TW200819445A - N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase - Google Patents
N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase Download PDFInfo
- Publication number
- TW200819445A TW200819445A TW096135025A TW96135025A TW200819445A TW 200819445 A TW200819445 A TW 200819445A TW 096135025 A TW096135025 A TW 096135025A TW 96135025 A TW96135025 A TW 96135025A TW 200819445 A TW200819445 A TW 200819445A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- nrc2rd2
- independently selected
- alkynyl
- Prior art date
Links
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 title abstract description 87
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 title abstract description 87
- -1 N-hydroxyamidino compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 371
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 173
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 166
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 124
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 90
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 89
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine group Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 48
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 36
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 101100310920 Caenorhabditis elegans sra-2 gene Proteins 0.000 claims description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 101100310926 Caenorhabditis elegans sra-3 gene Proteins 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 101100310927 Caenorhabditis elegans sra-4 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(N)=N1 VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims description 9
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 6
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical group [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 claims description 4
- 101100310928 Caenorhabditis elegans sra-6 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 3
- 101100114828 Drosophila melanogaster Orai gene Proteins 0.000 claims description 3
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBRDJMFLJXFIGJ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound O1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZBRDJMFLJXFIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006538 C11 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- GSYTVXOARWSQSV-BYPYZUCNSA-N L-methioninamide Chemical compound CSCC[C@H](N)C(N)=O GSYTVXOARWSQSV-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims 1
- KGVPNLBXJKTABS-UHFFFAOYSA-N hymexazol Chemical compound CC1=CC(O)=NO1 KGVPNLBXJKTABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 33
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 27
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 20
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 8
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 8
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 7
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 6
- ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N racemic N-methyl tryptophan Natural products C1=CC=C2N(C)C=C(CC(N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 5
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 5
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 5
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- DSIBSRXKQRYPJP-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NO1 DSIBSRXKQRYPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 1-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 4
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 4
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 101000998120 Homo sapiens Interleukin-3 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 102100033493 Interleukin-3 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 2
- MXNFUCNDPLBTMF-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CO1 MXNFUCNDPLBTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 2-amino-9-[(1r,2r,3s)-2,3-bis(hydroxymethyl)cyclobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@H]1CO GWFOVSGRNGAGDL-FSDSQADBSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KOPSWXCGBMDQDZ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxykynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(O)C(C(=O)O)=NC2=C1 KOPSWXCGBMDQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical group [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229950010030 dl-alanine Drugs 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N tert-butyl n-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-6-[[(2s)-1-(2-methoxyethylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxo-1-phenyl-5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C(C)C)CC=1C(=C(OC)C(OC)=CC=1)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N (+)-calanolide A Chemical compound C1=CC(C)(C)OC2=C1C(O[C@H](C)[C@@H](C)[C@@H]1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-FMTVUPSXSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ODYBCPSCYHAGHA-ZYUZMQFOSA-N (1s,2s)-1,2-bis[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound O1C(C)(C)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1OC(C)(C)OC1 ODYBCPSCYHAGHA-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-(1-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C[C@@H](N)C(O)=O)C2=C1 ZADWXFSZEAPBJS-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- AWLWPSSHYJQPCH-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(6-nitro-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 AWLWPSSHYJQPCH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WXDWGQCDPGFBEN-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1CN WXDWGQCDPGFBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIBIIAWFMCVFD-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)F ZMIBIIAWFMCVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMIBEAURJMQKFR-UHFFFAOYSA-N 2-(2H-1,3-oxazol-3-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CN1COC=C1 ZMIBEAURJMQKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGPBVJWCIDNDPN-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C=O DGPBVJWCIDNDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- UKJHPSSPNZTIHS-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C(C(=O)O)(O)C(O)C(=O)O UKJHPSSPNZTIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-2-thione Chemical compound SC1=NC=C2NC=NC2=N1 HDBQZGJWHMCXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZRBTFSMIBKPGE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=C(C(O)=O)ON=1 KZRBTFSMIBKPGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNIMFLBFJCGBQK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=NO1 YNIMFLBFJCGBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 6-chloro-2-(1-furo[2,3-c]pyridin-5-yl-ethylsulfanyl)-pyrimidin-4-ylamine Chemical compound S([C@@H](C)C=1N=CC=2OC=CC=2C=1)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 ATCRIOJPQXDFNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000287497 Calypte Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 description 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 description 1
- XATIFGDHQQXOMD-UHFFFAOYSA-N ClCl.[P] Chemical compound ClCl.[P] XATIFGDHQQXOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000086550 Dinosauria Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- LCGISIDBXHGCDW-VKHMYHEASA-N L-glutamine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O LCGISIDBXHGCDW-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000294411 Mirabilis expansa Species 0.000 description 1
- 235000015429 Mirabilis expansa Nutrition 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 240000002834 Paulownia tomentosa Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010053210 Phycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSMSHACPMGDEA-UWTATZPHSA-N SN[C@H](CC(=O)O)C(=O)O Chemical compound SN[C@H](CC(=O)O)C(=O)O XTSMSHACPMGDEA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 1
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- BYDUPHGNAAJNJO-UHFFFAOYSA-N [hydrazinyl(methyl)amino]methane Chemical compound CN(C)NN BYDUPHGNAAJNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002022 anti-cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N apricitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1S[C@H](CO)OC1 RYMCFYKJDVMSIR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 1
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N calanolide F Natural products C1=CC(C)(C)OC2=C1C(OC(C)C(C)C1O)=C1C1=C2C(CCC)=CC(=O)O1 NIDRYBLTWYFCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005517 carbenium group Chemical group 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- TUTWLYPCGCUWQI-UHFFFAOYSA-N decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(N)=O TUTWLYPCGCUWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-O diazenium Chemical compound [NH2+]=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000005331 diazinyl group Chemical group N1=NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQZDCGJRCISBDE-UHFFFAOYSA-L dipotassium;diiodate Chemical compound [K+].[K+].[O-]I(=O)=O.[O-]I(=O)=O PQZDCGJRCISBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVFDIGGPNNRPBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(N)=NO1 IVFDIGGPNNRPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 108010007811 human immunodeficiency virus p17 gag peptide Proteins 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000003046 intermediate neglect of differential overlap Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 229950004697 lasinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229950005339 lobucavir Drugs 0.000 description 1
- KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N lodenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@@H]1F KBEMFSMODRNJHE-JFWOZONXSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- XUGLTHZXITTYCI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-bromopropoxy)-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OCCCBr)=NO1 XUGLTHZXITTYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 235000013536 miso Nutrition 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- IONSZLINWCGRRI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxymethanimidamide Chemical compound NC=NO IONSZLINWCGRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SILFDYFZUVLWPA-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-morpholin-4-yl-1,2-oxazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC(=O)C1=CC(N2CCOCC2)=NO1 SILFDYFZUVLWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010352 nasal breathing Effects 0.000 description 1
- 230000025020 negative regulation of T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007121 neuropathological change Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- JVANLUCASVHWEW-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound N1=C=C=C=C=N1 JVANLUCASVHWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000022120 response to tumor cell Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000012764 semi-quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001573 trophoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 230000001173 tumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
200819445 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO)調節劑，以及其 組合物及藥用方法。 【先前技術】 色胺酸（Trp)為蛋白質、煙鹼及神經傳遞素5-羥基色胺 (血清素）之生物合成所需之必需胺基酸。在L-色胺酸降解 為N-曱醯基-犬尿胺酸之過程中，酶吲哚胺2,3-二氧化酶 (亦稱作INDO或IDO)催化第一及速率限制步驟。在人類細 胞中，由IDO活性產生之Trp之消耗為主要γ干擾素（IFN-γ)-可誘導抗微生物效應機制。IFN-γ刺激誘發IDO之活化，其 導致Trp消耗，進而抑制Trp依賴性細胞内病原體（諸如弓蟲 (Toxoplasma gondii")反砂眼彼衣菌（Chlamydia trachomatis)) 之生長。IDO活性亦對許多腫瘤細胞具有抗增殖效應，且 在活體内同種異體腫瘤之排斥反應期間已觀測到IDO誘 導，其指示此酶在腫瘤排斥反應過程中之可能作用 (Daubener 等人，1999，Adv. Exp. Med. Biol·，467: 517-24 ; Taylor 等人，1991，FASEB J·，5 : 25 16·22)。 已觀測到與周邊血液淋巴細胞（PBL)共培育之海拉細胞 (HeLa cell)經由上調IDO活性而獲得免疫-抑制性表型。認 為在經介白素-2(IL2)治療後PBL增殖之降低係由回應於 PBL分泌IFNG之腫瘤細胞所釋放的IDO產生。此效應係藉 由經1_甲基-色胺酸（1MT)(特異性IDO抑制劑）治療來逆 轉。已提出腫瘤細胞之IDO活性可用於削弱抗腫瘤反應 124910.doc 200819445 (Logan等人，2002，Immunology，l〇5: 478-87)。 近來，Trp消耗之免疫調節作用已倍受關注。若干種跡 象表明在免疫耐受性之誘發中涉及ID〇。關於哺乳動物懷 孕、腫瘤抗性、慢性感染及自體免疫疾病之研究已展示表 現IDO之細胞可抑制τ細胞反應且提高耐受性。在與細胞 免疫活化相關之疾病及病症（諸如感染、惡性病、自體免 疫疾病及AIDS)中以及在懷孕期間已觀測到τΓρ分解代謝加 速。舉例而言，在自體免疫疾病中已觀測到IFN含量增加 及尿Trp代謝物含量升高；已假定在自體免疫疾病中發生 之Trp之全身性或局部消耗可與該等疾病之退化及消瘦症 狀相關。為支持此假定’在自關節炎關節之滑液中分離之 細胞中觀測到高含量之IDO。在人類免疫缺乏病毒（HIV)患 者中IFN亦升高且IFN含量增加係與惡化預後相關。因此， 提出IDO係由HIV感染慢性誘導，且係藉由機會性感染進 一步增加，且Trp之慢性損失引起可造成aids患者之惡病 質、癡呆及腹瀉及可能免疫抑制之機制（Br〇wn等人， 1991，Adv· Exp· Med. Biol·，294: 425-35)。為此，近來已 展示IDO抑制作用可提高HIV小鼠模型中病毒.特異性丁細 胞之含里且隨之減少病毒性感染巨嗤細胞之數目（p〇rt^la 等人，2005, Blood，106:2382-90)。 認為IDO在防止子宮中胎兒排斥反應之免疫抑制過程中 起作用。40多年前，曾觀測到在懷孕期間，遺傳性全異哺 乳動物孕體均能存活，不管組織移植免疫學將預測何種情 形（Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp· Biol· 7: 320-38)。母體 124910.doc 200819445 與胎兒之解剖分離及胎兒之抗原不成熟性不能完全解釋胎 兒同種異體移植存活。近來已關注母體之免疫耐受性。因 為IDO係由人類滋養葉融合層細胞表現且在正常懷孕期間 全身色胺酸濃度降低，所以假定在母親-胎兒界面處之ID〇 表現為防止胎兒同種異體移植物之免疫排斥反應所必需 的。為檢驗此假定，使懷孕小鼠（懷有同源或異源胎兒）暴 路於1MT中’且觀測到迅速之τ細胞誘發之所有異源孕體 之排斥反應。因此，藉由分解代謝色胺酸，哺乳動物孕體 表現出抑制T細胞活性且自身防禦排斥反應，且在鼠科動 物懷孕期間阻斷色胺酸分解代謝使母體T細胞引起胎兒同 種異體移植物排斥反應（Munn等人，1998，Science 281: 1191-3)。 表明基於由IDO降解色胺酸之腫瘤免疫抗性機制的其他 跡象來自於以下觀測：大多數人類腫瘤構成性表現ID〇， 且由免疫原性小鼠腫瘤細胞進行之ID〇表現防止其受到預 免疫小鼠的排斥。此效應伴隨有在腫瘤部位缺乏特異性T 細胞之積聚且可在不存在顯著毒性之情況下用ID〇抑制劑 對小鼠進行系統性治療來部分回復。因此，暗示癌症患者 之治療性疫苗接種之功效可藉由隨之投與ID〇抑制劑來改 良（Uyttenhove 等人 ’ 2003，Nature Med·，9: 1269-74)。亦 已展示IDO抑制劑（i-MT)可與化學治療劑協同降低小鼠體 内之腫瘤生長，其暗示IDO抑制作用亦可增強習知細胞毒 素療法之抗腫瘤活性（Muller等人，2005，Nature Med.， 11:312-9) 〇 124910.doc 200819445 一種促成對腫瘤無免疫反應性之機制可為由致耐受性宿 主APC呈現腫瘤抗原。亦已描述共同表現CD123(IL3RA)及 CCR6且抑制T細胞增殖之人類IDO表現抗原呈現細胞 (APC)的子集。成熟與不成熟CD123-陽性樹突狀細胞均抑 制T細胞活性，且此IDO抑制活性係由1MT阻斷（Munn等 人，2002, Science 297: 1867-70)。亦已證實小鼠腫瘤引流 淋巴結（TDLN)含有構成性表現免疫抑制量之IDO之類漿細 胞型樹突狀細胞（pDC)的子集。儘管在活體外僅包含0.5% 之淋巴結細胞，但該等pDC有效抑制T細胞對由pDC自身呈 現之抗原之反應，且亦以顯性方式抑制T細胞對由非抑制 性APC呈現之第三方抗原之反應。在pDC群體中，大部分 官能性IDO介導之抑制物活性與共同表現B-譜系標記CD 19 之新穎pDC子集分離。因此，假定在TDLN中由pDC產生之 IDO介導之抑制作用產生有效抑制宿主抗腫瘤T細胞反應 之局部微環境（Munn等人，2004，J· Clin. Invest.，114(2): 280-90)。 IDO降解色胺酸、血清素及槌黑激素之°引碌部分，且引 起神經活性及免疫調節性代謝物（共同稱作犬尿胺酸）之產 生。藉由局部消耗色胺酸且增加促凋亡犬尿胺酸，由樹突 狀細胞（DC)表現之IDO可極大影響T細胞增殖及存活。DC 中IDO誘導可為由調節性T細胞驅動之缺失耐受性之常見 機制。因為預期該等致耐受性反應可在多種生理病理學條 件下進行，所以色胺酸代謝及犬尿胺酸產生可表示免疫系 統與神經系統之間的關鍵界面（Grohmann等人，2003, 124910.doc 200819445
Trends Immunol·，24: 242-8)。在持久免疫活化之狀態下， 游離血清Trp之可用性減小，且由於血清素產生減少，所 以血清素激活功能亦可受影響（Wirleitner等人，2003, Curr· Med. Chem·，10: 1581-91)。 有趣的是，已觀測到投與干擾素-α誘發神經精神副作 用，諸如抑鬱症狀及認知功能改變。對血清素激活神經傳 遞之直接影響可促成該等副作用。另外，因為IDO活化導 致色胺酸（血清素（5-ΗΤ)之前驅物）含量降低，所以IDO可 藉由降低中樞5-ΗΤ合成而在該等神經精神副作用中起作 用。此外，諸如3-羥基-犬尿胺酸（3-ΟΗ-ΚΥΝ)及喹啉酸 (QUIN)之犬尿胺酸代謝物對腦功能有毒性作用。3-ΟΗ-KYN能夠藉由增加反應性氧物質（ROS)之產生而產生氧化 應力，且QUIN可對海馬趾N-曱基-D-天冬胺酸酯（NMDA) 受體產生過度刺激，其導致細胞凋亡及海馬趾萎縮。由 NMDA過度刺激造成之ROS過度產生與海馬趾萎縮均與抑 鬱症相關（Wichers 及 Maes，2004，J· Psychiatry Neurosci·， 29: II-I7)。因此，IDO活性可對抑鬱症起作用。 正在開發小分子IDO抑制劑以治療或預防與IDO相關之 疾病，諸如在上文所述之彼等疾病。舉例而言，PCT公開 案WO 99/293 10報導改變T細胞介導之免疫性之方法，其包 含使用IDO抑制劑（諸如1-甲基-DL_色胺酸、對-(3-苯并呋 喃基）-DL-丙胺酸、對-[3-苯并（b)噻吩基]_DL-丙胺酸及6-硝基-L-色胺酸）來改變色胺酸及色胺酸代謝物之局部細胞 外濃度（Munn，1999)。在WO 03/087347(亦公開為歐洲專利 124910.doc -10- 200819445 1501918)中報導製造用於增強或降低τ細胞耐受性之抗原 呈現細胞的方法（Munn，2〇〇3)。具有吲哚胺-2,3_二氧化酶 (ID0)抑制活性之化合物進一步報導於WO 2004/094409 中；且美國專利申請公開案第2004/0234623號係關於藉由 技與與其他治療形式組合之吲哚胺-2,3-二氧化酶抑制劑來 治療患有癌症或感染之受檢者的方法。 根據指示IDO在免疫抑制、腫瘤抗性及/或排斥反應、慢 性感染、HIV感染、AIDS(包括其表現，諸如惡病質、癡 呆及腹瀉）、自體免疫疾病或病症（諸如類風濕性關節炎）及 免疫耐受性及防止子宮内胎兒排斥反應中之作用的實驗資 料，需要旨在藉由抑制ID〇活性來抑制色胺酸降解之治療 剤。當τ細胞受懷孕、惡性病或病毒（諸如HIV)抑制時， IDO抑制劑可用於活化τ細胞且因此增強τ細胞活化。mo 之抑制亦可為患有神經或神經精神疾病或病症（諸如抑鬱 症）之患者的重要治療策略。本文中之化合物、組合物及 方法有助於滿足目前對於ID〇調節劑之需求。 【發明内容】 本發明尤其提供式I之化合物··
’其中組成成員係在本文 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥 1249l0.doc 200819445 中提供。 本發明進一步提供組合物，其包含式I化合物或其醫藥 學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。 本發明進步提供調節IDO之酶活性之方法，其包含使 式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽與lD〇接觸。 本發明進纟提供治療ID〇相關疾病（包括癌#、病毒感 染及抑營症）之方法，#包含向患者投與治療有效量之式j 化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明進步提供改變哺乳動物之細胞外色胺酸含量之 方法，其包含向該哺乳動物投與有效量之式〗化合物或其 醫藥學上可接受之鹽。 本發明進一步提供抑制患者之免疫抑制（諸如1〇〇介導之 免疫抑制）之方法，其包含向該患者投與有效量之式〗化合 物或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明進一步提供用於療法中之式〗化合物。 本發明進一步提供式Ϊ化合物用於製備供療法中使用之 藥物之用途。 【實施方式】 本發明提供作為IDO調節劑之化合物，其具有式工：
124910.doc •12- 200819445 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中： W 為 0、S 或 NR1 ; U為N或CR3 ; X為N或CR4 ; Q為H、C!-6烷基、C2_6烯基、c2-6炔基、芳基、雜芳基、 壤燒》基或雜環燒》基’其中a亥Ci.6 烧基、C2.6稀基、C2-6快 基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基係視情況經1、2、 3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自_基、 Ci-6烧基、C2-6浠基、C2-6炔基、Ci-6鹵烧基、Ci_6羥基烧 基、Cu氰基烷基、五豳硫烷基、Cy4、-(Ci-4烷基）-Cy4、 CN、N02、ORa4、-(Cw 烷基）-〇Ra4、SRa4、-(Cw 烷基）-SRa4、C(0)Rb4、-(CM烷基）-C(0)Rb4、C(0)NRc4Rd4、-(Cm 烷基）-C(0)NRc4Rd4、C(0)ORa4、-(Cm 烷基）-C(0)0Ra4、 0C(0)Rb4、-(Cm烷基）-0C(0)Rb4、0C(0)NRc4Rd4、-(Cw 烷基）-0C(0)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(0)Rb4、-(Cw 烷 基）-NRc4CORb4、NRc4C(0)NRc4Rd4、-(Cw烷基）-NRc4C(0) NRc4Rd4、NRc4C(0)ORa4、-(Cw 烷基）-NRc4C(0)0Ra4、 C(=NRi4)NRc4Rd4 、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4 、P(Rf4)2 、 P(ORe4)2、P(0)Re4Rf4、P(0)0Re40Rf4、S(0)Rb4、-(C!、烷 基）-S(0)Rb4、S(0)NRe4Rd4、-(Cw 烷基）-S(0)NRc4Rd4、 S(0)2Rb4、-(Cw 烷基）-S(0)2Rb4、NRc4S(0)2Rb4、-(Cb4 烷 基）-NRc4S(0)2Rb4、S(0)2NRc4Rd4 及-(Cw 烷基）-S(0)2NRe4 Rd4 ； R1為H、Cmo烧基、C2-6烯基或C2.6炔基； 124910.doc -13- 200819445 R為_基、Cl-1Q烧基、C2-10稀基、C 2-10 炔基、Cw鹵烷 基、Ci-6羥基烷基、Cu氰基烷基、五齒硫烷基、Cy3、 CN、N02、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3、 0C(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRe3C(0)Rb3、 NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)0Ra3、C(=NRi3)NRc3Rd3、 NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3 > P(Rf3)2 ^ P(ORe3)2 ^ P(0)Re3Rf3 ^ P(0)0Re30Rf3、S(0)Rb3、S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、 NRc3S(0)2Rb3 或S(0)2NRc3Rd3 ;其中該Cmo烧基、（：2-10烯 Γ 基或C2_1G炔基係視情況經1、2、3、4或5個取代基取代， 該等取代基係獨立地選自鹵基、C^o烷基、C2_1()烯基、C2_10 快基、Ci_i〇_烧基、Cbio經基烧基、C1-10氛基烧基、五鹵 硫烷基、Cy3、CN、N02、0Ra3、SRa3、C(0)Rb3、 C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、OC(0)NRc3Rd3、 NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)0Ra3、 C(=NRi3)NRc3Rd3 、 NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3 、 P(Rf3)2 、 P(ORe3)2、P(0)Re3Rf3 、P(0)ORe3ORf3 、S(0)Rb3 、 、 S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3及 S(0)2NRc3Rd3 ; R3及R4係獨立地選自H、鹵基、Cw烷基、C2-6烯基及C2-6 炔基； R5 為 Η、C(0)R6、C(0)0R7 或 C(0)NR8NR9 ; R6及R7係獨立地選自H、Cw烷基、芳基、雜芳基、環 烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及 雜環烷基烷基，其每一者視情況經1、2、3個取代基取 代，該等取代基係獨立地選自鹵基、CN、N02、OH、Cw 124910.doc -14 - 200819445 烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、Cm烷胺基、C2_8二烷胺 基、C!_6烷基、C2.6烯基及C2.6炔基； R8及R9係獨立地選自Η、Cw烷基、芳基、雜芳基、環 烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及 雜環烷基烷基，其每一者視情況經1、2、3個取代基取 代，該等取代基係獨立地選自鹵基、CN、N02、OH、Cm 烧氧基、C!_4函烧氧基、胺基、Ci-4烧胺基、C2-8二烧胺 基、Cw烷基、c2.6烯基及c2_6炔基； 或R1與R3連同其所連接之原子一起形成雜芳基或4-20員 雜環烷基環，其中該雜芳基或4-20員雜環烷基環係視情況 經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選 自鹵基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、Ci_6鹵烧基、Ci.6 羥基烷基、Cu氰基烷基、Cy、CN、N02、ORa、SRa、 C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NRcC(0)NReRd、NRcC(0)0Ra、 C(=NRi)NRcRd > NRcC(=NRi)NRcRd > P(Rf)2 ' P(ORe)2 ' P(0)ReRf、P(0)0Re0Rf、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、 NReS(0)2Rb 及 S(0)2NReRd，其中該 烷基、C2.6 烯基或 C2_6炔基係視情況經1、2或3個取代基取代，該等取代基係 獨立地選自 Cy、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NReRd、C(0)0Ra、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、 NRcC(0)Rb、NRcC(0)NRcRd、NRcC(0)0Ra、（：(=祝) NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(〇)ReRf、 P(0)0Re0Rf、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、NRcS(0)2Rb 124910.doc -15- 200819445 及 S(0)2NRcRd ; 或R2與R3連同其所連接之原子一起形成芳基、環烷基、 雜芳基或4-20員雜環烷基環，其中該芳基、環烷基、雜芳 基或4-20員雜環烷基環係視情況經1、2、3、4或5個取代 基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、（^.6烷基、C2_6烯 基、C2·6炔基、Cw鹵烷基、CN6羥基烷基、Cw氰基烷 基、Cyi、CN、N02、〇Ral、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、 C(0)0Ral、〇C(0)Rbl、〇C(〇)NRclRdl、NRclRdl、 NRclC(0)Rbl 、NRclC(0)NRclRdl 、NRclC(0)0Ral 、 C(=NRn)NRclRdl、NRclC(=NRn)NRclRdl、P(Rfl)2、 P(ORel)2、P(〇)RelRfl、p(〇)〇Rel〇Rfl、s(〇)Rbl、 S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NRcls(〇)2Rbl 及 s(〇)2NRclRdl， 其中該Cw烷基、C2·6烯基、（：2.6炔基係視情況經1、2或3 個取代基取代’該等取代基係獨立地選自Cyi、CN、 N02、OR、SRal、C(0)Rbl、c(0)NRelRdl、C(0)0Ral、 0C(0)Rbi、〇C(0)NRdRcn、NRelRdl、NRClc(〇)Rbl、 NRclC(0)NRclRdl、NRclC( C(0)〇Ral > C(=NRn)NRclRdl >
