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TW200800924A - A process for preparing oxazolidine protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol - Google Patents

A process for preparing oxazolidine protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol Download PDF

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Publication number
TW200800924A
TW200800924A TW095132200A TW95132200A TW200800924A TW 200800924 A TW200800924 A TW 200800924A TW 095132200 A TW095132200 A TW 095132200A TW 95132200 A TW95132200 A TW 95132200A TW 200800924 A TW200800924 A TW 200800924A
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TW
Taiwan
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compound
formula
group
doc
alkyl
Prior art date
Application number
TW095132200A
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English (en)
Inventor
James C Towson
Original Assignee
Schering Plough Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Plough Ltd filed Critical Schering Plough Ltd
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Description

200800924 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大體係關於製備噚唑烷保護之胺基二醇化合物之 新穎方法。此專化合物為製備氟曱磺氯黴素（Fl〇rfenic〇l) 之方法中有用之中間體。 【先前技術】 氟曱磺氯黴素為下式I之廣譜抗生素·· CH3S〇2
其已經廣用於獸醫醫學以治療革蘭氏（Gram)陽性及革蘭 氏陰性細菌以及力克次體屬（ricketsial)微生物之感染。氣 甲石夤氯黴素亦稱為[R-(R*，S*)]-2,2-二氯-N-〇(氟甲基）_2_ 經基-2-[4-(甲基磺醯基）苯基]乙基]乙醯胺。 共同讓渡之美國專利第5,663,361號（該揭示併入本文供 參考）敘述氟甲磺氯黴素中間體之合成及其在製備農甲錯 氯徽素之方法中之用途。其中討論之主要優點為該方法可 去除先前技藝中進行氟甲磺氣黴素合成之前自反應容器分 離胺基二醇砜（ADS)之需求。 更新近之美國專利2〇〇5/0075506 A1號敘述一種製傷可 作為合成氟甲磺氯黴素之中間體之式II化合物之方法。
I14089.doc 200800924
該方法需要使式III之光學上純的胺基二醇化合物之鹽酸 鹽與丙酮反應，接著與乙醯氯反應，獲得式II化合物。接 著使式II化合物進一步反應，獲得式I之氟甲磺氯黴素。 ch3so2
2005/0075506 A1中揭示之方法之主要缺點為使用式III 之胺基二醇起始物。式III之胺基二醇化合物相當昂貴，且 由於其兩性性質而不容易分離及操作。 本發明解決該缺點且提供另一種製備包含於合成氟甲磺 氯黴素之有用中間體之方法。 【發明内容】
本發明之一具體例包含製備式V之哼唑烷保護之胺基二 醇化合物之方法：
Ri
其中：
Ri為氫、甲硫基、甲基次石黃基（methylsulfoxy)、甲基石黃 114089.doc 200800924 醢基、說甲硫基、氣甲基次績基、氟甲基續醯基、石肖基、 氟、溴、氯、乙醯基、苄基、苯基、-基取代之苯基、 Cm烷基、Cl_6鹵烷基、。3_8環烷基、c26烯基、C26炔基、 Cw烧氧基、&芳院基、&芳烯基、或&雜環基； 為氫、Cw烷基、Cl.6鹵烷基、〇3_8環烷基、6烯 基、c2-6炔基、Cl-6烷氧基、Ci6芳烷基、c26芳烯基、芳 基或<^2_6雜環基；
1為氫、Cl-6烷基、Cl-6鹵烷基、C3 8環烷基、烯 基C2·6炔基、C!·6烧氧基、芳烧基、C：24芳烯基、芳 基或c2_6雜環基；且 R4為氫、〇H、Cb6燒基、Ci_6鹵烧基、（：3_8環燒基、苄 基、苯基或Cw苯基烷基，其中該苯基環可經一或二個幽 素、Ci·6燒基或c1>>6烧氧基取代。 該方法包含下列步驟： a)使下式VI之化合物：
I如上述定義且Rs為氫、Cl·6烷基、Cw環燒基、节 基、苯基或苯基烷基；在容器中與還原劑在醇溶劑中 反應’形成下式VII之胺基二醇化合物： 114089.doc 200800924
式VII 其中Ri如上述定義； b)使式VII之胺基二醇化合物未分離之下於容器中（亦 即就地）與能形成呤唑烷之試劑反應，形成下式VIII之化合 物：
