MXPA06004006A

MXPA06004006A - Inhibidores de serina proteasas, especialmente de ns3-ns4a proteasa del virus de la hepatitis c.

Info

Publication number: MXPA06004006A
Application number: MXPA06004006A
Authority: MX
Inventors: Kevin M Cottrell
Original assignee: Vertex Pharma
Priority date: 2003-10-10
Filing date: 2004-10-08
Publication date: 2006-06-28
Also published as: JP2011246487A; NO20062101L; RU2006115558A; US7208600B2; WO2005037860A2; IL174863A0; KR20060130027A; EP2361925A1; JP2007532474A; CN101857631A; EP1692157B1; EP1692157A2; NZ546663A; AU2004282148A1; CA2541634A1; KR20120010278A; WO2005037860A3; US20050137140A1; TW200528472A; US20070161789A1

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula: (I) o una sal farmaceuticamente aceptable o mezclas de los mismos que inhiben la actividad serina proteasa, particularmente la actividad NS3-NS4A proteasa del virus de la hepatitis C. Como tales, actuan mediante interferencia con el ciclo de vida del virus de la hepatitis C y son tambien utiles como agentes antivirales. La invencion se refiere ademas a composiciones que comprenden estos compuestos ya sea para su uso ex vivo o bien para administracion a un paciente que padece de infeccion por HCV y a procesos para la preparacion de los compuestos. La invencion se refiere tambien a metodos para tratar una infeccion por HCV en un paciente mediante la administracion de una composicion que comprende un compuesto de esta invencion. La invencion se refiere ademas a procesos para preparar estos compuestos.

Description

INHIBIDORES DE SERINA PROTEASAS, ESPECIALMENTE DE NS3-NS4A PROTEASA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad serina proteasa, especialmente la actividad NS3-NS4A proteasa del virus de la hepatitis C. Como tales, actúan mediante interferencia con el ciclo de vida del virus de la hepatitis C y son también útiles como agentes antivirales. La invención se refiere además a composiciones que comprenden estos compuestos ya sea para uso ex vivo o para administración a un paciente que padece de infección por HCV. La invención se refiere también a métodos para tratar una infección por HCV en un paciente mediante la administración de · una composición que comprende un compuesto de esta invención. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección por el virus de la hepatitis C ("HCV") es un problema médico humano serio. Se reconoce que HCV es el agente causante de la mayoría de los casos de hepatitis no A, no B, con una sero-prevalencia humana estimada del 3% globalmente [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]. Casi cuatro millones de personas pueden estar infectadas en los Estados Unidos solamente [M.J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North . , 23, p. 437-455 (1994); . J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31., (Suppl.1), pp 88-91 (1999)]. En una primera exposición a HCV, solamente aproximadamente el 20% de los individuos infectados desarrollan hepatitis clínica aguda mientras que otros parecen resolver espontáneamente la infección. Sin embargo, en casi el 70% de los casos, el virus establece una infección crónica que persiste durante décadas [S. I arson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C, " J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]. El resultado es habitualmente una inflamación hepática recurrente y con empeoramiento progresivo que provoca frecuentemente enfermedades más severas tales como cirrosis y carcinoma hepatocelular [M.C. Ke , "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et . al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990) ] . Desafortunadamente no hay tratamientos generalmente efectivos para la progresión debilitante de HCV crónica . El genoma de HCV codifica una poliproteína de 3010-3033 aminoácidos [Q.L. Choo, et al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus." Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. ato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients ith Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et. al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]. Se estima que las proteínas no estructurales (NS) de HCV proporcionan la maquinaria catalítica esencial para la replicación viral. Las proteínas NS son derivadas por disociación proteolítica de la poliproteína [R. Bartenschlager et. al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions," J. Virol., 67 pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., "Characterization of the Hepatitis C Virus Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites," J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Poliprotein Cleavage Products," J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et al., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993) ] . La proteina NS 3 (NS3) de HCV contiene una actividad serina proteasa que ayuda a procesar la mayoría de las enzimas virales y por consiguiente se considera esencial para la replicación viral y la infectividad. Se sabe que mutaciones en la NS3 proteasa del virus de la fiebre amarilla disminuyen la infectividad viral [Chambers, T.J. et al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 87 pp. 8398- 8902 (1990)]. Los primeros 181 aminoácidos de NS3 (los residuos 1027-1207 de la poliproteina viral) contienen el dominio serina proteasa de NS3 que procesa los cuatro sitios corriente abajo de la poliproteina de HCV [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]. La NS3 serina proteasa de HCV y su cofactor asociado, NS4A, ayuda a procesar la totalidad de las enzimas virales y por consiguiente se considera esencial para la replicación viral. Este procesamiento parece ser análogo al procesamiento efectuado por la aspartil proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana, que participa también en el procesamiento de enzima viral. Inhibidores de VIH proteasa que inhiben el procesamiento de proteina viral, son agentes antivirales potentes en el hombre lo que indica que la interrupción de esta etapa del ciclo de vida viral resulta en agentes terapéuticamente activos.

Por consiguiente, la NS3 serina proteasa de HCV es también un blanco a tractivo para el descubrimiento de fármacos. Hoy en dia no hay ningún agente ni tratamiento anti-HCV satisfactorio. Hasta recientemente, la única terapia establecida para enfermedad causada por HCV era el tratamiento con interferones . Sin embargo, los interferones tienen efectos colaterales significativos [M. ?. Wlaker., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al., "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Interferon, " Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)] e inducen una remisión de largo plazo solamente en una fracción (aproximadamente 25%) de los casos [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]. Introducciones recientes de formas pegiladas de interferón (PEG-INTRON® y PEGASYS®) y la terapia de combinación de ribavirina e interferón pegilado (REBETROL®) resultaron en mejoras solamente modestas de las tasas de remisión y reducciones solamente parciales de sus efectos colaterales. Además, Los prospectos para vacunas anti-HCV efectivas siguen inciertos.

