ES2913095T3

ES2913095T3 - Compuestos de pirfenidona y análogos de piridona en aerosol y usos de los mismos

Info

Publication number: ES2913095T3
Application number: ES12742394T
Authority: ES
Inventors: Mark Surber
Original assignee: Avalyn Pharma Inc
Current assignee: Avalyn Pharma Inc
Priority date: 2011-01-31
Filing date: 2012-01-31
Publication date: 2022-05-31
Anticipated expiration: 2032-01-31
Also published as: JP2017031192A; US20220218683A1; JP2014503598A; DK2670242T3; JP2025060674A; JP2025108419A; JP7780781B2; US20190030012A1; HUE058753T2; EP4059499A1; CA2824432C; US11224592B2; AU2016213708A1; CA2824432A1; AU2012212269A1; EP2670242A4; EP2670242A1; AU2016213708B2; LT2670242T; NZ612962A

Abstract

Una composición farmacéutica acuosa que comprende pirfenidona, agua y uno o más ingredientes adicionales seleccionados de codisolventes, agentes de tonicidad, edulcorantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes quelantes, antioxidantes, sales y tampones, en donde el pH está entre pH 4,0 y pH 8,0 y la concentración de pirfenidona en la composición farmacéutica acuosa está entre 0,1 mg/ml y 100 mg/ml, para su uso en un método para tratar una enfermedad pulmonar intersticial, método que comprende administrar la composición al tracto respiratorio medio a inferior de un sujeto, que tiene o se sospecha que tiene una enfermedad pulmonar intersticial, a través de una inhalación oral de un aerosol que comprende dicha composición.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de pirfenidona y análogos de piridona en aerosol y usos de los mismos

Campo de la invención

La presente invención se refiere en sus diversas realizaciones a formulaciones líquidas, de polvo seco y de dosis medidas para la administración terapéutica inhalada de composiciones de piridona tales como pirfenidona en sitios anatómicos deseados, para el tratamiento y/o profilaxis de varias enfermedades pulmonares, neurológicas, cardiovasculares y de órganos sólidos.

Antecedentes de la invención

Una serie de enfermedades pulmonares indeseables tales como la enfermedad pulmonar intersticial (EPI; y subclases de enfermedades de la misma), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC; y subclases de enfermedades de la misma), el asma y las indicaciones fibróticas del riñón, el corazón y el ojo, se inician todas ellas a partir de una exposición externa. A modo de ejemplo no limitante, estos efectores pueden incluir infección, tabaquismo, exposición ambiental, exposición a la radiación, procedimientos quirúrgicos y rechazo de trasplantes. Sin embargo, también se pueden atribuir otras causas relacionadas con la disposición genética y los efectos del envejecimiento. En el presente documento se describen composiciones de pirfenidona que son adecuadas para la administración por inhalación a los pulmones y/o al compartimento sistémico y los métodos para utilizar dichas composiciones.

El documento GB1529960 se refiere a métodos para tratar mamíferos con 5-metil-1-fenil-2(1H)piridina, por ejemplo, para reducir el nivel de glucosa sérica, proteger el sistema respiratorio o aliviar los síntomas de la dermatitis, picaduras de insecto y hiedra venenosa.

El documento WO2004058256 se refiere a una composición farmacéutica líquida que contiene pirfenidona en una concentración muy elevada de más o menos un 25 % en peso, que se informa que se obtiene mediante la disolución de la pirfenidona en éter monoetílico de dietilenglicol. Se informa que las composiciones medicinales líquidas tienen buena estabilidad química y física, y son adecuadas para la fabricación de formulaciones farmacéuticas que se administran por vía oral, percutánea, nasal o vaginal o mediante pulverizador, parche, inhalación, inyección o goteo intravenoso.

Sumario

En el presente documento se proporciona una composición de formulación de pirfenidona para la administración por inhalación intranasal o pulmonar oral, que comprende formulaciones para la administración en aerosol de pirfenidona para la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades fibróticas e inflamatorias, que incluyen enfermedades asociadas con el pulmón, el corazón, el riñón, el hígado, el ojo y el sistema nervioso central.

La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas en el presente documento.

En el presente documento se describe una solución acuosa para la administración por inhalación nebulizada que comprende: agua; pirfenidona a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml; y uno o más codisolventes. En el presente documento se describe una solución acuosa para la administración por inhalación nebulizada que comprende: agua; pirfenidona a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml; opcionalmente uno o más tampones para mantener el pH entre aproximadamente pH 4,0 y aproximadamente pH 8,0; y uno o más codisolventes. En algunas realizaciones, el pH de la solución acuosa es de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 8,0. En algunas realizaciones, el pH de la solución acuosa es de aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 8,0. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una solución acuosa para la administración por inhalación nebulizada que comprende: agua; pirfenidona a una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml; y uno o más codisolventes, en donde la osmolalidad de la solución acuosa es de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la pirfenidona está a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml. En algunas realizaciones, la pirfenidona está a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml. En algunas realizaciones, la pirfenidona está a una concentración de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml. En algunas realizaciones, la pirfenidona está a una concentración de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml. En algunas realizaciones, la pirfenidona está a una concentración de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml. En algunas realizaciones, la pirfenidona está a una concentración de aproximadamente 30 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml. En algunas realizaciones, la osmolalidad de la solución acuosa es de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad de la solución acuosa es de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad de la solución acuosa es de aproximadamente 100 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg, de aproximadamente 300 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg, de aproximadamente 400 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg, de aproximadamente 600 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg, de aproximadamente 1000 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg o de aproximadamente 2000 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la concentración total de codisolventes es de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 40 % v/v. En algunas realizaciones, la concentración total de codisolventes es de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 30 % v/v. En algunas realizaciones, la concentración total de codisolventes es de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 % v/v. En algunas realizaciones, el uno o más codisolventes se seleccionan de etanol, propilenglicol y glicerol. En algunas realizaciones, el uno o más codisolventes se seleccionan de etanol y propilenglicol. En algunas realizaciones, la solución acuosa incluye tanto etanol como propilenglicol. En algunas realizaciones, la solución comprende además uno o más ingredientes adicionales seleccionados de tensioactivos, agentes de enmascaramiento del sabor/edulcorantes y sales. En algunas realizaciones, el agente de enmascaramiento del sabor/edulcorante es sacarina o una sal de la misma. En algunas realizaciones, la solución comprende además uno o más ingredientes adicionales seleccionados de tensioactivos y sales. En algunas realizaciones, el tensioactivo es polisorbato 80 o bromuro de cetilpiridinio. En algunas realizaciones, la sal es cloruro de sodio o cloruro de magnesio. En algunas realizaciones, el tensioactivo es polisorbato 80 o bromuro de cetilpiridinio y la sal es cloruro de sodio o cloruro de magnesio. En algunas realizaciones, la solución acuosa incluye uno más tampones seleccionados de un tampón de citrato y un tampón de fosfato. En algunas realizaciones, la solución acuosa incluye un tampón de fosfato. En algunas realizaciones, la solución acuosa incluye un tampón de citrato. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 6 ml de la solución acuosa descrita en el presente documento.

En algunas realizaciones, la solución comprende además uno o más ingredientes adicionales seleccionados de tensioactivos, tampones y sales. En algunas realizaciones, el tensioactivo es polisorbato 80 o bromuro de cetilpiridinio; el tampón es un tampón de citrato o un tampón de fosfato; y la sal es cloruro de sodio o cloruro de magnesio.

En algunas realizaciones, la solución acuosa comprende: agua; pirfenidona a una concentración de aproximadamente 10mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml; uno o más codisolventes, en donde la cantidad total del uno o más codisolventes es de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 40 % v/v, donde el uno o más codisolventes se seleccionan de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 % v/v de etanol, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 % v/v de propilenglicol y de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 % v/v de glicerol; y opcionalmente un tampón de fosfato que mantiene el pH de la solución de aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 8,0.

En algunas realizaciones, la solución acuosa comprende: agua; pirfenidona a una concentración de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml; uno o más codisolventes, en donde la cantidad total del uno o más codisolventes es de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 30 % v/v, donde el uno o más codisolventes se seleccionan de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10 % v/v de etanol y de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 20 % v/v de propilenglicol; y opcionalmente un tampón de fosfato que mantiene el pH de la solución de aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 8,0; en donde la osmolalidad de la solución acuosa es de aproximadamente 400 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg.

En algunas realizaciones, la solución acuosa para administración por inhalación nebulizada descrita en el presente documento comprende: agua; pirfenidona a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml; opcionalmente, un tampón de fosfato que mantiene el pH de la solución de aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 8,0; uno o más codisolventes seleccionados de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 % v/v de etanol y de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 % v/v de propilenglicol, donde la cantidad total de codisolventes es del 1 % al 25 % v/v. En algunas realizaciones, la solución acuosa para administración por inhalación nebulizada descrita en el presente documento comprende: agua; pirfenidona a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml; opcionalmente, un tampón de fosfato que mantiene el pH de la solución de aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 8,0; aproximadamente el 8 % v/v de etanol; y aproximadamente el 16 % v/v de propilenglicol. En algunas realizaciones, la solución acuosa para administración por inhalación nebulizada descrita en el presente documento consiste esencialmente en: agua; pirfenidona a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml; opcionalmente, un tampón de fosfato que mantiene el pH de la solución de aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 8,0; uno o más codisolventes seleccionados de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 % v/v de etanol y de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 % v/v de propilenglicol, donde la cantidad total de codisolventes es del 1 % al 25 % v/v. En algunas realizaciones, la solución acuosa para administración por inhalación nebulizada descrita en el presente documento consiste esencialmente en: agua; pirfenidona a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml; opcionalmente, un tampón de fosfato que mantiene el pH de la solución de aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 8,0; aproximadamente el 8 % v/v de etanol; y aproximadamente el 16 % v/v de propilenglicol. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 6 ml de la solución acuosa descrita en el presente documento.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una dosificación unitaria adaptada para su uso en un nebulizador de líquidos que comprende de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 6 ml de una solución acuosa de pirfenidona en donde la concentración de pirfenidona en la solución acuosa es de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml. En algunas realizaciones, la solución acuosa comprende además uno o más ingredientes adicionales seleccionados de codisolventes, agentes de tonicidad, edulcorantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes quelantes, antioxidantes, sales y tampones; y la osmolalidad de la solución acuosa es de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la solución acuosa comprende además: uno o más codisolventes seleccionados de etanol, propilenglicol y glicerol; y uno o ambos de un tampón de citrato o un tampón de fosfato. En algunas realizaciones, la solución acuosa comprende: pirfenidona disuelta en agua a una concentración de aproximadamente 15mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml; opcionalmente, un tampón de fosfato que mantiene el pH de la solución de aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 8,0; uno o más codisolventes, en donde la cantidad total del uno o más codisolventes es de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 30 % v/v, donde el uno o más codisolventes se seleccionan de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10% v/v de etanol y de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 20% v/v de propilenglicol; en donde la osmolalidad de la solución acuosa es de aproximadamente 400 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la solución acuosa es como se describe en el presente documento.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un kit que comprende: una dosificación unitaria de una solución acuosa de pirfenidona como se describe en el presente documento en un recipiente que está adaptado para su uso en un nebulizador de líquidos.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una gotita acuosa de pirfenidona, en donde la gotita acuosa tiene un diámetro inferior a aproximadamente 5,0 pm. En algunas realizaciones, la gotita acuosa se produjo a partir de un nebulizador de líquidos y una solución acuosa de pirfenidona. En algunas realizaciones, la solución acuosa de pirfenidona es como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la solución acuosa tiene una concentración de pirfenidona de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml y una osmolalidad de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la gotita acuosa se produce mediante una nebulización de una solución acuosa de pirfenidona como se describe en el presente documento con un nebulizador. En algunas realizaciones, el nebulizador es un nebulizador de líquidos. En algunas realizaciones, el nebulizador es un nebulizador de líquidos de eficacia elevada.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un aerosol acuoso que comprende una pluralidad de gotitas acuosas de pirfenidona. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un aerosol acuoso que comprende una pluralidad de gotitas acuosas de pirfenidona en donde la pluralidad de gotitas acuosas tienen un diámetro volumétrico medio (DVM), un diámetro aerodinámico medio de masa (DAMM) y/o un diámetro de masa medio (DMM) de menos de aproximadamente 5,0 pm. En algunas realizaciones, la pluralidad de gotitas acuosas se produjo a partir de un nebulizador de líquidos y una solución acuosa de pirfenidona. En algunas realizaciones, la solución acuosa tiene una concentración de pirfenidona de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml y una osmolalidad de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, al menos un 30 % de las gotitas acuosas en el aerosol tienen un diámetro inferior a aproximadamente 5 pm. En algunas realizaciones, el aerosol acuoso se produce mediante una nebulización de una solución acuosa de pirfenidona como se describe en el presente documento con un nebulizador. En algunas realizaciones, el nebulizador es un nebulizador de líquidos. En algunas realizaciones, el nebulizador es un nebulizador de líquidos de eficacia elevada.

En algunas realizaciones, el nebulizador utilizado en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento es un nebulizador de líquidos. En algunas realizaciones, el nebulizador utilizado en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento es un nebulizador de chorro, un nebulizador ultrasónico, un nebulizador de membrana pulsante, un nebulizador que comprende una malla o placa vibratoria con múltiples aberturas, o un nebulizador que comprende un generador de vibraciones y una cámara acuosa. En algunas realizaciones, el nebulizador utilizado en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento es un nebulizador que comprende una malla o placa vibratoria con múltiples aberturas. En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos: (i) logra el depósito pulmonar de al menos un 7 % de la pirfenidona administrada al mamífero; (ii) proporciona una desviación geométrica típica (DGT) de la distribución del tamaño de las gotitas emitidas de la solución acuosa de aproximadamente 1,0 pm a aproximadamente 2,5 pm; (iii) proporciona: a) un diámetro aerodinámico medio de masa (DAMM) del tamaño de la gotita de la solución acuosa emitida con el nebulizador de líquidos de eficacia elevada de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm; b) un diámetro volumétrico medio (DVM) de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm; y/o c) un diámetro de masa medio (DMM) de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm; (iv) proporciona una fracción de partículas finas (FPF = % <5 micrómetros) de gotitas emitidas desde el nebulizador de líquidos de al menos aproximadamente un 30 %; (v) proporciona una velocidad de salida de al menos 0,1 ml/min; y/o (vi) proporciona al menos aproximadamente un 25 % de la solución acuosa al mamífero.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos se caracteriza por tener al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o los seis de (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi). En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos: (i) logra una deposición pulmonar de al menos un 5 %, al menos un 6 %, al menos un 7 %, al menos un 8 %, al menos un 9 %, al menos un 10 %, al menos un 12 %, al menos un 14 %, al menos un 16 %, al menos un 18 %, al menos un 20 %, al menos un 25 %, al menos un 30 %, al menos un 35 %, al menos un 40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un 70 %, al menos un 75 % o al menos un 80 % de la pirfenidona administrada al mamífero. En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos: (ii) proporciona una desviación geométrica típica (DGT) de la distribución del tamaño de las gotitas emitidas de la solución acuosa de aproximadamente 1,0 pm a aproximadamente 2,5 pm, de aproximadamente 1,2 pm a aproximadamente 2,3 pm, de aproximadamente 1,4 jm a aproximadamente 2,1 |jm o de aproximadamente 1,5 jm a aproximadamente 2,0 |jm. En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos: (iii) proporciona a) un diámetro aerodinámico medio de masa (DAMM) del tamaño de la gotita de la solución acuosa emitida con el nebulizador de líquidos de eficacia elevada de aproximadamente menos de 5 jm o de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 5 jm ; b) un diámetro volumétrico medio (DVM) de aproximadamente menos de 5 jm o de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 5 jm ; y/o c) un diámetro de masa medio (DMM) de aproximadamente menos de 5 jm o de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 5 jm . En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos: (iv) proporciona una fracción de partículas finas (FPF = % <5 micrómetros) de gotitas emitidas desde el nebulizador de líquidos de al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un

menos aproximadamente un aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 % o al menos aproximadamente un 90 %. En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos: (v) proporciona una velocidad de salida de al menos 0,1 ml/min, de al menos 0,2 ml/min, de al menos 0,3 ml/min, de al menos 0,4 ml/min, de al menos

0,5 ml/min, de al menos 0,6 ml/min, de al menos 0,7 ml/min, de al menos 0,8 ml/min, de al menos 0,9 ml/min, de al menos 1,0 ml/min o menos de aproximadamente 1,0 ml/min. En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos: (vi) proporciona al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un

50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 % o al menos aproximadamente un 95 % de la solución acuosa al mamífero.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos proporciona una dosis administrada respirable (DAR) de al menos un 5 %, al menos un 6 %, al menos un 7 %, al menos un 8 %, al menos un 10 %, al menos un 12 %, al menos un

16 %, al menos un 20 %, al menos un 24 %, al menos un 28 %, al menos un 32 %, al menos un 36 %, al menos un

40 %, al menos un 45 %, al menos un 50 %, al menos un 55 %, al menos un 60 %, al menos un 65 %, al menos un

70 %, al menos un 75 %, al menos un 80 %, al menos un 85 % o al menos un 90 %.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un método para el tratamiento de una enfermedad pulmonar en un mamífero que comprende: administrar al mamífero que lo necesite una solución acuosa que comprende pirfenidona con un nebulizador de líquidos. En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un método para el tratamiento de una enfermedad pulmonar en un mamífero que comprende: administrar al mamífero que lo necesite una solución acuosa que comprende pirfenidona con un nebulizador de líquidos; en donde la solución de ácido comprende agua; pirfenidona a una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml; y uno o más codisolventes, en donde la osmolalidad de la solución acuosa es de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la solución acuosa comprende agua; pirfenidona a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml; uno o más codisolventes, en donde la cantidad total del uno o más codisolventes es de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 40 % v/v, donde el uno o más codisolventes se seleccionan de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 % v/v de etanol, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 % v/v de propilenglicol y de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 % v/v de glicerol; y opcionalmente un tampón de fosfato que mantiene el pH de la solución de aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 8,0. En algunas realizaciones, la solución acuosa comprende agua; pirfenidona a una concentración de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml; uno o más codisolventes, en donde la cantidad total del uno o más codisolventes es de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 30 % v/v, donde el uno o más codisolventes se seleccionan de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10% v/v de etanol y de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 20 % v/v de propilenglicol; y opcionalmente un tampón de fosfato que mantiene el pH de la solución de aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 8,0; en donde la osmolalidad de la solución acuosa es de aproximadamente 400 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, el nebulizador es un nebulizador de chorro, un nebulizador ultrasónico, un nebulizador de membrana pulsante, un nebulizador que comprende una malla o placa vibratoria con múltiples aberturas, o un nebulizador que comprende un generador de vibraciones y una cámara acuosa. En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos: (i) logra el depósito pulmonar de al menos un 7 % de la pirfenidona administrada al mamífero; (ii) proporciona una desviación geométrica típica (DGT) de la distribución del tamaño de las gotitas emitidas de la solución acuosa de aproximadamente 1,0 jm a aproximadamente 2,5 jm ; (iii) proporciona: a) un diámetro aerodinámico medio de masa (DAMM) del tamaño de la gotita de la solución acuosa emitida con el nebulizador de líquidos de eficacia elevada de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 5 jm ; b) un diámetro volumétrico medio (DVM) de aproximadamente 1 jm a aproximadamente

5 jm ; y/o c) un diámetro de masa medio (DMM) de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 5 jm ; (iv) proporciona una fracción de partículas finas (FPF = % <5 micrómetros) de gotitas emitidas desde el nebulizador de líquidos de al menos aproximadamente un 30 %; (v) proporciona una velocidad de salida de al menos 0,1 ml/min; y/o (vi) proporciona al menos aproximadamente un 25 % de la solución acuosa al mamífero. En algunas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, la enfermedad pulmonar es fibrosis pulmonar y el mamífero es un ser humano.

En algunas realizaciones, la enfermedad pulmonar es fibrosis pulmonar idiopática y el mamífero es un ser humano.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos administra de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente

360 mg de pirfenidona a los pulmones del mamífero en menos de aproximadamente 20 minutos con tamaños de partículas de diámetro de masa medio (DMM) de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrómetros.

En algunas realizaciones, la Cmáx y/o el ABC de pirfenidona en el tejido pulmonar que se obtiene después de una sola administración de la solución acuosa al mamífero con un nebulizador de líquidos es aproximadamente igual o mayor que la Cmáx en el tejido pulmonar y/o el ABC de pirfenidona que se obtiene después de una dosis única de pirfenidona administrada por vía oral a una dosis que es de aproximadamente un 80 % a aproximadamente un 120 % de la dosis administrada con el nebulizador de líquidos; y/o la Cmáx y/o el ABC de pirfenidona en plasma que se obtiene después de una sola administración de la solución acuosa al mamífero con un nebulizador de líquidos es al menos un 10 % o más que la Cmáx en plasma y/o el ABC de pirfenidona que se obtiene después de una dosis única de pirfenidona administrada por vía oral a una dosis que es de aproximadamente un 80 % a aproximadamente un 120 % de la dosis administrada con el nebulizador de líquidos. En algunas realizaciones, la Cmáx de pirfenidona en el tejido pulmonar que se obtiene después de una sola administración de la solución acuosa al mamífero con un nebulizador de líquidos es mayor que la Cmáx de pirfenidona en el tejido pulmonar que se obtiene después de una dosis única de pirfenidona administrada por vía oral a una dosis que es de aproximadamente un 80 % a aproximadamente un 120 % de la dosis administrada con el nebulizador de líquidos. En algunas realizaciones, el ABC de pirfenidona en el tejido pulmonar que se obtiene después de una sola administración de la solución acuosa al mamífero con un nebulizador de líquidos es mayor que el ABC de pirfenidona en el tejido pulmonar que se obtiene después de una dosis única de pirfenidona administrada por vía oral a una dosis que es de aproximadamente un 80 % a aproximadamente un 120 % de la dosis administrada con el nebulizador de líquidos. En algunas realizaciones, la Cmáx de pirfenidona en plasma que se obtiene después de una sola administración de la solución acuosa al mamífero con un nebulizador de líquidos es al menos un 10 % o más que la Cmáx de pirfenidona en plasma que se obtiene después de una dosis única de pirfenidona administrada por vía oral a una dosis que es de aproximadamente un 80 % a aproximadamente un 120 % de la dosis administrada con el nebulizador de líquidos. En algunas realizaciones, el ABC de pirfenidona en plasma que se obtiene después de una sola administración de la solución acuosa al mamífero con un nebulizador de líquidos es al menos un 10 % o más que el ABC de pirfenidona en plasma que se obtiene después de una dosis única de pirfenidona administrada por vía oral a una dosis que es de aproximadamente un 80 % a aproximadamente un 120 % de la dosis administrada con el nebulizador de líquidos.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos administra de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 360 mg de pirfenidona a los pulmones del mamífero en menos de aproximadamente 20 minutos con tamaños de partículas de diámetro de masa medio (DMM) de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrómetros.

En algunas realizaciones, la administración con el nebulizador de líquidos no incluye un período inicial de aumento escalonado de la dosis.

En algunas realizaciones, la solución acuosa comprende agua; pirfenidona a una concentración de aproximadamente 15mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml; uno o más codisolventes, en donde la cantidad total del uno o más codisolventes es de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 30 % v/v, donde el uno o más codisolventes se seleccionan de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 10 % v/v de etanol y de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 20 % v/v de propilenglicol; y opcionalmente un tampón de fosfato que mantiene el pH de la solución de aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 8,0; en donde la osmolalidad de la solución acuosa es de aproximadamente 400 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la pirfenidona se administra para tratar una enfermedad pulmonar en el ser humano. En algunas realizaciones, la enfermedad pulmonar es la fibrosis pulmonar idiopática.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos administra de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 360 mg de pirfenidona a los pulmones en menos de aproximadamente 20 minutos con tamaños de partículas de diámetro de masa medio (DMM) de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrómetros.

En algunas realizaciones, se administran al mamífero de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 6 ml de la solución acuosa con un nebulizador de líquidos, teniendo la solución una concentración de pirfenidona de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 60 mg/ml y la osmolalidad de la solución acuosa es de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg; y el nebulizador de líquidos es un nebulizador que comprende una malla o placa vibratoria con múltiples aberturas.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos administra de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 360 mg de pirfenidona a los pulmones en menos de aproximadamente 20 minutos con tamaños de partículas de diámetro de masa medio (DMM) de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrómetros. En algunas realizaciones, la solución acuosa tiene un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0 y una osmolalidad de aproximadamente 400 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un sistema de inhalación para la administración de pirfenidona en el aparato respiratorio de un ser humano, comprendiendo el sistema: (a) de aproximadamente 0,5 ml a aproximadamente 6 ml de una solución acuosa de pirfenidona y (b) un nebulizador de líquidos de eficacia elevada. En algunas realizaciones, la solución acuosa es cualquiera de las soluciones acuosas descritas en el presente documento.

En algunas realizaciones, la concentración de pirfenidona en la solución acuosa es de aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 60 mg/ml y la osmolalidad de la solución acuosa es de aproximadamente 400 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la solución acuosa comprende: agua; pirfenidona a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml; opcionalmente, un tampón de fosfato que mantiene el pH de la solución de aproximadamente pH 6,0 a aproximadamente pH 8,0; aproximadamente de un 1 % a aproximadamente un 8% de etanol; y/o de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 16% de propilenglicol. En algunas realizaciones, la solución acuosa es como se describe en el presente documento.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una composición farmacéutica para administración pulmonar, que comprende una solución de pirfenidona que tiene una concentración superior a aproximadamente 34 pg/ml, que tiene una osmolalidad superior a aproximadamente 100 mOsmol/kg y que tiene un pH superior a aproximadamente 4,0. En algunas realizaciones, la concentración de pirfenidona es superior a aproximadamente 1,72 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración de pirfenidona es superior a aproximadamente 86 mg/ml. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una concentración de iones permeables de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM. En algunas realizaciones, el ion permeable es cloruro o bromuro. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una osmolalidad de aproximadamente 100 mOsmol/kg a aproximadamente 1000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una osmolalidad de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la composición comprende un agente de enmascaramiento del sabor. En algunas realizaciones, el agente de enmascaramiento del sabor se selecciona del grupo que consiste en lactosa, sacarosa, dextrosa, sacarina, aspartamo, sucrulosa, ascorbato y citrato. En algunas realizaciones, la composición comprende un agente mucolítico adecuado para administración pulmonar. En algunas realizaciones, la composición comprende un segundo agente antifibrótico adecuado para administración pulmonar. En algunas realizaciones, la composición comprende un segundo agente antiinflamatorio adecuado para administración pulmonar.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una composición farmacéutica para administración pulmonar, que comprende una solución de pirfenidona y un agente de enmascaramiento del sabor, en donde la solución tiene una osmolalidad superior a aproximadamente 100 mOsmol/kg y un pH superior a aproximadamente 4,0. En algunas realizaciones, la concentración de pirfenidona es superior a aproximadamente 34 pg/ml. En algunas realizaciones, la concentración de pirfenidona es superior a aproximadamente 1,72 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración de pirfenidona es superior a aproximadamente 86 mg/ml. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una concentración de iones permeables de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM. En algunas realizaciones, el ion permeable es cloruro o bromuro. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una osmolalidad de aproximadamente 100 mOsmol/kg a aproximadamente 1000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una osmolalidad de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la composición comprende un agente de enmascaramiento del sabor. En algunas realizaciones, el agente de enmascaramiento del sabor se selecciona del grupo que consiste en lactosa, sacarosa, dextrosa, sacarina, aspartamo, sucrulosa, ascorbato y citrato. En algunas realizaciones, la composición comprende un agente mucolítico adecuado para administración pulmonar. En algunas realizaciones, la composición comprende un segundo agente antifibrótico adecuado para administración pulmonar. En algunas realizaciones, la composición comprende un segundo agente antiinflamatorio adecuado para administración pulmonar.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe un recipiente estéril de un solo uso que comprende de aproximadamente 0,1 ml a aproximadamente 20 ml de una solución de pirfenidona que tiene una concentración superior a aproximadamente 34 pg/ml, que tiene una osmolalidad superior a aproximadamente 100 mOsmol/kg y que tiene un pH superior a aproximadamente 4,0. En algunas realizaciones, la concentración de pirfenidona es superior a aproximadamente 1,72 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración de pirfenidona es superior a aproximadamente 86 mg/ml. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una concentración de iones permeables de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM. En algunas realizaciones, el ion permeable es cloruro o bromuro. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una osmolalidad de aproximadamente 100 mOsmol/kg a aproximadamente 1000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una osmolalidad de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, el recipiente comprende además un agente de enmascaramiento del sabor. En algunas realizaciones, el agente de enmascaramiento del sabor se selecciona del grupo que consiste en lactosa, sacarosa, dextrosa, sacarina, aspartamo, sucrulosa, ascorbato y citrato. En algunas realizaciones, el recipiente comprende además un agente mucolítico adecuado para administración pulmonar. En algunas realizaciones, el recipiente comprende además un segundo agente antifibrótico adecuado para administración pulmonar. En algunas realizaciones, el recipiente comprende además un segundo agente antiinflamatorio adecuado para administración pulmonar.

En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento que utiliza un aerosol o nebulizador para administrar una pirfenidona a los pulmones, el aerosol comprende partículas que tienen un diámetro medio aerodinámico de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 5 micrómetros. En algunas realizaciones, el aerosol tiene un tamaño medio de partícula de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 5 micrómetros de diámetro volumétrico medio y una desviación geométrica típica del tamaño de partícula inferior o igual a 3 micrómetros. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación administra una dosis de al menos 6,8 |jg de pirfenidona.

En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento que implican introducir en un nebulizador una solución de pirfenidona, el método implica una etapa de abrir un recipiente estéril de un solo uso que contiene entre aproximadamente 0,5 ml y aproximadamente 10 ml de una solución de pirfenidona para introducirla en un nebulizador.

En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento que implican un nebulizador, el aerosol comprende partículas que tienen un diámetro medio aerodinámico de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 5 micrómetros. En algunas realizaciones, el aerosol tiene un tamaño medio de partícula de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 5 micrómetros de diámetro volumétrico medio y una desviación geométrica típica del tamaño de partícula inferior o igual a 3 micrómetros. En algunas realizaciones, el aerosol comprende partículas que tienen un diámetro medio aerodinámico de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 20 micrómetros. En algunas realizaciones, el aerosol tiene un tamaño medio de partícula de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 20 micrómetros de diámetro volumétrico medio y una desviación geométrica típica del tamaño de partícula inferior o igual a 3 micrómetros. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación administra una dosis de al menos 6,8 jg de pirfenidona. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación administra una dosis de al menos 340 jg de pirfenidona. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación administra una dosis de al menos 740 jg de pirfenidona. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación administra una dosis de al menos 1,7 mg de pirfenidona. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación administra una dosis de al menos 93 mg de pirfenidona. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación administra una dosis de al menos 463 mg de pirfenidona. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación se realiza en menos de aproximadamente 20 minutos. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación se realiza en menos de aproximadamente 10 minutos. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación se realiza en menos de aproximadamente 7,5 minutos. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación se realiza en menos de aproximadamente 5 minutos. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación se realiza en menos de aproximadamente 2,5 minutos. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación se realiza en menos de aproximadamente 1,5 minutos. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación se realiza en menos de aproximadamente 30 segundos. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación se realiza en menos de aproximadamente 5 respiraciones. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación se realiza en menos de aproximadamente 3 respiraciones. En algunas realizaciones, la etapa de inhalación se realiza en una sola respiración.

En el presente documento se proporciona un kit que comprende: una composición farmacéutica que comprende una solución de pirfenidona en un recipiente estéril, en donde la solución de pirfenidona tiene una concentración superior a aproximadamente 34 jg/ml, una osmolalidad superior a aproximadamente 100mOsmol/kg y un pH superior a aproximadamente 4,0, y un nebulizador adaptado para aerosolizar la solución de pirfenidona para su administración a las vías respiratorias media a inferior mediante inhalación oral. En algunas realizaciones, la concentración de pirfenidona es superior a aproximadamente 1,72 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración de pirfenidona es superior a aproximadamente 86 mg/ml. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una concentración de iones permeables de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM. En algunas realizaciones, el ion permeable es cloruro o bromuro. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una osmolalidad de aproximadamente 100 mOsmol/kg a aproximadamente 1000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una osmolalidad de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la solución comprende además un agente de enmascaramiento del sabor. En algunas realizaciones, el agente de enmascaramiento del sabor se selecciona del grupo que consiste en lactosa, sacarosa, dextrosa, sacarina, aspartamo, sucrulosa, ascorbato y citrato. En algunas realizaciones, el kit comprende además un agente mucolítico adecuado para administración pulmonar. En algunas realizaciones, el kit comprende además un segundo agente antifibrótico adecuado para administración pulmonar. En algunas realizaciones, el kit comprende además un segundo agente antiinflamatorio adecuado para administración pulmonar.

En el presente documento se proporciona un kit que comprende: una composición farmacéutica que comprende una solución de pirfenidona en un recipiente estéril, en donde la solución de pirfenidona tiene una concentración superior a aproximadamente 34 jg/ml, una osmolalidad superior a aproximadamente 100 mOsmol/kg y un pH superior a aproximadamente 4,0, y un nebulizador adaptado para aerosolizar la solución de pirfenidona para su administración a la cavidad nasal mediante inhalación intranasal.

En algunas realizaciones, la concentración de pirfenidona es superior a aproximadamente 1,72 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración de pirfenidona es superior a aproximadamente 86 mg/ml. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una concentración de iones permeables de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM. En algunas realizaciones, el ion permeable es cloruro o bromuro. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una osmolalidad de aproximadamente 100 mOsmol/kg a aproximadamente 1000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona tiene una osmolalidad de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la solución comprende además un agente de enmascaramiento del sabor. En algunas realizaciones, el agente de enmascaramiento del sabor se selecciona del grupo que consiste en lactosa, sacarosa, dextrosa, sacarina, aspartamo, sucrulosa, ascorbato y citrato. En algunas realizaciones, el kit comprende además un agente mucolítico adecuado para administración intranasal. En algunas realizaciones, el kit comprende además un segundo agente antifibrótico adecuado para administración intranasal. En algunas realizaciones, el kit comprende además un segundo agente antiinflamatorio adecuado para administración intranasal.

En el presente documento se describe un método de administración de pirfenidona para tratar a un paciente con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), en donde el paciente evita la función hepática anormal presentada por una anomalía de grado 2 o superior tras la administración oral en uno o más biomarcadores de la función hepática después de la administración de pirfenidona, que comprende administrar a dicho paciente pirfenidona a dosis inferiores a 300 mg al día. En algunas realizaciones, Las "anomalías de la función hepática de grado 2" incluyen elevaciones de la alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP, del inglés "alkaline phosphatase") o yglutamil transferasa (GGT) superiores a 2,5 veces e inferiores o iguales a 5 veces el límite superior normal (LSN). Las anomalías de la función hepática de grado 2 también incluyen elevaciones de los niveles de bilirrubina superiores a 1,5 veces e inferiores o iguales a 3 veces el LSN. En algunas realizaciones, la pirfenidona se administra al paciente mediante inhalación oral o inhalación intranasal. En algunas realizaciones, dicho uno o más biomarcadores de la función hepática se seleccionan del grupo que consiste en alanina transaminasa, aspartato transaminasa, bilirrubina y fosfatasa alcalina. En algunas realizaciones, el método comprende además la etapa de medir uno o más biomarcadores de la función hepática. En algunas realizaciones, la Cmáx en sangre tras la administración de pirfenidona es inferior a 10 pg/ml. En algunas realizaciones, la Cmáx en sangre tras la administración de pirfenidona es superior a 10 pg/ml.

