TW200815430A - Novel inhibitors of hepatitis C virus replication - Google Patents
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Description
200815430 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療c型肝炎病毒（HCV)感染之化合 物、其合成方法、組合物及方法。 【先前技術】 c型肝炎病毒（HCV)感染為美國最常見之慢性血源性感 染。儘管新感染人數已下降，但慢性感染之負擔相當大’ 據疾病控制中心（Centers for Disease Control)估計美國有 3,900,000 (1.8%)受感染之人群。慢性肝病為美國成人當中 第十大死因，且每年有約25,000例死亡，或佔所有死亡的 約1%。研究指出40%慢性肝病與HCV相關，導致每年據估 計8,00(Μ0,000例死亡。HCV相關之末期肝病為成人當中 肝移植之最常見適應症。 慢性C型肝炎之抗病毒療法近十年來已迅速發展，在治 療功效方面可見顯著改良。然而，即使以使用聚乙二醇化 IFN-α加上病毒唑（ribavirin)之組合療法，40%至50%之患 I， 者仍治療失敗，亦即為無反應者或復發者。此等患者目前 無有效治療替代方法。詳言之，經肝生檢具有晚期纖維化 或硬化之患者處於晚期肝病之併發症發展的顯著風險中， 該等併發症包括腹水、黃疸、靜脈曲張出血、腦病及進行 性肝衰竭；且處於肝細胞癌之顯著增加之風險中。 慢性HCV感染的高度流行對於美國慢性肝病之未來負擔 而言有重要公共衛生意義。來源於國家健康與營養檢驗調 查（National Health and Nutrition Examination Survey) 122360.doc 200815430 (NHANES III)之資料指示20世紀60年代末至20世紀80年代 初所出現之新HCV感染率大大增加，尤其在年齡20至40歲 之間的人群當中。據估計，具有20年或更長時間之長期 HCV感染之人數可自1990至2015增至四倍以上，自 750,000增至3,000,000以上。感染30或40年之人群之比例 增加甚至會更高。由於HCV相關之慢性肝病之風險與感染 持續時間有關，因此隨著感染20年以上之人群的硬化風險 逐漸增加，其將使得在1965年-1985年之間受感染之患者 〇 當中硬化相關發病率及死亡率實質性增加。 HC V為黃病毒（Flaviviridae)家族中之包膜正鏈RNA病 毒。單鏈HCV RNA基因組之長度為約9500個核苷酸且具 有編碼約3000個胺基酸之單一大聚合蛋白質的單一開放閱 讀框架（ORF)。在受感染之細胞中，此聚合蛋白質在多個 位點處由細胞及病毒蛋白酶分解以產生病毒之結構及非結 構（NS)蛋白。在HCV之狀況下，成熟非結構蛋白（NS2、 NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A及 NS5B)的產生係由兩 〇 種病毒蛋白酶實現。第一病毒蛋白酶在聚合蛋白質之NS2-NS3接合點處起分解作用。第二病毒蛋白酶為包含於NS3 之N末端區内之絲胺酸蛋白酶（本文中稱作"NS3蛋白酶π)。 NS3蛋白酶在相對於聚合蛋白質中之NS3位置下游之位點 (亦即，位於NS3之C末端與聚合蛋白質之C末端之間的位 點）處介導所有隨後分解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4分解 位點處顯示順式活性，且對於剩餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A及NS5A-NS5B位點顯示反式活性。咸信NS4A蛋白質 122360.doc 200815430 起多種功能，其充當NS3蛋白酶之辅因子且可能參與NS3 及其他病毒複製酶組份之膜定位。顯然，NS3與NS4A之間 複合物的形成為NS3介導之處理事件所必需且在由NS3識 別之所有位點處提高蛋白水解效率。NS3蛋白酶亦顯示核 苷三磷酸酶及RNA解螺旋酶活性。NS5B為HCV RNA複製 所涉及之RNA依賴性RNA聚合酶。 文獻 METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20 ； Brunt (2000) Hepatol 31:241-246 ； Alpini (1997) J. Hepatol. 27:371-380 ; Baroni等人（1996) 23:1189-1199 ; Czaja等人 (1989) 10:795-800 ; Grossman 等人（1998) 乂 13:1058-1060 ; Rockey 及 Chung (1994) /· TTzvw/. Md· 42:660-670; Sakaida等人（1998) J· Hepatol. 28:471-479 ί Shi^ A(1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:10663-10668 ; Baroni 等人（1999) Zzver 19:212-219 ; Lortat-Jacob 等人（1997) J. Hepatol 26:894-903 ; Llorent 等人（1996) J· 24:555-563 ;美國專利第 5,082,659號；歐洲專利申請案丑？ 294，160;美國專利第 4,806,347 號；Balish 等人（1992) J· Infect. Diseases 166:1401-1403 ; Katayama 等人（2001) J. Wra/ 7/叩如"以 8:180-185 ;美國專利第5,082,659號；美國專利第 5，190,751 號；美國專利第 4,806,347 號；Wandl 等人（1992) Br. J. Haematol. 8 1:5 16-5 19 ;歐洲專利申請案第 294,160 號；加拿大專利第1，321，348號；歐洲專利申請案第 122360.doc 200815430 276，120 號；Wandl 等人（1992)心m· Oncol. 19:88-94 ； Balish 等人（1 992) «/· 166:1401-1403 ；
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R2 R1 〇>=0 R5 〇 (I) 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或酯，其中： R1及R2各自獨立地為選自Η、鹵素、CN、CF3、Cu烷氧 122360.doc -10- 200815430 基、Cw烷基、C37環烷基、C4_1G環烷基_烷基、C7,芳烷 基或C6-〗2雜芳烷基之經取代或未經取代基團，或Rl&R2 一 起形成經取代或未經取代之Cw環烷基 '芳基或雜芳環； R3及R4各自獨立地為選自由h、Cl_8烷基、c3 7環烷基、 環烷基-烷基、C^1G芳烷基及匕心雜芳烷基組成之群之經 取代或未經取代部分，或…及“一起形成經取代或未經取 代之C3_7環烷基環； R5為選自由以下各部分組成之群之經取代或未經取代部 分· Η、Cw烷基、c3-7環烷基、C4-1()環烷基-烧基、芳 基、Cno芳烷基、雜芳基、C012雜芳烷基、_c卜8烷基· NHC(0)〇Ria、_C3_7 環烧基 _NHC(〇)〇Rla、-C4ig 環烷基烷 基-NHC(0)〇Ria、-芳基-NHC(〇)〇Ru、& 芳烷基 _ NHCWORh、_雜芳基 _NHC(〇)〇Rla 及 _C6i2雜芳烷基· NHC(0)0Rla ; Y具有選自由-C(0)NHS(0)2Rla、-C(0)NHS(0)2NRlaRlb、 -C(0)C(0)NRlaRlb、C(0)C(0)0H、-C(0)NHRla、-C(0)Rla、 -C(0)0Rla、-C(0)NHC(0)Rla&-C(0)0H組成之群之式； 其中Rla及Rlb各自獨立地為選自由H、Cw烷基、c3-7環 烧基、C4-1Q環院基-烧基、芳基、C7-1G芳烧基、雜芳基 及C6·】2雜芳烧基組成之群之經取代或未經取代基團，或 NR R形成經取代或未經取代之三員至六員烧基環狀 第二胺，或NRlaRlb為雜芳基或雜環。 本發明實施例提供通式II化合物： 122360.doc 200815430
Pi1 (II) 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或酯，其中·· (a) Zi為經組態以與NS3蛋白酶His57咪唑部分氫鍵結且與 NS3蛋白酶Glyl37氮原子氫鍵結之基團； (b) P/為經組態以與至少一個選自由Lysi36、Glyl37、
Serl38、His57、Gly58、Gln41、Gly42 及 Phe43 組成之群 之NS3蛋白酶S Γ袋部分形成非極性相互作用的基團； (c) L為由1至5個選自由碳、氧、氮、氫及硫組成之群之原 子組成的鍵聯基； (d) Ρ2係選自由未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取 代之雜芳基、經取代之雜芳基、未經取代之雜環及經取代 之雜環組成之群；P2係由L定位以與至少一個選自由
His5 7、Argl55、Val78、Asp79及 Gln80 組成之群的 NS3 蛋 白i# S 2袋部分形成非極性相互作用；且 (e) R為選自由以下各部分組成之群之經取代或未經取代 部分：H、Cw烷基、環烷基、C4i〇環烷基_烷基、芳 基、C7_1G芳烷基、雜芳基、C012雜芳烷基、_Cu烷基_ NHC(0)0Rla、-C3.7環烷基·NHC(〇)〇Rla、_山1()環烷基烷 基-NHC(0)0Ria、·芳基 _NHC(〇)〇Rla、_C7 丨。芳烷基 _ NHC(0)0Rla、_雜芳基_NHC(〇)〇Rla及_c6心雜芳烷基-NHC(0)0Rla ； 122360.doc -12- 200815430 其中RU為選自由Η、C』基、C3.7環烷基、C4 i。環烷 基烷基、芳基、C7_1G芳烷基、雜芳基及c^2雜芳烷基 組成之群之經取代或未經取代基團。 本發明實施例提供通式III化合物：
A (ΠΙ) 前藥或酯，其中：
或其醫藥學上可接受之鹽 } Η Α為OH或卜Νχγ · ^及R4各自獨立地為選自由H、Ci 8烷基、環烷基、 %烷基—烷基、芳烷基及G-u雜芳烷基組成之群之經 取代或未經取代部分’或R3&r4一起形成經取代或未經取 代之C3·7環烷基環； R為選自由Η、Cl.8烧基、C”環烧基、〇41〇環燒基遭 基、芳基、Cm芳烷基、雜芳基及c^2雜芳烷基組成之 之經取代或未經取代部分； γ具有選自由-C(0)NHS(0)2Rla、-C(0)NHS(〇)2NRlaRlb、 一C(〇)C(〇)NRlaRlb、-C(〇)C(0)〇H、-C(0)NHRh、-C(〇)Rla、 -C(〇)ORh、_C(0)NHC(0)Ria 及 <(〇)〇11組成之群之式； 其中Rh及Rib各自獨立地為選自由h、CM烷基、環 烷基、C4-1Gi^烷基-烷基、芳基、C7_1G芳烷基、雜芳基 及C6.〗2雜芳烷基組成之群之經取代或未經取代基團，或 122360.doc -13- 200815430 NRlaRlb形成經取代或未經取代之三員至六員烷基環狀 弟一胺’或NR R為雜芳基或雜環·，且 Z 為 ch2 或具有選自由 >NC(〇)R2a、>Nc(〇)()R2a、 >NC(0)NRH順（0)2職2妒及>NR2a組成之群之 式； 其中R2a及R2b各自獨立地為選自由H、烷基、Cw環 烷基、Cm環烷基-烷基、芳基、C7iG芳烷基、雜芳基 及C6_〗2雜芳烷基組成之群之經取代或未經取代基團，或 皿¥形成經取代或未經取代之三員至六員烷基環狀 第二胺，或NR2aR2b為雜芳基或雜環。 本發明實施例提供抑制NS3/NS4蛋白酶活性之方法，其 包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物接觸。 本發明實施例提供藉由調節NS3/NS4蛋白酶來治療肝炎 之方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物 接觸。 較佳實施例提供包含以下各物之醫藥組合物：a)較佳化 合物；及b)醫藥學上可接受之載劑。 較佳實施例提供治療個體之C型肝炎病毒感染之方法， 。亥方法包含將有效量之包含較佳化合物之組合物投予該個 體。 較佳實施例提供治療個體之肝纖維化之方法，該方法包 + #有效量之包含較佳化合物之組合物投予該個體。 較佳實施例提供提高患有C型肝炎病毒感染之個體之肝 功能的方法’該方法包含將有效量之包含較佳化合物之組 122360.doc • 14- 200815430 合物投予該個體。 【實施方式】 定義 如本文所用之術語"肝纖維化，，係指可在慢性肝炎感染之 情形中出現之肝中瘢痕組織的生長。 術語"個體”、"宿主"、"受檢者”及"患者，，在本文中可互 換使用且係指包括（但不限於）靈長類動物（包括猿及人）之 哺乳動物。 如本文所用之術語”肝功能”係指肝之正常功能，其包括 (但不限於）：合成功能，包括（但不限於）諸如血清蛋白（例 如白蛋白、凝血因子、鹼性磷酸酶、轉胺酶（例如丙胺酸 轉胺酶、天冬胺酸轉胺酶）、5，-核苷酶、γ_麩醯胺醯基轉 狀酶等）之蛋白質合成、膽紅素合成、膽固醇合成及膽汁 酸合成；肝代謝功能，包括（但不限於）碳水化合物代謝、 胺基酸及氨代謝、激素代謝及脂質代謝；外源性藥物的解 毒；血液動力學功能，包括内臟及門靜脈血液動力學；及 其類似功能。 如本文所用之術語”持續病毒反應"（SVR ;亦稱作”持續 反應”或”持久反應”）係指個體對HCV感染之治療方案的反 應，依據為血清HCV效價。一般而言，”持續病毒反應，，係 指在停止治療後歷時至少約一個月、至少約兩個月、至少 約三個月、至少約四個月、至少約五個月或至少約六個月 之時段在患者血清中發現無可偵測之HCV RNA(例如每毫 升血清少於約500、少於約2〇〇或少於約100個基因組複 122360.doc -15 - 200815430 本）0 ▲如本文所用之’’治療失敗患者，，-般係指未能對先前HCV 1起反應（稱作’’無反應者π)或起初對先前治㈣反應但 Τ治療反應未維持（稱作”復發者"）之HCV感染患者。先前 :口療-般可包括以IFN_a單療法或圓_以組合療法進行之治 療，其中该組合療法可包括投與IFN-a及諸如病毒唑之抗 病毒劑。 士本文所用之術語"療法"、"治療"及其類似術語係指庐 得所錢理學及/或生理學效應。該效應可為預防性的Γ 依據為^全或部分預防疾病或其症狀；及/或可為治療性 的’依據為部分或完全治癒疾病及/或可歸因於該疾病之 不利影響。如本文所用之"治療"涵蓋哺乳動物、尤其人類 之疾病的任何治療，且包括：⑷預防疾病在可易患該疾病 但尚未#斷出患有其之受檢者中出現；（b)抑制疾病，亦即 遏止其發展，及(C)緩解疾病，亦即使該疾病消退。 術語"個體"、，，宿主”、”受檢者"及"患者"在本文中可互 換使用且係指哺乳動物，包括（但不限於）：鼠、猿、人、 哺乳類家畜、哺乳類運動型動物及哺乳類寵物。 如本文所用之術語”1型干擾素受體促效劑”係指人類1型 干擾素受體之任何天然:產生或非天然產生之配㈣，㈣ 受體結合且經由該受體使信號轉導。1型干擾素受體促效 劑包括.干擾素，丨包括天然產生之干擾素、經修飾之干 擾素、合成干擾素、聚乙二醇化干擾素、包含干擾素及異 源性蛋白質之融合蛋白質、經改組之干擾素；對干擾素受 122360.doc -16- 200815430 體具特異性之抗體；非肽化學促效劑；及其類似物。 如本文所用之術語"π型干擾素受體促效劑"係指人類π 型干擾素受體之任何天然產生或非天然產生之配位體，其 與文體結合且經由該受體使信號轉導。；[1型干擾素受體促 效劑包括原生人類干擾素_γ、重組祕讀質、糖基化iFN_ γ物質、聚乙二醇化IFN_Y物質、經修飾或變異ιρΝ_γ物 質、IFN-γ融合蛋白質、對受體具特異性之抗體促效劑、 非肽促效劑及其類似物。 如本文所用之術語"III型干擾素受體促效劑"係指人類 IL-28受體a (”IL-28R”）之任何天然產生或非天然產生之配 位體，其之胺基酸序列係由Sheppard等人（見下文）描述， 其與受體結合且經由該受體使信號轉導。 如本文所用之術語"干擾素受體促效劑，，係指〗型干擾素受 體促效劑、η型干擾素受體促效劑或〗„型干擾素受^促效 劑。 如本文所用之術語，，給藥事件”係指將抗病毒劑投予需要 其之患者，該事件可涵蓋自藥物分配裝置一或多次釋放抗 病毒劑。因此，如本文所用之術語，，給藥事件”包括（但不限 於）安裝連續傳遞裝置（例如泵或其他可受控釋放注射系 統）；及在安裝連續傳遞系統後之單一皮下注射。 如本文所用之’’連續傳遞’’（例如在，，向組織連續傳遞物質" 的情形中）意欲指代以提供經選定時段將所要量之物質傳 遞至組織中之方式使藥物移動至傳遞部位（例如至組織 中），其中在該選定時段内母分鐘約相同量之藥物由患者 122360.doc -17- 200815430 所接收。 如本文所用之”受控避# ~ , t ^ (例如在"受控藥物釋放"的情形 中）意欲涵蓋以選定哎1+ /、他可控速率、時間間隔及/或量釋 放物質（例如I型或ΙΠ型干擾音 丁馒I又體促效劑，例如IFN-a)， 其大體上不受使用環境影變 兄〜響。由此，"受控釋放”涵蓋（但未 必限於）大體上連續傳搋另y 儿他 、遞及板式化傳遞（例如經由規則或不 規則時間間隔中斷之時段間歇性傳遞)。 如樂物傳遞情形Φ辦田 ，，上
斤用之模式化，，或”短暫性”意謂經預 選時段（例如除與（例如）快速注射相關之時段以外）以-定 模式般大體上規則之模式傳遞藥物。，，模式化n 暫I*生藥物傳遞⑤欲涵蓋以漸增、漸減、大體上恆定或脈 :速率或速率範圍(例如每單位時間藥物量或單位時間 之藥物調配物體籍、彳玺、备#心 積）傳遞梁物，且進一步涵蓋連續或大體 上連續或慢速傳遞。 術扣文控藥物傳遞裝置，，意欲涵蓋藥物或其中所含之其 ，所，物質的釋放（例如速率、釋放時序）由裝置本身控制 〆疋且大體上不文使用環境影響或以在使用環境内可重 現之速率釋放的任何裝置。 /如在（例如）”大體上連續輸注，，或，，大體上連續傳遞”之情 斤用之大體上連續"意欲指代以歷時藥物傳遞之預選 ，大體上不中斷之方式傳遞藥物，其中在預選時段内任 何8小日守呀間間隔期間由患者所接收之藥物量從不降至 " ’大體上連續”藥物傳遞亦可涵蓋歷時藥物傳遞 之預選時段以士 _ 1 , 大體上不中斷之大體上恆定、預選速率或速 122360.doc •18· 200815430 率範圍（例如每單位時間藥物量或單位時間之藥物調配物 體積）來傳遞藥物。 如在可隨時間函數而變化之生物參數的情形中所用之 大體上穩定狀態”意謂經一定時程該生物參數顯示大體上 恆定值，使得在該時程中歷時任何8小時時段由作為時間 函數之生物參數值所界定之曲線下面積（AUC8hr)不大於約 20%以上或約20%以下，且較佳不大於約15%以上或約15% 以下，且更佳不大於約1〇%以上或約1〇%以下之在該時程 f 中經8小時時段生物參數曲線下的平均面積（AUC8hr平均 值）。AUC8hr平均值係定義為整個時程中生物參數曲線下 面積（總AUC)除以在該時程中8小時時間間隔數（總數/3天） 之商（q)，亦即q=(總AUC)/(總數/3天）。舉例而言，在藥物 之血清濃度的情形中，在一定時程中使藥物之血清濃度維 持於大體上穩定狀態下，此時經該時程中任何8小時時段 藥物之血清濃度曲線下面積（AUC8hr)不大於約2〇%以上或 約20%以下之經該時程中8小時時段藥物之血清濃度曲線 ^ 下之平均面積（AUC8hr平均值），亦即AUC8hr不大於2〇%以 上或20%以下之該時程中藥物之血清濃度的Au(：8hr平均 值。 本文所用之術語”烷基"係指一至二十個碳原子之單價直 鏈或支鏈基團，其包括（但不限於）··甲基、乙基、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基及其類 似基團。 本文所用之術語"齒基”係指氟基、氯基、溴基或碘基。 122360.doc -19- 200815430 本文所用之術吾烧氧基"係指經__〇__鍵與母體分子丑價 鍵結之直鏈或支鏈燒基。燒氧基之實例包括（但不限於、）：、 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正 基、第一丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。 本文所用之術語"烯基"係指含有碳雙鍵之兩個至二十個 碳原子之單價直鏈或支鏈基團，其包括（但不限於）·】_丙 稀基、2-丙烯基、2•甲基小丙稀基、κ丁婦基、2 及其類似基團。 本文所用之術語"炔基"係指含有碳參鍵之兩個至二十個 碳原子之單價直鏈或支鏈基團，其包括（但不限於…·丙 炔基1 丁炔基、2-丁炔基及其類似基團。 本文所用之術語"芳基”係指稠合或非稠合之同素環芳族 f團。芳基之實例包括(但不限於)：苯基、萘基、聯苯、 菲基、稠四苯基及其類似基團。 本文所用之術語”環燒基"係指具有三個至二十個碳原子 之飽和：族環系統基團’其包括(但不限於)：環丙基、環 戊基S己基、環庚基及其類似基團。 U㈣之術語"環稀基"係指在環中具有至少一個碳碳 雙鍵^具有三個至二十個碳原子之脂族環系統基團。環烯 t之二Γ包括(但不限於):環丙烯基、環戊稀基、環己烯 土、壞庚烯基及其類似基團。 本，所用之術語’’聚環烷基”係指具有至少兩個與或不與 祠合之環的飽和月旨族環系統基團。聚環烧基之實例 不限於）.雙核[4.4.〇]癸基、雙環[221]庚基、金 122360.doc -20 - 200815430 剛烷基、降福基及其類似基團。 本文所用之術語”聚環稀基，，係指具有至少兩個與或不盘 橋頭碳稠合之環的脂族環系統基團，其中該等環中之至少 者具有石反奴雙鍵。聚環稀基之實例包括（但不限於） 降伯基、1，1’.雙環戊稀基及其類似基團。 m本文所用之術語”多環烴，，係指所有環成員皆為碳原子之 環系統基團。多援、俠i 4 M k 夕衣4·可為芳族或可含有少於最大數目之非 累積雙鍵。多環烴之眘Μ — > / 工之實例包括（但不限於）：萘基、二氫笼 基、茚基、第基及其類似基團。 τ' 本文所用之術語"雜環"或•，雜環基,，係指具有至少-個其 中或夕個％原子不為碳（亦即雜原子）之環系統的環狀環 系統基團。雜環可為非2 衣了為非方族或芳族。雜環基之實例包括 (但不限於）：嗎琳基、四氫咬喃基、二氧戊環基、料咬 2心坐基、哌喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基及其類似 基團。 本文所用之術語"雜芳基"係指雜環基，其為分別以使芳 族糸統維持於一或多個環中之方式由三價或二價雜原子置 換一或多個次甲基及/或伸乙稀基而形式上衍生自芳煙之 -或多個環。雜芳基之實例包括(但不限於比咬基"比 咯基、噁唑基、吲哚基及其類似基團。 本：所用之術語”芳燒基"係指一或多個附接至炫基之芳 基。：烷基之實例包括(但不限於)：节基、苯乙基、苯丙 基、苯丁基及其類似基團。 本文所用之術語"環炫基貌基"係指一或多個附接至炫基 122360.doc -21 - 200815430 之環烷基。環烷基烷基之實例包括（但不限於）：環己基甲 基、％己基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基及其類似基 團。 本文所用之術語•’雜芳烷基"係指一或多個附接至烷基之 雜芳基。雜芳烷基之實例包括（但不限於广吡啶基甲基、 呋喃基甲基、噻吩基乙基及其類似基團。 本文所用之術語”雜環基烷基”係指一或多個附接至烷基 之雜環基。雜環基烷基之實例包括（但不限於）：嗎啉基曱 f 基、嗎啉基乙基、嗎啉基丙基、四氫呋喃基甲基、吡咯啶 基丙基及其類似基團。 本文所用之術語”芳氧基”係指經—鍵與母體分子共價 鍵結之芳基。 本文所用之術語"烧硫基’’係指經—s—鍵與母體分子共價 鍵結之直鏈或支鏈烷基。烷氧基之實例包括（但不限於）： 曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正丁氧 基、第二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。 I 本文所用之術語”芳硫基”係指經—s—鍵與母體分子共價 鍵結之芳基。 ' 本文所用之術語”烷基胺基”係指具有一或多個連接至其 之烷基的氮基團。因此，單烷基胺基係指具有一個連接至 其之烷基的氮基團，且二烷基胺基係指具有兩個連接至其 之烷基的氮基團。 ' 本文所用之術語”氰基胺基”係指具有連接至其之腈基團 的氮基團。 122360.doc •22- 200815430 本文所用之術語”胺甲醯基”係指RNHc〇〇__。 本文所用之術語"_基”及”幾基"係指〇〇。 本文所用之術語，，羧基”係指-COOH。 本文所用之術語”胺磺醯基”係指_s〇2NH2。 本文所用之術語"石黃醯基”係指。 本文所用之術語，’亞磺醯基”係指_s〇_。 本文所用之術語”硫羰基”係指^^。 本文所用之術语M硫致基”係指C soh。 〇 如本文所用之基團表示具有單一、不成對電子之物質使 得含有該基團之物質可與另一物質共價鍵結。因此，在本 文中，基團未必為游離基。更確切地，基團表示大分子之 特定部分。術語’’基團（radical)”與術語，，基團（gr〇up)”可互 換使用。 如本文所用之取代基係得自未經取代之母體結構，其中 已存在一或多個氫原子換成另一原子或基團。當經取代 時，取代基為一或多個個別及獨立地選自以下各基團之基 ◎ 團：Ci-C6烧基、CVC6烯基、Ci_C6炔基、〇3-(：6環烧基、 CrC6雜環烷基（例如，四氫呋喃基）、芳基、雜芳基、鹵基 (例如氣基、演基、峨基及敗基）、氰基、經基、Ci-CG烧氧 基、方氧基、硫氫基（魏基）、Ci-C6烧硫基、芳硫基、單 (Ci-C6)烷基胺基及二（CrC6)烷基胺基、第四銨鹽、胺基 (CVC6)炫氧基、羥基（Ci-Cd烷基胺基、胺基烷硫 基、氰基胺基、硝基、胺甲醯基、酮基（氧基）、黢基、緩 基、羥乙醯基、甘胺醯基、肼基、曱脒基、胺磺醯基、石黃 122360.doc -23- 200815430 醯基、亞磺醯基、硫羰基、硫羧基及其組合q形成上述 取代基之保護衍生物之保護基為熟習此項技術者所知且可 見於以下文獻中：諸如Greene及Wuts p膽如ve以 Orgamc加如…；John初㈣及“㈣心…γ〇ι^，i999。 在取代基可經上述取代基取代的任何情況下，該取代基被 稱作"視情況經取代”。 如本文所用之，，氫鍵”係指陰電性原子（諸如氧、氮、硫或 鹵素）與氫原子之間的吸引力，該氫原子與另一陰電性原 子（諸如氧、氮、硫或函素）共價連接。參見，例如以”“ 等人” Biochemistry”，第五版 2002, Freeman & c〇· N.Y·。 通常，該氫鍵係介於氫原子與另一原子之兩個未共用電子 之間。當氫原子距非共價結合之陰電性原子約2·5人至約 3.8 Α之距離且由三個原子（與氫共價結合之陰電性原子、 氫及非共價結合之陰電性原子）所形成之角自18〇度偏離約 45度或更小時’氫與非共價結合至該氫之陰電性原子之間 的氫鍵可存在。氫原子與非共價結合之陰電性原子之間的 距離在本文中可稱作”氫鍵長度”且由三個原子（與氫共價結 合之陰電性原子、氫及非共價結合之陰電性原子）所形成 之角在本文中可稱作，，氫鍵角”。在一些情況下，當氫鍵長 度愈短時，形成愈強氫鍵；因此，在一些情況下，氫鍵長 度可在約2.7 A至約3·6 A或約2·9 A至約3.4 A之範圍内。在 一些情況下，當氫鍵角愈接近線性時，形成愈強氫鍵；因 此，在一些情況下，氫鍵角可自18〇度偏離約25度或更小 或約10度或更小。 122360.doc -24- 200815430 如本文所用之”非極性相互作用”係指對部分之間的凡得 瓦爾相互作用（van der Waals interaction)而言足夠及/或對 排斥諸如水分子之極性溶劑分子而言足夠之非極性分子或 部分的接近性或具有低極性之分子或部分的接近性。參 見，例如 Stryer 等人’’Biochemistry”，第五版2002，Freeman & Co. N.Y.。通常，非極性相互作用部分之原子（排除氫原 子）之間的距離可在約2 · 9 A至約6 A之範圍内。在一些情況 下，隔離非極性相互作用部分之間隔小於將容納水分子之 間隔。如本文所用之非極性部分或具有低極性之部分係指 具有低偶極矩（通常小於H20之0-H鍵及NH3之N-H鍵之偶極 距的偶極距）之部分及/或通常不存在於氫鍵結或靜電相互 作用中之部分。具有低極性之例示性部分為烷基、烯基及 未經取代之芳基部分。 如本文所用之NS3蛋白酶S11袋部分係指與將一個殘基C 末端定位於由NS3蛋白酶裂解之受質多肽之裂解位點的胺 基酸相互作用之NS3蛋白酶部分（例如與多肽受質DLEVVT-STWVLV中之胺基酸S相互作用之NS3蛋白酶部分）。例示 性部分包括（但不限於）胺基酸Lysl36、Glyl37、Serl39、 His5 7、Gly5 8、Gln41、Ser42及 Phe43 之肽主鏈或側鏈的 原子，參見 Yao.等人，Structure 1999，7，1353。 如本文所用之NS3蛋白酶S2袋部分係指與將兩個殘基N 末端定位於由NS3蛋白酶裂解之受質多肽之裂解位點的胺 基酸相互作用之NS3蛋白酶部分（例如與多肽受質DLEVVT-STWVLV中之胺基酸V相互作用之NS3蛋白酶部分）。例示 122360.doc -25- 200815430 性部分包括（但不限於）胺基酸His57、Afgl55、Val78、 Asp79、Gln80及Asp81之肽主鏈或側鏈的原子，參見Yao_ 等人，Structure 1999, 7, 1353。 如本文所用之由第二部分”定位”之第一部分係指如由第 一原子或部分共價結合之第二部分之特性所確定之第一部 分的空間定位。舉例而言，苯基碳可將與該苯基碳鍵結之 氧原子定位於一空間位置中使得該氧原子與NS3活性位點 中之羥基部分氫鍵結。
