JP2000506167A - 呼吸障害を治療するためのカフェイン及びクレマスチン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カフェインと、ある種のピロリドン及びピペリジンエーテル抗ヒスタミン剤を含む安全かつ有効量の組成物を投与することによる風邪、風邪様、アレルギー、腔及び／又はインフルエンザ症状の改良された処理、管理又は緩和をもたらすための組成物及び方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 呼吸障害を治療するためのカフェイン及びクレマスチン 技術分野 本発明は、カフェインと特定のピロリジン及びピペリジンエーテル抗ヒスタミ ン剤を含む安全且つ有効量の組成物を投与することによる、風邪、風邪様、アレ ルギー、腔及び／又はインフルエンザ症状の改良された治療、管理又は緩和をも たらす組成物及び方法に関する。 発明の背景 普通の風邪は、通常、深刻な病気ではないが、かなり流行するもので、不快で あり、苦痛で悩ます。用語「普通の風邪」とは、種々の異なる呼吸性ウイルスに 起因する軽い呼吸性の病気に適用される。ライノウイルスは普通の風邪の主要な 既知の原因であり、成人の風邪のおよそ３０％を数えるが、いくつかの他の一群 のウイルスも重要である。免疫反応が生じて、それにより気道ウイルスのいくつ かによる感染がワクチンにより予防できるが、可能性のある全ての外的病原因子 をカバーする多目的型のワクチンの開発は実際にできない。従って、急性の上部 呼吸障害を制御する問題が、複合化した課題を提示し、長いこと望まれている普 通の風邪のための単一の解決法の発見は非現実的な期待となっている。 初期症状は、穏やかな倦怠感、喉及び鼻の痛みの愁訴を伴う最小のものであり 得る。ライノウイルスの感染では、鼻水の分泌、鼻の充血及びくしゃみの症状が 、通常、病気の第１日目に始まり、第２日目又は第３日目までに最大の深刻度に 進行する。鼻の症状に伴って、喉の痛み、乾燥又はかゆみと、嗄れ声及び咳きが 起こる。他の症状には、目の穏やかに焼けるような感じ、臭覚及び味覚の喪失、 鼻腔又は耳の圧迫感若しくは詰まり感、頭痛並びに口の損傷が含まれ得る。熱が 発生するが、これは普通ではない。インフルエンザ感染は、一般に、突然始まっ て数日間持続し、またかなり重いものである熱；全身に及ぶ痛み及び疼痛(aches and pains)；疲労及び虚脱感；並びに、胸の不快を含む。 現在、普通の風邪については、症状の処理のみが有効である。合衆国において 店頭医薬品による風邪処理の費用は、毎年１５億ドルを越える費用で概算されて いる。外来医院における処理の直接費用は、殆ど４０億ドルで概算されている。 間接的な費用、活動の拘束による給料の損失額は、実質的に一層高額である。 咳、風邪、風邪様、アレルギー、腔及び／又はインフルエンザ症状と、不快、 痛み、熱及びこれに関連した全般的な倦怠感の処理のための従来技術の配合物の 例には、鎮痛剤（アスピリン又はアセトアミノフェン）並びに１以上の抗ヒスタ ミン剤、充血緩和剤、咳抑制剤、鎮咳剤及び去痰剤が含まれる。 本発明者らは、カフェインと特定のピロリジン及びピペリジンエーテル抗ヒス タミン剤とを含む選択された組成物が、風邪、風邪様、アレルギー、腔及び／又 はインフルエンザ症状、これには鼻の充血が含まれるが、これらの改良された処 理、管理又緩和を提供することを見出した。 従って、本発明の目的は、このような処理が必要な哺乳生物における咳、風邪 、風邪様、アレルギー、腔及び／又はインフルエンザ症状の処理方法を提供する ことであり、これは、このような生物に本発明の組成物を投与することを含む。 ここで用いられるような症状は、コリーザ、鼻の充血、腔の充血、腔の痛み、上 部呼吸感染、耳炎、腔炎などを指す。 発明の要約 本発明は、カフェインとある種のピロリジン及びピペリジンエーテル抗ヒスタ ミン剤を含む安全かつ有効量の組成物を投与することによって、風邪、風邪様、 アレルギー、腔及び／又はインフルエンザ症状の改良された処理、管理又は緩和 をもたらすための組成物及び方法を提供する。 ここで用いられる全てのパーセンテージ及び割合は、特に示さない限り、重量 喚算のものであり、測定は、特に示さない限り２５℃で成された。 発明の詳細な説明 本発明は、カフェインとある種のピロリジン及びピペリジンエーテルを含む安 全かつ有効量の組成物を投与することによって、風邪、風邪様、アレルギー、腔 及び／又はインフルエンザ症状の改良された処理、管理又は緩和をもたらすため の組成物及び方法を提供する。