En el presente documento se describe un método de administración de pirfenidona para tratar a un paciente con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), en donde el paciente evita la incidencia de la reacción de fotosensibilidad observada después de la administración oral, que comprende administrar a dicho paciente pirfenidona a dosis inferiores a 360 mg al día. En algunas realizaciones, la pirfenidona se administra al paciente mediante inhalación oral o inhalación intranasal. En algunas realizaciones, la incidencia de reacciones adversas de fotosensibilidad es inferior al 12 %. En algunas realizaciones, la Cmáx en sangre tras la administración de pirfenidona es inferior a 10 pg/ml. En algunas realizaciones, la Cmáx en sangre tras la administración de pirfenidona es superior a 10 pg/ml.

En el presente documento se describe un método de administración de pirfenidona para tratar a un paciente con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), en donde el paciente evita la incidencia de fototoxicidad observada después de la administración oral, que comprende administrar a dicho paciente pirfenidona a dosis inferiores a 360 mg al día. En algunas realizaciones, la pirfenidona se administra al paciente mediante inhalación oral o inhalación intranasal. En algunas realizaciones, la incidencia de reacciones adversas de fotosensibilidad es inferior al 12%. En algunas realizaciones, la Cmáx en sangre tras la administración de pirfenidona es inferior a 10 pg/ml. En algunas realizaciones, la Cmáx en sangre tras la administración de pirfenidona es superior a 10 pg/ml.

En el presente documento se describe un método de administración de pirfenidona para tratar a un paciente con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), en donde el paciente evita la incidencia de acontecimientos adversos gastrointestinales observados después de la administración oral, mediante la administración de pirfenidona directamente al pulmón por inhalación oral o inhalación intranasal. En algunas realizaciones, los acontecimientos adversos gastrointestinales observados después de la administración oral de pirfenidona incluyen, pero sin limitación, uno cualquiera o más de los siguientes: dispepsia, náuseas, diarrea, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y vómitos. En algunas realizaciones, se administra al paciente mediante inhalación menos de 360 mg por día de pirfenidona. En algunas realizaciones, se administra al paciente mediante inhalación menos de 1000 mg, menos de 900 mg, menos de 600 mg o menos de 300 mg por día de pirfenidona. En algunas realizaciones, se administra al paciente mediante inhalación menos de 300 mg por día de pirfenidona por dosis. En algunas realizaciones, la pirfenidona se administra mediante inhalación una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.

En algunas realizaciones, se administran al paciente mediante inhalación hasta aproximadamente 360 mg de pirfenidona por dosis. En algunas realizaciones, se administra al paciente mediante inhalación de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 360 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 360 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 360 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 360 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente

360 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 360 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente

70 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 360 mg, de aproximadamente 90 mg a aproximadamente 360 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 360 mg, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 360 mg, de aproximadamente 140 mg a aproximadamente 360 mg, de aproximadamente 160 mg a aproximadamente 360 mg, de aproximadamente 180 mg a aproximadamente 360 mg o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 360 mg de pirfenidona por dosis. En algunas realizaciones, la pirfenidona se administra mediante inhalación una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.

En el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente inhalado, en donde el agente es pirfenidona en donde el agente está en una partícula de menos de 5 micrómetros de diámetro aerodinámico medio de masa o de menos de 10 micrómetros de diámetro volumétrico medio en donde la composición, tras la inhalación, administra una dosis al pulmón superior a 1 |jg de pirfenidona por gramo de tejido pulmonar humano adulto.

En el presente documento se describe una composición farmacéutica para la administración en aerosol al pulmón, que comprende una solución de pirfenidona que contiene un catión divalente. En algunas realizaciones, el catión divalente se selecciona del grupo que consiste en calcio, hierro, magnesio y berilio. En algunas realizaciones, la proporción de pirfenidona a catión divalente está dentro del intervalo molar de 1 a aproximadamente 0,1 a 10, en incrementos unitarios de aproximadamente 0,01. Por ejemplo, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a aproximadamente 9, de 1 a aproximadamente 8, de 1 a aproximadamente 7, de 1 a aproximadamente 6, de 1 a aproximadamente 5, de 1 a aproximadamente 4, de 1 a aproximadamente 3, de 1 a aproximadamente 2, de 1 a aproximadamente 1.5, de 1 a aproximadamente 1, de 1 a aproximadamente 0,75, de 1 a aproximadamente 0,5, de 1 a aproximadamente 0,25 y de 1 a aproximadamente 0,1. En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico es pirfenidona, la concentración está entre 0,1 mg/ml y 50 mg/ml en incrementos unitarios de aproximadamente 0,01 mg/ml de composición. Por ejemplo, aproximadamente 0,1 mg/ml, aproximadamente 0,5 mg/ml, aproximadamente 1 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml, aproximadamente 3 mg/ml, aproximadamente 4 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml, aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 7 mg/ml, aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 9 mg/ml, aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 15 mg/ml, aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 25 mg/ml, aproximadamente 30 mg/ml, aproximadamente 30 mg/ml, aproximadamente 35 mg/ml, aproximadamente 40 mg/ml, aproximadamente 45 mg/ml, aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 55 mg/ml y aproximadamente 60 mg/ml. En algunas realizaciones, el principio activo farmacéutico no es una sal de pirfenidona. En algunas realizaciones, la composición es una formulación soluble en agua estable. En algunas realizaciones, la osmolalidad es superior a aproximadamente 50 mOsmol/kg de composición en incrementos unitarios de aproximadamente 1 mOsmol/kg. Por ejemplo, superior a aproximadamente 50 mOsmol/kg, aproximadamente 100 mOsmol/kg, aproximadamente 150 mOsmol/kg, aproximadamente 200 mOsmol/kg, aproximadamente 250 mOsmol/kg, aproximadamente 300 mOsmol/kg, aproximadamente 350 mOsmol/kg, aproximadamente 400 mOsmol/kg, aproximadamente 450 mOsmol/kg, aproximadamente 500 mOsmol/kg, aproximadamente 550 mOsmol/kg, aproximadamente 600 mOsmol/kg, aproximadamente 650 mOsmol/kg, aproximadamente 700 mOsmol/kg, aproximadamente 750 mOsmol/kg, aproximadamente 800 mOsmol/kg, aproximadamente 850 mOsmol/kg, aproximadamente 900 mOsmol/kg, aproximadamente 950 mOsmol/kg, aproximadamente 1000 mOsmol/kg, superior a aproximadamente 1500 mOsmol/kg, aproximadamente 2000 mOsmol/kg, aproximadamente 2500 mOsmol/kg, superior a aproximadamente 3000 mOsmol/kg, aproximadamente 3500 mOsmol/kg, aproximadamente 4000 mOsmol/kg, superior a aproximadamente 4500 mOsmol/kg, aproximadamente 5000 mOsmol/kg, aproximadamente 5500 mOsmol/kg, aproximadamente 6000 mOsmol/kg o superior a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, el pH es superior a aproximadamente 3,0 en incrementos unitarios de pH de aproximadamente 0,1. Por ejemplo, un pH de aproximadamente 3, un pH de aproximadamente 3,5, un pH de aproximadamente 4, un pH de aproximadamente 4,5, un pH de aproximadamente 5, un pH de aproximadamente 5,5, un pH de aproximadamente 6, un pH de aproximadamente 6,5, un pH de aproximadamente 7, un pH de aproximadamente 7,5, un pH de aproximadamente 8, un pH de aproximadamente 8,5, un pH de aproximadamente 9, un pH de aproximadamente 9,5, un pH de aproximadamente 10, un pH de aproximadamente 10,5 y un pH de aproximadamente 11. En algunas realizaciones, el pH se equilibra mediante la inclusión de un tampón orgánico seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, citrato, ácido málico, malato, piridina, ácido fórmico, formiato, piperazina, ácido succínico, succinato, histidina, maleato, bis-tris, pirofosfato, ácido fosfórico, fosfato, PIPES, ACES, MES, ácido cacodílico, ácido carbónico, carbonato y ADA (ácido N-(2-acetamido)-2-iminodiacético). En algunas realizaciones, la solución de pirfenidona contiene una concentración de iones permeables. En algunas realizaciones, el ion permeable se selecciona del grupo que consiste en bromo, cloruro y litio. En algunas realizaciones, la concentración de iones permeables es de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM en incrementos de aproximadamente 0,1 mM. Por ejemplo, aproximadamente 30 mM, aproximadamente 40 mM, aproximadamente 50 mM, aproximadamente 60 mM, aproximadamente 70 mM, aproximadamente 80 mM, aproximadamente 90 mM, aproximadamente 100 mM, aproximadamente 150 mM, aproximadamente 200 mM, aproximadamente 250 mM y aproximadamente 300 mM. En algunas realizaciones, la composición comprende además un agente de enmascaramiento del sabor. En algunas realizaciones, el agente de enmascaramiento del sabor se selecciona del grupo que consiste en lactosa, sacarosa, dextrosa, sacarina, aspartamo, sucrulosa, ascorbato, catión multivalente y citrato. En algunas realizaciones, la concentración del agente de enmascaramiento del sabor es de 0,01 mM a aproximadamente 50 mM en incrementos de aproximadamente 0,01 mM. Por ejemplo, aproximadamente 0,01 mM, aproximadamente 0,05 mM, aproximadamente 0,1 mM, aproximadamente 0,2 mM, aproximadamente 0,3 mM, aproximadamente 0,4 mM, aproximadamente 0,5 mM, aproximadamente 0,6 mM, aproximadamente 0,7 mM, aproximadamente 0,8 mM, aproximadamente 0,9 mM, aproximadamente 1 mM, aproximadamente 2 mM, aproximadamente 3 mM, aproximadamente 4 mM, aproximadamente 5 mM, aproximadamente 6 mM, aproximadamente 7 mM, aproximadamente 8 mM, aproximadamente 9 mM, aproximadamente 10 mM, aproximadamente 15 mM, aproximadamente 20 mM, aproximadamente 25 mM, aproximadamente 30 mM, aproximadamente 35 mM, aproximadamente 40 mM, aproximadamente 45 mM y aproximadamente 50 mM.

En algunas realizaciones, el aerosol para administración a los pulmones de un mamífero descrito en el presente documento contiene una fracción de partículas finas entre el 10 y el 100 % con unidades de incremento del 1 %. Por ejemplo, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 15 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 25 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 35 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 45 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 55 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 85 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 % y aproximadamente un 100 %. En algunas realizaciones, la dosis de partículas finas está entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 360 mg de pirfenidona en incrementos de 0,1 mg. Por ejemplo, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 340 mg o aproximadamente 360 mg.

En algunas realizaciones, las composiciones comprenden además un agente mucolítico adecuado para administración pulmonar. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden además un segundo agente antifibrótico adecuado para administración pulmonar. En algunas realizaciones, las composiciones comprenden además un segundo agente antiinflamatorio adecuado para administración pulmonar.

Breve descripción de las figuras

En la figura 1 se muestra un modelo de administración en aerosol nebulizado de pirfenidona y de administración oral de pirfenidona a un sujeto humano.

Descripción detallada

Una serie de enfermedades pulmonares indeseables tales como la enfermedad pulmonar intersticial (EPI; y subclases de enfermedades de la misma), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC; y subclases de enfermedades de la misma), asma e indicaciones fibróticas de los pulmones, el riñón, el corazón y el ojo, se inician a partir de una exposición externa. A modo de ejemplo no limitante, estos efectores pueden incluir infección, tabaquismo, exposición ambiental, exposición a la radiación, procedimientos quirúrgicos y rechazo de trasplantes. Sin embargo, también se pueden atribuir otras causas relacionadas con la disposición genética y los efectos del envejecimiento.

En el epitelio, la cicatrización cumple una valiosa función de curación después de una lesión. Sin embargo, el tejido epitelial puede cicatrizarse de manera progresiva después de lesiones más crónicas y/o repetidas que dan como resultado una función anormal. En el caso de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI; y otras subclases de EPI), si una proporción suficiente del pulmón se cicatriza, se puede producir insuficiencia respiratoria. En cualquier caso, la cicatrización progresiva puede ser el resultado de una serie recurrente de lesiones en diferentes regiones del órgano o de la imposibilidad de detener el proceso de reparación después de que la lesión se haya curado. En dichos casos, el proceso de cicatrización se vuelve descontrolado y desregulado. En algunas formas de enfermedad fibrosante, la cicatrización permanece localizada en una región limitada, pero en otras puede afectar un área más difusa y extensa dando como resultado un fallo orgánico directo o asociado.

En una enfermedad neurológica, la destrucción inflamatoria de la mielina (desmielinización) se considera el acontecimiento inicial en enfermedades tales como la esclerosis múltiple. La desmielinización provoca cicatrización y endurecimiento (esclerosis) del tejido nervioso en la médula espinal, el cerebro y los nervios ópticos. La desmielinización ralentiza la conducción de los impulsos nerviosos, lo que da como resultado debilidad, entumecimiento, dolor y pérdida de visión.

En una lesión epitelial, las células epiteliales se activan para liberar varios mediadores profibróticos, incluidos los potentes factores de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento transformante p (TGF-p), el factor de necrosis tumoral (TNF), la endotelina, las citocinas, las metaloproteinasas y el factor tisular mediador de la coagulación. Cabe destacar que, la célula epitelial desencadenada se vuelve vulnerable a la apoptosis y junto con una aparente incapacidad para restaurar la capa de células epiteliales son las anomalías más fundamentales en la enfermedad fibrótica. En el caso de la desmielinización, la expresión o actividad anormal del TNF se considera una causa principal de la esclerosis múltiple y de otros trastornos neurológicos, tales como la enfermedad reumatoide.

En condiciones tales como fibrosis pulmonar, renal, cardíaca y ocular, esclerosis múltiple y enfermedad reumatoide, las respuestas fisiológicas caracterizadas por el control de factores proinflamatorios y profibróticos con análogos de piridona, tal como la pirfenidona, pueden ser beneficiosas para atenuar y/o revertir la fibrosis y la desmielinización. En el presente documento se contemplan estrategias terapéuticas que explotan dichos efectos de la pirfenidona en estas y otras indicaciones.

El TNF-a se expresa en las vías respiratorias de los asmáticos y puede desempeñar un papel clave en la amplificación de la inflamación asmática a través de la activación de NF-kB, AP-1 y otros factores de transcripción. La activación del receptor de IgE induce la liberación de TNF-a del tejido pulmonar humano y aumenta los niveles de ARNm del TNF de eosinófilos. El TNF-a provoca una hiperreactividad bronquial transitoria probablemente a través de una respuesta mediada por la expresión del receptor muscarínico.

También se cree que el TNF-a desempeña un papel central en la fisiopatología de la EPOC. Se produce por macrófagos alveolares, neutrófilos, linfocitos T, mastocitos y células epiteliales después del contacto con diferentes contaminantes, incluido el humo del cigarrillo. Se ha demostrado que el TNF-a en modelos animales induce características patológicas asociadas con la EPOC, tal como un infiltrado de células inflamatorias en los pulmones, fibrosis pulmonar y enfisema. Curiosamente, los niveles de TNF-a en el esputo aumentan de manera significativa durante las exacerbaciones agudas de la EPOC.

Se cree que el mecanismo de acción de los análogos de piridona, tal como la pirfenidona, es tanto antiinflamatorio como antifibrótico. La pirfenidona inhibe la síntesis y liberación de citocinas proinflamatorias y reduce la acumulación de células inflamatorias en respuesta a diversos estímulos. La pirfenidona también atenúa la proliferación de fibroblastos, la producción de proteínas y citocinas asociadas a la fibrosis, y el aumento de la biosíntesis y la acumulación de matriz extracelular en respuesta a factores de crecimiento de citocinas tales como el TGF-p y el factor de crecimiento procedente de plaquetas (PDGF, del inglés "platelet-derived growth factor").

En ensayos in vitro basados en células, la pirfenidona suprimió la proliferación de fibroblastos; inhibió la liberación estimulada por lipopolisacáridos (LPS) de PDGF, factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y TGF-p1; e inhibió la síntesis de colágeno. Dependiendo de las condiciones del ensayo, estas actividades in vitro fueron evidentes a concentraciones de pirfenidona de aproximadamente 30 pM a aproximadamente 10 mM (aproximadamente 5,5 pg/ml a aproximadamente 1,85 mg/ml). Dado que la Cmáx oral de pirfenidona en pacientes con FPI es de aproximadamente 42 pM en el estado de alimentación recomendado a aproximadamente 84 pM en ayunas (o aproximadamente 7,9 pg/ml a aproximadamente 15,7 pg/ml, respectivamente), estas mismas actividades podrán ser promovidas in vivo, aunque en el intervalo más bajo de eficacia observada.

La administración oral de pirfenidona a ratones expuestos a LPS dio como resultado una disminución de la mortalidad dependiente de la dosis, niveles séricos reducidos de las citocinas proinflamatorias TNF-a, interleucina (IL-12) e interferón y, y un aumento de los niveles séricos de la citocina antiinflamatoria, IL-10. El tratamiento con pirfenidona también previno la apoptosis en el hígado y la necrosis hemorrágica relacionada con LPS, y suprimió los aumentos de TGF-p.

Los estudios in vitro sugieren que la pirfenidona también puede suprimir la fibrogénesis a través de la inhibición selectiva de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK, del inglés "mitogen-activated protein kinase") p38. Estas observaciones se han asociado con una atenuación de la síntesis de colágeno inducida por TGF-p. La observación paralela de que el silenciamiento de p38 también puede restaurar la sensibilidad a los corticoesteroides en la EPOC también es prometedora para esta y otras poblaciones de enfermedades. Desafortunadamente, los compuestos que inhiben la MAPK p38 también han demostrado ser tóxicos y se han retirado del entorno clínico. Se ha empleado la administración oral con cada uno de estos compuestos.

En modelos de rata, hámster y ratón de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, la administración profiláctica de pirfenidona redujo la fibrosis pulmonar evaluada tanto por análisis histopatológico como por determinación cuantitativa del contenido de colágeno. El tratamiento con pirfenidona también redujo el edema pulmonar y los niveles pulmonares de TGF-p, del factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) y de varias citocinas proinflamatorias.

En ratas, la pirfenidona disminuyó la producción y el depósito de colágeno en la fibrosis hepática, revirtió la fibrosis cardíaca y renal, y atenuó el aumento de la rigidez diastólica de los corazones diabéticos de animales tratados con estreptozotocina sin normalizar la contractilidad cardíaca o la función renal. En ratas hipertensas con sal DOCA, la pirfenidona también revirtió y previno la remodelación cardíaca, y revirtió y previno el aumento de la rigidez cardíaca sin revertir las respuestas vasculares aumentadas a la noradrenalina.

Los estudios en seres humanos han demostrado algunos beneficios clínicos antiinflamatorios y antifibróticos de la pirfenidona oral. Después de la administración oral de pirfenidona, pueden producirse fototoxicidad, trastornos gastrointestinales y valores anormales en las pruebas de función hepática en poblaciones humanas. Como consecuencia, la dosificación del paciente debe ser controlada de cerca. En estudios clínicos de fase 3 con pirfenidona administrada por vía oral, fue necesario aumentar de manera escalonada la dosis inicial para establecer la tolerancia gastrointestinal. Sin embargo, los niveles de la dosis también están limitados durante o después del aumento escalonado debido a la aparición de náuseas, erupciones, dispepsia, mareos, vómitos, reacción de fotosensibilidad, anorexia y elevación de las transaminasas séricas AST y ALT. En algunos casos, la administración oral de pirfenidona puede dar como resultado una disminución de manera escalonada de la dosis o la interrupción de la administración de pirfenidona.

Además del aumento de manera escalonada de la dosis de pirfenidona necesario para establecer la tolerancia gastrointestinal, se ha empleado la reducción de manera escalonada de la dosis y el uso de alimentos para permitir la administración oral a personas que no pueden lograr la tolerancia y que, de lo contrario, serían retiradas de la terapia, por ejemplo, disminución de manera escalonada de la dosis hasta y superior al 50 %. Asimismo, también se pueden intentar estudios clínicos que utilicen alimentos para permitir la tolerabilidad de la dosis. En ambos casos, la Cmáx en plasma se reduce de manera proporcional a la dosis. De manera más específica, el estado alimentado da como resultado una reducción de aproximadamente un 50 % en la Cmáx, aproximadamente un aumento de siete veces en la Tmáx y una reducción en la exposición general del 10 al 15 %. Tanto el estado de alimentación como el de ayuno dieron como resultado una semivida en plasma de aproximadamente 2,5 horas. Si bien este enfoque puede reducir los acontecimientos adversos gastrointestinales, la falta de eficacia clínicamente significativa en estudios clínicos recientes administrados por vía oral puede haber sido influenciada por estos enfoques.

Sobre la base de las observaciones clínicas y los acontecimientos adversos, así como las toxicidades observadas, la terapia con pirfenidona oral se limita a dosis de hasta aproximadamente 1800 mg/día a aproximadamente 2400 mg/día (de 600 mg TID u 801 mg TID, respectivamente). Por lo tanto, mientras que la pirfenidona presenta una amplia gama de eficacia no humana, los acontecimientos adversos y las toxicidades en seres humanos han limitado la dosificación oral al extremo inferior de este intervalo.

El análisis regulador de riesgo y beneficio entre la eficacia observada y los acontecimientos adversos asociados de la pirfenidona administrada por vía oral ha llevado a la preocupación de que estas dosis no proporcionan suficiente eficacia para justificar el riesgo de seguridad; incluso en una población terminal de necesidad clínica insatisfecha. En el presente documento se proporciona, en determinadas realizaciones, un método de administración de una dosis equivalente o mayor de pirfenidona directamente en el sitio de la enfermedad (por ejemplo, administración por inhalación al pulmón) que proporcionaría una eficacia equivalente o mejorada en las vías orales. En determinadas realizaciones, estas dosis necesitan menos fármaco administrado. En determinadas realizaciones, este enfoque de administración de pirfenidona mediante inhalación también puede beneficiarse de una exposición sistémica reducida y un mayor margen de seguridad en comparación con la administración oral de pirfenidona. En el presente documento se describen composiciones de pirfenidona que son adecuadas para administrarse a un mamífero mediante inhalación y métodos para utilizar dichas composiciones.

No está claro a partir de los datos existentes si el mecanismo o los mecanismos de acción antiinflamatorios o antifibróticos de la pirfenidona están impulsados por la Cmáx o la exposición (área bajo la curva, ABC). En algunas realizaciones, la eficacia clínica observada de baja a moderada puede asociarse con niveles de pirfenidona en plasma de aproximadamente 5 pg/ml o superiores, exposiciones (ABCü-infinito) de aproximadamente 50 mgh/l o superiores, y/o una velocidad de eliminación en plasma de aproximadamente 2,5 horas.

En algunas realizaciones, la administración intravenosa u oral de pirfenidona puede dar como resultado niveles en el líquido del revestimiento epitelial (LRE) pulmonar comparables a los observados en plasma y, por lo tanto, en algunas realizaciones, la Cmáx en plasma medida de manera clínica de aproximadamente 5 pg/ml o superior se asocia directamente con una eficacia pulmonar clínica observada de baja a moderada. En algunas realizaciones, los niveles de pirfenidona en plasma resultantes de la administración oral se asocian con una menor eficacia y, por lo tanto, en algunas realizaciones, los niveles resultantes en el LRE y en el tejido pulmonar también se asocian con una menor eficacia. En otras realizaciones, la administración intravenosa u oral de pirfenidona puede dar como resultado niveles en el líquido del revestimiento epitelial (LRE) pulmonar inferiores a los observados como eficaces en el plasma. En algunas realizaciones, los niveles en el LRE correspondientes a los niveles de eficacia observados en plasma administrados por vía oral o intravenosa pueden ser de 0,1 pg/ml a aproximadamente 5 pg/ml. En algunas realizaciones, los niveles en el LRE correspondientes a los niveles eficaces observados en plasma pueden ser de 0,1 pg/ml a aproximadamente 1 pg/ml. En algunas realizaciones, los niveles en el LRE correspondientes a los niveles de eficacia observados en plasma administrados por vía oral o intravenosa pueden ser de 0,5 pg/ml a aproximadamente 5 pg/ml. En algunas realizaciones, los niveles en el LRE correspondientes a los niveles de eficacia observados en plasma administrados por vía oral o intravenosa pueden ser de 0,3 pg/ml a aproximadamente 3 pg/ml. En algunas realizaciones, la administración directa de pirfenidona al pulmón da como resultado la administración de aproximadamente 5 pg o superior de pirfenidona a un mililitro de LRE, y puede dar como resultado una eficacia pulmonar equivalente sin niveles sistémicos elevados asociados con acontecimientos adversos y toxicidades observadas con la administración. A modo de ejemplo no limitante, esto se puede lograr mediante la administración inhalada por vía oral o intranasal de pirfenidona en aerosol al pulmón lo que proporciona aproximadamente 0,1 pg/ml o más, por ejemplo, más de aproximadamente 0,2 pg/ml, 0,4 pg/ml, 0,6 pg/ml, 0,8 pg/ml, 1,0 pg/ml, 2 pg/ml, 3 pg/ml, 4 pg/ml, 5 pg/ml, 6 pg/ml, 7 pg/ml, 8 pg/ml, 9 pg/ml o más de 10 pg/ml de pirfenidona al LRE. Una vez en el l Re , en algunas realizaciones, la pirfenidona penetrará en el tejido pulmonar dando como resultado entre aproximadamente 0,004 pg y 0,7 pg de pirfenidona por gramo de tejido pulmonar (de aproximadamente 0,1 pg/ml en aproximadamente 25 ml de LRE a aproximadamente 5 pg/ml en aproximadamente 75 ml de LRE, aproximadamente 600 g de peso de tejido pulmonar humano adulto).

En algunas realizaciones, la pirfenidona puede equilibrarse de manera fácil entre el plasma y los pulmones y/u otros órganos. En algunas realizaciones, los niveles de pirfenidona en los órganos también pueden imitar los del plasma, tal como, por ejemplo, el pulmón, el corazón, el riñón o el sistema nervioso. En algunas realizaciones, la administración de aproximadamente 0,004 pg a 0,7 pg o más de pirfenidona a un gramo de tejido puede proporcionar un beneficio terapéutico similar a otros órganos. En algunas realizaciones, proporcionar pirfenidona adicional puede proporcionar una eficacia adicional. En algunas realizaciones, esto se puede lograr mediante la administración por inhalación (es decir, inhalación oral o inhalación intranasal) de pirfenidona en aerosol al pulmón. En algunas realizaciones, la pirfenidona administrada al pulmón puede, en algunas realizaciones, estar fácilmente disponible para el corazón. En algunas realizaciones, proporcionar de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 5 pg/ml de LRE o de 0,004 pg/g a aproximadamente 0,7 pg/g de tejido pulmonar de pirfenidona al LRE o de 0,2 a 0,7 pg/g de tejido pulmonar de pirfenidona puede dar como resultado una dosis eficaz similar para el corazón en ausencia de acontecimientos adversos sistémicos elevados o toxicidades observadas con la dosificación oral. En algunas realizaciones, la administración por inhalación intranasal o por inhalación oral de pirfenidona en aerosol al pulmón puede dar como resultado una administración eficaz de pirfenidona al hígado. En algunas realizaciones, la pirfenidona administrada al pulmón estará disponible para el hígado. En algunas realizaciones, proporcionar de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 5 pg/ml de LRE o de 0,004 pg/g a aproximadamente 0,7 pg/g de tejido pulmonar de pirfenidona puede dar como resultado una dosis eficaz similar para el hígado en ausencia de acontecimientos adversos sistémicos elevados o toxicidades observadas con la dosificación oral. En algunas realizaciones, la administración por inhalación intranasal u oral de pirfenidona en aerosol al pulmón puede dar como resultado una administración eficaz de pirfenidona al riñón. En algunas realizaciones, la pirfenidona administrada al pulmón estará disponible para el riñón. En algunas realizaciones, proporcionar de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 5 pg/ml de LRE o de 0,004 pg/g a aproximadamente 0,7 pg/g de tejido pulmonar de pirfenidona puede dar como resultado una dosis eficaz similar para el riñón en ausencia de acontecimientos adversos sistémicos elevados o toxicidades observadas con la dosificación oral. En algunas realizaciones, la administración por inhalación intranasal de pirfenidona en aerosol a la cavidad nasal puede dar como resultado una administración eficaz de pirfenidona al sistema nervioso central (SNC). En algunas realizaciones, la administración por inhalación de pirfenidona a la cavidad nasal estará fácilmente disponible para el SNC. En algunas realizaciones, proporcionar una dosis administrada en la cavidad nasal equivalente a de aproximadamente 0,1 pg/ml a aproximadamente 5 pg/ml de LRE o de 0,004 pg/g a aproximadamente 0,7 pg/g de tejido pulmonar de pirfenidona puede dar como resultado una eficacia similar en el SNC en ausencia de acontecimientos adversos sistémicos elevados o toxicidades observadas con la dosificación oral.

En algunas realizaciones, la administración tópica de pirfenidona en aerosol, líquida o en crema en el sitio del efecto deseado que proporciona de aproximadamente 0,004 pg/g a aproximadamente 0,7 pg/g de peso de tejido puede dar como resultado una dosis eficaz similar en ausencia de acontecimientos adversos sistémicos o toxicidades. En algunas realizaciones, la administración tópica de pirfenidona en aerosol, líquida o en crema al epitelio de la piel dañada puede prevenir o revertir la cicatrización, la fibrosis y/o la inflamación. Este daño podría ser el resultado de una infección, quemadura, cirugía, lesión aguda o crónica (tal como úlceras de decúbito) u otro acontecimiento. En algunas realizaciones, la administración tópica de pirfenidona líquida o en polvo seco a la vejiga puede prevenir la formación de cicatrices, fibrosis y/o inflamación asociada con infección de la vejiga, cáncer de vejiga, catéter permanente u otro acontecimiento. En algunas realizaciones, la administración tópica de pirfenidona líquida en el ojo puede prevenir el desarrollo de fibrosis posoperatoria en la conjuntiva y/o episclerótica después de una cirugía de glaucoma.

En algunas realizaciones, la administración por inyección de pirfenidona líquida en el sitio del efecto deseado que proporciona de aproximadamente 0,004 pg/g a aproximadamente 0,7 pg/g de peso de tejido de pirfenidona puede dar como resultado una dosis eficaz similar en ausencia de acontecimientos adversos sistémicos o toxicidades. En algunas realizaciones, la administración por inyección de pirfenidona líquida en las articulaciones esqueléticas puede prevenir la formación de cicatrices, la fibrosis y/o la inflamación asociada con enfermedades autoinmunitarias, artritis, artritis reumatoide, infección u otro acontecimiento.

En algunas realizaciones, además de la Cmáx y, en realizaciones adicionales, la exposición a la pirfenidona (ABC) en el sitio de la enfermedad también puede ser fundamental para la eficacia. En algunas realizaciones, el ABCü-infinito en plasma de aproximadamente 50m gh/l o más también está asociado con la eficacia pulmonar. En algunas realizaciones, el equilibrio parcial o listo de pirfenidona entre el plasma y el LRE pulmonar y entre el plasma y el tejido pulmonar, en algunas realizaciones, puede proporcionar que el ABC también se pueda imitar en el pulmón. En otras realizaciones, el ABC en el LRE pulmonar y tisular pueden ser menores.

En algunas realizaciones, se necesitan la Cmáx, el ABC y/o la semivida de manera individual o en combinación para la eficacia y, por lo tanto, en algunas realizaciones se proporciona un modelo conservador con los tres parámetros (Cmáx, ABC y semivida) necesarios para la eficacia. En algunas realizaciones, y a modo de ejemplo no limitante, la administración por inhalación directa de aproximadamente 0,1 pg a aproximadamente 5 pg de pirfenidona por ml de LRE pulmonar, que proporciona un ABCü-infinito en el LRE de aproximadamente 1,0mg h/l o de aproximadamente 50 mg h/l, y el mantenimiento de estos niveles durante el mismo período de tiempo que el administrado por vía oral son igualmente eficaces. De manera análoga, en otras realizaciones, la administración por inhalación directa de aproximadamente 0,2004 a 0,7 pg o más de pirfenidona por gramo de tejido pulmonar, proporciona un ABC0-infinito tisular inferior al equivalente o sustancialmente equivalente al del plasma después de la administración oral, y en realizaciones adicionales, el mantenimiento de estos niveles durante el mismo período de tiempo que el administrado por vía oral es igualmente eficaz. En algunas realizaciones, se describen los siguientes supuestos y cálculos teóricos para la terapia por inhalación:

Supuestos de administración en el LRE:

1. El volumen total del LRE humano es de 25 ml;

2. La vía de administración inhalada depende de una dosis administrada respirable (DAR); la DAR es la fracción

de fármaco inhalado en partículas de aerosol de menos de 5 micrómetros de diámetro;

3. La DAR de los dispositivos de inhalación normales de polvo seco, nebulización de líquidos o de dosis medida

varía del 10 % al 70 %. En algunas realizaciones, se contemplan dispositivos de mayor y menor eficacia con

DAR superiores al 70 % e inferiores al 10 %.

4. La semivida de pirfenidona en plasma tras la administración oral es de unas 2,5 horas. En algunas

realizaciones, la absorción intestinal afecta a este valor, pero a efectos de ejemplo de este modelo, se supone

que la semivida de la pirfenidona en el LRE pulmonar tras la administración por inhalación es la mitad de la que

sigue a la administración oral (por ejemplo, 2,5 horas/2 = 1,25 horas). Los valores de la semivida pueden estar

respaldados por mediciones que indican que la administración intravenosa de pirfenidona da como resultado

una semivida en el LRE pulmonar de aproximadamente la mitad de la que sigue a la administración oral;

5. En algunas realizaciones, un nivel en el LRE pulmonar de 5 pg/ml puede ser el límite inferior de eficacia; y

6. 801 mg de pirfenidona oral dan como resultado un nivel en plasma de 5 pg/ml o más durante 4 horas (valor

medido en seres humanos). Con el fin de comparar las vías, este modelo asumirá que los niveles de pirfenidona

en el LRE pulmonar después de la administración oral permanecen en 5 pg/ml o por encima en el LRE pulmonar

durante la misma duración que en el plasma.

Cálculos ilustrativos en el LRE:

1. La cantidad de pirfenidona administrada a 25 ml de LRE para obtener 5 pg/ml = 125 pg;

2. Basado en una eficacia de la DAR del 30 %, la dosis unitaria necesaria es de 416 pg (125 pg/ 3. Basado en una eficacia de la DAR del 50 %, la dosis unitaria necesaria es de 250 pg (125 pg/ 4. Basado en una eficacia de la DAR del 70 %, la dosis unitaria necesaria es de 179 pg (125 pg/ y

Compensación para mantener estos niveles o por encima de ellos durante 3,2 semividas de 1,25 horas cada una

(4 horas a 5 pg/ml o más con una semivida pulmonar de 1,25 horas = 3,2 semividas):

5. Para una eficacia de la DAR del 30 %, la dosis unitaria necesaria para mantener el límite inferior de la eficacia

observada clínicamente (en este caso, 416 pg) durante 3,2 semividas es de 3994 pg;

6. Para una eficacia de la DAR del 50 %, la dosis unitaria necesaria para mantener el límite inferior de la eficacia

observada clínicamente (en este caso, 250 pg) durante 3,2 semividas es de 2400 pg; y

7. Para una eficacia de la DAR del 70 %, la dosis unitaria necesaria para mantener el límite inferior de la eficacia

observada clínicamente (en este caso, 179 pg) durante 3,2 semividas es de 1718 pg.

