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KR20090026264A - 측쇄에 스피로 고리 구조를 갖는 신규 인다졸 유도체 - Google Patents

측쇄에 스피로 고리 구조를 갖는 신규 인다졸 유도체 Download PDF

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Publication number
KR20090026264A
KR20090026264A KR1020087028228A KR20087028228A KR20090026264A KR 20090026264 A KR20090026264 A KR 20090026264A KR 1020087028228 A KR1020087028228 A KR 1020087028228A KR 20087028228 A KR20087028228 A KR 20087028228A KR 20090026264 A KR20090026264 A KR 20090026264A
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KR
South Korea
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substituted
unsubstituted
ring
compound
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020087028228A
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Inventor
마사히코 하기하라
야스노리 츠자키
겐이치 고모리
히로시 니시다
가즈타카 기도
도모카즈 후지모토
다케시 마츠기
아츠시 시마자키
Original Assignee
우베 고산 가부시키가이샤
산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 우베 고산 가부시키가이샤, 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 filed Critical 우베 고산 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 의약으로서 유용한, 측쇄에 스피로 고리 구조를 갖는 신규 인다졸 유도체를 창제하여 그 유도체의 새로운 약리 작용을 발견하는 것을 과제로 한다. 본 발명 화합물은 하기 화학식 I로 표시되고, 우수한 Rho 키나아제 억제 작용을 갖는다. 식 중, 고리 X는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리를; R1과 R2는 할로겐, H, OH, 알콕시, 시클로알킬옥시, 아릴옥시, 알킬, 시클로알킬 등을; R3은 할로겐, H 등을; R4와 R5는 할로겐, H 등을; R6과 R7은 H, 알킬 등을; m, n, p 및 q는 0∼3의 정수를 나타낸다. 또한, 각 기는 치환기를 가져도 좋다.
화학식 1

Description

측쇄에 스피로 고리 구조를 갖는 신규 인다졸 유도체{NOVEL INDAZOLE DERIVATIVE HAVING SPIRO RING STRUCTURE IN SIDE CHAIN}
본 발명은 의약으로서 유용한, 측쇄에 스피로 고리 구조를 갖는 신규 인다졸 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다. 본 발명에 따른 인다졸 유도체는 Rho 키나아제 억제 작용을 가지며, Rho 키나아제가 관여하는 질환, 예컨대, 녹내장 등의 안질환 치료제로서 유용하다.
저분자량 GTP 결합 단백질인 Rho는 여러 가지 세포막 수용체로부터의 시그널에 의해 활성화된다. 활성화된 Rho는 Rho 키나아제 정보 전달계 및 액토미오신 정보 전달계를 통해 평활근 수축, 세포의 형태 변화, 세포 운동, 세포 분열, 세포간 접착, 혈소판 응집, 백혈구 응집, 암 세포의 침윤· 항진 등, 여러 가지 세포 현상의 분자 스위치로서 기능한다.
또한, 이들 세포 현상이 고혈압증, 협심증, 천식, 말초 순환 장애, 조산, 동맥 경화증, 암, 염증성 질환, 자기 면역 질환, AIDS, 수정 및 수정란의 착상, 골다공증, 뇌기능 장애, 세균의 소화관 장애, 녹내장, 망막증 등의 질환에 깊게 관여하고 있는 것이 알려져 있다.
따라서, Rho를 억제함으로써 Rho가 관여하는 상기 질환의 예방 및/또는 치료 가 가능해질 것으로 생각되고 있다.
한편, Rho를 통한 정보 전달계의 하류에 존재하는 Rho 키나아제를 억제함으로써도, Rho에 의한 여러 가지 세포 현상을 억제할 수 있는 것이 알려져 있다.
즉, Rho 키나아제를 억제하는 화합물은 Rho가 관여하는 상기 질환, 예컨대, 고혈압증, 협심증, 천식, 말초 순환 장애, 조산, 동맥 경화증, 암, 염증성 질환, 자기 면역 질환, AIDS, 수정 및 수정란의 착상, 골다공증, 뇌기능 장애, 세균의 소화관 장애, 녹내장, 망막증 등의 유효한 예방 및/또는 치료제가 된다고 생각되고 있다(특허 문헌 1).
Rho 키나아제 억제제는 일반적으로 Rho의 활성화에 따라 활성화되는 세린/트레오닌 키나아제의 억제제로서 정의되어 있다. 그 Rho 키나아제 억제제에는 ROKα(ROCK-II), ROKβ(ROCK-I, p160ROCK), 그 외의 세린/트레오닌 키나아제 활성을 갖는 단백질을 억제하는 화합물 등이 포함된다.
공지의 Rho 키나아제 억제제로서는 특허 문헌 1에 개시되어 있는 아미드 유도체, 특허 문헌 2, 비특허 문헌 1 및 특허 문헌 3에 개시되어 있는 이소퀴놀린 술포닐 유도체, 특허 문헌 4에 개시되어 있는 헤테로사이클 아미노 유도체, 특허 문헌 5 및 특허 문헌 6에 개시되어 있는 인다졸 유도체, 특허 문헌 7 및 특허 문헌 8에 개시되어 있는 퀴나졸린 유도체 등을 들 수 있다.
또한, Rho 키나아제 억제제가 녹내장의 치료제로서 유용한 것이, 특허 문헌 6, 특허 문헌 9 및 특허 문헌 10에 개시되어 있다.
그러나, 상기 어느 문헌에도 본 발명에 따른 측쇄에 스피로 고리 구조를 갖 는 인다졸 유도체에 대한 구체적인 개시는 없다.
비특허 문헌 1: Nature, 389, 990-994(1997)
특허 문헌 1: 국제 공개 WO98/06433호 팜플렛
특허 문헌 2: 국제 공개 WO97/23222호 팜플렛
특허 문헌 3: 국제 공개 WO99/64011호 팜플렛
특허 문헌 4: 국제 공개 WO2001/56988호 팜플렛
특허 문헌 5: 국제 공개 WO2002/100833호 팜플렛
특허 문헌 6: 국제 공개 WO2005/035506호 팜플렛
특허 문헌 7: 국제 공개 WO2002/076976호 팜플렛
특허 문헌 8: 국제 공개 WO2002/076977호 팜플렛
특허 문헌 9: 국제 공개 WO2000/09162호 팜플렛
특허 문헌 10: 국제 공개 WO2000/57914호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
의약으로서 유용한, 측쇄에 스피로 고리 구조를 갖는 신규 인다졸 유도체를 창제하는 것, 또한, 그 유도체가 새로운 약리 작용을 이끌어내는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기한 과제를 해결하기 위해서 측쇄에 스피로 고리 구조를 갖는 신규 인다졸 유도체(이하, 본 인다졸 유도체로 함)의 합성 연구를 행하여 신규 화합물을 창제하는 것에 성공하였다.
또한, 본 인다졸 유도체의 의약으로서의 유용성을 여러 가지 검토한 결과, 본 인다졸 유도체는 Rho 키나아제 억제 작용을 가지며, Rho 키나아제가 관여하는 질환의 치료제로서 유용한 것을 발견하였다.
또한, 본 인다졸 유도체의 Rho 키나아제가 관여하는 구체적인 질환에의 적용을 검증하기 위해서, 본 인다졸 유도체의 안압 하강 작용에 대해서도 검토하였다. 그 결과, 본 인다졸 유도체는 우수한 안압 하강 작용을 갖고 있고, 녹내장 등의 안질환 치료제로서 유용한 것도 함께 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염(이하, 특기하지 않는 한 『본 발명 화합물』이라고 함) 및 본 발명 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명 화합물을 유효 성분으로 하는 Rho 키나아제 억제제에 관한 발명으로서, 보다 구체적으로는, 녹내장 등의 안질환 치료제에 관한 발명이다.
본 발명 화합물은 하기 화학식 I에 나타나 있는 바와 같이, X 고리의 측쇄에 스피로 고리 구조의 치환기를 갖는 점에 화학 구조적 특징을 갖는다.
