TW200817049A - Epinephrine dosing regimens comprising buccal, lingual or sublingual and injectable dosage forms - Google Patents

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200817049 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於投予―系列包含腎上腺素之劑以治療過敏 性急症（包括過敏性反應）之方法，其包括口頻、舌或舌下 腎上腺素劑型與注射用腎上腺素劑型。亦於本文中提供者 為可用於此等方法之套件與包裝系統。 【先前技術】

過敏性急症’譬如過敏性反應’為一種成長中之關切事 項’因-般大眾逐漸察覺到其頻率與潛在嚴重性。過敏性 反應二-種突然、嚴重、系統變應性反應，在許多情況 中’右4置未經處理，其可為致命的。過敏性反應可涉及 身體之不同區域，譬如皮膚、呼吸道、胃腸道及心血管系 、·先心、性欲候係在與會造成過敏.反應之物質接觸後約一分 鐘至、力兩小¥内發生；但在極少情況巾，可延遲展開多達 二小時。與過敏性反應誘發劑接觸，及所形成過敏反應之 嚴重性，為極端地不可預測。因此，過敏症專科醫師建 4具有過敏性反應之個人或家族病歷或過敏性反應危險之 人們’應隨時準備自行投予緊急治療藥品。此外，負責照 顧處於過敏性反應危險下之兒童之成人，亦應準備投予抗 過敏性急救藥物。 過敏性反應之徵候包括下列之一或多種，一般係在曝露 至抗原之1至約15分鐘内：精神激昂、残適之感覺、潮 、’工:障感覺倒錯、搔癢、耳朵中之跳動、咳嗽、打噴 龛夺麻疹、血管神經性水腫、由於喉水腫或枝氣管痙攣 121518.doc 200817049 所致之呼吸困難、惡心、唱吐、腹痛、腹瀉、休克、搐 搦、失禁、未回應性及死亡。過敏反應可包括心血管虛 脫’即使是於呼吸徵候不存在下。 根據Merek手冊，以腎上腺素之立即治療，對於成功治 療過敏性反應，係為絕對必要的。Merck手冊，第17版， 1053-1054 (1999)。腎上腺素對於治療過敏性反應之建議 劑ϊ，係為約0.01宅克/公斤：經常為約〇.2至約〇 5毫升之 腎上腺素在適當載劑中之i : 1〇〇〇稀釋液。其進一步建 議’在包含腎上腺素之第一劑後，若過敏性反應之徵候持 續著，則病患應在首劑後每五分鐘以包含腎上腺素之劑治 療，直到有過敏性徵候消退或直到腎上腺素毒性展開為 止。參閱Leiberman等人，（2005) L AUergy CHn immun〇i 115 : S483-S523 。 典型上，包含腎上腺素之劑係以手動方式給予，無論是 以皮下方式（SQ)或肌内方式（IM)，而於近年來，自動注射 器已變成傳輸腎上腺素所接受之急救裝置。其建議處於過 敏性反應危險下之人們，及負責處於過敏性反應危險下之 兒童之人們，隨時保持一或多個自動腎上腺素注射器在方 便位置。 在與腎上腺素之多重相繼皮下或肌内投藥有關聯之潛在 困難下，譬如病患憂慮或必須總是保持多重腎上腺素注射 器靠近手邊，在此項技藝巾有f要其他方法對遭受過敏性 反應之人們立即投予腎上腺素，其中腎上腺素可以一系列 相繼劑型投予，其並不僅僅倚賴腎上腺素注射器。在此項 121518.doc 200817049 技藝中亦仍需要立即投予腎上腺素 iAA^ m ^ 戍其係在相同服 樂使用法内提供腎上腺素之替代投藥途徑 已被投^含腎域素之注射㈣型 ^病心 =錢w 許，則此種病患可能必須經由替代投 樂迷仅，持續腎上腺素療法，例如經由口 _、舌或舌下 輸。亦有需要包含一系列腎上腺素劑型之套件或包裝系 統，

其中亚非所有劑型均為注射用’且其中劑型係被密封在且 有印記或說明書之包裝中，供使用於治療過敏性反應。〃 本發明係符合前述需求，且亦提供相關優點。 【發明内容】 本發明係符合前述及相關需求’其方式是在其中現行治 療去不里心之病患中，提供以腎上腺素治療過敏性急症包 括過敏性反應之經改良方法。 本文中所提供者為在病患中治療過敏性急症之方法，其 包括以下步驟，⑷對該病患投予至少—劑之包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型；與（b)對該病患投予至少一劑之包 含腎上腺素之注射用劑型。於某些具體實施例中， 此等方法包括首先對該病患投予至少一劑之包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型，及接著對該病患投予至少一劑之 包含腎上腺素之注射用劑型。於某些其他具體實施例中， 此等方法包括首先對該病患投予至少一劑之包含腎上腺素 之/主射用背丨型’及接著對該病患投予至少一劑之包含腎上 腺素之口頰、舌或舌下劑型。 121518.doc 200817049 於其他具體實施例中，本發明係提供在病患中治療過敏 性急症之方法，其包括以下步驟，（a)對該病患投予一劑之 包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型；與（b)對該病患投予 包含腎上腺素之注射用劑型之第-劑；（e)視情況對該病患 投予包含腎上腺素之注射用劑型之第二劑；及（d)視情況對 該病患投予包含腎上腺素之注射用劑型之第三劑。於一項 具體實施例中，病患係被投予該包含腎上腺素之注射用劑 型之第-劑。於另-項具體實施例中，病患係被投予該包 含腎上腺素之注射用劑型之第一劑及第二劑。於又另一項 具體實施例中，病患係被投予該包含腎上腺素之注射用劑 型之第一劑、第二劑及第三劑。 於某些具體實施例中，本發明係提供在病患中治療過敏 性急症之方法，其包括以下步驟，（a)對該病患投予兩劑之 包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型；與(b)對該病患投予 包含腎上腺素之注射用劑型之第—劑；⑷視情況對該病患 投予包含腎上腺素之注射用劑型之第二劑；及（d)視情況對 該病患投予包含腎上腺素之注射用劑型之第三劑。於一項 具體實施例中’病患係被投予該包含腎上腺素之注射用劑 型之L於另-項具體實施例中，病患係被投予該包 含腎上腺素之注射用劑型之第一劑及第二劑。於又另一項 具體實施例中，病患係被投予該包含腎上腺素之注射用劑 型之第一劑、第二劑及第三劑。 於某些具體實施例中’本發明係提供在病患中治療過敏 陡心症之方法，其包括以下步驟，⑷對該病患投予兩劑之 121518.doc 200817049 包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型；與（b)對該病患投予 包含腎上腺素之注射用劑型之第一劑。 於某些其他具體實施例中，本發明係提供在病患中治療 =敏〖生心、症之方法，其包括以下步驟，（a)對該病患投予三 之包3月上腺素之口頰、舌或舌下劑型；與（b)對該病患 杈予包3㈢上腺素之注射用劑型之第一劑；(c)視情況對該 病患杈予包含腎上腺素之注射用劑型之第二劑；及（d)視情 況對該病患投予包含腎上腺素之注射用劑型之第三劑。於 一項具體實施例中，病患係被投予該包含腎上腺素之注射 用蜊型之第一劑。於另一項具體實施例中，病患係被投予 该包含腎上腺素之注射用劑型之第一劑及第二劑。於又再 另一項具體實施例中，病患係被投予該包含腎上腺素之注 射用劑型之第一劑、第二劑及第三劑。 於其他具體實施例中，本發明係提供在病患中治療過敏 性急症之方法，其包括以下步驟，（a)對該病患投予一劑之 包含腎上腺素之注射用劑型；與（b)對該病患投予包含腎上 腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；（c)視情況對該病患 投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑；及（d) 視情況對該病患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型 之第三劑。於一項具體實施例中，病患係被投予該包含腎 上腺素'口頰、舌或舌下劑型之第一劑。於另一項具體實 施例中，病患係被投予該包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 劑型之第一劑及第二劑。於又另一項具體實施例中，病患 係被投予該包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一 121518.doc 200817049 劑、第二劑及第三劑。

於某些其他具體實施例中，本發明係提供在病患中治療 過敏性急症之方法’其包括以下步驟’（a)對該病患投予兩 劑之包含腎上腺素之注射用劑型；與（b)對該病患投予包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；（c)視情況對該 病患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑； 及W)視情況對該病患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 劑型之第三劑。於一項具體實施例中，病患係被投予該包 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑。於另一項具 體實施例中，病患係被投予該包含腎上腺素之口頰、舌或 舌下劑型之第一劑及第二劑。於又另一項具體實施例中， 病患係被投予該包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第 一劑、第二劑及第三劑。 於某些其他具體實施财，纟發明係、提供在病患中治療 過敏性急症之方法，其包括以下步驟，(a)對該病患投予兩 劑之包含腎上腺素之注㈣劑型；與（b)對該病患投予第一 劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型。 、於某些其他具體實施例中’本發明係提供在病患中治療 過敏性急症之方法，其包括以τ步驟，（a)對該病患投予三 劑之包含腎上腺素之注射用劑型；與_ 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一句 又卞匕3 ^ ^ 之弟劑；（C)視情況對該 病患投予包含腎上腺素之口頰、 貝舌次舌下劑型之第二劑； =㈣^對該病患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 〆之弟二劑。於-項具體實施例中，病患係被投予該包 121518.doc 200817049 含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑。於另一項具 體實施例中，病患係被投予該包含腎上腺素之口頻、舌或 舌下劑型之第一劑及第二劑。於又另一項具體實施例中， 病患係被投予該包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第 y、弟_劑及第三劑。

於某些具體實施例中，各口頰、舌或舌下劑型係包含一 數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予之 、’、勺0.01¾克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中，各口 頰、舌或舌下劑型係包含一數量之腎上腺素，其係生物等 效於藉由肌内注射所投予之約010毫克至約0 50毫克之腎 上腺素。於一項具體實施例中’纟口頰、舌或舌下劑型： 包3 -數Ϊ之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所 投予之約G.10毫克之腎上腺素。於另—項具體實施例中， 各口頰、舌或舌下劑型係包含—數量之腎上腺素，其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約ΰΐ5毫克之腎上腺素。 於…項具體實施例中…頰、舌或舌下劑型係包含 -數！之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射所投予 之約㈣毫克之腎上腺素。於又再另—項具體實施例中， 各口頰、舌或舌下劑型孫白各—奴曰> μ 係包3數1之腎上腺素，其係生 專效於藉由肌内注射所投予之約0.45毫克之腎上腺素。 ::再：Γ項具體實施例中，細頻、舌或舌下劑型係 2-數篁之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注 女+ 見之^腺素。於又其他具體實施例中， 各口頰、舌或舌下劑型包合約 匕3力1¾克至約100毫克之腎上腺 121518.doc 200817049 素。於^再其他具體實施例中，各口頻、舌或舌下劑型包 含約15宅克至約6〇毫克之腎上腺素。 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頻、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之注 射用劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之注射用劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 予之約0.()1¾克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中， 第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於第二劑或更多之注射用劑型之後續投藥，包括藉由肌 内注射所投予之約0·10毫克至約〇.5〇毫克之腎上腺素。於 又其他具體實施例中’第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑 型，後縯投藥係生物等效於第二劑或更多之注射用劑型之 後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之腎上 腺素。於又其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、舌 或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之注射 用劑型之後續投藥’包括藉由肌内注射所投予之約〇.3〇毫 克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更= 之口頰、舌或舌下劑型之後續㈣係生物等效於第二劑或 更多之注射用劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所浐予 之約0.50毫克之腎上腺素。 又 於-些具體實施例中，口頰、舌或舌下劑型可為片劑。 於某些具體實施例中，劑型為舌片劑。於某些其他具體實 &例中’劑型為舌下片冑。於其他具體實施例中，劑型為 121518.doc 12 200817049 頻片劑。於-些具體實施例中，口頻、舌或舌下劑型進一 步包含藥學上可接受之賦形劑。 於其他具體實施财，各注射㈣丨之腎上腺素溶液可包 含約(M毫克至約0.6毫克之腎上腺素。於又其他具體實施 例中，各注射用劑之腎上腺素溶液可包含約〇·2毫克至約 0.5毫克之腎上腺素。於_項具體實施例中，各注射用劑 之腎上腺素溶液包含約〇.15毫克之腎上腺素。於另一項^ 體實施射’各注㈣#]之腎上腺素溶液包含纟⑷毫^ 之腎上腺素。於又另一項杏你為丨士 ’/、體貝施例中，各注射用劑之腎 上腺素溶液包含約〇·5毫克之腎上腺素。 於又再其他具體實_中，各注㈣劑之腎上腺素溶液 可包含約0.25*克/毫升至約5.〇毫克/毫升之腎上腺素。於 又再其他具體實施例中，各注射用劑之腎上腺素溶液 含約毫克/毫升至約3.0毫克/毫升之腎上腺素。於又盆他 具體實施例中，各注㈣劑之腎上腺素溶液可包含… =/宅升至社5毫克/毫升之腎上腺素。於—項具體實施 =腺Γ,射用劑之腎上腺素溶液包含約^毫克/毫升之 一 體實施例中’各注射用之劑之腎上腺素溶液進 步包含至少一種藥學上不活性成份。 於某些具體實施例中，注射用劑 於其他具时施财，注㈣__手動自==主射° 型於二！具體實施例中’此等方法包括藉由病患投予該劑 型。於其他具體實施财，劑型可藉由另-人投予I患 121518.doc -13· 200817049 譬如雙親之…監護人、看護者或保健專家。於某些且體 實施例中，此種保健專家係在緊急環境中投藥，譬：：醫 院外之場所，包括救護車或在病患家中等。 實施例中 於一些具體實施例中，第二劑或更多劑之包含腎上腺素 之口頻、舌或舌τ劑型係t含一數量之腎上腺素，大於第 一劑之包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型。於其他具體 舌下劑型係包含-數量之腎上腺素，小於第—劑之包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型。於又其他具體實施例中， 第二劑或更多劑之包含腎上腺素之口頰、舌或

