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MX2008015721A - Derivados de imidazol pirimidina para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la glicogeno sintasa cinasa 3. - Google Patents

Derivados de imidazol pirimidina para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la glicogeno sintasa cinasa 3.

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Publication number
MX2008015721A
MX2008015721A MX2008015721A MX2008015721A MX2008015721A MX 2008015721 A MX2008015721 A MX 2008015721A MX 2008015721 A MX2008015721 A MX 2008015721A MX 2008015721 A MX2008015721 A MX 2008015721A MX 2008015721 A MX2008015721 A MX 2008015721A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
alkyl
tetrahydro
pyran
fluoro
Prior art date
Application number
MX2008015721A
Other languages
English (en)
Inventor
Dominika Turek
Didier Rotticci
Tobias Rein
Jeremy Burrows
Karin Staaf
Fernando Huerta
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38846128&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008015721(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de fórmula (I), como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y con el uso de dichos compuestos en terapia. La presente invención además se relaciona con un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y con nuevos productos intermedios usados aquí.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOL PIRIMIDINA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA GLICOGENO SINTASA CINASA 3 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de fórmula (I), como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y con el uso de dichos compuestos en terapia. La presente invención además se relaciona con un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y con nuevos productos intermedios usados aquí.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La glicógeno sintasa cinasa 3 (GSK3) es una proteina serina / treonina cinasa compuesta de dos isoformas (a y ß) , las cuales son codificadas por distintos genes pero son altamente homologas dentro del dominio catalítico. La GSK3 es altamente expresada en el sistema nervioso central y periférico. La GSK3 fosforila varios sustratos incluyendo tau, ß-catenina, glicógeno sintasa, piruvato dehidrogenasa y factor 2b de iniciación de la elongación (eIF2b) . La insulina y los factores de crecimiento activan la proteina cinasa B, la cual fosforila la GSK3 en el residuo 9 de la serina y lo inactiva.
Ref.: 198788 Demencias por Enfermedad de Alzheimer (AD) , y taupatias La AD está caracterizada por el declive cognitivo, la disfunción colinérgica y muerte neuronal, los enredos neurofibrilares y las placas seniles que consisten de depósitos ß amiloides. La secuencia de estos eventos en AD no está clara, pero se cree que estén relacionadas. La glicógeno sintasa cinasa 3ß (GS-?ß) o cinasa de fosforilación de Tau fosforila selectivamente la proteina Tau asociada al microtúbulo en las neuronas en sitios que son hiperfosforilados en cerebros con AD. La tau hiperfosforilada tiene baja afinidad por los microtúbulos y se acumula como filamentos helicoidales pareados, los cuales son los componentes principales que constituyen los enredos neurofibrilares e hilos neurofibrilares en cerebros con AD. Esto resulta en la despolimerización de los microtúbulos, lo que conduce a la degeneración retrógrada de los axones y a la distrofia neurítica. Los enredos neurofibrilares son consistentemente encontrados en enfermedades tal como AD, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo-demencia de Guam, degeneración corticobasal, demencia pugilística y trauma craneal, Síndrome de Down, parkinsonismo postencefálico, parálisis supranuclear progresiva, Enfermedad de Niemann-Pick y Enfermedad de Pick. La adición de ß amiloides a cultivos primarios del hipocampo resulta en la hiperfosforilación de tau y un estado similar a los filamentos helicoidales pareados por medio de la inducción de la actividad de la GSK3 , seguido por la disrupción del transporte axonal y la muerte neuronal (Imahori y Uchida, J. Biochem. 1997, 121:179-188). La GSK3p preferentemente etiqueta los enredos neurofibrilares y ha sido mostrado que es activa en neuronas preenredos en cerebros con AD. Los niveles de proteina GSK3 son también aumentados en 50% en el tejido cerebral de los pacientes con AD. Además, la 6??3ß fosforila la piruvato dehidrogenasa , una enzima clave en la ruta glicolitica y previene la conversión de piruvato a acetil-Co-A (Hoshi y otros, PNAS 1996, 93: 2719-2723). La acetil-Co-A es critica para la síntesis de acetilcolina, un neurotransmisor con funciones cognitivas. La acumulación de ß amiloides es un evento temprano en AD. La GSK en ratones Tg mostró niveles aumentados de ß amiloides en el cerebro. También, los ratones PDAPP alimentados con litio mostraron niveles de ß amiloides disminuidos en el hipocampo y un área de placa amiloide disminuida (Su y otros, Biochemistry 2004, 43: 6899-6908) . De esta manera, la inhibición de la ?3?3ß puede tener efectos beneficiosos en la progresión así como en los déficits cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer y otras referencias anteriores a enfermedades.
Enfermedades neurodegenerativas crónicas y agudas La activación mediada por el factor de crecimiento de la ruta PI3K/Akt ha sido mostrada para jugar un papel clave en la supervivencia neuronal. La activación de esta ruta resulta en la inhibición de la GSK3p. Estudios recientes (Bhat y otros, PNAS 2000, 97: 11074-11079) indicaron que la actividad de la GSK33 es aumentada en modelos celular y animal de neurodegeneración tal como la isquemia cerebral o después de la privación del factor de crecimiento. Por ejemplo, la fosforilación en el sitio activo fue aumentada en neuronas vulnerables a la apóptosis, un tipo de muerte celular comúnmente pensada que ocurre en las enfermedades degenerativas agudas y crónicas tal como los trastornos cognitivos, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Enfermedad de Huntington y demencia por VIH y lesión cerebral traumática; y como en la apoplejía isquémica. El litio fue neuroprotector en la inhibición de la apóptosis en las células y en el cerebro a dosis que resultaron en la inhibición de la GSK3 . De esa manera los inhibidores de la GSK3 podrían ser útiles en la atenuación del curso de las enfermedades neurodegenerativas.
Trastornos bipolares (BD) Los Trastornos Bipolares son caracterizados por episodios maníacos y episodios depresivos. El litio ha sido usado para tratar los BD basado en sus efectos estabilizadores del humor. La desventaja del litio es la estrecha ventana terapéutica y el peligro de sobre dosificación que puede conducir a la intoxicación por litio. El descubrimiento de que el litio inhibe la GSK3 a concentraciones terapéuticas ha elevado la posibilidad de que esta enzima represente un objetivo clave de la acción del litio en el cerebro (Stambolic y otros, Curr. Biol. 1996, 68 (12) : 1664-1668, 1996; Klein y elton; PNAS 1996, 93:8455-8459; Gould y otros, Neuropsychofarmacology, 2005, 30:1223-1237). El inhibidor de la GSK3 ha sido mostrado para reducir el tiempo de inmovilización en pruebas de ondulación forzada, un modelo para evaluar el comportamiento depresivo (O'Brien y otros, J Neurosci 2004, 24(30): 6791-6798). La GSK3 ha sido asociada con un polimorfismo encontrado en el trastorno bipolar II ( Szczepankiewicz y otros, Neuropsychobiology . 2006, 53: 51-56). La inhibición de la GSK3 puede por lo tanto ser de relevancia terapéutica en el tratamiento del BD asi como en pacientes con AD que tienen trastornos afectivos.
Esquizofrenia La evidencia acumulativa implica actividad anormal de la GSK3 en los trastornos del humor y la esquizofrenia. La GSK3 está involucrada en cascadas de transducción de la señal de procesos celulares múltiples, particularmente durante el desarrollo neural. (Kozlovsky y otros, Am. J. Psychiatry, 2000, 157, 5: 831-833) encontraron que los niveles de GSK3 fueron 41% inferiores en los pacientes esquizofrénicos que en sujetos de comparación. Este estudio indica que la esquizofrenia incluye la patología del neurodesarrollo y que la regulación anormal de la GSK3 podría jugar un papel en la esquizofrenia. Además, niveles de ß-catenina reducidos han sido reportados en pacientes que exhiben esquizofrenia (Cotter y otros, Neuroreport 1998, 9 ( 7 ) : 1379-1383 ) . Los antisicóticos atípicos tal como la olanzapina, clozapina, quetiapina, y ziprasidona, inhiben la GSK3 aumentando la fosforilación de ser9 sugiriendo que los antisicóticos pueden ejercer efectos beneficiosos a través de la inhibición de la GSK3 (Li X. y otros, Int. J. of Neuropsychofarmacol , 2007, 10: 7-19, Epubl. 2006, May 4) .
Diabetes La insulina estimula la síntesis de glicógeno en músculos esqueléticos a través de la defosforilación y de esta manera la activación de glicógeno sintasa. Bajo condiciones de reposo, la GSK3 fosforila e inactiva la glicógeno sintasa a través de la defosforilación. La GSK3 es también sobreexpresada en los músculos de pacientes diabéticos Tipo II (Nikoulina y otros, Diabetes 2000 Feb; 49(2): 263-71). La inhibición de la GSK3 aumenta la actividad de la glicógeno sintasa disminuyendo por lo tanto los niveles de glucosa por su conversión a glicógeno. En modelos animales de diabetes, el inhibidor de la GSK3 disminuyó los niveles de glucosa en el plasma hasta 50 % (Cline y otros, Diabetes, 2002, 51: 2903-2910; Ring y otros, Diabetes 2003, 52: 588-595). La inhibición de la GSK3 puede por tanto ser de relevancia terapéutica en el tratamiento de la diabetes y la neuropatía diabética Tipo I y Tipo II.
Alopecia La GSK3 fosforila y degrada la ß-catenina. La ß-catenina es un efector de la ruta para la síntesis de keratonina. La estabilización de ß-catenina puede ser conducida para aumentar el desarrollo del cabello. Los ratones que expresan una ß-catenina estabilizada por mutación de sitios fosforilados por GSK3 experimentan un proceso simulando la morfogénesis del cabello de novo (Gat y otros, Cell, 1998, 95(5): 605-14)). Los nuevos folículos formaron glándulas sebáceas y papila dérmica, normalmente establecidas solamente en la embriogénesis . De esta manera la inhibición de la GSK3 puede ofrecer un tratamiento para la alopecia.
Enfermedad inflamatoria El descubrimiento de que los inhibidores de la GSK3 proporcionan efectos antiinflamatorios ha elevado la posibilidad de usar el inhibidor de la GSK3 para la intervención terapéutica en enfermedades inflamatorias. (Martin y otros, Nat. Immunol . 2005, 6(8): 777-784; Jope y otros, Neurochem. Res. 2006, DOI 10.1007/sll064-006-9128-5) ) . La inflamación es una característica común de un amplio rango de afecciones incluyendo la Enfermedad de Alzheimer y trastornos del humor.
Cáncer La GSK3 es sobreexpresada en células de cáncer de ovario, mama y próstata y datos recientes sugieren que la GSK3b puede tener un papel en la contribución de la proliferación celular y las rutas de supervivencia en varios tipos de tumores sólidos. La GSK3 juega un importante papel en varios sistemas de transducción de la señal los cuales influencian la proliferación celular y la supervivencia tal como WNT, PI3 Kinasa y NFkB. Los MEF deficientes en GSK3b indican un papel crucial en la supervivencia celular mediada por la ruta NFkB (Ougolkov AV y Billadeau DD. , Future Oncol . 2006 Feb; 2(1): 91-100). De esta manera, los inhibidores de la GSK3 pueden inhibir el crecimiento y la supervivencia de los tumores sólidos, incluyendo el cáncer pancreático, de colon y de próstata.
Trastornos y afecciones relacionados con los huesos Ha sido mostrado que los inhibidores de la GSK3 pueden ser usados para el tratamiento de los trastornos relacionados con los huesos. Esto ha sido discutido en por ejemplo Tobías y otros, Expert Opinión on Therapeutic Targets, Feb 2002, págs 41-56. Los inhibidores de la GSK3 pueden ser usados para el tratamiento de los trastornos relacionados con los huesos u otras afecciones, los cuales involucran una necesidad de una formación ósea nueva y aumentada. La remodelación del esqueleto es un proceso continuo, controlado por hormonas sistémicas tal como la hormona paratiroides (PTH), factores locales (por ejemplo prostaglandina E2), citoquinas y otras sustancias biológicamente activas. Dos tipos de células son de importancia clave: los osteoblastos (responsables de la formación ósea) y los osteoclastos (responsables de la resorción ósea) . A través del sistema regulador de la osteoprotegerina, ligando RANK y RANK, estos dos tipos de células interactúfan para mantener el recambio óseo normal (Bell NH, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders, 2001, 1:93-102). La osteoporosis es un trastorno del esqueleto en el cual una baja masa ósea y el deterioro de la microarquitectura ósea conducen a una fragilidad ósea aumentada y al riesgo de fractura. Para tratar la osteoporosis, las dos principales estrategias son inhibir la resorción ósea o estimular la formación ósea. La mayoría de los fármacos actualmente en el mercado para el tratamiento de la osteoporosis actúan para aumentar la masa ósea mediante la inhibición de la resorción ósea osteoclástica . Es reconocido que un fármaco con la capacidad de aumentar la formación ósea seria de gran valor en el tratamiento de la osteoporosis asi como que tiene el potencial para mejorar la curación de la fractura en los pacientes . Estudios recientes in vitro sugieren un papel de la GSK3P en la diferenciación. Primero, ha sido mostrado que los glucocorticoides inhiben la progresión del ciclo celular durante la diferenciación de los osteoblastos en el cultivo.
El mecanismo detrás de esto es la activación de la GSK3P en los osteoblastos, resultando en una regulación de c-Myc hacia abajo y el impedimento de la transición del ciclo celular Gi/S. El ciclo celular atenuado y el nivel de c-Myc reducido son regresados al normal cuando la GSK3P es inhibida usando cloruro de litio (Smith y otros, J. Biol. Chem., 2002, 277: 18191-18197) . En segundo lugar, la inhibición de la GSK3p en la línea celular mesenquimal pluripotente C3H10T1/2 conduce a un aumento significativo en la actividad de señalización de la ß-catenina endógena. Esto, a su vez, induce la expresión de la proteína y mRNA de la fosfatasa alcalina, un marcador de la diferenciación temprana de los osteoblastos (Bain y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2003, 301: 84-91).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde : A es heterociclil o carbociclil ; donde dicho heterociclil o carbociclil es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R1 y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo -R5-R7, con la condición de que dicho carbociclil no sea fenil; R1 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, sulfamoil, carbamoil, Ci-3alquil, un carbociclil, un heterociclil y un grupo -R6-R7, donde dicho Ci_3alquil es opcionalmente sustituido por uno o más halo y donde dicho carbociclil o heterociclil opcionalmente forma un sistema de anillos conjugado junto con A; R2 es seleccionado de halo, nitro, trifluorometil , trifluorometoxi y ciano; R3 es seleccionado de metil, Cealquil, Cgalquenil, Cealquinil, un carbociclil no aromático de 6 miembros y un heterociclil no aromático de 6 miembros, donde dicho Cealquil, Cealquenil, Cealquinil, carbociclil o heterociclil es opcionalmente sustituido por uno o más halo, ciano, trifluorometoxi , Ci- haloalquil o Ci-3alquil; R4 es seleccionado de hidrógeno, Ci-3alquil, ciano y Ci_ 3haloalquil, donde dicho Ci-3alquil o Ci_3haloalquil es opcionalmente sustituido con uno o más OR8; donde R8 es independientemente seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil o C]_ 6haloalquil ; R5 es seleccionado de -C(0)N(R9)-, -S(0)z-, -S02N(R10)-, - S020-, -C(O)-, -C(0)0- y (-CH2-)m donde R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci-6alquil y donde dicho Ci-6alquil es opcionalmente sustituido por uno o más R19; y donde m es 0, 1, 2 ó 3 y donde z es 1 ó 2; R6 es seleccionado de -O-, -N (R11) C (O) -, -C (O) N (R12) -, -S(0)r-, -S02N(R13)-, -N(R14)S02-, - (CH2) pN (R15) -OS02-, -C(O)-, -C(0)0-, -N (R16) C (O) O-, -N (R17) C (O) N (R18) -, y (-CH2-)n; donde R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci-6alquil y donde dicho Ci-6alquil es opcionalmente sustituido por uno o más R19; y donde n es 0, 1, 2 ó 3 y donde p es O, 1, 2 ó 3 y donde r es 0, 1 ó 2; R7 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil, -Ci-4alquilcarbociclil , -Ci_4alquilheterociclil , carbociclil y heterociclil; donde R7 puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R ; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21; R19 y R20 son independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoil, sulfamoil, Ci-6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil , Ci-6alcoxi, Ci_6alcoxiCi-6alcoxi, Ci-6alcanoil , N- (Ci-6alquil) amino, _V,iV-(Ci_ 6alquil ) 2amino, Ci_6alcanoilamino, N- (Ci_6alquil ) carbamoil , N,N-(Ci-6alquil) 2carbamoil, Ci-6alquilS (0) ar Ci-6alcoxicarbonil , N- (Ci_6alquil) sulfamoil, N,N- (Ci_6alquil ) 2sulfamoil, Ci- 6alquilsulfonilamino, carbociclil, heterociclil, carbociclilCi-6alquil-R22-, heterociclilCi_6alquil-R23-, carbociclil-R24- y heterociclil-R25-; donde a es 0, 1 ó 2 ; y donde R19 y R20 independientemente uno de otro es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R26; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R27; R22, R23, R24 y R25 son independientemente seleccionados de -0-, -N(R28)-, -C(0)-, -N(R29)C(0)-, -C(0)N(R30)-, -S(0)s-, -S02N(R31)- y -N(R32)S02-; donde R28, R29, R30, R31 y R32 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci-6alquil y s es 0 , 1 ó 2 ; R21 y R27 son independientemente seleccionados de Ci_ 6alquil, Ci-6alcanoil, Ci_6alquilsulfonil , Ci-6alcoxicarbonil , carbamoil, N- (Ci_6alquil ) carbamoil , N,N- (Ci_6alquil ) carbamoil, carbociclil, heterociclil, -Ci-6alquilcarbocilil, -Ci_ 6alquilheterociclil, benciloxicarbonil , benzoil y fenilsulfonil ; donde R21 y R27 independientemente uno de otro es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R33; y R26 y R33 son independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, -Ci-3alquilhidroxi, -Ci_3alquilmetoxi , -Ci-3alquiletoxi , -Ci_3alquilisopropoxi , hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometil , amino, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, metil, etil, ciclopropil, ciclobutil, metoxi, etoxi, acetil, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoil, N-etilcarbamoil, N,N-dimetilcarbamoil, N,N-dietilcarbamoil , N-metil-N-etilcarbamoil, metiltio, etiltio, metilsulfinil , etilsulfinil, mesil, etilsulfonil , metoxicarbonil , etoxicarbonil , N-metilsulfamoil, N-etilsulfamoil , N,N-dimetilsulfamoil, N,N-dietilsulfamoil, N-metil-N-etilsulfamoil, carbociclo y heterociclo; donde dicho carbociclo o heterociclo es opcionalmente sustituido por halo, metil, trifluorometil, ciano o etil; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde A es heterociclil o carbociclil; donde dicho heterociclil o carbociclil es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R1 y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por -R5-R7, con la condición de que dicho carbociclo no sea fenil; R1 es seleccionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, sulfamoil, carbamoil, Ci-3alquil, un carbociclil, un heterociclil y un grupo -R6-R7, donde dicho Ci-3alquil es opcionalmente sustituido por uno o más halo y donde dicho carbociclil o heterociclil opcionalmente forma un sistema de anillos conjugado junto con A; R2 es seleccionado de halo, trifluorometil , trifluorometoxi y ciano; R3 es seleccionado de metil, C6alquil, C6alquenil, C6alquinil, un carbociclil no aromático de 6 miembros y un heterociclil no aromático de 6 miembros, donde dicho C6alquil, C6alquenil, C6alquinil, carbociclil o heterociclil es opcionalmente sustituido por uno o más halo, ciano, trifluorometoxi, Ci-3haloalquil o Ci-3alquil; R4 es seleccionado de hidrógeno, Ci_3alquil, ciano y Ci_ 3haloalquil, donde dicho Ci-3alquil o Ci-3haloalquil es opcionalmente sustituido con uno o más OR8; donde R8 es independientemente seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil o Ci- 6haloalquil ; R5 es seleccionado de -C(0)N(R9)-, -S(0)z-, -S02N(R10)-, -S020-, -C(0)-, -C(0)0- y (-CH2-)m; donde R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci-6alquil y donde dicho Ci-6alquil es opcionalmente sustituido por uno o más R19; y donde m es 0, 1, 2 ó 3 y donde z es 1 ó 2; R6 es seleccionado de -O-, -N (R11) C (O) -, -C (O) N (R12) -S(0)r-, -S02N(R13)-, -N(R14)S02-, -(CH2)P N(R15)-, -OS02-, -C(O)-, -C(0)0-, -N (R16) C (O) O-, N(R17)C(0)N(R18)-, y (-CH2-)n donde R11, R12 , R13, R14 , R15, R16, R17 y R18 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci-6alquil y donde dicho Ci-6alquil es opcionalmente sustituido por uno o más R19; donde n es O, 1, 2 ó 3 y donde p es 0, 1, 2 ó 3 y donde r es 0, 1 ó 2; R7 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil, -Ci-4alquilcarbociclil, -Ci_4alquilheterociclil, carbociclil y heterociclil ; donde R7 puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R20; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21; R19 y R20 son independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, Ci-6alquil, C2_6alquenil, C2_6alquinil, Ci-ealcoxi, Ci-6alcoxiCi-6alcoxi , Ci_6alcanoil , N- (Ci-6alquil ) amino, N, N- (Ci_6alquil) 2amino, Ci-6alcanoilamino, N- (Ci_6alquil) carbamoil, ?,?