Figure 112008079723044-PCT00001
상기 화학식에서,
고리 X는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리를 나타내고;
R1과 R2는 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 무치환 알콕시기, 치환 또는 무치환 알케닐옥시기, 치환 또는 무치환 알키닐옥시기, 치환 또는 무치환 시클로알킬옥시기, 치환 또는 무치환 시클로알케닐옥시기, 치환 또는 무치환 아릴옥시기, 치환 또는 무치환 알킬기, 치환 또는 무치환 알케닐기, 치환 또는 무치환 알키닐기, 치환 또는 무치환 시클로알킬기, 치환 또는 무치환 시클로알케닐기, 치환 또는 무치환 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 히드로카르보닐기, 치환 또는 무치환 알킬카르보닐기, 치환 또는 무치환 아릴카르보닐기, 아미노기, 치환 또는 무치환 알킬아미노기, 치환 또는 무치환 아릴아미노기, 머캅토기, 치환 또는 무치환 알킬티오기, 치환 또는 무치환 아릴티오기, 술핀산기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 히드로술피닐기, 치환 또는 무치환 알킬술피닐기, 치환 또는 무치환 아릴술피닐기, 술폰산기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 히드로술포닐기, 치환 또는 무치환 알킬술포닐기, 치환 또는 무치환 아릴술포닐기, 니트로기, 시아노기 및 치환 또는 무치환 단환식 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 나타내고;
R3은 할로겐 원자, 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 무치환 알콕시기, 치환 또는 무치환 아릴옥시기, 치환 또는 무치환 알킬기 및 치환 또는 무치환 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 나타내며;
R4와 R5는 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 수소 원자 및 치환 또는 무치환 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 나타내고;
R6과 R7은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 무치환 알킬기 및 치환 또는 무치환 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타내며;
R6과 R7은 함께 단환식 복소환을 형성하여도 좋고;
m, n, p 및 q는 동일 또는 상이하고, 0∼3의 정수를 나타내며, 단, m과 n의 합계가 1 이상의 정수이고, 또한, p와 q의 합계가 1 이상의 정수이다. 이하, 동일하다.
발명의 효과
본 발명은 의약으로서 유용한, 측쇄에 스피로 고리 구조를 갖는 신규 인다졸 유도체 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명에 따른 인다졸 유도체는 우수한 Rho 키나아제 억제 작용을 가지며, Rho 키나아제가 관여하는 질환, 예컨대, 고혈압증, 협심증, 천식, 말초 순환 장애, 조산, 동맥 경화증, 암, 염증성 질환, 자기 면역 질 환, AIDS, 수정 및 수정란의 착상, 골다공증, 뇌기능 장애, 세균의 소화관 장애, 녹내장, 망막증 등의 치료제로서 유용할 것이 기대된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 명세서 중에서 규정한 각 고리, 원자 또는 기에 대해서 이하에 상세히 설명한다.
『시클로알칸 고리』란, 탄소 원자수 3∼8개의 시클로알칸 고리를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등을 들 수 있다.
『단환식 복소환』이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 복수의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 포화 또는 불포화의 단환식 복소환을 나타낸다.
포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린 등을 들 수 있다.
불포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로 피롤, 피롤, 디히드로피라졸, 피라졸, 디히드로이미다졸, 이미다졸, 디히드로트리아졸, 트리아졸, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 피리다진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 피리미딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 피라진 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로푸란, 푸란, 디히드로피란, 피란 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티오펜, 티오펜, 디히드로티오피란, 티오피란 등을 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로옥사진, 옥사진 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티아졸, 티아졸, 디히드로이소티아졸, 이소티아졸, 디히드로티아진, 티아진 등을 들 수 있다.
『할로겐 원자』란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
『알콕시』란, 탄소 원자수 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시 등을 들 수 있다.
『알케닐옥시』란, 탄소 원자수 2∼8개의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐옥시를 나타낸다. 구체예로서, 비닐옥시, 알릴옥시, 1-프로페닐옥시, 3-부테닐옥시, 3-펜테닐옥시, 4-헥세닐옥시, 5-헵테닐옥시, 7-옥테닐옥시, 1-메틸비닐옥시 등을 들 수 있다.
『알키닐옥시』란, 탄소 원자수 2∼8개의 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐옥시를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐옥시, 2-프로피닐옥시, 2-부티닐옥시, 3-펜티닐옥시, 4-헥시닐옥시, 5-헵티닐옥시, 7-옥티닐옥시, 2-메틸부티닐옥시 등을 들 수 있다.
『시클로알킬옥시』란, 탄소 원자수 3∼8개의 시클로알킬옥시를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시 등을 들 수 있다.
『시클로알케닐옥시』란, 탄소 원자수 3∼8개의 시클로알케닐옥시를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로페닐옥시, 시클로부테닐옥시, 시클로펜테닐옥시, 시클로헥세닐옥시, 시클로헵테닐옥시, 시클로옥테닐옥시 등을 들 수 있다.
『아릴옥시』란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 또는 이환식 또는 삼환식 축합 다환식 방향족 탄화수소 옥시를 나타낸다. 구체예로서 페녹시, 나프틸옥시, 안트릴옥시, 페난트릴옥시 등을 들 수 있다.
『알킬』이란, 탄소 원자수 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타낸다. 구체예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등을 들 수 있다.
『알케닐』이란, 탄소 원자수 2∼8개의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐을 나타낸다. 구체예로서, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 3-부테닐, 3-펜테닐, 4-헥세닐, 5-헵테닐, 7-옥테닐, 1-메틸비닐 등을 들 수 있다.
『알키닐』이란, 탄소 원자수 2∼8개의 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐을 나타낸다. 구체예로서, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-펜티닐, 4-헥시닐, 5-헵티닐, 7-옥티닐, 2-메틸부티닐 등을 들 수 있다.
『시클로알킬』이란, 탄소 원자수 3∼8개의 시클로알킬을 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
『시클로알케닐』이란, 탄소 원자수 3∼8개의 시클로알케닐을 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 들 수 있다.
『아릴』이란, 탄소 원자수 6∼14개의 단환식 또는 이환식 또는 삼환식 축합 다환식 방향족 탄화수소를 나타낸다. 구체예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.
『카르복시기의 에스테르』란, 카르복시기와 알킬알코올, 아릴알코올 등으로 이루어진 에스테르를 나타낸다. 알킬알코올의 구체예로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 들 수 있고, 아릴알코올의 구체예로서, 페놀, 나프톨 등을 들 수 있다.
『카르복시기의 아미드』란, 카르복시기와 암모니아, 1급 또는 2급 아민 등으로 이루어진 아미드를 나타낸다. 아민은 알킬아민이어도 좋고 아릴아민이어도 좋으며, 알킬아민의 구체예로서, 메틸아민, 에틸아민, 에틸메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디헥실아민 등을 들 수 있고, 아릴아민의 구체예로서, 아닐린, 나프틸아민, 메틸페닐아민, 에틸페닐아민, 디페닐아민 등을 들 수 있다.
『알킬카르보닐』이란, 탄소 원자수 2∼7개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬카르보닐을 나타낸다. 구체예로서, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, n- 부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐 등을 들 수 있다.
『아릴카르보닐』이란, 탄소 원자수가 7∼15개의 단환식 또는 이환식 또는 3환식 축합 다환식 방향족 탄화수소 카르보닐을 나타낸다. 구체예로서 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐, 안트릴카르보닐, 페난트릴카르보닐 등을 들 수 있다.
『알킬아미노』란, 모노 또는 디알킬아미노를 나타낸다. 구체예로서, 메틸아미노, 에틸아미노, 에틸메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디헥실아미노 등을 들 수 있다.
『아릴아미노』란, 모노 또는 디아릴아미노를 나타낸다. 구체예로서, 페닐아미노, 나프틸아미노, 메틸페닐아미노, 에틸페닐아미노, 디페닐아미노 등을 들 수 있다.
『알킬티오』란, 탄소 원자수 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬티오를 나타낸다. 구체예로서, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, n-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오, 이소프로필티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 이소펜틸티오 등을 들 수 있다.
『아릴티오』란, 탄소 원자수가 6∼14개의 단환식 또는 이환식 또는 삼환식 축합 다환식 방향족 탄화수소 티오를 나타낸다. 구체예로서 페닐티오, 나프틸티오, 안트릴티오, 페난트릴티오 등을 들 수 있다.
『술핀산기의 에스테르』란, 술핀산기와 알킬알코올, 아릴알코올 등으로 이 루어진 에스테르를 나타낸다. 알킬알코올의 구체예로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 들 수 있고, 아릴알코올의 구체예로서, 페놀, 나프톨 등을 들 수 있다.
『술핀산기의 아미드』란, 술핀산기와 암모니아, 1급 또는 2급 아민 등으로 이루어진 아미드를 나타낸다. 아민은 알킬아민이어도 좋고 아릴아민이어도 좋으며, 알킬아민의 구체예로서, 메틸아민, 에틸아민, 에틸메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디헥실아민 등을 들 수 있고, 아릴아민의 구체예로서, 아닐린, 나프틸아민, 메틸페닐아민, 에틸페닐아민, 디페닐아민 등을 들 수 있다.
