CN117750956A - 用于治疗抑郁状态的方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及治疗或预防患有重度抑郁症或重度抑郁发作的人类受试者的抑郁症的方法，所述方法包括(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)/血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)的组合约1天至约28天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的所述SSRI/SNRI。

Description

用于治疗抑郁状态的方法

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.119(e)要求2021年7月2日的美国临时专利申请第63/218,031号、2021年9月22日的美国临时专利申请第63/247,122号的优先权益，其中的每一者的公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开涉及治疗或预防有需要的人类受试者的抑郁症的方法。

背景技术

重度抑郁症的特征为至少2周持续时间的离散发作(尽管大部分发作持续显著更长)，涉及情感、认知和植物神经功能的明显变化和发作间缓解。这也可伴有轻躁狂或躁狂症状(即，与躁症或轻躁症的确诊要求相比，症状较少或持续时间较短)。根据精神病症诊断与统计手册第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5thEdition，DSM-5)，个体必须具有以下症状中的至少一者：(1)抑郁情绪或(2)丧失兴趣或快乐。调研研究表明40％与60％之间的患有重度抑郁症(MDD)的患者也具有焦虑症状并且共有与焦虑相关的使得其难以实际区分的特征。具体而言，两个群体都以造成焦虑表现的精神激躁和内心紧张为特征。患有焦虑症的患者经历显著的生理和情感不适，并且具有升高的药物滥用率和内科病率。在其他精神病症，例如重度抑郁症(MDD)或躁郁症的情况下，共存的焦虑症与更慢性并且难治性的病程相关并且这些患者的自杀风险升高。

据认为重度抑郁症的病因是多因素的，包括生物学、遗传、环境和心理社会因素。先前认为MDD主要归因于神经传递质，尤其血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的异常。已发现具有自杀意念的人具有低水平的血清素代谢物。这已通过使用不同抗抑郁剂用于治疗抑郁症得到证实，所述抗抑郁剂如选择性血清素受体抑制剂、血清素-去甲肾上腺素受体抑制剂、多巴胺-去甲肾上腺素受体抑制剂。用选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)和血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)治疗通过增加脑中的血清素和去甲肾上腺素水平来提供缓解。另外，如SSRI和SNRI的抗抑郁剂通常在有益治疗效果变得明显、出现可能导致更糟临床结果(包括较高风险的自杀)的副作用之前采取约4至6周给药，或在出现有益治疗效果之前终止治疗。

另外，并非所有患者用足够剂量的SSRI或SNRI治疗足够时长以实现临床上有意义的益处。

因此，需要在患者用SSRI或SNRI治疗时加速达到反应的时间并且减少可能由主要抗抑郁剂(SSRI或SNRI)引起的焦虑和/或激躁症状的负荷。

对于那些尽管进行了充分的治疗试验，但仍未能在抑郁症状方面实现临床上有意义的改善的患者，也需要加强/增强其对SSRI或SNRI的治疗反应。

发明内容

本公开提供了用于施用单独或与一种或多种SSRI/SNRI组合的右美托咪定(dexmedetomidine)或其药学上可接受的盐的方法，以在诊断为重度抑郁症或躁郁症的情况下在患有重度抑郁发作的受试者中加速治疗上有益的结果，或在未能对SSRI或SNRI治疗的充分疗程显示充分治疗反应的患者中增强(即改善)反应。

本公开还提供了治疗有需要的受试者的重度抑郁症(MDD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐作为单一疗法，其中所述受试者为非激躁的。在实施方案中，重度抑郁症与焦虑痛苦相关。在实施方案中，重度抑郁症与医学疾患相关或不相关。在实施方案中，受试者患有额外的共生病症或病症如强迫症、焦虑症、社交恐惧症、PTSD、恐慌症或广泛性焦虑症。在实施方案中，重度抑郁症为轻度或中度的。在实施方案中，重度抑郁症为严重的。

在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁症(MDD)的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜(包括经颊、舌下、齿龈)施用约10微克至约200微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁症(MDD)的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约30微克至约200微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐。

本公开还提供了治疗有需要的受试者的重度抑郁发作(MDE)的方法，所述方法包括向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐作为单一疗法，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，重度抑郁发作与焦虑痛苦相关。在实施方案中，重度抑郁发作与医学疾患相关或不相关。在实施方案中，受试者患有额外的共生病症或病症如强迫症、焦虑症、社交恐惧症、PTSD、恐慌症或广泛性焦虑症。在实施方案中，受试者患有躁郁症。在实施方案中，受试者患有重度抑郁症。在实施方案中，受试者未患躁郁症。在实施方案中，重度抑郁发作为轻度或中度的。在实施方案中，重度抑郁发作为严重的。

在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁发作(MDE)的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜(包括经颊、舌下、齿龈)施用约10微克至约200微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁发作(MDE)的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约30微克至约200微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是以片剂、薄片、贴剂、膜剂、凝胶或喷雾剂或液滴剂形式经口腔粘膜施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是以膜剂形式经口腔粘膜施用。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是经延长时段或长期(例如经数周或数月时段)施用。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克至约90微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约90微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克至约90微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约90微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克至约90微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约90微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克至约90微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约90微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了在患有重度抑郁症(MDD)的受试者中使用右美托咪定或其药学上可接受的盐作为一种或多种常规抗抑郁剂的辅助疗法的用途。

在实施方案中，本公开提供了在患有重度抑郁发作(MDE)的受试者中使用右美托咪定或其药学上可接受的盐作为一种或多种常规抗抑郁剂的辅助疗法的用途。

在实施方案中，本公开提供了在具有焦虑痛苦的受试者中使用右美托咪定或其药学上可接受的盐作为一种或多种常规抗抑郁剂的辅助疗法的用途。

在实施方案中，本公开提供了在患有重度抑郁症(MDD)的受试者中加速抗抑郁反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐与一种或多种常规抗抑郁剂(例如SSRI/SNRI)的组合。

在实施方案中，本公开提供了在患有重度抑郁发作(MDE)的受试者中加速抗抑郁反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐与一种或多种常规抗抑郁剂(例如SSRI/SNRI)的组合。

本公开还提供了在有需要的患者中在诊断为重度抑郁症或躁郁症的情况下治疗重度抑郁发作以增强(即改善)对SSRI或SNRI的治疗反应的方法，所述方法包括向所述患者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐作为协同疗法以及不间断且持续的治疗剂SSRI或SNRI，无论所述患者在起始治疗时是否经历焦虑和/或激躁相关的症状。

本公开还提供了在有需要的患者中在诊断为重度抑郁症或躁郁症的情况下治疗重度抑郁发作以加速对SSRI的治疗反应的方法，所述方法包括向所述患者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐作为协同疗法以及SSRI或SNRI，无论在有需要的患者中起始治疗时，所述患者是否经历焦虑和/或激躁相关的症状。

在实施方案中，常规抗抑郁剂选自由以下组成的组(但不限于)：选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)；选择性血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)；早期三环抗抑郁剂(TCA)；单胺氧化酶抑制剂(MAO-抑制剂)、单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA)、非典型性抗抑郁剂；叔胺三环抗抑郁剂和仲胺三环抗抑郁剂。在实施方案中，常规抗抑郁剂为SSRI或SNRI。在实施方案中，受试者未能对当前抗抑郁疗法作出反应或对当前抗抑郁疗法作出的反应不充分。在实施方案中，受试者先前未暴露于任何常规抗抑郁疗法。

在实施方案中，受试者也具有焦虑痛苦。

在实施方案中，在受试者开始使用常规抗抑郁疗法之后立即施用右美托咪定或其药学上可接受的盐，以提供抗抑郁反应的加速并且在约1至4周的时段内提供间歇治疗，同时常规抗抑郁剂变得有效并且副作用消退。在实施方案中，在即使使用常规抗抑郁疗法时可能仍遭受重度抑郁症的症状发作(例如抑郁情绪发作)的受试者中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是以“急救”药品形式施用，以视需要缓解和减轻所述发作的症状。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐以预定方式与常规抗抑郁疗法一起作为完整抗抑郁方案的一部分施用。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括施用经口腔粘膜治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与经口治疗量的SSRI/SNRI的组合。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括施用经口腔粘膜治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与经口治疗量的SSRI/SNRI的组合。

患者通常呈现不同的基线HAM-D评分，并且较高评分与更严重的抑郁症相关。低于7的HAM-D评分表示无抑郁症。轻度抑郁症在7-17分范围内，中度抑郁症在18-24分范围内并且严重抑郁症超过25分。

在实施方案中，受试者在开始治疗(或基线)时具有≥18的HAM-D-17总评分。在实施方案中，受试者在开始治疗时具有≥14的HAM-D-17总评分。

在实施方案中，与在治疗之前所观测到的基线评分相比，本文所描述的方法使HAM-D评分降低约5％与约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％或更多。

在方面中，HAM-D评分可降低至5、6、7、8或9分；优选地，HAM-D评分降低至7以下或降低至7。有利地，施用如本文所公开的右美托咪定和抗抑郁剂比单独使用抗抑郁剂更快地实现HAM-D评分降低，从而提供基本上改进的疗法采用并且减少疗法停止。降低的HAM-D评分可在起始疗法4周内实现，优选在1至2周内实现。这与单独服用抗抑郁剂的患者形成对比，所述患者通常耗费较长时间以实现5至9范围内的HAM-D评分或发现其HAM-D评分降低50％。患有中度或严重抑郁症的患者在治疗之后可能未实现此类低评分，但可实现提供其抑郁症的显著缓解的分数降低；例如，可降低约4分至约8分。在实施方案中，受试者在治疗开始(或基线评分)时具有≥20的MADRS评分。在实施方案中，受试者在开始治疗时具有≥10的MADRS评分。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括施用经口腔粘膜治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与经口治疗量的SSRI/SNRI的组合。在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括施用经口腔粘膜治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与经口治疗量的SSRI/SNRI的组合。

在实施方案中，与在治疗之前所观测到的基线评分相比，本文所描述的方法在MADRS评分方面提供约5％与约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％或更多的降低。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的SSRI/SNR的I组合约1天至约28天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的SSRI/SNRI。

在实施方案中，诱导期包含至少约1至4周的治疗时段。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防人类受试者的由用SSRI或SNRI开始治疗所引起的焦虑痛苦的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的SSRI/SNRI的组合约1天至约28天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的SSRI/SNRI。

在实施方案中，SSRI/SNRI在维持期中是以单一疗法形式施用。在实施方案中，SSRI/SNRI在维持期中是与另一SSRI/SNRI一起施用。在实施方案中，维持期持续直至潜在疾病(例如重度抑郁症)消退。在实施方案中，维持期持续直至不需要进一步治疗(如由临床医师或医师所判定)。在实施方案中，维持期持续直至受试者经历焦虑痛苦的复发。在实施方案中，受试者处于躁狂期、抑郁期或两者。在实施方案中，受试者在诱导期之前已经历用SSRI/SNRI的先前治疗(例如持续至少一周)。在实施方案中，受试者在诱导期之前已经历用SSRI/SNRI的先前治疗(例如持续至少两周或三周)。

在实施方案中，当受试者经历焦虑痛苦的复发时，则其可开始第二诱导期，包括施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的SSRI/SNRI的组合约1天至约28天，接着是维持期，包括向受试者施用治疗量的SSRI/SNRI。在实施方案中，维持期持续至少4周。在实施方案中，维持期持续至少6周。在实施方案中，维持期持续至少8周。在实施方案中，维持期持续至治疗所需的时间。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐和SSRI/SNRI是以单独的单位剂型施用。在实施方案中，共施用单位剂型持续约28天、约27天、约26天、约25天、约24天、约23天、约22天、约21天、约20天、约19天、约18天、约17天、约16天、约15天、约14天、约13天、约12天、约11天、约10天、约9天、约8天、约7天、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天或约1天。在实施方案中，共施用单位剂型持续约28天。在实施方案中，共施用单位剂型持续约21天。在实施方案中，共施用单位剂型持续约14天。在实施方案中，共施用单位剂型持续约7天。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐和SSRI/SNRI是依序或同时施用的。

在实施方案中，两种单位剂型分别通过选自由以下组成的组的相同或不同途径施用：口腔粘膜(例如舌下或经颊或齿龈)、口服、局部、透皮、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌肉内、皮下)途径等。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐和/或SS/SNRI是以选自包含以下的组的剂型施用：片剂、口服崩解片剂(ODT)、发泡片剂、胶囊、丸粒、丸剂、糖锭或锭剂、膜剂、散剂、可分散颗粒剂、扁囊剂、水溶液、糖浆、乳液、悬浮液、溶液、软凝胶、分散液等。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)是以选自片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶或滴剂的剂型经口腔粘膜施用。在实施方案中，包含右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型为膜剂。在实施方案中，SSRI/SNRI是以片剂形式经口施用。在实施方案中，SSRI/SNRI是以胶囊形式经口施用。在实施方案中，SSRI/SNRI是以延迟释放胶囊形式经口施用。

在实施方案中，SSRI/SNRI和右美托咪定或药学上可接受的盐是以选自片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶或滴剂(优选膜剂)的剂型经口腔粘膜施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)和SSRI/SNRI是以单一单位剂型(例如膜剂)一起施用。在实施方案中，右美托咪定和SSRI/SNRI一起以单一口服剂型形式存在。此类单位剂型可含有作为均质混合物或位于单位剂型的单独隔室中的右美托咪定和SSRI/SNRI。

在实施方案中，包含右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型是一天施用两次；例如在早晨施用一次并且在晚上施用另一次；优选在每天的同一时间施用。晚间剂量可在受试者就寝的1至2小时、任选地1小时内服用。

在实施方案中，受试者在开始治疗(或基线)时具有≥14的汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale，HAM-A)总评分。

在实施方案中，本公开涉及一种以药盒形式提供的个别单位剂型，所述药盒包含在容器中的如本文所描述的组合物，伴有或不伴有向有需要的受试者施用的说明书。在实施方案中，本公开涉及以药盒形式提供的双单位剂型，所述药盒包含在一个或多个容器中的如本文所描述的组合物，伴有或不伴有向有需要的受试者同时、依序或分别施用的说明书。

附图说明

图1a：描绘根据实施例1，右美托咪定(10μg/kg；i.p.)、氟西汀(Fluoxetine)(32mg/kg；i.p.)和右美托咪定(10μg/kg；i.p.)与氟西汀(32mg/kg；i.p.)的组合的治疗在大鼠中对高架十字迷宫的开放臂中所耗费时间的影响(数据表示平均值±SEM，单因素方差分析(One way ANOVA)，接着是Tukey多重比较检验，^****p<0.0001(相对于媒介物)，N＝10只大鼠。CLZ：氯巴占(clobazam)；DEX：右美托咪定；FLX：氟西汀；i.p.：腹膜内)。

图1b：描绘根据实施例1，右美托咪定(10μg/kg；i.p.)、氟西汀(32mg/kg；i.p.)和右美托咪定(10μg/kg；i.p.)与氟西汀(32mg/kg；i.p.)的组合的治疗在大鼠中对进入高架十字迷宫开放臂的百分比的影响(数据表示平均值±SEM，单因素方差分析，接着是Tukey多重比较检验，^***p<0.001(相对于媒介物)，N＝10只大鼠。CLZ：氯巴占；DEX：右美托咪定；FLX：氟西汀；i.p.：腹膜内)。

图2：描绘根据实施例1，右美托咪定(10μg/kg；i.p.)、氟西汀(32mg/kg；i.p.)和右美托咪定(10μg/kg；i.p.)与氟西汀(32mg/kg；i.p.)的组合的治疗在大鼠中对高架十字迷宫的开放臂中所耗费时间的影响(数据表示平均值±SEM，单因素方差分析，接着是Tukey多重比较检验，^****p<0.0001(相对于媒介物)，N＝10只大鼠。CLZ：氯巴占；DEX：右美托咪定；FLX：氟西汀；i.p.：腹膜内)。

图3：描绘根据实施例1，右美托咪定(10μg/kg；i.p.)、氟西汀(32mg/kg；i.p.)和右美托咪定(10μg/kg；i.p.)与氟西汀(32mg/kg；i.p.)的组合的治疗在大鼠中对进入高架十字迷宫的四个臂的总次数的影响(数据表示平均值±SEM、单因素方差分析，接着是Tukey多重比较检验，*p<0.05(相对于媒介物)，N＝10只大鼠。CLZ：氯巴占；DEX：右美托咪定；FLX：氟西汀；i.p.：腹膜内)。

图4：描绘根据实施例1，右美托咪定(10μg/kg；i.p.)、氟西汀(32mg/kg；i.p.)和右美托咪定(10μg/kg；i.p.)与氟西汀(32mg/kg；i.p.)的组合的治疗在大鼠中对高架十字迷宫的四个臂中所行进的总距离的影响(数据表示平均值±SEM，单因素方差分析，接着是Tukey多重比较检验，*p<0.05(相对于媒介物)；**p<0.01(相对于媒介物)，N＝10只大鼠。CLZ：氯巴占；DEX：右美托咪定；FLX：氟西汀；i.p.：腹膜内)。

图5：描绘根据实施例2，右美托咪定(10μg/kg；i.p.)、氟伏沙明(Fluvoxamine)(3mg/kg和10mg/kg；i.p.)和右美托咪定(10μg/kg；i.p.)与氟伏沙明(3mg/kg和10mg/kg；i.p.)的组合的治疗在患有育亨宾(Yohimbine)诱发的焦虑的大鼠中对进入高架十字迷宫的开放臂的次数的影响(数据表示平均值±SEM、单因素方差分析，接着是Tukey多重比较检验，^$$$$p<0.0001(相对于YOH(2.5mg/kg，i.p.))，*p<0.05(相对于YOH(2.5mg/kg；i.p.)+DEX(10μg/kg；i.p.))，**p<0.01(相对于YOH(2.5mg/kg；i.p.)+DEX(10μg/kg；i.p.))，^^p<0.01(相对于YOH(2.5mg/kg；i.p.)+FLUVO(3mg/kg；i.p.))，N＝12只大鼠。DEX：右美托咪定；FLUVO：氟伏沙明；i.p.：腹膜内；YOH：育亨宾)。

图6：描绘根据实施例2，右美托咪定(10μg/kg；i.p.)、氟伏沙明(3mg/kg和10mg/kg；i.p.)和右美托咪定(10μg/kg；i.p.)与氟伏沙明(3mg/kg和10mg/kg；i.p.)的组合的治疗在患有育亨宾诱发的焦虑的大鼠中对高架十字迷宫的开放臂中所耗费时间的影响(数据表示平均值±SEM，单因素方差分析，接着是Tukey多重比较检验，^$$$$p<0.0001(相对于YOH(2.5mg/kg，i.p.))，^$$p<0.01(相对于YOH(2.5mg/kg，i.p.))，**p<0.01(相对于YOH(2.5mg/kg；i.p.)+DEX(10μg/kg；i.p.))，***p<0.001(相对于YOH(2.5mg/kg；i.p.)+DEX(10μg/kg；i.p.))，^^^^p<0.0001(相对于YOH(2.5mg/kg；i.p.)+FLUVO(3mg/kg；i.p.))，N＝12只大鼠。DEX：右美托咪定；FLUVO：氟伏沙明；i.p.：腹膜内；YOH：育亨宾)。

具体实施方式

在以下段落中，更详细地定义本公开的不同方面。除非相反地清楚指示，否则如此定义的每个方面可与任何其他一个或多个方面组合。特别是，任何指示为优选或有利的特征可与任何其他指示为优选或有利的一个或多个特征组合。

缩写：

如本文所用，以下缩写具有以下含义：

AE：不良事件

ACES：激躁-平静评价量表

ADS：焦虑痛苦说明符

BOLD：血氧水平依赖性

CGI：临床整体印象量表

CGI-I：临床整体印象量表-改善

CGI-S：临床整体印象量表-严重程度

DSM-5：精神病症诊断与统计手册，第五版

DEX：右美托咪定

CMAI：柯恩-曼斯菲尔德激动情绪行为量表(Cohen-.Mansfield AgitationInventory)

C-SSRS：哥伦比亚(Columbia)-自杀严重程度评定量表

DASS：抑郁和焦虑压力量表

ECG：心动电流描记法

HAM-A：汉密尔顿焦虑评定量表

HDRS或(HAM-D)：汉密尔顿抑郁评定量表

HPMC：羟丙基甲基纤维素

ICF：知情同意书

I.P.：腹膜内

MAO：单胺氧化酶

MADRS：蒙哥马利-艾森贝格(Montgomery-Asberg)抑郁评定量表

MED DRA-监管活动医学词典

MDD：重度抑郁症

MDE：重度抑郁发作

MINI：迷你国际神经精神会谈问卷表

mg：毫克

NPI-C：神经精神病学量表-临床医师评定量表

NS：不显著

PANSS或PEC：阳性与阴性症状量表

PBS：磷酸盐缓冲生理盐水

PK：药物动力学

QIDS-SR：抑郁症状快速自评量表

SL：舌下

SNRI：血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂

SSRI：选择性血清素再吸收抑制剂

STAI：状态-特质焦虑量表的状态量表

TEAE：治疗引发的不良效应

UDS：尿液药物筛选

UTI：泌尿道感染

μg：微克

定义：

应理解，本文所使用的术语仅出于描述实施方案的目的并且不旨在具限制性。如在本说明书中所用，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。

如本文所用，当结合数值变量使用时，术语“约”或“大约”通常是指变数的值和在实验误差内(例如，在平均值的95％置信区间内)或在指定数值的±10％内(以较大者为准)的变量的所有值。

术语“制剂”和“组合物”可互换地使用，除非在其他方面明确规定具有不同含义。

在整个本说明书中，提供某些量的数值范围。应理解，这些范围包含其中所有子范围。因此，“50至80”的范围包括其中所有可能的范围(例如51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，既定范围内的所有值可为由此涵盖的范围的端点(例如范围50-80包括具有诸如55-80、50-75等的端点的范围)。

术语“包含(comprises/comprising)”、“包括(includes/including)”、“具有”意指“包括(但不限于)”。

如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指患有或易患可通过施用如本文所提供的药物组合物来治疗的疾患的活生物体。非限制性实例包括人类、其他哺乳动物和其他非哺乳动物。

如本文所用，术语“治疗量”或“有效量”可与“治疗有效剂量”或“治疗有效量”互换并且是指足以产生所需效应或引起受试者的临床上显著疾患的改善的量。

如本文所用，“药学上可接受的盐”是指已知无毒并且医药文献中常用的盐。用于形成此类盐的典型无机酸包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可使用衍生自有机酸，如脂族单羧酸和二羧酸、被苯基取代的烷酸、羟烷酸和羟基链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸的盐。

