TW200808337A - Treatment of melanoma - Google Patents

Description

200808337 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療黑色素瘤之領域。 【先前技術】 黑色素瘤為黑色素細跑之惡性腫瘤&首先，黑^ 皮膚腫瘤，但其亦見於(儘管不太經常)眼睛之黑&素細崩 (葡萄膜黑色素瘤）中。儘管黑色素瘤表示-種較罕見之皮 膚癌形式，但黑色素瘤為大多數與皮膚癌相關之死亡之基 礎。^官多年洙入的實驗室及臨床研究，但唯一現行有效 之治療為在原發遁瘤達到大於lmm厚度前，將其手術切 除。 皮膚之黑色素瘤為每年全世界16M⑽例新病例之原因 =白人中更常見。黑色素瘤尤其常見於生活在陽光充足 %境中之白種人中。根據WH0報導，每年登記全世界約 48,000例由惡性黑色素瘤所致之死亡。 金黑色素瘤之診斷需要經驗’因為在早期，可能看似與益 “ U付顏色。彥頁色或形狀不規則之胎 k疑為惡性黑色素瘤或惡變前病灶。 見仃化療包括具有輔佐治療之手術移除腫瘤；化學療法 及/或免疫療法及/或輻射療法。 "、 入吊’個體形成黑色素瘤之風險視兩組因素而定:内在 口素及%、i兄因系。"内在”因素通常為個體之家族史及遺僂 基因型’而最相關之環境因素為日光曝..露。 流行病學研究認為曝露於紫外輻射（UVA及uvb)中為形 12Q32Ldoc 200808337 成黑色素瘤之主要原因之一。uv輻射引起細胞舰之損 知θ、.·®胞DNA之損傷未經修復時，可造成細胞基因之突 變。當細胞分裂8夺，此等突變傳播至新-代細胞中。若該 等突變發生於致癌基因或腫瘤抑制基因t，則具有突變之 細胞的有絲分裂速率可變得不受控制，導致腫瘤形成。偶 I。其他因料_抑餘，t之錄制射卩制基因完 _ 王才貝失使用日光冷床（具有強穿透性UVA射線）與皮膚癌 (包括黑色素瘤)之形成相關。 在確定風險時’可能之重要要素包括日光曝露之強度及 持續時間、進行日光曝露之年齡及皮膚色素沉著度。在兒 童時期之曝露為比在成人時期曝露之重要的風險因素。此 見於澳大利亞(AustraIia)之遷移研究中，其中若人們在成 人時遷移至澳大利亞，則其傾向於保留其出生國家之風險 概況。具有起泡或脫皮曬斑之個體（尤其在生命之前二十 I 年）具有顯著更大之黑色素瘤風險。 — 金髮及紅發人、具有多個非典魅或發育不良癌之人及 出生，、有巨大先天性黑素細胞痣(giant c〇ngenitai neVi)之人係處於高風險中。 因為在CD幻^、CD以及若干其他基因中之突變已見於 易〜…、色素瘤之豕族申，因此黑色素瘤之家族史極大增加 個人風險。具有一種黑色素瘤史之患者處於增加形成第二 原發性腫瘤之風險中。 近年來，黑..色素瘤之發生率已提高，但不清楚在行為、 12032 Ldoc 200808337 環境或早期.偵測中涉及何種程度之變化。 家族性黑色素瘤為遺傳上異源性的’ i已鑑定出家族性 黑色素瘤之基因座在染色體们P、9P及12q上。許多遺傳 1(CBKN2A/MTS1)^ t &it9^p21^ P1 _K4a ’其為細胞週期素依賴性蛋白激酶值)低分 子量蛋白抑制·「 在本技術領域中，仍需要用协、么 ，广^ ^ ^ ^ 要用於，口療、預防、抑制或減少 黑色素瘤之治療方法。 【發明内容】 根據本發明，一種用於A 士 W，口療預防、抑制或減少個:體之 黑色素瘤或其轉移，式爾#仏& ^ ，、㈣次用於治療、預防、抑制或減少黑色 素瘤細胞生長或其轉移之治射法，其包含將黑色素瘤治 療有效量之式A之免疫調節劑化合物投予該個體以治療' 預防、抑制或減少該個體之該等黑色素瘤細胞生長或其轉 移， R- CH—-(ch2)·

COOH (A) 烧基或肽片段，且X為芳 其中’ η為1或2’ R為氫、醯基 族或雜環胺基酸或其衍生物。 【實施方式】 根據-實施例，本發明係關於一種用於洽療、預防 12032Ldoc 200808337 制或減少ι色素瘤之治療 / 物投予哺柄物個錄㈣人將免疫調節劑化合 在-實施例中，疾以 明治療、箱 、〜、、、色素瘤或其轉移。可利用本發 轉:較：:抑制1減少個_^ ㈣$顧色素_在w明之化合物 /口療之"間或之後藉.由手術移僚。

劑根據本發明之免疫調節劑化合物包含式A之免疫調節 -NH- CH- (CH2)15---〇

•X C〇〇H 〇 (A) 在式A中’ η為1或2 , R為氫、醯基、烧基或肽片段，且 X為芳族或雜環胺基酸或其衍生物：較佳地，x4l-色胺 酸或D_色胺酸，最佳為L-色胺酸。

適合的"X”之芳族或雜環胺基酸之衍生物為：醯胺、經 單-或一 -(q-C6)烷基取代之醯胺、.芳基醯胺及（Ci_C6)烷基 酯或芳基酯。適合的"R”之醯基或烷基基團為：1至約6個 石反之支鏈或直鏈烧基、2至約1〇個碳原子之醯基及諸如苯 甲氧幾基及第三丁基氧基幾基之封端基團。較佳地，當 2時’在式A所示之CH基團之碳具有不同於X之立體構型。 較佳之實施例係利用諸如以下之化合物麩胺醯 基色胺酸、γ-L-麩胺醯基_l_色胺酸、γ-L-麩胺醯基-Nin-甲醯基色胺酸、N-甲基个L-麩胺醯基-L- 色胺駿、N-乙 醯基-γ-L·麵胺醯基-L·色胺酸、γ-LV麩胺醯基-D-色胺酸、 β-L-天冬胺醯基色胺酸及β-D-天冬胺醢基-L-色胺酸。 120321.doc 200808337 尤其較佳之貫施例係利用有祷稱為scv_〇72 麩胺醯 基-L-色胺酸。此等化合物、用於製備此等化合物之方 法、此等化合物之醫藥學上可接受之鹽及其醫藥調配物係 揭不於美國專利第5,916,878號中，其係以引甩的方式併入 本文中。 SCV-07 ’>1麵胺醯基色胺酸為一類具有厂麵胺醯 基β-天冬胺癒基部分之免疫調節藥物之成員，其由俄羅斯 馨 科學家發現且正在美國，由Sxidone PharmaCeuticals，'inc. 檢查在若干適應症中之功效。…^们具有活體内及活體外 之許多免疫調節活性。SCV—07增加c〇n_A誘發之胸腺細胞 及淋巴細胞增殖，增加C〇n-A誘發之脾淋巴細胞的介白素_ 2(11^2)產生及表現IL_2受體表現且刺激於骨髓細胞上之 Thy-1.2的表現。在活體内，SCV-〇7,5_fu免疫抑制之動 物及在用綿羊紅血球免疫之模型中具有強免疫刺激效應。 式A化合物可以任何有效劑量投予，例如劑量在約 馨 01 1000 mg範圍内，較隹為約0.1-100 mg且最佳為約1〇 mg。劑$可每週投予一或多次，例如以每天為基礎，每天 一或多次投予劑量。可藉由包括以下方法之任何適當方法 進,投藥:經口、經鼻、經皮、舌下、注射、定期輸液、 連續輸液及其類似方法。儘管可利用其他形式之注射及輸 液，但該等劑量可藉由肌肉内注射來投予，且可使用其他 投藥形式，諸如經口或經鼻吸入或經口攝取。可利用喷霧 劑、溶液、懸浮液、分散液、錠劑、勝囊、糖漿等。 劑量亦可以毫克/公斤量，測，劑量係在約〇⑽⑽H〇〇 12032Ldoc ]0· 200808337 mg/kg範圍内，更佳在约Louo mg/kg範圍内。 包括具有經取代、刪除、伸長、置換或經改質部分之具 有大體上類似於SCV_〇7之彼生物活性之生物活性的生物學 活性類似物，例如源自SCV-07之肽，其具有與SVc_〇7之 充分同源性使得其具有與SCV-07大體上相同之活性，以大 體上相同之方式起作用。 根據—實施例，式A化合物可投予個體，以便在治療或 預P方期期間’在個體之循環系統中大體上連續維持有效量 之式A化合物。儘管根據本發明，預期比較長之治療期， ^ i〇 ^ 12/K0f 療期期間’在患者之循環系統中大體上連續維持有效量 之式A化合物。在其他實施例中，治療期歷時至少约一 I義且：至複數天’例如一週或更長。然而’預期如上所

