TW200811171A

TW200811171A - Muscarinic acetylcholine receptor antagonists

Info

Publication number: TW200811171A
Application number: TW096137867A
Authority: TW
Inventors: Michael R Palovich; Jakob Busch-Petersen; Zehong Wan; Hongxing Yan; Chongjie Zhu
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2003-10-14
Filing date: 2004-10-12
Publication date: 2008-03-01
Also published as: PL1677795T3; EA009899B1; JP2007314567A; JP2007508390A; AR046103A1; PE20050963A1; IL174843A0; NZ546312A; JP2007277276A; DE602004030930D1; EA013689B1; CA2542657A1; UA87473C2; CA2542657C; CN1893948A; JP2011162556A; TW200811172A; JP5450509B2; IS8441A; MXPA06004244A

Description

200811171 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎的8 生物、醫藥組成物、其製備方)二環[3,2，1]辛烧衍膽驗受器居間影響的疾病之用途。其在治療M3覃毒驗乙酿【先前技術】在末梢及中樞神經系續 ^ ^ ^ 、、死中彳欠膽鹼能神經元釋出的乙醯膽驗、、'生由與主要兩種乙酿膽A rm ^ 人》二A m 始膽鹼又裔之於鹼及蕈毒鹼乙醯膽鹼文态作用而影響許多不同的头 A^ j的生物歷程，簟毒鹼乙醯膽鹼 ^:态（mAChRs)屬於G-蛋白曾徂人 ^ 東白貝偶合的受器總科其有七個跨膜^ mAChRs有稱為M%之五種副型且各是獨特基因 2物，❺五個副型各顯示獨特的藥理性f，簟毒驗乙酿膽驗受器廣泛分布在脊椎動物器官，且這些受器同時可居響抑制性及激發性仙，例如在見於氣道、膀胱及胃，道之平滑肌中，M3mAChRs居間影響收縮回應，其回顧請參見{Brown 1989 247 /id}。早毒鹼乙醢膽驗受|§功能障礙經在多種不同的病理生理狀態中發現，例如在氣喘及慢性阻塞性肺病（CQpD)，發炎情形導致供應肺平滑肌副交感神經損失抑制性M2簟毒驗乙醯膽鹼自發受器功能，造成迷走神經刺激後增加乙醯膽鹼釋放，此mAChRs功能障礙導致經由M3 mAChRs增加刺數居間影響之氣道過度反應{Costello, Evans，et al. 1999 72 /id} {Minette, Lammers，et al· 1989 248 /id}。同樣地，在發炎性腸疾（IBD)中的胃腸道發炎導致M3 mAChRs- 93469-發明說明書-接 4 200811171 居間衫響的過度橋動{〇prins，Meijer, et al. 2000 245 /id}，由於膀胱過度收縮之失禁也經證明是經由M3 mAChRs增加刺激居間影響{Hegde&Eglen 1999 251 /id}，因此鑑定副型-選擇性mAChR拮抗劑可在這些mAChR-居間影響的病症中作為醫療劑使用。雖然有許多證據支持抗_蕈毒鹼受器治療用於治療多種疾病狀態之用途，相當少的抗_簟毒鹼化合物在臨床上使用，據此，存在需求可在M3 mAChRs造成阻滯之新穎的化合物，與增加MgmAChRs之刺激相關的情形例如氣喘、 COPD、IBD及尿失禁，將受益於是mAChRs結合的抑制劑之化合物。【發明内容】本舍明k供/台療覃毒驗乙酸膽驗受器（mAChR)居間影響的病症之治療方法，其中乙醯膽鹼結合至M3mAChR且該方法包括用藥有效量之式（1)或式（11)化合物[除了式（11) 化合物其中R2及R3是2-噻吩且R4是-0C(0)CH3]或其藥學上可接受的鹽。本發明也關於在對其有需要之哺乳動物中抑制乙醯膽驗結合至其受器之方法，其包括將有效量之式⑴或式（11) 化合物用藥至上述哺乳動物。本發明也提供新穎的式（I)或式(η)化合物及含式⑴或式(II)化合物與醫藥載劑或稀釋劑之醫藥組成物。可在本發明中使用的式（1)或式(11)化合物是由下列結構代表： 5 200811171