Ri
其中Ri、R2及R3如上述定義；及 c)使式¥111之化合物在未分離下於容器中（亦即就地）與 第一種N-醯化劑反應，形成式V之噚唑烷保護之胺基二醇 化合物。
本發明申請者如今已意外地發現形成式V之噚唑烷保護 之胺基二醇化合物之明顯製程優點。式V或尤其是式II之 化合物係在使用為式III之胺基二醇游離鹼化合物的酯前驅 物作為起始物時獲得。此等酯通常相當於式VI之化合物， 且式IV之酯為特佳之酯：
使用式IV及VI之酯能就地產生昂貴之式III之游離鹼起始 114089.doc 200800924 物，因此省略分離該不屁八雜 易刀離之化合物之需求。由於分離 式m之游離驗起始物所引起之產量損失因此可消除，因而 增加產里且降低式v之噚唑烷保護之胺基二醇化合物或尤 其是式II化合物之成本。 本發明因此具有之優黜幺古 k點為有效率且經濟地製備氟曱磺氯 Μ素其颏似物及其相關之啰唑烷中間體之方法。 【實施方式】 右用於本祝明書及附屬巾請專利範圍中，則以下所列之 名詞定義如下，除非另有說明·· 名詞"醇溶劑Π包合p 2J； r 1 3 Cl至c10醇如甲醇及乙醇及其混合物， ίο醇如乙一醇及〇!至C1G三醇如甘油。或者，醇溶 知丨可與任何適宜輔溶劑預混合。該辅溶劑可包含可與醇溶 :混溶之其他溶劑如。至Cl。烷類、芳族溶劑如苯、甲 苯、二甲苯、_基苯如氯苯，及域如二乙醚、第三丁基甲 基喊、異丙基醚及四氫吱喃，或任何上述溶劑或辅溶劑之 混合物。 / j 燒基”意指直鏈或分支之烷基如甲基、乙基、丙基 或第一丁基。或者’可特定出烷基中之碳數。例如，”Cl 烷基”意指含丨至6個碳原子之上述”烷基”。，，齒烷基，，意 指其中一或多個氫經鹵基置換之上述"燒基f,。 “ 名詞，，芳基”意指苯基，或經(^至匕烷基或齒基取代之 基。 ’’經取代之苄基”意指經(^至。烷基或鹵基取代之苄基。 名Θ鹵基”意指氟、氯、溴或攝基。 114089.doc 200800924 名詞”鹵芳基"意指經鹵基取代之苯基。 本發明之—方面係提供一種製備下式v之嘮唑烷保護之 胺基二醇化合物之方法：
Ri
Rl為氯、甲硫基、甲基次磺基、甲基磺醯基、氟甲硫 基、氟甲基次磺基、氟曱基磺醯基、硝基、氟、溴、氣、 乙醯基、苄基、笨基、鹵基取代之苯基、Ci_6烷基、鹵 烷基、C3_8環烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、Cw烷氧基、Cl.6 芳烧基、C2_6芳烯基或C2-6雜環基； R2為氫、Ci-6烷基、C〗-6鹵烷基、（：3-8環烷基、c2_6烯 基、c2.6炔基、Cl 6烷氧基、Ci 6芳烷基、c2 6芳烯基、芳 基或c2_6雜環基； R3為氫、Cw烷基、Cl-6鹵烷基、（^8環烷基、c2-6烯 基、匚2-6炔基、Cl6烷氧基、Cw芳烷基、c2-6芳烯基、芳 基或c2_6雜環基；且 R4為氫、OH、Cw烷基、Cw鹵烷基、c3-8環烷基、苄 基、苯基或€1_6苯基烷基，其中該苯基環可經一或二個鹵 素、C1-6烧基或Cle6烧氧基取代。 對應其之化合物為形成氟甲磺氣黴素及相關化合物之有 用中間體。 114089.doc -10- 200800924 對應於本發明一較佳方法包含下列步騍： a)使下式VI之化合物：
其中：
—R1如上述定義且R5為氫、Cw烷基、Ch環烷基、苄基、 苯基或苯基烷；在容器中與還原劑在醇溶 形成下式νπ之胺基二醇化合物： ^
其中Ri如上述定義； b)使式VII之胺基二醇化合物在未分離下於容器中（亦
即就地）與能形成哼唑烷之試劑反應，形成下式vm之化人 物： σ
Ri
式vm 其中R!、R2&R3如上述定義；及 c)使式VIII之化合物在未分離下於容器中（亦即就地）與 第一種N-醯化劑反應，形成式V之噚唑烷保護之胺基二醇 114089.doc -11- 200800924 化合物。 上述之通用方法中，下列盘士恭H日甘& τ列為本發明某些目前較佳方面. 1為甲硫基、甲基次續基或甲基續醯 基續醯基； 更好’Rl為甲 、乙基或丙基。更好，RjR3為甲 R2及R3為氫、甲基 基； r4為甲基、乙基、丙基或異丙基。更好，R4為甲基，·且 R5為甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、第三丁基或 戊基。式IV之化合物為市售。或者相當於式…之化合物可 藉由標準有機合成技術而且無須過渡實驗即可製成。 相當於式VI之一較佳酯化合物為： ch3so2
本發明另一方面中，式VI之酯化合物為··
式iVa 又另一方面中，酯相當於下式：
式IVb 114089.doc -12- 200800924 其中r5如前述定義。 " —^ |，乳徽京為所需 相當於式VI之化合物為式Ιν之化合物。
如上述’此方法之第_部份需要使式…之化合物在反應 容器中與還原劑反應。就本發明之方面而t，名詞"反應 容器”應了解意指熟悉本技藝者已知之可容納反應物且使 反應步驟進行至完全之容器。反應容器之尺寸及種類當然 取決於批次之大小以及選用之特定反應物。 可使用廣範圍之適宜還原劑以進行本發明方法。當使用 醇溶劑時，適宜還原劑之非限制實例包含NaBH4、KBH4、
