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TW200815417A - New compounds II - Google Patents

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TW200815417A
TW200815417A TW096122335A TW96122335A TW200815417A TW 200815417 A TW200815417 A TW 200815417A TW 096122335 A TW096122335 A TW 096122335A TW 96122335 A TW96122335 A TW 96122335A TW 200815417 A TW200815417 A TW 200815417A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
amine
methyl
compound
Prior art date
Application number
TW096122335A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Burrows
Fernando Huerta
Tobias Rein
Didier Rotticci
Karin Staaf
Dominika Turek
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38846128&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW200815417(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Description

200815417 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎式(I)化合物，為其自由態驗或藥學上 可接受之鹽，含有該化合物之醫藥配方，及該化合物於治 ： 冑上之用途。本發明進-步關於-種製備式(I)化合物之方 法’及於其中所使用之新穎中間物。 ^ 【先前技術】 糖原合成酶激酶3 (GSK3)為一種絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激 ’ 酶，由兩種異構重組物0與万）組成，其係被不同基因編 碼，但在催化功能部位内為高度同系性。GSK3係高度地表 現於中樞與末梢神經系統中。GSK3會使數種受質磷醯基 化，該又質包括r，分連環素，糖原合成酶，丙酮酸脫氫 酶，及伸長引發因子2b (eIF2b)。胰島素與生長因子會使蛋 白質激酶B活化，其會使絲胺酸9殘基上之GSK3填醯基化， 並使其失活。 I} 阿耳滋海默氏疾病（AD)癡呆症與τ病 AD之特徵為認知力衰退，膽鹼能機能障礙與神經元死 亡’神經原纖維纏結，及由澱粉狀蛋白-点沉積物組成之老 人斑。此等事件在AD中之順序並不明瞭，但咸認是有關聯 ' 的。糖原合成酶激酶3 /3 (GSK3奶或τ磷醯基化激酶，會在 - 神經元中選擇性地使微管有關聯之蛋白質r磷醯基化，於 AD腦部中之過高磷醯基化位置處。過高磷醯基化之r，對 微管具有較低親和力，並以成對之螺旋纖絲蓄積，其係為 於AD腦中構成神經原纖維纏結與神經氈絲線之主要成 121497 200815417 份。這會造成微管之解聚作用，其會導致軸索與神經突營 養礙之垂死回復。神經原纖維纏結係一致地被發現於一 些疾病中，#^AD、肌萎縮性側索硬化、Gaum之巴金生氏 徵候簇-癡呆症、腎上腺基底變性、拳擊手癡呆症與頭部損 ： 傷、Down氏徵候簇、腦炎後巴金生氏徵候簇、進行性核上 ； 麻痒、Niemann_Pick氏病及朽改氏病。添加澱粉狀蛋白-万至 初生海馬培養物，會造成τ之過高鱗醯化，及經由召 活性誘發之似成對螺旋纖絲狀態，接著為軸索輸送之瓦解 及神經元死亡（Imahori 與 Uchida·，j· Bi〇chem 1997, 121 : 179 188)。 GSK3万係優先標識神經原纖維纏結，且已被証實，於ad腦 中’在預纏結神經元中係為活性的。GSK3蛋白質含量亦在 仔自AD病患之腦部組織中增加達5〇%。再者，gsk3沒會使 糖原酵解途徑中之一種重要酶丙酮酸脫氫酶磷醯基化，並 防止丙酮酸鹽轉化成乙醯基_C0_A (Hoshi等人，PNAS 1996 93 : 2719-2723)。乙醯基-Co-A對於乙醯膽鹼之合成係為重要 ◎ 的’該乙醯膽驗為具有認知功能之神經遞質。殿粉狀蛋白_ 点之蓄積為在AD中之早期事件。GSKTg老鼠顯示在腦部中 ^ 經增加含量之澱粉狀蛋白-/5。以鋰餵食之PDAPP老鼠亦顯 示經減少之澱粉狀蛋白Μ含量在海馬中，及減少之殺粉狀 蛋白斑區域（Su等人，生物化學2004, 43 : 6899-6908)。因此， GSK3冷抑制可在與阿耳滋海默氏疾病及其他上文指稱疾病 有關聯之進展以及認知力不足上，具有有利作用。 慢性與急性神經變性疾病 PI3K/Akt途徑之生長因子媒介之活化作用，已被註實在神 121497 200815417 經元存活上，係扮演一項關鍵角色。此途徑之活化作用會 造成GSK3冷抑制。最近之研究（Bhat等人，PNAS 2000，97 : 11074-11079)顯示GSK3万活性係在神經變性之細胞與動物模 式中增加，譬如大腦絕血或於生長因子剝奪之後。例如， 活性位置磷醯化作用係在易受細胞凋零傷害之神經元中增 加，該細胞凋零為一種常被認為發生在慢性與急性精神變 質性疾病中之細胞死亡類型，該疾病譬如阿耳滋海默氏疾 病、巴金生氏病、肌萎縮性側索硬化、亨丁頓氏疾病與HIV 癡呆症及外傷性腦部傷害；及譬如在絕血性中風中。鋰在 細胞中，及在腦部中，於會造成GSK3点抑制之劑量下，在 抑制細胞凋零上為神經保護性。因此，GSK3冷抑制劑可用 於減弱神經變性疾病之過程。 兩極病症(BD) 兩極病症之特徵為躁狂偶發事件與抑鬱偶發事件。鋰已 被使用於治療BD，以其心情安定化作用為基礎。鋰之缺點 為狹窄治療限幅及劑量過度之危險，其可能會導致鋰中 毒。鋰在治療濃度下會抑制GSK3之發現，已提高此酶代表 鋰在腦部中作用之關鍵標的之可能性（Stambolic等人，〇111·· Biol. 1996, 6: 1664-1668; Klein 與 Melton; PNAS 1996, 93: 8455-8459; Gould 等人，Neuropsychopharmacology，2005, 30 : 1223-1237)。GSK3 抑制劑已在強制漂浮試驗，一種評估抑鬱行為之模式中， 被証實會減少固定化作用時間（O’ Brien等人，J Neurosci 2004, 24(30) ·· 6791-6798)。GSK3係與兩極II病症中所發現之多晶型 現象有關聯（Szczepankiewicz 等人，Neuropsychobiology. 2006，53 : 121497 200815417 51-56)。因此，GSK3 /5之抑制可在BD之治療上，以及在具 有情感病症之AD病患上，具有治療關聯性。 精神分裂症 累積証據隱含GSK3在心情病症與精神分裂症中之異常 活性。GSK3係涉及多重細胞過程之訊息轉導階式反應，特 別是在神經發展期間。Kozlovsky等人，Am J Psychiatry 2000, 157, 5: 831-833)已發現在精神分裂病患中之GSK3/3含量係低於比 較對象41%。此項研究顯示精神分裂症係涉及神經發展之 病理學疾病，且異常GSK3調節可在精神分裂中扮演一項角 色。再者，降低之分連環素含量，已被報告於顯示精神分 裂症之病患中（Cotter 等人，Neuroreport 1998, 9(7): 1379-1383)。非 典型抗精神病劑，譬如歐蘭雜平（olanzapine)、氣氮平 (clozapine)、奎爾替平（quetiapine)及吉普拉西酮（ziprasidone)，係 經由增加ser9磷醯化作用以抑制GSK3，這指出抗精神病劑 可經由GSK3抑制，施加其有利作用（Li X·等人，Int· J· of Neuropsychopharmacol，2007，10 ·· 7-19, Epubl. 2006 年 5 月 4 曰）。 糖尿病 胰島素係在骨骼肌肉中，經由脫磷醯基化作用，及因此 是糖原合成酶之活化作用，刺激糖原合成。於靜止狀態下， GSK3係經由脫磷醯基化作用，使糖原合成酶磷醯基化及失 活。GSK3亦過度表現於來自第II型糖尿病患者之肌肉中 (Nikoulina 等人，Diabetes 2000 年 2 月；49(2) : 263-71)。GSK3 之抑 制會增加糖原合成酶之活性，於是經由葡萄糖轉化成糖 原，而降低葡萄糖含量。在糖尿病之動物模式中，GSK3抑 121497 200815417 制劑會降低金漿葡萄糖含量高達50% (Cline等人，Diabetes， 2002, 51 : 2903-2910 ; Ring 等人，Diabetes 2003, 52 : 588-595)。GSK3 抑制可因此在第I型與第II型糖尿病及糖尿病神經病之治 療上，具有治療關聯性。 GSK3會使/5-連環素磷醯基化與降解。分連環素為角質素 合成途徑之效應子。分連環素安定化作用可導致增加毛髮 發展。藉由被GSK3磷醯基化位置之突變以表現安定化/3-連 環素之老鼠，會進行一種類似重新毛髮形態發生之過程 (Gat等人，Cell 1998, 95(5): 605-14))。此等新毛囊會形成皮脂腺 與真皮乳頭，其在正常情況下只於胚胎發生中建立。因此， GSK3抑制可提供光禿之治療。 炎性疾病 GSK3抑制劑提供消炎作用之發現已提升使用GSK3抑制 劑於炎性疾病中供治療介入之可能性（Martin等人，Nat. Immunol. 2005, 6(8) : 777_784 ; Jope 等人，Neurochem. Res· 2006, DOI 10.1007/S11064-006-9128-5))。發炎係為寬廣範圍症狀之一項共 同特徵，包括阿耳滋海默氏病與心情病症。 癌症 GSK3係被過度表現於卵巢、乳房及前列腺癌細胞中，且 最近資料指出GSK3b在數種固態腫瘤類型中，於助長細胞增 生與存活途徑上，可具有一項角色。GSK3在會影響細胞增 生與存活之數種訊息轉導系統譬如WNT、PI3激酶及NFkB 中，係扮演一項重要角色。GSK3b缺乏之MEF顯示在細胞存 121497 -10· 200815417 活所媒介NFkB途徑上之一項決定性角色伽职驗盥 Bmadeau DD·，F咖e 〇磁細6 年 2 月；2⑴· 9μ〇〇)。因此 ^ GSK3抑制劑可抑制固態腫瘤包括月夷、結腸及前列腺癌之生 長與存活。 • 骨頭相關病症與症狀 ； 已"正只GSK3抑制劑可用於治療骨頭相關病症。這已被討 論於例如Tobias等人，關於治療標的之專家見解，雇年2 p ^第41·56頁中。GSK3抑制劑可用於治療骨頭相關病症或 〃他症狀，其係涉及需要新的與增加之骨質形成。骨架之 改造係為連續過程，被系統激素所控制，譬如甲狀旁腺激 素（PTH)、局部因子（例如前列腺素E2)、細胞活素及其他生 物活性物質。兩種細胞類型具有關鍵重要性：骨胚細胞（負 貝月貝形成）與破骨細胞（負責骨質耗損）。經由、 RANK配位體及骨整合素原調節系統，此兩種細胞類型會交 互作用，以保持正常骨質轉換(BeUNH，當前藥物標的_免疫， (J 内分泌及代謝病症，2001，1 : 93-102)。 骨質疏鬆症為骨骼病症，其中低骨頭質量與骨頭微構造 . 之退化會導致增加之骨頭脆性與斷裂危險。為治療骨質疏 : 氣、症，兩種主要策略係為無論是抑制骨質耗損或刺激骨質 ， 形成。目前於市場上用於治療骨質疏鬆症之大部份藥物， 係藉由抑制破骨細胞骨質耗損，用以增加骨頭質量。應明 、的疋具有增加骨質形成能力之藥物，係在病患中，於 冶療骨質疏鬆症上具有很大價值，以及具有增強骨折癒合 之潛力。 121497 •11- 200815417 最近之活體外研究指出GSK3；S在骨胚細胞分化上之一項 角色。首先，已証實類皮質糖於培養中，在骨胚細胞分化 期間，會抑制細胞循環進展。在此背後之機制係為GSK3 /5 在骨胚細胞中之活化作用，而造成c-Myc向下調節，與&/S 細胞循環轉變之阻礙。當使用氯化鋰抑制GSK3 /3時，經減 弱之細胞循環與經降低之c-Myc含量係回復正常（Smith等人， J. Biol· Chem.，2002, 277 : 18191-18197)。其次，GSK3 /5 在有多種 作用間葉細胞系C3H10T1/2中之抑制，會導致顯著增加内源 /5-連環素發出訊息活性。其接著會引致鹼性磷酸酶mRNA與 蛋白質（早期骨胚細胞分化之標記物）之表現（Bain等人， Biochem. Biophys. Res. Commun·，2003, 301 : 84-91) 〇 【發明内容】 本發明係提供式（I)化合物： Η
R4 Α為雜環基或碳環基；其中該雜環基或碳環基係視情況在 碳上被一或多個R1取代，且其中若該雜環基含有-NH-部份 基團，則該氮可視情況被基團-R5-R7取代，其附帶條件是該 碳環基不為苯基； 121497 -12- 200815417 R1係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺磺醯基、胺 甲醯基、Ci-3烷基、碳環基、雜環基及基團-R6-R7，其中該 Cl -3烧基係視情況被一或多個鹵基取代’且其中該碳環基 或雜％基視情況與A —起形成共輛環系統； R2係選自鹵基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基及氰基； R係選自甲基、Cg燒基、Cg稀基、Cg快基、6-員非芳族碳環 基及6-員非芳族雜環基，其中該c6烷基、C6烯基、C6炔基、 石厌環基或雜環基係視情況被一或多個函基、氰基、三氟甲 氣基、G _3鹵燒基或（^ _3烧基取代； R4係選自氫、Ci-3烷基、氰基及(^_3鹵烷基，其中該(^_3烷 基或鹵烷基係視情況被一或多個OR8取代；其中R8係獨 立選自氫、（：卜6烷基或(：卜6鹵烷基； R5 係選自-C(0)N(R9)-、-s(0)z-、-so2N(R10)-、-S020-、-c(0)-、 -c(0)0-及（-CH2-)m ;其中R9與Rio係獨立選自氫或Ci6烷基， 且其中該Ci ·6烧基係視情況被一或多個R1 9取代；且其中m 為〇，1，2或3，且其中z為1或2; R6 係選自 _0·、-N(Rn)C(0)-、-C(0)N(R12)-、、 •SOWR")·、-N(Ri4)s〇2_ MCH2)pN(Rl5)…〇s〇2、_c⑼、 -c(o)a、-N(Ri6)c(0)(>、-N(Rl7)c(0)N(Rl8> 及（CH2)n ;其中 尺11，1112，1113，1114，1115，1116，1117及1118係獨立選自氫或（：1_6烧 基’且其中該Cl - 6烧基係視情況被一或多個Rl 9取代；且其 中η為（U，2或3，而其中p為0,1，2或3，且其中Γ為〇，1或2; R7係選自氫、Cl-6烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、_Ci 4烷基碳 環基、_4烧基雜環基、碳環基及雜環基；其中R7可視情 121497 -13 - 200815417 況在碳上被一或多個r2〇取代；且其中若該雜環基含有___ 部份基團，則該氮可視情況被選自R2i之基團取代； R19與R2 G係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、竣 基、胺曱醯基、胺磺醯基、Ci_6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、 : Cl-6烧氧基、Cl-6烷氧基Ci-6烷氧基、Cu烷醯基、NJCu - 烧基）胺基、N，N_(C1·6烷基)2胺基' C1-6烷醯胺基、n-Ch烷 基）胺曱醯基、Ν,Ν-Α·6烷基)2胺甲醯基、c1-6烷基s(0)a、Ci _6 ^, 烷氧羰基、N_(C1_6烷基）胺磺醯基、烷基）2胺磺醯 基、烷基磺醯基胺基、碳環基、雜環基、碳環基 烧基-R22-、雜環基C!-6烷基-R23-、碳環基-r24_及雜環基 -R25·;其中a為〇，1或2;且其中R19與R2〇係互相獨立地視情 況在碳上被一或多個R26取代；且其中若該雜環基含有 部份基團’則該氮係視情況被選自R2 7之基團取代； R22，R23，R24 及 R25 係獨立選自 _〇、_n(r28)_、_c(〇>、 -N(R2 9 )C(0)…C(0)N(R3。)…S(0)s ·、4〇2 n(r3 i及 _n(r3 2 )s〇2 ; Q 其中圮8, W9, R30, R31及R32係獨立選自氫或Cp6烷基，且s 為0, 1或2 ; 、 R與R27係獨立選自Ci _6烧基、Cb6烧醢基、Ci-6烧基確醯 • 基、C1·6烷氧羰基、胺曱醯基、烷基）胺曱醯基、 , N，N-(Ci·6烧基）胺曱醯基、碳環基、雜環基、A_6烷基碳環 基、-Q-6燒基雜環基、芊氧羰基、苯曱醯基及苯基磺醯基； 其中R21與R27互相獨立地係視情況在碳上被一或多個R33 取代；且 R26與R33係獨立選自_基、硝基、氰基、·Ci-3烷基羥基、_Ci 121497 • 14 - 200815417 烧基甲氧基、-Cu烷基乙氧基、-Ch烷基異丙氧基、羥基、 Ο Ο 三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、皴基、 胺績醯基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧 基、乙醯基、乙醯氧基、曱胺基、乙胺基、二曱胺基、二 乙胺基、N-甲基-N·乙胺基、乙醯胺基、N-甲基胺甲醯基、 N-乙基知曱醯基、n，N-二曱基胺曱醯基、n，N-二乙基胺曱醯 基、N-甲基乙基胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺 酿基、乙基亞績醯基、曱烧續醯基、乙基石黃醢基、曱氧罗炭 基、乙氧羰基、N-甲基胺磺醯基、N-乙基胺磺醯基、ν，ν· 二甲基胺磺醯基、Ν，Ν-二乙基胺磺醯基、Ν_甲基乙基胺磺 醯基、碳環及雜環；其中該碳環或雜環係視情況被自基、 甲基、三氟甲基、氰基或乙基取代； 為其自由態鹼或藥學上可接受之鹽。 本發明之一方面係關於式①化合物，其中 ^為雜環基或碳環基；纟中㈣環基或碳環基係視情況在 碳上被-或多個R1取代’且其巾若該雜環基含有·祖许 基團，則該氮可視情況被_R5_R7取代，其附帶條 ^ 不為苯基； '"反衣 R1係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基 田* 妝、醯基、胺 甲醯基、C^-3烷基、碳環基、雜環基及基图-汉7，其上 C1 ·3烷基係視情況被一或多個鹵基取代， 人 儿关τ該碳J矛其 或雜環基視情況與Α —起形成共軛環系統； 又土 R2係選自鹵基、三氟曱基、三氟甲氧基及氰美· 心選自甲基、c6炫基、c6歸基、C6快基非芳族後環 121497 -15- 200815417 基及6-員非芳族雜環基，其中該（：6烷基、C6烯基、C6炔基、 碳環基或雜環基係視情況被一或多個_基、氰基、三氟甲 氧基、鹵烷基或心^烷基取代； R4係選自氳、Cu烷基、氰基及(^-3鹵烷基，其中該<^-3烷 基或函烷基係視情況被一或多個OR8取代；其中R8係獨 立選自氫、Ci-6烷基或(：卜6鹵烷基； R5 係選自-C(0)N(R9)-、-s(o)z-、-so2n(r1())-、-so2o-、-c(o)-、 -C(0)0-及（-CH2-)m ;其中R9與R1G係獨立選自氫或Ch烷基， 且其中該Ci -6烷基係視情況被一或多個R19取代；而其中m 為〇，1，2或3，且其中z為1或2; R6 係選自-0-、-N(Ru)C(0)-、-C(0)N(R12)·、-S(0)r-、 -S02N(R13)-、-N(R14)S02_、-(CH2)pN(R15)-、_OS02_、-C(O)-、 R11，R12, R13, R14, R15, R' R17AR18係獨立選自氫或口^烷 基’且其中該q—6烷基係視情況被一或多個R19取代；其中 11為〇，1，2或3，且其中？為〇，1，2或3，而其中1*為〇，1或2; R7係選自氫、（^_6烷基、C2_6烯基、C2-6炔基、-Ch烷基碳 環基、_ 4烧基雜環基、碳環基及雜環基；其中R7可視情 況在碳上被一或多個r2〇取代；且其中若該雜環基含有___ 部份基團，則該氮可視情況被選自R2!