TW200815398A - A novel indazole derivative having spirocyclic structure in the side chain - Google Patents

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200815398 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關作爲醫藥有用之於側鏈具有螺環構造之新 穎吲唑衍生物或其鹽。本發明之吲唑衍生物具有Rho激酶 抑制作用，可當作Rho激酶關連之疾病如青光眼等眼疾病 之治療劑。 【先前技術】 屬於低分子量GTP結合蛋白質之Rho乃由種種細胞膜受 V 容體之信息來活性化。活性化之Rho乃仲介Rh◦激酶資訊傳 達系及肌動肌凝蛋白資訊傳達系，發揮平滑肌收縮、細胞 之形態變化、細胞運動、細胞分裂、細胞間黏著、血小板 凝集、白血球凝集、癌細胞之浸潤·亢進等作爲種種細胞 現象之分子開關之機能。 又已知這些細胞現象與高血壓症、狹心症、氣喘、末梢 循環障礙、早產、動脈硬化症、癌、炎症性疾病、自體免 疫疾病、AIDS、受精及受精卵之著床、骨質疏鬆症、腦機 〇 能障礙、細菌之消化管障礙、青光眼、網膜症等疾病深深 關連。 故抑制Rho，則可將上述Rho關連疾病預防及/或治療。 他方面已知抑制仲介Rho之存在於資訊傳達系下流之Rh〇 激酶，也可抑制由於Rho之種種細胞現象。 也即抑制Rho激酶之化合物可爲對上述Rho關連疾病如高 血壓症、狹心症、氣喘、末梢循環障礙、早產、動脈硬化 症、癌、炎症性疾病、自體免疫疾病、AIDS、受精及受精 200815398 卵之著床、骨質疏鬆症、腦機能障礙、細菌之消化管障 礙、青光眼、網膜症等有效之預防及/或治療劑（專利文獻 1) °

Rho激酶抑制劑一般定義爲伴隨Rho之活性化而活性化之 絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑。在其Rho激酶抑制劑含有抑 制 R〇Ka(R〇CK_II)、R〇K/3(R〇CK-I、pl60R〇CK)、其他具 有絲胺酸/蘇胺酸激酶活性之蛋白質之化合物等。 公知之R h 〇激酶抑制劑，有專利文獻1揭示之醯胺衍生 ( 物、專利文獻2、非專利文獻1及專利文獻3揭示之異喹啉 磺醯基衍生物、專利文獻4揭示之雜環胺基衍生物、專利 文獻5及專利文獻6揭示之吲唑衍生物、專利文獻7及專利 文獻8揭示之喹唑啉衍生物等。 又Rho激酶抑制劑作爲青光眼之治療劑有用乃揭示於« 利文獻6、專利文獻9及專利文獻1 0。 但在上述任何文獻皆對本發明之在側鏈上具有螺環構造 的吲唑衍生物無具體揭示。 非專利文獻 l:Nature，3 8 9，990-994( 1 997) 專利文獻1:國際公開WO9 8/0643 3號小冊 專利文獻2:國際公開W097/23 222號小冊 專利文獻3:國際公開W〇9 9/640 1 1號小冊 專利文獻4:國際公開W0200 1 /5 6988號小冊 專利文獻5:國際公開W02002/1 00833號小冊 專利文獻6:國際公開W02005/035506號小冊 專利文獻7:國際公開W02002/076976號小冊 200815398 專利文獻8:國際公開W02002/076977號小冊 專利文獻9:國際公開W02000/09 1 62號小冊 專利文獻10:國際公開W02000/ 579 14號小冊 【發明內容】 欲解決之課題 創製可當作醫藥有用之於側鏈具有螺環構造之新穎吲唑 衍生物，又找出此衍生物之新藥理作用爲非常有趣之課 題。 ) 解決課穎之羊段 本發明者等爲解決上述課題施行新穎吲唑衍生物（以下 稱本吲唑衍生物）之合成硏究，成功地創製許多新穎化合 物。 又對本吲唑衍生物作爲醫藥之有用性施行種種檢討，發 現本吲唑衍生物具有Rho激酶抑制作用，作爲Rh◦激酶關連 疾病之治療劑有用。 爲檢證本吲唑衍生物之Rho激酶對關連之具體疾病之適 j 用’對本吲唑衍生物之眼壓下降作用也予以檢討。結果， 本吲唑衍生物具有優異之眼壓下降作用，也可當作青光眼 等眼疾病治療劑，終於完成本發明。 也即本發明爲有關下式[I ]化合物或其鹽（以下稱『本發 明化合物』）及含有本發明化合物之醫藥組成物，詳言 之’爲有關以本發明化合物爲有效成爲之r h ◦激酶抑制劑 之發明，更具體而言，爲有關青光眼等眼疾病治療劑之發 明。 200815398 Π]所示，於X環的側鏈上具有 造的特徴： 本發明化合物爲以如下式[] 螺環構造之取代基爲化學構造

[式中，X環爲苯環、或吡啶環； R及R2爲相同或不同，各爲選自鹵原子、氫原子、羥 基、已取代或未取代烷氧基、已取代或未取代烯氧基、已 取代或未取代炔氧基、已取代或未取代環烷氧基、已取代 或未取代環嫌氧基、已取代或未取代芳氧基、已取代或未 取代院基、已取代或未取代烯基、已取代或未取代炔基、 已取代或未取代環烷基、已取代或未取代環烯基、已取代 或未取代芳基、羧基或其酯或其醯胺、氫羰基、已取代或 未取代烷羰基、已取代或未取代芳羰基、胺基、已取代或 未取代烷胺基、已取代或未取代芳胺基、硫氫基、已取代 或未取代烷硫基、已取代或未取代芳硫基、亞磺酸基或其 醋或其醯胺、氫亞磺醯基、已取代或未取代烷亞磺醯基、 已取代或未取代芳亞磺醯基、磺酸基或其酯或其醯胺、氮 擴醯基、已取代或未取代烷磺醯基、已取代或未取代芳石黃 酸基、硝基、氰基、及取代或未取代單環雜環之1或複數 200815398 爲ι自鹵原子、氫原子、羥基、已取代或未取代烷氧 基已取代或未取代芳氧基、已取代或未取代院基、及取 代或未取代芳基之1或複數基； R及R爲相同或不同，各爲選自鹵原子、氫原子、及已 取代或未取代烷基之1或複數基； R及R爲相同或不同，各爲選自氫原子、已取代或未取 代烷基、及已取代或未取代芳基之基； R6及R7可共形成單環雜環； m’ η’ p及Q爲相同或不同，各爲〇〜3之整數，但爪與^ 合g十爲1以上之整數，1)與（1合計爲1以上之整數，以下同]。 發明之效果 本發明提供作爲醫藥有用之於側鏈具有螺環構造新穎吲 _衍生物或其鹽。本發明化合物具有優異之Rh〇激酶抑制 作用，可期待作爲對Rho激酶關連疾病例如高血壓症、狹 心症、氣喘、末梢循環障礙、早產、動脈硬化症、癌、炎 症性疾病、自體免疫疾病、AIDS、受精及受精卵之著床、 骨質疏鬆症、腦機能障礙、細菌之消化管障礙、青光眼、 網膜症等之治療劑有用。 實施發明之最佳形態 本明細書中定義之各環、原子或基詳述如下。 『環烷環』爲C3〜8環烷環。具體例爲環丙烷、環丁 烷' 環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等。 『單環雜環』爲環內有選自氮原子、氧原子及硫原子1 個或複數雜原子之飽和或不飽和單環雜環。 -10 - 200815398