Ca(BH4)2及LiBh及其混合物。醇溶劑亦可為許多本技藝 中已知之溶劑之一，但若干較佳之溶劑包含甲醇、乙醇、 丙醇、異丙醇、丁醇及戊醇及其混合物。一較佳還原劑為 KBH4。 還原劑如KBH4對式IV化合物之莫耳比為約1:1至約2:1。 較好，當還原劑為KBH4時，KBH4對式IV化合物之莫耳比 為約1 ·5:1且該較佳溶劑為甲醇。此還原可在約3〇。〇至約 80°C之溫度下進行约8小時。較好，溫度低於6〇t：且反應 達到完全之時間在6小時以内。 本發明另一方面中，若需要無水條件則本技藝者可使用 如LiAIH4或NaAlH4之還原劑。在此等狀況下，可使用溶劑 如鱗或四氫吱痛。 一旦製備相當於式VII之胺基二醇化合物，則較好在相 同反應谷器中（亦即就地）使之與形成崎嗤燒之試劑如甲 114089.doc -13- 200800924 醛、丙酮、2-甲氧基丙烯、2,2_二甲氧基丙烷、2,2_二乙氧 基丙烷及其混合物在如實例中所述條件下反應，製備式 viii之化合物。一相當於式νπ之較佳胺基二醇化合物為：
較佳具體例中，若氟甲磺氯黴素為所需最終產物，則相 當於式VIII之化合物為下列化合物： 丄
式 Villa
較佳具體例中，甲醇溶劑係經由蒸餾移除，且以本文指 定作為形成噚唑烷之溶劑之另一種溶劑代替，如甲苯、二 甲苯、己烷或其混合物。較佳之形成啰唑烷之溶劑為甲 苯。形成噚唑烷之溶劑對甲醇之比約為〇5:1至，且較 佳之比約為1:1。接著添加形成呤唑烷之試劑如曱醛、丙 酮、2-甲氧基丙烯、2,2_二甲氧基丙燒、 z，：一乙乳基丙烷 及其混合物。一較佳之形成崎唾燒之試翻 〜琍為丙酮，其係以 對於甲苯為約0.5:1至3:1之比添加，且鉍乂土 且較佳之比例約為 1:1。使反應進行至完全，以在約12_18小0士出 丄 —、 』、日守内，於本文指 定為能促進号。坐烧之驗如破酸鉀、碳酸鈉、= 二甲基胺或三 乙胺存在下，形成式VIII之吟唾烧化合物。較佳之驗為碳 114089.doc -14- 200800924 酸鉀或三乙胺。形成嘮唑烷之反應可在約05-85°C之溫度下 進行。 車乂好在反應步驟完成後在添加第一種N-醯化劑時將式 VIII之化合物留在相同反應容器中。命名"第一種"、"第二 種”及’’第三種"係用於敘述（1)斗醯化（第一種）劑，以使製 仏式V之％唑烷保護之胺基二醇化合物所用之試劑與（2)在 式X之中間體已經形成後用於形成式XI之化合物之N_醯化 劑（第二種）有所區別，以及與（3)形成式XII之呤唑烷保護 之胺基二醇化合物之製程期間所用之沁醯化劑（第三種）有 所區別。因此，有些較佳之第一種N_醯化化合物具有式 R6COR4， 其中： R4為氫、OH、Cw烷基、Cl-6鹵烷基、c3 8環烷基、苄 基、苯基或Cw苯基烷基，其中該苯基環可經一或二個鹵 素、C1-0燒基或Cu烧氧基取代；且 R6為鹵基或Cw烷氧基。 有些較佳之第一種醯化劑包含乙醯氯、乙醯溴、丙醯 氣、丙醯溴、丁基氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸 丙商及其混合物。 -較佳具體例中’當氟甲磺氯黴素為所需之最終產物， 則相當於式V之化合物為下列化合物·· 114089.doc -15- 200800924 ch3so2 車父佳具體例中，鹼如碳酸鉀、碳酸鈉、三甲基胺或三乙 基胺係以對式VII之化合物社H:3之莫耳t量比添加。 較佳之鹼為碳酸鉀或三乙基胺且較佳之莫耳當量比為約
1.1至1。較佳之第一種沁醢化劑乙醯氣係以對式VH化合 物約至3:1，且較好為⑴之莫耳比添加。反應溫度約 為20-30°C且反應在約2-4小時内完成。 製備式V之喝唑烷保護之胺基二醇化合物後，其可用於 合成氟甲磺氣黴素及相關化合物。因此，本發明又一方 面，本發明方法繼續在有機溶劑存在下以氟化劑使式V之 化合物敦化：
其中R!、R2、R3及R4如上述定義，獲得式ιχ化合物：
其中R!、R2、R3iR4如上述定義。 114089.doc -16- 200800924 此具體例之-較佳方面中，#氟甲確氯黴素為所需之最 終產物時，對應於式IX之化合物尤其為：
適宜氟化劑包含（但不限於州-(2_氯_151，2_三氟乙基）二乙 基胺、N-(2-氯-mi敦乙基）二甲基胺、 二氟乙基）二丙基胺、沁^-氯」山2_三氟乙基）吡咯啶、N_ (2-氯-1，1，2-二氟乙基甲基吡咯啶、N_(2_氯_丨，1，2_三氟 乙基）-心甲基旅♦、N-(2-氯]，1，2-三氟乙基）-嗎琳、N-(2-氯-ι，ι，2-三氟乙基）旅啶、m2·四氟乙基七算二甲基 胺（一乙基胺基）二氟化硫、雙-(2-甲氧基乙基）胺基三氟 化硫，N，N-二乙基-1，1，2,3,3,3_六氣小丙胺（181^議試劑） 及其混合物。一較佳之氟化劑為N，N•二乙基]，」，^% 六氟-1-丙胺。 氟化劑如N，N-二乙基-1，1，2,3,3,3_六氟小丙胺對式乂化合 物之莫耳比在約1:1至約2:1之間。較好，n，n_二乙基_ 1，1，2,3,3,3-六氟小丙胺對式乂化合物之莫耳比為約ΐ5:ι。 氟化步驟可在約8〇。〇至約11(rc之溫度及約6〇卩以之壓力下 進行。 氟化步驟期間所用之有機溶劑較好為二氯乙烷、二 氯甲烷、氯仿、氯苯、氯化烴或其混合物。更佳之有機溶 劑為二氯甲烷p 114089.doc -17- 200800924 製得式ιχ化合物後，以酸使之水解形成式χ之化合物：
其中Ri如上述定義，較好！^為(2^13802。 該方法之此部份中使用之酸可為無機酸如鹽酸水溶液、 硫酸或磷酸，或有機酸如甲烷磺酸。水解步驟較好在約 90 C至約105 C之溫度下使式1乂化合物與6!^鹽酸水溶液加 熱約60分鐘進行。其它適宜水解步驟將為熟習本技藝者所 了解。 此具體例之一較佳方面中，若氟甲磺氣黴素為所需之最 終產物，則相當於式X之化合物為：
水解完成後’在未經分離下（亦即就地）使式χ之化合物 與第二種N-醯化劑反應，獲得式幻之化合物：