如本文所用之以下術語在化學文獻中具有其公認含義。 anhyd. 無水 aq. 水性 Boc 第三丁氧基羰基 Bu 正丁基 Bz 苄醯基 Cat. 催化 CDI 1，1’-羰基二咪唑 °C 以攝氏度為單位之溫度 DBU 1，8·二氮二環（5.4.0)十一碳-7-烯 DCC 1，3-二環己基碳化二醯亞胺 DCE 1，2-二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DIEA 二異丙基乙胺 DMF τν,τν-二甲基甲醯胺 DMF Ν，Μ-二曱基甲醯胺 122360.doc -26- 200815430 DMSO 二甲亞石風 Et2〇 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 HATU 四甲基 _ 基）六氟鱗酸鹽 MeOH 甲醇 MeCN 乙腈 NBS ^ >臭代丁二醯亞胺 NH4O Ac 乙酸銨 Ph 苯基 Rf 阻滯因子（層析） rt 室溫 TEA 三乙胺 Tert 第三 THF 四氫σ夫喃 TLC 薄層層析法 對在於料化合物中。包㈣對映體及 、/、體以及其混合物之所有該等異構體意欲包 述:合物之料内。在某些狀況下，化合物可以互變異構斤 :存在。所有互變異構形式意欲包括於該範嘴内。同樣 :構:：合物含有稀基或伸稀基時，可能存在順式及反式 式、=之化:物。涵蓋順式與反式異構體以及順式與反 、構體之混&物。因此，除非本文另有清楚規b否則 122360.doc -27- 200815430 在本文中提及化合物包括所有上述異構形式。 物各= 式皆包括於實施例中’包括多晶型物、溶劑合 :右：合物、構象異構體、鹽及前藥衍生物
二=:學成式但不_冓之組合物。溶劑合物為藉J 口作用所形成之組合物(溶劑分子與溶質之分子或離子之 組合)。水合物為藉由合併水所形成之化合物。構 :為係構形異構體之結構。構形異構現象為具有相同结構 2不同構形(構象)之在旋轉鍵周圍之原子的分子現象冓 之鹽可藉由熟習此項技術者所知之方法來製備。舉 例而言，化合物之鹽可藉由使適當鹼或酸與化學計量當量 之化合物反應來製備。前藥為在顯示其藥理作用之前經歷 生物轉化（化學轉化）之化合物。舉例而言，前藥可由此被 視為合有用於以短暫方式改變或消除母體分子中之不合需 要之特性的特殊保護基之藥物。因此，除非本文另有：楚 規定’否則在本文中提及化合物包括所有上述形式。 當提供值之範圍時，應瞭解，除非本文另有清楚規定， 否則在彼範圍之上限與下限之間的每個居中值至下限單位 之十分之-及彼規定範圍中之任何其他規定或居中值涵蓋 於只細例内。可獨立地包括於較小範圍中之此等較小範圍 之上限及下限亦涵蓋於本發明内，從屬於規定範圍中之任 何特定排除限。當規定範圍包括界限中之—或兩者時，排 除彼等界限中之任一者的範圍亦包括於實施例中。 除非另有規定，否則本文所用之所有技術及科學術語具 有如由一般熟習實施例所屬之技術者通常瞭解之相同含 122360.doc -28- 200815430 義°儘管類似於或等效於本文所述之彼等方法及物質的任 何方法及物貝亦可用於實施或測試實施例，但現描述較佳 方法及物貝。本文所提及之所有公開案以引用的方式併入 本文中以揭示及描述與該等公開案所引用之方法及/或物 質有關的方法及/或物質。 須庄μ除非本文另有清楚規定，否則如本文所用及在 隨附申請專利範圍中之單數形式"-，，及，，該”包括複數對 象。因此，舉例而言，提及”方法，，包括複數個該等方法且 提及’’劑量’’包括提及熟習此項技術者所知之一或多種劑量 及其當量，等等。 本發明實施例提供式Ϊ化合物，以及包含任何式〗化合物 之醫藥組合物及調配物。本發明化合物適用於治療如下所 述之HCV感染及其他病症。 本發明實施例提供式II化合物，以及包含任何式π化合 物之醫藥組合物及調配物。本發明化合物適用於治療如下 所述之HCV感染及其他病症。 本發明實施例提供式III化合物，以及包含任何式m化人 物之醫藥組合物及調配物。本發明化合物適用於治療如下 所述之HCV感染及其他病症。 組合物 本發明實施例提供通式I化合物： 122360.doc -29- 200815430 R2
(I) 或其w藥學上可接受之鹽、前藥或酯，其中： R1及R2各自獨立地為選自H、鹵素、CN、CF3、Cm烷氧 基、Cw烷基、C3·7環烷基、C4_10環烷基_烷基、芳烷 基或C6·^雜芳烷基之經取代或未經取代基團，或Rl&R2 一 起形成經取代或未經取代之C3 7環烷基、芳基或雜芳環； R3及R4各自獨立地為選自由Η、Cw烷基、C3-7環烷基、C4 iQ 環烧基-烧基、Cm芳烧基及c：6」2雜芳燒基組成之群之經 取代或未經取代部分，或R3及R4 一起形成經取代或未經取 代之C 3 · 7環烧基環； R5為選自由以下各部分組成之群之經取代或未經取代部 分：Η、Ci_8烧基、C3-7環烧基、C4-10環烧基-烧基、芳 基、C7-IG方烧基、雜芳基、C6-12雜芳烧基、-C1-8烧基_ NHC(0)0Rla、-C3_7 環烧基-NHC(0)0Rla、-C4-1G 環院基-垸 基-NHC(0)0Rla、-芳基-NHC(0)0Rla、_C7.1()芳烷基· NHC(0)0Rla、_雜芳基-NHC(0)0Rla 及 _〇：6-12雜芳烷基 _ NHC(0)0Rla ； Y具有選自由-C(0)NHS(0)2Rla、-C(0)NHS(0)2NRlaRlb、 -C(0)C(0)NRlaRlb、C(0)C(0)0H、-C(0)NHRla、-C(0)Rla、 122360.doc -30- 200815430 -C(0)0Rla、-C(0)NHC(0)Rh 及 <(〇)〇Η 組成之群之式； 其中Rla及Rlb各自獨立地為選自由H、Ci6烷基、Cw環 烷基、CU-1()環烷基-烷基、芳基、〇7·ΐ()芳烷基、雜芳基 及Cm雜芳烷基組成之群之經取代或未經取代基團，或 NRlaRlb形成經取代或未經取代之三員至六員烷基環狀 第二胺，或NRlaRlb為雜芳基或雜環。 本♦明κ知*例k供抑制N S 3 /N S 4蛋白酶活性之方法，盆 包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物接觸。 本發明實施例提供藉由調節NS3/NS4蛋白酶來治療肝炎 之方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物 接觸。 實施例提供具有通式II化合物：
〇 (11) 或其醫樂學上可接受之鹽、前藥或醋，其中： (a) Z!為經組態以與NS3蛋白酶His57味嗤部分氫鍵結且與 NS3蛋白酶Glyl37氮原子氫鍵結之基團； (b) P!’為經組態以與至少一個選自由Lys136、Glyl37、
Serl38、His57、Gly58、Gln41、Gly42 及 Phe43組成之群 之NS3蛋白酶SI’袋部分形成非極性相互作用的基團； (c) L為由1至5個選自由碳、氧、氮、氫及硫組成之群之原 122360.doc •31 - 200815430 子組成的鍵聯基； (d) P2係選自由未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取 代之雜务基、經取代之雜芳基、未經取代之雜環及經取代 之雜環組成之群；P2係由L定位以與至少一個選自由
His57、Argl55、Val78、AsP79 及 Gln80 組成之群的 NS3 蛋 白酶S 2袋部分形成非極性相互作用；且 (e) R5為選自由以下各部分組成之群之經取代或未經取代 部分：Η、Cw烷基、Ο3·?環烷基、Cm環烷基_烷基、芳 基、Cno芳烷基、雜芳基、c^2雜芳烷基、_Ci 8烷基_ NHC(0)0Rla、-Cs_7 環烷基 _NHC(〇)〇Rla、_C4ig 環烷基烷 基-NHC(0)0Rla、_ 芳基 _NHC(〇)〇Rla、 C? ι〇 芳烷基· NHC(0)ORla、_雜芳基 _NHC(〇)〇Rla 及·C6i2雜芳烷基_ NHC(0)0Rla ； 其中Rla為選自由H、Ci-6烷基、0：3-7環烷基、c4-10環烷 基-烷基、芳基、C7-1G芳烷基、雜芳基及（^七雜芳烷基 組成之群之經取代或未經取代基團。 本文亦提供含有經組態以與NS3蛋白酶之特定區域、特 定胺基酸殘基或特定原子相互作用之部分的化合物。本文 所k供之些化合物含有一或多個經組態以與NS3蛋白酶 在特定區域、胺基酸殘基或原子處形成氫鍵的部分。本文 所提供之一些化合物含有一或多個經組態以與NS3蛋白酶 在特定區域、胺基酸殘基或原子處形成非極性相互作用的 部分。舉例而言，具有通式II之化合物可含有-或多個與 位於NS3蛋白酶之受質結合袋中之肽主鏈原子或側鍵部分 122360.doc -32 - 200815430 形成氫鍵的部分。在另-實射，具有通式π之化合物可 含有一或多個與位於NS3蛋白酶之受質結合袋中之肽主鏈 或側鏈原子形成非極性相互作用的部分。 如具有通式II之化合物中所提供，Ζι可經組態以與位於 S3蛋白酶之文貝結合袋中之肽主鏈原子或側鏈部分形成 氫鍵，忒肽主鏈原子或側鏈部分包括（但不限於）Ns3蛋白 酶His57咪唑部分及NS3蛋白酶Glym氮原子。在一些情況 下，可經組態以與NS3蛋白酶His57咪唑部分及ns3蛋白 酶Glyl 37氮原子兩者形成氫鍵。 具有通式II之化合物之Pi，基團可經組態以與位於ns3蛋 白酶之文質結合袋中之肽主鏈或側鏈原子形成非極性相互 作用，該（該等）肽主鏈或側鏈原子包括（但不限於）形成ns3 蛋白酶S1，袋之胺基酸殘基。舉例而言，&，基團可與至少 一個選自 LyS136、Glyl37、Serl39、His57、Gly58、
Gln41、Ser42及Phe43之胺基酸形成非極性相互作用。 具有通式II之化合物之P2基團可經組態以與位於NS3蛋 白酶之受質結合袋中之肽主鏈或側鏈原子形成非極性相互 作用，該（該等）肽主鏈或側鏈原子包括（但不限於）形成NS3 蛋白酶S2袋之胺基酸殘基。舉例而言，&基團可與至少一 個選自 His57、Argl55、Val78、Asp79、Gln8〇 及 _81之 胺基酸形成非極性相互作用。h基團亦可經組態以與位於 NS3蛋白酶之受質結合袋中之肽主鏈或側鏈原子形成氫 鍵°亥（17亥專）肽主鏈或側鏈原子包括（但不限於）形成NS3蛋 白酶S2袋之胺基酸殘基。舉例而言，I基團可與至少一個 122360.doc -33 - 200815430 選自 His57、Argl55、Val78、Asp79、Gln80及 Asp81 之胺 基酸形成氫鍵。在一些情況下，p2可與位於NS3蛋白酶之 X貝結合袋中之肽主鏈或側鏈部分或原子形成非極性相互 作用及氫鍵’該等肽主鏈或側鏈部分或原子為選自
His57、Argl55、Val78、Asp79、Gln80及 Asp81之該等胺 基酸。該氫鍵及非極性相互作用可與NS3蛋白酶S2袋中之 相同胺基酸殘基或不同胺基酸殘基發生。在一些實施例 中’ P2可選自由未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取 1 代之雜芳基、經取代之雜芳基、未經取代之雜環及經取代 之雜環組成之群。 在一些實施例中，？2基團之位置係由鍵聯基L來確定。 舉例而言’ P2可由鍵聯基L定位以與位於NS3蛋白酶之受 質結合袋中之肽主鏈或側鏈原子形成非極性相互作用，該 (該等）肽主鏈或側鏈原子包括（但不限於）形成NS3蛋白酶S2 袋之胺基酸殘基。舉例而言，匕基團可由L定位以與至少 ( 個選自 His57、Argl55、Val78、Asp79、Gln80及 Asp81 之胺基酸形成非極性相互作用。在另一實例中，p2可由鍵 聯基L定位以與位於NS3蛋白酶之受質結合袋中之肽主鏈 或側鏈原子形成氫鍵，該（該等）肽主鏈或側鏈原子包括（但 不限於）形成NS3蛋白酶S2袋之胺基酸殘基。舉例而言，p2 土團了由L疋位以與至少^一個選自His 5 7、Arg 15 5、
Val78、Asp79、Gln80及Asp81之胺基酸形成氫鍵。在一些 情況下，P2可經定位以與諸如選自His57、Argl55、
Val78、Asp79、Gln80及Asp81之胺基酸的位於NS3蛋白酶 122360.doc -34- 200815430 之受質結合袋中之肽主鏈或側鏈原子形成非極性相互作用 及氫鍵。該氫鍵及非極性相互作用可與NS3蛋白酶S2袋中 之相同胺基酸殘基或不同胺基酸殘基發生。 如具有通式π之化合物中所提供，L可為使h與式π化合 物之雜環主鏈鍵聯之鍵聯基。鍵聯基1可含有適合於將匕 定位於NS3蛋白酶受質結合袋中之多個原子及部分中之任 一者。在一實施例中，L可含有1至5個選自由碳、氧、 氮、氫及硫組成之群的原子。在另一實施例中，L可含有2 至5個選自由碳、氧、氮、氫及硫組成之群的原子。舉例 而言，L可含有具有式-w-c(=v)_之基團，其中丫及评各自 個別地選自0、S或NH。L之特定例示性基團包括（但不限 於）··酯基、醯胺基、胺基甲酸酯基、硫酯基及硫醯胺 式II化合物亦可含有汉5基團，其中該r5基團可為脂族、 環脂族、芳族或雜芳族部分，其中任意該部分經取代或未 經取代。R5部分可選自由以下各部分組成之群：H、 烷基、CM環烷基、Cm環烷基_烷基、芳基、❽芳烷 基、雜芳基、C6_12雜芳烷基、_Cl-8烷基_NHC(〇)〇Rla、 -c3.7環烷基-NHC(0)0Rla、_C4 ig環烷基·烷基· NHC(0)0Rla、_ 芳基 _NHC(〇)〇Rla、_〇7 芳烷基· NHC(0)0Rla、_雜芳基-NHC(〇)〇Rla 及 _c6i2雜芳烷基_ 丽C(〇)〇Rla、-Ci-8 燒基-NHC(0)ORla。在一實施例中，r5 為-CH2NHC(〇)ORia。在一實施例中，以5為 _(：11^1^(〇)小 第三丁基。 122360.doc -35- 200815430 本發明實施例提供通式in化合物： R5a
(III) 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或酯 | Η 卜ΝγΥ Α為 OH 或 r3aR4 其中：
R3及R4各自獨立地為選自由Η、Cu烷基、c ίο環烧基-烧基、Cm芳烧基及C6·〗2雜芳燒基 3-7¾ 燒基 ' C4. 組成之群之經 取代或未經取代部分，或R3及R4 一起形成經取代或未經取 代之c3_7環烷基環； R5a為選自由H、Cl_8烧基、一環烷基、c4i〇環烷基-燒 基、方基、C7_1()芳烷基、雜芳基及c^2雜芳烷基組成之群 之經取代或未經取代部分； Y具有選自由-C(0)NHS(0)2Rla、·〇：(0)ΝΗ8(〇)2Νκ1^113、
-C(0)C(〇)NRlaRlb . -C(0)C(0)0H > -C(0)NHRla > -C(0)Rla . _C(0)〇Ria、_c(〇)NHC ⑴)Rla 及 <(〇)〇反组成之群之式； 其中Rla&Rlb各自獨立地為選自由H、Ci_6烷基、Cw環 、—基Cm環燒基-烧基、芳基、C7_1()芳烧基、雜芳基 及C6-u雜芳烷基組成之群之經取代或未經取代基團，或 NR R形成經取代或未經取代之三員至六員烷基環狀 第二胺，或NRlaRib為雜芳基或雜環；且 z 為 CH2 或具有選自由 >NC(〇)R2a、>NC(0)0R2a、 122360.doc -36 - 200815430 >NC(0)NR2aR2b、>NS(0)2NR2aR2b及 >NR、成之群之式； 其中R2a及R2b各自獨立地為選自由H、Ci_6烧基、^環 烷基、Cm環烷基-烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及 C6·〗2雜芳烷基組成之群之經取代或未經取代基團，戋 NR2aR2b形成經取代或未經取代之n六貢⑥基環狀第 二胺，或NR2aR2b為雜芳基或雜環。 本發明實施例提供抑制NS3/NS4蛋白酶活性之方法，其 包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物接觸。
本發明實施例提供藉由調節NS3/NS4蛋白酶來治療肝炎 之方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶與本文所揭示之化合物 接觸。 例示性式I化合物係列於表i中且為以下化合物工。 較佳化合物包括化合物9〇_91。 在一些實施例中，式Π化合物之若干原子可具有特定對 掌性。 例示性式III化合物係列於表2中且為以下化合物丨〇卜 112。 較佳式in化合物包括化合物101_112。 較佳實施例提供治療個體之C型肝炎病毒感染之方法， 該方法包含將有效量之包含較佳化合物之組合物投予該個 體。 較佳實施例提供治療個體之肝纖維化之方法，該方法包 έ將有效量之包含較佳化合物之組合物投予該個體。 較it實施例提供提高患有C型肝炎病毒感染之個體之肝 122360.doc -37· 200815430 功能的方法，該方法包含將有效量之包含較佳化合物之組 合物投予該個體。 式Π化合物之較佳實施例提供L由2至5個原子組成之化 合物。 在較佳實施例中，式II化合物實施例提供具有通式II之 化合物，其中L包含-W-C(=v)-基團，其中V及W各自個別 地選自Ο、S或NH。
在較佳實施例中，式II化合物實施例提供具有通式π之 化合物，其中L係選自由酯基、醯胺基、胺基甲酸酯基、 硫酯基及硫醯胺基組成之群。 在較佳實施例中，式II化合物實施例提供具有通式丨！之 化合物，其中P2係進一步由L定位以與至少一個選自由
His57、Argl55、Val78、Asp79、Gln80 及 Asp81 組成之群 的N S 3蛋白酶S 2袋部分形成氫鍵結相互作用。 本發明實施例進一步提供包含通化合物或通式m化 合物之組合物（包括醫藥組合物），該通式Z化合物或通式m 化a物包括其鹽、自曰或其他衍生物。本發明實施例進一步 提供包含通式II化合物之組合物（包括醫藥組合物），該通 式II化合物包括其鹽、酯或其他衍生物。本發明醫藥組合 物包含本發明化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。廣泛多 種醫藥學上可接受之賦形劑在此項技術中已知且無須在本 文中詳細論述。醫藥學上可接受之賦形劑已詳細描述於多 個公開案中，該等公開案包括（例如）A. Gennaro (2_) ’’Remington: The Science and 卜⑽心 〇fph随，第汕 122360.doc -38 - 200815430 版，Lippincott，Williams，& Wilkins ； Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel 等人，編，第 7 版，Lippincott，Williams, & Wilkins ;及 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe 等人，編，第 3 版· Amer. Pharmaceutical Assoc ° 諸如媒劑、佐劑、載劑或稀釋劑之醫藥學上可接受之賦 形劑易於為公眾所得。此外，諸如pH調節及緩衝劑、張力 〇 調節劑、穩定劑、潤濕劑及其類似物之醫藥學上可接受之 輔助物質易於為公眾所得。 在許多實施例中，本發明化合物抑制C型肝炎病毒 (HCV)NS3蛋白酶之酶活性。本發明化合物是否抑制HCV NS3蛋白酶可易於使用任何已知方法來判定。典型方法包 括判定包含NS3識別位點之HCV聚合蛋白質或其他多肽是 否在試劑存在下由NS3裂解。在許多實施例中，與無本發 明化合物情況下NS3之酶活性相比，本發明化合物使NS3 酶活性抑制至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少 約25%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約 60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%或更高。 在許多實施例中，本發明化合物以小於約50 μΜ之IC5〇 抑制HCV NS3蛋白酶之酶活性，例如本發明化合物以小於 約40 μΜ、小於約25 μΜ、小於約10 μΜ、小於約1 μΜ、小 於約100 ηΜ、小於約80 ηΜ、小於約60 ηΜ、小於約50 ηΜ、小於約25 ηΜ、小於約10 ηΜ或小於約1 ηΜ或更低之 122360.doc -39- 200815430 IC5〇抑制HCV NS3蛋白酶。 在許多實施例中’本發明化合物抑制C型肝炎病毒 (HCV)NS3解螺旋酶之酶活性。本發明化合物是否抑制 HCV NS3解螺旋酶可易於使用任何已知方法來判定。在許 多實施例中，與無本發明化合物的情況下NS3之酶活性相 比，本發明化合物使NS3酶活性抑制至少約丨〇%、至少約 1 5 %、至少約2 0 %、至少約2 5 %、至少約3 〇 %、至少約 40%、至少約50%、至少約60%、至少約7〇%、至少約8〇% 或至少約90%或更高。 在許多實施例中’本發明化合物抑制HCV病毒複製。舉 例而言，與無本發明化合物的情況下HCV病毒複製相比， 本發明化合物使HCV病毒複製抑制至少約1〇%、至少約 15/。、至少約20/。、至少約25%、至少約3〇。/❶、至少約 40%、至少約50%、至少約60%、至少約7〇%、至少約8〇% 或至少約90%或更鬲。本發明化合物是否抑制HCV病毒複 製可使用包括活體外病毒複製檢定之此項技術中已知之方 法來判定。 治療肝炎病毒感染 本文所述之方法及組合物一般適用於治療感染。 本發明方法是否有效治療Hcv感染可由病毒負荷減少、 血清轉化（患者血清中不可偵測之病毒）時間減少、對治療 之持續病毒反應速率增加、臨床結果之發病率或死亡率減 少或疾病反應之其他指示來判定。 般而a，式I、式II或式m化合物及視情況一或多種其 122360.doc 200815430 他抗病毒劑之有效量為有效降低病毒負荷或達成對治療之 持縯病毒反應的量。 本發明方法是否有效治療HCV感染可藉由量測病毒負荷 或藉由量測與HCV感染相關之參數來判定，該參數包括 (但不限於）肝纖維化、血清轉胺酶含量的升高及肝之壞死 性發炎活性。肝纖維化之指示物係在下文詳細論述。 方法包括投與有效量之視情況與有效量之一或多種其他 抗病毒劑組合之式I、式Π或式m化合物。在一些實施例 (巾，式卜式11或式111化合物及視情況一或多種其他抗病毒 劑之有效量為有效降低病毒效價至不可價測之程度，例如 降至約1000至約5000、約5〇〇至約1000或約1〇〇至約5⑽個 基因組複本/毫升企清的量。在一些實施例中，式卜式η 或式III化合物及視情況一或多種其他抗病毒劑之有效量為 有效降低病毒負荷至低於100個基因組複本/毫升血清的 量。 、 些實施例中，幻、式„或式m化合物及視情況—或 多種其他抗病毒劑之有效量為有效達成個體血清中之病毒 效價下降1.5個對數級、2個對數級、2 5個對數級、3個對 數級、3.5個對數級、4個對數、級、4 5個對數級或5個對數 級的量。 在許多實施例中，式ί、式„或式化合物及視情況—或 多種其他抗病毒劑之有效量為有效達成持續病毒反應的 量’例如’在停止治療後歷時至少約一個 y、’、、j两個 月、至少約二個月、至少約四個月、至少約五個月或至少 122360.doc -41 - 200815430 ::二個月之時段在患者血清中發現無可谓測或 =之HCV讀（例如小於物、小於約柳、小於約· 或小於約100個基因組複本/毫升血清）。 如上所述’本發明方法^有效治療感染可藉由量 測與HCV感染相關之參數（諸如肝纖維化）來判定。測定肝 ’截、隹化私度之方法在下文詳細論述。在—些實施例中，肝 纖維化之血清標記物之含量指示肝纖維化程度。 ’使用標準檢定來量測血清丙胺酸 一般而言，小於約45個國際單位之
ϋ 作為一非限制性實例 轉胺酶（ALT)之含量。 ALT含量視為正常。在一些實施例中，式I、式II或式腿 合物及視情況一或多種其他抗病毒劑之有效量為有效降低 ALT含量至小於約45 Iu/ml血清的量。 式I、式II或式III化合物及視情況一或多種其他抗病毒劑 之治療有效量為與未經治療個體中之標記物含量相比或與 經安慰劑治療之個體相比有效使肝纖維化標記物之血清含 量降低至少約10%、至少約20%、至少約25%、至少約 30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約 50%、至少約55%、至少約6〇%、至少約65%、至少約 70%、至少約75%或至少約8〇%或更高的量。量測血清標 記物之方法包括使用對給定血清標記物具特異性之抗體的 基於免疫之方法，例如酶聯結免疫吸附檢定（ELISA)、放 射免疫檢定及其類似方法。 在許多實施例中，式I、式Π或式III化合物及其他抗病毒 劑之有效量為協同量。如本文所用之式I、式Π或式ΠΙ化合 122360.doc -42- 200815430 物及其他抗病毒劑之’’協同組合”或"協同量，，為與治療結果 的遞增式改良相比在治療性或預防性治療HCV感染方面更 有效的組合劑量，該治療結果的遞增式改良可自⑴當作為 單療法以彼相同劑量投與時式〗、式π或式m化合物之治療 或預防效盈及（11)當作為單療法以相同劑量投與時其他抗 病毋劑之治療或預防效益的僅相加性組合來預測或預期。 在一些實施例中，選定量之式〗、式π或式m化合物及選 定量之其他抗病毒劑當用於疾病之組合療法中時有效，但 選定量之式I、式II或式ΙΠ化合物及/或選定量之其他抗病 毋劑當用於疾病之單療法中時無效。因此，實施例涵蓋〇) 選定$之其他抗病毒劑當在用於疾病之組合療法中時增強 選定量之式I、式II或式ΙΠ化合物之治療效益的方案，其中 該選定量之其他抗病毒劑當在用於疾病之單療法中時不提 供治療效益；（2)選定量之式J、式π或式m化合物當在用 於疾病之組合療法中時增強選定量之其他抗病毒劑之治療 效益的方案，其中該選定量之式〗、式π或式m化合物當在 用於疾病之單療法中時不提供治療效益；及（3)選定量之式 I、式II或式III化合物及選定量之其他抗病毒劑當在用於疾 病之組合療法中時提供治療效益的方案，其中選定量之式 1、式II或式III化合物及其他抗病毒劑中之每一者當在用於 疾病之單療法中時分別不提供治療效益。如本文所用之式 1、式Π或式III化合物及其他抗病毒劑之，，協同有效量，，及其 語法等效物應理解為包括由上述（1)_(3)中之任一者所涵蓋 之任何方案。 122360.doc -43- 200815430 纖維化 貝鉍例提供治療肝纖維化（包括由HCV感染所引起或與 HCV感染相關之肝纖維化形式）之方法，其一般包括投與 治療量之式I、式^或式ΙΠ化合物及視情況一或多種其他抗 病毋劑。在有或無一或多種其他抗病毒劑的情況下式Σ、 式II或式III化合物之有效量以及給藥方案係如下所述。 藉由用於量測肝纖維化及肝功能之許多公認技術中之任 一者來判定以式I、式π或式ΠΙ化合物及視情況一或多種其 他抗病毒劑治療是否有效減少肝纖維化。藉由分析肝生檢 樣本來測定肝纖維化減少。肝生檢之分析包含評估兩個主 要組伤·由作為嚴重性及當前疾病活性之量測的"等級，，所 評估之壞死性炎症，及如由反映長期疾病進程之”階段，，所 評估之纖維化及實質性或血管重塑的損害。參見，例如
Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246 ;及 METAVIR (1994)
Hepatology 20:15-20。基於肝生檢之分析來賦予記分。存 在許多標準化評分系統，其提供定量評估纖維化之程度及 嚴重性。此等評分系統包括METAVIR、Kn〇dell、 Scheuer、Ludwig及 Ishak評分系統。 METAVIR評分系統'係基於分析肝生檢之各種特徵，包括 纖維化（門靜脈纖維化、小葉中心纖維化及硬化）；壞死（碎 片狀壞死及小葉壞死、嗜酸性收縮及氣球樣變性）；炎症 (門靜脈管炎症、門靜脈淋巴聚集及門靜脈炎症分布）；膽 管變化；及Knodell指數（門靜脈周邊壞死、小葉壞死、門 靜脈炎症、纖維化及總體疾病活性之記分）。jyjETAVIR系 122360.doc -44 - 200815430 統中各階段之定義係如下：記分：G，無纖維化；記分： 門靜脈Β生狀擴大但無中隔形成；記分：2，門靜脈管 擴大’有稀少中隔形成；記分：3,眾多中隔，但無硬 化；及記分：4，硬化。 亦稱作肝炎活性指數之Knodell氏評分系統係基於以下 四類組織特徵來分類試樣：I.門靜脈周邊及/或橋接壞死； II.小葉内變性及局灶性壞死；m.門靜脈炎症；及灰·纖維 (化。在Knode11分期系統中，記分係如下：記分：0,無纖 維化，。己y刀.1，微纖維化（纖維性門靜脈擴大）；記分： 2 ’中度纖維化；記分：3，重度纖維化（橋接纖維化广及 °己刀.4，硬化。記分愈高，肝組織損傷愈嚴重。Knodell (1981) Hepatol· 1:431。 在Scheuer評分系統中，記分係如下：記分：〇，無纖維 化，屺为· 1，纖維化門靜脈管擴大；記分：2，門靜脈周 邊或門靜脈-門靜脈中隔，但架構完整；記分：3，纖維 I 化，有架構扭曲但無明顯硬化；記分：4,可能性或確定 性硬化。Scheuer (1991) J· Hepatol· 13:372。
