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ES2860526T3 - Derivados de ciclodextrina eterificada conservados que contienen una composición farmacéutica acuosa líquida - Google Patents

Derivados de ciclodextrina eterificada conservados que contienen una composición farmacéutica acuosa líquida Download PDF

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ES2860526T3
ES2860526T3 ES14739817T ES14739817T ES2860526T3 ES 2860526 T3 ES2860526 T3 ES 2860526T3 ES 14739817 T ES14739817 T ES 14739817T ES 14739817 T ES14739817 T ES 14739817T ES 2860526 T3 ES2860526 T3 ES 2860526T3
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Tim Lukas
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Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
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Abstract

Una composición farmacéutica acuosa líquida conservada que comprende: - uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, en donde los uno o más derivados de ciclodextrina eterificada son β-ciclodextrina eterificada que tiene la Fórmula I química **(Ver fórmula)** en la que los residuos R son independientemente entre sí grupos hidroxialquilo y parte de los residuos R pueden ser, opcionalmente, independientemente entre sí grupos alquilo; - uno o más conservantes solubles en agua seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, preferentemente sorbato de sodio, sorbato de potasio, sorbato de calcio; ácido benzoico o sales del mismo, preferentemente benzoato de sodio; cloruro de benzalconio; o combinaciones de los mismos; y - al menos un compuesto farmacéuticamente activo que es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua; con la condición de que la prednisolona y su profármaco el acetato de prednisolona y la ciprofloxacina, la gatifloxacina, la moxifloxacina, la sitafloxacina, la lomefloxacina, la grepafloxacina, la gemifloxacina, la norfloxacina, la ofloxacina, la levofloxacina y la trovafloxacina se excluyan independientemente entre sí como compuesto farmacéuticamente activo que es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua; y en donde el pH de la composición se encuentra entre 2,5 y 5.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de ciclodextrina eterificada conservados que contienen una composición farmacéutica acuosa líquida
Campo de la invención
La invención se refiere al campo de la medicina, particularmente la medicina veterinaria. En particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa líquida conservada novedosa que comprende uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, uno o más conservantes solubles en agua y al menos un compuesto farmacéuticamente activo, tal como se reivindican.
Antecedentes de la invención
Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos que contienen seis, siete u ocho unidades de D-glucopiranósido con enlaces (a-1,4) que dan como resultado alfa (a)-, beta(p)- y gamma(Y)-ciclodextrinas. En general, las ciclodextrinas son excipientes farmacéuticos que pueden solubilizar diversos fármacos/moléculas débilmente solubles a través de la formación de complejos de fármaco-ciclodextrina solubles en agua (Loftsson T et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 2012, 101(9):3019-3032). Más específicamente, las ciclodextrinas en solución acuosa forman complejos de inclusión con fármacos insolubles en agua o débilmente solubles mediante la absorción del resto lipófilo de la molécula de fármaco en la cavidad de la ciclodextrina, que es hidrófoba (Brewster ME et al., Advanced Drug Delivery Reviews 2007, 59: 645-666). Sin embargo, también se pueden formar complejos de fármaco-ciclodextrina de no inclusión. Cuanto más aumente la concentración de ciclodextrina, mayor será la formación de agregados de moléculas de ciclodextrina y complejos autoensamblados. Un aspecto adicional de las composiciones farmacéuticas que contienen ciclodextrina es la formación de complejos autoensamblados y/o la formación de agregados (Messner M et al., International Journal of Pharmaceutics 2011, 408: 235-247). Los excipientes que solubilizan y estabilizan tales agregados incluyen pequeñas moléculas ionizadas, tales como sales de ácidos y bases orgánicas.
Un problema sustancial con las composiciones farmacéuticas que incluyen ciclodextrinas es la producción de composiciones farmacéuticas que se conserven contra el crecimiento microbiano. Tales composiciones conservadas resultan particularmente importantes para el almacenamiento de recipientes que contienen composiciones de múltiples dosis. Los conservantes típicos son relativamente ineficaces a concentraciones normales en tales composiciones, ya que las composiciones que incluyen tales conservantes no pueden cumplir o superar los ensayos convencionales de eficacia de los conservantes (por ejemplo, Farm. de los Estados Unidos <51> o Farm. Eur. 5.1.3. Se cree que el conservante forma un complejo con la ciclodextrina y, en consecuencia, se vuelve ineficaz o tiene una eficacia reducida como conservante. Por tanto, el conservante pierde toda su actividad mediante la formación de complejos. La formación de estos complejos entre el conservante y la ciclodextrina reduce adicionalmente la solubilidad del principio activo farmacéutico (Loftsson T et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 1992, 18(13): 1477-1484).
Se sabe que determinados derivados de p-ciclodextrina eterificada mejoran la solubilidad de fármacos poco solubles, véase el documento WO 85/02767. Sin embargo, en el documento WO 85/02767 únicamente se describe el uso de derivados de p-ciclodextrina eterificada hasta una concentración del 10 %. Se contempló una relación molar del fármaco respecto al derivado de p-ciclodextrina eterificada de 1:6 a 4:1. La solubilidad del flubendazol dentro de la relación dada anteriormente únicamente se aumentó en un factor de 30. Sin embargo, aquellas formulaciones no son adecuadas para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprendan derivados de bencimidazol sustituido, tales como pimobendán.
La técnica anterior adicional es la siguiente:
el documento US 2004/152664 se dirige a composiciones que comprenden derivados de ciclodextrina y prednisolona.
El documento WO 2004/089418 trata de una fluoroquinolona que comprende formulaciones acuosas de un pH entre 4 y 7.
El documento EP 1 920 785 desvela una preparación líquida que comprende un complejo de pimobendán y ciclodextrina. Brewster ME et al. (Advanced Drug Delivery Reviews 2007, 59(7): 645-666) describen ciclodextrinas como solubilizantes farmacéuticos.
Bassani VL et al. (Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry, 1996, 25(1 - 3): 149-152) se refieren a la solubilidad en agua potenciada del albendazol mediante complejación con hidroxipropil-p-ciclodextrina.
El artículo de Piel G y colaboradores (Sciences Techniques et Pratiques STP Pharma Pratiques 1999, 9(3): 257-260) se dirige al desarrollo de una formulación parenteral y oral de albendazol con ciclodextrinas.
Esto permite el desarrollo de una composición farmacéutica para uso parenteral, pero, debido a la vida útil reducida de las composiciones no conservadas, no permite el desarrollo de una composición farmacéutica de múltiples dosis para uso oral. Debido al riesgo de problemas graves de tolerancia y también a la preocupación de los dueños de mascotas de que la inflamación en la hipodermis después de las inyecciones se considere un factor de riesgo en el desarrollo de sarcomas, resulta altamente deseable el desarrollo de una composición farmacéutica oral.
Debido al intenso sentido del gusto de algunos animales, resulta particularmente difícil formular un medicamento que se pueda administrar por vía oral y que el animal acepte, lo que dará como resultado un medicamento fácil de usar para los animales, en particular, los animales de compañía, tales como perros, gatos y caballos (palatabilidad suficientemente buena).
El objetivo subyacente de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar una composición farmacéutica que supere los problemas de la técnica anterior, tal como se han descrito anteriormente. Particularmente, se proporcionará una composición farmacéutica que contenga un compuesto activo farmacéutico poco soluble en agua a valores de pH agradables para el paladar (por ejemplo, > pH 3) para administrarse en forma adecuada a un sujeto que lo necesite.
Sumario de la invención
Por lo tanto, se proporciona una composición farmacéutica acuosa líquida conservada, tal como se reivindica, que comprende
- uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, tal como se reivindican;
- uno o más conservantes solubles en agua seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, preferentemente sorbato de sodio, sorbato de potasio, sorbato de calcio; ácido benzoico o sales del mismo, preferentemente benzoato de sodio; cloruro de benzalconio; o combinaciones de los mismos; y
- al menos un compuesto farmacéuticamente activo que es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua;
en donde preferentemente la solubilidad del al menos un compuesto farmacéuticamente activo en agua en el intervalo de 15 a 25 °C se define de la siguiente manera:
el al menos un compuesto farmacéuticamente activo es débilmente soluble en agua si se han de usar más de 100 ml de agua por gramo de compuesto; este es muy débilmente soluble en agua si se han de usar más de 1.000 ml de agua por gramo de compuesto; y este es insoluble en agua si se han de usar más de 10.000 ml de agua por gramo de compuesto para solubilizar el compuesto; y
con la condición de que los corticoesteroides, en particular, la prednisolona y su profármaco el acetato de prednisolona (véase el documento US 2004/152664), y las fluoroquinolonas, en particular, la ciprofloxacina, la gatifloxacina, la moxifloxacina, la sitafloxacina, la lomefloxacina, la grepafloxacina, la gemifloxacina, la norfloxacina, la ofloxacina, la levofloxacina, la trovafloxacina y similares (véase el documento WO 2004/089418), se excluyan independientemente entre sí como compuesto farmacéuticamente activo que es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua;
y en donde el pH de la composición se encuentra entre 2,5 y 5.
La presente invención también se refiere a la composición farmacéutica líquida, tal como se reivindica, para su uso en un método para el tratamiento de un sujeto que necesite tal tratamiento, preferentemente un animal, en particular, un animal de compañía, incluso más preferentemente, un caballo, un perro o un gato, un conejillo de Indias, un hámster, un ganado vacuno, una cabra, una oveja, en particular, un gato o un perro, seleccionado de entre las indicaciones: cardiopatías, particularmente una miocardiopatía hipertrófica, más particularmente una insuficiencia cardíaca (IC), una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), una ICC aguda, una endocardiosis descompensada (EDC), una miocardiopatía dilatada (MCD), una ICC asintomática (oculta), una MCD asintomática, una miocardiopatía hipertrófica (MCH), una miocardiopatía restringida (MCR) y una insuficiencia cardíaca por MCH, MCR, MCD y/o MCU.