U ”中在個體之循環系統中大體上連續維持有效量之 式A化合物之治瘓 匁双里I 期隔開。 ，、/、有類似或不同持續時間之非治療 由貫施例，在治療期期間，式A化合物 由静脈内輸液連續輪哈 ）精 體上連續維持有二:二 方式mu 合物。輸液可藉由任何適當 '(老如糟由小型泵）進行。 二可運用式A化合物之注射方案，以便在個體之循 ^糸統中大體上連讀 篮之循 射方案可包括…、：二！之式A化合物。合適之注 間，在個體之循環系“ 時注射，以便在治療期期 /、 大體上連續雉持有效量之免疫調 120321.doc 200808337 節劑化合物肽。 體上_ ·ΐ』在^絲合物之連續輪液期間，投藥將歷時大 之持Ά間’但根據一實施例，式Α化合物之連 = :::至少約1小時之治療期。更佳地，— 門諸如至少約6、8、10、12小時或更長騎 間。在其他實施例中’連續輸液歷時至少约一天，且甚至 複數天，例如一週或更長：

貝知例中’式A化合物係以在約0.001-1000 Kg/m卜更佳約〇丄1〇〇 _/mi之範園内之濃度存在於醫藥 于可接又之液體載劑中，諸如注射用水、生理食鹽水或 類似液體载劑。 Ί 式Α化合物之有效量可由常規劑量_滴定實驗測定。 式八化"物亦可與其他藥劑一起投予。舉例而言，在治 療$症之^兄下，此等藥劑包括化學治療劑及/或輻射。 實例1 前言 SCV-07(Y-D-楚胺醯基+色胺酸)為一種合成二肽，其藉 由增加控制活體內腫瘤生長所必需之τ細胞分化及功能、 生物過程而具有經證明之免疫調節活性。 在過去十年中’一顯著進展在於免疫反應自TH(CD4+ Τ 細胞）1型（TH1)向2型（TH2)表型之極化促進抗癌症之細胞 免疫降低’且細胞激素藉由調節TH丨及TH2細胞之擴張而 在腫瘤發育中起關鍵作用。 SCV-07之先前研究展示此免疫調節化合物刺激τ輔助細 120321.doc -12- 200808337 胞向™樣免疫反應之轉:變，且由胸腺及脾細跑產生之 IFN-γ以及其在血清中之循環量係藉由scv_〇7治療而增 加。 黑色素瘤為免疫原性賴之原型，已對黑色素瘤應用各 種類型之免疫療法。在本發明之研究中，使用鼠類m6黑 色素瘤模型，研究SCV_07在活體外及活體内之生物活性。 方法 藉由將1X106個B16黑色素瘤細胞皮下注射於C57/B16同 源小鼠之後肢來誘發腫瘤。將小氣隨機分成5個組，每組忉 隻動物，且在腫瘤植入後3天開始，用〇〇〇1 mg/kg、〇〇1 mg/kg或0·1〇 mg/kg之劑量的SCV_〇7，每天賞膜内投予來 處理，連續3天，歷時2週。對照組係用5〇㈤以“之劑量的 生理食鹽水或氮烯唑胺（DTIC)腹膜内處理，歷時3天。每3 天藉由測徑器評估腫瘤生長且在死亡後量測腫瘤重量。 對B 16細胞株執行活體外細胞敏感性研究。將生長中 (Subconfluent)之黑色素瘤細胞收集，懸浮於完全培養液中 且接種於24孔板（105個細胞，最終體積為2毫升/孔）中。在 具有0.1 +g/ml至100 pg/ml範圍内之分級濃度tScv_〇7的 培養基之三組平行孔（triplicate wells)中處理細胞，歷時24 hr、48 hr或72 hr。由錐蟲藍染料排除方法，藉由用血球計 人工計數細胞來測定細胞增殖及生存力。 藉由DNA流式細胞術分析評估細胞祠亡。在每一濃产之 SCV-07下，將黏附細胞藉由胰蛋白酶消化自板分離，與伴 動細胞匯合且用於PBS中之5 0%丙酮：甲醇（1:4)固定。將細 120321.doc -13- 200808337 胞懸浮（lxl〇6個/ml)於含有50 >g/ml碘化丙啶（PI)及100 KU/ml RNase之PBS中且於室溫下在黑暗中培養30 min。使 用 FACScan 流動細胞儀（Becton & Dickinson，San Jose， C A)，藉由以線性標度量測之PI螢光評估每一細胞之DNA 含量。調亡細胞展示在紅色螢光通道中，低於正常二倍體 細胞之G0/G1群體之減少的染色，且藉由在調亡事件之後 的DNA斷裂所致之寬亞二倍體峰值表示。此容易與具有二 倍體DNA内容物之細胞之窄峰值區分開。因此，藉由結合 前G1峰值計算調亡細胞之分率。 結果 活體内 用B 16黑色素瘤細胞注射小鼠且分成5個組，每組10隻小 鼠。給對照小鼠注射生理食鹽水或氮烯唑胺（DTIC)。關於 腫瘤生長速率及存活時間，檢查不同劑量SCV-07之效應。 如表A中所說明，结果展示SCV-07以劑量依賴性方式抑 制腫瘤生長。24天後，與對照組（DTIC處理引起19.0%之抑 制）相對，0.001 mg/kg、0.01 mg/kg及 0.1 mg/kg之處理在 腫瘤生長方面之抑制分別為6%、22.6%及42·7%。