C 1 - 6 — _ 烧基、C 1 _ 6 二 其中Ri如上述定義’較好為Ch3s〇2 ; R7為氫、Cu烧基、CK6自燒基、c]_ 114089. doc 18 200800924 、 齒烧基、c3.8環烧基、c3.8環鹵貌基、c3 8環二_燒基、q 環三鹵燒基、c2.6稀基、C2_6炔基、Ci4氧基、Ci 6^8 基、Cw芳烯基、C2·6雜環基、节基、苯基或苯基烷基，= 中該笨基環可經一或二個齒素、c16烷基或C16烷氧基取 代。較好，R4CH2a、CHC12、cci3、CH2Br、CHBr2、 CBq、CHJ、CHF2或CF3。因此，一較佳之式幻化合2物 為：
ch3so2
其中r7如上述定義。 此具體例之一較佳方面中，若氟甲磺氯黴素為所需之最 終產物，則相當於式幻之化合物為下式I之化合物： CH3SO2
適宜之第二種N-醯化化合物為式RsC〇R7之化合物，其 中R7如上所述且R8為OH、鹵基或Cl·6烷氧基。有些更佳之 第二種N_醯化劑包含二氯乙酸或其反應性衍生物。非限制 實例包含如一氣乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯或二氣乙醯氯之 試劑。 第二個N-醯化步驟較好在約20°C至約30°C之溫度下及在 114089.doc •19- 200800924 甲醇中，使式X之化合物與二氯乙酸甲酯反應約1 2小時而 進行。 製備式XI化合物後且若需要，則可視情況使式χι之化合 物在烷基單、一或二醇及水之混合物中加熱而純化。此方 法之此部分中之醇可為（^^單醇、Ci心二醇及〇1心三醇及 其混合物。CiM單醇之非限制實例包含曱醇、乙醇、丙 醇、異丙醇、丁醇、第二丁醇、第三丁醇及戊醇。一較佳 之單醇為異丙醇。二醇之非限制實例包含乙二 醇、丙二醇及丁n中較佳者為丙二醇。甘油為較佳 之匸^三醇。就純化而言較好為Ci iG單醇。一最佳之Ciw 單醇為異丙醇。 醇如異丙醇對水之比在為1:5至5:1之間。較好，當醇為 異丙醇，則異丙醇對水之比為1:1。將式χι化合物溶於加 熱至混合物回流溫度之異丙醇與水之1:1混合物中。以活 性碳及過濾助劑過濾使溶液澄清，接著冷卻至約1〇_3〇它 且使經純化之式XI化合物自溶液結晶。較好，使該溶液冷 卻至約20-25°C且使式XI之化合物自溶液結晶。 較佳具體例中，當氟曱磺氯黴素為所需之最終產物，則 相當於式XI之經純化化合物為式I之化合物。 實例 較佳新穎衍生物之下列製備例用以更了解本發明，但並 不以任何方式限制本發明有效之範圍。 實例1 (4R，5R)-3-乙醯基·2,2-二曱基_4_羥基曱基_5<4气曱基磺醯 114089.doc -20· 200800924 基）苯基>1，3-噚唑烷(化合物II)之製備 在50-60°C下於500毫升曱醇中使（2S，3R)-乙基-2-胺基-3-[4-(甲基磺醯基）苯基卜3·羥基-丙酸酯（化合物1乂)（1〇〇克， 0·3480莫耳）與硼氫化鉀（28.2克，0.5220莫耳）反應4·8小 時’定量獲得（lR，2R)-2-胺基-1-[4-(曱基磺醯基）苯基]-1,3-丙二醇（化合物VII : K為甲基磺醯基）（85.36克，0.3480莫 耳）溶液。甲醇蒸除後，以曱苯（500毫升）及丙酮（500毫升） 置換。添加碳酸鉀（6.9克，0.0696莫耳）在75-85°C加熱12-18小時後，獲得（4R，5R)-2,2·二甲基-4-羥基曱基-5-[4-(甲 基磺醯基）苯基]_1，3-呤唑烷（化合物VIII : I為甲基磺醯基 且R2及R3為甲基）。在20-25°C下添加碳酸鉀（19·0克， 0.1914莫耳）及乙醯氯（30·0克，0·3828莫耳）歷時2_4小時 後’接著加水（500毫升）使粗產物沉澱。經過濾，以水（250 毫升）洗滌接著乾燥，獲得（4R，5R)-3-乙醯基-2,2-二曱基-4-經基曱基-5-[4-(曱基磺醯基）苯基]-ΐ，3-嘮唑烷（化合物Π)。 實例2 (4R，5R)-3-乙醯基-2,2-二甲基-4-羥基甲基-5-[4-(甲基磺醯 基）苯基Μ，3-噚唑烷（化合物Π)之製備 在50-60°C下於甲醇（45 0毫升）中使（2S，3R)-乙基-2-胺基-3-[4-(曱基磺醯基）苯基]_3_羥基·丙酸酯（化合物IV)(1〇〇 克’0.3480莫耳）與爛氫化鉀(28.2克，〇.5220莫耳）反應4-8 小時，定量獲得（lR，2R)-2-胺基小[4-(曱基磺醯基）苯基]_ 1，3-丙二醇（化合物VII : Rl為甲基磺醯基）（85·4克，〇.348〇 莫耳）溶液。蒸除甲醇，以曱苯（450毫升）及丙酮（450毫升） 114089.doc -21 - 200800924 置換。添加三乙基胺（8.8克，〇·〇870莫耳）在7〇-80°C下加熱 12-18小時，獲得（4Κ，5Κ)-2,2_二甲基羥基甲基_5_[4_(甲 基石頁酿基）苯基]-1，3-噚唑烷（化合物VIII : &為曱基磺醯基 且R2及I為曱基）。在20_25°C下添加三乙基胺（44·5克， 〇·4402莫耳）及乙醯氯（3〇.〇克，0.3828莫耳）歷時2-4小時 後，接著加水（5〇〇毫升）使粗產物沉澱。經過濾，以水（2〇〇 毫升）洗滌接著乾燥，獲得（4R，5R)-3-乙醯基_2,2-二甲基-4- 經基甲基_5_[心（甲基磺醯基）苯基]-1，3」号唑烷（化合物η)。 實例3 (4R，5R)-3-乙醯基_2,2_二甲基-4-羥基甲基-5_[4·(甲基磺醯 基）苯基]号唑烷（化合物II)之製備 在60_70 C下於四氫呋喃（500毫升）中使（2S，3R)_乙基冬 fe基-3·[4-(甲基續醯基）苯基]_3_羥基-丙酸酯（化合物 IV)(100克，0.3480莫耳）與氫化鋰鋁（16〇克，〇·4224莫耳） 反應4-8小時，定量獲得（ir，2R)_2-胺基曱基磺醯基） 苯基μι，3-丙二醇（化合物vn : Rl為甲基磺醯基）（85·36克， 0.3480莫耳）。