TW200811172A

TW200811172A - Muscarinic acetylcholine receptor antagonists

Info

Publication number: TW200811172A
Application number: TW096137868A
Authority: TW
Inventors: Michael R Palovich; Jakob Busch-Petersen; Zehong Wan; Hongxing Yan; Chongjie Zhu
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2003-10-14
Filing date: 2004-10-12
Publication date: 2008-03-01
Also published as: PL1677795T3; EA009899B1; JP2007314567A; JP2007508390A; AR046103A1; PE20050963A1; IL174843A0; TW200811171A; NZ546312A; JP2007277276A; DE602004030930D1; EA013689B1; CA2542657A1; UA87473C2; CA2542657C; CN1893948A; JP2011162556A; JP5450509B2; IS8441A; MXPA06004244A

Description

200811172 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎的8_氮鐵(az〇nia)二環[3，2，丨]辛烷衍土物、醫樂組成物、其製備方法及其在治療m3簟毒驗乙酿膽鹼雙器居間影響的疾病之用途。【先前技術】在末梢及中枢神經系統中從膽鹼能神經元釋出的乙醯膽_經由與主要兩種乙醯膽鹼受器之菸鹼及蕈毒鹼乙醯膽鹼又态作用而影響許多不同的生物歷程，蕈毒鹼乙醯膽鹼文為（mAChRs)屬於G-蛋白質偶合的受器總科其有七個跨膜區，mAChRs有稱為Mr]V[5之五種副型且各是獨特基因之產物，這五個副型各顯示獨特的藥理性質，蕈毒鹼乙醯膽驗父裔廣泛分布在脊椎動物器官，且這些受器同時可居間影響抑制性及激發性作用，例如在見於氣道、膀胱及胃腸道之平滑肌中，M^mAChRs居間影響收縮回應，其回顧請參見{Brown 1989 247 /id}。蕈毒鹼乙醯膽鹼受器功能障礙經在多種不同的病理生理狀態中發現，例如在氣喘及慢性阻塞性肺病（COPD)，發炎情形導致供應肺平滑肌副交感神經損失抑制性M2簟毒鹼乙醯膽鹼自發受器功能，造成迷走神經刺激後增加乙醯膽鹼釋放，此mAChRs功能障礙導致經由M3 mAChRs增加刺激居間影響之氣道過度反應{0(^611〇，丑¥&113,61&1· 1999 72 /id} {Minette，Lammers，et al· 1989 248 /id}。同樣地，在發炎性腸疾（IBD)中的胃腸道發炎導致M3 mAChRs- 93469-發明說明書-接 4 200811172 居間影響的過度蠕動{Oprins，Meijer，et al. 2000 245 /id}，由於膀胱過度收縮之失禁也經證明是經由M3 mAChRs增加刺激居間影響{Hegde&Eglen 1999 251 /id}，因此鑑定副型-選擇性mAChR拮抗劑可在這些mAChR-居間影響的病症中作為醫療劑使用。雖然有許多證據支持抗-蕈毒鹼受器治療用於治療多種疾病狀態之用途，相當少的抗-蕈毒鹼化合物在臨床上使用，據此，存在需求可在M3 mAChRs造成阻滯之新穎的化合物，與增加M3 mAChRs之刺激相關的情形例如氣喘、 COPD、IBD及尿失禁，將受益於是mAChRs結合的抑制劑之化合物。【發明内容】本發明提供治療蕈毒鹼乙醯膽鹼受器（mAChR)居間影響的病症之治療方法，其中乙醯膽鹼結合至M3 mAChR且該方法包括用藥有效量之式⑴或式(II)化合物[除了式（II) 化合物其中R2及R3是2-噻吩且R4是-0C(0)CH3]或其藥學上可接受的鹽。本發明也關於在對其有需要之哺乳動物中抑制乙醯膽鹼結合至其受器之方法，其包括將有效量之式（I)或式（11) 化合物用藥至上述哺乳動物。本發明也提供新穎的式⑴或式(II)化合物及含式（I)或式(II)化合物與醫藥載劑或稀釋劑之醫藥組成物。可在本發明中使用的式（I)或式(II)化合物是由下列結構代表： 5 200811172

