TW200821305A - MGluR5 modulators - Google Patents

Description

200821305 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係有關於新穎化合物，其於治療之用途及包八 5 該新穎化合物之藥學組成物。 發明背景 麩胺酸係哺乳動物中樞神經系統(CNS)之主要的興| 性神經傳導物質。麩胺酸係藉由與細胞表面之受體接合2 10 藉此使細胞表面受體活化而產生其對中樞神經元之作用 以受體蛋白質之結構特徵，受體使信號轉送至細胞内之手 段，及藥理學特性為基礎，此等受體已被分成二主要種類， 離子通道性及代謝性之麩胺酸受體。 15 代謝性麩胺酸受體(mGluR)係G蛋白質-偶合受體，其與 麩胺酸結合後活化各種細胞内第二信使系統。完整之哺乳 動物神經元内之mGluR之活化誘發下列反應之一或多者· 活化磷酯酶C;增加磷酯醯肌醇(PI)水解；釋放細胞内之句· 活化磷酯酶D;活化或抑制腺苷環化酶；增加或減少環狀腺 苷單磷酸磷(cAMP)之形成；活化鳥苷酸環化酶；增加環狀 20 鳥苷單磷酸鹽(cGMP)形成；活化磷酯酶A?;增加花生四稀 酸釋放；及增加或減少電壓及配位體門控通道之活性。

Schoepp 等人之 7>672心 Pkrmaco/. 5W. 14:13 (1993), Schoepp，7V^wrac/^m· /wi. 24:439 (1994)，Pin 等人之

Neuropharmacology 34:1 (1995)，Bordi 及 Ugolini，Prog. 5 200821305 59:55 (1999)。 分子克隆(Molecular cloning)已鑑別八種不同之mGluR 亞型，以mGluRl至mGluR8命名。Nakanishi，7Vewron 13:1031 (1994)，Pin等人，叹y 34:1 (1995)，Knopfel 5 等人之，乂 M^/· CAem· 38:1417 (1995)。另外之受體多樣性 係經由交替接合型式之某些mGhiR亞型之表現而發生。pin 等人，/WAS 89:10331 (1992)，Minakami 等人， 199:1136 (1994)，Joly等人，J· i5:3970 (1995)。 代謝性麩胺酸受體亞型可以胺基酸序列同源性、受體 10 所用之第二信使系統，及藉由其藥理特性為基礎被再分成 三種類，第I類、第II類，及第III類之mGluRs。第I類mGluR 包含mGluRl、mGluR5及其可變剪接之變體。激動劑與此 等受體之接合造成碟S旨酶C之活化，及其後之細胞内約之動 員。 15 神經系統、精神性及疼痛之疾病 於闡明第I類mGluRs之病理學上角色之努力暗示此等 受體之活化誘發神經元興奮。各種研究已證實第^MmGhiR 激動劑當施用於海馬體、大腦皮質、小腦及丘腦與其它CNS 區域之神經元時會產生突觸後興奮。證據指示此興奮係由 20於突觸後11101111^之直接活化，但其亦暗示突觸前mGluRs 之活化發生，造成增加之神經遞質釋放。Baskys，7>μ心 Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24.439 (1994)，Pin等人，34:1(1995)， Watkins等人，7>洲办尸5W. 15:33 (1994)。 6 200821305 代謝性麩胺酸受體於哺乳動物CNS内之數種正常程序 中涉及。mGluR之活化已被證明對於誘發海馬體之長期增 效作用及小腦長期抑制作用係需要。Bashir等人， 363:347 (1993)，Bortolotto等人，368:740 (1994)，等 5 人，Ce// 79··365 (1994)，Aiba等人，Ce// 79:377 (1994)。 mGluR於疼痛及鎮痛之活化作用之角色已被證實，Meller 等人，iVewror叩ori 4: 879 (1993)，Bordi&Ugolini，BrainRes· 871:223 (1999)。此外，mGluR之活化作用已被暗示於各種 其它正常程序（包含突觸傳遞、神經元發展、凋亡神經元之 10 死亡、突觸可塑性、空間學習、嗅覺記憶、心搏動之中樞 控制、覺醒、運動控制，及前庭-動眼反射之控制）扮演調節 角色。Nakanishi，論狀⑽ 13: 1031 (1994)，Pin 等人， ⑺/ogj; 34:1，Knopfel 等人，J· Chem. 38:1417 (1995)。 15 再者，第I類代謝性麩胺酸受體，特別是mGluR5，已 被暗示於影響CNS之各種病態生理學之程序及疾病中扮演 要角。此等包含中風、腦部外傷、缺氧及缺血之受損、低 血糖、癲癇、神經退化疾病，諸如，阿滋海默症，及疼痛。 Schoepp 等人，7>μ心 5W. 14:13 (1993)， 20 Cunningham等人，*Scz·· 54:135 (1994)，Hollman等人，dm Rev· Neurosci. 17·31ί (1994), Vin等人，Neuropharmacology 34:1 (1995)，Knopfel等人，J· MM· C/^m· 38:1417 (1995)， Spooren 等人，7>^2心 *SW· 22:331 (2001)，

Gasparini 等人，Q/rr· Opin. Pharmacol 2:43 (2002), 7 200821305 論叹Μ⑽wpah 98:1 (2002)。此等狀況中之許多病理被認 為係由於過量麩胺酸誘發之CNS神經元興奮。因為第以員 mGluR似乎係、經由突觸後機構及促進之突觸前楚胺酸釋放 而增加麵胺酸調節之神經元興奮，其活化作用可能促成此 5病理。因此，第1類㈤⑺以汉受體之選擇性拮抗劑可為治療上 有益的，特別是作為神經保護劑、止痛劑，或抗癲癇藥。 最近於闡明代謝性麩胺酸受體，特別是第以員，於神經 生理角色之進步已建立此等受體於急性及慢性神經系統及 精神性疾病與慢性及急性疼痛疾病之治療作為有潛力之藥 10 物目標。 消化道疾病 下食道括約肌(LES)係易間歇性地鬆弛。因此，來自胃 P之纟IL體可通至食道，因為機械性遮斷於此時暫時性地喪 失’其於後稱為“逆流，，之情況。 15 胃食道逆流症(GERD)係最普遍之上消化道疾病。現今 之藥物治療目標係在於降低胃酸分泌，或中和食道内之 酸。逆流背後之主要機構被認為係依低滲下食道括約肌而 &但瓦’例如，H〇ii〇way & Dent (】99〇) Gastroenterol· Clin· 从79, 517-535頁，已顯示大部份之逆流發作係於短暫 2〇性下食道括約肌鬆弛(TLESR)(即，非藉由呑嚥引起之鬆弛) 期間發生。亦顯示胃酸分泌於具GERD之患者係正常。 【發明内容1 依據本發明之新穎化合物被顯示可用於抑制短暫性之 下食道括約肌鬆弛(TLESR)，且因而用於治療胃食道逆流症 200821305 (GERD)。 已知某些化合物對於人類之心臟再極化會造成非所欲 之作用’其係以心電圖（ECG)之QT間隔延長而觀察。於極 端情況’此一 QT間隔因藥物誘發之延長會導致一種稱為 5 Torsades de Pointes(TdP; Vandenberg 等人，hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246)之心律不整，最終導致心室顫動及猝死。此症候之 主要結果係藉由此等化合物抑制延遲整流鉀電流(〗Kr)之快 速構件。化合物與通道蛋白（其係載荷藉由人類 10 ether-a-go-go相關基因（hERG)編碼之此電流_亞單元）之形 成孔洞之α亞單元結合。因為ikr於心肌動作電位之再極化 才刀/貝關鍵角色，其抑制減慢再極化，且此係以QT間隔延長 而顯示。雖然QT間隔延長本身並非一種安全考量，但其帶 有心血管不利作用之危險性，且於小百分率之人類，會導 15 致TdP及退化成心室顫動。 一般，本發明之化合物於對抗碼之鉀通道具 低作用。關於此事，於試管内之對應0之低活性指示於活 體内之低活性。 亦所欲者係使藥物擁有良好之代謝穩定性以促進藥物 20效用。於試管内之對人類微粒體代謝作用之安定性指示於 活體内對代謝作用之安定性。 ' 因為其生理學及病理生理學之意義，其具有對於 mGluR亞型(特別是第戰體亞型，最制是祕此)展現 高選擇性讀狀有效mGluR_似狀叙需求。 9 200821305 本發明之目的係提供於代謝性麵胺酸受體(禮士）’ 特別是於mGhiR5受體，展現活性之化合 本發明之化合物主要係週邊作用’即，、別地，依據 血腦障壁之能力。 、艮制性之通過 曼里概要 本發明係有關於一種化學式I之化合物. R1

Rl係選自甲基、i素，及氰基所組成之族 10 R係選自氳，及氟所組成之族群； ’ R3係選自氫’及cvc3烧基所組成之族群； :選，基，及環丙基所組成之; X係4自如下所組成之族群：

=係選自氫’及€^3烧基所組成之族群’ 且Z係選自如下所組成之族群: 200821305

其中 R6係選自氫、CVC3烷基、c「c3鹵烧基、crc3烧氧基、crc3 鹵烧氧基，及iS素所組成之族群； 5 R7係選自氫、C1-C3烧基、C1-C3鹵烧基、C1-C3烧氧基、C1-C3 鹵烧氧基，及_素所組成之族群； 與其藥學可接X之鹽、水合物、異構物、互變異構物及/或 對映體。 听之另 目的係提供-種藥學組成物 本發明之3-目_—心Γ 式化合物。 、/、 # /σ療或預防需要此治療之動 11 10 200821305 物内之與麩胺酸功能失 此方法包含對此動物則^之神=财_之方法。 或其藥學可接受鹽。較佳、有效里之化子式1之化合物 人類。 &，此動物係哺乳動物，更佳係 本發明之另一目 接受之鹽或溶劑合物 何狀況之藥物之用途 的係如化學式1之化合物，或其藥學可 ，用於製造用於治療此間所探討之任 本心月之另-目的係提供一種用於治療之化學 合物，或其藥學可接受之鹽或溶劑合物。 1〇 本發明糾提供用於製備化學式丨之化合物之方法。一

般及特定之方法係於下更詳細地探討。 t資施方式;J 詳細說明 本發明係以發現展現作為藥物（特別是作為代謝性麵 U胺酸受體之調節劑）之活性之化合物為基礎。更特別地，本 發明之化合物展現作為111(}111以5受體之增強劑之活性，且可 用於治療，特別是用於治療與麵胺酸功能失調有關之神經 及精神疾病。 定義 於本說明書内，除非其它特定者，用於本說明書中之 專有名辭一般係依彳盾有機化學專有名辭(Nomenclature of

Organic Chemistry)之 A、B、C、D、E、F及Η段落（Pergamon

Press，Oxford，1979，其在此被併入以供參考之用）中用於命 名化學結構之其例示化學結構名稱所述之例子及規則。選 12 200821305 擇性地，化合物之名稱可使用化學名稱程式 ACD/ChemSketch，5.09及9.04版產生。 “烷基，，一辭於此使用時係意指具有1至6個碳原子之直 鏈或分支鏈之烴基，且包含甲基、乙基、丙基、異丙芙 5 第三丁基等。 土 “環烷基”一辭於此使用時係意指具有3至7個碳原子之 環狀基(可為不飽和），且包含丙基、環己基、環己烯基等。 “烷氧基，，一辭於此使用時係意指具有丨至6個碳原子之 直鏈或分支鏈之烷氧基，且包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、 10異丙氧基、第三丁氧基等。 鹵基”一辭於此使用時係意指_素，且包含放射性及 非放射性型式之氟、氯、溴、碘等。 ’’芳基"一辭於此使用時係意指具有5至12個原子之芳 香族基，且包含苯基、萘基等。 15 ”雜芳基”一辭於意指包含至少一選自N、S及Ο所組成 無群之雜原子之芳香族基，且包含吡啶基、吲哚基、呋喃 基、笨并呋喃基、噻吩基、笨并噻吩基、喹啉基、噁唑基 等。 ‘‘藥學可接受鹽，，一辭意指可與患者之治療相容之酸加 20成鹽或驗加成鹽。 藥學可接受之酸加成鹽”係以化學式I表示之鹼化合 物之任何非毒性之有機或無機之酸加成鹽，或其任何中間 產物。形成適合鹽之例示之無機酸包含氫氣酸、氮溴酸、 爪酉欠及碟酸，與酸金屬鹽，諸如，原填酸單氫鈉及硫酸 13 200821305 氫鉀。形成適合鹽之例示之有機酸包含單、二，及三羧酸。 此專之例示者係，例如，乙酸、甘醇酸、乳酸、丙酮酸、 丙二酸、琥轴酸、戊二酸、福馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸 檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯 5甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對-甲苯磺酸，及其它磺酸，諸如，甲烷磺酸及2_羥基乙烷磺 酸。單或二酸之鹽可被形成，且此等酸可以水合物、溶劑 合物，或實質上無水之型式存在。一般，此等化合物之酸 加成鹽係更可溶於水及各種親水性有機溶劑，且一般證明 10與其游離鹼型式相比，係更高熔點。適當鹽之選擇標準係 熟習此項技藝者所知。其它非藥學可接受之鹽(例如，草酸 鹽）可用於，例如，隔離化學式I之化合物，用於實驗室用途， 或用於其後轉化成藥學可接受之酸加成鹽。 “藥學可接受之鹼加成鹽，，係以化學式！表示之酸化合 15物之任何非毒性之有機或無機之鹼加成鹽，或其任何中間 產物。形成適當鹽之例示之無機鹼包含鋰、鈉、卸、與、 鎂，或鋇之氫氧化物。形成適合鹽之例示之有機鹼包含脂 族、脂族族，或芳香族之有機胺，諸如，曱基胺、二 w 二甲基 胺，及甲基吡啶，或氨。適合鹽之選擇係重要，如此，分子 20内其它地方之醋官能性(若有）未被水解。適當鹽之選擇標準 係熟習此項技藝者所知。 “溶劑合物”一辭意指其中適合溶劑之分子被併納於結 晶晶格内之化學式I之化合物或化學式〗之化合物之藥學可 接受鹽。適合之溶劑係以溶劑合物投藥時係生理上耐受 14 200821305 的。適合溶劑之例子係乙醇、水等。當水係溶劑時，分子 被稱為水合物。 “治療”一辭係意指減輕症狀，以暫時或放久性之基礎 去除此等症候之造因，或預防或減緩所指名之疾病或狀況 5 之症候出現。 “治療有效量”一辭意指有效治療所指名之疾病或狀況 之化合物量。 “藥學可接受之載劑”意指與活性成份混合以便形成藥 學組成物（即，能投用至患者之藥劑型式）之非毒性之溶劑、 10 分散劑、賦形劑、佐劑或其它材料。此載劑之一例子係典 型上用於非腸道投藥之藥學可接受之油。 化合物 本發明之化合物一般係依循化學式I:

15其中 R1係選自甲基、i素，及氰基所組成之族群； R2係選自氫，及氟所組成之族群； R3係選自氫，及CrC3烷基所組成之族群； R4係選自氫，及CrC3烷基所組成之族群； 20 R5係選自CrC3烷基，及環丙基所組成之族群; 15 200821305 x係選自如下所組成之族群:

且z係選自如下所組成之族群:

OR7

R6係選自氫、CVC3烷基、cvc3鹵烷基、crc3烷氧基、cvc3 鹵烧氧基，及iS素所組成之族群； R7係選自氫、Q-C3烷基、CrC3鹵烷基、CrC3烷氧基、CrC3 鹵烷氧基，及鹵素所組成之族群； 16 200821305 與其藥學可接受之鹽、水合物、異構物、互變異構物及/或 對映體。 於特別實施例，R1係選自氯、氰基，及甲基所組成之 族群。 5 於進—步之實施例，R2係氫。 於進一步之實施例，R3係曱基。 於進一步之實施例，R3係CrC3炫基，且R4係氫。 於進一步之實施例，R3係CVC3烷基，且R4係CrC3烷基。 於進一步之實施例，R4係Η。 1〇 於進一步之實施例，R5係crc3烷基。於進一步之實施 例，R5係甲基。 於進一步之實施例，R6係甲基。於進一步之實施例， R6係氫。 於進一步之實施例，R7係氫。於進一步之實施例，R7 15 係CrC3烷基。 於進一步之實施例，Z係 R7 D7 〇