添加乙酸乙酯（75毫升）破壞任何過量之氫化 鋰鋁。在20-30°C下攪拌添加二曱苯（6〇〇毫升）、入曱氧基 丙烯（37·6克，0.5220莫耳）及對.甲苯磺酸單水合物（6.6 克，0.0348莫耳）歷時1(Μ6小時，獲得（4R，5R>2,2_二甲基_ 4-羥基甲基-5_[4-(甲基磺醯基）苯基卜丨，％啰唑烷（化合物 VIII . Ri為曱基磺醯基且R2及為甲基）。在2〇_25它下添 加二乙基胺（81 ·3克’ 0.8039莫耳）及乙醯氯〇 〇克， 0.3828莫耳）歷時2-4小時後，接著加水（65〇毫升）使粗產物 114089.doc -22- 200800924 沉澱。經過濾，以水（300亳升）洗滌接著乾燥，獲得 (4R，5R)-3-乙醯基-2,2-二甲基_4_羥基曱基_5_[4_(曱基磺醯 基）苯基]-1，3-哼唑烷（化合物II)。 實例4 (4R，5R)-3-丙醯基-2,2-二甲基_4-羥基甲基_5-[4_(甲基磺醯 基）苯基]-1，3-崎嗤烧（化合物V : R!為甲基磺醯基，r2&R3 為甲基且R4為乙基）之製備 在5 0-60°C下於350毫升甲醇中使（2S，3R)_甲基_2_胺基·3_ [4-(甲基磺醯基）苯基]-3-羥基-丙酸酯（化合物vi : Ri為甲 基磺酿基且R5為甲基）(75克，0.2744莫耳）與硼氫化卸（16.6 克，0.4390莫耳）反應4-8小時，定量獲得（1R，2R)_入胺基_ 1-[4-(曱基磺醯基）苯基]-l，3-丙二醇（化合物νπ : Ri為甲基 磺醯基）(67.31克’ 0.2744莫耳）溶液。在25-35。〇下攪拌添 加20%鹽酸及2,2_二甲氧基丙烷（35.7克，0.3430莫耳）歷時 3-5小時，接著添加二曱苯（650毫升）在75_85^下又加熱12_ 16小時，獲得（4R，5R)-2,2-二曱基-4-羥基甲基_5-[心（曱基 磺贐基）笨基]-1，3-噚唑烷（化合物VIII :心為甲基磺醯基且 R2及R3為甲基）。在20-25^下添加三乙基胺（52·1克， 0.5145莫耳）及丙醯氯(317克，〇·343〇莫耳）歷時2_4小時 後，接著加水（625毫升）使粗產物沉澱。經過濾，以水（3〇〇 毫升）洗滌接著乾燥，獲得（4R，5R)-3-丙醯基_2,2_二甲基·4_ 經基甲基- 5-[4-(甲基石黃醯基）苯基]-ΐ，3_ρ号峻烧（化合物ν : Ri為曱基磺醯基，r2&r3為甲基且汉4為乙基）。 實例5 114089.doc -23- 200800924 (4S,5R)-3-乙酿基-2,2_二曱基-4-氣甲基-5-[4-(甲基石黃隨基） 苯基]-1，3-噚唑烷（化合物^ ·· !^為曱基磺醯基；r2、化3及 R4為甲基）之製備 在95-105°C下於二氯甲烷（525毫升）中使（4R，5R)-3-乙醯 基-2,2-二甲基-4-羥基甲基-5-[4-(甲基磺醯基）苯基]-1，3-噚 嗤烷（化合物11)(75克，0.2291莫耳）與Ν，Ν·二乙基-1，1，2,3,3,3-六氟-1-丙胺（13}111^^¥&試劑）（76.7克，0.3437莫 耳）反應約4小時。冷卻至2〇-25°C，添加於含氫氧化鈉（6 克）之水（2500毫升）中，分離二氯甲烷層，經蒸餾且以異丙 醇（750毫升）置換二氯甲烷，沉澱出所需產物。經過濾，以 水（100毫升）及異丙醇（75毫升）洗滌，接著乾燥，獲得 (4S，5R)-3-乙醯基-2,2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(甲基磺醯基） 苯基]-1，3-嘮唑烷（化合物IX : &為甲基磺醯基；r2、&及 R4為甲基）。 實例6 (4S，5R)-3_丙醯基-2,2-二甲基-4-氟甲基-5-[4·(甲基磺醯基） 苯基]-1，3-噚唑烷（化合物IX : &為甲基磺醯基，&及1為 曱基且R4為乙基）之製備 在95-105 C下於一氣曱烧（4 50毫升）中使（4 R，5 R)-3-丙驢 基-2,2-二甲基-4-羥基甲基-5-[4-(曱基磺醯基）苯基]-n气 嗤烷（化合物V : 1^為甲基磺醯基，心及！^為甲基且汉4為乙 基）（70克，0.2050莫耳）與N，N-二乙基
丙胺（Ishikawa試劑）(73·2克，0.328莫耳）反應2-4小時。A 卻至20-25°C，以25%氫氧化鈉水溶液及水（2000毫升）终止 114089.doc -24- 200800924 反應且分離二氯甲烷層，獲得 3_丙醯基.2,2_二甲基_4_ 於下—步驟中之（4S，5R)- 甲基、5·[4_(甲基碏醯美n 1，3-噚唑烷（化合物以：R ^基）本基]- 氏1馬甲基磺醯基 R4為乙基）溶液。 2及K3马甲基且 實例7 (lR，2S)-2-二氯乙醯胺基 丙醇（氟甲磺氯黴素）之製 -3-氟甲基磺 備 醯基）苯基]-1-
