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WO2019062657A1 - 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途 Download PDF

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WO2019062657A1
WO2019062657A1 PCT/CN2018/106885 CN2018106885W WO2019062657A1 WO 2019062657 A1 WO2019062657 A1 WO 2019062657A1 CN 2018106885 W CN2018106885 W CN 2018106885W WO 2019062657 A1 WO2019062657 A1 WO 2019062657A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl
halogen
formula
compound
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2018/106885
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English (en)
French (fr)
Inventor
段茂圣
熊艳林
刘佳乐
田世鸿
戴权
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Yuezhikangtai Biomedicines Co Ltd
Original Assignee
Beijing Yuezhikangtai Biomedicines Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Yuezhikangtai Biomedicines Co Ltd filed Critical Beijing Yuezhikangtai Biomedicines Co Ltd
Priority to CN201880023997.9A priority Critical patent/CN110494431B/zh
Publication of WO2019062657A1 publication Critical patent/WO2019062657A1/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel nitrogen heterocyclic derivative, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and its use as an SMO antagonist, particularly in the treatment of diseases associated with the Hedgehog signaling pathway, such as cancer .
  • Hedgehog (Hh) signaling pathway is an important embryonic pathway that plays an important regulatory role in cell proliferation and differentiation during embryonic development.
  • Hedgehog proteins that have been identified by humans: Sonic hedgehog (Shh), Indian hedgehog (Ihh), and Desert hedgehog (Dhh).
  • Sonic hedgehog (Shh) Sonic hedgehog
  • Ihh Indian hedgehog
  • Desert hedgehog (Dhh) Desert hedgehog
  • SMO seven-transmembrane protein Smoothened
  • PTCH-1 is a membrane protein with 12 transmembrane structures, which is a direct acting receptor for Shh. Under normal circumstances, the concentration of Hedgehog protein in the human body is very low. In this case, PTCH-1 interacts with SMO to inhibit the biological activity of SMO and put the channel in a closed state. Once Shh binds to PTCH-1, it will cause PTCH-1 to detach from SMO, thus freeing SMO from the suppressed state. Activation of SMO will further induce activation of downstream transcription factors Gli (including Gli1, Gli2 and Gli3), thereby regulating genes.
  • Gli downstream transcription factors
  • SMO acts as a switch for Gli. Disturbing its effects will induce excessive cell growth and canceration. For example, most basal cell carcinomas are hyperactive Hedgehog signaling pathways due to genetic mutations or other causes. Therefore, inhibition of the activity of the excessively high Hedgehog signaling pathway can inhibit the growth of cancer cells to achieve treatment of various cancers caused by this mechanism.
  • Hedgehog pathway antagonists Vismodegib (GDC-0449) and Sonidegib (LDE225) were approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 2012 and 2015, respectively, for the treatment of adult basal cell carcinoma patients. These antagonists inhibit the activity of SMO and inhibit the activity of the Hh signaling pathway, thereby achieving anticancer effects.
  • Hh signaling pathway In addition to basal cell carcinoma and medulloblastic cancer, many other cancers are also associated with abnormal activation of the Hh signaling pathway, including esophageal cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, and lung cancer. Moreover, more and more studies have shown that the activity of the Hh signaling pathway is closely related to the problem of acquired resistance that is currently plagued by various cancer treatments. For example, the augmentation of the SMO gene and the activation of the Hh pathway are considered to be one of the main reasons for the loss of therapeutic effect on the cell epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor of non-small cell lung cancer. Therefore, the development of Hedgehog inhibitors as anticancer drugs, especially in combination with other antibiotics to treat various cancers is very promising.
  • EGFR cell epidermal growth factor receptor
  • the inventors have deliberately studied and designed a series of nitrogen-containing heterocyclic compounds, and the results of in-depth studies show that the compounds can antagonize SMO and inhibit Hedgehog signaling pathway, and can be developed to treat Hedgehog signaling pathways.
  • the disease of the drug The disease of the drug.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a racemate, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable form thereof salt,
  • Q, V, U 0 are each independently selected from C or N;
  • R, W, U 1 , U 2 , U 3 , U 4 are each independently selected from CR 3 or N;
  • Y is selected from N or CH
  • Ar is selected from aryl or heteroaryl, preferably 5- to 6-membered aryl or heteroaryl, more preferably phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl; said aryl or heteroaryl Optionally further substituted with one or more groups selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, alkyl, alkoxy, cycloalkyl;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, decyl, oxo, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR a , -C(O)R a , O(O)CR a , -C(O)OR a , -C(O)NR a R b , -NHC(O)R a , -S(O)R a , -S(O) 2 R a , -S(O)NR a R b , -NR a R b , -S(O) 2 NR a R b , -NHS(O)R a , -NHS(O) 2 R a ; wherein the alkyl group, a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl group is optionally further substituted with one or more groups R 5 ;
  • R 5 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(O)R a , -S(O)R a , -S(O) 2 R a , -P(O)R a R b , -B(OH) 2 , or -NR a R b ; wherein the alkyl group, alkoxy group, alkenyl group, alkyne a group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group, optionally further selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, decyl, oxo, cycloalkyl, heterocyclyl Or a plurality of groups;
  • Each R 2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, thiol, oxo, alkyl, cycloalkyl; wherein, two R 2 may also be joined together to form a ring or a bridged ring;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, nitro, cyano, decyl, oxo, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl,
  • the heterocyclyl, aryl, heteroaryl group is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, nitro, cyano, oxo, hydroxy, decyl, carboxy, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl Substituting one or more groups of an aryl group or a heteroaryl group;
  • R a and R b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl And the heteroaryl group is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, decyl, carboxy, ester, oxo, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylsulfonyl, alkane Substituting one or more groups of a aminoacyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group;
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a nitrogen-containing heterocyclic group, which is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, nitro, cyano, oxo, hydroxy, decyl Substituting one or more groups of a carboxyl group, an ester group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group;
  • n is an integer from 1 to 4.
  • i is an integer from 1 to 3;
  • j is an integer from 1 to 3;
  • each H atom of the compound of formula (I) may optionally be independently replaced by a D atom.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a racemate, a racemate, an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • U 1 , U 2 , U 3 , U 4 are each independently selected from CR 3 ;
  • R 3 is as defined in claim 1.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound of the formula (II), (III), (IV) or (V) or a racemate, a racemate thereof, an antipode Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 3a and R 3b are, independently of each other, selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, nitro, cyano, decyl, oxo, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein said alkane
  • the group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, nitro, cyano, oxo, hydroxy, decyl, carboxy, alkyl, alkoxy, cyclo Substituting one or more groups of an alkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group
  • p is an integer from 1 to 4.
  • Ar, Y, R 1 , R 2 , n, i, j are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound of the formula (VI), (VII), (VIII) or (IX) or a racemate, a racemate thereof, an antipode Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 3a and R 3b are, independently of each other, selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, nitro, cyano, decyl, oxo, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein said alkane
  • the group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, nitro, cyano, oxo, hydroxy, decyl, carboxy, alkyl, alkoxy, cyclo Substituting one or more groups of an alkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group;
  • Each R 4 is each independently selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, alkyl, alkoxy, cycloalkyl;
  • q is an integer from 1 to 4.
  • p is an integer from 1 to 4.
  • Y, R 1 , R 2 , n, i, j are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound represented by the formula (X), (XI), (XII) or (XIII) or a racemate, a racemate thereof, an antipode Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 3a and R 3b are, independently of each other, selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, nitro, cyano, decyl, oxo, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein said alkane
  • the group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, nitro, cyano, oxo, hydroxy, decyl, carboxy, alkyl, alkoxy, cyclo Substituting one or more groups of an alkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group;
  • Each R 4 is independently selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, alkyl, alkoxy, cycloalkyl;
  • q is an integer from 1 to 4.
  • p is an integer from 1 to 4.
  • R 1 , R 2 and n are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound represented by the formula (X), (XI), (XII) or (XIII) or a racemate, a racemate thereof, an antipode Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is selected from aryl or heteroaryl, preferably 5- to 7-membered aryl or heteroaryl, more preferably phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl; said aryl or hetero
  • the aryl group is optionally further substituted with one or more groups R 5 ;
  • R 5 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -C(O)R a , -S(O)R a , -S(O) 2 R a , -P(O)R a R b , -B(OH) 2 , -NR a R b ; wherein the alkyl group, alkoxy group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclic ring
  • the base is optionally further substituted with one or more groups selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, decyl, oxo, cycloalkyl, heterocyclyl;
  • R a and R b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, Substituting one or more groups of a cyano group, a hydroxyl group, a decyl group, a carboxyl group, an ester group, an oxo group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, or a heterocyclic group;
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a nitrogen-containing heterocyclic group, preferably a 4 to 7 membered nitrogen-containing heterocyclic group, which is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, cyano Substituting one or more groups of oxo, hydroxy, decyl, carboxy, ester, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound of the formula (XIV), (XV), (XVI) or (XVII) or a racemate, a racemate thereof, an antipode Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 are independently selected from N or CH;
  • R 5 is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, -C(O)R a , -S(O)R a , -S(O) 2 R a , -P(O)R a R b , -B(OH) 2 , -NR a R b ; wherein the alkyl group, alkoxy group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclic ring
  • the base is optionally further substituted with one or more groups selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, decyl, oxo, cycloalkyl, heterocyclyl;
  • Each R 4 is independently selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, alkyl, alkoxy, cycloalkyl;
  • R 3a and R 3b are, independently of each other, selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, and the alkyl group is optionally further substituted by halogen;
  • R a and R b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, wherein the alkyl, cycloalkyl is optionally further selected from one or more groups selected from the group consisting of halogen, hydroxy, and fluorenyl.
  • q is an integer from 1 to 4.
  • p is an integer from 1 to 4.
  • R 2 and n are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound of the formula (XIV), (XV), (XVI) or (XVII) or a racemate, a racemate thereof, an antipode Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound of the formula (XIV), (XV), (XVI) or (XVII) or a racemate, a racemate thereof, an antipode Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 5 is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, 3-7 membered cycloalkyl, -C(O)R a , -S ( O) R a , -S(O) 2 R a , -P(O)R a R b , -B(OH) 2 , -NR a R b ; wherein the alkyl group, alkoxy group, alkenyl group , the cycloalkyl group is optionally further substituted with one or more groups selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, oxo, cycloalkyl, heterocyclyl;
  • R a and R b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, and C 1 -C 6 alkyl.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound of the formula (XIV), (XV), (XVI) or (XVII) or a racemate, a racemate thereof, an antipode Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 4 is selected from halogen or C 1 -C 6 alkyl
  • q 1 or 2.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound of the formula (XIV), (XV), (XVI) or (XVII) or a racemate, a racemate thereof, an antipode Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 3a and R 3b are, independently of each other, selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, which is optionally further substituted by halogen,
  • p 1 or 2.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound of the formula (XVIII), (XIX), (XX) or (XXI) or a racemate, a racemate thereof, or an enantiomer thereof Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Each R 4 is independently selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, alkyl, alkoxy, cycloalkyl;
  • R 3a and R 3b are, independently of each other, selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, and the alkyl group is optionally further substituted by halogen;
  • R' a is R a or NR a R b ;
  • R a and R b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, Substituting one or more groups of a hydroxyl group, a mercapto group, an oxo group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylamino group, an alkylsulfonyl group, an alkylamino group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group;
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a nitrogen-containing heterocyclic group, preferably a 4 to 7 membered nitrogen-containing heterocyclic ring, which is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, nitro, One or more groups of cyano, oxo, hydroxy, decyl, carboxy, ester, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl Replace
  • i is 2 and j is 2, or i is 1 and j is 1, or i is 1 and j is 3, or i is 3 and j is 1;
  • Y is selected from N or CH
  • R 2 and n are as defined in the formula (I).
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound of the formula (XVIII), (XIX), (XX) or (XXI) or a racemate, a racemate thereof, or an enantiomer thereof Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound of the formula (XVIII), (XIX), (XX) or (XXI) or a racemate, a racemate thereof, or an enantiomer thereof Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 4 is selected from halogen or C 1 -C 6 alkyl
  • q 1 or 2.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound of the formula (XVIII), (XIX), (XX) or (XXI) or a racemate, a racemate thereof, or an enantiomer thereof Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 3a and R 3b are, independently of each other, selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, which is optionally further substituted by halogen,
  • p 1 or 2.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound of the formula (XVIII), (XIX), (XX) or (XXI) or a racemate, a racemate thereof, or an enantiomer thereof Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R' a is R a ;
  • R a is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 4 -C 7 cycloalkyl, 4 to 7 membered heterocyclic group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group is optional Further selected from halogen, hydroxy, oxo, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 Substituting one or more groups of a -C 6 alkylamino group.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound of the formula (XVIII), (XIX), (XX) or (XXI) or a racemate, a racemate thereof, or an enantiomer thereof Isomer, diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R' a is NR a R b ;
  • R a and R b are each independently selected from hydrogen, alkyl, wherein the alkyl is optionally further substituted with one or more groups selected from halo, hydroxy;
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a nitrogen-containing heterocyclic group, preferably a 4 to 7 membered nitrogen-containing heterocyclic ring, which is optionally further selected from the group consisting of halogen, oxo, hydroxy Substituting one or more groups of an alkyl group or an alkoxy group.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in another preferred embodiment of the invention, or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 2 is selected from hydrogen, oxo or C 1 -C 6 alkyl
  • n 1.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a mesogen, racemate, enantiomer or diastereomer thereof Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound of the formula (I') or a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Q, V, U 0 are each independently selected from CH or N;
  • R, W, U 1 , U 2 , U 3 , U 4 are each independently selected from CR 3 or N;
  • Y is selected from N or CH
  • Ar is selected from aryl or heteroaryl, preferably 5- to 7-membered aryl or heteroaryl, more preferably phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl; said aryl or heteroaryl Optionally further substituted with one or more groups selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, alkyl, alkoxy, cycloalkyl;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, cyano, decyl, oxo, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR a , -C(O)R a , O(O)CR a , -C(O)OR a , -C(O)NR a R b , -NHC(O)R a , -S(O)R a , -S(O) 2 R a , -S(O)NR a R b , -NR a R b , -S(O) 2 NR a R b , -NHS(O)R a , -NHS(O) 2 R a ; wherein the alkyl group, The cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl group is optionally further selected from the group consisting of halogen, hydroxy
  • Each R 2 is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, fluorenyl, oxo, alkyl, cycloalkyl;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, amino, nitro, cyano, decyl, oxo, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl,
  • the heterocyclyl, aryl, heteroaryl group is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, nitro, cyano, oxo, hydroxy, decyl, carboxy, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl Substituting one or more groups of an aryl group or a heteroaryl group;
  • R a and R b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl And the heteroaryl group is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, nitro, cyano, hydroxy, decyl, carboxy, ester, oxo, alkyl, alkoxy, alkylamino, alkylsulfonyl, alkane Substituting one or more groups of a aminoacyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group;
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a nitrogen-containing heterocyclic group, which is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, nitro, cyano, oxo, hydroxy, decyl Substituting one or more groups of a carboxyl group, an ester group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group, or a heteroaryl group;
  • n is an integer from 1 to 4.
  • the compound of the formula (I) according to the invention or a racemate, a racemate, an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound represented by the formula (II'), (III'), (IV') or (V') or a racemate or a racemate thereof , enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • R 1 is selected from aryl, heteroaryl, -C(O)R a , or -C(O)NR a R b ; wherein the aryl or heteroaryl is optionally further selected from the group consisting of halogen, hydroxy, hydroxy Substituting one or more groups of an alkyl group, an alkyl group, -S(O) 2 R a , -P(O)R a R b , -B(OH) 2 , -NR a R b ; said aryl group Or a heteroaryl group is preferably a 5- to 7-membered aryl or heteroaryl group, more preferably a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group or a pyridazinyl group;
  • Each R 2 is independently selected from hydrogen, oxo or C 1 -C 6 alkyl
  • Each R 4 is independently selected from the group consisting of halogen, amino, hydroxy, alkyl, alkoxy, cycloalkyl;
  • R 3a and R 3b are, independently of each other, selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, and the alkyl group is optionally further substituted by halogen;
  • R a and R b are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, Substituting one or more groups of a hydroxyl group, a mercapto group, an oxo group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylamino group, an alkylsulfonyl group, an alkylamino group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group;
  • R a and R b together with the nitrogen atom to which they are attached form a nitrogen-containing heterocyclic group, preferably a 4 to 7 membered nitrogen-containing heterocyclic ring, which is optionally further selected from the group consisting of halogen, amino, nitro, One or more groups of cyano, oxo, hydroxy, decyl, carboxy, ester, alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl Replace
  • n 1 or 2;
  • p 1 or 2;
  • q 1 or 2.
  • Exemplary compounds of the invention include, but are not limited to, the following compounds:
  • Another aspect of the invention provides a compound of the formula (I) or a racemate, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture thereof, or A method for preparing a medicinal salt, comprising the steps of:
  • the compound of the formula (I) and the compound of the formula (IB) are heated under basic conditions in the presence of a metal palladium catalyst, and subjected to a Buckwald amination coupling reaction to obtain a compound of the formula (I);
  • the metal palladium catalyst is preferably Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ;
  • the base is preferably Cs 2 CO 3 ;
  • heating temperature is preferably 100-120 ° C;
  • X is a halogen, preferably Br
  • Ar, Q, W, V, R, U 0 , U 1 , U 2 , U 3 , U 4 , R 1 , R 2 , n, i, j are as defined in the general formula (I).
  • the present invention provides a compound of the formula (II), (III), (IV) or (V) or a racemate, a racemate, an enantiomer thereof, a diastereomer
  • a process for the preparation of an isomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising the steps of:
  • the compound of the formula (IA) and the compound of the formula (IIB), (IIIB), (IVB) or (VB) are heated under basic conditions in the presence of a metal palladium catalyst, and subjected to a Buckwald amination coupling reaction to obtain a pass.
  • a compound of formula (II), (III), (IV) or (V) is heated under basic conditions in the presence of a metal palladium catalyst, and subjected to a Buckwald amination coupling reaction to obtain a pass.
  • the metal palladium catalyst is preferably Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ;
  • the base is preferably Cs 2 CO 3 ;
  • heating temperature is preferably 100-120 ° C;
  • X is a halogen, preferably Br
  • Ar, Y, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , n, q, i, j are as defined in the formula (II), (III), (IV) or (V).
  • the present invention provides a compound of the formula (VI), (VII), (VIII) or (IX) or a racemate, a racemate, an enantiomer thereof, a diastereomer
  • a process for the preparation of an isomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising the steps of:
  • the compound of the formula (IA) and the compound of the formula (VIB), (VIIB), (VIIIB) or (IXB) are heated under basic conditions in the presence of a metal palladium catalyst, and subjected to a Buckwald amination coupling reaction to obtain a pass.
  • a compound of formula (VI), (VII), (VIII) or (IX) is heated under basic conditions in the presence of a metal palladium catalyst, and subjected to a Buckwald amination coupling reaction to obtain a pass.
  • the metal palladium catalyst is preferably Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ;
  • the base is preferably Cs 2 CO 3 ;
  • heating temperature is preferably 100-120 ° C;
  • X is a halogen, preferably Br
  • Y, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 4 , n, p, q, i, j are as defined in (VI), (VII), (VIII) or (IX).
  • the present invention provides a compound of the formula (X), (XI), (XII) or (XIII) or a racemate, a racemate, an enantiomer thereof, a diastereomer
  • a process for the preparation of an isomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprising the steps of:
  • the compound of the formula (IA') and the compound of the formula (XB), (XIB), (XIIB) or (XIIIB) are heated under basic conditions in the presence of a metal palladium catalyst, and subjected to a Buckwald amination coupling reaction. a compound of the formula (X), (XI), (XII) or (XIII);
  • the metal palladium catalyst is preferably Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ;
  • the base is preferably Cs 2 CO 3 ;
  • heating temperature is preferably 100-120 ° C;
  • X is a halogen, preferably Br
  • R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 4 , n, p, q are as defined in (X), (XI), (XII) or (XIII).
  • a compound of the formula (XIV), (XV), (XVI) or (XVII) or a racemate, a racemate, an enantiomer thereof, a diastereomer A process for the preparation of an isomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the steps of:
  • the compound of the formula (IA") is heated with a compound of the formula (XIVB), (XVB), (XVIB) or (XVIIB) in the presence of a metal palladium catalyst under basic conditions, and subjected to a Buckwald amination coupling reaction.
  • the metal palladium catalyst is preferably Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ;
  • the base is preferably Cs 2 CO 3 ;
  • heating temperature is preferably 100-120 ° C;
  • X is a halogen, preferably Br
  • a compound of the formula (XVIII), (XIX), (XX) or (XXI) or a racemate, a racemate, an enantiomer thereof, a diastereomer comprising the steps of:
  • the metal palladium catalyst is preferably Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ;
  • the base is preferably Cs 2 CO 3 ;
  • heating temperature is preferably 100-120 ° C;
  • X is a halogen, preferably Br
  • R' a , R 2 , R 3a , R 3b , R 4 , i, j, n, p, q are as defined in (XVIII), (XIX), (XX) or (XXI).
  • the present invention provides a compound of the formula (I') or a racemate, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture thereof, or A method for preparing a pharmaceutically acceptable salt, comprising the steps of:
  • the compound of the formula (I'A) and the compound of the formula (I'B) are heated under basic conditions in the presence of a metal palladium catalyst, and subjected to a Buckwald amination coupling reaction to give a compound of the formula (I');
  • the metal palladium catalyst is preferably Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ;
  • the base is preferably Cs 2 CO 3 ;
  • heating temperature is preferably 100-120 ° C;
  • X is a halogen, preferably Br
  • Ar, Q, W, V, R, U 0 , U 1 , U 2 , U 3 , U 4 , R 1 , R 2 , n, i, j are as defined by the general formula (I').
  • the metal palladium catalyst is preferably Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ;
  • the base is preferably Cs 2 CO 3 ;
  • heating temperature is preferably 100-120 ° C;
  • X is a halogen, preferably Br
  • R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 4 , n, p, q are as defined in (II'), (III'), (IV') or (V').
  • the invention further provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the formula (I) according to the invention or a racemate, a racemate, an enantiomer thereof, a diastereomer Or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the pharmaceutical composition may further comprise another therapeutically active ingredient, preferably another therapeutically active ingredient, preferably a rectal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, esophageal cancer, For gastric cancer, blood cancer, lung cancer, brain cancer, skin cancer, head and neck cancer, ovarian cancer, bladder cancer, and kidney cancer, lung cancer, breast cancer, pancreatic cancer, and stomach cancer are more preferable.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the above composition, which comprises the compound of the formula (I) or a racemate, a racemate, an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, Or a mixture thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is admixed with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the invention further provides a compound of the formula (I) according to the invention or a racemate, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, for use in the preparation of a SMO antagonist.
  • the invention further provides a compound of the formula (I) according to the invention or a racemate, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease associated with the Hedgehog signaling pathway.
  • the disease associated with the Hedgehog signaling pathway may be cancer, and the cancer is preferably from rectal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, esophageal cancer, gastric cancer, blood cancer, lung cancer, brain cancer, skin cancer, head and neck cancer, ovary Cancer, bladder cancer and kidney cancer, more preferably lung cancer, breast cancer, pancreatic cancer and gastric cancer.
  • the invention further provides a compound of the formula (I) according to the invention or a racemate, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, which is used as an SMO antagonist.
  • the invention further provides a compound of the formula (I) according to the invention or a racemate, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, or a mixture thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use as a medicament for the treatment of a disease associated with the Hedgehog signaling pathway, wherein the disease associated with the Hedgehog signaling pathway may be cancer,
  • the cancer is preferably selected from the group consisting of rectal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, esophageal cancer, gastric cancer, blood cancer, lung cancer, brain cancer, skin cancer, head and neck cancer, ovarian cancer, bladder cancer and kidney cancer, and more preferably lung cancer, breast cancer, Pancreatic cancer and stomach cancer.
  • the invention further provides a method for the treatment of a disease associated with the Hedgehog signaling pathway comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) according to the invention or its internal elimination a rotatide, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, wherein said Hedgehog signaling pathway is associated
  • the disease may be cancer, preferably from rectal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, esophageal cancer, gastric cancer, blood cancer, lung cancer, brain cancer, skin cancer, head and neck cancer, ovarian cancer, bladder cancer and kidney cancer.