表A 腫瘤接種後之天數 第10天 第17天 第24天 第24天 組 處理劑量 (mg/kg) 平均腫瘤體積 (mm3±SD) 緩衝生理食鹽水 - 560 ±120 661 ±180 930 土 240 對照組之％ DTIC 50 480 ±13 545 ±170 760 ±220 19 SCV-07 0.001 54 ❹ ±180 625 土 270 880 ±240 5.5 SCV-07 0.01 4m ± 120 581 ±210 720± 150 22.6 SCV-07 0.10 420 ±150 495 ±190 533 土170 42.7 12032 L doc -14- 200808337 與對於較低劑量之20%及對於DTIC之15%相.比，在用最/ 高劑量SCV-07處理之動物中，平均腫瘤重量下降35%。 在腫瘤注射後，監測到不同治療組中之小鼠之存活時間 多達30天。26天後，用最高劑量SCV-07處理之21%的動物 儘管具腫瘤，但存活狀況良好。在用較低劑量或用DTIC 處理之組中，無動物存活。 活體外 培養24小時及48小時後，藉由直接細胞計數，評估對 ® B 16黑色素瘤生長之SCV-07的抗增生性活性。代表性實驗 之結果展示SCV-07誘發對B 1 6細胞生長之劑量依賴性抑制 效應。在低濃度下，SCV之效應為大體上抑制細胞生長， 而在較高濃度（100 >g/ml)下，SCV-07展示具有活細胞數目 顯著減少之毒性效應。然而，藉由碘化丙啶之流式細胞術 分析不能證明SCV-07對調亡細胞死亡百分比之任何顯著效 應。 結論 結果展示活體外及活體内黑色素瘤細胞之生長抑制且展 示SCV-07處理由於調節宿主抗腫瘤反應且直接殺死腫瘤細 胞而可能為潛在治療策略。 SCV-07在鼠類B16黑色素瘤模型中之抗腫瘤效應 縮寫 DTIC 氮烯唑胺 F 雌性 120321.doc •15- 200808337 g 公克 IR 抑制率 kg 公斤 L 長度 Μ 雄性 mL 毫升 SD 標準偏差 W 寬度 概述 在此研究中，評估鼠類B16黑色素瘤模型中之SCV-07之 抗腫瘤效應。將總共60隻C57/BL6小鼠（30隻雄性及30隻雌 性）皮下植入氣類B16黑色素瘤細胞，接著處理連續14天。 分別以下列劑量，藉由皮下注射將SCV-07投予5組C57/BL6 小鼠：0(第1組：媒劑對照組）、0·01毫克/公斤/天（第3 組）、〇·1毫克/公斤/天(第4組）、L0毫克/公斤7天（第5組）及 5·〇宅克/公斤/天（第6組），歷時連續14天（第i天至第 天）。自第1天至第Μ天，將5〇毫克/公斤/天之氮烯嗤胺 (DTIC)皮下投予第2組（陽性對照組)。在第17夭安樂死後， 測St瘤重量。 在研究期間，未在任何劑量組中發現死亡。 體重之統計結果展示在SCV-07處理組與媒劑對照組之 間不存在顯著差異，此表示SCV_07對體重增加無效應。然 而，結果展示在DTIC處理組中體會择& > 〜 “ 脰垔V加之顯著抑制 (P<0.01)，此可能為DTIC毒性之結果。 120321.doc -16· 200808337 在第3天及第6天’所有組之腫瘤大小不可量測。在第9 天田與媒劑對照級相比時，scv_〇7處理組之平均腫瘤大 j未展不統计差異。在第n天，第3組、第5組及第6組之 平均腫瘤大小顯著小於第1組。儘管在第12夭，第4組之平 .均腫瘤大小小於第i組，但結果不展示統計顯著性。在第 天第3、'且第4組、第5組及第6組之平均腫瘤大小小於 第、且仁僅弟5組及第6組之結果展‘示統計顯著性。在第 _ 15天，當與媒劑對照組相比時，第6組之SCV-07(最高劑 量）之腫瘤生長抑制率為3〇·2%，此表示顯著(尸〇1〇1)抑制 腫瘤生長。在第15天，在處理結束時，第5組（1.0 mg/kg SCV 07之級里）亦展示顯著腫瘤生長抑制（16·5%)。當與媒 劑對照組相比時，腫瘤生長曲線亦展示在％^〇7處理動物 中腫瘤生長減慢。陽性對照組中之動物具有顯著減小之平 均腫瘤大小。其腫瘤生長抑制專在第9天、第12天及第Η 天分別為96·9%、98.8%及95.1%。此證明用於此研究中之 • 腫瘤模型有效。 在第17天，所有8^07處理組之平均腫瘤重量比媒劑 、 對照組低。然而，僅第3組、第5組及第6組之結果展示統 汁顯著性。當與第1組相比時，第6組之腫瘤生長抑制率為 30·8%(ρ=0·015)。第3組及第5組亦分別展示27 5%及23 5% 之顯著腫瘤生長抑制。陽性對照組中之動物具有顯著減輕 之平均腫瘤重-量。在第17天，其腫瘤重量抑制率為 85.0% - 總之，用、於此研究中之腫瘠膜型，有效。經由皮下途徑， U0321.doc 200808337 每天一次投予SCV-07，歷時連續14天係有效抵抗鼠類βι6 黑色素瘤腫瘤生長。與媒劑對照組之彼等腫瘤重量拇比， 個C物。B處理組_之腫瘤重量顯著減輕。所有 處理組之平均動物體重顯著不同於用SCV-07處理後之媒劑 對照組的彼等平均動物體重，此證明測試物品無毒性。然 而，儘官當與媒劑對照組相比時，用陽性化學療法對照 DTIC之處理顯著減小腫瘤大小及腫瘤重量，但其導致體 重增加之顯著抑制。此研究之資料表明歷時14天，劑量為 〇·01笔克/公斤/天、h0毫克/公斤/天及5.0毫克7公斤/天之 SCV-07顯著減少B16黑色素瘤腫瘤之生長而無對體重增加 之毒性效應。 前言 此研究籍由使用可移植鼠類Bl6黑色素瘤模型起始以評 估作為潛在抗腫瘤藥劑之SCV_〇7之有效性。 目標 此研九之目樣為當分別皮下投予〇、〇 〇j 〇 .夏 mg/kg、ΐ·〇 mg/kg及5·〇 mg/kg之劑量，歷時連續14天時， 在鼠類B16黑色素瘤模型中評估scv_〇7之潛在抗膣瘤效 應0 、 . . . . 材料及方法 測試物品及對照物品 測試物品調配物 · . - _. . . ， . . 測武物品SCV-07係得自Sponsor，溶解於难酸鹽緩衝生 理食鹽水（PBS，NaCl : 137 mM、Kci : 2.7 ; 12032l.doc -- 200808337 K2HP04 : 1·4 mM ; Na2HP04 : 10.1 mM，pH 7.0)中以達到 如研究設計表中所示之適當劑量◊將調配物保持於冰上、 避光保存且在一週内使甩。此兩遇之研究需要兩種新聲製 齊ί。 陽性對照物品 氮烯唑胺（DTIC)係用作陽性對照物品。氮烯唑胺係購自 Sigma-Aldrich(編號：D2359)且等分成10毫克/瓶。使用之 前，將一瓶溶解於PB S中以達到如研究設計表中所示之適 m w 當劑量。將調配物保持於冰上、避光保存且在一週内使 用。此兩週之研究需要兩種新鮮製劑。 測試系統及動物飼養 黑色素瘤細胞 氣類B16黑色素瘤細胞係得自中國醫學科學院（Chinese Academy of Medical Sciences，CAMS ; Beijing，P.R.China) 之細胞培養中心（Cell Culture Center)。 φ 測試系統 三十隻雄性及三十隻雌性健康未處理C57BL/6小鼠.係來 . . . . . ... - . ' 自實驗動物科學研究所（the Institute of Laboratory Animal