- (Ci-6alquil ) 2carbamoil , Ci- 6alquilS (0) a, carbociclil, heterociclil , carbociclilCi-6alquil-R22-, heterociclilCi-6alquil-R23-, carbociclil-R24- y heterociclil-R25-; donde a es 0, 1 ó 2; y donde R19 y R20 independientemente uno de otro es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R26; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R27; R22, R23, R24 y R25 son independientemente seleccionados de -0-, -N(R28)-, -C(0)-, -N(R29)C(0)-, -C (0) N (R30) -, -S(0)s-, -S02N(R31)- y -N(R32)S02-; donde R28, R29, R30, R31 y R32 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci-6alquil y s es 0 , 1 ó 2 ; R21 y R27 son independientemente seleccionados de Ci-6alquil, Ci-6alcanoil , Ci-6alquilsulfonil , Ci-6alcoxicarbonil , carbamoil, N- (Ci_6alquil) carbamoil, N,N- (Ci_6alquil ) carbamoil , carbociclil, heterociclil, -Ci-6alquilcarbocilil , -Ci- 6alquilheterociclil , benciloxicarbonil , benzoil y fenilsulfonil ; donde R21 y R27 independientemente uno de otro es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R33; y R26 y R33 son independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, -Ci_3alquilhidroxi, -Ci-3alquilmetoxi , -Ci-3alquiletoxi, -Ci_3alquilisopropoxi , hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometil , amino, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, metil, etil, ciclopropil, ciclobutil, metoxi, etoxi, acetil, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinil, etilsulfinil, mesil, etilsulfonil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, ,?-dimetilsulfamoil , N,N-dietilsulfamoil, N-metil-W-etilsulfamoil , carbociclo y heterociclo; donde dicho carbociclo o heterociclo es opcionalmente sustituido por halo, metil, trifluorometil , ciano o etil. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde A es heterociclil o carbociclil ; donde dicho heterociclil o carbociclil es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R1 y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por -R5-R7 con la condición de que dicho carbociclil no sea fenil; R1 es seleccionado de Ci-3alquil, un carbociclil, un heterociclil y un grupo -R6-R7, donde dicho Ci-3alquil es opcionalmente sustituido por uno o más halo y donde dicho carbociclil o heterociclil opcionalmente forma un sistema de anillos conjugado junto con A; R2 es seleccionado de halo, trifluorometil, trifluorometoxi y ciano; R3 es seleccionado de metil, Cealquil, un carbociclil no aromático de 6 miembros y un heterociclil no aromático de 6 miembros, donde dicho Cealquil, carbociclil o heterociclil es opcionalmente sustituido por uno o más halo, ciano, trifluorometoxi, Ci-3haloalquil o Ci-3alquil ; R4 es seleccionado de hidrógeno, Ci-3alquil, ciano y Ci_ 3haloalquil, donde dicho Ci-3alquil o Ci-3haloalquil es opcionalmente sustituido con uno o más OR8; donde R8 es independientemente seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil o Ci-6haloalquil ; R5 es seleccionado de -C(0)N(R9)-, -S(0)z-, -S02N(R10)-, -S020-, -C(O)-, -C(0)0- y (-CH2-)m; donde R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci-6alquil y donde dicho Ci-6alquil es opcionalmente sustituido por uno o más R19; y donde m es 0, 1, 2 ó 3 y donde z es 1 ó 2; R6 es seleccionado de -O-, -N (R11) C (O) -, -C (O) N (R12) -, - S(0)E-, -S02N(R13)-, -N(R14)S02-, - (CH2)PN (R15) -, -OS02-, -C(O)-, -C(0)0-, -N(R16)C(0)0-, -N(R17)C(0)N(R18)-, y (-CH2-)n donde R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci-6alquil y donde dicho Ci-6alquil es opcionalmente sustituido por uno o más R19; y donde n es O, 1, 2 ó 3 y donde p es O, 1, 2 ó 3 y donde r es 0, 1 ó 2; R7 es seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil, C2-6alquenil, C2-6alquinil, -Ci_4alquilcarbociclil , -Ci-4alquilheterociclil , carbociclil y heterociclil; donde R7 puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R ; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21; R19 y R20 son independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, Ci-6alquil, C2-6alquenil , C2-6alquinil, Ci_6alcoxi, Ci-6alcoxiCi-6alcoxi , Ci-6alcanoil , N-(Ci-6alquil ) amino, A7,2V- (Ci-6alquil) 2amino, Ci_6alcanoilamino, N-(Ci-6alquil) carbamoil, N,N- (Ci_6alquil ) 2carbamoil , carbociclil, heterociclil, carbociclilCi-6alquil-R22-, heterociclilCi-6alquil-R23-, carbociclil-R24- y heterociclil-R25- ; y donde R19 y R20 independientemente uno de otro es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R26; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno es opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R27; R22, R23, R24 y R25 son independientemente seleccionados de -O-, -N ( R28 ) - , -C(O)-, -N(R29)C(0)-, -C(0)N(R30)-, -S(0)s-, -S02N(R31)- y -N(R32)S02-; donde R28, R29, R30, R31 y R32 son independientemente seleccionados de hidrógeno o Ci-6alquil y s es 0, 1 ó 2; ' R21 y R27 son independientemente seleccionados de Ci_ 6alquil, Ci-6alcanoil , Ci-6alcoxicarbonil , carbamoil, N-(Ci-6alquil) carbamoil, N,N- (Ci-6alquil) carbamoil, carbociclil, heterociclil, -Ci_6alquilcarbocilil, -Ci-6alquilheterociclil, benzoil y fenilsulfonil ; donde R21 y R27 independientemente uno de otro es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R ; y R26 y R33 son independientemente seleccionados de halo, nitro, ciano, -Ci-3alquilhidroxi , -Ci-3alquilmetoxi, -Ci_3alquiletoxi , -Ci-3alquilisopropoxi , hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometil, amino, carboxi, carbamoil, mercapto, sulfamoil, metil, etil, ciclopropil, ciclobutil, metoxi, etoxi, acetil, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinil , mesil, etilsulfonil , metoxicarbonil , etoxicarbonil, N,N-dietilsulfamoilcarbociclo y heterociclo; donde dicho carbociclo o heterociclo es opcionalmente sustituido por halo, metil, trifluorometil, ciano o etil. Aún otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R2 es halo o ciano. Un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R2 es halo. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, R2 es fluoro . Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R3 es seleccionado de un carbociclil no aromático de 6 miembros o un heterociclil no aromático de 6 miembros, donde dicho carbociclil o heterociclil es opcionalmente sustituido por uno o más halo, ciano, trifluorometoxi , Ci-3haloalquil o Ci-3alquil. Otro aspecto de la présente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R3 es un heterociclil no aromático de 6 miembros. Aún otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R3 es 3-tetrahidropiranil o 4-tetrahidropiranil. Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R3 es 4-tetrahidropiranil. Aún un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R4 es Ci-3alquil o Ci_ 3haloalquil, donde dicho Ci-3alquil o Ci_3haloalquil es opcionalmente sustituido con uno o más OR8; donde R8 es independientemente seleccionado de hidrógeno, Ci-6alquil o Ci-6haloalquil . Un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R4 es Ci_ 3alquil . Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R4 es metil. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde A es heterociclil; donde dicho heterociclil es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R1 y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH-ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por -R5-R7. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, A es 4-piperidinil, 4-tetrahidropiranil, 3-piridil, 4-piridil, 5- pirimidinil, 4-isoquinolinil o 2-piridil. Aún otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde A es un carbociclil no aromático; donde dicho carbociclil es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R1. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, dicho carbociclil no aromático es ciclohexil . Un aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R1 es Ci_3alquil, donde dicho Ci-3alquil puede ser opcionalmente sustituido por uno o más halo. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, R1 es metil. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, R1 es Ci-3alquil sustituido por uno o más halo. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R1 es trifluorometil . Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R1 es seleccionado de un grupo -R6-R7. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, R6 es seleccionado de -O-, - (CH2) PN (R15) -, -C(O)-, -C(0)0-, -N (R16) C (O) O-, y (-CH2-)n. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R6 es seleccionado de -O-, - (CH2) PN (R15) -, -C(O)- y (-CH2-)n. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R6 es (-CH2-)n y n es 0 ó 1. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R6 es - (CH2) PN (R15) - y p es 1.
Un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde R5 es seleccionado de -C(0)N(R9)-, -S(0)z-, -C(0)-, -C(0)0- y (-CH2-)m; y donde m es 0 ó 1 y donde z es 2. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, R5 es seleccionado de, -S(0)z-, -C(0)-, -C(0)0- y (-CH2-)m; y donde m es 0 ó 1 y donde z es 2. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, R7 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, -Ci_ alquilcarbociclil , -Ci_4alquilheterociclil , carbociclil y heterociclil ; donde R7 puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R20; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R7 es Ci-6alquil, heterociclil o carbociclil; donde R7 puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R20; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R21. De acuerdo con aún otra modalidad de la presente invención, R7 es Ci_6alquil. De acuerdo con una modalidad adicional de la presente invención, R7 es metil. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, A es no sustituido. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde A es heterociclil o carbociclil; donde dicho heterociclil o carbociclil es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R1 y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo -R5-R7, con la condición de que dicho carbociclil no sea fenil; R1 es seleccionado de Ci-3alquil, un carbociclil, y un grupo -R6-R7, donde dicho Ci_3alquil es opcionalmente sustituido por uno o más halo; R2 es halo; R3 es un heterociclil no aromático de 6 miembros; R4 es Ci-3alquil; R5 es seleccionado de -S(0)z-, -C(0)-, -C(0)0- y (-CH2-)m; y donde m es 0 ó 1 y donde z es 2; R6 es seleccionado de -O-, (CH2) PN (R15) -C(0)- y (-CH2-)n; donde R15 es seleccionado de hidrógeno o Ci_6alquil y donde dicho Ci_6alquil es opcionalmente sustituido por uno o más R19; y donde n es 0 ó 1 y donde p es 1; R7 es seleccionado de hidrógeno, Ci_6alquil, -Cj-4alquilcarbociclil , -Ci-4alquilheterociclil , carbociclil y heterociclil; donde R7 puede ser opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R20; y donde si dicho heterociclil contiene una mitad -NH- ese nitrógeno puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de R ; R y R son independientemente seleccionados de halo, ciano, Ci-6alquil, Ci-6alcoxi, N- (Ci-6alquil ) amino, N, N- (Ci-6alquil) 2amino, carbociclil y heterociclil; y donde R19 y R20 independientemente uno de otro es opcionalmente sustituido en el carbono por uno o más R26; R21 es Ci-6alcanoil o heterociclil ; y R26 es seleccionado de halo, ciano, -Ci_ 3alquilmetoxi , hidroxi, metil, heterociclo y metoxi; donde dicho carbociclo o heterociclo es opcionalmente sustituido por halo . De acuerdo con una modalidad de la presente invención, R2 es fluoro. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R3 es 4-tetrahidropiranil . De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, R4 es metil. Aún otro aspecto de la presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula (I), donde A es heterociclil donde dicho heterociclil es opcionalmente sustituido, en el carbono, por uno o más R1; R1 es Ci_3alquil o un grupo -R6-R7, donde dicho Ci-3alquil puede ser opcionalmente sustituido por uno o más halo; R2 es halo; R3 es un heterociclil no aromático de 6 miembros; R4 es Ci_3alquil; R6 es -O-, o -C(0)-; y R7 es Ci_ 6alquil . La presente invención también proporciona un compuesto seleccionado de: 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il ] -N-pirimidin-5-ilpirimidin-2-amina ; 1- [5- ( { 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -liJ-imidazol-5-il ] pirimidin-2-il }amino) piridin-3-il] etanona; 5-Fluoro-N- ( 6-metoxipiridin-2-il ) -4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2Ji-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il] -N- [5- (trifluorometil ) piridin-2-il ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-N- (6-metilpiridin-3-il) -4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2fi-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-W- (4-metoxipiridin-2-il) -4- [2-metil-l-( tetrahidro-2íí-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il] -N- [6- (morfolin-4-ilmetil ) piridin-3-il ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il ] -N- [6- (piperidin-l-ilmetil ) piridin-3-il ] pirimidin-2-amina; 5-Fluoro-N-{ 6- [ (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) metil]piridin- 3-il}-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il ] -N-{ 6- [ ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) metil ] piridin-3-il } pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro- -(6-{ [ ( 2S) -2- (metoximetil ) pirrolidin-1-il] metil }piridin-3-il) -4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -1Jí-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina; N-{ 6- [ (4-Acetil-l, 4-diazepan-l-il ) metil ] piridin-3-il } -5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5- il] pirimidin-2-amina; N-{ 6- [ (2, 6-Dimetilmorfolin-4-il)metil]piridin-3-il}-5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2íí-piran-4-il ) -lif-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina; N-{ 6- [ (4, 4-Difluoropiperidin-l-il) metil] piridin-3-i1 } -5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2íí-piran-4-il ) -lfí-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il] -N- [6- (pirrolidin-l-ilmetil ) piridin-3-il] pirimidin-2-amina; N- [ 6- ( { [ ( 6-Cloropiridin-3-il ) metil] amino } metil ) piridin-3-il] -5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il ] -N- [ 6- ( 1 , 4-oxazepan-4-ilmetil ) piridin-3-il ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-N- { 6- [ (4-metoxipiperidin-l-il ) metil ] piridin-3-il}-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; (l-{ [5- ({ 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-i1 } amino )piridin-2-il ] metil } piperidin-3-il ) metanol ; 1- [3- ( { [5- ( {5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lfí-imidazol-5-il] pirimidin-2-i1 } amino) piridin-2-il ] metil } amino ) propil ] pirrolidin-2-one ; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2fí-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il ] -N-{ 6- [ ( 4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il) metil] piridin-3-il } pirimidin-2-amina; 3- [.{ [5- ( { 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lfí-imidazol-5-il ] pirimidin-2-il } amino) piridin-2-iljmetil } (tetrahidrofuran-2-ilmetil) amino] propanonitrilo; N- [6- (Azetidin-l-ilmetil) piridin-3-il] -5-fluoro-4- [2-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; N-(6-{ [Etil (2-metoxietil) amino] metil } piridin-3-il ) -5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; ( { [5- ( { 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-il }amino) piridin-2-il] metil } amino) acetonitrilo; { 5-Fluoro-4- [2-metil-3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -3H-imidazol-4-il ] -pirimidin-2-il } -isoquinolin-4-il-amina; { 5-Fluoro-4- [2-metil-3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -3H-imidazol-4-il ] -pirimidin-2-il } -piridin-4-il-amina; tert-Butil 4- ( { 5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -líí-imidazol-5-il ] pirimidin-2-il } amino) piperidina-1-carboxilato; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il ] -N- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) pirimidin-2-amina ; N- (l-Acetilpiperidin-4-il) -5-fluoro-4- [ 2-metil-1- ( tetrahidro-2ií-piran-4-il) -ltf-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina; N-Ciclohexil-5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina ; N- (l-bencilpiperidin-4-il) -5-fluoro-4- [2-metil-l-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; N- ( l-Benzoilpiperidin-4-il ) -5-fluoro-4- [2-metil-l-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il] -N- [1- (fenilacetil) piperidin-4-il ] pirimidin-2-amina; Bencil 4- ( { 5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-i1 } amino) piperidina-1-carboxilato; 5-Fluoro-N- [1- (metilsulfonil ) piperidin-4-il ] -4- [2-metil-1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-i1 ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2tf-piran-4-il ) imidazol-5-il ] -N- [ 1- ( fenilsulfonil ) piperidin-4-il ] pirimidin-2-amina ; N- [1- (bencilsulfonil ) piperidin-4-il] -5-fluoro-4- [2-metil- 1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina; y 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il] -N- [1- ( trifluoroacetil ) piperidin-4-il ] pirimidin-2-amina; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona un compuesto seleccionado de: 5- ( { 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2tf-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il] pirimidin-2-il }amino) piridina-2-carbaldehido; y 2-Bromo-5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il ] pirimidina . Dicho (s) compuesto (s) puede (n) ser usado (s) como productos intermedios en los procesos para obtener un compuesto de fórmula (I) . En esta descripción el término "alquil" incluye grupos alquilo de cadena recta y ramificada pero las referencias a grupos alquilo individuales tal como "propil" son especificas solamente para la versión de cadena recta. Por ejemplo, "Ci_ 6alquil" y "Ci-4alquil" incluyen metil, etil, propil, isopropil y t-butil. También, por ejemplo "Cgalquil" pretende incluir grupos alquilo de cadena recta y ramificada que tienen 6 átomos de carbono, tal como hexan-l-il, hexan-2-il y hexan-3-il. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tal como "propil" son especificas solamente para la versión de cadena recta y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tal como 'isopropil' son especificas solamente para la versión de cadena ramificada. Una convención similar se aplica a otros radicales, por ejemplo "carbociclilCi-6alquil-R22 incluye carbociclilmetil-R22, 1- carbocicliletil-R y 2-carbocicliletil-R . En la descripción el término "alquenil" incluye grupos alquenilo de cadena recta y ramificada. Por ejemplo, "C2_ 6alquenil" y "C2-4alquenil" incluyen alil, etenil, 2-metilprop-1-enil, but-l-enil, but-2-enil y 2-metilbut-2-enil . También, por ejemplo "C6alquenil" pretende incluir grupos alquenil de cadena recta y ramificada que tienen 6 átomos de carbono, tal como hex-4-enil, hex-5-enil y 2-metil-pent-3-enil En la descripción el término "alquinil" incluye grupos alquinilo de cadena recta y ramificada. Por ejemplo, "C2-6alquinil" incluyen etinil, propinil, but2-inil y 2-metilpent-2-inil. También, por ejemplo "Cealquinil" pretende incluir grupos alquinil de cadena recta y ramificada que tienen 6 átomos de carbono tal como 2-metilpent-2-inil y hex-4-inil. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo . Donde los sustituyentes son seleccionados de "uno o más" grupos se entenderá que esta definición incluye todos los sustituyentes que son seleccionados de uno de los grupos específicos o los sustituyentes que son seleccionados de dos o más de los grupos de los grupos específicos. Un "heterociclil" o "heterociclo" es un anillo mono o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 4-12 átomos de los cuales al menos un átomo es seleccionado de nitrógeno, azufre u oxígeno, el cual puede estar, a menos que se especifique lo contrario, unido al carbono o nitrógeno, donde un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(0)-, un átomo de nitrógeno del _ anillo puede opcionalmente portar un grupo Ci-6alquil y formar un compuesto cuaternario o un átomo de azufre y/o nitrógeno del anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar los N-óxido y o los S-óxidos. Ejemplos y valores adecuados del término "heterociclil" son morfolino, piperidil, piridil, piranil, pirrolil, isotiazolil, indolil, quinolil, tienil, 1 , 3-benzodioxolil , tiadiazolil, piperazinil, tiazolidinil, pirrolidinil , tiomorfolino, pirrolinil, homopiperazinil , 3,5-dioxapiperidinil , tetrahidropiranil , imidazolil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, isoxazolil, N-met ilpirrolil , 4-piridona, 1-isoquinolona , 2-pirrolidona , 4-tiazolidona, piridina-iV-óxido y quinolina-N-óxido . En un aspecto de la presente invención un "heterociclil" es un anillo mono o biciclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales al menos un átomo es seleccionado de nitrógeno, azufre u oxigeno, el cual puede estar, a menos que se especifique lo contrario, unido a carbono o nitrógeno, un grupo -CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(0)- y un átomo de azufre del anillo puede ser opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos. Un "carbociclil" o "carbociclo" es un anillo de carbono mono o biciclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 3-12 átomos; donde un grupo CH2- puede ser opcionalmente reemplazado por un -C(0)-. Particularmente el "carbociclil" es un anillo monociclico que contiene 5 ó 6 átomos o un anillo biciclico que contiene 9 ó 10 átomos. Valores adecuados para el "carbociclil" incluyen ciclopropil, ciclobutil, 1-oxociclopentil , ciclopentil, ciclopentenil., ciclohexil, ciclohexenil , fenil, naftil, tetralinil, indanil o 1-oxoindanil . Ejemplos de "Ci_6alcoxi" incluyen metoxi, etoxi y propoxi.