其中：指示的Η原子是在外（exo)位置； R1代表與N原子之正電荷缔合的陰離子，R1-也可以但不限於疋氣、>臭、破、硫酸根、笨確酸根及曱苯磺酸根； R2及R3是獨立地選自包括直鏈或支鏈低碳烷基(含較宜從 1至6個碳原子）、環烷基(含從5至6個碳原子）、環烷基、烷基(含從6至10個碳原子）、雜環烷基(含從5至6個碳原子）且N或〇作為雜原子、雜環烷基-烷基(含從6至1〇個碳原子）且N或Ο作為雜原子、芳基、視需要經取代之芳基、雜芳基及視需要經取代之雜芳基； R4是選自包括（CVC6)烷基、（C3-C12)環烷基、（C3-C7)雜環烷基、（CVC6)烷基(C3-C12)環烷基、（CkQ)烷基(C3-C7)雜環烧基、方基、雜芳基、（Ci-C；6)烧基-芳基、（Ci-C6)院基-雜芳基、-OR5、-CH2OR5、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH20(C0)R6、 -C02R7、-CH2NH2、-CH2N(R7)S02R5、-S02N(R7)(R8)、 -CON(R7)(R8)、-CH2N(R8)CO(R6)、-CH2N(R8)S02(R6)、 -CH2N(R8)C02(R5)、-CH2N(R8)CONH(R7); R5是選自包括(CrC6)烷基、（CrC6)烷基(C3-C12)環烷基、 (CrC6)烷基(C3-C7)雜環烷基、（CrC6)烷基-芳基、（Cl-C6) 200811171 烧基-雜芳基； R6疋選自包括（Ci-Q)烷基、（CrC12)環烧基、（C3_C7)雜環烧基、（cvc6)烧基(cvc12)環烧基、（Cl_C6)垸基(CVC7)雜環烷基、芳基、雜芳基、（crC6)烷基-芳基、（Ci_c6)烷基_雜芳基； R7及R8是獨立地選自包括h、（CVC6)烧基、（c3_c12)環烷基、（C3-C7)雜環烧基、（Ci-CJ烧基(C3-C12)環燒基、（C「C6) 烧基(c^c?)雜環烷基、（CrC6)烷基_芳基及（Ci_c6)烷基-雜芳基。合適的藥學上可接受之鹽類為從事此藝者所熟知且包括無機及有機酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸甲碏酸、乙磺酸、醋酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸草酸、號珀酸、富馬酸、馬來酸、笨曱酸、水揚酸、笨美萨酸及—扁翁酸之鹼性鹽類，此外，式（1)或式(π)化合物之I: 上可接受的鹽類也可用藥學上可接受之陽離子形成，合ς 的樂學上可接受之陽料為從事此藝者所熟知且包括驗= 屬、驗土金屬、錢及四級銨陽離子。双至在本文中使用的下列名詞係指： ·”鹵基'全部_素，也就是氯、氟、溴及碘。 • CM〇烷基”或”烷基'含丨至1〇個碳原子之直鏈及鏈基，除非鏈長另外限制，包括但不限於曱基、乙美丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基第三其正正戊基等。、一 ”環烷基”在本文中使用時係指環狀基，較宜是3至 7 200811171 個碳但不限於環丙基、環戊基、環己基等。、在本文中使用在每次出現時係指含2-10個碳乙烯臭鏈基，除非鏈長另外限制，包括但不限於 9 丁1宜:燦基、2·丙稀基、曱基-1-丙烯基、1-丁烯基、 ”芳基’’·苯基及萘基。芳美；基（本5或在任何組合，例如，，雜芳氧基，，或，，雜潠二=土 >5/10員芳族環系統其中一或多個環含一或多個、〜、〇或s之雜原子，例如但不限於吼洛、u比唾、吱南、塞/7、喳口林、異喳唯、喳唑咁、吡啶、四唑、噻唑疃-^ ^ ，^ 、基—唑、三唑、咪唑或苯並咪唑。、錶環基（本身或在任何組合，例如”雜環基烷基，，)_飽 ^或邛知不飽和4-1〇員環系統其中一或多個環含一或多個 ^自Ν、0或s之雜原子，例如但不限於吼略咬、六氮口比疋、/、氫吡畊、嗎福唯、四氫吡喃、硫嗎福唯或咪唑啶。士 ·’’芳烷基”或”雜芳烷基，，或，，雜環基烷基，，在本文中使用時係指上述定義之Cl-ίο烷基連接至也在本文定義之芳基、雜芳基或雜環基，除非另外說明。 •”亞磺醯基對應硫化物之氧化物s(0)，名詞，，硫基，，係指硫化物，且名詞，，磺醯基，，係指完全氧化的s(0)2基。 •其中兩個R1基（或兩個尺2基）可一起形成5或6員飽和或不飽和的環，，在本文中使用時係指形成芳族環系統例如奈，或疋笨基連接至6員部份飽和或不飽和環例如。環烯基也就是己烯或C5環烯基例如環戊烯。 8 200811171 在本發明中有價值的較佳化合物包括： (内）-3_(2-甲氧基-2,2_二口塞吩_2_基-乙基)·8,8_二甲基_8-氮錯-二環[3.2.1]辛烧鐵； Η(内）·8-甲基_8_氮雜·二環[3·2·1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈； (内）-8-甲基_3-(2,2,2-三苯基-乙基)-8-氮雜二環[3·2·1]辛燒； 3-((内）-8-甲基-8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺； 3-((内）各甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛！基)-2,2-二苯基-丙酸； (内）-3-(2-氧基-2,2-^一本基-乙基)-8,8-二甲基-8 -氮鑌-二環 [3·2·1]辛烷碘； (内）-3-(2-氰基-2,2-一本基-乙基)-8,8-二甲基_8_氮鑌-二環 [3.2.1]辛烧溴； 3-((内）-8-甲基-8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基)-2,2_二苯基-丙 -1 -醉*， Ν-爷基_3-((内）-8-甲基_8_ 氮雜-二環[3.2.1]辛_3_基)_2 2_二苯基-丙醯胺； (内）_3_(2_胺基曱醯基-2,2-二苯基乙基)_8,8_二曱基冬氮鏽-二環[3.2.1]辛烷碘；欠 1-苄基_3_[3_((内）各甲基氮雜-二環[3·2·ι]辛冬基)_2 2-二苯基-丙基]-脲； ’ 1-乙基-3_[3-((内）_8_甲基冬氮雜-二環[3·2]]辛冬基)_2,2· 二苯基-丙基]-脲；