关于特定疾病或病症的术语“治疗(treat/treating/treatment)”包括减轻、改善、缓解或消除所述疾病或病症的症状和/或病变。治疗可以降低水平形式测量，所述降低水平为至少10％或更高、优选20％或更高、更优选40％或高于更高、甚至更优选60％。

术语“预防”意指预防疾病、疾患或相关症状的发生，或在例如改善期之后，预防其复发。

如本文所用的术语“辅助疗法”意指右美托咪定与一种或多种常规抗抑郁剂的添加疗法或组合，以便增强常规抗抑郁剂的功效和/或允许较低剂量的常规抗抑郁剂，因此减少治疗或预防重度抑郁症或重度抑郁发作或焦虑痛苦的复发的副作用。

术语“选择性血清素再吸收抑制剂”或“SSRI”意指单胺转运体的抑制剂，其对血清素转运体的抑制性效果比对多巴胺和去甲肾上腺素转运体的抑制性效果更强。

术语“选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂”或“SNRI”意指抑制血清素和去甲肾上腺素再吸收的单胺再吸收抑制剂，这两种神经传递质(血清素和去甲肾上腺素)被认为在情绪调节中起重要作用。

按照DSM-5，术语“重度抑郁发作”或“MDE”是指当人经历抑郁情绪或丧失日常活动的兴趣或快乐至少两周的时段，并且具有大部分指定症状，例如睡眠、进食、活力、集中注意力或自我价值感的问题。在这些发作期间，患者的功能或症状水平的恶化一定会导致患者承受相当大的痛苦。发作可为孤立性或复发性的。为了诊断重度抑郁发作，医疗照护提供者必须确保：

·症状不满足混合发作的标准。

·症状必须在工作时、在社会环境中或在其他重要领域中造成相当大的痛苦或损害功能，以被认定为发作。

·症状并非归因于物质(例如，药物或药品滥用)或一般医学疾患(例如，甲状腺机能减退)的直接生理影响。

术语“MDD”或“重度抑郁症”是指存在两种主要抑郁症症状：抑郁情绪，和丧失活动的兴趣/快乐(失乐症)以及九种更特定症状中的五种(如下所列)，并且必须造成患者承受相当大的痛苦或导致患者功能水平显著恶化，必须频繁地发生持续超过两周(在削弱功能的程度上)以用于诊断。1)几乎每天的一天中大部分时间具有抑郁情绪，如主观报告(例如，感觉悲伤、空虚、绝望)所指示或其他人的观察(例如，看起来含泪)所指示。2)几乎每天的一天中大部分时间，在所有活动或几乎所有活动中明显减弱兴趣或快乐。3)当不节食时有显著体重减轻或体重增加(例如一月内体重变化超过5％)，或几乎每天减小或增大食欲。4)几乎每天有失眠或嗜睡。5)几乎每天有心理动作性激躁或迟缓。6)几乎每天有疲乏或活力丧失。7)几乎每天有无价值感或过度或不适当的内疚感。8)几乎每天减弱思考或集中注意力的能力，或犹豫不决。9)反复思考死亡(不仅是害怕死亡)、不具有特定计划的反复自杀意念或自杀尝试或自杀的特定计划。重度抑郁发作为诊断重度抑郁症和躁郁症所特有的。诊断标准理应依赖于特征，即，是否存在躁狂或轻症躁狂发作—用以区分两种诊断。然而，在一些情况下，患者少报告了情绪高涨病史；在其他情况下，似乎处于抑郁发作的患者根本未经历过躁狂发作。

术语“躁郁症”是指使得个体经历情绪、活力、活动水平和进行日常任务的能力的异常变化的疾患。躁郁症包括躁郁症I型、躁郁症II型和循环型情绪障碍症。躁郁症I型通过持续至少7天的躁狂发作或通过需要住院的严重躁狂症状定义。患有躁郁症I型的受试者也可经历通常持续至少2周的抑郁发作。也可能出现具有混合特征(即抑郁和躁狂症状)的抑郁症发作。躁郁症II型的特征为抑郁和轻症躁狂发作模式，但不为躁郁症I型特有的严重躁狂发作。循环型情绪障碍症(也称为情感回环)的特征为在至少2年的时段内持续存在的周期性轻症躁狂症状(情绪高涨和欣快症)和抑郁症状。

术语“焦虑”是指涉及包括恐惧、顾虑和忧虑的复杂情绪组合的令人不愉快的状态。其通常伴有生理感觉如心悸、恶心、胸痛、呼吸短促或紧张性头痛。

术语“焦虑痛苦”或“ADS”意指患有重度抑郁症、重度抑郁发作或躁郁症的受试者中高水平的焦虑或共病/并发性焦虑症。为满足DSM-5焦虑痛苦说明符的标准，受试者必须表现出以下症状中的两者或更多者：(1)感觉激动或紧张；(2)感觉异常不安；(3)由于忧虑而难以集中；(4)担心可怕的某事物可能发生；和(5)感觉个体可能失去对其自身的控制。

如本文所用，术语“激躁”意指特征为易怒、情感爆发、思维受损或过度运动和语言活动的症状的病症，所述症状可由于例如前额叶的特定脑区域的功能障碍或由于例如去甲肾上腺素系统的神经传递质系统的功能障碍而发生。在实施方案中，激躁可由去甲肾上腺素过度觉醒所引起。在本公开中，激躁受试者也可表现出攻击性。激躁可为急性或慢性的。激躁可为严重的。

如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向受试者施用活性剂和由受试者吸收的物质。其也指可包括于本公开的组合物或制剂中并且对患者不引起明显的不良毒理学作用的赋形剂。

术语“单位剂型”是指适用作针对人类受试者和其他哺乳动物(例如犬)的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有预定量的经计算的活性物质以与适合药物赋形剂(例如安瓿)结合产生所需起效、耐受性和/或治疗效果。

术语“口腔粘膜”意指施用至口腔粘膜，具体而言，口腔和/或咽。经口腔粘膜施用包括舌下、经颊或齿龈途径。

术语“舌下”意指“在舌头下”并且是指经由舌头下的血管而非经由消化道施用物质的方法。舌下吸收经由高度血管化舌下粘膜进行，其允许物质直接进入血液循环，从而提供与胃肠道影响无关的直接全身性施用并避免非所需的首过肝脏代谢(first-passhepatic metabolism)。

术语“经颊”意指施用针对牙龈以及内唇或颊部的剂型。

术语“齿龈”意指施用至人类部分牙齿周围的口腔中所发现的齿龈(牙龈)的剂型。

术语“膜剂”在本文中包括呈任何形状，包括呈矩形、正方形或其他所需形状的包含聚合物的薄膜。膜剂可具有任何所需的厚度和大小，使得其可便利地置放于患者的口腔粘膜。例如，膜剂可为具有约20微米至约200微米的厚度的薄膜，或者可为具有约201微米至约1000微米的厚度的厚膜。在实施方案中，膜剂可具有大于约30微米的厚度。在实施方案中，膜剂为自撑式的。术语“自撑式”意指在不需要背层的情况下，此处的膜在处理时维持结构完整性。膜中的一些柔性为预期的并且可为合乎需要的。

术语“粘膜粘附”在本文中用于指粘附至粘膜，例如口腔中的粘膜。

术语“粘膜粘附”是指在体内粘附于粘膜组织表面的特性。此类粘附将剂型以粘着方式定位至粘膜上，并且需要施加力以将粘膜粘附材料与粘膜分离。

如本文所用，“治疗性(Therapeutic)”可意指取决于上下文的治疗和/或预防。

术语“鼻内施用”意指通过经鼻途径施用。所递送的药物可具有局部或全身性效应。

术语“肠胃外”是指通过在一层或多层皮肤或粘膜下注射来施用药物，并且可包括例如皮下、静脉内、腹膜内或肌肉内注射。

在本公开的含义中，术语“共施用”用以指同时或依序施用右美托咪定或其药学上可接受的盐和SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体。

如本文所用，“依序施用”意指向受试者施用的两种组合物是由足以允许在各组合物发挥其效应时所获得的所得有益效应的时间间隔分开施用。

术语“依序施用”意指组合物以超过约60分钟的时间间隔；例如相隔2小时、相隔3小时、相隔4小时、相隔5小时、相隔6小时、相隔7小时、相隔8小时、相隔9小时、相隔10小时、相隔11小时或相隔12小时来施用。在实施方案中，组合物可相隔约1小时至约24小时施用。

如本文所用，“同时施用”意指同时或在短时段内，例如少于1小时、少于30分钟、少于15分钟或少于5分钟。

活性剂：

右美托咪定：

右美托咪定具有IUPAC名称(+)4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。作为单盐酸盐，其主要用作在重症监护环境中的治疗期间用于患者的镇静或在手术和其他程序之前和/或期间镇静患者的药物。此类药物当前以注册商标名出售。

本文中可使用的右美托咪定的药学上可接受的盐通常包括已由或可由US FDA或其他适当的国外或国内机构批准用于向人类施用的任何适合的盐。适合的药学上可接受的盐的非限制性实例包括无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、氢硫酸和氢碘酸的盐。其他实例包括源自无毒有机酸包括乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸的盐，或这些酸盐的组合。示例性盐包括盐酸右美托咪定、氢溴酸右美托咪定、硫酸右美托咪定、磺酸右美托咪定、磷酸右美托咪定、硝酸右美托咪定、甲酸右美托咪定、柠檬酸右美托咪定、酒石酸右美托咪定、苹果酸右美托咪定、苯甲酸右美托咪定、水杨酸右美托咪定、抗坏血酸右美托咪定等。在实施方案中，可包括右美托咪定或其药学上可接受的盐的氘化形式。

选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)：

选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)为增强血清素水平并且通常在重度抑郁症、焦虑症和其他心理疾患的治疗中用作抗抑郁剂的一类药物。这些药物有效，具有良好耐受性并且具有有利的安全概况，其对其他单胺转运体具有不同程度选择性，对去甲肾上腺素和多巴胺转运体具有极小结合亲和力。示例性选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)包括(但不限于)舍曲林(sertraline)、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、达泊西汀(dapoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、非莫西汀(femoxetine)、沃替西汀(vortioxetine)、阿拉丙酯(alaproclate)和维拉佐酮(vilazodone)或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体。在实施方案中，本公开的SSRI对去甲肾上腺素水平无影响。

在实施方案中，SSRI为舍曲林。舍曲林具有IUPAC名称(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺。舍曲林可如美国专利4,536,518并且特别是所述专利的实施例2中所描述来制备。在实施方案中，舍曲林以药学上可接受的盐形式存在。例如，在实施方案中，舍曲林以各种无机酸和有机酸如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸和葡糖酸等的酸加成盐形式存在。在实施方案中，舍曲林的药学上可接受的盐为盐酸盐。

在实施方案中，SSRI为西酞普兰。西酞普兰为(RS)-1-[3-(二甲胺基)丙基]-1-(对氟苯基)-5-邻苯二甲腈；其首先描述于美国专利第4,136,193号中。此专利公开描述了通过一种方法制备西酞普兰，并且概述了用于制备西酞普兰的其他方法。欧洲专利公开EP 1169 314 B2中公开了西酞普兰显示出治疗痴呆症和脑血管病症的效果。在实施方案中，西酞普兰以氢溴酸西酞普兰形式存在。

在实施方案中，SSRI为艾司西酞普兰。艾司西酞普兰为西酞普兰的S对映异构体并且为选择性、中枢作用性血清素再吸收抑制剂。其制备方法公开于美国专利第4,943,590号中。其在神经病症的模型中显示强效作用如抗焦虑作用，并且在恐慌发作和强迫症的治疗中显示显著作用。鉴于立体选择性，预期艾司西酞普兰在治疗抑郁症方面的效力为外消旋物的两倍，并且发现在动物模型中产生比西酞普兰外消旋物更快的反应(Willner P.,Psychopharmachology 1997,134,319-329)。可用于制备艾司西酞普兰的盐的药学上可接受的酸包括(但不限于)：无机酸如例如盐酸、氢溴酸；和有机酸如例如乙酸、硝酸、硫酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等。在实施方案中，艾司西酞普兰的药学上可接受的盐为草酸盐。

在实施方案中，SSRI为氟西汀。氟西汀，N-甲基-3-(对三氟甲基苯氧基)-3-苯丙胺，以盐酸盐形式并且作为其两种对映异构体的外消旋混合物市售。美国专利第4,314,081号为化合物的早期参考。Robertson等人,J.Med.Chem,31,1412(1988)教导氟西汀的R和S对映异构体的分离，并且显示其作为血清素吸收抑制剂的活性彼此类似。在本公开中，术语“氟西汀”用以意指任何酸加成盐或游离碱，并且包括外消旋混合物或R和S对映异构体中的任一者。

在实施方案中，SSRI为氟伏沙明。氟伏沙明，5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-胺乙基)肟，由美国专利第4,085,225号教导。关于药物的科学论文已由Claassen等人,Brit.J.Pharmacol.60,505(1977)；和De Wilde等人,J.Affective Disord.4,249(1982)；和Benfield等人,Drugs 32,313(1986)公开。

在实施方案中，SSRI为帕罗西汀。帕罗西汀，反式-(-)-3-[(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，见于美国专利第3,912,743号和第4,007,196号。药物活性的报告在Lassen,Eur.J.Pharmacol.47,351(1978)；Hassan等人,BritJ.Clin.Pharmacol.19,705(1985)；Laursen等人,Acta Psychiat.Scand.71,249(1985)；和Battegay等人,Neuropsychobiology 13,31(1985)中。

“选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂”或“SNRI”：

血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)为一类抗抑郁剂药物，其治疗重度抑郁症(MDD)、焦虑症、强迫症(OCD)、社交恐惧症、注意力缺陷过动症(ADHD)、慢性神经痛、肌肉纤维疼痛综合征(FMS)和绝经症状。SNRI为单胺再吸收抑制剂；特定而言，其抑制血清素和去甲肾上腺素的再吸收，血清素和去甲肾上腺素二者都是用于情绪调节的神经传递质。如同大部分抗抑郁剂，SNRI通过最终实现脑化学物质的变化和已知调节情绪的脑神经细胞回路中的通讯来起作用，以帮助缓解抑郁症。示例性选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SSRI)包括(但不限于)去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、文拉法辛(venlafaxine)、左旋米那普仑(levomilnacipran)、米那普仑(milnacipran)、度洛西汀(duloxetine)、阿托莫西汀(atomoxetine)、西布曲明(sibutramine)、瑞波西汀(reboxetine)、曲马多(tramadol)或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体。

在实施方案中，SNRI为去甲文拉法辛或文拉法辛。文拉法辛为文献中已知的，并且美国专利第4,761,501号教导其合成方法和其作为血清素和去甲肾上腺素吸收抑制剂的活性。文拉法辛在所述专利中鉴定为化合物A。

在实施方案中，SNRI为米那普仑。米那普仑(N,N-二乙基-2-氨甲基-1-苯基环丙烷甲酰胺)由美国专利第4,478,836号教导，其制备米那普仑作为其实施例4。所述专利以抗抑郁剂描述其化合物。Moret等人,Neuropharmacology 24,1211-19(1985)将其药理学活性描述为血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂。

在实施方案中，SNRI为度洛西汀或其盐。在实施方案中，SNRI为盐酸度洛西汀。度洛西汀，N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，通常以盐酸盐形式和以(+)对映异构体形式施用。其首先由美国专利第4,956,388号教导，所述专利显示其高效力。

本公开的活性剂可以游离碱或其药学上可接受的酸加成盐、酯或对映异构体形式使用。

剂量：

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量在约0.5微克至约300微克的范围内。适合剂量的实例包括：约0.5微克至约280微克、约1微克至约270微克、约1微克至约260微克、约1微克至约250微克、约1微克至约240微克、约1微克至约230微克、约1微克至约220微克、约1微克至约210微克、约1微克至约200微克、约1微克至约190微克、约1微克至约180微克、约1微克至约170微克、约1微克至约160微克、约1微克至约150微克、约1微克至约140微克、约1微克至约130微克、约1微克至约120微克、约1微克至约110微克、约1微克至约100微克、约3微克至约90微克、约3微克至约80微克、约3微克至70微克、约3微克至约60微克、约3微克至50微克、约3微克至约40微克、约3微克至约35微克、约5微克至约35微克、约10微克至约50微克、约10微克至约40微克、约10微克至约35微克或约15微克至35微克。所述剂量可一天施用一次或多次，包括每天两次、三次、四次、五次或六次。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的每单位剂量为约10微克、约15微克、约20微克、约25微克、约30微克、约35微克、约40微克、约45微克、约50微克、约55微克、约60微克、约65微克、约70微克、约75微克、约80微克、约85微克、约90微克、约95微克、约100微克、约110微克、约120微克、约130微克、约140微克、约150微克、约160微克、约170微克、约180微克、约190微克、约200微克、约210微克、约220微克、约230微克、约240微克、约250微克、约260微克、约270微克、约280微克、约290微克或约300微克。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)是以约120微克的量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)是以约180微克的量施用。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量可一天两次施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量在日间期间以约30微克至约90微克的剂量(例如30微克、45微克、60微克或90微克)和在夜间期间以约90微克至约180微克的剂量(例如120微克或180微克)施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量在日间期间以约30微克至约90微克的剂量和在夜间期间以约30微克至约90微克的剂量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量在日间期间以约90微克至约180微克的剂量和在夜间期间30微克至约90微克的剂量一天两次施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量在日间期间为约30微克并且在夜间期间为约90微克。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量在日间期间为约40微克并且在夜间期间为约80微克。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量在日间期间为约60微克并且在夜间期间为约120微克。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的剂量在日间期间为约80微克并且在夜间期间为约180微克。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)是以约180微克的量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)是以约30微克的量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)是以约40微克的量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)是以约60微克的量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)是以约90微克的量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是以60微克/单位剂量至120微克的总剂量一天两次施用。例如，在早晨服用60微克单位剂量并且在晚上或夜间服用另外60微克单位剂量。

用于本公开的SSRI/SNRI或其他常规抗抑郁剂的剂量取决于所述SSRI/SNRI或其他抗抑郁剂的性质，因为其分子量和活性两者不同。在实施方案中，SSRI/SNRI是以比通常所需剂量更低的剂量施用。在实施方案中，SSRI/SNRI是以正常剂量施用。在实施方案中，所施用的SSRI/SNRI的剂量在约1mg至约500mg之间的范围内。适合剂量的实例包括：每天约1mg至约300mg、约5mg至约250mg、约5mg至约200mg、约1mg至约190mg、约1mg至约180mg、约1mg至约170mg、约1mg至约160mg、约1mg至约150mg、约1mg至约140mg、约1mg至约130mg、约1mg至约120mg、约1mg至约110mg、约1mg至约100mg、约1mg至约90mg、约1mg至约80mg、约1mg至约70mg、约1mg至约60mg、约1mg至约50mg、约1mg至约40mg、约1mg至约30mg、约1mg至约20mg、约1mg至约10mg。在实施方案中，每单位剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg或约200mg的SSRI/SNRI。

在实施方案中，所施用的舍曲林或其药学上可接受的盐的剂量在每天约1mg至约500mg范围内，但变化可根据所治疗的受试者的疾患和所选择的特定施用途径而产生。适合剂量的舍曲林的实例包括：约10mg至约500mg、约20mg至约500mg、约20mg至约450mg、约25mg至约400mg、约30mg至约350mg、约35mg至约300mg、约40mg至约250mg、约45mg至约200mg、约50mg至约180mg、约55mg至约150mg、约60mg至约100mg。在实施方案中，舍曲林或其药学上可接受的盐的日剂量为约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约270mg、约275mg、约280mg、约285mg、约290mg、约295mg、约300mg、约305mg、约310mg、约315mg、约320mg、约325mg、约330mg、约335mg、约340mg、约345mg、约350mg、约355mg、约360mg、约370mg、约375mg、约380mg、约385mg、约390mg、约395mg、约405mg、约410mg、约415mg、约420mg、约425mg、约430mg、约435mg、约440mg、约445mg、约450mg、约455mg、约460mg、约465mg、约470mg、约475mg、约480mg、约485mg、约490mg、约495mg或约500mg。

在实施方案中，所施用的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量在每天约1mg至约100mg范围内。适合剂量的实例包括：约5mg至约100mg、约5mg至约95mg、约10mg至约90mg、约15mg至约85mg、约20mg至约80mg、约25mg至约75mg、约30mg至约70mg、约35mg至约65mg、约40mg至约60mg。在实施方案中，艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的日剂量为约2mg、约5mg、约7.5mg、约9.5mg、约10mg、约12mg、约15mg、约18mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg。在实施方案中，所施用的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量在每天约10mg至约20mg范围内。

在实施方案中，所施用的西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量在每天约1mg至约100mg范围内。适合剂量的实例包括：约5mg至约100mg、约5mg至约95mg、约10mg至约90mg、约15mg至约85mg、约20mg至约80mg、约25mg至约75mg、约30mg至约70mg、约35mg至约65mg、约40mg至约60mg。在实施方案中，西酞普兰或其药学上可接受的盐的日剂量为约2mg、约5mg、约7.5mg、约9.5mg、约10mg、约12mg、约15mg、约18mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg。在实施方案中，所施用的西酞普兰或其药学上可接受的盐的剂量在每天约20mg至约40mg范围内。

在实施方案中，所施用的氟西汀或其药学上可接受的盐的剂量在每天约1至约80mg范围内。适合的日剂量的实例包括：约5mg至约80mg、约5mg至约75mg、约10mg至约65mg、约10mg至约60mg、约10mg至约50mg、约10mg至约40mg、约20mg至约60mg、约25mg至约65mg、约30mg至约60mg、约35mg至约65mg、约40mg至约60mg。在实施方案中，所施用的氟西汀或其药学上可接受的盐的剂量在每天约10mg至约80mg范围内。

在实施方案中，所施用的去甲氟西汀或其药学上可接受的盐的剂量在每天一次约0.01至约20mg/kg范围内；优选为每天一次约0.05-10mg/kg，最优选为每天一次约0.1-5mg/kg。在实施方案中，所施用的帕罗西汀或其药学上可接受的盐的剂量在每天一次约10mg至约80mg范围内(例如，每天10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg)；优选地，每天一次约20至约30mg。在实施方案中，所施用的氟伏沙明或其药学上可接受的盐的剂量在每天两次约25mg至约150mg(例如25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg)范围内。