於上述化學式〗，X可以此二可能位向之任意者存在。 另一實施例係一種藥學組成物，其包含與一或多種之 20藥學可接文之稀釋劑、賦形劑及/或惰性載劑締結之作為活 性成份之治療有效量之依據化學式I之化合物。 如下更詳細描述之其它實施例係有關於用於治療，治 17 200821305 療mGluR5調節之疾病，製造用於治療mGhiR5調節之疾病 之藥物之依據化學式I之化合物。 其它實施例係有關於一種治療111〇111115調節之疾病之 方法’包含對哺乳動物投用治療有效量之依據化學式j之化 5 合物。 於另一貫施例，提供一種抑制mGluR5受體活化之方 法，包含以有效量之依據化學式〗之化合物處理含有該受體 之細胞。 本發明之化合物係用於治療，特別是治療神經系統、 10 精神性、疼痛及消化道之疾病。 熟習此項技藝者亦瞭解本發明之某些化合物可以溶劑 合物(例如，水合物)及非溶劑合物之型式存在。進一步瞭解 本發明係包化學式I化合物之所有此等溶劑合物之型式。 亦於本發明範圍内係化學式I化合物之鹽。一般，本發 15明化合物之藥學可接受鹽係使用此項技藝已知之標準程序 獲得，例如，藉由使足夠鹼性之化合物(例如，烷基胺)與適 合之酸(例如，HC1、乙酸，或甲烷磺酸)反應提供具生理可 接X陰離子之鹽。亦可藉由於水性介質内使具有適合酸性 質子(諸如，羧酸或酚)之本發明化合物以丨當量之鹼金屬哎 20鹼土金屬之氫氧化物或烷氧化物(諸如，乙氧化物或甲氧化 物），或適合之鹼性有機胺（諸如，膽鹼或葡甲胺）處理，其 後進行傳統純化技術而製造相對應之鹼金屬（諸如，鈉、 鉀，或鋰）或鹼土金屬（諸如，鈣）鹽。另外，四級銨鹽可藉 由添加，例如，烷基化試劑至中性胺而製備。 200821305 於本發明之一實施例，化學式i之化合物可被轉化成其 藥學可接受之鹽或溶劑合物，特別是酸加成鹽，諸如，氫 氯酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、福馬酸鹽、馬來酸 鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽，或對-甲苯磺酸鹽。 5 本發明之特別實施例包含於下表中例示之化合物36.1 至38.7，其藥學可接受之鹽、水合物、溶劑合物、光學異 構物，及其等之組合物。 實施例 編號 結構 名稱 36.1 c^r^oAVr0 O-N 1 4-(5-{(lR)_l_[5-(3-氯苯基)異噁 唑-3-基]乙氧基}-4-甲基 -4H-1，2,4-三唑-3-基)-1-甲基吡 啶-2(1H)-酮 36.2 爲vV:Vr。 O-N 1 4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯 基)-1，2,4-σ惡二°坐-3-基]乙氧 基}-4-甲基-4Η_1，2,4-三唑-3-基)小甲基吡唆-2(1Η)-酮 37.1 c^r^oAVr0 O-N 1 4·(5-{1-[5-(3·氯苯基)異噁峻-3-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1，2,4-三 唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮 37.2 N-N Cl 人入乂 Ν·^γ^γ〇 O-N 1 4-(5-{[5-(3-氣苯基)異噁唾-3-基]甲氧基}-4-甲基-4H-1，2,4-三 唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮 37.3 bJ 1 Ι^ΝΓΗ 4-(5-{(lR)_l-[5-(3_ 氯苯基)異噁 唑-3-基]乙氧基}-4-甲基 -4H-1，2,4-三唑-3-基)吡啶 -2(1H)-酮 38.1 爲vV:Vr。 1 1^ΝΓΗ 4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯 基)-1，2,4-噁二唑-3-基]乙氧 基}-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基） 0比唆-2(1印-酮 38.2 為〜乂 乂 Vr。 N=N 1 4-(5-{(lR)-l_[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基 -4H-1，2,4-三唑-3-基)吡啶 -2(1H)-酮 19 200821305 38.3 c^vV^Vr。 “ 1 5-(5-{(lR)-l-[2-(3-氣苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲基 -4H-1，2,4-三唑-3-基)噠嗪 -3(2H)-酮 38.4 爲vX〇i:Vr。 ι 5-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯 基Η又4-噁二唑-3-基]乙氧 基}_4_甲基-4Η-1,2,4-三唑-3-基） °達°秦-3(2Η)-嗣 38.5 cli^yV:Vf。 5-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)異噁 唑-3-基]乙氧基}-4-曱基 -4H-1，2,4-三唑-3-基)噠嗪 -3(2H)-酮 38.6 众八Wr。 5-(4-甲基-5-{(lR)-；K2-(3-甲基 苯基)-2Η·四唑-5-基]乙氧 基}-4凡1，2,4-三唑-3-基)噠嗪 -3(2Η)-酮 38.7 又 Vr。 5-(4-甲基 _5-{(lR)-l_[5-(3-甲基 苯基)異噁吐-3-基]乙氧 基}-4凡1，2,4_三唑-3-基)噠嗪 -3(2H)-酮 藥學組成物 本發明之化合物可被配製成包含與藥學可接受之載劑 或賦形劑締結之化學式I之化合物，或其藥學可接受之鹽或 溶劑合物之傳統藥學組成物。藥學可接受之載劑可為固體 5 或液體。固體型式之製備物不受限地包含粉末、錠劑、可 分散之顆粒、膠囊、藥餅，及栓劑。 固體載劑可為一或多種物質，其可亦可作為稀釋劑、 口味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑，或旋劑崩解 劑。固體載劑亦可為包封材料。 10 粉末中，載劑係細微分割之固體，其與細微分割之本 發明化合物或活性組份混合。於錠劑，活性組份與具有所 需結合性質之載劑以適合比例混合，且被壓實成所欲之形 狀及尺寸。 20 200821305 對於製備栓劑組成物，低熔點之蠟(諸如，脂肪酸甘油 酯及可可奶油之混合物）先被熔融，且活性成份藉由，例 如’攪拌’分散於其間。然後，熔融之均質混合物被倒入 方便尺寸之模具内，且使其冷卻及固化。 5 適合之载劑不受限地包含碳酸鎮、硬脂酸鎮、滑石、 乳糖、糖、果膠、糊精、澂粉、黃蓍膠、甲基纖維素、叛 基甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可奶油等。 組成物-辭亦欲用以包含以包封材料作為載劑配製活 性組份而提供膠囊，其巾，活性組份(具有心具有其它載 劑)係由载劑圍繞，因而與其締結。相似地，藥餅被包含。 錠劑、粉末、藥餅，及膠囊被作為適於口服投藥之固 體藥劑型式。 ' 液體型式組成物包含溶液、懸浮液，或乳化液。例如， 活性化合物之無菌水或水丙二醇溶液可為適於非腸道投藥 15之液體製備物。液體組成物亦可配製成於含水聚乙二醇溶 液内之溶液。 用於口服投藥之水溶液可藉由使活性組份溶於水中及 添加所欲之適合著色劑、口味劑、安定劑，及増稠劑而製 備。適於口服用途之含水懸浮液可藉由使細微分割之活性 20組份與黏稠材料(諸如，天然或合成之凝膠、樹脂、甲基纖 維素、羧基甲基纖維素納，及藥學配製技藝所知之其它懸 浮劑）分散於水中而製造。意欲用於Π服用途之例示組成物 可含有-或多種之著色劑、甜化劑、口味劑，及/或防腐劑。 依投藥模式而定，藥學組成物會包含約0.05%W(重量 21 200821305 %)至約99%w，或約〇·1〇〇/ολν至50%w，之本發明化合物，所 有重量百分率係以組成物之總重量為基準計。 用於實施本發明之治療有效量可由熟習此項技藝者使 用已知標準（包含個別患者之年齡、體重及反應）而決定，且 5係於欲被治療或欲被預防之疾病内容中闡釋。 _醫學用徐 依據本發明之化合物可用於治療與mGluR5之興奮性 活化有關之狀況及用於抑制藉由mGluR5之興奮性活化造 成之神經元受損。此化合物可用以於哺乳動物（包含人類） 10 產生mGluR5抑制作用。 第I類mGluR受體（包含mGluR5)係高度表現於中樞及 周圍神經系統及其它組織。因此，預期本發明之化合物係 極適於治療mGluR5-調節之疾病，諸如，急性及慢性之神經 系統及精神性之疾病、消化道疾病，及慢性及急性之疼痛 15 疾病。 本發明係有關於用於治療用途之如前所界定之化學式 I之化合物。 本發明係有關於用於治療mGluR5調節之疾病之如前 所界定之化學式I之化合物。 20 本發明係有關於用於治療下述之如前所定義之化學式 匕B物·阿紅罕默氏症之老年痴呆症、誘發之痴 呆症、巴金森氏症、侧萎縮侧索硬化症、亨丁頓舞蹈症、 偏頭痛、癲癎、精神分裂症、憂鬱症、焦慮症、急性焦慮 症、眼科疾病（諸如，視神經病變、糖尿病視網膜病變、青 22 200821305 光眼）、聽覺神經受損疾病（諸如，耳嗚）、化療誘發之神經 病炎▼狀皰症後神經痛及三叉神經痛、耐受性、依賴性、 脆丨生X症、自閉症、神經遲鈍、精神分裂症，及唐氏症。 本發明係有關於用於治療下述之如上所界定之化學式 5 I之化合物：與偏頭痛有關之疼痛、發炎性疼痛、神經病變 疼痛疾病（諸如，糖尿病神網膜病變）、關節炎及類風濕疾 病下q痛、術後疼痛，及與各種狀況（包含癌症、心絞痛、 月或膽絞痛、月經、偏頭痛，及痛風）有關之疼痛。 本發明係有關於用於治療下述之如前界定之化學Si ίο之化合物：中風、頭部創傷、缺氧及缺血之傷害、低血壓、 心血管疾病，及癲癇。 本發明亦係有關於使用如前界定之化學式〗之化合物 製‘用於冶療mGiuR弟I類雙體調節之疾病及如上列示之任 何疾病之藥物。 15 本發明之一實施例係使用依據化學式I之化合物治療 消化道疾病。 本發明另一實施例係有關於使用化學式〗之化合物製 造用於抑制過性下食道括約肌鬆弛，用於治療GERD，用於 預防胃食道逆流症，用於治療反流，用於治療氣喘，用於 20治療喉頭炎，用於治療肺病，用於處置生長遲緩，用於治 療腸激躁症(IBS)及用於治療功能性消化不良症候群(FD)之 藥物。 本發明之另一實施例係有關於使用化學式I之化合物 治療膀胱過動症或尿失禁。 23 200821305 “TLESR”(過性下食道括約肌鬆弛）一字於此間係依據

Mittal，R.K” Holloway，RM·，Penagini，R” Blackshaw，L A·，

Dent, J” 1995,過性下食道括約肌鬆弛(Transient i〇wer esophageal sphincter relaxation Gastroenterology) 109f 5 601-610 頁定 l。 “逆流”一字於此間係定義為來自胃部之流體能通至食 道，因為機械性障壁於此時暫時喪失。 “GERD”（胃食道逆流症）一字於此間係依據觸

Heerwarden，Μ·Α·，Smout A.J.RM” 2000; Diagnosis of reflux 10 disease· BaillUre’s Clin· Gastroenterol· 14,759-774頁文氣。 上述化學式I之化合物可用於治療或預防肥胖症或體 重過重（例如，促進減重及維持減重），預防或逆轉體重之增 加（例如，復胖、藥物誘發或戒煙後）、食欲及/或飽食之調 節、飲食疾病（例如，暴食症、厭食症、貪食症，及強迫症）， 15 及渴望（對於藥物、於、酒、任何促進食欲之大量營養劑， 或非必要性之食品）。 本發明亦提供一種治療罹患該狀況或受此危害之患者 之mGluR5調節之疾病及如上列示之任何疾病之方法，包含 對此患者投用有效量之如前所界定之化學式I之化合物。 20 治療或防治特定疾病所需之劑量必需依被治療之宿 主、投藥路徑及欲被治療之疾病之嚴重性而改變。 於本案說明書内容中，，，治療，，及“處理，，等用辭除非特別 之相反指示外，係包含預防或防治。，，治療”及”治療上”等用 辭需被如此闡釋。 24 200821305 ，除非其它陳述外，“拮抗劑，，及“抑制 由任何手段部份或完全地阻斷藉由配 於本案說明書中， 劑”等用辭需意指藉由 位體導致產生反應之轉導路徑之化合物。 、疾病-辭’除其它陳料，係意減謝賊胺酸受 5體活性有關之任何狀況及疾病。 非醫學 除其於治療用_之料外，化學式比化合物，與此 等化合物之鹽或水合物，可作為用於評估實驗室動物（諸 書田狗兔子、猴子、大鼠及小鼠）内之與⑽⑽有關 ίο之活性之抑制劑之效果之於試管内及活體内之測試系統之 發展及標準化之藥用工具。 製備方法 本發明之另一方面係提供製備化學式1之化合物，或其 鹽或水合物，之方法。製備本發明之化合物之方法係於此 15 間描述。 於下列有關於此等方法之說明，需暸解，若適合，適 合之保護基會被以熟習有機合成技藝者所瞭解之方式添加 至各種反應物及中間產物，且其後被移除。傳統之使用此 等保護基之程序與適合保護基之例子係描述於，例如， 20 “Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W· Green，P.G.M.

Wuts，Wiley-Interscience，New York，（1999)。亦需瞭解藉由 化學操作使基或取代基轉化成另一基或取代基可於最後產 物之合成路徑上對任何中間產物或最後產物進行，其中， 可能之轉化型式僅係受限於此階段分子所載負之其它官能 25 200821305 性對轉化作用使用之條件或試劑之固有不相容性。此等固 有不相容性，及藉由以適合順序完成適合之轉化及合成步 驟而使其被避免，係熟習有機合成技藝者所輕易瞭解。轉 化之例子係如下所示，且需瞭解所述之轉化並非僅限於轉 5 化作用被例示之一般基或取代基。其它適合轉化作用之參 考及說明係示於“Comprehensive Organic Transformations -A Guide to Functional Group Preparations” R· C. Larock， VHC Publishers, Inc· (1989)。其它適合反應之參考及說明係 描述於有機化學教科書，例如，“Advanced Organic 10 Chemistry”，March，4th ed. McGraw Hill (1992)或“Organic Synthesis’’，Smith，McGraw Hill，（1994)。中間產物及最終產 物之純化技術包含，例如，於管柱或旋轉盤上之直接及逆 相色譜分析術、再結晶、蒸餾，及液-液或固_液萃取，其等 係熟習此項技藝者輕易瞭解。取代基及基之定義除有不定 15定義者外係如化學式1中所示般。“室溫，，及“周圍溫度，，等辭 除其它特定者外，係意指16與25 °C間之溫度。 “迴流”一辭，除非其它陳述外，需意指關於使用溶劑 係於所指名溶劑之沸點或高於沸點之溫度。 縮寫 20 atm 大氣壓 aq. 含水 BINAP 2,2’·雙(二苯基膦基)_U’_二萘基

Boc 第三-丁氧基羰基 CDI N，N’-羰基二咪唑 26 200821305 DCC n，n-二環己基曱二醯亞胺 DCM 二氣甲烷 DBU 二氮雜（1，3)二環[5.4.0]十一烷 DEA N，N-二異丙基乙胺 5 DIBAL-H 二異丁基鋁氫化物 DIC N，N’-二異丙基甲二醯亞胺 DMAP N，N_二甲基-4-胺基吡啶 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二曱基亞礙 10 DPPF 二苯基膦基二茂鐵 EDCI N-[3-(二甲基胺基）丙基]-Ν’-乙基甲二醯亞胺氫 氯酸鹽 EDC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺 Et2〇 二乙基醚 15 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 EtI 碘乙烷 Et 乙基 Fmoc 9-芴基甲基氧羰基 20 h 小時 HetAr 雜芳基 HOBt N-羥基苯并三唑 HBTU 0-(苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’·四甲基脲六氟磷 酸酯 25 HPLC 高性能液相色譜分析術 27 200821305 LAH 氫化鋰鋁 LCMS HPLC質譜術 MCPBA 間-氯苯甲酸 MeCN 乙腈 5 MeOH 甲醇 min 分鐘 Mel 碘甲烷 MeMgCl 甲基氯化鎂 Me 甲基 10 n-BuLi 1-丁基鋰 NaOAc 乙酸鈉 NMR 核碰共振 NMP N-甲基吡咯烷酮 nBuLi 1_ 丁基鋰 15 o.n. 隔夜 RT 室溫 TEA 三乙基胺 THF 四氫呋喃 nBu 正丁基 20 OMs 曱石黃酸醋或曱烧磺酸醋 OTs 曱苯磺酸酯、甲苯磺酸鹽，或4-甲基苯磺酸酯 PCC 吡啶氯鉻酸鹽 PPTS 吼啶對-甲苯磺酸鹽 TBAF 氟化四丁基銨 25 TLC 薄層色譜分析術 28 200821305 pTsOH 對-甲苯磺酸 SPE 固相萃取（一般係含有用於迷你色譜分析術之石夕 石凝膠） sat. 飽和 5 化學式I之1，2,4·噁二唑化合物之一般合成

LG=鎊去基 R=中問產物先f之表 R=化學式1中宅義之基

N 一0

I R 流程1 化學式I之化合物，其中，X係1，2,4-噁二唑(V)，可經 由化學式IV之化合物（其可自適當活化之化學式ΙΠ之化合物及 化學式II之化合物形成)之環化作用而製備。 10 化學式11之化合物可自適合之腈製備。化學式III之化 合物可以下列非限制性之方式活化：〗)以使用適合試劑（諸 如，草醯氣或亞硫醯氯）自酸形成之酸氯化物；ϋ)以自以諸 如烷基氯甲酸醋之試劑處理而形成之酐或混合之酐；iii)使 用傳統方法於醯胺偶合反應（諸如，EDCI與HOBt或如HBTU 15之脲鹽）活化酸；lv)當於諸如乙醇或甲苯之溶劑，於高溫 (50-ll〇°C)，羥基脒使用強鹼(如第三丁氧化鈉或氫化鈉） 去質子化時，以烷基酯。 化合物II及III轉化成V型之化合物可如上所述經由 29 200821305 型之隔離之中間產物以二連續步驟實施，或於原位形成之 中間產物之環化作用可㈣形成期間自發性地發生。酿IV 之形成可使用適當之非質子性溶劑（諸如，二氣曱烷、四氫 料、N，N-二曱基甲醯胺，或甲苯），選擇性地以適當之有 5機驗(諸如，三乙基胺、二異丙基乙基胺等）或無機驗(諸如， 碳酸氫納或碳_)而完成。化學切之化合物環化形成福 二唑可對粗製之酯以較高沸點之溶劑（諸如，DMF)蒸發及 替代溶劑或以水性萃取以提供經半純化之材料或以藉由標 準色譜分析方法純化之材料而進行。此環化作用可於適合 10溶劑(諸如，吡啶或Ν，Ν·二甲基甲醯胺）中藉由傳統方式加熱 或藉由微波照射（100 _ 180 〇C)，或於四氫呋喃中利用使用 如氟化四丁基銨之試劑之較低溫方法或藉由任何其它適合 之已知文獻方法而完成。 上述反應之進一步例子可於poulain等人之Tetrahedr〇n 15 Lett” 2001，42, 1495·98、Ganglott等人之 Tetrahedron Lett.， 2001，42，1441-43，及Mathvink等人之Bioorg. Med. Chem.