『알킬술피닐』이란, 탄소 원자수 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬술피닐을 나타낸다. 구체예로서, 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, n-부틸술피닐, n-펜틸술피닐, n-헥실술피닐, 이소프로필술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐, 이소펜틸술피닐 등을 들 수 있다.
『아릴술피닐』이란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 또는 이환식 또는 삼환식 축합 다환식 방향족 탄화수소 술피닐을 나타낸다. 구체예로서 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 안트릴술피닐, 페난트릴술피닐 등을 들 수 있다.
『술폰산기의 에스테르』란, 술폰산기와 알킬알코올, 아릴알코올 등으로 이루어진 에스테르를 나타낸다. 알킬알코올의 구체예로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 들 수 있고, 아릴알코올의 구체예로서, 페놀, 나프톨 등을 들 수 있다.
『술폰산기의 아미드』란, 술폰산기와 암모니아, 1급 또는 2급 아민 등으로 이루어진 아미드를 나타낸다. 아민은 알킬아민이어도 좋고 아릴아민이어도 좋으며, 알킬아민의 구체예로서, 메틸아민, 에틸아민, 에틸메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디헥실아민 등을 들 수 있고, 아릴아민의 구체예로서, 아닐린, 나프틸아민, 메틸페닐아민, 에틸페닐아민, 디페닐아민 등을 들 수 있다.
『알킬술포닐』이란, 탄소 원자수 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬술포닐을 나타낸다. 구체예로서, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, n-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, n-헥실술포닐, 이소프로필술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 이소펜틸술포닐 등을 들 수 있다.
『아릴술포닐』이란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 또는 이환식 또는 삼환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소 술포닐을 나타낸다. 구체예로서 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 안트릴술포닐, 페난트릴술포닐 등을 들 수 있다.
『알콕시이미노』란, 탄소 원자수 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시이미노를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시이미노, 에톡시이미노, n-프로폭시이미노, n-부톡시이미노, n-펜톡시이미노, n-헥실옥시이미노, 이소프로폭시이미노, 이소부톡시이미노, sec-부톡시이미노, tert-부톡시이미노, 이소펜톡시이미노 등을 들 수 있다.
『아릴옥시이미노』란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 또는 이환식 또는 삼환식 축합 다환식 방향족 탄화수소 옥시이미노를 나타낸다. 구체예로서 페녹시이미노, 나프틸옥시이미노, 안트릴옥시이미노, 페난트릴옥시이미노 등을 들 수 있다.
『치환 시클로알칸 고리』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시 기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 시클로알칸 고리를 나타낸다.
『치환 단환식 복소환』이란, 그 탄소 원자 부분이 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 머캅토기, 알킬티오기, 아릴티오기, 히드로카르보닐기, 즉 포르밀기, 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 단환식 복소환기를 나타낸다.
『치환 알콕시기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기, 시아노기, 히드록시이미노기, 알콕시이미노기 및 아릴옥시이미노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알콕시기를 나타낸다.
『치환 알케닐옥시기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알케닐옥시기를 나타낸다.
『치환 알키닐옥시기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알키닐옥시기를 나타낸다.
『치환 시클로알킬옥시기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 시클로알킬옥시기를 나타낸다.
『치환 시클로알케닐옥시기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 시클로알케닐옥시기를 나타낸다.
『치환 아릴옥시기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 아릴옥시기를 나타낸다.
『치환 알킬기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기, 시아노기, 히드록시이미노기, 알콕시이미노기 및 아릴옥시이미노 기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알킬기를 나타낸다.
『치환 알케닐기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기, 시아노기, 히드록시이미노기, 알콕시이미노기 및 아릴옥시이미노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알케닐기를 나타낸다.
『치환 알키닐기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알키닐기를 나타낸다.
『치환 시클로알킬기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 시클로알킬기를 나타낸다.
『치환 시클로알케닐기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 시클로알케닐기를 나타낸다.
『치환 아릴기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬 기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기, 시아노기, 히드록시이미노기, 알콕시이미노기 및 아릴옥시이미노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 아릴기를 나타낸다.
『치환 알킬카르보닐기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알킬카르보닐기를 나타낸다.
『치환 아릴카르보닐기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 아릴카르보닐기를 나타낸다.
『치환 알킬아미노기』란, 그 알킬 부분이 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알킬아미노기를 나타낸다.
『치환 아릴아미노기』란, 그 아릴 부분이 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 아릴아미노기를 나타낸다.
『치환 알킬티오기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알킬티오기를 나타낸다.
『치환 아릴티오기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 아릴티오기를 나타낸다.
『치환 알킬술피닐기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알킬술피닐기를 나타낸다.
『치환 아릴술피닐기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 아릴술피닐기를 나타낸다.
『치환 알킬술포닐기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알킬술포닐기를 나타낸다.
『치환 아릴술포닐기』란, 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 아릴술포닐기를 나타낸다.
본 발명 화합물은, 유리된 히드록시기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 아릴아미노기를 치환기로서 갖는 경우, 이들 기는 보호기로 보호되어 있어도 좋다.
유리된 히드록시기의 보호기란, 메톡시메틸기, 벤질기, 트리틸기, 4-메톡시페닐메틸기, 벤질옥시메틸기, 메틸기, 알릴기 등의 치환 또는 무치환 알킬기 또는 무치환 알케닐기; 3-브로모모테트라히드로피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기 등의 치환 또는 무치환 복소환기; 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 4-클로로벤조일기, 벤조일기 등의 치환 또는 무치환 알킬카르보닐기 또는 치환 또는 무치환 아릴카르보닐기; 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 4-니트로페녹시카르보닐기, 페녹시카르보닐기 등의 치환 또는 무치환 알킬옥시카르보 닐기, 무치환 알케닐옥시카르보닐기 또는 치환 또는 무치환 아릴옥시카르보닐기; 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기; 등의 유리된 히드록시기의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.
유리된 아미노기, 알킬아미노기 또는 아릴아미노기의 보호기란, 벤질기, 트리틸기, 디페닐메틸기, (4-메톡시페닐)디페닐메틸, 알릴기 등의 치환 알킬기 또는 무치환 알케닐기; 히드로카르보닐기, 즉 포르밀기; 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 4-클로로벤조일기, 벤조일기, 피콜리노일기 등의 치환 또는 무치환 알킬카르보닐기, 치환 또는 무치환 아릴카르보닐기 또는 무치환 복소환 카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디페닐 메톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 3-니트로페녹시카르보닐기, 페녹시카르보닐기 등의 치환 또는 무치환 알킬옥시카르보닐기 또는 치환 또는 무치환 아릴옥시카르보닐기; 벤질술포닐기, 톨릴술포닐기, 메틸술포닐기, 4-클로로페닐술포닐기, 2,4,6-트리메틸페닐술포닐기, 페닐술포닐기 등의 치환 또는 무치환 알킬술포닐기 또는 치환 또는 무치환 아릴술포닐기; 등의 유리된 아미노기, 알킬아미노기 또는 아릴아미노기의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.
또한, 본 발명 화합물의 인다졸 고리의 질소 원자는 보호기로 보호되어 있어도 좋다.
인다졸 고리의 질소 원자의 보호기란, 벤질기, 트리틸기, 디페닐메틸기, (4- 메톡시페닐)디페닐메틸기, 알릴기 등의 치환 알킬기 또는 무치환 알케닐기; 히드로카르보닐기, 즉 포르밀기; 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 4-클로로벤조일기, 벤조일기, 피콜리노일기 등의 치환 또는 무치환 알킬카르보닐기, 치환 또는 무치환 아릴카르보닐기 또는 무치환 복소환 카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 3-니트로페녹시카르보닐기 등의 치환 또는 무치환 알킬옥시카르보닐 또는 치환 또는 무치환 아릴옥시카르보닐기; 벤질술포닐기, 톨릴술포닐기, 메틸술포닐기, 4-클로로페닐술포닐기, 2,4,6-트리메틸페닐술포닐기, 페닐술포닐기 등의 치환 또는 무치환 알킬술포닐기 또는 치환 또는 무치환 아릴술포닐기; 등의 인다졸 고리의 질소 원자의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.
본 발명 화합물에 있어서의 『염』이란, 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 젖산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산과의 염; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 암모니아, 요오드화메틸 등과의 4급염 등을 들 수 있다.
