑為20毫米，長度為250毫米；溶析液：己烷/乙醇/二乙基胺=85/15/〇;1 ; 流速：20毫升/分鐘。在減壓下濃縮所獲得之溶液，並將殘留物溶解於少量氣仿中以用二乙醚固化，由此獲得51〇毫克淺黃色固體狀標題化合物[15](RT=16_8分鐘）及253毫克黃色固體狀標題化合物[16](RT=23.1 分鐘）。化合物[1 5]及化合物[丨6]之光譜數據如下所示。化合物[15] 127282.doc -99- 200835485 h-NMR (DMSO_d6) δ: 10.00 (d，J=6.8Hz，1Ηχ2/5)，8.98 (d，J=6.8Hz，1Ηχ3/5)，8.92-8.87 (m，1H)，8.76 (s，1H)，8·73 (s，1Ηχ2/5)，8·63 (s，1Ηχ3/5)，7.46-7.15 (m，5H+lHx2/5)， 6.90 (t ?J=7.1Hz5 1Hx3/5)? 5.25-5.05 (m5 2H)5 4.22-4.20 (m5 1H)，3.34 (s，3H)，3.10-2.80 (m，2H)，2.70-2.50 (m，1H)， 2.15-1.60 (m，10H)，1.39-1.22 (m，3H) 質譜：496 (M+l)+。化合物[16] ^-NMR (DMSO-d6) δ: 9.90 (m5 1Hx2/5)5 9.00-8.60 (m, 3H+lHx3/5)，7.40-6.80 (m，6H)，5.20-5.00 (m，2H)，4.20-4.00 (m，1H)，3.30 (s，3H)，3.40-3.20 (m，2H)，2·7(Μ·40 (m，8H)，1.40-1.20 (m，5H) 質譜：496 (M+l)+。實例17及18 2-{[(lS)-l-(4-{羥基[(2S)-1-甲基吼咯啶-2-基]甲基}苯 (基）乙基]胺基}-4_(8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）嘧啶-5-甲腈[17](下文中稱為化合物7])及[18](下文中稱為化合物[18])之合成（此處，化合物[17]及化合物[18]係非對映異構體。請參見表6) (1)按照實例5-(1)之方法，自467毫克（2S)-2·甲醯基〇比口各咬-1-魏酸节基醋（按照揭示於Bi〇〇rg Med· Chem·， 2003.1 1.3 153-3 164中之方法合成）及5〇〇毫克化合物以-^獲付95¾克（28)-2-[(4-{(18)-1_[(第三丁氧基魏基）胺基]乙基} 127282.doc •100. 200835485 苯基）（羥基）曱基]吡咯啶4 _羧酸苄基酯π 7_1；](下文中稱為化合物[17-1])。 (2) 按照實例1·(7)之方法，自93毫克化合物毫克化合物[1-6]獲得68毫克-氰基_4_ (8甲基咪唑并[l，2-ap比啶_3_基）嘧啶_2_基]胺基}乙基）苯基](羥基）甲基]吡咯啶-1-羧酸苄基酯[17_2](下文中稱為化合物[17-2D。 (3) 按照實例6-(2)之方法，自30毫克化合物[17_2]獲得 10毛克2_{[(lS)-l-(4-{羥基[(2S)-吡咯啶_2_基]甲基}苯基）乙基]胺基}-4-(8-甲基咪唑并[i，2-a]吡啶_3_基）嘧啶_5_甲腈 [17·3](下文中稱為化合物[17-3])。 (4) 將7毫克化合物[17-3]溶解於1毫升氣仿中，隨後向其中添加4毫克37%甲醛溶液及10毫克三乙醯氧基硼氫化納’並在室溫下將該混合物攪拌2.5小時。向該反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氣仿萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌所獲得之有機層並經無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物，在減壓下濃縮濾液，並藉由製備型薄層層析 (顯影溶劑··氯仿/甲醇=20/1)純化所得殘留物以拆分為非對映異構體之化合物[1 7]及化合物[18]。按照以上純化條件’獲得3毫克為低極性化合物之標題化合物[丨7]及2毫克為高極性化合物之標題化合物[18]，二者均呈白色固體狀。化合物[17]及化合物[18]之光譜數據如下所示。化合物[17] 127282.doc -101 - 200835485 h-NMR (CDC13) δ: 9.63 (d，J=6.3Hz，1Ηχ1/5)，8.94 (s， lHxl/5)，8.89 (s，1Hx4/5)，8.76 (d，J=6.3Hz，1Hx4/5)，8.57 (s，1/5)，8.53 (s，1Hx4/5)，7.42-7.15 (m，5H)，6.64-6.60 (m， lH)，6.07-6.05 (m，lHx4/5)，5.88-5.80 (m，lHxl/5)，5.36-5.25 (m，lH+lHxl/5)，5.15-5.11 (m，1Ηχ4/5)，4·94 (s，1H)， 2.65-2.40 (m，3H)，2.69 (s，1Hx3/5)，2.64 (s，2H+lHx2/5)， 2.15-1.70 (m，6H)，2.53 (s，3H)，1.82-1.64 (m，4H)，1.63 (d， J=7.2Hz5 3H) 質譜：468 (M+l)+。化合物[18] 'H-NMR (CDC13) δ: 9.64-9.63 (m，1Ηχ1/5)，8.94-8.88 (m， 1H+1Hx4/5)，8.53 (s，1Ηχ1/5)，8·52 (s，1Hx4/5)，7.43-7.16 (m，5H)，6.66-6.62 (m，1H)，6.04-6.02 (m，1Hx4/5)，5.83-5.82 (m5 lHxl/5)，5.18-5.13 (m，1Ηχ4/5)，4·55·4_54 (m， 1H)，3.40-3.20 (m，1H)，2.69 (s，1Hx3/5)，2.65 (s， 2H+1Hx2/5)，2.57-2.45 (m，6H)，2.38 (s，3H)，1.96-1.55 (m， 4H)，1.63 (d，J=7.2Hz，3H) 質譜：468 (M+l)+。實例19及20 4-(8-乙基咪唑并[ij-a],比啶_3·基 [(2R)-1-甲基吼咯啶-2-基]甲基}苯基）乙基]胺基}嘧啶·5_甲腈[19](下文中稱為化合物[19])及[20](下文中稱為化合物 [20])之合成（此處，化合物[19]及化合物[2〇]係非對映異構體。請參見表6) 127282.doc -102- 200835485 斤⑴將300毫克化合物[41](參見參考3)溶解於6毫升四虱咬喃與6毫升甲醇之混合溶劑中，隨後向其中添加⑽毫克含跳氫氧化把之碳觸媒，並在室溫下於氫氣氣氛中將混合物攪拌2.5小時。藉助矽萍土讲、、奢呆土過濾觸媒並在減壓下濃縮濾液。將所得殘留物溶解於6毫升四氫呋喃中，隨後向其中添加147微升37%甲酸溶液及·毫克三乙醯氧基删氯化鈉’並在室溫下將混合物攪拌15小時。向反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用氣仿與甲醇（混合比：9/1)之此合洛劑萃取該溶液，並用飽和鹽水洗滌所得有機層並經無水硫酸鈉乾燥。其後，過濾不溶物，並在減壓下濃縮濾液以獲得220毫克[(lS)-l-(4-{羥基-甲基0比咯啶·2_ 基]甲基}苯基）乙基]胺基甲酸第三丁基酯[19_丨](下文中稱為化合物[19-1])。 (2)按照實例1-(7)之方法，自73毫克化合物[丨^:^及65 宅克化合物6]獲得均為無色固體狀之1 5毫克標題化合物 [19]及13毫克標題化合物[20]。按照實例1-(7)中所述之純化條件，化合物[19]係低極性化合物且化合物[2〇]係高極性化合物。化合物[19]及化合物[20]之光譜數據如下所示。化合物[19] h-NMR (CDC13) δ: 9.67-9.60 (m，lHxl/5)，8.95-8.89 (m， 1H+1Hx4/5)，8.57 (s，lHxl/5)，8.52 (s，1Ηχ4/5)，7·45_7·17 (m，5H)，6.70-6.67 (m，lH)，6.03-6.02 (m，lHx4/5)，5.85-5.76 (m，lHxl/5)，5.35-5.34 (m，lHxl/5)，5.16-5.13 (m， 127282.doc -103 - 200835485 1Ηχ4/5)，4·88,4·87 (m，1H)，3.14-3.05 (m，3H)，2.46 (s， 3H), 2.53-2.24 (m，3H)，1.75-1.51 (m，4H)，1.63 (d， J=6.8Hz，3H)，1.37 (t，J=7.8Hz，3H) 質譜：482 (M+l)+。化合物[20]