  • the therapeutically active ingredient is preferably a drug for treating cancer, and the cancer is preferably rectal cancer, pancreatic cancer, breast cancer, prostate cancer, esophageal cancer, gastric cancer, blood cancer, lung cancer, brain cancer, skin cancer, head and neck cancer. , ovarian cancer, bladder cancer and kidney cancer, more preferably lung cancer, breast cancer, pancreatic cancer and gastric cancer.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can form a pharmaceutically acceptable acid addition salt with an acid according to a conventional method in the art to which the present invention pertains.
  • the acid includes inorganic acids and organic acids, and acceptable inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • Acceptable organic acids include methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, Naphthalene disulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, benzoic acid, and the like.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can form a pharmaceutically acceptable base addition salt with a base.
  • the base includes an inorganic base and an organic base, and acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine, etc., and acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide and hydroxide. Calcium, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes any one or more of the compounds of the present invention (or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, prodrug or derivative thereof) and optionally a pharmaceutically acceptable Carrier. In certain embodiments, these compositions optionally further comprise one or more additional therapeutic agents. Alternatively, the compounds of the invention may be administered to a patient in need thereof in combination with one or more other therapeutic agents. It will also be understood that certain compounds of the invention may exist in free form or, where appropriate, in the form of their pharmaceutically acceptable salts for therapeutic use.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention also include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier includes any or all solvents, diluents, or other liquid carriers, dispersion or suspending adjuvants, surfactants, isotonic agents, thickening or emulsifying agents, preservatives, solid binders, lubricating agents Agents, etc., which are adjusted to the particular dosage form desired.
  • Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) discloses various carriers for formulating pharmaceutical compositions, as well as known techniques for their preparation.
  • any conventional carrier medium is contemplated to be within the scope of the invention unless it is incompatible with the compounds of the invention, for example, by producing any undesirable biological effects or interacting in a deleterious manner with any other component of the pharmaceutical composition.
  • materials that can be used as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, sugars such as lactose, glucose, and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethyl Cellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; maltose; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and Soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffers such as magnesium hydroxide
  • the compounds of the invention can be administered to a patient by a variety of routes of administration. These routes of administration include, but are not limited to, oral, sublingual, subcutaneous, intravenous, nasal, topical, dermal, intraperitoneal, intramuscular, pulmonary, and the like.
  • compositions containing the active ingredient may be in the form of solids, semi-solids, liquids and aerosols, for example, tablets, granules, capsules, powders, liquids, suspensions, suppositories, and the like. It can also be administered in a sustained release manner, for example, by a long-acting injection, an osmotic pump, a pill, a patch, or the like.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one inert pharmaceutically acceptable excipient or carrier, such as a) filler or filler, such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid, b) viscous Mixtures such as carboxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and gum arabic, c) humectants such as glycerin, d) disintegrants such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch , alginic acid, certain silicates and sodium carbonate, e) solution retarding agents, such as paraffin, f) absorption accelerators, such as quaternary ammonium compounds, g) wetting agents, such as cetyl alcohol and mono-hard Glycerol, h) absorbents such as kaolin and bentonite,
  • Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in filling soft or hard gelatin capsules using excipients such as lactose and high molecular weight polyethylene glycols.
  • the solid dosage forms of tablets, dragees, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells (e.g., enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulation art). It may optionally comprise an opacifying agent, and may also be a composition which is released only, or preferably in certain parts of the intestinal tract, optionally releasing the active ingredient in a delayed manner.
  • coatings and shells e.g., enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulation art.
  • It may optionally comprise an opacifying agent, and may also be a composition which is released only, or preferably in certain parts of the intestinal tract, optionally releasing the active ingredient in a delayed manner.
  • useful embedding compositions include polymeric materials and waxes.
  • Liquid dosage forms for oral administration include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzoic acid Benzyl ester, propylene glycol, 1,3-butanediol, dimethylformamide, oil (especially cottonseed, groundnut (peanut), corn, germ, olive, ramie and sesame oil), glycerin, tetrahydrofurfuryl alcohol, Polyethylene glycol and sorbitan fatty acid esters, and mixtures thereof.
  • the oral compositions may also include adjuvants such
  • Injectable preparations may be formulated in accordance with the prior art using suitable dispersion or wetting agents and suspensions.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution, suspension or emulsion in a non-toxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example, a solution in 1,3-butanediol.
  • Acceptable carriers or solvents include water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils are conventionally employed as a solvent or suspension.
  • any bland fixed oil may be employed, including the prepared mono or diglycerides.
  • fatty acids such as oleic acid find use in the preparation of injectables.
  • the injectable preparation may be sterile, for example, by filtration through a bacteria-resistance filter, or by adding a bactericidal agent in the form of a sterile solid composition before use, which may be dissolved or dispersed in sterile water or other In bacteria injectable medium.
  • compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories which can be prepared by admixing a compound of the present invention with a suitable non- irritating excipient or carrier (for example, cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax) in the environment It is a solid at temperature and is a liquid at body temperature, thus melting and releasing the active compound in the rectum or vaginal cavity.
  • a suitable non- irritating excipient or carrier for example, cocoa butter, polyethylene glycol or suppository wax
  • the dosage of the drug to be administered depends on a variety of factors including, but not limited to, the following factors: the activity of the particular compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, the conduct of the patient, the patient Diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, combination of drugs, and the like.
  • the optimal mode of treatment such as the mode of treatment, the daily amount of the compound of the formula, or the type of pharmaceutically acceptable salt, can be verified according to conventional treatment regimens.
  • the compounds or pharmaceutical compositions of the invention may be formulated and used in combination therapy, i.e., the compounds and pharmaceutical compositions may be formulated simultaneously, prior or subsequently with one or more other desired therapies or procedures. Apply.
  • the particular combination of treatments (therapies or procedures) employed in the combination regimen will take into account the compatibility of the desired therapy and/or procedure, as well as the desired therapeutic effect to be achieved.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbons.
  • the alkyl group of the atom is a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group having from 1 to 12 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbons.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 - dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl,
  • lower alkyl groups having from 1 to 6 carbon atoms, non-limiting examples including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Base, 2,3-dimethylbutyl and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of an alkane Base, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, naphthenic An oxy group, a heterocycloalkoxy group, a cycloalkylthio group, a heterocycloalkylthio group, an oxo group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • an alkane Base alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, hetero
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or -butenyl and the like.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio group.
  • alkynyl refers to an alkyl radical as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, such as ethynyl, propynyl, butynyl and the like.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio group.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably from 3 to 6 carbon atoms. One carbon atom.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • a polycycloalkyl group includes a spiro ring, a fused ring, and a cycloalkyl group.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between 5 to 20 members of a single ring, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the rings.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • fused cycloalkyl refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an all-carbon polycyclic group of an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group of 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon atoms which are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have complete Conjugate ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Base, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, an oxo group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing from 3 to 20 ring atoms wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O).
  • a hetero atom of m (where m is an integer of 0 to 2), but excluding the ring moiety of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • ring atoms Preferably comprising from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms; most preferably from 3 to 8 ring atoms, wherein from 1 to 3 are heteroatoms; most preferably from 5 to 7 ring atoms, wherein 1 to 2 or 1 to 3 are heteroatoms.
  • monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine.
  • the group, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl and the like are preferably 1, 2, 5-oxadiazolyl, pyranyl or morpholinyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which one atom (called a spiro atom) is shared between 5 to 20 members of a single ring, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S (O). ) m (where m is an integer 0 to 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spiroheterocyclyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of shared spiro atoms between the ring and the ring, and is preferably a monospiroheterocyclic group and a dispiroheterocyclic group. More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6-membered monospiroheterocyclic group.
  • Non-limiting examples of spiroheterocyclyl groups include:
  • fused heterocyclyl refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining rings
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridge heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, any two rings sharing two atoms which are not directly bonded, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total A ⁇ -electron system of a yoke in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), the remaining ring atoms being carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • bridge heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, an oxo group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) having a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene. Base and naphthyl. More preferred is phenyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring, non-limiting examples of which include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle An alkylthio group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, from 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 10 members, and has 1 to 3 hetero atoms; more preferably 5 or 6 members, and 1 to 2 hetero atoms; preferably, for example, imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyridyl An oxazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably imidazolyl, thiazolyl, pyrazolyl or pyrimidinyl, thiazolyl; more selective Pyrazolyl or thiazolyl.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, hetero
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, fluorenyl, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio a heterocycloalkylthio group, a carboxyl group or a carboxylate group.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted by one or more halogens, wherein alkoxy is as defined above.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.
  • hydroxy refers to an -OH group.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • amino means -NH 2.
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • mercapto refers to -SH.
  • ester group refers to -C(O)O(alkyl) or -C(O)O(cycloalkyl), wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • acyl refers to a compound containing a -C(O)R group, wherein R is alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl.
  • sulfonic acid group refers to -S(O) 2 OH.
  • sulfonate group refers to -S (O) 2 O (alkyl), or -S (O) 2 O (cycloalkyl), wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but is not necessarily, present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms, independently of each other, substituted by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture comprising one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby exerts biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound of the invention which is safe and effective for use in a mammal and which possesses the desired biological activity.
  • the present invention adopts the following technical solutions.
  • the preparation method of the specific compound of the present invention is as follows.
  • Step 1 The substituted benzoic acid VIa and the o-phenylenediamine VIb are subjected to a condensation reaction under the action of a condensing agent under basic conditions to obtain a compound VIc; and the reagent for providing the basic condition may be an organic base such as TEA or DIPEA, preferably DIPEA.
  • the condensing agent may be HATU, HBTU or EDCI/HOBt, preferably HATU;
  • Step 2 cyclizing the compound VIc under the catalysis of an acid to obtain a compound VId;
  • the acid may be various organic acids, preferably acetic acid;
  • Step 3 Ammonia coupling reaction of compound IA with compound VId under Buckwald conditions to obtain a compound of the formula (VI), which is a metal palladium (Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ) as a catalyst, Cs 2 CO 3 as a base, and a reaction temperature of 100 to 120 °C.
  • a compound of the formula (VI) which is a metal palladium (Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ) as a catalyst, Cs 2 CO 3 as a base, and a reaction temperature of 100 to 120 °C.
  • Step 1 Starting from compound VIIa, by Sandmeyer reaction, compound VIIb is obtained; the Sandmeyer reaction uses t-BuONO as a preferred diazonium reagent, and TMSN 3 is used to provide a nucleophilic azide source; the reaction temperature is 0 ° C. To room temperature;
  • Step 2 Condensation reaction of compound VIIb with compound VIIc under the catalysis of Lewis acid to obtain compound VIId;
  • the Lewis acid may be Ti(OiPr) 4 , TiCl(OiPr) 3 , preferably TiCl 4 ;
  • Step 3 Compound VIId is subjected to a cyclization reaction in the presence of a catalyst to obtain a compound VIIe;
  • the catalyst may be Cu 2 O and CuCl, preferably CuI;
  • Step 4 Ammonia coupling reaction of compound VIIe with compound IA under Buckwald conditions to obtain a compound of the formula (VII), which is a metal palladium (Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ) as a catalyst, Cs 2 CO 3 as a base, and a reaction temperature of 100 to 120 °C.
  • a compound of the formula (VII) which is a metal palladium (Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ) as a catalyst, Cs 2 CO 3 as a base, and a reaction temperature of 100 to 120 °C.
  • Step 1 using benzaldehyde compound VIIIa as a starting material, and condensing with a nitro compound to obtain compound VIIIb; the reaction temperature is 80-100 ° C
  • Step 2 reacting compound VIIIb with compound VIIIc under the action of a reducing agent to obtain compound VIIId;
  • the reducing agent may be FeCl 2 , SnCl 2 , Cu(OAc), preferably FeCl 2 ;
  • Step 3 Ammonia coupling reaction of compound VIIId with compound IA under Buckwald conditions to obtain a compound of the formula (VIII), which is a metal palladium (Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ) as a catalyst, Cs 2 CO 3 as a base, and a reaction temperature of 100 to 120 °C.
  • VIII is a metal palladium (Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ) as a catalyst, Cs 2 CO 3 as a base, and a reaction temperature of 100 to 120 °C.
  • Step 1 Compound IXa and compound IXb are stirred at room temperature to undergo condensation cyclization reaction by air oxidation to obtain compound IXc;
  • Step 2 Ammonia coupling reaction of compound IXc with compound IA under Buckwald conditions to obtain a compound of the formula (IX), which is a metal palladium (Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ) as a catalyst, Cs 2 CO 3 as a base, and a reaction temperature of 100 to 120 °C.
  • a compound of the formula (IX) which is a metal palladium (Pd 2 (dba) 3 /BINAP or Pd(dppf) 2 Cl 2 ) as a catalyst, Cs 2 CO 3 as a base, and a reaction temperature of 100 to 120 °C.
  • Y, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 4 , n, p, q, i, j are as defined in the formula (VI), (VII), (VIII) or (IX).
  • the compounds of the present invention are prepared using convenient starting materials and common preparatory procedures.
  • the present invention provides typical or propensating reaction conditions such as reaction temperature, time, solvent, pressure, molar ratio of reactants. However, other reaction conditions can be adopted unless otherwise stated. Optimization conditions may vary with the use of a particular reactant or solvent, but under normal circumstances, the reaction optimization steps and conditions can be determined.
  • protecting groups may be used in the present invention to protect certain functional groups from unwanted reactions.
  • protecting groups suitable for the various functional groups and their protection or deprotection conditions are well known to those skilled in the art. For example, T. W. Greene and G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Preparation” (3rd edition, Wiley, New York, 1999, and references cited in the book) describe in detail the protection or deprotection of a large number of protecting groups.
  • the separation and purification of the compounds and intermediates are carried out according to specific needs, such as filtration, extraction, distillation, crystallization, column chromatography, preparative thin layer chromatography, preparative high performance liquid chromatography or a mixture of the above methods.
  • the specific method of use can be referred to the examples described in the present invention.
  • other similar separation and purification methods can be employed. It can be characterized using conventional methods, including physical constants and spectral data.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR shift is given in units of 10 -6 (ppm).
  • the NMR was determined by using a Brukerdps300 type nuclear magnetic instrument.
  • the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was tetramethyl. Silane (TMS).
  • the MS was measured using an ACQUITY H-Class UPLC mass spectrometer (QDa Detector) (manufacturer: Waters).
  • the liquid phase was prepared using a Waters 2545 high performance liquid chromatograph (Waters 2489 UV/visible detector, 2767 sample MGR, single C18, 5 ⁇ m 20 mm x 250 mm) (manufacturer: Waters).
  • the microwave reaction was carried out using an Initiator + EU type microwave reactor (manufacturer: Biotage).
  • Thin layer chromatography silica gel plate uses Qingdao Ocean Chemical GF254 silica gel plate.
  • the specification of silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm.
  • the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4mm ⁇ 0.5. Mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from Netcom Mall, Beijing Coupling, Sigma, Belling, Yi Shiming, Shanghai Shuya, Shanghai Inoke, An Nike Chemical, Shanghai Bi De and other companies.
  • the reactions can all be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the reaction solvent, organic solvent or inert solvent is each expressed as a solvent which does not participate in the reaction under the described reaction conditions, and includes, for example, benzene, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), chloroform.
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF dimethylformamide
  • NMP nitrogen-methylpyrrolidone
  • pyridine pyridine
  • the chemical reactions described in the present invention are generally carried out under normal pressure.
  • the reaction temperature is between -78 ° C and 200 ° C.
  • the reaction time and conditions are, for example, one atmosphere, between -78 ° C and 200 ° C, and completed in about 1 to 24 hours. If the reaction is overnight, the reaction time is generally 16 hours. There is no particular description in the examples, and the reaction temperature is room temperature and is 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system used for the reaction was: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: petroleum ether And the ethyl acetate system, D: acetone, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • the column chromatography eluent system and the thin layer chromatography developer system include: A: dichloromethane and methanol systems, B: n-hexane and ethyl acetate systems, C: petroleum ether and acetic acid
  • A dichloromethane and methanol systems
  • B n-hexane and ethyl acetate systems
  • C petroleum ether and acetic acid
  • the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and a small amount of an alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid may be added for adjustment.
  • ⁇ M micromolar
  • IC 50 concentration that inhibits 50% activity
  • PE petroleum ether
  • reaction solution was cooled again to 0 ° C, quenched with saturated aqueous NaHCO 3 (100 mL), and extracted with diethyl ether (80 mL), the organic phase was discarded, and the aqueous phase was adjusted to pH with 3N hydrochloric acid. After 2 to 3, it was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3). Fluorobenzoic acid (3.4 g, yellow solid, yield 49.4%).
  • reaction solution was warmed to room temperature, and slowly added dropwise to a saturated sodium hydrogencarbonate solution (100 mL), and the mixture was extracted with diethyl ether (50 mL), the organic phase was discarded, and the aqueous phase was adjusted to pH 2-3 with 1 N hydrochloric acid.
  • the precipitated white solid was filtered and dried to give 2-bromo-5-chloroisonicotinic acid (4.3 g, yield: 73%).
  • N-(2-Aminophenyl)-5-bromo-2-chlorobenzamide (1.2 g, 3.69 mmol).
  • the resulting solid was dissolved in 100mL of ethyl acetate, and then were washed with saturated NaHCO 3 and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated.
  • Step 1 Preparation of 4-(4-chloro-3-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 2-(2-Chloro-5-(4-(5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)phenyl)-1-methyl-1H-benzo [d]
  • 2-(2-chloro-5-(piperazin-1-yl)phenyl)- was added to a microwave reaction tube containing N,N-dimethylacetamide (2 mL) 1-Methyl-1H-benzo[d]imidazolium hydrochloride (80 mg, 0.24 mmol), 2-chloro-5-(methylsulfonyl)pyridine (70.3 mg, 0.37 mmol) and DIPEA (94.6 mg, 0.73) Mm).
  • Step 1 Preparation of 4-(5-(ethoxycarbonyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (3b)
  • Step 3 6-(4-(4-Methyl-3-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)nicotinic acid ethyl ester ( Preparation of 3d)
  • Step 4 2-(6-(4-(4-Methyl-3-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)pyridine- Preparation of 3-yl)propan-2-ol (3)
  • Step 2 2-(6-(4-(4-Chloro-3-(6-fluoro-1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl) Preparation of pyridin-3-yl)propan-2-ol (4)
  • 3,6-Dichloropyridazine 500 mg, 3.38 mmol was added portionwise in a reaction flask containing methanol (10 mL) and stirred at room temperature overnight. After the reaction was completed, the reaction mixture was evaporated to dryness crystals crystals crystals crystals It was used directly in the next reaction without purification.
  • Step 2 6-(4-(4-Chloro-3-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)-N,N-di Preparation of methyl-pyridazin-3-amine (5)
  • Step 2 2-(6-(4-(5-Chloro-6-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2-yl)piperazin-1-yl) Preparation of pyridin-3-yl)propan-2-ol (6)
  • Step 1 6-(4-(4-Chloro-3-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)nicotinic acid ethyl ester ( Preparation of 7a)
  • Step 2 2-(6-(4-(4-Chloro-3-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)pyridine- Preparation of 3-yl)-2-propanol (7)
  • Step 1 Preparation of 6-(4-(4-chloro-3-(3-methyl-2H-indazol-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)nicotinic acid ethyl ester (8a)
  • Step 2 2-(6-(4-(4-Chloro-3-(3-methyl-2H-indazol-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)propan
  • 2-Alcohol 8
  • 6-(4-(4-chloro-3-(3-methyl-2H-carbazole-2) was added to a reaction flask containing anhydrous THF (4 mL).
  • Ethyl)phenyl)piperazin-1-yl)nicotinic acid ethyl ester 40 mg, 0.08 mmol
  • Methylmagnesium bromide solution (0.1 mL, 3 M in diethyl ether) was added dropwise, and the mixture was warmed to room temperature and stirring was continued for one hour. The mixture was diluted with EtOAc (EtOAc)EtOAc. The residue was purified by preparative hp ⁇ Zyridin-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)propan-2-ol (13.2 mg, white solid, yield: 34.0%).
  • Step 2 2-(6-(4-(4-Chloro-3-(3-methylpyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)pyridine Preparation of -3-yl)propan-2-ol
  • Step 1 6-(4-(4-Chloro-2-fluoro-5-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)nicotinic acid
  • Step 2 2-(6-(4-(4-Chloro-2-fluoro-5-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl) Preparation of pyridin-3-yl)propan-2-ol (10)
  • 5-bromopyrimidine-2-carbonitrile 2.0 g, 10.87 mmol
  • sodium hydroxide 1.3 g, 32.6 mmol
  • the pH was adjusted to pH 6 by dropwise addition of 1N hydrochloric acid, and the precipitated yellow solid was filtered and dried to give 5-bromopyrimidine-2-carboxylic acid (1.0 g,yield: yield: 50%).
  • Step 3 6-((1S,4S)-5-(4-Chloro-3-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)-2,5-diaza Preparation of heterobicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)nicotinic acid ethyl ester (14d)
  • Step 4 2-(6-((1S,4S)-5-(4-Chloro-3-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)-2,5 -Preparation of diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)pyridin-3-yl)propan-2-ol (14)
  • Methyl 6-chloronicotinate 500 mg, 2.91 mmol
  • anhydrous THF 5 mL
  • Methylmagnesium bromide solution 4.5 mL, 3M in diethyl ether
  • EtOAc EtOAc
  • Step 2 Preparation of 4-(5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)-3-oxopiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (15c)
  • Step 4 4-(4-Chloro-3-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)-1-(5-(2-hydroxypropan-2-yl) Preparation of pyridin-2-yl) piperazin-2-one (15)
  • Step 1 Preparation of 4-(6-(methoxycarbonyl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (16b)
  • Step 2 Preparation of 4-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (16c)
  • Step 1 Preparation of 6-(4-(4-chloro-3-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)nicotinic acid ethyl ester (17a)
  • 6-(4-(4-Chloro-3-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)phenyl)piperazine-1 was added to a reaction flask containing 8 mL of anhydrous THF under nitrogen.
  • -Based ethyl nicotinic acid 450 mg, 0.95 mmol.
  • a solution of methyl magnesium bromide in diethyl ether 1.6 mL, 3M diethyl ether
  • the reaction mixture was slowly added to an ammonium chloride solution, and then extracted with ethyl acetate (15 mL ⁇ 3). The organic phase was combined, washed with saturated aqueous concentrate.
  • Step 1 Preparation of 4-(5-(ethoxycarbonyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (18b)
  • Step 2 Preparation of 4-(5-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (18c)
  • Step 4 2-(5-(4-(4-Chloro-2-fluoro-3-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl) Preparation of pyridin-2-yl)propan-2-ol (18)
  • Methyl p-bromobenzoate (2 g, 9.3 mmol) and 50 mL of anhydrous tetrahydrofuran were added to a 100 mL round bottom flask under nitrogen, and methyl magnesium bromide (28 mL, 1 M in THF) was slowly added dropwise at 0 °C. After the addition was completed, stirring was continued for 1 hour at room temperature. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue was purified by EtOAc EtOAc EtOAc (EtOAc:EtOAc %).
  • Step 1 1 - Preparation of tert-butoxycarbonyl-4-(4-methoxyformylphenyl)piperazine (21a)
  • Step 3 Preparation of 4-methyl-(4-(4-chloro-3-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazolium)phenyl)piperazine-1yl)benzoic acid methyl ester (21c)
  • Methyl 4-piperazin-1-ylbenzoate hydrochloride 50 mg, 0.19 mmol
  • 2-(5-bromo-2-chlorophenyl)-1-methyl-1H-benzo[ d] imidazole 60 mg, 0.16 mmol
  • cesium carbonate 243 mg, 0.65 mmol
  • BINAP 12 mg, 0.02 mmol
  • tris(dibenzylideneacetone) dipalladium 34 mg, 0.01 mmol
  • 5 mL of toluene In a 25 mL round bottom flask, sealed, replaced with nitrogen three times, heated to 120 ° C, and stirred for 4 hours.