A modo de ejemplo no limitante, basándose en las suposiciones anteriores y en determinadas realizaciones, una dosis

de aproximadamente 4 mg en un dispositivo que administra pirfenidona con una eficacia del 30 % puede dar lugar a

niveles en el LRE pulmonar de 5 pg/ml o superiores durante la misma duración que la obtenida después de la

administración oral de 801 mg. Asimismo, mientras que la dosis mínimamente eficaz de pirfenidona puede mantenerse

durante este tiempo, los niveles locales de pirfenidona también pueden mostrar niveles de la Cmáx en el LRE

significativamente más elevados, lo que proporciona una mayor eficacia. En algunas realizaciones, la administración

de 4 mg de pirfenidona con un dispositivo de eficacia del 30 % puede dar lugar a una Cmáx en el LRE pulmonar de

hasta aproximadamente 48 pg/ml (4 mg * 30 % = 1,2 mg; 1,2 mg/25 ml de LRE = 48 pg/ml). En algunas realizaciones,

basándose en las suposiciones anteriores, una dosis de aproximadamente 66 mg en un dispositivo que administra

pirfenidona con una eficacia del 70% puede dar lugar a una Cmáx en el LRE pulmonar de hasta 1,85mg/ml

(66 mg * 70 % = 46,2 mg. 46,2 mg/25 ml de LRE = 1,85 mg/ml). En algunas realizaciones, basándose en las

suposiciones anteriores, una dosis de aproximadamente 154 mg en un dispositivo que administra pirfenidona con una

eficacia del 30% también puede dar lugar a una Cmáx en el LRE pulmonar de hasta 1,85 mg/ml

(154 mg * 30 % = 46,2 mg. 46,2 mg/25 ml de LRE = 1,85 mg/ml). En algunas realizaciones, basándose en las

suposiciones anteriores, una dosis de aproximadamente 12 mg en un dispositivo que administra pirfenidona con una

eficacia del 70 % puede dar lugar a una Cmáx en el LRE pulmonar de hasta 336 pg/ml (12 mg * 70 % = 8,4 mg.

8,4 mg/25 ml de l Re = 336 pg/ml). En algunas realizaciones, basándose en las suposiciones anteriores, una dosis de

aproximadamente 28 mg en un dispositivo que administra pirfenidona con una eficacia del 30 % también puede dar

lugar a una Cmáx en el LRE pulmonar de hasta 336 pg/ml (28 mg * 30 % = 8,4 mg. 8,4 mg/25 ml de LRE = 336 pg/ml).

En algunas realizaciones, esta dosis puede dar como resultado el mantenimiento de la dosis mínimamente eficaz de

5 pg/ml o superior durante aproximadamente 6 semividas, o aproximadamente 15 horas. En algunas realizaciones,

las realizaciones descritas para la terapia de inhalación proporcionan una eficacia beneficiosa a través de un aumento

de la Cmáx y del manteniendo la exposición al fármaco en el intervalo mínimo de eficacia de 5 pg/ml o superior durante

un período más prolongado que el actualmente limitado por la dosificación oral. En algunas realizaciones, la exposición

prolongada puede permitir un intervalo de dosificación reducido (por ejemplo, una vez al día o dos veces al día frente

al actual régimen de dosificación oral de tres veces al día). En algunas realizaciones, mientras que la administración

es directamente al pulmón, estas dosis pueden dar lugar a niveles en plasma sistémicos muy bajos (por ejemplo,

aproximadamente 2 pg/ml de pirfenidona). En algunas realizaciones, aunque aproximadamente 28 mg de pirfenidona

administrados con un dispositivo de aerosol con una eficacia del 30 % pueden dar lugar inicialmente a niveles elevados

en la vasculatura y en los tejidos inmediatamente por delante del pulmón (o cavidad nasal), la concentración en plasma sistémica diluida puede ser de aproximadamente 1,7 |jg/ml (28 mg * 30 % = 8,4 mg. 8,4 mg/5 l de sangre corporal total = 1,7 jg/ml). En algunas realizaciones, la administración de aproximadamente 46 mg de pirfenidona puede dar lugar a una concentración en plasma sistémica diluida de aproximadamente 9,3 jg/ml.

Un experto en la materia reconocerá a partir de los análisis en el presente documento que las dosis calculadas en el modelo anterior cambiarán si cambia la semivida de eliminación de pirfenidona en el LRE pulmonar medida realmente. Si la semivida es más corta, se necesitará más pirfenidona administrada para mantener la concentración en el LRE pulmonar por encima del nivel considerado mínimo eficaz. Se pueden desear aumentos adicionales en la pirfenidona administrada para mejorar aún más la eficacia. Asimismo, además de administrar la Cmáx y ABC deseados en el tejido pulmonar, la administración inhalada por vía oral o inhalada por vía intranasal de pirfenidona en aerosol también puede servir como una vía eficaz para la administración sistémica. En algunas realizaciones, se contemplan esquemas de dosificación que permiten la administración inhalada de pirfenidona para alcanzar inicialmente la Cmáx y el ABC deseadas en el tejido pulmonar, con una semivida en plasma más lenta que en el LRE pulmonar, y el objetivo de administrar concentraciones en plasma específicas puede, a su vez, prolongar la exposición de pirfenidona en el LRE pulmonar.

Supuestos ilustrativos de administración en el tejido pulmonar:

1. El peso húmedo total del pulmón humano adulto es de aproximadamente 685 a 1.050 gramos (para los cálculos, de manera conservadora aproximadamente 1.000 gramos);

2. El volumen de sangre del pulmón humano adulto es de aproximadamente 450 ml;

3. El peso del tejido del pulmón humano adulto es de manera conservadora 1.050 gramos de peso húmedo menos 450 ml de peso de sangre (suponiendo una densidad de 1,0) igual a 600 gramos;

4. En algunas realizaciones, tras la inyección intravenosa de pirfenidona a un ratón:

- La Tmáx de la pirfenidona en plasma es equivalente a la Tmáx en el pulmón

- Una dosis intravenosa de 40 mg/kg da como resultado una Cmáx en plasma de aproximadamente 55 jg/m l y una Cmáx en el pulmón de 30 jg /g de tejido húmedo

- De manera conservadora, la sangre constituye aproximadamente un 40 % del peso húmedo del pulmón.

Dado que la Tmáx en el plasma y en el pulmón es, en algunas realizaciones, equivalente, se deduce que gran parte de los 30 jg /g de pirfenidona medidos en el pulmón húmedo se debe a la presencia de sangre. De manera conservadora, si la sangre constituye aproximadamente un 40 % del peso húmedo del pulmón, entonces el 40 % de la Cmáx en plasma (o 55 jg/m l * 40 %) es aproximadamente 22 jg /g de pirfenidona en el peso pulmonar medido y se debe a la sangre. Tomando la diferencia entre la Cmáx en el pulmón húmedo y este número (o 30 jg /g menos 22 jg/g), aproximadamente 8 jg /g están en el tejido pulmonar. - Se puede considerar una semivida medida en el pulmón húmedo de aproximadamente un 45 % más larga que la semivida en plasma. Tomando el argumento anterior de que aproximadamente un 40% de la pirfenidona en el pulmón húmedo está en la sangre, la semivida real en el tejido pulmonar es mucho mayor, un 45 % más larga que en el plasma;

5. A partir de las observaciones y cálculos anteriores, 55 jg/m l de Cmáx en plasma dan como resultado una Cmáx en el tejido pulmonar de aproximadamente 8 jg/g, pudiendo hacer la siguiente comparación en los seres humanos:

- Tomando una suposición inicial, el extremo inferior de la eficacia en seres humanos es 5 jg/m l de pirfenidona en plasma.

- Suponiendo que la relación anterior (55 jg/m l de plasma da como resultado 8 jg /g de tejido pulmonar) es cierta para los seres humanos, 5 jg/m l dividido por 55 jg/m l es aproximadamente un 9,1 %. El 9,1 % de 8 jg /g es aproximadamente 0,7 jg/g.

- En conjunto, 5 jg/m l de pirfenidona en plasma pueden dar como resultado 0,7 jg/g de pirfenidona en tejido pulmonar. Por lo tanto, aproximadamente 0,7 jg /g de pirfenidona en tejido pulmonar es el extremo inferior de la eficacia.

6. La vía de administración inhalada depende de una dosis administrada respirable (DAR). La DAR es la fracción de fármaco inhalado en partículas de aerosol de menos de 5 micrómetros de diámetro;

7. La DAR de los dispositivos de inhalación normales de polvo seco, nebulización de líquidos o de dosis medida varía del 10 % al 70 %. También existen dispositivos de mayor y menor eficacia con DAR superiores al 70 % e inferiores al 10 %;

8. Como se ha analizado anteriormente, la semivida de la pirfenidona en el tejido pulmonar es mucho más larga que la semivida de la pirfenidona en plasma administrada por vía intravenosa (tanto o más de 2 a 4*). La semivida de pirfenidona en plasma tras la administración oral es de unas 2,5 horas. Sin embargo, la absorción intestinal continua afecta este número y, por lo tanto, es mucho más prolongada que la que sigue a la administración intravenosa. Por tanto, a efectos de este modelo, la semivida de la pirfenidona en el tejido pulmonar tras la administración por inhalación se considerará equivalente a la que sigue a la administración oral (por ejemplo, 2,5 horas);

9. De las observaciones y cálculos anteriores, el límite inferior de eficacia en el tejido pulmonar es de 8 jg/g; y 10. La incorporación de 801 mg de pirfenidona oral dan como resultado un nivel en plasma humano de 5 |jg/ml o más durante 4 horas y que 5 jg/m l de plasma dan como resultado 0,7 jg /g de pirfenidona en el tejido pulmonar, debiendo ser lo que se administra por inhalación oral o intranasal igual o superior a 0,7 jg /g de pirfenidona en el tejido pulmonar durante al menos 4 horas para una eficacia en el fibrosis pulmonar equivalente a la dosis oral.

Cálculos ilustrativos en el tejido pulmonar:

1. La cantidad de pirfenidona administrada a 1000 gramos de tejido húmedo pulmonar (sangre más tejido pulmonar) para producir 0,7 jg /g = 700 jg ;

2. Basado en una eficacia de la DAR del 30 %, la dosis unitaria necesaria es de 2.333 jg (700 jg/0,3 = 2.333 jg);

3. Basado en una eficacia de la DAR del 50 %, la dosis unitaria necesaria es de 1.400 jg (700 jg/0,5 = 1.400 jg);

4. Basado en una eficacia de la DAR del 70 %, la dosis unitaria necesaria es de 1.000 jg (700 jg/0,7 = 1.000 jg); y

Compensación para mantener estos niveles o por encima de ellos durante 2 semividas de 2,5 horas cada una (4 horas a 0,7 jg /g de tejido húmedo pulmonar o más con una semivida en el pulmón de 2,5 horas = 1,6 semividas):

5. Para una eficacia de la DAR del 30 %, la dosis unitaria necesaria para igualar el límite inferior de la eficacia por vía oral observada clínicamente (en este caso, 2.333 jg ) para 1,6 semividas es de 3.733 jg ;

6. Para una eficacia de la DAR del 50 %, la dosis unitaria necesaria para igualar el límite inferior de la eficacia por vía oral observada clínicamente (en este caso, 1.400 jg ) para 1,6 vidas medias es de 2.240 jg ; y 7. Para una eficacia de la DAR del 70 %, la dosis unitaria necesaria para igualar el límite inferior de la eficacia por vía oral observada clínicamente (en este caso, 1.000 jg ) para 1,6 vidas medias es de 1.600 jg .

A modo de ejemplo no limitante, basándose en las suposiciones anteriores, una dosis de aproximadamente 3,7 mg en un dispositivo que administra pirfenidona con una eficacia del 30 % puede dar lugar a niveles en el tejido húmedo pulmonar iguales a 0,7 jg/g o superiores durante la misma duración que la obtenida después de 801 mg administrados por vía oral. Asimismo, mientras que la dosis mínimamente eficaz de pirfenidona se mantiene durante este tiempo, los niveles locales de pirfenidona pueden presentar niveles de Cmáx en el tejido húmedo pulmonar significativamente más elevados, lo que proporciona una eficacia mejorada. A modo de ejemplo no limitante, la administración de 3,7 mg de pirfenidona con un dispositivo con una eficacia del 30 % puede dar lugar a una Cmáx en el tejido húmedo pulmonar de hasta aproximadamente 1,1 jg/g (3,7 mg x 30 % = 1,1 mg. 1,1 mg/1.050 g de peso de pulmón húmedo = 1,1 jg/g). Este número es cerca de aproximadamente 1,5 veces mayor que el que se obtiene después de la administración oral. A modo de otro ejemplo no limitante, basándose en las suposiciones anteriores, una dosis de aproximadamente 50 mg en un dispositivo que administra pirfenidona con una eficacia del 30 % puede dar lugar a una Cmáx en el tejido húmedo pulmonar de hasta 14,3 jg/m l (50 mg x 30 % = 15 mg, 15 mg/1.050 g de peso húmedo pulmonar = 14,3 jg /g) o aproximadamente 20 veces mayor que la administrada después de la administración oral. En este escenario, esta dosis puede dar lugar al mantenimiento de la dosis mínimamente eficaz de 0,7 jg/g de tejido húmedo pulmonar o superior durante al menos aproximadamente 5 semividas o aproximadamente 12,5 horas; en comparación con 4 horas después de la administración de una dosis oral de 801 mg. De manera análoga, a modo de otro ejemplo no limitante, basándose en las suposiciones anteriores, una dosis de aproximadamente 15 mg en un dispositivo que administra pirfenidona con una eficacia del 70 % puede dar lugar a una Cmáx en el tejido húmedo pulmonar de hasta 10 jg/ml (15 mg x 70 % = 10,5 mg, 10,5 mg/1.050 g de peso húmedo pulmonar = 10 jg/g) o aproximadamente 14 veces mayor que la administrada después de la administración oral. En este escenario, esta dosis puede dar lugar al mantenimiento de la dosis mínimamente eficaz de 0,7 jg/g de tejido húmedo pulmonar o superior durante aproximadamente 4,5 semividas o al menos aproximadamente 11 horas; en comparación con 4 horas después de la administración de una dosis oral de 801 mg. Dicha duración por encima de 0,7 jg/g de tejido pulmonar puede permitir la dosificación dos veces al día (BID). De manera análoga, a modo de otro ejemplo no limitante, basándose en las suposiciones anteriores, una dosis de aproximadamente 75 mg en un dispositivo que administra pirfenidona con una eficacia del 70 % puede dar lugar a una Cmáx en el tejido húmedo pulmonar de hasta 50 jg/m l (75 mg x 70 % = 52,5 mg, 52,5 mg/1.050 g de peso húmedo pulmonar = 50 jg /g) o aproximadamente 71 veces mayor que la administrada después de la administración oral. En este escenario, esta dosis puede dar lugar al mantenimiento de la dosis mínimamente eficaz de 0,7 jg /g de tejido húmedo pulmonar o superior durante al menos aproximadamente 6 semividas o aproximadamente 15 horas; en comparación con 4 horas después de la administración de una dosis oral de 801 mg. Dicha duración superior a 0,7 jg /g de tejido pulmonar puede permitir la dosificación BID. De manera similar, a modo de otro ejemplo no limitante, basándose en las suposiciones anteriores, una dosis de aproximadamente 15 mg en un dispositivo que administra pirfenidona con una eficacia del 30 % puede dar lugar a una Cmáx en el tejido húmedo pulmonar de hasta 4,3 jg/m l (15 mg x 30 % = 4,5 mg, 4,5 mg/1.050 g de peso húmedo pulmonar = 4,3 jg /g) o aproximadamente 6 veces mayor que la administrada después de la administración oral. En este escenario, esta dosis puede dar lugar al mantenimiento de la dosis mínimamente eficaz de 0,7 jg /g de tejido húmedo pulmonar o superior durante al menos aproximadamente 3 semividas o aproximadamente 7,5 horas; en comparación con 4 horas después de la administración de una dosis oral de 801 mg. De manera análoga, a modo de otro ejemplo no limitante, basándose en las suposiciones anteriores, una dosis de aproximadamente 75 mg en un dispositivo que administra pirfenidona con una eficacia del 30 % puede dar lugar a una Cmáx en el tejido húmedo pulmonar de hasta 21 |jg/ml (75 mg * 30 % = 22,5 mg, 52,5 mg/1.050 g de peso húmedo pulmonar = 21 jg/g) o aproximadamente 31 veces mayor que la administrada después de la administración oral. En este escenario, esta dosis puede dar lugar al mantenimiento de la dosis mínimamente eficaz de 0,7 jg/g de tejido húmedo pulmonar o superior durante al menos aproximadamente 5 semividas o aproximadamente 12,5 horas; en comparación con 4 horas después de la administración de una dosis oral de 801 mg. Dicha duración superior a 0,7 jg /g de tejido pulmonar puede permitir la dosificación BID. De manera similar, a modo de otro ejemplo no limitante, basándose en las suposiciones anteriores, una dosis de aproximadamente 15 mg en un dispositivo que administra pirfenidona con una eficacia del 10 % puede dar lugar a una Cmáx en el tejido húmedo pulmonar de hasta 1,4 jg/m l (15 mg * 10 % = 1,5 mg, 1,5 mg/1.050 g de peso húmedo pulmonar = 1,4 jg/g) o aproximadamente 2 veces mayor que la administrada después de la administración oral. En este escenario, esta dosis puede dar lugar al mantenimiento de la dosis mínimamente eficaz de 0,7 jg/g de tejido húmedo pulmonar o superior durante aproximadamente 1 semividas o al menos aproximadamente 2,5 horas; en comparación con 4 horas después de la administración de una dosis oral de 801 mg. De manera análoga, a modo de otro ejemplo no limitante, basándose en las suposiciones anteriores, una dosis de aproximadamente 75 mg en un dispositivo que administra pirfenidona con una eficacia del 10 % puede dar lugar a una Cmáx en el tejido húmedo pulmonar de hasta 21 jg/ml (75 mg * 10 % = 7,5 mg, 7,5 mg/1.050 g de peso húmedo pulmonar = 7,1 jg /g) o aproximadamente 10 veces mayor que la administrada después de la administración oral. En este escenario, esta dosis puede dar lugar al mantenimiento de la dosis mínimamente eficaz de 0,7 jg/g de tejido húmedo pulmonar o superior durante aproximadamente 3,5 semividas o al menos aproximadamente 8,8 horas; en comparación con 4 horas después de la administración de una dosis oral de 801 mg. Dicha duración superior a 0,7 jg /g de tejido pulmonar puede permitir la dosificación TID. Dicho enfoque podría beneficiar la eficacia a través de un aumento de la Cmáx y el mantenimiento de la exposición al fármaco en el intervalo mínimo de eficacia de 0,7 jg /g de tejido pulmonar húmedo o por encima de él durante más tiempo que el actualmente limitado por la dosificación oral. Dicha exposición prolongada puede permitir un intervalo de dosificación reducido (por ejemplo, una vez al día o dos veces al día frente al actual régimen de dosificación oral de tres veces al día). Asimismo, mientras que este enfoque administra directamente al pulmón, con los ejemplos no limitantes anteriores, estas dosis pueden dar lugar a niveles sistémicos en plasma reducidos (por ejemplo, Cmáx de menos de 0,6 jg/m l de pirfenidona a partir de una dosis administrada de 4,5 mg a 5.000 ml de sangre a menos de 2 jg/m l de pirfenidona a partir de una dosis administrada de 15 mg a menos de 10 jg/m l a partir de una dosis de 75 mg).

Las dosis calculadas en el modelo anterior cambiarán de manera considerable si cambia la semivida real de eliminación de la pirfenidona medida en el tejido pulmonar. Si la semivida es más rápida, se necesitará más pirfenidona inhalada para mantener la concentración en el tejido pulmonar por encima del nivel considerado mínimo eficaz. Se pueden desear aumentos adicionales en la pirfenidona inhalada para mejorar aún más la eficacia. Asimismo, además de administrar la Cmáx y ABC deseados en el tejido pulmonar, la administración inhalada de pirfenidona en aerosol también puede servir como una vía eficaz para la administración sistémica. En algunas realizaciones, se contemplan esquemas de dosificación que permiten la administración inhalada de pirfenidona para lograr inicialmente la Cmáx y el ABC deseadas en el tejido pulmonar y, dado que se prevé que la semivida en plasma sea más lenta que en el tejido pulmonar, el objetivo de administrar concentraciones en plasma específicas puede, a su vez, prolongar la exposición en el tejido pulmonar de la pirfenidona.

Como la cicatrización es irreversible, la eficacia en la FPI es el acto de proteger el tejido pulmonar natural de la fibrosis invasora. Por tanto, el mantenimiento de los niveles del fármaco eficaces regulares en el tejido no afectado es fundamental para mejorar la supervivencia del paciente. Los estudios clínicos y no clínicos han sugerido que la eficacia de la pirfenidona depende de la dosis y varía desde la progresión lenta de la enfermedad hasta la mejoría. Desafortunadamente, los efectos secundarios gastrointestinales (GI) sustanciales y la toxicidad sistémica han obligado a una dosis oral aprobada que se limita al extremo inferior de este intervalo. Para complicar las cosas, las recomendaciones de alimentos que absorben la dosis y la activación frecuente de protocolos de reducción/interrupción de la dosis que abordan estos problemas reducen aún más la dosis pulmonar e interrumpen la terapia de mantenimiento necesaria de este fármaco prometedor. La administración por inhalación de pirfenidona en aerosol directamente al pulmón reducirá o eliminará estas limitaciones de seguridad o tolerabilidad asociadas con la vía de administración oral.

Fibrosis pulmonar

En algunas realizaciones, las composiciones y los métodos descritos en el presente documento pueden tratar o ralentizar la progresión de la fibrosis pulmonar o prevenirla. En algunas realizaciones, la fibrosis pulmonar incluye la fibrosis pulmonar intersticial. Este grupo de trastornos se caracteriza por la cicatrización del tejido pulmonar profundo, que conduce a dificultad para respirar y pérdida de alvéolos funcionales, limitando así el intercambio de oxígeno. Las causas incluyen la inhalación de polvos inorgánicos y orgánicos, gases, humos y vapores, uso de medicamentos, exposición a radiación y el desarrollo de trastornos tales como neumonitis por hipersensibilidad, neumoconiosis del trabajador del carbón, radiación, quimioterapia, rechazo de trasplantes, silicosis, bisinosis y factores genéticos.

La FPI, como se describe en el presente documento, se refiere a la "fibrosis pulmonar idiopática" y, en algunas realizaciones, es una enfermedad crónica que se manifiesta durante varios años y se caracteriza por tejido cicatricial dentro de los pulmones, en ausencia de provocación conocida. La dificultad para respirar inducida por el ejercicio y la tos seca crónica pueden ser los síntomas destacados. La FPI pertenece a una familia de trastornos pulmonares conocidos como enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) o, con más precisión, las enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas. Dentro de esta amplia categoría de enfermedades pulmonares difusas, la FPI pertenece al subgrupo conocido como neumonía intersticial idiopática (NII). Hay siete NII distintas, diferenciadas por características clínicas específicas y patrones patológicos. La FPI es la forma más común de NII. Se asocia con el patrón patológico conocido como neumonía intersticial habitual (NIH); por esa razón, a menudo se hace referencia a la FPI como FPI/NIH. La FPI suele ser mortal, con una supervivencia media de aproximadamente tres años desde el momento del diagnóstico. No existe una prueba única para diagnosticar la fibrosis pulmonar; varias pruebas diferentes, que incluyen radiografía de tórax, prueba de función pulmonar, prueba de ejercicio, broncoscopia y biopsia pulmonar, se utilizan junto con los métodos descritos en el presente documento.

La fibrosis pulmonar idiopática (también conocida como alveolitis fibrosante criptogénica) es la forma más común de enfermedad pulmonar intersticial y puede caracterizarse por fibrosis parenquimatosa pulmonar progresiva crónica. Es un síndrome clínico progresivo de causa desconocida; el resultado es con frecuencia mortal ya que no existe una terapia eficaz. En algunas realizaciones, la pirfenidona inhibe la proliferación y diferenciación de fibroblastos relacionada con la síntesis de colágeno, inhibe la producción y actividad de TGF-p, reduce la producción de fibronectina y del factor de crecimiento del tejido conectivo, inhibe TNF-a e I-CAM, aumenta la producción de IL-10 y/o reduce los niveles del factor de crecimiento procedente de plaquetas (PDGF) A y B en la fibrosis pulmonar inducida por belomicina. Los métodos y composiciones de pirfenidona descritos en el presente documento pueden proporcionar tolerabilidad y utilidad en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática avanzada y otras enfermedades pulmonares. En algunas realizaciones, los métodos y composiciones de pirfenidona descritos en el presente documento pueden proporcionar tolerabilidad y utilidad en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática de leve a moderada. En algunas realizaciones, después del tratamiento con pirfenidona se observa una supervivencia del paciente aumentada, capacidad vital mejorada, episodios reducidos de exacerbación aguda (en comparación con el placebo) y/o una progresión más lenta de la enfermedad. En algunas realizaciones, la administración inhalada de pirfenidona puede ser un medio eficaz para prevenir, controlar o tratar la fibrosis pulmonar idiopática u otras enfermedades fibróticas pulmonares.

La expresión "fibrosis pulmonar" incluye todas las enfermedades pulmonares intersticiales asociadas con la fibrosis. En algunas realizaciones, la fibrosis pulmonar incluye la expresión "fibrosis pulmonar idiopática" o "FPI". En algunas realizaciones, la fibrosis pulmonar, a modo de ejemplo no limitante, puede resultar de la inhalación de polvos inorgánicos y orgánicos, gases, humos y vapores, uso de medicamentos, exposición a radiación o radioterapia y el desarrollo de trastornos tales como neumonitis por hipersensibilidad, neumoconiosis del trabajador del carbón, quimioterapia, rechazo de trasplantes, silicosis, bisinosis y factores genéticos.

Los ejemplos de enfermedades pulmonares para el tratamiento o prevención utilizando los métodos descritos en el presente documento incluyen, pero sin limitación, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar secundaria a enfermedad inflamatoria sistémica tales como artritis reumatoide, esclerodermia, lupus, alveolitis fibrosante criptogénica, fibrosis inducida por radiación, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), sarcoidosis, esclerodermia, asma crónica, silicosis, fibrosis pulmonar o pleural inducida por asbesto, lesión pulmonar aguda y dificultad respiratoria aguda (incluyendo neumonía inducida por bacterias, inducida por trauma, neumonía inducida por virus, inducida por ventilador, inducida por sepsis no pulmonar e inducida por aspiración).

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

En algunas realizaciones, las composiciones y los métodos descritos en el presente documento pueden tratar o ralentizar la progresión de la EPOC o prevenirla. Los oxidantes y el estrés oxidativo debido, a modo de ejemplo no limitante, al tabaquismo promueve la inflamación pulmonar, que se mide, al menos en parte, por la activación de los factores de transcripción factor nuclear (NF)-kB y proteína activadora (AP)-1. Estos coordinan la expresión de varios genes que se cree que son importantes en la EPOC, tales como la interleucina (IL)-8 y el TNFa. Estas citocinas y quimiocinas proinflamatorias, junto con la IL-1p, activan fuertemente el subgrupo p38 de proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK), una familia de enzimas de transducción de señales que también incluye cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK, del inglés "extracellular signal-regulated") y cinasas c-jun NH2-terminales (JNK). Los miembros de JNK y p38 se activan principalmente mediante citocinas implicadas en la inflamación y la apoptosis. Dentro de la familia MAPK, tanto el subgrupo JNK como el p38 están implicados en la mediación de respuestas proinflamatorias, aunque p38 parece desempeñar un papel destacado en la EPOC. Se ha demostrado que la pirfenidona inhibe tanto el TNF-a como la MAPK p38-Y. Asimismo, se ha demostrado que el silenciamiento de la MAPK p38-Y tiene potencial para restaurar la sensibilidad de la EPOC a los corticoesteroides (Mercado et al., 2007). En algunas realizaciones, la administración inhalada de pirfenidona se utiliza en el tratamiento de la EPOC en seres humanos. En algunas realizaciones, la administración inhalada de pirfenidona puede ser un medio eficaz para prevenir, controlar o tratar la EPOC o enfermedades asociadas sin exponer el compartimento sistémico a niveles de fármaco tóxicos de otro modo asociados con la administración oral. Asimismo, la administración inhalada de pirfenidona puede servir como terapia conjunta con corticoesteroides para restaurar su utilidad en esta indicación.

La expresión "enfermedad pulmonar obstructiva crónica" o "EPOC", a modo de ejemplo no limitante, se puede asociar o provocar por la exposición al humo del tabaco y por el asma preexistente. La EPOc describe una amplia gama de trastornos de las vías respiratorias que van desde la bronquitis crónica simple (tos del fumador) hasta la bronquitis obstructiva crónica más intensa. La adición de episodios de hiperreactividad de las vías respiratorias al síndrome anterior establece el diagnóstico de bronquitis asmática crónica. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluye, pero sin limitación, bronquitis crónica, enfisema y/o hipertensión pulmonar.

Asma

En algunas realizaciones, las composiciones y los métodos descritos en el presente documento pueden tratar o ralentizar la progresión del asma o prevenirla. Se ha demostrado que el TNF-a es una citocina altamente proinflamatoria en el asma, ya aumenta las moléculas de adhesión, aumenta la secreción de mucina y promueve la remodelación de las vías respiratorias. El TNF-a se produce por un gran número de células en las vías respiratorias, incluidas los mastocitos, células de músculo liso, células epiteliales, monocitos y macrófagos. Esta citocina ha demostrado ser relevante y estar aumentada en pacientes con asma. Los estudios clínicos que utilizan la terapia anti-TNF-a han producido resultados alentadores. En un conjunto de estudios que utilizaron una forma soluble del receptor de TNF-a humano recombinante (etanercept), el medicamento mejoró el VEMS y mejoró la calidad de vida. Otro estudio clínico en el que se administró un anticuerpo anti-TNF-a redujo la exacerbación del asma (infliximab). Sin embargo, debido a las preocupaciones asociadas con los acontecimientos adversos, es poco probable que se realicen investigaciones futuras de estas terapias en el asma. Debido a que se ha demostrado que la pirfenidona inhibe el TNF-a, la administración inhalada de pirfenidona puede ser un medio eficaz para controlar o tratar el asma o enfermedades asociadas sin exponer el compartimento sistémico a niveles del fármaco tóxicos asociados con la administración oral. En algunas realizaciones, la administración inhalada de pirfenidona se utiliza en el tratamiento del asma en seres humanos. Asimismo, la administración inhalada de pirfenidona puede servir como terapia conjunta con corticoesteroides para restaurar su utilidad en pacientes con asma que muestran resistencia a los esteroides.

El término "asma" está asociado a factores ambientales y genéticos o provocada por ellos. El asma es una enfermedad inflamatoria crónica común de las vías respiratorias caracterizada por síntomas variables y recurrentes, obstrucción reversible del flujo de aire y broncoespasmo. Los síntomas incluyen sibilancias, tos, opresión en el pecho y disnea. El término asma puede usarse con uno o más adjetivos para indicar la causa. Los ejemplos no limitantes de asma incluyen, pero sin limitación, asma alérgica, asma no alérgica, asma intensa aguda, asma crónica, asma clínica, asma nocturna, asma inducida por alérgenos, asma sensible a aspirina, asma inducida por ejercicio, asma de aparición en la niñez, asma de aparición en el adulto, asma variante por tos, asma laboral, asma resistente a esteroides o asma estacional.

Inflamación pulmonar

En algunas realizaciones, las composiciones y los métodos descritos en el presente documento pueden tratar o ralentizar la progresión de la inflamación pulmonar o prevenirla. Se ha demostrado que la terapia con pirfenidona tiene efectos antiinflamatorios además de los efectos antifibróticos. En algunas realizaciones, la pirfenidona se administra a un ser humano para tratar la inflamación pulmonar. La inflamación pulmonar está asociada con, o contribuye a, los síntomas de la bronquitis, asma, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y neumonitis.

La presente invención proporciona, en varias realizaciones como se divulga en el presente documento, composiciones y métodos para formulaciones de compuestos de pirfenidona que ofrecen ventajas sin precedentes con respecto a la administración localizada de pirfenidona de una manera que permite la disponibilidad tanto rápida como sostenida de niveles de pirfenidona terapéuticamente útiles para uno o más tejidos deseados.

En determinadas realizaciones preferidas, y como se describe con mayor detalle a continuación, la administración de la formulación de pirfenidona es a los tejidos del aparato respiratorio en sujetos mamíferos, por ejemplo, a través de las vías respiratorias a las vías respiratorias medias y/o lechos pulmonares (por ejemplo, lechos alveolocapilares) en pacientes humanos. De acuerdo con determinadas realizaciones particularmente preferidas, la administración a estas regiones del pulmón se puede lograr mediante la terapia de inhalación de una formulación de pirfenidona como se describe en el presente documento.

Estas y otras realizaciones relacionadas proporcionarán de manera útil beneficios terapéuticos y/o profilácticos, haciendo que la pirfenidona terapéuticamente eficaz esté disponible para un tejido deseado inmediatamente después de la administración, mientras que con el mismo acontecimiento de administración también se ofrecen períodos de tiempo de duración sorprendentemente sostenida durante los cuales la pirfenidona administrada de manera local está disponible para un efecto terapéutico prolongado.

Las composiciones y métodos divulgados en el presente documento proporcionan dicha administración localizada rápida y sostenida de pirfenidona a una amplia variedad de tejidos. Se contemplan realizaciones para el tratamiento de numerosas afecciones clínicamente significativas que incluyen fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, fibrosis quística, fibrosis cardíaca, trasplante (por ejemplo, de pulmón, de hígado, de riñón, de corazón, etc.), injertos vasculares y/u otras afecciones, tales como la esclerosis múltiple, para las cuales puede estar indicada una terapia rápida y sostenida con pirfenidona biodisponible.

Diversas realizaciones proporcionan así composiciones y métodos para una actividad profiláctica y terapéutica óptima en la prevención y el tratamiento de la fibrosis pulmonar en sujetos humanos y/o veterinarios utilizando la administración en aerosol y mediante la administración del fármaco activo a una concentración elevada (o formulación seca) de liberación sostenida directamente en el tejido afectado. De manera específica y, en determinadas realizaciones preferidas, se administran dosis concentradas de pirfenidona.

Sin el deseo de limitarse a teoría alguna, de acuerdo con determinadas de estas realizaciones y otras relacionadas, como se describe con mayor detalle en el presente documento, se proporciona pirfenidona en una formulación que tiene componentes que se seleccionan para administrar una dosis eficaz de pirfenidona después de la aerosolización de un líquido, un polvo seco o una formulación de dosis medida que proporciona una administración localizada rápida y sostenida de pirfenidona en el sitio del efecto deseado.

De acuerdo con determinadas realizaciones relacionadas, se cree que la regulación de la cantidad total de solutos disueltos en una formulación de pirfenidona, de acuerdo con la teoría no limitante, dar como resultado formulaciones acuosas de pirfenidona que tienen propiedades terapéuticamente beneficiosas, incluidas las propiedades de las partículas líquidas nebulizadas formadas a partir de soluciones acuosas de dichas formulaciones. Además y como se divulga en el presente documento, se ha descubierto que dentro de los parámetros proporcionados en el presente documento en relación con la concentración de pirfenidona, el pH y la concentración de soluto total, la tolerabilidad de las formulaciones en o cerca de la porción superior del intervalo de concentración total de soluto se puede aumentar mediante la inclusión de un agente de enmascaramiento del sabor como se proporciona en el presente documento.