Ν-[3_((内）-8-曱基-8-氮雜-二環[3·2·1]辛.3-基)_2 2·二苯 A 丙基]-乙醯胺； ’ 9 200811171 Ν-[3·((内）-8_ 甲基 _8·氮雜 _ 二環[321]辛 _3_ 基)_22_ 二苯基 _ 丙基]醯胺； 3-((内）-8_ 甲基冬氮雜_二環[3 2 基-丙腈； (内）-3-(2-氰基-2,2-二噻吩-2-基-乙基)_8,8-二甲基_8_氮鐵_ 二環[3·2·1]辛烷碘； Ν-[3-((内）|甲基|氮雜-二環[3 21]辛_3_基)_2,2_二苯基_ 丙基]-苯績酿胺； [3-((内）冬甲基冬氮雜-工環^义狀冬基^^工苯基-丙基]-脈； Ν-[3-((内）冬甲基-8-氮雜-二環[3.2,1]辛_3_基)_2,2_二苯基_ 丙基]石黃酿胺；及 (内）-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酿基)_胺基]_丙基卜8,8_二曱基-8-氮鏽-二環[3·2·1]辛烷溴。在本發明中有價值的更佳化合物包括： (内）-3-(2-甲氧基-2,2-二噻吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基|氮錯-二環[3.2.1]辛烷碘； (内）-3-(2-氰基_2,2_二苯基-乙基)_8,8_二甲基-8·氮鏽-二環 [3.2.1] 辛烷碘； (内）-3-(2-氧基-2,2-«一本基·乙基)-8,8-二甲基-8-氮錯-二環 [3.2.1] 辛烷溴； (内）-3-(2-胺基曱醯基-2,2-二苯基-乙基)-8,8-二甲基冬氣錯-二環[3.2.1]辛烷碘； (内）-3-(2-氰基-2,2-二嗔吩-2_基-乙基)-8,8-二甲基-8·氮鏽_ 200811171 二環[3.2.1]辛烷碘；及 (内）-3-{2,2-二苯基-3-[(l-苯基-甲醯基)-胺基]-丙基}-8,8-二甲基-8-氮鏽-二環[3.2.1]辛烷溴。【實施方式】製備式⑴及式（II)化合物可經由施行合成方法獲得，其中部份在下列圖示中說明，提供於這些圖示之合成是可用於生產含多種不同Rl、R2、R3及R4之式（I)及式（II)化合物，進行反應係使用經適當保護之取代基，使達到與其中列出的反應相容，在彼等情形中的後續去除保護，則得到具有一般揭示的本質之化合物，雖然顯示的圖示只有一種式（II) 化合物，此僅是用於說明之目的。一般製備方法是列在圖示I，用化合物1開始合成，用氫化鋁鋰(LAH)還原後得到醇2，用碘取代後得到3，與衍生自HCR2(R3)(R4)之陰離子偶合反應後得到化合物4，其很容易轉化成銨鹽5。

導致式（II)化合物之更專一性製備方法是略述於圖示 II，醋HC(Ph)2C02CH3與3之烷基化後得到化合物6,將6 200811171 水解後得到酸7，ι，3-二環己基碳化醯亞胺(DCC)仲介酸與醇(R7)〇H之縮合後得到酯8,在從事此藝者熟知的合適醯胺偶合情形下，使酸7與胺(R7)(R8)NH縮合，例如1-(3-二曱胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(Edc.HC1)及1-經基笨並三唆水合物(HOBt)得到醯胺9，將6還原後得到醇10，使10與酿基氯(R6)C0C1或酸(R6)C02H反應後得到酯11，用適當的試劑例如（R5)Br將10烷基化後得到12。結構類似於6、7、8、9、10、11及12之化合物是經由與適當的反應試劑例如MeBr及Mel (沒有在圖示中顯示）反應而轉化成對應的銨鹽，在部份製備步驟中使用適當的保護及丧除保護方法。圖示II.

9 12 8 200811171 圖示III概述導致式(II)化合物之更專一性製備方法， HC(Ph)2CN與3烷基化後得到腈13,在鹼性情形(例如 NaOH及Ηβ2)或酸性情形(例如h2S04)將13水解後得到醯胺14,將13還原後得到胺15,其可方便地轉化成醯胺16、胺曱醯胺17、磺醯胺18及脲19，15與醛(R8)CH(0)縮合後，用NaBH(OAc)3還原後得到胺20，其容易轉化成醯胺 21、胺甲醯胺22、脲23及磺醯胺24。結構類似於 13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、 23及24之化合物是經由與適當的反應試劑例如MeBr 及Mel(沒有在圖示中顯示）反應而轉化成對應的銨鹽，在部份製備步驟中使用適當的保護及去除保護方法。 13 200811171

圖示III

NaOH, H202 --► or, H2S04

l·) 一 so2r5 R8 24 25與(R5)Br烧基化後得到26, 25與Lawesson’s試劑反應後得到27，將27用S02C12及KN〇3氧化後得到28，其轉化成29或磺醯胺30。 14 200811171 結構類似於26、27、29及30之化合物是經由與適當的反應試劑例如MeBr及MeI (沒有在圖示中顯示）反應而轉化成對應的銨鹽’在部份製備步驟中使用適#的保護及去除保護方法。

圖示IV

金成實例作為限制下列實例是提供作為本發明之朗但不能 mΜ ： 1 u万式實例

15 200811171 鏽-二環[3·2·11辛烷碘在2-(8-曱基各氮雜二環[3·2·1]辛-3-基)-1，1·二噻吩-2-基乙醇(根據US2800481製備)(212毫克，〇·64毫莫耳)在5 宅升一氯曱烧及破化曱烧(0.40毫升，6.4毫莫耳）之溶液中加入50%氳氧化鉀水溶液(0·25毫升，3.2毫莫耳）及四丁基氯化銨（5耄克，3莫耳％)，將反應混合物在迴流加熱5天，每天各加入0.2毫升碘化曱烷及〇」毫升氫氧化鉀，完成後，使反應混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋並用水清洗，將水層用二氣曱烷萃取並將合併的有機層用鹽水清洗，經由MgS〇4乾：!:呆並在真空濃縮，將粗產物從二氯曱烧/醋酸乙酯結晶，得到109耄克標題化合物：[CMS (ES) m/z 362 (M)+ 〇貫例2