在实施方案中，所施用的度洛西汀或其药学上可接受的盐的剂量在约10mg至约200mg范围内。适合剂量的实例包括：约10mg至约180mg、约10mg至约170mg、约10mg至约160mg、约15mg至约200mg、约15mg至约180mg、约15mg至约160mg、约15mg至约150mg、约20mg至约120mg、约20mg至约110mg、约30mg至约110mg、约30mg至约100mg、约30mg至约90mg、约40mg至约80mg、约40mg至约70mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg或约100mg。在实施方案中，所施用的度洛西汀或其药学上可接受的盐的剂量在每天约60mg至约120mg范围内。

在实施方案中，作为阿托西汀或其药学上可接受的盐施用的SNRI在约5mg/天至约200mg/天范围内；约10mg至约190mg、约20mg至约180mg、约30mg至约170mg、约40mg至约160mg、约50mg至约150mg，优选在约60mg至约150mg/天范围内；更优选约60mg至约130mg/天；并且再更优选约60mg至约120mg/天。

在实施方案中，所施用的文拉法辛或其药学上可接受的盐的剂量在每天约30mg至约300mg范围内(例如37.5mg、75mg、150mg)。在实施方案中，所施用的文拉法辛或其药学上可接受的盐的剂量在每天约75mg至约225mg范围内。剂量可一天施用两次或三次。在实施方案中，所施用的去甲文拉法辛或其药学上可接受的盐的剂量在每天约25mg至约100mg范围内。

在实施方案中，所施用的左旋米那普仑或其药学上可接受的盐的剂量在每天约20mg至约200mg范围内(例如20mg、40mg、80mg、120mg)。在实施方案中，所施用的左旋米那普仑或其药学上可接受的盐的剂量在每天约20mg至约120mg范围内。在实施方案中，所施用的阿米曲替林(amitriptyline)或其药学上可接受的盐的剂量在每天约50mg至约150mg范围内。在实施方案中，所施用的阿米曲替林或其药学上可接受的盐的剂量在每天约150mg至约300mg范围内。在实施方案中，所施用的多虑平(doxepin)或其药学上可接受的盐的剂量在每天约10mg至约300mg范围内(例如每天10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg)。

在实施方案中，所施用的曲米帕明(trimipramine)或其药学上可接受的盐的剂量在每天约25mg至约150mg范围内(例如每天25mg、50mg、100mg)。在实施方案中，所施用的曲米帕明、其药学上可接受的盐的剂量在每天约100mg至约200mg范围内。在实施方案中，所施用的伊米帕明(imipramine)或其药学上可接受的盐的剂量在每天约10mg至约300mg范围内(例如每天10mg、20mg、25mg、30mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg)。在实施方案中，所施用的地昔帕明(desipramine)或其药学上可接受的盐的剂量在每天约100mg至约300mg范围内。在实施方案中，所施用的地昔帕明或其药学上可接受的盐的剂量在每单位约10mg至约300mg范围内(例如10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg)。

在实施方案中，所施用的普罗替林(protriptyline)或其药学上可接受的盐的剂量在一天三次或四次约5mg至约10mg的范围内，每天至多约60mg的最大值。在实施方案中，所施用的去甲替林(nortriptyline)或其药学上可接受的盐的剂量在每天50mg至约150mg范围内。在实施方案中，所施用的去甲替林或其药学上可接受的盐的剂量在每单位10mg至约150mg范围内(例如约10mg、约25mg、约50mg、约75mg)。

在实施方案中，所施用的阿莫沙平(amoxapine)或其药学上可接受的盐的剂量在每天约200mg至约400mg范围内。

在实施方案中，所施用的反苯环丙胺或其药学上可接受的盐的剂量在一天三次约10mg至约20mg范围内。在实施方案中，所施用的反苯环丙胺或其药学上可接受的盐的剂量在每天约10mg至约60mg范围内。在实施方案中，所施用的苯乙肼或其药学上可接受的盐的剂量在每天约30mg至约90mg范围内。在实施方案中，所施用的苯乙肼或其药学上可接受的盐的剂量在每单位约15mg至约90mg范围内(例如，每单位15mg、30mg、45mg、60mg、75mg、90mg)。在实施方案中，所施用的异卡波肼或其药学上可接受的盐的剂量在每天约10mg至约60mg范围内。在实施方案中，所施用的异卡波肼或其药学上可接受的盐的剂量在每单位约10mg至约60mg范围内(例如每单位10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg)。

在实施方案中，所施用的曲唑酮或其药学上可接受的盐的剂量在每天约50mg至约600mg范围内。在实施方案中，所施用的曲唑酮或其药学上可接受的盐的剂量在每单位约50mg至约600mg范围内(例如，每单位50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg)。在实施方案中，所施用的奈法唑酮(nefazodone)或其药学上可接受的盐的剂量在每天两次约150mg至约300mg范围内。在实施方案中，所施用的奈法唑酮或其药学上可接受的盐的剂量在每单位两次约150mg至约300mg范围内(例如每单位50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg)。

在实施方案中，所施用的安非他酮(bupropion)或其药学上可接受的盐的剂量在一天两次或三次约100mg至约450mg范围内。在实施方案中，所施用的安非他酮或其药学上可接受的盐的剂量在每单位约50mg至约300mg范围内(例如，每单位约50mg、约75mg、约100mg、约200mg、约300mg)。

每天可向受试者施用每个单位多次，包括每天一次、两次、三次、四次、五次或六次。在实施方案中，每个单位可以适当的给药时间间隔(例如在剂量之间约1小时)施用，或者可同时施用。

右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸盐)和SSRI或其药学上可接受的盐、酯或对映异构体(例如艾司西酞普兰或舍曲林等)、SNRI和待向特定患者施用的其他常规抗抑郁剂的剂量可取决于多种因素，例如疾患的类型和程度、特定患者的总体健康状况、右美托咪定和所施用的SSRI/SNRI/其他抗抑郁剂的特定形式，以及用于治疗患者的特定制剂。

方法和施用：

在实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的重度抑郁症(MDD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐作为单一疗法，其中所述受试者为非激躁的。在实施方案中，重度抑郁症与焦虑痛苦相关。

在实施方案中，重度抑郁症与医学疾患相关或不相关。在实施方案中，受试者患有额外的共生病症或病症如强迫症、焦虑症、社交恐惧症、PTSD、恐慌症或广泛性焦虑症。在实施方案中，受试者未患躁郁症。在实施方案中，重度抑郁症为轻度或中度的。在实施方案中，重度抑郁症为严重的。

在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁症(MDD)的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜(包括经颊、舌下、齿龈)施用约10微克至约300微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐。

在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁症(MDD)的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约20微克至约200微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁症(MDD)的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐。

在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁症(MDD)的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约30微克至约120微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐。

在实施方案中，提供了治疗有需要的受试者的重度抑郁发作(MDE)的方法，所述方法包括向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐作为单一疗法，其中所述受试者为非激躁的。在实施方案中，重度抑郁发作与焦虑痛苦相关。

在实施方案中，重度抑郁发作与医学疾患相关或不相关。在实施方案中，受试者患有额外的共生病症或病症如强迫症、焦虑症、社交恐惧症、PTSD、恐慌症或广泛性焦虑症。

在实施方案中，受试者患有躁郁症。在实施方案中，受试者未患躁郁症。当受试者患有躁郁症时，本文所公开的方法的益处特别有价值。针对躁郁受试者禁用抗抑郁剂，归因于其在所述患者群体中倾向诱发躁狂症或轻躁狂症。此现象被称为“转换(switch)”，并且与不良结果相关。

有利地，在诱导期用右美托咪定进行共治疗可减小或消除抗抑郁剂的躁狂症和轻躁狂症触发效应。通过避免潜在抑郁症的转换使治疗更有效，至少部分是因为受试者倾向于更好地坚持治疗方案。因此，在实施方案中，本公开提供了通过向受试者施用右美托咪定来在患有躁郁症(例如躁郁症I型或躁郁症II型)的受试者中减少转换的方法。右美托咪定可在起始抗抑郁疗法之后施用，但优选共施用右美托咪定和抗抑郁剂。任选地，右美托咪定可在诱导期之后停止。

在实施方案中，受试者经诊断患有具有焦虑痛苦说明符(DSM-5)的躁郁症。在实施方案中，受试者处于躁狂期。在实施方案中，受试者处于抑郁期。在实施方案中，受试者处于躁狂期和抑郁期两者中。在实施方案中，重度抑郁发作为轻度或中度的。在实施方案中，重度抑郁发作为严重的。

在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁发作(MDE)的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜(包括经颊、舌下、齿龈)施用约10微克至约300微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁发作(MDE)的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约20微克至约200微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁发作(MDE)的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约30微克至约150微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐。在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁发作(MDE)的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约30微克至约120微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是经由包括口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、皮内、肌肉内)、局部(包括透皮)、吸入(例如经由气雾剂)、经直肠(例如经由栓剂)、口腔粘膜(例如经颊、舌下、齿龈)、鼻内、阴道、鞘内或眼内的途径施用。

在实施方案中，右美托咪定或其盐是经口施用的。

在实施方案中，右美托咪定或其盐是通过口腔粘膜途径(包括舌下、经颊或齿龈)施用的。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是以片剂形式经口腔粘膜施用。在实施方案中，片剂为冻干的。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是以薄片形式经口腔粘膜施用的。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是以贴剂形式经口腔粘膜施用的。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是以凝胶或喷雾剂或液滴剂形式经口腔粘膜施用的。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是以膜剂形式经口腔粘膜施用的。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是通过受试者自施用的。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是经延长时段或长期(例如经数周或数月时段)施用的。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐被施用至少7天、至少15天、至少30天、至少60天、至少90天、至少180天、至少365天或更长时间的时段。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约60微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约90微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约40微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约80微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约120微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约80微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约180微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约60微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约90微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约40微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约80微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约120微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约80微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约180微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约60微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约90微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约40微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约80微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约120微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约80微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约180微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约60微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约90微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约40微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约80微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约60微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约120微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约80微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约180微克，其中所述受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了用于在人类受试者中抑制血清素和去甲肾上腺素再吸收和减少去甲肾上腺素信号传导的方法，所述方法包括施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的SSRI/SNRI的组合。在实施方案中，右美托咪定和SSRI/SNRI是以约1天至约28天的组合施用。在实施方案中，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的SSRI/SNRI的组合约1天至约28天，接着为(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的SSRI/SNRI。

在实施方案中，右美托咪定与SSRI/SNRI的组合产生协同效应，使得可向患者施用较低剂量的SSRI/SNRI，由此使在较高剂量的SSRI/SNRI下相关的副作用的风险减至最小。

某些受试者完全对抗抑郁剂无反应或在初始治疗之后反应不足。因此，在方面中，右美托咪定诱导可用于先前已单独用抗抑郁剂治疗并且发现无反应或反应不足的患者。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的重度抑郁症的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的抗抑郁剂的组合至少1至28天(例如7天)，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的抗抑郁剂。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的重度抑郁发作的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的抗抑郁剂的组合至少1至28天(例如7天)，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的抗抑郁剂。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的重度抑郁症的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的抗抑郁剂的组合至少14天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者经口施用治疗量的抗抑郁剂。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的重度抑郁发作的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的抗抑郁剂的组合至少14天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者经口施用治疗量的抗抑郁剂。

在实施方案中，诱导期包含至少约1周的治疗时段。在实施方案中，诱导期包含约2周的治疗时段。在实施方案中，诱导期包含约3周的治疗时段。在实施方案中，诱导期包含约4周或更长时间的治疗时段。

虽然诱导期可在1周、2周、3周或4周时停止，但某些患者可受益于右美托咪定的持续施用。因此，诱导期可为1个月、2个月、3个月、4个月或6个月。

在实施方案中，抗抑郁剂包括选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、三环抗抑郁剂或单胺氧化酶抑制剂。在实施方案中，抗抑郁剂为SSRI。在实施方案中，抗抑郁剂为SNRI。在实施方案中，受试者对当前抗抑郁疗法作出的反应不充分或未能对当前抗抑郁疗法作出反应。在实施方案中，受试者为非激躁的。在实施方案中，受试者为激躁的。在实施方案中，受试者也具有焦虑痛苦。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐经每天施用两次。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的总日剂量分为第一剂量和第二剂量。在实施方案中，右美托咪定的第一剂量在早晨施用，并且第二剂量在晚上施用。在实施方案中，第一剂量低于右美托咪定的第二剂量。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的第一剂量为约30微克并且右美托咪定的第二剂量为约60微克。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的第一剂量为约30微克并且右美托咪定的第二剂量为约90微克。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的第一剂量为约40微克并且右美托咪定的第二剂量为约80微克。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的第一剂量为约60微克并且右美托咪定的第二剂量为约120微克。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的第一剂量为约80微克并且右美托咪定的第二剂量为约180微克。

在实施方案中，本公开提供了一种在患有重度抑郁症的受试者中加速抗抑郁反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含约30微克至约200微克右美托咪定或其药学上可接受的盐和约5mg至约250mg SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种在患有重度抑郁症的受试者中加速抗抑郁反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)和约25mg至约200mg的舍曲林或其药学上可接受的盐(例如盐酸舍曲林)的药物组合物。在实施方案中，受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种在患有重度抑郁症的受试者中加速抗抑郁反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)和约5mg至约50mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐(草酸艾司西酞普兰)的药物组合物。在实施方案中，受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种在患有重度抑郁症的受试者中加速抗抑郁反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)和约20mg至约160mg的度洛西汀、其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁症的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的SSRI/SNRI的组合约1天至约28天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的SSRI/SNRI。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁症的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约25mg至约200mg的舍曲林或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约25mg至约200mg的舍曲林或其药学上可接受的盐的口服剂型。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁症的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约10mg至80mg的西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约10mg至80mg的西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁症的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约5mg至约60mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约5mg至约60mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁症的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约20mg至约160mg的度洛西汀或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约20mg至约120mg的度洛西汀或其药学上可接受的盐的口服剂型。

在实施方案中，本公开提供了一种在患有重度抑郁发作的受试者中加速抗抑郁反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含约30微克至约200微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约5mg至约250mg的SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种在患有重度抑郁发作的受试者中加速抗抑郁反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)和约25mg至约200mg的舍曲林或其药学上可接受的盐(例如盐酸舍曲林)的药物组合物。在实施方案中，受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种在患有重度抑郁发作的受试者中加速抗抑郁反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)和约5mg至约50mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐(草酸艾司西酞普兰)的药物组合物。在实施方案中，受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种在患有重度抑郁发作的受试者中加速抗抑郁反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)和约20mg至约160mg的度洛西汀、其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，受试者为非激躁的。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁发作的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的SSRI/SNRI的组合约1天至约28天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的SSRI/SNRI。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁发作的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约25mg至约200mg的舍曲林或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约25mg至约200mg的舍曲林或其药学上可接受的盐的口服剂型。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁发作的方法，所述方法包括i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约10mg至80mg的西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约10mg至80mg的西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁发作的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约5mg至约60mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约5mg至约60mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁发作的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约20mg至约160mg的度洛西汀或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约20mg至约120mg的度洛西汀或其药学上可接受的盐的口服剂型。

在实施方案中，本文所描述的方法减少重度抑郁症(MDD)的至少一种病征或症状。在实施方案中，本文所描述的方法在施用之后24小时、1周、1个月、2个月、3个月或12个月内提供重度抑郁症的减轻。

在实施方案中，本文所描述的方法减少重度抑郁发作(MDE)的至少一种病征或症状。在实施方案中，本文所描述的方法在施用之后24小时、1周、1个月、2个月、3个月或12个月内提供重度抑郁发作的减轻。

在实施方案中，所述病征或症状为抑郁情绪、减少活动的兴趣、体重减轻或体重增加、食欲减少或增加、失眠或嗜睡、心理动作性激躁或迟缓、疲劳或丧失活力、无价值感或过度或不适当的内疚感、减弱集中注意力的能力或犹豫不决、或自杀意念或行为。

在实施方案中，受试者的改善是根据日记评估、临床医师或照护者的评估、临床评定量表或通过功能性MRI来测量。在实施方案中，功能性MRI测量受试者中的杏仁核血氧水平依赖性(BOLD)反应。

在实施方案中，受试者的改善是使用临床抑郁评定量表来测量，其中所述临床抑郁评定量表是抑郁症状快速自评量表(Quick Inventory of DepressiveSymptomatology，QIDS)-16量表、QIDS-16每日量表、汉密尔顿抑郁评定量表(HamiltonDepression Rating scale，HDRS或HAM-D)、贝克抑郁自评量表(Beck DepressionInventory scale)、蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表(Montgomery-Asberg DepressionRating Scale，MADRS)、临床整体印象量表、Zung自评抑郁症量表、Raskin抑郁评定量表和/或Young躁狂评定量表。

在实施方案中，受试者的重度抑郁症的病征或症状是使用贝克抑郁自评量表(BDI)来测量。在实施方案中，受试者的重度抑郁发作的病征或症状是使用贝克抑郁自评量表(BDI)来测量。BDI为测量抑郁症的特征性态度和症状的21项、自报告评定量表。项目以0-3连续统(continuum)评分，其中0＝无异常并且3＝严重异常。17-20分指示临界性临床抑郁症，21-30分指示中度抑郁症，31-40分指示严重抑郁症，并且超过40分指示极端抑郁症。在实施方案中，与治疗之前相比，在用本文的方法治疗之后，受试者的BDI评分降低约5％与约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。

在实施方案中，受试者的重度抑郁症的病征或症状是使用Zung自评抑郁症量表来测量。在实施方案中，受试者的重度抑郁发作的病征或症状是使用Zung自评抑郁症量表来测量。Zung自评抑郁症量表是测量与抑郁症相关的心理和躯体症状的20项、自报告调查表。调查表耗费约10分钟来完成，并且就肯定和否定陈述而言对项目进行框选。每个项目以1至4范围内的Likert量表评分。总评分是通过对个别项目评分求和而推导出，并且在20至80范围内。大部分人的抑郁症评分在50与69之间，而评分为70和以上指示严重抑郁症。在实施方案中，与治疗之前相比，在用本文的方法治疗之后，受试者的Zung自评抑郁症评分降低约5％与约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。

在实施方案中，受试者的重度抑郁症的病征或症状是使用Raskin抑郁评定量表来测量。在实施方案中，受试者的重度抑郁发作的病征或症状是使用Raskin抑郁评定量表来测量。Raskin抑郁评定量表测量抑郁症的基线水平和随时间推移的抑郁症严重程度的变化。每个项目以1至5的标度范围评分，其中1＝根本没有并且5＝非常多。总评分是通过对个别项目评分求和而推导出，并且9或更高的评分表示中度抑郁症。在实施方案中，与治疗之前相比，在用本文的方法治疗之后，受试者的Raskin抑郁评定量表评分降低约5％和约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。

在实施方案中，受试者的重度抑郁症的病征或症状是使用抑郁症状自评量表(IDS)来测量。在实施方案中，受试者的重度抑郁发作的病征或症状是使用抑郁症状自评量表(IDS)来测量。IDS为测量抑郁病征和症状的30项自评量表。每个项目以0至3的标度评分，其中0＝不存在病变，并且3＝严重病变。总评分是通过对个别项目评分求和而推导出；26-38之间的评分指示轻度抑郁症，39-48之间的评分指示中度抑郁症，并且49或更高的评分指示严重抑郁症。在实施方案中，与治疗之前相比，在用本文描述的方法治疗之后，受试者的IDS评分降低约5％和约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。

在实施方案中，受试者的重度抑郁症的病征或症状是使用抑郁症状快速自评量表(QIDS)来测量。在实施方案中，受试者的重度抑郁发作的病征或症状是使用抑郁症状快速自评量表(QIDS)来测量。QIDS为测量抑郁病征和症状的16项自评量表。每个项目以0至3的标度评分，其中0＝不存在病变，并且3＝严重病变。总评分是通过对个别项目评分求和而推导出；1-15之间的评分指示中度抑郁症，16-20之间的评分指示严重抑郁症，并且21或更高的评分指示极严重抑郁症。在实施方案中，与治疗之前相比，在用本文的方法治疗之后，受试者的QIDS评分降低约5％和约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％或更多。

在实施方案中，右美托咪定在施用至抑郁受试者时减少紧张(如作为PEC项目所测量)，减少焦虑并促进恢复睡眠。值得注意地，恢复睡眠的促进与诱导睡眠或镇静不相同。相反地，本文的方法提供由潜在抑郁症引起的睡眠抑制的缓解。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗方法，所述方法包括向所述受试者施用呈口腔粘膜剂型形式的提供焦虑痛苦的快速缓解的右美托咪定或药学上可接受的盐，并且然后继续用SSRI/SNRI或药学上可接受的盐治疗持续有效时段。

在实施方案中，初始施用右美托咪定以及SSRI/SNRI持续至少约1至28天的诱导期治疗患者的焦虑痛苦，其促进SSRI/SNRI的长期施用，以改善临床结果。在实施方案中，与用单独SSRI/SNRI治疗相比，右美托咪定与SSRI/SNRI的组合引起重度抑郁症的一种或多种症状的改善以及焦虑和激躁症状的快速稳定。在实施方案中，与用单独SSRI/SNRI治疗相比，右美托咪定与SSRI/SNRI的组合引起重度抑郁发作的一种或多种症状的改善。右美托咪定的施用在躁狂期和抑郁期期间有效治疗激躁和焦虑。有利地，右美托咪定与SSRI/SNRI的组合有助于降低SSRI/SNRI的剂量并且因此降低在较高剂量的SSRI/SNRI下相关的副作用的风险。

在实施方案中，本公开提供了用于治疗重度抑郁症(MDD)的焦虑痛苦(称为焦虑痛苦说明符或ADS)的组合物和方法。在实施方案中，本公开提供了用于治疗重度抑郁发作(MDE)的焦虑痛苦(称为焦虑痛苦说明符或ADS)的组合物和方法。在实施方案中，本公开提供了用于治疗躁郁症的焦虑痛苦的组合物和方法。在实施方案中，受试者为非激躁的。在实施方案中，受试者的焦虑痛苦按照DSM-5标准测量。