Ejemplos de "Ci-6alcanoilamino" incluyen formamido, acetamido y propionilamino . Ejemplos de "Ci_6alquilS (O) a donde a es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinil , etilsulfinil , mesil y etilsulfonil . Ejemplos de "Ci-6alcanoil" incluyen propionil y acetil. Ejemplos de "N- (Ci-6alquil) amino" incluyen metilamino y etilamino. Ejemplos de (Ci-6alquil ) 2amino" incluyen di- -metilamino, di- ( N-etil ) amino y N-etil-N-metilamino . Ejemplos de "A/- (Ci-6alquil ) sulfamoil" son N- (metil ) sulfamoil y N- (etil) sulfamoil . Ejemplos de "N,N- (Ci-6alquil ) 2sulfamoil" son N, N- (dimetil ) sulfamoil y N- (metil ) -N- ( etil ) sulfamoil . Ejemplos de "N- (Ci-6alquil ) carbamoil" son metilaminocarbonil y etilaminocarbonil . Ejemplos de "N,N- (Ci-6alquil) 2carbamoil" son dimetilaminocarbonil y metiletilaminocarbonil. Ejemplos de "Ci-6alquilsulfonilamino" incluyen metilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino y t-butilsulfonilamino . Ejemplos de "Ci_6alquilsulfonil" incluyen metilsulfonil , isopropilsulfonil y t-butilsulfonil . Los términos "-Ci-4alquilcarbociclil" y X,-Ci_ 4alquilheterociclil" incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada de entre uno y cuatro átomos de carbono que luego se unen a un carbociclo o heterociclo respectivamente. Los términos carbociclo y heterociclo son los definidos anteriormente. Ejemplos no limitativos de -Ci- 4alquilcarbociclil por lo tanto incluyen bencil, 2-feniletil, 1-feniletil, ciclopropilmetil y ciclohexiletil . Ejemplos no limitativos de -Ci-4alquilheterociclil incluyen piridin-3-ilmetil, oxolan-2il-metil, 2- ( -piperidil ) etil y l-tiofen-2-iletil. Los términos "-Ci-3alquilhidroxi" , "-Ci_3alquilmetoxi" , Ci-3alquiletoxi" y "-Ci_3alquilisopropoxi" incluyen grupos alquilo de cadena recta y ramificada de entre uno y tres átomos de carbono que luego se unen a un grupo hidroxi, metoxi, etoxi o isopropoxi respectivamente. Ejemplos no limitativos de "-Ci-3alquilhidroxi" incluyen hidroximetil , 1-hidroxietil y 2-hidroxietil . Ejemplos no limitativos de "-Ci-3alquilmetoxi" incluyen metoximetil, 1-metoxietil y 2-metoxietil. Ejemplos no limitativos de "-Ci-3alquiletoxi" incluyen etoximetil, 1-etoxietil y 2-etoxietil. Ejemplos no limitativos de "-Ci-3alquilisopropoxi" incluyen isopropoximetil, 1-isopropoxietil y 2-isopropoxietil.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la presente invención es, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la presente invención la cual es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición ácida con, por ejemplo, un ácido inorgánico o orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. En adición una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la presente invención la cual es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalino térreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- ( 2-hidroxietil ) amina . Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que es hidrolizado en el cuerpo humano o animal para producir el alcohol o ácido madre. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para el carboxi incluyen Ci-6alcoximetil ésteres por ejemplo metoximetil, Ci_ 6alcanoiloximetil ésteres por ejemplo pivaloiloximetil, ftalidil ésteres, C3-8cicloalcoxicarboniloxiCi-6alquil ésteres por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietil ; 1 , 3-dioxolen-2-onilmetil ésteres por ejemplo 5-metil-l , 3-dioxolen-2- onilmetil; y Ci-6alcoxicarboniloxietil ésteres por ejemplo 1-metoxicarboniloxietil y puede formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta presente invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tal como fosfato ésteres y a-aciloxialquil éteres y compuestos relacionados los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se rompen para dar el grupo hidroxi madre. Ejemplos de a-aciloxialquil éteres incluyen acetoximetoxi y 2 , 2-dimetilpropioniloxi-metoxi . Una selección de grupos que forman un éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluye alcanoil, benzoil, fenilacetil y benzoil y fenilacetil sustituido, alcoxicarbonil (para dar alquil carbonato ésteres), dialquilcarbamoil y N- (dialquilaminoetil) -N-alquilcarbamoil (para dar carbamatos) , dialquilaminoacetil y carboxiacetil . Ejemplos de sustituyentes en el benzoil incluyen morfolino y piperazino unidos a partir de un átomo de nitrógeno del anillo a través de un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoil. Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros estereogénicos y/o centros isoméricos geométricos (E y Z isómeros) , y se entenderá que la presente invención abarca todos dichos isómeros geométricos, diastereoisómeros e isómeros ópticos que poseen actividad inhibidora de la GSK3.
La presente invención se relaciona con cualquiera y todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula (I) que poseen actividad inhibidora de la GSK3. La definición de los compuestos de fórmula (I) también incluye ásteres hidrolizables in vivo, solvatos o solvatos de las sales de los mismos. Se entenderá también que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas asi como no solvatadas tal como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la presente invención todas dichas formas solvatadas que poseen actividad inhibidora de la GSK3.
Métodos de Preparación La presente invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster hidrolizable in vivo del mismo, cuyo proceso comprende los siguientes pasos : a) reaccionar una pirimidina de fórmula (II): con un compuesto de fórmula (III) : (III) donde R1, R2, R3, R4 y A son, a menos que se especifique lo contrario, como los definidos en la fórmula (I); donde A contiene una heterociclo mono o biciclico aromático; donde Y es un grupo desplazable; y a continuación opcionalmente : b) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); c) eliminar cualquier grupo de protección; y d) formar una sal farmacéuticamente aceptable o éster hidrolizable in vivo. Y es un grupo desplazable, tal como un grupo halo o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, yodo o trifluorometanesulfoniloxi . De acuerdo con una modalidad de la presente invención Y es cloro, bromo o yodo. Las condiciones especificas de la reacción para las reacciones anteriores son como sigue a continuación: Paso a). Las aminas de fórmula (II) y los compuestos de fórmula (III) o (IV) pueden ser reaccionados juntos bajo las condiciones de Buchwald-Hartwig estándares (por ejemplo ver J. Am. Chem. Soc, 118, 7215; J. Am . Chem. Soc. , 119, 8451; J.
Ain. Chem. Soc, 125, 6653; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066) por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un solvente adecuado por ejemplo un solvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada por ejemplo una base inorgánica tal como carbonato de cesio o una base orgánica tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1 , 1 ' -binaftil o 2-diciclohexilfosfino-21 , 4 ' , 6 ' -triiso-propil-1 , 1 ' -bifenil y a una temperatura en el rango de +25 a +90°C. Pirimidinas de la fórmula (II), donde R3 es metil y R4 y R2 son definidos como en la fórmula (I), pueden ser preparadas de acuerdo al Esquema de reacción 1: 28% NH4OH / PrOH 1 :3 MW 140 C, 10 bar, 3 h 78% Esquema de reacción 1 Una síntesis alternativa de las pirimidinas de fórmula (II) como la descrita en el Esquema de reacción 2 (donde Rx es seleccionado de Ci-6alquil igual o diferente, y R2, R3 y R4 son como los definidos en la fórmula (I)): (IV) (II) Esquema de reacción 2 Los compuestos de fórmula (III) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o pueden ser preparados por procesos estándares conocidos en el arte. Los compuestos de fórmula (IV) en los cuales R3 tiene la estructura general Ra-CH-Rb, donde Ra y Rb son hidrógeno o forman juntos un anillo de t e t r ah i drop i rano , donde R4 es hidrógeno o Ci-3alquil, donde dicho Ci-3alquil puede opcionalmente ser sustituido con uno o más halo y donde R2 es fluoro y Rx es como el definido anteriormente pueden ser preparados de acuerdo al Esquema de reacción 3: DMFDMA DMF, ? (IV) (Vf) Esquema de reacción 3 Los compuestos de fórmula (Va), (Vb) y (Ve) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la literatura, o pueden ser preparados por procesos estándares conocidos en el arte. El compuesto de fórmula (Vf) puede existir en ambas formas, E y Z. Además, los compuestos de fórmula (la) pueden también ser preparados por la reacción de un producto intermedio tal como el compuesto VI, el cual es preparado a partir de un compuesto de fórmula (II) mediante la reacción con TMSBr y t e rt -but i 1 ni t r i t o en un solvente aprótico polar, donde R1, R2 , R3, R4 y A son, a menos que se especifique lo contrario, como los definidos en la fórmula (I) ; A es un carbociclo saturado o parcialmente saturado o un heterociclo saturado o parcialmente saturado. (la) Esquema de reacción 4 A puede también ser un heterociclo saturado o parcialmente saturado protegido (por ejemplo piperidina protegida con tert-butoxicarbonil ) o un carbociclo saturado o parcialmente saturado con un sustituyente protegido (por ejemplo amino protegido con tert-butoxicarbonil, sustituido en un anillo ciclohexil) y en tales casos los compuestos de fórmula (la) adicionalmente pueden ser preparados eliminando el grupo de protección y luego reaccionando la amina para obtener, por ejemplo, amidas o s u 1 f onamida s . Esto es mostrado en el Esquema de reacción 5, en el cual el compuesto de partida de fórmula (Ib) (donde R3 es 4-tetrahidropiranil, R4 es metil, R2 es fluoro, A es 4-piperidinil, R5 es -C(=0)0- y R7 es tert-butil) es desprotegido para dar una amina secundaria, dicha amina es reaccionada para dar un compuesto de fórmula (Id) (donde R5 es C(0) y R7 es los definidos anteriormente) , o un compuesto de fórmula (Ic) (donde R5 es S02 y R7 es como el definido anteriormente) . La desprotección del compuesto de fórmula (Ib) puede ser realizada en solventes o medios ácidos tal como ácido trif luoroacético (TFA) o ácido clorhídrico anhidro en metanol. Los acoplamientos de amida para obtener los compuestos de fórmula (Id) pueden ser realizados usando reactivos de acoplamientos de amida estándares en un solvente aprótico polar en presencia de una base. Las sulfonamidas de fórmula (Ic) pueden ser preparadas mediante reacción con sulfonil haluros (tal como fluoro, cloro o bromo) en un solvente aprótico polar en presencia de una base.
Esquema de reacción 5 Un compuesto de fórmula (le) puede ser preparado reaccionando un aldehido intermedio de fórmula (VII) de manera reductiva con aminas primarias o secundarias como es mostrado en el Esquema de reacción 6. Esta reacción puede ser lograda mezclando dicho aldehido con una amina en un solvente aprótico polar para formar una imina, esto es luego seguido por la reducción de la imina a una amina. Las condiciones de aminación reductiva involucran, por ejemplo, tener una mezcla de amina y aldehido en NMP y añadir a dicha mezcla, después de la formación de la imina, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.
(Vil) (|e) Esquema de reacción 6 Será apreciado que algunos de los varios sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención pueden ser introducidos mediante reacciones de sustitución aromáticas estándares o generados mediante modificaciones convencionales del grupo funcional ya sea antes o inmediatamente a continuación de los procesos mencionados anteriormente, y como tal son incluidos en el aspecto de los procesos de la presente invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en el arte de la química. Ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromáticas incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acil usando, por ejemplo, un acil haluro y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) bajo las condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquil usando un alquil haluro y ácido de Le is (tal como tricloruro de aluminio) bajo las condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halo. Ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino mediante por ejemplo, hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico con calentamiento; oxidación de alquiltio a alquilsulfinil o alquilsulfonil. Será también apreciado que en algunas reacciones aquí mencionadas puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. En los casos donde la protección es necesaria o deseable, los métodos adecuados para la protección son conocidos para aquellos expertos en el arte. Los grupos de protección convencionales pueden ser usados' de aucerdo con la práctica estándar (para ilustración ver T.W. Greene, Protective Grupos in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1999) . De esta manera, sí los reactivos incluyen grupos tal como amino, carboxi o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en alguna de las reacciones aquí mencionadas. Un grupo de protección adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acil, por ejemplo un grupo alcanoil tal como acetil, un grupo alcoxicarbonil, por ejemplo un grupo metoxicarbonil, etoxicarbonil o t-butoxicarbonil, un grupo arilmetoxicarbonil, por ejemplo benciloxicarbonil , o un grupo aroil, por ejemplo benzoil. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores necesariamente variaran con la elección del grupo de protección. De esta manera, por ejemplo, un grupo acil tal como un grupo alcanoil o alcoxicarbonil o un grupo aroil puede ser eliminado por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. Como alternativa un grupo acil tal como un grupo t-butoxicarbonil puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o trifluoroácetico y un grupo arilmetoxicarbonil tal como un grupo benciloxicarbonil puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis por ejemplo tris (trifluoroacetato) de boro. Un grupo de protección alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloil que puede ser eliminado mediante tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina. Un grupo de protección adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acil, por ejemplo un grupo alcanoil tal como acetil, un grupo aroil, por ejemplo benzoil, o un grupo arilmetil, por ejemplo bencil. Las condiciones de desprotección para los grupos de protección anteriores necesariamente variaran con la elección del grupo de protección. De esta manera, por ejemplo, un grupo acil tal como un grupo alcanoil o un grupo aroil pueden ser eliminados por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio o litio. Como alternativa un grupo arilmetil tal como un grupo bencil puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón . Un grupo de protección adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo de esterificación, por ejemplo un grupo etil o un metil el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butil el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencil el cual puede ser eliminado, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón. Los grupos de protección pueden ser eliminados en cualquier etapa conveniente en la síntesis usando técnicas convencionales bien conocidas en el arte de la química.
Métodos Generales Todos los solventes usados fueron de grado analítico y los solventes anhidros comercialmente disponibles fueron rutinariamente usados para las reacciones. Las reacciones fueron típicamente corridas bajo una atmósfera inerte de nitrógeno o argón. Los espectros 1H, 19F y 13C NMR fueron registrados en un Espectrómetro NMR Varían Unity+ 400 equipado con un cabezal de sonda BBO de 5mm con gradientes Z, o un espectrómetro NMR Varían Gemini 300 equipado con un cabezal de sonda BBI de 5mm, o un espectrómetro NMR Bruker Avance 400 equipado con un cabezal de sonda de flujo inverso dual de 60 µ? con gradientes Z, o un espectrómetro NMR Bruker DPX400 equipado con un cabezal de sonda de 4 núcleos equipado con gradientes Z, o un espectrómetro NMR Bruker Avance 600 equipado con un cabezal de sonda BBI de 5mm con gradientes Z. A menos que específicamente se señale en los ejemplos, los espectros fueron registrados a 400 MHz para el protón, 376 MHz para el fluoro-19 y 100 MHz para el carbono-13. Las siguientes señales de referencia fueron usadas: la línea media de DMSO-d6 d 2.50 (1H), d 39.51 (13C); la línea media de CD3OD d 3.31 (1H) o d 49.15 (13C); CDC13 d 7.26 (1H) y la línea media de CDC13 d 77.16 (13C) (a menos que se indique lo contrario) . Los espectros NMR son reportados de alto a bajo campo o de bajo a alto campo. Los espectros de masa fueron registrados en un LCMS Waters que consiste en un Alliance 2795 (LC) , Waters PDA 2996 y un espectómetro de masa ZQ simple cuadrupolo. El espectrómetro de masa fue equipado con una fuente de iones por electrospray (ESI) operada en un modo de ion positivo o negativo. El voltaje capilar fue de 3 kV y el voltaje del. cono fue de 30 V. El espectrómetro de masa fue explorado entre m/z 100-700 con un tiempo de exploración de 0.3s. Las separaciones fueron realizadas en un Water X-Terra MS C8 (3.5 µp\, 50 ó 100 mm x 2.1 mm i.d.) o un ACE 3 AQ (100 mm x 2.1 mm i.d.) obtenido de ScantecLab. Las tasas de flujo fueron reguladas a 1.0 ó 0.3 mL/min, respectivamente. La temperatura de la columna fue fijada a 40 °C. Un gradiente lineal fue aplicado usando un sistema de fase móvil ácida o neutra, comenzando a 100% A (A: 95:5 10 mM NHOAc : MeCN, o 95:5 8 mM HCOOH: eCN) terminando a 100% B (MeCN) . Como alternativa, los espectros de masa fueron registrados en un LCMS Waters que consiste en un Módulo de Separaciones Alliance 2690, Detector de Absorbancia Dual 1 Waters 2487 (220 y 254 nm) y un espectrómetro de masa Waters ZQ simple cuadrupolo. El espectrómetro de masa fue equipado con una fuente de iones por electrospray (ESI) operada en un modo positivo o negativo. El voltaje capilar fue 3 kV y voltaje del cono fue 30 V. El espectrómetro de masa fue explorado entre m/z 97-800 con un tiempo de exploración de 0.3 ó 0.8 s. Las separaciones fueron realizadas en una Chromolith Performance RP-18e (100 x 4.6 mm) . Un gradiente lineal fue aplicado comenzando a 95% A (A: 0.1% HCOOH (ac. ) ) terminando a 100% B (MeCN) en 5 minutos. Tasa de flujo: 2.0 mL/min.