NRclS(0)2Rbl及 S(〇)2NRclRdl ;
基或4-20員雜環炫基環係視情況經i、2、34或5個取代 基取代，肖等取代基係獨立地選自_基、〜烧纟、CM 124910.doc -16- 200819445 基、c2_6炔基、C^-6鹵烷基、Cw羥基烷基、Ci-6氰基烷 基、Cy2、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 C(=NRi2)NRc2Rd2 、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2 、P(Rf2)2 、 P(ORe2)2、P(0)Re2Rf2、P(〇)〇Re2〇Rf2、S(0)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2 及 S(0)2NRc2Rd2， 其中該Cw烷基、C2-6烯基或C2-6炔基係視情況經1、2或3 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自Cy2、CN、 N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、 0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、 NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)ORa2、C(=NRi2)NRc2Rd2、 NRc2C(=NRi2)NRe2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(0)Re2Rf2、 P(0)ORe2ORf2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、 NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2 ;
Ra3及Ra4係獨立地選自H、Cb6烷基、C!-6鹵烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、Cy5及Cy^Cu烷基）-，其中該Cw烷基、 C2-6烯基或C2-6炔基係視情況經1、2、3、4或5個取代基取 代，該等取代基係獨立地選自鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、 C2.6炔基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷基、 Cy5、CN、N〇2、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5 、0C(0)Rb5、0C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、 NRe5C(0)Rb5 、 NRc5C(0)NRc5Rd5 、 NRc5C(0)0Ra5 、 C(=NRi5)NRc5Rd5 、 NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5 、 P(Rf5)2 、 -17- 124910.doc 200819445 P(ORe5)2、p(〇)Re5Rf5、p(〇)〇Re5〇Rf5、s(〇)Rb5、 S(0)NRc5Rd5 . S(0)2Rb5 ^ NRc5S(0)2Rb5 及 S(0)2NRc5Rd5 ;
Rb3及Rb4係獨立地選自H、Cw烷基、Cw鹵烷基、C2-6 烯基、C2.6炔基、Cy5及cy5_(Ci 6烷基）_，其中該Cl-6烷 基' Gw烯基或c2_6炔基係視情況經i、2、3、4或5個取代 基取代’該等取代基係獨立地選自鹵基、Cl_6烷基、C2-6烯 基、C2·6炔基、Cl_6鹵烷基、Cl_6羥基烷基、Cl_6氰基烷 基、Cy5、CN、N02、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(〇)ORa5、〇C(0)Rb5、〇c(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、 NRc5C(0)Rb5、NRe5C(0)NRe5Rd5、NRe5C(0)0Ra5、 C(=NRl5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、 P(ORe5)2、P(〇)Re5Rf5、P(〇)〇Re5〇Rf5、s(〇)Rb5、 S(0)NRe5Rd5、S(0)2Rb5、NRe5S(0)2Rb5及 S(0)2NRe5Rd5 ;
Rc3&Rc4係獨立地選自H、Cu烷基、Ci-6鹵烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(=NRi5)NRc5Rd5、 Cy5及Cy^Cw烷基）-，其中該Cw烷基、C2_6烯基或C2.6炔 基係視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基 係獨立地選自鹵基、Cb6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cu 鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷基、Cy5、CN、N02、 ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5、 〇C(0)Rb5、〇C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、 NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRi5)NRc5Rd5、 NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(0)Re5Rf5、 P(0)0Re50Rf5、S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、 124910.doc -18- 200819445 NRe5S(〇)2Rb5及 S(0)2NRc5Rd5 ;
Rd3及Rd4係獨立地選自Η、Cu烷基、Cu鹵烷基、C2.6 烯基、C2_6 炔基、c(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(=NRi5) NRe5Rd5、Cy5及Cy^Cu烧基）-，其中該Cu烧基、02.6烯 基或Cw炔基係視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該 等取代基係獨立地選自鹵基、Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6炔 基、CN6鹵烷基、Cl.6羥基烷基、Cw氰基烷基、Cy5、 CN、N02、〇Ra5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)〇Ra5、〇C(〇)Rb5、〇C(〇)NRc5Rd5、NRC5Rd5、 NRc5C(0)Rb5 、NRc5C(0)NRc5Rd5 、NRc5C(0)0Ra5 、 C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、 P(ORe5)2、P(〇)Re5Rf5、p(〇)〇Re5〇Rf5、s(〇)Rb5、 S(0)NRe5Rd5、S(0)2Rb5、NRe5S(0)2Rb5及 S(0)2NRe5Rd5 ; 或Re3與Rd3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6 貝或7貝雜方基或雜j哀烧基’其每一者係視情況經1、2、 3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、 Ci_6焼基、C2-6浠基、C2-6炔基、Ci-6鹵烧基、Ci_6經基烧 基、Cu 氰基烷基、Cy5、CN、N02、〇Ra5、SRa5、 C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5、0C(0)Rb5、 〇C(0)NRe5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5、 NRc5C(0)0Ra5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C卜NRi5)NRc5Rd5、 P(Rf5)2、P(〇Re5)2、P(〇)Re5Rf5、p(〇)〇Re5〇Rn、s(〇)Rb5、 S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5及 S(0)2NRc5Rd5 ; 或Re4與Rd4連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6 124910.doc -19- 200819445 員或7員雜芳基或雜環炫基，其每一者係視情況經1、2、 3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、 Cl-6燒基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cw鹵烧基、Ci_6經基燒 基、C1<>6 氰基烧基、Cy5、CN、NO〗、〇Ra5、SRa5、 C(0)Rb5 、C(0)NRc5Rd5 、C(0)0Ra5 > 0C(0)Rb5 、 〇C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5、 NRe5C(0)〇Ra5、c(=NRi5)NRe5Rd5、NRe5C(=NRi5)NRc5Rd5、 P(Rf5)2 、P(ORe5)2 、P(0)Re5Rf5 、P(〇)〇Re5〇Rf5 、 S(〇)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5 及 S(0)2NRc5Rd5 ;
Cy、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5係獨立地選自芳基、雜 方基、環烧基及雜環烧基’其每一者係視情況經1、2、 3、4或5個取代基取代，該等取代基係選自鹵基、Cl_4烷 基、C2-4烯基、C2-4炔基、Cb4鹵烷基、五鹵硫烧基、CN、 N02、〇Ra6、SRa6、C(0)Rb6、C(0)NRc6Rd6、C(0)0Ra6、 0C(0)Rb6、〇C(0)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NR“c(〇)Rb6、 NRc6C(0)0Ra6、C(=NRi6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRi6)NRc6Rd6、 P(Rf6)2 、P(ORe6)2 、P(0)Re6Rf6 、p(〇)〇Re6〇Rf6 、 S(0)Rb6、S(0)NRc6Rd6、S(0)2Rb6及 S(〇)2NRc6Rd6 ;
Ra、Ral、Ra2、Ra5 及 Ra6 係獨立地選自 H、Cl_1G 烷基、Cli〇 鹵烧基、Cno烯基、C2-1()快基、芳基、環烧基、雜芳基、 雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜環烷 基烷基’其中該Cmo烷基、Cmo鹵烷基、c2-10烯基、c2_10 炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜 124910.doc -20- 200819445 方基烧基、烧基烧基或雜燒基烧基係視情況經1、2、 3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自〇H、胺 基、ή基、Ci·6烧基、方基、方基烧基、雜芳基、雜芳基 烷基、環烷基及雜環烷基；
Rb、Rbl、Rb2、Rb5及Rb6係獨立地選自η、Cl·〗❻烷基、 烧基、Cm烯基、Cm炔基、芳基、環烧基、雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜 環烧基烧基’其中該C^o烧基、C^o鹵烷基、c2_10烯基、 ChiG炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烧 基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況經 1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自 0H、胺基、鹵基、Ci·6烧基、芳基、芳基烧基、雜芳基、 雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基；
Re、Rel、Re2、Re5及Re6係獨立地選自Η、Cl.1G烷基、 Ci-iolS烧基、Cno烯基、C2-1G块基、芳基、環烧基、雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜 環烷基烷基、其中該Ci-n烷基、Cido鹵烷基、c2_10烯基、 Cm快基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烧基、芳基烧 基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況經 1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自 OH、胺基、鹵基、Cw烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基；
Rd、Rdl、Rd2、Rd5及Rd6係獨立地選自Η、Cl-1G烷基、 Cl-l〇鹵烧基、Cm稀基、C2_10块基、芳基、環烧基、雜芳 124910.doc -21- 200819445 基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜 環烷基烷基，其中該Cbio烷基、Cm鹵烷基、c2-10烯基、 Cm炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷 基、雜芳基烧基、環烧基烧基或雜環燒基烧基係視情況經 1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自 OH、胺基、鹵基、（^-6烧基、芳基、芳基燒基、雜芳基、 雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基；
Re、Rel、Re2、Re5&Re6係獨立地選自 Η、Cl_1G烷基、 Ci-io _烧基、Cm烯基、C2_1(^基、芳基、環烧基、雜芳 基、雜環烧基、芳基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基及雜 環烧基烧基’其中該C^o烧基、C^io鹵烧基、C2-10烯基、 C2-1()炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烧 基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況經 1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自 OH、胺基、鹵基、Ci _6烧基、芳基、芳基烧基、雜芳基、 雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基；
Rf、Rfl、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5 及 Rf6係獨立地選自 Η、Cl.1〇 烧基、Ci_iq函烧基、C2-IO稀基、C2-1G快基、芳基、環院 基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烧基及雜壤烧基烧基’其中該Cl-ίο烧基、Cl_l〇鹵烧基、 C2-i〇稀基、Cm炔基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烧 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基 係視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係 獨立地選自OH、胺基、鹵基、Cw烷基、芳基、芳基烧 124910.doc •22- 200819445 基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基；且 R1、R11、Ri2、Ri3、Ri4、Ri5及 Ri6係獨立地選自 Η、Cmo 烧基、4-10鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環烷 基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烧基及雜環烷基烷基，其中該Cl-10烷基、Cl_10鹵烷基、 Cm烯基、C2_1G炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基 係視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係 獨立地選自OH、胺基、鹵基、Cl_6烷基、芳基、芳基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基。 在一些實施例中，當含有U、W及X之環為噁二唑時，則 Q不為經NRe4Rd4取代之Cl-6烷基。 在一些實施例中，W為〇。 在一些實施例中，u為N。 在一些實施例中，X為CR4。 在一些實施例中，W為S。 在一些實施例中，U為CR3。 在一些實施例中，W為〇且U為N。 在一些實施例中，W為S且U為CR3。 在一些實施例中，W為〇且11為CR3。 在-些實施例中，Q為芳基或雜芳基，其每_者係視情 況經卜2、3、4或5個取代基取代，料取代基係獨立地 選自函基、烷基、。2_6烯基、C26炔基、。丨确烷基、 4-6¾基烷基、Cl_6氰基烷基、Cy4、_(c"烷基ye〆、 124910.doc -23- 200819445 CN、N02、ORa4、-(Cm 烷基）-ORa4、SRa4、-(Cw 烷基）-SRa4、C(0)Rb4、-(CM烷基）-C(0)Rb4、C(0)NRc4Rd4、-(Cw 烷基）-C(0)NRe4Rd4、C(0)0Ra4、-(Cm 烷基）-C(0)0Ra4、 0C(0)Rb4、烷基）-0C(0)Rb4、0C(0)NRc4Rd4、-(C卜4 烷基）-0C(0)NRe4Rd4、NRe4Rd4、NRc4C(0)Rb4、-(Cw 烷 基）-NRc4CORb4、NRc4C(0)NRc4Rd4、-(Cm烷基）-NRc4C(0) NRe4Rd4、NRc4C(0)ORa4、-(Cw 烷基）-NRc4C(0)0Ra4、 C(=NRi4)NRc4Rd4 、 NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4 、 P(Rf4)2 、 P(ORe4)2、P(0)Re4Rf4、P(〇)〇Re4〇Rf4、S(0)Rb4、-(Ci-4烷 基）-S(0)Rb4、S(0)NRc4Rd4、-(Cw 烷基）-S(0)NRe4Rd4、 S(0)2Rb4、-((^-4 烧基)-S(0)2Rb4、NRc4S(0)2Rb4、4(^-4 烧 基）-NRc4S(0)2Rb4、S(0)2NRc4Rd4 及-(Cw 烷基）-S(0)2NRc4 Rd4。 在一些實施例中，Q為視情況經1、2、3、4或5個取代基 取代之芳基，該等取代基係獨立地選自鹵基、Cu烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基 烧基、Cy4、-(C 卜 4 烧基）-Cy4、CN、N02、ORa4、-(C 卜4 烧 基）-ORa4、SRa4、-(Cm 烧基）-SRa4、C(0)Rb4、-(Cw 燒基）-C(0)Rb4、C(0)NRc4Rd4、-(Cm 烷基）-C(0)NRc4Rd4、 C(0)0Ra4、-(Cu 烷基）-C(0)0Ra4、0C(0)Rb4、-(Cw 烷 基）-0C(0)Rb4 ' 0C(0)NRe4Rd4、-(Cm烷基）-0C(0)NRe4Rd4、 NRc4Rd4 、 NRc4C(0)Rb4 、 烧基)-NRc4CORb4 、 NRc4C(0)NRc4Rd4 、-(Cm 烷基）-NRc4C(0)NRc4Rd4 、 NRc4C(0)0Ra4、-(Cw烷基)-NRc4C(0)0Ra4、C(=NRi4)NRc4Rd4、 124910.doc -24- 200819445 NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4、P(Rf4)2、p(〇Re4)2、p(〇)Re4Rf4、 P(0)0Re40Rf4、S(0)Rb4、-(CK4烧基)-S(0)Rb4、S(0)NRc4Rd4、 -（Cm 烷基）-S(0)NRe4Rd4、s(0)2Rb4、-(Cm 烷基）· S(0)2Rb4、NRc4S(0)2Rb4、_(Cl_4 烷基）_ΝΜ48(0)2Μ4、 S(0)2NRc4Rd4及-(Cm烷基）-S(0)2NRc4Rd4。 在一些實施例中，Q為視情況經1、2、3、4或5個取代基 取代之苯基，該等取代基係獨立地選自函基、C!.6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基 f " 烧基、CN、N〇2、ORa4、SRa4、C(0)Rb4、C(0)NRc4Rd4、 C(0)0Ra4、0C(0)Rb4、0C(0)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(0)Rb4、 NRc4C(0)NRe4Rd4、NRc4C(〇)〇Ra4、s(〇)Rb4、s(〇)NRC4Rd4、 S(0)2Rb4、NRc4S(0)2Rb4及 S(0)2NRC4Rd4。 在一些實施例中，Q為視情況經1、2、3、4或5個取代基 取代之苯基’該等取代基係獨立地選自鹵基、Cl 6烷基、 Cu鹵烷基及CN。 、 在一些實施例中，Q為視情況經1、2、3、4或5個取代基 " 取代之苯基，該等取代基係獨立地選自鹵基及CN。 在一些實施例中，Q為視情況經丨、2、3、4或5個取代基 取代之Cw烷基，該等取代基係獨立地選自鹵基、CM烷 基、c2_6烯基、c2-6炔基、Cl 6鹵烷基、6羥基烷基、ci 6 亂基烷基、五鹵硫烷基、Cy4、_(c“烷基、cn、 N〇2、OR“、-(Cl.4燒基）_〇Ra4、SRa4、_(Ci 4烧基）_sRa4、 C(0)Rb4、_(Cl-4 烷基）<(〇_、c(〇)NRC4Rd4、_(Ci4 烷 基 K：⑼NR“R“、C(〇)〇Ra4、_(Ci_4 烧基）_c⑼〇r“、 124910.doc -25- 200819445 0C(0)Rb4、-(Cm 烷基）-〇C(0)Rb4、〇C(0)NRc4Rd4、-(CN4 烷基）-0C(0)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(0)Rb4、-(Cw 烷 基）-NRc4CORb4、NRc4C(0)NRc4Rd4、-(Cw 烷基） NRc4C(0)NRc4Rd4 、 NRc4C(0)0Ra4 、 -(Cw 烷基）-NRc4C(0)ORa4、C(=NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi4)NRe4Rd4、 P(Rf4)2 、P(ORe4)2 、P(0)Re4Rf4 、P(0)0Re40Rf4 、 S(0)Rb4、-(Cm烷基）-S(0)Rb4、S(0)NRe4Rd4、-(Cw烷基）-S(0)NRe4Rd4 、S(0)2Rb4、-(Cm 烷基）-S(0)2Rb4、 NRc4S(0)2Rb4、-(Cw 烧基）-NRc4S(0)2Rb4、S(0)2NRc4Rd4 及-(Cw烷基）-S(0)2NRe4Rd4。 在一些實施例中，Q為經Cy4取代之CN6烷基。 在一些實施例中，Q為經苯基取代之烷基，其中該 苯基係經1、2或3個獨立地選自鹵基及Cw烷基之取代基取 代。 在一些實施例中，R2為鹵基、C^o烷基、C2-10烯基、 。2-10快基、（^1-6鹵烧基、€1-6經基烧基、〇1-6氰基烧基、 Cy3、CN、N〇2、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、 C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、〇C(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、 NRc3C(0)Rb3 、NRe3C(0)NRc3Rd3 、NRe3C(0)0Ra3 、 S(0)Rb3、S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3 或 S(0)2NRe3Rd3 ;其中該Cmo烧基、C2-i〇浠基或C2-i〇炔基係 視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨 立地選自鹵基、Cmo烷基、C2_10烯基、C2_10炔基、Cm〇鹵 烷基、Cmo羥基烷基、Cmo氰基烷基、Cy3、CN、N02、 124910.doc -26 - 200819445 ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)ORa3、 0C(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、 NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)0Ra3、C(=NRi3)NRc3Rd3、 NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(0)Re3Rf3、 P(0)0Re30Rf3、S(0)Rb3、S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、 NRc3S(0)2Rb3及 S(0)2NRc3Rd3。 在一些實施例中，R2為齒基、C^o烷基、C2.10烯基、C2.10 炔基、CN6鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷基、Cy3、 CN、N02、0Ra3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、 C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、 NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)0Ra3 ;其中該 烷基、C2.1G烯基或C2.1G炔基係視情況經1、2、3、4或 5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、烷 基、C2-10稀基、C2-10快基、Cl-ίο鹵烧基、Cl_l〇經基烧基、 Cmo 氰基烷基、Cy3、CN、N02、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、 C(0)NRc3Rd3、C(0)ORa3、0C(0)Rb3、OC(0)NRc3Rd3、 NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)0Ra3、 C(=NRi3)NRc3Rd3 、 NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3 、 P(Rf3)2 、 P(ORe3)2、P(0)Re3Rf3、P(0)0Re30Rf3、S(0)Rb3、 S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3及 S(0)2NRc3Rd3。 在一些實施例中，R2為鹵基、C^o烷基、C2_10烯基、 C2-10炔基、Cw鹵烷基、Cm羥基烷基、Cw氰基烷基、 Cy3、CN、N02、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、 C(0)ORa3、0C(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3 ;其中該Cmo烷基、 -27- 124910.doc 200819445 C：2-10烯基或C^o炔基係視情況經1、2、3、4或5個取代基 取代’該等取代基係獨立地選自鹵基、Cl lG烷基、〇21〇烯 基、Cm炔基、Cwo鹵烷基、Cm〇羥基烷基、Cll〇氰基烷 基、Cy3、CN、N02、〇Ra3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、 C(0)0Ra3、〇C(〇)Rb3、〇c(〇)NRc3Rd3、NRc3Rd3、 NRe3C(0)Rb3 、NRc3C(0)NRe3Rd3、NRe3C(0)0Ra3 、 C(=NRi3)NRe3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、S(0)Rb3、 S(0)NRe3Rd3、S(0)2Rb3、NRe3S(0)2Rb3及 S(0)2NRe3Rd3。 f 1 在一些實施例中，R2為鹵基、Cmo烷基、Cy3、〇Ra3、 其中該烧基係視情況經1、2、3、4或5個取代基取 代’該等取代基係獨立地選自鹵基、Cl_1G烷基、c2-i〇烯 基、C2-1G炔基、函烷基、C^o羥基烷基、氰基烷 基、Cy3、CN、NO〗、〇Ra3、SRa3、C(0)Rb3、 C(0)NRc3Rd3 , C(0)0Ra3 > 0C(0)Rb3 > 0C(0)NRc3Rd3 , NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)0Ra3、 C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、S(0)Rb3、 t · S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3及 S(0)2NRc3Rd3。 在一些實施例中，R2為鹵基、Ci-u)烷基、〇Ra3、芳基、 雜芳基或雜環烷基、其中該C^o烷基、芳基、雜芳基或雜 環烷基係視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取 代基係獨立地選自鹵基、C^o烷基、Cy鹵烷基、〇Ra3及 NRe3Rd3 〇 在一些實施例中，R2為鹵基。 在一些實施例中，R2為C^o烷基。 124910.doc -28- 200819445 在一些實施例中，R2為NRe3Rd3。 在一些實施例中，R2為NH2。 在一些實施例中，R2與R3連同其所連接之原子一起形成 芳基、雜芳基或4-20員雜環烷基環，其每一者視情況經 1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自 鹵基、〇1-6院基、€2-6浠基、匚2-6快基、（1!1_6鹵烧基、（^16_ 基烧基、Ci_6 氣基烧基、Cy1、CN、N〇2、ORal、、 C(0)Rbl > C(0)NRclRdl > C(0)0Ral ^ 0C(0)Rbl ^ 0C(0)NRclRdl . NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)NRclRdl、NRclC(〇)〇Ral、 C(=NRn)NRclRdl 、NRclC(=NRn)NRclRdl 、P(Rfl)2、 P(ORel)2、P(〇)RelRfl、P(〇)〇R“〇Rfi、s(〇)Rbl、 S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NRelS(0)2Rbl 及 S(0)2NRclRdl， 其中該C!·6烷基、C2-6烯基或C2_6炔基係視情況經1、2或3 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自Cy1、CN、 N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、 0C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、 NRclC(0)NRclRdl、NRclC(0)〇Rai、C(=NRn)NRclRdl、 NRdCtNR’NW1、P(Rfl)2、P(〇Rel)2、p(〇)RelRn、 P(0)0Rel0Rn、S(0)Rbi、S_RclRdl、S(0)2Rbi、 NRclS(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl 〇 在一些實施例中，R2與R3連同其所連接之原子一起形成 芳基或雜芳基，其每一者係視情況經1、2、3、4或5個取 代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、Cl 6烷基、c2-6 烯基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、Cl-6羥基烷基、氰基烷 124910.doc -29- 200819445 基、Cy1、CN、N〇2、ORal ' SRal、C(0)Rbl、 C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、0C(0)Rbl、〇c(〇)NRclRdl、 NRclRdl > NRclC(0)Rbl > NRclC(0)NRclRdl . NRclC(0)0Ral > C(=NRn)NRclRdl、NRclC(=NRn)NRclRdl、P(Rfl)2、 P(〇Rel)2 ^ P(0)RelRfl ^ P(0)0Rel0Rfl . S(0)Rbl ^ S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NRclS(0)2Rbl 及 S(0)2NRclRdl， 其中該Cw烧基、C：2·6烯基或C2·6炔基係視情況經i、2或3 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自Cy1、CN、 N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C⑼ORai、 0C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、 NRclC(0)NRclRdl、NRclC(0)0Ral、C(=NRn)NRclRdl、 NRclC(=NRll)NRclRdl > P(Rfl)2 - P(ORel)2 > P(〇)RelRfl . P(0)0Rel0Rn、S(0)RM、S(0)NRclRdl、s(0)2Rbl、 NRclS(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 在一些實施例中，R2與R3連同其所連接之原子一起形成 視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，其中該等 取代基係獨立地選自鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、（：2-6炔 基、C!-6鹵烷基、Cw羥基烷基、CN6氰基烷基、Cy1、 CN、N02、〇Ral、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRelRdl、 C(0)0Ral、〇C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、NRclRdl、 NRelC(0)Rbl 、NRclC(0)NRelRdl 、NRelC(0)0Rai 、 C(=NRn)NRclRdl、NRclC(=NRn)NRclRdl、P(Rfl)2、 P(ORel)2、P(〇)RelRfl 、p(〇)〇Rd〇Rfl 、s(〇)Rbl、 S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NRclS(0)2Rbl 及 S(0)2NRclRdl， •30- 124910.doc 200819445 其中該Cm烷基、Cw烯基或炔基係視情況經1、2或3 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自Cyl、CN、 N〇2、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRelRd】、c(〇)〇Rai、 0C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、NRdRcn、NRClc(〇)Rbl NRclC(0)NRelRdl、NRelC(0)〇R “、C卜NRu)NRelRdl、 NRdcpNR’NRcV1、P(Rn)2、P(〇Rel)2、p(〇)RelRfl、 P(0)0Rel0Rn、S(0)Rbl、S(0)NRelRdl、s(〇)2Rm、 NRclS(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 在一些實施例中，R2與R3連同其所連接之原子一起形成 視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代 基係獨立地選自鹵基、Ci·6烷基、（：2_6烯基、c2-6炔基、 Cu鹵烧基、Cw經基烧基、Ci-6氰基燒基、Cy1、CN、 N02、ORal、SRal、C(0)Rbi、C(0)NRclRdi、C(0)0Ral、 0C(0)Rbl ^ 0C(0)NRclRdl > NRclRdl . NRclC(0)Rbl > NRclC(0)NRclRdl、NRclC(0)0Ral、C(=NRn)NRclRdl、 NRclC(=NRn)NRclRdl > P(Rfl)2 > P(〇R^)2 . P(〇)ReiRn . P(0)0Rel0Rn、S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbi、 NRelS(0)2Rbl及 S(0)2NRelRdl。 在一些實施例中，R2與R3連同其所連接之原子一起形成 視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代 基係獨立地選自鹵基、C!·6烧基、C2-6烯基、C2_6炔基、 Ci-6鹵烧基、Cw經基烧基、Cu氰基烧基、CN、N〇2、 ORai、SR“、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、 0C(0)Rbl、〇C(0)NRclRdl、NRelRdl ' NRelC(0)Rbl、 124910.doc -31 - 200819445 NRclC(0)NRclRdl、NRclC(0)0Ral、C(=NRu)NRclRdl、 NRclC(=NRn)NRclRdl ^ S(0)Rbl > S(0)NRclRdl > S(0)2Rbl ^ NRclS(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 在一些實施例中，R2與R3連同其所連接之原子一起形成 視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代 基係獨立地選自鹵基、Ci.6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、Cu 鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷基、CN、N02、ORal 及 SRal 〇 在一些實施例中，R2與R3連同其所連接之原子一起形成 苯基。 