之口頰、舌或舌下劑型中之腎上腺素量之約25%至約 200% 〇 ' 第二劑或更多劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型係 包s數里之腎上腺素，其係為在第一劑之包含腎上腺素 於又其他具體實施例中，第二劑或更多劑之包含腎上腺 素之注射用劑型係包含一數量之腎上腺素，大於第一劑之 包含腎上腺素之注射用劑型。於其他具體實施例中， 第-劑或更多劑之包含腎上腺素之注射用劑型係包含一數 量之腎上腺素，小於第一劑之包含腎上腺素之注射用劑 型。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多劑之包含腎 上腺素之注射用劑型係包含一數量之腎上腺素，其係為在 第一劑之包含腎上腺素之注射用劑型中之腎上腺素量之約 25%至約 200%。 於本發明之某些方面，在連續或相繼之劑間之時間間隔 可為其所花費以在病患中見及治療作用之時間量。於一此 121518.doc •14· 200817049 具體實施例中，此等方法包括 ea ^ , 蜊連續或相繼投藥之時間 間隔係在約3分鐘至約1 〇分鐘 中，兮、4鈐十4 — 間。於其他具體實施例 中，该連繽或相繼投藥之時間 ^ J间隔為約5分鐘。 本發明進一步提供套件或包 M# ^ ^ 衣糸统，以在病患中治療過 ㈣急症，其包含⑷至少-劑之包含腎上腺素之口頻、 :或舌下劑型；與⑻至少—劑之包含腎上腺素之注射用劑 型。於一些具體實施例中，套 戈匕衣糸統進一步包含查 寫之說明書，關於投予該至少一 窃

) 劑之包含腎上腺素之口 頰、舌或舌下劑型，與該至少一 ^之包含腎上腺素之注射 用劑型。 $ 於某些具體實施例中’㈣之說明書係提供⑷該至少一 劑之包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型係首先被投予該 病患’以提供回應該過敏性急症之治療作用；及/或視情 況⑻於第-次投予該至少-劑之包含腎上腺素之口頻、舌 或舌下劑型之後，將該至少—劑之包含腎上腺素之注射用 劑型投予該病患。 μ些其他具體實施例中’ t寫之說明書係提供⑷該至 y釗之包含腎上腺素之注射用劑型係首先被投予該病 患，以提供回應該過敏性急症之治療作用；及/或視情況 〇>)於第一次投予該至少一劑之包含腎上腺素之注射用劑型 之後，將該至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型投予該病患。 於一些具體實施例中，該至少一劑之包含腎上腺素之口 頻、舌或舌下劑型係被包含在保護性内襯中。於一項具體 121518.doc -15 - 200817049 實施例中’保護性内襯係防止由於水份、光或氧所致之傷 害。於另-項具體實施例中’保護性内襯為聚合物襯裡之 箱。於又另-項具體實施财，料劑係在套件或包裝系 統中經鑑別。於又再另—項具體實施例中，該等劑係藉由 數字印記或藉由在套件聽裝系統内之位置作㈣。於又 再更另-項具體實施例中，該等劑之識別係指示其中各劑 被投予病患之順序。於其他具體實施例中，套件或包裝1 統進一步包含攜帶盒。 併入供參考 在本專利說明書中所提及之所有公報與專利巾請案，均 併於本文供參考，達猶如各個別公報或專利中請案被明確 地且個別地指示為併入供參考一般之相同程度。 發明詳述 本發明係提供治療過敏性急症#如過㈣反應之方法。 本發明進-步提供腎场素之服藥使収，供治療過敏性 急症，譬如過敏性反應’其包括投予至少一劑之包含腎上 腺素之口_、舌或舌下劑型，與至少—劑之呈注射用劑型 之腎上腺素。再者，本發明係提供套件或包裝系統，其包 含腎上腺素之口頰、舌或 Γ ^ 且併用一或多個注射 用腎上腺素劑型，供治療過 厥迫敏性急症，譬如過敏性反應。 於本文中使用之”約”一詞係與"大約”一詞同義地使用。 正如一般熟諳此藝者所明睡 所明瞭’約之正確邊界係依組合物 之成份而定。說明上而士，” " 而δ，約一詞之使用係表示該數值 猶微地在所引述數值之外側，意即正或負〇.1%至10%，係 12l5I8.doc -16 - 200817049 欲被包含在所引述之數值内 譬如"及n例如，，術 於本文中使用之”包含”、”包括，， 語，係以其開放、非限制性意義使用 於本文中使m物等效"或"生物等效性”係指某 之-種類型之劑型，例如口頰、舌或舌下劑型，包含二 毫克至約100毫克之腎上腺素，具有與在某一劑之另—種 類型之劑型’例如肌内注射0.3毫克之腎上腺素，相同之 藥物傳輸速率與程度4物#效可藉藥效學或藥物動力與 技藝中已知之任何方法証實’且包括但不限於一些研究予 証實：一種類型之劑型與另-種類型之劑型之間，關：平 均最回藥物/辰度（cmax)、在藥物濃度時間曲線下之面 (AUC)或在企液中達最高濃度之時間U，沒有顯著差 異。於本發明之某些方面’生物等效性可藉由研究建立 其係証實在-種類型之劑型與另一種類型之劑型之 於平均最高藥物濃度U與在藥物濃度_曲線下 積（AUC)’沒有顯著差異。於本發明之某些其他方面 物等效性可藉由研究建立’其係註實在一種類型之劑型血 另一種類型之劑型之間，關於藥效學或藥物動力學之任： 參數’沒有顯著差異，包括但不限於平均最高藥物濃度 (cmax)、在樂物濃度時間曲線下之面積（auc)或在血 達最高濃度之時間（Tmax)。

於本文中使用之"治療作用"係指改善、預防、抑制 解或終止本文中所述過敏性急症之任何徵H 於本文中使用之"經黏膜藥物傳輸"係指醫藥活性劑經過 121518.doc -17- 200817049 =之傳輸，供無論是局部或系統治療。於一 = 藥物傳輸包括腎上腺素之口‘=: 二=體物傳輸包括腎上腺素之舌傳輸: ==於又再其他具體實施例中，經黏膜藥物傳輸 匕括月上腺素之直腸傳輸。 於本文中使用之"口頰劑型"係指提供活性劑例如腎上腺

素之經黏膜傳輸之劑型’主要是經過口腔之上皮細胞，例 如臉頰。Π頰劑型係為此項技藝中已知，且可包括但不限 於貼藥、糖錠、片劑、口腔溶解/崩解片劑（ODT)、黏膜黏 著片劑（包括黏膜黏著薄膜）、快速熔體溶解片劑（包括快速 溶解薄膜）等。 、 於本文中使用之”舌劑型，，係提供活性劑例如腎上腺素之 經黏膜傳輸，主要是經過口腔上皮。舌劑型係為此項技藝 中已知，且可包括但不限於糖錠、片劑、口腔溶解/崩解 片劑（ODT)、快速熔體溶解片劑（包括快速熔體溶解薄 膜）、口服崩解劑型、錠劑等。 於本文中使用之，，舌下劑型”係指提供活性劑例如腎上腺 素之經黏膜傳輸’主要是經過舌部下方之口腔上皮之劑 型〇 舌下劑型係為此項技藝中已知，且可包括但不限於糖 錠、片劑、口腔溶解/崩解片劑（ODT)、黏膜黏著片劑（包 括黏膜黏著薄膜）、快速熔體溶解片劑（包括快速熔體溶解 薄膜）、口服崩解劑型、錠劑等。 12I518.doc -18- 200817049 於本文中使用之口頰、舌及舌下劑型係指口服劑型，其 中活!·生釗之主要投藥途徑係經由口腔之上皮内襯，例如臉 頰或位於舌部下方之上皮細胞。但是，應明瞭的是，藉由 此種劑型傳輸之少量活性劑可能被病患吞下，且被吸收於 口腔外侧。 於本文中使用之"直腸劑型，，係指提供活性劑例如腎上腺 素之經黏膜傳輸，主要是經過直腸腔上皮細胞之劑型。直

腸劑型係為此項技藝中已知，且可包括但不限於栓劑、直 腸膠囊、凝膠、乳膏、軟膏等。 於本文中使用之，，注射用劑型"係指其中活性劑例如腎上 料係經由注射器傳輸之劑型，例如包含針頭之裝置，其 提供活性劑之皮下或肌内傳輸。注射用劑型係為此項技藝 中已知’且可包括但不限於單—劑之手動或自動裝置、多 劑之手動·手動裝置、多劑之自動自動裝置、多劑之手動 -自動裝置及多劑之自動-手動裝置。 =上文所述，過敏性反應係意謂對過㈣或抗原之急性 =嚴重變應性反應。過敏性反應之治療係意謂至少料改 :或減輕過敏性反應之徵候。此種治療可為且在大部份情 ::為暫時的。例如’在本發明之某些具體實施例中，包 :::腺素之口頰、舌或舌下劑型且併用一或多個注射用 二：素劑型之方法、服藥使用法及套件或包裝系統 業醫療幫助之時ΓΓ 足料患尋找專 套件=之時間，，本發明之方法、服藥使用法及 或匕裝系統，係極適合加入急救套件中，在專業兒童 1215I8.doc -19- 200817049 邊理裱境與家庭中，尤其是在已知一或多位處於過敏性反 應危險下之人們居住之情況下。其亦極適合加入救護車或 其他緊急交通工具中之所謂折疊式手推車中，以及醫療急 診室。其亦可方便地由處於過敏性反應之危險下者，或負 責照顧處於過敏性反應危險下者之人們攜帶。本發明之方 法係適用於治療處於過敏性急症譬如過敏性反應危險下之 人們，在任何前文所提及之環境中。 因此，過敏性急症之治療包括過敏性反應之治療，本發 明係特別良好地適用於其上。此外，過敏性急症之治療包 括可以腎上腺素治療之其他過敏性症狀之治療。例如，對 藥物之擬過敏性反應之徵候，係接近地擬似此等過敏性反 應’且係以類似方式治療。在不明瞭該反應是否為系統免 疫回應（過敏性反應）抑或系統毒性回應（擬過敏性反應）之 情況中’所接受之治療$_線係使用腎上腺素。在此意義 中，過敏性急症之治療係涵蓋過敏性反應之治療、擬過敏 性反應之治療或兩者。參閱Leiberman等人，（2〇〇5)夂

Allergy Clin· Immunol. 115 : S483-S523。 口頰、舌及舌下腎上腺素劑型 本發明係提供在病患中治療過敏性急症譬如過敏性反應 之方法’纟包括對該病患投予至少一個包含腎上腺素之口 頻、舌或舌下劑型，且㈣至少_個包含腎上腺素之注射 用月上腺素劑型。本文中所述之方法可使用適於口頰、舌 或舌下投藥之任何含有腎上腺素之醫藥組合物或劑型實 施。本發明之分立劑型可包含約鴻克至約1〇〇毫克之劑 121518.doc -20- 200817049 量，而於一些具體實施例中，為約15毫克至約60毫克之腎 上腺素。應明瞭的是，於本文中使用之腎上腺素係指腎上 腺素之自由態鹼形式以及任何適當藥學上可接受之鹽兩 者，該鹽包括但不限於腎上腺素酸性酒石酸鹽或腎上腺素 HC1鹽。於某些具體實施例中，本發明之方法可包括利用 口頰、舌或舌下劑型，譬如經調配供立即崩解或溶解於病 患口中之崩解或溶解片劑（ODT)。在此種具體實施例中， 口頰、 _ 舌或舌下片劑可崩解或溶解，而無需體外水。因此，存在 於病患口中之唾液係足以引發舌下片劑在口腔中之崩解或 溶解。在此一具體實施例中，腎上腺素可比傳統口服劑型 遠更迅速地被吸收，且可提供腎上腺素活性之快速展開， 經由吸收至系統循環。 成份與舉例之口頰、舌或舌下配方可參閱Remington : 製藥科學與實務，第 20 版（Lippincott Wmiams & Wilkins， 2000)。專利文獻亦包含口頰、舌及舌下配方之許多揭示 • 内容，包括美國專利 7,067，116 ; 7,025,983 ; 6,923,981 ; 6,596,298 ; 6,726,928 ; 6,709,669 ; 6,509,040 ； 6,413,549 ; ' 5,976,577 ; 5,827,541 ； 5,738,875 ; 5,648,093 ； 5?6315023 ； . 5，188,825 ; 4,020,558 ； 4,229,447 ； 3,972,995 ； 3,870,790 ; 3,444,858 ; 2,698,822 ; 3,632,743，及美國公告之申請案 20070059361 ; 20040247648 ; 20040131661 ;及20040028730 ， 其每一件係明確地以其全文併於本文供參考。於一些具體 實施例中，劑型係使用藥學上可接受之賦形劑製備。賦形 121518.doc -21 - 200817049 实係為袖J讀* 口類、+ 勺汉、日天貝舌或舌下劑型之製備者所已知。例如， 常被調配成口頰、壬这工T ♦丨， 舌及舌下蜊型之賦形劑包括麥芽糖糊 精、膠I、-氧化石夕、殿粉、澱粉糖浆、糖及心乳糖。