El calentamiento por microondas fue realizado en una cavidad del microondas en modo simple produciendo irradiación continua a 2450 MHz. Los análisis HPLC fueron desarrollados en un sistema Agilent HP1000 que consiste en un Desgasificador a Micro Vacio G1379A, Bomba Binaria G1312A, automuestreador de placa de Pocilios G1367A, un Compartimiento de Columna Termostatado G1316A y un Detector con Arreglo de Diodos G1315B. Columna: X-Terra MS, Waters, 3.0 x 100 mm, 3.5 µp?. La temperatura de la columna fue fijada a 40 °C y la tasa de flujo a 1.0 ml/min. El detector con arreglo de diodos fue explorado desde 210-300 nm, la amplitud del paso y del pico fue establecida a 2 nm y 0.05 min, respectivamente. Un gradiente lineal fue aplicado, comenzando a 100 % A (A: 95:5 10 mM NH4OAc : MeCN ) y terminando a 100% B (B: MeCN), en 4 min. Como alternativa, los análisis HPLC fueron realizados en un HPG Gynkotek P580 que consiste en una bomba de gradiente con un detector UV-vis. Gynkotek UVD 170S equipado con una columna Chromolith Performance RP (C18, 100 mm x 4.6 mm) . La temperatura de la columna fue fijada a 25 °C. Un gradiente lineal fue aplicado usando MeCN/0.1 ácido trifluoroacético en agua MilliQ, corrida desde 10% a 100% MeCN en 5 minutos. Tasa de flujo: 3 ml/min. Un procedimiento de tratamiento final típico después de una reacción consistió en la extracción del producto con un solvente tal como etil acetato, lavar con agua seguido por el secado de la fase orgánica sobre MgS04 o Na2S04, filtración y concentración de la solución al vacio. La cromatografía en capa delgada (TLC) fue realizada en placas TLC de Merck (Gel de sílice 60 F254 ) y la UV visualizó las manchas. La cromatografía flash fue realizada en un Combi Flash® Companion™ usando columnas flash de fase normal RediSep™ o usando Gel de sílice 60 de Merck (0.040-0.063 mm) . Solventes típicos usados para la cromatografía flash fueron mezclas de cloroformo/metanol, diclorometano/metanol, heptano/etil acetato, cloroformo/metanol/amoniaco (ac. ) y diclororometano/metanol/ NH3 (ac). Columnas de intercambio de iones SCX fueron realizadas en columnas Isolute®. La cromatografía a través de columnas de intercambio de iones fueron típicamente realizadas en solventes tal como metanol. La cromatografía preparativa fue corrida en un HPLC de autopurificación Waters con un detector de arreglo de diodo. Columna: XTerra MS C8, 19 x 300 mm, 10 pm. Gradientes estrechos con MeCN/(95:5 0.1M NHOAc : MeCN) fueron usados a una tasa de flujo de 20 ml/min. Como alternativa, la purificación fue lograda en una HPLC semipreparativa Shimadzu LC-8A con un detector UV-vis. Shimadzu SPD-10A equipado con una columna Waters Symmetry® (C18, 5 µp?, 100 mm x 19 mm) . Gradientes estrechos con MeCN/0.1% ácido trifluoroacético en Agua MilliQ fueron usados a una tasa de flujo de 10 ml/min.
La formación de sales de hidrocloruro de los productos finales fue típicamente realizada en solventes o mezclas de solventes tal como dietil éter, tetrahidrofurano, diclorometano/tolueno, diclorometano/metanol , seguido por la adición de cloruro de hidrógeno 1M en dietil éter. Las siguientes abreviaturas han sido usadas: ac . acuoso ; Ar (g) gas Argón; CDC13 cloroformo deuterado; CHCI3 cloroformo; CH2C12 dimetilcloruro; Cs2C03 carbonato de cesio; D F N, N-dimetilformamida; DMFDMA dimetilformamida dimetilacetal ; DMSO dimetil sulfóxido; DMSO-d6 dimetil sulfóxido deuterado; EtOAc etil acetato; EtOH etanol ; HCOOH ácido acético; HC1 hidrocloruro; HOAC ácido acético; MeCN acetonitrilo; MeOH metanol ; MeOD metanol deuterado; Me3SnCl cloruro de trimetilestaño ; MgS04 sulfato de magnesio; Min minutos ; NaBH ( OAc ) 3 triacetoxiborohidruro de sodio; NaHC03 bicarbonato de sodio; NaOMe metóxido de sodio; Na2S04 sulfato de sodio; n-BuOH n-butanol ; NH3 amoniaco; NH40AC acetato de amonio; NH4OH hidróxido de amonio; Pd/C paladio sobre carbón; Pd(PPh3)2Cl2 bis (trifenilfosfina)paladio dicloruro; Pd2(dba)3 tris (dibencilidenoacetona) dipaladio; PrOH propan-l-ol ; t.a. 0 TA temperatura ambiente; T de Ret. tiempo de retención Selectfluor N~fluoro-N'-clorometil-trietilenodiamina-bis ( tetrafluoroborato) ; t-BuLi tert-butilitio; THF tetrahidrofurano; TMSBr trimetilsililbromuro; Xantfos 9, 9-Dimetil-4, 5-bis (difenilfosfino) xanteno; X-Fos 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' -triiso-propil-1 , 1 ' -bifenil .
Los materiales de partida usados estaban disponibles de fuentes comerciales o preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura y tenían datos experimentales de acuerdo con aquellos reportados. Los compuestos han sido nombrados usando el sofware ACD/Name, versión 9 de Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs) , Toronto ON, Canadá, www.acdlabs.com, 2004 o nombrados de acuerdo a la convención IUPAC .
Métodos generales A a D En los siguientes métodos generales A a D, los grupos R1 , R2, R3 , R4 , halo y A son usados independientemente para indicar la diversidad de la sustitución dentro de cada estructura. La identidad de R1 , R2 , R3 , R4, halo y A estará clara para una persona experta en el arte en base a los materiales de partida y productos intermedios para cada ejemplo específico. Por ejemplo en el Ejemplo 1, el cual se refiere al Método General A, Al es 5-f luoro-4- [2-metil-l-( tetrahidro-2H-piran-4-i 1 ) -lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina de manera que R3 es 4- te trahidropirani 1 y A2 es 5-bromopir imidina de manera que A es pirimidina y Halo es bromo en la posición 5 del anillo de pirimidina.
Método General A A1 A2 A3 Al (1.01-1.27 equiv.), A2 (1.0 equiv. ) (donde A y R3 son como los definidos en la fórmula (I) y Halo es Cl, Br o I) y CS2CO3 (1.66-2.25 equiv. ) fueron mezclados en 1,4-dioxano anhidro y la mezcla fue purgada con argón durante 5 minutos antes que Pd2(dba)3 (0.05-0.08 equiv. ) y X-Fos o Xantfos (0.10-0.16 equiv. ) fueran añadidos. La mezcla fue purgada con argón, luego calentada en un tubo sellado a +90 - +100 °C hasta que la reacción se completó. El solvente fue eliminado al vacío y el residuo fue tomado en CH2CI2 y lavado con NaHC03 diluido (ac. ) o agua. La capa orgánica fue secada (Na2S04) , filtrada y evaporada. El crudo del producto base fue purificado usando HPLC preparativa. Opcionalment e , la sal de mono o di-hidrocloruro fue hecha disolviendo el compuesto en un solvente tal como dietil éter, tetrahidrof urano , diclorome t ano , diclorometano/tolueno o diclorometano/metanol , seguido por la adición de cloruro de hidrógeno 1M en dietil éter .
Método General B B1 B2 B3 2-Bromo-5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2Jí-piran-4-il ) - lH-imidazol-5-il ] pirimidina (Bl) (1.0 equiv.), una amina primaria B2 (2.0 equiv), diisopropiletilamina (2.0-5.0 equiv) y 2-propanol fueron añadidos a un tubo de un microondas y calentados durante 6 horas a 150 °C en el microondas. El solvente fue evaporado al vacío y el producto crudo fue purificado usando HPLC preparativa.
Método General C C4 tert-Butil 4- ( { 5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2tf- piran-4-il ) -lfí-imidazol-5-il] pirimidin-2-il } amino) piperidina- 1-carboxilato (Cl) (1.0 equiv.) fue disuelto en TFA y agitado a t.a. durante 30 minutos. El solvente fue evaporado al vacio y el residuo (C2) fue disuelto en CH2C12. Diisopropiletilamina (2.5 equiv) fue añadida, seguido por el cloruro ácido C3 (1 equiv.) y la mezcla fue agitada a t.a. durante 1 hora antes de que fuera diluida con CH2C12, lavada con NaHC03 saturado (ac), secada (Na2S0 ) y filtrada. El solvente fue evaporado al vacío y el producto crudo fue purificado usando HPLC preparativa.
Método General D tert-Butil 4- ( { 5-fluoro-4- [2-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lfí-imidazol-5-il ] pirimidin-2-il } amino) piperidina- 1-carboxilato, DI, (1.0 equiv.) fue disuelto en TFA y agitado a t.a. durante 30 minutos. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo (D2) fue disuelto en CH2C12. Diisopropiletilamina (2.5 equiv.) fue añadida seguido por sulfonil cloruro D3 (1 equiv.) y la mezcla fue agitada a t.a. durante 1 hora antes de que fuera diluida con CH2C12, lavada con NaHC03 saturado (ac), secada (Na2S04) y filtrada. El solvente fue evaporado al vacío y el producto crudo fue purificado usando HPLC preparativa.
EJEMPLOS La presente invención será adicionalmente descrita en más detalle por los siguientes Ejemplos, los cuales no deben ser interpretados como limitantes de la presente invención.
Ejemplo 1 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il]-N-pirimidin-5-ilpxrimidin-2- mina El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina (50 mg, 0.18 mmol) y 5-bromopirimidina (29 mg, 0.18 mmol) para dar el compuesto del titulo (13 mg, 20%) . XH NMR (CDCI3) d ppm 9.04 (s, 2 H) 8.92 (s, 1 H) 8.36 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 5.02 - 5.12 (m, 1 H) 4.09 (d, J=4.55 Hz, 1 H) 4.06 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 3.26 (td, J=11.87, 1.77 Hz, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 2.44 - 2.55 (m, 2 H) 1.86 (dd, J=2.78, 3.03 Hz, 2 H) ; S (ES) m/z 356 (M+l).
Ejemplo 2 1- [5- ({5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-ilJpirimidin-2-il}amino)piridin-3-il]etanona El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2.fi-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina (50 mg, 0.18 mmol) y 1- ( 5-bromopiridin-3-il ) etanona (34 mg, 0.17 mmol) para dar el compuesto del titulo (29 mg, 43%) el cual fue luego transformado a la sal de hidrocloruro como es definido en el Método General A. ?? NMR (sal de HC1, DMSO-d) d ppm 10.46 (s, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 8.91 (m, 2 H) 8.62 (s, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 4.97 (m, 1 H) 3.82 (m, 2 H) 3.20 (m, 2 H) 2.85 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 2.16 (m, 2 H) 1.94 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 397 (M+l) Ej mplo 3 5-Fluoro-N- (6-metoxipirldln-2-ll) -4- [2-metil-l-(tetrahidro-2H-p±ran-4-±l) -lH-imi dazol-5-il]pirimi din-2-amina El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 5 -f luor o- 4 - [ 2 -me t i 1 - 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il] pirimidin- 2-amina (35 mg, 0.13 mmol) y 2-bromo- 6-metoxipiridina (21 mg, 0.11 mmol) para dar el compuesto del título (38 mg, 87%) el cual fue luego transformado a la sal de hidrocloruro como es definido en el Método General A . XH NMR (sal de HC1, DMSO-d) d ppm 10.06 (s, 1H), 8.87 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 4.45 (m, 1H) , 5.03 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.25 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.17 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) ; MS (ES) m/z 385 (M+l) .
Ejemplo 4 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahldro-2H-piran-4-ll) -1H-imldazol-5-il]-N- [5- (trifInorómetil)piridin-2-±l]p±rimidin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 5 - f luoro- - [ 2 -me t i 1- 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-il)-l H- imidazol-5-il] pirimidin-2-amina (35 mg, 0.13 mmol) y 2-cloro-5- ( t r i f luorome t i 1 ) pi r idina (21 mg, 0.11 mmol) para dar el compuesto del título (40 mg, 84%) el cual fue luego transformado a la sal de hidrocloruro como es definido en el Método General A. 1H NMR (Sal de HC1, DMSO-d) d ppm 10.95 (s, 1H) , 8.95 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.16 (m, 3H) , 5.05 (m, 1H) , 3.86 (m, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.20 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) ; MS (ES) m/z 423 ( + l) .
Ejemplo 5 5-Fluoro-N- (6-met±lpir±din-3-±l) -4- [2-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-11) -1H-imidazol-5-11]pirlmldin El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 5- f luoro- 4 - [ 2 -met i 1 - 1 -(tetrahidro-2fí-piran-4-il) - lfí-imidazol-5-il] pirimidin- 2-amina (35 mg, 0.13 mmol) y 2-bromo-5-met ilpiridina (22 mg, 0.13 mmol) para dar el compuesto del título (22 mg, 48%) el cual fue luego transformado a la sal de hidrocloruro como es definido en el Método General A. XH NMR (sal de HC1, DMSO-d) d ppm 10.68 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) , 8.54 (m, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.78 (m, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 3.87 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 2.85 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 2.17 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) ; MS (ES) m/z 369 (M+l) .
Ejemplo 6 5-Fluoro-N- (4-metoxipiridin-2-il) -4- [2-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-amina compuesto del título fue preparado de acuerdo con Método General A usando 5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lfí-imidazol-5-il ] piriraidin-2-amina (40 mg, 0.14 mmol) y 2-cloro-4-metoxipiridina (23 mg, 0.16 mmol) para dar el compuesto del título (49 mg, 88%) el cual fue luego transformado a la sal de hidrocloruro como es definido en el Método General A. lH NMR (sal de HC1, DMSO-d) d ppm 12.21 (s, 1H) , 9.01 (s, 1H) , 8.34 (m, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 5.05 (m, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.91 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 2.87 (s, 3H), 2.20 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) ; MS (ES) m/z 385 (M+l).
Los principales productos intermedios fueron preparados como sigue: Ejemplo 7 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-ilJpirimidin-2-amina Ejemplo 7(a) 4- [N-Acetil-N- (tetrahidro-2H-piran- 4-il) ] amino-5-metilisoxazol 5- etil-4-amino-isoxazol (Reiter, L.A., J. Org. Chem. 1987, 52, 2714-2726) (0.68 g, 5.1 mmol) y ácido acético (0.61 g, 10.2 mmol) fueron disueltos en MeOH (20 mL) . Tetrahidro-2H-piran-4-ona (0.76 g, 7.6 mmol) fue añadida y la mezcla fue enfriada hasta 0 - (-5) °C y agitada durante 1 h. Cianoborohidruro de sodio (0.32 g, 5.1 mmol) fue añadido a la mezcla de reacción a -5 °C, provocando la evolución del gas y exotérmica débil. El baño de enfriamiento fue eliminado y la mezcla fue agitada a t.a. durante 1 h, seguido por la adición de una segunda porción de cianoborohidruro de sodio (0.1 g, 1.6 mmol). Después de agitar durante 2 h a t.a., la mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado al vacío. El residuo fue disuelto en tolueno y reconcentrado. El residuo fue disuelto en THF (10 mL) y anhídrido acético (1.56 g, 15.3 mmol) fue añadido. La mezcla resultante fue agitada toda la noche a t.a. luego durante 1 h a +50 °C. Los volátiles fueron eliminados al vacío y el residuo fue disuelto en tolueno y concentrado al vacío para dar el compuesto del título (1.36 g, 78%) . H NMR (CDC13) ppm d 8.04 (s, 1 H) , 4.86-4.73 (m, 1 H) , 4.00-3.89 (m, 2 H) , 3.52-3.42 (m, 2 H) , 2.35 (s, 3 H) , 1.81 (s, 3 H), 1.70-1.57 (m, 2 H) , 1.49-1.23 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 225 (M+l) .
Ejemplo 7(b) 5-Acetil-2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol 4- [ -Acetil- - ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) ] amino-5-metilisoxazol (4.8 g, 21.4 mmol) fue disuelto en EtOH (30 mi), y la mezcla fue hidrogenada sobre Pd/C (10%, pasta húmeda, 0.10 g) a 3 bar. La mezcla de reacción fue agitada a 50 °C durante 3 h. Una cantidad adicional de Pd/C (10%, pasta húmeda, 0.15 g) fue añadida y la mezcla se continuó agitando a +50 °C durante 3 h. Metóxido de sodio (1.70 g, 31.46 mmol) fue añadido y la mezcla resultante fue calentada hasta el reflujo durante 30 h. Cloruro de amonio fue añadido para apagar la reacción. La mezcla fue filtrada a través de tierra diatomácea y el filtrado fue evaporado al vacio. El residuo fue diluido con bicarbonato de sodio saturado (ac.) y extraído con EtOAc, luego con CHCI3. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) y concentradas al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (EtOAc) para dar el compuesto del título (3.7 g, 83%) . XH NMR (CDCI3) d 7.70 (s, 1 H) , 5.40-5.30 (m, 1 H) , 4.13-4.01 (m, 2 H) , 3.57-3.44 (m, 2 H) , 2.57 (s, 3 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.43-2.30 (m, 2 H) , 1.80-1.72 (m, 2 H) .
Ejemplo 7(c) (2E) -3-Dimetilamino- 1- [2-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ]prop-2-en-1-ona 5-Acetil-2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol (3.7 g, 17.79 mmol) fue disuelto en DMFDMA/DMF (1:1, 100 mL) y la mezcla fue agitada bajo reflujo toda la noche. Después de enfriar hasta la t.a. la mezcla fue extraída con CH2C12. La fase orgánica fue secada (Na2S04) , filtrada y concentrada al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (CH2Cl2/MeOH 15:1) para dar el compuesto del título (3.85 g, 82%) . XH NMR (CDC13) d 7.65 (d, J = 12.6 Hz, 1 H) , 7.46 (s, 1 H) , 5.55-5.42 (m, 2 H) , 4.08 (dd, J = 11 Hz, 4.4 Hz, 2 H) , 3.52 (t, J = 11 Hz, 2 H) , 2.99 (br s, 6 H) , 2.56 (s, 3 H) , 2.45-2.32 (m, 2 H) , 1.80-1.72 (m, 2 H) ; S (ESI) m/z 264 (M+l) .
Ej emplo 7 (d) (2Z) -3-Dimetilamino-2-fluoro-1- [2-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ]prop-2-en-1-ona Selectfluor (7.75 g, 21.87 mmol) fue añadido en porciones a una solución agitada de (2E) -3-dimetilamino-1- [2-metil-l-( tetrahidro-2íí-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il] prop-2-en-1-ona (3.85 g, 14.58 mmol) en MeOH (100 mL) a t.a. Después de agitar a t.a. durante 3 h la mezcla de reacción fue enfriada en hielo/acetona y filtrada. El filtrado fue evaporado a presión reducida y el residuo fue tomado en CH2C12. Este fue lavado con amoniaco ac, salmuera, secado (Na2S04) y concentrado al vacío. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (CH2Cl2/ eOH 15:1). La reacción no fue corrida hasta el completamiento, y la reacción fue repetida nuevamente con Selectfluor (1.5 equiv. ) seguido por el mismo tratamiento 7 final. El compuesto del título (1.47 g, 36%). ?? NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.34 (s, 1 H) , 6.84 (d, J = 27.9 Hz, 1 H) , 5.00-4.88 (m, 1 H) , 4.04 (dd, J = 11.2 Hz, 4.2 Hz, 2 H) , 3.46 (t, J = 11 Hz, 2 H) , 3.08 (s, 6 H) , 2.53 (s, 3 H) , 2.42-2.28 (m, 2 H) , 1.84-1.75 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 282 (M++l) .