También se desvela un proceso para la producción de la composición farmacéutica, tal como se reivindica, que comprende las etapas
- añadir al menos un compuesto farmacéuticamente activo, uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, uno o más conservantes solubles en agua, opcionalmente, uno o más antioxidantes y, opcionalmente, al menos un polímero soluble en agua al agua y mezclar con agitación,
- ajustar el valor de pH usando un agente de ajuste de pH,
en donde preferentemente los uno o más conservantes solubles en agua se añaden después de la adición del al menos un compuesto farmacéuticamente activo.
El objeto de la presente invención es también un kit de partes, tal como se reivindica, que comprenda:
a) una composición farmacéutica acuosa líquida conservada de acuerdo con la presente invención; y b) un prospecto del envase que incluya la información de que la composición farmacéutica se ha de usar para la prevención y/o el tratamiento de una cardiopatía, preferentemente una insuficiencia cardíaca y/o miocardiopatía hipertrófica, en un sujeto que necesite tal prevención o tratamiento.
Resulta completamente inesperado que la composición farmacéutica de la presente invención, tal como se reivindica, pueda superar las deficiencias de la técnica anterior. Las composiciones farmacéuticas acuosas líquidas para administración oral que comprenden compuestos farmacéuticamente activos poco o no solubles en agua, tales como pimobendán, que se conocen a partir de la técnica anterior habitualmente no son adecuadas debido a la baja concentración de compuesto farmacéuticamente activo que se logra normalmente.
Un compuesto farmacéuticamente activo conocido es el pimobendán (4,5-dihidro-6-[2-(4-metoxifenil)-1H-bencimidazol-5-il]-5-metil-3(2H)-piridazinona) desvelado en el documento EP 0008391 y que tiene la Fórmula:
Figure imgf000004_0001
El pimobendán es un compuesto bien conocido para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que se origina, por ejemplo, a partir de la miocardiopatía dilatada (MCD) o la endocardiosis descompensada (EDC) en animales, especialmente perros (documento WO 2005/092343). Además, el pimobendán también se usa para el tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica en gatos (documento WO 2010/060874). El pimobendán también está aprobado como producto farmacológico para el tratamiento cardiovascular de seres humanos.
Tal como ya se ha descrito en los documentos EP 0 439 030 y WO 2005/08467, la sustancia farmacológica de pimobendán es insoluble en agua: 1 g de sustancia farmacológica es soluble en más de 10.000 ml. A pH 7, la solubilidad del pimobendán es únicamente de aproximadamente 0,1 mg por 100 ml.
La solubilidad del pimobendán en soluciones acuosas depende del pH. La solubilidad del pimobendán es significativamente más alta a un pH de 1 a 2,5 que a valores de pH más altos (pH > 3,0). Sin embargo, la tolerancia local y la palatabilidad, así como la estabilidad química, de tal formulación no son aceptables. Esto se debe al hecho de que la dosis diana requeriría una concentración de fármaco en solución que únicamente se puede lograr mediante un pH de aproximadamente 2,5 y menos. Sin embargo, la concentración ha de ser significativamente más alta, dando como resultado un volumen bajo que el animal tendrá que tragar, de lo que resulta posible a pH > 3,0 en soluciones acuosas sencillas. Por consiguiente, una formulación de pimobendán que comprenda hasta 1,5 mg/ml de pimobendán necesitaría un aumento de la solubilidad a pH 7 en un factor de aproximadamente 1.000 a 1.500, no logrado hasta ahora en las formulaciones de la técnica anterior para administración oral.
Por el contrario, las composiciones farmacéuticas acuosas líquidas conservadas de acuerdo con la presente invención que comprenden al menos un compuesto farmacéuticamente activo que es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua con la ayuda de uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, tal como se reivindican, proporcionan una solubilidad aceptable del compuesto farmacéuticamente activo, tal como pimobendán, en solución acuosa. De ese modo, está presente una concentración aceptable del compuesto farmacéuticamente activo que permite su uso en una forma de administración oral.
Además, los uno o más conservantes solubles en agua presentes aseguran una eficacia aceptable de conservación microbiana durante la vida útil requerida de la composición farmacéutica de la presente invención.
Además y de manera absolutamente inesperada, los conservantes solubles en agua anteriores conservan su eficacia en presencia del/de los derivado/s de ciclodextrina eterificada, es decir, los conservantes solubles en agua incluidos tienen una eficacia de conservación sustancial en presencia de componentes de ciclodextrina.
Dado que las composiciones farmacéuticas acuosas líquidas conservadas de acuerdo con la presente invención se pueden formular para administración oral, se pueden evitar los efectos secundarios desventajosos de la administración parenteral, tales como la inflamación en la hipodermis, después de inyecciones. Además, la composición no se ha de administrar por parte de un veterinario, tal como es el caso de la administración parenteral.
También se halla que la palatabilidad, si se administra a pacientes animales, es buena aparentemente debido a una alta concentración de derivados de ciclodextrina eterificada muy agradables para el paladar presentes en la composición farmacéutica de la presente invención.
Por otra parte, se ha hallado que la adición de algunos excipientes, tales como polímeros solubles en agua y/o antioxidantes, resulta ventajosa con el fin de aumentar adicionalmente la concentración del compuesto farmacéuticamente activo a usar y/o estabilizar adicionalmente la composición farmacéutica líquida sin interferir con la eficacia de conservación de los conservantes solubles en agua.
Descripción detallada de la invención
Antes de que se describan con más detalle las realizaciones de la presente invención, se debe tener en cuenta que, tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias en plural, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos y las expresiones científicas y técnicas usadas en el presente documento tienen los mismos significados que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. Todos los intervalos y valores dados pueden variar en entre el 1 y el 5 %, a menos que se indique de otro modo o que la persona experta en la materia conozca otra cosa, por lo tanto, el término "aproximadamente" habitualmente se omitió de la descripción y las reivindicaciones. Aunque se puede usar cualquier método y material similar o equivalente a aquellos descritos en el presente documento en la práctica o ensayo de la presente invención, a continuación, se describen los métodos, dispositivos y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en el presente documento se incorporan en el presente documento a modo de referencia, con el fin de describir y desvelar las sustancias, los excipientes, los vehículos y las metodologías, tal como se indican en las publicaciones, que se podrían usar en relación con la invención. Nada de lo expuesto en el presente documento se ha de interpretar como un reconocimiento de que la invención no tenga derecho a preceder tal divulgación en virtud de la invención anterior.
La presente invención se basa en la sorprendente e inesperada observación de que se puede conservar una composición farmacéutica que comprenda uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, tal como se reivindican, y al menos un compuesto farmacéuticamente activo, sin que se produzcan las deficiencias descritas anteriormente, en particular, que los conservantes solubles en agua incluidos, tal como se reivindican, tienen una eficacia de conservación sustancial en presencia de componentes de ciclodextrina.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica acuosa líquida conservada, tal como se reivindica. El término "acuosa" se ha de interpretar en el sentido de que la composición farmacéutica contiene agua como disolvente, por lo que también pueden estar presentes, opcionalmente, uno o más disolventes adicionales. De acuerdo con una realización preferida, el agua es el único disolvente de tal composición farmacéutica.
La composición farmacéutica acuosa líquida comprende al menos un compuesto farmacéuticamente activo que es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua. De acuerdo con la Farmacopea Europea, la solubilidad de un compuesto en agua en el intervalo de 15 a 25 °C se define de la siguiente manera:
Disolvente en ml por gramo de
compuesto
Muy fácilmente soluble < 1
Fácilmente soluble de 1 a 10
Soluble de > 10 a 30
Difícilmente soluble de > 30 a 100
Débilmente soluble de > 100 a 1.000
Muy débilmente soluble de > 1.000 a 10.000
Insoluble en agua > 10.000.
Por tanto, de acuerdo con la presente invención, el al menos un compuesto farmacéuticamente activo es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua. Preferentemente, el al menos un compuesto farmacéuticamente activo es débilmente soluble en agua si se han de usar más de 100 ml de agua por gramo de compuesto; este es muy débilmente soluble en agua si se deben usar más de 1.000 ml de agua por gramo de compuesto; y este es insoluble en agua si se han de usar más de 10.000 ml de agua por gramo de compuesto para solubilizar el compuesto.
El al menos un compuesto farmacéuticamente activo es preferentemente un derivado de bencimidazol. El derivado de bencimidazol es preferentemente un bencimidazol sustituido. La expresión "bencimidazol sustituido", tal como se usa en el presente documento, significa, pero sin limitación, tiabendazol, fuberidazol, oxibendazol, parbendazol, cambendazol, mebendazol, fenbendazol, flubendazol, albendazol, oxfendazol, nocodazol, astemisol y pimobendán, sales farmacéuticamente aceptables, derivados, metabolitos o profármacos de los mismos. Lo más preferentemente, la expresión derivado de bencimidazol, tal como se usa en el presente documento, significa pimobendán o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, el al menos un compuesto farmacéuticamente activo es preferentemente un derivado de oxicam. El derivado de oxicam es preferentemente un oxicam sustituido. La expresión "oxicam sustituido", tal como se usa en el presente documento, significa, pero sin limitación, ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam y meloxicam, sales farmacéuticamente aceptables, derivados, metabolitos o profármacos de los mismos. Lo más preferentemente, la expresión derivado de oxicam, tal como se usa en el presente documento, significa meloxicam o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, el al menos un compuesto farmacéuticamente activo es preferentemente un derivado de imidazolinona. El derivado de imidazolinona es preferentemente una imidazolinona sustituida. La expresión "imidazolinona sustituida", tal como se usa en el presente documento, significa, pero sin limitación, 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona (imepitoína), sales farmacéuticamente aceptables, derivados, metabolitos 0 profármacos de la misma. Lo más preferentemente, la expresión derivado de imidazolinona, tal como se usa en el presente documento, significa 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona (imepitoína) o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otro aspecto, el al menos un compuesto farmacéuticamente activo es preferentemente un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo. El derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo es preferentemente un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo sustituido. La expresión "derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo sustituido", tal como se usa en el presente documento, significa, pero sin limitación, 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno, sales farmacéuticamente aceptables, derivados, metabolitos o profármacos del mismo. Lo más preferentemente, la expresión derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo, tal como se usa en el presente documento, significa 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno o cualquier forma y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la forma farmacéuticamente aceptable es preferentemente un complejo cristalino entre 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno y uno o más aminoácidos, preferentemente en donde los uno o más aminoácidos son prolina, más preferentemente L-prolina.