其中：指示的Η原子是在外（ex〇)仅置· R1代表與N原子之正電荷缔合的陰離子，R1-也可以但不限於是氣、溴、碘、硫酸根、笨磺酸根及甲苯磺酸根； R2及R3是獨立地選自包括直鏈或支鏈低碳烷基(含較宜從 1至6個碳原子）、環烷基(含從5至6個碳原子）、環烷基_ 烷基(含從6至10個碳原子）、雜環烷基(含從5至6個碳原子）且N或Ο作為雜原子、雜環烷基-烷基(含從6至1〇個碳原子)且N或Ο作為雜原子、芳基、視需要經取代之芳基、雜芳基及視需要經取代之雜芳基； R4是選自包括(C「C6)烧基、（c3-c12)環烧基、（C3-C7)雜環烷基、（C「C6):^^(C3-C12)環燒基、（(^-(^成基❿-⑸雜環烷基、芳基、雜芳基、（CrC6)烷基-芳基、（CrC6)烷基-雜芳基、-OR5、-CH2OR5、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH20(C0)R6、 •C02R7、-CH2NH2、-CH2N(R7)S02R5、-S02N(R7)(R8)、 •CON(R7)(R8)、-CH2N(R8)CO(R6)、-CH2N(R8)S02(R6)、 -CH2N(R8)C02(R5)、-CH2N(R8)CONH(R7); R5是選自包括(Ci-Cg)炫基、（C1-C6)烧基(C3-C12)環烧基、 (crc6)烷基(c3-c7)雜環烷基、（Crc6)烷基-芳基、（Crc6) 200811172 烧基-雜芳基·， R6是選自包括(CVC6)烧基、（CVD環烷基、（(：ν〇7)雜環烧基、（(VC6)烷基(c3-c12)環烧基、（CVC6)烧基(cvc7)雜1 烧基、芳基、雜芳基、（CrC6)烷基-芳基、（crc6)燒基、雜^ 芳基； ” R7及R8是獨立地選自包括H、（Crc6)烷基、（CVCi2)環烷基、（C3_c7)雜環烷基、（CVC6)烧基(c3_c12)環烷基、（CrQ) 烷基(CVC7)雜環烷基、（CrC6)烷基-芳基及（CrC6)烷基_雜芳基。合適的藥學上可接受之鹽類為從事此藝者所熟知且包括無機及有機酸例如氳氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸甲磺酸、乙續酸、醋酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸乳酸草酸、伽酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水揚酸、苯基醋酸及扁桃酸之驗性鹽類，此外，式(1)或式(11)化合物之藥學士=的鹽類也可用藥學上可接受之陽離子形成，合適 ϊυ受之陽離子為從事此藝者所熟知且包括鹼金屬、驗土金屬、銨及四級銨陽離子。在本文中使用的下列名詞係指·· 基”·全部鹵素’也就是氯、氟、漠及破。 • Cmo燒基”或，，烧基，，_含！至1〇個碳原子及支鏈基，除非鏈長另外限制，包括但丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁 :基第= 正戊基等。土、弟一丁基、 ·’’環燒基，’在本文中使料係指環狀基，較宜是3至8 7 200811172 個碳·，,，包括但不限於環丙基、環戊基、環己基等。 •:基”在本文中使用在每次出現時係指含2·㈣碳其鍵及支鍵基，除非鏈長另外限制，包括但不限於 2-丁^基1 等㈣基、2娜基、m·1㈣基、卜丁烯基、 •”芳基，，·笨基及萘基。 ^基（本身或在任何組合’你!如”雜芳氧基”或，，雜、元土）5-1〇員芳族環系統其中一或多一選自或S之雜原子，㈣不限於二^ 南、噻吩、喳咁、異喳啉、喳唑啉、吡啶、嘧啶、崎唑、四坐、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯並咪唑。、立濰環基”(本身或在任何組合，例如，，雜環基烷基，，)_飽 te或郤知不飽和4_1〇員環系統其中一或多個環含一或多個 1自N、0或s之雜原子，例如但不限於吡咯啶、六氫吡疋、/、氫吼畊、嗎福咁、四氳吡喃、硫嗎福咐或喃唑啶。士方燒基或’’雜芳烧基’’或’’雜ί辰基燒基”在本文中使用時，指上述定義之CMG烷基連接至也在本文定義之芳基、雜芳基或雜環基，除非另外說明。少•亞磺醯基，，-對應硫化物之氧化物S(O)，名詞，，硫基，，係私&化物，且名詞”磺醯基’’係指完全氧化的S(0)2基。 ·’’其中兩個R1基（或兩個R2基）可一起形成5或6員飽和f不飽和的環，，在本文中使用時係指形成芳族環系統例如奈’或是笨基連接至6員部份飽和或不飽和環例如c6環稀基也就是己烯或C5環烯基例如環戊烯。 8 200811172 在本發明中有價值的較佳化合物包括·· (内）-3-(2-曱氧基_2,2-二噻吩_2_基乙基)_8,8_二曱基-8-氮鐵-二環[3·2·1]辛烷碘； 3 - ((内）冬曱基_8_氮雜-二環[3.2.1]辛各基)_2,2_二苯基-丙腈； (内）冬曱基_3_(2,2,2-三苯基-乙基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷； 3-(（内）-8-曱基_8_氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2_二苯基-丙醯胺； H(内）各甲基各氮雜-二環[3·2·1]辛冬基)-2,2-二苯基-丙酸； (内）-3-(2-氰基-2,2_二苯基-乙基)-8,8-二曱基-8-氮鏘·二環 [3·2·1]辛烧蛾； (内）-3-(2•氰基-2,2-二苯基-乙基)·8,8-二甲基-8-氮鑌-二環 [3·2·1]辛烷溴； 3-((内）各曱基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙 -1 -醇； N-苄基-3-((内）冬曱基-8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺； (内）-3-(2•胺基甲醯基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基冬氮錯-二環[3.2.1]辛烷碘； 1-午基-3-[3-((内）-8-甲基-8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基)-2,2-一本基-丙基]-腺； 1-乙基-3_[3-((内）-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛·3_基)_2,2_ 二苯基_丙基]-脲； N-[3-((内）_8_甲基各氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基- 丙基]-乙醯胺； 9 200811172 N_[3_((内）冬甲基-84雜-二環[3.2,1]辛·3-基)_2,2_二苯基_ 丙基]-卞酿胺； 3-((内）冬曱基|氮雜-二環[3.21]辛|基)_2,2_二噻吩1 基-丙腈； (内）-3-(2-氰基·2,2-二噻吩-2-基-乙基)_8,8_二曱基氮鑌_ 二環[3·2·1]辛烷碘； Ν-[3-((内）-8-甲基_8_氮雜-二環[3 21]辛_3_基)_2,2_二苯基_ 丙基]-苯績醯胺； [3-((内）-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脈， N-[3-((内）_8_甲基冬氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基)_2,2-二苯基- 丙基]-曱石黃醯胺；及 (内）-3-{2,2_二苯基-3-[(1-苯基-曱醯基)_胺基]-丙基}_8,8_二曱基-8-氮錆-二環[3.2.1]辛烷溴。在本發明中有價值的更佳化合物包括： (内）-3_(2-甲氧基-2,2-二噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鏽-二環[3·2·1]辛烧破； (内）-3_(2-氰基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二曱基-8-氮鑌-二環 [3·2·1]辛烷碘； (内）_3_(2-氰基-2,2·二苯基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鑌，二環 [3·2·1]辛烷溴； (内）-3-(2-胺基甲醯基-2,2_二苯基-乙基)-8,8-二曱基-8-氮鑌-二環[3·2·1]辛烷碘； (内）-3-(2-氰基-2,2-二噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鑌- 200811172 二環[3.2.1]辛烷碘；及 (内）-3-{2,2-一^本基-3-[(1_苯基-曱酿基)_胺基]-丙基卜8,8- — 曱基-8-氮鑌-二環[3·2·1]辛烷溴。【實施方式】製備式⑴及式（II)化合物可經由施行合成方法獲得，其中部份在下列圖示中說明，提供於這些圖示之合成是可用於生產含多種不同Rl、R2、R3及R4之式（I)及式(II)化合物，進行反應係使用經適當保護之取代基，使達到與其中列出的反應相容，在彼等情形中的後續去除保護，則得到具有一般揭示的本質之化合物，雖然顯示的圖示只有一種式（11) 化合物，此僅是用於說明之目的。一般製備方法是列在圖示〗，用化合物丨開始合成，用氳化鋁鋰(LAH)還原後得到醇2，用碘取代後得到3與生自HCR2(R3)(R4)之陰離子偶合反應後得到化合物、並很容易轉化成銨鹽5。 ’ 〃圖示I.