Ishak評分系統係描述於Ishak (1995) J· Hepatol. 22:696-699中。階段〇，無纖維化；階段J，一些門靜脈區域纖維 性擴大，有或無短纖維性中隔；階段2，多數門靜脈區域 纖維性擴大，有或無短纖維性中隔；階段3，多數門靜脈 區域纖維性擴大，有偶發性門靜脈至門靜脈（p_p)橋接；階 段4 ’門靜脈區域纖維性擴大，有標誌性橋接（p_p)以及門 靜脈·中心（P-C);階段5，標誌性橋接（p-p及/或P_c)，有偶 122360.doc -45- 200815430 發性節結（不完全硬化）；階段6，可能性或確定性硬化。 亦可藉由使用Child-Pugh評分系統來量測及評估抗纖維 化治療之效益，該評分系統包含基於血清膽紅素含量、血 清白蛋白含量、凝血酶原時間、腹水之存在及嚴重性及腦 病之存在及嚴重性的異常之多組份點系統。基於此等參數 異常的存在及嚴重性，可將患者置於臨床疾病之嚴重性漸 增之三類中之一類中：A、B或C。 在一些實施例中，式1'式Π或式ΙΠ化合物及視情況一或 多種其他抗病毒劑之治療有效量為基於治療前及治療後肝 生檢實現纖維化階段中一個單位或多個單位變化的量。在 特定實施例中，式I、式迈或式川化合物及視情況一或多種 其他抗病毒劑之治療有效量使肝纖維化在METAVIR、 Knodell、Scheuer、Ludwig或Ishak評分系統中減少至少一 個單位。 肝功旎之一級或間接指數亦可用於評估以式〗、式Η或式 III化合物治療之功效。亦可量測基於肝纖維化之膠原蛋白 及/或血清標記物的特異性染色之肝纖維化數量水平的形 態電腦化半自動評估作為本發明治療方法之功效的指示f 肝功能之二級指數包括（但不限於）：血清轉胺酶含量、凝 血酶原時間、膽紅素、血小板計數、門靜脈壓力、白蛋白 含量及Child-Pugh記分的評估。 式I、式II或式III化合物及視情況一或多種其他抗病毒劑 之有效量為與未經治療個體之肝功能指數相比或與經安慰 劑治療之個體相比有效使肝功能指數增加至少約1〇% '至 122360.doc -46- 200815430 少約20%、至少約25%、至少⑽％、至少約挪、至少約 桃、至少約45%、至少約·、至少約5州、至少約 跳、/少約65%、至少㈣％、至少約75%或至少約8〇% 或更间的1。$習此項技術者可易於使用標準檢定方法量 測該等肝功能指數，該等檢定方法之許多市#可得且常規 用於臨床配置中。 亦可量測肝纖維化之血清標記物作為本發明治療方法之 功效的指示。肝纖維化之血清標記物包括（但不限於）：玻 尿酸鹽、N末端原膠原m肽、IV型膠原蛋白之7s域、c末 端原膠原I肽及昆布胺酸（laminin)。肝纖維化之其他生化標 記物包括α-2·巨球蛋白、肝球蛋白、γ球蛋白、載脂蛋白a 及γ麩胺醯基轉肽酶。 式I、式π或式m化合物及視情況—或多種其他抗病毒劑 之治療有效量為與未經治療個體中之標記物含量相比或與 經安慰劑治療之個體相比有效使肝纖維化標記物之血清含 量降低至少約ίο%、至少約20%、至少約25%、至少約 3〇%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約 50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約 70%、至少約75%或至少約80。/❶或更高的量。熟習此項技 術者可易於使用標準檢定方法量測肝纖維化之該等血清標 s己物，该等檢定方法中之許多市售可得且常規用於臨床配 置中。量測血清標記物之方法包括使用對給定血清標記物 具特異性之抗體的基於免疫之方法，例如酶聯結免疫吸附 檢定（ELISA)、放射免疫檢定及其類似方法。 122360.doc -47- 200815430 功能性肝儲備之定量測試亦可用於評估以干擾素受體促 效劑及吡啡尼_ (pirfenidone)(或吡啡尼酮類似物）治療之功 效。此等測斌包括··吲哚青綠清除率（icg)、半乳糖清除 能力（GEC)、胺基比林呼氣測試（amin〇pyrine卜⑶讣沈⑷ (ABT)、女替比林清除率（antipyrine clearance)、單乙基甘 胺酸二甲苯胺（MEG-X)清除率及咖啡鹼清除率。 如本文所用之”與肝硬化相關之併發症”係指為失代償性 肝病之續發症，亦即（或）在肝纖維化發展後及由於肝纖維 化之發展而發生之病症，且包括（但不限於）：腹水、靜脈 曲張出血、門靜脈高壓症、黃疸、進行性肝功能不全、腦 病、肝細胞癌、需要肝移植之肝衰竭及肝相關死亡的發 展。 式I、式II或式III化合物及視情況一或多種其他抗病毒劑 之治療有效量為與未經治療個體相比或與經安慰劑治療之 個體相比有效使與肝硬化相關之病症的發病率（例如個體 將發展之可能性）降低至少約10%、至少約20%、至少約 25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約 45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約 65%、至少約70%、至少約75%或至少約80%或更高的量。 以式I、式II或式III化合物及視情況一或多種其他抗病毒 劑治療是否有效降低與肝硬化相關之病症的發病率可易於 由熟習此項技術者來判定。 肝纖維化減少使肝功能提高。因此，實施例提供用於提 高肝功能之方法，其一般包括投與治療有效量之式I、式π 122360.doc -48- 200815430 或式III化合物及視情況一 次夕種其他抗病毒劑。肝功能包 括（但不限於）··諸如血清蛋 資白（例如白蛋白、凝血因子、鹼 性磷酸酶、轉胺酶（例如 胺I轉胺酶、天冬胺酸轉胺 -)、_㈣酶、γ·麵醯胺酿基轉肽酶 膽紅素合成、膽固醇合成及确、+缺人 ^ 聆口成及膽汁酸合成；肝代謝功能，包
括（但不限於）碳水化人必也W 、物代謝、胺基酸及氨代謝'激素代 5射及月曰質代謝；外源性筚物主· 梁物之解t ,血液動力學功能，包 括内臟及門靜脈血液動力學；及其類似功能。
肝功能是否提高可I ΜI ;由无、售此項技術者使用肝功能之 公認測試來確定。因此 口此，诸如白蛋白、鹼性磷酸酶、丙胺 酸轉胺酶、天冬胺酸轆脸給 轉I#、膽紅素及其類似物之肝功能 標記物的合成可藉由使用標準免疫及酶檢定量測血清中此 等標記物的含量來評估。可使用標準方法以門靜脈楔屢力 及/或阻力來量測内臟循環及門靜脈血液動力學。代謝功 能可藉由量測血清中氨含量來量測。 由肝正常分泌之斋、、主疋 β 夂血π蛋白疋否處於正常範圍可藉由使用 標準免疫及酶檢定量測該等蛋白質含量來判定。熟習此項 技術者瞭解該等灰清蛋白之正常範圍。以下為非限制性實 例。丙胺酸轉胺酶之正常含量為約45 m/毫升血清。天冬 胺酸轉胺酶之正常範圍為約5至約4()個單位/公升血清。使 用標準檢定量測膽紅素。正常膽紅素含量通常小於約】2 mg/dL:使旦用標準檢定量測金清白蛋白含量。幻青白蛋白 吊3里處於約35至約55§几之範圍内。使用標準檢定 畺、!疑jk酶原時間的延長。正常凝血酶原時間比對照物長 122360.doc •49· 200815430 小於約4秒。 式I、式II或式III化合物及視情況一或多種其他抗病毒劑 之治療有效量為有效使肝功能提高至少約10%、至少約
〇 20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約 60%、至少約70%、至少約80%或更高的量。舉例而言， 式I、式II或式III化合物及視情況一或多種其他抗病毒劑之 治療有效量為有效使肝功能之血清標記物的升高含量降低 至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少 約5 0%、至少約60%、至少約7〇%、至少約8〇%或更高或使 肝功能之血清標記物含量降至正常範圍内的量。式I、式Η 或式ΠΙ化合物及視情況一或多種其他抗病毒劑之治療有效 量亦為有效使肝功能之血清標記物的降低含量增加至少約 10%、至少約20%、至少約30%、至少約4〇% '至少約 5〇%、至少約60%、至少約70%、至少約8〇%或更高或使肝 功能之血清標記物含量增至正常範圍内的量。 劑量、調配物及投藥途徑 在本發明方法中’可使用能產生所要治療作用之任何便 利方式將活性劑（例如，式卜式u或式m化合物及視情況 -或多種其他抗病毒劑)投予宿主。因此，可將試劑併入 厂=物中用於治療性投藥。更特定言之，可藉由與適 當的醫樂學上可接香夕. 了 H劑或稀釋劑組合將實施例之試劑 義成西樂組合物，且可調配成呈固體、半固體、液 氣體形式之製劑，諸如錠 5 狄4 修曩、散劑、顆粒、敕喜、 溶液'栓#1、注㈣、U劑及氣溶膠。 h 122360.doc 50- 200815430 調配物 可使用眾所熟知之試劑及方法調配上述活性劑。組合物 係與醫藥學上可接受之賦形劑一起於調配中提供。多種醫 藥學上可接受之賦形劑在此項技術中已知且無須在本文中 詳細論述。醫藥學上可接受之賦形劑已詳細描述於多個公 開案中，該等公開案包括（例如）A. Gennaro (2000) ’’Remington: The Science and Practice of Pharmacy”，第 20 版，Lippincott，Williams，& Wilkins ; Pharmaceutical
Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel等人，編，第7版，Lippincott，Williams，& Wilkins ; 及 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe等人，編，第3版.Amer· Pharmaceutical Assoc·。 諸如媒劑、佐劑、載劑或稀釋劑之醫藥學上可接受之賦 形劑易於為公眾所得。此外，諸如pH調節及缓衝劑、張力 調節劑、穩定劑、潤濕劑及其類似物之醫藥學上可接受之 輔助物質易於為公眾所得。 在一些實施例中，在水性缓衝液中調配試劑。合適之水 性缓衝液包括（但不限於）強度自約5 mM變至約100 mM之 乙酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽缓衝液。在一些實 施例中，水性緩衝液包括提供等張溶液之試劑。該等試劑 包括（但不限於）氯化鈉；及糖，例如甘露醇、右旋糖、蔗 糖及其類似物。在一些實施例中，水性缓衝液進一步包括 非離子界面活性劑，諸如聚山梨醇酯20或80。視情況，調 配物可進一步包括防腐劑。合適之防腐劑包括（但不限於） 122360.doc -51 · 200815430 苄醇、酚、氣丁醇、氯化苯甲烴銨及其類似物。在許多狀 況下，將調配物儲存於約4°C下。亦可使調配物;東乾，在 該狀況下其一般包括低溫保護劑，諸如蔗糖、海藻糖、乳 糖、麥芽糖、甘露醇及其類似物。經凍乾之調配物甚至在 周圍溫度下可儲存延長之時期。
Ο 同樣地，可以包括經口、頰内、直腸、非經腸、腹膜 内、皮内、皮下、肌肉内、經皮、氣管内等投藥之各種方 式達成試劑之投藥。在許多實施例中，投藥係藉由快速注 射，例如皮下快速注射、肌肉内快速注射及其類似方式。 可經口、非經腸或經由植入式貯器投與實施例之醫藥組 合物。經口投藥或藉由注射投藥較佳。 使用標準方法及裝置完成實施例之醫藥組合物的皮下投 藥，該等裝置例如針及注射器、皮下注射σ (ροη)輪送系 統及其類似裝置。參見例如美國專利第3,547，119號；第 4,755“73 號；第 4,531，937 號；第 4,3u，137 號；及第 6,017,328唬。皮下注射口及經由該口將實施例之醫藥組合 物投予患者之裝置的組合在本文中稱作"皮下注射口輸送 系統"。在許多實施例中，藉由針及注射器快速沙〇1旧）輸 送達成皮下投藥。 對於口服製劑而言， 用，例如與以下各物一 在W藥中，藥劑可以其醫藥學上可接受鹽的形式投 與’或其亦可單獨或以適#缔合以及與其他醫藥活性化合 物組合使用。以下方法及賦形劑僅為例示，決非限制。 藥劑可單獨或與適當添加劑組合使 起製成錠劑、散劑、顆粒或膠囊·· 122360.doc -52- 200815430 習知添加劑，諸如乳糠、甘露糖醇、玉米澱粉或馬鈐薯澱 粉；黏合劑，諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯 膠、玉米殿粉或明膠；崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱 粉或魏甲基纖維素鈉；潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎮；及 (必要時）稀釋劑、緩衝劑、潤濕劑、防腐劑及調味劑。
可藉由使藥劑在諸如植物油或其他類似油、合成脂族酸 甘油酿、較高脂族酸或丙二醇之酯的水性或非水性溶劑中 溶解、懸浮或乳化；必要時，與諸如增溶劑、等張劑、懸 洋劑、乳化劑、穩定劑及防腐劑之習知添加劑一起，而將 其調配成注射用製劑。 此外’可藉由與多種基質諸如乳化基質或水溶性基質混 合而將藥劑製成栓劑。可經由栓劑經直腸投與實施例之化 合物。該栓劑可包括諸如可可脂、碳蠟（carb〇waxes)及聚 乙一醇之媒劑，其在體溫熔融而在室溫凝固。 可提供諸如糖漿、酏劑及懸浮液之用於經口或經直腸投 藥之單位劑型，其中每個劑量單位(例如一茶匙、一湯匙 錠劑或栓劑）含有預定量之含有一或多種抑制劑之組合 物。類似地，用於注射或靜脈内投藥之單位劑型可包含於 組之抑制劑’該組合物呈於無菌水、生理食鹽水或 另w某學上可接受之載劑中之溶液形式。 動斤用之術語"單位劑型"係指適合作為用於人類及 定量=之早H的實體離散單位’每個單位含有預 =之稀=例化合物’該預定量係m與醫藥學上可接 又稀釋背！、載劑或媒劑結合產生所要作用的量來計算。 122360.doc •53- 200815430 /貝細例之新穎單位劑型之規格係視所使用之特定化合物及 待達成之作用及與宿主中每一化合物相關U效 諸如媒副、佐劑、載劑或稀釋劑之醫藥學上可接受之賦 形劑易於為公眾所得。此外，諸如pH調節及缓衝劑、張力 凋即劑、穩定劑、潤濕劑及其類似物之醫藥學上可接受之 輔助物質易於為公眾所得。 其他抗病毒劑或抗纖維化劑 如上所述，在一些實施例中，本發明方法將藉由投與 NS3抑制劑來進行，該NS3抑制劑為式〗、式π或式出化合 物及視情況一或多種其他抗病毒劑。 在一些實施例中，該方法進一步包括投與一或多種干擾 素受體促效劑。干擾素受體促效劑在本文中加以描述。 在其他實施例中，該方法進一步包括投與吡啡尼酮或吡 啡尼酮類似物。吡啡尼酮及吡啡尼酮類似物在本文中加以 描述。 適用於組合療法之其他抗病毒劑包括（但不限於）核苦酸 及核苷類似物。非限制性實例包括疊氮胸苷（AZT)(齊多夫 定（zidovudine))及其類似物及衍生物；2，，3，_二脫氧肌苦 (DDI)(去經肌普（didanosine))及其類似物及衍生物；2，，3，_ 二脫氧胞苷（DDC)(二脫氧胞苷）及其類似物及衍生物； 2，3 -一脫氫_2’，3 -一脫氧胸芽（D4T)(司他夫定（stavudine)) 及其類似物及衍生物；雙汰芝（combivir);阿巴卡韋 (abacavir);阿德福韋醋（adefovir dipivoxil);西多福韋 (cidofovir);病毒唑；病毒唑類似物；及其類似物。 122360.doc -54- 200815430 在一些實施例中，該方法進一步包括投與病毒唑。購自 ICN Pharmaceuticals，Inc.(Costa Mesa，Calif·)之病毒嗤（1-β-D-呋喃核糖基三唑-3-甲醯胺）係描述於Merck Index，化合物編號8199，第十一版中。其製造及調配係描 述於美國專利第4,211，771號中。一些實施例亦包括使用病 毒。坐衍生物（參見，例如美國專利第6,277,830號）。可以膠 囊或錠劑形式經口，或以與NS-3抑制劑化合物相同或不同 投藥形式及相同或不同途徑投與病毒唑。當然，當其他投 藥類型成為可用時，涵蓋兩種藥劑之其他投藥類型，諸如 經鼻喷霧、經皮、靜脈内、藉由栓劑、藉由持續釋放劑型 等。只要在不破壞活性成份的情況下傳遞適當劑量，則任 何投藥形式均可使用。 在二κ施例中，該方法進一步包括投與利托那韋 (ritonavir)。購自 Abbott Laboratories之利托那韋（10-經基 _ 2-甲基-5-(1-甲基乙基Η_[2·(1-ψ基乙基）_4_噻唑基]-3,6_ 二側氧基-8，11-雙（苯基甲基）_2,4,7，12_四氮雜十三烷-13_ 酸，卜塞唑基甲酯[队（5以，叹*，服*，11尺*)])為人類免疫 缺乏病毒之蛋白酶之抑制劑，且亦為常涉及人類中之治療 性为子之肝代謝的細胞色素ρ45〇 3八及]?45〇 2〇6肝酶之抑 制劑。由於其對細胞色素P45G 3Α的強抑制作用及對細胞 色素P450 2D6的抑制作用，處於正常治療劑量以下之劑量 的利托那早可與其他蛋白酶抑制劑組合以達成第二蛋白酶 抑制劑的治療水平，同時減少所需劑量單位數、給藥頻率 或二者。 、 122360.doc -55- 200815430 ;共同投與低劑量利托那韋亦可用於補償藥物相互作用， 該相互作用傾向於使^CYP3A代謝之蛋白酶抑制劑含量降 低/、、、、"構、合成、製造及調配係描述於美國專利第 5,541，206號、美目㈣第5,635,523號、美目專利第 5,648,497唬、美國專利第5,846,987號及美國專利第 6,232,333旎中。可以膠囊或錠劑或口服溶液形式經口，或 以與NS-3抑制劑化合物相同或不同投藥形式及相同或不同 述仫奴與利托那早。當然，當其他投藥類型可用時，涵蓋 兩種藥劑之其他投藥類型’諸如經鼻喷霧、經皮、靜脈 内藉由心Μ、藉由持續釋放劑型等。只要在不破壞活性 成份的情況下傳遞適當劑量，則任何投藥形式均可使用。 在一些實施例中，在NS3抑制劑化合物治療之整個過程 中投與其他抗病毒劑。在其他實施例中，投與其他抗病毒 劑歷時與NS3抑制劑化合物治療之時段重疊的時段，例 如，其他抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之 前開始且在NS3抑制劑化合物治療結束之前結束；其他抗 病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在 NS3抑制劑化合物治療結束之後結束；其他抗病毒劑治療 可在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在NS3抑制劑 化合物治療結束之前結束；或其他抗病毒劑治療可在NS3 抑制劑化合物治療開始之前開始且在NS3抑制劑化合物治 療結束之後結束。 治療方法 單療法 122360.doc -56- 200815430 本文所述之NS3抑制劑化合物可在11(：¥疾病之急性或慢 性療法中使用。在許多實施例中，投與NS3抑制劑化合物 歷時約1天至約7天、或約1週至約2週、或約2週至約3週、 或約3週至約4週、或約1個月至約2個月、或約3個月至約4 個月、或約4個月至約6個月、或約6個月至約8個月、或約 8個月至約12個月、或至少一年之時段，且可經更長時段 投藥。可每天5次、每天4次、tid、bid、qd、q〇d、_、 W qW q〇W、母月二次或每月一次投與NS3抑制劑化合 物。在其他實施例中，以連續輸注形式投與NS3抑制劑化 合物。 在許多實施例中，經口投與實施例之NS3抑制劑化合 物。 與用於治療患者之HCV疾病之上述方法相結合，可以約 0.01¾克至約1〇〇毫克/公斤患者體重/天之劑量、以每天1 至5次給藥將如本文所述之NS3抑制劑化合物投予該患者。 在一些實施例中，以約〇·5毫克至約75毫克/公斤患者體重/ 天之劑量、以每天1至5次給藥投與NS3抑制劑化合物。 可與載劑物質組合以產生劑型之活性成份的量可視待治 療之伯主及特定投藥模式而變化。典型醫藥製劑可含有約 5%至約95%活性成份（w/w)。在其他實施例中，該醫藥製 劑可含有約20%至約80%活性成份。 熱潙此項技術者將易於瞭解，劑量水平可隨特定抑 制刈化合物之功能、症狀嚴重性及受檢者對副作用的敏感 性而變化。對於給定NS3抑制劑化合物之較佳劑量可易於 122360.doc -57- 200815430 由熟習此項技術者藉由多種方式來確定。較佳方式在於量 測給定干擾素受體促效劑之生理效能。 在許多實施例中，投與多個劑量之NS3抑制劑化合物。 舉例而言，每月一次、每月兩次、每月三次、每隔一週 (qow)、每週一次（qw)、每週兩次（biw)、每週三次⑴w)、 每週四次、每週五次、每週六次、每隔一天（q〇d)、每天 (qd)、一天兩次（qid)或一天三次（tid)，歷時約一天至約— 週、約兩週至約四週、約一個月至約兩個月、約兩個月至 約四個月、約四個月至約六個月、約六個月至約八個月、 約八個月至約1年、約1年至約2年或約2年至約4年或更長 範圍内之時段投與NS3抑制劑化合物。 以病毒唑進行之組合療法 在一些實施例中，方法提供組合療法，其包含投與如上 所述之NS3抑制劑化合物及有效量之病毒唑。可以每天約 400 mg、約800 mg、約1000 mg或約12〇〇 mg之劑量投與病 毒峻。 -實施例提供上述方法中之任—者，其經修改以包括將 治療有效量之病毒唑共同投予患者歷時NS3抑制劑化合物 治療之所要過程的持續時間。 另-實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包括 將約800 mg至約1200 mg病毒唑每天經口共同投予患者歷 時NS3抑制劑化合物治療之所要過程的持續時間。在另一 實施例中，上述方法中之任—者可經修改以包括：⑷若患 者具有小於75 kg之體重’則將1〇〇〇 mg病毒唾每天經口共 122360.doc -58- 200815430 同投予患者；或（b)若患者具有大於或等於75 kg之體重， 則將1200 mg病毒唑每天經口共同投予患者，其中病毒唑 之曰劑量視情況分成兩次給藥歷時NS3抑制劑化合物治療 之所要過程的持續時間。 以左旋韋林（1©¥0¥丨1#丨11)進行之組合療法 在一些實施例中，方法提供組合療法，其包含投與如上 所述之NS3抑制劑化合物及有效量之左旋韋林。一般以在 每天約30 mg至約60 mg、約60 mg至約125 mg、約125 mg 至約 200 mg、約 200 mg 至約 300 mg、約 300 mg 至約 400 mg、約 400 mg至約 1200 mg、約 600 mg至約 1000 mg或約 700 mg至約900 mg之範圍内或約1〇毫克/公斤體重/天的量 投與左旋韋林。在一些實施例中，以約400、約800、約 1000或約1200毫克/天之劑量經口投與左旋韋林歷時NS3抑 制劑化合物治療之所要過程。 以偉拉咪定（viramidine)進行之組合療法 在一些實施例中，方法提供組合療法，其包含投與如上 所述之NS3抑制劑化合物及有效量之偉拉咪定。一般以在 每天約30 mg至約60 mg、約60 mg至約125 mg、約125 mg 至約 200 mg、約 200 mg至約 300 mg、約 300 mg至約 400 mg、約 400 mg 至約 1200 mg、約 600 mg 至約 1000 mg 或約 700 mg至約900 mg之範圍内或約1〇毫克/公斤體重/天之量 投與偉拉咪定。在一些實施例中，以約8〇〇或約1600毫克/ 天之劑量經口投與偉拉咪定歷時NS3抑制劑化合物治療之 所要過程。 122360.doc -59- 200815430 以利托那韋進行之組合療法 在一些實施例中，方法提供組合療法，其包含投與如上
所述之NS3抑制劑化合物及有效量之利托那韋。一般以在 約 50 mg至約 1〇〇 mg、約 100 mg至約 200 mg、約 200 mg至 約 3 00 mg、約 300 mg至約 400 mg、約 400 mg至約 500 mg或 約500 mg至約600 mg(每天兩次）之範圍内的量投與利托那 韋。在一些實施例中，以約300 mg或約400 mg或約600 mg(每天兩次）之劑量經口投與利托那韋歷時nS3抑制劑化 合物治療之所要過程。 以α-葡糖苷酶抑制劑進行之組合療法 合適之α-葡糖苷酶抑制劑包括上述亞胺基糖中之任一 者，包括如美國專利公開案第2004/0110795號所揭示之亞 胺基糖之長烷基鏈衍生物；内質網相關之α_葡糖苷酶之抑 制劑；膜結合α-葡糖苷酶之抑制劑；米格列醇加丨糾⑻) (Glys_)及其活性衍生物及類似物；及㈣（acarb〇se) (PreCOSe®)及其活性衍生物及類似物。 在許多實施例中，方法提供組合療法，其包含投與如上 所述之NS3抑制劑化合物及有效量之心葡糖苷酶抑制劑， &葡糖苷酶抑制劑係歷時約1天至約7天、或約i週至約2 :月或：2週至約3週、或約3週至約4週、或約1個月至約2 個或約3個月至約4個月、或約4個月至約6個月、或約 6個月至約8個月、七μ。 、 &約8個月至約12個月、或至少一年之 加以投與’且可經更長時段投藥。
可每天5次、每天4今^ L 人、tld(每天三次）、⑽、qd、qod、 122360.doc 200815430 UW、qw、qOW、每月三次或每月一次投與α_葡糖苷 酶抑制劑。在其他實施例中，以連續輸注形式投與α_葡糖 苷酶抑制劑。 在許多實施例中，經口投與α_葡糖苷酶抑制劑。 與用於治療黃病毒感染、治療HCV感染及治療因HCV感 ^而產生之肝纖維化的上述方法相結合，方法提供組合療 法’其包含投與如上所述之NS3抑制劑化合物及有效量之 α-葡糖芽酶抑制劑，該α_葡糖苷酶抑制劑係以約丨〇毫克/天 至約600毫克/天（分次給藥），例如約10毫克/天至約30毫克/ 天、約30毫克/天至約60毫克/天、約60毫克/天至約75毫克/ 天、約75毫克/天至約90毫克/天、約90毫克/天至約120毫 克/天、約120毫克/天至約15〇毫克/天、約150毫克/天至約 180毫克/天、約180毫克/天至約210毫克/天、約210毫克/ 天至約240毫克/天、約24〇毫克/天至約270毫克/天、約270 毫克/天至約300毫克/天、約3〇〇毫克/天至約360毫克/天、 約360毫克/天至約420毫克/天、約420毫克/天至約480毫克/ 天或約480毫克至約600毫克/天之劑量投予患者。 在一些實施例中，方法提供組合療法，其包含投與如上 所述之NS3抑制劑化合物及有效量之以約1〇 mg之劑量每天 三次所投與之α-葡糖苷酶抑制劑。在一些實施例中，以約 1 5 mg之劑量每天三次投與α-葡糖苷酶抑制劑。在一些實 施例中，以約20 mg之劑量每天三次投與α-葡糖苷酶抑制 劑。在一些實施例中，以約25 mg之劑量每天三次投與α-葡糖苷酶抑制劑。在一些實施例中，以約30 mg之劑量每 122360.doc •61 - 200815430 天三次投與α-葡糖苷酶抑制劑。在一些實施例中，以約4〇 之劑量每天三次投與α-葡糠普酶抑制劑。在一些實施例 中，以約50 mg之劑量每天三次投與α-葡糖苷酶抑制劑。 在一些實施例中，以約100 mg之劑量每天三次投與心葡糖 苷酶抑制劑。在一些實施例中，以約75毫克/天至約15〇毫 克/天之劑量以兩次或三次給藥投與α-葡糖苷酶抑制劑，其 中個體重60 kg或更輕。在一些實施例中，以約75毫克/天 至約300毫克/天之劑量以兩次或三次給藥投與心葡糖苦酶 抑制劑，其中個體重60 kg或更重。 可與載劑物質組合以產生劑型之活性成份（例如α_葡糖 苷酶抑制劑）的量可視待治療之宿主及特定投藥模式而變 化。典型醫藥製劑可含有約5%至約95%活性成份（w/w)。 在其他實施例中，該醫藥製劑可含有約2〇%至約8〇%活性 成份。 热習此項技術者將易於瞭解，劑量水平可隨特定心葡糖 苷酶抑制劑之功能、症狀嚴重性及受檢者對副作用的敏感 (生而婕化。對於給定心葡糖苷酶抑制劑之較佳劑量可易於 由熟習此項技術者藉由多種方式來確^。典型方式在於量 測給定活性劑之生理效能。 在許多實施例中’投與多個劑量之α·葡糖苦酶抑制劑。 舉例而言’本發明提供組合療法，其包含投與如上所述之 NS3抑制劑化合物及有效量之α_葡糖苷酶抑制劑，該…葡 糖普酶抑制劑係以每月一次、每月兩次、每月三次、每隔 一週（qc)w)、每週—次（㈣、每週兩次（biW)、每週三次 122360.doc •62- 200815430 (tiw)、每週四次、每週五次、每週六次、每隔一天 (qod)、每天（qd)、一天兩次（qid)或一天三次（tid)，歷時約 一天至約一週、約兩週至約四週、約一個月至約兩個月、 約兩個月至約四個月、約四個月至約六個月、約六個月至 約八個月、約八個月至約丨年、約丨年至約2年或約2年至約 4年或更長範圍内之時段加以投與。 以胸腺素-(X進行之組合療法 在一些實施例中，方法提供組合療法，其包含投與如上 所述之NS3抑制劑化合物及有效量之胸腺素_α。一般藉由 皮下注射投與胸腺素_a (ZadaxinTM)。可似、bid、qd、 qod、biw、tiw、qW、qow、每月三次、每月一次、大體上 連續或連續投與胸腺素-α歷時NS3抑制劑化合物治療之所 要過程。在許多實施例中，每週兩次投與胸腺素^歷時 NS3抑制劑化合物治療之所要過程。胸腺素之有效劑量 在約0.5 mg至約5 mg，例如約〇·5 mg至約1〇 mg、約1〇 I mg 至約 1,5 mg、約 h5 mg 至約 2.0 mg、約 2.0 mg 至約 2·5 ’ mg、約 2·5 mg至約 3.0 mg、約 3·〇 mg至約 3 5 mg、約 3 5 mg至約4.0 mg、約4.〇 mg至約4·5 mg或約4·5 mg至約5 〇 mg之範圍内。在特定實施例中，以含有1〇 ^^或丨义瓜^量 之劑量投與胸腺素-α。 可經一定時段投與胸腺素_α，該時段係在約一天至約一 週、約兩週至約四週、約一個月至約兩個月、約兩個月至 約四個月、約四個月至約六個月、約六個月至約八個月、 約八個月至約1年、約1年至約2年或約2年至約4年或更長 122360.doc •63- 200815430 之範圍内。在一實施例中，投與胸腺素歷時NS3抑制劑 化合物治療之所要過程。 以干擾素進行之組合療法 在許多實施例中，方法提供組合療法，其包含投與如上 所述之NS3抑制劑化合物及有效量之干擾素受體促效劑。 在一些實施例中，以本文所述之治療方法共同投與式I、 式II或式III化合物及I型或ΠΙ型干擾素受體促效劑。適用 於本文之I型干擾素受體促效劑包括任何干擾素-α (IFN_ α)。在某些實施例中，干擾素為聚乙二醇化干擾素-α。 在某些其他實施例中，干擾素-α為複合干擾素，諸如 INFERGEN®干擾素alfacon-Ι 〇在其他實施例中，干擾素· α為單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合干擾素。 IFN-α之有效劑量係在約3 pg至約27 pg、約3 MU至約10 MU、約90 pg至約180 pg或約18 pg至約90 pg之範圍内。 Infergen®複合（consensus) IFN-a之有效劑量包括每劑約3 pg、約 6 gg、約 9 pg、約 12 pg、約 15 pg、約 18 pg、約 21 pg、約 24 pg、約 27 pg或約 30 pg之藥物。IFN-a2a及 IFN-a2b之有效劑量係在每劑3百萬單位（MU)至10 MU之範圍 内。PEGASYS®聚乙二醇化IFN-a2a之有效劑量含有每劑 約90 pg至270 pg或約180 pg藥物的量。PEG_ INTRON®聚 乙二醇化IFN-a2b之有效劑量含有每次每公斤體重給藥約 0.5 pg至3_0 pg藥物的量。聚乙二醇化複合干擾素（PEG-CIFN)之有效劑量含有PEG-CIFN每劑約18 pg至約90 pg或 約27 至約6〇 pg或約45 kg之CIFN胺基酸重量的量。單聚 122360.doc -64 - 200815430 乙二醇（30 kD，線性）化CIFN之有效劑量含有每劑約45 至約270叫、或約60 pg至約180 pg、或約90 至約120叫 之為物的里。可每天、每隔一天、一週一次、一週三次、 每隔一週、每月三次、每月一次、大體上連續或連續投與 IFN-a。 在許多實施例中，投與I型或ΙΠ型干擾素受體促效劑及/ 或II型干擾素受體促效劑歷時約1天至約7天、或約1週至約 2週、或約2週至約3週、或約3週至約4週、或約1個月至約 2個月、或約3個月至約4個月、或約4個月至約6個月、或 約6個月至約8個月、或約8個月至約12個月、或至少一年 之時段’且可經更長時段投藥。給藥方案可包括tu、 bid、qd、q〇d、biw、tiw、qw、q〇w、每月三次或每月一 次投藥。一些實施例提供上述方法中之任一者，其中所要 別里之 IFN-α係藉由 qd、q〇d、tiw、biw、qw、qow、每月 三次或每月一次團式傳遞而經皮下投予患者，或藉由大體 上連績或連續傳遞所要治療持續時間而經皮下投予患者。 在其他實施例中，可實施上述方法中之任一者，其中所要 劑量之聚乙二醇化IFN-a(PEG_IFN_a)係藉由歷時所要治療 持續時間qw、q0W、每月三次或每月一次快速傳遞經皮下 投予患者。 在其他實施例中，以實施例之治療方法共同投與NS3抑 制劑化合物及Π型干擾素受體促效劑。適用於本文型 干擾素觉體促效劑包括任何干擾素（IFN—γ)。 IFN-γ之有效劑量可在約〇·5 Mg/m2至約5〇〇叫地2、通常 122360.doc •65- 200815430 約1·5 Mg/m2至200 pg/m2之範圍内，其視患者體型而定。 其活性係基於1〇6個國際單位（U)/5〇微克蛋白質。可每天、 每隔一天、一週三次或大體上連續或連續投與IFN_Y。 在所關注之特定實施例中，以約25叫至約500叫、約50 pg至約400 pg、或約1〇〇叫至約3〇〇叩之單位劑型將 投予個體。