TW200808373A - Liquid drug formulation - Google Patents

Description

200808373 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用作為沒-阻斷劑的液體調配物，其 特別適合應用於動物的口服。 【先前技術】

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長期來/5-阻斷劑（亦稱為点-受體阻斷劑）舉例如比索 洛爾（bisoprolol)、卡維地羅(<^¥6出1〇1)和阿替洛爾（批11〇1〇1) 已知被用作為治療人類高血壓以及在最近被用作為治療心 功能不全的藥物。/5-阻斷劑亦可被用作為獸藥。 美國專利案5,484,776中^田述一種製造/9 -阻斷劑之口 服控釋調配物的方法。在此方法中，/5-組斷劑的轉化可通 常在較雨溫的水中利用較佳為三仙膠的多醣。 W099/16417述及一種用於口服的喷霧劑和明膠軟膠 囊。根據所述調配物的描述其可被廣泛使用於各種的活性 成分。 W003/041696中揭示富含(S)·比索洛爾的製造方法， 以及其於治療心血管疾病上的用途。 '’ 其用於獸藥之藥物調配物特別是用於口服時有特 的要求，因為其必需具有極佳的適口性以使動物能= 全部的劑量。沒-阻斷劑通常被用於慢性徵候，因此該治^ 可能長達數個月或數年。再者由於動物體重有極大的差= (例如，犬或貓），故必需能被製成各種的劑量。因此亟二 一種具有高度適口性、極大劑量變化及長期安定性之用= 5 20 200808373 冷-阻斷劑的調配物。 【發明内容】 解決此問題係藉由： 5 10 15

用於口服投藥的水性基礎之液體藥劑調配物，其溶解 型内含有不超過1%重量比的沒-阻斷劑並且該調配物可快 速達到生物可利用率。β -阻斷劑的活性成分群已為熟習本 技術之人士所習知。阻斷劑的實施例為：卡維地羅、阿 替洛爾、醋丁洛爾（acebutolol)、普萘洛爾（pr〇panolol)、吲 哚洛爾（pindolol)、美托洛爾（metoproioi)、倍他索洛爾 (betaxolol)、艾司洛爾（esm〇i〇i)、奈比洛爾（nebiv〇1〇1)和比 索洛爾。 冷-阻斷劑具有各種的亞群，舉例如冷小選擇性、冷_2_ 選擇性和非選擇性。本發明最適合使用沒_丨_選擇性阻 斷劑，例如阿替洛爾、醋丁洛爾、倍他索洛爾、艾司洛爾、 美托洛爾、奈比洛爾，以及其特別指比索洛爾。 由阻斷劑具有高效因此在本發明°的調配物内僅 使用低濃度’其濃度通常不超過1%重量比 過0.5%重量比。因此阻斷劑的濃 土…" 辰度乾圍通當Α 至1%重量比，較佳為0·005至0.5% 為0.001 0.01至0.5%重量比。 ，以及最佳為 水隹級4含冑U水作“f 的調配物，其含量通常為至少40%番旦u ±根據本發明 里比’較佳為至少50% 6 20 200808373 以及最佳為至少80%重 重量比，更佳為至少70%重量比， 量比。 除了 K之外根據本發明的調配物需 合的水可混合溶劑。 3有其他適