iH-NMR (CDC13) δ·· 9.64 (d，J = 6.8Hz，1Ηχ1/5)，8.94 (s， lHxl/5)，8.89 (s，1Hx4/5)，8.80 (d，J = 6.8Hz，1Hx4/5)5 8.56 (s，lHxl/5)，8.52 (s，1Hx4/5)，7.43-7.16 (m，5H)，6.70-6.66 (m，1H)，6.04-6.03 (m，l Hx4/5)，5·85·5·78 (m，lHxl/5)， 5.36-5.26 (m，lHxl/5)，5.16-5.11 (m，1Hx4/5)，4.34-4.33 (m，1H)，3.10-3.04 (m，3H)，2.74-2.71 (m，1H)，2.44-2.17 (m，2H)，2.26 (s，1Hx3/5)，2.17 (s，2H+lHx2/5)，1.90-1.68 (m，4H)，1.64 (d，J=6.8Hz，3H)，1.37 (t，卜7·8Ηζ，3H) 質譜：482 (M+l)+。實例21 2_[((18)-1-{4-[(18)-2-(第三丁基胺基）-1_經基乙基]苯基} 乙基）胺基]-4-[8-(一 a曱基）π米4并[以小比唆基w咬· 5 -甲腈[21](下文中稱為化合物[2u)之合成按照實例2-(7)之方法，6 1Λ1古士自101¾克化合物[2_5]及95毫克

化合物[4-2]獲得29亳吉& & m M 」又于笔見白色固體狀標題化合物[21]之鹽酸鹽0 化合物[21]之光譜數據如下所示。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1〇.2〇(d} J=6 8HZj 127282.doc -104- 200835485 (d，J=6.4Hz，1Ηχ1/2)，9.06 (d，j=7.2Hz，1Ηχ1/2)，8·96 (d， J=8.0Hz，lHxl/2)，8.78 (s，1Ηχΐ/2)，8·77 (s，lHxl/2)，8.74 (s，lHxl/2)，8.64 (s，lHxl/2)，7·86 (d，j=8.0Hz，lHxl/2)， 7.79 (d，J=7.2Hz，lHxl/2)，7.51 (t，J=54.4Hz，lHxl/2)，7.45 (t，J=54.4Hz，lHxl/2)，7.37.7.29 (m，5H+lHxl/2)，7.13 (t， J=7.2Hz，lHxl/2)，5.30-5.04 (m，2H)，4.51-4.45 (m，1H)， 2.60-2.50 (m，2H)，1.54-1.48 (m，3H)，1.00 (s，9Hxl/2)， 0.93 (s，9Hxl/2)。質譜：506 (M+l)+。實例22 2-[((18)-1-{4-[(18)-2-(第三丁基胺基）_1-羥基乙基]苯基} 乙基）胺基]-4-(8_氣咪唑并比啶基）嘧啶甲腈 [22](下文中稱為化合物[22])之合成按照實例2-(7)之方法，自2·23克化合物[2-5]及2克化合物[9-1]獲得1·2毫克白色固體狀標題化合物[22]之鹽酸鹽。化合物[22]之光譜數據如下所示。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 10.06 (dd? J=6.8Hz? 0.8Hz5 lHxl/2)，9.06 (d，J=6.8Hz，lHxl/2)，8_99 (dd，h7.2Hz， 1·2Ηζ，lHxl/2)，8.97 (d，J=8.4Hz，lHxl/2)，8.78 (s， lHxl/2)，8.75 (d，J=5.2Hz，lHxl/2)，8.62 (s，lHxl/2)，7.79 (dd，J=7.6Hz，1.2Hz，lHxl/2)，7.72 (dd，J=7.6Hz，〇.8Hz， lHxl/2)，7.37-7.28 (m，5H+lHxl/2)，7.19 (t，J=7.2Hz， lHxl/2)，7.00 (t，J=7.2Hz，lHxl/2)，5.28-5.05 (m，2H)， 4.49-4.44 (m，1H)，2.57-2.51 (m，2H)，1.54-1.48 (m，3H), 127282.doc -105- 200835485 1·00 (S，9Hxl/2)，0.93 (s，9HX1/2)。質譜·· 490、492 (M+l)+。實例23及24 4-(8-環丙基咪唑并[Ha]呢啶 _3_ 基）_2_[((is)_i_{4_ [[(2S)-1，2-二甲基吼咯啶基](羥基）甲基]苯基丨乙基）胺基]嘧啶-5-甲腈[23](下文中稱為化合物[23])及[24](下文中稱為化合物[24])之合成（此處，化合物[23]與化合物[24]係非對映異構體。請參見表6) ⑴在至溫下，向藉由將500毫克H-cx-Me-Pro-OH(購自 Chem-Impex Internati〇nal&司）及693毫克氯甲酸苄基酯溶解於10¾升1，4-二氧雜環己烷及5毫升水中所製備之溶液中添加1 Μ氫氧化鈉水溶液以使其保持值為1 〇，並在室溫下將忒，合液攪拌3 〇分鐘。向反應溶液中添加5 % HQ以將 pH值凋節至2，並用乙酸乙基酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌所獲得之有機層，並經無水硫酸龍燥。過渡不溶物並在減壓下展縮渡液以獲得SC毫克卜[(节氧基）幾基]_ 2-甲基脯胺酸[23-1](下文中稱為化合物[u — i])。 (2)在至，見下，向藉由將84〇毫克化合物口弘丨]溶解於 16毫升四氫呋喃中所獲得之溶液中添加（η毫升職甲基硫鱗錯合物（2 Μ四氫,夫.南溶液），並將混合物在回流下加熱4小時。向反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙西夂乙基I萃取混合物。用飽和鹽水洗務所獲得之有機層、，並經無水硫酸鎮錢。過濾不溶物，並在減壓下濃縮滅液。藉切膠管桂層析（溶析液：己以乙酸乙基酿 127282.doc 200835485 = 100/0至60/40)純化所獲得之殘留物以獲得498毫克（2S)_2_ (羥基甲基）-2-甲基吡咯啶—i —羧酸苄基酯[23_2](下文中稱為化合物[23-2])。 (3) 在至7皿下，向藉由將377毫克化合物[23-2]及147毫克吡啶溶解於7.5毫升氯仿中所獲得之溶液中添加673毫克戴斯-馬丁（Dess-Martin)過碘烷，並將混合物在回流下加熱 1小時。向反應溶液中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，並用氯仿萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水順序洗滌所獲得之有機層，並經無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物，並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（溶析液·· 己烷/乙酸乙基酯100/0至60/40)純化所獲得之殘留物以獲得346毫克（2S)-2-甲醯基甲基吡咯啶羧酸节基醋[23 — 3](下文中稱為化合物[23-3])。 (4) 將423毫克化合物[1_1]及5〇8毫克ν，ν，ν，，ν、四甲基乙二胺溶解於22毫升四氫呋喃中，將溶液溫度保持在_78 °C，並隨後向其中添加丨·^毫升正丁基鋰（2·66 m己烷溶液）。