在所關注之特定實施例中，劑量為約2〇〇 ^ IFN-γ。在所關注之許多實施例中，投與。 當劑量為每劑200 pg IFN-γ時，每公斤體重（假設約45 kg 至約135 kg之體重範圍）iFN-Y的量係在每公斤體重約4·4叫 IFN-γ至每公斤體重約ι·48 gg iFN-γ之範圍内。 受檢者個體之體表面積一般在約133 m2至約2.5〇 m2之 範圍内。因此，在許多實施例中，ΙΡΝ_γ劑量在約15〇 pg/m2至約20 pg/m2之範圍内。舉例而言，„^^劑量在約 20 pg/m2至約 30 pg/m2、約 30 pg/m2至約 4〇 pg/m2、約 40 pg/m2 至約 50 pg/m2、約 50 pg/m2 至約 6〇 μ§/ιη2、約 6〇 pg/m2 至約 70 pg/rn2、約 70 pg/m2 至約 80 μ§/ηι2、約 8〇 pg/m2 至約 90 pg/m2、約 90 pg/m2 至約 100 μ§/ιη2、約 1〇〇 pg/m2至約 110 pg/m2、約^ μ§/ηι2至約 12〇 μ§/ιη2、約 12〇 pg/m2至約 130 pg/m2、約 130 pg/m2至約 14〇 μ§/ηι2或約 14〇 pg/m2至約150 pg/m2之範圍内。在一些實施例中，劑量組 在約25 pg/m2至約100 pg/m2之範圍内。在其他實施例中， 劑量組在約25 pg/m2至約50 pg/m2之範圍内。 在一些實施例中’以第一給藥方案、接著以第二給藥方 案投與I型或III型干擾素受體促效劑。I型或III型干擾素受 122360.doc -66- 200815430 體促效劑之第一給藥方案（亦稱作，，誘導方案”）一般包括投 與較尚劑量之I型或m型干擾素受體促效劑。舉例而言， 在Infergen㊣複合IFN_a (CIFN)的狀況下，第一給藥方^包 含投與約9叫、約15叫、約18 gg或約27 之CIFN。第一 給藥方案可涵蓋單次給藥事件或至少兩次或兩:欠以上給藥 事件。可每天、每隔一天、一週三次、每隔一週、每月三 次、母月一次、大體上連續或連續投與I型或III型干擾素 受體促效劑之第一給藥方案。 、 π投與I型或III型干擾素受體促效劑之第—給藥方案歷時 第時丰又β亥時段可為至少約4週、至少約8週或至少約 週。 13L或III型干擾素受體促效劑之第二給藥方案（亦稱作 "維持給藥"）—般包括投與較低量之I型或III型干擾素受體 促效劑。舉例而言，在CIFN的狀況下，第二給藥方案包含 投與至少約、、至少約9叫、至少約〜或至少㈣ pg之劑量的CIFN。篦-仏越+也 一、、、a柰方案可涵蓋單次給藥事件或 至少兩次或兩次以上給藥事件。 —可每天、每隔一天、一週三次、每隔一週、每月三次、 母月-次、大體上連續或連續投與工型或 促效劑之第二給藥方案。 馒京又體 之•在今一^實施例中，當投與1型或111型干擾素受體促效劑 之誘V /”維持”給藥方案時， 匕括Π型干擾素受體促效劑 (例如IFN-γ)的”引發"給藥。 TTT^J 在此荨實鉍例中，在以I型或 職干擾素受體促效劑治療開始前’投與㈣_γ歷時約以 122360.doc -67 - 200815430 至約1 4天、約2天至約1 〇天或約3天至約7天之時段。此時 段係稱作”引發’’期。 在此等實施例之一些中，遍及以I型或ΙΠ型干擾素受體 促效劑治療之整個時段持續II型干擾素受體促效劑治療。 在其他實施例中，在以I型或ΙΠ型干擾素受體促效劑治療 結束前停止II型干擾素受體促效劑治療。在此等實施例 中，以II型干擾素受體促效劑治療之總時間（包括，，引發，， 期）為約2天至約3 0天、約4天至約2 5天、約8天至約2 0天、 約10天至約18天或約12天至約16天。在其他實施例中，一 旦I型或III型干擾素受體促效劑治療開始，則停止〗〗型干擾 素受體促效劑治療。 在其他實施例中，以單次給藥方案投與I型或Ιπ型干擾 素受體促效劑。舉例而言，在CIFN的狀況下，CIFN之劑 量一般在約3 pg至約15 pg或約9 pg至約15 pg之範圍内。 一般每天、每隔一天、一週三次、每隔一週、每月三次、 每月一次或大體上連續投與I型或III型干擾素受體促效劑 之劑量。投與I型或III型干擾素受體促效劑之劑量歷時一 定時段’該時段可為（例如）至少約24週至至少約48週或更 長。 在一些實施例中，當投與I型或III型干擾素受體促效劑 之單次給藥方案時，則包括II型干擾素受體促效劑（例如 IFN-γ)之"引發”給藥。在此等實施例中，在以j型或m型干 擾素受體促效劑治療開始前，投與IFN-γ歷時約1天至約14 天、約2天至約10天或約3天至約7天之時段。此時段係稱 122360.doc -68- 200815430 作引發’’期。在此等實施例之一些中，遍及以i型或ΠΙ型 干擾素受體促效劑治療之整個時段持續11型干擾素受體促 效劑治療。在其他實施例中，在以I型或III型干擾素受體 促效劑治療結束前停止„型干擾素受體促效劑治療。在此 等實施例中，以Π型干擾素受體促效劑治療之總時間（包括 ’’引發’’期）為約2天至約30天、約4天至約25天、約8天至約 2 0天、約1 〇天至約丨8天或約丨2天至約16天。在其他實施例 中’ 一旦1型或111型干擾素受體促效劑治療開始，即停止Π 型干擾素受體促效劑治療。 在其他實施例中，共同投與NS3抑制劑化合物、ϊ型或m 型干擾素受體促效劑及Π型干擾素受體促效劑歷時以本文 所述之方法治療所要持續之時間。在一些實施例中，共同 投與NS3抑制劑化合物、干擾素义及干擾素_丫歷時以本文 所述之方法治療所要持續之時間。 在一些實施例中，本發明提供使用一定量之有效治療患 者之HCV感染之I型或ΠΙ型干擾素受體促效劑、π型干擾素 文體促效劑及NS3抑制劑化合物的方法。一些實施例提供 使用有效量之IFN-α、IFN_Y及NS3抑制劑化合物治療患者 之HCV感染的方法。一實施例提供使用有效量之複合 a、IFN-γ及NS3抑制劑化合物治療患者之HCV感染的方 法。 般而口，適用於實施例之方法中的複合干擾素（cifn) 及IFN-γ之有效量係由^ μ CIFN:1() μ麗丫之劑量比提 供，其中CIFN與IFN-γ均為非聚乙二醇化及非糖基化物 122360.doc • 69 - 200815430 在一實施例中，本發明提供經修改以使用有效量之 INFERGEN®複合IFN-α及IFN-γ治療患者之HCV感染的上 述方法中之任一者，其包含經皮下qd、qod、tiw、biw、 qw、qow、每月三次、每月一次或每天大體上連續或連續 向該患者投與含有INFERGEN®每劑約1 pg至約30 pg藥物 量之 INFERGEN® 劑量與經皮下 qd、qod、tiw、biw、qw、 qow、每月三次、每月一次或每天大體上連續或連續投與 含有IFN-γ每劑約10 pg至約300 pg藥物量之IFN-γ劑量的組 合歷時以NS3抑制劑化合物治療所要持續之時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之INFERGEN®複 合IFN-a及IFN-γ治療患者之病毒感染的上述方法中之任一 者，其包含經皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三 次、每月一次或每天大體上連續或連縯向该患者投與含有 INFERGEN®每劑約1 pg至約9 pg藥物量之INFERGEN®劑 量與經皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每 月一次或每天大體上連續或連續投與含有IFN1每劑約10 pg至約100 pg藥物量之IFN-γ劑量的組合歷時以NS3抑制劑 化合物治療所要持續之時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之INFERGEN㊣複 合IFN-a及IFN-γ治療患者之病毒感染的上述方法中之任一 者，其包含經皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三 次、每月一次或每天大體上連續或連續向該患者投與含有 INFERGEN®每劑約1 pg藥物量（INFERGEN㊣劑量與經皮 122360.doc -70 - 200815430 下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或 每天大體上連續或連續投與含有IFN-γ每劑約1〇 pg至約50 Kg藥物量之IFN-γ劑量的組合歷時以NS3抑制劑化合物治療 所要持續之時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之INFERGEN®複 合IFN-α及IFN-γ治療患者之病毒感染的上述方法中之任一 者，其包含經皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三 次、每月一次或每天大體上連續或連續向該患者投與含有 INFERGEN®每劑約9 pg藥物量之INFERGEN®劑量與經皮 下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或 每天大體上連續或連續投與含有IFN-γ每劑約90 pg至約100 Kg藥物量之IFN-γ劑量的組合歷時以NS3抑制劑化合物治療 所要持續之時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之INFERGEN®複 合IFN-a及IFN-γ治療患者之病毒感染的上述方法中之任一 者，其包含經皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三 次、每月一次或每天大體上連續或連續向該患者投與含有 INFERGEN⑧每劑約30 pg藥物量之INFERGEN®劑量與經 皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次 或每天大體上連續或連續投與含有IFN-γ每劑約200 pg至約 3 00 pg藥物量之IFN-γ劑量（）的組合歷時以NS3抑制劑化合 物治療所要持續之時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之聚乙二醇化複合 IFN-a及IFN-γ治療患者之病毒感染的上述方法中之任一 122360.doc -71 - 200815430 者，其包含經皮下qw、qow、每月三次或每月一次向該患 者投與含有PEG-CIFN每劑約4 pg至約60 gg CIFN胺基酸重 量之量的聚乙二醇化複合IFN-α (PEG-CIFN)劑量與含有每 週以分次給藥經皮下qd、qod、tiw、biw投與或大體上連 續或連續投與之約30 pg至約1，000 pg藥物量之IFN-γ總週 劑量的組合歷時以NS3抑制劑化合物治療所要持續之時 間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之聚乙二醇化複合 IFN-a及IFN-γ治療患者之病毒感染的上述方法中之任一 者，其包含經皮下qw、qow、每月三次或每月一次向該患 者投與含有PEG-CIFN每劑約18 pg至約24 pg CIFN胺基酸 重量之量的聚乙二醇化複合IFN-a(PEG-CIFN)劑量與含有 每週以分次給藥經皮下qd、qod、tiw、biw或大體上連續 或連續投與之約100 gg至約300 pg藥物量之IFN-γ總週劑量 的組合歷時以NS3抑制劑化合物治療所要持續之時間。 一般而言，適用於實施例之方法中之IFN-a2a或2b或2c 及IFN-γ的有效量係由1百萬單位（MU) IFN_a2a或2b或2c:30 pg IFN-γ之劑量比提供，其中IFN-a2a或2b或2c與IFN-γ均 為未聚乙二醇化及未糖基化物質。 另一實施例提供經修改以使用有效量之IFN-a2a或2b或 2c及IFN-γ治療患者之病毒感染的上述方法中之任一者， 其包含經皮下qd、qod、tiw、biw或每天大體上連續或連 續向該患者投與含有IFN-a2a、2b或2c每劑約1 MU至約20 MU藥物量之IFN-a2a、2b或2c劑量與經皮下qd、qod、 122360.doc -72- 200815430 tiw、biw或每天大體上連續或連續投與含有IFN-γ每劑約30 pg至約600 pg藥物量之IFN-γ劑量的組合歷時以NS3抑制劑 化合物治療所要持續之時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之IFN-a2a或2b或 2c及IFN-γ治療患者之病毒感染的上述方法中之任一者， 其包含經皮下qd、qod、tiw、biw或每天大體上連續或連 續向該患者投與含有IFN-a2a、2b或2c每劑約3 MU藥物量 之IFN-a2a、2b或2c劑量與經皮下qd、qod、tiw、biw或每 天大體上連續或連續投與含有IFN-γ每劑約100 pg藥物量之 IFN-γ劑量的組合歷時以NS3抑制劑化合物治療所要持續之 時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之IFN-a2a或2b或 2c及IFN-γ治療患者之病毒感染的上述方法中之任一者， 其包含經皮下qd、qod、tiw、biw或每天大體上連續或連 續向該患者投與含有IFN-a2a、2b或2c每劑約10 MU藥物量 之IFN-a2a、2b或2c劑量與經皮下qd、qod、tiw、biw或每 天大體上連續或連續投與含有IFN-γ每劑約300 pg藥物量之 IFN-γ劑量的組合歷時以NS3抑制劑化合物治療所要持續之 時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之PEGASYS®聚乙 二醇化IFN-a2a及IFN-γ治療患者之病毒感染的上述方法中 之任一者，其包含經皮下qw、qow、每月三次或每月一次 向該患者投與含有PEGASYS®每劑約90 pg至約360 pg藥物 量之PEGASYS⑧劑量與含有每週以分次給藥經皮下qd、 122360.doc •73- 200815430 qod、tiw或biw投與或大體上連續或連續投與之約30 pg至 約1，000 pg藥物量之IFN-γ總週劑量的組合歷時以NS3抑制 劑化合物治療所要持續之時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之PEGASYS®聚乙 二醇化IFN-a2a及IFN-γ治療患者之病毒感染的上述方法中 之任一者，包含經皮下qw、qow、每月三次或每月一次向 該患者投與含有PEGASYS®每劑約180 gg藥物量之 PEGASYS®劑量與含有每週以分次給藥經皮下qd、qod、 ( tiw或biw投與或大體上連續或連續投與之約100 pg至約300 pg藥物量之IFN-γ總週劑量的組合歷時以NS3抑制劑化合物 治療所要持續之時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之PEG-INTRON® 聚乙二醇化IFN-cx2b及IFN-γ治療患者之病毒感染的上述方 法中之任一者，其包含經皮下qw、qow、每月三次或每月 一次向該患者投與含有PEG-INTRON®每劑每公斤體重約 0.75 pg至約3.0 pg藥物量之PEG-INTRON⑧劑量與含有每 (: 週以分次給藥經皮下qd、qod、tiw或biw投與或大體上連 續或連續投與之約30 pg至約1，000 pg藥物量之IFN-γ總週 劑量的組合歷時以NS3抑制劑化合物治療所要持續之時 另一實施例提供經修改以使用有效量之PEG-INTRON® 聚乙二醇化IFN-a2b及IFN-γ治療患者之病毒感染的上述方 法中之任一者，其包含經皮下qw、qow、每月三次或每月 一次向該患者投與含有PEG-INTRON®每劑每公斤體重約 122360.doc -74- 200815430 1.5 pg藥物量之PEG-INTRON⑧劑量與含有每週以分次給藥 經皮下qd、qod、tiw或biw投與或大體上連續或連續投與 之約100 pg至約300 pg藥物量之IFN-γ總週劑量的組合歷時 以NS3抑制劑化合物治療所要持續之時間。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及qd或tiw 經皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN_a及qd經口投與病毒 唑的方案，其中治療持續時間為48週。在此實施例中，對 於輕於75 kg之個體而言，以1000 mg之量投與病毒嗤；且 對於重75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及qd或tiw 經皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a、tiw經皮下投與 50 pg Actimmune®人類IFN_ylb及qd經口投與病毒唾的方 案，其中治療持續時間為48週。在此實施例中，對於輕於 75 kg之個體而言，以1000 mg之量投與病毒唑；且對於重 75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及qd或tiw 經皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a、tiw經皮下投與 1 00 pg Actimmune®人類IFN-γΙΙ)及qd經口投與病毒嗤的方 案，其中治療持續時間為48週。在此實施例中，對於輕於 75 kg之個體而言，以1000 mg之量投與病毒唑；且對於重 75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 122360.doc -75- 200815430 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及qd或tiw 經皮下投與9 gg INFERGEN®複合IFN-α及tiw經皮下投與 50 pg Actimmune®人類IFN-ylb的方案，其中治療持續時 間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及qd或tiw 經皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a及tiw經皮下投與 100 pg Actimmune®人類IFN-ylb的方案，其中治療持續時 間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及qd或tiw 經皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a、tiw經皮下投與 25 pg Actimmune®人類IFN-ylb及qd經口投與病毒。坐的方 案，其中治療持續時間為48週。在此實施例中，對於輕於 75 kg之個體而言，以1000 mg之量投與病毒唑；且對於重 75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及qd或tiw 經皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a、tiw經皮下投與 200 pg Actimmune®人類IFN-ylb及qd經口投與病毒唆的方 案，其中治療持續時間為48週。在此實施例中，對於輕於 75 kg之個體而言，以1000 mg之量投與病毒唑；且對於重 75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 122360.doc -76- 200815430 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及qd或tiw 經皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-α及tiw經皮下投與 25 pg Actimmune®人類IFN-γΙΙ)的方案，其中治療持續時 間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及qd或tiw 經皮下投與9 pg INFERGEN®複合IFN-a及tiw經皮下投與 200 pg Actimmune®人類IFN-ylb的方案’其中治療持縯時 間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及每10天 或qw經皮下投與1〇〇 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及qd經口投與病毒吐的方案’其中治療持續時間為 4 8週。在此實施例中，對於輕於75 kg之個體而言’以 1000 mg之量投與病毒°坐；且對於重75 kg或更重之個體而 言為 1200 mg。 一實施例提供上述方法中之任一者’其經修改以包含將 有效量之NS 3抑制劑投予患有HC V感染之個體’及母1 〇天 或qw經皮下投與1〇〇 gg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a、tiw經皮下投與 50 pg Actimmune® 人類 IFN-ylb 及 qd 經口投與病毒唑的方案，其中治療持續時間為48週。在此 實施例中，對於輕於75 kg之個體而言，以之量投 與病毒唑；且對於重75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 122360.doc -77- 200815430 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及每10天 或qw經皮下投與100 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α、tiw經皮下投與 100 pg Actimmune® 人類 IFN-ylb 及 qd經口投與病毒唑的方案，其中治療持續時間為48週。在 此實施例中，對於輕於75 kg之個體而言，以1000 mg之量 投與病毒唑；且對於重75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 ί 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及每10天 或qw經皮下投與1 00 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α及tiw經皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN_ylb的方 案，其中治療持續時間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及每10天 或qw經皮下投與100 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 ( IFN-α及 tiw經皮下投與 100 pg Actimmune®人類 IFN-ylb的 方案，其中治療持續時間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及每10天 或qw經皮下投與1 50 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及qd經口投與病毒唑的方案，其中治療持續時間為 48週。在此實施例中，對於輕於75 kg之個體而言，以 1000 mg之量投與病毒唑；且對於重75 kg或更重之個體而 122360.doc •78- 200815430 言為 1200 mg。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及每10天 或qw經皮下投與150 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a、tiw經皮下投與 50 pg Actimmune® 人類 IFN-ylb及 qd 經口投與病毒唑的方案，其中治療持續時間為48週。在此 實施例中，對於輕於75 kg之個體而言，以1000 mg之量投 與病毒唑；且對於重75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 〇 —實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及每10天 或qw經皮下投與150 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α、tiw經皮下投與 100 pg Actimmune®人類IFN-ylb及 qd經口投與病毒唑的方案，其中治療持續時間為48週。在 此實施例中，對於輕於75 kg之個體而言，以1000 mg之量 投與病毒唑；且對於重75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及每10天 或qw經皮下投與150 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a及tiw經皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-γΙΙ)的方 案，其中治療持續時間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及每10天 或qw經皮下投與150 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 122360.doc -79- 200815430 IFN-α及 tiw經皮下投與 100 pg Actimmune® 人類 IFN_ylb的 方案，其中治療持續時間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及每10天 或qw經皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α及qd經口投與病毒唑的方案，其中治療持續時間為 48週。在此實施例中，對於輕於75 kg之個體而言，以 1000 mg之量投與病毒唑；且對於重75 kg或更重之個體而 言為 1200 mg。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及每10天 或qw經皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a、tiw經皮下投與 50 pg Actimmune® 人類 IFN-ylb及 qd 經口投與病毒唑的方案，其中治療持續時間為48週。在此 實施例中，對於輕於75 kg之個體而言，以1000 mg之量投 與病毒唑；且對於重75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及每10天 或qw經皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a、tiw經皮下投與 100 pg Actimmune® 人類 IFN-ylb及 qd經口投與病毒唑的方案，其中治療持續時間為48週。在 此實施例中，對於輕於75 kg之個體而言，以1000 mg之量 投與病毒唑；且對於重75 kg或更重之個體而言為1200 mg。 122360.doc 80- 200815430 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及每10天 或qw經皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α及tiw經皮下投與50 pg Actimmune®人類IFN-ylb的方 案，其中治療持續時間為48週。 一實施例提供上述方法中之任一者，其經修改以包含將 有效量之NS3抑制劑投予患有HCV感染之個體；及每10天 或qw經皮下投與200 pg單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-α 及 tiw經皮下投與 100 pg Actimmune® 人類 IFN-γΙΙ)的 方案，其中治療持續時間為48週。 包括投與NS3抑制劑、I型干擾素受體促效劑（例如IFN-a)及II型干擾素受體促效劑（例如IFN-γ)之上述方法中之任 一者可藉由投與有效量之TNF-a拮抗劑（例如除吡啡尼酮或 吡啡尼酮類似物以外之TNF-a拮抗劑）來強化。適用於該等 組合療法之例示性、非限制性TNF-a拮抗劑包括 ENBREL⑧、REMICADE⑧及 HUMIRA™。 一實施例提供使用有效量之ENBREL®、有效量之IFN-a、有效量之IFN-γ及有效量之NS3抑制劑治療患者之HCV 感染的方法，其包含經皮下qd、qod、tiw、biw、qw、 qow、每月三次、每月一次或每隔一月一次或每天大體上 連續或連續向該患者投與含有每劑約0.1 Kg至約23 mg、約 0.1 pg至約 1 pg、約 1 pg至約 10 pg、約 10 pg至約 100 pg、 約100 pg至約1 mg、約1 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約1 0 mg至約1 5 mg、約1 5 mg至約20 mg或約20 mg至 122360.doc -81 - 200815430 約23 mg ENBREL®量之ENBREL®劑量歷時治療所要持續 時間。 一實施例提供使用有效量之REMICADE®、有效量之 IFN-α、有效量之IFN-γ及有效量之NS3抑制劑治療患者之 HCV感染的方法’其包含經靜脈内qd、qod、tiw、biw、 qw、qow、每月三次、每月一次或每隔一月一次或每天大 體上連續或連續向該患者投與含有REMICADE®每劑約0.1 mg/kg至約 4·5 mg/kg、約 〇·ι mg/kg至約 0.5 mg/kg、約 0.5 mg/kg至約 1·0 mg/kg、約 ΐ·〇 mg/kg至約 1.5 mg/kg、約 1.5 mg/kg至約 2.0 mg/kg、約 2.0 mg/kg至約 2.5 mg/kg、約 2·5 mg/kg至約 3·0 mg/kg、約 3·〇 mg/kg至約 3_5 mg/kg、約 3.5 mg/kg 至約 4.0 mg/kg 或約 4·〇 mg/kg 至約 4.5 mg/kg 量之 REMICADE⑧劑量歷時治療所要持續時間。 一實施例提供使用有效量之HUMIRATM、有效量之IFN-a、有效量之IFN-γ及有效量之NS3抑制劑治療患者之HCv 感^;的方法’其包含經皮下qd、qod、tiw、biw、qw、 qow、每月三次 '每月一次或每隔一月一次或每天大體上 連續或連續向該患者投與含有HUMIRA™每劑約0.1 pg至 約35 mg、約0·1 至約丨盹、約丨盹至約1〇㈣、約1〇吨 至約100 pg、約100 pg至約1 mg、約1 mg至約5 mg、約5 mg至約 10 mg、約 10 mg至約 15 mg、約 15 mg至約 2〇 mg、 約20 mg至約25 mg、約25 mg至約3〇 mg或約3〇 mg至約35 mg量之HUMIRA™劑量歷時治療所要持續時間。 以吡啡尼酮進行之組合療法 122360.doc *82. 200815430 在許多實施例中’方法提供組合療法，其包含投盘如上 所述之則抑制劑化合物及有效量之吼啡尼綱或例卜尼綱 類似物。在-些實施例中，以實施例之治療方法共同投與 NS3抑制劑化合物、一或多種干擾素受體促效劑及吼啡尼 酮或吼徘尼酮類似物。在某些實施例中，共同投盘勵抑 制劑化合物、1型干擾素受體促效劑及。比啡尼_(或吼啡尼 酮類似物）。在其他實施例中，共同投與购抑制劑化合 物、I型干擾素受體促效劑、„型干擾素受體促效劑及吼啡 尼酮（或対尼嗣類似物）。適用於本文之⑶干擾素受體促 效劑包括任何IFN_a’諸如干擾素心、干擾素㈣、干擾 素aifacon七及&乙二醇化IFN_a，諸如聚二乙醇化干擾 素心a、聚乙二醇化干擾素心；及聚乙二醇化複合干擾 素’諸如單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合干擾素。適用於 本文之11型干擾素受體促效劑包括任何干擾素_ 丫。 α 可，月一次、每月兩次、每月三次、每週一次、每週兩 次、母週三次、每週四:欠、每週五次、每週六次、每天， 或以每天一次至每天五次之範圍分次每日給藥，經約一天 至約一週、約兩週至約四週、約一個月至約兩個月、約兩 個月至約四個月、約四個月至約六個月、約六個月至約八 個月、約八個月至約丨年、約丨年至約2年或約2年至約4年 或更長範圍内之時段投與吡啡尼酮或咄啡尼酮類似物。 比啡尼酮或特定吡啡尼酮類似物之有效劑量包括以每天 =至五次分次給藥經口投與之在約5毫克/公斤/天至約丨2 5 耄克/公斤/天範圍内之基於體重的劑量，或約4〇〇毫克至約 122360.doc -83- 200815430