某)-2.2-二笨基-丙腊 2a)製備（(内）_8-甲基-8-氮雜_二環[3 21]辛_3_基卜甲醇將（内）-3•(羥基甲基)_8_氮雜·二環[3.21]辛_8_羧酸

加熱60分鐘，然後將溶液與飽和的Na2S〇4溶液混合，經 200811171 由石夕藻土過濾，濃縮後得到標題化合物(〇·3ΐ克，97%): LCMS (ES) m/z 156 (M+H)+; 'H-NMR (CDC13) (5 1.28 (s5 1H)，1·59 (m，4H)，1.90 (m，1H)，2·13 (m, 4H)，2.32 (s，3H)， 3.17 (s，2H)，3.59 (d，2H)。 2b)製備（内）-3-碘甲基-8-曱基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷將峨(6·67克，25.8宅吴耳）及（（内）_8_曱基氮雜-二環 [3.2.1]辛-3-基)-曱醇(2.0 克，12.9 毫莫耳)在 CH2C12(120 毫升）之溶液與PPh (在樹脂上，8.6克，3毫莫耳/克，25.8 毫莫耳）混合，將所得的混合物攪拌17小時，過濾並濃縮後得到標題化合物（2·63克，77%) ·· LCMS (ES) m/z 266 (M+H)+; -NMR (CDC13) (5 2·05 (m，4H)，2·39 (m，3H)，2·79 (d，3Η)，2·98 (m, 2Η)，3.45 (d，2Η)，3·81 (s，2Η)。 2C)製備M(内）各甲基I氮鑌二環[3·2·1]辛冬基)_2,2_二苯基-丙腈將（内）-3-碘曱基I曱基_8_氮雜-二環[3.2.1]辛烷（1.06 克，4.0毫莫耳)及Ph2CHCN(2.32克，12.0毫莫耳)在 DMF(20毫升）之溶液與NaH(0.288克，12.0毫莫耳）混合，將所得的混合物在室溫攪拌60分鐘，過濾並經由逆相 HPLC (Gilson)純化，得到標題化合物（1.16克，93%): LCMS (ES) m/z 331 (M+H)+; ^-NMR (COC\3) δ 1.64 (m5 2H)，2·14 (m，1H)，2·26 (m，2H)，2·34 (m，2H)，2·52 (m，2H)， 2.75 (m，5H)，3.83 (s，2H)，7·39 (d，10H)。實例3 200811171

仿上甲基-11(2，^^苯基二乙基)環「3·2门辛烷將二苯基甲燒(0.276克，1.13毫莫耳)在THF (〇·5毫升) 之溶液與n-MULi((U06毫升，h6M在己烷中，113毫莫耳）/¾合，將’谷液攪;拌1〇分鐘並加入（内）破曱基曱基 •8-氮雜-二環[3·2·1]辛烷（1〇〇毫克，〇·377毫莫耳)在DMF (^•0笔升）之溶液，將混合物在室溫攪拌6〇分鐘，與出〇 (〇1 笔升）混合，濃縮並過濾，經由逆相HPLC(Gils〇n)純化，知到標題化合物(23·8毫克，17%) : LCMS (ES) m/z 382 (M+H)Vh_NMR (CDC13) (51.07 (d，2H)，2·12 (m, 1H)，2·22 (m，4H)，2·31 (m，2H)，2·65 (d，3H)，2·97 (d，2H)，3·63 (s， 2Ή)，7·21 (m，3H)，7·30 (d，12H)。 4

甲基各氮雜-二㈣—3一_ 將3-((内）-8-甲基-8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈(53毫克，0.16毫莫耳）在⑴·25毫升）之溶液 18 200811171 與H2S〇4 (0·28宅升，96%)混合並在4〇它攪拌30小時，然後將混合物倒入冰内，用NHrH2〇中和，用EtOAc萃取並濃縮，將所得的殘留物溶解在DMS〇並過濾，經由逆相 HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物（172毫克，3〇%” LCMS (ES) m/z 347 (M+H)+； ^-NMR (CDC13) ^ 1.31 (d5 2H)，1·98 (m，1H)，2.28 (m，4H)，2·39 (m，2H)，2·67 (d5 3H)， 2·79 (d，2H)，3·66 (s，2H)，5·82 (s，br，1H)，6 88 (s，br，1H)，’ 7.37 (m，10H) 〇 tjH5

内）各甲基-8-氡雜-二致辛冬某ν2·2^某·丙醢將2-[(3_内）-8-甲基_8_氮雜_二環[3·2 u辛-^基]^，卜二苯基乙醇（100毫克，1·56毫莫耳)在HC〇〇H(〇25毫升）之溶液在0C快速加入H2S〇4(2.73毫升，9Ό%)，立即將反應瓶密封並在-20°C的冰箱儲存7天，將溶液倒入冰内，用 NHrH2〇中和，用EtOAc萃取並濃縮，將所得的殘留物溶解在DMSO並過濾，經由逆相111>1^((}113〇1^純化，得到，題化合物(52 毫克，48%) : LCMS (ES) m/z 350 (Μ+Η)+; H-NMR(MeOD)6 1·39 (d，2Η)，1·86 (m，1Η)，1·97 (m，2Η)， 2·30 (m，4H)，2·69 (s，3H)，2.84 (d，2H)，3.69 (s，2H)，7·28 (m， 2H)，7,36 (m，8H)。 19 200811171 實例6