在一些實施例中，R2與R4連同其所連接之原子一起形成 芳基、雜芳基或4-20員雜環烷基環，其每一者係視情況經 1、2、3 ' 4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自 鹵基、Ci-6院基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci-6鹵烧基、Ci-6經 基烷基、（^.6 氰基烷基、Cy2、CN、N02、ORa2、SRa2、 C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、OC(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 C(=NRi2)NRc2Rd2 、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2 、P(Rf2)2 、 P(ORe2)2、P(0)Re2Rf2、P(0)0Re20Rf2、S(0)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2 及 S(0)2NRc2Rd2， 其中該cle6烷基、C2_6烯基或C2_6炔基係視情況經1、2或3 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自Cy2、CN、 N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、 OC(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、 124910.doc -32- 200819445 NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)ORa2、C(=NRi2)NRc2Rd2、 NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(〇Re2)2、P(0)Re2Rf2、 P(0)0Re20Rf2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、 NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。 在一些實施例中，R2與R4連同其所連接之原子一起形成 芳基或雜芳基，其每一者係視情況經1、2、3、4或5個取 代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、Cw烷基、C2.6 烯基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷 基、Cy2、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、 C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、 NRc2C(0)Rb2 、NRc2C(0)NRe2Rd2、NRe2C(0)0Ra2、 C(=NRi2)NRc2Rd2 、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2 、P(Rf2)2 、 P(ORe2)2 、P(0)Re2Rf2、P(0)0Re20Rf2 、S(0)Rb2 、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2 及 S(0)2NRc2Rd2， 其中該Cw烷基、C2_6烯基或C2_6炔基係視情況經1、2或3 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自Cy2、CN、 N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)ORa2、 0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、 NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、C(=NRi2)NRc2Rd2、 NRe2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(〇)Re2Rf2、 P(0)ORe2ORf2、S(0)Rb2、S(0)NRe2Rd2、S(0)2Rb2、 NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。 在一些實施例中，R2與R4連同其所連接之原子一起形成 視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代 -33- 124910.doc 200819445 基係獨立地選自鹵基、Cb6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、 Cu鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷基、Cy2、CN、 N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、 0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、 NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、C(=NRi2)NRc2Rd2、 NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2 > P(Rf2)2 ' P(ORe2)2 ' P(0)Re2Rf2 > P(0)0Re20Rf2、S(0)Rb2、S(0)NRe2Rd2、S(0)2Rb2、 NRe2S(0)2Rb2 及 S(0)2NRc2Rd2，其中該Cw烷基、C2.6烯基 或C2_6炔基係視情況經1、2或3個取代基取代，該等取代基 係獨立地選自 Cy2、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 C(=NRi2)NRc2Rd2 、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2 、P(Rf2)2 、 P(ORe2)2、P(0)Re2Rf2、P(0)0Re20Rf2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、 S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。 在一些實施例中，R2與R4連同其所連接之原子一起形成 視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代 基係獨立地選自鹵基、Cu烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、C!-6 鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷基、Cy2、CN、N02、 ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、 OC(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、 NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、C(=NRi2)NRc2Rd2、 NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、 NRe2S(0)2Rb2 及 S(Q)2NRc2Rd2，其中該Cu烷基、C2.6烯基 -34- 124910.doc 200819445 或C2_6炔基係視情況經1、2或3個取代基取代，該等取代基 係獨立地選自 Cy2、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2 、 NRc2C(0)Rb2 、 NRc2C(0)NRc2Rd2 、 NRc2C(0)0Ra2、C(=NRi2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、 S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2 及 S(0)2NRc2Rd2。 在一些實施例中，R2與R4連同其所連接之原子一起形成 視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代 基係獨立地選自_基、Cu烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cu 鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷基、Cy2、CN、N02、 ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、 0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、 NRc2C(0)0Ra2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、 NRc2S(0)2Rb2及S(0)2NRe2Rd2,其中該Cu烷基、C2.6稀基 或C2_6炔基係視情況經1、2或3個取代基取代，該等取代基 係獨立地選自 Cy2、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)〇Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2 及 S(0)2NRc2Rd2。 在一些實施例中，R2與R4連同其所連接之原子一起形成 視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代 基係獨立地選自鹵基、Cu烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、 -35- 124910.doc 200819445
Cu鹵烧基、Ci-6經基烧基、Cle6氰基烧基、CN、N〇2、 ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、0C(0)Rbi、 0C(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)NRclRdl、 NRclC(0)0Ral、C(=NRn)NRclRdl、NRclC(=NRu)NRclRdl、 S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NRCis(〇)2Rbl 及 S(0)2NRclRdl 〇 在一些實施例中，R2與R4連同其所連接之原子一起形成 視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代 基係獨立地選自鹵基、Cl·6烧基、C2·6稀基、炔基、Ci6 鹵烧基、Cu6經基烧基、Ci-6氰基院基、CN、N〇2、ORal 及 SRal。 在一些實施例中，R2與R4連同其所連接之原子一起形成 苯基。 在一些實施例中，R5為Η。 在一些實施例中，Rc3及Re4係獨立地選自Η、Cu烧基、 Ci-6鹵烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、Cy5及CySjCi 6烧基）-， 其中该Ci·6烧基、C；2·6烯基或C2·6快基係視情況經1、2、 3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、 Ci.6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、Ci-6鹵燒基、C16經基烧 基、Ci-6 氰基烧基、Cy5、CN、N02、〇Ra5、SRa5、 C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5、〇C(0)Rb5、〇C⑼NRC5Rd5、 NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5、NRC5c(〇)〇Ra5、 C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、 P(ORe5)2、P(0)Re5Rf5、P(〇)〇Rd〇Rf5、s(〇)Rb5、 124910.doc -36- 200819445 S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5及 S(〇)2NRc5Rd5。 在一些實施例中，Rd3及Rd4係獨立地選自H、Cl_6烧基、 Ci-6鹵烧基、C2_6烯基、C2-6炔基、Cy5及Cy5-(Ci 6烧基）， 其中该Ci_6烧基、C2·6稀基或C；2_6快基係視情況經1、2、 3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自齒基、 Cu烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cw鹵烷基、c1-6羥基烷 基、Ci_6 氣基烧基、Cy5、CN、NO:、ORa5、SRa5、 C(0)R、C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5、〇C(0)Rb5、〇c(〇)NRc5Rd5、 NR R、NRe5C(0)Rb5、NRe5C(0)NRe5Rd5、NRe5C(0)0Ra5、 C(=NRl5)NRe5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、p(Rf5)2、 P(ORe5)2 > P(〇)Re5Rf5 . P(〇)〇Re5〇Rf5 . S(0)Rb5 > S(〇)NR Rd5、S(〇)2Rb5、NRe5S(0)2Rb5及 S(0)2NRc5Rd5。 在一些實施例中，本發明化合物具有式II :
II 〇 在些實施例中，本發明化合物具有式m:
在一些實施例中 ，本發明化合物具有式IV : 124910.doc •37· 200819445
R50- N Q
R3 iv 〇 在一些實施例中，本發明化合物具有式v : R5%
V。 在一些實施例中，本發明提供式π之化合物：
II 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中： w 為 〇、S 或 NR1 ; U為N或CR3 ; X為N或CR4 ; Q為Η、CN6烷基、C2.6烯基、c2_6炔基、芳基、雜芳基、 環烷基或雜環烷基，其中該CN6烷基、C2_6烯基、（：2_6炔 基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基係視情況經1、2、 3、4或5個取代基取代’該專取代基係獨立地選自自美、 124910.doc -38- 200819445 C 1-6烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C ι_6鹵烧基、C 經基烧 基、Cu 氰基烷基、Cy4、-(Cm 烷基）-Cy4、CN、N02、 ORa4、烷基）-ORa4、SRa4、-(Cm 烷基）-SRa4、 C(0)Rb4、-(Cm 烷基）-C(0)Rb4、C(0)NRc4Rd4、-(Cm 烷 基）-C(0)NRe4Rd4、C(0)0Ra4、-(Cb4 烷基）-C(0)0Ra4、 0C(0)Rb4、-(Cm烷基）-0C(0)Rb4、0C(0)NRc4Rd4、-(Cw 烷基）-〇C(0)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(0)Rb4、-(Cw 烷 基）-NRc4CORb4、NRc4C(0)NRc4Rd4、-(Cb4烷基）-NRc4C(0) NRc4Rd4、NRc4C(0)0Ra4、-(Cm 烧基)-NRc4C(0)0Ra4、 C(=NRi4)NRc4Rd4 、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4 、P(Rf4)2 、 P(ORe4)2、P(0)Re4Rf4、P(0)0Re40Rf4、S(0)Rb4、-(Cw烷 基）-S(0)Rb4、S(0)NRc4Rd4、-(Cm 烷基）-S(0)NRc4Rd4、 S(0)2Rb4、-(Cw 烷基）-S(0)2Rb4、NRe4S(0)2Rb4、-(Cm 烷 基）-NRc4S(0)2Rb4、S(0)2NRe4Rd4 及-(Cw 烷基）-S(0)2NRc4 Rd4 ； R為H、Ci-iq烧基、C2-6稀基或C2-6快基； R2為鹵基、Cmo烷基、C2_10烯基、C2_10炔基、Cw鹵烷 基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷基、Cy3、CN、N02、 0Ra3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、 0C(0)NRc3Rd3 > NRc3Rd3 > NRc3C(0)Rb3 > NRc3C(0)NRc3Rd3 > NRc3C(0)ORa3、C(=NRi3)NRc3Rd3、NRe3C(=NRi3)NRc3Rd3、 P(Rf3)2 > P(ORe3)2 - P(0)Re3Rf3 ^ P(0)ORe3ORf3 > S(C〇Rb3 、 S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3 或 S(0)2NRc3Rd3 ; 其中該C^o烷基、C2_1G烯基或C2_1G炔基係視情況經1、2、 124910.doc -39- 200819445 3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、 Cl-ίο烧基、C2-10稀基、C2-10快基、Cl-ίο鹵烧基、Ci-io經基 烷基、Cm。氰基烷基、Cy3、CN、N02、〇Ra3、SRa3、 C(0)Rb3、C(0)NRe3Rd3、C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、〇C(0)NRc3Rd3、 NRc3Rd3 ^ NRc3C(0)Rb3 > NRc3C(0)NRc3Rd3 ^ NRc3C(0)0Ra3 ^ C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、 P(ORe3)2、P(〇)Re3Rf3、p ⑼〇Re3〇Rf3、s(〇)Rb3、 f S(0)NRe3Rd3、S(0)2Rb3、NRe3S(0)2Rb3及 S(0)2NRe3Rd3 ; R3及R4係獨立地選自H、鹵基、Cw烷基、C2-6烯基及 C2.6炔基； R0及R7係獨立地選自Η、Cw烷基、芳基、雜芳基、環 烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及 雜環烷基烷基，其每一者係視情況經丨、2、3個取代基取 代，该等取代基係獨立地選自鹵基、、n〇2、〇H、Ci 4 烷氧基、Cw鹵烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺 基、Cw烧基、c2_6烯基及c2.6炔基； R8及R9係獨立地選自H、Cis烷基、芳基、雜芳基、環 烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及 雜環烷基烷基，其每一者係視情況經1、2或3個取代基取 代，該等取代基係獨立地選自齒基、cn、n〇2、〇h、Cm 烧氧基、Cl4齒燒氧&、胺基、〜燒胺二烧胺 基、Ci_6烷基、c2.6烯基及c26炔基； 或R1與R3連同其所逯接 7運接之原子一起形成雜芳基或4-20員 雜環烷基環，其中該雜婪A 1 ^ ^ 雜方基或4-20貝雜環烷基環係視情況 124910.doc -40- 200819445 經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選 自鹵基、（^1.6烧基、。2-6稀基、〇2-6快基、匸1-6鹵烧基、（^1-6 羥基烷基、Cb6氰基烷基、Cy、CN、N02、ORa、SRa、 C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、OC(0)Rb、0C(0)NRcRd、 NRcRd、NRcC(0)Rb、NReC(0)NRcRd、NRcC(0)0Ra、 CpNRbNRCRd、NR^CpNRbNRCRd、P(Rf)2、P(ORe)2、 P(0)ReRf、P(0)0Re0Rf、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、 NRcS(0)2Rb& S(0)2NRcRd，其中該 Cu烷基、C2_6烯基或 C2_6炔基係視情況經1、2或3個取代基取代，該等取代基係 獨立地選自 Cy、CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、 C(0)NRcRd、C(0)ORa、0C(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、 NRcC(0)Rb、NRcC(0)NRcRd、NRcC(0)ORa、C(=NRi)NRcRd、 NRCCpNRbNRCRd、P(Rf)2、P(ORe)2、P(〇)ReRf、P(〇)〇Re〇Rf、 S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、NRcS(0)2Rb 及 S(0)2NRc Rd ； 或R2與R3連同其所連接之原子一起形成芳基、環烷基、 雜芳基或4-20員雜環烷基環，其中該芳基、環烷基、雜芳 基或4-20員雜環烷基環係視情況經1、2、3、4或5個取代 基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷 基、Cy1、CN、N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、 C(0)0Ral、0C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、 NRclC(0)NRclRdl、NRclC(0)0Ral、C(=NRn)NRclRdl、 NRclC(=NRu)NRclRdl、P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、 -41 - 124910.doc 200819445 P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、 NRelS(0)2Rbl 及 S(0)2NRelRdl，其中該 Cw烷基、C2-6 烯 基、C2_6炔基係視情況經1、2或3個取代基取代，該等取代 基係獨立地選自 Cy1、CN、N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、 C(0)NRclRdl、C(0)ORal、0C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、 NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)NRclRdl、NRclC(0)0Ral、 C(=NRn)NRclRdl 、NRclC(=NRn)NRclRdl 、P(Rfl)2 、 P(ORel)2、P(0)RelRfl 、P(0)ORelORfl 、S(0)Rbl 、 S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NRclS(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl ; 或R2與R4連同其所連接之原子一起形成芳基、環烷基、 雜芳基或4-20員雜環烷基環，其中該芳基、環烷基、雜芳 基或4-20員雜環烷基環係視情況經1、2、3、4或5個取代 基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、Cw烷基、C2_6烯 基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷 基、Cy2、CN、N〇2、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 C(=NRi2)NRc2Rd2 、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2 、P(Rf2)2 、 P(ORe2)2 、P(0)Re2Rf2、P(0)0Re20Rf2 、S(0)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRe2S(0)2Rb2 及 S(0)2NRc2Rd2， 其中該Cw烷基、C2_6烯基或C2.6炔基係視情況經1、2或3 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自Cy2、CN、 N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、 0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、 -42- 124910.doc 200819445 NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、C(=NRi2)NRc2Rd2、 NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(〇Re2)2、P(〇)Re2Rf2、 P(0)0Re20Rf2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、 NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2 ;
RalRa4係獨立地選自H、Cu烷基、Cw鹵烷基、C2.6烯 基、C2-6炔基、Cy5及Cy^Cu烷基）-，其中該Cu烷基、 C2·6烯基或C2_6炔基係視情況經1、2、3、4或5個取代基取 代，該等取代基係獨立地選自鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、 C2-6快基、Ci_6_烧基、Ci_6經基烧基、Ci_6氛基烧基、 Cy5、CN、N02、〇Ra5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5、〇C(0)Rb5、〇C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、 NRc5C(0)Rb5 、NRc5C(0)NRc5Rd5 、NRc5C(0)0Ra5 、 C(=NRl5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、 P(ORe5)2、P(〇)Re5Rf5、p(〇)〇Re5〇Rf5、s(〇)Rb5、 S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5及 S(0)2NRc5Rd5 ; 以3及Rb4係獨立地選自H、Cu烷基、Cu鹵烷基、C2-6 烯基、C2_6炔基、Cy5及CyMCw烷基）-，其中該Cw烷 基、CM烯基或C2-6炔基係視情況經1、2、3、4或5個取代 基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、c^6烷基、C2_6烯 基、CM炔基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷 基、Cy5、CN、N02、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5、〇C(0)Rb5、〇C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、 NRc5C(0)Rb5 、NRe5C(0)NRe5Rd5 、NRe5C(0)0Ra5、 C(=NRi5)NRc5Rd5 > NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5 > P(Rf5)2 > P(〇Re5)2 > 124910.doc -43- 200819445 P(0)Re5Rf5、P(〇)〇Re5〇Rf5、S(〇)Rb5、s(〇)NRc5Rd5、 S(0)2Rb5、NRe5S(0)2Rb5及 S(0)2NRc5Rd5 ;
Re3&Rc4係獨立地選自H、Cl_6烷基、Cu鹵烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、Cy5及Cy^Cw烷基）-，其中該Cw烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、Cy5係視情況經1、2、3、4或5個取代 基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、Cl_6烷基、C2-6烯 基、C2·6炔基、Cw鹵烷基、c!_6羥基烷基、Cw氰基烷 基、Cy5、CN、N02、〇Ra5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)〇Ra5、〇c(〇)Rb5、〇c(〇)NRc5Rd5、NRc5Rd5、 NRc5C(0)Rb5、NRe5C(0)NRe5Rd5、NRe5C(0)0Ra5、 C(=NRl5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、 P(〇Re5)2、P(〇)Re5Rf5、P(〇)〇Re5〇Rf5、s(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、 S(0)2Rb5、NRe5S(0)2Rb5及 S(0)2NRe5Rd5 ;
Rd^Rd4係獨立地選自H、Cu烷基、Cw鹵烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、Cy5及CyMCw烷基）-，其中該Cw烷 基、CM烯基及C2·6炔基係視情況經1、2、3、4或5個取代 基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、Cl-6烷基、c2_6烯 基、C2·6快基、CN6鹵烷基、Ci.6羥基烷基、Cw氰基烷 基、Cy5、CN、N02、〇Ra5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5、〇c(〇)Rb5、〇c(〇)NRc5Rd5、NRc5Rd5、 NRc5C(0)Rb5、NRe5C(0)NRe5Rd5、NRe5C(0)0Ra5、 C(=NRl5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、 P(ORe5)2、P(〇)Re5Rf5、p(Q)〇Re5〇Rf5、s(〇)Rb5、 S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、NRe5S(0)2Rb5及 S(0)2NRc5Rd5 ; 124910.doc -44 - 200819445 或Rc3與Rd3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6 員或7員雜芳基或雜環烧基’其每一者係視情況經1、2、 3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自_基、 Cu烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cw鹵烷基、Cl_6羥基烷 基、Ci.6 氣基烧基、Cy5、CN、N〇2、〇Ra5、§Ra5、 C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5、〇C(0)Rb5、OC(〇)NRC5Rd5、 NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、NRe5C(0)NRc5Rd5、NRC5c(〇)〇Ra5、 C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、p(Rf5)2、 P(ORe5)2、P(〇)Re5Rf5、p(〇)ORe5〇Rf5、s⑼Rb5、 S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5及 S(0)2NRe5Rd5 ; 或1^4與1^4連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6 員或7貝雜芳基或雜環烧基’其每一者係視情況經1、2、 3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自齒基、 Ci.6烧基、C2-6浠基、C2-6炔基、Ci-6_燒基、C!_6羥基烧 基、Ci.6 氰基烧基、Cy5、CN、N〇2、〇Ra5、SRa5、 C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5、〇C(0)Rb5、0C(0)NRC5Rd5、 NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、 C(=NRi5)NRc5Rd5 、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5 、P(Rf5)2、 P(ORe5)2、P(0)Re5Rf5、P(0)0Re50Rf5、S(0)Rb5、 S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5及 S(0)2NRc5Rd5 ;
Cy、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5係獨立地選自芳基、雜 芳基、環烷基及雜環烷基，其每一者係視情況經1、2、 3、4或5個取代基取代，該等取代基係選自鹵基、Cl_4烷 基、C2-4稀基、C2-4快基、Ci-4 鹵烧基、CN、N〇2、ORa6、 -45- 124910.doc 200819445 SRa6、C(0)Rb6、C(0)NRc6Rd6、C(0)0Ra6、0C(0)Rb6、 0C(0)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(0)Rb6、NRc6C(0)〇Ra6、 C(=NRi6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRi6)NRc6Rd6、P(Rf6)2、p(〇Re6)2、 P(0)Re6Rf6、P(0)0Re60Rf6、S(0)Rb6、S(0)NRe6Rd6、 S(0)2Rb6及 S(0)2NRc6Rd6 ;
Ra、Ral、Ra2、Ra5及Ra6係獨立地選自H、Cmo烷基、 Ci-iolS烧基、C2_i〇浠基、Cno炔基、芳基、環烧基、雜芳 基、雜環烧基、芳基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基及雜 環烷基烷基，其中該Ci-io烷基、Ci-io鹵烷基、C2-10稀基、 C2-1G炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷 基、雜芳基烧基、環烧基烧基或雜環烧基烧基係視情況經 1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自 0H、胺基、鹵基、C!_6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基；
Rb、Rbl、Rb2、Rb5及Rb6係獨立地選自H、Cl-1()烷基、 Ci-10_烷基、C2_10烯基、C2-10炔基、芳基、環烷基、雜芳 基、雜環貌基、芳基烧基、雜芳基烷基、環烧基烧基及雜 環烧基烷基’其中該C^o烷基、C^o鹵烷基、c2-10烯基、 C2-1()炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷 基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況經 1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自 0H、胺基、鹵基、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基；
Re、Rel、Re2、rc5及rc6係獨立地選自η、Ci i()烷基、 124910.doc -46- 200819445
Cl-l〇_烧基、C2_1G稀基、C2_1Q炔基、芳基、環烧基、雜芳 基、雜環院基、芳基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基及雜 環烧基烧基，其中該C^o烷基、Ci-10鹵燒基、C2-l〇烯基、 Cm炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烧 基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況經 1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自 0H、胺基、鹵基、Ci_6烧基、芳基、芳基烧基、雜芳基、 雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基；
Rd、Rdl、Rd2、Rd5及Rd6係獨立地選自Η、CmG烷基、 Cl-l〇鹵烧基、C2-10烯基、Cm块基、芳基、環烧基、雜芳 基、雜環烧基、芳基烧基、雜芳基烧基、環烧基烧基及雜 環烷基烧基，其中該Cb10烷基、C^o鹵烷基、c2-10烯基、 C2· 10炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烧 基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況經 1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自 0H、胺基、鹵基、Ci·6烧基、芳基、芳基烧基、雜芳基、 雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基；
Re、Rel、Re2、Re5及Re6係獨立地選自Η、Cni()烷基、 Ci_i〇_烧基、Cm烯基、Cno炔基、芳基、環烧基、雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基及雜 Ϊ衣烧基烧基’其中該Cl-l〇烧基、Cl-l〇鹵烧基、C2-10烯基、 Cm炔基、芳基、環烧基、雜芳基、雜環烧基、芳基烧 基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況經 1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自 124910.doc -47· 200819445 〇H、胺基、鹵基、烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、 雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基；