본 발명에서 말하는 『복수의 기』는 각각의 기가 동일하여도 좋고 상이하여 도 좋으며, R2의 경우, 2∼3개의 기를 의미하고, R3의 경우, 2∼4개의 기를 의미하며, R4와 R5의 경우, 2∼12개의 기를 의미한다. 또한, 할로겐 원자, 수소 원자 및 단환식 복소환도 『기』 중에 포함된다.
본 발명 화합물에 기하 이성체, 예컨대, 신-안티(syn-anti) 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
화학식 I에서 상기한 바와 같이 규정되는 본 발명 화합물에 있어서, 바람직한 예로서는, 상기 치환 알콕시기, 치환 알킬기, 치환 알케닐기 및/또는 치환 아릴기가 할로겐 원자, 히드록시기, 무치환 알콕시기, 무치환 아릴기, 히드록시이미노기 및 무치환 알콕시이미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환된 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 I에서 상기한 바와 같이 규정되는 본 발명 화합물에 있어서, 별도의 바람직한 예로서는, 하기의 7개의 선택지 i) 내지 vii) 중 1 또는 2 이상의 조합으로 규정되는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다:
i) 고리 X가 벤젠 고리 또는 피리딘 고리를 나타내고;
ii) R1이 수소 원자, 치환 알킬기, 무치환 알케닐기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기 또는 시아노기를 나타내며;
iii) R2가 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 무치환 알콕시기, 무치환 알케닐옥시기, 무치환 시클로알킬옥시기, 치환 또는 무치환 알킬기, 무치환 알케닐기, 무치환 시클로알킬기, 아미노기, 무치환 알킬아미노기, 니트로기, 시아노기 또는 단환식 복소환기를 나타내고;
iv) R3이 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내며;
v) R4 및 R5가 수소 원자를 나타내고;
vi) R6 및 R7이 수소 원자를 나타내며;
vii) m, n, p 및 q가 동일 또는 상이하고, 0∼2의 정수를 나타내며, 단, m과 n의 합계가 1 이상의 정수이고, 또한, p와 q의 합계가 1 이상의 정수이다.
그 중에서도 바람직하게는, 하기의 5개의 선택지 i)∼v) 중 1 또는 2 이상의 조합으로 규정되는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다:
i) 고리 X가 피리딘 고리를 나타내고;
ii) R1, R3, R4, R5, R6 및 R7이 수소 원자를 나타내며;
iii) R2가 무치환 시클로알킬기를 나타내고;
iv) m 및 n이 1을 나타내며;
v) p 및 q 중 어느 한 쪽이 0을 나타내고, 다른 쪽이 1을 나타낸다.
화학식 I에서 상기한 바와 같이 규정되는 본 발명 화합물에 있어서, 별도의 바람직한 예로서는, 치환 알콕시기가 할로겐 원자로 치환되고 및/또는 치환 알킬기가 히드록시기 및 히드록시이미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환된 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 I에서 상기한 바와 같이 규정되는 본 발명 화합물에 있어서, 보다 바람직한 예로서는, 하기의 8개의 선택지 i) 내지 viii) 중 1 또는 2 이상의 조합으로 규정되는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다:
i) 고리 X가 벤젠 고리 또는 피리딘 고리를 나타내고;
ii) R1이 수소 원자, 히드록시메틸기, 히드록시이미노메틸기, 1-메틸비닐기, 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 아미노기 또는 시아노기를 나타내며;
iii) R2가 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, n-부틸옥시기, 이소프로필옥시기, 디플루오로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 알릴옥시기, 시클로프로필옥시기, 시클로프로필메틸옥시기, 에틸기, 비닐기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 니트로기, 시아노기, 피롤리딘 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 피페리딘 고리, 피리딘 고리 또는 모르폴린 고리를 나타내고;
iv) R3이 염소 원자 또는 수소 원자를 나타내며;
v) R4 및 R5가 수소 원자를 나타내고;
vi) R6 및 R7이 수소 원자를 나타내며;
vii) m 및 n이 1을 나타내고;
viii) p 및 q 중 어느 한 쪽이 0을 나타내며, 다른 쪽이 1을 나타낸다.
화학식 I에서 상기한 바와 같이 규정되는 본 발명 화합물에 있어서, 고리 X가 인다졸 고리의 5 위치에서 치환된 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다.
본 발명 화합물은 전술한 바와 같이, 화학식 I에 표시된 X 고리의 측쇄에 스피로 고리 구조의 치환기를 갖는 점에 화학 구조적 특징을 갖는다. 즉, 화학식 I의 하기의 치환기가,
Figure 112008079723044-PCT00002
a) 고리 X가 벤젠 고리인 경우에는 그 4 위치에, 또한,
b) 고리 X가 피리딘 고리인 경우에는 그 5 위치에,
결합된 본 발명 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명 화합물에 있어서의 특히 바람직한 구체예로서, 이하에 나타내는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
5-{5-(1-아미노-스피로[2,2]펜타-1-일)피리딘-2-일}-4-시클로프로필-1H-인다졸
Figure 112008079723044-PCT00003
5-{5-(1-아미노-스피로[2,3]헥사-1-일)피리딘-2-일}-4-시클로프로필-1H-인다졸
Figure 112008079723044-PCT00004
5-{5-(5-아미노-스피로[2,3]헥사-5-일)피리딘-2-일}-4-시클로프로필-1H-인다졸
Figure 112008079723044-PCT00005
5-{4-(5-아미노-스피로[2,3]헥사-5-일)페닐}-4-시클로프로필-1H-인다졸
Figure 112008079723044-PCT00006
5-{5-(2-아미노-스피로[3,3]헵타-2-일)피리딘-2-일}-4-시클로프로필-1H-인다졸
Figure 112008079723044-PCT00007
본 발명 화합물의 대표적인 제조 방법을 하기에 기재한다. 또한, 본 발명 화합물 각각의 구체적인 제조 방법에 대해서는 후술하는 실시예 [제조예의 항]에서 상세히 설명한다.
Figure 112008079723044-PCT00008
합성 경로 1 또는 합성 경로 2: 화합물 A와 화합물 B 또는 화합물 C와 화합물 D를 유기용매 중, 금속 촉매 및/또는 염기 존재 하에서 커플링 반응시킴으로써 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
상기한 제조 방법에 있어서, 제조의 편의상, 보호기를 사용한 경우에는, 그 보호기를 범용되는 방법으로 제거할 수 있다.
고리 X 및/또는 인다졸 고리의 치환기는 당초부터 원하는 치환기를 도입해 두어도 좋고, 또한, 상기한 방법에 의해 기본 골격을 제조한 후에, 산화, 환원, 알킬화, 에스테르화, 아미드화, 옥심화, 탈수 반응, 탈보호 반응, 아세틸화, 가수분해, 트리플레이트화, 커플링 반응, 환화 반응 및/또는 이들의 반응을 조합한 범용되는 합성 방법을 사용하여 기본 골격에 원하는 치환기를 도입하여도 좋다.
본 발명 화합물의 합성 중간체의 제조 방법에 대해서는 후술하는 실시예 [제조예의 항]에서 상술한다.
또한, 합성 중간체는 국제 공개 WO2005/035506호 팜플렛에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 유용성을 이끌어내기 위해서, 본 발명 화합물의 Rho 키나아제 억제 활성에 대해서 평가 검토하였다. 그 상세한 것은 후술하는 실시예 [약리 시험의 항(Rho 키나아제 억제 활성 평가 시험)]에서 설명하지만, 저널·오브·바이오로지칼·케미스트리, 274권, 32418 페이지, 1999년 발행[J. Biol. Chem., 274, 32418(1999)]에 기재된 방법 및 시판되고 있는 활성형 ROCKII[업스테이트·바이오테크놀로지, 카탈로그 번호 14-338, (5 유닛/50 마이크로리터) upstate biotechnology, Catalog No. 14-338, (5 Unit/50 ㎕)] 부속 설명서에 기재된 방법에 준하여 본 발명 화합물의 Rho 키나아제 억제 활성을 평가 검토하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은 우수한 Rho 키나아제 억제 작용을 갖고 있고, Rho 키나아제가 관여하는 질환의 치료제로서 매우 유용한 것을 발견하였다.
또한, 본 발명 화합물의 Rho 키나아제가 관여하는 구체적인 질환으로의 적용을 검증하기 위해서, 본 발명 화합물의 안압 하강 작용에 대해서도 검토하였다. 그 상세는 후술하는 실시예 [약리 시험의 항(안압 하강 작용 측정 시험)]에서 설명하지만, 게잡이원숭이(성별: 수컷, 1 군 4∼5 마리)에게 본 발명 화합물을 점안 투여한 결과, 본 발명 화합물은 우수한 안압 하강 작용을 갖고 있고, 녹내장 등의 안질환의 치료제로서도 유용한 것도 아울러 발견하였다.