Ejemplo 7(e) 5-Fluoro- 4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran- 4-il) - 1H-imida zol-5-il ]pirimidin-2-amina Una mezcla de reacción de (2Z) -3-dimetilamino-2-fluoro [2-metil-l- (tetrahidro-2Jí-piran-4-il) -lfl-imidazol-5-il ] prop en-ona (1.47 g, 5.22 mmol), carbonato de guanidina (2.35 g, 13.06 mmol) y metóxido de sodio (4.0 equiv.) en 1-butanol fue calentada en un reactor de microondas durante 10 minutos a 140 °C bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. La mezcla fue filtrada y el filtro fue enjuagado con CH2C12. El solvente fue evaporado al vacío y el producto crudo fue purificado usando cromatografía flash de columna (CH2Cl2/MeOH 20:1) para dar el compuesto del título (1.21 g, 84%). XH NMR (CDCI3, 300 MHz) d 8.17 (d, J = 3.3 Hz, 1 H) , 7.59 (d, J = 3.9 Hz, 1 H) , 5.27-5.13 (m, 1 H) , 4.93 (br s, 2 H) , 4.13 (dd, J = 11.5 Hz, 4.3 Hz, 2 H) , 3.48 (t, J = 11 Hz, 2 H) , 2.62 (s, 3 H) , 2.58-2.40 (m, 2 H) , 1.95-1.84 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 278 (M+l) .
Ejemplo 8 4- (1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il) -5-fluoropirimidin-2-amxna Ejemplo 8(a) 1 , 2-Dimetil-5- (trimetílstannil) -1N-imidazol ¦ 1 , 2-Dimetilimidazol (0.960 g, 10.0 mmol) fue diluido en THF seco (50 mL) bajo una atmósfera de argón y la solución fue enfriada hasta -78°C. tert-Butillitio (1.7M en pentano, 6.47 mL, 11.0 mmol) fue añadido en forma de gotas durante 5 minutos. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 h a -78 °C y luego tratada con una solución de cloruro de trimetilestaño (2.2 g, 11.0 mmol) en THF anhidro (10 mL) . La mezcla fue agitada durante 60 h desde -78°C hasta la t.a.. El solvente fue luego evaporado al vacío para dar el compuesto del titulo (1.29 g, 50%). El producto crudo fue usado en el próximo paso sin purificación adicional. 1ti NMR (CDCI3) d ppm 6.87 ( 3 H) , 0.45-0.18 (m, 9 H) ; MS (CI) m/z 261 (120Sn) (M+l) Ejemplo 8(b) 2-Cloro-4- (1 , 2-dimetil-1H-imidazol-5-il) - 5-fluoropirimidina 1, 2-Dimetil-5- (trimetilstannil) -lfí-imidazol (0.950 g, 3.68 mmol) y 2 , 4-dicloro-5-fluoropirimidina (0.601 g, 3.60 mmol) fueron diluidos en DMF anhidro (20 mL) y la solución fue desgasificada con argón. Pd(PPh3)2Cl2 (0.126 g, 0.17 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción fue agitada a +80 °C durante 15 h. La mezcla de reacción fue enfriada hasta la t.a. y concentrada a presión reducida. Fluoruro de potasio saturado (ac, 50 mL) fue añadido y la mezcla fue agitada durante 30 minutos antes de la extracción con EtOAc. La capa orgánica fue secada (MgS04) , filtrada y concentrada a presión reducida. El producto crudo fue purificado por cromatografía flash (heptano/EtOAc, 7:3) para dar el compuesto del título (0.41 g, 50%) . 1 NMR (CDCI3, 600 MHz) d ppm 8.40 (d, J=2.9 Hz, 1 H) , 7.86 (d, J=4.4 Hz, 1 H) , 3.97 (s, 3 H) , 2.53 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 227 (M+l) .
Ejemplo 8(c) 4- (1 , 2-Dimetil-1H-imidazol-5-il) -5-fluoropirimidin-2-amina 2-Cloro-4-(l,2-dimetil-lH-imidazol-5-il)-5-f luoropirimidina (0.295 g, 1.30 mmol) fue disuelto en 1-propanol (3.0 mL) en un vial de un microondas. Hidróxido de amonio (28%, 1.0 mL) fue añadido, el vial fue sellado y la mezcla calentada en un horno microondas ( + 140 °C, 4h) . La mezcla de reacción fue enfriada hasta la t.a. y el solvente fue evaporado. El residuo fue particionado entre CH2CI2 y HC1 acuoso 1M. La fase acuosa, que contiene el producto, fue neutralizada con NaHC03 saturado acuoso y el producto extraído con CH2CI2. La fase orgánica fue coevaporada con etanol y el residuo fue purificado por cromatografía flash usando (gradiente de CH2Cl2/MeOH ; 100:1 to 94:6) para dar el compuesto del título (0.210 g, 78%) . :H NMR (CDCI3) d ppm 8.15 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=4.3 Hz, 1 H) , 4.87 (br s, 2 H) , 3.97 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H) ; MS (ESI) m/z 208 (M+l) .
Ejemplo 9 5-Fluoro-4- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2- (trifluorometil) -1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-amina Ej emplo 9 (a) 5-Acetil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) - 2-triflúorornetil-lH-imidazol 5-Metil-4-amino-isoxazol (1.7 g, 17.25 mmol) y ácido acético (1.1 g, 19 mmol) fueron disueltos en metanol (50 mL) . Tetrahidro-2H-piran-4-ona (1.9 g, 19 mmol) fue añadida y la mezcla fue enfriada hasta 0 - (-5) °C y agitada durante 1 h. Cianoborohidruro de sodio (0.812 g, 12.9 mmol) fue añadido en porciones a la mezcla de reacción a -5 °C, provocando la evolución del gas y una exotérmica débil. El baño de enfriamiento fue eliminado y la mezcla fue agitada a t.a. durante 2 h seguido por la adición de agua (20 mL) . El metanol fue eliminado de la mezcla de reacción por destilación al vacio, y la amina intermedia fue extraída con etil acetato (3x80 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04) , concentradas hasta secarse, disueltas en tolueno y reconcentradas. La amina intermedia cruda, fue disuelta en CH2C12 (20 mL) y piridina (2 mL, 26 mmol) fue añadida. La mezcla fue enfriada hasta 0°C y anhídrido trifluoroacético (4.35 g, 20.7 mmol) fue añadido en forma de gotas. La mezcla se continuó agitando durante 2 h a t.a. y fue luego lavada con agua y NaHC03 saturado. La capa acuosa fue extraída con CH2C12 (2x30 mL) , los extractos orgánicos fueron secados (Na2S04) y concentrados hasta secarse para dar un segundo producto intermedio crudo, 4 - [ N-(tetrahidro-2H-piran-4-il) ] -W-trif luoroacetil-amino-5-metilisoxazol . MS (ES) m/z 279 (M++l) . El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Método General del Ejemplo 6(b) usando el producto intermedio 4- [ N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) ] -W-trif luoroacetil-ami no- 5 -me t i 1 i soxa zo 1 (máx 17.25 mmol), con la excepción de que el producto fue purificado por cromatografía flash (heptano/EtOAc 3:2) , dando el compuesto del título (3.03 g, 67%) . 1ti NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.85 (s, 1 H), 4.89-4.75 (m, 1 H) , 4.17-4.07 (m, 2 H) , 3.54-3.44 (m, 2 H) , 2.75-2.60 (m, 2 H), 2.56 (s, 3 H) , 1.72-1.63 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 263 (M+l) .
Ejemplo 9(b) (2E) -3-Dimetilamino-l- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2-trifluorometil-lH-imidazol-5-il ]prop-2-en- 1-ona El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Método General del Ejemplo 7(c) con la excepción de que el producto fue purificado por cromatografía flash (EtOAc) . Usando 5-acetil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -2-trifluorometil-líí-imidazol (3.03 g, 11.55 mmol) el compuesto del título fue obtenido (3.2 g, 87 %) . XH NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.72 (d, J = 12.3 Hz, 1 H) , 7.49 (s, 1 H), 5.50 (d, J = 12.3 Hz, 1 H) , 4.89-4.75 (m, 1 H) , 4.14-4.05 (m, 2 H) , 3.54-3.44 (m, 2 H) , 3.16 (br. s, 3 H) , 2.93 (br. s, 3 H) , 2.86-2.72 (m, 2 H) , 1.80-1.72 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 318 (M+l) .
Ejemplo 9(c) (2Z) -3-Dimetilamino-2-fluoro-1- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2-trifluorometil-1H-imidazol-5-il]prop-2-en- 1-ona Selectfluor (0.370 g, 1.04 mmol) fue añadido en porciones a una solución agitada de ( 2E) -3-dimetilamino-l- [ 1-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -2-trifluorometil-lH-imidazol-5-il]prop-2-en-l-ona (0.300 g, 0.946 mmol) en MeCN (20 mL) a 0 °C. Después de agitar durante 0.5 h a t.a. más Selectfluor (0.050 g, 0.14 mmol) fue añadido, y la mezcla fue agitada durante 0.5 h. El solvente fue evaporado al vacío, diluido con 3% NH3 acuoso (20 mL) y extraído con CHC13 (3x20mL) . Los extractos orgánicos fueron secados (Na2S04) , evaporados al vacío y el producto crudo fue purificado por cromatografía flash (heptano/EtOAc 1:2), seguido por EtOAc puro) para obtener el compuesto del título (0.170 g, 53 %) . ?? NMR (CDC13, 300 MHz) d 7.34 (s, 1 H) , 6.85 (d, J = 26.7 Hz, 1 H) , 4.67-4.54 (m, 1 H) , 4.11-4.03 (m, 2 H) , 3.50-3.38 (m, 2 H) , 3.14 (s, 6 H) , 2.72-2.56 (m, 2 H) , 1.83-1.74 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 336 (M+l) .
Ejemplo 9(d) 5-Fluoro-4- [1- (tetrahidro-2H-píran-4-il) -2- (trífluorometil) -1H-ímídazol-5-il ]pirímidín-2-amína El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el método en el Ejemplo 7(e). Usando (2Z) -3-dimetilamino-2-fluoro-1- [1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2-trifluorometil-lH- imidazol-5-il] prop-2-en-l-ona (0.330 g, 1.0 mmol) y carbonato de guanidina (0.45 g, 2.50 mmol). Después de la purificación por cromatografía flash (heptano/EtOAc 1:2), el compuesto del título fue obtenido (0.170 g, 51 %). XH NMR ' (CDC13, 300 Hz) d 8.29 (s, 1 H) , 7.63 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 5.10 (br.s., 2 H) , 4.88-4.76 (m, 1 H) , 4.16-4.07 (m, 2 H), 3.53-3.42 (m, 2 H) , 2.80-2.65 (m, 2 H) , 1.89-1.81 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 332 (M+l) .
Ejemplo 10 5-Fluoro-4- [2-metll-l- (tetrahldro-2H-piran-4-11) -1H-lmidazol-5-11]-N- [6- (morfolin-4-ilmetll)plricLin-3-11]pirimidin-2-amina 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina (obtenido en el Ejemplo 7) (50 mg, 180 ymol) y 4- [ ( 5-bromopiridin-2-il ) metil ] morfolina (como es definido en WO 200190072) (46.4 mg, 180 ymol) en dioxano seco (2.3 mL) fueron purgados con Ar (g) durante 10 min. Pd2(dba)3 (8.3 mg, 9 ymol), X-Fos (8.6 mg, 18 ymol) y Cs2C03 (102 mg, 289 ymol) fueron añadidos y Ar (g) fue burbujeado a través de la mezcla durante 5 min antes de calentar a 90 °C durante 72 h. La mezcla se dejó enfriar, diluida con CH2C12 y filtrada a través de tierra diatomácea. Los productos orgánicos fueron lavados con agua, secados (Na2S04) , filtrados y concentrados. El crudo fue purificado por cromatografía flash en gel de sílice EtOAc/MeOH 20:1- 4:1, el residuo fue disuelto en CHC13 y filtrado a través de fibra de vidrio apretadamente empacada y concentrado para dar 33 mg (40%) del compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, MeOD, 298 K) d 8.75 (d, 1 H) , 8.45 (d, 1H), 8.11 (dd, 1 H) , 7.47-7.43 (m, 2 H) , 5.16 (m, 1 H) , 3.94 (m, 2 H) , 3.70 (t, 4 H) , 3.61 (s, 2 H) , 3.24 (m, 2 H) , 2.63 (s, 3 H) , 2.51 (t, 4 H), 2.37 (m, 2 H) , 1.88 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 454 (M+l) .
Ejemplo 11 5- ({5-Fluoro-4- [2-metll-l- (tetrahidro-2H-piran-4-±l) -1H-imidazol-5-il]plrimidin-2-il}amino)piridina-2-carbaldehído 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2JÍ-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina (obtenido en el Ejemplo 7) (1.3 g, 4.7mmol) y 5-bromopiridina-2-carbaldehído (872 mg, 4.69 mmol) en dioxano seco (60 mL) fueron purgados con Ar (g) durante 10 min. Pd2(dba)3 (258 mg, 281 µp???), X-Fos (268 mg, 562 µp???) y Cs2C03 (2.9 g, 8.91 mmol) fueron añadidos y Ar (g) fue burbujeado a través de la mezcla durante 5 min antes de calentar a 90 °C durante 68 h. La mezcla se dejó enfriar, diluida con CH2C12 y filtrada a través de tierra diatomácea y concentrada. El residuo fue redisuelto en CH2C12 y los productos orgánicos fueron lavados con agua, la fase acuosa fue lavada nuevamente con CH2C12. Los productos orgánicos combinados fueron secados (Na2S04) , filtrados y concentrados. El crudo fue combinado con aquel de otra reacción idéntica, con la excepción de que cantidades diferentes de materiales de partida fueron usados: 5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2if-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina (1.1 g, 3.97 mmol), 5-bromopiridina-2-carbaldehido (738mg, 3.97 mmol), dioxano seco (51 mL) , Pd2(dba)3 (21 mg, 238 µp???), X-Fos (227 mg, 476 µp???) y Cs2C03 (2.456 g, 7.54 mmol) y la reacción fue calentada a 90 °C durante 45 h. Los crudos combinados fueron purificados por cromatografía flash en gel de sílice EtOAc/MeOH 50:1-15:1, el residuo fue triturado con EtOAc/heptano para dar 1.293 g (39%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K) d 10.33 (s, 1 H) , 9.86 (m, 1H), 9.04 (d, 1 H) , 8.72 (d, 1 H) , 8.32 (dd, 1 H) , 7.91 (d, 1 H) , 7.39 (d, 1 H) , 5.01 (m, 1 H) , 3.83 (m, 2 H) , 3.15 (m, 2 H) , 2.56 (s, 3 H) , 2.20 (m, 2 H) , 1.84 (m, 2 H) ; S (ES) m/z 383 (M+l) .
Ejemplos 12-29 Los ejemplos fueron preparados de acuerdo con el siguiente procedimiento: 5- ( { 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2fí-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il ] pirimidin-2-il } amino) piridina-2-carbaldehido (obtenido en el Ejemplo 11) (50 mg, 130.8 ymol) fue añadido a una placa de pocilios profundos. Cada amina (indicada para cada ejemplo sucesivamente) (1.5 equivalentes) fue añadida a su correspondiente pocilio. Triacetoxiborohidruro de sodio (aprox. 2-3 equivalentes) seguido por NMP (500 µ?,) fueron añadidos a cada pocilio. Las reacciones fueron agitadas a 21°C durante 70 h después de lo cual fueron transferidas a otra placa de pocilios profundos, diluidas con NMP (300 µ?,) y purificadas por cromatografía preparativa. Los rendimientos son aproximados debido a las sales y solventes remanentes después de la cromatografía preparativa; en particular un rendimiento de 100% indica la presencia de sal o solvente en la muestra además del compuesto final establecido. La cromatografía preparativa fue corrida en un sistema aters FractionLynx con un Colector de Fracciones Automatizado combinado con Automuest reador (Waters 2767) , Bomba de Gradiente (Waters 2525) , Bomba de Regeneración (Waters 600) , Bomba de Relleno (Waters 515) , Separador Activo Waters, Interruptor de Columna (Waters CFO) , PDA ( aters 2996) y espectrómetro de masa Waters ZQ. Columna; XBridge™ Prep C8 5 µ? OBD™ 19 x 100 mm, con columna de protección; Cartucho XTerra ® Prep MS C8 10 µm 19 x 10 mm . Un gradiente desde 100% A (95% 0.1 M NH4OAc en agua MilliQ y 5% MeCN) a 100% B (100% MeCN) fue aplicado para la separación LC a una tasa de flujo de 25 mL/min. El PDA fue explorado desde 210-350 nm. El espectrómetro de masa ZQ fue corrido con ESI en modo positivo. El Voltaje Capilar fue 3 kV y el Voltaje del Cono fue 30V. El disparo, UV y señal MS mezclados, determinaron la recolección de la fracción. El análisis de pureza fue corrido en un sistema Waters Acquity con PDA (Waters 2996) y espectrómetro de masa Waters ZQ. Columna; Acquity UPLC™ BEH C8 1.7 µ?? 2.1 x 50mm. La temperatura de la columna fue ajustada hasta 65°C. Un gradiente lineal de 2 min desde 100% A (A: 95% 0.01M NH4OAc en MilliQ agua y 5% MeCN) a 100% B (5% 0.01M NH4OAc en agua MilliQ y 95% MeCN) fue aplicado para la separación LC a una tasa de flujo de 1.2ml/min. El PDA fue explorado desde 210-350 nm y 254 nm 'fueron extraídos para la determinación de la pureza. El espectrómetro de masa ZQ fue corrido con ESI en modo de conmutación pos/neg. El Voltaje Capilar fue 3kV y el Voltaje del Cono fue 30V.
Ejemplo 12 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-plran-4-il) imidazol-5-il]-N- [6- (piperidin-l-ilmetil)piridin-3-il]pirimidi?-2-amina Amina: piperidina ; Rendimiento (%): T de Ret . (min) : 0:66 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6, 298 K) d ppm 9.64 (s, 1 H) , 8.66 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H) , 7.94 (dd, 1 H) , 7.35 (d, 1 H) , 7.32 (d, 1 H), 5.00 (m, 1 H) , 3.79 (dd, 2 H) , 3.47 (s, 2 H) , 3.06 (m, 2 H), 2.35 (m, 4 H) , 2.16 (m, 2 H) , 1.76 (m, 2 H) , 1.49 (m, 4 H) , 1.39 (m, 2 H) ; m/z 452 (M+l).
Ejemplo 13 5-Fluoro-N- {6- [ (4-metil-l, 4-diazepan-l-il)metil]piridin-3-il}-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina Amina: 1-metil-1 , 4-diazepano Rendimiento (%): 37; T de Ret . (min) : 0.62 1ti N R (400 MHz, DMS0-d6, 298 K) d ppm 9.63 (s, 1 H) , 8.66 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H) , 7.95 (dd, 1 H) , 7.35 (m, 2 H) , 5.00 (m, 1 H), 3.80 (dd, 2 H) , 3.65 (s, 2 H) , 3.08 (m, 2 H) , 2.66 (m, 4 H) , 2.56 (m, 2 H, parcialmente oscurecido por DMSO) , 2.24 (s, 3 H) , 2.16 (m, 2 H) , 1.67 - 1.80 (m, 4 H) ; m/z 481 (M+l) .
Ejemplo 14 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrah±dro-2H-piran-4 imidazol-5-ílJ-N- {6- [ (4-pirimldin-2-llpiperazln-1 il)metll]plridln-3-ll}pirijnidin-2-amlna Amina: 2-piperazin-l-ilpirimidina Rendimiento (%): 60; T de Ret. (min): 0.82 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K) d ppm 9.67 (s, 1 H) , 8.70 (d, 1 H) , 8.60 (d, 1 H) , 8.35 (d, 2 H) , 7.98 (dd, 1 H) , 7.37 (m, 2 H), 6.61 (t, 1 H) , 5.01 (m, 1 H) , 3.81 (dd, 2 H) , 3.73 (m, 4 H), 3.58 (s, 2 H) , 3.07 (m, 2 H) , 2.47 (m, 4 H) , 2.16 (m, 2 H) , 1.78 (m, 2 H) m/z 531 (M+l).