5,310,562 號、第 5,518,729 號、 :描述於美國專利第 第5,716,632號及第 6,090,822號中。 一實施例提供上述方法中之任_者，其經修改以包括將 治療有效量之咄啡尼酮或吡啡尼酮類似物共同投予患者歷 f 時NS3抑制劑化合物治療之所要過程的持續時間。 以TNF-α拮抗劑進行之組合療法 在許多實施例中，方法提供組合療法，其包含以用於治 療HCV感染之組合療法投與有效量之如上所述之NS3抑制 劑化合物及有效量之TNF-α拮抗劑。 TNF-a拮抗劑之有效劑量在每劑〇· 1叫至mg之範圍 内，例如每劑約0.1㈣至約0.5 μ8、每劑約〇·5叫至約le0 叫、每劑約1·〇 gg至每劑約5.0 pg、每劑約5.〇 至約1〇 ί ;
Kg、每劑約10 gg至約20 pg、每劑約20 pg至每劑約30 Kg、每劑約30 pg至每劑約40 pg、每劑約40 pg至每劑約50 Kg、每劑約50 pg至每劑約60 pg、每劑約60 pg至每劑約70 Mg、每劑約70 pg至約80 eg、每劑約80 pg至每劑約1〇〇 Kg、每劑約100 pg至約150 |iig、每劑約150 pg至約200 Kg '每劑約200 pg至每劑約250 pg、每劑約250 pg至約300 Kg、每劑約300 pg至約400 pg、每劑約400 pg至約500 Kg、每劑約500 pg至約600 pg、每劑約600 pg至約700 122360.doc -84· 200815430 、每劑約700 pg至約800 pg、每劑約800 pg至約900 Kg、每劑約900 pg至約1000 (ig、每劑約1 mg至約10 mg、 每劑約10 mg至約15 mg、每劑約15 mg至約20 mg、每劑約 20 mg至約25 mg、每劑約25 mg至約30 mg、每劑約30 mg 至約35 mg或每劑約35 mg至約40 mg。 在一些實施例中，TNF-α拮抗劑之有效劑量係表示成毫 克/公斤體重。在此等實施例中，TNF-cx拮抗劑之有效劑量 為約0.1毫克/公斤體重至約10毫克/公斤體重，例如約〇」毫 克/公斤體重至約0.5毫克/公斤體重、約〇·5毫克/公斤體重 至約1·〇毫克/公斤體重、約1·〇毫克/公斤體重至約25毫克/ 公斤體重、約2.5毫克/公斤體重至約5·〇毫克/公斤體重、約 5.〇毫克/公斤體重至約7.5毫克/公斤體重或約7·5毫克/公斤 體重至約10毫克/公斤體重。 在許多實施例中，投與TNF_a拮抗劑歷時約1天至約7 天、或約1週至約2週、或約2週至約3週、或約3週至約4 週、或約1個月至約2個月、或約3個月至約4個月、或約4 個月至約6個月、或約6個月至約8個月、或約8個月至約12 個月或至少一年之時段，且可經更長時段投藥。可tid、 W、qd、q〇d ' biw、tiw、qw、q0W、每月三次、每月一 次、大體上連續或連續投與丁^^^拮抗劑。 在卉夕實施例中，投與多個劑量之TNF_a拮抗劑。舉例 而。，母月一次、每月兩次、每月三次、每隔一週 lq〇W)、每週—次（qw)、每週兩次（biw)、每週三次（tiw)、 母週四次、每週五次、每週六次、每隔-天（qod)、每天 12236〇.d〇e •85- 200815430 )、一天兩次（bid)或一天三次（tid)、大體上連續或連 績’經約一天至約一週、約兩週至約四週、約一個月至約 兩個月、約兩個月至約四個月、約四個月至約六個月、約 個月至約八個月、約八個月至約1年、約1年至約2年或 約2年至約4年或更長範圍内之時段投與TNF-α拮抗劑。 一般以獨立調配物形式投與TNF-α拮抗劑及NS3抑制 劑。可大體上同時，或彼此在約3 〇分鐘、約1小時、約2小 時、約4小時、約8小時、約16小時、約24小時、約36小 時、約72小時、約4天、約7天或約2週内投與TNF-a拮抗劑 及N S 3抑制劑。 一實施例提供使用有效量之TNF-a拮抗劑及有效量之 NS3抑制劑治療患者之HCV感染的方法，其包含經皮下 qd、q〇d、tiw或biW或每天大體上連續或連續向該患者投 與含有TNF-a拮抗劑每劑約〇.1 至約4〇 mg量之TNF-a拮 抗劑劑量歷時以NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間。 一實施例提供使用有效量之ENBREL®及有效量之NS3抑 制劑治療患者之HCV感染的方法，其包含經皮^ qd、 qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每隔一 月一次或每天大體上連續或連續向該患者投與含有每劑約 0· 1 pg至約23 mg、約0.1 pg至約1 pg、約1 gg至約1 〇叫、 約10 pg至約100 jag、約100 pg至約1 mg、約1 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至 約20 mg或約20 mg至約23 mg ENBREL®量之ENBREL⑧劑 量歷時以NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間。 122360.doc -86- 200815430 一實施例提供使用有效量之REMIC ADE®及有效量之 NS3抑制劑治療患者之HCV感染的方法，其包含經靜脈内 qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每 隔一月一次或每天大體上連續或連續向該患者投與含有 REMICADE®每劑約 0· 1 mg/kg至約 4.5 mg/kg、約 0· 1 mg/kg 至約 0.5 mg/kg、約 0.5 mg/kg至約 1·0 mg/kg、約 1.0 mg/kg 至約 1.5 mg/kg、約 1.5 mg/kg 至約 2.0 mg/kg、約 2.0 mg/kg 至約 2.5 mg/kg、約 2.5 mg/kg 至約 3.0 mg/kg、約 3.0 mg/kg 至約 3.5 mg/kg、約 3.5 mg/kg 至約 4.0 mg/kg 或約 4.0 mg/kg 至約4.5 mg/kg量之REMICADE®劑量歷時以NS3抑制劑化 合物治療之所要持續時間。 一實施例提供使用有效量之HUMIRA™及有效量之NS3 抑制劑治療患者之HCV感染的方法，其包含經皮下qd、 qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次或每隔一 月一次或每天大體上連續或連續向該患者投與含有 HUMIRA™每劑約 0.1 pg 至約 35 mg、約 0.1 pg至約 1 pg、 約1 pg至約10 pg、約10 pg至約100 pg、約100 pg至約1 mg、約1 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約10 mg至約 1 5 mg、約 1 5 mg至約 20 mg、約 20 mg至約 25 mg、約 25 mg 至約30 mg或約30 mg至約35 mg量之HUMIRATlv^j量歷時 以NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間。 以胸腺素-α進行之組合療法 在許多實施例中，方法提供組合療法，其包含以用於治 療HCV感染之組合療法投與有效量之如上所述之NS3抑制 122360.doc -87- 200815430 劑化合物及有效量之胸腺素·α。 胸腺素-α之有效劑量係在約0.5 mg至約5 mg，例如約0.5 mg 至約 1.0 mg、約 1.0 mg 至約 1.5 mg、約 ι·5 mg 至約 2.0 mg、約 2.0 mg 至約 2.5 mg、約 2.5 mg 至約 3.0 mg、約 3.0 mg 至約 3.5 mg、約 3.5 mg 至約 4.0 mg、約 4.0 mg 至約 4.5 mg或約4.5 mg至約5 ·0 mg之範圍内。在特定實施例中，以 含有1.0 mg或1.6 mg量之劑量投與胸腺素·α。 一實施例提供使用有效量之ZADAXIN™胸腺素_α及有效 量之NS3抑制劑治療患者之HCV感染的方法，其包含經皮 下每週兩次向該患者投與含有每劑約1·〇 mg至約1.6 mg量 之ZADAXIN™劑量歷時以NS3抑制劑化合物治療之所要持 續時間。 以TNF_a结抗劑及干擾素進行之組合療法 一些實施例提供治療患有HCV感染之個體之HcV感染的 方法，該方法包含投與有效量之NS3抑制劑及有效量之 TNF-a拮抗劑及有效量之一或多種干擾素。 一實施例提供經修改以使用有效量之IFN-γ及有效量之 TNF-a拮抗劑治療患者之HCV感染的上述方法中之任一 者，其包含經皮下qd、qod、tiw、biw、qw、q〇w、每月三 次、每月一次或每天大體上連續或連續向該患者投與含有 IFN-γ每劑約10 pg至約300 pg藥物量之IFN-γ劑量與經皮下 qd、qod、tiw或biw或每天大體上連續或連續投與含有 TNF-a拮抗劑每劑約〇·ι 至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑 量的組合歷時以NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間。 122360.doc -88 - 200815430 一實施例提供經修改以使用有效量之IFN-γ及有效量之 TNF-α拮抗劑治療患者之HC V感染的上述方法中之任一 者’其包含經皮下qd、qod、tiw、biw、qw、q〇w、每月二 次、每月一次或每天大體上連續或連續向該患者投與含有 IFN-γ每劑約10 pg至約1〇〇 藥物量劑量與經皮下 qd、qod、tiw或biw或每天大體上連續或連續投與含有 TNF-a拮抗劑每劑約0.1 至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑 量的組合歷時以NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之IFN-γ及有效量 之TNF-a拮抗劑治療患者之病毒感染的上述方法中之任一 者，其包含向該患者投與含有每週以分次給藥經皮下qd、 qod、tiw、biw投與或大體上連續或連續投與之約3〇叫至 約1，000 pg藥物量之IFN-γ總週劑量與經皮下qd、q〇d、tiw 或biw或每天大體上連續或連續投與之含有TNF-a拮抗劑每 劑約〇·1 至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量的組合歷時以 NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之ΙΡΝ-γ及有效量 之TNF-a拮抗劑治療患者之病毒感染的上述方法中之任一 者，其包含向該患者投與含有每週以分次給藥經皮下qd、 qod、tiw、biw投與或大體上連續或連續投與之約1〇〇叩至 約3 00 pg藥物量之IFN-γ總週劑量與經皮下qd、qod、tiw或 biw或每天大體上連續或連續投與之含有TNF-a拮抗劑每劑 約〇·1 pg至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量的組合歷時以 NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間。 122360.doc -89- 200815430 一實施例提供經修改以使用有效量之INFERGEN®複合 IFN-α及TNF-α拮抗劑治療患者之HCV感染的上述方法中之 任一者，其包含經皮下qd、q〇d、tiw、biw、qw、qow、每 月三次、每月一次或每天大體上連續或連續向該患者投與 含有INFERGEN®每劑約1 pg至約30 pg藥物量之 INFERGEN⑧劑量與經皮下qd、qod、tiw或biw或每天大體 上連續或連續投與含有TNF-a拮抗劑每劑約0_1 pg至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量的組合歷時以NS3抑制劑化合物 治療之所要持續時間。 一實施例提供經修改以使用有效量之INFERGEN⑧複合 IFN-a及TNF-a拮抗劑治療患者之HCV感染的上述方法中之 任一者，其包含經皮下qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每 月三次、每月一次或每天大體上連續或連續向該患者投與 含有INFERGEN®每劑約1 pg至約9 pg藥物量之 INFERGEN®劑量與經皮下qd、qod、tiw或biw或每天大體 上連續或連續投與含有TNF-a拮抗劑每劑約0.1 pg至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量的組合歷時以NS3抑制劑化合物 治療之所要持續時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之聚乙二醇化複合 IFN-a及有效量之TNF-a拮抗劑治療患者之病毒感染的上述 方法中之任一者，其包含經皮下qw、qow、每月三次或每 月一次向該患者投與含有PEG-CIFN每劑約4 pg至約60 pg CIFN胺基酸重量之量的聚乙二醇化複合IFN-a (PEG-CIFN) 劑量與經皮下qd、qod、tiw或biw或每天大體上連績或連 122360.doc -90- 200815430 績投與含有TNF-α拮抗劑每劑約0.1 pg至約40 mg量之TNF- α拮抗劑劑量的組合歷時以NS3抑制劑化合物治療之所要持 續時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之聚乙二醇化複合 IFN-α及有效量之TNF-α拮抗劑治療患者之病毒感染的上述 方法中之任一者，其包含經皮下qw、qow、每月三次或每 月一次向該患者投與含有PEG-CIFN每劑約18 gg至約24 pg CIFN胺基酸重量之量的聚乙二醇化複合iFN-a (PEG-CIFN) 劑量與經皮下qd、qod、tiw或biw或每天大體上連續或連 績投與含有TNF-a拮抗劑每劑約0.1 pg至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量的組合歷時以NS3抑制劑化合物治療之所要持 續時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之IFN-a2a或2b或 2c及有效量之TNF-α拮抗劑治療患者之病毒感染的上述方 法中之任一者，其包含經皮下qd、qod、tiw、biw或每天 大體上連續或連續向該患者投與含有IFN-a2a、2b或2c每 劑約1 MU至約20 MU藥物量之IFN_a2a、2b或2c劑量與經 皮下qd、qod、tiw或biw或每天大體上連續或連續投與含 有TNF-α括抗劑每劑約〇·1 pg至約40 mg量之TNF_a拮抗劑 劑量的組合歷時以NS3抑制劑化合物治療之所要持續時 間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之IFN-a2a或2b或 2c及有效量之TNF-α拮抗劑治療患者之病毒感染的上述方 法中之任一者，其包含經皮下、q〇d、tiw、biw或每天 122360.doc -91- 200815430 大體上連續或連續向該患者投與含有IFN-a2a、2b或2c每 劑約3 MU藥物量之IFN-a2a、2b或2c劑量與經皮下y、 qod、tiw或biw或每天大體上連續或連續投與含有 抗劑每劑約0.1 pg至約40 mg量之TNF-α拮抗劑劑量的組合 歷時以N S 3抑制劑化合物治療之所要持續時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之IFN-a2a或2b或 2c及有效量之TNF-a拮抗劑治療患者之病毒感染的上述方 法中之任一者，其包含經皮下qd、q〇d、tiw、biw或每天 大體上連績或連績向該患者投與含有a、2b或2c每 劑約10 MU藥物量之IFN-a2a、2b或2c劑量與經皮下qd、 qod、tiw或biw或每天大體上連續或連續投與含有TNF-〇^# 抗劑每劑約0.1 pg至約40 mg量之TNF-ot拮抗劑劑量的組合 歷時以N S 3抑制劑化合物治療之所要持續時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之PEG A SYS®聚乙 二醇化IFN-a2a及有效量之TNF_a拮抗劑治療患者之病毒感 染的上述方法中之任一者，其包含經皮下qw' q〇w、每月 二次或每月一次向該患者投與含有PEGASYS®每劑約90 Kg至約360 pg藥物量之PEGASYS®劑量與經皮下qd、 q〇d、tiw或biw或每天大體上連續或連續投與含有丁仰…拮 抗劑每劑約0.1 pg至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑量的組合 歷時以NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之PEGASYS®聚乙 二醇化IFN-a2a及有效量iTNF_a拮抗劑治療患者之病毒感 染的上述方法中之任一者，其包含經皮下qw、q〇w、每月 122360.doc -92- 200815430 三次或每月一次向該患者投與含有PEGASYS®每劑約180 pg藥物量之PEGASYS®劑量與經皮下qd、qod、tiw或biw 或每天大體上連續或連續投與含有TNF-α拮抗劑每劑約0· 1 pg至約40 mg量之TNF-α拮抗劑劑量的組合歷時以NS3抑制 劑化合物治療之所要持續時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之PEG-INTRON® 聚乙二醇化IFN-a2b及有效量之TNF-a拮抗劑治療患者之病 毒感染的上述方法中之任一者，其包含經皮下qw、q〇w、 每月三次或每月一次向該患者投與含有PEG-INTRON®每 劑每公斤體重約0.75 pg至約3_0 pg藥物量之PEG-INTRON®劑量與經皮下qd、qod、tiw或biw或每天大體上 連續或連續投與含有TNF-a拮抗劑每劑約0.1 pg至約40 mg 量之TNF-a拮抗劑劑量的組合歷時以NS3抑制劑化合物治 療之所要持續時間。 另一實施例提供經修改以使用有效量之PEG-INTRON® 聚乙二醇化IFN-a2b及有效量之TNF-a拮抗劑治療患者之病 毒感染的上述方法中之任一者，其包含經皮下qw、q〇w、 每月三次或每月一次向該患者投與含有PEG-INTRON®每 劑每公斤體重約1.5 pg藥物量之PEG-INTRON®劑量與經皮 下qd、qod、tiw或biw或每天大體上連縯或連續投與含有 TNF-a拮抗劑每劑約0.1 Kg至約40 mg量之TNF-a拮抗劑劑 量的組合歷時以NS3抑制劑化合物治療之所要持續時間。 以其他抗病毒劑進行之組合療法 諸如HCV NS3解螺旋酶抑制劑之其他試劑亦為用於組合 122360.doc -93- 200815430 療法之有吸引力的藥物且預期用於本文所述之組合療法 中。與HCV蛋白質序列互補且抑制病毒核心蛋白表現之核 糖核酸酶（諸如HeptazymeTM)及硫代磷酸酯寡核苷酸亦適用 於本文所述之組合療法中。 在一些實施例中，在以本文所述之NS3抑制劑化合物治 療之整個過程中投與其他抗病毒劑，且治療時段的開始及 結束一致。在其他實施例中，投與其他抗病毒劑歷時與 ,NS3抑制劑化合物治療之時段重疊的時段，例如，以其他 1 抗病毒劑治療係在NS3抑制劑化合物治療開始之前開始且 在NS3抑制劑化合物治療結束之前結束；以其他抗病毒劑 治療係在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在NS3抑 制劑化合物治療結束之後結束；以其他抗病毒劑治療係在 NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在NS3抑制劑化合 物治療結束之前結束；或以其他抗病毒劑治療係在NS3抑 制劑化合物治療開始之前開始且在NS3抑制劑化合物治療 結束之後結束。 ϋ NS3抑制劑化合物可連同（亦即，以獨立調配物之形式同 時投與；以同一調配物之形式同時投與；以獨立調配物之 形式且在約48小時内、約36小時内、約24小時内、約16小 時内、約12小時内、約8小時内、約4小時内、約2小時 内、約1小時内、約3 〇分鐘内或約15分鐘内或更短時間内 投與）一或多種其他抗病毒劑一起投與。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α方案之上述方法中之 任一者可經修改以用單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複合IFN_ 122360.doc -94- 200815430 (X方案替代本發明IFN-(X方案，其包含經皮下每週一次、每 8天一次或每10天一次投與含有每劑100 pg藥物量之單聚 乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN_o^^量歷時NS3抑制劑化 合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α方案之上述方法中之 任一者可經修改以用單聚乙二醇（3 0 kD，線性）化複合IFN-a方案替代本發明IFN-a方案，其包含經皮下每週一次、每 8天一次或每10天一次投與含有每劑15 0 pg藥物量之單聚 1 乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-a劑量歷時NS3抑制劑化 合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a方案之上述方法中之 任一者可經修改以用單聚乙二醇（3 0 kD，線性）化複合IFN-a方案替代本發明IFN-a方案，其包含經皮下每週一次、每 8天一次或每10天一次投與含有每劑200 pg藥物量之單聚 乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-a劑量歷時NS3抑制劑化 合物之所要治療持續時間。 C/ 作為非限制性實例，特徵為IFN-a方案之上述方法中之 任一者可經修改以用INFERGEN®干擾素alfacon· 1方案替 代本發明IFN-α方案，其包含經皮下每天一次或每週三次 投與含有每劑9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素alfacon-1劑 量歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α方案之上述方法中之 任一者可經修改以用INFERGEN®干擾素alfacon-1方案替 代本發明IFN-α方案，其包含經皮下每天一次或每週三次 122360.doc -95- 200815430 投與含有每劑15 pg藥物量之INFERGEN®干擾素alfacon-l 劑量歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-γ方案之上述方法中之 任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-γ方案替代本發 明IFN-γ方案··經皮下每週三次投與含有每劑25 pg藥物量 之IFN-γ劑量歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-γ方案之上述方法中之 任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-γ方案替代本發 明IFN-γ方案：經皮下每週三次投與含有每劑50 pg藥物量 之IFN-γ劑量歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-γ方案之上述方法中之 任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-γ方案替代本發 明IFN-γ方案：經皮下每週三次投與含有每劑100 pg藥物量 之IFN-γ劑量歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-0C及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-α及 IFN-γ組合方案替代本發明IFN-a及IFN-γ組合方案：（a)經 皮下每週一次、每8天一次或每10天一次投與含有每劑100 pg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α劑量； 及（b)經皮下每週三次投與含有每劑50 pg藥物量之IFN-γ劑 量；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為TNF拮抗劑方案之上述方法 中之任一者可經修改以用包含以下内容之TNF拮抗劑方案 替代本發明TNF拮抗劑方案：投與選自由以下各物組成之 122360.doc -96- 200815430 群的TNF抬抗劑劑篁·（a)經皮下每週兩次每劑筚量為25 mg之依那西普（etanercept)，（b)經靜脈内在第〇週、第2週 及第6週及其後每8週一次每公斤體重給藥量為3 mg之英利 昔單抗（infliximab)，或（c)經皮下每週一次或每2週一次每 劑藥量為40 mg之阿達木單抗（adalimumab);歷時NS3抑制 劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之IFN_a及 IFN-γ組合方案替代本發明ΐρΝ-α及IFN-γ組合方案··（&)經 皮下每週一次、每8天一次或每1〇天一次投與含有每劑1〇〇 Kg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN_a劑量； 及（b)經皮下每週三次投與含有每劑1〇〇叫藥物量之IFN-丫 Μ里，歷時N S 3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-a及 IFN-γ組合方案替代本發明IFN_a&IFN_Y組合方案：（心經 皮下每週一次、每8天一次或每10天一次投與含有每劑15〇 藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN_a劑量； 及（b)經皮下每週三次投與含有每劑5〇叫藥物量之抒^^丫劑 里’歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a& IFN1組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-a及 ΙΡΝ_γ組合方案替代本發明IFN-a及IFN-γ組合方案：（〇經 皮下每週一次、每8天一次或每10天一次投與含有每劑150 122360.doc -97- 200815430