Una observación inesperada es que la exposición de la pirfenidona inhalada a la superficie pulmonar da como resultado el agotamiento de los cationes esenciales de la superficie pulmonar y una mayor propensión a la toxicidad aguda. El mecanismo aparente de este agotamiento es la capacidad de la pirfenidona para quelar iones tales como el hierro(III) en una proporción de tres moléculas de pirfenidona por ion de hierro(III). La quelación del hierro(III) ocurre aproximadamente a la mitad de la fuerza de quelación del EDTA. Un método para prevenir el agotamiento de iones en la superficie pulmonar es formular pirfenidona con un ion multivalente. A modo de ejemplo no limitante, dichos cationes multivalentes pueden incluir hierro(II), hierro(III), calcio, magnesio, etc. A modo de ejemplo no limitante, se encontró que la formulación de pirfenidona quela el magnesio en una proporción de dos moléculas de pirfenidona por un ion de magnesio. Por lo tanto, la formulación de entre aproximadamente dos y diez moléculas de pirfenidona con una molécula de magnesio da como resultado llenar o saturar la capacidad de quelación de la pirfenidona y reduce la capacidad de la pirfenidona para agotar los cationes de la superficie pulmonar. La combinación de esta solución con la necesidad de ajustar la osmolalidad de la formulación y el contenido de iones permeables, la forma de sal del ion multivalente también puede ser beneficiosa. A modo de ejemplo no limitante, el uso de cloruro de magnesio para formular la pirfenidona reduce la capacidad de la pirfenidona para agotar los cationes esenciales de la superficie pulmonar, contribuye a ajustar la osmolalidad de las formulaciones y sirve para proporcionar a la formulación un ion permeable al cloruro. En determinadas realizaciones de este tipo, por ejemplo, una formulación de pirfenidona que comprende pirfenidona sola o formulada con excipientes se disuelve en una solución acuosa simple que se puede aerosolizar e inyectar o inhalar en el compartimento nasal o pulmonar. Dicha formulación puede contener un catión multivalente y/o tamponarse a un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 11,0, más preferentemente de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 8,0, a una concentración de al menos 34 pg/ml a aproximadamente 463 mg/ml, y que tiene una osmolalidad total de al menos 100 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg, o de 300 a aproximadamente 5000 mOsmol/kg. Dicha formulación acuosa simple puede comprender además un agente de enmascaramiento del sabor para que sea tolerable para la administración por inhalación (es decir, para superar el sabor indeseable o las propiedades irritantes que de otro modo impedirían la administración terapéutica eficaz). Por lo tanto y como se describe con mayor detalle en el presente documento, la regulación de las condiciones de formulación con respecto al pH, tipo de tampón, concentración de pirfenidona, osmolalidad total y posible agente de enmascaramiento del sabor, proporciona determinadas ventajas terapéuticas y de otro tipo.

En determinadas realizaciones de este tipo, por ejemplo, una formulación de pirfenidona comprende pirfenidona en una formulación de polvo seco sola o formulada con un excipiente, tal como un catión multivalente que proporciona estabilidad y/o propiedades de dispersión mejoradas, de manera que de al menos 0,1 mg a aproximadamente 100 mg puedan dispersarse e inyectarse o inhalarse en el compartimento nasal o pulmonar. Por lo tanto y como se describe con mayor detalle en el presente documento, la regulación de las condiciones de formulación con respecto al excipiente de dispersión, la estabilidad de la pirfenidona (que incluye, a modo de ejemplo no limitante, contenido polimorfo, amorfo y contenido de agua), la cantidad de pirfenidona y el posible agente de enmascaramiento del sabor, proporciona determinadas ventajas terapéuticas y de otro tipo.

En determinadas realizaciones de este tipo, por ejemplo, una formulación de pirfenidona comprende pirfenidona en una configuración de inhalador presurizado de dosis medida que proporciona estabilidad y/o propiedades de aerosol mejoradas, de manera que se pueden aerosolizar e inyectar o inhalar de al menos 0,1 mg a aproximadamente 100 mg en el compartimento nasal o pulmonar. Por lo tanto y como se describe con mayor detalle en el presente documento, la regulación de las condiciones de formulación con respecto al propulsor, el cartucho de inhalador de dosis medida presurizado adecuado y la estabilidad de la pirfenidona, proporciona determinadas ventajas terapéuticas y de otro tipo.

La administración de aerosoles directamente a una o más regiones deseadas del aparato respiratorio, incluidas las vías respiratorias altas (por ejemplo, los compartimentos nasal, sinusal y faríngeo), las vías respiratorias (por ejemplo, compartimentos laríngeo, traqueal y bronquial) y los pulmones o compartimentos pulmonares (por ejemplo, bronquiolos respiratorios, conductos alveolares, alvéolos), puede efectuarse (por ejemplo, "administración pulmonar") en determinadas realizaciones preferidas mediante inhalación intranasal u oral para obtener una concentración elevada y titulada del fármaco, profármaco activo o liberación sostenida en un sitio de patología respiratoria. La administración de aerosoles, tales como mediante inhalación intranasal u oral, también se puede utilizar para proporcionar un fármaco, profármaco activo o liberación sostenida a través de la vasculatura pulmonar (por ejemplo, además de la administración pulmonar) para llegar a otros tejidos u órganos, a modo de ejemplo no limitante, el corazón, el cerebro, el hígado, el sistema nervioso central y/o el riñón, con un menor riesgo de toxicidad extrarrespiratoria asociada con las vías no respiratorias de administración del fármaco. Por consiguiente, debido a la eficacia de un compuesto de piridona en particular (por ejemplo, pirfenidona) la composición terapéutica puede variar según la formulación y los parámetros de administración, determinadas realizaciones descritas en el presente documento reflejan reformulaciones de composiciones y métodos de administración novedosos para compuestos de fármacos activos reconocidos. Otras realizaciones contemplan patologías y/o infecciones tópicas que también pueden beneficiarse de los descubrimientos descritos en el presente documento, por ejemplo, a través de la exposición directa de una formulación de pirfenidona como se proporciona en el presente documento a la piel enferma, el recto, la vagina, la uretra, la vejiga urinaria, el ojo y/o el oído, incluida la administración en aerosol a una herida por quemadura para evitar la cicatrización.

Además de los criterios clínicos y farmacológicos de acuerdo a los cuales se puede caracterizar cualquier composición destinada a la administración terapéutica (tales como las formulaciones de pirfenidona descritas en el presente documento), aquellos familiarizados con la materia conocerán una serie de factores fisicoquímicos exclusivos de una composición de fármaco determinada. Estos incluyen, pero sin limitación, solubilidad acuosa, viscosidad, coeficiente de reparto (LogP), estabilidad prevista en varias formulaciones, osmolalidad, tensión superficial, pH, pKa, pKb, velocidad de disolución, permeabilidad del esputo, unión/inactivación del esputo, sabor, irritabilidad de garganta y tolerabilidad aguda.

La enfermedad pulmonar intersticial incluye aquellas afecciones de neumonías intersticiales idiopáticas definidas por la clasificación de consenso multidisciplinario internacional de las neumonías intersticiales idiopáticas de la American Thoracic Society/European Respiratory Society, AM. J. Respir. Crit. Care Med. 165, 277-304 (2002). Estas incluyen EPI de causa conocida o asociación con enfermedades del tejido conectivo, causas ocupacionales o efectos secundarios de fármacos, neumonías intersticiales idiopáticas (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial no específica, neumonía intersticial descamativa, bronquiolitis respiratoria-EPI, neumonía organizada criptogénica, neumonía intersticial aguda y neumonía intersticial linfocítica), enfermedad pulmonar granulomatosa (por ejemplo, sarcodosis, neumonitis por hipersensibilidad e infección) y otras formas de EPI (por ejemplo, linfangioliomiomatosis, histiocitosis pulmonar de células de Langerhans, neumonía eosinófila y proteinosis alveolar pulmonar).

Como ejemplo no limitante, en una realización preferida, la pirfenidona está formulada para permitir la administración de aerosoles inhalados en forma de niebla, de suspensión de gas y líquido o de líquido nebulizado, de polvo seco y/o de dosis medida para suministrar concentraciones o cantidades eficaces para producir y mantener concentraciones liminares del fármaco en el pulmón y/o el tejido diana por delante, que pueden medirse como niveles de fármaco en el líquido del revestimiento epitelial (LRE), esputo, tejido pulmonar, líquido de lavado bronquial (LLB) o por desconvolución de las concentraciones sanguíneas mediante análisis farmacocinético. Una realización incluye el uso de la administración en aerosol, que proporciona una exposición al fármaco de concentración elevada o titulada directamente del tejido afectado para el tratamiento de la fibrosis pulmonar y la inflamación asociada con la EPI (incluida la fibrosis pulmonar idiopática), la EPOC y el asma en animales y seres humanos. En una de dichas realizaciones, los niveles máximos de LRE pulmonar alcanzados después de la administración de aerosol al pulmón estarán entre 0,1 mg/ml y aproximadamente 50 mg/ml de pirfenidona. En otra realización, los niveles máximos en el tejido húmedo pulmonar alcanzados después de la administración de aerosol al pulmón estarán entre 0,004 pg/g de tejido pulmonar y aproximadamente 500 pg/g de tejido pulmonar de pirfenidona.

En otra realización, la pirfenidona se formula mediante inhalación, en donde el aerosol líquido inhalado (por ejemplo, tras la nebulización del líquido o la administración de dosis medida) o el aerosol de polvo seco tiene un tamaño medio de partícula de aproximadamente 1 micrómetro a 10 micrómetros de diámetro aerodinámico medio de masa y una desviación geométrica típica del tamaño de partícula inferior o igual a aproximadamente 3 micrómetros. En otra realización, el tamaño de partícula es de 2 micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros de diámetro aerodinámico medio de masa y una desviación geométrica típica del tamaño de partícula inferior o igual a aproximadamente 3 micrómetros. En una realización, la desviación geométrica típica del tamaño de partícula es inferior o igual a aproximadamente 2 micrómetros.

Como ejemplo no limitante, en una realización preferida, la pirfenidona se mantiene en la concentración terapéuticamente eficaz en el sitio de la patología pulmonar, sospecha de patología pulmonar y/o sitio de absorción pulmonar en la vasculatura pulmonar durante al menos aproximadamente 1 minuto, al menos aproximadamente un período de 5 minutos, al menos aproximadamente un período de 10 min, al menos aproximadamente un período de 20 min, al menos aproximadamente un período de 30 min, al menos aproximadamente un período de 1 hora, al menos un período de 2 horas, al menos aproximadamente un período de 4 horas, al menos un período de 8 horas, al menos un período de 12 horas, al menos un período de 24 horas, al menos un período de 48 horas, al menos un período de 72 horas o al menos una semana. La concentración eficaz de pirfenidona es suficiente para provocar un efecto terapéutico y el efecto puede localizarse o ser de acción amplia hacia o desde el sitio de la patología pulmonar.

En algunas realizaciones, en los sitios de administración tales como un sitio pulmonar, la formulación de pirfenidona, tal como se proporciona en el presente documento, se administra en una o más administraciones para lograr una dosis administrada respirable diaria de pirfenidona de al menos aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg, incluidos todos los valores integrales de la misma, tales como 0,1, 0,2, 0,4, 0,8, 1, 2, 4, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 miligramos. En algunas realizaciones, una formulación de pirfenidona como se proporciona en el presente documento se administra en una o más administraciones para lograr una dosis administrada respirable diaria de pirfenidona de al menos aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 300 mg, incluidos todos los valores integrales de la misma tales como 0,1, 0,2, 0,4, 0,8, 1, 2, 4, 6, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300 miligramos. La formulación de pirfenidona se administra en la dosis administrada respirable descrita en menos de 60 minutos, menos de 50 minutos, menos de 40 minutos, menos de 30 minutos, menos de 20 minutos, menos de 15 minutos, menos de 10 minutos, menos de 7 minutos, menos de 5 minutos, en menos de 3 minutos, en menos de 2 minutos, en menos de 1 minuto, 10 inhalaciones, 8 inhalaciones, 6 inhalaciones, 4 inhalaciones, 3 inhalaciones, 2 inhalaciones o 1 inhalación. En algunas realizaciones, la formulación de pirfenidona se administra en la dosis administrada respirable descrita con un patrón de respiración de 1 segundo de inhalación y 2 segundos de exhalación, 2 segundos de inhalación y 2 segundos de exhalación, 3 segundos de inhalación y 2 segundos de exhalación, 4 segundos de inhalación y 2 segundos de exhalación, 5 segundos de inhalación y 2 segundos de exhalación, 6 segundos de inhalación y 2 segundos de exhalación, 7 segundos de inhalación y 2 segundos de exhalación, y 8 segundos de inhalación y 2 segundos de exhalación.

En algunas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, el sujeto es un ser humano con EPI. En algunas realizaciones, el método se subclasifica además en fibrosis pulmonar idiopática. En algunas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, el sujeto humano puede estar ventilado de manera mecánica.

En realizaciones donde un ser humano está ventilado de manera mecánica, la administración de aerosol se realizaría utilizando un dispositivo en línea (a modo de ejemplo no limitativo, el Nektar Aeroneb Pro) o adaptador similar con un dispositivo para nebulización de líquidos. La administración de aerosol también podría realizarse utilizando un adaptador en línea para la generación y la administración de polvo seco o aerosoles de dosis medidas.

En algunas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, el sujeto es un ser humano. En algunas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, el sujeto es un ser humano que necesita terapia para la fibrosis cardíaca. En algunas realizaciones de los métodos descritos anteriormente, el sujeto humano puede estar ventilado de manera mecánica.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una formulación de compuesto de pirfenidona líquida simple (o sal de la misma) con excipientes solubles en agua no encapsulantes como se describe anteriormente que tiene una osmolalidad de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En una realización, la osmolalidad es de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 1000 mOsmol/kg. En una realización, la osmolalidad es de aproximadamente 400 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg. En otras realizaciones, la osmolalidad es de aproximadamente 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 mOsmol/kg a aproximadamente 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2200, 2400, 2600, 2800, 3000, 3200, 3400, 3600, 3800, 4000, 4200, 4400, 4600, 4800, 5000, 5200, 5400, 5600, 5800, 6000 mOsmol/kg. Con respecto a la osmolalidad, y también en otras partes de la presente solicitud, "aproximadamente", cuando se utiliza para referirse a un valor cuantitativo, significa que una cantidad especificada puede ser mayor o menor que la cantidad indicada en un 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 por ciento del valor numérico indicado.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una formulación de compuesto de pirfenidona líquida simple (o sal de la misma) que tiene una concentración de iones permeables de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM y, preferentemente, de aproximadamente 50 mM a 200 mM. En una de dichas realizaciones, uno o más iones permeables en la composición se seleccionan del grupo que consiste en cloruro y bromuro.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una formulación de compuesto de pirfenidona líquida compleja (o una de sus sales) encapsulada o que forma complejo con excipientes solubles en agua tales como lípidos, liposomas, ciclodextrinas, microencapsulaciones y emulsiones) como se ha descrito anteriormente que tienen una osmolalidad de la solución de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En una realización, la osmolalidad es de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 1000 mOsmol/kg. En una realización, la osmolalidad es de aproximadamente 100 mOsmol/kg a aproximadamente 500 mOsmol/kg. En una realización, la osmolalidad es de aproximadamente 400 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una formulación de compuesto de pirfenidona líquida compleja (o sal de la misma) que tiene una concentración de iones permeables de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM. En una de dichas realizaciones, uno o más iones permeables en la composición se seleccionan del grupo que consiste en cloruro y bromuro.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una formulación de compuesto de pirfenidona líquida compleja (o sal de la misma) que tiene una concentración de iones permeables de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 200 mM. En una de dichas realizaciones, uno o más iones permeables en la composición se seleccionan del grupo que consiste en cloruro y bromuro.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una formulación líquida simple de formulación de compuesto pirfenidona (o sal de la misma) que tiene una relación molar de carga positiva de pirfenidona a catión multivalente de aproximadamente dos pirfenidonas a aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4 cargas positivas de catión multivalente. A modo de ejemplo no limitante, dos pirfenidonas a un ion de magnesio (dos cargas positivas de cationes), tres pirfenidonas a un ion de magnesio, cuatro pirfenidonas a un ion de magnesio y dos pirfenidonas a dos iones de magnesio.

Un hallazgo inesperado fue que los cationes divalentes, a modo de ejemplo no limitativo, el magnesio, redujo el tiempo de disolución de la pirfenidona y aumentó la solubilidad acuosa de la pirfenidona de una manera dependiente de la relación molar. Esta solubilidad de saturación aumentada permite administrar al pulmón cantidades previstas suficientes de pirfenidona nebulizada líquida inhalada. Por ejemplo, una molécula de pirfenidona por tres moléculas de magnesio presentó un tiempo de disolución más lento y una solubilidad de saturación reducida que una molécula de pirfenidona por una molécula de magnesio. Asimismo, una molécula de pirfenidona por una molécula de magnesio presentó un tiempo de disolución más rápido y una mayor solubilidad acuosa que una relación molar igual de pirfenidona por sodio.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una formulación líquida compleja de formulación de compuesto de pirfenidona (o una sal de la misma) que tiene una pirfenidona de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4 cargas positivas de cationes multivalentes. A modo de ejemplo no limitante, dos pirfenidonas a un ion de magnesio (dos cargas positivas de cationes), tres pirfenidonas a un ion de magnesio, cuatro pirfenidonas a un ion de magnesio y dos pirfenidonas a dos iones de magnesio.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una formulación de compuesto de pirfenidona líquida compleja (o una sal de la misma) como una nanosuspensión estable de baja solubilidad en agua sola o en complejos de cocristales/coprecipitados, o mezclas con lípidos de baja solubilidad, tales como nanosuspensiones de lípidos) como se describe anteriormente que tienen una osmolalidad de la solución de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En una realización, la osmolalidad es de aproximadamente 100 mOsmol/kg a aproximadamente 500 mOsmol/kg. En una realización, la osmolalidad es de aproximadamente 400 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una suspensión compleja de una formulación de pirfenidona (o una sal de la misma) que tiene una concentración de iones permeables de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM. En una de dichas realizaciones, uno o más iones permeables en la composición se seleccionan del grupo que consiste en cloruro y bromuro.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una suspensión compleja de una formulación de pirfenidona (o una sal de la misma) que tiene una concentración de iones permeables de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 200 mM. En una de dichas realizaciones, uno o más iones permeables en la composición se seleccionan del grupo que consiste en cloruro y bromuro.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una suspensión compleja de formulación de pirfenidona (o sal de la misma) que tiene una relación molar de carga positiva de pirfenidona a catión multivalente de aproximadamente una pirfenidona a aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4 cargas positivas de catión multivalente. A modo de ejemplo no limitante, dos pirfenidonas a un ion de magnesio (dos cargas positivas de cationes), tres pirfenidonas a un ion de magnesio, cuatro pirfenidonas a un ion de magnesio y dos pirfenidonas a dos iones de magnesio.

En otras realizaciones, se proporciona una formulación de pirfenidona (o sal de la misma) como se proporciona en el presente documento, o una composición farmacéutica, que incluye un agente de enmascaramiento del sabor. Como ejemplos no limitantes, un agente de enmascaramiento del sabor puede incluir un hidrato de carbono, sacarina (por ejemplo, sacarina sódica), edulcorante u otro compuesto o agente que afecte de manera beneficiosa al sabor, regusto, la percepción salada, agria o amarga desagradable, o que reduzca la tendencia de una formulación oral o inhalada a irritar al receptor (por ejemplo, provocando tos o dolor de garganta u otro efecto secundario no deseado, como el que puede reducir la dosis administrada o influir de manera negativa en el cumplimiento del paciente con un régimen terapéutico prescrito). Determinados agentes de enmascaramiento del sabor pueden formar complejos con una pirfenidona (o una sal de la misma).

En determinadas realizaciones preferidas que se relacionan con las formulaciones de compuestos de pirfenidona (o una sal de la misma) descritas en el presente documento, la formulación comprende una pirfenidona (o una sal de la misma) y un agente de enmascaramiento del sabor y puede optimizarse con respecto a una osmolalidad deseada y/o una concentración de iones permeables optimizada. En determinadas realizaciones de este tipo, el agente de enmascaramiento del sabor comprende sacarina (por ejemplo, sacarina sódica), que, de acuerdo con la teoría no limitante, ofrece determinadas ventajas asociadas con la capacidad de este agente de enmascaramiento del sabor para proporcionar efectos de sabor deseables incluso cuando está presente en concentraciones extremadamente bajas, como la que puede tener poco o ningún efecto sobre la osmolalidad detectable de una solución, permitiendo así que las formulaciones descritas en el presente documento se administren en soluciones acuosas, formulaciones orgánicas o de polvo seco de manera bien tolerada. En determinadas realizaciones de este tipo, el agente de enmascaramiento del sabor comprende un agente quelante (por ejemplo, EDTA o un catión divalente tal como el magnesio), que, de acuerdo con la teoría no limitante, proporciona determinadas ventajas asociadas con la capacidad de este agente de enmascaramiento del sabor para proporcionar efectos de sabor deseables mediante el enmascaramiento de fracciones químicas que estimulan el sabor en la pirfenidona. Con los cationes divalentes, la inclusión como agente de enmascaramiento del sabor también puede sustituirse como agente de ajuste de la osmolalidad y, en espera de que la forma de la sal, también puede proporcionar el ion permeable (por ejemplo, cloruro de magnesio), permitiendo así que las formulaciones descritas en el presente documento se administren en soluciones acuosas, formulaciones orgánicas o de polvo seco de manera bien tolerada. Los ejemplos no limitantes de estas realizaciones y otras relacionadas incluyen una formulación de pirfenidona (o una sal de la misma) para administración pulmonar como se describe en el presente documento que comprende una solución acuosa que tiene un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 y una osmolalidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 1000 mOsmol/kg (por ejemplo, ajustada con cloruro de sodio), comprendiendo la solución el compuesto de pirfenidona (o una de la misma) y sacarina sódica, donde la solución acuosa contiene de aproximadamente 0,1 mM a aproximadamente 2,0 mM de sacarina. Un ejemplo no limitante relacionado comprende además citrato (por ejemplo, ácido cítrico) en una solución acuosa que contiene de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 100 mM de citrato. Un ejemplo no limitante relacionado comprende además o reemplaza el citrato con fosfato (por ejemplo, fosfato de sodio) en una solución acuosa que contiene de aproximadamente 0,0 mM a aproximadamente 100 mM de fosfato. Otro ejemplo no limitante relacionado comprende además o reemplaza el citrato con fosfato (por ejemplo, fosfato de sodio) en una solución acuosa que contiene de aproximadamente 0,5 mM a aproximadamente 100 mM de fosfato. A modo de otros ejemplos no limitantes, estas realizaciones y otras relacionadas incluyen una formulación del compuesto de pirfenidona (o una sal de la misma) para administración pulmonar como se describe en el presente documento que comprende una solución acuosa que tiene un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 y una osmolalidad de aproximadamente 50 a aproximadamente 5000 mOsmol/kg (por ejemplo, ajustada con cloruro de magnesio), comprendiendo la solución el compuesto de pirfenidona (o una sal de la misma), en donde un catión divalente (por ejemplo, berilio, magnesio o calcio) sirve tanto para ajustar la osmolalidad como agente de enmascaramiento del sabor. Cuando se incluye como agente de enmascaramiento del sabor, el catión divalente (por ejemplo, magnesio) se añade de manera estequiométrica con la pirfenidona. Por ejemplo, 1 mol de ion divalente por 2 moles de pirfenidona, 1,5 moles de ion divalente por 2 moles de pirfenidona, 2 moles de ion divalente por 2 moles de pirfenidona, 3 moles de ion divalente por 2 moles de pirfenidona, o 4 moles de ion divalente por 2 moles de pirfenidona. Cuando se necesite un aumento adicional de la osmolalidad, se puede utilizar cloruro de sodio o sal divalente adicional. Un ejemplo no limitante relacionado comprende además citrato (por ejemplo, ácido cítrico) en una solución acuosa que contiene de aproximadamente 1 mM a aproximadamente 100 mM de citrato. Un ejemplo no limitante relacionado sustituye el citrato con fosfato (por ejemplo, fosfato de sodio) en una solución acuosa que contiene de aproximadamente 0,0 mM a aproximadamente 100 mM de fosfato. En otro ejemplo no limitante relacionado, el citrato se sustituye por fosfato (por ejemplo, fosfato de sodio) en una solución acuosa que contiene de aproximadamente 0,0 mM a aproximadamente 100 mM de fosfato.

En otra realización, mientras que la inclusión de la relación molar correcta de magnesio a pirfenidona reduce el tiempo de disolución y aumenta la solubilidad de saturación a un nivel necesario para la administración suficiente de líquido por nebulización al pulmón, un hallazgo inesperado fue que esta formulación necesita además un agente de enmascaramiento del sabor para una tolerabilidad aguda tras la inhalación de una solución nebulizada. Con este fin, entre 0,1 y 1,0 micromolar de sacarina permite el uso de esta formulación que permite la solubilidad.

En otra realización, una composición farmacéutica puede protegerse de la luz para evitar la fotodegradación. A modo de ejemplo no limitante, esto puede ocurrir con frascos protegidos de la luz, ampollas, blísters, cápsulas u otros envases primarios coloreados o protegidos de la luz. A modo de otro ejemplo no limitante, esto puede ocurrir mediante el uso de envases secundarios, tales como una bolsa, caja u otro envase secundario de aluminio u otra protección de la luz.

En otra realización, una composición farmacéutica se puede proteger del oxígeno para protegerla de la oxidación. A modo de ejemplo no limitante, en la solución, esto puede ocurrir mediante la eliminación del oxígeno de la solución antes o durante la composición (por ejemplo, rociando) y/o controlando el gas del espacio superior del envase primario (por ejemplo, utilizando un gas inerte tal como argón o nitrógeno en el espacio superior). De manera análoga, a modo de otro ejemplo no limitante, también puede ser necesario controlar el gas del envase secundario incluido (por ejemplo, con gas inerte). Para las formulaciones en polvo, esto se puede controlar mediante el uso de gas de inserción en el envase primario y/o secundario. Los productos inhalados de dosis medidas pueden beneficiarse por los mismos medios que se describieron anteriormente para los productos en solución.

En otra realización, la pirfenidona presente en una composición farmacéutica se puede proteger de la hidrólisis mediante la inclusión de un ion metálico catiónico. A modo de ejemplo no limitante, la hidrólisis ácida de los enlaces amida disminuye con una mayor concentración de sal. De manera específica, el número de hidratación es importante para esta disminución de la tasa, ya que la hidratación del electrolito disminuye la disponibilidad de agua libre para la reacción. Por lo tanto, la velocidad disminuye con el aumento de la sal y el aumento del número de hidratación. El orden de aumento del número de hidratación: potasio < sodio < litio < magnesio. La disminución de la velocidad también es casi paralela a la fuerza iónica. A modo de ejemplo no limitante, la adición de magnesio estabilizará la estructura de 2-piridona de la pirfenidona. Se sabe que la pirfenidona quela el Fe(III) en una proporción de 3 moléculas de pirfenidona por 1 de Fe(III). De esto se deduce que la pirfenidona quelará el magnesio a 2 moléculas de pirfenidona por 1 carga de magnesio*2. Por tanto, para este fin, la adición de magnesio u otro ion metálico catiónico puede ser estequiométrica a la cantidad de pirfenidona. A modo de ejemplo no limitante, 2 moléculas de pirfenidona por 0,1 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 0,25 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por

0,5 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 0,75 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 1 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 1,5 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 2 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 3 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 4 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 5 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 6 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 7 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 8 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 9 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 10 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 12 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 14 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 16 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 18 moléculas de magnesio o 2 moléculas de pirfenidona por 20 moléculas de magnesio. El potasio, el sodio, el litio o el hierro pueden sustituir al magnesio en estas proporciones y composición farmacéutica. Incluido en la composición farmacéutica anterior está el mantenimiento de los tampones descritos en el presente documento, a un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0, e incluyen MgCh o una sal catiónica del mismo a un nivel que proporciona una osmolalidad de 300 mOsmol/kg y 600 mOsmol/kg. Mientras que 300 mOsmol/kg se analiza en la bibliografía como importante para la tolerabilidad aguda tras la inhalación de este en una solución nebulizada, en estudios no publicados, se ha demostrado que 600 mOsmol/kg se tolera bien con otras soluciones farmacológicas.

Sin embargo, se contempla una osmolalidad de la solución final de hasta 6000 mOsmol/kg. De manera inesperada, las formulaciones descritas en el presente documento demuestran una buena tolerabilidad a osmolalidades elevadas.

En otra realización, una composición farmacéutica de pirfenidona líquida puede contener un agente potenciador de la solubilidad o codisolvente. A modo de ejemplo no limitante, estos pueden incluir etanol, cloruro de cetilpiridinio, glicerina, lecitina, propilenglicol, polisorbato (incluidos el polisorbato 20, 40, 60, 80 y 85), triolato de sorbitán y similares.

A modo de otro ejemplo, el cloruro de cetilpiridinio se puede utilizar de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 4 mg/ml de composición farmacéutica. De manera análoga, a modo de otro ejemplo no limitante, se puede utilizar etanol de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 30 % de composición farmacéutica.

De manera análoga, a modo de otro ejemplo no limitante, se puede utilizar glicerina de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 25 % de composición farmacéutica. De manera análoga, a modo de otro ejemplo no limitante, se puede utilizar lecitina de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 4 % de composición farmacéutica.

De manera análoga, a modo de otro ejemplo no limitante, se puede utilizar propilenglicol de aproximadamente un

0,01 % a aproximadamente un 30 % de composición farmacéutica. De manera análoga, a modo de otro ejemplo no limitante, se pueden utilizar polisorbatos de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 10 % de composición farmacéutica. De manera análoga, a modo de otro ejemplo no limitante, se puede utilizar triolato de sorbitán de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 20 % de composición farmacéutica.

En otra realización, una composición farmacéutica de pirfenidona líquida o en polvo seco puede contener un ion metálico quelado para ayudar a la solubilidad y/o a la disolución de la pirfenidona. A modo de ejemplo no limitante, esta puede incluir hierro, magnesio o calcio.

En otra realización, una composición farmacéutica de pirfenidona líquida o en polvo seco puede contener un ion metálico quelado para ayudar a eliminar especies reactivas de oxígeno. A modo de ejemplo no limitante, esta puede incluir hierro, magnesio o calcio. A modo de ejemplo no limitante, para este fin, la adición de magnesio u otro ion metálico catiónico puede ser estequiométrica a la cantidad de pirfenidona. A modo de ejemplo no limitante, 2 moléculas de pirfenidona por 0,1 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 0,25 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 0,5 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 0,75 moléculas de magnesio,

2 moléculas de pirfenidona por 1 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 1,5 moléculas de magnesio,

2 moléculas de pirfenidona por 2 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 3 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 4 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 5 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 6 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 7 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 8 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 9 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 10 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 12 moléculas de magnesio,

2 moléculas de pirfenidona por 14 moléculas de magnesio, 2 moléculas de pirfenidona por 16 moléculas de magnesio,

2 moléculas de pirfenidona por 18 moléculas de magnesio o 2 moléculas de pirfenidona por 20 moléculas de magnesio.

El potasio, el sodio, el litio o el hierro pueden sustituir al magnesio en estas proporciones y composición farmacéutica. Incluido en la composición farmacéutica anterior está el mantenimiento de los tampones descritos en el presente documento, a un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0, e incluyen MgCh o una sal catiónica del mismo a un nivel que proporciona una osmolalidad de 300 mOsmol/kg y 600 mOsmol/kg. Mientras que 300 mOsmol/kg se analiza en la bibliografía como importante para la tolerabilidad aguda tras la inhalación de este en una solución nebulizada, en estudios no publicados, se ha demostrado que 600 mOsmol/kg se tolera bien con otras soluciones farmacológicas. Sin embargo, se contempla una osmolalidad de la solución final de hasta 5000 mOsmol/kg.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una composición farmacéutica que incluye: pirfenidona; agua; tampón fosfato o tampón citrato; y, opcionalmente, cloruro de sodio o cloruro de magnesio. En otras realizaciones, en el presente documento se describe una composición farmacéutica que incluye: pirfenidona; agua; un tampón; y al menos un ingrediente adicional seleccionado de cloruro de sodio, cloruro de magnesio, etanol, propilenglicol, glicerol, polisorbato 80 y bromuro (o cloruro) de cetilpiridinio. En algunas realizaciones, el tampón es tampón de fosfato. En otras realizaciones, el tampón es tampón de citrato. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye de 1 mg a 500 mg de pirfenidona, por ejemplo, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 37,5 mg, 75 mg, 100 mg, 115 mg, 150 mg, 190 mg, 220 mg o 500 mg. En algunas realizaciones, la osmolalidad de la composición farmacéutica descrita en el presente documento es de aproximadamente 50 mOsmol/kg a 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye opcionalmente sacarina (por ejemplo, sal de sodio). Los ejemplos no limitantes de composiciones farmacéuticas descritas en el presente incluyen una cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas en las tablas 1-1 a la tabla 1-11 del ejemplo 1.

Las soluciones de pirfenidona deben permanecer protegidas de la luz ya que el API en solución está sujeto a degradación.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de pirfenidona en polvo seco simple (o una sal de la misma) solo en forma de polvo seco con o sin un agente de mezcla tal como lactosa.

En otra realización, se proporciona la composición farmacéutica utilizada en un dispositivo de inhalación de líquido, polvo seco o de dosis medida de manera que la pirfenidona no está en forma de sal.

En otra realización, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una formulación compleja de polvo seco del compuesto de pirfenidona (o sal de la misma) en cocristal/coprecipitado/complejo secado por pulverización o mezcla con excipientes/sales poco solubles en agua en forma de polvo seco con o sin un agente de mezcla tal como la lactosa.

En otra realización, se proporciona un sistema para administrar pirfenidona (o una sal de la misma) que incluye un recipiente que comprende una solución de una formulación de pirfenidona (o una sal de la misma) y un nebulizador acoplado físicamente o empaquetado conjuntamente con el recipiente y adaptado para producir un aerosol de la solución que tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 5 micrómetros de diámetro aerodinámico medio de masa, de diámetro volumétrico medio (DVM) o de diámetro de masa medio (DMM) y una desviación geométrica típica del tamaño de partícula inferior o igual a aproximadamente 2,5 micrómetros de diámetro aerodinámico medio de masa. En una realización, la desviación geométrica típica del tamaño de partícula es inferior o igual a aproximadamente 3,0 micrómetros. En una realización, la desviación geométrica típica del tamaño de partícula es inferior o igual a aproximadamente 2,0 micrómetros.

En otra realización, se proporciona un kit que incluye un recipiente que comprende una formulación farmacéutica que comprende pirfenidona (o una sal de la misma) y un aerosolizador adaptado para aerosolizar la formulación farmacéutica (por ejemplo, en determinadas realizaciones preferidas, un nebulizador de líquidos) y administrar a las vías respiratorio bajas, por ejemplo, a un compartimento pulmonar tal como los alvéolos, conductos alveolares y/o bronquiolos, después de la administración intraoral. La formulación también se puede administrar como un polvo seco o a través de un inhalador de dosis medida.

En otra realización, se proporciona un kit que incluye un recipiente que comprende una formulación farmacéutica que comprende pirfenidona (o una sal de la misma) y un aerosolizador adaptado para aerosolizar la formulación farmacéutica (por ejemplo, en determinadas realizaciones preferidas, un nebulizador de líquidos) y administrarlo en una cavidad nasal después de la administración intranasal. La formulación también se puede administrar como un polvo seco o a través de un inhalador de dosis medida.

Debe entenderse que muchos vehículos y excipientes pueden cumplir varias funciones, incluso dentro de la misma formulación.

Las composiciones farmacéuticas contempladas proporcionan una cantidad terapéuticamente eficaz de pirfenidona que permite, por ejemplo, la administración una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, etc. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para administración por inhalación proporcionan una cantidad eficaz de pirfenidona que permite la dosificación una vez al día. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para administración por inhalación proporcionan una cantidad eficaz de pirfenidona que permite la dosificación dos veces al día. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas para administración por inhalación proporcionan una cantidad eficaz de pirfenidona que permite la dosificación tres veces al día.