在至HHTC下使（4S，5R)_3_乙酿基-2,2_二甲基_4-氣甲 基邻-(甲基姐基）苯基錢（化合物ιχ: &為甲 基績醯基；R2、RAR4為甲基）(50.0克，0.1518莫耳）在含 2〇%鹽酸之水（则毫升）中水解歷時約1小時。添加氫氧化 :將pH調整至大於12，且以二氯甲聊毫升)萃取，獲 得（lR，2S)-l-[4·(甲基續醢基）苯基]_2_胺基_3_氣小丙醇（化 合物Xa)溶液。蒸除二氯甲烷，以甲醇（100毫升）置換。在 20-25°C下攪拌添加二氯乙酸甲酯（651克，〇·4554莫耳）及 三乙基胺（16.1克，0.1594莫耳）歷時12-16小時，接著添加 水（175宅升）及甲苯（1〇〇毫升）使產物沉殿。經過濾，以水 (1〇〇毫升）及甲苯（175毫升）洗滌接著乾燥，獲得（1r，2s)_2_ 一氯乙醯胺基-3_氟_1-[4-(甲基磺醯基）苯基]_ι_丙醇（氟甲 磺氯黴素)。 實例8 (1R，2S)_2-二氯乙醯胺基-3·氟-1_[4-(甲基磺醯基）苯基]q 丙醇（氟甲磺氯黴素）之製備 在90至1〇〇。(：下使（4S，5R)-3-乙醯基-2,2_二甲基-4-氟甲 114089.doc -25- 200800924 基-5-[4-(曱基磺醯基）苯基]-1，3·哼唑烷（化合物ιχ : Ri為甲 基磺醯基；R2、R3及R4為甲基）(5〇.〇克，〇·ΐ5 18莫耳）在含 20%鹽酸之水（300毫升）中水解歷時約！小時。添加氫氧化 鈉將pH調整至大於12且以二氯曱烷（5〇〇毫升）萃取，獲得 (lR，2S)-l-[4-(甲基磺醯基）苯基]-2-胺基-3-氟-1-丙醇（化合 物Xa)溶液。在20-30°C下添加三乙基胺（16·9克，0.1670莫 耳）及二氯乙醯氣（24.6克，0.1670莫耳）歷時4-6小時，接著 蒸餾移除一氣曱烧且以曱苯（3 5 0毫升）及水（1 〇〇毫升）置 換，使產物沉澱。經過濾，以水（丨5〇毫升）及甲苯（150毫 升）洗滌，接著乾燥，獲得（1R，2S)_2-二氯乙醯胺基_3_氟_ 1-[4-(甲基磺醯基）苯基]-1-丙醇（氟甲磺氯黴素）。 實例9 (lR，2S)-2-二氯乙醯胺基_3_氟-1-[4·(甲基磺醯基）苯基]小 丙醇（氟甲石黃氯徽素）之純化 在回流下將（1R，2S)_2_二氯乙醯胺基-3-氟-1-[4-(甲基磺 醯基）苯基]-1-丙醇（氟甲磺氯黴素）(45克，0 1256莫耳）溶於 水（115毫升）及異丙醇（115毫升）中。冷卻至2〇_25t，過濾 固體，以1比1之水/異丙醇（50毫升）洗滌，再經乾燥，獲得 純（1R，2S)_2-二氣乙醯胺基_3•氟-^[心（甲基磺醯基）苯基]· 1 -丙醇（氟甲磺氯黴素）。 實例10 (111，28)-2-二氯乙醯胺基-3-氟_1-[4_(甲基磺醯基）苯基]-1- 丙醇（氟甲磺氯黴素）之製備及純化 在90至100°(：下使（48,511)_3-乙醯基-2,2-二甲基-4-氟甲 114089.doc -26 - 200800924 基-5·[4-(甲基磺醯基）苯基号唑烷（化合物^: &為甲 基磺醯基；R2、I及I為甲基）(5〇〇克，〇1518莫耳）在含 20%鹽酸之水（300毫升）中水解歷時約！小時。以二氯甲烷 (200¾升）洗滌，添加氫氧化鈉將pH調整至大於12且以二 氯甲烷（300毫升）萃取，獲得(甲基磺醯基）苯 基]-2-胺基-3-氟-1-丙醇（化合物Xa)溶液。蒸除二氯甲烷， 以甲醇（1〇0毫升）置換。在20_25tT攪拌添加二氯乙酸甲 酉旨（65J克，0.4554莫耳）及三乙基胺（16 ^克，〇 1594莫耳） 歷時12-16小時，接著添加水（175毫升）及甲苯（1〇〇毫升卜 沉澱出粗產物。經過濾，以水（1〇〇毫升）及甲苯（174毫升） 洗滌，接著於回流下溶於水（115毫升）及異丙醇（115毫升） 中，冷卻至20-25°C，過濾固體，以1比1之水/異丙醇（5〇毫 升）洗滌，接著乾燥，獲得純的（1r，2S)-2-二氯乙醯胺基_3_ 氟-1-[4-(甲基石黃醯基）苯基]_ι_丙醇（氟甲石黃氯黴素）。 實例11 (111，28)-2-二氯乙醯胺基_3_氟-1-[4-(甲基石黃酿基）苯基]_1一 丙醇（氟曱磺氯黴素）之製備及純化 自（4S，5R)-3-丙醯基-2,2-二甲基·‘氟甲基_5-[4-（甲基石蔷 醯基）苯基]-l，3-p号唑烷（化合物IX : 1為甲基磺醯基；^及 R3為甲基且R4為乙基）（50.0克’ 0.1456莫耳）之溶液蒸除二 氯曱烧（450毫升）後，添加含20%鹽酸之水（3〇〇毫升）且加熱 至90-100 C歷時2-4小時。添加氫氧化納將pH調整至大於 12且以二氯曱烷（350毫升）萃.取，獲得(甲基 續醯基）苯基]-2-胺基-3-氟-1-丙醇（化合物xa)之溶液。蒸 114089.doc -27- 200800924 除二氯甲烷，以曱醇（150毫升）置換。在2〇_25Cc下攪拌添 加二氣乙酸甲酯（52.0克，〇·364〇莫耳）及三乙基胺（11〇 克，0.1092莫耳）歷時丨2]6小時，接著添加水（15〇毫升）及 甲苯（100笔升）’沉澱出粗產物。經過濾，以水（乃毫升）及 甲笨（125耄升）洗滌，接著於回流下溶於水（5〇毫升）及異丙 醇（100宅升）中’冷卻至20-25 °C，過濾固體，以1比1之水/ 異丙醇（50毫升）洗滌，接著乾燥，獲得純的（1R，2S)_2_二氯 乙醯胺基-3-氟-1-[4-(甲基磺醯基）苯基]_丨_丙醇（氟甲磺氯 黴素）。
114089.doc -28-

Claims (1)

  1. 200800924 十、申睛專利範園： 1 · 種製備式V之ait彳早'^被 之可坐烷保遵之胺基二醇化合物之方法