La composición farmacéutica acuosa líquida de acuerdo con la presente invención contiene el al menos un compuesto farmacéuticamente activo, tal como se desvela en el presente documento, particularmente en forma de un bencimidazol sustituido, más particularmente pimobendán, preferentemente en el intervalo de 0,01 g/100 ml a 1 g/100 ml, más preferentemente de 0,05 g/100 ml a 0,5 g/100 ml, lo más preferentemente de 0,1 g/100 ml a 0,25 g/100 ml.
Debido a la baja solubilidad acuosa del compuesto farmacéuticamente activo, tal como se desvela en el presente documento, preferentemente un bencimidazol sustituido, tal como pimobendán, a valores de pH que son aceptables para una composición farmacéutica oral, resulta necesario añadir uno o más excipientes solubilizantes a la formulación.
En la presente invención, tales excipientes solubilizantes son uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, tal como se reivindican.
La composición farmacéutica acuosa líquida de acuerdo con la presente invención contiene los uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, tal como se reivindican, preferentemente en el intervalo de 5 g/100 ml a 40 g/100 ml, más preferentemente de 10 g/100 ml a 35 g/100 ml, lo más preferentemente de 20 g/100 ml a 35 g/100 ml por un derivado de ciclodextrina eterificada.
La expresión "derivado de ciclodextrina eterificada", tal como se usa en el presente documento, se refiere a pciclodextrinas eterificadas de la Fórmula I química:
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en la que los residuos R son independientemente entre sí grupos hidroxialquilo y parte de los residuos R pueden ser, opcionalmente, independientemente entre sí grupos alquilo. Se usa preferentemente una p-ciclodextrina parcialmente eterificada de Fórmula I, en la que los residuos R son independientemente entre sí grupos hidroxietilo, hidroxipropilo o dihidroxipropilo. Opcionalmente, parte de los residuos R pueden ser, por ejemplo, grupos metilo o etilo.
El uso de p-ciclodextrinas parcialmente metiladas con 7 a 14 grupos metilo en la molécula de p-ciclodextrina, tal como estas se conocen a partir del documento DE 31 18218, no se encuentra dentro del ámbito de la presente invención.
Los éteres parciales de p-ciclodextrina que comprenden únicamente grupos alquilo, tales como metilo, etilo y similares, pueden resultar particularmente adecuados de conformidad con la invención si estos tienen un bajo grado de sustitución, preferentemente, tal como se define, a continuación, de 0,05 a 0,2.
Incluso más preferentemente, los uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, tal como se usan en el presente documento, son hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, dihidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutil-éterp-ciclodextrina.
Lo más preferentemente, los uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, tal como se usan en el presente documento, son hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD), denominada como hidroxipropilbetadex en la Farmacopea Europea. La hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD) de calidad farmacéutica se comercializa, por ejemplo, con la marca registrada Cavasol® W7 Hp Pharma y se puede solicitar a través de Wacker, Alemania.
La beta-ciclodextrina es un compuesto con estructura de anillo que consiste en 7 unidades de anhidro glucosa; esta también se denomina cicloheptaamilosa. Cada uno de los 7 anillos de glucosa contiene en la posición 2, 3 y 6 tres grupos hidroxilo que se pueden eterificar. En los uno o más derivados de p-ciclodextrina parcialmente eterificados usados de acuerdo con la invención, únicamente se eterifica parte de estos grupos hidroxi con grupos hidroxialquilo y, opcionalmente, además, con grupos alquilo. Cuando se eterifica con grupos hidroxialquilo, que se puede llevar a cabo mediante la reacción con los correspondientes óxidos de alquileno, el grado de sustitución se indica como sustitución molar (SM), en concreto, en moles de óxido de alquileno por unidad de anhidroglucosa (compárese con la patente estadounidenses 3.459.731, columna 4). En los éteres de hidroxialquilo de p-ciclodextrina usados de conformidad con la invención, la sustitución molar se encuentra preferentemente entre 0,05 y 10, más preferentemente entre 0,2 y 2. Se prefiere particularmente una sustitución molar de aproximadamente 0,40 a aproximadamente 1,50. La eterificación con grupos alquilo se puede indicar directamente como grado de sustitución (GS) por unidad de glucosa que, tal como se ha indicado anteriormente, es de 3 para la sustitución completa. Dentro de la invención, se usan p-ciclodextrinas parcialmente eterificadas que preferentemente comprenden, además de grupos hidroxialquilo, también grupos alquilo, especialmente grupos metilo o etilo, hasta un grado de sustitución de 0,05 a 2,0, más preferentemente de 0,2 a 1,5. Lo más preferentemente, el grado de sustitución con grupos alquilo se encuentra entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 1,2.
Como excipiente solubilizante, la hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD) mostró efectos muy ventajosos y dio como resultado el mayor aumento de la solubilidad de un compuesto farmacéuticamente activo a usar, tal como pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A fin de evitar el crecimiento microbiano en la solución durante el período de uso, se añaden uno o más conservantes solubles en agua a la composición farmacéutica acuosa líquida. Por lo tanto, la composición farmacéutica acuosa líquida de la presente invención comprende uno o más conservantes solubles en agua, tal como se reivindican. Los uno o más conservantes solubles en agua se seleccionan del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, preferentemente sorbato de sodio, sorbato de potasio, sorbato de calcio; ácido benzoico o sales del mismo, preferentemente benzoato de sodio; cloruro de benzalconio; o combinaciones de los mismos. Particularmente, se prefiere el ácido sórbico o las sales del mismo.
La composición farmacéutica acuosa líquida de acuerdo con la presente invención contiene los uno o más conservantes solubles en agua, preferentemente en el intervalo de 0,05 g/100 ml a 3,0 g/100 ml, más preferentemente de 0,10 g/100 ml a 1,0 g/100 ml, lo más preferentemente de 0,20 g/100 ml a 0,40 g/100 ml.
Los conservantes solubles en agua desvelados anteriormente no desplazan el compuesto farmacéuticamente activo del complejo de ciclodextrina. Además y de manera absolutamente inesperada, los conservantes solubles en agua anteriores conservan su eficacia en presencia del derivado de ciclodextrina eterificada.
Por lo tanto, los conservantes solubles en agua enumerados anteriormente permiten la provisión de una composición farmacéutica conservada que contenga ciclodextrina que resulte particularmente adecuada para uso oral y/o parenteral en medicina veterinaria, preferentemente para uso oral.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa líquida conservada, tal como se reivindica, que comprende uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, uno o más conservantes solubles en agua y al menos un compuesto farmacéuticamente activo, tal como se desvelan en el presente documento, particularmente en forma de un bencimidazol sustituido, más particularmente pimobendán, en donde los uno o más derivados de ciclodextrina eterificada se seleccionan del grupo que consiste en: éter de alfa-, beta- y/o gamma-ciclodextrina.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa líquida conservada, tal como se ha descrito anteriormente y tal como se reivindica, que comprende uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, uno o más conservantes solubles en agua y al menos un compuesto farmacéuticamente activo, tal como se desvelan en el presente documento, particularmente en forma de un bencimidazol sustituido, más particularmente pimobendán, en donde los uno o más derivados de ciclodextrina eterificada son p-ciclodextrina eterificada. Preferentemente, esa p-ciclodextrina eterificada es hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina o dihidroxipropil-p-ciclodextrina. Incluso más preferentemente, esa p-ciclodextrina eterificada es hidroxipropil-pciclodextrina (HPpCD), denominada como hidroxipropilbetadex en la Farmacopea Europea.
La composición farmacéutica acuosa líquida conservada de acuerdo con la presente invención puede contener uno o más excipientes. Los uno o más excipientes se pueden seleccionar del grupo que consiste en un antioxidante, un polímero soluble en agua, un tampón, un agente de ajuste del pH, colorantes o ingredientes que enmascaran el sabor, incluyendo aromatizantes.
Preferentemente, se puede usar al menos un antioxidante soluble en agua y/o al menos un polímero soluble en agua. Más preferentemente, como excipientes se añaden al menos un antioxidante soluble en agua y al menos un polímero soluble en agua.
En una realización preferida, la composición farmacéutica acuosa líquida de la presente invención comprende, además, al menos un antioxidante soluble en agua y/o al menos un polímero soluble en agua, más preferentemente al menos un antioxidante soluble en agua y al menos un polímero soluble en agua.
Por tanto, de acuerdo con una realización preferida, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica acuosa líquida conservada que comprende
- uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, tal como se reivindican,
- uno o más conservantes solubles en agua seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, preferentemente sorbato de sodio, sorbato de potasio, sorbato de calcio; ácido benzoico o sales del mismo, preferentemente benzoato de sodio; cloruro de benzalconio; o combinaciones de los mismos;
- al menos un compuesto farmacéuticamente activo que es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua;
con la condición de que los corticoesteroides, en particular, la prednisolona y su profármaco el acetato de prednisolona (véase el documento US 2004/152664), y las fluoroquinolonas, en particular, la ciprofloxacina, la gatifloxacina, la moxifloxacina, la sitafloxacina, la lomefloxacina, la grepafloxacina, la gemifloxacina, la norfloxacina, la ofloxacina, la levofloxacina, la trovafloxacina y similares (véase el documento WO 2004/089418), se excluyan independientemente entre sí como compuesto farmacéuticamente activo que es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua; y
- al menos un antioxidante soluble en agua.