전술한 바와 같이 Rho 키나아제는 고혈압증, 협심증, 천식, 말초 순환 장애, 조산, 동맥 경화증, 암, 염증성 질환, 자기 면역 질환, AIDS, 수정 및 수정란의 착상, 골다공증, 뇌기능 장애, 세균의 소화관 장애, 녹내장, 망막증 등의 질환과 깊게 관계하고 있는 것이 알려져 있다. 따라서, 본 발명 화합물은 Rho 키나아제가 관여하는 이들 질환의 치료제로서 매우 기대되는 것이다.
또한, 본 발명에 있어서의 Rho 키나아제 억제제란 Rho의 활성화에 따라 활성화되는 세린/트레오닌 키나아제를 억제하는 화합물을 의미한다.
또한, 본 발명에 있어서의 녹내장으로서는, 원발성 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 생성 과다 녹내장, 고안압증, 급성 폐색 우각 녹내장, 만성 폐색 우각 녹내장, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 대지형 홍채 증후군(plateau iris syndrom) 등이 예시된다.
본 발명 화합물은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 점안제 등을 들 수 있고, 이들은 범용되는 기술을 조합하여 사용함으로써 제제화할 수 있다.
정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는, 예컨대, 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제; 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 탈크 등의 활택제; 감자 전분, 옥수수 전분 등의 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제; 파라옥시안식향산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제; 감미료, 산미료, 향료 등의 교미 교취제 등을 필요에 따라 본 발명 화합물에 조합하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제는, 예컨대, 글리세린, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제; 인산, 인산염, 시트르산, 빙초산, ε-아미노카프론산, 트로메타몰 등의 완충제; 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조절제; 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 매크로골 4000, 정제 대두 레시틴, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜 등의 가용화 또는 분산제; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 증점제; 에데트산, 에데트산나트륨 등 의 안정화제; 범용의 소르브산, 소르브산칼륨, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 클로로부탄올 등의 보존 또는 방부제; 클로로부탄올, 벤질알코올, 리도카인 등의 무통화제 등을 필요에 따라 본 발명 화합물에 조합하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제 또는 점안제의 경우, pH는 4.0∼8.0으로 설정하는 것이 바람직하고, 또한, 침투압비는 1.0 부근으로 설정하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한, 환자에게 본 발명 화합물 또는 그의 염의 유효한 양을 투여하는 것으로 이루어지는 Rho 키나아제의 억제 방법, 및 환자에게 본 발명 화합물 또는 그의 염의 유효한 양을 투여하는 것으로 이루어지는 녹내장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제라면 통상 1일당 0.01∼1000 ㎎, 바람직하게는 1∼100 ㎎을 1 회 또는 수 회에 나누어 투여할 수 있다.
또한, 점안제라면 통상 0.0001%∼10%(w/v), 바람직하게는 0.001%∼5%(w/v) 농도의 것을 1 회 또는 수 회에 나누어 투여할 수 있다.
이하에 본 발명 화합물(실시예 1 내지 2) 및 합성 중간체(참고예 1 내지 9)의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 이들 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한, 실시예의 물성에 있어서의 Rf값은 박층 크로마토그래피[멜크사 제조, TLC 플레이트 실리카겔 60F254(상품명)]를 이용하여 측정한 값을 나타내고, 특기하지 않는 한 화학 구조식 중의 Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내며, THP는 테트라히드로피라닐기를 나타낸다.
(참고예 1)
3-시클로프로필-2-메틸아세트아닐리드(참고 화합물 1)의 합성
Figure 112008079723044-PCT00009
질소 기류 하, 톨루엔 2000 ㎖에 3-클로로-2-메틸아세트아닐리드 184 g(1.00 mol), 시클로프로필붕소산 129 g(1.50 mol), 인산칼륨이수화물 745 g(3.00 mol), 물 120 ㎖, 20 중량% 트리시클로헥실포스핀/톨루엔 용액 63.0 ㎖(0.040 mol), 아세트산팔라듐 4.49 g(0.020 mol)을 순차 첨가하여 90℃∼100℃에서 7 시간 가열 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 물 1000 ㎖, 아세트산에틸 1000 ㎖를 첨가하여 셀라이트(상품명) 여과를 행하여 여액을 분액하였다. 유기층을 물 1000 ㎖, 포화 염화나트륨 수용액 1000 ㎖로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 n-헥산 2000 ㎖를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취하고 건조시킴으로써 표기 화합물 156 g을 회백색 고체 로서 얻었다(수율 82%).
융점: 119℃-120℃.
Rf값: 0.25(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 90(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 0.54-0.59(m, 2H), 0.87-0.93(m, 2H), 1.85-1.94(m, 1H), 2.04(s, 3H), 2.23(s, 3H), 6.83(d, J=7.3Hz, 1H), 7.01-7.06(m, 1H), 7.12(d, J=7.3Hz, 1H), 9.32(brs, 1H).
(참고예 2)
4-브로모-3-시클로프로필-2-메틸아세트아닐리드(참고 화합물 2)의 합성
Figure 112008079723044-PCT00010
질소 기류 하, 3-시클로프로필-2-메틸아세트아닐리드(참고 화합물 1) 185 g(0.978 mol)의 아세트산 1800 ㎖ 용액에 아세트산나트륨 88.2 g(1.08 mol)을 첨가하였다. 반응 용액에 20℃∼30℃에서 브롬 55.1 ㎖(1.08 mol)를 적가하여 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 물 1800 ㎖, 5 중량% 아황산수소나트륨 수용액 300 ㎖를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 취하고, 물 1000 ㎖로 세정, 건조시킴으로써 표기 화합물 242 g을 백색 고체로서 얻었다(수 율 92%).
융점: 170℃-172℃.
Rf값: 0.25(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 268, 270(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 0.50-0.56(m, 2H), 1.08-1.14(m, 2H), 1.72-1.81(m, 1H), 2.04(s, 3H), 2.29(s, 3H), 7.16(d, J=8.5Hz, 1H), 7.37(d, J=8.5Hz, 1H), 9.34(brs, 1H).
(참고예 3)
1-아세틸-5-브로모-4-시클로프로필-1H-인다졸(참고 화합물 3)의 합성
Figure 112008079723044-PCT00011
질소 기류 하, 4-브로모-3-시클로프로필-2-메틸아세트아닐리드(참고 화합물2) 228 g(0.850 mol)의 아세트산에틸 2280 ㎖ 용액에, 브롬화테트라-n-부틸암모늄 13.7 g(0.042 mol), 아세트산칼륨 167 g(1.70 mol), 무수 아세트산 240 ㎖(254 mol), 아질산이소아밀 230 ㎖(1.72 mol)를 순차 첨가하여, 가열 환류 조건 하에서 11 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 물 2280 ㎖를 첨가하여 분 액하였다. 유기층 중에 석출된 고체를 여과하여 취하고 건조시킴으로써 표기 화합물 139 g을 담황색 고체로서 얻었다(수율 59%).
융점: 125℃-126℃.
Rf값: 0.25(n-헥산:아세트산에틸=9:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 279, 281(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 0.87-0.92(m, 2H), 1.20-1.27(m, 2H), 2.12-2.21(m, 1H), 2.77(s, 3H), 7.67(d, J=8.8Hz, 1H), 8.15-8.18(m, 1H), 8.28(d, J=0.7Hz, 1H).
(참고예 4)
5-브로모-4-시클로프로필-1H-인다졸(참고 화합물 4)의 합성
Figure 112008079723044-PCT00012
1-아세틸-5-브로모-4-시클로프로필-1H-인다졸(참고 화합물 3) 195 g(700 mmol)의 메탄올/테트라히드로푸란 혼합 용액 700 ㎖(1:1(V/V))에 7N 수산화나트륨 수용액 120 ㎖(840 mmol)를 10℃∼20℃에서 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 2N 염산으로 중화하고, 물 1400 ㎖를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 취하고, 물 500 ㎖로 세정 하여 건조시킴으로써 표기 화합물 161 g을 엷은 주황색 고체로서 얻었다(수율 97%).
융점: 149℃-151℃.