子之四氫呋喃、 子之四氫呋喃、四氫吡喃等、環內有硫原子之四氫噻吩 基、四氫硫吡喃基等、環內有氮原子及氧原子之曙唑啶 基、異噚唑啶基、嗎琳等、 環內有氮原子及硫原子之噻唑 U定基、異噻哩d定基、硫嗎琳等。 不飽和單環雜環之具體例爲環內有氮原子之二氫吡咯 基、π比略基、一氫卩比哇基、卩比Π坐基、二氫咪嗤基、咪· 基、一氫二唑基、三唑基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、吡 、嗒阱基、四氫嘧啶基、 啶基、四氫嗒哄基、二氫嗒阱基 二氫嘧啶基、嘧啶基、四氫吡阱基、二氫吡阱基、毗阱基 等、環內有氧原子之二氫呋喃基、呋喃基、二氫吡喃基、 口比喃基等、環內有硫原子之二氫噻吩、噻吩、二氫硫吡喃 基、硫吡喃基等、環內有氮原子及氧原子之二氫噚唑基、 曙唑基、二氫異噚唑基、異噚唑基、二氫噚哄基、噚阱基 〇 等、環內有氮原子及硫原子之二氫噻唑基、噻唑基、二氫 異噻哩基、異噻π坐基、二氫噻阱基、噻哄基等。 『鹵原子』爲氟、氯、溴或碘。 『烷氧基』爲C1〜6直鏈或分歧鏈烷氧基。具體例爲甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧 基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、異 戊氧基等。 『烯氧基』爲C2〜8直鏈或分歧鏈烯氧基。具體例爲乙 -11 - 200815398 烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、3-丁烯氧基、3-戊烯氧 基、4 -己烯氧基、5 -庚烯氧基、7 -辛烯氧基、1-甲基乙烯 氧基等。 『炔氧基』爲C 2〜8直鏈或分歧鏈炔氧基。具體例爲乙 炔氧基、2 -丙炔氧基、2 - 丁炔氧基、3 -戊炔氧基、4 -己炔 氧基、5-庚炔氧基、7-辛炔氧基、2-甲基丁炔氧基等。 『環烷氧基』爲C3〜8環烷氧基。具體例爲環丙氧基、 環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基 Γ 等。 「環烯氧基』爲C3〜8環烯氧基。具體例爲環丙烯氧 基、環丁烯氧基、環戊烯氧基、環己烯氧基、環庚烯氧 基、環辛烯氧基等。 『芳氧基』爲C6〜14單環或2環或3環稠合多環芳香族烴 氧基。具體例爲如苯氧基、萘氧基、蒽氧基、菲氧基等。 『烷基』爲C 1〜6直鏈或分歧鏈烷基。具體例爲甲基、 乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁 1 / 基、第二丁基、第三丁基、異戊基等。 『烯基』爲C 2〜8直鏈或分歧鏈烯基。具體例爲乙烯 基、烯丙基、1 -丙烯基、3 - 丁烯基、3 -戊烯基、4 -己烯 基、5-庚烯基、7-辛烯基、1-甲基乙烯基等。 『炔基』爲C 2〜8直鏈或分歧鏈炔基。具體例爲乙炔 基、2 -丙炔基、2 - 丁炔基、3 -戊炔基、4 -己炔基、5 -庚炔 基、7-辛炔基、2-甲基丁炔基等。 『環烷基』爲C3〜8環烷基。具體例爲環丙基、環丁 -12 - 200815398 基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。 『環烯基』爲C3〜8環烯基。具體例爲環丙烯基、環丁 儲基、環戊嫌基、環己儲基、環庚儲基、環辛嫌基等。 『芳基』爲C6〜14個單環或2環或3環稠合多環芳香族 烴。具體例爲苯基、萘基、蒽基、菲基等。 『羧基之酯』爲羧基與烷醇、芳醇等之酯。烷醇之具體 例爲甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，芳醇之具體例爲苯酚、 萘酚等。 〇 『羧基之醯胺』爲羧基與氨、1級或2級胺等之醯胺。胺 可爲烷胺或芳胺，烷胺之具體例爲甲胺、乙胺、乙基甲 胺、二甲胺、二乙胺、二己胺等，芳胺之具體例爲苯胺、 萘胺、甲苯胺、乙苯胺、二苯胺等。 『烷羰基』爲C 2〜7直鏈或分歧鏈烷羰基。具體例爲甲 羰基、乙羰基、正丙羰基、正丁羰基、正戊羰基、正己羰 基、異丙羰基、異丁羰基、第二丁羰基、第三丁羰基、異 戊羰基等。 『芳幾基』爲C7〜15單環或2環或3環稠合多環芳香族烴 羰基。具體例爲如苯羰基、萘羰基、蒽羰基、菲羰基等。 『烷胺基』爲單或二烷胺基。具體例爲甲胺基、乙胺 基、乙基甲胺基、二甲胺基、二乙胺基、二己胺基等。 『芳胺基』爲單或二芳胺基。具體例爲苯胺基、萘胺 基、甲苯胺基、乙苯胺基、二苯胺基等。 『烷硫基』爲C 1〜6直鏈或分歧鏈烷硫基。具體例爲甲 硫基、乙硫基、正丙硫基、正丁硫基、正戊硫基、正己硫 -13 - 200815398 第三丁硫基、異

基、異丙硫基、異丁硫基、第二丁硫I 戊硫基等。 『芳硫基』爲C6〜14單環或2環或3環稠合多環芳香族烴 硫基。具體例爲如苯硫基、萘硫基、蒽硫基、p硫基等。 『亞磺酸基之酯』爲亞磺酸基與烷醇、芳醇等之酯。院 醇之具體例爲甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，芳醇之具體例 爲苯酚、萘酚等。