Por consiguiente existe la necesidad de terapias anti-HCV más efectivas. Tales inhibidores deberían tener un potencial terapéutico como inhibidores de proteasa, especialmente como inhibidores de serina proteasa, y más particularmente como inhibidores de NS3 proteasa de HCV. Específicamente, estos compuestos pueden ser útiles como agentes antivirales, Particularmente como agentes anti-HCV. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se enfoca a resolver estas necesidades proporcionando un compuesto de la formula I: o una sal farmacéuticamente aceptable o mezclas de ellos, en donde las variables son de conformidad con lo definido aquí. La presente invención ofrece también un compuesto de la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos, en donde las variables son de conformidad con lo definido aquí . La presente invención ofrece también un compuesto de la fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable o mezclas de ellos en donde las variables son de conformidad con lo definido aqui. La invención se refiere también a composiciones que comprenden los compuestos mencionados arriba y su uso. Tales composiciones pueden ser empleadas para tratar previamente dispositivos invasivos a insertar en un paciente, para tratar muestras biológicas tales como sangre, antes de su administración a un paciente, y para administración directa a un paciente. En todos los casos, la composición se utilizará para inhibir la replicacion de HCV y para aminorar el riesgo o la severidad de infección por HCV. La invención se refiere también a procesos para preparar los compuestos de la Fórmula I. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención ofrece un compuesto de la fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable o mezclas de ellos, en donde : V es ~C(0)-, -S(0)-r -C(R')2- ó -S(0)2-; R es -C(0)-, -S(0)-, -S(0)2-, -N(R8)-, -0-, ó un enlace; T es: arilo (C6-C10) , arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) , cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) , [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10] -al fático (Cl-C12), heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C3-C10) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) ; en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en T pueden estar opcionalmente reemplazados por -S-, -S(O)-, S(0)2-, -0-, -N- ó -N(H)-, en un arreglo químicamente establecen donde cada T puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J; J es halógeno, -OR' , -OC (0) N (R' ) 2, -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, tioxo, 1, 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, -N(R' )2r -SR', -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -S03R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)C¾C(0)R', -C(S)R', -C(0)0R', -OC(0)R', -C(0)N(R')2, -OC(0)N(R' )2, -C(S)N(R')2f -(CH2)0-2NHC(O)R', -N (R' ) N (R' ) C0Rr , -N(R')N(R')C(0) OR' , -N (R' ) N (R' ) CON (R' ) 2f -N(R')S02R', N(R' )S02N(R' )2, -N(R' )C(0)OR' , -N (R' ) C (O) R' , -N (R' ) C (S) R' , -N (R' )C (0)N (R' ) 2, -N(R')C(S)N(R' )2, -N (COR' ) COR' , -N(OR')R', -C(=NH)N(R' )2, -C(0)N(OR' ) R' , -C(=NOR')R', -OP (0) (OR' ) 2, P(0)(R')2, -P(0) (OR')2, ó -P(0) (H) (OR' } , en donde: dos grupos R' conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, 0, SO, ó S02, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , ó un heterociclilo (C3-C10) , y en donde cualquier anillo tiene hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; cada R' se selecciona independientemente entre: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10 )] -alifático (Cl-C12)~, arilo (C6-C10)-, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) en donde R' tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; J2 es halógeno -OR' , -0C (0) N (R' ) 2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R' , oxo, tioxo, 1, 2-metilendioxi, -N(R')2, -SR' , -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -SO3R', -C(0)R', -C(0)C(0)R' , -C (0) CH2C (0) R' , -C(S)R', -C(0)0R', -0C(0) R' , -C(0)N(R')2, -0C (0) N (R' ) 2, -C(S)N(R')2, -(CH2)o-2NHC(0)R' , -N (R' ) N (R' } COR' , N(R')N(R')C(0) OR' , -N(R' )N(R' )C0N(R' )2, -N (R' ) S0?R' , N(R')S02N(R')2, -N(R')C(0)0R', -N (R' ) C (O) R' , -N (R' ) C (S) R' , -N (R' ) C (O) N (R' ) 2r -N(R' )C(S)N(R' )2, -N (COR' ) COR' , -N(0R')R', -C(=NH)N(R' )2, -C(0)N(0R' ) R' , -C(=N0R')R', -0P (0) (OR' ) 2, -P(0)(R')2, -P(0)(0R')2, ó -P(0) (H) (OR' ) ; ó T es: en donde : Rio es : hidrógeno, alifático (C1-C12) , arilo (C6-C10) , arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) , cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) , [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10 )] - alifático (C1-C12) , heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C3-C10 ) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10 ) , ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) , K es un enlace, alifático (C1-C12 ) , -0-, -S-, -NR9-, -C(0)-, ó -C(0)-NR9~, en donde Rg es hidrógeno o alifático (C1-C12 ) ; n es 1-3; ó T se selecciona entre N(Ri7)2 W es : en donde cada Ri7 se selecciona independientemente, entre hidrogeno-, alifático (C1-C12) cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10 ) -, [cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10 )] -alifático (C1-C12) -, arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C3-C10) -alifático (C1-C12) heteroarilo(C5-C10)-, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) -, ó en donde dos grupos Ri7 unidos al mismo átomo de nitrógeno, conjuntamente con este átomo de nitrógeno forman opcionalmente un sistema de anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de miembros (C3-C10) que tiene además de nitrógeno hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NH, 0, S, SO, y SO2 y en donde dicho anillo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes J; en donde R17 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J; R5 y R5' se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno o alifático (C1-C12) , en donde cualquier hidrógeno está opcionalmente reemplazado por halógeno, y en donde cualquier átomo de carbono terminal está opcionalmente sustituido con sulfhidrilo ó hidroxi, y en donde hasta dos átomos de carbono alifáticos pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre N, NH, 0, S, SO, ó S02; ó R5 y R5,, juntos con el átomo al cual están unidos forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, 0, S, SO ó S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; Ri/ Ri', iif Rii' , Ri3 y 13' son, independientemente: hidrógeno- alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10 ) o cicloalquenilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] - alifático (C1-C12-, arilo (C6-C10) , arilo (C6-C10) , alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10 ) ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) -, en donde cada uno de Rlr , Rn, Rn< , R13 y R13' está independiente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; en donde cualquier anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en cada uno de Ra, Ri' , R , R - , Ri3 y Ri3< puede estar reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre O, N, H, S, SO ó S02 en un arreglo químicamente estable; ó Ri y i' , juntos con el átomo al cual están unidos forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, S, SO, ó S02; en donde el sistema de anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R11 y n' , juntos con el átomo al cual están unidos, forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, S, SO, ó S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Ri3 y ¾3'( juntos con el átomo al cual están unidos, son un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, 0, S, SO, S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; R2, R , R.8, y Ri2f son, independientemente, hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10 )] - alifático (C1-C12) -, arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) -, en donde cada uno de R2, R4, Rs y 12 está independiente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; en donde hasta dos átomos de carbono alifáticos en R2, R4, Rs y R12 pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre 0, N, NH, S, SO, ó S02; ó R11 y i2 juntos con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbocíclico o heterociclico monociclico de 3 a 20 miembros, biciclico de 4 a 20 miembros, o triciclico de 5 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO y S02> en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10 ) ó heteroarilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R12 y R13 juntos con los átomos con los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico monociclico de 4 a 40 miembros, biciclico de 5 a 20 miembros, o triciclicos de 6 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomos en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , o heterociclilo (C3-C10 ) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Rn Y ¾3Í juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico monocíclico de 5 a 20 miembros, biciclico de 6 a 20 miembros, o tricíclico de 7 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y tricíclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirocíclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde cada anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Riií Ri2 y ¾3 juntos con los átomos con los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico biciclico de 5 a 20 miembros, o tricíclico de 6 a 20 miembros; En donde, en el sistema de anillo biciclico y tricíclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado a un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Ri3' y R-2f juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterocíclico, monocíclico de 3 a 20 miembros, biciclico de 4 a 20 miembros, o tricíclico de 5 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y tricíclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o bien no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó heterociclilo (C3-C10) y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R5 y Rj.3, juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o eterocíclico, monociclico de 18 a 23 miembros, bicíclico de 19 a 24 miembros, o triciclico de 20 a 25 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo es linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo es opcionalmente fusionado a un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Ri y R12 juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterocíclico, monociclico de 18 a 23 miembros, bicíclico de 19 a 24 miembros, o triciclico de 20 a 25 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y 302; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre J. En otra modalidad, la presente invención ofrece un compuesto de fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos, en donde: Xi es -N(R20)-, -O-, -S-, ó -C(R')2-; X2 es -C(0)~, -C(S)-, -S(O)-, ó -s(0)2-; W es: en donde cada R3.7 es, independientemente: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10 ) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] ~ alifático (C1-C12) -, arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) heterociclilo (C3-C10) -alifático (C1-C12) -, heteroarilo (C5-C10) ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) -, ó dos grupos Ri7, unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman conjuntamente con este átomo de nitrógeno, un anillo heterociclico de (C3-C10) miembros que tiene además del nitrógeno hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde Ri7 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J; cada Ría es independientemente -OR' ; o bien ambos grupos OR' , juntos con el átomo de boro, forman un anillo heterociclico de (C5-C20) miembros que tiene además del átomo de boro hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NH, 0, S, SO y SO2/ en donde el anillo es monociclico o biciclico, en donde el anillo biciclico, si está presente, está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; R5 es alifático (C1-C12) , en donde . cualquier hidrógeno está opcionalmente reemplazado con halógeno, y en donde cualquier átomo de carbono terminal de R5 esta opcionalmente sustituido con sulfhidrilo o hidroxi; R5' es hidrógeno o alifático (C1-C12) , en donde cualquier hidrógeno está opcionalmente reemplazado con halógeno, y en donde cualquier átomo de carbono terminal de R5 está opcionalmente sustituido con sulfhidrilo o hidroxi; ó R5 y 5' juntos con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, 0, S, SO y S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; R-i/ Ri' , R11, Rii' , R13, y 13' son, independientemente: Hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10 ) - ó cicloalquenilo (C3-C10 ) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] - alifático (C1-C12) -, arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10).-, heterociclilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10 ) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) -, ó Ri y ¾.'/· juntos con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, S, SO, ó SO2; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R11 y Rii' juntos con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, S, SO ó S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R13 y i3'f juntos con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, S, SO, ó S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; en donde cada uno de Ri, Ri' , Ru, Rn-, R3.3, y Ri3- está independientemente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; y en donde cualquier anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10 ) ó heterociclilo (C3-C10) ; en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en cada uno de Ri, R > , Rn, ¾ , Ri3, y Ri3- puede estar reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre 0, N, NH, S, SO, ó S02 en un arreglo químicamente estable; R2, R4, R12 y ¾o son, independientemente: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10 ) -, [cicloalquilo (C3-C10 ) -alifático (C1-C12) -, ó arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, en donde cada R2, 4, R12 y R20 está independientemente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; en donde hasta 2 átomos de carbono alifático en R2, R4, R12 / y R20 pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre 0, N, NH, S, SO ó S02; ó R11 y R12 juntos con los átomos con los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico de 3 a 20 miembros, bicíclico de 4 a 20 miembros, o tricíclico de 5 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo bicíclico y tricíclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, 0, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R12 y R13, juntos con los átomos con los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico, monociclico de 4 a 20 miembros, biciclico de 5 a 20 miembros, o triciclico de 6 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó (heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Rii y R13 juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterocíclico, monocíclico de 5 a 20 miembros, biciclico de 6 a 20 miembros, o triciclico de 7 a 20 miembros; En donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Riif R12 y 13, juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterocíclico, biciclico de 5 a 20 miembros o triciclico de 6 a 20 miembros; en donde en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteados, o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del- grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , o heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Ri3' y R2, juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico, monociclico de 3 a 20 miembros, bicíclico de 4 a 20 miembros, o tricíclico de 5 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y tricíclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirocíclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde cada anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; y Ri4 es -H, -S(0)R', -S(0)2R', -C(0)R'-, -C(0)OR', ~C(0)N(R')2, -N(R' )C(0)R' , -N (COR' ) COR' , -S02N(R')2, -S03R' , -C(0)C(0)R', C(0)CH2C(0)R' , -C(S)R', -C(S)N(R')2, - (CH2) 0-2NHC (O) R' , N (R' ) N (R' ) COR' , -N(R' )N(R' )C(0)OR' , -N (R' ) N (R' ) CON (R' ) 2, N(R')S02R', -N(R' ) S02N(R' )2, -N (R' ) C (O) OR' , -N (R' ) C (O) R' , N(R')C(S)R', -N(R' )C(0)N(R')2, -N (R' ) C (S ) (R' ) 2, -N (COR') COR' -N(OR')R', -C(=NH)N(R' )2, -C (O) N (OR' ) R' , -C(=NOR')R', OP(0)(OR')2, -P(0)(R')2, -P(0)(OR')2, ó -P (O) (H) (OR' ) ; R15 y Ri6 son, independientemente, halógeno, -OR' , OC(0)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, 1,2 metilendioxi, 1 , 2-etilendioxi, -N(R')2, -SR' , -SOR', -S02R' , S02N(R')2, -SO3R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2 C(0)R', C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2, -OC (O) N (R' ) 2, C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R', -N (R' ) N (R' ) COR' , N(R' )N(R' )C(0)OR' , -N (R' )N(R' ) CON (R' ) 2, -N (R' ) S02R' , N(R' ) S02N(R' )2, -N(R' )C(0)OR' , -N (R' ) C (O) R' , -N (R' ) C (S) R' , N(R' )C(0)N(R' )2, -N(R' )C(S)N(R' )2, -N (COR' ) COR' , -N(OR')R', CN, -C(=NH)N(R' )2, -C(0)N(OR' ) R' , -C(=NOR')R', -OP (O) (OR' ) 2, P(0)(R')2, -P(0)(OR')2, ó -P(O) (H) (OR' ) ; Z2 es =0, =NR', =NOR' , ó =C(R')2; R19 es -OR' , -CF3, -OCF3, -R' , -N(R')2, -SR' , -C(0)R', -COOR' -CON(R')2, -N(R')COR', ó - (COR' ) COR' ; J es halógeno, -OR' , -OC (O) N (R' ) 2, -N02, -CN, -CF3, -OCF3, R' , oxo, tioxo, 1, 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, -N(R')2, SR' , -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -S03R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R' -C(0)CH2C(0)R' , -C(S)R', -C (O) OR' , -OC(0)R', -C(0)N(R')2, 0C(0)N(R')2, -C(S)N(R')2, ~ (CH2) 0-2NHC (0) R' , -N (R' ) N (R' ) COR' , -N(R' )N(R' )C(0)OR' , -N(R' )N(R' )CON(R' )2, -N(R')S02R', N(R')S02N(R')2, -N(R' ) C (0) OR' , -N (R' ) C (O) Rr , -N (R' ) C (S) R' , -N(R' )C(0)N(R' )2, -N (R')C(S)N(R')2, -N (COR' ) COR' , -N(OR')R', -CN, -C(=NH)N(R )2, -C (0) N (OR' ) R' , -C(=NOR')R', -OP (0) (OR' ) 2, ~ P(0)(R')2, -P(0)(OR')2, ó -P (0) (H) (OR' ) en donde: dos grupos R' , juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, H, 0, S, S0f ó S02, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10 ) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó un heterociclilo (C3-C10) , y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; ó cada R' se selecciona independientemente entre: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] - alifático (C1-C12) arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12 ) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) -; en donde R' tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; y J2 es halógeno, -OR' , -OC (O) N (R' ) 2, -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, tioxo, 1 , 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, -N(R')2, -SR', -SOR', -S02R', -S02N(R')2, -S03R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2C(0)R' , -C(S)R', -C(0)OR', -0C(0)R', -C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -C(S)N(R')2, - (CH2) 0-2NHC (O) R' , -N (R' ) N (R' ) COR' , -N(R')N(R')C(0) OR' , -N(R')N(R' )CON(R' ) 2, -N (R' ) S02R' , N(R' )S02N(R')2, -N(R' )C (O)OR' , ' -N(R' ) C(0)R' , -N (R' ) C (S) R' , -N(R' )C(0)N(R' )2, -N(R' )C(S)N(R' )2, -N (COR' ) COR' , -N(O ')R', -CN, -C(=NH)N(R' )2, -C (O)N (OR' ) R' , -C(=NOR')R', -OP (O) (OR' ) 2, -P(0)(R')2, -P(0) (OR')2, ó -P(O) (H) (OR' ) . En otra modalidad, la presente invención ofrece un compuesto de fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos, en donde: V es -C(0)~, -S(O)-, -C(R')2- ó -S(0)2-; R es -C(O)-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(R8)-, -O-, o un enlace; T es: arilo (C6-C10) , arilo (C6-C10) -allfático (C1-C12) , alifático (C1-C12) , cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) , [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] - alifático (C1-C12) , heterociclilo (C3-C10) heterociclilo (C3-C10 ) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) ; en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en T pueden estar opcionalmente reemplazados por -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -O-, -N-, ó -N(H)-, en un arreglo químicamente estable; en donde cada T puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J; J es halógeno, -OR' , -OC (O) N (R' ) 2, -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, tioxo, 1, 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, -N(R')2, -SR' , -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -S03R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2C(0)R', -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -C(S)N(R')2, - (CH2) 0-2NHC (O) R' , -N (R' ) N (R' ) COR' , -N(R')N(R')C(0)OR', -N(R' )N(R' ) CON(R' ) 2, -N(R')S02R' , N(R')S02N(R')2 - (R' ) C (O) OR' , - (R' ) C (O) R' , - (R' ) C (S) R' , -N (R' ) C (O) N (R' ) 2, -N(R' )C(S)N(R' )2r -N (COR' ) COR' , -N(OR')R', -C (=NH) N (R' ) 2, -C(0)N(OR' ) R' , -C (=NOR' ) R' , -OP (O) (OR' ) 2, P(0)R')2, -P(0) (OR')2, ó -P (O) (H) (OR' ) , en donde; dos grupos R' , juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO, ó SO2, en donde el anillo está opcionalmente fusionado a un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10 ) , o un heterociclilo (C3-C10) , y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; cada R' se selecciona independientemente entre: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10 ) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10 )] -alifático (Cl-C12)-, arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C6-C10) -alifático (C1-C12 ) -, heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) , en donde R' tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre J2; J2 es halógeno, -OR' , -OC (O) N (R' ) 2, -N02, -CN, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, tioxo, 1,2-metilendioxi, -N(R' )2, -SR' , -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -S03R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', C(0)CH2C(0)R' , -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)o-2NHC(0)R' , -N (R' ) N (R' ) COR' , N(R' )N(R' )C(0)OR' , -N(R' )N(R' )CON(R' )2, -N(R')S02R', N(R')S02N(R')2, -N(R' )C(0)OR' , -N (R' ) C (O) R' , -N (R' ) C ( S) R' , N(R' )C(0)N(R' )2, -N(R' )C(S)N(R' )2, -N (COR' ) COR' , -N(OR')R', C(=NH)N(R' )2, -C(0)N(OR' ) R' , -C (=NOR' ) R' , -OP (0) (OR' ) 2, P(0)(R')2, -P(0)(OR')2, Ó -P (0) (H) (OR' ) , ó T es: nde : : hidrógeno, alifático (C1-C12) , arilo(C6-ClO) , arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) , cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) , [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10 )] - alifático (C1-C12) , heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C3-C10 ) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) , K es un enlace, alifático (C1-C12) , -0-, -S-, -NR9-, -C(0)-, ó -C(0)-NR9-, en donde Rg es hidrógeno o alifático (C1-C12) ; n es 1-3; ó T se selecciona entre N(R17)2; W es : en donde cada Ri7 es, independientemente: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10 )] - alifático (C1-C12) -, arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C3-C10 ) -alifático (C1-C12) -, heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) -, ó en donde dos grupos Ri7, unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno, forman opcionalmente un sistema de anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de (C3-C10) miembros que tiene, además del nitrógeno, hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NH, O, S, SO y S02, y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J; en donde Ri7 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J; R5 y R son, independientemente, hidrógeno o alifático (Cl-C12) , en donde cualquier hidrógeno está opcionalmente reemplazado por halógeno, y en donde cualquier átomo de carbono terminal está opcionalmente sustituido con sulfhidrilo o hidróxido, y en donde hasta 2 átomos de carbono alifáticos pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre N, NH, 0, S, SO ó S02; o bien ¾ y B-s' r juntos con el átomo al cual están unidos forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, 0, S, SO ó S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; Riif Rii' / Ri3 Y Ri3 son, independientemente: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] - alifático (C1-C12) arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10 ) -alifático (C1-C12) -, en donde cada uno de Ra, Ru- , R13, y R13r está independiente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; en donde cualquier anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10 ) ó heterociclilo (C3-C10) ; en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en cada uno de ¾i/ Rii' Ri3 y ¾3' pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N, NH, S, SO, ó SO2 en un arreglo químicamente estable; ó R11 y Rii' juntos con el átomo al cual están unidos, forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, S, SO ó S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R13 y 13' , juntos con el átomo al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, S, SO, ó SO2; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; R4, Rs y R12 son, independientemente: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) - ó cxcloalquenilo (C3-C10 ) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10 ) ] - alifático (C1-C12) -, arilo (C6-C10) arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C6-C10 ) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) -, en donde cada R4, R8, y R12 está independiente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; en donde hasta 2 átomos de carbono alifáticos en R4, Ra y R12 pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre 0, N, H, S, SO ó S02; ó R11 ¾2r juntos a los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico, monociclico de 3 a 20 miembros, bicíclico de 4 a 20 miembros, o triciclico de 5 a 20 miembros; en donde, en los sistemas de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) ; ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R12 y Ri3r juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico monociclico de 4 a 20 miembros, biciclico de 5 a 20 miembros, o tricíclico de 6 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y tricíclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirocíclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Rn y Ri3r juntos con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico monociclico de 5 a 20 miembros, biciclico de 6 a 20 miembros o triciclico de 7 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado, o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , . heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Rn, R12 y R13, juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterocíclico, biciclico de 5 a 20 miembros o triciclico de 6 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado, o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Ri3< , y R8, juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico, monociclico de 3 a 20 miembros, biciclico de 4 a 20 miembros, o triciclico de 5 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado, o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R-5 y Ri3r juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico monociclico de 18 a 23 miembros, biciclico de 19 a 24 miembros o' triciclico de 20 a 25 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado, o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-10) , o heterociclxlo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; o cuando R5 y R5' junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, 0, S, SO ó S02, entonces uno de los átomos sustituibles en dicho anillo es tomado junto con R13 y el átomo al cual R13 está unido para formar un sistema de anillo carboxilico o heterociclico monociclico de 14 a 19 miembros, biciclico de 19 a 24 miembros, o triciclico de 20 a 25 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10 ) , o heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre J. En otra modalidad, la presente invención ofrece compuestos de fórmula I otros que los compuestos de la fórmula II. Definiciones El término "arilo" como se utiliza aqui se refiere a un sistema de anillo aromático carbociclico, monociclico o biciclico. Fenilo es un ejemplo de un sistema de anillo aromático monociclico. Sistemas de anillos aromáticos biciclicos incluyen sistemas en los cuales ambos anillos son aromáticos, por ejemplo, naftilo, y sistemas en los cuales solamente uno de los dos anillos es aromático, por ejemplo tetralina. Se entiende que como se emplea aqui, el término "arilo (C6-C10) -" incluye cualquiera de un sistema de anillo aromático carbociclico, monociclico o biciclico C6, C7, C8, C9 y CIO. El término "heterociclilo" como se emplea aqui se refiere a un sistema de anillo no aromático monociclico o biciclico que tiene 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos en cada anillo, seleccionados entre 0, N, NH, S, SO, o S02 en un arreglo quimicamente estable. En una modalidad de sistema de anillo aromático biciclico de "heterociclilo", uno o ambos anillos puede (n) contener dichos heteroátomos o grupos de heteroátomos . Se entenderá que como se emplea aquí, el término "heterociclilo (C5-C10) -" incluye cualquiera de un sistema de anillo no aromático monociclico o biciclico de 5, 6, 7, 8, 9 y 10 átomos que tiene de 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos en cada anillo seleccionados entre O, N, NH, y S en un arreglo quimicamente estable. Anillos heterociclicos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, 3-lH-bencimidazol-2-ona, 3- (1-alquil) -bencimidazol- 2-ona, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano, y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona .

El término "heteroarilo" como se emplea aqui se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos en cada anillo, seleccionados entre 0, N, NH, o S en un arreglo químicamente estable. En dicha modalidad de sistema de anillo aromático bicíclico de "heteroarilo" : - uno o ambos anillo (s) puede (n) ser aromático (s) ; y - uno o ambos anillos (s) puede (n) contener dicho heteroátomo o grupos de heteroátomos. Se entenderá que, como se utiliza aquí, el término "heteroarilo (C5-C10 ) -" incluye cualquiera de un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6, 7, 8, 9 y 10 átomos que tiene de 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroátomos de cada anillo, seleccionados entre 0, N, NH y S en un arreglo químicamente estable. Anillos heteroarilc incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, bencimidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo) , 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo) , triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo) , 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo) , isotiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 2, 3-triazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo) , y isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo) . Cada uno de arilo, heterociclilo o heteroarilo mencionado arriba puede contener hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre, por ejemplo, halógeno, -OR' , -N02, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, -OR' , -O-bencilo, -O-fenilo, 1,2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, -N(R' )2/ -C(0)R', -COOR' ó -CON(R' )2 en donde R' se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6) , alquinilo o alquenilo (C2-C6) . El término "alifático" como se utiliza aqui se refiere a un alquilo, alquenilo o alquinilo ramificado o de cadena recta. Se entenderá, que como se emplea aqui, el término "alifático (C1-C12 ) -" incluye cualquiera de una cadena alquilo ramificada o recta Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, CIO, Cll y C12 de átomos de carbono. Se entenderá que modalidades alquenilo o alquinilo requieren de al menos dos átomos de carbono en la cadena alifática. El término "cicloalquilo o cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo carbociclico, monociclico o biciclico fusionado o puenteado no aromático. Anillo cicloalquenilo tienen una o varias unidades de insaturación. Se entenderá también que, como se emplea aquí, el término "cicloalquilo (C3-C10) - o cicloalquenilo-" incluye cualquier anillo carbocíclico, monocíclico C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 y CIO o bicíclico fusionado o puenteado. Grupos cicloalquilo,. sin limitarse a estos ejemplos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, norbornilo, adamantilo y decalin-ilo. Como se utilizan aquí, las designaciones de los átomos de carbono pueden tener el número entero indicado y cualquier número entero que intervenga. Por ejemplo, el número de átomos de carbono en un grupo alquilo (C1-C4) es 1, 2, 3 ó 4.