R3

II，酯HC(Ph)2C〇2CH3與3之烷基化後得到化合物6, 圖示將6 200811172 \解後得到酸7，丨，3-二環己基碳化醯亞胺(DCC)仲介酸與醇(R7)〇H之縮合後得到g旨8,在從事此藝者熟知的合適酿胺偶合情形下，使酸7與胺(R7)(R8)NH縮合，例如1-(3- 一曱胺基丙基>3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HC1)& ^ 經基笨並三唾水合物(HOBt)得到醯胺9,將6還原後得到醇10，使10與醯基氯(R6)C0C1或酸(R6)C02H反應後得到酯11，用適當的試劑例如（R5)Br將10烷基化後得到12。結構類似於6、7、8、9、1 〇、11及12之化合物是經由與適當的反應試劑例如MeBr及Mel (沒有在圖示中顯示) 反應而轉化成對應的銨鹽，在部份製備步驟中使用適當的保護及去除保護方法。

8 9 12 200811172 圖示III概述導致式(II)化合物之更專一性製備方法， HC(Ph)2CN與3烷基化後得到腈13，在鹼性情形(例如 NaOH及H2〇2)或酸性情形（例如H2S〇4)將13水解後得到酿胺14,將13還原後得到胺15,其可方便地轉化成醯胺16、胺曱醯胺17、磺醯胺18及脲19，15與醛(R8)CH(0)縮合後，用NaBH(OAc)3還原後得到胺20，其容易轉化成醯胺 21、胺甲醯胺22、脲23及磺醯胺24。結構類似於 13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、 23及24之化合物是經由與適當的反應試劑例如MeBr 及Mel(沒有在圖示中顯示）反應而轉化成對應的錢鹽，在部份製備步驟中使用適當的保護及去除保護方法。 13 200811172

圖示III

22 23 25與(R5)Br烧基化後得到26，25與Lawesson’s試劑反應後得到27，將27用S02C12及KN〇3氧化後得到28，其轉化成29或績醢胺30。 14 200811172 結構類似於26、27、29及30之化合物是經由與適當的反應試劑例如MeBr及Mel (沒有在圖示中顯示）反應而轉化成對應的銨鹽，在部份製備步驟中使用適當的保護及去除保護方法。

圖示IV

〜KI

合成實例下列實例是提供作為本發明之說明但不能以任何方式作為限制：實例1

(内）-3-(2-甲氧基-2,2-二。塞吩-2-基-乙基)-8,8-二曱基-8 -氮 15 200811172 鑌-saiUji辛烷碘在2-(8-甲基_8_氮雜二環[3 2基基-乙軸據腦。剛製·12 W毫—莫耳;在5 宅升二氣甲烷及碘化曱烷(0.40毫升，64毫莫耳）之溶液中加入5〇%氫氧化鉀水溶液(0.25毫升，3.2毫莫耳)及四丁某氯化銨(5毫克，3莫耳％)，將反應混合物在迴流加熱5天土，每天各加人G.2毫升蛾化甲垸及G1€升氫氧化鉀完成後，使反應混合物冷卻至室溫，用二氯曱烧卿並用水清洗，將水層用二氯甲烧萃取並將合併的有機層用鹽水清洗，經由MgS〇4乾知並在真空濃縮，將粗產物從二氯曱烧/醋酸乙酯結晶，得到109毫克標題化合物：LCMS(ES)m/z362 (M)+。 f例2