Kg藥物量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α劑量； 及（b)經皮下每週三次投與含有每劑100 pg藥物量之IFN-γ 劑量；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以包含以下之IFN-a及IFN-γ組 合方案替代本發明IFN_a& IFN-γ組合方案：（a)經皮下每週 一次、每8天一次或每10天一次投與每劑含有200 pg藥物 量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α劑量；及（b)經 皮下每週三次投與每劑含有50 pg藥物量之IFN-γ劑量；歷 時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以包含以下之IFN-a及IFN-γ組 合方案替代本發明IFN_a&IFN-γ組合方案：（a)經皮下每週 一次、每8天一次或每10天一次投與每劑含有200 pg藥物 量之單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α劑量；及（b)經 皮下每週三次投與每劑含有100 pg藥物量之IFN-γ劑量；歷 時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以包含以下之IFN-a及IFN-γ組 合方案替代本發明IFN-a及IFN-γ組合方案：（a)經皮下每週 三次投與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι劑量；及（b)經皮下每週三次投與每劑含有25 pg 藥物量之IFN-γ劑量；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持 續時間。 122360.doc -98- 200815430 作為非限制性實例，特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以包含以下之IFN-α及IFN-γ組 合方案替代本發明IFN-a及IFN-γ組合方案：（a)經皮下每週 三次投與每劑含有9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素 alfacon-Ι劑量；及（b)經皮下每週三次投與每劑含有50 pg 藥物量之IFN-γ劑量；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持 續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-a及 IFN-γ組合方案替代本發明IFN_a&IFN-γ組合方案：（a)經 皮下每週三次投與含有每劑9 pg藥物量之INFERGEN⑧干 擾素alfacon-Ι劑量；及（b)經皮下每週三次投與含有每劑 100 pg藥物量之IFN-γ劑量；歷時NS3抑制劑化合物之所要 治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-a及 IFN-γ組合方案替代本發明IFN-a及IFN-γ組合方案：（a)經 皮下每天一次投與含有每劑9 pg藥物量之INFERGEN㊣干 擾素alfacon-Ι劑量；及（b)經皮下每週三次投與含有每劑25 pg藥物量之IFN-γ劑量；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療 持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-a及 IFN-γ組合方案替代本發明IFN-a及IFN-γ組合方案：（a)經 122360.doc -99- 200815430 皮下每天一次投與含有每劑9 pg藥物量之INFERGEN®干 擾素alfacon-Ι劑量；及（b)經皮下每週三次投與含有每劑50 pg藥物量之IFN-γ劑量；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療 持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-a及 IFN-γ組合方案替代本發明IFN-a及IFN-γ組合方案：（a)經 皮下每天一次投與含有每劑9 pg藥物量之INFERGEN®干 擾素alfacon· 1劑量；及（b)經皮下每週三次投與含有每劑 100 pg藥物量之IFN-γ劑量；歷時NS3抑制劑化合物之所要 治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-a及 IFN-γ組合方案替代本發明IFN-a及IFN-γ組合方案：（a)經 皮下每週三次投與含有每劑15 pg藥物量之INFERGEN®干 擾素alfacon-Ι劑量；及（b)經皮下每週三次投與含有每劑25 pg藥物量之IFN-γ劑量；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療 持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-a及 IFN-γ組合方案替代本發明IFN-a及IFN-γ組合方案：（a)經 皮下每週三次投與含有每劑15 pg藥物量之INFERGEN®干 擾素alfacon-Ι劑量；及（b)經皮下每週三次投與含有每劑50 pg藥物量之IFN-γ劑量；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療 122360.doc -100- 200815430 持績時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-a及 IFN-γ組合方案替代本發明IFN-a及IFN-γ組合方案：（a)經 皮下每週三次投與含有每劑15 pg藥物量之INFERGEN®干 擾素alfacon-Ι劑量；及（b)經皮下每週三次投與含有每劑 100 pg藥物量之IFN-γ劑量；歷時NS3抑制劑化合物之所要 治療持續時間。 C 作為非限制性實例，特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-a及 IFN-γ組合方案替代本發明IFN-a及IFN-γ組合方案：（a)經 皮下每天一次投與含有每劑15 pg藥物量之INFERGEN®干 擾素alfacon-Ι劑量；及（b)經皮下每週三次投與含有每劑25 pg藥物量之IFN-γ劑量；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療 持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 I 述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-a及 IFN-γ組合方案替代本發明IFN-a及IFN-γ組合方案：（a)經 皮下每天一次投與含有每劑15 pg藥物量之INFERGEN®干 擾素alfacon-Ι劑量；及（b)經皮下每週三次投與含有每劑50 gg藥物量之IFN-γ劑量；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療 持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α及IFN-γ組合方案之上 述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之IFN-a及 122360.doc -101 - 200815430 IFN-γ組合方案替代本發明IFN_a&IFN_i.合方案：（幻經 皮下每天一次投與含有每劑丨5㈣藥物量之INFerGEN⑧干 擾素aifacon-1劑量；及（b)經皮下每週三次投與含有每劑 100 Kg藥物量之IFN-γ劑量；歷時NS3抑制劑化合物之所要 治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN_a、IFNi及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 谷之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：⑷經皮下每週一次、每 8天一次或每10天一次投與含有每劑1〇〇叫藥物量之單聚 乙一醇（30 kD ’線性）化複合iFN-a劑量；（b)經皮下每週三 次投與含有每劑100 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與選 自以下各物之TNF拮抗劑劑量：⑴經皮下每週兩次以25 mg量之依那西普，（Π)經靜脈内在第〇週、第2週及第6週及 其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗，或（iii) 經皮下每週一次或每隔一週一次以40 mg量之阿達木單 抗；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 容之IFN-a ' IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每週一次、每 8天一次或每10天一次投與含有每劑100 pg藥物量之單聚 乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α劑量；（b)經皮下每週三 次投與含有每劑50 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與選自 122360.doc -102- 200815430 以下各物之TNF拮抗劑劑量：⑴經皮下每週兩次以25 mg 量之依那西普，（ii)經靜脈内在第〇週、第2週及第6週及其 後每8週以每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗，或（ίπ)經 皮下每週一次或每隔一週一次以4〇 mg量之阿達木單抗； 歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 容之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN- Ο α、ΙΙ?Ν·γ及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每週一次、每 8天一次或每1〇天一次投與含有每劑15〇吨藥物量之單聚 乙二醇（30 kD，線性）化複合IFN-α劑量；（b)經皮下每週三 次投與含有每劑50 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與選自 以下各物之TNF拮抗劑劑量：⑴經皮下每週兩次以25 mg 量之依那西普，（ii)經靜脈内在第0週、第2週及第6週及其 後每8週以每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗，或（iii)經 皮下母週一次或每隔一週一次以4〇 mg量之阿達木單抗； C) ’ U 歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a、IFN_y& TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 容之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每週一次、每 8天一次或每1〇天一次投與含有每劑15〇叫藥物量之單聚 乙一醇（30 kD，線性）化複合IFN-α劑量；（b)經皮下每週三 次投與含有每劑100 pg藥物量iIFN-r劑量；及（c)投與選 122360.doc -103- 200815430 自以下各物之TNF拮抗劑劑量：⑴經皮下每週兩次以25 mg量之依那西普，（ii)經靜脈内在第〇週、第2週及第6週及 其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗，或（Hi) 經皮下每週一次或每隔一週一次以4〇 mg量之阿達木單 抗，歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 容之IFN-a、ΙΡΝ_γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：⑷經皮下每週一次、每 8天一次或每1 〇天一次投與含有每劑2〇〇㈣藥物量之單聚 乙二醇（30 kD，線性）化複合iFN-a劑量；（b)經皮下每週三 次投與含有每劑50 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與選自 以下各物之TNF拮抗劑劑量：⑴經皮下每週兩次以25 mg 量之依那西普，（ii)經靜脈内在第〇週、第2週及第6週及其 後每8週以每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗，或（丨丨丨）經 皮下每週一次或每隔一週一次以40 mg量之阿達木單抗； 歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 容之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每週一次、每 8天一次或每10天一次投與含有每劑200 pg藥物量之單聚 乙'一醇（3 0 kD，線性）化複合IFN-α劑量；（b)經皮下每週三 次投與含有每劑100 pg藥物量之IFN-γ劑量；及（c)投與選 122360.doc -104- 200815430 自以下各物之TNF拮抗劑劑量：⑴經皮下每週兩次以25 mgs之依那西普’（ϋ)經靜脈内在第〇週、第2週及第6週及 其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗，或（丨⑴ k皮下母週一-人或母隔一週一次以4〇 mg量之阿達木單 抗，歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN_a、IFNi及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 容之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每週三次投與 含有每劑9 pg藥物量之INFErgeN®干擾素alfacon-Ι劑量； (b)經皮下母週二次投與含有每劑25 gg藥物量之ι;ρΝ-γ劑 量；及（c)投與選自以下各物之tnf拮抗劑劑量：⑴經皮下 每週兩次以25 mg量之依那西普，（^)經靜脈内在第〇週、 第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量之英 利曰早抗’或（iii)經皮下每週一次或每隔一週一次以40 mg S之阿達木單抗；歷時N S 3抑制劑化合物之所要治療持續 時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN_a、lFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 容之IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明ifn-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每週三次投與 含有每劑9 pg藥物量2INFERGEN®干擾素alfacon-l劑量； (b)經皮下每週三次投與含有每劑5〇 pg藥物量之π?Ν_γ劑 量；及（c)投與選自以下各物之TNF拮抗劑劑量：（i)經皮下 122360.doc -105 - 200815430 每週兩次以25 mg量之依那西普，（π)經靜脈内在第〇週、 弟2週及弟6週及其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，或（iii)經皮下每週一次或每隔一週一次以4〇 mg ϊ：之阿達木單抗，歷時N S 3抑制劑化合物之所要治療持續 時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 容之IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明ifN-( a、IFN1及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每週三次投與 含有每劑9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι劑量； (b)經皮下每週三次投與含有每劑1〇〇叫藥物量之吓^^丫劑 量；及⑷投與選自以下各物之TNF拮抗劑劑量：⑴經皮下 每週兩次以25 mg量之依那西普，（η)經靜脈内在第〇週、 第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，或（⑴）經皮下每週一次或每隔一週一次以40 mg 畺之阿達木單抗；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續 ◎ 時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 容之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每天一次投與 含有每劑9 藥物量之INFErgeN®干擾素alfacon-1劑量； (b)經皮下每週三次投與含有每劑25吨藥物量之117]^_丫劑 量；及（c)投與選自以下各物之TNF拮抗劑劑量：⑴經皮下 122360.doc -106- 200815430 每週兩次以25 mg量之依那西普，（ii)經靜脈内在第〇週、 第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗’或（iii)經皮下每週一次或每隔一週一次以4〇 mg 量之阿達木單抗；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續 時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 容之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明ifn-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每天一次投與 含有每劑9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι劑量； (b)經皮下每週三次投與含有每劑5〇 pg藥物量之ΐρΝ-γ劑 量；及（c)投與選自以下各物之TNF拮抗劑劑量：（i)經皮下 每週兩次以25 mg量之依那西普，（Π)經靜脈内在第〇週、 弟2週及苐6週及其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔单抗’或（iii)經皮下每週一次或每隔一週一次以40 mg 量之阿達木單抗；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續 時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 容之IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每天一次投與 含有每劑9 pg藥物量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι劑量； (b)經皮下每週三次投與含有每劑1〇〇 藥物量之iFN-γ劑 量；及（c)投與選自以下各物之TNF拮抗劑劑量：（i)經皮下 122360.doc -107- 200815430 每週兩次以25 mg量之依那西普，（ii)經靜脈内在第0週、 第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量之英 利昔單抗，或（iii)經皮下每週一次或每隔一週一次以40 mg 量之阿達木單抗；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續 時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 容之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每週三次投與 含有每劑1 5 pg藥物量之INFERGEN®干擾素alfacon-1劑 量；（b)經皮下每週三次投與含有每劑25 藥物量之IFN-γ 劑量；及（c)投與選自以下各物之TNF拮抗劑劑量：（i)經皮 下每週兩次以25 mg量之依那西普，（ii)經靜脈内在第0 週、第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量 之英利昔單抗，或（iii)經皮下每週一次或每隔一週一次以 40 mg量之阿達木單抗；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療 持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-α、IFN-γ及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 容之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每週三次投與 含有每劑1 5 gg藥物量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι劑 量；（b)經皮下每週三次投與含有每劑50 pg藥物量之IFN-γ 劑量；及（c)投與選自以下各物之TNF拮抗劑劑量：（i)經皮 122360.doc -108 - 200815430 下母週兩次以25 mg量之依那西普，（Π)經靜脈内在第〇 週、弟2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量 之英利昔單抗，或（iii)經皮下每週一次或每隔一週一次以 40 mg量之阿達木單抗；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療 持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a、IFN-y及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 容之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：⑷經皮下每週三次投與 含有每劑1 5 pg藥物量之INFErGEN⑧干擾素alfacon]劑 畺’（b)經皮下每週三次投與含有每劑1〇〇 ^藥物量之IFN_ γ劑量；及（c)投與選自以下各物之tnf拮抗劑劑量：⑴經 皮下母週兩次以25 mg量之依那西普，（ii)經靜脈内在第〇 週、第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量 之英利昔單抗，或（iii)經皮下每週一次或每隔一週一次以 40 mg量之阿達木單抗；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療 持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN_a、IFN_y及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 谷之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明ifn_ a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每天一次投與 S有母；1 5 pg樂物量之infergeN®干擾素alfacon-1劑 ΐ ; (b)經皮下每週三次投與含有每劑25叫藥物量之1?^_丫 劑量；及（c)投與選自以下各物之tNF拮抗劑劑量：⑴經皮 122360.doc •109- 200815430 下每週兩次以25 mg量之依那西普，（ii)經靜脈内在第〇 週、第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量 之英利昔單抗，或（iii)經皮下每週一次或每隔一週一次以 40 mg量之阿達木單抗；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療 持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a、IFNi及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 谷之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFn-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每天一次投與 含有每劑1 5 藥物量之INFERGEN⑧干擾素alfac· j劑 K，（b)經皮下每週三次投與含有每劑5〇叫藥物量之11?>1_7 劑量；及（c)投與選自以下各物之tnf拮抗劑劑量：⑴經皮 下每週兩次以25 mg量之依那西普，（ii)經靜脈内在第〇 週、第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量 之英利昔單抗，或（iii)經皮下每週一次或每隔一週一次以 40 mg量之阿達木單抗；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療 持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN_a、IFNi及TNF拮抗劑 組合方案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内 谷之IFN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明ifN-a、IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案：（a)經皮下每天一次投與 含有每劑1 5 pg藥物量之INFErGEn⑧干擾素aifacon_ i劑 S，（b)經皮下每週三次投與含有每劑1〇〇叫藥物量之IFN一 γ劑量；及（e)投與選自以下各物之TNF拮抗劑劑量：⑴經 122360.doc -110- 200815430 皮下每週兩次以25 mg量之依那西普，（ϋ)經靜脈内在第〇 週、第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量 之英利昔單抗，或（iii)經皮下每週一次或每隔一週一次以 40 mg量之阿達木單抗；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療 持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a及TNF拮抗劑組合方 案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之 IFN-a及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN-a及TNF拮抗 劑組合方案：（a)經皮下每週一次、每8天一次或每1〇天一 次投與含有每劑100 pg藥物量之單聚乙二醇（3〇 kD，線性） 化複合IFN-α劑量；及（b)投與選自以下各物之TNF拮抗劑 劑量··（i)經皮下每週兩次以25 mg量之依那西普，（ii)經靜 脈内在第0週、第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗，或（iii)經皮下每週一次或每隔一 週一次以40 mg量之阿達木單抗；歷時NS3抑制劑化合物之 所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN-a及TNF拮抗劑組合方 案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之 IFN-a及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN_a及TNF拮抗 劑組合方案：（a)經皮下每週一次、每8天一次或每1 〇天一 次投與含有每劑150 pg藥物量之單聚乙二醇（3〇 kD，線性） 化複合IFN-α劑量；及（b)投與選自以下各物之TNF拮抗劑 劑量：（i)經皮下每週兩次以25 mg量之依那西普，（Π)經靜 脈内在第〇週、第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 122360.doc -111 - 200815430 mg藥物量之英利昔單抗，或（iH)經皮下每週一次或每隔一 週一次以40 mg量之阿達木單抗；歷時nS3抑制劑化合物之 所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN_a及TNF拮抗劑組合方 案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之 IFN-a及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN-a& tnf拮抗 劑組合方案：（a)經皮下每週一次、每8天一次或每1〇天一 -人才又與含有母劑200 pg藥物量之單聚乙二醇（3〇 kD，線性） ( 化複合IFN_a劑量；及（b)投與選自以下各物之TNF拮抗劑 劑ϊ · (1)經皮下每週兩次以25爪§量之依那西普，（Η)經靜 脈内在第0週、第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗，或（iH)經皮下每週一次或每隔一 週一次以40 mg量之阿達木單抗；歷時NS3抑制劑化合物之 所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN_a及TNF拮抗劑組合方 案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之 〇 IFN-°^ TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN-a及TNF拮抗 劑組合方案：（a)經皮下每天一次或每週三次投與含有每劑 9 pg藥物里之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι劑量；及⑻投 與選自以下各物之TNF拮抗劑劑量：⑴經皮下每週兩次以 25 mg量之依那西普，（ii)經靜脈内在第〇週、第2週及第6 週及其後母8週以每公斤體重3 mg藥物量之英利昔單抗， 或（iii)經皮下每週一次或每隔一週一次以4〇 mg量之阿達木 單抗；歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 122360.doc -112- 200815430 作為非限制性實例，特徵為IFN_a及TNF拮抗劑組合方 案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之 IFN-a及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN-a及TNF拮抗 劑組合方案：（a)經皮下每天一次或每週三次投與含有每劑 b pg藥物里之infeRGEN®干擾素alfacon-Ι劑量；及（b)投 與選自以下各物之TNF拮抗劑劑量：⑴經皮下每週兩次以 25 mg篁之依那西普，（丨丨）經靜脈内在第〇週、第2週及第6 週及其後每8週以每公斤體重3 11^藥物量之英利昔單抗， 或（ill)經皮下每週一次或每隔一週一次以40 mg量之阿達木 單抗’歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為IFN_Y及Tnf拮抗劑組合方 案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明TNF拮抗 劑組合方案：（a)經皮下每週三次投與含有每劑25吨藥物 ΐ之IFN-γ劑量；及投與選自以下各物之tnf拮抗劑劑 ΐ :⑴經皮下每週兩次以25 mg量之依那西普，（ii)經靜脈 内在第0週、第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg 藥物ϊ之英利昔單抗，或（iu)經皮下每週一次或每隔一週 一次以40 mg量之阿達木單抗；歷時nS3抑制劑化合物之所 要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為ΙΡΝ-γ及TNF拮抗劑組合方 案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明tnF拮抗 劑組合方案：（a)經皮下每週三次投與含有每劑5〇叩藥物 122360.doc -113· 200815430 量之IFN-γ劑量；及（b)投與選自以下各物之TNF拮抗劑劑 量：⑴經皮下每週兩次以25 mg量之依那西普，（ii)經靜脈 内在第0週、第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg 藥物量之英利昔單抗，或（iii)經皮下每週一次或每隔一週 一次以40 mg量之阿達木單抗；歷時NS3抑制劑化合物之所 要治療持續時間。