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用於根據本發明的藥劑調配物通常稍具有 此理由根據本發明的藥劑調配物較佳為含有水可溶^可 混合增：劑，舉例如甘油或較佳為水可溶性纖維素；7生 如經丙基_素或細基？基_素1讀造具有適當 黏度之雜物的所必需增黏劑濃度已為技術巾所習知。= 此膠凝劑如水溶性纖維素衍生物的濃度通常為丨至重 量比’較佳為1至5%重量比。若該增稠劑為水可混合溶 劑如甘油時’則其可具有！至观重量比的較高濃度，較 佳為1至60%重量比。 忒溶液較佳為具有2至20釐泊（cP)的黏度，較佳為4 至15釐泊，最佳為5至1〇釐泊。 為改善根據本發明之藥劑調配物的適口性其可含有風 味劑及/或調味劑。其實施例為糖（一般濃度：2至1〇%重量 比，較佳為3至8%重量比)及香草調味劑（一般濃度· 〇 〇5 至0·3/ί)重里比’較佳為〇·ι至〇·2%重量比）。亦可使用甜 味劑如阿斯巴甜（aspartame)、甜蜜素（cyclamate)、糖精、 天冬甜素（acesulfame)、蔗糖素（sucralose)、索馬甜 (thaumatin)、新橙皮苷(neohesperidin)等。有各種不同的甜 味劑推薦濃度；然而其通常已為熟習本技術者所習知。甜 味劑中特別以鈉鹽的糖精為較佳。其使用濃度通常為0.01〜 20 200808373 μ%重量比，較佳為GG2〜g3%重量比。 擇可^的安定性，建議使用保存劑。較佳為選 舉例菌的保存劑。保存劑的實施例為有機酸 或其鹽；醇類舉例如节 /本^内夂 物舉例如苯基氣卡_，以及四級胺化合 甲酸叙。抽祕:釦。将別適合作為保存劑的實施例為苯 物的總重量通常製備物内曰的保存劑含量相對該製備 會旦 ’、、、.1至1%重1比’較佳為0.02至0.6% 10 15 20 重减、，以及最佳為〇.〇2至0.4%重量比。 的加人適#的缓衝賴節水溶液至一確定 的PHji，其通常在2至1〇的範圍，較佳為3至9。 内的η用笨甲酸納作為保存劑時，較佳為在3至7範圍 内的弱酸性ΡΗ值，特別指3至5。 根據本發明的藥劑調配物中通常可另外含有上佐 劑。當為增廣對其他病症的藥效時，該調配物除 了3有1阻_之外亦可加人其他的活性成分。 體外呈現快㈣生物可率。其在活 卜二有快速釋放動能的特性，即在3G分鐘内釋出至少 =活性齡_最大血漿濃度(Cmax)說明其 =速時生物刊转。其職_為在2小_，較佳為 除了快速生物可利用率之外，亦重視其高生物可利用 8 200808373 率；其指大部分的活性成分可進入血流内和到達所欲的作 用部位，以及由於不被吸收故不直接被排出並且代謝後仍 具有欒效。根據本發明之調配物當被口服投藥時亦具有極 佳的生物可利用率，其相當於靜脈投藥後的生物可利用率。 在低，量的情況下，為了能夠提供適當的藥量其必需 達到特別是線性(所謂的“劑量線性關係”)及投與活性成分 量和所產生血漿濃度間的準確相關性。 、刀 由於根據本發明之調配物通常為定期（例如， 10 15 樂一段時間’因此其必需能長期提供4複㈣確的劑量Γ 由混合所需量的個別成分而製造根據本發明的藥劑 藉:例如將一部分的溶劑加入其他的成分， =以，，然後以其餘的溶劑製成所需的最終 -和在a過程中其溫度應避免高於約，。 避免咼於+3〇。(：。 土為 根據本發明之藥劑配製物通常適合用於投 物。其較佳為用於農畜動物的飼養和育種、育種動物動 ㈣^ 動 動物，及寵物和觀賞用動物。 疾病，1=明之_配製物通常被用於治療動物心血管 、曲及考寸別被用於治療心功能不全。 辰畜動物和育種動物包括哺乳動物如 山手、路•辱它、水牛、驢、兔、梅 :.馬平豬、 紹、灰氣、淀熊；以及烏類如雞、：毛皮動物如 養於^庭和動物圜内的鳥類。 _、鴨、轉和飼 實驗室和試驗動物包括小白鼠、大鼠、天竺鼠、黃金 20 200808373 倉鼠、犬和貓。 寵物和觀員動物包括兔、倉9 爬行動物，此類用途的鳥、犬天竺鼠、小白鼠、馬、 根據本發明之製備物較奸主、 馬、描和犬。其特別適合用於寵物和觀賞動物如 較佳農畜動物的實施例為牛2猪和雞。 此處所述的調配物較佳為用於口服投藥。