HLaHJ盖·8_氮雜'士邊辛_3-基)-2.2-二茉基·丙月奢 2a)製備((内）-8_甲基_8_氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-甲醇將（内）-3·(羥基甲基)_8_氮雜-二環[3.21]辛_8_羧酸j，^ 二甲基乙酯（0.50克，2·05毫莫耳）及[ίΑ£Η4 (6.16毫升， 1.〇]\1在^^，6.16毫莫耳）之混合物用微波反應器在8〇。〇加熱60分鈿，然後將溶液與飽和的Na2S04溶液混合，經 16 200811172 由砍藻土過渡，濃縮後得到標題化合物1克 97%)·· LCMS (ES) m/z 156 (M+H)VH-NMR (CDC13)5 1·28 (s， 1Η)，1·59 (m，4Η)，1·90 (m，1Η)，2·13 (m，4Η)，2·32 (s，3Η)， 3·17 (s，2H)，3·59 (d，2H)。 2b)製備（内）-3-碘曱基-8-甲基-8-氮雜二環[3·2·ι]辛烧將蛾(6.67克，25.8毫莫耳）及((内）_8•甲基氮雜-二環 [3·2·1]辛-3-基)-曱醇(2.0 克，12.9 毫莫耳)在 ch2C12 (120 毫升）之溶液與PPh3 (在樹脂上，8.6克，3毫莫耳/克，25 8 毫莫耳）混合，將所得的混合物擾拌17小時，過濾並濃縮後得到標題化合物(2.63克，77°/。）： LCMS (ES) m/z 266 (M+H) ; H-NMR (CDC13) (5 2,〇5 (m，4H)，2·39 (m，3H)，2·79 (d，3H)，2·98 (m，2H)，3.45 (d，2H)，3·81 (s，2H)。 ’ 2c)製備3-((内）冬曱基_8_氮!翁二環[3·2·1]辛·3-基)-2,2-二苯基-丙腈將（内）冬蛾曱基_8_甲基-8-氮雜-二環[3上1]辛烷（106 克，4·0毫莫耳)及Ph2CHCN(2.32克，12·〇毫莫耳)在 DMF(20毫升）之溶液與NaH(0.288克，12·0毫莫耳）混合，將所得的混合物在至溫擾拌60分鐘，過濾並經由逆相 HPLC (Gilson)純化，得到標題化合物（116克，93%): LCMS (ES) m/z 331 (M+H)+; ^-NMR (CDC13) 5 1.64 (m5 2H)，2.14 (m，1H)，2·26 (m，2H)，2·34 (m，2H), 2·52 (m，2H)， 2·75 (m，5H)，3.83 (s，2H)，7·39 (d，10H)。實例3 200811172

)-8-甲某-3-(2,2,2-三笼篡芊 λ 〇 ^ ^ -環「3·2·η 辛烷將三苯基甲烧(0.276克，U3毫莫耳)在THF(〇5毫升) 之溶液與1^1^(0.706毫升，16M在己烷中，ιΐ3毫莫耳）混合，將溶液攪拌10分鐘並加入（内）_3_碘甲基_8_甲基 -8-氮雜-二壞Ρ·2·1]辛烷（100毫克，0.377毫莫耳)在DMF (1.0毫升）之浴液，將混合物在室溫攪拌60分鐘，與Η20 (0.1 毫升）混合，濃縮並過濾，經由逆相HPLC (Gilson)純化， 22 得到楳題化合物(23·8毫克，17%) ·· LCMS (ES) m/z 382 (Ιί+Η)^ 1H-NMR (CDC13)(5 1.07 (d5 2H)? 2.12 (m? 1H)? 2.

(m 2VO 4田，2·31 (m，2H)，2.65 (d，3H)，2.97 (d，2H)，3·63 (s， 7 2l (m，3H)，7·30 (d，12H)

基·ΐ.8_-·氮雜-二環J丄2·ι~|辛_3_基）-2,2-二篆基^ 基-丙將3-((内）-8_甲基-8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基)-2，>二苯腈（53毫克，〇·16毫莫耳）在CH2c12 (〇·25毫升）之洛液 18 200811172 與Ηθ〇4(〇·28毫升，96%)混合並在4〇χ：攪拌3〇小時，然後將混合物倒入冰内，用NHrH2〇中和，用EtOAc萃取並濃縮，將所得的殘留物溶解在1)河8〇並過濾，經由逆相 HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物（17 2毫克，3〇%): LCMS (ES) m/z 347 (M+H)VH-NMR (CDCl3) 5 L31 (d， 2H)，1·98 (m，1H)，2·28 (m，4H)，2·39 (m，2H)，2.67 (d，3H)， 2·79 (d，2H)，3·66 (s，2H)，5·82 (s，br，1H)，6·88 (s，br，1H)， 7.37 (m，10H)。

tMA

H(内）各甲基-8-氮雜- 將2_[(3-内）-8-甲基_8_氮雜_二環[3·21]辛冬基二苯基乙醇（100耄克，1.56亳莫耳）在HC〇〇H (〇 25毫升）之浴液在0C快速加入ΗΑ〇4 (2.73毫升，9Ό%)，立即將反應瓶岔封並在-20C的冰箱儲存7天，將溶液倒入冰内，用 ΝΗ3·Η2〇中和，用EtOAc萃取並濃縮，將所得的殘留物溶解在DMSO並過濾，經由逆相HPLc(Gilson)純化，得到標題化合物（52 耄克，48%) : LCMS (ES) m/z35〇 (M+H广； H-NMR (MeOD)(n.39 (d，2H)，1·86 (m，1H)，1·97 (m，2H)， 2·30 (m，4H)，2.69 (s，3H)，2·84 (d，2H)，3.69 (s，2H)，7.28 (m， 2H)，7.36 (m，8H)。 19 200811172 實例6