Rf값: 0.65(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 237, 239(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 0.96-1.01(m, 2H), 1.12-1.19(m, 2H), 2.19-2.28(m, 1H), 7.31-7.34(m, 1H), 7.46(d, J=8.5Hz, 1H), 8.11(d, J=1.0Hz, 1H), 13.23(brs, 1H).
(참고예 5)
5-브로모-4-시클로프로필-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(참고 화합물 5)의 합성
Figure 112008079723044-PCT00013
질소 분위기 하, 5-브로모-4-시클로프로필-1H-인다졸(참고 화합물 4) 154 g(0.650 mol)의 아세토니트릴 1040 ㎖ 용액에, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 32.7 g(0.13 mol), 3,4-디히드로-2H-피란 119 ㎖(1.30 mol)를 첨가하여 실온에서 27 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 톨루엔 2300 ㎖를 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액 1000 ㎖, 포화 염화암모늄 수용액 1000 ㎖, 포화 염화나트륨 수용액 1000 ㎖, 물 1000 ㎖로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 650 ㎖, 물 650 ㎖를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취하고, 물로 세정하여 건조시킴으로써 표기 화합물 202 g을 주황색 고체로서 얻었다(수율 97%).
융점: 75℃-76℃.
Rf값: 0.40(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 320, 322(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 0.93-0.98(m, 2H), 1.14-1.21(m, 2H), 1.63-1.80(m, 3H), 2.01-2.25(m, 3H), 2.47-2.60(m, 1H), 3.68-3.76(m, 1H), 3.98-4.03(m, 1H), 5.66(dd, j1=9.4Hz, J2=2.8Hz, 1H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.50(d, J=9.0Hz, 1H), 8.12(d, J=0.7Hz, 1H).
(참고예 6)
4-시클로프로필-1-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로라닐)-1H-인다졸(참고 화합물 6)의 합성
Figure 112008079723044-PCT00014
5-브로모-4-시클로프로필-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(참고 화합물5) 70 g(220 mmol)의 톨루엔 490 ㎖ 용액에, 아르곤 기류 하에서 교반하면서 트리에틸아민 91 ㎖(650 mmol)를 실온에서 적가하였다. 아르곤 가스로 10 분간 버블링한 후, 아르곤 기류 하에서 교반하면서 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 4.6 g(6.6 mmol), 계속해서 4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란 63 ㎖(430 mmol)를 실온에서 적가하여 110℃에서 6 시간 가열 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 물 14 ㎖, 10% 시트르산 수용액 350 ㎖, 셀라이트 14 g을 첨가하여 10 분간 교반한 후 여과하였다. 여액을 분액하고, 유기층에 포화탄산수소나트륨 수용액 350 ㎖, 셀라이트 14 g을 첨가하여 10 분간 교반한 후 여과하였다. 여액을 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 n-헵탄 700 ㎖를 첨가하고, 셀라이트를 통하여 여과한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=9:1(V/V))로 처리하여 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축시킴으로써 표기 화합물 74 g을 담황색 유상물로서 얻었다(수율 92%).
Rf값: 0.43(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 369(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 0.93-1.15(m, 4H), 1.37(s, 12H), 1.55-1.87(m, 3H), 1.97-2.25(m, 2H), 2.45-2.65(m, 1H), 2.65-2.80(m, 1H), 3.65-3.80(m, 1H), 3.95-4.10(m, 1H), 5.65-5.75(m, 1H), 7.34(d, J=8.5Hz, 1H), 7.71(d, J=8.5Hz, 1H), 8.11(s, 1H).
(참고예 7)
2-브로모-5-(5-시아노-스피로[2,3]헥사-5-일)피리딘(참고 화합물 7)의 합성
Figure 112008079723044-PCT00015
2-브로모-5-시아노메틸피리딘(국제 공개 WO2003/050087 팜플렛 참조) 4.0 g(20 mmol)의 N, N-디메틸포름아미드 40 ㎖ 용액에, 아르곤 기류 하에서 교반하면서 수소화나트륨(광물유 55% 분산물) 2.0 g(46 mmol)을 0℃에서 분할 첨가하였다. 계속해서 1,1-비스(요오드메틸)시클로프로판(마이클 이. 라이트 등 저널·오브·오가닉·케미스트리 58권, 4122 페이지, 1993년 발행[Michael E. Wright et al. J. Org. Chem., 58, 4122(1993)] 참조) 6.6 g(21 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 20 ㎖ 용액을 교반 하에 0℃에서 적가하여 2 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액에 천천히 부어 첨가하고, 물을 첨가한 후, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류 물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))로 처리하여 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축시킴으로써 표기 화합물 2.2 g을 무색 유상물로서 얻었다(수율 41%).
Rf값: 0.51(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 263, 265(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 0.59-0.67(m, 2H), 0.74-0.81(m, 2H), 2.66-2.73(m, 2H), 3.03-3.10(m, 2H), 7.55(dd, J1=8.4Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.73(dd, J1=8.4Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.62(dd, J1=2.7Hz, J2=0.7Hz, 1H).
(참고예 8)
5-(5-아미노카르보닐-스피로[2,3]헥사-5-일)-2-브로모피리딘(참고 화합물 8)의 합성
Figure 112008079723044-PCT00016
2-브로모-5-(5-시아노-스피로[2,3]헥사-5-일)피리딘(참고 화합물 7) 2.0 g(7.6 mmol)의 n-헵탄 100 ㎖ 용액에 실리카겔 10 g(PSQ 60B 후지실리시아가가쿠 가부시키가이샤 제조), 이산화망간 15 g을 첨가하여 90℃에서 2 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 실온까지 냉각시켜 셀라이트 여과하였다. 남은 고형물을 아세트산에틸 300 ㎖로 3 회 세정하고, 여액과 세정액을 모아 감압 농축 하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 10 ㎖, n-헵탄 50 ㎖를 첨가하여 초음파 처리를 행한 후, 생성된 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 n-헵탄으로 세정함으로써 표기 화합물 1.6 g을 백색 분말로서 얻었다(수율 75%).
융점: 174℃-175℃
Rf값: 0.19(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 281, 283(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 0.40-0.65(m, 4H), 2.55-2.65(m, 2H), 2.90-3.00(m, 2H), 5.35-5.80(m, 2H), 7.49(dd, J1=8.3Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.55(dd, J1=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.40-8.45(m, 1H).
(참고예 9)
2-브로모-5-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-스피로[2,3]헥사-5-일)피리딘(참고 화합물 9)
Figure 112008079723044-PCT00017
5-(5-아미노카르보닐-스피로[2,3]헥사-5-일)-2-브로모피리딘(참고 화합물 8) 1.6 g(5.7 mmol)의 tert-부탄올 16 ㎖ 용액에, 아르곤 기류 하에서 교반하면서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오드]벤젠 2.7 g(6.3 mmol)을 실온에서 첨가하여 60℃에서 20 분간 가열 교반하였다. 계속해서, 피리딘 1.0 ㎖(12 mmol)를 첨가하여 90 ℃에서 30 분간 가열 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 톨루엔 100 ㎖를 첨가하여 물 50 ㎖로 3 회 세정하고, 계속해서 포화 탄산수소나트륨 수용액 50 ㎖로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))로 처리하여 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 n-헵탄을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취하고, n-헵탄으로 세정함으로써 표기 화합물 1.0 g을 백색 분말로서 얻었다(수율 50%).
융점: 122℃-123℃
Rf값: 0.40(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 353, 355(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 0.50-0.70(m, 4H), 1.40(brs, 9H), 2.45-2.75(m, 4H), 5.26(brs, 1H), 7.45(dd, J1=8.3Hz, J2=0.5Hz, 1H), 7.65-7.80(m, 1H), 8.46-8.60(m, 1H)
(실시예 1)
5-{5-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-스피로[2,3]헥사-5-일)피리딘-2-일)}-4-시클로프로필-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(실시예 화합물 1)의 합성
Figure 112008079723044-PCT00018
4-시클로프로필-1-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로라닐)-1H-인다졸(참고 화합물 6) 1.0 g(2.7 mmol)의 톨루엔 6 ㎖ 용액에, 아르곤 기류 하에서 에탄올 1.2 ㎖, 물 1.2 ㎖, 인산칼륨이수화물 2.1 g(8.5 mmol), 2-브로모-5-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-스피로[2,3]헥사-5-일)피리딘(참고 화합물 9) 1.0 g(2.8 mmol)을 첨가하여 아르곤 가스로 10 분간 버블링하였다. 계속해서, 아르곤 기류 하에서 20 중량% 트리시클로헥실포스핀/톨루엔 용액 0.090 ㎖(0.057 mmol), 아세트산팔라듐 6.4 ㎎(0.029 mmol)을 첨가하여 90℃에서 5 시간 가열 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 톨루엔 10 ㎖, 물 5 ㎖를 첨가하여 분액하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매: n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하여 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 10 ㎖, n-헵탄 20 ㎖를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취함으로써 표기 화합물 700 ㎎을 백색 분말로서 얻었다(수율 48%).