『亞磺酸基之醯胺』爲亞磺酸基與氨、1級或2級胺等之 醯胺。胺可爲院胺或芳胺，院胺之具體例爲甲胺、乙胺、 乙基甲胺、二甲胺、二乙胺、二己胺等，芳胺之具體例爲 苯胺、萘胺、甲基苯胺、乙基苯胺、二苯胺等。 『烷亞磺醯基』爲C 1〜6直鏈或分歧鏈烷亞磺醯基。具 體例爲甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、正丙亞磺醯基、正丁亞 磺醯基、正戊亞磺醯基、正己亞磺醯基、異丙亞磺醯基、 異丁亞磺醯基、第二丁亞磺醯基、第三丁亞磺醯基、異戊 亞磺醯基等。 『芳亞磺醯基』爲C6〜14單環或2環或3環稠合多環芳香 族烴亞磺醯基。具體例爲如苯亞磺醯基、萘亞磺醯基、蒽 亞磺醯基、菲亞磺醯基等。 『磺酸基之酯』爲磺酸基與烷醇、芳醇等之酯。烷醇之 具體例爲甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，芳醇之具體例爲苯 酚、萘酚等。 『磺酸基之醯胺』爲磺酸基與氨、1級或2級胺等之醯 胺。胺爲烷胺或芳胺，烷胺之具體例爲甲胺、乙胺、乙基 -14 - 200815398 甲胺、二 胺、萘胺 『烷磺 爲甲磺醯 磺醯基、 磺醯基、 『芳磺 烴磺醯基 (( 菲磺醯基 『烷氧 體例爲甲 亞胺基、 異丁氧亞 氧亞胺基 『芳氧 族烴氧亞 CJ 亞胺基、 『已取 氧基、院 基、院胺 之環烷環 『已取 基、院氧 或其醯胺 甲胺、二乙胺、二己胺等，芳胺之具體例爲苯 、甲苯胺、乙苯胺、二苯胺等。 醯基』爲C1〜6直鏈或分歧鏈烷磺醯基。具體例 基、乙磺醯基、正丙磺醯基、正丁磺醯基、正戊 正己磺醯基、異丙磺醯基、異丁磺醯基、第二丁 第三丁磺醯基、異戊磺醯基等。 醯基』爲C6〜14單環或2環或3環稠合多環芳香族 。具體例爲如苯磺醯基、萘磺醯基、蒽磺醯基、 等。 亞胺基』爲C1〜6直鏈或分歧鏈烷氧亞胺基。具 氧亞胺基、乙氧亞胺基、正丙氧亞胺基、正丁氧 正戊氧亞胺基、正己氧亞胺基、異丙氧亞胺基、 胺基、第二丁氧亞胺基、第三丁氧亞胺基、異戊 等。 亞胺基』爲C6〜14單環或2環或3環稠合多環芳香 胺基。具體例爲苯氧亞胺基、萘氧亞胺基、蔥氧 菲氧亞胺基等。 代環院環』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、芳 :基、環院基、芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺 基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代 〇 代單環雜環』爲其碳原子部分有選自鹵原子、_ 基、芳氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酉旨 、胺基、院胺基、芳胺基、氫硫基、烷硫基、芳 -15 - 200815398 硫基、甲醯基、院鑛基、芳幾基、硝基、及氰基之i個或 複數基取代之單環雜環基。 『已取代烷氧基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、芳 氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、烷氧基取代之 芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝 基、氰基、羥亞胺基、烷氧亞胺基、及芳氧亞胺基之1個 或複數基取代之烷基。 『已取代烯氧基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基 '芳 氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、烷氧基取代之 芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝 基、及氰基之1個或複數基取代之烯氧基。 『已取代炔氧基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、芳 氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、烷氧基取代之 芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝 基、及氰基之1個或複數基取代之炔氧基。 『已取代環烷氧基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、 芳氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺 基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代 之環烷氧基。 『已取代環烯氧基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、 芳氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺 基、院胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代 之環烯氧基。 『已取代芳氧基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、芳 -16 - 200815398 氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺 基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代 之芳氧基。 『已取代烷基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、芳氧 基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、烷氧基取代之芳 基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝 基、氰基、羥亞胺基、烷氧亞胺基、及芳氧亞胺基之1個 或複數基取代之烷基。 f ' 『已取代烯基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、芳氧 基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、有烷氧基取代之 芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝 基、氰基、羥亞胺基、烷氧亞胺基、及芳氧亞胺基之1個 或複數基取代之烯基。 『已取代炔基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、芳氧 基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、有烷氧基取代之 芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝 U 基、及氰基之1個或複數基取代之炔基。 『已取代環烷基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、芳 氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺 基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代 之環院基。 『已取代環烯基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、芳 氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺 基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代 -17 - 200815398 之環烯基。 『已取代芳基』爲有選自鹵原子、經基、院氧基、芳 氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺 基、烷胺基、芳胺基、硝基、氰基、羥亞胺基、烷氧亞胺 基、及芳氧亞胺基之1個或複數基取代之芳基。 『已取代烷羰基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、芳 氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、烷氧基取代之 芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝 f、 基、及氰基之1個或複數基取代之烷羰基。 『已取代芳羰基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、芳 氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺 基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代 之方簾基。 『已取代烷胺基』爲其烷基部分有選自鹵原子、羥基、 烷氧基、芳氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、烷 氧基取代之芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺基、 ii 芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代之烷胺基。 『已取代芳胺基』爲其芳基部分有選自鹵原子、羥基、 院氧基、芳氧基 '烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其 醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之i個或複 數基取代之芳胺基。 已取代院硫基』爲有選自鹵原子、經基、院氧基、芳 氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、烷氧基取代之 芳基、竣基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝 -18 - 200815398 基、及氰基之1個或複數基取代之烷硫基。 『已取代芳硫基』爲有選自鹵原子、經基、院氧基、芳 氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺 基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代 之芳硫基。 『已取代烷亞磺醯基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧 基、芳氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、烷氧基 取代之芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺基、烷胺基、芳胺 (基、硝基、及氰基之1個或複數基取代烷亞磺醯基。 『已取代芳亞磺醯基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧 基、芳氧基、院基、環院基、芳基、竣基或其酯或其醯 胺、胺基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數 基取代之芳亞磺醯基。 『已取代烷磺醯基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、 芳氧基、環烷基、芳基、鹵原子取代之芳基、烷氧基取代 之芳基、殘基或其酯或其醯胺、胺基、院胺基、芳胺基、 U 硝基、及氰基之1個或複數基取代之烷磺醯基。 『已取代芳磺醯基』爲有選自鹵原子、羥基、烷氧基、 芳氧基、烷基、環烷基、芳基、羧基或其酯或其醯胺、胺 基、烷胺基、芳胺基、硝基、及氰基之1個或複數基取代 之芳磺醯基。 本發明化合物有以游離之羥基、胺基、烷胺基或芳胺基 爲取代基時，此基可有保護基予以保護。 游離之羥基保護基可爲甲氧甲基、苄基、三苯甲基、4_ -19 - 200815398 甲氧苯甲基、苄氧甲基、甲基、烯丙基等已取代或未取代 k基或未取代烯基；3 _溴四氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫 呋喃基等已取代或未取代雜環基；三氟乙醯基、乙醯基、 4-氯苄醯基、苄醯基等已取代或未取代烷羰基或已取代或 未取代方羰基；苄氧羰基、4·甲氧苄氧羰基、9_莽甲氧羰 基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丁氧羰基、第三丁氧羰基、 乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、4 _硝苯氧羰基、苯氧羰基等已 取代或未取代烷氧羰基、未取代烯氧羰基或已取代或未取 代芳氧羰基；三甲矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷 基、第二丁基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等已 取代矽烷基；等游離羥基泛用之保護基。 游離之胺基、烷胺基或芳胺基之保護基可爲苄基、三苯 甲基、二苯甲基、（4-甲氧苯基）二苯甲基、烯丙基等已取 代丨兀基或未取代嫌基，氫鑛基也即甲醯基；三氯乙基、 二氟乙醯基、乙醯基、4 -氯苄醯基、苄醯基、甲吡啶醯基 等已取代或未取代烷羰基、已取代或未取代芳羰基或未取 代雜環簾基；2,2,2-三氯乙氧羰基、苄氧羰基、二苯甲氧 幾基、甲氧羰基、異丁氧羰基、第三丁氧羰基、3_硝苯氧 幾基、苯氧羰基等已取代或未取代烷氧羰基或已取代或未 取代芳氧羰基；苄磺醯基、三甲苯磺醯基、甲磺醯基、心 氯本iH醯基、2，4,6 -二甲本搞醯基、苯磺醯基等已取代或 未取代烷磺醯基或已取代或未取代芳磺醯基；等游離胺 基、烷胺基或芳胺基泛用之保護基。 本發明化合物之吲唑環之氮原子可有保護基予以保護。 -20 - 200815398 吲唑環氮原子之保護基可爲苄基、三苯甲基、二苯甲 基、（4 -甲氧苯基）二苯甲基、烯丙基等已取代烷基或未取 代烯基；氫羰基也即甲醯基；三氯乙醯基、三氟乙醯基、 乙醯基、4-氯苄醯基、苄醯基、甲吡啶醯基等已取代或未 取代烷羰基、已取代或未取代芳羰基或未取代雜環羰基； 2,2,2-三氯乙氧羰基、苄氧羰基、二苯甲氧羰基、甲氧羰 基、異丁氧羰基、第三丁氧羰基、苯氧羰基、3-硝苯氧羰 基等已取代或未取代烷氧羰基或已取代或未取代芳氧羰 基；苄磺醯基、甲苯磺醯基、甲磺醯基、4-氯苯磺醯基、 2，4,6 -三甲苯磺醯基、苯磺醯基等已取代或未取代烷磺醯 基或已取代或未取代芳磺醯基；等吲唑環氮原子泛用之保 護基。 本發明化合物中『鹽』只要爲醫藥容許鹽，則無特限， 如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等無機酸 鹽、乙酸、富馬酸、馬來酸、丁二酸、檸檬酸、酒石酸、 己二酸、乳酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟 乙酸等有機酸鹽、鋰、鈉、鉀等鹼金屬鹽、鈣、鎂等鹼土 金屬鹽、氨水、甲基碘等四級鹽等。 本發明之『複數基』可爲相同或不同。…之場合爲2〜3 個基’ R3之場合爲2〜4個基，114及|^之場合爲2〜η個基。 又鹵原子、氫原子及單環雜環也含在『基』。 本發明化合物中有幾何異構物，例如有順_反（syn_anti) 異構物或光學異構物存在時，此異構物亦在本發明範圍。 本發明化口物亦可以水合物或溶劑合物形態存在。 -21 - 200815398 以式[I]如上述規定之本發明化合物中，較佳例爲上述取 代烷氧基、已取代院基、已取代烯基、及/或已取代芳基 有選自鹵原子、羥基、未取代烷氧基、未取代芳基、經亞 胺基、及未取代烷氧亞胺基群之1個或複數基取代之化合 物或其鹽。 於式[I]如上述定義之本發明化合物中，較佳例爲如下述 7選項i)〜vii)中1或2個以上組合之化合物或其鹽： i)X環爲苯環、或吡啶環； f iUR1爲氫、取代烷基、未取代烯基、羧基或其酯或其醯 胺、胺基、或氰基； i i i) R 2爲氫、羥基、已取代或未取代烷氧基、未取代烯 氧基、未取代環烷氧基、已取代或未取代烷基、未取代烯 基、未取代環烷基、胺基、未取代烷胺基、硝基、氰基、 或單環式雜環基； iv) R3爲鹵原子、或氫原子； v) R4及R5爲氫原子； t vi)R6及R7爲氫原子； vii) m，η，p及Q爲相同或不同，各爲〇〜2之整數，但 m與η合計爲1以上之整數，ρ與q合計爲1以上之整數。 其中，宜如下述5選項i )〜ν )中1或2個以上組合之化 合物或其鹽： i)X環爲吡啶環； iUR1、R3、R4、R5、R6及 R7爲氫原子； iii)R2爲未取代環烷基； -22 - 200815398 iv)m及 η爲 1 ; ν)ρ及q之任一方爲0、另一方爲1。 如上述式[I]規定之本發明化合物中，又宜爲已取代烷氧 基被鹵原子取代、及/或已取代烷基有選自羥基及羥亞胺 基群之1個或複數基取代之化合物或其鹽。 如上述式[I]規定之本發明化合物中，又更宜如下述8選 項i )〜v i i i)中1或2個以上組合之化合物或其鹽： i)X環爲苯環、或吡啶環； 〇 iUR1爲氫原子、羥甲基、羥亞胺甲基、1-甲基乙烯基、 竣基、甲氧鑛基、胺簾基、胺基、或氰基； iii) R2爲氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 正丁氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2、2、 2-三氟乙氧基、烯丙氧基、環丙氧基、環丙基甲氧基、乙 基、乙烯基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、環丙基、環 丁基、環戊基、環己基、胺基、甲胺基、二甲胺基、二乙 胺基、硝基、氰基、耻咯π定環、卩比略環、[]比η坐環、曙嗤 ϋ 環、異噚唑環、哌啶環、吡啶環、或嗎琳環； iv) R3爲氯原子、或氫原子； v) R4及R5爲氫原子； vi) R6及R7爲氫原子； vii) m及 η爲 1 ; viii) p及q之任一方爲0、另一方爲1。 如上述式[I]規定之本發明化合物中，更宜X環於II引哩環 之5位取代之化合物或其鹽。 -23 - 200815398 本發明化合物乃如上述以如式[1 ]所示，於X環之側鏈 具有螺環擒造之取代基爲化學構造的特徴。也即尤宜式⑴ 有下列取代基