Rf、Rfl、Rn、Rf3、Rf4、Rf5 及 Rf6係獨立地選自 Η、Cl-10 烧基、Ci-i〇_烧基、C2-10稀基、C2-10快基、芳基、環烧 基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烧基及雜環烷基烷基，其中該Ci-iO烷基、CbM鹵烷基、 Cm烯基、C2_1()炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基 係視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係 獨立地選自OH、胺基、鹵基、Cw烷基、芳基、芳基烷 基、雜芳基、雜芳基烧基、環烧基及雜環烧基；且 R1、Ru、Ri2、Ri3、Ri4、Ri5 及 Ri6係獨立地選自 H、Cii〇 烧基、C^o鹵烷基、〇：2·10烯基、Cm炔基、芳基、環烷 基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烧基及雜環烷基烷基，其中該口-10烷基、Cl_10_烷基、 C2-H)烯基、Cno炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷 基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基 係視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係 獨立地選自〇H、胺基、i基、Cw烷基、芳基、芳基烷 基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基及雜環烷基； 其限制條件為當含有U、W及X之環為噁二唑時，則Q不 為經NRe4Rd4取代之Ci6烷基。 在本說明書之各個位置處，本發明化合物之取代基係以 群或範圍之形式加以揭示。特定希望本發明包括該等群及 124910.doc -48- 200819445 範圍之成員之每一個別子組合。舉例而言，術語"Gw烷基，， 係特定地意欲個別揭示曱基、乙基、C3烷基、c4烷基、q 烧基及c6烧基。 進一步希望本發明化合物為穩定的。如本文中所用， π穩定"係指足夠穩固以經受住自反應混合物分離為有用純 度且較佳能夠調配為有效治療劑之化合物。 應進一步瞭解本發明之某些特徵（為清楚起見，其係描 述於獨立實施例之上下文中）亦可組合提供於單一實施例 中。相反地，本發明之各種特徵（為簡要起見，其係描述 於單一實施例之上下文中）亦可獨立或以任何適合子組合 形式提供。 如本文中所用，術語”烷基”意指直鏈或支鏈之飽和烴 基。烷基之實例包括甲基（Me)、乙基（Et)、丙基（例如，正 丙基及異丙基）、丁基（例如，正丁基、異丁基、第三丁 基）、戊基（例如，正戊基、異戊基、新戊基）及其類似基 團。烧基可含有1至約20個、2至約20個、1至約10個、1至 約8個、1至約6個、1至約4個或1至約3個碳原子。 如本文中所用，’’烯基’’係指具有一或多個碳碳雙鍵之烷 基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基及其類似基團。 如本文中所用，快基’’係指具有一或多個碳-碳參鍵之烧 基。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基及其類似基團。 如本文中所用，”鹵基烷基”係指具有一或多個鹵素取代 基之烧基。鹵院基之實例包括cf3、c2f5、chf2、cci3、 CHC12、C2C15及其類似基團。 124910.doc -49- 200819445 如本文中所用，"芳基"係指單環或多環（例如，具有2、3 或4個稠合環）芳族煙，諸如笨基、萘基、蒽基、菲基、二 氮茚基、節基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有 6至約20個碳原子。 如本文中所用，”環院基，，係指非芳族碳環，其包括環化 烷基、烯基及炔基。環燒基可包括單環或多環（例如，且 有2、3或4個桐合環）環系統，其包括螺環。在一些實㈣ 广中，環烧基可具有3至約2()個碳原子、3至約14個碳原子、 ' 3至約H)個碳原子或3至7個碳原子。環燒基可進一步且有 〇、卜2或3個雙鍵及/或〇、_個參鍵。在環燒基之:義 中亦包括具有一或多個與環炫基環揭合（亦即’且有與其 共用之鍵）之芳族環的部分，例如，環戊院、環:稀:、環 己烧及其類似物之苯并衍生物。具有一或多個祠合芳族環 之⑽可經由芳族或非芳族部分連接。環燒基之一或； ^環碳原子可經氧化，例如，具有側氧基或硫離子 、1 戈基。環烧基之實例包括環丙基、環丁基、環戍基、環己 基、環庚基、環戊烯基、環己稀基、環己二婦基、 烯基、降萡基、降蒎基（no i 剛院基及其類似基團。 降白基_、金 ，本文中所用，”雜芳基"係指具有至少一個諸如硫、氧 7之雜原子環成員之芳族雜環。雜芳基包括單環及多環 歹，如，具有2、3或4個稍合環）系、統。雜芳基中" N原子亦可經氧化以形成沭側氧基部分二 括(但不限於)-❿續基”基、：:基實:： 1249l〇.d〇c -50- 200819445 基、達嗪基、二嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩 基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋 喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三 唑基、四唑基、吲唑基、丨，2,4_噻二唑基、異噻唑基、苯 并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基及其 類似基團。在一些實施例中，雜芳基具有i至約2〇個碳原 子，且在其他實施例中具有約3至約2〇個碳原子。在一些 r實施例中，雜芳基含有3至約14個、3至約7個或5至6個成 環原子。在一些實施例中，雜芳基具有丨至約4個、丨至約3 個或1至2個雜原子。 如本文中所用，”雜環烷基"係指非芳族雜環，其中一個 或多個成環原子為諸如〇、；^或8原子之雜原子。雜環烷基 可包括單環或多環（例如，具有2、3或4個祠合環）環系統以 及螺環。"雜環烧基"之實例包括嗎琳基、硫代嗎琳基"底 嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3_二氫苯并呋喃基、 (丨，3-苯并間二氧雜環戊烯、苯并-1,4-二噁烷、哌啶基、吡 咯啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶 基、嗟嗤咬基、味嗤咬基及其類似基團。在雜環燒基之定 義中亦包括具有一或多個與非芳族雜環稠合（亦即，具有 與其共用之鍵）之芳族環的部分，例如鄰苯二醯亞胺基、 蔡二甲酿亞胺基及雜環之苯并衍生物。具有一或多個稍合 芳族環之雜環烷基可經由芳族或非芳族部分連接。在雜環 烷基之定義中亦包括其中成環c、原子攜帶一或兩個 側氧基之部分。在一些實施例中，雜環烷基具有丨至約2〇 124910.doc •51- 200819445 個奴原子，且在其他實施例中具有約3至約個碳原子。 在-些實施例中，雜環烧基含有3至約2()個、3至約14個、 3至約7個或5至6個成環原子。在一些實施例中，雜環炫基 具有1至約4個、丨至約3個或丨至2個雜原子。在一些實施例 中’雜環炫基含有〇至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烧 基含有0至2個參鍵。 如本文中所用，"齒基"或"鹵素”包括氟基、氣基、演基 及埃基。 如本文中所用，"羥基烷基"係指經羥基取代之烷基。 如本文中所用，"氰基烷基"係指經氰基取代之烷基。 如本文中所用，"烷氧基"係指·〇_烷基。烷氧基之實例 包括曱氧基、乙氧基、丙氧基（例如，正丙氧基及異丙氧 基）、第三丁氧基及其類似基團。 如本文中所用，”芳基烷基”係指經芳基取代之烷基且 ’’環烷基烷基”係指經環烷基取代之烷基。芳基烷基之實例 為苄基。 如本文中所用，”雜芳基烷基”係指經雜芳基取代之烷基 且”雜環烷基烷基”係指經雜環烷基取代之烷基。 如本文中所用，，，五鹵硫烷基，，係指式_SX5之部分，其中 各X係獨立地選自F、Cl、Br或I。關於製備含有五鹵硫燒 基之化合物之方法，參見（例如）〇rg. Z川2002，（ 3013。 五鹵硫燒基之實例為SF5。 如本文中所用，·•胺基”係指NH2。 如本文中所用，”烷胺基”係指經烷基取代之胺基。 124910.doc -52- 200819445 如本文中所用 基 燒fee基’’係指經兩個烧基取代之胺 在本文中所述之化合物可為不對稱的(例如，具有—或 夕個立體中心）。除非另外說明，否則諸如對映異構體及 非對映異構體之所有立體異構體為吾人所欲。含有經不對 %取代之石反原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋带 式分離。此項技術中已知關於如何自光學活性起始物質製 備光予活性形式之方法’諸如藉由拆分外消旋混合物戋‘ 由立體選擇性合成來製備。本文中所述之化合物中亦可^ 在婦烴、C=N雙鍵及其類似物之眾多幾何異構體，且 該等穩定異構體係涵蓋於本發明中。本發明化合物之 及反式幾何異構體得以描述且其可分離為異構體之 或個別異構。 本發明化合物亦包括互轡里播彡 Η構形式。互變異構形式由單 鍵二相鄰雙鍵之交換以及伴隨之質子遷移產生。互 形式包括處於具有相同經驗式及總電 、 之質子移變互變显槿沪暂工教 /、構質子化狀態 、移k互m質子移變互變異構體之實 酮-烯醇對’酿胺-亞胺酸對、内酿胺_内酿亞胺對、酿胺 =酸對、稀胺-亞胺對及質子可佔據雜環 =以上位置之環狀形式，例如，…及3H♦坐 ，2,4-一唑、2H-1，2,4-三唑及 4H-l，24-= & 〇朵及2H_異°引°朵，及1Η “比嗤及2H-H 1Η·異吲 處於平衡狀態或藉由適當取代空間 ：異構形式可 ,^ 疋為一種形式。 本“化合物亦可包括中間物或最終化合物中存在之原 124910.doc -53- 200819445 子之所有同位素。ί^Ι 主 冋位素包括具有相同原子數、但不同質 量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氣及氛。、 立==所:之術語Μ化合物”意謂包括所述結構之所有 _、 _、幾何異構體、互變異構體及同位素。 本^月化“勿可與其他物質-起存在，諸如與水或溶劑 以水合物或溶劑合物形 式起存在，或以經分離形式存 在。 在”二實施例中’本發明化合物及其鹽係經分離。'經 分離思謂化合物至少部 V ^刀或大體上自形成或發現其之環 ^中分離。部分分離可包括(例如)富集本發明化合物之植 上分離可包括含有至少約9°重量%之本發明化 的組合物。用於分離化合物及其鹽之方法為此 項技術中之常規方法。 万法為此 本發明亦包括本女φ %A u 不又中所述化合物之醫藥學上可接受之 二如本文中所用，，•醫藥學上可接受之鹽"係指所揭示化 生物’其中母體化合物係藉由將現存酸或驗部分 轉化為，、鹽形式而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括 ΓΓ其限於）驗性殘基（諸如胺）之無機酸鹽或有機酸鹽；酸 性殘基(諸如幾酸)之驗金屬鹽或有機鹽；及其類似 發明之醫藥學上可桩 ^ Λ 接又之鹽包括（例如）由無毒無機酸或有 機酸!成之母體化合物之習知無毒鹽或第四錢鹽。本發； 之醫藥學上可接受之鹽可葬由羽4 R、 白知化學方法由含有鹼性或 酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使 該等化合物之游離酸或游離驗形式與化學計量量之適當驗 124910.doc -54- 200819445 或酸於水或有機溶劑中或於兩者 ^ 吶考之此合物中反應來製備； 一般而…乙鍵、乙酸乙醋、乙醇、異丙醇或乙腈之非
水性介質為較佳的。適合鹽之清單見於W
Pharmaceutical Sciences ^ 望 17 μπ 弟 17 版，Mack Publishing
Company，Easton, Pa·，1985，第 ^ Y私展反 Journal 〇f Pharmaceutical Science, 66 2 Π〇77\^ ，&，2 (1977)中，該等文獻各係以 引用的方式全部併入本文中。
片語”醫藥學上可接受”在本文中俦 4 X γ你用於指處於可靠醫學 判斷之範轉内、適用於血人類及叙4 、/、人類及動物之組織接觸而無過多 毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益 處/風險比相匹配的彼等化合物、物質、組合物及/或： 型。 本發明亦包括本文中所述化合物之前藥。如本文中所 用’"前樂"係指當投予哺乳動物受檢者時釋放活性母體藥 物之任何共價鍵結之載劑。可藉由以使改質在常規操作中 或在活體内裂解為母體化合物之方式改質化合物中存在之 官能基來製備前藥。前藥包括經基、胺基、疏基或緩基係 與任何基團鍵結之化合物，當投予哺乳動物受檢者時，該 任何基團裂解以分別形成游離羥基、胺基、巯基或羧基。 前藥之實例包括（但不限於）本發明化合物中之醇及胺官能 基的乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。前藥之製備及用 途論述於 Τ· Higuchi 及 ν. SteUa，，，Pr〇_drugs as N〇vel
Delivery Systems，"A.C.S. Symposium Series之第 14卷及
Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 124910.doc •55- 200819445 編，American Pharmacemical Ass〇ciaU〇n ㈣ ^gam〇n P⑽，1987_，兩篇文獻均係以引用的方式全部併 中0 合成 { 本發明之新賴化合物可以熟習有機合成之技術者已知之 多種方式來製備。本發明化合物可使用下文中如下所述之 方法以及合成有機化學技術中已知之合成方法或如由熟習 此項技術者所瞭解之其變化形式來合成。 本發明化合物可使用以下—般方法及程序由易於獲得之 起始物質來製備。應瞭解若給出典型或較佳製程條件（亦 即’反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力 等）；則除非另外說明’否則亦可使用其他製程條件。最 佳反應條件可隨著所使用之特定反應物或溶劑而改變，但 該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確 定0 本文中所述之方法可根據此項技術中已知之任何適合方 法來監測。舉例而t，產物形成可藉由光譜方式(諸如核 磁共振光譜（例如，咕或nC)、紅外光譜、光譜測定法（例 如，UV-可見光）或質譜）監測，或藉由層析（諸如高效液相 層析（HPLC)或薄層層析）監測。 化合物之製備可包括各種化學基團之保護及去保護。熟 習此項技術者可易於確定保護及去保護之需要，及適當保 護基之選擇。保護基之化學可見於（例如）Greene等人，
Protective Groups in Organic Synthesis，第 2版，& 124910.doc -56- 200819445 S_，1991中，其細”的方式全部併人本文中。 中斤述方法之反應可於適合溶劑中進行，該等溶劑 可易於由熟習有機合成之括 風之技術者選擇。在反應進行之溫度 (亦即，可在溶劑之凝、攻 口 /凰度至〉谷劑之沸點溫度之範圍内 的溫度)下’適合溶劑可大體上不與起始物質(反應物)、中 間物或產物反應。給定反應可於一種溶劑或一種以上溶劍 之混合物中進行。視特定反應步驟而定，可選擇特定反應 步驟之適合溶劑。 可藉由此項技術中已知之眾多方法之任一者來拆分化合 物之外消旋此a物。實例方法包括使用"對掌性拆分酸”（其 為光學活性成鹽有機酸）之分步再結晶。用於分步再結晶 方法之適合拆分劑為（例如）光學活性酸，諸如〇及[形式之 酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、 蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸。外消旋混合物之 拆分亦可藉由於填充有光學活性拆分劑（例如，二硝基苯 甲醯基苯基甘胺酸）之管柱上溶離來進行。熟習此項技術 者可確定適合溶離溶劑組合物。 可（例如）使用如下所述之反應途徑及技術來製備本發明 化合物。 流程1中展示用於合成N-羥基甲脒（例如，實例1}之兩種 方法，其中醯胺1-2係由用適合偶合劑（諸如HBTU、 HATU、DCC或其類似物）使胺（Q-NH2)與酸1-；1偶合而形 成。該醯胺1-2隨後可A)經適合氣化試劑（諸如pc 15、 P0C13、S02C12或其類似物）氯化，接著添加NH2〇H，或B) 124910.doc -57- 200819445 硫代（經諸如魯森試劑（Lawesson，s reagent)之適合硫代劑） 且隨後S-烷基化（經諸如MeI4Me〇Tfi適合烷基化劑），接 著添加NH2〇H以得到所需產物13。 流程1
1) 氣化
2) NH2OH 或 1)硫代 1-1 1-2 2)烷基化
3) NH2OH 使用方法 本發明化合物可調節酶吲哚胺_2,3_二氧化酶（ID〇)之活 性。術語”調節”意指增加或降低酶活性之能力。因此，本 發明化合物可用於藉由使酶與本文中所述化合物或組合物 之任一或多者接觸來調節IDO之方法中。在一些實施例 中，本發明化合物可充當IDO抑制劑。在其他實施例中， 本發明化合物可用於藉由投與調節（例如，抑制）量之本發 明化合物來調節需要酶調節之細胞或個體中之ID〇活性。 本發明進一步提供抑制含有表現ID〇之細胞之系統（諸如 組織、活有機體或細胞培養物）中色胺酸降解的方法。在 一些實施例中，本發明提供藉由投與有效量之本文中提供 之化合物或組合物來改變（例如，增加）哺乳動物中之細胞 外色胺酸含量的方法。量測色胺酸含量及色胺酸降解之方 法為此項技術中之常規方法。 本發明進一步提供藉由向患者投與有效量之本文中論述 124910.doc -58- 200819445 之化合物或組合物來抑制患者中免疫抑制（諸如m〇介導之 免疫抑制）之方法。：[DO介導之免疫抑制與（例如）癌症、腫 瘤生長、癌轉移、病毒感染、病毒複製等相關。 本發明進一步提供藉由向需要該治療之個體投與治療有 效量或劑量之本發明化合物或其醫藥組合物來治療個體 (例如，患者）中與IDO活性或表現（包括異常活性及/或過度 表現）相關之疾病的方法。疾病之實例可包括與ID〇酶之表 現或活性（諸如過度表現或異常活性）直接或間接關聯之任 何疾病、病症或病狀。與IDO相關之疾病亦可包括可藉由 調節酶活性來預防、減輕或治癒之任何疾病、病症或病 狀。與IDO相關之疾病之實例包括癌症、病毒感染（諸如 HIV感染）、抑鬱症、神經退化性病症（諸如阿茲海默氏病 (Alzheimer’s disease)及亨廷頓氏病（Humingt〇n,s disease))、外傷、年齡相關之白内障、器官移植（例如，器 官移植排斥反應）及自體免疫疾病（包括哮喘、類風濕性關 節炎、多發性硬化症、發炎性腸病、牛皮癬及全身性紅斑 狼瘡）。可由本文方法治療之癌症之實例包括結腸癌、騰 腺癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸 癌、睾丸癌、腎癌、頭頸癌、淋巴瘤、白企病、黑素瘤及 其類似癌症。 如本文中所用’術语’’細胞”意指活體外、離體或活體内 之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物 之有機體切除之組織樣品之部分。在一些實施例中，活體 外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體 124910.doc -59- 200819445 内細胞為存活於諸如哺乳動物之有機體中之細胞。 本文中所用，術語"接觸"係指將所指示部分彙集於活 體外系統或活體内系統中。舉例而言，使ID〇酶與本發明 化合物”接觸”包括向具有m〇之個體或患者（諸如人）投與 本發明化合物，以及（例如）將本發明化合物引入包含含有 IDO酶之細胞製劑或經純化製劑之樣品中。 如本文中所用，可互換使用之術語，，個體，，或，，患者”係指 任何動物’其包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他餐 齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物， 且最佳為人。 如本文中所帛，片語"治療有效量”係指在組織、系統、 動物、個體或人體内引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨 床醫師所尋求之生物或藥物反應之活性化合物或醫藥劑的 量。 \ 如本文中所用，術語"治療"係指⑴預防疾病；例如，預 防可易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示疾病之病理 或症候之個體的疾病、病狀或病症；⑺抑制疾病；例如， 抑制正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理或症候之個體 之疾病、病狀或病症；及（3)改善疾病；例如，減輕正經歷 或顯示疾病、病狀或病症之病理或症候之個體的疾病、病 狀或病症（亦即，逆轉病理及/或症候），諸如減輕疾病之嚴 重性。 組合療法 如，抗病毒劑、化 一或多種額外醫藥劑或治療方法（諸 124910.doc -60 - 200819445 學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、放射 線、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞激素療法（例如，IL2、 GM-CSF等）及/或酪胺酸激酶抑制劑）可與本發明化合物組 合用於治療與IDO相關之疾病、病症或病狀。該等藥劑可 與本發明化合物組合為單一劑型，或該等藥劑可以獨立劑 型同時或依序投與。 預期與本發明化合物組合使用之適合抗病毒劑可包含核 苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑（NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制 劑（NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。 適合NRTI之實例包括齊多夫定（zidovudine)(AZT);去經 肌苷（didanosine)(ddl);紮西他濱（zalcitabine)(ddC) ·，司他 夫定（stavudine)(d4T);拉米夫定（lamivudine)(3TC);阿巴 卡韋（abacavir)( 1592U89);阿德福韋醋（adefovir dipivoxil)[雙（POM)-PMEA];洛布卡韋（lobucavir)(BMS-180194) ; BCH-10652 ;艾米特賓（emitricitabine)[(-)- FTC] ; p-L-FD4(亦稱作 p-L_D4C且命名為 |3-L-2’，3’-二脫氧-5·氟-胞啶）；DAPD((-)-P-D-2,6-二胺基·嘌呤二氧戊環）； 及尤登森（l〇denosine)(FddA)。典型適合NNRTI包括奈韋拉 平（nevirapine)(BI-RG-587);德拉維拉丁（delaviradine) (BHAP、U-90152);依發韋侖（efavirenz)(DMP-266); PNU-142721 ; AG-1549 ; MKC-442(l-(乙氧基-甲基）-5-(1-甲基乙基）-6-(苯基甲基）-(2,4(111，311)-嘧啶二酮）；及（+)-綿 毛胡桐内 6旨 A((+)-calanolide A)(NSC-67545 1)及B。典型適 合蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋（saquinavir)(Ro 3 1-8959); 124910.doc -61 - 200819445 利托那韋（ritonavir)(ABT-538);茚地那韋（indinavir)(MK-639);奈弗那韋（nelfnavir)(AG-1343);安普那韋（amprenavir) (141W94);拉西那韋（lasinavir)(BMS-234475) ; DMP_ 45 0 ; BMS-2322623 ; ABT-3 78 ;及 AG-1 549。其他抗病毒 劑包括經基脲、利巴韋林（ribavirin)、IL_2、IL· 12、五氟 苷（pentafuside)及 Yissum Project 第 11607號。 適合化學治療劑或其他抗癌劑包括（例如）烷基化劑（包括 (但不限於）氮芥、乙烯亞胺衍生物、磺酸烷酯、亞硝基脲 ί - 及三氮稀），諸如尿嘴咬芥（uracil mustard)、氮芥 (chlormethine)、環磷醯胺（Cytoxan™)、異環填醯胺、美法 侖（melphalan)、苯丁 酸氮界（chlorambucil)、旅泊溴烧 (pipobroman)、三伸乙基-三聚氰胺（triethylene-melamine)、三伸乙基硫代填胺、白消安（busulfan)、卡莫 司汀（carmustine)、 洛莫司汀（lomustine)、鏈佐星 (streptozocin)、達卡巴嗓（dacarbazine)及替莫峻胺 (temozolomide) 〇 適合化學治療劑或其他抗癌劑包括（例如）抗代謝物（包括 (但不限於）葉酸拮抗劑、痛咬類似物、嗓呤類似物及腺皆 去胺酶抑制劑），諸如曱胺嗓呤（methotrexate)、5 -氟尿喊 咬、氮尿普（floxuridine)、阿糖胞苦（cytarabine)、6_魏基 σ票呤、6-硫鳥嗓呤、氟達拉濱填酸鹽（fludarabine phosphate)、喷司他丁（pentostatine)及吉西他濱 (gemcitabine) 〇 適合化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括（例如）某些天 124910.doc -62- 200819445 然產物及其衍生物（例如，長春蔓生物驗、抗腫瘤抗生 素、酶、淋巴因子（lymphokine)及表鬼臼素 (epipodophyllotoxin))，諸如長春驗、長春新驗、長春地辛 (vindesine)、 博來黴素（bleomycin)、 放線菌素 D(dactinomycin)、道諾黴素（daunorubicin)、多柔比星 (doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、伊達比星 (idarubicin)、ara-C、紫杉醇（TaxolTM)、光神黴素 (mithramycin)、脫氧考福黴素（deoxyco-formycin)、絲裂黴 素-C(mitomycin-C)、L-天冬醢胺酶、干擾素（尤其IFN-a)、 依託泊普（etoposide)及替尼泊皆（teniposide)。 其他細胞毒素劑包括那韋比尼（navelbene)、CPT-11、阿 那曲口坐（anastrazole)、來曲口坐（letrazole)、卡培他濱 (capecitabine)、瑞洛昔芬（reloxafine)、環鱗醯胺、異環構 醯胺及屈洛昔芬（droloxaflne)。 亦適合之細胞毒素劑為，諸如表鬼臼素；抗贅生性酶； 拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼（procarbazine);米托蒽藏 (mitoxantrone)；鈷配位錯合物，諸如順舶（cis-platin)及卡 鉑（carboplatin);生物反應改質劑；生長抑制劑；抗激素 治療劑；亞葉酸（leucovorin);替加氟（tegafur);及造血生 長因子。 其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗 (trastuzumab)(Herceptin)、協同刺激分子（諸如 CTLA-4、4-1BB及PD-1)之抗體，或細胞激素（IL-10、TGF-β等）之抗 體。 124910.doc -63- 200819445 其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移之彼等抗癌劑，諸 如趨化因子受體（包括CCR2及CCR4)之拮抗劑。 其他抗癌劑亦包括增加免疫系統（諸如佐劑或授受性τ細 胞）轉移之彼等抗癌劑。 抗癌疫苗包括樹突狀細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病 毒0 a習此項技術者已知用於安全且有效投與大多數該等化 學治療劑之方法。另外，其投與描述於標準文獻中。舉例 而言，眾多化學治療劑之投與描述於|，physicians，Desk 1996 版 ’ Medical Economics ’该文獻之揭示内容係如同全 入本文中。
Reference”（PDR，例如， Company, Montvale，NJ)中 文闡述一般以引用的方式併 醫藥調配物及劑型 /用作藥物時，本發明化合物可以醫藥組合物形式投 兵’㈣式為本發明化合物與醫藥學上可接受之載劑之组 :否=合物可以醫藥技術中熟知之方式來製備，且視 疋否而要局口P或全身性治療及 括、八域而定，可由多 種逆徑來投與。投藥可為局 夕 包括=(包括眼用及至黏膜， 或吹入粉末或氣霧劑，苴包 猎由及入 鼻内投藥、表皮投藥及經皮 “内技樂、 或非經腸投藥。用於經眼遞送：方：眼投藥、經口投藥 眼劑結膜下、眼周或坡璃體内注射可包括局部投藥(滴 手術置於結膜囊中之眼用插 :乳囊導管或經 入。非經腸投藥包括靜 124910.doc -64- 200819445 動脈内皮下、腹膜内或肌肉内注射或輸液，·或顧 内（例如，鞘内腔或心室内）投藥。非經腸投藥可為單一單 次劑量之形式，或可（例如）藉由連續灌注泵進行。用於局 邛投藥之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗 劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、喷霧劑、液體及散劑。習 知醫藥载劑，水性、粉末狀或油狀基f，增稠劑及其類似 物可為必需的或所需的。
\ 本發明亦包括醫藥組合物’其含有與_或多種醫藥學上 可接受之載劑組合之作為活性成份的—或多種上述本發明 化口物。在製備本發明組合物時，活性成份通常係與賦形 劑混合，由賦形劑稀釋或以(例如)膠囊、藥囊、紙或其他 容器之形式㈣至該載劑中。當賦形劑充當稀釋劑時，並 可為固體、半固體或液體物f，其充t活性成份之媒劑、 载劑或介質。因此’組合物可呈以下形式：㈣彳、丸劑、 散劑、口含劑、藥囊、扁膠劑、酿劑、懸浮液、乳液、溶 液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中广含有(例 如）高達H)重量％之活性化合物之軟f、軟及硬明膠膠囊、 栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。 在氣備调配物時，在鱼# /JL JL> , 于在興其他成份組合之前，可將活性化 合物研磨以提供適當粒 、田祖仫右活性化合物大體上不溶，則 :將其研磨至小於2⑽目之粒徑1活性化合物大體上為 的，則可藉由研磨調節粒徑以提供在調配物中之大 體上均一分布，例如約40目。 本發明化合物可使用 已知研磨程序（諸如濕式研磨）來研 124910.doc -65 - 200819445 磨以獲得適於錢劑形成及其他調配物類型之粒徑。可藉由 此項技術中已知之方法來製備本發明化合物之細粉狀（奈 米微粒）製劑，例如參見國際專利公開案第wo 2002/000196號。 I 5賦开y鈉之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨 糖醇、甘路糖醇、殺粉、阿拉伯膠、構酸妈、海藻酸鹽、 貝蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、 ( 纖維素、水、糖聚及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤 滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化劑及 懸浮劑；防腐劑，諸如甲基·苯甲酸醋及丙基經基-苯甲酸 酉曰，甜味劑，及調味劑。本發明之組合物可經調配以在藉 由使用此項技術中已知之程序投予患者之後提供活性成份 之迅速、持續或延遲釋放。 組合物可經調配為單位劑型，各劑量含有約5 mg至約 100 mg，更通常約1〇 mg至約3〇 之活性成份。術語，，單 (位劑型”係指適用作用於人類受檢者及其他哺乳動物之單 一劑里之實體離散單位，各單位含有經計算以產生所要治 療效應之預定量之活性物質，以及適合醫藥賦形劑。 活性化合物在寬劑量範圍内可為有效的且通常係以醫藥 學上有效之量投與。然而，應瞭解實際投與之化合物之量 通常應由醫師根據相關情形確定，該等情形包括待治療之 病狀，所選之投藥途徑，所投與之實際化合物，個別患者 年齡It重及反應，患者症狀之嚴重性及其類似情形。 為製備諸如錠劑之固體組合物，將主要活性成份與醫藥 124910.doc -66- 200819445 賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體 預調配組合物。當提及該等預調配組合物為均質時，活性 成份通常係均勻分散於整個組合物中以使得該組合物可易 於再分為諸如錠劑、丸劑及膠囊之同等有效的單位劑型。 隨後將此固體預調配物再分為含有(例如)〇1 mg至約5〇〇 mg之本發明活性成份的上述類型之單位劑型。 本發明之㈣或丸劑可經包衣或另外混配以提供給予延 :作用優點之劑型。舉例而言’錠劑或丸劑可包含内部劑 量組份及外部劑量組份，後者為前者上之包膜形式。該兩 種組份可由腸溶層隔開，該聽制純抗在胃巾崩解且 容許内部組份完整進人十二指腸中或延遲釋放。多種物質 可用於該等腸溶層或衣料，該等物質包括許多聚合物酸及 聚合物酸與諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素之物質之混 合物。 、可併有本發明化合物及組合物以經口或藉由注射投與之 液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸 :液’及具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或 —生/由）之通味乳;夜，以及驰劑及類似冑藥媒劑。 用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性 或有機洛劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及粉末。液體 或固體組合物可含有如前所述之適合醫藥學上可接受之賦 形劑。在一此音始為丨+ 卜 二貫轭例中，組合物係藉由經口或經鼻呼吸途 ^ X得到局部或全身性效應。該等組合物可使用惰性 -_來形成噴務。噴霧狀溶液可直接自喷霧裝置吸取或該 1249l0.doc -67- 200819445 噴務裝置可連接至面罩帳篷或間歇正壓力呼吸機上。溶 液懸浮液或粉末組合物可以適當方式自遞送調配物之裝 置經口或經鼻投與。 f 投予患者之化合物或組合物之量應視以下因素而改變： 待投與之物、投藥目的（諸如預防或治療）、患者之狀態、 投藥方式及其類似因素。在治療應用中，組合物可以足以 治癒或至少部分抑制疾病及其併發症之症狀之量投予已罹 患疾病之患者。有效劑量應視待治療之疾病狀況以及主治 臨床醫師依據諸如疾病之嚴重性、患者之年齡、體重及一 般狀況及其類似因素之因素而作出的判斷而定。 才又予患者之組合物可呈上述醫藥組合物之形式。該等組 合物可藉由習知滅菌技術來滅菌，或可經無菌過濾。水溶 液可經包裝以原樣使用或經凍乾，凍乾製劑係在投藥之前 與無菌水性載劑組合。化合物製劑ipH值通常應介於3與 11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解使用某些前述 賦形劑、載劑或穩定劑會導致形成醫藥上之鹽。 个f阴化合物之治療劑量可根據（例如）進行治療之特定 用途、化合物之投藥方式、患者之健康及狀況及主治二 之判斷而改變。本發明化合物在醫藥組合物中之比例或濃 度可視多種因素而改變’該等因素包括劑量、化學特： (例如，疏水性）及投藥途徑。舉例而言，本發明化:物: 以含有約。.⑼至約嶋w/v之化合物之水性生理緩衝溶= 形式提供以用於非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每，二 公斤體重約1叫至約i g。在-些實施例中，劑量== 124910.doc -68- 200819445 日每公斤體重約0·01 mg至約100 mg。劑量可能取決於諸 如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之整體健康狀 況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配及其投藥 途徑之變數。有效劑量可自在活體外或動物模型測試系統 中得到之劑量-反應曲線外推。 本發明化合物亦可與一或多種額外活性成份組合調配， 該等活性成份可包括任何醫藥劑，諸如抗病毒劑、疫苗、 ί \ 抗體、免疫增強劑、免疫抑制劑、消炎劑及其類似物。 標記化合物及檢定方法 本發明之另一態樣係關於本發明之經螢光染料、自旋標 記、重金屬或放射性標記之化合物，其不僅適用於成像， 且亦適用於活體外與活體内檢定中以定位及定量組織樣品 (包括人）中之IDO酶，且用於藉由標記化合物之抑制結合 來鑑別ID0酶配位體。因此，本發明包括含有該等標記化 合物之IDO酶檢定。 本發明進一步包括同位素標記之式〗化合物。"同位素” 或"放射性標記"化合物為一或多個原子經原子質量或質量 數不同於自然界中通常存在（亦即，天然存在）之原子質量 或質量數的原子置換或取代之本發明化合物。可併入本發 明化合物中之適合放射性核包括（但不限於）2h(亦將氘寫; D)、3H(亦將氚寫作 T)、He、、"c、、15n、15〇、 36C1、82ί 17 Ο Ό 18
F 35
S dBr 75
Br、76Br 77
Br 123T、124了 125t -n 13 1T 以、t 、I及i。併入本發明之放射性標記化合物中 的放射性核應視彼放射性標記化合物之具體應用而定。舉 124910.doc -69- 200819445 例而言， 3h、14c、 對於活體外IDO酶標記及競爭檢定而言，併有 82Br、⑴Ϊ、⑴或之化合物通常應為最適用 的。對於放射性成像應用而言，nC、、125j、123j I、131I、75Br、76Br或77Br通常應為最適用的。 應瞭解”放射性標記，，或”標記化合物”為已併有至少一個 放射性核之化合物。在一些實施例中，放射性核係選自由 3H、14c、1251、35s 及 82Br 組成之群。
將放射性同位素併人有機化合物中之合成方法可適用於 本發明化合物且為此項技術中所熟知。 本發明之放射性標記化合物可用㈣帛檢檢定中以鑑別/ 評估化合物。一般而言，可對新近合成或鑑別之化合物 (亦即，測試化合物)評估其降低本發明之放射性標記化合 物與IDO酶結合的能力。因Λ，測試化合物與放射性標記 化合物競爭結合IDO酶之能力與其結合親和力直接相關。 套組 u 纟發明亦包括適用於（例如）治療或預防與腕相關之疾 病=病症、肥胖症、糖尿病及在本文中提及之其他疾病之 醫藥套組’其包括一或多個含有包含治療有效量之本發明 化合物的醫藥組合物之交哭 口物之谷裔。熟習此項技術者應易於想 到，必要時該等套組可進一击5权々〜 少匕括各種習知醫藥套組組份 中之一或多者，諸如，且古 具有一或多種醫藥學上可接受之載 劑之容器、其他容器等。套 寺奮、、且中亦可包括呈插頁或標籤形 式之說明書，其指千住Μ & z 、/、待技/、組伤之量、投藥準則及/或用 於混合該等組份之準則。 124910.doc 200819445 本發明將藉助於具體實例更詳細地加以描述。提供以下 實例以達成說明性目的，且並非意欲以任何方式來限制本 發明。熟習此項技術者應易於瞭解可改變或修改多種非關 鍵參數以得到基本上相同之結果。根據本文中所提供之一 或多種檢定’發現該等實例之化合物為ID〇抑制劑。在實 例之化合物係在三氟乙酸（TFA)或其他酸存在下藉由製備 型HPLC來分離之一些情況下，可獲得呈相應鹽形式之化 合物。 實例 實例1 iV_(3-氯_4_氟苯基）_;v，_羥基_3_(3_嗎啉基丙氧基）異噁唑 5-曱酿亞胺酿胺
步驟A : 3-(3-溴丙氧基）異噁唑甲酸甲酯
•5 g，24 mmol)於二 i 酸鉀（6.8 g，49 mmol)處 24 mmol)且將混合物在40 稀釋且用乙酸乙酯萃取三 乾燥、過濾且在真空中濃 將3-羥基異噁唑-5-甲酸甲酯（3 5 g，24 曱基甲醯胺（20 mL)中之溶液用碳酸鉀（6·8 理且添加1，3-二溴丙烷（2.5 ，24 °C下攪拌1小時。將反應物用水稀釋且用 次。將經合併之萃取物經硫酸鎂乾燥、这 124910.doc 200819445 縮。藉由急驟層析（0-70%乙酸乙酯/己烷）來純化粗殘餘物 得到所需產物（1.6 g，25%)。MFesHnBrNCU ; LCMS， C8HnBrN04 (M+H)+tf^^i ： m/z=264 〇 步驟B : 3-(3-溴丙氧基）異π惡ϋ坐-5-曱酸
將3-(3-溴丙氧基）異噁唑_5-甲酸甲酯（250 mg，0.93 mmol)於四氳呋喃（丨.5 mL)中之溶液用1 n氫氧化鈉水溶液 (2.0 mL)處理且將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。將該混合 物在真空中濃縮且用1 N鹽酸水溶液中和。將所得沈澱物 過渡且用水洗滌且在真空中乾燥得到純產物（23〇 mg， 99%)。MF=C7H9BrN04 ; LCMS，C7H9BrN04 (M+H)+計算 值：m/z=250 〇 步驟C : 3-(3-溴丙氧基）_N_(3-氯-4-氟苯基）異噁唑_5_曱 醯胺
將3-(3-溴丙氧基）異噁唑曱酸（13〇 mg，〇〇54 及3-氯_4-氟苯胺（78 mg，〇 〇54 mm〇1)於吡啶（2 〇 中之 溶液在室溫下攪拌直至完全溶解。將該溶液冷卻至 (乙腈/冰）且逐滴添加磷醯氯（240此，2·6 mm〇i)。將混合 物在冰浴中攪拌1小時。將該混合物用甲苯稀釋，隨後在 124910.doc -72- 200819445 真空中蒸發。藉由逆相層析純化粗產物得到所需產物（79 mg ’ 39%)。MF=C13H12BrClFN203 ; LCMS，C13H12BrClFN203 (M+H)+計算值：^^=377。 步驟D : 3-(3-溴丙氧基）-：^(3_氣-4_氟苯基）_N，_羥基異噁 吐-5 -甲醯胺
將3-(3-溴丙氧基）-ΛΓ_(3-氣-4-氟苯基）異噁唑-5 -甲醯胺 (17 mg，0.045 mmol)懸浮於甲苯（i_〇 mL)中且添加五氣化 磷（15 mg，0.73 mmol)。將混合物在1〇〇 °c下攪拌4小時且 在真空中蒸發以得到褐色固體。將該固體溶解於乙醇（j ·5 mL)中且添加20 Μ羥胺水溶液（24 pL，0.46 mmol)且將混 合物攪拌1小時。將該混合物用甲醇稀釋且藉由製備型 LCMS純化得到所需產物（6.5 mg ， 36%) 。MF=
C13H13BrClFN303 ; LCMS，C13H13BrClFN303 (M+H)+計算 值：m/z=392 〇 步驟E: N-(3-氯-4-氣苯基）-Ν’-經基-3-(3-嗎淋-1-基丙氧基） 異噁唑-5-甲醯亞胺醯胺 將3-(3-溴丙氧基）-TV-(3-氣-4-氟苯基羥基異噁唑-5-甲酿胺（6.5 mg ’ 0.017 mmol)及嗎琳（22 pL，0.25 mmol)於 四氫呋喃（〇·5 mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。藉由 LCMS純化粗產物得到所需產物（6·0 mg，91%)。 MF=Ci7H2iClFN4〇4 ; LCMS，C17H21ClFN4〇4 (M+H)+計算 124910.doc -73- 200819445 值：m/z=399 〇 實例2 N-(3-氣_4 -氣苯基）-N’-經基- 3-(3_®比洛咬-1-基丙氧基）異0惡 唑-5-甲醯亞胺醯胺
F
步驟A · N-(3 -氯-4-氟苯基）-3 -(3 - u比哈唆-1 -基丙氧基）異。惡 唑-5-甲醯胺
將3-(3-溴丙氧基）-#-(3-氣-4·氟苯基）異噁唑-5-甲醯胺 (3 8 mg，〇.1〇 mmol)及吡咯啶（100 叫，1.20 mmol)於四氫 吱喃（1·5 mL)中之溶液在室溫下攪拌4小時。將反應物用甲 醇稀釋且藉由製備型LCMS純化得到所需產物（34 mg， 92%)。MF=C17H20ClFN3O3 ; LCMS，C17H20C1FN3〇3 (M+H)計算值：m/z==368。 步驟B : N-(3-氯-4-氟苯基）-N，·羥基-3-(3-吼咯啶-1-基丙氧 基）異°惡°坐-5_甲醢亞胺醯胺 根據實例1，步驟D之程序，使用#-(3-氣-4-氟苯基）-3-(3-β比洛咬-1-基丙氧基）異噁唑_5_甲醯胺作為起始物質來製 備此物質。（24 mg，66%)。MF=C17H21C1FN403 ; LCMS， 124910.doc -74- 200819445
實例3 N-(3-氣-4-氟苯基）_#，-羥基嗎啉-基異噁唑甲醯亞胺 醯胺
步驟A : 3-溴-Ν-(3-氣-4-氟苯基）異噁唑_5_甲醯胺
根據實例1，步驟C之程序，使用3-溴異噁唑-5-甲酸及3-氯-4-氟苯胺作為起始物質來製備此物質。 MF=C10H5BrClFN2O2 ; LCMS，C10H5BrClFN2O2 (Μ+Η)+計 算值：m/z=3 19。 步驟B : N-(3-氯-4-氟苯基）-3-嗎啉-4-基異噁唑-5-甲醯胺
將3-溴-7V-(3-氯-4-氟苯基）異噁唑-5-曱醯胺（7.5 mg， 0.024 mmol)於嗎啉（1.0 mL)中之溶液在180°C下於微波中 加熱I5分鐘。藉由製備型LCMS(pH 10缓衝液）純化得到所 124910.doc -75- 200819445 需產物（3.2 mg，42%)。MF = C14H14C1FN303 ; LCMS， C14H14C1FN303 (M+H)+計算值：m/z=326。 步驟C · N-(3 -氣-4-氣苯基）-N’ -經基-3-嗎淋-基異^惡11 坐-5-甲 醯亞胺醯胺 根據實例1，步驟D之程序，使用氯-4-氟苯基）-3-嗎啉-4-基異噁唑-5-曱醯胺作為起始物質來製備此物質。 (8.2 mg，100%)。MF=C14H15C1FN403 ; LCMS，C14H15C1FN403 (M+H)+計算值：m/z=341。 表1中呈現之以下本發明化合物係根據實例1之程序來製 備。 表1 實例號 結構 名稱 MS (M+1) 4 OH JVnh 〇A^c, #-(3-氯-4-氟苯基)1-羥基-3-苯基異噁唑-5-曱醯亞胺醯胺 332 5 OH Nv JVnh 7\^-(3-氯-4-氟苯基)-^\^-控基-3-(4-甲氧基苯基)異噁唑-5-曱 醯亞胺醯胺 362 6 OH yNH Ά ^-ci F ΛΚ3-氯-4-氟苯基)-A^羥基-3-甲氧基異噁唑-5-甲醯亞胺 醯胺 286 124910.doc -76- 200819445 7 OH Γ NH Br-V° ^ΒΓ 3-溴-ΛΚ3-溴苯基羥基異 噁唑_5·曱醯亞胺醯胺 360 8 OH Nv Vnh Br-V° ^C' F 3 - >臭Ί-(3 -氯-4-敦苯基)-ΛΓ-經 基異噁唑-5-曱醯亞胺醯胺 334 9 OH >NH <今 尽(3-氯-4-氟苯基)-7\^-經基-3· [3-(4-曱基哌嗪-1-基)丙氧基] 異噁唑-5-甲醯亞胺醯胺 412 10 OH ΝΓ Vnh -v° ^Cl F ^^^-氯-^-氟苯基丨-^-經基-?-甲基異噁唑-5-甲醯亞胺醯胺 270 11 OH F 4-氯-N-(3-氣-4-氟苯基)-N’-羥 基-3-甲基異噁唑-5-曱醯亞胺 醯胺 304 12 OH Γ vNH ' F N-(3-氣-4-氟苯基)-ΤΝΓ-經基· 4,5-二甲基呋喃-2-甲醯亞胺 醯胺 283 13 OH F Ν-(3-氣-4-氟苯基)-Ν’-羥基-2，1-苯并異噁唑-3-曱醯亞胺 醯胺 306 124910.doc -77- 200819445 14 OH Vnh N-(3-氯-4-氟苯基)_N-羥基-1 -苯并噻吩-2-甲醯亞胺醯胺 321 15 y p B「八N 3-漠-N-(3-氯节基)-N’-經基異 噁唑-5-甲醯亞胺醯胺 330 16 r0H Br n 3-溴-N-(3-氯-2-曱基苄基)-N’-羥基異噁唑-5-甲醯亞胺醯胺 344 17 ΝΓ /C， 3-溴-N-(5-氯-2-曱基苄基)-N’- 羥基異噁唑-5-曱醯亞胺醯胺 344 18 r〇H 3-〉臭-Ν’-經基-N-(2-甲基卡基） 異噁唑-5-曱醯亞胺醯胺 311 19 r0H Ν’-羥基-3-甲基-N-(2-曱基苄 基)異噁唑_5-甲醯亞胺醯胺 246 124910.doc -78- 200819445