    1為n、甲硫基、甲基:欠石黃基基石黃醯 基、氟甲基次碏基、氟甲I * 甲瓜 ^ 〃卷氣甲基磺醯基、硝基、氟、漠、 氣、乙酸基、芊其、絮甘 、 ¥基本基、鹵基取代之苯基、4_6烷 I、Cl-6鹵烷基、Ch瑗焓甘 3·8衣坑基、C2.6烯基、c2.6炔基、Ci-6 基芳烯基或C2.6雜環基； 2為氫、Cl·6烷基、Cl-6鹵烷基、C3-8環烷基、C2 6烯 ^〜块基^氧基^以烧基^“芳稀基、 方基或Cw雜環基； 3為氯、Cle6烧基、CK6_烷基、Cw環烷基、C2_6埽 :C2-6炔基、Cb6烷氧基、Ci6芳烷基、c2-6芳烯基、 芳基或c2_6雜環基；且 R4為氫、〇H、Cl·6烷基、Ci-6鹵烷基、c3_8環烷基、苄 土笨基或C1·6苯基烷基，其中該苯基環可經一或二個 鹵素、Cl·6烷基或Cj-6烷氧基取代； 該方法包括： a)使下式VI之化合物： 114089.doc 200800924 Ri 其中： 如上述定義；且 為氫、Cw烷基、C3-8環烷基、苄基、苯基或C!-6苯 基烷基；
    於醇溶劑中與還原劑反應，形成式VII之胺基二醇化 合物：
    其中Ri如上述定義； b)使式VII之胺基二醇化合物（其中I如前述定義）就
    地與能形成噚唑烷之試劑反應，形成下式VIII之化合 物： Ri
    其中Ri、R2及R3如上述定義；及 C)使式VIH之化合物就地與第一種N-醯化劑反應，形 成式V之呤唑烷保護之胺基二醇化合物。 2_如請求項1之方法，其中心為甲硫基、甲基次磺基或甲 114089.doc 200800924 基續酿基。 3·如請求項2之方法，其中1為甲基磺醯基。 4. 如請求項1之方法，其中R5為甲基、乙基、正丙基、異 丙基、丁基、第三丁基或戊基。 5. 如請求項1之方法，其中式VI化合物為： ch3so2
    6.如請求項5之方法，其中式VI化合物為： CH3S〇2
    7.如請求項5之方法，其中式VI化合物為： CH3S〇2
    8. 如請求項1之方法，其中該還原劑係選自由NaBEU、 KBH4、Ca(BH4)2及LiBH4及其混合物所組成之組群。 9. 如請求項8之方法，其中該還原劑為KBH4。 10·如請求項9之方法，其中KBH4對式VI化合物之莫耳比例 介於約1:1至2:1之間。 11.如請求項10之方法，其中KBH4對式VI化合物之莫耳比例 約 1.5:1 。 114089.doc 200800924 12 ·如請求項8夕 、之方法，其中該還原係在低於60〇c之溫度進 行0 ’其中該還原在6小時内完成。 ，其中該醇溶劑係選自由甲醇、乙 、丁醇、戊醇、乙二醇、甘油及其混 〇 ’其中該溶劑為甲醇。 其中式VII化合物為：
    13.如請求項12之方法 14·如請求項1之方法 醇、丙醇、異丙醇 合物所組成之組群 15·如請求項14之方法 16·如凊求項1之方法， ch3so2 17 ·如請求項1 > t, — 、 、，八中該形成哼唑烷之溶劑係選自甲 苯、一甲苯、己烷或其混合物。 18·如請求項17之方法，1 ，、甲该形成3唑烷之溶劑為甲苯。 19·如請求項18之方法，i 3:1之間。 -中甲本對甲_之比例介於0.5:1至 20. 如f求項19之方法，其中甲苯對甲醇之比例為約1:1。 21. 如明求項1之方法，其中該能形成噚唑烷之 甲駿、丙嗣、甲氧基丙婦、2,2•二甲氧基丙烧、仏二 乙乳基丙炫及其混合物所組成之組群。 22·如請求項21之方法’其中該形成料燒之試劑為丙綱。 23·如請求項22之方法，其中 ^巧内 同對甲本之比例介於約0.5:1 至3:1之間。 114089.doc 200800924 24·如请求項23之 万去，其中丙酮對甲苯之比例為約1:1。 25·如請求項1之古 、 法’其中促進呤唑烷之鹼為碳酸鉀、碳 S文鈉、二甲基胺或三乙基胺。 2 β ·如請求項2 5夕士、上 从 、 方法’其中促進嘮唑烷之鹼為碳酸鉀或三 乙基胺。 2 7.如請求項1 > 士 、 法’其中形成唠唑烷之反應溫度係介於 65-85°C 之間。 28·如請求項1之方法，其中式VIII化合物為：
    29.如请求項28之方法，其中式VIII化合物為： CH3S〇2
    30·如明求項1之方法，其中該第三種醯化劑為式 R6COR4， 其中： R4為氫、、Cl-6烷基、Ci-6鹵烧基、〇3-8環院基 ' 苄 基、苯基或(^_6苯基烷基，其中該苯基環可經一或二個 画素、C!·6烷基或Cl_6烷氧基取代；且 114089.doc 200800924 R6為鹵基或烷氧基。 如月求項3 0之方法，其中該第一種醯化劑係選自由下 列所組成之組群：乙醯氯、乙醯溴、丙醯氯、丙醯溴、 丁基氯、氯曱酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯及其混 合物。 32·如味求項3 1之方法，其中該第一種醯化劑為乙醯氯。 33·如請求項！之方法，其中該驗係選自礙酸卸、碳酸納、 一甲基版及二乙基胺所組成之組群。 34·如請求項33之方法，其中該鹼為碳酸鉀或三乙基胺。 3 5·如明求項34之方法，其中該鹼對式vm化合物之莫耳當 量比介於1:1至3:1之間。 36·如研求項35之方法，其中該鹼對式VIII化合物之莫耳當 量比為約1.1:1。 37·如凊求項36之方法，其中乙醯氯對式VIII化合物之莫耳 當量比介於1:1至3:1之間。 38.如凊求項37之方法，其中乙醯氣對式VIII化合物之莫耳 當量為約1.1比1。 39·如明求項38之方法，其中該溫度係20至3(TC之間。 4〇·如請求項39之方法，其中該第一醯化反應係在2-4小時内 完成。 41·如睛求之方法，其中&為甲基、乙基、丙基或異丙 基。 42·如請求項1之方法，其中該式V化合物為： 114089.doc 200800924 CH3S〇2
    43.如請求項42之方法，其中該式V化合物為： CH3S〇2
    44.如請求項43之方法，其中該式V化合物為： CH3S〇2
    4 5.如請求項1之方法，進一步包括在有機溶劑存在下以氟 • 化劑使式V化合物氟化： Ri