10 【實施方式】 措由將除了比索洛爾化合物之外的全部成分 >谷解於較 所欲終體積為少的一疋里之>£粦酸鹽緩衝液内而衣k该調配 物。然後將比索洛爾化合物溶解於該混合物内’調節其pH 值，及加入鱗酸鹽缓衝液直終體積。 15 實施例1 I 0.008%重量比的半富馬酸比索洛爾； 0.20%重量比的苯甲酸鈉； 0.20%重量比的丙酸鈉； 0.15%重量比的香草調味劑； 2〇 5.00%重量比的糖； 4.00%重量比的5釐泊HPM纖維素； 加至100%重量比的pH 4.0磷酸鹽緩衡液 10 200808373 實施例2 0.05%重量比的半富馬酸比索洛爾； 0.20%重量比的苯曱酸鈉； 0.20%重量比的香草調味劑； 5 2.00%重量比的5釐泊HPM纖維素； 加至100%重量比的pH 4.0磷酸鹽緩衝液。 ⑩ 實施例3 0.40%重量比的半富馬酸比索洛爾； ίο 0.20%重量比的苯甲酸鈉； 0.15%重量比的香草調味劑； 2.00%重量比的5釐泊HPM纖維素； 加至100%重量比的pH 4.0磷酸鹽缓衝液。 15 實施例4 W 0.02%重量比的半富馬酸比索洛爾； 0.20%重量比的苯曱酸鈉； 0.20%重量比的丙酸鈉； 0· 15%重量比的香草調味劑； 20 2.00%重量比的5釐泊HPM纖維素； 加至100%重量比的pH 4.0磷酸鹽緩衝液。 π 200808373 豐施例5 0.005%重量比的半富馬酸比索洛爾； 0.20%重量比的苯甲酸納； 0.20%重量比的丙酸鈉； 5 〇·15%重量比的香草調味劑； 5.00%重量比的5釐泊HPM纖維素； 加至100%重量比的pH4〇磷酸鹽緩衝液。 實施例6 1〇 0·02%重量比的半富馬酸比索洛爾； 0· 14重里比的4-备基苯曱酸曱酯(曱基paraben); 0·02%重里比的4-¾基苯甲酸丙酯（丙基paraben); 0,02%重量比的丁基羥基苯曱醚； 50%重量比的甘油； 15 0.25%重量比的香草調味劑； _ 加至100%重量比的pH 6.5磷酸鹽緩衝液。 實施例7 0·02%重量比的半富馬酸比索洛爾； 2〇 0.30%重量比的苯甲酸鈉； 0·15%重量比的香草調味劑； 2.00%重量比的5釐泊ΗΡΜ纖維素； 加至100%重量比的pH 4.0填酸鹽緩衝液。 12 200808373 實施例8 0.02%重量比的酒石酸美托洛爾； 0.30%重量比的苯甲酸鈉； 0.15%重量比的香草調味劑； 2.00%重量比的5釐泊HPM纖維素； 加至100%重量比的pH 4.0磷酸鹽緩衝液。 • 實施例9 0.02%重量比的半富馬酸比索洛爾； ίο 0.20%重量比的苯曱酸鈉； 0.20%重量比的丙酸鈉； 0.15%重量·比的香草調味劑； 5.00%重量比的糖； 2.00%重量比的5釐泊HPM纖維素； 15 加至100%重量比的pH 4.0磷酸鹽緩衝液。 實施例10 0.005%重量比的半富馬酸比索洛爾； 0.05%重量比的苯曱酸鈉； 2〇 0.15%重量比的香草調味劑； 2.00%重量比的5釐泊HPM纖維素； 加至100%重量比的pH 4.0磷酸鹽緩衝液。 13 200808373 實施例11 0.01%重量比的半富馬酸比索洛爾； 0.075%重量比的苯甲酸鈉； 0.15%重量比的糖精鈉鹽； 5 2.00%重量比的5釐泊HPM纖維素； 加至100%重量比的pH 4.0磷酸鹽緩衝液。 • 實施例12 0.08%重量比的半富馬酸比索洛爾； ίο 0.075%重量比的苯甲酸鈉； 0.15%重量比的糖精鈉鹽； 2.00%重量比的5釐泊HPM纖維素； 加至100%重量比的pH 4.0填酸鹽缓衝液。 15 實施例13 0.3 3 %重量比的半富馬酸比索洛爾； 0.075%重量比的苯曱酸鈉； 0.15%重量比的糖精鈉鹽； 2.00%重量比的5釐泊HPM纖維素； 2〇 加至100%重量比的pH 4.0鱗酸鹽緩衝液。 14 200808373 實施例14 0.05%重量比的半富馬酸比索洛爾； 0.3%重量比的苯曱酸鈉； 0.15%重量比的香草調味劑； 5 0.05%重量比的糖精鈉鹽； 2.00%重量比的5釐泊HPM纖維素； 加至100%重量比的pH 4.0磷酸鹽緩衝液。