精神病症诊断与统计手册第五版(DSM-5)是由美国精神病协会(AmericanPsychiatric Association，APA)公开的分类和诊断工具，即精神病症诊断与统计手册2013年更新版。其为在美国由临床医师和精神病医师广泛使用以诊断精神疾病并且涵盖成人和儿童的所有类别的心理健康病症的手册。焦虑痛苦说明符(ADS)是由5个构建部分(construct)组成：1.感觉激动或紧张2.感觉异常不安3.由于忧虑而难以集中4.担心可怕的某事物可能发生5.感觉个体可能失去对其自身的控制。严重程度由症状的数目和类型指示：a)轻度：2种症状；b)中度：3种症状；c)中度-重度：4或5种症状；d)重度：4或5种症状伴动作性激躁。其帮助检查单一重度抑郁发作的焦虑和抑郁症状是否同现。具有焦虑特征的重度抑郁症(MDD)患者通常具有：较早发作年龄；更持久病程；更严重重度抑郁发作(MDE)；增加的自杀意念和行为风险；较差生活质量，较大功能障碍；较高个人和社会经济成本；和更高治疗失败率。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的SSRI/SNRI的组合约1天至约28天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的SSRI/SNRI。

在实施方案中，诱导期包含至少约1至4周的治疗时段。

在实施方案中，SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐、酯或对映异构体以初始剂量施用，所述初始剂量视为诱导期前2周的一半推荐剂量，并且剂量取决于耐受性而在另外的数周内增加至全剂量。在实施方案中，SSRI/SNRI治疗的抗抑郁作用通过与根据本公开的右美托咪定共施用而加速。

在实施方案中，受试者患有重度抑郁症(MDD)。在实施方案中，受试者患有躁郁症I型。在实施方案中，受试者患有躁郁症II型。在实施方案中，受试者不患有躁郁症。在实施方案中，受试者先前暴露于SSRI/SNRI。在实施方案中，受试者未先前暴露于SSRI/SNRI。在实施方案中，在施用右美托咪定和SSRI/SNRI之后，不向受试者施用其他治疗。在实施方案中，受试者患有额外共生病症或病症。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防人类受试者的由用SSRI或SNRI开始治疗所引起的焦虑痛苦的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的SSRI/SNRI的组合约1天至约28天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的SSRI/SNRI。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防人类受试者的由用SSRI或SNRI开始治疗所引起的焦虑痛苦的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐以及经口施用治疗量的SSRI/SNRI约1天至约28天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者经口施用治疗量的SSRI/SNRI。

在实施方案中，焦虑痛苦在施用约1周内显著减少。在实施方案中，焦虑痛苦在施用约2周内显著减少。在实施方案中，SSRI/SNRI在维持期中是以单一疗法形式施用。

在实施方案中，SSRI/SNRI在维持期中是与另一SSRI/SNRI一起施用。在实施方案中，SSRI/SNRI在维持期中是与另一治疗剂组合施用。在实施方案中，在施用约2周后，在无效或难耐受的情况下，SSRI/SNRI在维持期中可切换为不同SSRI/SNRI以实现改进的结果。在实施方案中，维持期持续直至潜在疾病(例如重度抑郁症)消退。在实施方案中，维持期持续直至潜在疾病(例如重度抑郁发作)消退。在实施方案中，维持期持续直至不需要进一步治疗(如由临床医师或医师所判定)。在实施方案中，维持期持续直至受试者经历焦虑痛苦的复发。在实施方案中，受试者处于躁狂期、抑郁期或两者。在实施方案中，受试者在诱导期之前已经历用SSRI/SNRI的先前治疗(例如持续至少一周)。例如，患者在诱导期之前已经历先前治疗1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。在实施方案中，受试者在诱导期之前已经历用SSRI/SNRI的先前治疗超过14天。在实施方案中，受试者在诱导期之前已经历用SSRI/SNRI的先前治疗(例如持续至少两周或三周)。在实施方案中，受试者在诱导期之前已经历用SSRI/SNRI的先前治疗超过14天。在实施方案中，受试者未经历用SSRI/SNRI的任何先前治疗(即未经治疗)。在实施方案中，受试者不同时采用任何其他抗抑郁剂治疗疗法。在实施方案中，受试者为18岁或更大的成人。

在实施方案中，SSRI选自由以下组成的组：舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰、达泊西汀、帕罗西汀、非莫西汀、沃替西汀、阿拉丙酯和维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体。在实施方案中，SSRI为舍曲林。在实施方案中，SSRI为艾司西酞普兰。

在实施方案中，SNRI选自由以下组成的组：去甲文拉法辛、文拉法辛、左旋米那普仑、米那普仑、度洛西汀、阿托莫西汀、西布曲明、瑞波西汀、曲马多或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体。在实施方案中，SNRI为去甲文拉法辛或文拉法辛。在实施方案中，SNRI为度洛西汀或其盐。在实施方案中，SNRI为盐酸度洛西汀。在实施方案中，SNRI为阿托西汀。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐和SSRI/SNRI是以单独的单位剂型施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐和SSRI/SNRI是依序或同时施用的。

在实施方案中，右美托咪定和SSRI/SNRI是经由两个单独的剂型间隔一个时间段依序施用。术语特定时间段意指在施用另一药剂24小时内的任何时间，例如彼此间隔12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时。

在实施方案中，共施用单位剂型持续约28天、约27天、约26天、约25天、约24天、约23天、约22天、约21天、约20天、约19天、约18天、约17天、约16天、约15天、约14天、约13天、约12天、约11天、约10天、约9天、约8天、约7天、约6天、约5天、约4天、约3天、约2天或约1天。在实施方案中，共施用单位剂型持续约28天。在实施方案中，共施用单位剂型持续约21天。在实施方案中，共施用单位剂型持续约14天。在实施方案中，共施用单位剂型持续约7天。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是以约0.5微克至约300微克的剂量范围施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是以约0.5微克至约240微克的剂量范围施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是以约120微克的剂量施用。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐是以约180微克的剂量施用。

在实施方案中，SSRI以约5mg至约250mg的剂量范围经口施用。在实施方案中，SNRI以约10mg至约500mg的剂量范围经口施用。在实施方案中，SSRI/SNRI是每天一次、每天两次、一天三次或更多次，优选每天一次、两次或三次施用，持续至少1周、2周、3周、4周、5周、6周或更长时间的时段，直至重度抑郁症消退。

在实施方案中，两种单位剂型分别通过选自由以下组成的组的相同或不同途径施用：口腔粘膜(例如舌下或经颊或齿龈)、口服、局部、透皮、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌肉内、皮下)途径等。

在实施方案中，本公开提供了治疗或预防受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约5mg至约250mg的SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐的药物组合物。在实施方案中，本公开提供了治疗受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和约10mg至约500mg的SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在实施方案中，本公开提供了治疗或预防受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含约30微克至180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)和约25mg至约200mg的舍曲林或其药学上可接受的盐(例如盐酸舍曲林)的药物组合物。

在实施方案中，本公开提供了治疗或预防受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)和约5mg至约50mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐(例如草酸艾司西酞普兰)的药物组合物。

在实施方案中，本公开提供了治疗或预防受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)和约10mg至约500mg的SNRI的药物组合物。

在实施方案中，本公开提供了治疗或预防受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)和约20mg至约160mg的度洛西汀或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在实施方案中，焦虑痛苦在约3天内显著减少。在实施方案中，焦虑痛苦在约1周内显著减少。在实施方案中，焦虑痛苦在约2周内显著减少。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含25mg至约200mg的舍曲林或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约25mg至约200mg的舍曲林或其药学上可接受的盐的口服剂型。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型为舌下或经颊或齿龈膜剂。在实施方案中，舍曲林或其药学上可接受的盐的口服剂型为片剂。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约10mg至约80mg的西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约10mg至约80mg的西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约10mg至约40mg的西酞普兰(例如，10mg、20mg、30mg和40mg)或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约5mg至约40mg的西酞普兰(例如，5mg、10mg、20mg、30mg、40mg)或其药学上可接受的盐的口服剂型。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型为舌下或经颊或齿龈膜剂。在实施方案中，西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型为片剂。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约5mg至约60mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约5mg至约60mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约10mg至约20mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约10mg至约20mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型为舌下或经颊或齿龈膜剂。在实施方案中，艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型为片剂。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约20mg至约160mg的度洛西汀或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约20mg至约150mg的度洛西汀或其药学上可接受的盐的口服剂型。

在实施方案中，本公开提供了一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约20mg至约160mg的度洛西汀或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约20mg至约120mg的度洛西汀或其药学上可接受的盐的口服剂型。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型为舌下或经颊或齿龈膜剂。在实施方案中，度洛西汀或其药学上可接受的盐的口服剂型为片剂。在实施方案中，度洛西汀或其药学上可接受的盐的口服剂型为胶囊。在实施方案中，度洛西汀或其药学上可接受的盐的口服剂型为延迟释放胶囊。

在实施方案中，本文所描述的方法在施用之后1周内提供焦虑痛苦的改善或减轻。在实施方案中，本文所描述的方法在施用之后1个月、2个月、3个月或12个月内提供焦虑痛苦的改善或减轻。在实施方案中，焦虑痛苦与重度抑郁症相关。在实施方案中，焦虑痛苦与重度抑郁发作相关。

在实施方案中，本公开的方法使得患有焦虑痛苦的人类受试者的HAM-A评分降低。HAM-A量表测量焦虑症状的严重程度并且广泛用于临床和研究环境。量表是由14个项目(如下文描述)组成，各自由一系列症状定义，并且测量精神焦虑(精神激躁和心理痛苦)和躯体焦虑(与焦虑相关的身体不适)。在实施方案中，受试者在开始治疗期间具有≥14的HAM-A总评分。在实施方案中，如通过HAM-A量表所测量，受试者经历1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55或56分的降低。在实施方案中，在小于一天内经历降低。在实施方案中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天内经历降低。在实施方案中，在28天之后经历降低。

1.焦虑情绪：忧虑、最坏的预期、恐惧的预期、易怒。

2.紧张：紧张、疲劳、吃惊反应感，易感动流泪、颤抖、不安感、不能放松。

3.恐惧：黑暗、陌生人、孤独、动物、交通、人群。

4.失眠：难以入睡、睡眠中断、睡眠不足和醒来时疲劳、多梦、噩梦、夜惊。

5.智力：注意力不集中、记忆力差。

6.抑郁情绪：丧失兴趣、缺乏业余爱好乐趣、抑郁、早醒、日间情绪改变。

7.躯体(肌肉)：痛苦和疼痛、抽搐、僵硬、肌阵挛抽动、磨牙、声音不稳定、肌肉张力增加。

8.躯体(感觉)：耳鸣、视力模糊、热潮红和冷潮红、虚弱感、刺痛感。

9.心血管症状：心动过速、心悸、胸部疼痛、血管搏动、昏厥感、心跳差拍。

10.呼吸系统症状：胸部产生压迫感或紧缩感、窒息感，叹息、呼吸困难。

11.胃肠症状：难以吞咽、肠胀气腹痛(wind abdominal pain)、烧灼感、腹部饱胀、恶心、呕吐、腹鸣、肠道松弛、体重减轻、便秘。

12.泌尿生殖症状：尿频、尿急、闭经、月经过多、性冷淡、早泄、性欲丧失、阳痿。

13.自主神经症状：口干、脸红、苍白、易出汗、目眩、紧张性头痛、毛发竖起。

14.访谈行为：烦躁、坐立不安或踱步、手颤、皱眉、面部紧张、叹息或呼吸急促、面部苍白、吞咽等。

每个项目以5分量表评分，范围为0＝不存在至4＝重度。0分指示感觉不存在于患者中。1分指示患者的轻度发病感。2分指示患者的中度发病感。3分指示患者的严重发病感。4分指示患者的极严重发病感。

在实施方案中，本公开的方法使得患有焦虑痛苦的人类受试者的HAM-D评分降低。HAM-D(或HDRS)用作用于评估抑郁症症状的仪器(Hamilton M.A rating scale fordepression.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960 23:56-62)。仪器是在患者的结构化或非结构化访谈之后由临床医师施用以确定其症状。通过对来自每个问题的个别评分求和来计算总评分。低于7的评分通常表示抑郁症的不存在或缓解。7-17之间的评分表示轻度抑郁症。18-24之间的评分表示中度抑郁症。25和更高的评分表示严重抑郁症。大多数抑郁症研究考虑到如果评分降低超过50％，则患者已经历‘对治疗的反应’。‘缓解’通常应理解为低于7的评分。在实施方案中，如通过HAM-D量表所测量，受试者经历1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25分的降低。在实施方案中，受试者的HAM-D评分经历超过50％的降低。在实施方案中，在小于一天内经历降低。在实施方案中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天内经历降低。在实施方案中，在28天之后经历降低。在实施方案中，如通过HAM-D-17抑郁症分量表所测量，观测到重度抑郁症的症状的改善。在实施方案中，如通过HAM-D-17抑郁症总评分和焦虑分量表所测量，观测到焦虑和坐立不安的改善。在实施方案中，用HAM-D-17睡眠分量表评定睡眠改善。在实施方案中，受试者在开始治疗期间具有≥18的HAM-D-17总评分。

在实施方案中，本公开的方法使得患有焦虑痛苦的人类受试者的蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表(MADRS)评分降低。MADRS为十个项目的诊断调查表，精神病学使用其测量患有情绪障碍的患者的重度抑郁发作严重程度。较高MADRS评分指示更严重抑郁症，并且每个项目产生0至6的评分。总评分范围介于0至60。调查表包括关于以下症状的问题：1.明显的悲伤2.报告的悲伤3.内心紧张4.睡眠减少5.食欲下降6.注意力集中困难7.疲倦8.感觉无能9.悲观的想法10.自杀的想法。在实施方案中，如通过MADRS量表所测量，受试者经历1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60分的降低。在实施方案中，在小于一天内经历降低。在实施方案中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天内经历降低。在实施方案中，在28天之后经历降低。在实施方案中，受试者在治疗开始(或基线评分)时具有≥20的MADRS评分。

在实施方案中，本公开的方法使得患有焦虑痛苦的人类受试者的激躁-平静评价量表(ACES)降低。ACES为评定整体激躁和镇静的单项量度，其中1指示显著激躁；2-中度激躁；3-轻度激躁；4-正常状态；5-轻度平静；6-中度平静；7-显著平静；8-深度睡眠；和9-不可唤醒。在实施方案中，本公开提供了将与抑郁症相关的激躁降低至3分(轻度激躁)或4分(正常行为)的方法，如通过激躁-平静评价量表(ACES)所测量。在实施方案中，在小于一天内经历降低。在实施方案中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天内经历降低。在实施方案中，在28天之后经历降低。

在实施方案中，本公开的方法使临床整体印象(CGI)评定量表降低。CGI量表为在患有精神障碍的患者的治疗研究中的症状严重程度、治疗反应和治疗功效的常用量度。

在实施方案中，本公开的方法使得患有焦虑痛苦的人类受试者的CGI-严重程度量表(CGI-S)降低。CGI-S为供临床医师使用的7分量表，以相对于临床医师对于具有相同诊断的患者的既往经验，在评估时对患者的疾病的严重程度进行评分。在实施方案中，本公开的方法使得患有焦虑痛苦的人类受试者的CGI-改善量表(CGI-I)降低。CGI-I测量响应于治疗的激躁的变化。CGI-I评分介于1至7范围内：0＝未评估(缺失)，1＝很大程度上改善，2＝极大改善，3＝最低限度地改善，4＝无变化，5＝最低限度地恶化，6＝非常恶化，7＝极其恶化。在实施方案中，受试者在开始治疗期间具有≥4的临床整体印象-严重程度(CGI-S)评分。在实施方案中，如通过CGI-S或CGI-I量表所测量，受试者经历1、2、3、4、5、6或7分的降低。在实施方案中，在小于一天内经历降低。在实施方案中，在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28天内经历降低。在实施方案中，在28天之后经历降低。在实施方案中，CGI-I评分改进至约1(很大程度上改善)或约2(极大改善)。

药物组合物：

在实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含：

(i)约0.5微克至约300微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)约5mg至约250mg的SSRI；和

(iii)一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂。

在实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含：

(i)约0.5微克至约300微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)约10mg至约500mg的SNRI；和

(iii)一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂。

在实施方案中，SSRI选自由以下组成的组(但不限于)：舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰、帕罗西汀、非莫西汀和艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体。

在实施方案中，SNRI选自由以下组成的组：去甲文拉法辛、文拉法辛、左旋米那普仑、米那普仑、度洛西汀、阿托莫西汀、西布曲明、瑞波西汀、曲马多或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体。

在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐为盐酸右美托咪定。

在实施方案中，组合物被配制为选自包含以下的组的剂型：片剂、口服崩解片剂(ODT)、发泡片剂、胶囊、丸粒、丸剂、糖锭或锭剂、膜剂、散剂、可分散颗粒剂、扁囊剂、水溶液、糖浆、乳液、悬浮液、溶液、软凝胶、分散液等。在实施方案中，组合物被配制为口腔粘膜组合物。本公开的口腔粘膜组合物可包括可根据本领域中标准的方法进行配制的片剂、胶囊、贴剂或膜剂、扁囊剂、薄片、散剂、微型片剂、丸粒、糊剂、凝胶、软膏、乳膏、滴剂、液体(溶液、悬浮液或乳液)、喷雾剂、微球体或纳米球。在实施方案中，口腔粘膜组合物为膜剂(例如薄膜)。在实施方案中，膜剂用于舌下用途。在实施方案中，膜剂用于经颊用途。在实施方案中，膜剂用于齿龈用途。

膜剂/贴剂：

在实施方案中，口腔粘膜剂型呈贴剂或膜剂(例如薄膜)的形式。贴剂或膜剂可具有粘着性质以预防贴剂或膜剂移动或吞咽。包含右美托咪定的适合膜剂组合物公开于美国专利第10,792,246号、第9,441,142号、第9,662,297号、第9,585,961号、第9,937,123号、第9,814,674号、第9,248,146号、第9,545,376号和第9,662,301号；美国专利申请公开第2020/0000708号、第2020/0172768号和第2021/0077388号；以及WIPO专利申请公开第2021/016112A2号中，所述专利中的每一者的公开内容通过引用整体并入本文。

在实施方案中，右美托咪定和SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐一起配制为单一膜剂产物。在实施方案中，膜剂剂型包含SSRI/SNRI和右美托咪定或其药学上可接受的盐，其(i)安置于聚合物基质内或(ii)沉积于聚合物基质的表面上，例如“安慰剂”膜剂的表面上。此外，SSRI/SNRI和右美托咪定或其药学上可接受的盐可作为膜剂剂型的部分并入掩味形式中。在实施方案中，药物颗粒可用掩味剂，例如聚合物、油或蜡涂覆或粒化。本公开的膜剂剂型可包含至少一种水溶性聚合物，其产生足够膜强度(即自撑式)和快速崩解特征的膜。

SSRI/SNRI和右美托咪定可以一个或多个液滴形式存在于聚合物基质的表面上。聚合物组分可例如由水溶性聚合物羟丙基纤维素组成，但也涵盖不同水溶性聚合物。一种或多种水溶性聚合物的实例选自由以下组成的组：羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素、甲基纤维素和其混合物，包括具有不同分子量的相同聚合物的混合物。聚氧化乙烯(PEO)在本文中也可作为水溶性聚合物存在于药物膜剂组合物中作为药学上可接受的载体的一个实例，或更特别是作为粘膜粘附剂。

在实施方案中，聚合物组分是由单一水溶性聚合物组成。在一些实施方案中，聚合物组分是由两种或更多种水溶性聚合物，包括两种或更多种具有不同分子量的相同水溶性聚合物组成。

在实施方案中，水溶性聚合物包含羟丙基纤维素。在实施方案中，聚合物组分可由一、二或三种具有不同分子量的羟丙基纤维素组成。不同羟丙基纤维素的分子量可适宜地在(i)小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)、(ii)约90,000道尔顿至约200,000道尔顿和(iii)约200,000道尔顿至约500,000道尔顿的范围内。

在实施方案中，本公开提供了药物膜剂组合物，其包含：(i)右美托咪定或其药学上可接受的盐；(ii)聚合物组分，其由分子量小于约60,000道尔顿(例如约5,000道尔顿至约49,000道尔顿)的第一水溶性聚合物和分子量大于约60,000道尔顿的一种或多种第二水溶性聚合物组成；和任选地(iii)一种或多种药学上可接受的载体。

在实施方案中，整个膜剂组合物中的所述第一水溶性聚合物与所述第二水溶性聚合物(当存在于膜剂中时，包括PEO)的重量比为约2:1至约1:50，例如约1:1至约1:40，包括约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:11、约1:12、约1:13、约1:14、约1:15、约1:16、约1:17、约1:18、约1:19、约1:20、约1:21、约1:22、约1:23、约1:24、约1:25、约1:26、约1:27、约1:28、约1:29、约1:30、约1:31、约1:32、约1:33、约1:34、约1:35、约1:36、约1:37、约1:38、约1:39或约1:40。

在实施方案中，完整膜剂组合物中所述第一水溶性聚合物与所述第二水溶性聚合物(当存在膜剂中时包括PEO)的重量比为约1:10至约1:30、约1:15至约1:25或约1:15至约1:20。在一些实施方案中，约1:15至约1:20的比率提供有益的功能效应。

可与第一水溶性聚合物/第二水溶性聚合物一起包括于膜剂中或替代此类聚合物的其他水溶性聚合物的实例包括聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、共聚维酮(N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、聚葡萄糖、普鲁兰、羧甲基纤维素、海藻酸钠、壳聚糖、三仙胶、黄蓍胶、瓜尔豆胶、阿拉伯树胶、阿拉伯胶、淀粉、角叉菜胶、明胶和其混合物。基于以干重计的膜剂的重量，水溶性聚合物组分，包括水溶性聚合物载体(当存在时)，可适宜地占膜剂组合物的约40％至约99.8％、约50％至约99.7％、约60％至约99.6％。

在实施方案中，聚氧化乙烯可以总膜剂重量的约50％至约60％w/w存在于膜剂中。

在实施方案中，本公开提供了包含以下(例如基本上由以下组成)的膜剂组合物：

(i)治疗有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)由一种或多种水溶性聚合物组成的聚合物组分；和

(iii)一种或多种药学上可接受的载体。

沉积溶液/悬浮液的粘度可在约6cps至约3700cps的范围内，如使用布氏粘度计与小样品配接器在25℃下测量。举例来说，其可在约5cps至约500cps、约6cps至约200cps、约6cps至约100cps或约6cps至约50cps的范围内。在本公开的一个方面中，右美托咪定组合物在25℃和约7(1/s)的剪切率下的粘度为约6cps至约20cps。沉积组合物可为任何形式，包括溶液、乳液、悬浮液或分散液。如本文所公开的口腔粘膜薄膜剂型具有若干功能优点以促进药物作用快速起效。在实施方案中，当在舌下施加时，本公开的薄膜剂型的崩解时间(DT)为约15秒至约180秒。在此时间框中的崩解时间提供药物作用的最佳起效。