Debe entenderse que tanto la anterior descripción general como la siguiente descripción detallada son únicamente ilustrativas y explicativas, y no son restrictivas de la invención, tal como se reivindica.

Terminología específica

El término "mg" se refiere a miligramos.

El término "|jg" se refiere a microgramos.

El término "jM " se refiere a micromolar.

El término "QD" se refiere a una dosificación una vez al día.

El término "BID" se refiere a una dosificación dos veces al día.

El término "TID" se refiere a una dosificación tres veces al día.

El término "QID" se refiere a una dosificación cuatro veces al día.

Como se utiliza en el presente documento, el término "alrededor de" se usa como sinónimo del término "aproximadamente". De manera ilustrativa, el uso del término "aproximadamente" con respecto a una determinada dosis farmacéutica terapéuticamente eficaz indica que los valores están ligeramente fuera de los valores citados, por ejemplo, más o menos de un 0,1 % a un 10 %, que también son eficaces y seguros.

Como se utiliza en el presente documento, las expresiones "que comprende/n", "que incluye/n", "tal como", y "por ejemplo" se utilizan en su sentido abierto y no limitativo.

Los términos "administración" o "administrar" y "entrega" o "suministro" se refieren a un método para administrar a un mamífero una dosis de una formulación terapéutica o profiláctica, tal como una formulación de pirfenidona (o sal de la misma) descrita en el presente documento, por ejemplo, como composición farmacéutica antiinflamatoria, antifibrótica y/o antidesmielinizante, o para otros fines. El método de entrega o el método de administración preferido puede variar dependiendo de varios factores, por ejemplo, de los componentes de la composición farmacéutica, el sitio deseado en el que se va a introducir, entregar o administrar la formulación, el sitio donde se busca el beneficio terapéutico o la proximidad del sitio de administración inicial al órgano enfermo por delante (por ejemplo, administración de aerosol al pulmón para su absorción y administración secundaria al corazón, riñón, hígado, sistema nervioso central u otro destino enfermo). En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se administran por vía pulmonar.

Las expresiones "administración pulmonar" o "inhalación" o "entrega pulmonar" o "inhalación oral" o "inhalación intranasal" y otros términos relacionados se refieren a un método para administrar a un mamífero una dosis de una formulación terapéutica o profiláctica, tal como la formulación de pirfenidona (o sal de la misma) descrita en el presente documento, mediante una vía tal que el agente terapéutico o profiláctico deseado se administre a los pulmones de un mamífero. Dicha administración al pulmón puede ocurrir mediante administración intranasal, administración por inhalación oral. Cada una de estas vías de administración puede ocurrir como inhalación de un aerosol de las formulaciones descritas en el presente documento. En algunas realizaciones, la administración pulmonar se produce mediante la administración pasiva de un aerosol descrito en el presente documento mediante ventilación mecánica.

Las expresiones "administración por inhalación intranasal" y "entrega por inhalación intranasal" se refieren a un método para administrar a un mamífero una dosis de la formulación de pirfenidona (o una sal de la misma) descrita en el presente documento, mediante una vía tal que la formulación esté dirigida a la administración y absorción de la formulación terapéutica directamente en los pulmones del mamífero a través de la cavidad nasal. En algunas realizaciones, la administración por inhalación intranasal se realiza con un nebulizador.

"Administración oral" u "oralmente" u "oral" es una vía de administración en la que una sustancia (por ejemplo, una composición farmacéutica) se toma por la boca. En algunas realizaciones, cuando se utiliza sin más descriptores, se refiere a la administración de una sustancia a través de la boca y directamente en el tracto gastrointestinal. En general, la administración oral incluye varias formas, tales como comprimidos, píldoras, cápsulas y soluciones.

Las expresiones "administración por inhalación oral" o "entrega por inhalación oral" o "inhalación oral" se refieren a un método para administrar a un mamífero una dosis de la formulación de pirfenidona (o una sal de la misma) descrita en el presente documento, a través de la boca para la entrega y absorción de la formulación directamente a los pulmones del mamífero. En algunas realizaciones, la administración por inhalación oral se lleva a cabo mediante el uso de un nebulizador.

Un "vehículo" o "excipiente" es un compuesto o material utilizado para facilitar la administración del compuesto, por ejemplo, para aumentar la solubilidad del compuesto. Los vehículos sólidos incluyen, por ejemplo, almidón, lactosa, fosfato dicálcico, sacarosa y caolín. Los vehículos líquidos incluyen, por ejemplo, agua estéril, solución salina, tampones, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceite, aceites de maní y de sésamo. Además, se pueden incluir diversos adyuvantes, tales como los comúnmente utilizados en la materia. Estos y otros de tales compuestos se describen en la bibliografía, por ejemplo, en el Merck Index, Merck & Company, Rahway, Nueva Jersey. Se describen consideraciones para la inclusión de diversos componentes en composiciones farmacéuticas, por ejemplo, en Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman y Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8.a edición, Pergamon Press.

Un "diagnóstico", como se usa en el presente documento, es un compuesto, método, sistema o dispositivo que ayuda en la identificación y caracterización de una patología o enfermedad. El diagnóstico puede utilizarse en ensayos convencionales como se conoce en la materia.

"Paciente" o "sujeto" se utilizan indistintamente y se refieren a un mamífero.

El término "mamífero" se utiliza en su sentido biológico habitual. En algunas realizaciones, un mamífero es un ser humano.

La expresión "ex-vivo" se refiere a la experimentación o manipulación realizada en o sobre tejido vivo en un entorno artificial fuera del organismo.

La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la materia. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. Además, en las composiciones pueden incorporarse principios activos complementarios.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o base por virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Pueden formarse sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido naftoico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido pamoico (emboico), ácido esteárico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido lactobioico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares; particularmente, se prefieren las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las bases orgánicas de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares, específicamente, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, histidina, arginina, lisina, benetamina, N-metil-glucamina y etanolamina. Otros ácidos incluyen ácido dodecilsulfúrico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico y sacarina.

La expresión "ácido reductor del pH" se refiere a ácidos que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención y, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Los ácidos reductores del pH farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. También a modo de ejemplo no limitante, los ácidos reductores del pH también pueden incluir ácidos orgánicos tales como el ácido cítrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido naftoico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido pamoico (emboico), ácido esteárico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido láctico, ácido lactobioico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.

De acuerdo con determinadas realizaciones divulgadas en el presente documento, una formulación de pirfenidona puede comprender un "excipiente ácido" que normalmente está presente como una solución acuosa de excipiente ácido. Los ejemplos pueden incluir sales ácidas tales como fosfato, sulfato, nitrato, acetato, formiato, citrato, tartrato, propionato y sorbato, ácidos orgánicos tales como ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfínicos, monoésteres fosfóricos y diésteres fosfóricos, y/u otros ácidos orgánicos que contengan de 1 a 12 átomos de carbono, ácido cítrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido benzoico, ácido mono-, di- y tricloroacético, ácido salicílico, ácido trifluoroacético, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido metilfosfónico, ácido metilfosfínico, ácido dimetilfosfínico y éster monobutílico del ácido fosfónico.

Un "tampón" se refiere a un compuesto que funciona para regular el pH. En determinadas realizaciones relacionadas, el tampón de pH está presente en condiciones y en cantidad suficiente para mantener un pH que es "aproximadamente" un valor de pH indicado. "Aproximadamente" dicho pH se refiere a la presencia funcional de ese tampón, lo que, como se conoce en la materia, puede ser una consecuencia de varios factores, incluidos los valores de pKa del tampón, concentración del tampón, temperatura de trabajo, efectos de otros componentes de la composición en el pKa (es decir, el pH al que el tampón está en equilibrio entre las formas protonadas y desprotonadas, normalmente el centro del intervalo eficaz de tamponamiento de los valores de pH) y otros factores.

Por tanto, "aproximadamente" en el contexto del pH puede entenderse que representa una variación cuantitativa en el pH que puede ser mayor o menor que el valor indicado en no más de 0,5 unidades de pH, más preferentemente no más de 0,4 unidades de pH, más preferentemente no más de 0,3 unidades de pH, aún más preferentemente no más de 0,2 unidades de pH y lo más preferentemente no más de 0,1 a 0,15 unidades de pH. Como también se señaló anteriormente, en determinadas realizaciones, un pH sustancialmente constante (por ejemplo, un pH que se mantiene en el intervalo indicado durante un período de tiempo prolongado) puede ser de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 8,0, de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 7,0 o de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 6,8 o cualquier otro pH o intervalo de pH como se describe en el presente documento, que en realizaciones preferidas puede ser de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 8,0 para una formulación de pirfenidona, y superior a aproximadamente pH 8,0 para una solución acuosa de pirfenidona.

Por lo tanto, el tampón de pH normalmente puede comprender una composición que, cuando está presente en condiciones adecuadas y en cantidad suficiente, es capaz de mantener un nivel de pH deseado que pueden seleccionar los expertos en la materia, por ejemplo, tampones que comprenden citrato, formiato, malato, formiato, piridina, piperazina, succinato, histidina, maleato, bis-Tris, pirofosfato, PIPES, ACES, histidina, MES, ácido cacodílico, H2CO3/NaHCO3 y ácido N-(2-acetamido)-2-iminodiacético (ADA) u otros tampones para mantener, conservar, potenciar, proteger o promover de otro modo la actividad biológica o farmacológica deseada de la pirfenidona, basándose en la divulgación del presente documento. Los tampones adecuados pueden incluir los de la tabla 1 o los conocidos en la materia (véase, por ejemplo, Calbiochem® Biochemicals & Immunochemicals Catalog 2004/2005, págs. 68 a 69 y las páginas del catálogo citadas en el mismo, EMD Biosciences, La Jolla, CA).

Los ejemplos no limitantes de tampones que pueden utilizarse de acuerdo con determinadas realizaciones divulgadas en el presente documento, incluyen, pero sin limitación, formiato (pKa 3,77), ácido cítrico (pKa24,76), malato (pKa2 5,13), piridina (pKa 5,23), piperazina ((pKa1) 5,33), succinato ((pKa2) 5,64), histidina (pKa 6,04), maleato ((pKa2) 6,24), ácido cítrico ((pKa3) 6,40), Bis-Tris (pKa 6,46), pirofosfato ((pKa3) 6,70), PIPES (pKa 6,76), ACES (pKa 6,78), histidina (pKa 6,80), MES (pKa 6,15), ácido cacodílico (pKa 6,27), H2CO3/NaHCO3 (pKa-,) (6,37), ADA (ácido N-(2-acetamido)-2-iminodiacético) (pKa 6,60). En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento incluyen un tampón de citrato o un tampón de fosfato. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento incluyen un tampón de citrato. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento incluyen un tampón de fosfato.

"Solvato" se refiere al compuesto formado por la interacción de un disolvente y un metabolito de pirfenidona, o una sal del mismo. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, que incluyen hidratos.

"Afección respiratoria", como se utiliza en el presente documento, se refiere a una enfermedad o afección que se manifiesta físicamente en el aparato respiratorio, que incluye, pero sin limitación, la fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, bronquitis crónica, enfisema o asma.

"Nebulizador", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un dispositivo que convierte medicamentos, composiciones, formulaciones, suspensiones y mezclas, etc. en una fina neblina o aerosol para su administración a los pulmones. Los nebulizadores también pueden denominarse atomizadores.

La "absorción de un fármaco" o simplemente "absorción" se refiere normalmente al proceso de movimiento del fármaco desde el sitio de administración a través de una barrera hacia un vaso sanguíneo o el sitio de acción, por ejemplo, un fármaco que se absorbe en los lechos capilares pulmonares de los alvéolos.

Compuestos análogos de piridona y pirfenidona

Como también se ha señalado en otra parte del presente documento, en realizaciones preferidas, el compuesto de piridona para su uso en una formulación del compuesto de piridona como se describe en el presente documento comprende pirfenidona (5-metil-I-fenil-2-(1H)-piridona) o una sal de la misma.

La pirfenidona también se conoce como 5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridona y tiene la estructura:

En algunas realizaciones, 1 o más átomos de hidrógeno de pirfenidona se sustituyen por deuterio.

En algunas realizaciones, la pirfenidona se utiliza en composiciones y métodos descritos en el presente documento en forma de base libre o de ácido libre. En otras realizaciones, la pirfenidona se utiliza como sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar el compuesto con un ácido o con una base. Los tipos de sales farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero son limitación: (1) sales de adición de ácido, formadas haciendo reaccionar la base libre del compuesto con un farmacéuticamente aceptable: (1) ácido tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2,2,2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, 4,4'-metilenobis-(ácido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico, ácido valproico y similares; o (2) base, donde un protón ácido presente en el compuesto precursor se sustituye por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio), un ion alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio o calcio) o un ion de aluminio. En algunos casos, la pirfenidona reacciona con una base orgánica, tal como, pero sin limitación, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina o con un aminoácido tal como, pero sin limitación, arginina, lisina y similares.

Ventajas del aerosol inhalado y la administración de fármacos tópicos (no orales)

La terapia de inhalación de pirfenidona en aerosol permite la deposición directa de la sustancia activa o de liberación sostenida en el aparato respiratorio (ya sea intranasal o pulmonar) para la acción terapéutica en ese sitio de deposición o absorción sistémica en las regiones inmediatamente por delante del sitio de absorción vascular. En el caso de la deposición en el sistema nervioso central (SNC), la administración de aerosol por inhalación intranasal deposita la pirfenidona directamente por detrás del compartimento del SNC.

Similar a las aplicaciones intranasales y pulmonares descritas anteriormente, el tratamiento o la prevención de órganos fuera del aparato respiratorio necesita la absorción al departamento vascular sistémico para el transporte a estos sitios extrarrespiratorios. En el caso de tratar o prevenir enfermedades fibróticas o inflamatorias asociadas al corazón, hígado y riñón, la deposición del fármaco en el aparato respiratorio, de manera más específica, en el pulmón profundo permitirá el acceso directo a estos órganos a través de la aurícula izquierda hacia las arterias carótidas o las arterias coronarias. De manera análoga, en el caso de tratar un trastorno del SNC (por ejemplo, esclerosis múltiple), la deposición del fármaco en el aparato respiratorio (como se define anteriormente) o en la cavidad nasal, de manera más específica, la absorción desde la cavidad nasal hasta los lechos capilares nasales para el acceso inmediato al cerebro y al SNC. Esta administración directa permitirá la dosificación directa de pirfenidona a concentración elevada en ausencia de exposición sistémica innecesaria. De manera análoga, esta vía permite la valoración de la dosis a un nivel que puede ser fundamental para estas indicaciones.

Composiciones farmacéuticas

Para los propósitos del método descrito en el presente documento, la pirfenidona se puede administrar mediante una nebulización líquida, polvo seco o inhalador de dosis medida. En algunas realizaciones, la pirfenidona divulgada en el presente documento se produce como una composición farmacéutica adecuada para la formación de aerosoles, dosis para indicación, lugar de deposición, administración pulmonar o intranasal para acción terapéutica pulmonar, intranasal/sinusal o extrarrespiratoria, buen gusto, estabilidad de fabricación y almacenamiento, y seguridad y tolerabilidad del paciente.

En algunas realizaciones, el contenido de isoformas de la pirfenidona fabricada puede optimizarse para la estabilidad de la sustancia farmacológica y del producto farmacéutico, la disolución (en el caso de formulaciones de polvo seco o de suspensión) en la nariz y/o el pulmón, la tolerabilidad y el sitio de acción (ya sea pulmón, nariz/seno o tejido regional).

Fabricación

En algunas realizaciones, el producto farmacéutico (PF) de pirfenidona incluye pirfenidona a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml en tampón acuoso (citrato o fosfato pH = 4 a 8), más sales añadidas opcionales (NaCl y/o MgCh y/o MgSO4). En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de pirfenidona también incluye codisolvente(s) (a modo de ejemplo no limitante etanol, propilenglicol y glicerina) y/o tensioactivo(s) (a modo de ejemplo no limitante Tween 80, Tween 60, lecitina, cetilpiridinio y Tween 20). En algunas realizaciones, la formulación también incluye un agente de enmascaramiento del sabor (a modo de ejemplo no limitante sacarina sódica).

Para alcanzar concentraciones de pirfenidona superiores a 3 mg/ml, se describe el proceso de fabricación. En una realización, el proceso de fabricación incluye disolución acuosa de pirfenidona a temperatura elevada, seguido de la adición de codisolvente y/o tensioactivo y/o sal, y posterior enfriamiento a temperatura ambiente. En este proceso, el codisolvente y/o el tensioactivo y/o la sal añadidos estabilizan la pirfenidona disuelta a temperatura elevada durante el proceso de enfriamiento y proporcionan una formulación de pirfenidona estable, de concentración elevada y a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, la temperatura de procesamiento es de 30 °C, 35 °C, 40 °C, 45 °C, 50 °C, 55 °C, 60 °C, 65 °C, 70 °C, 75 °C, 80 °C, 85 °C, 90 °C, 95 °C, 100 °C u otra temperatura aumentada permitida por la presión. En algunas realizaciones, el proceso incluye la adición de tensioactivo y/o codisolvente y/o sal a la temperatura más elevada o a una temperatura cada vez más baja a medida que se enfría la solución. En algunas realizaciones, la adición de tensioactivo y/o codisolvente y/o sal se produce de una vez o de forma incremental durante una temperatura mantenida o a medida que se enfría la solución. El tiempo durante el cual la solución se mantiene a la temperatura más elevada es de 0 minutos a 24 horas. El tiempo durante el cual la solución se enfría de la temperatura más elevada es de 0 minutos a 24 horas. En algunas realizaciones, la solución está protegida de la luz. En algunas realizaciones, la solución se rocía para eliminar o reducir la concentración de oxígeno. En algunas realizaciones, el espacio superior del recipiente de reacción incluye un gas inerte o una mezcla de gases inertes. Los gases inertes incluyen, pero sin limitación, nitrógeno y argón. En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de pirfenidona incluye codisolvente(s) en el intervalo de concentración del 0% al 100% en una solución acuosa tamponada. En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de pirfenidona incluye codisolvente(s) en una concentración de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 %. Los codisolventes incluyen, pero sin limitación, etanol, glicerina o propilenglicol. En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de pirfenidona incluye tensioactivo(s) en el intervalo de concentración del 0% al 100% en una solución acuosa tamponada. En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de pirfenidona incluye tensioactivo(s) en una concentración de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 10 %. Los tensioactivos incluyen, pero sin limitación, Tween 20, Tween 60, Tween 80, bromuro de cetilpiridinio o lecitina. En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de pirfenidona incluye un tampón. En algunas realizaciones, el tampón incluye sales y/o formas ácidas de agentes tales como citrato, fosfato o formiato a una concentración entre 0 mM y 1000 mM. En algunas realizaciones, el tampón incluye sales y/o formas ácidas de agentes tales como citrato, fosfato o formiato a una concentración entre aproximadamente 1 mM y aproximadamente 50 mM. En algunas realizaciones, el producto farmacéutico de pirfenidona incluye una sal. En algunas realizaciones, la sal está presente en una concentración entre el 0 % y el 100%. En algunas realizaciones, la sal está presente en una concentración entre aproximadamente un 0,1 % y aproximadamente un 5 %. En algunas realizaciones, la sal es cloruro de sodio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio o cloruro de bario. En algunas realizaciones, se añade un agente edulcorante al producto farmacéutico de pirfenidona. En algunas realizaciones, el agente edulcorante es sacarina o una sal de la misma. En algunas realizaciones, el agente edulcorante está presente a una concentración entre aproximadamente 0,01 mM y aproximadamente 10 mM. En algunas realizaciones, el pH de la solución tamponada estará entre aproximadamente 2,0 y aproximadamente 10,0.

En otra realización, el proceso de fabricación incluye un exceso de codisolvente y/o tensioactivo y/o adición de cationes a una solución acuosa supersaturada de pirfenidona. Tras la disolución en el exceso de codisolvente y/o tensioactivo y/o solución acuosa catiónica, la formulación se diluye para reducir las concentraciones de codisolvente y/o tensioactivo y/o catión dentro del intervalo de concentración generalmente reconocido como seguro y/o no tóxico y/o no irritable.

En algunas realizaciones, el proceso de fabricación es como se describe en el ejemplo 5.

Administración

La pirfenidona como se divulga en el presente documento se puede administrar en una dosificación terapéuticamente eficaz, por ejemplo, una dosis suficiente para proporcionar un tratamiento para las patologías descritas previamente. En general, por ejemplo, una dosis diaria de aerosol de pirfenidona en una formulación de compuesto de pirfenidona puede ser de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 6,6 mg de pirfenidona/kg de peso corporal por dosis. Por lo tanto, para la administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosificación sería de aproximadamente 0,07 mg a aproximadamente 463 mg de pirfenidona por dosis o hasta aproximadamente 0,280 mg a aproximadamente 1852 mg de pirfenidona por día. La cantidad de compuesto activo administrado dependerá, por supuesto, del sujeto y la patología a tratar, la intensidad de la molestia, la forma y el horario de administración, la ubicación de la enfermedad (por ejemplo, si se desea efectuar la administración intranasal o vía aérea superior, administración faríngea o laríngea, administración bronquial, administración pulmonar y/o administración pulmonar con posterior absorción sistémica o del sistema nervioso central) y el criterio del médico que prescribe; por ejemplo, un intervalo de dosis probable para la administración de pirfenidona en aerosol en realizaciones preferidas sería de aproximadamente 0,28 a 1852 mg por día.

Otra observación inesperada es que la administración por inhalación de pirfenidona en aerosol al pulmón presenta un metabolismo de la pirfenidona menor que el observado con la administración oral. Por lo tanto, la inhalación oral o intranasal de pirfenidona permitirá niveles máximos de sustancia activa en el tejido pulmonar en ausencia de un metabolismo sustancial para agentes inactivos.

Los inhibidores de las enzimas CYP reducen el metabolismo de la pirfenidona, lo que da como resultado niveles sanguíneos elevados y la toxicidad asociada. Dado que muchos productos que afectan a las enzimas CYP son útiles para los pacientes con fibrosis, permitir su uso sería beneficioso. Si bien la vía oral ya está en la dosis máxima permitida (que proporciona solo una eficacia moderada), cualquier inhibición de las enzimas descritas anteriormente eleva los niveles sanguíneos de pirfenidona y aumenta la tasa e intensidad de los acontecimientos tóxicos descritos en el presente documento. Debido a que la administración por inhalación oral e intranasal de pirfenidonas puede lograr niveles tisulares eficaces con mucho menos fármaco que el necesario para el producto oral, los niveles en sangre resultantes son significativamente más bajos y se eliminan las consecuencias asociadas con las propiedades inhibidoras de la enzima CYP descritas en el presente documento. Por lo tanto, permitir el uso de estos productos inhibidores de enzimas CYP actualmente está contraindicado con el medicamento oral.

El metabolito principal de la pirfenidona es la 5-carboxi-pirfenidona. Después de la administración oral o intravenosa, este metabolito aparece rápidamente a concentraciones elevadas en sangre. La 5-carboxi-pirfenidona no parece tener actividad antifibrótica o antiinflamatoria, sus niveles elevados en sangre se producen por la pérdida de las concentraciones sanguíneas de pirfenidona. Por lo tanto, mientras que el producto oral se dosifica al nivel más elevado posible, una vez que la pirfenidona entra a la sangre, se metaboliza rápidamente a una especie no activa, lo que reduce aún más el potencial del fármaco para alcanzar los niveles pulmonares necesarios para una eficacia sustancial. Debido a que la administración por inhalación oral e intranasal de pirfenidonas puede lograr niveles eficaces en el tejido pulmonar, el metabolismo extrapulmonar no es un factor importante.

La administración de la pirfenidona como se divulga en el presente documento, tal como una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, puede ser a través de cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que brindan servicios similares, incluidos, pero sin limitación, inhalación de aerosol, tal como inhalación nasal y/u oral de una neblina o pulverización que contiene partículas líquidas, por ejemplo, tal como se administra mediante un nebulizador.

Por lo tanto, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden incluir formas farmacéuticas sólidas, semisólidas, líquidas y en aerosol, tal como, por ejemplo, polvos, líquidos, suspensiones, complejos, liposomas, partículas o similares. Preferentemente, se proporcionan las composiciones en formas farmacéuticas unitarias adecuadas para la administración a una dosis precisa. La forma farmacéutica unitaria también se puede ensamblar y envasar para proporcionar al paciente un suministro semanal o mensual y también puede incorporar otros compuestos tales como solución salina, agentes de o del sabor, excipientes farmacéuticos y otros ingredientes o vehículos activos.

La pirfenidona como se divulga en el presente documento, tal como una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se puede administrar sola o más normalmente en combinación con un vehículo, excipiente o similar farmacéutico convencional(por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, croscarmelosa de sodio, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, cloruro de calcio, lactosa, sacarosa, glucosa y similares). Si se desea, la composición farmacéutica también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes solubilizantes, agentes tamponadores del pH y similares (por ejemplo, ácido cítrico, ácido ascórbico, fosfato de sodio, fosfato de potasio, acetato de sodio, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitán, acetato de trietanolamina, oleato de trietanolamina y similares). En general, dependiendo del modo de administración previsto, la formulación farmacéutica contendrá aproximadamente del 0,005 % al 95 %, preferentemente aproximadamente del 0,1 % al 50 % en peso de un compuesto de la invención. Los métodos reales de preparación de dichas formas farmacéuticas son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en la materia; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania.

En una realización preferida, las composiciones tendrán la forma de una forma farmacéutica unitaria tal como un frasco que contiene un líquido, sólido para ser suspendido, polvo seco, liofilizado u otra composición y, por lo tanto, la composición puede contener, junto con el principio activo, un diluyente, tal como lactosa, sacarosa, fosfato de dicalcio o similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante, tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares.

Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, prepararse por disolución, dispersión, etc. de un compuesto activo como se define anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un vehículo (por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, glicoles, etanol o similares) para formar una solución o suspensión. Las soluciones para ser aerosolizadas se pueden preparar en formas convencionales, ya sea en forma de soluciones o suspensiones líquidas, como emulsiones, o en formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de la producción del aerosol y la inhalación. El porcentaje de compuesto activo que se encuentra en dichas composiciones de aerosol depende en gran medida de la naturaleza específica del mismo, así como de la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto. Sin embargo, pueden emplearse porcentajes de principio activo del 0,01 % al 90 % en solución y podrán ser mayores si la composición es un sólido, que se diluirá posteriormente a los porcentajes anteriores. En algunas realizaciones, la composición comprenderá del 0,25 % al 50,0 % del agente activo en solución.

Las formulaciones de pirfenidona se pueden separar en dos grupos; los de formulación simple y formulaciones complejas que enmascaran el sabor para mejorar la tolerabilidad, con un pH optimizado para la estabilidad y la tolerabilidad, una liberación inmediata o sostenida, y/o propiedades de mejora de la forma del área bajo la curva (ABC). Las formulaciones simples se pueden separar en tres grupos. 1. Las formulaciones simples pueden incluir formulaciones líquidas a base de agua para la nebulización. A modo de ejemplo no limitante, las formulaciones líquidas a base de agua pueden consistir en pirfenidona sola o con excipientes solubles en agua no encapsulantes. 2. Las formulaciones simples también pueden incluir formulaciones líquidas de base orgánica para la nebulización o el inhalador de dosis medida. A modo de ejemplo no limitante, las formulaciones líquidas de base orgánica pueden consistir en pirfenidona o con excipientes solubles orgánicos no encapsulantes. 3. Las formulaciones simples también pueden incluir formulaciones de polvo seco para administración con un inhalador de polvo seco. A modo de ejemplo no limitante, las formulaciones de polvo seco pueden consistir en pirfenidona sola o con excipientes no encapsulantes solubles en agua o solubles orgánicos con o sin un agente de mezcla tal como la lactosa. Además, las formulaciones complejas se pueden separar en cinco grupos. 1. Las formulaciones complejas pueden incluir formulaciones líquidas a base de agua para la nebulización. A modo de ejemplo no limitativo, las formulaciones complejas de líquidos a base de agua pueden consistir en pirfenidona encapsulada o que forma complejo con excipientes solubles en agua tales como lípidos, liposomas, ciclodextrinas, microencapsulaciones y emulsiones. 2. Las formulaciones complejas también pueden incluir formulaciones líquidas de base orgánica para la nebulización o el inhalador de dosis medida. A modo de ejemplo no limitativo, las formulaciones complejas de líquidos de base orgánica pueden consistir en pirfenidona encapsulada o que forma complejo con excipientes solubles orgánicos tales como lípidos, microencapsulaciones y emulsiones a base de agua de fase inversa. 3. Las formulaciones complejas también pueden incluir formulaciones líquidas a base de agua de baja solubilidad para la nebulización. A modo de ejemplo no limitante, las formulaciones complejas de líquidos a base de agua de baja solubilidad pueden consistir en pirfenidona como una nanosuspensión estable de baja solubilidad en agua sola o en complejos de excipientes de cocristal/coprecipitado, o mezclas con lípidos de baja solubilidad, tales como nanosuspensiones lipídicas. 4. Las formulaciones complejas también pueden incluir formulaciones líquidas de base orgánica de baja solubilidad para la nebulización o el inhalador de dosis medida. A modo de ejemplo no limitante, las formulaciones complejas de líquidos de base orgánica de baja solubilidad pueden consistir en pirfenidona como una nanosuspensión estable de baja solubilidad orgánica sola o en complejos de excipientes de cocristal/coprecipitado, o mezclas con lípidos de baja solubilidad, tales como nanosuspensiones lipídicas. 5. Las formulaciones complejas también pueden incluir formulaciones de polvo seco para su administración utilizando un inhalador de polvo seco. A modo de ejemplo no limitante, las formulaciones complejas de polvo seco pueden consistir en pirfenidona en un complejo de cocristal/coprecipitado/secado por pulverización o una mezcla con excipientes/sales de baja solubilidad en agua en forma de polvo seco con o sin un agente de mezcla tal como la lactosa. En el presente documento se describen métodos específicos para la preparación de formulaciones simples y complejas.

Administración de aerosol

Preferentemente, las pirfenidonas, tal como se describen en el presente documento, se administran directamente como un aerosol en un sitio de patología pulmonar que incluye fibrosis pulmonar, EPOC o asma. El aerosol también puede administrarse al compartimento pulmonar para su absorción en la vasculatura pulmonar para terapia o profilaxis de patologías extrapulmonares tales como fibrosis y enfermedades inflamatorias del corazón, riñón e hígado, o administración pulmonar o intranasal para enfermedades de desmielinización de la cavidad extrapulmonar o extranasal asociadas con el sistema nervioso central.

Existen varias tecnologías de dispositivos para administrar productos en aerosol líquidos o en polvo seco. En general, las formulaciones de polvo seco necesitan menos tiempo para la administración del fármaco, esfuerzos de desarrollo aún más prolongados y costosos. En cambio, históricamente, las formulaciones líquidas han sufrido tiempos de administración más prolongados, aunque tienen la ventaja de esfuerzos de desarrollo más cortos y menos costosos. La pirfenidona divulgada en el presente documento varía en solubilidad, en general es estable y tiene varios gustos. En una de dichas realizaciones, la pirfenidona es soluble en agua de pH 4 a pH 8, es estable en solución acuosa y tiene un sabor limitado o nulo. Dicha piridona incluye pirfenidona.

Por consiguiente, en una realización, una formulación particular de la pirfenidona divulgada en el presente documento se combina con un dispositivo de aerosolización particular para proporcionar un aerosol para inhalación que está optimizado para la máxima deposición del fármaco en un sitio de infección, hipertensión pulmonar arterial, sitio pulmonar o intranasal para absorción sistémica para indicaciones extranasales y/o extrapulmonares, y tolerabilidad máxima. Los factores que se pueden optimizar incluyen solución o formulación de partículas sólidas, velocidad de administración y tamaño y distribución de las partículas producidas por el dispositivo de aerosolización.

Tamaño y distribución de partículas

La distribución del tamaño de partículas/gotitas de aerosol se puede expresar en términos de:

- el diámetro aerodinámico medio de masa (DAMM) - el tamaño de la gotita en el que la mitad de la masa del aerosol está contenida en gotitas más pequeñas y la otra mitad en gotitas más grandes;

- diámetro volumétrico medio (DVM);

- diámetro de masa medio (DMM);

- la fracción de partículas finas (FPF) -el porcentaje de partículas que tienen <5 pm de diámetro.

Estas medidas se han utilizado para las comparaciones del rendimiento in vitro de diferentes dispositivos inhaladores y combinaciones de fármacos. En general, cuanto mayor sea la fracción de partículas finas, mayor será la proporción de la dosis emitida que es probable que se deposite en el pulmón.

En general, las partículas inhaladas están sujetas a la deposición por uno de dos mecanismos: impactación, que suele predominar para las partículas más grandes, y sedimentación, que es frecuente para las partículas más pequeñas. La impactación ocurre cuando el impulso de una partícula inhalada es lo suficientemente grande como para que la partícula no siga la corriente de aire y encuentre una superficie fisiológica. En cambio, la sedimentación se produce principalmente en el pulmón profundo cuando partículas muy pequeñas que han viajado con la corriente de aire inhalado encuentran superficies fisiológicas como resultado de la difusión aleatoria dentro de la corriente de aire.

Para la administración pulmonar, se evitan las vías respiratorias superiores en favor de las vías respiratorias medias e inferiores. La administración de fármacos pulmonares puede lograrse mediante la inhalación de un aerosol a través de la boca y la garganta. Las partículas que tienen un diámetro aerodinámico medio de masa (DAMM) de más de aproximadamente 5 micrómetros en general no llegan al pulmón; en cambio, tienden a impactar en la parte posterior de la garganta y se tragan y posiblemente se absorban por vía oral. Las partículas que tienen diámetros de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrómetros son lo suficientemente pequeñas como para alcanzar la región pulmonar superior a media (vías respiratorias conductoras), pero son demasiado grandes para alcanzar los alvéolos. Partículas más pequeñas, es decir, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 micrómetros, son capaces de alcanzar la región alveolar. Las partículas que tienen diámetros inferiores a aproximadamente 0,5 micrómetros también se pueden depositar en la región alveolar por sedimentación, aunque se pueden exhalar partículas muy pequeñas. Las medidas del tamaño de partícula se pueden denominar diámetro volumétrico medio (DVM), diámetro de masa medio (DMM) o DAMM. Estas mediciones se pueden realizar por impactación (DMM y DAMM) o por láser (DVM). Para partículas líquidas, el DVM, el DMM y el DAMM pueden ser iguales si se mantienen las condiciones ambientales, por ejemplo, la humedad convencional. Sin embargo, si no se mantiene la humedad, las determinaciones del DMM y del DAMM serán más pequeñas que las del DVM debido a la deshidratación durante las mediciones del impacto. Para los propósitos de esta descripción, se considera que las mediciones del DVM, del DMM y del DAMM se realizan en condiciones convencionales, de modo que las descripciones del DVM, del DMM y del DAMM serán comparables. De manera análoga, las determinaciones del tamaño de partículas de polvo seco en DMM y DAMM también se consideran comparables.