I 生物學實施例 ίο A.藥物動力學試驗 進行每組6隻之總數18隻成犬的試驗。受測化合物以 0.01毫克/公斤、0.05毫克/公斤和0.1毫克/公斤體重之劑 量口服投與至各犬。在活性成分投與15、30、45、60、90 分鐘、2、4、6、8、12和24小時之後採集約4毫升的血 15 , 液樣本。 瞻以實施例6之調配物所獲得的結果示於第1圖。以比 索洛爾之平均血漿濃度(微克/升）對時間（小時)繪圖。三條 曲線代表三種不同濃度之血清濃度的變化。第1組劑量： 〇·〇1毫克/公斤比索洛爾；第2組：0.05毫克/公斤比索洛 2〇 爾；第3組：0·1毫克/公斤比索洛爾。 Β. 口服對靜脈投藥之生物可利用率的比較 在以24隻犬的進一步試驗中，將0.2毫克/公斤體重的 15 200808373 半富馬酸比索洛爾（實施例14之調配物）以口服投與至12 隻犬及以靜脈投與至12隻犬。在投藥後的各時間點測定血 漿内之比索洛爾的濃度。其結果示於第2圖，其為微克/ 升的平均血漿濃度對以小時之時間的繪圖。發現口服投藥 5 可達到異常高的生物可利用率，其幾乎與直接靜脈投藥有 相同的血漿濃度。 _ 【圖式簡單說明】 第1圖為以不同劑量比索洛爾投與至犬之後在不同時 ίο 間的平均血漿濃度； 第2圖為犬以口服和靜脈投與比索洛爾後在不同時間 之平均血漿濃度的比較。 【主要元件符號說明】 15 無 16

Claims (1)

1. 200808373 十、申請專利範圍： 1· 一種用於口服投藥的水性基礎之液體藥劑調配物，其 溶解型内含有不超過1%重量比的沒-阻斷劑並且該調 配物可快速達到生物可利用率。 5 2· 如申請專利範圍第1項之藥劑調配物，其含有不超過 0.5%重量比的泠-阻斷劑。 3. 如上述申請專利範圍中任一項之藥劑調配物，其含有作 馨 為水溶性冷-阻斷劑的比索洛爾。 4· 如上述申請專利範圍中任一項之藥劑調配物，其另外含 ίο 有水溶性增稠劑。 5. 如上述申請專利範圍中任一項之藥劑調配物，其另外含 有一或多種的風味劑及/或調味劑。 6. 如申請專利範圍第4或5項中任一項之藥劑調配物，其 含有作為增稠劑的膠凝劑。 φ 7· 如申請專利範圍第6項之藥劑調配物，其含有1至10% 重量比的膠凝劑。 8·如申請專利範圍第6或7項中任一項之藥劑調配物，其 含有作為膠凝劑的水溶性纖維素衍生物。 9·如申請專利範圍第8項之藥劑調配物，其含有作為膠凝 20 劑的羥丙基纖維素。 10·如申請專利範圍第8項之藥劑調配物，其含有作為膠凝 劑的羥丙基甲基纖維素。 17 200808373 ιι· 一種如上述申請專利範圍中任一項之藥劑調配物作為 製造用於治療動物心金管疾病之藥劑的用途。

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