r0H NL
經基-Ν-(2-甲基苄基)-2,1 -苯并異噁唑-3-甲醯亞胺醯胺 / 實例 7(NMR) 4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ: 11.58 (s， 〇·3Η)，11.10 (s，0.7Η)，9_00 (s，0·3Η)，8.80 (s5 0·7Η)，7·84 (s，0.7Η)，7.44 (s，0.·7Η)，7.36 (d，J=8.00 Ηζ，0·7Η)，7·17 (t， /=8.00 Ηζ，0.7Η)，7·09 (t，/=8.00 Ηζ，0·3 Ηζ)，7·07 (s， 0·7Η)，7·04 (m，1Η)，6.93 (s，0·3Η)，6.58 (d，/=8.00 Ηζ， 0·3Η)。 實例 8(NMR) 4 NMR (400 ΜΗζ，DMSO-A) δ: 11.50 (s， 〇·5Η)，11.03 (s，0.5Η)，8·95 (s，0·5Η)，8·83 (s，0·5Η)，7.84 (d，/=6.66 Ηζ，0.5Η)，7.45 (s，0.5Η)，7.39 (m，0.5Η)，7.29 (t，J=9.87 Ηζ，0·5Η)，720 (t，/=9.87 Ηζ，0·5 Ηζ)，7·04 (s， 〇·5Η)，6.92 (d，/=6.52 Ηζ，0·5Η)，6.60 (m，0.5Η)。 實例 15(NMR) 4 NMR (400 ΜΗζ，DMSO-A) δ: 10.70 (s， 1H)，7.29 (m，/=7.33 Hz，1H)，7.25 (d，/=8.22 Hz，1H)，7·21 (s，1H)，7.09 (d，J=7.78 Hz，1H)，6.96 (s5 1H), 6.92 (t， /=6.89 Hz，1H)，4·28 (d，《7=7.22 Hz，2H) 〇 實例 16(NMR) NMR (400 MHz，DMSO-A) δ: 10.70 (s， 1H)，7.28 (d，/=7.57 Hz，1H)，7·14 (t，/=7.57 Hz，1H)，7.07 (d，J=7.57 Hz，1H)，6.96 (s，1H)，6.73 (t5 /=7.23 Hz，1H)， 4.33 (d，J=6.64 Hz，2H)，2.21 (s，3H)。 實例 17(NMR) 4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ: 10.73 (s， 124910.doc -79- 200819445 1H)，7.13 (m, 3H)，6.97 (s，1H)，6.81 (t，J=7.29 Hz，1H)， 4.25 (d，《7=6.87 Hz，2H)，2.12 (s，3H) ° 實例 18(NMR) 4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ: 10.67 (s， 1H)，7·09 (m，4H)，6.92 (s，1H)，6.60 (t，/=6.79 Hz，1H)， 4.28 (d，J=6.90 Hz，2H)，2.15 (s，3H) 〇 實例21 3-胺基-]^_(5_氣-2-甲基苄基）-Ν’-羥基異噁唑-5-甲醯亞胺 醯胺
步驟1 : 3-胺基異噁唑-5-甲酸
向3-胺基異噁唑-5-甲酸乙酯（根據Lepage，Francis; / 、 Hublot，Bernard; Adolphe，Pierre Sylvie. Preparation of alkyl 3-aminoisoxazole-5-carboxylates. Fr. Demande (1998)， FR 2750425 來製備）（0.790 g，5·06 mmol)於乙腈（28 mL)及 水（9.5 mL)中之溶液中添加氫氧化裡（0·550 g，23.0 mmol)。將所得混合物在室溫下擾拌3小時。用1 N HC1中 止反應。在真空中移除有機溶劑。將所得沈澱物過濾且乾 燥以得到呈白色固體狀之產物（585 mg，90%)。LCMS， C4H5N203 (M+H)+計算值：m/z=129.0。 124910.doc -80 - 200819445 步驟2 : 3-胺基-N-(5-氯-2-甲基苄基）異噁唑_5_甲醯胺
在0°C下向3-胺基異噁唑·5·甲酸（492 mg，3·84爪爪❹丨）於 DMF(16 mL)中之溶液中添加六氟磷酸苯并三唑基氧基 參（二甲基胺基）鎸（1· 87 g，4.22 mmol)。將所得溶液攪拌5 分鐘，隨後，添加1-(5-氯-2-甲基苯基）甲胺（598 mg，3.84 mmol)及见TV- —異丙基乙胺（2.0 mL，12 mmol)。將溶液在 室溫下攪拌〇·5小時。用乙酸乙酯及水稀釋反應溶液，將 有機層分離且經NadO4乾燥、過濾且濃縮。將殘餘物用乙 酸乙S旨及己烧再結晶以得到產物（730 mg，71 %)。LCMS， C12H13C1N302 (M+H)+計算值：^2=266」。 步驟3 : N-(5-氣-2-甲基苄基）-3-[(三氟乙醯基）胺基]異噁 唑-5-甲醯胺
向1頸圓底燒瓶中添加3-胺基-N-(5-氣-2-甲基苄基）異噁 唑-5-甲醯胺（733 mg，2.76 mmol)、二氣甲烧（6.0 mL)及三 氟乙酸酐（0.779 mL，5.52 mmol)。將該燒瓶置於氮氣氛下 且在0°C下冷卻。將°比唆（0.446 mL，5.52 mmol)緩慢添加 至所得懸浮液中。在添加吡啶後，移除冰浴且將混合物在 室溫下攪拌20分鐘，將反應混合物再冷卻至0°C且隨後藉 124910.doc -81 - 200819445 由添加水（1 0 mL)中止且用己烧稀釋。產物沈澱出且經由 過濾收集（850 mg，85%)。LCMS，C14H12C1F3N303 (M+H)+ 計算值：m/z=362.1。 步驟4 : Ν-5·[(5 -氯-2-甲基节基）胺基](經基亞胺基）甲基]異 噁唑·3-基-2,2,2-三氟乙醯胺
將1^-(5_氯-2-甲基苄基）-3-[(三氟乙醯基）胺基]異噁唑_5_ 曱醯胺（550 mg，1.5 mmol)及五氯化磷（620 mg，3.0 mmol) 稱重置入一瓶中。添加甲苯（18 mL)且將該瓶在9〇〇c下加 熱1 · 5小時。將溶液汽提至乾燥且將殘餘物溶解於乙醇（i 4 mL)中且添加於50%羥胺水溶液（31 mL)。在攪拌〇5小時 後，用乙酸乙酯及水稀釋反應物。用乙酸乙酯將水層萃取 一次。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過 滤且濃縮以得到所需產物（57〇 mg，1〇〇%)。， C14H13C1F3N403 (M+H)+計算值：m/z=377 1。
醯亞胺醯胺 惡嗤_3·基- 2,2,2-二氟乙酿胺（〇 570 mL)中之溶液中添加於2·〇 Μ氫氧^ 所得混合物在5(TC下加熱隔夜。網 製備型LCMS純化以得到呈白 g，1.51 mmol)於 THF(6 向N-5-[(5-氯-2-甲基节基）_胺基]_(經基亞胺基）甲基卜異 噁唑_3·基-2,2·2-三惫λ酿於“ “氫氧化鈉水溶液（2.3 mL)。將 尋夜。將溶液用乙酸中和且藉由 呈白色固體狀之所需產物（320 124910.doc -82- 200819445 mg，75%)。LCMS，C12H14C1N402 (M+H)+計算值：m/z= 281·卜 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ:10·4 (bs，1H)，7.17-7.10 (m，3 H)，6.69 (bs，1 H)，5.84 (s，1 H)，4_22 (m，2 H)，2.11 (s? 3 H) 〇 實例22 N-[5-[(5-氣-2-甲基节基）胺基】（經基亞胺基）甲基]異嚼嗤-基乙醯胺
步驟1 : 3-(3-胺基異喔嗤-5-基）-4-(5-氣-2 -甲基苄基）-1，2,4-噁二嗤-5(4H)-酮
將3-胺基-N-(5 -氯-2 -甲基苄基）-Ν’-經基異嗔吐-5-甲醯亞 胺醯胺（0.320 g，ι·ΐ4 mmol)溶解於無水THF(6 mL)中，接 著添加N，N-羰基二咪唑（0.203 g，ι·25 mni〇l)。將溶液在70 °C下加熱1.5小時且隨後濃縮且經由矽膠層析（2〇%乙酸乙 醋/己烧）純化得到呈無色油狀之所需產物（2〇〇 mg，57%)。 LCMS ’ C13H12ClN4〇3 (M+H)+計算值：m/z=307.1。 步驟2 : N-5-[(5-氣-2-甲基苄基）胺基](羥基亞胺基）甲基]異 124910.doc -83- 200819445 噁唑-3-基乙醯胺 向一瓶中添加3-(3-胺基異η惡嗤_5-基）-4-(5 -氣-2 _甲基苄 基）-1，2,4_ 嗔二唾，5(4H)-酮（ΐ〇·〇 mg，〇 〇33 mm〇1)、 DCM(0.7 mL)、三乙胺（9]叫，〇 〇65 mm〇1)及乙醯氯（3 〇 pL，0.042 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌i小時。在 真空中移除溶劑，將殘餘物溶解於甲醇（丨mL)中，且添加 於2·0 Μ氫氧化鈉水溶液（65 μί)。將所得溶液攪拌隔夜。 將該溶液用乙酸酸化且藉由製備型化得到呈白色 固體狀之所需產物（5.4 mg，51%)。LCMS，（：Μίί16(：1Ν4Θ3 (Μ+Η)+計算值：m/z=323.1。 實例23 N_(5-氣-2-曱基苄基）_N，_羥基-3_[(2_甲氧基乙基）胺基】異噁 唑-5-甲醯亞胺醯胺
^驟1.1(5-氯-2-甲基苄基）-3-[(2-甲氧基乙基）（三氟乙醯 基）胺基]異噁唑_5_甲醯胺
在氮氣氛下於THF(4.7 mL)中向一圓底燒瓶中置入2-甲 氧基乙醇（89.1 KL，1.13 mmol)及三苯膦（0.296 g，1·13 124910.doc -84- 200819445 mmol)。將溶液冷卻至〇〇c且逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯 (〇·238 mL，L21 mm〇1)。在攪拌15分鐘後，向反應燒瓶中 添加於™F(4·7 mL)中之N-(5-氣-2-甲基节基）冬[(三氟乙 醯基）胺基]異噁唑-5-甲醯胺（〇·292 g，〇8〇7 mm〇1)。移除 冰浴且將所得溶液在室溫下攪拌丨5小時。用丨n HC1及乙 酸乙酯稀釋反應溶液。用乙酸乙酯將水層萃取一次。將經 合併之有機溶液用鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且濃 縮。藉由矽膠層析（30%乙酸乙己烷）純化殘餘物得到呈 白色固體狀之所需產物（3〇0 mg，89%)。LCMS， C17H18C1F3N304 (M+H)+計算值：m/z=42〇1。 步驟2 : N-(5-氯-2-甲基苄基羥基_3_[(2_甲氧基乙基）胺 基]異噁唑-5-甲醯亞胺醯胺
將N-(5_氣-2-甲基苄基）-3_[(2_甲氧基乙基）（三氟乙醯基） 胺基]異噁唑-5-甲醯胺（3〇〇 mg，0·7 mm〇1)及五氣化磷（22〇 mg，1.1 mmol)稱重置入一瓶中。添加甲苯（8 〇 mL)且將該 瓶在90°C下加熱1.5小時。將溶液濃縮至乾燥，溶解於乙 醇（6 mL)中且添加於1 5 · 1 Μ經胺水溶液（1 ·5 mL)。在擾拌 0.5小時後，添加2.0 Μ氫氧化鈉水溶液（3〇 mL)且將溶液 擾拌3小時。將反應溶液用甲醇稀釋且用乙酸酸化且純化 得到呈白色固體狀之所需產物（75 mg，30%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ:1〇·4 (bs，1H)，10.14 (s，1H)，7.17-7.09 (m，3 H)，6.69 (bs，1 H)，5.92 (s，1 H)，4.22 (m，2 H)， 3.38 (m，2 H)，3.10 (s，3 H)，3.07 (m，2 H)，2.04 (s，3 H)。 LCMS，C15H2〇C1N4〇3 (M+H)+計算值：m/z=339.1。 124910.doc -85- 200819445 表2之化合物係根據實例2丨之程序來製備。 表2 實例號 結構 名稱 MS 24 h2n>V0 3 -胺基-N-(3 -漠-4-氟苯基)_ Ν’-羥基異噁唑-5-曱醯亞胺 醯胺 --夏「上； 315.0
實例A 人類吲哚胺2,3-二氧化酶（ID〇)酶檢定 具有N末端His標籤之人類吲哚胺2,弘二氧化酶（ID〇)係表 現於大腸桿菌（£.ca/z·)中且經純化至均質。ID〇催化色胺酸 之吲哚核之吡咯環的氧化性裂解以得到曱醯基犬尿胺 酸。該等檢定係如文獻中所述在室溫下在5〇 mM-酸鉀緩 衝液（pH 6.5)中之20 mM抗壞血酸鹽、5 μΜ亞甲基藍及〇.2 mg/mL過氧化氫酶存在下使用95 nM IDq及2 進 行。藉由連縯追蹤歸因於tv，-甲醯基犬尿胺酸形成而在321 nm下產生之吸光度增加來記錄初始反應速率。參見：
Sono, M·，Taniguchi，T·，Watanabe，Y.及 Hayaishi，0· (1980) J. 5b/. C/zem. 255, 1339_1345。根據此檢定發現本發明化 合物為IDO抑制劑。數據提供於以下表3中。符號，，+ ”指示 IC5〇 < 1000 μΜ。符號 指示 1〇〇〇 $ IC5。$ 1〇 〇〇〇 。 符號 ’’+++’’指示 IC5〇 > 10,〇〇〇 μΜ。 124910.doc -86- 200819445 表3 實例號 ICso(hM) 實例號 Ι〇5〇(μΜ) 1 + 13 + 2 +++ 14 ++ 3 +++ 15 + 4 + 16 + 5 + 17 + 6 ++ 18 + 7 ++ 19 ++ 8 + 20 ++ 9 ++ 21 ++ 10 + 22 +++ 11 ++ 23 ++ 12 ++ 24 ++
實例B 在海拉細胞（HeLa cell)基吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO)/犬尿 胺酸檢定中測定抑制劑活性 海拉細胞（CCL-2號）係獲自美國菌種保存中心（American Type Tissue Culture Collection)(ATCC，Manassas，VA)且常 規保存於具有2 mM L-麩醯胺酸及經調節含有1.5 g/L碳酸 氫納之丑&1^、688、0_1111]^非必需胺基酸、11111^1丙酮酸 納及10%胎牛血清（均來自Invitrogen)之最低必需培養基 (eagle)中。將細胞保存於37°C下充有5% C02之濕化培養器 中。如下進行檢定：以每孔5x103之密度將海拉細胞於96 孔培養板中接種且使其生長隔夜。第二天，將IFNi(50 ng/mL最終濃度）及連續稀釋之化合物（總體積為200 kL培 養基）添加至細胞中。在培育48小時後，將每孔140 pL上 層清液轉移至一新96孔板中。將10 kL之6.1 N三氯乙酸 (T0699號，Sigma)混入各孔中且在50°C下培育30分鐘以將 124910.doc -87 - 200819445 由吲哚胺2,3-二氧化酶產生之^^^曱醯基犬尿胺酸水解為犬 尿胺酸。隨後將反應混合物在25〇〇 rpm下離心10分鐘以移 除沈殿物。將每孔1〇〇成上層清液轉移至另一 96孔板中且 與100 μΐ於乙酸中之2〇/〇 (w/v)對-二甲基胺基苯甲醛（15647_ 7號，Sigma-Aldrich)混合。使用 sPECTRAmax 250微定量 盤式項取器（Molecular Devices)在480 nm下量測源自犬尿 胺酸之黃色。L-犬尿胺酸（K8625號，sigma)係用作標準 物。於100 μι培養基中製備標準物（24〇 μΜ、120 μΜ、60 μΜ、30 μΜ、15 μΜ、7.5 μΜ、3.75 μΜ、1·87 μΜ)且將其 與相等體積之2% (w/幻對_二甲基胺基苯甲醛混合。測定在 個別濃度下之抑制百分比且獲得二次平均值。藉由使用非 線性回歸來分析數據以產生IC5〇值（Prism Graphpad)。參 見：Takikawa 0 等人（1988). Mechanism of interferon-gamma action. Characterization of indoleamine 2,3-dioxygenase in cultured human cells induced by interferon-gamma and evaluation of the enzyme-mediated tryptophan degradation in its anticellular activity. J. Bi〇l. Chem. 263(4):2041-8。根據此檢定發現本發明化合物為ID〇抑制 劑且通常具有小於5000 μΜ之IC5。值。
實例C 測定IDO抑制劑對由表現IDO之樹突狀細胞抑制之τ細胞 增殖的影響 單核細胞係藉由白細胞去除法自人類周邊單核細胞收 集。隨後使用補充10%胎牛血清及2 mM L-麩醯胺酸（均來 124910.doc • 88 - 200819445 自Invitrogen)之RPMI 1640培養基’以每孔1 χ 1 〇6個細胞之 密度將單核細胞於一 96孔板中接種。在37°C下培育隔夜後 黏附細胞保留於板上。隨後用1〇〇 ng/ml GM-CSF(300-03 號，PeproTech)及 250 ng/ml IL-4(200-04號，PeproTech)將 黏附單核細胞刺激5-7天，接著用5 pg/mL來自鼠傷寒沙門 氏桿菌（*SW 所⑽ ίχρ/π 所 wr/wm)之 LPS(437650 號 ’ Sigma) 及 50 ng/mL IFN-y(285-IF號，R & D Systems)活化另外 2天 以誘發樹突狀細胞成熟。 在樹突狀細胞活化後，用補充有100-200 U/mL IL-2(CYT，209號，ProSpec-Tany TechnoGene)及 100 ng/mL抗-CD3抗體（5 5 5336號，PharMingen)、T細胞（每孔2-3xl05個 細胞）及連續稀釋之IDO化合物之完全RPMI 1640替代培養 基。在另外培育2天後，按照製造商之指示（1647229號， Roche Molecular Biochemicals)使用色度細胞增殖ELISA套 組，藉由BrdU合併檢定來量測T細胞增殖。在10 μΜ BrdU 標記溶液之存在下將細胞連續培育16-18小時。隨後，移 除標記培養基，且將每孔200 gL FixDenat添加至細胞中且 在室溫下培育30分鐘。移除FixDenat溶液且添加每孔1〇〇 pL抗-BrdU-POD抗體結合物工作溶液。在室溫下進行反應 90分鐘。隨後移除抗體結合物，且用每孔200 pL洗滌溶液 將細胞沖洗三次。最後，每孔添加100 μί受質溶液且在顯 色期間使用微定量盤式讀取器（Spectra Max PLUS， Molecular Devices)獲得結果。獲得在多個時間點下之多個 讀數以確保數據在線性範圍内。自重複實驗常規獲得數 124910.doc -89- 200819445 據，且包括適當對照物。參見：Temess P等人（2002). Inhibition of allogeneic T cell proliferation by indoleamine 2,3-dioxygenase-expressing dendritic cells: mediation of suppression by tryptophan metabolites. J. Exp. Med. 196(4):447-57 ;及 Hwu P 等人（2000). Indoleamine 2,3- dioxygenase production by human dendritic cells results in the inhibition of T cell proliferation. J. Immunol. 164(7): 3596-9。
實例D 活體内測試IDO抑制劑之抗腫瘤活性 可使用改進腫瘤同種異體移植物/異種移植物方法來測 試活體内抗腫瘤功效。舉例而言，在文獻中已描述在免疫 功能正常小鼠中IDO抑制作用可協同加強細胞毒素化學療 法（Muller，A.J·等人）。藉由比較在免疫功能正常之同基因 小鼠中生長之鼠科動物腫瘤異種移植物模型（例如B 16及相 關變異體CT-26、LLC)中研究性IDO抑制劑之協同效應與 在經中和性抗-CD4抗體處理之同基因小鼠或在免疫功能不 全小鼠（例如nu/nu)中生長之相同腫瘤中所觀測之協同效 應，展示此協同作用依賴於T細胞。 免疫功能正常小鼠對免疫功能不全小鼠中不同抗腫瘤效 應之概念亦可容許測試作為單一藥劑之研究性IDO抑制 劑。舉例而言，LLC腫瘤在其同基因宿主品系C57B1/6中生 長良好。然而，若該等小鼠經IDO抑制劑1-MT(對安慰劑） 處理，則腫瘤之形成顯著延遲，其暗示IDO抑制作用為生 124910.doc •90- 200819445 長抑制性（Friberg，Μ·等人）。遵循此邏輯，可檢驗1]3〇抑制 作用在生長於C57B1/6免疫功能正常小鼠中之LLC異種移植 物腫瘤模型中之功效且將其與IDO抑制劑對裸鼠或SCID小 鼠（或經中和T細胞活性之抗體治療之C57B1/6小鼠）中之 LLC腫瘤生長的影響進行比較。由於視不同腫瘤模型之免 疫原性潛力而定，IDO減輕腫瘤介導之免疫抑制性活性的 效應可能會不同，因此可對腫瘤細胞作出基因修飾以增加 其免疫原性潛力。舉例而言，GM-CSF在B16.F10細胞中之 表現增加其免疫原性潛力（Dranoff，G.等人）。同樣地，在 一些腫瘤模型（例如B16.F10)中，可產生表現免疫刺激性蛋 白（諸如GM-CSF)之[多]純系且測試在免疫功能正常小鼠與 免疫功能不全小鼠中IDO抑制劑抵抗由該等腫瘤細胞形成 之腫瘤之生長抑制效應。 用於在活體内評估IDO抑制劑功效之第三種途徑使用，，預 免疫”鼠科動物腫瘤同種異體移植物/異種移植物模型。在 该專模型中，使免疫能力正常小鼠對一或多種特異性腫瘤 抗原敏感化’以板擬治療性抗腫瘤疫苗接種。此已接觸過 抗原之小鼠可在隨後之異種移植物實驗中經鼠科動物腫瘤 細胞株（具有與用於免疫之彼等腫瘤抗原類似之腫瘤抗原） 攻毒時具有由免疫系統介導之抗腫瘤反應。已展示ID〇之 表現減弱抗腫瘤反應且容許異種移植物更迅速生長。重要 的疋’在此模型中之腫瘤生長受IDO抑制劑1·ΜΤ抑制 (Uyttenhove，C.等人）。此模型尤其吸引人，因為m〇活性 容許P815腫瘤生長且因此ID0之特定抑制作用應為生長抑 124910.doc -91 · 200819445 制性。 最後，治療性免疫可用於評估IDO抑制劑在活體内之影 響。舉例而言，已證實使用B16-BL6細胞可藉由靜脈内注 射腫瘤細胞接著用由該等腫瘤細胞表現之經良好表徵之免 疫原性肽（例如TRP-2 ; SVYDFFVWL)處理來對Blk/6小鼠 進行攻毒（Ji等人，J· Immunol，2005，175:1456_63)。重要 的是，諸如抗-CTL-4抗體之免疫系統改質劑可改善對該等 治療性免疫之反應。可以類似方式來評估ID〇抑制劑之影 響-在具有或不具有IDO抑制劑之情況下進行腫瘤肽免疫。 藉由動物存活（發病時間）或藉由在限定時間點量測腫瘤至 肺及/或其他器官之轉移來評估功效。 在任何/所有上述模型中，亦有可能直接及/或間接量測 腫瘤反應性免疫細胞之數目及/或活性。用於量測腫瘤反 應性免疫細胞之數目及/或活性之方法經充分確立且可使 用热習此項技術者熟知之技術來進行（Current Protocols in Immunology，第 4卷，Coligan，J.E·等人；Immunotherapy of Cancer*，Human Press，2006, Disis，M.L·及其中之參考文 獻）。概心上’ IDO之免疫抑制效應之降低可使腫瘤特異性 免疫細胞之數目或反應性增加。此外，當與其他治療劑 (例如化學治療劑及/或免疫調節劑（例如抗_CTLA4抗體組 合時’ IDO抑制作用可進一步增加腫瘤反應性免疫細胞之 數目或反應性。 所有同種異體移植物/異種移植物實驗可使用標準腫瘤 技術進行（由Corbett等人評論）。將基因（例如ID〇、GM- 124910.doc •92- 200819445 CSF)選殖且引入腫瘤細胞株中可使用熟習此項技術者熟知 之技術進行（在Sambrook，J等人中評論）。參見：Corbett， T·，Polin，L.等人 〇 In vivo methods for screening and preclinical testing. Cancer Drug Discovery and Development: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials，and Approval，第 2 版.Teicher，B.A.及 Andrews, P.A·，Gumana Press Inc.，Totowa，NJ，2004 ； Dranoff，G·，Jaffee, E.等人0 Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent， specific, and long-lasting anti-tumor immunity. Proc. Natl. Acad. Sci，USA. 90:3539-3543，1993 ; Friberg，M·，
Jennings，R.等人。Indoleamine 2,3-dioxygenase contributes to tumor cell evasion of T cell-mediated rejection. Int. J. Cancer: 101:151-155，2002 ; Muller，A. J·，DuHadaway，J_B· 等人 。Inhibition of indoleamine 2,3-dioxygenase, an immunoregulatory target of the cancer suppression gene Binl，potentiates cancer chemotherapy. Nat. Med. 11:312-319，2005 ; Sambrook，J，Russel，D. Molecular Cloning: A laboratory Manual(第 3 版）。Cold Spring Harbor Laboratory Press. Cold Spring Harbor，NY，USA. 2001 ;及 Uyttenhove， C·，Pilotte，L.等人。Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase. Nat. Med. 9:1269-1274, 124910.doc -93- 200819445 2003 〇 實例Ε 活體内測試人類免疫缺乏病毒-l(HIV-l)腦炎模型中之IDO 抑制劑 1. 細胞分離及病毒感染 可藉由逆流離心淘析來自HIV-1、HIV-2及肝炎B血清反 應陰性之供體之白細胞去除法（leukopheresis)組合來獲得 單核細胞及PBL。使用鐵氟龍（Teflon)燒瓶於補充有10%熱 滅活混合人類血清、1 %麵醯胺酸、5 0 pg/mL慶大黴素 (gentamicin)、10 pg/mL環丙沙星（ciprofloxacin)(Sigma)及 1000 U/mL高度純化重組人類巨噬細胞群落刺激因子之 Dulbecco 改良之 Eagle培養基（DMEM，Sigma-Aldrich)中將 單核細胞在懸浮液培養物中培養。培養7天後，以之病毒 感染劑量為0.01之HIV-1ADA感染MDM。 2. Hu-PBL-NOD/SCID HIVE小鼠 可購買四週齡之雄性NOD/C.B-17 SCID小鼠（Jackson Laboratory)。在無病原體之條件下將動物供養在無菌微隔 離籠中。將所有動物在PBL移植3天前腹膜内注射大鼠抗-CD122(每隻小鼠0.25 mg)且在PBL注射（每隻小鼠20xl〇6個 細胞）1天前及3天之注射兔asialo-GMl抗體兩次（每隻小鼠 0.2 mg)(Wako)。在PBL重構8天後顱内（i』·）注射感染HIV-Iada 之 MDM(3xl05 個細胞，於 1〇 pL 中），產生 hu-PBL-NOD/SCID HIVE小鼠。在顱内注射感染HIV-1之MDM後， 立即將hu-PBL-NOD/SCID HIVE小鼠皮下（s.c)植入對照物 124910.doc -94- 200819445 (媒劑）或化合物小球（14或28天緩慢釋放，Innovative Research)。設計初始實驗以證實病毒特異性CTL在經IDO 化合物處理之hu PBL-NOD/SCID HIVE動物中之誘導。此 係藉由自腦組織切除之MDM之四聚體染色及神經病理學 分析來證實。隨後，設計實驗來分析人類淋巴細胞重構、 體液免疫反應及神經病理學改變。在該等實驗中，在顱内 注射人類MDM後第7天對動物抽血且在第14天及第21天將 其處死。收集於含有EDTA之管中之血液係用於流式細胞 計數且血漿係用於使用ELISA(Beckman CoulterTM)來偵測 HIV-1 p24。根據製造商指示（Cambridge Biotech HIV-1西 方墨點套組，Calypte Biomedical)藉由西方墨點試驗來偵 測HI V-1 -特異性抗體。在經對照物及化合物處理之動物中 偵測到類似量之病毒特異性抗體。可使用三個不同之人類 白血球供體進行總計三個獨立實驗。 3· hu PBL-NOD/SCID HIVE小鼠中周邊血液及脾之 FACScan 在顱内注射人類MDM後第1-3週可對周邊血液進行雙色 FACS分析且在第2週及第3週可對脾細胞進行雙色FACS分 析。在4°C下將細胞與結合螢光染料之人類CD4、CD8、 CD56、CD3、IFN-γ 單株 Abs(mAbs)(eBioscience)— 起培育 30分鐘。為評估細胞免疫反應，與抗-人類CD8及結合 FITC之抗-小鼠CD45組合進行IFN-γ細胞内染色以排除鼠科 動物細胞。為測定Ag-特異性CTL，對植物血凝素/介白素-2(PHA/IL-2)-刺激之脾細胞進行關於HIV-lgag(pl7 (aa77- 124910.doc -95- 200819445 85) SLYNTVATL ， SL-9)及 HIV-lpc)1 [(aa476-485) ILKEPVHGV，IL-9]之結合另丨J藻藍蛋白之四聚體染色。遵 循NIH/美國國家免疫與傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infections Disease)，National Tetramer Core Facilities之建議將細胞染色。使用CellQuest軟體（Becton Dickinson Immunocytometry System)以 FACS Calibur™來分 析數據。 4·組織病理學及影像分析 在顱内注射MDM後第14天及第21天收集腦組織，將其 固定於4%磷酸鹽緩衝之三聚曱醛中且嵌埋至石蠟中或在 -80°C下冷凍以備後用。自嵌埋塊切割冠狀切片以鑑別注 射部位。對於每一小鼠而言，自人類MDM注射部位切割 30-100個（5-μηι厚）連續切片且分析3-7個載片（10個分離切 片）。用二曱苯將腦切片脫去石蠟且於梯度醇中水合。免 疫組織化學染色遵循基本間接方法，使用抗原復原進行， 抗原復原係藉由於0.01 mol/L擰檬酸鹽緩衝液中加熱至95 °C歷時30分鐘來達成。為鑑別小鼠腦中之人類細胞，使用 鑑別所有人類白血球之波形絲蛋白（vimentin)mAb(l :50， 純系 3B4，Dako Corporation)。分別用 CD68(1:50稀釋，純 系KP 1)及CD8(1:50稀釋，純系144B)抗體來偵測人類MDM 及CD8+淋巴細胞。感染病毒之細胞係經HIV-1 p24之 mAb(l:10，純系Kal-Ι，均來自Dako)標記。用Iba-Ι抗體 (1:500，Wako)來偵測反應性鼠科動物微神經膠質細胞。 人類IDO(huIDO)之表現係用獲自Hokkaido大學，醫學研究 124910.doc -96- 200819445 院，中心研究所，細胞藥理學系（Department of Cell Pharmacology，Central Research Institute, Graduate School of Medicine，Hokkaido University)，Sapporo，Japan之 Abs 顯現。初級抗體係用適當生物素標記二次抗體偵測且用抗 生物素蛋白-生物素複合物（Vectastain Elite ABC套組， Vector Laboratories)及偶合辣根過氧化物酶之葡聚糖聚合 物（HRP)(EnVision，Dako Corporation)顯現。經免疫染色之 切片用邁爾氏蘇木精（Mayer’s hematoxylin)對比染色。缺 失初級抗體或併有不相關IgG同型之切片充當對照物。兩 個獨立觀測者以盲法計數來自各小鼠之各切片中之CD8 +淋 巴細胞、CD68+ MDM及HIV-1 p24+細胞之數目。用Nikon Eclipse 800 顯微鏡（Nikon Instruments Inc)進行光顯微鏡觀 測。如先前所述藉由電腦輔助影像分析（Image-Pro⑧Plus， Media Cybernetics)來對Ibal進行半定量分析（免疫染色所 占面積百分比）。 5. 統計學分析 可使用Prism(Graph Pad)以學生ί-試驗進行比較及 ANOVA來分析數據。認為户值小於0.05為顯著的。 6. 參考文獻
Poluektova LY，Munn DH，Persidsky Υ及 Gendelman HE (2002). Generation of cytotoxic T Cells against virus-infected human brain macrophages in a murine model of HIV-1 encephalitis. J. Immunol. 168(8): 3941_9。 除本文中所述之彼等内容之外，熟習此項技術者自前述 124910.doc -97- 200819445 描述應想料本發明之各種更改。亦衫料更改處 附申請專利範圍之範疇内。在本發明申請案中引用 :::包括所有專利、專利申請案及公開案)係以引= 式王口P併入本文中。 124910.doc 98-
Claims (1)
- 200819445 十、申請專利範圍： 1 · 一種式I化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中： w 為 0、s 或 NR1 ; U為N或CR3 ; X為N或CR4 ; Q為Η、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳 基、環烷基或雜環烷基，其中該Cw烷基、C2_6稀基、 C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基係視情 況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨 立地選自鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、Cb6 鹵烷基、CN6羥基烷基、Cw氰基烷基、五鹵硫烷基、 Cy4、4 烧基）-Cy4、CN、N02、ORa4、烧基）_ ORa4、SRa4、-(Cw 烷基）-SRa4、C(0)Rb4、-(Cw 烷基）-C(0)Rb4、C(0)NRe4Rd4、-(Cw 烷基）-C(0)NRe4Rd4、 C(0)0Ra4、-(C!_4 烷基）-C(0)0Ra4、0C(0)Rb4、-(Cb4 烷基）-OC(0)Rb4、〇C(0)NRe4Rd4、-((^·4 烷基）-OC(0)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(0)Rb4、-(Cw烷基）-NRc4CORb4 、NRc4C(0)NRc4Rd4、-(Cw 烷基）-NRc4C(0)NRc4Rd4、NRe4C(0)0Ra4、-(Cw 烷基）- 124910.doc 200819445 NRc4C(0)ORa4、C(=NRi4)NRc4Rd4、NRe4C(=NRi4)NRc4Rd4、 P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(0)Re4Rf4、P(0)0Re40Rf4、 S(0)Rb4、-(Cu烷基）-S(0)Rb4、S(0)NRe4Rd4、-(Cm烷 基）-S(0)NRc4Rd4、S(0)2Rb4、烷基）-S(0)2Rb4、 NRc4S(0)2Rb4、烧基）_NRc4S(0)2Rb4、S(0)2NRc4Rd4 及-(Cw烷基）-S(0)2NRc4Rd4 ; R1為 H、Cl-ίο 烧基、C2-6 烯基或c 2.6炔基； R2為鹵基、Ci_i〇烧基、C2-10稀基、C2-10快基、Ci_6 _烧基、〇1_6經基烧基、〔1.6氮基烧基、五_硫烧基、 Cy3、CN、N02、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、 C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、 NRc3C(0)Rb3、NRe3C(0)NRe3Rd3、NRe3C(0)0Ra3、 C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、 P(ORe3)2、P(0)Re3Rf3、P(〇)〇Re3〇Rf3、S(0)Rb3、 S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3 或 S(0)2NRc3Rd3 ; 其中該C 1 _ 1 G烧基、C 2 - 1 G稀基或C 2 -1 G快基係視情況經 1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地 選自鹵基、Cl-ίο烧基、C2-IO烤基、C2-10快基、Cl-ίο鹵 烷基、羥基烷基、Cm氰基烷基、五鹵硫烷基、 Cy3、CN、N02、ORa3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、 C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、 NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRe3C(0)0Ra3、 C(=NRi3)NRc3Rd3、NRe3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、 P(ORe3)2、P(0)Re3Rf3、P(〇)〇Re3〇Rf3、S(0)Rb3、 124910.doc -2 - 200819445 S(0)NRc3Rd3、s(〇)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3及 S(0)2NRc3Rd3 ; R3及R4係獨立地選自H、鹵基、Cw烷基、C2_6烯基 及C2.6炔基； R5為 Η、C(〇)R6、C(0)0R7或 C(0)NR8NR9 ; R6及R7係獨立地選自H、Cl-8烷基、芳基、雜芳基、 環烧基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烧基及雜環燒基烧基，其每一者係視情況經1、2、3 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自齒基、CN、 N02、OH、Cw烷氧基、CV4鹵烷氧基、胺基、Cl_4烷 胺基、C2_8二烷胺基、Cw烷基、C2.6烯基及c2_6炔 基； R8及R9係獨立地選自H、Cw烷基、芳基、雜芳基、 環烧基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烧基及雜環烧基烧基，其每一者係視情況經1、2或3 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自齒基、CN、 N02、OH、Cm烷氧基、Cl.4鹵烷氧基、胺基、cN4烷 胺基、c2.8二烷胺基、Cl-6烷基、c26烯基及^^炔 基； 或R1與R3連同其所連接之原子一起形成雜芳基或4_ 20員雜環烷基環，其中該雜芳基或扣2〇員雜環烷基環 係視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代 基係獨立地選·自鹵基、Cl_6烷基、Cw烯基、Cw炔 基、Cw鹵烷基、cle6羥基烷基、Ci6氰基烷基、〇、 CN、N02、ORa、SRa、C(0)Rb、c(〇)NRCRd 124910.doc 200819445 C(0)ORa、OC(0)Rb 、0C(0)NRcRd 、NRcRd 、 NRcC(0)Rb 、 NRcC(0)NRcRd 、 NRcC(0)0Ra 、 C(=NRi)NRcRd 、 NRcC(=NRi)NRcRd 、 P(Rf)2 、 P(ORe)2 、P(0)ReRf、P(〇)〇Re〇Rf、S(0)Rb 、 S(0)NRcRd、S(0)2Rb、NRcS(0)2Rb及 S(0)2NRcRd，其 中該Cw烷基、C2-6烯基或C2_6炔基係視情況經1、2或3 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自Cy、CN、 N〇2、ORa、SRa、C(0)Rb、C(0)NRcRd、C(0)0Ra、 OC(0)Rb、0C(0)NRcRd、NRcRd、NRcC(0)Rb、 NRcC(0)NRcRd、NReC(0)0Ra、C(=NRi)NRcRd、 NRcC(=NRi)NRcRd > P(Rf)2、P(ORe)2、P(0)ReRf、 P(0)OReORf、S(0)Rb、S(0)NRcRd、S(0)2Rb、 NRcS(0)2RlS(0)2NRcRd ; 或R2與R3連同其所連接之原子一起形成芳基、環烷 基、雜芳基或4-20員雜環烷基環，其中該芳基、環烷 基、雜芳基或4-20員雜環烷基環係視情況經1、2、3、 4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、 Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci_6鹵院基、Ci_6經基 烷基、Cb6氰基烷基、Cy1、CN、N02、ORal、SRal、 C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、0C(0)Rbl、 0C(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)NRelRdl、 NRclC(0)0Ral、C(=NRn)NRclRdl、NRclC(=NRn)NRelRdl、 P(Rfl)2、P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)0Rel0Rfl、 S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NRclS(0)2Rbl 及 124910.doc 200819445 S(0)2NRclRdl，其中該Cu烷基、C2-6稀基、C2.6炔基 係視情況經1、2或3個取代基取代，該等取代基係獨 立地選自 Cy1、CN、N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、 C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、0C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、 NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)NRclRdl、NRclC(0)ORal、 C(=NRn)NRclRdl > NRclC(=NRn)NRclRdl > P(Rfl)2 ^ P(ORel)2、P(0)RelRfl、P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rbl、 S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NRclS(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl ; 或R2與R4連同其所連接之原子一起形成芳基、環烷 基、雜芳基或4-20員雜環烷基環，其中該芳基、環烷 基、雜芳基或4-20員雜環烷基環係視情況經1、2、3、 4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、 Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CN6鹵烷基、Cw羥基 烷基、Cle6 氰基烷基、Cy2、CN、N02、ORa2、SRa2、 C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、 0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、 NRc2C(0)0Ra2、C(=NRi2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、 P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(〇)Re2Rf2、P(〇)〇Re2〇Rf2、 S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2 及 S(0)2NRe2Rd2，其中該Cu烧基、C2_6烯基或C2.6炔基 係視情況經1、2或3個取代基取代，該等取代基係獨 立地選自 Cy2、CN、N〇2、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 C(0)NRe2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、0C(0)NRe2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 124910.doc 200819445 C(=NRl2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、 P(ORe2)2、P(〇)Re2Rn、p(〇)〇Re2〇Rf2、s(〇)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2 ; Ra3及Ra4係獨立地選自H、Cw烷基、Cb6鹵烷基、 C2-6烯基、C2.6炔基、Cy5及CyMCu烷基）·，其中該 Cu烷基、C2_6烯基或C2-6炔基係視情況經1、2、3、4 或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自函基、 Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、Ci_6鹵烧基、Ci_6經基 烧基、Cu氰基烧基、Cy5、CN、N02、〇Ra5、SRa5、 C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)〇Ra5、〇C(0)Rb5、 0C(0)NRc5Rd5 、 NRc5Rd5 、 NRc5C(0)Rb5 、 NRc5C(0)NRc5Rd5、NRc5C(0)0Ra5、C(=NRi5)NRe5Rd5、 NRc5C(=NRl5)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(〇Re5)2、p(〇)Re5Rf5、 P(0)0Re50Rf5、S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、 NRc5S(0)2Rb5及 S(0)2NRc5Rd5 ; Rb3及Rb4係獨立地選自H、Cw烷基、Cw鹵烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、Cy5及CyyCu烧基）-，其中該 。