Se entenderá que esta designación se refiere al número total de átomos en el grupo apropiado. Por ejemplo, en un heterociclilo (C3-C10) , el número total de átomos de carbono y heteroátomos es 3 (como en el caso de aziridina) , 4, 5, 6 (como en el caso de morfolina) , 7, 8, 9 ó 10. La expresión "arreglo químicamente estable" como se utiliza dentro del marco del presente se refiere a una estructura de compuesto que vuelve el compuesto suficientemente estable para permitir la fabricación y administración a un mamífero por métodos conocidos en la técnica. Típicamente, tales compuestos son estables a una temperatura de 40° C o menos, en ausencia de humedad u otra condición químicamente reactiva, durante al menos una semana.

En otra modalidad, la presente invención ofrece compuestos de fórmula III, en donde Pi, P2, P3, P designan los residuos de un inhibidor de serina proteasa como lo saben las personas con conocimientos en la materia, m es 1 ó 2, U es un enlace o NR17, y V, R, T, y R17, son de conformidad con lo definido en cualquiera de las modalidades presentadas. 211 En otra modalidad, la presente invención ofrece compuestos de fórmula Illa, en donde Pi, P2 y P3 designan los residuos de un inhibidor de serina proteasa como lo saben las personas con conocimientos en la materia, m es 1 ó 2, U es un enlace o NR17, y V, R, T y R17, son de conformidad con lo definido en cualquiera de las modalidades del presente. lila Por consiguiente, todos los compuestos que tiene: 1) elementos estructurales de un inhibidor de serina proteasa; y 2) la porción de acilo sulfonamida se consideran parte de esta invención. Compuestos que tienen los elementos estructurales de un inhibidor de serina proteasa incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, los compuestos de las publicaciones siguientes: WO 97/43310, US 20020016294, WO 01/81325, WO 02/08198, WO 01/77113, - WO 02/08187, WO 02/08256, WO 02/08244, WO 03/006490, WO 01/74678, WO 99/50230, WO 98/17679, WO 02/48157, US 20020177725, WO 02/060926, US 20030008828, WO 02/48116, WO 01/64678, WO 01/07407, WO 98/46630, WO 00/59929, WO 99/07733, WO 00/09588, US 20020016442, WO 00/09543, WO 99/07734, US 6,018,020, WO 98/22496, US 5,866,684, WO 02/079234, WO 00/31129, WO 99/38888, WO 99/64442, WO 2004072243, y WO 02/18369, que se incorporan aquí por referencia. Asi, cualquier compuesto de las publicaciones anteriores puede ser modificado para que tenga esta porción sulfonamida de acilo, o derivados de la misma. Cualquiera de estos compuestos es parte de esta invención. Por ejemplo, un compuesto A en WO 02/18369 (p. 41) : Puede ser modificado para proporcionar el compuesto siguiente de la invención: en donde m es 1 ó 2, U es un enlace o Ri7 y Ri7 es de conformidad con lo definido en cualquiera de las modalidades del presente. Según una modalidad del compuesto de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV; Rn es H; y R12 es alquilo (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) , [cicloalquilo (C3-C10) ] -alquilo (C1-C12 ) , arilo (C6-C10) , arilo (C6-C10) -alquilo (C1-C6) , heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C6-C10) -alquilo (C1-C6) , heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10 ) -alquilo (C1-C6) . Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, R12 es isobutilor ciclohexilo, ciclohexilmetilo, bencilo o feniletilo. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, Rn es: alquilo (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) , [cicloalquilo (C3-C10) ] -alquilo (C1-C12) , arilo (C6-C10) , arilo (C6-C10) -alquilo (C1-C6) , eterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C6-C10) -alquilo (C1-C6) , heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10) -alquilo (C1-C6) ; y R12 es H. De conformidad con otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II, o fórmula IV, Ru- y R12 son H. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II, o fórmula IV, el radical Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, el radical es : Según otra modalidad de compuestos de fórmula II, fórmula ó fórmula IV, el radical Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula fórmula IV, el radical Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, el radical Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, el radical en donde n es O ó l y Z y Z' son S u Ó. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula ó fórmula IV, el radical en donde cada B forma independientemente un sistema de anillo carbociclico o heterocíclico de 3 a 20 miembros; en donde cada anillo B es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclico es N, NH, O, S, SO, ó S02; en donde en el sistema de anillo bicíclico y tricíclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirocíclico; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10 ) ó heterociclilo (C3-C10)-; y en donde cada anillo esta opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J. De conformidad con otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, sistemas de anillo son: en donde cada anillo C, D, y E son de conformidad con lo definido arriba para el anillo B y Z3 es un átomo de carbono, -CHR'-N-, -HN-CR'- ó -CHR'-CHR'-, -O-CHR'-, -S-CHR'-, -SO-CHR'-, -SO2-CHR'-, ó -N-. En otra modalidad, R' es alifático (C1-C12) , arilo (C6-C10 ) , arilo (C6-C10) -alifático (Cl-C12), ó cicloalquilo (C3-C10) . En otra modalidad, R' es alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7 ) .

Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula fórmula IV, el anillo C se selecciona entre: nde R es: alifático (C1-C12) cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquilo (C3-C10 ) -, arilo (C6-C10) -, ó arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -.

Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula ó fórmula IV, el anillo C se selecciona entre: en donde R es: alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquilo (C3-C10) -, arilo (C6-C10) -, ó arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12 ) - . De conformidad con otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II, ó fórmula IV, el anillo D se selecciona entre: en donde R es : alifático (C1-C12 ) -, cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquilo (C3-C10) -, arilo (C6-C10) ó arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II, ó fórmula IV, el anillo D se selecciona entre: en donde R es : alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquilo (C3-C10 ) -, arilo (C6-C10) -, ó arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, los anillos A y B, juntos con el anillo conectado a ellos incluyen: Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, el radical 65 66 Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, el radical Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, el radical es : Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, el radical Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula el radical en donde cada B independientemente forma un sistema de anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 20 miembros; en donde cada anillo B es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico es N, NH, O, S, SO, ó S02; en donde, en el sistema de anillo, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con una arilo(C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula II, el radical 71 Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula II, el radical Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula el radical es : en donde B forma un sistema de anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 20 miembros; en donde cada anillo B es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico es N, NH, 0, S, SO, ó S02; en donde, en el sistema de anillo, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10 ) ó heterociclilo (C3-C10) ; en donde, en el sistema de anillo carbociclico o heterociclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; y en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I ó fórmula II, el radical En los radicales indicados arriba, se entiende que la variable Ru es H. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I , fórmula II ó fórmula IV, Ru Y Ri2/ juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterocxclico monociclico o bxciclico de 6 a 10 miembros ; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se .selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J. Cualquiera de los sistemas de anillo puede estar sustituido de conformidad con lo indicado aqui. En una modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, los sustituyentes de anillo son oxo, fluoro, difluoro (especialmente difluoro bicininal) , e hidroxi. En otra modalidad, los siguientes sistemas de anillos: están opcionalmente sustituidos con oxo, fluoro, difluoro (particularmente difluoro bicininal) , e hidroxi, en donde el anillo B es un anillo carbociclico de 5 miembros que tiene opcxonalmente un enlace insaturado . En otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, se seleccionan heteroátomos del grupo que consiste de N, NH, O, SO, y S02- Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula IV, R5' es H y R5 es alquilo (C1-C6) , en donde el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con fluoro o -SH.

Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula IV, el grupo alquilo (C1-C6) está sustituido con 1 a 3 grupos fluoro. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I , fórmula II o fórmula IV, R5 y R5' son, independientemente Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula IV, R5' es H y R5 es: Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, R5 y R5' es : Según otra modalidad de compuestos de fórmula fórmula IV, R13 es: alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , [cicloalquilo (C3-C10 )] -alquilo (C1-C12) , arilo (C6-C10) , arilo (C6-C10) -alquilo (C1-C6) , heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C6-C10 ) -alquilo (C1-C6) , heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10 ) -alquilo (C1-C6) ; en donde R13 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; y en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en R13 pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, NH, S, SO ó SO2 en un arreglo químicamente estable. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula IV; R13' es hidrógeno y R13 es: Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula fórmula IV, R13 es: Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula II, Ri es : alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , [cicloalquilo (C3-C10 )] -alquilo (C1-C12) , arilo (C6-C10) , arilo (C6-C10) -alquilo (C1-C6) , heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C6-C10 ) -alquilo (C1-C6) r heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10 ) -alquilo (C1-C6) ; en donde Ri está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; y en donde esta 3 átomos de carbono alifáticos en Ri pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, NH, S, SO ó SO2 en un arreglo químicamente estable. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula II, Ri' es hidrógeno y Ri es: Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula II, Ri es : Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula IV, T se selecciona entre: arilo (C6-C10 ) , arilo (C6-C10 ) -alifático (C1-C12 ) , cicloalquilo (C3-C10 ) ó -cicloalquenilo, [cicloalquilo (C3-C10] ó cicloalquenilo (C3-C10) ] -alifático (Cl-C12), heterociclilo(C3-C10) , heterociclilo (C3-C10 ) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10 ) , ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) , en donde cada T está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula IV, T es heteroarilo (C5-C10) , en donde T está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula IV, T es: Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula IV, T es: Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula IV, T es: s?? otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula IV, T contiene al menos otra porción donadora de enlace hidrógeno seleccionada entre -NH2, -NH-, -OH, y -SH. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula IV, T es : en donde: T está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J, en donde J es de conformidad con lo definido en la reivindicación 1; Z es independientemente O, S, NRi0, C(Rio) 2 en donde Rio es de conformidad con lo definido en la reivindicación 1; n es, independientemente, 1 ó 2; y es, independientemente, un enlace simple o un enlace doble . Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula IV, T es: 84 en donde : T está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes J, en donde J es de conformidad con lo definido en la reivindicación 1; Z es independientemente 0, S, NRi0, C(RIO)2Í SO, S02, en donde R10 es de conformidad con lo definido en la reivindicación 1; n es independientemente 1 6 2; y es independientemente, un enlace simple o un enlace doble . Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula IV, T es: en donde: T está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes J, en donde J es de conformidad con lo definido en la reivindicación 1; y Z es independientemente 0, S, ??¾0, C(Rio)2, SO, S02, en donde Rio es de conformidad con lo definido' en la reivindicación 1. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula IV, T es : Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula IV, V-R-T se selecciona entre: Según otra modalidad para compuestos de fórmula I o fórmula IV, V-R-T es: en donde : un Riv es hidrógeno; y un R17 es: alifático (C1-C12) -; arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, ó cicloalquilo (C3-C10) - o cicloalquenilo (C3-C10 ) -; en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en Ri7 pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre 0, N, NH, S, SO, ó S02 en un arreglo químico estable; y en donde Ri7 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre J. Según otra modalidad para compuestos de fórmula I o fórmula IV, V-R-T es: Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula IV, R2 si está presente, y R4, y ?¾ son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C3) . Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula IV, R2 si está presente, y R y Rj son cada uno H. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I, fórmula II o fórmula IV, R8 es hidrógeno, V es -C(0)-, R es un enlace y T es de conformidad con lo definido en cualquiera de las modalidades del presente. Según una modalidad de compuestos de fórmula IV, Rs es hidrógeno, W es de conformidad con lo definido en cualquiera de las modalidades del presente, V es -C(O)-, R es oxígeno y T se selecciona entre: alifático (C1-C12), cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10 ) , ó [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] -alifático (C1-C12) . De conformidad con otra modalidad de compuesto de fórmula I ó fórmula II, W es: en donde R17 es : hidrogeno-, alifático (C1-C12)-, cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10 ) - ó cicloalquenilo (C3-C10) ] -alifático (C1-C12) -, arilo (C6-C10)-, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12)-, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C3-C10 ) -alifático (C1-C12) -, heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12)-, ó en donde dos grupos Rj.7, unidos al mismo átomo de nitrógeno, conj ntamente con este átomo de nitrógeno, forman opcionalmente un sistema de anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de (C3-C10) miembros que tiene además del nitrógeno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NH, O, S, SO y S02; en donde R17 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J. De conformidad con otra modalidad de compuesto de fórmula I ó fórmula II, W es: en donde R17 es : alifático (C1-C12)-, cicloalquilo (C3-C10 ) - ó cicloalquenilo (C3-C10 ) -, [cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10 )] -alifático (C1-C12) -, arilo (C6-C10)-, arilo (C6-Cl0)-alifático (C1-C12)-, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C3-C10) -alifático (C1-C12)-, heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12)-, ó en donde dos grupos Ri7, unidos al mismo átomo de nitrógeno, juntos con este átomo de nitrógeno, forman opcionalmente un sistema de anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de (C3-C10) miembros gue tiene además del nitrógeno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NH, O, Sr SO y S02 y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes J; y en donde Ri7 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J. Según otra modalidad de compuesto de fórmula I o fórmula II, W es : en donde Ri7 es: arilo (C6-C10)-, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12)-, heteroarilo (C5-C10) heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12)-, ó en donde Ri7 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes J. Según otra modalidad de compuesto de fórmula I ó fórmula II, W es : en donde Ri7 es : arilo (C6-C10)-, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12)-, heteroarilo (C5-C10)-, ó heteroarilo (C5-C10 ) -alifático (C1-C12) -, y Rj7 está insustituido . Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula II, W es : en donde R1 es: arilo (C6-C10)-, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12)-, en donde Ri7 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I ó fórmula II, W es : en donde R17 es: arilo (C6-C10)-, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12)-, y R17 está insustituido . Según otra modalidad de compuesto de fórmula I, fórmula II, o fórmula IV, J es halógeno, -OR' , -N02, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, 1,2-metilendioxi, -N(R')2, -SR' , -SOR', -S02R' , -C(0)R', -COOR' -C0N(R')2, -N(R')COR', -N (COR' ) COR' , -CN ó -S02N(R')2. Según otra modalidad de compuesto de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV, J2 es halógeno, -OR' , -N02, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, 1,2-metilendioxi, -N(R')2, -SR' , -SOR', -S02R' , -C(0)R', -COOR' -CON(R')2, -N(R')C0R', -N (COR' ) COR' , -CN ó -S02N(R')2. Según otra modalidad de compuesto de fórmula I, fórmula II, ó fórmula IV, en J y J2 el halógeno es cloro o fluoro. En otra modalidad, el halógeno es fluoro. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula II, R] es H. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula II, ó fórmula IV, Ri3' es H. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula II, ó formula IV, Rn> es H. Según otra modalidad de compuestos de fórmula I o fórmula II, ó fórmula IV, Ri2 es H. Otra modalidad de esta invención ofrece un proceso para preparar un compuesto de esta invención. Estos procesos se describen en los esquemas y ejemplos. Según otra modalidad en compuestos de fórmula I, el compuesto Los compuestos de esta invención pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos y por consiguiente pueden ocurrir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede ser de configuración R o de configuración S. En otra modalidad, los compuestos de esta invención tienen la estructura y estereoquímica ilustrada en los compuestos 1-3.