在实施方案中，薄膜剂型具有粘膜粘附特性，其提供将膜定位至舌下(或经颊或齿龈)位置并且减少或防止溶解之前有效去除的实际益处。

药学上可接受的载体：

膜剂组合物还可包含一种或多种药学上可接受的载体，其包括(但不限于)液体载体、调味剂、甜味剂、清新剂、抗氧化剂、pH调节剂、渗透增强剂、粘膜粘着剂、增塑剂、膨化剂、表面活性剂/非离子增溶剂、稳定剂、消泡剂、着色剂等。在某些实施方案中，膜剂组合物基本上不含酸性缓冲剂或其他酸性剂。

根据一个方面，呈膜剂剂型的药学上可接受的载体包括液体载体。液体载体包含一种或多种用于制备聚合物基质(含有药物或安慰剂)的溶剂和膜剂组合物中的沉积组合物。

在实施方案中，溶剂可为水。在实施方案中，溶剂可为极性有机溶剂，包括(但不限于)乙醇、异丙醇、丙酮、丁醇、苄醇和其混合物。在实施方案中，溶剂可为非极性有机溶剂，例如二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯和其混合物。某些溶剂为醇，尤其是乙醇、水和其混合物。

在实施方案中，剂型为口腔粘膜薄片。在实施方案中，薄片为冻干的。在实施方案中，薄片在与口腔粘膜接触后在少于约1分钟内崩解。在实施方案中，薄片在与口腔粘膜接触后在不少于约1分钟内崩解。在实施方案中，薄片包含赋形剂如羟丙基纤维素、乳糖、甘露糖醇、甘氨酸等。

适合包括于其他口腔粘膜制剂中的载体包括但不限于糖、淀粉、纤维素和其衍生物、麦芽、明胶、滑石、硫酸钙、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等张生理盐水、无热原质水和其组合。易于溶解于唾液中的载体可为优选的。

口腔粘膜制剂还可包括其他药学上可接受的载体和/或赋形剂，如粘合剂、润滑剂、稀释剂、包衣、崩解剂、屏障层组分、助滑剂、着色剂、溶解度增强剂、胶凝剂、填充剂、蛋白质、辅因子、乳化剂、溶解剂、悬浮剂和其混合物。根据本公开可使用的特定赋形剂为本领域中已知的，例如如由Rowe等人编辑的Handbook of Pharmaceutical Excipients,第五版,2005,Mcgraw Hill中所述。

喷雾剂、液滴剂或凝胶：

在实施方案中，右美托咪定和SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐被配制为适合于舌下或经颊或齿龈施用的喷雾剂组合物或滴剂组合物并且包含一种或多种药学上可接受的液体(约1重量％至约99.995重量％)。此类液体可为用于右美托咪定或其药学上可接受的盐的溶剂、共溶剂或非溶剂。药学上可接受的液体的实例包括水、乙醇、二甲亚砜、丙二醇、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、甘油、N-甲基吡咯烷酮、药学上可接受的油(例如大豆、向日葵、花生等)等。除这些成分以外，喷雾剂或滴剂制剂可包括一种或多种赋形剂，例如粘度调节材料(例如聚合物、糖、糖醇、胶、粘土、二氧化硅等，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；防腐剂(例如，乙醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯)；调味剂(例如薄荷油)、甜味剂(例如糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、麦芽糖、果糖等)、人工甜味剂(例如糖精、阿斯巴甜、乙酰磺胺酸、三氯蔗糖)或糖醇(例如甘露糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇糖浆)；缓冲剂和pH调节剂(例如，氢氧化钠、柠檬酸盐和柠檬酸)；着色剂；芳香剂、螯合剂(例如，EDTA)；UV吸收剂和消泡剂(例如，低分子量醇、二甲聚硅氧烷)。除适用于舌下或经颊喷雾剂或滴剂的前述成分中的一者或多者以外，凝胶制剂可包括一种或多种赋形剂，例如粘度调节材料(例如水溶性或水可溶胀聚合物如卡波普(carbopol)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素)。

用于口腔粘膜施用的本公开的喷雾剂剂型可包括一种或多种药学上可接受的液体(例如以组合物的约30重量％至约99.99重量％的量存在)。此类液体可为用于右美托咪定和SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐的溶剂、共溶剂或非溶剂。药学上可接受的液体的实例包括水、乙醇、二甲亚砜、丙二醇、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、药学上可接受的油(例如，大豆、向日葵、花生、胡椒薄荷等)等。选择药学上可接受的液体以使有效药物成分溶解以产生其稳定均匀悬浮液或溶液，或以形成悬浮液或溶液的任何组合。

喷雾剂、滴剂和凝胶可通过根据标准良好制造规范混合适当量的前述成分而制得。此类赋形剂可包括于制剂中以改善患者或受试者接受性或味觉、改进生物可用性、增加存放期、降低制造和包装成本、符合政府监管机构的要求和出于其他目的。每个成分的相对量不应干扰所得制剂的所需药理学和药物动力学特性。

在实施方案中，口腔粘膜剂型呈糊剂、凝胶或软膏的形式。可调节糊剂、凝胶或软膏的粘度以允许滞留在舌头下或牙龈或颊部或上唇附近。

片剂/微型片剂：

在实施方案中，本公开提供了适合于口腔粘膜施用(例如舌下或经颊或齿龈施用)的片剂制剂，其包含治疗量的右美托咪定、SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体(约1重量％至约99.995重量％)，或基本上由其组成。此类载体可为掩味剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助滑剂、调味剂或液体溶剂。

药学上可接受的液体的实例包括水、乙醇、二甲亚砜、丙二醇、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、甘油、N-甲基吡咯烷酮、药学上可接受的油(例如大豆、向日葵、花生等)等。掩味剂包括例如安伯来特(amberlite)、AMB TAN、聚甲基丙烯酸酯(尤其是L100)、羟基乙酸淀粉钠(Primojel)、卡波普聚合物、PEG-5M、乙酸钠、乙基纤维素、β-环糊精。调味剂可为例如薄荷粉、薄荷醇、香草精、阿斯巴甜糖、乙酰磺胺酸钾、糖精。崩解剂包括例如乙醇酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、二氧化碳、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、瓜尔胶、甲基纤维素、波拉克林钾、泊洛沙姆、海藻酸钠。稀释剂可例如为微晶纤维素、葡萄糖结合剂、右旋糖、果糖、甘露糖醇、三氯蔗糖、山梨糖醇、淀粉、预胶凝化淀粉、蔗糖、木糖醇、麦芽糖、麦芽糊精、麦芽糖醇。粘合剂可例如为海藻酸、卡波姆、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚葡萄糖、聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠。

至少一种润滑剂可适宜地并入至制剂中以防止粉末在压缩程序期间粘附至片剂冲模。润滑剂可例如为滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二十二烷酸甘油酯、氢化蓖麻油、硬脂酸、月桂基硫酸钠。助滑剂用于通过减少粒子间摩擦和内聚性来促进粉末流。这些助滑剂是与润滑剂组合使用，因为其不具有减小模具壁摩擦力的能力。助滑剂可例如为胶态二氧化硅、硅酸钙、磷酸三钙。

在实施方案中，口腔粘膜剂型呈片剂或盘片或填充散剂的形式。

在实施方案中，剂型为硬的或经压缩的粉末状舌下或经颊片剂，其具有用于感官上令人愉快的口感的低粗粒组分。片剂(或其含有活性剂的粒子，其可经压缩以形成片剂)可包含保护性外包衣，例如常规用于形成微粒和微胶囊的任何聚合物。

在实施方案中，剂型为含有发泡剂的舌下(或经颊或齿龈)片剂。包含发泡剂的舌下组合物公开于美国专利第6,200,604号中，其公开内容通过引用整体并入本文。

在实施方案中，通过冻干(或冷冻干燥)制备口腔粘膜片剂剂型。包含活性剂的悬浮液可用适当赋形剂制备，并且活性剂(SSRI/SNRI/右美托咪定)悬浮液可分配至泡壳包装中并且经冷冻干燥。可用于SSRI/SNRI和/或右美托咪定口服崩解片剂(ODT)的示例性冷冻干燥制剂平台为(Catalent,Somerset,NJ,USA)制剂。

在实施方案中，剂型为口腔粘膜微型片剂。在实施方案中，微型片剂在与口腔粘膜接触后在少于约1分钟内崩解。在实施方案中，微型片剂在与口腔粘膜接触后在不少于约1分钟内崩解。在实施方案中，微型片剂包含基于共处理的甘露糖醇的赋形剂。在实施方案中，微型片剂含有可直接压缩赋形剂。

液体：

在实施方案中，口腔粘膜剂型呈液体形式(例如呈溶液、悬浮液或乳液形式)，并且可例如以喷雾剂形式或以滴剂形式呈现。在本公开的实施方案中，SSRI/SNRI和/或右美托咪定或其药学上可接受的盐以液体形式，例如以有气味(flavored)或无气味生理盐水溶液形式经口腔粘膜施用。液体剂型可适宜地以滴剂或喷雾剂形式在舌头下或牙龈或颊部或上唇附近施用。溶液包括活性成分以及稀释剂如水、生理盐水(normal saline)、氯化钠溶液或任何其他适合的溶剂如丙二醇、甘油、乙醇等。溶液的稀释剂可尤其为生理盐水溶液或水。

本公开的非固体剂型可适宜地通过在舌头下或在牙龈或面颊或上唇附近喷涂、滴注、涂刷或喷射组合物来施用。

鼻内制剂：

本公开的组合物可以任何适合的形式向鼻腔施用。例如，组合物可以喷雾乳液、悬浮液或溶液形式，以滴剂形式或以粉末形式向鼻腔施用。

在实施方案中，本公开的鼻内组合物包含除了活性成分以外，含有诸如适合的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或聚乙二醇、乳化剂、悬浮剂、表面活性剂、增溶剂、媒介物等物质的水性悬浮液、溶液或乳液。

药物组合物也可配制为脂质体、微胶囊或中心体，伴以一种或多种适合的药学上可接受的载体。

可使用任何适合于鼻内施用的装置。在实施方案中，装置是定剂量装置。定剂量装置可递送特定剂量的组合物。定剂量装置可为单位剂量、双剂量或多剂量装置。可使用定剂量装置施用的治疗量可为单位剂量装置。定剂量可为可经鼻内递送药物组合物的装置。

肠胃外制剂：

用于肠胃外施用的液体药物组合物可配制用于通过注射或连续输注施用。通过注射或输注施用的途径可包括但不限于静脉内、腹膜内、肌肉内、鞘内和皮下。在实施方案中，肠胃外制剂可包括预填充注射器、小瓶、用于复原输注的散剂、在递送前稀释(准备稀释)的输注用浓缩物或溶液(准备使用)。

可注射药物组合物可为水性等张溶液或悬浮液，并且栓剂可由脂肪乳液或悬浮液制备。

药物组合物可经灭菌和/或含有例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂的佐剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。另外，其也可含有其他治疗上有价值的物质。

对于肌肉内、腹膜内、皮下和静脉内使用，通常采用活性成分的无菌溶液，并且应适当调节并缓冲溶液的pH。对于静脉内使用，应控制溶质的总浓度以使制剂等张。

本公开的肠胃外制剂可经灭菌。灭菌技术的非限制性实例包括经由细菌截留过滤器过滤、最终灭菌、并入灭菌剂、照射和加热。

口服制剂：

本公开包括可用于递送右美托咪定和/或SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐、酯或对映异构体的口服制剂。示例性口服制剂包括片剂、口服崩解片剂、口腔溶解片剂、薄片、溶液、悬浮液、乳液和胶囊。

在实施方案中，本公开涉及一种例如呈片剂形式的口服固体药物组合物，其包含治疗量的SSRI/SNRI或右美托咪定或两者和至少一种药学上可接受的赋形剂。可使用通常用于片剂制剂中的制锭助剂，并且参考关于所述主题的广泛文献，尤其参见通过引用并入本文的Fiedler,“Lexikon der Hilfsstoffe”,第4版,ECV Aulendorf,1996。这些包括但不限于崩解剂、粘合剂、润滑剂、助滑剂、稳定剂、填充剂或稀释剂、表面活性剂等。

适用于本公开的组合物的崩解剂包括(但不限于)交联PVP、交联聚维酮、瓜尔胶、海藻酸、海藻酸钠、交联CMC和在实施方案中，崩解剂为交联聚维酮。

适合于本公开组合物的粘合剂包括但不限于淀粉，例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、纤维素如微晶纤维素(例如以注册商标或已知的产品)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，例如羟丙基含量为5重量％至16重量％并且分子量为80,000至1,150 000、更特别是140 000至850 000的羟丙基纤维素。

适用于本公开组合物的助滑剂包括(但不限于)胶态二氧化硅，例如三硅酸镁、粉末状纤维素、淀粉、滑石和磷酸三钙。

适用于本公开组合物的填充剂或稀释剂包括但不限于糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、微晶纤维素(特别是具有约0.45g/cm3的密度，例如)或粉末状纤维素和滑石。在实施方案中，填充剂为

适用于本公开组合物的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙、分子量为4,000至8,000的聚乙二醇(PEG)和滑石。

这些添加剂中的一者或多者可由本领域技术人员关于固体口服剂型的特定所需特性，通过常规实验并且在无任何不当负担的情况下选择和使用。采用的每个类型的添加剂，例如助滑剂、粘合剂、崩解剂、填充剂或稀释剂和润滑剂的量可在本领域中常规的范围内变化。例如，助滑剂的量可在0.1重量％至10重量％，特别是0.1重量％至5重量％，例如0.1重量％至0.5重量％范围内变化；粘合剂的量可在约10重量％至65.3重量％，例如10％至45％，例如20重量％至30重量％范围内变化；崩解剂的量可在5重量％至60重量％，例如13％至50％，例如15％至40％，例如20％至30％，例如25％范围内变化；填充剂或稀释剂的量可在15重量％至65重量％，例如20％至50％，例如25％至40％，例如30％范围内变化，而润滑剂的量可在0.1重量％至5.0重量％范围内变化。

片剂可通过本领域中熟知的方法包覆。本公开的组合物也可引入微球体中，例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制成的微球体中。

用于口服施用的液体制剂可呈例如溶液、糖浆、乳液或悬浮液形式，或者它们可以干燥产物形式(例如粉末)呈现以便在使用前用水或其他适合的媒介物复原。可适当配制用于口服施用的制剂以得到活性化合物的控制或推迟释放。控制或推迟释放可适用于组合物内的API中的一者或多者并且也可适用于组合物内的API中的一者或多者的部分。

API也可以脂质体递送系统形式施用。众所周知，脂质体可由多种脂质和磷脂，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

透皮制剂：

本公开包括可用于递送右美托咪定和/或SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐的透皮制剂。制剂可经由皮肤递送以全身性吸收至血流中。

适合的透皮形式的实例包括(但不限于)乳膏、软膏、糊剂、凝胶和洗剂。乳膏和软膏可为水包油或油包水类型的粘稠液体或半固体乳液。包含分散于含有活性成分的石油或亲水性石油中的可吸收粉末的糊剂也可为适合的。药物组合物也可配制为具有一种或多种适合的药学上可接受的载体的脂质体、微胶囊或中心体。

医疗药盒：

在实施方案中，本公开提供了以药盒形式提供的个别单位剂型，所述药盒包含如本文所描述的容器中的组合物，伴有或不伴有用于向有需要的受试者施用的说明书。在实施方案中，本公开提供了以药盒形式提供的双单位剂型，所述药盒包含如本文所描述的一个或多个容器中的组合物，伴有或不伴有用于向有需要的受试者同时、依序或分开施用的说明书。在实施方案中，药盒包含药品说明书，所述药品说明书包含关于使用本文所描述的组合物用于治疗受试者的焦虑痛苦的说明书。

在实施方案中，药盒包含药品说明书，其包含关于使用本文所描述的组合物治疗受试者的重度抑郁症的说明书。在实施方案中，药盒包含药品说明书，其包含关于使用本文所描述的组合物治疗受试者的重度抑郁发作的说明书。在实施方案中，右美托咪定或其药学上可接受的盐和SSRI/SNRI各自以适用于与另一者结合施用的形式提供。在实施方案中，右美托咪定和SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐是作为相同或单一剂型的一部分提供。

在实施方案中，右美托咪定和SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐是以两种单独剂型形式提供，以在与另一剂型一起施用之前、之后和/或同时施用一种剂型。当依序施用时，依序施用可在时间上接近或在时间上远离。

这可包括其中两种剂型在时间上足够接近地施用(任选地重复)以使患者的有益作用在相关疾患的治疗过程中比在相同治疗过程中的单独施用(任选地重复)两种组合物中的任一者时更大的情形。

当右美托咪定和SSRI/SNRI或其药学上可接受的盐以单独剂型提供时，每个剂型可单独地封装以在组合疗法中与另一者结合使用。或者，可将两种剂型封装并且作为“组合封装”的单独组分一起呈递以在组合疗法中彼此结合使用。

在实施方案中，药盒包含容器，其包括但不限于瓶、小瓶(例如双室小瓶)、注射器(例如单室或双室注射器)和试管。容器可由各种材料(例如玻璃或塑料)形成。在实施方案中，药盒可包含标签(例如在容器上或与容器关联)或药品说明书。标签或药品说明书可指示其中所含的化合物可适用或旨在用于治疗重度抑郁症。标签或药品说明书可指示其中所含的化合物可适用或旨在用于治疗重度抑郁发作。标签或药品说明书可指示其中所含的化合物可适用于或旨在用于治疗或预防焦虑痛苦。

药盒还可包含从商业和使用者观点出发而所需的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针和注射器。

本公开的具体实施方案

实施方案1.一种治疗有需要的受试者的重度抑郁症(MDD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐作为单一疗法。

实施方案2.一种治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁症(MDD)的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约10微克至约200微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐作为单一疗法。

实施方案3.一种治疗有需要的受试者的重度抑郁发作(MDE)的方法，所述方法包括向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐作为单一疗法。

实施方案4.一种治疗有需要的非激躁受试者的重度抑郁发作(MDE)的方法，所述方法包括向所述受试者经口腔粘膜施用约10微克至约200微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐作为单一疗法。

实施方案5.如实施方案1或2所述的方法，其中所述重度抑郁症与焦虑痛苦相关。

实施方案6.如实施方案3或4所述的方法，其中所述重度抑郁发作与焦虑痛苦相关。

实施方案7.如实施方案1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用右美托咪定时为非激躁的。

实施方案8.如实施方案1或2所述的方法，其中所述受试者未患躁郁症。

实施方案9.如实施方案3或4所述的方法，其中所述受试者患有躁郁症。

实施方案10.如实施方案1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者患有额外的共生病症或病症如强迫症、焦虑症、社交恐惧症、PTSD、恐慌症或广泛性焦虑症。

实施方案11.如实施方案2或4所述的方法，其中右美托咪定以约30微克至约180微克的量施用。

实施方案12.如实施方案2或4所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐以约10微克、约20微克、约30微克、约40微克、约60微克、约80微克、约90微克、约100微克、约120微克、约180微克或约200微克的量施用。

实施方案13.如实施方案2、4、11或12中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐以一个或多个分次剂量每日两次施用。

实施方案14.如实施方案2、4、11或12中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的总日剂量分为第一剂量和第二剂量。

实施方案15.如实施方案14所述的方法，其中所述第一剂量在早晨或日间施用，并且所述第二剂量在晚上或夜间施用。

实施方案16.如实施方案14或15所述的方法，其中所述第一剂量低于右美托咪定的所述第二剂量。

实施方案17.如实施方案14至16中任一项所述的方法，其中右美托咪定的第一剂量为约30微克并且第二剂量为约90微克。

实施方案18.如实施方案14至16中任一项所述的方法，其中右美托咪定的第一剂量为约40微克并且第二剂量为约80微克。

实施方案19.如实施方案1至18中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是经由包括口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、皮内、肌肉内)、局部(包括透皮施用)、吸入(例如经由气雾剂)、经直肠(例如经由栓剂)、口腔粘膜、鼻内、(经颊、舌下、齿龈)、阴道、鞘内或眼内的途径施用。

实施方案20.如实施方案19所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是经口腔粘膜(包括舌下、经颊或齿龈)施用。

实施方案21.如实施方案20所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以片剂形式经口腔粘膜施用。

实施方案22.如实施方案21所述的方法，其中所述片剂为冻干的。

实施方案23.如实施方案20所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以薄片形式经口腔粘膜施用。

实施方案24.如实施方案20所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以贴剂、凝胶、液滴剂或喷雾剂形式经口腔粘膜施用。

实施方案25.如实施方案20所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以膜剂形式经口腔粘膜施用。

实施方案26.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中右美托咪定是自施用的。

实施方案27.如前述实施方案中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐被施用延长时间段。

实施方案28.如实施方案27所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐被施用至少7天、至少15天、至少30天、至少60天、至少90天、至少180天、至少365天或更长时间的时段。

实施方案29.一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克至约90微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约90微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者为非激躁的。

实施方案30.一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克至约90微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约90微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者为非激躁的。

实施方案31.一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克至约90微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约90微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者为非激躁的。

实施方案32.一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括在日间期间经口腔粘膜施用约30微克至约90微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐和在夜间期间经口腔粘膜施用约90微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐，其中所述受试者为非激躁的。

实施方案33.一种右美托咪定或其药学上可接受的盐作为针对患有重度抑郁症(MDD)的受试者的一种或多种常规抗抑郁剂的辅助疗法的用途。

实施方案34.一种右美托咪定或其药学上可接受的盐作为针对患有重度抑郁发作(MDE)的受试者的一种或多种常规抗抑郁剂的辅助疗法的用途。

实施方案35.一种右美托咪定或其药学上可接受的盐作为针对具有焦虑痛苦的受试者的一种或多种常规抗抑郁剂的辅助疗法的用途。

实施方案36.一种加速患有重度抑郁症(MDD)的受试者的抗抑郁反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐与一种或多种常规抗抑郁剂的组合。

实施方案37.一种加速患有重度抑郁发作(MDE)的受试者的抗抑郁反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐与一种或多种常规抗抑郁剂的组合。