Science), CAMS, Beijing，P.R. China。該等動物為六週齡 . — - — · _ 且在研究開始時，重量介於18公克與22公克之間。 • . · . - -- - ： ： / ：. . .--: ..- 動物飼養 將動物群養於具有經高壓釜處理之木屑作為墊材之經高 -:- ... . - ... ... . 壓蒼處理的鞋盒蘢中。動物房之溫度維挎在22t：至25t：且 相對濕度維持在40%至60%。徐非當由研究相關事件中斷 -.- ; . . - . - · · 12032Ldoc '19 - 200808337 日守’否則維持I2小時光照/12小時黑暗之循環。不限量向 動物供應無菌水及Science Australia Unites Efforts ^

Diet。在腫瘤接種前，馴養所有動物3天ό 實驗程序 腫瘤細胞製備 按照無菌組織培養程序，將一瓶Β16黑色素瘤細胞(由 CAMS之細胞培養中心供應‘)融化且在2〇^ _25弋、1〇⑽邛瓜 馨 下灕心5分鐘。將細胞小球懸浮於0.1-0.5 mL生理食鹽冰 (NS)中且皮下注射於每隻小鼠之右腋部（大約個細胞广 小鼠h當腫瘤直徑大約為！ cm(藉由游標測徑規量測)時” 用C〇2窒息使動物安樂死且切下腫瘤。如先前所描述，將 腫瘤細胞懸浮於生理食鹽水中且重複細胞適應週期一次。 腫瘤細胞接種 在第〇天’將於體積為(U mL之生理食鹽水中<lxl〇6個 B 16細胞皮下注射於小鼠右腋區中…將腫瘤接種之日定義 ρ 為第0天。 研究設計及處理方案 在第1天，將動物根據其體重腾機分成不同組，以便平 均體重在組間係統計上不顯著:的。在第i天開始給 〇·1笔升/2〇公克體重之劑量體積，經由皮下(sc)投藥，每天 一次投予測試物品，歷時連讀14天。亦以相同劑量體積， 二由皮:下技某’母天一次給與媒谢，歷時連續天。以相 同劑量體積，經由腹内投藥，每天投予陽性對^DTIC。 .如下表中所概述：，每一治療組,接受不同處理方案。 120321.doc -20- 200808337 表i :研究1設計 麵 闘戀pa mMm s 圓 _ mm _ 1‘-娜 i媒劑對照(PBS) 10 0 每天，sc 第1天 至第14 天 第〇天至 第16天 第17天 _ 暢性對照(氮烯 1唑胺;DTIC) 10 50 每天，sc r scv-07 10 0.01 每天，se mm "SCV-07 10 0Λ 每天，sc SCV-07 10 1.0 每天，se mm SGV^O? 10 5.0 每天，se sc=皮下 抗腫瘤放應評佐 在觀測斯期間，在整個研究中，每3天量測腫瘤大小及 體重一次:藉由測徑規量測腫瘤大小且藉由實驗室天平量 測體重。每天記錄對死亡率及瀕死率之觀測。在第17天， 藉由co2窒息使動物安樂死。將腫瘤切下、分離且稱重。 使用下式計算腫瘤體積： 腫瘤體積=長X寬X寬/2 根據下式計算腫瘤體積抑制率(IR) : IR(TV)=(TV媒射-TV藥物處理)/TV媒劑xlOO% ， TV為在量測之日之腫瘤體讀。 亦籍由腫瘤重量評估測試物品之抗腫瘤效應。安樂死 .... · - - 後，記錄每隻小鼠之腫瘤重量且根據下式計算腫瘤重董之 抑制率':: ... ' -IR(TW)=(腫瘤重量媒劑乂腫瘤重量藥物處理）/腫瘤重量媒劑><100% 使用Exeel計算平均偏差及標準偏差且使用Student氏t檢 驗（Student’s t test)進行統計計算。 120321.doc -21 - 200808337 統計分析 對於每_組（各劑量之scv_〇7、媒劑對照及DTIC對照） 而言’使用Student氏t檢驗執行腫瘤體積、腫瘤重量及體 重之組内比較。認為小於〇·〇5之P值係統計上顯著的。 記錄儲存及.構 . - .. 收集且記錄該研究中產生之所有資料。 、 儲存地：基礎署學研究所(Inst

Sciences)、pUMC&caMs 結果及討論 死亡率 在研九期間，未在任何劑量組中發現死亡。 腫瘤大小 腫瘤大小之統計結果列於表中。在圖[中呈現腫瘤生長 曲線。 表6中展示’在第3天及第6天 > 所有組之腫瘤大 小不可1測。當與媒劑對照組相比時，在第9天，SCV-0: 處理、、且之平均腫瘤大小未展示統計差異。在第Η天，第： 組、第5組及第6組之平均腫_ 在弟12天，第4組之平均腫瘤大小小於第^，但結果不^ 之平均腫瘤大小VI、协楚t ^ ^ :第1。且，但僅第5組及第6組之結果展 不統計顯絲。當與_對照組相比時，在第15天，第6 fe^SCV-〇7(^^ ^ ±430.2% 5 不錄㈣州抑他I生卜 120321.doc ‘22· 200808337 af v#5^(I.0 ^ ^(16.5%)〇 展示在SCV-07處理動物中歷瘤生長減慢。陽牲對昭组争之 動物具有齡著減小之平均腫瘤大小。其腫瘤生長抑制率在 f ^ 12^ ^ ^ 96.9% v 98.8^ ^ 證明用於此研究中之腫瘤模型有效&