Lett· 1999, 9, 1869-74中發現，其等在此被併入以供參考之 用。 用於製備化學式I之化合物之腈及酸之合成 20 芳基腈可藉由各種方法獲得，包含於鈀或鎳催化劑 下，於適當溶劑(諸如，N，N•二甲基甲醯胺）中使用適當氰化 物來源(諸如，氰化辞）氰化芳基鹵化物或三氟甲基磺酸鹽。 相對應之酸可自腈，藉由於適當溶劑（諸如，含水之酸）中， 於酸性或驗性條件下水解而獲得。芳基酸亦可自各種其它 30 200821305 來源獲得，包含备或漠省交換，其後以c〇2捕集而直接產 生酸。 羧酸可使用活化此酸之任何可相容方法轉化成一級醯 胺’包s經由isc氯化物或混合之酐，其後於非質子性溶劑 5 (諸如，二噁烷）内以任何氨來源（包含於適合鹼存在中之氯 化銨、氫氧化鈉、甲醇氨，或氨)捕集。此醯胺中間產物可 使用各種脫水劑(諸如，草醯氯或亞硫醯氯)轉化成腈。此一 使酉文轉化成腈之反應順序亦可被應用於非芳香族之酸（包 含經適合保護之胺基酸衍生物）。於胺基酸中或任何其它酸 10起始材料之遠位置之胺之保護基可為移除胺官能基之鹼性 及親核性之任何基，包含諸如Bock之氨基甲酸鹽保護基。 某些酸係利用可購得之類似物而更易製備。例如，6_ 甲基吡啶-4_羧酸係藉由2_氯_6_甲基吡啶_4_羧酸之去氯化 反應而製備。某些型式之經取代之氟_苯并腈及苯甲酸係可 15自溴-二氟苯經由於鹼(諸如，碳酸鉀)存在中，於可相容之 溶劑（諸如，N，N_二甲基曱醯胺）内，於高溫(⑽―i2〇〇c)以 適a之親核劑（諸如，咪唑）置換一氟基持續延長之時間而獲 知。、/臭基其後可如上所示般包含於酸或腈内。 1，3_二取代及丨，3,5_三取代之苯甲酸及苯并腈可利用可 20輕易獲得之經取代之異酞酸衍生物製備。二酯之單水解反 應月匕使6^與各種試劑（大部份典型活化劑，諸如，亞硫醢 氯、草酿氣，或異丁基氣甲酸酯等）選擇性地反應。自經活 化之酸，數種產物可獲得。除用以藉由如上所述之脫水反 應形成腈之一級醯胺外，還原成羥基甲基類似物可對混合 31 200821305 == 化物於:相容之溶劑(諸如，四_使用各 人、如I11化鈉）而進行。經基甲基衍生物可於適 諸如，乙醇）中使用與適當之催化劑來源(諸如，於 MM)之催化性氫化反應而進-步還原成甲基類似 物。輕基？基亦可被用於對於苯甲醇係適合之任何反應， 古 I化反應、燒基化反應、轉化成鹵素等。當不能購 传時，此型式之鹵甲基苯甲酸亦可自甲基衍生物之漠化反 應獲得。藉由羥基甲基衍生物之烷基化反應獲得之醚亦可 自鹵曱基芳基苯甲酸酯衍生物藉由於適合溶劑(諸如，四氫 夫南或醉）中，使用適當之驗（诸如，碳酸钟或氯氧化納）與 此適g之醇反應獲传。當其它取代基存在時，亦可被用於 才示準之轉化反應。以酸及亞石肖酸納處理苯胺可產生重氮 鹽’其可使用四氟硼酸轉化成鹵化物（諸如，氟化物）。紛於 適合驗(諸如，碳酸鉀)存在中與烧基化試劑反應形成芳香族 15 _ 0 化學式I之化合物之異噁唑先質之形成 32 200821305

G3 = CI, Br 或 OH 流程2 化學式IX之化合物，其中，G1及/或G2係來自藉由化 學式I定義之中間產物或基之部份，可藉由於使用適合驗（諸 如，碳酸氫鈉或三乙基胺）之鹼性條件下，於適合溫度（0 5 0C - 100°C)，於諸如曱苯之溶劑中，化學式VI及VII之化合 物間之1，3-二極化環加成而製備。VI型之化合物之合成已事 先描述於文獻’例如，Kim，Jae Nyoung; Ryu，Eung K; J. Org. Chem· 1992, 57, 6649-50。與VII型之乙炔之1，3-二極性環加 成亦可使用VIII型之經取代之硝基甲烷經由於鹼(諸如，三 10乙基胺)存在中’於高溫(50 - 100 °c)，與親電子試劑（諸 如，PhNCO)活化而產生。Li，C-S·; Lacasse，E·; Tetrahedron

Lett. 2002 43; 3565 - 3568。數種VII型之化合物係可構得， 或可藉由熟習此項技藝者所知之標準方法合成。 33 200821305

流程3 另外，化學式I之化合物，其可自使用驗性條件（見流程 3) ’使用諸如氫化納或第三丁氧化卸之驗，之甲基嗣X及醋 縮合反應獲得，可經由縮合反應及其後使用經基 胺之％化反應’例如’以氫氯酸鹽型式，於高溫(6() — 12〇 〇c)，產生化學式XI之化合物而提供中間產物χπ。 需瞭解對於二種方法，諸如仪及χπ之中間產物之其它 之官能基團化可能需要。於諸如χπ中之醋基之情況，此等 轉化可不X限地包含下列三程序之任—者：&)於溶劑（諸 10如，THF)，使用適合之還原劑（諸如，^八印完全還原。的 使用適合之選擇性還原劑（諸如，DIBAL)部份還原，其後加 成烷基金屬試劑。c)於溶劑（諸如，甲苯或THF)，加成烷基 金屬試劑（諸如，烧基鎮鹵化物），其後，例如，於甲醇内以 石朋氫化鈉還原。 15 化學式I之化合物之四唑先質之形成 34 200821305 R1

XIII

XVII 化學式I之化合物，其中，x係四唑，如中間產物XVI(M ==Η或Me)，係經由芳基磺醯基腙χι¥與自苯胺xnwe生之重 氮鹽間之縮合反應而製備（流程4)。自χΠΙ之重氮鹽及肉桂 5醛之芳基磺醯基腙獲得之四唑中間產物XV(M = Η或Me)可 於一锅方法使用諸如臭氧之試劑或經由二醇使用二羥基化 試劑（諸如’四氧化餓)及其後使用諸如乙酸鉛(IV)之試劑裂 解而直接裂解提供醛（Μ = H)或酮（M = Me)XV。 [J.Med.Chem· 2000, 43, 953 - 970]。 10 烯烴亦可於單鍋方法中經由臭氧分解及其後以還原劑 (諸如’硼氫化鈉）還原而轉化成醇。酸χν(Μ = H)可於溶劑 (諸如，曱醇、THF或DMF)中，於〇 — 8〇〇c間之溫度，使用 已知之還原劑（諸如，鈉或鋰之硼氫化物）還原成化學式 XVII之一級醇(Μ = H)。二級醇（其中，M不是H)亦可自化學 15式XVI之酸(Μ = H)經由於溶劑（諸如，thf)中，於-78 °C至 80 C之溫度，之有機金屬試劑（例如，格里那試劑（例如， MeMgX))之加成反應而形成，且典型上係於〇〇c及室溫間 35 200821305 實施。

XVII 或XVI 流鞋5 另外，化學式I之化合物，其中，X係四唑，如中間產 物XVI(M = H)，係經由芳基肼A與乙醛酸間之縮合反應製 5備（流程5)。獲得之中間產物b與重氮基2,4,6-三溴苯進行環 加成而組合四唑核產生羧酸中間產物C。酸C可以BH3或 NaBHU/BFs.EkO直接還原，或於以NaBH4還原前被轉化成 酯衍生物，而提供化學式XVII之醇(Μ = H)。以，例如， 0比&1_11使0部份還原可提供醛，其可被輕易轉變成化學式 10 XVII之醇（M = Η或Me)。[J.Med.Chem. 1978，21，1254; Heterocycles 1995, 40, 583]。 三唑碾中間產物之製備 含有二氫[1，2,4]三唑_3 -硫酮環之化學式ΧΧΠΙ之化合 物可藉由於適合溶劑（例如，σ比咬、DMF、DCM、THF，或 15 乙腈），於-20至100 °C之溫度，使用化學式XVIII之任何適 合醯化劑之化學式XIX之4-烷基硫基半卡巴肼之起始冰醯 基化反應而製備。預形成之酿化劑（諸如，酸_化物或酉旨） 可被使用，或酸可於原位藉由於共試劑（諸如，HOBt或 DMAP)存在或不存在’以標準活化劑（諸如，dcc、DIC、 2〇 EDC1或HBTU)處理而活化。非環狀中間產物XXIIb成後係 36 200821305 於醯化條件下自發地，或藉由於吡啶或水性溶劑，於鹼(諸 如，Na0H、NaHC03或Na2C03)存在中，具有或不具有共試 劑（諸如，二噁烷、THF、MeOH、EtOH或DMF)，於50至 150 °C加熱之驗封環。化學式XXII之非環狀中間產物亦可藉由 5 於適當溶劑（例如，2-丙醇、DCM、THF等），於-20至120 °C 範圍之溫度，以化學式XXI之適合異硫基氰酸酯處理化學式 XX之醯基醯肼而形成。

流程6 然後，化學式XXIII之化合物可藉由於MeOH、EtOH、 10 THF、丙酮等，於—30至100 °C，使用一級烷基鹵化物（諸 如，Mel及EtI(烷基個別係Me及Et))使硫原子進行起始烷基 化反應形成化學式XXIV之中間產物，及其後於-20至120 °C，使用，例如，於水及乙酸之混合物中之ΚΜη04，或於 DCM中之MCPBA，或藉由使用任何適合氧化劑（諸如， 15 ΟΧΟΝΕ®)氧化中間產物χχιν，而轉化成化學式XXV之砜。 37 200821305

ΧΧΜΙ XXIV

流程7 酵舆礒之偶合 化學式I之化合物（其中，化學々 予八i中所繪之X係四唑、 噁二唑，或異噁唑）可藉由於鹼性條 王保件下藉由醇或烷氧化物 親核劑使化學式XXV之化合物之雜丄# 心離去基（諸如，烷基-S〇2) 進行親核性置換形成鍵而製備。伟田 1之用之鹼可包含強的氫化 物鹼（例如，NaH)或較溫和之鹼（諸如

河如，Cs2C03)，於〇至8〇〇C 之溫度’於極性非質子性溶劑（諸‘ u啫如，DMF或乙腈）内。其 匕之適合離去基可包含函素(諸如，氯戋、、臭）。

XXVI XXV

R4

流程8 於其中Z含有適當保護基(諸如，苯甲基、甲基、第三 丁基，或三烷基矽烷基乙氧基甲基)之情況，包含S金屬催 條件下之氫化反應、酸性或路易士酸調節之裂解條件(例 ΉΒγ/乙g文，或一烧基銘氣化物，諸如，Me〗Aici)或親 38 200821305 核性條件（例如，Et2NCH2CH2SH.HCl、NaOtBu、DMF、迴 流)下之各種去保護之條件可被用以獲得化學式I之化合物。 本發明之實施例現將藉由下列非限制性之範例作例示 說明。 5 一般方法

起始物料係可購得或較早被描述於文獻中。ιΗ及i3C NMR光譜係在Bruker 300於300 MHz Bruker，DPX400於400 MHz ’或Varian +400光譜計於1〇〇 MHz之一者使用TMS或 殘餘溶劑信號作為參考而記錄。NMR之測量係以delta標度 10 (δ)為之。質譜係於 QTOF Global Micromass 或 Waters LCMS(其係由Alliance 2795 (LC)及ZQ單段四極桿質譜儀所 組成）記錄。質譜儀係裝設以正及/或負離子模式操作之電喷 灑離子源。離子喷灑電壓係士3kv，且質譜儀係自m/z 100一 700於0.8 s之掃猫時間掃瞒。管柱：X-Terra ms，Waters，C8, 15 2·1 x 50 mm，3.5 mm，且管柱溫度係設於40 °c。線性梯度 被應用’以0 %至1〇〇%之乙腈操作4分鐘，流速〇 3毫升/分。 移動相·乙腈/於5 %乙腈内之1〇 mM乙酸銨，於MilliQ Water。製備色譜分析術係於Gilson自動製備之HPLC以二極 體陣列檢測器進行。管柱：XTerra MS C8，19 X 300 mm，7 20 μΙΏ。梯度係乙腈/於5%乙腈内之〇·ΐ Μ乙酸銨，於MilliQ Water，一般係於13分鐘從20 %至60 %乙腈而進行。流速： 20宅升/分。MS-引起之prep-LC於具二極體陣列檢測器及Zq 質量檢測器之Waters自動製備之LC_MS系統進行。管柱： XTerraMS C8, 19x 100mm，5 μιη。梯度係乙腈/ 於5〇/〇乙腈 39 200821305 内之0.1 Μ乙酸銨，於MilliQ Water，於10分鐘從0 %至100 % 乙腈而進行。流速·· 20毫升/分。於某些情況，藉由 chromatotron之純化係於旋轉之石夕石凝膠/石膏(Merck，60 PF-254，具硫酸鈣）塗覆之玻璃片（具2mm之塗覆層）使用TC 5 Research 7924T chromatotron而實施。另外，Chem Elut萃取管柱 (Varian，cat #1219-8002)及Mega BE-SI (Bond Elut Silica) SPE 管柱(Varian, cat # 12256018; 12256026; 12256034)於產物純化期 間使用。 微波加熱係於在2450 MHz產生連續照射之Smith 10 Synthesizer 單一模式微波腔室（personai Chemistry AB， Uppsala，Sweden)内而實施。 實施例1 : N’，2_二羥基丙醢亞胺醢胺 nh2

Vv0H

OH 羥基胺氫氣酸鹽，44克(0.64莫耳）及25.5克(0.64莫耳） 15氫氧化鈉於室溫溶於乙醇(500毫升），並且授拌3小時。過濾 後，8.1克(0.11莫耳)之2-羥基丙腈添加至過濾物，其後攪拌 4小時。濃縮至乾燥後，副標題化合物被獲得，其被直接用 於下步驟。 巾 NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ 8·88 (s，1 H)，5.15 20 (s，1 Η)，5·02 (s，1 Η)，4·00 (q，1 Η)，1·19 (d，3 Η)。 實施例2: 1·[5_(3-氣苯基)-ΐ，2,4_噁二唑_3_基】乙酵

40 200821305 實施例1之標題化合物(6.45克)於具有於THF(200毫升) 内之23.5毫升之DEA之冰浴冷卻。對此淤漿，添加21.94克 之3-氣苯甲醯氯。混合物加溫至室溫，且攪拌2小時。添加 Et2〇(200毫升），以飽和之含水NH4C1清洗，且於混合後再 5 次萃取水性層，及濃縮有機層，其後，於真空乾燥，27.24 克，其被直接用於下步驟。此物料溶於乙醇(250毫升）且迴 流1小時，其後添加於水(40毫升）中之14.0克（170毫莫耳)之 乙酸鈉。迴流隔夜後，冷卻至室溫，及添加水(250毫升）， 混合物於真空中濃縮至約其體積之一半，形成沈澱物，其 10 被過濾及自EtOAc/庚烷再結晶而產生6.45克（25%)之標題 化合物。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.14 (s? 1 Η)? 8.02 (d5 1 Η)，7.57 (d，1 Η)，7.47 (t，1 Η)，5·04 - 5·14 (m，1 Η)，2.51 (d， 1 Η)，1·67 (d，3 Η)。 15實施例3·1: 4-(3-氯-苯基)-2,4_二氧代·丁酸乙基酯

氫化鈉（60%之油分散液，1.24克，31.1毫莫耳）以數份 式添加至於0°C之DMF(32毫升）内之3-氣乙醯苯(4.0克，26 毫莫耳)及草酸二乙酯（4.54克，31.1毫莫耳)之溶液。混合物 20於室溫攪拌1小時，然後，於80°C加熱半小時。冷卻後，混 合物以3 M HC1處理，然後，以乙酸乙酯稀釋。有機層以水 (二次)及飽和鹽水稀釋，於無水硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。 然後，形成之殘質藉由於矽石上使用於己烷内之〇 — 10 %乙 41 200821305 酸乙酯之閃式管柱色譜分析術純化而提供標題化合物(4.43 克，67 %，黃色固體）。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 15.12 (br s，1H)，7.98 (s， 1Η)，7.88 (d，1Η)，7·58 (d，1Η)，7·47 (t，1Η)，7·05 (s，1Η)， 5 4.39 (m，2H)，1.41 (m，3H)。 下列實施例係依據上述程序製備。 實施例 結構 名稱 產率 3.2 Me 0 0 2,4-二氧代-4-間 -甲苯基-丁酸甲 基酯 81% 6.61 克 黃色固體 aH NMR (300 MHz, CDCls) δ 15.12 l 2H)，7.15 (s，lH)，3.91 (s，3H: 〔br s，1H)，7.81 (m，2H)，7.43 (m， >，2.46 (s，3H) 3.3 0 0 4-(3-碘-苯 基)-2,4-二氧代-丁酸乙基酯 71% 242克 黃色固體 'H NMR (300 MHz，CDC13) δ 15.01 (寬 s，1H)，8.34 (d，1H)，7.95 (m， 2H)? 7.28 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 3.98 (s? 3H). 實施例4.1: 5-(3-氯-苯基)-異噁唑_3_羧酸乙基酯