实施方案38.如实施方案36或37所述的方法，其中所述受试者对常规抗抑郁疗法的治疗失败。

实施方案39.如实施方案36或37所述的方法，其中所述受试者对常规抗抑郁疗法的反应不充分。

实施方案40.如实施方案36或37所述的方法，其中所述受试者未预先暴露于任何常规抗抑郁疗法。

实施方案41.如实施方案36或37所述的方法，其中所述受试者具有焦虑痛苦。

实施方案42.如实施方案33至41所述的用途或方法，其中在所述受试者开始使用常规抗抑郁疗法约1至4周的时段立即施用右美托咪定或其药学上可接受的盐。

实施方案43.如实施方案33至41所述的用途或方法，其中所述常规抗抑郁剂选自由以下组成的组(但不限于)：选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)；选择性血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)；早期三环抗抑郁剂(TCA)；单胺氧化酶抑制剂(MAO-抑制剂)、单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA)、非典型性抗抑郁剂；叔胺三环抗抑郁剂和仲胺三环抗抑郁剂。

实施方案44.一种治疗有需要的受试者的重度抑郁症的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的抗抑郁剂的组合至少7天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的所述抗抑郁剂。

实施方案45.一种治疗有需要的受试者的重度抑郁发作的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的抗抑郁剂的组合至少7天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的所述抗抑郁剂。

实施方案46.一种治疗有需要的受试者的重度抑郁症的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与经口施用的治疗量的抗抑郁剂的组合至少14天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者经口施用治疗量的抗抑郁剂。

实施方案47.一种治疗有需要的受试者的重度抑郁发作的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与经口施用的治疗量的抗抑郁剂的组合至少14天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者经口施用治疗量的抗抑郁剂。

实施方案48.如实施方案44至47所述的方法，其中所述抗抑郁剂包括选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、三环抗抑郁剂或单胺氧化酶抑制剂。

实施方案49.如实施方案44至48中任一项所述的方法，其中所述受试者对当前抗抑郁疗法的反应不充分或未能对当前抗抑郁疗法作出反应。

实施方案50.如实施方案44至49中任一项所述的方法，其中所述受试者为非激躁的。

实施方案51.如实施方案44至49中任一项所述的方法，其中所述受试者为激躁的。

实施方案52.如实施方案44至51中任一项所述的方法，其中所述受试者也具有焦虑痛苦。

实施方案53.如实施方案44至52中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐每天施用两次。

实施方案54.如实施方案44至53中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的总日剂量以第一剂量和第二剂量递送。

实施方案55.如实施方案54所述的方法，其中右美托咪定的第一剂量在早晨/日间施用，并且所述第二剂量在晚上/夜间施用。

实施方案56.如实施方案54或55所述的方法，其中所述第一剂量低于右美托咪定的所述第二剂量。

实施方案57.如实施方案54至56中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的第一剂量为约30微克并且右美托咪定的第二剂量为约60微克。

实施方案58.如实施方案54至56中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的第一剂量为约30微克并且第二剂量为约90微克。

实施方案59.如实施方案54至56中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的第一剂量为约40微克并且第二剂量为约80微克。

实施方案60.如实施方案54至56中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的第一剂量为约60微克并且第二剂量为约120微克。

实施方案61.如实施方案54至56中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的第一剂量为约60微克并且第二剂量为约180微克。

实施方案62.如实施方案44至47中任一项所述的方法，其中所述诱导期包含至少约1或2周的治疗时段。

实施方案63.如实施方案44至47中任一项所述的方法，其中所述诱导期包含至少约3周的治疗时段。

实施方案64.如实施方案44至47中任一项所述的方法，其中所述诱导期包含至少约4周的治疗时段。

实施方案65.如实施方案44、46、48至64中任一项所述的方法，减轻重度抑郁症的至少一种病征或症状。

实施方案66.如实施方案45和47至64中任一项所述的方法，减轻重度抑郁发作的至少一种病征或症状。

实施方案67.如实施方案65所述的方法，其中所述方法在施用之后24小时、1周、1个月、2个月、3个月或12个月内提供重度抑郁症的减轻。

实施方案68.如实施方案66所述的方法，其中所述方法在施用之后24小时、1周、1个月、2个月、3个月或12个月内提供重度抑郁发作的减轻。

实施方案69.如实施方案65或66所述的方法，其中所述病征或症状为抑郁情绪、减少活动的兴趣、体重减轻或体重增加、食欲减少或增加、失眠或嗜睡、心理动作性激躁或迟缓、疲劳或丧失活力、无价值感或过度或不适当的内疚感、减弱集中注意力的能力或犹豫不决、或自杀意念或行为。

实施方案70.如实施方案44至69中任一项所述的方法，其中受试者的改善是根据日记评估、临床医师或照护者的评估、临床评定量表或通过功能性MRI来测量。

实施方案71.如实施方案44至69中任一项所述的方法，其中受试者的改善是使用临床抑郁评定量表来测量，其中临床抑郁评定量表为抑郁症状快速自评量表(QIDS)-16量表、QIDS-16每日量表、汉密尔顿抑郁评定量表(HDRS或HAM-D)、贝克抑郁自评量表、蒙哥马利-艾森贝格抑郁评定量表(MADRS)、临床整体印象量表、Zung自评抑郁症量表、Raskin抑郁评定量表和/或Young躁狂评定量表。

实施方案72.一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与经口有效量的SSRI/SNRI的组合。

实施方案73.一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的HAM-D量表评分的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与经口有效量的SSRI/SNRI的组合。

实施方案74.如实施方案72或73所述的方法，其中所述受试者在开始治疗(或基线)时具有≥18的HAM-D-17总评分。

实施方案75.如实施方案72或73所述的方法，其中受试者在开始治疗(或基线)时具有≥14的汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)总评分。

实施方案76.如实施方案72或73所述的方法，与在治疗之前所观测到的基线评分相比，提供HAM-D评分降低约5％与约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％或更多。

实施方案77.一种降低患有重度抑郁症的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与经口有效量的SSRI/SNRI的组合。

实施方案78.一种降低患有重度抑郁发作的人类受试者的MADRS量表评分的方法，所述方法包括经口腔粘膜施用有效量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与经口有效量的SSRI/SNRI的组合。

实施方案79.如实施方案77或78所述的方法，与如在治疗之前所观测到的约≥20的基线评分相比，提供MADRS评分降低约5％与约100％，例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％或更多。

实施方案80.如实施方案72至79中任一项所述的方法，其提供由潜在病症引起的睡眠抑制的缓解。

实施方案81.一种治疗方法，所述方法包括向所述受试者施用呈口腔粘膜剂型形式的提供焦虑痛苦的快速缓解的右美托咪定或药学上可接受的盐，并且然后继续用SSRI/SNRI或药学上可接受的盐治疗持续有效时段。

实施方案82.一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括：

(i)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的SSRI/SNRI的组合约1天至约28天，接着是

(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的SSRI/SNRI。

实施方案83.如实施方案82所述的方法，其中所述受试者患有重度抑郁症。

实施方案84.如实施方案82所述的方法，其中所述受试者患有躁郁症。

实施方案85.如实施方案82所述的方法，其中所述受试者为非激躁的。

实施方案86.如实施方案82所述的方法，其中所述受试者为激躁的。

实施方案87.如实施方案82所述的方法，其中所述诱导期包含至少约1至4周的治疗时段。

实施方案88.如实施方案82所述的方法，其中所述受试者先前暴露于SSRI/SNRI。

实施方案89.如实施方案82所述的方法，其中所述受试者未先前暴露于SSRI/SNRI。

实施方案90.如实施方案82所述的方法，其中在施用右美托咪定和SSRI/SNRI之后，不向受试者施用其他治疗。

实施方案91.如实施方案82所述的方法，其中所述受试者患有额外共生病症或病症。

实施方案92.一种治疗或预防人类受试者的由用SSRI/SNRI开始治疗所引起的焦虑痛苦的方法，所述方法包括：

(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的SSRI/SNRI的组合约1天至约28天，接着是

(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的SSRI/SNRI。

实施方案93.一种治疗或预防人类受试者的由用SSRI或SNRI开始治疗所引起的焦虑痛苦的方法，所述方法包括：(a)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者经口腔粘膜施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与口服施用治疗量的SSRI/SNRI的组合约1天至约28天，接着是(b)维持期，所述维持期包括向所述受试者经口施用治疗量的SSRI/SNRI。

实施方案94.如实施方案92或93所述的方法，其中所述焦虑痛苦在施用约1周内显著减轻。

实施方案95.如实施方案92或93所述的方法，其中所述焦虑痛苦在施用约2周内显著减轻。

实施方案96.如实施方案92或93所述的方法，其中SSRI/SNRI在维持期中是以单一疗法形式施用。

实施方案97.如实施方案92或93所述的方法，其中SSRI/SNRI在维持期中与额外SSRI/SNRI一起施用。

实施方案98.如实施方案92或93所述的方法，其中所述维持期持续直至潜在疾病(例如重度抑郁症)消退。

实施方案99.如实施方案92或93所述的方法，其中所述维持期持续直至受试者经历焦虑痛苦的复发。

实施方案100.如实施方案92或93所述的方法，其中所述受试者呈躁狂期、抑郁期或两者。

实施方案101.如实施方案92或93所述的方法，其中所述受试者在诱导期之前已经历用SSRI/SNRI的先前治疗(例如持续至少一周)。

实施方案102.根据实施方案92或93所述的方法，其中所述SSRI选自由以下组成的组：舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰、达泊西汀、帕罗西汀、非莫西汀、沃替西汀、阿拉丙酯和维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体。

实施方案103.根据实施方案102所述的方法，其中所述SSRI为舍曲林或其药学上可接受的盐。

实施方案104.根据实施方案102所述的方法，其中所述SSRI为艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐。

实施方案105.根据实施方案102所述的方法，其中所述SSRI为西酞普兰。

实施方案106.根据实施方案92或93所述的方法，其中所述SNRI选自由以下组成的组：去甲文拉法辛、文拉法辛、左旋米那普仑、米那普仑、度洛西汀、阿托莫西汀、西布曲明、瑞波西汀、曲马多或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体。

实施方案107.根据实施方案106所述的方法，其中所述SNRI为去甲文拉法辛或文拉法辛或其药学上可接受的盐。

实施方案108.根据实施方案107所述的方法，其中所述SNRI为度洛西汀或其药学上可接受的盐(例如盐酸度洛西汀)。

实施方案109.根据实施方案107所述的方法，其中所述SNRI为阿托莫西汀或其药学上可接受的盐。

实施方案110.一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含25mg至约200mg的舍曲林或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约25mg至约200mg的舍曲林或其药学上可接受的盐的口服剂型。

实施方案111.一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约20mg至约40mg的西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约20mg至约40mg的西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型。

实施方案112.一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约10mg至约20mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约10mg至约20mg的艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型。

实施方案113.如实施方案111或112所述的方法，其中西酞普兰或艾司西酞普兰或其药学上可接受的盐的口服剂型为片剂。

实施方案114.一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括(i)诱导期，所述诱导期包括共施用包含约30微克至约180微克的右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型和包含约20mg至约160mg的度洛西汀或其药学上可接受的盐的口服剂型约1天至约28天，接着是(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用包含约20mg至约120mg的度洛西汀或其药学上可接受的盐的口服剂型。

实施方案115.如实施方案114所述的方法，其中度洛西汀的口服剂型为片剂或胶囊(例如延迟释放胶囊)。

实施方案116.如实施方案110至115所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的口腔粘膜剂型为舌下或经颊或齿龈膜剂。

实施方案117.根据实施方案33至116中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐和所述SSRI/SNRI是以单独的单位剂型施用。

实施方案118.根据实施方案117所述的方法，其中两种单位剂型分别通过选自由以下组成的组的相同或不同途径施用于所述受试者：口腔粘膜(例如舌下或经颊或齿龈)、口服、局部、透皮、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌肉内、皮下)途径等。

实施方案119.根据实施方案118所述的方法，其中两种单位剂型都通过口腔粘膜途径施用。

实施方案120.根据实施方案117所述的方法，其中所述SSRI/SNRI是以选自包含以下的组的剂型施用：片剂、口服崩解片剂(ODT)、发泡片剂、胶囊、丸粒、丸剂、糖锭或锭剂、膜剂、散剂、可分散颗粒剂、扁囊剂、水溶液、糖浆、乳液、悬浮液、溶液、软凝胶、分散液等。

实施方案121.根据实施方案120所述的方法，其中所述SSRI/SNRI是经口施用的。

实施方案122.根据实施方案120或121所述的方法，其中所述SSRI/SNRI是以口服片剂形式施用。

实施方案123.根据实施方案117所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)是以选自片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶或滴剂、优选膜剂的剂型经口腔粘膜施用。

实施方案124.根据实施方案117至123中任一项所述的方法，其中所述剂型被共施用约28天。

实施方案125.根据实施方案117至123中任一项所述的方法，其中所述剂型被共施用约21天。

实施方案127.根据实施方案117至123中任一项所述的方法，其中所述剂型被共施用约14天。

实施方案128.根据实施方案117至123中任一项所述的方法，所述剂型被共施用约7天。

实施方案129.根据实施方案33至116所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)和SSRI/SNRI是以单一单位剂型一起施用。

实施方案130.根据实施方案129所述的方法，其中所述单位剂型是以片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶或滴剂的形式经由所述口腔粘膜途径施用于所述受试者。

实施方案131.根据实施方案130所述的方法，其中所述剂型为膜剂并且所述膜剂为薄膜。

实施方案132.根据实施方案129至131中任一项所述的方法，其中所述剂型被施用约28天。

实施方案133.根据实施方案129至131中任一项所述的方法，其中所述剂型被施用约21天。

实施方案134.根据实施方案129至131中任一项所述的方法，其中所述剂型被施用约14天。

实施方案135.根据实施方案129至131中任一项所述的方法，其中所述剂型被施用约7天。

实施方案136.根据实施方案33至135中任一项所述的方法，其中所述剂型是一天一次或一天多次施用的。

实施方案137.根据实施方案1至136中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以约0.5微克至约300微克(例如10微克至240微克)范围内的剂量施用。

实施方案138.根据实施方案137所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以含有约180微克右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量施用。

实施方案139.根据实施方案137所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以含有约120微克右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量施用。

实施方案140.根据实施方案1至139中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为盐酸右美托咪定。

实施方案141.根据实施方案1至136中任一项所述的方法，其中所述SSRI是以约5mg至约250mg范围内的剂量施用。

实施方案142.根据实施方案1至136中任一项所述的方法，其中所述SNRI是以约10mg至约500mg范围内的剂量施用。

实施方案143.根据实施方案44至114中任一项所述的方法，其中所述维持期持续直至潜在疾病(例如，重度抑郁症)消退或直至所述受试者经历焦虑痛苦的复发。

实施方案144.根据实施方案44至143中任一项所述的方法，其中所述受试者处于躁狂期、抑郁期或两者。

实施方案145.根据实施方案44至144中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述诱导期之前已经历用SSRI/SNRI的先前治疗至少一周。

实施方案146.根据实施方案44至145中任一项所述的方法，其中所述受试者未患有躁郁症。

实施方案147.一种用于治疗有需要的人类受试者的重度抑郁症的药物组合物，所述药物组合物包含：

(i)治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐，

(ii)治疗量的抗抑郁剂，和

(iii)一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂，

其中所述组合物是在治疗周期的诱导期期间施用约1天至约28天。

实施方案148.一种用于治疗有需要的人类受试者的重度抑郁发作的药物组合物，所述药物组合物包含：

(i)治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)治疗量的抗抑郁剂；和

(iii)一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂，

其中所述组合物是在治疗周期的诱导期期间施用约1天至约28天。

实施方案149.一种用于治疗或预防有需要的人类受试者的焦虑痛苦的药物组合物，所述药物组合物包含：

(i)治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)治疗量的SSRI/SNRI；和

(iii)一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂，

其中所述组合物是在治疗周期的诱导期期间施用约1天至约28天。

实施方案150.一种用于治疗或预防有需要的人类受试者的由用SSRI/SNRI开始治疗所引起的焦虑痛苦的药物组合物，所述药物组合物包含：

(i)治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)治疗量的SSRI/SNRI；和

(iii)一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂，

其中所述组合物是在治疗周期的诱导期期间施用约1天至约28天。

实施方案151.根据实施方案149或150所述的药物组合物，其中施用所述组合物之后为维持期，所述维持期包括施用治疗量的SSRI/SNRI直至潜在疾病(例如重度抑郁症)消退或直至所述受试者经历焦虑痛苦的复发。

实施方案152.根据实施方案至150所述的药物组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为盐酸右美托咪定。

实施方案153.根据实施方案149或150中任一项所述的药物组合物，其中所述SSRI选自由以下组成的组：舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰、达泊西汀、帕罗西汀、非莫西汀、沃替西汀、阿拉丙酯和维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体，优选为舍曲林或艾司西酞普兰。

实施方案154根据实施方案149或150所述的药物组合物，其中所述SNRI选自由以下组成的组：去甲文拉法辛、文拉法辛、左旋米那普仑、米那普仑、度洛西汀、阿托莫西汀、西布曲明、瑞波西汀、曲马多或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体。

实施方案155.根据实施方案147或148所述的药物组合物，其中所述抗抑郁剂选自由以下组成的组：选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)；选择性血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)；早期三环抗抑郁剂(TCA)；单胺氧化酶抑制剂(MAO-抑制剂)、单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA)、非典型性抗抑郁剂；叔胺三环抗抑郁剂和仲胺三环抗抑郁剂。

实施方案156.根据实施方案147至155所述的药物组合物，其中所述受试者为激躁的。

实施方案157.根据实施方案147至155所述的药物组合物，其中所述受试者为非激躁的。

实施方案158.根据实施方案149至157所述的药物组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐和所述SSRI/SNRI以单独的单位剂型存在。

实施方案159.根据实施方案158所述的药物组合物，其中两种单位剂型通过选自由以下的相同或不同途径施用于所述受试者：口腔粘膜(舌下或经颊或齿龈)、口服、局部、透皮、鼻内或肠胃外(静脉内、肌肉内、皮下)途径。

实施方案160.根据实施方案159所述的药物组合物，其中所述单位剂型是以片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶或滴剂的形式经口腔粘膜施用于所述受试者。

实施方案161.根据实施方案160所述的药物组合物，其中所述剂型为膜剂并且所述膜剂为薄膜。

实施方案162.根据实施方案149或150所述的药物组合物，其中所述SSRI/SNRI是以选自包含以下的组的剂型施用：片剂、口服崩解片剂(ODT)、发泡片剂、胶囊、丸粒、丸剂、糖锭、锭剂、膜剂、散剂、可分散颗粒剂、扁囊剂、水溶液、糖浆、乳液、悬浮液、溶液、软凝胶、分散液等。

实施方案163.根据实施方案162所述的药物组合物，其中所述SSRI/SNRI是以片剂形式经口施用。

实施方案164.根据实施方案162所述的药物组合物，其中所述SSRI/SNRI是以胶囊形式经口施用。

实施方案165.根据实施方案158所述的药物组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以选自由以下组成的组的剂型经口腔粘膜施用：膜剂、薄片、贴剂、糖锭、凝胶、喷雾剂、片剂和液滴剂。

实施方案166.根据实施方案165所述的药物组合物，其中右美托咪定或药学上可接受的盐是以膜剂的形式经口腔粘膜施用。

实施方案167.根据实施方案160至166中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者共施用所述剂型约28天。

实施方案168.根据实施方案160至166中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者共施用所述剂型约21天。

实施方案169.根据实施方案160至166中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者共施用所述剂型约14天。

实施方案170.根据实施方案160至166中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者共施用所述剂型约7天。

实施方案171.根据实施方案149至157所述的药物组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐和所述SSRI/SNRI一起以单一单位剂型存在。

实施方案172.根据实施方案171所述的药物组合物，其中所述单位剂型是以片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶或滴剂的形式经由所述口腔粘膜途径施用于所述受试者。

实施方案173.根据实施方案172所述的药物组合物，其中所述单位剂型为膜剂并且所述膜剂为薄膜。

实施方案174.根据实施方案170至173中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者施用所述剂型约28天。

实施方案175.根据实施方案170至173中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者施用所述剂型约21天。

实施方案176根据实施方案170至173中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者施用所述剂型约14天。

实施方案177.根据实施方案170至173中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者施用所述剂型约7天。

实施方案178.根据实施方案149或150所述的药物组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的治疗量在约0.5微克至约240微克范围内。

实施方案179.根据实施方案149或150所述的药物组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的治疗量为约120微克。

实施方案180.根据实施方案149或150所述的药物组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的治疗量为约180微克。

实施方案181.根据实施方案149或150所述的药物组合物，其中所述SSRI的治疗量在约5mg至约250mg范围内。

实施方案182.根据实施方案149或150所述的药物组合物，其中所述SNRI的治疗量在约10mg至约500mg的范围内。

实施方案183.根据实施方案147至182中任一项所述的药物组合物，其中所述剂型是一天一次或一天多次施用的。

实施方案184.根据前述实施方案中任一项所述的方法或药物组合物，其中与在开始治疗期间所观测到的评分相比，所述受试者的HAM-A评分改善或降低。

实施方案185.根据前述实施方案中任一项所述的方法或药物组合物，其中与在开始治疗期间所观测到的评分相比，所述受试者的HAM-D评分改善或降低。

实施方案186.根据前述实施方案中任一项所述的方法或药物组合物，其中所述受试者的MADRS评分改善。

实施方案187.根据前述实施方案中任一项所述的方法或药物组合物，其中所述受试者的ACES评分改善或降低。

实施方案188.根据实施方案184至187中任一项所述的方法或药物组合物，其中与在治疗之前所观测到的基线评分相比，评分的降低为约5％与约100％(例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％或更多)。

实施方案189.根据前述实施方案中任一项所述的方法或药物组合物，其中所述受试者的CGI-I评分改善。

实施方案190.根据前述实施方案中任一项所述的方法或药物组合物，其中焦虑痛苦在1周内(包括在1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天内)显著减轻。