De acuerdo con la invención, se prefiere que la composición farmacéutica acuosa líquida comprenda al menos un antioxidante soluble en agua porque se prefiere particularmente una combinación de un conservante soluble en agua y un antioxidante con el fin de estabilizar el conservante soluble en agua. Únicamente se conoce una pequeña cantidad de antioxidantes que son solubles en agua y que entran en cuestión, tales como eliminadores de radicales libres, agentes reductores y/o agentes quelantes. Los antioxidantes solubles en agua que se pueden usar comprenden ácido ascórbico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, particularmente ascorbato de sodio; ácido cítrico (anhidro y/o monohidrato) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, particularmente citrato de sodio; ácido eritórbico; ácido fumárico; ácido málico; monotioglicerol; ácido fosfórico; metabisulfito de sodio; metabisulfito de potasio; ácido propiónico; bisulfito de sodio; sulfito de sodio; resveratrol, butilhidroxianisol, derivados de galato, particularmente galato de propilo, o combinaciones de los mismos, preferentemente ácido ascórbico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, ácido cítrico (anhidro y/o monohidrato) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabisulfito de sodio o metabisulfito de potasio. Resulta particularmente preferido el ácido ascórbico o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Se ha mostrado que un sistema conservante que comprenda uno o más conservantes solubles en agua preferentemente en forma de un ácido o una sal de los mismos y al menos un antioxidante soluble en agua resulta particularmente eficaz en la conservación de las composiciones farmacéuticas acuosas líquidas descritas anteriormente sin tener un efecto negativo sobre la concentración del compuesto farmacéuticamente activo en las composiciones farmacéuticas. Por consiguiente, en una realización preferida, la composición farmacéuticamente acuosa líquida de la invención comprende uno o más conservantes solubles en agua, tal como se reivindican, y al menos un antioxidante soluble en agua.
Se halló que, en particular, el ácido sórbico o una sal del mismo muestra características ventajosas y conserva adecuadamente la composición farmacéutica acuosa líquida, aunque a una concentración más alta que en soluciones que no contienen ciclodextrina. Desde el punto de vista de la conservación antimicrobiana, el intervalo de pH de 2,5 a 4,5, en particular, 3,5, tiene la ventaja de (1) estar en el intervalo ácido (actividad antimicrobiana mejorada incluso sin un conservante) y (2) estar muy por debajo del valor de la constante de disociación ácida (pKa) de 4,75 para el ácido sórbico. Únicamente a valores de pH por debajo de pKa , la mayor parte del ácido sórbico está presente en estado protonado (sin carga), lo que resulta necesario para la difusión a través de la membrana celular de bacterias y hongos.
Además, la presencia de al menos un antioxidante soluble en agua tiene una influencia positiva en la composición farmacéutica de la presente invención:
se halló que el antioxidante soluble en agua, preferentemente el ácido ascórbico o las sales del mismo, estabiliza químicamente los uno o más conservantes solubles en agua, por ejemplo, el ácido sórbico o las sales del mismo, en la formulación.
Además, la solubilidad de los uno o más conservantes solubles en agua se podría aumentar si estuviera presente al menos un antioxidante. Los ensayos mostraron un aumento de la solubilidad del ácido sórbico en aproximadamente el 0,25 % (m/V) mediante la adición de ácido ascórbico.
Además, algunos conservantes solubles en agua, tales como el ácido sórbico y el sorbato de potasio, son sensibles a la oxidación, de modo que se debe añadir preferentemente un antioxidante.
Unas cantidades de antioxidante pequeñas pueden tener un beneficio para la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención.
En un aspecto adicional, la composición farmacéutica acuosa líquida de acuerdo con la presente invención comprende al menos un antioxidante soluble en agua preferentemente en el intervalo de 0,2 g/100 ml a 2,0 g/100 ml, en particular, de 0,3 g/100 ml a 1,0 g/100 ml.
En un aspecto adicional, la composición farmacéutica acuosa líquida de acuerdo con la presente invención comprende una relación de conservante soluble en agua y antioxidante que es preferentemente de 0,1 a 10, en particular, de 0,1 a 1,5, lo más preferentemente de 0,2 a 0,8.
De acuerdo con la invención, se ha hallado que la concentración del compuesto farmacéuticamente activo que se disuelve con la ayuda de uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, tal como se reivindican, se puede aumentar adicionalmente mediante la adición de al menos un polímero soluble en agua.
Se ha hallado que el polímero soluble en agua no influye en la eficacia de conservación. Además, la formación descrita de los complejos autoensamblados y/o la formación de agregados se puede reducir adicionalmente o evitar por completo mediante excipientes que solubilicen y estabilicen tales agregados, por ejemplo, los polímeros solubles en agua, tales como los derivados de celulosa.
Además, la inclusión de tales polímeros solubles en agua en la formulación se puede usar para optimizar la viscosidad de la solución oral para facilitar la dosificación, por ejemplo, a partir de una jeringa de plástico.
De acuerdo con la invención, el al menos un polímero soluble en agua tiene preferentemente una masa molar de 5.000 a 500.000 g/mol, más preferentemente de 10.000 a 300.000 g/mol, incluso más preferentemente de 15.000 a 200.000 g/mol, incluso más preferentemente de 20.000 a 200.000 g/mol. Los ejemplos de dicho polímero soluble en agua son hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa, HPMC), hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxietilmetil celulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, así como combinaciones o copolímeros de los mismos, preferentemente hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa).
La composición farmacéutica acuosa líquida de acuerdo con la presente invención contiene, opcionalmente, el al menos un polímero soluble en agua preferentemente en el intervalo de 0,01 g/100 ml a 0,75 g/100 ml, más preferentemente de 0,02 g/100 ml a 0,50 g/100 ml, lo más preferentemente de 0,05 g/100 ml a 0,30 g/100 ml.
Por tanto, de acuerdo con una realización preferida, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica acuosa líquida conservada que comprende
- uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, tal como se reivindican;
- uno o más conservantes solubles en agua seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, preferentemente sorbato de sodio, sorbato de potasio, sorbato de calcio; ácido benzoico o sales del mismo, preferentemente benzoato de sodio; cloruro de benzalconio; o combinaciones de los mismos;
- al menos un compuesto farmacéuticamente activo que es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua;
con la condición de que los corticoesteroides, en particular, la prednisolona y su profármaco el acetato de prednisolona (véase el documento US 2004/152664), y las fluoroquinolonas, en particular, la ciprofloxacina, la gatifloxacina, la moxifloxacina, la sitafloxacina, la lomefloxacina, la grepafloxacina, la gemifloxacina, la norfloxacina, la ofloxacina, la levofloxacina, la trovafloxacina y similares (véase el documento WO 2004/089418), se excluyan independientemente entre sí como compuesto farmacéuticamente activo que es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua; y
- al menos un polímero soluble en agua.
De acuerdo con la invención, el pH de la composición farmacéutica para uso oral tiene un valor de pH de 2,5 a 5, lo más preferentemente de 3 a 5. Se prefiere particularmente un pH de 3,4 a 5, especialmente de 3,4 a 4. Mediante el uso del valor de pH más bajo preferido, pero aun así aceptable, resulta posible aumentar adicionalmente la solubilidad del compuesto farmacéuticamente activo, tal como se desvela en el presente documento, tal como pimobendán, en comparación con el de a valores de pH más altos. Además de la mejor solubilidad del compuesto farmacéuticamente activo en comparación con valores de pH más altos, el intervalo de valores de pH más bajos tiene la ventaja adicional de una eficacia de conservación mejorada. Una eficacia de conservación mejorada da como resultado una concentración más baja de un conservante dado que se requiere para lograr un efecto conservante adecuado.
De acuerdo con una realización preferida adicional, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica acuosa líquida conservada que comprende
- uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, tal como se reivindican;
- uno o más conservantes solubles en agua; seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, preferentemente sorbato de sodio, sorbato de potasio, sorbato de calcio; ácido benzoico o sales del mismo, preferentemente benzoato de sodio; cloruro de benzalconio; o combinaciones de los mismos,
- al menos un compuesto farmacéuticamente activo que es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua;
con la condición de que los corticoesteroides, en particular, la prednisolona y su profármaco el acetato de prednisolona (véase el documento US 2004/152664), y las fluoroquinolonas, en particular, la ciprofloxacina, la gatifloxacina, la moxifloxacina, la sitafloxacina, la lomefloxacina, la grepafloxacina, la gemifloxacina, la norfloxacina, la ofloxacina, la levofloxacina, la trovafloxacina y similares (véase el documento WO 2004/089418), se excluyan independientemente entre sí como compuesto farmacéuticamente activo que es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua;
- al menos un antioxidante soluble en agua; y
- al menos un polímero soluble en agua.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica acuosa líquida, tal como se ha descrito anteriormente y se reivindica, que comprende al menos un compuesto farmacéuticamente activo en forma de al menos un bencimidazol sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un oxicam sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una imidazolinona sustituida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo sustituido o una forma y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más derivados de ciclodextrina eterificada en forma de p-ciclodextrina eterificada, tal como se reivindican, uno o más conservantes solubles en agua, tal como se reivindican, opcionalmente, al menos un polímero soluble en agua y, opcionalmente, al menos un antioxidante soluble en agua.
Por lo tanto, la presente invención se refiere preferentemente a una composición farmacéutica acuosa líquida, tal como se ha descrito anteriormente y se reivindica, que comprende
a) al menos un compuesto farmacéuticamente activo en forma de un bencimidazol sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente tiabendazol, fuberidazol, oxibendazol, parbendazol, cambendazol, mebendazol, fenbendazol, flubendazol, albendazol, oxfendazol, nocodazol, astemisol o pimobendán o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más preferentemente pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) uno o más derivados de ciclodextrina eterificada en forma de p-ciclodextrina eterificada, preferentemente hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, dihidroxipropil-p-ciclodextrina, más preferentemente hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD);
c) uno o más conservantes solubles en agua seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, ácido benzoico o sales del mismo, cloruro de benzalconio o combinaciones de los mismos, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, preferentemente sorbato de sodio, sorbato de potasio, sorbato de calcio; ácido benzoico o sales del mismo, preferentemente benzoato de sodio; cloruro de benzalconio; o combinaciones de los mismos, lo más preferentemente ácido sórbico o sales del mismo;
d) opcionalmente, pero de acuerdo con una realización preferida, al menos un antioxidante soluble en agua, preferentemente ácido ascórbico o una sal del mismo; ácido cítrico (anhidro y/o monohidrato) o una sal del mismo; metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio o resveratrol; y
e) opcionalmente, pero de acuerdo con una realización preferida, al menos un polímero soluble en agua con una masa molar de 5.000 a 500.000 g/mol, preferentemente de 10.000 a 300.000 g/mol, incluso más preferentemente de 15.000 a 200.000 g/mol, incluso más preferentemente de 20.000 a 200.000 g/mol, preferentemente hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa o metilcelulosa, más preferentemente hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa).