於本文中所述口頰、舌或舌下劑型之某些具體實施例 中Η充作朋解轉增強劑之賦形劑可被摻人配方中， 以提供較快速片㈣解或溶解。於其他具體實施例中，口 頰舌或舌下月上腺素片劑可使用吸收增強劑調配，以使 腎上腺素進人“循環中之釋出速率達到最大程度。於又 其他具體實施例中，吸收增強劑為經黏膜吸收增強劑。經 黏膜吸收增強劑係為此項技藝中已知，且包括但不限於螯 合劑（例如EDTA、EGTA)、非離子性界面活性劑（例如23_ 月桂基醚、月桂乙基醚_9、聚花楸酸酯（包括聚花楸酸醋 )蔗糖s曰類或十二基麥芽苷）、陽離子性界面活性劑（例 二匕卞燒氧叙或氣y、壤基甲基溴化錢）、陰離子性界面活 性劑（例如十二基甘胺膽酸鈉或月桂基硫酸鈉）、膽汁鹽及 /、他類固醇清潔劑（例如膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛績膽酸 鹽、甘胺膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、皂角甞、牛磺二氫梭鏈孢 酉文納或甘私一氫梭鏈孢酸鈉）、脂肪酸類（例如油酸、月桂 酸、癸酸、庚酸、硬脂酸、蔗糖月桂酸酯、肉豆蔻酸異丙 酯、肉豆蔻酸鈉或辛酸）及非界面活性劑（例如抑肽酶、葡 ♦醣^,L酸鹽、亞職類、柳酸鹽、Intravail(D或1_十二基氮環 庚燒(AZ0ne))、構脂類（例如磷脂醯膽驗、溶血構脂 醯膽鹼或單油醯基磷脂醯乙醇胺）、環糊精及各種烷基糖 知 ° 參閱’例如 Shojaei，1998, J Pharm Pharmaceut Sci 1 : 121518.doc •22- 200817049 •〜、Mnra等人，讀，醫藥技術百科全書，第 2095頁。於某些具體實施例中，經黏膜吸收增強劑 «⑧(Aegis Therapeuties，LLC，_ ㈣。，CA)。於: 他具體實施例中，經黏膜吸收增強劑可為氯化爷烷氧銨:、 於其他具財施财，本文巾所”上腺素_之活性 成份可進—步包含此項技藝中已知之其他非必要或較不必 要成份或賦形劑’例如但絕非受限於稀釋劑、黏合 流劑、潤滑劑、著色劑、續味劑、塗層物質等。

稀釋劑會增加組合物之膨鬆度，以幫助劑型之壓縮。於 本文中使用之稀釋劑包括但不限於一些化合物，毖如' 糖：澱'、甘露醇、花楸醇、右旋糖、磷酸三約：鱗： 約；無水驗、«乾燥乳糖：簡料之殿粉，可壓縮 糖’譬如Di_Pac⑧(Amstar)，經丙甲基纖維素、經丙甲基纖 料醋酸硬脂酸1旨、蔗糖系稀釋劑、糖粉；單鹽基性硫酸 約單水合物、硫水合物；乳_三水合物、右旋糖 水合物；經水解之穀類固體、溶㈣粉；粉末狀纖維素碳 酸辑，甘胺酸、高嶺土；氣化鈉等。 於本文中使用之黏合劑係指會對S2i方料内聚品質之化 合物’且包括但不限於-些化合物，譬如海藻酸及其鹽； 纖維素衍生物，譬如羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如 Method)、經丙甲基纖維素、乙基纖維素、經丙基纖 維素（例如Klucel®)、〔基纖維素（例如Eth〇cei@)及微晶性 纖維素（例如Avieel®);微晶性右旋糖；溶膠殿粉；石夕酸鎮 鋁；多醣酸類；膨土 明膠，聚乙烯基四氫峨洛酮/醋酸 121518.doc -23- 200817049 乙烯酯共聚物；交聯波威酮（crospovidone);波威酮 (povidone);澱粉；預凝膠化澱粉；西黃蓍樹膠、糊精， 糖，譬如蔗糖（例如Dipac®)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘 露醇、花楸醇、木糖醇（例如Xylitab®)及乳糖；天然或合 成膠質，譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠、加提膠、伊沙波 (isapol)果實外皮之黏液、聚乙烯基四氫吡咯酮（例如

Polyvidone®CL、Kollidon®CL、Polyplasdone® XL-10)、落

葉松阿拉伯半乳聚糠、Veegum®、聚乙二醇、蝶類、海藻 酸鈉等。 潤滑劑與助流劑為會防止、降低或抑制物質之黏著性或 摩擦之化合物。舉例之潤滑劑或助流劑包括但不限於硬脂 酸、氫氧化鈣、滑石、硬脂基反丁烯二酸鈉，烴類，譬如 礦油，或氫化植物油，譬如氫化大豆油（Ster〇tex®)，高碳 脂肪酸及其鹼金屬與鹼土金屬鹽，譬如鋁、舞、鎂、辞， 硬脂酸、硬脂酸鋼、甘油、滑石、蠟類、Stear〇wet@、硼 酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇（例 如PEG-4000)，或甲氧基聚乙二醇，譬如Carb〇waxTM，油 酸鈉、苯甲酸鈉、正廿二烷酸甘油基酯、聚乙二醇、月木 基硫酸鎂或鈉，膠態二氧化矽，譬如Syl〇idTM、

Sil®’澱粉’譬如玉米澱粉，聚石夕氧油，界面活性劑等。 可用於I文所述腎上腺素配方中之矯味劑及/或增活 劑，包括但不限於一些化合物’譬如阿拉伯膠糖漿、乙g 二甲磺胺K、阿利塔美(alitame)、茴香、蘋果、天冬醯; 丙胺酸甲酯、香綦、、Bavarian乳膏、漿果、黑醋栗、奶6 121518.doc -24- 200817049 糖、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃乳膏、巧克力、 桂皮、氣泡膠、柑橘、柑橘酒、柑橘乳膏、棉花糖、可可 粉、可樂、冷櫻桃、冷柑橘、環己胺基磺酸鹽、席拉美特 (cylamate)、右旋糖、桉樹、丁香紛、果糖、水果酒、 薑、甘草次酸鹽、甘草（甘草精）糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂 隹、、異麥芽糖、檸檬、萊姆果、擰檬乳膏、甘草酸單銨 (MagnaSweet®)、麥芽醇、甘露醇、楓木、藥屬葵、菫

醇、薄荷乳嘗、混合漿果、新陳皮菩DC、新塔美 (neotame)、橘、梨子、桃子、薄荷、薄荷乳膏、

Pr〇Sweet®粉、紅複盆子、沙士根飲料、甜酒、糖精、黃 樟素、花楸醇、綠薄荷、綠薄荷乳膏、草莓、草莓乳膏、 史提維亞（stevia)、蘇可洛糖、蔗糖、糖精鈉、糖精、天冬 醯苯丙胺酸甲酯、乙醯二甲磺胺鉀、甘露醇、塔林 (UHn)、習利醇（Sylito1)、蘇可洛糖、花楸醇、Swiss乳 膏、搭格糖、橘子、索馬汀（th_atin)、蜜餞糖果、香草 素、胡桃、西瓜、野櫻桃、冬青樹、木糖醇，或此等料 成份之任何組合’例如菌香4醇、櫻桃_茴香、桂皮-橘、 櫻桃·桂皮、巧克力·薄荷、蜂蜜-擰檬、檸檬·萊姆果、棒 樣·薄荷、堇醇桉樹、橘子-乳膏、香草素-薄荷及其混合 物0 應明瞭的是，在使用於本文中 T所述固體劑型之賦形劑之 間，有相當可觀之重疊。因此， M ^ ^ 上文所列示之賦形劑應被 取為僅，、疋可被加入本發明之口 ’ 舌或舌下劑型中之_ 形劑類型之舉例，而非限制。 賦 匕種賦形劑之量可容易地由 121518.doc •25- 200817049 熟諳此藝者，根據所要之特定性質決定β 製造包含腎上腺素之口頻、舌及舌下劑型之方法 此外，將活性成份與賦形劑處理成供口頰、舌及舌下投 樂之醫藥組合物與劑型之習用方法，係為熟練配方專家所 習知。例如，各種技術係為此項技藝中已知，其可用以調 配崩解或溶解之舌下片劑劑型。關於口頻、舌及舌下崩解 片劑之製程係為此項技藝令已知，且包括但不限於習用製 樂片技術、；東乾技術及散絲為基礎之製藥片技術。 i·習用技術 習用片劑處理之特色為關於容易處理性、包裝及快速崩 解之習用片劑特徵（T.K. Gh()sh，2GG3年则29日，美國醫 藥科學家協會）。此項技㈣以物料式改f之多膽組合 為基礎’其具有幫助快速崩解與高可壓縮性之水溶解特 徵°其結果是快速崩解片劑’其具有足夠硬度供包裝在瓶 子中，及容易處理性。 於某些具體實施例中，製程係涉及使顯示快速溶解特徵 之低可模製糖類（例如甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖及赤 絲藻醇）與鬲可模製糖類（例如麥芽糖、花楸醇、海藻糖及 麥芽糖醇）粒化。其結果是具有快速溶解與高度地可模製 特徵之賦形劑混合物（Hamilt0n等人，2〇〇5，DeUv

Technoh 5: 34_37)。腎上腺素可在造粒或摻合製程期間/ 伴隨著其他標準製藥片賦形劑添加。片劑係在低壓縮力下 製造，接著為選用之濕度調節處理，以增加片劑硬度 (Parakh等人，2003, Pharm· Tech· 27 : 92-100)。 121518.doc -26- 200817049 於其他具體實尬也士 ^ ’ ，匕含腎上腺素之經壓縮口頰、舌 或舌下片知彳係以習用製 起泡賦形劑及味興格：為基礎，涉及活性成份、 5 223 614 #未見掩蔽劑之直接壓縮（參閱u.s. 地崩解，因起Γ:?於本文供參考)。此片劑會快速 形劑_起泡對)二：用在與:份接觸時產生。起泡賦 塗覆有機酸曰體而匍 K匕學计1上較少量之鹼物質 B M& ± ^以確保驗賦形劑之均勻塗覆於酸 曰曰體上。此塗霜士、+ ^

Itb ^ ^ Φ A 稭由添加反應引發劑而引發，其在 此f月况中為純水。分耸 酸曰體上之"。反應僅進行達完成㉟塗覆於有機 “體上之私度。關於反應終止 二氧化碳釋出而測得。秋德…占係猎由度里 枓MU a …後將此賦形劑與活性成份或活 片劑。 表柰片賦形劑混合，接著壓縮成 於又其他具體實施例中，口 ^ ^ ^ 頌、舌或舌下片劑係以下述 方式I成，將不可壓縮填料盥 人偁忐盔妒协人1 十^、未見掩蔽賦形劑及活性成份 a併成為乾推合物。使用習 …丨、 用S用旋轉壓片機，將摻合物壓縮 成片劑。以此方法製成之片劑丄 斤y具有較向機械強度，且係足 夠強莉以被包裝在氣泡包裝