(内）-3-(2-氣基-2，2-二笨基-乙基)-8,8_二曱基_8-氣鋪二環「3.2.11辛烷溴將3-((内）-8-甲基-8-氮雜-二環[3·2·1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈（310毫克，0.938毫莫耳）在丙酮（6.0毫升）之溶液與 MeBr(4·69毫升，2·OM於^MuOMe中，9·38毫莫耳）混合，將所得的混合物在室溫攪拌60分鐘後過濾，將固體用丙酮 (2x3毫升）清洗，得到標題化合物（333毫克，83%) : LCMS (ES) m/z 345 (M)+; iH-NMR (MeOD) 6 1·82 (d，2Η)，2.17 (m， 1H)，2.35 (m，2H)，2·49 (m，4H)，3·01 (d，2H)，3·07 (s，3H)， 3·10 (s，3H)，3.79 (s，2H)，7.36 (m，2H)，7·43 (m，4H)，7·49 (m，4H)。實例7

(内）-3-(2-氰基·2,2-二茉基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮鐳二環 Γ3.2.11辛烷溴碘 20 200811171 將3-((内）}甲基冬氮雜_二環[3.21]辛冬基)_2,2、二笨基-丙腈(26.5毫克，0·080亳莫耳)在CH2C12(0.5毫升)及 MeCN (0.5毫并）之溶液與Mel (0.125毫升，2.00毫莫耳）混合，將所得的浪合物在室溫攪拌3小時，用DMSO (〇 3 毫升）稀釋並濃縮，經由逆相HPLC (Gilson)純化，得到標題化合物(22·9 毫克，60%) : LCMS (ES) m/z 345 (M)+; tNMR (CDCW 占1.83 (d，2H)，2.17 (m5 1Η)，2·35 (m，2H)， 2·49 (m，4H)，3·〇1 (d，2H)，3·〇7 (s5 3H)，3·10 (s，3H)，3·79 (s， 2H)，7.36 (m，2H)，7·43 (m，4H)，7·49 (m，4H)。

tMA

IdXB )-8-甲基士1# 二環 __ 1 -醇將3-((内）-8-曱基各氮雜-二環[3么1]辛-3-基)_2,2-二笨基-丙酸(42.5毫克，〇·122毫莫耳）及LiAlH4 (0.488毫升， 1·〇 Μ於THF中，0.488毫莫耳）之混合物用微波反應器在 100°C加熱1小時，將其用飽和的Na2S04溶液稀釋，經由矽藻土過濾並濃縮，將所得的殘留物溶解在DMS〇&過濾，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化合物（29;1毫克， 71%) ： LCMS (ES) m/z 336 (M+H)+; ^-NMR (CDCI3) δ 1·40 (d，2Η)，1.92 (m，1Η)，2·29 (m，6Η), 2·59 (m，2Η)，2·68 200811171 (d，3H)，3.72 (s，2H)，4·16 (s，2H)，7·13 (m，3H)，7·30 (m， 7H)。

N-午基-3-((内）-8-甲一基-8:一氮屬^環「3.某苯基-丙酿胺將3-((内）-8-甲基I氮雜-二環[3 21]辛_3_基)-2,2-;表基-丙酸（82.0毫克，0.235毫莫耳）在ch2C12(3.0毫升）之於液與 PhCH2NH2(28.2 微升，0.258 毫莫耳）、EDC(49.5 毫克，0.258毫莫耳）、HOBt(3.2毫克，〇.024毫莫耳）及 (CH3CH2)3N (0.232耄升，1.65毫莫耳）混合，將混合物在室溫攪拌60分鐘並濃縮，將殘留物溶解在DMSO並過濾，經由逆相HPLC (Gilson)純化，得到標題化合物(29·8毫克， 30%) : LCMS (ES) m/z 439 (M+H)Vh-NMR (CDC13)占 1·34 (d，2H)，1·96 (m, 1H)，2.23 (m，2H)，2·38 (m，4H)，2·63 (d，3H)，2·83 (d，2H)，3·66 (s，2H)，4·41 (d，2H)，6·93 (m，2H)， 7·22 (m，3H)，7·38 (m，10H)。 ’ ’ 實例10

22 200811171 胺基甲醯基乙基)_8,8·二甲鑌二環丨3.2.11辛烷雄標題化合物是根據實例7之步驟從3_((内）-S_f基-8-氮雜二環[3·2·1]辛_3_基)-2,2_二笨基-丙醯胺製備（33%產里），LCMS (ES) m/z 363 (M)+; ijj-NMR (CDCI3)占 1 ·49 (屯 2H)，1.95 (m，1H)，2·25 (m，2H)，2·42 (m 4H) 2·84 (山 2H)， 3·17 (s，3H)，3·23 (s，3H)，3·93 (s，2H)，5.65 (s，1H)，5·91 (S， 1H)，7.39 (m，10H)。