Por lo tanto, la presente invención se refiere preferentemente a una composición farmacéutica acuosa líquida, tal como se ha descrito anteriormente y se reivindica, que comprende
a) al menos un compuesto farmacéuticamente activo en forma de un oxicam sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam y meloxicam o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más preferentemente meloxicam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
b) uno o más derivados de ciclodextrina eterificada en forma de p-ciclodextrina eterificada, preferentemente hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-cidodextrina, dihidroxipropil-p-cidodextrina, más preferentemente hidroxipropN-p-ddodextrina (HPpCD);
c) uno o más conservantes solubles en agua seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, ácido benzoico o sales del mismo, cloruro de benzalconio; o combinaciones de los mismos, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, preferentemente sorbato de sodio, sorbato de potasio, sorbato de calcio; ácido benzoico o sales del mismo, preferentemente benzoato de sodio; cloruro de benzalconio; o combinaciones de los mismos, lo más preferentemente ácido sórbico o sales del mismo;
d) opcionalmente, pero de acuerdo con una realización preferida, al menos un antioxidante soluble en agua, preferentemente ácido ascórbico o una sal del mismo; ácido cítrico (anhidro y/o monohidrato) o una sal del mismo; metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio o resveratrol; y
e) opcionalmente, pero de acuerdo con una realización preferida, al menos un polímero soluble en agua con una masa molar de 5.000 a 500.000 g/mol, preferentemente de 10.000 a 300.000 g/mol, incluso más preferentemente de 15.000 a 200.000 g/mol, incluso más preferentemente de 20.000 a 200.000 g/mol, preferentemente hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa o metilcelulosa, más preferentemente hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa).
Por lo tanto, la presente invención se refiere preferentemente a una composición farmacéutica acuosa líquida, tal como se ha descrito anteriormente y se reivindica, que comprende
a) al menos un compuesto farmacéuticamente activo en forma de una imidazolinona sustituida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona (imepitoína) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
b) uno o más derivados de ciclodextrina eterificada en forma de p-ciclodextrina eterificada, preferentemente hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, dihidroxipropil-p-ciclodextrina, más preferentemente hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD);
c) uno o más conservantes solubles en agua seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, ácido benzoico o sales del mismo, cloruro de benzalconio; o combinaciones de los mismos, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, preferentemente sorbato de sodio, sorbato de potasio, sorbato de calcio; ácido benzoico o sales del mismo, preferentemente benzoato de sodio; cloruro de benzalconio; o combinaciones de los mismos, lo más preferentemente ácido sórbico o sales del mismo;
d) opcionalmente, pero de acuerdo con una realización preferida, al menos un antioxidante soluble en agua, preferentemente ácido ascórbico o una sal del mismo; ácido cítrico (anhidro y/o monohidrato) o una sal del mismo; metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio o resveratrol; y
e) opcionalmente, pero de acuerdo con una realización preferida, al menos un polímero soluble en agua con una masa molar de 5.000 a 500.000 g/mol, preferentemente de 10.000 a 300.000 g/mol, incluso más preferentemente de 15.000 a 200.000 g/mol, incluso más preferentemente de 20.000 a 200.000 g/mol, preferentemente hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa o metilcelulosa, más preferentemente hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa).
Por lo tanto, la presente invención se refiere preferentemente a una composición farmacéutica acuosa líquida, tal como se ha descrito anteriormente y se reivindica, que comprende
a) al menos un compuesto farmacéuticamente activo en forma de un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, más preferentemente 1-ciano-2-(4-ciclopropilbencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno o cualquier forma y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la forma farmacéuticamente aceptable es preferentemente un complejo cristalino entre 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno y uno o más aminoácidos, preferentemente en donde los uno o más aminoácidos son prolina, más preferentemente L-prolina; b) uno o más derivados de ciclodextrina eterificada en forma de p-ciclodextrina eterificada, preferentemente hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, dihidroxipropil-p-ciclodextrina, más preferentemente hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD);
c) uno o más conservantes solubles en agua seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, ácido benzoico o sales del mismo, cloruro de benzalconio; o combinaciones de los mismos, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, preferentemente sorbato de sodio, sorbato de potasio, sorbato de calcio; ácido benzoico o sales del mismo, preferentemente benzoato de sodio; cloruro de benzalconio; o combinaciones de los mismos, lo más preferentemente ácido sórbico o sales del mismo;
d) opcionalmente, pero de acuerdo con una realización preferida, al menos un antioxidante soluble en agua, preferentemente ácido ascórbico o una sal del mismo; ácido cítrico (anhidro y/o monohidrato) o una sal del mismo; metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio o resveratrol; y
e) opcionalmente, pero de acuerdo con una realización preferida, al menos un polímero soluble en agua con una masa molar de 5.000 a 500.000 g/mol, preferentemente de 10.000 a 300.000 g/mol, incluso más preferentemente de 15.000 a 200.000 g/mol, incluso más preferentemente de 20.000 a 200.000 g/mol, preferentemente hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa o metilcelulosa, más preferentemente hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa).
La composición farmacéutica acuosa líquida de acuerdo con la presente invención comprende preferentemente:
a) de 0,01 g/100 ml a 1 g/100 ml de bencimidazol sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un oxicam sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente meloxicam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una imidazolinona sustituida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona (imepitoína) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo sustituido o una forma y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente 1-ciano-2-(4-ciclopropilbencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno o cualquier forma y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la forma farmacéuticamente aceptable es preferentemente un complejo cristalino entre 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno y uno o más aminoácidos, preferentemente en donde los uno o más aminoácidos son prolina, más preferentemente L-prolina;
b) de 5 g/100 ml a 40 g/100 ml de uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, tal como se reivindican, preferentemente hidroxipropil-p-ciclodextrina;
c) de 0,05 g/100 ml a 3,0 g/100 ml de al menos un conservante soluble en agua, tal como se reivindican, preferentemente ácido sórbico o una sal del mismo;
d) opcionalmente, pero de acuerdo con una realización preferida, de 0,2 g/100 ml a 2,0 g/100 ml de al menos un antioxidante soluble en agua, preferentemente ácido ascórbico o una sal del mismo y
e) opcionalmente, pero de acuerdo con una realización preferida, de 0,01 g/100 ml a 0,75 g/100 ml de al menos un polímero soluble en agua, preferentemente hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa).
De acuerdo con otro aspecto, la composición farmacéutica acuosa líquida de acuerdo con la presente invención comprende preferentemente:
a) de 0,1 g/100 ml a 0,25 g/100 ml de pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o meloxicam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona (imepitoína) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno o cualquier forma y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la forma farmacéuticamente aceptable es preferentemente un complejo cristalino entre 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno y uno o más aminoácidos, preferentemente en donde los uno o más aminoácidos son prolina, más preferentemente L-prolina;
b) de 20 g/100 ml a 35 g/100 ml de una hidroxipropil-p-ciclodextrina;
c) de 0,05 g/100 ml a 0,30 g/100 ml de hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa);
d) 0,20 g/100 ml a 0,40 g/100 ml de un conservante soluble en agua, tal como se reivindican, preferentemente ácido sórbico o una sal del mismo;
e) de 0,3 g/100 ml a 1,0 g/100 ml de un antioxidante, preferentemente ácido ascórbico o una sal del mismo;
en donde, opcionalmente, el pH de la composición se encuentra entre 2,5 y 5, incluso más preferentemente de 3 a 5, incluso más preferentemente de 3,4 a 5 y lo más preferentemente de 3,4 a 4.
Con respecto a la palatabilidad si se administra a pacientes animales, la composición farmacéuticamente acuosa líquida resulta bien aceptada.
La composición farmacéutica acuosa líquida proporciona una solubilidad aceptable del compuesto farmacéuticamente activo, tal como se desvela en el presente documento, tal como pimobendán, en solución acuosa, de acuerdo con lo que está presente una concentración mínima del compuesto farmacéuticamente activo que permite su uso en una forma de administración oral. Por ejemplo, la concentración mínima de pimobendán es preferentemente 1,5 mg/ml = 0,15 % (m/V). Además, únicamente existe un crecimiento cristalino insignificante del compuesto farmacéuticamente activo, en caso de que lo haya, durante el periodo de almacenamiento. Además, los uno o más conservantes solubles en agua presentes aseguran la eficacia aceptable de la conservación microbiana. Además, se ha hallado que la estabilidad química a largo plazo del principio activo es buena de acuerdo con un ensayo de estabilidad acelerada en el intervalo de 3,0 < pH < 6,0.
La persona experta en la materia conoce la dosificación eficaz de los compuestos farmacéuticamente activos, tal como se desvela en el presente documento, tales como los derivados de bencimidazol, en particular, el pimobendán, y puede ajustar fácilmente esta dosificación que se ha de administrar al paciente, tal como un paciente animal, que lo necesite. Con el fin de tener una orientación general a este respecto, una dosis diana eficaz terapéutica general, en particular, para el tratamiento de la MCH en gatos, es de aproximadamente 0,1 mg a 0,5 mg de pimobendán dos veces al día por kg de peso corporal del animal, preferentemente de aproximadamente 0,3 mg de pimobendán dos veces al día por kg de peso corporal del animal.