En algunas realizaciones, el tamaño de partícula del aerosol está optimizado para maximizar la deposición de pirfenidona en el sitio de la patología pulmonar y/o distribución extrapulmonar, sistémica o del sistema nervioso central, y para maximizar la tolerabilidad (o en el último caso, la absorción sistémica). El tamaño de partícula del aerosol se puede expresar en términos del diámetro aerodinámico medio de masa (DAMM). Las partículas grandes (por ejemplo, DAMM >5 pm) pueden depositarse en las vías respiratorias superiores porque son demasiado grandes para desplazarse por la curvatura de las vías respiratorias superiores. Las partículas pequeñas (porejemplo, DAMM <2 pm) pueden depositarse mal en las vías respiratorias inferiores y, por lo tanto, exhalarse, proporcionando una oportunidad adicional para la deposición de la vía aérea superior. Por tanto, la intolerabilidad (por ejemplo, tos y broncoespasmo) puede ocurrir por el depósito en las vías respiratorias superiores tanto por la impactación de partículas grandes por la inhalación como por el asentamiento de partículas pequeñas durante la inhalación y la espiración repetidas. Por lo tanto, en una realización, se utiliza un tamaño de partícula óptimo (por ejemplo, DAMM = 2 a 5 pm) para maximizar la deposición en la parte media del pulmón y minimizar la intolerancia asociada con la deposición en las vías respiratorias superiores. Asimismo, la generación de un tamaño de partícula definido con desviación geométrica típica (DGT) limitada puede optimizar la deposición y la tolerabilidad. La DGT Narrow limita el número de partículas fuera del intervalo de tamaño del DAMM deseado. En una realización, se proporciona un aerosol que contiene uno o más compuestos divulgados en el presente documento que tiene un DAMM de aproximadamente 2 micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros con un DGT inferior o igual a aproximadamente 2,5 micrómetros. En otra realización, se proporciona un aerosol que tiene un DAMM de aproximadamente 2,8 micrómetros a aproximadamente 4,3 micrómetros con un DGT inferior o igual a 2 micrómetros. En otra realización, se proporciona un aerosol que tiene un DAMM de aproximadamente 2,5 micrómetros a aproximadamente 4,5 micrómetros con un DGT inferior o igual a 1,8 micrómetros.

En algunas realizaciones, la pirfenidona destinada a la administración respiratoria (ya sea para distribución sistémica o local) se puede administrar como formulaciones acuosas, como suspensiones o soluciones en propulsores de hidrocarburos halogenados, o como polvos secos. Las formulaciones acuosas se pueden aerosolizar mediante nebulizadores líquidos que emplean atomización hidráulica o ultrasónica. Los sistemas basados en propulsores pueden utilizar inhaladores dosificadores presurizados (pMDI, del inglés "pressurized metered-dose inhalers") adecuados. Los polvos secos pueden utilizar dispositivos inhaladores de polvo seco (DPI, del inglés "dry powder inhaler devices"), que son capaces de dispersar de manera eficaz la sustancia farmacéutica. Se puede obtener un tamaño y distribución de partículas deseados escogiendo un dispositivo apropiado.

La deposición pulmonar como se utiliza en el presente documento, se refiere a la fracción de la dosis nominal de un principio farmacéutico activo (API, del inglés "active pharmaceutical ingredient ") que está biodisponible en un sitio específico de actividad farmacológica tras la administración del agente a un paciente a través de una vía de administración específica. Por ejemplo, una deposición pulmonar del 30 % significa que el 30 % del principio activo en el dispositivo de inhalación justo antes de la administración se deposita en el pulmón. De igual modo, una deposición pulmonar del 60 % significa que el 60 % del principio activo en el dispositivo de inhalación justo antes de la administración se deposita en el pulmón, y así sucesivamente. La deposición pulmonar se puede determinar mediante métodos de centellografía o desconvolución. En el presente documento se divulgan métodos y sistemas de inhalación para el tratamiento o la profilaxis de una afección respiratoria en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis nominal de pirfenidona con un nebulizador de líquidos. En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos es un nebulizador de líquidos de eficacia elevada. En algunas realizaciones, se logra una deposición pulmonar de pirfenidona de al menos aproximadamente un 7 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 % o al menos aproximadamente un 85 %, basada en la dosis nominal de pirfenidona.

Hay dos métodos principales que se utilizan para medir la deposición de aerosoles en los pulmones. El primero, la ycentellografía se realiza mediante el marcaje radiactivo del fármaco con una sustancia como el tecnecio 99m y el escaneo del sujeto después de la inhalación del fármaco. Esta técnica tiene la ventaja de poder cuantificar la proporción de aerosol inhalado por el paciente, así como la distribución regional en la vía aérea superior y los pulmones. El segundo, dado que la mayor parte del fármaco depositado en las vías respiratorias inferiores se absorberá en el torrente sanguíneo, se utilizan técnicas farmacocinéticas para medir la deposición pulmonar. Esta técnica puede evaluar la cantidad total de ICS que interactúa con el epitelio de las vías respiratorias y se absorbe de manera sistémica, pero perderá la pequeña porción que puede expectorarse o tragarse después de la limpieza mucociliar y no puede informar acerca de la distribución regional. Por tanto, la Y-centellografía y los estudios farmacocinéticos se consideran en muchos casos complementarios.

En algunas realizaciones, la administración de la pirfenidona con un nebulizador de líquidos proporciona un DGT de distribución del tamaño de las gotitas emitidas de aproximadamente 1,0 pm a aproximadamente 2,5 pm, de aproximadamente 1,2 pm a aproximadamente 2,0 pm o de aproximadamente 1,0 pm a aproximadamente 2,0 pm. En algunas realizaciones, el DAMm es de aproximadamente 0,5 pm a aproximadamente 5 pm, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 pm o menos de aproximadamente 5 pm. En algunas realizaciones, el DVM es de aproximadamente 0,5 pm a aproximadamente 5 pm, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 pm o menos de aproximadamente 5 pm.

La fracción de partículas finas (FPF) describe la eficacia de un dispositivo de inhalación nebulizador. La FPF representa el porcentaje de la dosis de aerosol administrada, o masa inhalada, con gotitas de diámetro inferior a 5,0 pm. Se considera que las gotitas de menos de 5,0 pm de diámetro penetran en el pulmón. En algunas realizaciones, la administración de una solución acuosa de pirfenidona por inhalación con un nebulizador de líquidos proporciona una DAR de al menos alrededor aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 % o al menos aproximadamente un 80 %.

La dosis administrada (DA) de fármaco a un paciente es la porción determinada de volumen de líquido que se llena en el nebulizador, es decir, el volumen de llenado, que se emite desde la boquilla del dispositivo. La diferencia entre la dosis nominal y la DA es la cantidad de volumen perdido principalmente por residuos, es decir, la cantidad de volumen de llenado que queda en el nebulizador después de la administración, o se pierde en forma de aerosol durante la expiración del aire del paciente y, por lo tanto, no se deposita en el cuerpo del paciente. En algunas realizaciones, la dA de las formulaciones nebulizadas descritas en el presente documento es de al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 % o al menos aproximadamente un 80 %.

La dosis administrada respirable (DAR) es una expresión de la masa administrada del fármaco contenida en las gotitas emitidas por un nebulizador que son lo suficientemente pequeñas como para alcanzar y depositarse en la superficie del epitelio del pulmón del paciente. La DAR se determina multiplicando la DA por la FPF.

En una realización, en el presente documento se describe una gotita acuosa que contiene pirfenidona, en donde la gotita acuosa tiene un diámetro inferior a aproximadamente 5,0 pm. En algunas realizaciones, la gotita acuosa tiene un diámetro inferior a aproximadamente 5,0 pm, inferior a aproximadamente 4,5 pm, inferior a aproximadamente

4,0 pm, inferior a aproximadamente 3,5 pm, inferior a aproximadamente 3,0 pm, inferior a aproximadamente 2,5 pm, inferior a aproximadamente 2,0 pm, inferior a aproximadamente 1,5 pm o inferior a aproximadamente 1,0 pm. En algunas realizaciones, la gotita acuosa comprende además uno o más codisolventes. En algunas realizaciones, el uno o más codisolventes se seleccionan de etanol y propilenglicol. En algunas realizaciones, la gotita acuosa comprende además un tampón. En algunas realizaciones, el tampón es un tampón de citrato o un tampón de fosfato. En algunas realizaciones, la gotita se produjo a partir de un nebulizador de líquidos y una solución acuosa de pirfenidona como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la gotita acuosa se produjo a partir de una solución acuosa que tenía una concentración de pirfenidona entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 60 mg/ml y una osmolalidad de aproximadamente 50 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad es superior a aproximadamente 100 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad es superior a aproximadamente 400 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad es superior a aproximadamente 1000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad es superior a aproximadamente

2000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad es superior a aproximadamente 3000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad es superior a aproximadamente 4000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad es superior a aproximadamente 5000 mOsmol/kg.

También se describen aerosoles acuosos que comprenden una pluralidad de gotitas acuosas de pirfenidona como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el al menos aproximadamente un 30 % de las gotitas acuosas en el aerosol tienen un diámetro inferior a aproximadamente 5 pm. En algunas realizaciones, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un

menos aproximadamente un 60 aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 % o al menos aproximadamente un 90 % de las gotitas acuosas en el aerosol tienen un diámetro inferior a aproximadamente 5 pm. En algunas realizaciones, los aerosoles acuosos se producen con un nebulizador de líquidos. En algunas realizaciones, los aerosoles acuosos se producen con un nebulizador de líquidos de eficacia elevada.

Nebulizador de líquidos

En una realización, un nebulizador se selecciona en la base de permitir la formación de un aerosol de pirfenidona divulgada en el presente documento que tiene un DAMM predominantemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 micrómetros. En una realización, la cantidad administrada de pirfenidona proporciona un efecto terapéutico para la patología pulmonar y/o, la distribución extrapulmonar, sistémica, tisular o en el sistema nervioso central.

Anteriormente, dos tipos de nebulizadores, de chorro y ultrasónico, han demostrado ser capaces de producir y administrar partículas de aerosol con tamaños entre 2 y 4 micrómetros. Se ha demostrado que estos tamaños de partículas son óptimos para la deposición en las vías respiratorias medias. Sin embargo, a menos que se utiliza una solución especialmente formulada, estos nebulizadores normalmente necesitan volúmenes más grandes para administrar una cantidad suficiente de fármaco para obtener un efecto terapéutico. Un nebulizador de chorro utiliza la rotura por presión de aire de una solución acuosa en gotitas de aerosol. Un nebulizador ultrasónico utiliza el cizallamiento de la solución acuosa por un cristal piezoeléctrico. Normalmente, sin embargo, los nebulizadores de chorro tienen solo un 10% de eficacia en condiciones clínicas, mientras que el nebulizador ultrasónico tiene solo aproximadamente un 5 % de eficacia. La cantidad de fármaco depositado y absorbido en los pulmones es, por tanto, una fracción del 10 % a pesar de las grandes cantidades de fármaco que se colocan en el nebulizador. La cantidad de fármaco que se coloca en el nebulizador antes de la administración al mamífero generalmente se denomina "dosis nominal", o "dosis cargada". El volumen de solución que contiene la dosis nominal se denomina "volumen de llenado".

Los tamaños de partículas más pequeños o las velocidades de inhalación lentas permiten la deposición pulmonar profunda. Tanto la deposición alveolar como en el pulmón medio puede ser deseable para esta invención dependiendo de la indicación, por ejemplo, deposición media y/o alveolar para fibrosis pulmonar y administración sistémica. Se puede encontrar una divulgación ilustrativa de composiciones y métodos para la administración de formulaciones con nebulizadores en, por ejemplo, el documento US 2006/0276483, que incluye descripciones de técnicas, protocolos y caracterización de la administración de niebla en aerosol con un nebulizador de malla vibratoria.

Por consiguiente, en una realización, se utiliza un nebulizador de malla vibratoria para administrar en realizaciones preferidas un aerosol del compuesto de pirfenidona como se divulga en el presente documento. Un nebulizador de malla vibratoria comprende un recipiente de almacenamiento de líquido en contacto fluido con un diafragma y válvulas

de inhalación y exhalación. En una realización, se coloca de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 ml de la formulación del compuesto de pirfenidona en el recipiente de almacenamiento y se activa el generador de aerosol que produce aerosol atomizado de tamaños de partículas selectivos entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 micrómetros. En una realización, se coloca de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 ml de la formulación del compuesto de pirfenidona en el recipiente de almacenamiento y se activa el generador de aerosol que produce aerosol atomizado de tamaños de partículas selectivos entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 micrómetros. En una realización, aproximadamente el volumen de la formulación del compuesto de pirfenidona que se coloca originalmente en el recipiente de almacenamiento y el generador de aerosol se reemplaza para aumentar el tamaño de la dosis administrada.

En algunas realizaciones, una formulación de pirfenidona como se divulga en el presente documento, se coloca en un inhalador de nebulización líquida y se prepara en dosis para administrar de aproximadamente 34 |jg a aproximadamente 463 mg de una solución de dosificación de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 6 ml produciéndose tamaños de partículas de DAMM entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 micrómetros.

En algunas realizaciones, una formulación de pirfenidona como se divulga en el presente documento, se coloca en un inhalador de nebulización líquida y se prepara en dosis para administrar de aproximadamente 34 jg a aproximadamente 463 mg de una solución de dosificación de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 ml produciéndose tamaños de partículas de DAMM entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 micrómetros.

A modo de ejemplo no limitante, se puede administrar una pirfenidona nebulizada en la dosis respirable descrita en menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 15 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 7 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 3 min o menos de aproximadamente 2 min.

A modo de ejemplo no limitante, se puede administrar una pirfenidona nebulizada en la dosis respirable descrita con un nebulizador activado por la respiración en menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 7 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 3 min o menos de aproximadamente 2 min.

A modo de ejemplo no limitante, en otras circunstancias, una pirfenidona nebulizada puede lograr una tolerabilidad mejorada y/o presentar una característica de mejora de la forma del área bajo la curva (ABC) cuando se administra durante períodos de tiempo más prolongados. En estas condiciones, la dosis administrada respirable descrita en más de aproximadamente 2 min, preferentemente más de aproximadamente 3 min, más preferentemente más de aproximadamente 5 min, más preferentemente más de aproximadamente 7 min, más preferentemente más de aproximadamente 10 min y en algunos casos lo más preferible de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 min.

Como se divulga en el presente documento, se proporciona una composición de formulación compuesta que comprende una solución acuosa de compuesto de pirfenidona que tiene un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente pH 8,0 donde el compuesto de pirfenidona está presente a una concentración de aproximadamente 34 jg/m l a aproximadamente 463 mg/ml de pirfenidona. En determinadas otras realizaciones, la formulación del compuesto de pirfenidona se proporciona como una solución acuosa que tiene un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0, comprendiendo la solución el compuesto de pirfenidona a una concentración de aproximadamente 34 jg/m l a aproximadamente 463 mg/ml de pirfenidona; y tampón de citrato o tampón de fosfato a una concentración de aproximadamente 0 mM a aproximadamente 50 mM. En determinadas otras realizaciones, la formulación del compuesto de pirfenidona se proporciona como una solución acuosa que tiene un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0, comprendiendo la solución el compuesto de pirfenidona a una concentración de aproximadamente 34 jg/m l a aproximadamente 463 mg/ml de pirfenidona; y un tampón que tiene un pKa entre 4,7 y 6,8 y que está presente a una concentración suficiente para mantener o mantener después de la valoración con ácido o base un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0 durante un período de tiempo suficiente para permitir el almacenamiento de vida útil del producto en el mercado.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una composición farmacéutica que incluye: pirfenidona; agua; tampón fosfato o tampón citrato; y, opcionalmente, cloruro de sodio o cloruro de magnesio. En otras realizaciones, en el presente documento se describe una composición farmacéutica que incluye: pirfenidona; agua; un tampón; y al menos un ingrediente adicional seleccionado de cloruro de sodio, cloruro de magnesio, etanol, propilenglicol, glicerol, polisorbato 80 y bromuro (o cloruro) de cetilpiridinio. En algunas realizaciones, el tampón es tampón de fosfato. En otras realizaciones, el tampón es tampón de citrato. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye de 1 mg a 500 mg de pirfenidona, por ejemplo, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg, 37,5 mg, 75 mg, 100 mg, 115 mg, 150 mg, 190 mg, 220 mg o 500 mg. En algunas realizaciones, la osmolalidad de la composición farmacéutica descrita en el presente documento es de aproximadamente 50 mOsmol/kg a 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad de la composición farmacéutica descrita en el presente documento es de aproximadamente 50 mOsmol/kg a 5000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye opcionalmente sacarina (por ejemplo, sal de sodio). En algunas realizaciones, dicha composición farmacéutica se coloca en un inhalador de nebulización líquida para administrar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de una solución de dosificación de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 6 ml, produciéndose tamaños de partículas de DAMM entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 micrómetros. En algunas realizaciones, dicha composición farmacéutica se coloca en un inhalador de nebulización líquida para administrar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de una solución de dosificación de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 ml, produciéndose tamaños de partículas de DAMM entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 micrómetros. En algunas realizaciones, dicha composición farmacéutica nebulizada puede administrar entre aproximadamente 0,0001 mg y aproximadamente 25 mg de pirfenidona en partículas de aerosol con un DAMM entre 1 y 5 micrómetros en cada respiración inhalada. En algunas realizaciones, 1 mg de pirfenidona administrado en 10 respiraciones durante 1 minuto, en las que el 50 % de las partículas inhaladas tienen entre 1 y 5 micrómetros, administrará 0,05 mg de pirfenidona en cada respiración. En algunas realizaciones, 1 mg de pirfenidona administrado en 15 respiraciones por minuto durante 10 minutos, en las que el 50 % de las partículas inhaladas tienen entre 1 y 5 micrómetros, administrará 0,0033 mg de pirfenidona en cada respiración. En algunas realizaciones, 1 mg de pirfenidona administrado en 20 respiraciones por minuto durante 20 minutos, en las que el 50 % de las partículas inhaladas tienen entre 1 y 5 micrómetros, administrará 0,00125 mg de pirfenidona en cada respiración. En algunas realizaciones, 200 mg de pirfenidona administrado en 10 respiraciones durante 1 minuto, en las que el 50 % de las partículas inhaladas tienen entre 1 y 5 micrómetros, administrará 10 mg de pirfenidona en cada respiración. En algunas realizaciones, 200 mg de pirfenidona administrado en 15 respiraciones por minuto durante 10 minutos, en las que el 50% de las partículas inhaladas tienen entre 1 y 5 micrómetros, administrará 0,67 mg de pirfenidona en cada respiración. A modo de otro ejemplo no limitante, En algunas realizaciones, 200 mg de pirfenidona administrado en 20 respiraciones por minuto durante 20 minutos, en las que el 50 % de las partículas inhaladas tienen entre 1 y 5 micrómetros, administrará 0,25 mg de pirfenidona en cada respiración. En algunas realizaciones, 500 mg de pirfenidona administrado en 10 respiraciones durante 1 minuto, en las que el 50 % de las partículas inhaladas tienen entre 1 y 5 micrómetros, administrará 25 mg de pirfenidona en cada respiración. En algunas realizaciones, 500 mg de pirfenidona administrado en 15 respiraciones por minuto durante 10 minutos, en las que el 50 % de las partículas inhaladas tienen entre 1 y 5 micrómetros, administrará 1,67 mg de pirfenidona en cada respiración. En algunas realizaciones, 500 mg de pirfenidona administrado en 20 respiraciones por minuto durante 20 minutos, en las que el 50 % de las partículas inhaladas tienen entre 1 y 5 micrómetros, administrará 0,625 mg de pirfenidona en cada respiración.

En algunas realizaciones, se puede administrar una pirfenidona nebulizada en la dosis respirable descrita en menos de aproximadamente 20 min, menos de aproximadamente 10 min, menos de aproximadamente 7 min, menos de aproximadamente 5 min, menos de aproximadamente 3 min o menos de aproximadamente 2 min.

Para sistemas acuosos y otros líquidos no presurizados, están disponibles varios nebulizadores (que incluyen nebulizadores de pequeño volumen) para aerosolizar las formulaciones. Los nebulizadores accionados por compresor incorporan tecnología de chorro y utilizan aire comprimido para generar el aerosol líquido. Dichos dispositivos están disponibles comercialmente en, por ejemplo, Healthdyne Technologies, Inc.; Invacare, Inc.; Mountain Medical Equipment, Inc.; Pari Respiratory, Inc.; Mada Medical, Inc.; Puritan-Bennet; Schuco, Inc., DeVilbiss Health Care, Inc.; y Hospitak, Inc. Los nebulizadores ultrasónicos se basan en energía mecánica en forma de vibración de un cristal piezoeléctrico para generar gotitas de líquido respirable y están disponibles comercialmente en, por ejemplo, Omron Heathcare, Inc., Boehringer Ingelheim y DeVilbiss Health Care, Inc. Los nebulizadores de malla vibratoria se basan en pulsos piezoeléctricos o mecánicos para generar gotitas de líquido respirable. Otros ejemplos de nebulizadores para su uso con pirfenidonas descritas en el presente documento se describen en las patentes de EE. UU. n.° 4.268.460; 4.253.468; 4.046.146; 3.826.255; 4.649.911; 4.510.929; 4.624.251; 5.164.740; 5.586.550; 5.758.637; 6.644.304; 6.338.443; 5.906.202; 5.934.272; 5.960.792; 5.971.951; 6.070.575; 6.192.876; 6.230.706; 6.349.719; 6.367.470; 6.543.442; 6.584.971; 6.601.581; 4.263.907; 5.709.202; 5.823.179; 6.192.876; 6.644.304; 5.549.102; 6.083.922; 6.161.536; 6.264.922; 6.557.549; y 6.612.303.

Cualquier nebulizador de inhalación conocido adecuado para proporcionar la administración de un medicamento como se describe en el presente documento puede utilizarse en las diversas realizaciones y métodos descritos en el presente documento. Dichos nebulizadores incluyen, por ejemplo, nebulizadores de chorro, nebulizadores ultrasónicos, nebulizadores de membrana pulsante, nebulizadores con una malla o placa vibratoria con múltiples aberturas, y nebulizadores que comprenden un generador de vibración y una cámara acuosa (por ejemplo, Pari eFlow®). Los nebulizadores comercialmente disponibles adecuados para su uso en la presente invención pueden incluir Aeroneb®, MicroAir®, Aeroneb® Pro y Aeroneb® Go, Aeroneb® Solo, combinación Aeroneb® Solo/Idehaler, Aeroneb® Solo o combinación Go Idehaler-Pocket®, PARI LC-Plus®, PARI LC-Star®, PARI Sprint®, eFlow y eFlow Rapid®, Pari Boy® N y Pari Duraneb® (PARI, GmbH), MicroAir® (Omron Healthcare, Inc.), Halolite® (Profile Therapeutics Inc.), Respimat® (Boehringer Ingelheim), Aerodose® (Aerogen, Inc, Mountain View, CA), Omron Elite® (Omron Healthcare, Inc.), Omron Microair® (Omron Healthcare, Inc.), Mabismist II® (Mabis Healthcare, Inc.), Lumiscope® 6610, (The Lumiscope Company, Inc.), Airsep Mystique®, (AirSep Corporation), Acorn-1 y Acorn-II (Vital Signs, Inc.), Aquatower® (Medical Industries America), Ava-Neb® (Hudson Respiratory Care Incorporated), Cirrus® (Intersurgical Incorporated), Dart® (Professional Medical Products), Devilbiss® Pulmo Aide (DeVilbiss Corp.), Downdraft® (Marquest), Fan Jet® (Marquest), MB-5 (Mefar), Misty Neb® (Baxter), Salter 8900 (Salter Labs), Sidestream® (Medic-Aid), Updraft-II® (Hudson Respiratory Care), Whisper Jet® (Marquest Medical Products), Aiolos® (Aiolos Medicnnsk Teknik), Inspiron® (Intertech Resources, Inc.), Optimist® (Unomedical Inc.), Prodomo®, Spira® (Respiratory Care Center), AERx® y Ae Rx Essence™ (Aradigm), Respirgard II®, Sonik® LDI Nebulizer (Evit Labs), Swirler W Radioaerosol System (AMICI, Inc.), Maquet SUN 145 ultrasónico, Schill ultrasónico, compare and compare Elite de Omron, Monoghan AeroEclipse BAN, Transneb, DeVilbiss 800, AerovectRx, Porta-Neb®, Freeway Freedom™, Sidestream, Ventstream e I-neb producido por Philips, Inc.

Cualquiera de estos nebulizadores y otros conocidos adecuados para proporcionar la administración de un medicamento acuoso por inhalación como se describe en el presente documento puede utilizarse en las diversas realizaciones y métodos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los nebulizadores están disponibles en, por ejemplo, Pari GmbH (Starnberg, Alemania), DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, Reino Unido), Healthdyne, Vital Signs, Baxter, Allied Health Care, Invacare, Hudson, Omron, Bremed, AirSep, Luminscope, Medisana, Siemens, Aerogen, Mountain Medical, Aerosol Medical Ltd. (Colchester, Essex, Reino Unido), AFP Medical (Rugby, Warwickshire, Reino Unido), Bard Ltd. (Sunderland, Reino Unido), Carri-Med Ltd. (Dorking, Reino Unido), Plaem Nuiva (Brescia, Italia), Henleys Medical Supplies (Londres, Reino Unido), Intersurgical (Berkshire, Reino Unido), Lifecare Hospital Supplies (Leies, Reino Unido), Medic-Aid Ltd. (West Sussex, Reino Unido), Medix Ltd. (Essex, Reino Unido), Sinclair Medical Ltd. (Surrey, Reino Unido) y muchos otros.

Otros nebulizadores adecuados para su uso en los métodos y sistemas descritos en el presente documento pueden incluir, pero sin limitación, nebulizadores de chorro (opcionalmente vendidos con compresores), nebulizadores ultrasónicos y otros. Los nebulizadores de chorro ilustrativos para su uso en el presente documento pueden incluir Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo, Pari LCPlus/Dura Neb 1000 & 2000 Pari LC plus/Walkhaler, Pari LC plus/Pari Master, Pari LC star, sistema nebulizador portátil Omron CompAir XL (NE-C18 y nebulizador desechable JetAir), sistema nebulizador Omron compare Elite Compressor (NE-C21 y Elite Air Reusable Nebulizer, nebulizador Pari LC Plus o Pari LC Star con compresor Proneb Ultra, Pulomo- aide, Pulmo-aide LT, Pulmo-aide traveler, Invacare Passport, Inspiration Healthdyne 626, Pulmo-Neb Traveler, DeVilbiss 646, Whisper Jet, AcornII, Misty-Neb, Allied aerosol, Schuco Home Care, Lexan Plasic Pocet Neb, SideStream Hand Held Neb, Mobil Mist, Up-Draft, Up-DraftII, T Up-Draft, ISO-NEB, Ava-Neb, Micro Mist y PuImoMate.

Los nebulizadores ultrasónicos ilustrativos adecuados para proporcionar la administración de un medicamento como se describe en el presente documento pueden incluir MicroAir, UltraAir, Siemens Ultra Nebulizer 145, CompAir, Pulmosonic, Scout, 5003 Ultrasonic Neb, 5110 Ultrasonic Neb, 5004 Desk Ultrasonic Nebulizer, Mystique Ultrasonic, nebulizador ultrasónico de Lumiscope, nebulizador ultrasónico Medisana, nebulizador ultrasónico Microstat y nebulizador ultrasónico manual Mabismist. Otros nebulizadores para su uso en el presente documento incluyen 5000 Electromagnetic Neb, 5001 Electromagnetic Neb, 5002 Rotary Piston Neb, Lumineb I Piston Nebulizer 5500, Aeroneb Portable Nebulizer System, Aerodose Inhaler y AeroEclipse Breath Actuated Nebulizer. R. Dhand describe nebulizadores ilustrativos que comprenden una malla o placa vibratoria con múltiples aberturas en New Nebuliser Technology-Aerosol Generation by Using a Vibrating Mesh or Plate with Multiple Apertures, Long-Term Healthcare Strategies 2003, (julio de 2003), págs. 1 a 4 y Respiratory Care, 47: 1406-1416 (2002)

Los nebulizadores adicionales adecuados para su uso en la presente invención descrita incluyen nebulizadores que comprenden un generador de vibraciones y una cámara acuosa. Dichos nebulizadores se venden comercialmente como, por ejemplo, Pari eFlow y se describen en las patentes de EE. UU. n.° 6.962.151, 5.518.179, 5.261.601 y 5.152.456.

Los parámetros utilizados en la nebulización, tal como el caudal, tamaño de la membrana de malla, tamaño de la cámara de inhalación de aerosol, tamaño y materiales de la máscara, válvulas y fuente de energía pueden variar según corresponda para proporcionar la administración de un medicamento como se describe en el presente documento para maximizar su uso con diferentes tipos y mezclas acuosas de inhalación.

En algunas realizaciones, la solución del fármaco se forma antes de que el paciente utilice el nebulizador. En otras realizaciones, el fármaco se almacena en el nebulizador en forma líquida, que puede incluir una suspensión, solución o similar. En otras realizaciones, el fármaco se almacena en el nebulizador en forma sólida. En este caso, la solución se mezcla tras la activación del nebulizador, tal como se describe en la patente de EE. UU. n.° 6.427.682 y en la publicación PCT n.°WO 03/035030. En estos nebulizadores, el fármaco sólido, combinado opcionalmente con excipientes para formar una composición sólida, se almacena en un compartimento separado de un disolvente líquido.

El disolvente líquido es capaz de disolver la composición sólida para formar una composición líquida, que se puede aerosolizar e inhalar. Dicha capacidad es, entre otros factores, una función de la cantidad seleccionada y, posiblemente, de la composición del líquido. Para permitir un manejo sencillo y una dosificación reproducible, el líquido acuoso estéril puede disolver la composición sólida en un corto período de tiempo, posiblemente bajo agitación suave. En algunas realizaciones, el líquido final está listo para su uso después de no más de aproximadamente 30 segundos. En algunos casos, la composición sólida se disuelve en aproximadamente 20 segundos, y de manera ventajosa, en aproximadamente 10 segundos. Como se utiliza en el presente documento, los términos "disuelto(s)", "disolver" y "disolución" se refieren a la desintegración de la composición sólida y la liberación, es decir, la disolución, del principio activo. Como resultado de la disolución de la composición sólida con el disolvente líquido, se forma una composición líquida en la que el compuesto activo está contenido en estado disuelto. Como se utiliza en el presente documento, el compuesto activo está en estado disuelto cuando se disuelve al menos aproximadamente un 90 % en peso, y más preferentemente cuando se disuelve al menos aproximadamente un 95 % en peso.

La composición sólida puede proporcionarse en diversos tipos distintos de formas farmacéuticas, dependiendo de las propiedades fisicoquímicas del fármaco, de la tasa de disolución deseada, de consideraciones sobre costes y otros criterios. En una de las realizaciones, la composición sólida es una unidad individual. Esto implica que una dosis unitaria del fármaco está comprendida en una única forma o artículo sólido con forma física. En otras palabras, la composición sólida es coherente, lo que contrasta con una forma farmacéutica unitaria múltiple, en la que las unidades son incoherentes.

Los ejemplos de unidades individuales que pueden utilizarse como formas farmacéuticas para la composición sólida incluyen comprimidos, tales como comprimidos compactados, unidades de tipo película, unidades de tipo lámina, obleas, unidades de matriz liofilizada y similares. En una realización preferida, la composición sólida es una forma liofilizada muy porosa. Dichos liofilizados, a veces también llamados obleas o comprimidos liofilizados, son particularmente útiles por su rápida desintegración, lo que también permite la rápida disolución del compuesto activo.

Por otra parte, para algunas aplicaciones, la composición sólida también puede formarse como una forma farmacéutica unitaria múltiple como se define anteriormente. Los ejemplos de unidades múltiples son polvos, gránulos, micropartículas, microgránulos, perlas, polvos liofilizados y similares. En una realización, la composición sólida es un polvo liofilizado. Dicho sistema liofilizado disperso comprende una multitud de partículas de polvo y, debido al procedimiento de liofilización utilizado en la formación del polvo, cada partícula tiene una microestructura porosa irregular a través de la cual el polvo es capaz de absorber agua muy rápido, dando como resultado una rápida disolución.

Otro tipo de sistema multiparticulado que también es capaz de lograr una rápida disolución del fármaco es el de los polvos, gránulos o microgránulos de excipientes solubles en agua que están recubiertos con el fármaco, de modo que el fármaco se encuentre en la superficie exterior de las partículas individuales. En este tipo de sistema, el excipiente soluble en agua de bajo peso molecular es útil para preparar los núcleos de dichas partículas recubiertas, que se pueden recubrir posteriormente con una composición de recubrimiento que comprende el fármaco y, preferentemente, uno o más excipientes adicionales, tales como un aglutinante, un formador de poros, un sacárido, un alcohol de azúcar, un polímero formador de película, un plastificante u otros excipientes utilizados en composiciones de recubrimiento farmacéuticas.

En otra realización, la composición sólida se asemeja a una capa de recubrimiento que se recubre sobre múltiples unidades hechas de material insoluble. Los ejemplos de unidades insolubles incluyen perlas hechas de vidrio, polímeros, metales y sales minerales. De nuevo, el efecto deseado es principalmente una desintegración rápida de la capa de recubrimiento y una disolución rápida del fármaco, lo que se logra proporcionando la composición sólida en una forma física que tiene una relación de superficie a volumen particularmente elevada. Normalmente, la composición de recubrimiento, además del fármaco y el excipiente soluble en agua de bajo peso molecular, comprenderán uno o más excipientes, tales como los mencionados anteriormente para recubrir partículas solubles o cualquier otro excipiente conocido por ser útil en composiciones farmacéuticas de recubrimiento.

Para lograr los efectos deseados, puede ser útil incorporar más de un excipiente soluble en agua de bajo peso molecular a la composición sólida. Por ejemplo, un excipiente puede seleccionarse por su capacidad de diluyente y portador del fármaco, mientras que se puede seleccionar otro excipiente para ajustar el pH. Si la composición líquida final necesita tamponarse, pueden seleccionarse dos excipientes que juntos formen un sistema de tampón.

En una realización, el líquido a utilizar en un nebulizador de compartimento separado es un líquido acuoso, que se define en el presente documento como un líquido cuyo componente mayoritario es el agua. El líquido no consiste necesariamente solo en agua; sin embargo, en una realización es agua purificada. En otra realización, el líquido contiene otros componentes o sustancias, preferentemente otros componentes líquidos, pero posiblemente también sólidos disueltos. Los componentes líquidos distintos del agua que pueden ser útiles incluyen propilenglicol, glicerol y polietilenglicol. Una de las razones para incorporar un compuesto sólido como soluto es que dicho compuesto es deseable en la composición líquida final, pero es incompatible con la composición sólida o con un componente de la misma, tal como el principio activo.

Otra característica deseable del disolvente líquido es que sea estéril. Un líquido acuoso estaría sujeto al riesgo de una contaminación y crecimiento microbiológicos considerables si no se tomaran medidas para garantizar la esterilidad. Con el fin de proporcionar un líquido sustancialmente estéril, se puede incorporar una cantidad eficaz de un agente antimicrobiano o conservante aceptable o se puede esterilizar el líquido antes de proporcionarlo y cerrarlo herméticamente. En una realización, el líquido es un líquido esterilizado libre de conservantes y proporcionado en un recipiente hermético adecuado. Sin embargo, de acuerdo con otra realización en la que el nebulizador contiene múltiples dosis del compuesto activo, el líquido puede suministrarse en un recipiente multidosis, tal como un dispensador de dosis medidas, y puede necesitar un conservante para evitar la contaminación microbiana después del primer uso.