圖1說明當與媒;劍對照組相比時，在scv_〇7處理艇中， 在研究期間’腫瘤大小之生長降低。 體重 體重之統計結果列於表8至表14中。如表夺所展示，在 SCV-07處理組與媒劑對照紐之間不存在顯著差異。然而， 結果展示在DTIC處理組中體重之顯著減輕(p<〇 〇1)，此可 能為DTIC毒性之結果。^ ^ ^ 、 腫瘤重量 如表7中展示，在第17天，所有scv_〇7處理組之平均腫 瘤重里低於媒劑對照組。然而，僅第3組、第5組及第6組 之結果展示統計顯著性。當與第1組相比時，第6組之腫瘤 . ，. . _ . ... . . 生長抑制專為30·8%(p=〇.015)。第3組及第5組亦分別展示 27.5%及23.5%之顯著腫瘤生長抑制。陽性對照組中之動物: 具有85.0%之平均腫瘤重量之顯著減輕。 圖2說明在研究結束時（第17天）腫瘤重量之減輕。 結論 .... - · 總之’用於此研究中之腫瘤模型有效。經由皮下途徑， 每天一次投予SCV-07，歷時連續14天係有效抵抗鼠類B16 120321.doc -23- 200808337 黑色素瘤減瘤生長。與媒劑對照組之彼等腫瘤重量相比， 三個測試物品處理組中之腫瘤重量顧著減輕。所有SCV-07 處理組之平均動物體重顯著不同於用SCV-07處理後之媒劑 對照組的彼等平均動物體重，此證明測試物品無毒性。然 雨，儘管當與媒劑對照組相tb時，用陽性化學療法對照 DTIC之處理顯箸減小腫·:瘤大小及蘼瘤;重量，但其導致體 重增加之顯著抑制。此研究之資料表勝歷時14天，劑量為 0 · 01毫克/公斤/天、1.〇毫克/公斤/天及5.0毫克/公斤7天之 SC V-07顯箸減少B16黑色素瘤腫瘤之生長而無對:體重增加 之毒性效應。 表2 :在第3天之腫瘤大小統計結果 纏纏麵 _ _ 10 oa - - 10 0 - 一 10 0 - - 10 '0 - - 10 0 - 10 0 - a :腫瘤大小不可量測且定義為0。 表3 :在第6天之腫瘤大小統計結果 钃酬 M 10 10 圓圍 Oa -0 _ 10 0 - - 10 0 ‘ 10 0 · - 10 0 - 崔 腫瘤大小不可量測且定義為〇 120321.doc -24· 200808337 表4 :在黍9天之腫瘤大小統計，結果 義麵 mm ^*4# 轉灘顯 國 哪 10 0.044±0.039 - -V c - 10 0.00 祕 004 96.9 0.003 10 0.045土 0:042 -4.3 ' 0.920 10 0.039土 (X038 11.5 0.775 10 0.035土 Q.036 19.7 0.620 10 0,048±0.036 -1L0 0.780 表5 :在第12天之腫瘤大小統新:結采 國 _画 _ 圓 10 0·754士 0.503 - - 10 0.009士 0.020 98.8 1.9E-4 議㈤ 10 0.368士 0.223 5L2 0.040 10 0.469±ai99 37.7 0.114 10 0·292士 0·169 61.3 0.013 10 0·340士 (Χ195 54.9 0.026 表6 :在第15天之腫瘤大小統計結果 m 圓 _ mm 10 10 1.938土 0.331 0.095士 0.112 95.1 2.2E42 10 1·642土 0.549 15.3 0.162 isiiMa»® 10 1·786±0.524 7.9 0.446 ι»ϋ®βι» 10 1.6Ι7±0.274 16.5 0.030 10 1.353土 0.591 30.2 0.014 表7 :在第17夭之腫瘤重量統計結果 e ^sa _ _ Biife 戀 10 3.82 ±0.78 - - 10 0.57 土 0·27 85.0 2.6Ε-10 10 2.77 士 0·88 27.5 0.011 10 3.59 土0.62 5.8 0.486 ymmm na»iSM« wmmmmmm 10 10 2.92士 0.55 2.64 士 1.14 23.5 30.8 0.008 0.015 120321.doc -25- 200808337 表8 :在第❹天之體重統計褚果 _ 圓 l〇 ! 10 、10 2L2±2J 2h5±23 2L8±22 1 I 0.735 0.577 10 2L4dr2.0 0.807 10 2L4±2A 0.857 ιββββ 10 21.9±2.0 0.474 表9 :在第3天之體重統、計結果

10 21.4 士 2.0 - 10 20.9 士 2.2 0.548 10 21.8 土 22 0.673 10 21.5±L5 0.909 10 2L4 土 2·1 1.000 10 22.0 土 2.1 0.572 表1❹：在第6天之體重統計結果; mm ϋΐ β 1ϋ 1»« ：s»e

10 22·0 士 2·3 10 21.4±2·Γ 0.528 10 22.5±2J 0.611 10 223±2Λ 0.794 10 22 J 士 2.4 0.926 10 22J±23 0.498 表11 :在第9天之體重統計結果 Μι 邏

Μ 10 ； 21.9 土 2.3 - ίο ! 21.5 士 2.2 0.706 10 22.4 士 2.4 0.637 10 22.1 士 2.0 0.878 :, 10 22.1 士 2.4 0.852 10 22.4 士 2.3 0.653 12032Ldoc -26- 200808337 表12 :在第12天之體感統計結果 mm. _徽勘添 議»»«翻 繁龜;·*ιι ;；10 23.4 土 2.3 _ιϋ» i 10 1 22Λ±2Λ 0.226 ： 10 10 23 ·7 土 2.8 23·6 土2·4 0.803 0.880 ； 10 23.6土2,6 0.865 §*1!辦· 10 23.4士 2·2 0.992 表13 :在第15天之體重統計結果 i 圓薩 _讎 10 24·7 士 2·7 - 10 22.2 土 2·3 0.042 10 24Α±32 0.847 10 2屯9士2.6 0.869 10 24.8±2.8 0.905 10 24.3 土2.6 0.779

表14 :在第17天之體重統計結果 m 圓 10 26.1 土 3.0 - 10 22.9士 2·7 0.021 10 25.8 土 3·5 0.822 ίο 26.0 士 2·7 0.931 10 26·1 士 3.0 0.988 画1¾ 10 25.7 士 2·9 0.748 120321.doc 27- 200808337 m α π ' h4 — m fe s 2 h4 £ fr»ti 喊” 媒劑對照 I a ο Ρ bO ε ^-Η Ο Ο 卜 Ο 00 I Β r—1 C> 卜 Ο in SCV-07 1.0 mg/kg 0ϋ % Β ο tri 卜 Ο > U 00 <^ϊ m 寸 yn Ό -28 - 家^^长- (es^r婼類繫«>¥£贼婵：Ζ缴銮

m 艺 1 f 1 1 1 1 1 1 1 1 f 1 S 1 1 1 1 1 1 I 1 I 1 ] 1 τ-4 艺:、 1 1 1 I I 1 m ..fe 1 I i 1 1 1 s 1 1 1 1 i 1 tn fe 1 1 1 1 I 1 r<i 1 » 1 1 1 1 s I 1 f r i i ttul R 媒劑對照 bJO I a 沄 O ^—i Q bi) I S t-H o o g ? U 00 όϋ a r-H o 卜 〇 00 bJO a p H 卜 u 00 S O vn 卜 〇 m r-^ <N m 寸 \D 120321.doc 200808337

(013)蓀_繫猶WVK9姝婵：⑺翁銮 m > έ!： fO <s r-4 Ηί V) 2 fO fe >4 <s s 處理 媒劑對照 50 Β Η Q bfl B T-4 〇 〇 1> 〇 > 〇0 όϋ ε r-Η Ο 卜 Ο cn b0 总 Β ο 卜 ο > U 00 5β ε ο ιη ο > U κη τ-^ (Ν ΓΟ 寸 tr> \ο f®c*Jklf—