La composición farmacéutica acuosa líquida de acuerdo con la presente invención está destinada a la administración oral y/o parenteral, en particular, se pueden proporcionar soluciones orales.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, la composición farmacéutica acuosa líquida comprende el compuesto farmacéuticamente activo en forma de un bencimidazol sustituido, preferentemente pimobendán, o un oxicam sustituido, preferentemente meloxicam, o una imidazolinona sustituida, preferentemente 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona (imepitoína), o un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo sustituido, preferentemente 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno o cualquier forma y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la forma farmacéuticamente aceptable es preferentemente un complejo cristalino entre 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno y uno o más aminoácidos, preferentemente en donde los uno o más aminoácidos son prolina, más preferentemente L-prolina, en una cantidad terapéuticamente eficaz de hasta 5 mg/ml, preferentemente de 1,5 a 4 mg/ml, incluso más preferentemente de 1,5 a 3 mg/ml.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención también se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades, en donde las sustancias cardiotónicas, hipotensoras, antiinflamatorias y antitrombóticas tienen un beneficio terapéutico, preferentemente dirigido a un sujeto que padece cardiopatías, particularmente una miocardiopatía hipertrófica, que comprende la etapa de administrar a tal sujeto que necesite tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las composiciones farmacéuticas acuosas líquidas, tal como se describe en el presente documento.
Preferentemente, la composición farmacéutica acuosa líquida de la presente invención se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 0,075 mg a aproximadamente 0,5 mg en forma de un derivado de bencimidazol sustituido, preferentemente pimobendán, o un oxicam sustituido, preferentemente meloxicam, o una imidazolinona sustituida, preferentemente 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona (imepitoína), o un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo sustituido, preferentemente 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-l-il)-benceno o cualquier forma y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la forma farmacéuticamente aceptable es preferentemente un complejo cristalino entre 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno y uno o más aminoácidos, preferentemente en donde los uno o más aminoácidos son prolina, más preferentemente L-prolina, por kg de peso corporal del animal, más preferentemente de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 0,4 mg del compuesto farmacéuticamente activo en forma de un derivado de bencimidazol sustituido, preferentemente pimobendán, o un oxicam sustituido, preferentemente meloxicam, o una imidazolinona sustituida, preferentemente 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona (imepitoína), o un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo sustituido, preferentemente 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno o cualquier forma y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la forma farmacéuticamente aceptable es preferentemente un complejo cristalino entre 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno y uno o más aminoácidos, preferentemente en donde los uno o más aminoácidos son prolina, más preferentemente L-prolina, por kg de peso corporal del animal, incluso más preferentemente de aproximadamente 0,3 mg del compuesto farmacéuticamente activo en forma de un derivado de bencimidazol sustituido, preferentemente pimobendán, o un oxicam sustituido, preferentemente meloxicam, o una imidazolinona sustituida, preferentemente 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona (imepitoína), o un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo sustituido, preferentemente 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno o cualquier forma y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la forma farmacéuticamente aceptable es preferentemente un complejo cristalino entre 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno y uno o más aminoácidos, preferentemente en donde los uno o más aminoácidos son prolina, más preferentemente L-prolina, dos veces al día por kg de peso corporal del animal. Preferentemente, se han de administrar dos dosis al día (administración dos veces al día).
El sujeto/paciente que necesite cualquiera de tales tratamientos mencionados anteriormente es un mamífero, preferentemente un animal de compañía. El término "animal", tal como se usa en el presente documento, incluye, pero sin limitación, animales de compañía, tales como perros, gatos, conejillos de Indias, hámsteres, caballos, un ganado vacuno, cabras, ovejas o similares. Preferentemente, el sujeto que necesite tal tratamiento es un perro, un caballo o un gato, lo más preferentemente un gato o un perro.
La composición farmacéutica acuosa líquida de acuerdo con la presente invención es para su uso en un método para el tratamiento de un paciente que necesite tal tratamiento, preferentemente seleccionado de entre las indicaciones: una insuficiencia cardíaca (IC), una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), una ICC aguda, una endocardiosis descompensada (EDC), una miocardiopatía dilatada (MCD), una ICC asintomática (oculta), una MCD asintomática, una miocardiopatía hipertrófica (MCH), una miocardiopatía restringida (MCR) y una insuficiencia cardíaca por MCH, MCR, MCD y/o MCU.
Más preferentemente, la composición farmacéutica acuosa líquida de acuerdo con la presente invención es para su uso en un método para el tratamiento de un sujeto que necesite tal tratamiento, preferentemente un animal, en particular, un animal de compañía, incluso más preferentemente, un caballo, un perro o un gato, un conejillo de Indias, un hámster, un ganado vacuno, una cabra, una oveja, en particular, un gato o un perro, seleccionado de entre las indicaciones: cardiopatías, particularmente una miocardiopatía hipertrófica, más particularmente una insuficiencia cardíaca (IC), una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), una ICC aguda, una endocardiosis descompensada (EDC), una miocardiopatía dilatada (MCD), una ICC asintomática (oculta), una MCD asintomática, una miocardiopatía hipertrófica (MCH), una miocardiopatía restringida (MCR) y una insuficiencia cardíaca por MCH, MCR, MCD y/o MCU.
La presente invención también se dirige al uso de una composición farmacéutica acuosa líquida, tal como se ha definido anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de enfermedades en un sujeto que necesite tal tratamiento, preferentemente seleccionado de entre las indicaciones anteriores.
En una realización preferida, la composición farmacéutica acuosa líquida, tal como se ha definido anteriormente, para su uso en los métodos mencionados anteriormente es para administración oral y/o parenteral, preferentemente administración oral.
También es objeto de la presente invención un kit de partes que comprenda:
a) una composición farmacéutica acuosa líquida conservada, tal como se ha descrito anteriormente; y b) un prospecto del envase que incluya la información de que la composición farmacéutica se ha de usar para la prevención y/o el tratamiento de una cardiopatía, preferentemente una insuficiencia cardíaca y/o miocardiopatía hipertrófica, en un sujeto que necesite tal prevención o tratamiento.
Durante la producción, se ha hallado sorprendentemente que resulta preferible que los uno o más conservantes solubles en agua se añadan después de la adición del al menos un compuesto farmacéuticamente activo, tal como se desvela en el presente documento. En caso de que los uno o más conservantes solubles en agua se añadan a la mezcla de ciclodextrina antes del al menos un compuesto farmacéuticamente activo, la solución se puede volver turbia. Si los uno o más conservantes solubles en agua se añaden después del al menos un compuesto farmacéuticamente activo, la solución producida permanece transparente.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención también se refiere a un proceso de fabricación para la producción de cualquiera de las composiciones farmacéuticas acuosas líquidas, tal como se describen en el presente documento. Un proceso para la producción de la composición farmacéutica comprende las etapas de:
- añadir al menos un compuesto farmacéuticamente activo, uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, tal como se reivindican, uno o más conservantes solubles en agua, tal como se reivindican, opcionalmente, uno o más antioxidantes y, opcionalmente, al menos un polímero soluble en agua al agua y mezclar con agitación, - ajustar el valor de pH usando un agente de ajuste de pH,
en donde preferentemente los uno o más conservantes solubles en agua se añaden después de la adición del al menos un compuesto farmacéuticamente activo.
A este respecto, se debe tener en cuenta que el proceso de fabricación se puede seleccionar arbitrariamente de los procesos de fabricación de composiciones farmacéuticas líquidas conocidos a partir de la técnica anterior, a menos que los uno o más conservantes solubles en agua se añadan después de la adición del al menos un compuesto farmacéuticamente activo.
A continuación, se describe un proceso representativo que no se debe interpretar como una limitación de la presente invención.
En primer lugar, se pesa el agua. Opcionalmente, se añade el al menos un polímero soluble en agua, preferentemente en porciones, al agua con agitación hasta que el al menos un polímero soluble en agua se disuelve, obteniendo, de ese modo, una primera mezcla líquida (1a). Como alternativa, los uno o más derivados de ciclodextrina eterificada se añaden al agua con agitación, obteniendo, de ese modo, una primera mezcla líquida (1b). Como alternativa y opcionalmente, los uno o más derivados de ciclodextrina eterificada se añaden a la primera mezcla líquida (1a) que contiene el al menos un polímero soluble en agua con agitación hasta que los uno o más derivados de ciclodextrina eterificada se disuelven, obteniendo, de ese modo, una primera mezcla líquida (1c). A continuación, se puede realizar, opcionalmente, un tratamiento ultrasónico de tal primera mezcla líquida (1b) o (1c), preferentemente con agitación. La primera mezcla líquida (1b) o (1c) obtenida se incuba a temperatura ambiente, preferentemente sin agitación, durante uno o más minutos. Después de eso, se añade el al menos un compuesto farmacéuticamente activo, preferentemente en porciones, con agitación hasta que este se disuelve, obteniendo, de ese modo, una segunda mezcla líquida (2). Posteriormente, se añaden los uno o más conservantes solubles en agua, preferentemente en porciones, a la segunda mezcla líquida (2) obtenida con agitación hasta que estos se disuelven, obteniendo, de ese modo, una tercera mezcla líquida (3). Opcionalmente, se añaden uno o más antioxidantes, así como excipientes adicionales, si así se desea, preferentemente en porciones, a la tercera mezcla líquida (3) durante la agitación, obteniendo, de ese modo, una cuarta mezcla líquida (4). A continuación, se realiza, opcionalmente, un tratamiento ultrasónico de la cuarta mezcla líquida (4), preferentemente con agitación. La cuarta mezcla líquida (4) obtenida se incuba a temperatura ambiente, preferentemente sin agitación, durante uno o más minutos. Posteriormente, se determina y ajusta el valor de pH de la cuarta mezcla líquida (4) obtenida, si resulta necesario, usando un agente de ajuste del pH al valor de pH deseado, obteniendo, de ese modo, la composición farmacéutica acuosa líquida de la presente invención.
El al menos un compuesto farmacéuticamente activo, uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, uno o más conservantes solubles en agua y uno o más antioxidantes y al menos un polímero soluble en agua son aquellos ya descritos con detalle anteriormente. El agente de ajuste del pH es preferentemente ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio.
Las cantidades usadas dependen del al menos un compuesto farmacéuticamente activo usado, así como del tratamiento revisto, la vía de administración y el paciente a tratar. La persona experta en la materia puede seleccionar y ajustar fácilmente las cantidades requeridas según sus conocimientos generales.