結合於： a) X環爲苯環時在其4位、 b) X環爲吡啶環時在其5位。 本發明化合物中較佳具體例爲以下所示化合物或_ _ 5-{5-(1-胺基-螺[2,2]戊-1-基）吡啶-2-基}-4-環丙基_11{,丨_

•N Η 5-{5-(1-胺基-螺[2,3]己-1-基）吡啶-2-基}-4-環丙基_11剛喂

Η 5-{5-(5-胺基-螺[2,3]己-5-基）吡啶-2-基卜4-環丙基_1Η -24 - 200815398

Η 5-{4_(5-胺基-螺[2,3]己-5-基）苯基卜4-環丙基-1Η-吲唑

Η 5-{5-(2-胺基-螺[3，3]庚-2-基）吡啶-2-基卜4-環丙基-1Η-吲唑

本發明化合物代表製造方法如下。本發明化合物之個別 具體製造方法於後述實施例〔製造例項〕有詳細說明。 -25 - 200815398 合成經路1

合成經路1或合成經路2 :令化合物A與化合物B或化合物C 與化合物D在有機溶劑中，有金屬觸媒及/或鹼存在下，進 行偶合反應可得本發明化合物。 上述製造方法中，爲便於製造而使用保護基時，此保護 基可依習用方法除去。 X環及/或吲唑環之取代基也可從當初就導入所望之取代 基，也可依上述方法製造基本骨架後，使用組合氧化、還 原、烷化、酯化、醯胺化、肟化、脫水反應、脫保護反 應、乙醯化、加水分解、三氟乙酸酯化、偶合反應、環化 反應及/或這些之反應之泛用之合成方法，而在基本骨架 導入所望之取代基。 本發明化合物之合成中間體之製造方法乃詳述於後述之 實施例[製造例之項]。 合成中間體可依國際公開W02005/0355506號小冊揭示之 -26 - 200815398 方法製造。 爲顯出本發明化合物之有用性，就本發明化合物之R h 0 激酶抑制活性予以評價檢討。詳細說明於後述實施例[藥 理試驗之項（Rho激酶抑制活性評價試驗）]，仿】.Biol.Chem.， 274,32418(1999)記載之方法及市售之活性型R〇CKII之upsta te biotechnology,目錄 No.14-338,（5 單位/50// 1)添附之說明 書記載之方法，評價檢討本發明化合物之Rho激酶抑制活 性。結果發現本發明化合物具有優異之R h 〇激酶抑制作 C ^ 用，作爲Rho激酶關連疾病之治療劑非常有用。 更爲檢證本發明化合物對Rho激酶關連之具體疾病之適 用，也檢討本發明化合物之眼壓下降作用。詳細說明於後 述實施例[藥理試驗之項（眼壓下降作用測定試驗）]，在食 蟹猴（性Sfl :雄性、一組4至5隻）點眼投與本發明化合物，發 現本發明化合物具有優異之眼壓下降作用，可當作青光眼 等眼疾病之治療劑。 如前所述，已知R h 〇激酶與高血壓症、狹心症、氣喘、 ^ 末梢循環障礙、早產、動脈硬化症、癌、炎症性疾病、自 體免疫疾病、AIDS、受精及受精卵之著床、骨質疏鬆症、 腦機能障礙、細菌之消化管障礙、青光眼、網膜症等疾病 有深深關係。故本發明化合物非常可期待爲Rho激酶關連 之這些疾病之治療劑。 又本發明中Rho激酶抑制劑乃指抑制伴隨Rho之活性化而 活性化之絲胺酸/蘇胺酸激酶之化合物。 更在本發明中青光眼例示原發性開放隅角青光眼、正常 -27 - 200815398 眼壓青光眼、房水產生過多青光眼、高眼壓症、急性閉塞 隅角青光眼、慢性閉塞隅角青光眼、混合型青光眼、類固 醇青光眼、澱粉狀蛋白青光眼、血管新生青光眼、惡性青 光眼、水晶體之囊性青光眼、台地狀虹彩症候群（plateau iris syndrome)等 ° 本發明化合物可經口、也可非經口投與。投與劑型可爲 錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、注射劑、點眼劑等，這些 可使用組合泛用技術來製劑化。 f ; 例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等經口來可將乳糖、 甘露糖醇、澱粉、結晶纖維素、輕質矽酐、碳酸鈣、磷酸 氫鈣等賦形劑、硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石等滑劑、澱粉、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等結 合劑、羧甲基纖維素、低取代羥丙基甲基纖維素、檸檬酸 鈣等崩壞劑、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、矽酮樹脂等 被覆劑、過氧苄酸乙酯、苄醇等安定化劑、甘味料、酸味 料、香料等矯味矯溴劑等應需要而與本發明化合物組合調 ί ^ 製。 又注射劑、點眼劑等非經口劑可將例如甘油、丙二醇、 氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露糖醇等等張化劑、磷 酸、磷酸鹽、檸檬酸、冰乙酸、ε -胺基己酸、Trometamol 等緩衝劑、鹽酸、檸檬酸、磷酸、冰乙酸、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等p Η調節劑、聚山梨酸酯8 〇、 聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚乙二醇4000、精製大豆卵磷 脂、聚氧乙烯（160)聚氧丙烯（30)乙二醇等可溶化或分散 -28 - 200815398 劑、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等纖維素系高分 子、聚乙烯醇、聚乙儲吡咯啶酮等增黏劑、乙二胺四乙 酸、乙二胺四乙酸鈉等安定化劑、泛用之山梨酸、山梨酸 鉀、苄烷氯化銨、苄乙氧氯化銨、對羥苯甲酸甲酯、對經 苯甲酸丙酯、氯丁醇等保存或防腐劑、氯丁醇、节醇、利 多卡因等無痛化劑應需要而在本發明化合物組合調製。 注射劑或點眼劑時，ρ Η宜設定爲4.0〜8.0，浸透壓比則 宜設定在1.0附近。 本發明爲有關投與患者有效量本發明之化合物或其鹽 之Rho激酶之抑制方法，及投與患者有效量本發明之化 合物或其鹽之青光眼之治療方法。 本發明化合物之投與量可依症狀、年齡、劑型等適宜選 擇使用。例如經口劑可通常每日0.01〜100 〇mg，宜1〜100 mg分1回或數回投與。 點眼劑通常爲 0 · 0 0 0 1 % 〜1 0 % (w / v)，宜 0 · 〇 〇 1 % 〜5 % (w / v ) 之濃度者分1回或數回投與。 以下列示本發明化合物（實施例1〜2)及合成中間體（參考 例1〜9)之製造例、製劑例及藥理試驗之結果。這些例示 爲使本發明更理解者，並不限定本發明之範圍。實施例之 物性中Rf値乃示用薄層層析（默克公司製造、TLC板矽膠60 F254(商品名））測定之値，若無特別規定，化學構造式中之B OC爲第三丁氧羰基、THP爲四氫吡喃基。 【實施方式】 (參考例1) -29 - 200815398 3-環丙基-2-甲基乙醯苯胺（參考化合物1)之合成