(es3r無賴繫銷Wli9姝蛘：，獴£ p 1 1 1 Γ 1 TT 1 1 1 1 1 m f 1 1 » 1 Γ4 1 1 1 1 1 1-H: S ' t t 1 1 1 in 1 1 1 I 1 s 1 1 1 1 1 2 I 1 1 1 1 £ 1 1 1 1 1 S I I 1 1 1 韧 喊 媒劑對照 OD a o u H-t Q W) s t-f o o 卜 u CO 50 s r "< 〇 卜 U 00 bO 1 a O T-4 > o m bJD a O in > U CO •St r^4 (N cn 寸 wrv VD 120321.doc -29 200808337 (m3)¥_繫趔w ¥ 6歡哗：5缞銮 120321.doc ΙΛ s 1 in ο l〇 d t 1 a 翁 »η ο 〇 I 1 寸 s I 1 ro 〇 CO o O t I m 〇 ro in o fO > m 〇 m ο I m 〇 O s a ro 1 rn O' 〇 <s s 寸 Ο t A〇 t 寸 ；Ο 1 to 1 i s ΙΤϊ ο V£> rn m c5 4T> o 们 Ο ν〇 Ο m o rn 〇 if) wo Ο vq O O wo o ι〇 ο vq o »n o 2 ΓΟ ο να m CD VO 〇 m o VO m o v〇 〇 ^η ο r m o 'ό o 1 to ο 1 〇 ^o o .t \η ο m ο 〇 in to ο m ο l〇 o 〇 o ε Ό Ο 1 t; » 卜 ο 1 r 1 *&ϊ) bJE> s bfl B CxD a bfi s w 喊 媒劑對照 ε y Q 〇 o 卜 > 〇 o > o 卜 o > o r- o > .— Οϊ m 寸 40 \ό -30 - (es3r樂越繫嚮WVK6觫殚：9考宴

in 1 1 L 0.06 J ! 0.06 1 r 1 寸 1 r t I o.oi I I o.oi | 0.06 m 1 o.oi 1 1 0.02 0.00 1 0.01 1 0.06 s 1 0.03 1 1 1 0.03:.: 1 I 〇.〇〇 1 | 0.06 | 1 .rH S. 1 0.06 1 1 1. 0.11 . 1 1 o.oi 1 1 o-oi 1 | 0,06 1 m fe 1 0.06 1 1 1 o.ii 1 0.00 | 0.06 j 0,06 | s. 1 o.oi 1 1 I 0,06 | t—i r—i o 0.01 o.n ro 1 0.06 1 1 1 0.06 r-H O 1 1 0.06 1 1 o.oi 1 I 0.06 1 | 0.06 | | 0.06 | 0.06 s 1 0.13 1 I t 0.06 1 | 0,06 | 處理 媒劑對照 m 1 6 沄 u H Q bD 6 p o 卜 o > 〇 m bfi s T-H o 卜 m I B O r—( 卜 U m 1 B O tn 卜 o > U 00 m 寸 ^r\ VO m ^ 200808337

(UIO)Μφι繫«^Γνκπ 姝蛘：|>墩銮 • S 〇 o r—( o r- O t 〇 〇% o oo o 1 ΤΤ s 〇\ 〇 Os c> 卜 o Ψ^· η4 〇\ o P ㈣ o ψι»Μ m s Os 〇 ON o r—* 1—+ Γ- ；o 〇s Ο On t—f r— 卜 o 〇\ ο s Ο ^Γϊ ο Os o On '〇 , Ο τ^-Ι ο Os o o O r—4 Os O Ml Ο » r—^ 卜 o 卜 Ο ρ 1 r—< r-< oo o 卜 Ο m fe ο Ο Os 〇 ro 〇 o ρ CN Τ— c> O rn o ρ rr fe τ—t m O c> T-H o οο ο r—f m O o 1—^ i-—( r—^ o οο ο fO » Η 〇 o 〇 o T—< 卜 ο η4 ^-Η 1—< o 5 r—1 o Γ Ο i 卜 o p 〇% o ο 1 o o σ\ o ο s \η rn o p 卜 o Ο) r-H rn 5 o o ο ϊ-Η .M 媒劑對照 DTIC50mg/kg bfl B 〇 o δ 〇 C/3 tiO B o 卜 o > W) 3 H o 卜 o > 60 £ ο »〇 卜 cp > U 00 — Γ4 ΓΟ 寸 νο w# JkK-- (es3r樂鋇繫«W^ZI ^ 婵：〇0徵銮 0.50 I I 0.55 0.36 0.20 1 + .S 0.36 1 0.50 0.41 0.25 0.67 r^5 S Q36 1 0,45 0，67. 0.17 0.36 Γ4 0.50 1 0.06 1 0.36 0.36 0.50 0-36 r-4 1 0.50 1 I I 0,67 I | 0-67 I I 0.20 I 0,17 m fe， 1 0.60 1 1 5Ε-04 1 LML·—」 I 0,01 1 | 0.50 | 1 0.50 1 s | 0,67 1 1 0.01 1 0.50 | 0.67 I 0.00 1_:_ 0.26 | 0.67 1 1 5Ε-04 1 | 5E-04 1 1 0.55 1 | 0.50 1 0.17 r<i 1... Hi t ! 0.25 0.50 0.36 0.50 ' £ L—…1·69— 1 0.01 5E-04 | 0.50 | 1 0.25 ；0.41 處理 媒劑對照 50 g Q 00 S O 卜 o > 〇 m όϋ s t—4 〇 卜 U ;QO 0ϋ .s ο Η 卜 〇 m όβ 总 6 ο in 卜 ο > Ο χη frrt (N m 寸 «=η κ^κ-丨 。樂||雙餿棘犮实細)-33^4^潦銮鱒藥/3/鉍><滅><¥-樂||聲«=^靶^, 120321.doc -31 200808337 s ο mm4 IT) —姝体 m · G\墩

·/> § \D Ο ro «—4 r VD r-^ ο οο τ—4 c4 1 寸 寸 ο Γ0 r-^ 对 ο ΓΟ § m ο ν〇 rn OS T^i γ^> ο r—* in rn Τ-Ή <s § m r—H- ι> ο 々 1^—ί • V—^ v〇 r-^4 oo 卜 ο »Γ> VD 00 s VO 寸 ο «Ο ι> rn ‘二· N〇 1—4 Tt; 00 CN CN 卜· ^-4 irj m »-^4 m ο tn r·^- vq V— ΓΟ Ο »—* Ψ*Μ VO s Vs) νο Ο CO in· 9^4 ΓΟ ΓΠ oo r—f ν〇 Ο C© \η 气 vo i^-t r〇 由 °Ί ο to un T-H <Ν °Ί ΛΟ v〇 v〇 I ΓΟ ΙΛ un T-H 气 Γ4 1 气 ^Τϊ tT Ξ un OS Ο rn τ—^ ro TO η4 卜 OS Ο rn 1-^ rf 对· rn f 媒劑對照 Β 沄 ο η Q toO ε ο c5 Γ- ο > υ CO SCV-07 0J mg/kg ⑽ ε p g u 00 be 总 S o wS 卜 〇 > U CO 輕 r—4 Γ4 cn 寸 tn VD 120321.doc s_^±-32-.1 (esor無鍥颦Ifw^lnI —哗：01 墩銮