Ejemplo 15 5-Fluoro-N- (6- { [ (2S) -2- (metoximetil)pirrolidin-1- l]metll}pirídln-3-ll) -4- [2-metll-l- (tetrahidro-2H-piran-4 1)-1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-amina Amina : (2S) -2- (metoximetil) pirrolidina Rendimiento (%): 100; T de Ret . (min) : 0.70 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6, 298 K) d ppm 9.62 (s, 1 H) , 8.66 (d, 1 H) , 8.58 (d, 1 H) , 7.93 (dd, 1 H) , 7.35 (d, 1 H) , 7.31 (d, 1 H), 5.00 (m, 1 H) , 4.06 (d, 1 H) , 3.79 (dd, 2 H) , 3.47 (d, 1 H) , 3.24 (s, 3 H) , 3.06 (m, 2 H) , 2.84 (m, 1 H) , 2.75 (m, 1 H) , 2.14 - 2.26 (m, 3 H) , 1.85 (m, 2 H) , 1.76 (m, 2 H), 1.63 (m, 2 H) , 1.50 (m, 1 H) ; m/z 482 (M+l).
Ejemplo 16 N- {6- [ (4-Acetll-l, 4-diazepan-1-11)metxl]pirídin-3-11}-5-fluoro-4- [2-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-xl) -IR- imidazol-5-il]pirimidin-2-amina Amina : 1- ( 1 , 4-diazepan-l-il ) etanona : Rendimiento (%): 61; T de Ret . (min) : 0.68 m/z 509 (M+l) .
Ejemplo 17 N-{6- [ (2, 6-Dimetilmorfolin-4-il)metil]piridin-3-il}-5 fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-11) -1H- imidazol il]pirimidin-2-amina Amina: 2 , 6-dimetilmorfolina Rendimiento (%): 100; T de Ret. (min): 0.81 m/z 482 (M+l) .
Ejemplo 18 N- {6- [ (4, 4-Difluoropiperidin-l-il)metil]piridin-3-il}-5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina Amina: 4 , 4-difluoropiperidina Rendimiento (%): 77; T de Ret. (min): 0.90 XH NMR (400 MHz , DMSO-d6, 298 K) d ppm 9.67 (s, 1 H) , 8.69 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H) , 7.97 (dd, 1 H) , 7.34 - 7.35 (m, 2 H) , 5.00 (m, 1 H) , 3.80 (dd, 2 H) , 3.60 (s, 2 H) , 3.07 (m, 2 H), 2.16 (m, 2 H) , 1.91 - 2.00 (m, 4 H) , 1.76 (m, 2 H) ; m/z 488 (M+l) .
Ejemplo 19 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-±l)-lH-lmidazol-5-il] -N- [6- (pirrolidln- 1-llmetil)pirldln-3-±1Jpirimi din-2-amina Amina: pirrolidina Rendimiento (%) : 55; T de Ret. (min) : 0.61 NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K) d ppm 9.63 (s, 1 8.66 (d, 1 H) , 8.58 (d, 1 H) , 7.93 (dd, 1 H) , 7.35 1 H) , 7.32 (d, 1 H) , 5.01 (m, 1 H) , 3.79 (dd, 2 3.63 (s, 2 H) , 3.05 (m, 2 H) , 2.46 (m, 4 H), 2.16 2 H) , 1.76 (m, 2 H), 1.69 (m, 4 H) ; m/z 438 (M+l) .
Ejemplo 20 N- [6- ( { [ (6-Cloropiridin-3-il)metil]amlno}metil)piridin-3-il]-5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina Amina : (6-cloropiridin-3-il) metanamina Rendimiento (%): 50; T de Ret . (min) : 0.79 XH NMR (400 MHz, DMS0-d6, 298 K) d ppm 9.63 (s, 1 H) , 8.68 (d, 1 H) , 8.58 (d, 1 H) , 8.36 (d, 1 H) , 7.95 (dd, 1 H) , 7.84 (dd, 1 H) , 7.46 (d, 1 H) , 7.34 - 7.37 (m, 2 H) , 5.00 (m, 1 H), 3.80 (dd, 2 H) , 3.72 (m 4 H) , 3.06 (m, 2 H) , 2.15 (m, 2 H), 1.76 (m, 2 H) ; m/z 509 ( +l) Ejemplo 21 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-imidazol-5-il]-N- [6- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil)piridin-3-il]pirimidin-2-amina Amina: 1 , 4-oxazepano Rendimiento (%): 39; T de Ret . (min) : 0.68 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K) d ppm 9.64 (s, 1 H) , 8.67 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H) , 7.96 (dd, 1 H) , 7.34 - 7.38 (m, 2 H), 5.00 (m, 1 H) , 3.80 (dd, 2 H) , 3.68 - 3.71 (m, 4 H) , 3.60 (m, 2 H) , 3.08 (m, 2 H) , 2.65 (m, 4 H) , 2.16 (m, 2 H) , 1.74 - 1.83 (m, 4 H) ; m/z 468 (M+l).
Ejemplo 22 5-Fluoro-N- {6- [ (4-metoxipiperidin-1-il)metil]piridin-3-11}-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-±1) -1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina Amina : 4-metoxipiperidina Rendimiento (%): 76; T de Ret. (min): 0.68 XH NMR (400 Hz , DMSO-d6, 298 K) d ppm 9.64 (s, 1 H) , 8.66 (d, 1 H) , 8.58 (d, 1 H) , 7.95 (dd, 1 H) , 7.30 - 7.35 (m, 2 H) , 5.00 (m, 1 H) , 3.79 (dd, 2 H) , 3.49 (s, 2 H) , 3.21 (s, 3 H), 3.16 (m, 1 H) , 3.05 (m, 2 H) , 2.66 (m, 2 H) , 2.09 - 2.21 (m, 4 H) , 1.82 (m, 2 H) , 1.76 (m, 2 H) , 1.41 (m, 2 H) ; m/z 482 (M+l) .
Ejemplo 23 (1- { [5- ({5-Fl oro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran- 1)-1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2- 1]metil}piperidin-3-il)metanol Amina: 3-piperidilmetanol Rendimiento (%): 60; T de Ret . (min) : 0.62 XH NMR (400 MHz, DMS0-d6, 298 K) d ppm 9.63 (s, 1 H) , 8.66 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H) , 7.94 (dd, 1 H) , 7.35 (d, 1 H) , 7.33 (d, 1 H), 4.99 (m, 1 H) , 4.36 (t, 1 H) , 3.80 (dd, 2 H) , 3.49 (dd, 2 H) , 3.15 - 3.27 (m, 2 H) , 3.07 (m, 2 H) , 2.84 (m, 1 H) , 2.70 - 2.72 (m, 1 H) , 2.53 (s, 3 H) , 2.16 (m, 2 H) , 1.95 (m, 1 H), 1.76 (m, 2 H) , 1.57 - 1.70 (m, 4 H) , 1.45 (m, 1 H) , 0.88 (m, 1 H) ; m/z 482 (M+l).
Ejemplo 24 1- [3- ({[5- ({5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H- imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-il]metil}amino)propil]pirrolidin-2-ona Amina : 1- ( 3-aminopropil ) pirrolidin-2-ona Rendimiento (%): 72; T de Ret . (min) : 0.61 m/z 509 (M+l).
Ejemplo 25 5-Fl oro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-plran-4-ll) -1H-Imidazol-5-11]-N- {6- [ (4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-11)metil]piridin-3-11}pirimi din-2- mina Amina: 4-pirrolidin-l-ilpiperidina Rendimiento (%) : 53; T de Ret. (min): 0.64 ¾ NMR (400 MHz, CMS0-d6, 298 K) d ppm 9.64 (s, 1 H) , 8.66 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 7.95 (dd, 1 H) , 7.35 (d, 1 H) , 7.32 (d, 1 H) , 5.00 (m, 1 H), 3.79 (m, 2 H) , 3.48 (s, 2 H) , 3.05 (m, 2 H) , 2.78 (m, 2 H) , 2.45 (br. s., 4 H) , 2.16 (m, 2 H) , 1.92 - 2.03 (m, 3 H) , 1.77 (m, 4 H) , 1.65 (br. s., 4 H), 1.39 (m, 2 H) ; m/z 521 (M+l).
Ejemplo 26 3-[{ [5- ({5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-il}amino)piridin-2-iljmetil} (tetrahidrofuran-2-ilmetil) aminojpropanonitrilo Ami na : 3- (oxolan-2-ilmetilamino) propanonitrilo Rendimiento (%) : 64; T de Ret . (min) : 0.86 XH NMR (400 MH z , DMSO-d6, 298 K) d ppm 9.65 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H) , 8.58 (d, 1 H) , 7.97 (dd, 1 H) , 7.41 (d, 1 H) , 7.34 (d, 1 H), 5.00 (m, 1 H) , 3.92 (m, 1 H) , 3.78 - 3.84 (m, 3 H) , 3.68 - 3.75 (m, 2 H) , 3.60 (m, 1 H) , 3.11 (m, 2 H), 2.76 - 2.88 (m, 2 H) , 2.64 - 2.68 (m, 2 H) , 2.56 - 2.58 (m, 2 H) , 2.17 (m, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 1 H), 1.73 - 1.78 (m, 4 H), 1.42 - 1.51 (m, 1 H) ; m/z 521 (M+l) .
Ejemplo 27 N- [6- (Azetidin-1-limetil)piridin-3-±1]-5-fluoro-4- [2- metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H- imidazol-5-11]pirímidin- Amina: azetidina Rendimiento (%): 44; T de Ret. (min): 0.59 m/z 424 (M+l) Ejemplo 28 N- (6- { [Etil (2-metoxietil) amino]metil}piridin-3-il) -5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-ilJpirimidin-2-amina Amina: N- (2-metoxietil ) etanamina Rendimiento (%): 46; T de Ret. (min) : 0.71 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K) d ppm 9.62 (s, 1 H) , 8.66 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H) , 7.94 (dd, 1 H) , 7.34 (s, 1 H) , 7.36 (d, 1 H), 5.00 (m, 1 H) , 3.80 (dd, 2 H) , 3.64 (s, 2 H) , 3.41 (t, 2 H) , 3.21 (s, 3 H) , 3.08 (m, 2 H) , 2.62 (t, 2 H) , 2.16 (m, 2 H), 1.76 (m, 2 H) , 0.98 (t, 3 H) ; m/z 470 ( +l).
Ejemplo 29 ({ [5- ({5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-ilJpirimidin-2-il}amino)piridin-2-il]metil}amino) acetonitrilo Amina: 2-aminoacetonitrilo Rendimiento (%) : 42; T de 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6, 298 K) d ppm 9.66 (s, 1 H) , 8.70 (d, 1 H) , 8.59 (d, 1 H) , 7.96 (dd, 1 H) , 7.31 - 7.35 (m, 2 H) , 5.00 (m, 1 H) , 3.79 - 3.83 (m, 4 H) , 3.65 (m, 2 H) , 3.06 (m, 2 H) , 2.16 (m, 2 H) , 1.76 (m, 2 H) ; m/z 423 (M+l).
Ejemplo 30 {5—Fluoro—4- [2-meti1—3- (tetra.hidro-pira.n-4—il) -3H— imidazol-4-il]-pirimidin-2-il}-isoquinolin-4-il-amina El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 5 - f luoro- 4 - [ 2 -me t i 1- 1 -(tetrahidro-2fí-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina (obtenido en el Ejemplo 7) (50 mg, 0.18 mmol) y 4-bromo-isoquinolina (37 mg, 0.18 mmol) para dar el compuesto del titulo (11 mg, 15%) . 1H NMR ( C DC 13 ) d ppm 9.08 (s, 1 H) 8.65 (s, 1 H) 8.41 (d, J= 3.03 Hz, 1 H) 8.14 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.77 (m, 1 H) 7.70 (m, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 4.96 (m, 1 H) 3.63 (m, 2 H) 2.64 (m, 2 H) 2.49 (s, 3 H) 2.14-2.04 (m, 2 H) , 1.39 (m, 2 H ) ; MS (ES) m/z 405 (M+l) .
Ejemplo 31 {5-Fluoro-4- [2-met±l-3- (tetrahldro-piran-4-11) -3H-imidazol-4-ll]-pirimidin-2-il}-piridln-4-ll-amina El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General A usando 5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina (obtenido en el Ejemplo 7) (50 mg, 0.18 mmol) y 4-bromopiridina (35 mg, 0.18 mmol) para dar el compuesto del titulo (29 mg, 45%) el cual fue luego transformado a la sal de hidrocloruro como es definido en el Método General A. XH NMR (CDC13) d ppm 8.44 (m, 2 H) 8.38 (d, J=2.78 Hz, 1 H) 7.91 (br s, 1 H) 7.66 (d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.54 (m, 2 H) 5.10 (m, 1 H) 4.07 (m, 2 H) 3.33 (m, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 2.50 (m, 2 H) 1.88 (m, 2 H) ; MS (ES) m/z 355 ( +l).
Ejemplo 32 2-Bromo-5-fluoro-4-[2-metxl-l- (tetrahldro-2H-plran-4-ll) -1H-imidazol-5-ll]plrimidina Trimetilsilil bromuro (6.4 mL, 49 mmol) fue añadido en forma de gotas a 5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lfí-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina (1.5g, 5.4 mmol) en CH2Br2 (60 mL) bajo una atmósfera de argón seguido por la adición de t-Butilnitrito (12 mL, 100 mmol) . La reacción fue agitada a t.a. durante 5 horas antes de que NaHC03 sat (ac) : H20 (1:1, 100 mL) y CH2C12 (50 mL) fueran añadidos. La mezcla fue extraída y la fase acuosa fue lavada con CH2C12 (2 x 50 mL) . Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas y el solvente fue evaporado al vacio para dar el producto del título (1.48g, 80%) . 1H N R (400 MHz, CDC13) d ppm 8.44 (d, 1 H) 7.83 (d, 1 H) 5.42 - 5.52 (m, 1 H) 4.18 (dd, 2 H) 3.52 - 3.63 (m, 2 H) 2.75 (s, 3 H) 2.35 - 2.49 (m, 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 341/343 (M + 1) .
Ejemplo 33 tert-Butil 4- ({5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-11) -1H-imidazol-5-ilJpiri idin-2-il}amino)piperidina-1-carboxilato compuesto del título fue preparado de acuerdo con Método General B usando 2-bromo-5-fluoro-4- [2-metil-l-( tetrahidro-2.fí-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidina (obtenido en el Ejemplo 32) (900 mg, 2.64 mmol) y tert-butil 4-aminopiperidina-l-carboxilato (l.lg , 5.7 mmol) para dar el compuesto del titulo (560 mg, 46%) . 1H NMR (400 MHz , CDC13) d ppm 8.17 (d, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 5.07 - 5.20 (m, 1 H) 4.98 (d, 1 H) 4.13 (dd, 2 H) 3.85 - 4.10 (m, 3 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 2.89 (t, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.40 - 2.55 (m, 2 H) 1.99 - 2.08 (m, 2 H) 1.85 - 1.92 (m, 7 H) 1.46 (s, 9 H) 1.38 - 1.44 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 461 (M +1).
Ejemplo 34 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-iznidazol-5-il]-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)pirimidin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General B usando 2-bromo-5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -líí-imidazol-5-il] pirimidina (obtenido en el Ejemplo 32) (40 mg, 0.117 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-amina hidrocloruro (32 mg, 0.234 mmol) para dar el compuesto del titulo (25 mg, 59%) . 1 NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.18 (d, 1 H) 7.54 (br. s., 1 H) 5.04 (d, 1 H) 4.15 (dd, 2 H) 3.97 - 4.04 (m, 2 H) 3.43 3.53 (m, 4 H) 2.61 - 2.67 (m, 3 H) 2.41 - 2.56 (m, 2 H) 2. (s, 3 H) 1.90 (dd, 2 H) 1.49 - 1.65 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 3 (M +1) .
Ejemplo 35 N- (l-Acetllpiperldin-4-il) -5-fl oro-4- [2-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-11) -1H- imidazol-5-11]pirimidin-2-amina El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Método General C usando tert-butil 4- ( { 5-fluoro-4- [2-metil-l-( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lJí-imidazol-5-il] pirimidin-2-il } amino) piperidina-l-carboxilato (obtenido en el Ejemplo 33) (54 mg, 0.117 mmol) y acetil cloruro (8.5 µ??, 0.117 mmol) para dar el compuesto del título (38 mg, 81%) . 1ti NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.17 (d, 1 H) 4.99 - 5.15 (m, 2 H) 4.48 (d, 1 H) 4.12 (dd, 2 H) 3.93 - 4.05 (m, 1 H) 3.76 - 3.85 (m, 1 H) 3.45 (t, 2 H) 3.12 - 3.23 (m, 1 H) 2.77 - 2.87 (m, 1 H) 2.62 (s, 3 H) 2.42 - 2.55 (m, 2 H) 2.10 (s, 3 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 1.84 - 1.91 (m, 2 H) 1.35 - 1.51 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 403 (M +1) .
Ejemplo 36 N-Ciclohexil-5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran -1H-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General B usando 2-bromo-5-fluoro-4- [2-metil-l-( tetrahidro-2íf-piran-4-il ) -lfí-imidazol-5-il] pirimidina (obtenido en el Ejemplo 32) (40 mg, 0.117 mmol) y ciclohexilamina (27 µ?,, 0.24 mmol) para dar el compuesto del titulo (28 mg, 67%) . 1R NMR (400 MHz , CDC13) d ppm 8.15 (d, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 5.20 - 5.33 (m, 1 H) 5.03 -5.12 (m, 1 H) 4.14 (dd, 2 H) 3.43 -3.54 (m, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 2.37 - 2.51 (m, 2 H) 1.99 - 2.07 (m, 2 H) 1.88 - 1.96 (m, 2 H) 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 1 H) 1.15 - 1.40 (m, 5 H) ; MS (ESI) m/z 360 (M +l).
Ejemplo 37 N- (1-bencilpiperidin-4-il) -5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H- imi azol-5-ilJpirimi in-2-amina El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General B usando 2-bromo-5-fluoro-4- [2-metil-l-( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il] pirimidina (obtenido en el Ejemplo 32) (40 mg, 0.117 mmol) y 1-bencilpiperidin-4-amina (50 µL, 0.25 mmol) para dar el compuesto del titulo (30 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.16 (d, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.25 - 7.37 (m, 5 H) 5.16 - 5.28 (m, 1 H) 5.01 (d, 1 H) 4.11 (dd, 2 H) 3.70 - 3.86 (m, 1 H) 3.56 (s, 2 H) 3.40 - 3.52 (m, 2 H) 2.87 (d, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 2.37 - 2.53 (m, 2 H) 2.16 (br. s., 2 H) 2.00 - 2.08 (m, 2 H) 1.85 - 1.93 (m, 2 H) 1.53 - 1.68 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 451 (M+l).
Ejemplo 38 N- (l-Benzoilpiperldin-4-il) -5-fluoro-4- [2-metil- (tetrahidro-2H-piran-4-11) -lH-imidazol-5-iljpirimidin El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General C usando tert-butil 4- ({ 5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2fí-piran-4-il) -líí-imidazol-5-il] pirimidin-2-il } amino) piperidina-l-carboxilato (obtenido en el Ejemplo 33) (45 mg, 0.1 mmol) y benzoil cloruro (11.5 µ?,, 0.1 mmol) para dar el compuesto del titulo (26 mg, 57%). X NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.18 (d, 1 H) 7.53 (br. s., 1 H) 7.36 - 7.45 (m, 5 H) 5.04 - 5.17 (m, 2 H) 4.61 (br. s., 1 H) 4.14 (dd, 2 H) 3.98 - 4.10 (m, 1 H) 3.78 (br. s., 1 H) 3.40 - 3.53 (m, 2 H) 3.09 (br. s., 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.42 - 2.56 (m, 2 H) 2.17 (br. s., 2 H) 1.88 (dd, 2 H) 1.37 - 1.62 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 465 ( +l).