DurgDeHv. Techno, 5 ：5〇 54^"；；^ 於其他具體實施例中，此 方法進一步摻有味覺掩蔽增甜 橋味劑，譬如薄荷、標 桃及橘子。於某些具體竇痛也 去Η卞m * 以此方法製成之腎上腺 素片劑應在口中，於5-45秒内崩 ^ A , 内朋解，且可經調配成與含有 月上腺素之肌内或皮下劑型為生物等效。 121518.doc -27- 200817049 ϋ·經凍乾之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下片劑 冷凍乾燥方法係涉及自被填入預成形發泡藥袋中之藥物 (例如腎上腺素）、基質形成劑及其他賦形劑之液體混合物 中移除水（於綠時藉由昇華作用）。所形成之基質結^係 在本性上為極具多孔性’且在與唾液接觸時快速地溶解或 崩解（Sastry等人，2005,藥物傳輪至口腔：分子至市場一， 第311-316頁）。 苟 苇用了幵y成基貝劑係包括明膠、葡聚酷或海藻酸鹽，其 係形成玻璃態非晶質混合物，用於提供結構強度；醣，嬖 如甘露醇或花楸醇，用於賦予結晶性與硬度；及水，其係 在冷凍乾燥步驟期間充作製程媒質，以在昇華作用時引致 多孔性結構。此外，基質可含有味覺掩蔽劑，譬如增甜 劑、矯味劑，pH-調整劑，譬如檸檬酸，及防腐劑，以在 昇華作用之前，確保經懸浮藥物在媒質中之含水安定性。 在此項具體實施例中，包含腎上腺素之經凍乾口頰、舌 或舌下ODT可被製造且包装在聚氯乙烯或聚二氯亞乙烯塑 膠包裝中，或其可被包裝至積層物或鋁多層合箔袋中，以 保護產物隔離外部水份。 用於製造口頰、舌或舌下0DT之其他已知方法包括冷凍 乾燥（例如 Lyoc (FarmalyOC，現在為 Cephal〇n，〜繼^，pA) 與 QuickSolv (Janssen醫藥，Beerse，Belgium))。Ly〇e為一 種多孔性固體扁片，經由使直接放置在氣泡中之油在水中 型乳化液凍乾，且隨後密封而製成。此扁片可適應高藥物 服藥’且快速地崩解，但具有不良機械強度（參閱Ep 121518.doc •28· 200817049 (H59237)。QuiekSGiv>j劑係以類似技術製成，其係經由使 基質配方之含水分散液或溶液冷束，而產生多孔性固體基 質。此方法係經由使用過量醇（溶劑萃取）移除水，以發^ #用^某些具體實施例中，利用冷束乾燥技術之製造方 法’譬如上述關於QuickS〇lv者，可對製造包含腎上腺素 - 之口頰、舌或舌下0DT，具有特別重要性。這在明白本文 中所提供之數據後尤其如此，其顯示高度地水溶性賦形劑 可在腎上腺素活體内吸收上具有潛在負面作用。因此，由 • 此種凍乾技術所製成之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 ODT，可由於如上述水移除步驟期間所發生之移除水溶性 賦形劑，而提供增加之活體内腎上腺素吸收。 iii·散絲為基礎之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下片劑 於其他具體實施Μ中，|絲為基礎之片劑技術（例如 FlashDose’ Biovail，Mississauga，0N，Canada)可使用稱為 剪切形式基質之散絲，用以製造包含腎上腺素之快速溶解 義口頰、舌或舌下片劑。此散絲常由醣所組成，譬如蔗糖、 右旋糖、乳糖及果糖。醣係在類似用以製造棉花糖之熱處 理機器中，藉由瞬間炼解與離心力之同時作用，被轉化成 - 散絲。參閱美國專利 5,587，172、5,622,717、、 - 5,871，781、5,654·及 5,622,716，其每-件係明確地以 其全文併於本文供參考。所製成之纖維經常在本性上為非 晶質，且係經部份再結晶，其會造成自由流動性散絲。該 散絲可與腎上腺素及藥學上可接受之賦形劑混合，接著壓 縮成具有快速溶解特徵之片劑。 121518.doc -29- 200817049 iv·調配包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之其他方法 亦可使用其他技術以調配本發明之快速地崩解或溶解之 口頰、舌或舌下劑型。參閱Sastry等人，2000，Pharm. Sxi. Technol· Today 3:138-145 ; Chang 等人 2000，Pharm· TechnoL 24:52-58 ; Sharma等人，2003 Pharm. Technol. of North America 10-15 ;及 Allen，2003，Int’l J. of Pharm. Technol· 7:449-450，其每一件係明確地以其全文併於本文 供參考。於一些具體實施例中，直接壓縮可用以調配本發 明之口頰、舌或舌下腎上腺素劑型。 可用於調配本文中所述之口頰、舌或舌下劑型之其他技 術，包括快速地溶解之口腔薄膜配方。此等技術係為此項 技藝中已知’且描述於例如美國專利案號7,067,116 ; 7,025,983 ; 6,923,981 ; 6,596,298 ; &美國公告之申請案 號20040247648中，其每一件係明確地以其全文併於本 文。在此種具體實施例中，除了腎上腺素以外，快速地溶 解之口 L薄膜可包含薄膜形成劑與至少一種下列其他成 份：水、抗微生物劑、增塑劑、矯味劑、唾液刺激劑、冷 飞背丨界面活I·生剤、安定劑、乳化劑、增稠劑、黏合劑、 著色劑、增甜劑、芳香劑、三酸甘油酉旨、防腐齊！、聚氧化 乙坤、丙二醇等。藉由非限制性實例，本文中所述之口 頰、舌或舌下快速地溶解口腔薄膜可包含薄膜形成劑，選 自聚三葡萄糖、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基 纖維素1乙烯基四氫㈣_、羧甲基纖維素、聚乙稀 醇海弄酉夂鈉、聚乙二醇、三仙膠、西黃蓍樹膠、瓜爾 121518.doc -30- 200817049 膠、金合歡膠、阿拉伯膠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共 聚物、羧基乙烯基聚合體、溶膠澱粉、高溶膠澱粉、羥丙 基化高溶膠澱粉、糊精、果膠、幾丁質、脫乙醯殼多糖、 果聚糖、也喜南（elsinan)、膠原、明膠、玉米醇溶蛋白、 麩蛋白、大豆蛋白質單離物、乳清蛋白質單離物、酪蛋白 及其混合物。於某些方面，快速地溶解之薄膜可進一步包 含味覺掩蔽劑，例如離子交換樹脂。於某些具體實施例 中，供使用於本發明溶解薄膜之離子交換樹脂係為水不溶 性，且包含藥理學上惰性之有機或無機基質，其含有共價 結合官能基，其係為離子性或能夠於適tpH條件下被離子 化。有機基質可為合成（例如丙稀酸、甲基丙稀酸、經續 酸化之苯乙烯、經磺酸化之二乙稀基苯之聚合體或共聚 物)或部份合成(例如經改質之纖維素與葡聚醣)。無機基質 亦可為例如藉由添加離子性基團所改質之矽膠二 之離子性基團可為強酸性、、π 口 r (例如〜酸）、弱酸性（例如羧 酸)、強驗性(例如四級銨)、弱驗性(例如-級胺)或酸性與 驗性基團之組合0於又物古 歹、又具他方®，快冑地溶解之薄膜 含變性澱粉，其可顯著地改良薄膜對不利因素包括執 份之整體安定性與抵抗性，以提供更良好產物性能：：改 良之儲存壽命。變性澱粉亦可使得能夠溶解更

達以未變性澱粉可達到量之A处、A 到里之兩倍)於口頰、舌或舌下薄膜 中。於某些具體實施例中，變从、s 哥勝 貝死财k性㈣包括變性玉 變性木薯澱粉、酸與酵素水解 ^ t玉未及/或馬铃箸與a令、、 經次氧酸鹽氧化之殺粉、酸蘇 η 物馱稀化之澱粉、經乙基化之 121518.doc 200817049 粉、交聯結合之澱粉、經丙基化之木薯澱粉、羥丙基化之 玉米澱粉、預凝膠化之變性澱粉等。 可用於調配本文中所述之口頰、舌或舌下劑型之又其他 技術’包括快速地崩解或快速分散劑型之配方，其會在與 流體（例如唾液、體液、水等）接觸時，快速地釋出腎上腺 素。此等技術係為此項技藝中已知，且係在例如美國專利 案號 6,726,928 ; 6,709,669 ; 5,976,577 ; 5,827,541 ; 5,738,875 ; 5,631，023 ;及5，188,825 中提出，其每一件係

明確地以其全文併於本文供參考。於某些方面，此種方法 包括製備包含腎上腺素之凍乾劑型，&中腎上腺素係被結 合至離子交換樹脂，以形成實質上水不溶性複合物。此複 合物係接著與可相容載劑混合並凍乾。在其他方面，此種 方法包括製備包含腎上腺素之口腔固體快速地崩解劑型， 其包括在水性媒質中形成水溶液與懸浮液，其中包含未經 塗後且未錯a之月上腺素自由態鹼，伴隨著載劑物質，選 自包括水，合性與水可分散性載劑物質，及一種化合物，其 會使腎上腺素（其係以其鹽形式存在)轉化成其自由態驗形 式跃及移除該水性媒質。於又其他方面，此種方法包括含 有月上腺素之口頰、舌或舌下劑型係進一步包含載劑，其 中載^為明膠’且劑型為快速分散劑型，其會在與流體 (例如唾液或體液)接觸時快速地釋出活性成份。W 體實施例中，明膠為喷乳動物衍生之明膠。於其他具體實 “中月膠為非哺乳動物衍生之明膠，譬如魚明膠。 無關於用以調两p n ifes , 巧配頰、舌或舌下腎上腺素劑型之技術， 121518.doc -32- 200817049 本發明之方法’於某些具體實施例中，係包括口頰 舌下腎上腺素劑型之投藥，其包含一數量之腎上腺素，具 有對精由肌内投藥所投予之約001毫克/公斤之跃上腺素 類似生物等效性。於其他具體實施例中，口賴：舌二 劑型係包含一數量之腎上腺素，其係生物等❹藉由㈣ 庄射所投予之約0.10毫克至約0 50毫克之腎上腺素。於一 項具體實施例中，口頰、舌或舌下劑型包含—數量之腎上 腺^其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約 之腎上腺素。於另-項具體實施例中，口頻、舌或舌下劑 型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 所投予之約0.15毫克之腎上腺素。於又另一項具體實施例 中，口頻、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生 物等效於藉由肌内注射所投予之約0 30毫克之腎上腺素。 於又另-項具體實施例中，口頻、舌或舌下劑型包含一數 量之腎上腺素’其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約 〇.45笔克之腎上腺素。於又再更另—項具體實施例中，口 頻、舌或舌下劑型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效 於藉由肌内注射所投予之約G,5G毫克之f上腺素。於又其 他具體實施例中，口頰、舌或舌下劑型包含約巧克至約 100¾克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，口頰、 舌或舌下劑型包含約15毫克至約60毫克之腎上腺素。 於一些具體實施例中，所投予之口頰、舌或舌下之劑可 為大約相同強度。於其他具體實施例中，口頰、舌或舌下 腎上腺素之劑量可降低強度（例如第二劑含有比第一劑較 121518.doc -33- 200817049 二：腎上腺素，而第三劑(當存在時)含有比 ^較少之腎上腺素等）。於又再其他具體實施例中= ^舌或舌下腎上腺素劑量可增加強度（例 比弟一劑較多之腎上腺素，而第 ^有 一劑或第二劑較多之腎上腺素等）。心存在時）含有比第 於本發明揭示内容之某些具體實施例中，口頰、 :劑型可藉由病患自行投藥。於其他具體實施例中：口 下：型可藉由另-人投予病患，譬如雙親之 ^人、看護者或保健專家1某些具體實施例卜 種保健專家係在緊急環境中投藥，譬如在醫院外之場 所’包括救護車或在病患家中等。 -以之％ 二些方面’在連續或相繼之劑間之時間間隔 且體每4中患中見及治療作用之時間量。於其他 ’該連續或相繼之劑間之時間間隔的範圍為 Γ110分鐘。於一項具體實施例中，該連續或相 ▲之剤間之時間間隔為約5分鐘。 注射用腎上腺素劑型 本U係提供在病患中治療過敏性急症譬如過敏性 之：法’其包括對該病患投予-系列口類、舌或舌下劑； ^月上腺素’且併用一或多個注射用腎上腺素劑型。本文 盆;=Γ可使用包含腎上腺素之任何醫藥溶液實施， 其係適於皮下或肌内注射。於一些具體實施例中，除了腎 腺素之外’腎上腺素溶液亦含有至少一種藥學上不活性 伤’譬如作為防腐劑之亞硫酸氫鈉，pH緩衝劑，調整滲 121518.doc -34- 200817049 透度之作用劑（譬如為建立或保持與其中欲被注射溶液之 組織之等渗性）或前述兩種或多種之混合物。因此，當於 本=:使用時’除非另有定義，否則”腎上腺素溶液”一詞 係思^腎上腺素之水溶液，其視情況包含腎上腺素與水以 或夕種其他成份’譬如防腐劑、緩衝劑及調整渗透 《之作用劑。正如熟諳此藝者所明瞭，可使用不同腎上腺 ,=液濃度’其方式是調整所注射腎上腺素溶液之體積。 被本么明涵盍在内者為在不同劑中投予不同腎上腺素 濃度。亦意欲被本發明涵蓋在内者為在不同劑中投予不同 體積之腎上腺素溶液。 正如在整個本專龍明書與請求射所述，於本文所提 !之方法中所使用之腎上腺素溶液，可自相同或不同裝置 才又予。明確言之，第一個、、Φ A4田is丨 個射用劑可自與後續投予之注射 用劑（例如選用之第二劑、選用 ^ ^ k用之弟三劑等）相同之裝置投 予。 或者，第一個注射用劑可自與後續 M ^ m 、、杈予之注射用劑（例如 …弟一劑、選用之第三劑等)不同之裝置投予。因 此，作為非限制性實例，某必罝 .., 一〜體灵施例可包括使用兩個 早次使用自動注射器，各包含一彻a ^ 3個>主射用腎上腺素劑型。 於某些具體實施例中，各注鼾 八 > w射用敎腎上腺素溶液可包 3約0.10¾克至約〇 6〇毫克之瞥 笔兄之月上腺素。於又其他具體實 知例中，各注射用劑之腎上臉丢 月腺素溶液可包含約0.20毫克至 約0.50¾克之腎上腺素。於一項且奋 、/、體實施例中，各注身士用 Μ之腎上腺素溶液包含約〇. 1 〇毫身 毛兄之腎上腺素。於另一項 121518.doc -35- 200817049 具體實施例中，各注射用劍之腎上腺素溶液包含約OM ί之腎上腺素。於又另—項具體實施例中，各注射用劑： 月上腺素溶液包含約0.30毫克之腎上腺素。於又再另—項 ^體實施例t，各注射用劑之腎上腺素溶液包含約〇4〇毫 9 卞I上腺素。於又再更另-項具體實施例中，各注射用 狀月上腺素溶液包含約〇.45毫克之腎上腺素。於又另一 項具體實施例中，各注射用劑之腎上腺素溶液包含約05 ^克之腎上腺素。作為非限制性實例，於某些具體實施例 本發^注射用劑可包含以毫克之腎上腺素在2毫升 办液中。於某些其他具體實施例中，本發明之注射用劑可 包含“毫克之腎上腺素在U毫升溶液中。於又再其他具 體實施例中’本發明之注射用劑可包含0.5毫克之腎上腺 素在W毫升溶液中。於又再其他具體實施例中，本發明 之,射用劑可包含〇.5毫克之腎上腺素在0.1毫升溶液中。 =是’正如熟諳此藝者將明瞭的，本發明之注射用劑並非 意欲受限於任何特定體積計量範圍。 於其他具體實施例中，各注射用劑之腎上腺素溶液可包 s、、勺0.25¾克/笔升至約5〇毫克/毫升之腎上腺素。於又其 他具體實施财，各注㈣劑之腎上腺素溶液可包含約 15^克/¾升至約3·〇毫克/毫升之腎上腺素。於又再其他具 體實施例中，各注射用劑之腎上腺素溶液可包含約0.5毫 克毛升至約1.5¾克/毫升之腎上腺素。於某些具體實施例 中各庄射用劑之腎上腺素溶液包含約1 .〇毫克/毫升之腎 上腺素。 121518.doc -36- 200817049 或“：，施例中，所投予之各注射用劑係為約相同 貝上相同強度。於其他具體實施例中，注射用跃 素之劑係降低強度(例如第二劑含有比第—劑較少’亡腺 腺素，而第三劑（當存在時）含有比第二劑較少之上 等）°於又其他具體實施例中，注射 素 加強度⑼如第二劑含有比第一劑較多之腎=劑係増 三齊Η當存在時）含有比第二劑較多之腎上腺素等）素於= :具體實施财，注㈣f上腺素之劑係增加 妙後 降低強度(例如第二劑含有比第一劑較多之：後 弟三劑若需要’係含有比第二劑較少之腎上腺素，而^ 些情亦比第-劑較少之腎上腺素）_替代方式亦 =如其中注㈣腎上腺素之劑係降低強度，然後増加強度 若C有比第一劑較少之腎上腺素，而第三劑 中：：:Γ有比第二劑較多之腎上腺素，而在-些情況 中亦比弟一劑較多之腎上腺素）。 .於本發明之某些具體實施例中’注射用腎上腺素之劑可 :由病患自行投藥。於其他具體實施例中，注射用腎上腺 吾之劑可藉由另一人投予病患，譬如雙親之一、監護人、 2者或保健專家4某些具體實施例中，此種保健專家 係在緊急環境中投藥，譬如在醫料之場所，包括救護車 或在病患家中等。 於本發明之某些方面’在連續之劑間之時間間隔可為其 所化費以在病患中見及治療作狀時間量。於其他1體實 施例中，該連續之劑間之時間間隔範圍為約3分鐘至約10 121518.doc •37- 200817049 分鐘。於-項具體實施例中，該連 約5分鐘。 4间之柑間間隔為 腎上腺素溶液以手動或自動裝置之 當於整個本專利說明書中描述時，在本文所提 所描述之注射用劑’可各為包含：法中 動或自動裝置。於某些具體實施例中，器手 裝置，其係以腎上腺素預組裝。於其他具體實施 庄射器為手動裝置，譬如注 腎上腺素溶液之小玻瓶，使用❹者自包含 充填技術裝填。 使用“此藝者所習知之注射器 於某些其他具體實施例中，單—注射器為自動裝n 係以腎上腺素預組裝。於又再其他具體實施财，單一: 射器為自動裳置，其係由使用者自包含腎上腺素溶液之小 玻瓶’使用熟諳此藝者所習知之注射器充填技術裝填。 腎上腺素溶液以自動_自動裝置之多重服藥 當於整個本專利說明書中描述時，在本文所提供方法中 所描述之注射用劑’可各自動地從相同裝置注射。可用於 等-體實把例之裝置係為具有注射多個藥劑劑量之能力 者。可用於本文所述方法中之自動_自動注射器之實例， 可在整個此項技藝中發現，且包括例如在美國專利案號： 72?336 , 3?721?301 , 358825863 ； 4?0315893 ； 452265235 ； 4,394’863 ’ 4,723,937，5,358,489 ; 5,540,664 及 5,665,071， 父及美國么告之申請案號：2〇 〇60173408與20060129122中 所述者（其每一件均以全文併於本文供參考）。 121518.doc 200817049 此：’具有供使用於第一劑與第二劑兩者之腎上腺素溶 液之單室，單一彈簧但能夠投予兩劑不同之藥物， / 及防止同時投予第一劑與第二劑兩者之機制之裝置，亦可 使用於本發明中。在此等具體實施例中， ^ 平乂 1土 f月況是，在 弟一劑之自動投藥後，當其自病患移除時，裝置之針頭合 向後縮回。或者’裝置之針頭可在第_劑之自動投藥後被 料。留在此種裝置之彈簧中之張力，係足以在第二劑投 藥時再投射相同針頭或新針頭至病患中。 腎上腺素溶液以自動·手動裝置之多重服藥 正如整個本專利說明書中所述’可用於本文所述方法中 之裝置係為能夠自動地傳輸第一劑之腎上腺素溶液，及以 手動方式自相同裝置傳輸第二劑之腎上腺素溶液者。可用 於此等具體實施例之裝置传A且古 你馮具有注射多個藥劑劑量之能 力者。可用於本文所述方法中 沄T之自動_手動注射器之實例 可在整個此項技藝中發現，日七权/丨，丄 兄且包括例如在美國專利案號： 5,358,489 ; 5,540,664 . ς Λ ，5,665,〇71 ; 5,695,472 及 5,833,669，以及美國公主 由 口之申凊案號：20060173408與 20060129122中所述者（复各 1 /、母一件均以全文併於本文供炱 考）。 ， 腎上腺素溶液以手動-自動 初展置之多重服藥 正如整個本專利說明書φ 曰〒所述，可用於本文所述方法中 之裝置為能夠以手動方式值“ ^傳輪弟一劑之腎上腺素溶液，及 以自動方式從相同裝置傳終楚 吁輸弟二劑之腎上腺素溶液。可用 於此等具體實施例之裝晉发 不夏為具有注射多個藥劑劑量之能力 121518.doc •39- 200817049 者。可歸本文所述方法中之手動_自動注射器之實例可 在整個此項技藝中發現。再者，熟諳此藝者，在具有整個 本申請案與此項技藝中所發現之陳述内容下，將明瞭如何 製造與使用可用於本發明之手動_自動裝置。