实施方案191.根据前述实施方案中任一项所述的方法或药物组合物，其中抑郁症或焦虑痛苦在1个月、2个月、3个月、6个月或12个月内显著减轻。

实施方案192.一种以药盒形式提供的个别单位剂型，所述药盒包含在容器中的如本文所描述的组合物，伴有或不伴有向有需要的受试者施用的说明书。

实施方案193.一种以药盒形式提供的双单位剂型，所述药盒包含在一个或多个容器中的如本文所描述的组合物，伴有或不伴有向有需要的受试者同时、依序或分别施用的说明书。

实施方案194.如实施方案192或193所述的药盒，所述药盒包含药品说明书，所述药品说明书包含关于使用本文所描述的组合物用于治疗受试者的重度抑郁症的说明书。

实施方案195.如实施方案192或193所述的药盒，所述药盒包含药品说明书，所述药品说明书包含关于使用本文所描述的组合物用于治疗受试者的重度抑郁发作的说明书。

实施方案196.如实施方案192或193所述的药盒，所述药盒包含药品说明书，所述药品说明书包含关于使用本文所描述的组合物用于治疗或预防受试者的焦虑痛苦的说明书。

实施例

实施例1.使用高架十字迷宫测试评价盐酸右美托咪定、盐酸氟西汀和其组合在大鼠中急性腹膜内(i.p.)施用之后的效应。

测试、比较、参考和对照物质

测试物质I

名称和媒介物：盐酸右美托咪定，于生理磷酸盐缓冲盐水中。

测试物质II

名称和媒介物：盐酸氟西汀(Carbosynth参考号BF163653)，分散于生理盐水中的 0.2％HPMC中。

参考物质

名称和媒介物：氯巴占(Carbosynth参考号C-2991)，分散于生理盐水中的0.2％HPMC中。

对照物质：用于测试物质的媒介物

名称：磷酸盐缓冲盐水(PBS)。

剂型制备

使用研钵和研杵将氯巴占和盐酸氟西汀分散于生理盐水中的0.2％HPMC中。

在磁性搅拌下使右美托咪定溶解于PBS中。在实验的每一天新制剂量W/V(储备液)并且然后制备V/V(连续稀释液)。

测试系统

所用物种：雄性Wistar(Han)大鼠，实验开始时为180-280g(每次实验的最大范围＝500g)。

数量：52只雄性(包括2只备用)。必要时，订购额外备用动物。

关于物种的选择的原因：所用动物的特征(年龄、品系和物种)与科学文献中所描述的特征相当。

此外，Porsolt保存了历史数据，用于追踪这些标准测试和动物的阳性和阴性对照组随时间推移的生物反应。

育种者：Janvier Labs,53940Le Genest-Saint-Isle,France。

接收和适应时段：在实验之前至少7天将动物递送至实验室，在此期间使动物适应实验室条件。

标识：在尾部标上不能拭除的标记。

居住和环境条件：将大鼠分组圈养在macrolon笼子(每笼不超过5只动物)中的木垫料上(SAFE,89290Augy,France)。使环境丰富(例如通道、啃咬材料和筑巢材料)。使动物房在7:00与19:00之间的人工照明(12小时)下维持22±2℃的受控环境温度和30％-70％之间的相对湿度。

将与任何临床征象和死亡率相关的信息与研究材料一起存档。

食物和水：所有动物都自由获取食物(代码A04-SAFE,89290Augy,France)和水。

污染物分析：通过供应商分析各批次的饮食和木材垫料的组成和污染物水平。通过外部实验室定期进行水的细菌和化学分析。这些分析包括检测可能的污染物(农药、重金属和硝酸盐副产物)。

预期在饮食、饮用水或木材垫料中未发现可能干扰或破坏研究结果的污染物。

实验设计

处理

施用途径和持续时间

测试、参考、比较或媒介物制剂是以单一腹膜内剂量(i.p.)形式施用。

处理时程

个别地评价1-1剂量的右美托咪定、氟西汀和氯巴占。如表1中所描述，将相同剂量的右美托咪定与相同剂量的氟西汀组合进行评价。

表1.处理时程

实验程序

大鼠的高架十字迷宫测试

检测抗焦虑活性的方法遵循由Handley和Mithani描述的方法(Naunyn.Schmied.Arch.Pharmacol.,327,1-5,1984)。

在标准人工照明(约200Lux)下，在迷宫的闭合(遮蔽且安全)臂与开放(明亮照射并且产生焦虑)臂之间存在对比。在这些情况下，对照大鼠避开开放臂，而抗焦虑剂增加开放臂中的探索性活动。

在实验前一天，基于大鼠的体重将其随机分组。

迷宫由4个相等长度和宽度(50×10cm)的臂组成，所述臂以加号(+)的形式布置。两个相对臂由40cm高壁(闭合臂)封闭。2个其他臂不具有壁(开放臂)。迷宫升高到地面上方大约65cm。将大鼠置于十字迷宫中心并且使其探索5分钟。

测试被录像并且使用视频追踪系统(EthoVision,Noldus)自动测量进入开放臂和闭合臂的数目和在开放臂中所耗费的时间。计算出开放臂进入(开放臂进入/总臂进入×100)的百分比。还报告了行进的总距离。

每组研究10只大鼠。测试在2天内盲式进行，其中每天使用每个组中的一半动物。

在测试之前30分钟i.p.施用10μg/kg的剂量，评价右美托咪定，并与媒介物对照组进行比较。

在测试之前30分钟施用的氟西汀(32mg/kg i.p.)用作比较物质。

在测试之前30分钟施用的氯巴占(16mg/kg i.p.)用作参考物质。

所有动物在测试之前30分钟接受2次连续施用。当药物未到期时，动物接受媒介物的施用，如下表2中所描述：

表2.在测试之前30min给与的处理

组号	i.p.处理-测试之前30min	i.p.处理-测试之前30min
			1	PBS	生理盐水中的0.2％HPMC
2	右美托咪定10μg/kg	生理盐水中的0.2％HPMC
			3	PBS	氟西汀32mg/kg
4	右美托咪定10μg/kg	氟西汀32mg/kg
			5	PBS	氯巴占16mg/kg

通过使用单因素方差分析并接着通过邓尼特事后检验(post-hoc Dunnett'stest)比较处理组与媒介物对照组，来分析测试物质的数据(针对所测量的每个参数)。

通过使用未配对Student T检验比较每个处理组与媒介物对照组，分别分析比较参考物质(氯巴平)的数据。

结果和论述：此研究的结果提供于如下表3至表6中。

表3a.

表3b.

表4.

表5.

表6.

论述—在施用右美托咪定：10μg/kg，i.p.(第2组)后，存在以下增加：进入开放臂次数(图1a和表3a)；进入高架十字迷宫开放臂的％(图1b和表3b)或在其中所耗费的时间(图2，表4)，但结果与媒介物对照组(第1组)相比并不显著。

与媒介物对照组(第1组)相比，经氟西汀32mg/kg；i.p.处理的组(第3组)减少进入高架十字迷宫开放臂的次数(图1a和表3a)、进入％(图1b和表3b)和所耗费时间(图2；表4)，但结果并不显著。另外，其与媒介物对照组(第1组)相比显著减少进入迷宫四个臂的总次数和其中行进的总距离(-57％，p<0.05；图3，和-65％，p<0.01；图4)。

当与右美托咪定10μg/kg一起共施用氟西汀(32mg/kg)(第4组)时，与单独的氟西汀32mg/kg(第3组)相比，协同效应增加了进入高架十字迷宫开放臂的次数(图1a)、进入％(图1b)和所耗费时间(图2，表4)(分别为+150％、+431％和+102％NS)。与单独的氟西汀相比，对进入总次数不存在显著效应(+28％，NS，图3，表5)。然而，与媒介物对照相比，行进的总距离显著减少(-55％，p<0.05；图4，表6)，但与单独的氟西汀相比，并不显著(+29％，NS；图4，表6)。

这些结果表明，在高架十字迷宫测试中，对于在大鼠中i.p.施用10μg/kg右美托咪定，不存在抗焦虑样活性。另一方面，i.p.施用32mg/kg的氟西汀倾向于显示出焦虑样效应。10μg/kg的右美托咪定倾向于逆转氟西汀(32mg/kg i.p.)的焦虑样效应。

实施例2.使用高架十字迷宫测试评价盐酸右美托咪定、顺丁烯二酸氟伏沙明和其组合在经育亨宾刺激的大鼠中急性腹膜内(i.p.)施用之后的效应。

实验组：

使用108只雄性Wistar大鼠。将其随机分布至8个不同实验组(每组12只动物)，如表7中所给出：

表7：各组的细节

用测试化合物处理：

-如表中所概述

-媒介物为生理盐水

高架十字迷宫：

在化合物施用后，将大鼠置放于与闭合臂对置的平台上。在5min时段(可达到目标)期间记录进入每个臂的次数和其中所耗费的时间。当动物将其四个脚掌置放至臂中时，其被视为进入臂中。

系列和数据：

在此模型中每天处理的大鼠的数目为约20只。因此，将实验分成若干系列。

统计分析：

对结果数据进行变异数分析(ANOVA)。Fisher的PLSD用于

成对比较并且p值≤0.05视为显著的。

结果和论述：此研究的结果呈现于下表8和表9中。

与经媒介物(生理盐水)处理的组(第1组)相比，施用育亨宾(2.5mg/kg；i.p.)的媒介物组(第2组)显示进入开放臂的次数(表8，图5，-63％，p<0.0001)和其中耗费的时间(表9，图6，-81％，p<0.0001)的显著减少。这表明如EPM范例中评估的经育亨宾诱导的焦虑样行为的发生。

用i.p.施用的安定1mg/kg处理的组(第3组)逆转经育亨宾诱导的焦虑，如与施用育亨宾的媒介物组(第2组)相比，由开放臂进入次数(表8，图5，+262％，p<0.0001)以及开放臂中所耗费的时间(表9，图6，+620％,p<0.0001)的显著增加所示。

经右美托咪定(10μg/kg；i.p.)处理的组(第4组)，尽管显示出开放臂进入次数(+48％，NS)和高架十字迷宫开放臂中所耗费的时间(+146％，NS)的增加，但与施用育亨宾的媒介物组(第2组)相比，未发现结果显著。

此外，当与施用育亨宾的媒介物组(第2组)相比时，在分别用i.p.施用的氟伏沙明3mg/kg和氟伏沙明10mg/kg处理的第5组和第6组中在进入开放臂次数(图5)方面未观测到显著改善。此外，与施用育亨宾的媒介物组(+105％，NS)相比，经氟伏沙明(3mg/kg；i.p)处理的组(第5组)未显著增加开放臂中所耗费的时间(图6)。然而，与第2组中的施用育亨宾的媒介物组相比(+232％，p<0.01)，经氟伏沙明(10mg/kg；i.p.)处理的组(第6组)显著增加开放臂中所耗费的时间(图6)。

与施用育亨宾的媒介物组(第2组)相比，共施用右美托咪定(10μg/kg；i.p.)与氟伏沙明(3mg/kg；i.p.)和氟伏沙明(10mg/kg；i.p.)(如第7组和第8组)分别显著增加进入开放臂的次数(图5，分别为+152％，p<0.0001，和+133％，p<0.0001)和其中所耗费的时间(图6，分别为+406％，p<0.0001，和+382％，p<0.0001)。另外，当与经即右美托咪定10μg/kg(第4组)和氟伏沙明3mg/kg(第5组)个别处理相比时，用右美托咪定(10μg/kg)与氟伏沙明(3mg/kg)的组合处理的第7组显著增加进入次数(图5，+71％，p<0.01；和+66％，p<0.01)。

与经右美托咪定10μg/kg(第4组)和氟伏沙明3mg/kg(第5组)个别处理相比，第7组(Dex 10μg/kg+氟伏沙明3mg/kg)也显著增加迷宫开放臂中所耗费的时间(图6，+105％，p<0.001；和+146％，p<0.0001)。当与经右美托咪定10μg/kg(第4组)个别处理相比时，共施用右美托咪定10μg/kg与氟伏沙明10mg/kg(第8组)显著增加进入次数(图5，+58％，p<0.05)，然而当与单独氟伏沙明(10mg/kg)(第6组)相比时，结果不显著(+32％，相对于其NS)。在开放臂中所耗费的时间方面观测到与组合组8(右美托咪定(10μg/kg)与氟伏沙明(10mg/kg)(图6，+96％，p<0.01)的类似趋势，与单独个别的右美托咪定(10μg/kg)(第4组)相比，显示出显著结果，但相对于第6组的单独的氟伏沙明10mg/kg，并不显著(+45％，NS)。

以上结果表明，尽管在施用育亨宾的大鼠中存在单独的右美托咪定(10μg/kgi.p.)和单独的氟伏沙明(3mg/kg i.p)的抗焦虑样效应，但观测到的效应在统计学上不显著(参见第4组和第5组，相对于第2组)。另一方面，在开放臂中所耗费的时间方面，i.p.施用10mg/kg的氟伏沙明显示出显著抗焦虑样效应。右美托咪定10μg/kg与氟伏沙明3mg/kg的组合(第7组)在高架十字迷宫测试中，不仅相对于施用育亨宾的组并且也相对于其个别药物处理组，在施用育亨宾的大鼠中显示出显著抗焦虑样效应。

考虑到个别地右美托咪定(10μg/kg)和氟伏沙明(3mg/kg)(在第4组和第5组中)在进入开放臂的次数和其中所耗费的时间方面的抗焦虑样效应并不显著，通过此组合显示的极高水平统计显著性(表10)表明这两种药物以此剂量组合的协同效应(第7组)。组合的抗焦虑样效应(第7组)比右美托咪定(10μg/kg；第4组)和氟伏沙明(3mg/kg，第5组)的个别效应的相加总和高得多(对于进入次数为+152％，并且对于开放臂中所耗费的时间为+406％，表10)。

表8:

表9.

表10显示与施用育亨宾的组相比，在具有经育亨宾诱导的焦虑的大鼠中，右美托咪定(10μg/kg；i.p.)、氟伏沙明(3和10mg/kg；i.p.)和右美托咪定(10μg/kg；i.p.)与氟伏沙明(3和10mg/kg；i.p.)的组合的处理对进入高架十字迷宫开放臂的次数和其中所耗费的时间的效应的百分比变化。

表10.

结论—已发现右美托咪定(10μg/kg)和氟伏沙明(3mg/kg)的组合抗焦虑样效应相对于高架十字迷宫中所测量的两种参数多于其个别效应的相加总和。

实施例3：健康志愿者中盐酸右美托咪定舌下膜剂与抗抑郁剂的伴随治疗的最大耐受剂量发现研究的1期研究。

主要目标

主要目标为首先确定右美托咪定舌下膜剂相对于单独安慰剂在健康志愿者中的最大耐受剂量(MTD)，并且然后确定右美托咪定舌下膜剂的此MTD在与有效剂量的血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI；度洛西汀)一起给出时是否充分耐受，所述SNRI并入选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)的急性药理学作用。

次要目标

关键次要目标为评估所研究的每个剂量的安全性和耐受性。所关注的特定安全事项为：镇静，在静止时和在立位压力下获得的静止血液动力学生命体征值或血液动力学生命体征值的可能临床上显著变化的任何出现。

其他次要目标

表征健康志愿者中右美托咪定舌下膜剂和其代谢物在单次和多次剂量之后的药物动力学(PK)。

主要终点

·确定右美托咪定舌下膜剂的安全概况，如通过以下所测量：生命体征，在针对过度镇静、血压和心率的血液动力学变化(在静止时和在立位压力下)的研究治疗(在第1天、第4天和第7天)的每早晨剂量后施用的激躁-平静评价量表(ACES)，和针对镇静、血液动力学变化和其他事件的不良事件(AE)的报告。

·描述口服膜剂在AE报告方面的总体耐受性和局部部位(口腔/舌下)耐受性。

次要终点

药物动力学：通过标准非隔室方法分析血浆浓度-时间数据以估计药物动力学(PK)参数，所述参数包括最大血浆浓度(Cmax)、观测到Cmax的时间(Tmax)、曲线下面积(AUC；部分和无穷大)、半衰期、表观清除率和表观分布体积。

研究设计

总体研究设计和计划

这是一种评估健康志愿者中的右美托咪定舌下膜剂的MTD的随机双盲安慰剂对照MAD研究，并且随后在MTD与SNRI抗抑郁剂同时在总共6个队列组施用时进行评估。

计划在美国的1个研究点招募总共102名受试者(即，健康志愿者)。这些受试者参与六个队列中的一者；前五个队列由各18名受试者组成，并且最后的队列由12名受试者组成。

此住院患者研究以2:1随机分组受试者以接受右美托咪定舌下膜剂或匹配安慰剂持续7天。所接受的右美托咪定舌下膜剂的剂量取决于既定受试者如下分配的队列：

·队列1：每天早晨(qAM)施用30μg或安慰剂(12个活性剂；6个安慰剂)。

·队列2：qAM施用60μg或安慰剂(12个活性剂；6个安慰剂)。

·队列3：qAM施用80μg(12个活性剂；6个安慰剂)。

·队列4：qAM施用30μg并且每个晚上(qPM)施用60μg，或安慰剂(12个活性剂；6个安慰剂)。

·队列5：qAM施用40μg并且qPM施用80μg，或安慰剂(12个活性剂；6个安慰剂)。

·队列6：除了已鉴定出无度洛西汀或安慰剂的右美托咪定舌下膜剂的MTD之外，30毫克(mg)度洛西汀，每日两次(BID)(8个活性剂；4个安慰剂)。右美托咪定舌下膜剂的此剂量可为30μg qAM；60μg qAM、80μg qAM、30μg qAM和60μg qPM，或40μg qAM和80μg qPM。MTD的测定在所有可能的右美托咪定舌下膜剂或安慰剂队列已经治疗之后确定并且已对安全性数据进行了审查。此队列中的受试者经治疗7天，其中如同以上3个初始队列进行类似评价。

在每个队列完成之后，由发起人和研究者进行安全数据的审查以确定在以下队列开始之前是否存在任何安全信号。如果在审查期间注意到任何此类信号，则停止剂量递增，先前队列中所施用的剂量被视为MTD，并且研究即刻移动至队列6。如果在队列1的审查期间注意到任何此类信号，则终止研究。

在确认合格后，受试者在其接受治疗的第一天之前的下午进入住院患者病房。在对住院患者病房进行研究治疗的最后一次剂量之后，再观测并评估受试者3天，其中此观察期的主要目的为评估可能的退减/反弹效应。对于早期中断研究的受试者，鼓励其留在住院设施中进行3天的研究后药物观测和评估。

在确认合格后，将受试者以2:1随机分组以接受右美托咪定舌下膜剂或匹配安慰剂，以队列1(30μg)开始，并且当所有参与者完成用先前队列中的右美托咪定舌下膜剂治疗7天并且已充分审查那些7天的所有安全性数据(包括研究治疗的最后一次剂量之后的3天评估数据)时，在安全性审查之后，移至后续给药队列。每个队列的治疗持续时间为7天。在此研究期间，受试者住入住院患者临床研究环境/设施(在其接受研究治疗的第一剂量之前一天的下午加入)。在受试者接受研究治疗的最后一次剂量(和对于队列6中的那些受试者，为度洛西汀)之后第三天，在最终安全性评估之后受试者获准离开设施。

在如上文所描述研究治疗给药时，指示受试者如何在舌下服用研究产品，并且其应将研究产品保持于舌下腔中直至溶解。受试者自施用右美托咪定舌下膜剂。如果受试者不能自施用，则记录事件，并且结束受试者的参与。

也针对围绕置放膜剂的区域的局部刺激评价参与者。在给药之前和之后根据每个可能队列的事件时程定期进行安全性评估(参见表11和表12)。尽一切努力根据方案完成所有评估。

安全性和耐受性是在整个治疗期期间在如表11中事件的时程中所描述的各个时间点测量。

在每个队列中进行右美托咪定舌下膜剂和其代谢物的血浆浓度的密集取样。在给药前和第1天、第2天和第7天给药后0.25、0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00和24.00小时抽取血液样品。对于接受每天两次施用的那些队列，在晨间剂量后按与以上时程一致的时程收集用于分析的血液样品。此外，针对每日一次和每日两次给药，在第3-6天给药前抽取血液样品。获得这些血液样品以用于测定右美托咪定舌下膜剂和其代谢物的血浆浓度。

受试者群体

研究群体的选择

计划在美国的1个研究点招募最多102名受试者(即健康志愿者)。未完成全部7天治疗和3天随访观察的受试者被替换。

纳入标准

如果受试者符合所有以下标准，则所述受试者符合纳入研究的条件：

1.受试者为健康志愿者，年龄为18岁或更大。

2.受试者愿意提供知情同意书。

3.身体质量指数(BMI)在18.5-29.9之间。

4.如通过详细病史、体检、一组三份的10秒12导联心电图(ECG)、血液化学概况、血液学、尿分析和主研究者或指定人员的观点所确定，在研究参与之前具有良好一般健康状况的受试者。

5.如果受试者为女性，则她一定不能怀孕或哺乳。如果所述受试者具有生育能力，则她必须同意使用临床上可接受的避孕方法或在研究期间和研究完成后1个月为禁欲的。

排除标准

如果受试者符合以下标准中的任一者，则所述受试者从研究排除：

1.在研究期间使用苯并二氮杂卓或其他镇静催眠药物。

2.在开始研究1周(长效抗精神病药为6周)内使用任何抗精神病药或在研究期间使用抗精神病药。

3.临床上认为需要治疗的患有酒精或物质使用障碍的受试者。

4.用α-1去甲肾上腺素阻断剂(特拉唑嗪、多沙唑嗪、他苏洛辛、阿夫唑嗪或普拉唑嗪)或其他禁止的药剂治疗。

5.必须排除基于哥伦比亚-自杀严重程度评定量表(C-SSRS)具有异常评分的受试者(C-SSRS≥4)。

6.在筛选或基线(第0天)时具有阳性妊娠测试或正在哺乳的女性受试者。

7.具有水脑、癫痫发作或有严重头部外伤、中风、短暂局部缺血发作、蛛网膜下出血、脑瘤、脑病、脑膜炎、帕金森病或病灶性神经学发现病史的受试者。

8.有晕厥或其他晕厥性发作史，目前有证据表明低血容量，在筛查和基线时有起立性低血压(站立3分钟内收缩血压(SBP)下降至少20mmHg或舒张血压(DBP)下降至少10mmHg)，筛选和基线心率<60次跳动/分钟，或筛选和基线时收缩血压(SBP)<100mmHg或舒张血压(DBP)<55mmHg。

9.由调查员或合格指定人员视为临床上有价值的实验室或ECG异常的受试者[进阶心脏阻滞(二级或以上房室传导阻滞无需起搏器)，心房腔失调综合征的诊断]，对受试者参与研究将具有临床影响。