之基團取代； R與R G係獨立選自自基、硝基、氰基、經基、胺基、繞 基、Cw烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、Ci 6烷氧基、Ci 6燒 氧基CW烷氧基、cw烷醯基、N-(Ch6烷基）胺基、N，N-(C卜6 烷基)2胺基、Cu烷醯胺基、N-(Cl·6烷基）胺甲醯基、n，n_(Ch 121497 •16- 200815417 烷基L胺甲醯基、q-6烷基（0)a、碳環基、雜環基、碳環基 Ci_6烷基-R22-、雜環基C^6烷基-R23-、碳環基-R24_及雜環 基-R25-;其中a為0，1或2;且其中仏”與化^係互相獨立地視 情況在碳上被一或多個R26取代；且其中若該雜環基含有 -NH-部份基團，則該氮係視情況被選自R27之基團取代； R22，R23，R24 及 R25係獨立選自 _〇_、_n(r28)-、_c(〇>、 -N(R2 9 )C(0)-、，C(0)N(R3 0)-、-S(0)s ·、-S02 N(R31)-及-N(R3 2 )S02 -; 其中R28, R29, R30, R31及R32係獨立選自氫或€卜6烷基，且s 為0，1或2 ; R21與R27係獨立選自Cl-6烷基、q_6烷醯基、c^6烷基磺醯 基、C!·6烷氧羰基、胺甲醯基、N_(Ci6烷基）胺甲醯基、 _6烷基）胺曱醯基、碳環基、雜環基、-Ci 烷基碳環 基、-Α-6烷基雜環基、苄氧羰基、苯曱醯基及苯基磺醯基； 其中R2 1與R2 7係互相獨立地視情況在碳上被一或多個R3 3 取代；且 R26與R33係獨立選自鹵基、硝基、氰基、_C1-3烷基羥基、-Ci_3 烧基甲氧基、-(^·3烷基乙氧基、-Ci-3烷基異丙氧基、羥基、 二氟甲氧基、三氟甲基、胺基、竣基、胺甲醯基、魏基、 胺磺醯基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氧 基' 乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二 乙胺基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、 甲烧磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N，N•二 甲基胺磺醯基、N，N-二乙基胺磺醯基、N_甲基乙基胺磺醯 基、碳環及雜環；其中該碳環或雜環係視情況被鹵基、甲 121497 -17- 200815417 基、三氟甲基、氰基或乙基取代。 本發明之另一方面係關於式（I)化合物，其中 A為雜環基或碳環基；其中該雜環基或碳環基係視情況在 碳上被一或多個Ri取代，且其中若該雜環基含有部份 基團，則該氮可視情況被-R5-R7取代，其附帶條件是該碳枣 基不為苯基； < R1係選自Q_3烧基、碳環基、雜環基及基團，其中今 Cl ·3烷基係視情況被一或多個_基取代，且其中該碳環美 或雜環基視情況與Α —起形成共軛環系統； R2係選自鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基及氰基； R3係選自甲基、C6烷基、6-員非芳族碳環基及卜員非芳族雜 環基，其中該Q烷基、碳環基或雜環基係視情況被一或多 個鹵基、氰基、三氟甲氧基、（^_3鹵烷基或c1-3烷基取代； R4係選自氫、c!-3烷基、氰基及心」鹵烷基，其中該Ci 3烷 基或Q 鹵烧基係視情況被一或多個QR8取代；其中R8係獨 立選自氫、Ci-6烧基或烧基； R5 係選自-C(0)N(R9)-、·8(0)ζ-、-SC^NCR1。)-、-so2a、-C(O)-、 _c(0)0-及（-CH2-)m ;其中R9與係獨立選自氫或c^6烷基， 且其中該Ci _6烷基係視情況被一或多個Rl 9取代；而其中m 為〇，1，2或3，且其中Z為1或2; R6 係選自-〇·、-N(Rn)C(0)-、-C(0)N(R12)-、-S(0)r_、 -S02N(R13> ^ -N(R14)S02- ^ -(CH2)pN(R15> . -〇S〇2- ^ -C(O)- > -c(0)0-、-N(R16)c(o)o-、-n(r17)c(0)n(r18)-及（-CH2-)n ;其中 R11，R12, R13, R14, R15, R16, R17 及 R18係獨立選自氫或Cl-6 烷 121497 -18- 200815417 土且，、中該Cl_6烷基係視情況被一或多個R19取代；而其 中二為0’1,2或3 ’且其中p為〇，1，2或3，而其中r為0，1或2; ^係選自氫、Q·6燒基、C2-6稀基、C2_6炔基、-Ch烧基碳 衣基CV4烧基雜壞基、碳環基及雜環基；其中r7可視情 況在碳上被一❹個R2。取代；且1中若該雜環基含有. 部份基團，則該氮可視情況被選自RZ1之基團取代； R19與R2°係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、羧 基、烧基、c2_6烯基、c26炔基、Ch烧氧基、Ci6烧 氧基Ch烧氧基、CH烧醯基、N_(Ci6烧基）胺基、N，N-(Cu 烷基）2胺基、Ch烷醯胺基、N-(Ci6烷基）胺甲醯基、N，N_d6 烷基)2胺甲醯基、碳環基、雜環基、碳環*C16烷基_R22_、 雜環基Ci·6烷基-R23_、碳環基_化24_及雜環基-R25—;且其中 R19與R2G係互相獨立地視情況在碳上被一或多個R26取 代’且其中若該雜環基含有-NH_部份基團，則該氮係視情 況被選自R27之基團取代； R22，R23，R24 及 R25 係獨立選自 _〇_、_n(r28)_、_c(〇)_、 _N(R29)C(0)-、-C(〇)N(R30)…S(0)s〜S02N(R31)-及-N(R32)s〇2 其中R28, R29, R3' r3i及r32係獨立選自氫或Ci6烷基，且s 為0, 1或2 ; R21與R27係獨立選自Cl-6烷基、C卜6烷醯基、Cl-6烷氧羰基、 胺甲醯基、NKCu烷基）胺甲醯基、烷基）胺甲醯基、 碳環基、雜環基、_6燒基碳環基…-Cu燒基雜環基、苯 甲醯基及苯基磺醯基；其中R21與R27係互相獨立地視情況 在碳上被一或多個R3 3取代；且 121497 -19- 200815417 R26與R33係獨立選自鹵基、硝基、氰基、烷基羥基、 烷基甲氧基、-Cu烷基乙氧基、-Ci-3烷基異丙氧基、羥基、 三氣曱氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺曱醯基、巯基、 胺磺醯基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、甲氧基、乙氣 • 基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二 • 乙胺基、甲硫基、乙硫基、曱基亞磺醯基、甲烷磺醯基、 乙基績醯基、甲氧羰基 '乙氧羰基、N，N-二乙基胺磺醯基 广1 碳環及雜環；其中該碳環或雜環係視情況被鹵基、甲基、 二氟曱基、氣基或乙基取代。 本發明之又另一方面係關於式①化合物，其中R2為鹵基 或氰基。 本發明之進一步方面係關於式⑴化合物，其中R2為自 基。根據本發明之一項具體實施例，R2為氟基。 本發明之一方面係關於式①化合物，其中R3係選自卜員 非芳族碳環基或6-員非芳族雜環基，其中該碳環基或雜環 Q 基係視情況被一或多個鹵基、氰基、三氟甲氧基、鹵 烷基或Ciy烷基取代。 . 本發明之另一方面係關於式（I)化合物，其中R3為非芳族 6-貝雜壞基。 本發明之又另一方面係關於式（I)化合物，其中R3為3_四 氫喊喃基或4-四氫喊喃基。 本發明之一方面係關於式⑴化合物，其中R3為4-四氫哌 喃基。 本發明之又一方面係關於式（I)化合物，其中R4為C1-3烷 121497 -20- 200815417 基或烧基’其中該Ci 3烷基或心…齒烷基係視情況被 一或多個OR8取代；其中R8係獨立選自氫、Ci6烷基或 鹵烷基。 本發明之進一步方面係關於式①化合物，其中R4為 烷基。 本發明之一方面係關於式⑴化合物，其中R4為甲基。 本發明之另一方面係關於式（1)化合物，其中A為雜環 基；其中該雜環基係視情況在碳上被一或多個Rl取代，且 其中若該雜環基含有_NH_部份基團，則該氮可視情況被 -R5-R7取代。根據本發明之一項具體實施例，人為4_六氫吡 啶基、4-四氫哌喃基、3_吡啶基、本吡啶基、5_嘧啶基、孓 異喹啉基或2-吡啶基。 本發明之又另一方面係關於式①化合物，其中A為非芳 無奴裱基；其中該碳環基係視情況在碳上被一或多個r1取 代。根據本發明之一項具體實施例，該非芳族碳環基為環 己基。 本發明之一方面係關於式⑺化合物，其中Rl為Ci _3烷 基’其中該烷基可視情況被一或多個鹵基取代。根據 本^月之項具體實施例，R1為甲基。根據本發明之一項 具體實施例，Ri為被一或多個鹵基取代之q 3烷基。根據 本發明之另—項具體實施例，R1為三氟甲基。 本發明之另一方面係關於式（I)化合物，其中Ri係選自基 團-r6-r7 °根據本發明之一項具體實施例，R6係選自_〇_、 -(CH2 )p N(R15)…c(〇)…c(〇)〇_、_N(Rl 6 121497 -21 - 200815417 據本發明之另一項具體實施例，R6係選自_〇_、 -(0¾ )pN(Ri5)-、-C(O)-及（-0¾ -)n。根據本發明之另一項具體 實施例，R6為（-CH2_)n，且n為〇或！。根據本發明之另一項 具體實施例，R6為-(CHJpNCR15)_，且p為！。 本發明之進一步方面係關於式①化合物，其中R5係選自 -C(0)N(R9)-、-S(0)z-、-C(0)-、（⑼〜及^叫丄；且其中 m 為0或1，且其中z為2。根據本發明之一項具體實施例，r5 係選自 _S(0)Z-、_C(0)-、-C(0)0-及（_CH2_)m ;且其中 m 為 〇 或 i， 且其中z為2。 根據本發明之一項具體實施例，R7係選自氫、q _ 6烧基、 烷基碳環基、烷基雜環基、碳環基及雜環基；其 中R7可視情況在碳上被一或多個r2〇取代；且其中若該雜環 基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R2 !之基團取 代。根據本發明之另一項具體實施例，R7為Ci6烷基雜環 基或碳環基；其中R7可視情況在碳上被一或多個R2〇取代； 且其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被 選自R21之基團取代。根據本發明之又再另一項具體實施 例，117為q·6烷基。根據本發明之進一步具體實施例，π 為甲基。 根據本發明之一項具體實施例，A為未經取代。 本發明之另一方面係關於式（I)化合物，其中八為雜環基 或碳環基；其中該雜環基或碳環基係視情況在碳上被一或 夕個R取代’且其中若該雜環基含有部份基團，則該 氮可視情況被基團_r5_r7取代，其附帶條件是該碳環基不為 121497 -22- 200815417 苯基； R1係選自Ci—3烷基、碳環基及基團_r6_r7，其中該Cl」烷基 係視情況被一或多個鹵基取代；R2為鹵基；R3為卜員非芳族 雜環基；R4為C卜3烷基；R5係選自·8(〇)ζ_、_c(〇)_、 及（-CH2_)m，且其中瓜為❹或1，且其中z為2;圮係選自_〇 一、 ； #Η2)ΡΝ(Κ15)…及(-CH2-)n ;其中 R15 係選自氯或 Ci4 基，且其中该C14烷基係視情況被一或多個R19取代；且其 中11為〇或1，且其中P為1; R7係選自氫、Cw烷基' 七卜4 烷基碳環基、-Cw烷基雜環基、碳環基及雜環基；其中r7 可視情況在碳上被一或多個R2〇取代；且其中若該雜環基含 有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自之基團取代； R與R 0係獨立選自鹵基、氰基、Ch烧基、Ch烧氧基、 队％—6烷基）胺基、N，N_(Ci_6烷基h胺基、碳環基及雜環基； 且其中R19與圮〇係互相獨立地視情況在碳上被一或多個 R26取代；R21為c1-6烷醯基或雜環基；且 (J R26係選自函基、氰基、-Q-3烧基甲氧基、經基、甲基、雜 環及甲氧基；其中該碳環或雜環係視情況被鹵基取代。 • 根據本發明之一項具體實施例，R2為氟基。根據本發明 : 之另一項具體實施例，R3為4-四氫哌喃基。根據本發明之 另一項具體實施例，R4為曱基。 本毛月之又另一方面係關於式（I)化合物，其中A為雜環 基，其中該雜環基係視情況在碳上被一或多個Rl取代；Rl 2 烷基或基團_R6_R7，其中該Ci_3烷基可視情況被一或 多個鹵基取代；R2為齒基；圮為卜員非芳族雜環基:以為。」 121497 -23· 200815417 烷基；R6為-Ο-或-C(O)-;且R7為（：卜6烷基。 本發明亦提供選自以下之化合物： 5-氟基_4-[2-甲基小(四氫-2H-哌喃-4-基）-lH-咪唆-5-基;J-N-嘧 啶-5-基嘧啶-2-胺； H5-({5_氟基-4-[2-曱基小(四氫-2H-哌喃-4-基）_1H-味嗤-5-基] 嘧啶-2_基}胺基）吡啶-3-基]乙酮； 5-氟-N-(6-曱氧基吡啶-2-基）-4-[2-甲基小(四氫-2H-哌喃斗 基）-111-13米嗤-5-基]鳴咬_2_胺； 5-氟基冰[2-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1Η_咪唑-5-基]-N-[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]嘧啶-2-胺； 5-氟-N-(6_甲基吡啶-3-基）·4-[2-甲基小（四氫-2H_哌喃_4_ 基）·1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺； 5-氟_Ν·(4-甲氧基吡啶-2_基）-4-[2-甲基小(四氫_2Η·哌喃_4_ 基）-1Η-咪唑·5-基]嘧啶-2-胺； 5·氟基-4_[2-甲基-1-(四氫·2Η-哌喃-4-基）-1Η-咪唑_5_ 基]-Ν-[6-(嗎福啉-4-基甲基）吡啶-3-基]嘧啶-2-胺； 5-氟基-4-[2-曱基-1-(四氫_2Η-哌喃_4_基）-1Η-咪唑-5-基]-Ν-[6-(六氫吡啶-1-基甲基）吡啶-3-基]嘧啶-2-胺； 5-氟-Ν-{6-[(4-甲基-1，4-二氮七圜烷小基）甲基]吡啶-3-基}_4-[2-曱基-1-(四氫·2Η-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺； 5-氟基-4-[2-甲基小(四氫-2Η_^喃-4_基）-1Η-味嗤-5-基]_Ν-{6_ [(4-嘧啶-2-基六氫吡畊-1-基）甲基]吡啶_3-基}嘧啶-2-胺； 5-氟-N-(6-{[(2S)-2-(甲氧基甲基）四氫吡咯小基]甲基p比唆_3-基）-4-[2-甲基小(四氫-2H·哌喃-4_基）_1H-咪唑-5-基]癌啶-2-胺； 121497 -24 - 200815417 N-{6_[(4-乙醯基·!斗二氮七圜烷_丨·基）甲基]吡啶-3_基卜5_氟 -4-[2_甲基+(四氫_2H_哌喃斗基）_ih-咪唑_5_基]嘧啶_2_胺； n_{6_[(2,6_二甲基嗎福啉斗基）甲基风啶_3_基卜5_氣斗[2-甲 基1 (四氫-2Η-τ痕喃冰基）·1Η_咪嗤-5-基 >密唆-2-胺； . N]6K4,4-二氟六氫吡啶-i_基）甲基风啶_3_基卜5-氟斗[2-甲 ； 基+(四氫_2H_哌喃冬基HH-咪唑-5-基]嘴啶-2-胺； 5_氣基_4_[2_曱基]_(四氫_2私哌喃_4·基）_ih-咪唑-5-基]-Ν·[6_ ζ%： (四氫峨Ρ各]-基甲基 >比啶-3-基 >密啶-2-胺； Ν_[6Κ{[(6-氣基吡啶；基）甲基]胺基}甲基）吡啶各基]_5_氟 -4-[2-甲基_1_(四氫_2Η_哌喃·4•基）_1Η•咪唑_5_基]嘧啶_2_胺； 5-敦基冰[2-甲基_1_(四氫_2Η-哌喃冬基）-1Η-咪唑-5-基]-N-[6-(l，4-氧氮七圜_4_基甲基）峨啶-3-基]喷啶-2_胺； 5-氟-Ν-{6_[(4-甲氧基六氫吡啶小基）甲基风啶_3_基}·4·[2-甲 基小(四氫-2Η_哌喃-4-基）-1Η_咪唑-5-基]癌啶-2-胺； (1-{[5-({5_氟基-4_[2甲基-1-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-1Η_咪唑-5·基] (J 嘧啶_2-基}胺基Η啶_2-基]甲基}六氫吡啶-3-基）甲醇； 1-[3-({[5-({5-氟基_4-[2-甲基小(四氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-. 基㈣啶_2_基}胺基 >比啶-2-基]甲基}胺基）丙基]四氫吡咯-2- . 酮； 5-氟基_4-[2-曱基小（四氫-2H-哌喃-4-基）-1Η_咪唑-5-基]·Ν-{6-[(4-ιζ9氫吡咯小基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-3-基}嘧 啶_2_胺； 3_[{[5-({5·氟基冰[2-甲基小(四氫-2Η_哌喃-4-基）_1Η-咪唑-5-基] 嘧啶冬基}胺基Η啶-2-基]甲基}(四氫呋喃-2·基甲基）胺基]丙 121497 -25- 200815417 腈； N-[6_(—氮四圜小基甲基）吡啶_3_基]_5氟基斗[2_甲基小(四 氫-2H-哌喃斗基）-1Η-咪唑-5-基]哺啶_2_胺； N-(6_{[乙基（2-曱氧基乙基）胺基]甲基}吡啶_3-基）_5_氟冰[2_ 甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]哺啶-2-胺； ({[5-({5-氟基-4_[2-曱基_1-(四氫-2H_喊喃-4-基）-lH-口米峻-5-基] 嘧啶_2_基}胺基Η啶·2_基]甲基}胺基）乙腈； {5-氟基-4-[2-曱基-3-(四氫-喊喃-4·基）-3Η-咪唑冬基]-嘧啶-2-基}-異4:淋-4-基-胺； {5-氟基-4_[2_曱基-3-(四氫-喊喃-4-基）_3Η-咪嗤-4-基]-嘧啶-2-基}-咐淀-4-基-胺； 4- ({5_氟基-4_[2-甲基-1-(四氫-2Η-口底喃_4_基）-lH-口米吐-5-基]嘴 啶-2-基}胺基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯； 5- 氟基-4_[2-甲基小(四氫-2Η-哌喃冬基）-lH-咪唑-5-基]-Ν-(四 氫-2Η-0底喃-4-基）♦ β定-2-胺； Ν·(1-乙醯基六氫吡啶_4_基）-5-氟基-4-[2-甲基-1-(四氫-2Η-旅 喃-4-基）-111-17米嗤-5·基]。密11 定_2-胺； N-環己基-5-氟基斗[2-曱基小(四氫-2H-哌喃_4_基）-lH_咪峻_5_ 基]嘧啶-2-胺； N-(l-苄基六氫吡啶-4-基）-5-氟基-4-[2-甲基-1-(四氫-2H-哌喃 -4-基）_1H-咪唑-5-基]嘧啶-2·胺； N-(l-苯甲醯基六氫吡啶-4-基>5-氟基-H2-甲基-1-(四氫·2Η-哌喃_4_基）·1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺； 5·氟基-4-[2-曱基-1-(四氫-2Η-哝喃-4·基）-1Η-咪唑-5-基]-Ν-[1- 121497 -26- 200815417 (苯乙醢基）六氫叶I： σ定-4-基]α密ti定-2-胺； 4- ({5-氟基-4-[2-甲基小(四氫-2H-喊喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧 啶-2-基}胺基）六氫吡啶+羧酸芊酯； 5- 氣-N-[l-(甲石頁酿基）六氣p比唆_4_基]-4-[2-甲基-1-(四氮_2Η·口底 喃_4_基）-1Η-味吐_5_基]喷σ定-2-胺； 5-氟基-4-[2-曱基-1·(四氫-2H-喊σ南-4-基）-1Η- 口米0坐-5-基]-N-[l(苯續酸基）六氫P比唆-4-基]癌唆-2·胺； N-[l-(卞基石頁酿基）六氫p比唆_4-基]-5-襄基-4-[2-甲基-1-(四氮 -2Il·哌喃-4-基）-1Η·咪唑-5·基]嘧啶-2-胺；及 5-氟基-4-[2-甲基-1-(四氫-2Η_旅喃-4-基）-1Η-咪嗤-5-基]以_[1-(三氟乙醯基）六氫峨咬-4-基]喷咬-2-胺； 為其自由態鹼或藥學上可接受之鹽。 本發明亦提供選自以下之化合物： 5_({5-氟基-4-[2-甲基小(四氫-2Η-味喃-4-基）-1Η_咪唾-5-基]。密 啶-2-基}胺基）吡啶-2-羧曱醛；與 2-溴基-5-氟基-4_[2_甲基小(四氫-2Η-哌喃-4_基ΗΗ-咪唑-5- 基]喊啶。 該化合物可在為獲得式（I)化合物之方法中作為中間物使 用。 在本專利說明書中，’’烷基” 一詞包括直鏈與分枝鏈烷基 兩者，但對個別烷基譬如"丙基，，之指稱，係僅專指直鏈變 型。例如，，’烷基"與” Ch烷基，，，包括甲基、乙基、丙 基、異丙基及第三-丁基。例如”c6烷基，，亦意欲包括具有6 個奴原子之直鏈與分枝鏈烷基，譬如己烷_丨·基、己烷冬基 121497 -27- 200815417 及己烷3基。但是，對個別烷基譬如，，丙基"之指稱，係僅 專指直鏈狀變型，而對個別分枝鏈烷基譬如，，異丙基”之指 稱’係僅專指分枝鏈變型。類似慣例係適用於其他基團， 例如奴祓基(^3烷基_R22”，包括碳環基甲基—r22、丨_碳環 基乙基_R22及厶碳環基乙基-R22。 在本專利說明書中，”烯基” 一詞係包括直鏈與分枝鏈烯 基兩者。例如’ ”C2-6烯基”與” CH烯基"包括稀丙基、乙烯 土 2甲基丙-1-烯基、丁 -1-烯基、丁 _2_稀基及2_甲基丁 _2_烯 基。例如”C0烯基"亦意欲包括具有6個碳原子之直鏈與分枝 鏈烯基，譬如六斗烯基、己_5_烯基及2_甲基_戊_3_烯基。 在本專利說明書中，”炔基”一詞係包括直鏈與分枝鏈炔 基兩者。例如，"Ch快基”包括乙炔基、丙炔基、丁 _2•快基 及2-甲基戊冬炔基。例如，，Q炔基，，亦意欲包括具有6個碳原 子之直鏈與分枝鏈炔基，譬如2_甲基戊_2_炔基與六_4·炔基。 鹵基一詞係指氟基、氯基、溴基及碘基。 在垃用取代基係選自”一或多個"基團之情況下，應明瞭 此定義係包括所有取代基均選自所指定基團之一，或取代 基係選自所指定基團中之兩種或多種。 "雜環基”或"雜環"為含有4-12個原子之飽和、部份飽和 或不餘和’單或雙環狀環，其中至少一個原子係選自氮、 硫或氧，除非另有指明，否則其可經碳或氮連接，其中_CH2_ 基團可視情況被-C(〇)-置換，環氮原子可視情況帶有^^烷 基，及形成四級化合物或環氮，及/或硫原子可視情況被氧 化而形成N-氧化物與或S-氧化物。 121497 -28- 200815417 雜環基’’ 一詞之實例愈、翁a .A k备思義，係為嗎福啉基、六氫 吡欠基、吡啶基、哌喃基、 .,^ 、 比各基、異嚯唑基、吲哚基、 喹啉基、噻吟某、·_ ，-本开二氧伍圜烯基、噻二唑基、六氫 吡啼基、嘧唑啶基、四氣 ^ ^ ^ 飞比各基、硫代嗎福啉基、二氫吡 口各基、高六氫吡畊基、3 5_ - & # 々一乳/、虱吡啶基、四氫哌喃基、 咪唾基、嘧啶基、吡畊基、 ΰ井基、異号唾基、N-曱基p比 洛基、4_峨咬酮、^異如林酮、2,氫心_、4-Ρ塞嗤錢、