Cualquiera de las modalidades mencionadas arriba, incluyendo las modalidades en las especies arribar pueden combinarse para producir otra modalidad de esta invención. Las abreviaturas utilizadas en los esquemas, preparaciones y en los ejemplos siguientes son: THF: tetrahidrofurano DMF: N, , -dimetilformamida EtOAc: acetato de etilo AcOH: ácido acético NMM: N-metilmorfolina NMP: N-metilpirrolidinona EtOH: etanol t-BuOH: terc-butanol Et20: éter dietílico DMSO: sulfóxido de dimetilo DCCA: ácido dicloroacético DIEA: diisopropiletilamina MeCN: acetonitrilo TFA: ácido trifluoroacético DBü: 1, 8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno DEAD: azodicarboxilato de dietilo HOBt : hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HOAt : l-hidroxi-7-azabenzotriazol EDC: hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 etilcarbodiimida Boc: terc-butiloxicarbonilo B0C2O: di-terc-butildicarbonato Cbz: benciloxicarbonilo Cbz-Cl: cloroformato de bencilo Fmoc: 9-fluorenil metiloxicarbonilo Chg: ciclohexilglicina t-BG: terc-butilglicina mCBPA: ácido 3-cloroperoxibenzoico DAST: trifluoruro de (dietilamino) azufre TEMPO: 2, 2, 6, 6-tetrametil-l-piperidiniloxi , radical libre PyBOP: hexafluorofosfato de tris (pirrolidino) bromofosfonio TBTU ó HATU: tetrafluoroborato de 2- (IH-benzotriazol-l-il) 1, 1, 3, 3-tetrametiluronio DMAP: 4-dimetilaminopiridina AIB : 2,2' -azobisisobutironitrilo DMEM: medio esencial mínimo de Dulbecco PBS : solución salina amortiguada con fosfato rt ó R : temperatura ambiente ON: durante la noche ND: no determinado MS : espectrometría de masa LC: cromatografía líquida Metodología Sintética General: Los compuestos de esta invención pueden ser preparados en general por métodos conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia. Los esquemas 1-19 abajo ilustran las vías sintéticas para obtener los compuestos de la presente invención. Otros esquemas equivalentes, que serán fácilmente aparente al químico orgánico con conocimientos ordinarios en la materia, podrán utilizarse alternativamente para sintetizar varias porciones de la molécula según lo ilustrado a través del esquema general abajo, y los ejemplos de preparación que siguen. Esquema 1; El esquema 1 arriba ofrece una vía general para la preparación de compuestos de la fórmula I, fórmula II, ó fórmula IV en donde T, Ri, R3, Ri7 y el anillo B son de conformidad con lo definido en cualquiera de las modalidades del presente. Se observará por parte de una persona con habilidades en la materia que los compuestos de la fórmula IV pueden prepararse de conformidad con el esquema 1 en donde un grupo CBz-Xaa-OH menos está acoplado durante el ensamblaje del compuesto. Esquema 2 : El esquema 2 arriba ofrece una vía general alterna para 1 preparación de compuestos de fórmula I, fórmula II, ó fórmul IV en donde T, Ri, R3, Ri7 y el anillo B son de conformidad con lo definido en cualquiera de las modalidades el presente. Se observará por parte de una persona con conocimientos en la materia que los compuestos de la fórmula IV pueden ser preparados de conformidad con el esquema 2 en donde un grupo CBz-Saa-OH menos esta acoplado durante el ensamblaje del compuesto . Esquema 3 : El esquema 1 ó el esquema 2 en combinación con el esquema arriba ofrece otro método general para la preparación compuesto de fórmula 1, fórmula II, ó fórmula IV. Esquema 4 : El esquema 1 o el esquema 2, en combinación con el esquema 4 arriba, ofrece otro método general para la preparación de compuestos de fórmula I, fórmula II ó fórmula IV Esquema 5 : El esquema 1 o el esquema 2, en combinación con el esquema arriba, ofrece otro método general para la preparación ciertos compuestos de fórmula I, fórmula II, ó fórmula IV. Esquema 6: El esquema 1 o el esquema 2, en combinación con el esquema 6 arriba, ofrece otro vía general para la preparación de compuestos de fórmula I, fórmula II, ó fórmula IV. Esquema 7: reflujo.

El esquema 1 o el esquema 2, en combinación con el esquema arriba, ofrece otro método general para la preparación d ciertos compuestos de fórmula I, fórmula II, o fórmula IV.

Esquema 8 : El esquema 1 o el esquema 2, en combinación con el esquema 8 arriba, ofrece otro método general para la preparación de compuestos de fórmula I, fórmula II, o fórmula IV. Esquema 9 2b 3b 1}10°/oKOH/EtOH 1) 10% OH / EtOH 1h/60°C 1h/60"C 2) HC11M 25HCI1M 4b 5b El esquema 1 o el esquema 2, en combinación con el esquema 9 arriba, ofrece un método general para la preparación de compuestos de fórmula I, fórmula II, ó fórmula IV. Esquema 10: El esquema 1 o el esquema 2, en combinación con el esquema 10 arriba, ofrece un método general para la preparación de compuestos de fórmula I, fórmula II, o fórmula IV. Esquema 11: El esquema 1 o el esquema 2, en combinación con el esquema 11 arriba, ofrece un método general para la preparación de compuestos de fórmula I, fórmula II, o fórmula IV. Esquema 12 : EtffA * XHO El esquema 12 ilustra una vía sintética para otro P2 de interés. El esquema 1 o el esquema 2, en combinación con el esquema 12 arriba, ofrece un arriba, ofrece un método general para la preparación de compuestos de fórmula I, fórmula II, o fórmula IV. Esquema 13: El esquema 13 arriba ofrece un esquema sintético para preparación de aminosulfonamida 6a utilizando procedimientos descritos en Bioorg. & Med. Chem. , 11, pp. 2551-2568 (2003) . Esquema 14: El esquema 14 arriba ofrece una via general para la preparación de compuestos en donde V-R-T es de conformidad con lo mostrado arriba y en donde Ri7 es de conformidad con lo descrito en cualquiera de las modalidades del presente. Aquí, amina comercialmente disponible y cloruro de sulfonilo se condensan y después hidrolizan bajo condiciones básicas para-proporcionar un ácido intermedio. El ácido puede ser convertido adicionalmente en compuestos de fórmula I o fórmula IV empleando los métodos presentados en el Esquema 1 o en el Esquema 2. Esquema 15: 31 El esquema 15 arriba ofrece una ría general para la preparación de compuestos de fórmula I, en donde V-R-T es de conformidad con lo mostrado arriba y en donde Ri7 y Ri son de conformidad con lo descrito en cualquiera de las modalidades del presente. Aquí, un éster de aminoácido 30 comercialmente disponible es convertido en el éster de N-clorosulfonilo 31 correspondiente de conformidad con el procedimiento descrito por Kempf, D.J. et al., J. Med. Chem. , pp. 320-330 (1993). El acoplamiento de 31 con una hidracina 32 comercialmente disponible, seguido por hidrólisis, proporciona el ácido 34. El ácido 34 puede ser convertido a compuestos de fórmula I empleando los métodos mostrados en los esquemas 1 y 2, arriba. Una persona con conocimientos en la materia observará que compuestos de la fórmula IV pueden ser preparados según este procedimiento y los ilustrados en los esquemas 1 y 2 mediante la utilización de material inicial apropiado. Por ejemplo, en el esquema detallado arriba, Ri en el compuesto 30 sería reemplazado por Ri3 en donde Rj.3 es de conformidad con lo descrito en cualquiera de las modalidades del presente. Esquema 16: 40 41 El esquema 16 arriba ofrece una via general para la preparación de compuestos en donde V-R-T es de conformidad con lo ilustrado arriba, y R17 y Ri se describen en cualquiera de las modalidades aqui. Se prepara cloroéster 37 de conformidad con los métodos descritos en J. Org. Chem., pp. 2624-2629 (1979) . El acoplamiento del amino t-butil éster 36 comercialmente disponible con cloruro 37 proporciona sulfonamida 38. üna hidrólisis básica de éster mixto 38 seguido por el acoplamiento con una amina comercialmente disponible 39 proporciona un éster intermedio 40. La oxidación con un equivalente de mCBPA proporciona sulfóxido 41, en donde V es -S(0)i~. Alternativamente, la oxidación con dos equivalentes de mCBPA proporciona sulfona 41, en donde V es -S(0)2-. Una hidrólisis ácida de éster t-butilico 40 proporciona el ácido 41 que puede ser elaborado adicionalmente en compuestos de fórmula I o fórmula II según los procedimientos presentados arriba en los esquemas 1 y 2. Una persona con conocimientos en la materia observará que compuestos de fórmula IV pueden ser preparados según este procedimiento y los ilustrados en los esquemas 1 y 2 mediante la utilización del material inicial apropiado. Por ejemplo, en el esquema presentado con detalle arriba, ¾ en el compuesto 35 sería reemplazado por Ri3 en donde R13 es de conformidad con lo descrito en cualquiera de las modalidades del presente. Esquema 17 : SEifeien El esquema 17 arriba proporciona una via para la preparación de compuesto 2 a partir de materiales iniciales comercialmente disponibles (6b) . Esquema 18: El esquema 18 arriba proporciona una via para la preparación de compuesto 1 a partir del producto intermedio 8a. El producto intermedio 8a se prepara de conformidad con los procedimientos listados en el esquema 17 empleando los aminoácidos protegidos con Bob apropiados en lugar de los aminoácidos protegidos con Cbz. Esquema 19: El esquema 19 arriba proporciona un esquema sintético para la preparación del producto intermedio 44 amino sulfinamida utilizando los procedimientos descritos en J. Med. Chem. , pp. 2437-2451 (1990) . El producto intermedio 44 puede ser convertido adicionalmente en compuestos de fórmula I, fórmula II, o fórmula IV utilizando los métodos presentados en el esquema 1 ó 2. La preparación de varios otros productos intermedios de azaheterociclilo multiciclico opcionalmente sustituido para preparar compuestos de fórmula I, fórmula II, o fórmula IV a través de lo esquemas 1 y 2 arriba, puede efectuarse a través de los métodos descritos en la publicación PCT No. WO 02/18369 y referencias mencionadas ahí. Varios análogos de prolina sustituidos en posición 3, 4, y 5 pueden comprarse comercialmente o bien pueden prepararse según procedimientos indicados en la literatura conocida. Por ejemplo, ciertos análogos de prolina sustituidos en posición 3 de interés pueden prepararse según el método de Holladay, M.W. y colaboradores, J. Med. Chem., 34, pp. 457-461 (1991). Además, varios análogos de prolina disustituidos en posiciones 3 y 4 pueden prepararse según el método de Kanamasa, S. y colaboradores, J. Org. Chem. 56, pp. 2875-2883 (1991) . En cada una de las síntesis que involucra prolinas sustituidas en posición 3, 4, ó 5, o prolinas disustituidas en posiciones 3 y 4, los productos intermedios pueden ser elaborados adicionalmente a través de las vias definidas arriba en los esquemas 1 ó 2 para preparar compuestos de fórmula I, fórmula II, o fórmula IV. Aún cuando ciertas modalidades son ilustradas y descritas abajo, se observará que compuestos de esta invención pueden prepararse según los métodos descritos en términos generales arriba, empleando materiales iniciales apropiados generalmente disponibles a una persona con capacidad ordinaria en la técnica. Otra modalidad de esta invención ofrece una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, fórmula II o fórmula IV o sales farmacéuticamente aceptables o mezclas de sales de los mismos. Según otra modalidad el compuesto de fórmula I, de fórmula II o de fórmula IV está presente en una cantidad efectiva para disminuir la carga viral en una muestra o en un paciente, en donde dicho virus codifica una serina proteasa necesaria para el ciclo de vida viral y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Si se utilizan sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de invención en estas composiciones, estas sales se derivan preferentemente de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas. Entre estas sales de ácido podemos mencionar las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfor sulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotlnato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinos térreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con ácidos amino tales como arginina, lisina, y etc. Asimismo, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadenas largas tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esta forma se obtienen productos dispersables o solubles en agua o aceite . Los compuestos utilizados en las composiciones y métodos de esta invención pueden también ser modificados mediante el hecho de agregar funcionalidades apropiadas con el objeto de mejorar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen las modificaciones que incrementan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo, y alteran la velocidad de excreción. Vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en estas composiciones incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenfosfato disódico, hidrogenfosfato potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietilen-polioxipropileno, polietilenglicol, y lanolina. Según otra modalidad, las composiciones de esta invención son formuladas para administración farmacéutica .a un mamífero. En una modalidad, dicho mamífero es un ser humano. Tales composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas de manera oral, parenteral, por inhalación de rocío, de manera tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o bien a través de un depósito implantado. El término "parenteral" como se emplea aquí, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracranial . Preferentemente, las composiciones se administran oral o intravenosamente . Formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden ser formuladas de conformidad con técnicas conocidas utilizando agentes de dispersión o agentes humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1 , 3-butandiol . Entre los vehículos aceptables y solventes aceptables que pueden emplearse encontramos agua, solución de Ringer así como solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites estériles, fijados se emplean convencionalmente como solvente o como medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijado blando puede emplearse incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Ácidos grasos tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, asi como aceites naturales farmacéuticamente aceptables tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones de aceite pueden también contener una diluyente o agente de dispersión de alcohol de cadena larga, como por ejemplo, carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares comúnmente utilizados en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros surfactantes comúnmente utilizados, tales como Tweens, Spans y otros agentes de emulsificación o realzadores de la biodisponibilidad comúnmente utilizados en la fabricación de formas de dosificación sólidas, liquidas o de otro tipo farmacéuticamente aceptables pueden también emplearse para los propósitos de la formulación. En una modalidad, niveles de dosificación comprendidos entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia de los compuestos de inhibidor de proteasa descritos aqui son útiles en una monoterapia para la prevención y el tratamiento de una enfermedad mediada o antivirales, particularmente anti-HCV. En otra modalidad, niveles de dosificación comprendidos entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por dia de los compuestos inhibidores de proteasa descritos aquí son útiles en una monoterapia para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por antivirales, particularmente anti-HCV. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán administradas de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces al día o alternativamente, como infusión continua. Dicha administración puede ser utilizada como terapia crónica o como terapia aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única variará según el huésped tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (peso/peso) . En una modalidad, tales preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo . Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto ya sea de fórmula I, fórmula II, o fórmula IV y uno o varios agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes en niveles de dosificación comprendidos entre aproximadamente 10 a aproximadamente 100% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia. En otra modalidad, el agente adicional debe estar presente en niveles de dosificación comprendidos entre aproximadamente 10 a 80% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo sin limitarse a estos ejemplos, cápsulas, tabletas, suspensiones acuosas o soluciones. En el caso de tabletas para uso oral, vehículos normalmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Se agregan también típicamente agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de administración oral en forma de cápsula, diluyentes adicionales incluyen lactosa y almidón secado. Cuando se requiere de suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes de emulsificación y suspensión. En caso deseado, se pueden agregar también ciertos agentes endulzantes, saborizantes o colorantes . Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas en forma de supositorios para administración rectal. Pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal, y que se derretirá por consiguiente en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cocoa, cera de abeja, y polietilenglicoles .

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden también ser administradas tópicamente, especialmente cuando el blanco del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel, o el tracto intestinal inferior. Formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase arriba) o en una formulación de enema adecuada. Se pueden utilizar también parches tópicamente transdérmicos . Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o varios vehículos. Vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de oxipropileno, cera emulsificante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables. Vehículos adecuados incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbate 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearilico, 2-octildodecano, bencilo, alcohol y agua . Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, ya sea con o sin conservador como por ejemplo cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas en un ungüento como por ejemplo petrolato. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden también administrarse por aerosol nasal o por inhalación. Tales composiciones se preparan de conformidad con técnicas bien conocidas de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores adecuados de la absorción con el objeto de mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos, y/u otros agentes convencionales de solubilización o dispersión. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas son formuladas para administración oral. En otra modalidad, las composiciones de esta invención comprenden además otro agente anti-viral, preferentemente un agente anti-HCV. Tales agentes anti-virales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agentes inmunomoduladores, tales como OÍ-, ß- y ?-interferones , compuestos de interferón- o¡, derivatizados pegilados, y timosina; otros agentes antivirales, tales como ribavirina, amantadina, y telbivudina; otros inhibidores de las proteasas de hepatitis C (inhibidores de NS2-NS3 e inhibidores de NS3-NS4); inhibidores de otros blancos en el ciclo de la vida HCV, incluyendo inhibidores de helicasa y polimerasa; inhibidores de entrada de ribosoma interno, inhibidores virales de amplio espectro, tales como inhibidores I PDH (por ejemplo, compuestos de las Patentes Norteamericanas Nos. 5,807,876, 6,498,178, 6,344,465, 6,054,472, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, y ácido micofenólico y derivados de los mismos, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, VX-497, VX-148, y/o VX-944) ; o combinaciones de cualquiera de los anteriores. Véase también W. Markland y colaboradores, Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000) y Patente Norteamericana No. 6,541,496.

VX-497 Las definiciones siguientes se utilizan aqui (con marcas comerciales refiriéndose a productos disponibles en la fecha de presentación de esta solicitud) .