在於相同溫度下攪拌丨小時以獲得所得白色懸浮液後，向其中添加藉由將384毫克化合物[23-3]溶解所製備之 2.2毫升四氫呋喃溶液，並在相同溫度下將混合物攪拌15 小時。向該反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙基酯萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌所獲得之有機層，並經無水硫酸鈉乾燥。其後，過濾不溶物，並在減壓下濃縮濾液以獲得（2S)-2-[(4_{(lS)-l_[(第三丁氧基幾基）胺基]乙基}苯基）（羥基）甲基]_2_甲基吡咯啶q•羧酸节基酯 127282.doc -107- 200835485 [23-4]。所獲得之化合物[23_4]係兩種同分異構體之混合物’隨後藉由矽膠管柱層析（溶析液：己烷/乙酸乙基酯 = 100/0至40/60)對其實施純化以獲得199毫克低極性化合物 (在以上條件下首先溶析之化合物）[23-4a](下文中稱為化合物[23-4a])及117毫克高極性化合物（在以上條件下後來溶析之化合物）[23-4b](下文中稱為化合物[23-4b])。此處，化合物[23-4a]係化合物[23]之前體，且化合物[23-4b]係下文所述化合物[24]之前體。 (5) 按照實例17及18-(2)至（4)之方法，自38毫克化合物 [12-1]及57.5毫克化合物[23-4a]獲得23.3毫克白色固體狀化合物[23]。化合物[23]之光譜數據如下所示。 iH-NMR (CDC13) δ: 9.70-9.62 (m，1H 1/5)，8.98 (d，J=6.8 Hz，1H 4/5)，8.92 (s，1H 1/5)，8.88 (s，1H 4/5)，8.57 (s，1H 1/5)，8·52 (s，1H 4/5)，7.36-7.28 (m，4H)，6·96-6·88 (m， 1H+1H 1/5)，6.71-6.68 (m，1H 4/5)，5.38-5.27 (m，1H 1/5)， 5.15-5.13 (m，1H 4/5)，4.39 (s，1H)，3.10-3.07 (m，ih)， 2.59-2.45 (m，2H)，2.19-2.03 (m，2H)，2.10 (s，3H)，l.73_ 1.51 (m，2H)，1.62 (d，J=6.8 Hz，3H)，1.31-1.26 (m，ih)， 1.17-1.15 (m，2H)，0·92-0.86 (m，5H) 質譜：508 (M+l)+。 (6) 按照實例17及18-(2)至（4)之方法，自38毫克化合物 [12-1]及57.5毫克化合物[2 3-4b]獲得10.6毫克白色固體狀標題化合物[24]。 127282.doc -108- 200835485 化合物[24]之光譜數據如下所示。

^-NMR (CDCI3) δ: 9.63-9.56 (m? 1H 1/5), 8.97 (s? 1H 1/5)，8.90 (s，1H 4/5)，8_74 (d，J=6.8 Hz，1H 4/5)，8.58 (s， 1H 1/5)，8.53 (s，1H 4/5)，7.44-7.28 (m，4H)，6.93-6.85 (m， 1H+1H 1/5)，6.68-6.64 (m，1H 4/5), 6.04-6.02 (m，1H 4/5)， 5.85-5.80 (m，1H 1/5)，5.40-5.28 (m，1H 1/5)，5.14-5.11 (m， 1H 4/5)，4.43 (s，1H)，3.15-3.10 (m，1H)，2.62-2.49 (m， 2H)，2.28 (s，3H)，2.13-2.05 (m，1H)，1.78-1.50 (m，2H)， 1.62 (d，J=6.8 Hz，3H)，1.38-1.25 (m，1H)，1.15-1.12 (m， 2H)，0.94-0.85 (m，5H) 質譜：508 (M+l)+。實例25及26 4-(8-環丙基咪唑并[1，24]吨啶-3-基）-2-[((18)-1-{4-[(11)-[(2R)-1，2_二曱基η比洛咬_2_基](經基）甲基]苯基}乙基）胺基] 嘧啶-5-甲腈[25](下文中稱為化合物[25])及4-(8-環丙基咪唑并[l，2-a] 口比啶-3-基）-2_[((18)-1-{4-[(8)-[(211)-1，2-二甲基吼洛咬-2-基](經基）甲基]苯基}乙基）胺基]嘧啶_5-甲腈 [26](下文中稱為化合物[26])之合成（此處，化合物[25]與化合物[26]係非對映異構體。請參見表12) (1)按照實例23及24_(1)至（4)之方法，自1克Η-α-Me- D-Pro-ΟΗ(購自 Chem_Impex International公司）獲得（2；^)_2_ [(4-{(lS)-l-[(第三丁氧基羰基）胺基]乙基丨苯基）（羥基）甲基]·2-甲基此咯啶-：[-羧酸苄基酯[25_1；]。所獲得之化合物 [25·1]係兩種同分異構體之混合物，且在闡述於實例23及 127282.doc •109- 200835485 24-(4)中之純化條件下獲得195毫克[254a](下文中稱為化合物[25-la])及134毫克[25-lb](下文中稱為化合物[25_ lb])。在實例中，低極性化合物（在以上條件下首先溶析之化合物）係化合物[25-1 a]，且高極性化合物（在以上條件下後來溶析之化合物）係化合物[25_ i b]。 (2) 按照實例19及2〇-(1)之方法，自193毫克化合物[25_ la]獲得 140 毫克（（1S)-1-{4_[(R)-[(2R)-1，2·二甲基吨咯啶·2- 基](經基）甲基]苯基}乙基）胺基甲酸第三丁基酿[25_2](下文中稱為化合物[25-2])。 (3) 按照實例Μ7)之方法，自45·6毫克化合物[12-1]及 49¾克化合物[25-2]獲得21.4毫克淺黃色固體狀標題化合物[25](下文中稱為化合物[25])。化合物[25]之光譜數據如下所示。 •H-NMR (CDCls) δ: 9.63-9.55 (m, 1H 1/5), 8.97 (s? 1H 1/5), 8.89 (s, 1H 4/5), 8.73 (d, J=6.8 Hz, 1H 4/5), 8.58 (s, 1H 1/5), 8.53 (s5 1H 4/5), 7.37^7.29 4H)5 6.93-6.84 (m! 1H+1H 1/5)，6.68-6.65 (m，1H 4/5)，6.02-6.00 (m，m 4/5), 5.84-5.77 (m，1H 1/5)，5.38-5.26 (m，1H 1/5)，5.13-5 〇9 (m， 1H 4/5), 4.67-4.50 (m5 1H)5 4.34 (s5 1H)5 3.11-3.07 (m? 1H)，2.62-2.45 (m，2H)，2.17-2.11 (m，2H)，2.04 (s 3H)， 1.74-1.61 (m，2H)，1·62 (d，J=6.8 Hz，3H)，ι·32_12〇 (m， 2H)，1.15-1.12 (m，1H)，0.90-0.85 (m，5H) 質譜：508 (M+l)+。 (4) 標題化合物[25]之絕對構型係藉由以下方法確定。 127282.doc •110- 200835485 在室溫下，向9.2毫克化合物[25-la]中添加1毫升2 M氯氧化鉀水溶液，並在相同溫度下將混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮反應溶液。向所獲得之殘留物中添加水，並用氯仿萃取混合物。用飽和鹽水洗滌所獲得之有機層，並經無水硫酸鈉乾燥。過濾不溶物，並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型薄層層析純化所獲得之殘留物以獲得6.1毫克（（1S)-l-{4-[(lR，7aR)-7a-甲基-3-氧代四氫-1H-吡咯並[l，2-c][l，3] 噁唑-1-基]苯基}乙基）胺基甲酸第三丁基酯[25-4](下文中稱為化合物[25-4])。藉由化合物[25-4]之NOE(核歐沃豪斯效應（Nucleus Overhauser Effect))量測，確定化合物[25-4] 及標題化合物[25]之絕對構型。 (5) 按照實例25及26-(2)及（3)之方法，自45.6毫克化合物[12_1]及132毫克化合物[25-lb]獲得15.7毫克淺黃色固體狀標題化合物[26](下文中稱為化合物[26])。化合物[26]之光譜數據如下所示。 W-NMR (CDC13) δ: 9.63-9.55 (m，1H 1/5)，8·97-8·90 (m， 1H+1H 4/5)，8.58 (s，1H 1/5)，8.53 (s，1H 4/5)，7.43-7.32 (m，4H)，6.93-6.85 (m，1H+1H 1/5)，6.66-6.62 (m，1H 4/5)， 6.04-6.03 (m，1H 4/5)，5.85-5.78 (m，1H 1/5)，5.38-5.28 (m， 1H 1/5)，5.16-5.13 (m，1H 4/5)，4.80-4.67 (m，1H)，4.43 (s， 1H)，3.15-3.07 (m，1H)，2.63-2.49 (m，2H)，2.27 (s，3H)， 2.09-2.05 (m，1H)，1.85-1.50 (m，2H)，1.62 (d，J=6.8 Hz， 3H)，1.36-1.26 (m，2H)，1.16-1.14 (m，1H)，0.90-0.80 (m， 5H) 127282.doc -Ill - 200835485 質譜：508 (M+l)+。 (6)標題化合物[26]之絕對構型係藉由以下方法確定。按照實例65及66-(4)之方法，自3〇毫克化合物[25_lb]獲得 11.6宅克（（18)-1-{4-[(18,7&11)-7&-甲基-3-氧代四氫-111-口比略並[l，2-c][l，3]噁唑-1-基]苯基}乙基）胺基甲酸第三丁基酿[25-6](下文中稱為化合物[25_6])。藉由化合物[25-6]之 NOE(核歐沃豪斯效應）量測，確定化合物[25_6]及標題化合物[26]之絕對構型。實例27 (lS)-2-(第三丁基胺基氯咪唑并 [l，2-a] u比啶-3-基）-5-氟嘧啶-2-基]胺基}乙基）苯基]乙醇 [27](下文中稱為化合物[27])之合成 (1)將18.9克2,4 -二氣-5-氟癌咬（購自Fluorochem有限公司）、42.9克順式-1-乙氧基三-正丁基錫烷基乙烯（藉由闡述於J. Am. Chem· Soc” 1977, 99，7365中之方法合成）、3.97克二氯雙（三苯基膦）鈀（11)及38〇毫升乙腈之混合物在80°C下攪拌3小時。在將該反應混合物冷卻後，向其中添加113毫升水及53克氟化鉀，並將該混合物在室溫下授拌過夜。藉助矽藻土過濾不溶物，並用乙酸乙基酯萃取遽液。用水及飽和鹽水順序洗滌所獲得之有機層，並經無水硫酸鋼乾燥。過濾不溶物，並在減壓下濃縮濾液。隨後’藉由石夕膠管柱層析（溶析液：己烷/乙酸乙基酯=1〇〇/〇至40/60)純化所獲得之殘留物以獲得14〇克黃色固體狀2· 氣-4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]_5_氟嘧啶[27el](下文中稱為化 127282.doc -112- 200835485 合物[27-1])。 (2) 將25.2克化合物[27_1]溶解於320毫升1，4_二氧雜環己烷與32毫升水之混合溶劑中。隨後，在冰冷條件下添加 22 ·2克N- /臭琥轴酸醢亞胺，並將混合物在室溫下檀拌2小時。向反應溶液中添加16.0克2_胺基_3_氣吡啶，並將混合物在室溫下攪拌過夜。向其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿與曱醇之混合溶劑（混合比：9/1)萃取混合物。經無水硫酸鈉乾燥所獲得之有機層。過濾不溶物，並在減壓下濃縮濾液。向所獲得之殘留物中添加己烷，並將混合物攪拌30分鐘。藉由過濾獲取固體，並在減壓下乾燥以獲得 2〇·〇克黃色固體狀8_氣_3_(2-氣_5_氟嘧啶基）咪唑并以，2一 ap比咬[27-2](下文中稱為化合物[27_2])。 (3) 將丨5.8克化合物[2-5]溶解於50毫升氣仿中，並在冰冷條件下向其中添加45毫升三氟乙酸，並將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應溶液，並藉由矽膠管柱層析G谷析液：氯仿/甲醇=100/0至90/10)純化所獲得之殘留物以獲得10.7克白色固體狀•胺基乙基]苯基}-2-(第二丁基胺基）乙醇[27_3](下文中稱為化合物[27-3])。 (4) 將 3·00 克化合物[27-2]、3.01 克化合物[27_3]、1.12 克石反S文鈉及10毫升N-甲基-2-吡咯啶酮之混合物在170°C下授掉2小時。向反應溶液中添加水，並用氯仿與乙酸乙基酉曰（混合比：1/10)之混合溶劑萃取混合物。用水洗滌所獲有機層’並後經無水硫酸納乾燥。過遽不溶物，並 127282.doc -113- 200835485 在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（溶析液··氯仿/甲醇=100/0至98/2)純化所獲得之殘留物。在減壓了濃縮所獲得之溶液，並將殘留物溶解於乙酸乙基酯中並固化以獲得 3.79克淺黃色固體狀標題化合物[27]。化合物[27]之光譜數據如下所示。 lH'NMR (CDC13) δ: 9.22 (brs? 1H)5 8.41 (d5 J=3.9 Hz5 1H)，8·24 (d，J=3.9 Hz，1H)，7.42-7.37 (m，5H)，6.68 (brs， 1H)，5.50 (d，J=5.9 Hz，1H)，5.03 (quint，J=6.8 Hz，1H)， 4.57 (dd，J=9.0 Hz，3·7 Hz，1H)，2.87 (dd，12.0 Hz，3.7 Hz， 1H)，2·53 (dd，J=12.0 Hz，9.0 Hz，1H)，1.60 (d，J=6.8 Hz， 3H)，1.07 (s，9H) 質譜：483 (M+l)+。 - 實例28 (18)-1-[4-((18)-1-{[4-(8-氯味嗤并[1，2-&]。比12定_3_基）_5_ 氟嘧啶-2-基]胺基}乙基）苯基]_2_[(1_甲基環戊基）胺基]乙醇[28](下文中稱為化合物[28])之合成 (1)將500耄克化合物[2-4]、639毫克1-甲基環戊基胺單鹽酸鹽（藉由闡述於J· Med· Chem·，2006，49，3068中之方法合成）、613¾克N，N-二異丙基乙基胺、5毫升乙醇及5毫升水之混合物在回流下加熱過夜。濃縮反應溶液。向所獲得之殘留物中添加水，並用乙酸乙基酯萃取混合物。經無水硫酸鎂乾燥所獲得之有機層。過濾不溶物，並在減壓下 7辰縮遽液。藉由石夕膠管柱層析（溶析液：氯仿/甲醇=1〇Q/〇至95/5)純化所獲得之殘留物以獲得365毫克白色固體狀 127282.doc -114- 200835485 [(lS)-l-(4-{(lS)-l·羥基_2-[(l-甲基環戊基）胺基]乙基}苯基）乙基]胺基甲酸第三丁基酯[284](下文中稱為化合物 [28-1])。 (2)按照實例27-(3)及（4)之方法，自45毫克化合物[27-2]及150毫克化合物[28-1]獲得25.9毫克淺黃色固體狀標題化合物[28](下文中稱為化合物[28])。化合物[28]之光譜數據如下所示。 W-NMR (CDC13) δ: 9.21 (br，1H)，8.41 (d，J=3.9 Hz ^ ， 1H)，8.23 (d，J=3.4 Hz，1H)，7.42-7.37 (m，5H)，7.26 (s， 1H)，6.68 (brs，1H)，5.54 (brs，1H)，5.07-4.99 (m，1H)，4.58 (dd，J=3.9 Hz，9·3 Hz, 1H)，2.88 (dd，J=3.9 Hz，12.2 Hz， 1H)，2.53 (dd，J=9.3 Hz，12.2 Hz，1H)，1.65-1.52 (m，6H)， 1.60 (d，J=6.8 Hz，3H)，1.47-1.39 (m，2H)，1.30-1.27 (m， 1H)，1·12 (s，3H) 質譜：509、511 (M+l)+。