U :啶-Ν-氧化物及喳啉·Ν_氧化物。於本發明之一方面，"雜 環基"為含有5或6個原子之飽和、部份飽和或不飽和、單 或雙環狀環，&中至少-個原子係選自氮、硫或氧，除非 另有扣明，否則其可經碳或氮連結，_CH2_基團可視情況被 -C(O)-置換，且環硫原子可視情況被氧化而形成孓氧化物。 碳環基”或"碳環’’為飽和、部份飽和或不飽和，單或雙 環狀碳環，含有3-12個原子；其中ch2 _基團可視情況被_c(〇> 置換。特定言之，’’碳環基"為含有5或6個原子之單環狀 環’或含有9或10個原子之雙環狀環。關於，，碳環基”之適 當意義包括環丙基、環丁基、1-酮基環戊基、環戊基、環 戊烯基、環己基、環己烯基、苯基、莕基、四氫莕基、氫 印基或1-嗣基嚴節基。 ”Ci-6烷氧基”之實例包括甲氧基、乙氧基及丙氧基。” (^·6 烷醯胺基”之實例包括甲醯胺基、乙醯胺基及丙醯基胺基。 ’’Ci-6烷基S(0)a，其中a為0至2"之實例，包括甲硫基、乙硫 基、曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲烷磺醯基及乙基磺 醯基。’’Cu烷醯基’’之實例包括丙醯基與乙醯基。’’Ν-Θη 121497 -29· 200815417 烧基）胺基，，之實例包括甲胺基與乙胺基。”N，N_(Cl_6烷基）2 胺基π之實例包括二_N_甲胺基、二_(N_乙基）胺基及N_乙基_N_ 曱胺基。’’N-CCu烷基）胺磺醯基”之實例為N-(甲基）胺磺醯基 與N-(乙基）胺磺醯基。”N，N-(Ci6烷基）2胺磺醯基”之實例為 : 凡叫二甲基）胺磺醯基與N-(甲基）-N-(乙基）胺磺醯基。”N-(q_6 烧基）胺甲醯基”之實例為甲胺基羰基與乙胺基羰基。 ’啊并％ _6烷基）2胺曱醯基”之實例為二曱胺基羰基與甲基 乙胺基羰基。”(^_6烷基磺醯基胺基”之實例包括甲基磺醯基 ζ) 胺基、異丙基磺醯基胺基及第三_丁基磺醯基胺基。”Ci_6烷 基石黃醯基”之實例包括甲基磺醯基、異丙基磺醯基及第三_ 丁基磺醯基。 Ά _4烷基碳環基"與、Ci _4烷基雜環基，，術語，包括一與 四個碳原子間之直鏈與分枝鏈烷基兩者，其接著個別連結 至碳環或雜環。術語碳環與雜環均如上文定義。因此， 烧基碳環基之非限制性實例，包括苄基、2•苯基乙基、L Q 苯基乙基、環丙基甲基及環己基乙基。-Ci-4烷基雜環基之 非限制性實例包括吡啶_3_基甲基、氧伍圜_2_基_曱基、2_(4_ 六氫吡啶基）乙基及1_P塞吩4基乙基。 ’LCl·3烷基羥基"、”-C卜3烷基曱氧基”、，，-Ci-3烷基乙氧基，， 及’’-Ci_3烷基異丙氧基"術語，包括一與三個碳原子間之直 鏈與分枝鏈烷基兩者，其接著個別連結至羥基、甲氧基、 乙氧基或異丙氧基。”-cl4烷基羥基"之非限制性實例包括 羥甲基、1-羥乙基及2-羥乙基。，LCi_3烷基曱氧基"之非限制 性實例包括甲氧基甲基、μ甲氧基乙基及2_曱氧基乙基。 121497 -30- 200815417 "(Η烧基乙氧基"之非限制性實例包括〔氧基甲基、丄乙氧 基乙基及2-乙氧基乙基〜烧基異丙氧基”之：限制性實 例包括異丙氧基甲基、L異丙氧基乙基及2_異丙氧基乙基、 本發明化合物之適當藥學上可接受之鹽係為例如土足^驗 性之本發明化合物之酸加成鹽’例如與例如無機或有機酸 之酸加成鹽，該酸類例如鹽酸、氫漠酸、硫酸、磷酸、二 Γ 氟醋酸、檸《或順T稀二酸。此外，足夠酸性之本發明 化合物之適當藥學上可接受鹽，係為驗金屬鹽，例如納或 卸鹽，驗土金屬鹽，例如飼或難，㈣，或與提供生理 學上可接受陽離子之有機驗之鹽，例如與甲胺、二甲胺、 三曱胺、六氫吡啶、嗎福啉或參_(2_羥乙基）胺之鹽。 含有缓基或經基之式（I)化合物之活體内可水解酷係為例 如藥學上可接受之醋，其係在人類或動物身體中水解，以 產生母體酸或酵。關於絲之適當藥學上可接受之㈣包 括cv6烧氧基甲基醋類’例如甲氧基甲基，Ci 6燒酿氧基甲 基醋類，例如三甲基乙酿基氧基甲基，I基醋冑，C34 燒氧基碳基氧基(^_6烧基醋類，例如環己幾基氧基乙基； 1，3-二氧錢稀基甲基醋類’例如5•甲基妙二氧伍園烯 •2,基mCl.6烧氧録氧基乙基㈣，例甲氧幾 基氧基乙基’且可在本發明化合物中之任何缓基處形成。 含有經基之式⑴化合物之活體内可水解酉旨包括無機醋 類，譬如磷酸醋類與仏醯氧基烷基醚類，及相關化合物， 其係由㈣之活體内水解作，分解而得母體經基所造 成。α·醯氧基縣賴之㈣包括乙·氧基甲氧基與2,2_二 121497 200815417 甲基丙醯氧基-甲氧基。對於羥基之活體内可水解酯形成基 團之選擇，係包括烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代 之苯甲醯基與苯乙醯基、烷氧羰基（以獲得烷基碳酸酯 類）、二烷基胺甲醯基與N-(二烷胺基乙基烷基胺甲醯基 (以獲得胺基甲酸酯類）、二烷胺基乙醯基及羧基乙醯基。 於笨甲醯基上之取代基實例包括嗎福p林基與六氫吡畊基， 從環氮原子經由亞甲基連結至苯甲醯基環之或4_位置。 一些式（I)化合物可具有立體原中心及/或幾何異構中心 (E-與Z-異構物），且應明暸的是，本發明係涵蓋所有此種光 學異構物、非對映異構物及幾何異構物，其具有GSK3抑制 活性。 本發明係關於式（I)化合物之任何及所有互變異構形式， 其具有GSK3抑制活性。 式（I)化合物之定義亦包括其活體内可水解酯類、溶劑合 物或鹽之溶劑合物。 亦應明瞭的是，某些式（I)化合物可以已溶劑化合以及未 溶劑化合形式例如水合形式存在。應明瞭的是，本發明係 涵蓋具有GSK3抑制活性之所有此種溶劑化合形式。 製備方法 本發明亦提供一種製備式（I)化合物，或其藥學上可接受 之鹽或其活體内可水解酯之方法，此方法包括下列步驟： a) 使式（II)嘧啶： 121497 -32- 200815417
與式（III)化合物反應： : ΥΌ ' (III) 其中，除非另有指明，否則R1，R2, R3, R4及A均如式①中之 Γ 定義； 其中Α含有芳族單-或雙環狀雜環； 其中Y為可置換基團； 及接著視情況： b) 使式（I)化合物轉化成另一種式①化合物； c) 移除任何保護基；及 d) 形成藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 Y為可置換基團，譬如鹵基或磺醯基氧基，例如氯基、溴 I’ 基、破基或二氟曱烧續醯基氧基。根據本發明之一項具體 實施例，Y為氯基、溴基或碘基。 ^ 關於上述反應之特定反應條件如下： : 步驟a):式（Π)胺類與式（III)或（IV)化合物可在標準 • Buchwald-Hartwig 條件下（例如’參閱 j ，us，7215 ; J. Am. Chem. Soc,, 119, 8451 ； J. Am. Chem. Soc., 125? 6653 1 J. Org. C/zem·，62，1568與6066) —起反應，例如於醋酸把存在下，在 適當溶劑中，例如芳族溶劑，譬如甲笨、苯或二曱苯，使 121497 -33- 200815417 用適當驗’例如無機驗’譬如碳酸絶，或有機驗，譬如第 三-丁醇鉀，於適當配位體存在下，譬如2,2，-雙（二苯基膦 基）-1，Γ-聯蓁或2-二環己基膦基_2’，4，，6’-三異-丙基-1，1’-聯苯，且 在+25至+90°C範圍之溫度下。 式（II)嘧啶類，其中R3為甲基；且R4與R2均如式（I)中之定 義，可根據圖式1製成：
2) Me3SnCI •78°C 至 RT
THFf -78 °C 28% NH4OH / PrOH 1:3 MW 140 C, 10 巴，3 h 78%
R4
NK 式（II)嘧啶類之一種替代合成法係描述於圖式2中 π係選自相同或不同Cl_6烧基，且R2，R3及 ；： 定義）； 甲之 121497
圖式2 -34- 200815417 Ο. m合物可得之化合物，或其係為文獻上已 知，、或其可猎由此項技藝中已知之標準方法製成。 式(W)化合物’其中R3具有_般結構Ra(财b，其中^與 Rb為氫或-起形成四氫哌喃環，#中圮為氫或。厂浐/、 其中該Cl-3烧基可視情況被一或多個齒基取代，1且：二 為氟基，而RX:系如上文定義，可根據圖式3製成：八 1) Ra^Rb (Vb) R4 义V，R3
N—O (Va)
HOAc, MeOH, 0 〇C 2) NaBH3CN, RT 3)
11 THF, 50 °C (Vc)
5) NaOMe, EtOH, Δ
4) Pd/C, H2 EtOH
(Ve) dmfdma dmf.a
Selectfluor (IV) Ο
MeOH, -70 〇C 至 RT
(Vf) 圖式3 式(Va)、（vb)及(Vc)化合物係為市睛可得之化合物，或其 係為文獻上已知，或其可藉由此項技藝中已知之標準方法 製成。式（Vf)化合物可以E與z兩種形式存在。、彳 再者，式（la)化合物亦可經由中間物譬如化合物巩之反應 而製成’其係製自式(η)化合物，其方式是與TMSBr及亞： 酸第三-丁醋，於極性非質子性溶劑中反應，其中除非另有 12U97 -35 - 200815417 或部份飽和碳環或飽和或部份飽和雜環。
圖式4 A亦可為經保護之飽和或部份飽和雜環（例如第三·丁氧 羰基保護之六氫吡啶）或具有經保護取代基之飽和或部份 飽和碳環（例如第三-丁氧羰基保護之胺基，在環己基環上 經取代），且在此種情況中，其他式（Ia)化合物可以下述方 . <製成’移除保護基，然後，使胺反應，以獲得例如酿胺 &績酿胺。此係示於圖式5中，其中式（lb)之起始化合物（里 ‘中R3為4_四氫哌喃基’ R4為甲基，R2為氟基，A為4-六氫峨 咬基’ R5為-c(=0)0- ’且尺7為第三_丁基）係被去除保護，而 侍一級胺，使該胺反應，獲得無論是式（Id)化合物（其中R5 為C(O) 係如上文定義）或式⑽化合物（其中為奶2， 且R7係如上文定義）。式（Ib)化合物之去除保護可在酸性媒 121497 -36 - 200815417 質或溶劑中進行，譬如三氟醋酸（TFA)或無水鹽酸在曱醇 中。獲得式（Id)化合物之醯胺偶合可使用標準醯胺偶合試 劑’於極性非質子性溶劑中，在鹼存在下進行。 式（Ic)磺醯胺可經由與磺醯基函化物（譬如氟基、氣基或
Ο u 式⑽化合物可經由使式(νπ)之醛中間物以還原方式與 一級或二級胺類反應而製成，如圖式6中所示。此反應可二 下述方式達成’將該酸與胺，於極性非f子性溶劑中混合， 以形成亞lit ’接著為亞胺之還原成胺。還原胺化條件係涉 及例如具有胺與酸在齡巾之混合物，並在亞胺形成之 後，於該混合物中添加氰基硼氫化納或三乙醢氧基硼氫化 鈉0 121497 -37- 200815417
圖式6 應明瞭的疋’本發明化合物中之某些不1¾環取代基可藉 由‘準芳香私取代反應引進，或藉習用官能基修正而產 生:無論是在上文所提及方法之前或緊接於其後，且其本 身係被包含在本發明之方法方面中。此種反應與修正，包 括例如取代基利用芳香族取代反應之引進、取代基之還原 作用、取代基之燒基化作用及取代基之氧化作用。關於此 種程序之試劑與反應條件係為化學技藝上所習知。芳香族 取代反應之特定實例，包括引進硝基，使用濃硝酸，引進 醯基，使用例如鹵化醯與路易士酸（譬如三氣化鋁），於 Friedel Crafts條件下；引進烷基，使用烷基_化物與路易士 酸（譬如二氯化鋁），於Friedel Crafts條件下；及引進鹵基。 修正之特定實例，包括硝基之還原成胺基，藉由例如以鎳 觸媒之催化氫化作用或以鐵處理，於鹽酸存在下，並加熱； 烧硫基之氧化成烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。 亦應明瞭的是，在本文中所提及之一些反應中，可能必 須/想要保護化合物中之任何敏感性基團。其中必須或想要 保護之情況’以及用於保護之適當方法，係為熟諳此藝者 所已知。習用保護基可根據標準實務使用（關於說明，可參 閱 T· W· Green，有機合成之保護基，wiley & Sons，1991)。因 121497 -38- 200815417 此’若反應物包含譬如胺基、羧基或羥基之基團，則一般 可能期望在本文所提及之一些反應中保護該基團。 ( 對於胺基或烷胺基之適當保護基，係為例如醯基，例如 烷醯基，譬如乙醯基，烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰 基或第三-丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基，或^ 醯基，例如苯甲醯基。關於上文保護基之去除保護條件， 將必須隨著保護基之選擇而改變。因此，例如醯基，譬如 烷醯基，或烷氧羰基或芳醯基，可例如以適當鹼，譬如鹼 金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或鈉，藉由水解作用移除。 或者’酿基，譬如第三-丁氧幾基，可例如經由以適當酸， 譬如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟醋酸處理而移除，而芳美甲 乳碳基’譬如爷氧幾基，可例如在觸媒上，譬如碳載把， 藉由氫化作用，或經由以路易士酸例如參(三氟醋酸)硼處理 而移除。對於一級胺基之適當替代保護基為例如酉太酿基， 其可藉由以烷基胺例如二甲胺基丙胺，或以胼處理而移 對於經基之適當保護基為例如酿基，例如垸酿基，孽如 乙醯基’芳醯基，例如苯甲醯基，或芳基甲基，例如芊：。 關於上文保護基之去除保護條件，將必須隨著保護 擇而改變。因此，例如酿基，譬如院醯基或芳酿基二可= 如以適當驗，譬如驗金屬氫氧化物，例如氫氧化鐘或納， 猎由水解作用移除。或者，芳基甲基，壁如^其 在觸媒上，譬如碳載把，藉由氣化作用移除二土，可例如 對=:適當保護基為例如醋化基團，例如甲基或乙 土，/、可例如⑽’譬如氫氧化納，Μ水解作用移除， 121497 -39- 200815417 或例如第三-丁基，其可例如以酸，例如有機酸，譬如三氟 醋酸處理而移除，或例如苄基，其可例如在觸媒上，譬如 碳載鈀，藉由氫化作用移除。 保護基可在合成中之任何合宜階段下，使用化學技藝上 習知之習用技術移除。 一般方法 所使用之所有溶劑均為分析級，且市購可得之無水溶劑 係例行性地用於反應。反應典型上係在氮或氬之惰性大氣 下進行。 1H，1 9F及13 C NMR光譜係被記錄在裝有5毫米BBO探針頭 而具有Z-梯度之Varian Unity+ 400 NMR光譜儀，或裝有5毫米 BBI探針頭之Varian Gemini 300 NMR光譜儀，或裝有60微升雙 逆流探針頭而具有Z-梯度之Bruker Avance 400 NMR光譜儀，或 裝有4-核探針頭而裝有Z-梯度之Bruker DPX400 NMR光譜儀， 或裝有5毫米BBI探針頭而具有Z-梯度之Bruker Avance 600 NMR光譜儀上。除非特別在實例中指出，否則光譜係在對 於質子為400 MHz、對於氟-19為376 MHz及對於碳-13為100 MHz下記錄。 使用下列參考訊息：DMSO-d6之中線δ 2·50 (1H)，5 39.51 (13C) ; CD3OD 之中線 5 3·31 (1Η)或 5 49.15 (13C) ; CDC13 占 7.26 (1H)，及CDC13之中線5 77.16 (13C)(除非另有指出）。NMR光 譜係無論是從高至低磁場或從低至高磁場報告。 質譜係被記錄在Waters LCMS上，其包含Alliance 2795 (LC)、 Waters PDA 2996及ZQ單一四極質譜儀。此質譜儀係裝有以正 121497 -40- 200815417 或負離子模式操作之電噴霧離子源（ESI)。毛細管電壓為3 kV，而圓錐體電壓為30 V。質譜儀係在rn/z 100-700之間，以 0.3秒之掃描時間掃描。分離係在無論是Waters X-Terra MS C8 (3.5微米，50或100毫米χ 2·1毫米内徑），或得自ScantecLab之 ACE 3 AQ (100毫米X 2.1毫米内徑）上進行。流率係個別被調 整至1.0或0.3毫升/分鐘。柱溫係被設定為40°C。線性梯度 係使用中性或酸性流動相系統施加，在1〇〇% A (A: 95: 5 10 mM NH4OAc : MeCN，或 95 : 5 8 mM HCOOH : MeCN)下開始，於 100% B (MeCN)下終止。 或者，質譜係被記錄在Waters LCMS上，其包含Alliance 2690 分離模組、Waters 2487雙1吸光率偵測器（220與254毫微米） 及Waters ZQ單一四極質譜儀。質譜儀係裝有以正或負離子 模式操作之電喷霧離子源(ESI)。毛細管電壓為3 kV，而圓 錐體電壓為30 V。質譜儀係在m/z 97-800之間，以0.3或0.8秒 之掃描時間掃描。分離係在Chromolith Performance RP-18e (100 χ 4.6毫米）上進行。施用線性梯度，在95% A (A: 0.1% HCOOH (水 溶液））下開始，於100% B (MeCN)下終止，於5分鐘内。流率： 2.0毫升/分鐘。 微波加熱係在單一模式微波腔穴中進行，在2450 MHz下 產生連續照射。 HPLC分析係在包含G1379A微真空除氣器、G1312A二元 泵、G1367A井板自動取樣器、G1316A恒溫管柱隔室及G1315B 二極體陣列偵測器之Agilent HP1000系統上進行。 管柱：X-Terra MS，Waters，3·0 χ 100 毫米，3.5 微米。柱溫 121497 -41 - 200815417 係被設定為40°c，而流率為1·0毫升/分鐘。二極體陣列偵測 器係從210至300毫微米掃描，階層與峰寬係個別被設定為2 毫微米與0.05分鐘。施用線性梯度，在100% A (A: 95 : 5 10 mM NH4OAc : MeCN)下開始，並於100% B (B : MeCN)下終止，於 4分鐘内。 或者，HPLC分析係在Gynkotek P580 HPG上進行，其包含梯 度液泵，與裝有 Chromolith Performance RP 管柱（C18，100 毫米 X 4.6毫米）之Gynkotek UVD 170S UV-可見光偵測器。柱溫係被設 定為+25°C。施用線性梯度，使用MilliQ水中之MeCN/0.1三氟 醋酸，從10%至100% MeCN操作，於5分鐘内。流率：3毫升 /分鐘。 反應後之典型處理程序包括產物以溶劑（譬如醋酸乙酯） 之萃取，以水洗滌，接著為有機相以MgS04或Na2S04之脫水 乾燥，過濾，及溶液在真空中之濃縮。 薄層層析法（TLC)係在Merck TLC-板（矽膠60F25 4)上進行， 及UV呈現光點。急驟式層析係在Combi Flash®CompanionTM 上，使用RediSepTM正相急驟式管柱或使用Merck矽膠60 (0.040-0.063毫米）進行。用於急驟式層析之典型溶劑為氯仿/ 曱醇、二氯甲烷/曱醇、庚烷/醋酸乙酯、氣仿/甲酵/氨（水 溶液）及二氯甲烷/甲醇/NH3(水溶液）之混合物。SCX離子交 換管柱係在Isolute®管柱上進行。經過離子交換管柱之層析 典型上係在溶劑譬如甲醇中進行。 預備層析法係在具有二極體陣列偵測器之Waters自動純 化HPLC上進行。管柱：XTerra MS C8，19 X 300毫米，10微米。 121497 -42- 200815417 具有MeCN/(95 : 5 0.1M NH4OAc : MeCN)之狹窄梯度液，係在 流率為20毫升/分鐘下使用。或者，純化係在半預備之 Shimadzu LC-8A HPLC 上達成，其具有 Shimadzu SPD-10A UV-可見 光偵測器，裝有Waters Symmetry®管柱（C18，5毫米，100毫米 X 19毫米）。具有MeCN/O.l%三氟醋酸在MilliQ水中之狹窄梯 度液，係於流率為10毫升/分鐘下使用。 最後產物之鹽酸鹽之形成，典型上係在溶劑或溶劑混合 物中，譬如乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷/甲苯、二氯甲烷/ 甲醇，接著添加乙醚中之1M氯化氫而進行。 已使用下列縮寫： aq. 水溶液； Ar(g) 氬氣； CDC13 氘化氣仿； CHCI3 氯仿； ch2ci2 二氣甲烷； Cs2C03 碳酸鉋； DMF N，N-二曱基甲醯胺； DMFDMA 二甲基甲醯胺二甲基縮醛； DMSO 二甲亞楓； DMSO-d6 氘化二曱亞颯； EtOAc 醋酸乙酯； EtOH 乙醇； HCOOH 醋酸； HC1 鹽酸鹽； 121497 -43- 200815417 HOAc 醋酸； MeCN 乙腈； MeOH 甲醇； MeOD 氘化甲醇； Me3 SnCl 氯化三甲基錫； MgS04 硫酸鎮； Min 分鐘； NaBH(OAc)3 三乙醯氧基硼氫化鈉； NaHC03 碳酸氫鈉； NaOMe 曱醇鈉； Na〗SO4 硫酸鈉； n-BuOH 正-丁醇； nh3 氨； NH4OAc 醋酸銨； NH4OH 氫氧化銨； Pd/C 鈀/碳； Pd(PPh3 )2 Cl2 二氯化雙（三苯膦）鈀； Pd2 (dba)3 參（二苯亞曱基丙酮）二鈀； PrOH 丙小醇； r.t·或 RT 室溫； Ret. T 滯留時間 Selectfluor N-氟-Ν’-氯基甲基·三乙二胺-雙（四氟硼酸 鹽）； t-BuLi 第三-丁基鋰； 121497 -44- 200815417