：： m % 2.05 0.06 rwi 1.77 1 2.05 ， S: 1.37 0.03 T—f 1.69 T—4 A ^-4 tn .S : 2,14 0.01 1 2.05 I | 1.69 1 o ψ . i 2.14 S 2.03 1 0.17 I | 1.47 I I 2.05 I 1 2.30 I 2.03 S' 2.05 ] 0,03 oo r—H rn | . 1.44 I r-H 2.05 m fe 1....」·57 . 1 1 o.oi I Ι—.—」·47 : 1 l 1.69；. | L^57 I 1.57 .2, 1 2.03 1 1 0·π 1 1 1-69 1 1 1.18 1 1—」·35 ,] ! 2.03 ε 1 1-69 1 1 0.15 1 1 1-69 1 | 1.80 | | 1.80 | 1.69 r<i 1 2.56 1 1 1 1-69 1 1 1，69 1 1 Hi 2.56 | -r·^ Os T—l· 1. 0.36 1 L_ 1.37—_—.1 ί. U8 | 1 ι·ι〇 1 1.91 處理 媒劑對照 I s Q m t ε o o o > U 00 bO a r—< o 卜 〇 0Q b〇 :¾ s o r-H 卜 U oo 0JD s 〇 to 卜 〇 00 .崩 (N CO 寸 VO 200808337

(§)¥¥ 繫猶 wVKIi^4:u#^

LmsJI l_M〇........... L.....〇：54 ... 1 2.80 1 1 3.73 1 2.89 1 0.15 1 2.90 | 0,46 . I 2.77 1 ..no Ί I 3.58 | 4.30 | S 4.85 1 0.18 | I ,2.50 | I...........ATI-,] I 2.5-8 | 2.02 | 1 3.27 . 1 I 0.915 1 2.29 : 1 2.861 Γ 2.55： 1 | 3.78 rH. v〇 .0.37 — 4,57—— | 4,47 | 1 2.25 1 | 2.45 in fe 1 3,47 1 〇 1….31」 3.52 1 3.25 | 1 2.8'5 1 TT 1. 4.75 1 | 0.78 | 丨 3.71 1 3.93 | 2.66 ] 2.80 fe VO r4 1 0.98 1 1 . 2.24 j 1 4.03 | | 4.06 1 2.97 3.66 1 0.29 | 1 2.04 1 | 4.08 | f 2.67 | 3.15 s 4.15 I 0.70 I 1 1.55 1 | 2.46 | 1 2.69, 1 1.94 媒劑對照 DO s H Q 50 s o o a 00 00 δ «-H o a 00 00 s o 卜 〇 00 t s 〇 in 卜 U 00 r—4 m 寸 VO (2)_鍥wH<.0職咩：η墩銮

If) s I 22.8 1 1 23,2 1 1 25.1 1 1 23,8 I 22.2 24.6 ΤΤ 1 24.8 I 1 · 20.4 1 1，24.7: 1 1 23.5-1 1 25.4 I 24.5 m 艺 I 23.5 I 1 23.6 1 1 22.7 | 1 23.7 1 | .23,6. : I 21,4 | η \2U —I | 23.9 1 22,1 1 22.3 1 1 24.8 ㈣ S - ΓΟ 04 124,91 1 21.2 1 1 23 J .1 1™^ rn CS 22.4 m On 1. 19·5. _ 1 On r— 1 18.5 1 | 20.6 2 | 20.5 1 1 193 1 1 2L3 1 I . 20.2 . j | 17.8 | | 20.4 r〇 1¾ | 18.5 I 1 19.8 1 1' 19.3 | | 18.8 . | 1 20.4 J n 1 19.3 1 1 21.6 1 | 20.2 1 l; ! 20.3 | 20.6 | s Lj^l」 1 18.5 1 I.，；/. 1 I 20.8 | ! 20.6 | ! 19.3 | 爾 媒劑對照 CUD "I s Q bJD B t—H o 卜 o > U m DO s T-H o o > U 00 bO a O r—l 卜 〇 00 I s 〇 卜 〇 00 M ι—ΐ cn 寸 cr> VD 120321.doc •33- 200808337

(s)_ 能 : £ϊ 翁銮 1/3 r4 CN (Ν rsi Οϊ tn ΓΝΪ r—( cn ra 寸 oi <N On 弍 ΤΤ OO r·—4 Ο (Ν m Ml ra 寸 rn (N <N OO ro § rn <N 寸 Csi CNt 必 c4 csi c4 cs t—4 (N (Ν CN m cr； CN r~M (N 04 卜 <N <N oo 迖 <N ΛΟ 艺 00 r—4 (N (N 寸 rn (N ΓΝΪ ri <N 切 iry 〇\ On 〇\ ：t—ί ON OO OS oo T—H 〇 <N s U0 异 〇6 VD m 寸 Os t—1 卜 ΓΟ oo 00 (N Os 卜 〇\ fe r-H 异 in 异 v〇 豸 寸 s oo K ON ν〇 寸 i—H Os ft^*l W 辕 0D s 沄 o HH- Q Cs〇 s r-H 〇 o 卜 Q DO bO i) s t—H o 卜 〇 CO bO a O r-H 卜 〇 m W) ε 〇 卜 〇 m Γ4 m 寸 vo (s) _ g ^rVK9^#:Hii^ % VO c-i <N 卜 (N (M ν〇 <Ν 4Π oo (ΝΪ O) in (N CN ΟΟ ιη* (Ν οα 01 VO (N (M tn 客 00 豸 oo r4 CSJ m ra OS cn (N (N OS (N (Νϊ 寸 cn (Ν m <N t—4 VO <N t-4 § r- rn (N OO 豸 (Ν m OO (N Ό Csi (Nt m fe 卜 〇\ r-H 异 04 异 oo cK 1—< (N a\ CS s t—H (N ON VO oo 异 ON i—( 寸 to fe ON 卜 m 异 GK ON 1—H cn r-H (N n fe oo 〇\ m 异 (Ν r—4 (Ν V〇 异 寸 in r^H (N oo 〇\ m οό r—4 1—Η r—+ <Ν OO o (NT oo ο CN m 豸 ttxil w 喊 w 辕 tofi ε ο Η Q bO Β Ο ο ι> ? Ο 00 DJD 1 a r—4 o 卜 Q σι bJQ ε p t—H 卜 > u CO b£) 6 〇 <ή δ > Ο CO <Ν ΓΛ 寸 \ο 12032Ldoe -34- 200808337

(3)侧！έ WVK6 姝婵：Si#窆

；23.5 II 1 22.8 II 1 23.3 1 25.7 寸 25.3 Γ 20.1 1 L 25J | 26.2 1 25.3 m S .24.8 1 23.6 1 rn 04 1—24.6— ；1 21.1 S .21.7 1 24.2.1 ...] 1 23.5 . 25.6 § 1 23.9 1 24.8 22.5 22.6 1..24.3.. ..j | 22.9： IT) fe Ι—ΐ.Μ_」 1' .20 —J 「19.5 1 丨 19,9 | | 20,4 1 s l 2L2 J Os r—f | 21.8 1 1 20.9 1 1 ^ 19.7 1 20.9 1 £ L1M」 | 20.3 1 1 19.4 1 Ljm——1 20.9 | n 1-20.2. | | 20.3 1 r—4 (N | 21.2 1 | 20.4 1 | 21.4 .T-H fe 1 19.8 I G\ T—^ 20.1 20.5 J | :20.4 Ί 19.7 w 媒劑對照 b0 s u 门 Q b0 a s 〇 O > a 0Q bJO S r—( o 卜 U 00 0fl s 〇 t—4 卜 u DO b0 s o in 卜 a QQ ▼—4 <N cn 寸 VO