(内）-3-(2-氰基-2,2-二茉基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鐳二環「3.2.11辛烷溴將3-((内）-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈（310毫克，0.938毫莫耳）在丙酮（6.0毫升）之溶液與 MeBr(4.69 毫升，2·_0Μ 於 t-MuOMe 中，9·38 毫莫耳）混合，將所得的混合物在室溫攪拌60分鐘後過濾，將固體用丙酮 (2x3毫升）清洗，得到標題化合物（333毫克，83%) : LCMS (ES) m/z 345 (M)+; ^-NMR (MeOD) 5 1.82 (d9 2H)9 2.17 (m, 1H)，2·35 (m，2H)，2·49 (m，4H)，3.01 (d，2H)，3·07 (s，3H)， 3·10 (s，3H)，3.79 (s，2H)，7.36 (m，2H)，7·43 (m，4H)，7·49 (m，4H)。實例7

(内氰基-2,2-二笨基-乙基)_8,8-二甲基-8-氮鐳二環「3.2.11辛烷溴碘 20 200811172 將3-((内）-8-甲基氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基)_2,2_二苯基-丙腈(26.5毫克，0·080耄莫耳)在CH2C12(0.5毫升)及 MeCN (0.5毫升）之溶液與MeI (0.125毫升，2.00毫莫耳）混合，將所得的混合物在室溫攪拌3小時，用DMSO (0.3 毫升）稀釋並濃縮，經由逆相HPLC (Gilson)純化，得到標題化合物(22.9 毫克，60%) : LCMS (ES) m/z 345 (M)+; iH-NMR (CDCb)占 183 (d，2H)，2.17 (m，1H)，2·35 (m，2H)， 2·49 (m，4H)，3·〇1 (d，2H)，3.07 (s，3H)，3.10 (s，3H)，3.79 (s， 2H)，7·36 (m，2H)，7·43 (m，4H)，7.49 (m，4H)。 ίΜΛ

内）-8-甲基-tA雜r11壤Lm辛-3-其）-12-二茉某-丙二1-醇將3_((内）各曱基各氮雜-二環[3 2.1]辛_3-基)-2,2-二苯基·丙酸(42.5毫克，0.122毫莫耳）及LiA1H4 (〇.488毫升， 1·〇 Μ於THF中，0.488毫莫耳）之混合物用微波反應器在 l〇〇°C加熱1小時，將其用飽和的Na2S04溶液稀釋，經由矽藻土過濾並濃縮，將所得的殘留物溶解在DMS〇並過濾，經由逆相HPLC (Gilson)純化，得到標題化合物(291毫克， 71%) ： LCMS (ES) m/z 336 (Μ+H)^； 'H-NMR (CDC13) ^ MO (d，2H)，1.92 (m，1H)，2·29 (m，6H)，2·59 (m，2H)，2·68 200811172 (d，3H)，3.72 (s，2H)，4·16 (s，2H)，7·13 (m，3H)，7·30 (m， 7H) 〇 ΨΡ1 9

N-芊基-3-((内 V8-甲基拿二辛-3-基笨基-丙醯胺將3-((内）-8-曱基I氮雜-二環[3.2.1]辛冬基)-2,2-二笨基-丙酸（82.0毫克，0.235毫莫耳）在CH2Cl2(3.0毫升）之〉谷液與 PhCH2NH2(28.2 微升，0.258 毫莫耳）、EDC(49.5 毫克，0.258毫莫耳）、HOBt (3.2毫克，0.024毫莫耳）及 (CH3CH2)3N(0.232毫升，1·65毫莫耳）混合，將混合物在室溫攪拌60分鐘並濃縮，將殘留物溶解在DMSO並過濾，經由逆相HPLC (Gilson)純化，得到標題化合物（29.8毫克， 30%) : LCMS (ES) m/z 439 (M+H)VH-NMR (CDC13)占 1.34 (d, 2H)，1·96 (m，1H)，2·23 (m5 2H)，2·38 (m，4H)，2·63 (d，3H)，2·83 (d，2H)，3·66 (s，2H)，4.41 (d，2H)，6·93 (m，2H)， 7·22 (m，3H)，7·38 (m，10H)。 ’ 實例10

22 200811172 胺基甲醯基-2,2-二笔基-乙基）_8,8_二甲基鑌二環[3.2.11辛烷碘標題化合物是根據實例7之步驟從3-((内）-8-甲基氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二笨基_丙醯胺製備（33%產量），LCMS (ES) m/z 363 (M)+; h-NMR (CDC13)占 149 (d， 2H)，L95 (m，1H), 2.25 (m，2H)，2.42 (m，4H)，2.84 (山 2H)， 3.17 (s，3H)，3.23 (s，3H)，3.93 (s，2H)，5.65 (s，1H)，5·91 (s， 1H)，7·39 (m，10H)。實例1 1