  • Methyl 4-methyl-(4-(4-chloro-3-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazolium)phenyl)piperazine-1 yl)benzoate (30 mg under N2) , 0.065 mmol) and 2 mL of anhydrous tetrahydrofuran were added to a 25 mL round bottom flask, cooled to 0 ° C, and methyl magnesium bromide (0.3 mL, 3 M diethyl ether) was added dropwise. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 4-(5-bromopyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (22a)
  • Step 2 Preparation of 4-(5-(dimethylphosphonoyl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (22b)
  • Step 4 (6-(4-(4-Chloro-3-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl Preparation of dimethyl phosphine oxide
  • Step 1 4-(4-Chloro-3-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)-3-oxopiperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ( Preparation of 23b)
  • Step 3 1-(4-Chloro-3-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)-4-(5-(2-hydroxypropan-2-yl) Preparation of pyridin-2-yl) piperazine-2-one
  • Step 1 Preparation of 4-(4-chloro-3-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (24a)
  • Step 4 2-(2-(4-(4-Chloro-3-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)pyrimidine- Preparation of 5-yl)propan-2-ol (24)
  • Example 12 The same procedure as in Example 12 was carried out except that 2-(5-bromo-2-chlorophenyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridine (b) was used instead of 2-(5-bromo- 2-Chlorophenyl)-1-methyl-1H-benzo[d]imidazole (g) to give 2-(5-(4-(4-chloro-3-(3-methylimidazo[1] , 2-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-2-yl)propan-2-ol (white solid, 12% yield in two steps).
  • Example 10 The same procedure as in Example 10 was carried out except that 2-(5-bromo-2-chloro-4-fluorophenyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridine (1) was used instead of 2-( 5-(bromo-2-chloro-4-fluorophenyl)-1-methyl-1H-benzo[d]imidazole (h) to give 2-(6-(4-(4-chloro-2-fluoro) -5-(3-Methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)propan-2-ol (white solid, two steps Yield 18%).
  • Example 22 The same procedure as in Example 22 was employed except that 2-chloro-5-bromopyrimidine and 2-(5-bromo-2-chlorophenyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridine were used.
  • (2-(4) was prepared by substituting 2-chloro-5-bromopyridine and 2-(5-bromo-2-chlorophenyl)-1-methyl-1H-benzo[d]imidazole (g), respectively.
  • -(4-chloro-3-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)pyrimidin-5-yl)dimethylphosphine oxide White solid, 7% yield in four steps).
  • Example 33 (6-(4-(4-Chloro-3-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)pyridine-3 -base) preparation of dimethylphosphine oxide (33)
  • Example 22 The same procedure as in Example 22 was carried out except that 2-(5-bromo-2-chlorophenyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridine (b) was used instead of 2-(5-bromo- 2-Chlorophenyl)-1-methyl-1H-benzo[d]imidazole (g), (6-(4-(4-chloro-3-(3-methylimidazo[1,2] -a] Pyridin-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)dimethylphosphine oxide (white solid, one step yield: 18%).
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out except that 2-(5-bromo-2-chlorophenyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridine (b) and 5-bromo-2-chloro were used. Pyrimidine is substituted for 2-(5-bromo-2-chlorophenyl)-1-methyl-1H-benzo[d]imidazole (g) and 5-bromo-2-chloropyridine, respectively, to give 2-(2- Chloro-5-(4-(5-(methylsulfonyl)pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)phenyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridine (white solid) , three steps yield 5%).
  • Step 3 Preparation of tert-butyl 4-(5-(2-cyanopropan-2-yl)pyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylate (35c)
  • Step 5 2-(6-(4-(4-Chloro-3-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)pyridine- Preparation of 3-yl)-2-methylpropionitrile (35)
  • 6-(4-(4-Chloro-3-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl) was added to a reaction flask containing THF (5 mL) under nitrogen.
  • Piperazine-1-yl)ethyl nicotinic acid (7a) 50 mg, 0.11 mmol
  • tetraisopropyl titanate 31 mg, 0.11 mmol
  • the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hour and then cooled to -78 °C.
  • a solution of ethylmagnesium bromide in THF 0.1 mL, 0.4 mmol
  • Step 2 2-(2-Chloro-5-(4-(5-cyclopropylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)phenyl)-3-methylimidazo[1,2-a Preparation of pyridine (38)
  • reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filtrate was evaporated, evaporated, evaporated, mjjjjjjjjjjjjjjjjj 4-(5-Cyclopropylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl)phenyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridine.
  • Step 1 1-(6-Bromopyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoroethyl Alcohol (40a)
  • Example 35 The same procedure as in Example 35 was carried out except that 2-(5-bromo-2-chlorophenyl)-1-methyl-1H-benzo[d]imidazole (g) was used instead of 2-(5-bromo-2). -Chlorophenyl)-3-methylimidazo[1,2-a]pyridine (b) to give 2-(6-(4-(4-chloro-3-(1-methyl-1H-benzene) And [d]imidazol-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-2-methylpropanenitrile (white solid, one step yield: 27%).
  • Step 1 2-(4-(4-Chloro-3-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazine-1-carbonyl)morpholine-4- Preparation of tert-butyl carboxylate (44b)
  • Step 1 Preparation of 4-(4-chloro-3-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazine-1-carbonyl chloride (45a)
  • Step 2 (4-(4-Chloro-3-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)(4-hydroxypiperidine- Preparation of 1-yl)methanone (45)
  • Example 44 The same procedure as in the synthesis of 44b of Example 44 was employed except for using tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylic acid and 1-(4-chloro-3-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazole.
  • Step 1 4-(4-(4-Chloro-3-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)-4-oxo Preparation of ethyl butyrate (62a)
  • Step 2 4-(4-(4-Chloro-3-(3-methylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenyl)piperazin-1-yl)-4-oxo Preparation of butyric acid (62b)

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Abstract

本发明涉及一种氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途。特别地，本发明涉及通式(I)所示的氮杂环类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物，以及其作为SMO拮抗剂，特别是在治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病如癌症中的用途。其中通式(I)中的各基团的定义与说明书中的定义相同。

Description

氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途 技术领域
本发明涉及一种新的氮杂环类衍生物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为SMO拮抗剂的用途，特别是在治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病如癌症中的用途。
背景技术
Hedgehog(Hh)信号通路是一条重要的胚胎通路，在胚胎发育的过程中对细胞增殖和分化中起到重要的调控作用。人类已经鉴别出来的同源Hedgehog蛋白有三种，分别是Sonic hedgehog(Shh)、Indian hedgehog(Ihh)和Desert hedgehog(Dhh)。许多证据显示Shh还在包括基底癌细胞等一些癌症的致癌机制上起着十分重要的作用。Hh信号借助与G蛋白偶联受体相关的七次跨膜蛋白Smoothened(SMO)传导。在成人体中，Hh信号通路一般处于关闭状态，但Hh信号通路的异常激活在肿瘤的发生和发展中起到了举足轻重的作用。基底癌细胞Hh信息通道的变异分析结果显示大多数的变异发生在PTCH-1和SMO上。PTCH-1是有着12次跨膜结构的膜蛋白，它是Shh的直接作用受体。在通常的情况下，人体内的Hedgehog蛋白的浓度非常低，在这种情况下，PTCH-1与SMO相作用，抑制SMO的生物活性，使该通道处于关闭状态。一旦Shh与PTCH-1结合，将导致PTCH-1脱离SMO，从而使SMO摆脱受抑制的状态，SMO的激活会进一步诱导下游的转录因子Gli(包括Gli1、Gli2和Gli3)的活化，从而调控基因的转录和细胞的生长。因此，SMO对Gli起着开关的作用。扰乱它的作用将诱发细胞的过度生长和癌变。比如大部分的基底细胞癌都是由于基因突变或其他原因导致的过高的Hedgehog信息传导通道活力。因此抑制过高的Hedgehog信息传导通路的活力能够抑制癌细胞的生长从而达到治疗由该机制引起的多种癌症。
近年来，Hedgehog通路的研究受到了科学界越来越多的重视，而靶向Hh通路尤其是新型靶点G蛋白偶联受体Smoothened(SMO)的小分子抑制剂已成为制药公司和科研机构的研究热点。其中Hedgehog通路拮抗剂Vismodegib(GDC-0449)和Sonidegib(LDE225)分别于2012年和2015年被美国食品药物管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年基底细胞癌患者。这些拮抗剂抑制了SMO的活性，也就抑制了Hh信号通道活力，从而达到抗癌的作用。除了基底细胞癌和髓母细胞癌两种癌症，许多其他的癌症也和Hh信息传导通路异常激活有关，包括食管癌、胃癌、胰腺癌、肺癌等。不仅如此，越来越多的研究表明Hh信号通路的活性与当今困扰各种癌症治疗中的获得性耐药问题紧密相关。例如SMO基因的增扩及其Hh通路的活化被认为是令治疗非小细胞肺癌的细胞表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂失去疗 效的主要原因之一。因此研发Hedgehog抑制剂作为抗癌药物，特别是与其它抗药物联合用药来治疗各种癌症前景非常广泛。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列含氮杂环类化合物，对其进行深入研究的结果显示该类化合物能够拮抗SMO从而抑制Hedgehog信号通路，并且可以被开发为治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病的药物。
因此，本发明涉及一种式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2018106885-appb-000001
其中：
Q、V、U 0各自独立地选自C或N；
R、W、U 1、U 2、U 3、U 4各自独立地选自CR 3或N；
Y选自N或CH；
Ar选自芳基或杂芳基，优选5至6元芳基或杂芳基，更优选苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；所述芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基的一个或多个基团取代；
R 1选自氢、卤素、氨基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR a、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O)R a、-NHS(O) 2R a；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个基团R 5取代；
R 5选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-P(O)R aR b、-B(OH) 2、或-NR aR b；其中，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
每一个R 2独立地选自氢、卤素、氨基、巯基、氧代基、烷基、环烷基；其中，两个R 2还可以相联形成并环或桥环；
R 3选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基氨酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R a和R b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
n为1至4的整数；
i为1至3的整数；
j为1至3的整数；
其中，通式(I)化合物中的每一个H原子可以任选独立地被D原子替代。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中：U 1、U 2、U 3、U 4各自独立地选自CR 3；
R 3如权利要求1所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2018106885-appb-000002
其中，
R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代
p为1至4的整数；
Ar、Y、R 1、R 2、n、i、j如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2018106885-appb-000003
其中，
R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
每一个R 4各自独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
q为1至4的整数；
p为1至4的整数；
Y、R 1、R 2、n、i、j如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2018106885-appb-000004
其中，
R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
每一个R 4独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
q为1至4的整数；
p为1至4的整数；
R 1、R 2、n如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，R 1选自芳基或杂芳基，优选5至7元芳基或杂芳基，更优选苯基、吡 啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；所述芳基或杂芳基任选进一步被被一个或多个基团R 5取代；
R 5选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、-C(O)R a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-P(O)R aR b、-B(OH) 2、-NR aR b；其中，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
或者R a和R b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，优选4至7元含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2018106885-appb-000005
其中：
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4彼此独立地选自N或CH；
R 5选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、-C(O)R a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-P(O)R aR b、-B(OH) 2、-NR aR b；其中，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
每一个R 4独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、烷基，所述烷基任选进一步被卤素取代；
R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基，其中所述烷基、环烷基任选进一步被选自卤素、羟基、巯基的一个或多个基团取代；
q为1至4的整数；
p为1至4的整数；
R 2、n如如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，基团
Figure PCTCN2018106885-appb-000006
选自：
Figure PCTCN2018106885-appb-000007
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R 5选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、3-7元环烷基、-C(O)R a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-P(O)R aR b、-B(OH) 2、-NR aR b；其中，所述烷基、烷氧基、烯基、环烷基任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氧代基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
R a和R b各自独立地选自氢、卤素、C 1-C 6烷基。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或 其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R 4选自卤素或C 1-C 6烷基，
q为1或2。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、C 1-C 6烷基，所述烷基任选进一步被卤素取代，
p为1或2。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2018106885-appb-000008
Figure PCTCN2018106885-appb-000009
其中，
每一个R 4独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、烷基，所述烷基任选进一步被卤素取代；
R’ a为R a或NR aR b；
R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基氨酰基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
或者R a和R b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，优选4至7元含氮杂环，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
i为2且j为2，或者i为1且j为1，或者i为1且j为3，或者i为3且j为1；
Y选自N或CH；
R 2和n如通式(I)中所定义。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，基团
Figure PCTCN2018106885-appb-000010
选自：
Figure PCTCN2018106885-appb-000011
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R 4选自卤素或C 1-C 6烷基，
q为1或2。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、C 1-C 6烷基，所述烷基任选进一步被卤素取代，
p为1或2。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R’ a为R a；
R a选自氢、卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 4-C 7环烷基、4至7元杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基氨基、C 1-C 6烷基磺酰基、C 1-C 6烷基氨酰基的一个或多个基团取代。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
R’ a为NR aR b；
R a和R b各自独立地选自氢、烷基，其中所述烷基任选进一步被选自卤素、羟基的一个或多个基团取代；
或者R a和R b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，优选4至7元含氮杂环，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氧代基、羟基、烷基、烷氧基的一个或多个基团取代。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或 其可药用盐，
其中，
R 2选自氢、氧代基或C 1-C 6烷基；
n为1。
在本发明另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(I’)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2018106885-appb-000012
其中，
Q、V、U 0各自独立地选自CH或N；
R、W、U 1、U 2、U 3、U 4各自独立地选自CR 3或N；
Y选自N或CH；
Ar选自芳基或杂芳基，优选5至7元芳基或杂芳基，更优选苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；所述芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基的一个或多个基团取代；
R 1选自氢、卤素、氨基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR a、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O)R a、-NHS(O) 2R a；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-P(O)R aR b、-B(OH) 2、-NR aR b的一个或多个基团取代；
每一个R 2独立地选自氢、卤素、氨基、巯基、氧代基、烷基、环烷基；
R 3选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基氨酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R a和R b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选 进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
n为1至4的整数。
在本发明一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2018106885-appb-000013
其中，
R 1选自芳基、杂芳基、-C(O)R a、或-C(O)NR aR b；其中所述芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、-S(O) 2R a、-P(O)R aR b、-B(OH) 2、-NR aR b的一个或多个基团取代；所述芳基或杂芳基优选5至7元芳基或杂芳基，更优选苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
每一个R 2独立地选自氢、氧代基或C 1-C 6烷基；
每一个R 4独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、烷基，所述烷基任选进一步被卤素取代；
R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基氨酰基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
或者R a和R b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，优选4至7元含氮杂环，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
n为1或2；
p为1或2；
q为1或2。
本发明典型的化合物包括但不限于以下化合物：
Figure PCTCN2018106885-appb-000014
Figure PCTCN2018106885-appb-000015
Figure PCTCN2018106885-appb-000016
Figure PCTCN2018106885-appb-000017
Figure PCTCN2018106885-appb-000018
Figure PCTCN2018106885-appb-000019
Figure PCTCN2018106885-appb-000020
Figure PCTCN2018106885-appb-000021
Figure PCTCN2018106885-appb-000022
Figure PCTCN2018106885-appb-000023
Figure PCTCN2018106885-appb-000024
Figure PCTCN2018106885-appb-000025
Figure PCTCN2018106885-appb-000026
Figure PCTCN2018106885-appb-000027
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明另一方面提供一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure PCTCN2018106885-appb-000028
将式(IA)化合物与式(IB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(I)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
Ar、Q、W、V、R、U 0、U 1、U 2、U 3、U 4、R 1、R 2、n、i、j如通式(I)所定义。
本发明另一方面提供一种通式(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure PCTCN2018106885-appb-000029
将式(IA)化合物与式(IIB)、(IIIB)、(IVB)、或(VB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(II)、(III)、(IV)或(V)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
Ar、Y、R 1、R 2、R 3a、R 3b、n、q、i、j如通式(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义。
本发明另一方面提供一种通式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure PCTCN2018106885-appb-000030
将式(IA)化合物与式(VIB)、(VIIB)、(VIIIB)、或(IXB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
Y、R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4、n、p、q、i、j如(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)中所定义。
本发明另一方面提供一种通式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure PCTCN2018106885-appb-000031
将式(IA’)化合物与式(XB)、(XIB)、(XIIB)、或(XIIIB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4、n、p、q如(X)、(XI)、(XII)或(XIII)中所定义。
本发明另一方面提供一种通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure PCTCN2018106885-appb-000032
将式(IA”)化合物与式(XIVB)、(XVB)、(XVIB)、或(XVIIB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、R 5、R 2、R 3a、R 3b、R 4、n、p、q如(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)中所定义。
本发明另一方面提供一种通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure PCTCN2018106885-appb-000033
将式(IA”’)化合物与式(XVIIIB)、(XIXB)、(XXB)、或(XXIB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
R’ a、R 2、R 3a、R 3b、R 4、i、j、n、p、q如(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)中所定义。
本发明另一方面提供一种通式(I’)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure PCTCN2018106885-appb-000034
将式(I’A)化合物与式(I’B)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(I’)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
Ar、Q、W、V、R、U 0、U 1、U 2、U 3、U 4、R 1、R 2、n、i、j如通式(I’)所定义。
本发明另一方面提供一种通式(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
Figure PCTCN2018106885-appb-000035
将式(I’A)化合物与式(II’B)、(III’B)、(IV’B)、或(V’B)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)化合物；
其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
其中，
X为卤素，优选Br；
R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4、n、p、q如(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)中所定义。
本发明进一步提供一种药物组合物，其含有根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形 式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物还可以进一步含有另一种治疗活性成分，所述另一种治疗活性成分优选为治疗癌症的药物，所述癌症优选直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、脑癌、皮肤癌、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌和肾癌，更优选肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、其前药或其可药用盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物在制备用于SMO拮抗剂中的用途。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物在制备治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病的药物中的用途。其中所述与Hedgehog信号通路相关的疾病可以为癌症，所述癌症优选自直肠癌，胰腺癌，乳腺癌，前列腺癌，食道癌，胃癌，血癌，肺癌，脑癌，皮肤癌，头颈癌，卵巢癌，膀胱癌和肾癌，更优选肺癌，乳腺癌，胰腺癌和胃癌。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物，其用作SMO拮抗剂。
本发明进一步提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物，其用作药物，所述药物用于治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病，其中所述与Hedgehog信号通路相关的疾病可以为癌症，所述癌症优选自直肠癌，胰腺癌，乳腺癌，前列腺癌，食道癌，胃癌，血癌，肺癌，脑癌，皮肤癌，头颈癌，卵巢癌，膀胱癌和肾癌，更优选肺癌，乳腺癌，胰腺癌和胃癌。
本发明进一步提供一种用于治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或含有其的药物组合物，其中所述与Hedgehog信号通路相关的疾病可以为癌症，所述癌症优选自直肠癌，胰腺癌，乳腺癌，前列腺癌，食道癌，胃癌，血癌，肺癌，脑癌，皮肤癌，头颈癌，卵巢癌，膀胱癌和肾癌，更优选肺癌，乳腺癌，胰腺癌和胃癌。
本发明另一方面提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐与另一种治疗活性成分联合，在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述另一种治疗活 性成分与通式(I)所示的化合物同时、分开或相继使用；所述另一种治疗活性成分优选为治疗癌症的药物，所述癌症优选直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、脑癌、皮肤癌、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌和肾癌，更优选肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式(I)所示的化合物可以与酸生成药学上可接受的酸式加成盐。所述酸包括无机酸和有机酸，可以接受的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等，可以接受的有机酸包括甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
本发明通式(I)所示的化合物可以与碱生成药学上可接受的碱式加成盐。所述碱包括无机碱和有机碱，可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等，可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠等。
本发明的药物组合物包括任意一种或更多种本发明所述的化合物(或其可药用盐、溶剂化物、水合物、前药或衍生物)以及任选地包括药学上可接受的载体。在某些实施方案中，这些组合物任选地还包括一种或多种其他治疗药物。可选地，本发明的化合物可联合一种或多种其他治疗药物，向有此需求的患者施用。还要理解的是，本发明的某些化合物可以以游离的形式，或适当时，以其可药用盐的形式存在以用于治疗。
如上所述，本发明的药物组合物还包括药学上可接受的载体。在本文中，所述载体包括任何或所有溶剂、稀释剂、或其他液体载体、分散或悬浮辅助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，其调整为所需的特定剂量形式。Remington’s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了各种用于配制药物组合物的载体，以及用于其制备的已知技术。除非任何常规载体介质与本发明的化合物不相容，例如通过产生任何不期望的生物作用或者和药物组合物的任何其他成分以有害的方式相互作用，否则其用途预计属于本发明范围内。可以作为药学上可接受的载体的材料的一些示例包括但不限于：糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽糖；明胶；滑石粉；赋形剂如可可脂和栓剂蜡；油例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇类例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液(Ringer’s solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒可相容的润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；以及根据配制者的判断，组合物中还可存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
本发明化合物可以通过各种给药途径施用于患者。这些给药途径包括但不限于：口服、舌下含服、皮下注射、静脉注射、滴鼻、表面涂抹、皮渗透、腹腔内给药、肌肉注射、肺部给药等。
含活性成分的药物组合物可以为固体、半固体、液体和气雾剂的形式，例如，片剂、颗粒剂、胶囊、粉末剂、液体、混悬剂、栓剂等。也可以缓释的方式例如通过长效注射剂、渗透泵、药丸、贴剂等方式给药。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物和至少一种惰性可药用赋形剂或载体相混合，例如a)填料或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐/酯、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂(solutionretardingagent)，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵盐化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁，固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可作为填充剂用于填充软或硬明胶胶囊，其使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇的赋形剂。可将片剂、糖衣剂(dragee)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型制备成具有包衣和壳层(shell)(例如肠溶衣以及药物制剂领域公知的其他包衣)。其可任选包含遮光剂(opacifying agent)，还可以是仅在或优选在肠道中的某些部分释放，任选地以延迟的方式释放所述活性成分的组合物。可用的包埋组合物的示例包括高分子物质和蜡。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，液体剂型还可以包含现有技术中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽、落花生(花生)、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻的油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物也可包括佐剂(adjuvant)，例如润湿剂、乳化和混悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂，例如，根据现有技术可以使用适当的分散或润湿剂和混悬剂配制无菌可注射水性或油性混悬液。所述无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如，1,3-丁二醇中的溶液。可接受的载体或溶剂包括水、林格溶液、和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、固定油常规用作溶剂或混悬基质。出于此目的，可以使用任何温和的固定油，包括制备的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于注射物的制备。可注射制剂可以是无菌的，例如，通过细菌-阻留过滤器进行过滤，或通过使用前以 无菌固体组合物的形式加入杀菌剂，其可以溶于或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
用于直肠或阴道施用的组合物优选栓剂，可以通过将本发明化合物和合适的非刺激性赋形剂或载体(例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，其在环境温度下是固体，在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
还要理解的是，可以配制本发明的化合物或药物组合物，并用于联合治疗，即化合物和药物组合物可以与同一种或多种其他期望的疗法或医疗程序同时、在先或随后配制或施用。以组合方案采用的具体治疗组合(疗法或程序)将考虑到所需的疗法和/或程序的相容性，以及要达到的理想治疗作用。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代， 所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2018106885-appb-000036
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2018106885-appb-000037
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2018106885-appb-000038
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至7个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2018106885-appb-000039
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2018106885-appb-000040