ピロリジン及びビペリジンエーテル抗ヒスタミン剤 ピロリジン及びピペリジンエーテルは、下記式の化合物のものであり： ここでＲ₁は水素、ハロゲン、１から４の炭素原子を含む低級アルキル及び１か ら４の炭素原子を含む低級アルコキシからなる群より選択された基であり、Ｒ₂ は１から４の炭素原子を含む低級アルキルからなる群より選択された基であり、 ｍは０、1、２及び３の整数であり、ｎは１から２の整数であるが、ｍ＋ｎは少 なくとも２でなければならない。これらの化合物の塩も有用である。 これらの化合物は、抗ヒスタミン特性を有し、より詳細には、1963年７月９日 発行のJuckerらの米国特許第3,097,212号に記述されており、これを援用して本 文の一部とする。 ここでの使用に好ましいのは、Ｎ−メチル−２−[２’（α−メチル−ｐ−ク ロロ−ベンズヒドリル−オキシ）エチル]−ピロリジン及びＮ−メチル−２−[２ ’（α−メチル−ｐ−ブロモ−ベンズヒドリル−オキシ）エチル]−ピロリジン である。ここでの使用に最も好ましいのは、クレマスチンフマレートとして一般 的に知られており、Sandoz PharmaceuticalsからTavist（商品名）として販売さ れているＮ−メチル−２−[２’（α−メチル−ｐ−クロロ−ベンズヒドリル− オキシ）エチル]−ピロリジンである。 これらのピロリジン及びピペリジンエーテルの安全かつ有効量は、一般的には 、約０．１から約１０ｍｇ、好ましくは約０．３から約３ｍｇ、より好ましくは 約０．５から約２ｍｇ、最も好ましくは約０．６７から約１．３４ｍｇの範囲に 及ぶ。カフェイン 本発明の組成物に有用であると見出された追加薬剤は、カフェインである。カ フェインはピロリジン及びピペリジンエーテルの鎮静化作用を減らすことがわか っている。使用されるカフェインのレベルは、一般に約２０ｍｇから約５００ｍ ｇ、好ましくは約５０ｍｇから約２００ｍｇ、最も好ましくは約６５ｍｇから約 １００ｍｇである。追加医薬活性物 本発明の組成物は、また下記のクラスから選択された少なくとも１つの他の医 薬活性物を含むこともできる：（ａ）充血緩和剤、（ｂ）去痰剤、（ｃ）追加抗 ヒスタミン剤及び（ｄ）鎮咳剤。本発明の組成物に有用な充血緩和剤には、プソ イドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルエフリン及びエフェ ドリン、これらの医薬的に許容可能な塩、並びにこれらの混合物が含まれる。本 発明に有用な鎮咳剤には、デキストロメトルファン、クロフェジアノール、カル ベタペンタン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒ ドロコドン、ヒドロモルフォン、ホミノベン、これらの医薬的に許容可能な塩、 及びこれらの混合物のようなものが含まれる。本発明に有用な追加抗ヒスタミン 剤には、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン 、デキスブロムフェニラミン、トリプロリジン、アザタジン、ドキシラミン、ト リペレンナミン、シプロヘプタジン、ヒドロキシジン、カルビノキサミン、フェ ニンダミン、ブロモジフェンヒドラミン、プリラミン、これらの医薬的に許容可 能な塩と、アクリバスチン、AHR-11325、アステミゾール、アザタジン、アゼラ スチン、セチリジン、エバスチン、ケトチフェン、ロドキサミド、ロラチジン、 ラボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タジフィリン、テメ ラスチン及びテルフェナジン、これらの医薬的に許容可能な塩並びにこれらの混 合物を含む非鎮静抗ヒスタミンとのようなものを含む。本発明に有用な去痰剤（ 粘膜溶解剤としても既知）には、グリセリルグアイアコレート、テルピン水和物 、アンモニウムクロリド、Ｎ−アセチルシステイン及びブロムヘキシン、アムブ ロキソール、これらの医薬的に許容可能な塩、及びこれらの混合物が含まれる。 これらの成分の全てとこれらの許容可能な投与量の範囲は、次のものに記述され て いる：1988年11月８日発行のSunshineらの米国特許第4,783,465号、1986年10月2 8日発行のSunshineらの米国特許第4,619,934号。これらを援用して本文の一部と する。