下述為除了第一劑之手動注射以外，具有第二劑自動、、主 射之可用於本發明裝置之說明。所描述之用途可能是均使 用相同或類似程序，以[固定針頭注射器或雙針頭注射 ，’譬如此等裝置係為已知且描述於此項技藝中。為進行 弟-劑手動注射，使用者（病患或病患以外之某人）係以手 動方式將前方針頭插人病患之肉巾，並壓下柱塞棒，較佳 係以拇指。於某些具體實施例中，第—劑手動注射係採用土 阻止圈環，以使注射器副組裝之柱塞組裝停止在特定點， 以提供所要之藥物量供注射。於第—劑手動注射後，將阻 =圈環移離注射器副組裝’以允許柱塞之進一步移動，供 弟二劑自動注射。 腎上腺素溶液以手動-手動裝置之多重服藥 正如整個本料m明書巾所述，於本文所提供方法中所 述之第-劑與第二劑，可各以手動方式自相同裝置注射。 可用於此等具體實施例之裝置係為具有注射多個藥劑劑量 之能力者。可用於本文所述方法中之手動_手動注射器之 實例’可在整個此項技藝中發現，且包括例如在美國專利 tE ： 5,358,489 ； 5,540,664 ； 5,722,956 ； 5,232,459 ^ 5,665,071 (其每-件均以全文併人本文供參考）；pcT申請 案號WO剛期（其係以全文併於本文供參考）；及美國 121518.doc -40- 200817049 公告之申請案號2〇G3/_4467 (其係以全文併於本文供參 考）中所述者。 腎上腺素溶液之多重服藥 在其中超過兩劑之投藥係為所意欲或係為選用之具體實 鈿例中’可用於本發明之裝置係為能夠投予超過兩劑例如 三劑者。此等裝置包括自動與手動裝置之任何組合，例如 (但不限於)自動-自動·自動、手動-手動·手動或自動-自動_ 手動。於一些具體實施例中，不同劑係自不同裝置投予 (譬如在上文段㈣所述者，其標題為腎上腺素溶液以自 動-自動裝置之多重服藥，腎上腺素溶液以自動手動裝置 之多重服藥，腎上腺素溶液以手動·自動裝置之多重服 藥’及腎上腺素溶液以手動·手動裝置之多重服藥）。例 如’在此方法包括投予三劑之情況下，兩劑可自相同裝 置’而-劑自不同裝置投予。或者，全部三劑可自相同裝 置投予，或全部三劑可自不同裝置投予。可用於投予兩劑 或多劑之腎上腺素溶液之-些裝置，係㈣乡重阻止圈 壤。例如，在三劑將自相同裝置投予之情況下，該裝置可 具有兩個阻止圈環，以允許精確投予該三個不同之劑，或 =三個阻止圈環，其中第—個阻止圈環係在注射第-劑 之月上腺素溶液之前被移除。 舌或舌下劑型且併用注射用劑型之腎上腺素服 體實施例中’本發明係提供在病患中治療過敏 心症§如過敏性反應之方法，其包括以下步驟，（a)對該 121518.doc -41 - 200817049 病患投予至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型，與（b)對該病患投予至少一劑之包含腎上腺素之注射用 劑型。於某些具體實施例中，此等方法包括首先對該病患 投予至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型，及 接者對該病患投予至少一劑之包含腎上腺素之注射用劑 1於某些其他具體實施例中，此等方法包括首先對該病 患投予至少一劑之包含腎上腺素之注射用劑型，及接著對

該病患投予至少-劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型〇 於其他具體實施例中，本發明係提供在病患中治療過敏 陘症之方法，其包括以下步驟，（a)對該病患投予一劑之 包含腎上腺素之Π頻、舌或舌下劑型；與⑻對該病患投予 包含腎上腺素之注射用劑型之第一劑；⑷視情況對該病患 技予包含腎上腺素之注射用劑型之第二劑；及⑷視情況對 該病患投予包含腎上腺素之注射用劑型之第三劑。於一項 具體實施射’病患係被投料包含腎上腺素之注射用劑 型之第一劑。於另一項具體實施例中，病患係被投予該包 含腎上腺素之注射用劑型之第一劑及第二劑。於又再另一 項具體實施例中’病患係被投予該包含腎上腺素之注射用 劑型之第一劑、第二劑及第三劑。 本發明係提供在病患中治療過敏 於某些具體實施例中 性急症之方法’其包括以下舟驟 , 卜y驟’（a)對該病患投予兩劑包 含腎上腺素之口頻、舌或舌下添丨m · A古下劑型；與（b)對該病患投予包 含腎上腺素之注射用劑型之黧 t / 4 1之弟一劑；（c)視情況對該病患投 121518.doc -42- 200817049 予包^腎上腺素之注射㈣型之第二劑；及（d)視情況對該 病患投予包含腎上腺素之注射用劑型之第三劑。於一項具 體實施例中，病患係被投㈣包含腎上腺素之注射用劑型 :第-劑。於另—項具體實施例中，病患係被投予該包含 腎上腺素之注射用劑型之第一劑及第二劑。於又再另一項 具时施例中，病患係被投予該包含腎上腺素之注射用劑 型之第一劑、第二劑及第三劑。