實例29 1 (lS)-2-(第三丁基胺基）-l-[4-((lS)-l-{[4-(8-環丙基咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基）-5-甲基嘧啶-2-基]胺基}乙基）苯基]乙醇[29](下文中稱為化合物[29])之合成 (1) 按照實例27-(1)及（2)之方法，自139毫克2,4-二氯-5_甲基嘧啶（購自Aldrich公司）及50.2毫克3-環丙基吡啶-2-胺（藉由闡述於國際公開案WO 2006/025567之第142頁上之方法合成）獲得23.1毫克3-(2-氣-5·甲基嘧啶-4-基）-8-環丙基咪唑并[l，2-a]吼啶[29-1](下文中稱為化合物[29-1])。 127282.doc -115- 200835485 (2)按照實例27-(4)之方法，自53毫克化合物[27-3]及 21 ·3毫克化合物[29-1]獲得1 〇_9毫克白色固體狀標題化合物 [29](下文中稱為化合物[29])。化合物[29]之光譜數據如下所示。 kNMR (CDC13) δ: 8.77 (brs，1Η)，8.21 (s，1Η)，8.06 (s， 1H)，7.38 (s，4H)，6.77 (d，J=6.8 Hz，1H)，6.54 (brs，1H)， 5·38 (d5 J=5.9 Hz，1H)，5.11 (quint，J=7.〇 Hz，1H)，4.60 (dd，J=9.0 Hz，3.7 Hz，1H)，2.89 (dd，J=ll.7 Hz，3.4 Hz， 1H)，2.64-2.56 (m，2H)，2.35 (s，3H)，1.56 (d，J=6.8 Hz， 3H)，1.15-1.10 (m，2H)，1.08 (s，9H)，0.92-0.82 (m，2H) 質譜：485 (M+l)+。實例3 0 (18)-2-(弟二丁基胺基）_1_[4_((18)-1_{[4_(8_環丙基咪峻并[l，2-ap比啶基）_5_氟嘧啶_2_基]胺基}乙基）苯基]乙醇 [3〇](下文中稱為化合物[3〇])之合成 (1) 按照實例27·0)及（2)之方法，自115克2,4-二氯-5_ 氟嘧啶（購自Fluorochem有限公司）及9 21克3_環丙基吡啶_ 私（藉由闡述於國際公開案WO 20〇6/〇25567之第I42頁上之方法合成）獲得13.4克3-(2-氯-5_氟嘧啶_4_基）_8_環丙基咪唑并[l，2-a]吡啶[30-1](下文中稱為化合物。 (2) 按照實例27_(4)之方法，自1·17克化合物[27-3]及 U克化合物[30-1]獲得673毫克橙色固體狀標題化合物 [3 0](下文中稱為化合物[3〇])。 4匕合物[30]之光譜數據如下所示。 127282.doc •116- 200835485 !H-NMR (CDC13) δ: 9.20 (brs，1H)，8.41 (d，J=3.9 Hz， 1H)，8.19 (d，J=3.9 Hz，1H)，7.39 (q，4H)，6.83 (d，J=6.8 Hz，1H)，6.69 (m，1H)，5.44 (d，J=5.9 Hz，1H)，5.06 (quint， J=7.3 Hz，1H)，4.57 (dd，J=8.8 Hz，3.4 Hz，1H)，2.85 (dd， 12.0 Hz，3.7 Hz，1H)，2.62 (dd，J=ii.7 Hz，8.8 Hz, 1H)， 1.59 (d，J=6.8 Hz，3H)，1.13 (d，J=8_8 Hz，2H)，1.06 (s， 9H)，0.87 (m，2H) 質譜：489 (M+l)+。實例3 1 (18)-2-(第三丁基胺基）-卜{4-[(18)-1-({5-氟-4-[8_(三氟甲基）咪唑并[l，2-ap比啶-3-基]嘧啶-2-基}胺基）乙基]苯基} 乙醇[31](下文中稱為化合物[31])之合成 (1) 按照實例27-(1)及（2)之方法，自in毫克2,4-二氣-5-氟嘧啶（購自Fluorochem有限公司）及1〇4毫克3-三氟甲基吡啶-2-胺（藉由闡述與國際公開案WO 2006/025567之第81 頁上之方法合成）獲得143毫克3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基）-8-(三氟甲基）咪唑并[l，2-ap比啶[31-1](下文中稱為化合物 [31_1])。 (2) 按照實例27_(4)之方法，自45.6毫克化合物[27·3] 及47毫克化合物[31-1]獲得30·6毫克淺黃色固體狀標題化合物[31](下文中稱為化合物[31])。化合物[31]之光譜數據如下所示。 ^-NMR (CDC13) δ: 9.55-9.25 (m, 1H)5 8.47 (d5 J=3.9 Hz，1H)，8.26 (d，J=3.9 Hz, 1H)，7.64 (d，J=7_3 Hz，1H)， 127282.doc -117- 200835485 7.43-7.37 (m，4H)，6·85-6·73 (m，1Η)，5·55-5·53 (m，1H)， 5.04-5.01 (m，1H)，4·59-4·56 (m，ih)，2.87 (dd，12.0 Hz， 3·7 Hz，1H)，2.53 (dd，J=i2.〇 jjz，8·8 Hz，1H)，1.61 (d， J = 6.8 Hz，3H)，1.07 (s，9H) 質譜：517 (M+l)+。實例32 (R)_[4-((lS)-l-{[4_(8-氯咪唑并[iiap比啶-3_基）_5·氟嘧啶-2-基]胺基}乙基）苯基甲基叱咯啶-2-基]甲醇[32](下文中稱為化合物[32])之合成按照實例27-(3)及（4)之方法，自34·2毫克化合物[25-4] 及30毫克化合物[27-2]獲得ι5·6毫克黃色固體狀標題化合物[32](下文中稱為化合物[32])。化合物[32]之光譜數據如下所示。 W-NMR (CDC13) δ : 9.27-9.05 (m，1Η)，8.39 (d，J=3.9 Hz，lH)，8.24(d，J=3.9Hz，lH)，7.42_7.30(m，5H)，6.78-6·70 (m，1H)，5.01-4.99 (m5 1H)，4.36 (s，1H)，3.11-3.07 (m，1H)，2.52-2.46 (m，1H)，2.26 (s，3H)，2.09 (s，3H)， 1.75-1.53 (m，2H)，1.60 (d，J=6.8 Hz，3H)，1.25-1.21 (m， 1H)，0.86 (s，3H) 質譜：495、497 (M+l)+。實例33 [4_((lS)-l_{[4-(8-氣咪唑并[i，2-ap比啶基）_5_ 氟嘧啶 _ 基]胺基}乙基）本基][(2S)-1，2-二甲基e比π各π定_2_基]甲醇 [33](下文中稱為化合物[33])之合成 127282.doc -118- 200835485 (1) 按照實例19及20-(1)之方法，自2.55克化合物[23-4a]獲传 ι·69 克（（lS)-l-{4-[[(2S)-l，2-二甲基 ^比口各咬-2-基](羥基）曱基]苯基}乙基）胺基曱酸第三丁基酯[3 34](下文中稱為化合物[33-1])。 (2) 按照實例27-(3)及（4)之方法，自30毫克化合物[33-1]及18.4毫克化合物[27-2]獲得1〇 5毫克標題化合物[33](下文中稱為化合物[33])。化合物[33]之光譜數據如下所示。

^-NMR (CDC13) δ: 9.48-9.35 (m? 1H), 8.42 (d5 J=3.4