本発明の組成物に有用であるとわかっている追加薬剤は、1995年12月26日 発行の米国特許第5,478,858号に開示されているようなα−アゴニストである。 これを全文援用して本文の一部とする。 種々の経口投与形態が使用でき、これには、錠剤、カプレット、カプセル、顆 粒、ロゼンジ及び混合散剤のような固形形態と、シロップ及び懸濁液のような液 体形態とが含まれる。これらの活性物の制御された放出を提供する制御放出投与 形態も有用である。これらの経口形態には、安全かつ有効量、普通少なくとも約 ５％の活性成分が含まれる。固形経口投与形態は、好ましくは、約５％から約９ ５％、より好ましくは約１０％から約９５％、最も好ましくは約２５％から約９ ５％の活性成分を含む。液体経口投与形態は、好ましくは約１％から約５０％、 より好ましくは約１％から約２５％、最も好ましくは約３％から約１０％の活性 成分を含む。 錠剤は、圧縮、すり砕き、腸溶被覆、糖被覆、薄膜被覆、又は多段階圧縮でき 、これは、適当なバインダー、滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤、防腐剤 及び流れ助剤を含む。ソフトゼラチンカプセルも有用である。 液体経口投与形態には、水溶液及び非水溶液、エマルジョン、偽エマルジョン 、懸濁液、非沸騰顆粒から再構築された溶液及び／又は懸濁が含まれ、これは、 適当な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、味遮蔽剤(taste-mas king agent)、着色剤及び芳香剤を含む。経口投与形態を配合するために用いら れ得る医薬的に許容可能な塩及び賦形剤の特定の例は、1975年９月２日発行のRo bertの米国特許第3,903,297号に記述されており、これを援用して本文の一部と する。固形経口投与形態の作製技術及び組成物は、Marshall，“Solid Oral Dos age Forms,”Modern Pharmaceutics,Vol.7,(BankerとRhodes編者)、359-427(197 9)に記述されており、これを援用して本文の一部とする。錠剤(圧縮及び成型)、 カプセル（硬質及び軟質ゼラチン）並びにピルを作製するための技術及び組成物 は、Remington's Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol編者)、1553-1593(1980 )に記述されており、これを援用して本文の一部とする。 液体経口投与形態の調製では、活性成分は、慣用の医薬プラクティスと一致す る水性主体の経口許容可能な医薬的キャリヤに組み込まれる。「水性主体の経口 許容可能なキャリヤ」は、含まれる全ての又は主要な溶媒が水であるものである 普通のキャリヤには、単純水溶液、シロップ、分散物及び懸濁液、並びに水性主 体エマルジョン例えば水中油形が含まれる。最も好ましいキャリヤは、適当な懸 濁化剤を含有している水性担体中の医薬組成物の懸濁液である。適当な懸濁化剤 には、Avicel RC-591(FMCから入手可能な微晶質セルロース/ナトリウムカルボキ シメチルセルロース混合物)、グアーガムなどが含まれる。このような懸濁化剤 は当業者に周知である。本発明の組成物中の水の量は、活性成分及び他の任意の 非活性の配合剤の全重量及び容量に依存してかなり広範囲にわたって変更するこ とができるが、全水分含量は、最終組成物の重量に基づいており、一般に約２０ から約７５重量／容量％、好ましくは約２０から約４０重量／容量％の範囲であ る。 水自体は全キャリヤと成り得るが、普通の液体配合は、水溶性配合剤例えば調 味油などの可溶化及び組成物への組み込みを補助するために、好ましくは共溶媒 、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール溶液などを含む。従 って、一般に、本発明の組成物は、好ましくは約５から約２５容量／容量％、最 も好ましくは約１０から約２５容量／容量％の共溶媒を含む。 薬業者に周知の他の任意の配合剤も、これらの配合剤、例えば味がよく心地よ い外観の最終製品を提供するために天然又は人工甘味料、芳香剤、着色剤など、 抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニゾール又はブチル化ヒドロキシトルエ ン、並びに外殻寿命を延長し高めるために防腐剤、例えばメチル又はプロピルパ ラベン又はナトリウムベンゾエートについて一般的に知られた量で含有すること もできる。