1-6烧基、〇2-6稀基或。2-6炔基係視情況經1、2、3、4 或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、 Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、Ci-6鹵烧基、Ci-6經基 烷基、Cu 氰基烷基、Cy5、CN、N02、〇Ra5、SRa5、 C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5、〇C(0)Rb5、 0C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRe5C(0)Rb5、NRe5C(0)NRe5Rd5、 NRc5C(0)〇Ra5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、 -6- 124910.doc 200819445 P(R )2、P(〇Re5)2、p(Q)Re5Rf5、p(〇)〇Re5〇Rf5、 S(〇)Rb5、S(〇)NRC5Rd5、S(〇)2Rb5、NRC5S(〇)2Rb5 及 S(〇)2NRc5Rd5 ; RC3&RC4係獨立地選自H、Cw烷基、Cw鹵烷基、 C2-6 稀基、C2.6 炔基、c(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(=NRi5)NRC5Rd5、Cy5&cyyCi6 烷基）_，其中該Ci6 烧基、C2_6烯基或C2-6炔基係視情況經1、2、3、4或5 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、Cl 6 烷基、C2_6烯基、c2-6炔基、c!_6鹵烷基、Cw羥基烷 基、Cb6氰基燒基、Cy5、CN、N〇2、ORa5、SRa5、 C(0)Rb5 > C(0)NRc5Rd5 > C(0)〇Ra5 > 0C(0)Rb5 ^ 0C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRe5C(0)Rb5、NRe5C(0)NRc5Rd5、 NR C(0)0Ra5、C(=NRl5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、 P(Rf5)2、P(〇Re5)2、P(〇)Re5Rf5、p(〇)〇Re5〇Rf5、 S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5 及 S(0)2NRc5Rd5 ； Rd3及Rd4係獨立地選自H、Ci_6烷基、Cl_6鹵烷基、 C2-6 烯基、C2-6 炔基、C(〇)Rb5、c(0)NRc5Rd5、 C卜NRi5)NRc5Rd5、Cy5及 Cy5-(Ci-6烷基）_，其中該 Ci 6 燒基、C2-6烯基或C2-6炔基係視情況經1、2、3、4或5 個取代基取代’该#取代基係獨立地選自函基、C ! _6 烷基、c2_6烯基、（：2-6炔基、c1-6鹵烷基、Cw羥基烷 基、Ci-6氰基烧基、Cy5、CN、N02、〇Ra5、SRa5、 C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、C(0)0Ra5、〇c(〇)Rb5、 124910.doc 200819445 0C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(0)Rb5、NRc5C(0)NRc5Rd5、 NRc5C(0)ORa5、C(=NRi5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5、 P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(0)Re5Rf5、P(0)0Re50Rf5、 S(0)Rb5、S(0)NRc5Rd5、S(0)2Rb5、NRc5S(0)2Rb5 及 S(0)2NRc5Rd5 ； 或Re3與Rd3連同其所連接之N原子一起形成4員、5 員、6員或7員雜芳基或雜環烧基，其每一者係視情況 經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立 地選自鹵基、Cu烧基、C2.6烯基、C2-6炔基、<^.6鹵 烷基、Cw羥基烷基、Cm氰基烷基、Cy5、CN、 N〇2、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)0Ra5、0C(0)Rb5、0C(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、 NRc5C(0)Rb5 、 NRc5C(0)NRc5Rd5 、NRc5C(0)0Ra5 、 C(=NRi5)NRc5Rd5 、 NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5 、P(Rf5)2 、 P(ORe5)2、P(0)Re5Rf5、P(0)0Re50Rf5、S(0)Rb5、 S(0)NRc5Rd5 、 S(0)2Rb5 、 NRc5S(0)2Rb5 及 S(0)2NRc5Rd5 ； 或Re4與Rd4連同其所連接之N原子一起形成4員、5 員、6員或7員雜芳基或雜環烷基，其每一者係視情況 經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立 地選自鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cw鹵 烷基、Cw羥基烷基、Cm氰基烷基、Cy5、CN、 N02、ORa5、SRa5、C(0)Rb5、C(0)NRc5Rd5、 C(0)ORa5、0C(0)Rb5、OC(0)NRc5Rd5、NRc5Rd5、 124910.doc 200819445 NRc5C(0)Rb5 、 NRc5C(0)NRc5Rd5 、NRc5C(0)0Ra5 、 C(=NRi5)NRc5Rd5 、 NRc5C(=NRi5)NRc5Rd5 、 P(Rf5)2 、 P(ORe5)2、P(0)Re5Rf5、P(0)0Re50Rf5、S(0)Rb5、 S(0)NRc5Rd5 、 S(0)2Rb5 、 NRc5S(0)2Rb5 及 S(0)2NRc5Rd5 ； Cy、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5 係獨立地選自芳 基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，其每一者係視情況 經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係選自 鹵基、Ci-4烧基、C2-4稀基、C2-4炔基、Ci-4鹵烧基、 五鹵硫烷基、CN、N〇2、ORa6、SRa6、C(0)Rb6、 C(0)NRc6Rd6、C(0)0Ra6、0C(0)Rb6、0C(0)NRc6Rd6、 NRc6Rd6、NRc6C(0)Rb6、NRc6C(0)0Ra6、C(=NRi6)NRc6Rd6、 NRc6C(=NRi6)NRc6Rd6、P(Rf6)2、P(ORe6)2、P(0)Re6Rf6、 P(0)0Re60Rf6、S(0)Rb6、S(0)NRc6Rd6、S(0)2Rb6 及 S(0)2NRc6Rd6 ； Ra、Ral、Ra2、Ra5及Ra6係獨立地選自H、Cmo烷 基、Cl-l〇鹵烧基、C2-10稀基、C2-10快基、芳基、環烧 基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環 烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該烷基、Cm鹵 烷基、C2-1G烯基、C2_1G炔基、芳基、環烷基、雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基 或雜環烷基烷基係視情況經1、2、3、4或5個取代基 取代，該等取代基係獨立地選自OH、胺基、i基、 烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 124910.doc -9- 200819445 環烷基及雜環烷基； Rb、Rbl、Rb2、及Rb6係獨立地選自H、Ci_i〇烷 基、Cb10鹵烷基、C2-10烯基、c2-10炔基、芳基、環烷 基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環 烧基烧基及雜環烧基烷基，其中該〇1-10烷基、Cl l〇_ 烷基、Cm烯基、Cm炔基、芳基、環烷基、雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基 或雜環烧基烧基係視情況經1、2、3、4或5個取代基 取代’該等取代基係獨立地選自〇H、胺基、鹵基、 Cu烧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 環烷基及雜環烷基； Rc、Rel、Re2、Re5及Re6係獨立地選自h烷 基、<^-10鹵燒基、Cm烯基、C2_10炔基、芳基、環烷 基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環 烧基烧基及雜環烷基烷基，其中該C1_1G烷基、C110_ 烷基、Cm烯基、Cwo炔基、芳基、環烷基、雜芳 基、雜環烧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基 或雜環烧基燒基係視情況經1、2、3、4或5個取代基 取代，該等取代基係獨立地選自〇H、胺基、鹵基、 C!-6烧基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 環烷基及雜環烷基； Rd、RCU、Rd2、Rd5及Rd6係獨立地選自H、Ci_i〇烷 基、（：!」〇_烧基、c2-1()烯基、C2-1()炔基、芳基、環烷 基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環 124910.doc -10- 200819445 烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該c^o烷基、（^以鹵 烷基、Cm烯基、C2-1()炔基、芳基、環烷基、雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基 或雜環院基烧基係視情況經1、2、3、4或5個取代基 取代，該等取代基係獨立地選自〇H、胺基、鹵基、 Cu烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 環烷基及雜環烷基； Re、Rel、Re2、Re5及Re6係獨立地選自H、Cl,烷 基、C^o幽烷基、C2-10烯基、C2_10炔基、芳基、環烷 基、雜方基、雜％烧基、芳基燒基、雜芳基烧基、環 烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該（：！_!()烷基、C^o鹵 烧基、Cm烯基、C2-ig炔基、芳基、環烧基、雜芳 基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基 或雜環烧基烧基係視情況經1、2、3、4或5個取代基 取代，該等取代基係獨立地選自0H、胺基、鹵基、 Ci-6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、 環烷基及雜環烷基； Rf、Rfl、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5及妙係獨立地選自η、 C卜10烧基、Ci_10_烧基、C2-10浠基、C2-l〇炔基、芳 基、壞烧基、雜方基、雜環烧基、芳基燒基、雜芳基 烧基、Ϊ衣烧基烧基及雜壞烧基烧基，其中該C 1 1 〇燒 基、Cuo鹵烧基、C2-l〇稀基、C2-10炔基、芳基、環燒 基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烧基、環 烧基烧基或雜環烧基烧基係視情況經1、2、3、4或5 124910.doc 200819445 個取代基取代’該等取代基係獨立地選自oh、胺基、 鹵基、Cw烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基 烧基、環烧基及雜環烧基；且 Ri、Ri1、Ri2、Ru、Ri4、Ri5 及 Ri6 係獨立地選自 H、 Cm烷基、烷基、C2-1()烯基、C2_w炔基、芳 基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基 烧基、環烷基烷基及雜環烷基烷基，其中該C110^ ( 基、Cl-10鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環烷 基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環 烧基燒基或雜環燒基烧基係視情況經i、2、3、4或5 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自〇H、胺基、 函基、Cu烧基、芳基、芳基烧基、雜芳基、雜芳基 烧基、環烷基及雜環烷基； 其限制條件為當含有U、w&x之環為噁二唑時，則 Q不為經NRe4R“取代之Cw烷基。 、 (2· >請求項！之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中〜 為Ο 〇 3·如請求们之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 為N 〇 、 4. 如請求们之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽， 為 CR4。 5. 如請求们之化合物，或其醫藥學上可鹽， 為 S 。 /、 τ 6·如請求们之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中υ 124910.doc •12- 200819445 為 CR3 〇 7· 如請求項Α $ <化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W 為Ο且U為N。 8·如研求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中冒 為S且U為CR3。 9·如明求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中賈 為Ο且U為CR3。 10.如明求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽’其中9為芳基或雜芳基，其每一者係視情況經1、 2 ' 3 ' 4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵 基' Cl_6烧基、C2-6烯基、C2_6炔基、Cm鹵烷基、Cu羥 基烧基、氰基烷基、Cy4、-(Cw烷基）-Cy4、CN、 N〇2、0Ra4、-(Cm 烧基）-〇Ra4、SRa4、-(CM 烷基）-SRa4、C(0)Rb4、-(Cl_4 烷基）-C(0)Rb4、C(0)NRc4Rd4、-(Cw 烷基）-C(〇)NRc4Rd4、C(0)0Ra4、-(Cm 烷基）-C(0)0Ra4 、〇c(〇)Rb4 、_((^·4 烷基）-0C(0)Rb4 、 0C(0)NRc4Rd4 . .(C!.4^ & )-〇C(0)NRc4Rd4 ^ NRc4Rd4 > NRc4C(0)Rb4、-(Cm 烧基），NRc4CORb4、NRe4C(0)NRc4Rd4、 -(Cb4烷基）-NRc4C(0)NRe4Rd4、NRc4C(0)0Ra4、-(Cm烷 基）-NRc4C(0)0Ra4、C(=NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4、 P(Rf4)2、P(ORe4)2、P(0)Re4Rf4、P(〇)〇Re4〇Rf4、 S(0)Rb4、-(Cm 烷基）-S(0)Rb4、S(0)NRe4Rd4、烷 基）-S(0)NRc4Rd4、S(0)2Rb4、-(CM 烷基）-S(0)2Rb4、 NRc4S(0)2Rb4、-(Cw烧基）-NRe4S(0)2Rb4、S(0)2NRc4Rd4 124910.doc -13- 200819445 及-(Cw烷基）-S(0)2NRc4Rd4。 11·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中Q為視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之 芳基，該等取代基係獨立地選自鹵基、CN6烷基、（：2-6稀 基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷 基、C〆、烧基）-Cy4、CN、N02、ORa4、-(Ci-4烧 基）-〇Ra4、SRa4、-(Cy 烷基）-SRa4、C(0)Rb4、-(Cw烧基）-C(0)Rb4、C(0)NRc4Rd4、-(Cm烷基）-C(0)NRc4Rd4、 C(0)0Ra4、-(Cm 烷基）-C(0)0Ra4、0C(0)Rb4、-((^.4 烷 基）-0C(0)Rb4、〇C(0)NRc4Rd4、-(Cw 烷基）-〇C(0) NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(0)Rb4、-(Cl_4 烷基）-Nr4c〇Rb4、 NRc4C(0)NRc4Rd4、-(Cl-4 烷基）-NRC4c(〇)NRC4Rd4、 NRc4C(0)0Ra4、-(Cm 烷基）-NRc4C(0)0Ra4、C(=NRi4) NRc4Rd4、NRc4C(=NRi4)NRc4Rd4、P(R%、p(〇Re4)2、 P(0)R“Rf4、P(0)0R“0Rf4、s(〇)Rb4、_(Ci 4 烷基 > S(〇)Rb4、S(0)NRc4Rd4、-(Cl.4 烷基）-S(0)NRC4Rd4、 NR“S(0)2Rb4、_(Ci.4燒 及-(Ci.4 烧基）-S(〇)2 S(0)2Rb4、-(Cw烷基）-S(0)2Rb4、 基）-NRc4S(0)2Rb4、S(0)2NRc4R NRc4Rd4 〇 12.如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中Q為視情況經1、2、3、4或5個取代基取代2 苯基，其中該等取代基係獨立地選自齒基、CM烷基、 匸2-6烯基、（：2_6炔基、（：1_6鹵烷基、（^1-6羥基烷基、匸16氰 基烧基、CN、N02、〇R“、SR“、、 124910.doc -14· 200819445 C(0)NRc4Rd4、C(0)0Ra4、0C(0)Rb4、OC(0)NRc4Rd4、 NRc4Rd4、NRc4C(0)Rb4、NRc4C(0)NRc4Rd4、NRc4C (0)0Ra4、S(0)Rb4、S(0)NRc4Rd4、S(0)2Rb4、NRc4S (0)2Rb4及 S(0)2NRc4Rd4。 13. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中Q為視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之 苯基，其中該等取代基係獨立地選自鹵基、Cy烷基、 Cu鹵烷基及CN。 14. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中Q為視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之 苯基，其中該等取代基係獨立地選自鹵基及CN。 15. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中Q為視情況經1、2、3、4或5個取代基取代之 C!.6烷基，該等取代基係獨立地選自鹵基、CN6烷基、 C2-6烯基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰 基烷基、五lS硫烷基、Cy4、烷基）-Cy4、CN、 N02、ORa4、-(C卜4 烷基）-ORa4、SRa4、-(Cw 烷基）-SRa4、C(0)Rb4、烷基）-C(0)Rb4、C(0)NRc4Rd4、-(Cw 烷基）-C(0)NRe4Rd4、C(0)0Ra4、-(Cw 烷基）-C(0)0Ra4 、0C(0)Rb4 、烷基）-OC(0)Rb4 、 0C(0)NRc4Rd4、-(C!-4 烷基）-0C(0)NRc4Rd4、NRc4Rd4、 NRc4C(0)Rb4、烷基）-NRe4CORb4、NRc4C(0) NRc4Rd4、-(Cm 烷基）-NRc4C(0)NRc4Rd4、NRc4C(0)0Ra4、 -(Cw 烷基）-NRc4C(0)0Ra4、C(=NRi4)NRc4Rd4、NRc4C(= 124910.doc -15- 200819445 NRl4)NRe4Rd4、p(Rf4)2、p(〇Re4)2、p(〇)Re4Rf4、 P(0)0Re40Rf4、s(〇)rm、4 烷基）_s(〇)Rb4、s(〇) NRC4Rd4、-(ci-4燒基）-S(0)NRc4Rd4、S(0)2Rb4、-(Cm燒 基）-S(〇)2Rb4、NRc4s(〇)2Rb4、烧基）-NRC4s(〇)2Rb4、 S(0)2NRe4Rd4及 _(Ci 4烧基）-S(〇)2NRC4Rd4。 16.如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中Q為經C/取代之Cl_6烷基。 17·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽’其中Q為經苯基取代2Cl_6烷基，其中該苯基係經 1、2或3個獨立地選自鹵基及Cl-4烷基之取代基取代。 18·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽’其中汉2為_基、Cl l0烷基、c210烯基、〇21〇炔 基、Cw鹵烧基、Cl_6羥基烷基、Cw氰基烷基、Cy3、 CN、N02、〇Ra3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、 C(0)0Ra3、〇c(〇)Rb3、〇c(〇)NRC3Rd3、NRC3Rd3、 NRc3C(0)Rb3、NRe3c(〇)NRC3Rd3、NRc3C(0)0Ra3、 S(0)Rb3、s(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3 或 S(0)2NRc3Rd3 ;其中該Cl-1〇烧基、C2-1〇稀基或C2 i〇快基 係視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代基 係獨立地選自鹵基、Cl_1〇烷基、c2_10烯基、c210炔基、 匸1-10鹵烷基、C^o羥基烷基、Ci-10氰基烷基、Cy3、 CN、N〇2、〇Ra3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、 C(0)〇Ra3、〇C(〇)Rb3、〇C(0)NRe3Rd3、NRc3Rd3、 NRc3C(0)Rb3、NRe3C(0)NRc3Rd3、NRe3C(0)0Ra3、 124910.doc -16 - 200819445 C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、P(Rf3)2、 P(ORe3)2、P(0)Re3Rf3、P(0)0Re30Rf3、S(0)Rb3、 S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3及 S(0)2NRc3Rd3。 19.如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2為鹵基、Cmo烷基、C2_10烯基、（：2-10炔 基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷基、Cy3、 CN、N02、0Ra3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、 C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、 NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)0Ra3 ;其中 該C^o烷基、C2_1()烯基或C2.1G炔基係視情況經1、2、3、 4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、C^o 烧基、C2-IG稀基、C2-IG快基、Ci_i〇_烧基、Ci_i〇經基烧 基、Cm◦氰基烷基、Cy3、CN、N02、0Ra3、SRa3、 C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、0C(0) NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、 NRc3C(0)0Ra3、C(=NRi3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、 P(Rf3)2、P(ORe3)2、P(0)Re3Rf3、P(0)0Re30Rf3、 S(0)Rb3、S(0)NRc3Rd3、S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3 及 S(0)2NRc3Rd3 〇 20·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2為鹵基、Cmo烷基、C2_10烯基、（：2_10炔 基、Ci-6鹵烧基、Ci-6經基烧基、Ci-6氰基烧基、Cy3、 CN、N02、0Ra3、SRa3、C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、 C(0)0Ra3、0C(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3 ;其中該 Cmo 烷 124910.doc -17- 200819445 基、C2_1G烯基或C2-10炔基係視情況經1、2、3、4或5個 取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、（^-^烷 基、C2_1G烯基、C2-ig炔基、烷基、C^o羥基烷 基、Cmo 氰基烷基、Cy3、CN、N02、0Ra3、SRa3、 C(0)Rb3、C(0)NRc3Rd3、C(0)0Ra3、〇c(0)Rb3、 0C(0)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、 NRc3C(0)ORa3 > C(=NRi3)NRc3Rd3 > NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3 ' S(0)Rb3、S(0)NRc3Rd3 ' S(0)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3 及 S(0)2NRc3Rd3 〇 21·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2為鹵基、Cmo烷基、Cy3、ORa3，其中該 Ci-1G烷基係視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該 等取代基係獨立地選自鹵基、Ci-M烷基、C2_1()烯基、 Cm炔基、Cmo鹵烷基、Cmo羥基烷基、Cmo氰基烷 基、Cy3、CN、N02、0Ra3、SRa3、C(0)Rb3、 C(0)NRc3Rd3、c(0)0Ra3、0C(0)Rb3、0C(0)NRc3Rd3、 NRc3Rd3、NRc3C(0)Rb3、NRc3C(0)NRc3Rd3、NRc3C(0)ORa3、 C(=NRl3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRi3)NRc3Rd3、S(0)Rb3、 S(〇)NRC3Rd3、S(〇)2Rb3、NRc3S(0)2Rb3及 S(0)2NRc3Rd3。 22.如請求項i至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2為鹵基、C〗_10烷基、0Ra3、芳基、雜芳基 或雜環燒基’其中該Cl-1G烷基、芳基、雜芳基或雜環烷 基係視情況經1、2、3、4或5個取代基取代，該等取代 基係獨立地選自鹵基、Cll〇烷基、Cu6鹵烷基、〇Ra3及 124910.doc -18- 200819445 NRc3Rd3。 23·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2為鹵基。 又 24·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2為Cuo烷基。 & 25.如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2為NRc3Rd3。 又 26_如請求項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2為NH2。 & 27·如請求項丨至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2與R3連同其所連接之原子一起形成芳基^ 雜芳基或4-20員雜環烷基環，其每一者係視情況經i、 2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵 基、cN6烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、cN6鹵烷基、Ci 6羥 基烷基、Cu 氰基烷基、Cyi、CN、N02、〇Ral、SRai、 C(0)Rbi、C(0)NRelRdl、C(0)0Ral、〇C(0)Rbl、 〇C(0)NRclRdl、NRelRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)NRclRdl、 NRclC(0)0Ral、C(=NRu)NRclRdl、NRclC(=NRn)NRclRdl、 P(Rfl)2、P(0Rel)2、P(〇)RelRfl、P(0)0Rel0Rfl、 S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NRclS(0)2Rbl 及 S(0)2NRelRdl ’其中該Cu烧基、C2-6烯基或C2-6炔基係 視情況經1、2或3個取代基取代，該等取代基係獨立地 選自 Cy1、CN、N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、 C(0)NRclRdl、C(0)〇Ral、〇C(0)Rbl、〇C(〇)NRclRdl、 124910.doc -19- 200819445 NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)NRclRdl、NRclC(0)0Ral、 C(=NRll)NRclRdl - NRclC(=NRn)NRclRdl > P(Rfl)2 ^ P(ORel)2、P(0)RelRfl、p(〇)〇Rei〇Rfi、s(〇)Rbi、 S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NRclS(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 28·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2與R3連同其所連接之原子一起形成芳基或 雜芳基，其每一者係視情況經1、2、3、4或5個取代基 取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、Cl-6烷基、c2_6稀 基、C2·6炔基、Cw鹵烷基、（:〗·6羥基烷基、c1-6氰基烷 基、Cy1、CN、N02、〇Ral、SRal、C(0)Rbl、 C(0)NRclRdl、C(0)〇Ral、〇c(〇)Rbl、〇c(〇)NRclRdl、 NRclRdl、NRclC(0)Rbl、NRclC(0)NRclRdl、NRclC(0)0Ral、 C(=NR11)NRclRdl、NRclC(=NRn)NRclRdl、P(Rfl)2、 P(ORel)2、P(〇)RelRfl、P(〇)〇Rel〇Rfl、s(〇)Rbl、 S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、NRclS(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl， 其中該Ci·6烧基、C2·6稀基或C2-6炔基係視情況經1、2或3 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自Cy1、CN、 N02、〇Ral、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、 OC(0)Rbl、〇C(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、 NRclC(0)NRclRdl、NRclC(0)0Ral、C(=NRn)NRclRdl、 NRelC(=NRn)NRclRdl、P(Rfl)2、P(0Rei)2、p(〇)RelRn、 P(0)0Rel0Rn、S(0)Rbi、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、 NRclS(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 29·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 124910.doc -20- 200819445 之鹽，其中R2與R3連同其所連接之原子一起形成視情況 經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代基係 獨立地選自鹵基、Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cu 鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷基、Cy1、CN、 N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、 OC(〇)Rbl、0C(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、 NRclC(0)NRclRdl、NRclC(0)0Ral、C(=NRu)NRclRdl、 NRclC(看n)NRclRdl、P(R%、P(OR，2、P(0)RdRn、 P(0)0Rel0Rfl、S(0)Rbl、S(0)NRclRdl、S(0)2Rbl、 NRelS(0)2Rbl 及S(0)2NRclRdl，其中該Cl.6烧基、C2-6 婦 基或C2·6炔基係視情況經1、2或3個取代基取代，該等取 代基係獨立地選自Cy1、CN、N02、〇Ral、SRal、 C(0)Rbi、C(0)NRelRdl、C(0)0Ral、〇C(〇)Rbl、 0C(0)NRclRdl、NRclRdl、NRelC(0)Rbl、NRclC(0)NRclRdl、 NRclC(0)0Ral > C(=NRn)NRclRdl ^ NRclC(=NRn)NRclRdl > P(Rfl)2、P(〇Rel)2、P(〇)RelRfl、p(〇)〇Rel〇Rfl、 S(0)Rbl、S(0)NRelRdl、S(0)2Rbl、NRclS(0)2Rbi 及 S(0)2NRclRdl。 30·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2與R3連同其所連接之原子一起形成視情況 經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代基係 獨立地選自鹵基、Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、Ct 夂 ^1-6 鹵烧基、Ci_6經基烧基、Cw氰基烧基、Cy1、CN、 N02、ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRdRdi、c(0)0Ral、 124910.doc •21 - 200819445 0C(0)Rbl ^ 0C(0)NRclRdl ^ NRclRdl > NRclC(0)Rbl > NRclC(0)NRclRdl > NRclG(0)0Ral . C(=NRn)NRclRdl > NRclC(=NRll)NRclRdl > P(Rfl)2 " P(〇Rel)2 - P(0)RelRfl > P(0)0Rel0Rn、S(0)RM、S(0)NRelRd!、S(0)2Rbl、 NRclS(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl 〇 31·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2與R3連同其所連接之原子一起形成視情況 經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代基係 獨立地選自鹵基、Cu烧基、C2-6烯基、C2-6炔基、Ci 6 鹵烷基、Cw羥基烷基、Ci-6氰基烷基、CN、N02、 ORai、SRai、C(0)Rbl、C(0)NRelRdl、C(0)0Rai、 0C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(〇)Rbl、 NRclC(0)NRclRdl ^ NRclC(0)0Ral λ C(=NRn)NRclRdl NRclC(=NRn)NRclRdl . S(0)Rbl > S(0)NRclR^ . S(0)2Rbl、NRclS(0)2Rbl及 S(0)2NRclRdl。 32·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2與R3連同其所連接之原子一起形成視情況 經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代基係 獨立地選自鹵基、Cl-6烷基、C2-6烯基、C26炔基、Ci6 函烧基、Cw羥基烷基、Cl-6氰基烷基、CN、n〇2、0Ral 及 SRal 〇 33.