氮氣流下，於甲苯2000ml順次加3-氯-2-甲基乙醯苯胺184g (l.OOmol)、環丙基硼酸129g(1.50mol)、磷酸鉀2水合物745g (3.00mol)、水120ml、20重量％三環己膦/甲苯溶液63.0ml (0.040mol)、乙酸鈀 4.49g(0.020mol)，於 90°C 〜100°C 加熱攪 拌7小時。 反應終了後，反應溶液冷却至室溫，加水1 0 0 0 m 1、乙酸 乙酯1 000ml，施行矽藻土（商品名）過濾，令溶液分液。有 機層以水1 000ml、飽和氯化鈉水溶液1 000ml順次洗淨，以 無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘渣加正己烷2000ml， 濾取生成之固體，乾燥而得標題化合物1 5 6 g灰白色固體 (產率8 2 % )。 熔點：1 1 9 -1 2 0 °C。

Rf値：0.25(正己烷：乙酸乙酯=1:1(V/V)。 質譜（CI，m/z): 190(M+ +1) W-NMR譜（DMS〇-d6,5 ppm):0.54-0.59(m，2H)，0.87-0.93(m， 2H)，1.85-1.94(m，lH)，2.04(s，3H)，2.23(s，3H)，6.83(d,J = 7.3Hz， 1H)，7.01-7.06(m，lH)，7.12(d，J = 7.3Hz，lH)，9.32(brs，lH) (參考例2) t溴-3-環丙基-2-甲基乙醯苯胺（參考化合物2)之合成 -30 - 200815398

Η 氮氣流下，於3-環丙基-2-甲基乙醯苯胺（參考化合物d 185g(0.978mol)之乙酸 1 800ml溶液加乙酸鈉 88.2g(1.08mol)。 反應溶液於2 0 °C〜3 0 °C滴下溴5 5 · 1 m 1 (1 · 0 8 m ο 1)，於室溫攪 拌3小時。 反應終了後，反應溶液加水1 8 0 0 m 1、5重量％亞硫酸氫鈉 水溶液300ml，於室溫攪拌30分。濾取生成之固體，以水 1 000ml洗淨，乾燥而得標題化合物242g白色固體（產率92 %)。 熔點：1 7 0 - 1 7 2 °C。

Rf値：0.25(正己烷：乙酸乙酯=1:1(V/V))。 質譜（(：1，111/2):268,270(1^++1)。 'H-NMR譜（DMS〇-d6,5 ppm):0.50-0.56(m，2H)，1.08-1.14(m， 2H)，1.72-1.8 1(m，lH)，2.04(s，3H),2.29(s，3H)，7.16(d，J = 8.5Hz， lH)，7.37(d，J = 8.5Hz，lH)，9.34(brs，lH) (參考例3) 1-乙醯基-5-溴-4-環丙基-1H-吲唑（參考化合物3)之合成 -31 - 200815398

氮氣流下，於4-溴-3-環丙基-2-甲基乙醯苯胺（參考化合 物2)22 8 g(0.85 Omol)之乙酸乙酯22 80ml溶液順次加溴化四正 丁銨 13.7g(0.042mol)、乙酸鉀 167g(1.70mol)、乙酐 240ml( 2.54mol)、亞硝酸異戊酯23〇ml(1.72mol)，加熱回流條件下 攪拌1 1小時。 反應終了後，反應溶液冷却至室溫，加水2 2 8 0 m 1來分 液。濾取有機層中析出之固體而乾燥，得標題化合物139g 淡黄色固體（產率59 %)。 熔點：1 25- 1 26°C。 1^値：0.25(正己烷：乙酸乙酯=9:1(乂/乂））。 質譜（(：1，111/2):279,281 (“++1)。 lH-NMR|f(CDCl3,(5 ppm):0.87-0.92(m,2H),l.20-1.27(m, 2H)，2.12-2.2 1(m，lH)，2.77(s，3H)，7.67(d，J = 8.8Hz,lH)，8.15-8」8(m，iH)，8.28(d，J = 0.7Hz，lH)。 (參考例4) 5-溴-4-環丙基-1H-吲唑（參考化合物4)之合成

32 - 200815398 於1 -乙醯基-5 -溴-4 -環丙基-1 Η -吲唑（參考化合物3 ) 1 9 5 g (700mmol)之甲醇/四氫呋喃混合溶液7〇〇ml(l:l(V/V))令7N 水酸化鈉水溶液1 2 0 m 1 ( 8 4 0 m m ο 1)於1 0 °C〜2 0 °C加入，而於 室溫攪拌30分。 反應終了後，反應溶液以2N鹽酸中和，加水14〇〇ml，於 室溫攪拌3 0分。濾取生成之固體，以水5 0 0 m 1洗淨而乾 燥，得標題化合物161 g微橙色固體（產率97%)。 熔點：1 4 9 -1 5 1 °C。 1^値：0.65(正己烷：乙酸乙酯=1:1(丨/¥))。 質譜（(：1，111/2):237,239(“++1)。 'H-NMR譜（DMS〇-d6,5 ppm):0.96-1.01(m，2H)，：L12-1.19(m， 2H)，2.19-2.28(m，lH)，7.3 1- 7.34(m，lH)，7.46(d，J = 8.5Hz，lH)， 8]l(d，J = l.〇Hz，lH)，13.23(brs，lH)。 (參考例5 ) 5-溴-4-環丙基-1-(四氫吡喃-2-基）-1 Η-吲唑（參考化合物5) &合成