かなり好ましい任意成分はカフェインである。 処理方法 投与される医薬組成物の量は、その配合における活性成分のパーセントに依存 しており、これは、投与量、安定性、放出特性及び他の医薬的なパラメータあた りに必要とされるナフタレン誘導体及びいずれかの任意成分、例えば充血緩和剤 、咳抑制剤、去痰剤及び／又は抗ヒスタミン剤の量の作用である。 通常、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当た り約２ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、最しくは１日当たり約３ｍｇ／ｋｇか ら約２０ｍｇ／ｋｇの医薬組成物が、ここで記述されるように投与される。この 量は、単一の投与、好ましくは複数（２から６）の繰り返しの投与、又は一連の 処理にわたる継続した放出投与において与えられることができる。一般に、本発 明の医薬組成物の個々の投与それぞれは、約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ 、好ましくは約２ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約３ｍｇ／ ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの範囲に及ぶ。上記よりも高い投与量は、咳、風邪様 、インフルエンザ、インフルエンザ様及びアレルギー性鼻炎症状の軽減をもたら すことに有効であるが、いずれかの薬剤と共に用いた場合に、ある患者には負方 向の副作用を予防するために、患者管理を採らなければならない。 下記の実施例は、本発明の実施形態を説明し、ここでは必須成分と任意成分と が組み合わされる。 実施例Ｉ 経口投与用の硬質ゼラチンカプセル組成物を、下記の成分を組み合わせて調製 する。 成分 量 カフェイン 100.00mg クレマスチンフマレート 0.67mg プソイドエフェドリンＨＣｌ 30.00mg 活性成分をすり砕き、選択されたカプセルサイズまでラクトースで適量化する 。 処理の必要がある人に対して１又は２つの上記カプセルを４時間から１２時間 ごと投与することは、咳、風邪様、インフルエンザ、インフルエンザ様及びアレ ルギー性鼻炎症状の改善された緩和をもたらす。 実施例II 経口投与用の硬質圧縮カプレット組成物を、下記の成分を組み合わせることに よって調製する。 成分 量 カフェイン 100.00mg クレマスチンフマレート 0.67mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 300.00mg コーンスターチ 150.00mg プレゼラチン化デンプン 40.00mg 二酸化ケイ素、コロイド状 1.50mg ステアリン酸ＴＰ微粉末 2.00mg ナトリウムラウリルスルフェート 0.50mg 処理の必要がある人に対して２つの上記カプレットを１２時間ごとに投与する ことは、咳、風邪様、インフルエンザ様及びアレルギー性鼻炎症状の改善された 緩和をもたらす。 実施例III 経口投与用の硬質圧縮タブレット組成物を、下記の成分を組み合わせることに よって調製する。 成分 量 カフェイン 100.00mg クレマスチンフマレート 1.34mg マグネシウムステアレート 2.00mg ポビドン 10.00mg タルク 12.00mg 微晶質セルロース 45.00mg 処理の必要がある人に対して１つの上記タブレットを１２時間ごとに投与する ことは、咳、風邪様、インフルエンザ、インフルエンザ様及びアレルギー性鼻炎 症状からの改良された緩和をもたらす。 実施例IV 経口投与用の液体組成物を、下記の成分を組み合わせることによって調製する 。 成分 ％Ｗ／Ｖ カフェイン 100.000mg アルコール（９５％） 25.0000 クレマスチンフマレート 0.0134 プロピレングリコール 25.0000 ナトリウムシトレート 2.0000 クエン酸 0.2500 液状糖（単純シロップ） 25.0000 グリセリン 7.0000 着色剤 0.0080 香料 0.5000 水、精製水ＱＳ 100.0000 精製水（最終バッチ容量の約１０％）を、ライトニン混合器を備えたバッチ容 器に注ぎ込む。ナトリウムシトレート、クエン酸及び、ナプロキセンナトリウム 以外の活性物を続けて添加し、撹拌しながら溶かす。