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2018106885-appb-000041
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2018106885-appb-000042
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2018106885-appb-000043
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2018106885-appb-000044
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
术语“磺酸基”指-S(O) 2OH。
术语“磺酸酯基”指-S(O) 2O(烷基)或-S(O) 2O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案。
本发明具体化合物的制备方法如下。
对于通式(VI)的化合物可以按照如下方案1的方法制备：
Figure PCTCN2018106885-appb-000045
步骤1：将取代苯甲酸VIa与邻苯二胺VIb在碱性条件下，在缩合剂作用下发生缩合反应，得到化合物VIc；提供碱性条件的试剂可以为有机碱如TEA或DIPEA，优选DIPEA；所述缩合剂可以为HATU、HBTU或EDCI/HOBt，优选HATU；
步骤2：将化合物VIc在酸的催化下进行环化反应，得到化合物VId；所述酸可以为各种有机酸，优选醋酸；
步骤3：将化合物IA与化合物VId在Buckwald条件下进行氨化偶联反应，得到通式(VI)化合物，所述Buckwald条件为金属钯(Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2)作为催化剂，Cs 2CO 3作为碱，反应温度为100～120℃。
对于通式(VII)的化合物可以按照如下方案2的方法制备：
Figure PCTCN2018106885-appb-000046
步骤1：以化合物VIIa为起始原料，通过Sandmeyer反应，得到化合物VIIb；所述Sandmeyer反应用t-BuONO作为优选的重氮化试剂，用TMSN 3提供亲核叠氮源；反应温度为0℃至室温；
步骤2：将化合物VIIb与化合物VIIc在Lewis酸的催化下进行缩合反应，得到化合物VIId；所述Lewis酸可以为Ti(OiPr) 4、TiCl(OiPr) 3，优选TiCl 4；
步骤3：化合物VIId在催化剂的存在下进行环化反应，得到化合物VIIe；所 述催化剂可以为Cu 2O和CuCl，优选CuI；
步骤4：将化合物VIIe与化合物IA在Buckwald条件下进行氨化偶联反应，得到通式(VII)化合物，所述Buckwald条件为金属钯(Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2)作为催化剂，Cs 2CO 3作为碱，反应温度为100～120℃。
对于通式(VIII)的化合物可以按照如下方案3的方法制备：
Figure PCTCN2018106885-appb-000047
步骤1：以苯甲醛化合物VIIIa为起始原料，与硝基化合物缩合，得到化合物VIIIb；反应温度为80～100℃
步骤2：将化合物VIIIb与化合物VIIIc在还原剂作用下反应，得到化合物VIIId；所述还原剂可以为FeCl 2、SnCl 2、Cu(OAc)，优选FeCl 2；
步骤3：将化合物VIIId与化合物IA在Buckwald条件下进行氨化偶联反应，得到通式(VIII)化合物，所述Buckwald条件为金属钯(Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2)作为催化剂，Cs 2CO 3作为碱，反应温度为100～120℃。
对于通式(IX)的化合物可以按照如下方案4的方法制备：
Figure PCTCN2018106885-appb-000048
步骤1：化合物IXa与化合物IXb在室温下搅拌通过空气氧化发生缩合环化反 应，得到化合物IXc；
步骤2：将化合物IXc与化合物IA在Buckwald条件下进行氨化偶联反应，得到通式(IX)化合物，所述Buckwald条件为金属钯(Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2)作为催化剂，Cs 2CO 3作为碱，反应温度为100～120℃。
Y、R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4、n、p、q、i、j如通式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)中所定义。
具体实施方式
进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，这些实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本发明范围之内。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机制备中的保护基团》(第3版,Wiley,New York,1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析、制备薄层板色谱、制备高效液相色谱或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用ACQUITYH-Class UPLC质谱仪(QDa Detector)(生产商：Waters)。
制备液相使用Waters 2545高效液相色谱仪(Waters 2489UV/可视检测器，2767样品MGR，单一C18，5μm 20mmx250mm)(生产商：Waters)。
微波反应使用Initiator+EU型微波反应器(生产商：Biotage)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋化工GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅 胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学，上海毕得等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
反应溶剂，有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
本发明中所描述的化学反应一般在常压下进行。反应温度在-78℃至200℃之间。反应时间和条件为，例如，一个大气压下，-78℃至200℃之间，大约1至24小时内完成。如果反应过夜，则反应时间一般为16小时。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
缩略语
μL＝微升；
μM＝微摩尔；
NMR＝核磁共振；
Boc＝叔丁氧基羰基
br＝宽峰
d＝双峰
δ＝化学位移
℃＝摄氏度
dd＝双双峰
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DCM＝二氯甲烷
EA＝乙酸乙酯
HPLC＝高效液相
Hz＝赫兹
IC 50＝抑制50％活性的浓度
J＝偶合常数(Hz)
m＝多重峰
M+H +＝母体化合物质量+一质子
mg＝毫克
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
MS＝质谱
nM＝纳摩尔
PE＝石油醚
ppm＝每百万分
s＝单峰
t＝三重峰
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
制备实施例1：2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基-2H-吲唑(中间体a)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000049
步骤1：1-(2-叠氮基苯基)乙烷-1-酮的制备
在含有乙腈(20mL)的反应瓶中加入1-(2-氨基苯基)乙烷-1-酮(2.0g，14.8mmol)。将反应液冷却至0℃，搅拌下依次滴加叠氮基三甲基硅烷(2.05g，17.76mmol)和亚硝酸叔丁酯(1.68g，16.28mmol)，加毕升至室温并继续搅拌1小时。待反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂PE:EA＝10:1)，得到1-(2-叠氮基苯基)乙烷-1-酮(2.1g，黄色液体，收率：87.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 162.2[M+H +]。
步骤2：(E)-1-(2-叠氮基苯基)-N-(5-溴-2-氯苯基)乙-1-亚胺的制备
在氮气保护下，在含有二氯甲烷(20mL)的反应瓶中加入1-(2-叠氮基苯基)乙烷-1-酮(500mg，3.1mmol)和5-溴-2-氯苯胺(578mg，2.8mmol)。将反应混合物冷却至0℃，搅拌下依次滴加三乙胺(858mg，8.5mmol)和四氯化钛(323mg，1.7mmol)。加毕，于该温度继续搅拌1小时。待反应完全后，用冰水(5mL)淬灭，反应液用二氯甲烷萃取(10mLx3)，合并有机相。将有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产品(E)-1-(2-叠氮基苯基)-N-(5-溴-2-氯苯基)乙-1-亚胺(1.2g，红色固体)。其未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 349.0/351.0[M+H +]。
步骤3：2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基-2H-吲唑的制备
在含有四氢呋喃(15mL)的反应瓶中加入(E)-1-(2-叠氮基苯基)-N-(5-溴-2-氯苯基)乙-1-亚胺(1.2g，3.44mmol)、碘化亚铜(650mg，3.44mmol)和三乙胺(444mg，3.44mmol)，于室温搅拌4小时。待反应完全后，将反应液过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝5:1)，得到2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基-2H-吲唑(120mg，白色固体，收率：10.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 321.0/323.0[M+H +]。
制备实施例2：2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(中间体b)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000050
步骤1：(E)-4-溴-1-氯-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯的制备
在含有硝基乙烷(25mL)的反应瓶中加入5-溴-2-氯苯甲醛(3.0g，13.66mmol)和乙酸胺(1.36g，17.77mmol)。将反应混合物于85℃搅拌2小时，然后冷却至室 温，加入乙酸乙酯稀释(50mL)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝20:1)，得到(E)-4-溴-1-氯-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(2.9g，黄色固体，收率69.8％)。
步骤2：2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在含有DMF(20mL)的反应瓶中加入(E)-4-溴-1-氯-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(1.13g，4.3mmol)、吡啶-2-胺(311mg，3.3mmol)和四水氯化亚铁(65.7mg，0.33mmol)。将反应混合物于150℃搅拌5小时，待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释(50mL)。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝10:1)，得到2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(790mg，黄色固体，收率74.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 320.9/322.9[M+H +]。
制备实施例3：2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体c)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000051
在含有N-甲基吡咯烷酮(10mL)的反应瓶中加入(Z)-4-溴-1-氯-2-(2-硝基丙-1-烯-1-基)苯(300mg，1.08mmol)和1-氨基吡啶-1-碘化物(200mg，0.9mmol)。于室温搅拌72小时后，加入乙酸乙酯(30mL)稀释。有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝3:1)，得到2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(90mg，淡黄色液体，收率：26％)。
LC-MS(ESI)：m/z 320.9/322.6[M+H +]。
制备实施例4：2-(3-溴-6-氯-2-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(中间体d)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000052
Figure PCTCN2018106885-appb-000053
步骤1：3-溴-6-氯-2-氟苯甲酸的制备
在氮气保护下，将1-溴-4-氯-2-氟苯(5.68g，27.11mmol)溶于含有无水四氢呋喃(60mL)的反应瓶中。将反应液冷却至-78℃后，滴加LDA(11.44mL，2M四氢呋喃溶液)。加毕继续搅拌1小时，然后通入干燥的二氧化碳气体，并缓慢升至室温。待反应结束后，再次将反应液冷却至0℃，低温下用饱和的NaHCO 3水溶液(100mL)淬灭，用乙醚(80mL)萃取一次，弃去有机相，水相用3N的盐酸调节pH值为2～3后，用乙酸乙酯萃取(100mLx3)，合并的有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3-溴-6-氯-2-氟苯甲酸(3.4g，黄色固体，收率49.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 253.0/255.0[M+H +]。
步骤2：3-溴-6-氯-2-氟-N-(2-(甲基氨基)苯基)苯甲酰胺
在含有二氯甲烷(20mL)的反应瓶中加入3-溴-6-氯-2-氟苯甲酸(1.05g，4.14mmol)、N-1-甲基苯-1,2-二胺(506mg，4.14mmol)、DIPEA(1.06g，8.28mmol)和HATU(1.88g，4.96mmol)。反应液于室温搅拌2小时后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(60mLx3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝1:1)，得到3-溴-6-氯-2-氟-N-(2-(甲基氨基)苯基)苯甲酰胺(1.06g，黄色固体，收率：71.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 357.0/359.1[M+H +]。
步骤3：2-(3-溴-6-氯-2-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备
在含有乙酸(15mL)的反应瓶中加入3-溴-6-氯-2-氟-N-(2-(甲基氨基)苯基)苯甲酰胺(1.16g，3.24mmol)。于100℃搅拌反应液1小时后，减压浓缩除去AcOH。所得固体再加入100mL乙酸乙酯溶解，用饱和NaHCO 3溶液洗涤直至碱性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝2:1)，得2-(3-溴-6-氯-2-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(652mg，白色固体，收率62.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 339.1/341.1[M+H +]。
制备实施例5：2-(2-溴-5-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备(中间体e)
Figure PCTCN2018106885-appb-000054
Figure PCTCN2018106885-appb-000055
步骤1：2-溴-5-氯异烟酸的制备
氮气保护下，在含有无水THF(45mL)的反应瓶中加入二异丙胺(4mL)，冷却至-5℃，缓慢滴加正丁基锂溶液(12.5mL，23％的正己烷溶液)。加毕继续搅拌0.5小时后，冷却至-78℃，再缓慢滴加2-溴-5-氯吡啶(5.0g，26.00mmol)的四氢呋喃(45mL)溶液。加毕继续搅拌15分钟后，通入干燥的二氧化碳，并搅拌30分钟。然后，将反应液升至室温，并缓慢滴加到饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)中，混合液用乙醚萃取(50mL)，弃去有机相，水相用1N的盐酸调节pH 2～3，将析出的白色固体过滤、干燥，得到2-溴-5-氯异烟酸(4.3g，收率：73％)。
LC-MS(ESI)：m/z 235.8/237.9[M+H +]。
步骤2：2-溴-5-氯-N-(2-(甲基氨基)苯基)异烟酰胺的制备
在含有二氯甲烷(50mL)的反应瓶中加入2-溴-5-氯异烟酸(1.9g，8.18mmol)、N-1-甲基苯-1,2-二胺(1.0g，8.18mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(3.2g，25.0mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(4.7g，12.27mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mLx3)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品2-溴-5-氯-N-(2-(甲基氨基)苯基)异烟酰胺(3.2g，黑色固体)。其未经纯化而直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 340.1/342.1[M+H+]。
步骤3：2-(2-溴-5-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备
将2-溴-5-氯-N-(2-(甲基氨基)苯基)异烟酰胺(3.2g，9.412mmol)在乙酸(100mL)中加热至回流1小时后，减压浓缩。所得固体溶于100mL乙酸乙酯，再分别用饱和NaHCO 3和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过 硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝2:1)，得到2-(2-溴-5-氯吡啶-4-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.2g，白色固体，收率：40％)。
LC-MS(ESI)：m/z 322.0/324.0[M+H +]。
制备实施例6：2-(5-溴-2-氯苯基)-1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(中间体f)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000056
步骤1：N-(2-氨基苯基)-5-溴-2-氯苯甲酰胺的制备
在含有二氯甲烷(20mL)的反应瓶中加入5-溴-2-氯苯甲酸(1.0g，4.25mmol)、苯-1,2-二胺(460mg，4.25mmol)、DIPEA(1.6g，12.75mmol)和HATU(2.4g，6.37mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯稀释(100mL)。所得有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品N-(2-氨基苯基)-5-溴-2-氯苯甲酰胺(1.2g，黑色固体，收率：87％)。
LC-MS(ESI)：m/z 325.5/327.5[M+H+]。
步骤2：2-(5-溴-2-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
将N-(2-氨基苯基)-5-溴-2-氯苯甲酰胺(1.2g，3.69mmol)在乙酸(15mL)中加热至回流1小时后，减压浓缩。所得固体溶于100mL乙酸乙酯，再分别用饱和NaHCO 3和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝1:1)，得到2-(5-溴-2-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑(800mg，乳白色固体，收率：70％)。
LC-MS(ESI)：m/z 307.4/309.3[M+H+]。
步骤3：2-(5-溴-2-氯苯基)-1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
在含有乙腈(5mL)和水(1mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-1H-苯并[d]咪 唑(200mg，0.65mmol)、((二氟甲基)磺酰基)苯(250mg，1.3mmol)和氢氧化钾(364mg，6.5mmol)，升温至60℃搅拌过夜。反应完毕后，减压浓缩。所得固体溶于100mL乙酸乙酯，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝3:1)，得到2-(5-溴-2-氯苯基)-1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(80mg，黄色液体，收率：35％)。
LC-MS(ESI)：m/z 357.0/359.0[M+H+]。
制备实施例7：2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(中间体g)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000057
步骤1：5-溴-2-氯-N-(2-(甲基氨基)苯基)苯甲酰胺的制备
于室温，在含有100mL二氯甲烷的反应瓶中依次加入5-溴-2-氯苯甲酸(9.6g，40.80mmol)、N-甲基苯-1,2-二胺(5g，40.80mmol)、HATU(23.34g，61.38mmol)和DIPEA(21mL，122.40mmol)。将反应混合物搅拌2小时后，用饱和NaHCO 3溶液淬灭，二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并的有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-溴-2-氯-N-(2-(甲基氨基)苯基)苯甲酰胺粗品。其未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z338.9/340.9[M+H +]。
步骤2：2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑的制备
在含有100mL AcOH的的反应瓶中加入步骤1制得的5-溴-2-氯-N-(2-(甲基氨基)苯基)苯甲酰胺。于100℃搅拌1小时后，减压浓缩除去AcOH。所得固体再加入100mL乙酸乙酯溶解，饱和NaHCO 3溶液洗涤直至碱性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝5:1)，得到2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(10g，白色固体，两步收率：76.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 320.9/322.9[M+H +]。
制备实施例8：2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(中间体h)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000058
与制备实施例7的方法相似，除了用5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸替代5-溴-2-氯苯甲酸，制得2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(乳白色固体，两步收率48.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z339.0/341.0[M+H +]。
制备实施例9：2-(3,6-二氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(中间体i)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000059
与制备实施例7的方法相似，除了用3,6-二氯吡啶甲酸替代5-溴-2-氯苯甲酸，制得2-(3,6-二氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(乳白色固体，两步收率50.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z278.0/280.0[M+H +]。
制备实施例10：2-(5-溴-2-氯苯基)-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(中间体j)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000060
与制备实施例7的方法相似，除了用5-氟-N-甲基苯-1,2-二胺替代N-甲基苯-1,2-二胺，制得2-(5-溴-2-氯苯基)-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(乳白色固体，两步收率29.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z339.0/341.0[M+H +]。
制备实施例11：2-(5-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(中间体k)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000061
与制备实施例7的方法相似，除了用5-溴-2-甲基苯甲酸替代5-溴-2-氯苯甲酸， 制得2-(5-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(乳白色固体，两步收率40.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z301.0/303.0[M+H +]。
制备实施例12：2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(中间体l)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000062
与制备实施例2的方法相似，除了用5-溴-2-氯-4-氟苯甲酸替代5-溴-2-氯苯甲酸，制得2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(乳白色固体，两步收率36.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z339.0/341.0[M+H +]。
制备实施例13：2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(中间体m)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000063
与制备实施例2的方法相似，除了用吡嗪-2-胺替代吡啶-2-胺，制得2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(乳白色固体，两步收率24.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z322.0/323.9[M+H +]。
实施例1：2-(2-氯-5-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000064
Figure PCTCN2018106885-appb-000065
步骤1：4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
在室温下，将2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(600mg，1.24mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(301mg，1.62mmol)、BINAP(154.8mg，0.25mmol)、碳酸铯(1.2g，3.73mmol)、Pd 2(dba) 3(113.8mg，0.12mmol)和甲苯(8mL)加入反应瓶中，密封，氮气置换3次后，加热至100℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(50mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝2:1)，得到4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(620mg，黄色固体，收率:77.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z427.2/429.2[M+H +]。
步骤2：2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(1a)的制备
在含有二氯甲烷(8mL)的反应瓶中加入4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(620mg，1.45mmol)和盐酸二氧六环(2mL，4M)。于室温搅拌0.5小时，将反应液减压浓缩，得到2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐。(410mg，黄色固体)。
LC-MS(ESI),m/z 327.1/329.0[M+H +]。
步骤2：2-氯-5-(甲硫基)吡啶(1c)的制备
在氮气保护下，将5-溴-2-氯吡啶(1g，5.19mmol)溶于含有无水乙醚(20mL)的反应瓶中。反应液冷却到-78℃，约10分钟后，将正丁基锂(2.3mL，2.5MTHF溶液)缓慢滴加到反应瓶中，搅拌1.5小时。然后，将1,2-二甲基二硫烷(538mg，5.72mmol)滴加到反应液中，继续搅拌1小时，再升至0℃搅拌1小时。待反应完全后，反应液用1N的盐酸淬灭，并用乙醚萃取(20mLx3)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-氯-5-(甲硫基)吡啶(680mg，黄色油状物，收率82.9％)。其未经纯化而直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 161.1/163.0[M+H +]。
步骤3：2-氯-5-(甲基磺酰基)吡啶(1d)的制备
于0℃，将2-氯-5-(甲硫基)吡啶(460mg，2.88mmol)和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(994mg，5.76mmol)加入到含有二氯甲烷(10mL)的反应瓶中。将反应液升至室温，搅拌2小时后，用饱和的亚硫酸钠水溶液淬灭，并用二氯甲烷萃取(40mLx3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(PE:EA/5:1)，得到2-氯-5-(甲基磺酰基)吡啶(380mg，白色固体，收率：68.8％)。
LC-MS(ESI),m/z 192.1/194.1[M+H +]。
步骤4：2-(2-氯-5-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1)的制备在含有N,N-二甲基乙酰胺(2mL)的微波反应管中加入2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(80mg，0.24mmol)、2-氯-5-(甲基磺酰基)吡啶(70.3mg，0.37mmol)和DIPEA(94.6mg，0.73mmol)。微波加热到130℃反应1小时。待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释(30mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到2-(2-氯-5-(4-(5-(甲基磺酰基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(50mg，白色固体，收率42.4％)。
LC-MS(ESI),m/z 482.2/484.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.53(d,J＝2.5Hz,1H),.92(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.71–7.66(m,1H),7.62(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.35–7.20(m,3H),7.17(d,J＝3.0Hz，1H),7.03(d,J＝9.2Hz,1H),3.84(t,J＝5.2Hz,4H),3.64(s,3H),3.16(s,3H)。
实施例2：(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000066
在含有N-甲基吡咯烷酮(2mL)的微波管中加入2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1a)(50mg，0.15mmol)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧 硼杂环戊烷-2-基)吡啶(上海毕得)(54.96mg，0.24mmol)和DIPEA(59.1mg，0.46mmol)。微波加热反应液至200℃反应1小时。待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释(30mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸(8mg，白色固体，收率：11.69％)。
LC-MS(ESI)：m/z 448.1/450.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.91–7.84(m,3H),7.69(dd,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.35–7.20(m,4H),7.17(d,J＝3.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),3.69(d,J＝5.0Hz,4H),3.64(s,4H)。
实施例3：2-(6-(4-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-基醇的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000067
步骤1：4-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3b)的制备
在含有DMF(15mL)的微波管中加入6-氯烟酸乙酯(498mg，2.68mmol)、N-Boc-哌嗪(500mg，2.68mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(1.04g，8.04mmol)，密封，微波加热到130℃搅拌2小时。待反应液冷却后，用乙酸乙酯(20mL)稀释，反应混合液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残 余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝2:1)，得到4-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，黄色固体，收率：77.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 336.2[M+1]。
步骤2：6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯盐酸盐(3c)的制备
在含有二氯甲烷(15mL)的反应瓶中加入4-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，在搅拌下滴加盐酸二氧六环溶液(15mL，4M)。于室温搅拌0.5小时后，将反应液减压浓缩，得到6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯盐酸盐(白色固体，800mg)。
LC-MS(ESI)：m/z 236.2[M+1]。
步骤3：6-(4-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(3d)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(k)(50mg，0.166mmol)、6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯盐酸盐(47mg，0.20mmol)、BINAP(21mg，0.033mmol)、碳酸铯(160mg，0.50mmol)和Pd 2(dba) 3(30mg，0.033mmol)，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。反应完全后，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝1:1)，得到6-(4-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(10mg，白色固体，收率：13％)。
LC-MS(ESI)：m/z 456.3[M+H +]。
步骤4：2-(6-(4-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(3)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(5mL)的反应瓶中加入6-(4-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(10mg，0.02mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.1mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。反应完全后，滴加冰水(0.1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mLx3)。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(4mg，白色固体，收率：45％)。
LC-MS(ESI)：m/z 442.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.25(s,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.30–7.22(m,2H),7.17(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.62(d,J＝8.7Hz,1H),3.64–3.56(m,7H),3.29–3.20(m,4H),2.08(s,3H),1.50(s,6H)。
实施例4：2-(6-(4-(4-氯-3-(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(4)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000068
步骤1：6-(4-(4-氯-3-(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(4a)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(j)(50mg，0.147mmol)、6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯(3c)(42mg，0.177mmol)、BINAP(19mg，0.03mmol)、碳酸铯(144mg，0.441mmol)和Pd 2(dba) 3(28mg，0.03mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应混合物冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝1:1)，得到6-(4-(4-氯-3-(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(20mg，白色固体，收率：27.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 494.2/496.2[M+H +]。
步骤2：2-(6-(4-(4-氯-3-(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(4)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(3mL)的反应瓶中加入6-(4-(4-氯-3-(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(20mg，0.04mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.1mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.1mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-3-(6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(9.8mg，白色固体，收率：51.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z 480.2/482.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.59(s,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.9Hz,2H),7.37(s,2H),7.09(s,1H),6.99(s,1H),4.28(s,2H),4.18(s,2H),3.74(s,3H),3.67(s,2H),1.63(s,6H)。
实施例5：6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-哒嗪-3-胺(5)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000069
步骤1：6-氯-N,N-二甲基-哒嗪-3-胺(5b)的制备
在含有甲醇(10mL)的反应瓶中分批加入3,6-二氯哒嗪(500mg，3.38mmol)，于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液减压浓缩，得到粗产品6-氯-N，N-二甲基-哒嗪-3-胺(500mg，黄色固体，收率：93.6％)。其未经纯化而直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 158.0/160.1[M+H +]。
步骤2：6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-哒嗪-3-胺(5)的制备
在含有N-甲基吡咯烷酮(NMP)(4mL)的微波管中加入6-氯-N,N-二甲基-吡啶-3-胺(36mg，0.23mmol)、2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1a)(50mg，0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(59mg，0.46mmol)，微波下加热至200℃搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基-哒嗪-3-胺(9.7mg，白色固体，收率：14.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 448.2/450.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ7.77(d,J＝7.0Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.27(dd,J＝7.3,5.1Hz,2H),7.07(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.91(d,J＝9.8Hz,1H),6.80(d,J＝9.9Hz,1H),3.63(s,3H),3.56～3.48(m,4H),3.33～3.25(m,4H),3.02(s,6H)。
实施例6：2-(6-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(6)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000070
步骤1：6-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(6a)的制备
在含有NMP(4mL)的微波管中加入2-(3,6-二氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(i)(50mg，0.18mmol)和6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯(3c)(42mg，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)。微波下加热至200℃搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层纯色谱法化(洗脱剂为PE:EA＝1:1)，得到6-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(25mg，白色固体，收率：29％)。
LC-MS(ESI)：m/z 477.2/479.2[M+H +]。
步骤2：2-(6-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(6)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(3mL)的反应瓶中加入6-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(25mg，0.052mmol)，冷却至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.1mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.1mL)淬灭，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(5-氯-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(7.2mg，白色固体，收率：30％)。
LC-MS(ESI)：m/z 463.3/465.4[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.59(t,J＝9.4Hz,2H),7.39–7.25(m,3H),6.70(d,J＝9.0Hz,1H),6.59(d,J＝8.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.62(d,J＝11.1Hz,8H),1.50(s,6H)。
实施例7：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2丙醇(7)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000071
步骤1：6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(7a)的制备