氮氣流下，於5-溴-4-環丙基-1Η_吲唑（參考化合物4)154g H 65 Omol)之乙腈104〇1111溶液加對甲苯磺酸吡錠32.7 g (0.13 m 〇 1 )、3，4 -二氫-2 Η -吡喃 1 1 9 m 1 (1 · 3 0 m ο 1 )，於室溫攪拌 2 7 小 時。 &應終了後，於反應溶液加甲苯2300ml，以飽和碳酸氫 -33 - 200815398 鈉水溶液1 0 〇 〇 m 1、飽和氯化銨水溶液1 ο 〇 〇 m 1、飽和氯化鈉 水溶液1 000ml，水1 000ml順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後， 減壓濃縮。於所得殘渣加甲醇65 0ml、水65 0ml，濾取生成 之固體，以水洗淨而乾燥，得標題化合物2 0 2 g橙色固體 (產率9 7 % )。 熔點：7 5 -7 6°C。 1^値：0.40(正己烷：乙酸乙酯=4:1(¥/¥))。 質譜（EI，m/z):320,322(M+ )。 ^-NMRitiCDCls,^ ppm):0.93-0.98(m,2H),l.14-1.21(m, 2H),1.63-1.80(m,3H),2.01-2.25(m,3H),2.47-2.60(m,lH),3.68-3.76(m，lH)，3.98-4.03(m，lH)，5.66(dd，Jl = 9.4Hz，J2 = 2.8Hz，lH)， 7.28-7.32(m，lH)，7.50(d，J = 9.0Hz，lH)，8.12(d，J = 0.7Hz，lH)。 (參考例6) 4-環丙基-1-四氫吡喃-2-基）-5H-(4,4,5,5-四甲基[1，3,2]二 噚硼戊環基-1H-吲唑（參考化合物6)之合成

5-溴-4-環丙基-1-(四氫吡喃-2-基）-1Η-吲唑（參考化合物5) 70g(220mmol)之甲苯490ml溶液於氬氣流邊攪拌邊於室溫滴 下三乙胺91ml( 6 5 0mmol)。以氬氣吹泡10分後，於氬氣流 邊攪拌邊於室溫前後滴下二氯雙（三苯膦）鈀4.6g(6.6mm〇l)、 和 4,4,5,5-四甲基[1，3,2]二噚硼戊環 63ml(430mmol)、於 110 °C攪拌6小時加熱。 -34 - 200815398 反應終了後，於反應溶液加水14ml、10 %檸檬酸水溶液 3 5 0ml、砂藻土 i4g而攪拌1〇分後，過濾。令濾液分液，於 有機層加飽和碳酸氫鈉水溶液3 50ml及矽藻土 14g而攪拌1〇 分後過濾。令濾液分液，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減 壓凍結。所得殘液加正庚烷7 〇 〇 m 1，於矽藻土過濾後，令 濾液減壓濃縮。所得殘渣予以矽膠層析（溶出溶劑；正己 院：乙酸乙酯=9: 1(V/V))，令含有目的物之劃分減壓濃 縮’得標題化合物74g淡黄色·油狀物（產率92%)。

Rf値：0.43 (正己烷：乙酸乙酯=4:1(V/V))。 質譜（CI，m/z):3 69(M+ +1)。 j-NMR譜（CDCh，(5 ppm):0.93-1.15(m，4H)，1.37(s，12H)，l. 55- 1.87(m，3H),1.97-2.25(m，2H)，2.45-2.65(m，lH)，2.65-2.80(m， lH)3.65-3.80(m，lH)，3.95-4. 10(m,lH)，5.65-5.75(m，lH)，7.34(d， J = 8.5Hz，lH)，7.7 1(d，J = 8.5Hz，lH)，8.11(s，lH)。 (參考例7) 2·溴- 5_(5-氰基·螺[2,3]己-5-基）吡啶（參考化合物7)之合 成

2-溴-5_氰甲基吡啶（參照國際公開W02003/050087號小 冊）4.0g(20mmol)之N，N-二甲基甲醯胺40ml溶液於氬氣流下 邊攪拌邊於〇1分割添加氫化鈉（礦、油55%分散物）2.〇2(46 mmol)。次令1，1_雙（碘甲基）環丙烷（參照Michael Ε· -35 - 200815398

Wright e t a 1. J. Org. Chem., 5 8, 4 1 2 2 ( 1 9 9 3 )) 6.6 g (21mmol)之N，N二甲基甲醯胺20ml溶液攪拌下於0°C滴下而 攪拌2小時。 反應終了後，令反應溶液徐徐注加於飽和氯化銨水溶 液，加水而以甲苯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液洗 淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘液予以矽膠 層析（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯=4·. 1(V/V))，令含有目 的物之劃分減壓濃縮，得標題化合物2.2g無色油狀物（產率 (' 4 1%)。 1^値：0.51(正己烷：乙酸乙酯=4:1(¥/¥))。 質譜（CI，m/z):263,265 (M+ +1)。 j-NMR譜（CDCh，5 ppm):0.59-0.67(m，2H)，0.74-0.81(m， 2H)，2.66-2.73(m，2H)，3.03-3· 10(m，2H)，7.55(dd，Jl = 8.4Hz，J2 = 〇.7Hz,lH)，7.73(dd，JU8.4Hz，J2 = 2.7Hz，lH)，8.62(dd，JU2.7Hz， J2 = 〇.7Hz，1H)。 (參考例8) l 5-(5-胺羰基-螺[2,3]己-5-基）-2-溴吡啶（參考化合物8)之 合成

2 -溴- 5- (5 -氰基-螺[2,3]己-5-基）吡啶（參考化合物7)2.0g( 7.6mmol)之正庚烷100ml溶液於90°C加矽膠10g(PSQ 60B富 -36 - 200815398 士 Silicia化學公司製）、二氧化錳15g而攪拌2小時。 反應終了後，反應溶液冷却至室溫而以矽藻土過濾。令 殘留固形物以乙酸乙酯3 00ml洗淨3回，收集濾液和洗液而 減壓濃縮。於所得殘渣加乙酸乙酯l〇ml、正庚烷50ml而施 行超音波處理後，濾取生成之固體。所得固體以正庚烷洗 淨，得標題化合物1.6 g白色粉末（產率7 5 %)。 熔點：1 7 4 - 1 7 5 °C。 ^値：0.19(正己烷：乙酸乙酯=1:1(从/¥))。 質譜（CI，m/z):281，2 8 3 (M+ +1)。 W-NMR 譜（CDCh，δ ppm):0.40-0.65(m，4H)，2.55-2.65(m， 2H)，2.90-3.00(m，2H)，5.35-5.80(m，2H)，7.49(dd，Jl = 8.3Hz，J2 = 1.0Hz，lH)，7.55(dd，Jl = 8.3Hz，J2 = 2.7Hz，lH)，8.40-8.45(m，lH)。 (參考例9) 2-溴-5-(5-第三丁氧羰胺基-螺[2,3]己-5-基）吡啶（參考化 合物9)

5-(5-胺羰基-螺[2,3]己-5-基）-2-溴吡啶（參考化合物8)1.6 g(5.7mm〇l)之第三丁醇16ml溶液於氬氣流下邊攪拌邊於室 溫加[雙（三氟乙醯氧基）碘]苯2.7g(6.3mmol)，於60°C加熱 攪拌2 0分。次加吡啶1 . 0 m 1 (1 2 m m ο 1)，於9 0 °C加熱攪拌3 0 分。 反應終了後，令反應溶液減壓濃縮。於所得殘液加甲苯 -37 - 200815398 1 0 0 m 1，以水5 0 m 1洗淨3回，次以飽和碳酸氫鈉水溶液5 0 m 1 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘査予以矽 膠層析（溶出溶劑；正己烷：乙酸乙酯二4 : 1 (V / V ))，令含有 目的物之劃分減壓濃縮。所得殘渣加正庚烷，濾取生成之 固體，以正庚烷洗淨，得標題化合物l.〇g白色粉末（產率50 %)。