    114089.doc 200800924
    46.如請求項45之方法，其中該氟化劑係選自下列所組成之 組群：N-(2-氯- uj·三氟乙基）二乙基胺、N-(2-氣-二氟乙基）二甲基胺、氣-1，1，2-三氟乙基）二丙 基胺、N-(2_氯_ι，ι，2·三氟乙基）°比咯σ定、N-(2-氯_1，1，2· 三氟乙基）·2·甲基吡咯啶、N-(2-氣-1，1，2-三氟乙基）-4-甲 基旅嗪、N_(2-氯]，ι，2-三氟乙基）-嗎啉、Ν·(2,氯·1，1，2-三氟乙基）哌啶、1，1，2,2-四氟乙基-Ν，Ν-二甲基胺、（二乙 基胺基）三氟化硫、雙_(2_甲氧基乙基）胺基三氟化硫， Ν，Ν_二乙基^12,3,3,3-六氟-1-丙胺（Ishikawa試劑）及其混 合物。 47·如請求項46之方法，其中該氟化劑為ν，ν· 丙胺 1，1，2，3，3，3 -六氟-1 一 48·如請求項47之方法，其中N，N-二乙基」丄^弘六氟_ 1-丙胺對式v化合物之莫耳比例介於約1:1及2:1之間。 49.如凊求項48之方法，其中N，沁二乙基·^^，弘六氟· 1 -丙lie對式V化合物之莫耳比例 約1.5:卜 50·如凊求項49之方法，其中該氟化步驟係在自約8〇c>c至約 110 C之’皿度及在約60卩以之壓力下進行。 烷 51·如請求項45之方法，纟中該有機溶劑係選自二氯乙 氯甲烷、軋仿、氣苯、氣化烴及其混合物所組成 114089.doc 200800924 之組群。 52. 如請求項51之方法，其中該有機溶劑為二氯甲烷 53. 如請求項45之方法，其中式IX化合物為： CH3S〇2
    54·如請求項53之方法，其中式IX化合物為 CH3S〇2
    55·如請求項54之方法，其中式IX化合物為 CH3S〇2
    5 6.如請求項45之方法，進一步包括以酸使式IX之化合物水 解形成式X之化合物： Ri
    114089.doc 200800924 57·如請求項56之方法，其中式χ化合物為： CH3S〇2
    •如明求項56之方法，進一步包括使式χ化合物就地與第 一種N-酿化劑反應並形成式χι化合物： Ri
    其中： 7為氫、Cl·6燒基、c卜6鹵烧基、C1-6二鹵烧基、（^三 _烷基、C3-8環烷基、C3-8環鹵烷基、C3_8環二_烷基、 =8環三齒燒基、c2 6烯基、c2 6快基、6烧氧基、cw 芳烷基、Cw芳烯基、^26雜環基、苄基、苯基或苯基烷 基其中該笨基環可經一或二個鹵素、Cw烷基或Cw烷 氧基取代。 59·如凊求項58之方法，其中式XI化合物為：
    如明求項59之方法，其中R7為ch2ci、CHC12、CC13、 CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2 或 CF3。 114089.doc 200800924 61·如明求項60之方法，其中r々chcwCHF2。 62·如請求項61之方法，其中R^CHC12。 63·如哨求項59之方法，其中該化合物為氣甲石黃氯徵素：
    • 64·如請求項58之方法，其中該第二種义醯化化合物係選自 SR8CQR7，其中、鹵基^1.6烧氧基。 •如哨求項64之方法，其中該第二種N-醯化化合物為二氯 乙酸或其反應性衍生物。 如味求項64之方法，其中該第二種N-醯化化合物為二氣 乙ϊ文甲酯、二氯乙酸乙酯或二氣乙醯氯。 如明求項66之方法，其中該第二種N-醯化化合物為二氣 乙酸甲S旨。 馨 68·如清求項56之方法，其中該酸為無機酸。 69·如巧求項68之方法，其中該酸為鹽酸水溶液、硫酸或磷 酸。 70·如#求項69之方法，其中該酸為鹽酸水溶液。 71·如w求項56之方法’其中該水解步驟係藉由使式IX化合 、駄水溶液在約90°C至約l〇5°c之溫度加熱約60 分鐘而進行者。 :明求項58之方法，其中該沭醯化步驟係藉由使式X化 合物於甲醇中與二氯乙酸甲S旨在約2G°C至約3G°C之溫度 114089.doc 200800924 反應約12小時而進行者。 73.如請求項58 、土 方法’其中該式XI化合物為式I化合物，即 乳τ飧氣徵素。 7 4 ·如請求項5 8 二或三^ 其中式ΧΙ化合物係以〇1七烷基單、 ml二醇與水之混合物純化，而形成純的式μ化合物。 ./、月"、項74之方法’其中該純化係在甲醇、乙醇、丙
    :醇丁醇、第二丁醇、第三丁醇、戊醇、乙二 醇、丙二醆、丁 _ > 丁 一醇或甘油與水之混合物中進行。 7 6 ·如請求項7 醇、異丙醇、 混合物中進行。 77·如請求項76之方法 物中進行。 78·如請求項77之方法 5:1之間。 醇 、 之方法，其中該純化係在甲醇、乙醇、丙 第二丁醇、第三丁醇或戊醇與水之 其中該純化係在異丙醇與水之混合 其中異丙醇對水之比例介於1:5及 79·如明求項78之方法，其中異丙醇對水之比例為1:1。 8 0 ·如請求項7 Q 貝/9之方法，其中該純化之溶解溫度為1: i異丙醇 與水之回流溫度。 81 ·如請求jg 7 ^ $ /4之方法，其中該純化反應係冷卻至1〇至30°c 以結晶出所需化合物。 如#求項8 1之方法，其中該純化反應係冷卻至20至25 以結晶出所需化合物。 114089.doc -12- 200800924 w 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    114089.doc
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