於某些具體實施财，本發明係提供在病患中治療過敏 性急症之方法，其包括以下步驟，⑷對該病患投予三劑之 包含腎上腺素之，、舌或舌下劑型；與⑻對該病患投予 :含腎上腺素之注射用劑型之第一劑；⑷視情況對該病患 投予包含腎上腺素之注射用劑型之第二劑；及⑷視情況對 該病患投予包含腎上腺素之注射用劑型之第三劑。於一項 具體實施例中，病患係被投予該包含腎上腺素之注射用劑 型之第-劑。於另-項具體實施例中’病患係被投予該： 合腎上腺素之注射用劑型之第一劑及第二劑。於又再另一 項具體實施例中，病患係被投予該包含腎上腺素之注射用 劑型之第一劑、第二劑及第三劑。 於其他具體實施例中，本發明係提供在病患中治療過敏 性急症之方法，其包括以下步驟，（a)對該病患投予一劑之 包含腎上腺素之注射用劑型；與0)對該病患投予包含腎上 腺素之π頰、舌或舌下劑型之第一劑；⑷視情況對該二患 投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑；及y) 視情況對該病患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型 121518.doc -43- 200817049 之第三劑。於一項具體實施例中，病患係被投予該包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑。於另一項具體實 施例中，病患係被投予該包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 劑型之第一劑及第二劑。於又再另一項具體實施例中，病 心係被彳又予ό亥包含腎上腺素之口頻、舌或舌下劑型之第一 劑、第二劑及第三劑。 於某些其他具體實施例中，本發明係提供在病患中治療 過敏性急症之方法，其包括以下步驟，（句對該病患投予兩 劑包含腎上腺素之注射用劑型；與（b)對該病患投予包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；（c)視情況對該病 患才又予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑；及 (d)視情況對該病患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 型之第二劑。於一項具體實施例中，病患係被投予該包含 月上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑。於另一項具體 實施例中，病患係被投予該包含腎上腺素之口頰、舌或舌 下劑型之第一劑及第二劑。於又再另一項具體實施例中， 病患係被技予該包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第 一劑、第二劑及第三劑。 於某些其他具體實施例中，本發明係提供在病患中治療 過敏性急症之方法’其包括以下步驟，（昀對該病患投予三 劑包含腎上腺素之注射用劑型；與（b)對該病患投予包含腎 上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑；（c)視情況對該病 患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第二劑；及 (d)視情況對該病患投予包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 121518.doc -44- 200817049 型之第二劑。於一項具體實施例中，病患係被投予該包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型之第一劑。於另一項具體 實施例中，病患係被投予該包含腎上腺素之口頻、舌或舌 下劑型之第一劑及第二劑。於又再另一項具體實施例中， 病患係被&予該包含腎上腺素之口帛、纟《舌下劑型之第 一劑、第二劑及第三劑。 於某些具體實施例中’口頰、舌或舌下劑型可包含一數 里之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内投藥所投予之約 0.01¾克/公斤之腎上腺素。於某些具體實施例中，各注射 用劑之腎上腺素溶液可包含約010毫克至約0 60毫克之腎 上腺素。於又其他具體實施例中，各注射用劑之腎上腺素 溶液可包含約0.20毫克至約0·50毫克之腎上腺素。於一項 具體實施例中，各注射用劑之腎上腺素溶液包含約〇1〇毫 克之腎上腺素。於另一項具體實施例中，各注射用劑之腎 ^腺素溶液包含約〇.15毫克之f上腺素。於又另一項具體 2施例中，各注射用劑之腎上腺素溶液包含約0 30毫2之 腎上腺素。於又再另一項具體實施例中，各注射用劑之腎 上腺素溶液包含約0.40毫克之腎上腺素。於又再更另一項 具體實施例中，各注射用劑之腎上腺素溶液包含約〇 45毫 ^之腎上腺素。於又另—項具體實施例中，各注射用劑之 :上腺素溶液包含約〇.5毫克之腎上腺素。於—些具體實 t > 口頻 '舌或舌下劑型包含約i毫克至約⑽毫克之 I上料。於其他具體實施例中，口頰、舌或舌下劑型包 έ、勺15毫克至約60毫克之腎上腺素。 •45- 200817049 於本發明之其他具體實施例中，第二劑或更多之口頰、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之注 射用劑型之後續投藥。於某些具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之注射用劑型之後續投藥，包括藉由肌内投藥所投 予之約〇.〇1毫克/公斤之腎上腺素。於其他具體實施例中， 第二劑或更多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等 效於第二劑或更多之注射用劑型之後續投藥，包括藉由肌 内注射所投予之約G.1G毫克至約〇.5()毫克之腎上腺素。於 又其他具體實施例中，第二劑或更多之口帛、舌或舌下劑 型之後繽才曼藥係生物等效於第〔劑或更多之注射用劑型之 後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約〇15毫克之腎上 腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多之口頻、 舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更多之注 射用劑型之後續投藥，包括藉由肌内注射所投予之約〇.儿 毫克之腎上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑或更 多之口頰、舌或舌下劑型之後續投藥係生物等效於第二劑 或更多之注射用劑型之後續投藥’包括藉由肌内注射所投 予之約0.50毫克之腎上腺素。 於本發明之其他方面，包含腎上腺素之口頰、舌或舌下 劑型可進-步包含藥學上可接受之賦形劑。於_些具體實 施例中，口頰、舌或舌下劑型係進一步包含吸收增強劑： 於某些具體實施例中，吸收增強劑可為經黏臈吸收增強 劑。經黏膜吸收增強劑係為此項技藝中已知，且包括^不 121518.doc •46- 200817049 限於螯合劑（例如EDTA、EGTA)、非離子性界面活性劑（例 如23-月桂基醚、月桂乙基醚·9、聚花楸酸酯（包括聚花楸 酸自旨80)、蔗糖酯類或十二基麥芽苷）、陽離子性界面活性 劑（例如氯化苄烷氧銨或鯨蠟基甲基溴化銨）、陰離子性界 面活性劑（例如十二基甘胺膽酸鈉或月桂基硫酸鈉）、膽汁 鹽及其他類固醇清潔劑（例如膽酸鹽、去氧膽酸鹽、牛磺 膽酸鹽、甘胺膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、皂角菩、牛磺二氫梭 鏈孢酸鈉或甘胺二氫梭鏈孢酸鈉）、脂肪酸類（例如油酸、 月桂酸、癸酸、庚酸、硬脂酸、蔗糖月桂酸酯、肉豆蔻酸 異丙酯、肉豆蔻酸鈉或辛酸）及非界面活性劑（例如抑肽 酶、葡聚醣硫酸鹽、亞颯類、柳酸鹽、Intravail(l)4 i-十二 基氮環庚烷-2-酮（Azone))、磷脂類（例如磷脂醯膽鹼、溶 血磷脂醯膽鹼或單油醯基磷脂醯乙醇胺）、環糊精及各種 烧基糖嘗。參閱，例如ShGjaei，1998,」pharm抑贿⑽t Sen 1:15-30 ;與Mitra等人，2002，醫藥技術百科全書，第 2081 2095頁。於某些具體實施例中，經黏膜吸收增強劑 可為 Intravail® (Aegis Therapeutics，LLC，San Diego, C A)。於其他具體實施例中，經黏膜吸收增強劑可為氯化 爷烧氧銨。 於某些具體實施例中，各注射用劑之腎上腺素溶液可包 έ、、々0.10¾克至約0 60毫克之腎上腺素。於又其他具體實 施例中，各注射用劑之腎上腺素溶液可包含約0.20毫克至 約〇·50笔克之腎上腺素。於一項具體實施例中，各注射用 劑之月上腺素溶液包含約〇· 10毫克之腎上腺素。於另一項 121518.doc -47- 200817049

具體實施例t，各注射用劑之f上腺素溶液包含約⑶毫 克之腎上腺素。於又另—項具體實施例中，各注射用劑之 腎上腺素溶液包含約㈣毫克之腎上腺素。於又再另一項 八體實細例t ’各注射用劑之腎上腺素溶液包含約〇.⑽毫 克之月上腺素。於又再更另—項具體實施例中，各注射用 劑之腎上腺素溶液包含約㈣毫克之腎上腺素。於又另一 項具體實施例中’各注射用劑之腎上腺素溶液包含約〇5 笔克之腎上腺素。作為某些非限制性實例，本發明之注射 用劑可包含0,6毫克之腎上腺素在2毫升溶液中。於某些其 他具體實施例中’本發明之注射㈣可包含0.4毫克之腎 上腺素机5毫升溶液中。於又其他具體實施例中，本發 明之注射用劑可包含〇.5毫克之腎上腺素在0.5毫升溶液 ;又再其他具體實施你】中’纟發明之注射用劑可包含 〇’5毛克之腎上腺素在〇1毫升溶液中。但是，正如熟諸此 $者將月瞭的’本發明之注射用劑並非意欲被限制於任何 特定體積計量範圍。 於-些具體實施例中，各注射用劑之腎上腺素溶液可包 a力0.25¾克/耄升至約5〇毫克/毫升之腎上腺素。於又其 他具:體實施例中’各注射用劑之腎上腺素溶液可包含約 0乃毛克/¾升至約3.〇毫克/毫升之腎上腺素。於又再其他具 體κ施例中，各注射用劑之腎上腺素溶液可包含約毫 克/毛升至約1.5¾克/毫升之腎上腺素。於一項具體實施例 中各皮射用劑之腎上腺素溶液包含約1 ·〇毫克/毫升之腎 上腺素。 121518.doc -48- 200817049 於其他具體實施例中，注射用腎上腺素劑型可包含腎上 腺素溶液，其進-步包含至少一種藥學上不活性成份，譬 如作為防腐劑之亞硫酸氫鈉、pH緩衝劑、調整滲透度之作 灸^ (s如為建立或保持與其中欲被注射溶液之組織之等 0〖生）’或前述兩種或多種之混合物。 :,發明之其他方面，本文中所提供之方法可包括注射 d ’其中腎上腺素溶液可藉由無論是自動注射或手動 丰=傳輸。於某些具體實施例中，手動注射可自預充填之 =射器’ #如注射器，《自空或部份充填之注射器， ==者自_上腺素溶液之小玻瓶，使用熟諸此 -者所自知之注射器充填技術裝填。例如 劑可藉由盔綸是自韌、、拿舢十主去 片丨庄射用 劑可射傳輸，第二劑注射用 猎由無★疋自動注射或手動注射（若需要）傳輸， —刎注射用劑可藉由無論 傳輪。於* 目動，主射或手動注射（若需要） =於一些具體實施例中’第一劑注射用劑與第二劑注 ^可精由自動注射自相同裝置傳 劑可無論是以自動方式或以手弟-丄主射用 其他具體實_中，第-劑注==不同裝置傳輸。於 ^ d庄射用劑與第二 精由手動注射自相同裝置傳輸， 、鈉可 是以自動方式或以手動方式:不射用劑可無論 體實施例中，第一劑注射用劑可藉又其他具 二劑注射用劑可藉由手動注射傳輸，及第三：予’而第 無論是以自動方式或以手動自〜|注射用劑可 劑注射用劑可藉由手動注射投;自不而同第=傳輪’或第- 弟一州注射用劑藉由 121518.doc -49- 200817049 自動注射’及第三劑注 射用劑可無淪是以自動方式或以手 動方式自不同裝置傳輪。 於-些具體實施例中，第二劑或更多劑之包含腎上腺素 員舌或舌下劑型係包含一數量之腎上腺素，大於第 叙包3 @上腺素之口頰、舌或舌下劑型。於其他具體 實施例中，第二劑或更多劑之包含腎上腺素之口頰、舌或 舌下d型係包含一數量之腎上腺素，小於第一劑之包含腎 素之頰舌或舌下劑型。於又其他具體實施例中， 第二劑或更多劑之包含腎上腺素之，、舌或舌下劑型係 ^ 3· ▲數里之月上腺素，其係為在第一劑之包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型中腎上腺素量之約25%至約2〇〇%。 於一些具體實施例中，第二劑或更多劑之包含腎上腺素 之口頰、舌或舌下劑型係包含一數量之腎上腺素，大於緊 接於韵之劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型。於其 他具體實施例中，第二劑或更多劑之包含f上腺素之口 頰、舌或舌下劑型係包含一數量之腎上腺素，小於緊接於 而之背j之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型。於又其他 具體實施例中，第二劑或更多劑之包含腎上腺素之口頰、 舌或舌下劑型係包含一數量之腎上腺素，其係為在緊接於 月’J之劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型中腎上腺素 量之約25%至約200%。 於又其他具體實施例中，第二劑或更多劑之包含腎上腺 素之注射用劑型係包含一數量之腎上腺素，大於第—為〗之 包含腎上腺素之注射用劑型。於其他具體實施例中，第二 121518.doc -50- 200817049 劑或更多劑之包含腎上腺素之注射用劑型係包含一數量之 腎上腺素，小於第一劑之包含腎上腺素之注射用劑型。於 又其他具體實施例中，第二劑或更多劑之包含腎上腺素之 注射用劑型係包含一數量之腎上腺素，其係為在第一劑之 包含腎上腺素之注射用劑型中腎上腺素量之約25%至約 200〇/〇。 〇 、、、 於又再其他具體實施例中，第二劑或更多劑之包含腎上 腺素之注射用劑型係包含一數量之腎上腺素，大於緊接於 前之，之包含腎上腺素之注射用劑型。於其他具體實施例 中，第二劑或更多劑之包含腎上腺素之注射用劑型係包含 一數量之腎上腺素，小於緊接於前之劑之包含腎上腺素之 注射用劑型。於又再其他具體實施例中，第二劑或更多劑 之包含腎上腺素之注射用劑型係包含一數量之腎上腺素， 其係為在緊接^前之劑之包含腎上腺素之注射用劑型中腎 上腺素量之約25%至約200%。 _於本發明之某些方面’在各連續或相繼之劑間之時間間 隔可為其所花費以在病患中見及治療作用之時間量。於— 些具體實施例中，該連續或相繼之劑間之時間間隔範圍為 約3分鐘至㈣分鐘。於其他具體實施財，該連續或相 繼之劑間之時間間隔為約5分鐘。 治療過敏性反應之腎上腺素之直腸服藥使用法 於-些具體實施例中，本發明係提供—種在病患中治療 過敏性急症譬如過敏性反應之方法，其包括以下步驟，⑷ 對該病患衫至少—敎包含腎上腺素之直腸劑型；與（b) 121518.doc -51 - 200817049 對該病患投予至少-或多劑之包含腎上腺素之注射用劑 i。於某些具體實施例中，此等方法包括首先對該病患投 予至少-劑之包含腎上腺素之直腸劑型，及接著對該病患 技予至少-劑之包含腎上腺素之注射用劑型。於某政其他 具體實施例中，此等方法包括首先對該病患投予至少一劑 =包含腎上腺素之注射用劑型，及接著對該病患投予至少 劑包含腎上腺素之直腸劑型。 可用於本文所述方法巾之直腸劑型包括但不限於检劑、 知膠囊、凝膠、乳膏及軟膏。於某些具體實施例中，直 腸d 31進-步包含藥學上可接受之賦形劑。於一項且體實 施例中，直腸劑型為栓劑，包含 〜、、 之賦形劑。 3月上腺素與樂學上可接受 =些具體實施例中，包含f上腺素之直腸腎上腺素劑 -二Γ效於藉由肌内投藥所投予之約°·。1毫克/公斤之 :=。於其他具體實施例中，直腸劑型包含-數量之 :^，其係生物等效於藉由肌内注射所投予之約(M。 〇 見之月上腺素。於-項具體實施例中，直 知劑型包含一數量之腎上臉 腺素，其係生物等效於藉由肌内 =所=之約0·10毫克之腎上腺素。於另一項具體實施 夢由肌内=型包含一數量之腎上腺素，其係生物等效於 項具體實_中，直腸_包含-數量之腎上料j伟 生物等效於藉由肌内注 ”一 辛。於又杈卞之約0.3〇笔克之腎上腺 “再另—項具體實施例中，直腸劑型包含一數量之 121518.doc -52- 200817049 f上腺素，其係生物等絲藉由肌内注射所投予之约〇45 笔克之月上腺素。於又再更另—項具體實施例中，直腸劑 型包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注射 :投予之約0.50毫克之腎上腺素。於又其他具體實施例 中’直腸劑型包含約！毫克至約⑽毫克之腎上腺素。於又 再=他具體實施例中，直腸劑型包含約15毫克至約6〇毫克 之腎上腺素。 型==他具體實施例中’第二劑或更多之直腸劑 後綠浐：又樂係生物等效於第二劑或更多之注射用劑型之 傻績才又藥。於某歧亘體眚故 ^ +杲一八體只施例中，第二劑或更多之直腸劑 後4ΓΓ生物等效於第二劑或更多之注射用劑型之 音匕括猎由肌内投藥所投予之約〇.01毫克/公斤之 二之2二其他具體實施例中，第二劑或更多之直腸劑 t之後、、、貝投藥係生物等效- 、弟—诏或更多之注射用劑型之 。.二二 肌内注射所投予之約0.1。毫克至約 更多：直二上腺素。於又其他具體實施例中’第二劑或 投藥，包括藉由肌内注射所投予更二 或^之7上腺素。於又再其他具體實施例中，第二劑 =之直腸劑型之後續投藥係生物等效於第二劑或更; ㈣毫克之腎上腺素。：又=由=注射所投予之約 或更料他具體實施財，第二劑 之注射用劑型之後續物等效於第二劑或更多 0.5。毫克之腎上腺辛 心错由肌内注射所投予之約 121518.doc -53- 200817049 於其他具體實施例中，直腸劑型包含一數量之腎上腺 等效於藉由肌内注射所投予之約°」毫克至 勺入笔曰之腎上腺素。於一項具體實施例中，直腸劑型 數1之腎上腺素，其係生物等效於藉由肌内注 投予之約〇· 1 5臺岁夕软L H合主 ^ 士 月上腺素。於另一項具體實施例中， 直％劑型包含一數營r ψ 甘 $ “上腺素，其係生物等效於藉由肌 内注射或投藥所投予之約G.3毫克之腎上腺素。於又另一 項具體實施例中’直腸劑型包含約1毫克至約100毫克之腎 ::素。於又再另一項具體實施例中，直腸劑型包含二 毛克至約60毫克之腎上腺素。 八於某些具體實施例中，各注射用劑之腎上腺素溶液可包 =1.10毫克至約0·60毫克之腎上腺素。於又其他具體實 矣中」各注射用劑之腎上腺素溶液可包含約0.20毫克至 ^0.50毫克之腎上腺素。於一項具體實施例中，各注射用 1之月上腺素溶液包含約〇1〇毫克之腎上腺素。於另一項 2體二施例中’各注射用劑之腎上腺素溶液包含約"5毫 腎之腎上腺素。於又另一項具體實施例中，各注射用劑之 且上腺素溶液包含約0·30毫克之腎上腺素。於又再另一項 2體2施例中’各注射用劑之腎上腺素溶液包含約0肩毫 劑上腺素。於又再更另一項具體實施例中，各注射用 工月上腺素溶液包含約0·45毫克之腎上腺素。於又另一 =具體實施财，各注射用劑之腎上腺素溶液包含約Μ 毛=之腎上腺素。作為某些非限制性實例，本發明之注射 用州可包含〇·6毫克之腎上腺素在2毫升溶液中。於其他具 12l5l8.d〇c •54- 200817049 體實施例中’本發明之注射用劑可包含Q 4毫克之腎上腺 素在L5毫升溶液中。於又其他具體實施例中，本發明之 注射用劑可包含0.5毫克之腎上腺素在〇5毫升溶液中。於 又再其他具體實施例中，本發明之注射用劑可包含^毫 克之腎上腺素在〇·1毫升溶潘由 幵/合液中。但是，正如熟諳此藝者 將明瞭的，本發明之注私田知、， 之/主射用劑亚非意欲被限制於 體積計量範圍。 寸疋 於-些具體實_中，各注射用狀腎上腺 含約0.25毫克/毫升至約5.〇毫克/毫升之腎上腺素。於2 他具體實施例中，各注射用劑之腎上腺素溶液可包含： 0.5毫克/毫升至約3錢克/毫升之腎上腺素。於又再:= ._ , 上腺素洛液可包含約05毫 克/宅升至約1,5毫克/毫升之腎 . 中，H鼾田t丨敢 月上腺素於一項具體實施例 中各庄射用劑之腎上腺素 上腺素。 w約1.0笔克/宅升之腎 於本發明之其他方面，本文巾所提供之方法 用劑型，其中腎上腺 匕括庄射 注射傳輸。二由無論是自動注射或手動 或手動注射傳輸，第；二=藉由=自㈣ 或手動注射傳輸（若需要）第—:糈由無娜疋自動注射 是自動注射或手動，、主射億於，別注射用劑可藉由無論 又予動庄射傳輸（若需要）。於一此呈 中，第一劑注射用劑與第二劑注射用劑實施例 相同裝置傳輸，而第三劑 …自動注射自 以手動方式自不同4傳腎用射無論是以自動方式或 不门衣置傳輸。於其他具體實施例令，第一 121518.doc -55- 200817049 劑注射㈣與第二劑注射用劑 傳輸，而第三社射用劑可“ ^ &射自相同裝置 式自不同裝置傳輸1又其 式或以手動方 用劑可藉由自動注射投予，而第二劑注射:劑;;= 注射傳輸，及第三劑注射用劑可無論是以:==手= 動方式自不同裝置傳輸，方式或以手 — 或弟一劑注射用劑可藉由手動注 射投予，而第二劑注㈣ 料動庄