于室温，将2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(b)(100mg，0.31mmol)、6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯(3c)(95mg，0.40mmol)、BINAP(38.6mg，0.06mmol)、碳酸铯(303mg，0.93mmol)、Pd 2(dba) 3(7.3mg，0.008mmol)和甲苯(4mL)加入到反应瓶中，密封，用氮气置换3次，加热到120℃反应过夜。待反应液冷却至室温后，减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA/1:1)，得到6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(80mg，黄色固体，收率54％)。
LC-MS(ESI)：m/z 476.2/478.2[M+H +]。
步骤2：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2丙醇(7)的制备
在氮气保护下，将6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(80mg，0.17mmol)溶于含有无水四氢呋喃(2mL)的反应瓶中。冷却至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁(0.15mL,3M乙醚溶液)，滴加完毕，反应液升至室温搅拌0.5小时。然后，用饱和的氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2丙醇(23mg，白色固体，收率：29.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 462.3/464.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.32(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),7.94(dt,J＝6.9, 1.1Hz,1H),7.82–7.60(m,2H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.15(d,J＝3.0Hz,1H),6.99–6.89(m,2H),6.69(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),3.71–3.63(m,4H),3.41–3.27(m,4H),2.45(s,3H),1.57(s,6H)。
实施例8：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基-2H-吲唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(8)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000072
步骤1：6-(4-(4-氯-3-(3-甲基-2H-吲唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(8a)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基-2H-吲唑(a)(45mg，0.14mmol)、6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯(3c)(40mg，0.17mmol)、BINAP(17mg，0.028mmol)、碳酸铯(137mg，0.42mmol)和Pd 2(dba) 3(26mg，0.03mmol)，密封，氮气置换3次，加热到100℃搅拌过夜。待反应冷却至室温后，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝1:1)，得到6-(4-(4-氯-3-(3-甲基-2H-吲唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(40mg，白色固体，收率：60.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 476.5/478.2[M+H +]。
步骤2：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基-2H-吲唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(8)的制备氮气保护下，在含有无水THF(4mL)的反应瓶中加入6-(4-(4-氯-3-(3-甲基-2H-吲唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(40mg，0.08mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.1mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲 酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基-2H-吲唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(13.2mg，白色固体，收率：34.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 462.2/464.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(ddd,J＝13.7,11.6,8.6Hz,3H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.30–7.23(m,1H),7.07–6.93(m,3H),6.61(d,J＝8.7Hz,1H),3.66–3.58(m,4H),3.35–3.21(m,4H),2.45(s,3H),1.50(s,6H)。
实施例9：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(9)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000073
步骤1：6-(4-(4-氯-3-(3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(9a)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(c)(35mg，0.11mmol)、6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯(3c)(31mg，0.13mmol)、BINAP(14mg，0.022mmol)、碳酸铯(143mg，0.44mmol)和Pd 2(dba) 3(20mg，0.022mmol)，密封，氮气置换3次，加热到100℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝1:1)，得到6-(4-(4-氯-3-(3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(25mg，白色固体，收率：48％)。
LC-MS(ESI)：m/z 476.2/478.2[M+H +]。
步骤2：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇的制备
氮气保护下，在含有THF(5mL)的反应瓶中加入6-(4-(4-氯-3-(3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(25mg，0.052mmol)，冷却至0℃。缓慢 滴加甲基溴化镁溶液(0.3mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(9.5mg，白色固体，收率：40％)。
LC-MS(ESI)：m/z 462.3/464.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.36(d,J＝7.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),7.06–6.99(m,1H),6.97(d,J＝3.1Hz,1H),6.91(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.69–6.58(m,2H),3.69–3.55(m,4H),3.29–3.16(m,4H),2.17(s,3H),1.50(s,6H)。
实施例10：2-(6-(4-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(10)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000074
步骤1：6-(4-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(10a)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(h)(100mg，0.29mmol)、6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯(3c)(83mg，0.35mmol)、BINAP(37mg，0.059mmol)、碳酸铯(383mg，1.176mmol)和Pd2(dba)3(54mg，0.059mmol)，密封，氮气置换3次，加热到100℃搅拌过夜。反应冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝1:1)，得到6-(4-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(50mg，白色固体，收率：34％)。
LC-MS(ESI)：m/z 494.2/496.3[M+H+]。
步骤2：2-(6-(4-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(10)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(5mL)的反应瓶中加入6-(4-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(50mg，0.10mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.3mL，3M乙醚溶液)，加毕反应升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-2-氟-5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(20mg，白色固体，收率：41％)。
LC-MS(ESI)：m/z 480.2/482.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(d,J＝7.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.1Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.24(s,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,1H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),3.69(d,J＝8.8Hz,7H),3.27–3.20(m,4H),1.57(s,6H)。
实施例11：2-(6-(4-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(11)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000075
在含有甲苯(5mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(f)(80mg，0.22mmol)、2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇盐酸盐(参见实施例18制备中18d的合成)(63mg，0.28mmol)、BINAP(28mg，0.045mmol)、碳酸铯(219mg，0.67mmol)和Pd 2(dba) 3(41mg，0.045mmol)，密封，氮气置换3次，加热到100℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(11.6mg，白色固体，收率：11％)。
LC-MS(ESI)：m/z 480.2/482.2[M+H+]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.85–7.76(m,1H),7.71(d,J＝5.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.40–7.32(m,3H),7.09–7.04 (m,1H),7.02(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),3.71–3.50(m,4H),3.39–3.20(m,4H),1.50(s,6H)。
实施例12：2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(12)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000076
步骤1：5-溴嘧啶-2-甲酸(12b)的制备
在含有水(30mL)的反应瓶中加入5-溴嘧啶-2-甲腈(2.0g，10.87mmol)和氢氧化钠(1.3g，32.6mmol)，加热至60℃搅拌1小时。反应完全后，缓慢滴加1N的盐酸调节pH～6，将析出的黄色固体过滤、干燥，得到5-溴嘧啶-2-甲酸(1.0g，黄色固体，收率：50％)。
LC-MS(ESI)：m/z 201.1[M-H +]。
步骤2：5-溴嘧啶-2-羧酸甲酯(12c)的制备
在含有甲醇(20mL)的反应瓶中加入5-溴嘧啶-2-甲酸(1.5g，7.46mmol)，缓慢滴加二氯亚砜(5mL)，加毕升温至回流过夜。反应完全后，将反应液减压浓缩，干燥，得到5-溴嘧啶-2-羧酸甲酯(1.0g，白色固体，收率：61％)。
LC-MS(ESI)：m/z 217.1/219.2[M+H +]。
步骤3：5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(12d)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入5-溴嘧啶-2-羧酸甲酯(33mg，0.15mmol)、2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1a)(50mg，0.15mmol)、BINAP(19mg，0.31mmol)、碳酸铯(150mg，0.46mmol)和Pd 2(dba) 3(28mg，0.031mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为DCM:MeOH＝20:1)， 得到5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(20mg，白色固体，收率：28％)。
LC-MS(ESI)：m/z 463.2/465.2[M+H +]。
步骤4：2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(12)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(3mL)的反应瓶中加入5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-甲酸甲酯(20mg，0.04mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.1mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(4mg，白色固体，收率：20％)。
LC-MS(ESI)：m/z463.2/465.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.36(d,J＝28.4Hz,2H),7.77(d,J＝6.8Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),7.33–7.24(m,2H),7.09(d,J＝3.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.9Hz,1H),3.65(s,3H),3.33(d,J＝3.7Hz,8H),1.51(s,6H)。
实施例13：2-(2-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(13)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000077
步骤1：2-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(13b)的制备
在含有DMF(2mL)的微波管中加入2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(32mg，0.17mmol)、2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1a)(50mg，0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.46mmol)，微波加热至140℃搅拌1小时。待反应液冷却 至室温，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝1:2)，得到2-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(15mg，无色液体，收率：21％)。
LC-MS(ESI)：m/z 477.2/479.2[M+H +]。
步骤2：2-(2-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(13)的制备
氮气保护下，在含有THF(5mL)的反应瓶中加入2-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(15mg，0.031mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.1mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(2-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(8.1mg，白色固体，收率：57％)。
LC-MS(ESI)：m/z 463.2/465.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.40(s,2H),7.77(d,J＝6.8Hz,1H),7.38–7.23(m,4H),7.06(d,J＝2.9Hz,1H),6.98(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),3.96–3.79(m,4H),3.63(s,3H),3.28–3.16(m,4H),1.50(s,6H)。
实施例14：2-(6-((1S,4S)-5-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(14)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000078
步骤1：(1S,4S)-5-(5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸 叔丁酯(14b)的制备
在含有DMF(4mL)的微波管中加入(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(200mg，1.01mmol)、6-氯烟酸甲酯(173mg，1.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(392mg，3.03mmol)，微波加热至140℃搅拌1小时。待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝2:1)，得到(1S,4S)-5-(5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(130mg，淡黄色固体，收率：39％)。
LC-MS(ESI)：m/z 334.9[M+H +]。
步骤2：6-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)烟酸甲酯盐酸盐(14c)的制备
在含有二氯甲烷的反应瓶中加入(1S,4S)-5-(5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(130mg，0.39mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL，4M)，于常温搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到粗产品6-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)烟酸甲酯盐酸盐(130mg，黄色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 234.2[M+1]。
步骤3：6-((1S,4S)-5-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)烟酸乙酯(14d)的制备
在含有甲苯(4mL)的反应瓶中加入6-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)烟酸甲酯(130mg，0.56mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(150mg，0.46mmol)、BINAP(70mg，0.11mmol)、碳酸铯(547mg，1.68mmol)和Pd 2(dba) 3(103mg，0.11mmol)，密封，氮气置换3次，加热到100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝1:1)，得到6-((1S,4S)-5-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)烟酸乙酯(50mg，黄色固体，收率：23％)。
LC-MS(ESI)：m/z 474.2/476.2[M+H +]。
步骤4：2-(6-((1S,4S)-5-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(14)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(5mL)的反应瓶中加入6-((1S,4S)-5-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)烟酸乙酯(50mg，0.105mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.3mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时，滴加冰水(0.1mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(6-((1S,4S)-5-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(14mg，白色固体，收率：28％)。
LC-MS(ESI)：m/z 474.2/476.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(d,J＝7.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H),7.30–7.20(m,3H),6.65(d,J＝2.9Hz,1H),6.55(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.22(d,J＝8.7Hz,1H),4.86(s,1H),4.44(s,1H),3.64–3.48(m,5H),3.36(d,J＝9.2Hz,1H),3.18(d,J＝8.8Hz,1H),2.04(s,2H),1.48(s,6H)。
实施例15：4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(15)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000079
步骤1：2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(15b)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(5mL)的反应瓶中加入6-氯烟酸甲酯(500mg，2.91mmol)和无水THF(5mL)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(4.5mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.5mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(10mL x3)，合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝5:1)，得到2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(420mg，无色液体，收率：84％)。
LC-MS(ESI)：m/z 172.4[M+H +]。
步骤2：4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(15c)的制备
在含有甲苯(10mL)的反应瓶中加入2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(420mg，2.45mmol)、3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(588mg，2.94mmol)、XantPHOS(289mg，0.50 mmol)、碳酸铯(2.4g，7.35mmol)和Pd 2(dba) 3(457mg，0.50mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝2:1)，得到4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，白色固体，收率：45％)。
LC-MS(ESI)：m/z 336.8[M+H +]。
步骤3：1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(15d)的制备
在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.298mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL，4M)，搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐(100mg，黄色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 236.4[M+H +]。
步骤4：4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(15)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(50mg，0.213mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(82mg，0.26mmol)、BINAP(28mg，0.043mmol)、碳酸铯(278mg，0.85mmol)和Pd 2(dba) 3(40mg，0.043mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(10mg，白色固体，收率：10％)。
LC-MS(ESI)：m/z 476.3/478.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.59(s,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.9Hz,2H),7.37(s,2H),7.09(s,1H),6.99(s,1H),4.28(s,2H),4.18(s,2H),3.74(s,3H),3.67(s,2H),1.63(s,6H)。
实施例16：2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000080
Figure PCTCN2018106885-appb-000081
步骤1：4-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(16b)的制备
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入5-溴吡啶甲酸甲酯(200mg，0.93mmol)、N-Boc-哌嗪(206mg，1.11mmol)、BINAP(118mg，0.19mmol)、碳酸铯(906mg，2.78mmol)和Pd 2(dba) 3(85mg，0.093mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝3:1)，得到4-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(115mg，白色固体，收率：38％)。
LC-MS(ESI)：m/z 322.2[M+H +]。
步骤2：4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16c)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(5mL)的反应瓶中加入4-(6-(甲氧羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(386mg，1.2mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁溶液(2mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.5mL)淬灭，乙酸乙酯稀释(10mL)，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝1:1)，得到4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，白色固体，收率：47％)。
LC-MS(ESI)：m/z 322.8[M+H +]。
步骤3：2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇盐酸盐(16d)的制备
在含有二氯甲烷(5mL)的反应瓶中加入4-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.56mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL，4M)，搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，得到粗产品2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇盐酸盐(180mg，黄色固体)。其未经纯化而直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z 222.7[M+H +]。
步骤4：2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(16)的制备
在含有甲苯(8mL)的反应瓶中加入2-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇盐酸盐(120mg，0.41mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(109mg，0.34mmol)、BINAP(44mg，0.07mmol)、碳酸铯(554mg，1.70mmol)和Pd 2(dba) 3(31mg，0.034mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(7mg，白色固体，收率：5.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 462.3/464.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.24(s,1H),7.87(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(s,2H),7.30(s,2H),7.18(s,1H),7.10(s,1H),3.74(s,3H),3.39(d,J＝12.3Hz,8H),1.54(s,6H)。
实施例17：2-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(17)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000082
步骤1：6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(17a)的制备
于室温，在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入6-(哌嗪-1-基)烟酸乙酯盐酸盐(3c)(548mg/1.77mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并咪唑(g)(500mg/1.55mmol)、BINAP(193mg/0.31mmol)、碳酸铯(1.52g/4.65mmol)和Pd 2(dba) 3(142mg/0.155mmol)，密封，用氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE:EA＝1:2)，得到6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(白色固体，450mg，收率：61.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z476.24/478.2[M+H +]。
步骤2：2-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(17)的制备
氮气保护下，在含有8mL无水THF的反应瓶中加入6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(450mg，0.95mmol)。待反应液冷却至0℃后，滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(1.6mL，3M乙醚溶液)，滴加完毕后升至室温，继续搅拌1h。在冰浴下，将反应液缓慢加到氯化铵溶液中，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x3)，合并有机相，用饱和的食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过闪式硅胶柱层析色谱法(洗脱剂为10％的CH 3OH/DCM溶液)和制备HPLC(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％；)纯化，得到2-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(白色固体；200mg，收率：45.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 462.3/464.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.86(dd,J＝6.7,2.1Hz,1H),7.70(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.47–7.33(m,4H),7.16(d,J＝3.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.9Hz,1H),3.76–3.66(m,7H),3.37(dd,J＝6.3,4.0Hz,4H),1.59(s,6H)。
实施例18：2-(5-(4-(4-氯-2-氟-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(18)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000083
步骤1：4-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(18b)的制备
于室温，在含有DMF(10mL)的反应瓶中加入N-Boc-哌嗪(500mg/2.68mmol)、 6-氯烟酸乙酯(498mg/2.68mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.04g，8.04mmol)，密封，加热至130℃搅拌6小时。待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE:EA＝2:1)，得到4-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg，淡黄色固体，收率：77.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z 336.2[M+H +]。
步骤2：4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(18c)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(8mL)的反应瓶中加入4-(5-(乙氧基羰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.55mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁乙醚溶液(2.0mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.5mL)淬灭，用乙酸乙酯稀释(10mL)，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE:EA＝2:1)，得到4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，白色固体，收率：52％)。
LC-MS(ESI)：m/z 322.8[M+,H +]。
步骤3：2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇盐酸盐(18d)的制备
在含有二氯甲烷(4mL)的反应瓶中加入4-(5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.78mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL，4M)，室温搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到粗产品2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇盐酸盐(240mg，黄色固体)。其未经纯化而直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z 222.7[M+H +]。
步骤4：2-(5-(4-(4-氯-2-氟-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(18)的制备
于室温，在含有甲苯(5mL)的反应瓶中加入2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇盐酸盐(120mg，0.41mmol)、2-(3-溴-6-氯-2-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(d)(115mg，0.34mmol)、BINAP(44mg，0.07mmol)、碳酸铯(554mg，1.7mmol)和Pd 2(dba) 3(31mg，0.034mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-2-氟-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(8mg，白色固体，收率：5.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z 480.2/482.4[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.25(s,1H),7.89(s,1H),7.47(s,1H),7.39(s,5H),7.13(s,1H),3.71(s,3H),3.40(d,J＝5.9Hz,8H),1.54(s,6H)。
实施例19：4-(4-氯-2-氟-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(19)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000084
在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(15d)(50mg，0.21mmol)、2-(3-溴-6-氯-2-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(d)(86mg，0.26mmol)、BINAP(28mg，0.043mmol)、碳酸铯(278mg，0.85mmol)和Pd 2(dba) 3(40mg，0.043mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到4-(4-氯-2-氟-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(12mg，白色固体，收率：11.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z 494.2/496.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.58(s,1H),7.98–7.83(m,3H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.43–7.33(m,3H),7.10(t,J＝8.8Hz,1H),4.18(s,2H),4.07(d,J＝11.4Hz,2H),3.72(s,4H),1.63(s,6H)。
实施例20：2-(4-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪酮-1-基)苯基)丙-2-醇(20)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000085
Figure PCTCN2018106885-appb-000086
步骤1：2-(4-溴苯基)-2-丙醇(20b)的制备
在氮气保护下，将对溴苯甲酸甲酯(2g,9.3mmol)和50mL无水四氢呋喃加入到100mL圆底烧瓶中，于0℃缓慢滴加甲基溴化镁(28mL，1M THF溶液)。加毕，于室温继续搅拌1小时。然后用水淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA:PE＝1:10)，得到2-(4-溴苯基)-2-丙醇(1.9g，黄色油状物，收率95％)。
LC-MS(ESI)：m/z 215.0/217.0[M+H +]。
步骤2：2-(4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪酮)苯基)-2-丙醇(20c)的制备
于室温，将2-(4-溴苯基)-2-丙醇(500mg,2.3mmol)、4-BOC-哌嗪酮(560mg,2.8mmol)、碳酸铯(2.3g,6.9mmol)、Xantphos(135mg,0.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(426mg,0.4mmol)和30mL甲苯加入至50mL圆底烧瓶中。密封，氮气置换三次，加热至120℃，搅拌4小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH:DCM＝1:20)，得到2-(4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪酮)苯基)-2-丙醇(440mg，黄色油状物，收率57％)。
LC-MS(ESI)：m/z 335.2[M+H +]。
步骤3：2-(4-(4-哌嗪酮)苯基)-2-丙醇(20d)的制备
将2-(4-(4-叔丁氧羰基-哌嗪酮)苯基)-2-丙醇(200mg,0.6mmol)、2mL二氯甲烷和盐酸的二氧六环溶液(4N，2mL)加入至25mL圆底烧瓶中。于室温搅拌0.5小时，反应液减压浓缩，得到2-(4-(4-哌嗪酮)苯基)-2-丙醇的盐酸盐(190mg，白色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 235.2[M+H +]。
步骤4：2-(4-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪酮-1-基)苯基)丙-2-醇(20)的制备
于室温，将2-(4-(4-哌嗪酮)苯基)-2-丙醇(50mg,0.21mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(57mg,0.16mmol)、碳酸铯(243mg,0.65mmol)、 BINAP(12mg,0.02mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(34mg,0.04mmol)和5mL甲苯加入至25mL圆底烧瓶中。密封，氮气置换三次，加热至120℃，搅拌4小时。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(4-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪酮-1-基)苯基丙-2-醇(22mg，白色固体，收率：26％)。
LC-MS(ESI)：m/z 475.2/477.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.49–7.43(m,2H),7.42–7.35(m,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(s,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),4.13(s,2H),3.89(d,J＝5.6Hz,2H),3.74(s,3H),3.69(d,J＝5.5Hz,2H),1.61(s,6H)。
实施例21：2-(4-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-2-醇(21)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000087
步骤1：1-叔丁氧羰基-4-(4-甲氧基甲酰苯基)哌嗪(21a)的制备
于室温，将对溴苯甲酸甲酯(500mg,2.3mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(480mg,2.5mmol)、叔丁醇钠(313mg,3.3mmol)、BINAP(58mg,0.090mmol)、醋酸钯(10mg,0.05mmol)和30mLDMF加入至100mL圆底烧瓶中。密封，氮气置换三次，加热至120℃，搅拌4小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA:PE＝1:3)，得到1-叔丁氧羰基-4-(4-甲氧基甲酰苯基)哌嗪(510mg，黄色油状物，收率68％)。
LC-MS(ESI)：m/z 321.2[M+H +]。
步骤2：4-哌嗪-1-基苯甲酸甲酯盐酸盐(21b)的制备
将1-叔丁氧羰基-4-(4-甲氧基甲酰苯基)哌嗪(250mg,0.79mmol)、2mL二氯甲烷和2mL盐酸的二氧六环溶液(4N)加入至25mL圆底烧瓶中。于室温搅拌0.5小时，减压除去溶剂，得到4-哌嗪-1-基苯甲酸甲酯盐酸盐(250mg,淡黄色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 221.2[M+H +]。
步骤3：4-甲基-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑)苯)哌嗪-1基)苯甲酸甲酯(21c)的制备
于室温，将4-哌嗪-1-基苯甲酸甲酯盐酸盐(50mg,0.19mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(60mg,0.16mmol)、碳酸铯(243mg,0.65mmol)、BINAP(12mg,0.02mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(34mg,0.01mmol)和5mL甲苯加入至25mL圆底烧瓶中，密封，氮气置换三次，加热至120℃，搅拌4小时。待反应液冷却到室温后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH:DCM＝1:20)，得到4-甲基-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑)苯)哌嗪-1基)苯甲酸甲酯(30mg，黄色油状物，收率41％)。