於甲醇(60毫升）内之實施例3·1之標題化合物（3.00克， 10 11.8毫莫耳)及羥基胺氫氯酸鹽(2.46克，35.4毫莫耳)之溶液 於8〇°C加熱4小時。冷卻後，混合物被過濾且以冷的甲醇清 洗，而以與甲基酯類似物之混合物提供標題化合物(2.0克， 71 %，白色固體）。 巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.82 (s，1H)，7.72 (m，1H)， 15 7.47 (m，2H)，4.03 (s，3H)。 42 200821305 下列實施例係依據上述程序製備。 實施例 1m ' ~ 名稱 產率 4.2 〇、Ν 0— 5-間-曱苯基-異 噁唑-3-羧酸甲 基酯 100% 6.51 克 白色固體 Ή NMR (300 ΜΗζ，CDC13) δ 7.63 (s，1Η)，7·60 (d， 7.29 (d, 1Η)，6.92 (s，1Η\ 4.01 mm 2.4W 叫）’，1Η)， 4.3 "Ίττ ο-Ν 〇-\ 5-(3-峨-苯基)- 異噁唑·3·羧酸 乙基酯 yiyT'…_ 24.1 克 棕色固體 Η NMR (300 ΜΗζ，CDC13) δ 8·18 (m，1Η)，7.82 (t，2ΗΓ^?7ΠΤΪΓ 6.97(s，1H)，4.03(s，3H)。 · V，m)， 實施例4.4: 5-(3-甲基·苯基)-異嚼嗅-3-叛酸乙基輯之另類合 成

°-N 5 於THF(50毫升）内之實施例4.3之標題化合物(3.0克，8.7 毫莫耳)之溶液添加Pd (PPh3)2Cl2(614毫克，〇·87毫莫耳）， 然後添加Me2Zn(4.8毫升，於甲苯内之2M溶液，9.6毫莫 耳）’且混合物於室溫攪拌2小時。混合物於真空中濃縮， 以CI^Cl2及HC1(7.2毫升之於20毫升水中之3 M HC1)稀釋。 10 混合物以CHWl2萃取，於Na^O4(無水）乾燥，且溶劑被移 除。形成之殘質藉由閃式管柱色譜分析術使用於己烷内之 1-9 %乙酸乙酯而純化，提供標題化合物（丨.27克，63 %， 白色固體）。 巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7·64 (s，1H)，7.61 (d，1H)， 43 200821305 7·39 (t，1H)，7.29 (d，1H)，6.92 (s，1H)，4.48 (q，2H)，2.44 (s， 3H)，1.46 (t，3H)， 實施例5.1: [5-(3-氣-苯基)-異嚼嗅-3-基】-甲酵

5 氫化鋰鋁（320毫克，8.4毫莫耳）緩慢添加至於室溫之 THF(100毫升）内之實施例4.1獲得之混合物(2.0克，8.4毫莫 耳）之溶液。1小時後，反應混合物以水淬熄，然後，以乙 酸乙自旨萃取。有機層以水及飽和鹽水清洗，於無水硫酸納 乾燥，過濾、，及濃縮。然後，形成之殘質藉由閃式管柱色 10 譜分析術使用於己烷内15 - 40 %乙酸乙酯純化而提供標題 化合物（1.32克，75 %，黃色固體）。 巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.78 (s，1H)，7.68 (m，1H)， 7.43 (m，2H)，6·63 (s，1H)，4.84 (d，2H)，2·23 (t，1H)。 下列實施例係依據上述程序製備。 實施例 結構 名稱 產率 5.2 〇、N 0 (5-間-甲苯基-異°惡 唑-3·基)-甲醇 92% 0.96 克 黃色油 'HNMR (300 MHz，CDC13) δ 7.78 (s，1H)，7.76 (d，1H)，7.36 (t，1H)， 7.25 (d，1H), 6.58 (s，1H)，4.83 (s，2H), 2.43 (s，3H)，2.08 (br， 1H)。 15 實施例5.3: 5-間-甲苯基-異噁唑-3-甲醛

44 200821305 於CH2C12内之實施例5.2之標題化合物之粗製產物（96〇 毫克，5毫莫耳)添加PCC(1.6克，7.6毫莫耳），且反應於室 溫攪拌隔夜。此反應被過濾，且過濾物吸附於矽石上。粗 製產物藉由管柱色譜分析術(5_8 % EtOAc /己烷)純化產生 5 純產物，呈白色固體(739毫克，77 %)。 屮 NMR (300 MHz，CDC13) δ 10.20 (s，1H)，7 84 (s， 1H)，7.83 (d，1H)，7.41 (t，1H)，7.32 (d，1H)，6·89 (s，1H)， 2·45 (s，3H) 下列實施例係依據上述程序製備 10

於裝設攪拌棒之螺旋蓋玻璃瓶，添加碘化甲基鎂（3 Μ，於二乙基醚内）(〇·79毫升，2·38毫莫耳）、甲苯（1毫升）、 四氫呋喃（0.39毫升，4·77毫莫耳），及三乙基胺（1毫升，7·15 15毫莫耳）。溶液冷卻至0°C，且對此添加於甲苯(5毫升）内之 實施例4.1之標題化合物(3〇〇毫克，119毫莫耳）之溶液。形 成之混合物於〇 v攪拌5小時。反應混合物以】M氫氯酸(含 水，6.5¾升，6.5毫莫耳)淬熄，以甲苯(35毫升)稀釋，其後 以水(50毫升）、飽和碳酸氫鈉（含水，3〇毫升）、水(5〇毫升）， 45 200821305 及鹽水(30¾升）清洗。有機相於真空中濃縮。隔離之殘質溶 於甲醇(8毫升)及20 %氫氧化鉀(含水，丨毫升）。混合物於45 °c攪拌30分鐘。此時，混合物於真空中濃縮。隔離之殘質 溶於甲苯(60毫升），其後以水(50毫升）、飽和碳酸氫鈉（含 5水，50毫升)及水(50毫升）清洗。有機相於真空中濃縮。粗 製之殘質於石夕石凝膠上使用於己烷内之2 %乙酸乙酯純化 而隔離標題化合物，呈白色固體（156毫克，60 %)。 4 NMR (3〇〇 MHz，CDC13) δ 7.77 (m，1H)，7.66 (m， 1H)，7·42 (m，2H)，6.90 (s，1H)，2.69 (s，3H)。 10實施例7·1: 1•丨5-(3-氣-苯基)-異噁唑-3_基】-乙酵

於裝设攪拌棒之螺旋蓋玻璃瓶，添加實施例6·ι之標題 化合物（100¾克’ 〇·45毫莫耳）、删氫化鈉（34毫克，〇·9〇毫 莫耳)及甲醇(3毫升）。形成之混合物於室溫攪拌3小時。反 15應以水(30毫升)及鹽水(30毫升）淬熄，以二氣甲烷(3三次， 3〇毫升）萃取。混合之有機相被乾燥（硫酸納），過濾，及於 真空中濃縮，而隔離標題化合物，呈白色固體（11〇毫克）。 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 7.69 (m? iH)? 7.59 (m，1H)，7.37 (m，2H)，6.59 (s，1H)，5·07 (q，1H)，3.45 2〇 (bs，1H)，1.58(d，3H)。 實施例8·1: l_[5-(3-甲基·苯基)-異噁唑-3-基】-乙酵

46 200821305 實施例5.3之標題化合物（739毫克，3.9毫莫耳）於氯氣 下溶於THF(20毫升），且燒瓶被浸潰於冰内。溴化甲基鎮（1M 溶液/二乙基醚6·6毫升，19·7毫莫耳）以滴液方式添加，同時 反應於冰内冷卻。於0 QC時15分鐘後，冰浴被移除，且反 5 應於室溫攪拌2小時。添加含水之ΝΗβΙ(飽和）以使反應泮 熄，且水性操作物以乙酸乙酯萃取三次。混合之有機層以 鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。粗製產物藉由 管柱色譜分析術(3 % MeOH / DCM)純化產生標題化合 物，呈澄清之油（818毫克，1〇〇 %)。 ° A NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.60 (s，1 H)，7.58 (d，1 Ή)，7.35 (t，1 Η)，7.27 (d，1 Η)，6.56 (s，1 Η)，5·10 (dq，1 Η), 2·43 (s，3 Η)，2·28 (d，1Η，ΟΗ)，1.60 (d，3 Η)。 貧施例9.1··肉桂醛甲苯磺醯腙

15 肉桂醛(8.80克，66.6毫莫耳）添加至於乙醇(7〇毫升）内 之對-甲苯磺醯胺（12.44克，66.79毫莫耳）。反應立即變成固 趙’且再次添加乙醇(20毫升）。反應於室溫授拌1小時，然 唆過濾。固體以甲醇清洗，且藉由減壓乾燥產生標題化合 物’呈白色固體（17.5克，87 %)。 2〇 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.23 (S，1Η)，7.88 (d，2Η)， •6〇 (d，1H)，7.34 (m，6H)，6.83 (m，2H)，2.43 (s，3H)。 貧施例9·2: 2-曱基肉桂醛甲苯磺醯腙 47 200821305 1义

2-曱基-3-苯基丙烯醛（150克，ι〇3毫莫耳）添加至於乙 醇(70毫升）内之對-甲苯磺醯胺（19.2克，103毫莫耳）。反應 立即變成固體，且再-人添加乙醇(20毫升）。反應於室溫撲摔 5 8小時，然後過濾。固體以甲醇清洗，且藉由減壓乾燥產生 標題化合物，呈白色固體(30.94克，96 %)。 iH NMR (300 MHz，CD3OD) δ 7.80 (d，2H)，7.60 (s， 1Η)，7·35 (m，6Η)，7·26 (m，1Η)，6.67 (s，1H)，2.42 (s，3H)， 2·01 (s，3H)。 10 實施例1〇·1: 3-(3-氯-苯基)_5·苯乙烯基-2H_四唑

亞石肖酸納（540.9毫克，7.839毫莫耳)之含水(5毫升)溶液 經由滴液漏斗添加至於水(7毫升）、濃縮氫氣酸(3毫升)及乙 醇(7毫升）内之3-氣苯胺之溶液。反應於0 °C攪拌1〇分鐘。 15 此溶液被倒至滴液漏斗内，且添加冰。此以滴液方式添加 至於吡啶(20毫升）内之實施例9.1獲得之產物(2·3克，7.7毫 莫耳）之溶液。使其授拌隔夜。水性操作物以DCM萃取三 次。混合之層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。 袓製產物藉由管柱色譜分析術(20 % EtOAc /己烧)純化產 20 生標題化合物，呈淡紫色固體(433毫克，19 。 48 200821305 lU NMR (300 MHz? CDC13) δ. 8.21 (m? 1H)5 8.09 (dt5 1H)，7·89 (d，1H)，7.61 (m，2H)，7.49 (m，5H)，7.24 (d，1H)。 實施例10.2·· 2-(3_氣苯基）-5-【(E)-l-甲基_2-苯基乙烯 基卜2H-四唑

亞硝酸鈉(654毫克，9.5毫莫耳)之含水(5毫升)溶液經由 滴液漏斗添加至於水（10毫升）、濃氫氣酸（11·9毫升)及乙醇 (7毫升）内之3·氯苯胺(0.92毫升，8.7毫莫耳）之溶液。反應 於〇 °c授半10分鐘。溶液被倒至滴液漏斗内，且添加冰。 10 此以滴液方式添加至於吼啶（10毫升）内之實施例9.2之標題 化合物(2.5克，7·9毫莫耳)之溶液。於0。(：攪拌1.5小時。混 合物以二氯甲烷萃取三次。混合之層以鹽水清洗，於硫酸 鈉乾燥，過濾，及濃縮。粗製產物藉由管柱色譜分析術(20 % EtOAc/己烷）純化產生標題化合物，呈紅色固體（736毫 15 克，28 %)。 1h NMR (300 MHz, CDC13) δ) 8.23 (s，1H)，8.11 (dd， 1Η)，7.94 (s，1Η)，7.55-7.30 (m，7Η)，2.50 (d，3Η)。 實施例11:苯基四唑中間產物之臭氧分解及其後之以硼氫 化鈉之醛/酮還原反應之一般程序 20 實施例9·1或ΐ〇·ΐ之苯基四唑溶於二氯甲烧且冷卻 至-78 °C。臭氧經由此溶液起泡10 — 30分鐘。反應之進行 49 200821305 使用10%EtOAc:己烷TLC溶劑系統檢查。一旦反應呈現完 全時，硼氫化鈉(70毫克/毫莫耳四唑)及Me〇H(〜5毫升/毫莫 耳）添加至此溶液。此溶液平衡回至室溫，且留置隔夜。水 (5毫升)及飽和氣化銨(5毫升）添加至此溶液。混合物於低壓 5 時濃縮，且水性操作使用DCM、水及鹽水實施。無水硫酸 鈉被用以乾燥此溶液。標準之閃式管柱使用10 % - 35 % EtOAc:己烷梯度溶劑系統操作。樣品接受NMR分析。下表 呈現所有實施之反應。 下列實施例係依據上述程序製備。 實施例 結構 名稱 產率 11.1 ，n，n l-[2-(3-氯·苯基)-2H-四峻-5-基]-乙醇 60% 1·01 克 橙色粉末 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·18 (s，1H)，8.06 (d，1H)，7·51 (br，2H)， 5.32 (br，1H)，2.70 (br，1H)，1.78 (d，3H) 11.2 N=N 2-(3·氯-苯基)-2H-四 唑-5-基]-甲醇 31% 460亳克 橙色固體 aH NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.19 (s，1H)，8.06 (m，1H)，7.52 (m，2H)， 5.08 (d，2H)，2.37 (t，lH) 10 自實施例14.1製備實施例11.1 實施例14.1之標題化合物(75.6毫克，0.362毫莫耳)於氬 氣下溶於THF(2毫升），且燒瓶被浸潰於冰内。溴化曱基鎂 (1 Μ溶液/丁基醚0.51毫升，0.51毫莫耳）以滴液方式添加， 同時反應於冰内冷卻。於0 °C時15分鐘後，冰浴被移除， 15 且反應於室溫攪拌2小時。添加氫氣酸（1 M)以使反應淬 熄，且水性操作物以乙酸乙酯萃取三次。混合之有機層以 50 200821305 鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。粗製產物藉由 管柱色譜分析術(3 % MeOH / DCM)純化產生標題化合 物，呈澄清之油（62.4毫克，77 %)。 實施例12上1-[2_(3·氣苯基)-2H_四唑-5-基】·乙_

實施例10.1之標題化合物（1.50克，5·06毫莫耳）溶於二 氣甲烷(79毫升），且臭氧經由溶液起泡15分鐘。溶液由橙色 變成較暗之橙色。反應之完全係使用10 % EtOAc··己烧TLC 溶劑系統檢查。氧經由此溶液起泡另外5分鐘以移除剩餘之 1〇任何過量之臭氧。二甲基硫化物（5毫升）添加至此溶液，且 現合物平衡至室溫。溶劑於真空下移除，且留下油狀之棕 色物質。3公分之閃式管柱被製備，其含有〜15公分之矽石 及〜3公分之砂。此管柱使用5 % EtOAc:己烷溶劑系統操 作。含有產物之洗提分級物被收集，且於低壓下濃縮。閃 15式管柱色譜分析術（矽石，5 % EtOAc:己烷）產生893毫克 (79.4 %產率）之標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.22 (s，1H)，8.11 (m，1H)， 7.54(d，lH)，2.85(s，3H)。 資施例13.1: 1_[2-(3-氣_苯基)-2H-四唑-5-基]-2_苯基乙烷 51 200821305