用劑可無論是以自動方式或以手動自=及第三劑注射 於本發明之某些方面，在連=式自不同裝置傳輸。 二所化費以在病患中見及治療作用之時間量 此 _至約_。於其他具二= 繼之劑間之時間間隔為約5分鐘。 人 只3 =包:系或:下腎上腺素劑量與腎上腺素注射_ 本發明係進-步針對套件或包裝系統，用於對有需要之 病患投予包含至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌 劑型與至少-劑之包含腎上腺素之注射用劑型之多劑= 上腺素，譬如歷經過敏性反應、擬過敏性反應或未知_ 學之類似過敏性反應或擬過敏性反應之—組徵候，但懷疑 係為過敏性急症之病患。於某些具體實施例中，本發明係 針對套件或包裝系統，用於治療病患中之過敏性急症，其 包含⑷至少-劑之包含腎上腺素之口_、舌或舌^型了 與（b)至少一劑之包含腎上腺素之注射用劑型。 121518.doc •56- 200817049 於一些具體實施例中，套件或包裝系統進一步包含書寫 之說明書，關於投予該至少一劑之包含腎上腺素之口頰、 舌或舌下劑$，與該至少一劑之包含腎上冑素之注射用劑 型。 於某些具體實施例中，書寫之說明書係提供⑷該至少一 狀包含腎上腺素之Π頻、舌或舌下劑型係首先被投予該 病^以提供回應該過敏性急症之治療作用；及視情況（b) 於第-次投予該至少-劑之包含腎上腺素之口肖、舌或舌

下劑型之後’將該至少—劑之包含腎上腺素之注射用劑型 投予該病患。 於某些其他具體實施例中’書寫之說明書係提供⑷該至 少一劑之包含腎上腺素之注射㈣型係首先被投予該病 患，以提供回應該過敏性急症之治療作用；及視情況⑻於 弟一次投予該至少-劑之包含腎上腺素之注射用劑型之 後，將該至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型 投予該病患。 於一些具體實施财，該至少—劑之包含腎上腺素之口 :、舌或舌下劑型係被包含在保護性内襯中。於一項具體 ^施例中，保護性内襯係防止由於水份、光或氧所紅傷 :。於另-項具體實施例中’保護性内襯為聚合物襯裡之 泪0 鑑：又具體實施例中，該劑係在套件或包裝系統中經 、項具體實施例中，該劑係藉由數字印記或葬 由在套件或包裝系統内之位置作鑑別。於又再更另一項‘ 121518.doc -57- 200817049 體貝知例中，該劑之識別係指示其中該等劑被投予病患之 順序。於其他具體實施例中，套件或包裝系統係進一步包 含攜帶盒。 或者，在上述套件中，口頻、舌或舌下劑型可替代地為 如上述包含腎上腺素之直腸劑塑。 雖然本發明之某些具體實施例已被說明且描述於本文 中仁热此藝者將顯而易見的是，此種具體實施例係僅 以舉例方式提供。許多變型、改變及取代，對熟諳此藝者

而言，現在將於未偏離本發明下發生。應明瞭的是，對本 文中所述本發明㈣實施例之各種替代方式，彳被採用於 實施本發明。所意欲的是，下述請求項係界定本發明之範 圍，且在此等請求項範圍内之方法與結構及其等效 藉以被涵蓋。 α 【實施方式】 實例 用於實施本文中所述方法之下述成份、製程及程序係相 應於上文所述者。下文程序係描述投予如本文中所述口 頰、 舌或舌下腎上腺素劑型與注射用腎上腺素劑型之方法之特 殊具體實施例。未被特別描述於下述實例中之任何方去或 物質，係在本發明之範圍内，且將為熟諳此藝者參考本文 揭示内容所顯而易見。 實例1 包含腎上腺素之口頰與注射用劑型之共同投藥以治療過敏 12I518.doc -58- 200817049 性反應 〜歷、、、工過敏性急症之病患係在呼吸短促展開下，藉由自行 投予呈口頰劑型之40毫克腎上腺素自由態鹼，而起始治 療:大約5分鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵候，病患 自仃杈予呈口頰劑型之第二個4〇毫克腎上腺素自由態鹼。 • : 乂個大約5分鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵候，病 ^係自動注射來自注射用劑型之第一劑0·3毫克腎上腺 素在技予腎上腺素之第一劑注射用劑型後，約五分鐘 _ Θ ’病患之過敏性反應徵候係被舒解。 實例2 包含腎上腺素之口頰與注射用劑型之共同投藥以治療過敏 性反應 歷I過敏性急症之病患係在呼吸短促展開下，藉由自行 才又予壬口頰劑型之4〇毫克腎上腺素自由態驗，而起始治 療。大約5分鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵候，病患 _ 自订扠予包含60耄克腎上腺素自由態鹼之第二個口頰劑 31另個大約5分鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵 丨、病μ係自動/主射來自注射用劑型之第一劑Θ.3毫克腎 ^腺素。另-個大約5分鐘過後，毫無改善過敏性反應之 欲候病患係自動注射來自注射用劑型之第二劑〇·3毫克 腎上腺素。在投予腎上腺素之第二劑注射用劑型後，約五 分鐘内，病患之過敏性反應徵候係被舒解。 實例3 包含腎上腺素之舌與注射用劑型之共同投藥以治療過敏性 121518.doc -59- 200817049 反應

歷經過敏性急症之病患係在呼吸短促展開下，藉由自行 投予呈舌劑型之40毫克腎上腺素自由態鹼，而起始治療。 大約5分鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵候，病患自行 才又予I含6〇笔克腎上腺素自由態鹼之第二個舌劑型。另一 個大約5分鐘過後，毫無改善過敏性反應之徵候，病患係 自動注射來自注射用劑型之第一劑〇·3毫克腎上腺素：另 /大、勺5刀鐘過後’宅無改善過敏性反應之徵候，病患 系自動庄射來自注射用劑型之第二劑〇·3毫克腎上腺素。 在杈予月上腺素之第二劑注射用劑型後，約五分鐘内 患之過敏性反應徵候係被舒解。 實例4

一種包含腎上腺素 敏性反應 之舌下與注射用劑型之套件用 提供-種套件，其含有兩劑舌下劑型，各含有 腎上腺素 型。 實例5 於治療過 劑包含G.3毫克腎上腺素之自動注射用 ur上腺素之舌下與注射用劑型之套件用於治療; 腎其t有兩劑舌下劑型，各含有-毫。 劑型。此套件夕工 毛見㈢上腺素之自動注射月 數字印記，以I 匕裝在泊風泡包裝中，具肩 从鑑別各劑之順序與位置。自動注射用劑㈣ 121518.doc 200817049 被密封在箔内襯之塑膠袋中。 實例6 腎上腺素之舌下與注—於治療過 腎ΐ:素種:二其含有兩劑舌下劑型，各含有40毫克之 劑型。此套件之古下制ρ 克月上腺素之自動注射用 係被包裝在箔氣泡包裝中，具有 數子印d，以鑑別各劑之 被穷封在H、 、序/、位置。自動注射用劑型係 破⑴封在治内襯之塑膠袋中。 目！與2壓〜。有:個舌下劑型之I氣泡包裝係個別以數 自動、、主射用A數子印§己係提供各劑型容易被病患識別。 自動庄射用之劑伤 標鐵兩者上。W為劑3,在注射器包裝與注射器 實例7 一種包含腎上臉去 敏性反應 〜 下與注射用劑型之套件用於治療過 跃:腺夸種套件’其含有兩劑舌下劑型，各含有40毫克之 月上脲素，與一添| 劑型。此套件之"匕“.3毫克腎上腺素之自動注射用 數字印記件之舌下劑型係被包裝在箱氣泡包裝中，具有 被宓封在-仏別各劑之順序與位置。自動注射用劑型係 被雄封在荡内襯之塑膠袋中。 目1與2壓花。S有兩個舌下劑型之落氣泡包裝係個別以數 自動注射二=記係提供各劑型容易被病患識別。 ，、破軚不為劑3，在注射器包裝與注射器 121518.doc -61 - 200817049 標籤兩者上。 此套件進一步含有書寫之說明書，以幫助病患以正確順 序且在正確時間下投予被包含於其中之腎上腺素劑型。