Nebulizadores de líquidos de eficacia elevada

Los nebulizadores de líquidos de eficacia elevada son dispositivos de inhalación que están adaptados para administrar una gran fracción de una dosis cargada a un paciente. Algunos nebulizadores de líquidos de eficacia elevada utilizan membranas microperforadas. En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada también utiliza una o más membranas microperforadas que vibran de manera activa o pasiva. En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada contiene una o más membranas oscilantes. En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada contiene una malla o placa vibratoria con múltiples aberturas y, opcionalmente, un generador de vibración con una cámara de mezcla de aerosol. En algunas de dichas realizaciones, la cámara de mezcla funciona para recoger (u organizar) el aerosol del generador de aerosol. En algunas realizaciones, también se utiliza una válvula de inhalación para permitir la entrada de aire ambiental en la cámara de mezcla durante una fase de inhalación y se cierra para evitar el escape del aerosol de la cámara de mezcla durante una fase de exhalación. En algunas de dichas realizaciones, la válvula de exhalación está dispuesta en una boquilla que está montada de manera desmontable en la cámara de mezcla y a través de la cual el paciente inhala el aerosol de la cámara de mezcla. En aún algunas otras realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada contiene una membrana pulsante. En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada está en funcionamiento continuo.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada contiene una membrana microperforada vibrante de boquillas cónicas contra un líquido a granel que generará una columna de gotitas sin necesidad de gas comprimido. En estas realizaciones, una solución en el nebulizador de membrana microperforada está en contacto con una membrana, cuyo lado opuesto está abierto al aire. La membrana está perforada por un gran número de orificios de boquilla de una cabeza atomizadora. Se crea un aerosol cuando una presión acústica alterna en la solución se acumula en las proximidades de la membrana, lo que provoca que el fluido en el lado líquido de la membrana se emita a través de las boquillas en forma de gotitas de tamaño uniforme.

Algunas realizaciones de los nebulizadores de líquidos de eficacia elevada utilizan membranas de boquilla pasivas y un transductor piezoeléctrico separado que están en contacto con la solución. En cambio, algunos nebulizadores líquidos de eficacia elevada emplean una membrana de boquilla activa, que utilizan la presión acústica en el nebulizador para generar gotitas muy finas de solución a través de la vibración de alta frecuencia de la membrana de la boquilla.

Algunos nebulizadores líquidos de eficacia elevada contienen un sistema resonante. En algunos de dichos nebulizadores de líquidos de eficacia elevada, la membrana se impulsa por una frecuencia para la cual la amplitud del movimiento vibratorio en el centro de la membrana es particularmente grande, dando como resultado una presión acústica enfocada en la vecindad de la boquilla; la frecuencia de resonancia puede ser de aproximadamente 100 kHz. Se utiliza un montaje flexible para mantener al mínimo la pérdida no deseada de energía vibratoria en el entorno mecánico del cabezal atomizador. En algunas realizaciones, la membrana vibratoria del nebulizador de líquido de eficacia elevada puede estar hecha de una aleación de níquel y paladio mediante electroformación.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada (i) logra una deposición pulmonar de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 6 %, al menos aproximadamente un 7 %, al menos aproximadamente un 8%, al menos aproximadamente un 9%, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 % o al menos aproximadamente un 85 %, basada en la dosis nominal de pirfenidona administrada al mamífero.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada (ii) proporciona una desviación geométrica típica (DGT) de la distribución del tamaño de las gotitas emitidas de la solución administrada con el nebulizador de líquidos de eficacia elevada de aproximadamente 1,0 pm a aproximadamente 2,5 pm, de aproximadamente 1,2 pm a aproximadamente 2,5 pm, de aproximadamente 1,3 pm a aproximadamente 2,0 pm, de al menos aproximadamente 1,4 pm a aproximadamente 1,9 pm, de al menos aproximadamente 1,5 pm a aproximadamente 1,9 pm, aproximadamente 1,5 pm, aproximadamente 1,7 pm o aproximadamente 1,9 pm.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada (iii) proporciona un diámetro aerodinámico medio de masa (DAMM) del tamaño de gotita de la solución emitida con el nebulizador de líquidos de eficacia elevada de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 pm o de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 4,0 pm. En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada (iii) proporciona un diámetro volumétrico medio (DVM) de 1 pm a aproximadamente 5 pm, de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 pm o de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 4,0 pm. En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada (iii) proporciona un diámetro de masa medio (DMM) de 1 pm a aproximadamente 5 pm, de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 pm o de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 4,0 pm.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada (iv) proporciona una fracción de partículas finas (FPF = % <5 micrómetros) de gotitas emitidas por el nebulizador de eficacia elevada de al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 85 % o al menos aproximadamente un 90 %.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada (v) proporciona una velocidad de salida de al menos 0,1 ml/min, al menos 0,2 ml/min, al menos 0,3 ml/min, al menos 0,4 ml/min, al menos 0,5 ml/min, al menos 0,6 ml/min, al menos 0,8 ml/min o al menos 1,0 ml/min.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada (vi) proporciona al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 % o al menos aproximadamente un 80 % del volumen de llenado para el mamífero.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada proporciona una DAR de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 6 %, al menos aproximadamente un 7 %, al menos aproximadamente un 8%, al menos aproximadamente un 9%, al menos aproximadamente un 10%, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 45 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 55 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 65 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 75 %, al menos aproximadamente un 80 % o al menos aproximadamente un 85 %.

En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada se caracteriza por proporcionar uno o más de (i), (ii), (iii), (iv), (v) o (vi). En algunas realizaciones, el nebulizador de líquidos de eficacia elevada se caracteriza por proporcionar al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco o los seis de (i), (ii), (iii), (iv), (v) o (vi).

Las características adicionales de un nebulizador de líquidos de eficacia elevada con membranas perforadas se divulgan en las patentes de EE. UU. n.° 6.962.151, 5.152.456, 5.261.601 y 5.518.179, y el documento US 6.983.747. Otras realizaciones de los nebulizadores de líquidos de eficacia elevada contienen membranas oscilantes. Las características de estos nebulizadores de líquidos de eficacia elevada se divulgan en los documentos 7.252.085; 7.059, 320; 6.983, 747.

Los nebulizadores líquidos de eficacia elevada comerciales están disponibles en: PARI (Alemania) bajo el nombre comercial eFlow®; Nektar Therapeutics (San Carlos, CA) bajo los nombres comerciales AeroNeb® Go y AeroNeb® Pro, y AeroNeb® Solo, Respironics (Murrysville, CA) bajo el nombre comercial I-Neb®, Omron (Bannockburn, IL) bajo el nombre comercial MicroAir® y Activaero (Alemania) bajo el nombre comercial Akita®. Los nebulizadores de eficacia elevada comerciales también están disponibles en Aerogen (Galaway, Irlanda) que utilizan la tecnología de nebulizador OnQ®.

Inhalador de dosis medida (IDM)

Un inhalador impulsado por propulsor (pMDI) libera una dosis medida de medicamento en cada activación. El medicamento se formula como una suspensión o solución de un fármaco en un propulsor adecuado, tal como un hidrocarburo halogenado. Los pMDI se describen en, por ejemplo, Newman, S. P., Aerosols and the Lung, Clarke et al., eds., págs. 197-224 (Butterworths, Londres, Inglaterra, 1984).

En algunas realizaciones, el tamaño de partícula de la sustancia farmacológica en un IDM puede elegirse de forma óptima. En algunas realizaciones, las partículas de principio activo tienen diámetros inferiores a aproximadamente 50 micrómetros. En algunas realizaciones, las partículas tienen diámetros inferiores a aproximadamente 10 micrómetros. En algunas realizaciones, las partículas tienen diámetros de aproximadamente 1 micrómetro a aproximadamente 5 micrómetros. En algunas realizaciones, las partículas tienen diámetros inferiores a aproximadamente 1 micrómetro. En una realización ventajosa, las partículas tienen diámetros de aproximadamente 2 micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros.

A modo de ejemplo no limitante, en un inhalador de dosis medida (IDM, del inglés "metered-dose inhalers"), la pirfenidona divulgada en el presente documento se prepara en dosis para administrar de aproximadamente 34 |jg hasta aproximadamente 463 mg a partir de una formulación que cumple los requisitos del IDM. La pirfenidona divulgada en el presente documento puede ser soluble en el propulsor, soluble en el propulsor más un codisolvente (a modo de ejemplo no limitante, etanol), soluble en el propulsor más una fracción adicional que promueve una mayor solubilidad (a modo de ejemplo no limitante, glicerol o fosfolípido), o como una suspensión estable o micronizada, atomizada o nanosuspensión.

A modo de ejemplo no limitante, se puede administrar una dosis medida de pirfenidona en la dosis administrada respirable descrita en 10 inhalaciones o menos, más preferentemente en 8 inhalaciones o menos, más preferentemente en 6 inhalaciones o menos, más preferentemente en 8 inhalaciones o menos, más preferentemente en 4 inhalaciones o menos, más preferentemente en 2 inhalaciones o menos.

Los propulsores para su uso con los IDM pueden ser cualquier propulsor conocido en la materia. Los ejemplos de propulsores incluyen clorofluorocarbonos (CFC) tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano y diclorotetrafluoroetano; hidrofluoroalcanos (HFA); y dióxido de carbono. Puede ser ventajoso el uso de HFA en lugar de CFC debido a las preocupaciones ambientales asociadas con el uso de CFC. Se presentan ejemplos de preparaciones de aerosoles medicinales que contienen HFA en las patentes de EE. UU. n.° 6.585.958; 2.868.691 y 3.014.844. En algunas realizaciones, se mezcla un codisolvente con el propulsor para facilitar la disolución o suspensión del principio activo.

En algunas realizaciones, el propulsor y el principio activo están contenidos en recipientes separados, tal como se describe en la patente de EE. UU. n.° 4.534.345.

En algunas realizaciones, el IDM utilizado en el presente documento se activa por un paciente que empuja una palanca, botón u otro accionador. En otras realizaciones, la liberación del aerosol se activa con la respiración de tal manera que, después de armar inicialmente la unidad, el aerosol compuesto activo se libera una vez que el paciente comienza a inhalar, tal como se describe en las patentes de EE. UU. n.° 6.672.304; 5.404.871; 5.347.998; 5.284.133; 5.217.004; 5.119.806; 5.060.643; 4.664.107; 4.648.393; 3.789.843; 3.732.864; 3.636.949; 3.598.294; 3.565.070; 3.456.646; 3.456.645; y 3456644. Dicho sistema permite que una mayor cantidad del compuesto activo entre en los pulmones del paciente. Otro mecanismo para ayudar a un paciente a obtener la dosis adecuada con el principio activo puede incluir un mecanismo de válvula que le permite al paciente utilizar más de una respiración para inhalar el fármaco, tal como se describe en las patentes de EE. UU. n.° 4.470.412 y 5.385.140.

Los ejemplos adicionales de IDM conocidos en la materia y adecuados para su uso en el presente documento se incluyen las patentes de EE. UU. n.° 6.435.177; 6.585.958; 5.642.730; 6.223.746; 4.955.371; 5.404.871; 5.364.838; y 6.523.536.

Formulaciones de solución/dispersión

En una realización, se proporcionan formulaciones acuosas que contienen partículas de fármaco solubles o en nanopartículas. Para formulaciones acuosas de aerosoles, el fármaco puede estar presente a una concentración de aproximadamente 34 |jg/ml a aproximadamente 463 mg/ml. En algunas realizaciones, el fármaco está presente a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 463 mg/ml, o de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml, o de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 360 mg/ml, o de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 300 mg/ml, o de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml, de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 100 mg/ml, o aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, o aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, o aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, o de aproximadamente 15 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, o de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml. Dichas formulaciones proporcionan una administración eficaz a las áreas adecuadas del pulmón, teniendo las formulaciones de aerosol más concentradas la ventaja adicional de permitir que se administren grandes cantidades de sustancia farmacológica al pulmón en un período de tiempo muy corto. En una realización, una formulación está optimizada para proporcionar una formulación bien tolerada. Por consiguiente, en una realización, la pirfenidona divulgada en el presente documento está formulada para tener buen sabor, pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0, osmolaridad de aproximadamente 100 a aproximadamente 5000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolaridad es de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolaridad es de aproximadamente 200 a aproximadamente 500 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la concentración de iones permeables es de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 mM.

En algunas realizaciones, en el presente documento se describe una composición farmacéutica acuosa que comprende agua, pirfenidona y uno o más ingredientes adicionales seleccionados de codisolventes, agentes de tonicidad, edulcorantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes quelantes, antioxidantes, sales y tampones. Debe entenderse que muchos excipientes pueden cumplir varias funciones, incluso dentro de la misma formulación.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento no incluyen ningún agente espesante.

En algunas realizaciones, la concentración de pirfenidona en la composición farmacéutica acuosa está entre aproximadamente 0,1 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración de pirfenidona en la composición farmacéutica está entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml, entre aproximadamente 10 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml, entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml, entre aproximadamente 25 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml, entre aproximadamente 30 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml, entre aproximadamente 15 mg/ml y aproximadamente 50 mg/ml, entre aproximadamente 20 mg/ml y aproximadamente 50 mg/ml, entre aproximadamente 25 mg/ml y aproximadamente 50 mg/ml o entre aproximadamente 30 mg/ml y aproximadamente 50 mg/ml.

En algunas realizaciones, el pH está entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 8,0. En algunas realizaciones, el pH está entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 8,0. En algunas realizaciones, el pH está entre aproximadamente 6,0 y aproximadamente 8,0. En algunas realizaciones, el pH está entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente 8,0.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye uno o más codisolventes. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye uno o más codisolventes, donde la cantidad total de codisolventes es de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 50 % v/v del volumen total de la composición. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye uno o más codisolventes, donde la cantidad total de codisolventes es de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 50 % v/v, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 40 % v/v, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 30 % v/v o de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 25 % v/v, del volumen total de la composición. Los codisolventes incluyen, pero sin limitación, etanol, propilenglicol y glicerol. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye etanol de aproximadamente un 1 % v/v a aproximadamente un 25 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye etanol de aproximadamente un 1 % v/v a aproximadamente un 15%. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye etanol a aproximadamente un 1 % v/v, 2 % v/v, 3 % v/v, 4 % v/v, 5 % v/v, 6 % v/v, 7 % v/v, 8 % v/v, 9 % v/v, 10 % v/v, 11 % v/v, 12 % v/v, 13 % v/v, 14 % v/v, 15 % v/v, 16 % v/v, 17 % v/v, 18 % v/v, 19 % v/v, 20 % v/v, 21 % v/v, 22 % v/v, 23 % v/v, 24 % v/v o 25 % v/v. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye glicerol de aproximadamente un 1 % v/v a aproximadamente un 25 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye glicerol de aproximadamente un 1 % v/v a aproximadamente un 15%. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye glicerol a aproximadamente un 1 % v/v, 2 % v/v, 3 % v/v, 4 % v/v, 5 % v/v, 6 % v/v, 7 % v/v, 8 % v/v, 9 % v/v, 10 % v/v, 11 % v/v, 12 % v/v, 13 % v/v, 14 % v/v, 15 % v/v, 16 % v/v, 17 % v/v, 18 % v/v, 19 % v/v, 20 % v/v, 21 % v/v, 22 % v/v, 23 % v/v, 24 % v/v o 25 % v/v. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye propilenglicol de aproximadamente un 1 % v/v a aproximadamente un 50 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye propilenglicol de aproximadamente un 1 % v/v a aproximadamente un 25 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye propilenglicol a aproximadamente un 1 % v/v, 2 % v/v, 3 % v/v, 4 % v/v, 5 % v/v, 6 % v/v, 7 % v/v, 8 % v/v, 9 % v/v, 10 % v/v, 11 % v/v, 12 % v/v, 13 % v/v, 14 % v/v, 15 % v/v, 16 % v/v, 17 % v/v, 18 % v/v, 19 % v/v, 20 % v/v, 21 % v/v, 22 % v/v, 23 % v/v, 24 % v/v o 25 % v/v.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye etanol de aproximadamente un 1 % v/v a aproximadamente un 25 % y propilenglicol de aproximadamente un 1 % v/v a aproximadamente un 50 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye etanol de aproximadamente un 1 % v/v a aproximadamente un 15 % y propilenglicol de aproximadamente un 1 % v/v a aproximadamente un 30 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye etanol de aproximadamente un 1 % v/v a aproximadamente un 8 % y propilenglicol de aproximadamente un 1 % v/v a aproximadamente un 16 %. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye etanol y el doble de propilenglicol, según el volumen.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa incluye un tampón. En algunas realizaciones, el tampón es un tampón de citrato o un tampón de fosfato. En algunas realizaciones, el tampón es un tampón de citrato. En algunas realizaciones, el tampón es un tampón de fosfato.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa consiste esencialmente en pirfenidona, agua, etanol y/o propilenglicol, un tampón para mantener el pH de aproximadamente 4 a 8 y, opcionalmente, uno o más ingredientes seleccionados de sales, tensioactivos y edulcorantes (agentes de enmascaramiento del sabor). En algunas realizaciones, la una o más sales se seleccionan de agentes de tonicidad. En algunas realizaciones, la una o más sales se seleccionan de cloruro de sodio y cloruro de magnesio.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica acuosa consiste esencialmente en pirfenidona a una concentración de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, agua, uno o dos codisolventes (etanol a una concentración de aproximadamente un 1 % v/v a aproximadamente un 25 % v/v y/o propilenglicol a una concentración de aproximadamente un 1 % v/v a aproximadamente un 50 % v/v), un tampón para mantener el pH de aproximadamente 4 a 8 y, opcionalmente, uno o más ingredientes seleccionados de sales, tensioactivos y edulcorantes (agentes de enmascaramiento del sabor).

En una realización, la solución o diluyente utilizado para la preparación de formulaciones de aerosol tiene un intervalo de pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0. Este intervalo de pH mejora la tolerabilidad. Cuando el aerosol es ácido o básico, puede provocar broncoespasmo y tos. Aunque el intervalo seguro de pH es relativo y algunos pacientes pueden tolerar un aerosol levemente ácido, mientras que otros experimentarán broncoespasmo. Cualquier aerosol con un pH inferior a aproximadamente 4,0 induce normalmente broncoespasmo. Los aerosoles que tienen un pH superior a aproximadamente 8,0 pueden tener una tolerabilidad baja porque los tejidos corporales generalmente no pueden amortiguar los aerosoles alcalinos. Los aerosoles con pH controlado inferior a aproximadamente 4,0 y superior a aproximadamente 8,0 dan como resultado normalmente irritación pulmonar acompañada de tos broncoespasmódica intensa y reacciones inflamatorias. Por estas razones, así como para evitar el broncoespasmo, la tos o la inflamación en pacientes, se determinó que el pH óptimo para la formulación en aerosol estaba entre aproximadamente pH 4,0 y aproximadamente pH 8,0.

A modo de ejemplo no limitante, las composiciones también pueden incluir un tampón o un agente de ajuste del pH, normalmente una sal preparada a partir de un ácido orgánico o de una base orgánica. Los tampones representativos incluyen sales de ácidos orgánicos de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético o ácido Itálico, Tris, trometamina, tampones de clorhidrato o fosfato.

Muchos pacientes tienen una mayor sensibilidad a varios sabores químicos, incluidas sensaciones amargas, saladas, dulces y metálicas. Para crear productos farmacéuticos bien tolerados, a modo de ejemplo no limitante, el enmascaramiento del sabor puede lograrse mediante la adición de excipientes que enmascaran el sabor, osmolalidad ajustada y edulcorantes.

Muchos pacientes tienen una mayor sensibilidad a varios agentes químicos y tienen una incidencia elevada de broncoespasmo, asma u otros incidentes de tos. Las vías respiratorias son particularmente sensibles a condiciones hipotónicas o hipertónicas, ácidas o alcalinas y a la presencia de cualquier ion permeable, tal como cloruro. Cualquier desequilibrio en estas condiciones o una presencia de cloruro por encima de un determinado valor conduce a acontecimientos broncoespásticos o inflamatorios y/o tos que dificultan en gran medida el tratamiento con formulaciones inhalables. Ambas condiciones impiden la administración eficaz de fármacos en aerosol en el espacio endobronquial.

En algunas realizaciones, la osmolalidad de las soluciones acuosas de la pirfenidona divulgada en el presente documento se ajusta mediante la proporción de excipientes. En algunos casos, se necesita una determinada cantidad de cloruro u otro anión para la administración exitosa y eficaz de pirfenidona en aerosol.

En algunas realizaciones, la osmolalidad de las soluciones acuosas de la pirfenidona divulgada en el presente documento es superior a 100 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad de las soluciones acuosas de la pirfenidona divulgada en el presente documento es superior a 300 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad de las soluciones acuosas de la pirfenidona divulgada en el presente documento es superior a 1000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la administración en aerosol de soluciones acuosas con osmolalidad elevada (es decir, superior a aproximadamente 300 mOsmol/kg) tiene una incidencia elevada de broncoespasmo, asma u otros incidentes de tos. En algunas realizaciones, la administración en aerosol de las soluciones acuosas que tienen una osmolalidad elevada (es decir, superior a aproximadamente 300 mOsmol/kg) como se describe, no aumenta la incidencia de broncoespasmo, asma u otros incidentes de tos.

En algunas realizaciones, la osmolalidad de las soluciones acuosas de la pirfenidona divulgada en el presente documento es superior a 100 mOsmol/kg anteriormente mediante la proporción de excipientes. En algunos casos, se necesita una determinada cantidad de cloruro u otro anión para la administración exitosa y eficaz de pirfenidona en aerosol.

En algunas realizaciones, la formulación para una pirfenidona en aerosol puede comprender de aproximadamente 34 |jg a aproximadamente 463 mg de pirfenidona por aproximadamente 1 a aproximadamente 5 ml de solución salina diluida (entre 1/10 y 2/1 de solución salina normal). Por consiguiente, la concentración de una solución de pirfenidona puede ser superior a aproximadamente 34 jg/ml, superior a aproximadamente 463 jg/ml, superior a aproximadamente 1 mg/ml, superior a aproximadamente 2 mg/ml, superior a aproximadamente 3,0 mg/ml, superior a aproximadamente 3,7 mg/ml, superior a aproximadamente 10 mg/ml, superior a aproximadamente 37 mg/ml, superior a aproximadamente 50 mg/ml, superior a aproximadamente 100 mg/ml o superior a 463 mg/ml.

En algunas realizaciones, la osmolalidad de la solución es de aproximadamente 100 mOsmol/kg a aproximadamente 6000 mOsmol/kg. En algunas realizaciones, la osmolalidad de la solución es de aproximadamente 100 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg. En algunas otras realizaciones, la osmolalidad de la solución es de aproximadamente 400 mOsmol/kg a aproximadamente 5000 mOsmol/kg.

En una realización, la concentración de iones permeables es de aproximadamente 25 mM a aproximadamente 400 mM. En diversas otras realizaciones, la concentración de iones permeables es de aproximadamente 30 mM a aproximadamente 300 mM; de aproximadamente 40 mM a aproximadamente 200 mM; y de aproximadamente 50 mM a aproximadamente 150 mM.

Enmascaramiento del sabor, aromatizante y otro

Como también se ha descrito anteriormente, las formulaciones de pirfenidona divulgadas en el presente documento y las composiciones relacionadas, pueden incluir además uno o más agentes de enmascaramiento del sabor, tales como agentes aromatizantes, sales inorgánicas (por ejemplo, cloruro de sodio), edulcorantes, antioxidantes, agentes antiestáticos, tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos tales como "TWEEN 20" y "TWEEN 80"), ésteres de sorbitán, sacarina (por ejemplo, sacarina sódica u otras formas de sacarina, que, como se indica en otra parte del presente documento, puede estar presente en determinadas realizaciones en concentraciones específicas o en proporciones molares específicas en relación con la pirfenidona, bicarbonato, ciclodextrinas, lípidos (por ejemplo, fosfolípidos tales como la lecitina y otras fosfatidilcolinas, fosfatidiletanolaminas), ácidos grasos y ésteres grasos, esteroides (por ejemplo, colesterol) y agentes quelantes (por ejemplo, EDTA, zinc y otros cationes adecuados). Otros excipientes y/o aditivos farmacéuticos adecuados para su uso en las composiciones de acuerdo con la invención se enumeran en "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19.a ed., Williams & Williams, (1995), y en la "Physician's Desk Reference", 52.a ed., Medical Economics, Montvale, N.J. (1998).

A modo de ejemplo no limitante, los agentes de enmascaramiento del sabor en formulaciones de pirfenidona, pueden incluir el uso de aromatizantes, edulcorantes y otras diversas estrategias de recubrimiento, por ejemplo, glúcidos tales como sacarosa, dextrosa y lactosa, ácidos carboxílicos, mentol, aminoácidos o derivados de aminoácidos tales como arginina, lisina y glutamato monosódico, y/o aceites aromáticos sintéticos y aromáticos aromatizantes y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutos, etc. y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir aceites de canela, aceite de gaulteria, aceites de hierbabuena, aceite de trébol, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, vainilla, aceite de cítricos tales como aceite de limón, aceite de naranja, aceite de uva y pomelo, esencias de frutas, incluida la manzana, melocotón, pera, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, etc. Los edulcorantes adicionales incluyen sacarosa, dextrosa, aspartamo (Nutrasweet®), acesulfamo-K, sucralosa y sacarina (por ejemplo, sacarina sódica u otras formas de sacarina, que, como se indica en otra parte del presente documento, puede estar presente en determinadas realizaciones en concentraciones específicas o en proporciones molares específicas con la pirfenidona), ácidos orgánicos (a modo de ejemplo no limitante, ácido cítrico y ácido aspártico). Dichos sabores pueden estar presentes de aproximadamente un 0,05 a aproximadamente un 4 por ciento en peso, y pueden estar presentes en cantidades superiores o inferiores como un factor de uno o más de la potencia del efecto sobre el sabor, solubilidad del saborizante, efectos del aromatizante sobre la solubilidad u otras propiedades fisicoquímicas o farmacocinéticas de otros componentes de la formulación, u otros factores.

Otro enfoque para mejorar o enmascarar el sabor desagradable de un fármaco inhalado puede ser disminuir la solubilidad del fármaco, por ejemplo, los fármacos deben disolverse para interactuar con los receptores del gusto. Por tanto, la administración de formas sólidas del fármaco puede evitar la respuesta gustativa y dar como resultado el efecto gustativo mejorado deseado. En el presente documento se describen métodos no limitantes para disminuir la solubilidad de la pirfenidona, por ejemplo, a través del uso en la formulación de formas de sal particulares tales como la formación de complejos con ácido xinafoico, ácido oleico, ácido esteárico y/o ácido pamoico. Los agentes coprecipitantes adicionales incluyen dihidropiridinas y un polímero tal como polivinilpirrolidona.

Asimismo, el enmascaramiento del sabor puede lograrse mediante la creación de vesículas lipófilas. Los agentes de recubrimiento o protección adicionales incluyen dextratos (a modo de ejemplo no limitante, las ciclodextrinas pueden incluir, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-Y-ciclodextrina, p-ciclodextrina metilada al azar, dimetil-aciclodextrina, dimetil-p-ciclodextrina, maltosil-a-ciclodextrina, glucosil-1-a-ciclodextrina, glucosil-2-a-ciclodextrina, aciclodextrina, p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina y sulfobutiléter-p-ciclodextrina), celulosas modificadas tales como etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxilpropilmetilcelulosa, polialquilenglicoles, óxidos de polialquileno, azúcares y alcoholes de azúcar, ceras, goma laca, acrílicos y mezclas de los mismos. A modo de ejemplo no limitante, otros métodos para administrar formas no disueltas de pirfenidona de acuerdo con determinadas realizaciones o, en otras realizaciones, las formas no disueltas de pirfenidona son para administrar el fármaco solo o en una formulación simple que no afecta a la solubilidad, tal como una formulación cristalina micronizada, en polvo seco, atomizada y/o en nanosuspensión.

Una alternativa de acuerdo a determinadas otras realizaciones preferidas es incluir agentes modificadores del sabor en la formulación de pirfenidona. Estas realizaciones contemplan incluir en la formulación una sustancia de enmascaramiento del sabor que se mezcla con, se recubre o se combina de otro modo con el medicamento activo pirfenidona o una sal del mismo. La inclusión de uno o más de dichos agentes en estas formulaciones también puede servir para mejorar el sabor de compuestos farmacológicamente activos adicionales que se incluyen en las formulaciones además de la pirfenidona, por ejemplo, un agente mucolítico. Los ejemplos no limitantes de dichas sustancias modificadoras del sabor incluyen fosfolípidos ácidos, lisofosfolípidos, succinato de tocoferol polietilenglicol y ácido embónico (pamoato). Muchos de estos agentes se pueden utilizar solos o en combinación con pirfenidona (o una sal de la misma) o, en realizaciones separadas, pirfenidona para administración en aerosol.

Caracterización de los dispositivos de inhalación

La eficacia de un dispositivo de inhalación en particular se puede medir de muchas maneras diferentes, incluido un análisis de las propiedades farmacocinéticas, la medición del porcentaje de deposición pulmonar, la medición de la dosis administrada respirable (DAR), una determinación de las tasas de producción, los valores de desviación geométrica típica (DGT) y los valores de diámetro aerodinámico medio de masa (DAMM), entre otros.

Se conocen métodos y sistemas para examinar un dispositivo de inhalación particular. Uno de dichos sistemas consiste en un medio informático y un cilindro hueco en un medio de bombeo con una pieza de conexión a la que se va a conectar un dispositivo de inhalación. En el medio de bombeo hay un vástago de pistón, que se extiende fuera del cilindro hueco. Una unidad de accionamiento lineal se puede activar de tal manera que uno o más patrones de respiración se simulen en la pieza de conexión del medio de bombeo. Para poder llevar a cabo la evaluación del dispositivo de inhalación, el ordenador está conectado en una configuración ventajosa con un medio de transmisión de datos. Con la ayuda del medio de transmisión de datos, el ordenador se puede conectar con otro ordenador con bancos de datos específicos, para intercambiar los datos de los patrones de respiración. De esta manera, se puede formar muy rápidamente una biblioteca de patrones de respiración que sea lo más representativa posible. La patente de EE. UU. n.° 6.106.479 divulga este método para examinar un dispositivo de inhalación con más detalle.

Perfil farmacocinético

La farmacocinética se ocupa de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de una sustancia farmacológica. Un perfil farmacocinético comprende una o más mediciones biológicas diseñadas para medir la absorción, distribución, metabolismo y excreción de una sustancia farmacológica. Una forma de visualizar un perfil farmacocinético es mediante una curva de concentración en plasma sanguíneo, que es un gráfico que representa la concentración media en plasma sanguíneo del principio activo en el eje Y y el tiempo (generalmente en horas) en el eje X. Algunos parámetros farmacocinéticos que pueden visualizarse por medio de una curva de concentración en plasma sanguíneo incluyen:

Cmáx: La concentración en plasma máxima en un paciente.

ABC: área bajo la curva

TDE: tiempo de exposición

T1/2: periodo de tiempo que tarda la cantidad de fármaco en un paciente en reducirse a la mitad

Tmáx: El tiempo para alcanzar la concentración en plasma máxima en un paciente

La farmacocinética (PK, del inglés "Pharmacokinetics") se ocupa del curso temporal de la concentración de un agente terapéutico, tal como la pirfenidona, en el organismo. La farmacodinámica (PD) se ocupa de la relación entre la farmacocinética y la eficacia in vivo. Los parámetros PK/PD correlacionan el agente terapéutico, tal como la exposición con actividad eficaz. Por consiguiente, para predecir la eficacia terapéutica de un agente terapéutico, tal como con diversos mecanismos de acción, se pueden utilizar diferentes parámetros PK/PD.

Se puede utilizar cualquier protocolo farmacocinético convencional para determinar el perfil de concentración en plasma sanguíneo en seres humanos después de la administración de una formulación que comprende la pirfenidona descrita en el presente documento y, por lo tanto, establecer si esa formulación cumple con los criterios farmacocinéticos establecidos en el presente documento. Por ejemplo, pero de ninguna manera limitante, se puede utilizar un tipo de estudio cruzado aleatorio de dosis única utilizando un grupo de sujetos humanos adultos sanos. El número de sujetos puede ser suficiente para proporcionar un control adecuado de la variación en un análisis estadístico y, por lo general, es de 8 o más, aunque en determinadas realizaciones se puede utilizar un grupo más pequeño. En una realización, un sujeto recibe la administración, en el tiempo cero, de una dosis única de una mezcla de prueba para inhalación que comprende pirfenidona.

Se recogen muestras de sangre de cada sujeto antes de la administración y en varios intervalos después de la administración. El plasma se puede separar de las muestras de sangre por centrifugación y el plasma separado se analiza, por ejemplo, mediante un procedimiento validado de cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de peso en tándem (LC/APCI-MS/MS) tal como, por ejemplo, los descritos en Ramu et al., Journal of Chromatography B, 751:49-59 (2001). En otras realizaciones, se pueden recoger datos de un solo sujeto y se pueden utilizar para construir un perfil pK y pueden ser indicativos de un perfil farmacocinético mejorado. En aún otras realizaciones, pueden utilizarse modelos in vitro adecuados para construir un perfil pK y pueden demostrar o indicar un perfil farmacocinético mejorado.

En algunas realizaciones, se puede obtener un perfil pK humano mediante el uso de una graduación alométrica. En una realización, los datos de los pulmones de rata con aerosol y la administración en plasma se gradúan según una escala para proporcionar una indicación de posibles datos humanos. En una realización, la graduación alométrica utiliza parámetros establecidos en la US FDA Guidance for Industry - Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers.

Cualquier mezcla inhalable acuosa que proporcione el perfil farmacocinético deseado puede ser adecuada para la administración de acuerdo con los presentes métodos.

Como se utiliza en el presente documento, el "período máximo" de la concentración in vivo de un producto farmacéutico se define como el tiempo del intervalo de dosificación del fármaco en el que la concentración del fármaco no es inferior al 50 % de su concentración máxima en plasma o en el lugar de la enfermedad. En algunas realizaciones, el "período máximo" se utiliza para describir un intervalo de dosificación de pirfenidona.

En algunas realizaciones, cuando se considera el tratamiento de enfermedades pulmonares, un método o sistema descrito en el presente documento proporciona al menos una mejora del doble en el perfil farmacocinético para el tratamiento de la enfermedad pulmonar. En algunas realizaciones, los métodos y sistemas descritos en el presente documento proporcionan al menos una mejora del doble en el perfil farmacocinético del tejido pulmonar de la pirfenidona en comparación con la administración oral.

En algunas realizaciones, se ha observado una aparición tardía de 5-carboxi-pirfenidona (el principal metabolito hepático de la pirfenidona) a partir de los métodos y sistemas descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, se ha observado una rápida eliminación de la pirfenidona del tejido pulmonar. La comparación de la rápida eliminación inicial de la pirfenidona del tejido pulmonar y la aparición paralela de pirfenidona en el plasma sugiere que la administración pulmonar directa puede ser una buena vía para la administración sistémica de pirfenidona. La aparición tardía del metabolito de 5-carboxi-pirfenidona respalda esta hipótesis, ya que este metabolito sirve como marcador de la recirculación de la pirfenidona al pulmón y otros tejidos después de la administración directa de aerosol al pulmón. En algunas realizaciones, es probable que la pirfenidona recirculada sea importante para mantener niveles elevados de pirfenidona a largo plazo en el pulmón y otros tejidos de eficacia potencial.

En algunas realizaciones, la cantidad de pirfenidona que se administra a un ser humano por inhalación puede calcularse mediante la medición de la cantidad de pirfenidona y metabolitos asociados que se encuentran en la orina. En algunas realizaciones, aproximadamente un 80 % de la pirfenidona administrada se excreta en la orina (siendo el 95 % el metabolito principal, 5-carboxi-pirfenidona). En algunas realizaciones, el cálculo basado en el compuesto y los metabolitos en la orina se puede realizar a través de una recogida de 48 orinas (después de una sola administración), por lo que la cantidad total de pirfenidona administrada al ser humano es la suma de la pirfenidona medida y sus metabolitos. A modo de ejemplo no limitante, sabiendo que el 80 % de la pirfenidona se excreta, una medición urinaria total de 50 mg de pirfenidona y sus metabolitos se traduciría en una dosis administrada de aproximadamente 63 mg (50 mg divididos por 80 %). Si, a modo de ejemplo no limitativo, la fracción de partículas finas (FPF) del aerosol inhalado es del 75 %, se puede suponer que aproximadamente un 75 % del fármaco se depositó en los pulmones (y aproximadamente un 25 % se tragó y posteriormente se absorbió en el intestino y el 80 % se excretó en la orina). Integrando estos dos cálculos, de una dosis administrada de 63 mg (medida por la excreción urinaria), aproximadamente 47 mg sería la cantidad de pirfenidona en aerosol inhalada administrada al pulmón (la DAR real; calculada como el producto de 63 mg y una FPF del 75 %). Esta DAR se puede utilizar en varios cálculos, que incluyen la concentración de tejido pulmonar.