Hz，lH)，8.24(d，J=3.9Hz，lH)，7.42-7.28 (m，5H)，6.78-6·7〇 (m，1H)，5·05-5·03 (m，1H)，4.37 (s，1H)，3·12·3·07 (m，1H)，2.51-2.47 (m，1H)，2.08 (s，3H)，1.85 (s，3H)， 1.85-1.71 (m, 3H)’ 1.59 (d，J=6.8 Hz，3H)，0.85 (s，3H) 質譜：495、497 (M+l)+。實例34及35 l-[4-((lS)-l_{[4-(8-氯咪唑并 Ha] σ比啶 _3_ 基）_5_ 氟嘧咬-2·基]胺基}乙基）苯基]_2仁甲基胺基）·2_甲基丙小醇 [34] (下文中稱為化合物[Μ)及[35](下文中稱為化合物 [35] )之合成（此處，化合物[34]與化合物[35]係非對映異構體。請參見表14) (1)將51克二甲基亞職溶解於7〇毫升二氣甲烧中，並將溶液溫度保持在鐵。隨後，向其中添加⑽毫升溶解有59.1克乙二酿二氣之-惫审、^ 虱之一虱甲烷溶液。在相同溫度下將混合物擾拌30分鐘，並其彳&肖一傻门具中添加120毫升溶解有18·2 127282.doc -119- 200835485 克2-(二甲基胺基）-2-甲基丙-1-醇之二氣甲烷溶液。在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘，向其中添加1〇7克三乙基胺，並在相同溫度下將該混合物攪拌40分鐘。將該反應混合物升溫至室溫，並隨後用二氯甲烷稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水順序洗滌所獲得之有機層，並經無水硫酸鎂乾燥。隨後，過濾不溶物，並在減壓下濃縮濾液。藉由在減壓下蒸餾純化所獲得之殘留物以獲得丨丨·丨克2_(二甲基胺基）-2-甲基丙醛[34-1](下文中稱為化合物[34· 1])。 (2) 按照實例23及24-(4)之方法，自24.1克化合物[1-1] 及11.1克化合物[34-1]獲得12_8克（（lS)-l-{4-[2-(二甲基胺基）-1-羥基-2-甲基丙基]苯基}乙基）胺基甲酸第三丁基酯 [34-2](下文中稱為化合物[34-2])。 (3) 按照實例27-(3)及（4)之方法，自6_24克化合物[34-2]及2.34克化合物[27-2]獲得2.31克標題化合物[34]與[35] 之混合物。 ⑷在Chiralcel AD-H上分離7〇·2毫克化合物[34]與[35] 之混合物。光學分離條件如下。管柱· Chiralcel AD-H(Chiralcel AD-H，由 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES有限公司製造），直徑為2〇毫米’且長度為250毫米浴析液·己烷/2-丙醇/二乙基流速·· 12毫升/分鐘在減壓下濃縮所獲得之溶液以獲得22·5毫克標題化合物 127282.doc •120· 200835485 [34](RT=11.5分鐘）及21毫克標題化合物[35](RT=22 3分鐘）。化合物[34]之光譜數據如下所示。 iH-NMR (CD3OD) δ: 8.37 (s，1H)，8·29 (s5 1H)，7.75 (d， J = 7.0Hz，lH)，7.51-7.42(m，5H)，7.21-7.05(m，lH)，5.12-5·01 (m，1H)，4.95 (s，1H)，2.94 (s，3H)，2.80 (s，3H)，1.58 (d，J=7.0 Hz，3H)，1·16 (s，3H)，1.13 (s，3H) 質譜：483、485 (M+l)+ i：化合物[35]之光譜數據如下所示。 iH-NMR ((CD3OD) δ: 8.38 (s，1H)，8.29 (s，1H)，7_75 (d J=7.0Hz，lH)，7.51-7.43(m，5H)，7.19-7.04(m，lH)，5.10-5.01 (m，1H)，4.96 (s，1H)，2·94 (s，3H)，2.80 (s，3H)，ι·58 (d，J=7.0 Hz，3H)，1·17 (s，3H)，1.12 (s，3H) 質譜：483、485 (M+l)+ 實例36及37 [4-((lS)-l-{[4-(8 -氯。米 σ坐弁[l，2-a]°it σ定-3·基）-5 -氟嘴口定一 2-基]胺基}乙基）苯基](1-異丙基氮雜環丁 -3-基）甲醇 [36] (下文中稱為化合物[36])及[37](下文中稱為化合物 [37] )之合成（此處，化合物[36]與化合物[37]係非對映異構體。請參見表15) (0 按照實例1-(1)及（2)之方法，自1-二苯甲基氮雜環丁烷-3-甲酸獲得9.94克[(lS)-l-(4-{[l-(二笨基甲基）氮雜環丁-3-基]羰基}苯基）乙基]胺基甲酸第三丁基酯[36_1；1(下文中稱為化合物[36-1])。 127282.doc -121 - 200835485 (2) 將9.94克化合物[36-1]溶解於100毫升四氫呋喃及20 毫升甲醇中，在室溫下向其中添加799毫克硼氫化鈉，並在相同溫度下將混合物攪拌2·5小時。向該反應混合物中添加水，並用氯仿萃取該混合物。經無水硫酸鎂乾燥所獲得之有機層。隨後，過濾不溶物，並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（溶析液：己烷/乙酸乙基酯=100/0至 3 0/70)純化所獲得之殘留物以獲得632毫克（（1S)-1-{4_[[1_ (二苯基甲基）氮雜環丁-3-基](羥基）甲基]苯基}乙基）胺基甲酸第三丁基酯[3 6-2](下文中稱為化合物[36-2])。 (3) 按照實例11-(3)及（4)之方法，自9.79克化合物[36-2]獲得6.26克（（1S)-1-{4-[羥基（1-異丙基氮雜環丁烷-3-基）甲基]苯基}乙基）胺基甲酸第三丁基酯[36-3](下文中稱為化合物[36-3])。 (4) 按照實例27-(3)及（4)之方法，自720毫克化合物 [3 6-3]及200毫克化合物[27-2]獲得135毫克標題化合物[36] 與[37]之混合物。 (5) 在Chiralcel AD-H上分離130毫克化合物[36]與[37] 之混合物。光學分離條件如下。管柱：Chiralcel AD-H(Chiralcel AD-H，由 DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES有限公司製造），直徑為20毫米，且長度為250毫米溶析液：己烷/乙醇/二乙基胺=70/30/1 流速：12毫升/分鐘 127282.doc -122- 200835485 在減壓下濃縮所獲得之溶液以獲得36毫克標題化合物 [36](RT=11·4分鐘）及63毫克標題化合物』分鐘）。化合物[36]之光譜數據如下所示。 H-NMR (CDC13) δ: 8.90 (br，iH)，8.22-8.16 (m，2H)， 7·43-7·38 (m，4H)，7.32 (d，J=7.3 Hz，1H)，7 27 (s，1H)， 6.60 (brs，1H)，5.58 (brs，1H)，4.95 (brs，1H)，4.89 (d， f J=6.8 Hz，1H)，3.22 (d，J=5.9 Hz，2H)，3.15-3.12 (m，1H)， 3.05-3.04 (m，1H)，2.68-2.65 (m，ih)，2.30-2.25 (m，1H) 質譜：495、497 (M+l)+。化合物[37]之光譜數據如下所示。 'H-NMR (CDC13) δ: 8.99 (br, 1H)? 8.29 (brs? 1H), 8.18- 8.17 (m，1H)，7.41-7.37 (m，4H)，7.32 (d，J=6.S Hz，1H)， 7.27 (s，1H)，6.57 (br，1H)，5.61 (br，1H)，4.99-4.95 (m， lH)，4.87(d，J=6.3Hz，lH)，3.21(d，J=6.3Hz，2H)，3.14· 3.10 (m? 1H), 3.05-3.02 (m? 1H)? 2.66-2.62 (m? 1H)5 2.27 \ . (quint，J=6.3 Hz，1H)，1.58 (d，J=6.8 Hz，3H)，0.89 (d， J=5-9 Hz，6H) 質譜：495、497 (M+l)+。實例38 (18)-2-(第三丁基胺基）-1_{4-[(18)-1-({4-[8-(二氟甲基）咪唑并[l，2-ap比啶-3-基]-5-氟嘧啶-2_基}胺基）乙基]苯基} 乙醇[38](下文中稱為化合物[38])之合成 (1) 按照實例27-(1)及（2)之方法，自568毫克2,4-二氯- 127282.doc -123- 200835485 S氟嘧啶（購自Fluorochem有限公司）及415毫克2-胺基吡啶-3-甲醛（購自AldriCh公司）獲得180毫克3-(2_氣_5_氟嘧啶_4_ 基）咪唑并[l，2-a]吡啶-8-甲醛下文中稱為化合物[38_ 1])。 (2) 按照實例4-(2)之方法，自18〇毫克化合物[“^獲侍97毫克3-(2-氯-5-氟嘧啶_4_基兴8_(二氟甲基）咪唑并 a]吡啶[3 8-2](下文中稱為化合物[38-2])。 (3) 按照實例27-(4)之方法，自33·5毫克化合物[27_3] 及30¾克化合物[38-2]獲得12·9毫克標題化合物[38](下文中稱為化合物[38])。化合物[38]之光譜數據如下所示。 H-NMR (CDC13) δ: 9.36 (brs，1Η)，8.43-8.40 (m，1Η 4/5)，8.25-8.22 (m，1H 4/5)，7.97-7.93 (m，1H 1/5 + 1H 1/5)， 7.63-7.58 (m，1H 4/5)，7.50-7.37 (m，4H+1H 1/5 + 1H 1/5)， 7.32 (t，J=55.1 Hz，1H)，6.87-6.79 (m，1H 4/5)，5.57-5.51 (m，1H 4/5)，5·06_5·00 (m，ih 4/5)，4.67-4.57 (m，1H 4/5 + 1H 1/5 + 1H 1/5)，4.32-4.26 (m，1H 1/5)，2.98-2.91 (m， lHl/5)，2.90-2.84 (m，lH4/5)，2.59-2.51(m，lH)，1.62- 1.58 (m, 3H)5 1.12-1.10 (m5 9H l/5), 1.09-1.06 (m5 9H 4/5) 質譜：499 (M+l)+。參考1 [(IS)-1-(4-甲醯基苯基）乙基]胺基甲酸第三丁基酯[39]之合成將5克化合物[1-1]溶解於1〇〇毫升四氫咬喃中並冷卻至 127282.doc -124- 200835485 -抓。其後，向其中添加31.2毫升正τ基鐘（ι·6 m己炫溶液），並在相同溫度下將混合物攪拌丨小時。向所生成之白色懸浮液中添加774微升N，N-二甲基甲醯胺，將其攪拌5小時，同時逐漸加熱回室溫。向反應混合物十添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙基酯萃取該混合物。用飽和鹽水洗滌所獲得之有機層並經無水硫酸鎂乾燥。過濾不溶物，在減壓下濃縮濾液，並藉由矽膠管柱層析（溶析液··己烷/乙酸乙基酯=100/0-50/50)純化所得殘留物以獲得514毫克呈淺黃色無定形之[(IS)-1-(4-甲醯基苯基）乙基]胺基f酸第三丁基酯[39]。參考2 4_[(4-{(lS)-l-[(第三丁氧基羰基）胺基]乙基}苯基）（羥基）甲基]六氫吡啶-1-羧酸苄基酯[40]之合成將267毫克化合物[42](參見參考4)溶解於10毫升四氫呋喃與1毫升甲醇之混合溶劑中，隨後向其中添加22毫克硼氫化納，並將混合物在室溫下攪拌過夜。向反應溶液中添加水’並用乙酸乙基酯萃取。用水及飽和鹽水按順序洗滌所獲得之有機層，並經無水硫酸鎂乾燥。過濾不溶物，在減壓下濃縮濾、液’並藉由石夕膠管柱層析（溶析液：己烧/乙酸乙基酯=100/0-30/70)純化所得殘留物以獲得256毫克心 [(4-{(lS)-l-[(第三丁氧基羰基）胺基]乙基}苯基）（羥基）甲基]六氫°比唆-1-羧酸苄基酯[40]。參考3 (21〇-2_[(4-{(18)-1-[(第三丁氧基羰基）胺基]乙基}苯 127282.doc -125 - 200835485 基）（羥基）曱基]吼咯啶·1β羧酸节基酯[41]之合成按照實例2-(1)之方法，自1〇6克（211)-2-甲醯基吡咯啶· 1-狻酸苄基酯（按照揭示於Bioorg· Med· Chem·， 2003· 1 1.3153-3 164中之方法合成）及1.14克化合物[卜U獲得 33 7 ^:克（2R)-2-[(4- {(1 S)-1-[(第三丁氧基戴基）胺基]乙基} 苯基）（經基）甲基]°比略。定-1 ·竣酸苄基酯[41 ]。參考4 4-(4-{(lS)-l-[(第三丁氧基羰基）胺基]乙基}苯曱醯基）六氳吡啶-1-羧酸苄基酯[42]之合成按照實例2-(1)之方法，自2.39克4-(N-甲氧基-N-甲基胺曱醯基）六氫吡啶-1-羧酸苄基酯及2.13克化合物[1-1]獲得 1·26克4-(4-{(lS)-l-[(第三丁氧基羰基）胺基]乙基}苯曱醯基）六氫啦啶-卜羧酸苄基酯[42]。工業應用本發明化合物具有極佳之對PLK1及細胞增殖之抑制效果，並因此預期其可在醫學領域中用作有效之抗腫瘤劑。 127282.doc 126- 200835485 【序列表】 <110>曰商萬有製藥股份有限公司 <120>作為PLK1抑制劑之新穎胺基嘧啶衍生物 <130> BY0220YS <140〉 096149071 <141> 2007-12-20 <15Q> JP2006-356575 <151> 2006-12-28 <15Q> JP2007-265783 <Ι5ί> 200740-Π <i60> 1

<170> Patent In version 3«I f \ <2I0> 1 <21I> IS <212> PRT <213>人工序列 <220>

<223>完全合成之胺基酸序列 <400> I

Arg Arg Arg Asp Glu Leu Met Glu Ala Ser Phe Ala Asp G!n CIu Ala Lys Vai 1 5 10 127282.doc

Claims

200835485 十、申請專利範圍： 1· 一種式[I]化合物： Ri

或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中： Ri及I可相同或不同，其各自為氫原子；_素原子；具有1至2個碳原子之低碳數烷基，其可經丨至3個氟原子取代；或環丙基； R3及R4之一係氫原子，而&及I之另一個係： a) 經NRaRb取代之低碳數烷基，其中心及心可相同或不同，其各自為氫原子、低碳數烷基、苄基或具有 3至6個碳原子之環烷基，其中該環烷基可經一或多個可係相同或不同之選自以下1}至3)之取代基取代： !) 低碳數烷基； 2) 選自 <取代基β>之取代基；及 3) 經一或多個選自 <取代基0>之取代基取代之低石厌數烷基；且該環烷基可包括不飽和鍵； b) 選自氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基及六氫吡嗪基之4至6員脂族雜環基團； c) I二選自氮雜環丁基、σ比略σ定基、六氫叱唆基及六 127282.doc 200835485

之低碳數烷基； e)經選自％略基、、π米嗤基、。比ϋ坐基、ϋ比唆基、ϋ比嗪基員芳香族雜環基團；或基、咪峻基、吨嗤基、吼咬基、吼嗪基及"密σ疋基之5或6員芳香族雜環基團取代之低碳數烷基’其中4脂族雜環基團及芳香族雜環基團可各自獨立地經一或多個可係相同或不同之選自以下1)至4)之取代基取代： 1) 低碳數烷基； 2) 選自 <取代基β>之取代基； 3) 經一或多個選自 <取代基0>之取代基取代之低碳數燒基；及 4) 具有3至6個碳原子之環烷基，其可經一或多個選自 <取代基0>之取代基取代； R5係氫原子、氰基、鹵素原子或低碳數烷基；且將〈取代基0>定義如下： <取代基β> :鹵素原子、羥基、硝基、氰基、胺基、胺曱醯基、胺基磺醯基、亞胺基、低碳數烷基磺醯基、低碳數烷基磺醯基胺基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧基羰基、低碳數烷氧基羰基胺基、低碳數烷醯基、低碳數烷醯基氧基、低碳數烷硫基、羧基及节基。 2·如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中 R5係氫原子、氰基、鹵素原子或甲基。 