TMSBr 四氫呋喃； 溴化三甲基矽烷； 黃磷(Xantphos) 9,9-二甲基-4,5-雙（二笨基膦基）二苯并哌喃； X-Phos 2·二環己基膦基-2，，4，，6，-三異_丙基_l，i，·聯苯 所使用之起始物質係無論是可得自商業來源，或根據文 獻程序製備，且具有根據所報告之實驗數據。
化合物已無論是使用ACD/Name，9版軟體命名，得自先 進化子發展么司（ACD/Labs)，Toronto 〇N，Canada，www.acdlabs.com，
2004，或根據iupac慣用法命名。 一般方法A至D Ο 在下文一般方法A至D中，基團Ri，r2, R3, R4，鹵基及a 係獨立地使用，以表示各結構内之不同取代。Rl，R2，R3 R4 鹵基及A之身分’將為热諳此藝者以關於各特殊實例之起 始物質與中間物為基礎而明瞭。例如，在實例i中，其係參 考一般方法A ’ A1為5_氟基-4-[2-甲基_1-(四氫_2Η·喊喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘴啶_2-胺，以致R3為4_四氫哌喃基，且Α2 為5_溴基癌唆，以致Α為嘴咬，及_基為在ρ密咬環之孓位置 處之 >臭-。
將Α1 (1·01-1_27當量）、A2 (1.0當量）（其中A與R3均如式① 中之定義，且鹵基為Cl、Br或I)及CS2 C〇3 (1·66-2·25當量）在無 121497 -45- 200815417 水1，4-二氧陸圜中混合’並將混合物以氬沖洗5分鐘，然後 添加 Pd2(dba)3(0.〇5-0.08 當量）與 X-Phos 或黃磷（Xantph〇s)(〇 1〇_ 0.16當量）。將混合物以氬沖洗，接著，在密封管中，於 -+l〇〇°C下加熱，直到反應完成為止。於真空中移除溶劑， 並使殘留物溶於¢:¾¾中，及以經稀釋之NaHC〇3 (水溶液） 或水洗條。使有機層脫水乾燥（IS^SO4)，過濾並蒸發。將驗 產物之粗製物使用預備HPLC純化。視情況，單-或二-鹽酸 鹽係以下述方式製成，使化合物溶解在溶劑中，譬如乙驗、 四氫呋喃、二氣曱烷、二氯甲烷/甲苯或二氣甲烷/甲醇， 接著添加乙醚中之1M氣化氫。
一般方法B
將2_漠基-5-敦基_4_[2_曱基小(四氫_2迅哌喃冰基）_1H_咪唑_5_ 基]哺啶（Β1)(1·〇當量）、一級胺B2(2〇當量）、二異丙基乙胺 (2.0-5.0當量）及孓丙醇添加至微波管件中，並在15(η：下，於 微波中加熱6小時。在真空中蒸發溶劑，並將粗產物使用預 備HPLC純化。 121497 -46- 200815417 一般方法c
C4 使4-({5-氣基-4-[2-甲基-1-(四氮-2H-喊。南-4-基）·1Η-^ 坐-5-基] 嘧啶-2_基}胺基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（C1) (1.0當量）溶 於TFA中，並於室溫下攪拌30分鐘。在真空中蒸發溶劑， 並使殘留物（C2)溶於CH2C12中。添加二異丙基乙胺（2.5當 量），接著為氯化醯C3 (1當量），並將混合物於室溫下攪拌 1小時，然後將其以CH2C12稀釋，以飽和NaHC03(水溶液）洗 滌，脫水乾燥（Na2S04)及過濾。於真空中蒸發溶劑，並將粗 產物使用預備HPLC純化。 一般方法D Π
使4-({5-氟基冬[2-甲基-H四氫-2H-哌喃-4-基）_1H-咪唑-5-基] 121497 -47- 200815417 嘧啶_2-基}胺基）六氫吡啶]_羧酸第三-丁酯，D1 (1.0當量）溶 於TFA中，並於室溫下攪拌3〇分鐘。在真空中蒸發溶劑， 並使殘留物（D2)溶於(¾¾中。添加二異丙基乙胺(2·5當量）， 接者為氣化％酸D3 (1當量），並將混合物於室溫下攪拌1小 時，然後將其以CH2 C12稀釋，以飽和NaHC03 (水溶液）洗務， 脫水乾燥（Na〗 SO#)及過濾。在真空中蒸發溶劑，並將粗產物 使用預備HPLC純化。 【實施方式】 實例 本發明將進一步藉由下述實例更詳細地描述，其並非欲 被解釋為限制本發明。 實例1 5-氟基_4_丨2_甲基_1_(四氫-2H_哌喃-4-基)-1Η-咪唑_5_基嘧咬 •5-基嘧啶-2-胺
標題化合物係根據一般方法A，使用5-氟基斗[2-甲基-1-(四 氫-2H-哌喃-4-基）·1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺（50毫克，0·18毫莫 耳）與5-溴基嘧啶（29毫克，0.18毫莫耳）製成，而得標題化合 物（13毫克，20%)。 !H NMR (CDC13) δ ppm 9.04 (s5 2H) 8.92 (s5 1H) 8.36 (d5 J = 2.78 Hz5 1H) 7.68 (s，1H) 7.44 (s，1H) 5·02-5_12 (m，1H) 4.09 (d，J = 4.55 Hz，1H) 121497 -48- 200815417 4.06 (d，J = 4·80 Ηζ，1Η) 3·26 (td，J = 11_87, 1·77 Hz，2H) 2·65 (s，3H) 2.44-2.55 (m, 2H) 1.86 (dd3 J = 2.78, 3.03 Hz? 2H) ； MS (ES) m/z 356 (M+l). 實例2 l-【5-({5-氟基·4_[2_甲基-1-(四氫-2H_哌喃·4_基)_1H-咪唑_5_基]喊 咬-2-基}胺基）吡咬-3-基1乙酮
標通化合物係根據 般方法A ’使用5-氣基-4-[2-曱基-1-(四 氫_2H-哌喃·4·基）-1Η_咪唑·5_基]嘧啶-2-胺（50毫克，0.18毫莫 耳）與1-(5-溴基吡啶-3-基）乙酮（34毫克，0.17毫莫耳）製成，而 得標題化合物（29毫克，43%)，將其稍後按一般方法A中所 述轉變成其鹽酸鹽。 W NMR (HC1 鹽，DMSO-d) 5 ppm 10.46 (s，1H) 9.20 (s，1H) 8.91 (m， 2H) 8.62 (s5 1H) 8·16 (s，1H) 4·97 (m, 1H) 3·82 (m，2H) 3·20 (m，2H) 2.85 (s，3H) 2.65 (s，3H) 2.16 (m，2H) 1.94 (m，2H) ; MS (ES) m/z 397 (M+l). 實例3 5- Μα ·Ν·(6-甲氧基p比咬_2_基曱基·1_(四氮-2ιΗ-β辰味-4· 基)-1H-喃嗤-5-基]喊咬-2-胺 121497 -49- 200815417
標題化合物係根據一般方法A，使用5-氟基-4-[2-曱基小(四 氫-2H-哌喃斗基）-lH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺（35毫克，〇·13毫莫 耳）與2-溴基各甲氧基吡啶(21毫克，0.11毫莫耳）製成，而得 標題化合物（38毫克，87%)，將其梢後按一般方法A中所述 轉變成其鹽酸鹽。 !H NMR (HC1 ® 3 DMSO-d) δ ppm 10.06 (s5 1H)5 8.87 (s5 1H)5 8.13 (s5 1H)，7.60 (m，2H)，4.45 (m，1H)，5.03 (m，1H)，3·84 (s，3H)，3.25 (m，2H)， 2.85 (s，3H)，2.17 (m，2H)，1.97 (m，2H) ; MS (ES) m/z 385 (M+l)· 實例4 5·氟基-4-[2_甲基-1-(四氩-2H_旅喃_4·基)-lH-咪唑-5·基]三 氟甲。基)吡啶_2_基】嘧啶_2·胺
標題化合物係根據一般方法A，使用5-氟基-4-[2·甲基-1-(四 氫喃斗基）_1H-咪唑_5_基辣啶冬胺（35毫克，〇13毫莫 耳）與2-氣基-5-(三氟甲基）峨啶(21毫克，〇·η毫莫耳）製成， 而得標題化合物（40毫克，84%)，將其稍後按一般方法Α中 121497 -50- 200815417 所述轉變成其鹽酸鹽。 4 NMR (HC1 鹽，DMSO-d) 5 ppm 10.95 (s，1H)，8.95 (s，1H)，8.68 (s， 1H)，8.16 (m5 3H)，5·05 (m，1H)，3.86 (m5 2H)，3·28 (m，2H)，2·85 (s，3H)， 2.20 (m5 2H), 2.00 (m3 2H) ； MS (ES) m/z 423 (M+l). y 實例5 S-氟-N_(6-甲基吡啶-3_基)-4_【2-甲基-1-(四氫-2H-哌喃基)_1H-味唑-5-基]嘧啶_2_胺
標題化合物係根據一般方法A，使用5-敗基-4-[2-甲基-1-(四 氫-2H-喊喃-4-基）-111-11 米嗤-5-基]°密唆-2-胺（35宅克’ 0.13宅莫 耳）與2-溴基-5-甲基吡啶(22毫克，0.13毫莫耳）製成，而得標 題化合物（22毫克，48%)，將其稍後按一般方法Α中所述轉 變成其鹽酸鹽。 4 NMR (HC1 鹽，DMSO-d) 5 ppm 10.68 (s，1H)，9.02 (s5 1H)，8.95 (s， 1H)，8.54 (m，1H)，8.14 (s，1H)，7·78 (m，1H)，4.96 (m，1H)，3·87 (m，2H)， 3.27 (m，2H)，2·85 (s，3H)，2.67 (s，3H)，2·17 (m，2H)，1.97 (m，2H) ; MS (ES) m/z 369 (M+l). 實例6 5-氣-N-(4-甲氧基峨咬-2-基)_4_【2-甲基-1-(四氮旅味-4-基)_1H-咪唑·5·基]嘧啶-2-胺 121497 •51 - 200815417
標題化合物係根據一般方法A，使用5-氟基冰[2-甲基四 氫-2H-哌喃_4_基）_iH-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺（40毫克，〇·14毫莫 耳）與2-氣基斗甲氧基吡啶(23毫克，〇·16毫莫耳）製成，而得 標題化合物（49毫克，88%)，將其稍後按一般方法Α中所述 轉變成其鹽酸鹽。 4 NMR (HC1 鹽，DMSO-d) 5 ppm 12.21 (s5 1H)，9·01 (s，1H)，8.34 (m， 1H), 8.22 (s? 1H)5 7.65 (s, 1H)5 7.05 (m? 1H)? 5.05 (m5 1H)? 4.01 (s5 3H),
3.91 (m，2H)，3·41 (m，2H)，2_87 (s，3H)，2.20 (m，2H)，2.04 (m，2H) ; MS (ES) m/z 385 (M+l). 主要中間物係按下文製成： 實例7
5-敗基_4_[2·甲基小(四氫-2Η·喊味·4·基)-1Η-味嗤-5·基1嘴咬-2·胺 實例7(a) 4-[Ν-乙醯基-Ν-(四氫-2Η-哌喃斗基)]胺基-5-甲基異
使5-甲基-4-胺基-異呤唑（Reiter，L A·，j 〇rg以狐1987,兑 121497 -52- 200815417 2714_2726) (0.68 克，5.1 :¾ 莫耳）與醋酸（〇 61 克，1〇·2 毫莫耳） /谷於MeOH (20宅升）中。添加四氫_2H_^喃-4-酉同（0.76克，7.6 毫莫耳）’並使混合物冷卻至〇_(_5)°c，且攪拌1小時。於_5 C下，將氰基硼氫化鈉（032克，5.1毫莫耳）添加至反應混合 物中’會造成弱放熱及氣體釋出。移除冷卻浴，且將混合 物在室溫下攪拌1小時，接著添加第二份氰基硼氫化鈉（〇1 克，1.6毫莫耳）。於室溫下攪拌2小時後，將混合物過濾， 並使;慮液在真空中i辰'%。使殘留物溶於曱苯中，並再濃縮。 使殘留物溶於THF(10毫升）中，且添加醋酸酐（1·56克，153 毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜，然後於+5〇 °C下1小時。在真空中移除揮發性物質，並使殘留物溶於曱 苯中’及在真空中濃縮，而得標題化合物（1·36克，78%)。 lU NMR (CDC13) ppm δ 8.04 (s5 1H)5 4.86-4.73 (m? 1H), 4.00-3.89 (m, 2H)，3.52-3.42 (m，2H)，2.35 (s，3H)，1.81 (s，3H)，1·7(Μ·57 (m，2H)， 1.49-1.23 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z 225 (M+l).
實例7(b) 5_乙醯基_2-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-lH-咪嗤 使4-[N-乙醯基(四氫_2H-哌喃冰基）]胺基-5-甲基異嘮唑 (4.8克，21.4毫莫耳）溶於EtOH(30毫升）中，並使混合物於1>(1/<：： (10%，潮濕糊劑，〇·1〇克）上，在3巴下氫化。將反應混合物 於50 C下攪拌3小時。添加另一數量之pd/c (1〇%，潮濕糊 劑，0.15克），並將混合物在+50°c下持續攪拌3小時。添加 121497 -53- 200815417 甲醇鈉（L70克，31.46毫莫耳），並將所形成之混合物加熱至 回流，歷經30小時。添加氯化銨，以使反應淬滅。使混合 物經過石夕藻土過濾，並在真空中蒸發濾液。將殘留物以飽 和碳酸氫鈉（水溶液）稀釋，並以Et0Ac，接著以chci3萃取。 使合併之有機層脫水乾燥（Na2S04)，及在真空中濃縮。使粗 產物藉急驟式層析純化（EtOAc)，而得標題化合物（3.7克， 83%)。 4 NMR (CDC13) 5 7.70 (s，1H)，5·40·5·30 (m，1H)，4.13-4.01 (m，2H)， 3.57-3.44 (m，2H)，2·57 (s，3H)，2.44 (s，3H)，2.43-2.30 (m，2H)，1.80-1.72 (m3 2H). 實例7(c) (2E)-3_二甲胺基小[2-甲基-1-(四氫-211_哌喃冬基)- 1H-咪唑-5-基]丙-2-烯-1-酮
使5-乙酿基-2-甲基_1-(四氯-2H-喊喃-4-基）-111-11 米嗤（3.7克， 17.79毫莫耳）溶於DMFDMA/DMF (1 : 1，100毫升）中，並將混 合物於回流下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，將混合物以 CH2 CL萃取，使有機相脫水乾燥(Na2 S04)，過濾，及在真空 中濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（CH2Cl2/MeOH 15 : 1)， 而得標題化合物（3.85克，82%)。 1H NMR (CDC13) 5 7.65 (d，J = 12.6 Hz，1H)，7·46 (s，1H)，5·55-5·42 (m， 2Η)，4.08 (dd，J = 11 Ηζ，4.4 Ηζ，2Η)，3·52 (t，J = 11 Ηζ，2Η)，2·99 (br s， 6H)，2.56 (s，3H)，2.45-2.32 (m，2H)，1.80-1.72 (m，2H); MS (ESI) m/z 264 121497 -54· 200815417 (M+l). 實例7(d) (2Z)-3-一甲胺基-2-氟基小[2-曱基小(四氫_2h_♦喃 -4-基)-111-13米 ϋ坐-5-基]丙-2-稀-1-酮
於室溫下，將Selectfluor (7.75克，21.87毫莫耳）分次添加至 (2E)-3-二甲胺基小[2_甲基-1-(四氫_2H哌喃_4-基）-ih_咪唑_5基] 丙-2-烯-1-酮（3.85克，14.58毫莫耳）在MeOH (100毫升）中之經 攪拌溶液内。於室溫下攪拌3小時後，使反應混合物在冰/ 丙酮中冷卻，並過濾。在減壓下蒸發濾液，並使殘留物溶 入CH2 (¾中。將其以氨水溶液、鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2 s〇4) ’及在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（CH2Ci2/ MeOH 15 · 1)。反應並未進行完成’且將反應以Selectfluor (1.5 當量）再重複一次’接著為相同之處理。標題化合物（1.47 克，36%)。 ln NMR (CDC13 5 300 MHz) δ 7.34 (s, 1Η), 6.84 (d5 J = 27.9 Hz, 1H)?
5.00-4.88 (m，1H)，4·04 (dd5 J = 11·2 Hz，4.2 Hz，2H)，3.46 (t，J = 11 Hz, 2H)，3.08 (s，6H)，2.53 (s，3H)，2.42-2.28 (m，2H)，1.84-1.75 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 282 (M++l). jt H 7(e) 5-氟基-4-[2-甲基-i-(四氫-2H-旅喃-4-基)-lH-味嗤-5- 基]嘧啶-2-胺 121497 -55· 200815417
Ο 於氬氣下或氮大氣，將（2Ζ)-3-二曱胺基-2-氟基小[2-甲基 -Η四氫-2Η-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]丙-2-烯-酮（1.47克，5.22毫 莫耳）、碳酸胍（2.35克，13.06毫莫耳）及曱醇鈉（4·0當量）在 1-丁醇中之反應混合物，於微波反應器中，在140°C下加熱 10分鐘。將混合物過濾，並將濾器以CH2C12沖洗。於真空 中蒸發溶劑，並將粗產物使用急驟式管柱層析純化 (CH2Cl2/MeOH20: 1)，而得標題化合物（1.21 克，84%)。 ^ NMR (CDC13 5 300 ΜΗζ) δ 8.17 (d5 J = 3.3 Hz5 1H)5 7.59 (d5 J = 3.9 Hz，1H)，5.27-5.13 (m，1H)，4.93 (br s，2H)，4·13 (dd，J = 11.5 Hz，4.3 Hz， 2H), 3.48 (t5 J = 11 Hz5 2H)5 2.62 (s5 3H), 2.58-2.40 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z 278 (M+l). 實例8
4·(1，2_二甲基_1H咪唑_5基)_5_氟基嘧啶_2-胺
實例8⑻ 1，2-二甲基-5-(三甲基錫烷基)-1Ν-咪嗤 於氬大氣下，將1，2_二甲基咪唑（0.960克，1〇·〇毫莫耳）在 無水THF (50毫升）中稀釋，並使溶液冷卻至_78。〇。逐滴添 加第三-丁基鋰（1·7Μ，在戊烷中，6·47毫升，1L0毫莫耳）， 歷經5分鐘。將反應混合物在-78°C下攪拌1小時，然後以氣 121497 -56- 200815417 化三甲基錫（2·2克，η·0毫莫耳）在無水THF (1〇毫升）中之溶 液處理。將混合物從_78ΐ：攪拌至室溫，歷經6〇小時。接著， 使溶劑在真空中蒸發，而得標題化合物（129克，5〇%)。將 此粗產物使用於下一步驟中，無需進一步純化。 lH NMR (CDCI3) δ ppm 6.87 (s5 1H), 3.56 (s5 3H)5 2.41 (s5 3H)? 0.45-0.18 (m, 9H) ； MS (Cl) m/z 261 (120Sn) (M+l).