1 MS 1 L25.4 J| 1 23,7 II 〇〇 CM 1 26.9 I Γ^Ί 26.3 I ττ 1 21.2 1 I 27.6 I .25-8 27.9 26.5 m % 1 26.6 1 24.3 1 26.4 1 21.9 1 23.5 1 (N 1 25.9 | | 25.3 | l 24.7 1 26.8 艺 1. 25,7 1 I ' 26,1' | 1: 24,6 | | 24.9 | 1.26,3 1 23,6 ΛΠ 1 —.2L3—1 Lja_—」 1 20.4 J [20.5 | 1 20.8 j 21.5 s 1 21.9 1 L_im_j »—4 cn 04 1. 2L7 1 1 20.8 1 22.2 1 20.7 1 1 20.4 1 [20.9 | 1 21.6 1 I .—JU 丨 22.1 21.9 1 Γ 20.7 1 1 21.3 I 1….21·7..... J ί.——2M」 22.1 s 1 213 1 1_jmJ r—( r-H (N 1 21,5 丨 1 22.4 1 21.4 處理 媒劑對照 όΰ s ο Ο HH Q B r—4 ci 卜 J U OQ 5D B r—4 ο 卜 α 00 SCV-07 1.0 mg/kg b£> bO ε O in ϊ> U DO 1 4 m 寸 VD 120321.doc -35 - 200808337

(2)麵鍥wVKsi觫婵：U翁銮 ί——24j——B 1 29.2 11 1 28.6 II L 25.5 _ j 1 26.6 II 节 丨 27.6 1 [· 21.2 | I. : .28,5 . .1 I. 26.8 | 1 29.6 I 27.8 I fO s 1 28.5 1 24.3 | 26.1'_ | | 26.4 1 1 27.6 | m oi s 「24,2 Ί | 24.7 1 | 26.2 1 | 26.7 | i 26.5 | T—4 S 1 27.4 1 1 25.6 | | 25,2 | | .27,7 | | 27.2 | | 24.5 1 1 21，6 1 | 21.6 | 1——21丄...….J 1.. 21,3 .'1 1 2L9 1 21.5 1 s 1 22.5 1 | 19,7 | 1 24,5 | rn CN 1 22.3 | 22.9 | fe 1:孔5——1 I 20.9 | 1 21.2 1 | 22.3 | | . '22.2 . .1 cn CN 1 24.1 >1 1 20.3 1 | 20.9 | 丨-23土——丨 m <N 23.2 s 1 22.2 1 t型一」 1 ' 22,2. 1 | . 22.2 1 | 21-5 處理 媒劑對照 m % B O in O P Q m B t—t cz> 1 > U in bJD & O o 1 > U m a O 1 > U m b0 s 〇 in 卜 a 00 - 寸 v〇 (3)__ wVKbt 蛛婵：81獴銮 28.1 1 25.5 I T-H ΓΠ 30.4 27.2 27.3 J ττ S 28.2 | 21,5 1 30,2 - 283 | :31.6 .. 1 29.3 tn S L：3L2:.| 1 . 25·2 ’ .1 1： 27.3 I 1 273 I | . 29.6 I 25.2 Γ<1 窆 1 25.3 | [25.8 1 I. . 27,9 1 28.2: 1 31.5 r-4 S I 29.1 | I 27-3'. | 〇〇 ra | 27.2 1 | 26.2 ΙΓ5 | 22.8 .1 1 22.2 | 1 22.4 1 | 23.8 1 | 23.1 | | 22.8 | 2 | 23.7 | 1 19,8 [ I 25.2 . | 1 24.1 1 ! 23.2 | 23.4 | tn fe 21.6 1 22.4 1 L….23.1—.. 1 | 23.8 J fS fe 26.6 20.8 1—:21·41 24.4 1_2M」 24.9 23.2 1 19.8—J 22.7 — 22:8 ::23.9 22.5 處理 媒劑對照 m % a 泛 O P Q bO s r—< o o 卜 〇 00 B O 卜 ? U 00 bO s p y—< U 00 SCV-07 5.0 mg/kg CN rn '寸 ΛΟ 120321.doc -36- 200808337 【圖式簡單說明J, 圖1圖解地描繪在一實施例之一研究中，在不同劑量下 之腫瘤生長。 圖2菌解地描繪在一實施例之一研究中，在不同劑量下 之腫瘤重量。 12Q32Ldoc

Claims (1)

1. 200808337 十、申請專利範画I、 I 一種式A之免疫調節劑化合物之用途， -NH- Ο COOH (A) G、中，η為1或2 ’ R為氫、醯基、烷基.或肽片段，且又為 芳族或雜J哀胺基酸或其衍生物)其係用.於製造包含式A之

   >'。玄個體之黑色素瘤細胞生長或其轉移。 2·如請求項！之用途，其中又為^色胺酸或0_色胺酸。 3’如咐求項1之方法，其中該化合物為scv_〇7。 4·如哨求項1之用途，其中該^匕合物係以在約化⑽卜丨⑽❶ 叫範圍内之劑量投予。 5·如請求項i之用途，其中該化合物係以在約〇 〇ΐ-ΐ〇〇呵 範圍内之劑量投予。 6·如明求項1之用途，其中該化合物係以在约0.00001-100 意克/公斤個體體重範圍内之劑量投予。 7·如明求項1之用途，其中該化合物係以在約〇.〇1_1〇毫克/ 公斤個體體重範圍内之劑量投予。 8·如喷求項1之用途，其中該化合物為scv_〇7，且係以在 約Q.〇〇Kl〇〇〇 mg範圍内之劑量投予。 9·如明求項1之用途，其中該化合物為scv_〇7，且係以在 約0.00001-100毫克/公斤個體體重範圍内之劑量投予。： 120321.doc 200808337 1 0 兮主电 •啼來項3之用途，其中該黑色貪瘤為原發性黑色素 瘤。 • w J員10之用途，其中該化合物係以在約0.001-1000 mg範圍内之劑量投予。 ' .... ^ 12·如續求項10之用途，其t該化合物係以在約0.1-100 mg 範圍内之劑量投予。 •士明求項10之用途，其中該化合物係以在約0.00001-100 _ 毫克λ公斤個體體重範圍内之劑量投予。 如明求項10之用途，其中該化合物係以在約〇〇1-1〇亳克 /Α斤個體體重範圍内之劑量投予。 明求項3之用途，其係用於治療黑色素瘤轉移。 肖求項15之用途，其中該化合物係以在约❹⑽Η 〇⑽ mg範圍内之劑量投予。 明求項15之用途，其中該化合物係以在約〇l_l〇〇 mg 範圍内之劑量投予。 _ 用求項15之用途，其中該化合物係以在约0.00001-100 毛克/ A斤個體體重範圍内之劑量投予。 月长項15之用途，其中該化合物係以在約0.01-10毫克/ 公斤個體體重範園内之劑量投予。 20·如请求項12之用途，其中該劑量為約⑺呵。 21.如4求項17之用途，其中該劑量為約⑺mg。 120321.doc