實施例9·1之標題化合物（127毫克，0.446毫莫耳）稱重 於玻璃瓶内，且添加檸檬酸（171毫克，〇·892毫莫耳），其後 添加第三丁醇及水之1:1混合物（3毫升）。添加鐵酸鉀氧化物 5 水合物(〇·3毫克），其後添加4-甲基嗎啉Ν-氧化物(於1.5毫升 之水内），且反應攪拌隔夜。反應被過濾且以水及1 Μ氫氯 酸清洗產生標題化合物，呈灰棕色固體(95毫克，68 %)。 iH NMR (300 MHz，CD3OD) δ 8.09 (s，1Η)，8.012 (dt，1 Η)，7.58 (m，2Η)，7·25 (m，5Η)，5·15 (s，2Η)。 10實施例H2: (2-間-甲苯基·2Η-四唑-5-基)-甲酵之合成

a) (間-甲苯基-腙基)·乙酸之合成 3-甲基本基肼氫氣酸鹽（15.9克，1〇〇毫莫耳)溶於水(45〇 毫升）及乙醇(600毫升），並且於6〇°C加熱。於水（1〇〇毫升) 15内之乙醛酸(9·21克，1〇0毫莫耳）之溶液使用（3 x 15毫升）沖 洗而添加至溫溶液。反應混合物於60 °C授拌45分鐘，然 後，些微冷卻，且濃縮而移除乙醇。水性混合物以Ν&〇η中 和，然後，添加水(800毫升）。沈澱物被過濾，以水(3 χ 1〇〇 毫升）清洗，以己烷（100毫升）清洗，及乾燥而產生副標題化 20 合物，呈棕色固體（12.2克，69 %)。 b) 疊氮基-2,4,6·三溴苯之合成 52 200821305 2,4,6-三溴苯胺（34.16克，103.6毫莫耳）於室溫與乙酸 (600毫升)及硫酸混合。混合物被攪拌以獲得溶液，然後， 於冰浴冷卻至°C之内部溫度。於水（22毫升）内之 NaN02(7.65克，111毫莫耳）之溶液於30分鐘以滴液方式添 5 加，同時使反應混合物之内部溫度維持低於12 °C。反應混 合物於相同溫度攪拌30分鐘。於水(2毫升）内之尿素(0.90克) 之溶液被添加，且混合物另外攪拌10分鐘。於水(22毫升） 内之NaN3(7.65克，118毫莫耳）之溶液被緩慢添加，且混合 物另外攪拌1小時。然後，冷水(900毫升）以數份式緩慢添 10 加，且混合物攪拌30分鐘。沈澱物被過濾，以水清洗，溶 於二乙基醚，於硫酸鈉乾燥，及濃縮而產生副標題化合物， 呈灰白色固體(34.2克，93 %)。 c) 2-間-甲苯基-2H-四唑-5-羧酸乙基酯之合成 乙醇(270毫升）添加至副標題化合物13.2 a)(12.18克， 15 68.3毫莫耳），其後添加他€^(3.95克，206毫莫耳）及副標 題化合物13.2 b)(26.8克，75.18毫莫耳）。形成之懸浮液於6〇° C加熱5小時。反應混合物於熱時被倒入水(800毫升）内，且 沈澱物被過濾及以水清洗。過濾物以木炭攪拌，過濾，然 後使用濃HC1酸化至pH 1。沈澱物被過濾，溶於乙酸乙酯， 20 且水性層被分離。有機層以水清洗一次，於硫酸鈉乾燥， 及濃縮產生產物，呈紅色固體。獲得之固體與經預處理之 乙醇(200毫升，具〇°C之38毫升之氣乙醯)混合，反應混合物 於85 °C加熱24小時，然後濃縮。殘質溶於二氯甲烷，且以 水、含水之飽和碳酸氫鈉，及鹽水清洗。有機層被濃縮， 53 200821305 且殘質藉由矽石凝膠使用己烷：乙酸乙酯（95 : 5)純化產生 副標題化合物，呈紅色油（9.4克，59 %，於二步驟）。 lU NMR (300 MHz? CDC13) δ 8·04 (s，1Η)，8.02 (d， 1H)，7·51 (t，1H)，7·36 (d，1H)，4.59 (q，2H)，2.49 (s，3H)， 5 1.51 (t，3H)。 d) (2,-甲苯基-2H-四唾基)_甲醇之合成 副標題化合物13.2 c)(9.42克，40.6毫莫耳)與甲醇(95毫 升）混合，且反應混合物加熱至60〇C。硼氫化鈉（3.22克，85.2 毫莫耳）以數小部份式小心添加。反應混合物於6〇 〇c攪拌3〇 10分鐘，然後濃縮。添加1 MHC1(100毫升），然後，混合物以 一氣甲烧萃取兩次。混合之有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉 乾燥，及濃縮。殘質藉由矽石凝膠使用30 %乙酸乙酯：己 烧純化產生標題化合物，呈微黃之白色固體(6·42克，83 %)。 lU NMR (300 MHz? CDC13) δ 7.94 (s，1H)，7.90 (d， 15 1H)，7.43 (t，1H)，7.30 (d，1H)，5.07 (d，2H)，2·95 (t，1H， 〇H)，2.47 (s，3H)。 實施例14.1: 2-(3-氣苯基)-2H_四嗅_5-甲搭

實施例13.1之標題化合物之粗製產物(50·0毫克，〇·158 20毫莫耳)稱重至玻璃瓶内，且添加甲苯(3毫升）。碳酸鉀(47.0 毫克，0.340毫莫耳)及乙酸料Ιν)(70.〇毫克，〇 158毫莫耳) 被添加並挽拌。反應授拌2.5小時。反應被過濾，且乙酸乙 醋添加至過濾物，且進行水性操作。有機層以鹽水清洗， 54 200821305 於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。粗製產物藉由管柱色譜分 析術(40 % EtOAc/己烷)純化產生純產物，呈白色固體(22.3 毫克，68 %)。 巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 10.34 (s，1H)，8.27 (s， 5 1Η)，8.14 (m，1Η)，7.58 (d，2Η)。 實施例14·2: 2-(3_氣-苯基)-2H-四唑-5-甲醛

於-78°C，於CH2C12(100毫升）内之草醯氯(4.0毫升，46 毫莫耳）之溶液以滴液方式添加DMSO(6.5毫升，92毫莫 10 耳）。混合物攪拌10分鐘，其後，於CH2C12(30毫升）内之實 施例13.2之標題化合物（7.92毫克，41.6毫莫耳）以滴液方式 添加。混合物另外攪拌30分鐘，且Et3N(2.9毫升，208毫莫 耳）以滴液方式添加。然後，反應加溫至室溫。然後，添加 水（150毫升），且有機層以鹽水清洗，於硫酸鈉乾燥，過濾， 15 及濃縮。粗製產物藉由管柱色譜分析術（10-20 % EtOAc/己 烷)純化產生標題化合物，呈橙色油（4.98克，64 %)。 NMR (300 MHz? CDC13) δ 10.33 (s? 1Η)? 8.04 (d? 1Η)，8.00 (d，1Η)，7.49 (t，1Η)，7.39 (d，1Η)， 2.50 (s，3H)。 下列實施例係依據如上用於自實施例14.1製備實施例 20 11.1之程序製備。 55 200821305

實施例 結構 名稱 產率 15.1 “(2-間-曱苯基 -2H-四唑-5_基> 乙醇 74% 4.02 克 黃色油 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.90 (s， 7·27 (d，1Η)，5.32 (dq，1H)，2·97 (d lA，〇m 1.77 (d，3H) 5 5 h 7.39 (t，1H)， 2·46 (s，3H)， 實施例16·1: (1R)_1_丨5-(3-氯苯基)異嚼唾基]乙基乙酸醋 實施例7·1之標題化合物（1〇6·5克，476毫莫耳）及 Novozyme 435⑧(13克)於Α下被取至乾燥曱苯（1·5公升）内。 5添加乙酸乙烯酯（66毫升，716毫莫耳)後，反應於室溫操作 隔夜’其後於石夕藻土過濾、，且以DCM清洗。溶劑於真空中 蒸發，且粗製產物接受於矽石上之使用二氣甲烷/甲醇(2〇:1) 之管柱色譜分析術，產生標題化合物(5〇克，47 %)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) 7.76 (m，1Η)，7.65 (m, 1Η)， 10 7.41 (m，2H)，6.54 (s，1H)，6.07 (q，1H)，2.13 (s，3H)，1.66 (d， 3H)· LC-MS (M++1) = 266。 下列化合物係以相似方式製備。 實施例 結構 名稱 產率 16.2 〇 一 V 〇乂〇 (lRH_[5-(3-氣苯 基)-1，2,4-°惡二唾 -3-基]乙基乙酸酯 7.1克 49% 4 NMR (300 MHz? CDC13) δ 8.13 | 7.47(t, lH),6.07(q，lH)，2·】 〔t，1H)，8·01 (d, 1H)，7.55 (d，1H)， l(s，3H), 1.69 (d, 3HV 16.3 0 n-n p 乂 (lR)-l-[2-(3-氣苯 基)-2H-四α坐-5-基] 乙基乙酸酯 1·13 克 58% 56 200821305

4 NMR 1H)5 16.4 o N-N (lR)-l-[2-(3-甲基 苯基)-2H-四唑-5-基]乙基乙酸酯 ^NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.93 (s9 1H)9 7.90 (d, 1H)? λϊΓίΓΐΗΓ 7.28 (d? 1H)? 6.29 (q? 1H)? 2.48 (s5 3H)9 2.16 (s? 3H)? 1：76 (d 3H). 16.5 〇 一f (lR)-l-[5-(3-甲基 苯基)異噁唑-3-基] 乙基乙酸酯 0.464^ ' ^NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.60 (s? 1 H)? 7.58 (d5 1 H)5 735ΤΓΤηΓ 3 HX(L67fd?3 H)51 ^ 1 H)，^ ^ 1 ^ ^ 3 實施例Π·1: (lRH-[5-(3_氣苯基)異噁唑各基】乙酵 實施例16.1之標題化合物(56克，211毫莫耳)及氫氧化 鋰單水合物（10.6克，253毫莫耳)與THF/水(7/5，12公升)混 合，且於室溫攪拌隔夜。於真空中使混合物之體積降至約 一半，其後以鹽水稀釋，然後於MgS〇4乾燥，且於真空中 濃縮產生粗製產物。粗製產物藉由矽石上之閃式管柱色嘈 分析術使用庚烧/ Et0Ac(7 : 3)而純化產生標題化S合主物(二 克，85 %) 〇 lR NMR (3〇° MH^ CDC1^ 7·73 1 Η), 7.63 (m, 1 H)，7·38 (m，2 H),6·57 (s，1 H)，5·07 (q，1 H)，2.44 (s，i H), 1.59 (d? 3 H) 〇 下列化合物係以相似方式製備。 實施例 結構 iV f ▲ -—... 冶？冉 產率 ^^_____ 57 200821305 17.2 (lR)-l-[5-(3-氯苯 基)-l，2,4-噁二唑 -3-基]乙醇 5.8克 97% ^NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.14 (s，1H)，8.02 (d，1H)，7.57 (d，1H)， 7.47 (t，1H)，5.14-5.04 (m，1H)，2.42 (br，s，1H)，1.67 (d, 3H) 17.3 N-N oh c丨‘以 (lR)-l-[2-(3-氣苯 基）-2H-四唑-5-基]乙醇 0.95 克 99% ^NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·17 (s，1 5.31 (quint，1H)，2.51 (d，1H)， H)，8.06 (m, 1H)，7.48 (m，2H)， ί.77 (d, 3H) 17.4 N-N oh (lR)-l-[2-(3-甲基 苯基）-2H-四唑 -5·基]乙醇 1.74 克 ^NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.90 (s，1H)，7·88 (d，1H)，7.39 (t，1H)， 7.27 (d，1H)，5.32 (dq，1H)，3.77 (d，1H，OH)，2.44 (s，3H)， 1.76 (d，3H) 17.5 N 〇H (lR)-l-[5-(3-甲基 苯基）異噁唑-3-基]乙醇 0.356 克 ^NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.60 (s，1 H)，7.58 (d，1 H)，7.35 (t，1 H)， 7.27 (d，1 Η), 6·56 (s，1 H)，5·10 (dq，1 H)，2.43 (s，3 H)，2.28 (d，lH，OH)，1.60 (d，3 H) 實施例18·1: 2-氧代-1，2·二氮-咕咬-4-叛酸乙基醋

乙醯氯(20毫升）緩慢添加至於室溫之乙醇（80毫升）。澄 清溶液攪拌5分鐘，然後，2-羥基-4-吡啶羧酸(5.0克，35.9 5 毫莫耳）以固體添加。反應混合物迴流加熱隔夜。反應混合 物冷卻至室溫，且大部份之乙醇被蒸發。殘質以氯仿及水 稀釋，且水性層藉由小心添加K2C03而中和。有機層被分 離，且水性層進一步以氯仿萃取。混合之有機層於硫酸鈉 58 200821305 乾燥，及濃縮而產生標題化合物(5.74克，96 %) ° 屯 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.48 (d，1H)，7.23 (s，1H)， 6.82 (d，1H)，4.39 (q，2H)，1.4 (t，3H)。 實施例18·2: 5-甲基_2H-噠啳_3-酮

5-羥基-4-甲基-5H-呋喃-2-酮（10.0克，87·6毫莫耳)及耕 水合物(4.38克，87.6毫莫耳)於四氫呋喃内於室温劇烈擾掉 1.5小時。固體開始沈殿，且反應於60 °C加熱隔夜。粗製之 反應混合物濃縮於矽石凝膠上，且藉由管柱色譜分析術(於 10 1:1 EtOAc /二氯甲烷之0至10 %之甲醇）純化產生7.7克（80 %)之標題化合物。 !H NMR (300 MHz，CDC13) δ 11.38 (br，1H)，7_66 (s， 1H)，6·74 (s，1H)，2.25 (s，3H)。 實施例18·3: 6-氧代-1，6_二氩·噠唼-4_羧酸

實施例18·2之標題化合物(〇·9〇克，毫莫耳)於濃硫 酸(13毫升）中攪拌，且加熱45。0高锰酸鉀(3·6克，12.25 毫莫耳）於3〇分鐘期間以一部份〆部份地添加以避免溫度 上升。反應於45 °C進一步攪拌30分鐘。然後，反應冷卻至 20室溫，且冰添加至反應混合物。形成之沈殿物藉由真空過 濾而收集，以冷水及二乙基醚清洗而產生〇·978克（87%)之 標題化合物，呈淡綠色固體。 59 200821305 !H NMR (300 MHz，CDC13) δ 13.39 (br，1Η)，8·12 (s 1H)，7.22 (s，1H)。 實施例18·4: 6-氧代-1，6-二氩·噠嗪-4-羧酸乙基酿

實施例18.3之標題化合物（ι·〇克，7·13毫莫耳）添加至乙 醇（16毫升）及氣乙醯(4毫升）之溶液，且形成之懸浮液加熱 至75 QC，並且攪拌隔仪。反應混合物被濃縮，以水稀釋， 且以一氯甲烧萃取。有機相於硫酸鈉乾燥，過滤，及濃縮 而產生標題化合物。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 10.91 (br，1H)，8.26 (8, 1H)，7.53 (s，1H)，4.43 (q，2H)，1.40 (t，3H)。 實施例19.1: 2-氧代·1_(2-三甲基矽烷基·乙氧基甲基)_12_ 二氮·°Λ咬-4-鼓酸乙基酶

15 實施例18」之標題化合物(32克，191毫莫耳)及碳酸鉀 (132克，957毫莫耳)於室溫之二甲基甲醯胺(35〇毫升）内攪 拌。二異丙基乙基胺（10毫升，57毫莫耳)經由注射器添加， 其後添加2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基氣(44〇毫升，249毫 莫耳）。反應於室溫攪拌，且二異丙基乙基胺(56.6毫升，325 20耄莫耳）於5小時期間經由壓力平衡之添加漏斗添加。然 後，反應於室溫攪拌隔夜。當TLC分析顯示反應完全時， 60 200821305 反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且以水清洗四次，且以鹽水 清洗一次。有機相於硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。殘質於 石夕石凝膠上以於己烧内之5 - 40 %乙酸乙酯進行色譜分析 術而純化所欲產物（80 %，歡察到微量之鄰-烷基化產物）。 5 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.48 (d，1H)，7.2 (d，1H)， 6.7 (dd，1H)，5·36 (s，2H)，4.37 (q，2H)，3.61 (t，2H)，1.38 (t， 3H)，0.96 (t，2H)，0.00 (s，9H)。 實施例19.2·· 6-氧代-1-(2-三甲基矽烷基·乙氧基甲基)-l，6_ 二氩-噠嗪-4-羧酸乙基酯

10 I 實施例18.4之標題化合物(0.90克，5.35毫莫耳)於〇°C之 二甲基甲醯胺(20毫升)及二異丙基乙基胺（1.39毫升，8.025 毫莫耳）内攪拌，且添加（2-氣甲氧基-乙基)-三甲基-矽烷 (1·88毫升，10.70毫莫耳），且反應於〇°C持續攪拌2小時，然 15 後，於室溫攪拌隔夜。反應混合物以EtOAc稀釋，且以水及 鹽水清洗。有機相於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮至矽石凝 膠上。產物藉由管柱色譜分析術(0 - 20 % EtOAc/己烷)純化 而提供標題化合物，呈澄清之油（0.85克，53 %)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.23 (d? 1Η)? 7.51 (s5 1Η)? 20 5.50 (s，2Η)，4·41 (q，2Η)，3·71 (m，2Η)，1.41 (t，3Η)，0·97 (m，2Η)，0·00 (s，9Η)。 實施例20·1: 2-氧代·1_(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-l，2-二氩·吡啶-4-羧酸醢肼 61 200821305

實施例19.1之標題化合物（9.5克，32毫莫耳）於78°C之 乙醇（100毫升）内攪拌。肼水合物（7.8毫升，159.7毫莫耳） 添加，且反應混合物於78 °C攪拌3小時。反應混合物冷卻 5 至室溫，且濃縮至乾燥。殘質於二乙基醚内攪拌，並且過 濾而產生黃色固體(8.5克，94%)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.5 (bs，1H)，7.52 (d，1H)， 6.89 (d，1H)，6.63 (dd，1H)，5.36 (s，2H)，3.62 (t，2H)，2.9 (bs， 2H)，0.95 (t，2H)，0.00 (s，9H)。 10 實施例20·2: 6-氧代-1_(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-l，6- 二氫-噠嗪-4-羧酸醯肼

實施例19.2之標題化合物(0.85克，2.8毫莫耳)於乙醇内 攪拌。肼水合物(0.720克，14.2毫莫耳）添加至此溶液，且反 15 應於50 °C攪拌1小時。反應被濃縮，且以甲醇及二乙基醚 研製，而產生沈澱物，其藉由真空過濾而收集而為標題化 合物(0.56克，57 %)。 lR NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.18 (br, 1Η)? 8.16 (d? 1Η)，7·22 (d，1Η)，5.33 (s，2Η)，4·68 (s，2Η)，3·62 (t，2Η)， 20 0.85 (t，2H)，-0.05 (s，9H)。 實施例21·1: 4-(5-疏基·4·甲基-4H-1，2,4-三嗅·3· 62 200821305 基)-1-{[2_(二甲基發炫基）乙氧基】甲基}呢咬^姐)·酮