實巧8⑻2_氣基_4-(l，2_二甲基-1H-口米嗤基)-5-氟基嘧咬 將1,2-二甲基-5-(三甲基錫烧基）-iH-咪嗅（0.950克，3.68毫莫 耳）與2,4-二氯-5-氟基嘧唆（0.601克，3.60毫莫耳）在無水DMF (20毫升）中稀釋，並將溶液以氬脫氣。添加pd(pph3)2cl2(〇 126 克，0.17毫莫耳），並將反應混合物在+80°c下攪拌15小時。 使反應混合物冷卻降至室溫，及於減壓下濃縮。添加飽和 氟化鉀（水溶液，50毫升），並將混合物攪拌30分鐘，然後 Q 以Et0Ac萃取。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過濾，及在減 壓下濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化（庚烷/EtOAc，7: 3)， _ 而得標題化合物（0.41克，50%)。 1H NMR (CDCI3 5 600 MHz) δ ppm 8.40 (d5 J = 2.9 Hz5 1H), 7.86 (d5 J = 4·4 Hz，1H)，3.97 (s，3H)，2.53 (s，3H) ; MS (ESI) m/z 227 (M+l). 實例_ 4-(l，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-5-氟基嘧啶-2-胺
於微波小玻瓶中，使2_氣基-4-(l，2-二甲基-1H·咪唑-5_基）-5- 121497 -57- 200815417 氟基嘧啶（0.295克，1.30毫莫耳）溶於μ丙醇（3〇毫升）中。添 加氣氧化銨（28% ’ 1.0耄升）’將小玻瓶密封，並將混合物於 微波爐中加熱（+140°C ’ 4小時）。使反應混合物冷卻至室溫， 並蒸發溶劑。使殘留物於CI^Cl2與1M HC1水溶液之間作分 , 液處理。以飽和NaHC〇3水溶液使含有產物之水相中和，且 以CH2 C12萃取產物。使有機相與乙醇共蒸發，並將殘留物 使用（CH2 Ch/MeOH梯度液；1〇〇 : 1至94 : 6)藉急驟式層析純 化，而得標題化合物（0.210克，78%)。 f !H NMR (CDC13) δ ppm 8.15 (d5 J = 3.5 Hz? 1H)5 7.71 (d, J = 4.3 Hz5 1H)，4·87 (br s，2H)，3.97 (s，3H)，2.49 (s，3H) ; MS (ESI) m/z 208 (M+l)· 實例9 5-氟基-4-【1-(四氫_211-，底喃-4_基)-2-(三氟甲基)_1H_咪唑-5_基】喊 唆-2-胺
li 實例9(a) 5-乙醯基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-2-三氟甲基_1札 口米嗤
使5-甲基-4-胺基·異崎唾（1.7克，17.25毫莫耳）與酷酸（1.1 克，19毫莫耳）溶於甲醇（50毫升）中。添加四氫-2H_哌喃斗 酮（1.9克，19毫莫耳），並使混合物冷卻至〇-(_5)°C，且攪拌j 小時。於-5°C下，將氰基硼氫化鈉（0.812克，12.9毫莫耳）分 121497 -58- 200815417 次添加至反應混合物中，會造成弱放熱及氣體釋出。移除 冷卻浴，並將混合物於室溫下攪拌2小時，接著添加水（2〇 毫升）。將曱醇藉由真空蒸餾自反應混合物移除，並將中間 物胺以醋酸乙酯（3 X 80毫升）萃取。使合併之有機層脫水乾 燥（NaaSO4)，濃縮至乾涸，溶於甲苯中，及再濃縮。使粗製 中間物胺浴於0¾ C12 (20毫升）中’並添加p比π定（2毫升，26毫 莫耳）。使混合物冷卻至〇°C，且逐滴添加三氟醋酸酐（4 35 克’ 20.7耄莫耳）。將混合物於室溫下持續攪拌2小時，然 後以水與飽和NaHC〇3洗滌。將水層以CH2 Cl2 (2 X 30毫升）萃 取，使有機萃液脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃縮至乾涸，而得第 二份粗製中間物4-[N-(izg氫-2H-哌喃斗基）]-N_三氟乙醯基-胺 基-5-甲基異$。坐。MS (ES) m/z 279 (M++1).標題化合物係根據 實例6(b)之一般方法，使用中間物4-[N-(四氫-2H-哌喃斗 基）]-N-三氟乙醯基-胺基-5-甲基異嘮唑（最高17.25毫莫耳）， 惟使產物藉急驟式層析純化（庚烷/EtOAc 3 : 2)而製成，獲得 標題化合物（3.03克，67%)。 !H NMR (CDC13? 300 MHz) δ 7.85 (s? 1Η)5 4.89-4.75 (m5 1Η)5 4.17-4.07 (m，2Η)，3·54-3·44 (m，2Η)，2·75·2·60 (m，2Η)，2·56 (s，3Η)，1·72-1·63 (m， 2Η) ； MS (ES) m/z 263 (M+l). 實例9(b) (2E)-3-二甲胺基-l-[l-(四鼠-2H-旅。南-4-基)-2-三氣甲 基-1H·咪唑_5_基]丙-2-烯-1-酮
121497 -59- 200815417 標題化合物係根據實例7(C)之一般方法，惟使產物藉急驟 式層析純化（EtOAc)而製成。使用5-乙醯基小(四氫-2H-哌喃斗 基）-2-三氟甲基-1H-咪唑（3.03克，11.55毫莫耳），獲得標題化 合物（3.2 克，87%)。 - lH NMR (CDC13 5 300 MHz) δ 7.72 (d? J = 12.3 Hz? 1H)5 7.49 (s5 1H)? - 5.50 (d，J = 12.3 Hz，1H)，4.89-4.75 (m，1H)，4.14-4.05 (m，2H)，3.54-3.44 % (m，2H)，3.16 (寬廣 s，3H)，2.93 (寬廣 s，3H)，2.86-2.72 (m，2H)， 1.80-1.72 (m5 2H) ； MS (ES) m/z 318 (M+l). 實例9(c) (2Z)-3-二甲胺基-2-氟基四氫-2H-哌喃-4_基)-2- 二0L甲基0坐-5-基]丙-2-稀-1-阔
於〇°C下，將Selectfluor (0.370克，1.04毫莫耳）分次添加至 (2Ε)·3-一甲胺基·1-[1-(四氫-2Η-旅〇南-4_基）-2-三敗甲基-1Η_口米口坐 -5_基]丙-2-浠-1-酮（0.300克，0.946毫莫耳）在MeCN (20毫升）中 1/ 之經擾拌溶液内。於室溫下擾拌0.5小時後，添加更多
Selectfluor (0.050克，0.14毫莫耳），並將混合物攪拌〇·5小時。 - 在真空中蒸發溶劑，以3% ΝΗ3水溶液（2〇毫升）稀釋，並以 ： CHCl3(3 χ 20毫升）萃取。使有機萃液脫水乾燥（Na2S04)，在 • 真空中蒸發，並使粗產物藉急驟式層析純化（庚烷/EtOAc 1 : 2 ’接著為不含溶劑之EtOAc)，獲得標題化合物（〇17〇克， 53%) 〇 1H NMR (CDC13 ? 300 MHz) 5 7.34 (s5 1H)5 6.85 (d, J = 26.7 Hz5 1H)? 121497 -60- 200815417 4.67-4.54 (m，1Η)，4·1Μ·03 (m，2Η)，3·50_3·38 (m，2Η)，3.14 (s，6Η)， 2.72-2.56 (m，2H)，1.83-1.74 (m，2H) ; MS (ES) m/z 336 (M+l)· 1t H9(d) 5-氟基-4_[l-(四氫·2Η_哌喃—4-基)_2-(三氟甲基)-1H-味 嗤-5-基]嘧啶-2-胺
Ο 標題化合物係根據實例7(e)中之方法，使用（2Z)-3-二甲胺 基-2-氟基-1-[H四氫-2H-哌喃-4-基）·2·三氟甲基-1H-咪唑·5·基] 丙-2-烯-1-酮（0.330克，1.0毫莫耳）與碳酸胍（〇β45克，2.50毫莫 耳）製成。藉急驟式層析純化（庚烷/EtOAc 1 : 2)後，獲得標 題化合物（0.170克，51%)。 1H NMR (CDC13，300 MHz) 5 8.29 (s，1H)，7.63 (d，J = 2.7 Hz，1H)，5.10 (寬廣 s” 2H)，4.88-4.76 (m，1H)，4.16-4.07 (m，2H)，3.53-3.42 (m，2H)， 2·80-2·65 (m，2H)，1.89-1.81 (m，2H) ; MS (ES) m/z 332 (M+l). 實例10 5_氟基·4-【2-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1Η·咪唑-5-基]-N-【6-(嗎 福淋_4·基甲基）峨咬-3·基1嘧咬-2-胺
將無水二氧陸圜（2·3毫升）中之5-氟基斗[2-甲基小(四氫 -2H-哌喃-4-基>1H_咪唑净基]哺啶-2-胺（於實例7中獲得）（50 毫克’ 180微莫耳）與4-[(5-溴基吡啶-2-基）甲基]嗎福啉（按WO 200190072中所述）（46.4毫克，180微莫耳）以Ar (氣體）滌氣1〇 121497 -61- 200815417 分鐘。添加Pd2(dba)3(8.3毫克，9微莫耳）、x_Ph〇s(86毫克， 18微莫耳）及CsfO3 (102毫克，289微莫耳），並在9〇°c下加 熱72小時之前，使Ar (氣體）起泡經過混合物5分鐘。使混 合物冷卻’以CI^Cl2稀釋，並經過矽藻土過濾。將有機物 質以水洗滌，脫水乾燥（NasSO4)，過濾，及濃縮。使粗製物 藉急驟式矽膠層析EtOAc/MeOH 20 : Μ : 1純化，使殘留物溶 於CHCI3中，並經過緊密地填充之玻璃絨過濾，及濃縮，而 得33毫克（40%)標題化合物。 lU NMR (400 MHz, MeOD, 298 K) 5 8.75 (d? 1Η)5 8.45 (d? 1Η)? 8.11 (dd，1Η)，7_47-7·43 (m，2Η)，5.16 (m，1Η)，3·94 (m，2Η)，3·70 (t，4Η)，3·61 (s，2H)，3·24 (m，2H)，2·63 (s，3H)，2.51 (t，4H)，2·37 (m，2H)，1·88 (m， 2H) ； MS (ES) m/z 454 (M+l). 實例11 S_({5-氟基-4-【2-甲基_1_(四氩-2H-裱喃基)-lH_味吐-5-基】喊咬 -2-基}胺基）吡啶-2-羧甲搭
將無水二氧陸圜（60毫升）中之5·氟基-4-[2-甲基小(四氫-2H-哌喃-4-基>1H-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺（於實例7中獲得）（1.3克， 4.7毫莫耳）與5-溴基吡啶-2-羧曱醛（872毫克，4.69毫莫耳）以 Ar (氣體）滌氣10分鐘。添加Pd2(dba)3(258毫克，281微莫耳）、 X-Phos (268 毫克，562 微莫耳）及 Cs2C03 (2.9 克，8.91 毫莫耳）， 並在90°C下加熱68小時之前，使Ar (氣體）經過混合物起泡5 121497 -62- 200815417 莫耳）、5-溴基吡啶冬羧甲醛（738毫克，3 97毫莫耳）、無水 二氧陸圜（51毫升）、Pd2 _)3 (21毫克，238微莫耳）、x_ph〇^227 毫克，476微莫耳）及CS2C〇3(2.456克，？54毫莫耳），並將反 應物在90。(：下加熱45小時。使合併之粗製物藉急驟式石夕膠 層析EtOAc/MeOHSO: 1-15: 1純化，將殘留物以Et〇Ac/庚烷研 分鐘。使混合物冷卻’以Ch2 Cl2稀釋，並經過石夕藻土過爐， 及濃縮。使殘留物再溶於CH2Cl2中，且將有機物質以水洗 滌’將水相以CH2Cl2逆洗。使合併之有機物質脫水乾燥 (Na2S〇4)，過濾，及濃縮。將粗製物與得自另—個相同反應 之粗製物合併，惟使用不同量之起始物f : 5遍基邻-甲基 -H四氫-2H-哌喃-4-基）-lH-咪唑_5_基]嘧啶_2_胺（1丨克，3 9?毫
Ο 製，而得1.293克（39%)。 !H NMR (400 MHz5 DMSO-d65 298 K) 5 10.33 (s5 1Η)5 9.86 (m3 1Η), 9·04 (d，1H)，8.72 (d，1H)，8_32 (dd，1H)，7_91 (d，1H)，7.39 (d，1H)，5.01 (m，1H)，3.83 (m，2H)，3·15 (m，2H)，2.56 (s，3H)，2.20 (m，2H)，1.84 (m， 2H) ； MS (ES) m/z 383 (M+l). 實例12_29 實例係根據下述程序製成：將5-({5-氟基斗[2-曱基—μ(四氫 -2Η·哌喃斗基>1Η-喃唑·5·基]哺啶-2-基}胺基）Ρ比啶_2_竣甲醛 (於實例11中獲得）（50毫克，130.8微莫耳）添加至深井板 中。將各胺（依次對各實例指示）（1.5當量）添加至其相應井 中。將二乙隨氧基獨敷化鈉（約2-3當量），接著為Ν]ν[ρ (5〇〇 微升）添加至各井中。將反應物在21°C下攪拌70小時，然 後，將其轉移至另一個深井板中，以NMP (300微升）稀釋， 121497 -63- 200815417 並藉預備層析法純化。 產率為約略值，此係由於預備層析後之殘留鹽與溶劑所 致；特定言之，100%產率係表示除了所述之最後化合物以 外，鹽或溶劑存在於試樣中。
• 預備層析法係於Waters FractionLynx系統上，使用自動取樣 器合併之自動化溶離份收集器（Waters 2767)、梯度液泵（Waters 2525)、再生栗（Waters 600)、補充泵（Waters 515)、Waters 主動分 流器、管柱切換器（Waters CFO)、PDA (Waters 2996)及 Waters ZQ P 質譜儀進行。管柱；XBridgeTM預備之C8 5微米OBDTM 19 x 100 毫米使用防護管柱；XTerra®預備之MS C8 10微米19 x 10毫米 藥筒。100% A (在 MilliQ 水中之 95% 0.1M NH4 OAc 與 5% MeCN) 至100% B (100% MeCN)之梯度液，係於流率25毫升/分鐘下施 用於LC-分離。PDA係從210至350毫微米掃描。ZQ質譜儀係 以ESI，在正模式下操作。毛細管電壓為3kV，且圓錐體電 壓為30V。混合引動，UV與MS信號，測定收集溶離份。 f 純度分析係於Water Acquity系統上，使用PDA (Waters 2996) ϋ 與 Waters ZQ 質譜儀進行。管柱；Acquity UPLCTMBEH C81.7 微 米2·1 x 50毫米。柱溫係設定至65°C。線性2分鐘梯度液從 • 100% A (A: MilliQ 水中之 95% 0.01M NH4 OAc 與 5% MeCN)至 100% _ B (在 MilliQ 水中之 5% 0.01M NH4OAc 與 95% MeCN)係在流率 1.2毫升/分鐘下施用於LC-分離。PDA係從210至350毫微米掃 描，並抽取254毫微米供純度測定。ZQ質譜儀係以ESI，在 正/負轉換模式下進行。毛細管電壓為3 kV，且圓錐體電壓 為 30V。 121497 -64- 200815417 tH12 5-款基-4-丨2-尹 -1-(四氨鳴-4-基)_1H-味 -5-基】-N_[6-(六 氮外b唆-1·基甲基比咬-3-基]喊咬-2-胺
* 胺：六氫ρ比咬； 產率（％):滯留時間：0.66 { ^ NMR (400 MHz5 DMSO-d6? 298 Κ) δ ppm 9.64 (s5 1H)5 8.66 (d3 1H)5 8.58 (d，1H)，7.94 (dd，1H)，7.35 (d，1H)，7.32 (d，1H)，5.00 (m, 1H)，3.79 (dd，2H)，3.47 (s，2H)，3.06 (m，2H)，2.35 (m，4H)，2·16 (m，2H)，1.76 (m5 2H)，1.49 (m，4H)，1.39 (m，2H) ; m/z 452 (M+l). 實例13 5-氣·Ν-{6-[(4·甲基_1，4-二氮七圓烧-1-基）甲基】叶b咬-3-基}-4-【2-甲 基-1-(四氫-2H·哌喃-4-基)-1Η-咪唑-5_基]嘧啶_2-胺
胺：1-甲基-1，4-二氮七圜烷 產率（％) : 37 ;滯留時間：0.62 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6,298 K) 5 ppm 9.63 (s，1H)，8.66 (d，1H)， 8.58 (d，1H)，7·95 (dd，1H)，7.35 (m，2H)，5.00 (m，1H)，3.80 (dd，2H)，3.65 (s，2H)，3.08 (m，2H)，2·66 (m，4H)，2.56 (m，2H，被 DMSO 部份遮蔽）， 2.24 (s，3H)，2.16 (m，2H)，1.67-1.80 (m，4H) ; m/z 481 (M+l). 121497 -65- 200815417 實例14 S-氟基_4_[2_甲基_1-(四氫-2H_旅喃_4-基)-1Η_咪嗤-5-基】_N-{6_[(4-峨啶-2_基六氫吡哜-1-基）甲基】吡啶_3-基}嘧啶-2-胺
胺· 2-六鼠p比p井-1-基嘴咬 產率（％) : 60 ;滯留時間：0.82 Q 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6，298 K) (5 ppm 9.67 (s，1H)，8·70 (d，1H)， 8.60 (d，1H)，8.35 (d，2H)，7·98 (dd，1H)，7.37 (m，2H)，6.61 (t，1H)，5.01 (m，1H)，3.81 (dd，2H)，3.73 (m，4H)，3.58 (s，2H)，3.07 (m，2H)，2.47 (m， 4H)? 2.16 (m5 2H)? 1.78 (m5 2H) m/z 531 (M+l). 實例15 5-氟-N-(6-{【(2S)-2-(甲氧基甲基）四氫吡咯小基]甲基}吡啶-3_ 基)·4-[2-甲基-1-(四氫-2H-哌喃_4_基)_1H_咪唑_5·基〗嘧啶-2-胺
胺：（2S)-2-(甲氧基甲基）四氫吡咯 產率（％) : 100 ;滯留時間：0.70 !H NMR (400 MHz, DMSO-d65 298 Κ) δ ppm 9.62 (s5 1Η), 8.66 (d? 1H)5 8·58 (d，1H)，7.93 (dd，1H)，7.35 (d，1H)，7·31 (d，1H)，5.00 (m，1H)，4.06 (d，1H)，3.79 (dd，2H)，3.47 (d，1H)，3.24 (s，3H)，3·06 (m，2H)，2.84 (m， 1H)，2.75 (m，1H)，2· 14_2.26 (m，3H)，1.85 (m5 2H)，1·76 (m，2H)，1.63 (m， 121497 -66- 200815417 2H), 1.50 (m5 in) ; m/z 482 (M+l). 實例16 N-{6_[(4-乙醯基二氮七圓烷4•基）甲基j峨啶·3_基}_5_貌_4_[2_ 甲基-1·(四氫-2H·哌喃-4-基)_1H-咪唑_5_基】嘧啶_2•胺
產率（％) : 61 ;滯留時間：0.68 m/z 509 (M+1). 實例17 Ν·{6-【(2,6_二甲基嗎福啉-4-基）甲基1吡啶_3_基}_5_氟_4_[2_甲基 _1_(四氫_2Η·哌喃冬基)-1Η_咪唑-5·基]嘧啶_2_胺
胺：2,6-二甲基嗎福啉 產率（％) : 100 ;滞留時間：0.81 m/z 482 (Μ+1). 實例18 丨(4,4_二氣六氨峨咬_1_基）ψ基】峨咬-3-基}-5-救_4·丨2-ψ基 -1_(四氮味 _4_基)-111-喃·5_基],_2-胺
121497 -67- 200815417 產率（％) : 77 ;滯留時間：0.90 NMR (400 MHz, DMSO-d65 298 Κ) δ ppm 9.67 (s5 1Η)5 8.69 (d, 1Η)5 8.59 (d5 1Η)，7·97 (dd，1H)，7·34-7·35 (m，2H)，5.00 (m，1H)，3.80 (dd，2H)， 3·60 (s，2H)，3.07 (m，2H)，2.16 (m，2H)，1.91-2.00 (m，4H)，1.76 (m， 2H) ； m/z 488 (M+l). 實例19 5-氣基-4-【2·甲基-1-(四氮喃-4-基)-1Η-喃嗤-5-基】-Ν·【6·(四 氮外b洛-1-基甲基）说唆-3-基】喊淀-2-胺
胺：四氫卩比口各 產率（％) : 55 ;滞留時間：0.61 !H NMR (400 MHz, DMSO-d65 298 Κ) δ ppm 9.63 (s5 1Η)5 8.66 (d5 1Η)5 8·58 (d，1Η)，7.93 (dd，1Η), 7.35 (d，1Η)，7·32 (d，1Η)，5·01 (m，1Η)，3·79 (dd，2H)，3_63 (s，2H)，3.05 (m，2H)，2_46 (m，4H)，2·16 (m，2H)，1.76 (m5 Lj 2H)，1.69 (m，4H) ; m/z 438 (M+l). 實例20 ， N-【6-({【(6_氣基外b咬-3-基）甲基]胺基}甲基）外b咬-3-基]-5-氟_4·【2- 甲基-1-(四氫-2Η-哌喃-4-基)-1Η_咪唑-基】嘧啶-2-胺
121497 -68- 200815417 胺：（6_氯基吡啶-3-基）甲胺 產率（％) 50 ;滯留時間（分鐘）：0.79 !H NMR (400 MHz? DMSO-d65 298 Κ) δ ppm 9.63 (s5 1Η)3 8.68 (d, 1Η)5 8·58 (d，1H)，8.36 (d，1Η)，7.95 (dd，1H)，7·84 (dd，1H)，7.46 (d，1H)， 7.34-7.37 (m，2H)，5.00 (m，1H)，3.80 (dd，2H)，3.72 (m，4H)，3.06 (m，2H)， 2.15 (m，2H)，1.76 (m，2H) ; m/z 509 (M+l). 實例21 5-敗基-4-【2-甲基-1·(四氮-2H-旅鳴-4-基)-1Η·喃嗤_5-基】·Ν-【6·(1，4-氧氮七圓-4-基甲基比咬-3_基】痛咬-2_胺
胺：1，4-氧氮七圜烷 產率（％) : 39 ;滯留時間（分鐘）：0.68 1H NMR (400 MHz5 DMSO-d6 5 298 Κ) δ ppm 9.64 (s5 1H), 8.67 (d, 1H), 8·58 (d，1H)，7.96 (dd，1H)，7.34-7.38 (m5 2H)，5.00 (m，1H)，3·80 (dd，2H)， 3·68-3·71 (m，4H)，3.60 (m，2H)，3.08 (m，2H)，2.65 (m，4H)，2.16 (m，2H)， 1.74-1.83 (m, 4H) ； m/z 468 (M+l). • 實例22 ； 5-氟-Ν-{6-【(4·甲氧基六氩吡啶_1_基）甲基]吡啶-3-基}-4-【2_甲基 -1-(四氮痛-4-基)-1Η-味嗤_5_基】喊咬-2-胺