LC-MS(ESI)：m/z 461.2/463.2[M+H +]。
步骤4：2-(4-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-2-醇的制备
在氮气保护下，将4-甲基-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑)苯)哌嗪-1基)苯甲酸甲酯(30mg,0.065mmol)和2mL无水四氢呋喃加入至25mL圆底烧瓶中，冷却至0℃，滴加甲基溴化镁(0.3mL，3M乙醚溶液)。加毕，于室温搅拌1小时，用水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到2-(4-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)丙-2-醇(3mg，白色固体，10％收率)。
LC-MS(ESI)：m/z 461.4/463.4[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.89–7.85(m,1H),7.44(s,4H),7.40–7.32(m,2H),7.17(s,1H),7.11–7.05(m,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,2H),3.73(s,3H),3.37(d,J＝15.2Hz,8H),1.60(s,6H)。
实施例22：(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)二甲基氧化膦(22)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000088
Figure PCTCN2018106885-appb-000089
步骤1：4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22a)的制备
在含有氮甲基吡咯烷酮(NMP)(5mL)的反应瓶中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.68mmol)、5-溴-2-氯吡啶(516mg，2.68mmol)和三乙胺(1.1mL，8.05mmol)，反应升温至180℃搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝5:1)，得到4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，淡黄色固体，收率：54％)。
LC-MS(ESI)：m/z 342.2/344.2[M+H +]。
步骤2：4-(5-(二甲基膦酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(22b)的制备
在含有无水THF(5mL)的反应瓶中加入4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.73mmol)，密封，氮气置换3次，冷却至-78℃。缓慢滴加正丁基锂溶液(0.35mL，2.5M正己烷溶液)，加毕继续搅拌45分钟。继续缓慢滴加二甲基磷酰氯(162mg，1.44mmol)的THF(1mL)溶液，加毕，升温至-30℃，搅拌3小时。反应完全后，滴加冰水(0.5mL)淬灭，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝1:1)，得到4-(5-(二甲基膦酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，白色固体，收率：40％)。
LC-MS(ESI)：m/z 340.4[M+H +]。
步骤3：二甲基(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧化膦盐酸盐(22c)的制备
在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入4-(5-(二甲基膦酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.29mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL)，于室温搅拌0.5小时，将反应液减压浓缩，得到粗产品二甲基(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧化膦盐酸盐(100mg，淡黄色固体)。其未经纯化而用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z 240.2[M+H +]。
步骤4：(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)二甲基氧化膦的制备
在含有甲苯(4mL)的反应瓶中加入二甲基(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氧化膦盐酸 盐(35mg，0.46mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(56mg，0.176mmol)、BINAP(19mg，0.03mmol)、碳酸铯(192mg，0.584mmol)和Pd 2(dba) 3(27mg，0.03mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)二甲基氧化膦(7mg，白色固体，收率：10％)。
LC-MS(ESI)：m/z 480.1/482.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.34(d,J＝4.3Hz,1H),7.81–7.74(m,2H),7.55–7.36(m,2H),7.30–7.26(m,2H),7.06(d,J＝3.1Hz,1H),6.97(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),3.78–3.70(m,4H),3.64(s,3H),3.33–3.24(m,4H),1.63(s,6H)。
实施例23：1-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(23)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000090
步骤1：4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23b)的制备
在含有甲苯(4mL)的反应瓶中加入3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.52mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)(200mg，0.62mmol)、XantPhOS(71mg，0.124mmol)、碳酸铯(606mg，1.86mmol)和Pd 2(dba) 3(114mg，0.124mmol)，密封，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝2:1)，得到4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，黄色液体，收率：24％)。
LC-MS(ESI)：m/z 441.3/443.3[M+H +]。
步骤2：1-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-2-酮盐酸盐(23c)的制备
在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.113mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL)，于室温搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到粗产品1-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-2-酮盐酸盐(50mg，黄色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 341.2/343.2[M+H +]。
步骤3：1-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮的制备
在含有N-甲基吡咯烷酮(NMP)(5mL)的反应瓶中加入1-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-2-酮盐酸盐(50mg，0.147mmol)、2-(6-氯吡啶-3-基)丙-2-醇(25mg，0.147mmol)和DIPEA(0.12mL，0.735mmol)。反应升至180℃搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到1-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(5mg，白色固体，收率：8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 476.2/478.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ8.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.46(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.33–7.24(m,2H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.21(s,2H),3.90(dt,J＝46.3,4.8Hz,4H),3.67(s,3H),1.51(s,6H)。
实施例24：2-(2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(24)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000091
Figure PCTCN2018106885-appb-000092
步骤1：4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(24a)的制备
在含有甲苯(5mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶(b)(230mg,0.72mmol)、叔丁基哌嗪(150mg,0.80mmol)、碳酸铯(1.2g,3.6mmol)、BINAP(100mg,0.14mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(132mg,0.14mmol)，密封，氮气置换三次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA:PE＝1:4)，得到4--(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，白色固体，收率：49％)。
LC-MS(ESI)：m/z 427.2/429.2[M+H +]。
步骤2：2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐(24b)的制备
在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.35mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL)，于室温搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到粗产品2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶盐酸盐(140mg，淡黄色固体)。产品未经纯化而直接用于下一步。
LC-MS(ESI)，m/z 327.4/329.4[M+H +]。步骤3：2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(24c)的制备
在含有N-甲基吡咯烷酮(NMP)(2mL)的反应瓶中加入2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶盐酸盐(30mg,0.092mmol)、2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(26mg,0.14mmol)和DIPEA(48mg,0.37mmol)，将反应混合物加热至100℃，搅拌过夜。待反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA:PE＝1:4)，得到2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯(30mg，黄色固体，收率68％)。
LC-MS(ESI)：m/z 477.2/479.2[M+H +]。
步骤4：2-(2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5- 基)丙-2-醇(24)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(8mL)的反应瓶中加入2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羧酸乙酯((30mg,0.063mmol))，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁乙醚溶液(0.1mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.5mL)淬灭，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到2-(2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)丙-2-醇(20mg，白色固体，收率：68％)。
LC-MS(ESI)：m/z 463.3/465.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.46(s,2H),8.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(s,2H),6.99(s,1H),5.15–5.03(m,1H),3.85(s,4H),3.25(s,4H),2.40(s,3H),1.41(s,6H)。
实施例25：2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)丙基-2-醇(25)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000093
采用与实施例13相同的方法，除了用5-氯吡嗪-2-羧酸乙酯代替2-氯嘧啶-5-甲酸乙酯，制得2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)丙基-2-醇(白色固体，两步收率13％)。
LC-MS(ESI)：m/z463.2/465.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.34(s,1H),8.27(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.35–7.17(m,4H),5.14(s,1H),3.66(d,J＝12.2Hz,7H),3.36(s,4H),1.41(s,6H)。
实施例26：4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(26)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000094
采用与实施例15相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶(b)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)，制得4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-1-(5-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮(白色固体，一步收率57％)。
LC-MS(ESI)：m/z476.2/478.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d 6)δ8.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.88(dd,J＝15.8,7.8Hz,2H),7.76(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.18–7.11(m,1H),7.02(d,J＝3.1Hz,1H),6.87–6.75(m,2H),4.21–3.99(m,4H),3.63–3.53(m,2H),2.39(s,3H),1.54(s,6H)。
实施例27：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(27)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000095
采用与实施例7相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪(m)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(b)，制得2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(白色固体，两步收率14％)。
LC-MS(ESI)：m/z463.2/465.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.22(d,J＝2.6Hz,1H),7.97(d,J＝4.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.50–7.20(m,2H),7.15–7.06(m,1H),6.91(dd,J＝58.8,12.8Hz,3H),3.64–3.54(m,4H),3.25(s,4H),2.43(d,J＝16.0Hz,3H),1.40(s,6H)。
实施例28：2-(2-氯-4-氟-5-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(28)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000096
采用与实施例1相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(l)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)，制得2-(2-氯-4-氟-5-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(白色固体，三步收率26％)。
LC-MS(ESI)：m/z500.1/02.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.53(d,J＝2.5Hz,1H),8.32(dd,J＝7.0,1.3Hz,1H),7.92(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.63–7.56(m,1H),7.52(d,J＝12.3Hz,1H),7.28(ddd,J＝9.0,6.7,1.3Hz,1H),7.15(d,J＝9.4Hz,1H),7.06–6.95(m,2H),3.85 (t,J＝5.0Hz,4H),3.15(d,J＝6.4Hz,7H),2.40(s,3H)。
实施例29：2-(2-氯-5-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(29)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000097
采用与实施例1相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(b)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)，制得2-(2-氯-5-(4-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(白色固体，一步收率47％)。
LC-MS(ESI)：m/z482.2/484.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.53(d,J＝2.6Hz,1H),8.32(d,J＝6.9Hz,1H),7.92(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),7.59(d,J＝9.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.32–7.24(m,1H),7.12–6.96(m,4H),3.92–3.77(m,4H),3.30–3.36(m,4H),3.16(s,3H),2.40(s,3H)。
实施例30：2-(5-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(30)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000098
采用与实施例12相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(b)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)，制得2-(5-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(白色固体，两步收率12％)。
LC-MS(ESI)：m/z 463.2/465.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.54(s,2H),8.34–8.31(m,1H),7.61–7.56(m,1H),7.43–7.39(m,1H),7.30–7.25(m,1H),7.14–7.07(m,2H),7.02–6.96(m,1H),4.91–4.85(m,1H),3.43–3.34(m,8H),2.54(s,3H),2.40(s,3H),1.45(s,3H)。
实施例31：2-(6-(4-(4-氯-2-氟-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(31)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000099
采用与实施例10相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(l)代替2-(5-溴-2-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(h)，制得2-(6-(4-(4-氯-2-氟-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙-2-醇(白色固体，两步收率18％)。
LC-MS(ESI)：m/z 480.1/482.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(d,J＝6.8Hz,1H),8.25–8.11(m,1H),7.85–7.51(m,4H),7.27(dd,J＝18.4,8.3Hz,2H),6.92(dd,J＝13.5,8.9Hz,1H),3.67(dt,J＝10.2,4.6Hz,4H),3.22–3.12(m,4H),2.46(s,3H),1.32(d,J＝68.4Hz,6H)。
实施例32：(2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)二甲基氧化膦(32)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000100
采用与实施例22相同的方法，除了用2-氯-5-溴嘧啶和2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(b)分别代替2-氯-5-溴吡啶和2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)，制得(2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)二甲基氧化膦(白色固体，四步收率7％)。
LC-MS(ESI)：m/z481.2/483.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(s,1H),8.35(s,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(d,J＝1.3Hz,1H),7.53–7.51(m,1H),7.42(s,1H),7.10–7.06(m,2H),3.96(t,J＝5.2Hz,4H),3.41(s,4H),2.40(s,3H),1.66(s,3H),1.63(s,3H)。
实施例33：(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)二甲基氧化膦(33)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000101
采用与实施例22相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(b)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)，制得(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)二甲基氧化膦(白色固体，一步收率18％)。
LC-MS(ESI)：m/z 480.1/482.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d 6)δ8.34(s,1H),7.85(d,J＝6.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J＝3.1Hz,1H),6.91–6.80(m,2H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),3.79–3.67(m,4H),3.31–3.17(m,4H),2.38(s,3H),1.66(s,3H),1.63(s,3H)。
实施例34：2-(2-氯-5-(4-(5-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(34)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000102
采用与实施例1相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(b)和5-溴-2-氯嘧啶分别代替2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)和5-溴-2-氯吡啶，制得2-(2-氯-5-(4-(5-(甲基磺酰基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(白色固体，三步收率5％)。
LC-MS(ESI)：m/z 483.1/485.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.75(s,2H),8.32(dt,J＝6.9,1.2Hz,1H),7.58(dt,J＝9.0,1.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.27(ddd,J＝9.1,6.7,1.3Hz,1H),7.14–7.05(m,2H),6.99(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),4.02(t,J＝5.2Hz,4H),3.31(t,J＝5.2Hz,4H),3.23(s,3H),2.40(s,3H)。
实施例35：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(35)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000103
步骤1：2-(6-氯吡啶-3-基)乙腈(35a)的制备
在含有乙腈(30mL)的反应瓶中加入2-氯-5-(氯甲基)吡啶(5g，30.86mmol)、三甲基硅烷腈(6.1g，61.72mmol)、碳酸钾(8.6g，61.72mmol)和碘化钾(10g，1.72mmol)，于常温搅拌4小时。反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA:PE＝1:5)，得到2-(6-氯吡啶-3-基)乙腈(4g，黄色液体，收率80％)。
LC-MS(ESI)：m/z153.2/155.1[M+H +]。
步骤2：2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(35b)的制备
在含有H 2O(10mL)的反应瓶中加入氢氧化钠(3.9g，98.4mmol)、2-(6-氯吡啶-3-基)乙腈(500mg，3.28mmol)、苄基三乙基氯化铵(187mg，0.82mmol)和碘甲烷(1.1g，7.54mmol)，将反应混合物加热至60℃，搅拌2小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA:PE＝1:5)，得到2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(450mg，无色液体，收率76％)。
LC-MS(ESI)：m/z181.0/183.0[M+H +]。
步骤3：4-(5-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35c)的制备
在含有NMP(5mL)的反应瓶中加入2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(200mg，1.10mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg，2.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(426mg，3.30mmol)，将反应混合物加热至180℃，搅拌2小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过 滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA:PE＝1:2)，得到4-(5-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，白色固体，收率41％)。
LC-MS(ESI)：m/z331.4[M+H +]。
步骤4：2-甲基-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙腈盐酸盐(35d)的制备
在含有二氯甲烷(1mL)的反应瓶中加入4-(5-(2-氰基丙-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.45mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(1mL)。于室温搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到粗产品2-甲基-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙腈盐酸盐(150mg，黄色固体)。其未经纯化而直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z 231.2[M+H +]。
步骤5：2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(35)的制备
在含有甲苯(5mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶(b)(106mg,0.33mmol)、2-甲基-2-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)丙腈盐酸盐(50mg,0.22mmol)、碳酸铯(433mg,1.32mmol)、BINAP(27mg,0.044mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg,0.022mmol)，密封，氮气置换三次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到2-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(23mg，白色固体，收率23％)。
LC-MS(ESI)：m/z 471.3/473.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J＝7.0Hz,1H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.31–7.24(m,1H),7.13–7.04(m,2H),7.02–6.92(m,2H),3.71–3.59(m,4H),3.28(d,J＝5.0Hz,4H),2.40(s,3H),1.66(s,6H)。
实施例36：1-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)环丙烷-1-腈(36)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000104
采用与实施例35相同的方法，除了用二溴乙烷代替碘甲烷，制得1-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)环丙烷-1-腈(白色固体，四步收率15％)。
LC-MS(ESI)：m/z469.3/471.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J＝6.8Hz,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.31–7.24(m,1H),7.13–7.03(m,2H),7.02–6.97(m,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),3.69–3.58(m,4H),3.29–3.22(m,4H),2.40(s,3H),1.71–1.57(m,2H),1.46–1.35(m,2H)。
实施例37：1-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)环丙烷-1-醇(37)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000105
氮气保护下，在含有THF(5mL)的反应瓶中加入6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)烟酸乙酯(7a)(50mg，0.11mmol)和钛酸四异丙酯(31mg，0.11mmol)，反应混合物于室温搅拌0.5小时后冷却至-78℃。缓慢滴加乙基溴化镁的THF溶液(0.1mL，0.4mmol)，加毕继续搅拌4小时，然后升至室温搅拌过夜。反应完毕后，滴加冰水(0.1mL)淬灭，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，30％～100％)，得到1-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)环丙烷-1-醇。
LC-MS(ESI)：m/z460.2/462.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.34–8.29(m,1H),8.08(d,J＝2.5Hz,1H),7.58(dd,J＝9.1,1.2Hz,1H),7.44–7.37(m,2H),7.27(ddd,J＝9.1,6.7,1.3Hz,1H),7.13–7.04(m,2H),6.99(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),5.84(s,1H),3.58(dd,J＝6.6,3.8Hz,4H),2.40(s,3H),1.03–0.95(m,2H),0.87–0.82(m,2H)。
实施例38：2-(2-氯-5-(4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(38)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000106
步骤1：2-(5-(4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(38a)的制备
在含有NMP(10mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶(b)(200mg，0.61mmol)、N,N-二异丙基乙胺(158mg，1.22mmol)和2-氯-5-溴吡啶(116mg，0.61mmol)，将反应混合物加热至180℃搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA:PE＝1：2)，得到2-(5-(4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(150mg，黄色固体，收率51％)。
LC-MS(ESI)：m/z 482.0/484.0[M+H +]。
步骤2：2-(2-氯-5-(4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(38)的制备
在含有1,4-二氧六环(10mL)的反应瓶中加入2-(5-(4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(100mg，0.21mmol)、环丙基硼酸(27mg，0.31mmol)、碳酸铯(138mg，0.42mmol)和四三苯基膦钯(46mg，0.04mmol)，密封，氮气置换三次，加热至100℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到2-(2-氯-5-(4-(5-环丙基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶。
LC-MS(ESI)：m/z 444.2/446.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.30–7.19(m,2H),7.11–7.04(m,2H),6.99(t,J＝6.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),3.60–3.50(m,4H),3.26(d,J＝4.9Hz,4H),2.40(s,3H),1.23(s,1H),0.91–0.83(m,2H),0.58(q,J＝5.2,4.4Hz,2H)。
实施例40：1-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基醇(40)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000107
步骤1：1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基醇(40a)的制备
在含有乙二醇二甲醚(30mL)的反应瓶中加入6-溴烟醛(2g，10.75mmol)、三甲基(三氟甲基)硅烷(2.3g，16.13mmol)和氟化铯(327mg，2.15mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为EA:PE＝1:5)，得到1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基醇(2.3g，黄色液体，收率85％)。
LC-MS(ESI)：m/z256.0/25.9[M+H +]。
步骤2：1-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基醇(40)的制备
在含有甲苯(5mL)的反应瓶中加入2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐(1a)(98mg,0.30mmol)、1-(6-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基醇(50mg,0.19mmol)、碳酸铯(394mg,1.2mmol)、BINAP(25mg,0.04mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(18mg,0.02mmol)，密封，氮气置换三次，加热至100℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，30％～100％)，得到1-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基醇(46mg，白色固体，收率46％)。
LC-MS(ESI)：m/z502.2/504.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.19(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,2H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.36–7.15(m,4H),6.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝5.6Hz,1H),5.06(d,J＝6.0Hz,1H),3.65(d,J＝10.1Hz,7H),3.35(d,J＝5.3Hz,4H)。
实施例41：2-(2-氯-5-(4-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(41)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000108
在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入2-(5-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(16)(50mg，0.11mmol)，缓慢滴加盐酸二氧六环溶液(0.1mL，0.4mmol)，加毕，于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到2-(2-氯-5-(4-(5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(22mg，白色固体，48％)。
LC-MS(ESI)：m/z 444.2/446.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.77–7.67(m,2H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),7.36–7.21(m,3H),7.18(d,J＝3.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),5.33(s,1H),4.95(s,1H),3.65(d,J＝7.8Hz,7H),3.32–3.36(m,4H),2.07(s,3H)。
实施例42：1-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮(42)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000109
在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入1-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基醇(40)(50mg，0.1mmol)和戴斯-马丁高碘化物(85mg，0.2mmol)，反应混合物于室温搅拌3小时。反应完全后，加入二氯甲烷(5mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和硫代硫酸钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯 化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，30％～100％)，得到1-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙酮。
LC-MS(ESI)：m/z 518.2/532.1[M+18/M+32]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.29(s,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.52–7.47(m,3H),7.35–7.26(m,3H),7.18(s,1H),3.65(d,J＝10.9Hz,8H),1.23(s,3H)。
实施例43：2-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(43)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000110
采用与实施例35相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(b)，制得2-(6-(4-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(白色固体，一步收率27％)。
LC-MS(ESI)：m/z471.2/473.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.72–7.66(m,2H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.35–7.22(m,3H),7.18(d,J＝2.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.9Hz,1H),3.65(d,J＝6.4Hz,7H),3.33(s,4H),1.66(s,6H)。
实施例44：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(吗啉-2-基)甲酮(44)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000111
步骤1：2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(44b)的制备
在含有DMF(2mL)的反应瓶中加入4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸(85mg，0.367mmol)、2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1a)(100mg，0.306mmol)、HATU(175mg，0.459mmol)和N,N-二异丙基乙胺(119mg，0.918mmol)，于室温搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(10mL)稀释，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝1:1)，得到2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(80mg，淡黄色固体，收率：52％)。
LC-MS(ESI)：m/z 540.2/542.1[M+H +]。
步骤2：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(吗啉-2-基)甲酮(44)的制备
在含有二氯甲烷(2mL)的反应瓶中加入2-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(80mg，0.15mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL)。加毕，于室温搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(吗啉-2-基)甲酮(24mg，白色固体，收率：38％)。
LC-MS(ESI)：m/z440.2/442.2[M+H +]。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J＝6.9Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.32–7.23(m,1H),7.10–6.89(m,3H),4.27(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),3.79–3.59(m,6H),3.18(s,4H),2.91–2.68(m,4H),2.39(s,3H),1.23(s,1H)。