如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2與R3連同其所連接之原子一起形成苯基。 34·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 124910.doc -22- 200819445 之鹽，其中R2與R4連同其所連接之原子一起形成芳基、 雜芳基或4-20員雜環烷基環，其每一者係視情況經1、 2、3、4或5個取代基取代，該等取代基係獨立地選自鹵 基、Ci_6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、Ci_6鹵烧基、Ci-6經 基烷基、Cu氰基烷基、Cy2、CN、N02、ORa2、SRa2、 C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、 0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、 NRc2C(0)0Ra2、C(=NRi2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、 P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(0)Re2Rf2、P(0)ORe2ORf2、S(0)Rb2、 S(0)NRe2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2， 其中該Ci_6烷基、C2-6烯基或C2_6炔基係視情況經1、2或3 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自Cy2、CN、 N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、 0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、 NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、C(=NRi2)NRc2Rd2、 NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(0)Re2Rf2、 P(0)0Re20Rf2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、 NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。 35.如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2與R4連同其所連接之原子一起形成芳基或 雜芳基，其每一者係視情況經1、2、3、4或5個取代基 取代，該等取代基係獨立地選自鹵基、Cw烷基、（：2.6烯 基、C2_6炔基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷 基、Cy2、CN、N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、 124910.doc -23- 200819445 C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、OC(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、 NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、 C(=NRi2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、 P(ORe2)2、P(0)Re2Rf2、P(0)0Re20Rf2、S(0)Rb2、 S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2， 其中該C!_6烷基、C2_6烯基或C2.6炔基係視情況經1、2或3 個取代基取代，該等取代基係獨立地選自Cy2、CN、 N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、 0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、 NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、C(=NRi2)NRc2Rd2、 NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(0)Re2Rf2、 P(0)0Re20Rf2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、 NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。 36.如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2與R4連同其所連接之原子一起形成視情況 經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代基係 獨立地選自鹵基、Cw烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cu 鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷基、Cy2、CN、 N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、 0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、 NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、C(=NRi2)NRc2Rd2、 NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(0)Re2R/2、 P(0)0Re20Rf2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、 NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2，其中該Cb6烷基、C2.6烯 -24- 124910.doc 200819445 基或C2-6炔基係視情況經1、2或3個取代基取代，該等取 代基係獨立地選自Cy2、CN、N02、ORa2、SRa2、 C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、 OC(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、 NRc2C(0)ORa2、C(=NRi2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、 P(Rf2)2、P(ORe2)2、P(〇)Re2Rf2、P(〇)〇Re2〇Rf2、 S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2 及 S(0)2NRc2Rd2。 f 1 37·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2與R4連同其所連接之原子一起形成視情況 經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代基係 獨立地選自鹵基、Cu烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、Cu 鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷基、Cy2、CN、 N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、 OC(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、 NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、C(=NRi2)NRc2Rd2、 NRe2C(=NRi2)NRe2Rd2、S(0)Rb2、S(0)NRe2Rd2、S(0)2Rb2、 NRe2S(0)2Rb2及 S(0)2NRe2Rd2，其中該 C!-6烷基、C2-6烯 基或C2.6炔基係視情況經1、2或3個取代基取代，該等取 代基係獨立地選自Cy2、CN、N02、ORa2、SRa2、 C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、 OC(0)NRe2Rd2、NRe2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRe2C(0)NRe2Rd2、 NRc2C(0)ORa2、C(=NRi2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi2)NRc2Rd2、 S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2 及 -25- 124910.doc 200819445 S(0)2NRc2Rd2 〇 38·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2與R4連同其所連接之原子一起形成視情況 經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代基係 獨立地選自鹵基、Ci-6烧基、C2-6稀基、C 2-6 炔基、Cw 鹵烷基、CN6羥基烷基、Ci_6氰基烷基、Cy2、CN、 N02、ORa2、SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、 0C(0)Rb2、0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、 NRc2C(0)NRc2Rd2、NRc2C(0)0Ra2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、 S(0)2Rb2、NRc2S(0)2Rb2 及 S(0)2NRc2Rd2，其中該 Cb6 烷 基、C2_6烯基或C2_6炔基係視情況經1、2或3個取代基取 代，該等取代基係獨立地選自Cy2、CN、N02、ORa2、 SRa2、C(0)Rb2、C(0)NRc2Rd2、C(0)0Ra2、0C(0)Rb2、 0C(0)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(0)Rb2、NRc2C(0)NRc2Rd2、 NRe2C(0)0Ra2、S(0)Rb2、S(0)NRc2Rd2、S(0)2Rb2、 NRc2S(0)2Rb2及 S(0)2NRc2Rd2。 39.如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2與R4連同其所連接之原子一起形成視情況 經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代基係 獨立地選自鹵基、Cb6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、Cw 鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基烷基、CN、N02、 ORal、SRal、C(0)Rbl、C(0)NRclRdl、C(0)0Ral、 0C(0)Rbl、0C(0)NRclRdl、NRclRdl、NRclC(0)Rbl、 NRclC(0)NRclRdl ^ NRclC(0)0Ral > C(=NRn)NRclRdl > -26· 124910.doc 200819445 S(0)NRclRdl NRclC(=NRn)NRclRdl 、 s(0)Rbl S(0)2Rbl、NRelS(0)2Rbl及 S(〇)2NRelRdl。 40·如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2與R4連同其所連接之原子—起形成視情況 經1、2、3、4或5個取代基取代之芳基，該等取代基係 獨立地選自鹵基、Cl-6烷基、c26烯基、c26炔基、Cm 鹵烷基、cv6羥基烷基、Cl_6氰基烷基、CN、n〇2、〇Ral 及 SRal 〇41. 如請求項⑴中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R2與R4連同其所連接之原子—起形成苯基。 42. 如請求項1至9中任-項之化合物，或其醫藥學上可接受 之鹽’其中R5為Η。 43· Π求項1之化合物，或纟醫藥學上可接受之鹽，其具或其醫藥學上可接受之鹽，其具 44·如請求項1之化合物 有式III :π R2 III 〇 r5o. Q、 N Η 124910.doc -27- 200819445 之鹽，其具 45·如明求項1之化合物，或其醫藥學上可接受 有式IV :R4 R2 IV 〇 之鹽，其具 46·如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受 有式V : r5o. NR3 47.如請求項化合物，其係選自： 沁（3_氯_4·氟苯基）-f-羥基-3-(3-嗎啉-丨-基丙氧基）異 噁峻-5-甲醯亞胺醯胺； #(3•氯-4-氟苯基）秦經基_3_(3十比咯咬_卜基）丙氧基） 異噁唑-5-甲醯亞胺醯胺； 沁（3-氯-4-氟苯基羥基嗎啉」_基異噁唑_5_曱醯 亞胺醯胺； ，（3-氣-4-氟苯基羥基_3_苯基異噁唑甲醯亞胺 醯胺； ^(3-氯-4-氟苯基羥基_3_(仁甲氧基苯基）異噁唑· 5 -甲醯亞胺醯胺； 124910.doc -28- 200819445 #-(3-氯-4_氟苯基）·ΛΓ·羥基-3-甲氧基異噁唑-5-甲醯亞 胺醯胺； 3-溴-7V-(3-溴苯基羥基異噁唑-5-曱醯亞胺醯胺； 3- 溴-7V-(3-氣-4-氟苯基）-W-羥基異噁唑-5-甲醯亞胺醯 胺； #-(3-氯-4-氟苯基）-W·羥基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙 氧基）異噁唑-5-曱醯亞胺醯胺； #-(3-氯-4-氟苯基）-ΛΓ-羥基-3-甲基異噁唑-5-曱醯亞胺 醯胺； 4- 氯-TV-(3·氣-4-氟苯基）-V-羥基-3-甲基異噁唑-5-甲醯 亞胺醯胺； #-(3-氯-4-氟苯基）_A^羥基-4,5-二甲基呋喃-2-甲醯亞 胺醯胺； #•(3-氯-4_氟苯基）-7W-羥基-2，1-苯并異噁唑-3-甲醯亞 胺醯胺； 7V-(3-氯-4-氟苯基羥基-1-苯并噻吩-2-甲醯亞胺醯 胺； 3-溴-N-(3-氯苄基）-N’-羥基異噁唑-5-甲醯亞胺醯胺； 3·溴-N-(3-氯-2-甲基苄基）-Ν’-羥基異噁唑-5-甲醯亞胺 醯胺； 3-溴-Ν-(5-氯-2-甲基苄基）_Ν’-羥基異噁唑-5-甲醯亞胺 醯胺； 3-溴-Ν’·羥基-Ν-(2-甲基苄基）異噁唑-5-甲醯亞胺醯 胺； 124910.doc -29- 200819445 Ν’-羥基-3-甲基甲基苄基）異噁唑_5_甲醯亞胺醯 胺； Ν’-羥基-N-(2-甲基苄基>2，^苯并異噁唑甲醯亞胺 醯胺； 3-胺基-#-(5-氣-2-甲基苄基）^羥基異噁唑_5_曱醯亞 胺醯胺； Ν-[5-[(5-氣-2-甲基苄基）胺基](羥基亞胺基）甲基]異噁 唑-3-基乙醯胺； Ν-(5-氯-2-甲基苄基）^^羥基甲氧基乙基）胺基] 異噁唑-5-甲醯亞胺醯胺；及 3-胺基-Ν-(3-溴-4-氟苯基）·Ν，_羥基異噁唑_5_甲醯亞胺 si胺， 或其醫藥學上可接受之鹽。 48. —種組合物，其包含如請求項1至47中任一項之化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載 劑。 49. 一種調節吲°朵胺2，3-二氧化酶活性之方法，其包含使該 吲哚胺2，3 -二氧化酶與如請求項i至4 7中任一項之化合物 或其醫藥學上可接受之鹽接觸。 50. 如請求項49之方法，其中該調節為抑制。 51· —種如請求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可 接受之鹽之用途，其係用於製造供抑制患者之免疫抑制 之樂物。 5種如请求項1至47中任一項之化合物或其醫藥學上可 124910.doc -30- 200819445 接受之鹽之用途’其係用於製造供治療患者之癌症、病 毒感染、抑鬱症、神經退化性病症、外傷、年齡相關之 白内障、器官移植排斥反應、或自體免疫疾病之藥物。 53.如請求項52之用途，其中該藥物適於與抗病毒劑、化學 療法、免疫抑制劑、放射線、抗腫瘤疫苗、抗病毒疫 苗、細胞激素療法或酪胺酸激酶抑制劑組合使用。 124910.doc 31- 200819445 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：124910.doc
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84571106P | 2006-09-19 | 2006-09-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200819445A true TW200819445A (en) | 2008-05-01 |
Family
ID=38974145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW096135025A TW200819445A (en) | 2006-09-19 | 2007-09-19 | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20080214546A1 (zh) |
| EP (1) | EP2064194B1 (zh) |
| JP (1) | JP5432715B2 (zh) |
| AR (1) | AR062881A1 (zh) |
| CA (1) | CA2662773C (zh) |
| CL (1) | CL2007002650A1 (zh) |
| ES (1) | ES2704641T3 (zh) |
| TW (1) | TW200819445A (zh) |
| WO (1) | WO2008036653A2 (zh) |
Families Citing this family (159)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE60327737D1 (de) * | 2002-01-22 | 2009-07-09 | Biomatera Inc | Verfahren zur trocknung von biologisch abbaubaren polymeren |
| AU2006244068B9 (en) | 2005-05-10 | 2012-10-25 | Incyte Holdings Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
| CA2634198C (en) | 2005-12-20 | 2014-06-03 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| CL2007002650A1 (es) | 2006-09-19 | 2008-02-08 | Incyte Corp | Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras. |
| JP5319532B2 (ja) * | 2006-09-19 | 2013-10-16 | インサイト・コーポレイション | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル |
| SG192485A1 (en) | 2008-07-08 | 2013-08-30 | Incyte Corp | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| CN102558084A (zh) * | 2010-12-22 | 2012-07-11 | 上海药明康德新药开发有限公司 | N,n-双取代-3-氨基异噁唑-5-羧酸化合物的合成方法 |
| CN102558083B (zh) * | 2010-12-22 | 2015-07-01 | 无锡药明康德生物技术有限公司 | N,n-双取代-3-氨基异噁唑-5-甲醇化合物的合成方法 |
| GB201120860D0 (en) | 2011-12-05 | 2012-01-18 | Cambridge Entpr Ltd | Cancer immunotherapy |
| US9073875B2 (en) | 2012-11-20 | 2015-07-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| SG11201603433UA (en) | 2013-11-08 | 2016-05-30 | Incyte Corp | Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor |
| MA39211B1 (fr) | 2013-12-24 | 2019-01-31 | Bristol Myers Squibb Co | Composés tricycliques comme agents anti-cancers |
| DK3151921T3 (da) | 2014-06-06 | 2019-12-02 | Bristol Myers Squibb Co | Antistoffer mod glucocorticoid-induceret tumornekrosefaktor- receptorer (gitr) og anvendelser deraf |
| CA2951259A1 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Flexus Biosciences, Inc. | Immunoregulatory agents |
| DK3221363T3 (da) | 2014-11-21 | 2020-08-10 | Bristol Myers Squibb Co | Antistoffer mod cd73 og anvendelser deraf |
| US10525035B2 (en) | 2014-12-18 | 2020-01-07 | Lankenau Institute For Medical Research | Methods and compositions for the treatment of retinopathy and other ocular diseases |
| TW201630907A (zh) | 2014-12-22 | 2016-09-01 | 必治妥美雅史谷比公司 | ＴＧＦβＲ拮抗劑 |
| SG10202006538TA (en) | 2014-12-23 | 2020-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Antibodies to tigit |
| US10983128B2 (en) | 2015-02-05 | 2021-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy |
| EP3265454B1 (en) | 2015-03-02 | 2020-02-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Tgf-beta inhibitors |
| WO2016161279A1 (en) | 2015-04-03 | 2016-10-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase for the treatment of cancer |
| TW201642897A (zh) | 2015-04-08 | 2016-12-16 | Ｆ 星生物科技有限公司 | Ｈｅｒ２結合劑治療 |
| LT3283527T (lt) | 2015-04-13 | 2021-03-25 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Kompleksinė terapija vėžio gydymui |
| WO2016183114A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
| ES2770349T3 (es) | 2015-05-12 | 2020-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de 5H-pirido[3,2-b]indol como agentes antineoplásicos |
| US9725449B2 (en) | 2015-05-12 | 2017-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
| LT3303396T (lt) | 2015-05-29 | 2023-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antikūnai prieš ox40 ir jų panaudojimo būdai |
| MX2017016502A (es) | 2015-06-29 | 2018-03-12 | Univ Rockefeller | Anticuerpos contra cd40 con actividad agonista mejorada. |
| EP3328861A1 (en) | 2015-07-28 | 2018-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Tgf beta receptor antagonists |
| US20180250303A1 (en) | 2015-08-25 | 2018-09-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Tgf beta receptor antagonists |
| MA43163A (fr) | 2015-11-02 | 2018-09-12 | Five Prime Therapeutics Inc | Polypeptides à domaine extracellulaire cd80 et leur utilisation dans le traitement du cancer |
| BR112018010172A2 (pt) | 2015-11-19 | 2018-11-21 | Bristol Myers Squibb Co | anticorpos contra receptor de fator de necrose de tumor induzido por glicocorticoide (gitr) e usos dos mesmos |
| BR112018010410A8 (pt) | 2015-11-23 | 2019-02-26 | Five Prime Therapeutics Inc | método para tratar câncer em um sujeito, composição e métodos de aumento do número de células nk e de aumento do número de uma ou mais células positivas para pd-l1 |
| CN108602829A (zh) | 2015-12-15 | 2018-09-28 | 百时美施贵宝公司 | Cxcr4受体拮抗剂 |
| EP3416725A1 (en) | 2016-02-19 | 2018-12-26 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of obesity |
| RU2638530C2 (ru) * | 2016-02-29 | 2017-12-14 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНОИЗОКСАЗОЛА - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| KR20180118725A (ko) | 2016-03-04 | 2018-10-31 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-cd73 항체와의 조합 요법 |
| EP3445783A2 (en) | 2016-04-18 | 2019-02-27 | Celldex Therapeutics, Inc. | Agonistic antibodies that bind human cd40 and uses thereof |
| JP2019519485A (ja) | 2016-05-04 | 2019-07-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 |
| WO2017192811A1 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
| US10633342B2 (en) | 2016-05-04 | 2020-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
| JP2019516687A (ja) | 2016-05-04 | 2019-06-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 |
| US10323004B2 (en) | 2016-05-04 | 2019-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
| AU2017297506A1 (en) | 2016-07-14 | 2019-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against TIM3 and uses thereof |
| WO2018017633A1 (en) | 2016-07-21 | 2018-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS |
| JP2019528300A (ja) | 2016-08-26 | 2019-10-10 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびその使用方法 |
| UY37466A (es) | 2016-11-03 | 2018-01-31 | Phenex Discovery Verwaltungs Gmbh | N-hidroxiamidinheterociclos sustituidos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa |
| ES2970715T3 (es) | 2016-12-22 | 2024-05-30 | Prec Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para inhibir la actividad de la arginasa |
| WO2018132279A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Tgf beta receptor antagonists |
| EP3570832A4 (en) | 2017-01-17 | 2020-06-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | NOVEL COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE AND / OR TRYPTOPHANE DIOXYGENASE |
| CA3057312A1 (en) * | 2017-03-29 | 2018-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted n'-hydroxycarbamimidoyl-1,2,5-oxadiazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
| WO2018183608A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies |
| TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
| KR102668371B1 (ko) | 2017-04-21 | 2024-05-28 | 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 | 인돌 ahr 억제제 및 이의 용도 |
| JP2020517913A (ja) | 2017-04-28 | 2020-06-18 | ファイブ プライム セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｃｄ８０細胞外ドメインポリペプチドによる治療方法 |
| WO2018209049A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
| RU2658837C1 (ru) * | 2017-06-30 | 2018-06-25 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Способ получения 5-аминоизоксазолкарбоновой кислоты |
| IL271601B2 (en) | 2017-06-30 | 2024-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | Amorphous and crystalline forms of ido inhibitors |
| CN110997691B (zh) | 2017-07-28 | 2023-11-07 | 百时美施贵宝公司 | 作为抗癌剂的环二核苷酸 |
| JP7269917B2 (ja) | 2017-08-17 | 2023-05-09 | イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ａｈｒ阻害剤およびその使用 |
| EP3676279B1 (en) | 2017-08-31 | 2021-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
| US10947263B2 (en) | 2017-08-31 | 2021-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
| KR20250021628A (ko) | 2017-08-31 | 2025-02-13 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드 |
| ES2935729T3 (es) | 2017-09-14 | 2023-03-09 | Lankenau Inst Medical Res | Métodos y composiciones para el tratamiento del cáncer |
| US11203592B2 (en) | 2017-10-09 | 2021-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
| WO2019074822A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | INDOLEAMINE 2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
| WO2019074887A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS |
| EP3694552A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-08-19 | Tilos Therapeutics, Inc. | Anti-lap antibodies and uses thereof |
| JP7254821B2 (ja) | 2017-10-16 | 2023-04-10 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド |
| JP2021501801A (ja) | 2017-11-01 | 2021-01-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | 癌の処置に用いるための免疫刺激アゴニスト抗体 |
| ES2925450T3 (es) | 2017-11-06 | 2022-10-18 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de isofuranona útiles como inhibidores de HPK1 |
| WO2019115586A1 (en) | 2017-12-12 | 2019-06-20 | Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH | Oxalamides as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| KR102813744B1 (ko) | 2017-12-27 | 2025-05-28 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-cd40 항체 및 그의 용도 |
| WO2019136112A1 (en) | 2018-01-05 | 2019-07-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
| KR102813913B1 (ko) | 2018-01-12 | 2025-05-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tim3에 대한 항체 및 그의 용도 |
| US10519187B2 (en) | 2018-02-13 | 2019-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
| KR20200130362A (ko) | 2018-03-08 | 2020-11-18 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드 |
| MX2020009786A (es) | 2018-03-21 | 2020-10-12 | Five Prime Therapeutics Inc | Anticuerpos de union a supresor de la activacion de celulas t que contiene el dominio variable de inmunoglobulina (vista) a ph acido. |
| JP7351845B2 (ja) | 2018-03-23 | 2023-09-27 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｍｉｃａおよび／またはｍｉｃｂに対する抗体ならびにそれらの使用 |
| WO2019185870A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH | Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| AU2019252795A1 (en) | 2018-04-12 | 2020-10-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody |
| US10973834B2 (en) | 2018-04-16 | 2021-04-13 | Arrys Therapeutics, Inc. | EP4 inhibitors and use thereof |
| WO2019206800A1 (en) | 2018-04-24 | 2019-10-31 | Phenex Discovery Verwaltungs-GmbH | Spirocyclic compounds as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| US12037323B2 (en) | 2018-05-03 | 2024-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Uracil derivatives as Mer-AXL inhibitors |
| WO2020006018A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted naphthyridinone compounds useful as t cell activators |
| MX2020013373A (es) | 2018-06-27 | 2021-03-09 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de naftiridinona utiles como activadores de celulas t. |
| AU2019302454A1 (en) | 2018-07-09 | 2021-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to ILT4 |
| US12091462B2 (en) | 2018-07-11 | 2024-09-17 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antibodies binding to vista at acidic pH |