Ejemplo 39 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahldro-2H-plran-4-il) -1H-imi dazol-5-il]-N- [1- (fenilacetil)plperídin-4-il]pirimidin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General C usando tert-butil 4- ( { 5-fluoro-4- [2-metil-l-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-il } amino) piperidina-l-carboxilato (obtenido en el Ejemplo 33) (45 mg, 0.1 mmol) y fenilacetil cloruro (13 µ?,, 0.1 mmol) para dar el compuesto del titulo (27 mg, 58%) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.16 (d, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.19 - 7.39 (m, 5 H) 4.93 - 5.03 (m, 1 H) 4.51 (d, 1 H) 4.12 (dd, 2 H) 3.80 - 4.01 (m, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 3.44 (t, 2 H) 3.03 - 3.18 (m, 1 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 2.39 -2.55 (m, 2 H) 1.83 - 2.12 (m, 4 H) 1.33 - 1.49 (m, 1 H) 1.07 -1.21 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 479 (M +l).
Ejemplo 40 Be cil 4-({5-fluoro-4- [2-metll-l- (tetrahldro-2H-piran-4-11) -lH—imi dazol-5-ilJplrimi din—2—11} amlno)plperidlna—1— carboxllato El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General C usando tert-butil 4- ( { 5-fluoro-4- [2-metil-l-(tetrahidro-2fí-piran-4-il) -l#-imidazol-5-il] pirimidin-2-il } amino) piperidina-l-carboxilato (obtenido en el Ejemplo 33) (45 mg, 0.1 mmol) y bencil cloroformato (14 L, 0.1 mmol) para dar el compuesto del titulo (21 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz , CDC13) d ppm 8.18 (d, 1 H) 7.53 (br. s., 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 5 H) 4.98 - 5.20 (m, 4 H) 4.14 (dd, 4 H) 3.86 - 4.02 (m, 1 H) 3.38 - 3.54 (m, 2 H) 2.90 - 3.12 (m, 2 H) 2.64 (s, 3 H) 2.42 - 2.55 (m, 2 H) 2.00 - 2.11 (m, 2 H) 1.85 -1.94 (m, 2 H) 1.45 (d, 2 H) ; MS (ESI) m/z 495 (M+l).
Ejemplo 41 5-Fluoro-N- [1- (metllsulfonil)piperidln-4-ll]-4- [2-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-±1) -1H-imidazol-5-±1]pirlmidin-2-amina El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Método General D usando tert-butil 4- ( { 5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il]pirimidin-2-il }amino) piperidina-1-carboxilato (obtenido en el Ejemplo 33) (45 mg, 0.1 mmol) y metanosulfonil cloruro (8 uL, 0.1 mmol) para dar el compuesto del título (20 mg, 47%) . ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.18 (d, 1 H) 7.53 (d, 1 H) 5.02 -5.13 (m, 2 H) 4.13 (dd, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 1 H) 3.70 - 3.79 (m, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 2 H) 2.86 - 2.96 (m, 2 H) 2.81 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 2.44 - 2.57 (m, 2 H) 2.12 - 2.22 (m, 2 H) 1.88 (dd, 2 H) 1.60 - 1.73 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 439 (M +1) .
Ej mplo 42 5-Fluoro-4- [2-metll-l- (tetrahidro-2H-plran-4-11) -1H-imidazol-5-11]-N- [1- (trifluoroacetil)piperidin-4-il]pirimidin- 2-amina El compuesto del título fue aislado como un subproducto del Ejemplo 41 (10 mg, 22%) . 1ti NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.20 (d, 1 H) 7.56 (d, 1 H) 4.98 - 5.13 (m, 2 H) 4.45 (d, 1 H) 4.15 (dd, 2 H) 3.97 - 4.12 (m, 2 H) 3.47 (t, 2 H) 3.24 - 3.35 (m, 1 H) 2.99 - 3.10 (m, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 2.46 - 2.59 (m, 2 H) 2.15 - 2.25 (m, 2 H) 1.85 - 1.93 (m, 2 H) 1.48 - 1.62 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 457 (M +1) · Ejemplo 43 5-Fluoro-4-[2-metil-l- (tetrah±dro-2H-p±ran-4-il) -1H-imidazol-5-11] —N-[1- (fenilsulfonil)piperidin-4-xl]pirimidin-2-amina El compuesto del titulo fue preparado de acuerdo con el Método General D usando tert-butil 4- ( { 5-fluoro-4- [2-metil-l-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lfí-imidazol-5-il ] pirimidin-2-il } amino) piperidina-l-carboxilato (obtenido en el Ejemplo 33) (45 mg, 0.1 mmol) y bencenosulfonil cloruro (12.5 µ?,, 0.1 mmol) para dar el compuesto del título (35 mg, 71%) . XH NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.12 (d, 1 H) 7.72 - 7.81 (m, 2 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.56 (t, 2 H) 7.50 (d, 2 H) 4.98 - 5.09 (m, 2 H) 3.94 (d, 2 H) 3.63 - 3.77 (m, 3 H) 3.34 (t, 2 H) 2.61 (s, 3 H) 2.45 - 2.55 (m, 2 H) 2.33 - 2.44 (m, 2 H) 2.06 - 2.15 (m, 2 H) 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 1.58 - 1.72 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 501 (M +1) .
Ejemplo 44 N-[1— (bencilsulfonil)piperid±n—4—il] —5—fluoro—4—[2—metil— 1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -IH-imidazol-5-il]pirimidin-2-amina El compuesto del título fue preparado de acuerdo con el Método General D usando tert-butil 4- ( { 5-fluoro-4- [ 2-metil-l-( tetrahidro-2Jí-piran-4-il ) -lfí-imidazol-5-il ] pirimidin-2-il } amino) piperidina-l-carboxilato (obtenido en el Ejemplo 33) (45 mg, 0.1 ramol) y fenilmetanosulfonil cloruro (19 mg, 0.1 mmol) para dar el compuesto del título (28 mg, 56%) . 1H NMR (400 MHz, CDC13) d ppm 8.16 (d, 1 H) 7.51 (d, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 5 H) 5.00 - 5.13 (m, 1 H) 4.93 (d, 1 H) 4.24 (s, 2 H) 4.11 (dd, 2 H) 3.73 - 3.87 (m, 1 H) 3.61 (d, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 2.68 - 2.77 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 2.40 -2.54 (m, 2 H) 1.95 - 2.05 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 2 H) 1.39 -1.52 (m, 2 H) ; MS (ESI) m/z 515 (M+l).
Formulaciones farmacéuticas De acuerdo a un aspecto de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma aislada y esencialmente pura, para uso en la prevención y/o tratamiento de condiciones asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3. La formulación usada de acuerdo con la presente invención puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como una tableta, pildora, jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, para la administración tópica .como una pomada, parche o crema, para la administración rectal como un supositorio y para la administración local en una cavidad corporal o en una cavidad ósea . La formulación puede estar en una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo como una tableta, para inyección parenteral como una solución estéril o suspensión. En general la formulación anterior puede ser preparada de una manera convencional usando portadores o diluentes farmacéuticamente aceptables. Dosis diarias adecuadas del compuesto de fórmula (I) como una base libre y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en el tratamiento de un mamífero, incluyendo un humano, son aproximadamente de 0.01 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración oral y de alrededor de 0.001 a 250 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral. La dosis típica diaria de los ingredientes activos varía dentro de un amplio rango y dependerá de varios factores tal como la indicación relevante, la ruta de administración, la edad, peso y sexo del paciente y puede ser determinada por un médico. El compuesto de fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una forma aislada y esencialmente pura, puede ser usado por sí mismo pero será usualmente administrado en forma de una formulación farmacéutica en la cual el ingrediente activo está en asociación con diluentes, excipientes o portador inerte farmacéuticamente aceptables. Dependiendo del modo de administración, la formulación farmacéutica puede comprender desde 0.05 a 99 %p (por ciento en peso), por ejemplo desde 0.10 a 50 %p, de ingrediente activo, todos los porcentajes por peso estando basados en la composición total. Un diluente o portador incluye agua, poli(etileno glicol) acuoso, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, un azúcar (tal como lactosa) , pectina, dextrina, almidón, tragacanto, celulosa microcristalina, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio o manteca de cacao. Una formulación de la presente invención puede estar en una forma de dosificación unitaria tal como una tableta o una solución inyectable. La tableta puede adicionalmente comprender un disintegrador y/o puede estar recubierta (por ejemplo con un recubrimiento entérico o recubierta con un agente de recubrimiento tal como hidroxipropil metilcelulosa) .
La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica de la presente invención la cual comprende el mezclado del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una definida aquí anteriormente, con diluentes, excipientes o portadores inertes farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo de una formulación farmacéutica de la presente invención es una solución inyectable que comprende el compuesto de fórmula (I) como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como fue aqui anteriormente definido, y agua estéril, y, si es necesario, tanto un hidróxido de sodio base o un ácido clorhídrico ácido para llevar el pH de la formulación final a alrededor de un pH en el rango de alrededor de 4 a 6, particularmente alrededor de 5, y opcionalmente un surfactante para ayudar a la disolución. Una base adecuada es hidróxido de sodio. Un ácido adecuado es ácido clorhídrico. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada del compuesto de fórmula (I) útil de acuerdo a la presente invención es, por ejemplo, una sal de adición ácida, la cual es suficientemente básica, por ejemplo un ácido orgánico o inorgánico. En adición una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención, la cual es suficientemente ácida, es una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalino térreo o una sal con una base orgánica, la cual proporciona un catión fisiológicamente aceptable.
Usos médicos Ha sido encontrado que los compuestos de fórmula (I) definidos en la presente invención, son muy apropiados para inhibir la glicógeno sintasa cinasa-3 (GSK3) . En correspondencia, dicho compuesto de la presente invención se espera que sea útil en la prevención y/o tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de la glicógeno sintasa cinasa-3, es decir los compuestos pueden ser usados para producir un efecto inhibitorio de la GSK3 en mamíferos, incluyendo un humano, en necesidad de tal prevención y/o tratamiento . La GSK3 es altamente expresada en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. De esta manera, se espera que el compuesto de la presente invención sea bien apropiado para prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3 en el sistema nervioso central y periférico. En particular, el compuesto de la presente invención se espera que sea adecuado para la prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con trastornos cognitivos y estados de predemencia, especialmente demencia, Enfermedad de Alzheimer (AD) , Déficit Cognitivo en Esquizofrenia (CDS), Deterioro Cognitivo Leve (MCI), Deterioro de la Memoria Asociada con la Edad (AAMI) , Declive Cognitivo Relacionado con la Edad (ARCD) y Deterioro Cognitivo Sin Demencia (CIND) , enfermedades asociadas con las patologías de enredos neurofibrilares , demencia Frontotemporal (FTD), demencia Frontotemporal Tipo Parkinson (FTDP), parálisis supranuclear progresiva (PSP), Enfermedad de Pick, Enfermedad de Niemann-Pick, degeneración corticobasal (CBD) , lesión cerebral traumática (TBI) y demencia pugilística. Una modalidad de la presente invención se relaciona con la prevención y/o tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer, especialmente el uso en el retardo de la progresión de la enfermedad de la Enfermedad de Alzheimer. Otras afecciones son seleccionadas del grupo que consiste en síndrome de Down, demencia vascular, Enfermedad de Parkinson (PD), parkinsonismo postencefálico, demencia con cuerpos de Lewy, Demencia por VIH, Enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedades neuromotoras (MND) , enfermedad de Creuztfeldt-Jakob y enfermedades priónicas. Otras afecciones son seleccionadas del grupo que consiste en el trastorno por déficit de atención (ADD) , trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y trastornos afectivos, donde los trastornos afectivos son el Trastorno Bipolar incluyendo manía aguda, depresión bipolar, mantenimiento bipolar, trastornos depresivos mayores (MDD) incluyendo depresión, depresión mayor, estabilización del humor, esquizotrastornos afectivos incluyendo esquizofrenia, y distimia . Otras afecciones son seleccionadas del grupo que consiste en diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, neuropatía diabética, alopecia, enfermedades inflamatorias y cáncer. Una modalidad de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I), como el definido en la presente invención, en la prevención y/o tratamiento de afecciones o trastornos relacionados con los huesos en mamíferos. Un aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I) , como el definido en la presente invención para tratar la osteoporosis. Un aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I), como el definido en la presente invención para aumentar y promover la formación ósea en mamíferos. Un aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I), como el definido en la presente invención para aumentar la densidad mineral ósea en mamíferos . Otro aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I), como el definido en la presente invención para reducir la tasa de fractura y/o aumentar la tasa de curación de fracturas en mamíferos. Otro aspecto de la presente invención está dirigido al uso de un compuesto de fórmula (I), como el definido en la presente invención para aumentar formación del callo óseo y/o la formación de nuevos huesos en mamíferos. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método de prevención y/o tratamiento de los trastornos relacionados con los huesos que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal prevención y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método de prevención y/o tratamiento de la osteoporosis que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal prevención y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método de aumentar la formación ósea que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método de aumentar la densidad mineral ósea que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método de reducir la incidencia de fractura que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a un método de mejorar la curación de fracturas que comprende administrar a un mamífero que necesita de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a dichos métodos y donde dicho mamífero es un humano. Otro aspecto de la presente invención está dirigido a dichos métodos y donde dicho mamífero es un animal vertebrado, preferiblemente pero no limitado a animales más grandes tal como caballos, camellos, dromedarios pero no limitados a estos . El uso de los inhibidores de la GSK3, los compuestos de fórmula (I) definidos aquí anteriormente, en osteoporosis primaria y secundaria, donde la osteoporosis primaria incluye la osteoporosis posmenopáusica y osteoporosis senil tanto en hombres como en mujeres y la osteoporosis secundaria incluye la osteoporosis inducida por cortisona, así como cualquier otro tipo de osteoporosis secundaria inducida, están incluidas en el término osteoporosis. Además de esto, estos inhibidores de la GSK3 pueden también ser usados en tratamientos del mieloma. Estos Inhibidores de la GSK3 pueden ser administrados localmente o sistémicamente, en diferentes regímenes de formulación, para tratar estas afecciones. La promoción y el aumento de la formación ósea hace a los compuestos de la fórmula (I) definidos aquí anteriormente, adecuados para reducir la incidencia de fractura, reducir la tasa de fractura y/o aumentar la tasa de curación de fracturas, aumentar la formación del callo óseo y/o la formación de nuevos huesos en mamíferos. El uso para promover y aumentar la formación de nuevos huesos puede estar en conexión con la cirugía. Esta presente invención puede ser usada durante la cirugía, donde el cirujano que trata al paciente colocará la presente invención localmente en una formulación apropiada, cerca del hueso deficiente y/o en la cavidad corporal. El hueso puede por ejemplo haber sido roto, y utilizando la presente invención como se describió y reivindicó aquí será entonces colocado en o cerca de la fractura durante la reparación de la fractura abierta. En algunos ejemplos las piezas de hueso pueden perderse (por ejemplo después de la eliminación de un tumor o heridas graves) , y utilizando la presente invención como se describió y reivindicó aquí será entonces colocada cerca del sitio de la cirugía constructiva del hueso. La presente invención se relaciona también con el uso del compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de afecciones asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3. La presente invención también proporciona un método de tratamiento y/o prevención de afecciones asociadas con la glicógeno sintasa cinasa-3 que comprende administrar a un mamífero, incluyendo un humano en necesidad de tal tratamiento y/o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) como el definido en la presente invención . La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o preventivo de una enfermedad particular será necesariamente variada dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que está siendo tratada . Para uso veterinario las cantidades de los diferentes componentes, la forma de dosificación y la dosis del medicamento pueden variar y dependerán de varios factores tal como, por ejemplo el requerimiento individual del animal tratado . En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" también incluye "prevención" a menos que existan indicaciones especificas en contrario. Los términos "terapéutica" y "terapéuticamente" deberán ser construidos en correspondencia . En el contexto de la presente descripción, el término "trastorno" también incluye "afección" a menos que existan indicaciones especificas en contrario.
Farmacología Determinación de la Competencia ATP en Ensayo GSK3fi de Proximi ad de Centelleo. Ensayo GSK3 de Proximidad de Centelleo . ¦ Los experimentos de competencia fueron llevados a cabo por duplicado con 10 concentraciones diferentes de los inhibidores en placas de microtitulo de fondo claro (Wallac, Finlandia) . Un sustrato de péptidos biotinilados, Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser (P03H2) -Pro-Gln-Leu (AstraZeneca, Lund) , fue añadido a una concentración final de 1 µ? en un buffer de ensayo que contiene 1 mU de GSK3p humana recombinante (Dundee University, UK) , 12 m ácido morfolinapropanosulfónico (MOPS), pH 7.0, 0.3 mM EDTA, 0.01% ß-mercaptoetanol, 0.004 % Brij 35 (un detergente natural), 0.5 % glicerol y 0.5 µg BSA/25 µ? . La reacción fue iniciada por la adición de 0.04 µ?? [?-33?]??? (Amersham, UK) y ATP no marcado a una concentración final de 1 µ? y volumen de ensayo de 25 µ?. Después de la incubación durante 20 minutos a temperatura ambiente, cada reacción fue terminada por la adición de 25 µ? de la solución de parada que contiene 5 mM EDTA, 50 µ? ATP, 0.1 % Tritón X-100 y 0.25 mg de perlas del Ensayo de Proximidad de Centelleo (SPA) recubiertas con estreptavidina (Amersham, UK) . Después de 6 horas la radioactividad fue determinada en un contador de centelleo liquido (1450 MicroBeta Trilux, allac) . Las curvas de inhibición fueron analizadas por regresión no lineal usando GraphPad Prism, Estados Unidos. El valor Km de ATP para GSK3P, usado para calcular las constantes de inhibición (Ki) de los diferentes compuestos, fue 20 µ?.