該說明書係提供如下··㈣—個舌下劑型，經標識為 1，係在一旦病患開始歷經過敏性反應之徵候，即被投予 在病患之舌下，且保持在該處直到完全溶解；（…若過敏性 反應之徵候在大約五分鐘内並未改善或終止，則第二個舌 下劑型’經標識為2，係、⑨被投予在病患之舌了，且保持 在該處直到完全溶解；⑷於第二劑投藥後，在大約五分鐘 内’若過敏性反應之徵候並未改#或終止，則第—劑自動 注射用劑型，經標識為3，係被自動注射。 書寫之說明書係進一步提供標準資訊，包括劑型之適者 儲存條件，如何適當地處置未經使用之劑型，關於包含二 上腺素之劑型之禁忌徵等。 攜帶盒亦被包含在套件中，其係提供舌下與注射用劑型 ^易於儲存，且亦提供額外㈣，以_水份、光及氧。 於治療過 —種包含腎上腺素之舌下與注射用劑型之套件用 敏性反應 ，、-種套件，其含有兩剤舌下劑型 用劑帮。筐一添,丨1 丁勒庄射 舌二：古劑型含有4〇毫克之腎上腺素。第二劑 有二;毫克之腎上腺素。第-個手動注射用劑含 毫克之腎卜“ * 1U于動^主射用劑含有約〇.3 月上腺素。第三個手動注射用劑含有約0.3毫克之 12I518.doc -62 - 200817049 腎上腺素。 實例9 種^ 3月上腺素之舌下與注射用劑型之套件用於治 敏性反應 提供#套件，其包含兩劑之舌下劑型與三劑之手動注 射用劑型。第一劑舌下劑型含有4〇毫克之腎上腺素。第二 劑舌下劑型含有6〇亳 — 含 克之月上腺素。弟一個手動注射用劑 真、古毛之月上腺素。第二個手動注射用劑含有約 •笔之腎上腺素。第三個手動注射㈣含有約G.3毫克 之腎上腺素。 瓦 舌下劑型係被包裝在猪氣泡包裝中，具有數字印記，以 4i別各劑之順序盥 内概之塑膠袋/ 手動注射用劑型係各被密封在荡 目:月與確二:Π兩個舌下劑型之箱氣泡包裝係個別以數 、w 予印記係提供各劑型容易被病患識別。手 =主射用劑量係個別被標示為劑量3、4及5，在注射器包 衣與注射器標籤兩者上。 實例10 -種包含腎上腺素之舌下與注 敏性反應 d之奮件用於治療過 提供-種套件’其包含兩劑之舌下劑型與三劑之手動注 添用 '型°弟—劑舌下劑型含有糾毫克之腎上腺素。第二 有60毫克之腎上腺素。第-個手動注射用： ”。弟二個手動注射用劑含有約 121518.doc -63- 200817049 &克之月上腺素。第三個手動注射㈣含有約〇 之腎上腺素。 凡 舌下劑型係被包裝在羯氣泡包裝中，具有數字印記，以 鑑別各劑量之順序與位置。手動注射用劑型係各被密封在 箔内襯之塑膠袋中。 月確"之’含有兩個舌下劑型之羯氣泡包裝係個別以數 目m2壓化。數字印記係提供各劑型容易被病患識別。手 動注射用劑係個別被標示為劑量3、4及5,在注射器包事 與注射器標籤兩者上。此套件進一步含有書寫之說明書，、 以幫助病患以正確順序且在正確時間下，投予被包含於其 中之腎上腺素劑型。 、 該說明書係提供如下：⑷第一個舌下劑型，經標識為 1係在旦病患開始歷經過敏性反應之徵候，即被投予 在病患之舌下’且保持在該處直到完全溶解；⑻若過敏性 反應之徵候在大約五分鐘内並未改善或終止，m第二個舌 下劑型，經標識為2,係欲被投予在病患之舌下，且保持 在該處直到完全溶解；⑷於第二劑投藥後，在大約五分鐘 内右過敏性反應之徵候並未改善或終止，則第一劑注射 用劑型’經標識為3 ’係欲以手動方式注射，·⑷於第三劑 技藥後纟大約五分鐘内，若過敏性反應之徵候並未改盖 或終止，Μ第二劑注㈣劑型，經標識為4，係欲以手: 方式注射；及⑷於第四劑投藥後，在大約五分鐘内，若過 敏性反應之徵候並未改善或終止，則第三劑注射用劑型， 經標識為5，係欲以手動方式注射。 12I518.doc -64- 200817049 書寫之說明書係進一步提供標準資 匕估劑型之適參 儲存條件，如何適當地處置未經使 曰 ,A ^ 1 關於包含腎 上腺素之劑型之禁忌徵等。 攜帶盒亦被包含在套件巾，其係提供 ^ K ^ ，、庄射用劑型 之易於儲存’且亦提供額外保護，以隔離水份 【圖示簡單說明】 乳 圖1 ·圖1係提供如此處所描述套 杳—η 备1千或包裝系統之具體 實、例的圖解，其係包括⑷五個 荆甘^ 月上腺素之舌下劑 i，/、係置於一氣泡包裝中，且可纟

Tg,RjiL4c^ 且了剥開地與該包裝系統之 頂。卩千板密合，其中每一舌下劑 ,.^ 1係糟由壓花在氣泡包裝 上之數予印記作鑑別；及（b)_ 上腺素溶液之自動_ 手動 >主射裝置。 121518.doc 65-

Claims (1)

1. 200817049 十、申請專利範園： 1’ ：種J上腺素在製備治療過敏性急症之醫藥製劑之用 述，其中該醫藥製劑係包括： a. 至少—劑之口頰、舌或舌下劑型；與 b. 至少—劑之注射用劑型。 2·如哨求項1之用途，里 /、百先技予該至少一劑之口頰、舌 ’舌下劑型’及接著投予該至少-劑之注射用劑型。 3:請：項，用途，其中首先投予該至少一劑之注射用劑 …接者投予該至少—劑之口頰、舌或舌下劑型。 4·如明求項2之用途，其中該醫藥製劑包括： • (1)劑之之口頰、舌或舌下劑型； b·注射用劑型之第一劑； C•視情況之注射用劑型之第二劑；及 d·視情況之注射用劑型之第三劑。 5’ ：請求項4之用途’其中該注射用劑型之第一劑係被投 6. “求項4之用途’其中該注射用劑型之 係被投予。 一弟一劑 7·如明求項4之用途’其中該注射用劑型之第一劑 及第三劑係被投予。 蜊 如月求項2之用途，其中該醫藥製劑包括： a.兩（2)劑之口頰、舌或舌下劑型·， b•注射用劑型之第一劑； c·視情況之注射用劑型之第二劑；及 121518.doc 200817049 d·視情況之注射用劑型之第三劑。 9·如請求項8之用途，其中該 /射用劑型之第一劑係被投 〇 10·如請求項8之用途 係被投予。^ U·如請求項8之用途及第三劑係被投予 12·如請求項3之用途 ® a· —（1)劑之注射用劑型； b· 口頰、舌或舌下劑型之第一劑； C.視情況之口頰、舌或舌下劑型之第二劑；及 d·視U況之口頰、舌或舌下劑型之第三劑。 13 ·如明求項！ 2之用途，其中該頰 頌舌或舌下劑型之第 劑係破投予。 14·如吻求項12之用途，其中該口頰 劑與第二劑係被投予。 • 15.如請求項12之用途，其中該口頰 劑、第二劑及第三劑係被投予。 16·如請求項之3用途，其中該醫藥製劑包括： ’ a•兩（2)劑之注射用劑型； b. 口頰、舌或舌下劑型之第一劑； C•視情況之口頰、舌或舌下劑型之第二劑；及 d•視情況之口頰、舌或舌下劑型之第三劑。 17·如請求項16之用 、，、γ為u頌舌或舌下劑型之第 其中該注射用劑型之第一劑與第二劑 其中該注射用劑型之第一劑 其中該醫藥製劑包括·· 第二劑 舌或舌下劑型之第 舌或舌下劑型之第 121518.doc 200817049 劑係被投予。 18 ·如請求項16之用途，其中該口頰 劑與第二劑係被投予。 舌或舌下劑型之第 19·如請求項16之用途，其中該口頰 劑、弟一劑及第三劑係被投予。 其中各该口頰、舌或^ 20. 如請求項1、2或3中任一項之用途 ，、。 舌下劑型係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效= 由肌内投藥所投予之約0.01毫克/公斤之腎上腺素。9 21. 如請求項卜2或3中任一項之用途，其中各該口頻、 舌下劑型係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於 由肌内投藥所投予之約〇15毫克之腎上腺素。 9 1如請求項卜2或3中任一項之用途，其中各該口頻、舌或 舌下劑型係包含-數量之腎上腺素，其係生物等效於藉 由肌内投藥所投予之約0.3毫克之腎上腺素。 a 23. 如請求項r、2或3中任一項之用途，其中各該口頻、舌或 舌下劑型係包含約1毫克至約100毫克之腎上腺素。 24. 如請求項23之用途，：a：中各兮箱 含-中各該口頰、舌或舌下劑型係包 笔克至約60毫克之腎上腺素。 舌或 25·如明求項！、2或3中任一項之用途，其中各該口頰 舌下劑型為片劑。 26.如請求項25之用途，其中該劑型為舌下片劑。 舌或 27’如凊未項卜2或3中任一項之用途’其中各該口頰 舌下劑型係進—步包含藥學上可接受之滅形劑。 28·如請求項1 、^中任一項之用途，其中各該注射用劑型 121518.doc 200817049 係包含約〇 · 2 5 ¢:克/宅升至約5 · 0毫克/毫升之腎上腺素。 29·如請求項28之用途，其中各該注射用劑型係包含約毫 克/毫升至约3·0毫克/毫升之腎上腺素。 30·如請求項28之用途，其中各該注射用劑型係包含約〇·5毫 克/毫升至約1.5毫克/毫升之腎上腺素。 - 31.如請求項28之用途，其中各該注射用劑型係包含約1〇毫 克/毫升之腎上腺素。 $ 32. 如請求項i、2或3中任—項之用途，其中各該注射用劑型 • 係包含約0.1毫克至約〇.6毫克之腎上腺素。 33. 如請求項32之用途，其中各該注射用劑型係包含約⑶ 毫克之腎上腺素。 ^ 其中各該注射用劑型係包含約〇·3毫 其中各該注射用劑型係包含約〇·5毫 34·如請求項32之用途 克之腎上腺素。 35·如請求項32之用途 克之腎上腺素。 36·如明求項1、2或3中任一項之用途，其中各嗲 _ ^ ^ r谷4，主射用劑型 糸進—步包含至少一種藥學上不活性成份。 .37.如請求項1、2或3中任—項之用途，其中該至少―劑 射用劑型係以自動方式注射。 / —38·如請求们、2或3中任-項之用途，其中該至少 射用劑型係以手動方式注射。 主 月求項1、2或3中任一項之用途，其中 華俦由吟 ，、T ^酉柰製劑之投 果係由該病患進行。 40·如請求項 〇 ^ , 項1、2或3中任一項之用途，其中該口頰、舌或舌 121518.doc 200817049 下劑型之第二或更多劑係包含/數量之賢上腺素，其係 大於口麵、舌或舌下劑型之第〆劑之腎上腺素之量。 41.如請求項1、2或3中任一項之用途，其中該口頰、舌或舌 下劑型之第二或更多劑係包含〆數量之腎上腺素，其係 小於口頰、舌或舌下劑型之第〆劑之腎上腺素含量。 42·如請求項1、2或3中任一項之用途，其中該口頰、舌或舌 下劑型之第二或更多劑係包含/數量之腎上腺素，其係

   為口頰、舌或舌下劑型之第一劑中腎上腺素量之約25%至 約 200% 〇 43 ·如明求項1、2或3中任一項之用途，其中該注射用劑型之 第二或更多劑係包含一數量之腎上腺素，其係大於注射 用劑型之第一劑之腎上腺素之量。 44.如凊求項1、2或3中任一項之用途，其中該注射用劑型之 第一或更多劑係包含一數量之腎上腺素，其係小於注射 用劑型之第一劑之腎上腺素之量。 ^ π It)评j 第二或更多劑係包含一數量之腎上腺素，其係為注射 劑型之第—劑中之腎上腺素量之約25%至約20〇%。 46.如請求項2或3之用途’其中各劑係在約 之時間間隔之間連續投予。 J10刀 47·如請求項46之用途，苴中 /、中各該時間間隔為約5分鐘。 48·-種在病患中用於治療過敏性急症 举 其包含 1干次包裝糸絲 d· 王一劑之 …上腺素之口頰、舌或舌下劑型 121518.doc 200817049 b•至少一劑之包含腎上腺素之注射用劑型。 49.如明求項48之套件或包裝系統，其係進一步包含一關於 杈予該至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑 5L與該至）一劑之包含腎上腺素之注射用劑型之書寫 說明書。 ^ 50·如明求項49之套件或包裝系統，其中該書寫說明書係提 供： a·該至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型係

   百先被投予該病患，以提供回應該過敏性急症之治療 效果；與 ' b.於該第一次投予該至少一劑t包含腎上腺素之口頻、 舌或舌下劑型之後，將該至少一劑之包含腎上腺素之 注射用劑型投予該病患。 51.如請求項49之套件或包裝系統，其中該書寫說明書係提 供： a·该至少一劑之包含腎上腺素之注射用劑量係首先被投 予該病患，以提供回應該過敏性急症之治療效果；與 b·於該第一次投予該至少一劑之包含腎上腺素之注射用 劑型之後，將該至少一劑之包含腎上腺素之口頰、舌 或舌下劑型投予該病患。 52·如請求項48之套件或包裝系統，其中該至少一劑之包含 腎上腺素之口頰、舌或舌下劑型係被包含在保護性内概 中。 53.如請求項52之套件或包裝系統，其中該保護性内概係防 121518.doc 200817049 止由於水份、光或氧所致之傷害。 明求項52之套件或包裝系統，其中該保護性内觀為聚 合物襯裡之箔。 55.如請求項48之套件或包裝系統，其中該等腎上腺素之劑 係在該套件或包裝系統中作鐘別。 56·如請求項55之套件或包裝系統，其中該等腎 係藉由數字印記或藉由在 素之別 鑑別。 ”匕裝系統内之位置作 A如請求項55或56巾任—項之套件或包 別係指示其中該等劑被投予該病患之順序、…其中該鍰 心請求項48之套件或包裝系統， 盒。 步包含攜帶

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