tMjA

1二下基-3-『3-((内上甲基氳農；環「3 2辛基笨基-丙基1-服 · 丙胺將3-((内）-8-甲基-8-氮雜·二環[3.21]辛-3-基)_2,2-二苯基-丙腈(25〇毫克，〇·758毫莫耳)在THF(2.5毫计）之溶液在0 C與ΒΗ3 (2·53耄升，ι ·5 μ在THF中，3.79毫莫耳） /心合’將混合物在室溫授拌2〇小時並用η2〇 (ίο毫升)稀釋，然後將溶液與K2C03 (0.1克）混合並在室溫攪拌1小時，將有機層分離並將水層用EtOAc (2x3毫升）萃取，將有機層合併，經由Na2S04乾燥並濃縮，經由逆相HPLC (Gilson)純化，得到標題化合物（159毫克，63%) : LCMS (ES) 23 200811171 m/z 335 (M+H)+; 'H-NMR (MeOD)d 1.35 (d? 2H)5 2.01 (m5 3H)，2.34 (s，4H)，2.55 (s, 2H)，2.68 (s，3H)，3.73 (m，5H)， 7·26 (m，4H)，7·33 (m，2H)，7·43 (m，4H)。 lib) 1-苄基-3-「3-α内）-8-甲基-8-氮雜二環『3.2.11辛-3-基）-2,2-二茉基-丙基1-脲將3-((内）-8-曱基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺（50.0毫克，0.149毫莫耳)在CH2C12 (2.0毫升）之溶液與 PhCH2NCO(20.4 微升，0.164 毫莫耳）及（CH3CH2)3N (62·8微升，0.447毫莫耳）混合，將所得的混合物在室溫攪拌1小時並濃縮，經由逆相HPLC (Gilson)純化，得到標題化合物（13·0 毫克，19%) ·· LCMS (ES) m/z 468 (M+H)+; iH-NMR (MeOD) 61.24 (d，2H)，1.94 (m，3H)，2.25 (m，4H), 2·49 (d，2H), 2·67 (s，3H), 3·62 (s，2H)，3.97 (s, 2H), 4·23 (s， 2H)，7·22 (m，6H)，7·33 (m，4H)。實例12

1-乙基-3-Γ3-((内 V8-甲基-8-氮雜二環Γ3.2.1Ί辛-3-某）-2.2-二笨基-丙基1-脱標題化合物是根據實例11之步驟從3-((内）-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺及CH3CH2NCO 製備(45%產量），LCMS (ES) m/z 406 (M)+; h-NMR (MeOD) (5 1.03 (t，3H)，1.33 (d，2H)，1·94 (m，3H)，2·25 (m，4H)，2·55 24 200811171 (d，2H)，2·67 (s，3H)，3.07 (q，2H)，3·68 (s，2H)，3.94 (s，2H)， 7.24 (m，6H)，7·34 (m，4H)。實例13

鱼Al-乙醯胺將3-((内）-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺（33.4亳克，0.10毫莫耳)在CH2Cl2(〇 5毫升）之溶液與Ac20 (18·9微升，〇·20毫莫耳）及吡啶（ΐ6·2微升，〇·20毫莫耳）混合，將混合物在室溫攪拌1小時並濃縮，經由逆相HPLC (Gilson)純化，得到標題化合物（10.7毫克， 29%) ： LCMS (ES) m/z 377 (M+H)+; 'H-NMR (MeOD) ά 126 (d，2H)，1·82 (s，3H)，1·96 (m，3H)，2.26 (s，4H)，2·53 (d， 2H)，2·67 (s，3H)，3.66 (s，2H)，4.00 (s，2H)，7.24 (m，6H)， 7·33 (m，4H)。實例14

(内 V8-甲基-8-氮雜-二環「3·2·Π辛醯胺 25 200811171 標題化合物是根據實例13之步驟從3-((内）-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺及(PhC0)20製備(8%產量），LCMS (ES) m/z 439 (M)+; h-NMR (MeOD) 5 1·28 (d，2H)，2.00 (m，3H)，2·24 (s，4H)，2·59 (d，2H)，2·67 (s，3H)，3·65 (s，2H)，4.21 (s，2H)，7·31 (m，6H)，7·39 (m，6H)， 7·50 (m，3H)。實例15

3-((内）-8-曱基-8_氮雜-二環『3.2.Π辛-3-基）-2,2-二噻吩-2-基-丙腈標題化合物是根據實例2C之步驟從（内）-3-碘甲基-8-曱基-8-氮雜-+二環[3.2.1]辛烷及2,2-二噻吩-2-基-乙腈製備 (34%產量），LCMS (ES) m/z 343 (M)+; iH-NMR (CDC13)占 1.79 (m，2H)，2·21 (m，2H)，2·33 (m，2H), 2.62 (m，2H)，2·73 (m，4H)，3.80 (m，2H)，4·35 (s，2H)，7·02 (m，2H), 7·23 (m， 2H)，7·37 (m，2H)。實例16

26 200811171 辛烷碘標題化合物是根據實例7之步驟從3_((内）_8_肀基d 氮雜-二環[3.2.1]辛-3_基)_2,2-二π塞吩_2_基_丙腈製儀(43 /〇產量），LCMS (ES) m/z 345 (M)+; h-NMR (CDC13)6 1 82 ^ 2H)，2.35 (m，2H)，2.23 (m, 3H)，2.58 (m, 4H), 2.82 (设，於） 3,37 (s, 6H), 4.25 (s，2H), 7.02 (m，2H), 7.24 (m, 2H), I# (m，2H)。 tMJl