實施例20.1之標題化合物（19·〇克，67〇毫莫耳)於甲醇 (150毫升）内觀半，且加熱至60〇C。然後，甲基異硫基氣酸 5酉曰（5.〇4毫升，73.7¾莫耳）經由注射器添加。攪拌分鐘後， 於水(30毫升）内之NaOH(2.95克，73·7毫莫耳）之溶液被添 加，且反應混合物於60 °C授拌隔夜。反應混合物冷卻至室 溫，並且濃縮。水性殘質被中和，以氯仿萃取，且有機居 於硫酸鈉乾燥，並且濃縮。殘質藉由矽石凝膠使用乙酸乙 10 酯純化而產生產物(24.0克，56 %)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.6 (d，1H)，7.01 (d 1JJ) 6·61 (dd，1H)，5.42 (s，2H)，3.74 (s，3H)，3.66 (t，2H)，〇·96 (t’ 2H)，0·00 (s，9H)。 ’ 以相似方式，下列化合物被合成： 實施例 結構 N-N 產 21.2 Ιττ HS 乂 N 入丫一^。 丨\ 5-(5-巯基-4-甲基 •4H-[1,2,4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基石夕 烷基-乙氧基甲 基)-2H-噠嗪-3-酮 "86^^ 3.14 克 Η NMR 5.53 (s? 2¾ 3.76(m, 5H)? ^ ^ —------ 實施例22.1: 4_【4_甲基_5_(甲基硫基 基】-1_{【2_(三甲基珍烧基）乙氧基】甲基}吼咬_2(111)_綱 63 15 200821305

實施例21.1之標題化合物(21.6克，63.8毫莫耳）溶於水 (134毫升）中之NaOH(5.36克，134毫莫耳)之溶液。當澄清溶 液被觀察到時，乙醇(40毫升)被添加，其後添加碘甲烷(6.37 5毫升，102毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌隔夜。然後， 反應混合物以氯仿萃取四次，且混合之有機層於硫酸鈉乾 燥，並且濃縮而產生標題產物(22·0克，98 %)。 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.53 (d，1Η)，6.74 (m， 2H)，5·36 (s，2H)，3.67 (s，3H)，3.63 (t，2H)，2.77 (s，3H)， 10 0.95 (t，2H)，0·00 (s，9H)。 實施例23.1: 2-甲氧基-異菸鹼酸醸肼

2-甲氧基-異菸鹼酸甲基酯(23.0克，137毫莫耳)及肼水 合物（8·95克，178毫莫耳）溶於乙醇，且於75。(：攪摔12小 15時。反應混合物被濃縮，且殘餘之固體於己烷/醚(80:20)内 研製，過濾、’及乾燥而提供標題化合物，呈固體（18 4克， 80 %) 〇 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.28 (d，1Η)，7.54 (bs， 1H)，7.15 (dd，1H)，7.05 (s，1H)，3.99 (s，3H)。 實施例24.1: 5-(2-甲氧基·吼啶·4_基)_4·甲基 64 20 200821305 唑-3-硫酵

實施例23·1之標題化合物（18.35克，109.8毫莫耳)及甲 基異硫基氰酸酯（8.83克，120毫莫耳)於60。(：一起攪拌3〇分 5 鐘。於水(32毫升）内之氳氧化鈉(4.83克，120毫莫耳）添加至 反應混合物，使其於60。(：持續攪拌12小時。反應混合物被 濃縮，且以水稀釋。以3 M HC1酸化至pH 4-5。固體沈澱出， 其被過濾，以數部份之水清洗，然後，乾燥而提供產物， 呈灰棕色固體(21·2克，87%)。 10 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.37 (dd? 1H)? 7.12 (dd, 1H)，6.99 (s，1H)，4.01 (s，3H)，3.71 (s，3H)。 實施例25.1: 2-甲氧基_4·(4-甲基-5·甲基硫烷基-4H_丨1，2,4】 三唑-3-基)-吡啶

實施例24.1之標題化合物(21.30克，95.83毫莫耳)於冰 水浴内之1…氫氧化鈉中攪拌。於乙醇(63毫升）内之碘甲烷 (21.76克，丨53.3毫莫耳）添加至此反應。反應進行時，固體 開始沈澱出。反應於室溫攪拌12小時。反應混合物以二氯 甲炫萃取’且有機萃取物以鹽水清洗，乾燥’及濃縮而提 供標題化合物，呈白色固體(22克，97 %)。 65 20 200821305 ^ NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.32 (dd，1H)，7.20 (dd， 1H)，7.01 (s，1H)，3.99 (s，3H)，3.64 (s，3H)，2.80 (s, 3H) 〇 以相似方式，下列化合物被合成： 實施例 結構 名稱 產率 25.2 N、N /S /νΛ1Ρ , V^0叫丨、 0 ' 5-(4-甲基-5-甲 基 硫烷基 -4H-[1，2,4]三唑 -3-基）-2-(2-三甲 基矽烷基-乙氧 基甲基）-2H-噠 口秦-3 - _ 91 % 1.15 克 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.43 (d，1H)，7.09 (d， 1H)，5·49 (s，2H)，3.74 (m，5H)，2.82 (s，3H)， 0.98 (m，2H)，0.01 (s，9H) 實施例26上4-(5-甲烷磺醢基-4-甲基_4Η·[1，2,4】三唑·3· 5 基)-2-甲氧基比咬

實施例25.1之標題化合物(21.97克，92.97毫莫耳)被部 份溶解於甲醇(500毫升），且溶於水(500毫升）之OXONE®(過 氧單硫酸鉀化合物，114.3克，186.0毫莫耳)被緩慢添加。 10 反應混合物攪拌5小時。反應被部份濃縮，倒至入内，且以 氣仿萃取。有機萃取物被乾燥，過濾，及濃縮而提供標題 化合物(22克，93 %)，呈白色固體。 !H NMR (300 MHz5 CDC13) δ 8.38 (dd5 1Η)9 7.17 (dd5 1Η)，7.02 (s，1Η)，4.04 (s，3Η)，4·02 (s，3Η)，3.61 (s，3Η)。 15 實施例27上4-(5-甲烷磺醢基_4-甲基-4H_[1，2,4】三唑-3_ 基)-m-吡啶-2-酮 66 200821305

實施例26.1之標題化合物（6.4克，23.9莫耳）溶於乙酸 (190毫升），且於乙醇（190毫升）内之20-30 %之溴化氫被添 加至此反應。使其於80 °C攪拌3.5小時。反應濃縮一次，以 5 乙醇稀釋，並且再次濃縮。乙醇被再次添加，且混合物以 音波處理至沈澱物形成為止。固體被過濾，且於真空下乾 燥而提供標題化合物（6.77克，85 %)，呈白色固體。 lU NMR (300 MHz? CDC13) δ 3.59 (s5 3H); 3.90 (s? 3H); 6.45 (d，1H); 6.71 (s，1H); 7·59 (d，1H)。 10 實施例28上4_(5-甲烷磺醢基_4_甲基-4H-[1，2,4】三唑-3-基二甲基基乙氧基:甲基比1^-2-鋼

程序A 實施例27.1之標題化合物溶於0°C之二氯甲烷，且添加 15 4·(二甲基胺基）吡啶(29毫克）、N，N-二異丙基乙基胺（8.8毫 升，50.5毫莫耳）及2-(三甲基矽烷基）乙氧基甲基氯(7.9毫 升，44.4毫莫耳）。反應於0°C攪拌1小時，然後，加溫至室 溫持續2.5小時。反應以二氯甲烷稀釋，以數部份之水清 洗，乾燥，過濾，及濃縮。粗製產物藉由管柱色譜分析術 20 純化而提供產物（5.15克，66 %)，呈白色發泡體狀之固體。 lU NMR (300 MHz? CDC13) δ 7.62 (d5 1H)5 6.79 (d? 1H)? 6.65 (dd，1H)，5.4 (s，2H)，4.04 (s，3H)，3.68 (t，2H)，3.6 (s， 67 200821305 3Η)，〇·98 (t，2H)，〇·〇2 (s，9H)。

程序B 對於甲醇(250毫升）内之實施例221之標題化合物（22〇 克，62·4毫莫耳)之溶液，添加於水(32〇毫升）内之〇χ〇ΝΕ® (76·7克，125毫莫耳）之溶液。白色沈澱物形成。反應混合 物於至溫勝4小時。然後，混合物以水稀釋，且以氯仿萃 取四火。有機層於硫酸鈉乾燥，並且濃縮。殘質藉由矽石 凝膠使用乙酸乙酯··甲醇（1〇〇:〇至9〇:1〇)純化產生標題化合 物，呈黏性之白色發泡體(2ΐ·〇克，87 %)。 0 H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.62 (d，1Η)，6.79 (d，1Η)， 6·65 (dd，1H)，5·4 (s，2H)，4·〇4 (s，3H)，3·68 (t，2H)，3·6 (s， 3H)，0.98 (t，2H)，0·02 (s，9H)。 實施例28·2: 5-(5•甲烷磺醢基_各甲基-4KH1，24】三唑_3_ 基)-2-(2_三甲基矽烷基-乙氧基甲基)_2H噠嗪_3_酮 〇4^NI .

對於甲醇(2.3¾升）内之實施例25·2(〇·22克，〇·62毫莫耳) 之標題化合物，添加於水（3.1毫升）内之〇χ〇ΝΕ® (〇·766 克，1·25毫莫耳）。反應於室溫攪拌5小時。反應混合物於二 氯甲烧及水之間分配，且水性層以數部份之二氣甲烧萃 20取。有機萃取物於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。產物藉由 管柱色譜分析術（100 % EtOAc)純化而產生標題化合物 (0.172克，72 %)，呈白色固體。 200821305 巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.43 (s，1H)，7.09 (s，1H)， 5.52 (s，2H)，3.75 (m，5H)，2.82 (s，1H)1.00 (m，2H)，0.02 (s， 9H)。 實施例29上2-苯甲基氧-4_(5-甲烷磺醯基-4-甲基-4H_[1，2,4】 5 三唑-3-基)-吡咬

實施例27.1之標題化合物(0.95克，3.7毫莫耳)及碳酸銀 (1)(1.23克，4.48毫莫耳）於圓底燒瓶内混合，且以氮氣吹 掃。添加曱苯（10毫升），其後添加苯甲溴（0.53毫升，4.48 10 毫莫耳），且反應於室溫攪拌72小時。然後，銀鹽藉由經矽 藻土過濾而移除，然後，以二氣甲烧清洗。過濾、物被濃縮， 然後，藉由於矽石凝膠上以於二氯甲烷内之0-10%乙酸乙 酯之管柱色譜分析術純化而產生標題化合物（灰白色固 體，549毫克，43 %)。 15 NMR (300 MHz? CDC13) δ 3.52 (s5 3H); 3.93 (s5 3H); 5.44 (s? 3H); 7.06 (d? 1H); 7.17 (dd? 1H); 7.34 (m? 3H); 7.47 (m，2H); 8.33 (d，1H)。 實施例30·1: 1-甲基-2-氧代-1，2-二氣比咬-4-叛酸甲基酿

20 2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-羧酸(5.0克，36毫莫耳）及碳酸 鉀(24.8克，179毫莫耳）於室溫之DMF(75毫升）内攪拌。碘 甲烷(6.72毫升，108毫莫耳）經由注射器緩慢添加，且反應 69 200821305 混合物於室溫攪拌3天。然後，反應混合物以水稀釋，且以 二氯甲烷萃取至產物自水性相移除為止。混合之有機物於 硫酸鎂乾燥，並且濃縮，然後，於矽石凝膠上以乙酸乙酯 進行色譜分析術產生標題化合物(4克，66 %)。 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.57 (s，3H); 3.89 (s，3H); 6.65 (d，1H); 7.14 (s，1H); 7.39 (d，1H)。 實施例31·1: 1-甲基·2-氧代-1，2-二氮比淀-4-叛酸酸耕·

實施例30.1之標題化合物(4克，24毫莫耳）溶於乙醇， 10 且於78 °C攪拌。肼水合物（5.8毫升，120毫莫耳）經由注射 器添加，且反應於78 °C攪拌3小時，此時，起始物料藉由 TLC係不再見到。然後，反應混合物（澄清溶液）冷卻至室 溫，且以二乙基醚稀釋而沈澱產物，其藉由真空過濾收集 而產生標題化合物，呈淡黃色固體(3.13克，78 %)。 15 lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.42 (s? 3H); 4.53 (sb? 2H); 6.48 (d，1H); 6.73 (s，1H); 7.75 (d，1H); 9.90 (sb，1H)。 實施例32·1: 4_(5-酼基-4-甲基-4H-丨1，2,4】三唑-3-基)-1•甲基 -1H_吡啶-2-酮

實施例31.1之標題化合物（1.0克，5.98毫莫耳)於60°C之 甲醇(6毫升）内攪拌。甲基異硫基氰酸酯(481毫克，6.58毫 莫耳)溶於曱醇(2毫升），且添加至反應混合物，其被攪拌15 70 200821305 分鐘。15分鐘後，於水(2毫升）内之氫氧化鈉(263毫克)之溶 液添加至反應混合物，其於60 °C持續攪拌隔夜。然後，反 應混合物於真空中濃縮而移除甲醇，且剩餘之殘質於3 Μ HC1 (含水)内攪拌而沈澱出產物，其藉由真空過濾收集（灰白 5 色粉末，1.2克，90 %)。 1h NMR (300 MHz, CDC13) δ: 3.47 (s，3H); 3.57 (s, 3H); 6.51 (d，1H); 6·78 (s，1H); 7.86 (d，1H); 14.09 (sb，1Η)。 實施例33·1: 1-甲基-4-(4-甲基_5_甲基硫烷基一私丨^川三 1^-3-基)-111_||比|!$>-2-83

實施例32·1之標題化合物(600毫克，2·7毫莫耳)溶於氫 氧化鈉(216毫克，5.4毫莫耳)及水(5毫升)之溶液，當澄清均 勻溶液被觀察到時，添加乙醇(6毫升），其後添加埃甲烧(268 pL ’ 4.3宅莫耳）。反應於室溫撲掉6小時。然後，反應混合 15物以水稀釋，且以氣仿萃取四次。有機相於硫酸鎂乾燥， 過濾’及漠縮而產生標題化合物(微黃色固體，5⑻毫克， 78 %) 〇 巾醒尺（300 MHz，CDC13) δ 2.79 (s，3H); 3.61 (s，3H); 3.69 (s，3H); 6.74 (m，2H); 7.42 (d，1Η)。 20實施例如·1: 4_(5_甲烷磺醢基_4-甲基-4H_U，2,4】三唑-3-基)_1_甲基-111_吼咬-2·酮

71 200821305 實施例33」之標題化合物_毫克，2 n毫莫耳)溶於冰 醋酸(6.5毫升）。對此溶液，添加高猛酸卸(5〇ι毫克，3 ^ 毫莫耳）之/合;^形成之標色反應混合物於室溫擾摔3小 時。當TLC分析確認所有起始物料消耗掉時，反應藉由添 5加亞硫酸鈉(飽和水溶液)淬炮，然後，藉由小心添㈣_ 溶液而中和。產物以氯仿萃取三次。混合之有機物於硫酸 鎮乾燥，過渡，及濃縮，然後，於石夕石凝膠上以於乙酸乙 醋之0-10 〇/〇甲醇進行色錯分析術產生最終產物（淡灰白 色固體，327毫克，57 %)。 ° lH 醒R (_ MHz，CDC13) δ 3·59 (s，3Η); 3·62 (s，3H); 4.02 (s，3H); 6.58 (dd，1H); 6·79 (d，1H); 7·48 (d，1Η)。 實施例35·1·· 2_苯甲基氧-4-(5_{1χ3|苯基)異噁唑_3_ 基l·乙氧基}·4_甲基_411_[1，2,4】三唑各基X咬