융점: 199℃-202℃.
Rf값: 0.33(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 515(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δppm): 0.45-0.70(m, 6H), 0.80-0.95(m, 2H), 1.41(brs, 9H), 1.60-1.90(m, 3H), 2.00-2.24(m, 2H), 2.27-2.40(m, 1H), 2.50-2.80(m, 5H), 3.70-3.82(m, 1H), 4.00-4.10(m, 1H), 5.28(brs, 1H), 5.70-5.78(m, 1H), 7.49(d, J=8.6Hz, 1H), 7.52-7.63(m, 2H), 7.80-7.95(m, 1H), 8.22(s, 1H), 8.85-8.95(m, 1H).
(실시예 2)
5-{5-(5-아미노-스피로[2,3]헥사-5-일)피리딘-2-일}}-4-시클로프로필-1H-인다졸 이염산염(실시예 화합물 2)의 합성
Figure 112008079723044-PCT00019
5-{5-(5-tert-부톡시카르보닐아미노-스피로[2,3]헥사-5-일)피리딘-2-일}}-4-시클로프로필-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(실시예 화합물 1) 700 ㎎(1.4 mmol)에 에탄올 2 ㎖, 물 0.1 ㎖ 및 36 중량% 염화수소/에탄올 용액 5 ㎖를 첨가하여, 아르곤 기류 하에서 실온에서 3 시간, 35℃에서 2 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 에탄올을 1 ㎖ 첨가하여 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 얻어진 고체에 80℃에서 에탄올 1.5 ㎖, 물 0.3 ㎖를 첨가하고, 15 분간 가열 교반하여 용해하였다.
용해액을 0℃로 냉각시켜 에탄올 1.5 ㎖를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취하고 에탄올 세정함으로써 표기 화합물 300 ㎎을 백색 분말로서 얻었다(수율 55%).
융점: ＞300℃(분해).
Rf값: 0.30(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V))
질량 스펙트럼(CI, m/z): 331(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δppm): 0.40-0.73(m, 6H), 0.80-1.00(m, 2H), 2.44-2.54(m, 1H), 2.74(d, J=13.9Hz, 2H), 2.97(d, J=13.9Hz, 2H), 7.45-7.65(m, 2H), 8.07(d, J=8.3Hz, 1H), 8.27(s, 1H), 8.5(d, J=8.3Hz, 1H), 9.00-9.08(m, 1H), 9.10-9.40(m, 3H), 13.2(brs, 1H).
[제제예]
본 발명 화합물의 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제
처방 1 100 ㎎ 중
본 발명 화합물 1 ㎎
젖당 66.4 ㎎
옥수수 전분 20 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 6 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 0.6 ㎎
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 통상의 코팅제) 2 ㎎을 이용하여 코팅을 행하여 목적으로 하는 코팅정을 얻는다(이하의 처방의 정제도 동일). 또한, 본 발명 화합물 및 첨가물의 종류 및 양을 적절하게 변경함으로써 원하는 정제를 얻을 수 있다.
2) 캡슐제
처방 2 150 ㎎ 중
본 발명 화합물 5 ㎎
젖당 145 ㎎
본 발명 화합물과 젖당의 혼합비를 적절하게 변경함으로써 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제
처방 3 100 ㎖ 중
본 발명 화합물 100 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리솔베이트 80 200 ㎎
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
본 발명 화합물 및 첨가물의 종류 및 양을 적절하게 변경함으로써 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리 시험]
A. Rho 키나아제 억제 활성 평가 시험
본 발명 화합물의 Rho 키나아제 억제제로서의 유용성을 조사하기 위해서, 저널·오브·바이오로지컬·케미스트리, 274권, 32418 페이지, 1999년 발행[J. Biol. Chem., 274, 32418(1999)]에 기재된 방법 및 시판되고 있는 활성형 ROCKII[업스테이트·바이오테크놀로지, 카탈로그 번호 14-338, (5 유닛/50 마이크로리터) upstate biotechnology, Catalog No. 14-338, (5 Unit/50 ㎕)] 부속 설명서에 기재된 방법에 준하여 본 발명 화합물의 Rho 키나아제 억제 활성을 평가 검토하였다. 피험 화합물로서는 실시예 화합물 2를 사용하였다.
(시약의 조제)
1) 완충액의 조제
50 mM 트리스히드록시메틸아미노메탄(Tris)(pH 7.5), 2 mM 에틸렌 글리콜비스(β-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-사아세트산(EGTA), 1 mM 에틸렌디아민사아세트산(EDTA), 5 mM 염화마그네슘(MgCl2), 5 mM β-글리세롤포스페이트 및 2 mM 디티오트레이톨(DTD)이 되도록 이들 성분을 증류수에 첨가하여 완충액을 조제하였다.
2) [γ-32P] ATP 용액의 조제
10 mM ATP 수용액과 시판되고 있는 [γ-32P] ATP 용액[NEN사 Code No. NEG- 002A]의 혼합액을 완충액으로 희석하여 300 μM의 [γ-32P] ATP 용액을 조제하였다.
3) ROCKII 용액의 조제
시판되고 있는 활성형 ROCKII[upstate biotechnology, Catalog No. 14-338, (5 Unit/50 ㎕)]를 완충액으로 1/100 희석하여 ROCKII 용액을 조제하였다.
4) 1 mM 기질 용액의 조제
S6 키나아제 기질 펩티드(S6 Kinase Substrare Peptide)[업스테이트 바이오테크놀로지, 카탈로그 번호 12-124, (2 밀리그램) upstate biotechnology, Catalog No. 12-124, (2 ㎎)]를 증류수에 용해하여 1 mM 기질 용액을 조제하였다.
5) 인산 용액의 조제
시판되고 있는 인산을 증류수로 각 농도로 조제하였다.
6) 피험 화합물 용액의 조제
피험 화합물은 10% 디메틸술폭시드(DMSO) 수용액에 용해하였다.
(평가 방법)
1) 마이크로 튜브에 피험 화합물 용액 5 ㎕ 및 [γ-32P] ATP 용액 5 ㎕를 첨가한 후, 4℃로 냉각시킨다.
2) 계속해서, 마이크로 튜브에 ROCKII 용액 10 ㎕, 1 mM 기질 용액 2.5 ㎕ 및 완충액 37.5 ㎕를 첨가하여 반응 혼액을 작성하여 4℃로 냉각시킨다.
3) 마이크로 튜브를 워터 배스(water bath)(30℃) 속에서 15 분간 인큐베이트한다.
4) 4℃로 냉각시킨 후, 마이크로 튜브에 250 mM 인산 용액(5 ㎕)을 첨가하여 반응을 정지시킨다.
5) 반응 혼액 30 ㎕를 여과지(와트만 P81)(상품명)에 스폿한다.
6) 미반응의 [γ-32p] ATP를 세정하기 위해서 75 mM 인산 용액이 들어 있는 비이커로 여과지를 옮겨 5 분간 진탕한다. 4 회 더 이 인산 용액으로 세정한다.
7) 여과지를 에탄올에 침지한 후에 건조시켜, 액체 신틸레이션 카운터에 의해 인산화된 기질의 양을 측정한다.
(IC50의 산출)
ROCKII 용액 대신에 완충액을 넣은 백그라운드 마이크로 튜브 중의 인산화기 질량과, 피험 화합물 용액 대신에 10% DMSO 수용액을 넣은 컨트롤 마이크로 튜브 중의 인산화기 질량의 차를 100%로 한다. 피험 화합물 용액을 넣은 마이크로 튜브 중의 인산화기 질량을 내삽(內揷)하고, 피험 화합물 용액 첨가시의 인산화기 질량을 상대치로 하여 산출한다. 복수 농도의 피험 화합물 용액 첨가시의 인산화기 질량으로부터 효소 활성을 50% 억제하는 피험 화합물 용액 농도를 IC50으로서 산출한다.
(Ki값의 산출)
이하의 계산식에 따라 Ki값을 산출한다. S는 반응액 중에 포함되는 ATP 농도를, Km은 미카엘리스-멘텐[Michaelis-Menten] 정수를 나타낸다.