1.二予基(内）_8-_甲基-8二氮環「3·21ι辛基上二二笨基-丙基1-脲

Ua) 3-((内» 甲基-8-氮雜士^q.21[辛_3_基笔基- 丙胺將3-((内）-8-甲基·8-氮雜-二環[3 2.1]辛_3_基二苯基-丙腈(250宅克，〇·758毫莫耳)在THF(2.5毫井）之溶液在0 C與BH3 (2.53毫升，ι·5 μ在THF中，3.79毫莫耳）混合，將混合物在室溫攪拌2〇小時並用Η2〇(1〇毫升)稀釋，然後將溶液與K2C03 (0.1克）混合並在室溫攪拌i小時，將有機層分離並將水層用Et〇Ac (2X3毫升）萃取，將有機層合併，經由NajO4乾燥並濃縮，經由逆相hplc (Gilson)純化，得到標題化合物（丨59毫克，63%) : Lcms (es) 23 200811172 m/z 335 (M+H)+; 'H-NMR (MeOD) 5 1.35 (d? 2H)5 2.01 (m5 3H)，2.34 (s，4H)，2·55 (s，2H)，2.68 (s, 3H)，3.73 (m，5H)， 7·26 (m，4H)，7.33 (m，2H)，7.43 (m，4H)。 UM—1-辛基-3-「3-((内）-8-甲某-8-氮雜二摸『12· 11辛-3-基—本基-丙基1-脱

將3-((内）各曱基-8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺（50.0毫克，0.149毫莫耳）在CH2C12(2.0毫升）之溶液與 PhCH2NCO (20·4 微升，0.164 毫莫耳）及(CH3CH2)3N (62·8微升，0·447毫莫耳）混合，將所得的混合物在室溫攪拌1小時並濃縮，經由逆相HPLC (Gilson)純化，得到標題化合物（13·0 毫克，19%) : LCMS (ES) m/z 468 (M+H)+; ^-NMR (MeOD) (Η·24 (d，2H)，1·94 (m，3H)，2·25 (m，4H)， 2.49 (d，2H)，2·67 (s，3H)，3·62 (s，2H)，3·97 (s，2H)，4.23 (s， 2H)，7.22 (m，6H)，7·33 (m，4H)。實例12

1-乙基-3-「3-((内）-8_ 甲基-8-氤齄二瑗 Γ3.2.11 辛-3-基V2,2-二笨基-丙基1-脲標題化合物是根據實例11之步驟從3-((内）-8-曱基-8-氮雜二環[3·2·1]辛-3-基)_2,2-二苯基-丙胺及CH3CH2NCO 製備(45%產量），LCMS (ES) m/z 406 (M)+; ^-NMR (MeOD) (51·03 (t，3H)，1.33 (d，2H)，1·94 (m，3H)，2·25 (m，4H)，2.55 24 200811172 (d，2H)，2·67 (s，3H)，3·〇7 (q，2H)，3·68 (s，2H)，3·94 (s，2H)， 7.24 (m，6H)，7·34 (m，4H)。實例13

内V8-甲某-8-氮雜^環「3.2.11辛-3-基V2.2-二苯基-1 乙酿胺將3-((内）-8-曱基-8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺(33·4毫克，〇·1〇毫莫耳)在CH2C12(0·5毫升）之漆液與Ac20 (18.9微升，〇·2〇毫莫耳）及吡啶（16·2微升， QJ〇毫莫耳)混合，將混合物在室溫攪拌1小時並濃縮，經由逆相HPLC (Gilson)純化，得到標題化合物（10·7毫克， 29〇/0) ： LCMS (ES) m/z 377 (M+H)+; ^-NMR (MeOD) δ j 26 (d，2H)，1·82 (s, 3H)，1·96 (m，3H)，2·26 (s，4H), 2·53 (d， 2H), 2·67 (s，3H)，3.66 (s，2H)，4.00 (s，2H)，7·24 (m，6H)， 7 33 (m，4H)。實例14

内）-8·甲基- 8-il雜-二壤「3.2.11 辛_3-基）_2,2-二笨基- 25 200811172 標題化合物是根據實例13之步驟從3-((内）-8-曱基-8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺及(PhC0)20製備（8%產量），LCMS (ES) m/z 439 (M)+; h-NMR (MeOD) 61.28 (d，2H)，2·00 (m，3H)，2·24 (s，4H)，2.59 (d，2H)，2·67 (s，3H)，3·65 (s，2H)，4·21 (s，2H)，7·31 (m，6H)，7·39 (m，6H)， 7.50 (m，3H) 〇實例15

3-((内）-8-曱基-8-氮雜-二環「3.2.11 辛-3-基）_2,2-二嚓吩-2_ & -丙月奢標題化合物是根據實例2C之步驟從（内）-3-碘甲基-8-曱基_8_氮雜二環[3.2.1]辛烷及2,2-二噻吩-2-基-乙腈製備 (34%產量），LCMS (ES) m/z 343 (M)+; h-NMR (CDC13) 5 1.79 (m? 2H)5 2.21 (m5 2H)5 2.33 (m5 2H), 2.62 (m? 2H)? 2.73 (m，4H)，3.80 (m，2H)，4·35 (s，2H)，7.02 (m，2H)，7.23 (m， 2H)，7.37 (m，2H)。實例16

26 200811172 (内）:m:氰基二碟吩-2-某4基二曱基-8多减二環[3.2.11辛校碰標題化合物是根據實例7之步驟從3_((内）_8_f參I 氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二噻吩-2-基-丙腈製備（43°/〇^ 產量），LCMS (ES) m/z 345 (M)VH-NMR (CDC13) J 1 ·82 ( 2H)，2·35 (m，2H)，2.23 (m，3H)，2·58 (m，ffi)，2·82 (讲，2ίί) 3·37 (s，6Η)，4·25 (s，2Η)，7.02 (m，2Η)，7·24 (m，2Η)，7·36 (m，2Η)。實例12