熔點：1 2 2 - 1 2 3 °C

Rf値：0.40(正己烷：乙酸乙酯=4:1(V/V))。 質譜（CI，m/z):3 5 3,355 (M + +1)。 W-NMR譜（CDCh, (5 ppm) ..0.50-0.70(111，4H)，1.40(brs，9H)， 2.45-2.75(m,4H),5.26(brs,lH),7.45(dd,Jl = 8.3Hz,J2 = 0.5Hz, lH),7.65-7.80(m,lH),8.46-8.60(m,lH) (實施例1) 5 -丨5 - ( 5 -第三丁氧羰胺基-螺[2，3 ]己-5 -基）吡啶-2 -基} - 4 -環丙基-1-(四氫吡喃-2-基）-1Η-吲唑（實施例化合物1)之合成

令4 -環丙基-1-四氫吡喃-2-基）-5-(4,4,5,5 -四曱基[1，3,2] 二噚硼戊環基）-1Η-吲唑（參考化合物6)1.0g(2.7mmol)之甲 苯6ml溶液，於氬氣流下加入乙醇1.2ml、水1.2ml、磷酸鉀 2水合物2.1£(8.5111111〇1)、2-溴-5-(5-第三丁氧羰胺基-螺[2,3] -38 - 200815398 己-5 ·基）吡啶（參考化合物9)1.0g(2· 8 mmol)，以氬氣吹泡l〇 分。次於氬氣流下加20重量％三環己膦/甲苯溶液〇.〇9 〇ml( 0.057mmol)、乙酸 t36.4mg(0.029mmol)，於 90°C 加熱攪拌 5 小時。 反應終了後，於反應溶液加甲苯l〇ml、水5ml而分液， 有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得殘液予以矽 膠層析（溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2 : 1 ( V/V))，令含 有目的物之劃分減壓濃縮。於所得殘渣加乙酸乙酯10ml及 C ' 正庚烷20πΠ，濾取生成之固體，得標題化合物700mg白色 粉末（產率48%)。 熔點：1 99-202 °C。

Rf値：0.33(正己烷：乙酸乙酯=1:1V/V)。 質譜（CI，m/z):515(M+ +1)。 W-NMR譜（CDCh，δ ppm):0.45-0.70(m，6H)，0.80-0.95(m， 2H)，1.41(brs，9H)，1.60- 1.90(m，3H)，2.00-2.24(m，2H)，2.27-2.40(m，lH)，2.5 0-2.80 ( m，5H)，3.70-3.82(m，lH)，4.00-4.10(m， I’ lH)，5.28(brs，lH)，5.70-5.78 (m，lH)，7.49(d，J = 8.6Hz，lH)，7.52-7.63(m，2H)，7.80-7.95 (m，lH)，8.22(s，lH)，8.85-8.95(m，1H)。 (實施例2) 5 -丨5 _ ( 5 -胺基·螺[2，3 ]己-5 -基）吡啶-2 -基卜4 -環丙基-1 Η -吲唑 2鹽酸鹽（實施例化合物2)之合成 -39 - 200815398

Η 於5-{5-(5-第三丁氧羰胺基-螺[2,3]己-5-基）吡啶-2·基卜環 丙基_1-(四氫吡喃-2-基）-1Η-吲唑（實施例化合物 l)700mg(1.4mmol)加乙醇2ml、水0.1ml及36重量％氯化氫/乙醇 溶液5m卜於氬氣流下，室溫攪拌3小時、35 °C攪拌2小時。 反應終了後，反應溶液冷却至室溫，加乙醇lml而過濾， 以乙醇洗淨。所得固體於80 °C加乙醇1.5ml及水0.3ml，加熱 攪拌1.5分來溶解。溶解液冷却至0°C而加乙醇1.5ml，濾取 生成之固體，以乙醇洗淨，得標題化合物300mg白色粉末 (產率55%)。 熔點：>300°C (分解）。

Rf値：0.30(氯仿：甲醇：28%氨水=5 : 1 : 0.01(V/V/V))。 質譜（CI，m/z):33 1(Μ+ +1)。 j-NMR譜（DMS〇-d6，（5 ppm):0.40-0.73(m，6H)，0.80-1.00 (m，2H)，2.44-2.54(m，lH)，2.74(d，J = 13.9Hz，2H)，2.97(d，J = 13.9 Hz,2H)，7.45-7.65(m，2H)，8.07(d，J = 8.3Hz，lH)，8.27(s，lH)，8.5(d， J = 8.3Hz，lH)，9.00-9.08(m，lH)，9.10-9.40(m，3H)，13.2(brs， 1H)。 [製劑例] 本發明化合物之一般製劑例如下所示。 1)錠劑 處方1 100mg中 -40 - 200815398 本發明化合物 1 mg 乳糖 6 6.4 m g 玉米澱粉 20mg 羧甲基纖維素鈣 6mg 羥丙基纖維素 4mg 硬酸鎂 0 · 6 m g 上述處方錠劑中，用被覆劑（例如羥丙基甲基纖維素、 聚乙二醇、矽酮樹脂等通常之被覆劑）2mg來被覆，可得目 (^ 的之被覆錠（以下處方之錠劑也同）。又將本發明化合物及 添加物之種類及量適宜地變更，可得所望之錠劑。 2)膠囊劑 處方2 150mg中 本發明化合物 5mg 乳糖 145mg 將本發明化合物與乳糖之混合比適宜地變更，可得所 望之膠囊劑。 3)點眼劑 處方3 1 00ml中 本發明化合物 1 0 0 m g 氯化鈉 9 0 0 m g 聚山梨酸酯8 0 200mg 氫氧化鈉 適量 鹽酸 適量 滅菌精製水 適量 -41 - 200815398 將化合物及添加物之種類及量適宜地變更，可得所望之 點眼劑。 [藥理試驗] A.Rho激酶抑制活性評價試驗 爲調查本發明化合物作爲Rho激酶抑制劑之有用性，仿 J .Biol· C hem·，274,3 24 1 8 ( 1 999)記載之方法及市售之活性型 R0CKII 之 upstate biotechnology，目錄 Νο·14-338,（5 單位 /5 0 // 1)添附之説明書記載之方法，評價檢討本發明化合物 之Rho激酶抑制活性。被驗化合物乃用實施例化合物2。 (試藥之調製） 1) 緩衝溶液之調製 將50mM參羥甲胺基甲烷（Tris)(pH7.5)、2mM乙二醇雙 (/3-胺乙基醚）-11^川’，1^’-四乙酸^0丁八）、11111^乙二胺四乙 酸（EDTA)、5mM氯化鎂（MgCIO、5mMyS -磷酸甘油酯及 2mM二硫蘇糖醇（DTT)混和而加蒸餾水來調製成緩衝溶 液。 2) [ r -32p]atp溶液之調製 以緩衝溶液將10mM ATP溶液與市售之[r -32P]ATP溶液 [NEN公司Code No.NEG-002A]之混合液稀釋來調製300//M ATP[ r ·32Ρ]ΑΤΡ溶液。 3) 活性型ROC ΚΙΙ溶液之調製 將市售之活性型R〇CKII[upst ate bio technology,目錄No. 1 4-3 3 8,（5單位/5 0// 1)]以緩衝溶液稀釋1/1 00來調製活性型 R0CKII溶液。 -42 - 200815398 4) lmM基質溶液之調製 將 S6激酶基質胜肽（S6 Kinase Substrare Peptide) upstate biotechnology，目錄No.l2-124，（2mg)溶解在蒸餾水來調製 ImM基質溶液。 5) 磷酸溶液之調製 市售之磷酸以蒸餾水來調製成各濃度 6 )被驗化合物溶液之調製 被驗化合物溶解於10%二甲亞颯（DMS0)水溶液。 (評價方法） 1) 在微管注入被驗化合物溶液5 // 1及[7 -3 2 P ] A T P溶液5 // 1 後，冷却至4 °C。 2) 次在微管加入R0CKII溶液10/z 1、ImM基質溶液2.5// 1及 緩衝溶液37.5 // 1來作成反應混液，再度冷却至4<t。 3) 將微管於水浴（3 0 °C )中保溫1 5分。 4) 冷却至4°C後，在微管加25 0mM磷酸溶液（5 // 1)以停止反 應。 5) 反應、?比液30/z 1滴在濾、紙（whatmanP81)。 6) 爲冲洗未反應之[r」2p]ATp，將此濾紙移入裝有75jnM磷 酸溶液之燒杯來振盪5分。更以此磷酸溶液洗淨4回。 7) 次將濾紙浸在乙醇後乾燥，用液體閃燦計測定磷酸化之 基質之量。 (IC5。之算出） ROCK Π溶液代之以加入緩衝液之背景微管中之憐酸化 基質里’與被驗化合物溶液代之以加入丨〇 % D μ S 〇水溶液之 -43 - 200815398 對照微管中之磷酸化基質量之差爲1 〇〇 %。内插加入被驗 化合物溶液之微管中之磷酸化基質量，以被驗化合物溶液 添加時之磷酸化基質量爲相對値而算出。以由複數濃度之 被驗化合物溶液添加時之磷酸化基質量抑制酵素活性50% 之被驗化合物溶液濃度爲IC5〇算出。 (Ki値之算出） 依如下計算式，算出K i値。S爲含在反應液中之A T P濃 度，Km 乃示 Michaelis-Menten 定數。 0 Ki = IC5〇/(l + S/Km) (結果及考察） 被驗化合物使用實施例化合物2時之結果如表1。 表1 被驗化合物 K i 値（η Μ ) 實施例化合物2 3.5 如表1所示，被驗化合物有優異之Rho激酶抑制作用。由 上述得知，本發明化合物作爲R h 〇激酶關連疾病之治療劑 〇 非常有用。 B .眼壓下降作用測定試驗 爲調查本發明化合物作爲青光眼治療劑之有用性，對食 蟹猴（性別：雄性、一組4至5隻）投與本發明化合物時之眼壓 下降效果予以評價檢討。被驗化合物使用實施例化合物2 (以下稱被驗化合物）。 (被驗化合物溶液之調製） 將被驗化合物溶解在2.6 %甘油液後，加氫氧化鈉來調整 -44 -