121497 -69- 200815417 產率（％) : 76 ;滯留時間：0.68 ^ NMR (400 MHz? DMSO-d65 298 Κ) δ ppm 9.64 (s? 1H)? 8.66 (d5 1H)5 8.58 (d，1H)，7.95 (dd5 1H)，7.30-7.35 (m，2H)，5.00 (m，1H)，3.79 (dd，2H)， 3.49 (s, 2H)，3.21 (s，3H)，3.16 (m，1H)，3·05 (m，2H)，2.66 (m，2H)， 2.09-2.21 (m，4H)，1.82 (m，2H)，1.76 (m，2H)，1.41 (m，2H) ; m/z 482 (M+l). 實例23 (l-{【5-({5_氟基-4-【2_甲基-1-(四氫_2H-哌喃_4-基)-1Η-咪唑-S_基]喊 唆-2-基}胺基）p比咬_2-基】甲基}六氮p比淀-3·基）甲醇
胺：3-六氫吡啶基甲醇 產率（％) : 60 ;滯留時間：0.62 JH NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 Κ) δ ppm 9.63 (s? 1Η)? 8.66 (d5 1Η)5 8·58 (d，1Η)，7·94 (dd，1Η)，7·35 (d，1Η)，7.33 (d，1Η)，4.99 (m5 1Η)，4.36 (t，1H)，3.80 (dd，2H)，3.49 (dd，2H)，3.15-3.27 (m，2H)，3.07 (m，2H)，2.84 (m，1H)，2_70_2.72 (m，1H)，2·53 (s，3H)，2.16 (m，2H)，1.95 (m，1H)，1.76 (m，2H)，1.57-1.70 (m，4H)，1.45 (m，1H)，0.88 (m，1H) ; m/z 482 (M+l). 實例24 1-【3-({丨5-({5_氟基-4-【2-甲基小(四氫_2H-裱喃-4-基)_1H_咪唑-5_基] 嘴啶-2-基}胺基）吡啶-2-基]甲基}胺基）丙基]四氫吡咯-2-網 121497 -70- 200815417
胺· 1-(3-胺基丙基）四氯p比洛-2-綱 產率（％) : 72 ;滯留時間：0.61 m/z 509 (M+1). 實例25 5-氣基-4-【2_甲基-1·(四氣-2H_旅鳴-4_基)-1H-啸唾·5-基]-N-{6_【(4_ 四氫吡咯-1-基六氫吡啶-1-基）甲基】吡啶-3-基}嘧啶-2-胺
胺：4-四氫卩比哈基六氫峨啶 產率（％) : 53 ;滯留時間：0.64 JH NMR (400 MHz? DMSO-d6? 298 Κ) δ ppm 9.64 (s3 1Η)5 8.66 (d, 1Η)5 8·58 (d，1Η)，7·95 (dd，1Η)，7·35 (d5 1Η)，7·32 (d，1Η)，5.00 (m，1Η)，3.79 (m，2H)，3.48 (s，2H)，3.05 (m，2H)，2.78 (m，2H)，2.45 (寬廣 s·，4H)，2.16 (m，2H)，1.92-2.03 (m5 3H)，1.77 (m，4H)，1·65 (寬廣 s·，4H)，1·39 (m， 2H) ； m/z 521 (M+1). 實例26 3-【{【5·({5-氟基_4_【2_甲基-1-(四氩-2H_哌喃-4-基)-lH_咪唑_5-基】, 咬-2-基}胺基)吡啶-2-基]甲基}(四氩呋喃-2-基甲基）胺基1丙腈
121497 -71 - 200815417 胺：3-(氧伍圜-2-基甲胺基）丙月青 產率（％) : 64 ;滯留時間：0.86 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 Κ) δ ppm 9.65 (s5 1Η), 8.69 (d? 1H)? 8.58 (d，1H)，7.97 (dd，1H)，7.41 (d，1H)，7.34 (d，1H)，5.00 (m，1H)，3.92 (m，1H), 3.78-3.84 (m，3H), 3.68-3.75 (m，2H)，3·60 (m，1H)，3.11 (m，2H)， 2.76-2.88 (m，2H)，2.64-2.68 (m，2H)，2.56-2.58 (m，2H)，2.17 (m，2H), 1.84-1.92 (m，1H)，1.73-1.78 (m，4H)，1.42-1.51 (m，1H) ; m/z 521 (M+l)· tH27 N-[6_(-氮四圓-1_基甲基比唆-3-基】-5·敗基-4_【2·甲基-1·(四氮 喊-4-基)-1Η-喃嗤-5-基】喊-2-胺
胺··一氮四圜 產率（％) ·· 44 ;滯留時間：0.59 m/z 424 (Μ+1). 實例28 Ν-(6·{[乙基(2-甲氧基乙基）胺基]曱基}吡啶-3-基)-5·氟-4-[2-甲基 -1-(四氫·2Η·哌喃基)-1H-咪唑-5_基]嘧啶-2-胺
胺：Ν-(2-曱氧基乙基）乙胺 產率（％) : 46 ;滯留時間：0.71 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d65 298 Κ) δ ppm 9.62 (s5 1Η)5 8.66 (d, 1Η)? 121497 -72- 200815417 8.58 (d，1H)，7.94 (dd，1H)，7.34 (s，1H)，7.36 (d，1H)，5_00 (m，1Η)，3·80 (dd，2H)，3·64 (s，2H)，3·41 (t，2H)，3.21 (s，3H)，3.08 (m，2H)，2.62 (t，2H)， 2.16 (m，2H)，1.76 (m，2H)，0.98 (t，3H) ; m/z 470 (M+l)· 實例29 ({【S-({5-氟基-4_【2-甲基-1_(四氫_2H_哌喃-4-基)-lH-咪唑_5-基]漆 唆-2-基}胺基）吡啶-2-基】甲基}胺基）乙腈
胺：2-胺基乙腈 產率（％) : 42 ;滯留時間：0.67 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d65 298 Κ) δ ppm 9.66 (s? 1H), 8.70 (d5 1H), 8.59 (d，1H)，7.96 (dd，1H)，7.31-7.35 (m，2H)，5.00 (m，1H)，3·79-3·83 (m， 4H)，3.65 (m，2H)，3.06 (m，2H)，2.16 (m，2H)，1.76 (m，2H) ; m/z 423 (M+l). 實例30 {5-氣基-4_【2_甲基-3_(四氮-旅鳴_4_基)-3H-味峻-4-基】-癌咬·2_基卜 異货奎淋-4_基-胺
標題化合物係根據一般方法A，使用5-氟基-4·[2-甲基小(四 氫-2Η-喊喃-4-基）-111-15米吐-5_基]喊咬-2-胺（於實例7中獲得） (50毫克，0·18毫莫耳）與4-溴-異喳啉（37毫克，0.18毫莫耳） 121497 -73- 200815417 製成，而得標題化合物（11毫克，15%)。 !H NMR (CDC13) δ ppm 9.08 (s, 1H) 8.65 (s5 1H) 8.41 (d5 J = 3.03 Hz? 1H) 8.14 (d，J = 7.83 Hz，1H) 8·06 (d，J = 8·34 Hz，1H) 7·77 (m，1H) 7.70 (m，1H) 7.43 (m，1H) 4·96 (m，1H) 3.63 (m，2H) 2_64 (m，2H) 2.49 (s，3H) 2.14-2.04 (m5 2H)5 1.39 (m? 2H) ； MS (ES) m/z 405 (M+l). 實例31 {5·氟基-4-【2-甲基-3-(四氫-哌喃_4-基)-3H-咪唑-4-基】-嘧啶_2·基}-^比咬-4-基-胺
標題化合物係根據一般方法A，使用5·氟基_4-[2-甲基小(四 氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺（於實例7中獲得） (50毫克，0.18毫莫耳）與4-溴基吡啶(35毫克，0.18毫莫耳）製 成，而得標題化合物（29毫克，45%)，將其稍後按一般方法 A中所述轉變成其鹽酸鹽。 1H NMR (CDC13) δ ppm 8.44 (m5 2H) 8.38 (d5 J = 2.78 Hz3 1H) 7.91 (br s，1H) 7.66 (d，J = 4·04 Hz，1H) 7.54 (m，2H) 5.10 (m，1H) 4.07 (m，2H) 3.33 (m，2H) 2.65 (s，3H) 2·50 (m，2H) 1·88 (m，2H) ; MS (ES) m/z 355 (M+l). 實例32 2-溴基-5_氟基·4_[2·甲基-1-(四氫-2H_哌喃-4_基)-111·咪唑_S-基] 121497 -74- 200815417
於氬大氣下，將溴化三甲基矽烷（6.4毫升，49毫莫耳）逐 滴添加至a^Br^O毫升）中之5-氟基斗[2_甲基小㈣氫_2H_喊 喃斗基）_1H-咪唑-5-基辣啶-2-胺（1.5克，5·4毫莫耳）内，接著 添加亞硝酸第三·丁酯（12毫升，100毫莫耳）。將反應物於室 溫下攪拌5小時，然後添加飽*NaHC〇3(水溶液）·· h2〇(1: i， 100毫升）與CH2 Cl2 (50毫升）。萃取混合物，並將水相以CH2 Ci2 (2 x 50毫升）洗滌。合併有機相，脫水乾燥，並在真空中蒸 發溶劑，而得標題產物（1·48克，80%)。 lU NMR (400 MHz? CDC13) δ ppm 8.44 (d? 1H) 7.83 (d5 1H) 5.42-5.52 (m5 1H) 4.18 (dd5 2H) 3.52-3.63 (m3 2H) 2.75 (s? 3H) 2.35-2.49 (m? 2H) 1.96-2.05 (m5 2H) ； MS (ESI) m/z 341/343 (M+l). 實例33 4-({5-版基_4-[2_曱基-1_(四氫_2H_哌鳴_4•基)_m咪唑_5_基】嘧咬 _2_基}胺基）六氫吡啶-1_羧酸第三-丁醋
標題化合物係根據一般方法B，使用2-溴基-5-氟基冬[2-甲 基-1-(四氳-2H-哌喃-4-基）·ιη-咪唑_5-基 >密啶（於實例32中獲 得）（900毫克’ 2·64毫莫耳）與孓胺基六氫吡啶小羧酸第三-丁 酯（1.1克’ 5.7毫莫耳）製成，而得標題化合物（56〇毫克， 460/〇)。 121497 -75- 200815417 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.17 (d5 1H) 7.51 (d5 1H) 5.07-5.20 (m，1H) 4.98 (d，1H) 4.13 (dd，2H) 3.85-4.10 (m，3H) 3.41-3.50 (m, 2H) 2.89 (t5 2H) 2.63 (s? 3H) 2.40-2.55 (m5 2H) 1.99-2.08 (m3 2H) 1.85-1.92 (m? 7H) 1.46 (s? 9H) 1.38-1.44 (m5 1H) ； MS (ESI) m/z 461 (M+l). 實例34 5-象基-4_【2_甲基小(四氫-2H-旅味-4-基)·1Η_喃嗤·5_基】-N-(四氮 -2H·旅鳴-4-基）癌咬-2-胺
標題化合物係根據一般方法Β，使用2-溴基-5-氟基-4-[2-甲 基-1-(四鼠-2Η-旅喃-4-基）-111-17米嗤·5_基]哺σ定（於實例32中獲 得）（40毫克，0.117毫莫耳）與四氫-2Η-哌喃-4-胺鹽酸鹽（32毫 克’ 0.234宅莫耳）製成’而得標題化合物（25毫克，59%)。
1H NMR (400 MHz，CDC13)占 ppm 8.18 (d，1Η) 7.54 (寬廣 s·，1Η) 5.04 (d，1H) 4.15 (dd，2H) 3.97-4.04 (m，2H) 3.43-3.53 (m，4H) 2.61-2.67 (m， 3H) 2.41-2.56 (m，2H) 2.01 (s，3H) 1.90 (dd，2H) 1.49-1.65 (m5 2H) ; MS (ESI) m/z 362 (M+l). 實例35 N-(l_乙醯基六氫吡啶-4_基)-5_氟基_4_【2-甲基-1_(四氮-2H-哌喊 -4-基)-1Η-咪唑S基1嘧啶-2-胺
標題化合物係根據一般方法C，使用4-({5-氟基-4-[2-甲基 121497 -76- 200815417 -1_(四氫·2Η_哌喃_4_基）]H-咪唑-5-基㈣啶-2-基}胺基）六氫吡 咬小魏酸第三-丁酯（於實例33中獲得）（54毫克，〇117毫莫 耳）與氯化乙醯（8.5微升，〇·117毫莫耳）製成，而得標題化合 物（38毫克，81%)。 ]H NMR (400 MHz5 CDC13) δ ppm 8.17 (d? 1H) 4.99-5.15 (m5 2H) 4.48 (d5 1H) 4.12 (dd，2H) 3.93-4.05 (m，1H) 3.76-3.85 (m，1H) 3.45 (t，2H) 3.12-3.23 (m5 1H) 2.77-2.87 (m, 1H) 2.62 (s3 3H) 2.42-2.55 (m, 2H) 2.10 (s, 3H) 2.03-2.16 (m，2H) 1.84-1.91 (m，2H) 1.35-1.51 (m，2H); MS (ESI) m/z 403 (M+l). 實例36 N_環己基-5-氟基_4_丨2_甲基-1-(四氫_2!1_喊喃-4_基)_111-咪唑-5_ 基】喊唆-2-胺
標題化合物係根據一般方法B，使用2-溴基-5-氟基冰[2-甲 基小(四氫-2H-喊喃-4-基）-1Η_咪唑-5·基]嘧啶（於實例32中獲 得）（40毫克，0.117毫莫耳）與環己胺（27微升，0.24毫莫耳） 製成，而得標題化合物（28毫克，67%)。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.15 (d, 1H) 7.51 (d3 1H) 5.20-5.33 (m，1H) 5.03-5.12 (m，1H) 4.14 (dd，2H) 3.43-3.54 (m，2H) 2·64 (s，3H) 2.37-2.51 (m，2H) 1.99-2.07 (m，2H) 1.88-1.96 (m，2H) 1.72-1.81 (m，2H) 1.58-1.68 (m5 1H) 1.15-1.40 (m5 5H) ； MS (ESI) m/z 360 (M+l). 121497 -77- 200815417 實例37 基六氫it比咬_4_基)_5_氟基_4_【2_甲基小(四氫-2H·旅味-4-基)-1Η-味哇_5_基】峨咬-2-胺
標題化合物係根據一般方法Β，使用2-溴基-5-氟基-4-[2-甲 基小(四氫_2Η-旅喃-4-基）-im嗤-5-基]嘴咬（於實例32中獲 得）（40毫克，0.117毫莫耳）與1-苄基六氫吡啶冰胺（50微升， 0·25毫莫耳）製成，而得標題化合物（30毫克，57%)。 lR NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.16 (d5 1H) 7.52 (d? 1H) 7.25-7.37 (m，5H) 5.16-5.28 (m，1H) 5.01 (d5 1H) 4·11 (dd5 2H) 3.70-3.86 (m，1H) 3.56 (s，2H) 3.40-3.52 (m，2H) 2.87 (d，2H) 2.64 (s，3H) 2.37-2.53 (m，2H) 2.16 (寬廣 s·，2H) 2·00_2·08 (m，2H) 1.85-1.93 (m，2H) 1.53-1.68 (m， 2H) ； MS (ESI) m/z 451 (M+l). 實例38 N_(l-苯甲酿基六氩吡啶_4·基)_5氟基_4_【2_甲基(四氩如碌 味_4_基)-1Η_咪唑_5_基】嘧啶_2_胺
標題化合物係根據一般方法C，使用4-({5-氟基-4-[2-曱基 小(四氫-2H-哌喃基）_1H_咪唑_5_基]σ密啶_2•基}胺基）六氫吡 咬-1-緩酸第三·丁酯（於實例33中獲得）（45毫克，〇1毫莫耳） 121497 -78 - 200815417 與氣化苯甲醯（11.5微升，0.1毫莫耳）製成，而得標題化合物 (26 毫克，57%)。 4 NMR (400 MHz，CDC13) ppm 8.18 (d，1H) 7.53 (寬廣 s，1H) 7.36- 7.45 (m，5H) 5·04-5·17 (m，2H) 4·61 (寬廣 s” 1H) 4·14 (dd，2H) 3.98-4.10 (m，1H) 3.78 (寬廣 s” 1H) 3.40-3.53 (m，2H) 3.09 (寬廣 s·， _ 2.63 (s，3H) 2.42-2.56 (m，2H) 2.17 (寬廣 s·，2H) 1·88 (dd，2H) 1.37- 1.62 (m，2H) ; MS (ESI) m/z 465 (M+l)· 實例39 5·氟基_4_【2-甲基_1-(四氫-211-哌喃_4-基)·1Η_咪唑-5-基]苯 乙醯基）六氫吡啶_4_基】嘧啶-2-胺
標題化合物係根據一般方法C，使用4-({5-氟基冰[2-甲基 -1-(四氫-2H-哌喃-4_基）-1Η-咪唑-5-基㈣啶-2-基}胺基）六氫吡 啶小羧酸第三-丁酯（於實例33中獲得）（45毫克，〇·1毫莫耳） 與氯化苯乙醯（13微升，0.1毫莫耳）製成，而得標題化合物 (27 毫克，58%)。 !H NMR (400 MHz5 CDC13) δ ppm 8.16 (d? 1H) 7.52 (d, 1H) 7.19-7.39 (m，5H) 4.93-5.03 (m，1H) 4.51 (d5 1H) 4.12 (dd5 2H) 3.80-4.01 (m5 2H) 3.76 (s5 2H) 3.44 (t? 2H) 3.03-3.18 (m5 1H) 2.80-2.92 (m? 1H) 2.64 (s5 3H) 2.39-2.55 (m，2H) 1.83-2.12 (m5 4H) 1.33-1.49 (m，1H) 1.07-1.21 (m， 1H) ； MS (ESI) m/z 479 (M+l). 121497 -79- 200815417 實例40
4-({5-氟基_4-[2-甲基·四氫_2H_哌嚼_4_基)_1{1_哺唑·5基】嘧唆 _2_基}胺基）六氫峨咬_1_幾酸爷醋 標題化合物係根據一般方法C，使用4-({5-氟基-4-[2-甲基 f\ -1-(四氫_2Η_哌喃_4_基HH-咪唑_5_基]哺啶-2-基}胺基）六氫吡 咬-1-羧酸第三-丁酯（於實例33中獲得）（45毫克，0.1毫莫耳） 與氣甲酸芊酯（14微升，〇·ΐ毫莫耳）製成，而得標題化合物 (21 毫克，43%)。 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.18 (d，1Η) 7.53 (寬廣 s.，1Η) 7.29-7.42 (m，5H) 4.98-5.20 (m，4H) 4·14 (dd，4H) 3·86-4·02 (m，1H) 3.38-3.54 (m5 2H) 2.90-3.12 (m, 2H) 2.64 (s3 3H) 2.42-2.55 (m5 2H) 2.00-2.11 (m, 2H) 1.85-1.94 (m5 2H) 1.45 (d5 2H) ； MS (ESI) m/z 495 U (M+l). 實例41 5·氟-N-【l-(甲磺酿基）六氫吡啶-4·基】·4-【2-甲基·1_(四氫-2H_哌味 -4-基)-1Η_咪唑-5-基]嘧啶-2-胺
標題化合物係根據一般方法D，使用4-({5-氟基·4-[2-曱基 小(四氫-2Η-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-基}胺基）六氫吡 121497 -80 - 200815417 啶小羧酸第三-丁酯（於實例33中獲得）（45毫克，〇1毫莫耳） 與氯化甲烷磺醯（8微升，0·1毫莫耳）製成，而得標題化合物 (20 毫克，47%)。 lU NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.18 (d5 1H) 7.53 (d5 1H) 5.02-5.13 : (m，2H) 4.13 (dd，2H) 3.87-3.98 (m，1H) 3.70-3.79 (m，2H) 3.41-3.51 (m， - 2H) 2.86-2.96 (m? 2H) 2.81 (s5 3H) 2.63 (s, 3H) 2.44-2.57 (m, 2H) 2.12-2.22 (m? 2H) 1.88 (dd5 2H) 1.60-1.73 (m, 2H) ； MS (ESI) m/z 439 (M+l). r\ k 實例42 5-敗基冰[2-甲基-1-(四氫-2H_旅味-4-基)·1Η·味嗤-5-基】-N-[l-(三 氟乙醯基）六氫峨咬·4_基】喊唆_2_胺
將標題化合物以得自實例41之副產物（1〇毫克，22%)單 離。 ^ NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 8.20 (d5 1H) 7.56 (d, 1H) 4.98-5.13 (m，2H) 4.45 (d，1H) 4.15 (dd，2H) 3.97-4.12 (m，2H) 3.47 (t，2H) 3.24-3.35 (m? 1H) 2.99-3.10 (m5 1H) 2.65 (s5 3H) 2.46-2.59 (m5 2H) 2.15-2.25 (m, 2H) 1.85-1.93 (m5 2H) 1.48-1.62 (m? 2H) ； MS (ESI) m/z 457 (M+l). 實例43 5-氟基-4-丨2-甲基_l-(四氫-2H·哌喃_4-基)·1Η-咪唑_5-基】·Ν-【1(苯 續醯基 > 六氫峨咬-4_基]嘴唆·2-胺 121497 -81 - 200815417
標題化合物係根據一般方法D，使用4-({5-氟基-4-[2-甲基 小(四氫-2H-哌喃_4·基）-1Η-咪唑-5-基辣啶_2_基}胺基）六氫吡 唆-1-魏酸第三-丁酯（於實例33中獲得）（45毫克，〇·ι毫莫耳） 與氯化苯磺醯（12·5微升，0_1毫莫耳）製成，而得標題化合物 (35 毫克，71%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.12 (d5 1H) 7.72-7.81 (m, 2H) 7.60-7.68 (m，1H) 7.56 (t，2H) 7.50 (d，2H) 4.98-5.09 (m，2H) 3.94 (d，2H) 3.63-3.77 (m, 3H) 3.34 (t, 2H) 2.61 (s, 3H) 2.45-2.55 (m, 2H) 2.33-2.44 (m, 2H) 2.06-2.15 (m5 2H) 1.76-1.85 (m5 2H) 1.58-1.72 (m5 2H) ； MS (ESI) m/z 501 (M+l). 實例44 N-【l-(芊基磺醯基）六氫吡啶-4-基1·5-氟基-H2_甲基小(四氫_2H_ ，底喃-4-基)_1H-咪唑-5_基]嘧啶_2-胺