土1>((内 VU 基-8-氮雜-二環r3j.u辛！某丙某1-笼礒醯胺將3-((内）-8-甲基-8-氮雜·二環[3.2.1]辛-3-基）-2'〆 ^ 基-丙胺(67·0毫克，〇·20毫莫耳)在CH2C12(2.05毫升）之及液與 PhS02Cl (28·2 微升，0·22 毫莫耳)及(CH3CH2)3N (84.3 微升，0·6〇耄莫耳）混合，將所得的混合物在室溫授拌1小時並濃縮，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物 (51.5 毫克，54%) : LCMS (ES) m/z 475 (M+H)+; i-NMR (MeOD)(H.39 (d，2H)，2·01 (m，3H)，2.30 (s，4H)，2·69 (s 5H)，3.60 (s，2H)，3.68 (s，2H)，7.12 (m，4H)，7.27 (m，6tI)’ 7.55 (m，2H)，7·63 (m，1H), 7·78 (m，2H)。 ’ 27 200811172

『3-α内）-8-甲基-8-氮雜-二環「3.2.11辛-3-基）-2,2-二茉某-丙在3-((内）-8-甲基-8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺（50.0毫克，0·149毫莫耳）在CH2C12(4.0毫升）之溶液中加入C1S02NC0(31.2微升，0.358毫莫耳），將混合物在室溫攪拌2天並濃縮，經由逆相HPLC (Gilson)純化，得到標題化合物（21.6 毫克，38%) : LCMS (ES) m/z 378 (M+H)+; ^-NMR (MeOD) 6 1.33 (d，2H)，2·01 (m，3H)，2.29 (s，4H)，2.57 (m，2H)，2·68 (s，3H)，3.69 (s，2H)，4·01 (s，2H)， 7.25 (m，6H)，7·34 (m，4H)。實例19

Ν-Γ3-α内 V8-甲基-8-氮雜-二環「3.2.11辛-3-基V2,2-二茉某-丙基l·曱磺醯胺標題化合物是根據實例17之步驟從3-((内）-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺及MeS02Cl製備 28 200811172 (28%產量），LCMS(ES)m/z413(M)+; h-NMR^MeOD；^ 1.39 (d，2H)，1·97 (m，3H)，2·30 (s，4H)，2·68 (s，3H)，2·76 (s， 3H)，3·68 (s，2H)，3·84 (s，2H)，7·23 (s，6H)，7·33 (s，4H) 〇實例20

(内）-3-{2，？:..^1苯基-3-『(1二_^^-甲醯基）_胺基1_丙某！_8.8_二曱基-8-氮钂二環Γ3·2·11辛松、:鱼將 Ν-[3-((内）-8-甲基-8-氮雜-二環[3·2·ι]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苄醯胺(29毫克，〇〇683毫莫耳)在CH2C12 (〇·5毫升）及丙酮（〇·5毫升）之溶液與MeBr⑺·342毫升，2 〇 Μ於第三丁基甲基醚中，〇·683毫〇·683毫莫耳）混合，將所得的混濃縮，經由逆相HPLC (Gilson) )6 宅克，64%) : LCMS (ES) m/z )δ 1.20 (d? 2H)5 2.32 (m? 7H), 合物在室溫攪拌3小時並濃縮，經由逆相純化，得到標題化合物（1A6毫克，64〇/ •02(s，3H)，3.60(s，2H)，4.22(S， 6H)，7·50 (s，3H)。 2H)，7·30 (m，6H)，7.39 (m，6H)，7 5〇生物實％

測定本發明化根據先前的揭示10 ，經由監消j活 453 (M)+; iH-NMR (Me〇D)(n.2〇 (d，2Η) 2·65 (d，2H)，2·98 (s，3H)，3·02 (s，3H)，3 心化的受體鈣代謝作用， 29 200811172 分析mAChRs表達在CHO細胞之刺激，將穩定表達m3 mAChRs之CHO細胞培養在96槽黑壁/乾淨底部的培養盤内，經18至24小時後，抽吸介質並更換成1〇〇微升負荷介質（含 Earl 氏鹽、0· 1 % ria 級 BSA (Sigma，St· Louis MO) 及4微莫耳濃度Fluo-3-乙醯氧基甲酯螢光指示劑染料 (Fluo-3 AM，Molecular Probes，Eugene，OR)之 EMEM)並在 37°C培養1小時，然後抽吸含染料之介質，更換新的介質（不含Fluo-3AM)並將細胞在37t：孵育10分鐘，然後將細胞清洗3次並在37°C於100微升測試緩衝液(0.1%明膠 (Sigma)、120毫莫耳濃度NaCl、4.6毫莫耳濃度KC1、1毫莫耳濃度KH2P〇4、25毫莫耳濃度NaHC〇3、1.0毫莫耳濃度CaCl2、1 · 1耄莫耳濃度MgCl2、11毫莫耳濃度葡萄糖、 20毫莫耳濃度HEPES (pH 7.4))孵育1〇分鐘，加入50微升的化合物（最後在測試中是1χ1〇-η-1χ1(Τ5莫耳濃度）並將培養皿在37°C孵育10分鐘，然後將培養ϋϋ放入螢光強度板讀取器（FLIPR，Molecular Probes)其中將負荷染料之細胞暴露至從6瓦氬氣雷射發出的激發光(488毫微米），在速率是 5 0微升/秒下經由加入在含0 · 1 % B S A之缓衝液中製備的5 0 微升乙醯基膽鹼（最後是0.1-10毫微莫耳濃度）將細胞活化，監測細胞溶質的鈣濃度變化，在566毫微米放射強度下測量鈣代謝作用之變化，放射強度之變化是直接相關於細胞溶質的鈣含量11，同時使用冷卻的CCD攝影機測量從全部 96槽之放射螢光，每秒收集數據點，然後將此數據繪圖並使用GraphPadPRISM軟體分析。 30 200811172 美沙膽鹼(methacholine)誘發的支氣管收縮在醒著、無拘束之BalbC小鼠（各組n=6)測定對美沙膽鹼之氣道回應，使用氣壓體積描記法測量增強的脈動 (Penh)，其係經證明與美沙膽鹼之支氣管刺激過程中發生的氣道阻抗變化相關的一種測量12，經由鼻内、靜脈注射、腹膜内或口服將小鼠預先用在50微升媒劑（10% DMSO)中的50微升化合物（0.003-10微克/小鼠）處理，並放置在體積描記法腔内，放入腔内後，使小鼠平橫10分鐘後進行基線 Penh測量經5分鐘，然後用美沙膽鹼之氣溶膠（10毫克/毫升）刺激小鼠經2分鐘，開始施加美沙膽鹼氣溶膠後連續7 分鐘記錄Penh，且之後連續5分鐘，使用GraphPadPRISM 軟體分析各小鼠之數據並緣圖。 31