15 實施例29.1之標題化合物（103毫克，0.298毫莫耳）、實 施例7.1之標題化合物（1〇〇毫克，0.4471毫莫耳）及碳酸铯 (291毫克，0.894毫莫耳)於以氮氣吹掃之螺旋蓋玻璃瓶内混 合。添加二甲基曱醯胺(3毫升），且反應於65 °C攪拌隔夜。 然後，反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，且以二氣甲院 20 萃取三次。混合之有機物於硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮， 然後藉由於矽石凝膠上以二氯甲烷且其後以乙酸乙s旨進行 色譜分析術而產生標題化合物（129.4毫克，58 %)。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.91 (d, 3H); 3.56 (s? 3H); 72 200821305 5.41 (s，2H); 6.33 (q，1H); 6.72 (s，1H); 7.04 (s，1H); 7.25 (d， 1H); 7.35 (m，5H); 7.46 (m 2H); 7.63 (m，1H); 7.73 (s，1H); 8.27 (d，1H)。 下列化合物係以相似方式合成： 73 200821305 實施例 結構 名稱 產率 35.2 O-N 1 2-苯曱基氧 -4-{5-[5·(3'氣-苯 基)-異噁唑-3-基 甲氧基]-4-甲基 -4H_[1，2,4]三唑 -3-基}-0比°^ 64.5毫克 78% 澄清之油 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.63 (s，3H (s9 1H); 7.07 (s? 1H); 7.28 (m? 1 7.69 (m，1H); 7.79 (s，1H); 8.32 [);5.44 (s，2H); 5.69 (s，2H); 6.84 H); 7.40 (m5 5H); 7.49 (m9 2H); 〔d，1H) 35.3 Cl /\ 4-(5-{(lR)-l-[2-( 3-氣苯基)-2H-四 唑-5-基]乙氧 基}-4_甲基 -4H-1，2,4-三唑-3-基）-1-{[2-(三甲 基矽烷基）乙氧 基]甲基} σ比啶 -2(1Η)-酮 241毫克 66% 黃色油 NMR (300 MHz? CDC13) δ 0.97 (t5 2H); 2.03 (d9 3H); 3.65 (s? 3H); 3.65 (t，2H); 5.38 (s，2H); 6.59 (q，1H); 6.75 (s，1H); 6.83 (d，1H); 7.51 (m，3H); 8.06 (m，1H); 8·18 (s，1H) 35.4 Cl /\ 4-(5-{(lR)-l-[5-( 3-氣苯基)-l，2,4-噁二唑-3-基]乙 氧基}-4-甲基 -411-1，2,4_三唑-3· 基）-1-{[2_(三甲 基矽烷基）乙氧 基]甲基}吼啶 -2(1H)-酮 6.59 克 79% 白色發泡 體狀之固 體 lR NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.15 (t，1H)，8.04 (m, 1H)，7.58 (m，1H)， 7.51 (m，2H)，6.84 (dd，1H)，6.75 (d，1H)，6.4 (q，1H)，5.38 (s， 2H)，3.67 (s，3H), 3.65 (t，2H)，1.95 (d，3H)，0.97 (t, 2H)，0.01 (s， 9H) 35.5 O-N 1 2-苯曱基氧 -4-(5-{(R)-l-[5-(3 •氯-苯基)·異噁唑 -3-基]-乙乳 基}-4- 甲基-4H-[1，2,4] 三嗤-3-基)-111比淀 200毫克 70% 澄清之油 74 200821305 NMR 1.91 (d，3H); 3.56 (s，3H); 5.41 (s，2H); 6.33 (q，1H); 6.72 (s，1H); 7.04 (s? 1H); 7.25 (d? 1H); 7.35 (m9 5H); 7.46 (m 2H); 7.63 (m? 1H); 7.73 (s51H); 8.27 (d51H) 35.6 0 \ 5-(5-{l-[5-(3-氣-苯基Hl，2,4 ]噁二唑_3-基]-乙 氧基}-4_甲基-4 H-[l，2,4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基 矽烷基-乙氧基曱 基)-2H-噠嗪-3-酮 0.054 克 23% lU NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.47 (d，1H)，8.13 (s，1H)，8.02 (m，1H), 7.59 (m，1H)，7.50 (t5 1H)，7.07 (d，1H)，6.40 (q，1H)，5.50 (s， 2H)，3.73 (m，5H)，1.96 (d，3H)，0.99 (m，2H) 35.7 0 \ 5-(5-{1-[5-(3-氣-苯基)-異噁唑-3-基]-乙氧基}-4-甲 基-4H-[1，2,4]三 坐-3-基)-2-(2-三 甲基矽烷基-乙氧 基甲基)-2H-噠嗪 -3-闕 0.145 克 43% NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.46 (s，1H)，7.85 (s，1H)，7·74 (m，1H)， 7.66 (m，2H)，7.05 (d，1H)，6.69 (s，1H)，6.34 (q，1H)，5.49 (s， 2H)，3.72 (t，2H)，3.65 (s，3H)，1.92 (d，3H)，0.98 (m，2H)，0·00 (s， 9H) 35.8 0 \ 5-(5-{1-[5·(3-甲 基-苯基)-異°惡β坐 -3-基]-乙氧 基}-4-甲基 -4H-[1，2,4]三唾 -3-基)-2-(2-三甲 基矽烷基-乙氧基 甲基)·2Η-噠嗪-3- 酮 0.120 克 45% NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·49 (s，1H)，7·82 (s，1H)，7.79 (m5 1H)， 7.36 (t，1H)，7.26 (d，1H)，7.06 (d，1H)，6.64 (s5 1H)，6.36 (q， 1H)，5.58 (s，2H)，3.74 (t，2H)，3.66 (s，3H)，2.42 (s，3H)，1.93 (d，3H)，0.98 (t，2H)，0·00 (s，9H) 75 200821305 35.9 介心〜一、 0 ' 5-(5-{l-[2-(3-甲 基-苯基)-2H-四 唑-5-基]-乙氧 基}_4_甲基 唇[1， 2,4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基 矽烷基-乙氧基甲 0.603 克 97 %， NMR (300 ΜΗζ，CDC13) δ 8·48 (d，1Η)，7·94 (d，1Η)，7.91 (d，1Η)， 7.44 (t, 1H)，7.31 (d，1H)，7.05 (d，1H)，6.60 (q, 1H)，5.50 (s， 2H)，3.73 (t，2H)，3.68(s，3H)，2.48(s，3H)，2.02 (d，3H)，0.99 (t， 2H)，0.00 (s，9H) 35.10 0 \ 5-(5-{1-[2-(3-氯-苯基)-2Η-四唑-5-基]-乙氧基} _4_甲 基-4Η-[1， 2,4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基 矽烷基-乙氧基甲 0.136 克 58 %， NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.46 (d5 1H)，8.16 (s，1H)，8.05 (m，1H)， 7.50 (m，2H)，7.06 (d，1H)，6.60 (q，1H)，5.52 (s，2H)，3.70 (m， 5H), 2.03 (d，3H)，0.99 (m，2H)，0.00 (s，9H) 實施例36上4-(5-{(lR)_l_丨5_(3-氣苯基）異噁唑_3_基】乙氧 基}-4·甲基二峻-3-基》)-1·甲基11 比 ι^-2(1Η)-網

實施例17.1之標題化合物(96毫克，0.43毫莫耳）、實施 5 例34.1之標題化合物（100毫克，0.36毫莫耳）及碳酸鉋(419 毫克，1.29毫莫耳)於以氮氣吹掃之螺旋蓋玻璃瓶内以攪拌 棒混合。混合之試劑於DMF内攪拌，且加熱至60 °C持續隔 夜。然後，反應混合物以水稀釋，且以氯仿萃取三次。有 機相於硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮，然後以於乙酸乙酯内 76 200821305 之0 - 10 %甲醇進行色譜分析術（淡色固體，105毫克，68 %)。 lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.89 (d. 3H); 3.56 (s, 3H); 3.57 (s，3H); 6.31 (q，1H); 6.73 (m，3H); 7.38 (m，3H); 7.64 5 (m，1H); 7.73 (s，1H)。 下列化合物以相似方式製造： 實施例 結構 名稱 產率 36.2 ο,^Λ^ντ0 ο-Ν I 4-(5-{(R)-l-[5 -(3-氯-苯 基）-[l，2,4]噁 二唑-3·基]-乙 氧基}-4-曱基 -4Η-[1，2,4]三 唑-3-基）-1-甲 基-1H-吡啶-2· 酮 40 % lU NMR 〔300 ΜΗζ，CDC13) δ 3H); 3.63 (s? 3H); 6.3 2H); 7·37 (d，1H); 7" 1H); 8.00 (d? 1H); 8.1 1.93 (d，3H); 3.57 (s， 丨8 (q，1H); 6.76 (m， \Ί (t? 1H); 7.55 (m? [1 (s，1H) 36.3 I N—N C丨人入乂 N尺 Ο-Ν 1 4-(5_{l-[5-(3-氯-苯基）-異嗔 唑-3_基]-乙氧 基}-4-甲基 -4H-[1，2,4]三 唑-3-基）-1-甲 基-1H-吡啶-2-酮 57 % NMR (300 MHz，CDC13) δ 1.89 (d. 3H); 3.56 (s， 3H); 3.57 (s9 3H); 6.31 (q9 1H); 6.73 (m? 3H); 7.38 (m，3H); 7.64 (m，1H); 7.73 (s， 1H) 77 200821305 36.4 c,A'nW〇 N=N 丨 K 4-(5-{(R)-l-[2 -(3-氯-苯 基）-2H-四唑 -5 -基]-乙氧 基}-4-甲基 4H_[1，2,4]三 唑-3-基）-1-甲 基-1H-吡啶-2-酮 83 % NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.00 (d? 3H); 3.57 (s? 3H); 3.62 (s，3H); 6.56 (q，1H); 6.75 (m， 2h); 7.38 (D, lh); 7.48 (M9 2h); 8.03 (m? 1H); 8.14 (s，1H) 實施例37·1: 4-(5·{1_[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基】-乙氧 基}-4_甲基-411-丨1，2,4】三唑_3-基)-111-吡啶-2-酮

程序A

5 實施例35.1之標題化合物（125毫克，0.256毫莫耳)於乙 醇(2毫升）内攪拌。於碳上之鈀（10 %，50毫克)被添加，且 反應於氫（氣球壓力）下攪拌隔夜。然後，反應混合物以二氯 甲烷稀釋，且過濾移除鈀催化劑。過濾物被濃縮，然後， 以於乙酸乙酯内之10%甲醇進行色譜分析術產生所欲產物 10 (38.5毫克，38 %)。 !H NMR (300 MHz? CDC13) δ 1.88 (d5 3H); 3.65 (s, 3H); 4·34 (sb，1H); 6.26 (q，1H); 6.73 (m，3H); 7.42 (m，3H); 7.66 (m，1H); 7.75 (s，1H)。 下列化合物以相似方式合成： 實施例 結構 名稱 產率 78 200821305

30% >登清之 油 基)-異噁唾-3-基甲30。/ 氧基]-4Η·[ 1，2,4]澄清之 三嗤各基卜出-吼油 咬-2-酮

基}-411-[1，2,4]三 唾-3 -基)-1Η- °比咬 -2-嗣

1H); 7.65 (m，1H); 7·75 (s，1Η) 實施例 38·1 ·· 4-(5-{(R)-l_[5-(3·氣苯基)-[1，2,4〗 基】-乙氧基}-4-甲基-411-【1，2,4】三唑-3-基)_111-吡唆_2, 程序1

5 TBAF(l.〇M，於THF内，37.4毫升，37.4毫莫耳）添加至 於THF(116毫升内之實施例35·4(6·59克，12.4毫莫耳)之、、曰 合物，且反應混合物於55 〇C加熱3小時。小量之起始物料 持續維持，因此，另外之TBAF(6.2毫升，6.2毫莫耳)被添加。 反應混合物於55。(：進一步加熱30分鐘。反應混合物冷卻至 10室溫，並且濃縮。殘質以二氣甲烷稀釋，以水清洗三次， 於硫酸鈉乾燥’並且濃縮。殘質藉由矽石凝膠使用二氯甲 院：於MeOH内之2 M1HH3(100 : 0至94 : 6)純化產生產物。 隔離之產物以二乙基醚及曱醇之混合物研製產生最終產物 (2.43克，49 %)。 79 200821305 巾 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8·15 (t，1H)，8 〇2 (m， 1H)，7.58 (m，1H)，7.48 (m，2H)，6·88 (dd，1H)，6 8 (d，1H)， 6.41 (q，1H)，3.67 (s，3H)，1.96 (d，3H)。 程序2 5 實施例35·4之標題化合物（8·8克，16.6亳莫耳)溶於二氣 曱烷（130毫升），且於〇°C之氮氣下攪拌。氯化二甲基銨（1M 溶液，於己㈣，66.5毫升，66.5毫莫耳)經由注射器緩慢 添加至反應混合物。然後，反應加溫至室溫，且擾摔至TLC 分析顯示起始物料被消耗掉為止(〜2小時）。然後，反應再次 10冷卻至〇 °C，且藉由以滴液方式小心添加甲醇(5毫升）而淬 熄。然後，反應與於水(200毫升）内之檸檬酸(4〇克）之溶液 攪拌1小時。有機相被分離’且水性相以氣仿再萃取兩次。 然後’混合之有機物以水清洗一次，於硫酸鎂乾燥，過濾， 及濃縮。殘質於矽石凝膠上以於乙酸乙酯及二氯曱烷之1:1 15混合物内之〇 — 10 %甲醇進行色譜分析術產生所欲產物，其 自二乙基醚研製，且藉由過濾隔離。 手性純度(>99%)，其係使用chiralpakAD以EtOH:異丙 醇(50:50)，流速1毫升/分鐘，且溫度係4〇 〇c而決定。滞留 時間係6.49分。 下列化合物係以相似方式製備: 實施例 — 名稱 產率 38.2 初 Η Cl 4-(5-{(lR)-l-[2-(3-氣苯四峻 -5-基]乙氧基}-4-甲基-4H-1,2,4-三 唾-3-基)°比咬 -2(1H)-酮 103.9毫克 55% 白色固體 80 200821305 !H (300 MHz，CDC13) δ 1.99 (d，3H); 3.62 (s，3H); 6·56 (q 1HV ^ 6.77 (s51H); 6.81 (d91H); 7.47 (m5 3H); 8.00 (m91H); 8.11 (s? 實施例38·3: 5·(5-{1·丨2-(3_氯·苯基)_2H-四唑_5_基卜乙氧 基}_4_甲基-4H-[1，2,4】三唑_3·基)·2Η-噠嗪_3-酮

實施例35.3之標題化合物(〇·ΐ36克，0.26毫莫耳)溶於二 5氣甲烧(2.5¾升）’且冷卻至0 °C。添加氯二甲基|呂（lom， 於己烷内，1.5毫升），且反應於〇 °C攪拌30分鐘，且加溫至 室溫持續1小時。反應以於水(3毫升)之甲醇(〇.5毫升)檸檬酸 (〇·5克）淬熄。反應混合物以數部份之氯仿萃取，且有機萃 取物於硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。產物藉由管柱色譜分 10 析術(於MeOH/二氯甲烷内之1% 2M NH3)純化產生標題化 合物（0.025克，24%)。 'H NMR (300 MHz5 CDC13) δ 10.90 (s? 1H)? 8.48 (d? 1H)，8.17 (s，1H)，8.06 (m，1H)，7.51 (m，2H)，7.09 (d，1H)， 6.61 (q，1H)，3.70 (s，3H)，2.04 (d，3H)。 15 以相似方式，下列化合物被合成： 81 200821305 實施例 結構 名稱 產率 38.4 0 5-(5-{l，[5-(3_ 氯 _ 苯基)-[1,2,4]噁二 唑-3-基]-乙氧 基}-4-甲基 -4H-[1,2,4]三唑-3_ ；^)-2Η· °達σ秦-3 -網 37% 0.015 克 NMR (300 MHz, CDC13) δ 11.18 (s，1H)，8.49 (d，1H)，8.14 (s，1H)， 8.03 (d，1H)，7.60 (m，1H)，7.50 (t，1H)，7.11 (d，1H)，6.42 (q， 1H)，3.71 (s, 3H), 1.97 (d，3H) 38.5 0 5-(5-{1-[5-(3_ 氣 _ 苯基)-異噁唑各 基]-乙氧基}-4-甲 基-4Η-[1，2,4]三峻 -3-基)-2Η-噠嗪-3-酮 39% 0.042 克 lU NMR (300 MHz，CDC13) δ 11.10 (s，1H)，8.49 (d，1H)，7.77 (s，1H)， 7.67 (m，1H)，7.44 (m，2H)，7.10 (d，1H)，6.70 (s, 1H)，6.37 (q， 1H)，3.68 (s, 3H)，1.94 (d，3H) 38.6 Me 、N〆 5-{4- 甲 基 -5-[(R)-l-(2-間-甲 苯基-2H-四唑-5· 基）-乙氧 基]_4H-[1，2,4]三 唑-3-基}-2沁噠嗪 -3-酮 20% 0.089 克 lU NMR (300 MHz，CDC13) δ 10.79 (s，1 7.45 (t，1H)，7.33 (m，1H)，7.C 3H)，2.49(s，3H)，2.05 (d,3H: ίΗ), 8.49 (d，1H)，7·94 (m，2H)， 丨9 (d，1H)，6.62 (q，1H)，3.69 (s， 38.7 0 5-{4- 甲 基 -5-[(R)-l-(5-間-甲 苯基-異噁唑-3· 基）-乙氧 基]-4H-[1，2,4]三 唑-3-基}-2沁噠嗪 -3-81¾ 55% 0.050 克 NMR (300 MHz，CDC13) δ 11.18 (s，1H), 8.50 (d，1H)，7.58 (m，2H)， 7.34 (t，1H)，7·27 (m，1H)，7·10 (d，1H)，6.66 (s，1H)，6.38 (q， 1H), 3.67 (s，3H)，2.42 (s，3H)，1.94 (d，3H) 生物評估 於表現mGluR5D之細胞株内之mGluR5拮抗作用之功能評 82 200821305 估 本發明化合物之性質係使用藥理活性標準分析作分 析。麵胺酸受體分析之例子係此項技藝已知，例如，描述 於 Aramori 等人之 8:757 (1992)、Tanabe 等人之 5 8:169 (1992)、Miller等人之*/· ⑼ce 15: 6103 (1995)、Balazs等人之/· ⑷rj； 69:151 (1997)。此 等公告文獻所述之方法在此被併入以供參考之用。方便 地，本發明之化合物可藉由測量表現mGluR5之細胞内之細 胞内之鈣[Ca2+]i之活動之分析(FLIPR)，或測量磷酸肌醇轉 10 換率之另一分析（IP3)而研究。 FLIPR分析