| US11046649B2 (en) | 2018-07-17 | 2021-06-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase |
| WO2020023356A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
| WO2020023355A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
| US10959986B2 (en) | 2018-08-29 | 2021-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
| US11253525B2 (en) | 2018-08-29 | 2022-02-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
| WO2020076969A2 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Tilos Therapeutics, Inc. | Anti-lap antibody variants and uses thereof |
| US12152019B2 (en) | 2018-10-17 | 2024-11-26 | Merck Sharp & Dohme Llc | Arylalkyl pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors |
| TW202033555A (zh) | 2018-11-16 | 2020-09-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗nkg2a抗體及其用途 |
| US12012374B2 (en) | 2019-05-13 | 2024-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Agonists of ROR GAMMAt |
| WO2020231766A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
| CN111943906B (zh) * | 2019-05-14 | 2023-12-15 | 中国医学科学院药物研究所 | 脒类衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
| WO2021026179A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
| AR119821A1 (es) | 2019-08-28 | 2022-01-12 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t |
| CN114729043A (zh) | 2019-09-19 | 2022-07-08 | 百时美施贵宝公司 | 在酸性pH下结合至VISTA的抗体 |
| IL293027A (en) | 2019-11-19 | 2022-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Compounds useful as inhibitors of Helios protein |
| PL4065582T3 (pl) | 2019-11-26 | 2025-08-18 | Ikena Oncology, Inc. | Polimorficzne pochodne karbazolu i ich zastosowania |
| KR20220104794A (ko) | 2019-11-26 | 2022-07-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | (r)-n-(4-클로로페닐)-2-((1s,4s)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)시클로헥실)프로판아미드의 염/공결정 |
| JP7712274B2 (ja) | 2019-12-23 | 2025-07-23 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｔ細胞アクティベーターとして有用な置換ピペラジン誘導体 |
| AR120823A1 (es) | 2019-12-23 | 2022-03-23 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t |
| EP4081524B1 (en) | 2019-12-23 | 2025-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heteroaryl compounds useful as t cell activators |
| CA3162992A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Louis S. Chupak | Substituted quinolinonyl piperazine compounds useful as t cell activators |
| KR20220119454A (ko) | 2019-12-23 | 2022-08-29 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 퀴나졸리닐 화합물 |
| WO2021141907A1 (en) | 2020-01-06 | 2021-07-15 | Hifibio (Hong Kong) Limited | Anti-tnfr2 antibody and uses thereof |
| WO2021139682A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Hifibio (Hk) Limited | Anti-galectin-9 antibody and uses thereof |
| TW202140473A (zh) | 2020-01-15 | 2021-11-01 | 美商纜圖藥品公司 | Map4k1抑制劑 |
| WO2021183428A1 (en) | 2020-03-09 | 2021-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity |
| TW202140441A (zh) | 2020-03-23 | 2021-11-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 經取代之側氧基異吲哚啉化合物 |
| EP4132971A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-02-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
| US20230192867A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to garp |
| WO2021258010A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime compounds useful as t cell activators |
| CN116724051A (zh) | 2020-08-10 | 2023-09-08 | 上海寻百会生物技术有限公司 | 用于通过靶向igsf8来治疗自身免疫性疾病和癌症的组合物和方法 |
| CN112521357B (zh) * | 2020-08-31 | 2021-10-08 | 深圳瑞健生物科技有限公司 | 一种长效低成瘾性hnk衍生物及其制备方法 |
| CA3198456A1 (en) | 2020-10-14 | 2022-04-21 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Anti-c-c chemokine receptor 8 (ccr8) antibodies and methods of use thereof |
| CA3202330A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-23 | Anthony Casarez | Compounds useful as t cell activators |
| US20240109899A1 (en) | 2021-02-04 | 2024-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuran compounds as sting agonists |
| EP4291558A1 (en) | 2021-02-12 | 2023-12-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives for the treatment of cancer |
| JP2024510176A (ja) | 2021-03-08 | 2024-03-06 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | Ｍａｐ４ｋ１阻害剤 |
| WO2022197641A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Rapt Therapeutics, Inc. | 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases |
| US20240376224A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-11-14 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
| IL307338A (en) | 2021-04-05 | 2023-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridinyl substituted oxisoisoindoline compounds for cancer therapy |
| RS66982B1 (sr) | 2021-04-06 | 2025-07-31 | Bristol Myers Squibb Co | Piridinil supstituisana oksoizoindolinska jedinjenja |
| AR126442A1 (es) | 2021-07-14 | 2023-10-11 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores de map4k1 |
| AR126453A1 (es) | 2021-07-15 | 2023-10-11 | Blueprint Medicines Corp | Inhibidores de map4k1 |
| WO2023122772A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime derivatives useful as t cell activators |
| WO2023122778A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Pyridazinone derivatives useful as t cell activators |
| WO2023122777A1 (en) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Gossamer Bio Services, Inc. | Oxime derivatives useful as t cell activators |
| EP4472963A1 (en) | 2022-02-01 | 2024-12-11 | Arvinas Operations, Inc. | Dgk targeting compounds and uses thereof |
| KR20250046309A (ko) | 2022-08-08 | 2025-04-02 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | T 세포 활성화제로서 유용한 치환된 테트라졸릴 화합물 |
| WO2024036101A1 (en) | 2022-08-09 | 2024-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Tertiary amine substituted bicyclic compounds useful as t cell activators |
| IL316935A (en) | 2022-08-11 | 2025-01-01 | Hoffmann La Roche | TETRAHYDROTHIAZEPINE DERIVATIVES CYCLES |
| PE20251399A1 (es) | 2022-08-11 | 2025-05-22 | Hoffmann La Roche | Derivados de tetrahidrotiazepina biciclicos |
| TW202417439A (zh) | 2022-08-11 | 2024-05-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 雙環四氫噻吖呯衍生物 |
| JP2025526726A (ja) | 2022-08-11 | 2025-08-15 | エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 二環式テトラヒドロアゼピン誘導体 |
| WO2024137865A1 (en) | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Gossamer Bio Services, Inc. | Compounds useful as t cell activators |
| GB202303250D0 (en) | 2023-03-06 | 2023-04-19 | King S College London | Method and compounds |
| CN121057732A (zh) | 2023-05-08 | 2025-12-02 | 百时美施贵宝公司 | 经取代的苯基噁唑酮化合物 |
| TW202509014A (zh) | 2023-05-10 | 2025-03-01 | 美商纜圖藥品公司 | ＧＳＫ３α抑制劑及其使用方法 |
| WO2024249540A1 (en) | 2023-05-31 | 2024-12-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted oxazolone compound for decreasing levels of ikzf1-4 proteins |
| WO2024254227A1 (en) | 2023-06-07 | 2024-12-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Spirocyclic substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compound |
| WO2024263853A1 (en) | 2023-06-23 | 2024-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compound as anticancer agent |
| WO2025030002A2 (en) | 2023-08-02 | 2025-02-06 | Arvinas Operations, Inc. | Dgk targeting compounds and uses thereof |
| WO2025049840A1 (en) | 2023-09-02 | 2025-03-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted phenyl oxooxazolyl piperidine dione compounds |
| WO2025064197A1 (en) | 2023-09-02 | 2025-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted azetidinyl oxoisoindolinyl piperidine-2,6-dione compounds |
| KR20250068738A (ko) | 2023-09-13 | 2025-05-16 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 치환된 옥소이소인돌리닐 피페리딘-2,6-디온 화합물 |
| TW202535865A (zh) | 2023-10-31 | 2025-09-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 泛素特異性加工蛋白酶1 (usp1) 化合物 |
| WO2025096487A1 (en) | 2023-10-31 | 2025-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds |
| WO2025096488A1 (en) | 2023-10-31 | 2025-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds |
| WO2025096494A1 (en) | 2023-10-31 | 2025-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds |
| WO2025096505A1 (en) | 2023-10-31 | 2025-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds |
| WO2025096490A1 (en) | 2023-10-31 | 2025-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Ubiquitin specific processing protease 1 (usp1) compounds |
| WO2025226767A1 (en) | 2024-04-24 | 2025-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 3-(5-(6-aminopyridin-2-yl)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione compounds for use in the treatment of cancer |
Family Cites Families (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3236855A (en) | 1964-01-17 | 1966-02-22 | Merck & Co Inc | Certain n-phenyl(thiazole-hydroxamidine) compounds and their preparation |
| US3354174A (en) | 1964-02-19 | 1967-11-21 | Sterling Drug Inc | 1-and 2-benzimidazolyl-lower-alkylamidoximes, amidines-, and guanidines |
| US3553228A (en) * | 1967-09-26 | 1971-01-05 | Colgate Palmolive Co | 3-substituted-4h(1)benzopyrano(3,4-d) isoxazoles |
| DE2040628A1 (de) | 1970-08-17 | 1972-02-24 | Fahlberg List Veb | Neue herbizide Mittel |
| US3948928A (en) * | 1972-03-17 | 1976-04-06 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Substituted-1,2-benzisoxazoles and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
| JPS5621033B2 (zh) * | 1973-09-05 | 1981-05-16 | ||
| FR2323683A1 (fr) | 1975-09-11 | 1977-04-08 | Philagro Sa | Nouveaux derives d'amidoximes, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| DD128918A5 (de) * | 1975-09-11 | 1977-12-21 | Philagro Sa | Phythohormonale und herbizide zusammensetzungen |
| US4323681A (en) * | 1980-09-29 | 1982-04-06 | American Home Products Corporation | 4-Amino-2-substituted-5-pyrimidinecarboxamidoximes and carbothioamides |
| JPS58208275A (ja) | 1982-05-20 | 1983-12-03 | Lion Corp | ５−アミノ−ピラゾ−ル誘導体及び該化合物を含有する抗腫瘍剤 |
| EP0132680B1 (de) * | 1983-07-22 | 1987-01-28 | Bayer Ag | Substituierte Furazane |
| JPS60193968A (ja) | 1984-03-13 | 1985-10-02 | Toyo Jozo Co Ltd | シクロペンテン環を有するイミダゾ−ルアミドオキシムおよびその製造法 |
| JPS6259283A (ja) | 1985-09-10 | 1987-03-14 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン化合物 |
| JP2696342B2 (ja) | 1988-06-27 | 1998-01-14 | 日本曹達株式会社 | アミジン誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤・農園芸用殺菌剤 |
| DE68901424D1 (de) * | 1988-07-05 | 1992-06-11 | Akzo Nv | Verbindungen mit bronchodilatatorischer aktivitaet. |
| JPH04297449A (ja) | 1991-03-27 | 1992-10-21 | Hokko Chem Ind Co Ltd | Ｎ−ヒドロキシベンジルグアニジン誘導体および農園芸用殺菌剤 |
| JPH05186458A (ja) | 1991-04-26 | 1993-07-27 | Japan Tobacco Inc | 新規なベンゾピラン誘導体 |
| FR2677019B1 (fr) * | 1991-05-27 | 1994-11-25 | Pf Medicament | Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| JP2709677B2 (ja) | 1992-06-19 | 1998-02-04 | 株式会社大塚製薬工場 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
| FR2720396B1 (fr) * | 1994-05-27 | 1996-06-28 | Adir | Nouveaux N-pyridyl carboxamides et dérivés leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5731315A (en) | 1995-06-07 | 1998-03-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted sulfonic acid n- (aminoiminomethyl)phenylalkyl!-azaheterocyclamide compounds |
| PL326353A1 (en) | 1995-10-17 | 1998-09-14 | Astra Pharma Prod | Pharmaceutically active quinozolinic compounds |
| AU1730497A (en) | 1996-02-17 | 1997-09-02 | Agrevo Uk Limited | Fungicidal 1,2,4-oxadiazoles and analogues |
| US5955495A (en) * | 1996-05-03 | 1999-09-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating diseases of the CNS |
| JPH11171702A (ja) | 1997-09-24 | 1999-06-29 | Takeda Chem Ind Ltd | 害虫防除方法 |
| WO1999029852A1 (en) | 1997-12-05 | 1999-06-17 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | High-affinity tryptophan transporter |
| KR100369753B1 (ko) | 1997-12-10 | 2003-02-12 | 다이니혼 잉키 가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 옥심유도체 및 이를 함유하는 농약 |
| BR9910912A (pt) | 1998-06-02 | 2001-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composto, composição agroquìmica, processo para combater um inseto, e, uso do composto |
| FR2784678B1 (fr) * | 1998-09-23 | 2002-11-29 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP1424072A1 (en) | 1999-03-03 | 2004-06-02 | Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. | N'-(pyridin-3-yl)-(4-phenylpiperazin-1-yl)-carboxyimidamide and -iminothiolate derivatives for the treatment of tumors |
| US7144902B1 (en) | 1999-04-09 | 2006-12-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Prodrugs of thrombin inhibitors |
| IL146564A0 (en) * | 1999-05-24 | 2002-07-25 | Mitsubishi Pharma Corp | Phenoxypropylamine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| JP2001158786A (ja) | 1999-11-30 | 2001-06-12 | Takeda Chem Ind Ltd | 哺乳動物の外部寄生虫防除剤 |
| JP2001158785A (ja) | 1999-11-30 | 2001-06-12 | Takeda Chem Ind Ltd | 農薬組成物 |
| AU2001239725A1 (en) * | 2000-01-13 | 2001-07-24 | Tularik, Inc. | Antibacterial agents |
| JP2001233861A (ja) | 2000-02-22 | 2001-08-28 | Ube Ind Ltd | ピラゾールオキシム化合物、その製法及び用途 |
| EP1294358B1 (en) | 2000-06-28 | 2004-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Wet milling process |
| GB0108102D0 (en) * | 2001-03-30 | 2001-05-23 | Pfizer Ltd | Compounds |
| CA2449578C (en) | 2001-06-18 | 2011-12-13 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Pyrrolidine oxadiazole- and thiadiazole derivatives |
| EP1478357B1 (en) * | 2002-02-19 | 2007-01-31 | Pfizer Italia S.r.l. | Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
| GB0208224D0 (en) | 2002-04-10 | 2002-05-22 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
| WO2003087347A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Antigen-presenting cell populations and their use as reagents for enhancing or reducing immune tolerance |
| US7109354B2 (en) * | 2002-05-28 | 2006-09-19 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions |
| US7157462B2 (en) | 2002-09-24 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
| CA2520586C (en) | 2003-03-27 | 2011-06-14 | Lankenau Institute For Medical Research | Novel ido inhibitors and methods of use |
| US7598287B2 (en) * | 2003-04-01 | 2009-10-06 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Use of inhibitors of indoleamine-2,3-dioxygenase in combination with other therapeutic modalities |
| WO2005019190A2 (en) | 2003-08-20 | 2005-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | (4 -amino -1,2, 5-oxadiazol-4-yl) -hetξroaromatic compounds useful as protein kinase inhibitors |
| DE10348023A1 (de) * | 2003-10-15 | 2005-05-19 | Imtm Gmbh | Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen |
| DE10348022A1 (de) | 2003-10-15 | 2005-05-25 | Imtm Gmbh | Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen |
| KR101011848B1 (ko) * | 2004-09-08 | 2011-02-01 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 모르폴린 화합물 |
| US8193359B2 (en) * | 2004-12-24 | 2012-06-05 | Prosidion Limited | G-protein coupled receptor agonists |
| US7429667B2 (en) * | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
| AU2006244068B9 (en) * | 2005-05-10 | 2012-10-25 | Incyte Holdings Corporation | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same |
| WO2006133417A1 (en) | 2005-06-07 | 2006-12-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Phenylamino isothiazole carboxamidines as mek inhibitors |
| WO2007005807A2 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Anthrogenesis Corporation | Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric |
| DE102005060466A1 (de) | 2005-12-17 | 2007-06-28 | Bayer Cropscience Ag | Carboxamide |
| CA2634198C (en) | 2005-12-20 | 2014-06-03 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| WO2007095050A2 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-23 | Incyte Corporation | N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| JP4297449B2 (ja) | 2006-05-12 | 2009-07-15 | 株式会社サクラクレパス | 墨汁 |
| CL2007002650A1 (es) | 2006-09-19 | 2008-02-08 | Incyte Corp | Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras. |
| WO2008036652A2 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Incyte Corporation | Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| US20080119491A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-05-22 | Incyte Corporation | Amidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| JP5319532B2 (ja) * | 2006-09-19 | 2013-10-16 | インサイト・コーポレイション | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル |
| WO2008058178A1 (en) | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| EP2121621B1 (en) | 2006-12-08 | 2014-05-07 | Exelixis Patent Company LLC | Lxr and fxr modulators |
| TW200845991A (en) * | 2007-01-12 | 2008-12-01 | Smithkline Beecham Corp | N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors |
| CA2709784A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
| SG192485A1 (en) | 2008-07-08 | 2013-08-30 | Incyte Corp | 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
-
2007
- 2007-09-12 CL CL200702650A patent/CL2007002650A1/es unknown
- 2007-09-18 CA CA2662773A patent/CA2662773C/en active Active
- 2007-09-18 US US11/856,982 patent/US20080214546A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-18 EP EP07842681.4A patent/EP2064194B1/en active Active
- 2007-09-18 ES ES07842681T patent/ES2704641T3/es active Active
- 2007-09-18 JP JP2009529343A patent/JP5432715B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-18 AR ARP070104118A patent/AR062881A1/es unknown
- 2007-09-18 WO PCT/US2007/078759 patent/WO2008036653A2/en not_active Ceased
- 2007-09-19 TW TW096135025A patent/TW200819445A/zh unknown
-
2011
- 2011-03-17 US US13/050,143 patent/US8507541B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110165188A1 (en) | 2011-07-07 |
| EP2064194A2 (en) | 2009-06-03 |
| WO2008036653A3 (en) | 2008-07-31 |
| CA2662773C (en) | 2015-11-24 |
| JP2010504347A (ja) | 2010-02-12 |
| AR062881A1 (es) | 2008-12-10 |
| WO2008036653A2 (en) | 2008-03-27 |
| US8507541B2 (en) | 2013-08-13 |
| JP5432715B2 (ja) | 2014-03-05 |
| US20080214546A1 (en) | 2008-09-04 |
| CL2007002650A1 (es) | 2008-02-08 |
| EP2064194B1 (en) | 2018-11-07 |
| CA2662773A1 (en) | 2008-03-27 |
| ES2704641T3 (es) | 2019-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2444574T3 (es) | N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de la indolamina 2,3-dioxigenasa | |
| ES2704641T3 (es) | Compuestos N-hidroxiamidinoheterocíclicos como moduladores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa | |
| ES2540561T3 (es) | N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa | |
| JP4990270B2 (ja) | インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターおよびそれを用いる方法 | |
| ES2799582T3 (es) | Proceso para la síntesis de un inhibidor de indoleamina 2,3-dioxigenasa | |
| TWI453204B (zh) | 作為吲哚胺２，３－雙加氧酶抑制劑之１，２，５－二唑 | |
| US20080146624A1 (en) | Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase | |
| US20080182882A1 (en) | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase | |
| US20080119491A1 (en) | Amidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase | |
| US20070203140A1 (en) | N-hydroxyguanidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase | |
| HK1182381B (zh) | 吲哚胺2，3-二氧酶的調節物和使用其的方法 |