標題化合物係根據一般方法D，使用4_({5_氣基_4_[2_甲基 -1-(四氫_2H-旅喃-4-基）_1H』米嗤-5_基㈣咬_2_基丨胺基）六氮叶匕 啶-1-羧酸第三-丁酯（於實例33中獲得）（45毫克，〇1毫莫耳） 與氣化苯基甲烷磺醯（19毫克，0.1毫莫耳）製成，而得標題 化合物（28毫克，56°/〇)。 121497 • 82 200815417 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.16 (d? 1H) 7.51 (d, 1H) 7.35-7.44 (m，5H) 5.00-5.13 (m5 1H) 4.93 (d，1H) 4.24 (s，2H) 4.11 (dd，2H) 3.73-3.87 (m，1H) 3.61 (d，2H) 3.37-3.49 (m，2H) 2.68-2.77 (m，2H) 2.63 (s，3H) 2.40-2.54 (m，2H) 1.95-2.05 (m，2H) 1.82-1.90 (m，2H) 1.39-1.52 (m5 2H) ； MS (ESI) m/z 515 (M+l). 醫藥配方
根據本發明之一方面，係提供一種醫藥配方，其包含式 (I)化合物，為其自由態鹼或藥學上可接受之鹽，呈基本上 純與經單離形式，供使用於預防及/或治療與糖原合成酶激 酶-3有關聯之症狀。 根據本發明所使用之配方可呈一種適當形式，用於口服 技藥，例如作成片劑、丸劑、糖漿、粉末、顆粒或膠囊， 作成無菌溶液、懸浮液或乳化液用於非經腸注射（包括靜脈 内、皮下、肌内、血管内或灌注），作成軟膏、貼藥或乳膏 用於局部投藥，作成栓劑用於直腸投藥，及用於體腔或骨 腔中之局部投藥。 此配方可呈適於口服投藥之形式，例如作成片劑，適於 非經腸注射之形式，作成無菌溶液或懸浮液。一般而古， 上述配方可以習用方式，使用藥學上之_或稀_製^ 式（I)化合物作成其自由態鹼及藥學上可接受之鹽於 動物（包括人_)治療上之適當日服劑量，在經口投藥下1 為大、、々0·01至250耄克/公斤體重，而在非經腸投藥下俜二 0.001至250毫券/八泠雜舌 、土 丨尔待約 产II… 之典型曰服劑量係在 廣粑圍内❹，且係依各種因素衫’譬如有關聯之適應 121497 -83- 200815417 徵、投藥途徑，病患之年齡、體重及性別，並可由醫師決 定。 呈基本上純與經單離形式之式⑴化合物，為其自由態驗 或藥學上可接受之鹽，可獨自使用’但經常係以醫藥配方 形式投予’其中活性成份係與與藥學上可接受之稀釋劑、 賦形劑或惰性載劑結合。依投藥模式而定，醫藥配方可包 含〇·〇5至99 %w (重量百分比），例如〇1〇至5〇 %以之活性成 份，所有重量百分比均以全部組合物為基準。 稀釋劑或載劑包括水、含水聚（乙二醇）、碳酸鎂、硬脂 酸鎂、滑石、糖（譬如乳糖）、果膠、糊精、殿粉、西黃f 樹膠、微晶性纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或可 可豆脂。 本發明之配方可呈單位劑型，譬如片劑或可注射溶液。 片劑可另外包含崩解劑及/或可經塗覆（例如使用腸溶性塗 層，或以塗覆劑塗覆，譬如羥丙甲基纖維素）。 本發明進一步提供一種製備本發明醫藥配方之方法，其 I括將如兩文疋義之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽， /、篥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或惰性載劑混合。 本發明醫藥配方之實例為可注射溶液，其包含如前文定 義之式（I)化合物，為其自由態驗或藥學上可接受之鹽，與 無菌水，及若必要則包含無論是鹼（氫氧化鈉）或酸（鹽 酸），以使最後配方之pH值來到約略pH值在約4至6之範圍 内特別疋約5，及選用之界面活性劑，以幫助溶解。適當 驗為氫氧化鈉。適當酸為鹽酸。 121497 -84 - 200815417 根據本發明可使用之式⑴化合物之適當藥學上可接受越 係為例如酸加成鹽，其係為^夠驗性，例如無機或有機酸。 此外’足夠酸性之本發明化合物之適當藥學上可接受之鹽 係為鹼金屬鹽’鹼土金屬鹽，或與有機鹼之鹽，該有機鹼 係提供生理學上可接受之陽離子。 醫療用途 已I現本發明中所定義之式①化合物係極適合抑制糖原 合成酶激酶-3 (GSK3)。因此，預期該本發明化合物可用於 預防及/或治療與糖原合成酶激酶活性有關聯之症狀，意 即此等化合物可在需要此種預防及/或治療之哺乳動物包 括人類中，用以產生GSK3之抑制作用。 GSK3係南度地表現於中樞與末梢神經系統及其他組織 中。因此，預期本發明化合物極適合在中樞與末梢神經系 統中預防及/或治療與糖原合成酶激酶_3有關聯之症狀。特 定言之，預期本發明化合物適於預防及/或治療與認知病症 及預癡呆狀態有關聯之症狀，尤其是癡呆症、阿耳滋海默 氏病（AD)、在精神分裂症上之認知力不足（CDS)、温和認知 力減弱（MCI)、與年齡有關聯之記憶力減弱（AAMI)、與年齡 有關聯之認知力衰退（ARCD)及認知力減弱而無癡呆症 (CIND)，與神經原纖維纏結病理學有關聯之疾病、額骨與 顳骨癡呆症（FTD)、額骨與顳骨癡呆症巴金生氏型（FTDp)、 進行性核上麻痺（PSP)、pick氏病、Niemann-Pick氏病、腎上腺 基底變性（CBD)、外傷性腦部傷害（Tm)及拳擊手癡呆症。 本發明之一項具體實施例係關於預防及/或治療阿耳滋 121497 • 85 - 200815417 海默氏病，尤其是在延遲阿耳滋海默氏病之疾病進展上之 用途。 其他症狀係選自包括Down氏徵候簇、血管癡呆症、巴金 生氏病（PD)、腦炎後巴金生氏徵候簇、具有Lewy氏體之癡 呆症、HIV癡呆症、亨丁頓氏病、肌萎縮性側索硬化（ALS)、 運動神經元疾病（MND)、Creuztfeld-Jacob氏病及朊病毒疾病。 其他症狀係選自包括注意力不足病症（ADD)、注意力不足 活動過度病症（ADHD)及情感病症，其中情感病症為兩極病 症，包括急性躁狂、兩極抑鬱、兩極維持，主要抑鬱病症 (MDD) ’包括抑鬱、主要抑鬱、心情安定化作用，情感分裂 病症，包括精神分裂症與心情惡劣。 其他症狀係選自包括第I型糖尿病、第π型糖尿病、糖尿 病患者之神經病、禿髮、炎性疾病及癌症。 本發明之一項具體實施例係關於如本發明中所定義之式 (I)化合物，在哺乳動物中，於預防及/或治療骨頭相關病症 或症狀上之用途。 本發明之一方面係針對如本發明中所定義之式（1)化合物 治療骨質疏鬆症之用途。 本發明之一方面係針對如本發明中所定義之式①化合物 在哺乳動物中增加與促進骨質形成之用途。 本發明之一方面係針對如本發明中所定義之式①化合物 在哺乳動物中增加骨礦物質密度之用途。 本發明之另一方面係針對如本發明中所定義之式①化合 物在哺乳動物中降低骨折率及/或增加骨折癒合速率之用 121497 -86 - 200815417 途。 本發明之另一方面係針對如本發明中所定義之式①化合 物在哺㈣物中增加f海棉f f質形成及/或新骨質形成 之用途。 本i月之另方面係針對一種預防及/或治療骨頭相關 • ，症之方法其包括對需要此種預防及/或治療之哺乳動物 技予⑺療上有效量之如本發明中所定義之式①化合物。 〇 本發明之另一方面係針對一種預防及/或治療骨質疏鬆 ，之方法其包括對需要此種預防及/或治療之哺乳動物投 予冶療上有效量之如本發明中所定義之式⑴化合物。 本發明之另一方面係針對一種增加骨質形成之方法，其 包括對需要此種治療之哺乳動物投予治療上有效量之如本 發明中所定義之式①化合物。 、本^日月之3 —方面係針對一種增加骨礦物冑密度之方 去，其包括對需要此種治療之哺乳動物投予治療上有效量 之如本發明中所定義之式（I)化合物。 本I明之另一 #面係遠十對一降低骨折發生率之方法， 其包括對需要此種治療之哺乳動物投予治療上有效量之如 本發明中所定義之式①化合物。 法，其 之如本 本毛明之另-方面係針對一種增強骨折癒合之方 包括對需要此種治療之哺乳動物投予治療上有效量 發明中所定義之式⑴化合物。 且其中該哺乳動物為 本發明之另一方面係針對該方法， 人類。 121497 -87- 200815417 本發明之另一方面係針對該方法，且其中該哺乳動物為 脊椎動物，較佳但不限於較大動物，譬如馬、駱駝、單峰 駱駝，但不受其所限。 Ο GSK3抑制劑，前文定義之式①化合物於原發性與續發性 骨質疏鬆症上之用途，其中原發性骨質疏鬆症包括斷經後 月質疏鬆症，及在男性與女性兩者中之老年骨質疏鬆症， 而續發性骨質疏鬆症包括可體松所引致之骨質疏鬆症，以 及任何其他類型之經引致續發性骨質疏鬆症，均被包含在 骨質疏鬆症一詞中。除此之外H GSK3抑制劑亦可用於 骨髓細胞瘤之治療。此等GSK3抑制劑可局m统地，以 不同配方服用法投予，以治療此等症狀。 骨質形成之促進與增加，使得前文定義之式⑴化合物適 合用以降低骨折之發生率，以在哺乳動物中降歸折率及/ 或增加骨折癒合速率，以增加骨海棉fff形成及/或新骨 促進與增加新骨質形成之用途可賴著手術。本發明可 於手術期間使H中治療外科醫師係將本發明化合物局 部放置在適當配方中’接近缺乏f頭處及/或在體腔中。該 骨頭可能例如已經破碎，且利用如本文中所描述與請求之 接者在開放性骨折修復期間，將其放置在於或接 ^ ^ 片可月匕漏失（例如腫瘤移 除或嚴重抽害後)’則利用如本文中所描述與請求之本發 明，接著將其放置接近構成骨頭手術之位置。 本發明亦關於如本發明中所定義之式①化合物於藥劑製 121497 -88- 200815417 造上之用途，該藥劑係用於預防及/或治療與糖原合成酶激 酶-3有關聯之症狀。 本發明亦提供一種治療及/或預防與糖原合成酶激酶-3 有關聯症狀之方法，其包括對需要此種治療及/或預防之哺 乳動物包括人類投予治療上有效量之如本發明中所定義之 式（I)化合物。 治療或預防治療特定疾病所需要之劑量，必須依待治療 之宿主、投藥途徑及被治療疾病之嚴重性而改變。 關於獸醫用途，不同成份之量、劑型及藥劑之劑量可以 改變，且係依各種因素而定，例如經治療動物之個別需要。 就本專利說明書而論，’’治療”一詞亦包括’’預防”，除非 有相反之特定指示。”治療的”與’’治療上”兩術語應據此作 解釋。 就本專利說明書而論，”病症’’ 一詞亦包括’’症狀”，除非 有相反之特定指示。 藥理學 在閃爍親近GSK3 β檢測中測定ATP競爭性 GSK3 閃爍親近檢測 此競爭實驗係重複使用10種不同濃度之抑制劑，在透明 底部之微滴定板（Wallac，Finland)中進行。將一種生物素化之 肽受質，生物素-八1&_八1&-01\1-0111-1^11-八8。-861'-八吗-八1&-01}^861：(?03^[2)-Pro-Gln-Leu (AstraZeneca，Lund)，以最後濃度為 1 // Μ，添加在 檢測緩衝劑中，其中含有1 mU重組人類GSK3 /5 (Dundee大學， UK)，12 mM 嗎福啉丙烷磺酸(MOPS)，pH 7.0, 0.3 mM EDTA，0.01% 121497 •89- 200815417 分巯基乙醇，0.004% Brij 35 (天然清潔劑），0.5%甘油及0·5微克 BSA/25 微升。藉由添加 0.04 // Ci [ r-3 3 P]ATP (Amersham，UK)與 未標識之ATP，在最後濃度為1 // M且檢測體積為25微升 下，引發反應。在室溫下培養20分鐘後，藉由添加25微升 終止溶液，使各反應終止，該終止溶液含有5 mM EDTA，50 // Μ ATP，0.1% Triton X-100及0.25毫克鏈黴胺基酸塗覆之閃爍 親近檢測（SPA)珠粒（Amersham，UK)。6小時後，在液體閃爍 計數器（1450 MicroBeta Trilux，Wallac)中，測定放射活性。抑制 作用曲線係使用GraphPad Prism，USA，藉由非線性回歸進行 分析。用以計算各種化合物抑制常數（Κ〇之ATP對GSK3冷之 1^值，係為20 /z Μ。 下列縮寫已被使用： MOPS 嗎福啉丙烷磺酸 EDTA 乙二胺四醋酸 BSA 牛jk清白蛋白 ATP 腺苷三磷酸酶 SPA 閃爍親近檢測 GSK3 糖原合成酶激酶3 結果 本發明化合物之典型值，係在約0.001至約10,000 ηΜ之 範圍内。之其他數值係在約0.001至約1000 ηΜ之範圍内。 IQ之另外數值係在約0.001 ηΜ至約300 ηΜ之範圍内。 121497 -90- 200815417 表1.得自檢測之試樣結果 實例編號 Ki(nM) 實例編號 Ki(nM) 1 220 25 210 2 49 26 75 3 530 27 330 4 2600 28 280 5 28 29 48 6 1100 30 200 10 64 31 39 12 260 33 210 13 290 34 87 14 10 35 120 15 1300 36 16 16 75 37 140 17 760 38 57 18 42 39 36 19 210 40 31 20 37 41 120 21 79 42 91 22 150 43 53 23 170 44 80 24 230 121497 -91 -

Claims (1)

  1. 200815417 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物：
    R4 (I) f 其中： A為雜環基或碳環基；其中該雜環基或碳環基係視情況在 碳上被一或多個R1取代，且其中若該雜環基含有-NH•部份 基團，則該氮可視情況被基團_R5_R7取代，其附帶條件是 該碳環基不為苯基；
    R1係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺磺醯基、胺 甲醯基、C^3烷基、碳環基、雜環基及基團_RiR7，其中該 烷基係梘情況被一或多個_基取代，且其中該碳環基 或雜環基視情況與A 一起形成共軛環系統； R2係選自鹵基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基及氰基； R3係選自甲基、C6烷基、C6烯基、炔基 環基=·員非芳族雜環基，其中該W基、W基方^ 晨基或雜環基係視情況被一或多個_基、氰基、二 氟甲氧基C卜3鹵燒基或。卜3烧基取代； R係選自氫、Ci -3院基、氰基及Ch鹵烧基，其中該^ 3 …〆1 3鹵燒基係視情況被一或多個OR8取代；豆中r8 係獨立選自基或Ci.6m基； 121497 200815417 R5 係選自-C(0)N(R9)-、-S(0)z-、-S02N(R10)-、_s〇2〇-、-C(〇)·、 _c(0)0_及（-CH2_)m ;其中R9與Rio係獨立選自氫或q_6烷 基’且其中該Ci - 6烧基係視情況被一或多個Rl 9取代；而其 中m為〇，1，2或3，且其中2為1或2; R6 係選自-0-、-N(Rn)C(0)-、-C(0)N(R12)-、-S(0)r-、 • -S02N(Ri3). . .N(R14)S02. > -(CH2)pN(R15). > .〇S〇2- . -C(〇> . -C(0)0·、’R16 )C(0)0-、-NCR1 7 ^(OMR18)-及（_CH2 -)n ;其中 &11，1112，以13，尺14，1^15，化16，尺17及尺18係獨立選自氫或<^-6烷 ί ; 基，且其中該q·6烷基係視情況被一或多個Ri9取代；而其 中η為0，1，2或3，且其中p為〇，1，2或3，而其中r為〇，1或2; R7係選自氫、Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-Ch烷基碳 %基、_ 4烧基雜環基、碳環基及雜環基；其中R7可視情 況在碳上被一或多個r2〇取代；且其中若該雜環基含有 -NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R2 i之基團取代； R19與R2G係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、緩 基、胺甲醯基、胺磺醯基、Ci-6烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、 烷基）胺基、N，N-((V6烷基）2胺基、Cb6烷醯胺基、N-(Ci _6 烷基）胺甲醯基、Ν,Ν-^·6烷基h胺甲醯基、Ci-6烷基（〇)&、 Q-6燒氧羰基、ν-α·6烷基）胺磺醯基、n，n_((V6烷基)2胺磺 酿基、Ci 燒基績酿基胺基、碳ί哀基、雜環基、碳環基& 6 烧基-R 2 -、雜環基C〗_6烧基-R2 3 -、碳環基_r2 4 _及雜環基 •R25_;其中a為〇，1或2;且其中R19與R2〇係互相獨立地視情 況在碳上被一或多個R26取代；且其中若該雜環基含有 121497 200815417 -NH-部份基團，則該氮係視情況被選自R27之基團取代； R22，R23，R24&R25係獨立選自 _〇_、_n(r28)_、、 •n(r29)c(o)·、部)n(r30>、-s(〇)s-、_s〇2N(r31)_ 及 -N(R32)S(V;其中R28, r29, r30,以丨及”^系獨立選自氫或 。1-6燒基，且8為〇，1或2; R與R27係獨立選自Ci-6烧基、c^6院醯基、Ch烧基石黃醯 基、Cu烷氧羰基、胺甲醯基、N_(Ci 6烷基）胺甲醯基、 N，N-((V6烷基）胺甲醯基、碳環基、雜環基、烷基碳環 基、-C^6烷基雜環基、苄氧羰基、苯甲醯基及苯基磺醯基； 其中R21與R27係互相獨立地視情況在碳上被一或多個r33 取代；且 R26與R33係獨立選自鹵基、硝基、氰基、—烷基羥基、 -(V3烧基甲氧基、<卜3烧基乙氧基、_Ci 3烧基異丙氧基、 毯基、三氣甲氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、 巯基、胺磺醯基、曱基、乙基、環丙基、環丁基、甲氧基、 乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、曱胺基、乙胺基、二曱胺基、 二乙胺基、N-曱基-N_乙胺基、乙醯胺基、N•曱基胺甲醯基、 N·乙基胺曱醯基、N，队二甲基胺甲醯基、n，n_二乙基胺曱醯 基、N_曱基-N_乙基胺甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞石黃 醯基、乙基亞磺醯基、曱烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰 基、乙氧隸基、N-甲基胺績醯基、N•乙基胺績醯基、耶_ 一甲基胺石κ醯基、N，N-二乙基胺石黃醯基、N_甲基_N_乙基胺 石黃醯基、碳環及雜環；其中該碳環或雜環係視情況被齒 基、曱基、二氟甲基、氰基或乙基取代； 121497 200815417 為其自由態鹼或藥學上可接受之鹽。 2·如巧求項1之化合物，其中 A為雜環基或碳環基；其中該雜環基或碳環基係視情況在 碳上被一或多個Ri取代，且其中若該雜環基含有-部份 - 基團，則該氮可視情況被-R5-R7取代，其附帶條件是該碳 : 環不為苯基； R1係選自齒基、硝基、氰基、羥基、胺基、胺磺醯基、胺 f) 甲醯基、Cl_3烷基、碳環基、雜環基及基團-R6-R7，其中該 ci ·3烧基係視情況被一或多個鹵基取代，且其中該碳環基 或雜環基視情況與Α —起形成共軛環系統； R2係選自鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基及氰基； R3係選自T基、C6烷基、c6烯基、C6炔基、6-員非芳族碳 環基及6-員非芳族雜環基，其中該心烷基、c6烯基、（：6炔 基、碳環基或雜環基係視情況被一或多個鹵基、氰基、三 I甲氧基、烷基或c^3烷基取代； 〇 R4係選自氫、cv3烷基、氰基及(^-3鹵烷基，其中該<^_3 烧基或Ci -3鹵烷基係視情況被一或多個〇R8取代；其中R8 ^ 係獨立選自氫、Ci-6烷基或（：卜6鹵烷基； • R5 係選自-C(0)N(R9)-、-s(0)z-、-S02N(R10)-、-S020-、-C(0)·、 • -C(〇)〇-及（_CH2-)m ;其中R9與RiO係獨立選自氫或C卜6烷 基，且其中該Ci-6烷基係視情況被一或多個R19取代；而其 中m為〇，1，2或3，且其中z為1或2; R6 係選自-0-、-N(Rn)C(0)-、-C(0)N(R12)-、-S(〇)r·、 -so2n(r13)-、-n(r14)so2_、-(ch2)pn(r15)-、-os〇2-、-c(0)-、 121497 200815417 -C(0)0-、-i^R16 )C(0)〇-、8)-及（-CH2-)n ;其中 基’且其中該Ci-6烷基係視情況被一或多個Rl 9取代；其中 η為〇，1，2或3，且其中p為〇，1，2或3，而其中r為0，1或2; R7係選自氫、Q.6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-Ch烷基碳 環基、_<^_4烷基雜環基 '碳環基及雜環基；其中R7可視情 況在碳上被一或多個r2〇取代；且其中若該雜環基含有 -NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R21之基團取代； R19與R2G係獨立選自鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、綾 基、Ci-6烧基、C2_6烯基、C2-6炔基、Ch烧氧基、〇卜6燒 氧基Ch烷氧基、C卜6烷醯基、N-(C卜6烷基）胺基、N，N-(Cb6 烧基）2胺基、q - 6烷醯胺基、N-A _ 6烷基）胺甲醯基、N，N_(Cl 6 烧基）2胺曱醯基、q-6烷基（0)a、碳環基、雜環基、碳環基 Q·6烷基-R22-、雜環基Cl·6烷基-R23·、碳環基-R24_及雜環 基-R25-;其中a為且其中尺19與圮〇係互相獨立地視 情況在碳上被一或多個R26取代；且其中若該雜環基含有 -NH-部份基團，則該氮係視情況被選自R27之基團取代； R22，R23，R24及R25係獨立選自N(R28>、_c⑼… N(R29)C(0)…-C(0)N(R3〇)_、_s(0)s_、 -N(R32)S02-;其中 R28, R29, r3〇, R3i&R32係獨立選自氫或 。1-6烧基，且8為0，1或2; 尺21與圮7係獨立選自Cw烷基、Cw烷醯基、Cl_6烷基磺醯 基、q·6烷氧羰基、胺曱醯基、N_(C1_6烷基）胺甲醯基、 >^丼((:1_6烷基）胺曱醯基、碳環基、雜環基、_0:14烧基碳環 121497 200815417 基、-Ci-6烷基雜環基、苄氧羰基、苯曱醯基及苯基磺醯基； 其中R21與R27係互相獨立地視情況在碳上被一或多個R33 取代；且 R26與R3 3係獨立選自鹵基、硝基、氰基、·Ci3烷基羥基、 -3烷基甲氧基、-Cu烷基乙氧基、-C^烷基異丙氧基、 經基、三氟曱氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、 疏基、胺石黃醯基、甲基、乙基、環丙基、環丁基、曱氧基、 乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲胺基、乙胺基、二曱胺基、 二乙胺基、甲硫基、乙硫基、曱基亞績醯基、乙基亞石黃醯 基、甲烷磺醯基、乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、N，N_ 二曱基胺磺醯基、N，N-二乙基胺磺醯基' N_甲基小μ乙基胺 磺醯基、碳環及雜環；其中該碳環或雜環係視情況被鹵 基、甲基、三氟甲基、氰基或乙基取代。 