3·如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中 127282.doc 200835485 Ri係具有1或2個碳原子之低碳數烷基，其可經1至3個氧原子取代；環丙基；或氯原子，且r2係氫原子。 4.如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中該<取代基β>係鹵素原子、羥基、胺基、低碳數烷基磺醯基及低碳數烷氧基。 5·如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯，其中： R3及R4之一係氫原子，而R3&R4之另一個係： a) 經NRaRb取代之低碳數烷基，其中Ra&Rb可相同或不同’其各自為氫原子、低碳數烷基或具有5至6個碳原子之環烧基，其中該環烷基可經一或多個可係相同或不同之選自以下丨）至3)之取代基取代： 1) 低碳數烷基； 2) 選自 <取代基β>之取代基；及 3) 經一或多個選自 <取代基0>之取代基取代之低碳數烧基；或 b) 選自氮雜環丁基、吡咯啶基及六氫吡啶基之4或6 員脂族雜環基團，其中該脂族雜環基團可經一或多個可係相同或不同之選自以下”至”之取代基取代·· 〇低碳數烷基； 2) 選自 <取代基β>之取代基；及 3) 經一或多個選自 <取代基0>之取代基取代之低石炭數燒基。 6如明求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯，其 127282.doc 200835485 中·· Ri係具有1或2個碳原子之低碳數烷基，其可經1至3個氣原子取代；環丙基或鹵素原子； R2係氫原子； R3及R4之一係氫原子，而r3及r4之另一個係胺基低碳數烧基（其中該低碳數院基係具有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烧基），其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基N-取代或n，N-二取代；六氫ϋ比σ定基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基Ν·取代；吡咯啶基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基仏取代；氮雜環丁基，其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷-取代；或具有5至6個碳原子之環烷基，其中該六氫吡啶基、吼咯啶基及氮雜環丁基可各自獨立地進一步經具有 1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷基取代，且該環烷基可經具有1至3個碳原子之視情況具有羥基之直鏈或具支鏈烷基取代；且 R5係氰基、鹵素原子或甲基。如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽或_，其中： I係甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基或氣原子； R2係氫原子； R3及R4之一係氫原子，而R3及R4之另一個係具有i至3 個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，其經二甲基胺基、異丙 127282.doc 200835485 基胺基、i，i -一甲基丙基胺基或第三丁基胺基取代，·六氫σ比咬基’其經具有1至5個碳原子之直鏈或具支鏈燒基 Ν-取代；吼咯啶基，其經具有！至5個碳原子之直鏈或具支鏈烷基Ν-取代；氮雜環丁基，其經具有1至5個碳原子之直鍵或具支鍵烧基Ν-取代；或環戊基，其可經甲基戍羥基甲基取代，其中該六氫吡啶基、吡咯啶基及氮雜環丁基可各自獨立地進一步經具有1至3個碳原子之直鏈或具支鏈烷基取代；且 R5係氰基、氟原子或甲基。 8 ·如請求項1之化合物，其係： (a) 2-[((lS)-l-{4-[2-(第三丁基胺基）-1-羥基乙基]笨基}乙基）胺基]_4·(8-乙基咪唑并[l，2-ap比啶-3-基）喷啶-5-甲腈； (b) 4-(8_ 乙基咪唑并[l，2-a]处啶-3-基）_2_[((1S)-1-{4-[羥基（1-異丙基六氫吼啶-4-基）甲基]苯基}乙基）胺基]。密σ定-5 -甲腈； (c) 4-(8-¾ 丙基口米。坐并[1,2-a]11 比唆-3-基）-2-[((lS)-l_ {4-[羥基（1-曱基六氫吼啶-4-基）曱基]苯基}乙基）胺基] 嘧啶-5-曱腈； (d) 4-(8-乙基咪唑并[l，2-ap比啶-3-基）-2_[((15>1· {4-[羥基（1-甲基六氫π比啶-3-基）甲基]苯基}乙基）胺基] 嘧啶-5-甲腈； (匀2-[((18)_1-{4-[2-(第三丁基胺基）-卜羥基乙基]苯基}乙基）胺基]-4-(8-氣0米吐弁[l，2-a]ait唆-3 -基）嘴咬- 5- 127282.doc 200835485 甲腈； (〇2-[((18)-1-{4-[2-(第三丁基胺基）_1_羥基乙基]苯基}乙基）胺基]-4-[8·(二氟甲基）咪唑并比啶_3_ 基]嘧啶-5-甲腈； (g) 4-(8_環丙基咪唑并n，2_a]n比啶_3_基 {4-[(l，2-二甲基吨咯啶_2_基）（羥基）甲基]苯基}乙基）胺基]嘧啶-5-甲腈； (h) (lS)-2-(第三丁基胺基氣咪唑并[l，2-a]。比啶-3-基）-5-氟嘧啶_2·基]胺基}乙基）苯基]乙醇； (1) (lS)_l_[4_((lS)-l-{[4_(8-氯咪唑并[i，2-a] π比啶-3-基）-5-氟嘧啶-2-基]胺基}乙基）苯基]_2_[(卜甲基環戊基）胺基]乙醇； (j) (lS)-2-(第三丁基胺基）444-(0 3)4414-(8-環丙基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基）·5-甲基嘧啶_2_基]胺基}乙基）苯基]乙醇； (k) (lS)-2-(第三丁基胺基）-144-(08)-^^4-(8-環丙基咪唑并[l，2-a]吨啶-3-基）-5-氟嘧啶_2_基]胺基}乙基）苯基]乙醇； (l) (1S)_2_(第三丁基胺基氟 _4- [8-(二氤甲基）咪唑并[l，2-a]吼啶_3_基]嘧啶-2-基}胺基）乙基]苯基}乙醇； (m) [4-((lS)-l-{[4-(8-氯咪唾并[i，2-ap比啶-3-基）-5-氣哺°定基]胺基}乙基）苯基](1，2-二甲基吼咯啶-2- 127282.doc 200835485 基）甲醇； (11)1-[4-((18)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2-叫17比啶-3_基）_ 5_氟嘧啶-2-基]胺基}乙基）苯基]_2_(二甲基胺基）_2_甲基丙-1-醇； (0)[4-((18)-1-{[4-(8-氯咪唑并[1，2_&]11比啶_3_基）_5_ 氣喷咬-2-基]胺基}乙基）苯基](1•異丙基氛雜環^_3_ 基）甲醇；或 (P) (lS)-2-(第三丁基胺基）.

, i ΙΛ 丄丄一、(二氣甲基）咪〇坐并[Ha]吼咬_3_基]_5_氣喷咬_2基}胺基）乙基]苯基}乙醇，或其醫藥上可接受之鹽或酯。 9. —種醫藥組合物’其包含至少—種如請求項k化合物作為活性成份以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。 10· —種PLK1抑制劑，其包含至少士種如請求項1之化合物作為活性成份以及醫藥上可接受夕奋^ 设又之栽劑或稀釋劑。 η. -種抗腫瘤劑，其包含至少―種如請求们之化合物作為活性成份以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。 127282.doc 200835485 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡单說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

127282.doc