"Peg-Intron" significa PEG-INTRON®, interferón alfa-2b pegilado, disponible en Schering Corporation, Kenilworth, NJ; "Intron" ' se refiere a INTRON-A®, interferón alfa-2b disponible en Schering Corporation, Kenilworth, NJ; "ribavirina" se refiere a ribavirina (1-beta-D-ribofuranosil-1H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamida, disponible en ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; se describe en Merck Index, entrada 8365, Doceava Edición; también disponible como REBETROL® de Schering Corporation, Ken orth, NJ, o como COPEGASUS® de Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; "Pagasys" se refiere a PEGASYS®, interferón alfa-2a pegilado disponible en Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ; "Roferon" se refiere a ROFERON®, interferón alfa-2a recombinante disponible en Hoffman-La Roche, Nutley, NJ; "Berefor" se refiere a BEREFOR®, interferón alfa 2 disponible en Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT; SEMIFERON®, una mezcla purificada de alfa interferones naturales tales como Sumiferon disponible en Sumitomo, Japón; WELLFERON®, interferón alfa ni disponible en Glaxo_Wellcome Ltd. , Great Britain; ALFERON®, una mezcla de interferones alfa naturales preparados por Interferón Sciences, y disponible en Purdue Frederick Co., CT; El término "interferón" como se utiliza aqui, se refiere a un miembro de una familia de proteínas específicas para especie altamente homologas que inhiben la replicación viral y la proliferación celular, y modulan la respuesta inmune, tales como interferón alfa, interferón beta, o interferón gamma. The Merck Index, entrada 5015, Doceava Edición. Según una modalidad de la presente invención, el interferón es a-interferon. Según otra modalidad, una combinación terapéutica de la presente invención utiliza alfa interferón 2a natural. O bien, la combinación terapéutica de la presente invención utiliza alfa interferón 2b natural. En otra modalidad, la combinación terapéutica de la presente invención utiliza alfa interferón 2a o 2b recombinante . En otra modalidad, el interferón es alfa interferón 2a o 2b pegilado. Interferones adecuados para la presente invención incluyen : (a) IN RO -A® (interferón-alfa 2B, Schering Plough) , (b) PEG-INTRON®, (c) PAGASYS®, (d) ROFERON®, (e) BEREFOR®, (f) SUMIFERON®, (g) ÉLLFERON®, (h) Alfa interferón de consenso disponible en Amgen, Inc., Newbury Park, CA, (i) ALFERON®, (j) VIRAFERON®, (k) INFERGEN®. Como lo reconocen las personas con conocimientos en la materia, un inhibidor de proteasa se administra preferentemente oralmente. El interferón típicamente no se administra oralmente. Sin embargo, nada aquí limita los métodos o combinaciones de esta invención a alguna forma de dosificación específica o a algún régimen específico. Así, cada componente de una combinación de conformidad con la presente invención puede administrarse separadamente, conjuntamente, o en cualquier combinación. En una modalidad, el inhibidor de proteasa y el interferón se administran en formas de dosificación separadas. En una modalidad, se administra algún agente adicional como parte de una forma de dosificación única con el inhibidor de proteasa o como forma de dosificación separada. Puesto que esta invención incluye una combinación de compuestos, las cantidades específicas de cada compuesto pueden depender de las cantidades específicas de cada otro compuesto en la combinación. Como lo reconocen las personas con conocimientos en la materia, dosificaciones de interferón típicamente en ül (por ejemplo, aproximadamente 4 millones UI hasta aproximadamente 12 millones ül) . Por consiguiente, agentes (ya se actúen como agente inmunomodulador o de otra forma) que pueden utilizarse en combinación con un compuesto de esta invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, interferón-alfa 2B (INTRON-A®, Schering Plough) ; REBETRON® (Schering Plough, Interferón-alfa 2B + Ribavirin) ; interferón alfa pegilado (Reddy, K.R. y colaboradores "Efficacy and Safety of Pegylated (40-kd) interferón alfa-a comparado con interferón alfa-2a in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C (Hepatology, 33 pp. 433-438 (2001) ; interferón de consenso (Kao, J.H. y colaboradores, "Efficacy of Consensus Interferón in the Treatment of Chronic Hepatitis" J. Gastroenterol . Hepatol . 15, pp. 1418-1423 (2000), interferon-alfa 2A (Roferon A; Roche) , interferón linfoblastoide o "natural"; interferón tau (Clayette P. y colaboradores, "IFN-tau, A New Interferón Type I with Antiretroviral activity" Pathol. Biol. (París) 47, pp. 553-559 (1999) ; interleucina 2 (Davis, G.L. y colaboradores, "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999) ; Interleucina 6 (Davis y colaboradores "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999); interleucina 12 (Davis, G.L. y colaboradores, "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999); Ribavirina; y compuestos que mejoran el desarrollo de respuesta de células T auxiliares de tipo 1 (Davis y colaboradores, "Future Options for the Management of Hepatitis C." Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999) . Los interferones pueden mejorar las infecciones virales ejerciendo efectos antivirales directos y/o modificando la respuesta inmune a la infección. Los efectos antivirales de interferones son frecuentemente mediados a través de la inhibición de la penetración o descubrimiento viral, síntesis de ARN viral, traducción de proteínas virales, y/o ensamblaje y liberación viral. Compuestos que estimulan la síntesis de interferón en células (Tazulakhova, E.B. y colaboradores, "Russian Experience in Screening, analysis, - and Clinical Application of Novel Inferieron Inducers" J. Interferón Cytokina Res., 21 pp. 65-73) incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, ARN de cadena doble, solo o en combinación con tobramicina, e Imiquimod (3M Pharmaceuticals; Sauder, D.N. "Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod" J. Am. Acad. Dermatol . , 43 pp. S6-11 (2000). Otros compuestos inmunomoduladores o no inmunomoduladores pueden utilizarse en combinación con un compuesto de esta invención e incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, los compuestos especificados en el documento O 02/18369, que se incorpora aquí por referencia (véase, por ejemplo, página 273, renglones 9-22 y página 274, renglón 4 hasta página 176, renglón 11) . Esta invención puede también involucrar la administración de un inhibidor de citocromo P450 monooxigenasa . Los inhibidores de CYP pueden ser útiles para incrementar las concentraciones hepáticas y/o para elevar los niveles sanguíneos de compuestos inhibido por CYP. Si una modalidad de esta invención incluye un inhibidor CYP, cualquier inhibidor CYP que mejore las características farmacocinéticas de la NS3/4A proteasa relevante puede utilizarse en un método de esta invención. Estos inhibidores CYP incluyen, sin limitarse a estos ejemplos ritonavir (WO 94/14436) , quetoconazol, troleandomicina, 4-metil pirazol, ciclosporina, clometiazol, cimetidina, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina, eritromicina, VX-944, y VX.497. Los inhibidores de CYP preferidos incluyen ritonavir, quetoconazol, troleandomicina, 4-metil pirazol, ciclosporina, y clometiazol. Para formas preferidas de dosificación de ritonavir, véase la Patente Estadounidense 6,037,157, y los documentos mencionados ahí: Patente Norteamericana 5,484,801, Solicitud Norteamericana 08/402,690, y Solicitudes Internacionales WO 95/07696 y WO 95/09614) . Se conocen métodos para medir la capacidad de un compuesto para medir la actividad citocromo P450 monooxigenesa (véase US 6,037,157 y Yun, y colaboradores Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, pp. 403-407 (1993). Al mejorar la condición de un paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la presente invención, en caso necesario. Subsiguientemente, la dosificación o frecuencia de administración o ambas cosas pueden reducirse en función e los síntomas, a un nivel en el cual se conserva la condición mejorada cuando los síntomas han sido mitigados al nivel desead, el tratamiento debe suspenderse. Sin embargo, los pacientes pueden requerir de tratamiento intermitente de largo plazo en caso de recurrencia de síntomas de enfermedad. Se entenderá también que un régimen específico de dosificación de tratamiento para un paciente particular, dependerá de varios factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación farmacológica, y el criterio del médico tratante, así como la severidad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de ingredientes activos dependerá también del compuesto particular descrito y de la presencia o ausencia y de la naturaleza del agente antiviral adicional en la composición. De conformidad con otra modalidad, la invención ofrece un método para tratar un paciente infectado con un virus, que se caracteriza por una serina proteasa codificada viralmente que es necesaria para el ciclo de vida del virus mediante la administración a dicho paciente de una composición farmacéuticamente aceptable de esta invención. En una modalidad, los métodos de la presente invención se utilizan para tratar un paciente que adolece de una infección por HCV. Dicho tratamiento puede erradicar totalmente la infección viral o bien reducir su severidad. En otra modalidad, el paciente es un ser humano. En una modalidad alternativa, los métodos de esta invención comprenden adicionalmente el paso de administrar a dicho paciente un agente antiviral preferentemente un agente anti-HCV. Tales agentes antivirales incluye, sin limitarse a estos ejemplos, agentes inmunomoduladores, tales como -, ß. Y ?-interferones, compuestos de interferón-a derivatizados pegilados y timosina; otros agentes antivirales, tales como ribavirina, amantadina, y telbivudina; otros inhibidores de proteasas de hepatitis C (inhibidores de NS2-NS3 e inhibidores de NS3-NS4) ; inhibidores de otros blancos en el ciclo de vida HCV, incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, inhibidores de helicasa y polimerasa; inhibidores de entrada de ribosoma interna; inhibidores virales de amplio espectro, tales como inhibidores de IMPDH (por ejemplo, VX-497 y otros inhibidores de IMPDH divulgados en las Patentes Norteamericanas 5,807,876 y 6,498,178, ácido micofenólico y derivados de los mismos; inhibidores de citocromo P-450, tales como ritonavir, o combinaciones de cualquiera de los anteriores . Tal agente adicional puede administrarse a dicho paciente como parte de una forma individual de dosificación que comprende tanto un compuesto de esta invención como un agente antiviral adicional. Alternativamente, el agente adicional puede administrarse separadamente del compuesto de esta invención, como parte de una forma múltiple de dosificación, en donde dicho agente adicional es administrado antes de una composición que comprende un compuesto de esta invención, junto con una composición que comprende un compuesto de esta invención, o después de una composición que comprende un compuesto de esta invención. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para tratar previamente una sustancia biológica contemplada para su administración a un paciente, que comprende el paso de poner en contacto dicha sustancia biológica con una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de esta invención. Tales sustancias biológicas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, sangre y componentes del mismo tales como plasma, plaquetas, subpoblaciones de glóbulos sanguíneos y similares; órganos tales como riñon, hígado, corazón, pulmón, etc; esperma y óvulos; médula ósea y componentes de la misma, así como otros fluidos que deben ser infusados en un paciente tales como solución salina, dextrosa, etc. Según otra modalidad, la invención ofrece métodos para tratar materiales que pueden potencialmente entrar en contacto con un virus caracterizado por una serina proteasa codificada viralmente necesaria para su ciclo de vida. Este método comprende el paso de poner en contacto dicho material con un compuesto de conformidad con la presente invención. Tales materiales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, instrumentos y prendas quirúrgicas (por ejemplo, ropa, guantes, mandiles, batas, máscaras, gafas, calzado, etc.); instrumentos y prendas de laboratorio (por ejemplo, ropa, guantes, mandiles, batas, máscaras, gafas, calzado, etc.); aparatos y materiales para recoger sangre; y dispositivos invasivos, tales como derivaciones quirúrgicas (shunts) , prótesis endovasculares (stents) , etc. En otra modalidad, los compuestos de esta invención pueden emplearse como herramientas de laboratorio para ayudar a aislar una serina proteasa codificada viralmente. Este método comprende los pasos de proporcionar un compuesto de esta invención fijado sobre un soporte sólido, poner en contacto dicho soporte sólido con una muestra que contiene una serina proteasa viral bajo condiciones que provocan que dicha proteasa se una a dicho soporte sólido; y eluir dicha serina proteasa de dicho soporte sólido. En una modalidad, la serina proteasa viral aislada por este método es NS3-NS4A proteasa de HCV. Para que esta invención se entienda más cabalmente, se presentan los siguientes ejemplos de preparación y de prueba.

Estos ejemplos tienen solamente el propósito de ilustrar la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera. EJEMPLOS Se registraron espectros 1H-NMR a 500 MHz empleando un instrumento Bruker AMX 500. Se analizaron muestras de espectrometría de masa en un espectrómetro de masa MicroMass ZQ o Quattro II operado en modo MS sencillo con ionización por electro rocío. Las muestras fueron introducidas en el espectrómetro de masa empleando inyección de flujo (FIA) o cromatografía. La fase móvil para todos los análisis de espectrometría de masa consistió de mezclas de acetonitrilo-agua con ácido fórmico al 0.2% como modificador. Como se emplea aquí, el término "Rt (min) " se refiere al tiempo de retención de HPLC, en minutos, asociado al compuesto. Los tiempos de retención de HPLC listados fueron obtenidos de los datos de espectrometría de masa o bien utilizando el método siguiente: Instrumento: Hewlett Packard HP-1050; Columna; YMC Cía (No. de Catálogo 326289C46) ; Gradiente/Tiempo de Gradiente: 10-90% CH3CN/H20 durante 9 minutos, después 100% CH3CN durante 2 minutos; Régimen de Flujo: 0.8 mi/min; Longitud de Onda de Detector: 215nM y 245nM. El nombramiento químico de los compuestos seleccionados aquí se efectuó empleando el programa de nombramiento proporcionado por CambridgeSoft Corporations ChemDraw Ultra®, versión 7.0.1. Ejemplo 1 Preparación de compuestos 4b y 5b; Se suspendió cloruro de aluminio (7.75 g, 0.058 mol) en 200ml de dicloroetano anhidro a temperatura ambiente, seguido por una adición lenta de anhídrido acético (2.74 mL, 0.03 mol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos después de lo cual se agregó éster etílico de ácido líf-indól-2-carboxílico (Ib, 5.0 g, 0.0264 mol) en forma de una solución en 15 mL de dicloroetano. La mezcla de la reacción fue agitada bajo nitrógeno a 40 °C durante 10 horas. La reacción fue enfriada con una mezcla de hielo-agua y la capa orgánica fue lavada con agua (3X) . La fase orgánica fue secada en Na2S04 anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. La cromatografía en S1O2 (4% acetato de etilo / 96% CH2CI2) proporcionó 3.2 g de éster etílico de ácido 3-acetil-lH-indol-2-carboxílico 2b (52%) y 770 mg de éster etílico de ácido 5-acetil-l#-indol-2-carboxílico 3b (13%) . 2B: ¾ NMR (CDCI3) d 9.1 (bs, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 7.5 (m, 2H) , 7.3 (s, 1H) , 4.4 (q, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 1.5 (t, 3H) ppm. 3B: ½ NMR (CDCI3) d 9.3 (bs, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 7.6 (d, 1H) , 7.2 (s, 1H) , 4.3 (q, 2H) , 2.7 (s, 3H) , 1.7 (t, 3H) ppm.