义『3-((内）-8_-—甲基-8-氮雜-二屋£^211辛_3_某口12_;:^^^ 丙某Ί-茉磺醯胺將3-((内）-8-甲基-8-氮雜-二環[3 21]辛-3_基卜基-丙胺（67.0耄克，0·20耄莫耳）在ch2C12(2.05毫升）之沒液與 PhS02Cl (28.2 微升，0.22 毫莫耳）及(ch3CH2)3N (84.3 微升，0·60宅莫耳）混合，將所得的混合物在室溫搜掉1小時並濃縮，經由逆相HPLC(Gilson)純化，得到標題化人物 (51.5 毫克，54%) : LCMS (ES) m/z 475 (M+H)+; (MeOD)6 1.39 (d，2H)，2·01 (m，3H)，2·30 (s，4H)，2·69 (s 5H)，3·60 (s，2H)，3·68 (s，2H)，7·12 (m，4H)，7·27 (m，6H)’ 7·55 (m，2H)，7.63 (m，1H)，7·78 (m，2H)。 ’ 27 200811171 實例18

Γ3-((内）-8-甲基-8-氮雜-二環「3.2.11辛-3-基）-2,2-二茉基-丙基Ί-脲在3-((内）-8-曱基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙胺（50.0毫克，0.149毫莫耳）在CH2C12(4.0毫升）之溶液中加入C1S02NC0(31.2微升，0.358毫莫耳），將混合物在室溫攪拌2天並濃縮，經由逆相HPLC (Gilson)純化，得到標題化合物（21.6 毫克，38%) : LCMS (ES) m/z 378 (M+H)+; b-NMR (MeOD) 3 1·33 (d，2H)，2·01 (m，3H)，2.29 (s，4H)，2·57 (m，2H)，2.68 (s, 3H)，3.69 (s，2H)，4·01 (s，2H)， 7.25 (m，6H)，7·34 (m，4H)。實例19

Ν_Γ3-((内）-8_ 甲基_8-氮雜·二環「：3.2.11辛-3-基）-2,2-二茉基-丙基l-甲磺醯胺標題化合物是根據實例17之步驟從3-((内）-8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二笨基-丙胺及MeS02Cl製備 28 200811171 (28%產量），LCMS (ES)m/z413 (M)+; iH-NMIUMeOD)^ 1·39 (d，2H)，1·97 (m，3H)，2·30 (s, 4H)，2·68 (s，3H)，2·76 (s， 3H)，3·68 (s，2H)，3·84 (s，2H)，7.23 (s，6H)，7·33 (s，4H)。實例20

内）·3-{2,2-二茉某-3-ΓΠ-笨基-曱醯基胺基V丙基卜8,8-二甲基-8-氤鐺二環Γ3.2.1Ί辛烷溴將 N-[3-((内）-8•曱基-8-氣雜-二環[3·2·1]辛-3-基)-2,2_ 二苯基-丙基]-苄醯胺(29毫克，0.0683毫莫耳）在CH2C12 (〇·5毫升）及丙酮（〇·5毫升）之溶液與MeBr (0·342毫升，2.0 Μ於第三丁基甲基醚中，0.683毫莫耳）混合，將所得的混合物在室溫攪拌3小時並濃縮，經由逆相HPLC (Gilson) 純化，得到標題化合物（19.6毫克，64%):LCMS(ES>m/z 453 (M)+; ^-NMR (MeOD) (51.20 (d，2H)，2·32 (m，7H)， 2·65 (d，2H)，2.98 (s，3H)，3·02 (s，3H)，3·60 (s，2H)，4·22 (s， 2H)，7·30 (m，6H)，7·39 (m，6H)，7·50 (s，3H)。生物實例經由下列試管内及活體内功能測試法，測定本發明化合物在M3 mAChR之抑制效應：經由#5代謝作用分析受體活化之抑制：根據先前的揭示1G，經由監測活化的受體鈣代謝作用， 29 200811171 分析mAChRs表達在CHO細胞之刺激，將穩定表達m3 mAChRs之CHO細胞培養在96槽黑壁/乾淨底部的培養盤内，經18至24小時後，抽吸介質並更換成ι〇〇微升負荷介質（含 Earl 氏鹽、0· 1 % RIA 級 BSA (Sigma，St. Louis MO) 及4微莫耳濃度Fluo-3-乙醯氧基甲酯螢光指示劑染料 (Fluo-3 AM，Molecular Probes，Eugene，OR)之 EMEM)並在 37°C培養1小時，然後抽吸含染料之介質，更換新的介質（不含Fluo-3 AM)並將細胞在37°C孵育10分鐘，然後將細胞清洗3次並在37°C於100微升測試緩衝液(0.1%明膠 (Sigma)、120毫莫耳濃度NaCl、4.6毫莫耳濃度KC1、1毫莫耳濃度KH2P04、25毫莫耳濃度NaHC03、1.0毫莫耳濃度CaCl2、1·1毫莫耳濃度MgCl2、11毫莫耳濃度葡萄糖、 20毫莫耳濃度HEPES (pH 7.4))孵育1〇分鐘，加入50微升的化合物（最後在測試中是ixi(ru-ixi(r5莫耳濃度）並將培養皿在37°C畔育10分鐘，然後將培養皿放入螢光強度板讀取器（FLIPR，Molecular Probes)其中將負荷染料之細胞暴露至從6瓦氬氣雷射發出的激發光(488毫微米），在速率是 50微升/秒下經由加入在含0.1% BSA之緩衝液中製備的50 微升乙醯基膽鹼（最後是0.M0毫微莫耳濃度）將細胞活化，監測細胞溶質的約濃度變化，在566毫微米放射強度下測量鈣代謝作用之變化，放射強度之變化是直接相關於細胞溶質的鈣含量11，同時使用冷卻的CCD攝影機測量從全部 96槽之放射螢光，每秒收集數據點，然後將此數據繪圖並使用GraphPadPRISM軟體分析。 30 200811171 美沙膽鹼(methacholine)誘發的支氣管收縮在醒著、無拘束之BalbC小鼠（各組n=6)測定對美沙膽鹼之氣道回應，使用氣壓體積描記法測量增強的脈動 (Penh)，其係經證明與美沙膽鹼之支氣管刺激過程中發生的氣道阻抗變化相關的一種測量12，經由鼻内、靜脈注射、腹膜内或口服將小鼠預先用在50微升媒劑（10% DMSO)中的50微升化合物（0.003-10微克/小鼠）處理，並放置在體積描記法腔内，放入腔内後，使小氣平橫10分鐘後進行基線 Penh測量經5分鐘，然後用美沙膽鹼之氣溶膠（10毫克/毫升）刺激小鼠經2分鐘，開始施加美沙膽鹼氣溶膠後連續7 分鐘記錄Penh,且之後連續5分鐘，使用GraphPad PRISM 軟體分析各小鼠之數據並纟會圖。