Claims

200811172 十、申請專利範圍： 1. 一種具有下列結構I之化合物：

其中指示的Η原子是在外位置； R1—代表與Ν原子之正電荷締合的陰離子； R2及R3是獨立地選自芳基及雜芳基； R4是選自包括（CrC6)烷基、（CrC12)環烷基、（CrC6)烷基 (C3_Ci2)i^烧基、方基、雜方基、（C]-C6)烧基-芳基、（C〗-C6) 烷基-雜芳基、-OR5、-CH2OR5、_CH2OH、_CN、-CF3、 -CH20(C0)R6、-C02R7、-CH2NH2、-CH2N(R7)S02R5、 S02N(R7)(R8)、-CON(R7)(R8)、-CH2N(R8)CO(R6)、 CH2N(R8)S02(R6)、-CH2N(R8)C02(R5)及 -CH2N(R8)CONH(R7)所組成之群組； R5是選自包括（CrC6)烷基、（CrC6)烷基(C3-C12)環烷基、 (C】-C6)烧基-芳基及烧基"雜芳基所組成之群組； R6是選自包括（C「C6)烷基、（C;rCl2)環烷基、（CVC6)烷基 (cvc】2)環烷基、芳基、雜芳基、（CrC6)烷基-芳基及（CrC6) 烧基-雜芳基所組成之群組； 32 200811172 R7&R8是獨立地選自包括H、（CVC6)炫基、（C3-C12)環炫基、（C「c6成基(CVCi2)環烧基、（c「c冰基-芳基及(C「C6) 坑基_雜芳基所組成之群組；但書是結構1之化合物不為⑻-3·(2_氰基-2,2·二苯基-乙基)-8’8_ 一曱基_8_氮—_二環[3·2·丨]辛烧漠及(内)各(2_氰基处二苯基-乙基)_8,8-二甲基冰氮鑷二環[3·2·1]辛烷碘。 2·根據申請專利範11第1項之化合物，其中R1為氯、溴、碘、硫酸根、苯磺酸根或曱苯磺酸根。 3. 根據申凊專利範圍第1或2項之化合物，其中 R2及R3獨立選自於芳基及雜芳基所組成之群組； R4 係選自於由芳基、〇R5、CH2〇R5、CH2〇h、cn、C〇2R7、 CH2N(R7)S02R5、CONR7R8、CH2N(R8)CO(R6)、 CH2N(R8)S02(R6)、CH2N(R8)C02(R5)及 CH2N(R8)CONH(R7)所組成之群組； R5為(CrC6)烷基； R6係選自於由(crC6)烷基及芳基所組成之群組；以及 R7與R8係獨立選自於由氫及(Q-Q)烧基所組成之群組。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R2及R3皆為苯基。 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中R4為氰基。 6·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R4為氰基。 7·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R2及R3皆為雜芳基。 8·根據申清專利範圍第7項之化合物’其中R2及R3皆為喧吩基。 9.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R4為CONR7R8。 10·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R7及R8皆為氫。 33 200811172 η·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R4為 -CH2N(R8)S02(R6)且 R6 為芳基。 12·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R4為 -CH2N(R8)CO(R6)且 R6 為(CVQ)烧基。 13·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中以4為 CH2N(R8)CO(R6)、R8 為氫且 R6 為芳基。 14·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R4為〇R5、Ch2〇R5 及 ch2oh。 15·根據申請專利範圍第14項之化合物，其中為曱基。 16·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R4為CH2r7且R7 為氫。 17·根據中請專利範圍第3項之化合物，其中R4為CH2N(R7)s〇2R5 且R5為甲基。 18· —種化合物，其係 (内)-3·(2-胺甲醯基_2,2_二苯基-乙基)_8,8_二甲基冬氣鑌-二環[3·2· 1] 辛烷碘； (内)-3-(2-氰基-2,2-二麵-2-基-乙基>8,8_二甲基_8遗鏽-二環 [3.2.1]辛烷碘；以及 (内)-3-{2,2-二苯基各[(1-苯基·甲醢基)，基]_丙基卜8，卜二甲基各氮鑌·二環[3.2.1]辛烧演。 19. -種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第】至π項中任一項之化合物及醫藥上可接受之載體或稀釋劑。 20. -種供吸人使狀醫藥組成物，其包含根據㈣專祕圍第！至18射任-項之化合物及醫社可接受之魏__，其係 34 200811172 供經鼻或經口吸入。 35