实施例45：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(45)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000112
Figure PCTCN2018106885-appb-000113
步骤1：4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羰基氯(45a)的制备
在含有无水二氯甲烷(5mL)的反应瓶中加入2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1a)(100mg，0.306mmol)和DIPEA(119mg，0.918mmol)，密封后用氮气置换3次，冷却至0℃。缓慢滴加三光气(91mg，0.306mmol)二氯甲烷(1mL)溶液，加毕升至室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝1:1)，得到4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羰基氯(70mg，白色固体，收率：59％)。
LC-MS(ESI)：m/z 389.0/391.0[M+H +]。
步骤2：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(45)的制备
在含有二氯甲烷(5mL)的反应瓶中加入4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羰基氯(30mg，0.076mmol)、哌啶-4-醇(8mg，0.076mmol)和DIPEA(40mg，0.304mmol)，于室温搅拌1小时。反应完全后，将反应液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，10％～100％)，得到(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(12mg，白色固体，收率：34％)。
LC-MS(ESI)：m/z 454.18/457.21[M+H +]。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H),7.31–7.24(m,1H),7.09–6.91(m,3H),3.62(s,1H),3.45(s,6H),3.20(d,J＝29.3Hz,8H),2.88(t,J＝10.1Hz,2H),2.39(s,3H)。
实施例46：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(4-羟基吡咯烷-2-基)甲酮(46)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000114
采用与实施例44相同的方法，除了用1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(4-羟基吡咯烷-2-基)甲酮(白色固体，两步收率25％)。
LC-MS(ESI)：m/z440.2/442.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J＝6.9Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(ddd,J＝8.8,6.8,1.3Hz,1H),7.14–6.91(m,3H),4.42–4.27(m,2H),3.63(q,J＝7.9,6.5Hz,4H),3.19(q,J＝7.9,6.5Hz,4H),2.80(dd,J＝11.8,2.1Hz,3H),2.39(s,3H),2.13–1.79(m,3H)。
实施例47：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(吗啉代)甲酮(47)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000115
采用与实施例45相同的方法，除了用吗啉代替哌啶-4-醇，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(吗啉代)甲酮(白色固体，一步收率55％)。
LC-MS(ESI)：m/z440.2/442.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.31–7.22(m,1H),7.07–6.93(m,3H),3.61–3.53(m,4H),3.29(d,J＝5.4Hz,4H),3.22–3.10(m,8H),2.39(s,3H)。
实施例48：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-4-基)甲酮(48)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000116
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-4-基)甲酮(白色固体，两步收率35％)。
LC-MS(ESI)：m/z438.3/440.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.59(d,J＝9.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(t,J＝7.9Hz,1H),7.04(td,J＝13.2,4.8Hz,3H),3.64(d, J＝27.5Hz,4H),3.25–2.84(m,8H),2.40(s,3H),1.90–1.14(m,6H)。
实施例49：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(1,1-二氧化硫)甲酮(49)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000117
采用与实施例45相同的方法，除了用硫代吗啉1,1-二氧化物代替哌啶-4-醇，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(1,1-二氧化硫)甲酮(白色固体，一步收率29％)。
LC-MS(ESI)：m/z488.2/490.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.10–6.95(m,3H),3.60(s,4H),3.35(s,4H),3.18(s,8H),2.39(s,3H)。
实施例50：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(50)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000118
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用四氢-2H-吡喃-4-羧酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(白色固体，一步收率59％)。
LC-MS(ESI)：m/z 439.3/441.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.09–6.95(m,3H),3.84(d,J＝11.1Hz,2H),3.63(d,J＝26.9Hz,4H),3.39(dd,J＝11.4,8.6Hz,6H),3.16(d,J＝19.9Hz,4H),2.92(s,1H),2.39(s,3H)。
实施例51：2-(2-氯-5-(4-脯氨酰哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(51)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000119
采用与实施例44相同的方法，除了用(叔丁氧基羰基)脯氨酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得2-(2-氯-5-(4-脯氨酰哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(白色固体，两步收率29％)。
LC-MS(ESI)：m/z424.2/426.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(dd,J＝6.9,1.3Hz,1H),7.61–7.54(m,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(ddd,J＝9.1,6.7,1.3Hz,1H),7.10–6.95(m,3H),4.35–4.27(m,1H),3.63(h,J＝6.1Hz,4H),3.18(ddd,J＝27.3,10.5,5.5Hz,6H),2.39(s,3H),2.24–1.70(m,5H)。
实施例52：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-2-基)甲酮(52)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000120
采用与实施例44相同的方法，除了用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-2-基)甲酮(白色固体，两步收率24％)。
LC-MS(ESI)：m/z438.3/440.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.49(d,J＝11.3Hz,1H),8.85(d,J＝6.9Hz,1H),8.65–8.49(m,1H),7.63–7.49(m,2H),7.30–7.19(m,2H),4.45(t,J＝11.1Hz,1H),3.83–3.54(m,4H),3.30–2.79(m,6H),2.52(s,3H),1.98(d,J＝13.6Hz,1H),1.80–1.21(m,6H)。
实施例53：1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-1-酮(53)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000121
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用2-甲氧基乙酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-1-酮(白色固体，一步收率44％)。
LC-MS(ESI)：m/z399.2/401.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.40(d,J＝6.7Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.07(d,J＝10.4Hz,3H),4.12(s,2H),3.56(d,J＝20.7Hz,4H),3.19(s,7H),2.41(s,3H)。
实施例54：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-3-基)甲酮(54)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000122
采用与实施例44相同的方法，除了用2-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(哌啶-3-基)甲酮(白色固体，两步收率34％)。
LC-MS(ESI)：m/z438.3/440.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J＝6.7Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.33–7.25(m,1H),7.11–6.91(m,3H),3.64(s,6H),3.26–2.67(m,12H),2.39(s,3H)。
实施例55：1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮(55)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000123
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用二甲基甘氨酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-酮(白色固体，一步收率39％)。
LC-MS(ESI)：m/z412.1/414.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.31(d,J＝7.0Hz,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.10–6.92(m,3H),3.62(d,J＝30.7Hz,4H),3.18(s,6H),2.39(s,3H),2.22(s,6H)。
实施例56：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(56)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000124
采用与实施例45相同的方法，除了用氮杂环丁烷-3-醇代替哌啶-4-醇，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(白色固体，一步收率19％)。
LC-MS(ESI)：m/z426.2/428.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.31–7.22(m,1H),7.09–6.89(m,3H),4.38(s,1H),4.13–4.01(m,2H),3.67(dd,J＝9.1,4.8Hz,2H),3.18–3.07(m,4H),2.51–2.50(m,4H),2.39(s,3H)。
实施例57：1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-乙氧基-1-酮(57)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000125
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用2-乙氧基乙酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-乙氧基-1-酮(白色固体，一步收率44％)。
LC-MS(ESI)：m/z413.2/415.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.34(d,J＝6.8Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(s,1H),7.04(t,J＝9.0Hz,3H),4.14(s,2H),3.62–3.43(m,6H),3.20(s,4H),2.40(s,3H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例58：1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮(58)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000126
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用2-(哌啶-1-基)乙酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-(哌啶-1-基)乙-1-酮(白色固体，一步收率58％)。
LC-MS(ESI)：m/z452.3/454.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J＝6.9Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.10–6.90(m,3H),3.71–3.56(m,4H),3.18(dt,J＝29.1,5.1Hz,6H),2.54(s,2H),2.44(s,2H),2.39(s,3H),1.56–1.47(m,4H),1.39(s,2H)。
实施例59：(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮(59)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000127
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用1-甲基哌啶-4-甲酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲酮(白色固体，一步收率42％)。
LC-MS(ESI)：m/z 452.2/454.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J＝6.9Hz,1H),7.58(d,J＝9.1Hz,1H),7.45–7.36(m,1H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),7.12–6.89(m,3H),3.62(s,4H),3.22–2.87(m,9H),2.35(d,J＝32.4Hz,6H),1.67(d,J＝8.2Hz,2H),1.24(s,2H)。
实施例60：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-2-酮(60)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000128
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用四氢-2H-吡喃-4-羧酸和1-(4-氯-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-2-酮盐酸盐(23c)分别代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸和2-(2-氯-5-(哌嗪-1-基)苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(1a)，制得1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-2-酮(白色固体，一步收率24％)。
LC-MS(ESI)：m/z453.2/455.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.37(d,J＝6.9Hz,1H),7.69–7.54(m,3H),7.47(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.04(t,J＝6.7Hz,1H),4.28(d,J＝82.5Hz,2H),3.99–3.72(m,6H),3.40(d,J＝7.9Hz,2H),2.43(s,3H),1.59(s,4H),1.24(s,1H)。
实施例61：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-4-(3-(甲基磺酰基)丙酰基)哌嗪-2-酮(61)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000129
步骤1：3-(甲基磺酰基)丙酸(61a)的制备
在含有乙酸(2mL)和乙酸酐(2mL)的反应瓶中加入3-(甲硫基)丙酸(300mg，2.49mmol)和H 2O 2(1.5mL)，于室温搅拌过夜。反应完全后，将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品3-(甲基磺酰基)丙酸(300mg，白色固体，收率：79％)。其未经纯化而直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z149.12[M-H +]。
步骤2：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-4-(3-(甲基磺酰基)丙酰基)哌嗪-2-酮(61)的制备
采用与实施例60相同的方法，除了用3-(甲基磺酰基)丙酸代替四氢-2H-吡喃 -4-羧酸，制得1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-4-(3-(甲基磺酰基)丙酰基)哌嗪-2-酮(15mg，白色固体，收率42％)。
LC-MS(ESI)：m/z475.1/477.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.36–8.31(m,1H),7.66–7.52(m,3H),7.45(dt,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.29(ddd,J＝9.1,6.7,1.3Hz,1H),7.00(td,J＝6.8,1.2Hz,1H),4.34(s,1H),4.20(s,1H),3.91–3.71(m,4H),3.37(d,J＝7.1Hz,2H),3.02(s,3H),2.88(q,J＝8.3Hz,2H),2.42(s,3H)。
实施例62：4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-4-氧代丁酰胺(62)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000130
步骤1：4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸乙酯(62a)的制备
与实施例44中合成44b相同的方法，除了用4-乙氧基-4-氧代丁酸代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸乙酯(200mg，白色固体，收率59％)。
LC-MS(ESI)：m/z455.2/457.2[M+H +]。
步骤2：4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(62b)的制备
在含有H 2O(1mL)、THF(1mL)和甲醇(1mL)的反应瓶中加入4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸乙酯(100mg，0.22mmol)，加热至70℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，滤液减压浓缩，4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(100mg，白色固体)。其未经纯化而直接用于下一步。
步骤3：4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-4-氧代丁酰胺(62)的制备
在含有DMF(1mL)的反应瓶中加入4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(50mg，0.12mmol)、异丙胺(11mg，0.18mmol)、HATU(92mg,0.24mmol)和DIPEA(62mg，0.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：20％～100％)，得到4-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-N-异丙基-4-氧代丁酰胺(18mg，白色固体，收率33％)。
LC-MS(ESI)：m/z468.2/470.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.30–7.22(m,1H),7.08–6.94(m,3H),3.85–3.77(m,1H),3.58(s,4H),3.17(d,J＝29.0Hz,4H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H),2.39(s,3H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),1.02(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例63：1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-(甲基磺酰基)丙-1-酮(63)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000131
采用与实施例44中合成44b相同的方法，除了用3-(甲基磺酰基)丙酸(61a)代替4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸，制得1-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-(甲基磺酰基)丙-1-酮(白色固体，一步收率31％)。
LC-MS(ESI)：m/z 461.2/463.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.18–7.11(m,1H),7.05(d,J＝2.9Hz,1H),6.88–6.78(m,2H),3.75–3.66(m,2H),3.56(d,J＝5.3Hz,2H),3.38(t,J＝7.2Hz,2H),3.15(dt,J＝15.9,5.2Hz,4H),2.92(s,3H),2.87(t,J＝7.3Hz,2H),2.37(s,3H)。
实施例64：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-3-甲酰胺(64)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000132
Figure PCTCN2018106885-appb-000133
步骤1：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酸乙酯(64a)的制备
于室温，在含有甲苯(12mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(g)(900mg，2.8mmol)、乙基哌啶-3-羧酸乙酯(880mg,5.6mmol)、碳酸铯(2.7g，8.4mmol)、BINAP(348mg，0.56mmol)和醋酸钯(125mg，0.56mmol)。密封，氮气置换三次，微波加热至120℃搅拌50分钟。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝5:1)，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酸乙酯。(450mg，黄色固体，收率：40％)。
LC-MS(ESI)：m/z 398.2/400.2[M+H +]。
步骤2：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酸(64b)的制备
在含有(6mL)乙醇和(1.5mL)水的反应瓶中加入1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酸乙酯(450mg，1.13mmol)和氢氧化钠(90mg，2.26mmol)。反应液在室温搅拌2小时后，减压浓缩，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酸，其未经纯化而直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z 370.2/372.2[M+H +]。
步骤3：3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酰氨基)丙酸乙酯(64c)的制备
在含有DMF(2mL)的反应瓶中加入1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酸(60mg，0.16mmol)、3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(37.4mg，0.24mmol)、HATU(92mg,0.24mmol)和DIPEA(62mg，0.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，加入饱和的碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为PE:EA＝2:1)，得到3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酰氨基)丙酸乙酯。(40mg，黄色固体，收率：52.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z469.3/471.2[M+H +]。
步骤4：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基) 哌啶-3-甲酰胺(64)的制备
在氮气保护下，将3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-甲酰氨基)丙酸乙酯(40mg，0.08mmol)加入到含有无水四氢呋喃(2mL)的反应瓶中，于0℃缓慢滴加甲基溴化镁(0.15mL，3M)乙醚溶液。加毕，升至室温搅拌30分钟。用饱和的氯化铵溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：20％～100％)，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-3-甲酰胺(11mg，白色固体，收率28.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 455.3/457.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ7.93(dt,J＝6.9,1.2Hz,1H),7.64(dt,J＝9.1,1.1Hz,1H),7.36–7.30(m,1H),7.26–7.17(m,2H),6.94–6.86(m,2H),3.43–3.35(m,3H),3.20(dtd,J＝14.8,11.6,10.6,7.5Hz,2H),2.52(dq,J＝10.2,3.7Hz,2H),2.45(s,3H),2.02–1.90(m,1H),1.82–1.56(m,5H),1.24(d,J＝24.5Hz,6H)。
实施例65：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(65)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000134
采用与实施例64中合成64c相同的方法，除了用吡咯烷-3-醇代替3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(白色固体，一步收率33％)。
LC-MS(ESI)：m/z 439.2/441.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ7.92(dq,J＝6.8,1.3Hz,1H),7.73–7.59(m,1H),7.33(dd,J＝8.9,4.0Hz,1H),7.25–7.18(m,1H),7.17–7.06(m,1H),6.97–6.84(m,2H),4.64–4.44(m,1H),3.79–3.41(m,5H),3.09–2.92(m,1H),2.88–2.54(m,2H),2.49–2.41(m,3H),2.07–2.02(m,2H),1.96–1.85(m,2H),1.84–1.53(m,3H)。
实施例66：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(66)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000135
采用与实施例64中合成64c相同的方法，除了用哌啶-4-醇代替3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(白色固体，一步收率28％)。
LC-MS(ESI)：m/z 453.2/455.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ7.85(dt,J＝7.0,1.2Hz,1H),7.58(d,J＝9.1Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(ddd,J＝9.0,6.7,1.3Hz,1H),7.02(d,J＝3.0Hz,1H),6.83(ddd,J＝6.9,4.4,1.3Hz,2H),4.05–3.57(m,5H),3.26–2.63(m,5H),2.37(s,3H),1.78(s,8H)。
实施例67：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(67)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000136
采用与实施例64中合成64c相同的方法，除了用氮杂环丁烷-3-醇代替3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(白色固体，一步收率33％)。
LC-MS(ESI)：m/z 425.2/427.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ7.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝8.5Hz,1H),7.24(dd,J＝13.4,8.4Hz,2H),7.00(dd,J＝14.1,3.0Hz,1H),6.94–6.76(m,2H),4.58–4.45(m,1H),4.34–4.17(m,1H),4.15–4.06(m,1H),3.75(dd,J＝10.8,4.4Hz,1H),3.60(t,J＝15.1Hz,2H),2.95–2.63(m,2H),2.43(d,J＝3.5Hz,2H),2.37(d,J＝5.2Hz,3H),1.82–1.51(m,4H)。
实施例68：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(吗啉代)甲酮(68)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000137
采用与实施例64中合成64c相同的方法，除了用吗啉代替3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(吗啉代)甲酮(白色固体，一步收率29％)。
LC-MS(ESI)：m/z439.2/441.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ7.91(dt,J＝6.9,1.2Hz,1H),7.61(dt,J＝9.0,1.1Hz,1H),7.28–7.21(m,2H),7.01(d,J＝3.0Hz,1H),6.94–6.79(m,2H),3.68–3.45(m,8H),2.95(dd,J＝12.7,10.8Hz,1H),2.81–2.67(m,2H),2.39(s,3H),2.22(s,2H),1.87–1.57(m,4H)。
实施例69：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(69)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000138
采用与实施例64中合成64c相同的方法，除了用1-甲基哌嗪代替3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(白色固体，一步收率21％)。
LC-MS(ESI)：m/z452.2/454.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ7.86(dt,J＝6.9,1.2Hz,1H),7.60(dt,J＝9.1,1.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(ddd,J＝9.2,6.8,1.3Hz,1H),7.02(d,J＝3.0Hz,1H),6.88–6.76(m,2H),3.69–3.47(m,6H),2.94(dd,J＝12.6,10.8Hz,1H),2.83–2.67(m,2H),2.37(s,7H),2.27(s,3H),1.83–1.57(m,4H)。
实施例70：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(1,1-二氧化硫)甲酮(70)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000139
采用与实施例64中合成64c相同的方法，除了用硫代吗啉1,1-二氧化物代替3-氨基丙酸乙酯盐酸盐，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-3-基)(1,1-二氧化硫)甲酮(白色固体，一步收率36％)。
LC-MS(ESI)：m/z487.1/489.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,CHCl 3-d)δ7.92(dt,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.64(dt,J＝9.1,1.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(ddd,J＝9.1,6.7,1.3Hz,1H),7.09(d,J＝3.1Hz,1H),6.97–6.68(m,2H),3.75(t,J＝11.6Hz,2H),3.05(dd,J＝12.8,10.7Hz,1H),2.93–2.77(m,2H),2.44(s,3H),1.74(q,J＝9.1Hz,12H)。
实施例71：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(71)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000140
步骤1：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-羧酸甲酯(71a)的制备
于室温，在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(g)(700mg，2.17mmol)、哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(770mg，4.34mmol)、BINAP(273mg，0.43mmol)、碳酸铯(2.8g，8.68mmol)和Pd(OAc) 2(50mg，0.22 mmol)，密封，用氮气置换3次，于110℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE:EA＝1:1)，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-羧酸甲酯(516mg，黄色固体，收率：61.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z 384.2/386.2[M+H +]。
步骤2：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(71b)的制备
在含有乙醇(6mL)的反应瓶中加入2mL的水、1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-羧酸甲酯(516mg，1.34mmol)和NaOH(80mg，2.68mmol)，于室温搅拌3小时。将反应液减压浓缩，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(500mg，黄色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 370.2/372.2[M+H +]。
步骤3：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(71)的制备
在含有DMF(3mL)的反应瓶中加入1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(50mg，0.14mmol)和哌啶-4-醇(27mg，0.28mmol)，然后再依次加入HATU(77mg，0.21mmol)和DIPEA(53mg，0.42mmol)。于室温搅拌30分钟后，加入10mL的饱和NaHCO 3溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)纯化，得到(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(25.8mg，白色固体，收率：40.7％)，
LC-MS(ESI)：m/z 453.2/455.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.31(d,J＝6.9Hz,1H),7.58(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(ddd,J＝8.9,6.8,1.3Hz,1H),7.08–6.90(m,3H),4.74(s,1H),3.91(d,J＝12.7Hz,1H),3.84–3.64(m,4H),3.21(s,1H),2.98(t,J＝11.3Hz,1H),2.81(p,J＝8.6,6.6Hz,3H),2.39(s,3H),1.66(d,J＝7.9Hz,6H),1.27(dd,J＝41.9,10.6Hz,2H)。
实施例72：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(72)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000141
Figure PCTCN2018106885-appb-000142
在含有DMF(3mL)的反应瓶中加入1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(62b)(50mg，0.14mmol)和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(44mg，0.42mmol)，然后再依次加入HATU(77mg，0.21mmol)和DIPEA(106mg，0.82mmol)。于室温搅拌30分钟后，加入10mL饱和NaHCO 3溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(21mg，白色固体，收率：35.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 425.3/427.4[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.31(dt,J＝6.9,1.2Hz,1H),7.58(dt,J＝9.2,1.2Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(ddd,J＝9.1,6.7,1.3Hz,1H),7.09–6.90(m,3H),5.70(s,1H),4.44(s,1H),4.41–4.30(m,1H),4.01(ddd,J＝10.1,6.8,1.2Hz,1H),3.89(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),3.74(d,J＝12.6Hz,2H),3.56(dd,J＝10.4,4.5Hz,1H),2.76(tt,J＝12.5,3.3Hz,2H),2.39(s,4H),1.73–1.50(m,4H)。
实施例73：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺(73)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000143
步骤1：丙基-3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰氨基)丙酸乙酯(73a)的制备
在含有DMF(5mL)的反应瓶中加入1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酸(71b)(100mg，0.27mmol)和3-氨基丙酸乙酯(83mg，0.54mmol)，然后再依次加入HATU(154mg，0.41mmol)和DIPEA(140mg，1.1mmol)。于室温搅拌30分钟后，加入15mL饱和NaHCO 3溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：PE:EA＝1:2)，得到丙基-3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰氨基)丙酸乙酯(75mg，白色固体，收率：59.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z 469.3/471.3[M+H +]。
步骤2：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺(73)的制备
氮气保护下，在含有无水THF(2mL)的反应瓶中加入丙基-3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰氨基)丙酸乙酯(75mg，0.16mmol)，冷却至0℃。缓慢滴加甲基溴化镁乙醚溶液(0.27mL，3M乙醚溶液)，加毕升至室温，继续搅拌1小时。滴加冰水(0.2mL)淬灭，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲酰胺(37mg，白色固体，收率：50.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z 455.3/457.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.31(dt,J＝7.0,1.2Hz,1H),7.70(t,J＝5.4Hz,1H),7.58(dt,J＝9.2,1.1Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(ddd,J＝9.0,6.7,1.3Hz,1H),7.06–6.95(m,3H),4.26(s,1H),3.81–3.69(m,2H),3.16–3.06(m,2H),2.71(td,J＝12.3,2.9Hz,2H),2.39(s,3H),2.21–2.27(m,1H),1.66(dtd,J＝36.5,12.8,12.3,3.7Hz,4H),1.55–1.43(m,2H),1.08(s,6H)。
实施例74：4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-2-酮(74)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000144
Figure PCTCN2018106885-appb-000145
步骤1：4-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(74a)的制备
氮气保护下，在含有无水DMF(16mL)的反应瓶中，加入3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23a)(1g，5.0mmol)。冷却至0℃，然后缓慢加入NaH(660mg，16.5mmol)，搅拌30分钟后，再加入2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(800mg，5.5mmol)，并自然升至室温搅拌过夜。冰浴下加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂：DCM:CH 3OH＝5:1)，得到4-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，黄色油，收率：25.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z 272.2[M+H +]。
步骤2：1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-2-酮盐酸盐(74b)的制备
在含有二氯甲烷(4mL)的反应瓶中加入4-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.29mmol)，滴加盐酸二氧六环溶液(2mL，4M)，搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩，得到粗产品1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-2-酮盐酸盐(350mg，黄色固体)。产品未经纯化而直接用于下一步。
LC-MS(ESI)：m/z 172.2[M+H +]。
步骤3：4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-2-酮(74)的制备