Claims

200811171 十、申請專利範圍： 1·一種具有下列結構II之化合物，不包括R2及R3是2-噻吩且R4是-0C(0)CH3者：

其中指示的Η原子是在外位置； R2及R3是獨立地選自芳基及雜芳基； R4是選自包括（CrC6)烷基、（C3-C12)環烷基、（CrC6)烷基 (C3-C12)環烷基、芳基、雜芳基、（Cl_c6)烷基-芳基、（CrC6) 烷基雜芳基、_OR5、-CH2OR5、_CH2OH、-CN、-CF3、 -CH20(C0)R6、-C02R7、-CH2NH2、-CH2N(R7)S02R5、 -S02N(R7)(R8)、-CON(R7)(R8)、-CH2N(R8)CO(R6)、 CH2N(R8)S02(R6)、-CH2N(R8)C02(R5)及 -CH2N(R8)CONH(R7)所組成之群組； R5是選自包括（Cl_c6)烷基、（Ci_c6)烷基(C3_Ci2)環烷基、 (CrC6)烷基-芳基及(CrC6)烷基_雜芳基所組成之群組； R6是選自包括（c】_c6成基、（CVCi2)觀基、（C1_C6)院基 (C3-Cl2)環烧基、芳基、雜芳基、（C广c6)院基-芳基及(Cl·⑸ 烷基-雜芳基所組成之群組； 32 200811171 R7及R8是獨立地選自包括H、（CrC6)烷基、（C3-C12)環烷基、（CrC6)烷基(C3-C12)環烷基、（CrC6)烷基-芳基及(CrC6) 烧基·雜芳基所組成之群組。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R4 係選自於由芳基、〇R5、CH2OR5、CH2OH、CN、C02R7、 CH2N(R7)S02R5、CONR7R8、CH2N(R8)CO(R6)、 CH2N(R8)S02(R6)、CH2N(R8)C02(R5)及 CH2N(R8)CONH(R7)所組成之群組； R5為(crc6)院基； R6係選自於由(Cl-C6)烷基及芳基所組成之群組；以及 R7與R8係獨立選自於由氫及(Q-Q)烷基所組成之群組。 3·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2及R3皆為苯基。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R4為氰基。 5·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4為氰基。 6·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2及R3皆為雜芳基。 7·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中们及汜皆為噻吩基。 8·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R4為CONR7R8。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R7及R8皆為氫。 1〇·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R4為 -CH2N(R8)S〇2(R6)且 R6 為芳基。 11·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R4為 -CH2N(R8)CO(R6)且 R6 為(crC6)院基。 33 200811171 12.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R4為 CH2N(R8)CO(R6)、R8 為氫且 R6 為芳基。 13·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R4為OR5、CH2OR5 及 ch2oh。 14. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R5為甲基。 15. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R4為CH2R7且R7 為氫。 16. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R4為CH2N(R7)S〇2R5 且R5為曱基。 17. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R4為 CH2N(R8)CONH(R7)、R8 為氫且 R7 為(C「C6)烷基。 18. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R4為 CH2N(R8)CONH(R7)且 R7 及 R8 皆為氫。 19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括： 3_((内）-8-曱基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈； (内）-8-曱基-3-(2,2,2-三苯基-乙基)_8_氮雜-二環[3.2.1]辛烧； 3-((内）-8-曱基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙醯胺； 3-((内）_8_甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸； 3-((内）-8-曱基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙 -1 -醇， 34 200811171 1-乙基-3-[3-((内）-8-曱基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二笨基-丙基]-脉， N-[3-((内）-8甲基_8_氮雜-二環[3.2·l]辛-3-基)-2,2-二笨基-丙基]-乙醯胺； N-[3_((内）-8-曱基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-苄醯胺； 3-((内）-8-曱基-8·氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二噻吩-2-基""丙精， N-[3-((内）-8-甲基-8_氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基二苯基· 丙基]-苯續醯胺； [3_((内）-8-曱基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-2,2-二苯基-丙基]-脲；以及 Ν-[3·((内）-8·甲基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3_基）-2,2-二苯基-丙基]"曱石黃酿胺。 20· —種化合物，其係3-((内)_8_曱基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)2,2-二苯基丙腈。 21. —種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1或2項之化合物及醫藥上可接受之載體或稀釋劑。 22. —種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第19項之化合物及醫藥上可接受之載體或稀釋劑。 23· —種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第20項之化合物及醫藥上可接受之載體或稀釋劑。 24·—種醫藥組成物，其包含3-((内)-8-甲基-8-氮雜-二環[3.2,1]辛各基)2,2-二苯基丙腈及醫藥上可接受之載體或稀釋劑。 35