WO97/05252中所述之表現人類mGluR5d之細胞係於 具黑色側面之以膠原蛋白塗覆之透明底之96-孔之盤上，以 每一孔100,000個細胞之密度播種，實驗係於播種後進行24 15 小時。所有分析係於含有127 Mm之NaC卜5 mM之KC1、2 mM之MgCl2、0.7 mM之NaH2P04、2 mM之CaCl2、0.422 毫 克/毫升之NaHC03、2.4毫克/毫升之HEPES、1.8毫克/毫升 之葡萄糖，及1毫克/毫升之BSAIV分級物(pH 7.4)之緩衝液 内為之。於96孔盤内之細胞培養液被載荷於含有於0.01% 20 氧化異丙烯酸（適當之非離子性表面活性劑多元醇-CAS 編號9003-11-6)内之4 μΜ之乙醯氧基甲基酯型式之螢光鈣 指示劑之fluo-3(Molecular Probes，Eugene，Oregon)之上述 緩衝液内60分鐘。於此載荷時間後，fluo-3緩衝液被移除， 且以新的分析緩衝液替代。FLIPR實驗係使用0.800 W之雷 83 200821305 射設定及0.4秒CCD相機快門速度且激化及發射之波長個 別為488 nm及562 nm而為之。每一實驗係以細胞盤内之每 一孔存在160 μΐ緩衝液而起始。自拮抗劑盤之40 μΐ添加後 係自激動劑盤之50 μί添加。90秒之間隔分隔拮抗劑及激動 5 劑之添加。螢光信號係於此二添加之每一者後立即以1秒為 間隔取樣50次，其後以5秒鐘間隔取3個樣品。反應係以取 樣期間内對激動劑之反應之峰高度減除背景螢光之差而測 量。ICm之決定係使用線性最小平方擬合程式為之。 IP3分析 10 mGluR5d之另外的功能性分析係描述於 WO97/05252，且係以磷脂醯肌醇轉換為基礎。受體活化刺 激磷酯酶C活性且導致增加形成肌醇1，4,5,三磷酸酯（ip3)。 穩定表現人類mGluR5d之GHEK係以於含有1 gCi/孔之[3H] myo-肌醇之介質内40 X 1〇4個細胞/孔播種至24孔之以聚 15 _L-賴胺酸塗覆之盤上。細胞被培育隔夜（16小時），然後清 洗二次，且於以1早元/ ¾升之麵胺酸丙_酸鹽轉胺酶及2 mM之丙酮酸鹽補充之以HEPES緩衝之生理食鹽水（146 mM之NaC卜 4.2 mM之KC卜 0.5 mM之MgCl2、〇·1〇/0之葡萄 糖、20 mM之HEPES，pH 7.4)内於37°C培育1小時。細胞於 2〇以HEPES緩衝之生理食鹽水内清洗一次，且於含有1〇 mM 之LiCl之以HEPES緩衝之生理食鹽水内預先培育1〇分鐘。 化合物係複製地於37°C培育15分鐘，然後，添加麩胺酸(8〇 μΜ)或DHPG(30 μΜ) ’且另外培育30分鐘。反應係藉由添 加於冰上之0.5毫升之過濾酸(5%)且於4〇C培育至少3〇分鐘 84 200821305 而終結。樣品收集於15毫升之聚丙烯管件内，且肌醇磷酸 酯係使用離子交換樹脂（Dowex AG1-X8甲酸酯型式， 200-400篩目，BIORAD)管柱分離。肌醇磷酸酯之分離係藉 . 由先以8毫升之30 mM甲酸銨洗提甘油磷脂醯肌醇而為 • 5 之。其次，全部之肌醇磷酸酯以8毫升之700 mM甲酸銨/ 1〇〇 mM甲酸洗提，且收集於閃爍計數瓶内。然後，此洗提物與 8毫升之閃爍劑混合，且[3H]肌醇併納係藉由閃爍計數而決 定。複製樣品之dpm計數被繪圖，且IC50之決定係使用線性 最小平方擬合程序產生。 10 細寫 BSA 牛血清蛋白 CCD 電荷偶合裝置 CRC 濃度反應曲線 DHPG 3,5-二羥基苯基甘胺酸 15 DPM 衰變率/分鐘 EDTA 乙二胺四乙酸 FLIPR 螢光成像閱讀儀 GHEK 含GLAST之人類胚胎腎 GLAST 麵胺酸/天冬胺酸轉運蛋白 20 HEPES 4-(2-經基乙基)_1-呢咬乙烧績酸(緩衝液) IPs 肌醇三磷酸酯 一般，化合物於上述分析係具活性，且IC5G值係少於1〇 000 nM。於本發明之一方面，lC5〇值係少於1〇〇〇 nM。於本 發明之另一方面，IC50值係少於1〇〇ηΜ。下列係於FLIPR分 85 200821305 析中被選定之實施例之數據。 實施例編號 FLIPR mGluR5 IC5〇 (nM) 36.1 19 36.2 20 37.2 >3000, >3000, 1576 37.3 10 38.1 13 38.2 9 38.3 6 38.4 15 38.5 8 38.6 7 38.7 12 大鼠之m對血漿之比例(“B/p比例”）之決定 腦對血滎之比例係於母的Sprague Dawley大鼠内評 估。化合物溶於水或另外之適當載劑内。為了決定腦對血 5 漿之比例，化合物係以皮下，或靜脈快速注射，或靜脈輸 液，或口服投藥而技用。於投藥後之預定時間點，血液樣 品係以心臟穿刺取得。大鼠係藉由使心臟切開而終結。且 腦部被立即保留。血液樣品被收集於綠頭管内，且進行離 心作用30分鐘，以使血漿自血液細胞分離出。血漿被轉移 10 至96-孔之盤，且於-20°C貯存至分析為止。腦部被分割成 半，且每一半被置於預先塗上焦油之管件内，且於-20°C貯 存至分析為止。分析前，腦部樣品被融解且具蒸餾水之3毫 升/克之腦部組織添加至管件。腦部樣品於冰浴内進行音波 處理至樣品均質化為止。腦部及血漿樣品以乙腈沈澱。離 15 心處理之後，上層清液以0.2 %曱酸稀釋。分析係於以快速 86 200821305 梯度洗k之短的逆相HPLC管柱上及使用具電喷丨麗離子化 及選擇性反應監測（SRM)採集之三段四極桿儀器之msms 檢測而實施。液-液萃取可作為另類之樣品清理。樣品係於 添加適合緩衝液後藉由搖動而萃取至有機溶劑。有機層之 5專分樣品被轉移至新的玻璃瓶，且於氮氣流下蒸發至乾 燥。於殘質重新建構後，樣品可用於注射於Hplc管柱上。 身又’依據本發明之化合物係以大鼠内之腦部内之藥 物對血漿内之藥物之比例為<〇·5而作周圍限制。下表中所 示係本發明之代表化合物之比例。為了比較之目的，此項 10 技藝已知之化合物之相對應比例亦被呈現。 實施例 結構 B/P 比例 比較之化合物 B/P 比例 37.3 0.02 0.80 缔選對TLESR具活性之化合物 被训練能站在Pavlov吊索之兩種性別之Adult Labrador 獵犬被使用。黏膜至皮膚之食道造口術被形成，且犬隻於 任何實驗被實施前完全恢復。 15 動力檢測 簡言之，以自由供應水約17小時之斷食後，多腔套筒/ 邊孔組件(Dentsleeve，Adelaide，South Australia)經由食道造 口術引入以測量胃部、下食道括約肌(LES)及食道之壓力。 此組件係使用低順應性測壓式灌注泵(Dentsleeve，Adelaide， 20 s〇uth Australia)以水灌注。以空氣灌注之管件通件係以口腔 方向通過，且銻電極監測pH，於LES上方3公分。所有信號 於個人電腦上於10 Hz放大及獲得。 當無斷食之胃/LES第III相運動活性之基線測量已被獲 87 200821305 得時’安慰劑(0.9% NaC1)或測試化合物係經靜脈投藥(i v” 0.5¾克/公斤）至前腿靜脈内。經靜脈投藥後分鐘，營養 餐(1〇%之蛋白，5%之D-葡萄糖，5%之英脫利匹特，PH 3.0) 係經由組件之中間腔以1 〇 〇毫升/分鐘灌注於 胃部内至30毫 5升/公斤之最終體積。營養餐之灌注後係以500毫升/分鐘之 速率以空氣灌注至獲得1〇±1 mmHg之胃内壓為止。然後， 使用灌注果作進一步之空氣灌注或自胃部排放空氣而使此 壓力於整個實驗期間維持於此程度。自營養素灌注開始至 空氣吹入結束之實驗時間係45分鐘。此程序係以引起 10 TLESR之可信賴手段而確認。 TLESR係定義為下食道括約肌（相對於胃内壓力）以 >1 mmHg/s之速率減少。鬆弛於其開始前不應採用£2s之咽 喉信號，於此情況，此鬆弛被歸類為呑嚥誘發。LES及胃部 間之壓力差需少於2 mmHg，且完全鬆弛之時間多於1秒。 15 【圖式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無) 88

Claims (1)

1. 200821305 十、申請專利範圍： 1. 一種化學式⑴之化合物，

   其中 5 R1係選自甲基、i素，及氰基所組成之族群； R2係選自氫，及氟所組成之族群； R3係選自氫，及C!-C3烷基所組成之族群； R4係選自氫，及CrC3烷基所組成之族群； R5係選自CVC3烧基，及環丙基所組成之族群; 10 X係選自如下所組成之族群：

   且Z係選自如下所組成之族群: 89 200821305

   其中 R6係選自氫、C1-C3烧基、C1-C3鹵院基、C1-C3烧氧基、 CrCs鹵烷氧基，及鹵素所組成之族群； 5 10 R7係選自氫、C1-C3烧基、Ci-C3_烧基、C1-C3烧氧基、 Ci-C3鹵烷氧基，及鹵素所組成之族群； 或其藥學可接受之鹽、水合物、異構物、互變異構物或 對映體。 2·如申請專利範圍第〗項之化合物， 組成之族群 z係選自如下所 90 200821305

   3·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，R3係crC3烷基， 且R係氫。 4·如申請專利範圍第2項之化合物，其中，R3係Ci_c3烧基， 5 且汉4係CVQ烷基。 5·如申請專利範圍第1-4項中任一項之化合物，其中，R5 係甲基。 6·如申請專利範圍第1-5項中任一項之化合物，其中，Ri 係氣。 7·如申晴專利範圍第1_6項中任一項之化合物，其中，R2 係氫。 8·如申請專利範圍第1-7項中任一項之化合物，其中，R5 係甲基。 9·如申請專利範圍第丨_8項中任一項之化合物，其中，r6 15 係氫。 1〇·如申請專利範圍第丨-8項中任一項之化合物，其中，R6 係CrC3烷基。 U•如申請專利範圍第M〇項中任一項之化合物，其中，R7 係氫。 U·如申請專利範圍第M〇項中任一項之化合物，其中，R7 係CrC3烷基。 91 200821305 13. —種化合物，其係選自如下所組成之族群： 4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基 -4H-1，2,4-三唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 4-(5-{(1幻-1-[5-(3-氣苯基)-1，2,4-°惡二°坐-3-基]乙乳 5 基}-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； 4-(5-{1-[5-(3-氯苯基)異°惡。坐-3-基]乙氧基}·4-甲基 -4Η-1，2,4-三唑-3-基）口比啶-2(1Η)-酮； 4-(5-{[5·(3-氯苯基)異噁唑-3-基]甲氧基}-4-甲基 -4Η_1，2,4-三唑-3_ 基）吡啶·2(1Η)_ 酮； 10 4-(5-{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)異噁唑-3-基]乙氧基}-4-甲基 -4Η·1，2,4_ 三唑-3-基）吼啶-2(1H)_ 酮； 4-(5_{(lR)-l-[5-(3-氯苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]乙氧 基}_4_甲基-4H-1，2,4_三唑-3-基）口比啶-2(1H)·酮； 4- (5_{(lR)_l_[2-(3-氯苯基)-2H-四唑_5_基]乙氧基}-4-甲 15 基-4H-1，2,4-三唑-3-基）吡啶-2(1H)_ 酮； 5- (5-{(lR)-l-[2-(3-氯苯基)-2H-四唑-5-基]乙氧基}_4-甲 基-4H-1，2,4-三唑-3-基)噠嗪-3(2H)·酮； 5-(5_{(lR)-l_[5_(3-氯苯基)-1，2,4-噁二唑-3-基]乙氧 基}-4-甲基-4H-1，2,4-三唑_3_基)噠嗪·3(2Η)_酮； 20 5-(5_{(1 R)-1-[5-(3 -氣苯基）異°惡°坐-3-基]乙氧基}-4-甲基 -4Η_1，2,4-三唑-3-基)噠嗪-3(2Η)_ 酮； 5_(4_甲基_5-{(lR)-l-[2-(3-甲基苯基)_2Η-四唑-5-基]乙氧 基}-411_1，2,4-三唑-3-基)噠嗪-3(2Η)_酮；及 5-(4-甲基-5-{(lR)-l-[5-(3-甲基苯基）異噁唑-3-基]乙氧 92 200821305 基}-411-1，2,4_ 三唑-3-基)噠嗪-3(2H)-酮。 14. 如申請專利範圍第1-13項中任一項之化合物，其係用於 治療。 15. —種藥學組成物，包含與藥理及藥學可接受之載劑一起 5 之作為活性成份之如申請專利範圍第1-13項中任一項之 化合物。 16. —種化合物，其係選自如下所組成之族群： 5 -間-甲苯基-異噁唑-3 -羧酸曱基酯； 5- 間-甲苯基-異噁唑-3-甲醛； 10 1-[5·(3·甲基苯基)異ϋ惡°坐-3-基]-乙酵； 1- [2-(3-氣-苯基)-2H-四唑-5-基]·乙酮； (lR)-l-[2-(3-甲基苯基)-2H-四唑-5-基]乙基乙酸酯； (lR)_l-[5_(3 -甲基苯基）異°惡。坐-3-基]乙基乙酸酉旨； (lR)-l-[2-(3-甲基苯基)·2Η·四唑-5-基]乙醇； 15 (lR)-l-[5-(3·甲基苯基)異噁唑-3-基]乙醇； 2- 氧代-1·(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1，2-二氫-吼啶 -4-羧酸乙基酯； 6- 氧代-1-(2-三甲基石夕烧基-乙氧基甲基)-1，6_二氫_達°秦 -4-羧酸乙基酯； 20 2-氧代-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)·1，2-二氫-¾匕啶 -4-羧酸醯肼； 6-氧代-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1，6-二氫-噠嗪 -4-羧酸醯肼； 4-(5-巯基-4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基)-1-{[2-(三甲基矽 93 200821305 烷基）乙氧基]甲基}吼啶-2(1H)-酮； 4_[4_甲基-5-(甲基硫基)-4Η-1，2,4三唑_3_基]-1-{[2·(三甲 基矽烷基）乙氧基]甲基}°比啶-2(1Η)-酮； 2-苯甲基氧-4-(5-甲烷磺醯基-4-甲基·4Η-[1，2,4]三唑-3-5 基°比唆； 5-(2-甲氧基·吡啶-4-基)-4-甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3_硫醇； 2-甲氧基-4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)- 口比σ定； 5-(4-甲基-5-曱基硫烷基-4Η-[1，2,4]三唑-3_基)-2-(2-三甲 10 基矽烷基-乙氧基甲基)-2H-噠嗪-3·酮； 4-(5-甲烷磺醯基_4_甲基-4H-[1，2,4]三唑-3-基)-2-甲氧基- σ比咬； 4- (5-甲烷磺醯基_4_甲基_4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-1Η-吡啶 -2-酮； 15 4-(5-甲烷磺醯基-4-甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-基)-1-(2-三曱 基矽烷基-乙氧基甲基)-1Η-吡啶-2_酮； 5- (5-甲烷磺醯基-4-甲基-4H-[1，2,4]三唑-3_基)-2-(2三甲 基矽烷基-乙氧基甲基)-2Η·噠嗪-3-酮； 2-苯甲基氧-4-(5-甲烷磺醯基-4_甲基-4Η-[1，2,4]三唑-3-20 基)-吡啶； 4-(5-巯基-4-甲基_4Η_[1，2,4]三唑-3-基)-1-甲基-1Η-吡啶 -2-酮； 1-甲基-4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-4Η·[1，2,4]三唑-3-基）_ 1 咬-2-嗣； 94 200821305 4-(5-曱烷磺醯基-4-曱基_4H-[1,2,4]三唑-3-基)-1-曱基 -1 ϋ定-2 -嗣； 2-苯甲基氧-4-(5-{1-[5_(3-氣-苯基)-異噁唑-3-基]-乙氧 基}-4-甲基_4Η-[1，2,4]三唑_3_基)-σ比啶； 2-苯甲基氧-4-{5-[5-(3-氣-苯基)-異噁唑-3-基甲氧基]-4-甲基-4Η-[1，2,4]三唾-3_基}-吼。定； 4-〇{(111)-1_[2-(3-氯苯基)—211-四唑-5-基]乙氧基}-4-甲 基-4Η-1，2,4_三唑_3_基)小{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲 基}吡啶-2(1Η)_酮； 4- (5](lR)-l_[5-(3_氣苯基)·1，2,4-嗔二唑-3-基]乙氧 基卜4-甲基-4Η-1，2,4-三唑-3-基)-1-{[2-(三甲基矽烷基） 乙氧基]甲基比咬-2(1Η)-酮； 2-苯甲基氧-4-(5_{(R)-l-[5-(3-氯-苯基)-異噁唑-3-基]_乙 氧基}-4_甲基-4H_[1，2,4]三唑-3·基)-°比啶； 5- (5_{1-[5·(3-氯-苯基)-[1，2,4]噁二唑-3-基]乙氧基}_4_ 甲基-4Η·[1，2,4]三唑-3-基)_2-(2·三甲基矽烷基-乙氧基甲 基)-2Η-嚏唤; 5-(5-{1_[5-(3-氯_苯基)_異噁唑冬基]-乙氧基}-4-甲基 -4Η-[1，2,4]三唑冬基)-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱 基)-2H-噠嗪冬酮； 5_(5-{1-[5-(3-曱基-苯基)_異噁唑-3-基]-乙氧基M-曱基 _4H-[1，2,4]三唑·3_基)-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱 基)_2H-噠嗪冬酮； 5_(5-{1-[2_(3_曱基-苯基)·2Η·四唑-5-基]-乙氧基M_甲基 95 200821305 _4H-[1，2,4]三唑-3-基)-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲 基)_211-達唤-3_調，及 5-(5·{1·[2-(3·氯-苯基)-2H-四唑-5·基]乙氧基}-4·甲基 -4丨[1，2,4]三唑-3_基)-2-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲 5 基)-2H_璉唤-3-酮。 17. —種如申請專利範圍第1-13項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 抑制短暫性下食道括約肌鬆弛之藥物。 18. —種如申請專利範圍第1-13項中任一項之化合物或其藥 10 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 治療或預防胃食道逆流症之藥物。 19. 一種如申請專利範圍第1-13項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 治療或預防疼痛之藥物。 15 20. —種如申請專利範圍第1_13項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 治療或預防焦慮症之藥物。 21. —種如申請專利範圍第1-13項中任一項之化合物或其藥 學可接受之鹽或光學異構物之用途，其係用於製造用以 20 治療或預防腸激躁症(IBS)之藥物。 96 200821305 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： . (無） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   4