作為非限制性實例，特徵為IFN-γ及TNF拮抗劑組合方 案之上述方法中之任一者可經修改以用包含以下内容之 IFN-γ及TNF拮抗劑組合方案替代本發明IFN_y及TNF拮抗 劑組合方案：（a)經皮下每週三次投與含有每劑100 pg藥物 ΐ之IFN-γ劑量；及（b)投與選自以下各物之tnf拮抗劑劑 篁·⑴經皮下每週兩次以25 mg量之依那西普，（ii)經靜脈 内在第0週、第2週及第6週及其後每8週以每公斤體重3 mg 藥物里之英利昔單抗，或（iii)經皮下每週一次或每隔一週 -人以40 mg置之阿達木單抗；歷時NS3抑制劑化合物之所 要治療持續時間。 作為非限制性實例，包括單聚乙二醇（3〇 kD，線性）化複 合IFN-α方案之上述方法中之任—者可經修改以用聚乙二 醇化干擾素❿方案替代單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 圓-α方案，丨包含經皮下每週—次投與含有每劑⑽叩 藥物里之來乙—醇化干擾素a-2a劑量歷時NS3抑制劑化合 物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例， 合IFN-α方案之上述方 包括單聚乙二醇（30 kD，線性）化複 法中之任一者可經修改以用聚乙二 122360.doc -114- 200815430 醇化干擾素a-2b方案替代單聚乙二醇（30 kD，線性）化複合 IFN-a方案，其包含經皮下每週一次或每週兩次投與含有 每劑每公斤體重1.0吨至1·5吨藥物量之聚乙二醇化干擾 素a-2b劑量歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，上述方法中之任一者可經修改以包 括視情況以每天兩次或兩次以上分次給藥投與含有經口每 天400 mg、8〇〇 mg、1〇〇〇 ^^或12〇〇 藥物量之病毒唑劑 ΐ歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，上述方法中之任一者可經修改以包 括視情況以每天兩次或兩次以上分次給藥投與含有以下量 之病毒唑劑量：⑴對於具有小於75 kg之體重的患者而言 經口每天1000 mg藥物量或（ii)對於具有大於或等於75 kg之 體重的患者而言經口每天12〇〇 mg藥物量，歷時NS3抑制劑 化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，上述方法中之任一者可經修改以用 包含以下内容之NS3抑制劑方案替代本發明NS3抑制劑方 案·視情況以每天兩次或兩次以上分次給藥經口投與每天 每公斤體重0.01 mg至〇·1 mg藥物劑量，歷時NS3抑制劑化 合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，上述方法中之任一者可經修改以用 包含以下内容之NS3抑制劑方案替代本發明NS3抑制劑方 案·視情況以每天兩次或兩次以上分次給藥經口投與每天 母公斤體重0·1 111§至1 mg藥物劑量，歷時NS3抑制劑化合 物之所要治療持續時間。 122360.doc -115- 200815430 作為非限制性實例，上述方法中之任一者可經修改以用 包含以下内容之NS3抑制劑方案替代本發明NS3抑制劑方 案·視情況以每天兩次或兩次以上分次給藥經口投與每天 每公斤體重1爪§至10 mg藥物劑量，歷時NS3抑制劑化合 物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，上述方法中之任一者可經修改以用 υ έ以下内谷之NS3抑制劑方案替代本發明NS3抑制劑方 案·視情況以每天兩次或兩次以上分次給藥經口投與每天 f ;每公斤體重10 mg至1〇〇 mg藥物劑量，歷時NS3抑制劑化 合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為NS5B抑制劑方案之上述方 法中之任一者可經修改以用包含以下内容之NS5B抑制劑 方案替代本發明NS5B抑制劑方案：視情況以每天兩次或 兩次以上分次給藥經口投與每天每公斤體重0.01 mg至O.i g為物知彳里，歷時N S 3抑制劑化合物之所要治療持續時 間。
Q 作為非限制性實例，特徵為NS5B抑制劑方案之上述方 法中之任一者可經修改以用包含以下内容之NS5B抑制劑 方案替代本發明NS5B抑制劑方案··視情況以每天兩次或 兩次以上分次給藥經口投與每天每公斤體重0.1 mg至1 mg 某物別1 ’歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 作為非限制性實例，特徵為NS5B抑制劑方案之上述方 法中之任一者可經修改以用包含以下内容之NS5B抑制劑 方案替代本發明NS5B抑制劑方案··視情況以每天兩次或 122360.doc -116- 200815430 ，次以上分次給藥經口投與每天每公斤體重丨mg至i〇 藥物劑量，歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時間。 、作為非限制性實例，特徵為NS5B抑制劑方案之上述方 法中之任一者可經修改以用包含以下内容之NS5B抑制劑 案替代本發明NS5B抑制劑方案：視情況以每天兩次或 兩次以上分次給藥經口投與每天每公斤體重10 „^至100 mg藥物劑量，歷時NS3抑制劑化合物之所要治療持續時 間。 、 C 患者鐘別 在某些實施例中，用於治療HCV患者之藥物療法之特定 方案係根據患者所顯示之某些疾病參數來選擇，該等參數 係諸如初始病毒負荷、患者之HCV感染之基因型、肝組織 子及/或患者之肝纖維化階段。 因此’一些實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中 之任一者’其中本發明方法經修改以治療治療失敗患者歷 時4 8週之持續時間。
C v 其他實施例提供用於HCV之上述方法中之任一者，其中 本發明方法經修改以治療無反應患者，其中該患者接受48 週療程。 其他實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者’其中本發明方法經修改以治療復發患者，其中該患者 接受48週療程。 其他實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者’其中本發明方法經修改以治療受HCV基因型1感染之 122360.doc -117- 200815430 未處理患者，其中該患者接受48週療程。 其他實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者，其中本發明方法經修改以治療受HCV基因型4感染之 未處理患者，其中該患者接受48週療程。 其他實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者，其中本發明方法經修改以治療受HCV基因型i感染之 未處理患者，其中該患者具有高病毒負荷（HVL)，其中 "HVL”係指大於2x丨〇6個HCV基因組複本/毫升血清之hcv 病毒負荷，且其中該患者接受48週療程。 一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者，其中本發明方法經修改以包括以下步驟：（1)如由3或4 之KnodelU己分所罝測鑑別患有晚期或嚴重階段肝纖維化 的患者及接著⑺向該患者施與本發明方法之藥物療法歷時 約24週至約60週、或約3〇週至約一年、或約％週至約5〇 週、或約40週至約48週、或至少約24週、或至少約3〇週、 或至少約36週、或至少約40週、或至少約判週、或至少約 6 0週之時段。 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者’其中本發明方法經修改以包括以下步驟：⑴如由3或4 dell „己刀所里測鑑別患有晚期或嚴重階段肝纖維化 的患者及接著（2)向該患者施與本發明方法之藥物療法歷時 約40週至約50週或約48週之時段。 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者’其中本發明方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有 122360.doc 200815430 HCV基因型〖感染及大於兩百萬個病毒基因組複本/毫升患 者企清之初始病#負荷的患者及接著（2)向該患者施與本發 明方法之藥物療法歷時約24週至約6〇週、或約3〇週至約一 年、或約36週至約50週、或約4〇週至約銘週、或至少約％ 週、或至少約30週、或至少約36週、或至少約4〇週、或至 少約48週、或至少約6〇週之時段。 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者，其中本發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別具有 G HCV基因型1感染及大於兩百萬個病毒基因組複本/毫升患 者血清之初始病毒負荷的患者及接著（2)向該患者施與本發 明方法之藥物療法歷時約4〇週至約5〇週或約48週之時段。 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者’其中本發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別具有 HCV基因型1感染及大於兩百萬個病毒基因組複本/毫升患 者血清之初始病毒負荷及如由〇、1或2之Knodell記分所量 測無或有早期肝纖維化的患者及接著（2)向該患者施與本發 I 明方法之藥物療法歷時約24週至約60週、或約30週至約一 年、或約36週至約50週、或約40週至約48週、或至少約24 週、或至少約30週、或至少約36週、或至少約40週、或至 少約48週、或至少約60週之時段。 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者’其中本發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別具有 HCV基因型1感染及大於兩百萬個病毒基因組複本/毫升患 者血清之初始病毒負荷及如由〇、1或2之Knodell記分所量 122360.doc -119- 200815430 測無或有㈣肝纖維化的患者及接著⑺向該患者施與本發 明方法之藥物療法歷時約4()週至約5()週或約Μ週之時段。 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者’其中本發明方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別具有 =CV基因型1感染及小於或等於兩百萬個病毒基因組複本/ 毫升患者血清之初始病毒負荷的患者及接著（2)向該患者施 與本發明方法之藥物療法歷時約20週至約50週、或約24週 至約48週、或約30週至約40週、或至多約20週、或至多約 24週、或至多約3G週、或至多約_、或至多約48週之時 段。 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者，其中本發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別具有 HCV基因型1感染及小於或等於兩百萬個病毒基因組複本/ 毫升患者血清之初始病毒負荷的患者及接著（2)向該患者施 與本發明方法之藥物療法歷時約20週至約24週之時段。 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者，其中本發明方法經修改以包括以下步驟··（1)鑑別具有 HCV基因型丨感染及小於或等於兩百萬個病毒基因組複本/ 毫升患者血清之初始病毒負荷的患者及接著（2)向該患者施 與本發明方法之藥物療法歷時約24週至約48週之時段。 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者’其中本發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別患有 HCV基因型2或3感染之患者及接著（2)向該患者施與本發明 方法之藥物療法歷時約24週至約60週、或約3〇週至約一 122360.doc -120- 200815430 年或約36週至約5〇週、或約40週至約48週、或至少約24 週、或至少約30週、或至少約36週、或至少約4〇週、或至 少約48週或至少約6〇週之時段。 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者’其中本發明方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別患有 HCV基因型2或3感染之患者及接著⑺向該患者施與本發明 方法之藥物療法歷時約20週至約5〇週、或約24週至約48 週、或約30週至約40週、或至多約2〇週、或至多約μ週、 或至多約30週、或至多約36週、或至多約48週之時段。 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者，其中本發明方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別患有 卿基_ 2或3感染之患者及接著⑺向該患者施與本發明 方法之藥物療法歷時約2〇週至約24週之時段。 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者’其中本發明方法經修改以包括以下步驟：⑴鑑別患有 HCV基因型2或3感染之患者及接著（2)向該患者施與本發明 方法之藥物療法歷時至少約24週之時段。 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者，其中本發明方法經修改以包括以下步驟··⑴鑑別患有 HCV基因型1或4感染之患者及接著（2)向該患者施與本發明 方法之藥物療法歷時約24週至約6〇週、或約3〇週至約一 年、或約36週至約50週、或約4〇週至約48週、或至少約24 週、或至少約30週、或至少約36週、或至少約4〇週、或至 少約48週或至少約60週之時段。 122360.doc • 121 - 200815430 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者，其中本發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別患有 特徵為HCV基因型5、6、7、8及9中之任一者之HCV感染 的患者及接著（2)向該患者施與本發明方法之藥物療法歷時 約20週至約50週之時段。 另一實施例提供用於治療HCV感染之上述方法中之任一 者，其中本發明方法經修改以包括以下步驟：（1)鑑別患有 特徵為HCV基因型5、6、7、8及9中之任一者之HCV感染 ( 的患者及接著（2)向該患者施與本發明方法之藥物療法歷時 至少約24週及至多約48週之時段。 適合於治療之受檢者 可將上述治療方案中之任一者施與已被診斷患有HCV感 染之個體。可將上述治療方案中之任一者施與對於HCV感 染之先前治療已失敗之個體（’’治療失敗患者”，包括無反應 者及復發者）。 已經臨床診斷為受HCV感染之個體在許多實施例中尤其 I， 受關注。受HCV感染之個體經鑑別為在其血液中具有HCV RNA及/或在其血清中具有抗HCV抗體。該等個體包括抗 HCV ELISA陽性個體，及具有陽性重組免疫墨點檢定 (RIBA)之個體。該等個體亦可（但無須）具有升高之血清 ALT含量。 經臨床診斷為受HCV感染之個體包括未處理個體（例 如，先前未對HCV治療之個體，尤其先前尚未接收基於 IFN-α及/或基於病毒唑之療法的彼等個體）及對於HC V之先 122360.doc -122- 200815430 前治療已失敗之個體（"治療失敗’’患者）。治療失敗患者包 括無反應者（亦即未由例如先前IFN-α單療法、先前IFN_a 及病毒峻組合療法或先前聚乙二醇化IFN_a及病毒啥組合 療法的對於HCV之先前治療顯著或充分降低HCV效價之個 體）；及復發者（亦即先前接受對HCV之治療，例如接收先 前IFN-a單療法、先前IFN-a及病毒嗤組合療法或先前聚乙 二醇化IFN-a及病毒唑組合療法；HCV效價降低且隨後升 高之個體）。 (1 在所關注之特定實施例中，個體具有至少約1〇5、至少 約5xl〇5或至少約106或至少約2xl06個HCV基因組複本/毫 升血清之HCV效價。患者可受任何HCV基因型（基因型1， 包括la及lb、2、3、4、6等及亞型（例如2a、2b、3a等））感 染，尤其難於治療之基因型（諸如HCV基因型1)及特定亞型 及準種。 亦關注於因慢性HCV感染而顯示嚴重纖維化或早期硬化 (非失代償性Child’s-Pugh A級或更低）或更晚期硬化（失代 I 償性Child’s_Pugh B級或C級）且儘管先前以基於IFN_a之療 法進行抗病毒治療但仍出現病毒症狀或不能耐受基於IFN_ a之療法或對該等療法具有禁忌之HCV陽性個體（如上所 述）。在所關注之特定實施例中，根據METAVIIUf分系統 而具有階段3或4肝纖維化之HCV陽性個體適合於以本文所 述之方法治療。在其他實施例中，適合於以實施例之方法 治療之個體為患有具有臨床表現之失代償性硬化的患者， 匕括患有晚期肝硬化之患者，包括等待肝移植之彼等患 122360.doc -123 - 200815430 者。在其他實施例中，適合於以本文所述之方法治療之個 體包括患有輕度硬化之患者，包括患有早期纖維化（在 METAVIR、Ludwig及Scheuer評分系統中為階段1及2 ;或 在Ishak評分系統中為階段1、2或3)之彼等患者。 製備NS3抑制劑 方法 以下部分中之HCV蛋白酶抑制劑可根據每一部分所示之 程序及流程來製備。合成中所使用之某些化合物及中間物 已在別處加以描述。舉例而言，在以下部分I之流程1中， 中間物1(/〇-第三丁氧基羰基胺基-2(5)-乙烯基-環丙烷甲酸 乙酯（la)的合成係以類似於國際申請案PCT/US2004/ 03 3970(國際公開案第 WO 2005/037214 號）及 PCT/CA00/ 003 53(公開案第WO 00/59929號）所述之方式的方式來進 行。NS3抑制劑部分之以下製備中之每一者中的編號僅意 謂特定部分之編號，且不應視為其他部分之相同編號或與 之相混淆。
製備NS3抑制劑：部分I 此部分所述之NS3抑制劑製備的合成流程係在以下流程 1中說明且由合成化合物90之以下描述來例示： 122360.doc -124- 200815430
Α·步驟1 :合成25-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-環丙基胺甲醯
基羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯（3)
將30 mL DMF添加至裝有甲酸乙基-(1及，2幻/(15,27〇-1-胺 基-2-乙稀基環丙 _ (la’ 1.0 g，5.2 mmol)、及第三丁
氧基羰基）-4-羥基-L-脯胺酸（2，1·3 g，1·1當量）及HATU 122360.doc -125- 200815430 (2.7 g，1.1當量）之燒瓶中以製成溶液。將其在冰水浴中冷 卻至〇°C，接著在攪拌下緩慢添加DIEA(4_4 mL，4當量）於 DMF (15 mL)中之溶液。使反應物溫至室溫且攪拌隔夜。 16 h後，如由HPLC所監控，反應完成。將其用EtOAc (100 mL)稀釋，用水（3x40 mL)、飽和 NaHC03 (2x40 mL) 及鹽水（2x40 mL)洗滌，接著經NaJO4乾燥且濃縮以得到 深銅色油。經矽膠（溶離劑：丙酮/己烷3:7)純化粗物質， 得到呈棕褐色多泡粉末狀之純物質3 (770 mg，32%)。 Ο 步驟2 : 1-((2S，4R)_1-乙醯基-4-羥基《比洛咬-2-甲醯胺基）· 2_乙烯基環丙烷甲酸（1R，2S)-乙酯
將化合物 3 (134 mg，0.33 mmol)溶解於 2 mL 4 N HC1(二 q 噁烷）中且在室溫下靜置90 min以移除Boc保護基。接著將 其濃細’ >谷解於乙腈中且再濃縮兩次。將1 ·6 mL DCE添加 至此淺褐色殘餘物中，接著添加DIEA (174 pL，1 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。接著，逐滴添加乙酸 酐（31 ，0.33 mmol)且在室溫下將反應物再攪拌一小 時。 LC/MS顯示此時反應完成。將反應物負載於25 + C-18 samplet上且使用逆相層析法以〇至5〇%乙腈/水之梯 122360.doc -126- 200815430 度溶離來純化以使用13 mm測試管得到呈溶離份16_2〇之5 (3 0 mg ’ 29%)且收集6 mL體積之溶離份。 步驟3 ·· (3R，SS)-1-乙醯基-5-((lR，2S)-l-(乙氧基羰基）_夂乙 稀基環丙基胺甲醯基）吡咯啶_3_基4_氟異吲嗓琳_2 甲酸酯
將中間物 5 (30 mg，0.1 mmol)溶解於 THF (0·5 mL)中， 接著以一份添加CDI (24 mg，0· 1 5 mmol)。將反應物在室 溫下攪拌隔夜。15 h後，如由TLC (DCM/MeOH 9:1)所監 控，反應完成。將4-氟異吲哚啉鹽酸鹽（25 mg，（M5 mmol)以一份添加至反應物中，繼之添加三乙胺（3〇 μΕ， 0·2 mmol)，且將反應物在室溫下攪拌隔夜。22 h後，TLC 顯示反應完成。將反應物負載於Biotage 12+C -1 8 samplet 上且使用逆相層析法以〇至50%乙腈/水之梯度溶離來純化 以使用13 mm測試管得到呈溶離份21及22之6 (32 mg， 69%)且收集6 mL體積之溶離份。 步驟4:(111，2 8)-1_((2 8,411)-1-乙醯基-4-(4-氟異吲哚啉-2-羰氧基）吡咯啶-2-(甲醯胺基）-2-乙烯基環丙烷 甲酸 122360.doc 127- 200815430
將中間物6 (32 mg，〇·〇7 mmol)溶解於〇·4 mL混合溶劑 (丁 HF/H2O 3:1)中’接者添加 Li〇H-H2〇 (1 8 mg，6 當量）。 將混合物在室溫下攪拌隔夜。18 h後，TLC (DCM/MeOH 9:1)顯示具有較低Rf之淨新點。將反應物負載於Bi〇tage 12+C-18 samplet上且使用逆相層析法以〇至75%乙腈/水之 梯度溶離來純化以使用13 mm測試管得到呈溶離份13-16之 7 (18 mg，60%)且收集6 mL體積之溶離份。MS m/e 444.2 (MM)。 ϋ 步驟5 : (3R，5S)-1-乙醯基_5-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺 曱酿基）-2_乙稀基環丙基胺甲酿基比略咬-3-基4_ 氟異吲哚啉_2甲酸酯
將巨環酸（18 mg，0.04 mmol)溶解於 0.2 mL DriSolve ⑧ DCM中，接著添加CDI (7·1 mg，1·1當量）。將混合物在室 122360.doc -128- 200815430 恤下擾拌1 h ’且tlC顯示反應完成。接著在室溫下將環丙 基磺醯胺（5 m§，1·〇當量）添加至反應物中，繼之添加DBU (6 μί ’ 1.1當量）。將反應物在室溫下攪拌隔夜，且[CMS 顯示反應完成。將粗物質直接負載於Bi〇tage i2 + c_18管柱 上’且由逆相層析法（溶離劑=經40-6 mL溶離份之0至60〇/〇 乙腈/水之梯度）純化，得到白色固體狀之所要最終產物（8 mg，38%) 〇 MS m/z 547.2 (M-l，APCI-)。 所主張之NS3抑制劑可替代地使用流程2所述之一般程 (、 序來製備，其中R1、R2、R3、R4及R5係如上文對於式⑴所 定義且R為如上文對於式⑴所定義之Rla。
R3 HQ H2n4^R4
PH
HATU, DIEA
DMF 〇V4 R2
1) CPI, DCE , N 2) R2 >=° R2
1) 4NHCI (二噁院) 2) CH2a2, DIEA R2
11 1) LiOH，MeOH(水溶; 2) CDI.DCE 3)
N- R1 _ HO人 R5
DIEA 13 流程2. 122360.doc -129- 200815430 表1 化合物 結構 ^-NMR/LCMS 90 U H HN 547(M_1，APCI 陰性） 91 人Ά窄 HN 〇 ί。 662(M-1，APCI 陰性）
製備NS3抑制劑：部分II 本文所述之NS3抑制劑可根據下文所示之程序及流程來 製備。流程3所概述之化合物104的合成例示可用於合成本 文所揭示之其他化合物的方法。 122360.doc 130- 200815430
h2nnh2-hci EtOH,〇°C 至室k
流程3 合成4-側氧基哌啶·1,3-二甲酸1·第三丁基3-乙酯（2b) 〇 〇
Β〇〇2〇, Ν32〇〇3 h2och2ci2,室i
2b 將Boc2〇 (5 ·73 g，26.3 mmol)以一份添加至4-側氧基旅 口定-3-曱酸乙酉旨鹽酸鹽（5.35 g，25·0 mmol)於1 M Na2C03 (75 mL)及CH2C12 (100 mL)中之兩相混合物中。將混合物 在室溫下劇烈攪拌6.5 h且用2 M HC1處理成pH=2。移除有 機層且將含水部分用CH2C12萃取（2次）。將經組合之CH2C12 溶離份經Na2S04乾燥且經以MgS04封頂之填密矽藻土塞過 濾。濃縮溶液以得到黏性油，將其溶解於Et20中。濃縮溶 液以提供呈粒狀白色固體之標題化合物2b : 6.70 g， 99% ; 4 NMR (400 MHz，DMSO) δ 1.29 (t，3 H)，1.38 (s，9 122360.doc -131 - 200815430 H)，2.25-2.60 (m，2 H)，3.40-3.62 (m，2 H)，3.66-3.72 (m，1 H)，3.81-3.90 (m，1 H)，4.15-4.19 (m，1 H)，4.22 (q，2 H)。 5_((二甲基胺基）亞甲基）-4·側氧基哌啶-1，3-二甲酸1-第三 丁基3-乙酯（3b)
經2分鐘將Bredereck氏試劑（183 mg，1·〇5 mmol)逐滴添 加至2b (272 mg，1.00 mmol)於無水甲苯（4.0 mL)中之溶液 中。將混合物在室溫下攪拌1 h且加熱至6(TC歷時24 h。濃 縮混合物且經Si02管柱（CH2C12，50% EtOAc-己烷，接著 EtOAc用於溶離）純化殘餘物以得到黏性油。將該油溶解於 50% Ε^Ο-己烷中且濃縮以得到呈蠟狀白色固體之標題化 合物3b : 243 mg，74%。此物質無需進一步純化而立即使 用。 6,7_二氫-211_^|比嗤幷[4,3_(^】11比咬-5,7(411)_二甲酸5-第三丁 基7-乙酯（4b)
將烯胺酮3b (327 mg，1.00 mmol)於無水EtOH (1〇 mL) 中之溶液冷卻至〇°C且以一份添加氣化單氫肼。將混合物 122360.doc -132- 200815430 攪拌1 8 h，在此期間，2 h後溫度達到室溫。濃縮混合物且 將殘餘物用去離子H2〇及EtOAc分溶。移除有機層且將含 水部分用EtOAc萃取（2次）。將經組合之EtOAc部分用鹽水 洗滌，經MgSCU乾燥且經以MgS〇4層封頂之Si〇2塞過遽 (EtOAc用於溶離）。濃縮溶液得到呈壓碎成白色固體狀之 易碎白色泡沫狀標題化合物4b : 253 mg，87% ; MS m/z 240.0, 194.0 (ESI +，M」Bu，M-Boc)。 5-(第三丁氧基羰基）_4,5,6,7_四氫吡唑幷【4,3<】吡咬_ 7-甲酸（5b)