La invención descrita se ilustrará, a continuación, mediante figuras. Sin embargo, se señala expresamente que las figuras están destinadas únicamente a ser ilustrativas y no se deben considerar como una restricción de la invención. Breve descripción de las figuras
Las ventajas, los rasgos, las características y los aspectos adicionales de la presente invención surgen de los dibujos que muestran lo siguiente
Figura 1: un diagrama esquemático en donde se muestra la solubilidad del pimobendán en función del conservante, el tipo de ciclodextrina y el valor de pH en soluciones que contienen ciclodextrina al 25 % (m/V);
Figura 2: un diagrama esquemático en donde se muestra la solubilidad del pimobendán en función del tipo y la concentración del polímero, la sal o el agente complejante; y
Figura 3: un diagrama esquemático en donde se muestra la solubilidad del pimobendán en función de la concentración de la hidroxipropil-p-ciclodextrina y la presencia de sorbato de sodio e hidroxipropil metilcelulosa (HPMC).
La Figura 1 muestra un diagrama esquemático en donde la solubilidad del pimobendán se indica en función de los conservantes solubles en agua cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetalpiridinio, ácido sórbico, sorbato de sodio, ácido benzoico y benzoato de sodio, respectivamente. La última fila de columnas representa el control de referencia, que es la respectiva solución sin conservante ("ninguno").
Cada conservante soluble en agua se ha usado con valores de pH de 3,5, 4,5, 5,5, 7 y 9 en combinación con una hidroxipropil-p-ciclodextrina abreviada como "p" y cada conservante soluble en agua se ha usado con valores de pH de 3,5, 4,5, 5,5 y 7 en combinación con una hidroxipropil-gamma-ciclodextrina abreviada como "y". Las soluciones contienen ciclodextrina al 25 % (m/V). Cada columna del diagrama muestra la solubilidad determinada del pimobendán en función del conservante, el tipo de ciclodextrina y el valor de pH.
En la Figura 1 se puede observar que la solubilidad más alta del pimobendán se produce a pH = 3,5. Además, el pimobendán es más soluble con hidroxipropil-p-ciclodextrina que con hidroxipropil-gamma-ciclodextrina. La solubilidad más alta del pimobendán se logra con sorbato de sodio en el que la solubilidad es significativamente más alta en comparación con los resultados del control de referencia, en donde no está presente ningún conservante.
La Figura 2 es un diagrama esquemático en donde la solubilidad del pimobendán se muestra en función del tipo y la concentración del polímero, la sal o el agente complejante. Con el fin de determinar el grado de complejación, se sometió a ensayo el efecto de tres polímeros diferentes, tres sales diferentes y un agente quelante sobre la solubilidad del pimobendán.
El pH de la solución fue 4,5. La metolosa es hidroxipropil metilcelulosa = HPMC = hipromelosa. Klucel ELF es hidroxipropil celulosa = HPC. El número después del nombre químico indica la concentración de aditivo en % (m/V). La consistencia de los valores de referencia [por ejemplo, "sorbato de sodio" frente a "sorbato de sodio (repetido)"] muestra que los resultados son consistentes entre las diferentes pruebas y sirve como control de la plausibilidad. En la Figura 2, se puede observar que la adición de HPMC da como resultado un aumento significativo en la solubilidad del pimobendán. La adición de sales o edetato disódico no aumenta significativamente la solubilidad del pimobendán. La Figura 3 es un diagrama esquemático en donde la solubilidad del pimobendán se muestra en función de la concentración de hidroxipropil-p-ciclodextrina y la presencia de sorbato de sodio e hidroxipropil metilcelulosa (HPMC). Por lo tanto, en la Figura 3, se ilustró el efecto del sorbato de sodio y la HPMC sobre la solubilidad del pimobendán y también el efecto de la concentración de la hidroxipropil-p-ciclodextrina sobre la solubilidad del pimobendán. Se usaron concentraciones de sorbato de sodio del 1,0 % (m/V) y de HPMC del 0,1 % (m/V). El valor de pH se ajustó en 4,5 usando ácido clorhídrico en todas las soluciones.
En la Figura 3, se puede observar que los resultados confirman que el sorbato de sodio aumenta significativamente la solubilidad del pimobendán. Además, los resultados también confirman que la HPMC aumenta significativamente la solubilidad del pimobendán. Mediante el uso de tanto HPMC como sorbato de sodio, se aumenta significativamente la solubilidad del pimobendán.
Ejemplos
Ejemplo 1
Proceso de fabricación
En la siguiente Tabla 1, se proporcionan con detalle composiciones farmacéuticas de ejemplo de acuerdo con la presente invención:
T l 1: m i i n f rm i m l r n l r n iv l i n
Figure imgf000016_0001
El procedimiento de producción de una composición farmacéutica de ejemplo de acuerdo con la presente invención para un lote a pequeña escala individual (100 ml) con un valor de pH diana de 3,5 en forma de una instrucción general es el siguiente:
Se pesar el agua purificada. Se añade un agitador magnético.
Se pesa la hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) y se añade en porciones al agua purificada con agitación.
Se pesa la hidroxipropil-p-ciclodextrina en una botella de vidrio de 100 ml y se añade la solución de HPMC con agitación hasta que se disuelve la hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Se deja incubar a temperatura ambiente sin agitación durante 10 minutos.
Se pesa el pimobendán y se añade en porciones con agitación hasta que se disuelve el pimobendán.
Se pesa el ácido sórbico y se añade en porciones con agitación hasta que se disuelve el ácido sórbico.
Se pesa el ácido ascórbico y, opcionalmente, los eliminadores de radicales libres (por ejemplo, BHA o galato de propilo) y se añaden en porciones con agitación y atmósfera de nitrógeno hasta que se disuelven el ácido ascórbico y, opcionalmente, los eliminadores de radicales libres.
Se deja incubar a temperatura ambiente sin agitación durante 10 minutos.
Se determina el pH y, si resulta necesario, se ajusta en 3,50.
Ejemplo 2
Eficacia antimicrobiana
Los criterios de ensayo aplicados son aquellos de evaluación de la actividad antimicrobiana para preparaciones orales de acuerdo con la Farm. Eur. 7 (ensayos a los 14 días y a los 28 días). Los criterios de aceptación de la Farm. Eur. 7, el Método 5.1.3 "Eficacia de la conservación antimicrobiana", y el Método <51> Ensayos de eficacia antimicrobiana de la Farm. de los Estados Unidos 34 se enumeran en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2: criterios para la evaluación de la actividad antimicrobiana para preparaciones orales de acuerdo con la Farm. Eur. 7 la Farm. de los Estados Unidos 34
Figure imgf000017_0001
Las formulaciones sometidas a ensayo en la prueba se muestran en la siguiente Tabla 3.
Se sometieron a ensayo los siguientes microorganismos: Pseudomonas aeruginosa, Straphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans, Aspergillus brasiliensis, Zygosaccharomyces rouxii.
Figure imgf000018_0001
En los ensayos realizados, se halló que se cumplían los criterios del Método <51> de la Farm. de los Estados Unidos 34 que se enumeran en la Tabla 2 en todas las soluciones de todos los microorganismos.
Ejemplo 3
Las muestras de formulación se produjeron con las composiciones enumeradas en la siguiente Tabla 4.
Tabla 4
Figure imgf000019_0001
Se usó el siguiente procedimiento para preparar las muestras:
1. Se pesa la cantidad total de agua en el recipiente.
2. Se pesa la cantidad total de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) en un vaso de precipitados y se añade lentamente al agua agitada. Se agita hasta que se disuelve totalmente.
3. Se pesa la cantidad total de hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD) en un vaso de precipitados y se añade lentamente a la mezcla agitada. Se agita hasta que se disuelve totalmente.
4. Se deja reposar la solución al menos 10 minutos.
5. Se pesa la cantidad total de sustancia farmacológica en un vaso de precipitados y se añade lentamente a la mezcla agitada. Se agita hasta que se disuelve totalmente.
6. Se pesa la cantidad total de ácido sórbico en un vaso de precipitados y se añade lentamente a la mezcla agitada. Se agita hasta que se disuelve totalmente.
7. Se deja reposar la solución al menos 10 minutos.
8. Se ajusta el pH al valor diana con HCI o NaOH.
9. Se deja reposar las soluciones durante la noche y se reajusta el pH al valor diana con HCI o NaOH.
Se halló que las soluciones tenían las siguientes densidades y aspectos:
Tabla 5
Figure imgf000019_0002
(continuación)
Figure imgf000020_0002
Tabla 6: resultados microbianos para soluciones sometidas a ensayo: E. coli (bacteria), P. aeruginosa (bacteria) y S.
aureus (bacteria)
Figure imgf000020_0001
(continuación)
Figure imgf000021_0001
1) No se pudo iniciar el ensayo debido al rápido crecimiento microbiano entre la filtración y el inicio del ensayo 2) Resultado no fiable debido a un recuento alto
Tabla 7: resultados microbianos para soluciones sometidas a ensayo: Z. rouxii (hongo de levadura), C. albicans (hongo de levadura) y A. brasiliensis (hongo de moho)
Figure imgf000021_0002
(continuación)
Figure imgf000022_0001
1)No se pudo iniciar el ensayo debido al rápido crecimiento microbiano entre la filtración y el inicio del ensayo
A partir de los resultados de las Tablas 6 y 7, se observa que se logra una buena eficacia antimicrobiana a través del uso de ácido sórbico como conservante soluble en agua. Las soluciones (n.° 2 y 5) sin conservante soluble en agua no cumplen los criterios de evaluación de la actividad antimicrobiana de acuerdo con la Farm. Eur. Las soluciones con metil parabeno y propil parabeno (n.° 8 y 9) tuvieron un crecimiento microbiano tan alto que el ensayo de eficacia antimicrobiana no resultó posible.
Ejemplo 4:
Las pequeñas cantidades de antioxidante, por ejemplo, ácido ascórbico, proporcionaron sorprendentemente una mejora de la eficacia de la conservación microbiana:
T abla 8: com osiciones de formulación en el ensa o de eficacia de conservación microbiana:
Figure imgf000022_0003
Tabla 9: resultados microbiológicos de acuerdo con el Método 2.6.12. de la Farm. Eur. para los hongos Zygosaccharomyces rouxii, Candida albicans y Aspergillus brasiliensis con concentraciones variables de ácido ascórbico.