10.有遗传性长QT综合征的个人病史或已知家族病史的受试者(如果已知家族病史，但受试者经遗传学确认没有家族性遗传性改变，则受试者可进入研究)。女性受试者的3次筛选QTcF值的平均值>470毫秒(msec)并且对于男性受试者，则>450msec。

11.患有严重或不稳定医学疾患的受试者。这些疾患包括当前的肝(中度-重度肝损伤)、肾、肠胃、呼吸道、心脏血管(包括缺血性心脏病、充血性心脏衰竭)、内分泌或血液疾病。

12.在第一剂研究药物之前30天内已接受研究性药物的受试者。

13.由于任何原因而被研究者视为不适合接受DEX(右美托咪定舌下膜剂)的候选者的受试者；例如对DEX有过敏反应史的受试者。

14.在开始研究2周内使用可能干扰尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和细胞色素P450 2A6(CYP2A6)的活性的任何药品直至研究完成。

15.在筛选或基线(第0天)时具有阳性药物筛选的受试者。

在证实合格后，受试者将以2:1随机分组以接受盐酸右美托咪定舌下膜剂(以每队列指定的剂量)或匹配安慰剂。如果已指定，则从研究退出的受试者保留其随机分组编号。

治疗施用

在如上文所描述研究治疗给药时，指示受试者如何在舌下服用研究产品，并且其应将研究产品保持于舌下腔中直至溶解。受试者自施用盐酸右美托咪定的舌下膜剂。如果受试者不能自施用，则记录事件，并且结束受试者的参与。受试者应在给药后15分钟内受食物或水摄入限制。

也在研究的治疗期和随访期期间，针对围绕每天置放膜剂的区域的局部刺激评价参与者。

队列6中的受试者也由现场工作人员指示如何服用其度洛西汀剂量。

研究评估

药物动力学

按事件时程收集血液样品(4毫升(mL))(表11和表12)。

对于每名受试者，在研究期间收集至多80份血液样品(至多320mL血液)用于PK分析。取得队列1至队列3中的受试者的40份样品。取得队列4和队列5中的受试者的80份样品。取得队列6中的受试者的40或80份样品；总数取决于受试者在所述队列中仅每天中午前给与还是每天两次给与右美托咪定舌下膜剂。

统计方法

一般考虑因素

描述待进行的分析的细节的统计分析计划(SAP)在数据库锁定之前完成。

统计分析

数据将针对连续变量，使用描述性统计(受试者的数量、平均值、中值、标准偏差、最小值和最大值)依据治疗进行概述，并且针对类别变量，使用频率和百分比依据治疗进行概述。基线定义为在开始研究药品之前可获得的最后观测结果。

安全性分析

所有安全性分析都使用安全性群体进行。接受至少一次剂量的研究药物的所有受试者都将包括于用于安全性分析的群体中。

不良事件由类型、严重程度、严重性和与治疗的关系来表征。不良事件使用最新版本的MedDRA，由首选术语和系统器官分类来编码。AE的发生率将依据整体治疗、严重程度和与研究药物的关系来概述。还呈现了严重不良事件和导致中止研究药物的AE。呈现了由于AE、严重AE和/或死亡经历退出的受试者的列表。

通过使用描述性统计和临床显著异常的数据列表依据治疗来概述实验室参数。使用描述性统计通过相比于基线值的变化概述生命体征、脉搏血氧饱和度和ECG数据。

安全性评价是基于治疗引发不良事件(TEAE)的发生率、引起中断的AE的发生率、生命体征测量、脉搏血氧饱和度、体检、体重、实验室测试结果、ECG发现结果、ACES、C-SSRS结果、口服施用部位发现结果以及伴随药物治疗。

表11：队列1-3的事件时程

队列1-3的事件时程的注释：

¹如果队列6仅涉及右美托咪定舌下膜剂的AM给药，则应追踪队列6的此时程。

²空腹时进行。

³对于有生育能力的女性

⁴静息生命体征：在仰卧位置静息5分钟之后的温度、脉搏血氧饱和度、心跳速率和血压

⁵起立性生命体征：紧接在收集静息生命体征之后；在站立后1分钟和3分钟时收集。

⁶研究药物施用：每天在8:30AM-10:00AM之间。

⁷局部刺激检查：在第1天至第7天给药后2小时进行，并且在第8天至第10天每天进行一次。

⁸静息生命体征：给药后2、4和6小时采取。

⁹起立性生命体征：紧接在给药后2、4和6小时收集静息生命体征之后。

¹⁰ECG：给药后2小时获得。

¹¹ACES：在第1天给药后4、6和8小时施用。

¹²在第1天、第2天和第7天，在给药后0.25、0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00和24.00小时抽取血液样品(时序表2.将抽取延长至次日)。

¹³ACES：在第4天和第7天在早餐之前和给药后4、6和8小时使用

¹⁴待在第7天给药后使用的MMSE

¹⁵空腹葡萄糖：在第2天至第7天在给药之前获得

¹⁶给药前起立性生命体征：紧接在收集给药前静息生命体征之后。

¹⁷ECG：如果在前一天ECG注意到QT延长，则仅在第5天和第6天获得

¹⁸度洛西汀施用：仅针对队列6中的受试者。每天施用两次。应在早餐时服用晨间剂量。当受试者采取躺卧位置在夜间(理想地在8:00PM与子夜之间)睡眠时，应服用晚间剂量。

表12.队列4-5的事件时程¹

队列4-5的事件时程的注释：

¹如果队列6涉及右美托咪定舌下膜剂的BID给药，则应追踪队列6的此时程。

²空腹时进行。

³对于有生育能力的女性

⁴静息生命体征：在仰卧位置静息5分钟之后的温度、脉搏血氧饱和度、心跳速率和血压

⁵起立性生命体征：紧接在收集静息生命体征之后；在站立后1分钟和3分钟时收集。

⁶研究药物施用：在8:30AM-10:00AM之间服用AM剂量。在8:30PM-10:00PM服用PM剂量。

⁷局部刺激检查：在第1天至第7天AM给药后2小时进行，并且在第8天至第10天每天进行一次。

⁸静息生命体征：给药(AM和PM剂量)后2、4和6小时采取。

⁹起立性生命体征：紧接在AM给药后2小时、4小时和6小时收集静息生命体征之后

¹⁰ECG：给药(AM和PM剂量)后2小时获得。

¹¹ACES：在第1天AM给药后4、6和8小时使用。

¹²在第1天、第2天和第7天，将在给药(AM和PM剂量)后0.25、0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、6.00、8.00、10.00、12.00和24.00小时抽取血液样品(时序将抽取延长至次日)。

¹³ACES：在第4天和第7天在早餐之前和AM给药后4、6和8小时使用

¹⁴待在第7天PM给药后使用的MMSE

¹⁵空腹葡萄糖：在第2天-第7天在给药之前获得

¹⁶给药前起立性生命体征：紧接在收集给药前静息生命体征之后。

¹⁷ECG：如果在前一天ECG注意到QT延长，则仅在第5天和第6天获得

¹⁸度洛西汀施用：仅针对队列6中的受试者。每天施用两次。应在早餐时服用晨间剂量。当受试者采取躺卧位置在夜间(理想地在8:00PM与子夜之间)睡眠时，应服用晚间剂量。

实施例4：一项评价右美托咪定舌下膜剂对重度抑郁发作的效应的2期研究。

主要目标：为了确定盐酸右美托咪定舌下膜剂的单次剂量与安慰剂相比在一周治疗结束时是否有效地减少MDE相关症状，如使用汉密尔顿抑郁评定量表-17项目(HAM-D-17)所评估。

关键次要目标：为了确定盐酸右美托咪定舌下膜剂的单次剂量与安慰剂相比在4周治疗结束时是否有效地减少与伴焦虑痛苦的MDD相关的症状，如使用汉密尔顿抑郁评定量表-17项目(HAM-D-17)所评估。

其他探索性目标：为了进一步确定盐酸右美托咪定舌下膜剂在诊断患有MDD的患者中的功效、安全性、耐受性和PK，包括：

·为确定在药物施用之后的总体临床改善，如通过临床整体印象-改善量表(CGI-I)所测量。

·为确定盐酸右美托咪定舌下膜剂对睡眠障碍的影响，如通过HAM-D-17睡眠分量表所测量。

·为确定盐酸右美托咪定舌下膜剂对抑郁核心症状的影响，如通过HAM-D-17抑郁分量表所测量。

·为确定盐酸右美托咪定舌下膜剂的安全概况，如通过不良事件报告和生命体征所测量。

·为描述口服膜剂在治疗引发不良事件报告方面的总体耐受性和局部部位(口腔/舌下)耐受性。

研究设计：这将是评估盐酸右美托咪定舌下膜剂给药在患有MDE(如由DSM-5标准所定义)的成年(18-75岁)男性和女性中的功效、安全性和耐受性的随机、双盲、平行组、安慰剂对照的2期研究。

这将是门诊研究，其中受试者1:1随机分组以接受除四种SSRI(即，舍曲林、氟西汀、西酞普兰、艾司西酞普兰)中的一者之外的盐酸右美托咪定舌下膜剂(120μg剂量的DEX)或匹配安慰剂膜剂。随机分组将按年龄分层；年龄<65岁和年龄≥65岁。

符合条件的受试者(经诊断患有伴焦虑痛苦的MDD的受试者)将在门诊诊所或精神健康、精神或医疗紧急服务(包括医疗/精神观测单位)中鉴别出。受试者将基于门诊经受筛选程序。

在确认合格后，将受试者随机分组成接受120μg右美托咪定舌下膜剂或匹配安慰剂。结合滴定以下SSRI中的一者：舍曲林；氟西汀；西酞普兰；艾司西酞普兰，每夜用右美托咪定舌下膜剂120μg剂量或匹配安慰剂给药受试者4周。

治疗组将包含适合数目的接受120μg右美托咪定舌下膜剂+SSRI或安慰剂+SSRI的受试者。SSRI给药将以一半建议剂量开始持续第1周和第2周，并且将增加至建议剂量持续第3周和第4周。

这项研究将包括两期：住院/临床期，其主要用以确认开始给药右美托咪定舌下膜剂和SSRI至多一周时的安全性；和门诊期，其基于门诊评估舌下右美托咪定的安全性、功效和耐受性。

在持续性或反复性焦虑和坐立不安的情况下，研究者可选择以一半的强度重复给药。仅当患者为血液动力学稳定的、并非低血压(必须大于90/60收缩/舒张)并且并非心搏徐缓(必须大于60bpm)时，将对其重复给药。如果患者为直立的(收缩降低>20mm Hg，或舒张降低10mm Hg)或如果其经历根据PI的评估时阻止重复给药的AE，也不将对患者重复给药。在第一剂量后的12小时期间，每一受试者的最大重复剂量数目为1个。施用剂量不会早于前一剂量之后2小时。

也将针对围绕置放膜剂的区域的局部刺激评价参与者。将在给药之前和之后定期地进行功效和安全性评估。将尽一切努力使患者根据方案进行所有评估。

在整个治疗期间，将在各个时间点测量功效、安全性、耐受性和药物动力学(PK)。

受试者数目(计划)：约80名受试者。此试验将在美国至多3个地点进行。

受试者：

符合条件的个体将包括经诊断患有伴焦虑痛苦的MDE并且在进行任何研究相关程序之前签署知情同意书(ICF)的受试者。在确认合格后，受试者将以1:1随机分组形式随机分至舌下右美托咪定120μg膜剂或匹配安慰剂。

测试产物、剂量和施用模式：盐酸右美托咪定将以DEX的薄膜制剂形式提供用于舌下(SL)施用。给药将舌下递送60μg或120μgDEX。产品将为小固体剂量膜剂制剂，面积为大约193.6mm²并且厚度为0.7mm，经设计以在1-3分钟内完全溶解于舌下空间中。

参考疗法、剂量和施用模式：膜剂将如上文所描述经舌下或经颊服用。

治疗持续时间：4周

前述实施例和某些实施方案的描述应视为说明而非限制如由权利要求所限定的本发明。如将容易了解的，可在不偏离如由权利要求中所阐述的本发明的情况下利用上文所阐述的特征的众多变化和组合。所有此类变化都旨在包括在本发明的范围内。所引用的所有参考文献都通过引用整体并入本文。

Claims (78)

1.一种治疗有需要的人类受试者的重度抑郁症或重度抑郁发作的方法，所述方法包括：

(i)向所述受试者施用至少一个日剂量的右美托咪定或其药学上可接受的盐持续至少14天的时段，以及

(ii)向所述受试者施用抗抑郁剂。

2.如权利要求1所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是每天两次施用于所述受试者。

3.如权利要求2所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的第一剂量是在早晨(或日间)施用并且第二剂量是在晚上(或夜间)施用。

4.如权利要求2或3所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的所述第一剂量低于右美托咪定或其药学上可接受的盐的所述第二剂量。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中每日总右美托咪定剂量为约30微克至约200微克。

6.如权利要求5所述的方法，其中右美托咪定的所述第一剂量为约30微克并且右美托咪定的所述第二剂量为约60微克。

7.如权利要求5所述的方法，其中右美托咪定的所述第一剂量为约40微克并且右美托咪定的所述第二剂量为约80微克。

8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是通过选自以下的途径施用：口服、肠胃外(例如静脉内、皮下、皮内、肌肉内)、局部(包括透皮)、鼻内、吸入(例如经由气雾剂)或口腔粘膜(例如经颊、舌下、齿龈)。

9.如权利要求8所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以片剂、薄片、贴剂、液体喷雾剂、凝胶、膜剂或喷雾剂的形式经口腔粘膜施用。

10.如权利要求8或9所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以膜剂的形式经口腔粘膜施用。

11.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者在施用时为非激躁的。

12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者也具有焦虑痛苦。

13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗抑郁剂被经口施用持续至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月或更长时间的延长时段直至潜在疾病消退。

14.如权利要求1所述的方法，其中所述抗抑郁剂为SSRI或SNRI。

15.一种治疗或预防人类受试者的焦虑痛苦的方法，所述方法包括

(i)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的SSRI/SNRI的组合约1天至约28天，接着是

(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的所述SSRI/SNRI。

16.一种治疗或预防人类受试者的由用SSRI/SNRI开始治疗所引起的焦虑痛苦的方法，所述方法包括

(i)诱导期，所述诱导期包括向所述受试者施用治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐与治疗量的SSRI/SNRI的组合约1天至约28天，接着是

(ii)维持期，所述维持期包括向所述受试者施用治疗量的所述SSRI/SNRI。

17.根据权利要求14至16所述的方法，其中所述SSRI选自由以下组成的组：舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰、达泊西汀、帕罗西汀、非莫西汀、沃替西汀、阿拉丙酯和维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体，优选为舍曲林或艾司西酞普兰。

18.如权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述SSRI为舍曲林或其药学上可接受的盐。

19.如权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述SSRI为艾司西酞普兰或西酞普兰或其药学上可接受的盐。

20.如权利要求14至16所述的方法，其中所述SNRI选自由以下组成的组：去甲文拉法辛、文拉法辛、左旋米那普仑、米那普仑、度洛西汀、阿托莫西汀、西布曲明、瑞波西汀、曲马多或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述SNRI为度洛西汀或其药学上可接受的盐。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐和所述SSRI/SNRI是以单独的单位剂型施用。

23.根据权利要求22所述的方法，其中向所述受试者施用的两种单位剂型是通过选自由以下组成的组的相同或不同途径分开施用：口腔粘膜(例如舌下或经颊)、口服、局部、透皮、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌肉内、皮下)途径等。

24.根据权利要求23所述的方法，其中两种单位剂型都通过所述口腔粘膜途径施用。

25.根据权利要求12至16所述的方法，其中所述SSRI/SNRI是以选自包含以下的组的剂型施用：片剂、口服崩解片剂(ODT)、发泡片剂、胶囊、丸粒、丸剂、糖锭或锭剂、散剂、可分散颗粒剂、扁囊剂、水溶液、糖浆、乳液、悬浮液、溶液、软凝胶、分散液等。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述SSRI/SNRI是以片剂或胶囊形式经口施用。

27.根据权利要求24所述的方法，其中包含右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)的口腔粘膜剂型呈片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶或滴剂，优选膜剂的形式。

28.根据权利要求22至27中任一项所述的方法，其中所述剂型被共施用约28天。

29.根据权利要求22至27中任一项所述的方法，其中所述剂型被共施用约21天。

30.根据权利要求22至27中任一项所述的方法，其中所述剂型被共施用约14天。

31.根据权利要求22至27中任一项所述的方法，所述剂型被共施用约7天。

32.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐(例如盐酸右美托咪定)和所述SSRI/SNRI是以单一单位剂型一起施用。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述单位剂型是以片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶或滴剂的形式通过所述口腔粘膜途径施用于所述受试者。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述剂型为膜剂并且所述膜剂为薄膜。

35.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述剂型被施用约28天。

36.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述剂型被施用约21天。

37.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述剂型被施用约14天。

38.根据权利要求32至34中任一项所述的方法，其中所述剂型被施用约7天。

39.根据权利要求32至38中任一项所述的方法，其中所述剂型是一天一次或一天多次施用的。

40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以约0.5微克至约240微克范围内的剂量施用。

41.根据权利要求40所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以含有约180微克右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量施用。

42.根据权利要求40所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以含有约120微克右美托咪定或其药学上可接受的盐的单次剂量施用。

43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为盐酸右美托咪定。

44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述SSRI是以约5mg至约250mg范围内的剂量施用。

45.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述SNRI是以约10mg至约500mg范围内的剂量施用。

46.根据权利要求15和16所述的方法，其中所述维持期持续直至潜在疾病(例如，重度抑郁症)消退或直至所述受试者经历焦虑痛苦的复发。

47.根据权利要求15和16所述的方法，其中所述受试者处于躁狂期、抑郁期或两者。

48.根据权利要求15所述的方法，其中所述受试者在所述诱导期之前已经历用SSRI的先前治疗至少一周。

49.一种用于治疗或预防有需要的人类受试者的焦虑痛苦的药物组合物，所述药物组合物包含：

(i)治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)治疗量的SSRI/SNRI；和

(iii)一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂，

其中所述组合物是在治疗周期的诱导期期间施用约1天至约28天。

50.一种用于治疗或预防有需要的人类受试者的由用SSRI/SNRI开始治疗所引起的焦虑痛苦的药物组合物，所述药物组合物包含：

(i)治疗量的右美托咪定或其药学上可接受的盐；

(ii)治疗量的SSRI/SNRI；和

(iii)一种或多种药学上可接受的载体/赋形剂，

其中所述组合物是在治疗周期的诱导期期间施用约1天至约28天。

51.根据权利要求49或50所述的药物组合物，其中施用所述组合物之后为维持期，所述维持期包括施用治疗量的SSRI/SNRI直至潜在疾病(例如重度抑郁症)消退或直至所述受试者经历焦虑痛苦的复发。

52.根据权利要求49或50所述的药物组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为盐酸右美托咪定。

53.根据权利要求49至52中任一项所述的药物组合物，其中所述SSRI选自由以下组成的组：舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰、达泊西汀、帕罗西汀、非莫西汀、沃替西汀、阿拉丙酯和维拉佐酮或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体，优选为舍曲林或艾司西酞普兰。

54.根据权利要求49至52中任一项所述的药物组合物，其中SNRI选自由以下组成的组：去甲文拉法辛、文拉法辛、左旋米那普仑、米那普仑、度洛西汀、阿托莫西汀、西布曲明、瑞波西汀、曲马多或其药学上可接受的盐或酯或对映异构体，优选为度洛西汀。

55.根据权利要求49或50所述的药物组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐和所述SSRI/SNRI以单独的单位剂型存在。

56.根据权利要求55所述的药物组合物，其中两种单位剂型是通过选自以下的相同或不同途径施用于所述受试者：口腔粘膜(舌下或经颊)、口服、局部、透皮、鼻内或肠胃外(静脉内、肌肉内、皮下)途径。

57.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述单位剂型是以片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶或滴剂的形式经口腔粘膜施用于所述受试者。

58.根据权利要求57所述的药物组合物，其中所述剂型为膜剂并且所述膜剂为薄膜。

59.根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述SSRI/SNRI是以选自包含以下的组的剂型施用：片剂、口服崩解片剂(ODT)、发泡片剂、胶囊、丸粒、丸剂、糖锭、锭剂、散剂、可分散颗粒剂、扁囊剂、水溶液、糖浆、乳液、悬浮液、溶液、软凝胶、分散液等。

60.根据权利要求59所述的药物组合物，其中所述SSRI/SNRI是以片剂形式经口施用。

61.根据权利要求55所述的药物组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐是以选自由以下组成的组的剂型经口腔粘膜施用：膜剂、薄片、贴剂、糖锭、凝胶、喷雾剂、片剂和液滴剂。

62.根据权利要求61所述的药物组合物，其中右美托咪定或药学上可接受的盐是以膜剂的形式经口腔粘膜施用。

63.根据权利要求55至62中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者共施用所述剂型约28天。

64.根据权利要求55至62中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者共施用所述剂型约21天。

65.根据权利要求55至62中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者共施用所述剂型约14天。

66.根据权利要求55至62中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者共施用所述剂型约7天。

67.根据权利要求49和50所述的药物组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐和所述SSRI/SNRI一起以单一单位剂型存在。

68.根据权利要求67所述的药物组合物，其中所述单位剂型是以片剂、膜剂、喷雾剂、凝胶或滴剂的形式通过口腔粘膜途径施用于所述受试者。

69.根据权利要求68所述的药物组合物，其中所述单位剂型为膜剂并且所述膜剂为薄膜。

70.根据权利要求67至69中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者施用所述剂型约28天。

71.根据权利要求67至69中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者施用所述剂型约21天。

72.根据权利要求67至69中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者施用所述剂型约14天。

73.根据权利要求67至69中任一项所述的药物组合物，其中向所述受试者施用所述剂型约7天。

74.根据权利要求49和50所述的药物组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐的所述治疗量在约0.5微克至约240微克的范围内，优选为约180微克、约120微克。

75.根据权利要求49和50所述的药物组合物，其中所述SSRI的所述治疗量在约5mg至约250mg的范围内。

76.根据权利要求49和50所述的药物组合物，其中所述SNRI的所述治疗量在约10mg至约500mg的范围内。

77.根据权利要求49至76中任一项所述的药物组合物，其中所述剂型是一天一次或一天多次施用的。

78.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中右美托咪定或其药学上可接受的盐为盐酸右美托咪定。