La saponificación de 2b y 3b con KOH al 10% en etanol a 60 °C durante 1 hora seguida por la acidificación con HC1 1M proporcionó ácido 3-acetil-lií-indol-2-carboxílico 4b y ácido 5-acetil-lH-indol-2-carboxílico 5b en rendimientos de 95% y 93%, respectivamente. Los ácidos crudos fueron utilizados directamente sin purificación adicional. Ejemplo 2 Preparación de compuesto 6a: El compuesto 3 comercialmente disponible (l.Og, 1.0 eq) agitado en 20 mL de CH2C12 fue tratado con EDC (2.21 g, 2.5 eg) , y HOBt (1.76 g, 2.5 eq) . Después de activación, se agregó bencensulfonamida (1.45 g, 2.0 eq) y DBÜ (1.38 mL, 2.0 eq) y la mezcla fue agitada durante 5 horas. Se agregó acetato de etilo y las fases orgánicas fueron lavadas con HC1 1.0N, seguido por salmuera, secadas en sodio sulfatado, filtradas y concentradas. La purificación en gel de sílice eluyendo 5% MeOH/CH2Cl2 proporcionó 1.2 g (73%) de sulfonamida 4 en forma de un sólido blanco con datos analíticos consistentes. FIA M+H = 357.2 M-H = 355.2 ¾ NMR (d6 DMSO) d 7.60 (m, 5H) , 4.80 (m, 1H) , 1.70 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) , 1.20 (m, 2H) , 0.90 (t, 3H) ppm. Se trató sulfonamida 4 protegida con Boc (500 mg, 1.0 eq) en 10 mL de CH2C12 con 3.5 mL de 4N HCl/Dioxano 4N (10 eq) y se agitó durante 3 horas. La mezcla de la reacción fue después concentrada in vacuo para proporcionar una amina 5 cruda la cual fue utilizada sin purificación adicional. La amina cruda 5 en 15 mL de EtOH fue tratada con óxido de propileno (1.45 mL, 11.0 eq) y calentada a 50 grados. Después de 3 horas, se obtuvo una amina zwiteriónica deseada 6a 300 mg (83%, 2 pasos) en forma de un sólido blanco. ½ NMR (d6 DMSO) d 7.80 (d, 2H) , 7.40 (m, 3H) , 3.30 (m, 1H) , 1.65 (m, 1H) , 1.55 (m, 1H) , 1.30 (m, 2H) , 0.80 (s, 3H) ppm. Ej emplo 3 Preparación de compuesto 2: Se disolvió Z-hidroxi-prolina (10 g, 42.51 mmols) comercialmente disponible (Bachem) en 90 mis de THF (tetrahidrofurano) y se enfrió a 0°C con baño de hielo-agua. A esto se agregó N, W -diisopropil-imidocarbamato de tere-butilo (27 mi, 135 mmol) a través de un embudo de goteo durante 30 minutos. Después de la adición, se removió el baño de enfriamiento y la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El volumen de la reacción fue reducido y después se agregó éter dietílico antes de lavar con bicarbonato de sodio saturado, después ácido clorhídrico 0.5M, después agua, y finalmente con salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio y concentrada in vacuo para proporcionar 15g de material crudo. El material fue pasado a través de un tapón de Si02 y eluido con 45% EtOAc-Hexanos para proporcionar éster terc-butilico 6b en forma de un aceite incoloro 11. Og (81%) a? NMR (CDC13, ppm) d 7.35 (m, 5H) , 5.2 (m, 2H) , 4.3 (m, 2H) , 4.65 (m, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 2.1 (t, 1H) , 1.35,1-55 (rotámeros , 1.45, 9H) ppm. Se mezcla 6b en EtOH, y se agrega una cantidad catalítica de 10% Pd en carbón, y después se agita bajo 1 atmósfera de hidrógeno empleando un globo. Después de 12 horas, se mostró que la reacción era completa según TLC, y el catalizador fue filtrado y lavado con EtOH. El filtrado fue concentrado y secado bajo alto vacío para proporcionar la amina en forma de un sólido color amarillo, que fue levado al paso siguiente. Se disolvió Z-Tbg-OH (8.3 g, 31.1 mmols) en NMP y se agregó EDC (6.0g, 31.1 mmols), HOBT (4.2 g, 31.1 mmols), DMAP (340 mgs, 2.8 mmols), y se enfrió a 0°C utilizando un baño de hielo-agua. A esta mezcla se agregó la amina en forma de una solución en NMP, y la reacción fue agitada durante 2 días. La reacción fue vaciada en hielo y acidificada con ácido clorhídrico 0.5N a pH 5, y después extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos fueron lavados con bicarbonato de sodio saturado, después agua, y finalmente con salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio y concentrada en vacío para proporcionar 14.8 g de material crudo. La purificación se llevó a cabo usando cromatografía en Si02, eluyendo con 50% EtOAc - Hexanos. La concentración de las fracciones homogéneas proporcionó 10.5 gramos de 7 en forma de una espuma incolora (85%) que se utilizó sin tratamiento en el paso siguiente. A una mezcla de 7 (10.5 g, 24.16 mmol) en EtOH, se agregó una cantidad catalítica de 10% Pd en carbón, después se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno empleando un globo. Después de 12 horas, se observó que la reacción había terminado según TLC, y el catalizador fue filtrado y lavado con EtOH. El filtrado fue concentrado y secado bajo alto vacío para proporcionar la amina en forma de un sólido de color amarillo, que fue llevado al paso siguiente. Se disolvió Z-Chg-OH (7.7 g, 26.6 mmols) en NMP y se le agregó EDC (5.1 g, 26.7 mmols), ???? (3.6 g, 26.6 mmols), y se enfrió a 0°C utilizando un baño de hielo-agua. A esta mezcla se agregó la amina previamente preparada en forma de una solución en NMP, y la reacción fue agitada durante 2 horas. La reacción fue vaciada en hielo y salmuera, y después extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos fueron lavados con ácido clorhídrico 0.5N, bicarbonato de sodio saturado, agua, y finalmente con salmuera. El extracto orgánico fue secado con sulfato de sodio y concentrado in vacuo para proporcionar 15.31 g de 8 en forma de un material crudo, que fue utilizado sin tratamiento en el paso siguiente. A una solución de 8 (5.6g, 9.76 mmol) en EtOH, se agregó una cantidad catalítica de 10% Pd en carbono, después se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno empleando un globo. Después de 12 horas, se mostró que la reacción era completa por TLC, y el catalizador fue filtrado y lavado con EtOH. El filtrado fue concentrado y secado bajo alto vacio para proporcionar la amina en forma de un sólido amorfo, que fue llevado al paso siguiente. Se disolvió ácido pirazina-2-carboxilico (1.45 g, 11.7 mmols) en NMP y se le agregó EDC (2.24 g, 11.7 mmols) , HOBY (1.34 g, 11.7 mmols), y se enfrio a 0°C utilizando un baño de hielo. A esta mezcla se le agregó la amina previamente preparada en forma de una solución en NMP, y la reacción fue agitada durante 2 dias . La reacción fue vaciada en hielo y salmuera, y después extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos fueron lavados con ácido clorhídrico 0.5N, bicarbonato de sodio saturado, agua, y finalmente con salmuera. El extracto orgánico fue secado con sulfato de sodio y concentrado in vacuo para proporcionar 5.3 g (99%) de 9 en forma de una espuma incolora, que se utilizó sin tratamiento en el paso siguiente. A una solución de 9 (0.15 g, 0.28 mmols), en THF anhidro se agregó trifenilfosfina (0.13 g, 0.5 mmols), 2-hidroxi-4-cloro-piridina (65 mgs, 0.5 mmols), y finalmente se agregó el azodicarboxilato de dietilo (0.100 mL, 1.85 mmols). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas o hasta que la reacción ya no mostraba presencia de 8 por HPLC. Se removió THF de la reacción y después el material fue recogido en EtOAc, y lavado con NaOH 0.1 N, ácido clorhídrico 0.5 N, agua, y finalmente con salmuera. El extracto orgánico fue secado con sulfato de sodio y concentrado in vacuo para proporcionar el éster terc-butilico crudo 10 crudo, que fue utilizado sin tratamiento en el paso siguiente. El éster terc-butilico 10 fue hidrolizado en un ácido carboxilico por tratamiento con ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano durante 3 horas . El solvente fue removido bajo vacio, y después el residuo fue recogido con NaOH 0.1 N, y lavado con EtOAc. La fase acuosa fue acidificada con ácido cítrico al 5%, y después extraída con EtOAc. La fase orgánica resultante fue lavada con agua y después salmuera, y después el extracto orgánico fue secado con sulfato de sodio y concentrado in vacuo para proporcionar ácido 11 en forma de una espuma incolora, que se utilizó sin tratamiento en el paso siguiente. El ácido 11 (25 mg, 1.0 eq) fue agitado en DMF 0.5 mL y tratado con amina de sulfonamida 6a (13 mg, 1.2 eq) , después HATU (32 mg, 2.0 eq) seguido por colidina (6.6 uL, 1.2 eq) . Se agregó acetato de etilo al terminar la reacción y las fases orgánicas fueron lavadas con HC1 1.0N y salmuera, secadas en sulfato de magnesio, filtradas y concentradas. HPLC de preparación proporcionó 25 mg (71%) de 2 en forma de un sólido blanco con datos espectrales consistentes. FIA M+H = 839.5, M-H = 837.9. ½ NMR (CDC13) d 9.40 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.25 (d, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 8.0 (d, 2H) , 7.60 (m. 1H) , 7.50 (m, 3H) , 7.15 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 6.60 (m, 1H) , 5.60 (s, 1H) , 4.60 (m, 2H) , 4.50 (m, 1H) , 4.40 (mr 1H) , 4.20 (m, 1H) , 4.00 (m, 1H) , 1.50-1.90 (m, 9H) , 1.20-1.40 (m, 5H) , 1.10 (m, 3H) , 1.00 (s, 9H) , 0.90 (m, 1H) , 0.80 (t, 3H) ppm. Ejemplo 4 Preparación de compuesto 1: Se preparó el reactivo de Jones mediante la mezcla de 94 mg de dihidrato de dicromato sódico con 94 uL de ácido sulfúrico concentrado en 276 uL de agua. Esto se agregó a una suspensión de producto intermedio 8a (0.5g, l.Oeq) en 4.5mL de acetona lo que resultó en que la solución de color anaranjado se volvió verde. Se agregó agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron lavadas con agua y salmuera y después secadas en sulfato de sodio, filtradas y concentradas. La purificación con gel de sílice (eluyendo con 30% acetato de etilo/hexanos ) proporcionó 350 mg (70%) de cetona 12 en forma de un sólido blanco con datos analíticos consistentes. FIA M+H = 496.2, M-H = 484.3. 1H NMR (CDC13) d 6.60 (d, 1H) , 5.10 (d, 1H) , 4.95 (bs, 1H) , 4.40 (m, 2H) , 4.10 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 2.95 (m, 1H) , 2.65 (dd, 1H) , 1.60-1.80 (m, 5H) , 1.45 (s, 9H) , 1.10-1.30 (m, 5H) , 1.10 (S, 9H) ppm. La cetona 12 (3.64 g, 1.0 eq) en 175 mL de CH2C12 fue enfriada en un baño de hielo y después tratada con 1, 3-propanditiol (0.79 mL, 1.1 eq) seguido por adición lenta de BF3-OEt2 (1.07 mL, 1.15 eq) . El baño de hielo fue removido y la mezcla fue agitada mientras se monitoreaba a través de HPLC para observar la remoción el grupo Boc seguido por la formación del ditiano. Al terminar, se agregó 0.54 g de carbonato de potasio (en 8 mL de agua) seguido por bicarbonato de sodio para llevar la solución a pH 8-9. Se agregó acetato de etilo, se lavó la mezcla con una solución de bicarbonato de sodio, después con agua y salmuera. Se secó el sulfato de sodio, se filtró y concentró para proporcionar 3.47g (97%) de ditiano 13 en forma de un sólido de color blanco con datos analíticos consistentes. FIA M+H = 486.2, M-H = 483.9. ½ NMR (CDC13) d 4.70 (M, 1H) , 4.60 (D, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.05 (M, 1H) , 2.80 (M, 2H) , 2.65 (m, 2H) , 1.00-2.00 (m, 17H) , 1.05 (s, 9H) ppm. Una mezcla de ácido pirazinoico (537 mg, 1.2 eq) , EDC (828 mg, 1.2eq), y HOBt (661 mg, 1.2 eq) en 15 mL de CH2C12 fue tratada con 13 (base libre) (1.75g, l.Oeq) en CH2C12 (mL) y agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó EtOAc, se lavó con HC1 1.0N, y salmuera, se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación en gel de sílice eluyendo con 40% acetato de etilo/hexanos proporcionó 1.38g (65%) de éster 14 en forma de un sólido de color blanco. FIA M+H = 592.1, m-h = 590.2. El éster 14 (40 mg, 1.0 eq) en THF:H20:MeOH ( 1.9mL : O .5mL : O .5mL) fue tratado con LiOH (5.5 mg, 2.0 eq) y agitado durante 3 horas. Se concentró, se agregó EtOAc, y se lavó con HC1 1.0N, y después salmuera. Se secó en sulfato de magnesio, si filtró, y se concentró para proporcionar 37 mg (95%) de ácido libre 15 en forma de un sólido de color blanco con datos analíticos consistentes. FIA M+H = 578.0, M-H = 576.2. H NMR (CDC13) d 9.40 (s, 1H) , 8.80 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.3 (d, 1H), 6.75 (d, 1H) , 4.80 (m, 2H) , 4.70 (d, 1H) , 4.50 (t, 1H) , 3.75 (d, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2.85 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2.50 (m, 1H) , 1.60-2.20 (m, 9H) , 1.00-1.30 (m, 5H) , 1.05 (s, 9H) ppm. Se trató una amina zwiteriónica 6a (50 mg, 1.0 eq) en 0.5 mL de DMF con ácido 15 (27 mg, 1.2 eq) , después HATU (66 mg, 2.0 eq) y colidina (14 uL, 1.2 eq) . Se agregó acetato de etilo al terminar la reacción y las fases orgánicas fueron lavadas con HC1 1.0 N y salmuera, secadas en sulfato de magnesio, filtradas y concentradas. HPLC de preparación proporcionó 27 mg (38%) de 1 en forma de un sólido de color blanco con datos analíticos consistentes. FIA M+H = 816.5, M-H = 814.7 1H NMR (CDC13) d 8.80 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 8.00 (d, 2H) , 7.65 (m, 1H) , 7.55 (m, 3H) , 7.20 (m, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 4.75 (d, 1H) , 4.65 (t, 1H) , 4.60 (m, 1H) , 4.50 (m, 1H), 3.80 (d, 1H) , 3.00 (m, 2H) , 2.80 (m, 1H) , 2.70 (m, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2.40 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.50-2.00 (m, 8H) , 1.00-1.35 (m, 6H) , 1.00 (s, 9H) , 0.85 (t, 3H) ppm. Ejemplo 5: Protocolo de Ensayo de Enzima de HCV Método HPLC Microbore para separación de sustrato 5AB y productos Sustrato : N¾-Glu-As ' -Val-Val ( alfa ) Abu-Cys-Ser-Met-SER-Tyr-COOH A una solución madre de 5?? 20 mM (o' concentración de su elección) fue elaborada en DMSO con DTT 0.2M. Se almacenó en alícuotas a una temperatura de -20 °C. Amortiguador: HEPES 50 mM, pH 7.8; glicerol al 20%; NaCl 100 mM Volumen de ensayo total fue 100 µ?. Reactivo XI concentración (µ? en ensayo Amortiguador 86.5 véase arriba KK4A 5 mM 0.5 25 µ? DTT 1 M 0.5 5 mM DMSO o inhibidor 2.5 2.5% volumen/volumen tNS3 50 µ? 0.05 25 nM 5AB 250 µ? 20 25 µ? (iniciar) El amortiguador, KK4A, DTT, y tNS3 fueron combinados; se distribuyó 78 µ?? en cada pozo de una placa de 96 pozos. Se incubó a 30°C durante aproximadamente 5-10 minutos.

Se disolvieron 2.5 µ?? de la concentración apropiada del compuesto de prueba en DMSO (DMSO solamente para control) y se agregaron a cada pozo. Se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción inició mediante la adición de 20 yL de sustrato 5AB 250 µ? (una concentración de 25 µ? efectivamente o ligeramente inferior a la Km para 5AB) . Se incubó durante 20 minutos a 30 °C. La reacción terminó mediante la adición de 25 µ?? de TFA al 10% Se transfirieron alícuotas de 120 ]iL a frascos de HPLC. Se separó el producto SMSY del sustrato y KK4A a través del método siguiente: Método de Separación de Microbore: Instrumentación : Agilent 1100 Desgasificador G1322A Bomba binaria G1312A Automuestreador G1313A Cámara de columna con termostato G1316A Detector de conjunto de diodos G1315A Columna : Phenomenex Júpiter; C18 .5 mieras; 300 ángstroms; 150x2 mm; P/O 00F-4053-B0 Termostato de columna: 40°C Volumen de inyección: 100 µ?, agua grado HPLC + TFA al 0.1% acetonitrilo grado HPLC + TFA al 0. %B Flujo Presión (ml/min) máxima 0 5 0.2 400 12 60 0.2 400 13 100 0.2 400 16 100 0.2 400 17 5 0.2 400 Tiempo de fin de experimento: 17 minutos Tiempo post-experimento: 10 minutos Compuestos con Ki's dentro de un rango desde menos de ?µ? hasta ?µ? son designados A. Compuestos con Ki's dentro de un rango de ?µ? hasta 5µ? son designados B. Compuestos con Ki's arriba de 5 µ? son designados C. La Tabla 1 abajo presenta datos de espectrometría de masa, HPLC, -""H-NMR, y K± para ciertos compuestos de la invención. "ND" significa ausencia de datos. Los espectros XH-NMR fueron registrados a 500 MHz utilizando un instrumento Bruker AMX 500. Tabla 1: Compuesto LC/ S LC/MS FIA/MS 1H-N R Rango (M+H) Rt (min) solvente : de Ki 1 816.5 4.26 816.50 CDC13 C 2 839.2 4.30 ND CDCI3 C 3 ND ND 873.60 CDCI3 B