3·如請求項1或2之化合物，其中 Α為雜環基或碳環基；其中該雜環基或碳環基係視情況在 碳上被一或多個R1取代，且其中若該雜環基含有-NH—部份 基團，則該氮可視情況被-r5_r7取代，其附帶條件是該碳 環基不為苯基； R1係選自c!—烷基、碳環基、雜環基及基團_R6_R7，其中該 q·3烷基係視情況被一或多個鹵基取代，且其中該碳環基 或雜環基視情況與A —起形成共軛環系統； R2係選自鹵基、三氟甲基、三氟甲氧基及氰基； R3係選自甲基、c6烷基、6_員非芳族碳環基及卜員非芳族 雜環基，其中該（：6烧基、碳環基或雜環基係視情況被—或 121497 -6 - 200815417 多個鹵基、氰基、三氟甲氧基、（^_3鹵烷基或(^_3烷基取 代； R4係選自氫、烷基、氰基及(^3鹵烷基，其中該（V3 烷基或Ci-3鹵烷基係視情況被一或多個OR8取代；其中R8 係獨立選自氫、C^6烷基或(：卜6鹵烷基； R5 係選自-c(o)n(r9)-、-s(o)z-、-so2n(r10)-、-so2o-、-C(O)-、 -C(0)0•及（-CH2-)m ;其中R9與R10係獨立選自氫或Ci-6烷 基，且其中該Ci-6烷基係視情況被一或多個R19取代；而其 中m為0，1，2或3，且其中z為1或2; R6 係選自-〇-、-N(R")C(0)-、-C(0)N(R12)-、-S(0)r-、 -S02N(R13)-、-N(R14)S02_、-(CH2)pN(R15)-、_oso2_、-c(o)-、 -C(0)0-、-N(R16)C(0)0-、-N(R17)C(0)N(R18)-及（-CH2-)n ;其中 1^，1^2，1113，：^4，1115，1116，1117及1118係獨立選自氫或(：卜6烷 基’且其中該Ci-6烷基係視情況被一或多個R19取代；而其 中η為0，1，2或3，且其中p為0，1，2或3，而其中r為〇，1或2; R7係選自氫、Ch烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、；_4烷基碳 環基、烷基雜環基、碳環基及雜環基；其中R7可視情 況在碳上被一或多個r2〇取代；且其中若該雜環基含有 -NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R21之基團取代； R19與R2G係獨立選自_基、硝基、氰基 '羥基、胺基、羧 基、Cm烷基、c2-6烯基、C2-6炔基、Ci 6烷氧基、Ci-6烷 氧基（：卜6烷氧基、q-6烷醯基、N-(Ch烷基）胺基、 烧基)2胺基、Cle6烷醯胺基、N-(Ci-6烷基）胺曱醯基、Ν,Ν-Ο：^ 烷基)2胺曱醯基、碳環基、雜環基、碳環*Ci6烷基-R22_、 121497 200815417 雜環基G -6烧基-R2 3 -、破環基-R2 4 -及雜環基_r2 5 _ ;且其中 R1 9與R2 G係互相獨立地視情況在碳上被一或多個r2 6取 代；且其中若該雜環基含有-NH-部份基團，則該氮係視情 況被選自R27之基團取代； : R22，R23，R24 及 R25 係獨立選自·〇_、-N(R28)-、、 ； _N(R29)C(0)- 、 -C(0)N(R30)- 、 -S(0)s- 、 _S〇2N(r31> 及 -N(R32)S〇2_;其中R28, R29, R3〇, Rn及r32係獨立選自氫或 Ci_6烷基，且s為〇,丨或2 ; R21與R27係獨立選自Q·6烷基、C!·6烷醯基、Cb6烷氧羰 基、胺甲醯基、N-% ·6烧基）胺甲醯基、- 6烧基）胺甲 醯基、碳環基、雜環基、烷基碳環基、<：1-6烷基雜環 基、苯甲醯基及苯基磺醯基；其中R2!與R27係互相獨立地 視情況在碳上被一或多個R33取代；且 R26與R33係獨立選自鹵基、硝基、氰基、-Ci_3烷基羥基、 烷基甲氧基、_Cl_3烷基乙氧基、_Ci 3烷基異丙氧基、 U 經基、三氟曱氧基、三氟甲基、胺基、羧基、胺甲醯基、 疏基、胺磺醯基、曱基、乙基、環丙基、環丁基、甲氧基、 • 乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、曱胺基、乙胺基、二甲胺基、 二乙胺基、甲硫基、乙硫基、曱基亞磺醯基、甲烷磺醯基、 乙基磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、n，n-二乙基胺磺醯基 碳環及雜環；其中該碳環或雜環係視情況被鹵基、甲基、 二ia甲基、氰基或乙基取代。 4·如請求項1之化合物，其中R2為鹵基或氰基。 5·如請求項i之化合物，其中R2為鹵基。 121497 200815417 6·如請求項5之化合物，其中R2為氟基。 7.:請，k化合物，其中圮係選自6_員非芳族碳環基或卜 貝非芳族雜環基，其中該碳環基或雜環基係視情況被一或 多個齒基、氰基、三氟甲氧基、Cj燒基或CM烧基取 • 代。 ;8.如請求項1之化合物，其中R3為非芳族6-員雜環基。 9·如請求項丨之化合物，其中R3為3_四氫哌喃基或4-四氫哌喃 基。 ζ'\ 10·如請求化合物，其中化3為4_四氳哌喃基。 η·如請求項！之化合物，其中r4為Cly烷基或Ciq_烷基，其 中z C! -3烧基或Ci ·3 _烧基係視情況被一或多個〇R8取 代；其中R8係獨立選自氫、Cli烷基或‘〇卜6鹵烷基。 I2·如請求項1之化合物，其中R4為C卜3烷基。 13·如請求項1之化合物，其中R4為甲基。 14·如請求項！之化合物，其中A為雜環基；其中該雜環基係 i.y 視情況在碳上被一或多個R1取代，且其中若該雜環基含有 -NH-部份基團，則該氮可視情況被_r5_r?取代。 • 15·如請求項14之化合物，其中A為4-六氫吡啶基、4_四氫哌喃 基、3-吡啶基、4-吡啶基、5_嘧啶基、4_異喹啉基或孓吡啶 基。 16·如明求項i之化合物，其中A為非芳族碳環基；其中該碳 環基係視情況在碳上被一或多個Ri取代。 17·如請求項16之化合物，其中該非芳族碳環基為環己基。 18.如請求項}之化合物，其中“為。·；烷基，其中該烷基 121497 200815417 可視情況被一或多個_基取代。 19·如請求項18之化合物，其中R1為甲基。 20·如請求項18之化合物，其中R1為被一或多個鹵基取代之 Cb3烷基。 21·如請求項20之化合物，其中R1為三氟甲基。 22·如請求項i之化合物，其中Ri係選自基團_r6-R7。 23.如請求項22之化合物，其中R6係選自-0-、-(CH2)pN(R15)-、 -C(O)-、-c(0)0_、-N(R16)C(0)0-及（-CH2-)n。 如請求項23之化合物，其中R6係選自-〇-、-(CH2)pN(R15)_、 -c(〇)_ 及(-CH2 -)n。 25·如請求項23之化合物，其中R6為（-CH2-)n，且n為0或1。 26·如請求項23之化合物，其中R6為-(CHJpT^R15)-，且ρ為1。 27·如請求項1之化合物，其中R5係選自_c(〇)N(R9)…_s(0)z-、 -C(0)-、-c(0)0-及（-CH2-)m ;;且其中 m為 0或 1，且其中 z 為2 〇 28.如請求項27之化合物，其中R5係選自_s(〇)z_、七⑼…-C(〇)〇_ 及GCH2 _)m;且其中m為0或1，且其中z為2。 29·如請求項23之化合物，其中r7係選自氫、Ci_6烷基、_Cw 烧基碳環基、-Q-4烷基雜環基、碳環基及雜環基；其中R7 可視情況在碳上被一或多個R2〇取代；且其中若該雜環基 含有-NH-部份基團，則該氮可視情況被選自R2 i之基團取 30·如請求項29之化合物，其中^為^义烷基、雜環基或碳環 基，其中R7可視情況在碳上被一或多個R2 〇取代；且其中 121497 -10· 200815417 則該氮可視情況被選自 右該雜環基含有-nh-部份基團 R 1之基團取代。 31.如請求項30之化合物，其中r、Ci_6烷基。 议如請求項31之化合物，其中R7為甲基。 33.如請求項14之化合物’其中A為心取代。 34·如睛求項1之化合物，其中
    t為雜環基或碳環基；其中該雜環基或碳環基係視情況在 奴上被-或多個R1取代，且其中若該雜環基含有柳部份 基團，則該氮可視情況被基團_R5_R7取代，其附帶條件是 該碳環基不為苯基； & R係選自q-3烷基、碳環基及基團_R0_R7，其中該Cl」烷基 係視情況被一或多個齒基取代； R2為_基； R3為6-員非芳族雜環基； R為Ci _ 3烧基； R5 係選自-s(o)z_、-c(0)-、_c(0)0_ 及（-CH2-)m ;且其中 m 為 〇 或1，且其中Z為2 ; R6係選自-0-、-(CH2)pN(R15)·、-C(O)-及（-CH2-)n ;其中 R15係 選自氫或（^-6烧基，且其中該C1_6烷基係視情況被一或多 個R9取代，而其中11為〇或1，且其中p為1; R7係選自氫、Cu烷基、-Ch烷基碳環基、_c1M烷基雜環 基、碳環基及雜環基；其中R7可視情況在;5炭上被一或多個 R2G取代；且其中若該雜環基含有_NH_部份基團，則該氮 可視情況被選自R21之基團取代； •11· 121497 200815417 R與R2G係獨立選自豳 「一 祕CH烷基、。卜6烷氧基、 6D胺基、N，N_(Cb6垸基)2胺基、碳環基及雜環基； r26取^與&係互相獨立地視情況在碳上被―或多個 R為^卜6烧醯基或雜環基；且 R2 6係選自鹵基、氰基、 、p其田片A ^ Ci-3燒基甲氧基、經基、甲基
    雜％<及甲氧基；其中該碳環或雜環係視情況被i基取代 35.如請求項34之化合物，其中以氧基。 36. 如請求項34或35之化合物，其中R3為4·四氫味喃基 37. 如„月求項34之化合物，其中r4為甲基。 38·如凊求項1之化合物，其中 A為雜環基，其巾該雜環基係視情況在碳上被一或多㈣ 取代； 烧基或基團妒必，其中該Ci 3烧基可視情況被一 或多個鹵基取代； R2為鹵基； R3為6-員非芳族雜環基； R為C〗烧基； R6 為或·◦(〇)-;且 R7為c1-6烧基。 39. —種化合物，其係選自： 5遗基-4-[2-甲基-1_(四氫_2H哌喃斗基）_m咪唑_5_基]_N嘧 啶_5-基嘧啶-2-胺； [5-({5-氣基-4-[2-甲基-丨_(四氫_況_哌喃斗基）_m，唑_5_基] 121497 -12- 200815417 嘧啶-2-基}胺基）吡啶-3-基]乙酮； 5-氟-N-(6-甲氧基吡啶-2-基）-4-[2-甲基小(四氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺； 5-氟基_4·[2-曱基_1_(四氫_2H-哌喃-4-基）-1Η-咪唾-5- • 基]-N-[5-(三氟甲基比σ定_2_基]。密咬-2-胺， • 5-氟-Ν-(6-甲基吡啶-3-基）-4-[2-甲基小（四氫-2Η-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺； 5-氟-Ν-(4-甲氧基吡啶-2-基）-4-[2_曱基-1-(四氫-2Η-哌喃-4· 基）-1Η-咪嗤-5-基]嘯唆-2-胺； 5-鼠基-4-[2-曱基-1-(四氮-2H-旅喃-4-基ϋ米嗤-5-基]_Ν_[6-(嗎福啉冬基甲基）吡啶-3-基]嘧啶-2-胺； 5-氟基_4-[2-曱基-1-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]-Ν-[6-(六氫吡啶-1-基甲基）吡啶-3-基]嘧啶-2-胺； 5_氟-Ν·{6-[(4_甲基_1,4_二氮七圜烧小基）甲基]吡啶_3· 基卜4_[2_甲基-1-(四氫-2Η·哌喃-4_基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺； 5-氟基-4-[2-曱基-1-(四氫-2Η-哌喃_4_基）·1Η-咪唑-5-基]-Ν-{6-[(4-嘧啶-2-基六氫吡畊-1_基）甲基]吡啶-3-基}嘧啶-2-胺； 5-氟-N-(6-{[(2S)-2-(甲氧基甲基）四氫吡咯-1-基]甲基}吡啶 -3-基）-4-[2-甲基小(四氫_2H_哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺； N-{6-[(4_乙醯基-1,4-二氮七圜烷-1_基）甲基]吡啶_3-基}-5-氟 -4-[2·甲基·1-(四氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2-胺； N-{6-[(2,6-—甲基嗎福琳-4-基）甲基]p比σ定-3-基}·5-象-4-[2-甲 121497 -13 - 200815417 基小(四氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]癌啶-2-胺； N-{6-[(4,4-二氟六氫吡啶-μ基）甲基]吡啶_3_基卜5-氟_4-[2-甲 基小(四氫-2H-味喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘴啶-2-胺； 5-氟基冰〇曱基小（四氳-2H-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]-N-[6-(\zg氫吡咯小基甲基 >比啶_3_基]哺啶_2•胺； N-[6_({[(6-氯基吡啶-3-基）甲基]胺基}曱基）吡啶-3-基]-5-氟 冬[2·曱基-1_(四氫-2H-哌喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶-2·胺； 5-氟基冰[2·甲基小（四氳-2H-哌喃-4-基）-1Η-咪唑； 基]_N_[6-(1，4-氧氮七圜_4_基曱基风啶-3-基]口密啶-2_胺； 5-氟-N-{6-[(4-甲氧基六氫吡啶-1-基）甲基]吡啶-3-基卜4-[2-曱基-1-(四氫-2H·哌喃-4-基）_1Η·咪唑-5-基]嘧啶-2-胺； (1_{[5-({5_氟基-4·[2-甲基 _1-(四氫-2Η-哌喃-4-基）-1Η-咪唑 _5_ 基]嘧啶_2-基}胺基）吡啶-2-基]甲基}六氫吡啶-3-基）甲醇； 1-[3-({[5-({5-氟基-4_[2-甲基 _1-(四氫-2Η-哌喃-4-基）·1Η·咪唑 _5_基]嘴啶士基}胺基风啶-2-基]甲基}胺基）丙基]四氫吡咯 _2_ 闕； 5_氟基_4_[2_曱基-1-(四氫-2Η_旅喃-4_基）-1Η_味嗤-5· 基]-Ν-{6·[(4-ιζ3氫ρ比11 各-1-基六氫υ比唆-1-基）曱基]Ρ比σ定_3_基 啶_2_胺； 3-[{[5-({5_ 氣基-4-[2-甲基-1-(四氫 _2Η_ρ辰喃-4-基）_1Η-σ米嗤-5- 基]喊咬_2_基}胺基）ρ比咬_2_基]甲基}(四氫咬喃_2_基甲基）胺 基]丙腈； Ν-[6_(—氮四圜小基甲基）吡啶-3-基]-5-氟基-4-[2-甲基-1-(四 氫-2H-哌喃-4_基）-1Η-咪唑-5_基]癌啶-2-胺； 121497 -14- 200815417 N-(6-{[乙基（2-甲氧基乙基）胺基]甲基}吡啶-3-基）-5-氟·4-[2-甲基-1-(四氯-2Η-旅喃-4-基）-1Η-^嗤-5-基]嘴咬-2-胺； ({[5-({5-氟基_4-[2-甲基-1-(四氫-2Η-哌喃冰基）_1Η-咪唑-5_基] 嘧啶-2-基}胺基Η啶-2-基]曱基}胺基）乙腈； ^ {5_氣基-4-[2-甲基_3_(四氯_喊喃_4_基）-3Η·^ °坐-4_基]密咬 . -2-基}•異p奎淋-4-基-胺； {5_氟基_4_[2·甲基-3-(四氮-η底喃-4-基）-311-11 米。坐-4-基]_哺ϋ定 -2_基}-批咬_4_基-胺； Γ 〆 4- ({5·氣基-4-[2-曱基-1-(四氫-2Η-ρ辰喃-4-基）-1Η-口米嗤-5-基]嘧 啶_2_基}胺基）六氫吡啶小羧酸第三-丁酯； 5_氟基-4-[2-甲基-1-(四氫_211_哌喃-4-基）-1Η_咪唑-5-基]氫-2Η-喊喃-4-基）嘴咬-2-胺； N-(l-乙酿基六鼠ρ比咬-4-基）_5_敗基-4-[2-曱基-1-(四氣-2H_ 喊喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧啶_2•胺； N-環己基-5_氟基-4-[2-曱基_1-(四氫-2H-哝喃-4-基）_1H-咪唑 I -5-基]癌唆-2-胺； >1-(1-爷基六氫p比咬-4-基）-5-敦基-4-[2-甲基小(四氫-2H-口底 喃-4-基）-1Η-咪唑-5-基]嘧咬-2-胺； N-(l-苯甲醯基六氫吡啶_4-基）-5-氟基-4-[2·甲基-1-(四氫 -2H-喊喊_4_基）-111-11 米峻-5-基]嘴σ定_2·胺； 5- 氟基-4-[2-甲基小（四氫-2Η-旅喃-4-基）-1Η-口米嗤-5-基]-N-[l-(苯乙醯基）六氫ρ比咬-4-基]喊唆-2-胺； 4-({5-氣基-4-[2-甲基-1-(四氫-2Η-口底喃-4-基）_1Η-咪唾-5-基]喷 σ定-2-基}胺基）六氫ρ比咬小幾酸节醋； 121497 -15 - 200815417 5_氟_Ν·[1·(甲磺醯基）六氫吡啶冰基Η-[2·曱基+(四氫_2H_ 喊喝-4-基）-ih-咪唑_5_基]嘧啶_2胺； 5_氟基斗[2-甲基小（四氫-2H_哌喃斗基Mh_咪唑士 基]N 1>(笨％醯基）六氫吡啶基]嘧啶_2_胺； 斤N-[l-(苄基磺醯基）六氫吡啶_4·基]_5•氟基冰仏甲基+(四 氯_211^痕K基）业_咪唑_5_基]响啶_2•胺·，及 5_氟基·4必甲基_H四氫-2H-哌喃斗基）想味n 基]N [1 (二氟乙醯基）六氫峨唆+基]，咬j胺； 為自由態鹼或其藥學上可接受之鹽。 4〇·-種醫藥配方，其包含治療上有效量之如請求項 任項之化合物作為活性成份，伴隨著藥學上可接受之賦 形劑、載劑或稀釋劑。 礼如請求項1、2、4至35及37至39中任一項之化合物，其係 供使用於治療上。 ” 42,種如請求項α39中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係用於預防及/或治療與糖原合成酶激酶_3有 關聯之症狀。 43·種如凊求項1至39中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係用於預防及/或治療認知病症。 44·如明求項43之用途’其中認知病症為癡呆症、在精神分裂 症上之認知力不足（CDS)、溫和認知力減弱（MCI)、與年齡 有關聯之記憶力減弱（_)、與年齡有關聯之認知力衰退 (ARCD)或認知力減弱而無癡呆症（CIND)。 45·如明求項44之用途，其中疾病為在精神分裂症上之認知力 121497 -16- 200815417 不足。 46·如明求項44之用途，其中癡呆症係與神經原纖維纏結病理 學疾病有關聯。 47·如明求項44之用途，其中癡呆症為額骨與顳骨癡呆症 (FTD)、額骨與顳骨癡呆症巴金生氏型（FTDp)、進行性核上 • 麻痺（PSP)、Piek氏病、Ni_n_Pick氏病、腎上腺基底變性、 外傷性腦部傷害（TBI)或拳擊手癡呆症。 p 48·如請求項44之用途，其中廢呆症為阿耳滋海默氏病_、 Down氏徵候簇、血管癡呆症、巴金生氏病（pD)、腦炎後巴 金生氏彳政候簇、具有Lewy氏體之癡呆症、HIV癡呆症、亨 丁頓氏病、肌萎縮性側索硬化（ALS)、運動神經元疾病 〇V[ND)、Creuztfeld-Jacob氏病或朊病毒疾病。 49.如：求項48之用途，其中癡呆症為阿耳滋海默氏病。 5〇·如μ求項48之用途’其中該用途為在延遲阿耳滋海默氏病 之疾病進展上。 (,51·種如印求項1至39中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途丄該藥劑係用於預防及/或治療注意力不足病症（伽）、 > 注意力不足活動過度病症（ADHD)或情感病症。 52.如睛求項51之用途，其中情感病症為兩極病症，包括急性 躁狂、兩極抑鬱、兩極維持，主要抑鬱病症（mdd)，^括 抑營、主要抑鬱、心情安定化作用，情感分裂病症，包括 精神分裂症或心情惡劣。 Μ· 一種如，求項u39中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係用於預防及/或治療第㈣糖尿病、第H型糖 121497 -17 - 200815417 尿病、糖尿病患者之神經 54.-種如請求項!至39中任—1人火性疾病或癌症。 徐 f 、 項之化&物於藥劑製造上之用 途’该樂劑係在哺乳動物中預 或症狀。 ”預防及/或治療骨頭相關病症 、種求項U39中任—項之化合物於_製造上之用 56:種：：Π在哺乳動物中預防及/或治療骨質疏鬆症。 〇·種如请未項1至39中任一适夕外入从# # ^ 項之化合物於藥劑製造上之用 迷，該藥劑係在哺乳動物中增加骨質形成。 ^種如請求項4 39中任—項之化合物於藥㈣造上 二=係在哺乳動物中增加骨海棉質骨質 新骨質形成。 队-種如請求項ι39中任_項之化合物於藥劑製造上之用 途’該藥劑係在哺乳動物中增加骨礦物質密度。 59·種如^求項u39中任_項之化合物於藥劑製造上之用 途，δ亥藥劑係在°甫乳動物中降低骨折之發生率。 60.-種如請求項α39中任—項之化合物於藥劑製造上之用 途該藥劑係在哺乳動物中增強骨折瘢合。 队如請求項43至財任—項之錢，其以哺乳㈣ 類0 62.-種製備式①化合物或其藥學上可接受之鹽或活體内可 水解酯之方法，此方法包括下列步驟： a)使式（II)嘧啶： 121497 -18· 200815417
    NH (Π) ΥΌ (III) 其中，除非另有指明’否則ri，R2，r3，r4a^〜 中之定義； ^ ^1 其中A含有芳族單-或雙環狀雜環； 其中Y為可置換基團； 及接著視情況： b) 使式（I)化合物轉化成另一種式⑴化合物·， c) 移除任何保護基；及 d) 形成藥學上可接受之鹽或活體内可水解酯。 63. —種化合物，其係選自： 基斗[2_甲基小(四氫_2H•哌喃斗基嗦唾^基榨 变-2-基}胺基）p比啶_2_羧甲醛；與 2_漠基-5H叫甲基小(四& .味味_4-基卿味嗤_5· 基]續咬。 種如叫纟項63之化合物於製造如請求項1之化合物之方 法上之用途。 121497 -19- 200815417 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    121497
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