于室温，在含有甲苯(6mL)的反应瓶中加入2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(g)(50mg，0.16mmol)、1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-2-酮盐酸盐(65mg，1.8mmol)、BINAP(20mg，0.032mmol)、碳酸铯(209g，0.64mmol)和Pd 2(dba) 3(50mg，0.22mmol)，密封，用氮气置换3次，于110℃搅拌过夜。待反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(15mL)稀释，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，1％～100％)，得到4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-2-酮(白色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 412.24/414.23[M/M+2]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J＝6.9Hz,1H),7.59(d,J＝9.1Hz, 1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.28(dd,J＝9.1,6.7Hz,1H),7.06–6.95(m,3H),3.81(s,2H),3.47(s,6H),2.41(d,J＝6.9Hz,5H),2.18(s,6H)。
实施例75：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)-N-(3-羟基-3-甲基丁基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000146
步骤1：3-甲酸甲酯氮杂环丁烷盐酸盐(75b)的制备
在含有甲醇(10mL)的圆底烧瓶中加入3-吖丁啶羧酸(1g，9.9mmol)，缓慢滴加二氯亚砜(5mL)，滴加完毕后升温至回流过夜。反应完全后，冷却至室温，将反应液减压浓缩，得到3-甲酸甲酯氮杂环丁烷盐酸盐(1.3g，白色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 116.1[M+H +]。
步骤2：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(66c)的制备
于室温，在含有甲苯(8mL)的圆底烧瓶中加入3-甲酸甲酯氮杂环丁烷盐酸盐(156mg,1.0mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶(g)(300mg,0.93mmol)、碳酸铯(1.2g,3.7mmol)、BINAP(116mg,0.19mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(85mg,0.093mmol)。密封，氮气置换三次，加热至100℃搅拌4小时。将反应液冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)：30％～100％)，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(150mg，白色固体，收率45％)。
LC-MS(ESI),m/z 356.12/358.2[M+H +]。
步骤3：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-羧酸 (75d)的制备
在含有甲醇(5mL)的烧瓶中加入1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(150mg,0.42mmol)和LiOH(20mg,0.46mmol)，于室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-羧酸(150mg，白色固体)。
LC-MS(ESI)：m/z 342.1/344.1[M+H +]。
步骤4：3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺)丙酸乙酯(75e)的制备
在含有DMF(3mL)的烧瓶中加入1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-羧酸(50mg，0.11mmol)、3-氨基丙酸乙酯(13mg，0.11mmol)、HATU(65mg，0.17mmol)和DIPEA(44mg，0.34mmol)，于室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法纯化(洗脱剂为MeOH:H 2O＝1:20)，得到3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺)丙酸乙酯(20mg，黄色固体，收率40％)。
LC-MS(ESI),m/z 441.1/443.1[M+H +]。
步骤5：1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)-N-(3-羟基-3-甲丁基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(75)的制备
在氮气保护下，将3-(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺)丙酸乙酯(20mg，0.045mmol)和无水THF(2mL)加入到圆底烧瓶中，冷却至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁溶液(0.2mL，3M乙醚溶液)，滴加完毕升至室温，继续搅拌1小时。加水淬灭反应，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过制备HPLC纯化(C18，乙腈/水(0.1％甲酸)，20％～100％)，得到1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶-2-基)-苯基)-N-(3-羟基-3-甲丁基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(8mg，白色固体，收率：42％)。
LC-MS(ESI)：m/z 427.2/429.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.38–7.22(m,2H),6.98(t,J＝6.2Hz,1H),6.50(s,1H),4.27(s,1H),3.97(t,J＝7.8Hz,2H),3.80(t,J＝6.7Hz,2H),3.43(s,1H),3.19–3.08(m,2H),2.38(s,3H),1.52(d,J＝8.1Hz,1H),1.08(s,3H)。
实施例76：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(76)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000147
采用与实施例75中75e的合成方法相同的方法，除了用氮杂环丁烷-3-醇代替3-氨基丙酸乙酯，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(白色固体，一步收率41％)。
LC-MS(ESI)：m/z 397.2/399.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.60–8.49(m,1H),7.80–7.70(m,1H),7.63–7.52(m,1H),7.44–7.37(m,1H),7.30–7.19(m,1H),6.57(s,2H),5.79–5.68(m,1H),4.50–4.40(m,1H),4.30–4.20(m,1H),4.18–3.95(m,3H),3.91–3.70(m,3H),3.66–3.50(m,2H),2.44(s,3H)。
实施例77：(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(77)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000148
采用与实施例75中75e的合成方法相同的方法，除了用哌啶-4-醇代替3-氨基丙酸乙酯，制得(1-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)(4-羟基哌啶-1-基)甲酮(白色固体，一步收率32％)。
LC-MS(ESI)：m/z 425.1/427.2[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.37(d,J＝6.7Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(s,1H),6.55(d,J＝7.9Hz,2H),4.74(s,1H),4.05(d,J＝4.9Hz,2H),4.01–3.72(m,4H),3.69(s,1H),3.48(s,1H),3.06(d,J＝9.8Hz,2H),2.40(s,3H),1.71(s,2H),1.24(s,2H)。
实施例78：1-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2,2-2-三氟乙基醇(78)的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000149
采用与实施例40相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶(b)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(g)，制得1-(6-(4-(4-氯-3-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2,2-2-三氟乙基醇(白色固体，一步收率23％)。
LC-MS(ESI)：m/z 502.2/504.1[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(d,J＝6.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.59(d,J＝ 9.0Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(s,2H),6.99(s,1H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),3.66(s,4H),2.40(s,4H),1.23(s,3H)。
实施例79：2-(6-(4-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000150
采用与实施例35相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-1H-苯并[d]咪唑(制备实施例6，步骤2中得到的中间体)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶(b)，制得2-(6-(4-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-氯苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(18mg，白色固体，三步收率27％)。
LC-MS(ESI)：m/z457.2/459.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.22(s,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,3H),7.62–7.49(m,4H),7.34(s,1H),7.08(s,1H),3.73(s,8H),1.67(s,6H)。
实施例80：2-(6-(4-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈的制备
Figure PCTCN2018106885-appb-000151
采用与实施例25相同的方法，除了用2-(5-溴-2-氯苯基)-1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(f)代替2-(5-溴-2-氯苯基)-3-甲基咪唑并[1.2-a]吡啶(b)，制得2-(6-(4-(4-氯-3-(1-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙腈(20mg，白色固体，三步收率19％)。
LC-MS(ESI)：m/z507.3/509.3[M+H +]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.27(s,1H),7.81(dd,J＝15.1,8.0Hz,2H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.54–7.43(m,3H),7.28(d,J＝11.5Hz,2H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),3.67(s,4H),3.35(s,4H),1.67(s,6H)。
生物学评价
测试例1：本发明化合物体外细胞Hedgehog信号通路(SMO)抑制活性测试
使用转录因子Gli生物荧光素酶报告基因系统(luciferase report assay system)检测SMO被抑制后Gli基因的转录调控和表达，用以检测、评估化合物对Gli基 因转录调控的激动或抑制作用。本实验以化合物的IC 50值为指标评价化合物对Hedgehog信号通路(SMO)抑制作用。
1.1试验材料及仪器
Figure PCTCN2018106885-appb-000152
1.2细胞株
Shh-LIGHT2(上海辉源生物)，成纤维细胞株Shh-LIGHT2是基于小鼠成纤维细胞NIH 3T3分化改造形成。通过在NIH 3T3细胞上稳定构建Gli相关萤火虫荧光素酶(GLI-dependent Firefly Luciferase)和内参海肾荧光素酶(Renilla Luciferase)， Shh-LIGHT2细胞株拥有双生物荧光素报告基因系统，是理想的药物筛选细胞平台。1.3试验试剂
Figure PCTCN2018106885-appb-000153
1.4细胞培养液
生长培养液：
DMEM：Invitrogen,Cat#31053036
10％FBS：Invitrogen,Cat#10099-141
1％PenStrep：Invitrogen,Cat#15140-122
1％丙酮酸钠：Invitrogen,Cat#11360070
1％GlutaMax：Invitrogen,Cat#35050061
完全培养液
DMEM：Invitrogen,Cat#31053036
10％FBS：Invitrogen,Cat#10099-141
1％PenStrep：Invitrogen,Cat#15140-122
1％丙酮酸钠：Invitrogen,Cat#11360070
1％GlutaMax：Invitrogen,Cat#35050061
0.4mg/ml G418：GIBCO,Cat#10131-027
0.15mg/ml抗霉素：Invitrogen,Cat#R25005
1.5细胞培养方案
a)细胞复苏
1)将Shh-LIGHT2细胞冻存管从液氮罐中取出并放置于37℃水浴锅中，持续晃动细胞冻存管直至细胞化冻，整个化冻流程控制在30秒至1分钟内完成；
2)准备一支15ml离心管，加入10ml预热的生长培养液中(不含筛选抗生素G418和抗霉素)，将细胞从冻存管中转移至该离心管中，随后以1000rpm离心5分钟；
3)移除上清液，在离心管中加入10ml预热的生长培养液，混匀后将细胞转移至10cm培养皿中，放置于37℃和5％CO 2的培养箱中培养；
4)24小时培养后，移除生长培养液，加入10ml完全培养液(含有筛选抗生素G418和抗霉素)，放置于37℃和5％CO 2的培养箱中培养。
b)细胞传代
1)每日观察细胞，当10cm培养皿85％的面积长满细胞后，进行细胞传代；
2)移除培养液，使用PBS清洗细胞表面，移除PBS；使用1ml 0.25％胰蛋白酶-EDTA消化细胞1-3分钟后，加入2ml培养液终止消化；使用移液枪轻柔吹打细胞直至细胞从培养皿表面脱落；
3)根据1:3的比例将1ml细胞悬液转移至新的培养皿中，加入9ml完全培养液，混匀培养皿，放置于37℃和5％CO 2的培养箱中培养。
c)细胞冻存
1)多余的细胞培养皿可进行细胞冻存以备后用；消化细胞并进行细胞计数，将细胞收集在15ml离心管中，以1000rpm离心5分钟，离心同时，准备细胞冻存液(90％FBS+10％DMSO)；
2)移除上清液，加入细胞冻存液，使细胞浓度维持在2×10 6细胞/ml，重悬细胞，取出1ml细胞液置于细胞冻存管；
3)将细胞冻存管置于细胞冻存盒中，放置于-80℃冰箱过夜，第二天转移至液氮罐中(-196℃)长期贮存。
1.6荧光素酶报告基因系统检测活性步骤
步骤1：准备细胞培养板
a)配制细胞培养液
生长培养液：
DMEM：Invitrogen，Cat#31053036
10％FBS：Invitrogen，Cat#10099-141
1％PenStrep：Invitrogen，Cat#15140-122
1％丙酮酸钠：Invitrogen，Cat#11360070
1％GlutaMax：Invitrogen，Cat#35050061
检测培养液：
DMEM：Invitrogen，Cat#31053036
2％FBS：Invitrogen，Cat#10099-141
1％PenStrep：Invitrogen，Cat#15140-122
1％丙酮酸钠：Invitrogen，Cat#11360070
1％GlutaMax：Invitrogen，Cat#35050061
b)种植细胞
1)消化细胞并进行细胞计数；
2)使用生长培养液调整细胞密度至3.2*10 5细胞/mL，将细胞种植至384孔细胞培养板(Corning#3570)，每孔：8k细胞/25μL；
3)细胞培养板放置于37℃和5％CO 2的培养箱中培养，至80％密度。
步骤2：准备待测化合物，分别进行激动剂模式和抑制剂模式的检测
a)激动剂模式样品准备
1)待测化合物和2,6,9-三元取代嘌呤溶解于分析研究用DMSO中并储存于-20℃；
2)取出待测化合物和2,6,9-三元取代嘌呤，完全解冻；
3)准备待测化合物浓度(起始浓度100μM，根据3倍比例稀释浓度9次，一共10个待测浓度)；
4)准备2,6,9-三元取代嘌呤作为阳性对照药(起始浓度10μM，根据3倍比例稀释浓度9次，一共10个待测浓度)；
5)配制实验全阳性参考组(HPE)和实验全阴性参考组(ZPE)；HPE的配制方法：4μM 2,6,9-三元取代嘌呤；ZPE的配制方法：0.5％的分析研究用DMSO。
6)所有待测化合物、2,6,9-三元取代嘌呤、HPE、ZPE按每孔35μl配制，铺于384孔板(药物板)上(Corning#3656)。
b)激动剂模式下添加样品至细胞培养板上
1)将细胞培养板从培养箱中取出；
2)将细培养板中的细胞液手动甩去，动作轻柔；
3)将细胞培养板倒置于离心机低速(200rpm)离心30秒彻底去除培养液；
4)使用Bravo仪器从药物板上精确转移25μl样品至细胞培养板中；
5)将细胞培养板放置于37℃和5％CO 2的培养箱中培养28小时，等待荧光素酶报告基因测试。
c)抑制剂模式样品准备
1)将待测化合物、GDC-0449、GANT61、和2,6,9-三元取代嘌呤溶解于分析研究用DMSO中并储存于-20℃；
2)取出待测化合物、GDC-0449、GANT61、2,6,9-三元取代嘌呤，充分解冻；
3)准备待测化合物浓度(起始浓度1μM，根据3倍比例稀释浓度9次，一共10个待测浓度)；
4)准备GDC-0449、GANT61作为阳性对照药(GDC-0449起始浓度1μM，根据3倍比例稀释浓度9次，一共10个待测浓度；GANT61起始浓度100μM，根据3倍比例稀释浓度9次，一共10个待测浓度)；
5)配制实验全阳性参考组(HPE)和实验全阴性参考组(ZPE)；HPE的配制方法：100μM GANT61；ZPE的配制方法：0.5％的分析研究用DMSO；
6)所有待测化合物、GDC-0449、GANT61、HPE、ZPE按每孔35μl配制，铺在384孔板(抑制剂药物板)上(Corning#3656)；
7)准备2,6,9-三元取代嘌呤作为激动剂(浓度9μM)；
8)2,6,9-三元取代嘌呤按每孔20μl配制，铺在384孔板(激动剂药物板)上(Corning#3656)。
d)抑制剂模式下添加样品至细胞培养板上
1)将细胞培养板从培养箱中取出；
2)将细培养板中的细胞液手动甩去，动作轻柔；
3)将细胞培养板倒置于离心机低速(200rpm)离心30秒彻底去除培养液；
4)使用Bravo仪器从抑制剂药物板上精确转移25μl待测化合物、GDC-0449、GANT61、HPE、ZPE至细胞培养板中；
5)细胞培养板放置于37℃和5％CO 2的培养箱中培养30分钟；
6)将细胞培养板从培养箱中取出，使用Bravo仪器从激动剂药物板上精确转移5μl 2,6,9-三元取代嘌呤至细胞培养板中(此时2,6,9-三元取代嘌呤终浓度1.5μM)；7)细胞培养板放置于37℃和5％CO 2的培养箱中培养28小时，等待荧光素酶报告基因测试。
步骤3：荧光素酶报告基因测试
1)将Dual-Glo荧光素酶试剂(Promega)在室温解冻并按照说明书配制；
2)取出细胞培养板放置于室温30分钟；
3)使用multidrop combi仪器添加25μl Dual-Glo荧光素酶试剂于细胞培养板中，低速离心(1000rpm)1分钟；使用Bravo仪器混匀细胞板上每孔的液体；
4)于室温静置30分钟，使用ViewLux检测萤火虫荧光素酶数值；
5)于室温配制Dual-Glo Stop&Glo试剂(Promega)，使用multidrop combi仪器添加25μl Dual-Glo Stop&Glo试剂于细胞培养板中，低速离心(1000rpm)1分钟；使用Bravo仪器混匀细胞培养板上每孔的液体；
6)于室温静置30分钟，使用ViewLux检测海肾荧光素梅数值；
7)使用Matlab4对检测数值结果进行运算与分析，获得本发明化合物的IC 50(nM)值。
结果如下表1所示。
表1本发明化合物体外细胞Hedgehog信号通路(SMO)抑制活性IC 50值
Figure PCTCN2018106885-appb-000154
Figure PCTCN2018106885-appb-000155
由上表1可知，本发明化合物能够有效地抑制细胞Hedgehog信号通路中转录因子Gli的调控和表达。与阳性对照药物GDC-0449、GANT61相比，展现出更强烈的抑制能力。
测试例2：本发明化合物在髓母细胞瘤原代细胞模型中抗髓母细胞瘤的作用研究
测试样品：阳性对照药Vismodegib(Selleck公司购买)和本发明实施例化合物
试验动物：基因型：Ptch+/-p53+/-原发型髓母细胞瘤(medulloblastoma，MB)小鼠，来源于Jackson lab的Ptch+/-小鼠和p53+/-小鼠，在苏州大学SPF级动物房杂交后得到Ptch+/-p53+/-小鼠，所有动物均为C57BL/6背景。
试验方法：
1.原代细胞培养和IC 50测定
约25％Ptch+/-p53+/-小鼠饲养12周后会形成原发的小脑髓母细胞瘤，通过原代提取的方法得到髓母细胞瘤细胞(即MB细胞)，接种于PDL包埋的96孔板(2X 10 5/孔)。培养基(在Neurobasal培养基(Gibco)中加入2％B27补充剂(Gibco)、1％青霉素/链霉素(Gibco)、1％L-谷氨酰胺(Gibco)和1％Na-丙酮酸酯(Gibco)配制而成)贴壁培养4-6h后，吸去原培养基，每孔加入含有不同浓度测试样品的培养基(每个浓度3-4个复孔)，加样培养48h后，加入CCK-8试剂(MESGEN) 10uL/孔。37℃继续孵育3h，用Multiskan Mk3型酶标仪(Thermo)测定每孔在450nm处的吸光度。
2.样品浓度的选择和样品配制
根据预实验结果，从浓度梯度0.1、0.3、1、3、10、30、100、300、1000、3000nM中选取8个浓度来处理原代MB细胞。将测试样品(阳性对照药和本发明实施例化合物)溶解于DMSO中配制成浓度为10mM的储备液，保存于-20℃冰箱。加样前，用原代MB细胞培养基将储备液稀释至系列浓度。
3.IC 50的计算
采用Multiskan Mk3型酶标仪(Thermo)测定每孔在450nm处的吸光度值，并通过graphpad prism 6.0进行曲线拟合和IC 50的计算。每个化合物的IC 50值测定三次，并通过graphpad prism 6.0计算均值和标准差。
实验结果列于下表2中。
表2本发明化合物体外抗髓母细胞瘤的IC 50值
化合物 IC 50(nM)
实施例35 0.66
实施例43 3.35
实施例79 3.10
实施例80 3.00
vismodegib 6.73
从上表2可知，本发明化合物在髓母细胞瘤原代细胞模型中的抗髓母细胞瘤的作用与阳性对照药相比，显示出了更高的活性。

Claims (35)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2018106885-appb-100001
    其中：
    Q、V、U 0各自独立地选自C或N；
    R、W、U 1、U 2、U 3、U 4各自独立地选自CR 3或N；
    Y选自N或CH；
    Ar选自芳基或杂芳基，优选5至6元芳基或杂芳基，更优选苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；所述芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基的一个或多个基团取代；
    R 1选自氢、卤素、氨基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR a、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O)R a、-NHS(O) 2R a；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被一个或多个基团R 5取代；
    R 5选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-P(O)R aR b、-B(OH) 2、或-NR aR b；其中，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
    每一个R 2独立地选自氢、卤素、氨基、巯基、氧代基、烷基、环烷基；其中，两个R 2还可以相联形成并环或桥环；
    R 3选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基氨酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者R a和R b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    n为1至4的整数；
    i为1至3的整数；
    j为1至3的整数；
    其中，通式(I)化合物中的每一个H原子可以任选独立地被D原子替代。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中：U 1、U 2、U 3、U 4各自独立地选自CR 3；
    R 3如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2018106885-appb-100002
    其中，
    R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    p为1至4的整数；
    Ar、Y、R 1、R 2、n、i、j如权利要求1中所定义。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2018106885-appb-100003
    其中，
    R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    每一个R 4各自独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
    q为1至4的整数；
    p为1至4的整数；
    Y、R 1、R 2、n、i、j如权利要求1中所定义。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为 通式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2018106885-appb-100004
    其中，
    R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    每一个R 4独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
    q为1至4的整数；
    p为1至4的整数；
    R 1、R 2、n如权利要求1中所定义。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，R 1选自芳基或杂芳基，优选5至7元芳基或杂芳基，更优选苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个基团R 5取代；
    R 5选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、-C(O)R a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-P(O)R aR b、-B(OH) 2、-NR aR b；其中，所述烷基、烷氧基、烯 基、炔基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
    R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
    或者R a和R b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，优选4至7元含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2018106885-appb-100005
    其中：
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4彼此独立地选自N或CH；
    R 5选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、-C(O)R a、S(O)R a、-S(O) 2R a、-P(O)R aR b、-B(OH) 2、-NR aR b；其中，所述烷基、烷氧基、烯 基、炔基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
    每一个R 4独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
    R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、烷基，所述烷基任选进一步被卤素取代；
    R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基，其中所述烷基、环烷基任选进一步被选自卤素、羟基、巯基的一个或多个基团取代；
    q为1至4的整数；
    p为1至4的整数；
    R 2、n如权利要求1中所定义。
  8. 根据权利要求7所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，基团
    Figure PCTCN2018106885-appb-100006
    选自：
    Figure PCTCN2018106885-appb-100007
  9. 根据权利要求7或8所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    R 5选自卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯基、3-7元环烷基、-C(O)R a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-P(O)R aR b、-B(OH) 2、-NR aR b；其中，所述烷基、烷氧基、烯基、环烷基任选进一步被选自卤素、羟基、氰基、氧代基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
    R a和R b各自独立地选自氢、卤素、C 1-C 6烷基。
  10. 根据权利要求7至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    R 4选自卤素或C 1-C 6烷基，
    q为1或2。
  11. 根据权利要求7至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、C 1-C 6烷基，所述烷基任选进一步被卤素 取代，
    p为1或2。
  12. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2018106885-appb-100008
    其中，
    每一个R 4独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
    R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、烷基，所述烷基任选进一步被卤素取代；
    R’ a为R a或NR aR b；
    R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基氨酰基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
    或者R a和R b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，优选4至7元含氮杂环，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基的一个或多个基团取代；
    i为2且j为2，或者i为1且j为1，或者i为1且j为3，或者i为3且j为1；
    Y选自N或CH；
    R 2和n如权利要求1中所定义。
  13. 根据权利要求12所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，基团
    Figure PCTCN2018106885-appb-100009
    选自：
    Figure PCTCN2018106885-appb-100010
  14. 根据权利要求12或13所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    R 4选自卤素或C 1-C 6烷基，
    q为1或2。
  15. 根据权利要求12至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、C 1-C 6烷基，所述烷基任选进一步被卤素取代，
    p为1或2。
  16. 根据权利要求12至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    R’ a为R a；
    R a选自氢、卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 4-C 7环烷基、4至7元杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、羟基、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷基氨基、C 1-C 6烷基磺酰基、C 1-C 6烷基氨酰基的一个或多个基团取代。
  17. 根据权利要求12至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消 旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    R’ a为NR aR b；
    R a和R b各自独立地选自氢、烷基，其中所述烷基任选进一步被选自卤素、羟基的一个或多个基团取代；
    或者R a和R b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，优选4至7元含氮杂环，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氧代基、羟基、烷基、烷氧基的一个或多个基团取代。
  18. 根据权利要求1至17中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    其中，
    R 2选自氢、氧代基或C 1-C 6烷基；
    n为1。
  19. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(I’)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2018106885-appb-100011
    其中，
    Q、V、U 0各自独立地选自CH或N；
    R、W、U 1、U 2、U 3、U 4各自独立地选自CR 3或N；
    Y选自N或CH；
    Ar选自芳基或杂芳基，优选5至7元芳基或杂芳基，更优选苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；所述芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基的一个或多个基团取代；
    R 1选自氢、卤素、氨基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR a、-C(O)R a、-O(O)CR a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-NHC(O)R a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-NHS(O)R a、-NHS(O) 2R a；其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-P(O)R aR b、-B(OH) 2、-NR aR b的一个或多个基团取代；
    每一个R 2独立地选自氢、卤素、氨基、巯基、氧代基、烷基、环烷基；
    R 3选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、巯基、氧代基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基氨酰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    或者R a和R b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    n为1至4的整数。
  20. 根据权利要求19所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2018106885-appb-100012
    其中，
    R 1选自芳基、杂芳基、-C(O)R a、或-C(O)NR aR b；其中所述芳基或杂芳基任选进一步被选自卤素、羟基、羟基烷基、烷基、-S(O) 2R a、-P(O)R aR b、-B(OH) 2、-NR aR b的一个或多个基团取代；所述芳基或杂芳基优选5至7元芳基或杂芳基，更优选苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；
    每一个R 2独立地选自氢、氧代基或C 1-C 6烷基；
    每一个R 4独立地选自卤素、氨基、羟基、烷基、烷氧基、环烷基；
    R 3a和R 3b彼此独立地选自氢、卤素、烷基，所述烷基任选进一步被卤素取代；
    R a和R b各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基氨酰基、环烷基、杂环基的一个或多个基团取代；
    或者R a和R b与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，优选4至7元含氮杂环，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
    n为1或2；
    p为1或2；
    q为1或2。
  21. 根据权利要求1至20中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，所述化合物选自：
    Figure PCTCN2018106885-appb-100013
    Figure PCTCN2018106885-appb-100014
    Figure PCTCN2018106885-appb-100015
    Figure PCTCN2018106885-appb-100016
  22. 根据权利要求1至21中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
    Figure PCTCN2018106885-appb-100017
    将式(IA)化合物与式(IB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(I)化合物；
    其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
    其中，
    X为卤素，优选Br；
    Ar、Q、W、V、R、U 0、U 1、U 2、U 3、U 4、R 1、R 2、n、i、j如权利要求1所定义。
  23. 根据权利要求3所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其为通式(II)、(III)、(IV)或(V)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
    Figure PCTCN2018106885-appb-100018
    将式(IA)化合物与式(IIB)、(IIIB)、(IVB)、或(VB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(II)、(III)、(IV)或(V)化合物；
    其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
    其中，
    X为卤素，优选Br；
    Ar、Y、R 1、R 2、R 3a、R 3b、n、q、i、j如权利要求3中所定义。
  24. 根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其为通式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
    Figure PCTCN2018106885-appb-100019
    将式(IA)化合物与式(VIB)、(VIIB)、(VIIIB)、或(IXB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物；
    其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
    其中，
    X为卤素，优选Br；
    Y、R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4、n、p、q、i、j如权利要求4中所定义。
  25. 根据权利要求5所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其为通式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
    Figure PCTCN2018106885-appb-100020
    将式(IA’)化合物与式(XB)、(XIB)、(XIIB)、或(XIIIB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(X)、(XI)、(XII)或(XIII)化合物；
    其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
    其中，
    X为卤素，优选Br；
    R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4、n、p、q如权利要求5中所定义。
  26. 根据权利要求7所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其为通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
    Figure PCTCN2018106885-appb-100021
    将式(IA”)化合物与式(XIVB)、(XVB)、(XVIB)、或(XVIIB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)化合物；
    其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
    其中，
    X为卤素，优选Br；
    Z 1、Z 2、Z 3、Z 4、R 5、R 2、R 3a、R 3b、R 4、n、p、q如权利要求7中所定义。
  27. 根据权利要求12所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其为通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
    Figure PCTCN2018106885-appb-100022
    将式(IA”’)化合物与式(XVIIIB)、(XIXB)、(XXB)、或(XXIB)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)化合物；
    其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
    其中，
    X为卤素，优选Br；
    R’ a、R 2、R 3a、R 3b、R 4、i、j、n、p、q如权利要求12中所定义。
  28. 根据权利要求19所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其为通式(I’)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
    Figure PCTCN2018106885-appb-100023
    将式(I’A)化合物与式(I’B)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(I’)化合物；
    其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选 Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
    其中，
    X为卤素，优选Br；
    Y、Ar、Q、W、V、R、U 0、U 1、U 2、U 3、U 4、R 1、R 2、n如权利要求19所定义。
  29. 根据权利要求20所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其为通式(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的制备方法，其包含以下步骤：
    Figure PCTCN2018106885-appb-100024
    将式(I’A)化合物与式(II’B)、(III’B)、(IV’B)、或(V’B)化合物在金属钯催化剂的存在下，在碱性条件下加热，经过Buckwald氨基化偶联反应，得到通式(II’)、(III’)、(IV’)或(V’)化合物；
    其中，所述金属钯催化剂优选Pd 2(dba) 3/BINAP或Pd(dppf) 2Cl 2；所述碱优选Cs 2CO 3；加热温度优选100～120℃；
    其中，
    X为卤素，优选Br；
    R 1、R 2、R 3a、R 3b、R 4、n、p、q如权利要求20中所定义。
  30. 一种药物组合物，其含有根据权利要求1至21中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  31. 根据权利要求30所述的药物组合物，其进一步含有另一种治疗活性成分，所述另一种治疗活性成分优选为治疗癌症的药物，所述癌症优选直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、脑癌、皮肤癌、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌和肾癌，更优选肺癌、乳腺癌、胰腺癌和胃癌。
  32. 根据权利要求1至21中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求30或31所述的药物组合物在制备SMO拮抗剂中的用途。
  33. 根据权利要求1至21中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求30或31所述的药物组合物在制备治疗与Hedgehog信号通路相关的疾病的药物中的用途。
  34. 根据权利要求33所述的用途，其中所述与Hedgehog信号通路相关的疾病为癌症，所述癌症优选自直肠癌，胰腺癌，乳腺癌，前列腺癌，食道癌，胃癌，血癌，肺癌，脑癌，皮肤癌，头颈癌，卵巢癌，膀胱癌和肾癌，更优选肺癌，乳腺癌，胰腺癌和胃癌。
  35. 根据权利要求1至21中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐与另一种治疗活性成分联合，在制备治疗癌症的药物中的用途，其中所述另一种治疗活性成分与通式(I)所示的化合物同时、分开或相继使用；所述另一种治疗活性成分优选为治疗癌症的药物，所述癌症优选直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、血癌、肺癌、脑癌、皮肤癌、头颈癌、卵巢癌、膀胱癌和肾癌，更优选肺癌、乳腺癌、胰腺癌、血癌和胃癌。
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