Claims

REIVINDICACIONES compuesto de fórmula I: i V es -C(O)-, -S(O)-, -C(R' )2~ ó -S(0)2-; R es -C(O)-, -S(0)-, -S(0)2-, -N(R8)-, -O-, ó un enlace; T es: arilo (C6-C10) , arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) , cicloalquilo (C3-C10 ) ó cicloalquenilo (C3-C10 ) , [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10] -alifático (Cl-C12) , heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C3-C10) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) ; en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en T pueden estar opcxonalmente reemplazados por -S-, -S(O)-, S(0)2-, -0-, -N- ó -N(H)-, en un arreglo químicamente estable; en donde cada T puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J; J es halógeno, -0R' , -0C (0) N (R' ) 2, -N02, -CN, -CF3, ~OCF3, -R' , oxo, tioxo, 1, 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, -N(R')2, -SR' , -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -S03R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2C(0)R' , -C(S)R', -C(0)OR' -OC(0)R', -C(0)N(R')2, -OC(0)N(R')2, -C(S)N(R')2, - (CH2) 0-2NHC (O) R' , -N (R' ) N (R' ) COR' , -N(R')N(R')C(0) OR' , -N(R' )N(R' ) CON (R' )2, -N (R' ) S02R' , N(R' )S02N(R' )2, -N(R' )C(0)0R' , -N (R' ) C (O) R' , -N (R' ) C ( S ) R' , -N(R' )C(0)N(R' )2, -N(R' )C(S)N(R' )2, -N (C0Rr ) COR' , -N(0R')R', -C(=NH)N(R' )2, -C (0) N (OR' ) R' , -C(=NOR')R', -OP (O) (OR' ) 2, P(0) (R')2, -P(0) (OR')2, ó -P(O) (H) (OR' ) , en donde: dos grupos R' conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, H, O, SO, ó S02, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó un heterociclilo (C3-C10 ) , y en donde cualquier anillo tiene hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; cada R' se selecciona independientemente entre: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10 ) - ó cicloalquenilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] -alifático (Cl-C12)-, arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C6-C10) -alifático (C1-C12)-, heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) -, en donde R' tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; J2 es halógeno -OR' , -0C (0) N (R' ) 2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R' , oxo, tioxo, 1, 2-metilendicxi, - (R' ) 2, -SR' , -SOR'', -S02R' , -S02N(R')2, -S03R' , -C(0)R'f -C(0)C(0)R', -C (O) CH2C (O) R' , -C(S)Rf, -C(0)OR', -OC(O) R' , -C(0)N(R')2, -OC (O) N (Rr ) 2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R' , -N (R' ) N (R' ) COR' , N(R' )N(R' )C(0)OR' , -N(R' )N(R' )CON(R' )2, -N (R' ) S02R' , N(R')S02N(R')2, -N(R')C(0)0R' , -N (R' ) C (O) R' , -N (R' ) C ( S ) R' , -N(R')C(0)N(R')2, -N(R' )C(S)N(R' )2, -N (COR' ) COR' , -N(OR')R', -C(=NH)N(R' )2, -C (0)N (OR' )R' , -C (=NOR' ) R' , -OP (O) (OR' ) 2, P(0) (R')2, -P(0) (OR')2, ó -P(O) (H) (OR') ; ó T es: ?? en donde : Rio es: hidrógeno, alifático (C1-C12) , arilo (C6-C10) , arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) , cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) , [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] alifático (C1-C12) , heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C3-C10) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10 ) -alifático (C1-C12) , K es un enlace, alifático (C1-C12) , -0-, -S-, -NR9-, -C(0)-, -C(0)-NR9-, en donde R9 es hidrógeno o alifático (C1-C12) ; n es 1-3; ó T se, selecciona entre N(R17)2; W es: en donde cada Ri7 se selecciona independientemente, entre hidrogeno-, alifático (C1-C12) cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10 ) -, [cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10 )] -alifático (C1-C12) -, arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) ~, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C3-C10) -alifático (C1-C12) -, heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) -, ó en donde dos grupos Ri7 unidos al mismo átomo de nitrógeno, conjuntamente con este átomo de nitrógeno forman opcionalmente un sistema de anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de miembros (C3-C10) que tiene además de nitrógeno hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NH, O, S, SO, y SO2 y en donde dicho anillo opcionalmente sustituido con hasta tres sustxtuyentes J; en donde ¾7 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustxtuyentes J; R5 y R5' se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno o alifático (C1-C12 ) , en donde cualquier hidrógeno está opcionalmente reemplazado por halógeno, y en donde cualquier átomo de carbono terminal está opcionalmente sustituido con sulfhidrilo ó hidroxi, y en donde hasta dos átomos de carbono alifáticos pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre N, NH, 0, S, SO, ó S02; ó R5 y R5' , juntos con el átomo al cual están unidos forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, 0, S, SO ó SO2; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; Rir R-iií Rii' ¾3r Y Ri3' son, independientemente: hidrogenóalifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) - o cicloalquenilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C1-C12 )] - alifático (C1-C12) arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10 ) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C6-C10 ) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) -, en donde cada uno de Ri, ¾/ , Rn, Rn>, R13 y Ri3- está independiente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; en donde cualquier anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó heterociclilo (C3-C10) ; en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en cada uno de ¾, Ri' , Rn, Rn' , 13 y R13' puede estar reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre 0, N, NH, S, SO ó S02 en un arreglo químicamente estable; ó ¾ y Ri< , juntos con el átomo al cual están unidos forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, 0, S, SO, ó S02; en donde el sistema de anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R11 y Rii' , juntos con el átomo al cual están unidos, forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, 0, S, SO, ó S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R13 y R13' , juntos con el átomo al cual están unidos, son un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, 0, S, SO, S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; R2, R4, R8, y R son, independientemente, hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10 ) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] - alifático (C1-C12)-, arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) -, en donde cada uno de R2, R , Rs y R12 está independiente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; en donde hasta dos átomos de carbono alifáticos en R2, R4, Rs y R12 pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N, NH, S, SO, ó SO2; ó R-ii Y juntos con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico monociclico de 3 a 20 miembros, biciclico de 4 a 20 miembros, o triciclico de 5 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) ó heteroarilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó ¾2 y R13 juntos con los átomos con los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico monociclico de 4 a 40 miembros, biciclico de 5 a 20 miembros, o triciclicos de 6 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomos en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , o heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Rn y R13, juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico monociclico de 5 a 20 miembros, biciclico de 6 a 20 miembros, o triciclico de 7 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO, S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde cada anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Rii R12 y R13 juntos con los átomos con los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico bicíclico de 5 a 20 miembros, o tricíclico de 6 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo bicíclico y tricíclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirocíclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado a un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) ó heterociclilo (C3-C10 ) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Ri3» y R2, juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico, monocíclico de 3 a 20 miembros, biciclico de 4 a 20 miembros, o triciclico de 5 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o bien no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocilico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó ¾ y Ri3r juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico, monocíclico de 18 a 23 miembros, biciclico de 19 a 24 miembros, o triciclico de 20 a 25 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo es linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde cada anillo es opcionalmente fusionado a un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Ri y R12 juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterocíclico, monocíclico de 18 a 23 miembros, bicíclico de 19 a 24 miembros, o tricíclico de 20 a 25 miembros; en donde, en el sistema de anillo bicíclico y tricíclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirocíclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterocíclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10 ) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre J. 2. Un compuesto de fórmula II: II o una sal farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos, en donde: Xi es -N(R20)-F "O-, -S-, ó -C(R' )2-; X2 es -C(O)-, -C(S)-, -S(0)-, ó -S(0)2-; W es : donde cada ¾7 es, independientemente: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) - 6 cicloalquenilo (C3-C10 ) [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10 ) ] alifático (C1-C12) -, arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C3-C10 ) -alifático (C1-C12) -, heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) -, ó dos grupos Ri7, unidos al mismo átomo de nitrógeno, forman conjuntamente con este átomo de nitrógeno, un anillo heterociclico de (C3-C10) miembros que tiene además del nitrógeno hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, H, 0, S, SO, y S02; en donde Ri7 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J; R5 es alifático (C1-C12 ) , en donde cualquier hidrógeno está opcionalmente reemplazado con halógeno, y en donde cualquier átomo de carbono terminal de R5 esta opcionalmente sustituido con sulfhidrilo o hidroxi; R5' es hidrógeno o alifático (C1-C12 ) , en donde cualquier hidrógeno está opcionalmente reemplazado con halógeno, y en donde cualquier átomo de carbono terminal de R5 está opcionalmente sustituido con sulfhidrilo o hidroxi; ó R5 y R5, , juntos con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, 0, S, SO y S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; Ri, Ri', Ría, Ru» , R13, y 13' son, independientemente: hidrógeno-, alifático (C1-C12) cicloalquilo (C3-C10 ) - ó cicloalquenilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10 )] - alifático (C1-C12) arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10 ) -alifático (C1-C12) -, ó Ri y Ri' , juntos con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, S, SO, ó S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R11 y Rii' juntos con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, S, SO ó S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R13 ¾3' juntos con el átomo al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, 0, S, SO, ó S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; en donde cada uno de Ri, ¾/ , ¾i, Rii' , R13, y R13' está independientemente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; y en donde cualquier anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10) ó heterociclilo (C3-C10) ; en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en cada uno de Rlr Ri> , R , Rn< , R13, y Ri3' puede estar reemplazado por un heteroátomo seleccionado entre 0, N, NH, S, SO, ó S02 en un arreglo químicamente estable; R2, R4, R12 y R20 son, independientemente: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10 ) -alifático (C1-C12) -, ó arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, en donde cada R2, R4, R12 y R20 está independientemente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; en donde hasta 2 átomos de carbono alifático en R2, R4, R12, y R20 pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre 0, N, NH, S, SO ó S02; ó Rn y R12 juntos con los átomos con los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbocíclico o heterociclico, monociclico de 3 a 20 miembros, biciclico de 4 a 20 miembros, o triciclico de 5 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R12 y Ri3, juntos con los átomos con los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico o heterociclico, monociclico de 4 a 20 miembros, biciclico de 5 a 20 miembros, o triciclico de 6 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, H, O, S, SO y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , ó (heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Rn y R13 juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico, monociclico de 5 a 20 miembros, biciclico de 6 a 20 miembros, o triciclico de 7 a 20 miembros; En donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R-iir R12 y Ri3, juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico, biciclico de 5 a 20 miembros o triciclico de 6 a 20 miembros; en donde en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteados, o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , o heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó ¾3' y í½í juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico, monociclico de 3 a 20 miembros, biciclico de 4 a 20 miembros, o triciclico de 5 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde cada anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; y Ri4 es -H, -S(0)R' , -S(0)2R', -C(0)R'-, -C(0)OR', -C(0)N(R')2, -N (R' ) C (O) R' , -N (COR' ) COR' , -S02N(R')2, -S03R' , -C(0)C(0)R', -C(0)CH2C(0)R' , -C(S)R' , -C(S)N(R')2, - (CH2) 0-2NHC (0) R' , (R' ) N (R' ) COR' , -N(R')N(R')C(0)0R', -N (R' ) N (R' ) CON (R' ) 2, -N(R')S02R', -N(R' ) S02N(R' )2, -N (R' ) C (0) OR' , -N (R' ) C (0) R' , -N(R')C(S)R', -N(R')C(0)N(R')2, -N (R' ) C (S) N (R' ) 2, -N (COR' ) COR' , -N(0R')R', -C(=NH)N(R' )2, -C (0) N (OR' ) R' , -C (=N0R' ) R' , 0P(0)(0R')2, -P(0)(R')2, -P(0)(0R')2, Ó -P (0) (H) (OR' ) ; R15 y Ri6 son, independientemente, halógeno, -OR' , 0C(0)N(R')2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R' , oxo, 1,2-metilendioxi, 1 , 2-etilendioxi, -N(R')2, -3R' , -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -SO3R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2 C(0)R', -C(S)R', -C(0)OR', -0C(0)R', -C(0)N(R')2, -0C (0) N (R' ) 2, C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R' , -N (R' ) N (R' ) COR' , N(R')N(R')C(0) OR' , -N(R' )N(R' )C0N(R' )2, -N(R')S02R', N(R' ) S02N(R' )2, -N(R' )C(0)0R' , -N (R' ) C (0) R' , -N (R' ) C (S) R' , -N(R')C(0)N(R')2, -N(R')C(S)N(R')2, -N (COR' ) COR' , -N (OR' ) R' , -CN, -C(=NH)N(R' )2, -C (0) (OR' ) R' , -C (=NOR' ) R' , -0P (O) (OR' ) 2, -P(0)(R')2, -P(0)(OR')2, ó -P(O) (H) (OR') ; Z2 es =0, =NR' , =N0R' , ó =C(R')2; Ri9 es -OR' , -CF3, -0CF3, -R' , -N(R')2, -SR' , -C(0)R', -COOR' , -CON(R')2, -N(R')COR', ó — (COR' ) COR' ; J es halógeno, -OR' , -0C (0) N (R' ) 2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R' , oxo, tioxo, 1, 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, -N(R')2, -SR' , -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -S03R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2C(0)R' , -C(S)R', -C(0)0R', -0C(0)R', -C(0)N(R')2, -0C(0)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R' , -N (R' ) N (R' ) COR' , -N(R')N(R')C(0) OR' , -N(R' )N(R' )CON(R' )2, -N (R' ) S02R' , N(R')S02N(R')2, -N(R' )C(0)OR', -N (R' ) C (O) R' , -N (R' ) C (S) R' , -N(R' )C(0)N(R' )2, -N(R' )C(S)N(R' )2, -N (CORr ) COR' , -N(OR')R', -CN, -C (=NH)N(R' )2, -C (O) N (OR' ) R' , -C (=NOR' ) R' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0)(R')2, -P(0)(OR')2, Ó -P(O) (H) (OR' ) ; en donde : dos grupos R' , juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, O, S, SO, ó S02, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10 ) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó un heterociclilo (C3-C10) , y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; ó cada R' se selecciona independientemente entre: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] alifático (C1-C12) -, arilo(C6-C10)-, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C6-C10 ) -alifático (C1-C12) -, heteroarilo (C5-C10) ó heteroarilo (C5-C10 ) -alifático (C1-C12) -; en donde R' tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; y J2 es halógeno, -OR' , -0C (O) N (R' ) 2 , ~N02, -CN, -CF3, -OCF3, - R' , oxo, tioxo, 1, 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, -N(R')2, -SR' , -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -SO3R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2C(0)R' , -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C (O) N (R' ) 2, -OC(0)N(R')2, -C(S)N(R')2, - (CH2) 0-2NHC (O) R' , -N (R' ) N (R' ) COR' , -N( ')N[R')C(0)O ', -N(R' )N(R' )CON(R' )2, -N (R' ) S02R' , N(R' ) S02N(R' )2, -N(R')C(0)OR', -N (R' ) C (O) R' , -N (R' ) C (S)R' , - N(R')C(0)N(R')2, -N(R' )C(S)N(R' )2, -N (COR' ) COR' , -N (OR' ) R' , - CN, -C(=NH)N(R' )2, -C(0)N(OR' ) R' , -C (=NOR' ) R' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0)(R')2, -P(0)(OR')2, ó -P(O) (H) (OR') . 3. Un compuesto de fórmula IV: IV V es -C(0)-, -S(0)-, -C(R')2- ó -S(0)2-; R es -C(0)-, -S(0)-, -S(0)2-, -N(R8)-, -O-, o un enlace; T es: arilo(C6-C10) , arilo(C6-C10)-alifático (C1-C12) , alifático (C1-C12) , cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) , [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10 )] - alifático (C1-C12) , heterociclilo (C3-C10) heterociclilo (C3-C10 ) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) ; en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en T pueden estar opcionalmente reemplazados por -S-, -S(O)-, -S (O) 2-r -O-, -N~, ó -N(H)-, en un arreglo químicamente estable; en donde cada T puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J; J es halógeno, -0R' , -OC (0) N (R' ) 2, -N02, -CN, -CF3, ~0CF3, -R' , oxo, trioxo, 1 , 2-metilendioxi, 1, 2-etilendioxi, -N(R' )2, -SR', -SOR', -S02R', -S02N(R')2, -S03R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', -C(0)CH2C(0)R' , -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2, -0C(0)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R' , -N (R' ) N (R' ) COR' , -N(R')N(R')C(0)OR' , -N(R' )N(R' )C0N(R' )2l -N(R')S02R', N(R')S02N(R' )2f -N (R' ) C (0) OR' , -N (R' ) C (0) R' , -N (R' ) C (S) R' , -N(R')C(0)N(R')2/ -N(R' )C(S)N(R' ) 2, -N (COR' ) COR' , -N(OR')R', -C(=NH)N(R' )z, -C(0)N(OR' ) R' , -C(=NOR')R', -OP (0) (OR' ) 2, P(0)R')2 -P(0)(0R')2, 6 -P (0) (H) (OR' ) , en donde; dos grupos R' , juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, NH, 0, S, SO, ó S02, en donde el anillo está opcionalmente fusionado a un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , o un eterociclilo (C3-C10) , y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; cada R' se selecciona independientemente entre: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10 ) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] -alifático (Cl-C12)-, arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C6-C10 ) -alifático (C1-C12 ) -, heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10 ) -alifático (C1-C12) , en donde R' tiene hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre J2; J2 es halógeno, -OR' , -OC (O) N (R' ) 2, -N02, -CN, -CF3, -OCF3, R' , oxo, tioxo, 1,2-metilendioxi, -N(R')2, -SR' , -SOR', S02R', -S02N(R')2, -S03R' , -C(0)R', -C(0)C(0)R', C (O) CH2C (O) R' , -C(S)R', -C(0)OR', -OC(0)R', -C(0)N(R')2, OC(0)N(R')2, -C(S)N(R')2, -(CH2)0-2NHC(O)R' , -N (R' ) N (R' ) COR' , N(R')N(R')C(0)OR', -N(R')N(R' )CON(R' )2, -N(R')S02R', N(R' )S02N(R' )2, -N(R')C(0)OR', -N (R' ) C (O) R' , -N (R' ) C ( S) R' , N(R' )C(0)N(R' )2, -N(R' )C(S)N(R' )2, -N (COR' ) COR' , -N(OR')R', C (=NH) N (R' ) 2 , ~C (O)N(OR' )R' , -C(=NOR')R', -OP(0) (OR') P(0)(R')2, -P(0)(OR')2, Ó -P(O) (H) (OR' ) , Ó T es: nde : : hidrógeno, alifático (C1-C12) , arilo (C6-C10) , arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) , cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10 ) , [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] alifático (C1-C12) , heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C3-C10 ) -alifático (C1-C12) , heteroarilo(C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) , K es un enlace, alifático (C1-C12) , -0-, -S-, -NR9-, -C(0)~, ó -C (0) -NR9-, en donde R9 es hidrógeno o alifático (C1-C12) ; n es 1-3; ó T se selecciona entre N(Ri7)2; W es : en donde cada Ri7 es, independientemente: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10) ] - alifático (C1-C12) -, arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C3-C10) -alifático (C1-C12) -, heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12) -, ó en donde dos grupos Ri7, unidos al mismo átomo de nitrógeno, junto con este átomo de nitrógeno, forman opcionalmente un sistema de anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de (C3-C10) miembros que tiene, además del nitrógeno, hasta 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NH, 0, S, SO y S02, y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J; en donde Ri7 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J; R5 y R5' son, independientemente, hidrógeno o alifático (Cl-C12), en donde cualquier hidrógeno está opcionalmente reemplazado por halógeno, y en donde cualquier átomo de carbono terminal está opcionalmente sustituido con sulfhidrilo o hidróxido, y en donde hasta 2 átomos de carbono alifáticos pueden ser reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre N, NH, 0, S, SO ó S02; o bien R5 y 5' , juntos con el átomo al cual están unidos forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, 0, S, SO ó S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; %?