將乙酯4b (250 mg，0.846 mmol)於 THF (5 mL)中之溶液 冷卻至 0°C 且添加 1 M LiOH (2·12 mL，2·12 mmol)。將混 合物在0°C下攪拌3 0 min，接著在室溫下攪拌2 h。在真空 中移除THF且將剩餘水溶液用去離子ho稀釋至8 mL之總 體積。將含水混合物用玢2〇萃取（3次）且冷卻至。添加2 M HC1以獲得ΡΗ=3且將混合物用Et0Ac萃取（3次）。將經組 合之EtOAc萃取物用鹽水洗滌，經MgS〇4乾燥且經以 MgSCU層封頂之矽藻土塞過濾。濃縮溶液以得到呈壓碎成 奶白色固體狀之易碎奶白色泡沫狀的標題化合物5b ·· 136 mg，60% ; MS m/z 266.0 (ESI -，M-1)。 合成7-((lR，2S)-l-(乙氧基羰基广2-乙烯基環丙基胺甲醯 122360.doc -133· 200815430 基）-6,7-二氩-2H-吡唑幷[4,3-c]吡啶_5(4H)_甲酸第三丁酯 (7b)
將酸 5b (93·0 mg，0.348 mmol)、胺鹽酸鹽 6b (80·0 mg，0.418 mmol)及 HATU (139 mg，0.365 mmol)於無水 DMF (2 mL)中之溶液冷卻至〇°C且經5分鐘逐滴添加DIEA (0.182 mL，1.04 mmol)。使混合物經2 h達到室溫且在室 溫下攪拌20 h。將混合物傾入去離子h20 (10 mL)中且用 EtOAc萃取（3次）。將經組合之萃取物依序用1 M Na2C03、 去離子H20、0.5 M HC1 (2次）及鹽水洗滌。將EtOAc溶液 經MgS04乾燥且經以MgS〇4層封頂之Si02塞過濾。濃縮溶 液以得到呈刮成棕褐色固體狀之青銅色玻璃狀之標題化合 物 7b : 81 mg，58% ; MS m/z 403.1 (ESI -，M-1)。 (1仪，28)-1-(5-(第三丁氧基羰基）_4,5,6,7_四氩_211_吡唑幷 [4,3_c]吡啶·7·甲醯胺基）-2•乙烯基環丙烷甲酸（8b)
將乙酯 7b (80.0 mg，0.198 mmol)於 THF (1·5 mL)中之溶 液冷卻至 〇C且添加 1 M LiOH (1·00 mL，1.00 mmol)。將 混合物攪拌20 h，在此期間，1 ·5 h後溫度達到室溫。在真 122360.doc -134- 200815430 空中移除THF且將剩餘水溶液用去離子H20稀釋至3 mL之 最終體積。將含水混合物用Et20萃取（3次）且冷卻至0°C。 添加2 M HC1獲得pH=3。將混合物用EtOAc萃取（3次）且將 經組合之EtOAc部分用鹽水洗滌，經MgS04乾燥且經以 MgS04層封頂之矽藻土塞過濾。濃縮EtOAc溶液以得到呈 刮成米色固體狀之青銅色泡沫狀之標題酸8b : 62 mg， 83% ; MS m/z 375.1 (ESI -，M-1)。 7-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基）_2-乙烯基環丙基胺 曱醯基）-6,7-二氫_2H_吡唑幷丨4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三 丁酯（104) 甲oc Boc
將酸 8b (47·0 mg，0.125 mmol)及 CDI (22.3 mg，0.150 mmol)於無水DCE (1.0 mL)中之溶液在室溫下擾拌8 h。依 序添加環丙基石黃醯胺9b (18.2 mg，0· 1 50 mmol)及DBU (22.8 mg，0· 1 50 mmol)且將混合物在室溫下攪拌48 h。蒸 發溶劑且用EtOAc (2 mL)稀釋殘餘物。將混合物依序用0.5 M HC1 (2次）、去離子H20及鹽水洗滌。將EtOAc溶液經 MgS04乾燥，經以MgS04層封頂之矽藻土塞過濾且濃縮。 經由 Si02 管柱（CH2C12，25% EtOAc/ 己烧，接著 50% EtOAc/己烷）純化粗產物以得到呈奶白色固體狀之化合物 104 :非對映體之3:2混合物；27 mg，45%(非對映體之3:2 122360.doc -135- 200815430 混合物）；MS m/z 478·1 (APCI -，M-1)。 TV-((lR，2S)-l-(環丙基磺醯基胺甲醯基乙烯基環丙基）_ 4,5,6,7_四氫_2H-吡唑幷[4,3-e]吡啶·7-甲醯胺鹽酸鹽（111)
HCI, EtOAc-二噁烷
用4 M HC1-一 α惡烧（1 mL)處理經Boc保護之化合物於 f) EtOAc(2 mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌2〇 h。濃 縮反應混合物且在真空中乾燥殘餘物以得到呈白色固體狀 之胺鹽酸鹽 111 : 17 mg，98% ; MS m/z 380.0 (APCI +， M+1) 〇 7\^-((111，2 8)-1-(環丙基績醯基胺甲醯基）-2-乙烯基環丙基）-5-(2_苯基乙醯基）_4,5,6,7-四氫_2H_nb嗤幷[4,3_c]”比咬甲 醯胺（103)
將3-mL樹脂管用負載於聚苯乙烯四氟苯酚樹脂（50 mg， 0.0385 mmol，1.3 mmol/g負載）上之苯基乙酸及胺鹽酸鹽 111 (7.00 mg，0.0168 mmol)裝滿。依序添加無水CH2C12 (1.0 mL)及 DIEA(0.0586 mL，0.0337 mmol)且將該管密 封。將反應混合物在平臺震盪器上在室溫下攪動19 h且排 122360.doc •136- 200815430 出溶液，接著用無水CHbCh洗滌樹脂。濃縮CH2cl2溶液且 將殘餘物溶解於EtOAc中，用〇·5 M HC1(2次）、h2〇及鹽水 洗滌。將EtOAc溶液經MgS〇4乾燥，經矽藻土過濾且濃 縮。 將粗殘餘物溶解於CH/l2中且用過量Si〇2-三胺（1〇當量） 處理溶液。將混合物在室溫下攪拌18 h，其後將該混合物 負載於含有矽藻土塞之吸液管上。用5% H0Ac/Et0Ac溶離 樹脂官柱以釋放產物。濃縮溶液以得到呈奶白色固體狀之 Γ)標題產物：非對映體之1:1混合物；MS m/z 496.0 (APCI -， Μ·1) 〇 下表2所不之大部分NS3抑制劑係以類似於對於化合物 104、111及1〇3所述之方式的方式來製備。 表2 化合物 _ 結構 ^-NMR/LCMS 101 人 ΗΝ - Ν 〇 MS m/z 222.1 ESI (-) 102 ΗΝ^Ν 〇 Η V MS m/z 325.2 ESI (-) 103 ΗΝ-Ν 〇 ^ ^Η V // MS m/z 496.0 ESI (-) 104 丫丫〇 HN-N 〇 H V ___// 一 MS m/z 478.1 APCI (-) 122360.doc -137- 200815430 化合物 結構 ^-NMR/LCMS 105 >f°r° ην，ν 0 \/ MS m/z 411.1 APCI (+) 106 HN-N 0 H V MS m/z 504.8 APCI (-) 107 ΗΝ，Ν 0 Η V MS m/z 386.9 APCI (-) 108 ην，ν 0 MS m/z 341.2 APCI ㈠ 109 MS m/z 344.7 APCI (-) 110 Ατ ην^ν 0 MS m/z 168.0 APCI (+) 111 ΗΝ，Ν ο V MS m/z 380.0 APCI (+) 112 ην，ν ο \κ MS m/z 368.1 APCI (+) 實例A ·· NS3-NS4蛋白酶檢定 與NS4A-2之NS3複合物形成 將重組大腸桿菌（五· co//)或桿狀病毒全長NS3用檢定緩 122360.doc -138- 200815430 衝液稀釋至3 ·33 μΜ ’且將其轉移至eppendorf管中且置放 於4°C冰箱中之水浴中。添加適當量之於檢定緩衝液中達 8.3 mM之NS4A-2以等於步驟2.1.1中之NS3體積（轉化因子 -3_8 mg/272 pL檢定緩衝液）。將物質轉移至eppendorf管中 且置於4°C冰箱中之水浴中。 在平衡於4°C之後，將等體積之NS3及NS4A-2溶液在 eppendorf管中組合，用手動吸移管輕柔混合，且將混合物 在4°C水浴中培育15分鐘。該混合物中之最終濃度為167 〇 μΜ NS3，4.15 mM NS4A-2 (2料5奋真年遜 。 在4C下15分鐘後’移除NS3/NS4A-2 eppendorf管且將其 置於室溫水浴中歷時10分鐘。將NS3/NS4A-2以適當體積 等分且儲存於-80°C下（大腸桿菌NS3在檢定中以2 nM進 行，以25 pL等分；BV NS3在檢定中以3 nM進行，以30 KL等分）。 實例B : NS3抑制檢定 將樣本化合物溶解於DMS0中至10 mM，接著在DMS0 ( 中稀釋至2.5 mM (1:4)。通常，將化合物以2.5 mM濃度添 加至檢定盤中，稀釋後得到檢定抑制曲線中之50 μΜ之起 始濃度。將化合物在檢定緩衝液中連續稀釋以提供較低濃 度之測試溶液。 將大腸桿菌NS3/NS4A-2稀釋至4nMNS3(l:417·5之l·67 μΜ儲備液-18 pL 1.67 μΜ儲備液+7497 pL檢定緩衝液）。 將 BV NS3/NS4A-2 稀釋至 6 nM NS3 (1:278_3 之 1.67 μΜ 儲 備液-24 μί 1.67 μΜ儲備液+6655 pL檢定緩衝液）。使用手 122360.doc -139- 200815430 動多通道吸移管，小心不將氣泡引入盤中，添加50 μί檢 定緩衝液至黑色Costar 96孔聚丙烯儲存盤之孔Α01-Η01 中。 使用手動多通道吸移管，小心不將氣泡引入盤中，添加 50 μί來自步驟2·2·6之經稀釋之NS3/NS4A-2至步驟2·2·7中 盤之孔Α02-Η12中。使用手動多通道吸移管，小心不將氣 泡引入盤中，將步驟2·2·5之藥物稀釋盤中之25 pL孔轉移 至步驟2.2.8之檢定盤中之相應孔。對於所轉移之化合物之 每一列而言，改變多通道吸移管上之尖端。使用手動多通 道吸移管，小心不將氣泡引入盤中，藉由於每一孔中五次 抽吸及分配75 μί中之35 μί，使來自步驟2·2·9之檢定盤的 孔混合。對於所混合之孔之每一列而言，改變多通道吸移 管上之尖端。用聚苯乙烯盤蓋將盤覆蓋且將來自步驟 2.2.10之含有NS3蛋白酶及樣本化合物之盤在室溫下預培 育10分鐘。當預培養來自步驟2.2.11之盤時，在15 mL聚丙 烯離心管中稀釋RETS1受質。將RETS1受質稀釋至8 μΜ (1:80.75 之 646 μΜ 儲備液-65 gL 646 μΜ 儲備液+5184 pL 檢 定緩衝液）。 在步驟中之盤完成預培育後，且使用手動多通道，將25 μί受質添加至該盤上之所有孔中。如步驟2.2.10中快速混 合該盤，將100 gL中之65 pL混合於孔中。 在 Molecular Devices SpectraMax Gemini XS盤讀取器上 以動力學模式讀取盤。讀取器設定：讀取時間：30分鐘， 時間間隔：36秒，讀數：51，激發λ : 335 nm，發射λ : 122360.doc -140- 200815430 495 nm，截止：475 nm，自動混合：關，校準：一次， PMT :高，讀數/孔：6，Vmax Pts : 21或28/51，視反應線 性長度而定。 使用四參數曲線擬合方程式確定1c5〇，且使用以下Km轉 化成Ki : 全長大腸桿菌NS3-2.03 μΜ 全長 BV NS3-1.74 μΜ 其中 Ki=IC50/(l + [S]/Km)) 〇 由HCV亞基因組複製子GS4.3中之可選標記蛋白（新黴素磷 酸轉移酶ΙΙ(ΝΡΤΠ))之ELISA定量 穩定維持於HuH-7肝癌細胞中之HCV亞基因組複製子 (I377/NS3-3，，寄存編號 AJ242652)係由 Lohmann 等人之 285: 110-113 (1999)製造。命名為GS4.3之含複製 子之細胞培養物係自 the Institute for Cancer Research，Fox Chase Cancer Center， Philadelphia，Pennsylvania 之 Dr. Christoph Seeger獲得。
❹ 在37Ό、5% C02下將GS4.3細胞維持於用L-麩胺醯胺200 mM (100X)(Gibco25030-081)、非必需胺基酸（NEAA) (Biowhittaker 13-114E)、熱滅活（HI)胎牛血清（FBS) (Hyclone SH3007.03)及 750 pg/ml遺傳黴素（G418)(Gibco 10131-035)補充之 DMEM (Gibco 11965-092)中。每2-3天使 細胞以1:3或4次分裂。 檢定前24 h，將GS4.3細胞收集，計數，且以7500個細 胞/孔塗於100 μΐ標準維持培養基（如上）中之96孔盤（Costar 122360.doc -141- 200815430 3 5 85)中且在以上條件中培育。為起始檢定，移除培養 基，將細胞用PBS (Gibco 10010-023)洗滌一次且添加90 μΐ 檢定培養基（DMEM，L-麩胺醯胺，ΝΕΑΑ，10% HI FBS， 無G4 18)。將抑制劑製成於檢定培養基（自10 μΜ3倍稀釋至 56 ρΜ最終濃度，最終DMSO濃度1%)中之l〇x儲備液，將 10 μΐ添加至雙重孔中，將盤搖動以混合，且如上培育72 h 0 NPTII Elisa套組係獲自AGDIA，Inc.(#黴#磷鑀#多鎵 //之/6合#直#五L/SJ涿試肩，統，PSP 73000/4800)。按照 製造商之說明書，伴隨一些修改。補充l〇x PEB-1溶解緩 衝液以包括500 μΜ PMSF(Sigma P7626，於異丙醇中之50 mM儲備液）。培育72 h後，將細胞用PBS洗滌一次且每孔 添加150 μΐ具有PMSF之PEB-1。將盤在室溫下劇烈攪動15 分鐘，接著在-70°C下冷凍。將盤解凍，充分混合溶解產 物，且將100 μΓ塗於NPTII Elisa盤中。製得標準曲線。將 來自經DMSO處理之對照細胞之溶解產物彙集，用具有 PMSF之PEB-1連續稀釋，且塗於ELISA盤之雙重孔中，其 係處於150 μ1-2·5 μΐ之初始溶解產物量的範圍中。另外， 將單獨100 μΐ緩衝液塗於雙重孔中作為空白。將盤密封且 在室溫下輕柔攪動2 h。捕捉培育後，將盤用PBS-T(0.5% Tween-20，PBS-T在 ELISA套組中供給）以 5x300 μΐ洗滌。 對於偵測而言，根據說明書，在PBS-T中製成lx稀釋之酶 結合稀釋液MRS-2(5x)，將1:100稀釋之酶結合物Α及Β添 加至其中。將盤再密封，且在攪動下培育，在室溫下覆蓋 122360.doc -142- 200815430 2 h。接著重複洗滌，且添加100 μΐ處於室溫之TMB受質。 培育約30分鐘（室溫，攪動，覆蓋）後，用50 μΐ 3 Μ硫酸使 反應停止。在 450 nm下在 Molecular Devices Versamax盤讀 取器上讀取盤。 抑制劑作用係表示成經DMSO處理之對照信號的百分 數，且抑制曲線係使用以下4參數方程來計算：y=A+((B-A)/(l+((C/x)AD)))，其中C為最大活性之一半或EC50。 活性之實例： 〇 表3
化合物 NS3-NS4 IC5〇 90 D 91 C 101 A 102 B 103 B 104 A 105 A 106 A 107 A 108 B 109 A 110 B 111 A 112 B 其中A指示介於10與50 μΜ之間的IC5〇，B指示介於1與10 μΜ之間的IC5〇，C指示介於0.1與1 μΜ之間的IC5〇，且D指 示小於0.1 μΜ之IC50。 結論 已開發出HCV NS3蛋白酶之有效小分子抑制劑。 儘管本發明已參考其特定實施例加以描述，但熟習此項 122360.doc -143 - 200815430 ㊁瞭解’在不脫離本發明之真正精神及範嘴的情況 ^出各種改變且可以等效物替代。另外，可作出許多 修改以使特定情況、物質、物質之組合物、方法、方法步 驟適於本發明之目的、精神及範疇。所有該等修改意欲處 於附此申請專利範圍之範疇内。 〇
122360.doc 144-
Claims (1)
- 200815430 十、申請專利範圍： 1 · 種式⑴化合物，、 ⑴ 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或自旨，盆中. ^及^各自獨立地為選自H、W、CI;、、CF3、C18烧氧 b8烷基、CM環烷基、〜。環烷基-烷基、C7丨。芳 ^基或cv12雜芳炫基之經取代或未經取代基團，或^及 R 一起形成經取代或未經取代之C3‘烧基、芳基或雜 R3及R4各自獨立地為選自由h、Ci8烷基、C37環烷基、 C4-1G環烷基-烷基、C7-〗〇芳烷基及C6-U雜芳烷基組成之群 之經取代或未經取代部分，或尺3及尺4一起形成經取代或 未經取代之c3_7環烷基環； R5為選自由以下組成之群之經取代或未經取代部分： Η、Cw烷基、c3-7環烷基、C4_1()環烷基-烷基、芳基、 C7-IO务烧基、雜芳基、C6-12雜芳烧基、-Cm燒基. NHC(0)0Rla、-C3.7環烷基-NHC(0)0Rla、-Cq。環烷基· 烷基-NHC(O) 〇Rla、-芳基-NHC(0)0Rla、-C7-1()芳烷基· 122360.doc 200815430 NHC(0)ORla、-雜芳基-NHC(0)0Rla及-(：6_12雜芳烷基-NHC(0)ORla ； Y 具有選自由-C(0)NHS(0)2Rla、-C(0)NHS(0)2NRla Rlb、-C(0)C(0)NRlaRlb、C(0)C(0)0H、-C(0)NHRla、 -C(0)Rla、-C(0)0Rla、-C(0)NHC(0)Rla&-C(0)0H組成 之群之式； 其中Rla& Rlb各自獨立地為選自由Η、Cu烷基、C3.7 壞烧基、〇4-10壤烧基-烧基、芳基、C7-IO芳烧基、雜芳 〇 基及c6_12雜芳烷基組成之群之經取代或未經取代基 團，或NRlaRlb形成經取代或未經取代之三至六員烷基 環狀第二胺，或NRlaRlb為雜芳基或雜環。 2·如請求項1之化合物，其中R3及R4各自獨立地為選自由Η 及(^-8烷基組成之群的經取代或未經取代部分，或R3及 R4—起形成經取代或未經取代之C3_7環烷基環。 3 ·如請求項1之化合物，其中R5為Η。 4.如請求項1之化合物，其中R5為甲基。 U 5.如請求項1之化合物，其中R5為-Cu烷基-NHC(0)0Rla。 6. 如請求項5之化合物，其中R5為-CH2NHC(0)0Rla。 7. 如請求項6之化合物，其中R5為-CH2NHC(0)0-第三丁 基。 8. 如請求項1之化合物，其中Y具有選自由-C(0)NHS(0)2Rla、 -C(0)NHS(0)2NRlaRlb、-C(0)C(0)NRlaRlb、C(0)C(0)0H、 -C(0)NHRla&-C(0)OH 組成之群之式。 9. 如請求項1之化合物，其中Y具有選自由-C(0)NHS(0)2Rla、 122360.doc 200815430 _C(〇)〇Rla及-C(〇)〇H組成之群之式。 …求項9之化合物，其中R、選自由 =基組成之群之經取代或未經取代基團^燒基及一 11.如β求項9之化合物，其中Rla為選自由Η 芳炫基組成之群之經取代或未經取代基團。 Μ12·如凊求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：13· —種式（π)化合物，U (II) 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或酯，其中： (a) 冗1為一個基團經組態以與NS3蛋白酶His57咪唑部分 氫鍵結及與NS3蛋白酶Glyl37氮原子氫鍵結； (b) P,為一個基團經組態以與至少一個選自由Lys 136、 Glyl37、Serl38、His57、Gly58、Gln41、Gly42及 Phe43 組成之群之NS3蛋白酶SI’袋部分形成非極性相互作用； 122360.doc 200815430 (c) L為由1至5個選自由碳、氧、氮、氫及硫組成之群之 原子組成的鍵聯基； (d) p2係選自由未經取代之芳基、經取代之芳基、未經 取代之雜芳基、經取代之㈣基、未經取代之雜環及經 取代之雜環組成之群；P2係由乙定位以與至少一個選自 由 H1S57、Argl55、Val78、AsP79 及 Gln80組成之群的 NS3蛋白Θ# S2袋部分形成非極性相互作用，·及 (e) R5為選自由以下組成之群之經取代或未經取代部 Ο 分：Η、Cw烷基、C”環烷基、山,環烷基-烷基、芳 基、C7-10芳烷基、雜芳基、c^2雜芳烷基、烷基_ NHC(0)0Rla、_c3 7 環烷基-NHC(〇)〇Rla、q。環烷基 烷基-ΝΗ(：(0)〇π、_芳基·NHC(〇)〇Rla、a μ 芳烷基· NHC(0)〇Rla、_ 雜芳基 _NHC(〇)〇Rla及 _c6 i2雜芳烷基 _ NHC(0)〇Rla ; 其中RU為選自由Η、Cm烷基、（：3_7環烷基、C4_10環烷 基-燒基、芳基、C7-1G芳烷基、雜芳基及（：6-12雜芳烷基 D 組成之群之經取代或未經取代基團。 14·如請求項13之化合物，其中L係由2至5個原子組成。 15·如請求項13之化合物，其中[包含-w_C(=V)_基團，其中 V及W各自個別地選自〇、s或NH。 16·如請求項13之化合物，其中l係選自由酯基、醯胺基、 胺基甲酸酯基、硫酯基及硫醯胺基組成之群。 17.如請求項13之化合物，其中p2係進一步由l定位以與至 少一個選自由 His57、Argl55、Val78、Asp79及 Gln80 組 122360.doc 200815430 成之群的NS3蛋白酶S2袋部分形成氫鍵結相互作用。 18. —種式（ΙΠ)化合物，A R5a (III) 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或酯，其中·· 卜V丫 A 為 OH 或 R^4 ; Ο " r3及R4各自獨立地為選自由H、Cw烷基、c3.7環烷基、 C4,環烷基-烷基、c7_1G芳烷基及c6-12雜芳烷基組成之群 之經取代或未經取代部分，或R3及R4—起形成經取代或 未經取代之c3_7環烷基環； R5a為選自由Η、Cw烷基、C3_7環烷基、C4_10環烷基-烷 基、芳基' C'm芳烷基、雜芳基及(：6-12雜芳烷基組成之 群之經取代或未經取代部分； Ο Y 具有選自由-C(0)NHS(0)2Rla、-C(0)NHS(0)2NRu R 、-C(〇)C(〇)NRlaRlb、-C(0)C(0)0H、-C(0)NHRla、 -qcORh、_c(〇)〇Rla、c(〇)NHC(〇)Rla&組成 之群之式； 其中R及Rlb各自獨立地為選自由H、Cu烷基、Cw %烷基、C4-1()環烷基_烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基及c^2雜芳烷基組成之群之經取代或未經取代基 團，或NRt形成經取代或未經取代之三i六員烧基 122360.doc 200815430 環狀第二胺，或NRlaRlb為雜芳基或雜環；及 Z 為 ch2 或具有選自由 >NC(〇)R2a、>Nq0QR2a、 >NC⑼NRH >NS⑼2NR2aR2b & >nr2%《之群之 式； Ο 其中R2a及尺215各自獨立地為選 %燒基、C4-1G環烧基-烧基、芳基 基及雜芳烷基組成之群之經 由 H、Cb6烷基、C3-7 團 或NR2aR2bB成經取代或未經取代 、C7-10芳烧基、雜芳 取代或未經取代基 環狀第二胺，或NR2aR2b為雜芳基或雜環。 之三至六員烷基 19.如請求項18之化合物，其中RjR4各自獨立地為選自由 烷基組成之群的經取代或未經取代部分，或r3及 R 一起形成經取代或未經取代之C"環烷基環。 20·如請求項18之化合物，其中115&為11。 21.如請求項18之化合物，其中γ具有選自由<(〇)ΝΗ8(〇)2ΐ^、 -C(〇)NHS(〇)2NR-R- . -C(0)C(0)NR-R- . C(0)C(0)0H ^ -C(0)NHRla及-C(0)0H組成之群之式。22_如請求項18之化合物，其中γ具有選自由/…州耶 (0)2Rla、-C(〇)〇Rla&_C(〇)〇H 組成之群之式。 23·如請求項22之化合物，其中Rla為選自由H、〔Μ烷基及 C3-7環烷基組成之群之經取代或未經取代基團。 24·如請求項18之化合物，其中2為€112或具有選自由 -NC(0)R2a、_NC(〇)〇R2a及^…'组成之群之式。 25·如請求項24之化合物，其中為選自由η、CM烷基及 Cm芳烷基組成之群之經取代或未經取代基團。 122360.doc 200815430 26·如睛求項18之化合物，其係選自由以下組成_ . G Ο〇OH HN - N S Η VΗΝ 一 ΝΗΝ-Ν 0 三、Η VΗΝΤΝ 〇ΗΝ，Ν Ο Η ?〇、、々〇 λ, Κ Vκ V 27. —種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之 前述請求項中任一項之化合物。 28. —種抑制NS3/NS4蛋白酶活性之方法， 職形劑及如 其包含 NS3/NS4蛋白酶與如請求項丨_26中 ’、&言使 唄之化合物接 觸 29.如請求項28之方法，其中該接觸係在活體内進行 122360.doc 200815430 30. 如請求項29之方法 染之個體及將治療^ 體。 ，其進一步包含鑑別罹患C型肝炎感 该感染有效量之該化合物投予該個 31.如請求項28之方法，i -、中该方法進一步包含將有效量之 核苷類似物投予該個體。 32·如請求項3 1之方法，苴 ，、中該核苷類似物係選自病毒哇 ⑴《-丨咖）、左旋韋林（iev〇virin)、偉拉味定(Viramidine)、L-核苦及艾沙托立賓（is_bine)。 3 3 ·如請求項3 0之方法，苴中 八T 4方法進一步包含將有效量之 人類免疫缺乏病毒丨蛋白酶抑制劑投予該個體。 34.如請求項33之方法，其中該蛋白酶抑制劑為利托那韋 (ritonavir) 〇 35. 如請求項30之方法，其令該方法進一步包含將有效量之 NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑投予該個體。 36. 如請求項3〇之方法，其中該方法進一步包含將有效量之 干擾素-Ύ(ΙΡΝ-γ)投予該個體。 爲 I 37.如請求項36之方法，其中該抒沁丫係以約ι〇叩至約3〇〇 Kg之量經皮下投與。 38·如明求項3〇之方法，其中該方法進—步包含將有效量之 干擾素-a(IFN-a)投予該個體。 39. 如請求項38之方法，其中該IFN_a為單聚乙二醇化複合 IFN-a以每8天至每Μ天之給藥間隔投與。 40. 如請求項38之方法，其中該IFN-a為單聚乙二醇化複合 IFN-a以每7天一次之給藥間隔投與。 122360.doc 200815430 如明求項38之方法’其中複合lFN a〇 月求項30之方法’其進一步包含投與有效量之選自以 J诏· 3 ·璺氮胸苷、2’，3’-二脫氧肌苷、2，，3，-二脫氧胞 ，一脫氫2，3 _一脫氧胸芽' 雙汰芝（combivir)、 ° 卡早（abacavir)、阿德福韋酯（adefovir dipoxil)、西 多福韋（cidofovir)及肌苷一磷酸鹽脫氫酶抑制劑。 43·如請求項30之方法，其中達成持續病毒反應。 44·如凊求項28之方法，其中該接觸係離體（ex vivo)進行。 45· —種治療個體肝纖維化之方法，該方法包含將有效量之 如明求項2 7之組合物投予該個體。 46·如巧求項45之方法，其中該方法進一步包含將有效量之 核苦類似物投予該個體。 47·如請求項46之方法，其中該核苷類似物係選自病毒唑、 左旋韋林、偉拉咪定、L_核苷及艾沙托立賓。 48·如請求項45之方法，其中該方法進一步包含將有效量之 人類免疫缺乏病毒1蛋白酶抑制劑投予該個體。 ϋ 49·如請求項48之方法，其中該蛋白酶抑制劑為利托那韋。 5 0 ·如明求項4 5之方法，其中該方法進一步包含將有效量之 NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑投予該個體。 5 1 ·如请求項45之方法，其中該方法進一步包含將有效量之 干擾素-γ(ΙΡΝ·γ)投予該個體。 52·如請求項51之方法，其中該IFN_y係以約1〇盹至約3〇〇 pg之量經皮下投與。 53·如請求項45之方法，其中該方法進一步包含將有效量之 122360.doc 200815430 干擾素-α (IFN-α)投予該個體。 54·如請求項53之方法，其中該IFN-α為單聚乙二醇化複合 IFN-a以每8天至每w天之給藥間隔投與。 55·如明求項53之方法，其中該IFN-a為單聚乙二醇化複合 IFN-a以每7天一次之給藥間隔投與。 56·如巧求項53之方法，其中該IFN-a為INFERGEN複合IFN- a ° 5 7· 士#求項45之方法，其進一步包含投與有效量之選自以 I之釗· 3、疊氮胸苷、2，，3，·二脫氧肌苷、2，，3，_二脫氧胞 苷、2，夂二脫氫_2,，3，·二脫氧胸苷、雙汰芝、阿巴卡韋、 σ、私羊酉曰、西多福韋及肌苷一填酸鹽脫氫酶抑制劑。 58· ^種提高患有c型肝炎病毒感染之個體之肝功能的方 X方去包合將有效量之如請求項27之組合物投予該 個體。 U 59.如:求項58之方法，其中該方法進一步包含將有效量之 核苷類似物投予該個體。 6〇·如請求項59之方法，其中該核苦類似物係選自病毒峻、 左旋韋林、偉拉味S、L-核苦及艾沙托立賓。 61·:::項58之方法，其中該方法進一步包含將有效量之 &免疫缺乏病毒丨蛋白酶抑制劑投予該個體。 如二t員61之方法’其中該蛋白酶抑制劑為利托那韋。 63·如凊求項58 丨千 NS5B '中該方法進-步包含將有效量之 64如依賴性舰聚合酶抑制劑投予該個體。 64·如明求項^方法，其中該方法進一步包含將有效量之 122360.doc 200815430 干擾素-γ (IFN-γ)投予該個體。 65·如請求項64之方法，其中該IFN-Y係以約Kg至約3〇〇 Pg之量經皮下投與。 66.如請求項58之方法，其中該方法進一步包含將有效量之 干擾素-α (IFN-α)投予該個體。 67·如请求項66之方法，其中該IFN-a為單聚乙二醇化複合 IFN-a以每8天至每14天之給藥間隔投與。 68·如睛求項66之方法，其中該卩冰以為單聚乙二醇化複合 IFN-a以每7天一次之給藥間隔投與。 月长項66之方法，其中該1FN-a為INFERGEN複合IFN· a ° 下之劑· 3, / 孜畀有效量之選自 r < y · 3 _豐虱胸 一 苦、2,3_二脫A ，-一脫氣肌芽、2，，3，-二脫章 脫虱-2,3，_二脫氧胸苷、 阿德福韋酯、西多茲立= 雙次之、阿巴卡韋 早及肌普―磷酸鹽脫氫酶抑制劑 u 122360.doc 200815430 七、 指定代表囷： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：⑴R “ (III) 122360.doc
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