En algunas realizaciones, el método o los sistemas descritos en el presente documento proporcionan perfiles farmacocinéticos de pirfenidona o compuestos análogos de puridona como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el método o los sistemas descritos en el presente documento proporcionan perfiles farmacocinéticos de pirfenidona o compuestos análogos de piridona como en los ejemplos 6 y 7.

Ejemplos

Ejemplo 1: Formulaciones de pirfenidona

Los ejemplos de composiciones de pirfenidona incluyen las descritas en la tabla 1-1 a la tabla 1-11.

Tabla 1-1

continuación

continuación

Tabla 1-2

T a b la 1-3

En algunas realizaciones, la pirfenidona presentó una solubilidad acuosa de ~17 mg/ml en un intervalo de pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,0. Sin embargo, a esta concentración (y menor) se determinó que se necesitaba la adición de sal para mejorar la tolerabilidad aguda tras la inhalación de una solución nebulizada (de lo contrario, una solución hipotónica). Para tratar la tonicidad, se añadió NaCl o MgCh. En algunas realizaciones, la adición de NaCl mejoró la tolerabilidad aguda, pero desestabilizó la formulación y dio lugar a la precipitación tras el almacenamiento a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, se determinó que la adición de MgCh mantuvo una solución soluble estable a esta concentración con una osmolalidad en un intervalo tolerable. A modo de ejemplo no limitante, MgCh81 mM proporciona una relación molar de 1:1 de magnesio a pirfenidona donde la pirfenidona está a 15 mg/ml (u 81 mM). Este efecto también se observó a varias concentraciones de pirfenidona con proporciones molares de magnesio a pirfenidona de 1:1 y 1:2, pero no en proporciones inferiores o iguales a 0,25:1 o superiores o iguales a 1:0,33 de magnesio a pirfenidona, respectivamente. Este efecto se observó en tampón de citrato de 5 mM a 50 mM a pH 4,0 y pH 5,8, y tampón de fosfato de 5 mM a 50 mM a pH 6,2, pH 7,3 y pH 7,8. Otras observaciones incluyeron: 1) Las formulaciones de ambos sistemas tampón presentaron un sabor metálico y amargo e irritación de garganta; 2) Se necesitó sacarina sódica de 0,1 a 0,7 mM para enmascarar el sabor de estas formulaciones; 3) La sacarina sódica 0,6 mM fue la mejor concentración y mejoró el sabor de la relación molar 2:1 de pirfenidona a magnesio en tampón de fosfato más que la relación molar 1:1; 4) El sabor de la relación molar 2:1 de pirfenidona a magnesio en tampón de citrato sin sacarina sódica fue equivalente a la relación molar 1:1 de pirfenidona a magnesio en tampón de fosfato con sacarina sódica 0,6 mM; 5) El sabor de la relación molar 2:1 de pirfenidona a magnesio en tampón de citrato con sacarina sódica 0,2 mM fue equivalente a la relación molar 2:1 de pirfenidona a magnesio en tampón de fosfato con sacarina sódica 0,6 mM; 6) El sabor de la relación molar 1:1 de pirfenidona a magnesio en tampón de citrato con sacarina sódica 0,6 mM fue equivalente a la relación molar 2:1 de pirfenidona a magnesio en tampón de fosfato con sacarina sódica 0,6 mM; y 7) La relación molar 1:1 de pirfenidona a magnesio se disolvió hasta en un 40 % del tiempo necesario para disolver la relación molar 2:1 de pirfenidona a magnesio en cualquier sistema tampón a ~pH 6. Este efecto no se observó a ~pH 8.

Tabla 1-4

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* Tampón de fosfato (sales de sodio monobásicas/dibásicas), pH 6,2

6

continuación

* Tampón de fosfato (sales de sodio monobásicas/dibásicas), pH 6,2 Tabla 1-7

(continuación)

(continuación)

Tabla 1-8

continuación

Tabla 1-9

continuación

Tabla 1-10

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Tabla 1-11

continuación

Ejemplo 2: Estudio de desarrollo de efectos del tampón y el pH

Se investigó la solubilidad de la pirfenidona en tampones de citrato y fosfato (Tabla 2). Se reconstituyó pirfenidona (250 mg) con 5 ml de tampón en agua o agua sola y se mezcló completamente mediante sonicación y agitación vorticial. La muestra se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La muestra se inspeccionó de manera visual, se registró la apariencia, se centrifugó para sedimentar cualquier material no disuelto y se extrajo el sobrenadante mediante una jeringa a través de un filtro de PVDF de 0,22 |jm. La muestra filtrada se analizó con respecto a: apariencia, pH (USP <791>), osmolalidad (USP <785>), y concentración de pirfenidona y % de pureza de pirfenidona mediante RP-HPLC. La muestra filtrada restante se dividió en tres volúmenes iguales en frascos de vidrio y se colocó a 25 °C/60 de HR, 40 °C/75 de HR y refrigeración. Las muestras se envolvieron en papel de aluminio para reducir la exposición a la luz. Después de la primera noche de incubación, las muestras se inspeccionaron de manera visual brevemente en busca de signos de decoloración o formación de precipitados.

Tabla 2. Resultados del estudio de efectos del tam ón/ H

continuación

La tabla 2 muestra la solubilidad observada de la pirfenidona en las condiciones descritas.

Ejemplo 3: Efectos de los codisolventes y los tensioactivos

Se investigó la solubilidad de la pirfenidona en presencia de codisolvente (etanol, propilenglicol o glicerina) y tensioactivo (polisorbato 80 o bromuro de cetilpiridinio) añadidos. El tipo de tampón, la concentración y el pH del vehículo acuoso se seleccionan basándose en los resultados del estudio de los efectos del tampón/pH (Ejemplo 2). La pirfenidona (375 mg) se reconstituye con 5 ml de cada uno de los sistemas de disolventes mostrados en la tabla 3.

Tabla 3. Resultados del estudio de los efectos de los codisolventes/tensioactivos

continuación

Cada muestra se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Las muestras se inspeccionaron de manera visual y se registró su apariencia. Las muestras se centrifugaron para sedimentar cualquier material no disuelto y el sobrenadante se extrajo con una jeringa a través de un filtro de PVDF de 0,22 |jm. La muestra filtrada se analizó con respecto a: apariencia, pH (USP <791>), osmolalidad (USP <785>), y concentración de pirfenidona y % de pureza de pirfenidona mediante RP-HPLC. La muestra filtrada restante se dividió en tres volúmenes iguales en frascos de vidrio y se colocó a 25 °C/60 de HR, 40 °C/75 de HR y refrigeración. Las muestras se envuelven en papel de aluminio para reducir la exposición a la luz. Después de la primera noche de incubación, las muestras se inspeccionan de manera visual brevemente en busca de signos de decoloración o formación de precipitados.

Tanto el etanol (EtOH) como el propilenglicol (PG) aumentan la solubilidad de saturación de la pirfenidona. El etanol y el propilenglicol juntos tienen un efecto aditivo al aumentar la solubilidad de saturación de la pirfenidona.

Las formulaciones seleccionadas se sometieron a determinación de osmolalidad y nebulización para pruebas de sabor e irritación de garganta o respuesta de tos. La tabla 4 muestra estos resultados.

Tabla 4. Com osiciones análisis adicionales

* Calculado, a - % volumen/volumen

Los resultados de la tabla 4 muestran que las formulaciones que contienen codisolventes tienen una osmolalidad relativamente elevada. De manera inesperada, estas soluciones de osmolaridad elevada no presentan mala tolerabilidad por inhalación. Las soluciones que contienen hasta un 8% (v/v) de etanol más un 16% (v/v) de propilenglicol se toleran bien, tienen un ligero sabor dulce con un mínimo regusto amargo, mínima irritación de la garganta y mínima estimulación de la respuesta de la tos. Las formulaciones que carecen de codisolventes están limitadas a aproximadamente 15mg/ml. Estas mismas formulaciones presentaron un gusto amargo ligeramente metálico. De manera inesperada, las formulaciones de pirfenidona de concentración elevada que permiten el codisolvente (a modo de ejemplo no limitativo, hasta 44 mg/ml) no presentan estas características de mal sabor.

Las formulaciones saturadas de pirfenidona parecían estables durante 2 a 5 días en las condiciones probadas. Sin embargo, en todos los casos, la pirfenidona acabó cristalizando. Esta recristalización no se inhibió por la filtración previa de la muestra. A partir de esta observación, se exploraron concentraciones de pirfenidona inferiores a la saturación. Se expusieron concentraciones de pirfenidona con una saturación del 85 % a varias temperaturas. Estos resultados se muestran en la tabla 5.

Tabla 5. Com osiciones análisis adicionales

a. Observación después del almacenamiento durante la noche a la temperatura marcada

b. Solubilidad de saturación de la pirfenidona en una formulación dada

c. Calculado

d. No determinado

e. Concentración de pirfenidona al 85 % de solubilidad de saturación

f. Cristales redisueltos a 25 °C sin agitación % se refiere a % v/v

Los resultados de la tabla 5 muestran que estas formulaciones de saturación de pirfenidona al 85 % no se vuelven a cristalizar hasta los 4 °C (al menos después de una incubación durante la noche). Estos resultados sugieren que estas formulaciones sobrevivirán a exposiciones periódicas de hasta 4 °C, e incluso después de la congelación se volverán a disolver sin agitación.

Estudios adicionales examinaron la estabilidad de la pirfenidona en tampón de fosfato de sodio 5 mM, pH 6,5, en función de la fuerza del codisolvente optimizada para la evaluación de la estabilidad. Las concentraciones diana representan aproximadamente el 85 % de la concentración saturada posible en cada concentración de codisolvente especificada. Dos formulaciones adicionales examinaron la estabilidad de la pirfenidona a 1 mg/ml en formulaciones específicas. La pirfenidona (las cantidades se describen en la tabla 6) se reconstituyó con 100 ml de vehículo como se describe y se mezcló completamente mediante agitación. La muestra se agitó hasta su completa disolución. Una vez disueltas, las muestras se filtraron con una jeringa a través de un filtro de PVDF de 0,22 pm.

Las muestras se refrigeraron para reducir la pérdida por evaporación de los codisolventes volátiles (etanol) durante la filtración y la dispensación. Se transfirió una alícuota aproximada de 5,0 ml de cada formulación a recipientes de vidrio de clase A de 6 ml con cierres adecuados (tapón de 20 mm). Al menos 8 recipientes se mantienen en posición vertical a 25 °C/60 de HR y otros 8 recipientes se mantienen a 40 °C/75 de HR. Para la evaluación inicial se utilizó un recipiente de cada formulación, t=0, con pruebas para: apariencia, pH, osmolalidad, HPLC = RP-HPLC para el ensayo de pirfenidona (informado como % declarado en la etiqueta) e impurezas individuales (informado como % de pirfenidona y RRT). Las pruebas de punto temporal de estabilidad evaluarán la apariencia y la HPLC = RP-HPLC para el ensayo de pirfenidona (informado como % declarado en la etiqueta) e impurezas individuales (informadas como % de pirfenidona y RRT).

T l . F rm l i n r r n iv irf ni n r l v l i n l ili

Para cada formulación variante, las muestras se analizan de acuerdo con el calendario que se muestra en la Tabla 7.

Tabla 7. Calendario de estabilidad

Tabla 8. Evaluación de estabilidad de tiem o cero

Se prepararon formulaciones seleccionadas para el análisis farmacocinético después de la administración de aerosoles a los pulmones de ratas. En estos estudios, se analizaron muestras de tejido de pulmón, de corazón, de riñón y plasma para determinar el contenido de pirfenidona y metabolitos (Tablas 16 a 19). Las formulaciones preparadas para este estudio se describen en la tabla 9. En resumen, este estudio preparó pirfenidona en tampón de fosfato de sodio 5 mM, pH 6,5, en función de la fuerza del codisolvente optimizada. La concentración diana en cada formulación es de 12,5 mg/ml. Se reconstituyó la pirfenidona (cantidades como se describe en la tabla 9) con 30 ml de vehículo como se describe y se mezcló a fondo mediante agitación. La muestra se agitó hasta su completa disolución. Una vez que la pirfenidona se había disuelto por completo, las formulaciones se filtraron mediante una jeringa a través de un filtro de PVDF de 0,22 pm. Las muestras filtradas se analizaron mediante HPLC.

A continuación, las muestras se refrigeraron para reducir la pérdida por evaporación de los codisolventes volátiles (etanol) durante la filtración y la dispensación. Las formulaciones se transfirieron a recipientes de vidrio de clase A (aproximadamente 10 ml) con cierres adecuados (tapón de 20 mm).

Tabla 9. Estudio de farmacocinética y de distribución tisular de las formulaciones para los efectos de los codisolventes

Ejemplo 4: Rendimiento del dispositivo de nebulización

Se prepararon formulaciones seleccionadas para la caracterización de aerosoles del dispositivo de nebulización. En resumen, este estudio preparó pirfenidona en tampón de fosfato de sodio 5 mM, pH 6,5, en función de la fuerza del codisolvente optimizada. Estas formulaciones se describen en la tabla 10. Se reconstituyó la pirfenidona (las cantidades enumeradas en la tabla 10) como se describe y se mezcló completamente mediante agitación. Cada muestra se agitó hasta su completa disolución. Una vez disueltas por completo, las formulaciones se filtraron mediante una jeringa a través de un filtro de PVDF de 0,45 |jm. Las muestras filtradas se analizaron mediante HPLC.

Cada muestra se refrigeró para reducir la pérdida por evaporación de los codisolventes volátiles (etanol) durante la filtración y la dispensación. Como se describe en la tabla 10, cada formulación se transfirió a recipientes de vidrio de clase A con cierres adecuados.

T l 1. F rm l i n r i rn imi n r l i iiv n liz i n

Sistema Philips I-neb® AAD

Para el análisis de aerosoles, se estudiaron por triplicado tres unidades de cada nebulizador I-neb activado por la respiración para cada combinación de dispositivo/formulación. Con el medidor de partículas de aerosol Malvern Mastersizer, se caracterizó el tamaño y distribución de las partículas. Los parámetros informados fueron el diámetro de masa medio (DMM), la amplitud, la fracción de partículas finas (FPF= % <5 micrómetros), la velocidad de salida (formulación en mg por segundo), el volumen nebulizado, el volumen administrado (volumen de dosis en el intervalo de la FPF), la dosis administrada respirable (volumen administrado en mg de pirfenidona). La salida de aerosol se midió con un patrón de respiración de 5 segundos de inhalación y 2 segundos de exhalación con un volumen corriente de 1,25 l. Los resultados se muestran en la tabla 11.

T l 11. N liz i n f rm l i n irf ni n n l i iiv Phili I-n

PARI eFlow® - cabezal 35

Para el análisis de aerosoles, se estudiaron por duplicado tres unidades de cada nebulizador eFlow que contenía un cabezal 35 para cada combinación de dispositivo/formulación. Con un medidor de partículas láser Insitec Spraytec, se caracterizó el tamaño y distribución de las partículas. Los parámetros informados fueron el diámetro volumétrico medio (DVM), la desviación geométrica típica (d Gt ), el tiempo para nebulizar la dosis (duración), la dosis restante después de la nebulización (volumen muerto) y la fracción de partículas finas (FPF = % <5 micrómetros). Se probaron 4 ml de cada formulación. Los resultados se muestran en la tabla 12.

T l 12. N liz i n f rm l i n irf ni n n l i iiv PARI Fl w

continuación

Aerogen Aeroneb® Solo

Para el análisis de aerosoles, se estudiaron entre dos y cuatro unidades de cada nebulizador Aeroneb® Solo con controlador Aeroneb® Pro-X con cada formulación. Usando un medidor de tamaño de partículas de aerosol Malvern Spraytech, se caracterizaron el tamaño y la distribución de las partículas. Los parámetros informados fueron el diámetro volumétrico medio (DVM), la desviación geométrica típica (DGT), el tiempo para nebulizar la dosis (duración), la dosis restante después de la nebulización (volumen muerto) y la fracción de partículas finas (FPF = % <5 micrómetros). Se probaron 1 ml de cada formulación. Los resultados se muestran en la tabla 13.

T l 1 . N liz i n f rm l i n irf ni n n l i i iv A r n l

Ejemplo 5. Estudio de desarrollo de la temperatura del proceso

Este estudio examinó la estabilidad a temperatura superior a la ambiente de la pirfenidona en solución acuosa para comprender mejor la estabilidad a esta temperatura y la solubilidad de saturación. Esta información se puede utilizar con realizaciones del proceso de fabricación de la presente invención en donde la disolución acuosa de pirfenidona a temperatura elevada, en presencia de o seguida de la adición de codisolvente y/o tensioactivo y/o catión, y el posterior enfriamiento a temperatura ambiente proporciona una mayor solubilidad de saturación de la pirfenidona que la disolución a temperatura ambiente sola. En este proceso, el codisolvente y/o el tensioactivo y/o el catión añadidos pueden estabilizan la pirfenidona disuelta a temperatura elevada durante el proceso de enfriamiento y proporcionan una formulación estable de concentración elevada y a temperatura ambiente para su almacenamiento a largo plazo. De manera alternativa, el codisolvente y/o el tensioactivo y/o el catión añadidos pueden proporcionar acceso a una pirfenidona más soluble para mantenerla en solución que la disolución a temperatura ambiente sola. De manera alternativa, la disolución a temperatura elevada puede integrarse en las realizaciones del proceso de fabricación para reducir el tiempo de disolución y/o reducir los efectos de la estructura cristalina entre lotes, el contenido amorfo y la variabilidad polimórfica en el tiempo de disolución y el grado de disolución.

Las formulaciones se prepararon como se describe en la tabla 11. En resumen, este estudio preparó 250 mg de pirfenidona en tampón de fosfato de sodio 5 mM, pH 6,5, en presencia de etanol, propilenglicol y/o polisorbato 80. El volumen final de cada formulación fue de 5 ml. Se reconstituyó la pirfenidona (las cantidades enumeradas en la tabla 11) como se describe y se mezcló completamente mediante agitación. Cada muestra se mezcló completamente y se agitó durante la noche a 60 °C. Se realizó un enfriamiento rápido y un enfriamiento gradual de 60 °C a 25 °C. El análisis de HPLC se realizó en muestras tomadas después de la incubación durante la noche y después de enfriar a 25 °C. Antes del análisis de HPLC, las formulaciones se filtraron mediante una jeringa a través de un filtro de PVDF de 0,45 |jm. Los resultados para esta evaluación se muestran en la tabla 14.

T l 14. F rm l i n r l i l m r r l r

a. Contenido del ensayo de pirfenidona después del enfriamiento gradual a 25 °C

b. Contenido del ensayo de pirfenidona después del enfriamiento gradual a 25 °C y posterior recristalización c. Calculado

d. No determinado

e. Concentración de pirfenidona al 85 % de solubilidad de saturación

f. Cristales redisueltos a 25 °C sin agitación

Los resultados de la tabla 14 muestran que el calentamiento de la pirfenidona a 60 °C permite una disolución total de hasta 50 mg/ml o potencialmente superior. El enfriamiento rápido a 25 °C de este material disuelto condujo a una recristalización rápida (datos no mostrados). El enfriamiento lento a 25 °C (gradual de 60 °C a 40 °C a 30 °C y después a 25 °C, con el equilibrio de la temperatura en cada paso antes de reducir más la temperatura) permitió que la pirfenidona permaneciera en solución a aproximadamente 50 mg/ml durante varias horas antes de que cada solución finalmente recristalizara. La filtración de cada formulación antes de la recristalización (ya sea a 30 °C o después del equilibrio a 25 °C) no prolongó ni impidió de manera notable la recristalización. El tiempo de disolución de la pirfenidona se reduce con el calentamiento y parece ser estable a esta temperatura durante el proceso de disolución. Por lo tanto, calentar las formulaciones de pirfenidona puede ser beneficioso en las realizaciones de un proceso de fabricación para superar la disolución más lenta observada a temperatura ambiente.

Ejemplo 6: Farmacocinética y distribución en tejido pulmonar

A ratas Sprague-Dawley (300 a 350 gramos) se les administró pirfenidona por vía oral (sonda) o en aerosol (catéter nebulizador intratraqueal Penn Century). Para la administración oral, se disolvieron 50 mg de pirfenidona en 3,33 ml de agua destilada que contenía CMC al 0,5 % hasta una concentración final de 15 mg/ml. Las soluciones se agitaron en vórtex hasta que se disolvieron todos los cristales. A las ratas se les administró 70 mg/kg de pirfenidona (~1,4 ml). Se tomaron muestras de plasma antes de la dosis, 0,08, 0,16, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 4 y 6 horas después de la dosificación. Para muestras de tejido pulmonar, ocho ratas adicionales también recibieron dosis de 70 mg/kg por vía oral. Se tomaron muestras de los pulmones antes de la dosis, 0,08, 0,5, 2 y 4 horas después de la dosis. Los materiales se extrajeron y la pirfenidona se cuantificó como pg/ml de plasma y pg/g de tejido pulmonar. Para la administración en aerosol, se disolvieron 60 mg de pirfenidona en tampón de fosfato 10 mM, pH 6,2 que contenía MgCh 81 mM (1:1 de pirfenidona a magnesio). A las ratas se les administró 5 mg/kg de pirfenidona (~100pl) mediante un catéter nebulizador. Se tomaron muestras de plasma antes de la dosis, 0,08, 0,16, 0,25, 0,5, 0,75, 1,0, 1,5, 2, 4 y 6 horas después de la dosificación. Para muestras de tejido pulmonar, ocho ratas adicionales también recibieron dosis de 70 mg/kg por vía oral. Se tomaron muestras de los pulmones antes de la dosis, 0,08, 0,5, 2 y 4 horas después de la dosis. Los materiales se extrajeron y la pirfenidona se cuantificó como pg/ml de plasma y pg/g de tejido pulmonar. Los resultados de estos estudios se muestran en la tabla 15.

Tabla 15. Farmacocinética de pirfenidona y distribución tisular después de la administración oral y en aerosol a ratas.

a. Administración intratraqueal de aerosol en bolo

b. Cmáx: Tejido pulmonar (pg/g) inmediatamente posterior a la dosis calculada a partir de la dosis administrada directamente al pulmón. Todos los demás puntos temporales medidos. Plasma medido (pg/ml)

c. T1/2: Minutos (aerosol = a, p; oral = a solo observado)

d. ABC: Tejido pulmonar (mgh/kg por tiempo >1 pg/g)

e. TDE: Tiempo de exposición en minutos en 1 pg/g de tejido pulmonar)

f. Cmáx: Plasma (pg/ml)

g. ABCü-6h: Plasma (mgh/l)

Ejemplo 7: Farmacocinética y distribución tisular de formulaciones con codisolventes

Para evaluar la farmacocinética y la distribución tisular de las formulaciones con codisolventes (descritas en la tabla 9), se administró pirfenidona a ratas Sprague-Dawley (350 a 400 gramos) por triplicado mediante un bolo de aerosol (catéter nebulizador intratraqueal Penn Century). A las ratas se les administró una dosis de aproximadamente 4 mg/kg de pirfenidona (~150 pl) mediante un catéter nebulizador. Se tomaron muestras de plasma y los pulmones, corazones y riñones completos antes de la dosis, 0,033, 0,067, 0,1, 0,167, 0,333, 0,667, 1,0, 1,5, 2 y 2,5 horas después de la dosificación. Los materiales se extrajeron y la pirfenidona se cuantificó como pg/ml de plasma y pg/g de tejido pulmonar renal y de corazón. Los resultados de estos estudios se muestran en las tablas 16 a 19. No se observaron acontecimientos adversos en estos estudios.

Tabla 16. Farmacocinética de la pirfenidona y distribución en tejido pulmonar - Estudio de la formulación basado en los codisolventes formulaciones de ru os de dosificación enumerados en la tabla 9

continuación

a. Promedio de 18 mediciones inmediatas posteriores a la dosis

Tabla 17. Farmacocinética de la pirfenidona en plasma - Estudio de la formulación basado en los codisolventes (Formulaciones de ru os de dosificación enumeradas en la tabte 9

Tabla 18. Farmacocinética de la pirfenidona y distribución en tejido cardíaco - Estudio de la formulación basado en los codisolventes Formulaciones de ru os de dosificación enumeradas en la tabla 9

Tabla 19. Farmacocinética de la pirfenidona y distribución en tejido renal - Estudio de la formulación basado

Los resultados de los estudios de distribución tisular de los efectos del codisolvente muestran que la presencia de hasta un 8 % de etanol con un 16 % de propilenglicol cambia el perfil farmacocinético en el tejido o en el plasma en comparación con una formulación de cloruro de sodio al 0,4 %. Asimismo, estos resultados muestran una aparición tardía de 5-carboxi-pirfenidona (el principal metabolito hepático de la pirfenidona). La comparación de la rápida eliminación inicial de la pirfenidona del tejido pulmonar y la aparición paralela de pirfenidona en el plasma sugiere que la administración pulmonar directa puede ser una buena vía para la administración sistémica de pirfenidona. La aparición tardía del metabolito de 5-carboxi-pirfenidona respalda esta hipótesis, ya que este metabolito sirve como marcador de la recirculación de la pirfenidona al pulmón y otros tejidos después de la administración directa de aerosol al pulmón. Asimismo, como se sugiere en las tablas 15 y 16 y respaldado por los datos modelados en la figura 1 y la tabla 20, es probable que la pirfenidona recirculada sea importante para mantener niveles elevados de pirfenidona a largo plazo en el pulmón y otros tejidos de eficacia potencial.

Para comprender la distribución en el tejido pulmonar humano de la pirfenidona y la farmacocinética asociada después de una administración de aerosol de 10 a 12 minutos desde un nebulizador, se graduaron los datos medidos de distribución de tejidos pulmonares y farmacocinéticos de rata después de la administración del catéter de nebulización en bolo. En resumen, con la graduación alométrica, los datos de pulmón de aerosol de rata y la administración en plasma se graduaron a seres humanos. Los datos de las ratas se tomaron de las tablas 16 y 17. La graduación alométrica utilizó parámetros establecidos en la US FDA Guidance for Industry - Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers. Julio de 2005 y Caldwell et al., European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 2004, Vol. 29, N.° 2, págs. 133-143. Con fines comparativos, los datos farmacocinéticos del plasma humano resultantes de la administración oral se tomaron directamente de Rubino et al., 2009. Para los datos orales, se utilizaron datos humanos en estado alimentado. Para modelar la farmacocinética de la pirfenidona en plasma donde se administró pirfenidona en plasma mediante la administración en aerosol, se utilizaron datos farmacocinéticos de seres humanos en ayunas (Rubino et al., 2009). Los niveles de pirfenidona en plasma procedentes de aerosol inhalado se calcularon basándose en una supuesta biodisponibilidad del 100 % de la pirfenidona inhalada, una pirfenidona depositada respirable a un volumen de sangre total de 5.000 ml. La contribución de la pirfenidona procedente del plasma (ya sea de la dosificación por inhalación oral o en aerosol) a la distribución y farmacocinética del tejido pulmonar asumió que en cualquier momento determinado el 50 % de la pirfenidona en plasma se administró al tejido pulmonar. Por ejemplo, un nivel en plasma de 10 pg/ml aportó 5 pg/g de pirfenidona al tejido pulmonar. Los resultados de este análisis se muestran en la figura 1 y la tabla 20.

Parámetros de administración de aerosol basados en la caracterización de la formulación de la tabla 10 en nebulizadores de malla de eficacia elevada (Tablas 11 a 13). Dosis administrada respirable (DAR) calculada mediante el producto de la fracción de partículas finas (FPF, %<5 micrómetros) y la masa inhalada. Se calculó una DAR de aproximadamente 110 mg a partir de una dosis cargada en el dispositivo de 5 ml de una formulación de pirfenidona de 40 mg/ml (dosis cargada de 200 mg). La FPF y la masa inhalada fueron el 85 % y el 67 %, respectivamente. La masa inhalada se calculó basándose en el patrón de respiración. Se prevé que un patrón de respiración de inhalación:exhalación de 1:1 (por ejemplo, una inhalación de 2 segundos seguida de una exhalación de 2 segundos) utilizando el dispositivo eFlow y el cabezal 35 producirá una masa inhalada de aproximadamente un 67 %. A partir de esto, un patrón de respiración 2:1 (por ejemplo, una inhalación de 4 segundos seguida de una exhalación de 2 segundos) puede producir una masa inhalada entre aproximadamente un 74 % y aproximadamente un 80 %. Utilizando la masa inhalada del 74 % y la FPF del 85 %, una dosis cargada en el dispositivo de 200 mg puede producir una DAR de aproximadamente 125 mg. De manera similar, la masa inhalada del 80 % puede producir una DAR de aproximadamente 136 mg a partir de una dosis cargada en el dispositivo de 200 mg. De manera continua, un patrón de respiración de 3:1 (por ejemplo, una inhalación de 6 segundos seguida de una exhalación de 2 segundos) puede producir una masa inhalada entre aproximadamente un 80 % y aproximadamente un 87 %. Utilizando la masa inhalada del 87 % y la FPF del 85 %, una dosis cargada en el dispositivo de 200 mg puede producir una DAR de aproximadamente 148 mg. En algunas realizaciones, la DAR puede aumentarse o disminuirse aún más por medios adicionales: a modo de ejemplo no limitante, cambiando el volumen cargado en el dispositivo y/o cambiando la concentración de pirfenidona de la formulación. En algunas realizaciones, aumentar la concentración de la formulación a 50 mg/ml y utilizar el volumen cargado en el dispositivo de 5 ml proporcionará una dosis cargada en el dispositivo de 250 mg. Utilizando la FPF del 85 % y la masa inhalada de aproximadamente un 67 %, una dosis cargada en el dispositivo de 250 mg puede producir una DAR de aproximadamente 142 mg, una masa inhalada del 74 % puede producir una DAR de aproximadamente 157 mg, una masa inhalada del 80% puede producir una dAr de aproximadamente 170 mg y una masa inhalada del 87 % puede producir una DAR de aproximadamente 185 mg. Son posibles aumentos escalonados de la dosis adicionales con una mayor adición de codisolvente a la formulación de pirfenidona. De manera análoga, las disminuciones escalonadas de la dosis son posibles con una dosis cargada del dispositivo reducida (volumen reducido y/o concentración de formulación de pirfenidona reducida) y/o patrón de respiración menos eficaz. Si bien la graduación alométrica es un medio establecido para predecir los parámetros farmacocinéticos y la graduación de la dosis entre animales y seres humanos, existe un precedente que respalda que las terapias inhaladas por seres humanos permanecen en el pulmón significativamente más tiempo que la duración prevista por la graduación alométrica. Esta posibilidad también puede dar lugar a un mayor tiempo de residencia de la pirfenidona en los pulmones y también puede traducirse en una exposición en plasma reducida.

T l 2 . F rm in i l irf ni n h m n m l i ri i n i l r.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica acuosa que comprende pirfenidona, agua y uno o más ingredientes adicionales seleccionados de codisolventes, agentes de tonicidad, edulcorantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes quelantes, antioxidantes, sales y tampones,

en donde el pH está entre pH 4,0 y pH 8,0 y la concentración de pirfenidona en la composición farmacéutica acuosa está entre 0,1 mg/ml y 100 mg/ml,

para su uso en un método para tratar una enfermedad pulmonar intersticial, método que comprende administrar la composición al tracto respiratorio medio a inferior de un sujeto, que tiene o se sospecha que tiene una enfermedad pulmonar intersticial, a través de una inhalación oral de un aerosol que comprende dicha composición.

2. Una composición farmacéutica acuosa para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, adaptada para inhalación nebulizada para administración a los pulmones mediante inhalación nebulizada en un nebulizador.

3. Una composición farmacéutica acuosa para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la composición farmacéutica acuosa comprende un tampón de citrato o un tampón de fosfato.

4. Una composición farmacéutica acuosa para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde la osmolalidad de la composición farmacéutica acuosa es de 100 mOsmol/kg a 6000 mOsmol/kg.

5. Una composición farmacéutica acuosa para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición farmacéutica acuosa comprende una o más sales que son agentes de tonicidad o en donde la composición farmacéutica acuosa comprende sacarina.

6. Una dosificación unitaria que comprende de 0,5 ml a 6 ml de una solución acuosa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la concentración de pirfenidona en la solución acuosa es de 0,1 mg/ml y 60 mg/ml, para su uso en un método para tratar una enfermedad pulmonar intersticial en donde la dosis unitaria está adaptada para su uso en un nebulizador de líquidos.

7. Una dosificación unitaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la osmolalidad de la solución acuosa es de 50 mOsmol/kg a 6000 mOsmol/kg.

8. Una composición farmacéutica acuosa para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde:

el nebulizador es un nebulizador de chorro, un nebulizador ultrasónico, un nebulizador de membrana pulsante, un nebulizador que comprende una malla o una placa vibratorias con múltiples aberturas o un nebulizador que comprende un generador de vibraciones y una cámara acuosa; en donde el nebulizador de líquidos:

(i) logra una deposición pulmonar de al menos un 7 % de pirfenidona en el ser humano;

(ii) proporciona una desviación geométrica típica (DGT) de la distribución del tamaño de las gotitas emitidas de la solución acuosa de 1,0 pm a 2,5 pm;

(iii) proporciona:

a) un diámetro aerodinámico medio de masa (DAMM) del tamaño de gotita de la solución acuosa emitida con el nebulizador de líquidos de eficacia elevada de 1 pm a aproximadamente 5 pm;

b) un diámetro volumétrico medio (DVM) de 1 pm a 5 pm; y/o

c) un diámetro de masa medio (DMM) de 1 pm a 5 pm;

(iv) proporciona una fracción de partículas finas (FPF = % < 5 micrómetros) de gotitas emitidas desde el nebulizador de líquidos de al menos un 30 %;

(v) proporciona una velocidad de salida de al menos 0,1 ml/min; y/o

(vi) proporciona al menos un 25 % de la solución acuosa al ser humano.

9. Una composición farmacéutica acuosa para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición farmacéutica acuosa es parte de un sistema de inhalación para administrar la composición farmacéutica acuosa al tracto respiratorio de un ser humano, comprendiendo el sistema:

(a) de 0,5 ml a 6 ml de la composición farmacéutica acuosa; y

(b) un nebulizador de líquidos de eficacia elevada.

10. Una composición farmacéutica acuosa para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el nebulizador de líquidos de eficacia elevada en el sistema de inhalación:

(i) logra una deposición pulmonar de al menos un 7 % de la pirfenidona administrada al ser humano;

(iii) proporciona: a) un diámetro aerodinámico medio de masa (DAMM) del tamaño de gotita de la solución acuosa emitida con el nebulizador de líquidos de eficacia elevada de 1 pm a 5 pm; b) un diámetro volumétrico medio (DVM) de 1 pm a 5 pm; y/o c) un diámetro de masa medio (DMM) de 1 pm a 5 pm;

(v) proporciona una velocidad de salida de al menos 0,1 ml/min; y/o

(vi) proporciona al menos aproximadamente un 25 % de la solución acuosa al ser humano.

11. La composición farmacéutica acuosa para su uso de la reivindicación 1, en donde la enfermedad pulmonar intersticial es fibrosis pulmonar idiopática.