Las siguientes abreviaturas han sido usadas: MOPS Ácido morfolinapropanosulfónico EDTA Ácido etilenodiaminatetraacético BSA Albúmina de Suero Bovino ATP Trifosfato de Adenosina SPA Ensayo de Proximidad de Centelleo GSK3 Glicógeno sintasa cinasa 3 Resul tados Los valores Ki típicos para los compuestos de la presente invención están en el rango de alrededor de 0.001 a alrededor de 10, 000 nM. Otros valores para Ki están en el rango de alrededor de 0.001 a alrededor de 1000 nM. Valores adicionales para Ki están en el rango de alrededor de 0.001 nM a alrededor de 3?0 nM. Tabla 1. Resultados del espécimen a partir del ensayo. Ejemplo K± (nM) Ejemplo Ki (nM) no no 1 220 25 210 2 49 26 75 3 530 27 330 4 2600 28 280 5 28 29 48 6 1100 30 200 10 64 31 39 12 260 33 210 13 290 34 87 14 10 35 120 15 1300 36 16 16 75 37 140 17 760 38 57 18 42 39 36 19 210 40 31 20 37 41 120 21 79 42 91 22 150 43 53 23 170 44 80 24 230 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : Compuesto de la fórmula caracterizado porque: A es heterociclilo o carbociclilo; en donde el heterociclilo o carbociclilo se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R1 y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo -R5-R7, con la condición de que el carbociclilo no sea fenilo; R1 se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, sulfamoilo, carbamoilo, alquilo C1-3, un carbociclilo, un heterociclilo y un grupo -R6-R7, en donde se sustituye opcionalmente por uno o más halo y en donde el carbociclilo o heterociclilo forma opcionalmente un sistema de anillo conjugado junto con A; R2 se selecciona de halo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi y ciano; R3 se selecciona de metilo, alquilo Ce, alquenilo C6, alquinilo Ce, un carbociclilo no aromático de 6 miembros y un heterociclilo no aromático de 6 miembros, en donde el alquilo Ce, alquenilo C6, alquinilo C6, carbociclilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o más halo, cano, trifluorometoxi , haloalquilo Ci_3 o alquilo Ci_3; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci_3, ciano y haloalquilo Ci_3, en donde el alquilo Ci_3 o haloalquilo Ci_3 se sustituye opcionalmente con uno o más OR8; en donde R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci- 6 o haloalquilo Ci_6; R5 se selecciona de -C(0)N(R9)-, -S(0)z-, -S02N(R10)-, -S020-, -C(O)-, -C(0)0- y (-CH2-)m en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Ci_6 y en donde el alquilo Ci- 6 se sustituye opcionalmente por uno o más R19; y en donde m es O, 1, 2 ó 3 y en donde z es 1 ó 2; R6 se selecciona de -O-, -N ( R11 ) C (O) - , -C (O) N (R12) -, -s(0)r-, -S02N(R13)-, -N(R1 )S02-, - ( CH2 ) pN ( R15 ) - , -OS02-, -C(O)-, -C(0)0-, -N (R16) C (O) O-, -N(R17)C(0)N(R18) y (-CH2-)n; en donde R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Ci_ 6 y en donde el alquilo Ci_ 6 se sustituye opcionalmente por uno o más R19; y en donde n es O, 1, 2 ó 3 y en donde p es O, 1, 2 ó 3 y en donde r es O, 1 ó 2; R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6/ alquilcarbociclilo Ci_4, alquilheterociclilo C1- , carbociclilo y heterociclilo; en donde R7 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R20; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R21; R19 y R20 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, sulfamoilo, alquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, alcoxi Ci-6, alcoxi C1-6 alcoxi C1-6, alcanoilo Ci_6, N- (alquilo Ci_6) amino, N,N-(alquilo Ci_6)2amino, alcanoilamino Ci-6, N- (alquilo Ci-6) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_6) 2carbamoilo, alquilo Ci-6 S(0)a, alcoxicarbonilo Ci-6, N- (alquilo Ci_6) sulfamoilo, N,N- (alquilo C1-6) 2sulfamoilo, alquilsulfonilamino Ci_6, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo Ci_6-R22-, heterociclilalquilo Ci_6-R23-, carbociclilo-R24- y heterociclilo-R25- ; en donde a es 0, 1 ó 2; y en donde R19 y R20 independientemente entre si se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R26; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno se sustituye opcionalmente por un grupo seleccionado de R27; R22, R23, R24 y R25 se seleccionan independientemente de -O-, -N (R28) -,^ -C (O) -, -N (R29) C (O) -, -C (O) N (R30) -, -S(0)s-, - S02N(RJi)- y -N ( R ) S02- ; en donde R , R , R , RJ1 y RJ¿ se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Ci-6 y s es 0, 1 ó 2; R21 y R27 se seleccionan independientemente de alquilo Ci-6, alcanoilo Ci_6, alquilsulfonilo Ci_6, alcoxicarbonilo Ci-6, carbamoilo, N- (alquilo Ci_6) carbamoilo, N,N- (alquilo Ci_6) carbamoilo, carbociclilo, heterociclilo, alquilcarbociclilo Ci_6, alquilheterociclilo Ci-6, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo ; en donde R21 y R27 independientemente entre si se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R33; y R26 y R33 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, alquilhidroxi -Ci-3, alquilmetoxi -Ci-3, alquiletoxi -Ci-3, alquilisopropoxi -Ci-3, hidroxi, trifluorometoxi , trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, N-metil-N-etilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N,N-dimetilsulfamoilo, N, -dietilsulfamoilo, N-metil-N-etilsulfamoilo, carbociclo y heterociclo; en donde el carbociclo o heterociclo se sustituye opcionalmente por halo, metilo, trifluorometilo, ciano o etilo; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es heterociclilo o carbociclilo; en donde el heterociclilo o carbociclilo se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R1 y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por -R5-R7, con la condición de que el carbociclo no sea fenilo; R1 se selecciona de alquilo C1-3, un grupo carbociclilo, un heterociclilo y -R6-R7, en donde el alquilo C1-3 se sustituye opcionalmente por uno o más halo y en donde el carbociclilo o heterociclilo forma opcionalmente un sistema de anillo conjugado junto con A; R2 se selecciona de halo, trifluorometilo, trifluorometoxi y ciano; R3 se selecciona de metilo, alquilo C6, un carbociclilo no aromático de 6 miembros y un heterociclilo no aromático de 6 miembros, en donde el alquilo C6, carbociclilo o heterociclilo se sustituye opcionalmente por uno o más halo, ciano, trifluorometoxi , haloalquilo C1-3 o alquilo Ci-3; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, ciano y haloalquilo Ci_3, en donde el alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3 se sustituye opcionalmente con uno o más OR8; en donde R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo Ci_6 o haloalquilo Ci-6; R5 se selecciona de -C(0)N(R9)-, -S(0)
  2. 2-, -S02N(R10)-, -SO2O-, -C(0)-, -C(0)0- y (-CH2-)m; en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6 y en donde el alquilo C1-6 se sustituye opcionalmente por uno o más R19; y en donde m es O, 1, 2 ó 3 y en donde z es 1 ó 2; R6 se selecciona de -O-, -N (R11) C (O) -, -C (O) N ( R12 ) - , -S(0)r-, -S02N(R13)-, -N(R14)S02-, -(CH2)P N(R15)-, -OS02-, -C(0)-, -C(0)0-, -N (R16) C (O) O-, -N (R16) C (O) N (R18) - y (-CH2-)n; en donde R11, R12, R13, R14 , R15, R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-6 y en donde el alquilo Ci_6 se sustituye opcionalmente por uno o más R19; en donde n es 0, 1, 2 ó 3 y en donde p es 0, 1, 2 ó 3 y en donde r es 0 , 1 ó 2 ; R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, alquilcarbociclilo -C1-4, alquilheterociclilo -C1-4, carbociclilo y heterociclilo; en donde R7 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R20; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R21; R19 y R20 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, alcoxi Ci-6 alcoxi Ci-6, alcanoilo Ci_6, N-(alquilo Ci_6) amino, N,N- (alquilo Ci_6) 2amino, alcanoilamino Ci_ 6, N- (alquilo Ci-6) 2carbamoilo, N,N- (alquilo Ci-6) 2carbamoilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo Ci-6-R22-, heterociclilalquilo Ci-6-R23-, carbociclilo-R24- y heterociclilo-R25- ; en donde a es 0, 1 ó 2; y en donde R19 y R20 independientemente entre si se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R26; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno se sustituye opcionalmente por un grupo seleccionado de R27; R22, R23, R24 y R25 se seleccionan independientemente de -O-, -N(R28)-, -C(0)-, -N (R29) C (O) -, -C (O) N (R30) -, -S(0)s-, -S02N(R31)- y -N(R32)S02-; en donde R28, R29, R30, R31 y R32 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo Ci_6 y s es 0 , 1 ó 2 ; R21 y R27 se seleccionan independientemente de alquilo Ci_6, alcanoilo Ci_6, alquilsulfonilo Ci-6, N,N- (alquilo Ci-6) carbamoilo, carbociclilo, heterociclilo, alquilcarbociclilo Ci_6, alquilheterociclilo Ci-6, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo ; en donde R21 y R27 independientemente entre si se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R33; y R26 y R33 se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, alquilhidroxi -C1-3, alquilmetoxi -C1-3, alquiletoxi -Ci_3, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N,N-dimetilsulfamoilcarbociclo y heterociclo; en donde el carbociclo o heterociclo se sustituye opcionalmente por halo, metilo, trifluorometilo, ciano o etilo. 3. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R2 es halo, de preferencia flúor. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3 es un heterociclilo de 6 miembros no aromático. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 es 4-tetrahidropiranilo . 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R4 es alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, en donde el alquilo Ci_3 o haloalquilo Ci_3 se sustituye opcionalmente con uno o más OR8; R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo Ci-6. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R4 es alquilo Ci_
  3. 3 , de preferencia metilo. 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque A es heterociclilo; en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R1 y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por -R5-R7. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque A es 4-piperidinilo, 4-tetrahidropiranilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-pirimidinilo, 4-isoquinolinilo ó 2-piridilo. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque A es un ciclohexilo; en donde el ciclohexilo se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R1. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R1 es alquilo Ci-3 , en donde el alquilo C1-3 puede sustituirse opcionalmente por uno o más halo. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R1 es metilo o trifluorometilo . 13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R1 se selecciona de un grupo -R6-R7. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R6 se selecciona de -0-, (CH2)PN(R15)-, -C(0)-, y (-CH2-)„. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R6 es (-CH2-)n y n es 0 ó 1. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14 caracterizado porque R6 es - (CH2) pN (R15) - y p es 1. 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 11 a 16, caracterizado porque R5 se selecciona de -S(0)z-, -C(0)-, -C(0)0- y (-CH2-)m; y en donde m es 0 ó 1 y en donde z es 2. 18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-6, alquilcarbociclilo Ci-4, alquilheterociclilo Ci_4, carbociclilo y heterociclilo ; en donde R7 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R20; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R21. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R7 es alquilo Ci_6, de preferencia metilo . 20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado porque A no está sustituido. 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es heterociclilo o carbociclilo; en donde el heterociclilo o carbociclilo se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R1 y en donde si tal heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo -R5-R7, con la condición de que el carbociclilo no sea fenilo; R1 se selecciona de alquilo C1-3, un carbociclilo u un grupo -R6-R7, en donde el alquilo Ci_3 se sustituye opcionalmente por uno o más halo; R2 es halo; R3 es un heterociclilo no aromático de 6 miembros; R4 es alquilo Ci_3; R5 se selecciona de -S(0)2-, -C(O)-, -C(0)0- y (-CH2-)m; y en donde m es 0 ó 1 y en donde z es 2; R6 se selecciona de -O-, - (CH2) PN (R15) , -0(0)-, y (-CH2-)n; en donde R15 se selecciona de hidrógeno o alquilo Ci-6 y en donde el alquilo C1-6 se sustituye opcionalmente por uno o más R19; y en donde n es 0 ó 1 y en donde p es 1; R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alquilcarbociclilo C1-4, alquilheterociclilo C1-4, carbociclilo y heterociclilo; en donde R7 puede sustituirse opcionalmente sobre el carbono por uno o más R20; y en donde si el heterociclilo contiene un radical -NH- tal nitrógeno puede sustituirse opcionalmente por un grupo seleccionado de R ; R19 y R20 se seleccionan independientemente de halo, ciano, alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, N- (alquilo Ci_6) amino, N,N-(alquilo Ci_6)2amino, carbociclilo y heterociclilo ; y en donde R19 y R20 independientemente entre si se sustituye opcionalmente en el carbono por uno o más R26; R21 es alcanoilo Ci_6 o heterociclilo; y R26 se selecciona de halo, ciano, alquilmetoxi Ci_3, hidroxi, metilo, heterociclo y metoxi; en donde el carbociclo o heterociclo se sustituye opcionalmente por halo. 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R2 es flúor. 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque R3 es 4-tetrahidropiranilo . 24. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, caracterizado porque R4 es metilo. 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: A es heterociclilo en donde el heterociclilo se sustituye opcionalmente en el carbono, por uno o más R1; R1 es alquilo C1-3 o un grupo -R6-R7, en donde el alquilo C1-3 puede sustituirse opcionalmente por uno o más halo; R2 es halo; R3 es un heterociclilo no aromático de 6 miembros; R4 es alquilo Ci_3; R6 es -0-, o -C (0) -; y R7 es alquilo Ci_6. 26. Compuesto, caracterizado porque se selecciona de: 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il ] -N-pirimidin-5-ilpirimidin-2-amina; 1- [5- ( { 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-il } amino )piridin-3-il]etanona; 5-Fluoro-N- ( 6-metoxipiridin-2-il ) -4- [2-metil-l-( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) lH-imidazol-5-il ] -N- [5- ( trifluorometil ) piridin-2-il] pirimidin-2-amina; 5-Fluoro-N- ( 6-metilpiridin-3-il ) -4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidi -2-amina; 5-Fluoro-N- ( 4-metoxipiridin-2-il ) -4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il ] -N- [ 6- (morfolin-4-ilmetil ) piridin-3-il] pirimidin-2-amina; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il ] -N- [6- (piperidin-l-ilmetil ) piridin-3-il] pirimidin-2-amina; 5-Fluoro-N-{ 6- [ (4-metil-l, 4-diazepan-l-il ) metil ] piridin-3-il } -4- [2-metí1-1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il] -N-{ 6- [ ( 4-pirimidin-2-ilpiperazin-l-il ) metil ] piridin-3-il }pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-N- (6-{ [ (2S) -2- (metoximetil ) pirrolidin-1-il]metil}piridin-3-il) -4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; N-{ 6- [ ( 4 -Acetil-1, 4-diazepan-l-il ) metil ] piridin-3-il}-5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; N- { 6- [ (2, 6-Dimetilmorfolin-4-il) metil] piridin-3-il } -5-fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina; N-{ 6- [ (4, 4-Difluoropiperidin-l-il) metil] piridin-3-il}-5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il] -N- [ 6- (pirrolidin-l-ilmetil) piridin-3-il] pirimidin-2-amina; N- [6- ( { [ (6-Cloropiridin-3-il)metil] amino}metil)piridin-3-il] -5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H- imidazol-5-il] -N- [6- (1, 4-oxazepan-4-ilmetil ) piridin-3-il ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-N- { 6- [ ( 4-metoxipiperidin-l-il) metil] piridin-3-il } -4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina; (l-{ [5- ( { 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-il }amino) piridin-2-il]metil}piperidin-3-il) metanol ; 1- [3- ( { [5- ( { 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-il } amino) piridin-2-il]metil lamino) propil] pirrolidin-2-ona; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H-imidazol-5-il ] -N-{ 6- [ ( 4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)metil]piridin-3-il } pirimidin-2-amina; 3- [ { [5- ( { 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran- 4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-il } amino )piridin-2-il]metil } ( tetrahidrofuran-2-ilmetil ) amino] propanitrilo; N- [ 6- (Azetidin-l-ilmetil ) piridin-3-il] -5-fluoro-4-[2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina; N- ( 6- { [Etil ( 2-metoxietil ) amino] metil }piridin-3-il) - 5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina ; ( { [5- ( { 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-il } amino )piridin-2-il] metil } amino) acetonitrilo; { 5-Fluoro-4- [2-metil-3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -3H-imidazol-4-il ] -pirimidin-2-il } -isoquinolin-4-il-amina ; { 5-Fluoro-4- [2-metil-3- ( tetrahidro-piran-4-il ) -3H-imidazol-4-il] -pirimidin-2-il } -piridin-4-il-amina; 4- ( { 5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-il } amino )piperidin-l-carboxilato de ter-butilo; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H imidazol-5-il] -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) pirimidin-2-amina ; N- (l-Acetilpiperidin-4-il) -5-fluoro-4- [2-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina N-Ciclohexil-5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina; N- ( l-Bencilpiperidin-4-il ) -5-fluoro-4- [2-metil-l-( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina N- ( l-Benzoilpiperidin-4-il ) -5-fluoro-4- [2-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-
  4. 4-il) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-amina
  5. 5-Fluoro-4- [2-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1H imidazol-5-il ] -N- [1- ( fenilacetil ) piperidin-4-il] pirimidin-2-amina ; 4- ( { 5-fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il] pirimidin-2-il }amino) piperidin-1-carboxilato de bencilo; 5-Fluoro-N- [1- (metilsulfonil ) piperidin-4-il] -4- [2- meti1-1- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina ; 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il] -N- [1- ( fenilsulfonil ) piperidin-4 -il] pirimidin-2-amina; N- [1- (Bencilsulfonil ) piperidin-4-il] -5-fluoro-4-[2-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-imidazol-5-il ] pirimidin-2-amina; y 5-Fluoro-4- [2-metil-l- ( tetrahidro-2H-piran-4-il ) -1H-imidazol-5-il] -N- [1- (trifluoroacetil) piperidin-4 -i1 ] pirimidin-2 -amina; como una base libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 27. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque es para el uso en terapia. 28. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en la prevención y/o tratamiento de trastornos cognoscitivos, demencia, déficit cognoscitivo en esquizofrenia (CDS, por sus siglas en inglés), daño cognoscitivo moderado (MCI), daño de la memoria asociado con la edad (AAMI), declinación cognoscitiva relacionada con la edad (ARCD) , daño cognoscitivo sin demencia (CIND) , demencia asociada con patologías de enredos neurofibrilares, demencia frontotemporal (FTD), demencia frontotemporal de tipo Parkinson (FTDP), parálisis supranuclear progresiva (PSP), enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick, degeneración corticobasal, daño cerebral traumático (TBI), demencia pugilística, enfermedad de Alzheimer (AD) , síndrome de Down, demencia vascular, enfermedad de Parkinson (PD), parkinsonismo post-encefálico, demencia con cuerpos de Lewy, demencia de VIH, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedades neuronales motoras (MND) , enfermedad de Creuztfeld-Jacob, enfermedades de priones, el retraso de la progresión de la enfermedad de Alzheimer, trastorno por déficit de atención (ADD, por sus siglas en inglés), trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés), trastornos afectivos, trastorno bipolar que incluye manía aguda, depresión bipolar, mantenimiento bipolar, trastornos depresivos mayores (MDD) , que incluyen depresión, depresión mayor, estabilización del humor, trastornos esquizoafectivos que incluyen esquizofrenia, distimia, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, neuropatía diabética, alopecia, enfermedades inflamatorias o cáncer. 29. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la prevención y/o tratamiento de los trastornos o afecciones relacionados con los huesos, osteoporosis , para aumentar la formación ósea, para aumentar la formación ósea cancelosa y/o la formación ósea nueva, para aumentar la densidad mineral ósea, para reducir la incidencia de fracturas o para mejorar la curación de fracturas en mamíferos. 30. Método para la prevención y/o tratamiento de trastornos cognoscitivos, demencia, déficit cognoscitivo en esquizofrenia (CDS), daño cognoscitivo moderado (MCI), daño de la memoria asociado con la edad (AAMI) , declinación cognoscitiva relacionada con la edad (ARCD) , daño cognoscitivo sin demencia (CIND) , demencia asociada con patologías de enredos neurofibrilares , demencia frontotemporal (FTD), demencia frontotemporal de tipo Parkinson (FTDP) , parálisis supranuclear progresiva (PSP), enfermedad de Pick, enfermedad de Niemann-Pick, degeneración corticobasal, daño cerebral traumático (TBI) , demencia pugilística, enfermedad de Alzheimer (AD) , síndrome de Down, demencia vascular, enfermedad de Parkinson (PD), parkinsonismo post-encefálico, demencia con cuerpos de Lewy, demencia de VIH, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedades neuronales motoras (MND) , enfermedad de Creuztfeld-Jacob, enfermedades de priones, el retraso de la progresión de la enfermedad de la enfermedad de Alzheimer, trastorno por déficit de atención (ADD) , trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , trastornos afectivos, trastorno bipolar que incluye manía aguda, depresión bipolar, mantenimiento bipolar, trastornos depresivos mayores (MDD) , que incluyen depresión, depresión mayor, estabilización del humor, trastornos esquizoafectivos que incluyen esquizofrenia, distimia, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, neuropatía diabética, alopecia, enfermedades inflamatorias o cáncer, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero, incluyendo un humano en necesidad de tal prevención y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26. 31. Método para la prevención y/o tratamiento de los trastornos o afecciones relacionados con los huesos, osteoporosis , para aumentar la formación ósea, para aumentar la formación ósea cancelosa y/o nueva formación ósea, para aumentar la densidad mineral ósea, para reducir la incidencia de fracturas o para mejorar la curación de fracturas, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero, en necesidad de tal prevención y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26.
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