/ Rii' , R13 y R13' , son, independientemente: hidrógeno-, alifático (C1-C12) -, cicloalquilo (C3-C10 ) - ó cicloalquenilo (C3-C10 ) -, [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] - alifático (C1-C12) -, arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C6-C10 ) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10) -, 6 eteroarilo (C5-C10 ) -alifático (C1-C12) -, en donde cada uno de Rn, Ri , R13, y R13' está independiente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; en donde cualquier anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10) ó heterociclilo (C3-C10) ; en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en cada uno de iir Rii' R13 y i3' pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre 0, N, NH, S, SO, ó SO2 en un arreglo químicamente estable; ó Rn y Rn' , juntos con el átomo al cual están unidos, forman opcionalmente un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, S, SO ó SO2; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R3.3 y R13' , juntos con el átomo al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, S, SO, ó S02; en donde el anillo tiene hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; R4, Re y R12 son, independientemente: hidrógeno- , alifático (C1-C12) -, alquilo (C3-C10)- ó cicloalquenilo (C3-C10) [cicloalquilo (C3-C10) ó cicloalquenilo (C3-C10) ] - alifático (C1-C12) -, arilo (C6-C10) -, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C6-C10) -alifático (C1-C12) , heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10 ) -alifático (C1-C12) -, en donde cada Rj, RSr y R12 est independiente y opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; en donde hasta 2 átomos de carbono alifáticos en R4, Rg y R12 pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N, H, S, SO ó S02; ó R11 y Ri2í juntos a los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterocíclico, monociclico de 3 a 20 miembros, biciclico de 4 a 20 miembros, o triciclico de 5 a 20 miembros; en donde, en los sistemas de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) ; ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R12 y ??3#· juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico monocíclico de 4 a 20 miembros, biciclico de 5 a 20 miembros, o triciclico de 6 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Rn y R13, juntos con los átomos a los cuales están unidos forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico monocíclico de 5 a 20 miembros, biciclico de 6 a 20 miembros o tricíclico de 7 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado, o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, H, O, S, SO, y so2; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó Riif Ri2 y ¾3 juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico, biciclico de 5 a 20 miembros o triciclico de 6 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado, o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de , H, O, S, SO, y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó ¾3' i y ¾; juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico, monociclico de 3 a 20 miembros, biciclico de 4 a 20 miembros, o triciclico de 5 a 20 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado, o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y so2; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; ó R5 y \3r juntos con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico monociclico de 18 a 23 miembros, biciclico de 19 a 24 miembros o triciclico de 20 a 25 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado, o espirociclico; en donde cada anillo es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, 0, S, SO y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-10 ) , o heterociclilo (C3-C10) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; o cuando R5 y R5' junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene hasta 2 heteroátomos seleccionados entre N, NH, O, S, SO ó SO2, entonces uno de los átomos sustituibles en dicho anillo es tomado junto con R13 y el átomo al cual Ri3 está unido para formar un sistema de anillo carboxilico o heterociclico monociclico de 14 a 19 miembros, biciclico de 19 a 24 miembros, o triciclico de 20 a 25 miembros; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO y S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , o heterociclilo (C3-C10 ) ; y en donde dicho anillo tiene hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre J. . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o de conformidad con la reivindicación 3, en donde T es: 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o de conformidad con la reivindicación 2, en donde es: en donde Ri7 es : hidrogeno-, alifático (C1-C12)-, cicloalquilo (C3-C10 ) - ó cicloalquenilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10) ] -alifático (C1-C12)-, arilo (C6-C10)-, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12)-, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C3-C10) -alifático (C1-C12)-, heteroarilo (C5-C10 ) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12)-, ó en donde dos grupos Ri7, unidos al mismo átomo de nitrógeno, juntos con este átomo de nitrógeno, forman opcionalmente un sistema de anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de (C3-C10) miembros que tiene además del nitrógeno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NH, O, S, SO y S02; en donde R17 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde W es: en donde R17 es: alifático (C1-C12)-, cicloalquilo (C3-C10 ) - ó cicloalquenilo (C3-C10) -, [cicloalquilo (C3-C10) - ó cicloalquenilo (C3-C10) ] -alifático (C1-C12) -, arilo (C6-C10)-, arilo (C6-C10) -alifático (C1-C12)-, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclilo (C3-C10) -alifático (C1-C12)-, heteroarilo (C5-C10) -, ó heteroarilo (C5-C10) -alifático (C1-C12)-, ó en donde dos grupos Ri7, unidos al mismo átomo de nitrógeno, juntos con este átomo de nitrógeno, forman opcionalmente un sistema de anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de (C3-C10) miembros que tiene además del nitrógeno hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NH, O, S, SO y S02 y en donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J; y en donde R17 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J. . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde: R11 es H; y R12 es alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , [cicloalquilo (C3-C10) ] -alquilo (C1-C12 ) , arilo (C6-C10) , . arilo (C6-C10) -alquilo (C1-C6) , heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C6-C10) -alquilo (C1-C6) , heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10) -alquilo (C1-C6) . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación ? , en donde R12 es isobutilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, bencilo o feniletilo. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: Rn es: alquilo (C1-C6) cicloalquilo (C3-C10) , [cicloalquilo (C3-C10) ] -alquilo (C1-C12) , arilo (C6-C10) , arilo (C6-C10) -alquilo (C1-C6) , heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C6-C10 ) -alquilo (C1-C6) , heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10) -alquilo (C1-C6) ; y R12 es H. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el radical 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde el radical . El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde el radical i ó ; en donde n es O ó l y Z y Z' son S u O. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde el radical 14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el radical en donde cada B forma independientemente un sistema de anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 20 miembros; en donde cada anillo B es o bien aromático o bien no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico es N, NH, O, S, SO, ó S02; en donde, en el sistema de anillo biciclico y triciclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado con un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10 ) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde el radical i88 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde el radical El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde el radical 191 . El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde el radical 21. El componente de conformidad con la reivindicación 20, en donde el radical 0 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o conformidad con la reivindicación en donde el radical en donde B independientemente forma un sistema de anillo carbociclico o heterociclico de 3 a 20 miembros; en donde cada anillo B es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico es N, NH, O, S, SO ó S02; en donde, en el sistema de anillo, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado a un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10 ) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; y en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, en donde el radical es : i94 compuesto de conformidad con la reivindicación 1 conformidad con la reivindicación 2, en donde radical 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación o de conformidad con la reivindicación 2, en donde el radical en donde B forma un sistema de anillo carbocíclico o heterociclico de 3 a 20 miembros; en donde cada anillo B es o bien aromático o no aromático; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico es N, NH, O, S, SO, ó S02; en donde cada anillo está opcionalmente fusionado a un arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) , ó heterociclilo (C3-C10) ; en donde, en el sistema de anillo carbociclico o heterociclico, cada anillo está linealmente fusionado, puenteado o espirociclico; y en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, en donde el radical '28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o de conformidad con la reivindicación 2, en donde Ru y R12 junto con los átomos a los cuales están unidos, forman un sistema de anillo carbociclico o heterociclico monociclico o bicíclico de 6 a 10 miembros ; en donde cada heteroátomo en el sistema de anillo heterociclico se selecciona dentro del grupo que consiste de N, NH, O, S, SO, y S02; y en donde dicho anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J. 29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en donde R5 y R5' son: 30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en donde Rs» es H y R5 es alquilo (C1-C6) , en donde el alquilo está opcionalmente sustituido ccn fluoro o -SH. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, en donde el alquilo (C1-C6) está sustituido con 1 a 3 grupos fluoro. 32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en donde independientemente : 33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, en donde R13 es: alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , [cicloalquilo (C3-C10) ] -alquilo (C1-C12) , arilo(C6-C10) , arilo (C6-C10) -alquilo (C1-C6) , heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C6-C10) -alquilo (C1-C6) , heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10) -alquilo (C1-C6) ; en donde Ri3 está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; y en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en R13 pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, NH, S, SO ó SO2 en un arreglo químicamente estable. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, en donde R13 es: 35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en donde ¾ si está presente, es : alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , [cicloalquilo (C3-C10 ) ] -alquilo (C1-C12) , arilo(C6-C10) , arilo (C6-C10) -alquilo (C1-C6) , heterociclilo (C3-C10) , heterociclilo (C6-C10 ) -alquilo (C1-C6) , heteroarilo (C5-C10) , ó heteroarilo (C5-C10) -alquilo (C1-C6) ; en donde Ri está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J; y en donde hasta 3 átomos de carbono alifáticos en Ri pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre 0, NH, S, SO ó SO2 en un arreglo químicamente estable. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, en donde Rx es 37. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, en donde T es: heteroarilo (c5-ClO ) , en donde T está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 37 en donde T es : 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o de conformidad con la reivindicación 3, en donde T es: . El compuesto de conformidad con la reivindicación en donde T es: 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación o de conformidad con la reivindicación 3, en donde T contiene al menos una por donadora de enlace hidrógeno seleccionada entre -NH2, -NH-, -OH, y -SH. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, 204 en donde : T está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes J, en donde J es de conformidad con lo definido en la reivindicación 1; Z es, independientemente, O, S, NRi0, ó C(Rio)2, en donde Rio es de conformidad con lo definido en la reivindicación 1; n es independientemente 1 ó 2; y ------ es, independientemente, un enlace simple o un enlace doble . 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en donde T es: en donde : T está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes J, en donde J es de conformidad con lo definido en la reivindicación 1; Z es independientemente O, S, NRi0f C(Ri0)2, SO, ó S02 en donde R10 es de conformidad con lo definido en la reivindicación 1; n es independientemente 1 ó 2; y es independientemente un enlace simple o un enlace doble . 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, en donde T es: en donde: T está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes J, en donde J es de conformidad con lo definido en la reivindicación 1; y Z es independientemente O, S, NR10, C(Rio)2/ SO ó S02 en donde Rio es de conformidad con lo definido en la reivindicación 1. 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, en donde T es: 46. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-45, en donde R2 si está presente, y R4 y a, son cada uno, independientemente, H o alquilo (C1-C3) . 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, en donde í½ si está presente, y R4 y R8, son cada uno H. 48. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-47, en donde Rs es hidrógeno, V es —C(O)-, y R es un enlace. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o de conformidad con la reivindicación 2, en donde dicho compuesto se selecciona entre: 50. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-49 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad efectiva para inhibir una serina proteasa; y un vehículo, adyuvante o portador aceptables. 51. La composición de conformidad con la reivindicación 50, en donde dicha composición se formula para su administración a un paciente. 52. La composición de conformidad con la reivindicación 51, en donde dicha composición comprende un agente adicional seleccionado entre un agente inmunomodulador; un agente antiviral; un segundo inhibidor de proteasa de HCV; un inhibidor de otro blanco en el ciclo de vida de HCV; y un inhibidor de citocromo P-450; o combinaciones de los mismos. 53. La composición de conformidad con la reivindicación 50, en donde dicho agente inmunomodulador es a-, ß-, o ?- interferón o timosina; dicho agente antiviral es ribavirina, amantadina, o telbivudina; o dicho inhibidor de otro blanco en el ciclo de vida de HCV es un inhibidor de helicasa, polimerasa o metaloproteasa de HCV. 54. La composición de conformidad con la reivindicación 52, en donde dicho inhibidor de citocromo P-450 es ritonavir . Un método para inhibir la actividad de una serina proteasa que comprende el paso de poner en contacto dicha serina proteasa con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-49. El método de conformidad con la reivindicación 55, en donde dicha serina proteasa es una NS3 proteasa de HCV. Un método para tratar una infección por HCV en un paciente, dicho método comprende el paso de administrar a dicho paciente una composición de conformidad con la reivindicación 51. El método de conformidad con la reivindicación 57, que comprende el paso adicional de administrar a dicho paciente un agente adicional seleccionado entre un agente inmunomodulado ; un agente anti iral; un segundo inhibidor de proteasa de HCV; un inhibidor de otro blanco en el ciclo de vida de HCV; o combinaciones de los mismos; en donde dicho agente adicional se administra a dicho paciente como parte de dicha composición de conformidad con la reivindicación 51 o como forma de dosificación separada. El método de conformidad con la reivindicación 58, en donde dicho agente inmunomodulador es a-, ß-, o ?-interferón o timosina; dicho agente antiviral es ribavarina o amantadina; o dicho inhibidor de otro blanco en el ciclo de vida de HCV es un inhibidor de helicasa, polimerasa o metaloproteasa de HCV. 60. ün método para eliminar o reducir la contaminación por HCV de muestras biológicas o equipo médico o equipo de laboratorio, dicho método comprende el paso de poner en contacto dicha muestra biológica o dicho equipo médico o dicho equipo de laboratorio con una composición de conformidad con la reivindicación 50. 61. el método de conformidad con la reivindicación 60, en donde dicha muestra o equipo se selecciona entre sangre, otros fluidos corporales, tejido biológico, un instrumento quirúrgico, una prenda quirúrgica, un instrumento de laboratorio, una prenda de laboratorio, un aparato de recolección de sangre o de otro fluido corporal; un material de almacenamiento de sangre o de otro fluido corporal. 62. El método de conformidad con la reivindicación 61, en donde dicho fluido corporal es sangre.