Ki=IC50/(1+S/Km)
(결과 및 고찰)
피험 화합물로서, 실시예 화합물 2를 사용했을 때의 결과를 표 1에 나타낸다.
피험 화합물 Ki값(nM)
실시예 화합물 2 3.5
표 1에 나타낸 바와 같이, 피험 화합물은 우수한 Rho 키나아제 억제 작용을 나타냈다. 이 결과로부터, 본 발명 화합물은 Rho 키나아제가 관여하는 질환의 치료제로서 매우 유용한 것을 알 수 있었다.
B. 안압 하강 작용 측정 시험
본 발명 화합물의 녹내장 치료제로서의 유용성을 조사하기 위해, 게잡이원숭이(성별: 수컷, 1 군 4∼5 마리)에 본 발명 화합물을 투여한 경우의 안압 하강 효과를 평가 검토하였다. 피험 화합물로서는 실시예 화합물 2(이하, 피험 화합물로 함)를 사용하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물을 2.6% 글리세린액에 용해한 후, 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 조정하고(pH 6.0∼7.0), 농도 0.1%의 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(안압 하강 평가 시험 방법)
1) 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 게잡이원숭이의 양 눈에 1 방울 점안하여 국소 마취를 하였다.
2) 피험 화합물 용액 투여 직전에 안압을 측정하여 초기 안압으로 하였다.
3) 피험 화합물 용액을 실험 동물의 한 쪽 눈에 점안하였다(반대 쪽 눈은 무처치).
4) 피험 화합물 용액 점안의 2 시간, 4 시간 및 6 시간 후에 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 1 방울 양 눈에 점안하여 국소 마취한 후, 안압을 측정하였다. 각 시간의 안압은 3 회 측정하여 그 평균치를 산출하였다.
또한, 컨트롤에는 피험 화합물 용액 대신에 기제(2.6% 글리세린액)만을 투여하고, 그 밖에는 상기한 1) 내지 4)와 동일한 방법으로 시험하였다.
(결과 및 고찰)
피험 화합물을 사용했을 때의 결과를 도 1에 나타낸다. 또한, 안압은 초기 안압으로부터의 변화값을 나타낸다.
도 1에 도시한 바와 같이, 피험 화합물은 우수한 안압 하강 작용을 나타냈다. 이 결과로부터 본 발명 화합물은 녹내장 치료제로서 특히 유용한 것을 알 수 있었다.
본 발명에 따른 인다졸 유도체는 Rho 키나아제 억제 작용을 가지며, Rho 키나아제가 관여하는 질환, 예컨대, 녹내장 등의 안질환 치료제로서 유용하다.
도 1은 각 투여군의 안압의 시간 경과에 따른 변화를 나타낸 그래프이다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화값으로 나타낸다. □는 피험 화합물 투여군을 나타 내고, ○은 컨트롤군을 나타낸다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    화학식 I
    Figure 112008079723044-PCT00020
    상기 화학식에서,
    고리 X는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리를 나타내고;
    R1과 R2는 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 무치환 알콕시기, 치환 또는 무치환 알케닐옥시기, 치환 또는 무치환 알키닐옥시기, 치환 또는 무치환 시클로알킬옥시기, 치환 또는 무치환 시클로알케닐옥시기, 치환 또는 무치환 아릴옥시기, 치환 또는 무치환 알킬기, 치환 또는 무치환 알케닐기, 치환 또는 무치환 알키닐기, 치환 또는 무치환 시클로알킬기, 치환 또는 무치환 시클로알케닐기, 치환 또는 무치환 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 히드로카르보닐기, 치환 또는 무치환 알킬카르보닐기, 치환 또는 무치환 아릴카르보닐기, 아미노기, 치환 또는 무치환 알킬아미노기, 치환 또는 무치환 아릴아미노기, 머캅토기, 치환 또는 무치환 알킬티오기, 치환 또는 무치환 아릴티오기, 술핀산기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 히드로술피닐기, 치환 또는 무치환 알킬술피닐기, 치환 또는 무치환 아릴술피닐기, 술폰산기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 히드로술포닐기, 치환 또는 무치환 알킬술포닐기, 치환 또는 무치환 아릴술포닐기, 니트로기, 시아노기 및 치환 또는 무치환 단환식 복소환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 나타내고;
    R3은 할로겐 원자, 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 무치환 알콕시기, 치환 또는 무치환 아릴옥시기, 치환 또는 무치환 알킬기 및 치환 또는 무치환 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 나타내며;
    R4와 R5는 동일 또는 상이하고, 할로겐 원자, 수소 원자 및 치환 또는 무치환 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 나타내고;
    R6과 R7은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 치환 또는 무치환 알킬기 및 치환 또는 무치환 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타내며;
    R6과 R7은 함께 단환식 복소환을 형성하여도 좋고;
    m, n, p 및 q는 동일 또는 상이하고, 0∼3의 정수를 나타내며, 단, m과 n의 합계가 1 이상의 정수이고, 또한, p와 q의 합계가 1 이상의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 치환 알콕시기, 치환 알킬기, 치환 알케닐기 또는 치환 아릴기가 할로겐 원자, 히드록시기, 무치환 알콕시기, 무치환 아릴기, 히드록시이미 노기 및 무치환 알콕시이미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환된 알콕시기, 알킬기, 알케닐기 또는 아릴기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I에 있어서,
    고리 X가 벤젠 고리 또는 피리딘 고리를 나타내고;
    R1이 수소 원자, 치환 알킬기, 무치환 알케닐기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기 또는 시아노기를 나타내며;
    R2가 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 무치환 알콕시기, 무치환 알케닐옥시기, 무치환 시클로알킬옥시기, 치환 또는 무치환 알킬기, 무치환 알케닐기, 무치환 시클로알킬기, 아미노기, 무치환 알킬아미노기, 니트로기, 시아노기 또는 단환식 복소환기를 나타내고;
    R3이 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내며;
    R4 및 R5가 수소 원자를 나타내고;
    R6 및 R7이 수소 원자를 나타내며;
    m, n, p 및 q가 동일 또는 상이하고, 0∼2의 정수를 나타내며, 단, m과 n의 합계가 1 이상의 정수이고, 또한, p와 q의 합계가 1 이상의 정수인 것인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, 치환 알콕시기가 할로겐 원자로 치환된 알콕시기를 나타내고, 치환 알킬기가 히드록시기 및 히드록시이미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환된 알킬기를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 있어서,
    고리 X가 벤젠 고리 또는 피리딘 고리를 나타내고;
    R1이 수소 원자, 히드록시메틸기, 히드록시이미노메틸기, 1-메틸비닐기, 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 아미노기 또는 시아노기를 나타내며;
    R2가 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, n-부틸옥시기, 이소프로필옥시기, 디플루오로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 알릴옥시기, 시클로프로필옥시기, 시클로프로필메틸옥시기, 에틸기, 비닐기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 니트로기, 시아노기, 피롤리딘 고리, 피롤 고리, 피라졸 고리, 옥사졸 고리, 이소옥사졸 고리, 피페리딘 고리, 피리딘 고리 또는 모르폴린 고리를 나타내고;
    R3이 염소 원자 또는 수소 원자를 나타내며;
    R4 및 R5가 수소 원자를 나타내고;
    R6 및 R7이 수소 원자를 나타내며;
    m 및 n이 1을 나타내고;
    p 및 q 중 어느 한 쪽이 0을 나타내며, 다른 쪽이 1을 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에 있어서, 고리 X가 인다졸 고리의 5 위치에서 치환된 것인 화합물 또는 그의 염.
  7. · 5-{5-(1-아미노-스피로[2,2]펜타-1-일)피리딘-2-일}-4-시클로프로필-1H-인다졸,
    · 5-{5-(1-아미노-스피로[2,3]헥사-1-일)피리딘-2-일}-4-시클로프로필-1H-인다졸,
    · 5-{5-(5-아미노-스피로[2,3]헥사-5-일)피리딘-2-일}-4-시클로프로필-1H-인다졸,
    · 5-{4-(5-아미노-스피로[2,3]헥사-5-일)페닐}-4-시클로프로필-1H-인다졸, 및
    · 5-{5-(2-아미노-스피로[3,3]헵타-2-일)피리딘-2-일}-4-시클로프로필-1H-인다졸
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 Rho 키나아제 억제제.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 녹내장 치료제.
  11. 환자에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효한 양을 투여하는 것으로 이루어지는 Rho 키나아제의 억제 방법.
  12. 환자에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염의 유효한 양을 투여하는 것으로 이루어지는 녹내장의 치료 방법.
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