次いで、グリセリン及び液 状糖を添加する。別の容器で着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に 添加する。この着色溶液を、それから、最初のバッチの容器へ添加する。別の容 器でナプロキセンナトリウムを、撹拌しながらアルコールに添加する。プロピレ ングリコール及び香料をこのアルコールプレミックスに添加して、得られた混合 物を均質化するまで撹拌し、次いで最初の容器へ添加する。残りの精製水を、得 られた混合物へ添加して撹拌する。 処理の必要がある人に対して１０ｍｌから２０ｍｌ（ティースプーン２から４ 杯）を１２時間ごとに投与することは、咳、風邪様、インフルエンザ、インフル エンザ様及びアレルギー性鼻炎症状からの改良された緩和をもたらす。 実施例Ｖ 経口投与用の液体組成物を、下記の成分を組み合わせることによって調製する 。 成分 ％Ｗ／Ｖ カフェイン 100.00mg クレマスチンフマレート 0.0067 アルコール（９５％） 25.0000 プロピレングリコール 25.0000 ナトリウムシトレート 2.0000 クエン酸 0.2500 液状糖（単純シロップ） 25.0000 グリセリン 7.0000 着色剤 0.0080 香料 0.5000 水、精製水ＱＳ 100.0000 精製水（最終バッチ容量の約１０％）を、ライトニン混合器を備えたバッチ容 器に注ぎ込む。ナトリウムシトレート、クエン酸及びクレマスチンフマレートを 続けて添加し、撹拌しながら溶かす。グリセリン及び液状糖をそれから添加する 。別の容器で着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に添加する。次い で、この着色溶液を最初のバッチ容器へ添加する。別の容器でイブプロフェンを 、撹拌しながらアルコールに添加する。プロピレングリコール及び香料をこのア ルコールプレミックスに添加して、得られた混合物を、均質化するまで撹拌し、 それから最初の容器に添加する。残りの精製水を、得られた混合物へ添加して撹 拌する。 処理の必要がある人に対して１０ｍｌから２０ｍｌ（ティースプーン２から４ 杯）を４から１２時間ごとに投与することは、咳、風邪様、インフルエンザ、イ ンフルエンザ様及びアレルギー性鼻炎症状からの改良された軽減をもたらす。 実施例VI 経口投与用の液体組成物を、下記の成分を組み合わせることによって調製する 。 成分 ％Ｗ／Ｖ カフェイン 100.0mg クレマスチンフマレート 0.009 デキストロメトルファンＨＢｒ 0.300 アルコール（９５％） 25.000 プロピレングリコール 25.000 ナトリウムシトレート 2.000 クエン酸 0.250 液状糖（単純シロップ） 25.000 グリセリン 7.000 着色剤 0.008 香料 0.500 水、精製水ＱＳ 100.000 精製水（最終バッチ容量の約１０％）を、ライトニン混合器を備えたバッチ容 器に注ぎ込む。ナトリウムシトレート、クエン酸及びクレマスチンフマレートを 続けて添加し、撹拌しながら溶かす。次いでグリセリン及び液状糖を添加する。 別の容器で着色剤を精製水（最終バッチ容量の約０．５％）に添加する。この着 色溶液をそれから最初のバッチ容器へ添加する。別の容器にＳ（＋）イブプロフ ェンリジネート及びデキストロメトルファンＨＢｒを、撹拌しながらアルコール に添加する。 プロピレングリコール及び香料を、このアルコールプレミックスに添加して、 得られた混合物を均質化するまで撹拌し、次いで最初の容器へ添加する。残りの 精製水を、得られた混合物へ添加して撹拌する。 処理の必要がある人に対して２０ｍｌ（ティースプーン４杯）を８から１２時 間ごとに投与することは、咳、風邪様、インフルエンザ、インフルエンザ様及び アレルギー性鼻炎症状からの改良された軽減をもたらす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）カフェイン；及び （ｂ）下記式のピロリジン又はピペリジンエーテル抗ヒスタミン剤： 式中、Ｒ₁は、水素、ハロゲン、１から４の炭素原子を含む低級アルキル及び１ から４の炭素原子を含む低級アルコキシからなる群より選択された基であり、Ｒ₂ は、１から４の炭素原子を有する低級アルキルからなる群より選択された基で あり、ｍは０、１、２及び３の整数であり、ｎは１から２の整数であって、ｍ＋ ｎは少なくとも２でなければならない、 を含む安全かつ有効量の組成物を投与することによって、風邪、風邪様、アレル ギー、腔及び／又はインフルエンザ症状の改良された処理、管理又は緩和をもた らすための組成物。 ２．請求項１に記載の医薬組成物であって、前記抗ヒスタミン剤は、Ｎ−メチ ル−２−[２’（α−メチル−ｐ−クロロ−ベンズヒドリル−オキシ）エチル]− ピロリジン及びＮ−メチル−２−[２’（α−メチル−ｐ−ブロモ−ベンズヒド リル−オキシ）エチル]−ピロリジン並びにこれらの塩からなる群より選択され たものである当該医薬組成物。 ３．請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物であって、前記プロピオン酸誘 導体は、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフ ェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン 、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロ プロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン及びチア プロフェンからなる群より選択される当該医薬組成物。 ４．請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記 抗ヒスタミン剤は、Ｎ−メチル−２−［２’（α−メチル−ｐ−クロロ−ベンズ ヒドリル−オキシ）エチル］−ピロリジンである当該医薬組成物。 ５．請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、充血 緩和剤、去痰剤、追加抗ヒスタミン剤及び鎮咳剤からなる群より選択された追加 医薬活性物をさらに含む当該医薬組成物。 ６．請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記 充血緩和剤が、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、フェニル エフリン及びエフェドリン、これらの混合物、又はこれらの医薬的に許容可能な 塩である当該医薬組成物。 ７．請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記 鎮咳剤が、デキストロメトルファン、クロフェジアノール、カルベタペンタン、 カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコドン、ヒ ドロモルフォン、ホミノベン、これらの混合物又はこれらの医薬的に許容可能な 塩からなる群より選択されたものである当該医薬組成物。 ８．請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記 去痰剤が、去痰剤又は粘膜溶解剤、例えばグリセリルグアイアコレート、テルピ ン水和物、アンモニウムクロリド、Ｎ−アセチルシステイン、ブロムヘキシン及 びアムブロキソール、これらの混合物又はこれらの医薬的に許容可能な塩である 当該医薬組成物。 ９．請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記 追加抗ヒスタミン剤が、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デキスクロ ルフェニラミン、デキスブロムフェニラミン、トリプロリジン、ドキシラミン、 トリペレンナミン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、ブロモジフェンヒド ラミン、ピリラミン、アクリバスチン、AHR-11325、フェニンダミン、アステミ ゾール、アザタジン、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、ケトチフェン、 ロドキサミド、ロラチジン、ラボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタ スチン、タジフィリン、テメラスチン及びテルフェナジン、これらの混合物又は これらの医薬的に許容可能な塩からなる群より選択されたものである当該医薬組 成物。 １０．請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、さ らにα−アゴニスト化合物を含有する当該医薬組成物。