Figure imgf000022_0002
(continuación)
Figure imgf000023_0001
Los resultados anteriores demuestran la eficacia creciente de la conservación con una concentración creciente de antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Ejemplo 5:
Se produjeron las formulaciones de acuerdo con el documento EP 1920785, párrafo [0067] (véase la Tabla 10).
Tabla 10
Figure imgf000023_0002
Ambas formulaciones fueron transparentes, incoloras y no mostraron partículas. La formulación n.° 1 tiene un pH medido de 8,2. La formulación n.° 2 tiene un pH medido de 7,6.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica acuosa líquida conservada que comprende:
- uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, en donde los uno o más derivados de ciclodextrina eterificada son p-ciclodextrina eterificada que tiene la Fórmula I química
Figure imgf000024_0001
en la que los residuos R son independientemente entre sí grupos hidroxialquilo y parte de los residuos R pueden ser, opcionalmente, independientemente entre sí grupos alquilo;
- uno o más conservantes solubles en agua seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, preferentemente sorbato de sodio, sorbato de potasio, sorbato de calcio; ácido benzoico o sales del mismo, preferentemente benzoato de sodio; cloruro de benzalconio; o combinaciones de los mismos; y
- al menos un compuesto farmacéuticamente activo que es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua;
con la condición de que la prednisolona y su profármaco el acetato de prednisolona y la ciprofloxacina, la gatifloxacina, la moxifloxacina, la sitafloxacina, la lomefloxacina, la grepafloxacina, la gemifloxacina, la norfloxacina, la ofloxacina, la levofloxacina y la trovafloxacina se excluyan independientemente entre sí como compuesto farmacéuticamente activo que es débilmente soluble en agua, muy débilmente soluble en agua o insoluble en agua;
y en donde el pH de la composición se encuentra entre 2,5 y 5.
2. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende, además, al menos un antioxidante soluble en agua, que se selecciona preferentemente del grupo que consiste en ácido ascórbico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, particularmente ascorbato de sodio; ácido cítrico (anhidro y/o monohidrato) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, más preferentemente citrato de sodio; ácido eritórbico; ácido fumárico; ácido málico; monotioglicerol; ácido fosfórico; metabisulfito de sodio; metabisulfito de potasio; ácido propiónico; bisulfito de sodio; sulfito de sodio; resveratrol, butilhidroxianisol, derivados de galato, particularmente galato de propilo, o combinaciones de los mismos, lo más preferentemente ácido ascórbico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, ácido cítrico (anhidro y/o monohidrato) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, metabisulfito de sodio o metabisulfito de potasio.
3. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la composición farmacéutica comprende, además, al menos un polímero soluble en agua, preferentemente al menos un polímero soluble en agua y al menos un antioxidante soluble en agua.
4. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde los uno o más derivados de ciclodextrina eterificada son hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, dihidroxipropilp-ciclodextrina, sulfobutil éter-p-ciclodextrina, preferentemente hidroxipropil-p-ciclodextrina.
5. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, en donde el al menos un polímero soluble en agua se selecciona de hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa, HPMC), hidroxipropil celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxietilmetil celulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, así como combinaciones o copolímeros de los mismos, preferentemente hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa).
6. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el al menos un compuesto farmacéuticamente activo se selecciona de:
(i) derivados de bencimidazol, preferentemente derivados de bencimidazol sustituido, más preferentemente tiabendazol, fuberidazol, oxibendazol, parbendazol, cambendazol, mebendazol, fenbendazol, flubendazol, albendazol, oxfendazol, nocodazol, astemisol y pimobendán, sales farmacéuticamente aceptables, derivados, metabolitos o profármacos de los mismos, lo más preferentemente pimobendán y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o
(ii) derivados de oxicam, preferentemente derivados de oxicam sustituido, más preferentemente ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam y meloxicam, sales farmacéuticamente aceptables, derivados, metabolitos o profármacos de los mismos, lo más preferentemente meloxicam y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o
(iii) derivados de imidazolinona, preferentemente derivados de imidazolinona sustituida, más preferentemente 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona (imepitoína), sales farmacéuticamente aceptables, derivados, metabolitos o profármacos de los mismos, lo más preferentemente 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona (imepitoína) y sales farmacéuticamente aceptables de la misma; o
(iv) derivados de benceno sustituido con glucopiranosilo, preferentemente derivados de benceno sustituido con glucopiranosilo sustituido, más preferentemente 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno o cualquier forma y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la forma farmacéuticamente aceptable es preferentemente un complejo cristalino entre 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno y uno o más aminoácidos, preferentemente en donde los uno o más aminoácidos son prolina, más preferentemente L-prolina.
7. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición contiene los uno o más conservantes solubles en agua en el intervalo de 0,05 g/100 ml a 3,0 g/100 ml, más preferentemente de 0,10 g/100 ml a 1,0 g/100 ml, lo más preferentemente de 0,20 g/100 ml a 0,40 g/100 ml.
8. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en donde la relación de conservante soluble en agua y antioxidante es de 0,1 a 10, en particular, de 0,1 a 1,5, lo más preferentemente de 0,2 a 0,8.
9. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, que comprende
a) al menos un compuesto farmacéuticamente activo en forma de un bencimidazol sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente tiabendazol, fuberidazol, oxibendazol, parbendazol, cambendazol, mebendazol, fenbendazol, flubendazol, albendazol, oxfendazol, nocodazol, astemisol o pimobendán o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más preferentemente pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o en forma de un oxicam sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam y meloxicam o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más preferentemente meloxicam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o en forma de una imidazolinona sustituida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, preferentemente 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona (imepitoína) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o en forma de un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno o cualquier forma y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la forma farmacéuticamente aceptable es preferentemente un complejo cristalino entre 1-ciano-2-(4-ciclopropilbencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno y uno o más aminoácidos, preferentemente en donde los uno o más aminoácidos son prolina, más preferentemente L-prolina;
b) uno o más derivados de ciclodextrina eterificada en forma de una p-ciclodextrina eterificada, preferentemente hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, dihidroxipropil-p-ciclodextrina, más preferentemente hidroxipropil-p-ciclodextrina (HPpCD);
c) uno o más conservantes solubles en agua, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, ácido benzoico o sales del mismo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, metabisulfito de sodio, acetato de sodio; parabenos y sales de los mismos, preferentemente metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, butilparabeno de sodio; o combinaciones de los mismos, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste en ácido sórbico o sales del mismo, ácido benzoico o sales del mismo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, metabisulfito de sodio, acetato de sodio; o combinaciones de los mismos, lo más preferentemente ácido sórbico o sales del mismo;
d) opcionalmente, al menos un antioxidante soluble en agua, preferentemente ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; ácido cítrico (anhidro y/o monohidrato) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio o resveratrol; y
e) opcionalmente, al menos un polímero soluble en agua con una masa molar de 5.000 a 500.000 g/mol, preferentemente de 10.000 a 300.000 g/mol, incluso más preferentemente de 15.000 a 200.000 g/mol, incluso más preferentemente de 20.000 a 200.000 g/mol, preferentemente hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa o metilcelulosa, más preferentemente hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa).
10. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en donde la composición comprende:
a) de 0,1 g/100 ml a 0,25 g/100 ml de pimobendán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o meloxicam o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o 1-(4-clorofenil)-4-(4-morfolinil)-2,5-dihidro-1H-imidazol-2-ona (imepitoína) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno o cualquier forma y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la forma farmacéuticamente aceptable es preferentemente un complejo cristalino entre 1-ciano-2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-benceno y uno o más aminoácidos, preferentemente en donde los uno o más aminoácidos son prolina, más preferentemente L-prolina;
b) de 20 g/100 ml a 35 g/100 ml de una hidroxipropil-p-ciclodextrina;
c) de 0,05 g/100 ml a 0,30 g/100 ml de hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa);
d) de 0,20 g/100 ml a 0,40 g/100 ml de un conservante soluble en agua, preferentemente ácido sórbico o una sal del mismo;
e) de 0,3 g/100 ml a 1,0 g/100 ml de un antioxidante, preferentemente ácido ascórbico o una sal del mismo.
11. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la composición es para administración oral y/o parenteral, preferentemente administración oral.
12. La composición farmacéutica líquida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un método para el tratamiento de un sujeto que necesite tal tratamiento, preferentemente un animal, en particular, un animal de compañía, incluso más preferentemente, un caballo, un perro o un gato, un conejillo de Indias, un hámster, un ganado vacuno, una cabra, una oveja, en particular, un gato o un perro, seleccionado de entre las indicaciones: cardiopatías, particularmente una miocardiopatía hipertrófica, más particularmente una insuficiencia cardíaca (IC), una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), una ICC aguda, una endocardiosis descompensada (EDC), una miocardiopatía dilatada (MCD), una ICC asintomática (oculta), una MCD asintomática, una miocardiopatía hipertrófica (MCH), una miocardiopatía restringida (MCR) y una insuficiencia cardíaca por MCH, MCR, MCD y/o MCU.
13. Un proceso para la producción de la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende las etapas de
- añadir al menos un compuesto farmacéuticamente activo, uno o más derivados de ciclodextrina eterificada, uno o más conservantes solubles en agua, opcionalmente, uno o más antioxidantes y, opcionalmente, al menos un polímero soluble en agua al agua y mezclar con agitación,
- ajustar el valor de pH usando un agente de ajuste del pH,
en donde preferentemente los uno o más conservantes solubles en agua se añaden después de la adición del al menos un compuesto farmacéuticamente activo.
14. Un kit de partes que comprende:
a) una composición farmacéutica acuosa líquida conservada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11; y
b) un prospecto del envase que incluye la información de que la composición farmacéutica se ha de usar para la prevención y/o el tratamiento de una cardiopatía, preferentemente una insuficiencia cardíaca y/o miocardiopatía hipertrófica, en un sujeto que necesite tal prevención o tratamiento.
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