Claims (1)

1. 200815398 十、申請專利範固·· 化合物或其鹽 1 · 一種如下式〔τ

   ti] [式中，X環爲苯環、或吡啶環； 爲相同或不同，各爲選自 基、已取代或未取代院氧基、巳取代、、氫原子、經 、已取代或未取代炔氧基、已取代或未：：代燦氧基 、已取代或未取代環燒氧基、已代㈣氧基 、已取代或未取代烷基、已取代=15代芳氧基 代或未取代炔基、⑽代或未取代環院基、已取代或 未取代環烯基、已取代或未取代芳基、竣基或其酯或 其醯胺、氫羰基、已取代或未取代烷羰基、已取代或 未取代芳羰基、胺基、已取代或未取代烷胺基、已取 代或未取代芳胺基、硫氫基、已取代或未取代烷硫基 、已取代或未取代芳硫基、亞磺酸基或其酯或其醯胺 、氫亞磺醯基、已取代或未取代烷亞磺醯基、已取代 或未取代芳亞磺醯基、磺酸基或其酯或其醯胺、氫磺 醯基、已取代或未取代烷磺醯基、已取代或未取代芳 磺醯基、硝基、氰基、及取代或未取代單環雜環之1 或複數基； 46 - 200815398 R3爲選自鹵原子、氫原子、羥基、已取代或未取代烷 氧基、已取代或未取代芳氧基、已取代或未取代烷基 、及取代或未取代芳基之1或複數基； R4及R5爲相同或不同，各爲選自鹵原子、氫原子、及 已取代或未取代烷基之丨或複數基； R6及R7爲相同或不同，各爲選自氫原子、已取代或未 取代烷基、及已取代或未取代芳基之基； R6及R7可共形成單環雜環； ( m，n，p及q爲相同或不同，各爲〇〜3之整數，但 m與η合計爲1以上之整數，1)與（1合計爲丨以上之 整數]。 2 .如申g靑專利範圍第丨項之化合物或其鹽，其中取代烷 氧基、取代烷基、取代烯基、或取代芳基爲有選自鹵 原子、經基、未取代烷氧基、未取代芳基、羥亞胺基 、及未取代院氧亞胺基之1或複數基取代之烷氧基、 院基、嫌基、或芳基。 ( 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽，其式 〔I〕中 X環爲苯環或吡啶環； R1爲氫原子、取代烷基、未取代烯基、羧基或其酯或 其醯胺、胺基、或氰基； R 2爲氫原子、羥基、已取代或未取代烷氧基、未取代 燦氧基、未取代環烷氧基、已取代或未取代烷基、未 取代Μ基、未取代環烷基、胺基、未取代烷胺基、硝 基、氰基、或單環式雜環基； -47 - 200815398 R3爲鹵原子或氫原子； R4及R5爲氫原子； R6及R7爲氫原子； m，η，p及Q爲相同或不同，各爲〇〜2之整數，但m 與η合g十爲1以上之整數，p與q合計爲1以上之整 數。 4 ·如申g靑專利範圍苐3項之化合物或其鹽，其中取代院 氧基爲有鹵原子取代之烷氧基，取代烷基爲有選自經 基及羥亞胺基之1或複數基取代之烷基。 5 ·如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其鹽 ，其式〔I〕中 X環爲苯環或吡啶環； R1爲氫原子、羥甲基、羥亞胺甲基、1-甲基乙烯基、 羧基、甲氧羰基、胺羰基、胺基或氰基； R2爲氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正 丁氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2,2_ 三氟乙氧基、烯丙氧基、環丙氧基、環丙基甲氧基、 乙基、乙烯基、羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、胺基、甲胺基、二甲 胺基、二乙胺基、硝基、氰基、吡咯啶環、吡咯環、 吡唑環、噚唑環、異曙唑環、哌啶環、吡啶環或嗎啉 rm · 场， R 3爲氯原子或氫； R4及R5爲氫原子； R6及R7爲氫原子； -48 - 200815398 m及 η爲 1 ; ρ及q之任一方爲0，另一方爲1。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或 ，其式〔I〕中X環在吲唑環之5位取代。 7. —種化合物或其鹽，係選自： • 5-(5-(1-胺基-螺[2,2]戊-1-基）吡啶-2-基卜4-環丙基 吲唑、 • 5-{ 5-1-胺基-螺[2,3]己-1-基）吡啶-2-基卜4-環丙基 吲唑、 • 5-{5-(5-胺基-螺[2,3]己-5-基）吡啶-2-基}-4-環丙基 吲唑、 • 5-{4-(5·胺基-螺[2,3]己-5-基）苯基}-4-環丙基-1H-、及 • 5 - { 5 - (2 -胺基·螺[3，3 ] - 丁 - 2 -基）吡啶-2 -基} - 4 -環 ρ 1Η-吲唑 所組成之群組。 8 · —種醫藥組成物，其爲含有如申請專利範圍第1 項中任一項之化合物或其鹽。 9 · 一種Rho激酶抑制劑，其爲含有如申請專利範圍第 7項中任一項之化合物或其鹽爲有效成分。 1 0 · —種青光眼治療劑，其爲含有如申請專利範圍第1 項中任一項之化合物或其鹽爲有效成分。 11·一種Rho激酶之抑制方法，其爲投與患者有效量 請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其鹽。 1 2 · —種青光眼之治療方法，其爲投與患者有效量如 專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其鹽。 其鹽 -1H- -1H- -1H- 吲唑 ί基_ 至7 1至 至7 如申 申請 • 49 -